Brevet FR2604704A1 — publié le 19880408

i Dérivés de 4-phénylthiazotle, procédé de préparation et utilisation en thérapeutique. La présente invention concerne en tant que produits industriels nouveaux des dérivés de 4-phénylthiazole, à savoir le 2-(2-hydroxyéthylamino)-4phénylthiazole et ses sels d'addition. Elle concerne également le procédé de préparation et l'utilisation en thérapeutique, notamment en tant qu'agents sédatifs, desdits dérivés. Les nouveaux dérivés de 4-phénylthiazole suivant l'invention sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'ensemble comprenant a) le 2-(2-hydroxyéthylamino)-4-phénylthiazole de formule développée: > NHCH2CH OH et, b) ses sels d'addition. Par sels d'addition, on entend ici, d'une part, les sels d'addition d'acide obtenus par réaction de la base libre de formule I avec les acides minéraux et organiques et, d'autre part, les sels d'ammonium. Parmi les acides utilisables pour salifier la base de formule I, on peut notamment mentionner les acides chlorhydrique, bromhydrique, acétique, formique, propionique, oxalique, fumarique, maléique, succinique, benzoique, cinnamique, mandélique, citrique, malique, tartrique, aspartique, glutamique, méthanesulfonique, p-toluènesulfonique. Parmi les composés permettant d'obtenir des sels d'ammonium, on peut notamment citer ICH3 ClCH3, ICH2C6H5 et ClCH2C6H5. Les sels d'addi- tion d'acide sont les sels préférés d'un point de vue thérapeutique; parmi lesdits sels d'addition d'acide, le chlorhydrate est l'un des plus intéressants en tant qu'agent sédatif. Un certain nombre de composés typiques suivant l'invention a été consigné de façon nullement limitative dans le tableau I ci-après. TABLEAU I / NHCH 2CH 2OH, HX Produit No. de code HX Ex. 1 CRL 41108 HCl Ex. 2 - CH3SO3H Ex. 3 - 1/2 acide fumarique Ex. 4 - 1/2 acide maléique Ex. 5 (a) - Note (a): base libre Le 2-(2-hydroxyéthylamino)-4-phénylthiazole et ses sels d'addition peuvent être préparés selon une méthode connue en soi par application de mécanismes réactionnels classiques. Le procédé que l'on préconise selon l'invention consiste à remplacer l'un des atomes d'hydrogène du groupe 2-amino du 2-amino-4-phénylthiazole par le groupe B-hydro- xyéthyle. Le meilleur mode de mise en oeuvre de ce procédé, qui est illustré par le schéma A: Sk NH2 | HalCO-COOAlk (III) ê />NHCO-COOAlk (IV) I/> NHCH2CH2OH (I) N (o A1K représente un groupe alkyle inférieur, notamment en C1-C2, et de préférence le groupe CH2CH3; et, Hal repré- sente un atome d'halogène, notamment F, Cl,Br, l'halogène préféré étant le chlore),est caractérisé en ce que 1 ) on fait réagir le 2-amino-4phénylthiazole (II) avec un halogénure d'un monoester d'alkyle inférieur de l'acide oxalique (III), pour obtenir un 2-alkyloxalylamido- 4-phénylthiazole (IV), puis 2 ) on réduit les fonctions amide et ester dudit 2-alkyloxalylamido-4-phénylthiazole (IV),ainsi obtenu,au moyen de AlLiH4. La réaction II + III - IV du stade 1 ) est avanta- geusement mise en oeuvre dans un solvant organique anhydride, pendant au moins 0,25 h, à raison de plus d'une mole de III pour une mole de II (en particulier 1,1 mole de III pour 1 mole de II), en présence d'un moyen accepteur de proton (notamment une base organique telle que la pyridine et les a, B et y-picolines, ladite base organique pouvant intervenir en tant que solvant ouco-solvant de ladite réaction. La réaction IV + AlLiH4 - I du stade 2 ) est réali- sée dans un solvant organique anhydre (de préférence le tétrahydrofuranne) à raison de plus de deux moles de AlLiH4 pour une mole de IV (en particulier 3 moles de AlLiH4 pour 1 mole de IV). Le 2-amino-4-phénylthiazole utilisé comme matière première dans ce procédé peut être préparé selon une méthode connue ou banale en soi, par exemple selon le résumé des Chemical Abstracts 60, 4123c ou la Préparation II ci-après. On a constaté que le 2-(2-hydroxyéthylamino)-4- phénylthiazole et ses sels d'addition agissent sur le système nerveux central (SNC) en tant que moyens sédatifs. Selon l'invention on préconise une composition thérapeutique, qui est caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé choisi parmi le 2-(2-hydroxyéthylamino)-4-phényl- thiazole et ses sels d'addition non-toxiques. Bien entendu dans une telle composition, le principe actif, à savoir ici le 2-(2-hydroxyéthylamino)-4-phényl- thiazole, ses sels d'addition non-toxiques et leurs mélanges, intervient en quantité pharmaceutiquement efficace. Selon l'invention on préconise également l'utilisa- tion d'une substance appartenant à l'ensemble comprenant le 2-(2hydroxyéthylamino)-4-phénylthiazole et ses sels d'addition non-toxiques, pour l'obtention d'un médicament sédatif destiné à une utilisation en thérapeutique vis-à- vis des maladies et pathologies exigeant un sédatif pour calmer et pour tranquilliser les patients. D'autres avantages et caractéristiques de l'inven- tion seront mieux compris à la lecture qui va suivre d'exemples de préparation et de résultats d'essais neuro- psychopharmacologiques, l'ensemble de ces éléments n'étant pas limitatif mais donné à titre d'illustration. PREPARATION I Obtention du chtorhydrate de 2-(2-hydroxyéthyLamino)-4-phénytthiazote S NH-CH2-CH2OH, HCl S/ (Exemple 1; No. de code: CRL 41 108) a) 2(EthytoxaLytamido)-4-phénytthiazote Au sein d'une solution de 17,6 g (0, 10 mole) de 2-amino-4-phénylthiazole dans 25 ml de pyridine, on coule en 0,5 h 12,3 ml (0,11 mole) de chlorure d'éthyloxalyle (ClCOCOOC2H5; autres nomenclatures: chloroformylformiate d'éthyle, chlorooxoacétate d'éthyle). On dilue avec 100 ml d'acétone, agite pendant 0,5 h et verse la suspension résultante dans de l'eau froide. Il se forme un précipité que l'on recueille par filtration. Par recristallisation de l'éthanol anhydre on obtient 24,8 g (rendement: 89,85%) de 2-(éthyloxalylamido)-4phénylthiazole de formule / NHCO-COOCH2CH3 se présentant sous la forme d'une poudre jaune. Finst. = 159 C. b) CRL 41 108 Au sein d'une suspension de 6,85 g (0,18 mole) de AlLiH4 dans 200 ml de tétrahydrofuranne, on coule en 1,5 h une solution de 16,56 g (0,06 mole) de 2-(éthyloxalylamido)- 4-phénylthiazole [obtenu comme indiqué au stade a) ci-dessus] dans 200 ml de tétrahydrofuranne. On poursuit l'agitation du mélange résultant pendant 1,5 h puis neutralise l'excès de AlLiH4 par 36 ml d'acétate d'éthyle et décompose les complexes ainsi obtenus par additions successives de 6,9 ml d'eau, 6,9 ml de soude 4N et 21 ml d'eau. On élimine l'in- soluble par filtration, sèche le filtrat sur sulfate de sodium sec et évapore à sec sous pression réduite ledit filtrat ainsi séché. Le résidu d'évaporation résultant [qui contient le 2-(2-hydroxyéthylamino)-4phénylthiazole] est traité par de l'éthanol chlorhydrique dans l'éther diéthylique et le précipité formé est purifié par 2 recristallisations successives, avec traitement au noir CXA, de l'isopropanol et de l'acétonitrile, pour donner 9,5 g (rendement: 61,7%; rendement global a) + b): 55,4%) de CRL 41 108 sous la forme d'une poudre blanche soluble dans l'eau. F = 75 C environ. PREPARATION II Obtention du 2-amino-4-phénylthiazole (No. de code: CRL 41 081) On porte au reflux pendant 2 h une solution de 19,9 g (0,10 mole) d'abromoacétophénone et de 11,4 g (0,15 mole) de thiourée dans 75 ml de méthanol. On évapore à sec sous pression réduite, et reprend le résidu d'évapo- ration par de l'eau. La solution résultante portée au reflux est traitée au noir CXA puis alcalinisée par de l'ammoniaque. Le précipité formé et isolé par filtration et purifié par recristallisation, avec traitement au noir CXA, de l'iso- propanol pour donner 15 g (rendement: 85,15%) de produit attendu se présentant sous la forme d'aiguilles blanches insolubles dans l'eau. Finst = 150 C. PREPARATION III On isole la base libre contenue dans le résidu d'évaporation du stade b) de la Préparation I. Par réaction de ladite base libre avec l'acide méthanesulfonique, l'acide fumarique et, respectivement, l'acide maléique, on obtient les méthanesulfonate, hémifumarate et, respectivement, hémimaléate de 2-(2-hydroxyéthylamino)-4-phénylthiazole (exemples 2-4). On a résumé ci-après les résultats des essais qui ont été entrepris avec le CRL 41 108 (produit de l'exemple 1) selon l'invention. Dans ces essais, le CRL 41 108, en solution dans l'eau distillée (pH 3,5), a été administré par voie intrapéritonéale, sous un volume de 20 ml/kg chez la souris mâle, et, sous un volume de 5 ml/kg chez le rat male. I - TOXICITE L'étude de prétoxicité qui a été réalisée sur des lots de 3 animaux par dose étudiée, montre que chez la souris mâle par voie I.P. - la DL-O (dose maximale non mortelle) est supérieure à 256 mg/kg, - la DL-100 (dose minimale mortelle pour tous les animaux) est inférieure à 1024 mg/kg, - la dose de 512 mg/kg provoque une sédation et une diminu- tion de la réactivité au toucher et de la fréquence car- diaque, et entraîne la mort de 2 animaux sur 3, en 0,5 h, - la DL-60 est de l'ordre de environ 500 mg/kg. II - COMPORTEMENT GLOBAL ET REACTIVITES Des lots de trois animaux sont observés avant, puis 0,25 h, 0,50 h. 1 h, 2 h, 3 h, et 24 h après l'administra- tion du CRL 41 108. On constate ce qui suit: 1 ) chez la souris: - aux doses de 2 m/kget 8 mg/kg: - aucune modification nette du compor- tement et des réactivités par rapport au lot témoin ne recevant que de l'eau distillée; - à la dose de 32 nmg/k: - une hypothermie (valeur maximale: -1,6 C) se manifestant pendant 1 h; - aux doses de 64 m/kgqet 128 mg/kg: - une sédation, - une hypothermie (qui pour la dose de 128 mg/kg, a une valeur maximale de -5 C et se manifeste pendant 3 h), - une diminution de la fréquence res- piratoire, - une diminution des réactivités, du tonus et de la force musculaire; et, 2 ) chez le rat: - aux doses del_mg/kg, 4 rg/kg et 16 mg/kg: - aucune modification du comportementet des réactivités, par rapport aux ani- maux témoins, - des variations de la température rec- tale et du diamètre papillaire sensiblement analoguesà celles des animaux témoins, - à la dose de 64 mg/_kg: - une diminution de la fréquence cardiaque, - une diminution des réactivités, - une diminution de la réaction de peur, - une diminution du tonus et de la force musculaire, et - une hypothermie (valeur maximale -1,9 C) se manifestant pendant 1 h. III - INTERACTION AVEC L'APOMORPHINE 1 ) chez la souris Des lots de 6 souris reçoivent le CRL 41 108 par voie I.P 0,5 h avant l'injection sous-cutanée de 1 mg/kg ou 16 mg/kg d'apomorphine. On observe que le CRL 41 108 induit une hypothermie aux doses de 8 mg/kg, 32 mg/kg et 128 mg/kg et aggrave, surtout aux doses de 32 mg/kg et 128 mg/kg, l'hypothermie provoquée par 1' apomorphine, sans modifier l'attitude de verticalisation et les stéréotypies. 2 ) chez le rat Le CRL 41 108 est administré à des lots de 6 rats 0,5 h avant l'injection sous-cutanée de 0,5 mg/kg d'apomor- phine. On observe que le CRL 41 108 ne modifie pas les stéréotypies induites par l'apomorphine. IV - INTERACTION AVEC L'AMPHETAMINE L'amphétamine (2 mg/kg) est injectée par voie intra- péritonéale à des lots de 6 rats 0,5 h après l'administra- tion de CRL 41 108. On constate que le CRL 41 108, à la plus forte dose étudiée (64 mg/kg), provoque une diminution des stéréotypies amphétaminiques. V - INTERACTION AVEC LA RESERPINE Le CRL 41 108 est administré à des lots de 6 souris 0,5 h avant l'injection intrapéritonéale de 0,5 mg/kg d'oxotrémorine. 1 ) Action sur la température Le CRL 41 108, aux doses de 8 mg/kg, 32 mg/kg et 128 mg/kg est hypothermisant et aggrave l'hypothermie induite par l'oxotrémorine après un temps de latence de 1,5 h. 2 ) Action sur les tremblements Le CRL 41 108 ne modifie pas les tremblements dus à l'oxotrémorine. 3 ) Action sur les symptômes cholinergiques péri- phériques. On constate que le CRL 41 108 ne modifie pas les signes de stimulation cholinergique périphérique (saliva- tion, lacrymation, défécation) dés à l'oxotrémorine. VII - ACTION SUR LE TEST DES QUATRE PLAQUES, LA TRACTION ET L'ELECTROCHOC Le test est pratiqué sur des lots de 10 souris 0,5 h après l'administration de CRL 41 108. On observe que le CRL 41 108, aux doses de 32 mg/kg et 128 mg/kg, diminue le nombre de passages punis, qu'il ne provoque pas d'incordination motrice et qu'il ne modifie pas les effets convulsivants et létaux de l'électrochoc. VIII - ACTION SUR LA MOTILITE SPONTANEE Une demi-heure après avoir reçu le CRL 41 108, les souris (6 par dose, 12 témoins) sont placées en actimètre o leur motilité est enregistrée pendant 30 minutes. On constate que le CRL 41 108, aux doses de 32 mg/kg et 128 mg/kg, diminue nettement l'activité motrice spontanée chez la souris. IX - ACTION SUR L'AGRESSIVITE INTERGROUPES Apres avoir séjourné pendant 3 semaines dans chacune des moitiés d'une cage séparées par une cloison opaque, des groupes de 3 souris reçoivent le CRL 41 108. Une demi-heure plus tard, les deux groupes d'une même cage sont réunis par retrait de la cloison et on note le nombre de combats qui surviennent en 10 minutes. On observe que, dès la dose de 0,5 mg/kg, le CRL 41 108 diminue de façon statistiquement significative le nombre de combats. X - ACTION VIS-A-VIS DE QUELQUES COMPORTEMENTS PERTURBES PAR DIVERS AGENTS 1 ) Motilité réduite par habituation à l'enceinte Après 18 heures de séjour dans les actimètres, les souris (6 par dose, 12 témoins) reçoivent le CRL 41 108. Elles sont aussitôt replacées dans leurs enceintes respec- tives et, une demi-heure plus tard, on enregistre leur mo- tilité pendant 30 minutes. 1.1 On note que le CRL 41 108 ne provoque pas de reprise motrice nette de l'activité/chez la souris habituée à son enceinte. 2 ) Motilité réduite par agression hypoxique Une demi-heure après avoir reçu le CRL 41 108, les souris (10 par dose, 20 témoins) sont soumises à une anoxie hypobare aigUe [dépression de 600 mmHg (i.e. environ 8 x 104 Pa) en 90 secondes, puis détente de 45 secondes], puis elles sont placées en actimètre o leur motilité est enregistrée pendant 10 minutes. On constate que le CRL 41 108, à la plus forte dose étudiée (128 mg/kg), entraîne une faible détérioration de la récupération motrice chez les souris dont l'activité a été déprimée à la suite d'un bref séjour dans une enceinte à pression réduite. 3 ) Anoxie asphyxique Des lots de 10 souris reçoivent le CRL 41 108, 0,5 h avant l'administration intrapéritonéale de 32 mg/kg de triiodoéthylate de gallamine (substance curarisante de référence). Le CRL 41 108 ne modifie pratiquement pas le délai d'apparition des convulsions et de la mort consécutives à une anoxie asphyxique provoquée par un curarisant. XI - INTERACTION AVEC LE BARBITAL Une demi-heure après l'administration de CRL 41 108 des lots de 10 souris reçoivent une injection intrapérito- néale de barbital (220 mg/kg). On constate que, aux doses utilisées, le CRL 41 108 ne modifie pas la durée du sommeil barbiturique. XII - ACTION SUR LE "DESESPOIR COMPORTEMENTAL" Une demi-heure après avoir reçu le CRL 41 108, des lots de 6 souris sont placés dans un bécher rempli d'eau sur une hauteur de 6 cm. On note la durée totale d'immobi- lité entre la 2ème et la 6ème minute suivant l'immersion. On observe que le CRL 41 108 diminue, aux doses de 32 mg/kg et surtout de 128 mg/kg, la durée de l'immobilité dite de "désespoir" de la souris placée en immersion forcée. XIII - ACTION VIS-A-VIS DE LA SEROTONINE On a voulu recherché l'activité du CRL 41 108 vis- à-vis des tremblements induits chez la souris par la séro- tonine (5-hydroxytryptophane ou 5-HT) associée à un inhibi- teur de la monoamine-oxydase (en abrégé I.M.A.O), dans le cas d'espèce le nialimide. Des lots de 20 souris males reçoivent le nialimide (20 mg/kg) par voie gastrique 18 h avant l'injection I.P. de ( ) -5-HT (20 mg/kg, le CRL 41 108 étant injecté par voie I.P. 30 minutes avant le ( ) -5-HT. Immédiatement après l'injection de ( ) -5-HT, les souris sont placées individuellement dans des boites trans- parentes en plastique ("plexiglas"). On note en tout ou rien les tremblements généralisés, les tremblements partiels, les secousses de la tête (en anglais: "head twitch") pendant 2,5 h. Les tremblements totaux regroupent les tremblements partiels et/ou généralisés. On constate que, chez la souris prétraitée par un I.M.A.O., le CRL 41 108 n'entraîne pas l'apparition de tremblements généralisés après administration d'une dose liminaire de ( ) -5-HT. A la plus forte dose utilisée (128 mg/kg), le CRL 41 108 semble diminuer les tremblements totaux et les secousses de la tête. L'absence de potentialisation des effets comporte- mentaux induits par le 5-HT chez la souris, rend improbable une participation sérotonergique du CRL 41 108 dans les mécanismes responsables de son action anti-agressive dans le cadre du test de l'agressivité intergroupes sus-visé. XIV - CONCLUSIONS L'étude neuropsychopharmacologique met en évidence que le CRL 41 108 est un agent sédatif (i) induisant une diminution de l'agressivité à une dose ne diminuant pas l'activité motrice spontanée, et (ii) diminuant la durée de désespoir comportemental de la souris. En clinique, le CRL 41 108 s'est avéré être, en tant que- sédatif, un excellent médicament calmant chez l'homme adulte. La posologie préconisée chez l'homme adulte est de 2 à 3 gélules par jour, renfermant chacune mg de CRL 41 108. REVENDICATIONS 1. Dérivé de 4-phénylthiazole caractérisé en ce qu'il est choisi parmil'ensemble constitué par a) le 2-(2-hydroxyéthylamino)-4phénylthiazole de formule développée s I >. NHCH2CH2OH (I) et, b) ses sels d'addition. 2. Chlorhydrate de 2-(2-hydroxyéthylamino)-4-phényl- thiazole. 3. Composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un dérivé de 4-phénylthiazole selon la revendication 1 choisi parmi le 2-(2-hydroxyéthylamino)- 4-phénylthiazole et ses sels d'addition non-toxiques. 4. Utilisation d'une substance appartenant à l'ensemble des dérivés de 4phénylthiazole selon la revendication 1 et choisi parmi le 2-(2hydroxyéthylamino)-4-phénylthiazole et ses sels d'addition non-toxiques, pour l'obtention d'un médicament sédatif destiné à une utilisation en thérapeuti- que vis-à-vis des maladies et pathologies exigeant un sé- datif pour calmer ou tranquilliser les patients. 5. Procédé de préparation d'un dérivé de 4-phényl- thiazole choisi parmi l'ensemble constitué par a) le 2-(2hydroxyéthylamino)-4-phénylthiazole, et b) ses sels d'addition, ledit procédé étant caractérisé en ce que 1 ) on fait réagir le 2-amino-4phénylthiazole de formule S / N/- NH2 \ avec un halogénure d'un monoester d'alkyle inférieur de l'acide oxalique de formule HalCO- COOAlk (III) o Hal représente un atome d'halogène, notamment F, Cl ou Br, et Alk représente un groupe alkyle inférieur, notamment en C1-C2 et de préférence le groupe éthyle, pour obtenir un dérivé 2-alkyloxalylamido-4-phénylthiazole de formule If >. NHCO-COOAlk (IV) o Alk est défini comme indiqué ci-dessus, puis 2 ) on réduit ledit composé de formule IV,ainsi obtenu, au moyen de AlLiH4. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la réaction du stade 1 ) est mise en oeuvre dans un solvant organique anhydre, pendant au moins 0,25 h, à rai- son de plus d'une mole de III pour une mole de II, en présence d'un moyen accepteur de proton, notamment une base organique. 7. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la réaction de réduction du stade 2 ) est réalisée dans un solvant organique anhydre, à raison de plus de deux moles de AlLiH4 pour une mole de composé IV. 8. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'on utilise 1, 1 mole de III pour 1 mole de II, et en ce que le moyen accepteur de proton est choisi parmi la pyridine et la picoline. 9. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'on utilise 3 moles de AlLiH4 pour 1 mole de compo- sé IV, et en ce que le solvant organique anhydre est le tétrahydrofuranne.