Brevet FR2598420A1 — publié le 19871113

-1 La présente invention a pour objet de nouveaux esters rétinotques d'antibiotiques plus précisément des esters rétinoiques d'érythromycine A, de lincomycine et de clindamycine, leur procédé de préparation et des compositions pharmaceutiques et cosmétiques les conte5 nant dans le traitement de diverses dermatoses, notamment dans le traitement de l'acné. La présente invention a essentiellement pour objet l'utilisation de nouveaux esters rétinotques d'antibiotiques dans le traitement des dermatoses infectieuses ou non dont l'origine peut être bactérienne, mycobactérienne et/ou liées à l'implantation de certaines levures à caractère pathogène. L'invention vise plus particulièrement l'utilisation de nouveaux esters rétinoiques d'antibiotiques dans le traitement de l'acné. L'acné est un désordre cutané, polymorphe, (plusieurs types de 15 lésions existant chez un même individu), survenant à la puberté et régressant spontanément, dans la majorité des cas, vers 20-25 ans. L'acné concerne, chez les individus touchés, les zones riches en glandes sébacées telles que front, face, ailes du nez, torse, dos, ce qui montre une certaine dépendance de cette dermatose vis-à-vis du sébum, 20 produit de synthèse de la glande. Il n'existe pas d'acné sans séborrhée. Bien que la séborrhée soit une des traductions du brusque flux hormonal survenant à la puberté, l'acné ne semble pas être liée à un désordre hormonal quelconque. L'étiopathogènie de l'acné, bien que mal définie, prend son origine dans la formation d'une lésion caractéristique, le comédon. Celuici résulte de l'obstruction du canal pilosébacé, par suite d'une diskératinisation de la zone de l'infundibilum du canal. Cette obstruction a pour effet majeur de modifier la viscosité 30 du sébum et les caractéristiques physico-chimiques du milieu (pH, tension de vapeur d'oxygène...). Cette modification permet l'hyperprolifération des souches résidentes cutanées, principalement le propionibactérium acnes, souche anaérobie ou aéro-tolérante. L'acné ne possède en aucun cas de caractéristique infectieuse dans le sens o cette dermatose ne correspond pas à l'implantation d'une souche pathogène particulière et qu'elle n'est pas transmissible. Enfin, l'hyperprofilération bactérienne a pour conséquence de libérer dans le milieu certaines protéases ou hyaluronidases, d'origine 40 bactérienne qui provoquent une lyse du sac folliculaire et ainsi la libéra- -2- 2598420 tion de composés inflammatoires au sein du derme et déclenchent la réaction de type inflammatoire de l'organisme. Si la nature des composés inflammatoires est à l'heure actuelle non déterminée, leur origine bactérienne semble faire peu de doute, expli5 quant, par là, le bon succès thérapeutique dans l'acné inflammatoire, de composés antibiotiques tant par voie orale que par voie topique. Parmi les antibiotiques, l'érythromycine et la clindamycine sont très souvent préconisées mais nécessitent (notamment pour l'érythromycine) des concentrations relativement élevées en vue d'obtenir une action satis10 faisante. Par ailleurs, comme l'ont montré des études récentes, certaines souches de propionibacterium acnes présentent une résistance progressive à l'érythromycine, à la lincomycine et à la clindamycine, de telle sorte que le traitement par ces antibiotiques peut s'avérer peu efficace. L'application topique de clindamycine et plus particulièrement d'érythromycine se heurte également à un problème de pénétration à travers le stratum corneum limitant de ce fait leur efficacité. Les nouveaux esters rétinoIques d'antibiotiques, plus particulièrement d'érythromycine A, de clindamycine et de lincomycine, selon l'inven20 tion, apportent une solution satisfaisante aux problèmes rencontrés par l'utilisation de ces antibiotiques, dans la mesure o les études réalisées ont permis de mettre en évidence que ces nouveaux esters ont une action sélective sur le principal germe responsable de l'inflammation, à savoir propionibacterium acnes, tout en ayant une très faible activité vis-à25 vis des germes cutanés, comme le staphylococcus epidermidis, ce qui permet de traiter les affections de la peau sans que son équilibre en soit perturbé. On doit aussi remarquer que ces nouveaux esters rétinoIques d'antibiotiques, notamment les esters rétinoIques all trans et 13-cis 30 d'érythromycine A et de lincomycine se sont avérés être actifs vis-à-vis de souches de propionibacterium acnes résistantes à l'antibiotique parent. Les nouveaux esters rétinoIques d'antibiotiques selon l'invention, se sont avérés être actifs sans présenter les inconvénients de 35 l'acide rétinoIque. Ainsi, les nouveaux esters sont mieux tolérés par la peau et se sont révélés être beaucoup moins toxiques par voie orale que l'association antibiotique / acide rétinoIque. Les esters rétinoIques d'antibiotiques selon l'invention, par 40 rapport aux autres esters connus d'antibiotiques, présentent l'avantage de posséder une activité kératolytique dans le cas des esters de l'acide -3- 2598420 rétinoIque ail trans et une activité anti-séborrhélque potentielles dans le cas de l'acide 13-cis rétinolque, ce qui confère à ces esters une image de "prodrug". Les nouveaux esters rétinoïques d'antibiotiques selon l'inven5 tion sont plus lipophiles, ce qui permet d'améliorer la pénétration à travers l'épiderme. L'état de la technique relatif à l'association d'acide rétinoIque et d'érythromycine est constitué par le produit vendu par les Laboratoires CILAG sous la dénomination d"'Antibio-Aberel". L'état de la technique relatif aux esters d'érythromycine A est représenté par le brevet U.S. 2.862.921 qui se rapporte à la préparation d'esters gras saturés et mono-insaturés d'érythromycine A tels que le monostéarate d'érythromycine A et le monooléate d'érythromycine A. L'état de la technique relatif aux esters de clindamycine et de 15 lincomycine est représenté notamment par le brevet allemand 2.017.003 qui décrit la préparation d'esters de lincomycine et de clindamycine dont la chaîne acyle est comprise entre 1 et 18 atomes de carbone. La présente invention a pour objet des esters rétinoïques d'antibiotiques et plus particulièrement des esters d'acide rétinoIque all trans 20 et 13cis d'érythromycine A, de lincomycine et de clindamycine, et les sels desdits esters. Les esters rétinoIques d'antibiotiques selon l'invention, peuvent éventuellement se présenter sous forme de mélanges mais, de préférence, ceux-ci sont d'une part les esters rétinoiques en position 2' d'érythromycine A et d'autre part les esters rétinoiques en position 3 de lincomycine et de la clindamycine. Les esters rétinoIques en position 2' d'érythromycine A peuvent être représentés par la formule suivante: o0 303C H OH OH CH3 H C' 1 [-CH3 RO, H. CCH3 CH2 3 H CH3; CH3 OH -4 dans laquelle R représente le radical rétinoyle all trans ou le radical rétinoyle 13 Cis, le radical rétinoyle ayant pour formule: (E) (E) (E" () (IZ) Les esters rétinolques en position 3 de lincomycine et de 10 clindamycine peuvent être représentés par les formules suivantes: 4:C g 3 î 3 3H CONH - CH HO HO H HCOH S3 n --HSCH3 III IV dans lesquelles R a la même signification que celle donnée ci-dessus. La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des esters rétinolques all trans et 13-cis d'érythromycine A, de lincomycine et de clindamycine. Différents procédés d'estérification peuvent être utilisés mais de préférence cette estérification est réalisée en milieu solvant organique anhydre, de préférence dans le tétrahydrofuranne seul ou en mélange avec un autre solvant organique comme la pyridine, en faisant réagir un excès d'anhydride carbonique mixte des acides rétinolque all trans ou 1330 cis (préparé in situ, par exemple à partir de chloroformiate d'éthyle et d'acide all trans ou 13-cis) avec l'érythromycine A, la lincomycine ou la clindamycine sous forme de base en présence d'une base organique ou minérale comme la pyridine et/ou l'hydrogénocarbonate de sodium. Cette méthode à l'anhydride mixte permet d'obtenir les esters 35 rétinolques en position 2' de l'érythromycine A et en position 3 de la lincomycine et de la clindamycine, sans isomérisation du radical rétinoyle. Les autres procédés d'estérification, notamment de lincomycine et de clindamycine par la méthode utilisant les imidazolides des acides rétinolques dans un solvant anhydre comme le NN diméthylformamide, en 40 présence d'une base comme le tertiobutylate de sodium ou de potassium, conduisent à un mélange d'esters rétinoIques de ces antibiotiques. -5- 2598420 Ainsi, par cette dernière méthode, l'ester en 7 de la lincomycine est obtenu majoritairement avec les esters en 2, 3 et 4. De même, on obtient un mélange de monoesters en 2, 3 et 4 de la clindamycine. Par ailleurs, cette dernière méthode provoque parfois une isomérisation du radical rétinoyle. La présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques administrables par voie topique, orale, parentérale ou rectale ainsi que des compositions à caractère cosmétique pour le traite10 ment de diverses dermatoses, notamment l'acné, cette composition se présentant sous forme anhydre et contenant au moins un ester d'acide rétinoIque all trans ou 13-cis d'érythromycine A, de lincomycine ou de clindamycine selon l'invention, à une concentration comprise entre 0,01 et 10% mais de préférence entre 0,05 et 1% en poids par rapport au poids total de la 15 composition. Pour la préparation des compositions selon l'invention contenant, comme constituant actif, au moins un ester rétinoIque all trans ou 13-cis d'érythromycine A, de lincomycine ou de clindamycine, on peut faire appel à des véhicules et adjuvants décrits dans la littérature pour la 20 pharmacie, la cosmétique et les domaines apparentés. Pour la préparation des solutions, on peut utiliser par exemple un (ou des) solvant(s) organique(s) acceptable(s) d'un point de vue physiologique. Les solvants organiques acceptables sont pris notamment dans le 25 groupe constitué par l'acétone, l'acool isopropylique, les triglycérides d'acides gras, les éthers de glycol, les esters d'alkyle en C1-C d'acides à courte chatne et les éthers du polytétrahydrofuranne. Les compositions selon l'invention peuvent également renfermer des épaississants tels que la cellulose et/ou des dérivés de la cellulose 30 à raison de 0,5 à 20% en poids par rapport au poids total de la composition. Les compositions selon l'invention peuvent en outre contenir en association, avec au moins un ester rétinoIque d'antibiotique selon l'invention, au moins un autre agent anti-acnélque connu. On peut, si nécessaire, ajouter un adjuvant usuel pris dans le groupe formé par les agents anti-oxydants, les agents conservateurs, les parfums et les colorants. Parmi les anti-oxydants utilisables, on citera par exemple la tbutylhydroxyquinone, le butylhydroxyanisole, le butylhydroxytoluène et 40 l'a tocophérol et ses dérivés. 15 20 30 40 -6- Les transformations pharmacologiques et galéniques des composés selon l'invention s'effectuent de façon connue. Les formes galéniques peuvent gtre pour la vole topique, des crèmes, des laits, des gels, des lotions plus ou moins épaissies, des lotions portées par des tampons, des pommades, des sticks ou bien des formulations aérosols se présentant sous forme de spray ou de mousses. Les compositions par voie orale peuvent se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, d'émulsions, de poudres, de granulés ou de solutions. Les compositions peuvent également se présenter sous forme de suppositoires. Le traitement de l'acné à l'aide des compositions topiques selon l'invention consiste à appliquer deux ou trois fois par jour une quantité suffisante sur les zones de la peau à traiter et ceci pendant une période de temps de 6 à 30 semaines et de préférence de 12 à 24 semaines. Les compositions selon l'invention peuvent également être utilisées à titre préventif, c'est-à-dire sur les zones de peau susceptibles d'8tre atteintes d'acné. ETUDE COMPARATIVE SUR L'ACTIVITE DES ESTERS RETINOIQUES D'ANTIBIOTIQUES L'activité des esters rétinoïques d'érythromycine A, de lincomycine et de clindamycine a été étudiée par la méthode de dilution en vue de déterminer la Concentration Minimale Inhibitrice (CMI), méthode décrite et employée par G. A. DENYS et al, Antimicrobial Agents and Chemotherapy (1983) 23, 335-337 et J.J. LEYDEN et al, J. Am. Acad. Dermatol. (1983) 8 (1) 41-5, en utilisant comme souche de propionibacterium acnes, la souche P37 fournie par CUNLIFFE et HOLLAND. Cette souche P 37 a fait l'objet des études décrites dans les publications suivantes: - J. GREENMAN, K.T. HOLLAND et W.J. CUNLIFFE, Journal of General Microbiology (1983) 129, 1301-1307, - E. INGHAM, K.T. HOLLAND, G. GOWLAND et W.J. CUNLIFFE, ibid (1980) 118, 59-65 et - K.T. HOLLAND, J. GREENMAN et W.J. CUNLIFFE, Journal of Applied bacteriology (1979) 47. 383-394. Sélection et isolement des populations sensibles et résistantes La souche P 37 est sensible à l'érythromycine comme le montre la Concentration minimale inhibitrice (CMI = 0,78pg/ml) En revanche, après 8 sous-cultures successives dans le même milieu, (RCM 19/20, DMSO 19/20 en volume) en vue d'obtenir une stabilisation progressive de cette souche à ce milieu, une résistance progressive à * Reinforced Clostridium Medium (OXOID) -7 l'érythromycine se manifeste sous la forme suivante: - Après étalage d'un inoculum standardisé (DO=1,8 à 450nm) sur milieu gélosé (RCM + furazolidone), en boite de Petri, un disque de 9 mm de diamètre est déposé au centre de celle-ci. Sur le disque, 50pg d'érythromycine (en solution dans le DMSO) sont déposés. - Après 6 jours à 36 C en milieu anaérobie (système GAS-PAK, B.B.L) une zone d'inhibition de la pousse de la souche est nettement visible (diamètre total = 42mm), l'immense majorité des colonies étant située à la périphérie de la zone d'inhibition. En revanche à l'intérieur de celle-ci quelques colonies apparaissent nettement. Les deux types de colonies sont alors prélevés par arrachage du milieu gélosé (Anse de platine stérilisé): 1) à l'intérieur de la zone d'inhibition on prélève les souches 15 dénommées P 37 EG en raison de leur résistance apparente à l'érythromycine. 2) à lcm au-delà de la périphérie de la zone d'inhibition, on prélève les souches dénommées P 37 E. Après isolement et culture, les souches P 37 Es et P 37 E 20 montrent effectivement des sensibilités très différentes à l'érythromycine illustrées par les valeurs suivantes des CMI respectives. CMI (ig/ml) P 37 0,78 P 37 EG 0,78 P 37 EQ O Ce phénomène est confirmé par l'étude de la CI 50 (Concentration inhibitrice à 50%) qui représente la concentration d'érythromycine o, à un temps constant de culture, 50% de survivants parmi la population sont retrouvés. CI 50 (pg/ml) P 37 50 P 37 E 5 P 37 E @ 100 La Concentration Minimale Inhibitrice (CMI) exprimée en;g/ml \ -8- 2598420 des esters rétinotques d'érythromycine A, de lincomycine et de clindamycine testés vis-à-vis des souches P 37" et P 37 est reportée dans le tableau suivant: ESTERS RETINOIQUES P 37 E P 37 E D'ANTIBIOTIQUES (sensible) (résistante) 0-rétinoyl (all trans)2'érythromycine A 14 13 O-rétinoyl(13-cis)-2'érythromycine A 20 34 Orétinoyl(13-cis)-3lincomycine 17,5 25 0-rétinoyl(all-trans)-3clindamycine 18 50 0-rétinoyl(13-cis)-315 clindamycine 1.5 35 TEMOINS: 0-oléoyl-2'-érythromycine A (Z-9) 50 100 0-oléoyl-3-lincomycine 19 42 0oléolyl-3-clindamycine 54 >138 Erythromycine A 1 > 50 Lincomycine 13 66 Clindamycine 1 10 9 2598420 Le tableau ci-dessous montre les concentrations minimales inhibitrices des esters rétinoIques d'antibiotiques vis-à-vis de deux souches de Staphylococcus Epidermidis: ESTERS RETINOIQUES Staph. Epi.3 Staph. Epi.6 D'ANTIBIOTIQUES O-rétinoyl(all trans)-2'érythromycine A 75 80 0-rétinoyl(13-cis)2'érythromycine A 110 110 O-rétinoyl(13-cis)-3clindamycine 113 113 Orétinoly(13-cis)-3lincomycine 100 100 TEMOINS: érythromycine A 13 30 Clindamycine 7 8 lincomycine 14 20 La souche "Staph. Epi. 3" est isolée d'un patient acnélque alors 20 que la souche "Staph. Epi. 6" est isolée d'un patient non acnélque. L'isolement de ces souches est effectué selon la méthode de WILLIAMSON-KLIGMAN ("A new method for the quantitative investigation of cutaneous bacteria" P. WILLIAMSON et A. KLIGMAN, J.I.D., Vol. 45, n 6, 1965). Des dilutions décimales du prélèvement sont réalisées et 0,1 ml de ces dilutions est ensemencé sur un milieu sélectif permettant l'isolement des staphylococcus. Comme on peut le constater dans le premier tableau, les esters rétinoIques d'érythromycine A et de lincomycine sont plus actifs sur les souches de propionibacterium acnes résistantes que les antibiotiques parents. De plus, l'ester oléIque en 2' de l'érythromycine A (brevet U.S. 30 2.862.921) ainsi que l'ester oléIque en 3 de la clindamycine (DOS 2. 017.003), pris comme esters de comparaison, se sont révélés être nettement moins actifs sur les souches sensibles (P 37 È) et résistantes (P 37 E' que les esters de l'invention renforçant ainsi l'intérêt notamment des esters rétinoIques d'érythromycine A et de clyndamycine. Le se35 cond tableau, lui, montre l'intérêt de tous ces esters rétinoIques d'antibiotiques vis-à-vis de "l'écologie cutanée" étant donné qu'ils sont beaucoup moins actifs sur les souches de staphylococcus epidermidis que les antibiotiques parents. On va maintenant donner à titre d'illustration plusieurs exem40 ples de préparation des esters rétinoIques d'antibiotiques selon l'inven- -lo- 2598420 tion ainsi que plusieurs exemples de compositions pharmaceutiques ou cosmétiques dans le traitement des dermatoses, notamment de l'acné. EXEMPLE 1 Préparation du 0-rétinoyl(13 cis)-2' érythromycine A Dans un ballon, sous atmosphère inerte, on dissout 5g (16,6 mmoles) d'acide rétinolque (13-cis) dans 35 ml de tetrahydrofuranne anhydre; le mélange réactionnel est refroidi à 0 C puis on verse 3ml (38 mmoles) de pyridine anhydre et 1,6ml (16,6 mmoles) de chloroformiate d'éthyle. La solution est agitée 5 minutes et on ajoute 2,5g (30 mmoles) d'hydrogénocarbonate de sodium puis 4,9g (6,7 mmoles) d'érythromycine A préalablement dissous dans 150ml de tetrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est alors laissé sous agitation pendant 10 heures en laissant 15 remonter à température ambiante (chromatographie sur couche mince de gel de silice: chlorure de méthylène/méthanol 10%). La solution est versée sur 60ml d'eau puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est sèchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel. Le produit brut ainsi obtenu est chromatographié sur colonne de gel 20 de silice (H.P.L.C) en utilisant l'éluant: acétate d'éthyle (7)/hexane (3) pour aboutir à l'isolement de 4,4g (65% de rendement) de 0-rétinoyl(13 cis)-2'-érythromycine A pur. F - 82 C (hexane / acétate d'éthyle) [122 -. -17 (C = 6mg/ml dichlorométhane) 25 Microanalyse: C57H93NO5; M1016,4 5793 15' C H N Cal. Z: 67,36 9,22 1,38 Trouv. Z: 67,48 9,32 1,38 Infra-rouge: bande à 1735 cm1 (ester) R.M.N. du 13C (CDC13, réf. interne T.M.S.) Effets Ynégatifs en 1'(-2,2 ppm) et 3'(-2,1ppm) indiquent la position I de l'ester en 2'. Les carbones C"20 (20,94ppm), C 14 (117,28ppm) et 35 C"12 (131,9ppm) de la chatne rétinolque sont en accord avec la stéréochimie 13 cis de la chatne rétinolque. -11 EXEMPLE 2 Préparation du 0-rétinoyl(all trans)-2'-érythromycine A Dans un ballon, sous atmosphère inerte on dissout 5g (16,6 mmoles) d'acide rétinoique (all trans) dans 35 ml de tétrahydrofuranne anhydre le mélange réactionnel est refroidi à 0 C puis on verse 3ml (38 mmoles) de pyridine anhydre et 1,6 ml (16,6 mmoles) de chloroformiate d'éthyle; la solution est agitée 5 minutes et on ajoute 2,5g (30 mmoles) d'hydrogénocarbonate de sodium puis 4,9g (6,7 mmoles) d'érythromycine A préalablement dissous dans 150 ml de tetrahydrofuranne. 10 Le mélange réactionnel est alors laissé sous agitation pendant 10 heures en laissant remonter à température ambiante (chromatographie sur couche mince de gel de silice: chlorure de méthylène/méthanol 10%). La solution est versée sur 60 ml d'eau puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est sèchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée 15 sous vide partiel. Le produit brut ainsi obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice (H.P.L.C.) en utilisant l'éluant: acétate d'éthyle (7)/hexane (3) pour aboutir à l'isolement de 4,1g (60% de rendement) de 0-rétinoyl (all trans)-2'-érythromycine A pur. F = 76 C (acétate éthyle / hexane) 22 = -65 (C=2 mg/ml dichlorométhane) D Microanalyse: C57H93NO15'4H20; M = 1080,5 C H N Calc. %: 63,36 9,42 1, 29 Trouv. %: 62,91 8,90 1,29 R.N.M. du 13C (CDC13, réf. interne T.M.S.) effets Y négatifs en 1'(-2ppm) et 3'(-1,9ppm) indiquent la position de l'ester en 2'. Les carbones C"20 (14,1ppm), C"14 (119,36ppm) et C"12 '120 (135,19ppm) sont en accord avec la stéréochimie all trans de la chaîne rétinoIque. EXEMPLE 3 Préparation du 0-rétinoyl(all trans)-3-clindamycine Dans un ballon, sous atmosphère inerte on dissout 5g 35 (16,6 mmoles) d'acide rétinoIque (all trans) dans 30ml de tétrahydrofuranne anhydre; le mélange réactionnel est refroidi à 0 C puis on verse 6ml (76 mmoles) de pyridine anhydre et 1,6ml (16,6 mmoles) de chloroformiate d'éthyle; la solution est agitée 5 minutes et on ajoute 1.25g (15 mmoles) d'hydrogénocarbonate de sodium puis 2,35g (5,5 mmoles) 40 de clindamycine préalablement dissous dans 100 ml d'un mélange -12- 2598420 tétrahydrofuranne (8) / pyridine (2). Le mélange réactionnel est alors laissé sous agitation pendant 10 heures en laissant remonter à température ambiante (chromatographie sur couche mince de gel de silice: chlorure de méthylène / méthanol 5%). La solution est versée sur 80ml d'eau puis ex5 traite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est sèchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel. Le produit brut ainsi obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice (H.P.L.C) en utilisant l'éluant: acétate d'éthyle (5) / hexane (5) pour aboutir à l'isolement de 2,15g (55% de rendement) de 0-rétinoyl(all trans)-3 10 clindamycine pur. F = 62 C [" 22, +50 (C=100 mg/ml dichlorométhane) D Microanalyse C38H59N2S 6C1, 2, 5H20; M = 752,5 15 C H N Calc. %: 60,44 8,08 3,23 Trouv. %: 60,66 8,57 3, 72 R.M.N. du 13C (CDC13, réf. interne T.M.S.): effets t négatifs en position 4 (-2,8ppm) et en position 2 (-1,9ppm). Les déplacements chimi20 ques du C"14 (117,84ppm) et du C"20 (14,11ppm) confirment la stéréochimie all trans de la chatne rétinoyle. EXEMPLE 4 Préparation du 0-rétinoyl(13 cis)-3-clindamycine Dans un ballon, sous atmosphère inerte on dissout 5g (16,6 mWles) d'acide rétinoIque (13cis) dans 30ml de tétrahydrofuranne anhydre; le mélange réactionnel est refroidi à 0 C puis l'on verse 6ml (76 mmoles) de pyridine anhydre et 1,6 ml (16,6 mmoles) de chloroformiate d'éthyle; la solution est agitée 5 minutes et on ajoute 1,25g (15 mmoles) 30 d'hydrogénocarbonate de sodium puis 2,35g (5,5 mmoles) de clindamycine préalablement dissous dans 100ml d'un mélange tétrahydrofuranne (8) / pyridine (2). Le mélange réactionnel est alors laissé sous agitation pendant 10 heures en laissant remonter à température ambiante (chromatographie sur couche mince de gel de silice; chlorure de méthy35 lène / méthanol 5%). La solution est versée sur 80ml d'eau puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est sèchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel. Le produit brut ainsi obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice (H.P.L.C) en utilisant l'éluant: acétate d'éthyle (5) / hexane (5) pour aboutir à l'isole40 ment de 2g (51% de rendement) de 0-rétinoyl(13cis)-3clindamycine pur. -13- 2598420 F = 95'C (Hexane / acétate d'éthyle) [] 20 = +1110 (C= 15 mg/ml dichlorométhane) D Microanalyse: C38H59C1N2S06; M = 707,4 C H Calc. %: 64,52 8,41 Trouv. %: 64,47 8,45 R.M.N. du 13C (CDC13, réf. interne T.M.S.) La position de l'ester est indiquée par l'effet 8 positif en 3 (+l,77ppm) et les effets y négatifs en 2 (-1,4ppm) et 4(-2,5ppm). La configuration 13cis est confirmée par le C"20 (20,93ppm) et le C"14 (115, 94ppm). EXEMPLE 5 Préparation du 0-rétinoyl(13cis)-3-lincomycine Dans un ballon, sous atmosphère inerte on dissout 5g (16,6 mmoles) d'acide rétinoIque (13cis) dans 30ml de tétrahydrofuranne anhydre; le mélange réactionnel est refroidi à 0 C puis l'on verse 6ml 20 (76 mmoles) de pyridine anhydre et 1,6ml (16,6 mmoles) de chloroformiate d'éthyle; la solution est agitée 5 minutes et on ajoute 1,25g (15 mmoles) d'hydrogénocarbonate de sodium puis 2,2g (5,4 mmoles) de lincomycine préalablement dissous dans 100ml d'un mélange tétrahydrofuranne (7) / pyridine (3). Le mélange réactionnel est alors laissé sous agitation pendant 10 heures en laissant remonter à température ambiante (chromatographie sur couche mince de gel de silice: chlorure de méthylène / méthapol 10%). La solution est versée sur lOOml d'eau puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est sèchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel. Le produit brut ainsi obtenu est chromatographié 30 sur colonne de gel de silice (H.P.L.C.) en utilisant l'éluant: acétate d'éthyle (8) / hexane (2) pour aboutir à l'isolement de 1,85g (50% de rendement) de 0-rétinoyl(13cis)-3-1incomycine pur. F = 95 (hexane / acetate d'éthyle) [ai 20 = +103 (C-7 mg/ml dichlorométhane) D Microanalyse: C38H60N2S07, 2,5H20; M = 734,5 C H Calc. Z: 62,18 9,03 Trouv. %: 62,33 8,64 R.M.N. du 13C (CDC13, réf. interne T.M. S.) 3b -14- 2598420 -14 La position de l'ester est indiquée par l'effet 8 positif en 3 (+1,6ppm) et les effets Y négatifs en position 2 (-2,4ppm) et 4(-1,9ppm). La configuration 13cis est confirmée par le C"20 (20,98ppm) et le C"14 (115,83ppm). EXEMPLE 6 Préparation du mélange de monoesters de O-rétinoyl(all trans)-7lincomycine, O-rétinoyl(all trans)-3 lincomycine et O-rétinoyl (all trans) -2 lincomycine Dans un ballon sous atmosphère inerte, on dissout 30g (74 mmoles) de lincomycine dans 300ml de N,N-diméthylformamide anhydre puis 830 mg (7,4 mmoles) de tertiobutylate de potassium sont ajoutés et l'on poursuit l'agitation à température ambiante pendant 90 minutes. On verse alors une solution de 13g (37 mmoles) de rétinoyl(all trans)-l imidazole dans 150 ml de N,N-diméthylformamide et le milieu résultant est agité à température ambiante pendant 12 heures (chromatographie sur couche mince de gel de silice: chlorure de méthylène/méthanol 7,5%). La solution est versée sur 500 ml d'eau puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée 20 sous vide partiel. Le produit brut ainsi obtenu est chromatographié surcolonne de gel de silice (H.P.L.C.) en utilisant l'éluant: acétate d'éthyle (7)/hexane (3) pour aboutir à l'isolement de 39g (77%) d'un mélange de monoesters rétinoiques (all trans) de lincomycine en positions 2, 3 et 7. R.M.N. du 13C (CDCl3, ref. interne T.M.S.). - Effets Y négatifs en 8(-2,5 ppm) et en 6(-3,8 ppm) indiquent le lieu d'estérification d'un monoester en position 7, - Effet Y négatif en position 1(-4 ppm) indique le monoester en position 2 et les effets y négatifs en 2(-2 ppm) et 4(-2,6 ppm) indiquent la position 30 du monoester en position 3. Les positions du C1 sont à 85,06 ppm pour le monoester en 2, à 88,45 ppm pour le monoester en 7 et à 89,67 ppm pour le monoester en position 3. La configuration de la chaine rétinoIque all trans est indiquée pour le C"14 à 117,78 ppm et pour le C"20 à 14,08 ppm; on note une 35 trace d'isomérisation par la présence d'un pic à 115,2 ppm (C 14) indiquant l'isomère 13 cis. - 2598420 EXEMPLE 7 Préparation du mélange des monoesters de O-rétinoyl(all trans)-2 clindamycine, O-rétinoyl(all trans)-3 clindamycine et O-rétinoyl(all trans)-4 clindamycine Dans un ballon sous atmosphère inerte, on dissout 20g (47 mmoles) de clindamycine dans 250 ml de N,N-diméthylformamide anhydre puis 527mg (4,7 mmoles) de tertiobutylate de potassium sont ajoutés au milieu réactionnel qui est alors agité à température ambiante pendant 90 minutes. On verse alors une solution de 8,250g (23,5 mmoles) de rétinoyl(all trans)-1 imidazole dans 150 ml de N,N-diméthylformamide anhydre et le milieu résultant est agité à température ambiante pendant 12 heures (chromatographie sur couche mince de gel de silice: chlorure de méthylène/méthanol 5%). La solution est ensuite versée sur 500ml d'eau puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur 15 sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel. Le produit brut ainsi obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice (H.P.L.C.) en utilisant l'éluant: acétate d'éthyle (5)/hexane (5) pour aboutir à l'isolement de 28g (85%) d'un mélange de monoesters rétinoiques (all trans) de clindamycine en positions 2, 3 et 4. 20 R.M.N. du 13C (CDC13, ref. interne T.M.S.) - Effet Y négatif en position 1(-3 ppm) indique la position de l'ester en 2. - Effets Y négatifs en position 4(-2,8 ppm) et 2(-1,9 ppm) indiquent le monoester en position 3 et effet ' négatif faible en position 3 indique le 25 monoester en position 4. Les positions du C1 sont à 84,63 ppm pour le monoester en 2, à 88,79 ppm pour le monoester en 3 et à 87,98 ppm pour le monoester en 4. La configuration all trans de la chatne rétinoique est majoritaire (C"14 à 117,5 ppm et C"20 à 14,08 ppm) mais des traces 30 d'isomérisation sont nettes, notamment en C"20 et en C"14. COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ET COSMETIQUES A- GELS POUR LE TRAITEMENT TOPIQUE DE L'ACNE 1. Hydroxypropyl cellulose.............................. lg Butylhydroxytoluène...............................O 0.05g Orétinoyl(13cis)-3-lincomycine....................0.5g Isopropanol q.s.p... ............................. 100g..DTD: -16-.2598420 -16 2. Hydroxypropyl cellulose..................1.5g Butylhydroxytoluène.. ...........................O.05g O-rétinoyl(all trans)-3-clindamycine.....DTD: .......... 0.3g Isopropanol q.s.p.................................. 100g B- LOTIONS POUR LE TRAITEMENT TOPIQUE DE L'ACNE 1. Butylhydroxytoluène...............................0.05g 0-rétinoyl(all trans)-2' érythromycine A...g...................................g Triglycérides d'acides gras en C 8 -C 12 q.s.p............................ 100g Dans cet exemple, le composé actif peut être remplacé par la même quantité de O-rétinoyl (13-cis)-2' érythromycine A. 2. Butylhydroxytoluène............................... 0.05g O-rétinoyl(13cis) -3-clindamycine................... 0.7g Diméthyl éther du polytétrahydrofuranne (viscosité 22Cpo) de formule: CH3 0 (CH 2) 2 -CH2 CH2 - -CH3.... q.s.p....100g n n n =5..DTD: C - STICK POUR LE TRAITEMENT TOPIQUE DE L'ACNE Vaseline blanche....................................52g Huile de vaseline. ................................15g Paraffine raffinée....................DTD: ..............32g O-rétinoyl(all trans)-2' érythromycine A................DTD: ......................lg..DTD: D - SUPPOSITOIRE (COMPOSITION POUR 1 UNITE) 0-rétinoyl(all trans)-2'-érythromycine A........... 0.05g Triglycérides d'acides gras C 8 -C 12..... 0.25g Glycérides semi-synthétiques q.s.p..... .............2g -17..DTD: REVENDICATIONS 1. Esters d'acide rétinoIque all trans et 13-cis d'érythromycine A, de lincomycine et de clindamycine, et les mélanges et sels desdits esters.. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que les esters rétinoIques d'érythromycine A sont en position 2'. 3. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que les esters rétinoIques de lincomycine et de clindamycine sont en position 3. 4. Composés selon les revendications 1 à 3 caractérisés par le fait qu'ils sont pris dans le groupe constitué par: 0-rétinoyl (all trans) -2' érythromycine A 0-rétinoyl (13-cis)-2' érythromycine A 0-rétinoyl (13cis)-3-lincomycine 0-rétinoyl (all trans)-3-clindamycine et 0-rétinoyl (13-cis)-3 clindamycine. 5. Procédé de préparation des esters rétinoIques all trans et 13 cis d'érythromycine A, de lincomycine et de clindamycine selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisé par le fait, qu'il consiste à 20 faire réagir en milieu solvant organique anhydre, un excès d'anhydride mixte de l'acide rétinoIque all trans ou 13-cis avec l'érythromycine A, la lincomycine ou la clindamycine sous forme de base, en présence d'une base organique ou minérale. 6. Procédé selon la revendication 5 caractérisé par le fait que 25 le solvant organique anhydre est le tétrahydrofuranne seul ou en mélange avec de la pyridine. 7. Procédé selon la revendication 5 caractérisé par le fait que la base organique ou minérale est la pyridine et/ou l'hydrogénocarbonate de sodium. 8. Procédé de préparation des esters rétinoIques all trans et 13 cis de lincomycine et de clindamycine selon l'une quelconque des revendications I à 3, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir dans un solvant anhydre en présence d'une base un imidazolide d'acide rétinoIque all trans ou 13 cis avec la lincomycine ou la clindamycine sous forme de base. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé par le fait que le solvant anhydre est la N,N-diméthylformamide et que la base est le tertiobutylate de sodium ou de potassium. 10. Composition pharmaceutique ou cosmétique pour le traitement 40 de diverses dermatoses, notamment de l'acné, caractérisée par le fait -18 qu'elle contient dans un véhicule anhydre, en tant que composé actif, au moins un ester d'acide rétinoIque all trans ou 13-cis d'érythromycine A, de lincomycine ou de clindamycine selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 ou obtenu selon l'une quelconque des revendications 5 à 9. 11. Composition selon la revendication 10, caractérisée par le fait qu'elle contient de 0,01 à 10% en poids et de préférence de 0,05 à 1% de composé actif. 12. Composition selon l'une quelconque des revendications 10 et 11, caractérisée par le fait que le véhicule est l'acétone, l'alcool isopropylique, les triglycérides d'acides gras, les éthers de glycols, les esters d'alkyle en C1 et C4 d'acides à courte chaine, les éthers de polytétrahydrofuranne et leurs mélanges. 13. Composition selon l'une quelconque des revendications 10 à 12, caractérisée par le fait qu'elle contient en outre un agent épaissis15sant tel que la cellulose et/ou des dérivés de cellulose en une proportion de 0,5 à 20% en poids par rapport au poids total de la composition. 14. Composition selon l'une quelconque des revendications 10 à 13, caractérisée par le fait qu'elle contient également un agent antioxydant, un agent conservateur, un parfum, un colorant ou un autre agent 20 antiacnélque.