Brevet FR2602233A1 — publié le 19880205

L'invention est relative à de nouveaux dérivés de l'isoquinoléine, à des procédés de préparation de ces composés, à des compositions pharmaceutiques qui les contiennent et à leur utilisation en médecine. On a rapporté que des composés de l'isoquinoléine possédaient une activité anti-cancéreuse, par exemple dans les demandes de brevets EP-A- 108620 et EP-A161102. La demanderesse a découvert à présent un nouveau groupe de composés de l'isoquinoléine, qui possè10 dent une bonne activité anti-cancéreuse. Les nouveaux composés conformes à la présente invention manifestent également des propriétés physico-chimiques particulièrement avantageuses. Par conséquent, la présente invention a pour 15 objet des composés de la formule générale //\ /'\ /'\ /1'\ i 3 8 Y \\/'\ IN\// /'\/ i iii l R3 D | 2(1 dans laquelle R1 et R2,qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle ou un radical -OP(O)(OH)(OR4) -o R4 repré5 sente un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle (éventuellement substitué par un groupe hydroxyle, alcoxy, éther cyclique ou cycloalkyle), alcényle, cycloalkyle, aryle, aralkyle ou aroylalkyle.j, avec la condition qu'au moins l'un des symboles R1 et R2 représente un 10 radical -OP(0)(OH)(OR4); et R3 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical méthyle; ainsi que les sels, plus particulièrement les sels physiologiquement compatibles, de ces composés. Les composés de la formule (1) peuvent exister 15 sous la forme de stéréoisomères et/ou de tautomères et il faut bien comprendre que la portée de la présente invention englobe tous les isomères de ce genre des composés de la formule (1), y compris leurs mélanges. Les composés de la formule (1) peuvent engendrer 20 des sels avec des bases. Il est bien évident que, en vue de l'usage dans le domaine pharmaceutique, ces sels doivent être physiologiquement compatibles, mais que l'on peut également utiliser d'autres sels, par exemple pour 'la préparation de composés de la formule (1), comme 25 aussi de leurs sels physiologiquement compatibles. A titre d'exemples de sels de composés de la formule générale (1), on peut citer des sels avec des métaux alcalins, tels que les sels de lithium, de sodium et de potassium, des sels d'amine, par exemple des sels d'ammonium et d'ammonium mono-, di- ou trisubstitués, par exemple des sels de triéthylammonium et des sels d'amino-acides, par exemple des sels avec l'arginine. Les sels de sodium sont tout particulièrement intéressants. Lorsqu'on se référera, dans la suite du présent mémoire, à des composés de la formule (1) ainsi qu'à leur utilisation et à leur préparation, il faut considérer qu'à moins que le contexte ne dise précisément le contraire, on entend également se référer tant aux composés qu'à leurs sels, par exemple les sels physiologiquement compatibles. Lorsque le symbole R4 représente un radical alkyle dans les composés de la formule (1), ce radical peut être, par exemple, un groupe alkyle en C1 à C8, 10 à chaîne droite ou à chaîne ramifiée, ou, de manière plus particulière, un groupe alkyle en C1 à C6, à chalne ramifiée ou à chalne droite, comme un radical méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle ou npentyle. Des groupes alkyle de ce genre peuvent être 15 substitués, par exemple, par des radicaux hydroxyle, alcoxy en C1-C4, par exemple méthoxy ou éthoxy, éther cyclique comportant de 3 à 7 chaînons, par exemple tétrahydrofurannyle ou cycloalkyle en C3-C7, par exemple cyclohexyle. Lorsque le symbole R4 dans les composés de la formule (1) représente un radical alcényle, celui-ci peut être, par exemple, un groupe alcényle en C3-C8, par exemple allyle. Lorsque le symbole R4 dans les composés de la formule (1) représente un radical cycloalkyle, celui-ci peut être,par exemple, un groupe cycloalkyle en C3-C7, par exemple cyclohexyle. Lorsque le symbole R dans les composés de la formule (1) représente un radical aryle, celui-ci peut 30 être,par exemple, un groupe phényle éventuellement substitué par un radical R5 qui désigne un groupe hydroxyle, alcoxy en C1C4, par exemple méthoxy, ou nitro. 1 41 4 Lorsque le symbole R est un radical aralkyle, celui-ci peut être, par exemple, un radical phénalkyle 35 (C1-C3) dans lequel le groupement phényle est éventuel- lement substitué par un radical R5 tel que l'on vient Juste de le définir et peut être plus particulièrement un radical benzyle. Lorsque le symbole R dans les composés de la formule (1) représente un radical aroylalkyle, celui-ci peut être, par exemple, un groupe benzoylalkyle(C1-C3) dont le groupement benzoyle est éventuellement substitué dans le noyau phényle par un groupe R5 tel que défini plus haut, et peut plus particulièrement être un 10 radical benzoylméthyle. Lorsque le groupe R3 dans les composés de la formule (1) représente un atome d'halogène, celui-ci peut être un atome de fluor, de chlore, de brome ou d!iode. Suivant l'une de ses caractéristiques plus particulières, l'invention a pour objet des composés de la formule (1) dans laquelle R1 et R2 qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle ou un radical -OP(O)(OH)(OR4) úo R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle (éventuellement substitué par un groupe hydroxyle, alcoxy ou cycloalkyle), aryle ou aralkylej7, avec la condition qu'au moins l'un des symboles R et R2 re25 présente un groupe -OP(O)(OH)(0R4) et R3 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un groupe méthyle, ainsi que les sels de ces composés. Dans les composés de la formule (1), R3 représente de préférence le radical méthyle ou, de manière 30 plus particulière, un atome d'hydrogène. A titre d'exemples particuliers du groupe R4, on peut citer un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1 àC5 à chalne droite ou à chaine ramifiée, un radical alcoxy(C1-C4)éthyle (tel que 2-méthoxyéthyle), 35 un radical tétrahydrofurannylméthyle (par exemple 2- tétrahydrofurannylméthyle), un radical cycloalkyl (C5-C7)méthyle (par exemple cyclohexylméthyle), un radical alcényle en C3-C6 (par exemple allyle), un radical cycloalkyle en C5-C7 (par exemple cyclohexyle), un radical phényle, un radical phénylalkyle (C1-C3) (par exemple benzyle) o le groupement phényle est éventuellement substitué par un radical nitro (par exemple pnitro) ou un groupe benzoylalkyle (C1-C3) (par exemple benzoylméthyle). Dans les composés de la formule (1), R4 repré-sente de préférence un radical alkyle en C1-C5 à chalne droite (par exemple méthyle ou n-propyle), un radical tétrahydrofurannylméthyle, un radical phénylalkyle (C1-C3) (par exemple benzyle) ou un radical benzoyl15 alkyle (C1-C3)(par exemple benzoylméthyle). On préfère les composés de la formule (1) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène et R2 représente un groupe -OP(O)(OH)(OR4) (o R4 possède les significations qui lui ont été précédemment attribuées, 20 plus particulièrement un radical benzyle ou benzoylméthyle) et leurs sels. Un groupe préféré de composés de la formule (1) est celui constitué par les substances dans lesquelles R1 représente un atome d'hydrogène, Rz représente un groupe -OP(O)(OH)(0R4) et R3 représente un atome d'hydrogène,et les sels de ces substances. Les composés du genre de ceux dans lesquels R4 représente un radical alkyle en C1 à C5 à chaine droite (par exemple méthyle ou n-propyle), un radical tétrahydrofurannylméthyle, 30 un radical phénylalkyle (C1-C3) (par exemple benzyle) ou un radical benzoylalkyle (C1-C3) (par exemple benzoylméthyle) sont tout particulièrement avantageux. Un composé conforme à l'invention, particulièrement important, est l'acide E-5, 8, 13, 1435 tétrahydro-14-méthyl-8,13-dioxobenzL5,Eà7- isoindoloL7,1- gbisoquinoléine-9-ylg7phosphorique phénylméthylique et les sels de celuici,plus particulièrement le sel de sodium. Un autre composé conforme à l'invention, tout aussi important est l'acide L5,8,13,14-tétrahydro14méthyl-8,13-dioxobenzL3,67isoindoloL7,I1-b7isoquinoléine9y_7phosphorique 2-oxo-2-phényléthylique et les sels de ce composé, plus particulièrement le sel de sodium. Les composés de la formule (1) possèdent une ac10 tivité anticancéreuse, plus particulièrement vis-à-vis de tumeurs comme les carcinomes, sarcomes et hépatomes. Ainsi, lorsqu'on administre un composé de la formule (1) par la voie intrapéritonéale ou intraveineuse à des souris atteintes d'une tumeur sous15 cutanée provenant de l'implantation de cellules S180, l'examen subséquent a révélé que la croissance tumorale s'était considérablement réduite et que, dans certains cas, une régression totale de la tumeur s'était produite. Les activités contre la Xénogreffe de colon humain HT29 20 dans des souris nues et l'adénocarcinome de la souris MAC30T ont également pu être démontrées. Les composés conformes à la présente invention possèdent des propriétés physico-chimiques particulièrement favorables. Ainsi, par exemple, les composés de 25 l'invention possèdent une solubilité dans l'eau améliorée au voisinage du pH physiologique ú-par exemple un pH de 6,0 à 8,0 _ par rapport aux composés de l'isoquinoléine décrits dans les demandes de brevets EP-A108620 et EP-A-161102, ce qui les fait particulière30 ment bien convenir à la mise en composition destinée à l'administration par la voie parentérale. Suivant une autre de ses caractéristiques, la présente invention a par conséquent aussi pour objet un composé de la formule (1) ou un sel physiologiquement 35 compatible de celui-ci, en vue de son utilisation pour le traitement du corps de l'animal non humain ou humain en vue d'y combattre le cancer, plus particulièrement des tumeurs. Suivant encore une autre de ses caractéristi5 ques, la présente invention a pour objet l'utilisation d'un composé de la formule (1) ou d'un sel physiologiquement compatible de ce dernier, en vue de la fabrication d'un agent thérapeutique destiné au traitement du corps animal non humain ou humain, en vue d'y com10 battre le cancer, plus particulièrement des tumeurs. Il faut bien comprendre que les composés suivant la présente invention peuvent s'utiliser de manière avantageuse en conjuguaison avec un ou plusieurs autres agents thérapeutiques, tels que, par exemple, des agents 15 anti-émétiques, des agents immunosuppresseurs, ou différents agents anti-cancéreux. Il faut comprendre que la portée de la présente invention s'étend à l'emploi d'un composé de la formule (1) ou d'un sel physiologiquement compatible de celui-ci, en combinaison 20 avec un ou plusieurs autres agents thérapeutiques. Suivant encore une autre de ses caractéristiques, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique qui comprend, à titre d'ingrédient actif, un composé de la formule (1) ou un sel physiologiquement 25 compatible de celui-ci, en même temps qu'un ou plusieurs excipients ou véhicules pharmaceutiques. On peut incorporer les composés suivant l'invention à des compositions convenant à l'administration de toute manière commode et, par conséquent, la portée 30 de la présente invention s'étend également à des compositions pharmaceutiques qui comprennent un composé de la formule (1) ou un sel physiologiquement acceptable de celui-ci, adaptées à l'usage en médecine humaine ou vétérinaire. On peut présenter ces compositions 35 en vue de leur utilisation de toute manière commode, en mélange à un ou plusieurs excipients ou véhicules physiologiquement compatibles. Les compositions peuvent éventuellement encore contenir un ou plusieurs autres agents thérapeutiques, comme des agents anti5 cancéreux différents ou un agent anti-émétique, ou un agent immunosuppresseur. Par conséquent, on peut incorporer les composés suivant l'invention à des compositions convenant à l'administration par la voie orale, buccale, topique, 10 rectale ou, de préférence, parentérale (par exemple par injection de bols ou perfusion intraveineuse). Les injections sont des produits stériles et peuvent se présenter sous la forme d'une dose unitaire, par exemple dans des ampoules, fioles, des perfusions 15 de petits volumes ou des seringues pré-remplies, ou dans des récipients qui en contiennent des doses multiples, par exemple, avec agent conservateur ajouté. Les compositions peuvent adopter des formes comme des solutions, des suspensions ou des émulsions dans des vé20 hicules aqueux ou non aqueux et peuvent contenir des agents de mise en composition, comme des agents antioxydants ou anti-oxygènes, des tampons, des agents conférant du volume, des agents chélateurs, des agents antimicrobiens, des agents solubilisants, des tensio25 actifs ou surfactifs et/ou des agents d'ajustage de la tonicité. En alternative, l'ingrédient actif (avec ou sans substances ajoutées), peut se présenter sous une forme sèche destinée à être réunie à un véhicule approprié, par exemple du dextrose ou de l'eau apyrogène 30 stérile, en vue de la constitution du médicament avant son emploi. La composition sous forme solide sèche peut être préparée en introduisant une poudre stérile de manière aseptique dans des récipients stériles individuels, ou en introduisant une solution stérile, de ma35 nière aseptique, dans chaque récipient et en procédant ensuite au séchage par congélation ou lyophilisation. On peut également présenter les composés conformes à l'invention sous la forme de compositions convenant à l'administration par la voie orale. En 5 tant que comprimés ou gélules, les compositions en question peuvent contenir des excipients classiques, comme des agents de liaison ou liants, des charges, des agents lubrifiants, des agents de désintégration ou des agents mouillants. On peut enrober les comprimés 10 selon des procédés bien connus des spécialistes de la technique. Des préparations liquides destinées à l'administration par la voie orale peuvent se présenter sous la forme, par exemple, d'élixirs, de sirops, d'émulsions, de solutions ou de suspensions aqueuses ou 15 huileuses, ou bien elles peuvent se présenter sous la forme d'un produit sec destiné à être ajouté à de l'eau ou à tout autre véhicule approprié, en vue de la constitution du médicament avant son emploi. Des préparations liquides de ce genre peuvent contenir des additifs classiques, comme des agents de mise en suspension, des tensioactifs ou surfactifs, des véhicules non aqueux, des conservateurs, des sucres, des agents édulcorants, des tampons, des colorants, des agents anti-oxydants ou anti-oxygènes et/ou des aômes. On peut 25 également présenter les composés sous forme de suppositoires, contenant, par exemple, des bases pour suppositoires classiques, comme le beurre de cacao ou d'autres glycérides. En vue de l'administration par la voie buccale, 30 les compositions peuvent adopter la forme de comprimés ou de pastilles que l'on obtient de manière classique. En vue de l'administration topique, les composés suivant la présente invention peuvent se présenter sous la forme de pommades, de crèmes, de lotions, de 35 poudres, de pessaires, de sprays, d'aérosols ou de gouttes (gouttes ophtalmiques ou nasales). On peut former des pommades et des crèmes,par exemple, en recourant à l'emploi d'une base aqueuse ou huileuse et en y ajoutant des agents gélifiants et/ou épaississants appropriés. De telles bases peuvent ainsi comprendre, par exemple, de l'eau et/ou une huile, comme la paraffine liquide, ou une huile végétale, comme l'huile d'arachide ou l'huile de ricin. On peut préparer des lotions avec une base aqueuse ou huileuse et ces lotions peu10 vent contenir, dans l'ensemble, un ou plusieurs agents émulsifs, agents stabilisants, agents dispersants, agents de mise en suspension, agents épaississants et/ou agents colorants. On peut réaliser des poudres à l'aide de n'importe quelle base pour poudre convenable, par 15 exemple le talc, le lactose ou l'amidon. On peut préparer des gouttes avec une base aqueuse ou non aqueuse, comprenant également un ou plusieurs agents dispersants, agents solubilisants ou agents de mise en suspension. Des sprays du type aérosol sont commodément débités 20 au départ d'emballages sous pression, en recourant à l'emploi d'un propulseur approprié, par exemple le dichlorodifluorométhane, le trichlorofluorométhane, le dichlorotétrafluoréthane, l'anhydride carbonique ou n'importe quel autre gaz convenable. Les compositions peuvent contenir 0,1 à 100 % de la matière active. Il peut également être possible de faire viser une tumeur cible par le composé suivant l'invention, en incorporant à la composition des systèmes à véhicules 30 pour substances médicamenteuses spécialisés, comme des liposomes, des microsphères d'albumine ou des anticorps monoclonaux. En vue de l'administration systémique, la dose quotidienne telle qu'utilisée pour le traitement de 35 l'être humain adulte fluctue généralement de 5 mg à 5000 mg, de préférence de 50 mg à 2000 mg, que l'on peut administrer en 1 à 5 doses subdivisées, réparties sur la Journée, par exemple, en fonction du mode d'administration et de l'état du patient. Lorsque les com5 positions se présentent sous forme de doses unitaires, chaque unité contiendra, de préférence, de 10 mg à 2000 mg de l'ingrédient actif, par exemple 50 mg à 1000 mg. En vue de l'administration par la voie topique, 10 la dose quotidienne telle qu'employée pour le traitement de l'être humain adulte, fluctue généralement de 0,1 mg à 1000 mg, en fonction de l'état du patient. Les composés suivant la présente invention peuvent se préparer par mise en oeuvre d'un certain nom15 bre de procédés décrits ci-dessous, dans lesquels les divers groupes et symboles possèdent les mêmes significations que celles qui leur ont été attribuées à propos de la définition de la formule (1), sauf spécification contraire. Ainsi, suivant un procédé (A), on peut préparer un composé de la formule (1) en faisant réagir un composé de la formule (2) VH3 RY 25. A // \ / \ __/ \ // \ i i l T iT (2) \\ /,\ /N\ //o\ /,\\ /, 1 ri 'il R3 0 R7 ú-dans laquelle l'un des symboles R6 et R7 représente un groupe -OP(O)(X1) (X2)( o X1- représente un atome ou un groupe convertible en un radical hydroxyle et X2 représente un radical hydroxyle ou un groupement X1) et 35 l'autre symbole représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle ou un radical -OP(O)(X1)(X2) tel qu'on vient juste de le définirj, de façon à convertir au moins un groupement X1 en radical hydroxyle, de manière à engendrer un composé de la formule (1), par exemple par hydrolyse ou scission à l'éther. A titre d'exemples de X1, en tant qu'atomes capables d'être convertis en radical hydroxyle, on peut citer les atomes d'halogènes, comme les atomes de chlore ou de brome. A titre d'exemples de X1, en tant que groupes capables d'être convertis en radical hydroxyle, on peut citer le groupe OX3 'o X3 peut être, par exemple, un groupe alkyle (éventuellement substitué par un radical hydroxyle, alcoxy, éther cyclique ou cycloalkyle) ou un radical alcényle, cycloalkyle, aryle, aralkyle ou aroylalkyle7. La conversion de X en radical hydroxyle peut être réalisée par mise en oeuvre de procédés classiques. Ainsi, par exemple, on peut déplacer un atome d'halogène par un radical hydroxyle en recourant à une hydrolyse, par exemple une hydrolyse basique utilisant une base appropriée, comme un hydroxyde de métal alcalin dans un solvant convenable, par exemple du tétrahydrofuranne aqueux. La conversion de OX3 en groupe hydroxyle peut s'effectuer en utilisant un nucléophile, par exemple un ion halogénure, comme un ion iodure (obtenu, par exemple, à partir d'un halogénure de métal alcalin, tel que l'iodure de sodium) ou un halogénure d'ammonium quaternaire,comme l'iodhydrate de triéthylamine, dans un solvant inerte, comme une cétone (par exemple l'acétone ou la butane-2-one) ou un amide substitué ( par exemple le diméthylformamide), ou par réaction sur un iodure de trialkylsilyle, comme l'iodure de triméthyl35 silyle, dans un solvant tel qu'un hydrocarbure halogéné (par exemple le tétrachlorure de carbone), suivie d'une hydrolyse, par exemple une hydrolyse basique, en utilisant une base appropriée, comme un hydroxyde de métal alcalin. On peut réaliser la réaction à n'importe quelle température appropriée, par exemple de -10 C à +100 C. Il faut bien comprendre que, conformément à la pratique classique, on peut mettre la réaction en oeuvre de façon telle que lorsque -OP(O)(X1) (X2) représente 10 -OP(O)(0X3)(0X3), seul l'un des deux radicaux OX3 soit converti en un radical hydroxyle. Dans ces circonstances, des phosphates secondaires de la formule (1) L7c'està-dire dans laquelle R4 représente un radical alkyle (éventuellement substitué par un groupe hydroxyle, 15 alcoxy, éther cyclique ou cycloalkyle) ou un radical alcényle, cycloalkyle, aryle, aralkyle ou aroylalkylej sont préparés. En alternative, les deux radicaux OX3 peuvent être convertis en groupes hydroxyle en utilisant de l'iodure de triméthylsilyle. Dans ces circons20 tances, des phosphates primaires de la formule (1) -4 -c'est-à-dire dans laquelle R représente un atome d'hydrogènej sont préparés. Il faut également comprendre que l'on peut mettre la réaction en oeuvre de telle manière que,lorsque l'on 25 utilise un halogénure de métal alcalin (comme de l'iodure de lithium, de sodium ou de potassium), on prépare le sel de métal alcalin approprié d'un composé de la formule (1). Suivant un autre procédé (B), on peut préparer 30 un composé de la formule (1) en faisant réagir un composé de la formule (3) FH3 O R8 I I T i (3) 3 0 9 (dans laquelle l'un des symboles Ra t H 9 représente un radical hydroxyle, cependant que l'autre de ces symboles représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle), de manière à convertir un groupe hydroxyle en positions 9 et/ou 12 en un radical -OP(o)(OH)(OR4) o R possède les m smes significations que celles qui lui ont été attribuées à propos de la définition de la formule (1) susmentionnée. On peut réaliser la conversion par tout moyen classique, par exemple par réaction du composé de la 20 formule (3) sur un halophosphate HalP(O)(OH) (0R4) ou HalP(O)(X1)(X2) ( o Hal représente un atome d'halogène, par exemple de chlore et X1 et X2 possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées) 25 ou sur un pyrophosphate (R40o) (Ho)(o)p-op(o)(OH)(oR4)ou (l1)(X2) (O)P-O-P(O)(X1) (X2) (o X1 et X2 possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées), cette réaction étant suivie, si cela se révèle nécessaire, de la conversion d'un ou de plusieurs groupements X1 en radicaux hydroxyle, suivant la méthode décrite dans le procédé (A) susmentionné. La réaction sur l'agent de phosphorylation peut commodément s'effectuer en 35 présence d'une base, par exemple un hydrure de métal alcalin, tel que l'hydrure de sodium, ou un carbonate de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux, par exemple le carbonate de potassium, dans un solvant inerte, comme un éther, par exemple le tétrahydro5 furanne, un hydrocarbure aromatique, par exemple le toluène, ou une cétone, par exemple l'acétone, ou un mélange de solvants de ce genre. On peut commodément réaliser la réaction à une température qui varie de 0 C à 100 C, par exemple 200C. Il faut bien comprendre 10 que la réaction sur un halophosphate HalP(O)(X1)(X2), ou un pyrophosphate (X1)(X2)(0)p-O-P(o)(X1)(X2), conduit initialement à la formation d'un composé de la formule (2),qui peut être isolé si on le souhaite. Suivant un autre procédé (C), on peut préparer 15 un composé de la formule (1) dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle en condensant une quinone de la formule (4) O R1o Il I /'\ /\ \ /\ \// 0 R 0 i il L-dans laquelle l'un des symboles R10 et R11 représente un radical -OP(O)(oH)(oR4) ou -OP(O)(X1)(X2) (o X1et X2 possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées) et l'autre de ces symboles représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un 30 groupe -OP(O)(OH)(OR4) ou un groupe -OP(0)(X1)(X2) (o X et X2 possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées)J7, avec un composé de la formule (5) 1H 3 COOH \//\/ \R 2 (5) NI *1*2R12 (dans laquelle R12 représente un atome d'hydrogène ou un groupe -CHO ou COCH3) -et en convertissant ensuite, 10 si cela se révèle nécessaire, un ou plusieurs des groupements X1 en radicaux hydroxyle pour former un composde la formule (1). La réaction entre les composés des formules (4) et (5) peut se réaliser en présence d'un anhydride d-un 15 acide alcanoique, comme l'anhydride acétique, à une température élevée, par exemple 100 C. La conversion d'un ou plusieurs groupements X1 en radicaux hydroxyle peut s'effectuer en utilisant les conditions décrites à propos du procédé (A)'susmentionné. On peut préparer les composés des formules (1), (2) et (3) dans lesquelles R3 représente un atome d'hydrogène en halogénant un composé correspondant dans lequel R3 représente un atome d'hydrogène. On peut faire appel à des procédés d'halogénation classiques,' par 25 exemple, par réaction sur un N-chloro-,N-bromo-, ou N-iodoimide, par exemple le N- chloro-, le N-bromoou le N-iodosuccinimide, ou le fluorure de perchloryle, dans un solvant inerte, tel que le dichlorométhane, à la température ambiante. On peut préparer les composés de la formule (2) à partir de composés de la formule (3) de la manière décrite dans le procédé (B). En alternative, on peut préparer les composés de la formule (2) dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle 35 en condensant un composé de la formule (4) dans laquelle l'un des symboles R10 et R11 représente un groupe -OP(O)(X1)(X2), cependant que l'autre de ces symboles représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle ou un groupe -OP(O)(X1)(X2), sur un composé de la for5 mule (5) suivant le procédé (C) susmentionné. Les composés de la formule (3) dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle peuvent se préparer en condensant une quinone de la formule (6) O R13 Il I /'\ /'\\ " Rî \ /'\//' ( dans laquelle l'un des symboles R13 et R14 représente un radical hydroxyle ou un radical hydroxyle protégé, comme un groupe acyloxy, par exemple acétoxy ou halo20 méthylcarbonyloxy et l'autre de ces symboles représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle ou un radical hydroxyle protégé tel qu'on vient juste de le définir) avec un composé de la formule (5) suivant le procédé (C) décrit ci-dessus, cette condensation 'étant suivie, si cela se révèle nécessaire, de l'élimination du groupe protecteur, par exemple dans des conditions acides, en utilisant, par exemple, de l'acide chlorhydrique dans un solvant, comme le tétrahydrofuranne. On peut préparer les composés de la formule (4) 30 en procédant à la phosphorylation d'un composé de la formule (7) O R15 IT r / \ /I\ /17 - 11 16 (dans laquelle l'un des symboles R15 et R16 représente un radical hydroxyle cependant que l'autre de ces symboles représente un atomed'hydrogène ou un radical hydroxyle), suivant la méthode décrite dans le procédé (B) ci-dessus. Les composés des formules (5), (6) et (7) sont des composés connus décrits dans EP-A-161102 et GB-A15 2175587. Les intermédiaires de la formule (2) sont de nouveaux composés et il est bien évident que la portée de la présente invention s'y étend également. Des intermédiaires clés de la formule (2) sont ceux dans les20 quels R3 représente un atome d'hydrogène, R6 représente un atome d'hydrogène et R7 représente un radical -OP(O)(X)(X2) o X1 et X2 représentent tous deux OX. Les intermédiaires dans lesquels X3 représente un radical benzoylméthyle ou, plus particulièrement, benzyle, 25 présentent un intérêt tout particulier. Lorsque l'on forme un sel d'un composé de la formule (1), on peut obtenir l'acide correspondant par des moyens classiques en recourant à l'addition d'un acide convenable, par exemple un acide minéral, comme 30 l'acide chlorhydrique. Lorsque l'on produit un composé de la formule (1) sous la forme acide, on peut obtenir un sel correspondant par un moyen classique, par exemple par l'addition d'une base fournissant le cation voulu, par exemple l'hydroxyde de sodium ou un carboxylate de métal alcalin, tel qu'un carboxylate de sodium (par exemple 2-éthylhexanoate de sodium). Ainsi, on peut préparer un composé de la formule (1) en traitant un composé de la formule (1) sous la forme acide, par une base, dans un solvant, tel que l'eau, un éther, par exemple le tétrahydrofuranne, ou un alcool, par exemple l'alcool isopropylique, ou un mélange de ces composés. On peut commodément réaliser la réaction à la température ambiante. En alternative, on peut aussi obtenir un sel 10 d'un composé de la formule (1) en traitant un composé approprié de la formule (2) par un halogénure de métal alcalin (par exemple iodure de lithium, iodure de sodium ou iodure de potassium) dans un solvant approprié, comme l'eau ou une cétone (par exemple l'acétone ou la 15 butane-2-one) ou un mélange de ces composés, commodément à la température ambiante. On peut obtenir un sel d'amino-acide d'un composé de la formule (1) en traitant un composé de la formule (1) sous la forme acide par un amino-acide, par exemple la L-arginine monohydratée, 20 dans de l'eau, à la température ambiante. On peut convertir un sel d'un composé de la formule (1) en un sel différent, par exemple un sel physiologiquement compatible, par échange d'ions en utilisant des moyens classiques. Lorsque l'on souhaite obtenir un éniantiomorphe spécifique de la formule (1), on peut préparer cet éniantiomorphe par mise en oeuvre de procédés classiques de résolution bien connus. Par exemple, on peut résoudre des composés racémiques suivant l'invention 30 sous forme de sels avec des bases optiquement actives, par exemple la (+)-déhydroabiétylamine ou la (R)-(+)ou (S)-(-)-a-méthylbenzylamine. En alternative, on peut préparer des composés optiquement actifs de la formule (1) à partir d'intermédiaires optiquement actifs, par 35 exemple des intermédiaires optiquement actifs de la formule (5). On peut résoudre des racémiques de la formule (5) dans laquelle R12 représente un atome d'hydrogène, par exemple sous la forme de sels avec des bases optiquement actives, comme ci-dessus, ou avec des acides optiquement actifs, par exemple l'acide (L)(+)- ou (D)-(-)-tartrique. On peut similairement résoudre des composés de la formule (5) dans lesquels R12 représente CHO ou COCH5 sous la forme de sels avec des bases optiquement actives. Les exemples non limitatifs qui suivent illustrent la présente invention. Toutes les températures apparaissent en C. Sauf spécification contraire, toutes les données spectrales UV se rapportent à des solutions dans l'éthanol des composés concernés. 15 Intermédiaire 1 -Bis(phénvlméthyl) phosphate de juglone On a ajouté une solution de chlorure de sulfuryle (3, 48 g) dans du toluène (25 ml) à une solution-agitée 20 de phosphite de dibenzyle (6,08 ml) dans du toluène (75 ml) sous atmosphère d'azote. On a agité le mélange pendant 75 minutes sous atmosphère d'azote, on l'a lavé par une solution à 8 % de bicarbonate de sodium (75 ml) et on a séparé la couche organique et on l'a séchée sur 25 du sulfate de sodium anhydre. Après filtration, on a évaporé le filtrat et on l'a séché de façon à obtenir du chlorophosphate de dibenzyle (7,75 g) sous la forme d'une huile incolore. On a ajouté du carbonate de potassium (1,81 g) à une solution de 5-hydroxy-1,430 naphtalènedione (2,18 g) dans de l'acétonitrile (300 ml), à la température ambiante et sous agitation. On a ajouté du chlorophosphate de dibenzyle franchement préparé(7,75 g, voir plus haut) dans de l'acétonitrile (50 ml)et on a agité le mélange pendant 20 heures. On 35 a alors ajouté du carbonate de potassium (907 mg) et on a aJouté une quantité supplémentaire de carbonate de potassium (907 mg) après 24 heures supplémentaires. On a évaporé le mélange Jusqu'à siccité et on l'a séché sous vide de façon à recueillir une huile. On a soumis l'huile à une chromatographie sur colonne (silice, 500 g, -230 mesh) en procédant à l'élution avec un mélange de dichlorométhane et d'acétone (96:4). On a recueilli des fractions (250 ml) et on a combiné les fractions 4-12 et on a évaporé le solvant. Après séchage sous 10 vide, on a obtenu le composé indiqué dans le titre (3,18 g) sous la forme d'un solide de teinte orange; 6 (CDC13) 5,28 (OCH2), 7,38 (Ph). Intermédiaire 2 /3.8.13.14-Tétrahydro-14-méthyl-8,13-dioxobenz/5. 67isoindolo/2,1-b7isoquinoléine-9-yl 7 phosphate de bis(phénylméthyle) On a ajouté de l'anhydride acétique (12 ml) à un mélange d'acide N-formyl-1, 2,3,4-tétrahydroisoquino20 léine-4-méthyl-3-carboxylique (625 mg) et de l'intermédiaire 1 (3,165 g). On a chauffé le mélange réactionnel à 1000 pendant 30 minutes sous agitation, puis on l'a refroidi et évaporé jusqu'à siccité sous pression réduite. On a dissous l'huile ainsi obtenue dans 25 du dichlorométhane (5 ml) et on a ajouté de l'éther et on a refroidi la solution dans un bain d'acétone drikold (marque de fabrique d'un anhydride carbonique solide). On a recueilli le solide jaune ainsi obtenu par filtration et on l'a séché à- la température ambiante 30 de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre (1,16 g); 6(CDC13) 5, 2-5,4 (0CH2), 5,23+5,13 (5H) 4,95 (14H), 1,55 (14CH3). Intermédiaire 3 5,6,13,14-Tétrahydro-9-hydroxy-14-méthylbenpz5, 67isoindoloZ2,1-b /-isoguinoléine-8.13-dione On a ajouté de-l'eau (312 ml) et de l'acide chlorhydrique concentré (169 ml) à une suspension de ,8,13, 14-tétrahydro-9-Liodoacétoxy_7-14-méthylbenzL5,6isoindoloC2,1b7isoquinoléine-8,13-dione (80,0 g, Intermédiaire dans GB-A-2175587) dans du tétrahydrofuranne (1,335 1). On a agité ce mélange et on l'a chauffé au reflux sous atmosphère d'azote pendant 18 heures et on a chassé une partie (550 ml) de solvant par distillation à la pression atmosphérique. On a agité la suspension ainsi obtenue et on l'a refroidie jusqu'à environ 5 pendant 4,5 heures et on a recueilli le solide par filtration, on l'a lavé à l'aide de tétrahydrofuranne froid et on l'a séché sous vide de façon à récupérer le produit indiqué dans le titre I (48,8 g); Xmax 243 nm (MeOH), E1 1022; 6 (CDC13) 12,98 (OH,s,1H), 5,27 (5-H,d,16Hz,1H), 5,16 (5-H,d,16Hz,1H), 4,98 (14-H,q,7Hz, 1H), 1,55 (14-CH3,d,7Hz,3H). Intermédiaire 4 /,8,13,14-Tétrahydro-14-méthyl-8,13-dioxobenz-/5, 67isoindolo/,,l-b7isoquinoléine-9-vl7phosphate de diméthyle a)On a lavé und dispersion à 60 % d'hydrure de sodium dans de l'huile (200 mg) jusqu'à ce qu'elle fat exempte 25 d'huile, à l'aide d'essence de pétrole (40-60 =(2x10 ml), sous atmosphère d'azote. On a aJouté du tétra hydrofuranne sec (25 ml) à l'hydrure de sodium, puis on a procédé à l'addition de l'intermédiaire 3 (1,5 g) dans du tétrahydrofuranne sec (150 ml). On a agité la 30 solution ainsi obtenue à 20 sous atmosphère d'azote pendant 15 minutes et on l'a ensuite traitée par une solution de chlorophosphate de diméthyle fraichement distillée (723 mg) dans du tétrahydrofuranne sec (5 ml). Après 1 heure, on a dilué le mélange réactionnel à l'eau (500 ml) et on l'a extrait par du dichlorométhane (3 x 250 ml). On a séché les extraits organiques réunis sur du sulfate de sodium anhydre et on les a évaporés de façon à obtenir une mousse verte que l'on a purifiée par chromatographie sur silice (100 g) en procédant à l'élution avec du dichlorométhane-méthanol (29:1) de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse verte (1,539 g); Xmax 241,6 nm, E1 1052, 369,4 nm, E1 158; 6(CDC13) 5,26 (5-H,d,17Hz,1H), 5,14 (5-H,d,17Hz,1H), 4,96 (14-H,q, 10 7Hz,1H), 4,02 (OCH3,m,6H), 1,57 (14-CH3, d,7HZ,3H). On a préparé les composés qui suivent d'une manière similaire en utilisant l'Intermédiaire 3 et l'halophosphate approprié: b) /5,8,13,14Tétrahydro-14-méthyl-8,13-dioxobenz/5,67isoindolo/2,1-b7isoquinoléine-9yl7phosphate de diéthyle (5,609 g) à partir de l'intermédiaire 3 (4,0 g) et de chlorophosphate de diéthyle (2,305 g); Xmax 245,5 nm, E1 1007, 572 nm, E1 155; 6 (CDC13) 5,25 (5-H,d,16Hz,1H), 20 5,15 (5-Hi,d,16Hiz,1H), 4, 93 (14-H,q,7Hz,1H), 4,57 (OCH2CHs,m,4H), 1,55 (14-CH3,d,7Hz,3H), 1,38 (OCH2CH3, m,4H), 1,55 (14-CHs,d,7Hz,3H),1,38(OCH2CH3,m,6H). c) /5,8,13,14-Tétrahydro-14-méthvl-8.,13-dioxobenz/5,6725 isoindolo/2,1b7isoquinoléine-9-yl7phosphate de dipropyle, (2,068 g) à partir de l'intermédiaire 5 (2,0g) et de chlorophosphate de dipropyle (1,339 g); ax 1 Max 242,4 nm, E 940, 369,6 nm, E1 132; 6 (CDC13) 5,25 (5-H,d,16Hz,1lH), 5,15 (5-H,d,16Hz,1H), 4,95 (14-H,q,7iiz, 50 1H), 4,27 (OCH2CH2CH3,m,4H), 1,76 (OCH2CH2CH3,m,4H), 1,56 (14-CH3,d,7Hz,3H), 0,97 (OCH2CH2CH3,m,6H). d) /5,8,13,14-Tétrahydro-14-méthyl-8, 13-dioxobenz-/3,67isoindolo/2,1b7isoauinoléine-9-yl7phosphate de bis(155 méthyléthyle) (1,563 g) à partir de l'intermédiaire 3 (1,5 g) et de chlorophosphate de diisopropyle (1,003 g); kmax 241,8 nm, E1 880, 369,6 nm, E 132; ô (CDCl3) ,25 (5-H,d, 16hz,lH), 5,15 (5-H,d,16Hz,lH), 4,85-5,10 (14-H+OCH(CH3)2,m,3H), 1,56 (14CH3,d,7Hz,3H), 1,50 1,45 (OCH(CH3)2,m,12H). e) /3,8,13,14-Tétrahydro-14méthyl-8,13-dioxobenz/5,67isoindolo/2,1-b7isoquinoléine-9-yl7phosphate de dibutyle (1,628 g) à partir de l'intermédiaire 3 (1,5 g) 10 et de chlorophosphate de dibutyle (1,143 g); Xmax 241,8 nm, E1 956, 369,8 nm, E1 129; 6 (CDC13) 5,25 (5-H,d,16Hz,1H), 5,15 (5-H,d,16Hz,1H), 4,96 (14-H, q, 7az,IH), 4,31 (OCiH2CH2CH2CH3,m,4H), 1,62-1,80 (OCH2CH.2C2CH3,m,4H), 1,56 (14-CH3,d,7Hz,3H), 1,32-1,52 15 (OCH2CH2CH2CH3, m,4H), 0,92 (OCH2CH2C2-2CH3,m,6H). f) /,8,13,14-Tétrahydro-14-méthyl-8,13-dioxobenz/5,67 isoindolo/2,1b7isoquinoléine-9-yl7phosphate de bis(tétrahydro-2-furannylméthyle) (1,00 g) à partir de 20 l'intermédiaire 3 (2,0 g) et de chlorophosphate de bis(tétrahydro-2-furannylméthyle) (6,78 g fralchement préparé à partir de trichlorure de phosphore et d'alcool tétrahydrofurfurylique),sauf que l'on a initialement réalisé la purification par chromatographie sur colonne sur de la silice (650 g) en procédant à l'élution avec un mélange de dichlorométhane-acétone (4:1) et que l'on a davantage purifié la mousse jaune ainsi obtenue par chromatographie sur colonne sur silice (70g) en procédant à l'élution avec un mélange de dichloro30 méthane- méthanol (96:4); xmaX 242,2 nm, E1 809, 369,8 nm, E1 117; 6 (CDC13), 5,24 (5-H, d,17hz, 1H); 5,16 (5-H, d, 17Hz, 1H); 4,96 (14-H, q, 7HZ, 1H); 4,30 (POCH2, m, 4H), 4,21(0CH2CH0, m, 2H); 1,56 (14-CH3, d, 7HZ, 3H). g) /5,8,13,14-Tétrahvdro-14-méthYl-8,13-dioxobenz/3,67isoindolo/,1_b7isoquinoléine-9-yl7phosphate de cyclohexyl méthyle, (1,409 g) à partir de l'intermédiaire 3 (3,0 g) et de chlorophosphate de cyclohexyl5 méthyle (2,9 g, fraichement préparé à partir de dichlorophosphate de méthyle et de cyclohexanol); kmax 1 I 242,4 nm, E1 899, 369,6 nm, E1 150; 6 (CDCl3) 5,23 (5-H, d, 16Hz, 1H), 5, 13(5-H, d, 16H, 1H), 4,95 (14-H, q, 7Hz, 1H),4,64 (OCH, m, 1H), 4,01 (OCH3, m, 3H), 1 10 1,54(14-CH3, d, 7H3, 3H). h) /5,8,13,14-Tétrahydro-14-méthyl-8.13,dioxobenzL3,67isoindoloL2, 1b7isoquinoléine-9-yl7phosphate de bis(2-propényle), (3,554 g) à partir de l'intermédiaire 15 3 (3,0 g) et de chlorophosphate de diallyle (2,68 g) à l'exception que l'on a réalisé la purification par chromatographie sur colonne sur de la silice (300 g) en procédant à l'élution avec un mélange de dichlorométhane-acétone (94:4); Xmax 242,2 nm, El 973, 371,8 nm, 20 E1 148; 6(CDC13) 5,90-6,10 (CH, m, 2H), 5,20-5,45 (CH2, m, 4H), 5,25 (5-k, d, 17mz, 1H), 5,15 (5-H, d, 17Hz, 1H), 4,94 (14-H, q, 7Hz, 1H), 4,75-4, 90(0CH2, m, 4H), 1,58(14-CH3, d, 7H3, 3H). L,8,13,14-Tétrahydro-14-méthyl-8,13-dioxobenz/3.67isoindolo/2,1b7isoquinoléine-9-yl7phosPhate de dipentyle), (2,07 g) à partir de l'intermédiaire 3 (2,0 g) et de chlorophosphate de dipentyle (1,715 g, fralchement préparé à partir de trichlorure de phosphore et de 30 pentane1-ol) à l'exception qu'après l'évaporation, on a dissous l'huile dans de l'éther diéthylique (50 ml), que l'on a procédé à une agitation à 200 pendant 30 minutes et que l'on a filtré et lavé le solide jaune ainsi obtenu avec de l'éther diéthylique; Xmax 242,4 nm, E1 913, 369,4 nm, E1 137; 6(CDC13) 5,24 (5-H, d, 17Hz,1H), 1 1 ,14(5-H, d, 17Hz, 1H), 4,96 (14-H, q, 7Hz,- 1H), 4,204,40 (POCH2CH2C 2CH2CH3, m, 4H), 1,65-1,85 (POCH2CH2CH2CH2CH3, m, 4H), 1,56(14-CH3, d, 7Hz, 3H), 1,20-1,45 (POCH2CH2CH2C2ch3, m, 8H), 0,88 (POCH2CH2Ci2CH2CH3, m, 6iH). j) /5,8,13,14-Tétrahydro-14-méthyl-8,13-dioxobenz/3,67isoindolo/2, 1-b7isoquinoléine-9-yl7phosphate de bis(2méthoxyéthyle), (2,07 g) à partir de l'intermédiaire 3 10 (2,0 g)et de chlorophosphate de bis(2méthoxyéthyle) (1,55 g, fraichement préparé à partir de 2-méthoxyéthanol et d'oxychlorure de phosphore), à l'exception que l'on a élué la colonne avec un mélange de dichlorométhane-acétone (4:1); kmax 242,2 nm, E1 920, 371,6 nm, 15 El 142; ô (CDC13), 5,23 (5-H, d, 17Hz, 1H), 5,13(5-M, d, 17Hz, 1H), 4,95 (14-H, q, 7Hz, 1H), 4,48 (POCH2, m, 4H), 3,68 (POCH2CH2, m, 4H), 3,39(0CH3, s, 3H), 3,40 (OCH3, s, 3H), 1,57(14-CH3, d, 7Hz, 3H). k) /5,8.13,14-Tétrahydro-14-méthyl-8,13-dioxobenzl567isoindolo/, 1b7isoquinoléine-9-yl7phosphate de bis(cyclohexylméthyle), (5,302 g) à partir de l'intermédiaire.3 (4,0 g) et de chlorophosphate de bis(cyclohexylméthyle) (8,22 g, fraichement préparé à partir de 25 trichlorure de phosphore et de cyclohexylméthanol) à l'exception qu'après l'évaporation, on a trituré le solide avec de l'éther (100 ml) et qu'on l'a cristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et de chloroforme; max 242,4 nm, El 778, 369,6 nm, E1 119; (CDC13) 30 5,25(5-H, d, 16Hz, 1H), 5, 15(5-H, d, 16Hz, 1H), 4,96 (14-H, q, 7Hz, 1H), 4,09(0CH2, m, 4H), 1,54 (14-CH3, d, 7Hz, 3H). Intermédiaire 5 a) /548,13,14-Tétrahydro-14-méthyl-8,13-dioxobenz/, 67isoindolo/, 1-b7isoquinoléine-9-yl7phosphate de bis(phénylméthyle) On a ajouté du N-chlorosuccinimide (1,017 g) à une solution agitée de phosphite de dibenzyle (3,3 ml) dans du benzène sec (30 ml) et on a agité la solution ainsi obtenue à 20 , on a séparé le succinimide par filtration et on a concentré le filtrat Jusqu'à un petit volume (environ 5-10 ml). On a ensuite utilisé cette solution dans la préparation suivante. On a lavé une dispersion à 60 % d'hydrure de sodium dans de l'huile (134 mg) jusqu'à ce qu'elle ft exempte d'huile, avec de l'essence de pétrole 40-600 15 (2 x 15 ml), sous atmosphère d'azote. On a aJouté du tétrahydrofuranne sec (25 ml) à l'hydrure de sodium, puis on a ajouté l'intermédiaire 3 (1,0 g) dans du tétrahydrofuranne sec (100 ml). On a refroidi la solution rouge ainsi obtenue jusqu'à 10 dans un bain de 20 glace et on l'a traitée par du chlorophosphate de dibenzyle franchement préparé dans du benzène (environ -10 ml, voir plus haut). Après 2 heures à 10 , on a laissé le mélange réactionnel se réchauffer jusqu'à et on a maintenu à cette température pendant 3 heu25 res. On a dilué le mélange réactionnel avec de l'eau (500 ml) et on l'a extrait par du dichlorométhane (3 x 250 ml). On a séché les extraits organiques réunis sur du sulfate de sodium anhydre et on les a évaporés de façon à recueillir une huile verte que l'on a dissoute 30 dans du dichlorométhane et appliquée à une colonne de silice (300 g), préparée en utilisant un mélange dichlorométhane-acétone (96:4). On a élué la colonne avec un mélange dichlorométhane-acétone (96:4) et on a recueilli les fractions de 25 ml. On a combiné les frac35 tions contenant le produit et on les a évaporées de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une mousse verte (1,211 g); kmax 244 nm, E1 743, 374 nm, E1 112; 6 (CDC13) 5,20-5,40 (OCH2C6H5,m,4H), 5,23 (5-H,d,16Hz,lH), 5,13(5-Hli,d, 16Hz,lH), 4,95 (14-M,q,7Hz,lIH) r 1,55 (14-CH3,d,7Hz,3H). On a préparé le composé qui suit d'une manière similaire: b) /S,8,13,14-Tétrahydro-14méthyl-8,13-dioxobenz/!,67isoindolo/2,l-b7isoquinoléine-9-yl7phosphate de bis10 /-(4-nitrophényl)méthvle7-, (3,662 g) à partir de l'intermédiaire 3 (2,0 g) et de chlorophosphate de di(pnitrobenzyle) (2,592 g); maX 244 nm, E 330; ô(d6-DMSO) ,48 (OCH2,d,SHz,4H), 5,42 (5-H,d,18Hz,lH), 5,32(5-H,d, 18Hz,li), 4,79 (14-n,q,7Hz,lH), 1,48(14-CH3,d,7Hz,3H). Intermédiaire 6 ,8,13,14-Tétrahydro-12-hydroxy-14-méthylbenz/5, 67isoindolo/2,1-b7-isoquinoléine-8,13-dione On a ajouté de l'anhydride acétique (160 ml) à un mélange d'acide N-formyl-1,2,3,4tétrahydroisoquinoléine-4-méthyl-3-carboxylique (20 g) et de 5-hydroxy-1, 4naphtoquinone (31,78 g). On a chauffé le mélange réactionnel à 100 pendant 30 minutes et on l'a ensuite laissé refroidir (4 ) jusqu'au lendemain. Il se forma 25 un précipité que l'on a filtré, lavé à l'éther, séché sous vide et purifié par chromatographie sur colonne sur du gel de silice en procédant à ltélution avec du dichlorométhane, de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre; maX 243 nm, E1 1103, 397 nm, E 381. Max 1 31. Intermédiaire 7 ?7-Bromo-5,8,13,14-tétrahydro-14-méthyl-8,13-dioxobenz/5, 67isoindolo/2, 1-b7isoquinoléine-9-yl7Dhosphate de bis(phénylméthvle) A une solution de l'intermédiaire 5a) (1,0 g) 260?233 dans du dichlorométhane (50 ml), on a ajouté du Nbromosuccinimide (0,604 g) dans du dichlorométhane (50 ml). Après 1 heure à 20 , on a évaporé le mélange réactionnel et on a purifié le résidu par chromatographie sur colonne, d'abord sur de la silice (150 g), en procédant à l'élution avec un mélange chloroformeacétone (96/4), puis sur de la silice (40 g) en procédant à l'élution avec un mélange dichlorométhaneacétone (96/4) de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse brune (0,81 gl; xmax 242,0 nm, E1 760, 378,0 nm, El 108; 6 (d6DMSO), 5,42 (5-H,d,17Hz,1H), 5,34-5,17 (5-H+OCH2,m,5H), 4,89 (14-H,q,7Hz,1H), 1,49 (14-CH3,d,7Hz,3H). Intermédiaire 8 L7-Chloro-5,8,13,14-tétrahydro-14-méthyl-8,13-dioxobenz75,67isoindolo/,Il-b7isoeuinoléine-9-yl7 phosphate de bis(phénylméthyle) A une solution de l'intermédiaire 5a) (1,0 g) dans du chloroforme (200 ml), on a ajouté du N-chlorosuccinimide (0,226 g), cette addition étant suivie de celle d'une solution saturée d'acide chlorhydrique dans du chloroforme (0,5 ml). Après 50 minutes à 20 , on a évaporé le mélange réactionnel jusqu'à obtenir une mousse jaune que l'on a purifiée par chromatographie sur colonne sur silice (100 g), en procédant à l'élution avec un mélange dichlorométhane-acétone (96/4) de façon à obtenir une mousse jaune (0,943 g). La cristallisation de cette mousse dans de l'acétone a permis d'obtenir le composé indiqué dana le titre sous la forme d'un solide jaune (0,697 g); kmax 241,6 nm, E1 820, 377,2 nm, E1 125; 6 (d-DMSO) 5,43 (5-H,d,17Hz,lH), ,32-5,16 (5-H+OCH2,m,5H), 4,87 (14-H,q,7Hz,lH), 1,49 (14CH3,d,7Hz,3H). Intermédiaire 9 /-5,8,13,14-Tétrahydro-14-méthyl-8,13dioxobenz/5,67isoindolo/2,1-b7isoquinoléine-9-yl7phosphate de bis(2-oxo-2phénvléthyle) On a ajouté goutte à goutte, en l'espace de 3 heures, une solution de dicyclohexylcarbodiimide (3,03 g) dans du dichlorométhane (125 ml)à une solution agitée de phosphate de bis(2-oxo-2-phényléthyle) (8,93 g) dans du dichlorométhane (500 ml) à 200C. On a évaporé le mélange réactionnel jusqu'à un faible volume (environ ml) et on a séparé le solide précipité par filtra:. tion. On a agité le filtrat à 20 pendant 1 heure et on l'a ensuite évaporé de façon à obtenir le réactif de phosphorylation brut sous forme d'une huile incolore. 15 On a lavé une dispersion à 60 % d'hydrure de sodium dans de l'huile (534 mg) jusqu'à ce qu'elle fat exempte d'huile, à l'aide d'éther de pétrole 40-60 (2 x 25 ml), sous atmosphère d'azote. On a ajouté du tétrahydrofuranne sec (100 ml) à l'hydrure de sodium, puis on a ajouté une solution de l'intermédiaire 3 (4 g) dans du tétrahydrofuranne sec (400 ml). On a agité la solution ainsi obtenue à 20 pendant 30 minutes et on l'a ensuite traitée par le réactif de phosphorylation brut. Après 15 minutes à 20 , on a dilué le mélange ré25 actionnel avec de l'eau (2,5 l) et on l'a extrait par du dichlorométhane (3 x 600 ml). On a séché les extraits organiques sur du sulfate de sodium anhydre et on les a évaporés jusqu'à obtenir un solide jaune (8,96 g). On a ajouté de l'acétone (200 ml)à ce solide (7,96 g) 30 et on a séparé les impuretés insolubles par filtration. On a évaporé le filtrat et on a soumis le résidu à une chromatographie sur colonne sur silice (270 g) en procédant à l'élution avec-un mélange dichlorométhaneméthanol (96/4) de façon à obtenir une mousse jaune. 35 On a purifié cette mousse par une nouvelle chromato- graphie sur colonne de silice (100 g)en procédant à l'élution avec un mélange dichlorométhane-acétone (96/4), de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse jaune (1,14 g); I.R. (CHBr3) 1710 cm-1, 1659 cm-1; ô (CDCi3) 5,68-7,81 (OCa2, m, H), 5,22(5-H, d, 16Hz, 1H), 5,15(5-H, d, 16Hz, 1H), 4,95(14-a, q, 7Hz, 1H), 1,55(14-CHp, d, 7Hz, 3H). Intermédiaire 10 /-5.8.13,14-Tétrahydro-14-méthyl-8,13-dioxobenz/, 67isoindoloIl-b7isoquinoléine-12-yl7phosphate de diéthyle On a lavé une dispersion à 50 % d'hydrure de sodium dans de l'huile (158 mg) jusqu'à ce qu'elle ft exempte d'huile, à l'aide d'essence de pétrole 40-600 (2 x 10 ml), sous atmosphère d'azote. On a ajouté du tétrahydrofuranne sec (25 ml) à l'hydrure de sodium, puis on a procédé à l'addition de l'intermédiaire 6 20 (1,0 g) dans du tétrahydrofuranne sec (100 ml). On a agité la solution ainsi obtenue à 200 sous atmosphère d'azote pendant 15 minutes et on l'a ensuite traitée par une solution de chlorophosphate de diéthyle fralchement distillée (569 mg) dans du tétrahydrofuranne sec 25 (5 ml). Après 1,5 heure, on a dilué le mélange réactionnel avec de l'eau (500 ml) et on l'a extrait par du dichlorométhane (3 x 250 ml). On a séché les extraits organiques réunis sur du sulfate de sodium anhydre et on les a évaporés de façon à obtenir un solide vert 30 (1,484 g) que l'on a purifié par chromatographie sur colonne de silice (150 g) en procédant à l'élution avec un mélange de chloroforme et d'éthanol (49/1), de manière à obtenir un solide vert (1,254 g). La cristallisation de ce solide dans un mélange de chloroforme 35 et d'acétate d'éthyle a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre sous forme de cristaux épiés ou ramifiés verts (904 mg); max 243 nm, El 1005, 372 nm, 1 maI E 1 146; 6 (CDCl3) 5, 25 (5-H,d,16Hz,lH), 5,15 (5-H,d, 16Hz, 1H), 5,01 (14-H,q,7Hz,lH), 4,39 (OCH2CH3,m,4H), 1,54 (14-CH3,d,7Hz,3H), 1,42(OCH2CH3,m,6H). On a préparé le composé qui suit d'une manière similaire b)/5,8,13,14-Tétrahydro-14méthyl-8S13-dioxobenz10 /, 67isoindolo-2, 1-b7isoquinoléine-12yl7Dhosphate de bis(Phénylméthyle), (1,5 g) à partir de l'intermédiaire 6 (3,0 g) et de chlorophosphate de dibenzyle (fralchement préparé à partir de phosphate de dibenzyle (9,9 ml) et de N-chlorosuccinimide) dans du benzène (environ 15 20 mll, si ce n'est-que l'on a réalisé l'élution en utilisant un mélange dichlorométhane-acétone (96:4), de façon à obtenir une huile qui cristallisa par repos et que l'on a recristallisée dans un mélange d'acétate d'éthyle et de chloroforme; Xmax 242,6 nm, E1 733, 20 371,4 rim, E1 109; 6(CDC13) 5,20-5,45(0CH2 + 5-H, m, H), 5,15 (5-H, d, 16Hz, 1H), 4,97(14-H, q, 7Hz, 1H), 1,53(14-CH3, d, 7Hz, 3H). Intermédiaire 11 /-1,4-Dioxonaphtalène-5,8-diyl7phosphate de dipropyle On a mis de la 5,8-dihydroxy-1,4-naphtalènedione (lg) en suspension dans de l'acétone (100 ml) et du carbonate de potassium (4 g) et on a ajouté du chlorophosphate de dipropyle (5 ml). On a agité le mélange réactionnel à 40-50 pendant 90 minutes, on l'a filtré pour éliminer le carbonate de potassium en excès et on l'a évaporé jusqu'à siccité. On a dissous le résidu dans du dichlorométhane et on l'a purifié par chromatographie sur colonne sur silice en utilisant du dichloro35 méthane et un mélange de dichlorométhane-méthanol(99:1) comme éluants, de façon à obtenir le bomposé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile jaune (2,31 g); b(CDC13) 4,23 (CH2), 1,78 (CH2), 1,01 (CH3). Intermédiaire 12 /-5,8,13,14-Tétrahydro-14-méthyl-8,13-dioxobenz/5, 67isoindolo/2, 1-b7isogquinoléine-9,12-diyl7phosphate de dipropyle On a ajouté de l'anhydride acétique (10 ml) à un mélange d'acide N-formyl-1,2, 3,4-tétrahydroisoquinoléine4-méthyl-3-carboxylique (440 mg) et de l'intermédiaire 11 (2,16 g). On a maintenu le mélange réactionnel à pendant 30 minutes et on l'a ensuite évaporé jusqu'à siccité de façon à obtenir une huile brune. La chroma15 tographie sur de la silice en se servant de pétrole (60-80 )-acétate d'éthyle (1:1, 1:2 et 1,3) à titre d'éluant a donné le composé indiqué dans le titre (984 mg); kmax 237,6 nm, E1 609, 371 nm, E1 94; 8(CDCl3) ,13 + 5,23 (5H), 4,93 (14i), 4,20-4,35 (CH2), 1,6020 1,90(CH2), 0,8-1,05 (CH3 Exemple 1 L 5.,8,13,14-Tétrahydro-14-méthyl-8,13-dioxobenz/5,67isoindolo/-2,1b7isoquinoléine-9-yl7dihydrogénophosphate, 25 sel disodiaue On a traité une solution refroidie (0 à 5 ) de l'Intermédiaire 4b) (465 mg) dans du tétrachlorure de carbone (3 ml) par de l'iodure de triméthylsilyle (0,32 ml), sous atmosphère d'azote. Après 5 minutes, on a évaporé le mélange réactionnel jusqu'à siccité et on a traité l'huile résiduelle par du méthanol (5 ml). On a agité le mélange à 200 et on a obtenu une solution brun clair après une durée d'environ 5 minutes. Après 20 minutes, on a évaporé la solution jusqu'à obtenir une mousse foncée que l'on a mise en suspension dans de l'eau (20 ml) et on a ajusté le pH de la suspension à 7,5 avec une solution d'hydroxyde de sodium 1M (4,00 ml). On a extrait le mélange ainsi obtenu par du chloroforme (25 ml) et on l'a filtré à travers un lit pré5 lavé de kieselguhr en utilisant de l'eau (50 ml) pour entraîner le produit par lavage. On a séparé les couches ainsi obtenues et on a lavé la phase aqueuse avec une quantité supplémentaire de chloroforme (10 ml). On a filtré les extraits aqueux réunis à travers un fil10 tre millipore, on les a dégazés et séchés par congélation ou lyophilisés. On a redissous le solide séché par congélation ou lyophilisé dans de l'eau (100 ml), on l'a filtré à travers un filtre millipore et on 1'a séché par congélation ou lyophilisé de façon à obtenir 15 le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide Jaune brillant (0,398 g); Xmax 246 nm, E1 667,388 nm, E1 165. Exemple 2 a) Acide /3.8.13.14-tétrahydro-14-méthyl-8,13-dioxobenz/3.,67-isoindolo/. 21-b7isoquinoléine-9-v17phosphorique phénylméthylique, sel de sodium On a ajouté de l'iodure de sodium (1,551 g) à une solution de l'Intermédiaire 5a) (5,546 g) dans de 25 l'acétone (100 ml) et on a chauffé la solution ainsi obtenue au reflux pendant 1,5 heure. On a évaporé le mélange réactionnel jusqu'à siccité et on a trituré le résidu par de l'éther (100 mi) de manière à obtenir un solide Jaune. On a dissous ce solide dans de l'eau (200 ml) et on a ajusté le pH de la solution à 1-2 par l'addition d'acide chlorhydrique 2M. On a dilué le mélange ainsi obtenu avec de l'eau (200 ml) et on l'a extrait par du dichlorométhane (2 x 400 ml). On a ajouté une solution de sel au cours du processus d'ex35 traction afin de disperser l'émulsion qui s'était formée. On a séché les extraits organiques réunis sur du sulfate de sodium anhydre et on les a évaporés jusqu'à l'obtention d'un solide vert. On a mis ce solide en suspension dans de l'eau (300 ml) et on a ajusté le pH de la suspension à 7,0 par l'addition goutte à goutte d'une solution d'hydroxyde de sodium 1M. On a filtré la solution ainsi obtenue et on a lyophilisé ou séché par congélation le filtrat jusqu'à obtenir un solide que l'on a traité par de l'acétone (400 ml) et évaporé jusqu'à 10 siccité pour obtenir un solide (4,49 g). La trituration de ce solide avec de l'éther (200 ml) a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide jaune (4,232 g); x 243,8nm, E_1 679, 367,2 nm, E1 132; 8(d6-DMS0) 5,41 (5-H,d,16HzlH), 15 5,31 (5-H,d,16Hz,1H), 4,93 (0CH2, d,6Hz,2H), 4,82 (14-H, q,7Hz,IH), 1,47 (14-CH3,d,7Hz,3H). On a préparé les composés qui suivent d'une manière similaire: b) Acide /5,8.13t14-tétrahydro-14-méthyl-8,13-dioxobenz/3,67isoindolo' jL1b7isopuinoléine-9-yl71phosphorIque pro 1lique, sel de sodium (1,256 g) à partir de l'Intermédiaire 4c) (1,5 g) et d'iodure de sodium (1,367 g) en utilisant de la butane-2-one (35 ml) au lieu d'acé5 tone; max 243,6 nm, El 963, 360,0 nm, E1 265; 6(d6DMSO) 5,42 (5-H,d,16Hz,lH), 5,32 (5-H,d, 16Hz,1H), 4,81 (14-H,m,lH), 3,78 (OCH2CH2CH3,m,2H), 1,40-1,60 (14-CH3 + OCH2CH2CH3,m,3H), 0,82 (OCH2CH2CH$,m,3H). c) Acide /5,8,13,I4-tétrahydro-14-méthyl-8,13-dioxobenz/7.,67isoindolo/, I -b7isopuinoléine-9-y7l phossphorique méthyléthylique, sel de sodium (- 910 mg) à partir de l'Intermédiaire 4d) et d'iodure de sodium (1,094 g) en utilisant de la butane-2-one (25 ml) au lieu d'acétone; 35 x 243,4 nm, El 943, 366,8 nm, El 199; ô (d6-nMSO) ,40 (5-H,d,16Hz,lH), 5,30 (5-H,d, 16Hz,lH), 4,81 (14-H, q,7Hz,1H), 4,43 (OCH(CH3)2,m,1H), 1,48 (14-CH3,d, 7Hz, 3H), 1,11 (OCH(CH3)2,d,5Hz,6H). d) Acide r7-bromo-5,8.13,14-tétraehydro-14-méthvl-8,13dioxobenz/ 567isoindolo/, i-b7isoquinoléine-9-y17 phos.horique phénylméthylique, sel de sodium (338 mg) à partir de l'Intermédiaire 7 (705 mg) et d'iodure de sodium (174 mg); kmaX 243,6 rnm, E1 601, 367,8 nrim, E1 120; 6 (d6-DE4SO) 5,40 (5-H,d,17Hz,1H), 5,21 (5-H,d,17Hz, 1H), 4,97-4,82 (14-H+OCH2,m,3H), 1,48 (14-CH3,d,7Hz,3H). e) Acide /-7-chloro-5,8,13,14-tétrahydro-14-méthyl-8. 13 dioxobenz/5, 67isoindolo/2, i-b7isocuinoléine-9-yl1 Dhosphorique phénylméthvlique. sel de sodium (674 mg) à partir de l'Intermédiaire 8 (1,068 g) et d'iodure de sodium (282 mg); AX 243,0 nm, E1 688, 374,0 nm,.E soiu 28 g) max I I 98; 6 (d6-IDS0) 5,40 (5-H,d,17Hz,iH), 5,23 (5-H,d,17Hz, 1H), 5,00-4,79 (14-H+ OCH2,m,3H), 1,50 (14-CH3,d,7Hz,3H). 20 f) Acide /-,8,13,14-tétrahyvdro-14-méthyl-8,13-dioxo-. benz/5,67-isoindolo/'2 1-b7isoquinoléine-9-vl7phospho-. rique pentylique, sel de sodium (0,836 g) à partir de l'Intermédiaire 4i) (1,207g) et d'iodure de sodium 25 (724 mg) en utilisant de la butane-2one (30 ml) au lieu d'acétone; Xmax 244,0 nm, El 899, 366,8 nm, El 190; 6 (d6-DMS0) 5,40 (5-H,d,17Hz,lH), 5,32 (5-H, d, 17Hz,1H), 4,81 (14-H, q, 7Hz, 1H), 3,80 (POCH2CH2CH2CH2CH3, 4et, 7Hz, 2H), 1,35-1, 55(POCH2CH2CH2CH2CH3 + 14-CH3, m, 5H), 30 1,10-1,30 (POCH2CH2CH2CH2CH3, m, 4H), 0,79 ( (POCH2CH2CH2CH2CH3, t, 7Hz, 3H). g) Acide /5,8,13, 14-tétrahydro-14-méthyl-8,1 3-dioxobenz/5,67isoindolo/r, 1-b7isogquinoléine-9-yl7ihosphoriaue cyclohexylméthvligue, sel de sodium (1,017 g) à partir de l'Intermédiaire 4k) (1,5 g) et d'iodure de sodium (411 mg) en utilisant de la butane-2-one (40 ml) au lieu d'acétone; kmaX 244,0 nm, E1 849, 366,8 nm, E1 198; lie d'céo5,41mx 198 6 (d6-DMSO) 5,41 (5-H, d, 16Hz, 1H), 5,31 (5-H, d, 16Hz, 1H), 4,81 (14-H, q, 7Hz, 1H), 3, 62 (0CH2, t, 6Hz, 2H), 1,48(14-CH3, d, 7Hz, 3H). h) Acide /-5.8,13,14-tétrahydro-14-méthyl-8,13-dioxobenzt-5,67isoindolo/,, 1-b7isoeuinoléine-12- l7phospho10 rique Phénylméthylique, sel de sodium (781 mg) à partir de l'Intermédiaire 0lob) (1,2 g) et d'iodure de sodium (336 mg), sauf qu'après l'ajustement du pH avec de l'acide chlorhydrique, on a extrait le mélange ainsi obtenu avec un mélange dichlorométhaneméthanol (3:2, 400 ml et 2 x 200 ml); max 244,0 nm, E1 842, 265,8 nm, 295, 356,0 nm, E 97; (d6-DMso) 541 (5-H, d, 16Hz, 1H), 5,31(5-H, d, 16Hz, 1H), 4,93 (OCH2, d, 7Hz, 2H), 4,88(14-H, q, 7Hz, 1H), 1,47(14-CH3, d, 7Hz, 3H). Exemple 3 * a) Acide r5.8,13. 14-tétrahvdro-14-méthyl-8.,13-dioxobenz/5,67isoindolo/2, 1-b7isopuinoléine-9-yl7Tphosphoriaue méthylique, sel de sodium On a chauffé un mélange de l'Intermédiaire 4a) (1,0 g) et d'iodure de sodium (377 mg) dans de l'acétone (35 ml) au reflux pendant 5 heures. Après cette période, on a ajouté une seconde fraction d'iodure de sodium (189 mg) et on a maintenu le mélange réactionnel au reflux pendant 1 heure. On a refroidi le mélange réac30 tionnel Jusqu'à 20 et on a recueilli le produit précipité par filtration, on l'a lavé à l'acétone et à l'éther et on l'a séché de façon à obtenir un solide vert que l'on a dissous dans de l'eau (50 ml), le pH de la solution ainsi obtenue étant ajusté à une valeur variant 35 de 1 à 2 par l'addition d'acide chlorhydrique 2M. On a dilué le mélange réactionnel avec de l'eau (50 ml) et on l'a extrait par du dichlorométhane (2 x 100 ml). On a ajouté une solution de sel au cours du processus d'extraction afin de disperser l'émulsion qui s'était 5 formée. On a séché les extraits organiques réunis sur du sulfate de sodium anhydre et on les a évaporés de façon à obtenir un solide vert que l'on a mis en suspension dans de l'eau (70 ml), le pH de la suspension ainsi obtenue étant aJusté à 7,0 par l'addition goutte 10 à goutte d'une solution d'hydroxyde de sodium 1M. On a filtré la solution ainsi obtenue et on a séché par congélation ou lyophilisé le filtrat Jusqu'à obtenir un solide que l'on a mis en suspension dans de l'acétone (100 ml), la suspension étant alors évaporée Jusqu'à siccité de façon à recueillir un solide. La trituration de ce solide avec de l'éther (100 ml) a donné le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide Jaune (858 mg); Amax 243,4 nm, E1,991, 365,4 nm,E1 199; 8 (d6-lUKSO) 5,41 (5-H,d,16Hz,1H), - 5,31 (5-H,d,16Hz,lH), 4,82 (14-H,q,7Hz,1H), 3,50(OCH3,d,11Hz,3H), 1,47 (14-CH3, d,7Hz,3H). On a préparé les composés qui suivent d'une manière similaire: b)Acide/ 5,8,13,14-tétrahvdro-14-méthyl-8.13-dioxo25 benz/, 67isoindolo/r,1-b7isoquinoléine-9-v17phosphorique butyvlique, sel de sodium (1,041 g) à partir de l'Intermédiaire 4e) (1,255 g) et d'iodure de sodium (1,082g); Xmax243,2 nm, E 984, 366,6 nm, E 189; 6 (d6-DMS0) 5,41 (5-H,d,16Hz,lH), 5,31 (5-H,d,16Hz,lH), 4,82(14-H,q,7Hz, 30 1H), 3, 81(0CH2CH2CH2CH3,q,6Hz,2H), 1,15-1,60 (0CH2CCH2 H2CH3C +14-CH3,m,7H), 0, 83 (O0CH2CH2CH2CH3,t,6Hz, 3H). c) Acide /3,8.13,14-tétrahydro-14-méthyl81. 3-dioxobenz35 ú3. 67isoindolo/a,.-b7isoquinoléine-9-yl7phosphorique cvyclohexylique, sel de sodium (686 mg) à partir de l'Intermédiaire 4g) (1,0 g), excepté que l'étape de trituration finale ne fut pas nécessaire; kmax 244,0 nm, E 850, 367,0 nm, E1 182; 6(d6-DMSO) 5,42 (5-H, d, 16Hz, 1H) , 5,32(5-H, d, 16Hz, 1H), 5,48(14-H, q, 7Hz, 1H), 4,13(0CH, m, 1H), 1, 46(14-CH3, d, 7Hz, 1H). Exemple 4 Acide /-5.8,13,14-tétrahydro-14-méthyl-8,13-dioxobenz/a,67isoindolo/2,1b7isoquinoléine-9-yl7phosphorique 10 éthylique, sel de sodium On a ajouté de l'iodure de sodium (3,0 g) à une solution de l'Intermédiaire 4b) (3,0 g) dans de l'acétone (150 ml) et on a chauffé le mélange au reflux pendant 4 heures. Après cette période, on a aJouté une 15 seconde partie d'iodure de sodium (3,0 g) et on a maintenu le mélange réactionnel au reflux pendant 16 heures. On a refroidi le mélange réactionnel Jusqu'à et on a recueilli le produit précipité par filtration, on l'a lavé à l'acétone (3 x 30 ml) et on l'a 20 séché de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide vert (2,37 g); Xmax 244,5 nm, E1 1050, 368,5 nm, E1 222; 6 (d6-DMSO) 5,41 (5-H,d,16Hz,lIH), 5, 30 (5-H,d,16Hz,lH), 4,82 (14-H,q, 7Hz,lH), 3,90 (OCH2CH3,m,2H), 1,49 (14CH3,d,7Hz,3H), 25 1,14 (0CH2CH3,t,8Hz,3H). Exemple 5 Acide /3.8,13,14-tétrahydro-14-méthvl-8.13-dioxobenz/3,67isoindolo/. 1 b7isoquinoléine-9-yl7phosphorique 30 phénylique, sel de sodium On a lavé une dispersion à 60 % d'hydrure de sodium dans de l'huile (67 mg) jusqu'à ce qu'elle fSt exempte d'huile, avec de l'essence de pétrole 40-60' (2 x 10 ml), sous atmosphère d'azote. On a ajouté du 35 tétrahydrofuranne sec (10 ml) à l'hydrure de sodium, cette addition étant suivie de celle de l'Intermédiaire 3 (500 mg) dans du tétrahydrofuranne sec (50 ml). On a agité la solution ainsi obtenue à 20 sous atmosphère d'azote pendant 15 minutes et on l'a ensuite traitée 5 par du dichlorophosphate de phényle (381 mg). Après 1 heure, on a dilué le mélange réactionnel avec de l'eau (250 ml) et on l'a extrait par du dichlorométhane (3 x 100 ml). On a ajouté la solution de sel, au cours du processus d'extraction afin de disperser l'émul10 sion qui s'était formée. On a séché les extraits organiques réunis sur du sulfate de sodium anhydre et on les a évaporés Jusqu'à obtenir une mousse huileuse (769 mg). On a dissous cette mousse dans un mélange de tétrahydrofuranne (15 ml) et d'eau (5 ml) et on a 15 alcalinisé le tout avec une solution d'hydroxyde de sodium 1M. Après 2 heures à un pH de 9 et 2 heures à un pH de 12, on a chauffé le mélange réactionnel à 50-55 et on l'a dilué avec de l'eau (5 ml) et du tétrahydrofuranne (5 ml). Après 20 minutes, on a concentré le 20 mélange réactionnel sous vide, on l'a dilué avec de l'eau (150 ml) et on l'a acidifié jusqu'à un pH de 1 à 2 avec de l'acide chlorhydrique 2M. On a extrait le mélange ainsi obtenu avec du dichlorométhane (3 x 100 ml). On a ajouté une solution de sel au cours du processus 25 d'extraction afin de disperser l'émulsion qui s'était formée. On a séché les extraits organiques réunis sur du sulfate de sodium anhydre et on a évaporé les extraits en question pour obtenir une mousse vert foncé (705 mg). On a mis cette mousse en suspension dans de 30 l'eau (100 ml) et on a aJusté le pH de la suspension à 7,1 par l'addition goutte à goutte d'une solution d'hydroxyde de sodium 1M. On a filtré le mélange ainsi obtenu et on a séché par congélation ou lyophilisé le filtrat ainsi obtenu Jusqu'à recueillir une mousse que 35 l'on a traitée par de l'acétone (100 ml) et évaporée Jusqu'à siccité de façon à obtenir un solide (440 mg). La trituration de ce solide avec de l'éther (100 ml) a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide vert foncé (341 mg); Amax 243,8 nm, E1 918, 369,2 n, E 174; 6 (d6-DMSO) 5,42 1 174 d- M0 (5-H,d,16Hz,IH), 5,32 (5-H,d,l6Hz,lH), 4,82 (14-H,q, 7Hz,IH), 1,48 (14-CH3,d,7Hz,3H). Exemple 6 Acide /. 8,13,14-tétrahydro-14-méthyl-8,13-dioxobenz/I,67isoindolo/I. 1b7isoquinoléine-9-yl7phosphori'que (4-nitrophényl)méthylique, sel de sodium On a ajouté de l'iodure de sodium (330 mg) à une suspension de l'Intermédiaire 5b) (1,359 g) dans de la 15 butane-2-one (100 ml) et on a chauffé le mélange au reflux pendant 1,5 heure. On a évaporé le mélange réactionnel Jusqu'à siccité et on a trituré le résidu par de l'éther (3 x 100 ml) de manière à obtenir un solide vert (1,055 g). On a récupéré le solide par filtration 20 de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous forme de solide vert (911 mg); Xmax 243,8 nm, 1 837, 265,2 nm, E1 438, 368,8 nm, El 142; 6 (d6-DMSO) ,39 (5-H,d,16Hz,lH), 5,29 (5-H,d, 16Hz,lH), 5,09 (OCH2,d,7Hz,2H), 4,80 (14-H,q,7Hz,lH), 1,46 (14-CH3,d, 25 7Hz,3H). Exemple 7 È-5,8,13,14-Tétrahydro-8,13-dioxo-14-méthvlbenz/, 67isoindolor2,1b7isoquinoléine-9-yl7dihydrogénophossphate, 30 sel disodique On a dissous l'Intermédiaire 5a) (1,6 g) dans du tétrachlorure de carbone sec (5 ml) et on a refroidi la solution résultante dans un bain de glace à 0-5'. On a laissé le mélange se réchauffer Jusqu'à 200 et on 35 y a ajouté du tétrachlorure de carbone sec (8 ml),cette addition étant suivie de celle de dichlorométhane (5 ml). On a refroidi la solution réactionnelle à 0-5 sous atmosphère d'azote et on l'a traitée par de l'iodure de triméthylsilyle (0,54 ml). Après 5 minutes à une 5 température de O à 50, on a évaporé le mélange réactionnel Jusqu'à siccité et on a traité l'huile résiduelle par du méthanol (10 ml). On a agité le mélange à 20'et, après environ 5 minutes, on a obtenu une solution brun clair. Après 10 minutes, on a évaporé la 10 solution jusqu'à obtenir une huile que l'on a alors triturée par de l'éther diéthylique (4 x 25 ml), de manière à recueillir un solide jaune foncé que l'on a mis en suspension dans de l'eau stérile (70 ml). On a ajusté le pH à 8,0 par l'addition d'une solution d'hydro15 xyde de sodium 0,1 M de façon à obtenir une solution que l'on a filtrée à travers un filtre en fibres de verre de façon à éliminer une petite quantité d'un solide grossier et on l'a ensuite filtrée deux fois à travers un grand (5 cm) filtre millipore. On a séché 20 par congélation ou lyophilisé le filtrat de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide jaune foncé (0,738 g); Xmax 246 nm, El 667, 388 nm, E1 165. Exemple 8 Acide /.,8,13,14-tétrahydro-14-méthyl-8,13-dioxobenz/-5,67isoindolo/2, 1b7isogquinoléine-9-yl7phosphorique 2-oxo-2-hényléthylique, sel de sodium On a ajouté de l'iodure de sodium (243 mg) à une 30 solution de l'Intermédiaire 9 (1,12g) dans de l'acétone (25 ml). On a chauffé la solution ainsi obtenue au reflux pendant 10 minutes et on l'a ensuite évaporée. On a trituré le résidu avec de l'éther (3 x 30 ml), de manière à obtenir un solide. On a aJouté de l'eau (140 35 ml) à ce solide et on a séparé les impuretés insolubles par filtration. On a acidifié la solution ainsi obtenue Jusqu'à un pH de 1,5 par l'addition d'acide chlorhydrique 2M et on l'a extraite par du dichlorométhane (3 x 300 ml).On a séché les extraits organiques sur du sulfa5 te de sodium anhydre et on les a évaporés jusqu'à obtenir un solide. On a mis le solide en suspension dans de l'eau (40 ml) et on a ajouté une solution d'hydroxyde de sodium 0,1 M Jusqu'à un pH de 7,0. On a filtré la solution ainsi obtenue et on l'a séchée par congélation 10 ou lyophilisée jusqu'à recueillir une mousse. Le traitement de cette mousse par de l'acétone (100 ml) a donné une solution que l'on a filtrée et évaporée. On a trituré le résidu avec de l'éther (50 ml) de façon à recueillir le composé -indiqué dans le titre sous la forme 15 d'un solide jaune (500 mg); Xmax 243,6 nm, E1 955, 366,4 nm, El 147; 6 (d6-DMSO) 5,39 (5-H, d, 17Hz, 1H), 5,30 (5-H, d, 17Hz, 1H), 5,23 (OCH2, d, 8Hz, 2H), 4,82 (14-H, q, 7Hz, 1H), 1,48 (14-CH3, d, 7Hz, 3H). Exemple 9 Acide /,8,13,14-tétrahvdro-14-méthyl-8,13-dioxobenzZj,6_isoindoloL2,1b7isoquinoléine-9-yl7phosphorique tétrahvdro-2-furannylméthyliquetsel de sodium t On a ajouté de l'iodure de sodium (272 mg) à une 25 solution de l'Intermédiaire 4f) (952 mg) dans de la butane-2-one (50 ml). On a chauffé la solution ainsi obtenue au reflux pendant 75 minutes, on a ajouté une quantité supplémentaire d'iodure de sodium (272 mg) et on a poursuivi le chauffage au reflux pendant 24 30 heures. On a évaporé le mélange réactionnel jusqu'à un faible volume (environ 25 ml) et on a poursuivi le chauffage au reflux pendant 24 heures. On a filtré le solide précipité et on l'a lavé par de l'éther (2 x 40 ml). On a dissous le solide dans de l'eau (75 ml) 35 et on a acidifié la solution jusqu'à un pH de 1,5 par l'addition d'acide chlorhydrique 2M et on l'a extraite par du dichlorométhane (5 x 750 ml). On a séché les extraits organiques sur du sulfate de sodium anhydre et on les a évaporés jusqu'à l'obtention d'une mousse. 5 On a mis cette mousse en suspension dans de l'eau (50 ml) et on a ajouté une solution d'hydroxyde de sodium 0,1 M jusqu'à un pH de 7,0. On a filtré la solution ainsi obtenue et on l'a séchée par congélation ou lyophilisée jusqu'à recueillir une mousse. On a traité cette mousse par de l'acétone (50 ml) et on a évaporé la solution ainsi obtenue. On a trituré le résidu avec de l'éther (50 ml) de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide Jaune (588 mg); kmax 244,0 nm, El 867, 366,2 nm, E1 178; 6 (d6-DMSO) 5,40 (5-H, d, 17Hz, 1H), 5,30 (5-H, d, 17Hz, 1H), 4,80 (14-H, q, 7Hz, 1H), 3,50-4, 00(POCH2 + OCH2CHO+ CH2CH20 (obscurci), m, 5H), 1,48 (14-CH3, d, 7Hz, 3H). Exemple 10 Acide /5,8,13,14-tétrahydro-14-méthyl-8,13-dioxobenz/,67isoindolo/,,1b7isoquinoléine-9-yl7phosDhorique (2-ProPénylique), sel de sodium On a ajouté de l'iodure de sodium (697 mg) à une solution de l'intermédiaire 4h)'(1,5 g) dans de l'acé25 tone (30 ml) et on a chauffé le mélange au reflux. Après 3 heures, on a refroidi le mélange Jusqu'à 20 et on a recueilli le produit précipité par filtration, on l'a lavé à l'acétone (10 ml) et à l'éther (10 ml) et on l'a séché Jusqu'à obtenir un solide jaune. On a dissous 30 ce solide dans de l'eau (300 ml) et on a aJusté le pH de la solution à 1,5 par l'addition d'acide chlorhydrique 2M. On a extrait le mélange ainsi obtenu à l'aide de dichlorométhane-éthanol (4:1, 300 ml) et ensuite à l'aide de dichlorométhane (300 ml). On a ajouté une solution de sel au cours du processus d'extraction afin de disperser l'émulsion qui s'était formée. On a séché les extraits organiques réunis sur du sulfate de sodium anhydre et on les a évaporés Jusqu'à obtenir une mousse verte. On a mis cette mousse en suspension dans de l'eau (150 ml) et on a ajusté le pH de la suspension à 7,0 par l'addition d'une solution d'hydroxyde de sodium 1M. On a filtré la solution ainsi obtenue et on a séché par congélation ou lyophilisé le filtrat Jusqu'à obtenir une mousse Jaune. La trituration de cette mousse avec 10 de l'éther (100 ml) a donné le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide jaune (1,214 g); kmax 244,0 nm, El 883, 367,4 no, E1 183; ô (d6-DMSO), 5,856,00(CH, m, 1H), 4, 95-5,30 (CH2, m, 2H), 5,39 (5-H, d, 17Hz, 1H), 5,30(5-H, d, 17Hz, 1H), 4, 82 (14-H, q, 7Hz, 15 1H), 4,30-4,50(0CH2, m, 2H), 1,48(14-CH3, d, 7Hz, 3H) . Exemple 11 Acide /5,8,13 14-tétrahvdro-14-méthyl-8,13-dioxobenzZ3, 67isoindolo/2,1b7isopuinoléine-12-yl7vho sphorique 20 éthylique, sel de sodium On a ajouté de l'iodure de sodium (2,0 g) à une solution de l'Intermédiaire 10a) (2,0 g) dans de l'acétone (100 ml) et on a chauffé le mélange au reflux pendant 5 heures. Après cette période, on a ajouté une 25 seconde fraction d'iodure de sodium (2,0 g) et on a maintenu le mélange réactionnel au reflux pendant 16 heures. On a refroidi le mélange réactionnel Jusqu'à et on a recueilli le produit précipité par filtration, on l'a lavé A l'acétone (2 x 20 ml) et on l'a 30 séché de façon à obtenir un solide vert (1,75 g). La cristallisation de ce solide (1,75 g) dans un mélange d'eau (20 ml) et d'acétone (800 ml) a donné le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide vert (1,125 g); Xmax 243, 6 rimn, E1 973, 367,2 nm, E1 173; 6 (d6-DMSO) 5,41 (5-H,d,16Hz,lH), 5,31 (5-H,d,16Hz,lH), 4,87 (14-H,q,7Hz,1H), 3,88 (OCH2Ct3,m,2H), 1,45 (14CH3,d,7Tiz,3H), 1,10 (OCH2CH3,t,6Hz,3H). Exemple 12 Acide /.8.13.,14-tétrahvdro-14-méthyl-8,13-dioxobenz/ 5,67isoindolo/2,1b7isoquinoléine-9-y17phosphorique 2-méthoxyéthylique. sel de sodium On a aJouté de l'iodure de sodium (0,637 g) à une solution de l'Intermédiaire 4J) (2,03 -g) dans de 10 l'acétone (40 ml) . On a chauffé la solution ainsi obtenue au reflux pendant 3 heures et on y a aJouté une quantité supplémentaire d'iodure de sodium (1,274 g). On a poursuivi le chauffage au reflux pendant 20 heures. On a évaporé le mélange réactionnel et on a redissous 15 le résidu dans de ls 2-butanone (40 ml). On a porté la solution ainsi obtenue aureflux pendant 2 heures et on l'a ensuite évaporée. On a trituré le résidu avec de l'éther (3 x 25 ml) de façon à obtenir un solide. On a ajouté de l'eau (200 ml) et on a acidifié la sus20 pension ainsi obtenue jusqu'à un pH de 1,5 avec de l'acide chlorhydrique 2M et on l'a extrait par du dichlorométhane (3 x 300 ml). On a aJouté une solution de sel au cours de l'extraction afin de disperser l'émulsion. On a séché les extraits organiques sur du sulfate 25 de sodium anhydre et on les a évaporés Jusqu'à obtenir un solide. On a mis ce solide en suspension dans de l'eau (200 ml) et on a aJouté une solution d'hydroxyde de sodium 0,1 M Jusqu'à un pH de 7,0. On a filtré le mélange et on a séché par congélation ou lyophilisé 30 le filtrat jusqu'à obtenir une mousse. Le traitement de cette mousse par de l'acétone (120 ml) a donné une solution que l'on a filtrée et évaporée. On a trituré le résidu avec de l'éther (40 ml) de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide Jaune (1,34 g); Xmax 244,0 nm, E1 1034, 366,8 nm, max 2602233- I E1 208; 6 (d6-DMSO) 5,40 (5-H,d, 17Hz, 1H), 5,30 (5-H, d, 17Hz, 1H), 4, 80 (14-H, q, 7Hz, 1H), 3,96 (POCH2, m, 2H), 3,44 (POCH2CH2, q, 5Hz, 2H), 3,22 (OCH3, s, 3H), 1,47 (14-CH3, d, 7Hz, 3H). Exemple 13 Acide r5. 8,13, 14-tétrahydro-14-m4thyl-8,1 3-dioxobenz/3. 67isoindolo/2. 1 -b7isoquinoléine-9, 12-diyl7phosphorique Dropylique, sel de sodium On a ajouté de l'iodure de sodium (2,5 g) à une solution de l'Intermédiaire 12 dans de la butane-2-ona (50 ml) et on a agité le mélange réactionnel au reflux pendant 4 heures et on l'a évaporé jusqu'à siccité. On a dissous le résidu dans du méthanol et on l'a chroma15 tographié sur du Sephadex LH 20 dans du méthanol, à deux reprises, de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide Jaune foncé (595 mg); kmax (eau) 244,8 nm, E1 637, 356,4 nm, E1 140; 6 (DMSO) 5,28 + 5,38 (5H)., 4,82 (14H), 3,65-3,85 (CH2), 20 1,35-1,6 (14CH3 + CH2), 0,70-0,90 CH3 Exemple 14 Acide /-r5.8,13,14-tétrahydro-14-méthyl-8,13-dioxobenz/3. 67isoindolor2. 1 -b7isoquinoléine-9-yl7phosphorique 25 4-nitrophénylméthylique, sel avec la triéthvlamine On a ajouté de 1'iodhydrate de triéthylamine (278 mg) à une solution de l'Intermédiaire 5b) (750 mg) dans de l'acétone (75 ml). On a porté la solution ainsi obtenue au reflux pendant 4 heures. On a ajouté une quantité supplémentaire d'iodhydrate de triéthylamine (278 mg) et on a poursuivi le chauffage au reflux pendant 17 heures supplémentaires. On a évaporé le mélange réactionnel et on a lavé l'huile résiduelle avec de l'éther. On a dissous l'huile dans de l'eau (100 ml) 35 et on a soumis la solution ainsi obtenue à une extrac- tion par du dichlorométhane (2 x 100 ml), puis avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (1:1, ml), ensuite avec du dichlorométhane (100 ml). On a séché les extraits organiques réunis sur du sulfate de sodium anhydre et on les a évaporés. On a ajouté de l'eau (250 ml) au résidu et on a filtré la solution ainsi obtenue et on l'a séchée par congélation ou lyophilisée de façon à recueillir une mousse. On a dissous cette mousse dans de l'eau (50 ml) et on a filtré la solution. On a acidifié le filtrat Jusqu'à un pH de 1,5 avec de l'acide chlorhydrique 2M et on l'a extrait par du dichlorométhane-méthanol (2:1, 450 ml), puis avec du dichlorométhane (100 ml). On a lavé les extraits organiques réunis avec de l'eau et 15 on les a séchés sur du sulfate de sodium anhydre. On a aJouté de la triéthylamine (0,1 ml, 0,7 g) et on a évaporé la solution. On a dissous l'huile résiduelle dans de l'eau (30 ml), on a filtré la solution et on a séché par congélation ou lyophilisé le filtrat de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse jaune (256 mg); Xmax 244,2 nm, 1 739, 365,8 n, 1 129; (d6-DMSO) 5, 39 (5-H, d, 17Hz, 1H), 5,29 (5-H, d, 17Hz, 1H), 5,10 (POCH2, d, 8Hz, 2H), 4,80 (14-H, q, 7Hz, 1H), 2,98-3,13 (N± CH2CH3, m, 6H), 25 1,47 (14-CH3, d, 7Hz, 3H), 1, 18(N±CH2CH3, t, 7Hz, 9H). Exemple 15 Acide r5.8,13, 14-tétrahydro-14-méthyl-8, 13-dioxobenz/5.67isoindolo/2, 1b7isoquinoléine-9-y17phosphorique 30- phénylméthylique On a ajouté de l'iodure de sodium (285 mg) à une solution de l'Intermédiaire 5a) (1,019 g) dans de l'acétone (25 ml) et on a chauffi le mélange au reflux. Après 1,5 heure, on a évaporé le mélange réactionnel 35 jusqu'à siccité et on a dilué le résidu avec de l'eau (100 ml), on l'a acidifié Jusqu'à un pH de 2 à 3 avec de l'acide chlorhydrique 2M et on l'a extrait par du dichlorométhane (3 x 100 ml). On a aJouté une solution de sel au cours du processus d'extraction afin de dis5 perser l'émulsion qui s'était formée. On a séché les extraits organiques réunis sur du sulfate de sodium et on les a évaporés Jusqu'à obtenir une huile verte qui se solidifia. On a agité le solide dans de l'éther (50 ml) pendant 10 minutes et on a ensuite recueilli le 10 produit par filtration de façon à obtenir un solide vert. La cristallisation du solide dans un mélange de chloroforme (contenant une trace d'éthanol) et d'éther a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme de cristaux verts (427 mg); AmaX 245, 0 15 nm, E1 979, 369,0 m, E 193;6(d6-sO) 5,44 (5-H, d, 16Hz, 1H), 5,36 (5- H,d, 16Hz, 1H), 5,23 (0CH2, d, 8Hz, 2H), 4,86 (14-H, q, 7Hz, 1H), 1,51 (14-CH3, d, 7Hz,3H). Exemple 16 Acide È 5.8,13,14-tétrahydro-14-méthvl-8,13-dioxobenz/-5,67-isoindolo/-2, 1-b7isoquinoléine-9-yl7phosphoriaue phénylméthylique, sel de sodium On a aJouté une solution de 2-éthylhexanoate de sodium (1,55 g) dans du tétrahydrofuranne (14 ml), en 25 l'espace de 2 minutes, à une suspension agitée du produit de l'exemple 15 (4 g) sous atmosphère d'azote. On a ajouté de l'eau (0,4 ml) à la solution limpide ainsi obtenue, que l'on a ensuite diluée avec du propane2-ol (215 ml) en l'espace de 40 minutes. On a agité la 30 suspension ainsi obtenue pendant 20 minutes et on a recueilli le solide par filtration, on l'a lavé avec du propane-2-ol (3 x 30 ml), on l'a soumis à une succion à sec sous atmosphère d'azote et on l'a séché sous vide de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide amorphe vert Jaune (319g); kmaX 244 nm (MeOH), El 843,possédant un spectre de Max 1 résonance magnétique nucléaire H similaire à celui de l'échantillon obtenu A l'exemple 2a). ExemDle 17 Acide /3,8,13,14-tétrahydro-14-méthyl-8,13-dioxobenz/S,. 67isoindolo/, 1 -b7isoquinoléine-9-vl7phosphorique phénvlméthylique, sel de Potassium On a ajouté de l'iodure de potassium (1,83 g) à 10 une suspension de l'Intermédiaire 5a) (5,90 g) dans un mélange d'acétone (118 ml) et d'eau (2,93 ml). On a agité le mélange et on l'a chauffé au refluxsous atmosphère d'azote pendant 2,5 heures, un précipité cristallin se formant apres 40 minutes. On a refroidi 15 la suspension Jusqu'à 21 et on l'a agitée pendant 1 heure et on a recueilli le solide ainsi formé par filtration, on l'a lavé à l'acétone (2 x 25 ml) et on l'a séché sous vide de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre (4,32 g); kmax 244 nm (MeOH), E3 813; 20 6 (d6-DMS0) 5,36 (5-H,d,16Hz, 1H), 5,24 (5-H, d, I6Hz, 1H), 4,96 (OCH2,d,6Hz,2H), 4,80 (14-H,q,7Hz,lH), 1,48 (14-CH3,d,7Hz, 3H). Exemple 18 Acide /1.8.13,14-tétrahydro-14-méthyl-8,13-dioxobenz-5,67isoindolor2.1b7isoquinoléine-9-yl7phosphorique phénylméthylique. sel de lithium On a ajouté de l'iodure de lithium trihydraté (1,88 g) à une suspension de l'Intermédiaire 5a) (5,90g) 30 dans un mélange d'acétone (118 ml) et d'eau (2,3 ml). On a agité le mélange et on l'a chauffé au reflux sous atmosphère d'azote pendant 2,7 heures, un précipité cristallin se formant après 20 minutes. On a refroidi la suspension Jusqu'à environ 20O et on l'a agitée pen35 dant 2 heures et on a recueilli le solide par filtration, on l'a lavé à l'acétone (3 x 50 ml) et on l'a séché sous vide à 210 de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (4,72 g); Xmax 244 nm (MeOH), El 847; 6 (d6-DMS0) 5,43(5-H,d,16Hz,1H), 5,31(5-H,d,16Hz,1H), 5,04 (OCH2,d,6Hz,2H), 4,84 (14-H,q,7Hz,1H), 1,49 (14-CH3,d,7Hz,3H). Exemple 19 Acide /.,8,13.14-tétrahydro-14-méthyl-8,13-dioxobenz10 /, 67isoindolo/2, 1-b7isoquinoléine-9-yl7phosphorique phénylméthyliaue, sel avec la Larginine On a agité une suspension du produit de l'exemple 15 (2 g) dans de l'eau (80 ml) sous atmosphère d'azote et on a aJouté goutte à goutte une solution de 15 L-arginine monohydratée (0,70 g) dans de l'eau (10 ml), en l'espace de 15 minutes, de façon à aJuster le pH à 6,1. On a élevé le pH Jusqu'à 7,0 par l'addition d'une partie (2 ml) d'une solution de Larginine (0,1 g) dans de l'eau (5 ml) et on a filtré la solution limpide ob20 tenue. On a séché par congélation ou lyophilisé le filtrat de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide vert Jaune (2,61 g); Amax 244 nm (MeOH), El 648; 6 (d6-DMSO) 5,41 (5-H,d, 16Hz,1H), 5,29 (5-H,d,16Hz,lH), 5,02 (OCH2,d,6Hz,2H), 25 4,83 (14-H,q,7Hz, 1H), 3,14 (NCH2,t,6Hz,2H), 1,50 (14CH3,1d,7Hz,3H). Exemple 20 Acide /3,8,13,14-tétrahydro-14-méthyl-8,13-dioxobenz30 /-5,67isoindolo/-2, 1-b7isoquinoléine-9-yl7phosphorique phénylméthylique, sel de sodium a) On a aJouté de l'iodure de sodium (5,94 g) à une suspension de l'Intermédiaire 5a) (21,2 g) dans de l'acétone (420 ml). On a agité ce mélange et on l'a chauffé 35 au reflux sous atmosphère d'azote pendant 1, 5 heure et on a refroidi la solution ainsi obtenue Jusqu'à environ 35 et on l'a filtrée. On a concentré le filtrat sous vide Jusqu'à environ 50 ml en volume et on a agité le résidu cependant que l'on ajoutait de l'éther diiso5 propylique (350 ml). On a agité la suspension ainsi obtenue pendant 45 minutes et on a recueilli le solide vert par filtration, on l'a lavé avec de l'éther diisopropylique (2 x 100 ml) et on l'a séché sous vide à 30 . On a mis une partie de ce solide (2,0 g) en sus10 pension dans de l'acétone au reflux (20 g) et on a ajouté de l'eau (2,0 ml). On a ensemenzcé la solution ainsi obtenue et on l'a agitée au reflux pendant 5 minutes cependant qu'une cristallisation se produisait. On a refroidi le mélange Jusqu'à environ 200 en l'espa15 ce de 30 minutes et on l'a réfrigéré jusqu'au lendemain et on a recueilli le solide obtenu par filtration, on l'a lavé avec de l'acétone très froide (2 x 5 ml) et on l'a séché sous vide de façon à obtenir le produit indiqué dans le. titre sous la forme de cristaux (1,77 g); Xmax 244 nm (MeOH), El 857; v my(mélange avec du NuJol)1662 (C=O), 1250 et 1110 cm (phosphate); 6 (d6DMSO) 5,41 (5-H,d,16Hz,lH), 5,29 (5-H,d,16Hz,lH), 4,96 (OCH2,d, 6Hz,2H), 4,82 (14-H,q,7Hz,1H), 1,49 (14-CH3,d,7Hz,3H). b) On a ajouté de l'iodure de sodium (1,65 g) à une suspension de l'Intermédiaire 5a) (5,90 g) dans un mélange d'acétone (118 ml) et d'eau (2,93 ml). On a agité ce mélange et on l'a chauffé au reflux sous atmosphère d'azote pendant 2 heures, un précipité cris30 tallin Jaune pâle se formant après 0,8 heure. On a refroidi la suspension Jusqu'à 21' et on l'a agitée pendant 1 heure et on a recueilli le solide formé par filtration, -on l'a lavé à l'acétone (2 x 25 ml) et on l'a séché sous vide de façon à obtenir le composé indi35 qué dans le titre sous la forme de cristaux (4,96 g); Xmax 244 nm (MeOH),E1 842, possédant des spectres infrarouge et.de résonance magnétique nucléaire H similaires à ceux de l'échantillon obtenu à l'exemple a). On donne ci-dessous des exemples de compositions pharmaceutiques suivant l'invention. L'expression Ingrédient actif'' telle qu'elle est utilisée dans la suite du présent mémoire désigne un composé de l'invention et ce composé peut être, par exemple, les composés des exemples 2a) ou 8. 10 Exemple A-Poudre sèche pour injection mg/fiole Ingrédient actif équivalent à 100 mg d'acide Citrate trisodique 8,8 Acide citrique 0,2 Méthode 1 Mélanger les ingrédients stériles Jusqu'à homogénéité. Introduire le mélange de manière aseptique dans des fioles en verre. Purger l'espace supérieur à l'aide d'azote et fermer les fioles en se servant de fermetures en caoutchouc et de capsules de recouvrement en métal. Méthode 2 Dissoudre les ingrédients dans de l'eau pour injections répondant à la pharmacopée britannique. Stériliser la solution par filtration à travers une membrane. Introduire la solution ainsi obtenue dans des fioles pour lyophilisation et mettre des fermetures en caoutchouc convenables, résistant à la lyophilisation, en place. Opérer une lyophilisation, remplir les fioles d'azote à la fin du cycle. Sertir totalement les fermetures et appliquer des capsules de recouvrement en métal. Constitution du médicament Opérer la constitution du médicament avec un véhicule stérile approprié, par exemple en utilisant de l'eau pour injections ou en utilisant une solution à 5 % en poids/v de dextrose, de façon à obtenir une injection (par exemple en un volume de 10 ml) ou une perfusion (par exemple en un volume de 100 ml). Exemple B - Comprimé à absorber par la voie orale 10 mg/comprimé Ingrédient actif équivalent à 250 mg d'acide Cellulose microcristalline 231 Amidon-glycolate de sodium 6 Stéarate de magnésium 2 Tamiser les ingrédients et les mélanger Jusqu'à obtenir l'homogénéité. Comprimer avec des poinçons appropriés. On peut enrober les comprimés d'un mince enrobage de polymère appliqué suivant des techniques d'enrobage par une pellicule classiques. On peut incorporer un pigment à l'enrobage sous forme de pellicule. e REVENDICATIONS 1. Composés de la formule générale (1) i 3 RI À f\ i\ I/\ \\ I T n ifl R3 0 2 () (dans laquelle R1 et R2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle ou un radical -OP(O)(OH)(OR4) -o R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle (éventuellement substitué par un groupe hydroxyle, alcoxy, éther cyclique ou cycloalkyle), alcényle, cycloalkyle, aryle, aralkyle ou aroylalkyle 7, avec la condition qu'au moins l'un des symboles R et R2 représente un groupe -OP(O)(OH)(OR4); et R3 représente un 20 atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou le radical méthyle); ainsi que les sels de ces composés. 2. Composés de la formule (1) suivant la revendication 1, caractérisés en ce que R4 représente un ato25 me d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 à C8 à chaîne droite ou à chaîne ramifiée (éventuellement substitué par un groupe hydroxyle, alcoxy en C1-C4, éther cyclique à 3-7 chainons, ou cycloalkyle en C3 à C7), alcényle en C3 à C8, cycloalkyle en C3 à C7, phényle, phénalkyle 30 (C1-C3) ou benzoylalkyle (C1-C3) o n'importe quel radical phényle peut éventuellement être substitué par un groupe hydroxyle, alcoxy en C1-C4 ou nitro; ainsi que les sels de ces composés. 3. Composés de la formule (1) suivant l'une quel35 conque des revendications 1 et 2, caractérisés en ce que R4 représente un radical alkyle en C1 à C5 à chaine droite, un radical tétrahydrofurannylméthyle, un radical phénalkyle (C1 -C) ou un radical benzoylalkyle (cl-c3); ainsi que les sels de ces composés. 4. Composés de la formule (1) suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que R3 représente un atome d'hydrogène; ainsi que les sels de ces composés. 5.Composés de la formule (1) suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que R1 représente un atome d'hydrogène; ainsi que les sels de ces composés. 6. Composés de la formule (1) suivant la reven15 dication 1, caractérisés en ce que R1 et R2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydro ène, un radical hydroxyle ou un groupe -OP(0)(OH)(OR) o R4 représente un atome d'hydrogène ouun radical alkyle (éventuellement substi20 tué par un groupe hydroxyle, alcoxy ou cycloalkyle), aryle, ou aralkyle; et R3 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou le radical méthyle; ainsi que les sels de ces composés. 7. Compbsé suivant la revendication 1,qui est l'acide L5, 8,13,14tétrahydro-14-méthyl-8,13-dioxobenzL5, 7isoindolo -2,1 -bisoquinoléine-9yl7phosphorique phénylméthylique, ou l'acide 5, 8,13,14-tétrahydro-14méthyl-8,13dioxobenzL3, 67isoindoloL-, 1-b7isoquinoléine9-ylgphosphorique 2-oxo-2phényléthylique; 30 ou un sel de ce composé. 8. Composé suivant la revendication 1, qui est le sel de sodium de l'acide L5,8,13,14-tétrahydro-14méthyl-8,1 3dioxobenzg-, -isoindoloZ-2,1 -bisoquinoléine9-y7gphosphorique phénylméthylique. 9. Composé suivant la revendication 1, qui est le sel de sodium de l'acide L5,8,13,14-tétrahydro-14méthyl-8,13dioxobenz(-5,67isoindoloZ, 1- bisoquinoléine9-yl7 phosphorique phényléthylique. 10. Composé de la formule (1) suivant l'une quelconque des revendications précédentes, ou un sel physiologiquement compatible d'un tel composé, à utiliser en vue du traitement du corps animal humain ou non humain afin d'y combattre le cancer. 11. Composés de l'isoquinoléine, en substance 10 tels que décrits dans l'un quelconque des exemples 1 à 20. 12. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend, à titre d'ingrédient actif, au moins un composé de la formule (1)(telle que définie 15 dans la revendication 1) , ou un sel physiologiquement compatible d'un tel composé, ainsi qu'un ou plusieurs excipients ou véhicules pharmaceutiques. 13. Compositions pharmaceutiques suivant la revendication 12, caractérisées en ce qu'elles sont adaptées à l'administration par la voie parentérale. 14. Procédé de préparation de composés de la formule (1) telle que définie dans la revendication 1 et de leurs sels, caractérisé en ce qu'il comprend au moins l'une des étapes qui suivent: A) Réaction d'un composé de la formule (2) i 3 6 //1\ /'\ /'\ //\ I hl l l l il (2) * * N.. \\ /f\ IN\ I1'\ /'1\/' i3iie 3 ú'dans laquelle R5 possède les significations qui lui ont été attribuées dans la revendication 1; et l'un des symboles R6 et R7 représente un radical -OP(O)(X1)(X2) (o X1 représente un atome ou un groupe convertible en un radical hydroxyle et X2 représente un radical hydroxyle ou un groupement X1), cependant que l'autre de ces symboles représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle ou un radical -OP(O)(X1)(X2 7 de manière à convertir au moins un groupement X1 en un 10 radical hydroxyle de manière à engendrer un composé de la formule (1); (B) on fait réagir un composé de la formule (3) RH3 R8 //\/, /x// I I I I I' Il (3) \ /x\/N\-//\ /z' /' R3 O R9 3 s (-dans laquelle R3 possède les significations qui lui ont été précédemment attribuées dans la revendication 1; et l'un des symboles R8 et R9 représente un radical hydroxyle, cependant que l'autre de ces symboles représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle7, de manière à convertir un radical hydroxyle en positions 9 et/ou 12 en un groupe -0P(O)(OH)(OR4) (o R4 possède les significations qui lui ont été précédemment attri30 buées dans la revendication 1); (C) on condense une quinone de la formule (4) J! 1'(4) o R* \/ \// /-dans laquelle l'un des symboles R10 et R11 représente 10 un radical OP(O)(OH)(OR4) ou -OP(O)(X1)(X2) (o X1 et X2 possèdent les significations qui leur ont été attribuées ci-dessus) cependant que l'autre de ces symboles représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle ou un radical -OP(O)(OH)(oR4) ou -OP(o)(Xi)(X2)7, avec un 15 composé de la formule (5) H3 COOM / t' / \ / r (5) \/ \ 1 20. . R12 ú dans laquelle R12 représente un atome d'hydrogène ou un radical -CHO ou -COCHs_7 et ensuite, si on le souhaite, on convertit un ou plusieurs groupements X1 en 25 radicaux hydroxyle; (D) on procède à l'halogénation d'un composé de la formule (1) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène; et (E) on convertit un acide libre de la formule (1) en un sel de celui-ci, ou bien on convertit un sel d'un composé de la formule (1) en l'acide libre. 15. Procédé suivant la revendication 14, carac35 térisé en ce que l'on réalise l'étape opératoire (A) par hydrolyse ou scission d'éther. 16. Procédé suivant la revendication 14, caractérisé en ce qu'on réalise l'étape opératoire (B) par réaction du composé de la formule (3) sur un halo5 phosphate ou pyrophosphate de la formule HalP(O)(OH)(OR), HalP(O) (X1)(X2), O(P(O)(OH)(OR4))2 ou 0(P(O)(X1)(X2))2 (o R4 possède les significations qui lui ont été attribuées dans la revendication 1 et X1 et x2 possèdent les significations qui leur ont été 10 attribuées dans la revendication 14), cette réaction étant suivie, si cela se révèle nécessaire, d'une conversion d'un ou plusieurs des groupements X1 en radicaux hydroxyle. 17. Procédé suivant la revendication 14, carac15 térisé en ce que l'on réalise l'étape opératoire (C) en présence d'un anhydride d'un acide alcanolque et à température élevée. 18. Utilisation d'un composé de la formule (1) telle que définie dans la revendication I, ou d'un 20 sel physiologiquement compatible d'un tel composé en vue de la fabrication d'un agent thérapeutique destiné au traitement du corps animal humain ou non humain afin d'y combattre le cancer. 19. Composés de la formule (2) telle que définie 25 dans la revendication 14, et leurs-sels.