Brevet FR2602228A1 — publié le 19880205

NOUVEAUX ACIDES PHENOXY-ISOBUTYRIQUES, LEURS DERIVES ET LEURS PROCEDES D'OBTENTION La présente invention se rapporte au domaine de la chimie therapeutique et plus particulierement a celui des medicaments hypocholestérolé- miants et hypolipidémiants. Elle a eu particulier pour objet des acides arylpropenonylaryloxy- isobutyriques de formule génerale I: dans laquelle: R represente un atome d'halogene, un hydrogene, un radical cyclopropyle eventuellement substitué, cycloalcoyle ayant de 4 a 6 atomes de carbone, alcoxy inférieur ou aryloxy; R1 represente de l'hydrogène, un atome d'halogene, un radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur; Z represente un hydroxyle libre ou salifie, un radical alcoxy eventuel lement substitué ou un radical amine eventuellement substitue par un ou deux radicaux alcoyle. Parmi les composés de formule generale I, on pourra citer a titre de composes actuellement préferes ceux pour lesquels dans la formule génerale, R est un radical chloré en position 4, R1 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, l'oxygène est en position para du noyau benzenique, Z peut être un hydroxyle ou un radical alcoxy inférieur comme par exemple un methoxy, un éthoxy, un isopropoxy ou un diméthylaminoéthyle, un a-tocophéryle, un farnésyle, ou un a-glycéryle, et spécifiquement: . le [1-(p-chlorophényl)-2-oxo(prop-3-ényl)]phénoxy-isobutyrate d'é thyle; . l'acide E1-(p-chîorophényl )-2-oxo(prop-3-ényl ))phénoxy-isobutyrique; . le L1-(p-chlorophényl )-2-oxo(prop-3-ényl )]phénoxy-isobutyrated'iso- propyle. Ces composés sont obtenus par un procédé qui consiste en ce que l'on fait reagir un 2-halogéno-isobutyrate d'alcoyle de formule générale III: dans laquelle Hal est un halogene autre que le fluor et Z un radical alcoyle inférieur avec une hydroxy-chalcone de formule générale II: dans laquelle les substituants R et R1 sont définis comme précédemment en présence d'un agent alcalin en milieu solvant inerte, pour obtenir un composé de formule générale I dans laquelle Z est un radical alcoxy que l'on peut, Si désiré, saponifier pour obtenir le composé pour lequel Z est un hydroxyle, ou transesterifaer si l'on desire un ester plus complexe, ou bien encore acidifier par une amine primaire ou secondaire pour former un composé pour lequel Z est un radical aminé. Les composés de formule générale I peuvent être également obtenus en faisant réagir un composé de formule générale II avec un trihaloforme et de l'acétone dans les conditions de la réaction de Galimberti pour former un composé de formule I où Z représente un hydroxyle. Ce composé peut etre utilisé pour former un sel ou un ester selon les méthodes usuelles de la chimie. L'acide formé peut également être converti en un derivé fonctionnel comme un halogenure d'acide puis transforme en ester ou en amide de formule génerale I. l'invention s'étend encore aux compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles renferment a titre de principe actif au moins un composé de formule générale I en association ou en mélange avec un excipient ou un vehicule inerte non-toxique pharmaceutiquement acceptable. Les compositions selon l'invention renferment de 0,050 g 0,750 g de principe actif par prise unitaire. La posologie variera en fonction du poids du sujet et de la voie d'administration. Les compositions selon l'invention sont utiles pour le traitement des hyperlipidémies et des hypercholestérolémies. Elles augmentent le taux de HDL et diminuent le taux de LDL et de VLDL, ainsi que celui des triglycerides. Elles trouvent de ce fait un emploi en thérapeutique humaine pour le traitement ou la prévention de l'athéromatose, des complications cardiovasculaires des troubles circulatoires, des coronarites ou des arterites des membres inférieurs ou cérébraux. Les exemples suivants illustrent l'invention. Ils ne la limitent en aucune facon. Partie expérimentale 4'-chloro-4 hydroxy-chalcone On fait réagir 15,45 g (0,1 mole) de 4'-chloro-acétophenone et 12,2 g (0,1 mole) de 4-hydroxy-benzaldéhyde dissous dans 150 ml d'alcool sec, additionnés de 1 ml de piperidine. On porte a reflux sous agitation magnétique durant une nuit. Le lendemain, le melange reactionnel est versé sur une solution de 100 ml d'acide chlorhydrique a 5%. Le précipité formé est filtré, lave a l'eau et recristallisé dans l'alcool. On obtient 24,5 g de cristaux jaune-verd tres (rendement de 95X), P.F.: 174"C. Analyse: C15141102Cl. EXEMPLE I 4-C1-(p-chl orophényl-2-oxo- propene-3-yi) 3phenoxy-f sobutyrate d'éthyle on porte a l'ébullition sous agitation magnétique 12,95 g (0,05 mole) de 4'-chloro-4-hydroxy-chalcone et 11,25 g (0,06 mole) de bromo-2-méthyl2-propionate d'ethyle et 15 g de carbonate de potassium (0,1 mole) dans 200 ml de toluene. L'avancement de la reaction est controlée par chromatographie sur couche mince jusqu'a la disparition des produits de départ (environ 12 heures). Après la fin de la rédaction, le melange réactionnel est filtré et le précipite lavé par 2 fois 10 ml de toluène. Les solutions toluéniques réunies sont lavées a l'eau, séchees sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées. Le résidu est recristallisé dans l'alcool aqueux.On obtient 17,1 g de cristaux (rendement de 92X). Analyse: C21H2104Cl Spectre I.R.: r) bandes a 3 000, 1 680 et 1 660 cm-. Spectre de 1H RMN en solution dans CDCl3 (référence tétramethylsilane), deplacements chimiques (ppm): 1,1 (t, 3H) CH3 ester; 1,7 (s, 6H) C(CH3); 4,3 (q, 2H) CH2 ester; 6,9-8,2 (m, 10H) aromatiques et éthyléniques. EXEMPLE II Acide 4-[1-(p-chlorophenyl-2-oxo-propene-3-yl)]phenoxy-isobutyrique Dans un ballon muni d'un agitateur mecanique et d'un réfrigérant a reflux surmonté d'une garde a chlorure de calcium sec et d'une ampoule a brome, on ajoute 12,9 g (0,05 mole de 4'-chloro-4-hydroxy-chalcone dissous dans 200 ml d'acetone anhydre. On introduit ensuite 10 g (0,25 mole) de soude en poudre et porte le melange reactionnel au reflux jusqu'a précipitation du phénolate. Du chloroforme sec 9 g (0,075 mole) dilué dans 100 ml d'acétone sec est ajouté au mélange réactionnel qui est refluxé durant 12 heures. Apres refroidissement, on ajoute au mélange 300 m d'eau et chasse l'acétone a l'évaporateur rotatif. La phase aqueuse est lavee a l'éther puis acidifiée par de l'acide chlorhydrique concentre.Le précipite forme est repris par l'éther et la solution éthérée extraite par une solution de bicarbonate de sodium a 5%. La solution bicarbonatee est acidifiée et le precipite formé repris dans l'éther. La solution ethéree est lavée a l'eau, sechée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée et evaporée. Le residu est recristallisé dans de l'alcool aqueux. Les cristaux presentent un P.F. de 152 C. Il se forme 12,4 g (rendement de 72%); Analyse: C1gHl904Cl. Spectre de 1H RMN: 1,7 (s, (CH3)2); 6,8-8,2 (m, 10H) aromatiques et éthyléniques; 8,4 (s, 1H) hydroxyle échangeable par D20. EXEMPLE III Esterification de cet acide: obtention de l'ester éthyle. 1 g de l'acide précédemment obtenu est mis en solution dans 100 ml d'éthanol anhydre. On y ajoute 1 ml d'acide sulfurique concentre et porte a l'ébullition durant 10 heures. L'alcool est chassé, le residu dissous dans l'éther, lavé a l'eau jusqu'a neutralité seche sur sulfate de sodium, filtré et la solution évaporée. Le résidu est recristallise dans de l'alcool aqueux. P.F. 680C (rendement 95X). Le point de fusion de cet ester ethylique n'est pas abaisse apres mélange avec l'ester obtenu par alcoylation directe. Les spectres I.R. sont identiques et superposables. De la meme facon, en employant de l'isopropanol a la place d'éthanol, on obtient l'ester isopropylique qui fond a 709. EXEMPLE IV Etude pharmacologique des composés de formule genérale I L'activité hypocholestérolémiante des composes de formule générale I a eté mise en évidence selon le protocole suivant: des souris (IFFA -OF1) pesant 30 g sont soumises a un regime hypercholestérolemiant pendant cinq jours, a raison de 6 souris par lot. Les produits a tester sont alors administres a raison de 50, 100 et 200 mg par kg respectivement 42 heures et 18 heures avant la prise de sang. L'activité des produits de formule générale I est évalué en comparaison. Les LDL et VLDL sont separes des HDL par précipitation a l'aide du phosphotungstate de magnesium. Le cholestérol total (CST) et le cholestérol associe aux HDL et LDL + VLDL sont doses par une méthode enzymatique, par spectrophotométrie. Les résultats obtenus sont exprimés en g/l + erreur standard. Les pourcentages de protection sont également indiqués. Les tests de signification statistique sont: . le test t de Student (x p w 0,05; xx p Le tableau ci-dessous consigne les résultats obtenus, qui indiquent les proprietés intéressantes des composes de formule générale I. CST TOTAL CST - HDL CST-(LDL+VLDL) CST - HDL CET TOTAL CSTTOTAL CST-(LDL+VLDL Contrôle sans 1,24 t 0,22 0,67 t 0,33 0,35 + 0,05 1,93 + 0,3 régime Contrôle avec 2,55 + 0,49 0,42 + 0,1 0,56 + 0,11 0,81 + 0,37 régime 2 x 200 1,68 # 0,22 0,80 + 0,12 0,39 + 0,09 2,20 + 0,81 Compose -66% ** 148% *** 83% * 124% ** de formule 2 x 100 2,00 t 0,17 0,65 + 0,10 0,37 # 0,05 1,78 + 0,47 genera- -42% ** (u) 90% ** 91% ** 87% ** le I 2 x 50 1,86 + 0,27 0,66 t 0,10 0,36 + 0,09 1,97 t 0,74 -53% ** 95% ** 96% ** 103% ** 2 x 200 1,78 + 0,44 0,57 t 0,07 0,47 + 0,09 1,26 + 0,38 59% * 58% * 44% 40% Feno- 2 x 100 1,98 + 0,39 0,61 + 0,04 0,46 t 0,05 1,33 + 0,18 fibrate 44% ** 73% ** (u) 47% 46% ** (mg/kg) 2 x 50 1,82 # 0,18 0,64 # 0,06 0,38 # 0,07 1,55 # 0,10 56% ** (u) 85% *** 86% ** 34% ** REVENDICATIONS L'invention a pour objet: 1.- Les nouveaux acides phénoxy-isobutyriques de formule génerale I: dans laquelle: R represente de l'hydrogène, un atome d'halogène, un radical cyclo propyle eventuellement substitue, un radical cycloalcoyle ayant de 4 à 6 atomes de carbone, un alcoxy inférieur ou un radical aryloxy; R1 represente de l'hydrogène, un halogène, un radical alcoyle inférieur ou un radical alcoxy inférieur; Z est un hydroxyle libre ou salifié par un cation minéral ou organique, un radical alcoxy éventuellement substitué ou un radical aminé éventuellement substitué par un ou deux radicaux alcoyle. 2.- Les composés de formule générale I pour lesquels R est un atome de chlore en position 4. 3.- Les composés de formule genérale I selon les revendications 1 et 2, dans laquelle R1 est de l'hydrogène. 4.- Un compose selon l'une des revendications 1 à 3, a savoir le tl-(p-chlorophenyl)-2-oxo(prop-3-enyl)]phenoxy-isobutyrate d'éthyle. 5.- Un composé selon l'une des revendications 1 à 3, à savoir l'acide 11-(p-chlorophényl)-2-oxo(prop-3-ényl)]phénoxy-isobutyrique. 6.- Un composé selon l'une des revendications 1 à 3, a savoir le [1-(p-chlorophenyl)-2-oxo(prop-3-enyl)]phenoxy-isobutyrate d'isopropyle. 7.- Un procéde pour obtenir les composés de formule genérale I selon l'une des revendications 1 à 6, qui consiste en ce que l'on fait réagir un 2-halogénp-isobutyrate d'alcoyle de formule genérale III: dans laquelle: Hal est un halogene autre le fluor; et Z est un radical alcoyle inférieur, avec une 4'-hydroxy-chalcone de formule genérale II: dans laquelle les substituants R et R1 ont les significations fournies antérieures, en presence d'un agent alcalin et dans un solvant inerte, et obtient un composé de formule génerale I pour laquelle Z est un radical alcoxy que l'on peut, si desire, saponifier pour obtenir un composé pour lequel Z est un hydroxyle, ou transestérifier pour former un ester complexe où Z est un alcoxy substitué, ou amidifier par une amine primaire ou secondaire. 8.- Un procedé d'obtention des composes de formule générale I selon l'une des revendications 1 a 6, qui consiste en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale II avec un trihaloforme et l'acétone dans les conditions de la reaction de Galimberti, pour former un compose de formule génerale I dans laquelle Z est un hydroxyle que l'on peut, si désiré, convertir en un derive fonctionnel d'acide puis transformer en ester ou en amide de formule générale I.