Brevet FR2609392A1 — publié le 19880715

Comoositions pharmaceutiques contenant des pyranoaui- noléines. La présente invention concerne de nouvelles compositions pharmaceutiques, des procédés pour les préparer et des procédés de traitement les utilisant. Le brevet anglais n 2 022 078 décrit un certain nombre de pyranoquinoléines qui sont indiquées pour le traitement de l'obstruction réversible des voies respiratoires. Des compositions pharmaceutiques contenant ces composés, spécialement des compositions dont le principe actif se présente sous la forme d'une poudre d'un diamètre médian en masse de 0,1 à 10 micro- mètres, sont également décrites. La demande de brevet anglais n 2 157 291A décrit l'utilité particulière da sel disodique de l'un de ces composés, à savoir l'acide 9-éthyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyrano(3,2- g)quinoléine-2,8-dicarboxylique, pour le traitement de l'obstruction réversible des voies respiratoires. Des compositions en aérosol de poudre de ce sel pour l'administration dans les poumons, et les formes physiques du sel qui se prêtent spécialement à la mise en composition de cette façon, sont également décrites. La Demanderesse a découvert à présent avec surprise que, lorsqu'il est administré en solution aqueuse, le même composé est efficace pour le trai- tement de divers troubles de l'oeil, notamment la conjonctivite, de même que pour le traitement de certains troubles associés à d'autres organes. L'invention a par conséquent pour objet l'uti- lisation de l'acide 9-éthyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10- propyl-4H.-pyrano(3,2-g)quinoléine-2,8-dicarboxylique ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci comme principe actif pour la préparation d'une solution aqueuse pour le traitement d'une affection choisie parmi: la conjonctivite, la Kératite, "l'oeil aller- gique", les infections par adénovirus, le rejet de l'homogreffe de cornée, l'uvéite antérieure; les polypes nasaux, la rhinite vasomotrice, les manifestations allergiques du nasooharynx; l'obstruction réversible des voies respi- ratoires; la maladie de Crohn, la colite distale et la proctite. Par "conjonctivite", on entend les troubles inflammatoires de la conjonctive, habituellement caractérisés par de la photophobie et de l'irritation. L'affection peut être bactérienne ou virale et comprend un certain nombre de types spécifiques de conjonc- tlvites, par exemple la conjonctivite allergique saisonnière, la conjonctivite allergique permanente, le catarrhe vernal (kératoconjonctivite vernale), "l'oeil irritable" ou "conjonctivite non spécifique", la conjonctivite par Herpes Simolex, la conjonctivite Dar Herpes Zoster et la conjonctivite Dhlycténulaire. De même, par le terme "kératite", on entend l'inflammation de la cornée, qui peut atteindre sa face superficielle ("kératite superficielle", notamment la forme localisée dite "ulcération de la cornée") ou être confinée à des couches plus profondes ("kératite intersticielle"). D'autres formes particulières de la kératite qui peuvent être mentionnées sont notamment la kératite par HIerpes Simplex ou la kératite par Herpes Zoster. La proctite comprend la proctite chronique (c'est-à-dire ulcérante) et la proctite non spécifique. Les sels pharmaceutiquement acceptables du principe actif sont notamment les sels avec des cations métalliques, comme les cations de métaux alcalins. La Demanderesse préfère particulièrement le sel disodique, qui est couramment appelé Nédocromil sodium. La solution est administrée par une voie qui convient pour l'affection à traiter. Par exemple, l'administration peut se faire sur l'oeil, par voie intranasale (par exemple sous forme de spray nasal), par inhalation sous forme de nuage nébulisé ou par voie rectale sous forme de lavement. La Demanderesse préfère que l'administration de la solution se fasse par une voie autre que par inhalation. En oarticulier, elle préfère l'adminis- tration dans l'oeil. La solution peut contenir environ 0,1 à % p/v du principe actif. Toutefois, la Demanieresse préfère que le principe actif soit présent en quantité inférieure à 5% et plus particulièrement inférieure à 3% p/v, par exe-ple de 0,5%, 1,0% ou 2,0% p/v. La concentration de choix dépend évidemment, entre autres, de la nature de l'affection à traiter, de sa gravité et du mode d'administration de la solution. Outre le principe actif, la solution contient généralement un ou plusieurs additifs pharmaceuti- quement acceptables. Des exemples de classes d'additifs qui peuvent être présents sont: a) les agents chélatants ou séquestrants, b) les conservateurs, et c) les agents modifiant la viscosité. Des agents chélatants ou séquestrants appro- priés sont notamment la carboxyméthylcellulose sodique, l'acide citrique, tartrique ou phosphorique, et les aminocarboxylates. L'agent chélatant préféré est toutefois l'acide éthylènediamine-tétraacêtique ou un sel de celui-ci, spécialement son sel disodique. La concentration de l'agent chélatant ou séquestrant doit être de nature à assurer qu'aucune précipitation du sel métallique du principe actif n'ait lieu. Une concentration appropriée d'agent chélatant ou séquestrant peut s'échelonner de 0,005 à 0,5%, par exemple être de 0,01 ou 0,1% p/v. Le choix du conservateur, lorsque la solution contient un conservateur, peut dépendre de la voie d'administration. Des conservateurs convenant pour des solutions à administrer par une voie peuvent avoir des propriétés nuisibles empêchant leur administration par une autre voie. Pour les solutions nasales et ophtal- miques, les conservateurs préférés sont, entre autres, les dérivés d'amT. cnfin quaternaires, en particulier le mélange des dérivés d'alcoylbenzyldimAthylammonium portant le nom aénêrique de "chlorure de benzalkonium". Toutefois, pour les solutions administrées par inha- lation, le conservateur préféré est le chlorbutol. D'autres conservateurs que peuvent être utilisés, soécialemlent cour les solutions administrées par voie rectalie, sont nota ment les esters alcoyliques de 2C l'acide p-hydroxybenzo[que et leurs mélances, cormmre le mélanre des esters mêthylique, éthylique, propylique et butyvlique qui est vendu sous le nom commercial de "Niastat". La concentration du conservateur doit être de nature à assurer une conservation efficace de la solution, c'est-à-dire propre à empêcher la croissance des bactéries dans la solution. Pour la plupart des conservateurs, la concentration se situe typiquement dans l'intervalle de 0,001 'à 0,1% p/v. Toutefois, dans le cas du chnlorbutol, les concentrations acceptables sont supérieures a C,25%, mais inférieures à 0,6% p/p, c'est-à-dire que la concencration du chlorbutol est de 0,25 à 0,6% et de préférence de 0,3 à 0,55 , par exemple de 0,5% p/p. Des agents apoprorils augmentant la viscosité qui peuvent être incorporés à la solution sont notam- ment les carbomères, c'est-à-dire les polymères de l'acide acrylique réticulés par un polyalcényl- polyéther, le silicate d'aluminium et de magnésium, la méthylcellulose, l'hydroxypropylmêthylcellulose et d'autres dérivés cellulosiques. La viscosité de la solution dépend, entre autres, de l'agent augmentant la viscosité qui est utilisé en particulier et de son poids moléculaire, outre de l'organe cible. Toutefois, la solution a de préférence une viscosité de moins 100 cP, plus avanta- geusement d'au moins 200 cP et spécialement de 400 cP, à une vitesse de cisaillement de 50 s-1. La viscosité de la solution est de préférence inférieure à 10.000 cP, plus avantageusement inférieure à 1.000 cP et spécialement inférieure à 500 cP, à une vitesse de cisaillement de 50 s-1. Les viscosités sont de préférence déterminées au moyen d'un viscosimètre rotatif tel qu'un Pheomat 30 (Rheomat est une marque déposée) à une température de à 25 C, par exemple de 20 C. Pour des applications impliquant que la solution soit administrée à l'état de spray, par exemple au moyen d'une pompe nasale, la Demanderesse préfère que l'agent augmentant la viscosité ait une faible viscosité aux grandes vitesses de cisaillement, par exemple d'environ 100 cP à environ 300 cP à s-1, et une haute viscosité aux petites vitesses de cisaillement, par exemple d'environ 700 cP à environ 1.200 cP à 15 s-1. Les agents augmentant la viscosité que la Demanderesse préfère sont notamment l'hydroxypropy].- méthylcellulose et les carbomères, en particulier le carbomère vendu sous le nom de Carbopol 934, dont la dispersion aqueuse neutralisée à 0,5% p/p a une visco- sité dans l'intervalle de 29.400 à 39.400 cP et dont la teneur en métaux lourds est de 0,002% sinon moins. La quantité requise de l'agent modifiant la viscosité pour arriver à la viscosité souhaitée dépend de l'agent particulier utilisé et aussi de son poids moléculaire. Toutefois, la Demanderesse préfère uti- liser jusqu'à environ 2% p/p, par exemple 0,5 à 1,5% p/p d'agent augmentant la viscosité. La solution peut aussi contenir d'autres excipients classiques, par exemple du chlorure de sodium, du dextrose ou du mannitol, et des tampons, par exemple du dihydrogéno-orthophosphate de sodium (phos- phate acide de sodium, Pharmrnacooée britannique), de l'hydrogénophosphate de disodium (phosphate de sodium, Pharmacopée britannique), du citrate de sodium/acide citrique et de l'acide borique/borate de sodium. La proportion et la concentration des excipients et tampons peuvent être modifiées dans des intervalles relativement larges, à la condition que la solution résultante soit stable et non irritante lors de son application sur les tissus appropriés. La concentration totale maximale des excipients et tampons est de préférence inférieure à 5% p/v et plus avantageusement inférieure à 2% p/v. Les solutions pour l'adminis- tration par voie rectale peuvent contenir des agents donnant du volume, par exemple de la méthylcellulose, pour favoriser la rétention dans l'intestin. La solution peut être rendue isotonique à l'égard des liquides physiologiques par incorporation d'un agent de tonicité approprié, par exemple le chlorure de sodium. La solution contient typiquement environ 0, 1 à 1;0 et plus habituellement 0,5 à 1,0% p/v de chlorure de sodium. Bien que le pH physiologique soit d'environ 7,4, la Demanderesse préfère que le pH de la solution se situe dans l'intervalle de 3,5 à 6 et, de préfé- rence, de 4 à 5,5. Dans cet intervalle de pH, la stabilité de la solution est améliorée, chose étonnante sans effets nuisibles tels qu'une irritation excessive des tissus. La composition de l'invention peut être préparée, par exemple, en dissolvant le principe actif, l'agent chélatant ou séquestrant (s'il est prévu) et les excipients (s'ils sont prévus) dans de l'eau fraîchement distillée, en ajoutant à cette solution une solution aqueuse contenant le conservateur (s'il est prévu), en ajustant le pH si nécessaire, en portant la solution au volume souhaité avec de l'eau distillée, en agitant et en stérilisant ensuite. En variante, le principe actif, l'agent chélatant ou séquestrant (s'il est prévu) et les excipients (s'ils sont prévus) peuvent être dissous dans une solution contenant le conservateur. La stérilisation est exécutée de préfé- rence par filtration stérile dans un récipient préala- blement stérilisé. Lorsque le conservateur est le chlorure de benzalkonium, une certaine formation de complexe peut avoir lieu lorsque les solutions du principe actif et du conservateur sont mélangées. Il peut dès lors être nécessaire d'utiliser le conser- vateur en une concentration plus élevée que celle souhaitée pour le produit final. Les solutions aqueuses contenant le principe actif, un agent augmentant la viscosité, par exemole un carbomère, et éventuellement un conservateur, par exemple du chlorure de benzalKonium, peuvent être préparées en dispersant l'agent augmentant la visco- sité, dans une solution aqueuse contenant le conser- vateur (s'il est utilisé) et le principe actif puis, si nécessaire, en ajustant le pH, par exemple par addition d'hydroxyde de sodium et, si la chose est souhaitée, en diluant la solution davantage avec de l'eau. La solution du conservateur et du principe actif peut être préparée par simple dissolution de ces constituants dans de l'eau ayant une faible teneur en ions métalliques. La solution est préparée de oréférence à une température d'environ 10 à 50 C, par exemple à la température ambiante. La solution peut être présentée sous forme dosée unitaire, auquel cas des conservateurs peuvent être incorporés, mais ne sont généralement pas néces- saires. En variante, la solution peut être présentée sous forme multidose. En général, il est nécessaire d'incorporer un ou plusieurs conservateurs aux solu- tions multidoses pour assurer que les solutions restent stériles après la première utilisation. Classiquement, les doses unitaires de solu- tions aqueuses a utiliser dans les nébuliseurs sont emballées dans des ampoules en verre ou en matière plastique, qui sont ouvertes par rupture immédiatement avant l'utilisation. Cet emballage est source de gaspillages et onéreux à fabriquer. De plus, la rupture des ampoules en verre peut conduire à la formation d'éclats de verre qui pourraient être inhalés avec la solution. TLa Demanderesse a découvert à présent une forme d'emballage pour des solutions monodoses, qui évite les inconvénients précités. Ainsi, suivant un autre aspect, l'invention a pour objet une ampoule souple de matière plastique remplie stérilement d'une dose unitaire d'une solution aqueuse contenant, comme principe actif, de l'acide 9-éthyl-S,9-dihydro-4,6-dio- xo-10-propyl-4H-pyrano(3,2-g)quinoléine-2,8-dicarboxy- lique ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui- ci, et scellée. La Demanderesse préfère que la matière plas- tique soit perméable au dioxyde de carbone. Ainsi, lorsque l'ampoule est conservée, le dioxyde de carbone se dissout dans la solution et le pH baisse. Comme la stabilité du principe actif est plus grande aux pH inférieurs, ceci a pour effet d'augmenter la stabilité de la solution. Le polyéthylène basse densité est au nombre des matières plastiques appropriées dont l'ampoule peut être faite. Plusieurs ampoules peuvent être raccordées et venues d'une pièce avec un élément d'ancrage, qui peut être conçu pour recevoir une étiquette ou une inscrip- tion, oar exemDle pour identifier le contenu des ampoules. La matière plastique peut contenir un ou des pigments de façon que les ampoules correspondent, par leur couleur, à la solution qui s'y trouve contenue. Les solutions multidoses peuvent être embal- lées par volumes de 5 A 300 ml. De préférence, les volumes pour les compositions à inhaler sont de 60, 120 et 240 ml. Pour les compositions nasales et ophtal- miques, les emballages multidoses contiennent, de préférence, 5 à 20 ml de solution. La Demanderesse préfère que les solutions multidoses soient emballées de façon que des volumes unitaires de la solution à administrer puissent être débités avec précision. La solution peut, par exemple, être emballée dans un récipient à parois souples muni d'une coiffe pour recevoir le volume unitaire. La dose à administrer varie évidemment avec l'affection à traiter, avec sa gravité et avec sa localisation. Toutefois, en gaénéral, pour l'adminis- tration dans l'oeil, une dose d'environ 1 ou 2 gouttes (par exemple d'environ 0,3 à 1,2 mg de principe actif suivant la concentration) dans l'oeil affecté 2 à 4 fois par jour se révèle satisfaisante. Une adminis- tration plus fréquente peut évidemment être faite si la chose est souhaitée. Pour l'administration dans le nez, une dose d'environ 0,25 ml (par exemple d'environ 1,2 mg à 5,0 mg de principe actif) est indiquée. Pour l'administration par voie rectale, une dose quotidienne totale d'environ 50 à 1.000 mg de principe actif, de préférence de 100 à 400 ma, admi- nistrée en doses plus faibles 2 à. 4 fois par jour, s'est révélée satisfaisante. Une dose unitaire peut avantageusement contenir environ 25 à 200 mg du prin- cipe actif. Pour l'administration par inhalation, une dose quotidienne d'environ 10 mg à 100 mg se révèle généra- lement satisfaisante. La dose quotidienne peut être administrée en doses subdivisées, par exemple 2 à 4 fois par jour. Une administration plus fréquente peut évidemment être faite si la chose est souhaitée. Les solutions aqueuses conformes à la présente invention offrent l'avantage qu'elles agissent plus longtemps, sont plus acceptables pour le patient, donnent lieu à des concentrations plus élevées de principe actif dans les tissus cibles, conduisent à des concentrations efficaces du principe actif dans les tissus cibles pendant une plus longue durée ou sont plus stables que les compositions semblables connues. L'invention est illustrée, mais nullement limitée, par les exemples suivants. EXEMPLE 1.- Solution à nébuliser sans conservateur. Nédocromil sodium 0,5% p/v Chlorure de sodium 0,79 Acide chlorhydrique q.s. Eau purifiée pour faire 100 On dissout le Nédocromil sodium (5 g) et le chlorure de sodium (7,9 g) dans de l'eau purifiée (900 ml). On ajuste le pH de la solution entre 5 et 5,5 par addition d'acide chlorhydrique et on porte le volume à 1.000 ml avec de l'eau purifiée. On introduit la solution stérilement dans des ampoules en polyéthylène basse densité qu'on scelle ensuite. EXEMPLE 2.- Solution à nébuliser avec conservateur. Nédocromil sodium 0,5% p/v Chlorure de sodium 0,79 Chlorbutol 0,5 Hydroxyde de sodium q.s. Eau purifiée pour faire 100 On dissout le chlorbutol (5 g) dans de l'eau purifiée (900 ml). On ajoute ensuite à la solution le Nédocromil sodium (5 g) et le chlorure de sodium (7,9 g). On ajuste le pH de la solution entre 5 et 5,5 par addition d'hydroxyde de sodium et on porte le volume à 1.000 ml avec de l'eau purifiée. On introduit la solution stérilement dans des flacons en polyéthylène d'une capacité de 120 ml. EXEMPLE 3.- Solution nasale. Nédocromil sodium 1,00% p/v Chlorure de sodium 0,715 Edétate disodique 0, 01 Chlorure de benzalkonium 0,02 Eau purifiée pour faire 100 On dissout le Nédocromil sodium (100 g), le chlorure de sodium (71,5 g) et l'édétate disodique (1 g) dans à peu près 5 litres d'eau purifiée. On ajoute ensuite à cette solution une dispersion de solution de chlorure de benzalkonium à 50% USNF (4 g) dans environ 1 litre d'eau purifiée. On porte la solution à 10 litres avec de l'eau purifiée, on l'agite pendant 30 minutes, on la filtre pour en séparer le complexe éventuellement formé et on la stérilise ensuite par filtration, puis on l'introduit dans des flacons. EXEMPLE 4.- Solution ophtalmique. Nédocromil sodium 2,00% p/v Chlorure de benzalkonium 0,01 Edétate disodique 0,05 Chlorure de sodium 0,55 Eau purifiée pour faire 100 Préparer suivant le procédé de l'exemple 3 ci- dessus. EXEMPLE 5.- Solution nasale ou ophtalmique visqueuse. Nédocromil sodium 1,0% p/p Edétate disodique 0,1 Chlorure de benzalkonium 0,01 Carbopol 934P 0,73 Hydroxyde de sodium q.s. Eau purifiée pour faire 100 On dissout 20 g de Nédocromil sodium et 2 g d'édétate disodique dans environ 600 g d'eau purifiée. On ajoute une dispersion de 0,808 g de solution de chlorure de benzalkonium à 50%0 USNF dans environ 200 g d'eau purifiée et on porte la dispersion résultante à 1.000 g avec de l'eau purifiée, puis on l'agite pendant minutes. On filtre la dispersion à travers un préfiltre en fibres de verre et on rejette les premiers 100 ml. On filtre le reste de la solution filtrée à travers une membrane filtrante de 0,22 micromètre préstérilisée et on recueille le filtrat. On ajoute 250 g du filtrat à 4,15 g de Carbopol 934P et on agite jusqu'à dispersion complète du Carbopol. On ajuste le pH de la dispersion entre 5, 5 et 5,9 par addition d'une solution d'hydroxyde de sodium 2M. On mélange la dispersion jusqu'à formation d'un gel homogène et uniforme. On porte le gel à 500 g avec de l'eau purifiée, on le mélange à nouveau et on le filtre à travers un filtre en acier inoxydable de 13 micromètres. La viscosité de la solution à 20 C et à une vitesse de cisaillement de 50 s-1 se révèle située dans l'intervalle de 420-430 cP. EXEMPLE 6.- Solution pour lavement. Nédocromil sodium 0,15% p/v Nipastat 0,10 (Nipastat est une marque déposée) Chlorure de sodium 0,812 Eau purifiée pour faire 100 On peut ajouter de la méthylcellulose ou d'autres agents pour favoriser la rétention de la solution dans l'intestin. EXEMPLE 7.- Etude de.gouttes ophtalmiques de Nédocromil sodium à 2% pour le traitement de la conjonctivite allergique saisonnière. Trente-deux patients (onze de sexe masculin, vingt et un de sexe féminin) d'un âge s'échelonnant de 4 à 69 ans (moyenne 25,2) ont participé à une étude de l'efficacité d'une solution aqueuse de Nédocromil sodium pour le traitement de la conjonctivite aller- gique saisonnière. La solution utilisée avait la composition indiquée à l'exemple 4. Une goutte (0,04 ml) a été administrée dans chaque oeil 4 fois par jour pendant 4 semaines. Au terme de l'essai, il a été demandé tant aux patients qu'au médecin superviseur de coter l'effi- cacité de traitement sur l'échelle ci-après de 0 à 3: 0 = pas de régression des sympt5mes 1 = faible régression 2 = régression modérée 3 = régression totale En outre, il a été demandé aux patients si les gouttes ophtalmiques constituaient une forme de trai- tement acceptable. Pour les vingt-trois patients qui ont terminé l'essai, les résultats ont été les suivants. Cote Nombre de patients Avis du patient Avis du médecin 3 10 7 2 9 9 1 2 4 0 1 1 (Un patient a omis de noter une opinion et le médecin a omis de noter l'opinion pour deux patients). Sur les vingt-trois patients, dix-huit ont indiqué qu'ils ont trouvé le traitement acceptable. R E V E N D I C A T I O N S 1.- Utilisation de l'acide 9-éthyl-6,9-di- hydro-4,6-dioxo-lO-propyl-4H-pyrano(3,2-g)quinoléine- 2,8-carboxylique ou d'un sel pharmaceutiquement accep- table de celui-ci oour la préparation d'une solution aqueuse pour le traitement d'une affection choisie parmi: la conjonctivite, la kératite, "l'oeil allergique", les infections par adénovirus, le rejet de l'homogreffe de cornée, l'uvélte antérieure; les polypes nasaux, la rhinite vasomotrice, les manifestations allergiques du nasopharynx; l'obstruction réversible des voies respi- ratoires; la maladie de Crohn, la colite distale et la proctite. 2.Utilisation suivant la revendication 1, dans laquelle l'affection est une affection de l'oeil choisie parmi: la conjonctivite, la kératite, "l'oeil aller- gique", les infections par adénovirus, le rejet de l'homogreffe de cornée, l'uvéite antérieure. 3.- Utilisation suivant la revendication 1, dans laquelle l'affection est une affection nasale choisie parmi: les polypes nasaux, la rhinite vasomotrice, les manifestations allergiques du nasopharynx. 4.- Utilisation suivant la revendication 1, dans laquelle l'affection est l'obstruction réversible des voies respiratoires. 5.- Utilisation suivant la revendication 1, dans laquelle l'affection est un trouble de l'intestin distal choisie parmi: la maladie de Crohn, la colite distale et la proctite. 6.- Utilisation suivant l'une quelconque des revendications Drécédentes, dans laquelle le composé est le Nédocromil sodium. 7.- Composition pharmaceutique comprenant une solution aqueuse contenant, en tant que principe actif, de l'acide 9-éthyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10- propyl-4H-pyrano(3,2-g)quinoléine-2,8-dicarboxylique ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, la solution ayant un pH de 3,5 à 6. 8.- Composition pharmaceutique suivant la revendication 7, dans laquelle la solution a un pH de 4 à 5,5. 9.- Composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications 7 et 8, dans laquelle la concentration du principe actif dans la solution est de 0,1 à 5% p/v. 10.- Composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications 7 à 9, dans laquelle la solution contient aussi un conservateur. 11.- Composition pharmaceutique suivant la revendication 10, dans laquelle le conservateur est le chlorbutol. 12.- Composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications 7 à 11, dans laquelle la solution contient aussi un agent modifiant la viscosité. 13.- Composition pharmaceutique suivant la revendication 12, dans laquelle la solution a une viscosité de 100 à 10.000 cP A une vitesse de cisail- lement de 50 s-1. 14.- Ampoule souple de matière plastique rem- plie stérilement d'une dose unitaire d'une solution aqueuse contenant, en tant que principe actif, de l'acide 9-éthyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-4H-py- rano(3,2-g)quinoléine-2,8-carboxylique ou un sel phar- maceutiquement acceptable de celui-ci, et scellée. 15.- Ampoule souple suivant la revendi- cation 14, dans laquelle la matière plastique est perméable au dioxyde de carbone.