Brevet FR2606409A1 — publié le 19880513

La présente invention a pour objet des dérivés d'imidazopyridine, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule (I) dans laquelle R1 représente un radical (C1-3) alkyle, R2 représente un atome d'hydrogène , le radical hydroxyméthyle ou le radical méthyle, X et Y représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre un radical méthyle, hydroxyméthyle ou carboxyle. Les composés de l'invention peuvent être préparés selon des schémas réactionnels différents que les exemples suivants illustrent. Exemple 1. Acide [(méthylamino -2 oxo-2 éthyl)-3 méthyle6 imidazo [1,2-a] pyridinyl-2]-4 benzoïque. (schéma réactionnel 1, page 9). 1. On introduit dans un ballon 7,7 g (22,7 mmole) d'acide [[(acétyloxy)méthyl)-4 phényl]-2 méthyl-6 imidazo [1,2-a] pyridine-3-acétique (préparé selon le schéma réactionnel 1 et composé 1.6 du brevet français 85 06918), et 80 ml de chlorure de thionyle. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 3h30 puis l'évapore. On reprend le résidu dans 250 ml de tétrahydrofuranne et refroidit à l'aide d'un bain de glace. On introduit de la méthylamine pendant 20 mn et agite le mélange pendant la nuit. On ajoute de l'eau, évapore le tétrahydrofuranne sous vide puis évapore le mélange à sec. On obtient, après chromatographie avec un mélange chloroforme/méthanol 92/8, le N-méthyl (hydroxyméthyl-4 phényl)-2 méthyl-6 imidazol,2-alPyridine-3-acétamide. 2. On transforme le groupe hydroxyméthyle porté par le phényle en groupe formyle puis carboxyle de la manière suivante - On dissout 5,6 g (18 mmole) du composé obtenu sous 1 dans 450 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 20 g d'oxyde de manganèse. On agite le mélange à la température ambiante pendant 2h30 mn, on filtre et on évapore le filtrat à sec. - On introduit dans un ballon 5,1 g (16,6 mmole) du composé obtenu, 230 ml de dioxane, 230 ml d'eau, 1,5 ml de soude à 30% dans l'eau et 5,5 g d'oxyde d'argent. On agite le mélange à la température ambiante pendant 5h. On le filtre, l'amène à pH 5 avec de l'acide chlorhydrique 2N et évapore à sec. On chromatographie le composé sur silice avec l'éluant chloroforme/méthanol 8/2 puis avec l'éludant chloroforme/méthanol 5/5. Le composé fond à une température supérieure à 250"C. Exemple 2. N-méthyl (méthyl-4 phényl)-2 hydroxyméthyl-6 imidazo[l,2-a]pyridine-3-acétamide. (schéma réactionnel 2, page 10). 1. Dans 11 de tétrahydrofuranne, on introduit 30 g (0,18 mole) d'amino-2 pyridine-5-carboxylate d'éthyle on porte le mélange à 700C pendant 4h en présence de 6 g d'hydrure de lithium et d'aluminium. On ajoute ensuite de temps en temps de l'hydrure par petites quantités jusqu à disparition totale du produit de départ. On ajoute alors à la suspension avec précaution et à la température ambiante une solution saturée de sulfate de sodium. On porte le mélange au reflux durant 15 minutes puis on filtre et rince le précipité par du dichlorométhane. On évapore le filtrat. On obtient lthydroxyméthyl-5 pyridine-2- amine (composé 2). F = 118-119"C. 2. Dans 500 ml d'éthanol, on mélange 13,2 g (106 mmoles) de composé 2 avec 13,4 g (159 mmoles) de bicarbonate de sodium et 22,6 g (106 mmoles) de (méthyl-4 phényl)-l bromo-2 éthanone-2. On porte le mélange au reflux devant 2h30. On ajoute 5 g de cétone bromée et poursuit le reflux 1h supplémentaire. On filtre à chaud , concentre le filtrat. Le produit 3 cristallise. F = 182-1840C. 3. On place 18,7 g de composé 3 au contact d'un mélange de 100 ml de pyridine et de 100 ml d'anhydride acétique durant lh. Aprés évaporation , on obtient le produit 4 qui cristallise dans le méthanol. F = 138-1400C. 4. Dans 200 ml d'acide acétique, on agite un mélange de 18,5 g (66 mmoles) de composé 4, 8,2 ml (66 mmoles) de diméthylamine à 404 dans l'eau et 5,2 ml (66 mmoles) de formol à 35% dans l'eau. Après une nuit d'agitation, on laisse la réaction se poursuivre en ajoutant de petites quantités de diméthylamine et de formol pendant une journée. Après 30h de repos le mélange est jeté dans l'eau, alcalinisé par de l'ammoniaque et extrait par du chloroforme. Après traitement habituel de la phase chloroformique on recueille le produit 5 qui cristallise dans de l'acétate d'éthyle. F = 112-114"C. 5. On laisse 2 jours en contact dans 60 ml de dichlorométhane 12,4 g (36,74 mmole) de composé 5 et 4,47 ml (33,5 mmoles) d'iodure de méthyle. On récupère le précipité formé qui est le composé 6. 6. A 23 g (47,98 mmoles) de sel quaternaire 6 et 9,37 g (143,9 mmoles) de cyanure de potassium, on ajoute 10 ml d'éthanol et 200 ml d'eau bouillante. Après lh30 mn de reflux, on laissse refroidir et on filtre le solide que l'on utilise tel quel pour l'étape suivante. Le solide est dissous dans un mélange de 150 ml d'éthanol, 100 ml d'eau et 40 ml de soude. On porte le mélange au reflux durant 4h. On refroidit, jette dans de l'eau et extrait par de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est acidifiée par de l'acide acétique jusqu'à pH 3 et évaporée. Le résidu ainsi obtenu est laissé une nuit au contact d'un mélange de 200 ml d'anhydride acétique et de 200 ml de pyridine. Après évaporation, le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice. Le composé 7 obtenu cristallise dans du méthanol. F = 232-235"C. 7. Dans 200 ml de tétrahydrofuranne, on introduit 5 g (14,77 mmole) d'acide 7 et 3,6 g (22,16 mmole) de carbonyldiimidazole. On laisse en contact pendant 1h à 50 C. On refroidit alors par un bain de glace et on fait barboter de la méthylamine pendant 2h tout en laissant revenir à la température ambiante. On jette dans l'eau et on extrait par du chloroforme. Après purification par flash chromatographie avec l'éluant chloroforme/méthanol 95/5, l'amide 8 est recristallisé dans de l'isopropanol. F > 2500C. Exemple 3. N,N-diméthyl (hydroxyméthyl-4 phényl)-2 hydroxyméthyl-6 imidazo[l,2-a]pyridine-3-acétamide. (schéma réactionnel 3, page 11). 1. Dans un ballon on introduit 70 g (0,258 mole) de cétone bromée 2, 51,1 g (0,307 mole) d'aminopyridine 1, 43,4 g (0,516 mole) de bicarbonate de sodium et 500 ml d'éthanol. On porte le mélange au reflux tout an agitant pendant 3h. On évapore l'éthanol sous vide et on reprend le résidu dans de l'éther. On filtre le précipité que l'on lave à l'éther puis à l'eau et que l'on purifie par chromatographie sur silice. 2. A 15,1 g (44 mmole) de diester 3 en solution dans 800 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute, sous argon, sous agitation magnétique et sous bain de glace, 5,1 g (134 mmole) d'hydrure double d'aluminium et de lithium. On agite le mélange lh45 mn en refroidissant. On ajoute lentement de la glace et une solution saturée de sulfate de sodium, puis du méthanol. On filtre et on rince plusieurs fois avec un mélange de méthanol et de chloroforme tiède. On évapore à sec et sèche le résidu solide. 3. Dans un ballon on introduit le produit brut 4 .On ajoute 300 ml de pyridine et 300 ml d'anhydride acétique. On agite le mélange pendant lob45 mn et on l'évapore. Le composé 5 cristallise dans de l'acétate d'éthyle. 4. Dans un ballon on introduit 12,4 g (70,93 mmole) de diéthylacétal du N,N-diméthyl glyoxamide, 300 ml d'acide acétique et 5 ml d'acide chlorhydrique. On chauffe le mélange à 60 pendant lh45 mn puis le laisse refroidir. On ajoute alors 2,52 g (30,7 mmole) d'acétate de sodium et 8 g (23,6 mmole) de composé 5. On chauffe le mélange à 70" pendant 2h30 mn. On évapore à sec puis on reprend le résidu dans de l'eau. On extrait 3 fois au chloroforme et on lave une fois à l'eau carbonatée. On sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore à sec. On obtient le composé 6 que l'on purifie par recristallisation. 5. Dans un ballon on introduit 1,3 g (2,95 mmole) de produit 6, 100 ml de dichloroéthane et 0,65 ml (8,87 mmole) de chlorure de thionyle. On chauffe le mélange à 60 sous agitation pendant lh30 mn. On évapore sous vide , on reprend le résidu dans 100 ml de dichlorométhane et on ajoute de la rongalite. On agite le mélange 45 minutes puis on le noye dans de l'eau. On l'amène à pH 10 avec de l'ammoniaque, on extrait 3 fois au chloroforme puis on lave une fois à l'eau. On sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore à sec. On obtient le produit 7 que l'on purifie par chromatographie. 6. Dans un ballon on introduit 1,3 g (3 mmole) de composé 7, 60 ml de méthanol et 0,5 ml de lessive de soude à 30% dans l'eau. On agite le mélange à la température ambiante pendant lh15 mn, on ajoute un peu d'eau et on évapore le méthanol. On amène le mélange à pH 6 avec de l'acide chlorhydrique 2N. On évapore à sec. On reprend le résidu dans un mélange de chloroforme et de méthanol, on filtre les sels minéraux puis on évapore à sec. Après chromatographie sur alumine avec un mélange cHcl3 95/CH30H 5, on obtient le composé 8. Après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther, le composé fond à 221-2220C. Les autres composés de l'invention peuvent être préparés par des procédés classiques, décrits dans la littérature et sont représentés dans le tableau suivant. TABLEAU Composé Y X R1 R2 F( C) 1 CH3 COOH CH3 H > 250 2 CH2OH CH3 CH3 H > 250 3 CH3 CH2OH CH3 H 232-233 4 CH2OH CH3 CH3 CH2OH 254-256 5 CH3 CH2OH CH3 CH2OH 158-159 6 CH2OH CH2OH CH3 CH3 221-222 7 CH2OH COOH CH3 CH3 256-258 Les composés de l'invention ont été soumis aux essais pharmacologiques suivants. L'activité sédative ou hypnotique a été déterminée en observant l'action des composés sur l'ECoG du rat curarisé (Depoortere H., Rev. E.E.G. Neurophysiol., (1980) 10, 3, 207214). Chez le rat curarisé, les produits à étudier sont injectés par voie intrapéritonéale ou orale aux doses croissantes de 1 à 30 mg/kg. Ils induisent des tracés de sommeil aux doses égales ou supérieures à 30 mg/kg i.p. L'activité anticonvulsivante des composés a été déterminée selon le test de l'inhibition des convulsions cloniques induites par le pentétrazol chez la souris selon la méthode de Worms et coll (J. Pharmacol. Exp. Ther., 220 : 660-671). Chez des souris mâles (20-22 g) CD1 Charles River, les convulsions cloniques sont induites par injection i.v. de 35 mg/kg de pentetrazol, 30 mn après l'injection i.p. du produit à tester. La DA 50 est la dose qui protège 50 % des animaux des convulsions cloniques provoquées par le pentétrazol. La DA 50 des composés de l'invention va de 10 à 100 mg/kg. Les résultats des essais pharmacologiques montrent que les composés de l'invention sont actifs dans le domaine du système nerveux central et possèdent des propriétés anxiolytiques, inductrices de sommeil, hypnotiques et anticonvulsivantes ; les composés de l'invention sont utiles pour le traitement des états d'anxiétés, des troubles du sommeil et autres affections neurologiques et psychiatriques. Les composés de l'invention peuvent être présentés sous toute forme appropriée pour l'administration par voie orale, ou parentérale, par exemple sous forme de comprimés, de dragées, de gélules, de solutions buvables ou injectables etc.. avec tout excipient approprié. La posologie quotidienne peut aller de 0,5 à 2000 mg. Schéma réactionnel 1 Schéma réactionnel 2 Schéma réactionnel 3 Revendications 1. Dérivés d'imidazopyridine répondant à la formule (I) dans laquelle R1 représente un radical (C1-3) alkyle, R2 représente un atome d'hydrogène , le radical hydroxyméthyle ou le radical méthyle, X et Y représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre un radical méthyle, hydroxyméthyle ou carboxyle. 2. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé selon la revendication 1. 3. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1 en association avec tout excipient approprié.