Brevet FR2600893A1 — publié le 19880108

l La présente invention a pour objet denouvelles compositions pharmaceutiques à base de sels de calcium, administrables par voie orale. On connaît de nombreuses formulations à base de sels de calcium pouvant être utilisées en thérapeutique pour le traitement des carences et déficits calciques et leurs manifestations. Pour un traitement efficace, de telles formulations doivent cependant avoir une concentration importante en calcium 10 élément pour faciliter l'assimilation d'une quantité suffisante de calcium. Par ailleurs, pour une calcithérapie à long terme, seule l'administration par voie orale peut être envisagée en pratique. Une formulation utilisée depuis longtemps et convenant pour la calci15 thérapie orale à fortes doses est celle sous forme de comprimés effervescents comprenant du gluconolactate de calcium. (aussi connu comme lactogluconate de calcium), du carbonate de calcium, du bicarbonate de sodium, de l'acide citrique et du saccharose. Avant l'administration, 20 le comprimé est dissous dans l'eau ce qui donne une boisson gazeuse.Pour le traitement ambulatoire de longue durée, une telle formulation peut présenter des inconvénients chez les patients sous régime hyposodé ou chez les diabétiques du fait de sa teneur en sodium et en saccharose et, comme toute boisson gazeuse, peut également entrainer des problèmes digestifs ou gastriques. Après de nombreuses recherches, la demanderesse a maintenant trouvé une composition solide stable, exempte de sucre et exempte ou substantiellement 30 exempte de sodium, qui permet un apport élevé d'ions calcium, qui se dissout facilement et rapidement dans l'eau et qui contient aussi peu que possible d'excipients susceptibles de provoquer des effets secondaires. La présente invention concerne donc des compositions pharmaceutiques solides à base de sels de calcium, stables, exemptes de sucre et exemptes ou substantiellement exemptes de sodium, lesdites compositions comprenant un sel organique du calcium, du carbonate de calcium et un acide organique. Comme sel organique du calcium approprié pour être utilisé dans les compositions de l'invention, on peut citer par exemple le glucoheptonate de calcium, 10 l'ascorbate de calcium, le gluconate de calcium, le lactate de calcium, le gluconolactate de calcium, le citrate de calcium, le fumarate de calcium ou le lévulinate de calcium. On utilise de préférence un sel de calcium de l'acide gluconique et/ou de l'acide lacti15 que, notamment le gluconate de calcium, le lactate de calcium ou le gluconolactate de calcium, plus préférablement le gluconolactate de calcium. Ces sels organiques du calcium sont connus; le gluconolactate de calcium peut être préparé par exemple de manière 20 analogue à celle décrite dans le brevet américain n0 1 967 760, et possède une teneur en calcium d'environ 12,92%. L'acide organique utilisé dans les compositions de l'invention est avantageusement l'acide 25 tartrique, l'acide fumarique, l'acide malique ou l'acide citrique, de préférence l'acide citrique, en particulier l'acide citrique anhydre. Les compositions de l'invention permettent un apport calcique élevé. Dans les compositions de l'invention, la quantité totale de sel organique du calcium et de carbonate de calcium est choisie de manière à fournir avantageusement d'environ 200 mg à environ 1000 mg de calcium élément,de préférence environ 500 mg. Le rapport pondérai du sel organique du calcium au carbonate de calcium est de préférence compris entre 35:1 et 15:1, avantageusement entre 35:1 et 20:1; et peut être par exemple de 23:1 ou de 30:1. Le pH de la solution aqueuse est de préférence compris entre environ 3,6 et 4, par exemple de 3,75 à 3,92. Le rapport pondéral du carbonate de calcium 10 à l'acide organique est de préférence compris entre 1:3 et 1:6, par exemple entre 1:3,5 et 1:4,5. Avantageusement, ce rapport est d'environ 1:4. Les compositions de l'invention peuvent contenir ou non un agent édulcorant, autre qu'un sucre. De préférence, les compositions de l'invention contiennent un agent édulcorant. Comme agent édulcorant approprié,on peut citer l'ester méthylique de la L-aspartyl-Lphénylalanine (connu sous la dénomination commune Aspartam),l'acide cyclamique ou son sel de calcium, ou, de préférence, un saccharinate, par exemple le saccharinate de calcium ou d'ammonium. Lorsque les compositions contiennent un agent édulcorant,le rapport pondéral entre l'agent édulcorant et le carbonate de calcium est de préférence compris entre environ 1:5 et 1:20, avantageusement entre 1:7,5 et 1:15. Afin de leur conférer une bonne acceptabilité par tous les typesde patients et éviter le dégoût engendré par un traitement à long terme, les composi30 tions de l'invention peuvent être aromatisées, par exemple avec différents arômes tels que citron, orange, pamplemousse, framboise, cassis, fraise et abricot. Si on le désire, les compositions peuvent comprendre jusqu'à 0,2% en poids d'un agent d'écoulement, de préférence de la silice colloïdale connue sous la dénomination Aerosil. - Les compositions de l'invention peuvent être exemptes de sodium ou ne contenir, selon les excipients additionnels éventuellement présents, que des quantités négligeables de sodium. De préference, de telles compositions sont dépourvues d'excipients contenant du sodium 1l et sont totalement exemptes de sodium. Les compositions de l'invention se présentent de préférence sous forme d'une poudre. Les compositions de l'invention sous forme d'une poudre, peuvent avoir une granulométrie comprise entre 20 et 1000 microns, de préférence comprise entre 50 et 750 microns; en particulier, au moins 80% de la poudre a une granulométrie comprise entre 60 et 500 microns. De telles poudres sont obtenues selon les méthodes connues, par simple mélange à sec des différents constituants, par 20 exemple dans un mélangeur dit "à chute libre" Afin d'obtenir une bonne répartition du mélange, chaque constituant est calibré avant l'opération de mélange, de manière à obtenir une granulométrie identique ou voisine pour chacun des constituants. Avantageusement, 25 les constituants entrant en faible quantité dans la composition finale, tels que l'agent édulcorant et l'agent d'aromatisation, sont dilués au préalable dans une partie de l'acide organique ou des sels de calcium. Une composition particulièrement préférée selon 30 l'invention,est une composition exempte de sucre et exempte de sodium comprenant du gluconolactate de calcium, du carbonate de calcium, de l'acide citrique, un édulcorant, de préference le saccharinate d'ammonium, et éventuellement un agent d'aromatisation, dans les rapports pondéraux indiqués précédemment pour les différents constituants, une telle composition se présentant de préférence sous forme d'une poudre. Les poudres obtenues ne sont pas hygroscopiques et présentent un bon écoulement. De façon surprenante, les compositions de l'invention se dissolvent bien et rapidement dans l'eau, par exemple en l'espace de 1 minute ou même 30 secondes, alors que 10 les comprimés effervescents connus mentionnés précédemment se dissolvent seulement en 3 minutes. Les compositions se dissolvent après seulement une légère effervescence en donnant une solution sans dépôt et non pétillante, ce qui permet une bonne tolérance gastrique 15 et digestive. Des essais cliniques réalisés avec les compositions de l'invention ont montré qu'elles sont bien tolérées et possèdent un goût plus acceptable. Les sels de calcium sont bien absorbes. Les compositions de 20 l'invention évitent les effets désavantageux sur les hormones, par exemple PGH, la somatotropine C, C RGHP. Les compositions de l'invention peuvent être utilisées en thérapeutique pour la calcithérapie orale, 25 notamment à fortes doses par exemple pour le traitement des carences calciques en période de croissance, de grossesse et d'allaitement, le traitement d'appoint des osteoporoses et de la déminéralisation osseuse. Grâce à l'absence de sodium et de sucre, elles conviennent particulièrement bien 30 aux patients sous régime hyposodé ou aux diabétiques. Du fait que les solutions obtenues ne sont pas gazeuses, les compositions sont appropriées pour les traitements à long terme, par exemple le traitement de l'osteoporose. Pour leur utilisation en thérapeutique, les compositions de l'invention sont présentées avantageusement sous forme de doses unitaires. La teneur en calcium par dose unitaire peut varier en fonction des besoins thérapeutiques et peut être comprise entre 200 et 1000 mg de calcium élément, par exemple 500 mg de calcium élément. De préférence,les compositions de l'invention sous forme de poudre sont conditionnees dans des sachets destinés à délivrer une dose unitaire, par exemple 500 mg de calcium élément. De préférence, de tels sachets sont constitués ou comprennent du papier, de l'aluminium et/ou du polyéthylène ou tout autre agent thermosoudable. Le papier est de préférence un papier de 40 à 60 g/m2, par exemple 40 g/m2. L'aluminium est de préférence un feuille d'aluminium ayant une épaisseur de 9/1000 mm à 25/1000 mm, par exemple 9/1000 mm. Le polyethylène est de préférence un polyethylene de 20 à 50 g/m2 Le sachet est de préférence un complexe à 3 couches de feuillesde papier, d'aluminium et de polyethylene. Les exemples sUivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Exemple 1 On prépare selon les méthodes connues une poudre ayant la composition suivante: Teneur en grammes Composition A Gluconolactate de calcium 2,9401) Carbonate de calcium 0,3002) - Acide citrique anhydre 1,220 Saccharinate d'ammonium 0,020 Arôme citron ou orange (poudre) 0,020 Total 4,5 1) correspond à 379,85 mg d'ions calcium 2) correspond à 120,12 mg d'ions calcium Dans un mélangeur cubique de 140 litres, on mélange pendant 5 minutes 29,40 kg de gluconolactate de calcium non broyé, 3 kg de carbonate de calcium tamisé sur tamis de 0,8 mm et 12,2 kg d'acide citrique anhydre granulé (mélange I). A 1,6 kg de ce mélange on ajoute 0,2 kg de saccharinate d'ammonium et 0,2 kg 20 d'arôme citron ou orange et on mélange pendant 5 minutes (mélange II). On tamise les mélanges I et II au tamis de 1 mm et on les mélange pendant 10 minutes. On obtient ainsi 45 kg de mélange permettant le remplissage de 10.000 sachets contenant chacun 4,5 g de la composition indiquée ci- dessus ayant une teneur en calcium élément d'environ 500 mg. Exemple 2 Les compositions suivantes peuvent être30 préparées de manière similaire à celle décrite à l'exemple 1. Teneur en grammes B C D Gluconolactate de calcium 3,405 2,940 3,250 Carbonate de calcium 0,150 0, 300 0,200 Acide citrique'anhydre 0,625 1,215 0,880 Aspartam - 0,025 Saccharinate d'ammonium 0,020 - 0,020 Arôme citron ou orange (poudre) - 0, 020 0,050 13 Total 4,2 4,5 4,4 Exemple 3 Les compositions suivantes peuvent être préparées de manière analogue à celle décrite à 15 l'exemple 1 E F Gluconolactate de calcium 3,405 2,940 Carbonate de calcium 0,150 0,300 Acide citrique anhydre 0,625 1-,220 Saccharinate de calcium 0,020 0,020 Arôme citron ou orange (poudre) - 0,020 Total 4,2 mg 4,5 mg Les compositions obtenues aux exemples 1 25 à 3 sont conditionnées dans des sachets formés à partir de complexes à base de papier 40 g/m2, d'aluminium d'épaisseur 9/1000 mm et de polyéthylène d'épaisseur 25 / 1000 mm à l'aide d'une machine à déroulement horizontal Wolkogon délivrant 80 sachets à la minute. Le sachet est formé par pliage au moyen d'un triangle formeur à partir d'une bobine de largeur égale à deux fois la hauteur du sachet (160 mm). Le déroulement du complexe s'effectue par à coups. Le complexe plié en deux passe devant une machoire de thermoscellage verticale: la température de scellage 5 est d'environ 160 C. Une fois la soudure faite sur un côté, le complexe avance d'un cran et se place sous le poste de remplissage: la machine de thermoscellage latérale se referme pour former la soudure de l'autre côté du sachet; pendant cette opération s'effectue le remplissage. Le sachet rempli avance d'un cran pour arriver au poste de thermoscellage longitudinal pour la fermeture finale, suivie de l'opération de découpe et d'évacuation. Les sachets ainsi scellés sont ensuite répartis par groupes de 6 dans des boites d'emballage en carton. Ils peuvent être conservés pendant une longue période sans qu'il en résulte une altération de la composition. Pour l'utilisation, le contenu du sachet 20 estdissous dans de l'eau ou, pour les compositions non aromatisées, dans toute autre boisson aqueuse, par exemple des orangeades ou des citronades, ou des jus de fruit. Avantageusement, on verse le contenu du sachet dans le récipient et on ajoute ensuite l'eau ou 25 le liquide de dissolution, afin d'obtenir une dissolution rapide de la composition. La quantité de liquide à utiliser pour dissoudre le contenu d'un sachet peut varier selon le goût de l'utilisateur; pour obtenir une dissolution complète, le contenu de ces sachets sera avantageu30 sement dissous dans une quantité de liquide supérieure à 30 ml environ. Le contenu de ces sachets se dissout en 20 secondes en donnant une solution limpide exempte de dépôt et d'un goût agréable. A titre d'exemple, on a indiqué ci-après les caractéristiques des compositions A et B préparées selon les indications des exemples précédents. à Composition A Composition B Vitesse d'écoulement 10 (100 g de poudre) Volume de tassement (100 g de poudre) Vo V10 V500 - Vitesse de dissolution pH de la solution secondes 144 ml 132 ml 114 ml 4,1 % 15,5 % 17,4 % 17,2 % 31.% 14,65% 4,3% 19,2% 22,8% 19,3% 27,6% 7,8% REVENDICATIONS 1.- Composition pharmaceutique solide à base de sels de calcium, stable, exempte de sucre et exempte ou substantiellement exempte de sodium, et comprenant un sel organique du calcium, du carbonate de calcium et un acide organique. 2.- Une composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le sel organique du calcium est le glucoheptonate de calcium, l'ascorbate de calcium, le gluconate de calcium, le lactate de calcium, le gluconolactate de calcium, le citrate de calcium, le fumarate de calcium ou le lévulinate de calcium. 3.- Une composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le sel organique du calcium est le gluconate de calcium, le lactate de calcium ou le gluconolactate de calcium, 4.- Une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que la quantité totale de sel organique du calcium et de carbonate de 20 calcium correspond à une teneur en calcium élément comprise entre environ 200 et environ 1000 mg de calcium élément. 5.- Une composition selon la revendication 4, caractérisée en ce que le rapport pondéral du sel orga25 nique du calcium au carbonate de calcium est compris entre 35:1 et 15:1. 6.- Une composition selon l'une quelconquedes revendications 1 à 5, caractérisée en ce que l'acide organique est l'acide tartrique, l'acide fumarique, 30 l'acide malique ou l'acide citrique. 7.- Une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que le rapport pondérai du carbonate de calcium à l'acide organique est compris entre 1:3 et 1:6. 8.- Une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle contient un agent édulcorant autre qu'un sucre. 9.- Une composition selon la revendication 8, caractérisée en ce que l'édulcorant est l'aspartam, l'acide cyclamique ou son sel de calcium ou d'ammonium, ou le saccharinate de calcium ou d'ammonium. 10.- Une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce qu'elle contient un agent d'aromatisation. 11.- Une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 10,caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'une poudre. 12.- Une composition selon l'une quelconque des revendications 1 àll, caractérisée en ce qu'elle 20 se présente sous forme d'une dose unitaire ayant une teneur en calcium élément de 500 mg. 13.- Une composition selon la revendication 12,caractérisée en ce que la dose unitaire est conditionnée dans un sachet.