Brevet FR2601002A1 — publié le 19880108

La présente invention a-our objet de nouveaux composés aromatiques, leur procédé de préparation et leur utilisation en médecine humaine et vétérinaire et en cosmétique. Les composés selon l'invention présentent une activité dans le traitement topique et systémique des affections dermatologiques liées à un désordre de la ?éctinisation (différenciation-prolifératico) et d'affections dermatologiques (ou autres) à composante inflammatoire et/ou immuno allergique et dans le traitement des maladies de dégénérescence du tissu conjonctif, ainsi qu'une activité anti-tumorale. En outre ces composés peuvent être utilisés dans le traitement de l'atopie qu'elle soit cutanée ou respiratoire et du psoriasis rhumatolde. Ces composés possèdent également une bonne activité sur les germes impliqués dans l'acné. Enfin, ils trouvent une application dans le domaine ophtalmologique 15 notamment dans le traitement des cornéopathies. Les composés aromatiques selon l'invention peuvent être représentés par la formule générale suivante: t' R" R2 \ e 3 c() dans laquelle: n est 0 ou 1 1) Lorsque n-=l R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkoxy ayant de I à 4 atomes de carbone, R" représente un atome d'hydrogène, un radical OH, un radical acyloxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou encore un radical amino (NH2), ou R' et R" pris ensemble forment un radical oxo (=- O), méthano (-CH2) ou hydroxy-imino (=N-OU), R1 représente le radical - CH2OH ou le radical -COR10, R10 représentant un atome d'hydrogène, le radical -ORll ou -N Or Rll représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 20 atomes de carbone, monohydroxyalkyle, polyhydroxyalkyle, aryle ou aralkyle éventuellement substitué(s) ou un reste d'un sucre ou encore le radical -(CH2)p-Nr' (C2) pNZI 2 2601002 p étant 1, 2 ou 3 et r'_et r" représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical monohydroxyalkyle éventuellement interrompu par un hétéroatome, un radical polyhydroxyalkyle, un radical aryle ou benzyle éventuellement substitué(s), un reste d'aminoacide ou de sucre aminé ou pris ensemble forment un hétérocycle, R2, R3, R4, R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène, -OH, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical cycloalkyle, cycloalcényle, phényle éventuellement substitué ou un 10 radical correspondant à l'une des formules suivantes: (i) -X-C6H5 (ii) -X-R ou (iii) -NHCOR13 dans lesquelles: X représente -O-, -S-, -SO-, -SO2- ou OCO-, R12 représente un radical alkyle ou fluoroalkyle inférieur, et R3 représente un radical alkyle ou phényle, 13 au moins un des radicaux R2 à R6 étant différent d'un atome d'hydrogène, R7, R et R représentent un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, R7 20 et R9 pris ensemble peuvent former, avec le noyau benzénique, un cycle naphtalénique, à l'exclusion des composés de formule (I) dans laquelle R7 est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle lorsque R4 représente un radical méthyle ou un radical OH, quand R2, R3, R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène ou quand R6 représente un radical hydroxyle, 25 2) Lorsque n=0 R' représente un atome d'hydrogène, R" représente un radical OH ou R' et R", pris ensemble, forment un radical oxo (-0), R1 représente le radical -CH 2OH, -CH=0 ou -COORll, Rll étant un atome 30 d'hydrogène ou un-radical alkyle inférieur, R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, R5 représente (i) soit un radical cycloalkyle ou alkyle ayant de 3 à 6 atomes de 35 carbone et dans ce cas, R4 représente un radical alkyle inférieur, un radical hydroxy ou un radical alkoxy. (ii) soit un atome d'hydrogène et dans ce cas, R4 représente un radical alkyle inférieur, R6 représente un atome d'hydrogène 40 3 2 2601002 et R7 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, et les sels desdits composés aromatiques ainsi que leurs isomères optiques et géométriques. Par radical alkyle inférieur on doit entendre un radical ayant de 1 à 6 atomes de carbone. Parmi les radicaux alkyles infirieurs et ceux ayant jusqu'à 2C atomes de carbone on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle, isooctyle, dodécyle, hexadécyle et octadécyle. Par radical monohydroxyalkyle on doit entendre un radical ayant de 2 10 à 6 atomes de carbone notamment un radical hydroxy-2 éthyle, hydroxy-2 propyle ou hydroxy-2 éthoxyéthyle. Par radical polyhydroxyalkyle, on doit entendre un radical contenant de 3 à 6 atomes de carbone et de 2 à 5 groupes hydroxyles tels que les radicaux dihydroxy-2,3 propyle, dihydroxy-l,3 propyle ou le. reste du 15 pentaérythritol. _ú Par radical aryle, on doit entendre un radical phényle éventuellement substitué par un atome d'halog&ne, -OH, -NO2, un radical alkyle inférieur, un radical triflucrométhyle ou une fonction acide carboxylique. Comme radical aralkyle préféré on peut citer le radical benzyle ainsi que le radical phénéthyle. Par reste d'un sucre, on doit entendre un reste dérivant par exemple du glucose, du mannose, de l'érythrose ou du galactose. Par reste d'amino-acide, on doit entendre un reste dérivant par 25 exemple de la méthionine ou de 1'c ouê -alanine. Parmi les restes de sucres aminés on peut citer ceux dérivant de glucosamine, de galactosamine ou de mannosamine. Par radical cycloalkyle on doit entendre les radicaux ayant de 5 à 12 atomes de carbone notamment les radicaux cyclopentyle, cyclohexyle et 30 adamantyle. Par radical cycloalcënyle, on doit entendre de préférence les radicaux cyclobexen-1 yle et cyclopenten-1 yle. Parmi les radicaux fluoroalkyles préférés on peut citer les radicaux trifluorométhyle et pentafluoroéthyle. Lorsque-les radicaux r' et r" pris ensemble forment un hétérocycle, celuici est de préférence un radical pipéridino, pipérazino, morpholino pyrrolidino ou (hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazino. Quand les composés selon l'invention se présentent sous forme de sels, il peut s'agir soit de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ou 40 encore de zinc, ou d'une amine organique lorsqu'ils comportent au moins une 4- 2 2601002 fonction acide libre, soit de sels d'un acide minéral ou organique notamment de chlorhydrate, de bromhydrate ou de citrate lorsqu'ils comportent au moins une fonction amine. En fonction de la formule (I) ci-dessus les composés de la présente demande peuvent être des dérivés benzéniques ou des dérivés naphtaléniques correspondant aux formules (II) et (III) suivantes: IR7 (11) R1 E5 dans laquelle: R à R, et R' t " ont les mêmes significations que celles données pour lfrm1 R la formule (1), lorsque n=O, R3 R4 (III) R1 dans laquelle: R1 à R6, R' et R" ont les mêmes significations que celles données pour la formule (I) lorsque n=l. Il est à noter que ces composés de formule (III) présentent une bonne stabilité à la lumière et à l'oxygène. Parmi les composés de formule (II) ceux particulièrement préférés correspondent à la formule (IV) suivante: - R' (IV) R'4 R'1 ft5 dans laquelle: R' représente un atome d'hydrogène, R" représente un radical OH ou R' et R" pris ensemble forment un radical oxo (=0), R'1 représente le radical -ClOH, -CH=O ou -COOR'11 R'1 étant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R'2 et R'3 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, et R'5 représente (i) soit un radical cycloalkyle ou alkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone et dans ce cas R', représente un radical alkyle inférieur, un radical hydroxy ou un radical alkoxy, (ii) soit un atome d'hydrogène et dans ce cas R'4 représente un radical alkyle inférieur. Parmi les composés de formule (III) ceux particulièrement préférés correspondent aux formules (V) et (VI) suivantes: # CCR'l (V) COR' 10 R 4 dans laquelle: R'10 représente -OR'l ou -NHR'1, R'1l représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R'2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, et R"4 représente un radical alkyle inférieur, de préférence un radical isopropyle ou tertiobutyle, ou un radical cycloalkyle de préférence le radical cyclohexyle. '2 2 0 1t (VI) it 90 \COlt'10 1'120/' y0"3' dans laquelle: R'10 représente OR'1l ou -NHR'11, R'l représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R"2 et R'6 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R' représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical phényle ou un radical adamantyle, '35 et R'12 représente un radical alkyle inférieur ou un radical phényle. Parmi les composés de formule (I) selon l'invention on peut notamment citer les suivants: - le (diisopropyl-2,4 benzoyl>-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, 40 - l'acide (diisopropyl-2,4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2, 6 2601002 - le (méthoxy-4 triméthyl-2,36 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, - l'acide (méthoxy-4 triméthyl-2,3,6 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2, - le (tertiobutyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, - l'acide (tertiobutyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2, - le N-éthyl (tertiobutyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxamide-2, l'(adamantyl-3 méthoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, l'acide (adamantyl-3 méthoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2, - le (méthoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, - le (cyclohexyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, - l'acide (cyclohexyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2, - le (méthoxy-4 phényl-3 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, 15 - l'acide (méthoxy-4 phényl-3 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2, - le (phénoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, - l'acide [(diisopropyl-2, 4 phényl) hydroxyméthyl] -6 naphtalène carboxylique-2, - le [(diisopropyl2,4 phényl) hydroxyméthyl] -6 naphtalène carbinol-2, 20 - l'acide (diisopropyl-2,4 benzyl)-6 naphtalène carboxylique-2, - le (diisopropyl-2, 4 benzoyl)-4 benzoate de méthyle, - l'acide (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 benzoIque, - l'acide[(diisopropyl-2,4 phényl) hydroxyméthyl}4 benzoIque, le (diisopropyl-2,4 phényl)-1(hydroxyméthyl-4 phényl)-l méthanol, 25 - le (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 benzaldéhyde, - le (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4c -méthyl cinnamate d'éthyle, - l'acide (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4i-méthyl cinnamique, - l'[(adamantyl-3 méthoxy-4 phényl) hydroxyméthyl-4jbenzoate de méthyle, - l'acide [(adamantyl-3 méthoxy-4 phényl) hydroxyméthyl34 benzoique, 30 - l'acide (adamantyl-3 méthoxy-4 benzoyl)-4 benzoique, - l'acide (adamantyl-3 hydroxy-4 benzoyl)-4 benzoique, - l'(adamantyl-3 hydroxy-4 benzoyl)-4 benzoate de méthyle, - le (ditertiobutyl-3,5 hydroxy-4 benzoyl)-4 benzoate de méthyle, et - l'acide (ditertiobutyl-3,5 hydroxy-4 benzoyl)-4 benzoique. La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des composés de formule (I) telle que définie ci-dessus. Les composés de formule (II) dans laquelle R' et R" forment ensemble un radical oxo et n=-O sont obtenus selon le schéma réactionnel suivant: 8OOC À 7 SOC ---- CiCO R7 (2) I1 (I) (3) I) KOH' 2E'50H AI Cl33 (CH2)2C12 it B3 a4 C02RI I (4) 2) B + C D I i D r' % r" Rs (5) R7 (_) as (6) Rl - alkyle de 1 à 20 C L'acide alkoxycarbonyl-4 benzo!que (1) de départ est obtenu par oxydation du formyl-4 benzoate-d'alkyle de préférence du formyl-4 benzoate de 30 méthyle qui est un produit commercial. Le chlorure d'acide correspondant est préparé par action du chlorure de thionyle selon la méthode classique de préparation des chlorures d'acides. La réaction de condensation du chlorure de l'acide alkoxy carbonyl-4 benzolque (2) sur le dérivé benzénique (3) est effectuée dans les conditions 35 de la réaction de Friedel-Crafts, c'est-à-dire en présence de chlorure d'aluminium anhydre dans un solvant organique tel que le dichloro-li2 éthane à une température comprise entre 0O et 25'C sous agitation. A partir de l'ester (4) on accède par saponification à l'acide correspondant (5) qui peut ensuite être transformé en amide de formule-(6) par 40 8 2 6 2601002 action d'une amine de formule HNr en présence de N,N'-carbonyldiimidazole (CDI). Pour certaines significations de Rll de la formule (I) en particulier lorsque Ril représente un radical monohydroxy ou polyhydroxyalkyle, il est préférable de préparer l'acide (5) à partir de l'ester méthylique (4) (Rll--CH3) et ensuite d'estérifier l'acide ainsi obtenu en ester de l'alcool choisi selon, les méthodes connues. Lorsque dans les composés de formule (I) n=l, ceux-ci sont obtenus selon le schéma réactionnel suivant: R 23 R R4 CoR-29 14 Y6 C2o _5 - o PCC 13 7 ' 0RR 6 II R 9 2l I1 R (8Alkyl 0)2-P-Cl'-O2Rl]] -HN -THF l RS ú15 organique tel que le THF, à l'ester insaturé de formule (9). L'ester de formule (9) peut ensuite être transformé comme précédemment en acide correspondant puis en amide par action d'une amine de 40 formule H 9 2 26 01002 Les composés de formulg_ (II) dans laquelle R'-B et R"'OH sont obtenus à partir des dérivés cétoniques, par réduction au borohydrure de sodium dans le THF ou le méthanol. Les composés de formule (II) dans laquelle R'=R"=H sont obtenus par 5 réduction au zinc des dérivés cétoniques, dans l'acide acétique, en présence è'acide chlorhydrique. Ces réactions de réduction du carbonyle doivent bien entendu être compatibles avec la nature des différents substituants (R2 à R7) ainsi qu'avec le radical R1. Il peut.être souhaitable d'en assurer la protection éventuelle, 10 toutefois la réduction du carbonyle ne soulève aucune difficulté lorsque Rl'-C02H. Les dérivés acyloxy des composés de formule (II) (R'=H et R"=acyloxy C1-C4) sont obtenus en faisant réagir une forme activée d'acide tel qu'un anhydride ou un chlorure d'acide sur un composé de formule (II) dans laquelle 15 R'=H et R"=OH. Les dérivés alkoxy des composés de formule (II) (R'=H et R"-alkoxy C1-C4) sont de même obtenus à partir des composés de formule (II) (R'=H et R"-=OH) selon les méthodes connues. Pour la préparation des dérivés acyloxy et alkoxy il est préférable 20 que le radical R1 soit une fonction ester, acide ou amide. Les composés de formule (III) dans laquelle R' et R" forment ensemble un radical oxo sont obtenus selon le schéma réactionnel suivant: EtD (0) c SOC2 i (1} C02R 1 1 CO2Rl l (11) () 15 R3' ú3 R4 R3 R4 R5 (13) 1) KCW, C0 CO2R 11 C02H (14) 2) H+ (15) (15) C D I N %r" R2 R R& ON r" _(16) X - Br ou Cl et Rll = alkyle C1 - C20 L'acide alkoxycarbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 (10) de départ est obtenu par réaction de monosaponification du naphtalène dicarboxylate d'alkyle-2,6 de préférence à partir du naphtalène dicarboxylate de méthyle-2,6 qui est un produit commercial. Le chlorure d'acide correspondant (11) est préparé par action du chlorure de thionyle selon la méthode classique de préparation des chlorures d'acides. La réaction de condensation du chlorure de l'acide alkoxycarbonyl-6 35 naphtalène carboxylique-2 (11) peut être réalisée soit sur le dérivé benzénique (12) dans les conditions de la réaction de Friedel-Crafts, soit sur le magnésien du dérivé halogéno benzénique (13). Les conditions de la réaction de Friedel-Crafts sont les mêmes que celles données ci-dessus pour la préparation des composés de formule (4). La 40 préparation du magnésien du dérivé halogéno benzénique (13) est réalisée dans 11 2601002 le THF anhydre au reflux et la condensation du chlorure d'acide est réalisée à une température d'environ 0 C dans le même solvant. Selon les mêmes méthodes que celles décrites ci-dessus pour les composés de formule (II) on peut accéder aux autres composés de formule (III) à savoir les composés des formules (15) et (16) ainsi qu'aux composés de formule (III) dans laquelle R' et R",pris ensemble, sont différents d'un radical oxo. La présente invention a également pour objet, à titre de médicament, les composés de formule (I) telle que définie ci-dessus. Ces composés sont actifs dans le test d'inhibition de l'ornithine décarboxylase après induction, par "tape stripping", chez le rat nu (M. Bouclier et al, Dermatologica 169 n 4 (1984)). Ce test est admis comme mesure d'une action antiproliférative. Ces composés conviennent particulièrement bien pour traiter les 15 affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation-prolifération) ainsi que les affections dermatologiques, ou autres, à composante inflammatoire et/ou immunoallergique notamment: les acnés vulgaires, comédoniennes ou polymorphes, les acnées séniles, solaires, et les acnés médicamenteuses ou professionnelles, - les formes étendues et/ou sévères de psoriasis, et les autres troubles de la kératinisation, et notamment les ichtyoses et états ichtyosiformes, - la maladie de Darier, - les kératodermies palmo-plantaires, - les leucoplasies et états leucoplasiformes, le lichen plan, - toutes proliférations dermatologiques bénignes ou malignes, sévères ou étendues. Ils sont également actifs dans le traitement des tumeurs, du psoriasis rhumatolde, des atopies cutanées ou respiratoires ainsi que de 30 certains problèmes ophtalmologiques relatifs aux cornéopathies. La présente invention a donc également pour objet des compositions médicamenteuses contenant au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, ou un de ses sels, ou un de ses isomères optiques ou géométriques. La présente invention a donc aussi pour objet une nouvelle composition médicamenteuse, destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support pharmaceutique acceptable, au moins un composé de formule (I) et/ou un de ses sels et/ou un de ses isomères optiques ou géométriques. Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une 40 dose journalière d'environ 2pg/kg à 2mg/kg de poids corporel. 260 1 002 Comme support des compositions, on peut utiliser tout support conventionnel, le composé actif se trouvant soit à l'état dissous, soit à l'état dispersé dans le véhicule. L'administration peut être effectuée par voie entérale, parentérale, 5 topique ou oculaire. Par voie entérale, les médicaments peuvent se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions. Par voie parentérale, les compositions peuvent se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection. Par voie topique, les compositions pharmaceutiques à base des composés selon l'invention se présentent sous forme d'onguents, de teintures, de crèmes, de pommades, de poudres, de timbres, de tampons imbibés, de solutions, de lotions, de gels, de sprays ou encore de suspensions. Ces compositions par voie topique peuvent se présenter soit sous 25 forme anhydre, soit sous forme aqueuse selon l'indication clinique. Par voie oculaire, ce sont principalement des collyres. Les compositions par voie topique ou oculaire contiennent de préférence de 0,0005 à environ 5% en poids d'au moins un composé de formule (I) telle que définie ci-dessus, par rapport au poids total de la composition. 20 Les composés de formule (I), selon l'invention, trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et notamment pour le traitement des peaux à tendance acnéique pour la repousse des cheveux, l'anti-chute, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux, dans la prévention et le traitement 25 des effets néfastes du soleil ou dans le traitement des peaux physiologiquement sèches. La présente invention vise donc également une composition cosmétique contenant, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) ou un de ses sels et/ou un de ses isomères, cette composition se 30 présentant notamment sous forme de lotion, gel, crème, savon ou shampooing. La concentration en composé de formule (I), dans les compositions cosmétiques, est comprise entre 0,0005 et 2Z en poids et de préférence entre 0,01 et 1% en poids. Les compositions médicamenteuses et cosmétiques selon l'invention 35 peuvent contenir des additifs inertes ou même pharmacodynamiquement ou cosmétiquement actifs et notamment: des agents hydratants comme la thiamorpholinone et ses dérivés ou l'urée; des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels que la S-carboxyméthylcystéine, la S-benzylcystéamine, leurs sels et leurs dérivés, la tioxolone ou le peroxyde de benzoyle; des 40 antibiotiques comme l'érythromycine et ses esters, la néomycine, les 13 2601002 tétracyclines et les polyméthylène-4,5 isothiazolones-3; des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le "Minoxidil" (diamino-2,4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3) et ses dérivés, le Diazoxide (chloro-7 méthyl-3 benzothiadiazine-1,2,4 dioxyde-I,1) et le Phénytoln (diphényl-5, 5 imidazolidine dione-2,4); des agents anti-inflammatoires stéroidiens et non stéroldiens; des caroténoldes et, notamment le P -carotène; des agents anti. psoriasiquas tels que l'anthraline et ses dérivés et les acides eicosatétraynolque-5,8,11,14 et triynoIque-5,8,11 ainsi que leurs esters et amides. Les compositions selon l'invention peuvent également contenir des agents d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres UV-A et UV-B, des anti-oxydants tels que de l' c -tocophérol, le 15 butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène. On va maintenant donner, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples de préparation des composés actifs de forrue (I) selon l'invention ainsi que des exemples de compositions les contenant. EXEMPLES DE PREPARATION EXEMPLE 1 Préparation du (diisopropyl-2,4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2. (Composé de formule V dans laquelle R'1o=-OCH3, R'2=R"4=isoC3H7). A une suspension de 1,62g (10mmoles) de m-diisopropyIbenzène et de 2,49g (10 mmoles) de chlorure de l'acide méthoxycarbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 dans 80cms de dichloro-1,2 éthane anhydre, on ajoute par portions 1,87g (14 mmoles) de chlorure d'aluminium anhydre. Le mélange est 30 agité pendant 4h à température ambiante puis versé dans 100cm3 d'eau glacée acidulée. La phase organique est décantée. La phase aqueuse est extraite deux fois à l'aide de 70cms de dichloroéthane. Les phases de dichloroéthane sont rassemblées, lavées au bicarbonate de sodium, A l'eau, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées. Le solide obtenu est purifié par chromatographie sur 35 gel de silice dans un mélange toluène/dichlorométhane 60/40 suivie d'un réempîtage dans l'éther isopropylique. Après filtration et séchage on obtient 1,2g de (diisopropyl-2,4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 sous forme d'une poudre blanche dont le point de fusion est de 71-73'C. 14 2601002 Le spectre RMN 1H 60 MHzest conforme à la structure attendue. Analyse élémentaire: C25H2503 25 3 CX H% 0% Calculé: 80,40 6,75 12,85 Trouvé: 80,16 7,00 13,13 EXEMPLE 2 Préparation de l'acide (diisopropyl-2,4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2. (Composé de formule V dans laquelle: R'1 =-OH, R'2-4-isoC3H7). Une suspension de 0,9g (2,4 mmoles) de (diisopropyl-2,4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 obtenu à l'exemple 1 est agitée 2h dans un mélange de 15cms d'alcool et 15cms'de potasse aqueuse 6N chauffée au reflux. Après addition de 50cmS d'eau, l'alcool est éliminé par évaporation sous vide. 15 La phase aqueuse ainsi obtenue est diluée à 200cm3, refroidie entre 0 et 50C puis acidifiée par 15cms d'acide chlorhydrique 12N. Le précipité obtenu est essoré, lavé à l'eau et séché à 80 C sur potasse. Après recristallisation dans l'éther isopropylique, on obtient 0,5g de cristaux blancs d'acide (diisopropyl-2,4 benzoyl)-6 naphtalène 20carboxylique-2 dont le point de fusion est de 187-189 C. Le spectre RMN 1H 250 MHz est conforme à la structure attendue. Analyse élémentaire: C24H2403 CZ R% 0% Calculé: 79,97 6,71 13,32 Trouvé: 79,94 6,72 13,25 EXEMPLE 3 Préparation du (méthoxy-4 triméthyl-2,3,6 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2. (Composé de formule VI dans laquelle R'1 -OCH, R"2-R'3 -R'6-CH3,R'12=-CH3) . 3 2 3 6C13 1-OCHH3, A une suspension de 1,5g (10 mmoles) de triméthyl-2,3,5 anisole et de 2, 5g (10 mnoles) de chlorure de l'acide méthoxycarbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 dans 80cm9 de dichloro-1,2 éthane anhydre, on ajoute par portions 1,87g (14 mmoles) de chlorure d'aluminium anhydre. Le mélange est 35 agité pendant trois heures à température ambiante puis versé dans 100cm3 d'eau glacée acidulée. La phase organique est décantée. La phase aqueuse est extraite encore une fois par 100cms de dichloroéthane. Les phases de dichloroéthane sont rassemblées, lavées au bicarbonate de sodium, à l'eau, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées. Le solide obtenu est purifié 40 par chromatographie sur gel de silice dans un mélange toluène/dichlorométhane 2601002 /40. Après évaporation et séchage on obtient 1,2g de (méthoxy-4 triméthyl2,3,6 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 sous forme d'une poudre Jaune dont le point de fusion est de 144-145 C. Le spectre RMN H 60 MHz est conforme à la structure attendue. Analyse élémentaire: C23H2204 Cz HZ 0% Calculé: 76,22 6,12 17,66 Trouvé: 76,30 6,09 17,50 EXEMPLE 4 Préparation de l'acide (méthoxy-4 triméthyl-2,3,6 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2. (Composé de formule VI dans laquelle: R'10=-OH, R"2=R'3=R'6=-CH3, R'12CH3). Une suspension de 0,98g (2,7 mmoles) de (méthoxy-4 triméthyl-2,3,6 15 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 obtenu à l'exemple 3 est agitée 2h dans un mélange de 20cms d'alcool et 20cm$ de potasse aqueuse 6N chauffé au reflux. Après addition de 60cms d'eau, l'alcool est éliminé par évaporation sous vide. La phase aqueuse obtenue est diluée à 300cms, refroidie entre G et 5 C puis acidifiée par 20cms d'acide chlorhydrique 12N. Le précipité obtenu 20 est essoré, lavé à l'eau et séché à 80 C sur potasse. Apres recristallisation, d'abord dans un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle puis dans un mélange hexane/acétone, on obtient 0,71g de cristaux blancs d'acide (méthoxy-4 triméthyl-2,3,6 benzoyl)-6 naphtalènecarboxylique-2 dont le point de fusion est de 260 C. Le spectre RMN!H 250 MHz est conforme à la structure attendue. Analyse élémentaire: C22H2004 CZ HZ 0% Calculé: 75,84 5,79 18,37 Trouvé: 75,64 5,87 18,50 EXEMPLE 5 Préparation du (tertiobutyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2. (Composé de formule V dans laquelle: R' O=-CH, R'2H, R"4tert. C4H). ' o3 R2-R R4- 4119. A une suspension de 1,61g (12 mmoles) de tertiobutylbenzène et de 3g (12 mmoles) de chlorure de l'acide méthoxycarbonyl-6 naphtalène carboxylique2 dans 80cms de dichloro-1,2 éthane anhydre, on ajoute par portions 3,2g (24 mmoles) de chlorure d'aluminium anhydre. Le mélange est agité pendant 5h à température ambiante puis versé dans 100cms d'eau glacée acidulée. La phase 40 organique est décantée et la phase aqueuse est extraite encore une fois à 16 2 6601002 l'aide de 100cms de dichloroéthane. Les phases de dichloroéthane sont rassemblées, lavées au bicarbonate de sodium, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées. Le solide brut obtenu est recristallisé deux fois dans le méthanol puis une fois dans l'isopropanol. Après séchage, on obtient 1,62g de cristaux blancs de (tertiobutyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 dont le point de fusion est de 133,5-134,5 C. Le spectre RMN 1H 60MHz est conforme à la structure attendue. Analyse élémentaire: C23H2203 C% HZ% 0% Calculé: 79,74 6,40 13,86 Trouvé: 79,88 6,50 13,53 EXEMPLE 6 Préparation de l'acide (tertiobutyl-4 benzoyl)-6 naphtalène 15 carboxylique-2. (Composé de formule V dans laquelle: R',-OH 2, 4R'2= tert. C4H9). =-H, R 4 Une suspension de 1,25g (3,6 mmoles) de (tertiobutyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 obtenu à l'exemple 5 est agitée 2h dans un mélange de 25cm3 d'alcool et 25cm3 de potasse aqueuse 6N chauffé au reflux. 20 Après addition de 100cms d'eau, l'alcool est éliminé par évaporation sous vide. La phase aqueuse obtenue est diluée à 250cms, refroidie entre 0 et 5 C puis acidifiée par 20cm3 d'acide chlorhydrique 12N. Le précipité obtenu est essoré, lavé à l'eau et séché à 80 C sur potasse. Après recristallisation dans l'éther isopropylique, on obtient 0,84g 25 de cristaux blancs d'acide (tertiobutyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2 dont le point de fusion est de 233-234 C. Le spectre RHN 1H 250 MHz est conforme à la structure attendue. Analyse élémentaire: C22H2003 2220 3 CZ HZ 0% Calculé: 79,49 6,06 14,44 Trouvé: 79,54 6,07 14,36 EXEMPLE 7 Préparation du N-éthyl (tertiobutyl-4 benzoyl)-6 naphtalène 35 carboxamide-2. (Composé de formule V dans laquelle: R' = - -NHC2H5, R'2-H = tert.C4H9). NHC2H5,R2=R,R".C4) Une suspension de 250mg (0,75 mmole) d'acide (tertiobutyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2 obtenu à l'exemple 6 et de 150mg (0,92 mmole) de N,N'-carbonyldiimidazole dans 8cm3 de dichlorométhane anhydre 40 est agitée lh à température ambiante. On ajoute alors 0,06cms (0,88 mmole) 17 2601002 d'éthylamine anhydre à la solution obtenue. Après lh d'agitation, le milieu réactionnel est dilué par 20cms de dicblorométhane, lavé successivement par cms d'eau, 10cm3 de soude normale, 10cms d'eau, 10cms d'acide chlorhydrique normal et enfin 10cms d'eau. La phase dichlorométhane est séchée sur sulfate 5 de sodium puis évaporée à sec. L'amide brut est séché sous vide à 60 C puis recristallisé dans l'éther isopropylique. On obtient 190mg de cristaux blancs de N-éthyl (tertiobutyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxamide-2 dont le point de fusion est de 139 C. Le spectre RMN 1H 250 MHz est conforme à la structure attendue. 10 Analyse élémentaire: C24H 25N02 Cz HZ N% 0% Calculé: 80,19 7,01 3,90 8,90 Trouvé: 79,98 7,00 4,03 9,11 EXEMPLE 8 Préparation de l'(adamantyl-3 méthoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2. (Compose de formule VI dans laquelle: R' 10-OCH3, R" 2R' 6=H R'3=adamantyl-1, R'12=-CH3). On ajoute une solution de 6,6g (0,02 mole) d'adamantyl-2 bromo-4 anisole dans 75cm3 de tétrahydrofuranne anhydre à 500mg (0,02 mole) de magnésium recouvert de tétrahydrofuranne et on porte au reflux jusqu'à disparition totale du magnésium. Le milieu réactionnel est alors refroidi à 0 C et ajouté à une solution de 2,5g (0,01 mole) de chlorure de l'acide méthoxy carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 dans du THF anhydre. Le mélange est maintenu pendant lh à température ambiante puis versé sur une solution aqueuse de chlorure d'ammonium. Le produit attendu est extrait avec de l'éther, puis l'on sèche sur sulfate de magnésium et concentre sous pression réduite. L'(adamantyl-3 méthoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de 30 méthyle-2 est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant: hexane/acétate d'éthyle), puis cristallisé dans le méthanol. On obtient 1,2g d'une poudre blanche dont le point de fusion est de -132 C. Le spectre RMN 1H 250 MHz est conforme à la structure attendue. 35 *18 2601002 EXEMPLE 9 Préparation de l'acide (adamantyl-3 méthoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2. (Composé de formule VI dans laquelle: R'1o-OH, R"2'R '6H, R'3-adamantyl-1, R'12=-CH3). Une suspension de lg d'(adamantyl-3 méthoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 obtenu à l'exemple 8 est agitée pendant lh dans un mélange de 50cms d'éthanol et 50cms de potasse aqueuse 6N à une température comprise entre 50 et 60 C. Après avoir ajouté 100cm$ d'eau, l'éthanol est 10 éliminé par évaporation sous vide. La phase aqueuse est acidifiée à pHi1 par addition d'acide chlorhydrique puis extraite avec 2 x 100cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée et concentrée sous pression réduite. L'acide (adamantyl-3 méthoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2 cristallise dans le méthanol. Après évaporation on obtient une poudre 15 légèrement rose dont le point de fusion est de 270-272 C. Analyse élémentaire: C2 H2804 29 28 4 C% H% O% Calculé: 79,06 6,40 14,52 Trouvé: 78,58 6,43 14,64 EXEMPLE 10 Préparation du (méthoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2. (Composé de formule VI dans laquelle: R' 10--OCH, R"2' R'3-R'6H, R'12=CH3). A une solution de 4,5g (0,04 mole) d'anisole et de 10g (0,04 mole) 25 de chlorure de l'acide méthoxy carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 dans environ 80cms de dichloroéthane anhydre on ajoute par petites portions 8, 05g (0,06 mole) de chlorure d'aluminium anhydre. Le mélange est abandonné pendant une nuit à température ambiante puis versé dans 100cm$ d'eau glacée. La phase organique est décantée. La phase aqueuse est extraite à l'aide de 300cms de 30 dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, lavées au bicarbonate de sodium, séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées sous pression réduite. Le produit attendu est purifié par recristallisation dans l'acétonitrile suivie d'une recristallisation dans la méthyléthylcétone. On obtient 2,5g d'une poudre blanche dont le point de fusion est de 170-1710C. 35 Analyse élémentaire: C20H 1604 C% HZ 0% Calculé: 74,98 5,03 19,97 Trouvé: 75,05 4,95 19,94 19 2601002 EXEMPLE 11 Préparation du (cyclohexyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle2. (Composé de formule V dans laquelle: R' 10-OCH3, R'2-H, R4 cyclohexyle) . 5 A une suspension de 2,08g (13 mmoles) de phénylcyclohexane et de 3, 23g (13 mmoles) de chlorure de l'acide méthoxycarbonyl-6 naphtalène carboxyiique-2 dans 80cm3 de dichloro-1,2 éthane anhydre, cn ajoute par portions 3,33g (25 mmoles) de chlorure d'aluminium anhydre. Le mélange est agité 6h à température ambiante puis versé dans 150cms d'eau glacée acidulée. 10 La phase organique est décantée. La phase aqueuse est extraite deux fois à l'aide de 60cms de dichloroéthane. Les phases de dichloroéthane sont rassemblées, lavées au bicarbonate de sodium, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite. Le produit brut est recristallisé deux fois dans le méthanol puis dans l'isopropanol. On obtient, après séchage, 2,4g 15 de cristaux blancs de (cyclohexyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 dont le point de fusion est de 130 C. Le spectre RMN 1H 60 MHz est conforme à la structure attendue. Analyse élëmentalre: C25H2403 C% H% 0% Calculé: 80,62 6,50 12,89 Trouvé: 80,12 6,58 13,28 EXEMPLE 12 Préparation de l'acide (cyclohexyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2 (Composé de formule V dans laquelle: R' o-OH, R'2-H, R"4=cyclohexyle) Une suspension de 1,2g (3,2 mmoles) de (cyclohexyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 obtenu à l'exemple 11 est agitée 3h dans un mélange de 25cms d'alcool et 25cms de potasse aqueuse 6N chauffé au reflux. Après addition de 150cms d'eau, l'alcool est éliminé par évaporation sous 30 vide. La phase aqueuse obtenue est diluée à 400cm$, refroidie entre 0 et 5 C puis acidifiée par 20cms d'acide chlorhydrique 12N. Le précipité obtenu est essoré, lavé & l'eau et séché sous vide à 80 C. Après recristallisation dans l'alcool isopropylique, on obtient 0,95g de cristaux blanc rosé d'acide (cyclohexyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2 de point de fusion: 35 241-242 C. Le spectre 1H RMN 250 MHz est conforme à la structure attendue. Analyse élémentaire: C24H2203 C% HZ 0% Calculé: 80,42 6,19 13,39 Trouvé: 80,36 6,19 13,23 EXEMPLE 13 Préparation du (méthoxy-4 phényl-3 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2. (Composé de formule VI dans laquelle: R' 10-OCH3, R"2-R'6=H, R'3--C6H5, R'12=-CH3). A une suspension de 2,4g (13 mmoles) de méthoxy-2 biphényle et de 3,23g (13 mmoles) de chlorure de l'acide méthoxycarbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 dans 80cm3 de dichloro-1,2 éthane anhydre, on ajoute par portions 3,33g (25 mmoles) de chlorure d'aluminium anhydre. Le mélange est agité 4h à température ambiante puis versé dans 150cm3 d'eau glacée acidulée. La phase organique est décantée. La phase aqueuse est extraite deux fois à l'aide de 60cm3 de dichloroéthane. Les phases de dichloroéthane sont rassemblées, lavées au bicarbonate'de sodium, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite. Le solide obtenu est repris par 200cm3 15 de méthanol filtré et recristallisé deux fois dans le méthanol puis dans l'acétonitrile. On obtient, après séchage, 2g de cristaux blancs de (méthoxy-4 phényl-3 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 dont le point de fusion est de 160-162 C. Le spectre RMN H 60 MHz est conforme à la structure attendue. 20 Analyse élémentaire: C26H2004 26 20 4 C% H% 0% Calculé: 78,77 5,09 16,14 Trouvé: 78,79 5,08 15,98 EXEMPLE 14 Préparation de l'acide (méthoxy-4 phényl-3 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2. (Composé de formule VI dans laquelle: R'1o=-OH, R"2=R'60H, R'3--C6H5, R'12'-CH3) Une suspension de 1,3g (3,28 mmoles) de (méthoxy-4 phényl-3 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 obtenu à l'exemple 13 est agitée 3h dans un mélange de 30cms d'alcool et 30cms de potasse aqueuse 6N chauffé au reflux. Après addition de 200cms d'eau, l'alcool est éliminé par évaporation sous vide. La phase aqueuse obtenue est diluée par 500cm$ d'eau, refoidie entre O et 5 C puis acidifiée par 25cms d'acide chlorhydrique 12N. Le précipité obtenu est essoré, lavé à l'eau et séché sous vide à 80 C. Le produit brut est purifié rapidement par chromatographie sur gel de silice 60, éluée d'abord au dichlorométhane puis par un mélange dichlorométhane/isopropanol. Après évaporation sous vide et recristallisation dans un mélange 40 acétonitrile/acide acétique, on obtient 0,6g de cristaux blancs d'acide 21 2601002 (méthoxy-4 phényl-3 benzoyl)-6 naplhtalène carboxylique-2 de point de fusion: 221-223 C. Le spectre RMN H 250 MHz est conforme à la structure attendue. Analyse élémentaire: C25H1804 C% H% 0% Calculé: 78,52 4,7t 1f,74 Trouvé: 78,63 4,83 16,55 EXEMPLE 15 Préparation du (phénoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2. (Composé de formule VI dans laquelle: R'10-CH3 R"2R'3R'6H R'12-C6H5) -C3 ' 2= 3- 6-H' RI'12--C6H 5). A une suspension de 2,21g (13 mmoles) de diphényl éther et de 3,23g (13 mmoles) de chlorure de l'acide méthoxycarbonyl-6 naphtalène carboxylique2 dans 80cm3 de dichloro-1,2 éthane anhydre, on ajoute par portions 3,33g (25 15 mmoles) de chlorure d'aluminium anhydre. Le mélange est agité 5h à température ambiante puis versé dans 150cm5 d'eau glacée acidulée. La phase organique est décantée et la phase aqueuse est extraite deux fois à l'aide de 80cms de dichloroéthane. Les phases de dichloroéthane sont rassemblées, lavées au bicarbonate de sodium, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous 20 pression réduite. Le solide obtenu est purifié par lavage au méthanol bouillant puis recristallisé dans l'isopropanol. Après séchage, on obtient 3,2g de cristaux blancs de (phénoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 dont le point de fusion est de 173 C. Le spectre RMN 1H 60 MHz est conforme à la structure attendue. 25 Analyse élémentaire: C25H1804 C% H% 0% Calculé: 78,52 4,74 16,74 Trouvé: 78,55 4,83 16,64 EXEMPLE 16 Préparation de l'acide L(diisopropyl-2,4 phényl) hydroxyméthyli -6 naphtalène carboxylique-2. (Composé de formule III dans laquelle R'-H, R"-OH, R2-R4-iso C3H7, 3 R5 R6 ' H, R1 ' -CO2H) A une solution de 0,54g (1,5mmoles) d'acide (diisopropyl-2,4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2 obtenu à l'exemple 2 dans 15cms de tétrahydrofuranne anhydre, refroidie à 0 C, on ajoute 170mg (4,5 mmoles) de borohydrure de sodium et agite 1 heure en laissant revenir à température ambiante puis environ 30mn en chauffant jusqu'au reflux. La réduction est 40 alors complète. 22 2601002 Le milieu réactionnel est alors refroidi à 0 C puis acidifié par addition lente d'acide chlorhydrique 0,1N et extrait à l'éther éthylique. La phase éthérée est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Le produit brut obtenu est recristallisé dans de l'hexane contenant un peu d'acétone. Après séchage à 70 C, on obtient 0,4g de cristaux blancs d'acide [(diisopropyl-2,4 phényl) hydroxyméthyl] -6 naphtalène carboxylique-2 dont le point de fusion est de 225 C. Le spectre RMN 1H 250Mhz est conforme à la structure attendue. Analyse élementaire: C24H2603 C% H% Z0% Calculé: 79,53 7,23 13,24 Trouvé: 79,16 7,23 13,44 EXEMPLE 17 Préparation du [(diisopropyl-2,4 phényl) hydroxyméthylJ -6 naphtalène carbinol-2 (Composé de formule III dans laquelle R' H, R"- OH, R2=R4=iso C3H7, R3=R5=R6=H, R=1-CH2OH) A une suspension de 230mg (6mmoles) d'hydrure de lithium aluminium 20 dans 5cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, refroidie à -10 C, on ajoute une solution de 0,72g (2mmoles) d'acide (diisopropyl-2,4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2 obtenu à l'exemple 2 dans 10cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. Après 1 heure d'agitation en laissant revenir à température ambiante, le milieu réactionnel est refroidi à 0 C, acidifié par addition 25 lente d'acide chlorhydrique 0,1N et extrait à l'éther éthylique. La phase éthérée est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Le produit brut est purifié par chromatographie rapide sur silice 60 dans le mélange éluant toluène/dichlorométhane/acétate d'éthyle /40/30 suivie d'une recristallisation dans un mélange hexane/acétone. Après séchage sous vide à 70 C, on obtient 0,52g d'aiguilles blanches de [(diisopropyl-2,4 phényl) hydroxyméthyl]-6 -naphtalène carbinol-2 dont le point de fusion est de 136 C. Le spectre RMN 1 250 MHz est conforme à la structure attendue. Analyse élémentaire: C24H2802 C% HR% 0% Calculé: 82,72 8,10 9,18 Trouvé: 82,54 8,07 9,48 23 2601002 EXEMPLE 18 Préparation de l'acide (diisopropyl-2,4 benzyl)-6 naphtalène carboxylique2. (Composé de formule III dans laquelle R'= " '= R3 = R5 6 = H, 2 R4 iso C3H7, et R1 - -C02H) A une suspension de 1,3g (20mmoles) de zinc en poudre dans 20cm^ d'acide acétique glacial, on ajoute 0,72g (2mmoles) d'acide (diisopropyl2,4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2 obtenu à l'exemple 2 et chauffe 1 heure au reflux. On ajoute alors goutte à goutte 2cms d'acide chlorhydrique 12N et 10 maintient le reflux pendant 30mn. Après refroidissement à température ambiante et addition de 20cm3 d'acide chlorhydrique 12N, le milieu réactionnel est dilué par 100cms d'eau et extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le produit brut obtenu 15 est purifié par chromatographie sur gel de silice 60 dans le mélange éluant toluène/dichlorométhane/acétate d'éthyle 30/40/30 suivie d'une recristallisation dans de l'hexane contenant une trace d'acétone. Après séchage sous vide à 60 C, on obtient 0,4g de cristau: blancs d'acide (diisopropyl-2,4 benzyl)-6 naphtalène carboxylique-2 dont le point de 20 fusion est de 183-185"C. Le spectre RMN H 250MHz est conforme à la structure attendue. Analyse élémentaire: C24H2602 C% H% 0% Calculé: 83,20 7,56 9,24 83,08 7,49 9,41 EXEMPLE 19 Préparation du (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 benzoate de méthyle (Composé de formule IV dans laquelle: R' = R4 = iso C3E7, R' et R oxo, 2 wR'4wis 3, R'eR" xo R'3-R'5 - H, et R'1 - -C02CH3) A une solution agitée à température ambiante de 1,20cm9 de diisopropyl-1,3 benzène (0,011 mole) et de 2g (0,01 mole) du chlorure de l'acide méthoxycarbonyl-4 benzolque dans 50cms de dichloro-1,2 éthane anhydre on ajoute par petites portions 2,40g de chlorure d'aluminium anhydre en poudre 35 de manière à maintenir la température inférieure à 35 C. L'agitation est maintenue pendant 1 heure jusqu'à disparition totale du produit de départ. Le milieu réactionnel est versé sur 100cms d'eau glacée et extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium, puis à l'eau, séchée sur sulfate de 40 magnésium et concentrée sous pression réduite. 24 2601002 On récupère une huile qui cristallise dans l'hexane et on obtient 2,7g de (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 benzoate de méthyle fondant à 64-65 C. Le spectre H RMN 80MHz est conforme à la structure attendue. Analyse élémentaire: C21H2403 C% HZ% 0% Calculé: 77,75 7,46 14,79 Trouvé: 77,55 7,46 14,87 EXEMPLE 20 Préparation de l'acide (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 benzo!que (Composé de formule IV dans laquelle: R'2 = R'4 = isoC3H7,R' et R" =oxo, R'3=R'5 = H et R' - -CO2H) A une solution de 2,7g de (diisopropyl -2,4 benzoyl)-4 benzoate de méthyle obtenu à l'exemple 19 dans 200cms d'alcool absolu on ajoute 75cm9 15 d'une solution aqueuse de potasse 6N. Le mélange réactionnel est porté à 40 C pendant environ 1 heure jusqu'à disparition totale du produit de départ puis l'alcool est évaporé sous pression réduite. La phase aqueuse est diluée avec 300cm3 d'eau, refroidie à 0 C et acidifiée à l'acide chlorhydrique concentré. Le produit obtenu est filtré et recristallisé dans un mélange 20 toluène/hexane. On récupère 1,3g d'une poudre blanche fondant à 181-182 C. Le spectre H RMN 80MHz est conforme à la structure attendue. Analyse élémentaire: C20H2203 M HZ 0% Calculé: 77,39 7,15 15,46 77,19 7,15 15,56 EXEMPLE 21 Préparation du (diisopropyl-2,4 phényl) -1(hydroxyméthyl-4 phényl) -1 méthanol (Composé de formule IV dans laquelle: R' - R'4 - iso C3H7, R'-H, 2 R 37 '4H R" -OH, R' 3R' MH et R' -CH20 OH) A une suspension de 3,5g d'hydrure de lithium aluminium dans 200cms de tétrahydrofuranne anhydre maintenue à 0 C on ajoute goutte à goutte une solution de 10g de (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 benzoate de méthyle obtenu à 35 l'exemple 19 dans 50cms de tétrahydrofuranne. A la fin de l'addition, on maintient l'agitation du milieu réactionnel, à température ambiante, jusqu'à disparition totale du produit de départ et des intermédiaires de réduction. Après addition de 50cms d'acétate d'éthyle pour détruire l'excès d'hydrure, la solution est versée sur 200cm9 d'eau, acidifiée avec de l'acide 40 chlorhydrique 3N et extraite à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont 2601002 lavées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. On récupère 6g de (diisopropyl-2,4 phényl)-l(hydroxyméthyl-4 phényl)-l méthanol qui cristallise dans l'hexane sous forme d'une poudre blanche fondant à 85-86 C et dont le spectre 1H RMN 80MHz est conforme à la structure attendue. EXEMPLú 22 Préparation de l'acide L(diisopropyl - 2,4 phényl) hydroxyméthyll -4 benzo!que R (Composé de formule IV dans laquelle: R'2 R' = iso C3H7, R' - H, R" = OH, R' -=R H et R'1 = -C02H). A une solution agitée à température ambiante de lg d'acide (diisopropyl 2,4 benzoyl)-4 benzolque obtenu à l'exemple 20 dans 100cms de méthanol on ajoute par petites portions 2g de borohydrure de sodium. L'agitation est maintenue pendant 2heures jusqu'à disparition totale du produit de départ. Le milieu réactionnel est hydrolysé avec 100cm3 d'eau puis acidifié avec une solution d'acide chlorhydrique 3N. Après évaporation, sous pression réduite du méthanol, la phase - aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu est repris avec un peu d'éther diisopropylique et on obtient 400mg d'acide [(diisopropyl -2,4 phényl) hydroxyméthyl]-4 benzolque fondant à 114-115 C. Le spectre H RMN 80MHz est conforme à la structure attendue. EXEMPLE 23 Préparation du (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 benzaldéhyde (Composé de formule IV dans laquelle: R'2 R'4 iso C3 R'R et R" - oxo, 30 R'3=R'5 H et R'1. -CHO) A une solution de 6g de (diisopropyl-2,4 phényl)(hydroxyméthyl4 phényl)-l méthanol obtenu à l'exemple 21 dans 200cms de dichlorométhane anhydre on ajoute 10,8g de chlorochromate de pyridinium. L'agitation est maintenue pendant environ 3 heures jusqu'à disparition totale du produit de départ puis, après addition d'une vingtaine de grammes de silice et de 300cms de dichlorométhane, la solution est filtrée, lavée avec une solution de chlorure d'ammonium et de l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant 40 hexane/acétate d'éthyle 9/1) on récupère 3g de (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 benzaldéhyde sous forme d'huile. Le spectre 1H RMN 80MHz est conforme à la structure attendue. EXEMPLE 24 Préparation du (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 i méthyl cinnamate d'éthyle (Composé de formule I dans laquelle: n=l, R2 = R4 = iso C3H7, R' et "=oxo, R3=R 5R6 R7=R8 = H, R9 CH3 et R = -CO 2C2H5) A une solution de 3,5cms de triethyl-2 phosphonopropionate dans 10 200cms de tétrahydrofuranne anhydre on ajoute par petites portions lg d'hydrure de sodium. On observe un dégagement gazeux. L'agitation est maintenue pendant environ 2 heures, puis à l'abri de la lumière, on ajoute quelques gouttes d'éther couronne et une solution de 3g de (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 benzaldéhyde obtenu à l'exemple 23 en solution 15 dans 50cms de tétrahydrofuranne anhydre. A la fin de l'addition l'agitation est maintenue pendant 2 heures, puis le milieu réactionnel est versé sur une solution saturée de chlorure d'ammonium et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées, séchées et concentrées sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant hexane/acétate d'éthyle: 9,5-0,5) on récupère 2g de (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 -méthyl cinnamate d'éthyle sous forme d'une huile dont le spectre H RMN 80MHz correspond à la structure attendue. EXEMPLE 25 Préparation de l'acide (diisopropyl-2,4 benzoyl)-Wméthyl cinnamique (Composé de formule I dans laquelle: n = 1, R2 = R4 - iso C3H7 R' etRoxo, R3 -R5 R6 -R7-R8HR9 - CH et Ri -CO2H) Une solution de 1,5g de (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 iméthyl cinnamate d'éthyle obtenu à l'exemple 24 est agitée pendant2 heures dans un mélange de 100cms d'éthanol et 50cms de potasse aqueuse 6N à une température comprise entre 40 et 50 C. Après évaporation de l'éthanol sous pression réduite, le résidu est repris avec 500cms d'eau et acidifié avec de l'acide chlorhydrique 3N. L'acide attendu est extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées, séchées et concentrées sous pression réduite. Par cristallisation dans l'hexane on obtient 0,9g d'une poudre blanche fondant à 119-120 C et le spectre 1H RMN 80MHz correspond à la structure de l'acide (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4e-méthyl cinnamique. 40 27 2601002 Analyse élémentaire: C232603 C M 0 Calculé: 78,82 7,48 13,70 Trouvé: 78,91 7,49 13,90 EXEMPTE 26 Préparation de 1' [(adaantyl-3 méthoxy-4 phényl) hydroxyméthyl]-4 benzoate de méthyle (Composé de formule IV dans laquelle: R'1 =-C02CH3R' H, R" OU, R' - adamantyle, R'4 OCH3 R'2-R'3-H) Une solution de 38g (0, 118 mole) d'adamantyl-2 bromo-4 anisole dans 350cm$ de tétrahydrofuranne est ajoutée à 2,87g (0,118mole) de magnésium. On maintient le reflux du tétrahydrofuranne jusqu'à disparition totale du magnésium. Après avoir refroidi le milieu réactionnel à 0 C on additionne 15 goutte à goutte une solution de 13,7g de formyl-4 benzoate de méthyle dans cms de tétrahydrofuranne. Le mélange est maintenu pendant 1 heure à température ambiante puis versé sur une solution saturée de chlorure d'ammonium. Le produit attendu est extrait à l'éther. Les phases organiques sont lavées, séchées sur sulfate de magnésium 20 et concentrées sous pression réduite. Après chromatographie sur gel de silice sous pression (éluant: toluène/acétate d'éthyle 95:5) on récupère 19g d'un produit blanc cristallisé, fondant à 109-110 C et dont le spectre H RMN 80MHIz correspond à la structure de 1' [(adamantyl-3 méthoxy-4 phényl) hydroxyméthyl)-4 benzoate de méthyle. 25 EXEMPLE 27 Préparation de l'acide [(adamantyl-3 méthoxy-4 phényl) hydroxyméthyl] 4benzoique (Composé de formule IV dans laquelle R'1 =-C02H, R' = R'2 -R'3 - H, 2 2 3 R" - OH, R'5 = adamantyle) Une suspension de 19g d' t (adamantyl-3 aéthoxy-4 phényl) hydroxyméthyl j-4 benzoate de méthyle obtenu à l'exemple 26 est chauffée pendant 1 h 30mn à 60 C dans un mélange de 300cms d'éthanol et 200cm' de potasse aqueuse 6N. Après évaporation de l'éthanol sous pression réduite, le résidu est repris avec 300cm3 d'eau et acidifié à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique 3N. L'acide attendu est extrait avec de l'éther. Les phases organiques sont lavées, séchées et concentrées sous pression réduite. On obtient 17g d'un produit légèrement crème, fondant à 219-220 C 40 dont le spectre H RMN 80MHz corr"pond à la structure de l'acide [ (adamantyl-3 méthoxy-4 phényl) hydroxyméthyl] -4 benzo!que. Analyse élémentaire: C25H2804C H 0 Valeur théorique: 76,50 7,19 16,31 Valeur trouvée: 76,17 7,08 15,93 EXEMPLE 28 Préparation de l'acide (adamantyl-3 méthoxy-4 benzoyl)-4 benzoIque (Composé de formule IV dans laquelle: R' --CO2H, R'2 =R'3 - H, R' et R" = oxo, R'5 = adamantyle, R' 4- -OCH3) 4 A une solution de 10g d'acide [(adamantyl-3 méthoxy-4 phényl) hydroxyméthyl] -4 benzoIque obtenu à l'exemple 27 dans 700cms d'acétone, on ajoute goutte à goutte à température ambiante une solution de 8g de K2Cr207, 15 7cm9 d'acide sulfurique concentré et 50cm9 d'eau. L'agitation est maintenue pendant lheure jusqu'à disparition du produit de départ. Après évaporation sous pression réduite de l'acétone, le résidu est repris avec 500cms d'eau et extrait à l'éther éthylique. Les phases organiques sont lavées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. On récupère 9,5g d'acide (adamantyl-3 méthoxy-4 benzoyl)-4 benzoIque dont le spectre 1H 80MHz correspond à la structure attendue. On obtient 2,5g d'acide dont le point de fusion est de 235-236 C par 25 recristallisation d'un échantillon de 3g d'acide brut dans un mélange toluène/hexane. Analyse élémentaire: C25H2604 C H O0 Caleulé: 76,90 6,71 16,39 Trouvé: 76,97 6,76 16,52 Exemple 29 Préparation de l'(adamantyl-3 hydroxy-4 benzoyl)-4 benzoate de méthyle Composé de formule IV dans laquelle: R' --CO2CH3, R'2=R'3H, R' et 1 C2CH3, R2mR'3wR' e R"Woxo, R'5=adamantyle, R'4-OH. A une suspension de 1,5g d'acide (adamantyl-3 méthoxy-4 benzoyl)-4 benzoIque obtenu à l'exemple 28 dans 150cms de méthanol, on ajoute lcms d'une solution d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange est agité pendant 4 heures à la température d'ébullition du solvant. Puis à température ambiante, 40 il est versé dans 200cm3 d'eau, extrait trois fois par 100cm' d'acétate 29 2601002 d'éthyle. Les phases d'acétate dthyle sont rassemblées, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le produit brut est alors fractionné par passage sur une colonne de gel de silice. L'(adamantyl-3 hydroxy-4 benzoyl)-4 benzoate de méthyle est élué au mélange hexane-acétate d'éthyle (8-2). Après évaporation du solvant, le produit attendu est isolé sous forme de cristaux blancs de point de fusion :270 C. Analyse élémentaire: C25R2604 C H 0 Calculé: 76,90 6,71 16,39 Trouvé: 76,50 6,97 16,11 Exemple 30 Préparation du (ditertiobutyl-3,5 hydroxy-4 benzoyl)-4 benzoate de méthyle Composé de formule IV dans laquelle: R' 1=-C02CH3, R'2=H, R' et R"'oxc, R' 3=R'5-tert C4H9,^ R'4=OH. A une solution agitée à 0 C contenant 20g de ditertiobutyl-2,6 20 phénol et de 19g de chlorure d'acide méthoxycarbonyl-4 benzo!que dans 300cm3 de toluène, on ajoute goutte à goutte 11,6cms de chlorure stannique dilué par 50cm9 de toluène. La solution se colore progressivement en rouge. L'agitation est maintenue encore deux heures à 0"C après la fin de l'addition, puis le milieu réactionnel est abandonné une nuit à température ambiante. On verse 25 alors le mélange dans 300cm$ d'eau glacée et extrait trois fois par 150cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases d'acétate d'éthyle sont rassemblées, lavées avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le produit brut obtenu est dilué dans le minimum de toluène et 30 déposé sur une colonne de gel de silice. Le produit attendu est élué au mélange hexane -acétate d'éthyle (1-1). Après évaporation du solvant, on obtient après séchage 3g de (ditertiobutyl-3,5 hydroxy-4 benzoyl)-4 benzoate de méthyle sous forme d'une poudre blanche floconneuse dont le point de fusion est de 172 C. Analyse élémentaire: C23H2804 23 28 4 C H 0 Calculé 74,97 7,66 17,37 Trouvé 75,00 7,70 17,52 2601002 Exemple 31 Préparation de l'acide (ditertiobutyl-3,5 hydroxy-4 benzoyl)-4 benzo!que Composé de formule IV dans laquelle R'1.-CO2H, R'2-H, R' et R"=oxo, R'3 R'5 tert C H9, R'4 -OH Une solution de lg de (ditertiobutyl-3,5 hydroxy-4 benzoyl)-4 benzoate de méthyle obtenu selon l'Exemple 30 dans un mélange de 40cm3 de solution aqueuse de potasse 6N et de 100cms d'éthanol est porté pendant une heure à une température de 50 C. Ensuite, l'éthanol est éliminé par évaporation sous vide, le produit obtenu est agité dans 200cms d'eau, la 10 solution est acidifiée par ajout d'acide chlorhydrique 6N puis extraite par 300cms d'acétate d'éthyle. La phase d'acétate d'éthyle est lavée trois fois à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium. L'acétate d'éthyle est éliminé par évaporation sous vide. Après recristallisation du produit brut dans le toluène en présence d'une trace de méthanol, on obtient 0,7g d'acide (ditertiobutyl-3,5 hydroxy-4 benzoyl)-4 benzoique sous forme de cristaux blancs de point de fusion: 255 C. Le spectre R.M.N. est conforme à la structure attendue. * Analyse élémentaire: C22H2604 C H O Calculé 74,55 7,39 18,06 Trouvé 74,12 7,42 18,61 EXEMPLES DE COMPOSITION A. VOIE ORALE Exemple I - Comprimé de 0,2g - Acide (méthoxy-4 triméthyl-2,3,6 benzoyl)6 naphtalène carboxylique-2.......... 0,010g - Amidon..................... ...... 0,115g - Phosphate bicalcique................ 0,020g Silice......DTD: ....................... 0,020g Lactose........................... 0, 030g Talc............................... 0,010g - Stéarate de magnésium...DTD: ........... 0,005g..DTD: 31 2601002 Exemple II - Suspension buvaUle en ampoules 5ml - Acide (adamantyl-3 méthoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2.......... 0,010g Glycérine.......................... 0,500g - Sorbitol à 70%............... ... 0,500g - Saccharinate de sodium............. 0,010g Parahydroxybenzoate de méthyle..... 0,040g ArSme..........................DTD: .... qs - Eau purifiée.....qsp............... 5,000g..DTD: B. VOIE TOPIQUE Exemple III - Onguent - (Méthoxy-4 phényl-3 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2. 0,100g - Myristate d'isopropyle.............. 81,700g - Huile de vaseline fluide............ 9,100g - Silice vendue par la Société DEGUSSA sous le nom d"'Aérosil 200". 9,100g 20 Exemple IV Crème huile-dans-l'eau anionique - (Méthoxy-4 triméthyl-2,3,6 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2. 0,100g - Dodécyl sulfate de sodium... ...... 0,800g - Glycérol............................ 2,000g - Alcool stéarylique.................. 20,000g - Triglycérides d'acides caprique/ caprylique vendus par la Société DYNAMIT NOBEL sous le nom de "Miglyol 812"....................... 20,000g - Conservateurs..................... qs - Eau déminéralisée.....qsp...........100,000g Dans les exemples III et IV ci-dessus le composé actif peut être remplacé par une quantité équivalente de l'acide (diisopropyl-2,4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2. 35..DTD: 32 2601002 Exemple V - Gel - N-éthyl(tertiobutyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxamide2........... 0,500g - Hydroxy-propyl cellulose vendue 5 par la Société HERCULES sous le nom de "Klucel HF"................. 2,000g - Eau/éthanol (50/50)...qsp.......... 100,000g Exemple VI - Crème anti-séborrhéique Stéarate de polyoxyéthylène (40 moles 10 d'oxyde d'éthylène) vendu sous le nom de "Myrj 52" par la Société "Atlas"............................ 4, 000g - Mélange d'esters laurique de sorbitol et de sorbitan, polyoxyéthyléné à 15 20 moles d'oxyde d'éthylène, vendu sous le nom de "Tween 20" par la Société "Atlas"............................ 1,800g Mélange de mono- et distéarate de glycérol vendu sous la dénomination 20 de "GELEOL" par la Société "GATTEFOSSE"...................... 4,200g Propylène glycol................... 10,000g - Butylhydroxyanisole......... ..... 0,010g - Butylhydroxytoluène................ 0,020g - Alcool cétostéarylique............ 6,200g..DTD: - Conservateurs...................... q.s. - Perhydrosqualène................... 18,000g - Mélange de triglycérides capryliquecaprique vendu sous la dénomination 30 de '"Miglyol 812" par la Société "Dynamit Nobel".................... 4,000g - S-carboxyméthyl cystéine........... 3,000g - Triéthanolamine 99Z................ 2,500g Acide (diisopropyl-2,4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2........;. 0, 100g - Eau q.s.p.......................... 100,000g 33 2601002 Exemple VIl - Crème anti-séboQrhéique - Stéarate de polyoxyéthylène (40 moles d'oxyde éthylène) vendu sous le nom de "Myrj 52" par la Société "Atlas". 4,000g - Mélange d'esters laurique de sorbitol et e' gc-bitan, polyoxyéthyléné à 20 moles d'oxyde d'éthylène, vendu sous le nom de "Tween 20" par la Société "Atlas".................... 1,800g - Mélange de monoet distéarate de glycérol vendu sous la dénomination de "GELEOL" par la Société "GATTEFOSSE"....................... 4,200g - Propylène glycol................... 10,OOOg - Butylhydroxyanisole............. 0, 010g - Butylhydroxytoluène............... 0,020g - Alcool cétostéarylique............ 6,200g - Conservateurs...................... q.s. p - Perhydrosqualène................... 18,000g -Mélange de triglycérides capryliquecaprique vendu sous la dénomination de "Miglyol 812" par la Société "Dynamit Nobel".................... 4,000g - Amino-5 carboxy-5 thia-3 pentanoate de benzylthio-2 éthylammonium..... 3,000g -Acide (tertiobutyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2.......... 0,500g - Eau q.s.p........................ 100,OOOg Exemple VIII - Lotion pour les cheveux -Propylène glycol. ........... 20,000g - Ethanol.................. ........ 34,870g - Polyéthylène glycol de masse moléculaire 400. .........DTD: . 40,000g - Eau................................ 4,000g Butylhydroxyanisole............... O,010g Butylhydroxytoluène.............DTD: ... 0,020g - Acide (adamantyl-3 méthoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2 0,100lg Minoxidil.......................... 1,000g..DTD: 34 2601002 Exemple IX - Gel anti-acné - Acide (diisopropyl-2,4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2.......... 0,200g - Alcool isopropylique............à... 40, 000g - Polymère de l'acide acrylique vendu sous la dénomination "CARBOPOL 940" par la Société "GOODRICH CHEMICAL CO"............. 1,000g Triéthanolamine 99%................ 0,600g - Butylhydroxyanisole.......... .... 0,1OOg - Butylhydroxytoluène................ 0,020g Tioxolone......DTD: .................... O,500g - Propylène glycol................... 8, 000g - Eau purifiée q.s.p................. 100,000g..DTD: REVENDICATIONS 1. Composés aromatiques, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule suivante: 2 t't dans laquelle: n est 0 ou 1 1) Lorsque n=-1 R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkoxy ayant de 1 à 4 15 atomes de carbone, R" représente un atome d'hydrogène, un radical OH, un radical acyloxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical amino (NH2), ou R' et R", pris ensemble, forment un radical oxo (=O), méthano (=CH2) 20 ou hydroxy-imino (-N-OH), R1 représente le radical -CH2OH ou le radical -COR10, R10 représentant un atome d'hydrogène, le radical -OR1 ou -N r il _' R1l représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 20 atomes de carbone, monohydroxyalkyle, polyhydroxyalkyle, aryle ou aralkyle éventuellement substitué(s) ou un reste d'un sucre ou encore le radical -(CH2)p-N r. p étant 1, 2 ou 3 et r' et r" représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical monohydroxyalkyle éventuellement interrompu par un hétéroatome, un radical polyhydroxyalkyle, un radical aryle ou benzyle éventuellement substitué(s), un reste d'aminoacide ou de sucre aminé ou pris ensemble forment un hétérocycle, R2, R3, R4, R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène, -OH, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un 35 radical cycloalkyle, cycloalcényle, phényle éventuellement substitué ou un radical correspondant à l'une des formules suivantes: (i) -X-C6H5 (ii) -X-R12 ou (iii) -NHCOR13 36 2601002 dans lesquelles: X représente -O-, -S-, -SO-, -SO2- ou -OCO-, R12 représente un radical alkyle ou fluoroalkyle inférieur, et R13 représente un radical alkyle ou phényle, au moins un des radicaux R2 à R6 étant différent d'un atome d'hydrogène, R7, R8et R9 représentent un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, R7 et R9 pris ensemble peuvent former, avec le noyau benzénique, un cycle naphtalénique, à l'exclusion des composés de formule (I) dans laquelle R7 est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle lorsque R4 représente un radical 10 méthyle ou un radical OH quand R2, R3, R et R représentent un atome R2, R3, R5 6 d'hydrogène ou quand R6 représente un radical hydroxyle, 2) Lorsque n=0 R' représente un atome d'hydrogène, R" représente un radical OH ou R' et R", pris ensemble, forment un radical oxo (O), R représente le radical - CH OH, -CH=0 ou -COOR11, Rll étant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, R5 représente (i) soit un radical cycloalkyle ou alkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone et dans ce cas, R4 représente un radical alkyle inférieur, un radical hydroxy ou un radical alkoxy. (ii) soit un atome d'hydrogène et dans ce cas, R4 représente un 25 radical alkyle inférieur, R6 représente un atome d'hydrogène et R7 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, et les sels desdits composés aromatiques ainsi que leurs isomères optiques et géométriques. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que les radicaux alkyles inférieurs et ceux ayant jusqu'à 20 atomes de carbone sont pris dans le groupe constitué par les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle, isooctyle, dodécyle, hexadécyle et octadécyle. 3. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical monohydroxyalkyle est un radical ayant de 2 à 6 atomes de carbone tels que le radical hydroxy-2 éthyle, hydroxy-2 propyle, ou hydroxy-2 éthoxyéthyle. 4. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que 40 le radical polyhydroxyalkyle est un radical contenant de 3 à 6 atomes de 37 2601002 carbone et de 2 à 5 groupes hydroxyles tels que le radical dihydroxy-2,3 propyle, dihydroxy-1,3 propyle ou le reste du pentaérythritol. 5. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical aryle est un radical phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène, -OH, -NO2, un radical alkyle inférieur, un radical trifluorométhyle ou une fonction acide carboxylique. 6. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical sralkyle est le radical benzyle ou phénéthyle. 7. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que 10 le reste d'un sucre dérive du glucose, du mannose, de l'érythrose ou du galactose. 8. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le reste de sucre aminé dérive de glucosamine, de galactosamine ou de mannosamine. 9. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical cycloalkyle est le radical cyclopentyle, cyclohexyle ou adamantyle. 10. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical cycloalcényle est le radical cyclohexen-1 yle ou le radical cyclopenten-1 yle 11. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que les radicaux r' et r" pris ensemble forment un radical pipéridino, pipérazino, morpholino, pyrrolidino ou (hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazino. 12. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule suivante: 25 Rt Rn Râ3 R R1 (IIl dans laquelle: R1 à R7, R' et R" ont les mêmes significations qu'à la revendication 1 lorsque n=O, 13. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule suivante: 38 2601002 RR R' Ri 4R R' R4 R'& (IV) R' dans laquelle: R' représente un atome d'hydrogène, 10 R" représente un radical OH ou R' et R" pris ensemble forment un radical oxo (=O), R'1 représente le radical -CH2OH, -CH=O ou -COOR'11 R'1l étant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R'2 et R'3 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant 15 de 3 à 6 atomes de carbone, et R'5 représente (i) soit un radical cycloalkyle ou alkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone et dans ce cas R'4 représente un radical alkyle inférieur, un radical hydroxy ou un radical alkoxy, (ii) soit un atome d'hydrogène et dans ce cas R' représente un radical alkyle inférieur. 14. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule suivante: m4 dans laquelle: R1à R6, R' et 'R" ont les mêmes significations qu'à la revendication I lorsque n=l. 15. Composés selon la revendication 14, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule suivante: dans laquelle: lO P représente -OR'11 ou -NHR' 11 R'11 représentant un atome u -d R ilkyl -nfrieur i d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R'2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, et R"4 représente un radical alkyle inférieur, de préférence un radical isopropyle ou tertiobutyle, ou un radical cycloalkyle de préférence le radical 15 cyclohexyle. 16. Composés selon la revendication 14, caractérisés par le fait qu'iis répondent à la formaije suivante: r2 3 oet'i (VI) 1R#'0 1.2 dans laquelle: R'10 représente -OR'11 ou -NHR'1t ' R'11 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R" et R'6 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R'3 représente un atome d'hydrogène; un radical alkyle inférieur, un radical phényle ou un radical adamantyle, et R'12 représente un radical alkyle inférieur ou un radical phényle. 17. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, caractérisés par le fait qu'ils sont pris dans le groupe constitué par: le (diisopropyl-2,4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, l'acide (diisopropyl-2,4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2, - le (méthoxy-4 triméthyl-2,3,6 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate 'de méthyle2, - l'acide (méthoxy-4 triméthyl-2,3,6 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2, - le (tertiobutyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, - l'acide (tertiobutyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2, - le N-éthyl (tertiobutyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxamide-2, l'(adamantyl-3 méthoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, l'acide (adamantyl-3 méthoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2, - le (méthoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, - le (cyclohexyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, - l'acide (cyclohexyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2, - le (méthoxy-4 phényl-3 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, - l'acide (méthoxy-4 phényl-3 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2, - le (phénoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2. 15 - l'acide [(diisopropyl-2,4 phényl) hydroxyméthylj -6 naphtalène carboxylique-2, le [(diisopropyl-2,4 phényl) hydroxyméthyl] -6 naphtalène carbinol-2, l'acide (diisopropyl-2,4 benzyl)-6 naphtalène carboxylique-2, - le (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 benzoate de méthyle, 20 - l'acide (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 benzoIque, - l'acide|(diisopropyl-2,4 phényl) hydroxyméthyl34 benzoIque, - le (diisopropyl-2,4 phényl)-l(hydroxyméthyl4 phényl)-1 méthanol, - le (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 benzaldéhyde, - le (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 &-méthyl cinnamate d'éthyle, 25 - l'acide (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4C-méthyl cinnamique, - l'[adamantyl-3 méthoxy4 phényl) hydroxyméthyl}4 benzoate de méthyle, - l'acide [(adamantyl-3 méthoxy-4 phényl) hydroxyméthyl34 benzolque, - l'acide (adamantyl-3 méthoxy-4 benzoyl)-4 benzo!que, et - l'acide (adamantyl-3 hydroxy-4 benzoyl)-4 benzolque. - l'(adamantyl-3 hydroxy-4 benzoyl)-4 benzoate de méthyle, - le (ditertiobutyl-3,5 hydroxy-4 benzoyl)-4 benzoate de méthyle, et - l'acide (ditertiobutyl-3,5 hydroxy-4 benzoyl)-4 benzolque. 18. Procédé de préparation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 17 caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir en milieu solvant organique un halogénure tel qu'un chlorure d'acide correspondant à l'une des formules suivantes: 41 2601002 ci R dci C Q1 CQ 7 ou C02Rl 02Ri (2 (1 dans lesquelles: R7 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle et Rll est 10 un radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, sur un dérivé benzénique correspondant à l'une des formules suivantes: R2 R R t3 ou R R6 R4 R5 R5 (3) (13) dans lesquelles: X représente Br ou Cl, R2 à R6 ont les mêmes significations qu'à la revendication 1, que l'on procède, si nécessaire à la saponification du céto-ester obtenu en céto-acide correspondant et à la transformation subséquente dudit céto-acide 25 en amide correspondant par action d'une amine de formule: HNr dans laquelle r' et r" ont les mêmes significations que celles données à la revendication 1, ou à la transformation subséquente dudit céto-acide en hydroxy-acide ou diol et à l'oxydation éventuelle du diol en cétoaldéhyde 30 correspondant. 19. Procédé selon la revendication 18, caractérisé par le fait que la réaction de condensation est effectuée dans les conditions de la réactionde Friedel-Crafts en présence de chlorure d'aluminium anhydre dans dudichloro-1,2 éthane à une température comprise entre 0 et 25 C sous 35 agitation. 20. Procédé selon la revendication 18, caractérisé par le fait que la réaction de condensation du chlorure d'acide sur l'organo magnésien de formule (13) est effectuée dans le THF à une température d'environ 0 C. 21. Procédé selon la revendication 18, caractérisé par le fait que 40 la préparation de l'amide est effectuée en présence de N,N'-carbonyl d40imidazole. diimidazole. 42 2 601002 22. Procédé selon la revendication 18, caractérisé par le fait que la réduction du céto-acide en hydroxy-acide correspondant est effectuée en présence de borohydrure de sodium dans le THF ou le méthanol. 23. Procédé selon la revendication 18, caractérisé par le fait que 5 le céto-aldéhyde est obtenu par oxydation du diol à l'aide de chlorochromate de pyridinium, ledit diol correspondant résultant d'une réaction de réduction du céto-acide en présence d'hydrure de lithium aluminium. 24. Procédé de préparation des composés de formule: R2 R R3 R4 12Rl1 R5 caractérisé par le fait que l'on fait réagir un céto-aldéhyde tel qu'obtenu aux revendications 18 et 23 et ayant la formule suivante: R2 0 R4 6 MO dans laquelle: R5 R2 à R7 ont les mêmes significations qu'à la revendication 1, avec un phosphono acétate d'alkyle de formule: 0 R9 fil (Alkyl 0)2 - P - CH - CO2 Ril R9 et RI, ayant les mêmes significations qu'à la revendication 1, en présence d'hydrure de sodium dans un solvant organique et que l'on soumet le céto-ester insaturé obtenu aux conditions conventionnelles de réaction permettant d'accéder aux différentes significations des radicaux de la formule (I) selon la revendication 1. 25. Médicament, caractérisé par le fait qu'il est un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 17 ou obtenu selon l'une quelconque des revendications 18 à 24. 2 601 O 002 26. Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle contient dans un véhicule approprié, pour une administration par voie entérale, parentérale, topique ou oculaire, au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 17 ou obtenu selon l'une quelconque des revendications 18 à 24. 27. Composition selon la revendication 26, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous une forme appropriée pour une application topique ou oculaire et contient de 0,0005 à environ 5Z en poids d'un composé de formule (I). 28. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 17 ou obtenu selon l'une quelconque des revendications 18 à 24 pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement des affections dermatologiques, respiratoires ainsi qu'ophtalmologiques. 29. Composition cosmétique pour l'hygiène corporelle et capillaire, 15 caractérisée par le fait qu'elle contient, dans un véhicule cosmétique approprié, au moins un-composé de formule (1) selon l'une quelconque des revendications 1 à 17 ou obtenu selon l'une quelconque des revendications 18 à 24. 30. Composition cosmétique selon la revendicasion 29, caractérise par le fait qu'elle contient le composé de formule (I) à une concentration 20 comprise entre 0,0005 et 2% et de préférence entre 0,01 et 1% en poids. 31. Composition selon l'une quelconque des revendications 27 et 30 caractérisée par le fait qu'elle contient au moins un additif inerte ou pharmacodynamiquement ou cosmétiquement actif.