Brevet FR2604623A1 — publié le 19880408

La présente invention concerne un dentifrice cosmétique et thérapeutique antiplaque stable qui con- tient l'association synergique d'hexétidine, d'un sel de zinc, d'un composé fournissant des ions fluorurés, un surfactif choisi en particulier parmi un détergent anionique, non ionique ou zwitterionique ou un mélange de tels détergents, un polyéthylène-glycol comme agent humectant, un agent gélifiant non ionique et un abrasif dentaire compatible, et dont le pH est d'environ 5-6. L'hexétidine, qui est un dérivé d'amino-hexa- hydropyrimidine, est un agent antibactérien à large spectre, et a été incorporée dans un certain nombre de produits, dont des bains de bouche (Oraldene, Sterisil) et des dentifrices (Mentadent-P). Le brevet des E. U. A. N 2 837 463 décrit des compositions thérapeutiques, y compris des bains de bouche et des dentifrices, conte- nant de tels composés antibactériens dérivés d'hexahy- dropyrimidine. Le brevet britannique fait également con- nattre des compositions thérapeutiques à usage dentaire 2D contenant une 5-méthyl-5-amino-hexahydropyrimidine, ces compositions à usage dentaire comprenant des pâtes, pou- dres, liquides, chewing-gums, comprimés, pastilles et ta- blettes. Des 5-aminohexahydropyrimidines et un procédé pour les préparer sont décrits dans le brevet des E. U.A. N 2 387 043, qui est cité ici à titre de référence. L'utilisation d'hexétidine (5-amino-1,3-bis (2-éthylhexyl)-5-méthyl-hexahydropyrimidine) comme ad- ditif antibactérien facultatif dans des compositions à usage buccal est connue dans l'art antérieur, comme dé- crit dans les brevets des E. U. A. N 3 622 661, 3 984 537, 3 989 814, 4 490 353 et 4 528 182, et dans les bre- vets britanniques N 1 533 634 et 1 461 896. Le brevet des E. U. A. N 4 522 806, la deman- de de brevet européen N 049 830 et le brevet britannique N 2 084 870 font connaitre des compositions à usage buc- cal contenant de l'hexétidine et des sels de zinc, desti- nées à inhiber la plaque dentaire sans tacher les dents, dans un véhicule aqueux pour usage buccal contenant de la glycérine et facultativement un fluorure. Cependant, des tentatives visant à formuler un dentifrice antiplaque stable à base de ces ingrédients en utilisant de la glycérine, qui est l'humectant pour dentifrices le plus courant, ont été infructueuses. Les compositions contenant de la glycérine étaient molles et se séparaient pendant les essais de vieillissement accé- léré. On a constaté qu'en utilisant un humectant du type polyéthylèneglycol, on peut préparer des compositions qui sont cosmétiquement stables et passent avec succès les essais de vieillissement accéléré. En outre, en raison de l'interaction avec les ingrédients de la formule, il était difficile de formu- ler un dentifrice contenant de l'hexétidine (5-amino-1,3- bis(2-éthylhexyl)-5-méthyl-hexahydropyrimidine), du zinc (Zn++) et un fluorure (F-) dans lequel l'hexétidine ac- tive ne soit inactivée ou décomposée qu'au minimum, et le fluorure (F-) ou le zinc (Zn++) soluble ne soit com- plexé ou perdu qu'au minimum. Pour surmonter cette diffi- culté, on a découvert que le fait d'associer un surfac- tif choisi entre un surfactif anionique, non ionique, zwitterionique et leurs mélanges comme agent solubili- sant pour l'hexétidine insoluble dans l'eau, d'employer 3 2604623 du polyethylène-glycol comme humectant, d'utiliser un agent gélifiant non ionique tel que l'hydroxyéthylcellu- lose, d'associer un abrasif dentaire compatible, de pré- férence l'alumine hydratée, l'alumine calcinée ou un gel de silice hydratée, et de maintenir un pH inférieur à 6 environ, et de préférence compris entre 5 et 6, pré- serve et améliore l'activité antimicrobienne de l'hexé- tidine associée aux sels de zinc (Zn++) et au fluorure (F-) dans le dentifrice. L'art antérieur ne décrit pas de dentifrice antiplaque cosmétiquement et thérapeutiquement stable contenant comme ingrédients essentiels une association antimicrobienne d'hexétidine, d'un sel de zinc et d'un composé fournissant des ions fluorure; un surfactif; un humectant du type polyéthylène-glycol; un agent gé- lifiant non ionique; et un abrasif dentaire compatible, ledit dentifrice ayant un pH inférieur à 6 environ. On a maintenant découvert que des compositions dentifrices, telles qu'une crème dentaire et une pate dentifrice, contenant l'association antimicrobienne d'hexétidine, d'un sel de zinc et d'un fluorure, effica- ce comme agent antiplaque, peut être thérapeutiquement stabilisée contre la désactivation de l'activité antimi- crobienne, ansi que cosmétiquement stabilisée contre une séparation des ingrédients et une séparation de phases au cours du vieillissement, par l'utilisation conjointe d'un surfactif avec un abrasif dentaire compatible, un humectant du type polyéthylène-glycol, un agent gélifiant non ionique (par exemple une hydroxyéthyl-cellulose), et en maintenant le pH de cette composition à une valeur de -6 environ. Par conséquent, un but principal de la présente invention est de fournir un dentifrice antiplaque et anti- gingivite cosmétiquement stable, à base de l'association d'hexétidine, d'un sel de zinc et d'un fluorure, qui con- tient un humectant du type polyéthylène-glycol. 4 2604623 Un autre but de la présente invention est de fournir un dentifrice antiplaque thérapeutiquement sta- ble, à base de l'association antibactérienne d'hexétidine, de Zn++ et de F-, qui contient un surfactif anionique, non ionique ou zwitterionique et un agent gélifiant non ionique, et dont le pH est au maximum de 6 environ et de préférence d'environ 5-6. Un autre but encore de la présente invention est de fournir un dentifrice antiplaque stable à base de l'association antibactérienne d'hexétidine, de Zn++ et de F-, qui contient comme ingrédients essentiels un abra- sif dentaire compatible tel que l'alumine calcinée, l'alu- mine hydratée ou un gel de silice hydratée, un humectant du type polyéthylène-glycol, un agent gélifiant non ioni- que tel que l'hydroxy-éthyl-cellulose, et un surfactif choisi notamment parmi les détergents anioniques, non ioniques et zwitterioniques. Un autre but de la présente invention est d'at- ténuer ou de supprimer des effets secondaires éventuels, tels qu'une formation de taches sur les dents et un goût amer, en utilisant de faibles teneurs en hexétidine dans le dentifrice. D'autres buts, avantages et caractéristiques nouvelles de l'invention se dégageront d'une part de la description suivante et apparaîtront clairement d'autre part aux spécialistes à l'examen de ce qui suit ou à la mise en pratique de l'invention. Pour atteindre les buts ci-dessus ainsi que d'autres conformément à la présente invention telle que décrite et illustrée ici dans ses grandes lignes, le den- tifrice antiplaque stable de la présente invention com- prend comme ingrédients essentiels une quantité antibac- térienne efficace de l'association d'hexétidine, d'un sel de zinc et d'un composé fournissant des ions fluoru- re, un surfactif, un agent gélifiant non ionique, un hu- mectant du type polyéthylène-glycol et un abrasif dentai- 2604623 re compatible, ledit dentifrice ayant un pH acide d'envi- ron 6 au plus. Plus particulièrement, la présente invention concerne un dentifrice antiplaque stable comprennant l'association de faibles teneurs d'environ 0,1-0,75 % en poids d'hexétidine, d'environ 0,1-5 % d'un sel de zinc et d'environ 0,05-2 % d'un composé fournissant des ions fluo- rure comme agent anticarie et antibactérien, environ 20- % d'un humectant du type polyéthylène-glycol, environ 0,5-5 % d'un agent gélifiant non ionique, environ 0,5-5 % d'un surfactif choisi parmi les détergents anioniques, non ioniques et zwitterioniques, et environ 40-60 % d'un abrasif dentaire compatible, ledit dentifrice ayant un pH acide d'environ 6 au plus et de préférence d'environ 5-6. L'hexétidine est un antibactérien à large spec- tre insoluble dans l'eau, dont la formule chimique est: CH2 2H5 C2H5 CH-CH2-CH2-CHi2-C'H-2- CH3 -CH N-CH2-CH-CH2 I I CH2 2 NH2 CH3 et le nom systématique la 5-amino-1,3-bis(2-éthylhexyl) -5-méthylhexahydropyrimidine. Comme il en est question ci-dessus, l'hexétidine a été utilisée comme agent anti- bactérien dans des compositions à usage buccal antipla- que et antigingivite. Cependant, l'hexêtidine est un produit chimique au goût amer, si bien que son emploi est limité à de faibles teneurs afin de minimaliser le goût amer, ce qui à son tour limite son activité théra- peutique. Toutefois, de faibles teneurs en hexétidine, de l'ordre d'environ 0,1-0,75 % en poids, en association avec des sels de zinc hydrosolubles en des proportions d'environ 0,1-1,7 % en poids, déploient une activité anti- microbienne accrue par voie de synergie, comme le montre le Tableau 1 par mise à l'épreuve contre Strep. mutans, la bactérie rencontrée dans la plaque dentaire. L'association d'hexétidine avec un sel de zinc en tant qu'agent antiplaque dans des compositions à usage buccal est révélée par le brevet des E. U. A. No 4 522 806 et le brevet européen N 049 830, qui sont cités ici à titre de référence. Le sel de zinc contenu avec l'hexé- tidine dans l'association antibactérienne peut être n'importe quel sel de zinc hydrosoluble tel que le chlo- rure de zinc, l'acétate de zinc, le sulfate de zinc, etc. Le fluorure de zinc et le citrate de zinc sont moins solu- bles mais peuvent être également utilisés. Le Tableau 1 donne des résultats d'essais avec Strep. mutans en termes de concentration inhibitrice mi- nimale (CIM). Tous les ingrédients actifs sont dans des mélan- ges eau/alcool/propylèneglycol. TABLEAU I Ingrédient millionièmes Rapport CIM, Indice Actif millionièmes CIF Hexétidine/ zinc++ 150/150 1:1 0,12/0,12 0,20 Hexétidine 750 --- 0,60 ---- Zinc++ 750 --- 40,00 ---- La plus basse valeur de CIM (0,12 millionième) témoigne d'une plus forte activité antibactérienne, La concentra- tion inhibitrice fractionnaire (CIF) a été calculée d'après les résultats de CIM pour chaque rapport. Les résultats de CIM montrent que l'activité antimicrobienne de l'association n'est pas la somme des activités antibactériennes des composants individuels, mais qu'il s'agit d'un agent antibactérien synergiquement plus efficace à de plus faibles concentrations, Une con- centration minimale de 0,60 millionième d'hexétidine seu- le est nécessaire pour une inhibition bactérienne totale, et une concentration minimale de 40 millionièmes de zinc++ seul est nécessaire pour une inhibition bactérienne tota- le, tandis qu'une concentration de 0,12 millionième d'hexêtidine en association avec 0,12 millionième de zinc++ réalise une inhibition bactérienne totale. Cet ac- croissement de l'activité antibactérienne de l'hexétidine, dé à la présence du zinc++, réduit la quantité nécessaire pour produire un effet thérapeutique, et cela réduit à un minimum le goût amer qui accompagne l'hexétidine. Le troisième composant de l'association anti- bactérienne est un composé fournissant des ions fluorure qui est caractérisé par son aptitude à libérer des ions fluorure dans l'eau et par une sensible absence de réac- tion avec les autres composés du dentifrice. Parmi ces matières se trouvent des fluorures minéraux, tels que des sels de métaux alcalins, de métaux alcalino-terreux et de métaux lourds, par exemple le fluorure de sodium, le fluo- rure de potassium, le fluorure d'ammonium, le fluorure de plomb, un fluorure de cuivre tel que le fluorure cui- vreux, le fluorure de zinc, un fluorure d'étain tel que le fluorure stannique ou le chlorofluorure stanneux, le fluorure de baryum, le fluorosilicate de sodium, le fluo- rosilicate d'ammonium, le fluorozirconate de sodium, le monofluorophosphate de sodium, les mono et difluorophos- phates d'aluminium, et le pyrophosphate de sodium et de calcium fluoré. On préfère les fluorures de métaux alca- lins, tels que les fluorures de sodium et de potassium, le monofluorophosphate de sodium, et leurs mélanges. Lorsque le composé fournissant des ions fluorure est le fluorure de zinc, le composé fournissant des ions fluoru- re et le sel de zinc de la présente invention sont un seul et même composé. 8 2604623 La proportion de composé fournissant des ions fluoruredépend dans une certaine mesure du type de compo- sé, de sa solubilité et du dentifrice, mais ce doit être une proportion non toxique. Dans une préparation épaisse à usage buccal, telle qu'une pRte dentifrice ou une crè- me dentaire, une proportion de ce composé qui libère un maximum de 1 % en poids d'ions fluorure, par rapport au poids de la préparation, est considérée comme satisfai- sante. On peut utiliser toute proportion minimale de ce composé, mais il est préférable d'utiliser suffisamment de composé pour libérer 0,005 à 1 %, de préférence envi- ron 0,1 %, d'ions fluorure. Typiquement, dans le cas de fluorures de métaux alcalins, ce composant est présent en une proportion d'au moins 2 % en poids, par rapport au poids de la préparation, et de préférence comprise entre 0,5 et 1 %. Dans le cas du monofluorophosphate de sodium, ce composé peut être présent en une proportion allant jusqu'à 7,6 % en poids, plus généralement de 0,76 %. De plus, on a constaté que le pH de ce système dentifrice doit être maintenu au-dessous de 6, et de pré- férence entre 5 et 6, pour préserver la réactivité de l'ion zinc et de l'hexétidine dans le dentifrice. Le pH du dentifrice peut être ajusté à 5-6 avec un acide appro- prié tel que l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide chlorhydrique, l'acide phosphorique, etc., si cela est nécessaire. La disponibilité de l'ion zinc, de l'hexéti- dine et du fluorure a été démontrée par des essais in vi- tro effectués sur des compositions de dentifrices qui ont passé de façon satisfaisante les essais de vieillis- sement accéléré. Le dentifrice selon l'invention peut se présen- ter sous forme d'une pate dentifrice, d'une crème dentai- re ou d'un gel, contenant un agent de polissage ou abra- sif dentaire compatible et dont le véhicule liquide peut être constitué d'eau, typiquement en une proportion d'en- viron 10-35 % en poids de la composition, et d'un poly- éthylène-glycol comme humectant en une proportion d'en- viron 20-30 % en poids. Les polyéthylène-glycols utili- sés comme humectants dans la présente invention ont un poids moléculaire moyen limité à 1000, par exemple d'en- viron 200-1000, de préférence environ 400-800, et mieux encore environ 550-650. Ces produits peuvent être obte- nues en provenance de Union Carbide Chemicals Company sous les désignations Carbowax-600, Carbowax-400, etc., et ils sont facilements miscibles à l'eau. Des ingré- dients liquides particulièrement avantageux consistent en des mélanges d'eau avec du polyéthylène-glycol. Il est possible d'utiliser, dans un intervalle d'environ 0,5-5 % en poids, un agent gélifiant non ioni- que (agent épaississant), y compris des gommesnaturelles et synthétiques telles que l'hydroxyéthyl-cellulose, l'hydroxyméthyl-cellulose, la méthylcellulose, etc. L'agent gélifiant préféré est l'hydroxyéthyl-cellulose. Dans une pâte dentifrice, une crème dentaire ou un gel, les liquides et les solides sont proportion- nés pour former une masse crémeuse ou gélifiée pouvant être extrudée d'un récipient sous pression ou un tube compressible. Un ingrédient essentiel du dentifrice stable de la présente invention est un agent tensio-actif choi- si en particulier parmi les détergents anioniques, non ioniques et zwitterioniques, en des proportions d'envi- ron 0,5-5 % en poids. Le surfactif est compatible avec l'association antibactérienne d'hexétidine, de sel de zinc et de fluorure, il solubilise l'hexétidine, et il ne réagit pas avec le sel de zinc ou d'autres composants de ladite association antibactérienne ni ne désactive l'hexétidine. Des détergents anioniques appropriés sont les sels hydrosolubles de monoglycérides d'acides gras supé- rieurs monosulfatés, tels que le sel de sodium de mono- glycéride monosulfaté d'acides gras d'huile de coprah hy- drogénée, des alkylsulfates supérieurs tels que le lauryl- sulfate de sodium, des alkylarylsulfonates tels que le dodécylbenzènesulfonate de sodium, des (alkyle supérieur) sulfoacétates, des esters d'acides gras supérieurs de 1,2- dihydroxypropanesulfonates, et des acylamides aliphatiques supérieurs sensiblement saturés formés avec des acides aminocarboxyliques aliphatiques inférieurs, tels que ceux dont les radicaux alkyle, acyle ou d'acide gras comptent 12 à 16 atomes de carbone. Des exemples des amides men- tionnés en dernier lieu sont la N-lauroylsarcosine, et les sels de sodium, potassiuT et éthanolamine de N-lau- royl-, N-myristoyl- ou N-palmitoyl-sarcosine, Les agents tensio-actifs non ioniques compren- nent des produits de condensation de monostéarate de sor- bitanne avec environ 20-60 moles d'oxyde d'éthylène (par exemple les produits de la série "Tween") tels que le monoisostéarate de polyoxyéthylène(20)-sorbitanne ou le diisostéarate de polyoxyéthylène(40)sorbitanne, des produits de condensation d'oxyde d'éthylène avec l'oxyde de propylène (produits de la série "Pluronic"), des pro- duits de condensation d'éthers ou alcools gras supérieurs avec l'oxyde d'éthylène, des produits de condensation d'alkylthiophénols avec 10 à 15 motifs oxyde d'éthylène, et des produits d'addition d'oxyde d'éthylène sur des monoesters d'hexa-alcools et les esters internes tels que le monolaurate de sorbitanne, le monooléate de sor- bitol, le monopalmitate de mannitane et le monoisostéa- rate de sorbitanne. Les agents tensio-actifs zwitterioniques com- prennent les bétaines et les sulfobétaInes. Des alkyl- diméthyl-bétaines typiques comprennent la décyl-bétaine ou 2-(N-décyl-N,N-diméthylammonio)acétate, la coprah- bétaine, la myristyl-bétaine, la palmityl-bétaine, la lauryl-bétaIne, la cétyl-bétaine, la stéaryl-bétaine, etc. Les amido-bétaines comprennent de même la (coprah) 1 ?.2604623 il amidoéthyl-bétaine, la (coprah)amidopropyl-bétaïne, la lauramidopropylbéta'ne, etc. Les sulfobétaines ont une structure similaire à celle des bétaInes mais portent un groupe sulfonate à la place du groupe carboxylate, et elles comprennent les alkyl-sulfobétalnes, les alkyl- amido-sulfobétaines et les alkylamino-sulfobétaines. Un autre ingrédient essentiel dans les présen- tes compositions dentifrices est le polyéthylène-glycol qui est employé comme seul humectant pour donner de la stabilité cosmétique (physique) à la composition. La glycérine, qui est le plus courant des humectants pour dentifrices, peut être incompatible avec l'association antibactérienne hexétidine/sel de zinc/fluorure et elle fait apparaître une séparation de phases au cours des essais de vieillissement accéléré. L'humectant du type polyéthylène-glycol constitue environ 20-30 % en poids de la composition. Un autre ingrédient essentiel du présent den- tifrice est un agent gélifiant qui est une gomme non ionique, en une proportion limitée à 5 % en poids et de préférence d'environ 0,5-3 %. On a constaté que les grandes molécules organiques anioniques telles que la carboxyméthyl-cellulose ont le pouvoir potentiel de dé- * sactiver l'activité antibactérienne. Par conséquent, l'hydroxyéthyl-cellulose, qui est une molécule organi- que non ionique, est l'agent gélifiant préféré. On peut utiliser d'autres agents gélifiants non ioniques, tels que l'hydroxyméthyl-cellulose et autres. Un autre ingrédient essentiel du présent den- tifrice est une matière de polissage ou abrasif dentaire insoluble dans l'eau, qui est compatible avec la compo- sition. L'agent de polissage ou abrasif constitue envi- ron 40-60 % en poids de la composition dentifrice. Des agents de polissage appropriés comprennent l'alumine hy- dratée, l'alumine calcinée, la silice, y compris la si- lice acide, neutre ou alcaline, un gel de silice hydra- 12 2604623 tée, le phosphate dicalcique dihydraté, le métaphosphate de sodium ou de potassium, le phosphate tricalcique et autres phosphates, le carbonate de calcium, le silicate d'aluminium, les silicates de zirconium, des matières plastiques telles qu'un polyméthacrylate? la bentonite, et leurs mélanges. Des matières de polissage préférées comprennent l'alumine calcinée, l'alumine hydratée et un gel de silice hydratée. On a constaté qu'il est possible d'obtenir un dentifrice antiplaque stable à base de l'association an- tibactérienne hexétidine/sel de zinc/fluorure seulement en utilisant l'association d'ingrédients spécifiques constituée par le surfactif, le polyéthylène-glycol, l'agent gélifiant non ionique et un abrasif compatible, Diverses autres matières peuvent être incorpo-. rées dans les préparations à usage buccal de l'invention, y compris des agents colorants ou blanchissants, tels que le bioxyde de titane, des conservateurs, des parfums, des agents aromatisants et édulcorants et leurs mélanges, et des agents acidifiants, en des proportions minimales limitées à 5 % en poids, de préférence à 1 %, pourvu que ces matières n'affectent pas défavorablement les proprié- tés antibactériennes et les propriétés de stabilité des nouvelles compositions dentifrices de la présente inven- tion. Avantageusement, l'agent aromatisant consiste prin- cipalement en une huile essentielle, par exemple de men- the poivrée ou de menthe verte, ou en un mélange de tel- les huiles essentielles. La composition dentifrice de la présente inven- tion est préparée par des procédés classiques de fabrica- tion des potes dentifrices, des crèmes dentaires et des gels. Plus particulièrement, une pate dentifice ou une crème dentaire peut être préparée en dispersant un agent gélifiant dans un liquide (humectant et/ou eau), en ajou- tant et mélangeant à cette dispersion une solution aqueu- se d'ingrédients hydrosolubles tels que fluorures, sels 13 2604623 de zinc, saccharine et autres, puis en ajoutant et mélan- geant l'agent de polissage, et enfin en ajoutant et mé- langeant le surfactif, l'hexétidine et l'aromatisant, et en conditionnant sous tube ou d'une autre manière la composition finale. Dans l'utilisation pratique de la présente in- vention, pour améliorer l'hygiène bucco-dentaire, la com- position dentifrice de l'invention est appliquée réguliè- rement à l'émail dentaire par brossage des dents durant 30-90 secondes au moins une fois par jour. Les exemples non limitatifs suivants illus- trent la présente invention. Toutes les proportions des divers ingrédients sont exprimées en poids, sauf indica- tion contraire. EXEMPLES 1 ET 2 Crème dentaire Parties Ingrédients 1 2 Hexétidine 0,20 0,20 Acétate de zinc dihydraté 0,67 Chlorure de zinc 0,42 Fluorure de sodium 0,22 0,22 Laurylsulfate de sodium 1,20 1,20 Polyethylène-glycol 25,00 25,00 Alumine hydratée 42,00 42,00 Alumine calcinée 10,00 10,00 Hydroxyéthyl-cellulose 1,40 1,40 Arome 1,00 1,00 Saccharinate de sodium 0,30 0,30 Eau désionisée, q. s, pour 100,00 100,00 On prépare ces dentifrices en ajoutant une so- lution aqueuse de saccharinate de sodium, fluorure de so- dium et chlorure de zinc. ou acétate de zinc à la disper- sion d'hydroxyéthyl-cellulose dans le polyéthylène-gly- 14 2604623 col 600 et en mélangeant pendant une demi-heure environ. On ajoute ce mélange à un mélange d'alumine hydratée et d'alumine calcinée et les mélange sous vide pendant 20 minutes environ. On y ajoute le laurylsulfate de sodium, l'arôme et l'hexétidine et on mélange sous vide pendant encore 10 minutes. On ajuste le pH du produit final à -6 avec de l'acide chlorhydrique. Les dentifrices sont actifs contre les micro- bes et, après vieillissement de 9 semaines à 49 C, ils sont cosmétiquement stables et présentent les stabilités suivantes des ingrédients actifs: % disponible après Ingrédient actif vieillissement Hexétidine active 65 % Zinc hydrosoluble (Zn++) 60 % Fluorure hydrosoluble (F-) 67 % EXEMPLES 3 ET 4 Crème dentaire Parties Ingrédients 3 4 Hexétidine 0,75 0,75 Acétate de zinc dihydraté 1,68 Chlorure de zinc 1,04 Fluorure de sodium 0,22 0,22 Polyoxyéthylène(20)-monoisostéarate de sorbitanne 1,00 1,00 Polyethyleneglycol 600 20,00 25,00 Alumine hydratée 42,00 42,00 Alumine calcinée 10, 00 10,00 Hydroxyéthyl-cellulose 1,20 1,40 Arôme 1,00 1,00 Saccharinate de sodium 0,30 0,30 Eau désionisée, q. s. pour 100,00 100,00 Le pH est ajusté à 5,0-6,0 avec de l'acide chlorhydrique. Les compositions des Exemples 3 et 4 sont pré- parées selon la même méthode qu'aux Exemples 1 et 2. Les dentifrices sont actifs contre les microbes et, après vieillissement de 9 semaines à 49 C, ils sont cosméti- quement stables et présentent les stabilités suivantes des ingrédients actifs: % disponible après Ingrédient actif vieillissement Hexétidine active 92 % Zinc hydrosoluble (Zn++) 84 % Fluorure hydrosoluble (F-) 60 % EXEMPLE 5 Crème dentaire Ingrédients* Parties Hydroxyéthyl-cellulose 1,40 Fluorure de sodium 0,22 Saccharinate de sodium 0,20 Polyéthylene-glycol 600 21,00 Bioxyde de titane 0,40 Acétate de zinc.2H20 1,00 Hexétidine 0,32 Alumine hydratée 50,00 (coprah)aminopropyl-bétaïne (30 %) 1,00 Eau, q. s. pour 100,00 * Le pH est ajusté'à 5,5 avec de l'acide chlorhydri- que si nécessaire. EXEMPLE 6 Ingrédients Pour-cent Hexétidine 0,2 Polyethylène-glycol 600 20,0 Hydroxyéthyl-cellulose 1,3 *H20, ZnF2, Saccharine acide (pH 4,35) 29,6 Alumine hydratée 47,5 16 2604623 Polyoxyéthylène(20)-monoisostéarate de sorbitanne 1,0 TiO2 0,1 Eau, q. s. pour 100,00 Le pH est de 5,6, Solution aqueuse contenant 0,2 % de saccharine acide et 0,4 % de ZnF2 (0,10 % de F-; 0,15 % de Zn++). On peut apporter des modifications aux compo- sitions ci-dessus. Par exemple, on peut remplacer les agents de polissage particuliers indiqués dans les exem- ples par d'autres agents de polissage tels qu'un gel de silice hydratée. De même, on peut remplacer les surfac- tifs particuliers indiqués dans les exemples par d'au- tres surfactifs anioniques, non ioniques ou zwitterioni- ques. REVENDICATIONS 1. Composition dentifrice antiplaque stable, caractérisée en ce qu'elle comprend, comme ingrédients essentiels, une association d'hexétidine, d'un sel de zinc et d'un composé fournissant des ions fluorure, en une quantité antibactérienne efficace, un surfactif, un agent gélifiant non ionique, un humectant du type poly- éthylene-glycol ayant un poids moléculaire moyen infé- rieur ou égal à 1000 environ et un abrasif dentaire com- patible, et en ce que son pH est d'environ 5-6. 2. Composition dentifrice selon la revendica- tion 1, caractérisée en ce que l'hexétidine constitue environ 0,1-0,75 % du poids de la composition. 3. Composition dentifrice selon la revendica- tion 1, caractérisée en ce que le surfactif est choisi parmi les détergents anioniques, non ioniques et zwitte- rioniques et en ce qu'il constitue environ 0,5-5% du poids de la composition. 4. Composition dentifrice selon la revendica- tion 1, caractérisée en ceel' arasdntaireconstitue envi- ron 40-60 % du poids de la composition. 5. Composition dentifrice selon la revendica- tion 1, caractérisée en ce que l'humectant du type poly- éthylene-glycol constitue environ 20-30 % du poids de la composition. 6. Composition dentifrice selon la revendica- tion 4, caractérisée en ce que l'abrasif dentaire est un mélange d'alumine hydratée et d'alumine calcinée. 7. Composition dentifrice selon la revendica- tion 4, caractérisée en ce que l'abrasif dentaire est l'alumine hydratée. 8. Composition dentifrice selon la revendica- tion 1, caractérisée en ce que l'agent gélifiant est de l'hydroxyéthyl-cellulose et en ce qu'il constitue envi- ron 0,5-5 % du poids de la composition. 9. Composition dentifrice selon la revendica- 18 2604623 tion 3, caractérisée en ce que le surfactif non ionique est choisi parmi le monoisostéarate de polyoxyéthylène (20)-sorbitanne et le diisostéarate de polyoxyéthylène (40)-sorbitanne. 10. Composition dentifrice selon la revendica- tion 3, caractérisée en ce que le surfactif anionique est le laurylsulfate de sodium. 11. Composition dentifrice selon la revendica- tion 3, caractérisée en ce que le surfactif zwitterioni- que est la (coprah)amidopropyl-bétaIne. 12. Composition dentifrice selon la revendica- tion 1, caractérisée en ce que le sel de zinc constitue environ 0,1-5 % du poids de la composition. 13. Composition dentifrice selon la revendica- tion 1, caractérisée en ce que le composé fournissant des ions fluorure constitue environ 0,05-2 % du poids de la composition. 14.-Composition dentifrice selon la revendica- tion 12, caractérisée en ce que le sel de zinc est l'acé- tate de zinc. 15. Composition dentifrice selon la revendica- tion 12, caractérisée en ce que le sel de zinc est le chlorure de zinc. 16. Composition dentifrice selon la revendica- tion 1, caractérisée en ce que le sel de zinc et le com- posé fournissant des ions fluorure sont le fluorure de zinc. 17. Composition dentifrice selon la revendica- tion 1, caractérisée en ce que l'humectant est un poly- éthylène-glycol ayant un poids moléculaire moyen d'envi- ron 400-800. 18. Composition dentifrice selon la revendica- tion 1, caractérisée en ce que l'humectant est un poly- éthylene-glycol ayant un poids moléculaire moyen d'envi- ron 550-650.