Brevet FR2608603A1 — publié le 19880624

La présente invention a pour objet de nouvelles pipéridines ou azépines substituées, leur préparation et leur application en thérapeutique. Plus précisément, les l-alkyl-2-alkoxyméthyl-3- alkynyloxy pipéridines ou azépines de l'invention répondent à la formule générale suivante: R2 R1-CeC-C-O (C2)n R3) RO-CH2 R' dans laquelle R et R' représentent un radical alkyle ayant 1 à 7 atomes de carbone; R1 représente l'hydrogène ou un radi- cal alkyle ayant 1 à 7 atomes de carbone; R2 et R3 représen- tent séparément un radical alkyle ayant 1 à 7 atomes de car- bone ou le radical phényle ou ensemble avec l'atome de car- bone auquel ils sont liés un radical cycloalkyle ayant au plus 7 atomes de carbone; n pouvant prendre les valeurs 2 ou 3. L'invention concerne aussi les sels d'addition des- dits composés avec les acides organiques ou inorganiques pharmaceutiquement acceptables, tels que les acides chlorhy- drique, fumarique, maléique, citrique ou succinique, ces acides n'étant mentionnés qu'à titre illustratif mais sans constituer une limitation. Selon une réalisation préférée, les substituants R', R1, R2 ou R3 représentent le radical méthyle lorsque ces substituants désignent un radical alkyle. Lorsque R2 et R3 représentent ensemble un radical cycloalkyle, une réalisation préf rée est constituée par le radical cyclohexyle. Dans la définition du substituant R, les radicaux ethyle et isobutyle constituent les réalisations préférées. Les composés de l'invention comportant des atomes de carbone asymétriques, les isomères séparés desdits com- posés font également partie de l'invention. Les études pharmacologiques ont montré que les composés de l'invention possédaient d'intéressantes proprié- tés permettant leur application en thérapeutique humaine dans le traitement des troubles cardiovasculaires. Les composés de l'invention sont préparés en deux étapes, à partir du 2(t-hydroxy- -alkoxy) éthyl pyrrolidine ou piperidine, selon le schéma réactionnel ci-après: (CH2)n RO-CH2-CH- t OH} R' Halogénation i-Lal Ha) (CH2) 0 RO-C t; (CH2 + RO-CH2-CH-) N ?' -Hal I (I) R' (II) |2 ! + R1-C C-C-OH 1I R3 R1-C-C-C - t (CH2)n R3 N RO-cH-2 ' R' Dans une première étape, on effectue l'halogéna- tion d'une 2-(t-hydroxy-4-alkoxy) éthyl pyrrolidine ou pi- péridine au moyen d'un agent habituel d'halogénation tel que SOC12, PBr3 dans un solvant tel que le chloroforme, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux de solvant. Le dérivé halogéné formé peut avoir la structure I ou la structure II, ou bien être un mélange des deux types de structure. Dans la première étape, on obtient de façon pré- pondérante le composé de type I (correspondant à un agran- dissement de cycle azoté) lorsque n = 2, alors qu'on obtient seulement des composés de type II lorsque n = 3, l'agrandis- sement du cycle s'effectuant dans la deuxième étape. Dans la deuxième étape, le produit obtenu à l'éta- pe précédente est mis à réagir avec un alcool acétylénique de préférence par transfert de phase en présence d'une base forte telle que l'hydroxyde de sodium à 50 - 70 % et d'un catalyseur tel que le chlorure de benzyle triéthylammonium, en ajoutant, si la viscosité du milieu l'exige, un solvant tel que le toluene ou le chlorure de méthylène. A l'issue de cette étape, les composés de l'inven- tion sont extraits du mélange réactionnel par les méthodes habituelles (par exemple extraction à l'éther ou au chlorure de méthylène) puis purifiés par chromatographie liquide pré- parative. Les exemples ci-après illustrent plus en détails la préparation des composés de l'invention. EXEMPLE 1: 1-mnthyl-2-L-(2-méthylpropoxy) méthyl 7-3- [ l-(1-propynyl) cyclohexyl 7oxy]pipridine Dans une première étape, on a introduit 100 g (0,5 M) de 1-methyl-2-(o-hydroxy-3-isobutoxy) ëthyl pyrroli- dine dans un réacteur contenant 1 1 de chloroforme anhydre, puis chauffé à 500C et introduit goutte à goutte une solution de 82 ml de chlorure de thionyle dans 80 ml de chloroforme anhydre, et maintenu 4 heures en chauffant à reflux de solvant. On a ensuite évaporé le solvant et repris le rési- du par 1 1 d'acide chlorhydrique à 3 %, puis lavé au chloru- re de méthylène, alcalinisé à la lessive de soude puis extrait au chlorure de méthylène. Apres séchage sur sulfate de sodium et évaporation du solvant, on a distillé le résidu et obtenu 64 g de l-méthyl 2-isobutoxymethyl-3-chloro-pipéri- dine ayant pour point d'ébullition Ebo 5 = 92 - 93 C Dans une deuxième étape, on a introduit dans un réacteur 22 g d'hydroxyde de sodium, 110 ml de toluène, 2,2 g de chlorure de benzyltriéthylammonium, 22 ml d'eau et 21 g de 1-(2-propynyl) cyclohexanol, puis on a ajouté goutte à goutte une solution de 22 g du dérivé chloré précédemment obtenu dans 60 ml de toluène et chauffé le mélange à 70 - C pendant 10 heures. Apres refroidissement, on a décanté, lavé la phase aqueuse au chlorure de méthylène, rassemblé les phases organiques qu'on a lavées à l'eau et séchées sur sul- fate de sodium. Apres évaporation et distillation, on a obtenu 13,5 g de produit brut ayant pour point d'ébullition Ebo,5 = 132 - 135 C On a ensuite purifié le produit obtenu par chroma- tographie liquide préparative sur gel de silice en utilisant un solvant ayant la composition suivante CH2Cl2: 89,9 % - CH30H: 10 % - NH4OH: 0,1%. On a ainsi obtenu 6 g de composé du titre ayant pour indice n = 1,4850 et pour analyse élémentaire: D C % H % N % Théorie 74,72 10,97 4,36 Trouvé 73,44 11,04 4,36 EXEMPLE 2: 1-méthyl-2- L (2-méthylpropoxy) méthyl_ 7-3- I (l-méthyl-l-phényl-2-propynyl) oxy_7azépine Selon la même méthode que celle décrite dans l'exemple 1, en partant de 16 g de 1-méthyl-2-( isobutoxy)éthyl piperidine en solution dans 160 ml de chlo- roforme anhydre et de 16 ml de chlorure de thionyle dans 16 ml de chloroforme anhydre, on a obtenu après 18 heures de chauffage à reflux 9,7 g de 1méthyl-2-( ethyl piperidine qu'on a utilisé à l'état brut au stade sui- vant. Dans la deuxième étape, en utilisant pour le trans- fert de phase une composition semblable à celle décrite dans l'exemple 1, on a obtenu à partir du composé du stade précé- dent et de 10,3 g de 3-phényl-1-butyn-3-ol, 6 g de composé du titre, à l'état brut, ayant pour point d'ébullition EbO,2 = 160 - 165 C Pour purifier le produit obtenu, on a effectué une chromatographie liquide préparative sur gel de silice en uti- lisant comme solvant un mélange de dichlorométhane contenant des quantités croissantes de méthanol (de O % à 4 %). On a ainsi obtenu 2,9 g de composé purifié ayant pour indice n20 = 1,5075 et pour analyse élémentaire: C % H % N% Théorie 76,92 9,68 4,07 Trouvé 76,27 9,79 4,09 EXEMPLE 3: 1-mthyl-2- (l-ethoxy) méthyl 7-3-/ (1-methyl- 1-phényl-2-propynyl) oxy_7pipéridine En procédant comme indiqué dans l'exemple 1, dans une première étape, on a obtenu par action du chlorure de thionyle la 1-méthyl-2-ethoxy méthylène 3-chloropipéridine ayant pour point d'ébullition Eb12 = 100 C En mettant à réagir ce dérivé chloré avec le 3-phé- nyl-l-butyn-3-ol pendant 5 heures en présence du mélange de transfert de phase, puis en effectuant une purification par chromatographie préparative sur gel de silice, avec le même solvant que pour l'exemple 1, on a obtenu le composé du titre ayant pour indice nD = 1,5150 et pour analyse élémen- taire: C % H % N% Théorie 75,71 9,03 4,65 Trouvé 75,33 9,02 4,63 De la même façon, on a préparé un certain nombre de composés selon l'invention, dont les caractéristiques sont résumées dans le tableau I ci-après: TABLEAU I COMPOSE Ri R2 PR n n 0 %e Oc N :: R_ R3: R :D: %: m- g (ixemple î) C3: (OH)-:%CH2-c-: 2: 1,4852:E05= 132-135 (Exemple 1):: C-())5-: /:: 2 :::: C:: : 93 4 H _ C_:3 ,05 E=160-165 (Exnple 2)H -CH3=: C2::1,55 C3:: 5 - E3: (CH2): 5: CH-CH2-: 2: 1,4860:E01 130-138 (Exemple 2);; X; 3:H3 HH- 1,5075:o,2= 16165 ::: Dans le tableau I ci-dessus, le substituant R' dé- signe le radical méthyle. Les composés de l'invention se sont révélés posséder d'intéressantes propriétés anti-angineuses, avec des effets bradycardisants, antitachycardisants et coronarodilatateurs. L'activité anticalcique a été recherchée selon la technique de Van Rossum (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 143, 299-330, 1963). Pour évaluer l'activité anticalcique au ni- veau cardiaque, on a utilisé le muscle papillaire de lapin stimulé électriquement (fréquence 1,5 Hz; 5 ms d'impulsion de 15 v.). Pour l'activité au niveau vasculaire, on a utili- sé l'aorte de lapin découpée en spirale et maintenue dans une solution dépourvue de Ca++ et enrichie de K+ (6 mg/l de KCl). Les mesures ont été effectuées 15 minutes après avoir ajouté les composés à la solution. Les paramètres classiques de pharmacologie moléculaire sont rapportés dans le tableau II. La recherche de l'activité anti-angineuse a été évaluée en recherchant les effets hémodynamiques chez le chien anesthésié. L'animal est anesthésié au chloralose (100 mg.lkg1 I.V.) et les paramètres suivants sont enregistrés: fréquence cardiaque à l'aide d'électrodes à ECG sous- cutanées reliées à un cardiotachymètre, le débit artériel coronaire à l'aide d'un débitmètre électromagnétique, la pression artérielle à l'aide d'un cathéter Mikro- tip au niveau de la crosse aortique, 25. l'inotropisme évalué par la dP/dt maximale gauche par dérivation par rapport au temps de la pression intra- ventriculaire gauche enregistrée à l'aide d'un cathé- ter Mikro-tip dans le ventricule gauche, l'action anti-tachycardisante (inhibition des effets chronotropes positifs de l'isoprénaline). Ces paramètres sont enregistrés en continu sur un dynographe BECKMAN. Les composés sont administrés par voie I.V. à la dose de 5 mg.kg-1. Les résultats sont exprimés en pourcentage de va- riation, la durée d'action étant indiquée entre parenthèses, en minutes (Tableau III). TABLEAU II C: ACTIVITE ANTICALCIQUE COMPOSE N - CARDIAQUE:VASCULAIRE : 1: 4,8: 5,6: 2 4,5 4,9 :_ :_:_: : 3: 4,6: 5,6: 4 5,4 5,6 : 5: 4,7: 4,9: TABLEAU III COEMPOSE.ncIAITE HR IDQJE N *3 TFRE-IE: EEBIT DEBTNSION AINT PI5E T ANDIE C RDIA QE CORONAIRE TACHYCARDIE 1:- 17(>40): + 124(10): - 32 (5): - 13 (3): 0 2 - 12(>40) + 114 (4) - 9 (2) - 19(>39): - 27 (17) :: -:::' 3:- 24(>40): + 44 (4): - 55 (7): - 61(>40): - 30 (17) 4 - 30(>40): + 64 (2) - 50 (5) - 32(>40): - 15 (17) :- 41(>40): + 25 (2): - 58 (4): - 50 (23): O Ces résultats montrent cue les composés de l'inven- tion sont des anticalciques aussi bien sur le muscle cardiaque que surle muscle vasculaire, les composés n s 1 et 3 étant ceux -ui présentent la plus forte activité. En ce qui concerne les effets hémodynamiques, tous ces composés peuvent être, à des degrés différents, des anti- angineux et/ou des anti-ischémiques en raison de leurs ac- tivités bradycardisante, coronarodilatatrice et anti-tachy- cardisante. Leur action sur la pression artérielle permet également d'envisager leur application conme anti-hyperten- seur. Le composé n 1 est celui qui présente les paramètres les plus favorables. La toxicité a été observée par voie orale chez la souris et on n'a observé aucun décès jusqu'à 500 mg.kg1. Cet ensemble de propriétés pharmacologiques permet l'application des composés de l'invention en thérapeutique humaine en tant que médicament pour le traitement des trou- bles cardiovasculaires, tel que l'angine de poitrine, l'is- chémie ou l'hypertension. Associés à des excipients pharmaceutiques habi- tuels, les composés de l'invention pourront être administrés à des doses quotidiennes comprises entre 0,5 mg et 10 m[ par kg de poids corporel. En thérapeutique humaine, on utilisera des doses quotidiennes comprises entre 50 et 500 mg selon le mode d'administration. REVENDICATIONS 1. Composés de formule: R2 R1-C 2 C-C-O,% (CH2)n R3 N / RO-CH2 I R' dans laquelle R et R' représentent un radical alkyle ayant 1 à 7 atomes de carbone; R1 représente l'hydrogène ou un ra- dical alkyle ayant 1 à 7 atomes de carbone; R2 et R3 repré- sentent séparément un radical alkyle ayant 1 à 7 atomes de carbone ou le radical phényle ou ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un radical cycloalkyle ayant au plus 7 atomes de carbone; n pouvant prendre les valeurs 2 ou 3, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 2. Composés selon la revendication 1, caractéri- sés en ce que les substituants R', R1, R2 ou R3 représentent le radical méthyle lorsque ces substituants désignent un ra- dical alkyle. 3. Composés selon la revendication 1, caractéri- sés en ce que R2 et R3 représentent ensemble le radical cy- clohexyle. 4. Composés selon la revendication 1, caractéri- sés en ce que R représente le radical éthyle ou le radical isobutyle. 5. Procédé pour l'obtention des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'on traite dans une première étape une 2-(V-hydroxy-5-- alkoxy) éthyl pyrrolidine ou pipéridine de formule par un agent d'halogénation, et que dans une deuxième étape, on fait agir sur le dérivé halogéné un alcool acétylénique de for- mule: R2 R1-C C-C-OH R3 dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations précédem- ment indiquées. 6. Procédé selon la revendication 5,' caractérisé en ce que l'halogénation est effectuée au moyen de chlorure de thionyle. 7. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la réaction du dérivé halogéné sur l'alcool acéty- lénique est effectuée par transfert de phase en présence d'une base forte et de benzyltriéthylammonium comme cataly- seur. 8. Application à titre de médicaments des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4. 9. Composition pharmaceutique utile en tant que médicament, notamment pour le traitement des troubles cardio- vasculaires, caractérisée en ce qu'elle contient à titre de principe actif au moins un des composés selon les revendica- tions 1 à 4.