Brevet FR2598706A1 — publié le 19871120

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de tétrahydronaphtalène de formule générale: HC0 CH3 \ /) CH3 -C CHR1 - C,= CH-R' H3C CH3 dans laquelle R1 est l'o-, m- ou p-hydroxyphényle; 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-dihydroxyphényle; ou 2,3,4-, 2,3,5-, 2,4,5-, 2,4,6-, 3,4,5- ou 2,3,6-trihydroxyphényle. Les composés de formule I peuvent se présenter sous forme d'isomères trans- ou cis ou de mélanges d'isomères cis/trans. En général les composés trans de formule I sont préférés, spécialement ceux dans lesquels R est l'o-, m- ou p-hydroxyphényle notamment le p-hydroxyphényle. L'invention concerne en outre un piicédé de préparation de composés de formule I, de préparations pharmaceutiques à base de composés de formule 1, les composés de formule I pour le traitement et la prophylaxie de néoplasies et 15 de dermatoses, ainsi que l'utilisation de composés de formule I à la fabrication de préparations pharmaceutiques pour le traitement et la prophylaxie de telles maladies. Les composés de formule I peuvent être préparés selon l'invention en éliminant le groupe protecteur d'un composé de formule générale: H3O CH 3CH3 - 3 3 óH3 I i 3 3 dans laquelle Rl est un reste R, dans lequel le(s) groupe(s) hydrDxy(s) est ou sont protégé(s). Comme groupes protecteurs entrent en ligne de compte tous les groupes protecteurs conventionnels. Des exemples de tels groupes protecteurs sont des éthers, en particu10 lier l'éther 2tétrahydropyranylique et l'éther silylique, comme l'éther triméthylsilylique; en outre des éthers alkyliques comme l'éther méthylique et des esters, par exemple l'ester d'acide carboxylique saturé inférieur comme les acétates et les carbonates. L'élimination des groupes protecteurs peut être ré15 alisée d'une manière déjà connue par traitement avec des acides, des bases ou des agents réducteurs. Des groupes protecteurs éthers comme le tétrahydropyranyle ou le triméthylsilyle sont éliminés par traitement avec des acides, comme l'acide p-toluènesulfonique ou des acides de Lewis comme BF ou BBr3 Des groupes protecteurs esters comme l'acétate ou le carbonate sont éliminés par traitement avec des bases, par exemple de la solution d'hydroxyde alcalin alcoolique ou hydro-alcoolique. Les composés de formule générale II peuvent être obtenus en condensant un composé de formule générale: 3 \/ 3 A III avec un composé de formule générale: 11B - R1 B - R dans lesquelles soit A est un des restes -CH(CH3) P+(Q)3Y- ou -CH(CH3)P(O) (OA! Rl a la même signification que ci-dessus. La condensation des composés de formules III et 15 IV peut être réalisée selon les méthodes connues de Wittig ou de Horner. Dans la réaction de Wittig, c'est-à-dire, en utilisant un composé de formule III avec A = -CH(CH3)P+(Q)3 Y ou de formule IV avec B = -CH2P+(Q) 3Y-, les composants sont condensés en présence d'un milieu fixant l'acidité, par exemple en présence d'une base forte, comme par exemple le butyl- lithium, l'hydrure de sodium ou le sel de sodium du diméthylsulfoxyde, mais surtout en présence d'un oxyde d'éthylène substitué par un alkyle inférieur comme l'oxyde de butylène-l,2 le cas échéant dans un solvant, par exemple dans un éther comme l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne ou dans un hydrocarbure aromatique comme le benzène, dans un intervalle de température compris entre la température ambiante et le point d'ébullition du mélange réactionnel. 1.5 20 25 Parmi les anions acides Y on préfère l'ion chlorure ou l'ion bromure ou l'ion hydrosulfate, parmi les anions acides on préfère l'ion tosyloxy. Le reste aryle Q est de préférence un reste phényle ou un reste phényle substitué comme le p-tolyle. Dans la réaction de Horner, c'est-à-dire en utilisant un composé de formule III avec A = -CH(CH3)-P(O)(OAlk)2 ou de formule IV avec B = -CH2 P(O)(OAlk)2 les composants sont condensés à l'aide d'une base et de préférence en présence d'un solvant organique inerte, par exemple à l'aide d'hydrure de sodium dans le benzène, toluène, diméthylformamide, tétrahydrofuranne, dioxane ou l,2-diméthoxyéthane ou aussi à l'aide d'un alcoolate de sodium dans un alcanol, par exemple le méthylate de sodium dans le méthanol, dans un intervalle de température o compris entre 0 et le point d'ébullition du mélange réactionnel. Les restes alcoxy sont avant tout des restes alcoxy inférieurs avec 1-6 atomes de carbone, comme le méthoxy ou l'éthoxy. Les composés de formule I oeuvent se présenter sous forme trans-ou cis, Lors de la préparation, ils se présentent en majorité sous la forme trans. Les teneurs en cis formées le cas échéant, peuvent être séparées de la manière déjà connue, si c'est souhaité. Les composés de départ de formule III et IV dans la mesure o leur préparation n'est pas connue ni décrite ci-dessous, peuvent être préparés par analogie à des procédés connus ou décrits ci-dessous. Les composés de formule I sont thérapeutiquement efficaces. Ils possèdent notamment une efficacité anti-séborrhéique, anti-kératinisante, antinéoplasique et anti-allergique anti-inflammatoire, qui peut être mise en évidence à l'aide des procédures d'essai décrites ci-dessous. A - L'action en prophylaxie de tumeurs mammaires induites chimiquement peut être déterminée selon la procédure suivante. Des rats femelles Sprague-Dawley sont maintenues dans des conditions contrôlées de lumière et de température, avec accès libre à l'eau de boisson et à la nourriture. A l'âge de 50 jours, on 15 administre à chaque rate à l'aide d'une sonde stomacale, 15mg de diméthylbenz(a)anthracène dissous dans l'huile d'arachide. Le traitement avec les composés d'essai commence 1 jour après l'administration du carcinogène. Les poids des animaux d'essai sont enregistrés et les tumeurs sont palpées chaque semaine et 20 mesurées au pied à coulisse. Les volumes sont calculés selon la formule D. d2, dans laquelle D est le plus grand diamètre et d le plus petit diamètre, de l'ellipsoide de la tumeur. L'essai est arrêté après 11 semaines et évalué. Dans cet essai, outre les 30 animaux témoins, qui reçoivent exclusivement de la nour25 riture normale, on utilise les deux groupes suivants d'animaux d'essai: 1 - 33 rates, auxquelles on administre quotidiennement, mélangés à la nourriture 30 mg/ko du composé d'essai. 2 - 36 rates, auxquelles on administre quotidiennement, mélan30 gés à la nourriture, 90 mgkg du composé d'essai. B. L'action sur les tumeurs peut en outre être déterminée sur des chondrosarcomes transplantables de rate, selon le procédé suivant. La tumeur solide d'un animal sacrifié est fiinement broyée et mise en suspension dans une solution tamp:on phosphate/chlorure de sodium. 0,5 ml de la pâte de tumeur à 30D est implantée par voie souscutanée à des rats albinos. Les rats transplantés sont répartis en groupes d'essaiL,de ch;acun 8 animaux. Les composés d'essai sont mis en su:spension dans l'huile d'arachide et administrés pendant 24 jnuTs cinq fois par semaine à l'aide d'une sonde de pharynx par,oie orale. Les tumeurs sont excisées le 24ème jour et pesées. 'Les 10 résultats sont exprimés par le quotient C/T, qui se (calcule de la manière suivante Poids moyen des témoins C/T C Poids moyens des traitées C- L'action antimétaplasique peut aussi être déterminée sBILOEXin le procédé suivant. Des rats femelles Holtzmann d'un pnids -15 voisin de 100 g après une période d'acclimatation de 8 jours sont ovariectomisées sous narcose par thiogénal et après 14 jours sont introduites dans l'essai. Deux animaux sant plarés par cage avec accès libre à la nourriture, qui cont;ent environ 2 000 IE de vitamine A dosée par analyse. Avant l'administration orale du compoiné testé, les animaux sont traités par voie sous-cutanée quotidiennement pendant 6 jours consécutifs avec 1 4g de benzoate d'oestradiol et 250 gg de propionate de testostérone dissous dans 0,1 ml d'huile de sésame. L'administration parentérale 25 d'hormone conduit à la formation d'un stade pur de desquamation dans la zone du vagin, c'est-à-dire d'une métaplasie squameuse. Deux jours après l'administration orale de la substance testée on examine à nouveau le résultat de la réaction sur l'épithélium vaginal. Pour calculer la dose 30 moyenne efficace on utilise la méthode des surfaces selon Behrens et Karber. Les résultats des essais AC avec le cornpns de formule I p-5E)-2-(5,6,7,8tétrahydro-5,5,B,B-ttranTmthyl-2- naphtyl)propényl7phénol sont présentés dans les tableaux suivants I-III. Tableau I A) Prophylaxie de la tumeur mammaire induite chimiquement Dose mg/kg rates avec Nombre moyen de Volume moyen de 3 p.o. tumeurs tumeurs par rate tumeur par rate en mm (%) (% des témoins) (% des témoins) 68 52,4 72,6 35 14,1 3,9 Tableau Il B) Action sur le chondrosarcome transplantable du rat Dose mg/kg Quotient C/T du poids de tumeur d'animaux p.o. témoins non traités et d'animaux traités 3,8 Tableau III C) Action antimétaplasique sur le rat Composé Activité relative Acide alltransrétinique I Comoosé 1 0,91 Les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapie topique et systémiquE de néoplasies béni5 gnes et malignes, de lésions prémalignes, ainsi aussi qu'à ja prophylaxie systémique et topique de l'affection citée. Ils conviennent aussi à la thérapie topique et systémique de l'acné, un psoriasis et d'autres dermatoses profondes avec kératinisation accrue en pathologique modifiée 10 ainsi qu'aux affections dermatologiques inflammatoires et 15 20 25 30 allergiques. Les produits de formule,I peuvent aussi être utilisés pour combattre les maladies des muqueuses avec altérations enflammées ou dégénératives ou métaplasiques. Les composés de formule I se caractérisent en particulier par une toxicité réduite ou-une compatibilité meilleure en comparaison des rétinoides connus. Les produits peuvent être administrés sous formEsd'application galéniques entérales, parentérales ou topiques. Pour l'application entérale conviennent par exemple des produits sous forme de pilules, capsules, dragées, sirops, suspensions, solutions et suppositoires. Pour l'application parentérale conviennent des produits sous forme de solution pour perfusion ou injection. Les dosages auxquels les préparations sont administrées, peuvent varier selon le mode d'utilisation et la voie d'administration ainsi.que selon les besoins des patients. En général entrent en ligne de compte pour des adultes des doses quotidiennes d'environ 0,1-50 mg/kg, de préférence 1-15 mg/kg. Les préparations peuvent être administrées en un ou plusieurs dosages. Une forme galénique préférée est la capsule avec une teneur d'environ 5200 mg de principe actif. Les préparations peuvent renfermer des additifs inertes ou pharmacodynamiquement actifs. Des comprimés ou des granulés peuvent contenir une série de liants, de charges, de véhicules ou de diluants. Des préparations liquides peuvent par exemple se présenter sous forme d'une solution stérile miscible à l'eau. Les capsules peuvent contenir outre le principe actif une charge ou un épaississant. En outre il peut y avoir des additifs aromatiques, ainsi que les produits habituellement utilisés comme agents de conservation, stabilisation, humidification et émulsion, ainsi qu'en outre des sels pour modifier la pression osmotique, le pouvoir tampon, et d'autres additifs. Les véhicules et diluants mentionnés ci-dessus peuvent être des produilts organiques ou minéraux, par exemple de l'eau, de la gélatine, du lactose, de l'amidon, du stéarate de magnésium, du talc, de la gomme arabique, des polyalkylène-glycols ou analogues. La condition est que tous les additifs utilisés lors de la fabrication des préparations 10 ne soient pas toxiques. Pour l'application topique, les principes actifs sont utilisés de manière appropriée sous forme de baumes, teintures, crèmes, solutions, lotions, sprays, suspensions et analogues. On préfère des baumes et crèmes 15 ainsi que des solutions. Ces préparations destinées aux applications topiques peuvent être produites en ajoutant aux produits du procédé comme composant actif des véhicules solides ou liquides habituels dans de telles préparations non toxiques, inertes, adaptés au traitement topique. Pour l'utilisation topique sont appropriées des solutions à environ 0,1-5 %, de préférence environ 0,3-2 %', ainsi que des baumes et des crèmes à environ 0,1-5 %D, de préférence environ 0,3-2 %. Aux préparations on peut ajouter également 25 un agent antioxydant, par exemple le tocophérol, la N-méthylY-tocophéramine ainsi que l'hydroxvanisol butvlé ou I.I'hZroxytoluène butylé Les exemples suivants décrivent plus largement l'invention. Les températures sont indiquées en degrés Celsius. EXEMPLE 1 82,3 g d'acétate de p-L2-(5,6,7,8-tétrahydro5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl) prop phnylphényle sont mis en suspension dans 2 1 d'éthanol et on ajoute une solution de 130 g d'hydroxyde de potassium dans 600 ml d'eau. Après 1 heure d'agitation à température ambiante on acidifie tout en refroidissant à la glace avec de l'acide chlorhydrique dilué et on extrait plusieurs fois avec l'ester acétique. La phase organique est lavée quatre fois à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée. Le reste cristallin est: 00 recristallisé dans le mélange hexane/ester acétique et donne 66 g de p-_(E)-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl) propényl7phénol, point de fusion 140-142 C. 0_l Le produit de départ peut être préparé de la manière suivante: 360 g de bromure de Zl-(5,6,7,8-tétrahydro5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)éthyl7triphénylphosphonium sont mis en suspension dans 500 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute à 0 C 410 ml de n-butyllithium (1,6 molaire dans l'hexane). Après 1 heure d'agitation à 0 C on ajoute goutte à goutte une solution de 94,5 g de 4-acétoxy-benzaldéhyde dans 300 ml de tétrahydrofuranne et on agite encore 2 heures à température ambiante. Ensuite, on verse le mélange réactionnel dans 2 1 de méthanol/eau (6:4) et extrait plusieurs 25 fois à l'hexane. La phase organique est lavée 3 fois avec de l'eau et après séchage sur sulfate de sodium on évapore. Après filtration du reste sur gel de silice (agent d'élution hexane/ester acétique = 9:1) et cristallisation dans l'hexane on obtient 83 g d'acétate de p-_2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,830 tétraméthyl-2-naphtyl) propényl7phényle sous forme de cristaux incolores, point de fusion 114-116 C. EXEMPLE 2 En analogie avec l'exemple 1 on a préparé par hydrolyse de l'acétate de mZ2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5, 8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)propénfllphenyle le m-[(E)-2-(5,6, 7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl) propenyl7phénol, point de fusion 91-93 C. EXEMPLE 3 En analogie avec l'exemple 1 on a préparé par hydrolyse de l'acétate de oE2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5, 10 8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)propényl7phényle le o-[(E)-2-(5,6, 7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl) propénylphénol, point de fusion 97-99 C. La préparation de formes utilisables de composés de formule I peut être réalisée de manière habituelle, 15 par exemple à l'aide des exemples cidessous. EXEMPLE A Des capsules en gélatine dure peuvent être préparées de la manière suivante: Composants mg/capsule 1. poudre séchée par atomisation contenant 75 % de composé I 2. dioctylsulfosuccinate de sodium 3. carboxyméthylcellulose de sodium 4. cellulose microcristalline 25 5. talc 6. stéarate de magnésium 0,2 4,8 86,0 8,0 1.0 Total 15 20 25 30 La poudre séchée par atomisation qui est à base du principe actif, de gélatine et de cellulose microcristalline et présente une granulométrie moyenne du principe actif inférieure à 1 gm (mesurée au moyen de la spectroscopie d'autocorrélation) est humidifiée avec une solution aqueuse de carboxyméthylcellulose de sodium et de dioctylsulfosuccinate de sodium et malaxée. La masse résultante est granulée, séchée et tamisée et le granulé obtenu est mélangé avec de la cellulose microcristalline, du talc et du stéarate de magnésium. La poudre est conditionnée dans des capsules de taille 0. EXEMPLE B Des pilules peuvent être préparées de la manière suivanteu Composants 1. composé I sous forme de poudre finement broyée 2. lactose en poudre 3. amidon de mais blanc 4. Povidone K30 5. amidon de mais blanc 6. talc 7. stéarate de magnésium mg/pilule O Total La substance finement broyée est mélangée -avec du lactose et une partie de l'amidon de mais. Le melange est humidifié avec une solution aqueuse de Pivodone K30 et malaxées et la masse résultante est granulée, séchée et tamisée. Le granulé est mélangé avec le reste d'amidon de mais, de talc et de stéarate de magnésium et comprimé en pilules de taille adéquate. EXEMPLE C Des capsules de gélatine souple peuvent être préparées comme suit: Composants 1. composé I 2. triglycéride mg/capsule Total g de composé I sont dissous sous agitation, balayage par gaz inerte et à l'abri de la lumière dans un triglycéride à chaîne moyenne. Cette solution est transformée 10 en masse de remplissage de capsule, de capsule en gélatine souple à 50 mg de principe actif. EXEMPLE D Une lotion peut être préparée comme suit: Composants 1. composé I, finement broyé 2. Carbopol 934 3. hydroxyde de sodium 4. éthanol, 94 %' 5. eau déminéralisée 3,0 g 0,6 g q.s. pour pH 6 ,0 g jusqu'à 100 g Le principe actif est incorporé à l'abri de la lumière dans le mélange éthanol 94 %/eau. Le Carbopol 934 est ajouté et agité jusqu'à gélification complète et le pH est ajusté à l'aide d'hydroxyde de sodium. REVENDICATIONS 1. Composés de formule générale: CH3 1C CI-R1 *C'o è-- i-R I HO3C CH3 dans laquelle R est l'o-, m- ou p-hydroxyphényle 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-dihydroxyphényle; ou 2,3,4-, 2,3,5-, 2,4,5-, 2,4,6-, 3,4,5- ou 2,3,6-trihydroxyphényle. 2. Composés selon la revendication 1, dans lesquels la double liaison oléfinique a la configuration trans. 3. p-e(E)-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)propénylphénol. 4. m-ff(E)-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl) propénylphénol. 5. o-C(E)-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl) propényl7phénol. 6. Composés de formule I pour l'utilisation 15 comme médicaments. 7. Préparations pharmaceutiques contenant un composé de formule générale I et un véhicule pharmaceutique. 8. Utilisation d'un composé de formule générale I pour fabriquer des préparations pharmaceutiques pour le traitement de néoplasies et de dermatoses. 9. Procédé de préparation de composés de formule générale I selon la revendication l, caractérisé en ce qu'on élimine le groupe protecteur d'un composé de formule générale: HC CH CH 3 3 (3 CH- Rll II H3C CH3 il 1 dans laquelle R1 est un reste R, dans lequel le(s) groupe(s) hydroxy(s) est ou sont protégés.