Brevet FR2598614A1 — publié le 19871120

La présente invention s'intéresse à l'apport ménagé d'une quantité thérapeutiquement utile d'halopéridol par un système osmotique d'apport. L'invention concerne également un procédé pour solubiliser l'halopéridol ainsi qu'une méthode perfectionnée pour produire un effet thérapeutique par administration de l'halopéridol solubilisé. L'halopéridol, qui est la 4-(4-(p-chlorophényl)- 4-hydroxy-1-pipéridinyl ] -1-(4-fluorophényl)-1-butanone, est un tranquillisant indiqué dans le traitement des manifestations de troubles psychotiques. L'halopéridol est particulièrement indiqué comme neuroleptique utile dans le traitement des schizophrénies aiguës et chroniques. A l'heure actuelle, l'halopéridol est disponible sous forme de comprimés classiques. Ces comprimés à pososologie non ménagée qui contiennent 0,5 mg à 2,0 mg d'halopéridol sont admínistrés deux ou trois fois par jour aux malades présentant une symptomatologie modérée, et des comprimés du même type contenant 3,0 mg à 5,0 mg d'halopéridol sont administrés également deux ou trois fois par jour aux malades présentant une symptomatologie grave. La durée de libération du médicament par ces formes posologiques classiques est presque instantanée, ou au mieux de quelques heures. Cette courte durée de libéra tion du médicament présente au moins deux effets défavorables. Le premier est qu'il est nécessaire de procéder à des administrations fréquentes qui mènent à un manque d'observance des schémas posologiques par le malade. Ce qui s'associe à ce manquement n'est pas seulement la perte d'efficacité de l'administration, mais également une accentuation possible des effets secondaires indésirables qui résulte du fait que les malades augmentent leurs doses pour compenser les omissions précédentes.Le second effet défavorable est qu'une administration périodique discontinue conduit presque inévitablement à l'apparition d'un taux de pointe du médicament qui dépasse le niveau requis au moment de l'administration, puis à un déclin du taux de médicament qui tombe en dessous du niveau requis pour parvenir à l'effet thérapeutique désiré. Il ressort clairement de ce qui précède qu'on a un besoin critique et urgent d'une forme posologique d'apport qui puisse délivrer l'halopéridol à une vitesse réglée et en continu sur une période étendue de temps. Ce besoin existe pour l'halopéridol étant donné que l'art antérieur n'a pas proposé de forme posologique à libération ménagée convenant pour l'halopéridol, et parce que ses propriétés physiques et chimiques ne se prêtent pas par elles-mêmes aux formes posologiques à libération ménagée. En effet, l'halopéridol est sensible à la lumière, non hygroscopique et pratiquement insoluble dans l'eau, propriétés qui sont mal adaptées aux formes posologiques à libération ménagée. Par conséquent, un premier but de la présente invention est de fournir une forme posologique à libération osmotiquement ménagée qui apporte une contribution aux techniques pharmaceutiques d'administration en ce qu'elle permet de délivrer de l'halopéridol à une vitesse réglée et en continu sur une période étendue de temps Un autre but de la présente invention est de fournir un perfectionnement à la thérapie par l'halopéridol en mettant à disposition un système osmotique d'apport qui contient de l'halopéridol sous une forme solubilisée en vue de sa libération ménagée et continue au cours du temps. Un autre but de la présente invention est de fournir un système osmotique d'apport pour la libération ménagée d'halopéridol d'une manière adaptée à sa biodispo nibilité et à ses effets pharmacocinétiques en effectuant une prise par jour. Un autre but encore de l'invention est de fournir une méthode thérapeutique perfectionnée pour l'administration d'halopéridol, cette méthode consistant à administrer de l'halopéridol à une vitesse réglée de libération sur une période étendue de temps à un malade qui en a besoin. Un autre but encore de 1' invention est de fournir un système osmotique comprenant un compartiment contenant de l'halopéridol maintenu en un état très soluble pour favoriser un apport sensiblement complet à un receveur à sang chaud. Ces buts, ainsi que d'autres, de la présente invention ressortiront plus clairement de la description suivante et des dessins annexés sur lesquels la figure 1 montre une forme de réalisation d'un dispositif osmotique d'apport conforme à l'invention ; la figure 2 montre le dispositif de la figure 1 en coupe ouverte la figure 3 montre une autre forme de réalisation d'un dispositif conforme à l'invention ; et les figures 4 à 7 sont des graphiques représentant les vitesses de libération et les quantités libérées cumulées d'halopéridol par des dispositifs osmotiques d'apport réalisés dans les exemples ci-après. La présente invention repose sur la découverte que l'halopéridol peut être administré à partir d'un système osmotique d'apport sur une période étendue de temps. Avant la présente invention, l'halopéridol ne pouvait pas être délivré par un dispositif osmotique d'apport car il est pratiquement insoluble dans l'eau, sa solubilité étant inférieure à 0,1 mg/ml, et parce qu'il manifeste une pression osmotique presque nulle. On a maintenant découvert de façon inattendue que l'halopéridol peut être délivré avec succès par un dispositif osmotique grâce à une augmentation notable de la solubilité de l'halopéridol réalisée en mélangeant celui-ci avec un acide dicarboxylique ou tricarboxylique, saturé ou insaturé, en C2 à C4 et, dans une forme de réalisation, avec des acides hydroxydicarboxyliques, hydroxytricarboxyliques ou dihydroxydicarboxyliques en C2 à C4. Des exemples représentatifs d'acides dicarboxyliques et tricarboxyliques comprennent l'acide citrique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide dihydroxysuccinique et leurs mélanges.Dans une forme de réalisation, l'invention utilise en outre l'acide succinique en mélange avec au moins un acide choisi parmi l'acide citrique, l'acide maléique. et l'acide malique. Par exemple, l'halopéridol mélangé avec l'acide citrique devient très soluble et présente une solubilité de 165 mg/ml; en présence d'halopéridol,l'acide citrique présente une solubilité de 555 mg/ml, et la solubilité totale du mélange d'halopéridol et d'acide citrique est de 720 mg/ml en solution aqueuse. Le rapport d'équilibre,trouvé dans une mesure, de l'acide citrique à l'halopéridol pour une solution mutuellement saturée est de 3,4 à 1. L'invention englobe génériquement un rapport de l'acide citrique à l'halopéridol allant de 3 parties d'acide citrique pour 1 partie d'halopéridol jusqu'à 100 parties d'acide citrique pour 1 partie d'halopéridol, les parties étant exprimées en poids.Dans une forme de réalisation actuellement préférée, le rapport de l'acide carboxylique à l'halopéridol va de 3 parties d'acide carboxylique pour une partie d'halopéridol jusqu'à 100 parties d'acide carboxylique pour 1 partie d'halopéridol, comme par exemple des rapports d'acide citrique à l'halopéridol de 46 à 1, 20 à 1, 16 à 1, 12 à 1 et 8 à 1. La solution mutuellement saturée comprenant l'halopéridol et l'acide citrique présente une pression osmotique de 150 atmosphères au rapport 3,4. L'halopéridol en mélange avec l'acide maléique présente une solubilité accrue de plus de 200 mg/ml en solution aqueuse, et l'halopéridol en mélange avec l'acide malique présente une solubilité accrue de plus de 250 mg/ml dans une solution aqueuse saturée d'halopéridol et d'acide malique. Les propriétés mutuellement engendrées de grande solubilité et de forte pression osmotique mènent à la fabrication d'un dispositif osmotique qui peut délivrer avec succès l'halopéridol à une vitesse réglée sur une période étendue de temps. L'halopéridol est délivré par un dispositif osmotique comprenant une paroi qui entoure et définit un compartiment. Le compartiment contient à la fois une quantité posologique d'halopéridol et l'acide di- ou tricarboxylique. Le compartiment contient facultativement des ingrédients pharmaceutiques utilisés pour faciliter la fabrication et régler la libération. La paroi du dispositif osmotique d'apport est constituée d'une composition semiperméable qui n'affecte pas nuisiblement l'halopéridol, l'acide di- ou tricarboxylique ou un hôte biologique. La paroi est constituée d'une composition semiperméable qui est perméable à un liquide extérieur, tel que l'eau et les liquides biologiques, et sensiblement imperméable à l'halopéridol, à l'acide di- ou tricarboxylique et aux autres ingrédients présents dans le compartiment.Les polymères à perméabilité sélective utiles pour fabriquer le dispositif osmotique sont représentés par une matière non toxique choisi parmi les matières pharmaceutiquement acceptables suivantes : ester de cellulose, diester de cellulose, triester de cellulose, éther de cellulose, ester-éther de cellulose, acylate de cellulose, diacylate de cellulose, triacylate de cellulose, acétate de cellulose, diacétate de cellulose, triacétate de cellulose, acétate-propionate de cellulose et acétate-butyrate de cellulose. Des polymères appropriés utiles pour fabriquer les dispositifs osmotiques sont décrits dans les brevets des E.U.A. NO 3 845 770 ; 3 916 899 ;4 008 719 4 036 228 et 4 111 210, tous cédés à ALZA Corporation de Palo Alto, Californie, cessionnaire de la présente demande. Dans une forme de réalisation, la paroi du dispositif osmotique peut être un stratifié comprenant une couche semiperméable en agencement laminaire avec une couche microporeuse. La couche semiperméable est constituée des polymères ci-dessus. La couche microporeuse comporte plusieurs micropores et des microcanaux reliés entre eux pour faire entrer le liquide extérieur dans le dispositif. La couche microporeuse peut être constituée des polymères ci-dessus contenant un agent porogène qui est dissous, ou lessivé de la couche, lorsque le dispositif osmotique est en activité dans le milieu biologique d'utilisation. Les agents porogènes sont non toxiques et ils n'entrent pas en réaction avec les matières constituant la paroi stratifiée.A leur élimination de la couche, les canaux formés se remplissent de liquide et ces canaux deviennent une voie qu'emprunte le liquide pour entrer dans le dispositif, en coopération avec la couche semiperméable. Des agents porogènes typiques sont représentés par le chlorure de sodium, le chlorure de potassium, le sorbitol, le mannitol, le polyéthylène-glycol, 1 'hydroxypropylméthyl-cellulose et 1 'hydroxypropylbutyl- cellulose. Des dispositifs osmotiques d'apport comportant une paroi stratifiée comprenant une couche semiperméable et une couche microporeuse sont décrits dans le brevet des E.U.A. N 4 160 452, cédé à ALZA Corporation. Dans une autre forme de réalisation, la surface extérieure du dispositif osmotique peut être revêtue par un revêtement non toxique contenant un colorant non toxique et hydrosoluble. Le revêtement peut être appliqué sur la paroi semiperméable ou sur la paroi stratifiée. Par exemple, le revêtement peut consister en hydroxypropylméthyl-cellulose mélangée avec une laque d'aluminium jaune pharmaceutiquement acceptable (Food, Drug and Cosmetic) comme colorant. Le terme "passage" tel qu'employé ici pour un dispositif osmotique englobe une ouverture, un orifice, un trou et autres pratiqués à travers la paroi et dimensionnés pour une activité osmotique. Ce terme englobe également un élément érodable placé dans la paroi, par exemple un bouchon de gélatine qui s'érode dans le milieu d'utilisation en créant un passage osmotique Une description détaillée de passages osmotiques, et des dimensions maximales et minimales qui leur conviennent, se trouve dans les brevet des E.U.A. N 3 845 770 et 3 916 899, cédés à ALZA Corporation. La quantité d'halopéridol contenue dans le dispositif osmotique est fonction de la réaction thérapeutique recherchée dans le milieu biologique d'utilisation. D'une façon générale, le dispositif contient 0,1 mg à 250 mg d'halopéridol, des dispositifs individuels en contenant par exemple 0,5 mg, 2,0 mg, 3,0 mg, 10,0 mg, 100 mg, etc. D'une façon générale le dispositif osmotique contient 0,3 mg à 750 mg de l'acide di- ou tricarboxylique, des dispositifs individuels en contenant 0,3 mg, 1,5 mg, #6,0 mg, 9,0 mg, 30,9 mg, 300 mg, etc. L'halopéridol et l'acide carboxylique peuvent se trouver sous diverses formes dans le compartiment du dispositif osmotique, par exemple sous forme sèche et solide de granulés, de poudre, de masse comprimée, de pellicule et autres.De même, l'halopéridol et l'acide carboxylique peuvent être présents dans le compartiment en mélange avec un liant, un colorant, un lubrifiant, un dispersant, et autres ingrédients pharmaceutiques de confection. L'halopéridol est un médicament bien connu en pharmacie, comme décrit dans Pharmaceutical Sciences, de Remington, 14ème édition, page 1108, 1970, publié par Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvanie. Les ingrédients pharmaceutiques de confection comprennent des liants tels que le poly Les dispositifs osmotiques fournis par la présente invention, contenant l'halopéridol et l'acide di- ou tricarboxylique, sont fabriqués par des techniques classiques de fabrication. Par exemple, dans une forme de réalisation, l'halopéridol est mélangé avec l'acide carboxylique améliorant la solubilité de l'halopéridol, et avec les autres ingrédients de noyau constituant le compartiment, par broyage à billes, calandrage, agitation, et les ingrédients sont comprimés en une forme prédéterminée correspondant à la forme du dispositif osmotique final. La matière constituant la paroi du dispositif peut être appliquée par trempage > mou- lage ou pulvérisation sur le mélange comprimé.Une technique d'application de la paroi semiperméable est la technique d'enrobage en lit d'air fluidisé, que l'on peut mettre en oeuvre pour réaliser une paroi formée d'une seule couche ou de plusieurs couches et qui est décrite dans le brevet des E.U.A. N0 2 799 241 ; J. Am. Pharm. Assoc., Vol. 48, pages 451 à 459, 1959 ~ et ibid., Vol 49, pages 82 à 84, 1960. Un passage osmotique est pratiqué par perçage mécanique, perçage au laser, poinçonnage ou découpage à la matrice. Un procédé pour former le passage au moyen d'un laser est décrit dans les brevets des E.U.A. N0 3 916 899 et 4 088 864, cédés à ALZA Corporation.Un dispositif osmotique d'apport adapté à l'administration orale peut avoir diverses formes et dimensions. I1 peut par exemple être rond et avoir un diamètre de 4,76 à 14,28 mm, ou bien il peut avoir la forme d'une capsule pleine dans une gamme de modèles allant du triple zéro à zéro et de 1 à 8. Sous ces formes, le dispositif osmotique est dimensionné, conformé et adapté à l'administration d'halopéridol à des animaux à sang chaud, cette expression englobant les êtres humains. D'autres techniques classiques de fabrication sont décrites dans Modem Plastic Encyclopedia, Vol. 46, pages 62 à 1969 ; Pharmaceutical Sciences de Remington, 14ème édition, pages 1649 à 1698, 1980 ; et The Therapy and Pratice of Industrial Pharmacy, de Lackmann et coll., pages 197 à 225, 1970, publié par Lea & Febiger Co., Philadelphie, Pennsylvanie. Les exemples non limitatifs suivants illustrent la présente invention. Exemple 1 Un dispositif osmotique thérapeutique pour l'apport ménagé et continu d'halopéridol à titre de médicament profitable est réalisé comme suit : On passe d'abord au tamis de 0,250 mm 28,35 g d'halopéridol, 444,15 g d'acide citrique anhydre, 10,00 g de polyvinylpyrrolidone et 10,00g de Povidone réticulée, et on mélange le tout dans un mélangeur en V pendant 1 heure. On transfère ensuite les ingrédients mélangés dans un mélangeur plus grand, on ajoute dans le mélangeur un liquide de granulation consistant en un mélange éthanol:eau à 90:10 en volume et on mélange pendant 20 minutes. On passe ensuite les ingrédients mélangés de façon homogène au tamis de 0,59 mm et les sèche dans une étuve à air forcé pendant 16 heures à 50 C. Après séchage, on passe les granules au tamis de 0,84 mm et on leur ajoute 7,5 g d'acide stéarique. Tous les ingrédients sont mélangés pendant 15 minutes. On transfère les granules dans une presse à comprimés Manesty et les comprime pour obtenir des noyaux concaves de 8 mm, 176 mg, qui constituent des réserves de médicament. On transfère les réserves d'halopéridol dans une machine d'enrobage en lit d'air fluidisé Aeromatic~ et une pellicule constituée d'acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 39,8 % est appliquée autour des noyaux de médicament. La pellicule semiperméable est appliquée autour des réserves à partir d'une composition composée de 33 g d'acétate de cellulose dissous dans un solvant consistant en 510 ml de chlorure de méthylène et 105 mol de méthanol. Après avoir formé la pellicule semiperméable autour des réserves, on les transfère dans une étuve à air forcé et les sèche pendant 48 heures à 50 Oc. On perce ensuite au laser dans la paroi semiperméable un passage osmotique de 0,36 mm de diamètre. La paroi semiperméable pèse 13,5 mg et a 0,13 mm d'épaisseur. Le rapport de l'halopéridol à l'acide citrique est de 1:15,7. Les dispositifs osmotiques d'apport thérapeutique d'halopéridol préparés selon le présent exemple sont illustrés sur les figures 1 et 2. Sur la figure 1, on voit représenté un dispositif osmotique 10 comprenant un corps 11 avec un passage 12 qui relie l'extérieur et l'intérieur du dispositif osmotique 10. Sur la figure 2, on voit le dispositif osmotique 10 en section ouverte en 13, et il comprend une paroi semiperméable 14 qui entoure et définit un compartiment interne 15. Le compartiment 15 contient l'halopéridol 16, l'acide citrique 17 et les autres ingrédients pharmaceutiques. La figure 4 représente la vitesse de libération de l'halopéridol par le dispositif osmotique. Sur la figure 4, la vitesse de libération est mesurée pendant les 4 premières heures dans du suc gastrique artificiel, et pendant les 8 heures suivantes dans du suc digestif artificiel.La figure 5 représente la quantité cumulée d'halopéridol délivré en une période de 12 heures. Exemple 2 Un dispositif osmotique qui délivre de l'halopéridol indépendamment du pH du milieu biologique est conformé, dimensionné et fabriqué comme suit pour une administration par voie orale dans le tractus gastro-intestinal : On mélange tout d'abord 22,5 g d'halopéridol, 450 g d'acide citrique anhydre, 8,75 mg de Povidone non réticulée et 8,75# mg de Povidone réticulée, les passe au tamis en acier inoxydable de 0,250 mm et les mélange pendant 1 heure à la température ambiante. On transfère ensuite les ingrédients mélangés dans un grand mélangeur, on ajoute dans le mélangeur 40 ml d'un liquide de granulation consistant en un mélange éthanol: eau à 90:10 en volume, et les ingrédients sont mélangés pendant 20 minutes.On passe ensuite les ingrédients intimement mélangés au tamis de 0,59 mm et les sèche dans une étuve à air forcé pendant 16 à 17 heures à 50 C. On passe ensuite les granules séchés au tamis de 0,84 mm et leur ajoute 10,0 mg de stéarate de magnésium. On mélange les ingrédients pendant 15 minutes et transfère les granules mélangés dans une presse Manesty classique. On comprime les ingrédients pour obtenir des réserves d'halopéridol pesant chacune 225 mg, contenant 10 mg d'halopéridol et ayant un rapport de l'halopéridol à l'acide citrique de 1 à 20. Le diamètre des noyaux de médicament comprimés est d'environ 8,1 mm. On transfère les compositions de formation de compartiment contenant l'halopéridol dans une machine d'enrobage en lit d'air fluidisé et les entoure d'une paroi semiperméable. La paroi semiperméable est formée à partir d'une composition de formation de paroi composée de 35 g d'acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 39,8 % et d'un solvant organique consistant essentiellement en 550 ml de chlorure de méthylène et 110 ml de méthanol. Après avoir formé la paroi semiperméable entourant la réserve de médicament, on fait sécher les noyaux enrobés dans une étuve à air forcé pendant 50 heures à 50 C. On perce ensuite au laser dans la paroi semiperméable un passage de 0,4 mm qui relie le compartiment interne et l'extérieur du dispositif osmotique.Chaque dispositif osmotique fabriqué conformément à cet exemple pèse environ 233,6 mg. La réserve d'halopéridol pèse 225 mg et comprend 4,5 % d'halopéridol, 90 % d'acide citrique9 1,75 % de Poviw done non réticulée, 1,75 % de Povidone réticulée et 2 % de stéarate de magnésium. La paroi semiperméable pèse 8,6 mg. La vitesse moyenne de libération d'halopéridol par le dispositif osmotique est d'environ 0,83 mg/h sur une période de 12 heures. fla vitesse cumulée de libération est représentée sur la figure 6 où les barres indiquent les vitesses maximale et minimale de libération de 6 valeurs relevées au moment de la mesure. Exemple 3 On reprend le mode opératoire de l'Exemple 2 avec les techniques de fabrication précédemment décrites, à la différence que dans le présent exemple la réserve de médicament pèse 44,9 mg et comprend 2 mg d'halopéridol et que la paroi semiperméable d'acétate de cellulose pèse 4,4 mg. Le passage osmotique mesure 0,35 mm, et le dispositif délivre de l'halopéridol pendant 12 heures. Exemple 4 On reprend le mode opératoire de l'Exemple 2 en appliquant toutes les conditions précédemment décrites à la différence que dans le présent exemple la charge de départ comprend 10 g d'halopéridol, 462,5 g d'acide citrique anhydre, 8,75 g de Povidone non réticulée, 8,75 g de Povidone réticulée et 10 g de stéarate de magnésium. Le dispositif osmotique final comprend une réserve d'halopéridol pesant 100 mg qui contient 2 mg d'halopéridol à un rapport de l'halopéridol à l'acide citrique de 1:46, et une paroi semiperméable de triacétate de cellulose qui pèse 9,2 mg. Le passage osmotique mesure 0,4 mm et le dispositif délivre de l'halopéridol pendant 12 heures. Exemple 5 On reprend le mode opératoire de l'Exemple 2 en appliquant toutes les conditions précédemment décrites, à la différence que dans le présent exemple l'halopéridol et l'acide citrique sont présents en un rapport de 1 à 100. Le dispositif osmotique final comporte un passage de 0,36 mm, et le compartiment pèse 214 mg et contient 0,94 ~% d'halopéridol, 93,6 % d'acide citrique, 1,75 % de Povidone non réticulée, 1,75 % de Povidone réticulée et 2 % de stéarate de magnésium. La paroi semiperméable pèse 14 mg. La vitesse de libération de l'halopéridol en mg/h est représentée sur la figure 7. Exemple 6 Un dispositif osmotique à usage oral pour l'administration d'halopéridol à un malade en ayant besoin est fabriqué comme suit : On prépare une composition d'halopéridol à loger dans le compartiment du dispositif osmotique en mélangeant intimement 15 mg d'halopéridol base, 100 mg d'acide maléique, 5 mg de gélatine, 3 mg d'amidon de mais et 3 mg d'acide stéarique, puis en comprimant le mélange homogène en une composition de médicament ayant la forme du compartiment. On place ensuite la composition de médicament comprimée dans une machine d'enrobage en lit d'air fluidisé et l'enrobe avec une composition de formation de couche microporeuse.La composition de couche microporeuse consiste en 49 % en poids d'acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 39,8 %, 28,5 % en poids d'hy droxypropyîméthyl-cellulose et 22,5 % en poids de polyéthylène-glycol 4000. La couche est formée à partir d'un solvant de couche qui est un mélange chlorure de méthylène:éthanol à 80:20 en poids. La couche microporeuse a une épaisseur de 0,14 mm. On applique ensuite une couche semiperméable extérieure sur la couche microporeuse, dans une machine classique d'enrobage en lit d'air fluidisé. La composition de formation de couche serniperméable consiste en 90 % en poids d'acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 39,8 % et 10 % en poids d'acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 32 %. La couche semiperméable est appliquée en agencement laminaire à partir d'un mélange solvant constitué de chlorure de méthylène et d'éthanol à 95 % à 80:20 en poids. On sèche les dispositifs osmotiques et perce au laser dans la paroi stratifiée un passage de 0,26 mm de diamètre. Le dispositif en activité libère de l'haîopéridol dans l'estomac et dans l'intestin pour son effet tranquillisant.Sur la figure 3, on voit représenté un tel dispositif osmotique 10 avec une section ouverte en 13. Le dispositif 10 comprend un corps 11, un passage 12, un compartiment interne 15 contenant l'halopéridol 16 et l'acide maléique 18. La paroi stratifiée du dispositif 10 comprend une couche microporeuse interne 19 en agencement laminaire avec une couche semiperméable externe 20. Exemple 7 On prépare selon le mode opératoire général décrit ci-dessus un dispositif osmotique à usage oral pour l'apport ménagé et continu d'halopéridol. Dans le dispositif osmotique du présent exemple, le compartiment loge une composition de médicament conprenant 20 mg d'halopéridol, 75 mg d'acide malique, 4 mg de dextrose, 2 mg de fécule de pomme de terre et 3 mg de stéarate de magnésium. Après compression, la composition a un diamètre de 9 mm. Le dispositif comporte une paroi stratifiée comprenant une paroi semiperméable interne essentiellement constituée de 60 % en poids d'acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 43,5 % et un degré de substitution de 3, et de 40 % en poids d'acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 39,8 % et un degré de substitution de 2,4. La couche semiperméable est appliquée à partir d'un solvant consistant essentiellement en un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol à 80:20 en poids. Le dispositif comporte une couche microporeuse externe essentiellement constituée de 55 % en poids d'acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 39,8 aO, 35 % en poids de sorbitol et 10 % en poids de polyéthylène-glycol 400.Cette couche est appliquée à partir d'un solvant consistant en un mélange chlorure de mé#hylène-méthanol-eau à 26:35:3 en poids. La couche semiperméable a 0,12 mm d'épaisseur et la couche microporeuse a 0,13 mm d'épaisseur. Le dispositif comporte un passage de 0,25 mm. Exemple 8 On prépare selon le mode opératoire de l'Exemple 1 un dispositif osmotique thérapeutique pour l'apport ménagé et continu d'halopéridol, en appliquant toutes les conditions décrites, à la différence que le compartiment contient un excès d'acide citrique et d'acide succinique, en une quantité de 400,15 g#d'acide citrique pour 44 g d'acide succinique. Dans ses formes de réalisation actuellement préférées, l'invention concerne (1) une méthode pour traiter des troubles psychotiques chez un malade présentant de telles affections ; (2) une méthode pour tranquilliser un malade qui en a besoin ; et (3) une méthode pour traiter l'hyperactivité chez un malade humain souffrant d'hyperactivité, laquelle méthode (1), (2) ou (3) consiste à administrer au malade de l'halopéridol comme médicament profitable et se caractérise en ce qu'elle comprend les étapes selon lesquelles : (A) un dispositif osmotique adapté, conformé et dimensionné est admis par voie orale dans le tractus gastro-intestinal du malade, le dispositif osmotique comprenant : (a) une paroi constituée d'une composition semiperméable non toxique qui est perméable à un liquide extérieur et sensiblement imperméable à l'halopéridol (b) un compartiment, entouré et défini par la paroi, qui contient une quantité posologique unitaire d'halopéridol et une quantité efficace d'acide citrique pour augmenter la solubilité de l'halopéridol et son aptitude à être libéré du dispositif osmotique ; et (c) un passage pratiqué dans la paroi pour mettre l'extérieur du dispositif osmotique en communication avec l'intérieur de ce dispositif osmotique ; (B) un liquide extérieur est absorbé dans le compartiment à travers la paroi semiperméable à une vitesse déterminée par la perméabilité de la paroi semiperméable et le gradient de pression osmotique s'exerçant de part et d'autre de la paroi semiperméable, pour former une solution contenant l'halopéridol et l'acide citrique qui est libérée du dispositif osmotique par des effets hydrodynamiques et osmotiques ;et (C) l'halopéridol est délivré par le passage au tractus gastro-intestinal du malade en une quantité thérapeutiquement efficace à une vitesse réglée et en continu pour produire l'effet profitable désiré sur une période étendue de temps. La méthode de l'invention comprend également un perfectionnement selon lequel le compartiment contient de l'halopéridol et de l'acide maléique, ou de l'halopéridol et de l'acide malique, ou de l'halopéridol et de l'acide citrique et de l'acide succinique, et le médicament profitable est délivré à une vitesse réglée et en continu sur une période de temps allant de 15 minutes à 24 heures, en une quantité thérapeutiquement efficace qui est suffi- sante pour produire l'effet thérapeutique désiré chez un animal à sang chaud qui en a besoin. L'invention fournit un système osmotique thérapeutique fabriqué sous forme d'un dispositif osmotique contenant de l'halopéridol, et une méthode perfectionnée de thérapie par l'halopéridol. Il va de soi que l'invention n'est pas limitée aux formes de réalisation décrites et représentées et qu'on pourra y apporter diverses modifications sans pour autant sortir de son cadre. REVENDICATION 1. Système osmotique pour l'apport ménagé d'halopéridol à un milieu d'utilisation, caractérisé en ce qu'il comprend (a) une paroi (14 ; 20) constituée d'une composition perméable à un liquide extérieur et sensiblement imperméable à l'halopéridol (b) un compartiment (15) contenant une quantité posologique d'halopéridol (16) et une quantité efficace d'un acide (17 ; 18) choisi parmi l'acide citrique, l'acide malique et l'acide maléique pour augmenter la solubilité de l'halopéridol en améliorant ainsi la libération de l'halopéridol ; et (c) au moins un passage (12) traversant la paroi, qui met l'extérieur du système en communication avec l'intérieur du système pour libérer l'halopéridol à une vitesse réglée au cours du temps.