Brevet FR2609030A1 — publié le 19880701

La présente invention est relative à de nouvelles aminoalcanoyldibenzo[d, g][l,3,6]dioxazocines, à un procédé pour la préparation de celies-ci et à des compositions pharmaceutiques comprenant ces substances actives. Les nouveaux composés possèdent d'intéressantes propriétés pharmaceutiques comme des activités anesthésique locale, tranquillisante et sédative, et/ou antidépressive, antiparkinsonienne, ainsi que des activités antiarythmique et antiangineuse. Des 12-aminoalcoyl-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocines ayant des activités anesthésique locale et antipàrkinsonienne sont décrites dans le brevet U.S. No. 4 208 410. On a trouvé que l'activité pharmaceutique des composés connus peut être modifiée de façon favorable par la substitution de l'atome d'azote du cycle par un groupe aminoalcanoyle à la place d'un groupe aminoalcoyle. L'invention fournit donc des nouveaux composés de formule (I) O o X C=O dans laquelle: X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, R est une liaison de valence ou un groupe alcoylène à chaîne droite ou ramifiée ayant 1 à 10 atomes de carbone, -2- R1 et R2 sont indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe cycloalcoyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, ou R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés et éventuellement avec un autre atone d'azote, d'oxygène et/ou de soufre, un groupe hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué avec un groupe alcoyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, et leurs sels d'addition acides acceptables du point de vue 0 pharmaceutique. Dans ce qui suit, le terme d'atome d'halogène se rapporte à un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode. Le groupe alcoylène à chaîne droite ou ramifiée ayant 1 à 10 atomes de carbone, est par exemple un groupe méthylène, éthylène, isopropylène, npropylène, n-butylène, isobutylène, pentylène, hexylène, heptylène, octylène, nonyglène ou décylène. Le groupe alcoyle ayant 1 à 4 atomes de carbone peut être un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle ou ter-butyle. Le groupe cycloalcoyle ayant 3 à 6 atomes de carbone peut être un groupe cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle. Le groupe hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons est de préférence un groupe pipérazine, pipéridine, pyrrolidine ou morpholine. Le groupe hétérocyclique peut être substitué avec un groupe alcoyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, de préférence un groupe méthyle. SI A représente une liaison de valence, le groupe de formule 0 Ri // -C-H R2 est attaché directement ô l'atome d'ozote du cycle. Les composés de formule (1) peuvent former des sels d'addition acides acceptobles du point -de vue pharmaceutique. Pour former un sel, on peut utiliser par exemple des acides inorganiques ou organiques convenables comme l'acide chlorhydrique, I'acide bromhydrique, I'acide sulfurique, I'acide acétique, l'acide fumarique, I'acide lactique, I'acide maléique, l'acide méthanesulfonique, I'acide éthanesulfonique, I'acide citrique, etc. Les composés de formule (I) peuvent comprendre un ou plusieurs atomes de carbone chiraux, en fonction de la signification de R. Dans de tels cas, il existe des isomères optiquement actifs. L'invention englobe les antipodes optiquement actifs et leurs mélanges quelconques. Des composés préférés de l'invention sont des composés de formule (I) dans laquelle: X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, R est une liaison de valence ou un groupe alcoylène à chaîne droite ou ramifiée ayant! à 3 atomes de carbone, R1 et R2 sont indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle ayant 1 à 3 atomes de carbone ou un groupe cycloalcoyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, ou R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés et éventuellement avec un atome d'oxygène, un groupe 4-méthylpipérazinyle, 2-méthylpipéridinyle, pyrrolidinyle ou - 4- morpholi rle, et leurs sels. d'oddition acides acceptables du point de vue pharmaceutique. Des composés de formule (1) particulièrement préférés sont les suivants: 12H-12-[(4-méthylpipérazinyl)-acétyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]-dioxazo- cine, 12H-2-chloro-12-[(4-méthylpipérozinyl)-océtyl]-dibenzo[d,g]E1,3,6]- dioxazocine, ( -12H-2-chloro-12-[(2-méthylpipéridinyl)-acétyl]-dibenzo[d, g][1,3,6] -dioxazocine, 12H-12-diéthylcarbamoyl-2-chloro-dibenzo[d,g][1,3, 6]-dioxazocine, 12H-2-chloro-12-[3-(diéthylamino)-propionyl]-dibenzo[d,g] [1,3,6]-di oxazocine, et leurs sels d'oddition acides acceptables du point de uue pharmoceutique. Les composés de formule (I) sont préparés de la façon suivante: o) une dibenzo[d,g][1,3,6]dioxozocine de formule XH dons laquelle X est tel que défini plus haut, est ocylée avec un composé de formule - 5 - Hal-C-R-Hal' (Ill) I dans laquelle A est tel que défini plus haut, Hal et Hal' sont indépendamment un atome d'halogène et l'alcanoyl-dibenzo[d,g] [1,3,6]-dioxazocine obtenue de formule 0 0 io =O O N O ( IV) c=o A -Hal dans laquelle X, R et Hal' sont tels que définis plus haut, est traitée avec une amine de formule R1 HN (Ulill) R2 dans laquelle Ri et R2 sont tels que définis plus haut; ou b) une dibenzo[d,g][1l,3,6] dioxazocine de formule (Il) est acylée avec un composé de formule / R1 - Hal-C-R-N (U) Il \ O R2 dans laquelle R, Ri et R2 sont tels que définis plus haut, Hal est un atome d'halogène; ou c) une dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine de formule (Il) est acylée avec un composé de formule HaI-C-R'-CH-CH2' (Ul) dans laquelle Hal est un atone d'halogène, R' est une liaison de valence ou un groupe alcoylène à chaîne droite ou ramifiée ayant 1 à 8 atomes de carbone, et le composé obtenu de formule 0 0 O N Oû t(VII) t C-0 A- CH- CHz dans laquelle X et R' sont tels que définis plus haut, est traité avec une amine de formule (UII1); et, si cela est désiré, un composé de formule (1) est converti en un sel d'addition acide avec un acide inorganique ou organique acceptable du point de vue pharmaceutique, ou le composé de formule (1) est libéré avec une base à partir d'un sel d'addition acide. Dans les formules (111), (IU), (U) et (UI), I'atome d'halogène est de préférence un atome de chlore ou de brome. Les dibenzo[d,g][1l,3,6]dioxazocines de formule (Il) qui sont utilisées comme matières de départ pour la préparation des composés de l'invention, sont obtenues de la façon qui est décrite dans le brevet US Ho. 4 208 410. Les composés de formules (111), (U), (Ui) et (UIII) sont des réactifs connus et sont disponibles industriellement, ou ils 7- peuvent être préparés selon des méthodes connues. Dans le procédé a) de la présente invention, le composé de formule (11 est acylé dans des solvants apolaires ou dipolaires aprotiques, de préférence du benzène, du toluène, du xylène ou du diméthylformamide, en présence ou en absence d'un agent fixant l'acide. L'agent acylant de formule (111) est employé en une quantité équivalente ou en excès par rapport à la quantité de dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine de formule (11). Il est préférable d'acyler le composé de formule (11) dans du toluène, généralement à une température de 60 à 110 C avec le composé de formule (III) qui est utilisé en un excès de 200 à 300. L'oméga-halo-alcanoyl-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine de formule (IU) qui est formée dans la réaction d'acylation est traitée dans un solvant polaire, apolaire ou dipolaire avec l'amine de formule (UIII). On emploie de préférence du benzène, du toluène, du xylène, de l'isopropanol ou du diméthylformamide comme solvant.- L'amine de formule (UIII) peut être employée en quantité équimolaire ou en excès. L'excès de l'amine de formule (UIII) peut fixer l'acide halohydrique formé dans la réaction. Cependant, d'autres agents usuels fixant l'acide peuvent être utilisés à ce propos également. L'agent fixant l'acide utilisé à im fois dans l'acylation et I'amination, peuvent être une base inorganique convenable, par exemple du carbonate de sodium, du carbonate de potassium, etc. ou une base organique convenable comme une amine tertiaire, par exemple la triéthylamine, la N,Ndiisopropyl-N-éthylamine, la pyridine, etc. Z609030 Il est préférable de faire réagir le composé de formule (IlU) dans du benzène avec un excès de l'amine de formule (UIII). Le procédé a) de l'invention peut être effectué à partir d'un sel métallique d'un composé de formule (11). Dans ce cas, le composé de formule (11) est traité par exemple avec de l'hydrure de sodium ou de l'amidure de sodium dans un solvant aprotique dipolaire, convenablement du dinéthylformamide, pour donner le sel sodique correspondant de celui- ci, qui est acylé, en général entre O et 40 C. Il n'est bien sur pas nécessaire d'ajouter d'autre agent fixant l'acide dans l'acylation. Dans le procédé b) de l'invention, le composé de formule (11) est acylé avec le composé de formule (U) de façon analogue, généralement de O à 140C. Il est préférable de préparer d'abord le sel de métal alcalin du composé de formule (11), puis de le faire réagir avec un excès du composé de formule (U) à une température de 0 à 50 C. Dans le procédé c) de l'invention, la réaction des composés de formules (11) et (UI) est effectuée dans un solvant organique apolaire comme le benzène, le toluène ou le xylène, en général entre 50 et 140 C. Le composé obtenu de formule (UllI) est traité avec l'amine de formule (Ulii) sous la pression atmosphérique ou à une pression supérieure. Pour effectuer la réaction, on utilise comme solvant un solvant organique apolaire ou un excès de l'amine de formule (UIIli). Dans le cas des composés de formule (1) comprenant un ou plusieurs atomes de carbone chiraux, les énantiomères peuvent être séparés par la résolution du composé racémique. Pour cela, le composé racémique comprenant un atome d'azote basique est traité avec un acide carboxylique optiquemnet actif pour donner des paires de sels diastéréoisomères qui sont séparées et les énantiomères sont libérés. L' acide organique optiquement actif peut être pratiquement un quelconque acide carboxylique optiquement actif utilisé pour des résolutions, comme l'acide tartrique, I'acide dibenzoylturtrique, I'acide lactique, l'acide atrolactique, I'acide mandélique, etc., et de plus des acides sulfoniques optiquement actifs comme Il'acide 10-camphre-sulfonique etc. Les énantiomères des nouvelles aminoalcanoyl- dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocines comprenant un atome de carbone chiral, peuvent être aussi préparés par acylation du composé de formule (11) avec un agent optiquement actif de formule (111), (U) ou (UI). Les composés de formule (1) ont d'intéressantes propriétés pharmacologiques comme cela est indiqué dans les tests de criblage suivants. Toxicité aigué chez la souris blanche La toxicité aigué des composés a été évaluée sur des souris blanches des deux sexes provenant d'une souche CFLP, en groupes de animaux pesant 18 à 22 g. Les composés à tester ont été administrés par voie orale à raison d'un volume de 20 ml/kg. Après l'administration, les souris ont été observées pendant 7 jours tandis qu'elles étaient maintenues dons des boites à souris en plastique sur une litière faite de raclures, à la température ambiante. Les animaux pouvaient consommer à volonté de l'eau du robinet et de la nourriture normale pour souris. Les valeurs de Ozz oz OLC 61 O Z 81 OS9 Li OsZ 91 OSZ S 091 kl oz 00C Cl 09Z Zi 000& I 006 01 006 6 OS 8 051' 9 0001 L 0S 9 000Z OOOZ L OOOZ o L 08Z E 00O Z OOOZ I 61/6. ues o'd OSo (eldexo, I op 'o) 9eodmo 5 I nTo lqo 1 noolqol el euop eguuop lUOe enuelqo elolIne4 co1 '[(6k61) 66 '" 'I "Jel dx3 '1ooJDq4d r1 uxooiin *e PieImin u iul eulep 91 luo Oslg -O0 - 0ú0609Z -- 1- Actuivité anesthésiaue locale Les tests ont été effectués selon Truant d'Amato [Rcta Chir. Scand., 116, 351 (1958)]. On a injecté 0,2 ai d'une solution à 0,25 ou 0, 50X du composé d'essai autour du nerf sciatique, dans le centre du fémur. L'absence de contrôle moteur des muscles de la jambe a été observée comme critère de l'anesthésie. Les animaux d'expérience étaient des souris. La durée de l'effet a été enregistrée et, à partir de la courbe de la dose en fonction de l'action, la concentration à laquelle l'activité s'élevait à 50X (CE50) a été déterminée. Dans cet essai, on a utilisé la lidocaine [2-diéthylamino-2',6'-acétoxy-xylidide] à titre de comparaison. Les résultats obtenus sont donnés dans le Tableau Il. Tableau II Composé CE5 Durée de l'effet à une concentration de (Exemple Ho.) en 2 0, 25X 0,50X 4 0,21 55,8 97,7 8 0,25 51,1 98,8 12 0,15 54,1 107,3 13 0,14 122,1 217,3 14 0,19 83,2 160,0 0,16 52,4 113,8 16 0,25 80,0 114,6 18 0,10 85,7 146,4 19 0,22 43,7 73,8 20 0,11 53,5 67,8 21 0,08 93,1 93,1 lidocaine 0,17 23,9 40,1 2609030u - 12- Le Tableau II montre que la plupart des composés testés sont efficaces à une concentration inférieure à celle de la lidocaine. La durée de l'effet de tous les composés de l'invention est bien supérieure à celle de la lidocaine aux deux concentrations. Sommeil induit oar l'hexobarbital chez la souris Des groupes comprenant 6 souris chacun ont été traités avec le composé à étudier, par voie orale. Une heure plus tard, de l'hexobarbital [acide 5-(1-cgclohexèngi)-1,5diméthylbarbiturique] a été injecté par voie intraveineuse, à une dose de 40 mg/kg. Le groupe témoin n'a reçu que de l'hexobarbital pour provoquer le sommeil. La durée du sommeil a été notée. On considérait que la réaction était positive lorsque la durée du sommeil était plus de 2,5 fois celle de la valeur moyenne du groupe témoin. Les données se rapportant aux animaux indiquant une réaction positive ont permis le calcul de la valeur de DE50. R partir des valeurs de DLo50 et de DE50, on a déterminé l'indice thérapeutique pour chaque composé testé. On a utilisé à titre de comparaison dans cet essai, le méprobamate [2-méthyl-2propylpropandiol-1,3-dicarbamate] et le chlordiazépoxyde [?-chloro-2-méthylamino-S-phényl-3H-1,4-benzo- diazépine-4-oxyde]. Les résultats sont rassemblés dans le Tableau III. 13- Tableau I11 Composé OEs5N Indice thérapeutique (Exemple No.) en mg7kg DL50/DE50 1 21,0 95,2 3 25,0 31,2 4 8,5 235,0 6 15,0 16,7 12 30,0 8,7 9,8 25,5 19 15,0 24,7 méprobamaote DL50 = 1100 mg/kg 260,0 4,2 chlordiazépoxyde DL50 = 620 mg/kg 10,0 62,0 Les données du Tableau III montrent que l'indice thérapeutique du nouveau composé le plus efficace (c'est-à-dire le composé préparé dans l'exemple 4) est supérieur d'un ordre de grandeur à celui du chlordiazépoxyde. En mime temps, les composés de l'invention sont plus efficaces que le meéprobamate utilisé comme référence. Rntagonisme de la ptôse due à la tétrabenazine chez la souris Les tests ont été effectués selon la méthode de Hoffmeister et colt. qui a été adaptée aux souris [Arzneim.-Forschung, 19, 846-858 (1969)]. Des groupes de souris ont reçu par voie orale, différentes doses des composés à tester. Le groupe témoin n'a reçu - 14- que le support correspondent. Trente minutes après, de la t6trabenazine [3-isobutgl-9,10-diméthoxg-1,2,3,4,6,7-hexahgdro- benzo[a]quinolizine-2-one] a été administrée par voie intrapéritonéale à la dose de 50 mg/kg. Le nombre d'animaux ayant une fente palbébrale fermée a été déterminé dans chaque groupe après 30, 60, 90 et 120 minutes. La valeur moyenne a alors été calculée dans chaque groupe et l'écart par rapport à celle du groupe témoin (c'est-à-dire l'inhibition) a été exprimé en. On a déterminé à partir des données obtenues, la valeur de DE50o et I'indice thérapeutique pour chaque nouveau composé ainsi que pour l'amitrgptiline [chlorhydrate de 5-(3-diméthyl-aminopropylidine)- ,11-dihydro-SH-dibenzo[a,d]cycloheptène] utilisée à titre de comparaison. Les résultats sont rassemblés dans le Tableau IU. Tableau IU Composé DE> Indice thérapeutique (Exemple No.) en mgg DL50/DE50 2 13,0 53,9 il 23,0 86,9 13,5 13,6 amitryptiline 12,0 18,7 L'indice thérapeutique des composés de l'invention est en général, supérieur à celui de l'amitryptiline utilisée à titre de comparaison. Inhibition de la létalité due à la nicotine chez la souris Les tests ont été effectués sur des souris blanches selon la - 15- méthode de Stone [Arch. Int. Pharmocodyn., 1i, 419 (1958)]. Les animaux ont été traités avec les composés de l'invention par voie orale, puis, une heure après, de la nicotine a été injectée par voie intraveineuse à la dose de 1,4 mg/kg. Les spasmes et la létalité observés pendant une heure ont été enregistrés, la valeur de DE50 et l'indice thérapeutique ont été calculés pour chaque nouveau composé testé et pour le trihexyphénidyle [chlorhydrate d'alpha-cyclohexyl-alpha-phényl- pipéridinepropanol] utilisé à titre de comparaison. Les résultats sont rassemblés dans le Tableau U. Tableau U Composé DE5 Indice thérapeutique (Exemple No.) en 9g9kg DL50/DE50 1 72 27,8 3 7 111,0 4 35 57,0 13 151,0 6 5 50,0 7 15 66,7 8 15 30,0 9 17 52,9 21 _ 42,9 trihexyphénidyle 20 18,25 Inhibition du tremblement induit par la trémorine chez la souris Les tests ont été effectués selon Everett [Sclenc, 124, 79 - 16- (1956)]. Le tremblement a été induit par la trémorine [1,1'-(2-butynylgne)-dipyrollidine] administrée par uole intrapéritonéale à la dose de 20 mg/kg. Les composés à étudier ont été donnés par voie orale aux animaux une heure avant I'administration de la trémorine et le tremblement développé a été estimé 45 minutes après l'administration de la trémorine. Les résultats sont rassemblés dans le Tableau UlI. Tableau UI Composé DE n Indice thérapeutique (Exemple Ho.) en glg DL50/DE50 1 16,0 125,0 3 15,0 52,0 4 42,0 47,6 7 37,5 26,7 13 4,0 75,0 14 8,1 19,8 trihexyphénldyle 15,0 24,3 Comme l'inhibition de la létalité due à la nicotine et du tremblement est caractéristique de l'activité antiparkinsonie.nne d'une substance, on peut conclure à partir des Tableaux U et UI que l'activité antiparkinsonienne des composés de l'invention dépasse celle du composé connu utilisé 6à titre de comparaison, du point de vue à la fois du dosage absolu ou de l'indice thérapeutique. Rctivité antlar4thmiaue chez les rats On a examiné Il'activité antioarythmique des nouveaux composés - 17- an influant sur l'arythmie provoquée par l'aconitine chez des rats pesant 160 à 200 g selon une méthode modifiée de Marmo et coll. [Rrzneim.-Forsch., 20, 12 (1970)]. Les animaux ont été anesthésiés par administration de 1,2 g/kg d'éthyl uréthanne, par voie intrapéritonéale. De l'aconitine a été donnée par voie intraveineuse à la dose de 75 pg/kg. Les composés d'essai ont été administrés par voie orale, 30 minutes avant le traitement avec l'aconitine. L'inhibition observée est montrée en X dans le Tableau Ul1. Dans ce test, la lidocaine et la quinidine ont été utilisées à titre de comparaison. Tableau Ull Composé Dose Inhibition (Exemple Ho.) en mg/kg en % 3 4 45,5 15 4 54,2 21 4 62,9 lidocaine 4 23,4 quinidine 4 27,3 Le Tableau Ull montre que l'activité antiarythmique des composés de l'invention dépasse celle des-composés connus utilisés à titre de comparaison. Rctivlté antlangineuse chez les rats L'activité antiangineuse des composés a été déterminée sur des rats males anesthésiés ( on a utilisé à ce propos du chloralose uréthanne) pesant 180 à 220 g selon Hischultz [Rrznels.-Forsch.,5, - 18- 680 (1955)]. Une insuffisance coronaire expérimentale a été développée par administration de glanduitrine - un extrait du lobe postérieur de la glande pituitaire - à la dose intraveineuse de 4 IU/kg. La hauteur de l'onde T de i'ECG a été mesurée avant et après I'administration de glanduitrine dans le groupe témoin et les groupes traités et l'inhibition fournie par les composés d'essaiha été calculée. Dans ce test, on a utilisé de la prénylamine [lactate de 3, 3-diphénylpropyl-1-méthylphénéthylamine] à titre de comparaison. o0 Tableau Ulil Composé Dose Inhibition (Exemple No.) en mg/kg en X 2 55,1 21 3 83,6 prénylamine 2 41,3 On peut conclure à partir des résultats d'essais pharmacologiques ci-dessus, que les nouveaux composés de formule (1) ou leurs sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utilisés comme substance active dans des compositions pharmaceutiques. La composition pharmaceutique de l'invention comprend une quantité thérapeutiquement active d'un composé de formule (I) ou d'un sel d'addition acide de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et un ou plusieurs additifs usuels. La composition pharmaceutique de l'invention ayant en - 19- particulier une activité anesthésique locale, tranquillisante et sédative ou antiparkinsonienne, est préparée par mélange d'un composé de formule (1) ou d'un sel d'addition acide de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique avec un ou plusieurs additifs acceptables du point de vue pharmaceutique, par exemple des supports, et conversion du mélange obtenu en une composition pharmaceutique selon une méthode connue per se. En ce qui concerne les additifs et les méthodes, voir par exemple, Pharmaceutical Sciences de Remington, 16 ème édition, Mack Publishing Company, Easton, USR, 1980. En général, les compositions pharmaceutiques de l'invuention conviennent pour l'administration orale ou parentérale ou pour un traitement local, et elles peuvent être solides ou liquides. Les compositions pharmaceutiques solides peuvent être des poudres, des capsules, des comprimés, des dragées etc., et peuvent comprendre en tant qu'additifs, des agent liants comme la gélatine, le sorbitol, la polyvinylpyrrolidone etc.; des agents de charge comme le lactose, le glucose, l'amidon, le phosphate de calcium etc.; des substances auxiliaires d'empastillage, comme le stéarate de magnésium, le talc, le polyéthylèneglycol, la silice etc.; des agents mouillants comme le laurylsulfate de sodium etc. Les additifs des compositions pharmaceutiques liquides utilisées pour le traitement oral sont de préférence des agents de suspension comme le sorbitol, une solution de sucre, une gélatine, une carboxyméthylcellulose etc.; des émulsifiants comme le eonooléate de sorbitanne etc.; des solvants comme des huiles, des esters huileux de glycérol, du propylène glycol, de l'éthanol etc.; - 20- des conservateurs cossmme le p-hydroxybenzoate de méthyle etc. Des compositions pharmaceutiques à usage parentéral comprennent des solutions stériles, en général. La composition pharmaceutique de l'invention contient en général de 0,1 à 95,0% de substance active. Une dose typique pour des malades adultes s'élève à 1,0-20 mg/jour du composé de formule (1) ou d'un sel d'addition acide de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique. La dose réelle est déterminée en fonction de nombreux facteurs comme l'état et la personne à traiter, le mode de l0 traitement, etc. L'invention est davantage illustrée au moyen des exemples suivants. ExemDle 1 Dimaléate de 12H-12-[(4-méthylpipérazinyl)-acétyl]- dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine A) Un mélange de 30,0 g (0,141 mole) de 12H-12-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine (p.f.: 189 à 191C), de 150 cm3 de toluène anhydre et de 19,5 g (0,173 mole) de chlorure de chloroacétyle est chauffé à ébullition et à reflux pendant 2 heures. On ajoute encore 19,5 g (0,173 mole) de chlorure de chloroacétyle au mélange réactionnel qui est chauffé à reflux pendant 4 heures supplémentaires. Le méla-ge est refroidi à 25 C et versé dans de la glace broyée sous agitation. Après une heure d'agitation, les solides sont filtrés, lavés à l'eau et recristallisés dans de l'isopropanoi. On obtient ainsi 35,6 g (87,3%) de 12H-12-(2-chloroacétyl)-dibenzo(d,g][1, 3,6]dioxazocine. P.f.: 151 à - 21- 153'C. Analyse pour C15H12CIN03 (289,7) Ual. calculées C 62,19% H 4,18% Cl 12, 24% N 4,831 Ual. trouvées C 62,57% H 4,12% Cl 12,231 N 4,771 B) Un mélange de 12,0 g (0,041 mole) de 12H-12-(2-chloroacétyl)-dibenzo[d,g][1, 3,6]dioxazocine, de 130 cm3 de benzène anhydre et de 27,6 g (0,276 mole) de 4-méthylpipérazine est chauffé à reflux pendant 6 heures, puis refroidi à 25 C et le sel précipité est filtré. Le filtrat organique est lavé à l'eau, séché sur du sulfate de magnésium anhydre, le solvant est chassé par distillation et le résidu est cristallisé à partir d'isopropanol. Le produit est recristallisé dans de l'isopropanol. On obtient ainsi 9,7 g (66,41) de 12H-12-[(4-méthyl- pipérazinyl)-acétyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine. P.f.: 162 à 165 C. Analyse pour C20H23N303 (353,425) Ual. calculées C 67,971 H 6,56% N 11, 891 Ual. trouvées C 68,14% H 7,02% N 11,781 C) Une solution agitée de 8,4 g (0,024 mole) de 12H-12- [(4-méthylpipérazinyl)-acétyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine dans cm3 d'isopropanol, est additionnée d'une solution de 5,6 g (O,048mole) d'acide maléique dans 30 cm3 d'isopropanol, à 20'C. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures, puis refroidi à O C, agité pendant une heure supplémentaire, le produit est filtré, lavé avec de l'isopropanol et recristallisé à partir de méthanol. On obtient ainsi 10,5 g (74,71) du composé du titre. P.f.: 179 à 183 C. - 22- Rnalyse pour C20H31H3011 (585,572) Ual. calculées C 57,43% H 5,34t H 7,18% Ual. trowuvées C 57,38% H 5,31% N 7,06X Exemple 2 M aléate de 12H-12-[(H-cyclohexyl-N-méthylamino)-acétyl]- dibenzo[dg][,3, 6]dioxazocine R) Un mélange de 13,0 g (0,045 mole) de 12H-12-(2chloroacétyl)-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine, de 150 cm3 de benzène anhydre et de 32,2 g (0,28 mole) de N-cyclohexyl-N-méthylamine est chauffé à reflux pendant 8 heures. Le produit est isolé selon la procédure de l'exemple 1, section B) et recristallisé à partir d'isopropanol pour donner 13,9 g (84,2%) de 12H-12-[(N-cyclohexyl-N-méthylameino)-acétyl]-dibenzo[d,g]- [1,3,6]dioxazocine. P.f.: 103 à 105'C. Rnalyse pour C22H26H203 (366,463) Ual. calculées C 72,11% H 7,151 H 7,64% Ual. trouvées C 72,17% H 7,181 H 7,60X B) On fait réagir 12,8 g (0,035 mole) de 12H-12-[(H-cyclohexyl-N-méthylamino)-acétyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]- dioxazocine avec 4,2 g (0,036 mole) d'acide maléique selon la procédure de l'exemple 1, section C). Après recristallisation dans l'isopropanol, on obtient 14,9 g (88,2%) d composé du titre. P.f.: 148 à 150C. Rnalyse pour C26H30N207 (482,536) Ual. calculées C 64,72% H 6,27% H 5,81X Ual. trouvées C 64,58X H 6,341 N 5,671 vv2609030v - 23- Exemole 3 Chlorhydrate de 12H-12-[2-(isopropylamino)-acétyl]- 2-chloro-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine R) Un mélange de 24,8 g (0,10 mole) de 12H-2-chloro-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine (p.f.: 182 à 18 C), de 300 cm3 de toluène anhydre et de 23,0 g (0,20 mole) de chlorure de 2chloroacétyle est chauffé à reflux pendant 4 heures. Le mélange est refroidi à 25 C, le solvant est chassé sous pression réduite et le résiduest frotté avec du benzène pour induire la crisatilisation. Le produit est recristallisé dans de I'isopropanol pour donner 23,19 (71,3X) de 12H12-chloroacétyl-2-chloro-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine. P.f: 149 à 151C. Analyse pour C15HlCl2NO3 (324,2): Ual. calculées C 55,571 H 3,42% Cl 21, 87X N 4,32X Ual. trouvées C 55,48X H 3,63X Cl 21,95X H 4,28X 8) Un mél1ange de 15,0 g (0,046 mole) du dérivé chloroacétyle préparé dans Il'exemple 3, section R), de 180 cm3 de benzène anhydre et de 17,7 g (0, 30 mole) d'isopropylamine est chauffé à reflux pendant 4 heures. Le solvant organique est chassé sous pression réduite, le résidu est mélangé avec 100 cm3 d'éther diéthylique et cm3 d'eau pendant 30 minutes. La phase organique est séparée, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, refroidie à 0 C et traitée avec de l'éther diéthylique saturé d'acide chlorhydrique sous agitation jusqu'à obtention d'un pH de 4. Les cristaux sont filtrés, mis en suspension dans de l'éther diéthylique et refiltrés. Le procédé est répété deux fois et le produit est - 24- recristallisé à partir d'éthanol pour donner 13,0 g (74,01) du composé du titre sous forme de cristaux blancs. P.f.: 235 à 240C. Rnalyse pour ClsH20CI2N203 (383,282): Ual. calculées C 56,41X H 5,261 Cl 18,501 H 7,311 CI- 9,25X Ual. trouvées C 56,151 H 5,60X Cl 17,96X N 7,161 CI- 9,081 ExemODle 4 Dimaléate de 12H-12-[(4-méthylpipérazingl)-acétyl]- lo 2-chloro-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine R) Un mélange de 49,0 g (0,129 mole) de 12H-12-chloroacétyl-2-chloro-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine, de 410 cm3 de benzène anhydre et de 80,0 g (0,80 mole) de 4-méthylpipérazine est chauffé à reflux pendant 4 heures. Le solvant organique et Il'excès de 4-méthylpipérazine sont ensuite chassés sous pression réduite. Le résidu est additionné de 150 cm3 de benzène et de 10 cm3 d'eau, le mélange est agité pendant 30 minutes, la phase organique est séparée et lavée trois fois à l'eau avec des portions de 80 cm3 à chaque fois. On ajoute 45,0 g (0,30 mole) d'acide tartrique dans 150 cm3 d'eau à la solution organique, agite le mélange pendant une heure et sépare les phases. La phase aqueuse est additionnée de 150 cm3 de benzène, le mélange est agité et traité avec de l'ammoniaque aqueuse à 25% jusqu'à obtention d'un pH de 9 à 10. L'agitation est poursuivie pendant une heure, puis la phase organique est séparée, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et le solvant est chassé sous pression réduite. Le résidu est agité avec du benzène pour induire la - 25- cristallisation, les cristaux sont filtrés, mis en suspension dans du benzène et filtrés à nouveau. Le produit est recristallisé à partir d'isopropanol et fournit 38,0 g (76,01) de 12H-12-[(4-méthylpipérazino)-acétyl]-2-chloro-dibenzo[d,g][1,3,6]- dioxazocine. P.f.: 124 à 1271C. Analyse pour C20H22CIN303 (387,870): Ual. calculées C 61,93X H 5,72X Cl 9,14% H 10,83X Ual. trouvées C 62,18ú H 5, 93X Cl 9,18X H 10,61X B) Une solution agitée de 34,1 g (0,088 mole) de 0 12H-12-[(4-méthylpipérazinyl)-acétyl]-2-chloro-dibenzo[d,g][1,3,6]- dioxazocine est traitée avec 20,4 9 (0,176 mole) d'acide maléique selon la procédure de l'exemple 1, section C) pour donner le sel d'addition acide. Après recristallisation dans le méthanol, on obtient 44,2 g (81X) du composé du titre. P.f.: 188 à 190eC. Rnalyse pour C28H30CIH3011 (620,014): Ual. calculées C 54,241 H 4,881 Cl 5,72X H 6,78X Ual. trouvées C 54,18 H 5,12X Cl 5,701 H 6,621. Exemple 5 olaléate de 12H-12-[(H-cyclohexyl-H-séthylamino)-acétyl]- 2-chloro-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine A) Un mélange de 35,0 9 (0,108 mole) de 12H-12-chloroacétyl-2-chloro-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine, de 350 cm3 de benzène anhydre et de 2 x 76,9 g (2 x 0,678 mole) de Ncyclohexyl-N-méthylamine est chauffé à reflux pendant un total de 12 heures. Le produit est isolé selon la procédure de l'exemple 4, section R) . Le produit brut est recristallisé à partir d'éther de pétrole pour donner 32,1 9 (79,8%) de -26- 12H-12-[(H-cyclohexyI-H-méthylamino)-ace6tyl]-2-chloro-dibenzo[d,g]- [1,3,6]dioxazocine. P.f.: 93 à 95'C. Analyse pour C22H25CINH203 (400,909) Ual. calculées C 65,91% H 6,29% Cl 8, 84% N 6,99X Ual. trouvées C 65,60% H 7,00% Cl 8,89% N 6,61x B) On fait réagir 30,0 g (0,075 mole) de 12H-12-[(N-cyclohexyl-N-méthylamino)-ac6tyl]-2-chloro-dibenzo[d,g]- [1,3,61-dioxazocine avec 8,7 g (0,075 mole) d'acide maléique selon la procédure de l'exemple 1, section C). Après recristallisation - 10 dans le méthanol, on obtient ainsi 34,8 g (89,7%) du composé du titre. P.f.: 191 à 193 C. Analyse pour C26H29CIN207 (516,980) Ual. calculées C 60,41X H 5,65X Cl 6, 86X N 5,422 Ual. trouvées C 61,232 H 5,92% Cl 6,79% N 5,30.2 Exemole 6 Chlorhydrate de 12H-12-(diéthylamsino-acétyl)-2-chloro- * dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine R) Un mélange de 32,4 g (0,10 mole) de 12H12-chloroacétyl)-2-chloro-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine, de 250 cm3 de benzène anhydre et de 2 x 36,5 g (2 x 0,50 mole) de diéthylamine est chauffé à reflux pendant 6 heures. Le produit est isolé selon la procédure de l'exemple 4, section A). Le liquide visqueux brun-jaunâtre obtenu en tant que produit brut est cristallisé à partir de n-hexane, pour donner 28,5 g (78,92) de 12H-12-(diéthylamino-acétyl)-2-chloro-dibenzo[d,g]-[1,3,6]dioxazo- cine. P.f.: 75 à 80 C. Analyse pour C19H21CIN203.(360,844): - 27- Ual. calculées C 63,24X H 5, 871 Cl 9,83X N 7,76X Ual. trouvées C 63,96X H 5,32X Cl 9,85X N 7,50X B) On fait réagir 19,0 g (0,053 mole) de la dioxazocine préparée dans l'exemple 6, section A) avec de l'isopropanol contenant 20X d'acide chlorhydrique pour obtenir le sel d'addition acide correspondant. Après recristallisation dans de l'isopropanol, on obtient 17,5 g (82,92) du composé du titre. P.f.: 198 à 201C. Analyse pour Cl9H22Cl2H203 (397,302): Ual. calculées C 57,441 H 5,580 Ci 17,852 N 7,05X CI- 8,92X Ual. trouvées C 57,56X H 5,84X Cl 17,502 N 7,06X Cl- 8,88X. ExemDle 7 Chlorhydrate de (t)-12H-12-[(2-eéthylpipéridinyl)-acétyll- 2-chloro-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine R) Un mélange de 32,4 g (0,10 mole) de 12H-12-chloroacétyl-2-chloro-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine, de 250 cm3 de benzène anhydre et de 39,7 g (0,40 mole) de 2-méthylpipéridine est chauffé à reflux pendant 4 heures. Le produit réactionnel esr isolé selon la procédure de l'exemple 4, section A). Le produit brut est cristallisé, puis recristallisé à partir d'isopropanol et fournit 30,8 g (79,62) de (t)-12H-12-[(2-méthylpipéridinyl)-acétyl]-2-chloro-dibenzo[d,g]- [1,3,6]dioxazocine. P.f.: 90 à 92 C. Rnalyse pour C21H23CIN203 (386,802) Ual. calculées C 65,202 H 5,99X Cl 9, 16X N 7,24X Uial. trouvées C 65,012 H 6,33X Cl 9,152 N 7,082. 2609030vv - 28- B) 9,6 g (0,0248 mole) de la base préparée dans la section A) est traitée avec de l'éther diéthylique saturé d'acide chlorhydrique selon la procédure de l'exemple 3, section B) pour donner 10,3 g (98,11) du composé du titre. P.f.: 146 à 154 C (décomposition). Analyse pour C21H24Cl2N203 (423,342): Ual. calculées C 59,581 H 5,71X Cl 16,751 N 6,621 CI- 8,381 Ual. trouvées C 58,451 H 6,111 Cl 16,92% N 6,65X Ci- 8,47%. ExemDle 8 ialéate de 12H-12-pyrrolidinylacétyl-2-chloro-dibenzo- [d,g][1,3,6]dioxazocine R) Un mélange de 22,0 g (0,068 mole) de 12H-12chloroacétyl-2-chloro-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine, de 250 cm3 de benzène anhydre et de 24,2 g de pyrrolidine est chauffé à reflux pendant 3 heures. Le produit est isolé selon la procédure de l'exemple 4, section A). Le produit brut est cristallisé, puis recristallisé à partir d'éther de pétrole pour donner 19,8 g (81,11) de 12H-12-pyrrolidinylacétyl-2-chloro-dibenzo[d,g]- [1,3,6]dioxazocine. P.f.: 80 à 83C. Analyse pour C19gHlgCIH203 (358,827) Ual. calculées C 63,601 H 5,341 Cl 9, 881 N ?,811 Ual. trouvées C 63,111 H 4,821 Cl 9,801 H 71711. B) On fait réagir 14,0 g (0,039 mole) de 12H-12-pyrrolidinyl- acétyl-2-chloro-dibenzo[d,g][1,3,6]-dioxazocine avec 4,6 g (0,04 mole) d'acide maléique selon la procédure de l'exemple 1, section - 2g - 29- C). Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient ainsi 15,8 g (85,5X) du composé du titre (sel d'addition acide). P.f.: 187 à 192 C. Analyse pour C23H23CIN207 (474,899) Ual. calculées C 58,17X H 4,882 Cl 7, 471 H 5,90X Ual. trouvées C 58,48% H 4,501 Cl 7,472 N 5,93X. ExemDle 9 naléate de 12H-12-morpholinylacétyl-2-chloro-dibenzo- [d,g][1,3,6]dioxazocine R) Un mélange de 25,0 g (0,077 mole) de 12H-12chloroacétyl-2-chloro-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine, de 250 cm3 de benzène anhydre et de 30,4 g (0,35 mole) de morpholine est chauffé à reflux pendant 3 heures. Le produit est isolé selon la procédure de l'exemple 4, section A). Le produit brut est cristallisé dans l'hexane, puis recristallisé à partir d'isopropanol. On obtient 24,9 g (86,22) de 12H-12-morpholinylacétyl-2-chloro-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine. P.f.: 123 à 125'C. Rnalyse pour Cl9Hl9CIN204 (374,827): Ual. calculées C 60,88c H 5,11% Cl 9, 462 H 7,47% Ual. trouvées C 59,70X H 5,70X Cl 9,52X N 7,211. B) On fait réagir 20,0 g (0,053 mote) de 12H-12-morpholinyl- acétyl-2-chloro-dibenzo[d,g][1,3,6]-dioxazocine avec 6,2 g (0,053 mole) d'acide maléique selon la procédure de l'exemple i, section C) pour obtenir le maléate correspondant. Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient ainsi 202 g (77,72) du composé du titre. P.f.: 197 à 199 C. - 30- Analyse pour C23H23CIN208 (490,898): Ual. calculées C 56,281 H 4, 721 CI 7,221 N 5,711 Ual. trouvées C 56,71X H 4,881 Cl 7,231 H 5,72%. Exemple 10 M aléate de 12H-12-[2-(cyclopropyloeamino)-ac6tyl]-2-chloro- dibenzo-[d,g] [1,3,6]dioxazocine A) Un mélange de 25,0 9 (0,077 mole) de 12H-12chloroacétyl-2-chloro-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine, de 200 cm3 de benzène anhydre et de 2 x 8,6 g (2 x 0,15 mole) de cyclopropyiamine est chauffé à reflux pendant 11 heures. Le produit est isolé selon la procédure de l'exemple 4, section R). Le produit brut est cristallisé, puis recristallisé à partir d'éther de pétrole pour donner 18,3 g (69,1%) de 12H-12-[2-(cyclo- propylamino)-acétyl]-2-chloro-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine. P.f.: 80 à 85C. Analyse pour ClHl7CIN203 (3441,800) Ual. calculées C 62,70X H 4,97X Cl 10, 280 N 8,12X Ual. trouvées C 63,02X H 4,601 Cl 10,35X N 8,01X. B) On fait réagir 11,4 g (0,033 mole) de la base préparée dans la section A) ci-dessus avec 3,9 g (0,034 mole) d'acide maléique selon la procédure de l'exemple 1, section C) pour obtenir le maléate correspondant. Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient ainsi 11,9 g (78,3X) du composé du titre. P.f.: 176 à 181C. Analyse pour C22H21CIN207 (460,872): Uval. calculées C 57,341 H 4,59X Cl 7,69X N 6,08ú Ual. trouvées C 57,70X H 5,00X Cl 7,91X N 6,15%. - 31- ExemDie 11 12H-12-Oiéthylcarbamoyl-2-chloro-dibenzo[d,g][1,3,6]- dioxazocine Une suspension à 50X d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale est ajoutée à 100 cm3 de diméthylformamide, à 25C sous agitation. On ajoute ensuite 24,8 g (0,10 mole) de 12H-2-chloro-dibenzo[d,g][1,3,6] dioxazocine au mélange à une température constante de 25C. Le mélange réactionnel est chauffé à 'C et agité pendant une heure à cette température, puis refroidi à 20C. On ajoute 20,3 g (0,15 mole) de chlorure de N,N-diéthylcarbamoyle au mélange, puis on agite le mélange réactionnel pendant 16 heures à 40 C. On ajoute 120 cm3 d'eau au mélange refroidi à 0 C. L'huile visqueuse formée est séparée, dissoute dans 150 cm3 de benzène, lavée avec trois portions de 80 cm3 d'eau. La solution organique est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, le solvant est chassé sous pression résuite, le résidu est traité avec de l'éther de pétrole pour induire la cristallisation. Le produit brut est recristallisé à partir d'isopropanol. On obtient ainsi 22,9 g (66,0X) du composé du titre. P.f.: 93 à 95 C. Analyse pour C1H19CIN203 (346,823): Ual. calculées C 62,34X H 5,52X - Cl 10,22X N 8,08X Ual. trouvées C 62,83X H 5,452 Cl 10,481 N 8,001. ExeemDple 12 Dimaléate de 12H-12-[3-(4-méthylpipérazinyl)-propionyl]- 2-chloro-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine A) Un mélange de 24,8 g (0,10 mole) de - 32- 12H-2-chloro-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine, de 150 cm3 de benzène anhydre et de 25,4 g (0,20 mole) de chlorure de 3chloropropiongle est chauffé à reflux pendant 5 heures. Le solvant est chassé sous pression réduite et le résidu est dissous dans 150 cm3 de benzène et la solution obtenue est versée dans de la glace broyée. Le mélange est agité pendant une heure, la phase organique est séparée, lavée avec 4 x 100 cm3 d'une solution aqueuse à 5% de carbonate acide de sodium, puis avec 100 cm3 d'eau. La solution organique est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, le 1o solvant est chassé sous pression réduite et le résidu est cristallisé avec de l'isopropanoi. Le produit brut est recristallisé dans de l'isopropanol pour donner 26,7 g (79,0%) de 12H-12-(3-chloropropionyl)-2-chloro-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine. P.f.: 76 à 81C. Rnalyse pour C16Hl3Cl2N03 (338,193): Ual. calculées C 56,82% H 3,87% Cl 20,97% N 4,14%lt Ual. trouuées C 56,41% H 3,30% Cl 21,35% X 4,04%. B) Un mélange de 33,8 g (0,10 mole) de 12H-12-(3-chloropropionyl)-2chloro-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine, de 250 cm3 de benzène anhydre et de 60,0 g (0,60 mole) de 4-méthylpipérazine est chauffé à reflux pendant 5 heures. Le produit est isolé selon la procédure de l'exemple 4, section R). On obtient 30,0 g de 12H-12-[3-(4-méthylpipérazino)-propiongl]- 2-chloro-dibenzo[d,gl[1,3,6]dioxazocine brute sous forme d'un liquide visqueux brun. C) On fait réagir 30,0 g de la base brute préparée dans la section B) cidessus avec 18,6 g (0,16 mole) d'acide maléique selon - 33- la procédure de l'exemple 1, section C) pour obtenir le maléate correspondant. Après recristallisation dans le méthanol, on obtient ainsi 24,6 g (67,0%) du composé du titre. P.f.: 185 à 187C. Analyse pour C29H32CIN3011 (634,041): Ual. calculées C 54,941 H 5,091 Cl 5,59% N 6,63X Ual. trouvées C 54,741 H 5,461 Cl 5,561 N 6,521. Exemple 13 Chlorhydrate de 12H-12-[3-(diéthylamino)-propionyl]- 2-chloro-dibenzo[d,gi][1,3,6]dioxazocine R) Un mélange de 33,8 g (0,10 mole) de 12H-12-(3-chloropropionyl)-2-chloro-dibenzo[d,g][1,3,6] dioxazocine, de 250 cm3 de benzène anhydre et de 2 x 29,2 g (2 x 0,40 mole) de diéthylamine est chauffé à reflux pendant 6 heures. La réaction est effectuée et le produit réactionnel est isolé selon la procédure de I'exemple 4, section A). Le produit brut est cristallisé, puis recristallisé à partir de n-hexane, pour donner 30,9 g (82,5X) de 12H-12-[3-(diéthylamino)-propionyl]-2-chloro-dibenzo[d,g]-[1,3,6]- dioxazocine. P.f.: 68 à 72 C. Rnalyse pour C20H23CIH203 (374,870): Ual. calculées C 64,081 H 6,181 Cl 9, 461 H 7,471 Ual. trouvées C 63,52% H 6,61% Cl 9,591 N 7,25%. B) On dissout 18,7 g (0,-05 mole) de la 12H-12-[3-(diéthylamino)-propionylI-2-chloro-dibenzo[d,g][1,3,6]- dioxazocine dans 70 cm3 d'isopropanol. La solution agitée et refroidie à O C est additionnée d'isopropanol contenant 20X d'acide chlorhydrique gazeux dissous jusqu'à un pH de 3. Le mélange est agité pendant une heure, les cristaux sont filtrés et - 34- recristallisés dans de l'isopropanol. Rinsi, on obtient 17,9 g (ô1,0) du composé du titre. P.f.: 176 à 182C. Rnalgyse pour C20H24C12H203 (441,329): Ual. calculées C 58,40X H 5,88X Cl 17,241 N 6,81X CI- 8,62Z Ual. trouvées C 58,12X H 6,07X Cl 17,121 N 6,68X C!- 8,66X. Exemole 14 Chlorhydrate de 12H-12-[3-(isopropylaaino)-propionyl]- 2-chloro-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine R) Un mélange de 30,0 g (0,089 mole) de 12H-12-(3-chloropropionyl)-2-chloro-dibenzo[d,g][1,3,6] dioxazocine, de 250 cm3 de benzène anhydre et de 2 x 21,0 g (2 x 0,356 mole) d'isopropylamine est chauffé à reflux pendant 6 heures. La réaction est effectuée et le produit est isolé selon la procédure de l'exemple 4, section A), pour obtenir 28,5 g de 12H-12-[3-(isopropylamino)-propionyl]2-chloro-dibenzo[d,g]-[1,3,6] dioxazocine sous forme de liquide visqueux. La dioxazocine base est convertie en chlorhydrate selon la procédure de l'exemple 3, section B). Rprès recristallisation à partir d'éthanol, on obtient 25,8 g (73,01) du composé du titre. P.f.: 240 à 243C. Rnalyse pour C19H22C12H203 (397,301): Ual. calculées C 57,44X H 5,58X Cl 17,86% N.7,05X Ci- 8,93X Ual. trouvées C 57,66X H 5,451 Cl 17,86% H 6,98% Ci- 8,92%. - 35- ExempDle 15 Maléate de 12H-12-(3-pyrrolidinyl-propionyl)-2-chloro- dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine A) Un mélange de 25,0 9 (0,074 mole) de 12H-12- (3-chloro-propionyl)-2-chloro-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine, de 250 cm3 de benzène anhydre et de 21,3 g (0,30 mole) de pyrrolidine est chauffé à reflux pendant Il heures. Le produit est isolé selon la procédure de l'exemple 4, section A). Le produit brut est cristallisé dans de l'éther de pétrole, puis recristallisé dans le meme soluant pour donner 21,8 9 (79,0X) de 12H-12- (3-pyrrolidinyl-propionyl)-2-chloro-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine P.f.: 115 à 118 C. Rnalyse pour C20H21CN203 (372,864) Ual. calculées C 61,43K H 5,68X Cl 9, 51X N 7,51X Ual. trouvées C 64,00X H 5,12X Cl 9,61X H 7,40%. B) On fait réagir 20,0 g (0,054 mole) de la base préparée dans la section R) ci-dessus avec 6,4 g (0,055 mole) d'acide maléique selon la procédure de l'exemple 1, section C) pour obtenir le maléate correspondant. Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient ainsi 22,7 g (85,9K) du composé du titre. P.f.: 161 à 164 C. Analyse pour C24H25CIN207 (488,926): Ual. calculées C 58,96% H 5,15X Cl 7, 25X N 5,73K Ual. trouvées C 59,52X H 5,280 Cl 7,35X N 5,791. Exemple 16 Chlorhydrate de 12H-12-[3-(cyclopropylamino)-propiongyl]- 2-chloro-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine - 36- R) Un mélange de 25,0 g (0, 074 mole) de 12H-12-(3-chloropropiongl)-2-chloro-dibenzo[d,g][1,3,6] dioxazocine, de 250 cm3 de benzène anhydre et de 2 x 8,7 g (2 x 0,16 mole) de cyclopropglamine est chauffé à reflux pendant 15 heures. La réaction est effectuée et le produit réactionnel est isolé selon la procédure de l'exemple 4, section A), pour obtenir 21,? g de 12H-12-[3(cyclopropylamino)-propionyl]-2-chloro-dlbenzo[d,g]-[1,3, 6]dioxazocine sous forme de liquide visqueux. La dioxazocine base est convertie en chlorhydrate selon la procédure de l'exemple 3, section B). Après recristallisation à partir d'éthanol, on obtient 18,? g (64,0%) du composé du titre. P.f.: 196 à 2040C. Analyse pour C19H20CI2H203 (395,288): Ual. calculées C 57,73% H 5,10% Cl 17,94% H 7,091 CI- 8,97% Ual. trouvées C 58,34% H 5,38% Cl 18,181 N 7,101 CI- 8,89%. Exemple 17 Chlorhydrate de 12H-12-(3-morpholinylpropionyl)-2-chloro- dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine A) Un mélange de 25,0 9 (0,074 mole) de 12H-12-(3-chloropropionyl)-2-chloro-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine, de 250 cm3 de benzène anhydre 'et de 30,4 g (0,35 mole) de morpholine est chauffé à reflux pendant 5 heures. La réaction est effectuée et le produit réactionnel est isolé selon la procédure de l'exemple 4, section R) et cristallisé dans du n-hexane. Le produit brut est recristallisé dans de l'isopropanol pour obtenir 23,9 g - 37- (83,0X) de 12H-12-(3-morpholinylpropionyl)-2-chloro-dibenzo[d,g]- [1,3,6]dioxazocine. P.f.: 122 à 125C. Analyse pour C20H21CI204 (388,854): Ual. calculées C 61,78X H 5,44% Cl 9, 12X N 7,20X Ual. trouvées C 60,98% H 5,93S Cl 9,21X N 7,03X. B) 15,0 g (0,0386 mole) de 12H-12-(3-morpholinylpropionyl)- 2-chloro-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine sont convertis en chlorhydrate selon la procédure de l'exemple 3, section B). Après recristallisation à partir d'éthanol, on obtient 13,5 g (82,3%) du composé du titre. P.f.: 225 à 229 C. Rnalyse pour C20H22C12H204 (425,315): Ual. calculées C 56,48% H 5,21K Cl 16,67K N 6,59K CI- 8,34K Ual. trouvées C 56,92K H 5,35K Cl 16,77K N 6,55K IS CI- 8,36K. ExemDie 18 Maléate de (t)-12H-12-[2-(4-méthylpipérazinyl)-propionyl]- 2-chloro-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine A) Un mélange de 123,9 g (0,50 mole) de 12H-2-chloro-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine, de 750 cm3 de toluène anhydre et de 127,0 g (1,00 mole) de chlorure de 2chloropropionyle est chauffé à reflux pendant 3 heures. Le produit réactionnel est isolé selon la procédure de l'exemple 3, section A). Le produit brut est recristallisé dans de I'isopropanol pour donner 131,1 g (77,5K) de (t)-12H-12-(2-chloropropionyl)-2-chloro-dibenzo[d,g]- [1,3,6]dioxazocine. P.f.: 152 à 155 C. Analyse pour C16H13C12N03 (338,201): - 38- Ual. calculées C 56,821 H 3, 87X Ci 20,97X N 4,14% Ual. trouvées C 56,321 H 3,99X Cl 21,20X N 4,10O. B) Un mélange de 20,0 g (0,059 mole) de la chloropropionyldioxazocine préparée dans la section A) ci-dessus, de 200 cm3 de benzène anhydre et de 2 x 25,1 9 (2 x 0,25 mole) de 4-méthylpipérazine est chauffé à reflux pendant Il heures. Le produit réactionnel est isolé selon la procédure de l'exemple 4, section A). Le produit brut est traité avec de l'éther de pétrole pour induire la cristallisation et les cristaux sont recristallisés à partir d'isopropanol. On obtient 18,8 g (79,2%) de ( )-12H-12-[2-(4-eéthylpipérazinyl)-propionyl]-2-chloro-dibenzo- [d,g][1,3,6]dioxazocine. P.f. 133 à 136C. Rnalyse pour C21H24CIN303 (401,896): Ual. calculées C 62,76% H 6,02X Cl 8, 82% N 10,46X Ual. trouvées C 61,98% H 6,60% Cl 8,93% N 10,20%. C) On fait réagir 13,0 9 (0,032) de la dioxazocine base préparée dans la section B) ci-dessus avec 7,6 g (0,066 mole) d'acide maléique selon la procédure de l'exemple 1, section C) pour obtenir le sel d'addition acide correspondant. Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient ainsi 17,1 g (84,21) du composé du titre. P.f.: 177 à 182C. Analyse pour C29H32CIN3011 (634,041): - Ual. calculées C 54,94% H 5,091 Cl 5,59% N 6,631 Ual. trouvées C 55,271 H 4,891 Cl 5,631 N 6,61%. ExemDle 19 Chlorhydrate de ( )-12H-12-(2-pyrrolidinyl-proplonyl)- 2-chloro-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine - 39- R) Un mél1ange de 28,0 g (0, 083 mole) de ( )-12H-12-(2-chloro-propionyl)-2-chloro-dibenzo[d,g][1,3,6] dioxazo cine, de 250 cm3 de benzène anhydre et de 21,3 g (0,30 mole) de pyrrolidine est chauffé à reflux pendant 10 heures. Le produit est isolé selon la procédure de l'exemple 4, section A). Le produit brut est traité avec de l'éther de pétrole pour induire la cristallisation et les cristaux sont recristallisés dans le méme solvant. On obtient 24,9 g (80,3X) de ( )-12H-12-(2-pyrrolidinyl- propionyl)-2-chloro-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine. P.f.: 98 à lo 102 C. Analyse pour C20H21CIH203 (372,854) Uali. calculées C 64,43% H 5,68X Cl 9, 51X H 7,51X Ual. trouvées C 63,89% H 6,03X Cl 9,60X H 7,43K. 8) 16,0 g (0,043 mole) de la dioxazocine base préparée dans la sectionA) ci-dessus sont convertis en chlorhydrate selon la procédure de l'exemple 3, section B). Après recristallisation à partir d'isopropanol, on obtient 14,2 g (80,7X) du composé du titre. P.f. 223 à 225 C. Analyse pour C20H22C12H203 (409,315): Ual. calculées C 58,69% H 5,42K Cl 17,32K N 6,841 CI- 8,66K Ual. trouvées C 59,03K H 5,88K Cl 16,93K N 6,91K CI- 8,47K. Exemple 20 Chlorhydrate de ( )-12H-12-(2-isopropylamino-propionyl)- 2-chloro-dibenzo[d,g][l,3,6]dioxazocine R) Un mélange de 23,7 g (0,070 mole) de - 40- ( )-12H-12-(2-chloropropiongl)-2-chloro-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazo- cine, de 250 cm3 de benzène anhydre et de 17,7 g (0,21 mole) d'isopropylaeine est chauffé à reflux pendant 6 heures. La réaction est effectuée et le produit réactionnel est isolé selon la procédure de l'exemple 4, section R). Le produit est traité auec de l'éther de pétrole pour induire la cristallisation et les cristaux sont recristallisés dans le emme soluant. On obtient ainai 18,2 g (72,1l) de ( )-12H-12-(2-isopropylamino-propionyl)-2-chloro- dibenzo[d,g]-[1,3,6]dioxazocine. P.f.: 102 à 105C. Analyse pour C19H21CIN203 (360,843): Ual. calculées C 63,24% H 5,87% Cl 9, 83% N 7,76% Ual. trouvées C 62,85X H 6,13% Cl 9,98% N 7,61%. B) 10,0 g (0,0277 mole) de la dioxazocine base préparée dans la section A) ci-dessus sont convertis en chlorhydrate selon la procédure de l'exemple 3, section B). Après recristallisation à partir d'isopropanol, on obtient 9,6 g (87,3%) du composé du titre. P.f.: 224 à 227C. Analyse pour C19H22CI2N203 (397,304): Ual. calculées C 57,44% H 5,58% Cl 17,85% N 7,05% Ci- 8,92% Ual. trouvées C 57,44% H 5,70% Cl 17,63% N 6,94% CI- 8,90X. ExemDle 21 Dimaléate de (t)-12H-12-[2-méthyl-3-(4-méthylpipérazinyl)- propionyl]-2-chloro-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine A) Un mélange de 26,1 g (0,11 mole) de 12H-2-chloro-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine, de 300 cm3 de toluène - 41- anhydre et de 39,0 g (0,21 mole) de chlorure de 3-bromo2-méthylpropionyle est chauffé à reflux pendant 8 heures, refroidi à 25'C et il est versé dans 300 g de glace broyée sous agitation. Le mélange est agité pendant 2 heures, la phase organique est séparée, lavée avec 3 x 100 cm3 d'une solution aqueuse à 5% de carbonate acide de sodium, puis avec 100 cm3 d'eau. La solution organique est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, le solvant est chassé sous pression réduite et le résidu est traité avec de l'isopropanol pour induire la cristallisation et les cristaux sont recristallisés dans de l'isopropanol pour donner 33,2 g (76,1%) de ( )-12H-12-(3-bromo-2-méthylpropionyl)- 2-chloro-dibenzo[d,g][1l,3,6]dioxazocine. P.f.: 115 119 C. Rnalyse pour C1?Hl5BrCINO3 (396,688): Ual. calculées C 51,47% H 3,81% Br 20,15% Cl 8,94% H 3,53% Uai. trouvées C 51,352 H 3,98X Br 20,20% Cl 8,90%. H 3,52% B) Un mélange de 28,6 g (0,072 mole) de la bromométhylpropionylidioxazocine préparée dans la section R) ci-dessus, de 250 cm3 de benzène anhydre et de 2 x 30,0 g (2 x 0,295 mole) de 4méthylpipérazine est chauffé à reflux pendant 7 heures. La réaction est effectuée et le produit est isolé selon la procédure de l'exemple 4, section R). Le produit brut est traité avec de l'éther de pétrole pour induire la cristallisation et les cristaux sont recristallisés à partir de n-hexane. On obtient ainsi ,3 g (84,62), de ( )-12H-12-[2-méthyl-3-(4-méthylpipérazinyl)- propionyl]-2-chloro-dibenzo[d,gl.[1,3,6]dioxazocine. P.f.: 128 à - 42131C. Analyse pour C22H26CIN303 (415,921): Ual. calculées C 63,53% H 6, 30X Cl 8,52 N 10l,10O Ual. trouvées C 62,80X H 6,75% Cl 8,631 N 9,87%. C) On fait réagir 9,0 g (0,022 mole) de la dioxazocine base préparée dans la section B) ci-dessus avec 5,2 g (0,045 mole) d'acide maléique selon la procédure de l'exemple 1, section C) pour obtenir le sel d'addition acide. Rprès recristallisation dans l'acétonitrile, on obtient ainsi 11,8 g (82, 5%) du composé du titre. P.f.: 152 à 157 C. Rnalyse pour C30H34CIN3011 (648,068): Ual. calculées C 55,60X H 5,29% Cl 5,4?7 N 6,48% Ual. trouvées C 55,78% H 5,521 Cl 5,42% N 6,42%. - 43-REUENDICRTIONS 1. Nouvelles aminoalcanoyl-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocines, caractérisées par la formule C= O dans laquelle: X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, A est une liaison de valence ou un groupe alcoglène à chatne droite ou ramifiée ayant 1 à 10 atomes de carbone, Rl et R2 sont indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe cycloalcoyle oyant 3 à 6 atomes de carbone, ou R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés et éventuellement avec un autre atome d'azote, d'oxygène et/ou de soufre, un groupe hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué avec un groupe alcoyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, et leurs sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique. 2. Composés de formule (1) suivant la revendication 1, caractérisés en ce que - X représente un atome d'hydrogène au d'halogène, -44- R est une liaison de valence ou un groupe alcoylène à chaîne droite ou ramifiée ayant 1 à 3 atomes de carbone, R1 et R2 sont indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle ayant 1 à 3 atomes de carbone ou un groupe cycloalcoyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, ou R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés et éventuellement avec un atome d'oxygène, un groupe 4-méthylpipérazinyle, 2-méthylpipéridinyle, pyrrolidinyle ou morpholinyle. 3. 12H-12-[(4-méthylpipérazinyl)-acétyl]-dibenzo[d,g]- 11,3,6]-dioxazocine, et ses sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique. 4. 12H-2-chloro-12-[(4-méthylpipérazinyl)-acétyl]- dibenzo[d,g][1,3,6]-dioxazocine, et ses sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique. 5. ( )12H-2-chloro-12-[(2-méthylpipéridinyl)-acétyl]- dibenzo[d,g][1,3,6]-dioxazocine, et ses sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique. 6. 12H-12-diéthylcarbamoyl-2-chloro-dibenzo[d,g]- [1,3,6]-dioxazocine, et ses sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique. 7. 12H-2-chloro-12-[3-(diéthylamino)-propionyl]- dibenzo[d,g][,3,6]-dioxazocine, et ses sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique. 8. Procédé pour préparer des nouvelles aminoalcanoyl-dibenzo[d,g][1,3,6] dioxazocines caractérisées par la formule - 45- 0o0 I X t=O dans laquelle: X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, A est une liaison de valence ou un groupe alcoylène à chaîne droite ou ramifiée ayant i à 10 atomes de carbone, Rl et R2 sont indépendamment un atompe d'hydrogène, un groupe alcoyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe cycloalcoyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, ou Rl et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés et éventuellement avec un autre atome d'azote, d'oxygène et/ou de soufre, un groupe hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué avec un groupe alcoyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, et leurs sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique, caractérisé en ce que: a) une dibenzo[d,g][1,3,6] dioxazocine de formule II ci-après: 46- d û, t (II) H dans laquelle X est tel que défini plus haut, est acylée avec un composé de formule Hal-C-RHal' (111) Il 1o dans laquelle R est tel que défini plus.haut, Hal et Hal' sont indépendamment un atome d'halogène, et l'alcanoyl-dibenzo[d,g] [1,3,6]-dioxazocine de formule o 0 O)O (IV) C=O I! A -Hcl dans laquelle X, R et Hal' sont tels quedéfinis plus haut, est traitée avec une amine de formule /RI R2 2s dans laquelle RI et R2 sont tels que définis plus haut; ou b) une dibenzo[d,g][l,3,6]dioxazocine de formule (11) est - 47- ocylée avec un composé de formule " Ri Hal-lCI11- \ (U) HoaI-C-A-H/R 0 R2 dans laquelle A, R1 et R2 sont tels que définis plus haut, Hal est un atome d'halogène; ou c) une dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine de formule (11) est acylée avec un composé de formule Hal-C-R'-CH=CH2 (Ul) Il dans laquelle Hal est un atome d'halogène, R' est une liaison de valence ou un groupe alcoylène à chaîne droite ou ramifiée ayant 1 à 8 atomes de carbone, et le composé obtenu de formule 0 0 & t (VII) C=O X C-O A -CH-CHe dans laquelle X et R' sont tels que définis plus haut, est traité avec une amine de formule (Ulil); et, si cela est désiré, un composé de formule (1) est converti en un sel d'addition acide avec un acide inorganique ou organique acceptable du point de vue pharmaceutique, ou le composé de formule (1) est libéré avec une base à partir d'un sel d'addition acide. - 48- 9. Composition pharmaceutique ayant une activité anesthésique locale, tranquillisante et sédative ou antiparkinsonienne, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité efficace du point de vue thérapeutique d'un composé suivant la revendication i en mélange avec un ou plusieurs supports acceptables du point de vue pharmaceutique.