Brevet FR2599367A1 — publié le 19871204

1PROCEDE DE PREPARATION DE METYLNITROIMIDAZOLE PROCEDE DE PREPARATION' DE METYLNITROIMIDAZOLE La présente invention concerne un procédé de préparation de méthylnitroimidazole. Elle concerne plus particulièrement un procédé de 05 nitration du méthylimidazole. Il est connu dans l'art antérieur plusieurs procédés de nitration du méthylimidazole mais tous utilisent l'acide sulfurique comme milieu réactionnel. D'après le brevet américain US 4 209 631 la nitration est effectuée dans l'acide sulfurique à une température comprise entre 110 C et 140 C, les rendements en nitrométhylimidazole obtenus ne dépassent jamais 80 %. Il est aussi connu d'après le brevet allemand n 2 645 172 un procédé de nitration effectué aussi dans l'acide sulfurique mais en 15 présence d'urée et à une température d'environ 125 C. Les rendements annoncés en méthylnitroimidazole n'atteignent pas 85 %. Le dernier procdé connu d'après le brevet roumain numéro 51 138 permet d'atteindre des rendements en methylnitroimidazole d'environ %. Ce procédé consiste à nitrer le méthylimidazole dans-l'oléum 20 contenant 1 à 30 % de SO3. L'ensemble des procédés précédemment décrits utilise toujours comme milieu réactionnel l'acide sulfurique. L'utilisation de l'acide sulfurique en tant que milieu réactionnel présente cependant quelques inconvénients. D'un point de vue technique, l'acide sulfurique étant un 25 produit présentant une viscosité élevée l'agitation du milieu est difficile, en outre l'acide sulfurique présente un point d'ébullition trop élevé pour être facilement recyclable ce qui entraine des problèmes de pollution lors de l'élimination des effluents de la réaction que sont les sulfates. D'un point de vue chimique l'acide sulfurique est un milieu oxydant et sulfonant qui outre les dérivés désirés donne naissance à des produits secondaires oxydés ou sulfonés non utilisables. Il a été decouvert et c'est l'objet de la présente invention un nouveau procédé permettant d'éviter ces inconvénients techniques et 35 chimiques. En effet l'acide sulfurique n'est pas utilisé comme milieu reactionnel contrairement à tous les procédés connus jusqu' ce jour. Le procdÉ de préparation du mêthylnitroimidazole objet de la pr*sente invention est caracterisé par le fait que le méthylimidazole est mis en contact avec un agent nitrant au sein de l'acide fluorhydrique 05 liquide. La r action chimique de nitration peut être ecrite selon le schema rfactionnel suivant: 3 OECH3 o N agent nitrant /HF HN E N NO2 L'agent nitrant peut être choisi de façon non limitative parmi les differents acides nitriques disponibles, les sels alcalins de l'acide 15 nitrique ou les sels de nitronium. Parmi les acides nitriques disponibles on peut utiliser l'acide nitrique concentre e 65 % en poids ou l'acide nitrique fumant à 93 % minimum en poids. On préfère utiliser l'acide nitrique fumant. L'acide fluorhydrique utilise corme milieu rçactionnel est de 20 preference anhydre. Bien que le caractère anhydre ne soit pas un critère essentiel, l'eau faisant diminuer les rendements réactionnels et étant toujours apportfe au moins en partie par l'acide nitrique on prffère utiliser l'acide fluorhydrique exempt d'eau. Le rapport molaire de l'acide fluorhydrique au mçthylimidazole 25 est de prçference compris entre 5 et 50 et encore plus prffçrentiellement compris entre 10 et 20. Ces conditions de molarite ne sont pas des critères essentiels de mise en oeuvre de la presente invention mais uniquement des preferences pour une meilleure économie du proc"d Le rapport molaire de l'agent nitrant au msthylimidazole est de 30 prff*renoe compris entre 1 et 1,5 et encore plus prférentiellement compris entre 1 et 1,1. La temperature r*actionnelle peut varier dans de larges limites, elle est neanmoins de prçference comprise entre -20 et 150 C et encore plus avantageusement comprise entre 0 et 20 C. La pression sera adaptee simplement à la temperature de la réaction afin de conserver l'acide fluorhydrique sous forme liquide. Ainsi lorsque la réaction a lieu à une température supérieure à 20 C, c'est à dire au dessus du point d'ébullition de l'acide fluorhydrique, la pression sera de préférence supérieure à la pression atmosphérique. L'acide fluorhydrique solvant de la reaction est récupéré en fin de réaction par distillation ou par tout autre méthode connue de l'homme de l'art. Le méthylnitroimidazole après élimination de l'acide fluorhydrique se trouve sous forme de fluorhydrate d'amine. Il est obtenu 10 sous forme non salifiée soit par chauffage en présence d'un solvant tel que par exemple le flugène R 113 ou le tétrachlorure de carbone soit par déplacement chimique à l'aide d'un composé basique puis extraction de l'amine par tout solvant connnu de l'homme de l'art. Les composes obtenus selon la présente invention sont utilisés 15 comme intermédiaires de synthèse dans l'industrie pharmaceutique. La présente invention sera plus complètement décrite à l'aide des exemples suivants qui ne doivent pas être considérés comme limitatifs de l'invention. EXEMPLE 1 Nitration du méthylimidazole Dans un réacteur inox de 250 ml agite par barreau aimanté, on introduit successivement: 100 g (5 moles) d'acide fluorhydrique anhydre, 16,5 g (0,2 mole) de m*thylimidazole (dissolution exothermique) et 14,5 g 25 (0,22 mole) d'acide nitrique 98 %. Le réacteur est fermé et laissé sous agitation à environ 0 C pendant 10 minutes. Après réaction, le mélange brut acide est coule sur 200 g de glace pilée puis neutralisé jusqu' pHE environ 2 par une solution de KOH à 40 %. Le précipité obtenu est filtré et séché. Les analyses par chromatographie liquide haute performance et 30 infrarouge et IR effectuées sur les phases aqueuses acides et sur le précipité nous montrent un taux de transformation et un rendement d'environ 100 % EXEMPLE 2 Récupération de l'acide fluorhydrique en présence de H2SO4 concentré La réaction de nitration est réalisée de manière identique à l'exemple 1 avec toutefois 50 g (2,5 moles) d'acide fluorhydrique au lieu de 100 g. En fin de réaction, on introduit 25 g (0,25 m) d'H2S04 concentrf dans le mélange brut réactionnel lequel est porté de 30 à 80 C 05 pendant 7 heures (le mélange est resté 3h 30 à 80 C). L'acide fluorhydrique évaporé est piégé dans l'eau glacée. Après traitement et analyses, le mononitroimidazole obtenu se présente sous forme d'une pate marron foncée. Le bilan sur l'acide fluorhydrique nous montre que le taux de récupération de l'HF est de 84 %. 10 EXEMPLE 3 Récupération de l'acide fluorhydrique en présence d'oleum 63 % On procède de manière identique à l'essai 2 en presence de 30 g d'oléum 63 %. La distillation de l'HF s'effectue de 20 à 80 C en 2h 40. 15 Après traitement et analyses, le mononitroimidazole obtenu se présente sous forme d'une pâte noire. Le taux d'évaporation de l'HF est 96,4 %. EXEMPLE 4 Récupération de l'acide fluorhydrique par entraînement au flugère 113 20 (CF2C1 - CFC12) La réaction de nitration est réalisée de manière identique à l'essai 1. On plonge ensuite le réacteur contenant le mélange brut réactionnel dans un bain d'huile à 60 C, tout en additionnant en contenu, pendant 2 heures, 240 cm3 de flugène R 113 que l'on condense en sortie de 25 réacteur dans un récipient refroidi par un bain d'eau glacée en contenant g d'eau. La température du milieu réactionnel s'élève progressivement jusqu'à 389C pendant cette opération. Après traitement et analyses, le mononitroimidazole obtenu se présente sous forme d'une poudre beige claire. Le taux d'évaporation de l'HF est de 60 %. 30 EXEMPLE 5 Récupération de l'acide fluorhydrique par entraînement au tétrachlorure de carbone (CC14) La réaction de nitration est réalisée de manière identique à 35 l'essai 1. on porte ensuite le réacteur contenant le mélange brut rçactionnel dans un bain d'huile à 80 C, tout en additionnant en continu, pendant 2 h 15 mn, 268 cm3 de CC14 que l'on condense en sortie de réacteur dans un récipient refroidi par un bain acétone-carboglace. La température du milieu réactionnel s'élève progressivement jusqu'à 56 C. 05 Il est remarquer que: - le distillat se présente sous forme d'un système biphasique parfaitement incolore [CC14 - HF (H20)]; - le mélange réactionnel contenant CCl4, mononitroimidazole et le reste de HF est homogène. Après traitement et analyses, le mononitroimidazole obtenu se présente sous forme d'une poudre beige claire. Le taux d'évaporation de HF est de 75,4 %. REVENDICATIONS 1) Proc4de de préparation de méthylnitroimidazole caractérise en ce qu'on met en présence le méthylimidazole et un agent nitrant dans 05 l'acide fluorhydrique. 2) Procèd4 selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent nitrant est choisi parmi l'acide nitrique, les sels alcalins de l'acide nitrique, les sels de nitronium. 3) Procçdé selon les revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'agent nitrant est l'acide nitrique. 4) Procèdé selon la revendication 1, caractérisé en ce que 15 l'acide fluorhydrique est anhydre. ) Procèdé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le rapport molaire de l'acide fluorhydrique ou méthylimidazole est compris entre 5 et 50 et de préférence entre 10 et 20. 20 6) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le rapport molaire de l'agent nitrant au méthylimidazole est compris entre 1 et 1,5 et de préférence entre 1 et 1,1. 7) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la température réactionnelle est comprise entre -20 et 150 C et de préférence entre 0 et 20 C.