Brevet FR2601009A1 — publié le 19880108

La présente invention se rapporte à des dérivés de cyclohexanone, et plus particulièrement à de nouveaux dérivés de cyclohexanone substituée par de la pyridine. Ces nouveaux composés selon l'invention s'avèrent très intéres5 sants ccrmme prcduits intermédiaires, en particulier pour la synthèse de dérivés d'isoquinoléine utiles comme médicaments, notamment tels que: CN R2 ( R1 dans laquelle R1 représente un groupement méthyle ou méo...! e 2 R3 tho..t.yle, e.. t P. et R3 représentent un atoie d'hydcroene$ un groupement alkyle inférieur, un groupement alkoxy inférieur, un groupement cyclohexyle, un groupement phényle, un groupement phényle substitué, un groupement pyri20 dyle ou un groupement oxo (=O), et sont des produits nouveaux qui ne figurent pas dans les publications. Présentement, les préparations de digitale ("IYAKUHIN YORAN" (Handbook of Drugs), pp.324-327 (1977),Iakugyo Jihosha) utilisées comme médicaments exigent de l'habileté 25 lors de leur utilisation, en raison de leur faible domaine d'inocuité, et sont confrontées à l'inconvénient de provoquer des effets secondaires comme arythmie et similaires. De.plus, les dérivés de nicotinonitrile, d'imidazolone et de dihydropyridazinone, qui ont été cités récemment (deman30 des de brevet japonais non examinées,publiées sous les numéros 70868/82, 155368/84 et 74679/83), entrainent des inconvénients comme faible activité cardiotonique, zone réduite d'inocuité, accroissement du nombre de mouvements rythmiques du muscle cardiaque, toxicité élevée chez l'a35 nimal, et similaires. A la suite des recherches, poussées dans le but de réaliser les objectifs décrits plus haut, visant des composés à large zone d'inocuité et exempts d'effets secondaires, on a découvert que les dérivés d'isoquinoléine re5 présentés par la formule I possèdent une activité cardiotonique élevée et une faible toxicité. Afin de synthétiser ces dérivés d'isoquinoléine, on a étudié différentes voies de synthèse, et l'on a découvert, conformément à la présente invention, que les dérivés de cyclohexanone substituée 10 par de la pyridine, représentés par la formule A, étaient intéressants comme intermédiaires pour cette synthèse. Les dérivés de cyclohexanone selon l'invention peuvent être préparés par exemple par le procédé suivant: (1) déshvdratatio (III) (IV) (V) hydrogénation Acylation acide (VI) (VII) Dans ce schéma réactionnel (1), on condense le cyclohexane35 dione-1,4 monoéthylène acétal (III) avec de la bromo-2, bromo-3 ou bromo-4 pyridine en présence de n-butyl lithium, pour obtenir (IV), puis on fait réagir celui-ci, par exemple; avec du chlorure de thionyle dans de la pyridine pour préparer (V), et (V) est hydrogéné dans un acide mi5 néral, ce qui donne le composé voulu (VI), Ultérieurement, (VI) peut être acylé en un autre composé cherché (VII); dans le cas d'une acétylation, on opère avec un agent d'acétylation convenable, c'est-à-dire acétylimidazole, anhydride acétique, halogénure d'acétyle ou ester d'acide acéti10Oque, en présence d'alcoolate de sodium, d'hydrure de sodium, d'acide acétique-trifluorure de bore, de diisopropylamide lithium ou-de chlorure de zinc, ou similaires. En outre, après conversion de (VI) en énamine avec de la pyrrolidine ou similaire, l'énamine peut être également acétylée avec de l'anhydride acétique. Ainsi,peut-on obtenir conformément à l'inrenhion. par exemple les composés (VI) Oe't (>II}j)Cecî composés sont intéressants comme intermédiaires lors de la préparation des dérivés d'isoquinoléine représentés par la formule (I). Ces dérivés d'isoquinoléine peuvent être prépa20 rés par exemple comme suit. (2) O O COR1 acylation N NN (VII) CN CNCH2CONH2 0 (VIII) Dans ce schéma réactionnel (2), (VIII) peut être préparé par acylation de (VI) qui donne (VII) (ces deux composés sont compris dans le composé (A) de la présente invention), suivie de la condensation de (VII) avec de la cyanoacéta5 rmide dans un alcool comme méthanol ou éthanol, en présence par exemple d'une amine secondaire comme pipéridine ou diéthylamine, ou en présence d'un alcoolate de sodium. (VIII) est un composé qui est compris dans le produit final (I) intéressant en médecine. Les nouveaux dérivés d'isoquinoléine,représentés par la formule (I), sont intéressants comme médicaments, en particulier comme agents cardiotoniques. En ce qui concerne leur forme de dosage, l'administration orale est préférée, mais on peut également utiliser l'administration parenté15 rale. Ces dérivés et leurs sels peuvent être mis sous différentes formes de préparations de manière classique. Dans le cas de l'administration orale, la dose quotidienne est de l'ordre de 0,1 à 10 mg par kg de poids du corps, mais ces valeurs ne constituent pas des limites. De plus, ces 20 dérivés sont faiblement toxiques; la toxicité aigle est représentée par une DL50 égale ou supérieure à 400 mg/kg. Les procédés ci-après de préparation des dérivés de cyclohexanone,selon la présente invention, sont donnés à titre d'exemples et les procédés de préparation de déri25 vés d'isoquinoléine de formule (I), utilisant les dérivés de cyclohexanone comme matières premières, sont donnés à titre d'exemples d'applications. De plus, l'efficacité des dérivés démontrée par des expérimentations pharmacologiques est donnée comme exemple d'essai. 30 EXEMPLE 1 1) Actléhlnqed yrx- Erdl4L4cco hexanone A 35 ml d'éther refroidi à -78 C, on ajoute 20 ml d'une solution 1,6 M de n-butyl lithium dans de l'hexane. On intro35 duit, dans le mélange ainsi obtenu, 5 g de bromo-4 pyridine dans 30 ml d'éther, puis 5 g de monoacét4l éthylénique de cyclohexanedione-1,4 dissous dans 30 ml de tétrahydrofuranne. Lorsque la réaction est achevée, on verse le mélange réact!onnel dans une solution aqueuse saturée de chlorure 5 d'ammonium, et l'on purifie par extraction avec du chloroforme pour obtenir 5 g d'acétal éthylénique d'hydroxy-4 (pyridyl-4')-4 cyclohexanone. Point de fusion: 165,5 à 167,5 C. RMNS Coc: 1,6-2,2 (8H,m), 3,9 (1H, s), 4 (4H,S), 7,45 TMS (2H, dd)et 8,44 (2H,dd), 2) Acétal éthyléniue de (_yridlyl-4')-4 ccloqhexèn-3 one On dissout, dans 40 ml de pyridine, 5 g d'acétal éthylénique d'hydroxy-4 (pyridyl-4')-4 cyclohexanone, et l'on y ajoute 8 ml de chlorure de thionyle à -10 C,' Le mélange ob15 tenu est agité à 0 C et versé sur de la glace, puis on y ajoute -se oeÀion equeus ól'--y-droxyde de sodiin. Après purification de ce mélange réactionnel par extraction avec du chlorure de méthylène, on obtient 4 g d'acétal éthylénique d'hydroxy-4 (pyridyl-4')-4 cyclohexèn-3 one. Point 20 de fusion: 67 -70 C. CDC i RMN$ 3: 1,86 (2H, t),2,4-2,7 (4H, m), 4,04 (4H, s), TMS 6,24 (1H, t),7,28 (2H, d) et 8,52 (2H, d). 3) (pyridyl-4')-4 cyclohexanone 4 g d'acétal éthylénique de (pyridyl-4')4 cyclohexèn-3 25 one sont dissous dans 70 ml d'acide chlorhydrique 0,5N, et on y ajoute 400 mg de carboneau palladium à 10%, afin d'hydrogéner le composé de départ à température ambiante et pression atmosphérique. Lorsque la réaction est achevée, on élimine le catalyseur et on rend le mélange réactionnel 30 alcalin, à l'aide d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium,puis on extrait avec du chlorure de méthylène pour obtenir 2,7 g de (pyridyl-4')-4 cyclohexanone. RMNjCDCl3:1,7-2,3 (4H, m), 2,4-2,6 (4H, m), 2,8-3,2 TMS (1H, m), 7,15 (2H, d) et 8,51 (2H, m). EXEMPLE 2 On dissout dans 40ml de tétrahydrofuranne, 3,2 ml de diisopropylamine, et on y ajoute à -20 C, 14,2 ml d'une so5 lution 1,6 M de n-butyllithium dans de l'hexane. On y introduit ensuite, à -40 C, une solution préparée par dissolution de 2 g de (pyridyl-4')-4 cyclohexanone dans 40 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel obtenu est refroidi à -78 C, et l'on y ajoute 2,5 g d'acétylimidazo10 le dissous dans 40 ml de tétrahydrofuranne, Après agitation à température ambiante, on verse ce mélange sur de l'eau et l'on rince à l'éther. La phase aqueuse est saturée avec du chlorure d'ammonium et est extraite avec du chlorure de méthylène pour donner 1,65 g d'acétyl-2 (pyridyl-4')-4 cy15 clohexanone. RMNCDC3: 1,7-2,2 (3H, m), 2,16 (3H,s), 2,3-2,6 (3H, TMS 3:172 m), 2,6-2,9 (1H, m), 7,10 (2H, dd), 8,55 (2H, dd) et 15,7 (1H, s). EXEMPLE 3 1) Acyétal_éthylénigued'hydroxyy4ipyridyl-2xl-4gcyclohexanone On reprend le mode opératoire du (1)de 1' exemple 1, mais en utilisant 5 g de bromo2 pyridine au lieu de bromo-4 pyridine; on obtient 4,7 g d'acétal éthylénique d'hydroxy25 4 (pyridyl-2') -4 cyclohexanone. RMNCDcl3: 1,5-1,9 (4H, m), 1,9-2,4 (4H, m), 3,96 (4H, T14S - s), 7,2 (1H, dd), 7,4 (1H, d), 7,68 (!H,ddd) et 8,48 (1H, dd). 2) Acetal_ thylnigue de _ylEridyl:2'-14cycloh xèn-3 one 30 Le mode opératoire du (2) de l'exemple 1 est repris, mais avec 4,6 g d'acétal éthylénique d'hydroxy-4 (pyridyl)-2')-4 cyclohexanone, pour obtenir 3,3 g d'acétal éthylénique de (pyridyl-2')-4 cyclohéxèn-3 one. RMN&CDCI3; 1,92 (2H, t), 2,4-2,56 (2H, m), 2,64-2,82 TMS (2H, m), 3,96 (4H, s), 6,44-6,60 (1H, m), 7,12 (1H, dd), 7,36 (1H, d), 7,58 (1H, ddd) et 8,52 (1H, dd). 3) (yridl-2')-4 cclohexanone On reprend le mode opératoire 3) de l'exemple 1, mais avec 3,3 g d'acétal éthylénique de (pyridyl-2')-4 cyclohéxèn-3 one, pour obtenir 2,2 g de (pyridyl-2')-4 cyclohexanone. RMNCM l3: 1,8-2,6 (8H, m), 3-3, 32 (1H, m), 7-7,3 (2H, m), TMS 7,62 (1H, ddd) et 8,48 (1H, dd). EXEMPLE 4 Acetl_-2_(yridyl-2')-_cyclohexanone On suit le mode opératoire de l'exemple 2, mais avec 1,9 g de (pyridyl-2')-4 cyclohexanone pour obtenir l'acétyl-2 15 (pyridyl-2')-4 cyclohexanone. La totalité de ce composé brilt est sDtLmise, telle quelle, au stade opérationnel sluivant. EXEMPLE 5 1) Aceétal_ éthyléeniqued'hydroxy-4_(Rpridyl_'L-4_cc 20 hexanone On reprend le mode opératoire (1) de l'exemple 1, mais avec 5 g de bromo-3 pyridine, pour obtenir 3,5 g d'acétal éthylénique d'hydroxy-4 (pyridyl-3 ') -4 cyclohexanone. RMN CDC 3: 1,56-2,52 (8H, m), 3,3 (1H, s), 3,94 (4H, s), TMS 7,24 (1H, dd) , 7,84 (lH, ddd), 8,36 (1H, dd) et 8,68 (1H, d). 2) Acétal _thyléniue de (yridl-3y ')-4 cyclohéxèn-3 one On opère comme au (2) de l'exemple 1, mais en utilisant l'acétal éthylénique d'hydroxy-4 (pyridyl-3')-4 cyclohexanone, 30 et l'on obtient 2,6 g d'acétal éthylénique de (pyridyl-3')4 cyclohéxèn-3 one, MNS Cl3: 1,82 (2H, t), 2,42,52 (2H, m), 2,52-2,76 TMS (2H, m), 3,98 (4H, s), 5,96-6,08 (1H, m), 7, 24 (1H, dd) 7,64 (1H, ddd), 8,44 (1H, dd) 35 et 8,64 (1H, d), 3) (yridyl2y1=1__y2lohexanone Conformément au (3) de l'exemple 1, mais en utilisant 2,6g d'acétal éthylénique de (pyridyl-3')-4 cyclohéxèn-3 one on obtient de la (pyridyl-3')-4 cyclohexanone. RMNCTMs 3: 1,7-2,7 (8H, m), 2,92-3,3 (1H, m), 7,44 (1H, dd, 7,54 (1H, ddd), 8,44 (IH,dd) et 8,5(1H,d). EXEMPLE 6 Aeétyl2_2R(yridZy-' L-4_yclohexanone Le mode opératoire du 4) de l'exemple 1 est repris, mais 10 avec de la (pyridyl-3')-4 cyclohexanone, pour obtenir de l'acétyl-2 (pyridyl-3')-4 cyclohexanone, La totalité de ce produit brut est soumise telle quelle au stade ultérieur. EXEMPLES D'APPLICATIONS EXEMPLE 7 Application à la préparation de cyano-4 hexahydro-2,3,5,6, 7,8 méthyl-1 oxo-3 (pyridyl-4')-7 isoquinoléine On dissout dans de l'éthanol 1,65 g d'acétyl-2 (pyridyl-4') -4 cyclohexanone obtenue dans l'exemple 1, et 0, 64 g de cyanoacétamide. On ajoute à cette solution une petite quanti20 té de pipéridine et le mélange est chauffé àreflux pendant 7 heures. Lorsque la réaction est terminée, les cristaux précipités sont séparés par filtration et donnent 0,7 g de cyano-4 hexahydro-2,3,5,6,7,8 méthyl-1 oxo3 (pyridyl-4')-7 isoquinoléine. Point de fusion (avec décomposition) 310 C. RMN&DTMSO-d6: 1,7-2,1 (2H, m), 2,22 (3H, s), 2,3-2,7(2H,m), CTMS 2,8-3,0 (3H, m), 7,35 (2H, dd), 8,50 (2H, dd). EXEMPLE 8 Application à l'obtention de cyano-4 hexahydro-2,3,5,6,7,8 30 méthyl-1 oxo-3 (pyridyl-2')-7 isoquinoléine La totalité de l'acétyl-2 (pyridyl-2')4 cyclohexanone brute obtenue dans l'exemple 4 est utilisée et est traitée comme dans l'exemple 7 pour donner 0,76 g de cyano-4 hexahydro-2,3,5,6,7,8 méthyl-1 oxo-3 (pyridyl-2')-7 isoquino35 léine. Point de fusion supérieur à 300 C. 260 1 009 RMNsDMSOd6; 1,8-2,2 (2H, m), 2,24 (3H, s), 2,4-2,6 (2R,m), TMS 2,8-3,1 (3H, m), 7,2-7,5 (2H, m), 7,76 (IH,m), 8,54 (1H, m), 12,3 (ÂH,s) EXEV-P7,F 9 Préparation de cyano-4 hexahydro-2,3,5,6,7,8 m6thyl-1 oxo-3 (pyridyl-3')7 isoquinoléine On utilise la totalité de laquantité d'acétyl-2 (pyridyl3') -4 cyclohexanone obtenue dans l'exemple 6, que l'on traite comme dans l'exemple 7, pour donner 0,57 g de cyano-4 hexa10 hydro-2,3,5,6,7,8 méthyl-1 oxo-3 (pyridyl-3')-7 isoquinoléine. Point de fusion supérieur à 300 C. RMNDMSOdd6 1,7-2,1 (2H, m), 2,22 (3H, s), 2,3-2,76(2H, m), TMS 2,76-3,1 (3H, m), 7,36 (1H, dd), 7,72 (1H, ddd), 8,42 (1H, dd), 8,52 (1H,d) 15 EXEMPLE 10 ppliti--o- - la ?t aralon aoe cya.no- hexahydro-2,3,3, 6,7, 8, méthoxy-7 méthyl-1 oxo-3 isoquinoléine (1) Aetyl-2_méthoxy-4_ cclohexanone On ajoute à 2,5 g d'acétate d'éthyle, 1,12 g d'hydrure de 20 sodium à 60%, et on introduit dans ce mélange une solution de 1,78 g de méthoxy-4 cyclohexanone dans du benzène. Après réaction à 40 C pendant 3 heures, on ajoute du méthanol pour décomposer l'excès d'hydrure de sodium, et on verse dans de l'eau. Le mélange est neutralisé avec de l'acide 25 chlorhydrique et est extrait avec de l'éther pour donner 1,02 g d'acétyl-2 méthoxy-4 cyclohexanone. RMNSCDCl4 2,06 (3H, s)., 1,7-2,5 (8H, s), 3,28 (3H, s) TMS 3,4 (1H, m), 15,9 (1H, s), (2) On mélange avec 5 ml d'éthanol, 1,02 g d'acétyl-2 méthoxy-4 cyclohexanone et 0,462 g de cyanoac6tamide, et l'on introduit dans ce mélange une petite quantité de pipéridine avant de chauffer à reflux pendant 2 heures. Les cristaux qui précipitent sont séparés par filtration et on les fait recristalliser à partir de méthanol pour obtenir 0,42g 35 de cyano-4 hexahydro-2,3,5,6,7,8 méthoxy-7 méthyl-1 oxo- 3 1 0 isoquinoléine, Point de fusion; 2570-259 C, RMNCTMOO; 2,25 (2H, m), 2,57 (3H, s), 2,97 (2H, m), 3,20 (2H, m), 3,66 (3H, s), 4,16 (1H,m). EXEMPLE 11 Application à la synthèse de cyano-4 diméthyl-1,7 hexahydro 2, 3,5,6,7,8 oxo-3 isoquinoléine (1) Acétyz2_méthyl-4_cyclohexanone On fait refroidir avec de la glace 24 g de complexe à 40% d'acide acétiquetrifluorure de bore, et on y ajoute goutte10 à-goutte un mélange de 5,6 g de méthyl-4 cyclohexanone et d'anhydride acétique. Après agitation à température ambiante pendant 4 heures, on ajoute à ce mélange environ ml de solution aqueuse saturée d'acétate de sodium, puis on chauffe à reflux pendant I heure. Après refroidissement, 15 le mélange réactionnel est extrait avec de l'éther, et l'extrait est rincé avec une solutionaqueuse de bicarbonate de soude, puis avec de l'eau. Le système est alors séché et l'éther est chassé par distillation. La totalité de l'acétyl-2 méthyl4 cyclohexanone obtenue, est utilisée à l'é20 tat brut dans le stade suivant. (2) On ajoute 35 ml d'éthanol, 3,36 g de cyanoacétamide et une petite quantité de pipéridine, à la quantité totale d'acétyl-2 méthyl-4 cyclohexanone brute obtenue en (1), et l'on chauffe à reflux pendant 4 heures. Les cristaux qui préci25 pitent sont séparés par filtration et on les fait recristalliser à partir d'un mélange solvant de méthanol et d'eau pour obtenir de la cyano-4 diméthyl-1,7 hexahydro-2,3,5,6, 7,8 oxo-3 isoquinoléine. Point de fusion supérieur à 290 C. RMwCFCOOH: 1,23 (3H, d), 2,60 (3H, s), 1,8-3,3 (7H, m) 30 EXEMPLE 12 Application à la préparation de cyano-4 hexahydro-2,3,5,6, 7,8 méthyl-1 oxo-3 phényl-7 isoquinoléine (1) Acét-2_phenyl-4cyclohexanone ,5 g de complexe à 40% d'acide acétique-trifluorure de bore sont refroidis à la glace et on y introduit goutte-àgoutte un mélange de 2 g de phényl-4 cyclohexanone et 2,35g 1 1 d'anhydride acétique, Après agitation pendant 30 minutes, sous refroidissement à la glace, et à température ambiante pendant 4 heures, on ajoute à ce mélange 10 ml de solution aqueuse saturée d'acétate d'ammonium, et l'on agite à 80 C pendant une heure et demi. Le mélange réactionnel est extrait à l'éther et l'extrait est purifié pour donner 1,77g d'acétyl-2 phényl-4 cyclohexanone. Point de fusion 53 54 C. RMNuTMSOd6: 1,90 (3H, m), 2,10 (3H, s), 2,50 (6H, m), TMS 7,26 (5H, s), 10,58 (1H, s). (2) 1,68 g d'acétyl-2 phényl-4 cyclohexanone, 0,73 g de cyanoacétamide et une petite quantité de pipéridine, sont mélangés avec 10 ml d'éthanol, et l'on chauffe à reflux pendant 2 heures. Après refroidissement, les cristaux qui pré15 cipitent sont séparés par filtration et sont purifiés, ce Lao 4n ' d--d cvanD- i heahydro-2,3,5,6,7, m6thI l 1 oxo-3 phényl-7 isoquinoléine. Point de fusion supérieur à 290 C. MNTMSO d6: 1,90 (3H, m), 2,20 (3H, s), 2,80 (4H, m), TMS 7,28 (5H, s), 12,14 (1H, s). EXEMPLE 13 Application à l'obtention de cyano-4 hexahydro-2,3,5,6,7,8 méthoxyméthyl1 méthyl-7 oxo-3 isoquinoléine (1) Mthoxyaet ylz2_mthyl4__yclohexanone On met en suspension dans 50 ml de benzène, 2,5 g d'hydrure de sodium à 60%. Tout en refroidissant cette suspension, on y introduit goutte-à-goutte un mélange de 5,6 g de méthyl-4 cyclohexanone et 5,4 g de méthoxyacétate d'éthyle. Après agitation à température ambiante pendant 2 heures, on ajoute 20 ml d'eau et on ajuste le pH à 3 avec de l'acide chlorhydrique concentré. On sépare la phase benzénique, et on extrait à l'éther la phase aqueuse. La solution benzénique et la solution d'éther sont combinées ensemble, puis on rince avec une solution aqueuse de chlorure de sodium. Après séchage, le mélange est concentré pour donner 7,4 g de méthoxyacétyl-2 méthyl-4 cyclohexanone brute, Ce produit brut est utilisé au stade suivant, (2) 3,7 g de méthoxyacétyl-2 méthyl-4 cyclohexanone brute, 1,68 g de cyanoacétamide et I ml de pipéridine, sont mélan5 gés avec 50 ml d'éthanol, puis on chauffe à reflux pendant 4 heures. Les cristaux qui précipitent sont séparés par filtration, et purifiés, pour donner 1,5 g de cyano-4 hexahydro-2,3,5,6,7, 8 méthoxyméthyl-1 méthyl-7 oxo-3 isoquinoléine. Point de fusion 205 208 C. -TDMSO-d6 1,01 (3H, d) 1,2-2,0 (4H, m), 2,5-2,6(1H,m), KNTMS il,, 2,7-2, 9(2H,m),.3,28 (3H,s), 4,32 (2H,s), 11,86 (IH,s). Des composés de formule I, synthétisés comme dans les exemples d'application 7 à 13, R1 étant CH3, sont repré15 sentés dans le tableau 1. TABLEAU 1 No. R2*1 p*1 ( o) R (6)*2 NO. a O 14 5-CH3 H 267 (dec.) 1.23 (3H, d), 1,5 - 2,4 (7H, m), 2,18 (3H, S) 6-CH3 H >290 1.22 (3H, d), 1,3 - 1,7 (1H, m), 1,7 - 2,3 (2H, m), 2,57 (3H, s), 2,4 - 2,9 (3H, m) 16 8-CH3 H >300 1,07 (3H, d), 1,6 - 1,9 (4H, m), 2,28 (3H, S), 2,6 - 3,0 (3H, m), 12,16 (1H, S) 17 7-C2H5 H 288 (deéc.) 0.96 (3H, t), 1.2 - 1,6 (4H,), 1,7 - 2,1 (2H, m) 2,24 (3H, S). 2,6 - 2,9 (3H, m), 12,2 (1H, S) 18 7-J H 250- 252 1,0 - 2,80 (18H, S', 2,10 (3H, S), 12,0 (1H, S) _. 19 7f CH3 H 293 (dec.) 2,39 (3H, S), 2,0 - 3,2 (7H, m), 3,84 (3H, S), 1 H3 3,86 (3H, S), 6,7 - 6,9 (3H, m), 14,0 (1H, S) 7=0 H 260 (dec.) 2,23 (3H, S), 2,48 (2H, dd), 3,08 (2H, dd), 3,30 (2H, S), . 12,70 (1H, S) 21 8=0 H 218 (dec.) 2,0 - 2.2 (2H, m), 2,62 (2H, dd), 2,82 (3H, S), 3,08 (2H, dd), 13,55 (1H, S) 22 7-OCH 7-OCH3 280 (dec.) 1t92 (2H, dd), 2,24 (3H, S), 2,58 (2H, S), 2,72 (2H, dd), 3,16 (6H, S), 12,65 (1H, S) w 7-OCH3 8=0 245 (dec.) 1,9 - 2,3 (2H, m), 2,62 (3H, S), 3,50:(2H, dd) 3,28 (3H, S) , 3,86,H, dd), 12,40 (1H, S) %) c> %O Nota(relatif au Tableau 1 page 13) *1: Chaque chiffre précédant le substituant indique sa position *2: Le solvant est: DMSO-d6 pour les N 8,10,11,12, 14,16 et 17; CDCl3 pour les numéros 13 et 15, CF3-COOH pour le numéro 9. F ( C): Point de fusion. EXEMPLE D'ESSAI 1 Des chiens bâtards adultes, mâles et femelles, pesant de 8 à 12 kg, sont anesthésiés par administration intraveineuse de 30 mg/kg de pentobarbital sodique. Un cathéter tonosenseur est inséré à partir de l'artère carotide droite du chien, dans le ventricule gauche, afin de déterminer la pression intraventriculaire. Le différentiel primaire de la pression intra-ventriculaire gauche est calculé à l'aide d'un appareil à mesure différentielle, déterminant ainsi la variation maximale de la pression intraventriculaire gauche (LV dp/dt max)' Une canule en polyéthy20 lène, reliée à un transducteur de pression, est introduite dans l'artère crurale droite du chien, afin de déterminer la pression sanguine générale, tandis que le pouls est déterminé à partir de l'onde de pulsation avec un cardiomètre. La première administration est effectuée par l'ar25 tère crurale droite, tandis que l'administration en continu est réalisée à partir de la veine crurale gauche. Chaque paramètre est enregistré au même moment sur un enregistreur thermique. Le chien est amené à un état stable d'insuffisance 30 cardiaque, par administration intraveineuse de 4 mg/kg de propranolol et administration intraveineuse en continu de 0,1 mg/kg/minute du même produit. C'est-à-dire que, la pression sanguine, la fréquence des battements cardiaques et la pression intra-ventriculaire gauche, du chien, sont quelque 35 peu diminuées, et que leur LV dp/dt est grandement amoindri. La dose d'un composé d'essai capable de rétablir le LV dp/ dt max diminué, au niveau antérieur à l'administratiLon de propranolol est déterminée, et est appelée dose efficace (DE100). Les modifications de la pression sanguine et de la fréquence cardiaque à ED100 sont comparées avec celles qui sont provoquées par l'administration de propranolol. Le tableau 2 donne les résultats. TABLEAU 2 No*1 1 2 3 6 7 8 9 10 1 1 12 25 13 14 15 16 17 30 DE100 (mg/kg, iv.) 0,1 0,1 0,1 0,3 0,1 3,0 1,0O 1,0 3,0 0,3 0,1 1,0 3,0 3,0 0,3 3,0 Pression sanguine (%) -8 77 -5,1 11,3 - 5,7 -24,6 4,0 -11,8 -6,7 -11,9 -28,3 -10,8 -16,8 -21,6 -18,5 -17,1 _ 10,1 -20,7 Fréquence cardiaque (%) 27,6 18,7 26,1 22; 25,5 11,0 18,8 20,2 24,8 31,1 24,5 13,6 34,4 26,7 21,6 31,4 24,2 *1: Les numéros 1 à 7 correspondent aux exemples cL.dessus et les numéros 8 à 17 aux produits du Tableau 1. EXEMPLE D'ESSAI 2 Essai de toxicité aigée Des souris males ddy, agêes de 5 semaines, ayant jeûné pendant 18 heures, sont réparties en groupes coMportant chacun 5 animaux. On administre à chaque groupe, oralement, un composé d'essai dissous ou mis en suspension dans du serum physiologique. Apres l'administration, les 5 animaux sont observés pendant 7 jours afin de déterminer la DL50. On constate que la DL50 du constituant actif,du produit pharmaceutique selon l'invention, est supérieure à 400 mg/kg. REVENDICATIONS 1, Nouveau produit chimique, constitué par de la cyclohexanone portant un substituant pyridyle. 2. Produit chimique suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le noyau de la cyclohexanone porte un groupe acyle. 3, Produit suivant la revendication 1, constitué par la (pyridyl-4')-4 cyclohexanone. 4. Produit suivant la revendication 1, constitué par la (pyridyl-2')-4 cyclohexanone,. 5. Produit suivant la revendication 1, constitué par la (pyridyl-3')-4 cyclohexanone. 6. Produit suivant la revendication 2, constitué par l'acétyl-2 (pyridyl-4')-4 cyclohexanone. 7. Produit suivant la revendication 2, constitué 15 ?- "'.T à- '.... 12') -4 cyclohexanone. 8. Produit suivant la revendication 2, constitué par l'acétyl-2 (pyridyl-3')-4 cyclohexanone. 9. Procédé de préparation d'une pyridyl-cyclohexanone, caractérisé en ce que l'on condense le cyclohexane20 dione-1,4 monoéthylène acétal avec de la bromopyridine en présence de n-butyl lithium, on déshydrate le produit obtenu, puis on hydrogène le composé déshydraté en la pyridylcyclohexanone cherchée. 10. Procédé de préparation d'une acyl pyridyl cyclohexanone, caractérisé en ce que la pyridyl cyclohexanone est soumise à une opération d'acylation. 11. Application du produit chimique selon une des revendications I à 8 à la préparation de dérivés d'isoquinoléine.