Brevet FR2609033A1 — publié le 19880701

La présente invention est relative à de nouveaux dérivés condensés de la pyrimidine, à un procédé pour les préparer, à des compositions pharmaceutiques comprenant ceux-ci et à de nouveaux intermédiaires utiles dans la préparation de ces dérivés condensés de la pyrimidine et également à un procédé pour la préparation de ces intermédiaires. Des dérivés de thiazolo',2-a]pyrimidine sont décrits dans le brevet UK 1. 072.414. Il est indiqué que ces composés agissent sur la circulation et ont un effet o10 sédatif-tranquillisant, diurétique, cytostatique, bactériostatique, antiinfl-ammatoire et antipyrétique. Des dérivés dioxo de thiazolo[3,2-alpyrimidines ayant un effet immunomodulnnt sont décrits dans Jpn.K. Tokyo 80,64.591 On sait que l'un des objets fondamentaux de la prévention des maladies infectieuses réside dans l'augmentation de l'efficacité de l'immunoprophylaxie et dans la formation d'un état immun homogène chez d'importantes populations. Des composés capables de stimuler le système immun contribuent utilement a de teis effo-rts. La présente invention a pour objet de fournir de nouveau dérivés condensés de la purimidine qui ont une actiuité immur; stI mu ante amé lorée. Conformément à la présente inuention, on fournit des nouueaux dérivés condensés de la pyrimidine représentés par la formule générale 1: -2 N RI A (R S N N2R3 R4) r (dans laquelle A représente -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- ou -CH=CH-; Pe est un atome d'hydrogène, un radical alcoyle en Ctj ou un groupe phényle éventuellement substitué; r est 0,1,2,3 ou 4; R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle en Cla5; R2 est un atome d'hydrogène, un groupe alcanoyle en C1â5 ou un groupe de formule générale (a) -C-HH-R (a) dans iaquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe c.coye en 1, alcènyle en C2di, phényle ou phénylalcoy!e en Cl:, et R3 est un atome d'hydrogène) ainsi que leurs sels d'addition acides acceptables du point de uue pharmaceutique et des hydrates des composés de formule oénéraie I ou des sels de ceux-ci acceptables'du pointde vue pharmaceutique. Des composés de formu:e générrae I dons laouelle RI, RZ et R représentent chacun un atome d'hydrogène, peuvent être présents sous deux formes tautomères selon le schéma R. NH 11H2 A iAI t Ci H N 'NH- 's X-21 (R4Nr (Schéma R) o Dans les formules, 'R", Ri et r sont tels que définis plus haut. - On a constaté que les nouveaux composés de formule générole I augmentent la r.ponse immune cellulaire de façon significatiue, possèdent un effet immunostimulant et ne présentent pas d'incompatibilité avec les vaccins mis en oeuvre. Le terme "alcoyie en C14.i correspond à des groupes hydrocarbonés aliphatique saturés à chaîne droite ou ramifiée (par exemple, des groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyule, n-butyie, etc). R4 en tant que groupe phényle peut éventuellement porter un ou plusieurs substituants identiques ou différents ( par o exemple un atome d'halogène, un groupe nitro, alcoyle inférieur ou G!coxy inférieur). Le terme d'"alcanoyle en Cl15. se réfère à des radicaux acides et ces groupes sont dérivés d'acides carboxyliques aliphatiques ayant de 1 à 5 atomes de carbone (par exemple s5 formyle, acétyle, propiongle, butyryle, etc.). Le terme d'"alc.ènyle en C2à' se réfère à des groupes hydrocarbonés - 4- aliphatiques à chaîne droite ou ramifiée comprenant une double liaison oléfinique (par exemple, vinyle, allyle, méthallyle, etc.). Le terme de groupe phényl-.1coyle en Cl13" peut être par exemple, un groupe benzyle ou 5-phniyl-éthyle. "R" est un groupe 1,2-éthylène, 1,3propylène, 1,4-butylène ou ving!e. Des composés de formule générale 1, dans laquelle R est un radical -CH2-CH2- ou -C2-CH2-CH2-; R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; r est 1; R1 et R3 sont des atomes d'hydrogène et R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe de lo formule générale (a), dans laquelle R est un groupe éthyle, et leurs sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique, possèdent des propriétés pharmaceutiques particulièrement intéressantes.- Des représentants particulièrement préférés des composés de formule générale I sont les dérivés suivants: 7-amino-5-imino-2,3-dihydro-5Hthiazolo[3,2-a]pyrimidine; 8-amino-6-imino-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido[2,1b][1,3]-thiazine; 8-amino-6-imino-3-méthyl-2H,6H-pyrimido[2,1-b][1,3]thiazine; N-éthul-N'-(5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]purimidine-7yul) -thiourée; et leurs sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceut que. Les sets d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique des composés de formule générale I peuvent être formés avec des acides inorganiques ou organiques ( par exemple des halohydrates comme des chlorhydrates ou des bromhydrates; des carbonates, des carbonates acides, des sulfates, des acétates, des fumarates, des maléates, des citrates, des ascorbinates, etc.). Selon un autre aspect de la présente invuention, on fournit un procédé pour préparer les -omposés de formule générale I et leurs sels et hydrates acceptables du point de vue pharmaceutique, qui comprend a) la réaction d'un dérivé de 2-mercapto-4,6-diamino-pyrimidine de formule générale Il NHR1 N N4 N R 0 4 (il)' S NL NR2R3 (dans laquelle PR1, R2 et R sont tels que définis plus haut) avec un composé dihalo de formule générale 111 Y-R-Z (là) (R4!r (dans laquelle Y est un atome d'halogène, de préférence de brome; 2 est un atome d'halogène, de préférence de chlore ou de brome et R, Ri et r sont tels que définis plus haut); ou b) la réaction d'un dériué de 2-mercapto-4,6diaLr.o1-pynimidin de s rueÀ aéroele 1I avec urn composé dihalo de formule genérale III et la sou.i=.ssion du c-Dose- de formule généra!e iU 6- N H R. N y_,, 2 I 3 (aR4r ainsi formé (dans laquelle R, R1, R2, R3, Ri, Y et r sont tels que définis plus haut) à une cyclisation après isolation; ou c) la réaction d'un composé de formule générale I dans laquelle R1 et/ou R2 sont chacun un atome d'hydrogène, avec un 0 acide carboxylique de formule générale U R5-COOH (U) (dans laquelle R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en Cl16) ou un dérivé réactif de celui-ci; ou d) la réaction d'un composé de formule générale 1, o R2 est un atome d'hydro9ène, avec un isothiocyonate de formule générale Ul R-N=C=S (UI) (dans laauelle R est tel que défini plus haut); ou e) ia réaction d'un composé de formule générale UII -2609033 fN At NS 2. (UII) (R4)r (dans laquelle R' représente un radical -H2-CH2ou -CH=CH- et R4 et r sont tels que définis plus haut) avec le dinitrile malonique de formule UllI: MC-CH2-CN (UIII) et, si cela est désiré, la conversion d'un composé de formule générale I en un sel d'addition acide de c,:ui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique ou la libération d'une base de formule générale I à partir d'un sel d'addition acide de celui-ci ou la transformation en hydrate d'un composé de formule générale I ou d'un sel d'addition acide de celui- ci acceptable du point de vue pharmaceutique. Selon le procédé a), on fait réagir une 2-mercapto-4,6-diamino-pyrimidine de formule générale Il avec un composé dihalo de formule générale III. La réaction peut être 2c effectuée dans un solvant organique inerte. On peut utiliser comme milieu de réaction, par exemple, un dialcoylamide ( par exempie ie diméthylformamide), un dialcoylsulfoxyde (de préférence ie diméthylsulfoxyde), un alcool aliphatique (par exemple l'éthano! ou l'isopropanol), un hydrocarbure aliphatique chioCr p.ar exempte le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le dichor.-ure de -- méthylène), un hydrocarbure aromatique (par exemple le benzène, le toluène, le xylène), un éther aliphatique (par exemple l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne, e dioxanne), un hydrocarbure aliphatique (par exemple l'hexane ou l'essence) ou une cétone s aliphatique (par exemple l'acétone ou la méthyléthylcétone) ou vrn mélange d'au moins deux des solvants cidessus. Il est particulièrement avantageux d'utiliser le diméthylformamide comme solvant. La réaction peut être effectuée en présence d'un agent fixant l'acide. R ce propos, on peut utiliser par exemple, un carbonate de métal alcalin (par exemple le carbonate de sodium ou de potassium), un carbonate acide de métal alcalin (par exempie le carbonate acide de sodium ou de potassium), un hydroxyde de métal alcalin (par exemple l'hydroxyde de sodium ou de potassium), un hydroxyde de métal alcalino-terreux (par exemple l'hydroxyde de calcium) ou une amine tertiaire (par exemple la pyridine, la triéthylamine ou une autre trialcoylamine). Le carbonate de sodium et le carbonate de potassium sont particulièrement utiles comme agent fixant l'acide. Les matier ère de depart de formule générale i;, et 1 I peuuent être utilisées en quantité équimoiaire ou le compose dihali de formule générale 11I peut être appliqué avec un excès léger d'environ,l1 à 0.5 mole, La temperature de reaction dépend de ia réactivite des matières de départ. On peut travailler généralement à une température comprise entre la température ambiante et le point d'ébullition du mélange réationnel, de préférence a environ 70 C, Les composés de formule générale I peuvent être généralement isolés sous la forme d'un sel d'addition acide - de préférence le bromhydrate - mais d'autres sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être formés également. Selon le procédé b) de l'invention, on fait réagir une 2-mercapto-4,6diamino-pyrimidine de formule générale Il avec un composé dihalo de formule générale lil et l'on soumet le composé de formule générale IU ainsi obtenu à une cyclisation apres l'avoir isolé. La réaction peut être effectuée dans un solvant organique inerte et en présence d'un agent fixant l'acide. Les solrants organriques inertes et les agents f xCr, i; aci-e respectivement, peuvent être ceux qui sont énumérés à propos du procédé a). Les intermédiaires de formule générale IU sont formes a une température inférieure à celle qui est décrite dans ie procédé a). On peut travailler de préférence à 30-50 C, en particulier a environ 40 C. D'un autre côté, la durée de réaction du procédé b) (formation du composé de formule générale IU et cyclisationi est supérieure à celle du procédé a). La duree de reaction dépend de l'activité des matières de départ mises en oeuure et de la température et elle est en général d'environ 10 a heures. La cyclisation du composé de formule aene-rale IlU peut être accomplie à une tempoérature plus élevée, de préference ai urne température comprise entre environ 50 et le point d'ébullitiorn du mélange réactionnel. Le mélange réactionnel peut être traité selon des méthodes connues en elles-mêmes. Selon le procédé c), un composé de formule générale 1, - 10- dans laquelle R1 et/ou R2 sont chacun un atome d'hydrogène, est acylé avec un acide carboxylique de formule générale U ou un dérivé réactif de celui-ci. Des de vés réactifs d'acide utilisés peuvent être de préférence les anhyc-ides, les halogènures d'acide ou les esters correspondants. L'acAlation est effectuée par des méthodes connues en elles-mêmes. Si l'acylation est accomplie avec un chlorure d'acide, on peut de pré$érence ajouter un agent fixant l'acide au mél1ange réactionnel. R ce propos, on peut utiliser par exemple un carbonate de métal alcalin, un carbonate acide de métal alcalin, un hydroxyde de métal alcalin ou la triéthylamine. Si l'on emploie un anhydride d'acide comme agent acyiant, un excès de celui-ci peut jouer le rôle de milieu de réaction ou l'on peut travailler en présence d'un solvant organique inerte. Si des acides carboxyliques libres de formule générale U sont utilisés, l acylation peut de préférence être effectuée en présence d'un agent déshydratant (par exempie le dicyclohexyi carbodiimide). L'acylation peut être réalisée généralement a une température comprise entre environ 1O C et le point d'ébullition du mélange réactionnei, en iornction de la réactivité des matières de départ, Ru cours au procede c), un ou deux groupes acyles sont introduits dans la molécule [c'est-à-dire que les groupes amino et/ou im.no attachés au cycie pyrimidine sont acy:ésj en for.ction de ia quantité d'agent acylant mis en oeuvre. Conformément au procédé d), on fait réagir un composé de formule générale 1, o R2 est un atome d'hydrogène, avec un isothiocyanate de formule générale VI pour fournir un composé de formule générale I, dans laquelle R2 est un groupe de formule - l- générale (a). La réaction peut être effectuée dans un solvant organique inerte à une température comprise entre la température ambiante et le point' d'ébullition du mélange réactionnel. Le milieu de réaction peut être de préfepence un alcanol (par exemple l'éthanol). L'isothiocyanate de formule générale Ul peut être mis en oeuvre en une quantité 1 à 1,5 molaire équivalente, par rapport au composé amino de formule générale I. Conformément au procédé e) de l'invention, des composés de formule générale 1, dans laquelle R1, R2 et R3 représentent un 0 atome d'hydrogène et R est un radical -CH2-CH2- ou -CH=CH-, sont préparés par réaction d'un composé de formule générale Uil avec le dinitrile maiori ique de formule générale UIII. Le m;iieu réactionnel, peut être de préférence choisi parmi les soivants énumérés à propos du procédé a), à l'exception des cétones aliphatiques. Il est particulièrement préféré d'utiliser un alcool aliphatique comme milieu de réaction. La réaction peut être de préference effectuée en présence d'un catalyseur basique. R ce propos, on peut employer de préférence des alcoofates de métai aica in par exempie le méthylate de sodium ou l 'ethulate de sodium), mais les autre bases énumérées à propos du procédé a) peuvent égaiement être appliquées. Les matières de départ de formules générales Ui1 et Uiii peuvent être utilisées en quantités équimolaires ou le dinitrile malonique de formule Ulil peut être utilisé avec un excès de 0,1 à 0,5 mole. La réaction peut être accomplie à une température comprise entre la température ambiante et le point d'ébullition du -12- mélange réactionnel, en fonction de la réactivité des matières de départ mises en oeuvre. Le mélange réactionnel eut être traité selon des méthodes connues per se. Les composés de formule générale I ainsi obtenus peuvent être convertis en leurs sels d'addition acides par des méthodes connues per se. Rinsi, le composé Ge formule générale I peut être traité avec l'acide inorganique ou organique correspondant dans un solvant organique inerte. Les composés de formule générale I peuvent être libérés à partir de ces sels d'addition acides par traitement avec une base selon une méthode connue per se. Les composés de formule générale I et leurs sels d'addition acides peuvent former des hydrates. Ces hydrates peuvent être obtenus par addition d'eau à un composé de formule générale I ou à un sel d'addition acide de celui-ci ou ils peuvent être spontanément formés en raison des propriétés hygroscopiques des composés anhydres de formule générale I. Conformément à un autre aspect de la présente invention, on fournit de nouveaux intermédiaires de formule générale IU et leurs sels d'addition acides (dans laquelle R représente -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- ou -CH=CH-; RI est un atome d'hydrogène, un radical alcoyle en C14 ou un groupe phényle éventuellement substitué; r est 0,1,2,3 ou 4; - 13- R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle en Cld5; R2 est un atome d'hydrogène un groupe alcanoyle en Cl15 ou un groupe de formule générale (a),dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle en Cla4, alcènyle en C2ôî, phényle ou phénylalcoyle en Cla3 et R3 est un atome d'hydrogène; Y est un atome d'halogène). Conformément à un autre aspect de l'invention, on fournit un procédé de préparation des composés de formule généraie iU et de leurs sels, qui comprend la réaction d'une 2-mercapto-4,6-diamino-pyrimidine de formule générale Il (dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis plus haut) avec un composé dihalo de formule générale 111 (dans laquelle Y est un atome d'halogène, de préférence de brome; Z est un atome d'halogène, de préférence de chlore ou de brome et A, F4 et r sont tels que définis plus haut) et si cela est désiré, la conversion du composé de formule générale IlU ainsi obtenu en un sei d'addition acide de celui-ci. Les nouveaux intermédiaires de formule générale iU peuvent être préparés et convertis après avoir été isolés, en composés de formule générale I selon la méthode qui est décrite dans le procédé b). Les 2-mercapto-4,6-diamino-pyrimidines utilisées comme matières de départ sont des composés connus et elles peuvent être préparées par une synthèse de Traube modifiée [W. Traube, Rnn. - 14- 331, 64 (1904)]. Les matières de départ de formules générales 11, U,.Ul, Uli et Ulil sont des composés co:rnus et ce sont des produits industriels facilement disponibles. Les composés de formule générale I possèdent d'intéressantes propriétés immunostimulantes. La régulation exogène du système immunisant, la correction de son hyperfonctionnement ou de son insuffisance, ont pris de l'importance au cours de la dernière décade, à la suite d'une connaissance plus détaillée des processus immunologiques. Ru sens microblologique, I'immunité signifie la protection de l'organisme contre des éléments pathogènes (comme des bactéries, des virus, des champignons ou des parasites), ou contre leurs matières toxiques. A tout moment, l'état courant d'immunité et sa formation sont influencés non seulement par des propriétés génétiques mais également par des effets biologiques de l'environnement. Les cellules du système immunitaire travaillent selon une 'division du travail" strictement définie, c'est-àdire que certaines ont la faculté de reconnaître les substances étrangrères (antigènes', d'autres produisent des anticorps ou se différencient en immunocytes réactifs et l'on en a aussi trouve certaines qui coordonnent et/ou contrôlent la relation entre les groupes de cellules définis. Sur cette base, l'immunité peut aussi être caractérisée par le fait que l'organisme reconnait les matières qui lui sont étrangères et est capable de produire des réponses immunitaires vis-à-vis d'elles par une interaction cellulaire strictement déterminée. Du point de vue de la prophylaxie contre des maladies contagieuses, la dite immunité active" créée artificiellement par la vaccination est extrêmement significative, lorsqu'une variété atténuées d'éléments pathogènes, d'é.éments pathogènes tués ou de s leurs toxines est ingérée dans l'organisme. Les effets immunogènes des vaccins appliqués en immunoprophylaxie sont plutôt variés. Dans le cas de certains vaccins, on peut même obtenir une immunité de longue durée, certains fournissent une protection de I à 2 ans et une très grande partie de ceux-ci ne donnent une immunité que de quelques mois. Pendant ces dix dernières années, la reconnaissance et l'application pratique de matières modifiant ou stimulant l'immunité ont abouti à des réalisations prometteuses et à des progrès dans le domaine de la correction de l'insuffisance immunologique de l'organisme et à l'amélioration de l'efficacité des vaccins n'ayant qu'un faible effet immunogène. Le dernier développement est extrêmement significatif dans le domaine de la science vétérinaire dans iequei le développement d'une homogénéité immunologique d'importantes populations animales est l'une des nécessités fondamentales pour l'obtention d'un bétail permettant un niveau de production correspondant à sa capacité génétique. Lors de ses expériences portant sur l'étude de 'effet immunostimulant de certains composés, la Demanderesse a trouvé que les composés de formule générale I exercent une influence favorable sur le pouvoir protecteur cellulaire de l'organisme et - 16- par une application opportune, peuvent augmenter l'effet immunogène de certains types de vaccins du virus de l'herpès n'ayant qu'un faible effet immunogère (comme par exemple le vaccin utilisé contre la maladie d'Rujeszkt Les résultats concernant l'effet immunostimulant des composés de formule générale I ohenus dans des essais types effectués sur des souris et des;orcs, sont fournis dans les Tableaux 1 et 2. Tableau 1 -Essai type sur les souris r: Composé d'essai Uaccin Nombre RCF CT 0,1 mg/souris d'animaux Exemple 2 Ry. att. 80 6-20/4-12 18-8/8-6 Ay. inact. 80 3-17/3-9 7-16/6-8 Exemple 5 Ry. att. 50 5-15/5-10 8-5/7-4 1 Exemple 7 Ry. att. 50 7-21/5-11 18-10/7-4 ri Exemple 3 B19 160 12-23/6-12 21-6/9-6 Exemple 12 Ay. att. 50 4-20/3-10 14-6/6-4 Remarque: Le numérateur contient les valeurs des échantillons ii pris chez des animaux traités avec le vaccin combine avec le composé d'essai les 1ère, 3ème et 4ème cn semaines, le dénominateur comprend celles des animaux 3s, traités seulement avec le vaccin; toutes les valeurs Il sont exprimées en pourcentage. Legende: RCF = développement d'immuno-rosette rCT ractions cytotoxiques. CT =réactions cytotoxiques. - 17- Tableau 2 Essai type sur les porcs Composé d'essai Uaccin Hombre RCF CT d'anis jx Exemple 2 Rtténué 10 14-24/6-14 18-13/5-11 mg/porc Inactif 10 5-26/4-15 521/4-11 Legende: voir le Tableau 1. La méthode d'examen suivarnte a été appliquée pour les réactions in vitro des lymphocytes périphériques. Séparation des lymphocytes Les leucocytes ont été séparés à partir d'échantillons o.0 sanguins traités avec de l'héparine comme anticoagulant selon Ficoll Poque. La densité des cellules a été ajustée à 106/ml dans une so ution de Hanks contenant 10% de sérum foetal.On a introduit 1,5 mi de chacune des suspensions de cellules dans des tubes de Leighton et on a complété avec des antigènes en fonction des essais. Développement d'immuno-rosette (RCF) Après un pré-traitement convenable, une solution à 3% de cellules rouges du sang de mouton a été adsorbée avec des antigènes de Boiven. On a ajouté 0,1 ml des cellules rouges de LO sang ainsi traitées dans les tubes de Leighton et après une incubation de 16 heures, on a évalué le taux de cellules développant une rosette de façon microscopique sur des préparations colorées. Réactions cytotoxiques (CT) !5 Le test a été effectué dans un système allogène. On a - 18-. ajouté 0,1 mi d'une suspension de lymphocytes ayant une densité cellulaire de 106/ml à une suspension de cellules rouges de sang de mouton, sensibilisées avec ad antigènes. Les valeurs de capacité cytotoxique ont été déters ées sur la base de I'hémolyse qui suivait une incubation de 16 he. es et ont été mesurées sur un instrument Spekol à 540 ne. L'ibortance de la réaction est exprimée par rapport à celle des tétoins, en pourcentage. Comme le montrent les données des tableaux, les composés d'essai n'influencent pas notablement la blastogénèse des so iymphocytes, mais augmentent l'efficacité des réactions d'immunité cellulaires qui peut être indiquée dans la phase immuno-inductive, par une augmentation de 8 à 11% du RCF et une augmentation de 10 à 12X de la valeur de CT. Lorsque l'on compare l'effet des composés de formule générale I à celui du composé commercialisé en tant que TEI-3096 décrit dans le périodique "Drugs of the Future" (1984, 9, 591), on constate que la différence réside en ce qu'alors que le dernier n'active que les lymphocytes T suppresseurs, les composés de formule générale I améliorent l'activité des iymphocytes T tueurs et aussi celle d'autres celuies dstes lympocytes K et q.e cela se révèle par l'augmentation de la capacité cytotoxique du système immunisant cellulaire. Conformément à un autre aspect de l'invention, on fournit des compositions pharmaceutiques comprenant comme composant actif, au moins un composé de formule générale I ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique ou un hydrate d'un composé de formule. générale I ou un sel de celui-ci - 19- en mélange avec des supports pharmaceutiques inertes convenables liquides ou solides. Les compositions pharme- utiques selon l'invention peuvent être préparées par des mét. -ies connues per se pour la fabrication des compositions ogissant sur le système immunitaire. Rinsi, le vaccin et le composé de formule générale I peuvent être introduits dans l'organisme en diffh'ents sites. On peut aussi procéder en utilisant le composé de formule générale I sous une forme incorporée dans le vaccin. 0o Les exemples non limitatifs suivants illustrent davantage la présente invention. La dose quotidienne des composés de formule générale i varie entre de larges limites. La dose parentérale quotidienne est généralement comprise entre environ 0,1 et 30 mg/kg, de préférence entre environ 0,3 et 15 mg/kg, en particulier entre environ 1 et 2 mg/kg chez le porc. Le composant actif peut de préférence être incorporé dans le vaccin et injecté dans le muscle. les doses ci-dessus n'ont qu'un caractère d'information et 1a dose administrée peut se trouver au dessous ou audessus de Ces limites. I. Composés de formule générale lU Exemple 1 E-2-(2-bromo-vinyL)-thio-4,6-diamino-pyrimidine Un mélange de 14,2 g (0,1 mole) de :5 2-mercapto-4,6-diamino-pyr4midine, de 20,4 g (0,11 mole) de 1, 2-dibromo-éthylène (cis + trans), de 200 mI de diméthylformamide et de 13, 8 g (0,1 mole) de carbonate de potassium est agité - 20- pendant 17 heures à 45 C, puis le mélange réctionnel est versé dans 1000 s1 d'eau. Les cristaux précipités sont filtrés, lavés à l'eau et séchés. On obtient ainÀ 11,0 g du composé désiré, rendement 44,5%. P.f.: 184-186 C. C6H7BrNHS = 247,12. Analyse élémentaire Ualeurs cc. ulées Ualeurs trouvées C 29,16 29,99X H 2,85X 3,00%X H 22,67X 21,91% S 12,97X 12,83% Br- 32,34% 32,32X Il. Composés de formule générale I Exemple 2 Chlorhudnate de 7-amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazolo[32-ai- pyrimidine. Un mélange de 14,2 g (0,1 mole) de 2-mercapto-4,6-diamino-pyrimidine, de 21,6 g (0,115 mole) de bromure d'éthylène, (1,2-dibromo-éthylène), de 200 ml de dimethulformamide et de 13,8 g (0,1 mole) de carbonate de potassium est agité pendant 5 heures à 70 C, Le mélange réactionnel est refroidi, le produit précipité est filtré, lavé à l'eau et séché. On obtient ainsi 23,6 g du composé désiré, rendement 95%. P.f. supérieur à 300 C. C6HgBrH4S 249,136. - 27- Analyse élémentaire Ualeurs calculées Ualeurs trouvées C 28,93% 28,88% H 3,64X 3,68X H 22,49% 22,66% S 12,87% 12,70% Br- - 32,07% 32,08% Exevple 3 Bromhydrate de 8-amino-6-imino-3,4-dihydro2H,6H-pyrimido[2l-b]a [.,3]thiazine. iéthode A Un mélange de 14,2 g (0,1 nole) de 2-mercapto-4,6-diamino-pyrimidine et de 23,2 g (0,115 moie) de 1,3-dibromo-propane est traité selon la procédure de l'exemple 1. Le mélange réactionnel est soumis au traitement de l'exemple 1. On obtient ainsi 23,7 g du composé désiré, rendement 90%. P.f.: plus de 300 C. C7H11BrN4S = 263,163 Analyse élémentaire Uaieurs calculées Uaieurs trouvées C 31,95% 32,38% H 4,21% 4,24% N 21,29% 21,10% S 12,18% 12,04% Br- 30,36% 30,76% Méthode B Un mélange de 14,2 g (0,1 mole) de 2-mercapto4,6-diamino-pyrimidine et de 15,8 g- (0,1 mole) de 1,3-chloro-bromopropane est traité selon la procédure de - 22- I'exemple 1. Le mélange réactionnel est soumis au traitement de l'exemple 1. On obtient ainsi 17, 1 g du composé désiré, rendement %. P.f.: plus de 300 C. C7H1lBrN4S = 263,163 Rnalyse élémentaire Ualeurs cofculéee Ualeurs trouvées C 31,951 33,18X H 4,2 t 4,52% N 21,29% 21,28% S 12,16% 12,10% Br- 30,36% 30,85% Exemple 4 Bromhydrate de 7-amino-2-phényl-5-imino-2,3-dihydro-5-thiazc,- [3,2-o] Pyr.ijidine. Un mélange de 14,2 g (0,1 mole) de 2-mercapto-4,6-diamino-pyrimidine, de 30,4 g (0,115 mole) de (l,2-dibromo-éthy')-benzere), de 200 3l de dréthylfúormaoide ea Ge 13,8 g (0,1 mole) de carbonate de potassium est agité pendant 6 heures à 45 C. Le mélange réactionnel est refroidi, le précipité est filtré, lavé à l'eau et séché. On obtient ainsi 26,0 Q du composé désiré, rendement 80%. P.f. supérieur à 300 C. C12H13BrH4S = 325,235. Rnalyse élémentaire Ualeurs calculées Ualeurs trouvées C 44,32% 44,52% H 4,03% 4,04% N 17,23% 17,10% S 9,85% 9,81% Br- 24,57% 25,05% - 23- Exemple 5 Bromhydrate de 8-amino-6-imino-3-méthyl-2H,6H-pyrimido[2,l-b]. [l3]thiazine. Un mélange de 14, g (0,1 mole) de 2-mercapto-4,6-diaminopyrimidine et de 19,7 g (0,115 mole) de 2-méthyl-1,3-chloro-bromo-propane est traité szion la procédure de l'exemple 1. Le mélange réactionnel e3t soumis au traitement de l'exemple 1. On obtient ainsi 18 g du composé désiré, rendement %. P.f: plus de 300 C. C8H13BrN4S 277,19. Rnalyse élémentaire Ualeurs calculées Ualeurs trouvées C 34,67% 34,68% H 4,73X 4,80% H 20,21X 19,96X S 11,57% 11,40% Br- 28,83% 29,39% Exemple 6 Bromhydrate de 7-amino-5-imino-3-(ou 2-)méthyl-2H,5H-thiazolo- ro 2-a-pyurimidine Un melanqe de 14,2 g (0,1 mole) de 2-mercapto-4,6diamino-pyrimidine, de 23,2 g (0,115 mole) de 1,2-dibromo-propane est traité selon la procédure de I'exemple 1. Le mélange réactionnel est soumis au traitement de l'exemple 1. On obtient ainsi 15,8 g du composé désiré, rendement 60%. P.f. plus de 300 C. C7H11BrN4S = 263,163 - 24- Rnalyse élémentaire Ualeurs calculées Ualeurs trouvées C 31,95% 32,50% H 4,21% 4,47% M 21,29* 21,24% S 12,18% 11,97% Br- 30,36% 30,79X Exemple 7 Chlorhydrate de N-éthyl-N'-(5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazolo- [3,2-a]-pyrimidine-7-.L)-thiourée. Une suspension de 26,5 g (0,1 mole) d'hydrocarbonate dihydraté de 7-amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]- pyri- midine et de 140 mil d'éthanol est additionnée de 11,3 g (0,13 mole) d'isothiocyanate d'éthyle. Le mélange réactionnel est chauffé à ébullition pendant 90 minutes, puis refroidi, le précipité est filtré, lavé avec de l'éthanol et séché. On obtient ainsi 23 g de N-éthyl-N'-(5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazolo- [3,2-a]-pyrimidine-7-yl)-thiourée, rendement 90%. On dissout 12,8 g (0,05 mole) de la base ci-dessus dans m! d'acétone, puis on ajoute de l'éthanol comprenant une quantité équimolaire d'acide chlorhydrique. Le mélange réactionnel est agité à la température ambiante pendant une heure, filtré, lavé avec de l'acétone et séché. On obtient ainsi 14,6 g du composé désire (sel), rendement 100%, P.f.: plus de 360 C. C9H14CIN5S2 = 291,826 - 25- Analyse élémentaire Ualeurs calculées Ualeurs trouvées C 37,04X 37,88X H 4,83X 4,93X N 24,OOX% 23,70% S 21,97% 21,95% Cl 12,15% 12,10% Exemple 8 Hydrocarbonate dihydraté de 7-amino-5-imino-2,3-dihydro-5H- thiazolo-[,2-a]-pyrimidine L I Une solution de 224 g de carbonate acide de sodium et de 2500 ml d'eau est additionnée de 24,9 g (0,1 mole) de brochydrate de 7-amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine. Le mélange réactionnel est agité à la température ambiante pendant 8 heures, filtré, lavé à l'eau et séché. On obtient ainsi 17,2 g du composé désiré, rendement 75%, P.f.: 146-148 C. C7H13NH405S = 265,266 Analyse élémentaire Ualeurs calculées Ualeurs trouvées C 31,70% 32,68% H 4,94% 4,70% N 21,12% 20,69% S 12,09% 2 Exemple 9 Hydrocarbonate dihydraté de 8-amino-6-imino-3,4-dihydro-2H,6H- pyrimido[2,1-bl[l_, 3thiazine 2s On traite 26,3 g (0,1 mole) de bromhydrate de 8-amino- 6-imino-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido[2,1-b][1,3]thiazine selon ia procédure de l'exemple 8 On obtient ainsi 17 g du composé - 26- désiré, rendement 70%. P.f.: 196-198 C. C8H15MN405S = 279,293. Analyse élémentaire Ualeurs caGculées Ualeurs trouvées C 34,401 35,65X H 5,41% 5,52% N 20,06% 19,57% *S 11,48% 11,32% Exemple 10 Diacétate de 7-amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazolo[3. 2-a]- pyrimidine On agite 5,3 g (0,02 mole) d'hydrocarbonate dihydraté de 7anino-5-miino-2,3-dihydro-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidine dans 30 el d'acide acétique pendant 6 heures. La solution est évaporée, les cristaux résiduels sont mis en suspension dans l'éthanol, la bouillie est filtrée et séchée, On obtient ainsi 3,6 g du composé recherché, rendement 59,5%, P.f.:158-160 C. C11HlNM404S = 320,351. Analyse élémentaire Valeurs calculées Ualeurs trouvées C 43,70% 43,68% H 6,00% 5,97% N 18,53% 18,17% S 10,60% 10,56% Exemple 11 Bromhydrate hydraté de 7-amino-5-imino-5H-thiazolo-[3.2a]- pyrimidine Une solution de 12,35 g (0,05 mole) de E-2-(2-broto-vinyl)thio-4,6-diamino-pyrimidine et de 50 si de - 27- diméthylformamide est agitée à 150 C pendant 20 minutes. La solution est refroidie à 0 C, le précipité est filtré, lavé avec de l'isopropanol et séché. On obtiert ainsi 9,5 g du composé désiré, rendement 72%. P.f.:plus de 300 C. s C6HgBrNi4OS = 265,135. Analyse élémentaire Ualeurs calculées Ualeurs trouvees C 27,18% 27,27% H 3,42% 3,31% N 21,18% 20,32% S 12,09% 11,75X Br- 30,14% 30,84% Exemple 12 Chlorhydrate de 7-acétylamino-5-acétylinino-2,3-dihydro-5H- thiazolo-[3.2-a]-yrimidine. Un mélange de 26,5 g (0,1 mole) d' hydrocarbonate dihydraté de 7-amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazolo-[3,2-a]- pyrimidine et de 260 ml d'anhydride acétique est chauffé à reflux pendant une heure. Le mélange est refroidi, le précipité est filtre, On obtient ainsi 17,7 g de 7-acétyiamino-5-acétyiimino-2,3- dihydro-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidine, rendement 70%. 12,6 g (0,05 mole) de la base ci-dessus sont dissous dans 210 mi d'acétate d'éthyle, puis de l'isopropanol contenant une quantité équimolaire d'acide chlorhydrique est ajouté. Le mélange est agité à la température ambiante pendant une heure, filtré, lavé avec de l'acétate d'éthyle et séché. On obtient ainsi 13,0 g du sel désiré, rendement 90%. P.f.: plus de 300 C. ClOH13CIN402S = 288,752 - 28- Analyse élémentaire Ualeurs calculées Ualeurs trouvées C 41,59X 42,22% H 5,5Z 4,60%QX N 19,4019,25X S 11,1C 10,96X Ci- 12i28' 12,42X Exemple 13 Bromhydrate de 7-amino-5-imino-2c3-dihydro-5H-thiazolo.[3,2-ai- Eyrimidine Un mélange de 10,21 g (0,1 mole) de 2-amino-thiazoline, de 6, 61 9 (0,1 mole) de dinitrile malonique, de 10,12 g (0,1 mole) de triméthylamine et de 125 mi d'éthanol est traite a lo température ambiante pendant 2 jours. Le mélange réactionnel est clarifié et le pH est ajusté à 6 par addition d'acide bromhydrique à 48X sous refroidissement avec de l'eau glacée. On obtient ainsi 18 g du composé désiré, rendement 72%. P.f.:plus de 300OC. CgH9BrN4S = 249,136 Rnalyse eélémentaire Ualeurs calculées Ualeurs trouvees C 28,93x 29,23% H 3,64% X,73è N 22,49% 22,46% S 12,87% 12,85% Br- 32,07% 32,30% EDemple 14 7-amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazolo[3,2a]- pyrimidine Un mélange de 10,21 g (0,1 mole) de 2-amino-thiazoline, de 6,61 g (0,1 mole) de dinitrile malonique et de 200m1 de - 29diméthylformamide est traité à 155 C pendant 20 minutes. Le mélange réactionnel est refroidi à la température ambiante, clarifié et évaporé. Le résidu huiletx est cristallisé à partir d'acétonitrile et filtré. On obtient ainsi 5,1 g du composé désiré, rendement 30%. P.f.: plus de 300 C. C6H8N4S = 168,218. Rnalyse élémentaire Ualeurs calcuzées Ualeurs trouvées C 42,84X 42,81% H 4,79X 4,69X N 33,31X 33,2%9X S 19,06% 19,03X Exemple 15 Bromhydrate de 9-amino-7-imino-2 3.! 5-tétrahydro-7H-thiazépino- [3.[.]2-a]pyri midine. Un mélange de 14,2 g (0,1 -mole) de 2-mercapto-4,6-diamino-pyrimidine, de 24,8 g (0,15 mole) de 1,4-dibromobutane, de 200 mi de diméthylformamide et de 13,8 g (0,1 mole) de carbonate de potassium est agité pendant Il heures a C. Le sel inorganique précipité est sépare par filtration, le 2o mélange reactionnel est clarifié, évaporé et refroidi à 10 C. Le produit précipité est filtré, lavé avec de l'isopropanol et séché. On obtient ainsi 23,3 g du composé désiré, rendement 84%. Si cela est nécessaire, le produit peut être recristallisé à partir d'une quantité décuple d'éthanol aqueux à 50%. P.f. 283-284 C, C8H13BrH4S = 277,19. - 30- Analyse élémentaire Ualeurs calculées Uoialeurs trouvées C 34,66X 34,65X H 4,735 4,76% N 20,21; 19,58X S 11,57 11,35% Br- 28,83% 28,19X Exemple 16 H-allyl-N'-(5-imino-2 3-dihydro-5H-thiazolo-[l 2-a]- yrimidine-7- yi)-thiourée. Un mélange de 26,5 g (0,1 mole) d'hydrocarbonate dihydraté de 7-amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]-pyri- midine et de 14,87 g (0,15 mole) d'isothiocyanate d'aIlyle dans mi d'éthanol est chauffé à ébullition pendant 90 minutes, puis refroidi. La réaction achevée, le mélange réactionnel est refroidi à 10 C, le précipité est filtré, lavé avec de l'éthanol froid et séché. On obtient ainsi 25,75 g du composé désiré, rendement 96,32%. Après recristallisation du produit dans 420 ml d'un mélange 4:1 de diméthylformamide:eau, on obtient 21,4 g du produit. P.f.:225-226 C, C10H13NsS2 = 267,38. Analyse élémentaire Uaieurs calculées Ualeurs trouvées C 44,92% 45,70% H 4,90X 5,10% N 26,19% 26,25% S 23,98% 23,30% Une suspension de 13,37 g (0,05 mole) de la base ci-dessus dans 100 ml d'isopropanol est additionnée - 31- goutte-à-goutte d'un mélange d'isopropanol contenant une quantité équimolaire d'acide chlorhydrique, à 10 C sous agitation. Le mélange réactionnel est agité à cette température pendant 2 heures, filtré, lavé avec un peu d'isopropanol froid et séché. On obtient ainsi 15,19 g du chlorhydrate du composé désiré, rendement 1OOX. P.f. 186-187 C. C10H14CIH5S2 = 303,84. Rnalyse élémentaire Ualeurs calculées Ualeurs trouvées C 39,53X 39,47X H 4,64% 4,58% H 23,05% 22,95% S 21!11X 21,15% Cl 11,67% 11,70% Exemple 17 -phLnyl-H'-(5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazolo-[3,2-a]-yrimidine-7- y)thiourée. On fait réagir un mélange de 26,5 g (0,1 mole) d'hydrocarbonate dihydraté de 7-amino-5-imino-2,3-dihydro- H-tiazoio3,2-a]-pyrimidine etL de 2n,3 g (0,15 mole) d'isothiocyanate de phényle selon la procédure de l'exemple 16 pendant 35 minutes. Le mélange réactionnel est traité. On obtient g du composé désiré, rendement 98,88X. Le produit peut être recristallisé dans l'éthanol, si cela est nécessaire. P.f.: 209-210 C. C13H13H5S2 = 303,413. - 32- Rnalyse élémentaire Ualeurs calculées Ualeurs trouvées ÀC 51,46% 51,37% H 4,32t 4,41% N 23,08; 22,29% S 21,14% 21,04% On forme le chlorhydrate à partir de 15,17 g (0,05 mole) de la base cidessus selon la procéoure de l'exemple 16. Rendement 16,99 g (100%). P.f.: 178-179 C. C13HlCIN5S2 = 339,913. Analyse élémentaire Ualeurs calculées Ualeurs trouvées C 45,94% 45,89% H 4,15% 4,10% N 20,60% 20,57% S 18,87% 18,85% CI- 10,43% 10,39% Exemple 18 N-benzyl-N'-(5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazolo-[3.2-a]_lyrimidine-7- y!)-thiourée. Un mélange de 26,5 g (0,1 mole) d'hydrocarbonate dihydraté de 7-amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]- pyri- midine et de 22,4 g (0,15 mole) d'isothiocyanate de benzyle est traité selon la procédure de l'exemple 17. Le mélange réactionnei est traité. On obtient 31,2 g du composé désiré, rendement 98,8%. Le produit peut être recristallisé dans l'éthanol, si cela est nécessaire. P;f.: 210-211 C. C14H15H5S2 = 317,440. 2609D33 - 33- Rnalyse élémentaire Ualeurs calculées Ualeurs trouvées C 52,97% 52,63% H 4,77% 4,65% N 22,06% 21,27% S 20,20% 20,17% On forme ie chlorhydrate à partir de 15,87 g (0,05 mole) de la base cidessus selon la procédur- de l'exemple 16. Rendement 17,69 g (100%). P.f.: 201-202 C. C14H16CIN5S2 = 353,898. Analyse élémentaire Ualeurs calculées Ualeurs trouvées C 47,52X 47,48X H 4,56% 4,53% H 19,79% 19,74X S 18,12% 17,94% CI- 10,02% 9,97% Exemple 19 N-allyi-N'-(6-imino-3,4-dihydro-2H,6H-yrimido[2j.1-b].[1,3]thiazine 8-yi)thiourée. On fait réagir un mélange de 27,9 g (0,1 mole) d'hydrocarbonate dihydraté de 8-amino-6-imino-3,4-dihydro-2H,6H- pyrimido[2,1-b][1,3]thiazine et de 14,87 g (0,15 mole) d'isothiocyanate d'allyle selon la pr6cédure l'exemple 16. Le mélange réactionnel est traité. On obtient ainsi 28,0 g du composé désiré, rendement 99,5%. Le produit peut être recristallisé dans l'éthanol, si cela est désiré. P.f.: 196-197 C. ClH15H5S2 = 281,407. - 34- Analyse élémentaire Ualeurs calculées Ualeurs trouvées C 46,95% 47,39% H 5,37v 5,41% N 24,89 24,70% S 22,79% 22,69% On forme le chlorhydrate r partir de 14,07 g (0,05 mole) de la base cidessus selon la proce;ure de l'exemple 16. Rendement ,8 g (100%). P.f.: 175-176 C. C11H16CIN5S2 = 317;907. R Analyse élémentaire Ualeurs calculées Ualeurs trouvées C 41,56% 41,52% H 5,07% 4,95% N 22,03% 21,97% S 20,17% 19,98% CI- 11,15% 11,21% Exemple 20 H-phényl-HN'-(6-imino-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido[2jl-b][1__] thiazine-8yl)-thiouree. On fait réagir un mélange de 27,9 g (0,1 mole) d'hydrocarbonate dihydraté de 8-amino-6-imino-3,4-dihydro-2H,6H- pyrimido[2,1-b][1,3]thiazine et de 20,3 g (0,15 mole) d isothiocyanate de phényle seion la procédure de l'exemple 16 pendant deux heures. Le mélange réactionnel est traité. On obtient ainsi 31,68 g du composé désiré, rendement 99,81%. P.f.: 215-216 C. Cl4H15H5S2 = 317,44. - 35- Rnalyse élémentaire Ualeurs calculées Ualeurs trouvées C 52,97% 51,68X H 4,76X 4,67%X N 22,06X 21,57%X S 20,20X 20,23X On forme le chlorhydrate à partir de 15,87 g (0,05 mole) de la base cidessus selon la procédu - de l'exemple 16. Rendement 17,60 g (100%). P.f.: 157-158 C. C14H16CIN5S2 = 353,898. o Rnalyse élémentaire Ualeurs calculées Ualeurs trou Vées C 47,52X 47,85X H 4,56X% 4,59X N 19,79X 19,63X S 18,12X 17,98X t5 CI- 10,02X 9,89X Exemple 21 N-benzyl-H'-(6-imino-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido[2,1-b.[1,3]thiazi- ne-8-yJ)-thiourée. On fait réagir un mélange de 27,9 g (0,1 mole) d'hydrocarbonate dihydraté de 8-amino-6-imino-3,4-dihydro- 2H,6H-pyrimido[2,1-b][1,3]thiazine et de 22,4 g (0,15 mole) d'isothiocyanate de benzyle selon la procédure de l'exemple 16 pendant 45 minutes. Le mélange réactionnel est traité. On obtient ainsi 32,98 g du composé désiré, rendement 99,5X. Le produit peut être recristallisé dans l'éthanol, si cela est désiré. P.f.: 210-211 0C. C15H17N5S2 = 331,466. Rnalyse élémentaire Ualeurs calculées Ualeurs trouvées C 54,35% 54,28% H 5,1Ib 5,07% N 21,13% 20.98% S 19,35% 19,22% On forme ie chlorhydrate 6 partir de 16,57 9 (0,05 mole) de la base ci-dessus. Rendement 1,35 g (100%). P.f.: 189-190 C. ClHl8ClIN5S2 = 367,924. Hrnalyse élé6mentaire Uaieurs calculées Ualeurs trouve. s C' 4u 97X 4, ' H 4,93%. "'" J Ig,!. i 4 o zu Sf 1,43 g J., Ci- 9,64%g4% REVENDICATIONS 1. Dérivés condensés de la pyrimidine caracté- risés par la formule générale I NR1 te i (R)r (dans laquelle A représente -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- ou -CH=CH-; R4 est un atome d'hydrogène, un radical alcoyle en Cià4 ou un groupe phényle éventuellement substitué; r est 0,1,2,3 ou 4; R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle en Cà1A5; Rz est un atome d'hydrogène, un groupe alcanoyle en Ciàs ou un groupe de formule générale (a) (a) s dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle en Clià4, alcènyle en C2à4, phényle ou phénylalcoyle en Clà3, et R3 est un atome d'hydrogène) ainsi que leurs sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique et des hydrates*des composés de for- mule générale I et des sels d'addition acides de ceux-ci. 2. Composés suivant la revendication 1, carac- térisés en ce que A est un radical -CH2-CH2-- ou -CH2-CH2-CH2-; R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; r est 1; R1 et Ra sont des atomes d'hydrogène et Rz est un atome d'hydrogène ou un groupe de formule gé- nérale (a), dans lequel R est un groupe éthyle. 3. Composés selon la revendication 1, caracté- risés en ce qu'ils sont choisis dans le groupe qui com- prend: 7-amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazolo [3,2-ad pyrimidine; 8-amino-6-imino-3,4-dihydro-2H,GH-pyrimidol2,1-b [',3j- thiazine; 8-amino-6-imino-3-méthyl-2H,6H-pyrimido [2,1l-b] [,3] -thia- zine; N-éthyl-N'-(5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazolo [3,2-aj pyrimi- dine-7-yl)-thiourée; et leurs sels d'addition acides acceptables du point. de vue pharmaceutique. 4. Procédé pour la préparation de dérivés condensés de la pyrimidine représentés par la formule géné- rale I: (dans laquelle: A représente -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2CH2-CH2- ou -CH=CH-; R4 est un atome d'hydrogène, un radical alcoyle en Clà4 ou un groupe phényle éventuellement substitué; r est 0,1,2,3 ou 4; Ri est un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle en C1is; R2 est un atome d'hydrogène, un groupe alcanoyle en Clsà5 ou un groupe de formule générale (a), dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle en C1à4, alcènyle en C2à4, phényle ou phénylalcoyle en CIAà3 et R3 est un atome d'hydrogène) ainsi que de leurs sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique et des hydrates des composés de formule générale I et des sels d'addition acides de ceux- ci, caractérisé en ce qu'il comprend: a) la réaction d'un dérivé de 2-mercapto-4,6- diamino-pyrimidine de formule générale II: NHR' X A (II) kES N NR2R3 (dans laquelle R1, Rz et R3 sont tels que défi- nis plus haut) avec un composé dihalo de formule générale III: y-A-2 (R4) r (III) (dans laquelle Y est un atome d'halogène, de préférence de brome; Z est un atome d'halogène, de préfé- rence de chlore ou de brome et A, R4 et r sont tels que dé- finis plus haut); ou b) la réaction d'un dérivé de 2-mercapto-4,6- diamino-pyrimidine de formule générale II avec un composé O dihalo de formule générale III et la soumission du composé de formule générale IV: NHR N J.> Y-A-S/+,s-sR2R (IV) s I {RL,)r ainsi formé (dans laquelle A, R1, R2, R3, R4, Y O et r sont tels que définis plus haut) à une cyclisation après isolation; ou c) la réaction d'un composé de formule générale I dans laquelle Ri et/ou R2 sont chacun un atome d'hydrogène, avec un acide carboxylique de formule générale V: Rs-COOH (V) (dans laquelle Rs est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en Cià4) ou un dérivé réactif de celui-ci ou d) la réaction d'un composé de formule générale I, o R2 est un atome d'hydrc&ène, avec un isothiocyanate de formule générale IV: R-N-C=S (VI) (dans laquelle R est tel que défini plus haut), ou e) la réaction d'un composé de formule générale VII, (N (VII) (R4>r (dans laquelle A' représente un radical -CHz-CH2- ou -CH=CH- et R4 et r sont tels que définis plus haut) avec le dinitrile malonique de formule VIII: NC-CH2-CN (VIII) et, si cela est désiré, la conversion d'un com- posé de formule générale I en un sel d'addition acide de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique ou la libération d'une base de formule générale I à partir d'un w sel d'addition acide de celui-ci ou la transformation en hydrate d'un composé de formule générale I ou d'un sel d'addition acide de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique. 5. Procédé suivant a) de la revendication 4, caractérisé en ce que l'on fait réagir les composés de for- mules générales II et III en présence d'un agent fixant l'acide. 6. Procédé suivant la revendication 5, caracté- risé en ce que l'on utilise un carbonate de métal alcalin, un carbonate acide de métal alcalin, un hydroxyde de métal alcalin, un hydroxyde de métal alcalino-terreux, ou une 4_ amine tertiaire - de préférence du carbonate de potassium ou du carbonate de sodium - comme agent fixant l'acide. 7. Procédé suivant la revendication 6, caracté- risé en ce que l'on utilise un &lalcoylamide, un dialcoyl- sulfoxyde, un alcool aliphatique, un hydrocarbure allpha- tique chloré, un hydrocarbure aromatique, un éther alipha- tique, un hydrocarbure aliphatique, une cétone aliphatique ou un mélange d'un ou de plusieurs de ces solvants - de préférence du diméthylformamide - comme solvaSt. 8. Procédé suivant l'une quelconque des reven- dications 4 a, et 5 à 7, caractérisé en ce que l'on effec- tue la reactlon à une température comprise entre la tempe- rature ambiante et le poirnt d'ébulltlon du- mélange réac- tlonnel. tLE. Cmpos t1ons pharmaceutiques caractérisées en ce qu'e es comprennent comme ccmposan actrf au moIrns ur. compose de formule genérale I (dans laquelle A,Ri,R2,- F,R4 et r sont tels que définis dans la revendication 1) cu un sel ou un hydrate de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, ern mélange avec des supports inertes convenables soildes ou liquides. 10. Composés caractérisés en ce qu'ils sont re- presentes par la formule genérale IV, selon la revendlcation 4: (danrs d aauense: A represente -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-. -CH2-CHK-CH2-CH2- ou -CH=CH-; R4 es: un atome d'hydrogène, un radical alcoyle en Cla4 ou un groupe phényle éventue lement -.A substitué; r est 0,1,2,3 ou 4; Ri est un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle en Ciàs; R2 est un atome d'hydrogène, un groupe alcanoyle en Ciàs ou un groupe de formule générale (a) dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle en Ci&4, alcènyle en C2à4, phényle ou phénylalcoyle en Cli3, et R3 est un atome d'hytrogène; et Y est un atome d'halc.ène) et leurs sels d'addition acides.