Brevet FR2604903A1 — publié le 19880415

La présente invention concerne de nouveaux agents thérapeutiques contre des parasitoses, et des compositions pharmaceutiques les comprenant. Les agents thérapeutiques suivant l'invention sont notamment utiles pour le traitement des maladies provoquées par des protozoaires. Ces agents thérapeu- tiques peuvent, en particulier, être utilisés contre les parasitoses provoquées par des trypanosomidés pathogènes Pt seront décrits de. iaxnière plus spécifique dans leur application contre la leishmaniose. On désigne par le terme de leishmaniose un groupe d'affections qui sont provoquées chez l'homme et les autres mammifères par différentes espèces de parasites du genre Leishmania. Les espèces les plus importantes sont Leishmania tropica, Leishmania aethio- pica, Leishmania mexicana, Leishmania braziliensis et Leishmania donovani (F. Wunderlich et E. Schurr, Biologie in unserer Zeit 14 (1984), 111-120), Les agents pharmaceutiques connus et univer- sellement administrés contre cette affection, qui sont notamment la déhydroémétine et l'amphotéricine B, exercent, en dehors de l'activité souhaitée, des effets secondaires très toxiques et indésirables. L'invention a dès lors pour but de procurer de nouveaux agents thérapeutiques contre des parasitoses, qui soient moins toxiques à activité égale que les principes actifs classiques ou qui aient une plus haute activité pour une toxicité a peu près égale. Par les documents DE-AS-26 11 143, EP-B- O 007 895 et EP-B-0 064 967, on connaît des particules submicroscopiques obtenues par la polymérisation de dérivés d'acide acrylique et contenant sous forme absorbée ou adsorbée une substance biologiquement active. Comme il est dit dans ces documents, ces particules polymériques submicroscopiques chargées de substance biologiquement active peuvent être utilisées pour le traitement de nombreuses maladies et notamment de certains types de cancer. Ces particules chargées d'une substance biologiquement active peuvent être administrées par voie parentérale et offrent notamment comme avantage d'exercer une action thérapeutique prolongée et plus efficace que celle qui peut être obtenue par l'administration de la substance biologi- quement active seule (non fixée sur les particules). De plus, la toxicité des particules chargées est moindre que celle de la substance biologiquement active seule. Les particules subnmicroscopiques obtenues par la polymérisation micellaire d'un cyanoacrylate d'alkyle suivant les procédés décrits dans les brevets EP-B-0 007 895 et EP-B-0 064 967 offrent en outre l'avantage d'être biodégradables. Il a été découvert avec surprise que les particules submicroscopiques préparées par la polyméri- sation de dérivés d'acide acrylique, suivant les procédés décrits dans les documents DE-AS-26 11 143, EP-B-0 007 895 et EP-B-O 064 967, sont actives contre les formes connues de la leishmaniose et contre d'au- tres parasitoses et cela même lorsque ces particules ne sont chargées d'aucune substance biologiquement active. Il a été constaté qu'administrées par voie parentérale, ces partieules niur chargées exercent un effet thérapeu- tique antiparasitaire très prononcé et semblable à celui des médicaments antiparasitaires connus, tout en n'ayant pas la toxicité de ces médicaments. Du fait qu'il est connu à la suite de nom- breuses recherches que ces particules submicroscopiques à base de polymères de dérivés de l'acide acrylique ne sont que peu ou pas toxiques, du moins pour ce qui concerne les quantités administrées à des fins théra- peutiques, ces particules submicroscopiques pures exemptes d'autres principes actifs conviennent comme agents thérapeutiques efficaces contre des parasitoses telles que la leishmaniose. Il a été découvert en outre que les particules subminicroscopiques à base de polymères de dérivés d'acides acryliques, qui sont chargées des principes dont on sait qu'ils sont actifs contre la leishmaniose, manifestent une activité notablement accrue par rapport à celle de la substance utilisée seule et aussi par rapport à celle des particules submicroscopiques non chargées. Il en résulte par conséquent un effet syner- gique qui permet de combattre rationnellement et avec plus d'effet les différentes affections provoquées par Leishmania au moyen de doses réduites d'agents chimio- thérapeutiques, c'est-a-dire avec moins d'effets secondaires. L'invention a donc pour objet un agent théra- peutique contre des parasitoses provoquées par des protozoaires qui consiste en des particules submicro- scopiques dont le diamètre est inférieur à 500 nano- mètres, obtenues par la polymérisation micellaire de dérivés d'acide acrylique. Des dérivés appropriés de l'acide acrylique sont les acrylates d'alkyle, l'acrylamide, les méthacrylates d'alkyle, le métha- crylamide et les cyanoacrylates d'alkyle, le terme "alkyle" désignant un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 12 atomes de carbone. De manière plus spécifique, il est fait usage de particules submicroscopiques à base de cyanoacrylate d'alkyle polymère dont la chaîne alkyle compte 1 a 12 atomes de carbone et en particulier 4 à 7 atomes de carbone. De manière particulière, ces particules peu- vent être obtenues par la polymérisation micellaire de cyanoacrylate d'isobutyle (cyanoacrylate de méthyl-2- propyle) ou de cyanoacrylate d'isohexyle (cyanoacrylate d'éthyl-2-butyle). Il est à noter que les particules submicrosco- piques qui constituent l'agent thérapeutique suivant l'invention peuvent également être formées de copoly- mères préparés au départ de deux ou plusieurs monomères différents. Ces particules peuvent être préparées suivant les procédés décrits dans les documents EP-B-0 007 895 ou EP-B-0 064 967 et consistent en les polymères mentionnés formés par polymérisation ou copolyméri- sation. L'agent thérapeutique suivant l'invention trouve son application dans le traitement de parasi- toses provoquées par des protozoaires. De manière plus particulière, cet agent thérapeutique trouve son application dans le traitement de la leishmaniose. Il est surprenant que ces particules submi- croscopiques polymériques pures exemptes d'autres principes actifs exercent une action thérapeutique très efficace contre la leishmaniose, cette action étant semblable à celle des médicaments connus comme actifs contre cette maladie. Cette action thérapeutique peut être rendue encore plus efficace lorsqu'il est fait usage de particules submicroscopiques polymériques chargées d'au moins une substance connue comme étant active contre la leishmaniose. En particulier, on peut alors faire usage de particules chargées de déhydroémétine et/ou d'amphoté- ricine B. Les agents thérapeutiques conformes A l'inven- tion contiennent les particules submicroscopiques chargées ou non chargées d'une autre substance antipa- rasitaire, sous forme de suspension ou de solution colloidale dans des solutions physiologiquement compa- tibles ou bien sont des poudres sèches qui sont mises en suspension ou en solution colloïdale avant l'admi- nistration dans des solutions physiologiquement compa- tibles, par exemple une solution de chlorure de sodium ou de dextrose. L'invention a également pour objet ces compo- 1 sitions thérapeutiques a administrer par voie parenté- rale et comprenant au moins un agent thérapeutique suivant l'invention en association avec un véhicule appropriée. EXEMPLE.- L'activité des agents thérapeutiques a été éprouvée sur des rats blancs (poids moyen: 340 g) auxquels a été inoculée une dose unique de 50 x 106 agents causaux de l'affection (Leishmania donovani). Les animaux d'épreuve ont été traités au moyen de divers agents thérapeutiques 30 jours après l'inocu- lation, Chaque traitement a consisté en trois injec- tions, chacune de 1 ml, administrées à intervalles de 7 jours. Doses expérimentales injectées (ayant chacune une teneur appropriée en principe actif): a) déhydroémétine en solution aqueuse A 1,2 mg par ml, b) particules submicroscopiques non chargées A base de cyanoacrylate d'isohexyle polymérisé, en suspension aqueuse à 24 mg par mi c) particules submicroscopiques à base de cyano- acrylate d'hexyle polymérisé chargées de 5% de déhydro- émétine (chaque ml de la suspension contient 24 mg de particules submicroscopiques et 1,2 mg de déhydro- émetine). Après le traitement, les agents causaux présents dans la rate ont été déterminés et comparés a ceux retrouvés chez des animaux inoculés de même, mais non traités (témoins). Résultats Traitement Agents causaux de Réduction l'affection, des agents par gramme de rate causaux (%) _ - 36,015 x 106 a 4,870 x 106 86,5 1 b 6, 550 x 106 81,8 c 0,585 x 106 98,4 R E V E N DI C A 'r I O N S -__________________________ 1.- Agent thérapeutique contre des parasitoses provoquées par des protozoaires, caractérisé en ce qu'il consiste en des particules submicroscopiques dont le di.itèLce est intérieur à 500 nanomètres, obtenues par la polymérisation micellaire de dérivés d'acide acrylique. 2.- Agent thérapeutique suivant la revendica- tion 1, caractérisé en ce qu'il consiste en des parti- cules submnicroscopiques obtenues par la polymérisation d'un cyanoacrylate d'alkyle dont la chaîne alkyle, linéaire ou ramifiée, contient de 1 à 12 atomes de carbone, !5 3.- Agent thérapeutique suivant la revendica- tion 2, caractérisé en ce qu'il consiste en des parti- cules submicroscopiques obtenues par la polymérisation d'un cyanoacrylate d'alkyle dont la chaîne alkyle contient de 4 à 7 atomes de carbone. 4.- Agent thérapeutique suivant la revendica- tion 3, caractérisé en ce qu'il consiste en des parti- cules submicroscopiques obtenues par la polymérisation de cyanoacrylate de méthyl-2-propyle. 2) 5.- Agent thérapeutique suivant la revendica- tion 3, caractérisé en ce qu'il consiste en des parti- cules submicroscopiques obtenues par la polymérisation de cyanoacrylate d'éthyl-2-butyle. 6.- Agent thérapeutique contre la leishma- niose, caractérisé en ce qu'il consiste en des parti- cules submicroscopiques suivant l'une quelconque des revendications précédentes. 7.- Agent thérapeutique contre la leishma- niose, caractérisé en ce qu'il consiste en des parti- cules submicr:-scopiques suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5, chargées d'au moins une substance connue comme étant active contre la leishmaniose. 8.- Agent thérapeutique contre la leishmaniose suivant la revendication 7, caractérisé en ce que les particules submicroscopiques sont chargées de déhydro- émétine. 9.- Agent thérapeutique contre la leishmaniose suivant la revendication 7, caractérisé en ce que les particules submicroscopiques sont chargées d'amphoté- ricine B. È 10.- Composition pharmaceutique à administrer par voie parentérale, pour le traitement des parasi- toses provoquées par des protozoaires, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un agent thérapeutique suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5, en association avec un véhicule approprié. 11.- Composition pharmaceutique à administrer par vole parentérale, pour le traitement de la leishma- niose, caractérisé en ce qu'elle comprend au moins un agent thérapeutique suivant l'une quelconque des revendications 6 à 9, en association avec un véhicule approprié.