Brevet FR2610627A1 — publié le 19880812

2610627. Sels cristallins de l'acide [3S(Z)]-2[[[1-(2-amino-4- thiazolyl)-2-[[2,2-diméthyl-4-oxo-1-(sulfo-oxy)-3- azétidinyl]amino]-2-oxoéthylidène]-amino]oxy]acétique, à action thérapeutique La présente invention concerne des antibiotiques monosulfactames oralement actifs ayant une structure cristalline, et par conséquent une plus grande stabilité. Ces e antibiotiques comprennent le sel de diérythromycine (M = érythromycine.H) ou le sel de dicholine (M = HOCH2CH2N (CH3)3) de l'acide (M = H) ayant pour formule I 5 - \O N '11 Ic- cOB3 M- CO c'est-à-dire de l'acide [3S(Z)]-2[[[1-(2-amino-4-thiazolyl)- 2-[[2,2-diméthyl-4-oxo=1-(sulfo-oxy)-3-azétidinyl]amino]-2- j oxoéthylidène]amino]oxy]acétique. Les antibiotiques monosulfactames oralement actifs de la présente invention, comprenant les sels de diérythro- mycine (Me = érythromycine.HG) ou de dicholine (M = HOCH2CH2N (CH3)3) de l'acide (M = H) de formule I, sont caractérisés par une structure cristalline distincte. Cette structure cristalline confère une bonne stabilité chimique à ces composés. Ces sels ont également une bonne activité contre une large gamme de bactéries gram-négatives. De plus, le sel de diérythromycine possède une bonne activité contre les bactéries gram-positives. Ces qualités, ainsi que d'autres, font des présents antibiotiques des agents médicinaux extrêmement utiles. Bien que la technique antérieure ait décrit de manière générale les sels pharmaceutiquement acceptables de l'acide (Me = H) de formule I, ses sels de diérythromycine et de dicholine n'ont pas été décrits jusqu'à présent. On pense que ces sels possédant une structure cristalline distincte feront preuve du degré maximal de stabilité chimique à l'état solide. Par conséquent, étant donné que la plupart des sels pharmaceutiquement acceptables de l'acide (Me = He) de formule I qui sont décrits dans la technique antérieure ont une structure de nature amorphe, il était inattendu que la combinaison de l'hydroxyde d'érythromycine e eD ou de choline avec l'acide (M = H) de formule I produirait cette structure cristalline stable. En fait, les sels de monoérythromycine, de monoérythromycine-monosodium et de monocholine de l'acide (Me = H) de formule I étaient tous amorphes. De manière surprenante, le sel de diérythromycine et le sel de dicholine ont une structure cristalline distincte procurant aux composés une plus grande stabilité, outre leur large spectre antimicrobien. On peut préparer l'acide libre (M = He) de formule I en acylant un composé de formule NH2 H CH3 C.C-CH3 I t C N-OSO3P o// à l'aide d'un composé de formule S O C-OH H2N N C N O CH2 \co. (y compris ses formes dérivées protégées et activées, telles que l'halogénure d'acide carboxylique ou l'anhydride d'acide carboxylique), en utilisant des techniques reconnues par les spécialistes. La réaction de l'acide libre de formule I dans un solvant, tel que le méthanol ou l'éthanol, avec l'érythro- mycine ou la choline fournit les sels voulus. Par exemple, dans la réaction précédente, on peut faire réagir l'acide libre avec le monohydrate d'érythromycine ou l'hydroxyde de choline (c'est-à-dire l'hydroxyde de triméthyl(2-hydroxy- éthyl)ammonium). Ou bien, quand on part d'une forme saline de l'acide libre, on peut éliminer la partie cationique du sel par des méthodes connues, par exemple par traitement avec une résine échangeuse de cations forte. On fait ensuite réagir l'acide libre ainsi formé de formule I avec de l'érythro- mycine ou de la choline pour former le produit voulu. Pour combattre un large spectre d'infections bactériennes chez les mammifères, on peut administrer un composé de cette invention à un mammifère malade dans une quantité d'environ 1,4 mg/kg/jour à environ 350 mg/kg/jour, de préférence d'environ 14 mg/kg/jour à environ mg/kg/jour. Tous les modes d'administration qui ont été utilisés dans le passé pour faire parvenir les pénicillines et les céphalosporines au foyer de l'infection sont également envisagés avec la nouvelle famille de glactames de cette invention. Ces modes d'administration comprennent l'administration orale, intraveineuse, intramusculaire, et sous forme de suppositoire. Le sel de dicholine est efficace contre les bactéries gram-négatives, tandis que le sel de di- érythromycine est efficace contre les bactéries gram- négatives et gram-positives. Si les sels de diérythromycine et de dicholine de l'acide (M = Hé) de formule I sont de préférence utilisés sous forme de composés cristallins, les formes amorphes de ces sels sont elles aussi des agents antibactériens efficaces nouveaux. En tant que tels, les sels amorphes de diérythro- mycine et de dicholine sont également envisagés dans le champ d'application de la présente invention. Les exemples suivants servent à mieux décrire des formes de réalisation spécifiques des nouveaux antibiotiques; cependant, la présente invention ne doit pas être limitée par les détails qui y sont décrits. Exemple 1 Sel de dicholine de l'acide [3S(Z)]-[[[17(2-aminot-4- thiazolyl)?27[[2,27diméthyl-4-oxo-1-(sulfo-oxy)737 azétidinyl]-amino]-2oxoéthylidène]amino]oxy]acétique A. Ester 1H-benzotriazol-1-ylique de l'acide 2-amino-a-2- (diphénylméthoxy)-2-oxo-éthoxy]imino]-4-thiazole- acétique On a refroidi à - 5 C de l'acide (Z)-2-amino-ac [[2 (diphénylméthoxy)-2-oxoéthoxy]imino]-4-thiazoleacétique (6,165 g, 15,0 mmoles) et du 1-hydroxybenzotriazole (2,115 g, ,0 mmoles, séché sous vide à 80 C pendant 18 heures) dans ml de diméthylformamide, on a agité énergiquement et on a ajouté du dicyclohexylcarbodiimide (3,708 g, 18,0 mmoles). Au bout de 5 heures, on a filtré le mélange, en lavant les solides avec 10 ml de diméthylformamide glacé. On a ensuite refroidi le filtrat dans un bain de glace et on l'a dilué avec 150 ml d'acétate d'éthyle. On a lavé la solution avec cinq fois 40 ml d'eau glacée contenant 2 ml de saumure, on a séché sur sulfate de magnésium anhydre et on a filtré. On a concentré le filtrat sous vide et on a trituré le résidu sous vide avec 50 ml d'éther, on a filtré sous aspiration, on a lavé avec 20 ml d'éther et on a séché sous vide, ce qui a donné 6,48 g du composé du titre A, p.f. 97 C. B. Ester 1,1-diméthyléthylique de l'acide (S)-(1-hydroxy- 2,2-diméthyl-4-oxo-3-azétidinyl)carbamique On a dissous 14,77 g d'ester 1, 1-diméthyléthylique d'acide (S)-[2,2-diméthyl-4-oxo-1-(phénylméthoxy)-3- azétidinyl]carbamique dans 100 ml d'éthanol à 15 % dans de l'acétate d'éthyle. A cette solution on a ajouté 0,75 g de palladium à S % sur charbon, et on a fait passer de l'hydrogène dans le mélange pendant 1,5 heure. On a filtré le mélange réactionnel sur un tampon de Celite et on a rincé avec 35 ml d'éthanol à 15 % dans de l'acétate d'éthyle et avec 50 ml d'acétate d'éthyle. On a concentré le filtrat sous vide pour obtenir 10,6 g d'un solide blanc. On a dissous ce solide dans de l'acétate d'éthyle chaud (25 ml, 10 minutes, bain à 85 C) pour obtenir une solution incolore. On a laissé reposer cette solution pendant 30 minutes à la température ambiante et pendant 1,5 heure dans un bain de glace pour qu'elle cristallise. On a recueilli les cristaux, on les a lavés avec 10 ml d'acétate d'éthyle froid eot on les a séchés sous vide pour obtenir 8, 82 g du composé du titre B. Par recristallisation du résidu de la liqueur mère (1,6 g) dans 8 ml d'acétate d'éthyle, on a obtenu encore 0,87 g du composé du titre B. Le rendement total en produit recristallisé était de 9,69 g. C. Sulfate de (S)-3-amino72,2-diméthyl-4-oxo-3--azétidinyle On a dissous 7 ml d'acide chlorosulfonique dans 210 ml de dichlorométhane et on a refroidi à - 40 C sous argon dans un récipient (500 ml) surmonté d'un agitateur. On a ajouté goutte à goutte, en 10 minutes, 20,8 ml de pyridine. On a agité la suspension blanche épaisse pendant 10 minutes dans un bain à 0 C et pendant 10 minutes dans un bain à la température ambiante. On a ajouté le composé du t B (11,5 g), en rinçant avec 20 ml de chlorure de meLyQk.e.e, et on a agité le mélange à la température ambiante pemuA't 3, 5 heures. On a ajouté 250 ml d'eau et 17 g de bisulfate de tétrabutylammonium et on a agité le mélange avant de le séparer en couches. On a réextrait la couche aqueuse avec deux fois 50 ml de dichlorométhane. On a séché l'ensemble de l'extrait dans le dichlorométhane sur du sulfate de sodium et du sulfate de magnésium et on a filtré le mélange et on l'a concentré sous vide. On a dissous le résidu dans 50 ml d'acétate d'éthyle et on l'a laissé reposer à 5 C pendant une heure. On a filtré le mélange et on a rincé le solide avec deux fois 25 ml d'acétate d'éthyle. On a concentré sous vide l'ensemble du filtrat pour obtenir le sulfate brut. On a dissous ce sulfate brut (30 g) dans 125 ml de dichlorométhane. On a ajouté 10 ml d'anisole au mélange, que l'on a ensuite refroidi sous argon à - 5 C. On a ajouté en 10 minutes 50 ml d'acide trifluoracétique, et on a agité la solution pendant 2,5 heures entre - 5 et 0 C. On a dilué le mélange avec 50 ml d'acétate d'éthyle et on l'a filtré sous argon. On a lavé le solide avec deux fois 50 ml de dichloro-- méthane et quatre fois 50 ml d'acétate d'éthyle. On a ensuite séché le solide sous vide pendant une heure entre 35 et 50 C et pendant 18 heures à la température ambiante pour obtenir le composé du titre C à l'état brut (9,4 g), sous la forme d'un solide granuleux blanc. On a mis ce solide brut (0,5 g) en suspension dans ml d'éthanol absolu, et on a ajouté 6 ml d'eau. On a agité le mélange pendant une minute dans un bain à 50 c et on a filtré, en rinçant avec 5 ml d'éthanol. On a concentré le filtrat sous vide au-dessous de 25 C, à un volume de 10 ml environ. On a refroidi la bouillie résultante à 0 C pendant minutes et on l'a filtrée. On a lavé les cristaux avec 2 ml d'éthanol froid et on les a séchés sous vide à la température ambiante pour obtenir 0,317 g du composé du titre C sous la forme de fines aiguilles blanches, p.f. 140-142 . D. Sel de tétrabutylammonium de l'ester diphénylméthvlique de l'acide [3S(Z)]-[[[1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[2,2-- diméthyl-4-oxo-l-(sulfo-oxy)-3-azétidinyl]amino]-2-oxo- éthylidène]amino]oxy]acétique On a ajouté de la triéthylamine (0,14 ml, 1, 0 mmole) à une suspension glacée du composé du titre C (0,213 g, 1,0 mmole) dans 10 ml de dichlorométhane. On a ajouté le composé du titre A (0,547 g, 1,0 mmole), puis un second équivalent de triéthylamine (0,14 ml, 1,0 mmole). On a retiré le bain de glace et on a agité le mélange pendant 6,5 heures à la température ambiante. On a à nouveau refroidi le mélange réactionnel dans un bain de glace et on l'a mélangé à une solution glacée de bisulfate de tétrabutylammonium (0,339 g, 1,0 mmole) dans 15 ml d'eau. On a lavé la phase dichloro- méthane avec une solution de bicarbonate de sodium (0,126 g, 1,5 mmole dans 10 ml d'eau) et on a agité avec du sulfate de magnésium pendant 10 minutes, on a filtré et on a chassé le solvant sous vide. On a séché le produit sous vide sur du pentoxyde de phosphore pendant 2 jours, ce qui a donné le composé du titre D (0,80 g) sous la forme d'un solide vitreux. E. Acide [3S(Z)]-[[[1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[2,2-di- méthyl-4-oxo-1-(sulfo-oxv)-3-azétidinyl]amino]-2-oxo- éthylidène]amino]oxy]acétique On a refroidi à 15 C une solution du composé du titre D (4,101 g, 5 mmoles environ) et de 1 ml d'anisole, et on l'a traitée par 15 ml d'acide trifluoracétique, tout en agitant très énergiquement. Au bout d'une heure à une température inférieure à - 10 C, on a transféré le ballon de réaction dans un bain de glace. On a introduit 150 ml d'acétate d'éthyle à l'aide d'une ampoule à robinet, en 15 minutes, et on a continué l'agitation à la température ambiante pendant 15 minutes. On a filtré le mélange et on a lavé le solide avec 25 ml d'acétate d'éthyle et on l'a séché sous vide, ce qui a donné 2,34 g du composé du titre E. F. Sel de dicholine de l'acide [3S(Z)]j[[[1-(2--amino-4- thiazolyl)-2-[[2,2-diméthyl-4-oxo-l-(sulforoxy)73r azétidinyl]-amino]-2-oxoéthylidène]amino]oxy]acétique A une solution filtrée de l'acide libre de la partie E (7,60 g; 13,7 mmoles) dans 200 ml d'éthanol à %, on a ajouté une solution, dans l'éthanol absolu, d'hydroxyde de choline (53 ml d'une solution 0,465 M, 24,6 mmoles, 90 % de la quantité théorique requise), goutte à goutte en 6 minutes. A la solution résultante, qui était jaune pâle et légèrement trouble, on a ajouté, en agitant bien, 250 ml d'isopropanol, en 8 minutes, et on a ensemencé la solution résultante. Après avoir agité pendant 20 minutes, on a ajouté 82 ml d'isopropanol, en 10 minutes. Après avoir agité pendant encore 25 minutes, on a refroidi le mélange dans un bain de glace. Après avoir agité pendant 20 minutes, on a ajouté 82 ml d'isopropanol, en 10 minutes. Après avoir agité pendant encore 15 minutes, on a ajouté 82 ml d'iso- propanol, en 10 minutes. Après avoir agité pendant encore 20 minutes, on a ajouté 82 ml d'isopropanol, en 10 minutes. Après avoir agité pendant encore une heure à 0 C, on a filtré le mélange sous azote, on l'a lavé avec deux fois 50 ml d'isopropanol et on l'a séché sous vide pour obtenir 7,08 g du composé du titre. Le caractère cristallin a été confirmé par la diffraction des rayons X. Exemple 2 Sel de diérythromycine de l'acide [3S(Z)]72[[[1?(2-amino-4-7 thiazolyl)-r2-[[2,27diméthyl-4-oxo-1-(sulfo-oxy)-3- azétidinyll-amino]727oxoéthylidène]amino]oxy]acétique A. Acide [3S(Z)]72[[[1?(2-amino-4-thiazolyl)-2T[[2,2-di- méthyl 47oxo-1-(sulfo-oxv)-3-azétidinyl]-amino]-2-oxo? éthylidène]amino] oxylacétique On a fait passer une solution du sel de dicholine de l'exemple 1 (250 mg; 0,383 mmole) dans 2,5 ml d'eau, dans une colonne de 2 ml de Dowex 50W-X2(H+), 39 à 73 microns, et on a élué la colonne jusqu'à ce que l'effluent soit neutre, moment à partir duquel l'effluent contenait le composé du titre A. B. Sel de diérythromycine de l'acide [3S(Z)]-2[[[1--(2-amino- 4-thiazolyl)72-[[2,2-diméthyl74-oxo--l(sulfooxy)-3- azétidinyl]-amino]72-oxoéthylidène]amino]oxy]acétique A une solution de monohydrate d'érythromycine (575 mg; 0,765 mmole) dans 5 ml de méthanol, on a ajouté 8,4 ml de l'effluent obtenu dans la partie A, en agitant. On a concentré sous vide la solution limpide résultante pour éliminer le méthanol, ce qui a donné 5,6 g d'une pâte aqueuse épaisse. On a lavé celle-ci par centrifugation avec une fois 10 ml et deux fois 5 ml d'eau, et on a séché à poids constant sous vide à la température ambiante, ce qui a donné 369 mg d'un solide.-Après équilibrage avec l'humidité ambiante pendant 36 heures, on a obtenu 393 mg du composé du titre sous la forme d'un solide. Le caractère cristallin a été confirmé par la diffraction des rayons X par la poudre. REVENDICATIONS 1. Sels de diérythromycine et de dicholine de l'acide [3S(Z)]-2-[[[1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[2,2-di- méthyl-4-oxo-1-(sulfo-oxy)-3-azétidinyl]amino]-2-oxo- éthylidène]amino] oxy]acétique. 2. Composé selon la revendication 1, sous forme cristalline. 3. Composition de traitement des infections bactériennes chez les mammifères, comprenant une quantité efficace du sel de diérythromycine ou de dicholine de l'acide [3S(Z)]-2-[[[1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[2,2-diméthyl-4-oxo- 1-(sulfo-oxy)-3-azétidinyl]amino]-2-oxoéthylidène]amino]oxy]- acétique. 4. Procédé de préparation d'un composé de formule s o C-NH H -CH3 H2N N C bC C-CH3 NI-OSO3G / C CH2 0 \CO29 dans laquelle Me est l'érythromycine ou la choline, procédé qui consiste à faire réagir un acide libre du composé de formule I, dans laquelle M = H, avec l'érythromycine ou avec la choline, en présence d'un solvant, pour obtenir le sel de diérythromycine ou de dicholine du composé de formule I.