Brevet FR2604091A1 — publié le 19880325

La présente invention a pour objet de nouvelles formes pharmaceutiques du temazepam et leur utilisation en thérapeutique comme agents hypnotiques. L'invention concerne en particulier des capsules de temazepam à faible dose et leur utilisation dans le traitement de l'insomnie, en particulier de l'insomnie intermittente. Le temazepam, ou 7-chloro-1, 3-dihydro-3-hydroxy- 1-méthyl-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, est un agent hypno- tique bien connu utilisé dans le traitement de l'insomnie. Le Le produit commercialisé est vendu sous forme de capsules de gélatine dures contenant de 15 à 30 milligrammes de temazepam et de capsules de gélatine molles contenant de 10 à 20 milligrammes de temazepam. On a étudié en détail les capsules de gélatine dures et on a trouvé qu'elles étaient généralement thérapeutiquement efficaces à des doses comprises entre 15 et 30 milligrammes de temazepam. On a également trouvé que les capsules de gélatine molles étaient aussi thérapeutiquement efficaces à des doses comprises entre 10 et 20 milligrammes, bien que Nicholson et col. (Br. J. Clin. Pharmac.,3, 543-550, 1976) aient indiqué qu'à 10 mg, il ne se produisait aucune modification de la durée totale de sommeil, alors qu'à 20 milligrammes, la durée totale de sommeil était sensiblement augmentée. On a également effectué des études en utilisant des doses inférieures, à 5 mg de temazepam (La Reforma Medica, 16 425-427, 1970; Bombay Hosp. J. 16,222-223, 1974; Neuropsychobiology 9(1), 52-65, 1983); ces doses cependant ne se sont pas révélées utiles dans le traitement de l'insomnie. Dans l'article Neuropsychobiology, les auteurs indiquent qu'à 5 milligrammes le temazepam est connu comme n'étant d'aucune utilité clinique en tant qu'hypnotique. Bien que les effets secondaires du temazepam soient minimes, il serait souhaitable d'utiliser la dose efficace la plus faible. On pourrait traiter en particulier l'insomnie intermittente qui survient chez des individus en bonne santé dont le cycle du sommeil a été temporairement perturbé, par exemple à la suite de déplacements en avion ou de changements d'équipe de travail. On a à présent mis en évidence qu'une capsule de gélatine dure contenant jusqu'à 10 milligrammes de temazepam, dans laquelle les particules de temazepam ont une surface spécifique comprise entre 0,65 et 1,1 mètre carré par gramme (m2/g) et dont 95% des particules ont un diamètre inférieur à 65 microns, sont thérapeutiquement efficaces dans le traitement de l'insomnie, en particulier pour l'amélioration de la phase d'endormissement. Cette formulation est également efficace pour le traitement de l'insomnie chronique. La capsule de gélatine dure contient une quantité de temazepam comprise de préférence entre 5 et 10 milligrammes, plus préférablement entre 6 et 8 milligrammes, en particulier 7,5 milligrammes, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. La capsule de gélatine dure doit normalement être administrée juste avant l'heure du coucher. On a également mis en évidence qu'une capsule de gélatine molle contenant entre 5 et 9 mg de temazepam, en particulier 5 mg, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable, est utile dans le traitement de l'insomnie intermittente. Le temazepam peut être synthétisé selon des méthodes connues sous forme cristallisée à une pureté non inférieure à 98% comme décrit dans le brevet américain n 3 296 245. On broie le temazepam en vrac afin d'obtenir la dimension de particules et la surface requises à l'aide d'un broyeur Alpine 160 UPZ en utilisant une aiguille en acier inoxydable. On détermine la dimension des particules à l'aide d'un granulomètre Malverne, modèle 3600 E avec une cellule à flux continu de 14,3 mm et une lentille de 100 mm. On mesure la surface essentiellement selon la norme B.E.T. mise au point par Brunauer, Emmet et Teller (J. Am. Chem. Soc. 59, 2682, 1937 et J. Am. Chem.Soc., 60,309, 1938). On formule le temazepam avec des excipients habituels pour capsules de gélatine dures et on l'encapsule dans des capsules de gélatine dures classiques selon des méthodes connues. On procède de même pour la production de capsules de gélatine molles, en mélangeant le temazepam avec les excipients habituels pour capsules de gélatine molles, et en l'encapsulant selon des méthodes connues, sous forme de capsules de gélatine molles. On a évalué l'utilisation de capsules de temazepam à faible dose pour le traitement de l'insomnie intermittente dans une étude en double aveugle effectuée en laboratoire avec 201 patients en bonne santé et en parallèle un groupe témoin recevant un placebo. Juste avant l'heure du coucher on administre à chaque patient soit une capsule placebo, soit la quantité appropriée de temazepam. L'essai est réalisé pendant une nuit de sommeil en laboratoire. Les paramètres clés mesurés par EEG (polysomnographie) sont notamment la phase d'endormissement et la durée totale de sommei]. Pour les capsules de gélatine dures, les doses de temazepam utilisées par capsule sont de 7, 5, 15 ou 30 mg. La répartition des patients dans les quatre groupes soumis au traitement est la suivante: 50 reçoivent le placebo, 51 reçoivent 7,5 mg, 49 reçoivent mg, et 51 reçoivent 30 mg de temazepam. Les valeurs moyennes de la phase d'endormissement et de durée totale de sommeil obtenues avec les capsules de gélatine dures dans chaque groupe soumis au traitement sont les suivantes: Groupe Latence de sommeil (min.) Durée totale de sommeil (min) Placebo 37 411 7,5 mg 26 422 mg 22 429 mg 18 441 Comme on peut le constater sur le tableau, 7,5 mg de temazepam se sont révélés efficaces pour réduires la phase d'endormissement et augmenter la durée totale de sommeil pendant l'essai. Le résultat le plus inattendu est que l'effet survient alors que la dose passait en dessous des 15 milligrammes. Les résultats effetsznon effets, qui auraient dû se situer entre 7,5 et 15 mg de temazepam, au regard des études précédentes sur des capsules de gélatine dures, ne sont pas apparus. On a obtenu des résultats similaires en utilisant des capsules de gélatine molles contenant 5 mg de temazepam. Exemple 1 On prépare du temazepam sous forme cristallisée ayant une pureté non inférieure à 98% selon la méthode décrite dans le brevet américain n 3 296 245. On introduit le temazepam obtenu en vrac dans un broyeur Alpine 160 UPZ à aiguille en acier inoxydable à raison d'environ 40 kg par heure et à une vitesse de broyage d'environ 11 000 t/min afin d'obtenir des particules de temazepam ayant une surface spécifique comprise entre 0,65 et 1,1 m2/g, 95% des particules ayant un diamètre inférieur à 65 M. On mesure la surface spécifique à l'aide d'un système Quantector Gas Flow et d'un Quantasorb Surface Area Analyser à la température de l'azote liquide (-196 ) en utilisant le krypton comme absorbant et l'hélium comme gaz véhiculeur. On détermine le diamètre des particules à l'aide d'un granulomètre Malverne avec une valeur d'obscurcissement comprise entre 0, 2 et 0,25 en utilisant une solution à 1% de Tween 80 dans l'eau saturée avec du temazepam dans lequel on a dispersé 1 à 2 g d'échantillon de temazepam à analyser. Après avoir réglé le débit et la vitesse de broyage du broyeur Alpine,on les contrôle à intervalles réguliers afin de maintenir la dimension des particules et la surface requises. Exemple 2 On fait passer à travers un tamis 18 mesh 12 kg de temazepam et 12 kg de lactose pour préparer des capsules de gélatine dures contenant 7,5 mg de temazepam de l'exemple 1. On ajoute ce mélange à 372 kg de lactose, qu'on a également fait passer à travers un tamis 18 mesh, et à 4 kg de stéarate de magnésium dans un mélangeur PK de 849 litres sans barre d'intensité. On mélange les ingrédients pendant 30 minutes uniquement dans un mélangeur à chute libre. On encapsule le mélange pour capsules dans des capsules de gélatine dures n 3 dont la partie supérieure est bleue et l'autre partie d'un rose opaque, et on fait ensuite passer les capsules à travers un dépoussièreur. Chaque capsule contient 250 mg du mélange pour capsules dont 7,5 mg sont constitués par du temazepam. Exemple 3 Pour préparer des capsules de gélatine molles contenant mg de temazepam, on dissout 8 kg de temazepam dans 356,8 kg de polyéthylèneglycol 400. Après dissolution, on encapsule la solution selon des méthodes habituelles dans des capsules de gélatine molles ovales n 4, opaques et de couleur marron. Chaque capsule contient 228 mg du mélange pour capsules dont 5 mg sont constitués par du temazepam. REVENDICATIONS 1. L'utilisation du temazepam pour la préparation d'un médicament pour le traitement de l'insomnie, caractérisée en ce que a) le temazepam a une surface spécifique comprise entre 0,65 et 1,1 m2/g, 95% des particules ayant un diamètre inférieur à 65 microns, et se présente en dose unitaire n'excédant pas 10 mg, ou bien, b) le temazepam se présente sous forme de capsules de gélatine molles contenant moins de 10 mg de temazepam pour le traitement de l'insomnie intermittente. 2. L'utilisation du temazepam pour le traitement de l'insomnie, caractérisée en ce que le temazepam a) a une surface spécifique comprise entre 0,65 et 1,1 m2/g, % des particules ayant un diamètre inférieur à 65 microns, et se présente en dose unitaire n'excédant pas 10 mg ou bien b) se présente sous forme de capsules de gélatine molles contenant moins de 10 mg de temazepam pour le traitement de l'insomnie intermittente. 3. L'utilisation selon l'une quelconque des revendi- cations 1 ou 2, caractérisée en ce que le temazepam a) a une surface spécifique comprise entre 0,65 et 1,1 m2/g, % des particules ayant un diamètre inférieur à 65 microns, et est présent en une dose comprise entre 5 et 10 mg ou bien b) se présente sous forme de capsules de gélatine molles contenant de 5 à 9 mg de temazepam pour le traitement de l'insomnie intermittente. 4. L'utilisation selon la revendication 3, caractérisée en ce que chaque dose unitaire contient entre 6 et 8 mg de temazepam. - 5. L'utilisation selon l'une quelconque des revendi- cations 1 a 4 pour le traitement de l'insomnie intermittente. 6. Une capsule de gélatine dure caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité maximum de 10 mg de temazepam ayant une surface spécifique comprise entre 0,65 et 1,1 m2/g, 95% des particules ayant un diamètre inférieur à 65 microns, et un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 7. Une capsule selon la revendication 6, caractérisée en ce qu'elle contient entre 5 et 10 mg de temazepam. 8. Une capsule selon la revendication 6, caractérisée en ce qu'elle contient entre 6 et 8 mg de temazepam. 9. Une capsule selon la revendication 6, caractérisée en ce qu'elle contient 7,5 mg de temazepam.