Brevet FR2603035A1 — publié le 19880226

L'invention concerne de nouveaux dérivés de l'indane, leur procédé de préparation, Les nouveaux intermédiaires ainsi obtenus, leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. L'invention a pour objet Les composés de formule (I) : dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou R1 et R2 forment ensemble avec L'atome de carbone auquel iLs sont liés un cycle cycloalkyle renfermant entre 3 et 6 atomes de carbone et pouvant contenir éventuellement un héteroatome tel qu'un atome d'oxygène ou de soufre ou d'azote et dans laquelle A et B sont tels que l'un des substituants A ou B est choisi dans - le groupe de formule :: R étant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, Z une chaîne alkylène lineaire -(CH2)n-, n étant un nombre entier pouvant varier entre O et 5 ou une channe alkylène ramifiee renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, X et X', identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogene, un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogene, un radical hydroxyle, trifluoromethyle, nitro, amino, monoalkyle ou dialkylamino et L'autre des substituants A ou B est choisi dans - le groupe de formule :: R3 et R4, identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogene ou un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou R3 et R4 forment ensemble avec L'atome d'azote auquel ils sont Liés un hétérocycle à 5 ou 6 chainons comportant éventuellement un autre hétéroatome tel que L'oxygène, l'azote ou le soufre, lesdits composés de formule (I) pouvant être dans toutes les formes énantiomères et diastéréisoméres possibles et sous forme de sels d'addition avec les acides. Lorsque R1, R2, R3, R4, R, X et X' représentent un radical alkyle, il s'agit de préférence des radicaux méthyle, éthyle, n-propyleou isopropyle mais ces substituants peuvent également représenter un radical n-butyle, isobutyle, n-pentyle. Lorsque R1 et R2 forment ensemble un radical cycloalkyle, il s'agit d'un radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle. Lorsque R1 et R2 forment ensemble un radical cycloalkyle contenant un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, il s'agit respectivement d'un radical tétrahydropyranne, tétrahydrothiapyranne, pipéridinyle. Lorsque Z représente un groupe -(CH2)n-, n est de préférence égal à o ou à 1. Lorsque Z est une chaine alkylene ramifiée, il s'agit de préférence d'une chaîne substituée par un ou plusieurs radicaux méthyle ou éthyle. Il s'agit par exemple de La channe l,l-éthanediyl; méthyl-1, éthanediyl-1,2 ; méthyl-1 ou 2 propanediyl-1,2 ; éthyle, éthanediyl-1,2. Lorsque X et X' représentent un radical alkoxy, il s'agit de préference d'un radical méthoxy ou éthoxy mais X et X' peuvent également représenter un radical propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire. Lorsque X et X' sont des atomes d'halogène, il s'agit de préférence de L'atome de chlore mais X et X' peuvent également représenter un atome de fluor, de brome ou d'iode. Dans les valeurs monoalkyle et dialkylamino de X et X', Les radicaux alkyles sont préférentiellement les radicaux méthyle ou éthyle. R3 et R4 forment de préférence avec L'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pyridinyle, pipérazinyle, pipéridinyle, morpholinyle. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent être, par exempLe, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, propionique, formique, benzotque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniques tels que L'acide méthane sulfonique et arylsulfoniques, tels que I1 acide benzene sulfonique. L'invention concerne notamment les composés de formule (I), caractérisés en ce que les groupements A et B sont en configuration trans ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et ceux caractérisés en ce que dans le groupe R représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou éthyle, Z représente un groupe -CH2-, X et X', identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou éthyle, méthoxy ou éthoxy, un atome de chLore, un radical hydroxyle ou trifluorométhyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. L'invention a plus particulierement pour objet les composés de formule (I), caractérisés en ce que dans le groupe R3 et R4 forment avec L'atome d'azote auquel ils sont liés L'hétérocycle pyrrolidine, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et ceux caractérisés en ce que R1 et R2 représentent tous deux un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés le cycle tétrahydropyranne, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. L'invention a tout particulièrement pour objet le /trans (+)/ 3,4dichloro N-/2,3-dihydro 2-(l-pyrrolidinyl) 1H-inden-1-yl/ N-méthyl benzène acétamide et sels sels d'addition avec les acides. L'invention concerne aussi un procédé de préparation des produits de formule (I) dont les groupements A et B sont en configuration trans, caractérisé en ce que l'on condense le produit de formule (II): R1 et R2 ayant toutes les significations données précédemment, - soit avec une amine de formule (III) R ayant toutes les significations donnees précédemment et R5 etant un groupement protecteur de la fonction amine et notamment un groupement benzyle, pour obtenir un produit de formule (IV) : dont on active la fonction hydroxyle et que L'on condense avec une amine de formule (Y) : pour obtenir un produit de formule (VI) : : dont on élimine le groupement protecteur R5 de la fonction amine pour obtenir un produit de formule (VII) : que l'on traite avec un acide de formule (VIII) ou un dérivé fonctionnel de cet acide : dans laquelle n, Z, X et X' ont toutes les significations précédentes pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle A représente le groupe et B le groupe - soit avec une amine de formule (V) pour obtenir un produit de formule (IX) : dont on active la fonction hydroxyle et que L'on traite avec une amine de formule (X) : NH2R (x) dans laquelle R a la signification précédente pour obtenir un produit de formule (XI) :: que L'on condense avec un acide de formule (VIII) ou un dérivé fonctionnel de cet acide dans laquelle n, Z, X et X' ont les significations précédentes pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle A represente le groupe et B Le groupe lesdits composés de formule (I) pouvant être dédoublés pour obtenir les formes optiquement actives et que l'on traite, si désiré, avec un acide minéral ou organique, pour obtenir un sel. Dans les conditions préférentielles du procédé de L'invention : - Le chlorure de méthane sulfonyte est utilisé pour activer la fonction hydroxyle des produits de formule (IV) et des produits de formule (IX). - Dans les produits de ormule (VI), le groupement de protection R5 est un radical benzyle qui peut être éliminé par hydrogénation catalytique. Le catalyseur que L'on utilise est de préférence le palladium. - L'activation de la fonction hydroxyle des composés de formule (VIII) pour réaliser la condensation avec le composé de formule (VII) ou (XI) s'effectue en présence de carbonyldiimidazole. On peut également activer les acides de formule (VIII) sous la forme d'un chlorure d'acide ou d'anhydride mixte. - Les produits de formule (I) peuvent etre dédoublés par les méthodes usuelles. Les produits de formule (I) pour lesquels les groupements A et B sont en configuration cis peuvent etre préparés notamment selon le schéma suivant : - Les composés de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. Ils présentent en particulier une forte affinité pour les récepteurs opiacés et notamment pour les récepteurs K et sont doués de propriétés analgésiques centrales. Certains des composés de formule (I) présentent en outre une activité anti-arythmique et des propriétés hypotensives. Certains des composés de formule (I) peuvent être actifs dans le traitement de l'ischémie cérébrale. Ces propriétés justifient Leur application en thérapeutique et l'invention a également pour objet, à titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (I) ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. La présente invention a tout particulierement pour objet, à titre de médicament : - le /trans (+)/ 3,4-dichloro N-/2,3-dihydro 2-(1-pyrrolidinyl) 1Hinden-1-yl/ N-méthyl benzène acétamide et sels sels d'addition avec les acides pharmaceut iquement acceptables. Les médicaments, objet de L'invention, permettent notamment de soulager une douleur quelle qu'en soit l'origine, par exemple une douleur de nature musculaire, articulaire ou nerveuse. Ils peuvent être aussi utilisés dans le traitement des douleurs dentaires, des migraines, du zona dans le traitement des douleurs intenses, en particulier rebelles aux antalgiques périphériques, par exemple au cours du processus néoplasiques, dans Le traitement des pancréatites, coliques néphrétiques ou biliaires, dans le traitement des douleurs post-opératoires et post-traumatiques. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif les médicament définis ci-dessus. Ces compositions pharmaceutiques peuvent 8tre adminitrées par voie buccale, rectale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels et Les préparations en aérosols ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, Les conservateurs. La posologie varie notamment en fonction de la voie d'administration, de l'affection traitée et du sujet en cause. Par exemple, chez L'adulte, elle peut varier entre 20 et 400 mg de principe actif par jour, par voie orale et entre 5 et 100 mg par jour, par voie parentérale. Par ailleurs, le produit de départ de formule (II) pour Lequel R1 et R2 sont des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyles renfermant de 1 à 5 atomes de carbone sont préparés par oxydation de l'indene correspondant. Les autres produits de formule (Il), et notamment ceux pour Lesquels R1 et R2 forment un tétrahydropyranne, sont préparés selon le schéma suivant : Le 2,3,5,6-tétrahydro spiro /pyran 4-(4H)-1'-indèneS et le 2',3'-époxy 2,3,5,6-tétrahydro spiro /pyran 4-(4H)-1-indane/ sont des produits industriels nouveaux. L'invention a donc aussi pour objet, ces deux produits, à titre de produits industriels nouveaux. Les composés de formule (IV), (VI),(VII), (IX) et (XI) sont des produits chimiques nouveaux. L'invention a donc pour objet ces produits à titre de produits industriels nouveaux, notamment à titre de produits intermédiaires nécessaires à la mise en oeuvre du procédé de l'invention à l'exception des produits suivants : - le 2,3-dihydro 2-(1-pipéridinyl) îH-indèn-1-amine ; - Le 2,3-dihydro 1H-indèn-1,2-diamine ; - le 2,3-dihydro 2-(4-morpholinyl) 1H-inden-1-amine ; - le 2,3-dihydro N,N,N',N'-tétraméthyl 1H-indén-1,2-diamine. Les exemples donnés ci-après illustrent L'invention sans toutefois la Limiter. Exemple I : /Trans ( 3,ê-dlchLoro N-IZ,3-dihydro 2- -pyrroLldinyl) 1H-inden-1-yl/ N-ICthyL benzène acêta.lde et son chlorhydrate. Stade A : /Trans (+)/ 2,3-dihydro 1-(1-pyrrolidinyl) 1H-inden-2-ol. On ajoute lentement 10,8 cm3 de pyrrolidine dans 6,75 g de 2,3-époxy indane (décrit par Mousseron et coll., Bulletin de la Société Chimique de France, 1946, p. 629-630) dans 10,8 cm3 d'eau déminéralisée. La température augmente à 65mC et on agite la solution 1 heure 30 minutes à cette température. On ajoute 20 cm3 d'eau déminéralisée en fin de réaction, distille L'excès de pyrrolidine sous pression réduite, obtient une phase huileuse et une phase aqueuse, sature au chlorure de sodium à 20#C, ajoute 1 cm3 de lessive de soude à 32X et extrait à l'éther. On sèche, concentre par distillation sous pression réduite, purifie l'huile obtenue par chromatographie sur silice (éluant : acétate d'éthyle à 5% de triéthylamine) et obtient 8,81 g de produit attendu. Stade s : ITrans (+)/ 2,3-dihydro N-méthyl 2-Ci-pyrrolidinyl) 1Hinden-1-amine. On refroidit à -20#C un mélange renfermant 8,71 g de produit obtenu au stade A, 87 cm3 de chlorure de méthylène et 13,8 cm3 de triéthylamine et y introduit à cette température une solution renfermant 6,6 cm3 de chlorure de methane sulfonyle et 8,7 cm3 de chlorure de méthylène. On agite 20 minutes à -20nC, laisse revenir à OnC, lave à L'eau glacée, extrait les lavages par du chlorure de méthylène. On sèche les phases organiques, concentre à sec sous pression réduite et obtient 13,36 g d'une résine correspondant au Trans (+) méthane sulfonate de 2,3-dihydro 1-(1pyrrolidinyl) 1H-indèn-2-ol. Le résidu est traite dans un autoclave par une solution aqueuse à 35-40X de monométhylamine. On chauffe à 808C durant 20 heures (pression stabilisée à 3 bars). On refroidit à 20#C, reprend par 100 cm3 d'éther, sature au chlorure de sodium, décante, lave la phase organique à L'eau salée saturée. On sèche, traite au charbon actif, filtre, rince, concentre à sec sous pression réduite. On obtient 6,98 g d'une résine que l'on purifie par chromatographie sur silice (éluant acétate d'éthyle-methanol-triethylamine 85-10-5). On obtient 3,71 g de produit attendu. Stade C : /Trans (+)/ 3,4-dichloro N-2,3-dihydro 2-(1-pyrrolidinyl) 1H-inden-1-yl/ N-méthyl benzène acétamide et son chlorhydrate. On agite pendant 1 heure 2,66 g d'acide 3,4-dichlorophénylacétique, 2,11 g de carbonyldiimidazole et 20 cm3 de tétrahydrofuranne puis ajoute lentement une solution de 2,16 g de produit obtenu au stade B dans 5 cd de-tétrahydrofuranne. On agite pendant 3 heures 30 minutes, distille le tétrahydrofuranne sous pression réduite, reprend le residu par 100 cm d'éther, lave par une solution saturée de bicarbonate de sodium puis par de L'eau salée saturée, sèche, concentre à sec sous pressioon réduite et obtient 4,68 g de produit attendu sous forme de base. Préparation du chlorhydrate. On dissout à 50#C le produit obtenu précedemment dans 10 cm3 d'éthanol 99, ajoute à chaud 3 cm3 d'une solution éthanolique d'acide chlorhydrique anhydre (titre = 5,75 N). On filtre aussitôt à chaud, rince à L'éthanol à 50#C, amorce la cristallisation à 30#C, laisse cristalliser au repos à 20#C durant 2 heures. On essore, rince à L'éthanol et à l'éther, seche sous pression réduite et obtient 3,815 g du chlorhydrate attendu. F = 24#C. Exemple 2 : /Trans *)/ 3,4-dichloro N-/2,3-dihydro 1-(1-pyrrolidinyl) 1H-indèn-2-yl/ N-Méthyl benzène acétamide et son fusarate. Stade A : /Trans (+) 2,3-dihydro 1-/methyl (phénylméthyl) amino/ 1H indèn-2-ol. On agite à 95#C pendant 1 heure 10,06 g de 2,3-époxy indane, 50 cm d'eau deminéralisée et 15 cm3 de N-méthyl benzylamine. On refroidit à 20#C, ajoute 50 g de glace, filtre à OnC,+5nC la gomme obtenue, rince à l'eau, redissout par 250 cn d'acétate d'éthyle. On extrait successivement par 70 cm3, 50 cm3 et 30 cm3 d'acide chlorhydrique 2 N, lave les phases aqueuses par de L'acétate d'éthyle, ajoute 150 cm3 d'acétate d'éthyle aux extractions chlorhydriques, amene le pH à 9-10 par 25 g de bicarbonate de sodium, agite, puis ajoute 0,5 cm3 de lessive de soude.On décante, réextrait à l'acétate d'éthyle, lave à L'eau salée, sèche, traite au charbon actif, rince, concentre à sec sous pression réduite. On obtient 17,29 g de résine que L'on reprend par 60 cm3 de n-hexane, amorce La cristallisation à 20nC, triture, essore, rince au n-hexane, sèche et obtient 15,95 g de produit attendu fondant à 64nC. Stade B : /Trans (+)/ 1-/2,3-dihydro 2-/méthyl (phénylméthyl) amino/ 1H-indèn-1-yl/ pyrrolidine. a) On refroidit à -2osc une solution renfermant 13,95 g de produit obtenu au stade A, 98 cm3 de chlorure de méthylène et 23 cm de triéthylamine et introduit une solution de 8,5 cm3 de chlorure de méthane sulfonyle et de 21 cm3 de chlorure de méthylène. On agite 30 minutes à -20nC et ramène à OnC en 5 minutes, lave à L'eau glacee, sèche, concentre à sec sous pression réduite et obtient 20,48 g d'une huile correspondant au méthane sulfonate de /trans (+)/ 2,3-dihydro 1-/méthyl (phénylméthyl) amino/ 1Hindèn-2-ol. b) On agite à 85mu, 20,48 g de produit précédent dans 60 cm3 de pyrrolidine et 60 cm3 d'eau déminéralisée. On agite L'émulsion à 65nC pendant i heure 30 minutes, distille l'excès de pyrrolidine sous pression réduite, reprend le residu par un mélange eau-glace. On filtre la gomme obtenue, la rince à l'eau, la dissout avec de L'éther, décante l'eau, sèche la solution éthérée et concentre à sec sous pression réduite. On obtient 15,39 g d'une résine. Stade C : /Trans (+)/ 1-/2,3-dihydro 2-tmethylamino) 1H-indén-l-yl/ pyrrolidine. On mélange 15,39 g de produit obtenu au stade B, 230 cm3 de méthanol, 15,5 cm3 d'acide chlorhydrique, 9,25 g de palladium à 10X sur charbon actif. On met 2 heures 30 minutes en hydrogénation sous agitation et 1800 mbars de pression d'hydrogène. On filtre le catalyseur et Le charbon actif. On rince au méthanol, concentre le filtrat sous pression réduite et obtient une huile. On ajoute de l'éther, agite, alcalinise par 15 cm3 de lessive de soude à 32X en maintenant à 20nC, agite, decante, réextrait La phase aqueuse à L'éther, sèche les phases organiques et concentre à sec sous pression réduite. On obtient 9,85 g de produit attendu. Stade D : /-Trans (+)/ 3,4-dichloro N-/2,3-dihydro 1-(1-pyrrolidinyl) 1H-inden-2-yl/ N-méthyl benzène acétamide et son fumarate. On agite 1 heure à 20-25nC, 2,66 g d'acide 3,4-dichlorophénylacétique, 2,10 g de carbonyldiimidazole et 25 cm3 de tétrahydrofuranne puis ajoute 2,16 g de produit obtenu au stade B dans 10 cit de tétrahydrofuranne, agite 3 heures 30 minutes à 20-25nC, distille le tétrahydrofuranne sous pression réduite. On reprend le résidu à l'éther, lave par une solution sature de bicarbonate de sodium puis à L'eau saturée au chlorure de sodium. On seche, concentre à sec sous pression réduite. On obtient 5,048 g de resine fluide correspondant au produit attendu brut sous forme de base. Préparation du fumarate. On dissout La base brute dans 50 cm3 d'éthanol 99, filtre, rince à L'éthanol, ajoute 1,25 g d'acide fumarique, chauffe pour le dissoudre. Le sel cristallise en refroidissant, on essore, rince à l'éthanol 99 et à L'éther, seche à 65mC sous pression réduite et obtient 4,908 g de produit que l'on recristallise d'abord dans L'isopropanol à 5X d'eau, puis dans L'éthanol 99 et obtient 4,038 g de produit attendu. F = 140nC. Exemple 3 : /Trans (+)/ 3,4-dìchloro N-2,2',3,3',5',6'-hexahydro 2-(1pyrrolidinyL) spiro /1H-inden-1,4'-(4H)-pyran/ 3yL/ N-méthyl benzène acétamide et son chlorhydrate. Stade A : 2,3,5,6-tétrahydro spiropyran 4-(4H)-1'-indène. On ajoute 250 cm3 de tétrahydrofuranne et 250 cm3 d'hexaméthylphosphorotriamide dans 53 g d'hydrure de sodium à 50X dans L'huile prealablement lavé à L'éther de pétrole puis introduit, sans dépasser 0#C, 58 g d'indène dans 50 cri de tétrahydrofuranne. On laisse remonter la température à 15nC et ajoute en 30 minutes à 16nC + 1n en agitant 71,5 g de ss-chloroéthylether dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne, agite encore 1 heure 30 minutes puis verse prudemment dans 1 litre d'acide chlorhydrique 2 N contenant environ 500 g de glace. On extrait à l'éther isopropylique, Lave à L'eau.On sèche, agite avec du noir animal et de l'alumine, essore, concentre à sec sous pression réduite et obtient 100 g d'huile que l'on reprend par 200 cm3 d'éther de pétrole, amorce la cristallisation, glace 3 heures, essore, lave par de L'éther de pétrole glacée et obtient 55 g de produit. On amène les liqueurs mères à sec, reprend par 40 cm3 de chlorure de méthylène, chromatographie sur silice et obtient 25 g de produit que l'on recristallise dans l'éther de pétrole pour obtenir 14 g de produit attendu. F = 83nC. Stade B : 2',3'-époxy 2,3,5,6-tétrahydro spiro /pyran 4-(4H)-1'indane/. On ajoute à 15nC, 6,3 g d'acide métachloroperbenzo9que dans 5,58 g de produit obtenu au stade A dans 60 cm3 de chlorure de méthylène. On refroidit un peu pour ne pas dépasser 30#C, après une demi-heure, L'acide m-chlorobenzoique cristallise. On laisse 1 heure, verse dans un mélange d'eau-bicarbonate de sodium, extrait au chlorure de méthylène, lave avec une solution de bicarbonate de sodium, sèche, concentre à sec. Le résidu obtenu est cristallisé dans le chlorure de méthylène et L'éther isopropylique. On essore, lave à L'éther isopropylique, sèche à 80nC et obtient 4,23 g de produit attendu. F = 157#C. Stade C : Chlorhydrate de Itrans (+)/ 2,2',3,3',5',6'-hexahydro 3-(1pyrrolidinyl) spiro /1H-indèn-1,4'-(4H)-pyran/-2-ol. On chauffe à 60-70nC, 11,66 g de produit obtenu au stade B dans 10 cm d'eau déminéralisée et 12,6 cm3 de pyrrolidine puis à 50"C en agitant pendant 15 minutes, refroidit à 30nC, dilue par 100 cm3 d'eau glacée, filtre, rince la gomme obtenue, rince à l'eau. On reprend la gomme par de L'éther, decante l'eau, sèche, concentre à sec sous pression reduie et obtient 12,8 g de produit attendu. On extrait les eaux mères aqueuses à l'éther, sèche, concentre à sec sous pression réduite et récupère 3,63 g de produit attendu. Preparation du chlorhydrate. On dissout les 16,43 g de produit obtenu dans 15 cm3 d'ethanol puis ajoute 11 cm3 d'une solution éthanolique d'acide chlorhydrique (5,75 N). Le chlorhydrate cristallise et on dilue Lentement sous agitation la suspension par 55 cm3 d'éther, on essore, rince par un mélange éthanol- éther puis par de l'éther, sèche sous pression réduite à 60-65nC et obtient 13,65 g de produit attendu. F = 183#C. Stade D : Méthane sulfonate de /trans (+)/ 2,2',3,3',5',6'-hexahydro 3-(1-pyrrolidinyl) spiro /1H-inden-1,4'-(4H)-pyran/ 2-ol. On introduit 9,25 cm3 de triéthylamine dans une solution de 6,19 g de produit obtenu au stade C dans 40 cm3 de chlorure de méthylène. On refroidit à -15iC et ajoute une solution de 3,1 cm de chlorure de méthane sulfonyle (0,04 M) dans 20 cm3 de chlorure de méthylène, agite 30 minutes à -15nC + 2#, ramène à OwC la temperature, verse sur 100 cm3 d'eau à +10nC, decante, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche, ajoute de la silice, agite 5 minutes, filtre, rince, concentre à sec sous pression réduite et obtient 7,45 g d'une huile.On la dissout dans 30 cm3 d'éther à 20C, amorce la cristallisation, essore, rince à l'éther, sèche sous pression réduite et obtient 5,15 g de produit attendu. F = 136-137nC. Stade E : Dichlorhydrate de /trans (+)/ 2,2',3,3',5',6'-hexahydro N méthyl 2-(1-pyrrolidinyl) spiro /iH-indBn-1,4'-(4H)-pyran/-3-amine. On agite à 70nC pendant 18 heures 30 minutes dans un autoclave 4,65 g de produit obtenu au stade D, 9,3 cm3 d'une solution aqueuse de méthylamine à 35-40%. La pression se stabilise à 1,2-1,4 bar. On refroidit, reprend le mélange obtenu par 20 cm3 d'eau salée saturée et 100 cm3 d'éther. On agite à 20nC pour dissoudre la gomme, décante, extrait à L'éther, lave à L'eau salée, seche, concentre à sec sous pression réduite. L'huile épaisse obtenue est dissoute dans 10 cm de n-hexane à 40nC. On amorce la cristallisation, essore à 0e,+5iC, rince au n-hexane, sèche sous pression réduite et obtient 3,26 g de produit attendu. F = 88#C. Préparation du chlorhydrate. On met 2,18 g de base en suspension dans 7 cm3 d'éthanol, ajoute 3,5 cm3 d'éthanol renfermant de L'acide chlorhydrique (5,75 N) anhydre à 20;C, filtre, ajoute lentement 10 cm3 d'éther au filtrat. On essore les cristaux obtenus, rince par un mélange éthanol-éther et par de L'éther, sèche sous pression réduite à 60-65nC et obtient 2,74 g de produit attendu. F = 27#C. Stade F : ITrans (+)/ 3,4-dichloro N-/2,2',3,3',5',6'-hexahydro 2-(1pyrrolidinyl) spiro /1H-indèn-1,4'-(4H)-pyran/ 3-yl/ N-méthyl benzène acétamide et son chlorhydrate. On opère comme au stade C de L'exemple 1 à partir de 789 mg d'acide 3,4-dichlorophénylacétique dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne, de 624 mg de carbonyldiimidazole, de 1 g de produit obtenu au stade E (base). On obtient 1,443 g de produit attendu. F = 131nC après purification par le n-hexane. Préparation du chlorhydrate. On dissout 0,5 g de base dans 3 cm3 d'éthanol au reflux, filtre à chaud, rince à L'éthanol bouillant, ajoute au filtrat 0,4 cm3 de solution éthanolique d'acide chlorhydrique anhydre (5,75 N). On essore, rince à L'éthanol 100 et à L'éther, sèche sous pression réduite à 60-65nC et obtient 504 mg de produit attendu. F = 230#C. Exemple 4 : (E) butènedioate de Itrans t+) 3,4-dichLoro N /2,2',3,3',5',65-hexahydro 3-(1-pyrroLidinyL) spiro nH-indén-l ,4'- Stade A : /Trans (+)/ 2,2',3,3',5',6'-hexahydro 3-/méthyl (phénylméthyl) amino/ spiro /1H-indèn-1,4'-t4H)-pyran/-2-ol. On opère comme au stade A de L'exemple 2 à partir de 10,1 g de 2,3'époxy 2,3,5,6-tétrahydro spiro /pyran/ 4-t4H)-1'-indane dans 10 cm3 de méthylbenzylamine et 50 cm3 d'eau déminéralisée. On obtient 12,79 g de produit attendu utilisé tel quel pour la suite de la synthèse. Préparation du chlorhydrate. On dissout 4,40 g de base brute dans 15 cm3 d'éthanol 100 à 20"C, filtre et ajoute 4 c de solution éthanolique d'acide chlorhydrique (5,75 N) anhydre, dilue par 24 cm3 d'éther à 20aC. On amorce la cristallisation à zone, ajoute 24 cm3 d'ether, essore à 20#C, rince par un mélange éthanol-éther puis par de L'éther, sèche sous pression réduite à 60-65nC et obtient 4,2 g de produit attendu. F = 192#C. Stade B : Méthane sulfonate de trans (+) 2,2',3,3',5',6'-hexahydro 3-/méthyl (phénylméthyl) amino/ spiro /1H-indèn-1,4'-(4H)-pyran/-2-ol. On opère comme en a) du stade B de l'exemple 2 à partir de 12,79 g de produit obtenu au stade A ci-dessus dans 100 cm3 de chlorure de methylène, de 16,5 cm3 de triéthylamine, de 6,1 c"3 de chlorure de méthane sulfonyle dans 30 cm3 de chlorure de méthylamine. On obtient 16,07 g de produit attendu. Stade C : /Trans (+)/ 2,2',3,3',5',6'-hexahydro N-méthyl N-(phényl methyl) 3-(1-pyrrolidinyl) spiro /1H-indèn-1,4'-(4H)-pyran/-2-amine. On opère comme en b) du stade B de l'exemple 2 à partir des 16,07 g de produit obtenu précédemment, de 37 cm3 de pyrrolidine et de 37 cm3 d'eau déminéralisée. On obtient 14,16 g de produit attendu utilisé tel quel pour la suite de la synthèse. Préparation du chlorhydrate. On dissout en tiédissant 2,60 g de base brute dans 6,5 cm3 d'isopropanol et ajoute à 20#C, 4 cm3 d'acide chlorhydrique anhydre (4,4 N) dans l'isopropanol, filtre, rince à L'isopropanol, ajoute au filtrat 42 cm3 d'éther. On essore la gomme obtenue, rince par L'éther, sèche sous pression réduite à 62-65nC et obtient 2,82 g de produit attendu. F = 150#C. Stade D : Dichlorhydrate de trans (+) 2,2',3,3',5',6'-hexahydro N néthyl 3-(1-pyrrolidinyl) spiro /1H-inden-1,4'-(4H)-pyran/-2-amine. On opère comme au stade C de l'exemple 2 à partir de 12,35 g de base brute obtenue au stade C, de 247 cit de méthanol et de 17,3 cm3 d'acide chlorhydrique. On utilise 7,4 g de palladium à 10% sur charbon actif pour une hydrogénation à 24-26nC sous 1800 mbars durant 1 heure environ. En fin de réaction, on filtre le charbon actif et le catalyseur sous azote, rince par du méthanol et concentre le filtrat sous pression réduite. On dissout le résidu à 20nC dans 60 cm3 d'isopropanol, amorce la cristallisation à 2OmC, laisse 2 heures à température ambiante. On essore, rince par de L'isopropanol puis par de l'éther, sèche sous pression réduite à 65nC et obtient 8,80 g de produit brut.On dissout 5,48 g de ce produit dans 20 cm3 de méthanol, filtre, rince par du méthanol, concentre sous pression réduite, reprend par de L'isopropanol, dissout en tiédissant. On filtre à chaud, rince par de L'isopropanol bouillant, amorce la cristallisation, essore, rince par de L'isopropanol et de l'éther, sèche sous pression réduite et obtient 5,16 g de produit attendu anhydre sous forme de dichlorhydrate. F = 235il du chlorhydrate hydraté. Stade E : (E) butenedioate de /trans (+) 3,4-dichloro N /2,2',3,3',5',6'-hexahydro 3-(1-pyrrolidinyl) spiro /1H-indén-l .4'-(4H)- pyran/-2-yl/ N-méthyl benzène acétamide. On opere comme au stade D de L'exemple 2 à partir de 2,05 g d'acide 3,4-dich lorophénylacet ique, de 30 cm3 de tétrahydrofuranne, de 1,62 g de carbonyldiimidazole, de 2,6 cm3 de triéthylamine et de 3,27 g de produit obtenu au stade précédent. On obtient 4,61 g de produit attendu. On en purifie 4,546 g par chromatographie sur silice (éluant : chlorure de méthyLène-acétate d'éthyle 1-1). On élimine Le solvant et obtient 3,71 g de produit attendu. Obtention du fumarate. On dissout 3,474 g de base purifiée dans 15 cm3 d'éthanol, ajoute 941 mg d'acide fumarique, chauffe pour obtenir une solution. On filtre à chaud, rince à L'éthanol bouillant. Le filtrat cristallise à chaud, on essore les cristaux à 20mC, rince à L'éthanol et à l'éther, sèche sous pression réduite à 60-65mC et obtient 3,631 g de fumarate attendu. F = 152sC. Exemple 5 = On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante : - produit de L'exemple 1 ....................................... 200 mg - excipient q.s.p................................... q.s.p 800mg. (détaiL de l'excipient : lactose, talc, amidon, stearate de magnésium). Exemple 6 : On a préparé un soluté injectable (voie intra-musculaire) répondant à la formule suivante : - produit de L'exemple 1 ........................................ 50 mg - solvant stérile q.s.p................................... q.s.p 5 cm3 ETUDE PHARMACOLOGIQUE DU PRODUIT 1) Liaison au récepteur opiacé K in vitro. On utilise des culots membranaires conservés à -30#C (éventuellement pendant environ 30 jours) et prépares à partir de cervelets de cobayes. Ces culots sont remis en suspension dans Le tampon Tris pH 7,7. On répartit les fractions de 2 cm3 dans des tubes à hémolyse et ajoute de la 93H éthylkétocyclazocine 1mM et le produit à étudier. (Le produit est d'abord testé à 5X10-6M (en triple). Lorsque le produit testé déplace de plus de 50% la radioactivité liée spécifiquement au récepteur, il est testé à nouveau selon une gamme de 7 doses afin de déterminer La dose qui inhibe de 50Z la radioactivité liée spécifiquement au récepteur. On détermine ainsi la concentration inhibitrice 50X). La liaison non specifique est déterminée par addition de produit connu sous ie nom U-50488 H (Lahti et al. 1982, Life Sci. 31, 2257) à 10 su Cen triple). On incube à 25"C pendant 40 minutes, remet au bainmarie à OsC, 5 minutes, filtre sous vide, rince au tampon Tris pH 7,7 et compte la radioactivité en présence du scintillant Trition. Le resultat est exprimé directement en concentration inhibitrice 50X (CI50), (c'est-à-dire en concentration de produit étudie, exprimee en nM, nécessaire pour deplacer 50X de la radioactivité spécifique fixée sur le récepteur etudié. Résultat : La CI50 trouvée pour le produit de l'exemple 1 est de 1,8 nanomoles. 2) Activite analgésique. - Test de la plaque chaude. Des souris femelles pesant 22 à 24 g sont placees une par une sur une plaque de cuivre maintenue à 56sC : la réaction à la douleur se manifeste par Le Léchage des pattes avant de l'animal ; Le temps de cette réaction est noté et l'on ne retient que les souris réagissant en moins de 8 secondes. Les animaux sont repartis par groupes homogenes et traités par le produit à étudier administré par voie buccale, un groupe ne recevant que le véhicule. Le temps de réaction à la douleur est de nouveau mesuré 30 à 60 minutes après le traitement. La dose active ou DA100 est la dose qui augmente Le temps de réaction de 100X, 30 minutes après le traitement compte tenu des variations du temps de reaction des animaux témoins. Pour le produit de l'exemple 1, la DA100 est de 50 mg/kg. 3) Etude de L'activité hypotensive sur le rat noriotendu anesthésié. Des rats mâles Sprague Dawley (CR) sont anesthésies par voie intrapéritonéale au pentobarbital sodique (60 mg/kg). Une veine jugulaire est cathétérisee pour l';njection du produit, et une artère carotide est cathétérisée pour l'enregistrement de la pression artérielle. Le produit à tester est mis en solution dans 10X d'éthanol puis injecte sous un volume de 1 cm3/kg. Pression et fréquence sont notées aux temps 5 minutes et 30 minutes après l'injection du produit. A 10 mg/kg, le produit de L'exemple 4 induit une hypotension de 26X à 5 minutes et de 14X à 30 minutes. REVENDICATIONS 1.- Composés de formule (I) : dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou R1 et R2 forment ensemble avec L'atome de carbone auquel ils sont Liés un cycle cycloalkyle renfermant entre 3 et 6 atomes de carbone et pouvant contenir éventuellement un hétéroatome tel qu'un atome d'oxygène ou de soufre ou d'azote et dans laquelle A et B sont tels que l'un des substituants A ou B est choisi dans - le groupe de formule :: R étant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, Z une channe alkylène linéaire -tCH2)n-, n étant un nombre entier pouvant varier entre 0 et 5 ou une channe alkylène ramifiée renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, X et X', identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogene, un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkoxy renfermant de 1 å 4 atomes de carbone, un atome d'halogène, un radical hydroxyle, trifluorométhyle, nitro, amino, monoalkyle ou dialkylamino et l'autre des substituants A ou B est choisi dans - le groupe de formule :: R3 et R4, identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou R3 et R4 forment ensemble avec L'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle à 5 ou 6 charnons comportant éventuellement un autre hétéroatome tel que L'oxygène ou l'azote ou le soufre, lesdits composés de formule (I) pouvant être dans toutes les formes énantiomeres et diastéréisomères possibles et sous forme de sels d'addition avec les acides. 2.- Composés de formule (I), tels que définis à la revendication 1, caractérisés en ce que les groupements A et B sont en configuration trans ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. 3.- Composés de formule (I), tels que définis aux revendications 1 et 2, caractérisés en ce que dans le groupe R représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou éthyle, Z représente un groupe -CH2-, X et X', identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou éthyle, méthoxy ou éthoxy, un atome de chlore, un radical hydroxyle ou trifluorométhyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. 4.- Composés de formule (I), tels que définis aux revendications 1 à 3, caractérisés en ce que dans le groupe R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés l'hétérocycle pyrrolidine, ainsi que leurs sels d'addition avec Les acides 5.- Composés de formule (I), tels que définis aux revendications 1 à 3, caractérisés en ce que R1 et R2 représentent tous deux un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec L'atome de carbone auquel ils sont iies le cycle tétrahydropyranne, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. 6.- Le /trans (+)/ 3,4-dichloro N-/2,3-dihydro 2-(1-pyrrolidinyl) 1Hinden-1-yl/ N-methyl benzène acétamide et sels sels d'addition avec les acides. 7.- Procéde de préparation des produits de formule (I) dont les groupements A et B sont en configuration trans, caractérisé en ce que L'on condense le produit de formule (Il) = R1 et R2 ayant toutes les significations donnees précédemment, - soit avec une amine de formule (III) : R ayant toutes les significations données précédemment et R5 étant un groupement protecteur de la fonction amine et notamment un groupement benzyle, pour obtenir un produit de formule (1V) : dont on active la fonction hydroxyle et que l'on condense avec une amine de formule (V) : pour obtenir un produit de formule (VI) :: dont on élimine le groupement protecteur R5 de La fonction amine pour obtenir un produit de formule (VII) : que l'on traite avec un acide de formule (VIII) ou un derive fonctionnel de cet acide : dans laquelle Z, X et X' ont toutes les significations précédentes pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle A represente le groupe et B le groupe - soit avec une amine de formule (V) : pour obtenir un produit de formule (IX) : dont on active la fonction hydroxyle et que L'on traite avec une amine de formule (X) :: NH2R (X) dans Laquelle R a la signification précédente pour obtenir un produit de formule (XI) = que l'on condense avec un acide de formule (VIII) ou un dérivé fonctionnel de cet acide : dans laquelle Z, X et X' ont les significations précédentes pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle A représente le groupe et B le groupe lesdits composes de formule (I) pouvant être dédoublés pour obtenir les formes optiquement actives et que l'on traite, si désiré, avec un acide minéral ou organique, pour obtenir un sel. 8.- A titre de médicaments, Les produits de formule (I), tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 5, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 9.- A titre de médicament, le produit de la revendication 6, ainsi que ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 10.- Les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis par la revendication 8 ou 9. 11.- A titre de produits intermédiaires, Les produits de formules cil), (VI), (VII), (IX), (XI), à l'exception des produits suivants : - le 2,3-dihydro 2-CI-pipéridinyl) 1H-indèn-1-amine ; - le 2,3-dihydro 1H-inden-1,2-diamine ; - le 2,3-dihydro 2-(4-morpholinyl) 1H-inden-1-amine ; - le 2,3-dihydro N,N,N',N'-tétraméthyl 1H-indèn-1,2-diamine. 12.- A titre de produits industriels nouveaux, le produit de formule (Il) suivant : - le 2',3'-époxy 2,3,5,6-tétrahydro spiro /pyran 4-(4H)-1'-indanei et le produit suivant : - le 2,3,5,6-tetrahydro spiro /pyran 4-t4H)-1'-indene/.