Brevet FR2607812A1 — publié le 19880610

La présente invention concerne des dérivés du benzamide, ainsi que leurs sels, le procédé de préparation, l'application à titre de médicaments de ces dérivés, Les compositions les renfermant. L'invention a pour objet des dérivés du benzamide, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à La formule générale (I) dans laquelle R et R1 représentent, indépendamment L'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 15 atomes de carbone, un radical alkyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, un radical cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical cycloalkylalkyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone, ou un radical araîkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone éventuellement substitué par 1, 2 ou 3 radicaux choisis dans le groupe constitué par les halogènes et les radicaux méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy, trifluoro méthyle, méthylthio, amino et nitro, ou R et R1 forment ensemble un hétérocycle saturé ou insaturé pouvant renfermer un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'oxygène, de soufre et d'azote, cet atome d'azote étant éventueLlement substitué par un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, par un radical phényle substitué ou naphtyle ou par un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, Het représente un hétérocycle choisi dans le groupe constitué par la pyridine, la pyrimidine, le benzothiazole, l'imidazole, le benzomidazole, l'oxazole, le benzoxazole, le thiadiazole et la pyrazine, A, représente une chaîne -tCH2)n- dans laquelle n peut prendre les va leurs 2, 3, 4 ou 5, ou une chaîne Dans la formule générale (I) et dans ce qui suit, le terme radical alkyle Linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone désigne, de préférence, un radical méthyle, éthyle ou propyle ; le terme radical alkyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone désigne, de préférence, un radical isopropyle ou tert-butyle, le terme cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone désigne, de préférence, un radical cyclopentyle ou cyclohexyle ; le terme radical cycloalkylalkyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone désigne, de préférence, un radical cyclopropylméthyle ; le terme radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone désigne, de préférence, un radical benzyle ou phénéthyle, éventuellement substitué par 1, 2 ou 3 radicaux choisis parmi le groupe des halogène, méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy, trifluorométhyle, méthylthio, amino et nitro ; lorsque R et R1 forment ensemble, avec L'atome d'azote, un hétérocycle, il s'agit, par exempLe, d'un cycle pyrrolidino, pipéridino, morpholino, pipérazinyle, méthylpipérazinyle, éthyl pipérazinyle ou propyl pipérazinyle ; le phényle substitué peut porter les mêmes substituants que les radicaux benzyle et phénéthyle ci-dessus. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent être, par exempLe, Les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzoique, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcane sulfoniques tels que les acides méthane et éthane sulfoniques, arylsulfoniques, tels que Les acides benzène et paratoluéne sulfoniques et arylcarboxyliques. Parmi les produits objet de L'invention, on peut citer nctamment les dérivés répondant à la formule (I) ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que, dans ladite formule (I),R1 représente un atome d'hydrogène. Parmi ceux-ci, on peut citer plus particulièrement les dérivés caractérisés en ce que dans ladite formule (I), A représente une chaîne Parmi les produits, objet de L'invention, on peut encore citer les dérivés répondant à la formule (I) ci-dessus ainsi que Leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques caractérisés en ce que dans La formule (I), R représente une chaîne alkyle Linéaire, ramifiée ou cyclisée. Parmi les produits préférés ci-dessus, on peut citer tout particulièrement : - le 2-/3-/1(1,1-diméthyléthyl) amino/ 2-hydroxy propoxy/ N-(3-pyridinyl) benzami de, - le 2-/3-/1(1,1-diméthyléthyl) amino/ 2-hydroxy propoxy/ N-(2-pyridinyl) benzamide, - Le 2-/3-/l(l,l-diméthyléthyl) amino/ 2-hydroxy propoxy/ N-(4-pyridinyl) benzamide, ainsi que leurs sels d'aadition avec les acides minéraux ou organiques. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des dérivés tels que définis par la formule I ci-dessus, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que L'on fait réagir un dérivé de formule Il : dans laquelle Het a la signification déjà indiquée, avec un halogénure de formule III Hal-G (III) dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et G représente un groupement de formule -(CH2)n-D, dans laquelle D représente un atome de chLore, de brome, d'iode, un radical hydroxy ou un sulfonate de ce radical hydroxy, et n a la signification déjà indiquée, ou G représente un groupement pour obtenir un dérivé de formule IV dans laquelle Het a la signification déjà indiquée et G' représente un groupement de formule -(CH2)n-Hal dans laquelle n et Hal ont la signification déjà indiquée ou un groupement de formule défini ci-dessus, que l'on fait réagir avec une amine de formule V dans laquelle R et R1 ont la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule I dans laquelle A, R, R1 et Het ont la signification déjà indiquée, que soit l'on isole et, si désiré, salifie, ou si désiré, soumet à un agent d'alkylation,l'amine secondaire de la chaîne latérale lorsque R ou R1 représente un atome d'hydrogène, puis isole et, si désiré, salifie. Lorsque l'on veut obtenir une chaine de formule -(CH2)n~ pour A, si l'on utilise un halogénure de formule III répondant à la formule : Hal-(CH)2n-D dans laquelle D représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et Hal a la signification déjà indiquée, il est préférable que D et Hal représentent deux halogènes différents pour éviter la condensation de deux molécules de dérivé de formule IV. C'est ainsi que, par exemple, pour D représentant un atome de chlore, on choisira pour Hal un halogénure plus réactif tel que le bromure. Lorsque L'on utilise un halogénure hydroxylé de formule III répondant à la formule HO-(CH2) nHal dans laquelle n et Hal ont la signification déjà indiquée, on opère de préférence en présence de triphényl phosphine et d'azodicarboxylate d'éthyle dans le tétrahydrofuranne. Avantageusement, on utilise un sulfonate de ce dérivé hydroxylé ; dans ce cas, de préférence, on utilise son tosylate de formule : TsO-(CH2) n-Ha l dans laquelle Ts représente un radical tosyle (4-méthylbenzène sulfonate) et n et Hal ont la signification déjà indiquée. On opère alors par transfert de phase en utilisant comme phase aqueuse de préférence une solution aqueuse d'un hydroxyde alcalin tel que L'hydroxyde de potassium ou de sodium, et comme phase organique non miscible à l'eau un solvant tel que le benzène, en présence d'un agent de transfert tel qu'un sel d'ammonium quaternaire de tétrabutyl ammonium, notamment Le bromure ou l'hydrogénosulfate. La réaction du produit de formule IV avec L'amine de formule V est réalisée par exemple au sein d'un solvant organique inerte tel que le dioxanne, le benzène, le toluène, le diméthylformamide ou encore un alcool, de préférence l'éthanol, éventuellement en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbonate ou bicarbonate alcalin comme le carbonate de potassium, un hydroxyde alcalin comme la soude ou la potasse ou une amine tertiaire comme la triéthylamine. On peut opérer également en utilisant comme solvant directement L'amine de formule V. Lorsque l'on veut obtenir une chaîne de formule pour A, on utilise un halogénure de formule dans ce cas, Hal représente de préférence un atome de brome. La réaction du dérivé de formule II avec L'halogénure de formule III est alors réalisée de préférence en présence d'une base telle qu'un bicarbonate ou carbonate alcalin comme ceux du potassium ou de sodium ou d'un hydroxyde alcalin comme la soude de potasse. La réaction du dérivé de formule IV dans laquelle G' représente la chaîne avec l'amine de formule V est réalisée soit, directement en utilisant l'amine comme solvant, soit en utilisant un solvant tel qu'un alcool aliphatique comme le méthanol ou l'éthanol. Dans le produit de formule I, l'alkylation éventuelle de l'amine secondaire de la chaîne latérale est effectuée par action d'un halogénure d'alkyle en presence d'un carbonate alcalin tel que le carbonate de sodium ou de potassium, au sein d'un solvant organique. Lorsque l'on veut effectuer une mèthylation, on utilise de préférence le formaldehyde en présence d'un agent réducteur tel que le cyanoborohydrure de sodium au sein d'un solvant tel qu'un alcool aliphatique comme le méthanol. On peut egalement faire réagir le paratoluène sulfonate de méthyl en présence d'un carbonate alcalin tel que le carbonate de potassium ou de sodium au sein d'un solvant organique tel que le xylène. Pour obtenir un dérivé de formule II : dans Laquelle Het a la signification déjà indiquée, l'on fait réagir L'aminohétérocycle correspondant avec un acide alcoxy-1 benzoïque ou avec un dérivé tel que son chlorure d'acide pour obtenir le dérivé de formule II cherché. Lorsque l'on utilise L'acide alcoxy benzoïque, on opère notamment en présence d'un agent d'amidification tel que le carbonyl-diimidazole ou de préférence le dicyclohexyl carbodiimide. La réaction est de préférence réalisée en présence d'une base telle que la 4-diméthylaminopyridine comme catalyseur. On utilise de préférence L'acide méthoxyl-benzoSque comme acide alcoxybenzoique. Dans une variante du procédé décrit ci-dessus pour la préparation des dérivés de formule I, dans laquelle A représente une chaîne -(CH2)n-, on fait réagir un dérivé de formule II avec un dérivé de formule IX : dans laquelle Hal, n, R et R1 ont la signification déjà indiquée, pour obtenir le dérivé de formule IA recherché. Les dérivés de formule (I) présentent un caractère basique. On peut avantageusement préparer les sels d'addition des dérivés de formule (I), en faisant réagir, en proportions sensiblement stoéchiométriques, un acide minéral ou organique avec ledit dérivé de formule (I). Les sels peuvent être préparés sans isoler les bases correspondantes. Les dérivés, objet de la présente invention, possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques ; ils sont doués notamment de remarquables propriétés antiarythmiques. Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale. Ces propriétés justifient l'utilisation des dérivés du benzamide de formule I, ainsi que de leurs sels, à titre de médicaments. La présente demande a ainsi également pour objet l'application, à titre de médicaments, des dérivés du benzamide, tels que définis par la formule (I), ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Parmi Les médicaments, objet de L'invention, on retient, de préférence, les médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés du benzamide répondant à la formule (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Parmi ceux-ci,.on retient notamment ceux répondant à la formule (I), dans laquelle A représente une chaîne ainsi que Leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Parmi les médicaments, selon l'invention, on peut encore citer ceux caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés de formule (I) dans Laquelle R représente un radical alkyle linéaire, ramifié ou cyclisé ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Parmi les différents médicaments préférés ci-dessus, on retient tout particulièrement ceux constitués par les dérivés dont les noms suivent - le 2-/3-/(l,l-diméthyléthyl) amino/ 2-hydroxy propoxyl N-(3-pyridinyl) benzamide, - le 2-/3-/(l,l-diméthyléthyl) amino/ 2-hydroxy propoxy/ N-(2-pyridinyl) benzami de, - le 2-/3-/(1,1-diméthyléthyl) aminol 2-hydroxy propoxy/ N-(4-pyridinyl) benzamide, - le 2-/3-/(l,l-diméthyléthyl) aminol 2-hydroxy propoxyl N-(2-pyrazinyl) benzamide, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Les médicaments, selon L'invention, trouvent leur emploi, par exemple dans le traitement des arythmies. La dose usuelle variable selon le dérivé utilisé, le sujet et l'affection en cause peut être par exemple, de 50 mg à 1 g par jour. Par voie orale, chez l'homme, le dérivé de l'exemple 1 peut être administré à la dose quotidienne de 200 mg à 800 mg, par exemple pour le traitement des arythmies ventriculaires, supraventriculaires et jonctionnelles, soit environ de 3 mg à 12 mg par kilogramme de poids corporel. L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment au moins un dérivé précité ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, à titre de principe actif. A titre de médicaments, les dérivés répondant à la formule (I) et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipient habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Les exemples qui suivent illustrent la présente invention, sans toutefois La limiter. ExempLe I : 2-L3-E(1,I-diméthyléthyl) amino3 2-hydroxy prôpoxy N-(3-pyridinyL) benzamide et son dichlorhydrate. On dissout 3,21 g de 2-hydroxy > -N(3-pyridinyl) benzamide dans 60 cm3 de diméthylformamide, ajoute 4,2 g de carbonate de potassium et 3,7 cm3 d'épibromhydrine et chauffe à 60nC pendant 1 heure ; laisse refroidir, ajoute 60 cm3 de terbutylamine et agite pendant 6 heures. On refroidit au bain de glace, ajoute 50 cm3 d'eau, extrait au chloroforme, lave à l'eau, sèche, amène à sec sous pression réduite et purifie par chromatographie ou silice (éluant : chloroforme - méthanol - triéthylamine 90-5-5). On dissout dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle, Lave à la soude 2N, amène à sec et obtient 3,46 g de produit attendu. Spectre UV (éthanol) infl 221 nm E11 = 258 infl 240 nm E11 = 290 infl 246 nm E11 = 300 infl 260 nm E11 = 352 max 267 nm E11 = 356 C= 12 200 infl 279 nm E11 = 346 Formation du di ch lorhydrate : On dissout la base ci-dessus dans 300 cm3 d'isopropanol, ajoute jusqu'à pH acide une solution d'acétate d'éthyle chlorhydrique, agite 30 minutes, filtre le précipité, recristallise dans l'éthanol, sèche à 100nC et obtient 2,48 g du produit attendu Fn ~ 228il. Préparation du 2-hydroxy-N(3-pyridinyl) benzamide. Stade A : 2-methoxy-N-(3-pyridinyl) benzamide : On dissout 7,6 g d'acide 2-méthoxy benzoique, 4,7 g d'amino-3pyridine, 6,1 g de 4-diméthylaminopyridine et 10,3 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 125 cm3 de chlorure de méthylène, agite pendant 16 heures, filtre, amène à sec le filtrat, purifie par chromatographie du résidu sur silice (éluant : chloroforme - acétate d'éthyle 9-1), cristallise dans L'acétate d'éthyle et obtient 9,42 g du produit attendu Fm.116mC. Stade B : 2-hydroxy-N-(3-pyridinyl) benzamide On chauffe à 150#C sous atmosphère d'azote 5 g de produit du stade A dans 25 g de chlorhydrate de pyridium pendant 5 heures, refroidit à environ 90#C, ajoute 30 cm3 d'ammoniaque à 50#C, agite 1 heure, filtre à température ambiante, lave le précipité avec de l'eau, sèche à 60#C, empâte dans le méthanol et obtient 3,91 g de produit attendu F# Exemple 2 : 2-3-E(1,1-diiéthyléthyL) amine 2-hyd'"oxy propoxy N-(2-pyridinyL) benzamide et son dichlorhydrate On dissout 3,21 g de 2-hydroxy N-(2-pyridinyl) benzamide décrit par CFA Allen, Org. Synth. 26, 92-4 (1946) dans 60 cm3 de diméthylformamide, ajoute 4,2 g de carbonate de potassium et 3,7 cm3 d'épibromhydrine, chauffe à 60nC pendant 75 minutes, laisse refroidir, ajoute 60 cm3 de terbutylamine et agite pendant 16 heures.On refroidit à On +5nC, ajoute 50 cm3 d'eau, extrait au chloroforme, lave à l'eau saturée, sèche au chlorure de sodium, amène à sec sous pression réduite, purifie par chromatographie sur silice (éludant : chloroforme - méthanol triéthylamine 90-5-5) et obtient, après trituration à l'éther et filtration, 3,92 g du produit attendu F#95#C. Formation du dichLorhydrate On dissout la base ci-dessus dans 40 cm3 de méthanol, ajoute 20 cm3 d'acétate d'éthyle saturé en acide chlorhydrique, laisse vendant 16 heures à 5nC, filtre le précipité, sèche à 60"C et obtient 4,05 g du produit attendu Fm230mC. Exemple 3 : 2-[3-c1,1-diméthyléthyL) amimo 2-hydroxy propoxy (N-4pyridinyl) benzamide et son dichlorhydrate. En opérant comme indiqué à l'exemple 1, mais à partir de 2-hydroxy N-(4-pipéridinyl) benzamide, on obtient la base Fm ll0mC puis 160#C), puis le di ch lorhydrate (F#250nC) du produit attendu. Le produit de départ (F#235#C) est préparé comme indiqué par L'exemple 1, on obtient intermédiairement Le 2-méthoxy-N-(4-pyridinyl) benzamide (F ~ 100iC) en partant de 4-aminopyridine. Exemple 4 : 2-[3-[(1,1-diméthylethyl) amino] 2-hydroxy propoxy N-(2-pyrazinyL) benzamide On mélange 215 mg de 2-hydroxy N-(2-pyrazinyl) benzamide (décrit dans C.A. 56, 10142a ; Vakugaku Zasski 81, 1609 (1961), 280 mg de carbonate de potassium, 0,24 cm3 d'épibromhydrine et 10 cm3 de diméthylformamide et chauffe à 60#C pendant 4 heures. Après refroidissement à température ambiante, on ajoute 10 cm3 de terbutylamine et agite 16 heures. On refroidit à 0-5nC, ajoute 10 cm3 d'eau et extrait au chloroforme. On lave Les phases organiques avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, sèche et amène à sec. On chromatographie le résidu sur silice, élue par un mélange chloroformeméthanol-triéthylamine (90-5-5) et obtient 207 mg de produit (Ref : 0,34) que L'on empâte à L'éther pour obtenir 163 mg de produit attendu F = 130nC. ExempLe 5 : On a préparé des comprimés répondant à la formule 2-C3-C(1,1-diméthyléthyl) amino] 2-hydroxy propoxy] N-(3-pyridinyl) benzamide (dichlorhydrate) 50 mg Excipient q.s. pour un comprimé terminé à ................ 100 mg. (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). Exemple 6 : On a préparé des comprimés répondant à la formule 2-C3-C(1,1-diméthyléthyl) amine 2-hydroxy propoxy N-C2-pyridinyl) benzamide (dichlorhydrate) ................................. 50 mg Excipient q.s. pour un comprimé terminé à ................. 100 mg. (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). ETUDE PHARMACOLOGIQUE 1/. Action antiarythmique chez le rat On trachéotomise des rats mâles pesant 300-350 g anesthésiés par voie tntrapéritonéale à L'aide de 1,20 g/kg d'uréthane et les soumet à une respiration artificielle (40-50 nsufflations de 3 ml/minute). On implante des aiguilles en sous cutané de manière à enregisrer l'électrocardiogramme des rats sur le signal en dérivation DII. On administre les produits à tester par voie intraveineuse. Cinq minutes après l'administration du produit, on perfuse la veine jugulaire des rats avec 10 ug/mn sous 0,2 ml d'une solution d'aconitine et on note le temps d'apparition des troubles du rythme cardiaque. Les résultats sont exprimés en pourcentage d'allongement du temps d'apparition des troubles du rythme cardiaque par rapport aux témoins et en fonction de la dose du produit testé. Les résultats figurant sur le tableau ci-après montrent que les produits de La présente demande sont doués de bonnes propriétés antiarythmiques. : Produit de l'exemple : Dose : Pourcentage d'allongement : : : du temps : 1 :10 mg/kg: 84 x : : 5 mg/kg: 40 % : 2 :10 mg/kg: 43 % : 5 5 mg/kg: 20 X 2/. Etude de la toxicité aigue On a évalué les doses létales DL0 des différents composés testés après administration par voie orale chez la souris. On appelle DLo La dose maximale ne provoquant aucune mortalité en 8 jours. Les résultats obtenus sont les suivants Produit de L'exemple I DLo en mg/kg 1 1 I 400 2 2 I 200 REVENDICATIONS 1/. Les dérivés du benzamide, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule généra le (I) dans laquelle R et R1 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 15 atomes de carbone, un radical alkyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, un radical cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical cycloalkylalkyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone, ou un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone éventuellement substitué par 1, 2 ou 3 radicaux choisis dans le groupe constitué par les halogènes et les radicaux méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy, trifluoro méthyle, méthylthio, amino et nitro, ou R et R1 forment ensemble un hétérocycle saturé ou insaturé pouvant renfermer un second hétéroatome choisi parmi Les atomes d'oxygène, de soufre et d'azote, cet atome d'azote étant éventuellement substitué par un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, par un radical phényle substitué ou naphtyle ou par un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, Het représente un hétérocycle choisi dans le groupe constitué par la pyridine, la pyrimidine, le benzothiazole, L'imidazole, le benzomidazole, l'oxazole, le benzoxazole, le thiadiazole et la pyrazine, A, représente une chaîne -(CH2)n- dans laquelle n peut prendre Les valeurs 2, 3, 4 ou 5, ou une chaîne 2/.Les dérivés du benzamide tels que définis par la formule (I) de la revendication 1, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que R1 représente un atome d'hydrogène. 3/. Les dérivés selon la revendication 2, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que A représente une chaîne 4/. Les dérivés du benzamide selon l'une des revendications 1 à 3 ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques caractérisés en ce que R représente un radical alkyle linéaire, ramifié ou cyclisé. 5/. Les dérivés de formule (I) selon la revendication 1 dont les noms suivent - le 2-/3-/(1,1-diméthyléthyl) amino/ 2-hydroxy propoxy/ N-(3-pyridinyl) benzami de, - le 2-/3-/t1,1-diméthyléthyl) amino/ 2-hydroxy propoxy/ N-(2-pyridinyl) benzami de, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 6/. Les dérivés de formule tI) selon la revendication 1 dont les noms suivent - le 2-/3-/(l,l-diméthyléthyl) amino/ 2-hydroxy propoxy/ N-t4-pyridinyl) benzamide, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 7/. Procédé de préparation des dérivés tels que définis par la formule I de la revendication 1, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait reagir un dérive de formule Il : dans laquelle Het a la signification déjà indiquée, avec un halogénure de formule III :: Hal-G (III) dans laquelle Hal représente un atome de chLore, de brome ou d'iode et G représente un groupement de formule -(CHZ),-D, dans laquelle D représente un atome de chlore, de brome, d'iode, un radical hydroxy ou un sulfonate de ce radical hydroxy, et n a la signification déjà indiquée, ou G représente un groupement de formule IV dans laquelle Het a la signification déjà indiquée et G' représente un groupement de formule -(cH2)n-Hal dans laquelle n et Hal ont la signification déjà indiquée ou un groupement de formule défini ci-dessus, que l'on fait réagir avec une amine de formule V :: dans laquelle R et R1 ont la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule I dans laquelle A, R, R1 et Het ont la signification déjà indiquée, que soit.l'on isole et, si désiré, salifie, ou si désiré, soumet à un agent d'alkylation l'amine secondaire de la chai ne latérale lorsque R ou R1 représente un atome d'hydrogène, puis isole et, si désiré, salifie. 8/. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que la réaction du dérivé de formule (II) avec L'halogénure de formule (III) est réalisée : - en présence d'une base lorsque G représente la channe avec le sulfonate de formule Ts-O-(CH2),Hal dans laquelle Ts représente un radical tosyle et Hal a la signification déjà indiquée lorsque G représente une chaîne -(CH2)n-D. 9/. Variante du procédé selon la revendication 7 pour la préparation des dérivés de formule I, dans laquelle A représente une chaîne -(CH2)n-, caractérisée en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule (II) avec un dérivé de formule (IX) : dans laquelle Hal, n, R et R1 ont la signification déjà indiquée, pour obtenir le dérivé de formule IAcorrespondant. 10/. Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les dérivés du benzamide, tels que définis par la formule (I) de la revendication 1, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 11/. Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les dérivés du benzamide, tels que définis dans L'une des revendications 2 ou 3, ainsi que par leurs sels d'addition avec Les acides pharmaceutiquement acceptables. 12/. Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les dérivés du benzamide, tels que définis dans L'une des revendications 4 ou 5, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 13/. Compositions pharmaceutiques, caractérisés en ce qu'elles renferment à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments, tels que définis à l'une des revendications 10, 11 ou 12.