Brevet FR2602510A2 — publié le 19880212

FR 2602510 A2 19880212 FR 8611440 A 19860807 DERIVE AMINE DE SUCRE REDUCTEUR L'invention se rapporte à un dérivé aminé de sucre réducteur susceptible d'être obtenu par la réaction définie dans la demande de brevet principal 8604518. Le procédé selon cette demande consiste à faire réagir un sucre non réducteur avec un systéme composé d'une phosphine, d'un ester du type azidocarboxylique et d'un composé acide du type RH dans lequel RH peut-être choisi dans le groupe mono- ou diesters phosphoriques, acides carboxyliques, acides minéraux, phénols, imides, oximes, N-hydroxyimides, composés à méthylène actif. On obtient un produit intermédiaire avec substitution du. radical R aux groupes hydroxyle, primaires en particulier. Il suffit ensuite de faire réagir le produit avec un composé azoté pour obtenir le dérivé aminé du sucre non réducteur. L'avantage d'une telle réaction est de permettre l'obtention de dérivés aminés pouvant être purifiés directement par simple cristallisation, évitant ainsi l'utilisation de techniques de séparation chromatographiques, indispensables dans les méthodes connues antérieurement, qui limitent les quantités de produits traités. II a été établi dans cette demande de brevet principal que la réaction pouvait être orientée vers les dérivés de degré de substitution désiré en jouant sur les différents paramètres opératoires tels que la concentration des réactifs, la température, le temps de réaction... Un exemple est décrit dans lequel on obtient le triamino-époxydosaccharose, produit nouveau, en faisant réagir 11 équivalents du système réactionnel constitué de DlAD, triphosphine et phtalimide, sur le saccharose. Il a été maintenant trouvé qu'en diminuant le rapport molaire du système réactionnel mentionné ci-dessus, on pouvait obtenir les dérivés substitués de degré inférieur, notamment le dérivé disubstitué diamino-époxydosaccharose, pour un rapport molaire, compris entre 4 et 7, de 6 équivalents en particulier. De même on obtient en mélange les différents dérivés monosubstitués en réduisant encore le rapport molaire, à 3 équivalents notamment. le dérivé disubstitué en particulier est un produit nouveau et est susceptible d'être utilisé comme agent inhibiteur du développement des microorganismes. On peut contrôler le degré de substitution tout aussi bien en faisant varier le paramètre temps de réaction. Ainsi pour un mélange comportant 11 équivalents du système réactionnel -DIAD, triphosphine et phtalimide, 2 heures de réaction conduisent à des dérivés disubstitués dans les conditions de l'ambiante : des temps plus longs, supérieurs à 24 h, conduisent à des dérivés trisubstitués. Préparation du d iamino-époxydosaccharose ou 6-amino-6-desoxy-a-D- glucopyranosyl 6-amino-6-desoxy-3 , 4-anhydro--D-tagatofuranoside (VIl). Les formules, référencées en chiffres romains, sont dessinées en annexe. a) Première étape du procédé, préparation du 6-N-phtalimido-6 désoxy-a-D-glucopyranosyl 6-N-phtalimido-6-désoxy-3,4-anhydro- 8-o-tagatofuranoside (V). 5g. de saccharose (I), 13 g de phtalimide et 23 g -de triphenylphosphine (soit un rapport molaire de 6 par rapport au saccharose) sont dissous dans 250 ml de pyridine. La température est maintenue entre 0 et SOC et 17,8 ml de azodicarboxylate de diisopropyle (rapport molaire de 6 par rapport au saccharose) sont ajoutés goutte à goutte sous agitation. Après 2,5 heures à température ambiante on verse 50 ml d'eau pour arrêter la réaction. Le mélange eau-pyridine est évaporé sous vide et le sirop obtenu est dissous dans 100 ml de chloroforme plus 100 ml d'eau. Les deux phases sont séparées et le précipité obtenu filtré puis lavé dans I'éthanol à reflux (50 ml, 30 minutes).Le précipité est filtré, séché et identifié (V). Poids obtenu : 5,8 g soit un rendement de 68 % Pouvoir rotatoire 20 660 (C = 1, DMF) Analyse pour C28 H26 N2O12 Calclulée : C, 57,73 ; H, 4,50% N, 4,81 % expérimentale : C, 58,24%; H, 4,84%; N, 4,88 8 Pour les données RMN voir tableaux Le même résultat est obtenu avec un rapport molaire de 11 équi valents et deux heures de réaction. b) 2,3,4-tris-O-acétyl-6-N-phtalimido-6-desoxy-&alpha;-D-glucopyranosyl-i - -O-acétyl-6-N-phtalimido-6-désoxy-3,4-anhydro-ss-D=-tagatofurano- side (VI). Le produit (VI) est préparé à des fins d'identification structurale. 1 g. de (V) est dissous dans 40 ml de pyridine. La solution est refroidie à OOC et 5,3 ml (30 équivalents) d'anhydride acétique sont ajoutés goutte à goutte. Après 20 heures d'agitation à tem pérature ambiante, le mélange est versé dans 200 ml d'eau glacée. Le précipité formé est filtré et lavé à l'eau pour donner (VI). Poids obtenu 360 mg soit un rendement de 40 % 20 Pouvoir rotatoire (a)D + 55 (C = 1, MeOH). Pour les données RMN voir tableaux. c) Deuxième étape du procéde, préparation de 6-amino-6-désoxy a-D-giucopyranosyl-6-amino-6-désoxy-3,4-anhydro-ss-D-tagato- furanoside (VII). 1 g de produit (V) est placé dans 150 ml d'éthanol. 2,5 ml d'hy drazine à 98 % (45 équivalents) sont ajoutés et la solution est portée à reflux pendant 4 heures. Pendant le refroidissement il se forme un précipité que l'on filtre. Le filtrat est évaporé sous vide et le résidu obtenu est lavé dans lacétone. Après filtration le produit est séché et identifié (VII). Poids obtenu 365 mg soit un rendement de 80 %- 20 Pouvoir rotatoire (a)D + 82 (C = 0,85, H20) Pour les données RMN voir tableaux Le même mode de préparation qu'illustré ci-dessus dans lequel on réduit le rapport molaire du sytème réactionnel DIAL/triphenylphosphine et phtalamide conduit à un mélange de produits mososubstitués en 6 ou 6' époxydés ou non époxydés. TAELEAU D V l) VII 2) C-i 93,71 93,19 C-2 69,79a 72,56a C-3 74,71a 73,68a C-4 68,55a 72,19a C-S 73,06a 73,01a C-G 37,94b 41;74b C-1' 65,49 64,46 C-2' 104,90 104,71 C-3' 58 t 27c 57,64c C-4' 55,79C 57,05c C-5' 69,78a 77,41 C-6' 40,93b . 42,72 RMN13C (déplacements chimiques en ppm/TMS) 1) solvant : C5D5N 2) solvant : D20 L'attribution donnée pour les chiffres portant la même lettre dans une colonne peut être éventuellement permutée. TABLEAU E V 1) VI 2) H-1 6,09 5,80 H-2 4,14 5,26 H-3 4,54 5,87 H-4 4,02 5,13 H-5 4,98 4,62 H-6a 4,66 3,89 H-6b 4,40 3,68 H-l'a 3,89 4,09 H-1'b 3,89 4,04 H-3' 3,80 3,44 H-4' 3,61 2,81 H-5' 3,90 3,60 H-6'a 3,89 3,63 H-6'b 3,89 3,63 RMN1 H 200 MMZ : (Déplacements chimiques en ppm/TMS) 1) solvant : C5D5 N 2) soivant : D20 ANNEXE REVENDICATIONS 1. Dérivé aminé de sucre réducteur susceptible d'être obtenu selon le procédé de la revendication 2 du brevet principal caractérisé en ce qu'il présente la formule 6-amino-6-désoxy-a-D=-glucopyra- nosyl 6-amino-6-désoxy-3. 4-aohydro-B-D=-tagatofu ranoside. 2. Procédé de préparation du dérive aminé selon la revendication précédante suivant le procédé de ia revendication 2 du brevet principal caractérisé en ce que le rapport molaire du mélange réactionnel au saccharose est compris entre 4 et 7 équivalents.