Brevet FR2610625A1 — publié le 19880812

La présente invention concerne la chimie organique, et plus précisément un composé nouveau, à savoir la 2-oXo-4-(2'-difluorométhylthiophényl)-5-méthoxyCarbonyl-6- méthyl-1,2,3,4-tétrahydropyrimidine possédant une action coronarodilatatrice et pouvant trouver une application en médecine. On connait des amides de l'acide 2-oxo-1,2,3,4tétrahydropyrimidine-5-carboxylique possédant une activité coronarodilatatrice (certificat d'Auteur NO 422735, 1974). Dans des essais sur des chats narcotisés à des doses de 1-2 mg/kg, ils augmentent de 20-40% l'écoulement sanguin. On connaît encore des composés de structure pareille, les esters ss -aminoéthyliques de l'acide 2-oxo-4-aryl-6-méthyl 1,2,3,4-tétrahydropyrimidine-5-carboxylique qui ont une action hypotensive insignifiante et qui n'exercent pas d'influence sur l'écoulement sanguin (E.L.Khanina, G.O. Silenietse, Ja.Ja.Ozols, G.Ja.Dubur, A.A.Kimenis. Revue chimico-pharmaceutique 1978, NO 10, pages 72-74) On connaît un médicament coronarodilatateur, la niphédipine-2, 6-diméthyl-3, 5-diméthoxycarbonyl-4-(2- nitrophényl)-1,4-dihydropyridine largement utilisée en clinique. Le médicament indiqué ne possède pas une toxicité assez faible, ce qui n'assure pas, à son tour, une sécurité complète en cas d'utilisation. Ainsi, la niphédipine provoque des incidents secondaires (vertiges, nausées, réactions allergiques) chez 10% de malades et elle possède une action hypotensive marquée, ce qui est indésirable dans certains cas. Outre cela, l'utilisation de la niphédipine est incommode vu que c'est un médicament instable à la lumière, qui se décompose rapidement à la lumière, particulièrement dans les solutions. La papavérine largement utilisée en clinique est dotée d'une faible activité coronarodilatatrice. Cela conduit à ce que, pour obtenir un effet thérapeutique indispensable, il est nécessaire d'utiliser des doses assez importantes de papavérine. L'emploi de telles doses de médicament est extrêmement indésirable, parce que la papavérine possède une toxicité assez élevée. Le composé revendiqué est nouveau et il n'a pas encore été décrit dans la littérature. On s'est donc proposé de préparer un composé nouveau possédant une haute activité coronarodilatatrice et une faible toxicité. La solution consiste en ce que, conformément à l'invention, le composé revendiqué nouveau, la 2-oxo-4-(2'difluorométhylthiophényl)-5-méthoxycarbonyl-6-méthyl1,2,3,4-tétrahydropyrimidine répond à la formule suivante Le composé revendiqué est une substance cristalline, incolore, insoluble dans l'eau, assez facilement soluble dans l'alcool, l'acétone, le chloroforme et dans d'autres solvants organiques. Le composé est chimiquement stable. L'activité biologique du composé revendiqué a été étudiée sur les animaux. On a étudié l'action coronarodilatatrice et hypotensive spécifique du composé revendiqué, ainsi que sa toxicité aiguë. Les médicaments coronarodilatateurs et hypotensifs très actifs connus, la niphédipine et la papavérine, ont été utilisés à titre de comparaison. L'étude du composé revendiqué a été réalisée dans des essais sur des rats et des chiens. Les essais ont été effectués sur des chiens narcotisés à cavité thoracique ouverte. L'enregistrement de l'écoulement sanguin a été réalisé dans le rameau descendant de l'artère coronaire gauche. On a déterminé l'écoulement sanguin avant et après l'introduction des composés à essayer. L'administration du composé proposé et des médicaments connus a été réalisée une fois par voie intraveineuse. On a ensuite calculé l'augmentation de l'écoulement sanguin en pour cent. Les résultats d'essai obtenus de l'activité coronarodilatatrice sont résumés au tableau 1. Tableau 1 Influence du composé revendiqué sur l'écoulement sanguin coronaire dans des essais sur des chiens narcotisés Composé Dose Augmenta- Durée de Dose augmentant mg/kg tion de l'action, à 50% l'écoule- en mn l'écoulement ment sanguin sanguin,% mg/kg Composé revendique 0,001 19 8 8, Oo6 0,01 79 35 0,1 107 60 Niphédipine 0,01 78 20 0,007 Papavérine 0,1 20 5 0,9 0,5 30 7 Comme on le voit, le composé revendiqué, dès la dose de 0,001 mg/kg, augmente à 19% l'écoulement sanguin dans les vaisseaux pendant 8 minutes. L'accroissement de la dose à 0,01-0,1 mg/kg augmente respectivement à 79-107% l'écoulement sanguin pendant 30-60 minutes. Ces doses du composé revendiqué n'ont pas modifié la pression artérielle systémique ni le volume,par minute,du coeur. Quant à la force de l'action coronarodilatatrice, le composé essayé présente presque la même activité que la niphédipine. La comparaison des doses provoquant l'augmentation à 50% de l'écoulement sanguin démontre que le composé revendiqué surpasse de 15D fois l'activité de la papavérine. De plus, la durée d'action du composé ,étudié surpasse celle des médicaments connus : niphédipine- de 1,7 fois et papavérine - de plus de 10 fois. Outre cela, l'activité hypotensive. du composé revendiqué a été étudiée en comparaison avec la niphédipine et la papavérine. Les essais ont été réalisés sur des rats spontanément hypertensifs (SHR) de la lignée d'Okamoto-Aoki. Le composé revendiqué ,la niphédipine et la papavérine ont été administrés à la dose de 10 mg/kg une'fois par voie intrastomacale. Les résultats obtenus au cours de l'étude de l'activité hypotensive du composé revendiqué, en comparaison avec les médicaments connus, sont résumés au tableau 2. Tableau 2 Influence du composé revendiqué sur la pression artérielle Composé Activité Durée de l'action hypotensive hypotensive, heures Composé revendiqué 8 6 Niphédipine 44 6 Papavérine 5 3 Comme on le voit sur le tableau 2, le composé revendiqué, après administration unique dans l'estomac provoque une faible (de 8%) diminution de la pression artérielle systolique qui se maintient pendant 6 heures. La niphédipine, aux mêmes doses, abaisse sensiblement plus fortement la pression artérielle- de 44%. La papavérine exerce une influence insignifiante sur la pression artérielle (abaisse la pression de 5%). La toxicité aiguë du composé revendiqué, en comparaison avec la niphédipine et la papavérine, a été étudiée dans des essais sur des souris blanches bâtardes (de 20-24 g) après administration par voie intrapéritonéale à un lot de 6 animaux. L'adminsitration du composé revendiqué à la dose de 2.000 mg/kg ne provoque pas la mort pendant la durée d'observation (2 semaines, c'est-àdire que DL50 du composé revendiqué est de plus de 2.000 mg/kg. DL50 de la niphédipine est de 185 mg/kg et de la papavérine, de 91 mg/kg. En effet, le composé revendiqué présente un certain nombre d'avantages, en comparaison avec les médicaments connus - action coronarodilatatrice des vaisseaux corona riens importante et prolongée : de 1,7 fois plus importante en comparaison avec celle de la niphédipine et de 10 fois comparativement à la papavérine, - le composé revendiqué n'exerce pas d'influence sensible sur la pression artérielle à la différence de la niphédipine, - le composé revendiqué a une faible toxicité (de 10-20 fois plus faible que la niphédipine ou la papavérine) ce qui assure un large diapason de son action thérapeutique. Les composés revendiqués sont obtenus par le procédé connu, notamment par interaction de l'ester méthylique de l'acide acéto-acétique, de l'urée et du 2-difluorométhylthiobenzaldéhyde dans un solvant organique, en présence de quantités catalytiques d'acides chlorhydrique et acétique. Le processus se produit à la température ambiante avec isolement subséquent du produit visé. Le processus se déroule suivant le schéma I1 est rationnel d'utiliser, à titre de solvant organique, de l'éthanol, et, à titre d'acide, l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture de la description qui va suivre d'exemples de préparation du composé revendiqué. EXEMPLE 1 On dissout 1,7 g' (0,001 mole) de 2-difluorométhylthiobenzaldéhyde, 1,17 g (0,001 mole) d'ester méthylique de l'acide acéto-acétique, 0,6 g (0,001 mole) d'urée dans 10 ml d'éthanol et on ajoute 5 gouttes d'acide chlorhydrique concentré. On abandonne le mélange obtenu pendant la nuit. On filtre le précipité formé, on recristallise dans l'éthanol. On obtient 1,7 g (52,1%) de cristaux incolores de 2-oXo-4-(2'-difluorométhylthiophényl)-5-méthoxyCarbonyl- 6-méthyl-1,2,3,4-tétrahydropyrimidine. Le point de fusion est de 212-2140. Analyse : expérience, % : C 50,85; H 4,66; N 8,26; C14Hl4N203F2S . calcul, % : C 51,21; H 4,30; N 8,53. Rf - 0,77 (acétone-hexane 1:1) Spectre UV dans l'étalon, A max nm(lg E) 227(3,78) 291 (9,78) Spectre IR dans l'huile de vaseline, cm : 3229, 3102, 1710, 1700, 1664, 1650. Spectre de RMN dans CDC13, ; ppm: 2,42 singlet (3H,6-CH3); 3,54 singlet (3H,OCH3); 5,47 singlet (IH, NH); 6,1 doublet (IH, 4-H) ; 6,36 triplet (IH, CHF2), J = 57 Hz, 7,42 triplet (4H,ArH), 7,9 singlet (IH, NH). EXEMPLE 2 On dissout 3,4 g (0,002 mole) de 2-difluorométhylthiobenzaldéhyde, 2,34 g (0,002 mole) d'ester méthylique de l'acide acéto-acétique, 1,2 g (0,002 mole) d'urée dans 20 ml d'éthanol, on ajoute 2 ml d'acide acétique glacial et on abandonne le mélange obtenu pour la nuit. On filtre le précipité formé, on recristallise dans l'éthanol. On obtient 3,5 g (53%) de cristaux incolores de 2-oxo-4-(2' difluorométhylthiophényl)-5-méthoxycarbonyl-6-méthyl- 1,2,3,4-tétrahydropyrimidine. Le point de fusion est de 211-213 C. Le produit est identique au produit obtenu à l'Exemple 1. REVENDICATION 2-oxo-4-(2'-difluorométhylthiophényl)-5-méthoxy- carbonyl-6-méthyl-1,2,3,4-tétrahydropyrimidine , caractérisée en ce qu'elle a pour formule