Brevet FR2602511A1 — publié le 19880212

La présente invention a pour objet de nouveaux peptides et dérivés peptidiques, leur préparation et leur utilisation comme médicaments. L'invention concerne en particulier les com5 posés de formule I R R3-R A.HN do.CO-B A-MN t>SS (I) R1 R2 R5R6S dans laquelle A représente l'hydrogène ou un substituant, B représente un groupe hydroxy ou un substituant, au moins un des symboles A et B devant représenter un 15 reste peptidique, R représente l'hydrogène, un groupe alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle ou un groupe aryle, aralkyle, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle éventuellement substitués dans le reste aryle ou hétéroaryle, R1 représente un groupe hydroxy, alcoxy ou acyloxy et R2 représente l'hydrogène, ou bien R1 et R2 représentent ensemble un groupe oxo et R3 à R6, indépendamment les uns des autres, représentent l'hydrogène, le fluor, le chlore, un groupe alkyle, 25 cycloalkyle, cycloalkylalkyle, ou un groupe aryle, aralkyle, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle éventuellement substitués dans le reste aryle ou hétéroaryle, au moins un des symboles R3 à R6 devant signifier le fluor ou le chlore, et les formes isostères de ces composés. Les composés de formule I et leurs formes isostères seront désignés par la suite "les composés de l'invention". Les composés préférés de formule I sont ceux dans lesquels R5 et R6 ne signifient pas tous les deux le fluor,lorsque R3 et R4 ont tous les deux une signification autre que le fluor. Un groupe préféré de composés de l'invention est celui comprenant les composés de formule IaRR3 R4 (Ia) XO.0Ba.Y X-A&-HN RR S R1 2 6 dans laquelle R et R1 à R6 ont les significations données précédemment, X représente l'hydrogène ou un groupement bloquant le groupe amino terminal d'un peptide, Y représente un groupe hydroxy ou un groupement bloquant le groupe carboxy terminal d'un peptide, l'un des symboles A et B représente un reste peptidique et l'autre est une liaisonou un reste peptidique, et les formes isostères de ces composés. Un groupement bloquant le groupe amino terminal d'un peptide est par exemple un groupe alcoxycarbonyle 25 contenant au total de 2 à 10 atomes de carbone, un groupe alcanoyle contenant au total de 2 à 25 atomes de carbone, un groupe cycloalkylcarbonyle contenant au total de 4 à 8 atomes de -carbone, un groupe aroyle, ou un groupe alkylsulfonyle contenant au total de 1 à 10 atomes de carbone, spécialement un groupe alcoxycarbonyle contenant au total de 4 à 6 atomes de carbone, en particulier un groupe tert.-butoxycarbonyle (BOC), ou un groupe alcanoyle contenant au total de 2 à 6 atomes de carbone, en particulier un groupe isovaléryle (Iva). Les groupes cycloalkylcarbonyle contiennent de préférence un total de 4, 6 ou 7 atomes de carbone. Le groupe aroyle est de préférence un groupe benzoyle. Le groupe alkylsulfo5 nyle contient de préférence de 3 à 6 atomes de carbone, et est de préférence ramifié. Un groupement bloquant le groupe carboxy terminal d'un peptide est par exemple un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en C1-C5, amino, alkylamino en C1-C5,,0 dialkylamino dans lequel chaque reste alkyle indépendamment est en C1-C5, un groupe (1-benzylpipéridine-4yl)amino ou un groupe (pyridine-2-yl)méthylamino, en particulier un groupe alcoxy en C1-C5, amino, alkylaamino en C1-C5, (1-benzylpipéridine-4-yl)amino ou 15 (pyridine-2-yl)méthylamino, spécialement un groupe alcoxy en C1-C3, en particulier un groupe méthoxy ou éthoxy. Un reste peptidique est de préférence constitué de un oude plusieurs restes d'amino-acides. Lorsqu'un reste peptidique contient plusieurs restes d'amino-acides,ceuxci sont normalement reliés par un groupe carbamoyle peptidique, c'est-à-dire par un groupe -CONH-. Cependant, un composé de l'invention peut éventuellement être sous une forme isostère, c'est-à-dire, 25 par exemple, contenir un ou plusieurs groupes carbamoyle peptidiques sous forme isostère ou contenir un ou plusieurs restes d'amino-acides ayant une configuration non naturelle lorsqu'il existe le correspondant naturel. Un groupe carbamoyle peptidique sous forme 30 isostère est par exemple un groupe -CH2NH- (réduit), -COCH2- (céto), -CH(OH)CH2- (hydroxy), -CH(NH2)CH2(amino), -CH2CH2- ou CH2CH2CH2- (hydrocarboné). Un composé de l'invention ne contient de préférence aucun groupe carbamoyle peptidique sous forme isostére. Lorsqu'il contient des groupes carbamoyle peptidiques sous forme isostère, il contient de préférence un ou deux groupes, en particulier un groupe carbamoyle sous forme isostère. Un reste peptidique est de préférence constitué de restes d'amino-acides naturels ayant la configuration naturelle. Lorsque des restes d'amino-acides ont la configuration non naturelle, le reste peptidique 10 contient de préférence seulement un ou deux restes d'amino-acides ayant la configuration non naturelle. Les restes d'amino-acides tels qu'utilisés selon l'invention comprennent egalement les restes d'imino-acides tels que ceux de la proline et de l'hydroxyproline. Un reste peptidique est de préférence constitué de 1 à 7 restes d'aminoacides. La partie -HN,/ 0-14N R1 R2 R5 R6 de la formule I représente un reste d'amino-acide de l'homostatine ou de ses dérivés. Cette partie a de préférence la même configuration que la statine naturelle 25 en ce qui concerne l'atome de carbone auquel R est fixe lorsqu'il est asymétrique. L'atome de carbone auquel R1 et R2 sont fixes a de préférence la configuration R lorsqu'il est asymétrique. Les groupes alkyle contiennent de.préférence 30 de 1 à 5 atomes de carbone; ils sont en particulier ramifiés et signifient plus spécialement un groupe isobutyle. Les groupes cycloalkyle contiennent de préférence de 3 à 7 atomes de carbone et signifient en particulier un groupe cylopentyle ou cyclohexyle. Les groupes cycloalkylalkyle contiennent de préférence de 3 à 7 atomes de carbone dans le reste cycloalkyle, en particulier 5 ou 6 atomes de carbone, et de 1 à 5 atomes de carbone, en particulier 1 atome de carbone, dans le reste alkylène. Les groupes aryle signifient de préférence un groupe phényle. Les groupes aralkyle signifient de préférence un groupe phénylalkyle en C7-C12, en particulier un groupe benzyle. Les groupes 0 hétéroaryle signifient de préférence un groupe pyridinyle, en particulier 4-pyridinyle, un groupe thiényle, en particulier 2-thiényle, ou un groupe furyle, en particulier 2-furyle, plus préférablement un groupe pyridinyle. Les groupes hétéroarylalkyle contiennent de préférence de 1 à 6 atomes de carbone, en particulier 1 atome de carbone dans le reste alkylène. Le reste hétéroaryle des groupes hétéroarylalkyle a de préférence les significations préférées citées plus haut pour le groupe hétéroaryle. Lorsque le reste aryle ou aralkyle 20 est substitué, il comporte de préférence un ou deux substituants choisis parmi les halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 35 et les groupes alkyle en C1-C5, alcoxy en C1-C5, hydroxy et amino, de préférence un ou deux substituants choisis parmi le chlore, le brome 25 et les groupes méthyle, méthoxy, hydroxy et amino, en particulier un groupe hydroxy, amino, chloro ou bromo, si nécessaire éventuellement sous une forme protégee. Les groupes alcoxy contiennent de préférence O30 1 à 5 atomes de carbone et signifient en particulier un groupe méthoxy. Les groupes acyloxy contiennent de préférence de 2 à 6 atomes de carbone et signifient en particulier un groupe acétoxy. Z602511 X signifie de préférence un groupement bloquant le groupe amino terminal d'un peptide. Y signifie de preférence un groupement bloquant le groupe carboxy terminal d'un peptide. A signifie de préférence un reste peptidique. B signifie de préférence une liaison ou un reste peptidique, plus préférablement un reste peptidique. De préférence, Aa et Ba contiennent ensemble au moins 2 restes d'aminoacides et au total pas plus de 10 restes d'amino-acides. Aa et Ba ont de préférence des significations similaires aux significations correspondantes pour les inhibiteurs connus de la rénine, par exemple: pour Aa: une liaison -His-Phe -Leu -Nle -Phe-Phe20 -Val-Val20 -Phe-leuPhe-Nle-Phe-His-Pro-Phe-His25 et pour Ba une liaison -Ile -Leu -Val -Val-Phe-Val-Tyr-Leu-Phe-Ile-Phe-Ile-His- -Al a-Phe-Phe-Phe-Leu-Tyr-Leu-Val-Phe-Val-Ile-His-Ile-His-Lys5 -Val-IleHis-Lys-. R signifie de préférence un groupe alkyle ou cycloalkylalkyle. R1 signifie de préférence un groupe hydroxy ou, ensemble avec R2, un groupe oxo; en parti10 culier, R1 et R2 forment ensemble un groupe oxo. R3 signifie de préférence le fluor, R4 signifie de préférence l'hydrogène ou le fluor, plus spécialement le fluor. R5 signifie de preférence fluor. R6 a de préférence une signification autre que i'hydrogène, et signifie en particulier le fluor ou un groupe alkyle, de préférence un groupe alkyle. De préférence, trois des symboles R3 à R6 signifient le fluor ou le chlore et le quatrième a une signification autre que l'hydrogèneque le fluor ou que le chlore; 20 en particulier R3, R4 et R5 signifient le fluor et R6 un groupe alkyle. Un groupe préféré de composés de l'invention est celui comprenant les composés de formule Iaa, Ra R3a R4a X-Ai^-H CO-Ba Y (Iaa) X-a.H. -MN aiW R1l R2, R5O 630 dans laquelle X et Y ont les significations données précédemment, l'un des symboles Aaa et Baa représente un reste 15 peptidique contenant de 1 à 7 amino-acides et l'autre est une liaison ou un reste peptidique contenant de 1 à 7 amino-acides, Ra représente l'hydrogène, un groupe alkyle en Cl-Cio, un groupe cycloalkyle en C3-Cio, un groupe cycloalkylalkyle dans lequel le reste cycloalkyle contient de 4 à 10 atomes de carbone et le reste alkylène de 1 à 5 atomes de carbone, un groupe phényle ou phénylalkyle en C7-C12 dans lesquels le cycle phényle porte éventuellement un ou deux substituants choisis parmi les halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 35 et les groupes hydroxy, amino, alkyle en C1-C5 et alcoxy en C1-C5, un groupe pyridinyle, thiényle ou furyle, un groupe pyridinylalkyle en C6-Cll, un groupe thiénylalkyle en C5-C10 ou un groupe furylalkyle en C5-C10, Rla représente un groupe hydroxy, alcoxy en C1-C5 ou alcanoyloxy en C1-C5 et R2a représente l'hydrogène, ou bien Rla et R2a forment ensemble un groupe oxo, R3a, R4a et R5a représentent indépendamment le fluor ou le chlore et R6a représente l'hydrogène, le fluor, le chlore, un R6a groupe alkyle en C1- C5, un groupe cycloalkylalkyle dans lequel le reste cycloalkyle contient de 3 à 7 atomes de carbone et le reste alkylène de 1 à 5 atomes de carbone, un groupe phényle ou phénylalkyle en C7-C12 dans lesquels le cycle phényle porte éventuellement un ou deux substituants choisis parmi les halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 35 et les groupes hydroxy, amino, alkyle en C1-C5et alcoxy en C1-C5, un groupe pyridinyle, 25 30 thiényle ou furyle, un groupe pyridinylalkyle en C6-Cll, un groupe thiénylalkyle en C5-Clo ou un groupe furylalkyle en C5-C10, et les formes isostères de ces composés. Un groupe de composés particulièrement préférés est celui comprenant les composés de formule Iaaa X-A ia-HN (Iaaa) dans laquelle X, Y, Aaa et Baa ont les significations données précédemment, Raa représente un groupe alkyle en C -Cio ou cycloalkylalkyle en C4-C12, R6aareprésente le fluor, le chlore ou un groupe alkyle en C C5 Rlaareprésente un groupe hydroxy et R2aa l'hydrogène, 20 ou bien Rlaa et R2aa forment ensemble un groupe oxo et R3aa, R4aa et R5aa représentent le fluor, et les formes isostères de ces composés. Un groupe de composés spécialement préférés est celui comprenant les composés de formule Iaaaa Raa ( Iaaaa) R a la& R2aa 6aa dans laquelle Raa' Rlaa' R2aa et R6aa ont les significations données précédemment, Xa représente l'hydrogène, un groupe alcoxycarbonyle contenant au total de 2 à 25 atomes de carbone ou un groupe alcanoyle contenant au total de 2 à 25 atomes 'de carbone, ya représente un groupe hydroxy, alcoxy en C1-C5, amino, alkylamino en C1-C5, par exemple isobutylamino ou 2méthylbutylamino, un groupe (l-benzylpipéridine-4-yl)amino ou un groupe (pyridine-2-yl)méthylamino; un des symboles Aaaa et Baaa représente un reste peptidique contenant de 1 à 7 amino-acides naturels sous leur configuration naturelle,et l'autre représente une liaison ou un reste peptidique contenant de 1 à 7 amino-acides naturels sous leur configuration naturelle, 15 et les formes isostères de ces composés. Aaaa signifie de préférence une liaison, -Phe-Phe-,-Phe-His-, Phe-Nle-, Phe-Leu-, -Val-, -His-Pro-Phe-His-, spécialement une liaison, Phe-Pheou -Phe-His-. Baaa signifie de préférence une liaison, -Val-Phe-, -Ile-His-, -Leu-Phe-, -Ala-, -Leu-, -Ile-Phe-ou -Ile-, spécialement -Ile-, -Leu-, ou -Val-Phe-. Dans la présente description, on utilise les abréviations suivantes: 25 BOC À tert-butoxycarbonyle His L-histidine Iva isovaléroyle Ile a L-isoleucine Leu = L-leucine Lys L-lysine Phe = Lphénylalanine Pro L-proline Tyr L-tyrosine Val a L-valine BLY = acide (2S) -2-amino-(4E)-hexénolque statine = acide 4-amino-3-hydroxy-6méthylheptanolque statone = acide 4-amino-3-oxo-6-méthylheptanolque * homostatine = acide 5-amino-4-hydroxy-7-méthyloctanoique * homostatone = acide 5-amino-4-oxo-7-méthyloctanolque * ch-homostatine = acide 5-amino-6cyclohexyl-4-hydroxyhexanoique * ch-homostatone = acide 5-amino-6cyclohexyl-4-oxohexanoique * La configuration absolue est spécifiquement indiquée dans le texte. Un composé de l'invention peut se présenter sous forme libre, par exemple sous forme amphotère, 15 ou sous forme de sel, par exemple sous forme de sel d'addition d'acide ou sel anionique. Un composé sous forme libre peut être transformé en sel selon les méthodes connues et vice-versa. Comme sel, on peut citer par exemple le trifluoroacétate, le chlorhydrate, 20 et les sels de sodium, de potassium et d'ammonium. L'invention concerne également un procédé de préparation des composés de l'invention, caractérisé en ce qu'il comprend le couplage de deux restes peptidiques appropriés, ou leursprécurseurs,et, si nécessaire, la transformation de manière appropriée de tout produit sous forme de précurseur ainsi obtenu. Le procédé est effectué de manière analogue aux méthodes connues. Un précurseur d'un reste peptidique est par exemple un composé sous forme protégée, par exemple ayant un,groupe terminal amino et/ou carboxy protégé que l'on désire éliminer ou remplacer dans le composé de l'invention devant être obtenu, ou un autre groupe fonctionnel tel qu'un groupe hydroxy que l'on désire transformer en un autre groupe fonctionnel tel qu'un groupe oxo. Un reste peptidique peut par exemple être un reste d'un unique amino-acide selon la longueur de la chaine du peptide que l'on désire obtenir. Ce qui a été indiqué ci-dessus s'applique, en tenant compte des changements nécessaires,aux formes isostères. Le couplage est effectué selon les méthodes générales connues dans la synthèse des peptides. On opère par exemple dans un solvant inerte tel que 3 le diméthylformamide, de préférence à une température comprise entre O et 25 C. Le couplage est effectué de préférence sous des conditions alkalines, par exemple en utilisant la N-méthylmorpholine. La transformation éventuelle est également 15 effectuée de manière analogue aux méthodes connues. L'oxydation d'un groupe hydroxy en groupe oxo est par exemple effectuée dans un solvant inerte tel que le chlorure de méthylène. L'agent d'oxydation est par exemple un complexe trioxyde de chrome-dipyridinium. L'oxydation peut être effectuée à une température comprise entre environ 0 et environ 50 C, de préférence à la température ambiante. Les composés de l'invention peuvent être isolés du mélange réactionnel et être purifiés de manière analogue aux méthodes connues. Les racémiques et/ou les mélanges de diastéréoisomères peuvent être séparés selon les méthodes connues. Lorsque la préparation d'un produit de départ n'est pas décrite en détail, cette préparation 30 peut être effectuée selon les méthodes classiques ou de manière analogue à celle décrite dans la présente demande de brevet. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Dans ces exemples, toutes les températures sont données en degrés Celsius et sont non corrigées. La pureté des composés obtenue a été contrôlée par chromatographie liquide HPLC avec les temps de rétention obtenus en utilisant une colonne Lichrosorb RP8 (diamètre 4 mm, longueur 250 mm) et un gradient de solution tamponnée (acétonitrile / eau, pH5) (10 à 90% en 40 minutes) 10 à un débit de 1,5 ml/min. Exemple 1 N-BOC(4R,5S)-2-isobutyl-2,3,3-trifluoro-homostatineVal-OCH3 (couplage des restes peptidiques) On mélange 150 mg d'un mélange de diastéréoisomères 15 du N-BOC-(4R,5S)-2-isobutyl-2,3,3-trifluoro-homostatineOC2H5 avec 80 mg d'ester méthylique de la valine et on chauffe pendant 24 heures à 80 . On laisse refroidir le mélange réactionnel, on le verse dans une solution de bisulfate de potassium, on l'extrait à l'éther, on 20 sèche la phase organique et on l'évapore. Le résidu est chromatographié sur gel de silice en utilisant un mélange 50:1 de chlorure de méthylène et d'éther comme éluant. On obtient deux composés diastéréoisomères: 20.2 -isomère A: [a]D20 = -32 (c = 0,88 dans CH2C12), 25 temps de rétention 38 minutes isomère B: [a]20 = -29 (c = 0,85 dans CH2C12) temps de rétention 37,5 minutes. Le produit de départ peut être obtenu comme suit: a) On dissout 0,85 g de sodium dans 15 ml d'éthanol et 30 on ajoute successivement 5 ml de fluoromalonate de diéthyle et 4,5 ml d'iodure d'isobutyle. On agite le mélange pendant 15 heures à 60 , puis on l'extrait 26025 Il à l'éther. On obtient ainsi le 2-fluoro-2-isobutylmalonate de diéthyle (E = 155 / 16 mm Hg). b) On dissout 5,5 g de l'ester diéthylique ci-dessus dans 100 ml de dioxanne et on ajoute une solution 5 de 0,95 g d'hydroxyde de sodium dans 60 ml d'eau. Apres 15 heures, on concentre la solution sous pression réduite, on dissout le résidu dans de l'eau et on l'extrait à l'éther. On acidifie la phase aqueuse avec de l'acide phosphorique et on la réextrait à l'éther. Après évaporation à la température ambiante de la phase organique, on obtient le monoester éthylique de l'acide 2-fluoro2-isobutyl-malonique (à l'état brut). c) On dissout 4,05 g du monoester éthylique ci-dessus 15 et 3. g de N-BOC(4S,3R)-2,2-difluorostatine dans ml de méthanol et on neutralise avec 4 ml de triéthylamine. On électrolyse le mélange pendant 6 heures à 15-20 en utilisant un courant d'environ 1 A. On dilue le mélange réactionnel avec de l'éther, on le lave avec une solution aqueuse de bisulfate de potassium et une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et on l'évapore à sec. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant un mélange 1:2 d'hexane et d'éther comme éluant. On obtient ainsi le N-BOC-(4R,5S)-2isobutyl-2,3,3-trifluorohomostatine-OC2H5 sous forme d'un mélange de diastéréoisomèresayant un Rf d'environ 0,35 (gel de silice, éther / hexane 1:1). La N-BOC-(4S,3R)-2,2-difluorostatine utilisée 30 à l'étape c) est obtenue comme suit: a') Dans 30 ml de tétrahydrofuranne, on met en suspension 1, 45 g de poudre de zinc et on chauffe à la température du reflux. On ajoute en une fois 4,4 g de bromodifluoro- acétate d'éthyle et, dès qu'une réaction vigoureuse se déclenche, on ajoute goutte à goutte 2 g de N-BOC-L-leucinal dissous dans 5 ml de tétrahydrofuranne. Après 30 minutes, on laisse refroidir le mélange réactionnel, on le reprend dans de l'acetate d'éthyle et on lave avec de l'acide tartrique 2N. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on l'évapore à sec et on chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant un mélange 2:8 d'éther et d'hexane comme éluant. On obtient ainsi l'ester éthylique de la N-BOC-(4S,3R)-2,2-difluorostatine; [a] = 12,2, c = 0,29 dans l'éthanol). b') On dissout 1 g d'ester éthylique de la N-BOC-(4S,3R)2,2difluorostatine dans un mélange de méthanol et d'eau et on fait réagir avec 0,25 g d'une solution aqueuse concentrée d'hydroxyde de sodium. Apres 2 heures, on acidifie le mélange avec une solution 2N d'acide tartrique et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique sur 20 sulfate de magnésium et on l'évapore à sec. On obtient ainsi la N-BOC-(4S,3R)-2,2-difluorostatine (à l'état brut). Exemple 2 N-BOC-Phe-Phe-(5S)-2-isobutyl-2,3,3-trifluorohomostatone25 Val-OCH3 (transformation du précurseur par oxydation) A une solution de 200 mg de complexe de trioxyde de chrome-pyridinium dans 2 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 10 mg de l'isomère A du composé du titre de l'exemple 6. Apres 24 heures à la tempéra30 ture ambiante, on filtre le mélange réactionnel sur gel de silice et on évapore le filtrat à sec. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant un mélange d'éther et de chlorure de méthylène comme éluant. On obtient ainsi l'isomère A du composé du titre. (Temps de rétention 23,1 minutes). L'isomère B du composé du titre est obtenu de manière analogue en partant de l'isomère B du composé du titre de l'exemple 6. Exemple 3 (4R,5S)-2-isobutyl-2,3,3-trifluorohomostatine-Val-OCH3 (élimination des groupes protecteurs du précurseur) On dissout 30 mg de l'isomère A du composé du titre de l'exemple 1 dans 1 ml de chlorure de méthyiéne. on refroidit à 0-5 et on ajoute 1 ml d'acide trifluoroacétique. Apres 2 heures à 0-5 , on évapore le solvant, on dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on extrait avec une solution de bicarbonate de sodium. On sèche la phase organique et on évapore le solvant, ce qui donne l'isomère A du composé du titre. L'isomère B du composé du titre est obtenu de manière analogue en partant de l'isomère B du composé du titre de l'exemple 1. 20 Exemple 4 N-BOC-PhePhe-(4R,5S)-2-isobutyl-2,3,3-trifluorohomostatine-Val-OCH3 (couplage des unités peptidiques) On dissout 56 mg de. N-BOC-Phe-Phe-OH dans 1 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute à 0 56mg du 25 composé du titre de l'exemple 3 (isomère A), 37 mg d'hydroxybenzotriazole et 29 mg de dicyclohexylcarbodiimide. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite. Apres 24 heures, on chromatographie le produit sur gel de silice en utilisant un gradient 30 solvant éther / chlorure de méthylène (O à 20%) comme éluant. On obtient ainsi l'isomère A 20 du composé du titre, [a]0 = -26,2 (c = 0,805 dans CH2C12); temps de rétention 34 minutes. Le diastéreoisomère B est obtenu selon le même procéde en partant de l'isomère B du composé du titre de l'exemple 3: [a]= -32,8 (c=0,53 dans D CH2C12); temps de rétention 34 minutes. Exemple 5 N-BOC-Phe-Phe-(4R,5S)-2-isobutyl-2,3,3-trifluorohomostatine-ValOH On dissout 68 mg de l'isomère Adu composé du titre de l'exemple 4 dans 3 ml de dioxanne et 0,5 ml E3 d'eau et on traite pendant 1 heure à la température ambiante par 14 ml d'une solution aqueuse de NaOH. On acidifie le mélange avec une solution aqueuse 2N d'acide tartrique et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi l'isomère A du composé du 15 titre: [a]c0 = _29,1 (c= 0,82 dans CH2C12); temps de rétention 23,1 minutes. Le diastéréoisomère B est obtenu de manière analogue en partant de l'isomère B du composé du titre de l'exemple 4:[]20 = _26,2 (c= 1,05 dans 20 CH2C12). Exemple 6 N-BOC-Phe-Phe-(4R,5S)-2-isobutyl-2,3,3-trifluorohomostatine-Val-Phe-OCH3 Dans 1 ml de tétrahydrofuranne, on dissout à 25 0 48 mg de l'isomère A du composé du titre de l'exemple 5, 15 mg d'ester méthylique de la Lphénylalanine, 16 mg d'hydroxybenzotriazole et 13 mg de dicyclohexylcarbodiimide et on concentre sous pression réduite. Après 15 heures à la température ambiante, 30 on purifie le produit brut par chromatographie sur gel de silice en utilisant un gradient solvant éther/ chlorure de méthylène (0-20%). On obtient ainsi 1& l'isomère A du composé du titre: [a]D 45,2 (c = 0,79 dans CH2C12); temps de rétention 36,1 minutes. L'isomère B est obtenu de manière analogue en partant de l'isomère B du composé du titre de l'exemple 5. Exemple 7 N-(bis-(l-naphtylméthyl)acetyl)-Nle-(4R,5S)-2,2,3,3tétrafluoroch-homostatine-butylamide On mélange 76 mg de N-(bis-(l-naphtylméthyl) acetyl)-Nle-OH dans une solution de 60 mg de 2,2,3,310 tétrafluoro-chhomostatine-butylamide et de 46 mg d'hydroxybenzotriazole dans l,5ml de tétrahydrofuranne. A 0 , on ajoute 36 mg de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide et on agite le mélange pendant 15 heures. On purifie le produit brut sur gel de silice en utilisant un 15 gradient solvant éther / chlorure de méthylène (O à 10%) comme éluant. On obtient ainsi le composé du titre sous forme d'un produit solide incolore. [a] = 42,Oo (c = 1 dans CH2C12). Exemple 8 N-(bis-(l-naphtylméthyl)acetyl)-Nle-(4R)-2,2,3,3tétrafluoro-chhomostatone-butylamide On traite 28 mg du composé de l'exemple 7 par 170 mg de réactif de Collin en procédant comme décrit à l'exemple 2. Après purification on obtient le composé du titre; [a]0 = _31,6 (c= 0,2 dans CH2C12). Exemple 9 N-BOC-Phe-Nle-(4R,5S)-2,2,3,3-tétrafluoro-ch-homostatinebutylamide En procédant comme décrit à l'exemple 7,on fait réagir 143 mg de BOC-Phe-NleOH, 135 mg de tétrafluoro-ch-homostatine-butylamide, 104 mg d'hydroxybenzotriazole et 81 mg de N,N'-dicyclohexyl- 260251-1 carbodiimide. On obtient ainsi le composé du titre [a]0 =-42,3 (c = 0,18 dans CH2C12). Exemple 10 N-BOC-Phe-Nle-(5S)-2,2,3,3-tétrafluoro-ch-homostatonebutylamide En procédant comme décrit à l'exemple 2, on oxyde 23 mg du composé du titre de l'exemple 9 par 230 mg de réactif de Collin. On obtient ainsi le composé du titre; [a]D = -51,3 (c = 0,26 dans CH2C12) Exemple 11 N-BOC-Phe-Nle-(4R,5S)-3,3-difluoro-ch-homostatinebutylamide En procédant comme décrit à l'exemple 7, on fait réagir 97 mg de BOC-Phe-Nle-OH, 83 mg de difluoro-ch-homostatinebutylamide, 70 mg d'hydroxybenzotriazole et 55 mg de N,N'dicyclohexylcarbodiimide. On obtient ainsi le composé du titre; 20 [a]20 -19,4 (c = 0,2 dans CH2C12). Exemple 12 N-BOC-Phe-Nle-(4R)-3,3-difluoro-ch-homostatone-butylamide En procédant comme décrit à l'exemple 2, 25 on -oxyde 25 mg du composé du titre de l'exemple 11 par 150 mg du réactif de Collin. On obtient ainsi le composé du titre; [a]D0 = -42,3 (c = 0,17 dans CH2C12). Le composé du titre obtenu est en équilibre avec la forme énolique 30 correspondante, c'est-à-dire le N-BOCPhe-Nle-(4R)3,3-difluoro-ch-homostatine-butylamide. Exemple 13 N-BOC-Phe-Bly-(4R,5S)-2,2,3,3-tétrafluoro-ch-homostatineLeu-a-picoline On fait réagir pendant 15 heures à la tempéra5 ture ambiante 163 mg de BOCPhe-Bly-OH, 218 mg de H-tétrafluoro-ch-homostatine-Leu-a-picoline, 116 mg d'hydroxybenzotriazole et 92 mg de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide dans 2 ml de chlorure de méthylène. Apres chromatographie sur gel de silice en utilisant 10 un gradient solvant méthanol / chlorure de méthylène (0,1-5%), on obtient le composé du titre; [a]J= -50,5 (c = 0,3 dans CH2C12). Exemple 14 N-BOC-Phe-Bly-(5S)-2,2,3,3-tétrafluoro-ch-homostatone15 Leu-a-picoline On dissout 20 mg du composé du titre de l'exemple 13 dans 1 ml de chlorure de méthylène et on oxyde avec 150 mg de réactif de Collin en procédant comme décrit à l'exemple 2. On obtient ainsi le composé du titre; [a]D -19,4 (c = 0,17 dans CH2C12). En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 à 14, on obtient les composés décrits dans le tableau suivant. Exemple No. Composé 16 17 18 19 20 21 22 23 24 26 27 28 N-BOC-Phe-HisN-IOC-Phe-HisN-BOC-Phe-HisN-BOC-Phe-HtsN-BOC-Phe-HisN-BOCPhe-HtsN-BOC-Phe-His. N-BOC-Phe-HIs- (4R,5S)-2-isobutyl-2,3,3-trtfluoro-homostatine -Val-Phe-OCH3 (5S)-2tsobtyl-2,3.3-trtifluoro-homostatone-Val-Phe-OCHH3 (4R,5S)-2-lsobutyl-2, 3,3-trifluoro-homostatine-Ile-His-OCH3 (SS)-2-isobutyl-2,3,3-trifluorohomostatone-Ile-His-OCH3 (4R,5S)-2-tsobutyl-2,3,3-trlfluoro-chhomostatine.-Val -Phe-OCH3 (5S)-2-tsobutyl-2,3,3-tritfluoro-chhomnostatone-Val-Phe-OCH3 (:4R,5S)-2-tSobutyl-2,3,3-tr ifluoro-chhomostatiner-I le-His-OCH3 (5S)-2-ilsobbtyl-2,3,3-trifluoro-chhomostatone -i le-His-OCH3 N3 N-BOC-Phe-HIs-(4R,5S)-2,2,3,3-tétrafluoroch-homostatinelle-His-OCH3 N-BOC-Phe-His-(5S)-2,2,3,3-tétraf luoromchhomostatonewlle-His-OCH3 N-UOC-Phe-HIs-(4R,5S)-2,2,3,3-tétraf luoro-chhomostatine-Val -Phe- OCH3 N-BOC-Phe-His-(5S)-2,2,3,3-tétrafluore-chhIomostatone-VaI -Phe-OCH3 N-BOC-Phe-His-(5S)-2,2,3,3-tétrafluorachhomostatone2-méthylbutylamine N-BOC-Phe-(5S)-2,2,3,3-tétrafluoro-chhomostatone-2-méthylbutylamine rh ox rv t.I. Les composés de l'invention se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacologiques et peuvent par conséquent être utilisés en thérapeutique comme médicaments. En particulier, ils exercent des effets caractéristiques des inhibiteurs de la rénine. C'est ainsi que les composés de l'invention inhibent de 50% l'activité de la rénine de la gande submaxilaire de souris sur le substrat octapeptidique synthétique 10 à une concentration comprise entre 10 5M et 10 3M, dans la méthode décrite par K.Murakami et col., dans Analyt. Biochem. 110 232-239 (1981), avec la différence que la concentration du substrat synthétique est réduite de 20 MM à 7 pM, dansla méthode décrite par P. Corvol et col. dans Biochem. Biophys. Acta 523 485-493 (1978), et l'activité de la rénine humaine pure selon la méthode décrite par P. Corvol et col. dans Biochem. Biophys.Acta(sous presse). Dans la méthode de fixation des anticorps décrits par K. Poulsen et J. Jrgensen dans J. Clin. Endocrin. Metab. 39 816-825 (1974), les composés de l'invention inhibent l'activité de la rénine dans le plasma humain à une concentration allant de 10 5M à 1!0 M. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés en thérapeutique pour la prophylaxie et le traitement de l'hypertension et de l'insuffisance cardiaque congestive. Les composés préférés pour la prophylaxie et le traitement de l'hypertension et de l'insuffisance cardiaque congestive sont ceux des exemples 13 et 14, en particulier de l'exemple 14. Pour leur utilisation en thérapeutique, les composés de l'invention seront administrés à une dose quotidienne comprise entre 1 et environ 500mg, avantageusement, par exemple par voie orale, en doses fractionnées contenant chacune entre environ 0,25 et environ 250 mg de substance active, ou sous une forme à libération prolongee. Les composés de l'invention peuvent être administrés sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable. De tels sels présentent le même ordre d'activité que les formes libres et peuvent être facilement préparés selon les méthodes conventionnelles. L'invention concerne donc les composés de 15 l'invention, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation comme médicaments. En tant que médicaments, les composés sont administrés avantageusement sous forme d'une composition 20 pharmaceutique comprenant un composé de l'invention, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, en association avec un vehicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable. De telles compositions, qui font également partie de l'invention, 25 peuvent être préparées selon les méthodes connues et se présenter pour l'administration par voie entérale, de préférence par voie orale, pa.r exemple sous forme de comprimés, ou pour l'administration par voie parentérale, par exemple sous forme de solutions ou de 30 suspensions injectables. REVENDICATIONS 1.- Les composés de formule I R R3 R4 AC-8 R1 R2 R R6 dans laquelle A représente l'hydrogène ou un substituant, B représente un groupe hydroxy ou un substituant, au moins un des symboles A et B devant représenter un reste peptidique, R représente l'hydrogène, un groupe alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle ou un groupe aryle, aralkyle, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle éventuellement substitués dans le reste aryle ou hétéroaryle, R1 représente un groupe hydroxy, alcoxy ou acyloxy et R2 représente l'hydrogène, ou bien R1 et R2 représentent ensemble un groupe oxo et R3 à R6, indépendamment les uns des autres, représentent l'hydrogène, le fluor, le chlore, un groupe alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, ou un groupe aryle, aralkyle, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle éventuel25 lement substitués dans le reste aryle ou hétéroaryle, au moins un des symboles R3 à R6 devant signifier le fluor ou le chlore, et les formes isostères de ces composés, sous forme libre ou sous forme d'un sel. 30 2.- Les composés de formule Ia R R3 R X* Aa H[ a) dans laquelle R et R1 à R6 ont les significations données à la revendication 1, X représente l'hydrogène ou un groupement bloquant le groupe amino terminal d'un peptide, Y représente un groupe hydroxy ou un groupement bloquant le groupe carboxy terminal d'un peptide, un des symboles Aa et Ba représente un reste peptidique et l'autre représente une liaison ou un reste peptidique, et les formes isostères de ces composés, sous forme libre ou sous forme d'un sel'. 3.- Un composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que R5 et R6 ne signifient 20 pas tous les deux le fluor lorsque R3 et R4 ont tous les deux une signification autre que le fluor. 4.- Un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés suivants.: N-BOC-(4R,5S)-2-isobutyl-2,3,3trifluoro-homostatine-Val-OCH3 N-BOC-Phe-Phe-(5S)-2-isobutyl-2,3,3-trif 1luorohomostatore-Val-OCH3 (4R,5S)-2-isobutyl-2,3,3-trifluorohomostatineVal-OCH3 30 N-BOC-Phe-Phe-(4R,5S)-2-isobutyl-2,3,3-trifluorohomostatireVal-QCH3 N-BOC-Phe-Phe- (4R,5S)-2-i sobutyl-2,3,3-trif 1luorohomostatiroeVal -OH N-BOC-Phe-Phe-(4R,5S)-2-isobutyl-2,3,3-trif luorohomostatine-ValPhe OCH3 N-(Bis-(1-Naphthylméthyl)acétyl)-Nle-(4R,5S)-2,2,3,3-tétrafluoroch5 homrnostatine- butylamide N-(Bis-(1-Naphthylméthyl)ace'tyl)-Nl1e-(4R)2,2,3,3-tétrafluoro-ch-hmostatone-butylaramide N-BOC-Phe-Nle-(4R,5S)-2,2, 3,3-tétrafluoro-ch-homostatine-butvylamide N-BOC-Phe-Nle-(5S)-2,2,3,3tétraf l uoro-ch-homostatone-but3ylamide 10 N-BOC-Phe-Nle-(4R,SS)-3,3difluoro-ch-homostatine-butylamide N-BOC-Phe-N1 e- (4R) -3,3-di fluoro-chhomostatine-butyl amide N-BOC-Phe-His-(4R,5S)-2-isobutyl-2,3,3-trifluorohomostatine-Val-PheOCH3 N-BOC-Phe-His-(5S)-2-isobutyl-2,3,3,-trifluorohomostatone-Va1 -Phe-OCH3 N-BOC-Phe-His-(4R,5S)-2-isobutyl-2,3,3trifluoro-homostatine-Ile-HisOCH3 N-BOC-Phe-His-(SS)-2-isobutyl-2,3,3trifluoro-homostatone-Ile-His-OCH3 N-BOC-Phe-His-(4R,$S)-2-isobutyl-2,3,3trifluoro-ch-homostatine-ValPhe-OCH3 N-BOC-Phe-His-(5S)-2-isobutyl-2,3,3trifluoro-ch-homostatone-Val-PheOCH3 N-BOC-Phe-His-(4R,5S)-2-isobutyl-2,3, 3-trifluoro-ch-homostatine-IleHis-OCH3 N-BOC-Phe-His-(5S)-2-isobutyl-2,3, 3-trifluoro-ch-homostatone-Ile-HisOCH3 N-BOC-Phe-His-(4R,5S)-2,2,3,3tétraf luoro-ch-ho'ostatina-Ile-His-OCHI N-BOC-Phe-His-(5S)-2,2,3,3tëtraf luoro-ch-homostatone-Ile-His-OCH3 N-BOC-Phe-His-(4R,5S)-2,2,3,3tétraf luoro-ch-homostatine- Val -Phe-OCH3 N-BOC-Phe-His-(5S)-2,2,3,3tétrafluoro-ch-homostatone-Val-Phe-OCH3 N-BOC-Phe-His-(5S)-2a23,3tétrafluoro-ch-htmostatone-2-méthylbutylamine N-BOC-Phe-(5S)-2,2,3,3tétrafluoro-ch-homostatone-2-m'thyl butyl amine N-BOC-Phe-Bly- (4R,5S) -2, 2,3,3-tétrafl uoro-ch-homostati ne-Leu-a-pi col i ne N-BOC-Phe-Bl y- (5S) -2,2,3,3-tétra fl uoro-ch-homostatone-Leu-a-picoline. 5.- Un procédé de préparation des conposés de formule I spécifiés à la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend le couplage de deux restes peptidiques appropriés, ou leursprécurseurs,et, si nécessaire, la transformation de manière appropriée de tout produit sous forme de précurseur ainsi obtenu. 20 6.- Un composé spécifié à l'une quelconque des revendications 1 à 4, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation comme médicament. 7.- Une composition pharmaceutique, caracté25 risée en ce qu'elle comprend un composé tel que spécifié à l'une quelconque des revendications 1 à 4, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, en association avec un diluant ou vêhicule pharmaceutiquement acceptable.