Brevet FR2601673A2 — publié le 19880122

FR 2601673 A2 19880122 FR 8610565 A 19860721 Dérivés de l'acétamide et médicaments qui en contiennent. Dans la demande de brevet français 78 05 590 déposée le 27 février 1978, on a décrit et revendiqué de nouveaux dérivés d'acétamides, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'en5 semble constitué par: a) Les composés de formule générale: Z-CH2-CO-NH-A (I) dans laquelle: - chacun des cycles (a) et (b) peut être substitué par un ou plusieurs groupes F, Cl, Br, CF3, NO2, NH2, alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4, méthylènedioxy; - Z représente 'CHSO- ou %NCO-; et - A représente l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe hydroxyalkyle en C1-C4, ou un groupe R1R2N-Y- (o Y est un reste hydrocarboné en C1-C4 à chaîne Linéaire ou ramifiée; et R1 et R2, identiques ou différents, représentent chacun H et alkyle en C1-C4, R1 et R2 considérés ensemble avec l'atome d'azote 20 auquel ils sont liés pouvant former un groupe Nhétérocyclique de 5 à 7 sommets et susceptible d'être substitué, d'une part, et de contenir un second hétéroatome tel que N et 0, d'autre part). Dans cette demande, on revendiquait également les sels d'addition de ces nouveaux dérivés d'acétamides et les compo25 sitions thérapeutiques contenant Lesdits dérivés ou lesdits sels. Il a été trouvé maintenant que, parmi les dérivés de formule (I) ou de formule étroitement liée à (I), les trois produits: - 3,3'difluorobenzhydrylsulfinylacétamide, - acide NN-bis-(4-fluorophényL) carbamoylacétohydroxamide, - N,N-bis-(4-fluorophényl)malonamide. présentent des propriétés stimulantes particulièrement intéressantes. La présente invention concerne donc d'abord en tant que produits nouveaux les trois composés ci-dessus mentionnés. 26 0 1673 Elle concerne également les médicaments, présentant notamment des propriétés stimulantes, caractérisés en ce qu'iLs contiennent au moins un desdits produits nouveaux. On va tout d'abord décrire un procédé de préparation de chacun des produits nouveaux selon l'invention. EXEMPLE 1 Préaration du 3,3'-difluorobenzhydrylsulfinylacétamide (CRL 41122) CH-S-CH2-C / / \ O NH2 1) 3,3'-difluorobenzhydrol. Dans un tricol, on place 4,86 g (0,2 Atg) de magnésium recouvert d'un peu d'éther anhydre, ajoute un cristal d'iode 15 et quelques gouttes de mfluorobromobenzène, de façon à faire démarrer la réaction; puis on additionne goutte à goutte une solution de 35,7 g (0,204 mole) de m-fluorobromobenzène dans 200 ml d'éther. On maintient ensuite le reflux au bain-marie pendant environ 1 h, puis refroidit et ajoute goutte à goutte à froid une solution de 20 24,8 g (0, 2 mole) de m-fluorobenzaldéhyde dans un peu d'éther. Le complexe ainsi obtenu est filtré puis repris à l'éther et hydrolysé par une solution d'eau + HCl. La phase éthérée est alors lavée à l'eau, séchée sur Na2S04, évaporée. On recueille 33 g d'une huile orangée: le 3,3'25 difluorobenzhydrol (rendement = 75%). 2) Acide 3,3'-difluorobenzhydrylthioacétioue. On dissout 8,21 g (0,108 mole) de thiourée dans 45 ml de HBr à 48% et 9 ml d'eau, porte à 60 C et ajoute en une seule fois 19,8 g (0,09 mole) du produit précédent (1). On élève 30 la température à 95 C puis laisse refroidir le sel de thiouronium, précipite. On essore celui-ci et lave à l'eau. Le bromhydrate de thiouronium ainsi obtenu est repris par 32 ml de lessive de soude 10 N (0,32 mole), l'ensemble porté à 70 C (solution limpide) et additionné goutte à goutte d'une 260 1 673 solution de 9,36 g (0,099 mole) d'acide chloracétique dans 18 ml d'eau. On chauffe alors au reflux et maintient celui-ci 30 min, puis refroidit. On acidifie directement dans le milieu réactionnel, 5 extrait l'huile obtenue à l'éther, lave avec une solution de soude diluée, filtre sur charbon, acidifie de nouveau avec HCL concentré, essore le précipité ainsi obtenu et lave à l'eau. On recueille, après recristallisation dans le cyclohexane, 21,16 g (F. inst. = 71 C; rendement = 80%). 3) Chlorure de l'acide 3,3'-difluorobenzhydrylthioacétiaue. On dissout 26,46 g (0,09 mole) de l'acide (2) dans 160 ml de benzène, porte à reflux et additionne goutte à goutte 23 ml de SOCI2. On maintient le reflux I h, puis refroidit, évapore le benzène et le chlorure de thionyle en excès. On recueille une huile orangée (rendement = 100%). 4) 3,3-difluorobenzhydrylthioacétamide. Dans un tricol, on place 45 ml de NH3 dissous dans 55 ml d'eau, refroidit et ajoute goutte à goutte le chlorure d'acide précédemment obtenu (2 0,09 mole) dissous dans environ 120 mL de CH2Cl2. On laisse le mélange en contact une nuit, puis Lave la phase organique avec une solution de soude diluée, puis à l'eau, sèche sur Na2S04, évapore. On obtient une huile jaune qui cristallise dans l'éther isopropylique; on essore Le précipité ainsi obtenu et lave 25 à l'éther isopropylique. On recueille 23,5 g de 3,3-difluorobenzhydrylthioacétamide (F.inst. = 98 C; rendement = 89%). ) 3,3'-difluorobenzhydrylsulfinylacétamide. On dissout dans un ballon 19, 04 g (0,065 mole) du 30 produit précédent (4) dans 65 ml d'acide acétique et ajoute 8,5 ml de H202 (- 110 volume). La température s'élève jusqu'à 400C puis redescend. On suit la formation de sulfoxyde en chromatographie, puis neutralise l'acide acétique par addition d'eau et de bicarbonate de sodium: le 3,3'-difluorobenzhydrylsulfinylacétamideprécipite. On obtient,après recristallisation dans l'éthanol, 19 g de produit (F. inst = 171-172 C; rendement = 82%). Le CRL 41122 est une poudre blanche, insoluble dans l'éther et l'acétate d'éthyle, très légèrement soluble dans les alcools. Sa solubilité dans l'eau est de l'ordre de 0,1%. EXEMPLE 2 Acide NN-bis-(4-fluorophényl)carbamoylacétohydroxamique (CRL 41131) N-C-CH22 \ NH-OH C15H1203N2F2 PM = 306 1) N.N-bis-(4-fluorophénYl)carbamoylacétate de méthyle. On fait réagir à 20 C pendant 72 h 12,3 g (0,09 mole) de chlorure de méthylmalonyle sur 16,4 g (0,08 mole) de 4,4!di fluorodiphénylamine en solution dans 120 ml de benzène. On évapore à sec sous vide, reprend avec 50 ml d'éther isopropylique, essore et sèche. On obtient l'ester méthylique (F. = 84 C) avec un rendement de 95%. 2) Acide NN-bis-(4-fluorophénvl)carbamoylacétohydroxamide. Dans une solution méthanolique d'hydroxylamine, pré- parée avec 3,5 g (0, 05 mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine et 2,3 g (0,1 Atg) de sodium dans 160 ml de méthanol, on ajoute 14,6 g (0, 048 mole) de l'ester précédent (1); après 3 h à 20 C, on évapore le méthanol sous vide, reprend avec 200 ml d'eau, extrait deux fois 25 à l'éther, précipite avec HCI concentré, essore, sèche et recristallise dans l'acétate d'éthyle. On obtient le CRL 41131 avec un rendement de 72%. C'est une poudre crème, soluble dans les alcools, l'acétone, l'acétate d'éthyle, peu soluble dans l'éther, insoluble 30 dans l'eau, l'éther isopropylique, etc. Il fond à 90-91 C. EXEMPLE 3 N N-bis-(4-fluorophényl)malonamide (CRL 41132) F' 0 0 N-C-CH2-C-NH2 C15H1202N2F2 PM = 290 1) N,N-bis-(4-fluorophényl)chloracétamide. On fait réagir pendant 48 h à 20 C 20,5 g (0,1 mole) 10 de 4,4'difluorodiphénylamine et 11,3 g (0,1 mole) de chlorure de chloracétyle dans 150 ml de benzène; on évapore à sec sous vide, reprend à l'eau, essore, lave à l'eau et à l'éther de pétrole. On obtient le chloracétamide (F. = 98-99 C) avec un rendement de 92%. 2) N.,N-bis-(4-fluoroDhényl)malonamide. Le chloré précédent: 22t6 g (0,08 mole) en solution dans 160 ml d'éthanol est mélangé avec 5,2 g de cyanure de potassium dans 50 ml d'eau; après 3 h de reflux, on chasse l'alcool sous vide, extrait au CH2Cl2, lave à l'eau, sèche et évapore. On reprend le nitrile huileux avec 120 ml d'acide sulfurique concentré. Après 48 h en contact à 20 C, on verse dans 1 kg de glace, essore, lave à l'eau puis à l'éther isopropylique et recristallise dans l'éthanol. On obtient le CRL 41132 avec un rendement de 52%. C'est une poudre blanche, soluble dans les alcools, 25 l'acétone, le chloroforme, etc. insoluble dans l'eau, l'éther isopropylique. Il fond à 162-163 C. Les propriétés pharmacologiques des produits selon l'invention ont été étudiées; elles sont rapportées ci-après et 30 montrent que les trois produits présentent des effets stimulants très nets. 260 1 673 Propriétés pharmacoloqiques du CRL 41122. Le CRL 41122, en suspension dans une solution de gomme arabique à 5%,a été administré par voie intrapéritonéale sous un volume de 20 ml/kg chez la souris (mâleNMRI, Evic Ceba) et de 5 ml/kg chez le rat (mâle, CD1, Sprague Dawley, Charles River). 1) Prétoxicité. - 128 et 256 mg/kg - excitation pendant une durée supérieure à 2 h et mouvements d'apparence stéréotypée pendant plus de 3 h. - 512 mg/kg crampes abdominales, excitation et stéréotypies 2 h après injection et encore présentes à 24 h. - I 024 mg/kg - sédation, crampes abdominales, dyspnée, excitation tardive (2 h après injection) et encore présentes à 24 h, stéréotypies. 15 Aucune mortalité n'a été constatée. 2) Comportement global et réactivités. Des lots de trois animaux sont observés avant, puis 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 3 h et 24 h après l'administraiton du CRL 41 122. 30 1 - Souris - 8 et 32 mg/kg - pas de modification nette du comportement et des réactivités. - 128 mg/kg - excitation (entre I h et 3 h), - augmentation de la réactivité au toucher (entre 1 h et 2 h). - 512 mg/kg - Dyspnée pendant 30 min, - excitation, augmentation de la réaction de peur et de la réactivité au toucher; ces symptômes apparaissent à I h et durent pendant 24 h. - hypothermie (-3 7) pendant 3 h. 2 - Rat - 4, 16 et 64 mg/kg - Comportement, réactivités, variations du diamètre pupillaire et de la température rectale sensiblement comparables à ceux du lot témoin. f - 256 mg/kg - diminution de la fréquence respiratoire, du tonus musculaire et de la réactivité au toucher pendant 3 h. Défaut de rétablissement au test de la traction (2/3) pendant 3 h. 3) Interaction avec L'apomorohine. 1 - Souris Des lots de 6 souris reçoivent le CRL 41122 30 min avant L'injection sous-cutanée d'apomorphine, à la dose de 1 ou 16 mg/kg. a) Apomorphine I mg/kg b) Apomorphine 16 mg/kg A la dose de 512 mg/kg, le CRL 41122 antaQonise l'hypothermie induite par 16 mg/kg d'apomorphine. Les comportements de verticalisation et de stéréo15 typie ne sont pratiquement pas modifiés.2 - Rat Le CRL 41122 est administré à des Lots de six rats, 30 min avant l'injection sous-cutanée de 0,5 mg/kg d'apomorphine. Le CRL 41122 laisse inchangées les stéréotypies 20 induites par l'apomorphine. 4) Interaction avec l'amphétamine. L'amphétamine (2 mg/kg) est injectée par voie intrapéritonéale à des lots de six rats, 30 min apres l'administration de CRL 41122. Il a été trouvé que le CRL 41122 ne modifie pas les 25 stéréotypies amphétaminiques. ) Interaction avec la réserpine. Quatre heures après l'injection intrapéritonéale de 2,Smg/kg de réserpine, des lots de six souris reçoivent le CRL 41122. 1 - Action sur la température 30 2 - Action sur le otôsis Aux doses de 8, 128 et 512 mg/kg, le CRL 41122 aggrave l'hypothermie réserpinique. Le CRL 41122, à dose éLevée (128 et 512 mg/kg),s'oopose tardivement (24 h) à l'hypothermie réserpinique. Aux doses de 512 mg/kg et à un degré moindre128mg/kg, 35 le CRL 41122 s'oppose faiblement et tardivement (24 h) au pt8sis réserpinique. 6) Interaction avec L'oxotrémorine. Le CRL 41122 est administré à des lots de6souris 30min avant L'injection intrapéritonéale de 0,5 mg/kg d'oxotrémorine. 26 0 1 6 7 3 1 - Action sur la-température. A la dose de 512 mg/kg, le CRL 41122 s'oppose à L'hypothermie induite par l'oxotrémorine. 2 - Action sur les tremblements. Le CRL 41122 ne modifie pas les tremblements dus à l'oxotrémorine. 3 - Action sur les symot6mes cholineraiques Dpériphériaues. Le CRL 41122 ne modifie pas les signes de stimulation 10 cholinergique périphérique dus à l'oxotrémorine. 7) Action sur Le test des quatre plaques. la traction et l'électrochoc. Le test est pratiqué sur des lots de 10 souris, 30 min après l'administration de CRL 41122. Le CRL 41122 n'entraîne pas d'augmentation du nombre de passages punis; il ne provoque pas d'incapacité motrice majeure et ne modifie pas les effets convulsivants et létaux de-l'éLectrochoc. 8) Action sur la motilité spontanée. 20 Trente minutes après avoir reçu le CRL 41122, les souris (6 par dose, 12 témoins) sont placées en actimètre o leur motilité est enregistrée pendant 30 min. Aux doses de 128 et 512 mg/kg, le CRL 41122 augmente l'activité motrice spontanée de la souris. 9) Action sur l'agressivité intergroupes. Après avoir séjourné pendant 3 semaines dans chacune des moitiés d'une cage séparées par une cloison opaque, des groupes de 3 souris reçoivent le CRL 41122. Trente minutes plus tard, les deux groupes d'une même cage sont réunis par retrait de la cloison 30 et on note le nombre de combats qui surviennent en 10 min. A la plus forte dose utilisée (512 mg/kg), le CRL 41122 diminue le nombre de combats. ) Action vis-à-vis de quelques comportements perturbés par divers agents. a) Motilité réduite par habituation à l'enceinte. Après 18 h de séjour dans les actimètres, les souris (6 par dose, 12 témoins) reçoivent le CRL 41122. Elles sont aussit8t replacées dans leurs enceintes respectives et, 30 min plus tard, on enregistre leur motilité pendant 30 min. Dès la dose de 8 mg/kg, le CRL 41122 entraîne une reprise nette de l'activité motrice chez la souris habituée à son enceinte. b) Motilité réduite par agression hypoxygue. Trente minutes après avoir reçu le CRL 41122, les souris (10 par dose, 20 témoins) sont soumises à une anoxie hypobare aiguë (dépression de 600 mmHg en 90 s, détente de 45 s), puis elles 10 sont placées en actimètre o leur motilité est enregistrée pendant min. Aux doses de 32 et 128 mg/kg, le CRL 41122 améliore modérément la récupération motrice chez la souris dont la motilité a été déprimée à la suite d'un séjour bref dans une enceinte à pression réduite. A dose plus élevée, 512 mg/kg, cet effet n'apparait plus. c) Anoxie asphysique. Des lots de 10 souris reçoivent le CRL 41122 30 min 20 avant L'administration intrapéritonéale de 32 mg/kg de triiodoéthylate de gallamine. Le CRL 41122 ne modifie pas le délai d'apparition des convulsions et de la mort consécutives à une anoxie asphyxique provoquée par un curarisant. 11) Interaction avec le barbital. Trente minutes après l'administration de CRL 41122, des lots de 10 souris reçoivent une injection intrapéritonéale de barbital (220 mg/kg). Aux doses de 8, 32, 128 et surtout 512 mg/kg, le 30 CRL 41122 diminue la durée du sommeil barbiturique. 12) Action sur le "Désespoir comoortemental". Trente minutes après avoir reçu le CRL 41122, des lots de 6 souris (mâles, CD1, Charles River) sont placés dans un bécher rempli d'eau sur une hauteur de 6 cm. On note la durée totale d'immo35 bilité entre la deuxième et la sixième minute suivant l'immersion. 260 1 673 -10 Aux doses de 8, 32, 128 et 512 mg/kg, le CRL 41122 diminue la durée d'immobilité de la souris placée en immersion. En conclusion, il apparaît que l'étude neuropsychopharmacologique du CRL 41122 montre que se produit sur la souris a) un effet stimulant: excitation - augmentation des réactivités - hypermotilité - reprise de l'activité motrice chez la souris habituée à son 10 enceinte amélioration de la récupération motrice chez la souris - diminution de la durée du sommeil barbiturique placée en hypoxie aiguë, b) un effet antidéoresseur modéré 15 - antagonisme partiel des hypothermies provoquées par l'apomorphine (16 mg/kg), la réserpine (tardif) et l'oxotrémorine, et diminution de l'immobilité du "désespoir". Propriétés oharmacologiques du CRL 41131. Le CRL 41131, en suspension dans une solution de 20 gomme arabique à 5%, a été administré par voie intrapéritonéale sous un volume de 20 ml/kg chez la souris (mâle, NMRI, Evic Ceba) et de 5 ml/kg chez le rat (mâle, CD1, Sprague Dawley, Charles River). 1 - Prétoxicité (3 souris par dose) - 128 et 256 - 512 mg/kg mg/kg - à partir de 30 min: excitation; à 24 h, l'excitation est encore présente, et présence de stéréotypies. - sédation, crampes abdominales, diminution de la fréquence respiratoire pendant 30 min, puis excitation. A 24 h: excitation et stéréotypies. - sédation, crampes abdominales, diminution de la fréquence respiratoire pendant 30 min, puis excitation. A 24 h excitation, stéréotypies et convulsions. Aucune mortalité n'a été constatée. - 1024 mg/kg 2) Comportement global et réactivités. Des lots de 3 animaux sont observés avant, puis 15 min, 30 min, I h, 2 h, 3 h et 24 h après l'administration de CRL 41131. I - Souris - 8 et 32 mg/kg - Comportement, réactivités, variations du diamètre pupillaire et de la température comparables à ceux du lot témoin. - 128 mg/kg - excitation (1/3) pendant I h, - 512 mg/kg - excitation (1/3 pendant 1 h, 2/3 entre 2 et 3 h, et 3/3 à 24 h). - mouvements d'apparence stéréotypée, augmentation de la réaction de peur et de la réactivité au toucher à 24 h. - hypothermie, entre 2 h et 3 h (-1 2). 1 - Rat - 4, 16 et 64 mg/kg - pas de modification nette du comportement et des réactivités. - 256 mg/kg - excitation et augmentation de la réaction de peur (entre 2 h et 24 h). - stéréotypies, augmentation de la réactivité au toucher en 24 h. 3) Recherches de mouvements stéreotypés. Des lots de 6 rats reçoivent une injection de CRL 41131 ou d'amphétamine, puis sont immédiatement placés dans des boites de petites dimensions (20 x 10 x 10 cm) o leur comportement stéréotypé est coté de 0 à 3 jusqu'à extinction de l'effet. Dès la plus faible dose utilisée (64 mg/kg), le CRL 41131 provoque l'apparition de mouvements stéréotypes chez le rat. Cet effet ne peut être qu'imparfaitement estimé au cours de 30 la période habituelle d'observation de 7 h après administration du produit: le maximum des stéréotypies se situant probablement plus tard. En effet, après l'interruption de l'observation due à la période nocturne, les animaux présentent le lendemain matin (soit 22 h 30 min après administration du CRL 41131) des mouvements stéréo35 typés très intenses (cotes: I à 64 mg/kg, 2 à 128 mg/kg, 3 à 256 mg/kg) persistant pendant 26 h 30 min à 64 mg/kg et plus de 30 h à 128 et 256 mg/kg. 4) Interaction avec l'apomorDhine. I - Souris Des Lots de 6 souris reçoivent le CRL 41 131 30 min avant l'injection sous-cutanée d'apomorphine, à la dose de 1 ou 16 mg/kg. a) ApomorDhine 1 mg/kg b) Apomorphine 16 mg/kg Le CRL 41131 ne s'oppose pas à L'action hypothermisante induite par L'apomorphine; les comportements de vertica10 lisation et de stéréotypies ne sont pas modifiés. 2 - Rat Le CRL 41131 est administré à des lots de 6 rats 30 min avant l'injection sous-cutanée de 0,5 mg/kg d'apomorphine. Aux doses de 64 mais surtout 256 mg/kg, le 15 CRL 41134 entraîne une potentialisation des stéréotypies induites par L'apomorphine. ) Interaction avec l'amohétamine. L'amphétamine (2 mg/kg) est injectée par voie intrapéritonéale à des lots de 6 rats, 30 min après L'administration de 20 CRL 41131. Aux doses de 64 et surtout 256 mg/kg, le CRL 411-31 entraîne une potentialisation importante des stéréotypies amphétaminiques. 6) Interaction avec la réserpine. 25 Quatre heures après l'injection intrapéritonéale de 2,5 mg/kg de réserpine, des lots de 6 souris reçoivent le CRL 41131. 1 -Action sur la température 2-Action sur le pt6sis Aux doses de 128 et 512 mg/kg, le CRL 41131 s'oppose 30 tardivement (24 h) à L'hypothermie et au pt6sis réserpiniques. 7) Interaction avec l'oxotrémorine. Le CRL 41131 est administré à des lots de 6 souris 30 min avant l'injection intrapéritonéale de 0,5 mg/kg d'oxotrémorine. 1 - Action sur la température Le CRL 41131 ne modifie pas l'action hypothermisante de l'oxotrémorine. 2 6 0 1673 2 - Action sur les tremblements Le CRL 41131 ne modifie pas L'intensité des tremblements provoqués par l'oxotrémorine. 3 -Action sur les symptômes cholinergiques péri5 phériques Le CRL 41131 ne modifie pas les signes de stimulation cholinergique périphérique dus à l'oxotrémorine. 8) Action sur le test quatre plaques la traction et l'électrochoc. Le test est pratiqué sur des lots de 10 souris, 30 min après l'administration de CRL 41131. Le CRL 41131 n'entraîne pas d'augmentation nette du nombre de passages punis; il ne provoque pas l'incapacité motrice majeure. Aux doses de 32, 128 et 512 mg/kg, le CRL 41131 aggrave 15 modérément les effets létaux de l'électrochoc. 9) Action sur la motilité spontanée. Après avoir reçu le CRL 41131, les souris (6 par dose, 12 témoins) sont placées en actimètre o leur motilité est enregistrée pendant 30 min. 1) CRL 41131 administré 30 min avant passage dans l'actimètre. Aux doses de 8, 32, 128 et 512 mg/kg, le CRL 41131 augmente modérément l'activité motrice spontanée de la souris. A la plus forte dose (512 mg/kg), l'hypermotilité est moins importante qu'à 128 mg/kg. 2) CRL 41131 administré 2 h avant passage dans l'actimètre. Dès La dose de 8 mg/kg, le CRL 41131 augmente l'activité motrice spontanée de la souris. Aux doses de 128 et 512 mg/kg, cette augmentation est plus nette. 3) CRL 41131 administré 4 h avant passage dans l'actimètre. Aux doses de 128 et 512 mg/kg, le CRL 41131 augmente la motilité spontanée de la souris. 4) CRL 41131 administré 24 h avant passage dans l'actimètre. Seule la dose de 512 mg/kg augmente modérément la motilité spontanée de la souris. Le CRL 41131 augmente l'activité motrice spontanée de la souris pour des doses > 32 mg/kg; l'intensité et la durée de L'effet croissent avec L'augmentation des doses (4 h à 32 mg/kg, 4 à 24 h à 128 mg/kg et > 24 h à 512 mg/kg). A noter le délai d'apparition de l'effet stimulant moteur pour ta dose de 512 mg/kg. ) Action sur l'agressivité interqroupes. Après avoir séjourné pendant 3 semaines dans chacune des moitiés d'une cage séparées par une cloison opaque, des groupes de 3 souris reçoivent le CRL 41131. Trente minutes plus tard, les deux groupes d'une même cage sont réunis par retrait de La cloison et on note le nombre de combats qui surviennent en 10 min. A la plus forte dose utilisée (512 mg/kg), le CRL 41131 diminue nettement le nombre de combats. 11) Action vis-à-vis de quelques comportements per- turbés par divers agents. 1 - Motilité réduite par habituation à l'enceinte. 15 Apres 18 h de séjour dans les actimètres, les souris (6 par dose, 12 témoins) reçoivent le CRL 41131. Elles sont aussitôt replacées dans leurs enceintes respectives et, 30 min plus tard, on enregistre leur motilité pendant 30 min. Aux doses de 32, 128 et 512 mg/kg, le CRL 41131 20 entraîne une reprise nette de l'activité motrice chez la souris habituée à son enceinte. 2 - Motilité réduite par agression hypoxique. Trente minutes après avoir reçu le CRL 41131, les souris (10 par dose, 20 témoins) sont soumises à une anoxie hypobare 25 aiguë (dépression de 600 mmHg en 90 s, détente de 45 s), puis elles sont placées en actimètre o leur motilité est enregistrée pendant min. Aux doses de 8, 32, mais surtout 128 et 512 mg/kg, le CRL 41131 entraîne une amélioration de la récupération motrice chez la souris dont la motilité a été déprimée à la suite d'un séjour bref dans une enceinte à pression réduite. 3- Anoxie asphyxique Des lots de 10 souris reçoivent le CRL 41131 30 min avant l'administration intrapéritonéale de 32 mg/kg de triiodo35 éthylate de gallamine. Le CRL 41131 ne modifie pratiquement pas le délai d'apparition des convulsions consécutives à une anoxie asphyxique provoquée par un curarisant. 12) Interaction avec le barbital. Trente minutes après l'administration de CRL 41131, des lots de 10 souris reçoivent une injection intrapéritonéale de barbital (220 mg/kg). Aux doses de 128 et 512 mg/kg, le CRL 41131 diminue la durée du sommeil barbiturique. 13) Action sur le "Désespoir comportemental". Trente min après avoir reçu le CRL 41131, des lots de 6 souris (mâles, CD1, Charles River) sont placés dans un bécher rempli d'eau sur une hauteur de 6 cm. On note la durée totale d'immobilité entre la deuxième et la sixième minute suivant l'immersion. Aux doses de 32, 128, 512 mg/kg, le CRL 41131 diminue la durée de l'immobilité de la souris placée en immersion forcée. 14) Recherche d'une toxicité particulière chez les souris groupées. Aussitôt après l'administration de CRL 41131, les 20 souris groupées par lots de 10 sont placées dans des boites en Plexiglass (20 x 10 x 10 cm). On note le nombre d'animaux morts, toutes les heures pendant 4 h et après 24, 48 et 72 h. La toxicité du CRL 41131 est déterminée dans les 25 mêmes conditions sur des lots de souris placées à raison d'une par boite. Dans les conditions habituelles d'évaluation de la toxicité (24 h après administration des substances), la dose Létale % (DL50) du CRL 41131 est estimée à: - 700 mg/kg chez les souris groupées; - I 500 mg/kg chez la souris isolée; DL50 isolées le rapport DL50 groupées= 2,14 D50 gope Le CRL 41131 est donc modérément plus toxique chez les 35 souris groupées que ches Les souris isolées. Z60 1 673 DL50 isolée A titre de comparaison, Le rapport DL50 DL 50groupées déterminé dans les mêmes conditions est voisin de 8 pour l'amphétamine, 4 pour la benzophétamine, 8 pour Le diéthylpropion. Cependant, l'état général des animaux survivants à 24 h a conduit à prolonger la période d'observation. La DL50 du CRL 41131, 48 h après administration, peut être estimée à: - 480 mg/kg chez les souris groupées, - I 300 mg/kg chez les souris isolées, 10 et, 72 h après administration, à: - 370 mg/kg chez les souris groupées, - I 100 mg/kg chez les souris isolées. DL50 isolée Le rapport DL50 groupées est de 2,70 à 48 h, 2,97 à 72 h. Les résultats qui précèdent font apparaître que, dans 15 Les conditions expérimentales utilisées, le CRL 41131 présente des effets de type stimulant chez la souris et le rat. a) - Chez la souris - excitation - augmentation des réactivités 20 hypermotilité - reprise de l'activité motrice chez la souris habituée à son enceinte - amélioration de La récupération motrice chez la souris placée en hypoxie - diminution de l'immobilité de "désespoir" - existence d'une toxicité particulière chez les souris groupées. b) - Chez le rat - excitation - présence de mouvements stéréotypés potentialisation des stéréotypies induites par L'apomorphine et l 'amphétamine. Cet effet stimulant semble se développer à doses élevées, après unepériode de latence importante, de L'ordre de 2 h au moins. Ce déLai nécessaire au plein développement de l'effet du CRL 41131 est peut-être responsable des résultats négatifs obtenus au niveau de certains tests: L'antagonisme tardif (24 h) de l'hypothermie et du ptôsis réserpiniquespeut laisser supposer 5 que le CRL 41131 possède une activité antidépressive potentielle et exerce des effets stimulants "-adrénergiques. Etude pharmacologique du CRL 41132 Le CRL 41132, en suspension dans une solution de gomme arabique à 5%, a été administré par voie intrapéritonéale sous un volume de 20 ml/kg chez la souris (mâle, NMRI, Evic Ceba) et de 5 ml/kg chez le rat (mâle, CD1, Sprague Dawley, Charles River). 1) Prétoxicité (3 souris par dose) - 64 mg/kg: faible excitation - 128 mg/kg: excitation nette à 3 h - 256 mg/kg: excitation nette à 3 h et encore présente à 24 h - 512 mg/kg: sédation (3/3) pendant 10 min, puis convulsions (2/3) excitation à 24 h. Pas de mortalité. - 1 024 mg/kg: sédation (3/3), démarche titubante à 10 min, suivies de convulsions (3/3) à 20 min. Mortalité (3/3) 20 (en 24 h). * 2) Comportement gLobal et réactivités. Des lots de 3 animaux sont observés avant, puis 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 3 h et 24 h après l'administration de CRL 41132. 1 - Souris - 4 et 16 mg/kg: comportement, réactivités, variations du diamètre pupillaire et de la température rectale sensiblement comparables à ceux du lot témoin - 64 mg/kg: augmentation tardive (3 h) de la réactivité au toucher et de la réaction de peur - 256 mg/kg: sédation pendant 1 h, avec diminution de la réactivité au toucher et du tonis musculaire, et démarche titubante pendant 3 h, ptâsis (coté 3) pendant 3 h, hypothermie (-4,2 ) pendant 3 h 35 - stéréotypies (2/3, 2 h et 3 h) et excitation tardive (24 h). 26 0 1673 - 2, 8 et 32 - 128 mg/kg 2 - Rat mg/kg: pas de modification nette du comportement et des réactivités : excitation pendant 24 h, avec présence de mouvements stéréotypés pendant 3 h, et augmentation de la réaction de peur, du tonus musculaire et de la réactivité au toucher apparaissant à 1 h et durant 24 h. 3) Interaction avec l'apomorphine. I - Souris Des lots de 6 souris reçoivent le CRL 41132 30 min avant l'injection souscutanée d'apomorphine, à La dose de 1 ou 16 mg/kg. a) Apomorphine I mg/kg b) Apomorphine 16 mg/kg Aux doses de 16, 64 et 256 mg/kg,. le CRL 41132 antagonise faiblement l'hypothermie induite par l'apomorphine sans modifier les comportements de verticalisation et de stéréotypies. A la dose de 256 mg/kg, le CRL 41132 exerce un effet hypothermisant 20 modéré. 2 - Rat Le CRL 41132 est administré à des lots de 6 rats 30 min avant l'injection sous-cutanée de 0,5 mg/kg d'apomorphine. Aux doses de 32 mais surtour 128 mg/kg, le CRL 41132 25 entraîne une potentialisation des stéréotypies induites par l'apomorphine. 4) Interaction avec L'amphétamine. L'amphétamine (2 mg/kg) est injectée par voie intrapéritonéale à des lots de 6 rats, 30 min après L'administration de 30 CRL 41132. Aux doses de 8 mais surtour 32 et 128 mg/kg, le CRL 41132 entraîne une potentialisation importante des stéréotypies amphétaminiques. ) Interaction avec le réserpine. Quatre heures après l'injection intrapéritonéale de 2,5 mg/kg de réserpine, des lots de 6 souris reçoivent le CRL 41132. 1 - Action sur la température 2 - Action sur le pt6sis Aux doses de 16, 64 et 256 mg/kg, le CRL 41132 s'oppose faiblement et tardivement (60 min) à l'hypothermie réserpi5 nique; il est dépourvu d'effet sur le ptosis. - 6) Interaction avec l'oxotrémorine. Le CRL 41132 est administré à des lots de 6 souris 30 min avant l'injection intrapéritonéale de 0,5 mg/kg d'oxotrémorine. I - Action sur La température Le CRL 41132 ne modifie pratiquement pas l'action hypothermisante de l'oxotrémorine. A la plus forte dose utilisée, 256 mg/kg, le CRL 41132 est hypothermisant. 2 - Action sur les tremblements 15 A la dose de 256 mg/kg, le CRL 41132 augmente la durée des tremblements provoqués par ltoxotrémorine. 3 - Action sur les symptômes cholinergiques périphériques. A la dose de 256 mg/kg, le CRL 41132 s'oppose à la 20 défécation produite par l'oxotrémorine. La salivation et la lacrymation sont potentialisées au temps 120 min. 7) Action sur le test des Quatre plaques, la traction et l'électrochoc. Le test est pratiqué sur des lots de 10 souris, 25 30 min après l'administration de CRL 41132. Le CRL 41132 n'entraîne pas d'augmentation du nombre de passages punis; il ne provoque pas d'incapacité motrice majeure. A la plus forte dose utilisée (256 mg/kg), le CRL 41132 diminue les effets convulsivants de l'électrochoc. 30 8) Action sur la motilité spontanée. Après avoir reçu le CRL 41132, les souris (6 par dose, 12 témoins) sont placées en actimètre o leur motilité est enregistrée pendant 30 min. 1) Le CRL 41132 administré 30 min avant le passage dans l'actimè.tre 35 Aux doses de 4, 16 et 64 mg/kg, le CRL 41132 augmente l'activité motrice spontanée de la souris. A la plus forte dose utilisée (256 mg/kg), aucune hypermotilité n'est mise en évidence. 26 0 1673 2) Le CRL 41132 administré 2 h avant le passaae dans l'actimètre. Aux doses de 4, 16 et 64 mg/kg, Le CRL 41132 augmente l'activité motrice spontanée de La souris. A la plus forte dose utilisée (256 mg/kg)i aucune hypermotilité n'est mise en évidence. 3) Le CRL 41132 administré 4 h avant le passage dans L'actimètre. Aux doses de 4, 16 mais surtout 64 et 256 mg/kg, le CRL 41132 augmente la motilité spontanée de la souris. 4) Le CRL 41132 administré 24 h avant le passaqe dans l'actimètre. Aux doses de 4, 16 et 64 mg/kg, le CRL 41132 n'entraîne pas de modification sensible de L'activité motrice spontanée de la souris. A la plus forte dose utilisée (256 mg/kg), le CRL 41132 entraîne une diminution modérée de la motilité spontanée de la souris. 9) Action sur l'agressivité intergroupes. Après avoir séjourné pendant 3 semaines dans chacune des moitiés d'une cage séparées par une cloison opaque, des groupes de 3 souris reçoivent le CRL 41132. Trente minutes plus tard, les deux groupes d'une même cage sont réunis par retrait de cloison et 20 on note le nombre de combats qui surviennent en 10 min. A la plus forte dose utilisée (256 mg/kg), le CRL 41132 supprime les combats. ) Action vis-à-vis de quelaues comportements perturbés par divers agents. I - Motilité réduite par habituation à l'enceinte. Après 18 h de séjour dans les actimètres, les souris (6 par dose, 12 témoins) reçoivent le CRL 41132. Elles sont aussitôt replacées dans leurs enceintes respectives et, 30 min plus tard, on enregistre leur motilité pendant 30 min. Aux doses 64 mg/kg et 256 mg/kg, le CRL 41132 entraîne une reprise modérée de l'activité motrice chez la souris habituée à son enceinte. 2 - Motilité réduite par agression hypoxioue. Trente minutes après avoir reçu le CRL 41132, les 35 souris (10 par dose, 20 témoins) sont soumises à une anoxie hypobare aiguë (dépression de 600 mmHg en 90 s, détente de 45 s), puis 260 1673 elles sont placées en actimètre o Leur motilité est enregistrée pendant 10 min. A la plus forte dose utilisée (256 mg/kg), le CRL 41132 entraîne une amélioration de la récupération motrice chez la souris dont la motilité a été déprimée à la suite d'un séjour bref dans une enceinte à pression réduite. 3 - Anoxie asphyxiaue Des lots de 10 souris reçoivent le CRL 41132 30 min avant l'administration intrapéritonéale de 32 mg/kg de triiodo10 éthylate de gallamine. Le CRL 41132 ne modifie pratiquement pas le délai d'apparition des convulsions consécutives à une anoxie asphyxique provoquée par un curarisant. A la plus forte dose utilisée (256 mg/kg), le CRL 41132 retarde modérément l'apparition de la mort. 15 11) Interaction avec le barbital. Trente minutes après l'administration de CRL 41132, des lots de 10 souris reçoivent une injection intrapéritonéale de barbital (220 mg/kg). Dès la dose de 4 mg/kg, le CRL 41132 diminue la durée 20 du sommeil barbiturique. Pour les doses de 64 et 256 mg/kg, le CRL 41132 retarde l'endormissement. 12) Action sur le "Désespoir comportemental". Trente minutes après avoir reçu le CRL 41132, des lots de 12 souris (mâles, CD1, Charles River) sont placés dans un bécher rempli d'eau sur une hauteur de 6 cm. On note la durée totale d'immobilité entre la deuxième et la sixième minute suivant l'immersion. Aux doses de 16 et 64 mg/kg mais surtout 256 mg/kg, le CRL 41132 diminue la durée de l'immobilité de la souris placée 30 en immersion forcée. En conclusion, il apparaît que le CRL 41132 présente des effets de type: stimulant: reprise modérée de l'activité motrice chez la souris habituée à son enceinte, hyper-réactivité, augmentation de l'acti35 vité motrice, antagonisme net du sommeil barbiturique, potentialisation des stéréotypies induites par l'apomorphine ou l'amphétamine. Chez la souris, cet effet stimulant semble n'apparaître à dose éLevée qu'après une période de latence au cours de LaqueLLe sont parfois observées: sédation, hyporéactivité et hypothermie (effet sub-toxique?). -Antidépresseur: antagonisme des hypothermies induites par l'apo5 morphine, La réserpine et diminution de La durée de L'immobilité de "désespoir" (peut-être due à L'effet stimulant du CRL 41132). Le CRL 41131 a donné de bons résultats comme antidépresseur stimuLant chez L'homme à La dose de 2 à 3 comprimés par jour, à 150 mg, par voie buccale. 2 6 0 1 6 7 3 R E V E N D I C A T I 0 N S 1 - Dérivés d-lacétamides de formule générale: Z-CH2-CO-NH-A (I) dans laquelle: - chacun des cycles (a) et (b) peut être substitué par un ou plusieurs groupes F, Cl, Br, CF3, NO2, NH2, alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4, méthylènedioxy; - Z représente.CHSO- ou NCO-; et - A représente l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe hydroxyalkyle en C1-C4,1ou un groupe R1R2N-Y- (o Y est un reste hydrocarboné en C1-C4 à chaîne linéaire ou ramifiée; et R1 et R2, identiques ou différents, représentent chacun H et alkyle en C1-C4, R1 et R2 considérés ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés pouvant former un groupe Nhétérocyclique de 5 à 7 sommets et susceptible d'être substitué, d'une part, et de contenir un second hétéroatome tel que N et O, d'autre part); caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi 20 - le 3,3'difluorobenzhydrylsulfinylacétamide - l'acide N,N-bis-(4-fluophényl) carbamoylacétohydroxamique - le N,N-bis-(4-fluorophényt)malonamide. 2 - Médicaments, présentant notamment un effet stimulant, caractérisés en ce qu'ils contiennent au moins un produit 25 revendiqué dans la revendication 1.