Brevet FR2602231A1 — publié le 19880205

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la dihydro-1,4 pyridine, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. On connait certains dérivés de la dihydro-1,4 pyridine tels que la nifédipine (Brevet U.S. 3.485.847) et l'amlodipine (Publication EP 89.167) ayant des propriétés pharmacologiques intéressantes, notamment comme inhibiteurs des mouvements transmembranaires et intracellulaires du calcium. D'autres composés des dérivés d'alcoxyméthyl-2 dihydro-1,4 pyridine substitués au niveau de l'éther-oxyde par des hétérocycles 10 aliphatiques ou aromatiques comportant un ou plusieurs atomes d'azote (PuDlications EP 100.189, EP 106.462, EP 107.293, EP 132.375, EP 172.029, EP 164.247, et EP 150.939) ou par des groupements aminoalkyl (Publications EP 116.769, EP 60.674, et EP 119.050) ou hydroxyalkyle (Publication EP 161.917) sont connus. D'autre part, des dérivés de la méthyl-2, et de l'aminométhyl-2 dihydro-1, 4 pyridine sont décrits dans la publication EP 145.434. Certains composés Ue l'aminoalI:yl-2 dihydro-1,4 pyridine sont aussi connus (Publication DE 28 44 595, Demande JP 80/47656). Les composés de la présente invention se distinguent des autres 20 dihydro-1,4 pyridines connues dans l'état de l'art, par leur structure et par leur activité pharmacologique. En effet, les composés de l'invention sont de puissants inhibiteurs de mouvements transmembranaires du calcium ayant une activité de très longue durée, permettant ainsi de proposer des traitements avec une seule prise quotidienne. La présente invention a plus particulièrement pour objet les dérivés de la dihydro-1,4 pyridine de formule générale I: 0 Ar 0 y Yi \ Il Il))/(I) HC_ OC A C -_-O - -CH Zi/ NZRi W N U -(CH2)m - V-(CH,)n--N-R H dans laquelle: - Ar représente un radical phényle, comportant éventuellement un à cinq substituants identiques ou différents représentant chacun un atome d'halogène, un radical alkoxy renfermant de 1 à 4 atomes de 5 carbone, un radical alkylthio renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical trihalogénométhyle, ou un radical méthylènedioxy, - Y, Z, Y1 et Z1 identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical cyclopropyle, un 10 radical dicyclopropylméthyle, un radical dicyclopropyl-2,2 éthyle, un radical dicyclopropyl-2,2 éthylène, un radical dicyclopropyl-3,3 propyle ou un radical dicyclopropyl-3,3 propylène-1, - W représente un -radical alkyle inférieur, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical alcoxyméthyle inférieur renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, - V représente un radical méthylène ou un atome d'oxygène, - U représente un radical méthylèneoxy ou un radical éthylèneoxy quand V représente un atome d'oxygène, ou un radical méthylène quand V représente aussi un radical méthylène, - m et n identiques ou différents représentent un nombre entier pouvant prendre les valeurs de 1 à 4, - R1, et R2 identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle inférieur linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical alkylène 25 inférieur linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical trihalogénoacétyle à condition toutefois que dans ce cas V ne représente jamais un radical méthylène, un radical phénalkyle de 7 à 10 atomes de carbone éventuellement substitué sur le cycle aromatique par un ou plusieurs radicaux alkyle ou alcoxy 30 renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou par un ou plusieurs radicaux hydroxy, un radical hydroxy-1 phényl-2 éthyle éventuellement substitué sur le cycle aromatique par un ou plusieurs radicaux alkyle ou alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou par un ou plusieurs radicaux hydroxy, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un groupement phtalimido, sous forme racémique ou d'isomères optiques, et leurs sels d'addition à un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable, ainsi que leurs sels d'ammonium quaternaire formés avec un halogénure d'alkyle ou alkylène inférieur renfermant de l' à 4 atomes de carbone quand ils comportent une amine tertiaire. La présente invention a également pour objet le procédé de préparation de composés de formule générale I, caractérisé en ce que: - soit l'on condense un composé de formule générale II: He - O- c/ Il C W.NH2 (I) dans laquelle la définition des substituants Y1, Z1 et W demeure celle définie précédemment pour la formule générale I, avec un cetoester de formule générale III, C-O-CH CH2 Z C / R. (III) O U.U_(CH2)m__V__(CH2)n- N NSR' dans laquelle Y, Z, U, V, m et n ont la signification précédemment 20 définie dans la formule I, et R'1 et R'2 représentent un radical méthyle et un radical benzyle, ou un atome d'hydrogène et un radical trihalogénoacétyle à condition toutefois que dans ce cas V ne représente jamais simultanément un radical méthylène, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un radical phtalimido, et avec un aldéhyde aromatique de formule générale IV: Ar CHO (IV) dans laquelle la définition de Ar demeure celle définie précédemment pour la formule générale I, dans un -solvant organique polaire tel qu'un alcool primaire ou secondaire ou un acide organique, de petit poids moléculaire, et à une température comprise entre 40 C et 1000C, pour 10 obtenir un composé de formule générale I', 0 Ar 0 y Yi \ il il Y I! R(1HCOC Y O À I (Y) HC-O--C zl/ CCH2 C=O W/ dans laquelle la définition de Y1, Zl et W reste identique à celle donnée pour la formule I, avec un composé de formule générale VI: O y Il H /C--O-CH Il C c Rt (VI) H2N U_(CH2)m--V-(CH2)--N R2 dans laquelle Y, Z, U, V, m et n ont la signification précédemment définie pour la formule I, et la définition de R'i et R'2 reste identique à celle donnée pour la formule générale III, et avec un aldéhyde aromatique de formule générale IV, dans un solvant organique polaire tel qu'un alcool primaire ou secondaire ou un acide organique, de petit poids moléculaire, et à une température comprise entre 40 et 100 C, pour obtenir un composé de formule générale I', - soit l'on condense un benzylidène de formule générale VII, - o0 Ar HCo_ C OCH zi C (VII) C - 0zd dans laquelle la définition de Y1, Z1, W et Ar reste identique à celle donnée pour la formule I, avec un composé de formule générale VI, dans un solvant organique 15 polaire tel qu'un alcool primaire ou secondaire ou un acide organique, de petit poids moléculaire et à une température comprise entre 40 et 100 C, pour obtenir les composés de formule générale I', - et ensuite. si on le désire, on soumet les composés de formule générale I' dans laquelle la signification de Ar, Y, Z, Y1, Z1, W, U, V, m et n demeure celle indiquée précédemment et R1 et R2 représentent un radical d'hydrogène et un radical trihalogénoacétyle, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un radical phtalimido, à l'action de l'hydrazine ou d'un sel minéral basique tel que le 25 carbonate de potassium, en présence d'eau, dans un solvant alcoolique polaire de petit poids moléculaire miscible à l'eau, et à une température comprise entre 400 et 100 C pour obtenir les composés de la formule générale I, dans laquelle Ar, Y, Z, Y1, Z1, W, U. V, m et n ont la signification précédemment définie et R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène, - et ensuite. si on le désire soit l'on soumet à l'action d'un aryléthylèneoxyde de formule générale VIII H H2C _C -K -O (VIII) o dans laquelle K représente un radical phényle, éventuellement 10 substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle ou alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un ou plusieurs radicaux hydroxy, pour obtenir un composé de formule générale I" dans laquelle la signification de Ar, Y, Z, Y1, Z1, W, U, V, m et n demeure identique à celle indiquée précédemment, et la signification de K 15 reste identique à celle donnée pour la formule générale VIII, O Ar O y YI\ il il 1 Zl/ H Y:\..... C --O-CH z (I') W N UU-(CH2)m-V-(CH2)n-N t CH 2-CH --K H OH soit l'on soumet à l'action d'un agent alcoylant de formule générale IX: RX (IX) dans laquelle X représente un halogène et R représente un radical alkyle ou alkylène inférieur linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, dans un solvant organique polaire tel que l'acétonitrile en présence d'un sel minéral basique tel que le carbonate de potassium à une 25 température comprise entre 40 et 100 C, pour obtenir les composés de la formule générale I dans laquelle Ar, Y, Z, Y1, Zl, W, U, V, m et n ont la même signification que celle précédemment définie et R1 et R2 sont identiques et ont la même signification que R de la formule générale IX, ou bien soit d'abord à l'action du benzaldéhyde en présence d'un solvant aromatique inerte et apolaire, tel que le benzène et à une température entre 50-120 C, et ensuite, après élimination du solvant utilisé à l'action de borohydrure de sodium, en présence d'un alcool aliphatique 10 polaire de petit poids moléculaire, pour obtenir un composé de formule générale I dans laquelle la signification de Ar, Y, Z, Y1, Z1, W, U, V, m et n demeure identique à celle indiquée précédemment, R1 représente un atome d'hydrogène et R2 un radical benzyle, 15 lequel ensuite, si on le désire est soumis à l'action d'un agent alcoylant de formule générale IX, pour obtenir un composé de la formule générale I dans laquelle Ar, Y, Z7, 1'l, Z1, W, U, V, m et n ont la signification 20 précédemment définie, la définition de R1 est identique à celle de R de la formule générale IX et R2 représente un radical benzyle, sous forme de sels d'ammonium quaternaire ou d'amines tertiaires, lequel ensuite. si on le désire est soumis à l'action du triéthylborohydrure de lithium 25 ou à une hydrogénation catalytique pour obtenir respectivement par les sels d'ammonium quaternaire ou les amines tertiaires, les composés de la formule générale I dans laquelle Ar, Y, Z, Y1, Zi, W, U, V, met n ont la même signification que celle définie précédemment, R1 ayant la même signification que R de la formule générale IX et R2 représente 30 respectivement un radical benzyle ou un atome d'hydrogène, Duis. si on le désire, on le soumet à l'action d'un agent alcoylant de formule générale IX, pour obtenir les composés de formule générale I dans laquelle R1 et R2 identiques ou différents représentent chacun un radical alkyle inférieur, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical alkylène linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, et ensuite, si on le désire, on transforme les composés de la formule générale I en un sel d'addition avec un acide organique ou minéral pharmaceutiquement acceptable, ou dans le cas o ils portent sur leur chaîne latérale en position 2 une amine tertiaire, en un sel d'ammonium quaternaire avec un alkyle ou alkylène halogéné de formule générale IX. Les composés de formule générale II peuvent être obtenus selon la méthode décrite par CELERIER et Coll. (Synthesis,1981,p. 130-133). Les composés de formule générale III peuvent être obtenus par traitement des composés de formule générale X: R', 0 /N__(CH2) _-_V_-(CH2)mU-_ C R2 'OH (x) dans laquelle U, V, m et n, RI' et R2' ont la signification précédemment définie pour la formule III, avec un chlorure d'acide, suivi d'une condensation avec de l'acide de Meldrum en présence de pyridine, pour obtenir les composés de formule générale XI: 2, R'2* O C O R',,l 7--H N- (CH2)"- V- (CH2)m-- UC(XI) R/(I dans laquelle la définition de U, V, m, n, R'i et R'2 reste identique à celle donnée précédemment. Les composés de la formule générale XI sont ensuite soumis à l'action d'un alcool de formule générale XII, Y -CH _ OH (XII) Z dans laquelle Y et Z ont la signification précédemment définie pour la formule générale I, à une température comprise entre 40-150 C, pour obtenir les composés de la formule générale III. La préparation des composés- de formule générale X est connue (Carbohydrate Research, 1981,88. p. 213-221). Alternativement, et lorsque dans la formule générale III, U et V représentent un atome d'oxygène, on peut aussi les préparer selon la méthode décrite par TROOSTWIJK C. et KELLOGG R. (J.C.S.Chem.Comm.,1977, p.932-933). Les composés de la formule générale V peuvent être préparés aussi par condensation d'un chlorure d'acide de formule générale XIII WCOCl (XIII) dans laquelle W a la même signification que pour la formule générale I avec l'acide de Meldrum. Les produits issus de cette réaction sont ensuite 15 soumis à l'action d'un alcool de formule générale XII pour dunner les composés de formule générale V. Les composés de formule générale VI peuvent être obtenus par l'action de l'acétate d'ammonium sur les composés de la formule générale III, dans un alcool polaire et à une température comprise entre 50 et 20 100 C. Les composés de la formule générale VII peuvent être obtenus par condensation des composés de formule générale V avec un aldéhyde aromatique de formule générale IV. (Can.J.Chem.,1967,45,p. 1001). Le procédé d'obtention des amines secondaires à partir des sels 25 d'ammonium quaternaire après réaction avec le triéthylborohydrure de lithium est connu. (J.Org.Chem.,1975,40,n 4,p. 532). De la même manière, l'alkylation des amines primaires avec des aryléthylèneoxydes de formule générale VIII est décrite dans la littérature. (Tetra.Let.1986,27,n 22, p. 2451-2454). 2602231 Les isomères optiques des produits de la formule générale I qui font l'objet de la présente invention peuvent être obtenus par des méthodes connues. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables pour la préparation des sels d'addition aux composés de formule générale I, on peut citer les acides phosphorique, chlorhydrique, citrique, oxalique, maléïque, sulfurique, tartrique, mandélique, fumarique, triméthanesulfonique etc... Les composés selon l'invention ainsi que leurs sels d'addition ou 10 d'ammonium quaternaire sont doués de propriétés pharmacologiques fort intéressantes et se distinguent des autres dérivés de la dihydro-1,4 pyridine déjà connus. En effet, les essais pharmacologiques in vitro ont montré que ces composés sont de puissants inhibiteurs de la pénétration intracellulaire 15 du calcium. La concentration en calcium intracellulaire joue un rôle de messager pour de nombreuses fonctions biologiques: contractions, sécrétions; cette concentration dépend largement de la pénétration transmembranaire en calcium, qui, très concentré dans les milieux extra20 cellulaires, transite à travers les canaux sélectifs pour le calcium situés dans la membrane. C'est ainsi que des inhibiteurs de ces canaux limitant ou supprimant la pénétration du calcium peuvent avoir des effets thérapeutiques intéressants dans nombre de pathologies comme par vaso25 relaxation, pour le traitement de l'hypertension artérielle et l'hypertension pulmonaire, des maladies vasculaires périphériques et coronaires. (Am.J.Card.1980,46,p.1047-1058; Burger's Medicinal Chemistry 4ème Edition, Part III,p.5456 - John Wiley and Sons inc. USA,1981; Life Science, 1983, 33,p.2571-2581). Des essais bénéfiques induits sont également 3G constatés pour le traitement des insuffisances cardiaques. La modération de la contraction myocardique est aussi utile dans les situations ischémiques cardiaques. (Medicine,1985,64,p.61-73). La limitation de la pénétration du calcium dans les cellules peut également jouer un rôle important pour prévenir l'accumulation calcique caractéristique du vieillissement cellulaire et liée à certaines maladies dégénératives vasculaires -athéromatoses en particulier- (Medicinal research review,1985,5,p.394-425). La modulation calcique présente également un intérêt pour le traitement de l'épilepsie et des vertiges d'origine centrale. La 10 limitation du calcium ionisé dans les fibres lisses des parois du tube digestif permet aussi la levée des spasmes oesophagiens et au niveau pulmonaire celui du spasme bronchique (traitement de l'asthme). Cette modération du calcium ionisé peut aussi être utile comme adjuvant dans les traitements du cancer et celui de l'hypercoagulation. La présente description n'est d'ailleurs pas limitative, les travaux fondamentaux mettent en effet l'accent sur le rôle de premier plan joué par le calcium dans nombre de phénomènes physiologiques et physiopathologiques. Les essais pharmacologiques chez le chien et le rat, ont prouvé 20 in vivo, que l'activité des composés de l'invention est au moins égale à celle des autres dérivés de la dihydro-1,4 pyridine connus, mais qu'ils sont doués d'une durée d'action plus longue et confirment l'intérêt de leur emploi en thérapeutique. En effet, les différents dérivés de la dihydro-1,4 pyridine connus jusqu'à présent ont une activité de courte 25 durée ce qui constitue un désavantage en thérapeutique humaine et animale. L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule générale I, l'un de ses isomères optiques ou l'un de sels d'addition avec un acide minéral ou organique ou d'ammonium quaternaire avec un ou plusieurs 30 excipients, inertes, non toxiques et appropriés. Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues sont présentées avantageusement sous des formes diverses telles que par exemple comprimés, 12 2602231 dragées, gélules, glossettes ou autres préparations galéniques appropriées pour une administration sublinguale, suppositoires, solutions injectables ou buvables. La posologie peut varier largement en fonction de l'âge, du poids du patient, de la nature et de la sévérité de l'affection ainsi que de la voie buccale ou parentérale. D'une manière générale, la posologie unitaire s'échelonnera entre 0,05 et 50 mg et la posologie journalière administrée par voie orale, utilisable en thérapeutique humaine ou animale entre 0,05 et 100 mg. Les exemples suivants, donnés à titre non-limitatif, illustrent l'invention. Les points de fusion indiqués sont mesurés selon la technique micro-K6fler. Les spectres de résonnance magnétique nuclaire du proton (R.M.N.) 15 ont été enregistrés à 60 MHz. EXEMPLE 1 Hémifumarate de. (4R,S) {[(amino-2 éthoxy)-2 éthoxyl méthyl]-2 éthoxycarbonyl-3 méthoxycarbonyl-5 méthyl-6 pentafluorophényl-4 dihydro-1, 4 pyridine. STADE A: Ester éthylique de l'acide phtalimido-10 oxo-3 dioxy-5,8 décanoïque A une suspension de 31 g d'hydrure de sodium dans 400 ml de tétrahydrofuranne rajouter par portions 77 g de [(phtalimido)-2 éthoxy]-2 éthanol, en maintenant la température aux environs de 25 C. Agiter pendant 25 une heure et ensuite ajouter 53,6 g de chloroacétoacétate d'éthyle en maintenant la température du mélange à -20 C. Laisser reposer une nuit à la température ambiante et ensuite hydrolyser avec i 1 d'acide chlorhydrique IN. Décanter, extraire à l'éther, réunir les phases organiques. Laver à l'eau et ensuite sécher sur sulfate de magnésium. Concentrer et 30 purifier le résidu ainsi obtenu (110 g) par chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme solvant d'élution un mélange de dichlorométhane et d'acétone (95:5). Après élimination du solvant d'élution, on obtient 35,7 g:e l'ester éthylique de l'acide phtalimido-10 oxo-3 dioxy-5,8 décanoïique. Rendement: 30 % Analyse élémentaire: C H N Théorie (%) 59,49 5,82 3,85 Trouvé (X) 59,28 5,78 3,93 STADE B: (4R,S) éthoxycarbonyl-3 méthoxycarbonyl-5 méthyl-6 pentafluorophényl-4 [[(phtalimido-2 éthoxy)-2 éthoxy] méthyl}-2 dihydro-1,4 pyridine. Dans une solution de 105 ml d'isopropanol contenant 20 g de l'ester éthylique de l'acide phtalimido-10 oxo-3 dioxa-5,8 décanoique précédemment 15 obtenu et 6,30 g d'amino-2 crotonate de méthyle ajouter 10,8 g de pentafluorobenzaldéhyde. Porter à reflux pendant une nuit et ensuite évaporer sous pression réduite pour obtenir 39 g d'une huile épaisse. Purifier par chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme solvant d'élution 20 un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80:20). Après évaporation du solvant d'élution, recristalliser deux fois dans le méthanol pour obtenir 2,3 g de (4R,S) éthoxycarbonyl-3 méthoxycarbonyl-5 méthyl-6 pentafluorophényl-4 [[(phtalimido-2 éthoxy)-2 éthoxy] méthyl}-2 dihydro-1,4 pyridine. Rendement: 6 % Point de fusion: 143-144 C Analyse élémentaire: C H N Théorie (%) 56,43 4,26 4,38 Trouvé (%) 56,46 4,23 4,28 STADE C: Dissoudre 6,8 g du composé obtenu au stade précédent dans 68 ml d'éthanol contenant 2,3 ml d'hydrate d'hydrazine. Porter le mélange à reflux sous agitation pendant trois heures et ensuite filtrer. Recueillir le filtrat et ensuite évaporer. Dissoudre le résidu obtenu dans l'éther éthylique, filtrer et extraire par une solution d'acide sulfurique 1N. Alcaliniser la phase aqueuse à l'aide de soude concentrée et ensuite extraire par l'éther éthylique. Evaporer à sec. Après recristallisation du résidu dans l'éther isopropylique, on obtient 2,3 g de (4R,S) [[(amino- 2 éthoxy)-2 éthoxy] méthyl}-2 éthoxycarbonyl-3 méthoxycarbonyl-5 méthyl-6 pentafluorophényl-4 dihydro-1,4 pyridine. Rendement: 35 % Point de fusion: 72-73 C Pour former l'hémifumarate de la (4R,S) [[(amino-2 éthoxy)-2 éthoxy] méthyl]-2 éthoxycarbonyl-3 méthoxycarbonyl-5 méthyl-6 pentafluorophényl-4 dihydro-1,4 pyridine dissoudre la quantité de la base obtenue précédemment dans une solution de 0,00226 M d'acide fumarique à 2%. Porter le mélange à reflux dans l'éthanol puis évaporer à sec et recristalliser dans 15 l'éthanol. Point de fusion: 146-148 C Analyse élémentaire: C H N Théorie (%) 50,89 4,81 4,95 Trouvé (X) 50,91 4,80 4,80 Les constantes physiques spectrales de l'hémifumarate de la (4R,S) [[(amino-2 éthoxy)-2 éthoxyl méthyl]-2 éthoxycarbonyl-3 méthoxycarbonyl-5 méthyl-6 pentafluorophényl-4 dihydro-1,4 pyridine sont indiquées dans le tableau I. EXEMPLE 2: (4R,S) {[(amino-2 éthoxy)-2 éthoxy] méthyll}-2 éthoxycarbonyl-3 méthoxycarbonyl-5 méthyl-6 (méthylènedioxy-2,3 phényl)-4 dihydro-1,4 pyridine. Ce composé a été préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 1, mais 30 en remplaçant au stade B le pentafluorobenzaldéhyde par le méthylènedioxy-2,3 benzaldéhyde. Rendement global: 15,5 % Point de fusion: 98-100D C Analyse élémentaire: C Théorie (%) Trouvé (X) 59,73 59,49 H 6,54 6,41 N 6,06 ,91 Les constantes physiques spectrales sont données dans le tableau 1. EXEMPLE 3: Fumarate de (4R,S) {[(amino-2 éthoxy)-2 éthoxy] méthyl}-2 éthoxycarbonyl3 méthoxycarbonyl-5 méthyl-6 (triméthoxy-2,3,4 phényl)-4 dihydro-1,4 pyridine. Ce composé a été aussi préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 1 mais en remplaçant au stade B le pentafluorobenzaldéhyde par le triméthoxy-2,3,4 benzaldéhyde. Rendement global: 8,4 % Point de fusion: 130 C Analyse élémentaire: - C Théorie (%) 55,76 Trouvé (%) 55,83 Les constantes physiques 2O données dans le tableau I. H 6,45 6,60 spectrales N 4,48 4,81 de la base correspondante sont EXEMPLE 4: Fumarate de (4R,S) {[(amino-2 éthoxy)-2 éthoxy] méthyl}-2 (chloro-2 phényl)-4 (dicyclopropyl-2,2 éthoxycarbonyl)-3 méthoxycarbonyl-5 méthyl-6 dihydro-1,4 pyridine. STADE A Ester dicyclopropyl-2,2 éthylique de l'acide dioxy-5,8 décanoïque phtalimido-10 oxo-3 Porter à reflux jusqu'à fin de dégagement gazeux environ 29,5 g de l'acide phtalimido-8 dioxy-3,6 octanoïque et 155 ml de chlorure de 30 thionyle. Après refroidissement, éliminer par distillation l'excès de chlorure de thionyle et reprendre par le benzène les 31,1 g du chlorure d'acide ainsi obtenu. Evaporer le solvant et dissoudre le résidu dans 10 ml de chlorure de méthylène. Introduire cette solution goutte à goutte dans un mélange composé de 13,6 g d'acide de Meldrum, 15,3 ml de Pyridine 5 et 75 ml de chlorure de méthylène, en maintenant la température entre 0 et 5 C. Abandonner 3 heures à la température ambiante et ensuite diluer avec 300 ml de chlorure de méthylène, laver avec 100 ml d'acide chlorhydrique 1N puis avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, rincer à l'eau et sécher sur sulfate de magnésium anhydre. Evaporer le 10 solvant organique et dissoudre le résidu de l'évaporation dans 48 g de cyclopropyl-2,2 éthanol. Ajouter quelques mg d'acide malonique et porter à 145 C pendant environ 5 heures. Eliminer ensuite l'excès du dicyclopropyl-2,2 éthanol par distillation, reprendre le résidu par du dichlorométhane et laver avec une solution saturée de bicarbonate de sodium puis à l'eau, sécher sur sulfate de magnésium anhydre et'évaporer le solvant organique. Purifier l'huile obtenue après évaporation par chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme solvant d'élution un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle (95:5). On obtient 5,7 g de l'ester dicyclopropyl-2,2 éthylique de l'acide phtalimido-10 oxo-3 dioxy-5,8 décanoique. Rendement: 12,5 % Analyse élémentaire: C H- N Théorie (%) 65,00 6,59 3,16 Trouvé (%) 64,76 - 6,50 3,10 Spectre de résonnance magnétique nucléaire du proton (CDCl3): 0,0-0,9ppm,m,11H; 3, 5ppm,s,2H; 3,7ppm,s,4H; 3,7-4,0ppm,m,4H; 4,0-4,4ppm,m, 2H; 4,2ppm,s,2H; 7,6-8,2ppm,m,4H. Le fumarate de (4R,S) i{[(amino-2 éthoxy)-2 éthoxyl méthyl}-2 (chloro-2 phényl)-4 (dicyclopropyl-2,2 éthoxycarbonyl)-3 méthoxycarbonyl-5 méthyl-6 dihydro-1,4 pyridine est obtenu en faisant réagir l'ester préparé au stade A avec le chloro-2 benzaldéhyde et l'amino-2 crotonate de méthyle selon le procédé décrit dans les stades B et C de l'exemple 1. 35 Rendement: 10 % Point de fusion: 198-199 C Spectre de masse de la base (ionisation chimique NH3): 533 m/z (M++1), 430 m/z, 428 m/z2, 106 m/z. EXEMPLE 5: Fumarate de (4R,S) t[(amino-2 éthoxy)-2 éthoxy] méthyl)-2 (chloro-2 5 phényl)-4 éthoxycarbonyl-3 méthoxycarbonyl-5 méthyl-6 dihydro-1,4 pyridine. Ce composé a été préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 1 mais en remplaçant la pentafluorobenzaldéhyde par la chloro-2 benzaldéhyde. Rendement: 10 % Point de fusion: 188-190 C Analyse élémentaire: C H N Cl Théorie (%) 54,88 5,84 4,92 6,23 Trouvé (%) 54,61 5,92 4,86 6,34 Les constantes physiaues spectrales de la base corresponddnte sont données dans le tableau I. EXEMPLE 6: (4R,S) [[(amino-2 éthoxy)-2 éthoxy] méthyl)-2 (dichloro-2,3 phényl)-4 20 éthoxycarbonyl-3 méthoxycarbonyl-5 méthyl-6 dihydro-1,4 pyridine. Ce composé a été préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 1 mais en remplaçant la pentafluorobenzaldéhyde par du dichloro-2,3 benzaldéhyde. Rendement: 12 % Point de fusion: 77-79 C Analyse élémentaire: C H N ClThéorie (%) 54,21 5,79 5,74 14,54 Trouvé (%) 54,32 5,74 5,72 14,67 Ses constantes physiques spectrales sont données dans le tableau I. EXEMPLE 7: Tartrate de (4R,S) [[(N-méthyl N-benzyl amino-2 éthoxy)-2 éthoxy] méthyl]2 (chloro-2 phényl)-4 éthoxycarbonyl-3 méthoxycarbonyl-5 méthyl-6 dihydro-1,4 pyridine. STADE A: Ester éthylique de l'acide (N-méthyl N-benzyl) amino-10 oxo-3 dioxy-5,8 décanoique. Pour préparer ce composé, on utilise le mode opératoire décrit pour l'exemple 1 (stade A) mais on remplace le (phtalimido-2 éthoxy)-2 éthanol 10 par le (N-méthyl N-benzyl amino-2 éthoxy) -2 éthanol. Rendement: 6,8 % Spectre de résonnance magnétique nucléaire du proton (CDC13): 1,3ppm,t,3H; 2,3ppm,s,3H; 2,6ppm,t2H; 3,4-3,7ppm,,10OH; 4,2ppm,s, 2H; 4,2pmm,m,2H; 7,4ppm,s,5H. STADE B: (4R,S) [[(N-méthyl N-benzyl amino-2 éthoxy)-2 éthoxy] méthyl}-2 éthoxycarbonyl-3 (chloro-2 phényl)-4 méthoxycarbonyl-5 méthyl-6 dihydro-1, 4 pyridine. Cette base est obtenue selon la méthode décrite pour l'exemple 1 20 (stade B) mais en remplaçant le pentafluorobenzaldéhyde par le chloro-2 benzaldéhyde, et aussi en remplaçant l'ester éthylique de l'exemple 1 par celui obtenu au stade A ci-dessus. Rendement: 40 % Les constantes physiques spectrales de cette base sont indiquées 25 dans le tableau I. Soumis à l'action de l'acide tartrique, la base ci-dessus décrite est transformée en tartrate. Analyse élémentaire: C H N Cl Théorie (%) 57,74 6,08 3,96 5,01 Trouvé (X) 58,04 6,04 3,84 5,04 EXEMPLE 8: Hémifumarate de (4R,S) (chloro-2 phényl)-4 {[(N,N-diallylamino-2 éthoxy)2 éthoxy) méthyl}-2 éthoxycarbonyl-3 méthoxycarbonyl-5 méthyl-6 dihydro-1,4 pyridine. Dissoudre dans 40 ml d'acétonitrile 4,5 g de composé de l'exemple 5, et 1, 92 g de bromure d'allyle en présence de 0,0086 M de carbonate de potassium sec. Chauffer à reflux pendant 16 heures et ensuite filtrer le précipité, évaporer le solvant et reprendre par du dichlorométhane; laver à l'eau et évaporer. Chromatographier le résidu sur colonne de silice en 10 utilisant comme solvant un mélange du dichlorométhane et d'acétate d'éthyle (50:50) pour obtenir la (4R,S) (chloro-2 phényl)-4 {[(N, Ndiallylamino-2 éthoxy)-2 éthoxy] méthyl]-2 éthoxycarbonyl-3 méthoxycarbonyl-5 méthyl-6 dihydro-1,4 pyridine pure (0,7 g). Rendement: 13 % Les constantes physiques spectrales de ce composé sont indiquées dans le tableau I. Les 0,7 g du composé obtenu ci-dessus sont soumis à l'action de l'acide fumarique pour obtenir après recristallisation dans l'éthanol 0,4 g d'hémifumarate correspondant. 20 Point de fusion: 126-128 C Analyse élémentaire: C H N Cl Théorie (%) 60, 96 6,65 4,74 6,00 Trouvé (%) 60,94 6,57 4,71 5,96 EXEMPLE 9: Fumarate de (4R,S) {[(amino-2 éthoxy)-2 éthoxyl méthyl}-2 (chloro-2 phényl)-4 (dicyclopropyl-2,2 éthoxycarbonyl)-5 éthoxycarbonyl-3 méthyl-6 dihydro-1,4 pyridine. La base correspondante est obtenue selon le procédé décrit dans 30 l'exemple 1, mais en remplaçant la pentafluorobenzaldéhyde par le chloro2 benzaldéhyde et l'amino-2 crotonate de méthyle par l'amino-2 crotonate de dicyclopropyl-2,2 éthyle. Rendement global: 19 % Les constantes physiques spectrales de la (4R,S) ([(amino-2 5 éthoxy)-2 éthoxy] méthyl)2 (chloro-2 phényl)-4 (dicyclopropyl-2,2 éthoxycarbonyl)-5 éthoxycarbonyl3 dihydro-1,4 méthyl-6 dihydro-1,4 pyridine sont indiquées au tableau I. Dissoudre 3,9 g de cette base dans une solution d'acide fumarique dans l'éthanol à 2 %. Recristalliser le précipité obtenu dans le méthanol 10 pour obtenir 2,7 g du sel attendu. Point de fusion: 166-168 C. Analyse élémentaire: C H N Cl Théorie (%) 15 Trouvé (%) 59,76 59,75 6,53 6,80 4,22 4,15 ,34 5,44 EXEMPLE 10: (4R,S) [[(amino-2 éthoxy)-2 éthoxy] méthyl}-2 éthoxycarbonyl-3 méthoxycarbonyl-5 méthoxyméthyl-6 (dichloro-2-3 phényl)-4 dihydro-1,4 pyridine. STADE A: Ester méthylique de l'acide (dichloro-2-3 méthoxy-4 butanoïque. benzylidène)-2 oxo-3 Porter à reflux solution contenant pendant une heure en éliminant l'eau formée, une 160 ml de benzène anhydre, 5 g de dichloro2,3 benzaldéhyde, 4,2 g d'ester méthylique de l'acide méthoxy-4 oxo-3 25 butanoïque 16 gouttes de pyridine et 22 gouttes d'acide hexanoïque. Laver ensuite par une solution saturée de bicarbonate de sodium puis par une solution d'acide chlorhydrique 0,1N. Reprendre la phase organique, évaporer à sec pour obtenir 8,3 g d'une huile. Rendement: 96,5 % Spectre de résonnance magnétique du proton (CDCl3) 3,33,4ppm,d,3H; 3,7-3,9ppm,d,3H; 4,0-4,3ppm,d,2H; 7,0-7,7ppm,m,3H; 8ppm, d, lH. STADE B: (4R,S) [phtalimido-2 éthoxy)-2 éthoxyl méthyl-2 (dichloro-2,3 phényl)-4 éthoxycarbonyl-3 méthoxycarbonyl-5 méthoxyméthyl-6 dihydro-1,4 pyridine. Porter à reflux pendant 20 minutes 8,2 g de l'ester du stade A de l'exemple 1, 1,7 g d'acétate d'ammonium et 10 ml d'éthanol. Ajouter ensuite dans le milieu réactionnel une solution composée de 8,2 g d'ester méthylique obtenu au stade A précédent et 5 ml d'éthanol. Porter le milieu réactionnel à ébullition pendant deux heures et demie. Après évaporation reprendre par le chlorure de méthylène, laver au bicarbonate puis à l'eau. Evaporer à sec et purifier l'huile ainsi obtenue sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (70: 30). Après évaporation du solvant d'élution, on obtient 2,7 g du produit attendu. Rendement: 19 % Point de fusion: 138-140 C. STADE C: Appliquer le procédé décrit au stade C de l'exemple 1 au composé obtenu ci-dessus pour obtenir après deux recristallisations dans l'éther isopropylique la (4R,S) {[(amino-2 éthoxy)-2 éthoxy] méthyl}-2 (dichloro2,3 20 phényl)-4 éthoxycarbonyl-3 méthoxycarbonyl-5 méthoxyméthyl-6 dihydro-1,4 pyridine. Rendement: 35 % Point de fusion: 78-830C Les constantes physiques spectrales sont données dans le tableau I. Analyse élémentaire: C H N Cl Théorie (%) 53,39 5,84 5,41 13,70 Trouvé (%) 52,88 5,69 5,13 14,32 EXEMPLE 11: Iodure de benzyl-1 I(4R,S) éthoxycarbonyl-3 (dichloro-2,3 phényl)-4 méthoxycarbonyl-5 méthyl-6 dihydro-1,4 pyridyle-21-7 diméthyl-1, dioxy-3, 6 heptanammonium. STADE A: (4R,S) {[(N-benzyl amino-2 éthoxy)-2 éthoxy] méthyl}-2 (dichloro-2,3 phényl)-4 éthoxycarbonyl-3 méthoxycarbonyl-5 méthyl-6 dihydro-1,4 pyridine. Porter à reflux un mélange composé de 3,7 g du composé de 10 l'exemple 6, 0,8 g de benzaldéhyde et 10 ml de benzène anhydre, en éliminant l'eau avec un appareil approprié (extracteur d'eau par élimination azéotropique). Evaporer le mélange organique à sec; reprendre par l'éthanol anhydre et ajouter par portions 0,3 g de borohydrure de sodium en refroidissant de façon intermittente par l'intermédiaire d'un bain d'eau froide. Abandonner 10 minutes sous agitation, hydrolyser sur de la glace,. extraire à l'éther éthylique, puis à l'acétate d'éthyle pour obt2nir 3,2 g de (4R,S) {[(N-benzyl amino-2 éthoxy)-2 éthoxy] méthyl} -2 (dichloro-2,3 phényl)-4 éthoxycarbonyl-3 méthoxycarbonyl-5 méthyl-6 dihydro-1,4 pyridine. STADE B: Reprendre 3,9 g du produit précédent par 9 ml de dichlorométhane en présence de 1,1 ml d'hydroxyde de sodium à 40 % et 1,3 ml d'iodure de méthyle. Abandonner une nuit sous agitation. Filtrer les cristaux obtenus et ensuite les laver à l'eau glacée pour obtenir l'iodure de benzyl-1 25 [(4R,S) éthoxycarbonyl-3 (dichloro-2,3 phényl)-4 méthoxycarbonyl-5 méthyl-6 dihydro-1,4 pyridyle-2]-7 diméthyl-1 dioxy-3,6 heptanammonium. Rendement: 56,8 % Analyse élémentaire: C H N Cl I Théorie (%) 50,76 5,36 3,82 9,67 17,30 Trouvé (%) 50,44 5,31 3,62 9,35 17,18 Les constantes physiques spectrales de ce composé sont indiquées dans le tableau I. 23 2 2602231 EXEMPLE 12: Fumarate de (4R,S) (amino-7 heptane)-2 (chloro-2 phényl)-4 éthoxycarbonyl3 méthoxycarbonyl-5 éthyl-6 dihydro-1,4 pyridine. STADE A: Ester éthylique de l'acide phtalimido-10 oxo-3 décanoïque Ajouter 10 g de chlorure d'oxalyle dans une solution formée de ,5 g de l'acide phtalimido8 octanolque, de 40 ml de benzène anhydre et de 0,2 ml de pyridine. Porter ensuite 15 minutes à reflux. Evaporer le solvant, reprendre 2 fois par le benzène et séparer après filtration un lo composé huileux. AJouter 3,0 g de chlorure d'acide ainsi obtenu dans un mélange préalablement refroidi à 0 C, contenant 1,3 g d'acide de Meldrum, 1,45 g de pyridine et 8 ml de dichlorométhane en maintenant la température à 0 C. Abandonner ensuite une nuit à température ambiante, reprendre par le dichlorométhane, laver par 10 ml d'acide chlorhydrique 1N, sécher sur 15 sulfate de magnésium anhydre et ensuite évaporer à sec. Reprendre le résidu par 2,3 ml d'éthanol et porter à reflux jusqu'à fin de dégagement gazeux. Après évaporation du solvant, on obtient 2,5 g de cristaux de l'ester éthylique de l'acide phtalimido-10 oxo-3 décanoique. Rendement: 77 % Analyse élémentaire: C H N Théorie (%) 66,85 6,96 3,90 Trouvé (%) 66,98 6,69 4,01 STADE B: (4R,S) (chloro-2 phényl)-4 éthoxycarbonyl-3 méthoxycarbonyl-5 méthyl-6 (phtalimido-7 heptane)-2 dihydro-1,4 pyridine. Ce composé a été préparé à partir de l'ester obtenu au stade précédent en utilisant le procédé de préparation décrit dans l'exemple 1 stade B mais en remplaçant le pentafluorobenzaldéhyde par le chloro-2 30 benzaldéhyde. STADE C: La (4R,S) (amino-7 heptane)-2 (chloro-2 phényl)-4 éthoxycarbonyl-3 méthoxycarbonyl-5 méthyl-6 dihydro-1,4 pyridine a été obtenue selon le procédé décrit dans l'exemple 1 stade C. Les constantes physiques spectrales sont indiquées dans le tableau I. Dissoudre ensuite fumarique. Evaporer à sec, évaporer à nouveau. Recristalliser le fumarate Rendement: 28 % Point de fusion: 135 C Analyse élémentaire: ce composé dans une solution à 2 % d'acide dissoudre lé résidu dans l'acétonitrile et obtenu dans l'isopropanol. Théorie (%) Trouvé (%) C 59,51 59,28 H 6,60 6,79 *N 4,95 4,63 C1 6,27 5,90 EXEMPLE 13: Fumarate de (4R,S) (amino-7 heptane)-2 (chloro-2 phényl)-4 (dicyclo15 propyl-2,2 éthoxycarbonyl)-3 méthoxycarbonyl-5 méthyl-6 dihydro-1,4 pyridinre. Ce composé est obtenu selon la méthode mais en remplaçant l'ester éthylique de l'acide noïique par l'ester dicyclopropyl-2,2 éthylique 20 oxo-3 décanoique. Rendement: 12 % Point de fusion: 105-108 C décrite pour l'exemple 12 phtalimido-10 oxo-3 décade l'acide phtalimido-10 Les constantes physiques spectrales de la (4R,S) (amino-7 heptane)-2 (dicyclopropyl-2,2 éthoxycarbonyl)-3 (chloro-2 phényl)-4 25 méthoxycarbonyl-5 méthyl-6 dihydro-1,4 pyridine sont indiquées au tableau I. Pour obtenir le fumarate correspondant salifier par l'acide fumarique en solution à 2 % dans l'éthanol et ensuite cristalliser dans l'acétonitrile. Point de fusion: 137-140 C Analyse élémentaire: C H N C1 Théorie (%) 63,29 7,03 4,34 5,49 Trouvé (%) 62,67 6,91 4,45 5,05 EXEMPLE 14: Citrate de (4R,S) (amino-5 pentyl)-2 (chloro-2 phényl)-4 éthoxycarbonyl-3 méthoxycarbonyl-5 méthyl-6 dihydro-1,4 pyridine. STADE A: Ester éthylique de l'acide phtalimido-8 oxo-3 octanoique Cet ester est synthétisé selon le procédé décrit dans le stade A de l'exemple 4, mais en remplaçant l'acide phtalimido-8 dioxy-3,6 octanoïque par l'acide phtalimido-6 hexanoïque, et le dicyclopropyl-2,2 éthanol par l'éthanol. STADE B et C La (4R,S) (amino-5 pentyl)-2 (chloro-2 phényl)-4 éthoxycarbonyl-3 méthoxycarbonyl-5 méthyl-6 dihydro-1,4 pyridine est obtenue selon les procédés décrits dans les stades B et C de l'exemple 1 mais en remplaçant au stade B le pentafluorobenzaldéhyde par le chloro-2 benzaldéhyde. Rendement: 65 % Ses constantes physiques spectrales sont indiquées dans le tableau I. Pour obtenir le citrate, la base obtenue est lyophilisée en présence d'une solution aqueuse d'acide citrique 0,1N. Analyse élémentaire: C H N Cl Théorie (%) 54,85 6,08 4,57 5,78 Trouvé (%) 54,85 5,97 4,54 6,11 COMPOSES DE FORMULE GENERALE I O Ar O Yi \ il il 11 HC OC C _O CH W N U-(CH2)m,-V-(CH2)n-N'R H TABLE:AU I EX..Ar y z Yi zi w LI V n Ri R2 Base ou RMN (SOLVANT) EX. Ar Y Z Y1 Zl W U V m n R1 R2 sel (b): base; (s): sel (DMSO-d6) (s) 1, lppm,t,3H; 2, 3ppm,s,3H; 1F H CH3 H H CH3 -CH2-O- -O- 2 2 H H fumarate 2,8 à 3,2ppm,m, 2H; F 3,3 à 4,7ppm, rn, 11H; 4,7ppm,s,2H; 5,4ppm,s, 1H; 6,Sppm,s, 1 H; 4H échangeables 4,9 5,7ppm _.... TABLEAU I (SUITE 1) Base ou RMN (SOLVANT) EX. Ar Y Z Y1 Z1 W U V m n R1 R2 sel (b:base;(s) :sel (CDCI3) (b) 1,2ppm,s,3H; 2,3ppm,s,3H; 2,9ppm,t,2H; 3,6ppm,m,3H; 2 H CH3 H H CH3 -CH2-O- O 2 2 H H base 3,4-3,7ppmm,2H; 3,7ppm,s,4H; 4ppm,m,2H; 4.7ppm,s,2H; 5,1ppm,s,1H; 5,9ppm,s;2H; 6,5-6,9ppm, m,3H; 2H échangeables 1,Sppm; 1IH échangeable 7,3ppm (CDCI3) (b) OCH, 1,2ppm,t,3H; 2.3ppm,t,3H; 3 z TABLEAU I (SUITE 2) Base ou RMN (SOLVANT) EX. Ar Y Z Y1 Z1 W U V m n R1 R2 sel (b):base;(s) :sel sel (b): base; (s): sel 4 c H CH. H H CH3 -CH2-O- O 2 2 H H fumarate ci (CDCI3) (b) 1,2ppm,t,3H; 2,3ppm,s,3H; 5. 3,0ppm,t,2H; 3,6ppm,s,3H; CI H CH3 H H CH3 -CH2-O- O 2 2 H H fumarate 3,7ppm,t,2H; 3,9ppm,s,4H; 4,2ppm, m,2H; 4,7ppm,s,2H; 5,4ppm,s, 1H; 7-7,6ppm,4H; 2H échangeables à 1,7ppm; 1H échangeable à 7,3ppm oo o's oc ro wm TABLEAU I (SUITE 3) Base ou RMN (SOLVANT) EX. Ar Y Z Y1 Z1 W U V m n R1 R2 sel (b): base; (s) : sel (CDCI3) (b) 1,2ppm,t,3H; 2,3ppm,s,3H; H CH3 H H CH3 CH2-O- O 2 2 H H base 2,9ppm,t,2H; 3,6ppm,s,3H; 3,46 3,7ppm,m,2H; 3,7ppm, s,4H; ci 4, 0ppm,rn,2H; 4,8ppm, s,2H; 5,5ppm,s, 1 H; 6,97,6ppm,m,3H; 2H échan- geables 1,4-1,6ppm 1H échangeable 6,9-7,6ppm (CDC13) (b) 1,2ppm,t,3H; 2, 3ppm,d,6H; [7 l H CH3 H H CH3 CH2-O- O 2 2 CH3 CH2 tartrate 2,6ppm,t,2H; 3,4-3,8ppm, CI m,9H; 4,Oppm,m,2H; 4,7ppm,s,2H; 5,4ppm,s,1H;.7,3ppm,s,5 SH; 6,9-7,5ppm, c m,5H; 1H échangeable 6,9- w 7,5ppmr TABLEAU I (SUITE 4) RMN (SOLVANT) EX. Ar Y Z Y1 Z1 W U V m n R1 R2 Base ou sel ( (s)s (b): base; (s): sel (CDCI3) (b) 1,2ppm,t,3H; 2,3ppm,s,3H; H CH3 H H CH3 CH2-OO 2 2 CH2CH = CH2 CH2CH = CH2 + 2,7ppm,t,2H; 3,1lppm,d,4H; 8 C I fumarate 3,5-3,9ppm,m,9H; 4,0ppm, m,2H; 4,2ppm,s,2H; 5,05,5ppm,rn,4H; 5,4ppm,s, 1H; 5,5-6,5ppm,m,2H; 6,9-7,6ppm, m,4H; 1H échangeable à 6,97,6ppm (CDCI3) (b) 0,0-O,9ppm,m, 11 H; 7l 1,2ppm,t,3H; 2,3ppm,s,3H; 1H CH3 H CH CH3 CH2-O- O 2 2 H H fumarate 2,9ppm,t,2H; 3,4-3,7ppm, 9 > L m,2H; 3,7ppm,s,4H; 4, 1ppm, CI H CH3 H Cl CH3} CHrO- O 2 2 m,2H; 3,9-4,3ppm, m,2H; 4,Bppm,s,2H; 5,4ppm,s,1H; 6,97,Sppm, m,4H; 2H éc'hangeables 1,4-1,8ppm; 1H échangeable 6,9-7,Sppm. w r1', r%, -a) TABLEAU I (SUITE 5) RMN (SOLVANT) EX. Ar Y Z Y1 Z1 W U V m n R1 R2 Base ou sel (b) base; (s): sel TABLEAU 1 (SUITE 6) RMN (SOLVANT) (CDCI3) (b) 1,2ppm,t,3H; 1,21,8ppm,m, 1OH; 2,3ppm, s,3H; 4,1lppm,m,2H; 5, 4ppm,s, 1H; 6,9-7,6ppm, m,4H; 2H échangeables 5,4ppm; 1H échangealbe 5, 8ppm w (CDCI3) (b) 0,0-0,9ppm,m, 11 H; 1,2-2,0ppm,m, 1 OH; 2,4ppm,s,3H; 2, 5-3,1ppm, m,4H; 3,7ppm,s,3H; 4,14,4ppm,m,2H; 5,Sppm,s,1 H; 7,0-7,6ppm,m; 4H; 2H échangeables 2,2- ro 4,0ppm, 1H échangeable Uw 6,0-6,3 ppni -m TABLEAU I (SUITE 7) Base ou RMN (SOLVANT) EX. Ar Y Z Y1 Z1 W U V m n R1 R2 sel (b):base;s):se _ __ _ sel (b): base; (s): sel (CDCI3) (b) 1,2ppm,t,3H; 1,11X>Z H CH3 H H CH3 CH2 CH2 1 2 H H citrate 1,9ppm,m,4H; 2,3ppm,s,3H; 14 C I 2,3-3,0ppm,m, 4H; 3,6ppm,s, \ 3H; 4,1ppm,m,2H; 5,4ppm, s, IH; 6,9-7,6ppm, m,4H; 2H échangeables 1,11,9ppm; 1 H échangeable 6,5ppm w w r%) c0 N r1j wa ETUDE PHARMACOLOGIQUE EXEMPLE 15: Evaluation de l'activité in vitro sur l'aorte de rat stimulée par les ions potassium. Cet essai est effectué sur des organes isolés prélevés chez le rat Wistar mâle de 300 à 400 g placé sous diète hydrique 18 heures avant le sacrifice. Après sacrifice rapide de l'animal, l'aorte (niveau crosse aortique) est prélevée et disséquée en anneau de 2 mm de longueur; 10 l'endothélium est éliminé de façon mécanique. Après une période d'équilibrage de 1 heure dans la solution physiologique constituée de M: NaCl 112, KCl 5, KH2P04 1, MgS04 1,2, CaCl2 2,5, NaHC03 25, glucose 11,5, les préparations sont stimulées par une solution riche en potassium. Cette dernière est constituée de mM: NaCl 37, KCl 80, KH2P04 1, MgS04 1,2, 15 CaC12 2,5, NaHC03 25, glucose 11,5. Cette solution à 37 C a un pH égal à 7,4. Après 15 minutes de stabilisation, les substances à tester sont alors ajoutées (prise d'essai 0,2 ml) à doses cumulées toutes les 60 minutes. Les valeurs de relaxation obtenues permettent de construire une 20 courbe action-dose conduisant au calcul d'un ICo50 (exprimé en M). Les résultats de cette étude sont indiqués dans le tableau II ciaprès. T A B L E A U II COMPOSES IC5so (M) EXEMPLE 1 2,5.10-8 EXEMPLE 2 3,0.10-8 EXEMPLE 3 1,0.10-6 EXEMPLE 4 3,0.10-7 EXEMPLE 5 6,5.10-8 EXEMPLE 6 5,0.10-9 EXEMPLE 7 4,0.10-9 EXEMPLE 8 6,5.10-9 EXEMPLE 9 3,0.10-6 EXEMPLE 10 9.0.10-8 EXEMPLE 11 2,5.10-7 EXEMPLE 12 2,5.10-8 EXEMPLE 13 3,0.10-7 EXEMPLE 14 4,0.10-8 EXEMPLE 16: Etude chez le chien éveillé hypertendu rénal Des chiens batards de 20 à 25 kg sont utilisés. Un cathéter en silastic mis en place sous anesthésie au niveau de l'aorte abdominale, laissé en chronique, permet la mesure ultérieure de la pression artérielle chez l'animal vigile. L'hypertension artérielle est induite par une seconde intervention sous anesthésie consistant en une constriction de l'artère rénale gauche, à l'aide d'un clip, réduisant son débit d'environ 70 %, le rein gauche est enveloppé aussi d'une capsule en latex pour limiter les compensations circulatoires; le rein controlatéral est laissé en place. Les pressions artérielles systolique, diastolique et moyenne sont mesurées par l'intermédiaire d'un capteur de pression Statham P23 connecté au cathéter silastic et relié à un "pressure-processor" Gould . Les produits sont testés chez les animaux devenus hypertendus à 1o l'état éveillé au moins une semaine après la seconde intervention. La pression artérielle est enregistrée en continu jusqu'à 7 heures après le traitement puis à 24 heures. Les produits à tester sont administrés par la voie digestive après tubage gastrique, sous forme d'une solution aqueuse, hydroalcoolique 15 etc... selon la solubilité des produits. Les doses administrées sont exprimées en mg de base rapportée au poids (kg). Les produits de l'invention ont été comparés à un composé de référence dérivé de la dihydro-1,4 pyridine, l'-amlodipine. Les résultats 20 de cette étude sont indiqués dans le tableau III. Comme on peut observer sur ces deux tableaux les composés de la présente invention ont une activité comparable à l!amlodipine mais la durée de leur action est très supérieure. TABLEAU III PRESSION ARTERIELLE MOYENNE COMPOSES DOSE APRES TRAITEMENT mg/kg CONTROLE à mmHg mmHg 4H 7H 24H EXEMPLE 1 0,5 133 -21 -22 -15 1,0 135 -45 -47 -46 EXEMPLE 5 0,5 131 -32 -25 n.d. 1,0 128 -48 -39 -10 EXEMPLE 6 0,5 136 -20 -29 -11 1,0 129 -40 -44 -49 EXEMPLE 7 0,5 125 -7 -3 0 EXEMPLE 12 2,0 120 -22 -32 n.d. AMLODIPINE 0,5 133 -28 -20 -10 l'O1,0 146 -45 t -39 -29 n.d.: non déterminé EXEMPLE 17: Etudes aigûes chez le rat spontanément hypertendu (SHR) éveillé Des rats mâles SHR de 270 à 320 g âgés de 16 à 24 semaines sont anesthésiés à l'éther. Un cathéter en polyéthylène est introduit dans l'artère fémorale et tunellisé au niveau de la queue. La pression artérielle fémorale est enregistrée à l'aide d'un capteur Statham P23 sur 10 un enregistreur Gould 2400. Les animaux sont traités au moins une heure après intervention. Les produits sont administrés par voie orale sous forme dissoute. Les doses administrées sont exprimées en mg/kg de base. Les composés de l'invention ont été comparés à l'amnlodipine et à un autre composé de référence, le dérivé de la dihydro-1,4 pyridine, la nifédipine. Les résultats de cette étude sont rapportés au tableau IV. Comme dans l'exemple précédent, les composés de la présente invention se distinguent des composés de référence par la puissance et la durée de leur activité antihypertensive. TABLEAU IV Ir PRESSION ARTERIELLE SYSTOLIQUE i i DOSE APRES TRAITEMENT ! COMPOSES COMPOSES mg/kg CONTROLE à mmHg l mmHg 4H 6H 24H ! EXEMPLE 1 1 208 -44 -54 -47 l 3 212 -79 -78 -71 I EXEMPLE 2 3 200 -13 -16 n.d. EXEMPLE 5 3 219 -49 -49 -22 EXEMPLE 6 1 205 -14 -17 -17 !i 3 194 -52 -55 -36 i EXEMPLE 7 3 207 -22 -16 -8 _EXEMPLE 8 3 198 -21 -19 n.d. EXEMPLE 12 3 211 -23 -30 -21 AMLODIPINE 3 210 -47 -46 -13 |NIFEDIPINE 3 213 -19 -25 n.d. n.d.: non déterminé EXEMPLE 18: Etudes chroniques chez le rat spontanément hypertendu (SHR) éveillé Lors de cette étude des rats m&les de 280 à 300 g âgés de 16 semaines sont utilisés. La pression artérielle systolique est mesurée 39 2602231 grâce à un appareil Rhema multicanaux 8.000 selon la méthode indirecte à la queue de l'animal. Les produits à tester sont administrés en une prise unique quotidienne par voie orale. Les mesures de pression artérielle sont effectuées chaque jour juste avant traitement. L'amlodipine a été aussi étudiée sous les mêmes conditions. Les résultats de cette étude sont rapportés au tableau V ciaprès. Les résultats montrent que les produits de la présente invention à dose égale, ont une efficacité supérieure à l'amlodipine. T A B L E A U V PRESSION ARTERIELLE SYSTOLIQUE D OSE /A(mm Hg) 24H APRES LA COMPOSE O, DERNIERE ADMINISTRATION g,'kgj CONTROL _ DE PRODUITS mm Hg J1 J2 J3 J4 J7 EXEMPLE 216 -52 -51 -49 -44 -46 ii EXEMPLE 1 214 -22 -18 n.d -17 -31 AMLODIPINE 1 200 -9 -8 -14 -14 -9 i - - -i 2602231 PREPARATION PHARMACEUTIQUE EXEMPLE 19 Gélules dosées à 2 mg d'hémifumarate de (4R,S) t[amino-2 éthoxy)2 éthoxy] méthyl}-2 éthoxycarbonyl-3 méthoxycarbonyl-5 méthyl-6 pentafluorophényl-4 dihydro-1,4 pyridine (A.E.P.M.D.P.) A.E.M.P.D.P...................................................... Amidon de maïs................................................... Lactose......................................................... Talc..... ...................................................... 2 mg 15 mg 25 mg 5 mg..DTD: R E V E N DI C A T I 0 N S 1. Composés de formule générale I: 0 Ar 0O Yi \ il il HC-O_-C C C--OCH W N U.U-(CH2)m-v- (CH2)n--NR H dans laquelle: - Ar représente un radical phényle, comportant éventuellement un à cinq substituants identiques ou différents représentant chacun un atome d'halogène, un radical alkoxy renfermant de i à 4 atomes de carbone, un radical alkylthio renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical trihalogénométhyle, ou un radical méthylènedioxy, - Y, Z, Y1 et Z1 identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical cyclopropyle, un radical dicyclopropylméthyle; un radical dicyclopropyl-2,2 éthyle, un radical dicyclopropyl-2,2 éthylène, un radical dicyclopropyl-3,3 15 propyle ou un radical dicyclopropyl-3,3 propylène-1, - W représente un radical alkyle inférieur, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical alcoxyméthyle inférieur renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, - V représente un radical méthylène ou un atome d'oxygène, - U représente un radical méthylèneoxy ou un radical éthylèneoxy quand V représente un atome d'oxygène, ou un radical méthylène quand V représente aussi un radical méthylène, - m et n identiques ou différents représentent un nombre entier pouvant prendre les valeurs de 1 à 4, - R1, et R2 identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle inférieur linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical alkylène inférieur linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical trihalogénoacétyle, à condition toutefois que dans ce cas V ne représente jamais un radical méthylène, un radical phénalkyle de 7 à 10 atomes de carbone éventuellement substitué sur le cycle aromatique par un ou plusieurs radicaux alkyle ou alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou par un ou plusieurs radicaux hydroxy, un radical hydroxy-1 phényl-2 éthyle éventuellement substitué sur le cycle aromatique par un ou plusieurs radicaux alkyle ou alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou par un ou plusieurs radicaux hydroxy, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un groupement phtalimido, sous forme racémique ou d'isomères optiques, et leurs sels d'addition à un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable, ainsi que leurs sels d'ammonium quaternaire formés avec un halogénure d'aikyle ou aikyiène inférieur renfermant de i à 4 atomes 20 de carbone quand ils comportent une amine tertiaire. 2. Composés de formule générale I dans laquelle Ar représente un radical phényle polyhalogéné, Y1 et Z1 représentent chacun un atome d'hydrogène, W représente un méthyle, V représente un atome d'oxygène, U représente un radical méthylèneoxy, sous forme racémique ou d'isomères optiques et leurs 25 sels d'addition à un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. 3. La (4R,S) i{[(amino-2 éthoxy)-2 éthoxy] méthyl}-2 éthoxycarbonyl-3 méthoxycarbonyl-5 méthyl-6 pentafluorophényl-4 dihydro-1,4 pyridine, ses isomères optiques et ses sels d'addition avec un acide minéral ou 30 organique pharmaceutiquement acceptable. 4. La (4R,S) {[(amino-2 éthoxy)-2 éthoxy] méthyl)-2 (chloro-2 phényl)-4 éthoxycarbonyl-3 méthoxycarbonyl-5 méthyl-6 dihydro-1,4 pyridine, ses isomeres optiques et ses sels d'addition avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. 5. La (4R,S) {[(amino-2 éthoxy)-2 éthoxyl méthyl}-2 (dichloro-2,3 phényl)4 éthoxycarbonyl-3 méthoxycarbonyl-5 méthyl-6 dihydro-1,4 5 pyridine, ses isomères optiques et ses sels d'addition avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. 6. La (4R,S) (chloro-2 phényl)-4 [[N,N diallylamino-2 éthoxy)-2 éthoxyl méthyl}-2 éthoxycarbonyl-3 méthoxycarbonyl-5 méthyl-6 dihydro-1,4 pyridine, ses isomères optiques et ses sels d'addition avec un acide 10 minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. 7. La (4R,S) (amino-7 heptane)-2 ethoxycarbonyl-3 (chloro-2 phényl)-4 méthoxycarbonyl-5 méthyl-6 dihydro-1,4 pyridine, ses isomères optiques etses sels d'addition avec un acide minéral Ou organique pharmaceutiquement acceptable. 8. La (4R,S) (amino-5 pentyl)-2 éthoxycarbonyl-3 (chloro-2- phényl)-4 méthoxycarbonyl-5 méthyl-6 dihydro-1,4 pyridine, ses isomères optiques et ses sels d'addition avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. 9. Procédé de préparation de composés de formule générale I, caractérisé 20 en ce que: - soit l'on condense un composé de formule générale II: Y, \ o1 y 0 Il HC- O-C CcH li (II) C W NH2 dans laquelle la définition des substituants Y1, Z1 et W demeure 25 celle définie précédemment pour la formule générale I, avec un cetoester de formule générale III, Il Y - C-O--CH CH, Z C /', (II) -R2 0' 'U.-(CH,),, V -(CH,)n -N dans laquelle Y, Z, U. V, m et n ont la signification précédemment définie dans la formule I, et R'1 et R'2 représentent un radical méthyle 5 et un radical benzyle, ou un atome d'hydrogène et un radical trihalogénoacétyle à condition toutefois que dans ce cas V ne représente jamais simultanément un radical méthylène, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un radical phtalimido, et avec un aldéhyde aromatique de formule générale IV: Ar CHO (IV) dans laquelle la définition de Ar demeure celle définie précédemment pour la formule générale I, dans un solvant organique polaire tel qu'un alcool primaire ou secondaire ou un acide organique, de petit poids moléculaire, et à une température comprise entre 40 C et 100 C, pour 15 obtenir un composé de formule générale I', Y, 1 Ar O0 y HC-O'C C _O -CH Il IlR Zi/ %i Z R: W N U-,-V2)m-V-.(CH2)n.-N. ' H dans laquelle la définition de Ar, Y, Z, Y1, Z1, W, U, V, m et n demeure celle indiquée précédemment et la définition de R'1 et R'2 reste identique à celle donnée pour R'1 et R'2 de la formule générale III, soit l'on condense un cetoester de formule générale V: 2602231 Y O Y,1\- 1 1 HC - 0 - C. (V) CH: y C=O W/ dans laquelle la définition de Y1, Z1 et W reste identique à celle donnée pour la formule I, avec un composé de formule générale VI: O Y H C-O0CH Il C R', (VI) H2N U_(CH2)m-V-(CH2).--N ( Ri dans laquelle Y, Z, U, V, m et n ont la signification précédemment définie pour la formule I, et la définition de R'i et R'2 reste identique à celle donnée pour la formule générale III, et avec un aldéhyde aromatique de formule générale IV, dans un solvant organique polaire tel qu'un alcool primaire ou secondaire ou un acide organique, de petit poids moléculaire, et à une température comprise entre 40 et 100 C, pour obtenir un composé de formule générale I', - soit l'on condense un benzylidène de formule générale VII, 0 Ar Yis' il 1 HC_O_ C OCH Z. C/ *C (VII) C IN C Wj %O dans laquelle la définition de Y1, Z1, W et Ar reste identique à celle donnée pour la formule I, avec un composé de formule générale VI, dans un solvant organique 20 polaire tel qu'un alcool primaire ou secondaire ou un acide organique, de petit poids moléculaire et à une température comprise entre 40 et 100 C, pour obtenir les composés de formule générale I', 46 2602231 - et ensuite. si on le désire, on soumet les composés de formule générale I' dans laquelle la signification de Ar, Y, Z, Y1, Z1, W, U, V, met n demeure celle indiquée précédemment et R1 et R2 représentent un radical d'hydrogène et un radical trihalogénoacétyle, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un radical phtalimido, à l'action de l'hydrazine ou d'un sel minéral basique tel que le carbonate de potassium, en présence d'eau, dans un solvant alcoolique polaire de petit poids moléculaire miscible à l'eau, et à une température 10 comprise entre 40' et 100 C pour obtenir les composés de laformule générale I, dans laquelle Ar, Y, Z, Y1, Z1, W, U, V, m et n ont la signification précédemment définie et R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène, - et ensuite. si on le désire soit l'on soumet à l'action d'un aryléthylèneoxyde de formule générale VIII H H2C - C - K \ / (VIII) o dans laquelle K représente un radical phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle ou alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un ou plusieurs radicaux hydroxy, pour obtenir un composé de formule générale I" dans laquelle la signification de Ar, Y, Z, Y1, Zi, W, U, V, m et n 25 demeure identique à celle indiquée précédemment, et la signification de K reste identique à celle donnée pour la formule générale VIII, 0 Ar 0 y Yi I il Il / (In) HC-0-C. C-0O-CH W N U-(CH2)m-V-(CH2)n.N I sCH2-CH -K H I OH soit l'on soumet à l'actibn d'un agent alcoylant de formule générale IX: RX (IX) dans laquelle X représente un halogène et R représente un radical alkyle ou alkylène inférieur linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, dans un solvant organique polaire tel que l'acétonitrile en présence d'un sel minéral basique tel que le carbonate de potassium à une température comprise entre 40 et 100 C, pour obtenir les composés de la formule générale I dans laquelle Ar, Y, Z, Y1, Z1, W, U, V, m et n ont la même signification que celle précédemment définie et RI et R2 sont identiques et ont la même signification que R de la formule générale IX, ou bien soit d'abord à l'action du benzaldéhyde en présence d'un solvant aromatique inerte et apolaire, tel que le benzène et à une température entre 50-120 C, et ensuite, après élimination du solvant utilisé à l'action de borohydrure de sodium, en présence d'un alcool aliphatique polaire de petit poids moléculaire, pour obtenir un composé de formule 20 générale I dans laquelle la signification de Ar, Y, Z, Y1, Z1, W, U, V, met n demeure identique à celle indiquée précédemment, R1 représente un atome d'hydrogène et R2 un radical benzyle, lequel ensuite, si on le désire est soumis à l'action d'un agent alcoylant de formule générale IX, pour obtenir un composé de la formule générale I dans laquelle Ar, Y, Z, Y1, Z1, W, U, V, m et n ont la signification précédemment définie, la définition de R1 est identique à celle de R de la 30 formule générale IX et R2 représente un radical benzyle, sous forme de sels d'ammonium quaternaire ou d'amines tertiaires, lequel ensuite. si on le désire est soumis à l'action du triéthylborohydrure de lithium ou à une hydrogénation catalytique pour obtenir respectivement par les 35 sels d'ammonium quaternaire ou les amines tertiaires, les composés de la formule générale I dans laquelle Ar, Y, Z, Y1, Z1, W, U, V, m et n ont la même signification que celle définie précédemment, R1 ayant la même signification que R de la formule générale IX et R2 représente respectivement un radical benzyle ou un atome d'halogène, puis. si on le désire, on le soumet à l'action d'un agent alkoylant de formule générale IX, pour obtenir les composés de formule générale I dans laquelle Ri et R2 différents représentent chacun un radical 10 alkyle inférieur, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical alkylène linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, et ensuite, si on le désire, on transforme les composés de la formule générale I en 15 un sel d'addition avec un acide organique ou minéral pharmaceutiquement acceptable, ou dans le cas o ils portent sur leur chaîne latérale en position 2 une amine tertiaire, en un sel d'ammonium quaternaire avec un alkyle ou. alkylène halogéné de formule générale IX. 10. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte non toxique pharmaceutiquement acceptable. 11. Composition pharmaceutique selon la revendication 10 renfermant le 25 principe actif à la dose de 0,05 à 50 mg. 12. Composition pharmaceutique selon les revendications 10 et 11 renfermant comme principe actif au moins un composé selon les revendications i à 8 utilisable dans le traitement des malades nécessitant des modérateurs de calcium.