Brevet FR2608606A1 — publié le 19880624

La présente invention a pour objet des dérivés d'acide diben- zo[be]oxepinne-acétique,leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule (I) Rl,1 M X X' 1 ( dans laquelle Rl et R2, indépendamment l'un de l'autre, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, XX représente une liaison carbone-carbone ou deux atomes d'hydrogène, et YY représente une liaison carbone-carbone ou deux atomes d'hydrogène. Les composés peuvent se présenter à l'état d'acides libres ou des sels qu'ils peuvent former avec des bases acceptables en pharmacologie. Les diverses formes stéréoisomères que peuvent prendre les composés de formule (I) font également partie de l'invention. En effet, lorsque XX représente deux atomes d'hydrogène, il existe une isomérie cis ou trans par rapport à l'axe défini par les atomes 6a et 10a. Conformément à l'invention les composés peuvent être préparés selon le schéma de la page suivante. Les composés de départ, répondant à la formule (II), dans laquelle YY représente une liaison, sont décrits dans la demande de brevet européen n0 O 198 762. Si l'on souhaite préparer des composés (I) dans la formule desquels YY représente deux atomes d'hydrogène, on soumet d'abord un ester (II, YY=-) à une hydrogénation sous pres- sion, en présence d'un catalyseur tel que le dioxyde de platine. SCHEMA R1 O Y R2 OOCH3 x O (II) O IIII) R1 OH R1 OH O (IV) \l R2 J |R2 1 XXOOH / l( I, XX=HH) R1 Ryy^ On hydrolyse ensuite l'ester de formule (II), par exemple avec de la soude en milieu alcoolique, pour obtenir un acide libre de formule (III). Les acides (et leurs esters) de formule (III), dans laquelle YY représente deux atomes d'hydrogène et R1 et R2 représentent deux atomes d'hydrogène, sont également décrits dans la demande de brevet européen n 0 037 254. On réduit ensuite la fonction cétone du composé (III) en fonction alcool secondaire au moyen d'un borohydrure alcalin. L'alcool de formule (IV) ainsi obtenu peut être ensuite traité de deux manières différentes selon que l'on souhaite préparer un composé (I) dans la formule duquel XX représente une liaison carbone-carbone ou deux atomes d'hydrogène. Ainsi, d'une part, on peut déshydrater l'alcool (IV) en présence d'acide paratoluènesulfonique, à chaud et dans un solvant tel que le benzène, ce qui aboutit à un composé de formule (I) o XX représente une liaison. On peut d'autre part réduire l'alcool (IV) en présence de cyanoborohydrure de sodium et d'iodure de zinc, à température ambiante et, par exemple, dans un solvant halogéné, ce qui aboutit à un composé de formule (I) o XX représente deux atomes d'hydrogène. Ces réductions n'épimérisent pas le centre 10a, la stéréochimie du composé final étant déterminée par celle du composé de départ. Enfin on peut encore passer d'un composé de formule (I) o XX représente une liaison à un composé de formule (I) o XX et YY représentent HH en faisant subir au premier une hydrogéna- tion catalytique sous pression, par exemple dans un solvant tel que l'éthanol et en présence de charbon palladié. Cette hydrogénation n'est pas stéréosélective vis-à-vis de la liaison 10a-ll et donne un mélanle 50/50 d'isomères cis et trans par rapport à la liaison 6a-10a. Les exemples suivants illustrent la préparation de quelques conposés conformes à l'invention. Les microanalyses et les spectres IR et RMN confirment la structure des produits obtenus. Exemple 1. Acide hexahydro-6,6a,7,8,9,10 dibenzo[bel]oxépinne- 3-acétique. a) Oxo-li octahydro-6,6a,7,8,9,10,10a,11 dibenzo[be]oxépinne- 3-acétate de méthyle. Dans une fiole à hydrogéner de 500 ml on introduit 8,58 g (0,03 mole) de oxo-11 hexahydro-6,6a,7,10,10a,11 dibenzo[be]- oxépinne-3-acétate de méthyle, 1 g d'oxyde de platine et ml d'éthanol, et on effectue une hydrogénation sous environ 0,28 MPa pendant 45 minutes. On sépare le catalyseur par filtration sous argon et on évapore le filtrat, ce qui laisse 8 g d'une huile qu'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. b) Acide oxo-11 octahydro-6,6a,7,8,9,10,10a,ll dibenzo[be]- oxépinne-3-acétique. On traite 8 g de l'huile obtenue selon la) à 60 C pendant 1 h par un mélange de 100 ml de méthanol, 100 ml d'eau et 4,5 ml de soude à 30 %. Puis on évapore l'alcool et on extrait les traces d'ester résiduel avec de l'acétate d'éthyle. On acidi- fie la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique iN et on extrait l'acide organique avec de l'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on la concentre et on la distille entre 185 et 190 C sous environ 25 Pa. Après recristallisation du distillat dans l'alcool isopropylique on recueille 6,5 g de solide. F = 99-101 C. c) Acide hexahydro-6,6a,7,8,9,10 dibenzo[be]oxépinne-3-acéti- que. On dissout 5,48 g du solide obtenu selon lb) dans 100 ml d'éthanol et on ajoute lentement 1,2 g de borohydrure de sodium. On agite pendant 40 minutes puis on concentre le mélange. On reprend le résidu avec 200 ml d'eau, on ajoute lentement de l'acide chlorhydrique jusqu'à pH = 2, en refroidissant le mélange sur de la glace, puis on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On évapore le solvant à 250C, et on reprend rapidement le produit, sensible à la chaleur, avec 150 ml de benzène et 0,2 g d'acide paratoluènesulfonique. On chasse l'eau dans un appareil de Dean-Stark en 30 minutes environ, et on concentre le résidu à 400C sous vide, jusqu'à un volume résiduel d'environ 15 ml, puis on purifie le produit sur colonne de silice en éluant avec un mélange 95/5 de dichlorométhane/méthanol. Après recristallisation des fractions pures à froid dans un mélange 8/2 de cyclohexane/éther isopropylique, on recueille 2,5 g du produit pur. F = 145-147"C. Exemple 2. Acide tétrahydro-6,6a,7,10 dibenzo[be]oxépinne-3- acétique. a) Acide hydroxy-11 hexahydro-6,6a,7,10,10a,11 dibenzo[be]- oxépinne-3-acétique. Dans un erlenmeyer de 1 1 on introduit 2,72 g (0,01 mole) d'acide oxo-11 hexahydro-6,6a,7,10,10a,ll dibenzo[be]oxé- pinne-3-acétique, 200 ml d'éthanol, et on traite la solution avec 3 g de borohydrure de sodium à 0 C. Après 30 mn de réaction on évapore le mélange, on reprend le résidu avec de l'eau, on refroidit la suspension dans un bain de glace et on la traite avec de l'acide chlorhydrique jusqu'à pH = 3, pour détruire l'excès de borohydrure de sodium. On extrait l'alcool obtenu avec de l'acétate d'éthyle. Après séchage sur sulfate de magnésium et évaporation de la phase organique, on recristallise le résidu dans un mélange 8/2 d'acétate d'éthyle/cyclohexane. On obtient 2 g de cristaux. F = 138-140 C. b) Acide tétrahydro-6,6a,7,10 dibenzo[be]oxépinne-3- acéti- que. On soumet 2,7 g d'alcool obtenu selon 2a) à un déshydratation dans 300 ml de benzène, au reflux, en présence de 0,1 g d'acide paratoluènesulfonique. Après 30 mn on évapore le benzène et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange 9:1 de méthanol/dichlorométhane, et en recristalli- sant le produit obtenu dans un mélange 7/3 d'éther de pétrole/acétate d'éthyle. On obtient 1,25 g de cristaux. F = 120-122 C. Exemple 3. Acide octahydro-6,6a,7,8,9,10,10a,l dibenzo[be]- oxépinne-3-acétique, (mélange 50/50 de cis/trans). Dans une fiole de Parr on introduit 3 g du composé de l'exemple 1, 250 ml d'éthanol et 0,3 g de charbon palladié à % activé, et on effectue une hydrogénation sous environ 0,28 MPa pendant 8 h. On sépare le catalyseur par filtration sous argon, on évapore le solvant et on recristallise le résidu dans un mélange 6/4 de cyclohexane/pentane. On obtient 1,5 g de produit pur. F = 102-105 C. Exemple 4. Acide octahydro-6,6a,7,8,9,10,10a,ll dibenzo[be]- oxépinne-3-acétique, (isomère trans). a) Acide hydroxy-11 octahydro-6,6a,7,8,9,10,10a,ll dibenzo- [be]oxépinne-3-acétique. A une solution de 34 g d'acide oxo-ll octahydro6,6a,7,8,9, ,10a,11 dibenzo[be]oxépine-3-acétique dans 340 ml d'éthanol absolu, refroidie à -10 C et placée sous argon, on ajoute 14 g de borohydrure de sodium et on laisse revenir le mélange à température ambiante tout en agitant. On verse le mélange sur de l'eau glacée, on sépare la phase organique et on l'évapore, on reprend le résidu avec de l'eau, on la lave à l'éther, on l'acidifie et on l'extrait à l'éther. Après évaporation du solvant il reste 31 g de résidu cris- tallin qu'on utilise tel quel dans l'étape b) b) Acide octahydro-6,6a,7,8,9,10,10a,ll dibenzo[be]oxépinne- 3-acétique. A une solution de 5 g d'alcool brut obtenu selon 4a) dans 90 ml de dichloro-l,2 éthane on ajoute à température ambiante 8,62 g d'iodure de zinc et 8,5 g de cyanoborohydrure de sodium, et on laisse agiter pendant 2 h. On verse le mélange sur de l'eau glacée, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique à 10 %, on ajoute du dichlorométhane et on laisse dégazer une nuit. On sépare la phase organique, on la sèche et on l'évapore sous vide, ce qui laisse 4,3 g de résidu cristallin. On en recristallise 1,5 g dans le toluène, et on obtient 1,1 g de cristaux purs. F = 175 C (décomposition). Le tableau de la page suivante illustre les structures et propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Tableau Ri X X R2 OOH Composé Position XX YY Ri R2 Config. F( C) (Exemple) -CH2COOH 6a-10a 1 (1) 3 - HH H H - 145-147 2 (2) 3 - - H H - 120-122 3 3 - - CH3CH3 - 170-171 4 (3) 3 HH HH H H cis/trans 102-105 (50/50) (4) 3 HH HH H H trans 175(déc.) 6 2 - HH H - 125-126 7 3 HH - H H trans 145-146 8 3 HH - CH3CH3 trans 140-141 Les composés de l'invention ont fait l'objet de divers essais qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à visées thérapeutiques, en particulier anti-inflammatoires. Leur toxicité aig e est faible, la dose létale DL50 chez la souris étant le plus souvent supérieure à 1000 mg/kg par voie orale. Pour l'étude de l'activité anti-inflammatoire, des essais ont été effectués sur le test de l'oedème à la carragénine chez le rat selon la méthode de Winter et al. ("Carrageenin induced oedema in hind paw of the rat as an assay for anti- inflammatory drugs". Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1962, 111, 544-547). Les animaux utilisés sont des rats CD mâles de Charles River (France) d'un poids moyen de 120 à 130 g, répartis en lots au hasard à l'aide d'une table de répar- tition. Les composés sont administrés par voie orale à des doses comprises entre 20 et 200 mg/kg, 1 heure avant l'injection sous l'aponévrose plantaire à l'une des pattes postérieures, de 0,1 ml de carragénine, en suspension à 1 % dans du sérum physiologique stérile. Les animaux témoins ne reçoivent que le placebo, une solution de Tween 8& à 1 %. l'augmentation du volume de la patte est mesurée 3 heures après l'injection de carragénine au moyen d'un pléthysmomètre Ugo Basile. On détermine graphiquement la dose DA40, dose de substance qui diminue de 40 % le volume de l'oedème, par rapport aux animaux témoins. Les DA40 des composés de l'invention se situent entre 1 et 50 mg/kg par la voie orale. L'activité analgésique des composés de l'invention a été montrée dans le test de Koster et al., ("writhing test" à l'acide acétique chez la souris, Fed. Proc., 18, 412, 1959). On administre par voie orale, à des souris CD1 mâles,à jeun depuis 18 heures, le composé à tester en solution dans du Tween 8e à 1 %, à raison de 0,2 ml par 20 g de poids corpo- rel; au bout de 30 mn on administre l'acide acétique (en solution à 0,6 % dans un mélange de carboxyméthylcellulose et de Tween 8CÀ. à raison de 10 ml par kg de poids corporel) par voie intrapéritonéale. Chez les animaux témoins cette injec- tion déclenche en quelques minutes un syndrome d'étirements et de contorsions (writhing) pouvant être considéré comme l'expression d'une douleur abdominale diffuse. On note le nombre total de contorsions pendant 15 mn, on détermine le pourcentage de protection par rapport au lot témoin, et on calcule la DA50 par voie graphique (dose qui protège 50% des animaux). Les DA50 des composés de l'invention se situent entre 75 et mg/kg par la voie orale. Les résultats des essais montrent que les composés de l'invention peuvent être utilisés comme substances actives de médicaments et compositions pharmaceutiques utilisables pour le traitement d'inflammations et de douleurs d'origines diverses. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes adaptées à l'administration entérale ou parentérale, par exemple sous forme de comprimés, gélules, dragées, sirops, suppositoires, suspensions buvables ou injectables, en asso- ciation avec des excipients appropriés. La posologie journalière peut aller de 50 à 1000 mg de substance active. il1 Revendications 1. Composés, sous forme d'isomères optiques purs ou de leurs mélanges, répondant & la formule générale (I) R1 v X (I) R2 R2 COOH dans laquelle R1 et R2, indépendamment l'un de l'autre, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, XX représente une liaison carbone-carbone ou deux atomes d'hydrogène, et YY représente une liaison carbone-carbone ou deux atomes d'hydrogène, ainsi que les sels qu'ils peuvent former avec des bases acceptables en pharmacologie. 2. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication, caractérisé en ce que, si l'on souhaite que YY représente deux atomes d'hydrogène, on soumet préalable- ment un ester de formule (II) R1 O Y (II) R2 COOCH3 O (dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis dans la reven- dication 1 et YY représente une liaison) à une hydrogénation catalytique pour obtenir un ester de formule (II) o YY représente deux atomes d'hydrogène, puis on hydrolyse l'ester (II) en acide libre de formule (III) Ri O Ry C (III) R2 OOH dont on réduit la fonction cétone en fonction alcool au moyen d'un borohydrure alcalin pour obtenir un alcool de formule (IV) R1 OH R2 R2y (IV)COO( puis, si on souhaite que XX représente une liaison carbone- carbone on déshydrate l'alcool (IV) en présence d'acide para- toluènesulfonique, et si on désire que XX représente deux atomes d'hydrogène on réduit l'alcool (V) en présence de cyanoborohydrure de sodium et d'iodure de zinc, ou bien on soumet un composé de formule (I), o XX représente une liai- son carbone-carbone, à une hydrogénation catalytique sous pression. 3. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué d'un composé selon la revendication 1. 4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1, associé à un excipient approprié.