Brevet FR2605009A1 — publié le 19880415

Nouveaux peptides colltenant un acide a-aminé 8-monofluoré ou ss,ss-difluoré dans: Icur structure (dont des enképhalines et dérivés d'enképhalines. La demande de brevet a pour objet des peptides fluorés de formule dans lesquels . R1 = résidu a-aminé (leucine, alanine, glycine dont la fonction N-terminale est libre ou protégée. résidu peptidique du type Tyr-Gly-Gly, Tyr-Ala-Gly, H. . R2 = H, CH3, C6H5. . R3 = un résidu d'acide amine tel que Met, Thr, Leu avec la fonction acide libre ou estérifiée ou sous forme d'amide un résidu peptidique dont la fonction acide terminale est libre ou estérifiée ou sous forme d'amide. . R4 = H,F. Les configurations de l'acide a-aminé fluoré ou difluoré et des acides a-aminés non fluorés pouvant etre D ou L. Précisons que le symbole Tyr r représente que le symbole Gly représente que le symbole Ala représente que le symbole Met représente que le symbole Thr représente que le symbole Leu représente Les peptides nouveaux sont préparés à partir d'acides a-aminés monofluorés ou difluorés préparés selon les méthodes décrites par exemple par T.N. Wade, F. Gaymard et R. Guedj, Tetrahedron Lett., 1979, 2681 A. Barama, R. Condom et R. Guedj, J. Fluorine Chem., 1980, 16, 183 et par T. N. Wade, J. Org. Chem., 1980, 45, 5328. Les acides a-aminés ss-monofluorés ou 6,6-difluorés sont obtenus sous forme d'esters. Leur fonction amine est libre pour condenser sur celle-ci un acide a-amind dont la fonction amine est protégée soit par un groupement ter-butyloxycarbonyl, (Boc) soit par un groupement fluorenyl methyl oxy carbonyl (Fmoc) soit par un groupement benzyl oxy carbonyl (z) La condensation s'effectue soit par la méthode mettant en jeu la dicyclohexyl carbodiimide ou un de ses dérivés soit par la méthode à l'anhydride mixte ; méthodes décrites par M. Bodansky et A. Bodansky, da. "The Practice of Peptide Synthesis", Springer Verlag , Berlin, 1984. Dans le cas ou la synthèse doit s'effectuer du coté de la fonction acide, l'acide a-amino ss-monofluoré ou l'acide a-aminé ss,ss-difluoré est protégé sur sa fonction amine au moyen du groupement protecteur fluorenyl methyloxy carbonyle (Fmoc). La fonction acide de l'acide amine B-fluoré ou de l'acide a-aminé ss,ss-di- fluoré protégé sur la fonction amine par le groupement Fmoc est libérée par une hydrolyse en milieu acide dioxane-acide chlorhydrique 6N au reflux pendant 4 H. La condensation de la fonction acide libérée avec le groupement amine d'un autre acide a-aminé ou d'un peptide s'effectue selon les méthodes décrites dans l'ouvrage cité précédemment. Dans le cas ou la synthèse doit s'effectuer sur la fonction amine de l'acide O-aminé B-fluoré ou de l'acide a-aminé ss,ss-difluoré ou d 'un peptide comportant ces acides precites à l'extrémité N-terminale , il faut préalablement débloquer la fonction amine des acides a-aminés fluorés protégée par un groupement fluorenyl methyloxycarbonyl, ou tert-butyloxycarbonyl, ou benzyloxycarbonyl. On procède a la libération de la fonction amine selon les procédées décrits dans l'ouvrage cité précédemment. Revendications: 1. à titre de produits industriels nouveaux, les composés de formule dans laquelle R1 représente un résidu d'acide a-aminé (leucine, alanine, glycine avec la fonction N terminale libre ou protégée par un groupement fluorenyl methyloxycarbonyl, ter-butyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, trifluoro méthyl, acetyl) ou un résidu peptidique du type Tyr-Gly-Gly, Tyr-Ala-Gly,H R2 représente H ou CH3 ou C6H5 R3 représente OH, OCH3, un acide aminé-libre ou esterifié tel que la méthio nine ou la thréonine ou la leucine. R4 représente H ou F. Les acides aminés peuvent avoir la configuration R ou S au niveau du carbone a. 2. a titre de médicaments les composés selon la revendication 1. 3. procédé de préparation des composés de formule H(F)Phe -MetOCH3 4. procédé de préparation du composés de formule Boc (F)Ala -Thr-OCH3 5. procédé de préparation du composé de formule H- Ala-(F)Thr-OCH3 6. procédé de préparation du composé de formule Boc -Gly (F)Phe-OCH3 7. procédé de préparation du composé de formule Boc -Ala-(F)Phe-OCH3 8. procédé de préparation du composé de formule N-Z-OtBu-Tyr-G ly-Gly- (F) Phe-Leu-OCH3 9. procédé de préparation du composé de formule Boc-Tyr-Gly-Gly- (F)Phe-MetOCH3 10. procédé de préparation du composé de formule Boc-Tyr-Gly-Gly-(F)Phe-OCH3 11. procédé de préparation du composé de formule Boc-Tyr-Ala-Gly-(F)Phe-OCH3 12. procédé de préparation du composé de formule Tyr-Gly-Gly- (F) Phe-Met0H 13. procédé de préparation du composé de formule Tyr-Gly-Gly- (F)Phe-LeuOH 14. procede de préparation du composé de formule Tyr-Gly-Gly- (F)Phe-Leu NH2 15. procédé pour la préparation du composé de formule Tyr- (F)Ala-G ly-Phe-LeuOH 16. procédé pour la préparation du composé de formule Tyr-(F)Ala-Gly-Phe-LeuNH2 17. procédé pour la préparation du composé de formule Tyr-(F)Ala-Gly-Phe-LeuOH 18. procédé pour la préparation du composé de formule Tyr-(F)Ala-Gly-Phe-LeuNH2 19. procédé pour la préparation du composé de formule Phe-(F)2Thr-OH 20. procédé pour la préparation du composé de formule Gly- (F) 2Phe-0CH3 21. procédé pour la préparation du composé de formule Ala-(F)2Phe-OCH3