Brevet FR2609394A1 — publié le 19880715

SOLUTION AOUEUSE CONTENANT UN ACIDE OUINOLONE CARBOXYLIOUE La présente invention se rapporte à une solution aqueuse isotonique stable d'une substance biocide qui est un acide quinolone carboxylique spécifique, ou d'un sel de cet acide. Durant ces toutes dernières années, un progrès remarquable a été fait dans le domaine des agents anti- microbiens synthétiques, en particulier de ceux qui se présentent sous la forme d'acides quinolone carboxyliques. Les dérivés d'acides quinolone carboxyliques conformes à la présente invention sont décrits dans le brevet des Etats- Unis d'Amérique n' 4 528 287, délivré le 9 Juillet 1985, et dans la demande de brevet Japonais Kokai n' 60-64979. Pour pouvoir être utilisés pour des solutions injectables, ophtalmiques ou intranasales, des gouttes auriculaires, ou d'autres solutions pharmaceutiques aqueuses, ces composés doivent être suffisamment solubles dans l'eau et leurs solutions aqueuses doivent être isotoniques et stables à la lumière et à la chaleur. Des solutions microbicides contenant les dérivés d'acides quinolone carboxyliques conformes à la présente invention sont décrites dans la demande de brevet Japonais Kokai 61-180771. Conformément à ce document, on ajuste les solutions à un pH basique, autrement dit, à un pH allant de 8 à 11, afin d'obtenir la stabilité. Cependant, d'une manière générale, on préfère que les formulations aqueuses soient dans des conditions de pH neutre ou faiblement acide. Pour la préparation de solutions injectables, ophtalmiques, ou autres solutions pharmaceutiques, on préfère de même employer des conditions neutres ou légèrement acides, de façon à rendre isotonique la pression osmotique et à éviter par là l'irritation et la lésion des tissus. Cependant, lorsque l'on essaye de rendre isotonique le composé selon la présente invention avec un agent d'isotonie choisi parmi le chlorure de sodium, le chlorure de potassium, ou d'autres composés usuels et analogues, la concentration maximale de ce composé devient 2 2609394 inférieure & la concentration à laquelle il présente une activité pharmaceutique, et l'on ne peut pas obtenir de formulation aqueuse souhaitable. Maintenant, conformément à la présente invention, on obtient une solution aqueuse, isotonique et stable de la manière suivante: Au composé qui est l'acide éthyl-1 difluoro-6,8 dihydro-1,4 (méthyl-3 pipérazinyl-1)-7 oxo-4 quinoléine carboxylique-3, représenté par la formule suivante, désigné comme étant le composé (I), F F /COOH HN\N N (I) HN F CH. 2 5 CH3 ou à un sel pharmaceutiquement acceptable de cet acide, on ajoute (dans n'importe quel ordre> de l'eau et un polyalcool ou de l'acide borique, afin de rendre la solution isoto- nique, et on ajuste le pH de la solution à une valeur allant de 3 à 6,5. Par des recherches pour proposer des solutions aqueuses isotoniques, stables et non irritantes, contenant le composé (I), ou un sel de ce dernier, on a découvert que l'on pouvait réussir à préparer la solution isotonique aqueuse désirée, en introduisant un polyalcool ou de l'acide borique pour rendre la solution isotonique, et, ensuite, en ajustant le pH àune valeur allant de 3 à 6,5. Ainsi, dans les conditions de la présente invention, le composé pH supérieurs à environ 3, par exemple, la solubilité deve- nant supérieure à la concentration nécessaire ou appropriée (environ 0,3% p/v> pour des solutions ophtalmiques et des gouttes auriculaires. Cependant, à l'opposé, le composé présente une solubilité dans l'eau qui est réduite au pH désiré allant de 3 à 6,5 lorsque l'on tente d'utiliser du chlorure de sodium, du chlorure de potassium, ou des agents d'isotonie usuels analogues. Cependant, comme résultat d'une recherche plus approfondie, il a été découvert que l'utilisation d'un polyalcool ou de l'acide borique comme agent isotonique conduit à une solution aqueuse isotonique, stable, possédant une solubilité convenable se situant au- dessus de la concentration nécessaire et appropriée et au niveau de pH correct. La solution aqueuse conforme à la présente inven- tion est utile en tant que solution injectable, pour des gouttes auriculaires, en tant que solution intranasale ou ophtalmique, ou similaires, contenant dans chaque cas le composé et gram-négatifs. Le composé 4 2609394 pour des préparations topiques, parce qu'il présente une toxicité supérieure à la toxicité optimale. Le pH de la solution aqueuse se situe entre 3 et 6,5, la plage allant de 4 à 6,5 étant préférée. L'ajustement du pH est effectué par n'importe quel mode opératoire courant, par exemple, par l'emploi d'un acide organique ou minéral ou d'une base organique ou minérale. Dans la mesure o ils sont compatibles avec les objectifs de la présente invention, des excipients employés pour des solutions aqueuses usuelles, par exemple, des tampons pour ajuster le pH tampon citrate, tampon acétate, etc.), des agents conser- vateurs (chlorure de benzalkonium, p-hydroxybenzoate, alcool benzylique, p-chlorométhoxyphénols, chlorocrésols, alcool phénéthylique, acide sorbique ou ses sels, méthylosal, chlorobutanols, etc.), des agents chélatants etc.) peuvent être ajoutés à, et/ou être présents en quanti- tés usuelles, dans la solution aqueuse de la présente invention. Ces substances peuvent être pré-mélangées dans la solution aqueuse, mélangées avec le polyalcool ou l'acide borique, ou aJoutées ultérieurement. Selon les cas, on peut d'abord préparer une solution aqueuse avec le polyalcool ou l'acide borique et des excipients et aJouter ensuite le composé (I) ou son sel. Dans chaque cas, on peut choisir un mode opératoire appro- prié par lequel au moins l'un parmi le polyalcool et l'acide borique est introduit dans la solution acide du composé (I) ou d'un sel de ce composé. D'autres ingrédients médica- menteux, en dehors du composé (I) ou d'un sel de ce composé, peuvent également être ajoutés, si on le désire. Les exemples suivants illustrent les formulations conformes à la présente invention, leur préparation et leur utilité; cependant, ils ne doivent pas être considérés comme limitatifs de la présente invention. 2609394 Exemple A L'effet des agents isotoniques sur la solubilité du composé (I) * HC1 A un mélange d'eau et d'agents isotoniques, on a aJouté le composé (1) * HCl pour préparer une solution à 2% p/v, et l'on a fait suivre par un ajustement du pH à 5 avec une solution de NaOH. La solution ainsi obtenue a été secouée dans un thermostat pendant 24 heures. Après filtration avec un filtre de 0,45 pm, la teneur du composé (I) * HCl dans la solution a été mesurée par la méthode de chromatographie liquide haute performance (HPLC). La valeur du pH après filtration était de 5. Les résultats sont illustrés dans le Tableau I. Tableau I Agent isotonique Solubilité du (concentration> composé 1,2% Xannitol (5,1%) 1,3% Glucose (5,1%) 1,3% Les agents usuels NaCl et KCl réduisent la solubilité, mais le glycérol, le mannitol et le glucose ne réduisent pas la solubilité. 6 2609394 Exemp2le B3 Essai de stabilité Les formulations suivantes ont été encapsulées dans un récipient de polypropylène et stockées dans les conditions décrites, illustrées par le Tableau II. Des échantillons ont été prélevés aux moments indiqués dans le Tableau II, et l'aspect, le pH, et le pourcentage de changement de concentration du composé mesurée par chromatographie liquide haute vitesse. Formulation Composé (I) * HCl................... 0,3 g Glycérol concentré. ............... 2,4 g EDTA * 2Na.......................... 0,01 g Chlorure de benzalkonium..... ....... 0,002 g NaOH........................ quantité suffisante Eau purifiée stérilisée...... qs. pour 100 ml pH 6..DTD: Tableau IL Proportion pH Aspect restante (%I) Au départ 100,0 6,0 incolore et transparente Température 1 mois 100,0 6,0 - ambiante 2 mois 100,0 6,0 3 moi; 99,6 6,0 40.C 1 moij 100,0 6,0 2 moi 100, 0 6,0 3 mois 99,4 6,0 'C 1 mois 99,9 6,0 Lumière diffuse ambiante 1 mois 98,7 6,0 7 2609394 Comme indiqué dans le Tableau II, on n'a pas observé de changement significatif dans la coloration, la précipitation, le pH, ou de diminution de la teneur en ingrédient actif. Les sels du composés (I) avec un acide organique ou minéral, autres que le chlorhydrate, ont présenté les mmes effets que ceux indiqués dans les Tableaux I et II. Exemple 1. Solution ophtalmique, gouttes auriculaires et solution intranasale: Composé 0,01 g Chlorure de benzalkonium............... 0,002 g NaOH..............DTD: .......... quantité suffisante Eau purifiée et stérilisée.... q.s. pour 100 ml pH 6 xeple Solution ophtalmique: Composé * HCl..................DTD: ... 0,3 g Acide borique.......................... 1,8 g Edétate de sodium...................... 0,01 g Parahydroxybenzoate de méthyle........ . 0,02 g NaOH........................ quantité suffisante Eau purifiée stérilisée........ q.s. pour 100 ml pH 6..DTD: 8 2609394 Exemple 3. Solution pour injection: Composé ..... quantité suffisante Eau purifiée stérilisée....... q.s. pour 100 ml pH 6 En conclusion, il ressort de ce qui vient d'être exposé que la présente invention propose une solution..DTD: aqueuse isotonique, nouvelle et utile, à activité micro- bicide, de l'acide éthyl-1 difluoro-6,8 dihydro-l,4 (méthyl-3 pipérazinyl1)-7 oxo-4 quinoléine carboxylique-3, ou d'un sel de cet acide, possédant une large sphère d'utilité, et présentant les caractéristiques et avantages énumérés précédemment. Il est bien entendu que la présente invention ne doit pas être limitée aux détails exacts de mise en oeuvre, ou aux composés, compositions, procédés, modes opératoires ou modes de réalisation exacts qui ont été présentés et décrits, et que toutes modifications désirables pourront être apportées sans sortir pour cela du cadre de la présente invention. REVENDICATIONS 1 - Solution aqueuse isotonique stable caracté- risée par le fait qu'elle comprend essentiellement: - une quantité microbicide efficace du composé qui est l'acide éthyl-1 difluoro-6,8 dihydro-1,4 (méthyl-3 pipérazinyl-1)-7 oxo-4 quinoléine carboxylique-3, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, en tant qu'ingrédient microbicide actif essentiel de cette composition, et; - une quantité capable de rendre la solution isotonique d'un composé choisi parmi les polyalcools et l'acide borique, en tant qu'agent destiné à rendre la solution isotonique, le pH de ladite solution étant ajusté à une valeur d'environ 3 à 6,5. 2 - Solution selon la revendication 1, caracté- risée par le fait que la quantité de l'ingrédient micro- bicide actif essentiel va de 0,01 à 10 pour cent en poids par volume. 3 - Solution selon la revendication 2, caracté- risée par le fait que la quantité de l'ingrédient micro- bicide actif essentiel va d'environ 0,3 à environ 5 pour cent en poids par volume. 4 - Solution selon la revendication 3, caracté- risée par le fait que son pH est de 4-6,5. - Solution selon la revendication 4, caracté- risée par le fait que l'ingrédient microbicide actif essentiel est le chlorhydrate d'acide éthyl-1 difluoro-6,8 dihydro-1,4 carboxylique-3.