Brevet FR2606410A1 — publié le 19880513

La présente invention a pour objet des imidazopyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule (I) donnée en annexe 1, dans laquelle soit X est CH3 et Y est CH2OR, soit X est CH2OR et Y est CH3, R étant un radical (C1_6)alkyle, R1 est un atome d'hydrogène ou un radical (C1_3)alkyle, R2 est un radical (CC_3)alkyle. Les composés de l'invention peuvent être préparés selon les schémas réactionnels donnés en annexes 1 et 2. Selon le schéma réactionnel 1, on fait réagir une imidazo[1,2-a]pyridine (II) dans laquelle soit X' est CH3 et Y' est CH2OH soit X' est CH2OH et Y' est CH3 avec un halogé- nure d'alkyle en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium pour obtenir une imidazo[1,2-a]pyridine (I). Selon le schéma réactionnel 2, on réduit une imidazo[1,2- a]pyridine de formule (III) au moyen d'hydrure double de lithium et d'aluminium en alcool correspondant (IV) que l'on alkyle au moyen d'un halogénure d'alkyle en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium en éther (V). On introduit la chaîne acétamide à l'aide de l'amide N,N-diméthyl glyoxy- lique puis on traite le composé (VI) avec du chlorure de thionyle et réduit le composé obtenu en imidazo[1,2- a]pyridine de formule (I). Les imidazo[1,2-a]pyridines (II) et (III) sont décrites soit dans le brevet français 85.06918 soit dans le brevet déposé ce jour et ayant pour titre "Dérivés d'imidazopyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique". Les exemples suivants illustrent l'invention. Exemple 1. N,N,6-triméthyl (méthoxyméthyl-4 phényl)-2 imida- zo[1,2-a]pyridine-3-acétamide. (Schéma réactionnel 1) On mélange 120 mg d'hydrure de sodium et 426 mg d'iodure de méthyle dans 5 ml de tétrahydrofuranne. On chauffe le mélange réactionnel vers 400C pendant 1 h et ajoute 345 mg de N,6-diméthyl (hydroxyméthyl-4 phényl)-2 imidazo[1,2a]pyridine-3-acétamide. Au bout de 4 h on ajoute 1 ml de méthanol. On évapore le mélange à sec, reprend le résidu entre CH2Cl2 et H20, lave, sèche et évapore. Après chromatographie avec le mélange CH2Cl2 97/CH3OH 3, on isole le produit que l'on fait recristalliser dans de l'oxyde de diéthyle. F = 135-137 C. Exemple 2. N,N-diméthyl (méthyl-4 phényl)-2 méthoxyméthyl-6 imidazo[l,2-a]pyridine-3-acétamide (schéma réactionnel 2). 1. On introduit dans un ballon maintenu sous argon, 6 g (17,7 mmoles) de [(méthyl-4 phényl)-2 imidazo[1,2-al]pyridinyl]-6- carboxylate d'éthyle (III) (composé décrit dans le brevet français 85. 06918), 1 g (26,5 mmoles) d'hydrure double de lithium et d'aluminium et 180 ml de tétrahydrofuranne. On maintient l'agitation à 0 C pendant 0,5 heure puis on hydro- lyse le mélange. On extrait l'alcool (IV) au CH2Cl2 et le purifie par chromatographie sur colonne. F = 183-186 C. 2. Dans un mélange de 35 ml de THF et 3,5 ml de DMF, on introduit 1,7 g (7,13 mmoles) de composé (IV), 684 mg (14,26 mmoles) de NaH à 50 % dans l'huile et 2 g (14,26 mmoles) d'iodure de méthyle. On agite le mélange à froid 40 mn, puis on ajoute 5 ml de méthanol et évapore à sec. On reprend le résidu à l'eau. On extrait l'éther (V) au CH2Cl2. Après séchage, filtration et évaporation du solvant on obtient un solide beige que l'on purifie pour chromatographie sur colonne. F = 113-114 C. 3.L'a-hydroxyacétamide (VI) est préparé de la façon suivante: a) - on fait réagir 5,5 g (31,4 mmoles) de diéthylacétal du N,N- diméthylglyoxamide et; 0,286 g (0,77 ml, 7.84 mmoles) d'acide chlorhydrique concentré dans 100 ml d'acide acétique, pendant 2 h, à 50 C. b) - on traite 54 ml de la solution préparée ci-dessus par 1,27 g (15,45 mmoles) d'acétate de sodium pendant 1/4 h à C, on y ajoute ensuite l'imidazopyridine (V) et laisse le mélange à cette température pendant 2 h. On évapore à sec le mélange, reprend le résidu par de l'eau et de l'ammoniaque diluée puis du CH2Cl2. La phase organique est décantée, séchée et le solvant évaporé: on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice au moyen d'un mélange CH2Cl2 97,5-méthanol 2,5. L'c-hydroxyacétamide (VI) fond à 188-190 C. 4. La transformation du composé (VI) en composé (I) s'opère en deux étapes: a) - on dissout 0,9 g (2,54 mmole) d'a-hydroxyacétamide (VII) dans 50 ml de CH2Cl2, y ajoute goutte à goutte 5 ml de SOCl2 et laisse agiter 20 h à la température ambiante. On évapore le solvant et reprend le résidu à l'éther, puis le filtre et le sèche. b) - on dissout 0,96 g (2,37 mmoles) du produit obtenu en 4.a. dans 70 ml de CH2C12, ajoute 1,1 g de Rongalite et laisse agiter à la température ambiante 3 h. On filtre l'insoluble, lave le filtrat à l'eau bicarbonatée puis à l'eau jusqu'à pH neutre. La phase organique est séchée puis le solvant évaporé. le résidu d'évaporation est purifié par chromatograhie sur colonne de silice avec un mélange CH2Cl2- méthanol 98/2. Le composé (I), N,N-diméthyl (méthyl-4 phényl)-2 méthoxymé- thyl-6 imidazo[1,2-a]pyridine-3-acétamide, fond à 105-106WC. Les composés de l'invention ont été soumis aux essais pharma- cologiques suivants. L'activité sédative ou hypnotique a été déterminée en obser- vant l'action des composés sur l'ECoG du rat curarisé (Depoortere H., Rev. E.E.G. Neurophysiol., (1980) 10, 3, 207- 214). Chez le rat curarisé, les produits à étudier sont injectés par voie intrapéritonéale ou orale aux doses crois- santes de 1 à 30 mg/kg. Ils induisent des tracés de sommeil aux doses égales ou supérieures à 0,3 mg/kg i.p. L'activité anticonvulsivante des composés a été déterminée selon le test de l'inhibition des convulsions cloniques induites par le pentétrazol chez la souris selon la méthode de Worms et coll (J. Pharmacol. Exp. Ther., 220: 660-671). Chez des souris mâles (20-22 g) CD1 Charles River, les convulsions cloniques sont induites par injection i.v. de 35 mg/kg'de pentetrazol, 30 mn après l'injection i.p. du produit à tester. La DA 50 est la dose qui protège 50 % des animaux des convul- sions cloniques provoquées par le pentétrazol. La DA 50 des composés de l'invention va de 0,1 à 10 mg/kg. Les résultats des essais pharmacologiques montrent que les composés de l'invention sont actifs dans le domaine du sys- tème nerveux central et possèdent des propriétés anxiolyti- ques, inductrices de sommeil, hypnotiques et anticonvulsivan- tes; les composés de l'invention sont utiles pour le traite- ment des états d'anxiétés, des troubles du sommeil et autres affections neurologiques et psychiatriques. Les composés de l'invention peuvent être présentés sous toute forme appropriée pour l'administration par voie orale, ou parentérale, par exemple sous forme de comprimés, de dragées, de gélules, de solutions buvables ou injectables etc.. avec tout excipient approprié. La posologie quotidienne peut aller de 0,5 à 2000 mg. 2 6 0 2606410 Annexe 1 Schéma 1 Y, -- y,R ' (II) NR 1R2 Xt y N NR!R2 = NR1R2 (I) 6 2 606410 Annexe 2 Schéma 2 N N CH N (9 CH3:CQ 3 0 N OE t OH (III) (IV) XNt-H3 NC H 3 OH OR OR NRA R (V) NR1R2 (VI) N. N S (9 CH3 OR o R1R2 (I) Revendications 1. Imidazopyridines répondant à la formule (I) Nx y N N (I) NR1R2 dans laquelle soit X est CH3 et Y est CH2OR, soit X est CH2OR et Y est CH3, R étant un radical (C1_6)alkyle, Ri est un atome d'hydrogène ou un radical (C1_3)alkyle, R2 est un radical (C1_3)alkyle. 2. Procédé de préparation des composésde la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir une imidazopy- ridine (II) " X f,, NR R (II) NR1R2 dans laquelle soit X' est CH3 et Y' est CH2OH soit X' est CH2OH et Y' est CH3, avec un halogénure d'alkyle en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium. 3. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, dans lesquels X est CH3 et Y est CH2OR, procédé caracté- risé en ce que l'on réduit une imidazo[1,2-a]pyridine de formule (III) N / t 3CHH3 ( IIIH) OE t au moyen d'hydrure double de lithium et d'aluminium en alcool correspondant (IV) N (_cH3 N OH (IV) que l'on alkyle au moyen d'un halogénure d'alkyle, en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium, en éther (V), (CN;> CH3 OR (V) puis on introduit la chaîne acétamide à l'aide de l'amide N,N-diméthyl glyoxylique et enfin on traite le composé (VI) / JCH3 N OH OR NR1R2 (VI) avec du chlorure de thionyle puis réduit le composé obtenu en composé (I). 4. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé selon la revendication 1. 5. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1 en association avec tout excipient approprié.