Brevet FR2598417A1 — publié le 19871113

-f E..ERSi.:IAZONISPI QRTROPANOLS. PROCEDE OUR LEUR.PREPARTIO1N ET MEDI AMETS LES NTNA L'invention concerne des esters dazoûiaspir.o nortropanols, un procédé pour leur préparationr et des mréi:ianier.ts contenant ces composés. Lens nouveaux esters d'azoniaspironortropanols >poessèdetï la formule qgénérale (1) 1C R ouCE O O R2 dans laquelle A représente l'un des radicaux suivants a) un radical a] coyl.ne de formule génrrale R3 L "(Cf2)à n- CD-(H)n dazl, laquelle P3 représenite un atome thyd.ogene, in. ur, groupe alccy].e. benzy3e, aryle ou alcoxy et n remp!are un ncmbre entieú de 1 à 4, h n (CIL).no dans laquelle R4 et R5, qui peuvent être identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou alcényle, et n remplace un nombre entier de 1 à 4, c) un radical azaalcoylène de formule générale: lR6 -(CH2) -N-(CH2)ndans laquelle R6 représente un atome d'hydrogène, un 10 groupe alcoyle, alcoxycarbonyle ou acyle et n remplace un nombre entier de 2 à 4, d) un radical oxaalcoylène de formule générale: -(CH2)n-0-(CH2)n dans laquelle e) un radical n remplace un nombre entier de 2 à 4, époxyalcoylène de formule - CH2 - CH - CH - CH2 f) un radical o-phénylène de formule générale: X y -E2C CH2- g) un radical péri-naphtylène de formule générale: C C2 C2- et h) un radical 2,3-quinoxalinène de formule générale: X y N N E2C CE2 dans les formules f) à h) les radicaux X et Y représentant indépendemment les uns des autres, un atome d'hy15 drogène ou un radical alcoyle ou alcoxy, R1 et R2 qui peuvent être identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle, alcoxy, acyle avec une chaîne aliphatique, cyclohexyle, phényle, alcoylphényle, alcoxyphényle, 20 halogénophényle, thiényle ou furyle, les groupes alcoyle contenus dans les radicaux mentionnés comprenant 1 à 6 atomes de carbone et pouvant être rectilignes ou ramifiés et A représente l'anion d'un acide minéral possédant 1 à 3 25 fonctions acides. La préparation des dérivés d'azoniaspironortropane a lieu de manière habituelle selon le schéma réactionnel suivant: cI' w étape a oN tropine DH OH nortroplne OC)? / tétape b' estéri1 > étape b fication alcoylation As étape c --R estérification l O o 4-e N \ êj e étape CI alcoylation O-C-R' a O-C-R' * O Dans ce schéma R' représente le radical d'un carboxylique et A un groupe protecteur du groupe acide amino. La déméthylation oxydative de la tropine en nor5 tropine (étape a) est décrite par S.P. Findley dans J.Am.Chem.Soc., 75, 3204 (1953). Ce procédé qui a lieu avec une solution sursaturée de tropine à 15'C et avec une durée de réaction de 4 à 7 jours n'est toutefois pas réalisable à l'échelle industrielle car, dans ces conditions de réaction, la concentration en tropine nécessaire pour la réaction ne peut pas être maintenue stable parce que la tropine précipite spontanément et par conséquent la poursuite de la réaction est empêchée. De même, une homogénéisation de la tropine précipitée, par exemple au moyen d'un homogénéisateur de type "Inline", n'a pas apporté d'amélioration sensible. Il est également connu d'effectuer la déméthylation par échange du groupe méthyle contre un groupe Nalcoxycarbonyle avec hydrolyse subséquente de l'alcoxycarbamate [(J.C. Kirn, Org. Prep. Proc. Int., 9, 1-4 (1977)]. Dans le cas de la 8-éthoxycarbonylnortropine, 15 le meilleur rendement en nortropine que l'on puisse trouver dans la littérature est de 16% par rapport à la tropine (G. Kraiss, K. Nador, Tetr. Lett., 1971, p. 7,8). Plus tard il a même été rapporté que le clivage acide ou alcalin de la 8-éthoxycarbonylnortropine ne 20 serait pas possible (T.A. Monzka, J.D. Matiskella, R.A. Partyka, Tetr. Lett., 1974, p. 1325-1327). De manière surprenante, on a maintenant trouvé que l'on peut préparer des esters d'azoniaspironortropanols avec de bons rendements en effectuant la déméthyla25 tion de la tropine en présence d'un chloroalcane en C1-C3 qui présente un groupe CCl3, en alcoylant la nortropine ainsi obtenue au moyen de dihalogénures en présence d'amines et en estérifiant le composé azoniaspiro correspondant par réaction avec un imidazolide d'acide 30 en présence d'un catalyseur. - Le procédé pour la préparation d'esters d'azoniaspironortropanols de formule générale I dans laquelle R, R1, R2 et A possèdent les significations indiquées, est caractérisé par: a) la déméthylation de la tropine en nortropine, b) la réaction de la nortropine avec des dihalogénures pour donner les composés azonia correspondants et, c) l'estérification des composés azonia, de telle sorte que A) on effectue la déméthylation de la tropine de formule II: OH soit en travaillant avec un chloroalcane en C1-C3 qui présente au moins un groupe CCl3, en présence d'un oxydant en solution aqueuse basique, soit en faisant réagir la tropine avec un ester de l'acide chloroformique dans un solvant inerte en présence d'un agent fixant les aci20 des pour donner une 8alcoxycarbonylnortropine et en hydrolysant celle-ci en solution aqueuse au moyen d'une base, B) on fait réagir la nortropine ainsi obtenue de formule III: {II) dans un solvant aprotique dipolaire, avec un composé de formule générale A - R - A dans laquelle A et R possèdent les significations indiquées plus haut, en présence d'une amine secondaire ou tertiaire, à la température ambiante, pendant 1 à plusieurs jours, et C) on estérifie le composé ainsi obtenu de formule générale IV: oa dans laquelle R et A possèdent les significations indiquées plus haut, dans un solvant aprotique dipolaire, anhydre, au moyen d'un imidazolide de formule générale V: OBa2 NI O R: (V) dans laquelle R1 et R2 possèdent les significations indiquées plus haut, en présence d'un catalyseur, D) et dans le cas o le radical R contient, après 30 exécution des étapes B et/ou C>une ou plusieurs doubles liaisons oléfiniques dans le cycle azonium, on hydrogène ces composés insaturés dans un solvant polaire à l'aide d'un catalyseur à base de métal noble pour donner les composés saturés correspondants, obtenant ainsi un com35 posé de formule générale I dans laquelle R a la signification d'un radical tel que a). Les différentes étapes du procédé selon l'invention seront explicitées plus en détail ci-dessous. ETAPE A Cette étape du procédé permet la déméthylation 5 de la tropine également à l'échelle industrielle et fournit de la nortropine avec des rendements considérablement plus élévés que selon l'état de la technique. On peut à ce niveau utiliser deux variantes du procédé, à savoir la déméthylation oxydative et la méthode au car10 bamate. Les avantages de la méthode oxydative reposent sur l'utilisation d'un chloroalcane en C1-C3 avec au moins un groupe CCl3, qui est finement dispersé dans la phase aqueuse. Des chloroalcanes appropriés sont par exemple le 1,1,1-trichloroéthane et le 1,1,1-trichloropropane, de préférence le chloroforme. La quantité de chloroalcane se situe dans le domaine de 110% en volume, de préférence de 1-5% en volume et de façon tout à fait préférée 20 de 2-4% en volume. Pour la déméthylation on peut avoir recours à tout agent d'oxydation utilisé de manière usuelle dans ce but; toutefois on utilise de préférence l'hexacyanoferrate III de potassium. Le procédé peut être mis en oeuvre dans un large domaine de températures, par exemple dans le domaine de O'C à 100'C, toutefois on travaille de préférence à une température de 20-30'C. Lorsque la réaction est terminée, le produit est extrait à contre-courant, de préfé30 rence au moyen du solvant utilisé pour la déméthylation. La méthode oxydative entraîne une économie considérable de temps par rapport au procédé connu, ce qui augmente encore le caractère économique du procédé selon l'invention. Toutefois on travaille de préférence selon la méthode au carbamate. Dans ce but, on fait réagir la tropine dans un solvant inerte avec un excès de 4 à 6 fois d'un ester de l'acide chloroformique, en qénéral le chloroformiate d'éthyle. Comme solvant on utilise alors de préférence un hydrocarbure chloré, en particulier le 5 chloroforme. On effectue la réaction en présence d'un agent fixant les acides, de préférence des carbonates ou bicarbonates de métaux alcalins. On travaille à une température augmentée, de préférence dans le domaine de 4080'C. La 8-alcoxycarbonylnortropine ainsi obtenue est, après élimination poussée du solvant par distillation, hydrolysée au moyen d'une base en solution aqueuse. Comme base on utilise, de préférence, l'hydroxyde de potassium ou de sodium, de préférence en un excès de 16 à 20 15 fois. La nortropine est extraite à partir du mélange réactionnel aqueux, comme décrit plus haut pour la déméthylation oxydative. Selon le procédé de l'étape A on peut obtenir la 20 nortropine, en particulier selon la méthode au carbamate, avec des rendements presque quantitatifs. ETAPE B La nortropine brute obtenue à l'étape A peut être mise en oeuvre dans l'étape B sans autre purifica25 tion, pour laquelle selon l'état de la technique une extraction en continu de 48 heures et une cristallisation avec l'éther diéthylique sont nécessaires. On a donc trouvé de manière surprenante que la tropine encore présente à l'état d'impureté dans la nortropine brute n'est 30 pas quaternisée dans les conditions réactionnelles de l'étape B. Les solvants appropriés à la quaternisation de la nortropine sont le N,N-diméthylformamide, le chloroforme ou le chloroforme/acétonitrile. Avec les dihalogé35 nures en présence d'amines secondaires ou tertiaires, après un à plusieurs jours de réaction à la température ambiante, les composés azoniaspiro correspondants apparaissent sous forme pure et avec des rendements élevés. De préférence, on travaille en solution anhydre et met en oeuvre la nortropine, l'amine et le dihalogénure dans 5 un rapport molaire de 1:2:4. Comme déjà indiqué, le produit qui se forme avec un bon rendement présente une pureté élevée, de sorte que l'on peut ne pas effectuer une opération de purification supplémentaire. Des amines secondaires appropriées pour cette 10 réaction sont par exemple la diméthylamine, la diéthylamine, la diisopropylamine, la dicyclohexylamine et analogues. Des amines tertiaires appropriées sont la triméthylamine, la triéthylamine, la pyridine, la quinoléine et analogues. La diéthylamine est préférée. 15 ETAPE C Tant les composés azoniaspiro obtenus à partir de l'étape B qu'également les imidazolides d'acides carboxyliques sont en général difficilement solubles dans les solvants aprotiques dipolaires, anhydres, utilisés 20 habituellement pour de telles réactions, tels que l'acétone, l'acétonitrile, le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne ou analogues. Si on cherche à surmonter les problèmes qui sont liés à ce fait, de manière usuelle par élévation de la température de réaction, les pro25 duits qui en résultent sont souillés par une forte proportion de produits secondaires. En particulier, les imidazolides d'acides carboxyliques qui présentent un groupe hydroxy non protégé, réagissent avec eux-même lorsque la température est augmentée. On a maintenant trouvé de manière surprenante que l'on peut effectuer la réaction d'un composé de formule générale IV avec un imidazolide d'acide carboxylique de formule générale V en présence d'un catalyseur approprié également dans les solvants aprotiques dipo35 laires, anhydres, mentionnés plus haut, en faisant réagir les partenaires de la réaction en suspension. L'avantage de ce procédé réside en ce que le groupe hydroxy libre dans les imidazolides d'acides carboxyliques n'a pas à être protégé et en ce que le produit réactionnel précipite à partir des solvants mentionnés plus haut 5 et peut par conséquent être isolé sous une forme simple. Le produit réactionnel n'est pas, comme on aurait pu s'y attendre, souillé par l'un des réactifs mis à réagir sous forme solide. De plus, la réaction s'effectue dans des conditions si douces qu'il ne se produit aucune des 10 réactions de fragmentation et d'élimination que l'on pourrait attribuer à la présence des groupes ammonium quaternaire. Il ne peut par conséquent pas résulter de produits secondaires correspondants. La 4-(diméthylamino)-pyridine s'est révélée être 15 le catalyseur le plus avantageux pour ce procédé. Ce composé est utilisé en des quantités de 1 à 30 % en mole par rapport à l'imidazolide de l'acide benzilique, de préférence de 5 à 10 % en moles. Comme solvants, on utilise les solvants aproti20 ques dipolaires, anhydres, déjà mentionnés plus haut. On effectue la réaction à température augmentée, de préférence à une température de 60 à 80'C. La préparation des imidazolides d'acides carboxyliques utilisés lors de cette réaction a lieu de ma25 nière connue en soi par réaction du N,Ncarbonyldiimidazole avec les acides carboxyliques correspondants dans du dichlorométhane sec. ETAPE D Etant donné que lors de la quaternisation selon 30 l'étape B avec les dihalogénures substitués sur la double liaison, par exemple avec le cis-1, 4-dichlorobutène, on atteint une vitesse de réaction beaucoup plus grande, passant par exemple de 18 jours à 1 heure, il peut être avantageux de préparer des composés de formule générale 35 I dans laquelle R a la signification d'un radical tel que a), par exemple des sels de benziloyloxy-nortropane-8-spiro-1'-pyrrolidinium, de choisir la voie passant par les composés insaturés correspondants avec hydrogénation catalytique subséquente, après exécution soit de l'étape B), soit des étapes B) et C). L'hydrogénation des composés insaturés est effectuée dans un solvant polaire tel que l'eau ou au moyen d'un alcool présentant 1 à 4 atomes de C, un alcool préféré étant pour ce faire le méthanol, en présence 10 d'un catalyseur à base de métal noble comme par exemple le dioxyde de platine ou le palladium sur charbon actif. Lorsqu'on utilise un halogénure insaturé, on emploie, lors de la quaternisationun excès considérablement plus faible de dihalogénures. Le rapport moléculai15 re nortropine, amine et dihalogénures de 1:2:4 préconisé de préférence dans l'étape B) peut alors être ramené à 1:2:2. Les composés de formule générale I R 0 R 2 R dans laquelle R, R1, R2 et A ont les significations indiquées plus haut, possèdent d'excellentes propriétés, pharmacologiques, notamment spasmolytiques, anti-asthmatiques et broncholytiques qui les rendent utilisables en 35 thérapeutique. L'invention a donc en outre pour objet un médicament contenant au moins l'un des composés selon l'invention, éventuellement ensemble avec des excipients et/ ou adjuvants pharmaceutiques. L'invention a tout particulièrement pour objet un médicament pour le traitement de l'asthme et/ou broncholytique contenant, en tant que principe actif, au moins un composé selon l'invention. n peut, dans les radicaux mentionnés plus haut, 10 être identique ou différent. De préférence, dans les radicaux mentionnés plus haut, n est choisi de telle sorte qu'il en résulte un cycle à 5 ou 6 membres. L'anion A est en particulier un ion halogénure tel que chlorure, bromure ou iodure, ou un ion phospha15 te, sulfate ou nitrate. Des exemples pour le radical R sont: C2)4- -(CH2)-CH-(CH2)2-', -CH2-CHmCHCHa 2 o 2 CH 3 -CH2 -C=--CH-CH2 (H2)2-N-(CH)2-' CH H on -COCH3 CH3C 3H3 3CH3 (CE2)2-(CH2)2. Dans le cadre de la présente invention, les ra30 dicaux alcoyle (y compris ceux dans les groupes alcoxy, acyle, alcoylamino et analogues) peuvent être rectilignes ou ramifiés, comprendre 1-18 atomes de carbone, de préférence 1-6 et de façon tout à fait préférée 1-4 atomes de carbone. Des radicaux appropriés sont par exemple 35 méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, n-butyle, hexyle, lauryle, stéaryle. Des radicaux acyle préférés sont acétyle ou benzoyle. Les exemples suivants non limitatifs, sont destinés à mieux expliquer l'invention. EXEMPLE 1 Chlorure de 3c-benzilovloxv-nortropane-8-spiro-1l'-PvrrolidiniuM Etape A: Déméthylation de la tropine en nortropine Dans une cuve à agitation de 300 1 munie d'un 10 réfrigérant à reflux, on dissout 1,9 kg de tropine (à 97 %, correspondant à 1,843 kg de substance pure, correspondant à 13 moles) dans 240 1 de chloroforme et on introduit en agitant 5,7 kg de bicarbonate de sodium en poudre et 5,3 1 de chloroformiate d'éthyle (à plus de 15 98%,correspondant à 6,0 kg, correspondant à 55,7 moles). On chauffe jusqu'à l'ébullition puis encore 2 heures sous reflux. L'avancement de la réaction est suivi au moyen d'une chromatographie en couche mince (gel de silice uKieselgel 60", diméthylformamide/diéthylamine/ 20 éthanol/acétate d'éthyle: 5:10:30:60). On filtre le mélange réactionnel encore chaud et chasse le chloroforme par distillation. Au résidu, on ajoute une solution de 18 kg d'hydroxyde de potassium (à 85 %) dans 90 1 d'eau. On chauffe jusqu'à ébullition puis encore 9 heures sous 25 reflux. La solution refroidie est ensuite extraite au moyen d'une colonne de Karr avec du chloroforme. Conditions de l'extraction: la phase "stationnaire" est la phase légère (solution de lessive de potasse), qui est extraite avec environ 14 1/h. La phase dispersée est la 30 phase lourde (chloroforme), qui est extraite avec environ 35-40 1/h. Fréquence de secouage: 200 poussées/mn. Température: 26-28'C. De cette manière, la nortropine formée est extraite de façon presque quantitative à partir de la so35 lution de lessive de potasse. Après avoir chassé le solvant, le produit brut est mis en oeuvre dans l'étape B sans autre purification. On obtient 1,876 kg de nortropine avec une teneur (chromatographie liquide haute performance (HPLC: colonne commercialisée sous la dénomination p-Bondapack 5 C18; éluant: méthanol/eau: 1:9 avec PIC-B7) de 87 %. Ceci correspond à 1,632 kg de nortropine pure, correspondant à un rendement de 98 %. Etape B: Chlorure de 3=-hydroxvnortropane-8-spiro-1'pyrrolidinium La composition du mélange réactionnel doit être rapportée à la nortropine pure. La proportion molaire nortropine: diéthylamine: 1,4-dichlorobutane doit être exactement 1:2:4. On dissout la nortropine brute obtenue à partir 15 de l'étape A (1,186 kg correspondant à 1,632 kg de substance pure, correspondant à 12,85 moles) dans 52 1 de N,N-diméthylformamide et on ajoute 2,665 1 de diéthylamine (1,876 kg; 25,7 moles) et 5,736 1 de 1,4-dichlorobutane (6,528 kg; 51,4 moles). On laisse le mélange 20 réactionnel reposer 18 jours à la température ambiante. Les cristaux précipités sont séparés par essorage, lavés avec un peu d'acétonitrilk sec et séchés dans l'étuve sous vide à 50'C. On obtient 2, 25 kg (80 % par rapport à la tropine mise en oeuvre dans la première étape) de 25 produit pur ayant un point de fusion de 250'C. Etape C: Chlorure de trosDium [chlorure de 3a-benziloyloxv-nortroDane-8spiro-1'-Dvrrolidiniuml a) Imidazolide de l'acide benzilique A l'abri de l'humidité de l'air, on dissout 1,944 kg 30 de N,N-carbonyldiimidazole (12 moles) dans 19,2 1 de dichlorométhane sec. Sous agitation, on ajoute à 1520'C en l'espace de 6 minutes, 2,736 kg d'acide benzilique sec (12 moles). On agite 1 heure à la température ambiante. L'acide benzilique passe alors d'a35 bord en solution, peu après cela l'imidazolide de l'acide benzilique commence à se séparer sous forme solide. On essore et lave avec 0,8 1 de dichlorométhane sec. On obtient 2,4 kg d'imidazolide de l'acide benzilique. b) Préparation du composé du titre Dans une cuve à agitation de 300 1, on met en suspension 1,3 kg du composé obtenu selon l'étape B, dans 230 1 d'acétonitrile absolu et on chauffe à 78'C. On y ajoute une solution de 74,0 g de 4-(diméthylamino)pyridine dans 2 1 d'acétonitrile absolu. On y ajoute, 10 en trois portions, à des intervalles de 30 minutes à chaque fois, à 78'C, une suspension de 2,086 kg d'imidazolide de l'acide benzilique dans 9,0 1 d'acétonitrile absolu. Ensuite, on agite à 78'C, jusqu'à ce que l'on ait obtenu une durée totale de réaction de 4 15 heures à partir de la première addition d'imidazolide de l'acide benzilique. on refroidit à 20C et agite encore pendant une nuit. La suspension formée est essorée et lavée avec un peu d'acétonitrile. Le résidu ainsi que le produit encore obtenu par concentration 20 des eaux-mères (en tout 2,14 kg) sont recristallisés & partir de l'isopropanol. On obtient 1,78 kg (70 %) de produit pur ayant un point de fusion de 258-263'C (décomposition). FD-SM: m/e = 392 (cation moléculaire) *désorptioln de champ 25 IR (KBr):V( = 3150, 1735, 1498, 1452, 747 EXEMPLE 2 Chlorure de 3a-benzilovloxv-nortropane-8-spiro-l'-(3'pyrroliniumI Etape B: Chlorure de 3"-hydrox -nortropane-8-spiro-l'30- (3'-Pvrrolinium) Bans une solution de 635 mg (5 mmoles) de nortropine dans 9,5 ml de N,Ndiméthylformamide, on introduit en agitant 1,05 ml de diéthylamine (10 mmoles) et 1,05 ml (10 mmoles) de cis-1,4-dichlorobutène-2. Au bout 35 d'une heure, le produit cristallin pur est essoré. On ajoute de l'acétate d'éthyle aux eaux-mères jusqu'au commencement d'un trouble, pour obtenir encore du produit. Les cristaux sont essorés et lavés avec un peu d'acétone. Rendement:984 mg (91). pF: 204'C FD-SM: m/e = 180 (cation moléculaire) e -1 IR (KBr): v = 3250, 1621 cm 1H-RMN (90 MHz, D20, valeurs 6 par rapport à TSP=0): 6 = 1,7-2,7 (8H; H-2, H-4, H-6, H-7), 3,92 (2H; H-1, 10 H-5), 4,05 (1H; H-3), 4,14 et 4,31 (à chaque fois 2H; H-2' et H-5'), 5,90 (2H; H-3', H-4'). Etape C: Chlorure de 3"-benziloyloxv-nortropane-8-spiro-1'-(3'pvrrolinium) 530 mg (2,4 mmoles) de chlorure de 3a-hydroxy15 notropane-8spiro-1'-(3'-pyrrolinium) sont mis en suspension dans 353 ml d'acétone absolue et agités avec 14 mg (0,12 mmole) de 4-diméthylamino-pyridine et 678 mg (2,4 mmoles) d'imidazolide de l'acide benzilique, à l'autoclave 23 heures à 70'C. Le produit cristallise à 20 partir du mélange réactionnel au refroidissement à la température ambiante. Il est essoré et lavé avec un peu d'acétone. Rendement:650 mg (62 %). pF: 267'C FD-SM: m/e = 390 (cation moléculaire) IR (KBr): v = 1722, 1595, 1490, 1445, 741 cm1 H-RMN (90 MHz, D20, valeurs ô par rapport à TSP=0): 1, 3-2,8 (8H; H-2, H-4, H-6, H-7), 3,85 (2H; H-1, H-5), 4,09 et 4,37 (à chaque fois 2H; H-2' et H-5'), 5,24 30 (1H; H-3), 5,95 (2H; H-3', H-4'), 7,44 (1oH; protons aromatiques de l'acide benzilique). Etape D: Transformation du chlorure de 3a-benziloyloxv-nortropane-8-sDiro1l'-(3'-Dyrrolinium) en chlorure de 3a-benziloyloxv-nortropane-8-spi35 ro1'-DYrrolidinium 500 mg de chlorure de 3a-benziloyloxy-nortropane-8-spiro1'-(3'-pyrrolinium) sont dissous dans 15 ml de méthanol et, après addition d'une pointe de spatule de dioxyde de platine, on hydrogène sous la pression 5 normale et à une température de 25'C jusqu'à la fin de la fixation d'hydrogène. L'hydrogénation a lieu dans un appareil standard tel que celui représenté par exemple dans Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 4e Ed., Vol. IV/lc, Editions Georg Thieme Stuttgart, New York, 1980, p. 33-39. Après avoir séparé le platine par filtration, on soumet à une évaporation sous vide jusqu'à siccité. La réaction est, selon la spectroscopie 1H-RMN, quantitative. La recristallisation est effectuée comme exposé à l'exempe 1, étape C. 15 EXEMPLE 3 Chlorure de 3abenzilovloxv-nortroDane-8-sDiro-2'-isoindlinium 1) Chlorure de 3"-hvdroxvnortrorane-8-sDiro-2'-iso-indolinium 1,27 g (10 mmoles) de nortropine sont dissous dans 7 ml de chloroforme et additionnés de 1,46 g (20 mmoles) de diéthylamine et 7 g (40 mmoles) de 1,2-bis(chlorométhyl)-benzène. On laisse reposer la solution réactionnelle limpide 24 heures à la température am25 biante, enfermée. Puis, on concentre jusqu'à la moitié et ajoute de l'acétate d'éthyle pour initier la cristallisation. Les cristaux sont essorés et recristallisés à partir d'isopropanol/acétate d'éthyle. Rendement: 1 g (38 %). pF: 245-247'C FD-SM: m/ = 230 (cation moléculaire) IR (KBr): v = 3168, 757, 742 cm1 1H-RMN (250MHz, D20, valeurs 5 par rapport à TSP=O): 2,09 (2H; H-6a, H-7a), 2,40-2,67 (4H; H-2, H-4), 2,59 (2H; H-6b, H-7b), 4,03 (2H; H-1, H-5), 4,24 (1H; H-3), 4,82 et 4,99 (4H; H-l' et H-3'), 7,47 (4H; H-4' à H-7'). 2) Chlorure de 3a-benzilovloxv-nortropane-8-spiro-2'iso-indolinium 1,33 g (5 mmoles) de chlorure de 3a-hydroxy-nortropa5 ne-8-spiro-l1'-isoindolinium sont mis en suspension dans 210 ml d'acétonitrile absolu et chauffés à 78C. Sous agitation, on introduit en agitant d'abord 62 mg ( 0,5 mmole) de 4diméthylamino-pyridine puis, en l'espace de 2,5 heures, par portions, 3,2 g (11,5 10 mmoles) d'imidazolide de l'acide benzilique. On agite encore 5, 5 heures à 78'C, puis refroidit à 22'C et agite encore toute la nuit. La solution est concentrée à un quart du volume et le produit est amené à cristallisation par addition d'acétate d'éthyle. 15 Rendement: 1,3 g (54 %). pF: 263-265'C FD-SM: m/e = 440 (cation moléculaire) -1 IR (KBr): v = 1740, 757, 745, 703 cm 1H-RMN (250MHz, D20, valeurs ô par rapport à TSP=O): 20 1,57 (2H; H-6a, H-7a), 2,03 (2H; H-2a, H-4a), 2,07 (2H; H-6b, H-7b), 2,70 (2H; H-2b, H-4b), 3,86 (2H; H-1, H-5), 4,69 et 4,96 (4H; H-1' et H-3'), 5, 32 (1H; H-3), 7,40-7,51 (14H, H-4' à H-7' et protons aromatiques de l'acide benzilique). 25 EXEMPLE 4 Chlorure de 3m-benzilovloxv-nortropane8-spiro-4'-morpholinium 1) Chlorure de 3"-hvdroxv-nortropane-8-spiro-4'morpholinium Dans une solution de 7,2 g (56,6 mmoles) de nortropine et 70 ml de chloroforme, on introduit en agitant 11,8 ml (113,2 mmoles) de diéthylamine et 26,6 ml (226,5 mmoles) d'éther 2,2'-dichlorodiéthylique. La solution réactionnelle limpide est laissée au repos 35 pendant 3 jours, enfermée, à la température ambiante. Le mélange précipité huile/cristaux est homogénéisé et cristallise complètement en 1 nuit à O'C. Les cristaux sont essorés, lavés avec un peu de chloroforme et séchés 2 heures sous vide à 40'C. Par concentration des eaux-mères et traitement à l'acétate 5 d'éthyle, on récupère de la substance supplémentaire. Rendement: 12,5 g (95 %). pF: 274-276'C (décomposition) FD-SM: m/e = 198 (cation moléculaire) e -1 IR (KBr): v = 3320, 892 cm 1 1H-RMN (250MHz, D20, valeurs ô par rapport à TSP=O): 2,00. (2H; H-6a, H-7a), 2,22-2,62 (6H; H-2, H-4, H6b, H-7b), 3,50 et 3,65 (4H; H-2' et H-6'), 4,01 et 4,08 (4H; H-2' et H-6'), 4,18 (1H; H3), 4,22 (2H; H-1 et H-5). 2) Chlorure de 3"-benzilovloxv-nortropane-8-spiro-4'morpholinium 7,5 g (32 mmoles) de chlorure de 3a-hydroxy-nortropane-8-spiro-4'-morpholinium sont mis en suspension dans 650 ml d'acétonitrile absolu et additionnés de 20 0,587 g (4,8 mmoles) de 4-(diméthylamino)-pyridine. A 79'C, on ajoute par portions, en l'espace de 3 heures, sous agitation, 26 g (92,8 mmoles) d'imidazolide de l'acide benzilique. On laisse le mélange réactionnel reposer 7 jours à la température ambiante et es25 sore ensuite le produit cristallin pur. Les cristaux sont séchés sous vide pendant 2 heures à 40C. Rendement: 8,4 g (60 %). pF: 225'C (décomposition) FD-SM: m/e = 408 (cation moléculaire) IR (KBr):v = 3410, 3183, 1731, 1492, 703 cm 1 H-RMN (250MHz, D20, valeurs ô par rapport à TSP=O): 1,51 (2H; H-6a, H-7a), 2,00 (4H; H-2a, H-4a, H-6b, H-7b) , 2,63 (2H; H-2b, H-4b), 3,38 et 3,64 (4H; H-2' et H-6'), 3,99 et 4,04 (4H; H-3' et H-5'), 4,09 35 (2H; H-1, H-5), 5,30 (1H; H-3), 7,46 (10H; protons aromatiques de l'acide benzilique). EXEPLE 5 Bromure de 3"-benziloyloxy-nortroDane-8-spiro-!'-pyrrolidino-3',.4'-blcuinoxalinium 1) Bromure de 3a-hydroxv-nortropane-8-spiro-l'-Pyrroli5 dino-[3'.4'-bl-quinoxalinium Dans une solution de 5,57 g (43,6 mmoles) de nortropine et 100 ml de chloroforme, on introduit en agitant 4,58 ml (43, 6 mmoles) de diéthylamine et 13,85 g (43,6 mmoles) de 2,3-bis(bromométhyl)-quinoxaline. 10 Le mélange réactionnel devenu tiède est refroidi à C; le produit précipite alors sous forme cristalline. Il est essoré, lavé au chloroforme et séché sous vide pendant 22 heures à 55C. Rendement: 11,1 g (71 %). pF: 283C (décomposition) FD-SM: m/e = 282 (cation moléculaire) IR (KBr): v = 3345, 1504, 773 cm 1H-RMN (250MHz, D20, valeurs ô par rapport à TSP=O) : 2,21 (2H; H-6a, H-7a), 2,53-2,89 (6H; H-2, H-4, H20 6b, H-7b), 4,29 (2H; H-1 et H-5), 4,31 (1H; H-3), ,21 et 5,41 (à chaque fois 2H; H-2' et H-5') , 7,948,05 (2H; protons o de la quinoxaline), 8,11-8,22 (2H; protons m de la quinoxaline). 2) Bromure de 3"-benzilovloxv-nortropane-8-spiro-1'-pyr25 rolidino-r3'.4'bl-quinoxalinium g (1,39 mmole) de bromure de 3c-hydroxy-nortropane8spiro-l'-pyrrolidino-[3',4'-b]-quinoxalinium sont mis en suspension dans 130 ml de diméthylsulfoxyde sec et 100 ml d'acétonitrile sec. Après addition de 30 0,26 g (2,09 mmoles) de 4-diméthylaminopyridine, on chauffe à 78'C. Sous agitation puissante, on ajoute, à des intervalles d'à chaque fois 30 minutes, 7,74 g (27,8 mmoles) d'imidazolide de l'acide benzilique en trois portions. On agite encore 2,5 heures à 78'C. Le 35 mélange réactionnel est refroidi à 20'C et filtré. Le résidu de filtration est jeté. Le filtrat est concentré jusqu'à siccité sous environ 0,2 mbar. Le résidu est extrait avec 500 ml d'isopropanol bouillant et filtré à chaud. Le résidu de filtration est jeté. Le 5 filtrat est concentré à 200 ml. Le produit se sépare par cristallisation à la température ambiante en une nuit. Il est essoré, lavé avec de l'isopropanol froid et séché sous vide pendant 2 heures à 55'C. Rendement: 3,5 g (44 %). pF: 205'C (décomposition) FD-SM: m/e = 492 (cation moléculaire) IR (KBr): v = 3375, 1730, 1504, 763 cm1 1H-RMN (250MHz, CDCl3/CD3OD-3:1, valeurs 6 par rapport à TMS=O): 1,78 (2H; H-6a, H-7a), 2,08 (2H; H-2a, H-4a), 2,20 (2H; H-6b, H-7b), 2,85 (2H; H-2b, H-4b), 4,23 (2H; H-1, H-5), 4,62 (4H; H2', H-5'), 5,35 (1H; H-3), 7,30-7,48 (10H; protons de l'acide benzilique), 7,84-7,97 (2H; protons o de la quinoxaline), 8,0720 8,22 (2H; protons m de la quinoxaline). EXEMPLE 6 Bromure de 3"-benzilovloxv-nortroDane-8-spiro-2'-(2'aza-3H-Phénalénium) 1) Dans une solution de 1,62 g (12,7 mmoles) de nortro25 pine et 75 ml de N, N-diméthylformamide, on introduit en agitant 1,33 ml (12,7 mmoles) de diéthylamine et 4 g (12,7 mmoles) de 1,8-bis-(bromométhyl)-naphtalène. Le produit se sépare par cristallisation, en l'espace de 2 heures, à partir du mélange réactionnel devenu 30 légèrement tiède. Il est essoré, lavé avec un peu de NN-diméthylformamide et séché sous vide pendant 2 heures à 55'C. Rendement: 3,5 g (76 %). pF: 330'C (décomposition) FD-SM: m/e = 280 (cation moléculaire) IR (KBr): v = 3410, 1604, 1512 cm-1 1H-RMN (250MHz, CDC13/CD3OD-3:1, valeurs ô par rapport à TMS=O): 2,02 (2H; H-6a, H-7a), 2,39-2,85 (6H; H-2, H-4, H-6b, H7b), 3,92 (2H; H-1, H-5), 4,28 (1H; H-3), 5 5,01 et 5,16 (4H; H-I' et H3'), 7,51-7,64 (4H; H-5', H-6', H-7', H-8'), 7,93 (2H; H-4', H-9'). 2) Bromure de 3a-benziloyloxv-nortropane-8-spiro-2'-(2'aza-3H-Phénolénium) 2,95 g (8,2 mmoles) de bromure de 3î-hydroxy-nortro10 pane-8-spiro-2'(2'-aza-3H-phénolénium) sont mis en suspension dans 1660 ml d'acétonitrile sec et 160 ml de N,N-diméthylformamide sec. Après addition de 152 mg (1,2 mmole) de 4-diméthylaminopyridine, on chauffe à 78'C. Sous agitation puissante, on ajoute, à des 15 intervalles d'à chaque fois 30 minutes, 4,56 g (16,4 mmoles) d'imidazolide de l'acide benzilique en trois portions. On agite encore pendant 2,5 heures à 78'C puis on concentre le mélange réactionnel jusqu'à la moitié. Le produit brut précipité est essoré à 20 C 20 et mis en suspension dans du méthanol. La partie insoluble dans le méthanol est séparée par filtration et jetée. Le filtrat est concentré jusqu'à début de cristallisation du produit. Après cristallisation pendant une nuit à la température ambiante, on essore 25 et on sèche sous vide pendant 2 heures à 55'C. Rendement: 2,1 g (42 %). pF: 322'C (décomposition) FD-SM: m/ = 490 (cation moléculaire) e IR (KBr) : v = 3428, 3240, 1738, 1603, 1497 cm1 H-RMN (250MHz, CDCl3/CD3OD-3:1, valeurs ô par rapport à TMS=O): 1,75 (2H; H-6a, H-7a), 1,94 (2H; H-2a, H4a), 2,20 (2H; H-6b, H-7b), 2,80 (2H; H-2b, H-4b), 3,85 (2H; H-1, H-5), 4, 93 et 5,19 (à chaque fois 2H; H-1' et 35 H-3'), 5,45 (1H; H-3), 7,31-7,46 (10H; proton de l'acide benzilique), 7,47-7,67 (4H; H-5', H-6', H7', H-8'), 7,93 (2H; H4', H-9'). EXEMPLE-7 Chlorure de 3"-benziloyloxv-nortropane-8-spiro-1'-(4'5 méthyl)piDpéridinium 1) Chlorure de 3a-hydroxv-nortroPane-8-spiro-l'-(4'-méthvl)pipéridinium 7,62 g (0,06 mole) de nortropine sont dissous dans 200 ml de N,Ndiméthylformamide absolu. Après avoir 10 introduit en agitant 8,76 g (0, 12 mole) de diéthylamine et 37,18 g (0,24 mole) de 1,5-dichloro-3méthylpentane, le mélange réactionnel est laissé au repos, enfermé, pendant 18 jours à la température ambiante. Les cristaux précipités sont essorés, lavés avec un 15 peu d'acétonitrile sec et séchés au dessicateur sous vide à 50'C. On obtient 7,84 g (53 %) de produit pur. pF: 290'C (décomposition) FD-SM: m/e = 210 (cation moléculaire) -1 IR (KBr): v = 3190 cm 1H-RMN (250MHz, D20, valeurs en ppm par rapport à TSP=O): 1,01 (m; 3H; CH3); 1,37-2,02 (m; 7H; H-6a, H-7a, H-3', H-4', H-5'); 2,202,52 (m; 5H; H-2a, H-4a, H-6b, H-7b, OH); 2,60 et 2,67 (2 x t; 2H; H-2b et 25 H-4b); 3,10, 3,20, 3,63 et 3,74 (4 x m; 4H; H-2' et H-6'), 3,76 et 4,24 (2 x m; 2H; H-1 et H-5); 4,19 (t; 1H; H-3). 2) Chlorure de 3a-benziloyloxv-nortropane-8-sPiro-l'(4'-méthyl)pipéridinium 7,37 g (30 mmoles) de chlorure de 3a-hydroxy-nortropane-8spiro-1l'-(4'-méthyl)-pipéridinium sont mis en suspension dans 650 ml d'acétonitrile absolu et chauffés à 78'C sous agitation. A cette température, on introduit en agitant d'abord 587 mg (4,8 mmoles) 35 de 4(diméthylamino)-pyridine, puis en l'espace de 2 heures, 13,35 g (48 mmoles) d'imidazolide de l'acide benzilique en quatre portions sensiblement égales. On agite encore pendant 1,5 heure à 78'C et laisse ensuite le mélange réactionnel refroidir à la température ambiante pendant une nuit sans agitation. On es5 sore le produit cristallin et le lave avec un peu d'acétone. Les cristaux bruts sont recristalliségà partir de l'isopropanol sec. Les cristaux purs sont séchés sous vide pendant 2 heures à 40'C. Rendement: 9,56 g (70 %) sous forme de cristaux mix10 tes 1:1 avec l'isopropanol pF: 256-259'C FD-SM: m/ = 420 (cation moléculaire) e IR (KBr): v = 1735 cm-1 1H-RMN (250MHz, D20, valeurs ô en ppm par rapport à 15 TSP=O): 0,98 (m; 3H; CH3); 1,30-1,65 (m; 4H; H-6a, H-7a, H-3'a, H-5'a); 1,65-2,03 (m; 7H; H-2a, H-4a, H-6b, H-7b, H-3'b, H-4', H-5'b); 2,52 et 2, 72 (m; 2H; H-2b, H-4b); 3,02, 3,19, 3,47, 3,72 (t, t; d, d; 20 4H; H-2' et H-6'), 3,62 et 4,10 (m, m; 2H; H-1 et H-5); 5,30 (t; 1H; H-3), 7,40-7,50 (m; 10H; protons aromatiques). EXEMPLE 8 Chlorure de 3Q-(4.4'-difluoro)-benzilovloxv-nortropane25 8-sDiro-1'DYrrolidinium 2,17 g (0,01 mole) de chlorure de 3"-hydroxynortropane-8-spiro-1pyrrolidinium sont mis en solution avec 2,02 g (0,01 mole) d'heptane-1sulfonate de sodium en chauffant dans 500 ml d'acétonitrile absolu. Après 30 refroidissement à 25-27'C, on essore en l'absence d'humidité pour séparer le précipité de chlorure de sodium. La solution est additionnée de 0,125 g de 4-(diméthylamino)-pyridine et transférée dans un réacteur qui est relié à un ballon sous agitation dans lequel est préparé 35 l'imidazolide de l'acide 4,4'-difluoro-benzilique. Ce ballon sous agitation est muni de 2 ampoules à brome. Dans l'une des ampoules, on introduit 2,64 g (0,01 mole) d'acide 4,4'difluoro-benzilique (préparation de façon analogue à W. Rothweiler, DE-OS2 034 943 du 14.07.1970) dissous dans 100 ml d'acétonitrile absolu. Dans l'autre 5 ampoule, on introduit une solution de 2,43 g (0,015 mole) de N, N-carbonyl-diimidazole dans 150 ml d'acétonitrile absolu. On laisse couler simultanément, sous agitation, environ 1/4 du volume de chacune des solutions dans le ballon sous agitation, on agite ensuite encore 10 15 minutes et transfère la solution d'imidazolide résultante, en l'absence stricte d'humidité, dans le réacteur dans lequel la solution d'heptanesulfonate de 3a-hydroxy-nortropane-8-spiro-l1'-pyrrolidinium est agitée à la température ambiante. Ce processus est répété encore 3 15 fois jusqu'à ce que tous les réactifs soient réunis. Puis on chauffe 2 heures à l'ébullition sous reflux et ensuite refroidit à la température ambiante pendant une nuit. Le mélange réactionnel est évaporé sous vide 20 jusqu'à siccité, à l'évaporateur rotatif. Le résidu est purifié chromatographiquement sur une colonne de gel de silice (par exemple, Kieselgel 60, 0,063-0,200 mm, Merck Nr. 7734). Phase mobile: 1,2dichloroéthane: acide acétique: méthanol: eau, 57:23:13:7 (v,v,v,v). Rende25 ment: 870 mg (14 %) d'heptanesulfonate de 3a-(4,4'-difluoro)benziloyloxy-nortropane-8-spiro-1l'-pyrrolidinium. Après passage sur une colonne qui est garnie avec un échangeur d'ions fortement basique sous forme de chlorure (par exemple, Lewatit(R) MP500), on obtient le 30 composé du titre. Le produit brut est recristallisé à partir de l'isopropanol, lavé à l'acétate d'éthyle et séché sous vide jusqu'à 40'C, jusqu'à poids constant. Rendement: 470 mg sous forme de cristaux mixtes 1:1 avec l'isopropanol pF: 242-245C FD-SM: m/e = 428 (cation moléculaire) IR (KBr): v = 1508, 1603, 1733 cm1 1H-RMN (250 MHz, D20, valeurs ô en ppm par rapport à TSP=O): 1,44-1,57 (m; 2H; H-6a, H-7a); 2,00-2,20 (m; 8H; H-2a, H-4a, H-6b, H-7b, H-3', H-4'); 2,57 et 2,64 (2 x m; 2H; H-2b et H-4b), 3,38 et 3,60 (2 x m; 4H; H-2', H-5'); 3,73 (m; 2H; H-1, H-5); 5,27 (t; 1H; H-3), 7,19 et 7,42 (2 x m; 8H; protons aromatiques). EXEMPLE 9 Chlorure de 3"-(4.4'-diméth l)-benziloyloxv-nortropane8-spiro-1'pyDrrolidinium On procède selon l'exemple 8 en utilisant toutefois, à la place de l'acide 4,4'-difluoro-benzilique> l'acide 4,4'diméthylbenzilique [préparation de façon 15 analogue à J.G. Cannon; J. Org. Chem. 25, 959-962 (1960)] en tant que matière de départ. Rendement: 168 g pF: 275'C FD-SM: m/e = 420 (cation moléculaire) IR (KBr) :v = 1508, 1612 (faible), 1718 cm 1 H-RMN (250 MHz, D20, valeurs ô en ppm par rapport à TSP=O): 1,47-1,51 (m; 2H, H-6a, H-7a), 1,79-2,21 (m; 8H; H2a, H-4a, H-6b, H-7b, H3', H-4'), 2,33 (s; 6H; 2 x 25 CH3), 2,48-2,66 (m; 2H; H-2b, H-4b), 3,34 et 3,58 (2 x m; 4H; H-2' et H-5'), 3,67 (m; 2H; H-1, H-5), 5,23 (t; 1H; H-3), 7,20-7, 31 (m; 8H; protons aromatiques). EXEMPLE 1 Chlorure de 3"-(4.4'-di-n-but loxvbenziloyloxy)-nortroDane-8-sDiro-1'PYrrolidinium On procède selon l'exemple 8 en mettant toutefois en oeuvre, au lieu de l'acide 4,4'-difluoro-benzilique, l'acide 4,4'-di-n-butyloxybenzilique [préparation 35 de façon analogue à J.G. Cannon, J. Org. Chem. 25, 959962 (1960)] en tant que matière de départ. Rendement: 240 mg de cristaux devenant coulant à la température ambiante. FD-SM:m/ = 536 (cation moléculaire) IR (KBr): v = 1508, 1580 (faible), 1608, 1734 cm1 1H-RMN (250MHz, CDCl3, valeurs 6 en ppm par rapport à TMS= O): 0,96 (t; 6H; 2 x CH3 du n-butyloxy), 1,47 (t, q; 4H; 2 x CH3 du nbutyloxy), 1,53-1,63 (m; 2H; H-6a, H-7a), 1,76 (t, t; 4H; 2 x CH2 du nbutyloxy), 1,80-2,30 (m; 10 8H; H-2a, H-4a, H-6b, H-7b, H-3', H-4'), 2,622,77 (m; 2H; H-2b, H-4b), 3,65 et 3,99 (2 x m; 4H; H-2' et H5'), 3,94 (t; 4H; 2 x CH2 du n-butyloxy), 4,16 (m; 2H; H-1, H-5), 5,28 (t; 1H; H-3), 6, 84 et 7,25 (2 x d; 8H: protons aromatiques). 15 EXEMPLE 11 Chlorure de 3a(4-n-butyloxvbenzilovloxv)-nortropane-8spiro-1'-Dyrrolidinium On procède selon l'exemple 8 mais on met toutefois en oeuvre, au lieu de l'acide 4, 4'-difluoro-benzi20 lique, l'acide 4-n-butyloxybenzilique [préparation de façon analogue à C.D. Shacklett et H. A. Smith, J. Am. Chem. Soc. 75, 2654-2657 (1953)] en tant que matière de départ. Rendement: 250 mg pF: 206'C FD-SM: m/e = 464 (cation moléculaire) IR (KBr): v = 1512, 1609, 1742 cm-1 1H-RMN (250MHz, CDCl3, valeurs 6 en ppm par rapport à TMS=O): 0,97 (t; 3H; CH3 du n-butyloxy), 1,50 (t, q; 2H; CH2 du n-butyloxy), 1,561,64 (m; 2H; H-6a, H-7a), 1,77 (t, t; 2H; CH2 du n-butyloxy), 1,84-2,45 (m; 8H; H2a, H-4a, H-6b, H-7b, H-3', H-4'), 2,65-2,85 (m; 2H, H2b, H-4b), 3,58 et 3,95 (2 x m; 4H; H-2' et H-5'), 35 3,95 (t; 2H; CH2 du n-butyloxy) , 4,08 (m; 2H; H-1 et H-5), 5,30 (t; 1H; H-3), 6,84 et 7,26-7,37 (m; 9 H; protons aromatiques). On prépare les autres composés de formule I de manière analogue. Activité sDasmolytiaue: Exemples galéniaues 1. Comprimés 40 mg d'ester d'azoniaspironortropanol selon l'invention, en particulier selon les exemples chimiques dans la présente demande mg de lactose mg d'amidon 0,5 mg de stéarate de magnésium ,5 mg de cellulose microcristalline 2. Suppositoire mg d'ester d'azoniaspironortropanol selon l'inven20 tion, en particulier selon les exemples chimiques de la présente demande 2 mg d'acide silicique, par exemple Aerosil 200(R) 2278 mg de Witepsol (R) (triglycérides d'acides gras végétaux saturés, modifiés) 25 3. Solution pour injection intraveineuse mg d'ester d'azoniaspironortropanol selon l'invention, en particulier selon les exemples chimiques de la présente demande 4,6 mg de monohydrate de l'acide citrique 14,8 mg de citrate de sodium-2-hydrate eau pour injection q.s.p. 2ml 4. Solution pour perfusions intraveineuses 500 mg d'ester d'azoniaspironortropanol selon l'invention, en particulier selon les exemples chimiques F de la présente demande mg ce monohydrate de l'acide citrique 370 mg de citrate de sodium- 2-hydrate eau pour injection q.s.p. 50 ml 5. Forme retard: pastilles à membrane de diffusion par capsule en gélatine dure Boulettes de sucre Ester d'azoniaspironortropanol selon l'invention, en particulier 15 selon les exemples chimiques Hydroxypropylcellulose (Klucel) Esters d'acrylates ou de méthacrylates: Eudragit RL(R) 20 Eudragit RS(R) Polyéthylèneglycol 8000 Talc Sans dose initiale mg Avec dose initiale mg mg WS 60 mg 10 mg 8 mg 2 mg 8 mg 1 mg 5 mg 2 mg 8 mg 1 mg 5 mg WS 20 mg Klucel 2 mg WS = substance active 6. Forme retard: comprimés à matrice mg d'ester d'azoniaspironortropanol selon l'invention, en particulier selon les exemples chimiques de la présente demande 30 120 mg de lactose mg d'éthylcellulose mg d'amidon 2 mg de stéarate de magnésium 3 mg de Polyéthylèneglycol 8000 35 7. Forme retard: comprimés à deux couches avec dose initiale 1ère Couche 2e Couche comprimé dose ini5 retard tiale Ester d'azoniaspironortropanol 60 mg 20 mg Lactose 90 mg 10 mg Ethylcellulose 12 mg ------10 Amidon 15 mg 15 mg Stéarate de magnésium 1,5 mg 0,3 mg Polyéthylèneglycol 8000 2 mg ------Cellulose microcristalline ------- 37, 2 mg 8. Aérosol délivré par dose pour l'inhalation Formule par dose/actionnement du pulvérisateur: 0,1 mg d'ester d'azoniaspironortropanol selon l'invention, en particulier selon les exemples chimiques 0,02 mg de Span 85(R) (mono et tri-ester d'acide gras et du sorbitane, à base d'acide oléique) pl de Frigen 11 (trichlorofluorométhane) pl de Frigen 12 (dichlorodifluorométhane) 9. Spray délivré par dos espour l'utilisation nasale: Composition par dose/actionnement du pulvérisateur: 2 mg d'ester d'azoniaspironortropanol selon l'invention, en particulier selon les exemples chimiques pl de solution physiologique de chlorure de sodium. 30 Les composés suivants selon l'invention ont été testés en ce qui concerne l'activité spasmolytique: Composé de l'exemple: 2 = chlorure de 3"-benziloyloxynortropane-8-spiro-1'35 (3'-pyrrolinium) 3 = chlorure de 3a-benziloyloxynortropane-8-spiro-2'iso-indolinium 4 = chlorure de 3a-benziloyloxynortropane-8-spiro-4'morpholinium 5 = bromure de 3"-benziloyloxynortropane-8-spiro-l'pyrrolidino-[3',4'-b]-quinoxalinium 6 = bromure de 3"-benziloyloxy-nortropane-8-spiro-2'(2'-aza-3H-phénalénium) En tant que composé de comparaison connu, on a 10 utilisé le chlorure de trospium (composé de l'exemple 1). L'étude a été effectuée sur l'intestin isolé de rat. Matière animale Type d'animal: Rat Souche animale: Wistar Provenance: Mus rattus AG, Brunnthal Sexe: féminin et masculin 20 Poids corporel: 150-250 g Durée d'adaptation: 1 semaine Entretien des animaux Animalerie: batîment fermé, piè ce non climatisée avec dispositifs supports de cages mobi- les Température: 20 2'C Humidité relative de l'air: 500p 10 % Eclairage de la pièce: lumière du jour, éclairage sup30 plémentaire par des tubes de néon au rythme jour-nuit de 7 h à 18 h Cage: cage en Makrolon de type 4, avec chacune rats, sciure de bois répandue dans la 35 cage Alimentation: alimentation animale standard ssniff(R) Versuchstierdiaeten-GmbH, 4770 Soest, à volonté Eau de boisson: eau du robinet provenant de bouteille 5 en matière plastique avec des petits tubes de boisson en acier spécial, à volonté Substances. dosaqes Substances à l'essai: Composés des exemples 1 à 6: Solvant: eau démin. Concentration: 1,185 x10-8 g/ml de liquide contenu dans le récipient de bain (contre du carba15 chol) Volume de l'application: 0,25 ml Durée d'action avant l'administration du spasmodique: 3 minutes Durée totale d'action: 8 minutes 20 Autres substances Définition: carbamoylcholine(carbachol) chlorhydrate Société Merck, Darmstadt Art. N' 500 940 25 Formule brute: C6H15C1N202 Solvant: eau démin. Concentrations: 4 x 10-9 g/ml de contenu du récipient de bain 2 x 10-8 g/ml " 1 x 10-7 g/ml " x 10-7 g/ml " 2,5 x 10-6 g/ml " 1,25 x 10-5 g/ml " 6,25 x 10-5 g/ml " " Volume de l'application: 0,25 ml Durée d'action: 5 minutes Solution nutritive selon Ringer avec la composition suivante: NaCl = 9,000 g E. Merck, Darmstadt KC1 = 0,210 g a " NaHCO3 = 0,500 g " C6H1206 x H20 = 0,500 g " CaC12 x H20 = 0,318 g " Mise en oeuvre de l'étude Le rat est tué par un coup sur la nuque. On ouvre l'abdomen selon la ligne médiane, on prélève un morceau d'iléon d'environ 10 cm de long, on le transfère immédiatement dans une solution nutritive tempérée physiologiquement puis on lave complètement avec précaution 15 & l'aide d'une pulvérisation de 10 ml deux fois avec la solution nutritive pour éliminer le contenu de l'intestin. Pour l'étude subséquente, on utilise deux morceaux d'intestin séparés, de 2 cm de long et on conserve le morceau d'intestin restant au réfrigérateur. Les deux 20 morceaux d'intestin sont débarrassés des tissus éventuellement encore adhérants dans la solution nutritive. Autour d'une extrémité on fixe une boucle faite d'un fil de soie pour fixer le morceau d'intestin dans le bain d'organe, alors qu'autour de l'autre extrémité on appli25 que un fil plus long avec pince de fixation pour la fixation au levier d'écriture. Le morceau d'organe est ensuite suspendu dans le récipient de bain rempli de solution nutritive et traversé de perles de carbogène et chargé avec 0,5 g. Après une phase de repos de 30 minu30 tes, l'étude peut commencer. En premier, on élabore une relation dose-activité du spasmodique. La solution à l'étude est injectée dans le liquide de bain au moyen d'une seringue à tuberculine avec une canule à usage unique fixée. On enlève 35 continuellement, au préalable, de la solution nutritive, en correspondance avec le volume à injecter pour maintenir de façon précise le contenu du bain. On choisit des concentrations qui, avec des croissances géométriques du facteur 5, présentent des effets spasmodiques supérieurs 5 à 10 % jusqu'à 100 %, l'effet de 100 % devant être compris comme la concentration limite dont le dépassement ne produit pas d'effet plus important. La concentration limite est fixée comme quantité de référence et les effets des concentrations plus faibles sont rapportés, au 10 moyen de calculs, à cette valeur de 100 %. Une courbe activité-concentration complète est établie sur un morceau d'intestin. La durée d'activité du spasmodique sur l'organe est de 5 minutes, puis le contenu du récipient de bain 15 est changé trois fois par rinçage et on observe ensuite une phase de repos (pas d'addition de substance) de 30 minutes. Après avoir établi la relation entre la concentration et l'activité du spasmodique, on examine l'am20 plitude de l'activité antagoniste de la substance à l'essai. Pour ce faire, la substance à l'essai est injectée dans le contenu du récipient de bain à une concentration constante, 3 minutes avant l'introduction du spasmodique. Le déroulement subséquent de l'étude cor25 respond à celui déjà décrit: introduction du spasmodique à des concentrations croissantes, rinçage trois fois, phase de repos de 30 minutes. Selon l'effet, les concentrations de la substance à l'essai varient, dix études étant effectuées par concentration. 30 Analyses et appareils L'appareil d'étude est constitué d'un enrobage de verre de forme cylindrique, d'environ 66 cm de long, fixé à l'horizontale - avec des robinets d'entrée et de 35 sortie aux extrémités -, dans lequel sont fixées par fusion deux spirales de préchauffage qui sont munies de l'extérieur de buses d'amenée et qui chacune débouchent par en dessous dans un récipient de bain - 25 ml de volume - que l'on peut fermer au moyen de robinets. A partir d'un ultrathermostat de la Société "Colora', on pom5 pe à travers le manteau enrobant en verre, en la faisant circuler, de l'eau déminéralisée tièdie à 34'C, de sorte que la solution nutritive se trouvant dans les spirales de préchauffage et dans les récipients de bain soit toujours tièdie de façon régulière. Si nécessaire, elle est 10 introduite à partir d'un réservoir situé plus haut, par l'intermédiaire d'un système de tuyau dans les spirales de préchauffage. Dans le bas du récipient de bain, se trouvent des tuyaux d'amenée des gaz pour faire passer en continu, à travers la solution nutritive, des perles 15 de carbogène (95 % de 02 et 5 % de C02), aux parois desquels sont fixés par fusion, dans le tiers inférieur, des crochets de verre auxquels sont suspendus par une extrémité les morceaux d'intestin préalablement préparés, tandis que l'autre extrémité est reliée au moyen de 20 son long filament à un levier d'écrituresor métal pour l'inscription sur du papier métallisé (MP). Enfin, on règle la charge sur le levier d'écriture et on applique le papier métallisé (MP) sur le tambour enregistreur (O 200 mm) d'un kymographe. Pendant l'essai, le papier mé25 tallisé (MP) s'enroule sur le tambour par un support de boucle de table. La vitesse d'avance du papier est de 2,62 mm x min1. La largeur des caractères peut être réglée par l'intermédiaire d'un générateur MP comportant un potentiomètre incorporé. Pour une meilleure conduc30 tion du courant, un cylindre contacteur, lequel est relié au manchon de mise à la terre du générateur MP, est *de plus appliqué sur le papier MP. Les enregistrements sur le papier MP sont fixés au moyen d'un spray de fixation spécial lorsque l'étude 35 est terminée. Tous les appareils nécessaires à l'enregistrement provenaient de la Société Braun, Melsungen. Interprétation Pour chaque concentration en g/ml, on a formé la 5 valeur arithmétique moyenne et ses déviations standard (x % s) des effets spasmodiques. Résultats Un spasme de 50 % a été obtenu avec le carbachol seul (étude en aveugle) pour une concentration de 4,3 x 10 10-8 g/ml. Lorsque l'on a utilisé les substances à l'essai à activité spasmolytique mentionnées plus haut à une concentration de 1, 18 x 10-8 g/ml, il a été nécessaire, pour produire un spasme de 50 % d'utiliser des concen15 trations en carbachol d'environ 10-6 g/ml. Activité antiasthmatique et broncholytique: L'invention vise notamment l'utilisation des composés de formule générale I en tant que médicaments pour le traitement de l'asthme et en tant que broncholy20 tiques. Il existe entre autre trois possibilités principales de traiter les maladies produites par l'asthme et bronchiques: la cortisone ou les corticostéroides, les sympathomimétiques et les parasympatholytiques. Il est 25 connu que les corticostéroides sont affectés d'effets secondaires graves, par exemple une réceptivité aux infections. Les sympathomimétiques présentent également des effets secondaires symptomatiques considérables comme par exemple la tachycardie. Les parasympatholytiques 30 se caractérisent d'une part par un bon taux de réussite, en particulier dans les utilisations locales avec des effets secondaires absents ou faibles, toutefois par ailleurs, ces résultats thérapeutiques ne sont pas homogènes ni sûrs en raison d'une réactivité différente de 35 l'agent ayant provoqué la maladie. A ce propos, on peut se référer, en ce qui concerne l'état de la technique, aux publications suivantes: Keighley, J.F. (1966), Jatrogenic asthma associated with adrenergic aerosols, Ann. intern. Med. 65, 985 et Speizer, F.E. et coll. (1968), Observations on recent increase in mortality from asthma, Br. med. J. 1, 335. Il est également connu que quelques dérivés d'azoniaspironortropane possèdent des propriétés spasmolytiques: voir le brevet DE-11 94 422 ou l'article Arzneimittelforschung 17, 714-719 (1967). Toutefois, ces 10 composés n'ont été utilisés jusqu'à présent que dans le domaine urogénital. Il existe donc la nécessité de mettre au point un nouveau médicament contre l'asthme et broncholytique, présentant un caractère d'activité parasympatholytique 15 sans effets secondaires systémiques, c'est-à-dire sans participation à la régulation de la circulation sanguine, avec une activité sûre. Les composés selon l'invention présentent ces caractéristiques et peuvent donc être avantageusement 20 utilisés pour améliorer le traitement des troubles asthmatiques et des maladies dans le domaine bronchique. Des exemples de composés selon l'invention pouvant être avantageusement utilisés dans de tels traitements sont: 1. Chlorure de trospium [chlorure de (3a-benziloyloxynortropane-8-spiro-1'-pyrrolidinium)] - exemple 1 pF: 258-263C (décomposition); FD-SM: m/e = 392 (cation moléculaire) IR (KBr): v = 3150, 1735, 1498, 1452, 747 cm1 2. Chlorure de 3"-benziloyloxynortropane-8-spiro-1'(3'-pyrroli,-nium) - exemple 2 pF: 267'C; FD-SM: m/e = 390 (cation moléculaire) 35 IR (KBr): v = 1722, 1595, 1490, 1445, 741 cm1 3. Chlorure de 3a-benziloyloxy-nortropane-8-spiro-2'iso-indolinium exemple 3 pF: 263-265'C; FD-SM: m/e = 440 (cation moléculaire) -1 IR (KBr) : v = 1740, 757, 745, 703 cm1 4. Chlorure de 3a-benziloyloxy-nortropane-8spiro-4'morpholinium - exemple 4 pF: 225'C (décomposition); FD-SM: m/ = 408 (cae tion moléculaire) IR (KBr): v = 3410, 3183, 1731, 1492, 703 cm1 5. Bromure de 3a-benziloyloxy-nortropane-8-spiro-l'pyrrolidino[3',4'-b]quinoxalinium - exemple 5 pF: 205'C (décomposition); FD-SM: m/e = 492 (cation moléculaire) IR (KBr): v = 3375, 1730, 1504, 763 cm1 6. Bromure de3"-benziloyloxy-nortropane-8-spiro2'-(2'-aza-3H-phénalénium) - exemple 6 pF: 322'C (décomposition); FD-SM: m/e = 490 (cation moléculaire) IR (KBr): v = 3428, 3240, 1738, 1603, 1497 cm 1 7. Chlorure de 3abenziloyloxy-nortropane-8-spiro-1l'25 (4'-méthyl)-pipéridinium - exemple 7 pF: 256-259C; FD-SM: m/e = 420 (cation moléculaire) IR (KBr): v = 1735 cm-1 8. Chlorure de 3a-(4,4'-difluoro)-benziloyloxy-nortropane-8-spiro-1'pyrrolidinium - exemple 8 pF: 242-245'C; FD-SM: m/e = 428 (cation moléculaire) IR (KBr): v = 1508, 1603, 1733 cm1 35 9. Chlorure de 3a-(4, 4'-diméthyl)-benziloyloxy-nortropane-8-spiro-1'-pyrrolidinium - exemple 9 pF: 275'C; FD-SM: m/e = 420 (cation moléculaire) -1 IR (KBr): v = 1508, 1612, 1718 cm 10. Chlorure de 3m-(4,4'-di-n-butyloxybenziloyloxy)nortropane-8-spiro-1'-pyrrolidinium - exemple 10 FD-SM: m/e = 536 (cation moléculaire) IR (KBr): v = 1508, 1580, 1608, 1734 cm 10 Voies d'administration (par exemple, inhalation, voie orale, voie ivJ Formes d'administration (par exemple, aérosol, solution, etc.) EXEMPLES GALENIOUES 1. Solution pour inhalation Formule: chlorure de trospium 0,100 g acide citrique-1-hydrate 0,470 g citrate trisodique-2-hydrate 0,530 g chlorure de sodium 0,645 g eau pour injection 100,0 ml Préparation: Les substances sont dissoutes dans l'eau l'une après l'autre. Ensuite, a lieu une stérilisation par filtration 25 et l'introduction dans des récipients à l'abri de la lumière. La vapeur du pH de la solution correspond à environ 4,2. 2. Aérosol délivré par doses Formule: chlorure de trospium 0,030 g trichlorofluorométhane/ dichlorodifluorométhane q.s.p. 15,0 ml Préparation: Le chlorure de trospium broyé à une taille des grains inférieure à 5 pm 35 est mis en suspension de façon homogène dans le gaz propulseur, liquide, refroidi et transféré à environ 45 à 50C dans des récipients pour aérosol usuels. La soupape est choisie de telle 5 sorte que par impulsion 0,1 mg de chlorure de trospium soit libéré. Pour confirmer l'activité des substances actives selon l'invention, on a effectué des provocations inhalatives au moyen d'un aérosol à activité cholinergique 10 sur des cobayes à l'état d'éveil. A ce propos 3 x 10- 7 mole kg 1 de substance active ont antagonisé une difficulté respiratoire de Lype asthmatoide provoquée par un aérosol de chlorure d'acétyl-0-méthylcholine, 15 minutes après administration in15 trapéritonéale. L'activité thérapeutique des substances actives selon l'invention est nettement plus forte 7ue celle des doses équimolaires de substances de référence, telles que l'atropine et l'isoprotérénol. METHODE Matière animale Espèce animale.: cobaye Souche animale: "Pirbright white" Provenance: achat auprès de Lippische Versuchstierzucht: Hagemann GmbH & Co., 4923 Extertal 1 25 Sexe: masculin Poids corporel: environ 500-700 g Durée d'adaptation: > 8 jours Détention des animaux Animalerie: batiments en dur, détention conventionnelle 30 Température ambiante: 22 2C Humidité de l'air: 50-60 %' d'humidité relative Eclairement de la pièce: rythme artificiel de 12 heures Cages: cloisons en Makrolon et recouvrement par une grille en fil de fer avec de la nourriture et un 35 récipient pour l'eau; litière: "bedding" (ssniff(R)) Société ssniffVersuchstierdiâten GmbH, 4770 Soest Alimentation: Altromin(R)-MS Altrogge Spezial-futterwerk, Lage/Lippe Diète et foin ssniff(R)-MS Eau de boisson: Eau du robinet à volonté. Substances étudiées Chlorure de trospium = MP 194 = Chlorure de 3abenziloyloxy-nortropane-8-spiro10 1'-pyrrolidinium Chlorure de déhydrotrospium = WG 71 = Chlorure de 3abenziloyloxy-nortropane-8-spirol'(3'-pyrroli15 nium) Substances, dosale. mode d'administration Substance à l'essai Caractérisation: Chlorure de trospium MP 194 (PM = 428) Charge: 9045 Dose: 3 x 10- 7 mole m1-1 kg 1 Voie d'administration: intrapéritonéale Caractérisation: chlorure de déhydrotrospium WG 71 (PM = 426) Charge: 840720 Dose: 3 x 10-7 mole m1-1 kg 1 Voie d'administration: Intrapéritonéale Substance de référence Caractérisation: atropine HCl (Serva; PM = 325,8) Dose: 3 x 10-7 mole m1-1 kg 1 Voie d'administration: intrapéritonéale Caractérisation: isoprotérénol (Fluka; PM = 247,72) Dose: 3 x 10-7 mole m1-1 kg35 Voie d'administration: intrapéritonéale 2598417 43 Substance témoin Caractérisation: Solution physiologique de chlorure de sodium Dose: 1 ml kg1 Voie d'administration: intrapéritonéale 15 Autres subtances Caractérisation: chlorure d'acétyl-p-méthylcholine (Sigma; PM = 195,7) Concentrations: 0,0316 g x 100 m1 1 d'eau bidist. 0,0562 g x 100 m1 1 d'eau bidist. 0,1 g x 100 m1 1 d'eau bidist. 0,178 g x 100 m1 1 d'eau bidist. 0,316 g x 100 ml- 1 d'eau bidist. 0,562 g x 100 m1 1 d'eau bidist. Mode d'administration: 0,5 ml min-1 par inhalation Formation des groupes Répartition dans 20 Nombre d'animaux Constitution des les différents groupes: au hasard par groupe: 10 groupes: autant que possible on soumet les animaux du groupe étudié et du groupe témoin à l'étude le même jour. Mise en oeuvre de l'étude Les cobayes prévus pour une étude sont, après une durée d'adaptation d'au moins 8 jours, soumis deux fois à un aérosol de solution de chlorure d'acétyl-0-mé30 thylcholine à 0,1 % étant donné que selon les observations faites, les animaux réagissent pendant les deux premières provocations inhalatives avec des perturbations de la respiration beaucoup plus nettes que lors des provocations subséquentes (adaptation). Si lors des 35 deux phases d'inhalation, on observe une absence de sensibilité (absence de perturbation de la respiration) vis-àvis de l'exposition, ces animaux sont éliminés de l'étude proprement dite. Dans le but d'effectuer la provocation par l'aérosol, les cobayes sont placés individuellement dans une 5 chambre d'inhalation (voir 3.6.) dans laquelle 0,5 ml de solution sont nébulisés par minute au moyen d'une buse spéciale (Société Rhema, Hofheim) sous forme d'aérosol en gouttelettes. En dépendance avec la concentration en substance active et avec un traitement préalable éven10 tuel, l'exposition à l'aérosol conduit à une dyspnée plus ou moins importante, à l'apparition de toux et -finalement- à l'asphyxie et à la perte de conscience à la suite de crampes tonicocloniques de forces variées. A l'aide d'un chronographe (Société Hanhart), on enregis15 tre le temps entre le début de l'inhalation jusqu'à l'apparition de l'état d'asphyxie; les animaux sont immédiatement éloignés de la chambre d'inhalation et se rétablissent en règle générale en un temps très court (recouvrement de la conscience et normalisation de la 20 respiration). Si en l'espace de 180 secondes, il ne se produit pas de dyspnée, l'inhalation est arrêtée. Pour démontrer l'activité protectrice des substances à l'essai ou des substances de référence, les animaux à l'essai sont prétraités 15 minutes avant le 25 début de l'inhalation, selon leur poids corporel, avec ces substances (les animaux témoins de façon correspondante avec la solution de NaCl isotonique) et soumis à des concentrations d'aérosol de chlorure d'acétyl-0-méthylcholine en progression logarithmique. Chaque jour 30 d'essai, on examine une concentration d'aérosol; l'intervalle entre les différentes provocations par l'aérosol est d'au moins une semaine. Analyses et appareils La chambre d'inhalation est un récipient en Ple35 xiglas spécialement fabriqué dans ce but, dont le couvercle peut être verrouillé de façon étanche à l'air au moyen d'un joint en caoutchouc et de fermetures à grenouillère. Les mesures intérieures de la chambre sont de 285 x 190 x 180 mm, ce qui correspond à un volume d'environ 9,75 1. La buse spéciale (référence n' 504104 So5 ciété Rhema, Hofheim) est fixée dans un évidement du couvercle et assure une alimentation régulière du volutme de la chambre disponible en aérosol. La solution -3e r vocation est amenée à la bus.,e ?ar.' nte-mdia-; pompe de perfusion (Socétln 7 - -.....n.. min) et là est pulvérise auc ure sur"prc.:[. '-'; kPa provenant d'un boutei'.le -l, gaz bcuc..- - - = lui est reliée (air syntbh,: ";'.-_ i J, _:f.: bures). Les provocations; -:,Y,;! :r: tuées, pour des raisons d -i 't' Interpretation Pour chacune.les;:. ...... s--- ces à l'essai, substances u.::,, rl - b:..t... moin), on utilise poulr,' ii":" '*e,,i' cte:.t; t '?'-.: substances actives étudiers te ur La CE50 ainsi que Yinter;ali e' s'y rapporte (p > 95 %} sont Aétermins ?.. -i droites de régression obtenues par calcul de prbabii. des pourcentages (voir plus haut' munis de coeffici-n: 25 de poids après ajustement des droites par la méthode te de "Maximum-Likelihood" (10 itérations). De plus, a correspondance des droites avec les valeurs observées est contrôler au moyen du texte. Pour cette évaluation, il existe un programme de calcul commercial de la 30 Société Olivetti. Archiraae Les protocoles d'étude restent au laboratoire et sont conservés dans des classeurs caractérisés. RESULTATS Les substances étudiées, à savoir le chlorure de trospium ainsi que le chlorure de déhydrotrospium, présentent, après administration intrapéritonéale, un effet broncholytique intense dans le cas des crampes bronchiques induites de façon cholinergique sur le cobaye en 5 éveil. Les concentrations efficaces moyennes (CE50) du chlorure d'acétyl-0methylcholine dans la solution à dispenser sous forme d'aérosol est chez les animaux témoins w = 0,00054 (voir tableau 1). Apres traitement préalable au chlorure de trospium ou au chlorure de dé10 hydrotrospium, la CE50 correspondante est w = 0,0028E6 ou respectivement w = 0,00173 (voir tableaux II et III). En tant que substances de référence, on a utilisé l'atropine et l'isoprotérénol. Pour l'atropine ou respectivement!'isoprotéré15 nol, on a déterminé des concentrations efficaces moyennes de la substance provocatrice de w = 0, 00138 ou respectivement w = 0,00145 (voir tableaux IV et V). La figure 1 des dessins annexés représente la concentration efficace moyenne CE50 de la substance pro20 vocatrice 15 minutes après l'administration i.p. du MP 194, du WG 71, de l'atropine et de l'isoprotérénol. TABLEAU I: Substance témoin: Voie d'administration: Dose: NaCl (w = 0,009) intrapér tonéale 1 ml kg Substance active: Voie d'administration: Concentration: chlorure d'acétyl-0-méthylcholine par inhalation (aérosol) voir plus bas Date de l'étude Concentration en Nombre des animaux Analyse de probabilité % de réaction substance active w testés réagissants observée calculé 19.04.85 0,000316 10 2 20,00 22,79 27.03.85 0,000562 10 5 50,00 52,35 26.04.85 0,000750 10 7 70,00 67,81 03.04.85 0,001000 10 9 90,00 80,64 03.05.85 0,001780 10 9 90,00 95,26 Test relatif à la linéarité: X = 1,2629 (FG=3) On peut admettre la linéarité (a > 0,05) C-E RESULTAT DE L'ANALYSE DE PROBABILITE Concentration moyenne efficace de la substance active CE50: w = 0,000539 intervalle de confiance (p = 0,95): 0,000339-0,000855 Lni -Pa TABLEAU II Substance examinée: Voie d'administration Dose: Chlorure de trospium intrapé5itonéale1 1 3 x 10 mole ml- kg Substance active: chlorure d'acétyl-0-méthylcholine Voie d'administration: par inhalation (aérosol) Concentration voir plus bas Date de l'étude Concentration en Nombre des animaux Analyse de probabilité % de réaction substance active w testés réagissants observée calculé 27.03.85 0,000562 10 0 2,50* 5,46 03.04.85 0,001000 10 1 10,00 15,03 03.05.85 0,001780 10 5 50,00 32,00 19.04.85 0,003160 10 5 50,00 53,87 26.04.85 0,005620 10 7 70,00 74,66 * Correction n. BLISS Test relatif à la linéarité X = 2,0313 (FG=3) On peut admettre la linéarité (a 0,05) RESULTAT DE L'ANALYSE DE PROBABILITE Concentration moyenne efficace de la substance active CE50 w = 0,00286 intervalle de confiance (p = 0,95): 0,00147-0,00557 CO No cm _.am -4 TABLEAU III: Substance examinée: Voie d'administration: Dose: Substance active: Voie d'administration: Concentration: Chlorure de déhydrotrospium intrapé5itonéale -1 3 x 10 mole ml1 kg chlorure d'acétyl-0-méthylcholine par inhalation (aérosol) voir plus bas Date de l'étude Concentration en Nombre des animaux Analyse de probabilité % de réaction substance active w testés réagissants observée calculé 10.05.85 0,001000 10 3 30,00 38,74 03.05.85 0,001780 9 6 66,67 50,60 19.04.85 0,003160 10 6 60,00 62,35 26.04.85 0,005620 10 7 70,00 73,08 Z Test relatif à la linéarité: X = 1,3234 (FG=2) On peut admettre la linéarité (a > 0,05) RESULTAT DE L'ANALYSE DE PROBABILITE Concentration moyenne efficace de la substance active CE50: w = 0,00173 intervalle de confiance (p = 0,95): 0,00031-0,00972 Ln Co co J... "4j Z&DlEAL-1!. Substance de référence: Voie d'administration: Dose: Chlorure d'atropine intrapéXitonéale -1 3 x 10 mole ml kg Substance active: Voie d'administration: Concentration: chlorure d'acétyl-0-méthylcholine par inhalation (aérosol) voir plus bas Date de l'étude Concentration en Nombre des animaux Analyse de probabilité % de réaction substance active w testés réagissants observée calculé 27.03.85 0,000562 10 3 30,00 38,93 03.04.85 0,001000 10 6 60,00 45,98 03.05.85 0,001780 9 5 55,56 53,16 19.04.85 0,003160 10 5 50,00 60,20 26.04.85 0,005620 10 7 70,00 66,95 Test relatif à la linéarité: X = 1,6245 (FG=3) On peut admettre la linéarité (t > 0,05) Ln Q RESULTAT DE L'ANALYSE DE PROBABILITE Concentration moyenne efficace de la substance active CE50: w = 0,00138 intervalle de confiance (p = 0,95): 0,00022-0,00888 j, Ln Substance de référence: Voie d'administration: Dose: Substance active: Voie d'administration: Concentration: Isoprotérénol intrapéeitonéale 1 -1 3 x 10 mole ml- kg chlorure d'acétyl-0-méthylcholine par inhalation (aérosol) voir plus bas Date de l'étude Concentration en Nombre des animaux Analyse de probabilité % de réaction substance active w testés réagissants observée calculé 10.05.85 0,001000 9 3 33,33 36,21 03.05.85 0,001780 8 5 62,50 57,88 19.04.85 0,003160 9 7 77,78 77,28 26.04.85 0,005620 9 8 88,89 90,30 Test relatif à la linéarité: X = 0,1240 (FG=2) On peut admettre la linéarité (a 0,05) RESULTAT DE L'ANALYSE DE PROBABILITE Concentration moyenne efficace de la substance active CE50: w = 0,00145 intervalle de confiance (p = 0,95): 0,00050-0,00426 Un ro Ln o\ Co -PJ APPRECIATION Les substances examinées, à savoir le chlorure de trospium et le chlorure de déhydrotrospium sont, 15 minutes après l'administration intrapéritonéale, en ce 5 qui concerne leur activité broncholytiquetout à fait comparables ou supérieures au parasympathicolytique classique qu'est l'atropine et au 0-sympathicomimétique qu'est l'isoprotérénol (voir la figure 1). A partir des calculs des concentrations effectives moyennes respecti10 ves en chlorure d'acétyl-p-méthylcholine qui est nécessaire pour produire une dyspnée, on peut établir une activité plus forte des substances examinées, en particulier du chlorure de trospium, par rapport aux substances de référence. Pour examiner la spécificité vis-à-vis des récepteurs des composés selon l'invention, on doit établir la spécificité de la production d'un antagonisme cholinergique. Un modèle pour ce faire est la mesure de l'acti20 vité anti-cholinergique sur des spirales trachéales isolées (cobaye). On utilise du chlorure de 3a-benziloyloxy-nortropane-8-spiro-1'pyrrolidinium = chlorure de trospium = MP 194 comme substance examinée. Comme substance de 25 comparaison on utilise le bromure d'iprtropium. 1. RESUME Le MP 194 présente, vis-à-vis du chlorure d'acétyl-0-méthylcholine, une activité anta30 goniste compétitive sur les spirales trachéales isolées de cobayes. Sa puissance active est dans ce cas égale à celle de la substance de référence, c'est-à-dire le bromure d'ipratropium, les effets secondaires 35 habituels du chlorure d'ipratropium étant, selon la voie d'administration et la posologie (voir Rote Liste 1985, N' 09015) considérablement diminués ou n'existant pas. DM PRORT.OLME l nvMuv s Il convient de déterminer l'activité anticholinergique du MP 194 par comparaison à la substance de référence, à savoir le bromure d'ipratropium, sur des spirales trachéales isolées de cobayes. 3. METHODE 3.1. Matière animale 3.1.1. Espèce animale 3.1.2. Souche animale 3.1.3. Provenance 15 3.1.4. 3.1.5. 3.1.6. 3.2. 3.2.1. Sexe Poids corporel Durée d'adaptation Détention des an Animalerie : Cobaye: "Pirbright White": Société Hagemann GmbH & Co., 4923 Extertal 1: Masculin: Environ 500 g : > 8 jours imaux : Bâtiments en dur, détention conventionnelle 3.2.2. Température ambiante 3.2.3. Humidité relative de l'air 3.2.4. Eclairement de la pièce 22 2'C 15 % Rythme clair/sombre artificiel à des intervalles de 12 heures Cloisons en Makrolon, et recouvrement par une grille en fil de fer avec récipients pour la nourriture et l'eau Litière: ssniff(R) bedding (Versuchstierdiiten GmbH, 3.2.5-. Cages 3.2.6. 3.2.7. 3.3. 3.3.1. 4770 Soest) Alimentation: Diète ssniff(R) pour cobaye Eau de boisson: Eau du robinet à volonté Substances. dosage, mode d'administration Substance examinne (antagoniste à l'examen) Caractérisation: MP 194 (chlorure de trospium) (PM 428) Charge Solvant Concentrations du bain : 9045: liquide de tyrode : 1 x 109 M/ml de solution de bain 3,16 x 10- 9 M/ml de solution de bain 1 x 10-8 M/ml de solution de bain 1 x 10-7 M/ml de solution de bain: 50 pl/28 ml de solution de bain Volume appliqué 3.3.2. Substance je_référne (antagoniste de référence) Caractérisation: Bromure d'ipratropium (PM 412,4) Solvant: liquide de tyrode Concentrations du bain: 1 x 10-9 M/ml de solution de bain 3,16 x 10-9 M/ml de solution de bain 1 x 10-8 M/ml de solution de bain 1 x 10-7 M/ml de solution de bain Volume appliqué: 50 pl/28 ml de solution de bain 3.3.3. 33.3.3.1. Autres_subtances (agoniste de référence) Caractérisation: Chlorure d'acétyl-0-méthycholine (PM 195,7) Solvant: liquide de tyrode Concentrations du bain 15 20 : 1 x 10-7 M/ml de de 1 x 10-6 M/ml de de - 5 1 x 105 M/ml de de 1 x 10-4 M/ml de de 1 x 10-3 M/ml de de 1 x 10-2 M/ml de de 3,16 x 10-2 M/ml de de solution bain solution bain solution bain solution bain solution bain solution bain solution bain Volume appliqué: 50 pl/28 ml de solution de bain, de façon cumulative 3.3.3.2. Solution de tyrode en tant que milieu nutritif 30 15 Composi- Art. mmoles/l Solution mère M1 de sotion: N' lution mère/1 de solut. de tyrode NaCl 6404 139,2 58,00 g/l (1 M) 139,2 ml KC1 4936 2,7 74,56 g/l (1 M) 2,7 ml CaCl2x2H20 2382 1,8 147,00 g/l (1 M) 1,8 ml MgCl2x6H20 5833 0,245 99,62 g/l (0,49 M) 0,49 ml NaHCO3 6329 11, 9 21,00 g/l (0,25 M) 47,6 ml NaH2PO4xH20 6346 0,4 4,00 g/l (0,03 M) 15,6 ml C6H1206 8342 5,5 ---- 1,0 g Eau bidist. q.s.p. 1000 ml Toutes les substances utilisées ont été obtenues auprès de la Société Merck, Darmstadt. Le N' d'article (Art. N') indiqué dans chaque cas correspond au numéro de commande dans le catalogue Merck. Le chlorure de calcium est hygroscopique; la solution mère doit par conséquent être titrée à l'aide d'un appareil du type "Chlor-oCounters" (Marius-Chlor-o-Counter, Sociétés Kipp et Zonen, 6242 SchUnberg/Taunus). Lors du mélange des différentes solutions mères, il convient de veiller à ce que le calcium ne précipite pas avec le bicarbonate et le phosphate lorsque les solutions se trouvent ensemble en concentration élevée. On empêche cela en diluant les 1,8 ml de solution mère de CaC12 d'abord avec environ 100 ml d'eau bidistillée, en introduisant le reste de la solution mère dans le ballon jaugé avec de l'eau bidistillée 25 30 de façon déjà très importante et en ajoutant alors seulement la solution de calcium. 3.4. Formation des qroupes 3.4.1. Répartition dans les différents groupes: au hasard 3.4.2. Nombre des préparations - du groupe de la substance examinée: n = 4 (1 x 10- 9 M) n = 2 (3,16 x 10-9 M) n = 2 (1 x 10-8M) n = 4 (1 x 10-7 M) - du groupe de la substance de référence: n = 4 (1 x 10- 9 M) n = 2 (3,16 x 10- 9 M) n = 2 (1 x 10-8 M) n = 4 (1 x 10-7 M) 3.5. Mise en oeuvre de l'étude Le cobaye est assomé par un coup sur la nuque. Ensuite, on extrait l'ensemble de la 20 trachée, en commençant à partir du larynx jusqu'à la bifurcation trachéale, préparée à l'état libre de façon grossière et on la transfère dans une solution de tyrode en équilibre de température (37'C) et carbogénéisée. Après que 25 les tissus de liaison enrobant aient été séparés de manière préparative de façon aussi poussée que possible, la préparation est coupée, en spirales, à l'aide de ciseaux fins, avec un angle d'environ 45' et séparée en deux 30 sections de même taille. Après la pesée, les deux préparations sont munies d'un fil de soie de façon proximale et distale. L'un sert à la fixation de la préparation au moyen d'un crochet fermé à la base du récipient contenant le 35 bain, l'autre est relié par l'intermédiaire d'un petit crochet au transducteur au-dessus du récipient contenant le bain. Ensuite, les préparations, en correspondance avec l'étalonnage, sont soumises à un pré-étirage avec environ 80 mN et équilibrées -100 mn. Pendant la phase d'équilibrage, la solution nutritive dans les récipients de bain est renouvelée à des intervalles de 15 minutes. Dès que le tonus musculaire au repos de la pré10 paration s'est stabilisé, a lieu l'addition cumulative de l'agoniste, l'addition de la concentration plus élevée suivante n'ayant lieu que lorsque l'on ne peut constater aucune autre augmentation de la contraction (plateau). Si le 15 degré maximal de contraction de la préparation est atteint, on arrête l'addition cumulative d'agoniste et rince plusieurs fois. Après une autre phase d'équilibrage (voir plus haut), on répète - cette fois en présence de l'antagonis20 te à l'essai ou de l'antagoniste de référence l'addition cumulative de l'agoniste. 3.6. Analyses et appDareils 3.6.1. La partie de Perfusion est constituée d'un bain d'organe en forme de L et dont la cavité 25 (branche la plus longue) se développe en une spirale de verre double, à travers laquelle la solution nutritive est amenée au récipient de bain proprement dit (contenance 28 ml; branche la plus courte). Ce récipient de bain est par30 tagé en deux chambres qui sont toutefois encore reliées entre elles par deux liaisons transversales. Ainsi, l'alimentation de l'organe en carbogène (carbogène: 95 % de 02, 5 % de C02) peut avoir lieu de façon indirecte à partir de 35 la plus petite (la plus arrière) des deux chambres, ce grâce à quoi l'organe n'est pas suspendu directement dans l'alimentation de carbogène ce qui permet, entre autres, un enregistrement plus précis des réactions de l'organe. Les chambres emboîtées ainsi que les spira5 les de verre d'amenée sont régulées de l'extérieur à 37C au moyen d'une circulation séparée de liquide. Cette régulation de température du récipient de bain a lieu à l'aide d'un "Colora"-Ultra-Thermostat Type K (Colora Messtechnik 10 GmbH, D sseldorf), qui sert de thermostat et de pompe. Afin d'avoir constamment à disposition selon la nécessité de la solution nutritive prête à l'emploi, au-dessus du bain d'organe est fixé un réservoir à double paroi dans le15 quel la solution nutritive est également équilibrée en température et carbogénéisée. Celuici est en liaison avec la double spirale de verre à l'intérieur du bain d'organe, par l'intermédiaire d'un robinet de verre et d'un tuyau 20 en polypropylène. 3.6.2. Pour la partie mesure et enregistrement, on utilise le transducteur (Statham-UniversalZelle UC-2; Hugo Sachs, Elektronik KG, 7801 Hugstetten). A l'aide d'un poids suspendu, on 25 produit sur le transducteur une force de 40 mN qui parvient, sous forme de signal électrique, à l'amplificateur en pont, par l'intermédiaire d'un câble de liaison. L'amplification est réglée en continu de telle sorte que la force 30 préétablie corresponde à une valeur constante sur l'échelle ou respectivement à une valeur analogue sur le papier millimétré de l'imprimante (en dépendance avec l'amplification, voir plus bas). Après la fixation de l'organe, la 35 préparation est pré-étirée jusqu'à la double marque - correspondant à 80 mN. L'imprimante reliée à l'amplificateur (Société Hellige, Fribourg/Breisgau) enregistre tous les signaux d'analogie sur du papier thermosensible avec une graduation millimétrique. Ici, l'amplifica5 tion par l'imprimante est réglée de telle sorte que la force de traction du poids (40 mN) corresponde dans le transducteur à une déviation de l'aiguille de 4 cm. (étalonnage: force produite au moyen du poids = 4 cm). 10 3.7. Exploitation L'administration cumulative de l'agoniste conduit, sur les spirales trachéales isolées, à une augmentation de la force de contraction dépendante de la dose, augmentation qui est enre15 gistrée de façon proportionnelle sur l'imprimante analogique (étalonnage). A partir de ces protocoles analogiques, on effectue l'exploitation quantitative des courbes dose/activité cumulatives selon la méthode de VAN ROSSUM, J.M. 20 [Cumulative dose-response curves. II. Technique for the making of doseresponse curves in isolated organs and the evaluation of drug parameters, Arch. int. Pharmacodyn. 143, 299-330 (1963)]. Pour ce faire, on transforme d'abord 25 les valeurs mesurées absolues (en [mm]), à l'aide de l'effet maximal (EAm ou EAmB) qui est considéré comme étant 100 %, en valeurs en %. A l'aide de la régression non linéaire, on détermine à partir de ces données, pour chaque pré30 paration individuelle, le rapport des concentrations molaires de l'agoniste (quotient '- x) qui sont nécessaires pour obtenir exactement la moitié de l'effet maximal en présence ou en l'absence des antagonistes à l'essai ou des an35 tagonistes de référence de concentration molaire [B] (-log[B] = PAx). A l'aide de la formule PA2 = PAx + log (x-1) [ARIENS, E.J., J.M. VAN ROSSUM: pDx, pAx and pDx values in the analysis of pharmacodynamics, Arch. int. Pharmacodyn. 110, 275-300 (1957) et SCHILD, H.O.: pA, 5 a new scale for measurement of drug antagonism, Brit. J. Pharmacol. 2, 189 (1947)], on détermine le logarithme décimal négatif de la concentration molaire d'antagoniste (pA2), pour lequel x correspond à la valeur 2, c'est-à-dire 10 avec une administration préalable de l'antagoniste à la concentration molaire correspondante, la concentration molaire d'agoniste doit être doublée pour obtenir le même effet que sans l'action de l'antagoniste. La qualité de 15 l'antagonisme (compétitif/non compétitif) est examinée statistiquement à l'aide de la comparaison de l'effet maximal en l'absence (EAm) et en présence (EAmB) de l'antagoniste à l'essai ou respectivement de l'antagoniste de référence 20 (test t avec arrangement jumelé). Ensuite, on vérifie la différence du pA2 s entre l'antagoniste à l'essai et l'antagoniste de référence en ce qui concerne la signification (test t de deux échantillons indépendants). 25 4. RESULTATS Le MP 194 et le bromure d'ipratropium présentent, sur les spirales trachéales isolées du cobaye, un antagonisme dépendant de la dose, comparable par rapport à l'agoniste 30 cholinergique qu'est le chlorure d'acétyl-0méthylcholine (voir figure 2). Le pA2 s de 9,26 0,29 déterminé pour le MP 194 ne se différencie pas de façon significative duPA2 s de 9,31 0,39 pour le bromure d'i35 pratropium (voir tableau VI). La qualité de l'antagonisme est compétitive tant dans le cas du MP 194 qu'également dans le cas du bromure d'ipratropium si l'on se réfère à la comparaison entre les effets maximaux en absence ou respectivement en pré5 sence de l'antagoniste respectif (voir tableau VI). 5. APPRECIATION L'étude confirme l'activité nettement anticholinergique du MP 194 sur les spirales 10 trachéales isolées de cobaye et confirme ainsi des études d'activité antérieures sur l'animal en éveil. La meilleure possibilité de quantifier les résultats du modèle in vitro permet de plus 15 d'arriver à la conclusion que le MP 194 est aussi bon en ce qui concerne la puissance active que la substance de référence, à savoir le bromure d'ipratropium (voir les valeurs de pA2). De plus, sur la base de l'é20 tude, on peut conclure à un antagonisme cholinergique compétitif des deux substances (voir EAmB/EAm). 30 MP 194 Bromure d'ipratropium pA2 s 9,26 0,29 9,31 0,39 EAmB/EAm s 1,09 0,22 1,10 0,24 La figure 2 représente les variations de la contraction en % de spirales trachéales de cobaye pour le MP 194 en fonction du logarithme de la concentration en 35 acétylcholine et la figure 3 représente les variations de la contraction en % de spirales trachéales de cobaye pour le bromure d'ipratropium en fonction du logarithme de la concentration en acétylcholine. 2598417 64 REVENDICATIONS 1. Esters d'azoniaspironortropanols de formule générale I AG OS O R2 0 R1 (I) e dans laquelle R représente l'un des radicaux suivants: a) un radical alcoylène de formule générale: R. - -(CH2)n-CH-(CH2)n20 dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène, ou un groupe alcoyle, benzyle, aryle ou alcoxy et n remplace un nombre entier de 1 à 4, b) un radical alcénylene de formule générale: R./Rs C a C -(CE)n (C 2) dans laquelle R4 et R5, qui peuvent être identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou alcényle, et n remplace un nombre entier de 1 à 4, c) un radical azaalcoylene de formule générale: R. -(CH2) n-N-(CH2)n- dans laquelle R6 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, alcoxycarbonyle ou acyle et n remplace un nombre entier de 2 à 4, d) un radical oxaalcoylène de formule générale: - (CH2)n- 0(CH2) n dans laquelle e) un radical n remplace un nombre entier de 2 à 4, époxyalcoylène de formule - CH2 - CH \ CH - CH2 - f) un radical o-phénylène de formule générale: x -E2C Y CH2- g) un radical péri-naphtylène de formule générale: Xy-CH2 CH2-CE 2 CB2- et h) un radical 2,3-quinoxalinène de formule générale: X,- Y -H2C CE2- dans les formules f) à h) les radicaux X et Y représentant indépendemment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou alcoxy, R1 et R2 qui peuvent être identiques ou différents re5 présentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alcoyle, alcoxy, acyle à chaîne rectiligne, cyclohexyle, phényle, alcoylphényle, alcoxyphényle, halogénophényle, thiényle ou furyle, les groupes alcoyle contenus dans les radicaux mentionnés pouvant contenir 1 10 & 6 atomes de carbone et être rectilignes ou ramifiés et A représente l'anion d'un acide minéral présentant 1 à 3 fonctions acides. 2. Esters d'azoniaspironortropanols de formule générale I telle que définie à la revendication 1, à 15 l'exception des sels 3a-benziloyloxy-nortropane-8-spiro1'-pyrrolidinium. 3. Procédé pour la préparation d'esters d'azoniaspironortropanols de formule générale I selon la revendication 1, comprenant: a) la déméthylation de la tropine en nortropine, b) la réaction de la nortropine avec des dihalogénures pour donner les composés azonia correspondants et, c) l'estérification des composés azonia, caractérisé en ce que A) on effectue la déméthylation de la tropine de formule II: (1Z) soit en travaillant avec un chloroalcane en C1-C3 qui présente au moins un groupe CCl3, en présence d'un oxydant en solution aqueuse basique, soit en faisant réagir la tropine avec un ester de l'acide chloroformique dans un solvant inerte en présence d'un agent fixant les aci5 des pour donner une 8-alcoxycarbonylnortropine et en hydrolysant celle-ci en solution aqueuse au moyen d'une base, B) on fait réagir la nortropine ainsi obtenue de formule III 10 N (III) 15 OH dans un solvant aprotique dipolaire, avec un composé de formule générale 20 A - R - A dans laquelle A et R possèdent les significations indiquées plus haut, en présence d'une amine secondaire ou tertiaire, à la température ambiante, pendant 1 à plusieurs jours, et C) Q estérifie le composé ainsi obtenu de formule générale IV: óIV.) \ I I rB OB. dans laquelle R et A possèdent les significations indiquées plus haut, dans un solvant aprotique dipolaire, anhydre, au moyen d'un imidazolide de formule générale V: ON N -C - C - R a, 2 0 R (V) dans laquelle R1 et R2 possèdent les significations indiquées plus haut, en présence d'un catalyseur, D) et dans le cas o le radical R contient, après 15 exécution des étapes B et/ou C une ou plusieurs doubles liaisons oléfiniques dans le cycle azonium, on hydrogène ces composés insaturés dans un solvant polaire à l'aide d'un catalyseur à base de métal noble pour donner les composés saturés correspondants, obtenant ainsi un com20 posé de formule générale I dans laquelle R a la signification d'un radical tel que a). 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que dans l'étape A, première variante, la déméthylation est effectuée au moyen d'hexacyanoferrate-III de 25 potassium, de chloroforme et de soude. 5. Procédé selon la revendication 3 ou 4, caractérisé en ce que dans l'étape A, première variante, on utilise une quantité de chloroalcane de 1 à 5 fois la quantité molaire, par rapport à la tropine. 6. Procédé selon l'une des revendications 3 à 5, caractérisé en ce que la température de la réaction dans l'étape A, première variante, est de 20-30'C. 7. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que dans l'étape A, la deuxième variante est ef35 fectuée dans le chloroforme et en présence d'un bicarbonate de métal alcalin. 8. Procédé selon l'une des revendications 3 à 7, caractérisé en ce que dans l'étape B, la proportion nortropine:amine:dihalogénure est de 1:2:4. 9. Procédé selon l'une des revendications 3 à 8, caractérisé en ce que le catalyseur dans l'étape C est la 4-N,N-diméthylaminopyridine. 10. Procédé selon l'une des revendications 3 à 9, caractérisé en ce que dans l'étape B, on utilise la diéthylamine en tant qu'amine. 11. Procédé selon l'une des revendications 3 à , caractérisé en ce que dans l'étape C, on utilise, en tant que solvant aprotique dipolaire, l'acétonitrile. 12. Procédé selon l'une des revendications 3 à 11, caractérisé en ce que dans l'étape B, on utilise, en 15 tant que solvant aprotique dipolaire, le diméthylformamide ou l'acétonitrile et/ou le chloroforme. 13. Procédé selon l'une des revendications 3 à 12, caractérisé en ce que dans l'étape D, l'hydrogénation est effectuée dans l'eau ou dans un alcool présen20 tant 1 à 4 atomes de C et au moyen de dioxyde de platine ou de palladium sur charbon actif. 14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que l'on utilise, en tant que solvant polaire, le méthanol. 15. Médicament caractérisé en ce qu'il contient au moins un composé selon la revendication 1 ou 2, éventuellement ensemble avec des adjuvants et/ou excipients pharmaceutiques. 16. Utilisation des composés selon la revendica30 tion 1 ou 2, pour la fabrication de médicaments à activité antiasthmatique et/ou broncholytique.