Brevet FR2600330A1 — publié le 19871224

PROCEDE D'HYDROGENATION ASYKETRIOUE DE COMPOSES CARBONYLES ET COMPOSES QBTENUS La présente invention a trait aux synthèses énantiosélectives de composés organiques, et elle se rapporte, plus particulièrement, à l'hydrogénation asymétrique de fonctions carbonyle, catalysée par des complexes de métaux de transition comportant des ligands phosphorés chiraux. Si la réduction catalysée en phase homogène par des complexes de type Wilkinson, Rh[PPh:]J. Cl, s'avère très performante en synthèse asymétrique d'a-amino-acides a partir de précurseurs oléfiniques (H.B. Kagan, "Asymmetric synthesis using organometallic catalysts. Comprehensive organometallic chemistry, G. Wilkinson Ed. (1982) Vol 8, 463. Pergamon Press, London.), elle est cependant inopérante lors de la synthèse d'alcools chiraux à partir de cétones. D'autre part, il est bien connu, en catalyse asymétrique, que les différents types de coordinats ou 20 ligands s'avèrent spécifiques d'un composé de départ (substrat) donné. Il a maintenant été découvert que l'hydrogénation asymétrique de composés carbonylés pouvait être envisagée avec d'excellents résultats, grâce à l'emploi de ligands 25 obtenus en une seule étape à partir d'aaminoalcools chiraux commerciaux ou issus d'a-aminoacides naturels, de tels ligands ayant déjà été décrits dans la demande de brevet européen EPA-136210 pour d'autres synthèses "Nouv. J. chim. 10 Par ailleurs, il a été découvert, de façon surprenante, que le choix d'un milieu réactionnel dans lequel le substrat est soluble alors que le produit final ne l'est pas, permet, d'une part, d'atteindre des rendements optiques élevés, et, d'autre part, de travailler avec des rapports molaires substrat/métal catalyseur très élevés par K.Tani et al, la valeur de 200 représentant la limite supérieure que l'on pouvait atteindre Jusqu'à maintenant. La présente invention a pour objet un procédé d'hydrogénation asymétrique de composés carbonylés, qui est 10 effectué en présence, d'une part,-d'au moins un complexe de métal de transition de formule: MZq dans laquelle: x est un métal du Groupe VIII de la Classification 15 Périodique; - Z représente un ou plusieurs parmi les atomes et molécules capables de complexer le métal M; et - q est le degré de coordination du métal M, et, d'autre part, d'au moins un ligand phosphoré chiral, 20 caractérisé par le fait qu'on choisit, comme ligand phosphoré chiral, un composé représenté par la formule (I): R R6 I I RIR2N-C -C -OPRz (I) I I Ri Rs formule dans laquelle: - R représente un radical hydrocarboné choisi parmi 30 les radicaux alkyle, linéaires ou ramifies, cycloalkyle ou aryle; - R' représente un hydrogène, un radical hydrocarboné ou un reste -PR2; - Ré représente un hydrogène ou un radical 35 hydrocarboné; - R-', R4, nécessairement différents, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux hydrocarbonés éventuellement porteurs d'au moins une fonction choisie parmi les fonctions alcool, thiol, thioéther, amine, imine, acide, ester, amide et éther; et - Re et R't4 sont choisis parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux hydrocarbonés éventuellement fonctionnalisés; - l'un des radicaux R-: et R4 pouvant porter une fonction -OPRm.ou -NPRz, R4 et Ré étant dans ce cas tous deux égaux à hydrogène lorsque R' représente -PR2, - R- et R3 et les atomes d'azote et de carbone qui les portent respectivement pouvant former ensemble un hétérocycle'; ou bien R@ et R4, les atomes d'azote et de.carbone qui les portent respectivement et l'atome de carbone intermédiaire pouvant former ensemble un hétérocycle. Cette famille de ligands se décompose en trois sous-familles selon le nombre de radicaux dihydrocarbylphosphine(-PR.;) présents, & savoir les chélates monodentes (dans lesquels R1 ne signifie pas -PR:- et R: ne comporte pas de reste -PR2 ou -NPR2); les chélates bidentés (pour lesquels, ou bien R' représente -PR: auquel cas R: et R4' ne portent pas de fonction -OPR2 ou -NPR -, ou bien R-' ou R4 comporte un reste -OPR2 ou -NPRm, auquel cas R1 ne peut représenter -PR-,et les chélates tridentés (pour lesquels R' représente un reste -PRm et R' comporte un reste -PR2 ou NPR2). Comme radicaux alkyle pour R, on citera les radicaux alkyle en C.-Cim, notamment en C1-Ce, par exemple les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle et tertiobutyle. Comme radicaux cycloalkyle pour R, on mentionnera les radicaux cyclopentyle et cyclohexyle. Comme radicaux aryle pour R, on citera le radical phényle. On préfère, pour R, les radicaux alkyle et cycloalkyle. Comme radical hydrocarboné pour RI ou R-,-on pourra mentionner les radicaux alkyle, notamment en C1-C., par exemple le radical méthyle. Des exemples de radicaux hydrocarbonés pour R': ou R'i sont, notamment, les radicaux méthyle, isopropyle, néobutyle, isobutyle, isoamyle, hydroxyméthyle, n-hydroxyéthyle, iso-hydroxyéthyle, n-aminobutyle, méthylène-4 imidazolyle, N-n-propylguanidyle, éthanoyle, acétamidoyle, n-propionyle, n-propionamidoyle, phényle, benzyle, p-hydroxybenzyle, méthylène-3 indolyle, mercaptométhyle, méthylthioéthyle NH:..-C(=NH)-NH(CH2)s-. Comme radicaux hydrocarbonés pour R' ou Ré, on 15 mentionnera notamment les radicaux alkyle en C1-Ci. Lorsque les Iigands de formule (I) comportent un hétérocycle formé avec les radicaux R- et RP ou R2 et R-, cet hétérocycle comporte notamment 5 ou 6 chaînons. Le procédé d'obtention de ces ligands de formule 20 (1> est décrit dans la demande de brevet européen EP-A-136210.- En ce qui concerne le complexe XZq, on peut citer comme métaux X couramment utilisables, le fer, le nickel, le cobalt, le rhodium, le ruthénium, l'iridium, le palladium et le platine; comme atomes ou molécules Z 25 couramment utilisables, le monoxyde de carbone, les halogènes, l'éthylène, le norbornadiène, le cyclooctadiène et l'acétylacétone. Le degré de coordination, q, peut être couramment compris entre 2 et 6 inclusivement selon le métal M et/ou les ligands Z utilisés. Le cas échéant, la réaction d'hydrogénation selon l'invention peut être effectuée en présence d'au moins un agent capable de capter un ligand Z du constituant XZq, cet agent pouvant être soit un acide possédant un anion A-- peu coordinant et stériquement encombré ou un sel métallique d'un tel acide, soit une quantité d'électricité mise en jeu par électrolyse à potentiel cathodique imposé. Par anion A-- peu coordinant et stériquement encombré, on entend notamment les anions perchlorate, tétrafluoroborate, tétraphénylborate et hexafluorophosphate. Les sels métalliques utilisables sont principalement ceux d'argent et de thallium. Cette réaction de synthèse énantiosélective peut être effectuée en présence d'au moins un activateur choisi parmi les dérivés aluminiques de formule AlR'%Xa--,, dans laquelle n vaut de 0 à 3, X est un atome d'halogène et R' est radical alkyle ayant de i à 12 atomes de carbone. Le complexe XZq et le ligand de formule (I) sont généralement dans un rapport molaire: ligand/complexe compris entre 1 et 10. Le complexe MZq et le dérive aluminique précité sont dans un rapport molaire: dérivé aluminique/complexe compris entre 0,1 et 10. Le complexe MZq et l'agent capable de capter au moins un ligand Z sont généralement dans un rapport molaire: agent/complexe inférieur ou égal à q, lorsque cet agent est un acide ou sel. La réaction d'hydrogénation est généralement effectuée à une température comprise entre -20'C et 200'C et sous une pression comprise entre 1 et 200 bars. Par ailleurs, le rapport molaire du substrat (composé de départ) au métal X catalyseur peut atteindre des valeurs élevées de 5000, voire de 10000 ou davantage. Pour 25 pouvoir travailler avec ces valeurs élevées, on utilise le mode de réalisation particulier suivant: On effectue l'hydrogénation dans un milieu (solvant ou mélange de solvants) dans lequel le substrat est sensiblement soluble mais dans lequel le produit de la 30 réaction est insoluble ou sensiblement insoluble, et de ce fait, précipite au fur et à mesure qu'il se forme. On peut mentionner, comme solvant, les solvants hydrocarbonés aromatiques, comme le benzène, le toluène et le xylène. Parmi les composés de départ carbonylés mis en jeu dans cette réaction d'hydrogénation,on peut mentionner les a-cétoamides, tels que le Nbenzylbenzoylformamide (PhCOCONHCHÄPh) ou le N-benzyl hydroxy-4 benzoylformamide, aisément synthétisés par double carbonylation d'halogénures d'aryle catalysée par des complexes palladiés; les composés ca-dicarbonylés comme l'oxo-2-diméthyl-3,3-butanolide-l,4 (pentoyllactone) et les a-cétoesters. Pour mieux faire comprendre l'objet de la présente invention, on va en décrire maintenant plusieurs exemples de réalisation. Dans le'tableau I ci-après,' est indiqué la nomenclature des ligands mis en oeuvre. ? TABLEAU I: Nomenclature des li5ands utilisés. 20 25 H CyProNOP I - PREPARATION DES LIGANDS a> Préparation du ligand CyProNOP Dans un ballon de 250 cm:, on introduit 2,53 g (0,025 mole) de prolinol et 14 cm,' (0,1 mole) de NEtz en solution dans 50 cm-' de benzène anhydre. 11,64 g de PCy.Cl en solution dans 50 cml du même solvant sont ajoutés goutte à goutte à 0'C. Le mélange réactionnel est ensuite laissé sous agitation pendant 12 heures. La solution est ensuite 10 filtrée pour la débarrasser du chlorhydrate de triéthylamine, et le solvant chassé sous vide. Le ligand est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant: acétate d'éthyle/NEt2H dans un rapport en volume 98/2). b) Les autres ligands sont préparés selon le méme 15 protocole expérimental II - HYDROGENATION CATALYTIQUE SELON LA PRESENTE INVENTION DE DIVERS COMPOSES CARBONYLES. a) Mode opératoire général On met en solution, dans 15 cór de benzène anhydre, 6,6.10-6 mmole de ligand dans un tube sous azote. 14,8 mg tout est laissé sous agitation pendant 15 minutes. Dans un réacteur en verre thermostaté -N-benzylmandélamide à partir du Nbenzylbenzoylf ormianide En fin de réaction, la solution de benzène est filtree, et le précipité produit de la réaction est lavé par deux fois 10 cm3 de benzène froid. Le.rendement est de l'ordre de 95-100%. Le pouvoir rotatoire spécifique a est mesuré sur une D solution de trichlorométhane de concentration 1,09g/10Ocm::. 10 L'excès énantiomerique est calculé à partir de l'a'-f du D produit pur qui est de +79,9' (voir Tableau II). 2 - Obtention de l'hydroxy-2 dimethyl-3.3-butanolide-1.4 à partir de l'oxo-2-diméthyl-3,3-butanolide-l.4(pentoyllactone> En fin de réaction, le solvant est évaporé et le résidu, distillé sous vide. Le rendement est de l'ordre de -100% Le pouvoir rotatoire spécifique ac! est mesuré sur une solution aqueuse de concentration 2,05 g/100 cm:'. L'excès énantiomerique est calculé à partir de l1'af du produit pur, 20 I qui est de -50,7'. On a résumé dans les tableaux II à IV ci-après un certain nombre d'exemples d'hydrogénation asymétrique selon l'invention, exécutée selon le mode opératoire général décrit au paragraphe IIa), le tableau IV illustrant l'importance du choix du solvant (le produit de réduction du substrat N-benzylbenzoylformamide est soluble dans l'éthanol, et non dans le benzène). Tableau TT Hydrogénation asymétrique de composés carbonyles d'entités [Rh-L] en présence 10 Composé de Ligand Solvant Durée de la Rendement Excès Configuration départ ou ( L) réaction ( S) énantiomésubstrat (S) rique (t) PhCOCONHCH2Ph CyProNOP Benzène 6 heures 95 85,6 S . ' " - 90 85,5(" S N. I. N. 98 83(b) S N " N98 86C-) S..DTD: iPrProNOP " 97 77 S HO CDCONH H2Ph Benzène/ " 100 66 = + 34,5 CyProNOP éthanolol ="-o CyProNOP Benzène 5 heures 90 49,2 R " 'N N 6 heures 100 49, 2 R iPrProNOP 5 heures 100 49,5 R CyProNOP Tétrahydro5 heures 100 46 R furanne Conditions exmérimentales [S]/[Rh] = 200; [S] = 0,4 M; [L] = 2,2 x 10-3 M Quantité de solvant = S30 cmTempérature = 25'C Pression d'H2 = 1 bar [Rh] = 2 x -' M Conditions exprimenLtales particulières (a>: [S]/ERh] = (b>: [S3/[Rh] = 35 (c): [S]/[Rh] = 400; [ Rh] 1000; [Rh] 5000; [ Rh] = 10-- X = 4 x 10-- M = 8 x 10--5 M Tableau III Hydrogénation du substrat N-benzylbenzoylformamide PhCOCONHCH:Ph 15 L nRapt Vitesse d' Temps de Excès énan- Configuration gan appor hydrogénation demi-réaction tiomérique LL L / Rh ( am d'hydrogèn (mn) (M) consommés par minute) CyProNOP 1,1 2,3 43 85,6 S CyProNHOP 1,1 0,6 200 48, 7 S I CyProNHOP 2,2 0,65 200 49,7 S I CyThréoNDP 1,1 1,8 67 81,5 S I CyAlaNOP 1,1 2 55 74,4 S i-PrProNOP 1,1.1,5 70 77 S ProNOP"' 1,1 - 46 S Pro-BuNOP"'I 1,1 -. 49,3 S Conditions expérimentales: (Rh] = 2 x 103' X; [S]/[Rh] = 200 Solvant: Benzène (30 cm'3>) Température: 25'C Pression: environ 1 bar Rendement: superieur à 90% (a): conditions réactionnelles differentes, soit: pression bars; température 30'C et temps de réaction 12h 26003'30 Tabl-ealLIV Influence du rapport molaire [S]/[Rh] lors de la reduction du N-benzylbenzoylformamide PhCOCONHCH-.Ph avec le système "Rh, CyProNOP,Cl" 15 20 Substrat Solvant Temps de demi- Rendement Excès énan- Configuration (S) réaction (mn)) tiomerique(%) Benzène 55 95 85,6 (S) 400 Benzène 60 90 85, 5 (S) 1000 Benzène 6i 98 83 (S) 5000 Benzène 60 91 86 (S) Ethanol 170 88 72 (s) 400 Ethanol 185 92 43,7 (S) C(.rn, l + i np, - [S] = 0,4 M [L]/[Rh] = 1,1 Solvant: benzène (30 cmi3) 30 Température: 25'C Pression: environ 1 bar Revendications 1 - Procédé d'hydrogénation asymétrique de composés carbonylés qui est effectué en présence, d'une part, d'au moins un complexe de métal de transition de formule: MZq dans laquelle: - X est un métal du Groupe VIII de la Classification 10 Périodique; - Z représente au moins un ligand choisi parmi les atomes et les molécules capables de complexer le métal M; et - q est le degré de coordination du métal X, 15 et, d'autre part, d'au moins un ligand phosphoré chiral, caractérisé par le fait qu'on choisit, comme ligand phosphoré chiral, un composé représenté par la formule R'TRN-C -C --OPR. (I> I I Rz Rz formule dans laquelle: 25 _- R représente un radical hydrocarboné choisi parmi les radicaux alkyle, linéaires ou ramifiés, cycloalkyle ou aryle; - RI représente un hydrogène, un radical hydrocarboné ou un reste -PRa; 30 - RéR représente un hydrogène ou un radical hydrocarboné; - Rn, R4, nécessairement différents, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux hydrocarbonés éventuellement porteurs d'au moins 35 une fonction choisie parmi les fonctions alcool, thiol, thioéther, amine, imine, acide, ester, amide et éther; et - R5 et R'i sont choisis parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux hydrocarbonés éventuellement fonctionnalisés; - l'un des radicaux R: et R4 pouvant porter une fonction -OPR2 ou -NPR.;, R5 et Re étant dans ce cas tous deux égaux-à hydrogène lorsque RI représente -PRz, - R2 et R3' et les atomes d'azote et de carbone qui les portent respectivement pouvant former ensemble 10 un hétérocycle a ou bien R- et RS, les atomes d'azote et de carbone qui les portent respectivement et l'atome de carbone intermédiaire pouvant former ensemble un hétérocycle. 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé par 15 le fait qu'on choisit, comme radical alkyle entrant dans la signification de R, un radical alkyle en C1-C,=, et notamment en Ci-Ce, comme les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle et tertiobutyle. 3 - Procedé selon la revendication 1, caractérisé par 20 le fait qu'on choisit, comme radical cycloalkyle entrant dans la signification de R, un radical cyclohexyle ou cyclopentyle 4 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on choisit, comme radical aryle entrant dans la 25 signification de R, un radical phényle. - Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé par le fait qu'on choisit, comme radical hydrocarboné entrant dans la définition de RI et R;, un radical alkyle, notamment en Cl-Ci=. 6 - Procédé selon l'une des revendications 1 a 5, caractérisé par le fait qu'on choisit, comme radical hydrocarboné entrant dans la définition de R3 et R4, un radical méthyle, isopropyle, isobutyle, isoamyle, néobutyle, hydroxyméthyle, n-hydroxyéthyle, iso-hydroxyéthyle, n-aminobutyle, méthylène-4 imidazolyle, N-n-propylguanidyle, éthanoyle, acétamidoyle, n-propionyle, n-propionamidoyle, phényle, benzyle, phydroxybenzyle, méthylène-3 indolyle, méthanethioyle, mercaptométhyle et NH:-C(=NH>-NH(CH.:)--. 7 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 6,, caractérisé par le fait qu'on choisit, comme radical hydrocarboné pour Rs et Ré>, un radical alkyle en Ci-C: 8 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 7, dans lequel les ligands de formule (I) comportent un hétérocycle formé avec les radicaux R2 et R:3 ou Rm et Rr, caractérisé par le fait que cet hétérocycle comporte 5 ou 6 chaînons. 1O 9 - Procédé selon l'une des revendications 1 a 8, caractérisé par le fait'qu'on choisit, comme métal 1 du complexe MZq, le fer, le nickel, le cobalt, le rhodium, le ruthénium, l'iridium, le palladium et le platine, - Procédé selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé par le fait qu'on choisit, comme atome ou molécule Z du complexe XZq, le monoxyde de carbone, les halogènes, l'éthylène, 'le norbornadiène, le cyclooctadiène et l'acêtylacétone. 11 - Procédé selon l'une des revendications 1 a 10, caractérisé par le fait que l'on choisit, pour q du complexe XZq, une valeur comprise entre 2 et 6 inclusivement. 12 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisé par le fait qu'on effectue l'hydrogénation en présence d'au moins un agent capable de capter un ligand Z 25 du constituant XZq, cet agent pouvant être soit un acide possédant un anion A- peu coordinant et stériquement encombré ou un sel métallique d'un tel acide, soit une quantité d'électricité mise en Jeu par électrolyse à potentiel cathodique imposé. 13 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 12, caractérisé par le fait qu'on effectue l'hydrogénation en présence d'au moins un activateur choisi parmi les dérivés aluminiques de formule AlR', IXa-n, dans laquelle n vaut de 0 à 3, X est un atome d'halogène et R' est radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone. 14 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 13, caractérisé par le fait qu'on travaille avec un rapport molaire: ligand de formule (I)/complexe MZq compris entre 1 et 10. - Procédé selon l'une des revendications 12 à 14, caracterisé par le fait qu'on travaille avec un rapport molaire: agent capable de capter un.ligand Z/complexe NZq inférieur ou égal à q. 16 - Procédé selon l'une des revendications 13 à 15, caractérisé par le fait qu'on travaille avec un rapport molaire: activateur/complexe MZq compris entre 0,1 et 10. 10 17 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 16, caractérisé par le fait qu'on conduit la réaction à une température comprise entre -20'C et 200'C et sous une pression comprise entre 1 et 200 bars. 18 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 17, 15 caractérisé par le fait qu'on travaille avec un rapport molaire: substrat/métal M catalyseur pouvant atteindre des valeurs élevées de l'ordre de 10 000, l'hydrogénation étant effectuée, pour pouvoir travailler avec ces valeurs élevées, dans un milieu dans lequel le substrat est sensiblement soluble mais dans lequel le produit de la réaction est insoluble ou sensiblement insoluble. 19 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 18, caractérisé par le fait que l'on effectue la réaction dans un solvant hydrocarbone aromatique, comme le benzène, le toluène et le xylène. - Procédé selon l'une des revendications 1 à 19, caractérisé par le fait qu'on réalise l'hydrogénation de substrats choisis parmi les a-cétoamides, tels que le Nbenzylbenzoylformamide ou le N-benzyl hydroxy-4 benzoyl30 formamide;les composés a-dicarbonylés comme l'oxo-2diméthyl-3,3-butanolide-1,4 e "fes a-cétoesters. 21 - Composés hydrogénés obtenus par le procédé tel que défini à l'une des revendications 1 & 20.