Brevet FR2609717A1 — publié le 19880722

La présente invention concerne de nouveaux tétrapeptides, un procédé pour leur préparation, leur application comme médicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermédiaires de préparation obtenus. La présente invention a pour objet les composés de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogéne ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, X représente un résidu de L-phénylalanine, de L-tyrosine ou de L-tryptophane, Y un résidu de L-histidine, de L-arginine ou de L-lysine, U un résidu de L-leucine, de L-alanine, de L-valine ou de L-isoleucine, B représente un radical pyridinyle et A un atome d'hydrogéne ou un groupement protecteur de la fonction amine de X, sous toutes leurs formes diastéréoisomères possibles ainsi que leurs sels d'addition avec les acides Dans la formule (I) donnée ci-dessus, B peut être un radical 2-pyridinyle, 3-pyridinyle ou 4-pyridinyle. Lorsque R est un radical aLcoyle, il s'agit notamment d'un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tert-butyle, n-pentyle. R est de préférence un radical isopropyle. Par groupement protecteur A de la fonction amino, on entend groupement que l'on peut éliminer facilement, par exemple, par hydrolyse ou réduction. Des radicaux qui sont capables de protéger de façon efficace un radical amino sont généraLement des radicaux acides par exemple un radical acide dérivant d'un acide carboxylique aliphatique, aromatique, araliphatique ou hétérocyclique tel que L'acide acétique, L'acide benzoique ou L'acide pyridine-carboxylique ou un radical acide dérivant d'un acide carbonique tel que Le radical éthoxy-carbonyle, benzyloxycarbonyle (=Z), tert-butyloxy-carbonyle (= Boc), p-métryloxy-benzyloxy- carbonyle, fluorényle méthoxy carbonyle (= FMOC), un radical phtalimido ou un radical acyle dérivant d'un acide sulfonique tel que le radical benzénesulfonyle ou p-toluenesulfonyle, mais on peut également utiliser d'autres radicaux tels que des radicaux aryle ou aralkyle substitués ou non, par exemple les radicaux benzyle et triphénylméthyle ou des radicaux tels que les radicaux o-nitrophényl sulfényle et 2-benzoyl1-méthylvinyle. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent être, par exempLe, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, propionique, formique, benzoique, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniques tels que L'acide méthanesulfonique et arylsulfoniques, tels que L'acide benzène sulfonique. L'invention concerne notamment les composés de formule (I) dans laquelle le carbone en position (5) du cycle tétrahydrofuranique est en configuration (S), ainsi que leurs sels d'addition avec Les acides et ceux dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, B un radical 2-pyridinyle et A un radical tert-butyloxy-carbonyle (=Boc), ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et tout particulierement le [5S] CS-fl-fCN-CN-C(1,1-diméthyléthoxy) carbonyl] L-phénylalanyl3 L-histidyl3aminol 3-méthylbutyl3 2-oxo tétrahydro 3-furanyl carbonyl] N-(2-pyridinylméthyl) L-isoleucinamide. L'invention a aussi pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I). Dans le procédé donné ci-dessous, on utilise une abréviation à trois lettres pour désigner les acides alpha amino carboxyliques U, X et Y selon la nomenclature IUPAC dont les règles sont publiees notamment dans Biochem. J. (1972) 126, 773-780. Les symboles suivants ont donc été utilisés pour désigner les acides alpha amino carboxyliques. Phe : phénylalanine Tyr : tyrosine Trp : tryptophane His : histidine Arg : arginine Lys : lysine Leu : Leucine Ile : Isoleucine Ala : Alanine Val : Valine Ce procédé est caractérisé en ce que L'on soumet un composé de formule II dans toutes les formes énantiomères et diastéréoisomères possibles et dans laquelle A1 est un groupement protecteur de la fonction amine, à L'action d'un malonate de formule CH2-CCOOR')2, R' étant un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, pour obtenir un composé de formule III:: dans toutes les formes énantiomères et diastéréoisoméres possibles, dont on sépare éventuellement les diastéréoisomères et que l'on soumet éventuellement à un- halogénure d'alcoyle X1-RA, X1 étant un atome d'halogène et RA un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone pour obtenir un composé de formule IIIA dans laquelle RA est un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone : et que L'on saponifie les composés de formule III ou IIIA, pour obtenir un acide de formule IV : dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, sous toutes les formes énantiomères et diastéréoisomères possibles, que l'on condense avec un composé de formule V :: U-NH-CH2 B V dans laquelle B est un radical pyridinyle et U représente L-Leu, L-ile, L-ala ou L-val, pour obtenir un compose de formule VI : sous toutes Les formes diastéréoisomères possibles, dont on élimine le groupement protecteur A1 de la fonction amine et que l'on condense avec un acide alpha-amino carboxylique Y représentant L-His, L-Arg ou L-Lys, dont la fonction amine est protégée par un groupement A2, pour obtenir un composé de formule VII :: sous toutes les formes diastéréoisomères possibles, dont on élimine le groupement protecteur A2 de la fonction amine de Y et que l'on condense avec un acide alpha-amino carboxylique X représentant L-Phe, L-Tyr ou L-Trp, dont la fonction amine est protégée par un groupement A, pour obtenir un composé de formule (I) dont on élimine, si désiré, le groupement protecteur A de la fonction amine de X, dans toutes les formes diastéréoisomères possibles, et que l'on traite si désiré avec un acide minéral ou organique pour en former le sel. Dans un mode de réalisation préféré du procédé de L'invention : - Les groupes protecteurs A1 et A2 peuvent etre choisis dans la liste donnée ci-dessus pour A. - Le malonate qui réagit avec le composé de formule II est le malonate d'éthyle. La réaction s'effectue en présence d'une base qui est de préférence l'hydrure de sodium. D'autres bases peuvent être aussi utilisées comme par exemple l'hydrure de potassium, les alcoolates ou les hydroxydes de métaux alcalins. - L'halogénure d'alcoyle X1-RA est de préférence l'iodure isopropyle. Sa réaction d'additon sur le composé de formule III s'effectue en présence d'hydrure de sodium. - La saponification des composés de formules III et IIIA s'effectue par La soude. - Les agents de déblocage des fonctions amino sont variables suivant le groupe protecteur utilisé. Lorsque le groupe protecteur A1, A2 ou A est le groupe BOC, le déblocage s'effectue par hydrolyse acide, notamment en présence d'acide chlorhydrique. On peut aussi utiliser L'acide trifluoroacetique. La réaction s'effectue dans des solvants tels que l'éther, le chlorure de méthylène. L'hydrogénation catalytique est utilisée lorsque le groupe protecteur A1, A2 ou A est le groupe Z. - La condensation de l'acide de formule IV avec la fonction amine du produit de formule V et des acides aminés Y ou X, dont les fonctions amine sont protégées par un groupement A2 ou A respectivement avec les composés de formule VI ou VII pour lesquels A1 et A2 = H, s'effectue en utilisant le 1-ethyl 3-(3-diméthyl aminopropyl) carbodiimide ou le dicyclohexylcarbodiimide activé par le 1-hydroxy benzotriazole. La réaction s'effectue en présence d'une base telle que la Nméthylmorpholine, la N-éthylmorpholine ou la triéthylamine. L'activation de la fonction carboxyle de L'acide de formule IV et des acides aminés Y ou X peut se faire aussi sous forme d'anhydride mixte à l'aide par exemple du chloroformiate d'isobutyle, ou sous forme d'un ester N-hydroxy succinimide. - Les diastêréoisomères sont séparés par des méthodes usuelles. En particulier, on sépare Les deux diastéréoisomères de formule III dans laquelle le carbone en position (5) du cycle tétrahydrofuranique est en configuration (S) ou (R) par chromatographie. Les composés de formule (I) tels que définis ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. Ils présentent, en particulier, de très interessantes propriétés inhibitrices de la rénine plasmatique humaine. Ces propretés justifient leur application en thérapeutique et L'invention a également pour objet, à titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (I) ci-dessus, ainsi que les sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptabLes desdits produits de formule (I). La présente invention a tout particulièrement pour objet, à titre de médicaments : -le 5S3 fS-C1-CCN-CN-(1,1-diméthyléthoxy) carbonyle L-phénylalanyl] L-histidylamino] 3-méthylbutyL 2-oxo tétrahydro 3-furanyl] carbonyl] N-(2-pyridinylméthyl) L-isoleucinamide ainsi que ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Les médicaments, objet de l'invention, sont utiles dans toutes les maladies liées à une hypersécrétion de La rénine, notamment dans l'hypertension artérielle et dans L'hypéraldostéronisme. L'invention s'etend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif, Les médicaments définis ci-dessus. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, rectale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels et les préparations en aérosols ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. La posologie varie notamment en fonction de la voie d'administration, de l'affection traitée et du sujet en cause. Par exemple chez l'adulte, elle peut varier entre 0,001 à 10 mg/kg de poids corporel et par jour et plus particulièrement entre 0,01 å 1 mg/kg. Les produits de formule III et 111A dans lesquelles A1 est un groupement protecteur et de formule VI et VII dans lesquelles A1 et A2 représentent un groupement protecteur pouvant être remplacé par un atome d'hydrogène, sont des produits chimiques nouveaux. L'invention a donc pour objet ces produits à titre de produits industriels nouveaux, notamment à titre de produits intermédiaires, nécessaires à la mise en oeuvre du procédé de l'invention. Le produit de départ de formule II pour lequel A1 = Z est décrit dans le brevet européen 0143746. Celui pour lequel A1 = Boc est décrit dans le brevet européen 0172347. Les produits de départ de formule II sont préparés par les procédés decrits dans ces deux brevets. Les exemples suivants illustrent L'invention, sans toutefois la Limiter. Exemple 1 : le [5S] [[5-[1-[[N-[N-[(1,1-diméthyléthoxy) carbonyl L- phnylalanyl] L-histidyl] amino] 3-méthytbutyl] 2-oxo tétrahydro 3-furanyl] carbonyl] N-(2-pyridinyLméthyL) L-isoleucinamide. Stade A : C5S(S*) + 5R(S*) 5-[1-[[1,1-diméthyl éthoxy) carbonyle amine 3-méthylbutyl] 2-oxo tétrahydro furan 3-carboxylate d'éthyle. On agite pendant 2 heures 1,05 g d'hydrure de sodium dans 40cm3 de tétrahydrofuranne, 6,62 cm3 de malonate d'éthyle ajouté goutte à goutte, puis 4 g de mélange 1S(S*) + 1S(R*) 3-méthyl 1-(2-oxiranyl) butyl carbamate(1,1-diméthyl éthyle) (décrit dans le brevet européen 172 347) dissous dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne, ajouté aussi goutte à goutte. On agite au reflux du tetrahydrofuranne pendant environ 14 heures et hydrolyse la réaction par addition de 1 cm3 d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. On élimine le tétrahydrofuranne, reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, avec une solution saturée de chlorure de sodium, sèche, élimine l'acétate d'éthyle. On purifie les 10 g de produit brut ainsi obtenu par chromatographie sur silice (éluant : hexane 8 - acétate d'éthyle 2). On obtient ainsi 4,04 g d'isomère 5 S (S*) présentant un Rf de 0,56 et 0,6 g d'un mélange d'isomère 5 S (S*) et d'isomère 5 R (S*) présentant un Rf de 0,54. Stade B : ES S (S*) acide 5 - [1[[(1,1-diméthyléthoxy) carbonyl amine 3-méthylbutyl] 2-oxo tétrahydro furan 3-carboxylique. On introduit 2,7 g de produit obtenu au stade A dans 45 cm3 d'éthanol et 6,13 cm3 de soude 2 N, agite environ 14 heures, acidifie jusqu'à pH 3 avec de L'acide chlorhydrique "N", extrait avec 3 fois 50 cm3 d'éther. On lave La phase organique avec une solution saturée en chlorure de sodium jusqu'à pH neutre, sèche, élimine l'éther sous pression réduite et obtient 2,4 g de produit attendu. Stade C : C5 S3 CC5 - EîEC1,1-diméthyléthoxy) carbonyl] amine 3-méthylbutyl 2-oxo tétrahydro 3-furanyl3 carbonyl N-C2-pyri di nylméthy I) L-isoleucinamide. On mélange pendant 15 heures à température ambiante - 970 mg de chlorhydrate de N - (2-pyridinylméthyl) L-isoleucinamide préparé comme indiqué dans le brevet europée MERCK 0081783, - 15 cm3 de chlorure de méthylène, - 1,19 cm3 de N-éthyl morpholine, - 670 mg de 1-hydroxy benzotriazole, - 1,04 g de produit obtenu au stade B, - 690 mg de chlorhydrate de 1-éthyl 3-(3-diméthyl amino propyl) carbodi imide. On distille ensuite à sec sous pression réduite, purifie le produit obtenu par chromatographie sur silice (éluant: chlorure de méthylène 9-méthanol 1) et recueille 1,26 g d'une huile présentant un Rf de 0,45. Stade D : [5 S [[5-C1[[N-[(1,1-dimethylethoxy] carbonyl L-tistidylamino 3-méthylbutyl] 2-oxo tétrahydro 3-furanyl3 carbonyl) N-(2-pyridinylméthyl) L-isoleucinamide. - déblocage : On dissout 1,26 g de produit obtenu au stade C dans 40 cm3 de chlorure de méthylène, refroidit à +5 C, et fait barboter un courant d'acide chlorhydrique pendant 10 minutes. On distille à sec sous pression réduite, ajoute de l'éther, essore et obtient 1,26 g de produit C débloqué. - condensation : On opère de la même manière qu'au stade C à partir de 1,26 g de produit débloqué obtenu ci-dessus dans 30 cm3 de chlorure de méthylene, de 1,4 cm3 d'éthyl morpholine, de 486 mg de 1-hydroxy benzotriazole, de 674 mg de Boc-L. Histidine et de 504 mg de 1-ethyl 3-C3-diméthylamino propyl) carbodiimide. On obtient 600 mg d'une huile incolore présentant un Rf. de 0,3 par chromatographie sur silice (éluant : chlorure de méthylène 9-méthanol 1). Stade E : le [5S] [[5-[1-[[N-[N-[(1,1-dimethyléthoxy) carbonyl) L-phénylalanyl] L-histidyl)amino) 3-méthylbutyl) 2-oxo tétrahydro 3 furanyl) carbonyl) N-C2-pyridinylméthyl) L-isoleucinamide. - déblocage : On débloque la fonction amino du produit obtenu au stade D de la même façon que pour le produit obtenu au stade C. On obtient 700 mg de produit D débloqué. - condensation On opère de la même manière qu'au stade D à partir de 700 mg de produit D débloqué, de 30 cm3 de chlorure de méthylène, 3 cm3 d'éthyl morpholine, 162 mg de 1-hydroxy benzotriazole, 225 mg de Boc Lphénylalanine, et de 245 mg de 1-éthyl 3-(3-diméthylamino propyl) carbodi imide. On obtient 350 mg de produit attendu. Analyse : CX HX NX Calculé 62,8 7,3 13,9 Trouvé 62,8 7,5 13,5 Exemple 2 : Le CS-fl-CtN-CN-C(1,1-diméthyléthoxy) carbonyl L-phénylalanyl3 L-histidyl]amino] 3-méthylbutyl] 3-(1-methyléthyl) 2-oxo tétrahydro 3-furanyl] carbonyl] N-(2-pyridinylméthyl) L-isoleucinamide. Stade A : [5S(S*)] [5-[1-[[(1,1-diméthyléthoxy) carbonyl amine 3-méthylbutyl] 3-(1-méthylethyl) 2-oxo tetrahydrofuran 3-carboxylate d'éthyle. On agite 1 heure à température ambiante 3 g de produit obtenu au stade A de L'exemple 1 dissous dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne sur 310 mg d'hydrure de sodium dans 15 cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute ensuite 4,4 cm3 d'iodure d'isopropyle, chauffe à 50 C pendant 25 heures, ajoute 0,88 cm3 d'iodure d'isopropyle, chauffe à 50 C encore 4 heures, refroidit à température ambiante, puis ajoute 15 cm3 d'une solution aqueuse d'acide citrique à 10 X. On élimine le tétrahydrofuranne, extrait la phase aqueuse avec de l'éther, lave la phase éthérée avec de l eau, seche, évapore l'éther. On obtient 3,35 g de produit brut que l'on purifie par chromatographie sur silice (éluant : hexane 85 - acétate d'éthyle 25). On obtient 1,8 g de produit attendu présentant un Rf de 0,23. Stade B : [5S(S*)] acide 5--[1-[[1,1-diméthyléthoxy) carbonyl amine 3-méthyLbutyl] 3-(1-méthyléthyl) 2-oxo tetrahydrofuran 3carboxylique. On opère comme indiqué au stade B de l'exemple 1 à partir de 1,43 g de produit obtenu au stade précédent dans 20 cm3 d'éthanol, et de 2,78 cm3 de soude 2 N. On obtient 1,3 g de produit attendu présentant un Rf. de 0,1 en chromatographie sur silice (éluant : chlorure de méthylène 9-méthanoL 1). Stade C : [5S[[5-[1-[[1,1-diméthyléthoxy) carbonyl amino3 3-méthylbutyl] 3-C1-méthyléthyl 2-oxo tétrahydro 3-furanyl] carbonyl] N-(2-pyridinylméthyl) L-isoleucinamide. On opère comme indiqué au stade C de L'exemple 1 à partir de 1 g de chlorhydrate de N-(2-pyridinylméthyl) L-isoleucinamide de 1 cm3 d'éthyl morpholine, de 459 mg de 1-hydroxybenzotriazole, de 1 g de produit obtenu au stade B, de 700 mg de chlorhydrate de 1-ethyl 3-(3-diméthylaminopropyl) carbodiimide. On recueille 1,4 g d'une huile présentant un Rf de 0,4 en chromatographie sur silice (éluant : chlorure de méthylène 9-méthanol : 1). Stade D : [5S] [[5-[1-[[N-[(1,1-dimethyléthoxy) carbonyl L-histidyl]amino] 3-méthylbutyl] 3-Ci-méthyléthyl) 2-oxo tétrahydro 3-furanyU carbonyl N-(2-pyridinylméthyl) L-isoleucinamide. - déblocage : On opère comme indiqué au stade D de L'exemple 1 à partir de 1,4 g de produit obtenu au stade C et obtient 1,35 g de produit C débloqué. - condensation : On opere comme indiqué au stade C de L'exemple 1 à partir de 1,35 g de produit C débloqué, de 50 cm3 de chlorure de méthylène, de 1 cm3 d'éthyl morpholine, de 405 mg de 1-hydroxybenzotriazole, de 689 mg de Boc Histidine et de 575 mg de chlorhydrate de 1-ethyl 3-(3dimethylamino propyl)carbodiimide. On obtient 1,26 g de produit attendu présentant un Rf de 0,4 en chromatographie sur silice (éluant : chlorure de méthylène 95 méthanol 5). Stade E : le CS-C1-CCN-C-C(1,1-diméthyléthoxy) carbonyle L-phénylalanyl L-histidyl3aminol 3-methylbutyl3 3-(1-méthyléthyl) 2-oxo tétrahydro 3-furanyl) carbonyle N-(2-pyridinylméthyl) L-isoleucinamide. - déblocage On opère comme indiqué au stade D de L'exemple 1 à partir de 1,26 g de produit obtenu au stade D et obtient 1g de produit D débloqué. - condensation : On opère de la même maniere qu'au stade E de L'exemple 1 à partir de 1 g de produit D débloqué, de 50 cm3 de chlorure de méthylène, de 1cm3 d'éthylmorpholine, de 292 mg de 1-hydrobenzotriazole, de 556 mg de Boc phénylalanine et de 460 mg de chlorhydrate de 1-éthyL 3(3- diméthylamino propyl) carbodiimide. On obtient 900 mg de produit attendu sous la forme d'une huile incolore. Analyse C% H% N% Calculé 63,9 7,6 13,2 Trouvé 63,4 7,8 13,1 Etude Pharmacologique: Mesure de L'activité anti-rénine in vitro : La mesure de L'activité de la rénine est basée sur la technique de radioimmuno essai de Haber et al (New England Nuclear, Angiotensine I, radioimmunoassay kit, référence NEA-022) qui mesure L'activité du produit primaire de la rénine, l'angiotensine I. La mesure de l'activité anti-rénine est donc basée sur la capacité des produits à inhiber la production de l'angiotensine I in vitro. Des essais sont réalisés avec du sang humain veineux comme source de rénine. Le sang est recueilli dans des tubes refroidits contenant de l'EDTA. On centrifuge, recueille le plasma et le conserve à -20nC. Pour l'essai, 1 ml de plasma dégele est ajouté à 2 ml de tampon Tris-HCl (pH 7.4) à O-4 C contenant de la 8-hydroxy quinoléine, du dimercaprol et de L'EDTA, respectivement à des concentrations finales de 0,02 X, 0,005 X et 0.1 mM. La suite de la methode est la même que celle décrite par les fabriquants du kit de dosage de l'angiotensine I par radioimmuno essai. Après avoir mélangé le plasma et le tampon à 0-4riC, d'une aliquote d'1 ml est incubée à 37 C pendant 60 minutes. Tous les tubes sont ensuite placés à 0-4nC et on prélève 100 ml des tubes qui ont été incubés à 37nC et à 0-4nC pour l'essai de formation de l'angiotensine I. L'activité de La rénine pour chaque echantillon est évaluée en mesurant la différence entre La valeur de l'angiotensine I formée à 37 C et celle existant à 0-4C. Les valeurs d'activité de La rénine sont exprimées en ng Angiotensine I/ml/h. On ajoute Les inhibiteurs de rénine dans les 2 ml de tampon tris-HCL à plusieurs concentrations et les contrôles (100 X d'activité) sont réalisés en présence de solvant (acide acétique). Les résultats sont exprimés en concentration molaire de l'inhibiteur necessaire pour inhiber 50 X (CI50) de l'angiotensine I formée en 60 minutes, en comparaison avec le solvant La CI50 du produit de L'exemple 1 est de 0,65 M. Référence : Haber E, Koerner T., Page LB Kliman B and Parnode A (1964) J. Clin. Endocrinal-Metab 29:1349. REVENDICATIONS 1/. Composés de formule (I) : dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, X représente un résidu de L-phénylalanine, de L-tyrosine ou de L-tryptophane, Y un résidu de L-histidine, de L-arginine ou de L-lysine, U un résidu de L-leucine, de L-alanine, de L-valine ou de L-isoleucine, B représente un radical pyridinyle et A un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de la fonction amine de X, sous toutes leurs formes diastéréoisomères possibles ainsi que Leurs sels d'addition avec les acides. 2/. Composés de formule (I), tels que définis à la revendication 1, dans laquelle te carbone en position (5) du cycle tétrahydrofuranique est en configuration (S), ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. 3/. Composés de formule (I), tels que définis aux revendications 1 ou 2 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, B un radical 2pyridinyle et A un radical tert-butyloxy-carbonyle (=Boc), ainsi que Leurs sels d'addition avec les acides. 4/. Le [5S] [[5-[1-[[N-[N-[(1,1-diméthyléthoxy) carbonyl L-phénylalanyl] L-histidyl amine 3-méthylbutyl] 2-oxo tétrahydro 3-furanyl carbonyl N-(2-pyridinylméthyL) L-isoleucinamide. 5/. Procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule Il : dans toutes les formes énantiomères et diastéréoisomères possibles et dans laquelle A1 est un groupement protecteur de la fonction amine, à L'action d'un malonate de formule CH2-CCOOR')2, R' étant un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, pour obtenir un composé de formule III :: dans toutes les formes énantiomères et diastéréoisomères possibles, dont on sépare éventuellement les diastéréoisoméres et que l'on soumet eventuellement à un halogénure d'alcoyle X1-RA, X1 étant un atome d'halogène et RA un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone pour obtenir un composé de formule IIIA dans laquelle RA est un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone : et que l'on saponifie les composés de formule III ou IIIA, pour obtenir un acide de formule IV : dans laquelle R est un atome d'hydrogene ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, sous toutes les formes énantiomères et diastéréoisomères possibLes, que l'on condense avec un composé de formule V :: U-NH-CH2 B V dans laquelle B est un radical pyridinyle et U représente L-leu, L-ile, L-ala ou L-val, pour obtenir un compose de formule VI sous toutes les formes diastéréoisomères possibles, dont on élimine le groupement protecteur A1 de la fonction amine et que l'on condense avec un acide alpha-amino carboxylique Y représentant L-His, L-Arg ou L-Lys, dont la fonction amine est protégée par un groupement A2, pour obtenir un composé de formule VII :: sous toutes les formes diastéréoisomères possibles, dont on élimine le groupement protecteur A2 de la fonction amine de Y et que l'on condense avec un acide alpha-amino carboxylique X représentant L-Phe, L-Tyr ou L-Trp, dont la fonction amine est protégée par un groupement A, pour obtenir un composé de formule (I) dont on élimine, si désiré, le groupement protecteur A de la fonction amine de X, dans toutes Les formes diastéréoisomères possibles, et que l'on traite si désiré avec un acide minéral ou organique pour en former le sel. 6/. A titre de médicaments, les composés de formule (I) telle que définie à la revendication 1, sous toutes leurs formes diastéréoisomères possibles, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 7/. A titre de médicaments, les composés de formule (I) telle que définie aux revendication 2 et 3 ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 8/. A titre de médicament, Le composé de la revendication 4. 9/. Compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif un médicament selon L'une des revendications 6 à 8. 10/. A titre de produits intermédiaires, les produits de formule III, IIIA ou IV dans lesquelles A1 représente un groupement protecteur de la fonction amine et de formule VI et VII dans lesquelles A1 et A2 représentent un groupement protecteur de la fonction amine pouvant être éventuellement élimine et remplacé par un atome d'hydrogène.