Brevet FR2608429A1 — publié le 19880624

Compositions pharmaceutiques contenant des pyrano- quinoléines. La présente invention concerne des compo- sitions pharmaceutiques, des procédés pour les préparer et des procédés de traitement les utilisant. Le brevet anglais n 2 022 078 décrit un certain nombre de pyranoquinoléines qui sont indiquées comme étant utiles, entre autres, dans le traitement de l'obstruction réversible des voies respiratoires. Ces composés sont décrits comme étant administrés par voie oesophagienne ou par inhalation. En général, les composés sont cependant des molécules fortement polaires, hydrophiles et on ne peut pas s'attendre à ce qu'elles soient, en tant que telles, absorbées à travers l'intestin dans une mesure suffisante pour assurer des teneurs thérapeutiques de ces composés dans les tissus sous-épithéliaux. Le brevet anglais n 2 157 291 décrit une com- position en aérosol sous pression de l'une de ces pyranoquinoléines connue sous le nom de nédocromil sodium, qui est le sel de disodium de l'acide 9-éthyl- 6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g7-quino- léine-2,8-dicarboxylique, destinée au traitement de l'obstruction réversible des voies respiratoires. La Demanderesse a découvert à présent avec surprise que des compositions contenant, en tant que principe actif, dé l'acide 9-éthyl-6,9-dihydro-4,6-di- oxo-10-propyl-4H-pyrano3,2- 7quinoléine-2,8-dicarboxy- lique ou l'un de ses sels pharmaceutiquement accep- tables, peuvent être utiles dans le traitement de certains états du tractus gastro-intestinal. En outre, la Demanderesse a découvert que les compositions sont également utiles dans le traitement de certaines affections liées à l'alimentation, comme la migraine, dont la manifestation symptomatique est éloignée du tractus gastro-intestinal. La Demanderesse a également découvert avec surprise que les compositions sont utiles pour réduire la perméabilité du tractus gastro- intestinal, ce qui peut leur conférer une certaine utilité dans le traitement de certaines affections d'ordre nutritionnel. La présente invention procure une composition pharmaceutique comprenant de l'acide 9-éthyl-6,9-dihy- dro-4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyrano3,2-g7quinoléine-2,8- dicarboxylique ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi qu'un adjuvant ou excipient pharma- ceutiquement acceptable sous une forme se prêtant à l'administration par voie rectale ou oesophagienne, mais non à une administration par inhalation. La Demanderesse préfère que le sel pharmaceu- tiquement acceptable soit un sel de métal alcalin. La Demanderesse préfère, en particulier, le sel de disodium, qui est connu sous le nom de nédocromil sodium. Pour la production de compositions adéquates, le médicament est mis en oeuvre avec des adjuvants ou excipients inorganiques ou organiques pharmaceu- tiquement acceptables. Des exemples de tels adjuvants sont: pour les comprimés et dragées: des liants, par exemple, des matières cellulosiques telles que la cellulose microcristalline et la méthylcellulose; des agents de désagrégation, par exemple des amidons, en particulier des amidons de mais; des stabilisants, par exemple à l'égard de l'hydrolyse des principes actifs; des agents aromatisants, par exemple des sucres; des charges; des stéarates et des diluants inorganiques, par exemple le talc. Un comprimé particulier qu'il convient de mentionner est un comprimé effervescent qui se désagrège dans un milieu aqueux. De tels comprimés sont particulièrement utiles lorsque le principe actif a la forme d'un sel, par exemple de sodium, qui est converti en l'acide libre dans le milieu fortement acide de l'estomac. Le comprimé comprend, de préférence, 10 à 80% en poids d'un mélange d'un carbonate ou bicarbonate de métal alcalin ou alcalino-terreux et d'acide citrique. Le carbonate ou bicarbonate peut, par exemple, être le carbonate ou bicarbonate de sodium ou de potassium, le bicarbonate de sodium étant spécialement préféré. Le comprimé comprend, de préférence, environ 10 à 40% en poids du carbonate ou bicarbonate et environ 5 à 35% en poids de l'acide citrique. Le comprimé contient, de préférence, environ à 90%, plus avantageusement environ 40 à 80% et en particulier environ 50 à 70% en poids du principe actif. Le carbonate ou bicarbonate et l'acide sont, de préférence, présents en quantités stoechiométriques. Le raoport pondéral du carbonate ou du bicarbonate à l'acide citrique est donc, de préférence, d'environ 1,2:1 à 1,8:1. Pour des sirops, suspensions ou dispersions: un véhicule liquide dans lequel les principes actifs peuvent être dissous ou mis en suspension, par exemple de l'eau; et des agents de mise en suspension, par exemple des dérivés de cellulose, des gommes, etc. Pour des capsules dures ou molles: des diluants, par exemple le lactose; des agents de glisse- ment, par exemDle des stéarates; des matières inorga- niques, par exemple la silice ou le talc; des stabi- lisants et des agents dispersants. Pour des suppositoires: des huiles naturelles ou durcies, des cires, etc. On dispose d'un grand nombre de bases émulsionnantes brevetées qui conviennent pour l'usage dans des suppositoires, par exemple des triglycérides hydrogénés de l'acide laurique avec adjonction de monoglycérides, connus sous la marque déposée "Witepsol" et les esters glycé- ryliques de l'acide laurique avec une très petite quantité de monostéarate de glycéryle, connus sous la marque déposée "Massupol". Les compositions peuvent également contenir d'autres adjuvants, par exemple, une composition destinée à être utilisée dans des comprimés peut contenir des lubrifiants et des agents de glissement pour faciliter le pressage en comprimés, comme le stéarate de magnésium ou des agents mouillants pour faciliter la granulation, comme le sulfosuccinate de dioctylsodium. Les compositions de la présente invention sont utiles dans le traitement de certains troubles du tractus gastro-intestinal. Des états qu'il convient de mentionner sont notamment les déficiences d'ordre nutritionnel, comme la diarrhée, la stéatorrhée et des syndromes de malabsorption, en particulier la maladie coeliaque; l'entérite régionale, par exemple la maladie de Crohn et l'iléite régionale; la colite distale; la rectite, l'ulcère gastro-duodénal; le syndrome de l'intestin irritable; et la gastro-entérite. Les compositions sont également utiles dans le traitement d'affections liées à l'alimentation dont la manifestation symptomatique est éloignée du tractus gastro-intestinal, par exemple la migraine, la rhinite, l'eczéma, les affections obstructives réversibles des voies respiratoires, la dilatation des bronches, l'aspergillose, l'asbestose, la maladie des éleveurs d'oiseaux et la maladie du poumon du fermier. Les doses à administrer dépendant, entre autres, de l'état particulier à traiter et de sa gravité. Toutefois, en général, une dose journalière totale d'environ 25 à 1000 mg et plus avantageusement de 100 à 400 mg de principe actif, administrée en doses fractionnées, à raison de 2 à 4 fois par jour, s'est révélée satisfaisante. Une dose unitaire peut avanta- geusement contenir environ 25 à 1000 mg de principe actif. L'administration est effectuée, de préférence, peu de temps, par exemple 30 minutes, avant l'absorption d'un aliment par le patient. L'invention est illustrée sans être limitée par les exemples suivants. EXEMPLE 1.- Comprimé effervescent. Nédocromil sodium 64,6% poids/poids Bicarbonate de sodium (Pharmacopée britannique) 18,6% Acide citrique (anhydre) (Pharmacopée britannique) 14, 2% Stéarate de magnésium (Pharmacopée britannique) 2,6% On mélange soigneusement le nédocromil sodium (323 g sur base sèche), l'acide citrique anhydre (71 g) et le bicarbonate de sodium (93 g), puis on les granule avec de l'alcool isopropylique. On sèche partiellement la masse humide sur des plateaux dans une étuve de séchage à plateaux à 600C pendant 30 minutes et on fait passer les granules partiellement séchés à travers un tamis à mailles de 1,68 mm, puis on les ramène dans l'étuve pour une nouvelle durée de 3 heures à 60 C. On fait passer les granules séchés à travers un granu- lateur oscillant muni d'un tamis à mailles de 0,78 mm. On pèse les granules tamisés et on calcule la quantité nécessaire de stéarate de magnésium. On fait passer du stéarate de magnésium à travers un tamis à mailles de 0, 39 mm. On en pèse la quantité nécessaire qu'on mélange avec les granules séchés, par agitation pendant 2 minutes. On presse les granules en comprimés contenant 50 mg de nédocromil sodium en utilisant une machine à presser des comprimés à poinçon simple munie de poinçons concaves normaux d'un diamètre de 5 mm. On conserve les comprimés dans des poches en polyéthylène à double scellement contenant des sachets de gel de silice comme agent desséchant. EXEMPLE 2.- Comprimé non effervescent. Nédocromil sodium 34% poids/poids Phosphate de dicalcium 34% Cellulose microcristalline 17% Carboxyméthylcelullose sodique 9% Polyvinylpyrrolidone 5% Stéarate de magnésium 1% On granule les constituants par un procédé analogue à celui décrit dans l'exemple 1 et on presse les granules résultants en comprimés contenant chacun mg de nédocromil sodium. EXEMPLE 3.- Suppositoires. Nédocromil sodium 10 g Huile de théobroma (Pharmacopée britannique) pour faire 100 g On ajoute le nédocromil sodium chauffé à la moitié de la base fondue et on l'amène rapidement à l'état de crème lisse. On incorpore alors, par agitation, cette crème dans le reste de la base pour former un mélange homogène. On laisse refroidir le mélange sous agitation jusqu'à ce qu'il soit tout juste apte à être versé, puis on le verse dans des moules à suppositoires convenablement lubrifiés qu'on refroidit et qu'on rogne au moyen d'un couteau tranchant pour obtenir les suppositoires. R E V E N D I CATIONS 1.- Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend de l'acide 9-éthyl-6,9-dihydro- 4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyranoj3,2-q7quinoléine-2,8-di- carboxylique ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi qu'un adjuvant ou excipient pharma- ceutiquement acceptable sous une forme se prêtant à l'administration par voie rectale ou oesophagienne, mais non à l'administration par inhalation. 2.- Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le sel pharmaceutiquement acceptable est le sel de sodium. 3.- Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous une forme se prêtant à l'admi- nistration par voie rectale ou oesophagienne comprenant des doses unitaires de 25 à 1000 mg du constituant actif. 4.- Composition suivant la revendication 3, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous une forme se Drêtant à l'administration par voie rectale ou oesophagienne comprenant des doses unitaires de 100 à 400 mg du constituant actif. 5.- Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous forme solide. 6.- Composition suivant la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous la forme d'un comprimé ou d'une dragée. 7.- Composition suivant la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous la forme d'une capsule dure ou molle. 8.- Composition suivant la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous la forme d'un suppositoire. 9.- Composition suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous la forme d'un sirop. 10.- Composition suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous la forme d'une suspension ou dispersion. 11.- Utilisation de l'acide 9-éthyl-6,9-dihy- dro-4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyranor3,2-g]quinoléine-2,S- dicarboxylique ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables dans la fabrication d'un médicament pour le traitement d'un trouble du tractus gastro-intestinal appartenant au groupe comprenant des déficiences d'ordre nutritionnel, la maladie de Crohn, la colite distale, la rectite, l'ulcère gastro-duodénal, le syndrome de l'intestin irritable et la gastro-entérite. 12.- Utilisation de l'acide 9-éthyl-6,9-dihy- dro-4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyranoj3,2-g7quinoléine-2,8- dicarboxylique ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables dans la fabrication d'un médicament pour le traitement par voie orale d'un trouble lié à l'alimen- tation, appartenant au groupe comprenant la migraine, la rhinite, l'eczéma, les maladies obstructives réver- sibles des voies respiratoires, la dilatation des bronches, l'aspergillose, la maladie des éleveurs d'oiseaux et la maladie du poumon du fermier.