Brevet FR2606019A1 — publié le 19880506

1. La présente invention concerne de nouveaux dé- rivés de la 1,4-dihydropyridine substitués en position 2, représentés par la formule générale (I) suivante, pré- sentant une action anti-hypertensive et une action vaso- dilatatrice résultant d'une action antagoniste du cal- cium et utilisables dans le traitement et la prévention de maladies circulatoires,parmi lesquelles l'hyperten- sion, l'angine de poitrine et les troubles de la circula- tion cérébrale. 2. R2 AIOR R3 OOC R4 N CH3 H H1 Dans la formule, R est un groupe alcényle ou alkyle ou un groupe triméthylène par jonction avec un au- tre R; R est un groupe nitro, trifluorométhyle ou un halogène; R est un groupe alkyle inférieur; et R4 est un groupe diméthoxyméthyle, formyle, hydroxyméthyle ou nitrile. Il est bien connu que certains dérivés de la 1,4-dihydropyridine présentent des actions vasodilata- trices et anti-hypertensives. En ce qui concerne des déri- vés de la 1,4-dihydropyridine semblables aux composés de la présente invention, les composés répondant à la formu- le générale suivante: -. O2 R3 aOOC COOR5 H3 C N R4 H a 3. (dans laquelle R4 est un groupe hydroxyméthyle ou nitrile) a ont été signalés (voir les brevets japonais ouverts à l'en- quête publique n 54/160384, n 55/62065, n 55/153768, n 55/40678, n 57/175164, n 59/231017 et les brevets japonais examinés n 48827/84 et n 48828/84). La demanderesse a effectué des études pour obte- nir des composés ayant des structures nouvelles et présen- tant de meilleures actions anti-hypertensives et vasodila- tatrices que celles des composés connus. La demanderesse a effectué des études poussées sur divers composés possédant de nouvelles structures, elle a trouvé que les composés représentés par la formule géné- rale (I) satisfaisaient à cette exigence, et elle a réalisé la présente invention. Des exemples de groupe alcényle préféré pour R1 dans la formule (I) sont un groupe alcényle inférieur li- néaire ou ramifié en C2 à C6 tel que par exemple un groupe vinyle, allyle, isopropényle, 2-méthallyle, 2-butényle et 3-butényle. - Des exemples de groupe alkyle préféré pour R1 sont un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C41 tel que par exemple un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, iso- propyle, n-butyle, isobutyle, tert-butyle, etc. L'halogène représenté par R2 est par exemple le chlore, le brome, le fluor et l'iode. On préfère que le groupe nitro, trifluorométhyle ou l'halogène représentés par R2 soit substitué aux positions 2- et 3- du groupe phényle. Des exemples de groupe alkyle représenté par R sont ceux indiqués pour R1. Les composés de la présente invention ont un carbone asymétrique et tous les composés optiquement actifs et un mélange de ceux-ci sont couverts par l'invention. Tous les composés (I) de la présente invention sont nouveaux et n'ont pas été décrits dans la littérature 4. antérieure, ils peuvent par exemple être préparés par les voies suivantes. Premier stade:R R 2 Il/OR,. (CH3 O) 2 CHC =CHCOOR3 + CH=C-P I I POR,-- H2 N COCH3 (11) Cm) [liOR 2 O IIAR' R3 OOC ORI II ORI- (CH3 o)2 CH N CH3 201 2 3 (R1, R2 et R3 sont tels que précédemment définis) Second stade: i OR II/OR!. ( I a > R3 OOC P Hydrolyse \ OR iI \0R 1 OHC N CH3 H (I b) i 2 3 (R, R et R sont tels que précédemment définis) 5. Troisièle stade R2 WJ O I11/OR IL ( b)- R3 OOC Réduction ORI' HOH2C N CH3 (Ic) (R, R et R sont tels que précédemment définis) Quatrième stade R2 O IIl ORLV (I b - R3 OOC P7 \ 1 11 COR!- déshydratation HON = CH N CHS H (IV) R2 T IIOR - R3 OOC ORI NC N CH3 H (Id) (R1 R et R3 sont tels que précédemment définis) 6. Chacun des stades sera illustré plus en détail ci-dessous: Premier stade On fait réagir le composé benzylidéné (III) avec l'aminocrotonate (II) pour donner le composé (Ia). Cette réaction est habituellement effectuée en présence ou en l'absence d'un solvant qui est inerte dans la réac- tion tel que des alcools (par exemple le méthanol et l'éthanol), des hydrocarbures aromatiques (par exemple le benzène, le toluène et le xylène), des hydrocarbures halo- génés (par exemple le chloroforme et le chlorure de méthy- lène), l'acétonitrile, le N,N-diméthylformamide, l'eau et un mélange de ceux-ci à la température ambiante ou en chauf- fant (il est commode d'opérer au point d'ébullition du solvant utilisé). La quantité de (II) est habituellement d'l à 1,5 mole pour 1 mole de (III). Second stade (Ia) est hydrolysé pour donner le composé formy- lé (Ib). Cette hydrolyse peut être effectuée par un procé- dé connu en soi. Ainsi, on effectue habituellement la réaction dans un solvant qui est inerte dans la réaction telle que des cétones (par exemple l'acétone et la mé- thyléthylcétone), des alcools (par exemple le méthanol et l'éthanol), des éthers (par exemple le dioxane), le N,N-diméthylformamide, la N-méthylmorpholine,le sul- foxyde de diméthyle, l'eau ou un mélange de ceux-ci,en milieu acide (c'est-à-dire en présence d'un acide miné- ral tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique ou de l'acide organique tel que de l'acide formique, l'acide acétique, l'acide trifluoracétique ou l'acide p-toluènesulfonique),en refroidissant ou en chauffant (de préférence dans l'intervalle de O à 10 C). La quan- tité de l'acide utilisé est habituellement une quantité catalytique ou environ 2 moles pour un mole de (Ia). 7. Troisième stade Le composé formylé (Ib) est réduit pour donner un composé hydroxyméthylé (Ic). Cette réduction peut être effectuée par un procédé connu en soi. Ainsi, on utilise un agent réducteur (par exemple un borohydrure alcalin tel que le borohydrure de sodium, le borohydru- re de potassium et le borohydrure de lithium) dans un solvant qui est inerte dans la réaction (par exemple des alcools tels que le méthanol et l'éthanol; le N,N- diméhylformamide; l'eau ou un mélange de ceux-ci), ou bien on effectue une réduction catalytique.Dans la ré- duction catalytique, on utilise des catalyseurs habi- tuellement utilisés pour cette réaction (par exemple le palladium sur carbone, le chlorure de palladium, le rhodium sur carbone, etc.). Il n'y a pas de limita- tion particulière en ce qui concerne la température de réaction, mais elle est habituellement effectuée en refroidissant, à la température ambiante ou en chauffant ou de préférence de -10 à O C. Quatrième stade On fait réagir le composé formylé (Ib) avec l'hydroxylamine ou un de ses sels (par exemple un sel avec un acide minéral tel que l'acide chlorhydri- que ou l'acide sulfurique et un sel avec un acide or- ganique tel que l'acide acétique ou l'acide p-toluène- sulfonique) pour donner l'oxime (IV) que l'on fait en- core réagir avec un agent déshydratant pour don- ner (Id). La première moitié de la réaction peut être effectuée par un procédé connu en soi. Ainsi, la réaction est habituellement effectuée dans un solvant inerte (par exemple des alcools tels que le méthanol et l'éthanol; des éthers tels que le dioxane, le N,N- diméthylformamide; l'eau; ou un mélange de ceux-ci) en présence d'un catalyseur acide (par exemple un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, l'acide 8. bromhydrique, l'acide sulfurique, etc.; un acide organi- que tel que l'acide formique, l'acide acétique, l'acide ptoluènesulfonique, etc.; ou un acide de Lewis tel que le trifluorure de bore, le tétrachlorure de silicium, le tétrachlorure de titane, etc), ou en milieu basique en utilisant de l'hydroxylamine libre, en présence du sel d'hydroxylamine ci-dessus et d'une base (une base minérale ou organique telle que l'acétate de sodium, le carbonate de potassium, la pyridine, la triéthylamine, etc.). Il n'y a pas de limitation parti- culière à la température de réaction,mais on opère habi- tuellement en refroidissant, à la température ambiante ou en chauffant. La quantité d'hydroxylamine utilisée est de 1 à 1,5 moles pour 1 mole de (Ib). La dernière moitié de la réaction peut également être effectuée par un procédé connu en soi. Ainsi, la réaction peut être effectuée dans un solvant inerte (par exemple dans des hydrocarbures halogénés tels que le chlorure de méthy- lène, le chloroforme, etc.; dans des éthers tels que l'éther diméthylique, le tétrahydrofurane, le dioxane, etc., dans le N,N-diméthylformamide; dans la pyridi- ne, dans l'acide acétique; dans l'acide formique, etc.) en utilisant un agent déshydratant. Des exemples des agents déshydratants sont un acide minéral (tel que l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide polyphosphorique, etc.) un acide organique (tel que l'acide formique, l'acide acétique, l'acide éthane- sulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, etc.), un anhydride d'acide (tel que l'anhydride acétique, l'anhydride phtalique, etc.), un halogénure d'acide (tel que le chlorure d'acétyle, le chlorure de benzoy- le, le chlorocarbonate d'éthyle, etc.); un-carbodiimi- de (tel que le N,N'-dicyclohexylcarbodiimnide, le N- cyclohexyl-N'-morpholinoéthylcarbodiimide, etc.), ou un agent déshydratant qui peut transformer le groupe 9. hydroxyliminométhyle en groupe cyano (tel que le N,N'- carbonyldiimidazole). La réaction est habituellement effectuée à la température ambiante ou en chauffant. La quantité de l'agent déshydratant est habituellement d'l à 4,0 moles pour 1 mole de (IV). Le composé (I) désiré obtenu est isolé et purifié par des moyens classiques de séparation/puri- fication tels que par exemple l'extraction, la concen- tration, la neutralisation, la filtration, la recris- tallisation, la chromatographie sur colonne, la chroma- tographie sur couche mince, etc. Les matières de départ (II) et (III) pour la présente invention sont connues et peuvent se préparer par un procédé connu tel que celui décrit dans le bre- vet japonais examiné 48828/84 et dans le brevet japonais ouvert à l'enquête publique 59/161392 et 60/248693. Comme il est montré dans l'exemple d'essai qui sera donné plus loin, les composés de la présente invention présentent une action anti-hypertensive et vasodilatatrice forte et prolongée dues à l'action antagoni- sante du calcium et sont utiles comme traitement pour des maladies du système circulatoire telles que l'hy- pertension, l'angine de poitrine et les troubles des vaisseaux sanguins cérébraux. Lorsque les composés de la présente invention sont administrés cmme médicaments, ils sont adminis- trés aux animaux y compris l'homme sous la forme d'une composition pharmaceutique contenant 0,1 à 99,5 % (de préférence 0,5 à 90 %) du composé de la présente invention en mélange avec un support pharmaceutique- ment acceptable, non toxique et inerte,ou ils leur sont administrés tels quels. Comme exemples des supports, on citera des diluants, charges et autres agents auxiliaires pour préparations pharmaceutiques solides, semisolides 10. ou liquides. Il est souhaitable que la préparation phar- maceutique soit administrée sous la forme de dose uni- taire. Les préparations pharmaceutiques des composés de la présente invention sont administrées par voie orale, tissulaire, ou locale y compris la peau et le rectum. Il va sans dire que l'on utilise la forme d'adminis- tration convenant pour chaque voie d'administration. L'administration orale est particulièrement préférée. La dose comme médicament anti-hypertenseur est avantageusement déterminée en prenant en consi- dération l'état du malade (par exemple son âge, son poids corporel, etc.), la voie d'administration, le type et le degré de la maladie, etc. Habituellement, l'inter- valle de 1 à 1000 mg/jour pour l'homme (de préférence 2 à 100 mg/jour pour l'homme) est commun comme quanti- té de l'ingrédient actif de la présente invention.Dans certains cas, une dose inférieure peut suffire et dans d'autres cas, une dose supérieure peut être nécessaire. La dose peut être administrée de manière fractionnée par exemple deux fois par jour. (EXEMPLES) La présente invention est illustrée plus en détail au moyen des exemples de travail et de l'exem- ple d'essai montrant la fabrication et l'utilité des composés de la présente invention, respectivement. EXEMPLE 1 2-diméthoxyméthyl-6-méthyl-4-(2-nitrophényl)-5-(2-oxo- 1,3,2-dioxaphosphorinan-2-yl)-1,4-dihydropyridine-3- carboxylate de méthyle. On dissout du 3-amino-4-diméthoxycrotonate de méthyle (3,50 g) et 6,22 g de 2-/1-(2-nitrobenzyli- dène)acétonyl7-2-oxo-l1,3,2-dioxaphosphorinane dans ml d'acétonitrile et on les chauffe sous reflux pendant 30 heures. On concentre la solution réaction- nelle sous vide et on purifie le résidu par une 11. chromatographie éclair, ce qui donne 3,85 g de cristaux bruts que l'on fait recristalliser dans l'acétate d'éthyle-éther. F = 174-175,5 C. Composition élémentaire pour: C20H25N209P Calculé: C % = 51,29 H % = 5,38 N % = 5,98 Trouvé: C % = 51,14 H % = 5,33 N % = 5,93 KBr m xc-1 IR v mBax max cm: 3350, 3220, 3100, 1695, 1650, 1530, 1360, 1240, 1220, 1060 RMN (CDC13) 6: 1,00 2,50 (2H, m), 2,45 (3H,d,J, = 2Hz), 3,29 (3H, s), 3, 41 (3H, s), 3,58 (3H,s), 3,70 - 4,80 (4H, m), ,61 (1H, d, J= 11Hz), 5,90 (1H, s), 6,70-_7,00 (1H, m), 7,00 - 7,80 (4H, m). EXEMPLE 2 2-diméthoxyméthyl-6-méthyl-5-(2-oxo-1,3,2-dioxaphospho- rinan-2-yl) -4- (2-trifluorométhylphényl) -1,4-dihydro- pyridine-3-carboxylate de méthyle. On chauffe du 3-anmino-4-diméthoxycrotonate de méthyle (3,0 g) et 5,66 g de 2-/l-(2-trifluorométhylbenzylidène)- acétonyl7-2-oxo-1,3,2-dioxaphosphorinane sous reflux pendant 70 heures dans 80 ml d'éthanol et on traite la solution réactionnelle de la même manière que dans l'exemple l,ce qui donne une 1,4-dihydropyridine hui- leuse. RMN (CDC13) 6: 1,75 (2H, m), 2,40 (3H, d, J=2,5Hz), 3,31 (3H,s), 3, 35 (3H, s), 3,68 (3H,s), 3,70,4,71 (4H, m), 5,21 (1H, s), 5,83 (1H, s), 6, 5 - 6,8 (1H, m), 7,10 - 7,51 (4H, m). EXEMPLE 3 -diallyloxyphosphinyl-2-diméthoxyméthyl-6-méthyl-4- (3-nitrophényl)-1,4dihydropyridine-3-carboxylate de méthyle. On chauffe du 3-amino-4diméthoxycrotonate 12. de méthyle (1,53 g) et 3,07 g de 1-(3nitrobenzylidène) acétonylphosphonate de diallyle sous reflux pendant 44 heures dans 30 ml d'éthanol et on les traite de la même manière que dans l'exemple 1, ce qui donne 2,80 g de pro- duit huileux. film -1 IR v max cm: 1710, 1645, 1535, 1350, 1260, 1220, 1060 EXEMPLE 4 2-formyl-6-méthyl-4-(2-nitrophényl)-5-(2-oxo-l,3,2- dioxaphosphorinan-2-yl)-l,4-dihydropyridine-3-carboxylate de méthyle. On dissout du diméhylacétal (3,04 g) obtenu dans l'exemple 1 dans 30 ml d'acétone, on y ajoute gout- te à goutte 2 ml d'acide chlorhydrique 6N en refroidissant à la glace et en agitant,et on maintient le mélange à 5 C dans un réfrigérateur pendant 4 jours. On ajoute à la solution réactionnelle 30 ml d'eau glacée, on neutralise le mélange avec du bicarbonate de sodium, on le concentre sous vide à la température ambiante, on extrait la solu- tion résiduelle avec du chloroforme, on lave la couche chloroformique avec une solution de chlorure de sodium, on la fait évaporer à sec, on purifie le résidu en le soumettant à une chromatographie éclair sur colonne et on fait recristalliser 1,38 g des cristaux bruts obtenus dans de l'éther-acétate d'éthyle,ce qui don- ne des prismes jaunes. F = 135-136 C. Composition élémentaire pour: C18H19N208P Calculé: C % = 51,19 H % = 4,53 N % = 6,63 Trouvé: C % = 51,32 H % = 4,50 N % = 6,68 KBr -1 IR v max cm: 3360, 3300, 3080, 1940, 1695, 1530, 1370, 1230, 1050 RMN (CDC13) 6: 1,70 1,78 (1H, m), 2,36 2,60 (1H, m), 2,55 (3H, d, J=2,OHz) , 3,73 (3H, s), 3,85--4,08 (1H, m), 4,20, 13. 4,70 (3H, m), 5,75 (1H, d, J=lOHz), 7,04, 7,16 (1H, m), 7,26 -, 7,56 (3H, m), 7,79 (1H, d, J=8Hz), 10,34 (1H, s). EXEMPLE 5 2-formyl-6-méthyl-5-(2-oxo-1,3,2-dioxaphosphorinan-2- yl)-4-(2-trifluorométhylphényl)-1,4-dihydropyridine- 3-carboxylate de méthyle. On dissout le diméthylacétal (1,43 g) obtenu dans l'exemple 2 dans 6 ml d'acétone, on y ajoute 1 ml d'acide chlorhydrique 6N en refroidissant à la glace et en agitant, on laisse reposer le mélange, on l'agite à la température ambiante pendant 1 heure et on le purifie en le traitant de la même manière que dans l'exemple 4, ce qui donne 1,06 g de produit huileux. RMN (CDC13) 6: 1,40,-1,82 (2H, m), 2,49 (3H, d, J=2,5Hz), 3,75 (3H, s), 4, 21 4,72 (4H, m), 5,44 (1H, d, J=lOHz), 6,82 7,71 (5H, m), 10,23 (1H, s). EXEMPLE 6 5-diallyloxyphosphinyl-2-formyl-6-méthyl-4-(3-nitrophé- nyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate de méthyle. On dissout le 2-diméthylacétal (2,79 g) obte- nu dans l'exemple 3 dans 30 ml d'acétone, on fait réagir la solution et on la soumet au même post-traitement que dans l'exemple 4, puis on la purifie par une chromato- graphie éclair,ce qui donne 1,34 g de composé 2-formylé huileux. film c-1 IR v max cm: 1715, 1690, 1650, 1535, 1350, max 1260, 1210, 1010 EXEMPLE 7 2-hydroxyméthyl-6-méthyl-4- (2-nitrophényl) -5-(2-oxo- 1,3,2-dioxaphosphorinan-2-yl)-1,4-dihydropyridine-3-carbo- xylate de méthyle. On dissout le composé 2-formylé (3,5 g) obtenu 14. dans l'exemple 4 dans 100 ml de méthanol et on y ajoute 0,38 g de borohydrure de sodium en refroidissant à -10OC et en agitant. Au bout d'une heure on règle la température du bain à 0-5 C et on poursuit l'agitation pendant 1 heure supplémentaire. On neutralise la solu- tion réactionnelle avec de l'acide acétique en refroidis- sant et on la concentre sous vide à une température non supérieure à 30 C. On extrait le résidu avec du chloro- forme, on lave l'extrait à l'eau, on le sèche et on le concentre. On soumet le résidu à une chromatographie éclair pour le purifier,ce qui donne 3,5 g de composé 2-hydroxyméthylé que l'on fait recristalliser dans de l'acétate d'éthyle pour obtenir 2,53 g de cristaux jaune *pâle. F = 170-171 C. Composition élémentaire pour: C 18H21N208P Calculé: C % = 50,95 H % = 4, 99 N % = 6,60 Trouvé: C % = 50,80 H % = 4,97 N % = 6,51 KBr -1 IR v mBax cm: 3350, 3200, 1700, 1635, 1530, max 1470, 1350, 1220, 1200, 1100, 1050 RMN (CDC13) 6: 1,58, 1,91 (1H, m), 2,32^_2,58 (4H, m), /2,42 (3H, d, J=2, 5 Hz)_7, 3,57H (3H, s), 3,83-,.4,66 (4H, m), 4,58 (1H, d, J=16Hz), 4,86 (1H, d, J=16Hz), 5,62 (1H, d, J=lOHz), 7,22-,7,33 (1H, m), 7,42 25.--7,65 (3H, m). EXEMPLE 8 2-hydroxyméthyl-6-méthyl-5-(2-oxo-l,3,2-dioxaphosphorinan- 2-yl)-4-(2-trifluorométhylphényl)-l,4-dihydropyridine-3- carboxylate de méthyle. On dissout le composé 2-formylé (1,06 g) obte- nu dans l'exemple 5 dans 7 ml de méthanol et,en refroidis- sant à la glace et en agitant, on lui ajoute 90 mg de bo- rohydrure de sodium. Après avoir agité pendant 1 heure, on ajoute 20 ml de chlorure de sodium à la solution réac- on l'extrait avec du chloroforme, on lave la tionnelle, on l'extrait avec du chloroforme, on lave la 15. couche chloroformique avec de l'eau, on la sèche, on la concentre,et on purifie le résidu par chromatographie éclair,ce qui donne 0,64 g d'une poudre jaune pale. Composition élémentaire pour: C 19H21P3NO6P Calculé: C % = 51,01 H % = 4, 73 N % = 3,13 Trouvé: C % = 51,18 H % = 4,92 N % = 3,03 KBr -1 IR v max cm: 3480, 3280, 1690, 1640, 1475, 1310, 1220, 1100, 1055, 1036 RMN (CDC13) 6: 1,56 1,65 (1H, m), 1,65^.1,76 (1H, m), 2,01,,2,32 (1H, m), 2,35 (3H, d, J=2Hz), 3,58 (3H, s), 3,82 -.4,60 (6H, m), 5,31N%5,46 (1H, m) , 7,18 7,64 (5H, m). EXEMPLE 9 5-diallyloxyphosphinyl-2-hydroxyméthyl-6-méthyl-4-(3- nitrophényl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylate de méthyle On dissout le composé 2-formylé (0,6 g) obtenu dans l'exemple 6 dans 5 ml de méthanol, et, en refroidis- sant à la glace et en agitant,on lui ajoute 50 mg de borohydrure 2O de sodium. On dilue le mélange avec une solution de chlorure de sodium au bout d'une heure et on l'extrait avec du chloroforme. On lave l'extrait à l'eau, on le sèche, on le concentre et on purifie le résidu par chro- matographie éclair,ce qui donne 0,55 g d'une huile jaune pâle. Composition élémentaire pour: C21H26N208P Calculé: C % = 54,31 H % = 5,43 N % = 6,03 Trouvé: C % = 54,34 H % = 5,44 N % = 6,07 film c-1 IR v m cm: 3270, 3200, 3080, 1690, 1640, max 1530, 1500, 1475, 1350, 1240, 1090, 1010 RMN (CDC13) 6; 2,31 (3H, d, J=2Hz), 2,4 -3,1 (1H, large, disparition D20, 3,64 (3H, s), 3,98-,4, 16 (1H, m), 4,21. 4,46 (3H, m), 4,65- 4,97 (3H, m), 16. 4,98- 5,34 (4H, m), 5,54, 6,01 (2H, m), 7,32..7,69 (3H, m), 7,96, 8, 05 (1H, m), 8,06,8,16 (1H, m) EXEMPLE 10 2-cyano-6-méthyl-4-(2-nitrophényl)-5-(2-oxo-l,3,2- dioxaphosphorinan-2-yl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxyla- te de méthyle. On dissout du 2-formyl-6-méthyl-4-(2-nitrophényl)- -(2-oxo-1,3,2-dioxaphosphorinan-2-yl)-1,4-dihydropyridine- 3-carboxylate de méthyle (1,8 g) dans 10 ml de méthanol, puis on ajoute successivement en agitant à la température ambiante, 354 mg de chlorhydrate d'hydroxylamine et une solution aqueuse (2 ml) de 442 mg d'acétate de sodium, et on agite le mélange pendant 1,5 heure supplémentaire. On concentre la solution réactionnelle à une température non supérieure à 30 C, on dissout le résidu dans du chlo- roforme, on lave la solution avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, on la lave à l'eau, on la sèche et on la fait évaporer, ce qui donne 1,84 g d'oxime huileuse brute. On dissout l'oxime (1,80 g) dans 25 ml de chlorure de méthylène et on chauffe la solution sous reflux pen- dant deux jours avec 2,0 g de carbonyldiimidazole, cor- respondant à une quantité trois fois supérieure. On lave la solution réactionnelle avec de l'acide chlorhydrique à 5 %, on recueille par filtration les cristaux qui se séparent, on les lave à l'eau puis avec du chlorure de méthylène, on sépare le filtrat, on lave à l'eau la cou- che de chlorure de méthylène et on la fait évaporer. On ajoute au résidu du chlorure de méthylène, on recueil- le par filtration les cristaux qui se séparent, on les réunit aux cristaux obtenus précédemment et on les fait recristalliser dans l'acétate d'éthyle-méthanol,ce qui donne 0,92 g de cristaux jaune pâle, F = 228-229 C. 17. Composition élémentaire pour: C18H18N307P Calculé: C = 51,56 H = 4,33 N = 10,02 Trouvé: C = 51,18 H = 4,55 N = 10,03 KBr -1 IR v max cm: 3250, 3180, 3080, 2230, 1715, max 1635, 1530, 1510, 1355, 1200, 1225, 1055 RMN (CDCl3) 6: 1,74. 1,95 (1H, m), 2,13 2,32 (1H, m), 2,37 (3H, d, J=2, 5Hz), 3,65 (3H, s), 3,93 4,59 (4H, m), 5,67 (1H, d, J=lOHz), 7,36 N 7,47 (1H, m), 7,50 _ 7,68 (2H, m), 7,79 (1H, dd, J=l,8Hz). EXEMPLE 11 2-cyano-6-méthyl-5-(2-oxo-1,3,2-dioxaphosphorinan-2-yl)- 4-(2-trifluorométhylphényl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxy- late de méthyle. On dissout le composé 2-formylé (0,7 g) obtenu dans l'exemple 5 dans 30 ml de méthanol, on y ajoute 0,13 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et 0,16 g d'acéta- te de sodium et on dissout le mélange dans 30 ml d'eau pour obtenir une solution homogène. On agite cette solution à la température ambiante pendant 1,5 heure et on la concen- tre sous vide à une température inférieure à 30 C. On ajoute de l'eau au résidu, on neutralise le mélange avec du bicarbonate de sodium, on l'extrait avec du chloroforme et on lave l'extrait à l'eau, on le sèche et on le concentre,ce qui donne 0,76 g du résidu. On dissout le résidu (0, 57 g) et 0,4 g de carbonyldiimidazole dans ml de chlorure de méthylène, on chauffe le mélange au reflux pendant deux jours, on le lave avec de l'acide chlorhydrique dilué puis avec de l'eau, on le sèche et on en fait évaporer le chlorure de méthylène. On fait cristalliser et recristalliser le résidu dans de l'acé- tate d'éthyle/n-hexane, ce qui donne 0,38 g de cristaux jaunes, F = 188,5-189,5 C. 18. Composition élémentaire pour: C19H 18F3N205P Calculé: C % = 51,59 H % = 4,10 N % = 6,33 Trouvé: C % = 51,72 H % = 4,32 N % = 6,28 KBr -1 IR v max cm: 3400, 3260, 3200, 3080, 2220, ma 1715, 1635, 1510, 1310, 1230, 1110, 1050 RAN (CDC13) 6: 1,70 -2,30 (2H, m), 2,39 (3H,s), 3,73 (3H, s), 3,84 4,30 (2H, m), 4,36, 4,72 (2H, m), 5,30N5,51 (1H, m), 7,05.7,65 (5H, m). EXEMPLE 12 2-cyano-5-diallyloxyphosphinyl-6-méthyl-4-(3-nitrophé- nyl)-l,4-dihydropyridine-3-carboxylate de méthyle. On ajoute une solution aqueuse (2 ml) contenant 0,12 g d'acétate de sodium à 4 ml d'une solution méthanoli- que de 0,1 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et de 0,55 g du composé formylé obtenu dans l'exemple 6, et on agite le mélange à la température ambiante pendant 3 heures. A la solution réactionnelle,on ajoute 10 ml d'eau, on neu- tralise le mélange avec du bicarbonate de sodium, on l'extrait avec du chloroforme et on lave l'extrait avec de l'eau, on le sèche et on le concentre,ce qui donne 0,68 g de résidu. On ajoute à ce résidu 0,58 g de carbonyl- diimidazole, on dissout le mélange dans 40 ml de chlorure de méthylène et on chauffe la solution sous reflux pen- dant 2 jours. On lave la solution réactionnelle avec de l'acide chlorhydrique dilué, on la lave à l'eau, on la sèche, on la concentre et on purifie le résidu par chromatographie éclair,ce qui donne 0,51 g d'une huile jaune. Composition élémentaire pour: C21H22N307P Calculé: C % = 54, 90 H % = 4,83 N % = 9,15 Trouvé: C % = 54,69 H %O = 4,76 N % = 9,09 film 1 IR v maim cm1: 3170, 3080, 2220, 1710, 1655, max35 1530, 1505, 1350, 1240, 1210, 1000, 980 1530, 1505, 1350, 1240, 1210, 1000, 980 19. RPN (CDC13) 6: 2,35 (3H, d, J=2Hz), 3,78 (3H, s), 4,08,-4,25 (1H, m), 4,25- 4,50 (3H, m), 4,93 -5,26 (5H, m), 5,56. ,96 (2H, m), 7,38,-7,52 (1H, m), 7,60_ 7,71 (2H, m), 8,02A8,07 (1H, m), 8, 70-_ 8,83 (1H, d, J=2Hz). EXEMPLE D'ESSAI Des composés représentatifs de la présente invention sont soumis à des essais de leur action sur la pression sanguine. L'exemple d'essai est le suivant. Méthode d'essai et Résultat (1) Cas de rats ayant une pression sanguine normale: On mesure la pression sanguine à l'artère de la cuisse de rats ayant une pression sanguine normale, anesthésiés en utilisant un capteur de pression. On admi- nistre le composé de la présente invention par voie orale à la dose de 1, 3 ou 10 mg/kg, on mesure les modifications de la pression sanguine avec le temps,puis on calcule le taux de diminution de la pression sanguine artérielle mo- yenne,et le taux de diminution de la pression sanguine à la dépression maxima parmi ceux-ci est défini comme l'action anti-hypertensive figurant dans le tableau 1. TABLEAU 1 Composés Action anti-hypertensive (%) (exemples) - 1 mg/kg 3 mg/kg 10 mg/kg 7 - 19,4 32,8 8 -- 17,7 38,3 9 - 12,4 14,2 39,9 48,9 44,9 11 24,0 38,0 -- 12 - 2,6 16,7 20. (2) Cas de rats hypertendus spontanés (SHR). On utilise des rats SHR mâles âgés de plus de 18 semaines et ayant une pression sanguine non inférieu- re à 170 mm de Hg à la période de contraction (6 rats par groupe). La mesure de la pression sanguine à la période de contraction est effectuée en utilisant un appareil de mesure de la pression sanguine non invasif. Les rats sont placés dans une chambre thermostatique maintenue à 37 C environ avant la mesure, et les pressions sanguines sont mesurées avant et après administration des médica- ments (0,5, 1, 2, 3, 5 et 24 heures). La dose donnant une action antihypertensive de 30 % est définie comme DE30 et elle est indiquée dans le tableau 2. Cette expérience a été effectuée sur des animaux jeûnant depuis le jour précédent (environ 16 heures). TABLEAU 2 Action anti-hypertensitve (DE30) en mg/kg (par voie orale) Composé de l'exemple 10 1,1 mg/kg Composé de l'exemple 11 1,6 mg/kg Nifédipine 1,5 mg/kg (Effet) Il ressort du résultat ci-dessus que les composés de la présente invention sont nouveaux et que, lorsqu'ils sont administrés à l'homme et à d'autres ani- maux, ils présentent de fortes actions anti-hypersensives et vasodilatatrices en raison de l'action antagonisante du calcium. En outre, leur toxicité est très faible et en conséquence, les composés sont utiles comme agents thérapeutiques et préventifs pour des maladies du sys- tème circulatoire telles que l'hypertension, l'angine de poitrine et les troubles de la circulation cérébrale. Les composés de la présente invention présentent aussi une bonne action prolongée et par conséquent, une action anti-hypertensive stable est obtenue après un faible nombre 21. d'administrations (par exemple une ou deux fois par jour) lorsqu'ils sont utilisés comme agent préventif ou thérapeutique de l'hypertension. 22. REVENDICATIONS 1- Dérivés de la 1,4-dihydropyridine substitués en position 2, répondant à la formule générale (I) sui- vante: N R 2 R3 0C PIIO0RI- I X ORI- R4 N CH3 H dans laquelle R1 est un groupe alcényle ou alkyle ou un groupe triméthylène en reliant un R avec un autre R1; R2 est un groupe nitro, trifluorométhyle ou un halogène; R3 est un groupe alkyle inférieur; et R4 est un groupe diméthoxyméthyle, formyle, hydroxyméthyle ou nitrile.