Brevet FR2605008A1 — publié le 19880415

i La présente invention a pour objet des dérivés d'imidazo [4,5-b] pyridinone-2, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule (I) donnée en annexe 1 dans laquelle n est 2, 3 ou 4, R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène, X est CH ou N. Les sels d'addition que les composés (I) peuvent former avec les acides pharmaceutiquement acceptables font partie de l'invention. Les composés peuvent donner naissance à des énantiomères, par exemple lorsque R1 est différent de R2 ou lorsque X est N, dans ce cas les énantiomères des composés (I) font partie de l'invention. Selon l'invention on peut préparer les composés (I) selon les deux schémas réactionnels 1 et 2, donnés en annexes 1 et 2. Selon le schéma réactionnel 1, on fait réagir un composé (II) - soit avec un composé (III) pour obtenir le composé (IV) que l'on fait réagir avec de l'hydrazine pour obtenir le composé (VI), - soit avec de l'acrylonitrile ou un composé Y-(CH2)n-CN, dans lequel Y est un groupe labile, pour obtenir le composé (V) que l'on hydrogène, en présence de nickel de Raney, en composé (VI). On fait alors réagir celui-ci avec la chloro-2 nitro-3 pyri- dine, en présence de carbonate de potassium, dans de l'étha- nol, pour obtenir le composé (VII) que l'on hydrogène en composé (VIII); enfin on fait réagir ce composé (VIII) avec du chloroformiate d'éthyle ou du pyrocarbonate d'éthyle dans du toluène pour obtenir le composé (I). Alternativement, on peut faire réagir l'intermédiaire (VIII) avec de l'urée entre et 180 C ou avec du carbonyldiimidazole. Selon le schéma réactionnel 2, on estérifie le composé (IX) en composé (X) que l'on hydrogène en composé (XI), on fait réagir ce dernier avec de l'urée pour obtenir le composé (XII) que l'on hydrolyse en alcool (XIII), on transforme ce composé en dérivé de l'alcool (XIV), dans lequel Y est un groupe labile, et finalement on fait réagir le composé (XIV) avec un composé (II) pour obtenir le composé (I). Les schémas réactionnels 1 et 2 sont illustrés dans les exemples suivants. Les composés (II) peuvent être préparés selon le schéma réactionnel 3 donné en annexe 3 à partir des composés (XV) décrits par Duncan et al., J. Med. Chem. 13, 1, 1970, que l'on fait réagir avec un dérivé organométallique du composé (XVI) puis on hydrolyse ou on hydrogénolyse le composé obtenu (XVII) pour arriver au composé (II). Les exemples suivants illustrent l'invention. Les analyses et les spectres IR et RMN confirment la struc- ture des composés. Exemple 1 [[Hydroxydiphénylméthyl)-4 pipéridinyl-1]-2 éthyl]-3 dihydro-1,3 2H-imidazo[4,5-b]pyridinone-2. 1.1. [[(Hydroxydiphénylméthyl)-4 pipéridinyl-1]-2 éthyl]-2 lH-isoindoledione-1,3. On porte, à la température du reflux, pendant 5 heures, un mélange de 15 g (0,056 mole) de a, a-diphényl-pipéridine-4 méthanol, de 14,5 g (0,056 mole) de (bromo-2 éthyl)-2 1H-isoindole-dione-l,3 et de 6,7 g (0,063 mole) de carbonate de sodium dans 150 ml de méthylisobutylcétone. Après évaporation du solvant on reprend le résidu avec de l'eau et du chloroforme. On lave la phase organique avec de l'eau, la sèche, la filtre et l'évapore. On obtient une huile qui cristallise après purification sur colonne de silice. On obtient un produit fondant à 166-1690C. 1.2. (amino-2 éthyl)-l a,a-diphényl pipéridine-4-méthanol. On agite 12 h, à la température ambiante, une solution de 11,7 g (0,026 mole) du dérivé précédent dans 200 ml de métha- nol contenant 1,3 ml d'hydrazine. On évapore à sec, reprend le résidu avec de l'eau et acidifie avec de l'acide chlorhy- drique. On filtre l'insoluble puis extrait avec du-chlorure de méthylène. On alcalinise la phase aqueuse, extrait avec du chlorure de méthylène. On lave la phase organique avec de l'eau, 'sèche, filtre et évapore. On obtient le produit blanc fondant à 164-166 C. 1.3. [[(nitro-3 pyridinyl-2)amino]-2 éthyl]-l a,a.-diphényl pipéridine-4-méthanol. On porte au reflux 11,9 g (0,04 mole) du produit précédent avec 6,4 g (0, 04 mole) de chloro-2 nitro-3 pyridine et 5,8 g (0,042 mole) de carbonate de potassium dans 200 ml d'éthanol pendant 12 h. On évapore le mélange, reprend le résidu d'évaporation avec de l'eau et de l'éther. On lave la phase éthérée avec de l'eau, sèche, filtre et évapore. On obtient une huile jaune que l'on utilise brute dans l'étape suivante. 1.4. [[(amino-3 pyridinyl-2) amino]-2 éthyl]-l a,a-diphényl pipéridine-4méthanol. On hydrogène à la température ambiante, sous une pression d'hydrogène de 50 psi, en présence de 0,5 g d'oxyde de plati- ne, 17,3 g (0,04 mole) du dérivé nitré précédent en solution dans 150 ml de méthanol. Lorsque la réaction est terminée on filtre le catalyseur et évapore le filtrat. On obtient une huile très colorée que l'on utilise brute pour la suite de la synthèse. 1.5. [[(Hydroxydiphénylméthyl)-4 pipéridinyl-1]-2 éthyl]-3 dihydro-1,3 2H-imidazo[4,5-b]pyridinone-2. On introduit avec précaution 16,8 ml (0,114 mole) de pyrocar- bonate d'éthyle dans une solution de 15,2 g (0,038 mole) de l'huile précédente dans 100 ml de toluène. On agite 2 h après la fin de l'addition puis évapore le toluène. On solubilise la gomme noire ainsi obtenue dans 100 ml d'éthanol; on ajoute 1 g de sodium et porte au reflux 1 h. On évapore ensuite le mélange et reprend la gomme résiduelle avec de l'eau. On neutralise avec 2,5 ml d'acide acétique, extrait avec du chlorure de méthylène. On lave la phase organique avec de l'eau, sèche,filtre et évapore. On purifie le produit obtenu par chromatographie sur colonne de silice. On obtient le produit que l'on fait recristalliser dans de l'acétate d'éthyle. F = 213-217 C. ExemDle 2. [[[Hydroxy(fluoro-4 phényl)(pyridinyl-2)méthyl]-4 pipéridinyl1]-3 propyl]-3 dihydro-1,3 2H-imidazo[4,5-b] pyridinone-2. 2.1. [[Hydroxy(fluoro-4 phényl)(pyridinyl-2)méthyl]-4 pipéri- dinyl-1]-3 propanenitrile. On ajoute, goutte à goutte, 2,3 ml (0,035 mole) d'acryloni- trile à une solution de 10 g (0,035 mole) de a-(fluoro-4 phényl) a(pyridinyl-2) pipéridine-4-méthanol dans 60 ml d'éthanol et 1 ml de Triton B. On laisse la solution 2 jours à la température ambiante. On évapore à sec, reprend le mélange résiduel avec de l'eau et du chlorure de méthylène. On lave la phase organique avec de l'eau, sèche, filtre et évapore. On obtient le produit cristallisé. F = 45-48 C. 2.2. (amino-3 propyl)-1 a-(fluoro-4 phényl) a-(pyridinyl-2) pipéridine-4méthanol. On hydrogène dans un autoclave, sous une pression d'hydrogène de 60 kg/cm2, à une température de 70 C, 12,2 g (0,035 mole) du nitrile précédent en solution dans 70 ml d'éthanol ammo- niacal, en présence de nickel de Raney. Lorsque la réaction est terminée, on filtre le catalyseur et évapore le filtrat. On obtient une huile incolore utilisable sans autre purification pour l'étape suivante. Un échantillon est transformé en oxalate. F = 124-129 C. 2.3. [[Nitro-3 pyridinyl-2)amino]-3 propyl]-1 a-(fluoro-4 phényl) a-(pyridinyl-2) pipéridine-4-méthanol. On prépare ce produit en utilisant la méthode décrite dans le paragraphe 1.3 à partir de 7,6 g (0,022 mole) du produit précédent et de 3,5 g (0,022 mole) de chloro-2 nitro-3 pyri- dine. On obtient le produit que l'on utilise brut dans la suite de la synthèse. 2.4. [[(amino-3 pyridinyl-2) amino]-3 propyl]-1 a-(fluoro-4 phényl) a-(pyridinyl-2) pipéridine-4-méthanol. On utilise la méthode décrite dans le paragraphe 1.4 à partir de 5,6 g (0, 012 mole) du dérivé précédent. On obtient une huile fortement colorée que l'on utilise brute dans l'étape suivante. 2.5. [[[Hydroxy(fluoro-4 phényl)(pyridinyl-2)méthyl]-4 pipé- ridinyl-1]-3 propyl]-3 dihydro-l,3 2H-imidazo[4,5-b]pyri- dinone-2. On prépare le produit en utilisant la même méthode que celle qui est décrite dans le paragraphe 1.5, à partir de 5,2 g (0,012 mole) du produit précédent et de 7 ml de pyrocarbonate d'éthyle. On obtient le produit que l'on fait recristalliser dans de l'acétate d'éthyle. F = 140-144 C. Exemple 3. [(Hydroxydiphénylméthyl)-4 pipéridinyl-1]-1 propyl-3]-3 dihydro-l,3 2H-imidazo[4,5-b]pyridinone-2. 3.1. Benzoate de [(nitro-3 pyridinyl-2)amino]-3 propyle-1. On introduit, goutte à goutte, 70 ml de chlorure de benzoyle dans une solution de 77,8 g (0,04 mole) de [(nitro-3 pyridi- nyl-2)amino]-3 propanol (M. ISRAEL, N. TIROSH J. Med. Chem. 1973, 16, 520) dans 48,5 ml de pyridine et 800 ml de benzène. On agite le mélange 2 h, à la température ambiante puis filtre le précipité. On lave le filtrat avec de l'acide chlorhydrique N, puis avec de l'eau. On sèche,filtre et évapore. On obtient un produit cristallisé. 3.2. Benzoate d'[(amino-3 pyridinyl-2)amino]-3 propyle-1. On hydrogène, dans un appareil de Parr, à la température ambiante, sous une pression d'hydrogène de 50 psi, 30 g (0,1 mole) du dérivé nitré précédent en solution dans 300 ml de méthanol en présence de 2 g d'oxyde de platine. Après traitement habituel, on obtient le produit très coloré que l'on utilise tel quel pour l'étape suivante. 3.3. Benzoate d'(hydroxy-l propyl-3)-3 dihydro-l1,3 2H-imida- zo[4,5-b]pyridinone-2. On chauffe à la température de reflux, pendant 24 h, 27,1 g (0,1 mole) du produit précédent avec 24,3 g (0,15 mole) de carbonyldiimidazole en solution dans 150 ml de chloroforme. On refroidit le mélange, le lave avec de l'eau, sèche la phase organique, filtre et évapore. On chromatographie le produit obtenu sur une colonne de silice; on obtient le produit que l'on fait recristalliser dans un mélange d'éther isopropylique et d'acétate d'éthyle. F = 145-148 C. 3.4. (Hydroxy-l propyl-3)-3 dihydro-1,3 2H-imidazo[4,5-b]py- ridinone-2. On hydrolyse à 50-60 C, 18,2 g (0,061 mole) de l'ester précé- dent dans 300 ml de méthanol à 85 % et 8,5 g de potasse en pastilles. Lorsque la réaction est terminée, on évapore le mélange et extrait le résidu avec de la méthyléthylcétone au reflux. On évapore le solvant et obtient le produit que l'on fait recristalliser dans de la méthyléthylcétone. (F = 160-163 C). On prépare le chlorhydrate dans du méthanol par addition d'éther chlorhydrique. F = 186-190 C. 3.5. Chlorhydrate de (chloro-1 propyl-3)-3 dihydro-l,3 2H-i- midazo[4,5-b] pyridinone-2. On porte au reflux, pendant 4 h, une suspension de 5 g (0, 021 mole) du produit précédent sous forme de chlorhydrate dans 100 ml de chlorure de thionyle et 0,3 ml de DMF. On évapore le chlorure de thionyle en excès et reprend l'huile résiduelle avec de l'acétone. On obtient le produit sous forme solide. 3.6. [(Hydroxydiphénylméthyl)-4 pipéridinyl-1]-1 propyl-3]-3 dihydro-l,3 2H-imidazo[4,5-b]pyridinone-2. On porte au reflux, pendant 5 h. 1,05 g (0,005 mole) du pro- duit précédent, 1,3 g (0,005 mole) de cLa,-diphényl-pipéridi- ne-4 méthanol et 1 g de bicarbonate de sodium dans 50 ml d'éthanol. On filtre les produits minéraux et évapore le filtrat. On solubilise le résidu dans du chloroforme, lave la phase organique avec de la soude N, puis avec de l'eau. On sèche, filtre et évapore. On purifie le produit par chromotagraphie sur colonne de silice. On obtient le produit que l'on fait recristalliser dans de la méthyléthylcétone. F = 190-192 C. Les composés de l'invention préparés à titre d'exemples sont représentés dans le tableau suivant: Tableau R2 xQ > - H2),-tt R1 Composé n X R1 R2 F(tC) 1 2 CH H H 213-217 2 3 CH I H H 190-192 3 3 CH F F 183-185 4 3 N F i H 140-144 4 N F H 155 Les composés ont été soumis à divers essais pharmacologiques montrant leur activité antagoniste de l'histamine et de la sérotonine. Activité in vivo: inflammation induite par l'histamine ou la sérotonine. L'injection intraplantaire dans une des pattes postérieures du rat, d'histamine (200 wg) ou de sérotonine (1.g), provo- que un oedème mesuré, 1 h après l'injection, à l'aide d'un pléthysmomètre à mercure Ugo Basile. Les composés de l'invention, mis en suspension dans du tween en solution à 1 % dans de l'eau distillée, sont administrés p.o. (0,5 ml/10Og) 1 h avant l'injection de l'agent inflam- matoire. Les DA40 (dose qui diminue de 40 % le volume de l'oedème) sont mesurées. Les composés de l'invention ont une DA40 allant de 0,5 à 5 mg/kg lorsque l'agent inflammatoire est l'histamine. Certains composés de l'invention sont actifs à une dose DA40 allant de 0, 2 à 2 mg/kg lorsque l'agent inflammatoire est la sérotonine. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés comme antiallergiques, antiprurigineux pour le traitement des allergies respiratoires telles que rhinites, rhumes des foins, allergies cutanées telles que dermatites, urticaires, allergies oculaires, oedème de Quincke et manifestations allergiques diverses et pour le traitement de l'asthme. Les dérivés de l'invention plus spécifiquement actifs comme antagonistes de la sérotonine peuvent être utilisés pour lutter contre certains effets indésirables de ce médiateur au niveau périphérique ou au niveau central. Ils sont destinés en particulier au traitement de la migraine. L'invention comprend, par conséquent, toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés et/ou leurs sels comme principes actifs, en association avec tous excipients appropriés à leur administration, en particulier par voie orale ou parentérale. Les voies d'administration peuvent être les voies orale et parentérale. La posologie quotidienne peut aller de 5 à 200 mg. (I) (IIIA) (I lA)II A H'(ZHD)- l ','U(ZHO).HH Il / ZON-U(ZHD)-XZH H, (2a-! _HO- H Q x oz IA)I Z>/ I,Jpq I ND-U(ZHD)A D o _T__._p,_ _no_ (AI)(l H ?4U(ZHD)N (III) HO - X _U ZHD)-N I D_,.t'oS I exauuv IT 00S093 HO ' t u (ZH- O (AIX) ( I I) HO H + ( Nz 10) + # Qx HX / o HOU( HO) NN (IIX) (IX) N N0 (X) (XI) gH9DO U ( ZHD)HN HOU.(ZHO)HN N é_ _Z__, au__T__p; ad Z -DODH9:3 Z eUiTIoDS 800QSO9Z ZT 13 2605008 Annexe 3 Schéma 3 2 N/R +R2 Z Mg ou R'Li C (Xvi) (XV) R N-R:> ( | - R' Ri 2 (XVII) (Ra2) (XVIi) (:f) Revendications 1. Dérivés d'imidazo[4,5-b]pyridinone-2 répondant à la for- mule (I) R2 N X H2)n3-2 o Ri (T) R dans laquelle nest 2, 3 ou 4, R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène cu d'halogène, X es. CH ou N, ainsi que leurs énanticmères et leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables. 2. Procédé de préparation des composés selon la revencdication 1, prcceé caractérisé en ce que l'on fait réagir un compcsé (Ii) r2 XX HN CH - soit avec un composé (III) -(CH22)n-Y (III) pour obtenir le composé (IV) R2 xQ (CH C2),-N IV que l'on fait réagir avec de l'hydrazine pour obtenir le composé (VI), soit avec de l'acrylonitrile ou un composé Y-(CH2)n-CN, dans lequel Y est un groupe labile, pour obtenir le composé (V) sC(cr;).. que l'on hydrogène, en présence de ni ckel de Raney, en com- posé (VI). - xX H2N-ICH2,-H Q(VI) On fait alors réagir celui-ci avec la chloro-2 nitro-3 pyri- dine, en présence de carbonate de potassium, dans de l'étha- nol, pour obtenir le composé (VII) R2 OnN\ 02N - NxX NH- \ l'on hdoè e(VII) o que l'on hydrogène en composé (VIII) H2NJ O d2 NH(CHA)n-N OH o R1 (VIII) et enfin on fait réagir ce composé, par exemple, avec du pyrocarb-onate d'é-hyle; dans du toluène pour oren--r le com- posé (-). 3. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on estérifie le composé (IX) O 2N!T' en composé (X) O2N C2 N NH(CHD)nrCiCHO (X) que l'on hydrogène en composé (XI) ON M2 - NHF(CH2)n-CCOC6H5 (XI) on fait réagir ce dernier avec de l'urée pour obtenir le composé (XII) h o/ ' (C%2)OC6.q (XII) que l'on hydrolyse en alcool (XIII) ON (XIII) o (CH2)nOH onr. transforme ce composé en dérivé de l'alcool (XIV) /NL{C H 2)ny dans lequel Y est un groupe labile, et finalement on fait réagir ce composé avec un composé (II) X (_I) R1 pour obtenir le composé (I). 4. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé selon la revendication 1. 5. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendicatLor 1 en association avec tout excipient approprié.