Brevet FR2605004A1 — publié le 19880415

i NOUVEAUX DERIVES D'AMINO-ACIDES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET.COMPOSITION PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT L'invention a pour objet de nouveaux dérivés d'amino-acides, leur procédé de préparation. L'invention est également relative à de nouveaux médicaments, contenant à titre de-principe actif, ces nouveaux amino-acides, ainsi que leurs sels physiologi- quement acceptables. Dans le texte, le terme médicament désigne une composition pharmaceutique qui contient l'un au moins des nouveaux dérivés d'amino-acides, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. On sait que les enképhalines sont dégradées par trois enzymes appartenant à la classe des métallopepti- dases, l'endopeptidase neutre EC 3.4.24.11 (ou enképha- linase) qui coupe la liaison Gly3-Phe4 des enképhalines, une aminopeptidase qui coupe la liaison Tyr -Gly2 et enfin une dipeptidylaminopeptidase (enképhalinase B) qui coupe entre les deux glycines. On connait déjà des dérivés de dipeptides ayant une activité inhibitrice sur l"enképhalinase. On peut par exemple citer les composés qui sont l'objet du demande de brevet n' 2 518 088. On sait également que l'aminopeptidase est inhibée de façon non sélective par la bestatine (Suda H, T. Aoyagi, T. Takeushi and H. Umezawa, Arch. Biochem. Biophys. 117, 196-200 (1976)) et certains de ces dérivés. Mais, aucun inhibiteur spécifique de la dipeptidylaminopeptidase n'est à ce jour connu. Or, la Société demanderesse a synthétisé de nouveaux composés, lesquels sont susceptibles d'inhiber conjointement ces trois activités enzymatiques. L'un des aspects de l'invention est de fournir de nouveaux composés, susceptibles d'inhiber conjoin- tement les enzymes de dégradation des enképhalines, et pouvant prolonger les effets des enképhalines endogènes ou potentialiser l'action d'analogues synthétiques administrés de façon exogène. Ces composés sont susceptibles de remplacer les agents morphiniques dans toutes leurs propriétés sans en avoir les graves inconvénients, en particulier au niveau des phénomènes d'accoutumance et de dépendance. L'un des aspects de l'invention a pour objet de fournir de nouveaux composés doués de propriétés pharma- cologiques intéressantes, doués en particulier de pro- priétés inhibitrices des enzymes de dégradation des enképhalines. L'un des aspects de l'invention est donc de fournir de nouveaux dérivés analogues de dipeptides, présentant des propriétés analgésiques supérieures à celles induites par des inhibiteurs sélectifs de l'enké- phalinase ou de l'aminopeptidase. L'un des aspects de l'invention est de fournir de nouvelles compositions pharmaceutiques, efficaces notamment dans le traitement des algies et des douleurs. Les composés de l'invention répondent à la formule I OR \ H-N-C-CH2-C=-A-B-CH-CH-COR4 22 R3 R1 R2 R3 (I) 3O0R dans laquelle - R est - un atome d'hydrogène, --un groupe acyle aliphatique, linéaire ou ramifié, de 2 à atomes de carbone ou ramifié, de 2 à 11 atomes de carbone et de préférence de 2 à 5 atomes de carbone, dans lequel 1 atome d'hydro gène peut être substitué par * un halogène, notamment le fluor, ou un groupe trihalogénométhyle, * un groupe OR5, R5 représentant l'hydrogène, un groupe alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe acyle, de 2 à 7 atomes de carbone, lesquels groupes alcoyle ou acyle sont peuvent être cyclisés, aliphatiques ou aromatiques; - un groupe benzoyle ou phényle acétyle, pouvant comporter sur le cycle aromatique * 1 à 5 atomes d'halogène, notamment de fluor, * un groupe OR5, R5 représentant l'hydro- gène ou un groupe alcoyle, de 1 à 6 atomes de carbone, ou un groupe acyle, de 2 à 7 atomes de carbone, lesquels groupes alcoyle ou acyle peuvent être cyclisés, aliphatiques ou aromatiques; * un groupe nitro, * un groupe amino, éventuellement mono ou disubstitué par un radical alcoyle aliphatique ou cyclisé de 1 à 6 atomes de carbone; - un groupe a-amino acylé O I -C-CH-NH R', dans lequel R' représente le radical benzyle, p-hydroxybenzyle, guanidino-3 propyle ou amino-4- butyle, R1 représente 2605004' - un groupe alcoyle saturé, linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 10 atomes de carbone, notamment de 1 à 6 atomes de carbone; - un groupe methyl cycloalkyle de 5 à 6 atomes de carbone, un groupe benzyle, les groupes benzyle ou méthyl cycloalcoyle, comportant éventuellement * 1 à 5 atomes d'halogène, notamment. de fluor, * un hydroxyle, * un groupe alcoxy, linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 4 atomes de carbone * un groupe amino, éventuellement mono ou disubstitué par un groupe alcoyle aliphatique de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement cyclisé; R2 et R3 sont identiques ou différents et représentent - un atome d'hydrogène; - un groupe alcoyle saturé, linéaire ou ramifié, de 1 à 10 atomes de carbone, notamment de 1 à 6 atomes de carbone, - un groupe phényle ou benzyle, pouvant compor- ter * 1 à 5 atomes d'halogène, notamment de fluor, * un groupe OR5, R5 représente l'hydro- gène ou un groupe alcoyle linéaire ou ramifié, de 1 à 5 atomes de carbone, ou un groupe acyle, linéaire ou ramifié de 2 à 5 atomes de carbone, * un groupe alcoyle aliphatique, linéaire ou ramifié comportant de 1 à 4 atomes de carbone; R2 et R3 peuvent être des chaînes alcoyle saturées aliphatiques comportant de 1 à 10 atomes de carbone, notamment de 1 à 6 atomes de carbone, ou des chaînes alcoyle insaturées, comportant de 2 à 10 atomes de car- bone, notamment de 2 à 6 atomes de carbone, dans les- quelles 1 ou 2 atomes de carbone peuvent être substitués par des atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote, pouvant conduire à la formation de cycles hydrocarbonés saturés ou aromatiques ou de 5 ou 6 maillons, ou d'hétérocycles saturés ou aromatiques de 5 ou 6 maillons, R représente un groupe hydroxyle, - un groupe alcoxy aliphatique, linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 20, avantageusement de 1 à 8, et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, saturé ou insaturé, dans lequel 1 atome de carbone peut être substitué par * un atome d'halogène, notamment de fluor ou un groupe trihalogénométhyle; * un groupe hyeroxy, * un groupe amino, pouvant être mono ou disubstitué par un groupe alcoyle ali- phatique de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement cyclisé * par un groupe aminoxyde 0 = N-R R7 dans lequel R6 et R7 représentent un groupe alcoyle aliphatique de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement cyclisé, un groupe -0-(CH2)n-R5, n allant de 1 à 4, R5 représentant un cycle saturé de 4 à 6 atomes de carbone; - un groupe phényloxy ou phénylalcoyloxy de 1 à 4 atomes de carbone, dans lequel le noyau phényle comporte éventuellement * 1 à 5 atomes d'halogène, notamment de fluor; * un groupe hydroxy, * un groupe alcoxy, dans lequel le radical alcoyle comporte de 1 à 4 atomes de carbone, * trihalogénomethyle; * un groupe nitro, ou amino; - un groupe amino, non substitué ou mono ou disubstitué * par un groupe alcoyle de 1 à 8 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, * par un groupe hydroxyalcoylé de 1 à 8 atomes de carbone, * par un phényle ou phénylalcoyle dans lequel le groupe alcoyle comporte de 1 à 4 atomes de carbone, - un reste aminoacide NH-CH-COOH- R' dans lequel R' représente le radical benzyle, p.hydroxybenzyle, guanidino3 propyl et amino-4 butyle; A-B représente un groupe amide CO-NH ou retro amide NH-CO. Les composés de formule I ont 1, 2 ou 3 atomes de carbone asymétrique. Ils existent donc sous forme de mélange racémique, sous forme d'énantiomères, de diastéréoisomères ou de stéréoisomères. L'invention a également pour objet les sels d'addition des composés de formule I, obtenus avec des acides organiques ou minéraux physiologiquement accep- tables. A titre de sels organiques ou minéraux physiolo- giquement acceptables, on peut citer par exemple le chlorhydrate, le bromhydrate, les sulfates, les chlorhydrate, le bromhydrate, les sulfates, les nitrates, les borates, les phosphates, le méthane sulfonate, l'acétate, le fumarate, le succinate, l'ascorbate, l'oxalate, le lactage, le pyruvate, le citrate, le tartrate, le maléate, le malonate, le benzoate, le salicyclate, le dichloro-2,6 benzoate, le triméthoxy benzoate, le diaminobenzène sulfonate, le chromoglycate, le benzène sulfonate, le cyclohexane sulfonate, le toluène sulfonate, le dipropyl acétate, le glucose-1 phosphate. Une classe avantageuse de composés de l'in- vention est constituée par ceux dans lesquels A-B re- présente CO-NH, et répondant à la formule IA suivante gOR/O H-N-C-CH2-CH-CO-NH-CH-CH-COR4 R1 R2 R3 (IA) dans laquelle R, R1, R2, R3 et R4 ont les significations précédemment indiquées. Ce groupe sera dans la suite désigné par groupe IA Une autre classe avantageuse des composés de l'invention est constituée par ceux dans lesquels A-B représentent NH-CO, et répondant à la formule suivante OR O I // H-N-C-CH2-CH-NH-CO-CH-CH-COR4 1 2 3 R1 R2 R3 (IB) dans laquelle R, R1, R2, R3 et R4ont les significations précédemment indiquées. Ce groupe sera dans la suite désigné par groupe IBÀ Une autre classe avantageuse des composés de l'invention est constituée par ceux dans lesquels R1 est choisi parmi CH -CH2eou -CH 2-CH CH3 Ce groupe sera dans la suite désigné par groupe ICÀ Une autre classe avantageuse des composés de l'invention est constituée par ceux appartenant aux groupes IA, IB, IC et dans lesquels R est choisi dans le groupe constitué par l'hydrogène, OCH -C- C CH3 ou CH -C-C- CH3 0 Ce groupe sera dans la suite désigné par groupe ID' Une autre classe avantageuse des composés de l'invention est constituée par ceux appartenant aux groupes IA, IB, Ic, ID et dans lesquels R4 représente un groupe hydroxy, ou un groupe alcoxy aliphatique, linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 20, avantageuse- ment de 1 à 8, et de préférence de 1 à 4 atomes de car- bone, saturé ou insaturé, dans lequel 1 à 3 atomes de carbone peuvent être substitués par un groupe hydroxy. Ce groupe sera dans la suite désigné par groupe IE' Une autre classe avantageuse des composés de l'invention est constituée par ceux appartenant aux groupes IA, IB, Ic, ID, IE et dans lesquels l'un au moins des substituants R2 et R3 est différent de l'hydrogène. Ce groupe sera dans la suite désigné par groupe IFÀ Une autre classe avantageuse des composés de l'invention est constituée par ceux appartenant aux groupes IA et IRB dans lesquels RI et R sont choisis dans le groupe constitué par H, CH3,"4 ou -CH2- ou bien R2 et R3 forment un cycle aliphatique saturé à et 6 chaînons avec les deux carbones auxquels ils sont respectivement fixés sur la chaîne OR O 1 I I h l H-N- C-CH 2-CH-CO-A-B-CH-CH-COR4 R1 Ce groupe sera dans la suite désigné par groupe G Une autre classe avantageuse de produits selon l'invention est constituée par ceux appartenant aux groupes IA, IB, IC, ID, IE, IF et IG, et dans lesquels la configuration du premier carbone asymétrique est (R). Un groupe avantageux de composés selon l'inven- tion est constitué par ceux de formule suivante: HN-C-CH -CH-CONH-CH -CH -COOH 2 2 2 CH2 HO O IIl HN-C-CH 2-CH-CONH-CH-CH2-COOH H CH3 I'I2\-- CHt HO O I it HN-C-CH 2-CH-CONH-CH 2-CH-COOH 2 2 CH2-- CH CH3 HO O I iS HN-C-CH 2-CH-CONH-CH 2-CH-COOH HO O [IN- C- CFI-CH- CONH- CH- CH - COOH CHSC-O CH2:: HO O I hI HN-C-CH -CH-CONH-CH-CH 2-COOH 2 2- 2- CH- HO O N C- HN-C-CH2-CH-CONH-CH-CH-COOH C_ HO O I il HCCH2- CH-CONH C -CO C HO,0HO 1 HN-C-CH 2-CH-NHCO-CH2-CH2-COOH CH HO HOO HN-C-CH 2-CH-NHCO-CH-CH2-COOH CH2-: CH3 HO O HN-C-CH 2-CH-NHCO-CH 2-CH-COOH I I CH 3 HO O iil HN-C-CH -CH-NHCO-.CH H-COOH 2 H CH 2-2 Les composés de l'invention peuvent être préparés comme indiqué ci-après. Les composés de formule IA, dans lesquels A-B représente une liaison peptidique CONH peuvent être obtenus par exemple en mettant en oeuvre le procédé suivant: - on fait réagir le composé de formule II XOOC-CH -C-COOH 2 1 CH-R' (II) dans laquelle X représente un groupe alcoyle de 1 ou 2 atomes de carbone, notamment C2H5, et R'1 représente - un groupe alcoyle saturé linéaire ou ramifié comportant de 1 àl0 atomes de carbone, notamment de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe alcoyle insaturé linéaire de 2 à 9 atomes, notamment de 2 à 5 atomes de carbone; - un groupe cycloalkyle de 5 à 6 atomes de carbone, un groupe phényle, les groupes phényle ou cycloalcoyle, comportant éventuel- lement * 1 à 5 atomes d'halogène, notamment de fluor, * un hydroxyle, * un groupe alcoxy, linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 4 atomes de carbone * un groupe amino, éventuellement mono ou disubstitué par un groupe alcoyle aliphatique de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement cyclisé; sur le composé de formule III NH2-CH-CH-COR'4 2 1 4 R2 R3 (III) dans lequel: R'4 représente un groupe amide. ou un ester tertiobutylique, R2 et R ont les significations indiquées précédemment, pour obtenir le composé de formule IV XOOC-CH 2-C-CONHCH-CH-COR' CHR'1 R2 R3 (IV) dans les conditions classiques de synthèse peptidique, par exemple en utilisant la dicyclohexylcarbodiimide et l'hydroxybenzotriazole, - on transforme ensuite le composé IV obtenu à l'étape précédente, notamment par hydrolyse alcaline, en composé de formule V HOOC-CH2-C-CONHCH-CH-COR'4 CHR 1 R2 R3 (V) 1 23 (V) - on condense ensuite le composé de formule V obtenu précédemment sur le composé de formule VI RONH H (VI) dans lequel R a la signification précédemment indiquée, pour obtenir le composé de formule VII RO O N-C-CH 2-C-CONH-CH-CH-COR' 2 Il i 4 H /CHR'1 R2 R3 (VII) dans les conditions classiques de synthèse peptidique, par exemple en utilisant la dicyclohexylcarbodiimide et l'hydroxybenzotriazole, - puis, on effectue une hydrogénation catalyti- que sur le composé VII obtenu à l'étape précédente, pour obtenir le composé de formule I'A RO O N-C-CH 2-CH-CONHCH-CH-CO-R' / 21, \ \ H CH2R'1 R2 R3 ('A) Le composé de formule I'A correspond au composé de formule IA, dans le cas o R4 a la même signification que R'4, c'est-à-dire représente un groupe amide ou un ester tertiobutylique. Pour obtenir un composé de formule IA RO N-C- CH - CH-CONHCH-CH-CO-R H R, R R3 (IA) 2.3 A dans laquelle R4 est différent de R'4, c'est-à-dire R, est différent d'un groupe amide et d'un ester tertiobu- tylique, * soit on soumet le composé de formule VII RO O \ 1: N-C-CH -C-CONH-CH-CH-COR' /__ z 11 I! H CER'1 R R3 (VIT i 23 (VII) dans lequel R' représente un ester tertiobuty]ique, à une hydrolyse acide, pour obtenir le composé de formule VIIbis, indiquée ciaprès, dans lequel R4 = OH, * soit on soumet le composé de formule VII RO C N-C-CH 2-C-CONH-CH-CH-COR'4 H C HR' R2 R3 (VIi) dans lequel R5 represee un ester tertiobtyligu, dans lequel R't represente un ester tertiobt'tylique,& une hydrolyse acide, suivie d'une reestérification pour obtenir le composé de formule VII bis RO O N-C-CH -C-CONH-CH-CH-COR 211 1 1 4 CHR'1 R R3 H CHR' R2 R3 (VII bis) puis on soumet le composé VII bis obtenu ci-dessus, à une hydrogénation catalytique pour obtenir le composé de formule IA RO O \ l' N-C-CH 2-CH-CONHCH-CH-CO-R H R1 R2 R3 (IA) * soit on soumet le composé de formule I'A RO 0O Il N-C-CH2-CH-CONHCH-CH-CO-R' 2. I I 4 H R1 R2 R3 (IA) dans lequel R' représente un ester tertiobutylique, à une hydrolyse acide pour obtenir le composé de formule IA dans lequel R4 = OH, * soit on soumet le composé de formule I'A RO O U \N-C-CH2-CH-CONHCH-CH-CO-R'4 H R1 R2 R3A) dans lequel R'4 représente un ester tertiobutylique, à une hydrolyse acide suivie d'une reestérification pour obtenir le composé de formule IA RO O N-C-CH2-CH-CONHCH-CH-CO-R / R1 I I 4 H R1 R2 R3 A) Les composés de formule II sont obtenus par action de l'éthanol sur les anhydrides cycliques corres- pondants dont la préparation est bien connue de l'homme de l'art, à savoir condensation de Stobbe entre un aldéhyde R' 1-CHO et le succinate d'éthyle, suivie d'une hydrolyse alcaline et d'une deshydratation intramolécu- laire. En ce qui concerne les composés de formule III, certains sont disponibles dans le commerce. Les composés de formule III, pour lesquels R3 représente H, peuvent être obtenus par réaction de Arndt-Eistert, à partir d'a-aminoacides, suivi d'une esterification ou amidification selon le schéma réactionnel suivant: Z-NH-CH-COX ---Z-NH-CH-CH2-COOH ->Z-NH-CH-CH 2-CO-R i 2 2 4 R2 R2 R/ déprotection NH2-UH-CH2-CO-R4 X représentant un atome d'halogène, notamment Cl, ou Oc-OC2H5 ou OC-OCH2CH(CH3)2 Il II 0 O R2 et R4 ayant les significations précédemment indiquées, Z étant un groupement protecteur des fonctions amines, par exemple le groupe t-butyloxyc- arbonyl (BOC)ou benzyloxycarbonyle. Les composés III peuvent également être obtenus par réduction de succinamides par une réaction de type "dégradation d'Hofmann", suivant le schéma réactionnel: it H2 N-C-CH-CH-CO-R, H N-CH-CH-CO-R4 2 i 4 2 J 1 R2 R3 R2 R3 R2, R3 et R4 ayant les significations ci-dessus indiquées. Les composés III pour lesquels R2 représente H, peuvent être obtenus * par addition d'un excès d'hydroxylamine sur un dérivé insaturé, selon le schéma réactionnel suivant: NH2OH en excès H2C=C-COR4 -H N-CH -CH-COR R3 R3 R3 et R4 ayant les significations indiquées ci-dessus * ou à partir de dérivés monohalogénés, en substituant l'halogène par un groupe nitrile CAN, suivi d'une hydrogénation catalytique selon le schéma réactionnel suivant: CN hydrogénation Br-CH-COR = N=C-CH-COR - ' NH2-CH -CH-COR i 4 1 4 2g 4 R3 R3 catalytique R3 R3 et R4 ayant les significations ci-dessus indiquées. Les composés de formule générale IB, dans les- quels A-B représente une liaison NH-CO (rétropeptidi- que), peuvent être obtenus en mettant en oeuvre le procédé suivant - on fait réagir le composé de formule 1 8 HOOC-CH2-CH-NHZ R1 (VIII) dans lequel R1 a la signification précédemment indiquée et Z représente le groupe t-butyloxycarbonyl (BOC) ou benzyloxycarbonyle sur le composé de formule R-O NH2 H / (VI) R ayant la signification ci-dessus indiquée, dans les conditions peptidiques classiques, notamment en * utilisant de la dicyclohexylcarbodiimide et de l'hydro- xybenzotriazole, pour obtenir le composé de formule IX R-O O \ il N-C-CH -CH-NHZ / 2 1 H R1 (IX) - puis on déprotège l'amine en éliminant le groupe Z, par exemple à l'aide d'acide trifluoroacéti- que, lorsque Z représente BOC et à l'aide d'hydrogéna- tion catalytique lorsque Z représente le groupe benzy- loxycarbonyle, pour obtenir le composé de formule X R-O\ o N-M-CH2-CH-NH2 H R1 - puis on fait réagir sur le composé le composé de formule XI ci-après indiqué R R 12 i3 HOOC-CH-CH-COR4 (XI) R2, R3 et R4 ayant les significations ci-dessus indi- quées, dans les conditions de synthèse peptidique, classiques notamment à l'aide de dicyclohexylcarbodiimide et d'hydroxybenzotriazole, pour donner le composé de formule IB R-O. O N-C-CH -CH-NHCO-CH-CH-COR 1 2 1 4 IZl I/l HR1 R2 R3 (I) Les e-aminoacides protégés VIII sont obtenus comme décrit ci-dessus à partir d'a-aminoacides. Les monoesters suciniques XI sont obtenus par monosaponification de diesters commerciaux ou synthé- tisés par différentes méthodes. Les monoesters succiniques XI peuvent être avantageusement obtenus par la condensation entre un a bromester ou un dérivé et un diester malonique, en présence d'une base forte puis en hydrolysant sélecti- vement en milieu basique les fonctions esters COOR', puis en effectuant une décarboxylation, par chauffage selon le schéma réactionnel suivant: milieu basique CO2 R CO -R' /chauffage /C2 B_ ' 2B- I2 R4-OC-CH-Br + CH R OC-CH-C - R4OC-CH-CH-COOH R2(R3) CO2R' R2 RR 2 32 2 3Co0R 2_ R3 R3(R2) (R3) (R2) (R3)(R2) B représentant une base forte, 3R' représentant CH3 ou C2H5, R' représentant CH3 ou C2H5, R2, R3 et R4 ayant les significations indiquées ci-dessus. Les monoesters succiniques XI peuvent également être obtenus par alcoylation sélective de monoesters d'acides succiniques substituées (J. Org. Chem., 37, 4, 1972). Le schéma réactionnel peut s'écrire de la façon suivante: R-CH-COOH 2NH2(NH3) R-CH-COO j 2! CH2-COOR' R"X R"-CH-COO-R' R représentant R2 ou R3, 2 R3, R' représentant un méthyl, éthyl, benzyle ou terbutyle, R" représentant R2 ou R3, X représentant un halogène, notamment Cl ou Br. Les monoesters succiniques XI peuvent également être obtenus par condensation d'ester d'énolates en pré- sence de sels de cuivre (JACS 93, 4605, 1971). Les monoesters succiniques XI peuvent être également obtenus par réaction d'a-lithiocarboxylates ou d'esters d'enolates avec des esters a-halogénés ou des carboxylates a-halogénés de lithium (Synthesis, 1980, 710). En ce qui concerne les sels d'addition des composés de l'invention, on les forme par réaction avec des bases telles que NaOH ou par réaction d'échange d'ions. On forme les sels d'une manière classique en faisant réagir la forme libre du produit avec un ou plusieurs équivalents de la base ou de l'acide approprié fournissant l'anion ou le cation désiré dans un solvant ou un milieu dans lequel le sel est insoluble ou dans l'eau et en éliminant l'eau par lyphilisation. En neu- tralisant le sel par un acide insoluble comme une résine échangeuse de cations sous forme hydrogène [par exemple la résine polystyrène-acidesulfonique Dowex 50 (Mikes, Laboratory Handbook of Chromatographic Methods (Van Nostrand, 1961), page 256], en éluant avec un tampon volatil (par exemple pyridine/acide acétique) et en extrayant avec un solvant organique, on peut obtenir l.a formule libre et, si on le désire, on peut former un autre sel. Les exemples suivants sont relatifs à l'ob- tention de composés de l'invention et sont donnés à titre illustratif et non limitatif. Exemple 1 Etape 1 Ester t-butvlique de la Nrbenzvlidène-2 ethoxvcarbonvl-3 oxo-1 Propyll 0-alanine A une solution de 4 g d'acide éthoxycarbonyl-3 benzyli- dène-2 propanoique dans 100 ml de THF refroidie à O'C, on ajoute successivement une solution de 2,50 g de l'ester t-butylique de la 0alanine dans 70 ml de CHCl3, une solution de 2,6 g d'hydroxybenzotriazole dans 50 ml de THF et 3,56 g de dicyclolexylcarbodiimide dans 50 ml de CHCl3. Après une nuit à température ordinaire, le précipité de dicyclohexyl-urée (DCU) est filtré et les solvants évaporés à sec. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et est lavé successivement par de l'eau (50 ml), une solution à 10 % d'acide citrique (3 x 50 ml)., de l'eau (50 ml), une solution saturée de NaHCO3 (3 x 50 ml) de l'eau (50 ml) et enfin une solution saturée de NaC1 (50 ml). La phase organique est séchée sur Na2SO4 et évaporée à sec. On obtient 6,2 g (98 %) d'un produit huileux. Rf (CHC13/CH3OH/CHCOOH = 9/1/0,5) = 0.66. Etape 2 Ester t-butylique de la Nrbenzvlidène-2 carboxv-3 Oxo-1 Pro1vll 8alanine A une solution de 3,5 g du composé précédent dans 80 ml d'un mélange éthanol/eau (2/1) sont ajoutés 10,7 ml d'une solution de NaOH 1N. Après 4 heures à température ambiante, on évapore à sec, reprend par l'eau, lave à l'acétate d'éthyle (40 ml), acidifie par HC1 1N à- pH 2 et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau et avec une solution saturée de NaC1, puis séchée sur Na2S04. Après évaporation à sec, on obtient 16 g d'un solide jaune pàle (Rdt 50 %) Rf (CHC13/CH30H/CH3COOH = 9/1/0.5)= 0,58. Etape 3 Ester t-butyliaue de la NrBenzvloxyaminocarbonvl-3 ben- zvlidène-2 oxo-1 propyll 0-alanine A une solution de 1,5 g du composé précédent dans 30 ml de THF, sont ajoutées successivement une solution de 0,72 g de chlorhydrate de benzylhydroxylamine et de 640 pl de triethylamine dans 20 ml de CHCl3, une solu- tion de 0,7 g d'hydroxybenzotriazole dans 10 ml de THF et 0,94 g de DCC dans 10 ml de CHCl3. Après une nuit à température ordinaire, la réaction est traitée comme dans l'exemple 1. On obtient 0,84 g (Rdt 42 %) d'une solide jaune pale, recristallisable dans l'éther. Rf (CHCl3/MeOH = 9/1) 0,46. Etape 4 NrN(Benzvloxv) amino-carbonvl-3 benzylène-2 oxo-1 pro- Pvyll -alanine On solubilise 0,37 g du composé précédent dans 1,0 ml de CH2C12 et on ajoute à O'C 1,2 ml de d'acide trifluoro- acétique. On laisse une nuit à O'C. On évapore à sec sous vide et reprend par l'éther. On obtient un précipité blanc 0,20 g (Rdt 62 %) F 114' C - Rf (CHCl3/CH30H/CH3COOH = 9/1/0,5) 0,51. Etape 5 NrN(hvdroxv) amino-carbonvl-3 benzvl-2 Oxo-1 Propl1 8-alanine Une solution de 0,20 g du composé précédent dans 10 ml de CH3OH est hydrogénée à température et à pression or- dinaire en présence de 32 mg de Pd/C. Après filtration du catalyseur, on évapore à sec le solvant et on obtient un solide blanc = 0,102 g (Rdt 58 %) F = 60'C - Rf (CHCl3/CH3OH/CH3COOH = 9/1/0,5) = 0,25. Le composé obtenu est un mélange des deux enantiomères. Exemple 2 Etape 1 Ester t-butvlique de la Nrbenzvlidène-2 ethoxvcarbonvl-3 oxo-1 Propvl1l methvl-3 8-alanine Ce composé est obtenu en suivant le procédé utilisé pour le composé 1, étape 1, à partir de 1,3 g de l'acide benzylidène-2 ethoxycarbonyl-4 propanoique et 0,94 g de l'ester t-bytylique de la méthyl-3 p alanine. On obtient un composé huileux 2,15 g (Rdt 94 %) Rf (CHC13/CH3OH = 9/1) 0,70. Etape 2 Ester t-butylique de la Nrbenzvlidène-2 carboxv-3 oxo-1 Propvll methyl-3 8-alanine Ce composé est obtenu en suivant le procédé décrit dans l'exemple 1, étape 2. A partir de 2,15 g du composé pré- cédent on obtient 1,1 g (55 %) d'un produit huileux Rf (CHC13/CH3OH/CH3COOH = 9/1/0,5) 0,62. Etape 3 Ester t-butvlique de la Nrbenzvloxvcarbonvl-3 benzvli- dène-2 oxo-1 Propvll methvl-3 8 alanine Le composé est obtenu en suivant le procédé décrit dans l'exemple 1, étape 3. A partir de 1,1 g du composé pré- cédent, on obtient 19 (75 %) d'un produit solide jaune pâle purifié par chromatographie sur gel de silice CH2Cl2/(C2H5)20 = 9/1) Rf (CHCI3/CH30H = 9/1) 0,57. Etape 4 NrN(benzvloxv) amino carbonyl-3 benzvlidène-2 oxo-1 Propyll methvl-3 8 alanine Ce composé est obtenu en suivant le procédé utilisé dans l'exemple 1, étape 4. A partir de 0,88 g du composé pré- cédent, on obtient 0,48 g d'un solide blanc (Rdt 62 %) F = 134'C - Rf (CHCl3/CH3OH/CH3COOH = 9/1/0,5) 0,65. Etape 5 NrN(hvdroxv)amino carbonvl-3 benzvl-2 oxo-1 propvll methvl-3 B alanine A partir de 0,48 g du composé précédent, on obtient, en utilisant le procédé utilisé dans l'exemple 1, étape 5, 0,26 g d'un solide blanc (Rdt 70 %) F = 114'C - Rf (CHCl3/CH30H/CH3COOH = 9/1/0,5) 0,36. Le composé est obtenu sous forme des 4 isomères, les- quels peuvent être séparés, notamment par chromatogra- phie. Exemple 3 Etape 1 Ester t-butvlique de la N[benzvlidène-2 ethoxvcarbonvl-3 Oxo-1 Propvll methvl-2 8 alanine Ce composé est obtenu à partir de 3,46 g d'acide ethoxy- carbonyl-3 benzylidène-2 propanoique et de 2,35 g d'es- ter t-butylique de la méthyl-2 P alanine en suivant le procédé décrit dans l'exemple 1, étape 1. On obtient 5,45 g d'une huile jaune (Rdt 98 %) Rf (CHCl3/CH3OH = 9/1)-0,76. Etape 2 Ester t-butvliaue de la Nrbenzvlidène-2 carboxv-3 Oxo-1 Propvll méthvl-2 6 alanine Ce composé est obtenu à partir de 5,2 g du composé pré- cédent en suivant le procédé décrit dans l'exemple 1, étape 2. On obtient 4,5 g d'un produit huileux (Rdt 92%) Rf (CHCI3/CH3OH/CH3COOH = 9/1/0,5) 0,67. Etape 3 Ester t-butylique de la N[N(benzyloxy) amino carbonyl-3 benzylidène-2 oxo-1 propyl] methyl-2 9 alanine Ce composé est obtenu à partir de 4,5 g du composé pré- cédent et 2,1 g de chlorhydrate de benzylhydroxylamine en suivant le procédé décrit dans l'exemple 1, étape 3. On obtient 4,7 g (Rdt 80 %) d'un produit solide blanc F = 110'C - Rf (CHCl3/CH3OH = 9/1) 0,68. Etape 4 NrN(benzvloxv) aminocarbonvl-3 benzvlidène-2 oxo-1 PropYvll methvl-2 8 alanine Ce composé est obtenu à partir de 1,3 g du composé pré- cédent en suivant le procédé décrit dans l'exemple 1 étape 4. On obtient 0,49 g d'un produit solide blanc 0,49 g (Rdt 45 %) F = 119'C - Rf (CHC13/CH3OH/CH3COOH = 9/1/0,5) 0,62. Etape 5 NrN(hvdroxv) aminocarbonvl-3 benzvl-2 oxo-1 propvl1 methvl-2 B alanine A partir de 0,49 g du composé précédent, on obtient en suivant le procédé décrit dans l'exemple 1, étape 5, 0,36 g d'un produit solide blanc (Rdt 94 %) F = 88'C - Rf (CHCl3/CH3OH/CH3COOH = 9/1/0,5) 0,18. Le composé est obtenu sous forme des 4 isomères, les- quels peuvent être séparés, notamment par chromatogra- phie. ExempLe 4 Etape 1 Ester t-butvlique de la Nrbenzvlidène-2 ethoxv carbonyl- 3 oxo-1 Propvll benzvl-2 B alanine En suivant le procédé décrit dans l'exemple 1, étape 1, on obtient, à partir de 2 g d'acide ethoxy-3 benzylidè- ne-2 propanoique et de 2 g d'esther t-butylique de la benzyl-2 0 alanine, 3,8 g (Rdt 98 %) d'une huile jaune Rf (CHC13/CH3OH = 9/1) 0,80. Etape 2 Ester t-butylique de la Nrbenzvlidène-2 carboxv-3 oxo-1 DroPll benzvl-2 e alanine En suivant le procédé décrit dans l'exemple 1, étape 2, on obtient à partir de 3,8 g du composé précédent, 2,4 g d'un composé huileux (Rdt 67 %) Rf (CHC13/CH30H/CH3COOH = 9/1/0,5) 0,66. Etape 3 Ester t-butvlique de la Nrbenzvloxv) aminocarbonvl-3 benzvlidène2 oxo-1 propyll benzvl-2 6 alanine En suivant le procédé décrit dans l'exemple 1, étape 3, on obtient à partir de 2,4 g du composé précédent et 0,9 g de chlorhydrate de benzylhydroxylamine, 2,8 g (Rdt 96 %) d'un produit solide jaune pâle. F = 67'C, Rf (CHC13/CH30H = 9/1) = 0,67. Etape 4 NrN(benzvloxv) amino carbonvl-3 benzvlidène-2 oxo-1 Propll benzvl2 8 alanine En suivant le procédé décrit dans l'exemple 1, étape 4, on obtient à partir de 1,8 g du composé précédent, 1,17g d'un produit solide blanc (Rdt 74 %) F 144-C - Rf (CHC13/CH30H/CH3COOH = 9/1/0,5) 0,65. Etape 5 NrN(hydroxv)amino carbonyl-3 benzvlidène-2 oxo-1 propvll1 benzvl2 B alanine En suivant le procédé décrit dans l'exemple 1, étape 5, on obtient à partit de 0,63 g du composé précédent, 0,5g d'un produit solide blanc (Rdt 97 %) F 86'C - Rf (CHC1l3/CH30H/CH3COOH = 9/1/0,5) 0,30. Le composé est obtenu sous forme des 4 isomères, les- quels peuvent être séparés, notamment par chromatogra- phie. E xemple 5 Etape 1 Ester t-butylique de la N(benzvlidène-2 ethoxv carbonvl- 3 oxo-1 propvll benzvl-3 B alanine En suivant le procédé décrit dans l'exemple 1, étape 1, on obtient à partir de 1,1 g d'acide éthoxycarbonyl3 benzylidène-2 propanoique et 1,1 g de l'ester t-butyli- que de la benzyl-3 0 alanine, 1,86 g d'une huile jaune (Rdt 87 %) Rf (CHCl3/CH3OH/CH3COOH = 9/1/0,5) 0,80. Etape 2 Ester t-butylique de la Nrbenzvlidène-2 carboxv-3 oxo-1 Propyvll benzvl-3 8 alanine A partir de 1,86 g du composé précédent, on obtient, en suivant le procédé décrit dans l'exemple 1, étape 2, 1,1 g d'un composé huileux (Rdt 63 %) Rf (CHC13/CH3OH = 9/1) 0,41. Etape 3 Ester t-butylique de la NrN(benzvloxv) amino-carbonvl-3 benzvlidène-2 oxo-1 propvll benzvl-3 8 alanine En suivant le procédé décrit dans l'exemple 1, étape 3, par traitement de 1 g du composé précédent et du 0,4 g de chlorhydrate de benzylhydroxylamine, on obtient 1 g d'un produit solide jaune pâle (Rdt 76 %) F 61'C-Rf (CHCl3/CH3OH = 9/1) 0,75. Etape 4 NrN(benzvloxv) amino carbonvl-3 benzvlidène-2 oxo-1 pro- DPvll benzvl-3 B alanine A partir de 0,48 g du composé précédent, on obtient en suivant le procédé décrit dans l'exemple 1, étape 4, 0,30 g d'un produit solide blanc (Rdt 70 %) F 115'C-Rf-(CHCl3/CH3OH/CH3COOH = 9/1/0,5) 0,62. Etape 5 NrN(hydroxv) amino carbonvl-3 benzvl-2 oxo-1 Dropvll benzvl-3 a alanine A partir de 0,29 g du composé précédent, on obtient en suivant le procédé décrit dans l'exemple 1, étape 5, 0,22 g (Rdt 94 %) d'un produit huileux jaune pâle qui cristallise lentement. Le deuxième carbone asymétrique ayant la configuration S, le composé obtenu est un mélange de 2 diastéréoisomères lesquels peuvent être séparés, notamment par chromatographie. Le composé (R,S) a les caractéristiques suivantes:. Rf (CHC13/CH30H/CH3COOH = 9/1/0,5) = 0,33; F = 138'C. Le composé (S,S) a les caractéristiques suiVantes: Rf (CHCl3/CH30H/CH3COOH = 9/1/0,5) = 0,27; F = 168'C. Exemple 6 Etape 1 Ester t.butvliaue de la Nrbenzvlidène-2 éthoxv carbo- 15. nvl-3 oxo-1 propvll phénoyl-2 8 alanine Ce composé est obtenu en suivant le procédé décrit pour le composé 1, étape 1. A partir de 1,3 g de l'acide benzylidène-2 éthoxy carbonyl-4 propanoique et 1,2 g de l'ester t.butylique de la phényl-2 0-alanine, on obtient 2,2 g d'une huile jaune (Rdt 91 %). Rf (CHC13/CH3OH/CH3COOH = 9/1/0,5) 0,76. Etape 2 Ester t.butylique de la Nrbenzvlidène-2 carboxv-3 oxo-1 propyvll Phenvl-2 a-alanine. Ce composé est obtenu en suivant le procédé décrit dans l'exemple 1, étape 2. A partir de 2,2 g du composé pré- cédent, on obtient 1,27 g (Rdt 61 %) d'une huile jaune pâle. Rf (CHCl3/MeOH/CH3COOH = 9/1/0,5) 0.79. Etape 3 Ester t.butvlique de la Nrbenzvloxyamino carbonvl-3 benzvlidène-2 oxo-1 propyvll Phenvl-2 8-alanine. Ce composé est obtenu en suivant le procédé décrit dans l'exemple 1, étape 3. A partir de 1,2 g du composé pré- cédent on obtient 1,24 g d'un produit solide blanc. F = 61C. Rdt 80 % Rf (CHC13/CH30H/CH3COOH = 9/1/0,5)0,66. Etape 4 NrN(benzvloxy amino) carbonvl-3 benzvlidène-2 oxo-1 propvll phényl-2 8 alanine. Ce composé est obtenu en suivant le procédé décrit dans l'exemple 1, étape 4. A partir de 0,64 g du composé pré- cédent, on obtient 0,47 g (82 %) d'un produit solide blanc. F 132'C. Rf (CHCl3/CH3OH/CH3COOH = 9/1/0,5) 0,67. Etape 5 NrN-hvdroxvamino) carbonvl-3 benzvl-2 oxo-1 propyvll phényl-2 6-alanine. Ce composé est obtenu en suivant le procédé décrit dans l'exemple 1, étape 5. A partir de 0,42 g du composé précédent, on obtient 0,25 g (72 %) d'un solide blanc. F 178'C. Rf (CHCl3/CH3OH/CH3COOH = 0/1/0,5) 0,38. Le composé est obtenu sous forme des 4 isomères, les- quels peuvent être séparés, notamment par chromatogra- phie. Exemple 7 Etape 1 Ester t.butvlique de l'acide Nréthoxv carbonvl-3 benzv- lidène-2 oxo-1 Propyll amino-2 cyclohexane carboxylique. Ce composé est obtenu en suivant le procédé décrit dans l'exemple 1, étape 1. A partir de 0,64 g d'acide éthoxy carbonyl-3 benzylidène-2 carboxylique et de 0,71 g d'ester t.butylique de l'acide amino-2 cyclohéxane car- boxylique, on obtient 0,82 g (72 %) du produit attendu. Rf (CHCl 3/CH3OH/CH3COOH = 9/1/0,5) 0,86. Etape 2 Ester t.butvlique de l'acide Nrbenzvlidène-2 carboxv-3 oxo-1 mrop ll amino-2 cyclohéxane carboxvlicque. Ce composé est obtenu en suivant le procédé décrit dans l'exemple 1, étape 2. A partit de 0,82 g du composé pré- cédent on obtient 0,53 g d'une huile jaune (70 %). Rf (CHC13/CH3OH/CH3COOH) = 9/1/0,5) 0,56. Etape 3 Ester t.butvlique de l'acide N[(benzvloxv aminocarbo- nvl)-3 benzvlidène-2 oxo-1 proDvl1 amino-2 cyclohéxane carboxylique. Ce composé est obtenu en suivant le procédé décrit dans l'exemple 1, étape 3. A partir de 0,49 g du composé pré- cédent, on obtient 0,50 g d'une huile jaune (Rdt 80 %). Rf (CHCl3/MeOH/CH3COOH = 9/1/0,5) 0,58. Etape 4 Acide N[benzvloxy aminocarbonvl)-3 benzvlidène-2 oxo-1 propvll amino-2 cyclohéxane carboxylicue. Ce composé est obtenu en suivant le procédé décrit dans l'exemple 1, étape 4. A partir de 0,48 g du composé pré- cédant, on obtient 0,37 g d'un solide blanc (Rdt 85 %). F 157'C. Rf (CHCl3/CH30H = 9/1) 0,40. *Etape 5 Acide Nr(hvdroxy amino carbonvyl)-3 benzvl-2 oxo-1 pro- pvll amino-2 cyclohéxane carboxvlique. Ce composé est obtenu en suivant le procédé décrit dans l'exemple 1, étape 5. A partir de 0,20 g du composé pré- cédent, on obtient 0,15 g du produit attendu (Rdt 95 %). Le cyclohexane ayant la configuration cis le composé obtenu est sous forme de 2 diastéréoisomères, lesquels peuvent être séparés, notamment par chromatographie sur gel de silice isomère A 5. Le composé (R, cis) a les caractéristiques suivantes: Rf (CH3ClEt/pyridine/CH3COOH/H20 = 160/20/6/11) Le composé (S, cis) a les caractéristiques suivantes: Rf (CH3ClEt/pyridine/CH3COOH/H20 = 160/20/6/11) Exemple 8 Etape 1 (N.t.butvloxvcarbonvl)amino-3-phenvl-4(N'benzvloxvamino) -1 oxo-1 butane A une solution de 530 mg d'acide-N-butyloxycarbonyl ami- no-3 phenyl-4 butanoique dans le chloroforme sont ajou- tées successivement à O'C, une solution de 300 mg de chlorydrate de benzylhydroxylamine et de 0,28 ml de triethylamine dans le chloroforme, une solution de 290 mg d'hydroxybenzotriazole dans le THF anhydre et une so- lution de 390 mg de dicycloherylcarbodiimide dans le chloroforme. On agite 1 heure à O'C et toute la nuit à température ambiante. Après filtration du dicyclohexyl- urée (DCU) et évaporation du solvant, le résidu est traité comme dans l'exemple 1, étape 1. On obtient 380 mg (52 %) d'un produit solide F 98C - Rf (CHC13/CH3OH = 9/1). Etape 2 Trifluoroacetate de l'amino-phenvl-4 (N'-benzvloxvami- no)-1 oxo-1 butane On dissout 370 mg du composé précédent dans 1 ml de CH2C12. On refroidit à O'C et on ajoute 1 ml de TFA. On agite 1 h à O'C et 1 h à température ambiante. On éva- pore à sec et on reprend par l'éther. Un produit solide blanc précipite. P: 380 mg - Rdt 98 % - Rf (CHC13/CH3OH = 8/2) 0,45. Etape 3 rN(benzvloxvcarbonyl)-3-oxo-1 Propvl) aminol-3 phenvl-4 N' (benzvloxvamino)-1 oxo-1 butane A une solution de 195 mg (0,49 mM) du composé précédent et de 0,07 ml de triethylamine dans le chloroforme, sont ajoutées successivement à O'C, une solution de 102 mg (0,49 mmol) de monobenzyl succinate dans le chloroforme, une solution de 75 mg (0,49 mmol) d'hydroxybenzotriazole dans le THF anhydre et une solution de 163 mg (0,59 mmole) de dicyclohexylecarbodiimide dans CHC13. Après traitement dans les conditions standard d'un couplage (exemple 1, étape 1) on obtient 174 mg.(77 %) d'un com- posé huileux purifié par chromotographie sur gel de si- lice (CH2C12/MeOH = 7/3). Rf (CHC13/CH3OH = 0,52. Etape 4 Nrcarboxv-3 oxo-1 propvl) aminol-3 Phenvl-4 (N'rhvdro- xvaminol-1 oxo-1 butane: Une solution méthanolique du composé précédent (105 mg, 0,23 mmole) est hydrogéné à température et pression or- dinaires en présence de 27 mg de palladium sur charbon. Après absorption de la quantité théorique d'hydrogène, on filtre le catalyseur et on évapore à sec. On obtient 66 mg (97 %) du produit attendu solide blanc F = 92 C, Rf (CHC13/CH3OH/CH3OH = 9/1/0,5) 0,30. Le composé est obtenu sous forme de composé optiquement pur, dans lequel le carbone asymétrique a la configu- ration R. Exemple 9 Etape 1 Acide benzvloxvcarbonyl-3 methylidène-2 proPanoicue On chauffe à 80'C pendant 4 heures un mélange de 4 g d'anydride itaconique et 50 ml d'alcool benzylique. On évapore à sec. Résidu huileux 7,5 g (95 %). Etape 2 NrBenzvloxvcarbonvl)-3 methvlidène-2 oxo-1 Propvl) aminol-3 phenvl-4 N'(benzvloxvamino)-1 oxo-1 butane A une solution de 500 mg (1,26 mmole) du trifluoroace- tate de l'amino-3-phenyl-4 (N-benzyloxy) amino-1 oxo-1 butane et de 0,8 ml de triethylamine dans le chloroforme sont ajoutées successivement à O'C une solution de 276mg (1,26 mmol) d'acide benzyloxycarbonyl-3 methylidène-2 propanolque dans le chloroforme, une solution de 192 mg (1, 26 mmole) d'HOBT dans le THF anhydre et une solution de 285 mg (1,38 mmole) de DCC dans le chloroforme. Après traitement dans les conditions standard du couplage, on obtient 428 mg (70 %) du composé attendu Rf (CHCl3/CH3OH = 9/1) 0,50. Etape 3 Nr(carboxv-3 methvl-2 oxo-1 propyvl) aminol-3 phenvl-4 (N'hvdroxyamino)-1 oxo-1 butane Une solution methanolique de 400 mg du composé précédent est hydrogénée à température et pression ordinaire en présence de palladium sur charbon. Après absorption de la quantité théorique d'hydrogène on filtre le catalyseur et on évapore à sec. On obtient 230 mg (F = 130'C). Le composé est obtenu sous forme de deux diastéréoiso- mères dans lesquels le premier carbone asymétrique a la configuration R, et qui peuvent être séparés, notamment par chromatographie. Exemple 10 Etape 1 Acide t-butvloxvcarbonvl-3 butanoique On dissout 850 mg d'acide benzyloXycarbonyl-3 methyli- dène-2 propanoique (exemple 7, étape 1), dans 2 ml d'é- ther et on ajoute à 20'C 20 pl d'acide sulfurique con- centré et on sature en isobutylène. Après 24 h, on éva- pore l'excès d'isobutylène, on reprend le résidu par l'éther et on lave 4 fois par une solution de NaHC03 à %, une fois à l'eau, une fois avec NaC1 saturé puis on sèche sur Na2SO4. Après évaporation à sec, on obtient une huile 650 mg (60 %) Rf (CHCl3/CH3OH = 9/1) 0,85. Une solution dans le méthanol du composé précédent (630 mg) est hydrogénée en présence de palladium sur charbon à température et pression ordinaires. Après filtration du catalyseur et évaporation à sec, on obtient 370 mg (86 %) du produit attendu. Etape 2 Nrt-butvloxvcarbonvl)-3 oxo-1 butyl) aminol-3 phenvl-4 N'(benzvloxvamino-1 oxo-1 butane A une solution de 380 mg (0,96 mmole) trifluoroacetate de l'amino-3 phenyl-4 (N-benzyloxy) amino-1 oxo-1 butane et de 0,14 ml de triethylamine dans le chloroforme, on ajoute successivement à O'C, une solution de 180 mg (0,96 mmole) d'acide tbutyloxycarbonyl-3 butanoique dans le chloroforme, une solution de 147 mg (0,96 mmole) HOBT dans le THF et 217 mg (1,05 mmole) de DCC dans le chloroforme. Après traitement dans les conditions stan- dard du couplage on obtient 300 mg (69 %) du composé attendu. Rf (CHCl3/Ether = 50/50) 0,27. Etape 3 Nrcarboxv-3 Oxo-1 butvl) aminol-3 Phenvl-4 N'(benzylo- xvamino)-1 oxo-1 butane On dissout 150 mg du composé précédent dans 0,6 ml de CH2C12 et on ajoute, à O'C, 0,6 ml de TFA. On laisse une nuit à O'C. On évapore à sec et reprend par l'éther. On obtient un solide blanc. 120 mg (91 %) Rf (CHCl3/CH3OH = 9/1) 0,35. F = 150'. Le composé est obtenu sous forme de deux diastéréoiso- mères, dans lesquels le premier carbone asymétrique a la configuration R, et qui peuvent être séparés, notamment par chromatographie. Exemple 11 Etape 1 N[N(benzvloxyamino) carbonvl-1 phenyl-31-2 carboxamido-1 carbethoxv-2 cyclohéxane. Ce composé est obtenu en suivant le procédé décrit pour l'exemple 9 étape 2. A partir de 0,50 g du trifluoroacétate de l'amino-3 phényl-4 Nbenzyloxyamino-1 oxo-1 butane et 0,25 g du monoester éthylique de l'acide cyclohéxane dicarboxyli- que, on obtient 0,50 g d'un composé huileux (Rdt 85 %). Rf (CHCl3/CH3OH = 9/1) 0,67. Etape 2 Acide[N[N(benzvloxyamino) carbonvl-1 Phényl-31 Propvl1-2 carboxamido cvclohexanoique. Ce composé est obtenu en suivant le procédé décrit dans l'exemple 1, étape 2. A partir de 0,47 g du composé pré- cédent on obtient 0,25 g d'un produit solide blanc. F = 60'C (Rdt 56 %). Rf(CH2Cl2/CH3OH/CH3COOH = 8/2/0,2) 0,56. Etape 3 Acide rNrN(hvdroxyamino) carbonyl-1 Phénvl-31 propvl1-2 carboxamido-2 cvclohéxanoigue. Ce composé est obtenu en suivant le procédé décrit dans l'exemple 1, étape 5. A partir de 0,25 g du composé pré- cédent on obtient le produit attendu. Cristaux blancs 0,19 g (Rdt 95 %). F = 138'C. Rf (CH2Cl2/CH3OH/CH3COOH = 8/2/0,2) 0,53. Le composé est obtenu sous forme optiquement pure et dans laquelle le premier carbone asymétrique a la con- figuration (R) et le cyclohexane a la forme cis. Les composés de l'invention possèdent d'intéres- santes propriétés inhibitrices des trois enzymes qui dégradent l'enképhaline, à savoir l'endopeptidase, l'a- minopeptidase et la dipeptidylaminopeptidase, ainsi que des propriétés antalgiques. La présente invention a donc encore pour objet un médicament ayant notamment des propriétés inhibitri- ces de l'endopeptidase, de l'aminopeptidase et de la dipeptidylaminopeptidase et des propriétés antalgiques, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un composé de formule I ou un sel d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable de ce composé. On donne ci-après les résultats des études bio- logiques et pharmacologiques. I- ETUDE BIOLOGIQUE 1') Pouvoir inhibiteur sur l'enképhali- nase (endopeptidase) Le pouvoir inhibiteur est déterminé sur de l'enképhalinase purifiée du rein de lapin en suivant le protocole décrit dans la littérature (Llorens, C., B. Malfroy, J.C. Schwartz, G. Gacel, B.P. Roques et al., 1982, J. Neurochem. 39, 1081). Après une pré-incubation de 15 minutes à 25'C, une aliquote de protéines est incubée pendant 20 minutes à 25C en présence de 20 nanomoles de [3H]DAla2-Leu5 enképhaline et du produit à tester dans le tampon Tris- HCl (pH 7.4) 50 mM. On arrête la réaction par addition d'HCl 0.2 N. Le métabolite tritié [ H]Tyr-D-Ala-Gly est séparé de la D-Ala2-Leu 5enképhaline par chromatographie sur colonne de porapak. 2') Pouvoir inhibiteur sur l'aminopepti- dase Le pouvoir inhibiteur est mesuré sur l'aminopep- tidase purifiée du rein de lapin en suivant le protocole décrit dans la littérature (Romaine Bouboutou, Gilles Waksman, Joceyline Deim, MarieClaude Fournié-Zaluski and Bernard P. Roques, Life Sciences, vol. 35, pp. 1023-1030, 1984). Le dosage est conduit d'une manière identique au précédent, en utilisant la [3H]Leu5-enképhaline à la 3 2 5 place de la [3H]D-Ala -Leu -enképhaline comme substrat. 3') Pouvoir inhibiteur sur la dipeptidy- laminopeptidase Le pouvoir inhibiteur est mesuré sur la dipep- tidylaminopeptidase purifiée à partir du cerveau de rat en suivant le protocole décrit (Romaine Bouboutou, Gilles Waksman, Joceyline Deim, Marie-Claude Fournié-Zaluski and Bernard P. Roques, Life Sciences, vol. 35, pp. 1023-1030, 1984).. On utilise également la [3H]Leu5-enképhaline comme substrat. L'activité des différents produits est exprimée en concentrations inhibitrices 50 %. Les résultats sont rassemblés dans le tableau I ci-arès: TABLEAU I i Composés Enképhalinase(M) Aminopeptidase(M) Dipeptidyla- minopeptida- se(M) -9M- -8 1 2.10 9M 5.10 M 3.10 M 2 5.10 9M 3.10 -7M 0,5.10-9 M i5 9 -7 -8 3 2.10 M 4.10 M 2.10 M 4 1,5.10 9M 7.10-8M 1.10-9M i 5 2.10-9M 2.10-8M 0,5.10 9M -9 -8 -9 6 1,5.10 M 8.10 M 1.10 9M 7 4.10 9M 5.10-8M 1,5.10-9M 957 8 1,4.10 M 1.10 M 8.10 M 9 0,9.10-9M 1.10 5M 1,8.10 M 0,5.10 9M 4.10 6M 8.10-7 M 11 0,5.10 9M 7.10 8M 2.10-9 M Remarque Le composé 1 est testé sous forme du mélange de ses 2 énantiomères, Le composés 2, 3, 4 et6 sont testés sous forme du mélange de leurs 4 isomères, Le composé 5 est testé sous la configuration (RS), Le composé 7 est testé sous la configuration (R,cis), Le composé 8 est testé sous la configuration R, Les composés 9 et 10 sont testés sous forme du mélange des deux diastéréosomères, dans lesquels la configuration du premier carbone asymétrique est R, Le. composé I1l est testé sous la configuration (R,cis). II- ETUDE PHARMACOLOGIQUE a/ Les composés. de l'invention sont non toxi- ques. b/ Activité antalgique. 1'/ test de la plaque chauffante Il concerne le réflexe de lèchement et de saut de la souris sur une plaque chauffée à 55'C selon la méthode de Jacob et coll. (Arch. Int. Pharmacodyn. 122, 287-300, 1959: 133, 296-300, 1961). Administrés par voie intracérébroventriculaire chez la souris, les inhibiteurs testés présentent un ef- fet propre à la fois sur le temps de latence du saut et sur celui des lèchements. Ces effets sont reversés par la naloxone (antagoniste morphinique). Les résultats du test de la plaque chaude sont rassemblés dans le tableau II ci-après: TABLEAU II Composés Saut Lèchements (50pg) (s) (s) 4 240 20,6 7 240 26,2 11 240 30 contrôles 50_10 7t2 cut off 240 s; cut off 30 s. Le cut off correspond au moment o la souris est enlevée si elle n'a pas sauté; 2') test du retrait de la queue (tail flick) Administrés par voie intracerebroventriculaire chez la souris, les composés testés produisent un allongement significatif du temps de retrait de la queue. Ces effets sont renversés par la naloxone. Les résultats figurent dans le tableau III ci-après: TABLEAU III Composés temps de latence (75 pg) (s) 4 15 4 11 21 3 7 19 5 contrôles 8 2 *, cut off 25s. 3) test d'analgésie sur tissus enflammés (technique de Randall et Selitto). Test de Randall et Selitto. (Arch. Int. Pharma- codyn. 1957, CXI, 409-419). L'inflammation accroit la sensibilité à la dou- leur, notamment à la pression, et les analgésiques élè- vent le seuil de cette sensibilité. La technique consiste à rechercher l'effet analgésique chez le rat dont le seuil de sensibilité a été abaissé par inflammation des articulations. Administrés par voie i.v., les inhibiteurs testés pro- duisent des effets analgésiques très importants réversés par la naloxone. Les effets maximum sont obtenus 20 mi- nutes après l'injection. Les résultats figurent dans le tableau IV ci-après: TABLEAU IV Composés(5 mg/kg) % augmentation seuil de focalisation contrôle 113 4 4 528 5 7 432 5 Les résultats de cette étude mettent en évidence les intéressantes propriétés antalgiques et analgésiques de ces inhibiteurs qui les rendent utiles en médecine humaine et vétérinaire. Les médicaments, objet de l'invention, peuvent être utilisés dans le traitement des algies musculaires, articulaires ou nerveuses, des douleurs dentaires, des zonas et des migraines, ainsi que dans le traitement des affections rhumatismales et aussi à titre de traitement complémentaire dans les états infectieux et fébriles. L'invention s'étend aux compositions pharmaceu- tiques renfermant comme principe actif, les médicaments définis ci-dessus. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, rectale, par voie pa- l5 rentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. Ces compositions peuvent être solides ou liqui- des et se présenter sous les formes pharmaceutiques cou- ramment utilisées en médecin humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les ampoules buvables, les solutés injectables, les pommades, les crèmes, les gels et les préparations en aérosols; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients et adjuvants habituel- lement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. La posologie varie notamment en fonction de la voie d'administration, de l'affection traitée et du sujet en cause. Par exemple, chez l'adulte, elle peut être con- ditionnée pour être administrée à des doses d'environ mg à environ 2 g de substance active par jour. Les compositions pharmaceutiques de l'invention se présentent avantageusement sous forme de dose uni- taire constituée par des comprimés ou des dragés con- tenant environ 1 à environ 50 mg de substance active. Les compositions de l'invention se présentent avantageusement sous forme de dose unitaire constituée par une solution buvable pour un dosage unitaire d'en- viron 1 à environ 50 mg de substance active. REVENDICATIONS 1. Composés de. formule générale: OR O \ II H-N-C-CH -CH-A-B-CH-CH-COR 2 lA 4 R1 R2 R3 dans laquelle: R est - un atome d'hydrogène; - un groupe acyle aliphatique, linéaire ou ramifié, de 2 à 11 atomes de carbone et de préférence de 2 à 5 atomes de carbone, dans lequel 1 atome d'hydrogène peut être substitué par * un halogène, notamment le fluor, ou un groupe trihalogènométhyle, * un groupe OR5, R5 représentant l'hydrogène, un groupe alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe acyle, de 2 à 7 atomes de carbone, lesquels groupes alcoyle ou acyle peuvent être cyclisés, aliphatiques ou aromatiques; - un groupe benzoyle ou phényle acétyle, pouvant comporter sur le cycle aromatique * 1 à 5 atomes d'halogène, notamment de fluor, * un groupe OR5, R5 représentant l'hydro- gène ou un groupe alcoyle, de I à 6 atomes de carbone, ou acyle, de 2 à 7 atomes de carbone, lesquels groupes alcoyle ou acyle peuvent être cyclisés ou aliphatiques ou aromatiques; * un groupe nitro, * un groupe amino, éventuellement mono ou disubstitué par un radical alcoyle aliphatique ou cyclisé de 1 à 6 atomes de carbone; - un groupe a-amino acylé O Il -C-CH-NH2 I 2 R', dans lequel R' représente le radical benzyle, p-hydroxybenzyle, guanidino-3 propyle ou amino-4- butyle, R1 représente -un groupe alcoyle saturé, linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 10 atomes de carbone, notamment de 1 à 6 atomes de carbone; - un groupe methyl cycloalkyle de 5 à 6 atomes de carbone, un groupe benzyle, les groupes benzyle ou méthyl cycloalcoyle, comportant éventuellement * 1 à 5 atomes d'halogène, notamment de fluor, * un hydroxyle, * un groupe alcoxy, linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 4 atomes de carbone * un groupe amino, éventuellement mono ou disubstitué par un groupe alcoyle aliphatique de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement cyclisé; R2 et R3 sont identiques ou différents et représentent - un atome d'hydrogène; - un groupe alcoyle saturé, linéaire ou ramifié, de 1 à 10 atomes de carbone notamment de 1 à 6 atomes de carbone, - un groupe phényle ou benzyle, pouvant compor- ter * 1 à 5 atomes d'halogène, notamment de fluor, * un groupe OR5, R5 représente l'hydro- gène ou un groupe alcoyle linéaire ou ramifié, de 1 à 5 atomes de carbone, ou un groupe acyle, linéaire ou ramifié de 2 à 5 atomes de carbone, * un groupe alcoyle aliphatique, linéaire ou ramifié comportant de 1 à 4 atomes de carbone; R2 et R3 peuvent être des chaînes alcoyle satu- rées aliphatiques comportant de 1 à 10 atomes de carbo- ne, notamment de 1 à 6 atomes de carbone, ou des chaînes alcoyle insaturées, comportant de 2 à 10 atomes de car- bone, notamment de 2 à 6 atomes de carbone, dans les- quelles 1 ou 2 atomes de carbone peuvent être substitués par des atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote, pouvant conduire à la formation de cycles hydrocarbonés saturés ou aromatiques de 5 ou 6 maillons, ou d'hétérocycles sa- turés ou aromatiques de 5 ou 6 maillons, R représente - un groupe hydroxyle, - un groupe alcoxy aliphatique, linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 20, avantageusement de 1 à 8, et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, saturé ou insaturé, dans lequel 1 atome de carbone peut être substitué par * un atome d'halogène, notamment le fluor, ou un groupe trihalogènométhyle, * un groupe hydroxy, * un groupe amino, pouvant être mono ou disubstitué par un groupe alcoyle ali phatique de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement cyclisé * par un groupe aminoxyde O = N-R R7 dans lequel R6 et R7 représentent un groupe alcoyle aliphatique de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement cyclisé, -un groupe -O-(CH2)n- R5, n allant de 1 à 4, R5 représentant un cycle saturé de 4 à 6 atomes de carbone; - un groupe phényloxy ou phénylalcoyloxy de 1 à 4 atomes de carbone, dans lequel le noyau phényle comporte éventuellement * 1 à 5 atomes d'halogène, notamment de fluor; * un groupe hydroxy, * alcoxy, dans lequel le radical alcoyle comporte de 1 à 4 atomes de carbone, * trihalogènomethyle; * un groupe nitro, ou amino; - un groupe amino, non substitué ou mono ou disubstitué * par un groupe alcoyle de 1 à 8 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, * par un groupe hydroxyalcoylé de 1 à 8 atomes de carbone, * par un phényle ou phénylalcoyle dans lequel le groupe alcoyle comporte de 1 à 4 atomes de carbone, - un reste aminoacide NH-CH-COOH- R' dans lequel R' représente le radical benzyle, p.hydroxybenzyle, guanidino-3 propyl et amino-4 butyle; A-B représente un groupe amide CONH ou retro amide NH-CO, leur mélange racémique, ou leur forme d'énantiomères, de diastéréoisomères, de stéréoisomères et leurs sels formés à l'aide d'une base. 2. Composés de formule I, dans lesquels A-B représente CO-NH et répondant à la formule IA: ORR H-N-C-CH 2-CH-CO-NH-CH-CH-COR 4 R1 R2 R3 (IA dans laquelle R, R1, R2, R3 et R4 ont les significations indiquées à la revendication 1. 3. Composes de formule I, dans lesquels A-B représente NH-CO, et répondent à la formule IB: OR O I Il H-N-C-CH 2-CH-NH-CO-CH-CH-COR4 R1 R2 R3 (IB) dans laquelle R, R1, R2, R3 et R4 ont les significations indiquées à la revendication 1 4. Composés selon là revendication 1 dans lesquels R1 est choisi parmi CH3 -CH ou -CH2-CH CH3 5. Composés selon les revendications 1 à 4, dans lesquels R est choisi dans le groupe constitué par l'hydrogène, CH O CH2-C- ou CH3-C-c- O CH3 O 6. Composés selon les revendications 1 à 5, dans lesquels R4 représente un groupe hydroxy-, ou un groupe alcoxy aliphatique, linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 20, avantageusement de 1 à 8, et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, saturé ou insaturé, dans lequel 1 à 3 atomes de carbone peuvent être substitués par un groupe hydroxy. 7. Composés selon les revendications 1 à 6, dans lesquels l'un au moins des substituants R2 ou R3 est différent de l'hydrogène. 8. Composés selon les revendications 1 à 7, dans lesquels R2 et R3 sont choisis dans le groupe constitué par H, H -CH2, ou bien R2 et R forment avec les deux carbones auxquels ils sont respectivement 1 fixés un cycle aliphatique saturé de 5 à 6 chainons. J 5 9. Composés selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que la configuration du premier carbone asymétrique est (R). 10. Composés selon la revendication 1, de formule HO 0 RN-C-CH 2-CH-CONH-CH 2-CF 2-COOR- I /_ 4D HO 0 N - C-.:2- CH-CONH - CH-CH 2- COOH CH2 3 CH3 I Il "?, 1 HN-C-CH 2-CH-CONH-CH2- CH-COOH I I C-2- CH-3 1O O HN-C-CH -CH-CONH-CH 2-CH-COOH -2 2 CHH2 CH23 HO O I IIl HN-C-CH 2-CH-CONH-CH 2-CH2-COOH )O O l I CH2CHCH2-Cj\ HO O J il HO O HN-C-C. 2-CH-CONH-CH-CH-COOH C'dRt HO O IIl HN-C-CH2-CH-NHCO-CH2-CH2-COOH CH HO O H.N-C-CH2-2--N.CO- -- - C i3 HO O I Il HN-C-CH2-CH-NHCO-CH -CH-COOH 2 _ H2- CH3 HO O I li HN-C-C 2-CH-NHCO-CH-CH-COOH CF2-\ / 11. Procédé de préparation des composés de formule I., dans lesquels AB représente une liaison peptidique CO-NH, caractérisé en ce que - soit on fait réagir le composé de formule II XOOC-CH -C-COOH CH-R' (II) dans laquelle X représente un groupe alcoyle de 1 à 2 atomes de carbone, notamment C2H5, R' représente - un groupe alcoyle saturé, linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 9 atomes de carbone, notamment de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe alcoyle insaturé, linéaire ou ramifié, comportant de 2 à 9 atomes de carbone, notamment de 2 à 5 atomes de carbone; - un groupe cycloalkyle de 5 à 6 atomes de carbone, un groupe phényle, les groupes phényle ou cycloalcoyle, comportant éventuel- lement 1 à 5 substitutions par * un atome d'halogène, notamment le fluor, * un hydroxyle, * un groupe alcoxy, linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 4 atomes de carbone * un groupe amino, éventuellement mono ou disubstitué par un groupe alcoyle aliphatique de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement cyclisé; sur le composé de formule III NH -CH-CH-COR' 2, 4 2 3 (III) dans lequel R'4 représente un groupe amide ou un ester tertiobutylique, R2 et R3 ont les significations indiquées à la revendication 1, pour obtenir le composé de formule IV XOOC-CH2-C-CONHCH-CH-COR' i2 HCO4 CHR'1 R2 R3 (IV) en utilisant notamment la dicyclohexylcarbodiimide et l'hydroxybenzotriazole, - on transforme ensuite le composé IV notamment par hydrolyse alcaline, en composé de formule V HOOC-CH -C-CONHCH-CH-COR' 21 I i 4 CHR'1 R2 R3 (V) - on condense ensuite le composé de formule V sur le composé de formule VI RO, NH H' (VI) dans lesquels R a la signification indiquée à la revendication 1, pour obtenir le composé de formule VII RO O N-C-CH 2-C-CONH-CH-CH-COR' y 1--l1 2 3 1V H/o CHR'1 R2 R3 (VII) en utilisant notamment la dicyclohexylcarbodiimide et l'hydroxybenzotriazole, - puis, on effectue une hydrogénation catalyti- que sur le composé VII, pour obtenir le composé de formule IA' 2605004 - RO O N-C-CH 2-CH-CONHCH-CH-CO-R' I a 4 HR R2 R3 (IA)' 5. correspondant à IA si R4 a la même signification que R', 4' - et lorsque l'on souhaite obtenir un composé de formule RO. O \ Il \N-C-CH -CH-CONHCH-CH-CO-R' _/ J I 4 H R R R3 (A) i 2 3A dans laquelle R4 est différent de R'4, c'est-à-dire R4 est différent d'un groupe amide et d'un ester tertiobu- tylique, * soit on soumet le composé de formule VII RO O \I11 N-C-CH 2-C-CONH-CH-CH-COR' / = IIII. 4- H CHR' R R3 (VII) dans lequel R'4 représente un ester tertiobutylique, à une hydrolyse acide, pour obtenir le composé de formule VIIbis, ci-dessous indiquée, dans lequel R4 = OH, * soit on soumet le composé de formule VII indiquée ci-après RO O \{I N-C-CH -C-CONH-CH-CH-COR' 2it I E 4 H/ CHR'1 R2 R3 (VII) dans lequel R'4 représente un ester tertiobutylique, à une hydrolyse acide, suivie d'une reestérification pour obtenir le composé de formule VII bis RO O \II1 R5 ON-C-CH2-C-CONH-CH-CH-COR H CHR'1 R2 R3 (VII)bis puis on soumet le composé VII bis obtenu ci-dessus à une hydrogénation catalytique pour obtenir le composé de formule RO 0O N-C-CH -CH-CONHCH-CH-CO-R / 2 CH, 4 HR R1 R2 R3 (IA) * soit on soumet le composé de formule I'A RO N-C-CH 2-CH-CONHCH-CH-CO-R' H R1 R2 R3 (I'A) dans lequel R'4 représente un ester tertiobutylique, à une hydrolyse acide, pour obtenir le composé de formule IA dans lequel R4 = OH, * soit on soumet le composé de formule RO O "Il il /'N-C-CH2-CH-CONHCH-CH-CO-R' 2 I 4 H R1 R2 R3 (IA) dans lequel R'4 représente un ester tertiobutylique, à une hydrolyse acide suivie d'une reestérification pour obtenir le composé de formule RO N-C-CH 2-CH-CONHCH-CH-CO-R4 H R1 R2 R3 (IA) 12. Procédé de préparation des composés de for- mule I, dans lesquels A-B représente NH-CO, caractérisé en ce que - on fait réagir le composé de formule VIII HOOC-CH2-CH-NHZ R1 (VIII) R1 ayant la signification indiquée à la revendication 1, et dans lequel Z représente le groupe t-butyloxycarbonyl (BOC) ou benzyloxycarbonyle sur le composé de formule R-O\ NH2 HZ 2 (VI) H R ayant la signification indiquée à la revendication 1, notamment en utilisant de la dicyclohexylcarbodiimide et de l'hydroxybenzotriazole, pour obtenir le composé de formule IX R-0 O N-C-CH2 -CH-NHZ 2 I H R1 (IX) - puis on déprotège l'amine en éliminant le groupe Z, par exemple à l'aide d'acide trifluoroacéti- que, lorsque Z représente BOC et à l'aide d'hydrogéna- tion catalytique lorsque Z représente le groupe benzy- loxycarbonyle, pour obtenir le composé de formule X R-O O \ I' N-C-CH -CH-NH2 11/ 2 2(X) H R1 - puis on fait réagir sur le composé X le composé de formule XI r2,3 HOOC-CH-CH-COR4 (XI) R2, R3 et R4 ayant les significations précédemment indiquées, notamment à l'aide de dicyclohexylcarbo- diimide et d'hydroxybenzotriazole, pour donner le composé de formule R-O 0 \ 'I N-C-CH -CH-NHCO-CH-CH-COR I 2 1 1 I 4 H 1 R2 R3 (IB) 13. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient comme substance active l'un au moins des composés selon les revendications '1 à 10, en asso- ciation avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 14. Composition pharmaceutique, selon la reven- dication 13, présentant une activité analgésique, ca- ractérisée en ce qu'elle est conditionnée pour étre administrée à des doses d'environ 20 mg à environ 2 g de substance active par jour. 15. Composition pharmaceutique, selon la reven- dication 13, caractérisée par le fait qu'elle se pré- sente sous forme de dose unitaire constituée par des comprimés ou des dragées contenant d'environ 1 à environ mg de substance active. 16. Composition pharmaceutique, selon la revendication 13, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme de dose unitaire constituée par une solution buvable pour un dosage unitaire de 1 à 50 mg de substance active. 17. Application des composés selon les revendi- cations 1 à 10, pour -la préparation de médicaments destinés au traitement d'algies, de douleurs et d'états infectieux fébriles.