Brevet FR2605005A1 — publié le 19880415

La présente invention concerne un procédé pour la fabrication de.3-amino-isoxazoles. Plus particulièrement, l'inven- tion concerne un procédé perfectionné pour la fabrication du 3-amino-5-méthylisoxazole (ci-après dénommé 3-AMI) avec des rende- ments élevés. Le 3-AMI est connu comme une matière première impor- tante pour la préparation de dérivés de sulfonamides qui sont large- ment utilisés comme agents antibactériens. Ainsi, par exemple, par condensation du 3-AMI avec le chlorure de p-aminobenzènesulfonyle Nprotegé, on obtient le sulfaméthoxazole qui est l'un des sulfamides les plus efficaces. Le 3-AMI est mentionné comme un composé nouveau dans le brevet anglais n 814 276 comme matière première pour la fabrication de sulfamides. Selon le brevet, le 3-AMI est obtenu par hydrolyse du 5-méthylisoxazole-3-carbamate d'éthyle. La littérature abonde en procédés concernant la fabri- cation de dérivés de 3-amino-isoxazoles de formule NH2 R ',N dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C5 ou un groupe aryle. Le schéma général de ces procédés comporte la réac- tion entre une hydroxylamine ou un de ses dérivés avec des nitriles appropriés et la cyclisation de l'intermédiaire résultant en utili- sant des solutions d'hydroxydes alcalins. L'un des principaux inconvénients des procédé connus consiste dans les rendements relativement mauvais qui sont seulement de l'ordre de 50 à 76 %. Des tentatives pour améliorer les rendements de ces procédés repo- sant sur le schéma ci-dessus ont échoué et en conséquence on a suggéré d'autres voies qui sont plus compliquées ou qui nécessitent des matières premières plus coûteuses. Ainsi, par exemple, selon C.A. 98,126062, on suggère de mettre en oeuvre cette synthèse en partant du 3-carbamoyl-5méthylisoxazole et d'un mélange d'hydroxyde de sodium et d'hypochlorite de sodium. La présente invention a pour objet de proposer un procédé perfectionné pour La fabrication du 3-amino-5-méthylisoxazole. Un autre objet de la présente invention est de pro- poser un procédé perfectionné pour La fabrication du 3-amino-5- méthylisoxazole avec des rendements élevés. Un autre objet encore de la présente invention est de proposer un procédé perfectionné pour la fabrication de 3-amino-5- méthylisoxazole (3-AMI) de pureté élevée. L'invention consiste en un procédé perfectionné pour la fabrication du 3AMI par réaction d'un nitrile choisi parmi le 2,3-dibromobutyronitrile (DBBN), le 2-bromo-3-méthoxybutyronitrile (BMBN), le 2bromocrotononitrile (2-BCN), le tétroLonitrile (TN) et leurs mélanges avec l'hydroxyurée dans un milieu d'hydroxyde de métal alcalin, le pH étant maintenu pendant la réaction dans l'intervalle de 10,1-13. On a trouvé de manière inattendue qu'en mettant en oeuvre la réaction du composé nitrile-hydroxyurée dans un intervalle de pH contr8lé, de préférence entre 10,5 et 12, 5, les rendements obtenus sont considérablement améliorés et dépassent %. En outre, le 3-AMI produit est sensiblement exempt de 5-amino-3- méthylisoxazole (5-AMI) qui est l'une des principales impuretés présentes dans les procédés de la technique antérieure. Un autre avantage du procédé selon l'invention est la durée de réaction relativement courte nécessaire dans l'étape de cyclisation produisant le 3-AMI. Tandis que,dans les procédés antérieurs, on cite de longues durées allant jusqu'à 24 h, on a trouvé selon l'invention que des durées inférieures même à 4 h sont suffi- santes pour obtenir des rendements élevés en 3-AMI. Ceci permet de mettre en oeuvre le procédé même en continu. Selon un mode de mise en oeuvre préféré, la réaction est mise en oeuvre en milieu d'hydroxyde de métal alcalin en pré- sence d'un solvant organique inerte, par exemple alcool primaire, dioxanne, tétrahydrofuranne, etc. ou un de leurs mélanges. Des exemples spécifiques d'alcools sont le méthanol, l'éthanol, etc. Les hydroxydes de métaux alcalins appropriés pour être utilisés dans l'étape de cyclisation sont les hydroxydes de sodium, potassium et lithium, le premier étant préférable car il est également le moins coOteux. L'hydroxyde de métal alcalin est ajouté en général sous la forme d'une solution aqueuse, l'intervalle préféré de concentration étant de 30 à 50 % en poids. La température de réaction n'est pas essentielle, elle est en général environ entre la température ambiante et la température de reflux des solvants utilisés. La première étape du procédé consiste dans la réac- tion entre un nitrile et l'hydroxyurée. Cette réaction est mise en oeuvre en agitant vigoureusement. Le nitrile est choisi parmi le DBBN, le DMBN, le 2-BCN et le TN ou un mélange quelconque de ceux-ci, préparé selon les techniques connues. Le BMBN semble être un composé nouveau qui n'est pas décrit dans la littérature. On l'obtient par bromation du crotononitrile (CN) dans le méthanol. L'hydroxyurée peut être soit ajoutée sous forme pure, soit produite in situ sans isolement ou purification. Ainsi par exemple, l'hydroxyurée peut être préparée en mélangeant des carba- mates d'alkyles et des sels d'hydroxylamine en milieu aqueux basique. L'hydroxylamine peut être sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide tel que chlorhydrate, hydrosulfate, etc. Dans ce dernier cas, l'hydroxylamine est formée in situ par réaction du sel d'acide avec l'hydroxyde de sodium en présence de carbamates d'alkyles comme il est connu dans la technique. La caractéristique principale de l'invention est la production du 3-AMI par réaction des nitriles convenables et de l'hydroxyurée en présence d'hydroxyde de métal alcalin dans une gamme étroite de pH essertiele. On a trouvé que les rendements élevés ne sont atteints que lorsque la réaction est produite à un pH compris entre 10,1 et 13,et mieux encore dans une gamme de pH de 10,5 à 12,5. Lorsque le pH est inférieur à 10,1 ou supérieur à 13, il se produit une forte diminution de rendement s'accompa- gnant d'une augmentation de la production de 5-AMI connu comme la principale impureté. Ceci apparaîtra nettement dans les exemples donnés ci-après. Les inventeurs ne sont pas encore en mesure de donner une explication définitive de ce phénomène. Le contrôle du pH dans la gamme étroite ci-dessus peut être obtenu en ajoutant en continu de petites portions d'hydroxyde de métal alcalin en utilisant une électrode à pH classique comme dispositif de contrôle. Bien entendu, l'homme de L'art peut utiliser tout autre moyen pour contrôler Le pH dans la gamme ci-dessus. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Exemples 1 à 5 On mélange vigoureusement dans un ballon tricoL une solution contenant 53, 6 g (0,8 mol) de crotononitrile et 42,5 mL de méthanol absolu. On introduit goutte à goutte dans la solution 128 g (0,8 mol) de brome. Lorsque l'addition est terminée, on laisse mûrir la solution pendant 24 h'et on trouve qu'elle contient environ 79 % de DBBN. A 130 mL de solution froide du DBBN résultant ci-dessus, on ajoute en agitant vigoureusement une solution de 20 g d'hydroxyde de sodium dans 75 ml d'eau. On agite la solution pendant 5 min après la fin de l'addition, on sépare la couche organique et on la sèche sur MgSO4 anhydre. On obtient 69,66 g d'un mélange jaune pâle. D'après le spectre de RMN, en utilisant le tétra- chloroéthane comme étalon interne, la solution contient 85 % de 2-BCN, 10,5 % de BMBN et 1,1 % de tétrolonitrile-(TN). On prépare une solution aqueuse d'hydroxyurée (HXU) à partir de 95 g de chlorure d'hydroxylammonium (chlorhydrate d'hydroxylamine) et 129 g de carbamate d'éthyle en milieu basique. On introduit goutte à goutte 130 g du mélange préparé ci-dessus dans la solution froide de HFXU, agitée vigoureusement, en mainte- nant le pH entre certaines limites par des additions périodiques de solution de NaOH à 50 %. Lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange de réaction pendant 1 h à la température ambiante et ensuite on chauffe au reflux pendant environ 3 h. On refroidit la solution, on la filtre et on extrait par 3 x 250 ml d'acétate d'éthyle. On réunit les couches organiques, on sèche sur MgSO4 anhydre et on évapore. On analyse l'huile résul- tante par CLHP en utilisant une colonne de 300 mm x 7 mm de Bio-Rad, Aminex HPX-72-O; on utilise NaOH 0,01 N comme éluant. On répète l'expérience dans les mêmes conditions, avec cette différence que l'on maintient pendant l'addition de NaOH un intervalle de pH différent. Les résultats sont rassemblés dans le tableau I ci-dessous. TABLEAU I Rendement en 3-AMI produit dans divers intervalles de pH en utili- sant le 2-BCN brut comme source de nitrile Exemple Exemple Exemple Exemple Exemple I 2 3 4 5 Limites de pH 9-10 10-11 11-12 12-13 13-14 Rendement en 3-AMI 70,9 85,6 83,0 79,5 52,1 Rendement en 5-AMI 3,4 2,1 1,5 1,1 2,0 On voit nettement d'après le tableau I les résultats améliorés du 3-AMI obtenu selon la présente invention. Lorsque le pH est maintenu dans l'intervalle de 10,113, les rendements sont dans la gamme de 79,5 à 85,6 %,au lieu de 70,9 et 52,1 % lorsque le pH est entre 9 et 10 et entre 13 et 14, c'est-à-dire audessous ou au-dessus de l'intervalle optimal découvert selon l'invention. Ega- lement, le 3-AMI produit est plus pur que celui obtenu dans les intervalles de pH extérieurs à la gamme de l'invention, contenant moins de 5-AMI qui est la principale impureté produite simultanément dans le procédé. Exemples 6 à 8 On ajoute goutte à goutte en agitant vigoureusenent 214 ml d'une solution méthanolique de DBBN obtenue selon les exemples 1-5 à une solution aqueuse glacée de HXU (préparée comme aux exemples 1-5) dans un ballon tricol de 3 l. On ajoute au mélange une solution de NaOH à 50 % en poids en maintenant strictement la gamme de pH. Lorsque l'addition est terminée, on traite le mélange brut comme décrit aux exemples 1-5. On répète trois expériences dans les mêmes conditions, la différence étant dans les intervalles de pH pendant l'addition d'hydroxyde de sodium. Les résultats sont rassemblés dans le tableau II suivant. TABLEAU II Rendement en 3-AMI produit dans divers intervalles de pH en utili- sant le DBBN brut comme source de nitrile Exemple 6 Exemple 7 Exemple 8 Limites de pH 9-10 12-12,5 13,5-14 Rendement en 3-AMI 65, 01 % 82,3 % 21 % Rendement en 5-AMI 4,10 % >0,1 % - non mesuré On voit à nouveau d'après le tableau 2-ci-dessus les résultats améliorés concernant le rendement et la pureté du 3-AMI produit selon l'invention. Exemple 9 On obtient le 2-bromocrotononitrile (2-BCN) par déshydrobromation du DBBN obtenu comme aux exemples 1-5, en utili- sant une solution de NaOH. On distille le 2-BCN sous vide (50 C/10,7 mbar) . Le mode opératoire pour obtenir le 3-AMI est le même que dans les exemples 1 à 5, en utilisant 147 g du 2-BCN distillé. Pendant la réaction, le pH est maintenu dans la gamme de 11-12 par addition de NaOH à 50 % en poids. On obtient 88,15 g (rendement 90 %) de 3-AMI, contaminé par moins de 0,7 % de 5-AMI, déterminé par l'analyse par CLHP (comme indiqué aux exemples 1-5). On notera que les exemples 1, 5, 6 et 8 n'illustrent pas l'invention et sont présentés à titre comparatif seulement. Il est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illustra- tion et que l'homme de l'art peut y apporter diverses modifications et divers changements sans toutefois s'écarter du cadre et de l'esprit de l'invention. REVENDICATIONS 1. Procédé pour la fabrication du 3-amino-5-méthyl- isoxazole, caractérisé en ce que l'on fait réagir un nitrile choisi parmi le 2,3-dibromobutyronitrile, le 2-bromo-3-méthoxybutyronitrile, le 2bromocrotononitrile et le tétrolonitrile ou un de leurs mélanges avec l'hydroxyurée dans un milieu d'hydroxyde de métaL alcalin, Le pH étant maintenu pendant la réaction dans l'intervalle de 10,1 à 13. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le pH est maintenu dans l'intervalle de 10,5 à 12,5. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caracté- risé en ce que l'on opère en présence d'un solvant organique inerte pendant la réaction. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que ledit solvant est choisi parmi les alcools primaires, le dioxanne, le tétrahydrofuranne et leurs mélanges. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que ledit alcool primaire est le méthanol. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'hydroxyde de métal alcalin est choisi parmi l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium et l'hydroxyde de lithium. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'hydroxyde de métal alcalin est ajouté sous forme d'une solution aqueuse ayant une concentration de 30 à 50 % en poids. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que l'hydroxyurée est produite in situ pendant le procédé. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'hydroxyurée est préparée à partir de carbamate d'alkyle et d'hydroxylamine dans un milieu aqueux alcalin. 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que ledit intervalle de pH est contrôlé par une électrode à pH. 11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que le procédé est mis en oeuvre en con- tinu. 12. Le 3-amino-5-méthylisoxazole, caractérisé en ce qu'il est préparé par le procédé selon l'une quelconque des reven- dications 1 à 11.