Brevet FR2603279A1 — publié le 19880304

Benzyloxy-phényl-oxazolioinones, procédé ae préparation et utilisation en thérapeutique La présente invention a trait à de nouveaux dérivés appartenant à la famille ces benzylaxy-phényl-oxezolidinones. Elle concerne également l'utilisation en thérapeutique et le procécé ae préps- ration de ces nouveaux dérivés. Les produits selon l'invention sont des inhibiteurs de la monoamine oxydase B et sont utiles notamment dens le traitement ces pathologies liées aux processus oégénérstifs et dans certains états aépressifs, seuls ou en association avec ces précurseurs de mono-amines biogènes. On connait ce FR-A-2428032 oes N-aryl-oxazolidinones répondent 6 la formule où R7 et R6, identiques ou différents, représentent chacun l'atome o'hydrogène ou le groupe méthyle, R9 représente l'atome d'hydrogène, l'atome de chlore @u le groupe nitro. Ces composés sont préconisés dans le traitement des états dépres- sifs endogènes et exogènes. On connait égelement de FR-A-2528046 le (R (+))-5-(N-méthyl-ami- nométhyl)-3-(4-(3-chlorobenzyloxy)-phényl)-2-oxazolioinone (composé de formule Io où R7 est l'atome d'hydrogène, R6 le groupe méthyle et R9 l'atome oe chlore) qui est un inhibiteur ae la monoamine oxydase ae type E préconisé dans le traitement ce la malacie ae Parkinson et dans les troubles de le sénescence. Selon l'invention, on préconise à présent de nouveaux @érivés appartenant à la famille des benzyloxy-phényl-oxazolidinones, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'ensemble constitué par .i) les benzyloxy-phényl-oxazolidinones de formule I dans laquelle :: - R1 représente un atome c'halogène notamment F, C1 et Br ou un groupe alkoxy en C1-C4, - le carbone asymétrique du cycle oxezolidinone 8 le configura- tion R et l'autre carbone asymétrique 8 le configuration S, (ii) les racémiques comprenant le composé défini par la structure oe formule I et son énantiomère, et (iii) leurs sels d'addition Par etome d'halogène, on entend ici les atomes de fluor, oe chlore et ae brome et ae préférence l'atome de chlore. Par groupe alkoxy en C1-C4, on entend ici un groupe de formule Cnh2n+10 où n est un nombre entier valant 1 à 4 et où le partie CnH2n+l est linéaire ou ramifiée. Le groupe alkoxy préféré est le groupe méthoxy. Par sels d'aodition on entend les sels d'addition avec les acides minéreux ou organiques. Parmi les acides minéraux, on préfère l'acide chlorhyorique. Parmi les acides organiques, on préfère l'acide fumarique, l'acide maléique ou l'acide méthanesulfoni- que. La structure spatiale aes composés de formule I est fixée au niveau des carbones asymétriques. Les composés de formule I sont ces composés optiquement actifs. Toutefois, l'invention s'étend également aux racémiques optiquement Inactifs comprenant l'nan- tiomère tel que le carbone asymétrique du cycle oxazolidinone e le configuration R et l'autre carbone asymétrique le configura- tion S et son inverse optique. On exclut donc de l'invention, eu égard aux résultats des essais biochimiques, les composés optiquement actifs où le carbone asy- métrique du cycle oxazolidinone a la configuration S, l'autre carbone asymétrique pouvant avoir les configurations R ou S ; on on exclut également les composés optiquement actifs où le carbone asymétrique du cycle oxszolioinone 8 le configuration R et l'au- tre carbone asymétrique le configuration également R ; on exclut enfin les racémiques optiquement inactifs où l'un aes énantiomè- res est tel que le carbone asymétrique du cycle oxazolidinone a le configuration S et l'autre carbone asymétrique la configuration également S. En bref l'invention concerne les composés oe formule I ci-dessus ayant une configuration R, 5 et les racémiques comprenant un des cits composés R, S, eu égard à leurs propriétés révélées lors des essais biochimiques. Les composés de formule I selon l'invention se distinguent oes composés connus de l'art antérieur par leur structure, notemment per la présence a'un groupe méthyle en de l'amine tertiaire, par le degré de substitution oe l'amine et par les configurations relatives et absolues des deux atomes de carbone asymétriques. On sait que l'inhibition de la monoamine oxydsse (MAO) de type B par les composés de formule Io décrits dans l'art antérieur est l@ée au degré de substitution de l'atome d'azote porté par le cycle oxazolicinone et, en particulier, que le puisssnce a'inhibition vis-à-vis de la MAO-B et la sélectivité vis-è-vis de le MAO de type 9 diminuent quand on passe d'une amine primaire ou secondaire à une smine tertiaire. A ce sujet, on pourra se réferrer utilement à l'article de P. DOSTERT et al. Actuel. Chim. Thér. - 13e série pp 269-287 (1986) et, en particulier, su chapitre IV (page 276 ligne 13-16) où il est indiqué que "le dérivé N(CH3)2 apparaît moins puissent et moins sélectif que les composés comportant une smine primaire (voir composé 65) ou secondaire (voir composé 66)". On a constaté de façon surprenante que les composés de formule I selon l'invention possècent une activité d'inhibition de la mono- amine oxydase B sensiblement identique, que l'amine soit primsi- re, secondaire ou tertiaire. Cependent, la sélectivité de l'inhibit ion de la forme B vis-s-vis de le forme A diminue quand on passe d'une amine tertiaire à une amine secondaire ou à une amine primaire, ce qui va à l'encontre de l'enseignement tiré de l'article précité de P. DOSTERT. On sait également de FR-A-2528046 que la durée d'action (révers@- bilité) et la sélectivité sont liées à la configuration du carbone asymétrique du cycle oxazolidinone, la configuration préférée étant R, le composé objet de FR-A-2528046 ayant aonc la structure spatiale suivante On a constaté de façon surprenante que les composés de formule I selon l'invention possè@ent une meilleure activité sur l'inhibition de la monoamine oxydase B et une meilleure sélectivité pour la forme B vis-à-vis de la forme 4 quand le configuration du carbone asymétrique du cycle oxazolidinone est R, c'est à dire un arrangement spatial inverse à celui du produit précité connu de FR-A-2528046, donc de structure spatiale suivante un a également observé que pour obtenir une bonne activité c'inhibition oe la monoamine oxydase B et une bonne sélectivité vis- à-vis de l'inhibition de la monoamine oxydase A, il est nécssaire que les deux carbones asymétriques aient ces configurations relatives inverses, donc que le carbone porteur de l'amine ter tiaire ait la configuration S. Le lecteur trouvera ci-sprès, à l'appui de ces constatations inattendues, les résultats des essais biochimiques qui ont été entrepris sur les composés selon l'invention comparativement aux isomères exclus de l'invention. Selon l'invention, on préconise ae préparer les composés de formule I selon un procécé caractérisé en ce que 1) on alkyle l'oxazolidinone de formule cans laquelle - 4 représente CH3 ou R2, R2 étant un groupe protecteur, notam ment un groupe tert-butoxycarbonyle, - les configurations aes carbones asymétriques sont telles que 1) l'oxazolioinone de formule II représente le produit optiquenient actif où le carbone asymétrique du cycle oxazolidinone a la configuration R et l'autre carbone la configuration S, ou, 2, l'oxazolidinone de formule Il représente le racémique comprenant l'énanticmère tel que le carbone asymétrique du cycle oxszo- lioinone a le configuration R et l'autre carbone la configuration S et l'autre énantiomère, par un halogénure de benzyle de formule dans laquelle, - R1 a la signification indiquée ci-dessus, et - X représente un atome d'halogène, notamment C1, en présence d'une base et d'un solvant orgenique, notamment les couples hydrure de sodium / diméthylformamide et carbonate oe potassium / alcanol en C1-C4, à une température comprise entre -4ú C et la température ambiante (15-25 C), notamment à environ 0 C, pendent 6 È 24 heures, notemment pendent environ 12 heures, puis si nécessaire, (ii) on déprotège le produit ainsi obtenu quand A est R2, au moyen d'un acice fort, notamment l'acide trifluoroacétique, ou le mélange acide trifluoroacétique / acide acétique, dens un solvent organique, de préférence un solvant chloré, notamment le chlorure de méthylène, à une température voisine oe 0 C, pencant 0,25 à 1,5 h, et (iii) on traite le produit ainsi obtenu dans lequel le groupe protecteur R2 8 été remplacé par l'etome d'hydrogène, au moyen ae formal@éhyoe, en milieu basique, notamment en présence de cyano- borohydrure ae sodium, dans un solvant organique, notamment l'acétonitrile, à la température ambiante (15-25 C), pendant 0,25 à 1,5 h. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre d'exemples oe préperation et de résultats biochimiques. L'ensemble de ces éléments n est pas limitatif mais donné à titre d'illustration. Dans lesoits exemples les configurations sont désignées conformément aux règles ae nomenclature des Chemical Abstraits. Préparation I : Obtention du 3-(N-méthylamino)-1-(phénylméthoxy)-2-butanol (R*, R*) (#) a une solution ae 59,4 9 (333 mmoles) de trans-1-phénylméthoxy -2,3-époxybutane (R*, R*) (#) dans 500 ml d'éthanol à 80 %, on ajoute à 0 C, 45 g (1,46 mole) de méthylamine. La solution résultante est portée à reflux durant 1 heure. La solution refroidie à 0 C est additionnée de 45 g (1,46 mole) de méthylamine puis portée à nouveau à reflux durant 1 heure. Le mélange réactionnel est évaporé sous vide et l'huile résultante est partagée entre 400 ml @'acide HCl 5N et de 500 ml d'éther. La phase aqueuse est lavée par 3 fois 100 ml d'éther. Les phases organiques rassemblées sont extraites par 100 mi d'HCl 5N.Les phases aqueuses réunies sont rendues basiques à 0 C en présence d'éther avec un excès de lessive de potesse. La phase aqueuse est extrsite par 5 fois 250 ml c'éther. Les phases orgeniques réunies sont séchées sur sulfate oe magné- sium et évaporées sous vide. On obtient ainsi 62,4 g (renoement 89 %) %) d'une huile qui cristallise à -18 C. (Rf : 0,06 silice (CHCl3-MeOH, @-l, v/v)). RhN : (CDCl3, TMS) : 0,99 (o, 3H) 2,37 (s, 3H) ; 2,6 (m, 2H) 3,5 (m, 2H) ; 3,8 (m, 1H) ; 4,54 (s, 2H) ; 7,3 (m, 5H). Le chlorhydrate ae cette amine recristallisé du mélange éthanoléther fond à 118 C. Préparation il Obtention du 3-(N-tert-buboxycarbonyl-N-méthylamino)-1-(phénylméthoxy)-2-butanol (R+, R*) (+) a une solution ce 66,3 g (31/ mmoles) de l'amine obtenue à la préperation 1 oans 500 ml de dioxane est ajoutée une solution oe 13,92 g (346 mmoles) de soude dans 50 ml d'eau. Le mélange est porté à 65 C puis on additionne en 1,5 h une solution oe 76 g (348 mmoles) de dicarbonate de di-tert-butyle dans 200 ml de dio xanne. Le contenu du ballon est décanté et le surnageant est éva Doré sous vide. L'huile obtenue est dissoute dens 500 ml d'acéta- te c'éthyle. Cette solution est lavée par deux fois 100 ml d'eau, 50 ml de saumure puis séchée sur sulfate de magnésium. L'évaporation du solvant conduit à une huile qui est purifiée par "flash chromatography" (Eluant : hexane - acétate d'éthyle, 8-2, v/v). On obtient 71,9 g (rendement : 73 %) d'une huile incolore qui distile à 80-90 C sous 0,1 mm de mercure (soit 13,3 Pa). RMN (CDCl3, TMS) : 1,2 (d, 3H) ; 1,44 (s, 9H) ; 2,76 (s, 3H) 3,3 (m, 1H) ; 3,47 (m, 2H) ; 3,88 (m, 2H) ; 4,54 (s, 2H) ; 7,33 is, 5H). Préparation III Obtention du 2-(4-(acétyloxy)phénylaminocarbonyloxy)- 3-(N-tert -butoxycarbonyl-N-méthylamino)-1-(phénylméthoxy)butane (R*,R*) (#) Sous atmosphère d'azote, à 0 C, une solution de 30,9 g (100 mmoles) du produit obtenu à le préparation II et de 32,6 g (220 mmoles) ae N-diéthylaniline cans 200 ml ae toluène anhydre est ajoutée en 30 minutes à une solution 1,93 M de 57 ml (110 mmoles) de phosgène cars le toluène. Après le fin de l'addition, le mélange est porté à 50 C durent 1,25 h. Le mélange est ensuite refroidi à -18 C pencant 2 heures. Le précipité de chlorhydrate de N-diéthylamine est éliminé par filtration.A la solution obtenue on ejoute 31,3 9 (207 mmoles) de 4-acétyloxyaniline à l'état solide à 20 C et en 15 minutes. Le mélange hétérogène obtenu est agité 30 minutes puis cilué par 200 ml de toluène et levé par 200 ml d'une solution à 5 b a'hyorogénosulfate de potassium. La phase organique est lavée à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage puis à la saumure, séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée sous vide. Le produit obtenu est purifié par chromatographie (Eluant : hexane - acétate d'éthyle, 7-3, v/v). On obtient 35,9 g (rendement : 74 %) de produit attendu sous la forme d'une huile épaisse. RMN @(CDCl3, TM5) : 1,2 (o, 3H) ; 1,44 (s, 9H) ; 2,28 (s, 3Hj 2,77 (s, 3H) ; 3,6 (d, 2H) ; 4,13 (m, 1H) ; 4,54 (s, 2H) ; 5,17 (m, 1H) ; 6,7 (s, 1H) ; 7,04 (o, 2H) ; 7,3 (s, 5H) ; 7,45 (o, 2H) Préparation IV : Obtention du 2-(4-(acétyloxy)phénylaminocarbonyloxy)-3-(N-tertbutoxycarbonyl-N-méthylamino)-1-butanol (R*, R*) (#) Une solution oe 35,6 g (73,2 mmoles) du procuit obtenu à la préparation 111 cans 400 ml d'éthanol absolu est hydrogénée pendant 10 heures sous une pression d'une atmosphère (soit environ 105 Pa) à 20'C en présence oe cherbon pallacié à 5 D (2 fois 8,5 9 ce catalyseur additionnés en début et milieu de réaction).Le catalyseur est filtré et le solution évaporée sous vide fournit 27,9 g (rendement : 96 %) de produit attendu sous la forme d'une huile visqueuse. RMN (CDCl3, TMS) : 1,23 (d, 3H) ; 1,48 (s,9H) ; 2,04 (s, 1H) 2,27 (s, 3H) : 2,76 (s, 3H) ; 3,6 (m, 2H) ; 4,7 (m, 2H) ; 7,0 (d, 2H) ; 7,1 (s, 1H) ; 7,4 (d, 2H). Préparation V : Obtention du 2-(4-(acétyloxy)phénylaminocarbonyloxy)-3-(N-tertbutoxycarbonyl-N-méthylamino)-1-mésyloxybutane (R*, R*) (#) 9 une solution de 27,7 g (69,54 mmoles) du produit obtenu à la préparation IV dans 300 ml de chlorure de méthylène, sont ajoutés successivement à 0 C, 21,2 g (209 mmoles) de triéthylamine puis 15,85 g (139 mmoles) de chlorure de mésyle durant 30 minutes. # le fin de l'addition, le mélange réactionnel est hycrolysé par addition de 100 ml de solution à 5 % d'hycrogénosulfate de potassium. La phese organique est levée par 50 ml de solution a'hycrogénosulfate à 5 % puis par de l'eau jusqu'à neutralité, séchée sur sulfate ae magnésium et évaporée sous vide.L'huile jaune obtenue est utilisée sans purification dans l'étape suivante. Un échantillon analytique est préparé par chromatographie (Eluant : Toluène-acétate d'éthyle, 7-3, v/v). On obtient une huile incolore. RMN (CDCl3, TMS) : 1,22 (d, 3H) ; 1,48 (s, 9H) ; 2,27 (s, 3H) ; 2,6 (s, 3H) ; 3,01 (s, 3H) ; 4,3 (m, 3H) ; 5,12 (m, 1H) ; 6,75 (s, 1H) ; 7,0 (d, 2H) ; 7,4 (d, 2H) Préparation V@ : Obtention du 5-(1-(N-tert-butoxycarbonyl-N-méthylamino)éthyl) -3-(4-hydroxyphényl)-2-oxazolidinone (R*, S*) (#) Le méthanesulfonate obtenu à la préparation V est dissous dans 250 ml d'éthanol refroidi à O'C. 250 ml d'une solution de soude 1 h sont ajoutés en 10 minutes. Après 1G minutes d'agitation, 700 ml d'une solution d'hydrcgénosulfate de potessium à 5 S sont ajoutés de façon à obtenir un ph d'environ 3.Le mélange est extrait par 5 fois 100 ml d'acétate c'éthyle. Les phases organi @ues rassemblées sont lavées par 50 ml de solution d'hydrogénosulfate, 50 ml d'eau, 50 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium, 50 ml d'eau, 50 ml de saumure, séchées sur sulfate oe magnésium et évaporées sous vide. On obtient 21,5 g ae produit brut cristallisé qui est purifié par trituration dans 50 ml a'éther. On obtient 14,9 g du produit attendu sous forme de cristaux incolores fondant à 190 C. Préparation VII : Obtention du 5-(1-(N-tert-butoxycarbonyl-N-méthylamino)éthyl)-3 (4-((3-chlorophényl)méthoxy)phényl)-2-oxazolidinone (R*, S*) (#) Une suspension de 690 mg (22,9 mmoles) a'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile est lavée par 2 fois 10 ml d'hexane, sous atmosphère d'argon. On introduit successivement et à 0 C, 10 ml de diméthylformamice anhydre, 7,0 g (20,83 mmoles) du produit obtenu à la prépoaration VI, en solution dens 35 ml de aiméthylformamide, en 30 minutes. Le mélange est agité 30 minutes à O*C, 15 minutes à 20'C puis ad- ditionné de 4,02 g (24,99 mmoles) de chlorure de méts-chloroben- zyle, en 10 minutes. Le mélange est agité 3 heures à 20 C puis hyorolysé par 500 ml d'une solution d'hydrogénosulfate de potassium à 5 Z. Le produit aikylé est extrait par 4 fois 150 ml d'acétate d'éthyle. Les phases orgeniques réunies sont levées par 50 ml d'eau, par 50 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium puis par 20 ml de saumure et séchées sur sulfate de magnésium. L'évaporation du solvant donne 9,2 g de produit cristallisé qui est purifié par "flash chromatography" (Eluant : hexane acétate d'éthyle, 7-3, v/v).On obtient 8,15 g (rendement : 85 %) du produit attendu fondant à 108 C. Préparation VIII Obtention du 5-(1-(N-méthylamino)éthyl)-3-(4-((3-chlorophényl)méthoxy)phényl)-2-oxazolidinone (R*,S*) (#) (exemple comparatif 5) 1,35 g (2,93 mmoles) du composé obtenu à la préparation VII sont mis en solution dans 20 ml de chlorure de méthylène sous stmos- phère d'azote. 3 ml d'acide trifluoroacétique sont ajoutés goutte à goutte en 15 minutes à la température de O-C. L'agitation est maintenue pendent 45 minutes puis l'acide trifuoroacétique est évaporé. Le sirop obtenu est versé sur 50 ml d'eau puis on y ajoute 150 ml d'acétate d'éthyle. Ce mélange est versé lentement dans 150 ml d'une solution aqueuse, glacée, seturée de bicerbons- te de sodium. La phase orgenique est lavée avec 150 ml d'une solut ion aqueuse saturée de bicarbonate de sodium puis à l'eau à deux reprises. Après séchage sur sulfate de sodium, filtration et évaporation oe l'acétate d'éthyle, on obtient 1,01 g (rendement : 96 S) @'une huile qui donne, par recristallisation du mélange toluène - hexane, avec un rendement ae 80 %, le produit attendu fondent à 102 C Rf = 0,34 (mesuré par CCM sur gel oe silice ; Eluant : chloroforme methanol, 9-1, v/v). Le chlorhydrate de cette base fond à 196 C (exemple comparatif 5'). Préparation IX Obtention du 5-(1-(N-diméthylmaino)éthyl)-3-(4-((3-chlorophényl) méthoxy)phényl)-2-oxazolidinone (R*, S*) (#) (exemple 1) 1,6 9 (4,44 mmoles) du procuit obtenu à le préparation VIII sont oissous dens 75 ml d'acétonitrile, puis on ajoute successivement 2 ml de solution aqueuse de formaldéhyde à 37 % et 0,50 9 (8 mmcles) de cyanoborohydrure de sodium. Après 15 minutes d'agitation le milieu réactionnel est légèrement acidifié par addition de quelques gouttes d'acide acétique, puis l'agitation est poursuivie pendant 30 minutes et le milieu réactionnel est versé sur 100 ml d'une solution de soude 1 M. Le produit est extrait à l'acétate d'éthyle.Les pheses orgeniques sont lavées par 75 ml de solution de soude 1 M, puis par 2 fois 75 ml de seumure, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées. Le solide obtenu est purifié par chromatographie sur silice (35-70 ) en éluant evec un mélange chloroforme - méthanol 98,5-1,5 (v/v). On obtient 1,4 g (rendement : 84 S) du produit at- tendu fondant à 114'C. Le chlorhydrstete cette bese cristallise avec 1,5 H20 et fono è 86-90'C (exemple 1'). Préparation X Obtention du 5-(1-(N-tert-butoxycarbonyl-N-méthylamino)éthyl)-3 (4-((3-méthoxyphényl)méthoxy)phényl)-2-oxazolidinone (R*,S*) (#) De façon analogue à la préparation VII au départ du produit obtenu à la préparation VI et de chlorure oe méts-méthoxybenzyle (au lieu ae chlorure de méta-chlorobenzyle) on obtient avec un renoement de 95 % une huile qui est conservée sous forme brute, sa pureté étant jugée suffisante pour poursuivre le synthèse. Préparation XI Obtention du 5-(1-(N-méthylamino)éthyl)-3-(4-((3-méthoxyphényl) méthoxy)phényl)-2-oxazolidinone (R*, S*) (#) De façon analogue à la préparation VIII, à partir du produit obtenu à la préparation X, on obtient avec un renoement de 90 % le produit attendu fondant à 32-34 C. Préparation XII Obtention du 5-(1-(N-diméthylamino)éthyl)-3-(4-((3-méthoxyphényl)méthoxy)phényl)-2-oxazolidinone (R*, S*) (#) (exemple 2) De façon analogue à la préparation IX, b partir du produit obtenu à la préparation XI, on obtient le produit ettendu avec un rendement ae 77 % sous forme d'huile dont le fumarate fond à 132 C (exemple 2'). Préparation XIII : Obtention du 3-(N-méthylamino)-1-(phénylméthoxy)-2-butanol (S-(R*, R*)) De façon analogue à la préparation I on obtient, à partir du 1-phénylméthoxy-2,3-époxybutane (R-(R*, R*)), le produit attendu avec 83 % de rendement, ([&alpha;]D20 = +14,0 ; C = 1,96 (chlorofor) me)). Préparation XIV Obtention du 3-(N-tert-butoxycarbonyl-N-méthylamino)-1-(phénylméthoxy)-2-butanol (S-(R*, R*)) De façon analogue à la préparation II on obtient, à partir du produit obtenu à le préparation XIII, le produit attendu avec un rendement de 69%, ([&alpha;]D20 = - 3,6 , C = 2,92 (chloroforme)). 20 Préparation XV Obtention du 2-(4-(acétyloxy)phénylaminocarbonyloxy)-3-(N-tertbutoxycarbonyl-N-méthylamino)-1-(phénylméthoxy)butane (S-(R*,R*)) De façon analogue à la préparation III on obtient, à partir du produit obtenu à le préparation XIV, le produit attendu avec un rencement de 83 %, ([&alpha;]D20 = -17,6 ; C = 2,16 (méthanol)). Prépêration XVI Obtention du 2-(4-(acétyloxy)phénylaminocarbonyloxy)-3-(N-tertbutoxycarbonyl-N-méthylamino)-1-butanol (S-(R*, R*)) De façon analogue à le préparation 1V on obtient, à partir du produit obtenu à la préparation XV, avec un rendement de 92 %, le produit attendu, ([&alpha;]D20 = -47,5 ; C = 1,60 (méthanol)), Préparation XVII Obtention du 2-(4-(acétyloxy)phénylaminocarbonyloxy)-3-(N-tertbutoxycarbonyl-N-méthylamino)-1-mésyloxybutane (S-(R*, R*)) De façon analogue à la préparation V on obtient, b partir du proauit obtenu à la préparation XVI, avec un rendement de 100 %, le produit attendu dont le pureté est jugée suffisante pour la poursuite des synthèses. Préparation XVIII Obtention du 5-(1-(N-tert-butoxycarbonyl-N-méthylamino)éthyl) -3-(4-hydroxyphényl)-2-oxazolidinone (R-(R*, S*)) De façon analogue à le préparation Vl on obtient, à partir au produit obtenu à la préparation XVII, avec un rendement de 80 %, le produit attenou fondant à 163 C après avoir été recristallisé du mélange acétone - hexane, ([&alpha;]D20 = -43,8 ; C = 2,2 (métha- nol)). Préparation XIX : Obtention du 5-(1-(N-tert-butoxycarbonyl-N-méthylamino)éthyl)3-(4-((3-chlorophényl)méthoxy)phényl)-2-oxazolidinone (R-(R*, S*)) De façon analogue à le préparation VII on obtient à partir ou produit obtenu à le préparation XVIII, avec un rendement de 67 S, le produit sttendu qui fond à 126 C, ( &alpha;]D20 -33,6 ; C = 2,2 (méthanol)). Préparation XX : Obtention du 5-(1-(N-méthylamino)éthyl)-3-(4-((3-chlorophényl)méthoxy)phényl)-2-oxazolidinone (R-(R*, S*)) De façon analogue à la préparation VIII on obtient, à partir du produit obtenu à la préparation XIX, avec un renaement de 92 %, le produit attendu qui fond à 98 C. ([&alpha;]D20= -36 ; C = 1,66 (méthanol)). Le chlorhydrate de cette base fond à 204 C, ([&alpha;]D20 = -62,15 ; C = 0,7 (méthanol)). Préparation XXI : Obtention du 5-(1-(N-diméthylamino)éthyl)-3-(4-((3-chlorophényl)méthoxy)phényl)-2-oxazolidinone (R-(R*, S*)) (exemple 3) De façon analogue à le préparation X, à partir du produit obtenu à le préparation XX, on obtient, avec un rendement de 95 X, le produit attendu qui fond à 118 C. ([&alpha;]D20 = -26 ; C = 2,14 (méthanol)). La maléate de cette base fond à 152 C, ([&alpha;]D20 = -46,8 ; C = 0,64 (méthanol)) (exemple 3'). Préparation XXII Obtention du 5-(1-(N-diméthylamino)éthyl)-3-(4-((3-méthoxyphényl) méthoxy)phényl)-2-oxazolidinone (R-(R*, S*)) (exemple 4) De façon analogue aux préparations XIX à XXI par alkylation du 5-(1-N-tert-butoxycarbonyl-N-méthylamino)éthyl)-3-(4-hydroxyphényl)-2-oxazolidinone (R-(R*, S*)) par le chlorure de méta-méthoxybenzyle puis N-méthylation du produit obtenu après déprotection, on obtient le produit attendu fondant à 62-64 C ([&alpha;]D20 = -47,5 ; C = 0,ú6 (méthanol)). Le fumarate de cette base fond à 126-130 C, ([&alpha;]D20 = -40 C = 0,1 (éthanol 95 L)) (exemple 4'). Préparation XXIII : Obtention du 5-(1-(N-diméthylamino)éthyl)-3-(4-((3-chlorophényl) méthoxy)phényl)-2-oxazolidinone (S-(R*,S*)) (exemple comparatif 6) De façon analogue aux préparations XIII à XXI eu départ de l-phénylméthoxy-2,3-époxybutane (S-(R*, R*)), on obtient le produit attendu ([&alpha;]D20 = +28 ; C = 2 (méthanol)). Le maléate de cette base fond à 150 C, ([&alpha;]D20 = +47 ; C = 0,6 (méthanol)) (exemple comparatif 6'). Préparation XXIV : Obtention du 5-(3-(N-diméthylamino)éthyl)-3-(4-((3-méthoxyphényl) méthoxy)phényl)-2-ozazolidinone (S-(R*,S*)) (exemple comparatif 7) De façon analogue aux préparations XIII à XXI su départ de l-phé- nylméthoxy-2,3-époxybutane (S-(R*,R*)) et par alkylation par le chlorure de méta-méthoxybenzyle, on obtient le produit attendu fondant à 63 C, ([&alpha;]D20 = +49 ; C = 0,08 (EtOH 95 %)). Le fumarate de cette base fond à 126 C, ([&alpha;]D20 = +37 ; C = G,1 (EtOH 95 S)) (exemple comparatif 7). Préparation XXV Obtention du 5-(1-(N-diméthylamino)éthyl)-3-(4-((3-chlorophényl) méthoxy)phényl)-2-oxazolidinone (R*,R*) (#) (exemple comparatif 8) De façon analogue aux préparations I à IX au départ de cis-l-phé nylméthoxy-2,3-époxybutane (R*, S*) ), on obtient le produit attendu fondent à 99 C.0 Le chlorhydrate de cette base fond à 200C (exemple comparatif 8'). Préoaration XXVI Obtention du 5-(1-(N-diméthylamino)-éthyl)-3-(4-((3-méthoxyphényl) méthoxy)phényl)-2-oxazolidinone (R*, R*) (#) (exemple comparatif 9) De façon analogue aux préparations I à IX au départ de cis-l-phé nylméthoxy-2,3-époxybutene (R*, S+) (#) et par slkrlstion par le chlorure de méta-méthoxybenzyle, on obtient le produit attendu sous forme huile. Le chlorhydrate de cette base fond à 220 C (exemple comparatif 9'). On 8 regroupé dans les tableaux I et II ci-après les produits selon l'invention ainsi que les produits utilisés pour comparai- son oes résultats obtenus dans les essais biochimiques suivants Hesure de l'inhibition des activités monoamine-oxydase 4 (MAO-A) et nonoamine-oxydase B (MAO-B) de cerveau de ret in vitro Les activités MAO-A et HAO-8 sont déterminées à partir de cerveau homogénéisé de rat Wistar mâle selon la méthode décrite par DOSTERT Ph. et ai (J. Pharm. Pharmacol. 1983, 35 : 161-165), avec quelques modifications mineures (micro-dosage). La sérotonine (5-HT = 480 M) et la ss -phényléthylamine ( ss-PEA 12 m) sont utilisées respectivement comme substrat vis-à-vis de la MAO-A et de la MAO-B. L'effet inhibiteur ae tous les produits testés est déterminé après différents temps de préincubation à 37 C entre le produit et l'enzyme, notamment 60 minutes. La puissance inhibitrice est donnée par 1'IC 50 (concentration de produit qui inhibe de 50 % l'activité témoin). La sélectivité des produits pour la forme B est donnée par le IC 50 - A rapport IC 50 - B Les résultats obtenus sont regroupés dans le tableau 111 ciaprès. TABLEAU I Ex A R3 R1 Configuration F C [&alpha;]D20 1 (a) CH3 CH3 3-Cl (R*, S*) (#) 114 2 (a) CH3 CH3 3-OCH3 (R', S*) (+) huile 3 (a) CH3 CH3 3-C1 (R-(R*, S*)) 118 - 26 C = 2,14 CH3OH 4 (a) CH3 CH3 3-OCH3 (R-(R*, S*)) 62-64 - 47,5 C = 0,08 CH3OH 5 (b) H CH3 3-C1 (R*, 5+) (+) 102 6 (b) CH3 CH3 3-Cl (S-(R*, S*)) -- + 28 C = 2 Ch3OH 7 (b) CH3 CH3 3-OCH3 (S-(R*, S')) 63 + 49 C = 0,08 EtOH 95 6 (b) CH3 CH3 3-Cl (R*, R*) (#) 99 - 9 (b) CH3 CH3 3-OCH3 (R*, R*) (#) huile - 10 (b) H H 3-Cl (R*, S*) (#) 91 - Notes (8) exemple selon l'invention (b) exemple comparatif TABLEAU Il Ex Acide F C [&alpha;;]D20 l' (a) HCl 86 - 90 (c) - 2' (e) fumrique 13. 3' (a) malique 152 - 46,8 C = 0,64 CH3DH 4' (a) fumarique 126 - 130 - 40 C = 0,1 EtOH 95 5 (b) HCl 196 6' (b) maléique 150 + 47 C = 0,6 CH30H 7' (b) fumarique 126 + 37 C = 0,1 EtOH 95 8' (b) HCl 200 9' (b) HCl 220 10' (b) HCl 231 Notes (a) selon l'invention (b) produit comparatif (c) cristallise avec 1,5 h20 TABLEAU III IC 50 (A) N d'exemple IC 50 (A) IC 50 (B) IC 50 (B) 1' (a) > 10-3 1,6 . 10-7 > 6 250 2 (a) 10-3 4 . 10-7 2 500 3' (a) > 10-3 10-7 > 10 000 41 (e) > 10-3 2,5 . 10-7 > 4 000 5' (b) 1,5 . 10-5 5 . 10-8 300 6' (b) > 10-3 1,6 . 10-6 > 625 7' (b) > 10-3 1,5 . 10-5 > 67 8' (b) > 3 . 10-4 2 . 10-5 > 15 9' (b) > 3 . 10-4 3 . 10-5 > 10 10' (b) 2,1 . 10-4 3,6 . 10-7 553 hotes : (a) selon l'invention (b) produit comparatif Les produits selon l'invention sont utiles en thérapeutique. On préconise une composition thérapeutique les comprenant en ssso- ciation le ces échéant avec des précurseurs de mono-amines biogènes, tels que le tryptophane, le l-dops ou le phénylalanine.Dans une telle composition, le produit selon l'invention, en quantité thérapeutiguement efficace, est en association avec un excipient physiologiquement acceptable. Les produits selon l'invention sont indiqués notemment dans les états aépressifs et dans les pathologies liées aux processus cégénératifs dus à l'environnement ou à l'àge, comme par exemple la melaoie de Parkinson et les démences séniles. Selon l'invention, on préconise l'utilisation d'une substance 6ppartenant b l'ensemble des composés ae formule I, les racémiques comprenant lesdits composés de formule I et leurs sels d'addition non toxiques pour l'obtention a'un médicament destiné à une utilisation thérspeutique vis-à-vis des états dépressifs et des pathologies liées aux processus dégénératifs dus à l'environnement ou à l'âge. Revendications @ Dérivé de benzyloxy-phényl-oxazoli@inone caractérisé en ce qu'il est choisi permi l'ensemble constitué per les benzyloxy-phényl-oxazolidinones oe formule I @ans laquelle R1 représente un atome d'halogène notamment F, Cl et Br ou un groupe alkoxy en C1-C4, le carbone asymétrique du cycle oxazolidinone a le configura- tion R et l'autre carbone asymétrique a la configuration S, (ii) les racémiques comprenant le composé défini par la structure oe formule I et son énantiomère, et (iii) leurs sels d'eddition 2) 5-(1-(N-diméthylamino)éthyl)-3-(4-((3-chlorophényl)méthoxy) phényl)-2-oxazolidinone (R*, S*) (#) et ses sels d'addition. 3 5-(1-(N-ciméthylamino)éthyl)-3-(4-((3-méthoxyphényl)méthoxy) phényl)-2-oxazolioinone (R*, S*) (#) et ses sels d'aocition. 4, 5-(1-(N-diméthylamino)éthyl)-3-(4-((3-chlorophényl)méthoxy) phényl)-2-oxezolidinone (R-(R*, S*)) et ses sels d'addition. 5) 5-(1-(N-oiméthylamino)éthyl)-3-(4-((3-méthoxyphényl)éthoxy) phényl)-2-oxazolidinone (R-(R*, S*)) et ses sels d'adition. 6v Procédé ae préparation d'un compose choisi parmi l'ensemble comprenant les produits de formule I, les racémiques compre nant lesdits produits et leurs sels d'addition suivent la revendication 1, caractérisé en ce que (1) on alkyle l'oxazolidinone de formule oans laquelle - 9 représente CH3 ou R2, Ri étant un groupe protecteur, notam- ment un groupe tert-butoxycarbonyle, - les configurations des carbones asymétriques sont telles que 1) l'oxazolidinone de formule II représente le produit optiquement actif où le carbone asymétrique ou cycle oxazolidinone s la configuration R et l'autre carbone le configuration S, ou, 2) l'oxazolidinone ae formule II représente le racémique comprenant l'énantiomère tel que le carbone asymétrique au cycle oxazo- liainone a la configuration R et l'autre carbone le configuration S et l'autre énantiomère, par un halogénure de benzyle de formule dans laquelle, - R1 a la signification indiquée ci-dessus, et - X représente un atome d'halogène, notamment Cl, en présence d'une base et d'un solvent orgenique, notamment les couples hydrure de sodium / aiméthylformamide et carbonate de potassium / alcanol en C1-C4, à une température comprise entre -40 'C et le température ambiante (15-25 C), notamment à environ O'C, pendent 6 à 24 heures, notamment pendent environ 12 heures, (ii) on aéprotège le produit einsi obtenu puis, si nécessaire quand 9 est R2, au moyen d'un acide fort, notamment l'acide trifluoroacétique, ou le mélange ecide trifluoroacétique / acide acétique, dens un solvant organique, oe préférence un solvent chloré, notamment le chlorure oe méthylène, è une température voisine de 0 C, pendant 0,25 à 1,5 h, et (iii) on traite le produit einsi obtenu dens lequel le groupe protecteur R2 e été remplacé par l'atone d'hydrogène, au moyen oe formaldéhyde, en milieu basique, notamment en présence de cyano- borohydrure oe sodium, aens un solvent organique, notamment l'acétonitrile, à la température ambiante (15-25 C), pendant 0,25 à 1,5 h. 7) Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que, au stade (i), le groupe 4 de l'oxazolidinone de formule II est un groupe protecteur tert-butoxycarbonyle et en ce que, au stade (ii) on déprotège le produit résultant, puis eu staoe (iii), on procéde à une méthylation pour obtenir le composé oe formule 1 où A est CH3. @) Composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle renfer me, en association avec un excipient physiologiquement sccep- table, au moins un composé choisi parmi l'ensemble comprenant les produits de formule 1, les racémiques comprenant lesdits produits, et leurs sels d'addition non-toxiques selon la revendication 1. 9, Utilisation d'une substance choisie parmi l'ensemble compre nant les produits ae formule 1, les racémiques con,prenent lesdits produits, et leurs sels d'eddition non toxiques selon la revendication 1 pour l'obtention d'un médicament aestiné à une utilisation thérapeutique vis-à-vis oes états dépressifs. 10) Utilisation d'une substance choisie parmi l'ensemble compre nant les produits de formule I, les racémiques comprenant lesdits produits, et leurs sels d'addition non toxiques selon le revendicetion 1 pour l'obtention a'un médicament oestiné à une utilisation thérapeutique vis-à-vis des pathologies liées aux processus gégénératifs dus à l'environnement ou à l'âge.