Brevet FR2607504A1 — publié le 19880603

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'isoindolinone de formule générale: / N - Het A\ C (I) OCO-R dans laquelle Het représente un radical naphtyridinyle, pyridyle ou quinolyle non substitués ou substitués par un atome d'halogène ou un radical alcoyle, alcoyloxy, alcoylthio ou trifluorométhyle et R représente un radical alcényle contenant 3 à 10 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée ou alcoyle contenant 1 à 10 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée non substitué ou substitué par un radical alcoyloxy, alcoylthio, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, amino, alcoylamino, dialcoylamino, alcoylcarbo- nylamino, pipérazinyle, pipéridyle, morpholino, pyrrolidinyle, azétidinyle-1, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, (pipérazinyle-1) carbonyle, pipéridinocarbonyle, (pyrrolidinyl-1) carbonyle, phényle, pyridyle, imidazolyle-1, ou bien R représente un radical pyrrolidinyle-2 ou 3, pipéridyle-2,3 ou 4, étant entendu que les radicaux alcoyle contiennent, sauf mention spéciale, 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et que les radicaux pipérazinyle, pipéridino, pipéridyle, pyrrolidinyle et azétidinyle peuvent être non substitués ou substitués en position quelconque par un radical alcoyle, alcoylcarbonyle, benzyle ou hydroxyalcoyle ou bien former avec l'atome d'azote du cycle une fonction lactame, ainsi que, lorsqu'ils existent, leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) peuvent être préparés par action d'un acide de-formule générale: R - COOH (II) dans laquelle R est défini comme précédemment sur un produit de formule générale: À N - Het (III) Cl dans laquelle Het est défini comme précédemment. On opère généralement en présence d'un agent de condensa- tion tel que le diaza-1,8 bicyclo [5.4.0] undécène-7 ou le diaza-1,5 bicyclo [5.3.0] nonène-5 ou un hydroxyde d'ammonium quaternaire tel que l'hydroxyde de triéthylbenzylammonium, dans un solvant organique tel que le diméthylformamide à une température comprise entre 20 et 100 C. Les produits de formule générale (III) peuvent être préparés par chloruration d'un produit de formule générale: N- Het (IV) OH dans laquelle Het est défini comme précédemment. On opère généralement en présence d'un agent de chlorura- tion tel que le chlorure de sulfinyle ou l'oxychlorure de phosphore à une température comprise entre 20 C et la température de reflux du mélange réactionnel ou de tout autre agent connu de l'homme du métier permettant de transformer un radical hydroxy en radical chloro sans toucher au reste de la molécule. Les produits de formule générale (IV) peuvent être prépa- rés par reproduction ou adaptation des méthodes décrites dans les brevets belges 144308, 128837 et 126296. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) peuvent également être préparés par action d'un dérivé de formule générale: RCO - x (v) dans laquelle R est défini comme précédemment et X représente un atome d'halogène tel que le chlore, ou bien représente un reste d'ester activé tel qu'un radical imidazolyle-1 ou un radical R"CO-O- dans lequel R" représente un radical alcoyle, sur un dérivé de formule générale (IV) défini comme précédemment. On opère généralement dans un solvant organique tel que le chloroforme ou le chlorure de méthylène ou un éther comme le tétra- hydrofuranne ou le dioxanne ou bien dans le diméthylformamide, à une température comprise entre 0OC et la température de reflux du mélange réactionnel. Comme l'homme du métier pourra s'en rendre compte, cer- tains radicaux entrant dans la définition du symbole R sont incompa- tibles avec des réactifs mis en oeuvre au cours des réactions et doivent être protégés préalablement à la mise en oeuvre des procédés ou de certaines phases des procédés exposés précédemment. C'est notamment le cas lorsque le radical R contient des fonctions amines primaires ou secondaires ou des fonctions hydroxylées susceptibles de donner naissance à des réactions secondaires. Dans ce cas lesdi- tes fonctions devront être protégées par toute méthode connue de l'homme du métier puis être débloquées après réaction. Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être purifiés par les méthodes connues habituelles, par exemple par cristallisation, chromatographie ou extractions successives en milieu acide et basique. Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être transformés en sel d'addition avec les acides par action d'un acide dans un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré. Le sel formé précipite, éventuellement après concentration de sa solution; il est séparé par filtration ou décantation. Les produits de formule générale (I) présentent des propriétés pharmacologiques particulièrement intéressantes révéla- trices d'une activité anxiolytique, hypnotique, anticonvulsivante, antiépileptique et myorelaxante. C'est ainsi qu'ils présentent une bonne affinité in vitro pour les sites récepteurs à benzodiazépine à des concentrations dont les valeurs sont comprises entre 0,4 et 200 nM selon la technique décrite par J.C. Blanchard et L. Julou, J. of Neurochemistry, 40, 601 (1983) inspirée des travaux de Squires et Braestrup, Nature, 266, 732 (1977); Chez l'animal (souris) ils se sont montrés actifs à des doses généralement comprises entre 10 et 200 mg/kg par voie orale vis-à- vis des convulsions induites par le pentétrazol selon une technique voisine de celle de Everett et Richards, J. Pharmacol., 81, 402 (1944). Les nouveaux produits de formule générale (I) et leurs sels présentent en outre une toxicité faible. Leur DL50 est généra- lement comprise entre 300 et 900 mg/kg, par voie orale chez la souris. Pour l'emploi médicinal, il peut être fait usage des nouveaux produits de formule générale ( I) tels quels ou à l'état de sels pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation. Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables or. peut citer les sels d'addition avec les acides minéraux tels que chlorhydrates, sulfates, nitrates, phosphates ou organiques tels que acétates, propionates, succinates, benzoates, fumarates, maléates, méthanesulfonates, iséthionates, théophylline-acétates, salicylates, phénolphtalinates, méthylène-bis-e-oxynaphtoates ou des dérivés de substitution de ces composés. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique. EXEMPLE 1 A une solution de 16,5 g de chloro-3 (chloro-7 naphtyridi- ne-1,8 yl-2)-2 isoindolinone-1 dans 100 cm3 de diméthylformamide anhydre, maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute, à une tempe- rature voisine de 20'C, 9,2 g de chlorhydrate de l'acide diméthyl- amino-3 propionique et 16,7 g de diaza-1,8 bicyclo [5.4.0] undécè- ne-7 et agite la suspension obtenue pendant 24 heures à une tempéra- ture voisine de 20 C. On ajoute alors 200 cm3 d'eau distillée et cm3 de dichlorométhane. La phase aqueuse est séparée par décan- tation puis réextraite par 3 fois 50 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées par 2 fois 50 cm3 d'eau distillée, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 80C. Le résidu obtenu est dissous dans 100 cm3 de dichlorométhane et la solution est extraite par 2 fois 100 cm3 d'une solution aqueuse iN d'acide chlorhydrique. Les phases aqueuses sont réunies, lavées par 50 cm3 de dichlorométhane, alcalinisées par une solution O10N de soude jusqu'à un pH voisin de 11 et extraites par 2 fois 150 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées par 2 fois 30 cm3 d'eau distillée, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à C. Après 2 recristallisations successives dans l'éthanol du produit ainsi obtenu, on obtient 2,9 g de diméthylamino-3 propionate de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 oxo-1 isoindolinyle-3 fondant à 150 C. Le chlorhydrate de l'acide diméthylamino-3 propionique peut être obtenu par la méthode décrite par CLARKE H.T., GILLESPIE H.B., WEISSHAUS S.Z., J. Am. Chem. Soc., 1933, 55, 4571. La chloro-3 (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 isoindoli- none-1 peut être préparée de la manière suivante: A 15,5 g d'hydroxy-3 (méthoxy-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 isoindoli- none-1, on ajoute goutte à goutte sous agitation 200 cm3 de chlorure de sulfinyle. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux sous agitation, pendant 1 heure puis est additionné de 10,5 cm3 de diméthylformamide et chauffé à nouveau à reflux pendant 3 heures, puis refroidi à une température voisine de 60C et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 60 C. Au résidu obtenu, on ajoute cm3 de dichlorométhane et concentre le mélange à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 60'C. Au solide résiduel obtenu, on ajoute 100 cm3 de dichlorométhane et agite pendant 10 minutes. Le produit insoluble est séparé par filtration et lavé par 15 cm3 de dichlorométhane puis par 2 fois 25 cm3 d'oxyde de diisopropyle et séché à l'air. On obtient ainsi 12,4 g de chloro-3 (chloro-7 naphty- ridine-1,8 yl-2)-2 isoindolinone-1, infusible à 300 C. EXEMPLE 2 En opérant d'une manière analogue à celle décrite l'exemple 1, mais à partir de 8,25 g de chloro-3 (chloro-7 naphtyri- dine-1,8 yl-2)-2 isoindolinone-1, de 4,25 g de chlorhydrate de l'acide diméthylamino-4 butanoique et de 7,6 g de diaza-1,8 bicyclo [5.4.0] undécène-7, on obtient 4,1 g de diméthylamino-4 butanoate de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 oxo-1 isoindolinyle-3, fondant à 148 C. L'acide diméthylamino-4 butanoique peut être préparé par la méthode décrite par C. HARRIES, F. DUVEL, Liebigs Ann. Chem., 1915, 410, 54. EXEMPLE 3 A une solution de 6,6 g de chloro-3 (chloro-7 naphtyridi- ne-1,8 yl-2)-2 isoindoline-1 dans 60 cm3 de diméthylformamide anhydre maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute à une tempéra- ture voisine de 20 C, 2,4 g d'acide méthyl-4 pentanoique et 3,05 g de diaza-1,8 bicyclo [5.4.0] undécène-7 et on agite la suspension obtenue pendant 24 heures à une température voisine de 20 C. On ajoute alors 500 cm3 d'eau distillée et 150 cm3 de dichlorométhane. La phase aqueuese est séparée par décantation puis réextraite par 2 fois 150 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées par 3 fois 50 cm3 d'eau distillée, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 60 C. Le résidu huileux est purifié par chroma- tographie sur 150 g de gel de silice contenus dans une colonne de 3,5 cm de diamètre [éluant: dichlorométhane-méthanol (98-2 en volumes)]. On élue d'abord avec 200 cm3 de solvant: l'éluat corres- pondant est éliminé; on élue ensuite avec 900 cm3 de solvant: l'éluat correspondant est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 C. Après recristallisation dans l'éthancl, on obtient 4 g de méthyl-4 pentanoate de (chloro-7 naphtyridine-l,8 yl-2)-2 oxo-1 isoindolinyle-3, fondant à 147 C. La présente invention concerne également les médicaments qui contiennent les produits de formule (I) à l'état pur ou sous forme de compositions dans lesquelles ils sont associés à un adju- vant, un diluant et/ou un enrobage compatible et pharmaceutiquement acceptable. Ces médicaments peuvent être employés par voie orale, rectale, parentérale ou percutanée. Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (généralement dans des capsules de gélatine) ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compo- sitions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions selon l'invention pour administration parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhi- cule, on peut employer le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive ou des esters organiques injectables, par exemple l'olgate d'éthyle. Ces composi- tions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérili- sants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration recta]e sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire. Les compositions pour administration percutanée sont les crèmes, pommades, lotions et liniments, dans lesquels le produit actif est associé à des excipients liquides ou pâteux, de préférence en association avec un véhicule favorisant la migration percutanée. Les médicaments et compositions selon l'invention sont particulièrement utiles en thérapeutique humaine pour leur action anxiolytique, hypnotique, anticonvulsivante, antiépileptique et myorelaxante. En thérapeutique humaine, les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement; elles sont généralement comprises entre 10 et 500 mg par jour par voie orale pour un adulte. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent une composition selon l'invention. EXEMPLE A On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 10 mg de produit actif ayant la composition suivante: - diméthylamino-3 propionate de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 oxo-1 isoindolinyle-1............... .......... 0,010 g amidon...............................................DTD: ... 0,200 g silice précipitée....................................... 0,036 g stéarate de magnésium................................... 0,004 g..DTD: REVENDICATIONS 1 - Nouveau dérivé de l'isoindolinone, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale: N - Het (I) OCO-R dans laquelle Het représente un radical naphtyridinyle, pyridyle ou quinolyle non substitués ou substitués par un atome d'halogène ou un radical alcoyle, alcoyloxy, alcoylthio ou trifluoromréthyle et R représente un radical alcényle contenant 3 à 10 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée ou alcoyle contenant 1 à 10 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée non substitué ou substitué par un radical alcoyloxy, alcoylthio, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, amino, alcoylamino, dialcoylamino, alcovylcarbo- nylamino, pipérazinyle, pipéridyle, morpholino, pyrrolidinyle, azétidinyle-1, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, (pipérazinyle-l) carbonyle, pipéridinocarbonyle, (pyrrolidinyl-1) carbonyle, phényle, pyridyle, imidazolyle-1, ou bien R représente un radical pyrrolidinyle-2 ou 3, pipéridyle-2, 3 ou 4, étant entendu que les radicaux alcoyle contiennent, sauf mention spéciale, 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et que les radicaux pipérazinyle, pipéridino, pipéridyle, pyrrolidinyle et azétidinyle peuvent être non substitués ou substitués en position quelconque par un radical alcoyle, alcoylcarbonyle, benzyle ou hydroxyalcoyle ou bien former avec l'atome d'azote du cycle une fonction lactame, ainsi que, lorsqu'ils existent, ses sels pharmaceutiquement accepta- bles. 2 - Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir un acide de formule générale: R - COOH (II) dans laquelle R est défini comme à la revendication 1, sur un produit de formule générale: I N - Het (III) Cl dans laquelle Het est défini comme à la revendication 1, puis isole le produit obtenu et le transforme éventuellement, le cas échéant, en un sel pharmaceutiquement acceptable. 3 - Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir un produit de formule généra- le: RCO - X (V) dans laquelle R est défini comme à la revendication 1 et X représen- te un atome d'halogène ou un reste d'ester réactif sur un produit de formule générale: (IV) - Het (IV) OH dans laquelle Het est défini comme à la revendication 1, puis isole le produit obtenu et le transforme éventuellement, le cas échéant, en un sel pharmaceutiquement acceptable. 4 - Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient au moins un produit selon la revendication 1, en association avec un ou plusieurs diluants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.