Brevet FR2605006A1 — publié le 19880415

La présente invention est relative à des dérivés du 5-fluo- rouracile, à un procédé de préparation de ceux-ci, à leur utilisa- tion et en particulier à des compositions anticancéreuses. La demande de brevet européen publiée sous le n 180897 dé- crit un dérivé du 5-fluorouracile ayant une activité anti-cancé- reuse. La demande de brevet européen publiée sous le no 180188 dé- crit une composition contenant un dérivé de la pyridine pour ac- croitre l'activité anti-cancéreuse d'un composé anticancéreux choisi parmi le 5-fluorouracile et un composé capable de fournir in vivo le 5-fluorouracile. On a effectué des recherches étendues sur les dérivés du 5- fluororuracile et on a trouvé que certains composés qui ne sont pas décrits de manière spécifique dans les demandes de brevet eu- ropéen précitées, ont un indice thérapeutique notablement plus élevé que les composés qui sont décrits de manière spécifique dans la demande de brevet européen publiée sous le n 180 897, et que le -fluorouracile et le composé capable de fournir in vivo du 5- fluorouracile dont l'activité anti-cancéreuse est accrue par le dérivé de la pyridine, conformément à la demande de brevet euro- péen publiée sous le no 180188. La présente invention fournit un dérivé du 5-fluorouracile, représenté par la formule: CN O O X 0 F / C00 N O-C -Qoz I ( Ra dans laquelle Ra est un groupe alkoxyméthyle en C1-C6. Les dérivés du 5-fluorouracile de formule (1) ont un effet anticancéreux remarquable, ils ont une faible toxicité et des ef- fets secondaires atténués, tel que la perte de poids corporel, et les dérivés de formule (1) sont en conséquence très utiles comme 26050o06 agent anti-tumoral pour le traitement d'un cancer chez l'homme et les animaux. Les composés de la présente invention sont dotés des caractéristiques remarquables suivantes: (1) ils sont facilement absorbés, (2) ils ont un effet prolongé, (3) ils sont très stables, (4) ils ont une faible ou aucune toxicité gastro-intesti- nale, telle que sous la forme de diarrhée, d'anémie, ou de saigne- ment gastro-intestinal et (5) ils ont une importante marge d'innocuité (c'est-à-dire une différence importante entre la dose à laquelle se manifeste l'activité anti-cancéreuse et la dose à laquelle des effets secondaires tels que la toxicité, sont engen- drés), tout en ayant un indice thérapeutique excellent et en étant particulièrement inoffensifs. La présente invention fournit une composition anti-cancé- reuse comprenant une quantité efficace d'un dérivé du 5-fluorouracile de formule (1) et un véhicule pharmaceutiquement acceptable. La présente invention a également pour objet l'utilisation d'un composé du 5-fluorouracile tel que défini ci-dessus pour la préparation d'une composition destinée au traitement d'un cancer. Des exemples des groupes alkoxyméthyle en C1-C6 dans la dé- finition et en particulier eu égard à la formule (1), comprennent les groupes méthoxyméthyle, éthoxyméthyle, 1-propoxyméthyle, iso- propoxyméthyle, 1-butoxyméthyle, 2-butoxyméthyle, tert-butoxymé- thyle, 1-pentyloxyméthyle, 1-hexyloxyméthyle et analogues. Parmi les composés de formule (1), on préfère les composés dans lesquels le groupe Ra est un groupe éthoxyméthyle ou méthoxy- méthyle. Parmi les composés de la présente invention, on préfère en particulier un composé qui va être décrit ci-après dans l'exemple 1, c'est-à-dire le 3-(3-(6-benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyloxycarbo- nyl)-benzoyl)-1-éthoxyméthyl-5-fluorouracile. Les composés de formule (1) de l'invention, peuvent être préparés suivant des procédés illustrés ci-dessous par les schémas réactionnels 1 ou 2. Etape A on H O N 1 1 C-X 0N Ra O O F 0 I Ra (4) Etape B CN - (4) + CO -O-N oRb. (5) CN O O F C cNIo-o (03 >O-C é C-N C Ra () Dans les formules ci-dessus, le groupe Ra est tel que défini précédemment, X est un atome d'halogène, tel que du fluor, du chlore, du brome et analogues, et le groupe Rb est un atome d'hydrogène ou un groupe tri(alkyle inférieur) silyle. Des exemples du groupe alkyle inférieur dans le groupe tri(alkyle in- férieur) silyle, comprennent les groupes alkyle en C1-C6, tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tert-butyle, pen- tyle, hexyle, etc. (i) Etape A Conformément au procédé illustré par le schéma réactionnel 1, on fait réagir le composé connu (2) avec le composé connu (3) pour obtenir le composé intermédiaire (4). La réaction est réalisée en présence d'un agent de blocage d'acide et dans un solvant approprié. Des exemples d'agents de blocage d'acide utiles, comprennent ceux qui sont habituellement utilisés dans la technique, à savoir des composés basiques inorga- niques tels que l'hydrogénocarbonate de sodium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium et analogues, et des composés basiques organiques, tels que la triéthylamine, la N,N-diméthyla- minopyridine, la pyridine et analogues. Des exemples de solvants utiles, comprennent les solvants organiques n'ayant aucun effet nuisible sur la réaction, à savoir des éthers, tels que le dioxane, le tétrahydrofuranne et analogues, des nitriles, tels que l'acétonitrile et analogues, des hydrocarbures aromatiques, tels que le benzène, le toluène et analogues, des hydrocarbures halogé- nés, tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétra- chlorure de carbone et analogues, la pyridine, le N,N-diméthylfor- mamide, etc. La quantité du composé (3) par rapport au composé (2), n'est pas limitée de manière spécifique mais elle est en général d'au moins environ 1 mole, de préférence d'environ 1 à environ 3 moles, par mole du composé (2). La réaction est effectuée à une tempéra- ture d'environ -30 à environ 100 C, de préférence de la tempéra- ture ambiante à environ 100 C, et elle est achevée en environ 10 minutes à environ 20 heures. 26050o6 (ii) Etape B On fait réagir le composé intermédiaire (4) ainsi obtenu avec le composé (5) nouveau ou connu pour obtenir le composé visé de formule (1) conformément à la présente invention. La réaction peut être réalisée dans les mêmes conditions que la réaction pour les composés (2) et (3) dans l'étape A en fonc- tion du type du composé (5) utilisé, ou en particulier quand on utilise le composé (5) dans lequel le groupe Rb est un atome d'hydrogène. Quand on utilise le composé (5) dans lequel le groupe Rb est un groupe tri(alkyle inférieur) silyle, la réaction peut être ef- fectuée en présence d'un solvant approprié, tel qu'un solvant or- ganique aprotique, par exemple un éther tel que de l'éther dié- thylique, du dioxane, du tétrahydrofuranne et analogues, un ni- trile tel que l'acétonitrile et analogues, un hydrocarbure aroma- tique tel que du benzène, du toluène et analogues, un hydrocarbure halogéné tel que du chlorure de méthylène, du chlororforme, du té- trachlorure de carbone et analogues. Ces solvants sont de préfé- rence utilisés à l'état anhydre. Dans chaque cas, la réaction est réalisée à une température d'environ -30 à environ 100 C, de préférence de la température am- biante à environ 60 C, et elle est achevée en environ une à envi- ron 20 heures. Dans la réaction entre le composé intermédiaire (4) et le composé (5) dans lequel le groupe Rb est un groupe tri (alkyle inférieur) silyle, on peut également utiliser une quantité catalytique d'un acide de Lewis, tel que du chlorure d'aluminium, du chlorure stannique, du chlorure de zinc et analogues. La quantité du composé (5) peut être déterminée de manière appropriée, et elle est habituellement d'au moins environ 1 mole, de préférence d'environ 1 à environ 3 moles par mole du composé intermédiaire de formule (4). EtaDe A O :)-O N Ilo IlO-D 0 NO (z) - +"1"(/.1 H oz ed433 (9) x-D N:I j! O D Oso9z Dans les formules ci-dessus, les groupes Ra et X sont tels que défini dans le schéma réactionnel 1. (i) EtapeA La réaction entre le composé (6) et le composé (3) illustrée dans le schéma réactionnel 2, est effectuée de la même manière que la réaction entre le composé (2) et le composé (3) illustrée dans le schéma réactionnel 1. (ii) Etape B La réaction entre le composé intermédiaire (7) ainsi obtenu et le composé (2) peut être également réalisée de la même manière que la réaction entre le composé (2) et le composé (3) illustrée dans le schéma réactionnel 1. Les composés (2) et (3) que l'on doit utiliser comme pro- duits de départ dans le schéma réactionnel 1 ou 2 sont tous deux des composés connus facilement disponibles. D'un autre côté, les composés (5) et (6) destinés à être utilisés dans le schéma réac- tionnel 1 ou 2, comprennent des composés nouveaux. Ces composés peuvent être préparés par exemple selon l'un quelconque ou une combinaison des procédés (a) et (b) ci-dessous. (a) Réaction pour l'introduction d'un groupe benzoyle. La réaction pour préparer le composé (5) ou (6) comportant un groupe pyridine substitué par un groupe benzoyloxy, est effec- tuée en utilisant comme produit de départ, un composé correspon- dant de la pyridine comportant un groupe hydroxyle ou un groupe tri (alkyle inférieur) syliloxy avec lequel on fait réagir un agent d'acylation approprié (un agent de benzoylation). Cette ré- action d'acylation peut être réalisée de la même manière que la réac- tion entre le composant (2) et le composant (3), illustrée dans le schéma réactionnel 1. (b) Réaction pour l'introduction d'un groupe tri(alkyle inférieur) silyle. La réaction de préparation du composé (5) dans lequel le groupe Rb est un groupe tri(alkyle inférieur) silyle, peut être par exemple effectuée en faisant réagir le dérivé correspondant de la pyridine comportant un groupe hydroxyle avec un agent de sily- lation. Des exemples d'agents de silylation utiles, comprennent ceux qui sont habituellement utilisés dans la technique, à savoir des hexa(alkyle inférieur)disilazanes, tels que le 1,1,1,3,3,3- hexaméthyldisilazane et analogues, des tri(alkyle inférieur) halo- génosilanes, tels que le triméthylchlorosilane et analogues, des acétamides silylés, tels que du N,O-bis(triméthylsilyl)acétamide et analogues. L'agent de silylation est habituellement utilisé en une quantité d'environ 1 à environ 3 moles par mole du composé de départ. Quand le tri(alkyle inférieur) halogénosilane, est utilisé comme agent de silylation, le système réactionnel contient en outre de préférence d'environ 1 à environ 3 moles d'une amine, telle que de la triéthylamine, de la diméthylaniline, de la dié- thylaminopyridine ou analogues, ou de la pyridine par mole de l'agent de silylation. Dans ce cas, ou lorsque l'on utilise de l'acétamide silylé comme agent de silylation, on préfère effectuer la réaction dans un solvant approprié, comprenant des éthers tels que de 1' étherdiéthylique, du dioxanne, du tétrahydrofuranne et analogues, des nitriles, tels que de l'acétonitrile et analogues, des hydrocarbures halogénés, tels que du chlorure de méthylène, du chloroforme et analogues. L'hexa(alkyle inférieur) disilazane, peut, lorsqu'il est utilisé comme agent de silylation, agir égale- ment comme solvant en éliminant la nécessité d'utiliser un autre solvant. La réaction de silylation est effectuée à une température allant de la température ambiante jusqu'à environ le point d'ébullition du solvant et elle est achevée en environ 1 à environ heures. Le composé final préparé au cours de chaque étape et le com- posé de la présente invention ainsi obtenus, peuvent être séparés du mélange réactionnel à l'aide de procédés classiques suivis par une purification. Les procédés de séparation et de purification utiles, comprennent la reprécipitation, la recristallisation, la chromatographie sur colonne de gel de silice, la chromatographie sur colonne échangeuse d'ions, la chromatographie sur gel, la chromatographie d'affinité, etc. Les composés de la présente invention sont habituellement administrés aux mammifères, y compris l'homme, sous la forme de compositions pharmaceutiques qui sont acceptables de manière géné- rale et qui sont préparées en utilisant des diluants et des exci- pients, tels que des charges, des agents de garnissage, des liants, des agents de désintégration, des tensio-actifs, des lu- brifiants et analogues. Les formes d'administration unitaire de ces compositions pharmaceutiques de la présente invention, peuvent être diverses et elles sont choisies de façon à satisfaire les di- verses applications thérapeutiques. Des exemples des formes carac- téristiques des compositions pharmaceutiques, comprennent les comprimés, les pilules, les poudres, les liquides, les suspen- sions, les émulsions, les granulés, les gélules, les supposi- toires, les préparations injectables (les liquides, les suspen- sions et autres) les pommades et analogues. Comme exemples de véhicules utilisables pour la mise sous la forme de comprimés, on trouve des excipients tels que le lactose, du sucre purifié, du chlorure de sodium, du glucose, de l'urée, de l'amidon, du carbonate de calcium, du kaolin, de la cellulose cristalline, de l'acide silicique et autres; des liants tels que du sirop simple, une solution de glucose, une solution d'amidon, une solution de gélatine, de la carboxyméthylcellulose, de la gomme laque, de la méthylcellulose,-du phosphate de potassium, de la polyvinylpyrrolidone et autres; des agents de désintégration tels que de l'amidon déshydraté, de l'alginate de sodium, de la poudre de gélose, de la poudre de laminaire, de l'hydrogénocarbonate de sodium, du carbonate de calcium, un ester d'un acide gras avec du polyoxyéthylène sorbitanne, du laurylsul- fate de sodium, un monoglycéride de l'acide stéarique, -de l'amidon, du lactose et autres; des inhibiteurs de désintégration tels que du sucre purifié, de la stéarine, du beurre de cacao, des huiles déshydrogénées et autres; des accélérateurs d'absorption tels qu'une base d'ammonium quaternaire, du laurylsulfate de sodium ou autres; des agents mouillants tels que de la glycérine, de l'amidon et autres; des accélérateurs d' adsorption tels que de l'amidon, du lactose, du kaolin, de la bentonite, de l'acide sili cique colloïdal et autres, et des lubrifiants tels que de la poudre de talc purifié, des sels d'acide stéarique, de la poudre d'acide borique, du polyéthylène glycol et autres. Si cela est né- cessaire, les comprimés peuvent en outre être enrobés par un film d'enrobage classique pour les mettre sous la forme de comprimés enrobés, par exemple des dragées, des comprimés enrobés par un film de gélatine, des comprimés enrobés par un film entérosoluble, des comprimés enrobés par un film, des comprimés à deux couches ou des comprimés à plusieurs couches, et autres. Pour la préparation de pilules, on peut utiliser par exemple comme véhicules, des ex- cipients tels que du glucose, du lactose, de l'amidon, du beurre de cacao, des huiles végétales hydrogénées, du kaolin, du talc et autres; des liants tels que de la gomme arabique pulvérisée, de la gomme d'adragante pulvérisée, de la gélatine et autres; des agents de désintégration tels que de la laminaire, de la poudre de gélose et autres. Pour la mise sous la forme de suppositoires, on peut par exemple utiliser comme véhicules, du polyéthylène glycol, du beurre de cacao, un alcool supérieur, un ester d'un alcool supé- rieur, de la gélatine, un glycéride semi-synthétique et autres.Les gélules sont préparées de manière classique en mélangeant le com- posé de l'invention avec les divers véhicules précités et en en- capsulant le mélange dans des capsules de gélatine dure, des cap- sules de gélatine molle, etc. Pour la préparation de compositions injectables, les solutions, les émulsions -et les suspensions pré- parées sont stérilisées et elles sont de préférence isotoniques par rapport au sang. Pour la préparation sous la forme de solu- tions, d'émulsions et de suspensions, les diluants utilisables comprennent par exemple l'eau, l'éthanol, le macrogol, le propy- lène glycol, l'alcool isostéarylique éthoxylé, l'alcool isostéary- lique polyoxylé, un ester d'acide gras avec du polyoxyéthylène sorbitanne et autres. Pour la préparation de solutions isoto- niques, on peut ajouter une quantité suffisante de chlorure de so- dium, de glucose, ou de glycérine pour rendre la solution isoto- nique par rapport au sang. Les compositions pharmaceutiques desti- nées à former des préparations injectables, peuvent en outre contenir si cela est nécessaire, des agents de solubilisation, des solutions tampon, des agents analgésiques classiques ou analogues. La composition pharmaceutique de la présente invention peut égale- ment contenir si cela est nécessaire, des agents colorants, des conservateurs, des agents aromatisants, des agents dessicants, des agents édulcorants et autres ainsi que d'autres médicaments. Pour la préparation de pâtes, de crèmes et de gels, on peut utiliser des diluants tels que de la vaseline blanche, des paraffines, de le glycérine, des dérivés de la cellulose, des polyéthylène gly- cols, des silicones, de la bentonite et analogues. La quantité du produit requis qui doit être contenu en tant qu'ingrédient actif dans la composition pharmaceutique de la pré- sente invention, n'est pas limitée de manière spécifique et elle peut être choisie dans une large plage, une quantité de 1 à 70% en poids pouvant être utilisée de manière générale. Le procédé d'administration de la composition pharmaceutique mentionnée ci-dessus, n'est pas limité de manière spécifique et elle peut être administrée selon un procédé approprié aux types respectifs des formes d'administration en fonction de l'âge du pa- tient, du sexe et d'autres conditions distinctives ainsi que de l'état du patient et autres. Par exemple, les comprimés, les li- quides, les suspensions, les émulsions, les granulés et les gé- lules sont administrés par voie orale, les préparations injec- tables sont administrées seules par voie intraveineuse ou en mé- lange avec des compositions classiques injectables pour transfu- sion, telles que des solutions de glucose, des solutions d'acides aminés, et autres, et si cela est nécessaire, les préparations in- jectables sont administrées seules par voie intramusculaire, in- tracutanée, sous-cutanée, intrapéritonéale; et les suppositoires sont administrés par le rectum. La posologie des produits requis de la présente invention peut être choisie de manière appropriée en fonction du procédé d'administration, de l'âge du patient, du sexe et d'autres condi- tions distinctives, et de l'état des symptômes, la composition pharmaceutique de l'invention pouvant être administrée de manière générale en une quantité d'environ 0,5 à environ 20 mg/kg du poids corporel par jour, calculée sur la base du composé de l'invention (ingrédient actif) en une à quatre doses indivi- duelles. Les exemples de référence suivants'illustrent la préparation des produits de départ utilisés pour la préparation des composés de l'invention, et des exemples illustrent la préparation du com- posé de l'invention. Par ailleurs, des tests pharmaceutiques du composé de l'invention sont donnés ci-dessous. Dans les données de RMN, des exemples de référence et des exemples, les chiffres utilisés comme indice à la droite du sym- bole "C", sont utilisés pour désigner la position dans le com- posé. Ainsi, l'expression "C6-H" désigne par exemple l'hydrogène lié à l'atome de carbone situé à la position 6. Exemple de référence 1 Préparation de la 6-benzoyloxy-3-cyano-2-hydroxypyridine. On a ajouté dans une solution de 1,00 g de 3-cyano-2,6-dihy- droxypyridine dans 40 ml de N,N-diméthylacétamide, 0,51 ml de triéthylamine ete,43mn de chlorure de benzoyle. On a agité le mé- lange à la température ambiante pendant 15 minutes. On a ajouté 0,51 ml de triéthylamine et 0,43 ml de chlorure de benzoyle dans le mélange réactionnel. On a agité le mélange à la température am- biante pendant 15 minutes. Le mélange réactionnel a été filtré et le filtrat a été concentré sous pression réduite. On a lavé le ré- sidu avec du chloroforme et de l'eau pour obtenir 1,06 g du com- posé mentionné dans le titre avec un rendement de 60%. RMN-1H (DMSO-d6) d(ppm): - 12,76 (1H, S large OH, ou.NH) - 8133 (1H, d, J=8Hz, C4-H - 8;17-8t07 (2H, m, -CO) -7,94-7 58 (3H, m, -CO - >), 6t95 (1H, d, J=8Hz, C5-H Exemple de référence 2 Préparation de la 6-benzoyloxy-3-cyano-triméthylsililoxypyridine. On a ajouté 20 ml de 1,1,1,3,3,3-hexaméthyl-disilazane dans 2,00 g de 6benzoyloxy-3-cyano-2-hydroxypyridine et on a agité le mélange à 140 C pendant 20 minutes. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite pour obtenir quantitativement de cette façon le composé mentionné dans le titre. RMN-1H CDC-' i?--: --8t23-8;13 (2H, m, _rCO-), -7t96 (1H, d, J=8Hz, C4-H), -7168-7;43 (3H, m, - CO-), -6t85 (1H, d, J=8Hz, C5-H) 1-5 Exemolte -040 (9H, s, CH3x3) Exemole 1 Préparation du 3-(3-(6-benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyloxy-carbo- nyl)benzoyl)-l-éthoxyméthyl-5-fluorouracile. On a ajouté 5,53 ml de triéthylamine et 1,52 g de chlorure d'isophtaloyle dans une solution de 1,17 g de 1-(éthoxyméthyl)-5- fluorouracile dans 50 ml de dioxanne anhydre. On a mis le mélange au reflux pendant une heure. Le mélange réactionnel a été filtré, on a concentré le fil- trat et le résidu a été dissous dans 50 ml d'acétonitrile. On a ajouté dans la solution 3,46 ml de triéthylamine et 2,10 g de 6- benzoyloxy-3-cyano-2-hydroxypyridine. On a agité le mélange à la température ambiante pendant 2 heures. Le mélange réactionnel a été filtré, concentré, et le résidu a été soumis à une chromato- graphie pour colonne de gel de silice en utilisant du chloroforme comme éluant pour obtenir 860 mg du composé mentionné dans le titre avec un rendement de 25%. F = 162-164 C RMN-1H (CDC1!) (ppm): - 8/6- -, ' (OHa,:,;'-Cr- et - -C- et - C4-H du cycle de la pyridine - 7,82-7,33 (6H, m, C6-H et,-: co- et 0"-4COet c -H du cycle de P> la pyridine -co -5;15 (2H, s, N-CH2) -3t62 (2H, a, J=7Hz, -CH2CH3) -1,22 (3H, t, J=7Hz, -CH3) Exemple 2 Préparation du 3-(4-(6-benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyloxy-carbo- nyl)benzoyl)-1-éthoxyméthyl-5-fluorouracile. On a préparé le composé mentionné dans le titre en suivant * le procédé général de l'exemple 1. Rendement 24% Forme: poudre RMN-1H (CDC13) (ppm) -8,39-8;02 (7H, mi, COet Co eJ CO- et C4-H du cycle de la pyridine > C-H -7;67-7;39 (5H, n, - -CO-et - C6-H, et C5 du cycle de la pyridine -5t14 (2:-, s, N-CH2) -3t62 (2H, c, j=7Hz, -CH2CH3) -_,22 (3H., t, J=7Hz, CH3) Exemple 3 Préparation du 3-(3-(6-benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyloxy-carbo- nyl)benzoyl)-5-fluoro- 1-(méthoxyméthyl) uracile. On a préparé le composé mentionné dans le titre suivant le procédé général de l'exemple 1; Rendement: 26% Forme: poudre RMN-1H (DMSO-d6) 6 (ppm): NC -8t87-7t63 (12H, m, CO-, NC À -O 0- -OC V et C6-H), co- -5,10 (2H, s, CH2), 3,37 (3H, s, CH3) ExemDle 4 Préparation du 3-(3-(6-benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyloxy-carbo- nyl)benzoyl)-1-éthoxyméthyl-5-fluorouracile. On a ajouté 1,39 g de chlorure d'isophtaloyle et 3,15 ml de triéthylamine dans une solution de 1,07 g de 1-éthoxyméthyl-5- fluorouracile dans 40 ml de dioxanne. Le mélange a été agité à C pendant 30 minutes. On a filtré le mélange réactionnel et on l'a concentré. On a ajouté dans le résidu, 30 ml d'acétonitrile et 2,60 g de 6benzoyloxy-3-cyano-2-triméthylsilyloxy-pyridine et on a agité le mélange pendant une nuit à la température ambiante. Le mélange réactionnel a été filtré et concentré à nouveau et on a disposé le résidu sur une colonne de gel de silice et on l'a élué avec un mélange d'acétate d'éthyle et de chlorure de mé- thylène pour obtenir 0,43 g du composé mentionné dans le titre (composé de l'Exemple 1). Exemple 5 Préparation du 3-(3-(6-benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyloxy-carbo- nyl)benzoyl)-l-éthoxyméthyl-5-fluorouracile. On a ajouté 1,30 g de chlorure d'isophtaloyle et 2,68 ml de triéthylamine dans une solution de 1,53 g de 6-benzoyloxy-3-cyano- 2-hydroxypyridine dans 30 ml de dioxanne. On a agité le mélange à la température ambiante pendant trois heures. On a séparé par fil- tration le résidu insoluble et on a concentré le filtrat pour ob- tenir un composé intermédiaire, c'est-à-dire du chlorure de 3-(6- benzoyl-oxy-3-cyano-2-pyridyloxycarbonyl)benzoyle. Le composé intermédiaire a été dissous dans 30 ml de dioxanne. On a ajouté dans la solution, 1,00 g de 1-éthoxyméthyl- -fluorouracile et 2,68 ml de triéthylamine, et on a agité le mé- lange à 60 C pendant une heure. Le résidu insoluble a été séparé par filtration et on a concentré le filtrat. Le résidu a été dis- posé sur une colonne de gel de silice et élué avec du dichloromé- thane pour obtenir 0,62 g du 3-(3-(6-benzoyloxy-3-cyano-2-pyridy- loxy-carbonyl)benzoyl)-1-éthoxyméthyl-5-fluorouracile attendu (composé de l'Exemple 1). Rendement: 21%. Test Dharmacoloqique I on a dilué le sarcome 180 repiqué dans une ascite de souris ICR avec une solution saline physiologique et on l'a implanté dans les tissus sous-cutanés du dos de souris ICR en une quantité de 2 x 107 de cellules chacune. Vingt-quatre heures après l'implantation, on a administré par voie orale le composé de l'essai à chacune des souris, une fois par jour pendant sept jours consécutifs. La suspension du test a été préparée en mélangeant uniformément le composé d'essai avec de la polyvinylpyrrolidone par co-précipitation et en mettant en suspension le mélange dans de la gomme arabique à 5%. La tumeur solide a été prélevée sous la peau dorsale de la souris le 10ème jour après l'implantation afin de mesurer le poids de la tumeur. On a déterminé le rapport (T/C) du poids des tumeurs (T) prélevées du groupe de souris traitées avec le composé d'essai par rapport au poids des tumeurs (C) d'un groupe de souris témoins qui n'ont pas été traitées avec celui-ci. La dose inhibitrice à 50% de la formation de tumeur (valeur de DE50) pour laquelle T/C est égal à 0,5, a été déterminée à partir de la courbe de dosagedose-effet et du rapport T/C. Les résultats sont mentionnés dans le tableau 1 qui men- tionne également les résultats obtenus en administrant de la même façon à un groupe de souris une composition anticancéreuse com- prenant du 5-fluoro-1-(2-tétrahydrofuranyl)uracile et de l'uracile suivant un rapport de 1:4 (rapport molaire) comme médicament com- paratif. Tableau 1 Composé d'essai DE50 (mg/kg) Composé de l'exemple 1 5 Médicament comparatif 30 Test Dharmacoloqioue II On a dilué le sarcome de Yoshida repiqué dans une ascite de rat de la souche Donryu avec une solution saline physiologique et on l'a implanté dans les tissus sous-cutanés du dos de rats Donryu en une quantité de 1 x 104 cellules chacun. Vingtquatre heures après l'implantation, on a administré par voie orale à cha- cun des rats, une fois par jour pendant sept jours consécutifs, une suspension du composé d'essai. La suspension du composé d'essai a été préparée en mélangeant uniformément le composé d'essai avec de la polyvinylpyrrolidone par co-précipitation et en mettant en suspension le mélange dans de la gomme arabique à 5%. On a prélevé la tumeur solide sous la peau dorsale des rats le dixième jour après l'implantation afin de mesurer le poids de la tumeur. On a déterminé le rapport (T/C) du poids des tumeurs (T) prélevées du groupe de rats traités avec le composé d'essai par rapport au poids des tumeurs (C) prélevées du groupe de rats témoins qui n'ont pas été traités avec celui-ci. La dose inhibi- trice à 50% de la formation de tumeurs (valeur de DE50) dans la- quelle T/C est égal à 0,5, a été déterminée à partir de la courbe de dosage dose-effet et du rapport T/C. Pendant le test ci-dessus, on a également déterminé la dose (à administrer en une seule fois, en mg/kg) qui s'est avérée effi- cace pour réduire de 10% l'augmentation du poids corporel des rats traités avec le composé d'essai par comparaison à l'augmentation du poids corporel des rats du groupe témoin qui n'ont pas été traités avec celui-ci. La dose est désignée ci-après par "dose ré- ductrice de 10% de l'augmentation du poids corporel". On a calculé un indice thérapeutique à partir de la valeur de DESO et de la dose réductrice de 10% de l'augmentation du poids corporel selon l'équation suivante: Indice thérapeutique = dose réductrice de 10% de l'augmentation du poids corporel DE50 Le tableau 2 ci-dessous mentionne les résultats ainsi que les résultats obtenus lorsque l'on a administré les médicaments comparatifs A à E suivants mentionnés ci-dessous à la place du composé de l'invention. Le tableau 2 indique également l'efficacité relative de cha- cun des médicaments d'essai sous la forme d'un rapport de l'indice thérapeutique de chacun des médicaments d'essai par rapport à l'indice thérapeutique du médicament comparatif C (indiqué comme étant égal à 1). (1) Médicament comparatif A. 3-(3-(6-benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyloxy-carbonyl)benzoyl)-1-(2- (tétrahydrofuranyl)-5-fluorouracile. (2) Médicament comparatif B. 3-(3-(5-chloro-4-benzoyloxy-2-pyridyloxy-carbonyl)benzoyl)-2'-dés- oxy-3'-O-benzyl-5-fluorouridine. (3) Médicament comparatif C. 3-(3-(6-benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyloxy-carbonyl)benzoyl)-2'-dés- oxy-3'-0-benzyl-5-fluorouridine. (4) Médicament comparatif D. 3-(3-(4-benzoyloxy-5-chloro-2-pyridyloxy-carbonyl)benzoyl)-5- fluoro-1-éthoxyméthyluracile. (5) Médicament comparatif E. Combinaison de 1-éthoxyméthyl-5-fluorouracile et de 3-cyano-2,6- dihydroxypyridine. Tableau 2 Médicament DE50 Dose réductrice Indice thé- Effica- d'essai mg/kg de 10% de l'aug- rapeutique cité re- d'essai mg/kg mentation du pds lative corporel Composé de l'ex. 1 10 10 1 2,7 Médicament comp. A 30 15 0,5 1,3 Médicament comp. B >60 20 40 18 On a administré par voie orale à des rats normaux, le médi- cament comparatif C utilisé dans le test pharmacologique II ou le composé de l'exemple 1 (25 mg/kg chacun). Les rats ont été saignés à des intervalles de temps mesurés. La concentration du composé d'essai dans le sang a été contrôlée en mesurant en tant qu'indice, la concentration du métabolite dans le sang (la 3'-O- benzyl-2'-désoxy-5-fluorouridine comme métabolite pour les rats traités avec le médicament comparatif C et le 1-éthoxyméthyl-5- -5 fluorouracile comme métabolite pour les rats traités avec le com- posé de l'exemple 1) et on a déterminé la concentration maximum dans le sang. Le tableau 3 ci-dessous, illustre les résultats. Tableau 3 Composé Concentration maximum d'essai dans le sang (9g/ml) Composé de l'exemple 1 9,2 Médicament comparatif C 1,8 Le tableau 3 révèle que le composé de l'exemple 1 s'est avéré cinq fois plus absorbé.que le médicament comparatif C. On donne ci-dessous quelques exemples de préparation confor- mément à la présente invention. Exemple de DréDaration Composé de l'exemple 1 25 mg Amidon 112 mg Stéarate de magnésium 18 mg Lactose 45 mg Total 200 mg On a préparé des comprimés de façon classique ayant chacun la composition précédente. Exemple de préparation 2 Composé de l'exemple 2 10 mg Amidon 125 mg Stéarate de magnésium 20 mg Lactose 45 mg Total 200 mg On a préparé des comprimés de façon classique ayant chacun la composition citée. REVENDICATIONS 1. Dérivé du 5-fluorouracile représenté par la formule: CN 0 0 F O 0N X O-Ck (1) Ra dans laquelle Ra est un groupe alkoxyméthyle C1-C6. 2. Dérivé du 5-fluorouracile suivant la revendication 1, ca- ractérisé en ce qu'il est le 3-(3-(6-benzoyloxy-3-cyano-2-pyridy- loxy-carbonyl)benzoyl)-l-éthoxyméthyl-5-fluorouracile. 3. Procédé de préparation d'un dérivé du 5-fluorouracile, tel que défini dans la revendication 1, caractérisé en ce que: (a) on fait réagir un composé représenté par la formule: o I F N 11 (2) o0; N la Ra dans laquelle Ra est tel que défini ci-dessus avec un composé re- présenté par la formule: ol IC-x (3) dans laquelle X est un atome d'halogène, dans un solvant orga- nique, en présence d'un agent de blocage d'acide pour obtenir un composé intermédiaire représenté par la formule: o o x_Co.. (4) Ol Ra dans laquelle X et Ra sont tels que défini ci-dessus, et on fait réagir le composé intermédiaire de formule (4) avec un composé re- présenté par la formule: o XCO - (5) dans laquelle Rb est un atome d'hydrogène ou un groupe tri(alkyle inférieur) silyle dans un solvant organique; ou en variante (b) on fait réagir un composé représenté par la formule: CN /co-o (6) N OH (6) avec un composé représenté par la formule: o O i1 x-c e c-x (3). X-c_ dans laquelle X est un atome d'halogène dans un solvant organique en présence d'un agent de blocage d'acide pour obtenir un composé intermédiaire représenté par la formule: CN o N C-1:'N 0 -C_ - dans laquelle X est tel que défini ci-dessus, et on fait réagir le composé intermédiaire de formule (7) avec un composé représenté par la formule: 0 H (2) Ra dans laquelle Ra est tel que défini ci-dessus, dans un solvant or- ganique en présence d'un agent de blocage d'acide. 4. Composition anticancéreuse, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité efficace d'un dérivé du 5-fluorouracile tel que défini dans la revendication 1 et un véhicule pharmaceutique- ment acceptable: 5. Composition anticancéreuse suivant la revendication 4, caractérisée en ce que le dérivé du 5-fluorouracile, est du 3-(3- (6-benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyloxycarbonyl)-benzoyl)-l-éthoxymé- thyl-5fluorouracile. 6. Utilisation d'un dérivé du 5-fluorouracile tel que défini dans la revendication 1 pour la préparation d'une composition des- tinée au traitement d'un cancer. 7. Utilisation suivant la revendication 6, caractérisée en ce que le dérivé du 5-fluorouracile, est du 3-(3-(6-benzoyloxy-3- cyano-2-pyridyloxycarbonyl)benzoyl)-l-éthoxyméthyl-5-fluoroura- cile.