Brevet FR2609897A1 — publié le 19880729

NOUVELLES FORMES GALENIQUES DE GAMMAGLOBULINES POUR ADMINISTRATION PAR VOIE PER- ET SUB-LINGUALE La présente invention concerne de nouvelles formes galéniques de gammaglobulines pour administration par voie per- et sub-linguale. On sait que, à côté des techniques d'immunothérapie active et spécifique utilisant des allergènes pour les traitements de désensibilisation, il existe des techniques d'immunothérapie passive utilisant aussi bien des gammaglobulines globales, non spécifiques, que des gammaglobulines spéci- fiques. Des travaux de Bernstein et AI (The Jal of Immunology - vol. 120, n 2, 658-654, 1978, Int. Archs. Allergy appl. Immun. 58:.30-37, 1979) ont démontré que l'injection d'anticorps spécifique anti-pollens de ragweed protegeait le malade allergique à ce pollen et modifiait son comportement immunitaire. Ces gammaglobulines, sous forme de solutés, sont appliquées le plus souvant par injection intramusculaire ou sous- cutanée, et l'on connaît les problèmes que pose ce mode d'application douloureux et très souvent suivi de réactions locales, voire générales; ce mode d'application est mal accepté par le patient qui en vient souvent à refuser la poursuite du traitement. D'autre part toutes les gammaglobulines potentiellement utilisa- bles ne sont pas disponibles sous forme galénique convenant à l'injection. Il serait donc important de pouvoir disposer de nouvelles formes galéniques de gammaglobulines, spécifiques ou non spécifiques, qui ne présentent pas les inconvénients exposés ci-avant. Les inventeurs ont, au cours de leurs études, réussi à mettre au point de nouvelles formes galéniques permettant l'application de ces gam- maglobulines par voie per- et sub-linguale. On dispose ainsi d'un mode d'application totalement indolore, donc mieux toléré par le patient, ce qui permet, comme on le verra par la suite, d'élargir de façon importante les possibilités d'utilisation thérapeutique de ces produits. Les nouvelles formes galéniques de gammaglobulines selon l'in- vention sont donc caractérisées en ce que lesdites gammaglobulines sont contenues, en quantités strictement contrôlées et reproductibles, dans des supports solides prévus pour une libération progressive du principe actif par voie per- et sub-linguale. Il est donc possible d'utiliser des gammaglobulines non injectables en début de désensibilisation active; on peut aussi, grâce à ces nouvelles formes galéniques, utiliser par voie per- et sub-linguale des gammaglobulines dans les échecs de désensibilisation par voie injectable; on a en plus la possibilité d'apporter une immunité renforcée en IgG à partir du 7ème mois chez les femmes enceintes, ce qui présente un intérêt tout particulier puisque l'on sait que cette immunité sera transplacentaire, donc transmise on peut ainsi éviter au nouveau-né les inconvénients des trois premiers mois de la vie o il se trouve en hypogammaglobulinémie (IgG) physiologique. Le procédé de préparation des nouvelles formes galéniques de gammaglobulines pour application par voie per- et sub-linguale va maintenant être décrit en détail. Le produit de départ est constitué de gammaglobulines sous forme solide et de préférence lyophilisée. Les inventeurs ont pu démontrer qu'il n'existait pas-de différence importante, quant à la teneur en anticorps spécifiques anti-allergiques, dans les différentes préparations de gammaglobulines commercialisées, ce qui permet d'utiliser, en immunothérapie passive, aussi bien les gammaglobulines d'origine plasmatique que les gammaglobulines d'origine placentaire. Il est donc possible de partir indifféremment de l'une ou l'autre source. Il a par ailleurs semblé spécialement intéressant aux inventeurs d'envisager l'emploi des anticorps, non plus en mélange, comme c'est le cas dans les formes galéniques injectables, mais après isolation, en tant qu'an- ticorps monospécifiques. Le placenta humain offrant un mélange d'anticorps anti-allergiques voisin de ce que contient le plasma humain, on utilise de préférence ce placenta comme source d'anticorps, ce qui présente également des avan- tages importants en matière de prix de revient. On effectue donc un broyage du placenta qui permet d'obtenir un mélange d'anticorps comprenant surtout des immunoglobulines de la classe des IgG, tels que - anticorps anti-pollens de graminées, - anticorps antipoussière de maison et acariens, - anticorps anti-venin de guêpes, - anticorps anti-venin d'abeilles. Ce mélange d'anticorps renferme également des anticorps anti-- viraux qui pourront être isolés)ar ailleurs. On fait passer le mélange d'anticorps anti-allergiques sur des colonnes de verre afin de séparer les anticorps selon le processus suivant Passage sur une première colonne de verre contenant un anti-lgG de pollen. Il reste un mélange dépourvu d'anticorps anti-pollens de grami- nées. Le passage de ce mélange sur une deuxième colonne de verre contenant un anticorps anti-poussière-acariens retient les anticorps de ce type. Les anticorps anti-venins sont ensuite successivement retenus sur deux autres colonnes de verre anti-guêpes et anti-abeilles. Les anticorps monospécifiques ainsi obtenus sont mis sous forme lyophilisée. Le produit de départ est donc constitué de l'un (ou de plusieurs) de ces anticorps sous forme lyophilisée que l'on met en solution, dans tout solvant convenable de façon à obtenir une solutionmère de concentration élevée. Le solvant utilisé peut être l'eau ou le sérum physiologique. On prépare ensuite, en utilisant le même solvant que celui qui a servi à obtenir la solution-mère des dilutions permettant l'imprégnation de 2, 3, 5, ou même 10 mg de gammaglobulines par gélule contenant de 400 à 700 mg de globules imprégnés. Toutes les précautions seront prises, lors de chacune de ces dilution pour que la quantité de solvant porteur de gammaglobulines reste constante, ceci afin de réaliser toutes les imprégnations de façon identique. On réalise ensuite, dans une turbine, à l'aide d'un injecteur du type dénommé"spray-doseur", l'imprégnation, à l'aide de chacune des dilu- tions de globules constitués, de façon connue en soi, d'un support solide pharmaceutiquement acceptable et spécialement d'un mélange saccharose- lactose. Il est bien évident que, sans sortir du cadre de l'invention, ces globules pourraient être remplacés par des poudres ou des comprimés, également adaptés à l'application par voie per-linguale ou sub- linguale. La technique d'imprégnation est celle de la multi-imprégnation ou de l'imprégnation fractionnée, de manière à garantir une parfaite répartition du principe actif homogène. Entre chaque imprégnation, le séchage est réalisé par passage d'air forcé et desséché dans une chambre o règne une dépression obtenue par la différence de débit existant entre ce passage d'air et un puissant extracteur. Selon une caractéristique importante de l'invention, cette opé- ration de séchage sera effectuée à une température inférieure ou égale à C. On a, en effet, déterminé, au cours des nombreux essais ayant conduit à la mise au point dudit procédé, que le procédé n'est plus fiable quand la température dépasse 38-40 C. La dernière imprégnation est une imprégnation protectrice du type "dragéification". Selon un autre mode de réalisation du procédé selon l'invention, et afin de garantir que soit totalement maintenue l'intégralité physicochimique du principe actif, les différentes étapes de l'imprégnation sont effectuées sous atmosphère d'azote. La dernière opération consiste à mettre en gélules les globules ainsi obtenus, ou éventuellement à placer lesdits globules ou les poudres ou comprimés dans des tubes-doses et à terminer le conditionnement de façon classique (blisters pour les gélules, coffrets pour les tubes-doses) en numé- rotant, bien évidemment, les gélules à doses croissantes. Les nouvelles formes galéniques selon l'invention présentent, - comme expliqué ci-avant, un intérêt pour l'application de l'ensemble des gammaglobulines, qu'il s'agisse de gammaglobulines globales non spécifiques ou de gammaglobulines spécifiques. Quatre fractions ont fait plus spécialement l'objet d'une étude clinique. Il s'agit tout d'abord des immuno-globulines non spécifiques totales avec des dosages respectifs de 2, 3 et 5 mg d'immuno-globulines par dose. Les nouvelles formes galéniques selon l'invention permettent de remplacer purement et simplement l'usage des gammaglobulines injectables actuelles, par une voie indolore, donc mieux tolérée, ce qui élargira les indications, compte-tenu de la facilité d'emploi de la nouvelle forme galénique; on améliorera également le suivi du traitement. Il s'agit ensuite - des immuno-globulines spécifiques anti-pollens de graminées, - des gammaglobulines anti-poussière de maison et d'acariens, - des gammaglobulines anti-venin de guêpes et d'abeille. Les dosages de ces gammaglobulines spécifiques sont identiques à ceux des gammaglobulines spécifiques globales. L'isolation des anticorps antiviraux semible par ailleurs pleine de promesses. Il faut souligner une fois encore que l'intérêt majeur de l'invention repose sur la substitution des formes actuelles par la forme per-linguale. Cette nouvelle voie permet d'utiliser des gammaglobulines non injectables en début de désensibilisation active, d'utiliser par cette même voie des gammaglobulines dans les échecs des désensibilisations faites par la méthode injectable. On a de même, comme on l'a déjà mentionné ci-avant, la possibilité d'apporter une immunité renforcée en IgG à partir du 7ème mois chez les femmes enceintes, sachant que cette immunothérapie sera trans- placentaire, donc transmise. On évite ainsi tous les inconvénients de la forme injectable; on sait par ailleurs que la voie sub- et per-linguale est idéale pour l'enfant ainsi que pour l'adulte. La voie sub- et per-linguale permet une absorption très rapide, ce qui permet éventuellement de prévoir des capsules faiblement dosées; on peut prévoir des capsules à doses croissantes pour les traiements initiaux et des capsules à doses fixes pour les traitements d'entretien. Du point de vue production industrielle, l'extraction 'placentaire se révèle fort intéressante. Il est enfin souvent préférable de proposer une thérapeutique substitutive monospécifique en fonction de la maladie à traiter et non pas un mélange d'anticorps. Les nouvelles formes galéniques selon l'invention doivent en outre permettre de découvrir la biodisponibilité des gammaglobulines par voie sub-et per-linguale; rappelons que la biodisponibilité des gammaglobulines injectées est inconnue à ce jour. Il est bien évident que la présente invention ne saurait se limiter aux concentrations, modes de fractionnement ou dilutions donnés ci-avant à titre d'exemple non limitatif; ces concentrations, modes de fractionnement et dilutions peuvent, bien entendu, être adaptés sur demande; de même le support saccharose-lactose peut être remplacé par un autre support phar- maceutiquement acceptable adapté. REVENDICATIONS 1- Nouvelles formes galéniques de gammaglobulines, caractérisées en ce que lesditesgammaglobulines sont contenues en quantités strictement contrôlées et reproductibles dans des supports solides prévus pour une libération progressive du principe actif par voie per- et sub-linguale. 2- Procédé de préparation de formes galéniques solides de gamma- globulines selon la revendication lcaractérisé par les étapes suivantes: mise en solution d'une ou plusieurs gammaglobulines dans un solvant polaire pour obtenir une solution-mère de concentration élevée, 10. préparation de dilutions de cette solution-mère imprégnation par multiimprégnation ou imprégnation fractionnée d'un support solide pharmaceutiquement acceptable avec chacune des dilutions, chacune desdites étapes d'imprégnation étant suivie d'un séchage à air forcé et desséché à une température inférieure ou égale à 30 C 15. imprégnation finale protectrice du type dragéification. 3- Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la ou les gammaglobulines se trouvent sous forme lyophilisée. 4- Procédé selon la revendication 2 et la revendication 3, carac- térisé en ce que le solvant polaire est choisi parmi l'eau et le sérum physiologique. - Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisé en ce que les différentes étapes de l'imprégnation sont ef- fectuées sous atmosphère d'azote. 6- Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 5, caractérisé en ce que le support solide pharmaceutiquement acceptable est un mélange saccharose-lactose. 7- Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 6, caractérisé en ce que les gammaglobulines sont obtenues à partir d'un broyat de placenta humain. 8- Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 6, caractérisé en ce que les gammaglobulines sont d'origine plasmatique. 9- Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 8, caractérisé en ce que les différents anticorps présents dans le mélange de gammaglobulines sont isolés et mis en solution séparément dans la première étape du procédé.