Brevet FR2598410A1 — publié le 19871113

La présente invention concerne de nouvelles phényléthanolamines & activité lipolytique, un procédé pour leur préparation et des compositions pharmaceutiques les contenant en tant que principes actifs. Plus particulièrement, l'invention se réfère è de nouveaux composés de formule: dans laquelle Y représente un groupe méthylène ou éthylène, X représente l'hydrogène, un halogène, un groupe trifluorométhyle ou un groupe alkyle inférieur et R représente l'hydrogène; un groupe alkyle inférieur non substitué ou substitué par un groupe cycloalkyle contenant 3 à 7 atomes de carbone, un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, carboxy ou carbalcoxy inférieur; un groupe cycloalkyle contenant 3 à 7 atomes de carbone ou un alcanoyle inférieur et à leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Les composés de formule I ci-dessus peuvent être sous une forme optiquement inactive ou sous une forme optiquement active choisie parmi celles des dnantiomères, des diastéréoisomères et de leurs mélanges. Tous ces composés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont compris dans le cadre de la présente invention. Le terme Walkyle inférieur", tel qu'utilisé ici, désigne un radical monovalent d'un hydrocarbure saturé contenant 1 à 4 atomes de carbones, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle ou n-butyle. Les termes "alcoxy inférieur" et "carbalcoxy inférieur" désignent, respectivement, les groupes hydroxyle et carboxyle, respectivement éthérifié et estérifie avec un alkyle inférieur tel que défini cidessus. Le terme "alcanoyle inférieur désigne un groupe carbonyle substitué par un alkyle inférieur tel que défini ci-dessus. Le terme "halogène" comprend les quatre halogènes fluor, chlore, brome, iode, les trois premiers étant particulièrement préférés. Les composés de formule I et leurs sels pharmaceutiquement acceptables ont une activité lipolytique considérable et ils peuvent être utilisés pour le traitement de l'obésité. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne un procédé pour la préparation de composés de formule I et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Ledit procédé est caractérisé en ce qu'on fait réagir une phényléthanolamine racémique ou un de ses stéréoisomères de formule: dans laquelle X est tel que défini ci-dessus, avec un composé de formule: dans laquelle Y et R sont tels que définis ci-dessus et dans laquelle les groupes hydroxyle et carboxyle éventuellement présents sont de préférence protégés, dans un solvant organique en présence d'un agent réducteur; on sépare éventuellement les stéréoisomères des composés de formule I, par cristallisation fractionnée dans un solvant approprié ou par chromatographie, puis on élimine les groupes protecteurs éventuellement présents et on transforme éventuellement le produit ainsi obtenu dans un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Par groupe protecteur du groupe hydroxyle on entend un groupe acyle tel que, par exemple, formyle, acétyle, chloroacétyle, trifluoroacétyle, méthoxyacétyle, phénoxyacétyle, benzoyle, benzoylformyle, p-nitro-benzoyle, éthoxycarbonyle, béta,béta,béta-trichloroethoxycarbonyle, béta,béta,béta-tribromothoxycarbonyle ou p-nitrophénoxycarbonyle, ou un groupe protecteur qui puisse etre aisement éliminé dans des conditions d'hydrolyse relativement faibles tel que, par exemple, un groupe tétrahydropyranyle, tétrahydrothiofuranyle ou méthoxytétrahydropyranyle ou un groupe protecteur qui puisse etre éliminé par hydrogénation catalytique, tel que benzyle, benzhydryle, méthoxybenzyle, trityle. Le groupe hydroxyle phénolique peut aussi être protégé par un groupe alkyle inférieur. Le groupe carboxyle est généralement protégé sous forme d'un de ses esters. Comme solvant organique préféré, on utilise un alcool aliphatique contenant de 1 à 6 atomes de carbone, tel que méthanol, éthanol, n-butanol, n-pentanol mais on peut utiliser d'autres solvants tels que hexane, benzène et toluène. Selon cette méthode de préparation, qui comporte une amination réductrice, on opère en présence d'hydrogène et d'un catalyseur convenable tel que, par exemple, le bioxyde de platine, le Ni-Raney ou le palladium sur charbon, ou bien en présence d'un autre agent réducteur, par exemple un agent réducteur organique, tel que le cyanoborohydrure de sodium, le borohydrure de sodium, le cyanoborohydrure de tétrabutylammonium, le cyanoborohydrure de lithium ou le triéthylborohydrure de lithium. La réaction est avantageusement conduite en présence d'un acide organique, tel que, par exemple, l'acide acétique glacial. La température de réaction peut varier entre la température ambiante (environ 200C) et 50 C, préférablement entre 30-400C environ et sa durée varie en conséquence. En général, après 3 à 6 heures de chauffage à 30-400C, la réaction est complète et le produit final ainsi obtenu peut être isolé selon les techniques conventionelles. Les groupes hydroxyles protégés peuvent être libérés selon les techniques conventionelles. Ainsi le groupe méthoxyle aromatique peut être transformé dans le phénol correspondant selon les méthodes connues de déméthylation, par exemple par traitement avec les complexes de trifluorurè ou tribromure de bore tel que le complexe bore tribromure/diméthylsulfure. Les groupes benzyloxy, benzhydryloxy, méthoxybenzyloxy et trityloxy peuvent être libérés par hydrogénation catalytique, éventuellement pendant l'amination réductrice. Les groupes alcanoyloxy, tels que formyloxy et acétoxy donnent l'hydroxyle libre correspondant par les méthodes connues de saponification. Les groupes carbalcoxy, d'une manière analogue, sont transformés dans les groupes carboxyle correspondants par saponification. Les composés de formule I présentent deux atomes de carbone asymétriques. Selon un aspect ultérieur de la présente invention, les mélanges de diastéréoisomères sont obtenus par cristallisation dans un solvant approprié, de préférence un alcanol inférieur tel que l'isopropanol, l'éthanol ou leurs mélanges. On peut également passer desdits mélanges aux stéréoisomères selon les techniques connues, par exemple par séparation chromatographique ou par réaction avec un acide optiquement actif pour former des sels séparables. Les acides optiquement actifs pour les procédés de résolution sont décrits dans Topics in Stereochemistry, vol. 6, Wiley Interscience 1971, Allinger N.L. and Eliel W.L. eds. On peut également obtenir les stéréoisomères à partir d'un seul énantiomère d'une phényléthanolamine de formule Il par réaction avec un composé de formule III et réduction. Les diastéréoisomères ainsi obtenus peuvent être séparés par des techniques convenables comme la cristallisation fractionnée dans un solvant approprié, de préférence un alcanol inférieur tel que l'isopropanol, méthanol ou leurs mélanges. Pour la nomenclature des racémates, ainsi que des stéréisomères et de leurs mélanges, on adopte ici la convention suivante: - les produits obtenus à partir d'une D,Lphényléthanolamine sont définis par leur nom chimique sans désignation de la stéréochimie; - les mélanges de diastéréoisomères obtenus à partir respectivement d'une D- et d'une L-phényléthanolamine sont respectivement définis (lR,2'RS) et (lS,2'RS); - les stéréoisomères dont un seul centre d'asymétrie a une configuration connue sont définis par le signe (+) ou (-) de la rotation optique et par la configuration du seul centre défini. Les composés de formule I peuvent être transformés en leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Lorsque le composé de formule I est sous forme de base libre, la salification est effectuée par traitement avec l'acide choisi dans un solvant organique. Lorsque le composé de formule I possède un groupe carboxyle libre, son caractère amphotère permet la préparation de sels soit avec des acides soit avec des bases pharmaceutiquement acceptables. Les sels avec des bases pharmaceutiquement acceptables sont de préférence ceux avec des métaux alcalins tels que le sodium, mais les sels avec des bases organiques, tels que le sel avec le trométamol, sont également convenables. Par traitement de la base libre, dissoute par exemple dans un alcool tel que l'isopropanol, avec une solution de l'acide choisi dans le même solvant, on obtient le sel correspondant qui est isolé selon les techniques conventionnelles. Ainsi, on prépare par exemple le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogéno sulfate, le dihydrogéno phosphate, le méthanesulfonate, le méthylsulfate, l'oxalate, le maléate, le fumarate, le naphtalène-2-sulfonate. A la fin de la réaction d'amination réductrice, le composé de formule I peut être isolé sous forme d'un de ses sels, par exemple le chlorhydrate; dans ce cas, s' il est nécessaire, la base libre peut être préparée par neutralisation dudit sel avec une . base minérale ou organique telle que l'hydroxyde de sodium ou la triéthylamine ou avec un carbonate ou bicarbonate alcalin, tel que le carbonate ou le bicarbonate de sodium ou de potassium. Les composés de formule I et leurs sels possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Plus particulièrement, les composés de la présente invention montrent une activité lipolytique considérable chez les mammifères dans les tests prédictifs de ladite activité tel que le test "in vitro" sur le tissu adipeux brun (BAT: de l'anglais Brown Adipose Tissue) et sur le tissu adipeux blanc (WAT: de l'anglais White Adipose Tissue) selon la méthode de D.I. Trout, E.H. Estes and S.J. Friedberg, J. Lip. Res. 1, 199, 1960 convenablement modifiée et le test "in vivo" fondé sur la thermogénèse chez le rat ("Influence of amphetamine on Brown Adipose Thermogenesisw Research Communication in Chemical Pathology and Pharmacology, Vol. 41, No 1, July 1983). En outre, les composés de formule I et leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont faiblement toxiques et on peut les utiliser comme principes actifs dans des médicaments. Ainsi, la présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne des compositions pharmaceutiques utiles notamment pour le traitement de l'obésité, renfermant, en tant que principes actifs, les composés de formule I cidessus ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, souscutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique ou rectale, les ingrédients actifs de formule I ci-dessus peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour le traitement de l'obésité. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration souscutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale. Afin d'obtenir l'effet lipolytique désiré, la dose de principe actif peut varier entre 0,01 et 100 mg par kg de poids du corps et par jour. Chaque dose unitaire peut contenir de 0,1 à 500 mg d'ingrédient actif en combinaison avec un support pharmaceutique. Cette dose unitaire peut être administrée 1 à 4 fois par jour. Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils lièrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'elixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptiques, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût. Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. Les compositions de la présente invention peuvent contenir, à côté des produits de formule I ci-dessus ou d'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, d'autres principes actifs tels que, par exemple, des anorexigènes, des tranquillisants, des antidépresseurs ou d'autres médicaments qui peuvent être utiles dans le traitement de l'obésité. Les exemples suivants illustrent l'invention sans 25 toutefois la limiter. Les valeurs de tard sont le résultat d'une seule détermination. EXEMPLE 1. On fait réagir à 350C pendant 4 heures 1 g de 7-méthoxy-2tétralone avec 0,8 g de 2-amino-1-phényléthanol dans 30 ml de méthanol et 1 ml d'acide acétique glacial en présence d'hydrogène et de 0,1 g de bioxyde de platine. Après filtration et concentration, on reprend le résidu par de l'eau alcalinisée avec de la soude concentrée et on extrait par de l'acétate d'éthyle. On sèche la solution sur du sulfate de sodium anhydre, on l'évapore à sec et on dissout le résidu dans de l'isopropanol. A la solution ainsi obtenue, on ajoute une solution saturée d'acide chlorhydrique gazeux dans l'isopropanol. On obtient ainsi le chlorhydrate de 2-ffi(7-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydronapht- 2-yl)amino5-1-phényléthanol, désigné par son numéro de code SR 58279 A, qui, après cristallisation dans l'isopro paroli fond à 185-1870C. Rendement: 37% de la théorie. EXEMPLE 2. On fait réagir à 350C pendant 3 heures 4 g de 6-méthoxy-2tétralone avec 3,2 g de 2-amino-1-phényléthanol dans 100 ml de méthanol et 4 ml d'acide acétique glacial en présence d'hydrogène et de 0,3 g de bioxyde de platine. Après filtration et concentration, on reprend le résidu par de l'hydroxyde de sodium et on extrait par de l'acétate d'êthyle. On sèche la solution sur du sulfate de sodium anhydre et on l'évapore. On purifie l'huile noire ainsi obtenu par chromatographie éclair (flashchromatography) en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane/méthanol 9/1. Les fractions contenant le produit sont réunies et évaporées à sec. On dissout le résidu dans 20 ml d'isopropanol et à la solution ainsi obtenue, on ajoute une solution saturée d'acide chlorhydrique gazeux dans l'isopropanol. On obtient ainsi le chlorhydrate de 2-g(6-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydronapht- 2-yl)amino-1-phényléthanol, désigné par son numéro de code SR 58280 A, qui, après cristallisation dans l'isopropanol, fond à 174-1760C.Rendement: 47,5 % de la théorie. EXEMPLE 3. On chauffe au reflux sous courant d'azote pendant 16 heures 3,3 g du chlorhydrate de 2-J(7-méthoxy-1,2,3,4 tétrahydronapht-2-yl) aminoJ-1-phényléthanol (SR 58279 A), obtenu comme décrit dans l'Exemple 1, dans une solution de 9,5 g du complexe bore tribromure/diméthylsulfure avec 100 ml de chlorure de méthylène anhydre. Après avoir refroidi la solution, on ajoute de l'acétate d'éthyle et de l'eau alcalinisée avec une solution saturée de bicarbonate sodique. On extrait la solution par de l'acétate d'éthyle et, après l'avoir séchée sur du sulfate de magnésium, on la filtre et on évapore à sec. On purifie le solide pâteux ainsi obtenu par chromatographie flash en éluant avec un mélange chloroforme/méthanol 8/2. On dissout le produit ainsi obtenu dans l'isopropanol et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique dans l'isopropanol.On fait précipiter le produit en ajoutant de l'éther éthylique et l'on obtient ainsi le chlorhydrate de 2-t(7-hydroxy- 1,2,3, 4-tétrahydronapht-2-yl) aminoJ-1-phényléthanol, désigné par son numéro de code SR 58306 A, qui, après séchage, fond à 157-1590C. Rendement: 56% de la théorie. EXEMPLE 4. On chauffe au reflux sous courant d'azote pendant 16 heures 1,5 g du chlorhydrate de 2-v(6-méthoxy-1,2,3,4- tétrahydronapht-2-yl)amino7-1-phényléthanol (SR 58280 A), obtenu comme décrit dans l'Exemple 2, dans une solution de 4,3 g du complexe bore tribromure/diméthylsulfure dans 80 ml de chlorure de méthylène anhydre. Après avoir refroidi la solution, on ajoute de l'acétate d'éthyle et de l'eau alcalinisée avec une solution saturée de bicarbonate sodique. On extrait la solution par de l'acétate d'éthyle et, après l'avoir séchée sur du sulfate de magnésium, on la filtre et on l'évapore à sec. On dissout le produit ainsi obtenu dans l'isopropanol et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique dans l'isopropanol.On précipite le produit en ajoutant de l'éther éthylique et l'on obtient ainsi le chlorhydrate de 2-r(6-hydroxy-1,1,3,4- tétrahydronapht-2-yl) aminoJ-1-phényléthanol, désigné par son numéro de code SR 58307 A, qui, après séchage, fond à 166-168 C. Rendement: 35% de la théorie. EXEMPLE 5. On fait réagir sous agitation à la température ambiante pendant 3 heures 4,8 g de 2-amino-l-(3-chlorophényl)- ethanol avec 5 g de 7-méthoxy-2-tétralone dans 80 ml de méthanol et 5 ml d'acide acétique glacial. On ajoute au mélange réactionnel 2,7 g de cyanoborohydrure de sodium et on laisse la solution ainsi obtenue sous agitation pendant une nuit. On acidifie, on évapore à sec, on reprend le résidu par 40 ml d'eau alcalinisée et on extrait par 200 ml d'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique ainsi obtenue sur du sulfate de sodium anhydre, on filtre et on évapore à sec. On obtient une huile qui est purifiée par chromatographie éclair en éluant avec un mélange acétate d'éthyle/méthanol 95/5.On ajoute à la solution ainsi obtenue 40 ml d'isopropanol et 150 ml d'éther éthylique, puis quelques gouttes d'isopropanol saturé d'acide chlorhydrique gazeux. On obtient ainsi le chlorhydrate de 2-D(7-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)amino7-1-(3- chlorophényl)éthanol, désigné par son numéro de code SR 58338 A, qui, après cristallisation dans l'isopropanol, fond à 186-188"C. Rendement: 40% de la théorie. EXEMPLE 6. A 60 ml d'une suspension de 3,7 g du chlorhydrate de 2 D(7-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)amino7-1-(3- chlorophényl)éthanol, obtenu comme décrit dans l'Exemple 5, dans le chlorure de méthylène anhydre, on ajoute goutte à goutte, sous courant d'azote et à la température de -200C, 60 ml d'une solution 1M de tribromure de bore dans le chlorure de méthylène. On laisse le mélange réactionnel sous agitation à la température de -200C pendant 3 heures et 30 minutes. On ajoute un excès de glace, on alcalinise avec de l'ammoniaque concentrée et on sépare la phase organique qui est séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec.Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie éclair en éluant avec un mélange chlorure de méthylène/méthanol 9/1. Au 2-B7-hydroxy-1,2,3,4- tétrahydronapht-2-yl) amino2-l- (3-chlorophényl) éthanol ainsi obtenu sous forme de base, dissous dans un mélange de 10 ml d'isopropanol et de 30 ml d'éther éthylique; on ajoute une solution saturée d'acide chlorhydrique gazeux en isopropanol; on obtient ainsi le chlorhydrate de 2-C(7 hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)amino-1-(3- chlorophényl)éthanol, désigné par son numéro de code SR 58339 A, qui, après cristallisation dans 20 ml d'éthanol absolu, fond à 113-1150C. Rendement: 30% de la théorie. EXEMPLE 7. En ajoutant à la base obtenue comme décrit dans l'Exemple 6 une solution à 48% d'acide bromhydrique dans l'eau, on obtient le bromhydrate de 2-L(7-hydroxy-1,2,3,4- tétrahydronapht-2-yl) amin7-1- (3-chlorophényl) éthanol, désigné par son numéro de code SR 58339 B; p.f. 126-1280.C. Rendement: 65% de la théorie. EXEMPLE 8. En ajoutant à la base obtenue comme décrit dans l'Exemple 6 une solution d'acide fumarique dans l'eau, on obtient le fumarate de 2-g(7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2- yl)amino9-1-(3-chlorophényl)éthanol, désigné par son numéro de code SR 58339 C; p.f. 223-2250C. Rendement: 56% de la théorie. EXEMPLE 9. On laisse sous agitation à la température ambiante pendant 30 minutes une solution de 7,1 g du chlorhydrate de 2-t(7- hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-Nrl)amino7-1-(3-chloro- phdnyl)éthanol, obtenu comme décrit dans l'Exemple 6, en présence de 1,9 g de hydrure de sodium à 55% dans 50 ml de diméthylsulfoxyde. On ajoute au mélange réactionnel 3,3 g de bromoacétate d'éthyle et on le laisse sous agitation à la température ambiante pendant 24 heures. On verse la solution ainsi obtenue dans 300 ml d'eau, on extrait avec 300 ml d'acétate d'éthyle, on sèche la phase organique sur du sulfate de sodium, on filtre et on évapore à sec. L'huile ainsi obtenue est purifiée par chromatographie éclair en éluant avec un mélange acétate d'éthyle/méthanol 95/5. On laisse réagir pendant 36 heures l'huile purifiée avec un excès d'acide oxalique dans 20 ml d'isopropanol et on obtient ainsi l'oxalate de 2-(7-carboéthoxyméthoxy 1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)amino7-1-(3-chlorophényl)- ethanol, désigné par son numéro de code SR 58380 A; p.f. 145-1470C. Rendement: 5% de la théorie. EXEMPLE 10. On fait réagir sous agitation à la température ambiante pendant 3 heures 8,5 g de D(-)phényléthanolamine (J. Org. Chem. 1980, 45, 2785) et 12 g de 7-méthoxy-2-tétralone dans 150 ml de méthanol en présence de 9 ml d'acide acétique glacial. On laisse le mélange réactionnel sous agitation à la température ambiante pendant une nuit en présence de 5,8 g de cyanoborohydrure de sodium. On acidifie à pH 3 avec de l'acide chlorhydrique concentré et on laisse le mélange réactionnel sous agitation à la température ambiante pendant 30 minutes. On évapore à sec, on reprend le résidu avec 80 ml d'eau et on alcalinise avec de l'ammoniaque concentrée. On extrait par 400 ml d'acétate d'éthyle et on lave la phase organique ainsi obtenue avec 40 ml d'eau. On sèche sur du sulfate de sodium anhydre, on filtre et on évapore à sec. Le produit ainsi obtenu est purifié par chromatographie éclair en éluant avec un mélange acétate d'éthyle/méthanol 9/1.On dissout le produit dans 70 ml d'isopropanol, on ajoute à la solution ainsi -obtenue une solution saturée d'acide chlorhydrique gazeux dans de l'isopropanol. On obtient ainsi le chlorhydrate de (lR,2'RS )-2-F(7-méthoxy-l,2,3,4- tétrahydronapht-2-yl) amino-1-phényléthanol, désigné par son numéro de code SR 58361 A, p.f. 195-1990C, [4,25 = -300(eau/éthanol 1/1, c = 2%). Rendement: 43,5 % de la théorie. Le produit contient les deux diastéréoisomères (1R,2'R) et (1R,2'S) dans un rapport d'environ 1/1 (déterminé par HPLC) EXEMPLE 11. Selon le mode opératoire de l'Exemple 10, à partir de 14 g de L(+)phényléthanolamine (J. Org. Chem. 1980, 45, 2785) et 19,8 g de 7-méthoxy-2-tétralone, on obtient le chlorhydrate de (15,2 'RS)-2-B7-méthoxy-1,2,3,4- tétrahydronapht-2-yl) amino7-1-phényléthanol, désigné par son numéro de code SR 58358 A, p.f. 194-1980C, Cu725 +280 (eau/éthanol 1/1, c = 2%). Rendement: 47,6 % de la théorie. Le produit contient les deux diastéréoisomères (1S,2'R) et (1S,2'S) dans un rapport d'environ 1/1 (déterminé par HPLC) EXEMPLE 12. Six grammes de chlorhydrate de (lR,2'RS)-2-E(7-méthDxy- 1,2,3, 4-tétrahydronapht-2-yl) -amino]-1-phényléthanol obtenu comme décrit dans l'Exemple 10, sont cristallisés quatre fois de suite dans un mélange isopropanol/éthanol à 95% 6/4. On réunit les eaux mères des cristallisations et on évapore à sec. Le produit obtenu est cristallisé dans 40 ml d'éthanol absolu. Les eaux mères de cette dernière cristallisation sont évaporées et leur résidu trituré dans 20 ml d'éther éthylique. On obtient ainsi le chlorhydrate de (-)-(1R) -2-[(7-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2- yl)amino3-l-phényléthanol, désigné par son numéro de code SR 58362 A, p.f. 169-1710C, [&alpha;]n25 = 920 (eau/éthanol 1/1, c = 2%).Rendement: 25% de la théorie. EXEMPLE 13. Selon le mode opératoire de l'Exemple 12, à partir de 11 g de chlorhydrate de (lS,2'RS)-2-EX7-méthoxy-1,2,3,4- tétrahydronapht-2-yl)amino,7-1-phényldthanol, obtenu comme décrit dans l'Exemple 11, on obtient le chlorhydrate de (+)- (15) 2-(7-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2- yl)amino-1-phényléthanol, désigné par son numéro de code SR 58359 A, p.f. 172-1750C, taJ25 = +950 (eau/éthanol 1/1, c = 2%). Rendement: 20% de la théorie. EXEMPLE 14. Six grammes de chlorhydrate de (lR,2'RS)-2-È(7-méthoxy- 1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)-amino-1-phényléthanol, obtenu comme décrit dans l'Exemple 10, sont cristallisés six fois de suite dans un mélange isopropanol/éthanol à 95% 6/4. On- obtient le chlorhydrate de (+)-(lR)-2-Ê(7- méthoxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)amino3-1- phényléthanol, désigné par son numéro de code SR 58363 A, p.f. 220-2220C, aJ25 = +320 (eau/éthanol 1/1, c = 2%). Rendement: 30% de la théorie. EXEMPLE 15. Selon le mode opératoire de l'Exemple 14, à partir de 11 g de chlorhydrate de (1S,2'RS)-2-C(7-méthoxy-1,2,3,4- tétrahydronapht-2-yl) aminoJ-1-phényléthanol, obtenu comme décrit dans l'Exemple 11, on obtient le chlorhydrate de (-)-(1S)-2[(7-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl) amino]- 1-phényléthanol, désigné par son numéro de code SR 58360 A, p.f. 219-2210C, L-.25 = 350 (eau/éthanol 1/1, c = 2%). Rendement: 20% de la théorie. EXEMPLE 16. A 45 ml d'une solution 1M de tribromure de bore dans du chlorure de méthylène, on ajoute, goutte à goutte, sous courant d'azote, à la température de -200C et pendant 15 minutes, 2,5 g d'une suspension du chlorhydrate de (lR,2'RS)-2-t7-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2- yl)amino7-1-phényléthanol, obtenu comme décrit dans l'Exemple 10, dans 80 ml de chlorure de méthylène anhydre. On laisse le mélange réactionnel sous agitation à la température de -200C pendant 3 heures et 30 minutes, puis on y ajoute 150 ml de glace et on l'alcalinise avec de l'ammoniaque concentrée. On laisse le mélange réactionnel sous agitation à la température ambiante pendant 30 minutes et ensuite on extrait par 300 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est séparée, séchée, filtrée et évaporée à sec. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie éclair en éluant avec un mélange acétate d'éthyle/méthanol 9/1. Au produit ainsi obtenu, dissous dans l'isopropanol, on ajoute de l'isopropanol contenant de l'éther éthylique saturé d'acide chlorhydrique gazeux; on évapore le solvant et on triture le résidu avec de l'éther éthylique. On obtient ainsi le chlorhydrate de (lR,2'RS)-2-L(7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2- yl)amino7-l-phényléthanol, désigné par son numéro de code 25 SR 58365 A, p.f. 150-1520C, fait = 350 (eau/éthanol 1/1, c = 2%). Rendement: 37% de la théorie. EXEMPLE 17. Selon le mode opératoire de l'Exemple 16, à partir de 2,5 g de chlorhydrate de (1S,2'R S)-2-C(7-méthoxy-1,2,3,4 tétrahydronapht-2-yl) amino7-l-phényléthanol, obtenu comme décrit dans l'Exemple 11, on obtient le chlorhydrate de (îS , 2' RS) -2-Ê(7-hydroxy-1 ,2,3, 4-tétrahydronapht-2- yl)amino-l-phényléthanol, désigné par son numéro de code SR 58364 A, p.f. 153-1550C, -'25 = +370 (eau/éthanol 1/1, c = 2%). Rendement: 7% de la théorie. EXEMPLE 18. A 27 ml d'une solution 1M de tribromure de bore dans du chlorure de méthylène, on ajoute, goutte à goutte, sous courant d'azote, à la température de -180C et pendant 10 minutes, 1,5 g d'une suspension du chlorhydrate de (-)- (lR)-2-C(7-méthoxy-1,2,3,4-tdtrahydronapht-2-yl)amino7-l- phényléthanol, obtenu comme décrit dans l'Exemple 12, dans 40 ml de chlorure de méthylène anhydre. On laisse le mélange réactionnel sous agitation à la température de -180C pendant 6 heures et on y ajoute ensuite 100 ml de glace. On l'alcalinise avec de l'ammoniaque concentrée, on extrait par 200 ml d'acétate d'éthyle et on sépare la phase organique qui est séchée, filtrée et évaporée à sec. L'huile ainsi obtenue est purifiée par chromatographie éclair en éluant avec un mélange acétate d'éthyle/méthanol 9/1. A une solution du produit dans 10 ml d'isopropanol, on ajoute une solution saturée d'acide chlorhydrique gazeux en isopropanol et ensuite 60 ml d'éther éthylique. On cristallise ainsi le chlorhydrate de (-)-(îR)-2-E(7- hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)-amino-1- phényléthanol, désigné par son numéro de code SR 58374 A, p.f. 205-207 C, [&alpha;]D25 = -91 (eau/éthanol 1/1, c = 2%). Rendement: 17% de la théorie. EXEMPLE 19. Selon le mode opératoire de l'Exemple 18, à partir de 3,2 g de chlorhydrate de (+)-(lS)-2-E(7-méthoxy-1,2,3,4- tétrahydronapht-2-yl) -aminoJ-1-phényléthanol, obtenu comme décrit dans l'Exemple 13, on obtient le chlorhydrate de (+)-(lS)-2-D(7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)- aminog-1-phényléthanol, désigné par son numéro de code SR 58372 A, p.f. 200-202 C, LQ-7D = +89 (eau/éthanol 1/1, c = 2%). Rendement: 30% de la théorie. EXEMPLE 20. A 23,4 ml d'une solution 1M de tribromure de bore dans du chlorure de méthylène, on ajoute, goutte à goutte, sous courant d'azote, à la température de -180C et pendant 10 minutes, 1,3 g d'une suspension du chlorhydrate de (+) (lR)-2-v(7-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)amino?-1- phényléthanol, obtenu comme décrit dans 1'Exemple 14, dans le chlorure de méthylène anhydre. On laisse le mélange réactionnel sous agitation à la température de -180C pendant 3 heures et 30 minutes et on ajoute ensuite 100 ml de glace. On alcalinise avec de l'ammoniaque concentrée, on extrait par 250 ml d'acétate d'éthyle et on sépare la phase organique qui est séchée, filtrée et évaporée à sec. L'huile ainsi obtenue est purifiée par chromatographie éclair en éluant avec un mélange acétate d'éthyle/mdthanol 9/1. A une solution du produit ainsi obtenu dans l'isopropanol, on ajoute de l'isopropanol saturé d'acide chlorhydrique gazeux. On évapore à sec et on triture le résidu avec 60 ml d'éther éthylique. On obtient ainsi le chlorhydrate de (+)-(lR)-2-J(7-hydroxy 1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)aminQ7-1-phényléthanol, désigné par son numéro de code SR 58375 A, p.f. 1751770C, taJ25 = +300 (eau/éthanol 1/1, c = 2%). Rendement: 50% de la théorie. EXEMPLE 21. Selon le mode opératoire de l'Exemple 20, à partir de 2,0 g de chlorhydrate de (-)-(lS)-2-(7-méthoxy-l,2,3,4- tétrahydronapht-2-yl) amino2-l-phénylétbanol, obtenu comme décrit dans l'Exemple 15, on obtient le chlorhydrate de(-) (1S)-2-[(7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl) amino]- l-phényléthanol, désigné par son numéro de code SR 58373 25 A, p.f. 177-179 C, 6aaD = 33fl (eau/éthanol 1/1, c = 28). Rendement: 30% de la théorie. EXEMPLE 22. On prépare des gélules à base d'un des composés des exemples 1 à 21, ayant la composition suivante: principe actif 15 mg lactose 120 mg stéarate de magnesium 5 mg en mélangeant intimement les ingrédients ci-dessus et en versant le mélange dans des gélules de gélatine dure. EXEMPLE 23. On prépare des comprimés à base d'un des composés des exemples 1 à 21 ayant la composition suivante: principe actif 20 mg lactose 100 mg cellulose microcristalline 30 mg amidon de mais séché 4D mg stéarate de magnesium 5 mg en broyant l'ingrédient actif jusqu'à une dimension particulaire de 0,4 mm, en le faisant passer à travers un tamis de 0,4 mm d'ouverture de maille, en mélangeant la matière broyée avec les autres constituants et en comprimant pour former les comprimés. De la même façon, on prépare des comprimés contenant 40 mg d'ingrédient actif. EXEMPLE 24. En opérant comme décrit dans l'Exemple 23 ci-dessus, on prépare des comprimés ayant la composition suivante: principe actif 50 mg lactose 95 mg amidon de mais séché 100 mg talc 4,5 mg stéarate de magnesium 0,5 mg EXEMPLE 25. 10.000 gélules avec un teneur en substance active de 50 mg sont préparées à partir des constituants suivants: 500 g de chlorhydrate de 2-C(7-methoxy-1,2,3,4-tétrahydronapht- 2-yjl)amino7-1-phényléthanol (SR 58279 A), 495 g de cellulose microcristalline, 5 g de gel de silice amorphe. Les constituants ci-dessus sont bien mélangés et introduits dans des gélules de gélatine dure de dimension 4. EXEMPLE 26. On prépare une solution aqueuse stérile appropriée pour une utilisation parentérale en ampoules à base de chlorhydrate de 2-Li7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2- yl)aminoJ-1-phényléthanol (SR 58306 A) ayant la composition suivante: SR 58306 A 30 mg chlorure de sodium 5 mg eau distillée q.s.p. 2 ml EXEMPLE 27. On prépare des suppositoires à base d'un des composés des exemples 1 à 21, ayant la composition suivante: principe actif 50 mg lactose 250 mg Witespol W 45 q.s.p. . 1,7 g On mélange la substance active avec le lactose et on met le mélange uniformement en suspension dans la masse pour suppositoires fondue. On verse la suspension dans des moules refroidis pour former des suppositoires d'un poids de 1,7 g. EXEMPLE 28. On prépare des comprimés à base d'un des composés des exemples 1 à 21 ayant la composition suivante: principe actif 25 mg lactose 95 mg amidon de mais 45 mg silice colloidale 2 mg amidon soluble 5 mg stéarate de magnésium 3 mg On mélange la substance active avec une partie des adjuvants et on granule le mélange avec une solution d'amidon soluble dans l'eau. Après séchage du granulat, on ajoute le reste des adjuvants et on forme des tablettes par compression. REVEND ICAT IONS 1. Composé de formule dans laquelle Y représente un groupe méthylène ou éthylène, X représente l'hydrogène, un halogène, un groupe tri fluorométhy le ou un groupe alkyle inférieur et R représente l'hydrogène; un groupe alkyle inférieur non substitué ou substitué par un groupe cycloalkyle contenant 3 à 7 atomes de carbone, un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, carboxy ou carbalcoxy inférieur; un groupe cycloalkyle contenant 3 à 7 atomes de carbone ou un groupe alcanoyle inférieur; sous une forme optiquement active choisie parmi celles des énantiomères, des diastéréoisomères et de leurs mélanges; ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 2. Le (1R,2'RS)-2-[(7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2- yl)amino-1-phényléthanol ou un de ses sels pharmaceu tiquement acceptables. 3. Le (lS,2'RS)-2-ER7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2- yl)amin--l-phényléthanol ou un de ses sels pharmaceu tiquement acceptables. 4. Le (+) - (+)-(lR)-2-6(7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2- yl)amino7-l-phényléthanol ou un de ses sels pharmaceu tiquement acceptables. 5. Le (+)-(lS)-2-fl7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2- yl)amino7-1-phényldthanol ou un de ses sels pharmaceu- tiquement acceptablés. 6. Le (-)-(1R)-2-(7-hydroxy-1,2,3,4-tétranydronapht-2 yl)amino2-l-phényléthanol ou un de ses sels pharmaceu tiquement acceptables. 7. Le (-)-(lS) -2-Ê(7-hydroxy-l,2,3,4-tétrahydronapbt-2- yl)mino-1-phényléthanol ou un de ses sels pharmaceu tiquement acceptables. 8. Procédé pour la préparation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu'on traite une phényléthanolamine ou un de ses stéréoisomères de formule dans laquelle X est tel que défini ci-dessus, avec un composé de formule dans laquelle Y et R sont tels que définis ci-dessus et dans laquelle les groupes hydroxyle et carboxyle éventuellement présents sont de préférence protégés, dans un solvant organique en présence d'un agent réducteur; on sépare les stdréoisomères par cristallisation fractionnée dans un solvant approprié ou par chromatographie; on élimine ensuite les groupes protecteurs éventuellement présents et on transforme éventuellement le produit ainsi obtenu dans un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que comme agent réducteur on utilise de l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation. 10. Procédé selon la revendication 8 caractérisé en ce que comme agent réducteur on utilise un complexe d'hydrure métallique. 11. Procédé selon une des revendications 8 et 10 caractérisé en ce que comme complexe hydrure métallique on utilise le complexe cyanoborohydrure de sodiun. 12. Procédé selon la revendication 8 caractérisé en ce que comme solvant pour la cristallisation fractionnée on utilise un mélange d'isopropanol et d'éthanol. 13. Procédé selon l'une quelconque des revendications 8 à 12 caractérisé en ce qu'on isole le produit final sous forme d'un de ses sels et qu'on transforme ledit sel dans la base libre correspondante, 14. Composition pharmaceutique contenant, en tant que principe actif, un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7. 15. Composition selon la revendication 14 sous forme d'unité de dosage, dans laquelle le principe actif est melangé à un excipient pharmaceutique. 16. Composition selon une des revendications 14 ou 15 conte nant 0,1 à 500 mg de principe actif.