Brevet FR2602143A1 — publié le 19880205

Utilisation du diéthylaminoéthyldextran pourla fabrication d'un médicament destiné à réduire l'hyperglycémie La présente invention concerne une nouvelle utili5 sation pharmaceutique du diéthylaminoéthyldextran (DEAE-D) dans un traitement destiné à diminuer l'hyperglycémie chez des sujets souffrant d'un taux glucidique élevé dans le sang. L'utilisation de DEAE-D est particulièrement avan10 tageuse pour des diabétiques. Le DEAE-D est une substance bien connue qui s'est avérée thérapeutiquement utile grâce à son action antistéatogène et hypolipidémiante au niveau intestinal, comme décrit dans le brevet US 4 160 826. Plus récemment il a été découvert que le DEAE-D, administré de manière intense, peut être utilisé pour diminuer l'hyperinsulinémie post-prandiale. Comme décrit dans le brevet us 4 562 178, le DEAE-D peut être utilisé pour traiter des patients at20 teints d'hypoglycémie causée par une certaine forme d'hyperinsulinémie, afin d'abaisser le taux d'insuline et d'élever le taux glucidique dans le sang. Or il s'est à présent avéré de manière surprenante que le DEAE-D peut également être utilisé thérapeutiquement 25 dans un but tout à fait inverse, à savoir pour abaisser le taux glucidique dans le sang. Ce fait est d'autant plus surprenant que l'enseignement de la technique antérieure conduisait à nier toute action de la substance dans le sens d'une diminution du 30 métabolisme glucosique. En effet, son utilité pour l'hypoglycémie endogène et réactive n'impliquait pas que le DEAE-D pourrait également être actif dans l'hyperglycémie. En réalité, il apparatt à présent que le DEAE-D exerce une action régulatrice sur un métabolisme glucosique 35 altéré, ce qui est d'autant plus inattendu qu'il n'existe pas d'autre substance connue qui pourrait exercer une double action de ce genre, d'une manière apparemment antagoniste. En fait, on connaît des substances qui produisent, soit exclusivement une action hypoglycémiante, telles que des sulphonylurées, soit exclusivement une action hyperglycémiante, comme par exemple le glucagon. La présente invention concerne l'utilisation du DEAE-D en tant que substance active pour abaisser un taux glucidique accru, dans le sang, provoqué par un métabolisme glucosique altéré. Plus précisément, l'invention a pour objet l'utilisation du diéthylaminoéthyldextran pour la fabrication d'un médicament destiné à réduire 1 'hyperglycémie. L'invention est particulièrement utile chez des patients souffrant de diabète sous ses formes plus ou moins sévères. Il a été vérifié que le DEAE-D. administré par voie orale, agit nettement de façon à abaisser la concentration de glucose hématique et que cette action conduit au bout d'un dertain temps à un accroissement considérable d'hémoglobineglucosylate. Il est bien connu que des sujets diabétiques sont classés cliniquement sous trois types: le type 1 est tributaire d'insuline, le type 2 souffre de diabètes alimentaires et le type 3 est atteint d'intolérance glucidique. Chez tous les types de diabétiquesle DEAE-D réduit 25 la concentration glycémique, améliore le métabolisme glucosique de base et réduit le besoin en insuline. La substance active est administrée par voie orale sous la forme de capsules, de poudre ou analogue conjointement avec un excipient inerte acceptable pharmaceutiquement 30 ou, en fonction des besoins du patient, avec des médicaments compatibles additionnels. Le dosage doit être adapté aux besoins du patient mais, en général, la dose quotidienne est de 1,5 à 5 g, de préférence 1,5 à 3 g, de DEAE-D. I1 est rendu compte ci-après des résultats d'é- preuves effectuées. Au cours d'épreuves préliminaires il a été fait une étude concernant le DEAE-D pour vérifier si les paramètres de glycémie pourraient être en cause chez un groupe de 5 35 enfants obèses et il a été observé que le DEAE-D réduisait la glycémie de manière significative, que celle-ci soit provoquée par un repas standard ou par une prise de glucose orale. Les résultats de taux de glycémie sont consignés 10 aux Tableaux I et II. TABLEAU I Taux de glycémie après un repas standard sans (G) et avec (G1) administration de DEAE-D _______________________________________________________15 DUREE (minutes) SUJET No BASAL 30 60 90 120 150 180 1 G 80 121 113 123 105 102 99 G1 82 111 101 116 125 110 90 2 G 86 118 95 106 105 100 94 G1 85 87 131 113 117 98 88 3 G 76 134 117 107 116 112 98 G1 75 120 105 98 100 92 84 4 G 75 120 99 97 95 100 83 G1 85 119 95 99 94 96 77 G 86 103 126 103 111 97 88 G 1 85 106 127 115 112 93 80 6 G 84 108 134 130 93 114 99 G1 80 89 118 115 102 97 85 TABLEAU I (Suite) 7 G 97 G1 8 G G1 9 G G1 G G1 11 G G1 12 G G 1 13 G G1 14 G G1 88 93 88 94 85 85 80 85 85 95 90 84 80 70 147 160 134 104 135 133 176 193 167 124 123 114 181 167 168 149 142 200 115 90 102 102 90 95 102 130 100 95 110 100 120 115 105 102 95 88 128 134 120 100 95 98 105 90 102 90 70 145 160 123 148 124 145 101 90 85 90 88 78 78 95 80 95 95 127 110 133 92 100 100 93 82 -90 85 100 85 90 80 125 118 102 114 99 118 86 88 86 80 105 79 G 92 104 102 95 G1 120 140 155 TABLEAU IlI Taux de glycémie durant l 'OGTT*, sans (G) et avec (G1) administration de DEAE-D _________________________________________________________ DUREE (minutes) SUJET No BASAL - 30 60 90 120 150 180 1 G 76 112 111 102 112 104 109 G1 74 121 119 107 98 113 101 2 G 85 G1 88 3 G 87 G1 76 130 112 115 86 100 134 115 132 119 106 102 141 145 103 123 99 126 119 104 117 94 92 80 4 G G1 G G1 6 G G1 73 96 79 63 86 96 164 102 106 102 145 98 104 100 96 92 95 96 96 96 98 109 107 99 109 97 93 99 99 156 138 144 125 132 124 124 147 154 157 120 122 7 G G1 8 G G1 88 95 91 84 121 114 102 110 111 131 91 110 122 114 - 99 176 180 161 139 113 128 162 129 115 126 103 105 126 119 133 117 111 101 105 94 127 115 125 103 9 G 92 G1 95 * OGTT: Test de tolérance au glucose par voie orale. TABLEAU II (Suite) G 86 G1 11 G G1 12 G G1 13 G G1 14 G G1 G G1 16 G G1 17 G G1 18 G G1 19 G G1 G G1 87 83 86 74 73 96 91 85 79 80 82 76 78 88 85 110 85 82 79 95 92 141 160 158 100 139 152 166 140 115 148 119 121 130 158 144 116 108 95 143 154 141 112 141 123 148 142 102 120 115 100 165 128 115 152 100 131 127 145 138 112 110 90 122 158 134 110 100 94 154 88 130 100 122 96 126 140 102 138 135 140 158 145 115 116 125 118 108 122 137 117 112 122 117 114 116 109 107 118 120 106 105 85 142 108 121 118 115 85 95 102 105 80 120 116 110 112 107 126 99 122 106 88 78 98 100 93 100 92 105 Il fut ensuite sélectionné neuf patients qui, soumis à une prise glucidique per os (OGTT = 75 g de glucose), présentaient une altération du diagramme glycémique. Ces patients, âgés de 23 à 61 ans, hospitalisés pour des affec7 tions cardio-vasculaires ou prétendues telles, furent soumis à un régime normocalorique hyposodé. Des échantillons pour les diagrammes glycémiques furent prélevés le matin à jeun et après une prise de glucose per os de 75 g après zéro, 30, 60, 90, 120 et 180 10 minutes. Au bout de 3 à 5 jours le diagramme glycémique fut à nouveau établi après l'administration de DEAE-D effectuée simultanément avec la prise glucidique. Après évaluation statistique des résultats, par 15 calcul de variance et de covariance, il fut observé une diminution significative des taux glycémiques. Les résultats sont consignés au Tableau III TABLEAU III ____________________________-_______-__-________________20 SUJET BASAL TEMPS (minutes) 60 90 120 180 _________________________________________________________1) A 0,94 2,20 2, 30 2,70 1,98 0,88 B 0,90 1,90 2,40 2,19 1,69 0,62 2) A 0,67 0,99 1,44 1,67 1,26 0,94 B 0,55 1,07 1,11 1,19 1,03 0,93 3) A 0,53 1,14 1,22 0,88 0,74 0,60 B 0,59 1,24 0,94 0,61 0,65 0,80 4) A 0,75 1,05 1,24 1,44 1,13 1,02 B 0,59 1,17 1,10 1,00 0,83 0,69 TABLEAU III (Suite) ) A 0,53 1,50 1,96 2,12 1,91 0,99 B 0,77 1,10 - 1,13 0,88 6) A 0,83 1,12 1,48 1,95 2,39 1,99 B 0,88 1,35 1,60 1,93 1,47 1,30 7) A 0,71 1,29 1,77 2,38 2,00 1,18 B 0,86 1,49 1,63 1,62 1,32 0,74 8) A 1,25 1,53 1,97 2,23 2,10 1,69 B 0,91 1,28 1,56 1,89 1,79 1,74 9) A 0,68 1,27 1,48 1,85 1,81 1,31 B 0,61 1,10 1,17 1,57 0,70 0,71 A = diagramme glycémique après prise de glucose B = diagramme glycémique après prise glucidique plus DEAE-D 15 Eu égard à ces résultats surprenants, l'action du DEAE-D fut vérifiée directement sur des patients atteints de diabètes du type 2, dans des traitements tant avec un régime seul qu'avec un régime accompagné de médicaments hypoglycémiants oraux. Vingt-neuf patients atteints de diabètes du type 2 furent examinés cliniquement. Dix d'entre eux furent traités avec un régime seul et 19 avec un régime accompagné de médicaments hypoglycémiants oraux (OHA). Comme médicaments hypoglycémiants furent utilisés des sulphanylurées et des 25 biguanides. Le groupe OHA fut à son tour divisé en deux sousgroupes: dans le premier sous-groupe (10 patients>,du DEAE-D fut ajouté à 1'OHA. dans le second sous-groupe (9 patients), du DEAE-D seul fut utilisé en remplacement de i'OHA. L'examen métabolique eut lieu au moyen de l'épreuve dite de petit déjeuner (200 g de lait plus 50 g de pain) effectuée le matin sans administration de DEAE-D d'abord, et sept jours et trente jours après administration de ce médicament. A tous les sujets examinés 1 g du médicament fut administré immédiatement avant l'épreuve d'ingestion. Des prises de sang pour mesurer la glycémie et l'insulinémie (IRI) furent effectuées au bout de 0, 60, 90, 120 et 180 minutes & partir de l'heure d'ingestion. Aux diabétiques 10 précédemment traités avec un régime seul et au groupe OHA plus DEAE-D/ 1,5 g du médicament testé fut administré journellement (petit déjeuner, déjeuner et dTner), alors qu'au groupe ol'OHAétait complètement remplacé parduDEAE-D, furent administrés 3 g/jour (3xl g/j). A l'état basal etaprès un mois de traitement furent examinés, outre la glycémie et i'IRI consécutives à l'épreuve d'ingestion, l'hémoglobineglucosylate et le poids. Une analyse statistique fut effectuée en ayant re20 cours à l'épreuve "tw de Student pour données appariées ou non. Les résultats sont consignés aux tableaux IV, V et VI. TABLEAU IV Valeurs de glycémie durant le BTT,avant, après 7 jours et après 30 jours de traitement combiné avec le DEAE-D 25 ---_____MOMENT DE BTT: GLYCEMIE mg % L'EPREUVE 0 60 90 120 180 _________________________________________________________REGIME + 1,5 g de DEAE-D (10 observations) _________________________________________________________30 BASAL 139+10 219+ 9 218+13 207+16 170+12 7 JOURS 132 7 201+ 9 206+ 8 192+ 9 149+ 9 JOURS 106+ 3 165+10 172+10 144+15 115+12 ** ** *** ** *** ** *** ** *** TABLEAU IV (Suite) OHA + 1,5gdeDEAE-D (10 observations) _________________________________________________________BASAL 187 13 265+ 18 283 19 276+19 243+18 7 JOURS 161 12 235+15 258+14 239 14 199+15 * * * * * JOURS 175 23 244+24 241+27 226+30 192+27 ** _________________________________________________________Remplacement du OHA par 3 g de DEAE-D (9 observations) _________________________________________________________BASAL 157+17 211+ 20 239+14 235+13 219+13 7 JOURS 151+11 180+15 216+13 210+ 8 195+ 8 * * * * * JOURS 152+18 194+20 223+17 209 19 192+13 ** ** ____-____________________________________________________REGIME + OHA + 1, 5 g/j de DEAE-D (9 observations) BASAL 164+10 243+11.252+14 244+14 201+14 7 JOURS 14.7 + 8 219 + 9 233+10 217+10 175+11 * * * * * JOURS 144+16 208+17 209+18 188+21 157+19 ** ** ** *** ** *** Signification: * Basal contre 7 ** Basal contre 30 *** 7 contre 30 TABLEAU V Taux d'insulinémie basale (IRI) en réponse auBTT, avant et après association de (régime/OHA) avec le DEAE-D _________________________________________________________5 MOMENT DE BTT: IRI uU/ml L'EPREUVE 0 60 90 120 180 _________________________________________________________Groupe global (29 observations) _________________________________________________________BASAL 13 4 40 + 7 47 + 7 44+12 29t+ 7 7 JOURS 13+ 3 40+10 50 +9 53+11 32.+ 8 JOURS 14 + 3 39-+5 46+10 - 43 + 9 24 + 6 _________________________________________________________REGIME + DEAE-D (10 observations) ________________________________________-________________BASAL 13 5 51.+ 10 59*15 33 +7 26+ 8 7 JOURS 16 5 59+11 51+10 56+19 25 7 JOURS 14 +7 73+19 59+11 61+15 21 + 8 _______________________________________-_________________Groupes OHA + 1, 5 et 3 g de DEAE-D (19 observations) * _______________________________ ____________________-____BASAL 17 + 5 36 + 9 44+10 51+19 29+11 7 JOURS 15+ 4 37+10 45+12 52+14 37+12 JOURS 14+ 4 33+ 6 29+1 6 32 +19 26+ 9 _-________________________________________________________ TABLEAU VI Variations de llhémoglobineglucosylate(HbA1C) après 30 jours de traitement combiné avec le DEAE-D _______________NOMBRE TOTAL D'OBSERVATIONS (29) NOMBRE TOTAL D'OBSERVATIONS (29) ______________________________________________________.___MOMENT DE L'EPREUVE HbAC (%) -________________________________________________________BASAL 8,32 + 0, 48 JOURS 7,87 + 0,42 p BASAL 7,85 + 0,34 JOURS 6,98 + 0,31 P Groupes OHA + DEAE-D (19 observations) ___________________________-_____________________________BASAL 9,02 + 0, 73 JOURS 8,73 + 0,76 p 0,0125 basai contre 7 jours. b) OHA + 1,5 g de DEAE-D. Comme le montre le tableau IV, - dans ce groupe la glycémie fut à nouveau abaissée après administration de DEAE-D. Dans ce groupe les significations suivantes furent observées: - à l'heure O de BTT: p jours et p C) OHA remplacé par 3 g de DEAE-D. Comme le montre le Ta25 bleau IV, par suite du remplacementdu OHA par 3 g de DEAE-D non seulement la régulation métabolique n'était pas détériorée mais elle se trouvait même améliorée, comme en témoignent différentes diminutions significatives: - à l'heure O de BTT: p jours et p d) Au dernier diagramme du Tableau IV l'examen effectué 5 avec 1,5 g de DEAE-D est consigné globalement (groupe avec régime plus médicaments hypoglycémiants oraux). Comme on peut le noter, les significations furent encore davantage mises en évidence, probablement du fait d'un nombre accru d'observations. A2) Epreuve du petit déjeuner (insulinémie - IRI): Ainsi que le laisse apparaître le Tableau V, les valeurs deIRItant basales que consécutives au BTT présentent peu de variations dans les groupes considérés globalement, même si, en analysant les groupes examinés individuels, on 15 note que chez les patients traités par OHA plus DEAE-D un - certain abaissement de l'IRI après diverses durées de BTT fut observé. Ceci peut s'expliquer par le fait que le médicament ne présente pas d'action médiatrice pour l'insuline 20 comme c'est le cas pour les autres médicaments hypoglycémiants (par exemple les sulphanylurées); par conséquent, en cas de réduction de la concentration de glucose hématique durant le traitement la sécrétion bêta-insulaire, déjà affectée dans certains types de d"iabètes, se trouve réduite 25 en ayant à faire face à une charge métabolique réduite. B) Hémoglobineglucosylate (HbA1C): Au bout de 30 jours de thérapie combinée consistant en un régime plus DEAE-D ou OHA plus DEAE-D, une amélioration nette et significative de la régulation métabolique 30 est observée en considérant les cas examinés tant globalement qu'individuellement. Les résultats sont consignés au Tableau VI. C) Poids: En ce qui concerne le poids il n'est pas observé 35 de variations notables au bout de 30 jours de thérapie combinée chez les différents groupes. En fait, globalement, chez les patients soumis à l'épreuvej le poids était de 75,64 + 2,85 kg avant l'épreuve et de 75,5+ 2,76 kg après 30 jours de thérapie combinée. REVENDICATION Utilisation du diét.hylaminoéthyldextran (DEAE-D) pour la fabrication d'un médicament destiné à réduire l'hyperglycémie.