Brevet FR2607493A1 — publié le 19880603

Nouveaux composés pharmacologiquement actifs, leurs procédés de préparation et les compositions en contenant. La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés pharmacologiquement actifs de pyrocatéchine, répondant à la formule I: R10- R20 R3 I X dans laquelle R1 et P2 représentent indépendamment de l'hydrogène, un aicoyle, acyle ou aroyle éventuellement substitué, un alcoylsuifonyle ou alcoylcarbamoyle inférieur ou, pris ensemble, ils forment un groupe alcoylidène inférieur ou cycloalcoylidène, X représentant un substituant électronégatif tel que de l'halogène, nitro, cyano, aicoylsulfonyle inférieur, aldéhyde, carboxyle, sulfonamide ou trifluorométhyle, R3 représentant de l'hydrogène, halogène, un groupe alcoyle substitué, hydroxyalcoyle, nitro, amino éventuellement substitué, trifluorométhyle, alcoylsulfonyle inférieur, cyano, sulfonamide, aldéhyde, alcoylcarbonyle, aralcoylidènecarbonyle ou carboxyle ou encore un groupe choisi parmi R4 R4 I I 2-CH=C-R5, ou -CH2-CH-R5 ou R4 représente de l'hydrogène, alcoyle, amino, cyano, carboxyle ou acyle et R 5 représente de l'hydrogène, amino, cyano, carboxyle, alcoxycarbonyle, carboxyalcényle, nitro, acyle, hydroxyalcoyle, carboxyalcoyle ou un groupe éventuellement substitué choisi parmi carboxamido, carbamoyle, aroyle ou hétéroaroyle, ou bien R 4 et R forment ensemble 4 5 un noyau de cycloalcanone substituable pouvant comporter cinq à sept chaînons: - (CO)n(CH2)m-COR o n est 0-1, m est 0-7 et R représente un alcoyle, hydroxy, carboxyalcoyle, alcène éventuellement substitué, alcoxy ou amino substitué, R8 -CON/ R9 o R 8 et R 9 représentent indépendamment de l'hydrogène ou 8 9 un des groupes facultativement substitués alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, aralcoyle ou, pris ensemble, ils forment un groupe pipéridyle éventuellement substitué, -NH-CO-R10 o R 10 représente un groupe alcoyle substitué. Le terme "alcoyle" tel qu'il est utilisé ici en tant que tel ou faisant partie d'un autre groupe comporte les radicaux ou restes droits et ramifiés pouvant comporter jusqu'à 18 atomes de carbone, de préférence 1 à 8 atomes de carbone et plus préférablement encore 1 à 4 atomes de carbone. Le terme "alcoyle inférieur" tel qu'utilisé ici en tant que tel ou faisant partie d'un autre groupe comprend les radicaux ou restes à chaîne droite ou ramifiée pouvant comporter 1 à 7, de préférence 1 à 4 et mieux encore 1 ou 2 atomes de carbone. Comme exemple de radicaux ou restes alcoyle ou alcoyle inférieur, on peut citer méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, t.-butyle, pentyle, hexyle, octyle, décyle et dodécyle en ce compris leurs divers isomères ramifiés. Les termes "alcényle" et "alcynyle" désignent un reste hydrocarboné tel que défini ci-dessus en relation avec le terme "alcoyle", comportant au moins une liaison, respectivement double ou triple, entre atomes de carbone. Les restes alcényle ou alcynyle peuvent contenir jusqu'à 12, préférablement 1 à 8, et mieux encore 1 à 4 atomes de carbone. Le terme "acyle" tel qu'utilisé ici en tant que tel ou faisant partie d'un autre groupe désigne un alcoylcarbonyle ou un alcénylcarbonyle dont la partie alcoyle ou alcényle est telle que définie précédemment. Le terme "aroyle" tel qu'utilisé ici en tant que tel ou faisant partie d'un autre groupe désigne un arylcarbonyle dont la partie aryle est monoou bicyclique et contient 6 à 10 atomes de carbone dans la partie cyclique. Les groupes aryle sont par exemple phényle, naphtyle etc. Le terme "alcoylidène inférieur" se rapporte à une chalne contenant 2 à 8, préférablement 2 à 4 atomes de carbone. Semblablement le terme "cycloalcoylidène" se rapporte à un hétérocycle hydrocarboné contenant 3 à 8, de préférence à 7 atomes de carbone. Le terme "alcoxy" tel qu'utilisé ici en tant que tel ou faisant partie d'un autre groupe englobe un reste alcoyle, tel que défini ci-dessus, lié à un atome d'oxygène. Le terme "cycloalcoyle" comprend les groupes hydocarbonés cycliques saturés contenant 3 à 8, de préférence à 7 atomes de carbone. Les groupes cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle et adamantyle en sont des exemples spécifiques. Le terme "aralcoyle" tel qu'utilisé ici se rapporte à des groupes alcoyle tel que définis ci-dessus comportant un substituant aryle. Le groupe benzyle en est un exemple spécifique. Le terme "halogène" tel qu'utilisé ici se rapporte au chlore, brome, fluor ou iode avec une préférence pour le chlore et le brome. Le terme "éventuellement (ou facultativement) substitué" tel qu'utilisé ici en rapport avec divers restes, désigne une substitution par les halogènes, tels que fluor, chlore, brome et iode, les groupes trifluorométhyle, alcoxy, aryle, alcoylaryle, halogénoaryle, cycloalcoyle, alcoylcycloalcoyle, hydroxy, alcoylamino, alcanoylamino, arylcarbonylamino, nitro, cyano, thiol, alcoylthio. Les groupes "éventuellement substitués" peuvent contenir 1 à 3, de préférence 1 ou 2 substituants et mieux encore 1 substituant parmi ceux mentionnés. Les termes "hétéroaroyle" ou "hétéroaryle" ou "hétéroalcoyle" tels qu'utilisés ici désignent un groupe monocyclique ou bicyclique contenant 1 à 3, de préférence 1 ou 2 hétéroatomes N et/ou 0 et/ou S. Les groupes morfolinyle, pipéridyle, pipéridinyle, pipérazinyle, pyridyle, pyrrolyle, quinol(é)inyle et quinolyle en sont des exemples. L'invention concerne également les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés de formule i. Conformément à la présente invention, on peut préparer les composés de formule I par exemple quand on condense une aldéhyde de formule II: dans laquelle R1, R 2 et X sont comme défini plus haut, avec un dérivé activé d'acide carboxylique de formule XIII: Y-CO-R10 XIII dans laquelle Y et R sont comme défini plus haut. $. R10 RO- Q CHO T I X dans laquelle R1, R2 et X sont comme défini i'3 plus haut, dans une réaction catalysée par une base ou un acide, avec un composé de formule III R4 } 5 CH2 R5 1- f avant un groupe actif méthyle ou méthylène et dans laquelle R4 et RB sont comme défini plus haut, ce qui donne les composés de formule Ia: 2 0 R-,c RA ?O 4 >, C.=-R_ Ta dans laauelle RI et Rz sont comme défini plus haut et dont la double liaison éventuellement peut être réduite en une simple liaison. Les composés conformesà la formule II, en plus d'être des médicaments de valeur conformément à la présente invention, sont également des inter- médiaires précieux pour la préparation d'autres pro- duits de valeur qui sont conformes à l'invention. Les composés de formule II dans laquelle X est un groupe cyano peuvent être préparés à partir des composés correspondants o X est de l'halogène, de préférence du brome, en faisant réagir ces compo- sés avec du cyanure cuivreux dans un solvant aproti- aue polaire tel que de la pyridine, N-méthylpyrroli- done ou N,N-dialcoylformamide, à température élevée (!00-2000C). En tant qu'alternative on peut préparer les composés de formule II o X est un groupe 5-cyano par formylation du 2,3-dihydroxybenzonitrile avec de i'hexaméthylène tétramine. Les composés de formule II o X est un 5- trifluorométhyle peuvent être prépares au départ de 3mréthoxytrifluoroméhyvlbenzène, de formule X'.: CH30 X 3 CF3 ccmpcse que l'on traite d'abcrd avec du buti--:ihium puis avec du borate de triméthyle, puis avec de l'acide performique cour donner le commosé Me -crmue Xj: CH3 Z\0 xv HO-. tétramine dans de l'acide trifluoracétique pour don- ner un composé de formule XVI: CH30 HO- Q CHO XVI CF3 lequel composé, si on le désire, est déméthylé par exemple avec du tribromure de bore pour donner le composé de formule XVII: HO Ho- X CHO XXv-I CF3 Les composés de formule II, dans laquelle X représente un groupe 5méthylsulfonyle, peuvent être préparés à partir de 2,3diméthoxythioanisol de formule XV-Ii: CH30 CH3O XViI CH3S composé que l'on traite d'abord par exemple avec de l'acide peroxyacétique pour donner la sulfone correspondante de formule XIX: CH30 CH30 t > XIX S02 CH3 lequel composé est alors formulé avec de l'hexaméthy- lène têtramine dans de l'acide trifluoracétique pour donner le composé de formule XX: CH30 XX CH30- Q CHO O2 CH3 ce composé, si on le désire, pouvant être déméthvyé (HBr ou BBr3) pour donner un composé de formule XXi: HO HO CHO XX- S02 CH3 Le composé de formule iI, dans laquelle X représente un sulfonamido, peut être préparé par formvlation d'une 2,3dihydroxybenzènesulfcnamidce de formule XXii: HO HO XXii Rj1 So2N R11 dans laquelle Rll signifie de l'hdyrogène ou un alccyle, pour donner le composé de formule XXIII: -9 HO XXIII HO- Q CHO SO2N R Rll Comme variante on peut préparer des compcsés de formule I selon la présente invention à partir d'une cétone de formule IV: RiC HO c CO-CH2R6 X dans laquelle RI, R2, X sont comme défini plus -ax- et R6 représente de i'hydrogène ou un alcoyle, par concensation avec une aldéhyde de formule V -R7 OCH //7 R7 R7 o R7 représente de l'hydrogène, un alcoyle, alcoxy ou dialccylamino, pour donner les corposés de form.u- le Ib: RlO1-0 R6 R10 1 R7 Ib R20 O-C =CH--OR R7 X dans laquelle R1, R2, X, R6 et R7 sont comme défini plus haut. Ou encore on peut préparer des composés de formule I dans laquelle R3 représente un groupe alcoyle substitué par une réaction de Friedel-Craft au départ d'un ccmposé de formule VI R VI R20 dans laquelle R1 et R2 sont comme défini plus haut, 201 en faisant réagir le composé de formule VI en la presence de chlorure d'aluminium soit avec un anhv- dride d'acide cyvlicue de formule V_: CO Vii (CH2)m /O co dans laquelle m est 1-7, ou bien avec un chlorure d'ester d'acide dicarboxylique de formule VIII Hal-(CO)n-(CH2)m-COR VIII dans laquelle m est 0-7 et n est 01 et R est comme défini plus haut et Hal est un atome d'halogène, pour donner les composés de formule IX A4. RlO IX R20 (CO)n(CH2)m-COR dans laquelle le noyau aromatique sera substitué par le groupe X pour donner les composés de formule Ic: RiO Ic R20-\t X$/(CO)n(CH2)m-COR X x dans laquelle R, P', R2 et X sont comme défini plus haut. Dans les composés de formule Ic le groupe carbonyle peut être réduit en unn groupe méthylne par les méthodes conventionnelles (réduction de Clemmensen. et de Wolff-Kishner) Dour donner les com- posés de formule Id: R10 -,. (CH2)n(CH2?m,-CR Les composés conformes à la présente invention dans lesquels R3 représente un groupe carbamido substitué peuvent être préparés en fai- sant réagir un dérivé activé d'acide benzoique de formule X: i2-. R10O R20Q COY x x X dans laquelle R1, R2 et X comme défini plus haut et Y représente de l'halogène ou tout autre grcupe activé, avec une amine de formule XI: Rq -HN"R XI Rg dans laquelle R8 et R9 sont comme défini plus haut, pour donner des composés de formule Ie: R-0!a R8 R20-\. ' CON R9 X x dans laquelle R, R2, X, R8 et R9 sont comme défini plus haut. Les comDosés de formule I dans lacuell'=e R3 est un croupe amino acvlé avant la formuLe f: -R0 R2C / X dans laquelle R!, R2, X et Ro10 sont comme défini 3Q0 plus haut, peuvent être préparés en faisant réagir un dérivé d'aniline de formule XI!: R10 XII R20 NH2 L'invention se rapporte aussi à des compositions dans lesquelles les composés de formule I peuvent être utilisés comme principe médicamenteux actif. Les compositions peuvent contenir les composés de formule I seu.s ou combinés à d'autres médicaments. Pour le traitement de la maladie de Parkinson, les composés de formule I sont administrés avec du lévodopa, sous les mêmes ou sous des formes galéniques différentes. Elles peuvent inclure également des inhibiteurs dopa décarboxylase (DDC) périphériques comme le carbidopa ou la benzerazide quoique leur présence ne sont pas obligatoire. Les composés selon la présente invention peuvent être administrés sous diverses formes galéniques convenant pour leur administration par une quelconque voie entérique ou parentérale appropriée. Les formes galéniques telles que comprimés, dragées, pilules, liquides injectables etc peuvent être préparées selon les principes connus et l'on peut y ajouter tous excipients pharmaceutiquement acceptables appropriés tels que lubrifiants, charges etc. pour modifier l'une ou l'autre propriété ou forme galénique. La catéchine-O-méthyltransférase (COMT) catalyse le transfert du groupe méthyle de la s-adénosyl-L-méthionine à un certain nombre de composés à structure de catéchine. Cette enzyme est importante dans l'inactivation extraneuronale des catécholamines et des médicaments à structures de catéchine. La COMT est *une des enzymes les plus importantes intervenant dans le métabolisme des catécholamines. Elle est présente dans la plupart des tissus, dans le système nerveux tant périphérique que central. On rencontre les activités les plus élevées dans le foie, l'intestin et le rein. La COMT est probablement présente dans les formes solubles et liées à la membrane. Le caractère exact des deux formes n'a pas été établi. Dans la maladie de Parkinson les neurones dopamiergiques, principalement les neurones nigrostriataux, sont endommagés, en causant une déficience en dopamine dans les ganglions cérébraux basaux. Cette déficience peut être compensée par le lévodopa qui est converti en dopamine dans le système nerveux central sous l'influence de la DDC. Actuellement, le traitement au lévodopa est supplémenté invariablement avec un inhibiteur DDC périphérique pour inhiber une formation trop précoce de dopamine et augmenter ainsi la concentration de lévodopa cérébral et diminuer les effets secondaires périphériques de la dopamine. En plus de la DDC, la COMT métabolise le lévodopa, en convertissant celuici en 3-0-méthyldopa (3-OMD). Le 3-OMD pénètre facilement la barrière sang-cerveau via un système de transport actif. Isolément il est thérapeutiquement inefficace et nuisible dans la compétition avec le lévodopa. Le 3-OMD s'accumule dans les tissus à cause de sa longue demivie (environ heures) comparativement au lévodopa (environ 1 heure). L'activité élevée de la COMT est clairement en corrélation avec l'efficacité médiocre du lévodopa, en dépit de la présence de l'inhibiteur DDC périphérique. En plus de la monoamine oxydase (MAO), la COMT est une enzyme majeure participant au métabolisme des amines. En inhibant le métabolisme des amines endogènes (dopamine, noradrénaline, adrénaline) dans le cerveau, les inhibiteurs de COMT diminuent la décomposition de ces composés. Ils peuvent donc être utiles dans le traitement de la dépression. En inhibant efficacement la COMT périphérique, les inhibiteurs de COMT dirigent la route métabolique du lévodopa vers une décarboxylation, en formant ainsi davantage de dopamine, laquelle est importante dans le traitement de l'hypertension et de la défaillance cardiaque. On a fait l'observation inattendue que les composés conformes à l'invention sont des inhibiteurs de COMT extrêmement efficaces. Ils apportent de nouvelles possibilités, antérieurement inconnues, dans le traitement de la maladie de Parkinson. De plus les nouveaux composés peuvent être utiles éga- lement dans le traitement de la dépression et de la défaillance cardiaque, de même que de l'hyper- tension. Les nouveaux inhibiteurs de COMT, qui inhibent la formation du 3OMD, peuvent diminuer les effets défavorables de l'utilisation à long terme de lévodopca. En outre, les doses de lévodopa peuvent être diminuées. Il s'est avéré que la dose de lévodopa peut être réduite de moitié ou à un tiers de la dose utilisée sans inhibiteur de COMT. Comme le dosage de lévodopa est individuel, il est difficile d'indiquer un dosage absclu; mais, des doses quotidiennes aussi basses que 25 à 50 mg ont été considérées suffisantes por débuter. Une épreuve clinique préliminaire sur le gallate de n-butyle, qui est un inhibiteur de COMT connu, montre que des patients atteints de la maladie de Parkinson bénéficient nettement du gailate de n-butvle. L'étude a toutefois été interrompue à cause de la toxicité trop élevée du gallate de n-butyve. L'efficacité inhibitrice de COMT des comoseés conformes à ''invention a été testée en ut san les modes opératoires expérimentaux suivants. Détermination de l'activité de COMT in vitro L'activité in vitro de la COMT est déterminée dans des préparations enzymatiques isolées à partir du cerveau et du foie de rats femelles Han:WIST, d'un poids d'environ 100 g. Les rats sont tués au dioxyde de carbone et les tissus sont enlevés et stockés à -80 C jusqu'à la détermination de l'activité enzymatique. On prépare la préparation enzymatique en homogénéisant les tissus dans 10 mM de tampon phos- phate, pH 7,4 (1:10 poids g/ml), qui contient 0,5 mM de dithiotreitol. On centrifuge l'homogénat à 15.000 x G pendant 60 minutes. On recentrifuge la partie surnageante à 100.000 x G pendant 60 minutes. Tous les modes opératoires sont exécutés à +4 C. On utilise la partie surnageante de la dernière centrifugation (à 100.000 x G) pour déterminer l'activité de l'enzyme COMT soluble. Détermination de i'IC50 Elle est exécutée en mesurant l'activité COMT à diverses concentrations médicamenteuses du mélange de réaction qui contient la préparation enzymatique, 0,4 n! d'acide dihydrc- xybenzoique (substrat), 5 mM de chlorure de magnesSum, 0,2 mM de Sadénosvl-LT-méthionine et l'inhibiteur de COMT dans du tampon phosphate 0, 1 M, pH 7,4. Cn n'ajoute pas d'inhibiteur de COMT au témoin. On fait incuber le mélange durant 30 minutes à 37 C, après quoi la réaction est stoppée avec de l'acide erch!c- rique et les protéines précipitées sont élimi.nées par centrifugation (4000 x G pendant 10 minutes;. L'activité de l'enzyme est mesurée par détermina-cr.n de la concentration en acide 3-méthoxL-4-..drx;'en- zoinue formé à partir du substrat de COMT (acide dihydroxybenzoique) par le HPLC en utilisant un détec- teur électrochimique. La chromatographie est exécutée en injectant 20 /ul de l'échantillon dans une colonne Spherisorb ODS de 4,6 mm x 150 mm (dimension de parti- cule 5 /um). Les produits de réaction sont élués de la colonne avec 20% de méthanol contenant du phos- phate 0,1 M, 20 mM d'acide citrique et 0,15 mM d'EDTA, pH 3,2, à un débit de 1,5 ml/minute. Le détecteur électrochimique est réglé à 0,9 V par rap- port à une électrode Ag/AgCl. La concentration du 17. produit de réaction, l'acide 3-méthoxy-4-hydroxy- benzoique, est comparée aux échantillons témoins et aux échantillons contenant l'inhibiteur de COMT. La valeur IC50 est la concentration qui provoque une diminution de 50% dans l'activité de COMT. Effet des inhibiteurs de comt in vivo Des rats mâles Han:WIST, d'un poids de 200 - 250 g, sont utilisés dans l'expérience. Le groupe témoin reçoit 50 mg/kg de carbidopa avant le lévodopa (50 mg/kg).Le groupe d'essai reçoit également du carbidopa 50 mg/kg 30 minutes avant lévodcpa + inhibiteur de COMT. Les médicaments sont adminsitrés oralement. Echantillonage On retire environ 0,5 ml de sang de l'artère de la queue. On fait coaguler l'échantillon dans de la glace. Par la suite on centrifuge l'échantil- lon et l'on sépare le sérum. On stocke le sérum- à -80'C jusqu'à détermination des concentrations de lévodoca et de son métabolite 3-OMD. Détermination des ccncentra-ions en l:cdca e en 3-OMD dans le sérum Au sérum (par exemple 100/um), on ajoute un volume égal d'acide perchlorique 0,4 M, 0,1% de sulfate de sodium, 0,01% d'EDTA, qui contient de la dihydroxybenzylamine comme standard interne. On mélange l'échantillon et on le conserve dans de la glace, après quoi on élimine les protéines par centri- fugation (4000 x G pendant 10 minutes) et détermine les concentrations de lévodopa et de 3-OMD par HLPC avec utilisation d'un détecteur électrochimique. On sépare les composés dans une colonne Ultrasphere ODS de 4,6 mm x 150 mm dans un éluant contenant 4% d'acétonitrile, 0,1 M de tampon phosphate, 20 mM d'acide citrique, 0,15 mM d'EDTA, 2 mM d'acide octylsulfoniq:.e et 0,2% de tétrahydropholane, pH 2,8. Le débit est de 2 ml/minute. On règle le détec- teur électrochimique à +0,8 V par rapport à une électrode Ag/AgCl.-On détermine les concentrations des composés d'essai en comparant les hauteurs des pics à celui du standard interne. On utilise le iO0 rapport pour calculer les concentrations du sérum en lévodopa et en 3-OMD dans les rats témoins et dans ceux ayant reçu l'inhibiteur de C MT. Résultats Les meilleurs inhibiteurs de COMT conformes à l'invention sont plus aue mille fois luss puissants in vitro que le composé connu le plus puissant U-0521 (tableau I). Les inhibiteurs de CCMT administrés oralement s'avèrent également inhiber la formation de sérum 3-OMD plus significativement que l'U-0521 (tableau If). Le composé de référence U0521 de plus péenetre la barrière sang-cerveau et inhibe l'actifié de la thyrcsine hydroxylase, en blocuant ainsi 'a biosynthèse des catécholamines d'importance vitale. Par contre les composés conformes à l'invention sont COMT spécifiques et ils ne pénètrent pas de manière significative la barrière sang-cerveau. {g. Résultats in vitro TABLEAU I R10 R20 Q R3 I X INHIBITION DE COMT DANS LE TISSU CERV'I- Exemple R R2 X R3 CAL E le(IC50 (riM) composé ( 79 H H 5-NO2 CH CH 0 1X NO2 2 0 OCH3 il HH 5-NOo CH=CH-C- O/ OCH3 0-'4 OCH3 0E ND ZON-S H HT , SU13 ZON-9 H H ú 0E b Z H-3 EZON-S H H 111 HO úHD EZ EHD HD - H - ON-S H H 91 OZHDE3-HD-NOD HD H3OHH3ZON-S H HL EúHj HG O ZX D=HDZON-SH H S H3 ZON ZON-5 HDz (ZH3)úEHD 0Eú51 Il O 91 EH3D-H ZON-S H H 60 O El 7 ON ZON-S H H 0I 0 EHD El EHD-3 - 3=HDrON-S H H 9 z 9 e D-HD-HDZONS H H 8 úHI X Z l eaIdmax3 ú6909Zoz OSL ( Q9OD \,N-OD ZON-9 ODEHD ODEHD L9 SE 00 b (9 HNOD 1i-5 H H PS 0E 0QE HOOD HD HD"HD ZHD ON-9 H H T GZE ZON zON- H D-DúE( EH) TE1 o SZ 0i H 'ON-S H H 601 G6 HOOD HDLHDrHDZHD ON-S H H Z OZ C ON ZON-S D-EH3 D-EHD LZT _IIi 11 li O o ST 09 zON zON-S DZHDEHD DZHDEHD 8ZI o O LE HOOD-HD=HD ZON- H H E -HD EEú HD-HNOD zHDZHDZHDzHD ZON-S H H Z EHD/ LZ ú6 109Z 2'9L CH3 U-0521 H H 5-H COCH 6000 CH3 TABLEAU 2 Résultats in vivo Concentration de 3-OMD % du témoin Dose orale Composé 1 h 5 h 3 mg/kg Exemple 110 - 97 - 80 4,3 mg/kg Exemple 127 - 67 - 76 4,7 mg/kg Exemple 128 - 70 - 77 4,3 mg/kg Exemple 131 - 92 - 83 4,1 mg/kg ExemDle 130 - 98 - 92 mg/kg Exemple 19 - 99 - 76 mg/kg Exemple 111 - 100 65 mg/kg Exemple 5 - 96 - 89 mg/kg Exemple 6 - 84 - 49 30 mg/kg ExemDle Il - 63 - 26 mg/kg Exemple 8 - 58 - 34 mg/kg Exemple 24 - a6 - 41 00 mg/kg U-0521 - 34 - 14 Les résultats indiquent que les composés conformes à l'invention sont même plus que mille fois plus puissants in vitro (tableau 1) que le composé de référence (U-0521). Les nouveaux composés administrés oralement inhibent le COMT également in vivo, beaucoup mieux que le composé de référence, ce qui se traduit par une moindre concentration de 3-OMD dans le sérum (tableau 2); Le composé de réfé- rence U-0521 de plus pénètre la barrière sang-cerveau et inhibe non spécifiquement la thyrosine hydroxylase, laquelle est essentielle pour la biosynthèse des catécholamines. La figure 1 montre les concentrations de 3-OMD dans le sérum pour le nouveau composé (par exemple selon l'exemple 5) et pour le composé témoin qui ne contient pas d'inhibiteur de COMT. La concecp- tion de l'expérience est la même que pour les expé- riences ci-dessus in vivo. La figure 2 montre les concentrations de lévodopa dans le sérum après les mêmes traitements. Ces figures montrent que les com- posés conformes à l'invention augmentent la biodis- penibilité du lévodopa et diminuent le niveau du métabolite nuisible 3OMD. Le changement observé dans le sérum est reflété dans les concentrations dans le cerveau de 3-OMD et de lévodopa. Spécificité de l'inhibition de COMT Les nouveaux composés sont spécifiquement des inhibiteurs de COMT et non des inhibiteurs d'au- tres enzymes essentielles. Ceci est prouvé par les expériences in vitro qui ont été exécutées de la manière décrite plus haut. IC50 (nM) Composé COMT TH DBH DDC L:%O-A MAC-B Exemple 87 3 38.000 >50. 000 >50.000 >50.000 >5C.000 Exemple 11 5 18.000 >50.000 >50.000 >50.000 > 50.000 Exemple 8 6 21.000 >50.000 >50.000 >50.000 >50.000 Exemple 6 12 50. 000 >50.000 >50.000 >50.000 >50.000 Exemple 110 12 14.000 >50.000 >50.000 >50.000 >50.000 Exemple 19 16 17.500 >50.000 >50.000 >50.000 >50.000 Exemple 5 20 21.000 >50.000 >50.000 >50.000 >50.000 Exemple 111 24 50.000 >50.000 >50.000 >50.000 >50.000 U-0521 6000 24.000 >50.000 >50.000 >50.000 >50.000 TH = Thyrosine hydroxylase, DBH= Dopamine-I-hydroxylase MAO-A et -B = Monoamine oxidase-A et -B. 24. Les inhibiteurs de COMT conformes à l'inven- tion sont extrêmement spécifiques. Ils inhibent le COMT efficacement à de basses concentrations, alors que l'inhibition d'autres enzymes qui interviennent dans le métabclisme des catécholamines exige une concentration 100 à 10.000 fois plus élevée. La dif- férence entre l'inhibition de TH et de COMT dans le composé de référence U-0521 n'est que de 4 fois. L'IC50 est la concentration qui inhibe 50% de leactivité del'enzyme. Toxicité Les nouveaux inhibiteurs de COMT sont non toxiques. Par exemple la LDs50 de la 3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)-l-(3,4,5-trim.- é.hox;- phénvl)prop-2-ène-l-one (exemple 11) administrée en suspension orale à des rats est supérieure à *2500 mg/kg. 25. Exemple 1 3-nitro-5-( 2-(4-pyridyl)vinyl_7catéchol On chauffe à reflux pendant 1 heure une solu- tion contenant 2,0 g (0,011 moie) de 3,4-dihydroxy- -nitrobenzaldéhyde et 2,23 g (0,024 mole) de 4-picoline dans 9,0 ml d'anhydride acétique. On ajoute alors environ 15 ml d'isopropanol et l'on refroidit la solution à 0 C, suite à quoi le dérivé diacétylé du produit désiré cristallise. Après filtration on met le produit en suspension dans 100 ml d'acide chlorhydrique 0,5 N et l'on fait bouillir à reflux pendant 1,5 heure. Après refroidissement on filtre le précipité, on le lave avec de l'eau et de l'acétcne et on le sèche. Rendement 1,89 g (67%), P.F. supérieur à 350 C. Exemole 2 3-nitro-5-r 2-(4-quinoléyl)viny! catéchol 2 0 On répète le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 1 en utilisant 2,0 g (0,011 mcle) de 3,4-dihydrcxy-5-nitrobenzaldéhyde et 3,44 g (0,024 mole) de 4quinaldine. Rendement 1,7 g (5%), P.F. 250 C (décomposition). ExemDle 3 Acide 4-hydroxy-3-méthoxy-5-nitrocinnamique On chauffe pendant 50 heures à 80 C une solution de 1,0 g de 5-nitrovanilline et de 4,0 g d'acide malonique dans 10 ml de pyridine. On dilue le mélange de réaction avec de l'eau, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique, on filtre, on lave avec de l'eau et l'on sèche. Rendement 0,44 g (36%). 24e 2607493 bUf si 2. Le spectre iH-NMR concorde avec la structure prévue. Exemple 4 3,4-dihydroxy-5, OJ-dinitrostyrène On chauffe à reflux pendant 6 heures une solution contenant 3,66 g (0,02 mole) de 3,4-dihydroxy- -nitro-benzaldéhyde, 3,66 g (0,06 mole) de nitro- méthane et 3,31 g d'acétate d'ammonium dans 10 ml d'éthanol absolu. On ajoute de l'eau au mélange de réaction. On acidifie le mélange avec de l'acide chlorhydrique et on extrait au chlorure de méthylène. On lave l'extrait de chlorure de méthylène avec de l'eau et l'on évapcre le solvant sous vide. On fait cristalliser le résidu à partir d'iscprocpranol, rende- ment 1,9 g (40%), P.F. 258-260 C. Exemple 5 3,4-dihydroxy-5-nitro- W,U -dicyanostyrène On reproduit le même mode opératoire qu'à l'exemple 4 en utilisant 3,0 g de 3,4-dihydrcxv-5- nitrobenzaldéhyde et 3,0 g de malonodini-ri!e. On fait cristalliser à partir de méthancl-eau, rendement 1,9 g (50%-), P.F. 205-209 C. ExemDle 6 4-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)-3-méthylbut-3-êne-2-one On sature d'acide chlorhydrique gazeux une solution contenant 0,5 g de 3,4-dihydroxy-5-nitro- benzaldéhyde dans 2,0 ml de butanone. Après repos d'une nuit on ajoute de l'éther à la solution et on filtre. On fait cristalliser le produit à partir d'isopropanol, rendement 0,2 g (30%), P.F. 139-141 C. 27. Exemple 7 3-(3,4-dihydroxy-5-nitrobenzylidène)-2,4-pentane dione On sature d'acide chlorhydrique gazeux une solution contenant 1,83 g de 3,4-dihydroxy-5- nitrobenzaldéhyde et 1,00 g de 2,4-pentane dione dans 10 ml de tétrahydrofuranne. Après repos d'une nuit à 5 C on filtre le produit et on le lave à l'éther. Rendement 1,2 g (50%), P.F. 175-178 C. Exemple 8 3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)-l-phényiprop-2-ène- -one On sature d'acide chlorhydrique gazeux une solution contenant 0,55 g de 3,4-dihydroxy-5-nitro- benzaldéhyde et 0,36 g d'acétophénone dans 10 mil de méthanol. Après repos d'une nuit à 5 C on filtre le produit et on le lave avec du méthanoi. Rendemenz 0,55 a (68%), P.F. 192-195cC. Exemmle 9 3-(3,4-dihydroxy-5-nitroDhényl) -I-( 4-mézhox,;vér..)',- prop-2-ène-l-one On reproduit le mode opératoire décrit à l'exemple 8 en utilisant 1,8 g de 3,4-dihydroxy-5- nitrobenzaldéhyde et 1,5 g de 4'-inéthoxyacétophénone dans 20 ml de tétrahydrofuranne. Rendement 1,88 g (60%), P.F. 222-228 C. Exemple 10 3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)-1-(3,4-diméthoxyphényvl) prop-2-ène-l-one 28. On reproduit le mode opératoire décrit à l'exemple 8 en utilisant 1,8 g de 3,4-dihydroxy-5- nitrobenzaldéhyde et 1,8 g de 3',4'-diméthoxyacétophé- none dans 20 mi de méthanol. Rendement 1,7 g (50%), P.F. 206-208 C. Exemple 11 3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)-1-(3,4,5-triméthoxy- phényl)-prop-2-ène-1-one On reproduit le mode opératoire décrit à l'exemple 8 en utilisant 0,55 g de 3,4-dihydroxy- -nitrobenzaldéhyde et 0,63 g de 3',4',5'-triméthoxy- acétophénone. Rendement 0,50 g (44%), P.F. 213-216 C. ExemDle 12 3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)-i-(2-hydroxyphényl) prop-2-ènel-one On reproduit le mode opératoire décrit à l'exemple 8 en utilisant 1,0 g de 3,4-dihydroxy-5- nitrobenzaldéhyde et 0,74 g de 2Lhydroxyacézopnhénone. Rendement 0,2 g (12%), P.F. 231-234 C. Exemple 13 3-(3,4-diacétoxy-5-nitrophényl)-l-phénylprcp-2-ène- 1-one On chauffe à reflux pendant 2 heures une solution contenant 1,0 g du produit obtenu à l'exemple 8 dans 5,0 ml d'anhydride acétique. Après refroidisse- ment on filtre le produit et on le lave à l'éther. Rendement 0,73 g (68%), P.F. 183-1850C. 29. Exemple 14 3-(3,4-dibenzoyloxy-5-nitrophényl)-l-phénylprop- 2-éne-one On dissout 1,0 gduproduit obtenu à l'exemple 8 et 2,0 ml de chlorure de benzoyle dans 5 ml de tétrahydrofuranne. On chasse en grande partie le tétrahydrofuranne par distillation et l'on chauffe à reflux le résidu pendant 2 heures. Après refroi- dissement on ajoute de l'éther au mélange et l'on filtre le produit et le triture avec de l'éthylméthyl- cétone. Rendement 0,50 g (29%), P.F. 206 - 2100C. ExemD!e 15 3-(3-pivaloyloxy-4-hydroxy-5-nitrophényl)-l-phényl- prop-2-ène-l-one On dissout 1,0 g du produit obtenu à l'exemple 8 dans 5 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 4,7 ml de chlorure de pivalovie et l'on chauffe à reflux le mélange pendant 16 heures. On évapore le solvant sous vide et l'on purifie le résidu dans une colonne de silicagel en utilisant comme éluant un mélange (18:1:1) de toluène-acide acétique- dioxanne. On fait cristalliser le produit à partir d'éther, P.F. 148 - 150 C. ExemDle 16 4-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)-3-méthylbut-3-êne- 2-ol On dissout 1,8 g du produit obtenu à l'exem- ple 6 dans 20 mi de solution de NaOH 1N et l'on ajoute 4,0 g de borohydrure de sodium dans une petite quantité d'eau. On agite le mélange durant une nuit à la température ordinaire, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique et l'on extrait à l'éther. On évapore le solvant sous vide et l'on purifie le résidu dans une colonne de silicagel en utilisant du toluène-acide acétique-dioxanne (18:1:1). On fait cristalliser le produit à partir de dichlorométhane- éther de pétrole. Rendement 0,80 g (44%), P.F. 102- 104 C. Exemple 17 Acide 7-(3,4-dihydroxy-5-nitrobenzylidène)-8-cétonona- noique On reproduit le mode opératoire décrit a l'exemple 9 en utilisant 1,83 g de 3,4-dihydrcx;- -nitrobenzaldéhyde et 1,72 g d'acide 8-cétononanci- que. Rendement 185 g (55%), huile jaune visqueuse. Exemple 18 4'-hydroxy-3'-méthoxy-5'-nitrcacétonhénone A une solution contenant 40 ml d'acide nitri- que (d = 1,41) et 40 mi d'eau on ajoute gradueliement tout en refroidissant (au-dessous de 7:C) et teut en agitant 25,0 g de 4'-hydroxy-3'-méthoxyacétcchéncne. Après agitation pendant 0,5 heure à 0:C on filtre le produit, on le lave d'abord avec de l'acide nitri- que dilué (1:1) puis avec de l'eau. Rendement 24,0 g (75%). Le spectre 1HNMR du produit concorde avec la structure présumée. Exemple 19 3',4'-dihydroxy-5'-nitroacétophénone On chauffe à reflux pendant 5 heures une 3,. solution contenant 19,9 g du produit obtenu à l'exem- ple 18 dans 200 ml d'acide acétique et 200 ml d'acide bromhydrique à 48%. On ajoute 500 ml d'une solution saturée de sulfate de sodium au mélange de réaction et on laisse reposer ce dernier durant une nuit à C. On extrait la solution à l'éther. On lave la phase étherée avec 200 ml d'eau, on la sèche et on évapore le solvant sous vide. On fait cristalliser le résidu à partir d'isopropanol. Rendement 10,2 g (55%), P.F. 155 - 159 C. Exemcile 20 i-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)-3-(4-diméthylamino- chényl)-prop-2-ène-1-one i5 On sature d'acide chlorhydrique gazeux une solution contenant 0,5 g du produit obtenu à l'exemnle 19 et 0,38 g de 4diméthylamrinobenzaLdéhvde dans ml de méthanol. On chauffe à reflux la solution pendant 1 heure. Après refroidissement or. filtre le produit et on le lave avec du méthanol. Rendement 0,26 g (70%), décomposition par chauffage. Exemple 2; Acide 54-benzyloxv-3-méthoxyphénvl)-2,4-centadi noi- que A une solution contenant 260 g de 4-benzyloxy- 3-méthoxybenzaldéhyde et 200 ml de crotonate d'éthyle dans 1200 ml de N-méthylpyrrolidone, on ajoute graduel- lement tout en agitant et en refroidissant à 0 C 149,6 g de t-butylate de potassium. On agite la solu- tion pendant 0,5 heure, après quoi on ajoute 200 ml de solution de NaOH 10 N et l'on agite pendant 0,5 heure de plus à 0 C. On ajoute le mélange de réaction à un mélange d'acide chlorhydrique et de glace. On sépare le produit semi-solide et on l'utilise sans purification au stade suivant. Exemple 22 Acide 5-(4-hydroxy-3-méthoxyphényl)pentancique On dissout le produit brut obtenu à l'exemple 21 dans 500 ml de N,N-diméthylformamide et l'on ajoute 22 g de catalyseur à 10% de palladium sur charbon. On hydrogène le mélange à 60 C sous la pression nor- male jusqu'à consommation de la quantité théorique (3 moles) d'hydrogène. Après filtration on évapore le solvant sous vide dans une large proportion et l'on dissout le résidu dans 1 litre de dichloromé- thane puis lavage à l'aide de 2 litres d'eau. On extrait le produit avec 1,5 litre de solution de NaHCO3 saturée. Après acidification de la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique, on extrait le produit avec i litre de dichlorométhane. On distil- le le solvant sous vide et l'on utilise le rêscidu semi-solide (180 g) au stade suivant. Exemo!e 23 Acide 5-(4-hydroxy-3-méthoxy-5-nitrophénvl)penta- no;que On dissout le produit ci-dessus (180 g) dans 1 litre de dichlorométhane et l'on ajoute graduelle- ment tout en.agitant et en refroidissant (0-5:C) 820 ml d'une solution molaire HNO3-dichlorométhane. On agite la solution pendant 10 minutes de plus à 0 C, après quoi on ajoute de l'eau. On sépare la phase organique et on la lave à l'eau. On évapore le solvant sous vide et l'on utilise le résidu 33. semi-solide tel quel pour le stade suivant. Exemple 24 Acide 5-(3,4-dihydroxy-5-nitrochényl)pentanoique On dissout le produit obtenu ci-dessus à l'exemple 23 dans un mélange contenant 500 ml d'acide acétique et 500 ml d'acide bromhydrique à 48% et l'on chauffe à reflux pendant 4 heures. On ajoute I litre de solution saturée de Na2SO4 au mélange de réaction et on laisse reposer la solution durant une nuit à 5 C. On filtre le produit cristallisé et on le lave avec de l'acide acétique à 50%. On recristallise ce produit à partir d'acétate d'êthvie' Rendement 32 g (16%), P.F. 135 - 138 C. Exemple 25 Chlorhydrate de l-benzyl-4-J 5-(3,4-dihvdroxy-5- nitrophényl)pentanoyl 7-oipérazine Cn chauffe à reflux pendant 10 minutes une solution ccntenant 3,0 g du produit obtenu à l'exem- ple 24 dans 18 ml de chlorure de thionyle. On évapcre sous vide l'excès de chlorure de thionyle et l'on dissout le chlorure d'acide formé dans 20 mil de dichic- rométhane. A cette solution on ajoute sous agitation 2,1 g de l-benzylpipérazine dans 20 ml de dichloromné- thane, en agitant encore pendant 0,5 heure de plus. On ajoute de l'éther au mélange de réaction et l'on filtre les cristaux. Rendement 3,55 g (73%), P.F. -89 C. 3+ Exemple 26 N-isopropylamide d'acide 5-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl) -pentanoique On chauffe à reflux pendant 10 minutes une solution contenant 0,5 g du produit obtenu à l'exemple 24 dans 2,5 ml de chlorure de thionyle. On évapore sous vide l'excès de chlorure de thionyle et l'on dissout le résidu dans 25 ml de dichlorométhane. A cette solution on ajoute 0,47 g d'isopropylamine et l'on agite le mélange pendant 1 heure à 20 C. On lave la phase de dichlorométhane avec de l'acide chlorhydrique 1 N et l'on évapore sous vide. On fait cristalliser le résidu à partir de toluène. Rendement 0,44 g (75%), P.F. 113 - 1150C. -xeinmDle 27 N-méthyl-N-propargylamide d'acide 5-(3,4-dihvdroxy- -nitrophényl)-pentanoique On reproduit le mode opératoire décrit à l'exemple 26 en utilisant 0,5 g de méthyl-propargy- lamine au lieu d'isopropylamir.e. Rendement 0,5 g 83%), P.F. 133 6!35 C. xemDle 28 N-(l-adamantyl)amide d'acide 5-(3,4-dihydroxy-5- nitrophényl)pentanoique On reproduit le mode opératoire décrit à l'exemple 26 en utilisant 1,5 g de 1-aminoadamantane au lieu d'isopropylamine. Rendement 0,61 g (80%), P.F. 157 - 160 C. 3S. Exemple 29 -(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)pentanoate de tétradécyle On reproduit le mode opératoire décrit à l'exemple 26 en utilisant 1,26 g de 1tétradécanol au lieu d'isopropylamine. On lave le mélange de réac- tion avec de l'eau et l'on évapore le solvant sous vide. Rendement 0,44 g (50%), P.F. 46 - 47 C. Exemple 30 -(3,4-diacétoxy-5-nitrophénvl)pentanoate de tétra- décyle On chauffe à reflux pendant 20 minutes une solution contenant 0,1 g du produit obtenu à l'exemple 29 dans 2 ml d'anhydride acétique. On évapore le solvant sous vide et l'on fait cristalliser le résidu à partir d'éther de pétrole (P. Eb. 40 C), P.F. 52 - 540C. Exemp!e 31 -!4-hydroxv-3-pivaloyloxv-5-nitrophényl)-pen:ancate de tétradécyle On reproduit le mode opératoire décrit à l'exemple 30 en utilisant 2 ml de chlorure de -ivalcvle au lieu d'anhydride acétique. Le produit est une huile visqueuse. ExemDle 32 Acide 5q-3,4-dimêthoxy-5-chlorophényl)-2,4-pentadié- noique A une solution contenant 10,0 g de diméthoxy- 3' -chloro-benzaldéhyde et 8,3 ml de crotonate d'éthy- le dans 65 ml de Nméthylpyrrolidone on ajoute sous agitation 6,7 g de t-butylate de potassium. On agite la solution pendant 0,5 heure de plus à 20 C et l'on verse la solution ensuite sur un mélange de glace et d'acide chlorhydrique, avec extraction consécutive à l'éther. On lave l'extrait étheré avec de l'eau et l'on extrait alors avec une solution de NaHCO3. On acidifie la phase aqueuse avec de l'acide chlorhy- drique, on sépare le produit semi-solide et on le lave à l'eau. Rendement 7,3 g (55%). Exemple 33 Acide 5-(3,5-dimnéthoxy-5-chlorophényl)-pentanoique On dissout une solution contenant 6,2 g du produit ci-dessus obtenu à l'exemple 32 dans un mélance de 30 ml d'acide acétique et de 3 ml d'acide chlorhy- driaue concentré. On ajoute un catalyseur de palla- dium sur charbon (à 10% de Pd) et l'on hydrogène le mélange sous la pression normale à la température ordinaire. Après filtration on évapore les solvants sous vide. Pendement 3,2 g (55%), huile visqueuse. Exemole 34 Acide 5-(3,4-dihydroxy-5-chlorophényl)-pentanoique On chauffe à reflux pendant 3 heures une solution contenant 3,2 g du produit ci- dessus dans 8 ml d'acide acétique et 10 ml d'acide bromhydrique à 48%. On ajoute une solution saturée de Na2SO4 dans de l'eau au mélange de réaction. On filtre le produit cristallisé, on le lave à l'eau et on le recristallise à partir de toluène, P.F. 99 - 101 C. Exemple 35 Acide 5-(3,4-diméthoxy-6-chlorophényl)-2,4-pentadiè- noique A une solution contenant 10,0 g de 3,4-dimé- thoxy-6chlorobenzaldéhyde et 8 ml de crotonate d'éthyle dans 60 ml de Nméthylpyrrolidone, on ajoute tout en agitant 6,0 g de t-butylate de potassium. On agite la solution pendant 0,5 heure de plus à 20 C et on la verse alors sur un mélange de glace et d'acide chlorhydrique. On extrait la solution avec de l'éther. On lave la solution étherée avec de l'eau et on l'extrait avec une solution 2,5 N de NaOH. On acidifie la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique et l'on sépare le produit semi-sc!ide. Rendement 10,8 g (81%). Exemple 36 Acide 5-(3,4-dihvdroxy-6-chlorophénvl)-2,4- pentadiènoique A une solution contenant 0,54 g du produit cbtenu à l'exemple 35 dans 6 ml de dichlorométhane, on ajoute 6 ml d'une solution molaire de tr-ibrcmure de bore-dichiorométhane et l'on agite durant 24 heures à 200C. On évapore le solvant sous vide et l'on ajoute au résidu de l'acide chlorhydrique 2N. On filtre le produit et on le lave à l'eau. La recrista!lisation à partir d'isopropanol-eau fournit 0,22 g (46%) du produit désiré, P.F. 203 - 206 C. Exemple 37 3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)-1-(4-méthylphényl)- propane-2-ène-1-one 38. A une solution contenant 5,49 g de 3,4-dihy- droxy-5-nitrobenzaldéhyde et 5,37 g de 4'-méthylacé- tophénone dans 50 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute une quantité catalytique d'acide chlorhdyrique gazeux et l'on chauffe à reflux pendant 4,5 heures. On évapore le solvant sous vide et l'on recristallise le résidu à partir d'éther-éther de pétrole, rendement 1,85 g (21%), P.F. 184 - 186 C. Exemple 38 Acide 5-(3,4-diméthoxyphényl)5-cétopentanoique On ajoute graduellement tout en agitant et en refroidissant à 0 C une solution contenant 36 g de vératrol et 30 g d'anhydride glutarique dans 120 ml de nitrobenzène à un mélange de 72 g de chlorure d'aluminium anhydre et de 240 mi de nitrobenzène. On agite le mélange pendant 1 heure à 0 C et ensuite pendant 18 heures à 20 C. On ajoute de la glace et de l'acide chlorhydrique au mélange de réaction. On sécare la couche de nitrobenzène, on ajoute à celle-ci de l'acétate d'êthyle, suite à quoi le produit cristallise. Après filtration les cristaux sont lavés avec de l'acétate d'éthyle. Rendem.ent 42,3 g '64%. Exemple 39 Acide 5-(3,4-diméthoxyvhényl)-centanoique On chauffe à reflux pendant 1 heure un mélange contenant 37,6 g du produit obtenu à l'exem- ple 38 et 64 g de tournures de zinc (traitées avec une solution de HgCl2), 55 ml de toluène et 220 ml d'acide chlorhydrique concentré. On sépare la phase de toluène et on l'évapore sous vide. On fait cris- talliser le résidu à partir de toluène-éther de pétrole, rendement 11,5 g (32%). Exemple 40 Acide 5-(3,4-diméthoxy-6-nitrophényl)pentanoique On ajoute graduellement 15,0 g du produit décrit à l'exemple 39 à 75 ml d'acide nitrique (d = 1, 41) à 20 C. On agite le mélange pendant 20 minutes de plus. On ajoute de la glace-eau et l'on extrait la solution avec du dichlorométhane. On eva- pore le solvant sous vide, ce qui donne 14,0 g (79%) du produit désiré. Exemole 41 Acide 5-(3,4-dihydroxy-6-nitrophényl)pentancicue On chauffe à reflux pendant 10 heures une solution contenant 42,0 g du produit obtenu à i'exem- ple 40 dans 100 ml d'acide acétique et 150 mil d'acide bromhydrique à 48%. On ajoute 1 litre de solution saturée de Na2SO4 au mélange de réaction et on extrait à l'éther. On évapore le solvant sous vide et on * recristaliise le résidu à partir d'acétate d' é-:le- éther de pétrole. Rendement 7,9 g (19%), P.F. 111 - 114 C. Exeml!e 42 3-(3,4-dimésyloxy-5-nitrophényl)-l-phênylprop-2-ène- 1-one On chauffe pendant 1,5 heure à 1000C une solution contenant 2,0 g du produit décrit à l'exemple 2 et 5 ml de chlorure de mésyle dans 20 ml de N-méthyl- pyrrolidone. Après refroidissement on ajoute de l'eau et extrait la solution à l'éther. On évapore le solvant 2607493 sous vide et l'on fait cristalliser le résidu à partir de 1-propanol. Rendement 0,14 g, P.F. 181 - 184 C. Exemple 43 N-l-adamantyl)-3,4-diacétoxy-5-nitrobenzamide On chauffe pendant 1 heure à 80 C une solu- tion contenant 0,85 g d'acide 3,4-diacétoxy-5-nitro- benzoique et 0,32 ml de chlorure de thionyle et une quantité catalytique de N,N-diméthylformamide dans ml de toluène. On évapore le solvant sous vide et l'on dissout le résidu dans 5 ml de dichlorométhane, on ajoute celui-ci à un mélange contenant 0,56 g de chlorhydrate de i-aminoadamantane et 0,94 mi de tridthy- lamine dans 10 mI de dichlorométhane, puis on agite pendant 15 minutes à 0:C et ensuite pendant 15 minutes à 20 C- On ajoute de l'eau au mélange de réaction et l'on sépare la phase de dichlorométhane. On évapore le solvant sous vide, ce qui donne une huile jaune visqueuse 1,2 g (100%) Exemtle 44 N-'l-adamantyl)-3,4-dihvdroxy-5-nitrobenzamide On chauffe à reflux pendant 3 heures une solution contenant 1,2 g du produit obtenu à l'exem- ple 43 et une quantité catalytique d'acide sulfurique dans 10 ml de méthanol. On ajoute 20 ml d'eau et au refroidissement il y a cristallisation de 0,85 g (89,5%) du produit désiré, P.F. 207 - 208:C. Exemple 45 4-cyclchexylcarbonyl-l-(3,4-diacétoxy-5-nitrobenzoyl)- pipéridine /Y 2607493 On reproduit le mode opératoire décrit à l'exemple 43 en utilisant 0,58 g de cyclohexylcarbonyl- pipéridine et 0,38 ml de 2,6-lutidine au lieu du chlorhydrate de 1aminoadamantane et respectivement de triéthylamine. Rendement 1,2 g (87%) d'une huile jaune visqueuse. Exemple 46 4-cyclohexylcarbonyl-l-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)- pipéridine On reproduit le mode opératoire de l'exemple 44 en utilisant 1, 2 g du produit obtenu à l'exemple 45. Rendement 0,5 g (50%), P.F. 155 - 165 C. Exempie 47 N-benzyl-3,4-diacétoxy-5-nitrobenzamide On convertit 0,75 g d'acide 3,4-diacétoxy- 5-nitrobenziciue en le chlorure d'acide correspondant comme décrit à l'exemple 43. On le dissout dans 5 ml de dichlorométhane et l'ajoute à une solution ccnte- nant 0,27 m' de benzylamine et 0,5 ml de 2,5-lutidie dans 7 mil de dichlorométhane. Rendement 0,95 g (96%) d'une huile visqueuse. Exemple 48 N-benzyl-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzamide On reproduit le mode opératoire décrit à l'exemple 44 en utilisant 0,95 g du produit obtenu à l'exemple 47. Rendement 0,5 g (68%), P.F. 185 - 189 C. Exemple 49 N-(l-adamantyl)-3,4-cyclohexylidènedioxy-6-nitro- benzamide On convertit 2 g de 3,4-cyclohexylidènedioxy- 6-nitrobenzoique en le chlorure d'acide correspon- dant comme décrit à l'exemple 43. On l'ajoute à une solution contenant 1, 1 g de i-aminoadamantane et 1,1 ml de triéthylamine dans 15 ml de dichlorométhane. Rendement 2,9 g (98%), huile visqueuse. ExemDle 50 N-(1-adamantyl)-3,4-dihydroxy-6-nitrobenzamide On chauffe pendant 15 minutes à 60VC une solution contenant 0,5 g du produit obtenu à l'exem- ple 49 et 0,09 ml d'acide méthane-sulfonique dans 8 ml d'acide formique à 98%. On évapore le solvant sous vide et l'on ajoute de l'eau au résidu. Rendement 0,35 g (88%), P.F. 250 - 255 C. Exemole 51 N-(4-morpholinoéthvl)-3,4-cyclohexylidènedioxy-6- nitrobenzamide On convertit 2,0 g d'acide 3,4-cyclohexy- lidènedioxy-6-nitrobenzoique en le chlorure d'acide correspondant comme décrit à l'exemple 43. On l'ajoute à une solution contenant 0,9 ml de 4(2-aminoéthyl) morpholine et 1,1 ml de triéthylamine dans 15 ml de dichlorométhane. Rendement 2,5 g (89%), huile visqueuse. 0 2607493 Exemple 52 Hydromésylate de N-(4-morpholinoéthyl)-3,4-dihydroxy- 6-nitrobenzamide On reproduit le mode opératoire décrit à l'exemple 50 en utilisant 1,95 g du produit obtenu à l'exemple 51. Rendement 0,8 g (40%), huile vis- queuse. Le spectre 1H-NMR concorde avec la structure prévue. Exemple 53 N-(l-adamantyl)-3,4-diacétoxy-5-chlorobenzamide On convertit 0,7 g d'acide 3,4-diactoxy- 5-chlorobenzoique en le chlorure d'acide correspon- dant et l'on reproduit le mode opératoire décrit à l'exemple 43. Rendement 1,0 g (95%), huile visqueuse. Exemole 54 N-(l-adamantyl)-3,4-dihydroxy-5-chlorobenzamide Cn désacétyle le produit de l'exempce 53 comme décrit à l'exemple 44. Rendement 0,6 c '78%), P.F. 244 - 247 C. Exemole 55 N-(l-adamantyl)-3,4-cyclohexylidènedioxy-6-chloro- benzamide On convertit 0,8 g d'acide 3,4-cyclohexyli- dènedioxy-6-chlorobenzoique en le chlorure d'acide correspondant et l'on reproduit le mode opératoire décrit à l'exemple 43. Rendement 1,0 g (83%), huile visqueuse. Exemple 56 N-(l-adamantyl)-3,4-dihydroxy-6-chlorobenzamide On traite 1,0 g du produit obtenu à l'exemple 55 avec de l'acide méthanesulfonique comme décrit à l'exemple 50. Rendement 0,65 g (81%), P.F. 225 - 230 C. Exemple 57 N-(1-adamantyl)-3,4-diacétoxy-5-cyanobenzamide On convertit 0,6 g d'acide 3,4-diacétoxy- -cyanobenzoique en le chlorure d'acide correscondant et l'on reproduit le mode opératoire décrit à l'exem- ple 43. Rendement 0,75 g (88%), huile visqueuse. Exemple 58 N-(l-adamantyl)-3,4-dihydroxy-5-cyanobenzamide On désacétyle 0,75 g du produit ci-dessus comme décrit à l'exemple 44. Rendement 0,5 g (89U, P.F. 253 - 255 C. ExemDle 59 3,4-dihydroxy-5-cyanobenzoate de!-butyle On sature d'acide chlorhydrique gazeux à O C une solution contenant 0,5 g d'acide 3,4-dihydroxy- 5-cyanobenzoique dans 10 ml de 1-butanol. On chauffe alors la solution pendant 3 heures à 100 C. On évapore le solvant sous vide et l'on ajoute du dichlorométhane au résidu. Les cristaux formés sont filtrés. Rendement 0,19 (30%), P.F. 135 - 140 C. Exemple 60 O$-(2-méthylpipéridyl)-3,4-diméthoxy-6-cyanopropio- nanilide On chauffe pendant 18 neures à 100 C un mélange contenant 2,68 g d'UJ-chloro-3,4-diméthoxy-6-cyano- propionanilide, 1,5 g de 2-méthylpipéridine, 1,4 g de CaO et une quantité catalytique d'iodure de potas- sium dans 15 ml de toluène. On filtre la solution, on la lave à l'eau et on l'évapore sous vide. On traite le résidu avec de l'éther de pétrole et l'on filtre. Rendement 2,79 g (84%), P.F. 126 - 127 C. Exemmle 61 (-)-(l-adaman.tylamino)-3,4-diméthoxy-6-cyanopropicna- nilide On chauffe tout en agitant pendant 6 heures à 100 C un mélange contenant 3,0 g d' Ut-chloro-3,4- diméthoxy-6-cyanopropionanilide, 2,3 g de ch!orhydrate de 1aminoadamantane, 4,6 g de carbonate de potassium et une quantité catalytique d'iodure de potassium dans 15 ml de toluène. On filtre la solution et l'cn. évapore le solvant sous vide. On ajoute de l'eau au résidu et l'on filtre le produit. Rendement 3,4 g (74%), P.F. 137 - 1400C. Exemple 62 1-(3,4-cyclohexylidènedioxy-6-nitrobenzoyl)-4-cyclo- hexylcarbonylpipéridine On convertit 0,5 g d'acide 3,4-cyclohexyli- dènedioxy-6-nitrobenzoique en le chlorure d'acide correspondant comme décrit à l'exemple 43. On l'ajoute à une solution contenant 0,35 g de 4-cyclohexylcarbo- 4' nylpipéridine et 0,2 g de triéthylamine dans 30 ml de dichlorométhane. Rendement 0,7 g (85%), P.F. 270eC. Exemple 63 1-(3,4-dihydroxy-6-nitrobenzyl)-4-cyclohexylcar- bonylpipéridine On traite 0,48 g du produit ci-dessus avec de l'acide méthane-sulfonique dans de l'acide formique comme décrit à l'exemple 50. Rendement 0,3 g (75%), P.F. 240 C. Exem.t!e 64 1-(3,4-cyclohexvlidènedioxy-6-nitrobenzovi)-4- (1-pipéridyl)-pipéridine On reproduit le mode opératoire décrit à l'exemple 62 en utilisant 0,3 g de 4-(!-oipéridyl) pipéridine au lieu de 4-cyclohexvlcarbonvlDipéridine. Rendement 0,57 g (74%), P.F. 200 C. ExemD!e 65 Cyclchexyl-4-, 1-(3, 4-cyclohexylidènedicxy-,--ntrc- benzovl)pipéridyl 7carbinol A une solution contenant 0,5 g du produit obtenu à l'exemple 62 et de 1,1 mi de NaOH 1N dans ml de méthanol on ajoute 0,1 g de borohydrure de sodium à la température ordinaire. On acidifie la solution avec de l'acide acétique et on extrait avec du dichlorométhane. On élimine le solvant sous pression réduite et on traitele résidu avec de l'éther de pétrole. Rendement 0,45 g (90%), P.F. 155:C. Exemple 66 Hydromésylate de l-(3,4-dihydroxy-6-nitrobenzoyl)- 4-(1-pipéridyl)pipéridine On traite 0,3 g du produit obtenu à l'exemple 64 avec de l'acide méthanesulfonique dans de l'acide formique comme décrit à l'exemple 50. Rendement 0,26 g (84%), P.F. 290 C. ExemDle 67 1-(3,4-diacétoxy-6-nitrobenzoyl)-4-cyclohexylcar- bonylpipéridine On chauffe à 40 C 0,5 g du produit obtenu à l'exemple 63 dans 10 ml d'anhydride acétique pendant 1 heure. On ajoute de la glaceeau et l'on filtre le produit. Rendement 0,5 g (87%), P.F. 160 - 165 C. Exemple 68 N-méthyl-N-propargyl-3,4-cyclohexylidènedicxy-6- nitrobenzamide On convertit 0,5 g d'acide 3,4-cvclc-exvyi- dènedioxy-6-nitrobenzolaue en le chlorure d'acide correspondant et on l'ajoute à une solution contenan- 0,12 g de méthylpropargylamine et 0,18 g de triéthy- lamine dans 20 ml de dichlorométhane. Rendement 0,3 g (50%), P.F. 50 - 550C. ExemDle 69 1-(3,4-diméthoxy-6-nitrobenzoyl)-4-cyclohexylcarbonyl- pipéridine On convertit 10,3 g d'acide 3,4-diméthoxy- 6-nitrobenzoique en le chlorure d'acide correspondant comme décrit à l'exemple 43. On l'ajoute à une solu- tion contenant 8,83 g de 4-cyclohexylcarbonylpipéri- dine et 4,58 g de triéthylamine dans 300 ml de dichlo- rométhane. Rendement 16,4 g (90%), P.F. 120 - 125 C. Exemple 70 1-(3,4-dihydroxy-6-nitrobenzoyl)-4-cyclohexylcarbo- nylpipéridine On agite durant une nuit à 20 C une solution contenant 0,81 g du composé ci-dessus dans 12 ml de BBr3-CH2C12 1 molaire. On ajoute de l'eau et on filtre le produit. Rendement 0,5 g (67%), P.F. 240 C. Exemole 71 Cyclohexyl-4- 1--(3,4-diméthoxy-6-nitrobenzoyl) piperidyl_7carbinol On réduit 2,03 g du produit obtenu à l'exemple 69 avec du borohydrure de sodium comme décrit à l'exemple 65. Rendement 1,89 g (93%), P.F. 145 - 1500 C. ExemDle 72 3-(3-éthoxycarbonylrméthylecarbamoyloxy-4-hydroxy- -nitrophényl)-l-phényiprop-2-ène-l-one On ajoute 1,5 g d'isocyanatoacézate d'éthyle à une solution contenant 0,54 g du produit obtenu à l'exemple 8 dans 10 ml de tétrahydrofuranne et l'on agite la solution durant 3 jours à 200C. On évapore le solvant sous pression réduite et l'on purifie le produit brut dans une colonne de silica gel en utilisant en tant qu'éluant du toluèrne-dioxanne- X^ 2607493 acide acétique (8:1:1). La cristallisation à partir d'acétone-éther de pétrole fournit 0,13 g (17%) du produit désiré, P.F. 155 - 158 C. Exemple 73 3-(3,4-méthylènedioxy-6-nitrophényl)-l-phénylprop- 2-ène-l-one On reproduit le mode opératoire décrit à l'exemple 8 en utilisant 1,95 g de 6-nitropipéro- nal et 2,10 g de 3',4',5'-triméthoxyacétophénone dans 30 mi de méthanol. Rendement 0,88 g (24%), P.F. 157 - 159 C. Exemmle 74 3-(4-hydroxy-3-méthoxy-5-nitrophényl)-'-(3,4,5-trimé- thcxyphényl)prop-2-ène-l-one On reproduit le mode opératoire décrit à l'exemple 8 en utilisant 2,0 g de 4-hydroxy-3- méthoxy-5-nitrcbenzaldéhyde et 2,1 g de 3',4',5'- triméthoxyacétophénone. Rendement 2,2 g f57%), P.F. 123 - 125:C. ExemDle 75 3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)-1-(2-carboxyphényl,) prop-2ène-l-one. On reproduit le mode opératoire décrit à l'exemple 8 en utilisant 1,83 g de 3,4-dihydroxy- -nitrobenzaldéhyde et 1,6' g de 2'-carboxyacétophé- none. Rendement 0,36 g (11%), P.F. 178 - 1800C. Exemple 76 3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)-1-(4-nitrophényl)- prop-2-ène-l-one On reproduit le mode opératoire décrit à l'exemple 8 en utilisant 1,83 g de 3,4-dihydroxy- -nitrobenzaldéhyde et 1,65 g de 4'-nitroacétophénone. Rendement 1,25 g (38%), P.F. 255 - 2560C. Exemple 77 3-(3-méthoxy-4-hydroxy-5-trifluorométhylphényl)-1- (3,4,5-triméthoxyphényl)prop-2-ène-1-one On reproduit le mode opératoire décrit à l'exemple 8 en utilisant 2,2 g de 3-méthoxy-4-hydroxy- -trifluorométhvlbenzaldéhyde et 2,1 g de 3',4',5'triméthoxyacétopnhénone. Rendement 2,6 g (61%), P.F. 190 - 192 C. ExemDle 78 4-(3,4-diméthoxy-5-méthylsulfonylphényl)-3-méthv'l- but-3-ène-2-one On reproduit le mode opératoire décrit à l'exemple 8 en utilisant 2,44 g de 3,4-diméthoxy- -méthylsulfonylbenzaldéhyde et 1,0 g de 2-butanone. Rendement 2,0 g (63%), huile visqueuse. Exemple 79 2,5-bis-(3,4-dihydroxy-5-nitrobenzvylidène)cyclo- pentanone On reproduit le mode opératoire décrit à l'exemple 8 en utilisant 5,0 g de 3,4-dihydroxy-5- nitrobenzaldéhyde et 2;0 g de cyclopentanone. Rendement 4,4 g (78%), P.F. 300CC (décomp.). Exemple 80 l-phényl-3-(3-stéaroyloxy-4-hydroxy-5-nitrophényl) prop-2-ène-l-one On agite et on chauffe pendant 18 heures à 90 C une solution contenant 2,0 g du produit obtenu à l'exemple 8 et 10,0 g de chlorure de stéaroyle dans 10 ml de dioxanne. Après refroidissement on ajoute de l'éther de pétrole et on filtre le produit. La recristallisation à oartir de dichlorométhane- éther de pétrole fournit 0,64 g (17%) du produit désiré, P.F. 112 - 1180C. Exemple 81 2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)acrylate d'éthyle On reproduit le mode opératoire décri a l'exemcle 4 en utilisant 1,0 g de 3,4-dihydroxy-5- nitrobenzaidéhyde, 0,9 g de cyanoacétate d'éthvle et 0,i5 g d'acétate d'amonium dans 10 mi d'é.hacl. Rendement 0,87 g (57%), P.F. 205-210 C. ExemDle 82 3-(3,4-dihydroxy-5-nitrobenzylidène)-4-cétopentancate de méthyle On sature d'acide chlorhydrique gazeux une solution contenant 1,83 g de 3,4-dihydroxy-5-nitro- benzaldéhvde et 1,1 g d'acide lévulinique dans 10 ml de méthanol. On chauffe à reflux le mélange pendant heures, apres quoi on ajoute de l'eau et l'on extrait la solution à l'éther. On évapore le solvant E 2607493 sous pression réduite et on fait cristalliser le résidu à partir d'étheréther de pétrole. Rendement 0,54 g (20%), P.F. 142 - 150 C. Exemple 83 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzylmalononitrile On ajoute 1,5 g de borohydrure de sodium à une suspension contenant 3,7 g du produit obtenu à l'exemple 5 dans 10 ml d'eau à la température ambiante. On agite la solution pendant 2 heures de plus, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique et on extrait avec de l'éther. On évapore le solvant sous vide et l'on fait cristalliser le résidu à nartr de méthanol-isopropanol. Rendement i,1 g (30%), P.F. 211 - 215 C. Exemple 84 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzylcyanoacétate d'éthyle On reproduit le mode opératoire décrit à l'exemple 83 en utilisant 2,7 8 g du prcduit obtenu à l'exemple 81. Rendement 0,98 g (35%), huile Saune visqueuse. ExemDle 85 l-phényl-3-(3-méthoxy-4-hydroxy-5-trifluorométhyi- phényl)prop-2-ène-l-one On reproduit le mode opératoire décrit à l'exemple 8 en utilisant 1,7 g de 3-méthoxy-4-hydroxy- -trifluorométhylbenzaldéhvde et 1,0 g d'acétophénone. Rendement 1,1 g (45%), P.F. 166 - 168 C. *D3 Exemple 86 l-phényl-3-(3,4-dihydroxy-5-trifluorométhylphényl)- prop-2-ène-l-one A une solution contenant 0,32 g du produit ci-dessus obtenu à l'exemple 85 dans 10 ml de dichlo- rométhane, on ajoute 3 ml de BBr3-CH2Cl2 1 molaire. On agite le mélange pendant 20 minutes à la températu- re ambiante, on acidifie avec 10 ml d'acide chlorhy- drique 2 N et l'on extrait avec du dichlorométhane. On évapore le solvant sous pression réduite et l'on fait cristalliser le résidu à partir d'acétone- dichlorométhane. Rendement 0,07 g (23%), P.F. 196 - 2010C. exemDle 87 3,4-dihydroxy-5-sulfonamidobenzaldéhyde On chauffe à reflux pendant 2 heures une solution contenant 1,89 g de 2,3-dihydroxybenzène- sulfonamide et 1,4 g d'hexaméthylène tétramine dans mI d'acide trifluoracétique. On évapore le solvant sous vide, on ajoute de l'eau au résidu et 'cn filtre le produit. Rendement 0,78 g (35%). Exemple 88 2-méthoxy-6-trifluorométhylphénol On refroidit à -78cC une solution contenant 160 ml de butyl-lithium 1,6 molaire dans de l'hexane, 300 ml de tétrahydrofuranne et 40 ml de N,N,N', N'- têtraméthyléthylène diamine et on ajoute tout en agitant 43,3 g de 3-trifluorométhylanisol en atmos- phère d'azote. On laisse revenir la solution jusqu'à la température ordinaire et on la refroidit alors de nouveau à -78 C après avoir ajouté 35 ml de borate de triméthyle. On chauffe la solution à 20 C et l'on ajoute 50 ml de solution d'ammoniaque concentrée. On évapore les solvants sous pression réduite et l'on ajoute au résidu 60 ml d'acide formique à 98 - 100%, puis 25 ml de peroxyde d'hydrogène à 35%. On extrait la solution avec de l'éther-éther de pétrole (1: 1). On sépare la phase organqiue et l'on extrait le pro- duit avec une solution 2,5 N de NaOH. On acidifie la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique et l'on extrait le produit dans du dichlorométhane. On élimine le solvant en grande partie sous vide, après quoi on ajoute de l'éther de pétrole. On filtre le produit cristallin, rendement 8,5 g (18%), P.F. 51 - 53 C. Exemrle 89 4-hydroxy-3-méthcxy-5-trifluorométhvlbenza!déhvde On chauffe à reflux pendant 1 heure une solu- tion contenant 1,9 g de 2-méthoxy-6-trifluorciéthyl- phénol et 1,4 g d'hexaméthvyène têtramine dans 20 ml d'acide trifluoracétique. On élimine le solvant seous pression réduite, on ajoute 50 mi d'acide chlorhydri- que I N au résidu et l'on extrait la solution avec du dichlorométhane. On évapore la majeure partie du solvant sous vide et l'on ajoute de l'éther de pétrole, suite à quoi le produit cristallise. Rende- ment 0,7 g (32%), P.F. 151 - 152 C. - Exemple 90 3,4-diméthoxy-5-cyanobenzaldéhyde On chauffe à reflux pendant 2 heures un mé- lange contenant 2,5 g de 3,4-diméthoxy-5-bromobenzal- déhyde et 1,0 g de cyanure cuivreux dans de la N- méthylpyrrolidone. On ajoute de l'eau et l'on extrait la solution avec du dichlorométhane. On évapore le solvant sous vide. Rendement 1,55 g (81%), P.F. 109 - 112 C. Exemple 91 3,4-dihydroxy-5-cyanobenzaldéhyde On agite pendant 4 heures à la température ordinaire sous azote une solution contenant 0,96 g du produit ci-dessus dans 15 ml de solution BBr3-CH2C12 1 molaire. On ajoute 15 ml d'acide chlo- rhydrique 1 N et l'on sépare la phase de dichloromé- thane. On évapore le solvant sous vide. Rendement 0,61 g (75%), P.F. 210 - 215 C. Exemple 92 1,2-diméthoxy-3-méthylsulfonylbenzène A une solution contenant 3,68 g de 2,3-dimé- thoxythioanisol dans 50 ml de dichlorométhane, on ajoute 3,6 g d'acide 3chloroperoxybenzoique tout en agitant. On poursuit l'agitation pendant 18 heures de plus à la température ambiante. On ajoute 30 ml de solution de NaOH 1 N, on sépare la phase de dichlorométhane et l'on évapore le solvant sous vide. Rendement 4,51 g (91%), huile visqueuse. Exemple 93 3,4-diméthoxy-5-méthylsulfonylbenzaldéhyde On reproduit le mode opératoire décrit à l'exemple 80 en utilisant 2,16 g de 2,3-diméthoxy- 3-méthylsulfonylbenzéne et 1,4 g d'hexaméthylène tétramine. Rendement 0,97 g (45%), huile visqueuse. Exemple 94 3,4-dihydroxy-5-méthylsulfonylbenzaldéhyde On chauffe à reflux pendant 8 heures une solution contenant 0,5 g du produit ci-dessus et ml d'acide bromhydrique à 48% dans 5 ml d'acide acétique. On ajoute de l'eau et l'on extrait la solu- tion avec du dichlorométhane. On évapore le solvant sous vide. Rendement 0,3 g (68%), huile visqueuse. ExemDle 95 3,4-dihydroxy-5-cyanobenzaldéhyde On chauffe à reflux pendant 1,5 heure une solution contenant 1,35 g de 2,3-dihydroxybenzonitrile et 1, 4 g d'hexaméthylène tétramine dans 20 ml d'acide trifluoracètique. On ajoute de l'eau et on filtre le produit. Rendement 0,9 g (55%), P.F. 211 - 215 C. ExemDle 96 3-(3,4-dihydrcx-y-5-trif-luorométhylphényl)-l-phényl- Frop-2-ène-l-or.e. On reproduit le mode opératoire décrit à l'exemple 8 en utilisant 2,06 g de 3,4-dihydroxy- -trifluorométhylbenzaldéhyde et 1,20 g d'acétophé- none. Rendement 2,19 g (71%), P.F. 196 - 210:C. Exemple 97 3,4-dihydroxy-5-trifluorométhylbenzaldéhyde On agite pendant 2 heures à la température ordinaire une solution contenant 2,2 g de 4-hydroxy-3méthoxy-5-trifluorométhylbenzaldéhyde dans 65 ml de BBr3 1 fois molaire dans du dichloro- méthane. On ajoute de l'acide chlorhydrique et l'on sépare la phase organique. On évapore le solvant sous vide. Rendement 1,4 g (68%), P.F. 188 - 192 C. Exemple 98 2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)acrylamide On chauffe à reflux pendant une nuit une solution contenant 1,3 g de 3,4-dihydroxy-5-nitroben- zaldéhyde, 0,73 g de cyanoacétamide et une quantité catalytique d'acétate de pipéridine dans 40 ml d'étha- nol sec. On évapore le solvant sous vide et l'on recristallise le résidu à partir d'eau-DMF. Rendement 0,84 g (48%), P.F. 296 - 298 C. Exemmle 99 N,N-diméthyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxv-5-nitrophénvl) acrvyamide On chauffe à reflux durant une nuit une solution contenant 1,83 g de 3,4-dihydroxy-5-nitrc- benzaldéhyde, 1,2 g de N,N-diméthylcyanoacétamide et une quantité catalytique d'acétate de pipéridine dans 40 ml d'éthanol sec. Rendement 1, 1 g (40%), P.F. 183 - 185 C. Exemple 100 N,N-diéthyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophênyl)- acrylamide On reproduit le mode opératoire décrit à l'exemple 99 en utilisant 1,83 g de 3,4-dihydroxy- 5-nitrobenzaldéhyde et 1,5 g de N,N-diéthylcyano- acétamide. Rendement 2,23 g (73%), P.F. 153 - 156 C. Exemple 101 N-isopropyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)- acrylamide On reproduit le mode opératoire décrit à l'exemple 99 en utilisant 1,83 g de 3,4-dihydroxy- -nitrobenzaldéhyde et 1,3 g de N-isopropylcyano- acétamide. Rendement 1,46 g (50%), P.F. 243 - 245:C. ExemDle 102 N'-méthyl-N"-E 2-cvano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)- acryljpipérazine On reproduit le mode opératoire décrit à l'exemple 99 en utilisant 1,83 g de 3,4-dihydrcxy- -nitrobenzaldéhyde et 1,7 g de N'-méthyl-N"-cvano- acétylpipérazine. Rendement 2,16 g (65%), P.F. 265 C (décomp.). Exemmle 103 3-(3,4-dihydroxy-5-trifluorométhylbenzy'idène)- 2,4-Dentane dione On reproduit le mode opératoire décrit à l'exemple 7 en utilisant 2,06 g de 3,4-dihvydrcxy-5- trifluorométhyl-benzaldéhyde et 1,00 g de 2,4-centane dione. Rendement 1,39 g (45%), P.F. 198 - 205 C. Exemple 104 Alcool 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzylique A une solution contenant 6,0 g de borohy- drure de sodium dans 50 ml d'eau on ajoute B3 2607493 graduellement tout en agitant à la température ordi- naire 9,15 g de 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldéhyde. On continue à agiter le mélange pendant 1 heure, lequel est acidifié avec de l'acide chlorhydrique. On filtre la solution pour éliminer les impuretés goudronneuses et on l'extrait quatre fois avec de l'éther. On sèche l'extrait étheré sur du sulfate de sodium anhydre, on le filtre et le concentre à un volume d'environ 100 ml. On filtre le solide cristallin. Rendement 6,0 g (65%), P.F. 100 C (déccmp.). Exemple 105 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzyl-2-méthoxyéthyl-ézher On chauffe à reflux pendant 1 heure une solu- tion de 1,0 g d'alcool 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzy- lique dans 5,0 ml de 2-méthoxyéthanol. On évapore le solvant sous vide et l'on triture le résidu avec de l'isopropanol. Rendement 0,4 g (30%), P.F. 154 - 157 C. Exemple 106 Acide 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzy!thioacétique On agite pendant 1,5 heure à 120 C une solu- tion contenant 1,0 g d'alcool 3,4-dihydroxy-5-nitro- benzylique dans 5,0 g d'acide thioglycolique. On ajoute 25 ml d'eau, on filtre le produit et on le lave avec de l'eau. Rendement 0,25 g (19%),P.F. 91 - 93 C. > 2607493 Exemple 107 2-(3,4-dihydroxy-5-nitrobenzyl)pyrrol On chauffe pendant 5 heures à 100 C une solu- tion contenant 1,0 g d'alcool 3,4-dihydroxy-5-nitro- benzylique et 5,0 ml de pyrrol dans 3,0 ml de dioxan- ne. On ajoute de l'eau et on extrait la solution avec du dichlorométhane. On évapore le solvant et l'on purifie le résidu dans une colonne de silica gel en utilisant comme éluant du toluène-acide acéti- que-dioxanne (18:1:1). Rendement 0,42 g (33%), P.F. - 118 C. Exemole 108 2-cyano-3-(3,4-dihydrcxy-5-nitrophênvl)propanol A une solution contenant 0,85 g de 2-cyanc- 3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)-acrylate d'éthyle (exemple 81) dans 70 ml d'éthanol sec on ajoute graduellement 0,3 g de borohydrure de sodium. On agite la solution pendant 0,5 heure à la température ordinaire, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On éva-cre le solvant, ce qui donne 0,55 g (75%) de cristaux jaunes, P.F. 149 - 152 C. Exemple 109 3-nitrocatéchoi A une solution contenant 2,5 g de catéchol dans 125 ml d'éther on ajoute graduellement 1,0 ml d'acide nitrique concentré (d = 1, 52). On agite la solution pendant une nuit à la température ordinaire et on la lave avec de l'eau. On évapore le solvant et on traite le résidu avec de l'éther de pétrole bouillant (P.Eb. 60-80 C). On filtre le 4nitrocatéchol insoluble et l'on concentre le filtrat sous vide. Après refroidissement on filtre le 3-nitrocatéchol. Rendement 0,85 g (24%), P.F. 82 - 85 C. Exemple 110 3,5-dinitrocatéchol A une solution contenant 50,0 g de diacétate de catéchol dans 250 ml d'acide acétique on ajoute graduellement à 500C 125 ml d'acide nitrique (d = 1,42). On agite la solution pendant 1,5 heure de plus à 50 C et on la verse ensuite sur de la glace concassée. On filtre le produit, on le lave avec de l'eau et on le dissout dans 500 ml de méthanol contenant 1,0 ml d'acide sulfurique concentré. Cn chauffe la solution à reflux,Dendant 2,5 heures. On sépare en grande partie le méthanol par distil!a- tion et l'on ajoute 100 ml d'eau. On évapore le res- tant du méthaneol sous vide, suite à quoi le prcduit cristallise. Rencement 20,9 g (40,5%), P.F. 168 - C. Exem le 111 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldéhvde On chauffe à reflux pendant 20 heures une solution contenant 8,0 kg de 5-nitrcvanilline et 8,7 kg d'acide acétique dans 35 kg d'acide bromhydri- que concentré. On ajoute 0,6 kg de charbon et on filtre le mélange. On ajoute 32 kg d'eau tout en agitant et l'on refroidit la solution à -10 C, en poursuivant ensuite l'agitation pendant 2 heures de plus. On filtre le produit cristallin et on le lave avec de l'eau. Rendement 5,66 kg (80 %), 62 2607493 P.F. 135 - 137 C. Exemple 112 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzonitrile On chauffe à reflux pendant 1 heure une solution contenant 0,92 g de 3,4-dihydroxy-5-nitro- benzaldéhyde et 0,49 g de chlorhydrate d'hydroxy- lamine dans 5,0 ml d'acide formique. On ajoute 50 mi d'eau, on filtre le produit et on le lave avec de l'eau. Rendement 0,3 g (33%), P.F. 175 - 178 C. Exemmle 113 4-chloro-6-nitrocatéchol On chauffe à reflux pendant 2 heures un mélan- ge contenant 1,0 g de 4-chloro-3-méthoxy-6-nitrophéncl dans 20 mi d'acide bromhydrique concentré. Après refroidissement on filtre le produit et on le lave avec de l'eau. Rendement 0,6 g (65%), P.F. 108 - iliC. ExemDle 114 4,5-dihydroxyisophtalaldéhyde A une suspension contenant 1,8 g de 4-hydroxy-5-méthoxy-isophtalaldéhyde dans 20 ml de dichlorométhane on ajoute 35 ml de BBr3 1 fois molaire dans du dichlorométhane. On laisse reposer le mélange durant une nuit à la température ambiante et on le verse sur de la glace-eau. On évapore le dichloro- méthane sous vide. Après refroidissement on filtre le produit et le lave avec de l'eau. Rendement 0,94 g (57%), P.F. 192 - 195 C. 63_ 2607493 ExemDle 115 Acide 3,4-dihydroxy-5-cyanobenzoique A une solution contenant 2,3 g d'acide 4-acétoxy-3-cyano-5-méthoxybenzoique dans 10 ml de dichlorométhane on ajoute 40 ml de solution molaire BBr3 dans du dichlorométhane. On agite le mélange durant une nuit à la température ambiante. On évapore le solvant sous vide et on ajoute au résidu de la glace-eau. On filtre le produit et on le lave avec de l'eau. Rendement 1,25 g (74%), P.F. 269 - 27!C. Exemple 116 Bromhydrate de 3,4-dihydroxy-5-nitrophény1alanine On chauffe à reflux pendant 2 heures une solution contenant 1,2 g d'hydrosulfate de 4-hydroxy- 3-méthoxy-5-nitrophénylalanine dans 10 ml d'acide bromhvdricue concentré. On concentre la solution sous vide-et on laisse reposer durant une nuit en réfrigérateur. On filtre le produit, on le lave avec de l'acide brcmhydrique, puis on le sèche. Rendement 0,25 g, P.F. 170 C (décomp.). Exemole 117 On chauffe à reflux pendant 16 heures une solution contenant 0,83 g de 3,5-diformylcatéchol et 0,90 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 30 mIl d'acide formique. On évapore l'acide formique sous vide et l'on ajoute de l'eau au résidu. On extrait la solution avec de l'éther. On évapore le solvant et l'on cristallise le résidu à partir d'éthanol- eau. Rendement 0,28 g (43%), P.F. 300 C (décomp.). Exemple 118 N,N-diéthyl-5-chloro-2,3-dihydroxybenzènesulfonamide A une solution contenant 0,7 g de N,N-diéthyl- 5-chloro-3,4-diméthoxybenzènesulfonamide dans 10 ml de dichlorométhane on ajoute 9,0 ml d'une solution molaire de BBr3 dans du dichlorométhane. On agite la solution pendant une nuit à la température ordi- naire. On ajoute de l'eau et de l'acide chlorhdyrique et l'on extrait le mélange avec du dichlorométhane. On évapore le solvant. Rendement 0,3 g (47%), P.F. 62 - 64 C. ExemDle 119 4-chloro-6-méthylsulfonylcatêchol On reproduit le mode opératoire décrit à l'exemple 118 en utilisant du 4-chloro-2-méthoxy- 6-méthylsulfonylphénol. Rendement 50%, P.F. 142 - l45 C. Exemole 120 4-nitrc-6-méthyisulfonylcatéchol On reproduit le mode opératoire décrit à l'exemple 118 en utilisant du 2-mêthoxy-4-nitro-6- méthylsulfonylphénol. Rendement 21%, P.F. 221 - 224 C. ExemDle 121 3,4-dihydroxy-5-méthylsulfonylbenzaldéhyde On reproduit le mode opératoire décrit à l'exemple 118 en utilisant de la 4-hydroxy-3-méthoxy- -méthylsulfonylbenzaldéhyde. Rendement 17%, P.F. 169 - 171 C Cs, 2607493 Exemple 122 N-(3-hydroxypropyl)-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzamide On reproduit les modes opératoires décrits aux exemples 43 et 44 en utilisant de l'acide 3,4- diacétoxy-5-nitrobenzoique et du 3-aminopropane-l1-ol. Rendement 85%, P.F. 160 - 163 C. Exemple 123 2-cvano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl) acrylate de néopentyle On reproduit le mode opératoire décrit à l'exemple 4 en utilisant de la 3,4-dihydroxy-5-nitro- benza!déhyde et du cyanacétate de néopentyle. Rendement 67%, P.F. 173 - 179 C. Exemple 124 N-(3-hvdroxypropyl)-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitro- phényl)acrylamide On reproduit le mode opératoire décrit à l'exemple 99 en utilisant de la N-(3-hydroxvprocyv)- cyanacétamide et de la 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzal- déhyde. Rendement 52%, P.F. 223 - 228 C. ExemDle 125 2,3-dihydroxy-5-nitrobenzonitrile On reproduit le mode opératoire décrit à l'exemple 118 en utilisant du 2-hydroxy-3-méthoxy- -nitrobenzonitrile. Rendement 45%. Exemple 126 3,5-dicyanocatéchol A une solution contenant du 2,4-dicyano- 6-méthoxyphénol dans 20 ml de dichlorométhane on ajoute 20 ml d'une solution 1 molaire de BBr3. On agite la solution durant une nuit à la température ambiante. On ajoute de l'eau et de l'acide chiorhydri- que et on extrait le mélange avec du dichlorométhane. * On évapore le solvant. Rendement 0,8 g (50%), P.F. 300 C (décomp.). Exemple 127 1,2-diacétoxy-3,5-dinitrobenzène On ajoute une quantité catalytique d'acide sulfurique concentré à une solution contenant 2,0 g de 3,5dinitrocatéchol dans 15 ml d'anhydride acétique et l'on mélange la solution pendant 1/2 heure à 50 - 60 C. On ajoute de la glace-eau au mélange de réac- tion et l'on mélange la solution à 0 C, suite à quoi le produit cristallise. On filtre le produit, on le lave avec de l'eau et on le sèche. Rendement 2,75 g (97%), P.F. 115 - 1170C. Exemple 128 1,2-dipropionyloxy-3,5-dinitrobenzène On reproduit le mode opératoire de l'exemple 127 en utilisant de l'anhydride propionique au lieu d'anhydride acétique. Rendement 2,8 g (90%), P.F. 72 - 73 C. Exemple 129 1,2-dibutyryloxy-3,5-dinitrobenzène On reproduit le mode opératoire décrit à l'exemple 127 en utilisant de l'anhydride butyrique au lieu d'anhydride acétique. Rendement 70%, P.F. - 60 C. Exemple 130 2-butyryloxy-4,6-dinitrophénol On ajoute tout en agitant et en refroidis- sant 8,7 ml d'acide nitrique (d =1,42) à une solution contenant 2,4 g de dibutyrate de catéchcl dans 25 ml d'acide acétique. On agite la solution pendant 1/2 heure de plus et l'on y ajoute de la glace-eau. On filtre le produit et on le lave avec de l'eau. Rendement 1,85 g (53%), P.F. 65 - 70 C. Exemmle 131 2-pivaloylcxy-4,6-dinitrophénol On ajoute tout en agitant et en refrocidissant (à 20 - 25 C) 6,7 ml d'acide nitrique (d= 1,42) à une solution contenant 1,94 g de monopivalate de catéchol dans 20 ml d'acide acétique. On agite la solution pendant 1/2 heure à 50 C. On ajoute de la glace-eau, on filtre le produit et on le lave avec de l'eau. Rendement 1,75 g (62,5%), P.F. 132 - 135 C. Exemple 132 2-benzoyloxy-4,6-dinitrophénol On fait bouillir pendant 4 heures à 100 C un mélange contenant 2,0 g de 3,5-dinitrocatéchol dans 5 ml de chlorure de benzoyle. Après refroidisse- ment on ajoute de l'éther de pétrole (P.Eb. 40 C), on filtre le produit et on le lave avec de l'éther de pétrole. On fait cristalliser le produit brut à partir d'éthanol. Rendement 2,5 g (82%), P.F. 150 - 1520C. Exemple 133 3-(4-hydroxy-5-nitro-3-pivaloyloxybenzylidène)-2,4- pentane dione On chauffe pendant 4 heures à 1000C un mélange contenant 2, 0 g du produit obtenu selon l'exemple 7 dans 5 ml de chlorure de pivaloyle. On chasse l'excès de chlorure de pivaloyle sous pression réduite et l'on ajoute de l'éther au résidu. On filtre le produit et on le lave avec de l'éther. Rendement 1,41 g (58%), P.F. 143 - 1450C. ExemDle 134 2-(2,6-diméthylbenzoyloxy)-4,6-dinitrophénol On chauffe pendant 20 heures à i00:C un mélange contenant 2,0 g de 3,5dinitrocatéchcl --ans 5 ml de chlorure de 2,6-diméthylbenzoyle. On élimine l'excès de chlorure de 2,6-diméthylbenzoyle sous vide poussé. On purifie le résidu dans une colonne de silica gel. Rendement 1,5 g (45%), huilejaune visqueuse, que l'on fait cristalliser à partir d'éther de pétrole, P.F. 163 - 165 C. Exemple 135 2-(2,6-diméthoxybenzoyloxy)-4,6-dinitrophénol On reproduit le mode opératoire de l'exemple 134 en utilisant du chlorure de 2,6-diméthoxybenzoyle. Rendement 1,3 g (36%), P.F. 217 è'218 C. Exemple 136 2-(1-méthylcyclohexylcarbonyloxy)-4,6-dinitrophénol On reproduit le mode opératoire de l'exemple 134 en utilisant du chlorure d'acide 1-méthylcyclo- hexylcarboxylique. Rendement 1,6 g (49%), huile jaune visqueuse. ExemDle 137 1,2-bis(2,6-diméthylbenzoyloxy)-3,5-dinitrobenzène On reproduit le mode opératoire de l'exemple 134 en utilisant une température de 134 C. On fait cristalliser le produit à partir d'éthanol à 50%. P.F. 175 - 178 C. Rendement 60%. Exemmle 138 1,2-bis(3-éthoxycarbonylpropionyloxy)-3,5-dinitroben- zène On chauffe pendant 3 heures à CO0C un.e sclu- tion contenant 1 g de 3,5-dinitrocatéchol dans 2,5 m1 de chlorure d'ester éthylique d'acide succinique. On purifie le produit en colonne de silica gel. P.F. 60 - 63 C. Dans le présent mémoire les termes catéchine ou catéchol doivent s'entendre dans le sens de pyrc- catéchine ou pyrocatéchol pour désigner les dérivés d'orthodihydroxybenzène. -2607493 REVENDICATIONS 1. Dérivés de pyrocatéchol pharmacologiquement actifs, de formule I: x R100 R20- R3I X dans laquelle R1 et R 2 représentent indépendamment de l'hydrogène, un alcoyle, acyle ou aroyle éventuellement substitué, alcoylsulfonyle ou alcoylcarbamoyle inférieur, ou bien, pris ensemble, ils forment un alcoylidène inférieur ou cycloalcoylidène, X représente un substituant électronégatif tel que de l'halogène, nitro, cyano, alcoylsulfonyle inférieur, aldéhyde, carboxyle, sulfonamido ou trifluorométhyle et R3 représente de l'hydrogène, halogène, alcoyle substitué, hydroxyalcoyle, amino éventuellement substitué, cyano, nitro, trifluorométhyle, alcoylsulfonyle inférieur, sulfonamide, aldéhyde, alcoylcarbonyle, aralcoylidènecarbonyle ou carboxyle, ou bien un groupe choisi parmi R4 au -CH=C-R5 ou -CH2-CW-R5 dans laquelle R4 représente de l'hydrogène, alcoyle, amino, cyano, carboxyle ou acyle et R5 représente de l'hydrogène, amino, cyano, carboxyle, alcoxycarbonyle, carboxyalcényle, nitro, acyle, hydroxyalcoyle, carboxylalcoyle ou un groupe éventuellement substitué choisi parmi carboxamido, carbamoyle, aroyle ou hétéroaroyle, ou bien R4 et R5 forment ensemble un noyau de cycloalcanone substituable pouvant comporter cinq à sept chaînons: -(CO) (CH2) -COR n m o n est 0-1 et m est 0-7 tandis que R représente un hydroxy, alcoyle, carboxyalcoyle, alcène éventuellement substitué, alcoxy ou amino éventuellement substitué; R8 -CON R9 o R8 et R9 représentent indépendamment de l'hydrogène ou un des groupes éventuellement substitués alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, aralcoyle, ou bien ils forment ensemble un groupe pipéridyle éventuellement substitué; -NH-CO-R1 o R10 représente un groupe alcoyle substitué. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé est du 3,4-dihydroxy-5-nitro-LAJ WJ-dicyanostyrène. 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé est de la 4-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)- 3-méthylbut-3-ène-2-one. 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé est de la 3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)-l-(3,4,5- triméthoxyphényi.)-prop-2-ène-l-one. 5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé est de la 3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)-l-phénylprop-2-ène- 1-one. 6. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé est de la N-méthyl-N-propargylamide d'acide 5-(3,4-dihydroxy- -nitrophényl)pentanoique. _ 7. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé est du 4-(3,4-dihvdroxy- -nitrophényl)-3-méthylbut-3-ène-2-ol. 8. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé est de la N-(l-adamantyl)-amide d'acide 5-(3,4-dihvdroxv--5- nitroprérnyl)pentanoique. 9. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé est de la N-isopropylamide d'acide 5-(3, 4-dihydroxy-5-nitrophénvl) -pentanoique. 10. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé est de l'acide 4hydroxy-3-méthoxy-5-nitrocinnamique. 11. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé est de l'acide h3. -(3,4-dihydroxy-5nitrophényl)pentanoique. 12. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé est de la 2,5-bis- (3,4-dihydroxy-5-nitrobenzylidène)-cyclopentanone. 13. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé est du 2-propionyloxy-6nitrophénol. 14. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé est du 1,2-diacétox -3,5-dinitrobenzène. 15. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé est de la 3,4 -dihydroxy-5 -nitroacétophénone. 16. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé est de la 3,4-dihydroxv-5-nitrobenzaldéhyde. 17. Composé selon la revendication 1, caraczerisé en ce que le composé est du 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzonitrile. 18. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé est du 4-chloro- 6-nitrocatéchol. 19. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé est du 1,2-dipropionyloxy-3,5-dinitrobenzène. 20. Composé selon la revendication 1, %. caractérisé en ce que le composé est du 2-pivaloyloxy-4,6- dinitrophénol. 21. Procédé de préparation de nouveaux dérivés de pyrocatéchol pharmacologiquement actifs, de formule: R10 R20 Q R3 I x dans laquelle R 1 et R 2 représentent indépendamment de l'hydrogène, un alcoyle, acyle ou aroyle éventuellement substitué, alcoylsulfonyle ou aleoylcarbamoyle inférieur ou bien, pris ensemble, forment un alcoylidène inférieur ou cycloalcoylidène, X représente un substituant électronégatif tel que de l'halogène, nitro, cyano, alcoylsulfonyle inférieur, aldéhyde, carboxyle, sulfonamido ou trifluorométhyle et R3 représente de l'hydrogène, halogène, alcoyle substitué, hydroxyalcoyle, amino éventuellement substitué, cyano, nitro, trifluorométhyle, alcoylsulfonyle inférieur, sulfonamide, aldéhyde, alcoylcarbonyle, aralcoylidènecarbonyle ou carboxyle, ou bien un groupe choisi parmi R4 R 4 -CH=C-R5 ou -CH2-CH-R5 dans laquelle R4 représente de l'hydrogène, alcoyle, amino, cyano, carboxyle ou acyle et R5 représente de l'hydrogène, amino, cyano, carboxyle, alcoxycarbonyle, carboxyalcényle, nitro, acyle, hydroxyalcoyle, carboxyalcoyle ou un groupe éventuellement substitué choisi parmi carboxamido, carbamnoyle, aroyle ou hétéroaroyle; ou bien R4 et R5 forment ensemble un noyau de cycloalcanone substituable pouvant comporter cinq à sept chaînons - (CO) (CH2) -COR n 2 m o n est 0-1 et m est 0-7 et R représente un hydroxy, alcoyle, carboxyalcoyle, alcène éventuellement substitué, alcoxy ou amino éventuellement substitué; R / R8 -CON R8 o R8 et R9 indépendamment représentent de l'hydrogène ou un des groupes éventuellement substitués alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, aralcoyle, ou forment ensemble un groupe pipéridyle éventuellement substitué: -NH-CO-Ro10 o R10 représente un groupe alcoyle substitué; caractérisé en ce que le procédé comprend une réaction de condensation catalysée avec un acide ou une base d'un composé de formule II: R10O RlO CHO I X dans laquelle R 1,R 2 et X sont comme défini plus haut, avec un composé de formule III CH2-R5 III ayant un groupe méthyle ou méthylène actif et dans laquelle R4 et R5 sont tels que définis plus haut, pour obtenir les composés de formule I a: Ro>R4 RO 0 CH=C-R5 Ia X dans laquelle les substituants sont tels que définis plus haut et dont la double liaison peut éventuel lement être réduite en une liaison simple; ou une cétone de formule IV R10 YI-V 2R20 \R20 CO-CH2-R6 X x dans laquelle R1, R2 et X sont tels que définis plus haut et R6 est de l'hydrogène ou un alcoyle, est condensée avec une aldéhyde de formule V C_ 0 R7 OH V OHC Q V R7 R7 dans laquelleR7 représente de l'hydrogène, alcoyle, alcoxy ou dialcoylamino pour obtenir des composés de formule ib 772 = 2607493 R10 R 7 Ib R20- CO-C ---CHR7 X R7 dans laquelle R1, R2, X, R6 et R7 sont tels que définis plus haut; ou un composé de formule (VI) R10 R20- 13 VI dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis plus haut, est mis à réagir avec un anhydride d'acide cyclique de formule VII 0 s (CH2)M VII CO/ dans laquelle m est 1-7, ou avec un chlorure d'ester d'acide dicarboxylique de formule VIII: Hal-(CO)n-(CH2)mCOR VIII dans laquelle m est 0-7 et n est 0-1 et R est tel que défini plus haut et Hal est un atome d'halogène, pour obtenir les composés de formule IX R10 R2O-Y (CO) n(CH2)mCOR IX dans laquelle le noyau aromatique sera substitué avec le groupe X pour donner-des composés de formule Ic RjO R20 (CO)n(CH2)m-COR c X ces composés pouvant être réduits pour donner des composés de formule Id: R10O R20- (CH2)n(CH2)m-COR X ou en faisant réagir un composé de formule X R1 R20-/ COY x X x dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis plus haut et Y représente de l'halogène ou un autre groupe activé, avec une amine de formule XI R -NH / XI R9 dans laquelle R8 et R9 sont tels que définis plus haut, pour obtenir des composés de formule Ie: R10 / R8 R20 Q CON/ le R9 X dans laquelle R1, R2, X, R8 et R9 sont tels que définis plus haut; ou en faisant réagir le dérivé d'aniline de formule XII R10 R20 NH2 X x dans laquelle R1, R2 et X sont tels que définis plus haut, avec un dérivé d'acide carbcxyvlicue activé de formule XIII: Y-CO-R10 XIII dans laquelle Y et Ro10 sont tels que définis plus haut, pour obtenir des composés de formule If R10 R2C NH-CO-R10 If X dans laquelle les substituants sont tels que définis plus haut; ou en faisant réagir le composé de formule II R10 R210 O O.-CHO X dans laquelle R1 et R2 sonttels que définis plus haut et X représente un atome d'halocène, avec du cyanure cuivreux dans un solvant aprotique polaire à une température élevée ou facultativement en formylant du 2,3dihydroxybenzonitrile avec de - l'hexaméthylène têtramine pour obtenir les compcsés de formule II, o X représente u-n groupe cyanc; ou en faisant réagir un composé de formule XZ' CH30O / XIV CF3 séquentieliement avec du butyl-lithium, du borate de triméthyle et de l'acide peroxyformique pour obtenir le composé de formule XV CH3yk éF 3 HO-'C.) XV composé qui peut être formylé avec de l'hexaméthylène tétramine dans de l'acide fluoracétique pour obtenir un composé de formule XVI CH30 HOCHO XVICHO CF3 composé qui peut être déméthylé en composé de formule XVII; HO X aCHO XVII CF3 ou er. traizant le composé de formule XVIII CH3O CH3O O XVIII CH3S avec de l'acide peroxyacétique pour obtenir le composé sulfone de formule XIX CH30 CH3 XIX S02 I CH3 lequel composé est formylé pour obtenir le composé de formule XX CH30 1ï5 CH30- CHO XX $O2 CH3 composé qui peut être déméthylé pour obtenir le composé hydroxylé correspondant de formule XXI HO HO Q CHO XXI S02 CH3 ou par formylation du composé de formule XXII 93 2607493 HO HO- XXII R1 HO-i SO2N \ R11 dans laquelle Rll représente de l'hydrogène ou un alcoyle, en composé de formule XXIII HO HO CHO XXIII R S0 Rll 22. Procédé selon la revendication 21, caractérisé en ce qu'on fait réagir les composés de formule VI et de formule VIII en la présence de chlorure d'aluminium. 23. Procédé selon la revendication 21, caractérisé en ce qu'on réduit le composé de formule Ic en un composé de formule Id par réduction de Clemmensen ou de Wolff-Kishner. 24. Composition dans une forme pharmaceutiquement accep- table, comprenant au moins un composé de formule I tel que défini par l'une quelconque des revendications 1 à 20 en tant qu'ingrédient actif. 25. Composition suivant la revendication 24, caractéri- sée en ce que le composé de formule I est combiné à au moins un autre ingrédient actif. 26. Composition suivant l'une quelconque des revendi- cations 24 et 25, caractérisée en ce que le composé de formule I est présent avec du lévodopa. 27. Composition suivant l'une quelconque des revendi- cations 24 à 26,caractérisée en ce que le composé de formule I est présent avec un inhibiteur de décarboxylase périphérique. 28. Composition suivant la revendication 27, caractéri- sée en ce que l'inhibiteur de décarboxylase périphérique est le carbidopa. 29. Composition suivant la revendication 27, caractéri- sée en ce que l'inhibiteur de décarboxylase périphérique est la benzerazide. 30. Composition suivant l'une quelconque des revendi- cations 24 à 29 utilisable pour le traitement de la maladie de Parkinson. 31. Composition suivant l'une quelconque des revendi- cations 24 à 29 utilisable pour le traitement de la dépression. 32. Composition suivant l'une quelconque des revendi- cations 24 à 29 utilisable pour le traitement de la défaillance cardiaque. 33. Composition suivant l'une quelconque des revendi- cations 24 à 29 utilisable pour le traitement de l'hypertension.