Brevet FR2606411A1 — publié le 19880513

La présente invention a pour objet des imidazopyridine-acétamides, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule (I) dans laquelle Y et X représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome de chlore ou le radical méthyle, et R représente un atome d'hydrogene, un radical (C13)alkyle ou le radical oxo-2 propyle. Les sels d'addition que forment les composés avec les acides pharmaceutiquement acceptables font partie de l'invention. Les composés de l'invention peuvent être préparés par oxydation des alcools secondaires correspondants qui sont décrits dans le brevet français 80.22537 (2 492 382). Les exemples suivants illustrent l'invention. ExemPle 1. Chloro-6 (chloro-4 phényl)-2 N-propyl N-(oxo-2 propyl)imidazo[l,2-a]pyridine-3-acétamide et son chlorhydrate. 1. On met en suspension 30 g (0,093 mole) d'acide (chloro-4 phényl) -2 chloro-6 imidazo[l,2-a]pyridine-3-acétique dans 500 ml de tétrahydrofuranne (THF). On ajoute, tout en agitant, sous argon, 20 g de carbonyldiimidazole. On tiédit à 600C pendant 2 h 30 mn. On laisse revenir à la température ambiante puis on ajoute 22 g (0,19 mole) de N-propyl N (hydroxy-2 propyl)amine distillée dans 25 ml de tétrahydrofu ranne. On chauffe le mélange à 600C pendant une heure puis on ajoute de l'eau et on évapore le THF sous vide.On verse dans de l'eau, on extrait quatre fois au chloroforme, on lave une fois à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium puis on évapore à sec pour obtenir le N-propyl N-(hydroxy-2 propyl) chloro-6 (chloro-4 phényl)-2 imidazol,2-a]pyridine-3-acétamide. Le composé est purifié par chromatographie. 2. Dans un ballon, on introduit, tout en agitant, 1,2 g du composé précédent, 100 ml de chlorure de méthylène, 1 g d'acétate de sodium et 1,2 g de chlorochromate de pyridinium. On agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures, puis a 450 pendant 1 heure. On verse le mélange dans de l'eau, on extrait 3 fois au chlorure de méthylène, on lave 1 fois à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore à sec. On obtient le produit après chromatographie. On le transforme en chlorhydrate en le solubilisant dans de l'éthanol et en ajoutant de l'éther chlorhydrique puis de l'éther. Le chlorhydrate cristallise. On le filtre et on le sèche à 50"C. F = 230-2320C. Exemple 2. N,N-bis(oxo-2 propyl) chloro-6 (chloro-4 phényl)-2 imidazo[1,2-a]pyridine-3-acétamide. 1. Dans un ballon tricol, tout en agitant et sous argon, on introduit, 10 g d'acide (chloro-4 phényl)-2 chloro-6 imida zo[l,2-a]pyridine-3-acétique dans 200 ml de tétrahydrofuranne et 6,2 g de carbonyldiimidazole. On tiédit le mélange à 60OC pendant 3 heures, on le laisse revenir à la température ambiante. On ajoute 6,2 g de N,N-(hydroxy-2 propyl)amine et on chauffe le mélange à 600C pendant 1 h. On évapore le tétrahydrofuranne, on verse dans de l'eau, on extrait 4 fois au chloroforme, on lave 1 fois à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore à sec. On purifie le composé obtenu qui est le N,N-di(hydroxy-2 propyl) chloro-6 (chloro-4 phényl) -2 imidazo[1,2-a]pyridine- 3-acétamide. 2. On solubilise 2,4 g de N,N-di(hydroxy-2 propyl) chloro-6 (chloro-4 phényl) -2 imidazo[l,2-a]pyridine-3-acétamide dans 200 ml de chlorure de méthylène. On ajoute 1,5 g d'acétate de sodium et 2,4 g de chlorochromate de pyridinium. On agite le mélange à la température ambiante pendant 3 heures. On ajoute de l'eau, on extrait 3 fois au chlorure de méthylène, on lave une fois à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore à sec. On obtient le produit que l'on purifie par chromatographie. F = 194-1950C. Exemple 3. Chloro-6 (chloro-4 phényl)-2 N-(oxo-2 propyl) imidazo[1,2-a]pyridine-3-acétamide. 1. Dans un ballon de 100 ml, à l'abri de l'humidité de l'air, on introduit 3,21 g (10 mM) d'acide (chloro-4 phényl)-2 chloro-6 imidazof1,2-a3pyridine-3-acétique en supension dans 35 ml de tétrahydrofuranne sec. On y ajoute 1,95 g (12 mM) de carbonyldiimidazole. La suspension est agitée une heure à la température ambiante puis chauffée à50CC pendant une heure. Le mélange est refroidi à 00C puis on ajoute 3 g (40 mM) d'amino-2 propanol-1 fraichement redistillé. Le mélange est agité pendant 15 minutes à la température ambiante. En fin de réaction, le THF est évaporé sous pression réduite. Le résidu solide est repris par 50 ml d'une solution de bicarbonate de sodium à 10 % puis agité vigoureusement. L'amide est extrait au chloroforme (4 x 100 ml). Les phases chloroformiques sont rassemblées, lavées à l'eau jusqu'a neutralité, séchées sur sulfate de sodium et filtrées. Le filtrat est évaporé à sec. Le produit brut est purifié par chromatographie liquide haute pression. On obtient le N-(hydroxy-2 propyl) chloro-6 (chloro-4 phényl) -2 imidazo[l,2-a]pyridine-3-acétamide. F = 210-2120C. 2. On introduit 16,3 g du composé précédent dans 400 ml de dichlorométhane. On ajoute 10,5 g d'acétate de sodium et 16,3 g de chlorochromate de pyridinium. On agite le mélange à la température ambiante pendant 4 heures. On verse dans de l'eau, on extrait 4 fois au chloroforme, on lave 1 fois à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore à sec. On évapore 2 fois avec du toluène. On purifie le composé brut obtenu par chromatographie. F = 184-1850C. Les composés préparés à titre d'exemples sont représentés dans le tableau suivant. Tableau Composé Y X R F( C) sel 1 Cl Cl C3H7 230-232 (HC1) 2 Cl Cl CH2COCH3 194-195 3 Cl Cl H 184-185 - 4 CH3 Cl H 240-241 (HCl) CH3 CH3 H 257-258 (HC1) Les composés de l'invention ont été soumis aux essais pharmacologiques suivants. L'activité sédative ou hypnotique a été déterminée en observant l'action des composés sur l'ECoG du rat curarisé (Depoortere H., Rev. E.E.G. Neurophysiol., (1980) 10, 3, 207214). Chez le rat curarisé, les produits à étudier sont injectés par voie intrapéritonéale ou orale aux doses croissantes de 1 à 30 mg/kg. Ils induisent des tracés de sommeil aux doses égales ou supérieures à 0,3 mg/kg i.p. L'activité anticonvulsivante des composés a été déterminée selon le test de l'inhibition des convulsions cloniques induites par le pentétrazol chez la souris selon la méthode de Worms et coll (J. Pharmacol. Exp. Ther., 220 : 660-671). Chez des souris mâles (20-22 g) CDî Charles River, les convulsions cloniques sont induites par injection i.v. de 35 mg/kg de pentetrazol, 30 mn après l'injection i.p. du produit à tester. La DA 50 est la dose qui protège 50 % des animaux des convulsions cloniques provoquées par le pentétrazol. La DA 50 des composés de l'invention va de 0,1 à 10 mg/kg. Les résultats des essais pharmacologiques montrent que les composés de l'invention sont actifs dans le domaine du système nerveux central et possèdent des propriétés anxiolytiques, inductrices de sommeil, hypnotiques et anticonvulsivantes ; les composés de l'invention sont utiles pour le traitement des états d'anxiétés, des troubles du sommeil et autres affections neurologiques et psychiatriques. Les composés de l'invention peuvent être présentés sous toute forme appropriée pour l'administration par voie orale, ou parentérale, par exemple sous forme de comprimés, de dragées, de gélules, de solutions buvables ou injectables etc.. avec tout excipient approprié. La posologie quotidienne peut aller de 0,5 à 2000 mg. Revendications 1. Imidazopyridine-acétamides répondant à la formule (I) dans laquelle Y et X représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome de chlore ou le radical méthyle, et R représente un atome d'hydrogène, un radical (C1~3)alkyle ou le radical oxo-2 propyle, ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables. 2. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on oxyde les alcools secondaires correspondants de formule dans laquelle R' est H ou (C1,3)alkyle ou CH2-CHOH-CH3. 3. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé selon la revendication 1. 4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1 en association avec tout excipient approprié.