Brevet FR2610932A1 — publié le 19880819

La présente invention a pour objet un nouvel acide pipérazinecarboxylique, sa préparation et son uti- lisation en thérapeutique comme médicament. La demande de brevet britannique n 2 157 685 décrit des acides pipérazine-2-carboxyliques substitués en position 4 qui possèdent une activité sur le système ner- veux central. La demanderesse a trouvé maintenant qu'un composé de cette classe, qui n'a pas été décrit jusqu'& présent, exerce une activité particulièrement élevée sur le système nerveux central et possède une bonne tolérance ainsi qu'une longue durée d'action. Plus particulièrement, l'invention concerne l'acide [R(E)]-4-(3-phosphono-2-propényl)-pipérazine-2- carboxylique de formule I OH ! P=O H 'COOH et ses sels. L'invention concerne également un procédé de préparation du composé de formule I, procédé selon lequel on désalkyle un composé de formule II OR II CNH COOH- dans laquelle R représente un groupe alkyle en C1-C4 ou (aryl)-alkyle en C1-C4. Le procédé peut être effectué selon les méthodes connues. La désalkylation peut être effectuée par exemple par silylation suivie par l'hydrolyse de l'ester silylique résultant. La silylation peut être effectuée par exemple avec le bromotriméthylsilane dans un solvant organique tel que le dichlorom6thane ou le chloroforme, à la température ambiante. L'hydrolyse subséquente peut être effectuée sous des conditions douces. Lorsque R signifie un groupe (aryl)alkyle en CI-C4, le reste aryle est avantageusement un groupe phényle éventuellement substitué, de façon appropriée par des groupes alkyle ou alcoxy inférieurs. Le composé de formule I et ses sels peuvent éga- lement être obtenus sous forme d'hydrates, en particulier de monohydrate. Les hydrates, en particulier le mono- hydrate, font également partie de l'invention. Les produits de départ de formule II pevuent être préparés selon le schéma réactionnel suivant: 2 61U 0 93 CH2C6H5 CH2C6H5 lN1 1) (-)-enthol N CH3 CH3 CH C H 2) separation [H] CH 0 3Pd/C POR HPd/ I O R N CH CH3 r À C])-H N 3 3 Br HN COOh " (C2H5)3N 3 nHO CCH3 :, OR P",,,OR IBI CH.. 3H 'CCH3 H 'CO0m CH3 Le composé de formule I peut former des sels cationiques et des sels d'addition avec des acides. De tels sels peuvent être obtenus selon les méthodes connues. Les sels cationiques comprennent, sans pour au- tant être limités & de tels sels, les sels d'ammonium, de sodium, de potassium, de calcium, de pipéridinium, de morpholinium ou de pyrrolidinium. Les sels d'addition avec des acides comprennent, sans pour autant être limités à de tels sels, ceux obtenus avec l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide méthane- sulfonique, l'acide benzènesulfonique, l'acide p-toluène- sulfonique et l'acide trifluoroacétique. Les hydrates, en particulier le monohydrate du composé de formule I, présente des propriétés physico- chimiques et autres propriétés, particulièrement intéres- santes, par exemple en ce qui concerne la solubilité, la facilité de purification et la stabilité. L'hydrate peut être obtenu par cristallisation du composé de formule I en milieu aqueux, par exemple comme décrit à l'exemple e), par exemple dans un mélange de méthanol et d'eau. L'exemple suivant illustre la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Dans cet exemple, les degrés sont exprimés en degrés Celsius et sont non corrigés; les valeurs [(]20 sont données également non D corrigées. Exemple: Acide [R-(E)]-4-(3-phosphono-2-propényl)-pipéra- zine-2-carboxylique a) (R)-1,4-bis(phénylméthyl)-pipérazine-2-carboxylate de (1R,2S,5R)-5-méthyl-2-(1-méthyléthyl)-cyclohexyle A une solution de 761 g de 1,4-dibenzyl-pipérazine- 2-carboxylate d'éthyle (préparé comme décrit par E. Jucker et coll. dans Helv. Chim. Acta 45 (1962) 2383) et 458 g de (-)-menthol, on ajoute à 45 15 g de NaH (dispersion à 55-60%) et un litre de toluène. En- viron 700ml du solvant sont ensuite éliminés lentement par distillation et remplacés continuellement par de nouvelles portions de toluène (la réaction est suivie par chromatographie en couche mince, acétate d'éthyle / hexane 1:3). On refroidit le mélange réactionnel à la s température ambiante, on le traite par 1,25 litre de HCl aqueux 2N et 6 litres d'éther diéthylique et on l'agite vigoureusement pendant 1 heure. On sépare par filtration les cristaux qui ont précipité et on les lave avec de l'éther diéthylique et de l'acide chlor- hydrique aqueux 0,1N. On recristallise le produit brut dans un mélange éthanol / HCl aqueux O,2N, ce qui donne l'hydrate du chlorhydrate du composé du titre; [a] D ' +18,5 (c-1,2 dans CHCl3) le produit obtenu est utilisé tel quel pour la réaction suivante, sans purification préalable. b) (R)-pipérazine-2-carboxylate de (lR,2S,5R)-5-méthyl-2- (1-méthylithyl)cyclohexyle On hydrogène pendant 7 heures à la température ambiante et sous pression normale, 210 g du produit de l'étape a) dans 2 litres d'éthanol et en présence de 10,5 g de Pd/C (10%). On filtre ensuite le mélange réactionnel et on l'évapore sous vide. On traite le résidu par de l'acide chlorhydrique éthanolique, on filtre le préci- pité qui s'est formé et on le lave avec un mélange éthanol / éther diéthylique (1:1). On recristallise le produit dans un mélange eau / méthanol / acétate d'éthyle, ce qui donne le dichlorhydrate du composé du titre, F - 225-226; la 20 - -52,0 (c - 1,34 dans l'eau). On traite le dichlorhydrate par un mélange éther diéthylique / ammoniaque et on évapore à sec la phase organique, ce qui donne le composé du titre, F - 50-520; [a]20 - 56,7 (c - 1,05 dans CHC13). c)[R-(E)1]-4-(3-diéthoxyphosphinyl-2-propényl)pipérazine-2- carboxylate de (1R,2S,5R)-5-méthyl-2-(1-méthyléthyl)- cyclohexyle A une solution maintenue sous agitation et constituée de 11,3 g de la base libre de l'étape b) et de 5,9 ml de triéthylamine dans 90 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute à -300 et en l'espace de 30 minutes 10, 7 g de 3-bromo-propène-2-yl-phosphonate de diéthyle (préparé comme décrit par K. Hemmi et col. dans Chem. Pharm. Bull 30, 1982, 111) dans 45 ml de tétrahydrofuranne. On continue d'agiter pendant 20 heures à -250. Après avoir filtr6 le précipité, on concentre la solution sous pression réduite et on chromatographie le sirop résul- tant sur gel de silice en utilisant comme éluant du dichlorométhane additionné de quantités croissantes d'un mélange 1:19 ammoniaque concentrée / éthanol at- teignant 10% après 2 heures. La fraction éluée avec un mélange dichlorométhane / ammoniaque concentrée / étha- nol 200:1:19 (Rf - 0,35) est isolée et concentrée sous vide, ce qui donne le composé du titre sous forme d'une huile; []20 - -56,0 (c - 1,3 dans HCl aqueux D 2N). En traitant le produit obtenu par un mélange HCl éthanolique / éther, on obtient le dichlorhydrate, F - 157-163o; [c]20 - -48,2 (c - 1,4 dans HC1 2N). D d) Acide [R-(E)]-4-(3-diéthoxyphosphinyl-2-propényl)-pipé- razine-2-carboxylique A une solution maintenue sous agitation est constituée de 5,79 g du produit de l'étape c) dans 58 ml de di- chlorométhane anhydre, on ajoute à -300 et en l'espace de 30 minutes 22,8 ml d'une solution de trichlorure de bore dans du 1,2-dichloroéthane (environ 2,2 M). On agite le mélange réactionnel pendant 1 heure à -25 et pendant 3 heures et demie à 0. A 0 , on ajoute 50ml d'eau et on neutralise le mélange par addition de NaOH aqueux 2N et on le répartit entre de l'eau et du di- chlorométhane. Après évaporation sous vide de la phase aqueuse jusqu'à siccité, on reprend le résidu dans du chloroforme, on filtre la solution chloroformique, on la sèche sur Na2SO4 et on évapore à siccité sous vide, ce qui donne le composé du titre. Le produit est uti- lisé tel quel pour la réaction suivante, sans purifi- cation préalable. Un échantillon pour analyse purifié par chro- matographie HPLC (Nucleosil RP-8, H20/CH30H 3:2), donne le produit sous forme d'une mousse; lu]20D = -18,0 (c - 1,1 dans HCl 0,5 N). Spectres 1H-RMN (360 MHz, DMSO, 150 C): 1,24 (6H, t, J = 7,0 Hz), 2,26 (1H, dxdxd, J = 11,3 x 9,0 x 3,3 Hz), 2,35 (1H, dxd, J = 11,3 x 8,6 Hz), 2,52 - 2,58 (1H, m), 2,77 (1H, dxdxd, J - 12,1 x 9,0 x 3,3 Hz), 2,83 (1H, G. dxd, J = 11,3 x 3,3 x 1,7 Hz), 2,99 (1H, dxt, J = 12,1 x 3,9 Hz), 3,10 - 3,15 (2H, m), 3,33 (1H, dxd, J = 8,6 x 3,3 Hz), 3,97 (4H, dxq, J = 8,6 x 7,0 Hz), 5,50 (2H, large), 5,88 (1H, dxdxt, J - 21,5 x 17,1 x 2,1 Hz), 6,52 (1H, dxdxt, J = 22,0 x 17,1 x 5,6 Hz). e) Acide [R-(E)]-4-(3-phosphono-2-propényl)-pipérazine- 2-carboxylique On dissout 3,9 g du produit brut de l'étape d) dans 300ml de CH2C12 anhydre, on le traite à la température ambiante par 9,6 ml de bromotriméthylsilane et on agite pendant 16 heures. On évapore le mélange réactionnel, on reprend le résidu dans de l'eau, on l'agite pendant une heure et on le filtre. On règle le pH de la solu- tion à 6 par addition de Dowex 1 x 4 (forme OH) et on chromatographie le mélange sur colonne de Dowex lx4 (forme acétate). L'élution avec un gradient d'acide acétique aqueux (0,05 à 0,25N) donne le produit sous forme d'une mousse après évaporation à sec sous vide. On fait cristalliser la mousse dans un mélange H20 / CH30H et on recristallise le produit dans un mélange H20 / C2H5OH, ce qui donne le composé du titre sous forme de monohydrate, F - 2060 (décomposition); a]20D - -21,60 ( c - 1,1 dans HCl 2N). La configura- tion absolue est déduite par corrélation chimique avec la D-asparagine et confirmée par analyse de structure aux rayons X. Le composé de formule I présente d'inté- ressantes propriétés pharmacologiques et peut être utilisé en thérapeutique comme médicament. Le composé de formule I exerce en parti- culier une activité inhibitrice sur la sécrétion de l'hormone lutéinisante (LH) et de la testostérone, comme il ressort des essais suivants: On administre le composé à essayer par voie intrapéritonéale à des rats mâles adultes de souche Wistar (SIV, Kissleg, République fédérale d'Allemagne, -300g). Au bout de 2 heures, on décapite les rats et on prélève des échantillons de sang. La concentration de LH dans le sang est déterminée selon une méthode d'essai biologique basée sur la production de testo- stérone chez le rat par les cellules interstitielles de Leydig dispersées et traitées à la collagénase qui ont été exposées à du sérum contenant de la LH ou à un échantillon normalisé de LH de rat. Les taux sériques de testostérone sont déterminés par la méthode radio- immunologique de dosage (125-J-T, Cis, Medipro Teufen, Suisse) [E. del Pozo, A. Podesta, A. Solano, J. Calaf, M. Marko, Biorhythms and Stress in the Physiopathology of Reproduction, P. Pancheri et L. Zibella (Eds), Hemisphere Publishing Co. Washington, 389-398 (1988)]. Le composé de formule I inhibe de façon significative la sécrétion de la LH et de la testos- térone à une dose de 3,2 mg/kg après administration par voie intrapéritonéale. Le racémique correspondant du composé de formule I, à savoir l'acide (+)-4-(3- phosphono-2-propényl)-pipérazine-2-carboxylique (dé- signé ci-après CPP-ène), n'exerce aucun effet sur la sécrétion de la LH et inhibe faiblement la sécrétion de la testostérone après administration à la dose de 3,2 mg/kg par voie intra-péritonéale. Chez les rates, le composé de formule I 2 6 1 0 93 inhibe l'ovulation spontanée dépendante de la LH, comme il ressort de l'essai suivant [M. Marko et E. Fl ckiger, Neuroendocrinology 30, 228-231 (1980)]: Pendant la période de préoestrus à 13 et 15 heures, on administre par voie intrapéritonéale la substance à essayer à des rates de souche Wistar (SIV, Kissleg, Republique fédérale d'Allemagne, 200-300 g) ayant des cycles réguliers de 4 jours. Le jour suivant & 9 heures, lors de l'oestrus, on sacrifie les animaux, on examine au microscope les trompes de Fallope et on compte le nombre d'ovules. On considère que l'ovulation est inhibée si on n'observe aucun ovule. Le composé de formule I (sous forme de monohydrate) inhibe de façon significative l'ovulation spontanée lorsqu'on l'administre par voie intrapéritonéale à la dose de 2 fois 3,2 mg/kg (3,2 mg/kg à 13 heures et 3,2 mg/kg à 15 heures). Sous des conditions expérimentales identiques, le CPP-ène inhibe très faiblement l'ovulation spon- tanée, après administration par voie intrapéritonéale de 2 fois 3,2 mg/kg. Grâce à ces propriétés, le composé de formule I peut donc être utilisé en thérapeutique pour le traitement de troubles ayant une étiologie associée avec la sécrétion de la LH ou modulée par celle-ci ou ayant une étiologie dans laqelle la régulation physio- logique de la sécrétion de la LH est impliquée, par exemple pour le traitement de l'hypertrophie de la prostate, du syndrome de la ménopause, ainsi que des cancers du sein et de la prostate. Pour cette utili- sation, la dose quotidienne indiquée est comprise entre environ 1 et environ 800 mg de substance active, admi- nistrée en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires-contenant chacune par exemple entre environ 0,25 et environ 400 mg de substance active, ou sous une forme à libération prolongée. Le composé de formule I exerce une activité myorelaxante mise en évidence chez le lapin éveillé après administration par voie intra-veineuse à des doses comprises entre 0,01 et 0,05 mg/kg [H.J. Teschendorf et coll., Arch. Exp. Pharmacol., 266, p. 467-468 (1970)]. Dans cet essai, le monohydrate du composé de formule I provoque une inhibition de 50% du réflexe tonique musculaire après administration par voie intra-veineuse à la dose de 0,02 mg/kg, alors que le CPP-ène inhibe de 47% le réflexe tonique musculaire après administration par voie intraveineuse à la dose de 0,5 mg/kg, le composé de formule I étant environ 25 fois plus actif que le racémique correspondant. Grâce à ces propriétés, le composé de formule I peut donc être utilisé en thérapeutique pour le traitement de l'augmentation du tonus musculaire, par exemple pour le traitement de spasmes musculaires douloureux imputables à des troubles statiques et fonctionnels de la partie lombaire ou cervicale de la colonne vertébrale ou suite à une opération, ou pour le traitement de la spasticité provoquée, par exemple, par la sclérose en plaque, les maladies de la moëlle épinière, les accidents cérébrovasculaires, le trauma- tisme cérébral ou une paralysie cérébrale. Pour cette indication, la dose quotidienne est comprise entre environ 1 et environ 800 mg de substance active, administrée avantageusement en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune par exemple d'environ 0,25 à environ 400 mg de substance active ou sous une forme à libération prolongée. En outre, le composé de formule I réduit les altérations des neurones provoquées par ischémie et les symptomes résultants de l'occlusion de l'artère céré- brale moyenne (ACM) chez le rat, après administration *11 par voie souscutanée d'une dose de 1 à 30 mg/kg, et en particulier après administration par voie intra- péritonéale de 3 X 10 mg/kg [A. Tamura et coll., J. Cereb. Blood Flow Metabol. 1, p. 53-60 (1981), A. Sauter et M. Rudin, Stroke 17, p. 12281234 (1986)]. La zone de tissus atteinte par l'infarctus est mesurée à l'aide d'un appareil d'analyse par images MCID (de la firme Imaging Research Inc.) en 5 couches horizontales de 20 #m d'épaisseur sectionnées à divers niveaux et coloré par du violet de crésyle. Le volume total de cerveau ayant subi une détérioration ischémique est évalué en ajoutant les 5 zones obtenues à partir des 5 couches. L'étendue de l'infarctus déterminée 5 jours après l'occlusion de l'ACM est réduite de plus de 20% après administration du monohydrate du composé de formule I par voie intra-péritonéale à la dose de 3 fois 10 mg/kg (première injection immédiatement après l'occlusion de l'ACM, seconde et troisième injection respectivement au bout de 8 et 16 heures). Grâce à ces propriétés, le composé de formule I peut être utilisé en thérapeutique pour la prophylaxie et le traitement de conditions associées à une ischémie cérébrale, par exemple pour les attaques cérébrales. Pour cette indication, la dose quotidienne appropriée se situe entre environ 25 et environ 800 mg de substance active, administrée avantageusement en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune par exemple d'environ 6 à environ 400 mg de substance active, ou sous une forme à libération prolongée. En outre, le composé de formule I exerce une activité antagoniste puissante, sélective et compé- titive sur les récepteurs du NMDA (acide N-méthyl-D- aspartique). Ainsi, le monohydrate du composé de formule I inhibe les dépolarisations de la moëlle 2 6109 32 épinière isolée de grenouille induites par le NMDA [P.L. Herrling, Neuroscience 14, p.417-426 (1985)] avec une valeur pA2 de 6,8 et le CPPène avec une valeur pA2 de 6,2, le composé de formule I étant environ 4 fois plus actif que le racémique correspondant. L'acide (+)- 3-(2-carboxypipérazine-4-yl)-propyl-1-phosphonique (CPP) de la demande de brevet britannique n0 2 157 685 a une valeur pA2 de 5,8. Dans les coupes de cerveau de rat, l'efflux de sodium peut être induit par le NMDA,le quisqualate ou le kaïnate [A. Luini et coll., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78, p. 3250-3254 (1981)]. Le monohydrate du composé de formule I exerce un effet antagoniste sur l'efflux de sodium induit par le NMDA (valeur pA2 - 6,5). Dans cet essai, le CPP-ène a une valeur pA2 de 6,2 et le CPP une valeur pA2 de 6,0. Le composé de formule I est environ 2 fois plus actif que le racémique correspondant. Le composé de formule I est sélectif du fait que, tout comme le CPP-ène et le CPP, il n'exerce pas d'effet antagoniste sur l'efflux de sodium induit par le quisqualate et le kaïnate jusqu'à une concentration de lmM. Grâce & sont effet antagoniste sur les ré- cepteurs du NMDA, le composé de formule I peut être utilisé en thérapeutique pour le traitement de l'anxiété, de la schizophrénie et de la dépression ou des maladies dégénératives du SNC, comme la maladie de Huntington, la maladie de Alzheimer ou la maladie de Parkinson. Pour ces utilisations, on administrera le composé de formule I à une dose quotidienne comprise entre environ 25 et environ 800 mg, avantageusement administrée en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune par exemple d'environ 6 à environ 400 mg de substance active, ou sous une forme à libération prolongée. Grâce à sont activité antagoniste sur les récepteurs du NMDA, le composé de formule I est éga- lement approprié pour l'utilisation en thérapeutique dans le traitement du tinnitus. Pour cette indication, il sera administré à une dose quotidienne comprise entre environ 25 et environ 800 mg, administrée avantageusement en doses.ractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune par exemple d'environ 6 à environ 400 mg de substance active, ou sous forme à libération prolongée. Le composé de formule I exerce en outre une activité anticonvulsivante; chez la souris, il inhibe les convulsions provoquées par les électrochocs [E.A. Swinyard, J. Am. Pharm. Assoc. Scient. Ed 38, p. 201 (1949) et J. Pharmacol. Expt. Therap. 106, 319 (1952)]. Dans cet essai, des groupes de 6 souris mâles (18-26 g, OF-1, Sandoz Bâle) reçoivent la substance à essayer par voie intrapéritonéale. Après 1, 2 et 4 heures, on applique un choc de 50 mA pendant 200 ms avec des électrodes cornéennes enduites avec une gelée d'élec- trolyte. Ce choc supra-maximal produit des convulsions toniques des muscles extenseurs. Une inhibition de l'extension du membre postérieur est considérée comme un effet protecteur. Après expérimentation de diverses doses, on détermine la dose seuil. La dose seuil au bout d'une heure, ou la dose requise pour inhiber l'extension du membre postérieur, est I (monohydrate) et entre 3 et 10mg/kg (par voie intra- péritonéale) pour le CPP-ène. La dose seuil indiquée dans la littérature pour le CPP est de 10 mg/kg (par voie intrapéritonéale). Dans le tableau suivant, l'inhibition de l'extension des membres postérieurs exprimée en % est donnée pour le composé de formule I ainsi que pour le racémique correspondant: % d'inhibition de Dose l'extension du membre mg/kg postérieur induite par i.p. électrochoc Composé de formule I i 67* 67* 33* (monohydrate) 2,5 83* 83* 67* 3 100* 100* 83* __________________________________________________ CPP-ène 1 20 50 25 3 33 67* 17 67* 80* 80* __________________________________________________ Essai de Fischer, groupe témoin/groupe reçevant la substance à essayer * p Comme le montre le tableau, le composé de formule I exerce une activité anticonvulsivante plus élevée que le racémique correspondant, dans l'essai des convulsions induites par électrochoc chez les souris. En outre, le composé de formule I inhibe chez les souris les convulsions provoquées par l'acide N-méthyl-D-aspartique (NMDA). Dans cet essai, des groupes de 6 souris femelles (18-26 g, OF-1, Sandoz Bâle) sont prétraités par voie intrapéritonéale avec la substance à essayer. Au bout de 30 minutes, on leur administre par voie sous-cutanée 400 mg/kg de NMDA dans la région du cou et on les observe pendant 30 minutes. On note les délais d'attente pour l'apparition des premiers signes de convulsions, pour les premières convulsions toniques et pour la mort. La signification de toute différence éventuelle est déterminée en utilisant le test U de Mann-Whitney [S. Siegel, Non-parametric Statistics, McGraw-Hill, New York 1956]. La dose seuil est la plus faible dose à laquelle se produit une inhibition sensible des symptômes de convulsions. La dose seuil du composé de formule I (monohydrate) est d'environ 5 mg/kg par voie intrapéritonéale, et celle du CPP est de 10 mg/kg par voie intrapéritonéale. Grâce à son activité anticonvulsivante, le composé de formule I peut ère utilisé en thérapeutique pour le traitement de l'épilepsie. Pour cette indi- cation, la dose quotidienne est comprise entre environ et environ 800 mg administrée avantageusement en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune par exemple d'environ 6 à environ 400 mg de substance active, ou sous forme à libération prolongée. Le composé de formule I exerce in vitro également une activité analgésique sur la moelle épinière lombaire isolée du rat en utilisant la capsaïcine (0,8-1 UM) comme stimulus chimique toxique qui provoque une dépolarisation des terminaisons ventrales [M. Yanagisawa et coll., European J. Pharmacol. 106, p. 231-239 (1984)]. Le monohydrate du composé de formule I réduit le stimulus chimique de -80% à une concentration de 10 UM. Le composé de formule I est donc approprié pour l'utilisation en thérapeutique comme analgésique. Pour cette indication, la dose quotidienne est comprise entre environ 25 et environ 800 mg, administrée avanta- geusement en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune, par exemple, d'environ 6 à environ 400 mg de substance active, ou sous forme à libération prolongée. En outre, le composé de formule I ainsi que le racémique correspondant n'ont pas d'effet sur la pression sanguine et le rythme cardiaque chez le chat 2 261093 anesthésié, à des doses allant jusqu'à 10 mg/kg admi- nistrées par voie intra-veineuse. Dans des essais pilotes de toxicité de 4 semaines effectués sur des chiens, une dose quotidienne de 3 mg/kg de composé de formule I, administrée par voie intra-veineuse, a été bien tolérée. Comme le mettent en évidence les résultats des essais ci-dessus, la forte activité inhibitrice sur la sécrétion de la LH, l'augmentation marquée (25 fois) de l'activité de myorelaxante ainsi que l'effet antagoniste du composé de formule I sur les récepteurs du NMDA 2 à 4 fois supérieure à celle du racémique correspondant, ne sont pas accompagnés d'une augmen- tation similaire des effets secondaires, en particulier d'effets cardiovasculaires. Le composé de formule I peut être ad- ministré tel quel ou sous forme d'un sel pharma- ceutiquement acceptable. Les sels ont le même ordre d'activité que le composé de formule I. L'invention concerne donc le composé de formule I ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, pour une utilisation en thérapeutique comme médicament, par exemple pour le traitement de troubles associés à la sécrétion de la LH, de l'augmentation du tonus musculaire, de conditions associées à une ischémie cérébrale, de l'anxiété, de la schizophrénie, de la dépression ou de maladies dégénératives du SNC, du tinnitus, de l'épilepsie, ou pour supprimer la douleur. L'invention concerne en outre une compo- sition pharmaceutique comprenant le composé de formule I ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce compo- sé, en association avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable. Le composé de formule I peut être admi- nistrés selon l'une quelconque des voies habituelles, en particulier par voie entérale, de préférence par voie orale ou parentérale. Il peut être administré tel quel ou associé à des véhicules pharmaceutiques habi- tuels. Pour une administration par voie orale, par exemple sous forme de comprimés ou de capsules, le composé de formule I peut être mélangé à des excipients pharmaceutiqc-es habituels, par exemple des diluants inertes tels que le lactose, le mannitol, le sulfate de calcium, la cellulose microcristalline, des agents de désintégration tels que l'amidon, la carboxyméthyl- cellulose sodique, le carboxyméthylamidon sodique, l'acide alginique, la crospovidone, des liants tels que les dérivés de la cellulose (méthyl-, hydroxyméthyl-, hydroxypropylméthyl-cellulose), la povidone, la géla- tine, des lubrifiants tels que la silice, l'acide stéarique, le stéarate de magnésium ou de calcium, des huiles hydrogénées telles que l'huile de ricin, des esters du glycérol, par exemple le palmitostéarate et/ou des aromatisants, des colorants et des édul- corants. Les comprimés peuvent être non revêtus ou revêtus selon des techniques connues pour retarder la décomposition et l'absorption de la substance active dans le tractus gastro-intestinal et pour produire ainsi une action prolongéee. Les compositions à admi- nistrer par voie parentérale sont de préférence sous forme de solutions aqueuses injectables stériles. Si nécessaire, de telles solutions aqueuses doivent être tamponnées et rendues isotoniques avec une quantité suffisante de solution physiologique. On peut éven- tuellement ajouter un agent de conservation tel que l'alcool benzylique. Une dose unitaire peut contenir d'environ 0,25 à environ 400 mg de composé de formule I ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. Les compositions pharmaceutiques peuvent être préparées selon les méthodes habituelles. Pour la préparation de comprimés, le composé de formule I peut être mélangé avec du lactose et granulé avec de l'eau, une solution d'alginate de sodium à 0,5% ou d'hydroxypropylméthyl-cellulose à 5%. Le granulat sec est mis sous forme de comprimés en présence d'environ 20% d'amidon de maïs et 1% de stéarate de magnésium.. On peut ainsi obtenir des comprimés ayant la composition suivante: Composition Comprimés Poids (mg) Composé de formule I (monohydrate) 50 Lactose 97 Amidon de maïs 40 Hydroxypropylméthyl- * cellulose 10 Stéarate de magnésium 2 Silice 1 Ces comprimés qui ont une fente, peuvent être administrés par voie orale à une dose de un demi à un comprimé 1 à 4 fois par jour. Les gélules peuvent contenir la substance active seule ou en association avec un excipient solide inerte, comme indiqué plus haut. Les gélules contenant les ingrédients indiqués ci-dessous peuvent être préparées selon les méthodes habituelles et sont administrées à raison de 1 gélule i à 4 fois par jour: Composition Gélule/poids (mg) Composé de formule I (monohydrate) 50 Excipient solide inerte (amidon de maïs, lactose, aéro.il, stéarate de magnésium) 250 On peut également préparer des comprimés et des gélules contenant 25 mg et 100 mg de composé de formule I. La solution injectable suivante est formulée avec la quantité indiquée de substance active, selon les techniques habituelles. La solution injectable est appropriée pour une administration quotidienne unique: Composition Solution stérile injectable/ Poids (mg/ml) Composé de formule I monohydrate 25 Chlorure de sodium 7,0 Dihydrogêno-phosphate de potassium 3,63 Hydrogéno-phosphate disodique 5,68 Alcool benzylique 9,0 Eau pour injection q.s.p. 1 ml Les solutions peuvent être filtrées à travers un filtre stérile de 0,2 #m et versées dans des ampoules sous des conditions aseptiques. Les ampoules sont mises sous anhydride carbonique. L'invention concerne également l'utilisation du composé de formule I ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de troubles associés à la sécrétion de la LH, de l'augmentation du tonus musculaire, de conditions associées à une ischémie cérébrale, de l'anxiété, de la schizophrénie, de la dépression, de maladies dégénératives du SNC, du tinnitus, de l'épilepsie ou pour supprimer la douleur. 2610 932 REVENDICATIONS 1. L'acide [R(E)1-4-(3-phosphono-2- propényl)-pipérazine-2-carboxylique de formule I OH I PUO (OOH N N 'coo et ses sels. 2. Le composé selon la revendication 1, sous forme de monohydrate, et les sels du monohydrate. 3. Un procédé de préparation de l'acide [R-(E)]-4-(3- phosphono-2-propényl)-pipérazine-2-carboxylique spécifié à la re- vendication 1, et de ses sels, caractérisé en ce qu'on désalkyle un composé de formule II 0O OR ( II CH dans laquelle R représente un groupe alkyle en C1-C4ou (aryl)-alkyle en C1-C4,1et éventuellement on forme un sel de ce composé. 4. Un composé selon la revendication 1 ou 2, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, pour l'utilisation comme médicament. 5. Un composé selon la revendication 4 pour l'utilisation dans le traitement de troubles associés à la sécrétion de la LH, de l'augmentation du tonus musculaire, de conditions associées à une ischémie 26109 2 cérébrale, de l'anxiété, de la schizophrénie, de la dépression, de maladies dégénératives du SNC, du tinnitus, de l'épilepsie ou pour supprimer la douleur. 6. Une composition pharmaceutique, caracté- risée en ce qu'elle comprend un composé selon la re- vendication 1 ou 2, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, en association avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable. 7. L'utilisation du composé de formule I ou du monohydrate de ce composé, ou d'un sel pharmaceuti- quement acceptable de ce composé ou du monohydrate, pour la préparation d'un médicament destiné au traite- ment de troubles associés & la sécrétion de la LH, de l'augmentation du tonus musculaire, de conditions associées & une ischémie cérébrale, de l'anxiété, de la schizophrénie, de la dépression, de maladies dégénéra- tives du SNC, du tinnitus, de l'épilepsie ou pour supprimer la douleur.