Brevet FR2604434A1 — publié le 19880401

La presente invention est relative a de nouveaux dérivés d amino-2 éthanethiol, a leurs procédés de préparation et leur application en théra- peutique. Les dérivés selon la presente invention sont des inhibiteurs d aminopeptidases. telles que l'aminopeptidase M. ou une aminopeptidase membranaire puromycine-sensible. impliquées dans la dégradation des peptides opioides endogenes (C. Gros et coll., Bioche- mistry. 1985. 24: 2179 ; Giros et coll. Molec. Pharmacol. 1986. 21, 281). Les composés susceptibles d'inhiber les aminopeptidases peuvent prolonger les effets de divers neuropeptides et plus particulièrement les peptides opioides endogenes. Ces composés sont donc susceptibles de remplacer les agents morphiniques dans tous leurs effets (analgesie. effets hormonaux, comportementaux, etc.), sans en avoir les graves lnconvenients, en particuíier au niveau des phénoménes d accoutumance et de dépendance. On a maintenant trouvé des dérivés d'amino-2 ethanethiol possédant une telle activité. Les derivés selon 1 invention répondent a la formule générale dans laquelle R1 représente un groupe acyle aliphatique linéaire ou ramifié en C2 a C6 éventuellement mono ou polyhalogéné, un groupe benzoyle ou phénacétyle pouvant porter sur le reste phényle un a trois substituants halogeno ou alkyle en C1 a C3 un groupement alcoxy (C1 a C6) carbonyle linéaire ou ramifié, un groupement phénoxy-ou benzyloxy-carbonyle, un groupement alkyl (C1 a C 4) carbamoyle, phénylcarbamoyle ou benzylcarbamoyle. R2 représente un groupe alkyle en C1 a C10 linéaire ou ramifié, éventuellement mono ou polyha logéné. un groupe phényle ou aralkyle (en C1-C4) pouvant porter sur le reste phényle un a trois substituants choisis parmi halogéno, hydroxy, méthoxy ou benzyloxy, un groupe indolyle. indolyl-méthyle. cycloalkyl (en C3 a C6)-alkyle (en C1 a C3) ou cycloalcényl (en C4 a C6)alkyle (en C1 a C3). R3 représente un atome d'hydrogene ou un groupe methyle, et R4 represente un atome d'hydrogene ou un groupe methyle. Parmi les composés de formule I, définis ci-dessus, une classe preférée de composés comprend les dérives dans lesquels R1 est un groupe acyle aliphatique (en C2 a C6). notamment acétyle. propionyle ou butyryle, le groupe acetyle etant préfere. eventuellement halogénés ou un groupe phénoxy-,isobutoxy- ou tert-butoxy-carbonyle, ou encore un groupe phenyl-ou ethyl-carbamoyle, R2 est un groupe alkyle linéaire ou ramifié (en C4 a C6). un groupe benzyle ou phenethyle et R3 et R4 ont les significations données cidessus. A titre d'halogene on préfére particulièrement le fluor. L invention envisage, a titre de composés spécifiques les dérivés suivants N R1 R2 R3 R4 P.F.( C) / forme / 1 CH3CO- -CH2-C6H5 H H 192-4 [S] 2 CF3CO- -CH2-C6H5 H H 198-200 [S] 3 C H NHCO- -CH2-C H H H 212-4 [S] 4 C2H5NHCO- -CH2-C6 H5 H H 198-200 [S] 5 C6H5O-CO- -CH2-CH(CH3)2 H H 194 [S] 6 C6H5NHCO- -CH2-CH(CH3)2 H H 218 [S] 7 (CH3)2CHCH2OCO -(CH2)2-C6H5 H H 75-77 [RS] 8 CH3-CO- -C6H5 H H 186-7 [RS] 9 CH3CO- -CH2-C6H4PF H H 199-201 [RS] 10 C6H5NHCO- -CH(CH3)2 H H 136 [RS] /CH3 11 C2H5NHCO- -CH H H 195 [RS] @@ \CH2 -CH3 12 (CH3)3COCO- -CH2-C6H5 H H 168 [S] 13 CH3CO- -CH2-CH3 H H 178 [RS] 14 C6H5NHCO- -CH2-CH2-CH3 H H 192 [S] 15 CF3CO- -CH2 -C H H CH3 147-9 [S] 16 CH3CO- -(CH2)5-CH3 H H 207-9 [RS] 17 C6H5NHCO- -(CH2)5-CH3 H H 203 SJ 18 C6H5NHCO- -(CH2)3-CH3 H H 176 [S] 19 CF3CO- -C(CH3)3 H H 155 LRS1 20 CH3CO- -CH2-C(CH3)3 H H 194 [RS] 21 C2 H5 CO- -CH2 C H5 H H 172 [S] 22 C6H5CO- -CH2-C6H5 H H 164 [S] 23 pFC6H4-CO- -CH2 -CH(CH3)2 H H 170 [S] N R R- R3 R4 P.F.(C) N R1 R2 . R3 Rq 1 / forme / 24 C6H5-CH2CO- -CH2-C6H4pF H H 166 C RS CH 1 H 25 3 b 2 6H5 H H 181 L s 1 CH3 28 CH3CO- -CH2 W H H C RS 7 208 I 27 W H H t RS 7 212 28 C 6H5 NHCO- -CH2 H H C RS Z 182 29 C2H5NHCO- -CH2- H H L RS 7 184 30 C6H5NHCD- -CH2-CH(CH3)2 CH3 H r RS 7 191 31 CH3CO- CH2- O CH3 H r RS J 215 32 CH3CO- -CH2 CH3 H L RS 7 220 33 C6H5NHCO- -CH -H CH3 H E RS 2 187 2 65 34 CH3CO- -CH2-7OCH3 H H tRS 7 197 35 5 6H5 NHCO- a56bD H g C RS t 191 Les composés de formule I ont en général au moins un atome de carbone asymétrique. Ils peuvent donc exister sous forme de mélange racémique ou sous forme de stéréoisomere. Tous ces composés entrent dans le cadre de la présente invention. Les syntheses décrites ci-apres peuvent utiliser le composé racémique ou 1 un des énantiomères comme substance de départ. Ouand on utilise dans le mode opératoire de synthese la substance de départ racémique, on peut séparer les stéréoisomères obtenus dans le produit par des procédés classiques de chromatographie ou de cristallisation fractionnée. En genéral, le stéréoisomére correspondant a l'aminoacide naturel constitue la forme préférée. Les composés de formule I peuvent former des sels qui font également partie de cette invention. Les sels formés de marnière classique comprennent les sels d addition d acide que' 1 on forme par réaction avec divers acides minéraux et organiques. par exemple, les halohydrates, le sulfate, le nitrate, le borate, le phosphate. l'oxalate, le tartrate, le maléate, le citrate, l'acétate. l'ascorbate, le succinate. le benzenesulfonate, le méthanesulfonate. la cyclohexane sulfonate et le toluenesulfonate. Les composés de la présente invention peuvent être préparés par les divers procédés définis ci-apres. Les composés de formule I peuvent ëtre préparés a partir d amino-alcools connus de formule suivante dans laquelle R2 et R3 ont la méme signification que dans la formule I. Les amino-alcools (II) peuvent le cas échéant être préparés a partir d amino-acides correspondants (connus). apures estérification ou non, par réduction de la fonction carbonyle en fonction alcool au moyen de LlAlH; dans le tétrahydrofuranne (THF) anhydre. Le schéma réactionnel général est le suivant On fait réagir le N-trifluoroacétyl-imida- zole sur un amino-alcool de formule dans laquelle R2 et R3 ont la meme signification que dans la formule I, pour obtenir le dérivé trifluoroacétylé de formule dans laquelle R2 et R3 ont la meme signification que dans la formule I . on fait reagir sur ce dernier le chlorure de tosyle pour obtenir un compose protégé de formule dans laquelle R2 eT R3 ont la meme signification que dans la formule I et TS représente le groupe tosyle, on fait réagir ce dernier avec l'acide thioacetique ou trifluorothloacétique en présence d'une base forte pour obtenir le dérivé thioacétylé de formule dans laquelle R2 et R3 ont la méme signification que dans la formule I, et R'1 représente un groupe acetyle ou trifluoroacétyle puis, - soit on realise la déprotection du groupe amino du composé V au moyen d'acide chlorhydrique gazeux pour obtenir les composés de formule I dans laquelle R1 est un groupe acétyle ou trifluoroacétyle et est H, - soit on réalise la double déprotection des groupes amino et thio du composé V au moyen d'acide chlorhydrique gazeux pour obtenir un aminoéthanethiol de formule dans laquelle R2 et R3 ont la méme signification que dans la formule I, et on fait réagir sur ce dernier un dérivé fonctionnel correspondant au radical R1 pour obtenir un compose de formule I dans laquelle R1 conserve sa signification sauf acétyle et trifluoroacétyle et R4 est H, - puis le cas echeant on fait reagir les composés de formule I dans laquelle R4 est H avec le formaldehyde et on reduit la base de Schiff ainsi obtenue pour obtenir les composes de formule I dans laquelle R4 est CH3. Les trois premières etapes du schéma pre cédent sont relatives a la protection de la fonction amine, et a l'introduction et la protection du groupe thio. Les conditions de ces réactions ont été longuement étudiées dans la littérature. La quatrième étape concernant la deprotection du groupe thio et/ou amino des composés (V), peut etre réalisée dans une solution d'acide chlorhydrique gaPeu dans l'alcool méthylique â une température d'environ -20 a + 5 C et sous courant de gaz neutre tel que l'argon. Les composés de formule I dans laquelle R1 est un groupe acyle autre que acétyle ou trifluoroacétyle. peuvent être préparés a partir de l'acylthio-3-ethane-amino-tboc correspondant, par hydrolyse par HCl gazeux dans le dioxanne entre environ -10- et 0-C sous argon. Les composés de formule I dans laquelle R1 est un groupe carbamoyle peuvent etre préparés par réaction des aminoéthanethiols (VI) avec les isocyanates correspondant a R dans un solvant polaire tel que le diméthylformamide (DMF) a une température d'environ 0-C. Les composés de formule I dans laquelle R 4 = CH3 peuvent être préparés de la façon suivante. Les composes de formule I dans laquelle R4 = H sont protegés sur le thiol par un reste acyle, Ils sont formylés a température ambiante par le formaldéhyde pour donner la base de Schiff correspondante qui est alors réduite par un hydrure tel que L1A1H4. Les exemples ci-apres sont donnés a titre d'illustration des procédés de preparation des composés, selon la présente invention. ExemDle 1. Chlorhydrate d'acetyl-thio-2 benzyl-1 amino-1 éthane /. S 2 On ajoute lentement a 0-, sous agitation, 43 g de trifluoroacétyl-imidazole et 90 g de chlorure de tosyle dans 22 ml de pyridine a une solution de 36 g de L-amino-1 benzyl-1 éthanol dans la pyridine séche. Apres une nuit de contact, le produit est extrait par du chlorure de méthylene, puis évaporé et recristallisé dans le methanol. On obtient 69 g d'un produit de point de fusion = 146 , qui est le tosylate de trifluoroacétylamino-1- benzyl-1 éthanol. Le rende ment de cette étape est de 75%.A une solution refroidie a O de 9 g de ce composé, dans 20 ml de D.M.F., on ajoute 3,5 g d'acide thioacétique mélange avec 2,25 g de KOH dans 2,3 ml de DMF sec. Aprés une nuit de contact, on précipite pàr 58 ml d'eau déminéralisée, on filtre le précipité et on recristallise dans le méthanol. On obtient ainsi avec un rendement de 70Z le trifluoroacethylamino-1 benzyl-1 acétylthio-2 éthane de point de fusion = 116'. On prépare ensuite une solution de HCl anhydre dans du dioxanne (4N) = 100 ml. On ajoute a -5 sous argon 5,60 g du dérivé trifluoroacétylamino-1 benzyl-1 acétylthio-2 éthane. obtenu précédemment. On laisse agiter 1 h a temperature ambiante. On chasse le dioxanne. Le résidu pâteux obtenu est repris a l'éther anhydre. On essore, séche sous vide et on obtient 4.50 g de produit, qui correspond au chlorhydrate de l acetylthio-2 benzyl-1 amino-1 éthane. Point de fusion = 192 - 194 Analyse elémentaire : spectres I.R.,R.M.N. et C.C.M. corrects. Exemple 2. Chlorhydrate de trifluoroacétylthio-2 benzyl-1 amino-1 éthane L S 7 Le tosylate du trifluoroacétyl-amino-1 benzyl-1 éthanol obtenu au cours de la préparation du dérivé de l'exemple 1 est traité dans les mémes conditions que précédemment (O dans le D.M.F.), mais par 10 g d'acide trifluorothioacetique (au lieu d'acide thioacétique) en présence de KOH. On obtlent le dérivé trifluoroacétyl-amino-1 benzyl-1 trifluoroacétythio-2 éthane qui est hydrolysé comme dans les conditions de l'exemple précédent par une solution d'HCl gazeux dans le dioxanne a -5 sous argon. Après 2h de contact à température ambiante, on chasse le solvant et on reprend dans l'éther anhydre. On essore, sèche sous vide et on obtient le chlorhydrate attendu. Point de fusion = 198-200 . Analyse et spectres corrects. Pouvoir rotatoire : lévogyre. Exemole, Chlorhydrate de phénylcarbamoyl-thio-2 benzyl-1 amino-1 éthane r s v. A une solution d'acide chlorhydrique gazeux dans 1 alcool méthylique (environ 4N. soit 10 ml), refroidi à 0 sous un courant d'argon, on ajoute 5 g du produit obtenu dans l'exemple 1, à savoir le trifluoroacétylamino-1 benzyl-1 acétylthio-2 éthane. Le mélange est rapidement homogène. On laisse la température remonter à 20'C, puis on porte à 45-50-C pe-ndant 3 h. On chasse le solvant sousvide. On obtient après séchage prolongé sous vide 2,90 g de produit de point de fusion = 172-174, qui est le chlorhydrate de L-phényl-alanine-thiol [S].C.C.M. (CH2Cl2/CH3OH/CH3 COOH = 70/30/1). Spectres I.R., R.M.N. et analyse elémentaire corrects. Pouvoir rotatoire : lévogyre. On dissout 5 g de ce chlorhydrate dans 75 ml de D.M.F. sec. On refroidit à O et on coule goutte à goutte 2,68 ml (2,95 g) de phényl-isocyanate. On revient à température ambiante et laisse agiter 24 h. Le mélange devient homogène assez rapidement. On évapore le D.M.F. On obtient un résidu visqueux qui se met en poudre après agitation avec de l'éther. On essore. lave à l'éther et sèche sous vide. On obtient 7,6 g de produit blanc. Point de fusion = 212-214 . Spectres I.R.,R.M.N. et analyses élémentaires corrects. Exemple 4. Chlorhydrate d'éthyl-carbamoyl-thio-2 benzyl-1 amino-1 éthane CS7 Ce produit est préparé de la même façon que l'exemple 3, mais on ramplace le phényl-isocyanate par l'éthylisocyanate. On obtient dans les mémes conditions un produit blanc cristallisé. Point de fusion = 198-200-. ExemDle 5. Chlorhydrate de phénoxycarbonylthio-2 isobutyl-1 amino-1 éthane [S] Ce composé est préparé à partir de L-leucine-thiol, dont la synthèse est la suivante 13,30 g de L -leucinol sont ajoutés à un équivalent, (13,209) de benzyloxycarbonate et à 2 équivalents de chlorure de tosyle dans 20 ml de pyridine (37,5g) et maintenus en, contact sous agitation pendant 2 h à température ambiante. On obtient 32 g de tosylate de benzyloxycarbamoyl-1 lsobutyl-1 éthanol, dont le point de fusion est 92 C. A ce dérivé, on ajoute 30 g d'acide thioacétique avec 25 g de KOH dans 25 ml de D.M.F. sec et on laisse en contact 12 h à température ambiante. On précipite par l'eau déiodee et on filtre. On recristallise dans le CH3OH. On obtient 18 g de Z-amino-1 isobutyl-1 thioacétyl-2 éthane dont le point de fusion est 56-C. L'hydrolyse de ce composé par HCl gazeux dans CH3OH sous courant d'argon à 0- se fait dans les mémes conditions que celles décrites pour l'obtention du chlorhydrate de L-phénylalanine-thiol. Ce dérivé est additionné de chlorure de benzyloxycarbonyle en solution dans la soude aqueuse pendant 30 mn à température ambiante. On obtient le composé du titre avec un rendement de 71%. Point de fusion = 194 C. Exemple 6. Chlorhydrate de phenylcarbamoylthio-2 isobutyl-1 amino-1 éthane g S 7 Ce composé est préparé selon l'exemple 3 à partir du chlorhydrate de L-leucine-thiol dont la préparation est décrite dans l'exemple 5. Point de fusion = 218 C. Exemole 7. Chlorhydrate de isobutoxycarbonyl-thio-2 (phényl-2 éthyl)-1 amino-1 éthane g R,5 7. Ce produit est préparé a partir de l'homo- phenylalanine-thiol [R.S] préparé de façon analogue au phenyl-alanine-thiol. Le chlorhydrate d'homophénylalanine-thiol t R, S 7 est traité dans les conditions décrites pour l'obtention de l'exemple 5, en prenant pour groupement protecteur du thiol l'iso-butoxycarb- amate (1 équivalent). On obtient un produit cristallisé blanc dont le point de fusion = 75-77 ExemDle 8.Chlorhydrate d'acetyl-thio-2 phenyl-1 amino-1 éthane E R.5 ] Ce produit est prépare dans les conditions décrites pour l'obtention de l'exemple 1, a partir du phenyl-glycine-thiol [R.S]. lui-méme obtenu comme le phenyl-alanine-thiol décrit précédemment. Point de fusion = 186-187-. Exemple 9. Chlorhydrate d'acétyl-thio-2 pfluorophényl-méthyl-1 amino-1 éthane [R.S] Ce produit est préparé selon les conditions décrites pour l'obtention de l'exemple 1, a partir du p-fluoro-phényl-alanine-thiol, lul-meme obtenu comme le phényl-alanine-thiol décrit ci-dessus. Point de fusion = 189-201 . Exemole 10. Chlorhydrate de phénylcarbamoyl-thio-2 isopropyl-1 amino-1 éthane [R.S] Ce dérivé est obtenu selon l'exemple 3 à partir du chlorhydrate de L-valine-thiol dont la préparation est la suivante 1 équivalent de L-valinol est agité pendant 12 h à température ambiante avec 1 équivalent de trifluoroacétyl-imidazole et 2 équivalents de chlorure de tosyle dans la pyridine sèche. On extrait par chlorure de méthylcen. On évapore à sec et on recristallise dans le méthanol. Le produit de la réaction est traite par l'acide thioacétique et la KOH dans le D.M.F. pendant 12 H et à température ambiante, pour donner le trifluoroacéthyl-amino-1 $isopropyl-1 acétyl-thio-2 éthane.L'hydrolyse par HCl gazeux dans le CH3OH à 0 sous argon se fait dans les memes conditions que celle du chlohydrate de L-phényl-alanine-thiol et aboutit a la formation avec un rendement global de 11g du chlorhydrate de L-valine-thiol. A partir de ce dernier on obtient le composé du titre de la meme maniére que l'exemple 3. Point de fusion = 136 Exemple 11. Chlorhydrate de éthyl-carbamoyl-thlo-2 (méthyl-1)-propyl-1 amino-1 éthane CR.5 J Ce produit est synthétisé selon les conditions décrites pour l'obtention du dérivé de l'exemple 4, i partir de l lso-leucine-thiol, lui-meme obtenu comme le leucine-thiol décrit précédemment. Produit blanc cristallisé. Point de fusion = 195-. Exemole 12. Chlorhydrate de tert-butoxycarbonyl-thlo-2 benzyl-1 amino-1 éthane [S] Ce composé est obtenu comme le produit de l'exemple 5, en remplaçant le chlorure de benzyloxycarbonyle par un équivalent de chlorure de tertbutoxy-carbonyle. Point de fusion = 68-. ExemDle 13. Chlorhydrate d'acétyl-thio-2 éthyl-1 amino-1 éthane Préparé comme le dérivé de l'exemple 1, à partir de l'homo-alanine-thiôl. Point de fusion = 178'. Exemple 14. Chlorhydrate de phényl-carbamoyl-thio-2 propyl-1 amino-1 éthane [S] Ce composé est obtenu de façon identique à l'exemple 3, en partant du chlorhydrate de L-amino-1 propyl-1 thio-2 éthane, de point de fusion = 145 . Le dérivé attendu est obtenu avec un rendement global de 12X et un point de fusion = 192 Exemole 15. Chlorhydrate de trifluoro-acétyl-thio-2 benzyl-1 methylamlno-1 éthane [S] Le dérivé de l'exemple 2 est traité par HCHO pour former une base de Schiff. reduite par LlAlH4 a température ambiante. Recristallisation dans l'éther. Produit blanc cristallisé. Spectre I.R., R.M.N. et analyses corrects. Point de fusion = 147-149-. exemple 16. Chlorhydrate d'acétyl-thio-2 hexyl-1 amino-1 éthane [R.S] Préparé selon l'exemple 1. à partir de l'he- xyl-1 amino-1 éthanethiol-2. Point de fusion = 207-209. Exemple 17. Chlorhydrate de phényl-carbamoyl-thio-2 hexyl-1 amino-1 éthane [S 7 Préparé de façon identique à l'exemple 3 a partir de l'he.-:xyl-1 amino-1 éthanethiol-2. Point de fusion = 203 . Exemple 18. Chlorhydrate de phényl-carbamoyl-thio-2 butyl-1 amino-1 éthane [S] Préparé de façon identique à l'exemple 3, a partir du L-norleucine-thiol. Point de fusion = 1-76 . Exemple 19. Chlorhydrate de trifluoro-acéthyl-thio-2 tertbutyl-1 amino-1 éthane [R.S] Ce produit est obtenu de façon identique au dérivé de l'exemple 2. a partir du tertbutyl-glycinethiol / R,S /. Point de fusion = 155 Exemple 20. Chlorhydrate d'acetylthlo-2 (diméthyl-2,2 propyl)-1 amino-1 éthane f R,S ] Préparé selon l'exemple 1, a partir du tertbutyl-alanine-thiol. Produit blanc cristallise. Point de fusion = 194 C. Exemple 21. Chlorhydrate de propionyl-thio-2 benzyl-1 amino-1 éthane L s 2 Il est préparé par action du chlorure d'acide propionique sur le chlorhydrate de phenyl-ala- nine-thiol. dont la synthése est décrite au cours de la préparation de l'exemple 2. Le chlorure d'acide propionique est ajouté peu a peu a O dans le D.M.F. Agitation a température ambiante pendant 12 heures. Evaporation. Séchage sous vide. Recristallisation dans éther. Point de fusion = 172'. Exemole 22. Chlorhydrate de benzoyl-thio-2 benzyl-1 amino-1 éthane tSi Préparé de la même manière que le composé de l'exemple 21, mais avec le chlorure de benzoyle. Point de fusion = 164-. Exemole 23. Chlorhydrate de p-fluoroDenzoylthio-2 isobutyl-1 amino-1 éthane t R,S ] Il peut être préparé dans les conditions décrites pour l obtention du dérivé de l'exemple 2 à partir du chlorhydrate de L-leucine-thiol décrit dans la préparation de l'exemple 5. ExemDle 24. Chlorhydrate de phényl-acétyl-thio-2 p-fluoro-phényl-méthyl-1 amino-1 éthane [R.S] Ce produit est préparé comme décrit ci-dessus par action du chlorure d'acide phényl-acétique sur le chlorhydrate de p-fluoro-phényl-alanine-thiol. dont la synthese est décrite au cours de la préparation de l'exemple 2. Point de fusion = 166. Exemple 25. Chlorhydrate de (triméthyl-2,4,6 benzoylthio)-2 benzyl-1 amino-1 éthane [S] Il peut être préparé selon l'exemple 21, mais avec le chlorure de l'acide triméthyl-2,4,6 benzoique. Point de fusion = 181. ExemDle 26. Chlorhydrate d'acétyl-thio-2 (lndolyl-3 méthyl)-1 amino-1 éthane [R.S] Ce produit est préparé à partir du tryptophane-thiol [R.S]. selon l'exemple 1. Point de fusion = 208 . Exemple 27. Chlorhydrate d'acétyl-thio-2 (naphtyl 1-methyl)-1 amino-1 éthane [R.S] Ce produit est préparé a partir de l'alpha naphtyl-alanine-thiol, selon l'exemple 1. Point de fusion, = 212'. Exemple 28. Chlorhydrate de phényl-carbamoyl-thio-2 cyclopentyl-méthyl-1 amino-1 éthane [R.S 7 Il peut étre préparé de façon identique à l'exemple 3, a partir du *- cyclopentyl-.DL-alaninethiol. Point de fusion = 182'. Exemole 29. Chlorhydrate d'éthyl-carbamoyl-thio-2 (cyclopentén-3-yl méthyl)-1 amino-l éthane [R.S 7 Ce produit est prépare de façon identique aux exemples 4 et 11, a partir de la (1-cyclopentenyl)-alanine-thiol. Point de fusion = 184 Exemple 30. Chlorhydrate de phényl-carbamoyl-thlo-2 isobutyl-1 methyl-1 amino-1 éthane ER.S 2 Préparé de façon identique a l'exemple 3, a partir du méthyl-leucine-thiol. Point de fusion = 191'. ExemDle 31. Chlorhydrate d'acétyl-thio-2 methyl-1 p-hydroxybenzyl-1 méthyl-1 amino-1 éthane [R.S] Préparé comme l'exemple 1, a partir du methyl-tyrosine-thiol. Point de fusion = 215'. Exemple 32. Chlorhydrate d'acétyl-thio-2 methyl-1 (indolyl-3-méthyl)-1 amino-1 éthane [R.S] Préparé comme ci-dessus, a partir du méthyl-tryptophane-thiol. Point de fusion = 220'. Exemple 33. Chlorhydrate de phényl-carbomoyl-thio-2 methyl-1 benzyl-1 amino-1 éthane CR.5 J Préparé de façon identique a l'exemple 3. a partir de méthyl-phényl-alanine-thiol. Point de fusion = 187 ExemPle 34. Chlorhydrate d'acétyl-thio-2 p-méthoxybenzyl-1 amino-1 éthane [R.S] Préparé comme l'exemple 1, a partir du p-méthoxy-tyrosine-thiol. Point de fusion = 197'. ExemPle 35. Chlorhydrate de phenyl-carbamoyl-thio-2 p-benzyloxy-benzyl-1 amino-1 éthane f R,S 7 Préparé de façon identique a l'exemple 3, å partir du para-benzyoxy-phényl-alanlne-thlol. Point de fusion = 191 Les résultats des études biologiques et pharmacologiques rapportées ci-après mettent en évidence les intéressantes propriétés des dérivés de 1' invention. La présente invention a donc encore pour obJet un médicament ayant des propriétés inhibitrices d'aminopeptidases, notamment analgesique, antidépressive, antisecrétoire gastro-intestinale. caractérisee en ce qu'il contient a titre de principe actif un composé de formule I ou un sel d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement.acceptable de ce composé. A - Etude biologique 1) Inhibition de l'activité aminiopeptidasique de membranes de cerveau de rat. Les membranes de striatum sont preparées et l'activité aminopeptidasique $mesuree en utilisant la (Met5) enképhaline- H (40 nM) comme substrat. suivant le protocole decrit par Gros et al. (Biochemistry. 1985, 24. 281). Les inhibiteurs sont préincubés 30 minutes avec les membranes et l'activite mesurée (en présence d'un inhibiteur d'enkephalinase. le Thiorphan. a 2 pM) apres une incubation de 15 minutes a 37 C. Le tableau 1 donne les valeurs des concentrations inhibitrices 50% des divers composes, Tableau 1 COMPOSES CI 50 (nM) 3 15 4 35 5 20 7 7 9 20 17 10 25 15 27 30 33 5 35 5 2) Protection des enképhalines endogenes libérées par dépolarisation de coupes de cerveau de rat. Les coupes de globus pallidus sont préparées, préincubées pendant 30 minutes en présence des composés a essayer (et de 2 pM de Thiorphan). dépolarisées par 50mM de k+ durant 5 minutes et la récupération de (Met-5) enkephaline liberée dans le milieu. évaluée suivant le protocole décrit par Giros et al. (Mol. Pharmacol., 1986, 29. 281). Les résultats sont rassemblés ci-dessous. Tableau 2 CONDITIONS TAUX DE RECUPERATION (/.) Thiorphan seul 15 + 2 Thiorphan + composé 3 (5 M) 95 + 7 Thiorphan + composé 7 (5 M) 101 + 10 Thiorphan + compose 33 (5 M) 93 + 9 3) Inhibition du metabolisme des enképhalines end-ogenes in vivo. L'effet des composes a ete apprécie par l'é- valuation du taux du tripeptide Tyr-Gly-Gly, un métabolite caractéristique des enkephalines. dans le striatum de souris (Llorens-Cortes et al. , Eur. 8. Pharmacol., 1985. 119. 183). Les souris ont eté sacrifiées 45 minutes aprés administration des composes a la dose de 50 umoles/Kg (i.v. Les resultats sont rassemblés dans le tableau 3 ci-aprés. Tableau 3 TRAITEMENT TAUX DE TYR-GLY-GLY STRIATAL (pmoles/mg protéines) Soluté physiologique 4,0 - 0,3 Composé n 3 8,5 - 0,9 Composé n' 7 7,9 - 0,8 Composé n 33 9,1 i 0,7 B - Etude pharmacologlque L'étude pharmacologique des produits décrits ci-dessus a permis de mettre en évidence un effet an talgique et antidiarrhéique et une action potentialisatrice des effets d une enkephaline la Met-enkepha line. Les épreuves pharmacologiques réalisees ont été les suivantes I - Toxicité algue La détermination de la mortalité chez la souris est observée a la suite de l'administration unique par voie intra-veineuse de doses croissantes des composes a tester. La DL50 pour tous les composés étudiés est supérieure a 100 mg/kg/iv. Il - Activité anargésîque (1) Test de la plaque chauffante chez la souris Réflexe de lèchement de la patte et de saut par une souris déposée sur une plaque chauffée a 55-C selon la méthode de J. Jacob et coll. (Arch. Int. Pharmacodyn. 122. 287-300. 1959 : 133, 296-300. 1961). a) Potentialisation de l'effet antalgique de la Met-Enképhaline. Une dose subactive de Met-Enkèphaline (1 ug) administrée par voie intracérébroventriculaire est Slgnificativement potentialisée-200 a 400Z -(p Cet effet est totalement antagonisé par la Naloxone. b) Effet analgésique propre des dérivés. Il est mesure en évaluant l'augmentation (%) du temps de latence du saut des animaux ayant reçu une dose de 10 mg/kg/sc. des produits n 1. 3 12 et 18. L'augmentation varie de 150 a 400%. Elle est significative (p. 0.01 a 0.05 et est antagonisee par une injection préalable de Naloxone (10 mg/kg/S.ent.). L'effet est potentialisé par 1' administration d'un inhibiteur d'enképhalinase comme l'acétorphan (1 mg/kg i.v. III - Effet antidiarrhéiaue - rat Test a l'huile de ricin selon la méthode de Niemegeers et Janssen (Arz. Forshung, 1974. 24 16221636). Des rats sont protéges significativement (p 5 et 6. Cet effet est antagonisé par la Naloxone, in- Jectée préalablement a la dose de 10 mg/kg sous-cuta ne. Les résultats des essais pharmacologiques relatés ci-dessus permettent d'envisager l'application thérapeutique des composés de l'invention. notamment comme analgésiques. psychotropes et antisécrétoires gastro-intestinaux. L'invention concerne donc également les compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule I associé à un véhicule ou excipient, pharmaceutiquement acceptable. Les médicaments peuvent être presentés en particulier sous forme de comprimés, ampoules lnzectables ou suppositoires. a des doses variant de 10 a 500 mg par prise. REVENDICATIONS 1. Composés repondant a la formule générale dans laquelle R1 représente un groupe acyle aliphatique linéaire ou ramifié en C2 a C6 éventuellement mono ou polyhalogéné, un groupe benzoyle ou phénacétyle pouvant porter sur le reste phényle un a trois substituants halogéno ou alkyle en C1 a C3, un groupement alcoxy (C1 a C6) carbonyle linéaire ou ramifié, un groupement phénoxy-ou benzyloxy-carbonyle, un groupement alkyl (C1 a C4) carbamoyle, phénylcarbamoyle ou benzylcarbamoyle, R2 représente un groupe alkyle en C1 a 10 linéaire ou ramifié. eventùellement mono ou polyha logené, un groupe phényle ou araîkyle (en C1- C4) pouvant porter sur le reste phenyle un a trois substituants choisis parmi halogeno hydroxy, mèthoxy ou benzyloxy, un groupe lndolyle, indolyl-methyle. cycloalkyl (en C3 a C 6?-alkyle (en C1 a C3) ou cycloalcènyl (en C4 a C6)alkyle (en C1 a C3), R3 représente un atome d'hydrogene ou un groupe méthyle. et R4 représente un atome d hydrogene ou un groupe méthyle ainsi que leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables. 2. Composé selon la revendication 1, répondant a la formule I dans laquelle R1 est un groupe acyle aliphatique (en C2 a C6 éventuellement halogéné ou un groupe phénoxy- ,iso- butoxy- ou tert-butoxy-carbonyle, ou encore un groupe phényl- ou éthyl-carbamoyle, et R2 est un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C4 a C6, un groupe benzyle ou phénéthyle. 3. Le thio-acétyl-2 benzyl-1 amino-l éthane ou son chlorhydrate. 4. Le trifluoroacétylthio-2 benzyl-1 amino-1 éthane ou son chlorhydrate. 5. Le phenylcarbamoyl-thio-2 benzyl-1 amino1 éthane ou son chlorhydrate. 6. L'éthyl-carbamoyl-thio-2 benzyl-1 amino-1 éthane ou son chlorhydrate. 7. Le phénoxycarbonylthio-2 lsobutyl-l amlno-1 éthane ou son chlorhydrate. 8. Le phenylcarbamoylthio-2 lsobutyl-1 amlno-1 éthane ou son chlorhydrate. 9. L lsobutoxycarbonylthio-2 (phényl-2 éthyl)-1 amino-1 éthane et son chlorhydrate. 10. Procédé de préparation d'un compose selon la revendication 1, caracterise en ce que l'on fait réagir la N-trifluoroacetyl-lmidazole sur un amino-alcool de formule dans laquelle R2 et R3 ont la meme signification que dans la formule I, pour obtenir le derivé trifluoroacétylé de formule dans laquelle R2 et R3 ont la meme signification que dans la formule I , on fait réagir sur ce dernier le chlorure de tosyle pour obtenir un composé protégé de formule dans laquelle R2 eT R3 ont la meme signification que dans la formule I et TS représente le groupe tosyle, on fait réagir ce dernier avec l'acide thioacétique ou trifluorothioacétique en présence d'une base forte pour obtenir le dérivé thioacetylé de formule dans laquelle R2 et R3 ont la meme signification que dans la formule I, et R'1 represente un groupe acetyle ou trifluoroacétyle puis, - soit on réalise la déprotection du groupe amino du compose V au moyen d acide clorhydrique gazeux pour obtenir les composés de formule I dans laquelle R1 est un groupe acétyle ou trifluoroacetyle et R4 est H, - soit on realise la double deprotection des groupes amino et thio du compose V au moyen d'acide chlorhydrique gazeux pour obtenir un aminoethanethiol de formule dans laquelle R2 et R3 ont la meme signification que dans la formule I, et on fait reagir sur ce dernier un dérivé fonctionnel correspondant au radical R1 pour obtenir un composé de formule I dans laquelle R1 conserve sa signification sauf acetyle et trifluoroacétyle et R4 est H, puis - le cas échéant on fait réagir les composés de formule I dans laquelle R4 est H avec le formaldéhyde et on réduit la base de Schiff ainsi obtenue pour obtenir les composés de formule I dans laquelle R4 est CH3. 11. Composition pharmaceutique contenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 a 9 ainsi qu'un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable.