Brevet FR2609715A1 — publié le 19880722

La présente invention concerne des diazépino- indoles, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. La préparation de la 4,5-dihydro-lH-[1,4]- diazépinol[1,7-a]indole-2-(3H)-one comme l'un des sous- produits de la photocyclisation de la N-chloroacétyl- 1-indolyléthylamine,a été décrite dans Chem.Pharm.Bull. 28 (1980) 900-909. Ce document cependant ne mentionne aucune utilité pour ce composé. La présente invention a pour objet les 2,3,4,5- tétrahydro-lH-[1,4]diazépino-[1,7-a]indoles et leurs sels d'addition avec des acides. Ces composés seront désignés dansla suite de la présente description les composés de l'invention. On notera que les composés de l'invention peuvent éventuellement être substitués sur l'une quelconque des positions disponibles. Les diazépinoindoles préférés selon-l'invention sont ceux dans lesquels la position 11il est substituée par un groupe phényle. - En particulier, l'invention concerne les com- posés de formule I R 3(I) R5 dans laquelle R1 et R2 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35 ou un groupe trifluorométhyle, alkyle en C1-C4 ou alcoxy en C -C ] 4' R3 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C]-C4, cycloalkyle en C3-C6, (cycloalkyle en C3-C6)-alkyle en C1-C3, alcényle en C3-C5 ou alcynyle en C3-C5, et R4, R5 et R6 signifient chacun,indépendamment les uns des autres, l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, et leurs sels d'addition avec des acides. Tout groupe alkyle ou alcoxy en C1-C4 contient de préférence de 1 à 3 atomes de carbone, spécialement 1 ou 2 atomes de carbone. Le groupe cycloalkyle et la portion cycloalkylique du groupe cycloalkylalkyle signifientavantageusement cyclopentyle et spécialement cyclopropyle. La fraction alkylique du groupe cyclo- alkylalkyle contient avantageusement un atome de carbone. Par halogène, on entend de préférence le chlore ou le fluor et spécialement le chlore. La liaison multiple du groupe alcényle ou alcynyle est de préférence en une position autre que la position a,. Dans la formule I, le substituant R1 est de préférence en position 8 ou 9 du système tricyclique. Le substituant R2 est de préférence en position 2 ou 4 du noyau benzénique. Les composés de l'invention qui sont substitués dans le cycle diazépine possedent un ou plusieurs centres de chiralité. Les composés de formule I possè- dent un centre de chiralité lorsque l'un des substituants R4, R4 et R6 signifie un groupe alkyle; les composés possedent d'autres centres de chiralité lorsque d'autres substituants sont présents. Les composés de l'invention comprennent tous les énantiomères, racémates et diastéréoisomères possibles ainsi que leurs mélanges. La présente invention concerne également un procédé de préparation des composés de l'invention, lequel procédé comprend i) la réduction d'une 2, 3-dihydro-lH-[1,4]diazépino E[1,7-a]indole-4(5H)-one ou d'une 4,5-dihydro-lH- [1,4]diazépino[1,7-a]indole-2(3H)-one ou d'un sel d'addition avec un acide de ces composés, en un 2,3,4,5-tétrahydro-lH-[1,4]diazépino[1,7-a] indole ou un sel d'addition d'acide de ce composé,ou ii) la transformation d'un 2,3,4,5-tétrahydro-lH-[1,4] diazépino[l,7-a]indole substitué sur l'atome d'a- zote en position 3 ou d'un sel d'addition avec un acide de ce composé, en un 2,3,4,5-tétrahydro-lH- [1,4]diazépino [1,7-a]indole non substitué sur l'atomed'azote en position 3 ou un sel d'addition avec un acide de ce composé, et /ou iii) la transformation d'un 2,3,4,5-tétrahydro-lH-[1,4] diazépino[l,7-a]indole non substitué sur l'atome d'azote en position 3 ou d'un sel d'addition avec un acide de ce composé, en un 2,3,4,5-tétrahydro-lH- [1,4]diazépino [1,7-a]indole substitué sur l'atome d'azote en position 3 ou un sel d'addition avec un acide de ce composé, et la récupération du composé de l'invention sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide. En particulier, les composés de formule I définis ci-dessus et leurs sels d'addition avec des acides peuvent être préparés selon un procédé qui comprend a) l'obtention d'un composé de formule Ia (formule Ia voir page suivante) t R 2 6 0 71 Ri N - CH R3' R6 dans laquelle R1, R2, R4 à R6 sont comme définis précé- demment et R signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3, cycloalkyle en C3-C6 ou (cycloalkyle en C3-C6)- alkyle en C1-C2, ou d'un sel d'addition avec un acide de ce composé, par réduction d'un composé de formule II je R2 4 R5 (II) 2i 0 -CH2R31 dans laquelle R1, R2, R4 à R6 et R' sont comme définis précédemment, ou d'un sel d'addition avec un acide de ce composé, ou b) l'obtention d'un composé de formule Ib (formule Ib voir page suivante) R1 R2 R I(b) R dans laquelle Rl, R2, R4 à R6 sont comme définis précé- demment, ou d'un sel d'addition avec un acide de ce composé, ID par déméthylation d'un composé de formule Ia dans laquelle R' signifie l'hydrogène, ou d'un sel d'addition avec un acide de ce composé, ou c) l'obtention d'un composé de formule Ic (Ic) -R3" R6 dans laquelle R1, R2, R4 à R6 sont comme définis précédemment et RI signifie un groupe cycloalkyle en C3-C6, (cycloalkyle en C3-C6)-alkyle en Cl-C3, alcényle en C3-C5 ou alcynyle en C3-C5, ou d'un sel d'addition avec un acide de ce composé, par introduction du groupe R' dans un composé de formule Ib tel que défini ci-dessus ou un sel d'addi- tion avec un acide de ce composé, et la récupération du composé de formule I sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide. Le procédé i) ou a) peut être réalisé de manière classique pour des réductions analogues. La réduction peut être effectuée avec un hydrure complexe tel que le diborane, l'hydrure d'aluminium ou l'hydrure de lithium et d'aluminium. On opère avantageusement dans un solvant organique inerte, par exemple un éther, tel que le tétrahydrofuranne ou le dioxanne. Les tempé- ratures appropriées peuvent être comprises entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. Le procédé ii) ou b) peut être réalisé de manière classique. La déméthylation peut être effectuée par exemple avec des esters d'un acide haloformique, tels que les esters de l'acide chloroformique, par exemple 1' ester éthylique, phénylique, benzylique ou vinylique Le procédé iii) ou c) peut être réalisé de manière classique pour la substitution des amines secondaires. Par exemple, le procédé c) peut être une réaction d'alkylation. En tant que réaction d'alkyla- tion, elle peut être effectuée de manière classique pour l'alkylation des amines cycliques secondaires analogues. Le procédé peut être effectué par exemple en utilisant des halogénures d'alkyle ou des sulfates d'alkyle. Les dérivés N-alkylés peuvent également être obtenus par réduction des dérivés N-acylés correspondants, lesquels peuvent être préparés à partir d'un composé de formule Ib selon les méthodes classiques. Il va de soi que les composés de l'invention peuvent être transformes de manière classique en un autre composé de l'invention. Les produits de départ de formule II peuvent être obtenus par exemple comme suit: Air,ta R7 RR 4 réduction 4 _ et R)X 1 H $8.cmz%R N "CH 2R3 ' base4 f:lD basel XCHR6 R7 = H, (C1l3)alkyle,(Cl-3)alcoxy, (C3-6) cycloalkyle, (C3-6)cycloalkyl(Cl-2)alkyle X = Cl, Br Lorsque la préparation des produits de départ, par exemple les 2,3-dihydro-3-alkyl-ll-phényl- diazepinol[1,7-a]indole-4(5H)-ones autres que celles de formule II, n'est pas décrite en particulier, ces composés peuvent être préparés de manière analogue aux procédes connus ou à ceux décrits dans la présente description. Les bases libres des composés de l'invention peuvent être transformees selon les méthodes classiques en sels d'addition avec des acides et vice versa. Les acides appropriés pour la formation de sels com- prennent par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide maléique, l'acide fumarique et l'acide succinique. Les racémates des composés de l'invention peuvent être dédoublés selon les méthodes connues, par exemple en utilisant un acide optiquement actif. Les énantiomères ou diastéreoisomères purs peuvent éga- lement être obtenus en utilisant des produits de départ optiquement actifs ou diastéroisomères. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Toutes les températures sont donnees en degrés Celsius et sont non corrigées. Exemple 1 2,3,4,5-tétrahydro-3-méthyl-ll-phényl-lH-[1,4,]-diazépino E[1,7-a]indole A une suspension de 37,8 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 380 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte à 0 une solution de 26,7 ml de monohydrate de l'acide sulfurique dans 267 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange pendant 15 minutes à 0 , on le chauffe à 45 et on y ajoute goutte à goutte une suspension de 72,4 g de 2,3-dihydro-3-méthyl-ll- phényl-lH-[1,4]diazépino-[1,7-a]indole-4(5H)-one dans 725 ml detétrahydrofuranne. Après avoir agité pendant 2 heures et demie, on refroidit le mélange à 0 et on ajoute goutte à goutte 133 ml d'une solution saturée de sulfate de sodium. Après cela, on ajoute encore 66 ml de solution à 33% d'hydroxyde de sodium et on continue d'agiter pendant 1 heure. Après filtration du mélange, on lave le résidu avec de l'éther, on évapore le filtrat sous pression réduite et on chromatographie le résidu huileux sur gel de silice avec du chlorure de méthylène. On obtient ainsi le composé du titre; F = 126-128 après cristallisation dans l'éthanol Le produit de départ peut être obtenu comme suit: a) N:[2-1 phényl:l:indolyl-2)-éthïl:J-carbamate d'éthyle A une solution de 18,9 g de 2(3-phényl-lH- indolyl-2)éthylamine dans 220 ml de chlorure de méthylene, on ajoute 15,3 ml de chloroformiate d'éthyle suivisde 110 ml d'eau. Apres avoir agité pendant 10 minutes, on ajoute 6,4 g d'hydroxyde de sodium dans 100 ml d'eau et on continue d'agiter pendant encore 20 minutes à la température ambiante. On sépare la phase organique, on la lave 1 fois avec de l'acide tartrique 2N et de l'eau, on la sèche et on l'évapore sous pression réduite. Le résidu huileux obtenu est utilisé sans autre purifi- cation pour la réaction suivante. b) N-méthyl-N-E 2-3 - hénïl-lH-indolïl-2)éthïll-am me A une suspension de 12,1 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 243 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte à 0 une solution froide de 8,6 ml de monohydrate de l'acide sulfurique dans ,6 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange pendant 15 minutes à 0 et on ajoute goutte à goutte, à 0-10 , une solution de 24,6 g du produit obtenu sous a) dans 274 ml de tétrahydrofuranne. On chauffe le mélange pendant 45 minutes au reflux, on le refroidit à 0 et on ajoute goutte à goutte 43 ml d'une solu- tion saturée de sulfate de sodium. Apres cela, on ajoute encore 21 ml de solution à 30% d'hydroxyde de sodium et on agite le mélange pendant 1 heure. Après filtration, on lave le résidu à l'éther, on évapore le filtrat sous pression réduite et on fait cristalliser le résidu dans un mélange d'éther et de pentane. On obtient ainsi le composé du titre; F = 148-151 . c) 2-chloro-N-méthyl-N-E 2:(3:ph:2l -1H-indolyl-2Xéthyl] acétamide A une solution de 50,1 g du composé obtenu sous b) et de 30,7 ml de triéthylamine dans 500 ml de chloroforme, on ajoute goutte à goutte en l'espace de 15 minutes une solution de 17,5 ml de chlorure de chloroacétyle dans 100 ml de chloro- forme. Après 30 minutes, on alcalinise le mélange avec de l'ammoniaque, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau et on la sèche. Après évaporation, on obtient le composé du titre; F = 135-138 après cristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther. d) 2,3-dihydro-3-methyl 1 1-:hénl-lH[1,4]diazé2ino[1,7-a] indole-415H2-on e 7,9 g d'une dispersion à 55% d'hydrure de so- dium dans de l'huile sont lavés 2 fois avec du pen- tane et mis en suspension dans 100 ml de diméthylforma- mide. On ajoute goutte à goutte,en l'espace de 15 mi- nutes, une solution de 49 g du composé obtenu sous c) dans 150 ml de diméthylformamide. La température du mélange s'élève à 50 . Apres avoir agité le mélange pendant 2 heures à la température ambiante, on le traite avec de l'eau glacée et de l'acétate d'éthyle, on sèche la phase organique et on évapore le solvant. On obtient ainsi le composé du titre; F = 126-128 après cristallisation dans l'éthanol Exemple 2 2,3,4,5-tétrahydro-11-phényl-lH-[1,4]diazépino[1,7-a] indole A 44,2 g de 2,3,4,5-tétrahydro-3-méthyl-l- phényl-lH-[1,4]diazépino[1,7-a]indole et 41,3 ml de Néthyldiisopropylamine dans 320 ml de toluène, on ajoute goutte à goutte à 80 une solution de 23 ml de chloroformiate d'éthyle dans 120 ml de toluène et on agite le mélange pendant 2 heures à 80 . On répartit le mélange entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle, on lave la phase organique avec de l'acide chlorhydrique 2N et de l'eau, on la sèche et on l'évapore. Le résidu huileux est chauffé pendant 2 heures au reflux dans une solution de 118,5 g d'hydroxyde de potassium dans 790 ml de 1 propanol. On verse ensuite le mélange dans de l'eau glacée, on l'extrait avec du chlorure de méthylene, on lave la phase organique avec de l'eau, on la sèche et on l'évapore. On obtient ainsi le composé du titre; F = 128-130 après cristallisation dans l'éthanol. Exemple 3 3-allyl-2,3,4,5-tétrahydro-ll-phényl-lH-[1,4]diazépino- [1,7a-]indole On agite pendant 2 heures à 110 4 g de 2,3,4,5-tétrahydroll-phényl-lH[1,4]diazépino[1,7-a] indole, 1,4 ml de bromure d'allyle et 4, 5 g de carbonate de potassium dans 45 ml de diméthylformamide.On verse ensuite le mélange dans de l'eau, on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle, on sèche la phase organique et on évapore le solvant. Le résidu huileux est chromatographié sur g de gel de silice en utilisant du chlorure de méthylène comme éluant, ce qui donne le composé du titre. L'hydrogénomaléate fond à 148-150 après cristallisa- tion dans un mélange d'éthanol et d'éther. Exemple 4 3-cyclopropylméthyl-2,3,4,5-tétrahydro-ll-phényl-lH- [1,4]diazépino[1,7-a]indole A une solution à l'ébullition de 5,2 g de 2,3, 4,5-tétrahydro-ll-phényl-lH-[l,4]diazépino[l,7-a]indole et de 4,2 ml de triéthylamine, on ajoute une solution de 2, 1 ml de chlorure de cyclopropanecarbonyle dans 25 ml de chloroforme. Apres 30 minutes, on ajoute de l'acide chlorhydrique IN et de l'eau. La phase organique est séchée et évaporée sous pression réduite, ce qui donne le cyclopropanecarboxamide, F = 178-180 (après cristal- lisation dans l'éthanol). A une suspension de 3,34 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 35 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte à 0 une solution de 2,35 ml de monohydrate de l'acide sulfurique dans 15 ml de tétra- hydrofuranne. Apres avoir agité le mélange pendant 15 minutes à 0 , on le chauffe au reflux et on ajoute goutte à goutte une solution de 5,8 g de 2,3,4,5-tétra- -hydro-ll-phényl-lH-[1,4]diazépino-[l,7-a]indole-3- cyclopropanecarboxamide dans 58 ml de têtrahydrofuranne. Apres avoir agité le mélange pendant 3 heures et demie au reflux, on le refroidit à 0 et on ajoute 12,8 ml de solution saturée de sulfate de sodium. Apres cela, on ajoute 6,4 ml de solution à 30% d'hydroxyde de sodium et on agite le mélange pendant encore 1 heure à 35 , On filtre le précipité, on le lave à l'éther et on évapore le filtrat sous pression réduite. On obtient ainsi le composé du titre; le chlorhydrate fond à 225227 après cristallisation dans l'éthanol. Exemple 5 De manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, on obtient les composés de formule Ia suivants o R' signifie l'hydrogène: Point de fusion Ex. R1 R2 R4 R5 R6 (oC) a 8-C1 H H H H 139-140 b 9-C1 H H H H 114- 115 c 8-F H H H H 145-146 d 9-F H H H H 143-145 e 8-OCH3 H H H H 237-2392) f 9-OCH3 H H H H 203-2051) g 8-CH3 H H H H 109-110 h 9-CH3 H H H H 212- 2142) i 8-CF3 H H H H 233-2352) j H p-Cl H H H 146-148 k H m-Cl H H H 96- 98 1 H o-Cl H H H 278-2793) m 7-Cl H H H H 111-112 n 10-C1 H H H H 198- 2003) o H H H H CH3 248-2503) p H H H CH3 H 125-1282) q H H H CH3 CH3 180- 1822) r H H CH3 H H 196-1982) 2O s H H CH3 H CH3 1384) t H H CH3 H CH3 100-1015) 1) fumarate 2) hydrogénofumarate 3) chlorhydrate 4) isomère A (trans) ) isomère B (cis) Exemple 6 3-cyclopropylméthyl-2,3,4,5-têtrahydro-ll-phényl-1lH-[1,4] diazépino[1,7a]indole De manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 et en utilisant comme produit de départ la 2,3-dihydro- 3-cyclopropylméthyl-11-phényl-1lH-[1,4]diazépino[1,7-a] indole-4 (5H)-one, on obtient le composé du titre. On dissout 119 g du composé du titre dans 600 ml d'éthanol absolu, on refroidit avec un bain de glace et on ajoute goutte à goutte, sous agitation, 132 ml d'acide chlorhydrique éthanolique (3,4 N). Le chlorhydrate précipite; apres addition de 900 ml d'éther et agitation pendant 15 minutes, on sépare le chlorhy- drate par filtration. Il fond à 227-228 . Le produit de départ peut être obtenu comme suit: On fait réagirla 2-(3-phényl-lH-indolyl-2)-éthyl- amine avec le chlorure de cyclopropanecarbonyle, ce qui donne la N-cyclopropylcarbonyl-N-[ 2-(3-phényl-lH- indolyl-2)éthyl]amineque l'on réduit avec l'hydrure de lithium et d'aluminium en N-cyclopropylméthyl-N-[2(3-phényl- lH-indolyl-2)-éthyl]amine et on fait réagir cette der- nière avec du chlorure de chloroacetyle, ce qui donne la 2-chloro-N-cyclopropylméthyl-N-[2-(3-phényl-lH-indolyl- 2) -éthyl]acétamide, F = 104-106 après cristallisation dans un mélange d'éthanol et de pentane. A une suspension de 17,9 g de bromure de N-benzyl-tributyl-ammonium dans 1843 ml de chlorure de méthylène et 921 ml de solution à 30% d'hydroxyde de sodium, on ajoute goutte à goutte, sous agitation vigou- reuse, une solution de 184,3 g de 2-chloro-N-cyclopro- pylméthyl-N-[2-(3-phényl-lH-indolyl-2)éthyl]acétamide dans 1843 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange pendant 10 minutes et on le dilue avec 1 litre d'eau. On sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche et on l'évapore à sec. On dissout le résidu dans 500 ml d'éthanol bouillant, on refroidit et on traite par 500 ml d'éther. Le précipité cristallin résultant est séparé par filtration, lavé avec un mélange à parts égales d'éthanol et d'éther et ensuite avec de l'éther, ce qui donne la 2,3-dihydro-3-cyclo- propylméthyl-ll-phényl-lH-[1,4]diazepino[1,7-a]indole- 4(5H)-one, F = l49-150'. Exemple 7 Les composés suivants de formule I ont été également préparés: Point de fu- Analogue Ex. R1 R2 R3 R4 R5 R6 sion en à l'ex. degrés Celsius a H H CH(CH3)2 H H H 229-2322) 3 b H H CH2CH(CH3)2 H H H 211-2233) 1,3 c H H CH2-0. H H H 185-1871) 1,3 d H H CH2- Q H H H 115-117 1,3 e H H CH2C=CH2 H H H 223-2283) 3 CH3 f H H CH2CH=CHCH3 H H H 93-95 3 1) fumarate 2) hydrogénofumarate 3) chlorhydrate Les composés de l'invention possèdent d'inté- ressantes propriétés pharmacologiques et peuvent par consequent être utilisés en thérapeutique comme médicaments. En particulier, les composés de l'invention possèdent une activité antidépressive, comme il ressort de leur activité anti-sérotoninergique centrale. C'est ainsi par exemple que les composés de l'invention possèdent une affinité pour les récepteurs -HT2 du cortex frontal du rat [modification de la méthode décrite par S.J. Peroutka et coll. dans Molec. Pharmacol. 16, 687 (1979)]. On opère de la manière suivante: On homogénéise des tissus frais de cortex frontal provenant de cerveaux de rats dans 20 fois leur volume de tampon Tris-HCl (50 mM, pH 7,7, contenant 4 mM de CaC12, 10 pM de pargyline et 0,1% d'acide ascor- bique) et on centrifuge. On met en suspension les culots de centifugation dans 25 fois leur volume du même tampon, on incube pendant 15 minutes à 37 C et on centrifuge à nouveau. Les culots de centrifugation sont refroidis à -20 C et remis en suspension dans 360 fois leur volume du même tampon que ci-dessus avant d'être utilisés pour l'essai. La composition des Drepa- rations (volume total = 2 ml) est comme suit: 50 mM de tampon Tris-HCl pH 7,7, 4 mM de CaCl2, 10 iM de pargyline, 0,1% d'acide ascorbique,des membranes correspondant à 5 mg de poids de tissu original et 1 nM de 3H-spipérone. Les préparations pour la déter- mination de l'affinité non spécifique auxsitesde liaison contiennent en plus de la cinansérine à une concentra- tion de 1 pM. Pour déterminer le pouvoir inhibiteur des substances envers la liaison spécifique de la 3H-spipérone sur les récepteurs 5-HT2 ( différence entre l'affinité totale et l'affinité non spécifique), les substances à essayer sont ajoutées à 5 à 9 concentra- tions différentes comprises habituellement entre 1 nM et 10 pM, chacune en duplicate. Apres incubation pendant 1 heure à 37 C, les préparations sont filtrées rapidement sur des filtres Whatman GF/B. On lave les filtres à 2 reprises avec 5 ml de tampon d'incuba- tion refroidi par de la glace et on détermine la radio- activité des filtres dans un compteur à scintillation. Les valeurs de la CI50 X c'est-à-dire la concentration de la substance à essayer qui exerce une inhibition de 50% de la liaison spécifique de la Hspipérone, sont calculées par analyse de régression linéaire à partir du diagramme de Hill. Dans cet essai, les composés de l'invention possèdent d'une forte affinité pour les récepteurs 5-HT2. Les composés de l'invention exercent en outre un effet antagoniste sur le tremor induit par le L-5-hydroxytryptophane chez la souris [modification de la méthode décrite par R. Ortmann et coll., dans Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 311, 185-192 (1980)]. On opère de la manière suivante: Dans cet essai, on répartit des souris femelles (OF-1, SANDOZ, Bale) pesant de 18 à 24 g par groupes de 4 et on leur administre par voie intrapéritonéale 20 mg/kg de clorgyline au temps -45 minutes. La substance à essayer est administrée par voie intrapéritonéale à la dose de 3,2, 10 et 32 mg/kg au temps -30 minutes, suivie de 15 mg/kg par voie intrapéritonéale de L-5-hy- droxytryptophane 30 minutes plus tard, au temps 0. Le tremor est ensuite évalué au temps +10 minutes, +20 minutes, +30 minutes, +40 minutes, +50 minutes et +60 minutes, sur un score à 5 paliers (O = absence de tremor, 1 = présence de tremor par intermittence, 2 = présence de tremor, 3 = présence d'un fort tremor, et 4 = présence d'un tremor extrêmement fort).Pour les 4 souris d'un groupe, ceci donne un score maximal possible de 96 points sur l'ensemble des 6 périodes d'observation. Les scores obtenus avec les animaux soumis à l'essai sont exprimés en % de ce maximum et sont comparés avec ceux obtenus avec les animaux d'un groupe témoin auxquels on a administré une solution physiologique à la place de la substance à essayer. L 'évaluation statis- tique des effets est estimée en comparant le score total de pointsde chaque souris ayant reçue la substance à essayer avec les scores totaux individuels des souris témoins, en utilisant l'essai U de Mann-Whitney. En outre, lorsqu'ils sont administrés par voie orale à une dose comprise entre 3,2 et 32 mg/kg, les composés de l'invention provoquent chez le rat un raccourcissement du sommeil paradoxal sans rebond durant l'enregistrement de 48 heures du sommeil à l'aide de de 1'EEG [H. Kleinlogel "EEG in Drug Research" Ed. Hermann, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, New York, 75-88 (1982)]. Grâce & ces propriétés, les composés de l'invention peuvent donc être utilisés en thérapeutique comme antidépresseurs. Pour cette utilisation, ils seront prescrits à une dose quotidienne comprise entre environ 25 et environ 500 mg de substance active, que l'on administrera avantageusement en doses frac- tionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune entre environ 6 mg et environ 250 mg de substance active, ou sous une forme à libération prolongée. Par ailleurs, les composés de l'invention réduisent la réactivité face aux situations conflictuelles. Par exemple, la fréquence et la durée de l'élément éthologique "stretched attend posture" (SAP), c'est-à-dire une pos- ture d'attente en tension révélatrice d'un conflit d'approche/évitement, ont été détermines chez la souris mAle selon la méthode décrite par H.P. K sermann dans Experientia 39 (1983), 681-682, après administration des composés de l'invention par voie orale à des doses comprises entre 0,1 et 10 mg/kg. L'essai est effectué de la manière suivante: On administre par voie orale à des groupes de 8 souris mAles (LAC, Bromfield Ltd., Newton Abbot GB) pesant entre 40 et 50 g et maintenus sous un cycle alternatif lumière/obscurité, une dose de 0,1, 1,0 ou mg/kg de la substance à essayer. 1 heure après l'administration, les souris sont Dlacees individuel- lement sur une plate-forme enplastique perforée, qui leur est inconnue et qui a été marquée antérieurement par les excréments d'autres animaux. Le comportement de l'animal est analysé durant une période d'essai de 2 minutes. Les changements dans la fréquence et la durée des actes de comportement sont déterminés selon l'essai U de Mann-Whitney en comparant individuellement les animaux traités et les animaux témoins. Dans cet essai, les composés de l'invention réduisent la SAPou posture d'attente en tension, aussi bien dans sa fréquence que dans sa duree. La réduction de l'élément de comportement SAP indique que ces substances ont la propriété de réduire la réactivité face à une situation conflictuelle dans une situation non sociale. Grace à ces propriétés, les composés de l'invention peuvent par conséquent être utilisés en thé- rapeutique comme agents réduisant la réactivité dans les situations conflictuelles, par exemple comme médication d'appoint dans le traitement psychothérapeutique, et comme agentsanti- anxiété dans le traitement des troublespsychiatriques caractérises par un retrait social et une anxiété. Pour cette utilisation, la dose quotidienne sera comprise entre environ 20 et environ 300 mg de substance active, par exemple environ 25 et environ 300 mg, administrée avantageusement en dosesfractionnees 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune entre environ 5 et environ 150 mg de substance active, ou sous une forme à libération prolongée. De plus, les composés de l'invention exercent une action neuroleptique, comme il ressort des essais classiques, par exemple de l'inhibition de la locomotion chez la souris. Dans cet essai, on répartit des souris mâles(OF-1, SANDOZ, Bàle) pesant de 18 à 24 g par groupes de 3 et on leur administre par voie orale une dose de 3,2, 10, 32, 100 et 320 mg de la substance à essayer. 1 heure après la substance à essayer, on observe les animaux individuellement et on compare leur locomotion à celle des animaux témoins. La locomotion est considérée être non modifiée, plus ou moins modifiée par rapport au témoin, plus ou moins fortement modifiée par rapport au témoin ou complètement inhibée. Les composés de l'invention possedent égale- ment une affinité pour les sites de liaison de la 3H- spipérone dans le cerveau [modification de la méthode décrite par J. Leysen et coll., dans Biochem. Pharmac. 27, 307 (1978)]. On opère de la manière suivante: On homogénéise des tissus de striatum frais de veau dans 25 fois leur volume de tampon Tris (pH 7,4, mM, 120 mM de chlorure de sodium) et on centrifuge. On met en suspension les culots de centrifugation dans 22 fois leur volume de tampon. Tris, on incube pendant 15 minutes à 37 C et on centrifuge. Les culots de centrifugation sont mis en suspension dans 300 fois leur volume de tampon Tris. La composition des préparations est la suivante: 45 mM de tampon Tris pH 7,7, 108 mM de chlorure de sodium, des membranes correspondant à 6 mg de poids de tissu original, 0,1 nM de 3H- spipérone, x 10'7M de cinansérine pour éliminer la contribution des sites de liaison 5-HT2 et 1 MM de spipérone non marquée pour la détermination de l'affinité non spécifique auxsites de liaison. Pour déterminer l'inhibition de la liaison spécifique de la 3H-spipérone, on ajoutela substance à essayer à 5 à 9 concentrations différentes comprises entre 1 nM et 10 pM, chacune en duplicate. Apres incubation pendant minutes à la température ambiante, les prépara- tions sont rapidement filtrés sur filtre Whatman GF/B, les filtres sont lavés à deux reprises avec 5 ml de tampon Tris refroidi par de la glace et la radio- activité des filtres est déterminée à l'aide d'un compteur à scintillation. Les valeurs de la CI50 c'est-à-dire la concentration de la substance à essayer qui inhibe de 50% la liaison spécifiques de la H-spipé- rone, sont déterminées par analyse de régression linéaire. Grâce à ces propriétés, les composés de l'invention peuvent par conséquent être utilisés en thérapeutique comme agents neuroleptiques dans le trai- tement par exemple des troubles psychotiques tels que la schizophrénie. Pour cette indication, la dose quoti- dienne sera comprise entre environ 25 et environ 600 mg de substance active, administrée avantageusement en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune entre 6 mg et environ 300 mg de substance active, ou sous une forme à libération prolongée. Les composés de l'invention peuvent être administrés à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide acceptable du point de vue pharmaceutique. De tels sels ont une activité du même ordre que celle des bases libres correspondantes. L'invention concerne donc les composés de l'invention, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide acceptable du point de vue pharmaceutique, pour l'utilisation comme médicaments, en particulier comme anti-dépresseurs,comme agentsrédui- sant les situations conflictuelles, comme neuroleptiques ou comme agentsanti-anxieté. * L'invention concerne également un médicament contenant, comme principe actif, un composé de l'inven- tion à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide acceptable du point de vue pharmaceutique. En tant que médicaments, les composés de l'invention peuvent être administrés sous forme de composi- tions pharmaceutiques contenant un composé de l'invention sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addi- tion avec un acide acceptable du point de vue pharma- ceutique, en association avec un diluant ou véhiculephar- maceutiquement acceptable. De telles compositions pharmaceutiques, qui font également partie de la présente invention, peuvent être préparées selon les méthodes habituelles. Les composés de l'invention peuvent être administrés selon les voies habituelles, en particulier par voie entérale, de préférence par voie orale, par exemple sous forme de comprimés ou de capsules, ou par voie parentérale, par exemple sous forme de solutions ou de suspensions injectables. Le composé de l'exemple 4 est le composé préféré. L'indication comme anti-dépresseur est l'indica- tion préférée. Dans un groupe de composés de formule I, R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35 ou un groupe trifluorométhyle, alkyle en C1-C4 ou alcoxy en C1-C4, R3 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, (cycloalkyle en C3-C6)-alkyle en C1-C3, alcényle en C3-C5aualcynyle en C3C5, R4, R5 et R6 représentent chacun, indépendant les uns des autres, l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, au moins l'un des substituants R4, R5 et R6 signifiant l'hydrogène, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide. Un autre groupe de composés comprend les composés de formule I dans laquelle R1 représente l'hydro- gène,un halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35 ou un groupe trifluorométhyle, alkyle en C o-C4ou alcoxy en C1-C4, R2 représente l'hydrogène ou un halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35, R3 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, (cycloalkyle en C3-C6)- alkyle en C1-C3 ou alcényle en C3-C5, R4, R5 et R6 représentent chacun, indépendamment les uns des autres, l'hydrogène ou ou un groupe alkyle en C1-C4, et leurs sels d'addition avec des acides. REVENDICATIONS 1.- Les 2,3,4,5-tétrahydro-lH-[1,4]diazépino [1,7-a]indoleset leursselsd'addition avec des acides. 2.- Les diazépinoindoles de formule I 1 1 4 R6 dans laquelle R1 et R2 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35 ou un groupe trifluorométhyle, alkyle en C1-C4 ou alcoxy en C1-C4, R3 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, cycloalkyle en C3-C6, (cycloalkyle en C3-C6)-alkyle en C1-C3 alcényle en C3-C ou alcynyle en C3C, et eC1-3acnyen C3- C ua yyee C3-C5, e R4, R5 et R6 signifient chacun, indépendamment les uns des autres, l'hydrogène ou un groupe alkyle en CiC4, et leurs selsd'addition avec des acides. 3.- Le 3-cyclopropylméthyl-2,3,4,5-tétrahydro- 11-phényl-lH-[1,4]diazépinol[1,7-a]indole et ses sels d'addition avec des acides. 4.- Procédé de préparation d'un 2,3,4,5- tétrahydro-lH-[1,4]diazépino[1,7-a]indole et de ses sels d'addition avec des acides, caractérisé en ce qu'il comprend i) la réduction d'une 2,3dihydro-lH-[1,4]diazépino E[1,7-a]indole-4(5H)-one ou d'une 4,5-dihydro-lH- l[1,4]diazépinol[1,7-a]indole-2(3H)-one ou d'un sel d'addition avec un acide de ces composés, en un 2,3,4,5-tétrahydro-lH-[1,4]diazépino[1,7-a] indole ou un sel d'addition d'acide de ce composé ou ii) la transformation d'un 2,3,4,5-tétrahydro-lH-[1,4] diazépinol[1,7-a]indole substitué sur l'atome d'a- zote en position 3 ou d'un sel d'addition avec un acide de ce composé, en un 2,3,4,5-tétrahydro-lH- [1,4]diazépino [1,7-a]indole non substitué sur l'atome d'azote en position 3 ou un sel d'addition avec un acide de ce composé, et /ou iii) la transformation d'un 2,3,4,5-tétrahydro-iH-[1,4] diazépino[1,7-a]indole non substitué sur l'atome d'azote en position 3 ou d'un sel d'addition avec un acide de ce composé, en un 2,3,4,5-tétrahydro-lH- [1,4]diazépino [1,7-a]indole substitué sur l'atome d'azote en position 3 ou un sel d'addition avec un acide de ce composé, et la récupération du composé résultant sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide. 5.- Procédé de préparation des diazépinoindoles de formule I spécifiés à la revendication 2,et de leurs sels d'addition avec des acides, caractérisé en ce qu'il comprend a) l'obtention d'un composé de formule Ia R R R | R4 5 (Ia) R CH2R Ri N -" CH2R3 dans laquelle R1, R2, R4 à R6 sont comme définis à la re\en. dication2 et R signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3, cycloalkyle en C3-C6 ou (cycloalkyle en C -C 6) alkyle en C1-C2, ou d'un sel d'addition avec un acide de ce composé, par réduction d'un composé de formule II R5 (Il) R1 N - CHR R6 dans laquelle R1, R2, R4 à R6 et R' sont comme définis ci-dessus, ou d'un sel d'addition avec un acide de ce composé, ou b) l'obtention d'un composé de formule Ib R R1, (Ib) R6 dans laquelle Ri, R2, R4 à R6 sont comme définis ci- dessus, ou d'un sel d'addition avec un acide de ce composé, par déméthylation d'un composé de formule Ia dans laquelle R% signifie l'hydrogène, ou d'un sel d'addition avec un acide de ce composé, ou c) l'obtention d'un composé de formule Ic R 2 5R4R (Ic) Rl3 R6 dans laquelle R1, R2, R4 à R6 sont comme définis ci-dessus et R signifie un groupe cycloalkyle en C3-C6, (cycloalkyle en C3-C6)-alkyle en Cl-C3, alcényle en C3-C5 ou alcynyle en C3-C5, ou d'un sel d'addition avec un acide de ce composé, par introduction du groupe R dans un composé de formule Ib tel que défini ci-dessus ou un sel d'addi- tion avec un acide de ce composé, et la récupération du composé de formule I sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide. 6.- Les diazepinoindoles spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 3, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation comme médicaments. 7.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, comme principe actif, un diazépinoindole tel que spécifié à l'une quelconque des revendications 1 à 3, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide acceptable du point de vue pharmaceutique. 8.- Une composition pharmaceutique, caracté- risée en ce qu'elle contient comme substance active un diazêpinoindole spécifié.à l'une quelconque des reven- dication 1 à 3, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide acceptable du point de vue pharmaceutique, en association avec un diluant ou véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique.