Brevet FR2608157A1 — publié le 19880617

La présente invention concerne des dérivés de l'azaspirodécane ainsi que leurs sels, leur procédé de préparation, l'application à titre de médicaments de ces dérivés et les compositions les renfermant. L'invention a pour objet des dérivés de l'azaspirodécane ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I): o /)J Y cas dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, de brome, un radical alkoxy C1-C3, nitro, amino ou méthylthio en position 4, 5 ou 6, R' représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxy ou un radical alkyle C1-C3, n peut prendre la valeur 2, 3, 4 ou 5 et le pointillé représente la présence éventuelle d'une liaison carbone-carbone. Dans la formule générale (I) et dans ce qui suit, le terme radical alkoxy C1-C3 désigne, par exemple, un radical propoxy ou éthoxy et, de préférence, un radical méthoxy, le terme radical alkyle C1-C3 désigne, par exemple, un radical isopropyle, propyle ou éthyle, et de préférence un radical méthyle. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhy- drique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzoique, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcane sulfoniques tels que les acides méthane ou éthane sulfoniques, arylsulfoniques, tels que les acides benzène ou parato- luène sulfoniques et arylcarboxyliques. Parmi les produits, objet de l'invention, on peut citer notamment les dérivés répondant à la formule (I) ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addi- tion avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que, dans ladite formule (I), n a la valeur 4. Parmi ceux-ci, on peut citer plus particulièrement les dérivés 2 2608 1 5 7 caractérisés en ce que dans ladite formule (I) le pointillé représente une liaison carbone-carbone et tout particulièrement: la 8-[4-[4-(5- méthoxy 1H-indol-3-yl) 1,2,3,6-tétrahydro 1-pyridinyl] butyl] 8-azaspiro [4,5] décane-7,9-dione ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des dérivés tels que définis par la formule (I) ci-dessus, ainsi que de leurs sels caractérisés en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule (II) o 2-ó Itn dans laquelle X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode ou un radical hydroxy et n a la signification déjà indiquée, avec un dérivé de l'indole de formule (III): R - t - (III) dans laquelle R, R' et le pointillé-ont la signification déjà indiquée, pour obtenir un dérivé de formule I que l'on isole et, si désiré, salifie. On opère de préférence en présence d'un agent de condensation basique minéral tel qu'un carbonate ou bicarbonate alcalin, tels que de potassium ou de sodium, un hydroxyle alcalin telles la potasse ou la soude, ou organique, tels la pyridine, la triéthylamine ou un alcoolate alcalin comme l'éthylate de sodium, lorsque X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode. On utilise plutôt un agent de condensation tel que la dicyclohexyl- carbodiimide ou le N,N'-carbonyldiimidazole lorsque X représente un radical hydroxy. Les dérivés de formule (II) sont connus, notamment par les brevets français n 2.362.628, 2.444.678, 2.460.946, 2.421.899, 2.444.679, 2.458. 550, 2.470.128 et 2.477.415 et de formule (III) notamment par le brevet spécial du médicament n 6687M. Ceux pour lesquels R' représente un radical hydroxy peuvent notamment 3 2608157 être préparés par réaction de la 2-indolinone correspondante avec la 4pipéridone dont l'amine est protégée par un groupement benzyle, en présence d'ammoniac, suivie d'une hydrogénation catalytique, par exemple en présence de palladium, pour obtenir le produit recherché. Un exemple d'une telle préparation figure ci-après dans la partie expérimentale. Les dérivés de formule (I) présentent un caractère basique. On peut avantageusement préparer les sels d'addition des dérivés de formule (I) en faisant réagir, en proportions sensiblement stoechiométriques, un acide minéral ou organique avec ledit dérivé de formule (I). Les sels peuvent être préparés sans isoler les bases correspondantes. Les dérivés, objet de la présente invention, possèdent de très intéres- santes propriétés pharmacologiques; ils sont doués notamment de remarqua- bles propriétés anxiolytiques. Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale. Ces propriétés justifient l'utilisation des dérivés de l'azaspirodé- cane, ainsi que de leurs sels, à titre de médicaments. La présente demande a ainsi également pour objet l'application, à titre de médicaments, des dérivés de l'azaspirodécane, tels que définis par la formule (I) ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceuti- quement acceptables. Parmi les médicaments, objet de l'invention, on retient, de préférence, les médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés de l'azaspirodécane répondant à la formule (I) dans laquelle n a la valeur 4 ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutique- ment acceptables. Parmi ceux-ci, on retient notamment ceux répondant à la formule (I), dans laquelle le pointillé représente une liaison carbone-carbone ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Parmi ces derniers, on retient tout particulièrement, la 8-[4-[4-(5- méthoxy lH-indol-3-yl) 1,2,3,6-tétrahydro 1-pyridinyl] butyl] 8-azaspiro [4,5] décane-7,9-dione ainsi que ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Les médicaments, selon l'invention, trouvent leur emploi, par exemple, dans le traitement des états anxieux tels que l'anxiété chronique, associée ou non à de l'insomnie ou à des troubles du comportement, de l'angoisse chez l'adulte ou l'enfant, ou en complément, lors des traitements par neurolepti- ques ou antidépresseurs dans les états psychotiques ou dépressifs. La dose usuelle, variable selon le dérivé utilisé, le sujet et l'affec- tion en cause peut être par exemple de 1 mg à 500 mg par jour. Par voie orale, chez l'homme, le dérivé de l'exemple 4 peut être administré à la dose 4 26 2608 1 5 7 quotidienne de 2 mg à 200 mg, par exemple pour le traitement de l'anxiété chronique, soit environ de 0,03 mg à 3 mg par kilogramme de poids corporel. L'invention a enfin pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment au moins un dérivé précité ou l'un de ses sels d'addition avec les acides phamaceutiquement acceptables, à titre de principe actif. A titre de médicaments, les dérivés répondant à la formule (I) et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Les exemples qui suivent illustrent la présente invention, sans toutefois la limiter. Exemple 1: la 8-[4-[4-(5-méthoxy 1H-indol-3-yl). 1-pypéridinyl] butyl] 8- azaspiro [4,5] décane-7,9-dione et son chlorhydrate On porte pendant 20 heures au reflux sous agitation et atmosphère inerte 2,3 g de 5-méthoxy 3-[4-pipéridinyl] 1H-indole 2,58 g de 8-[4- chlorobutyl 8-azaspiro [4,5] décane 7,9-dione, 2,12 g de carbonate de sodium et 150 mg d'iodure de sodium dans 50 cm3 de butanone; ajoute à nouveau 1,29g de la dione ci-dessus, continue le reflux pendant 6 heures, filtre, lave à l'acétone, amène à sec le filtrat, recristallise dans l'éthanol à 60% et obtient 3,4 g du produit attendu F. 150 C. Formation du chlorhydrate: On dissout 6,4 g de base telle qu'obtenue cidessus en solution dans cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 2 cm3 d'acide chlorhydrique éthanolique 7,4 N, amène à sec, reprend à l'acétate d'éthyle, recristallise le précipité obtenu dans l'alcool éthylique absolu et obtient 5,78 g du produit attendu F 2090C. Spectre UV (Ethanol) infl 221 nm E1 = 625 30 500 1 26 2608 1 5 7 max 276 nm E1 = 121 = 5 900 max 298 nm E1 = 99 = 4 800 max 308 nm E1 = 73 = 3 550 - 1 Exemple 2: la 8-[4-[4-(1H-indol-3-yl) 1,2,3,6-tétrahydro 1pyridinyl] butyl] 8-azaspiro [4,5] décane-7,9-dione et son chlorhydrate En opérant comme indiqué à l'exemple 1, mais à partir de 3-(1,2,3,6- tétrahydro pyridine-4-yl) 1H-indole, on obtient le produit attendu. Spectre UV du chlorhydrate dans l'éthanol dans l'éthanol/HCl 0,1N max 217 nm E1 = 688 max 217 nm E1 = 707 1 1 max 260 nm E1 = 337 max 261 nm E1 = 343 1 1 max 282 nm E1 = 234 max 282 nm E1 = 232 1 1 Exemple 3: la 8-[4-[4-(5-chloro 1H-indol-3-yl) 1,2,3,6-tétrahydro 1- pyridinyl] butyl] 8-azaspiro [4,5] décane-7,9-dione et son chlorhydrate En opérant comme indiqué à l'exemple 1, mais à partir du 5-chloro 3- (1,2,3,6-tétrahydropyridine-4-yl) 1H-indole, on obtient le produit attendu. Base spectre UV dans l'éthanol Ethanol/HCl 0,1N max 251 nm E1 = 408 i= 18 500 infl 256 nm E1 = 372 1 1 max 261 nm E1 = 401 [= 18 200 max 262 nm E1 = 409 = 18 600 1 1 max 289 nm E1 = 130 = 5 900 max 288 nm E1 = 184 = 8 350 1 1 Chlorhydrate: spectre UV dans l'éthanol Ethanol/HCl 0,lN max 216 nm E1 = 583 = 28 600 max 217 nm E1 = 588 = 20 000 1 1 max 229 nm E1 = 565 = 27 700 max 229 nm E1 = 575 = 28 200 1 1 infl 253 nm E1 = 330 infl 256 nm E1 = 338 1 1 max 262 nm E1 = 360 = 17 700 max 262 nm E1 = 370 = 18 100 1 1 max 288 nm E1 = 166 = 8 100 max 286 nm E1 = 163 = 8 000 1 1 260 8 1 5 7 infl 295 nm E1 = 140 infl 295 nm E1 = 145 1 1 Exemple 4: la 8-[4-[4-(5-méthoxy 1H-indol-3-yl) 1,2,3,6-tétrahydro 1- pyridinyl] butyl] 8-azaspiro [4,5] décane-7,9-dione. En opérant comme indiqué à l'exemple 1, mais à partir de 5-méthoxy 3- (1, 2,3,6- trétrahydropyridine-4-yl) 1H-indole, on obtient le produit attendu F e 200C. Exemple 5: la 8-[4-[4-(2,3-dihydro 2-oxo 1H-indol-3-yl) pipéridine 1-yl] butyl] 8-azaspiro [4,5] décane-7,9-dione. En opérant conmme indiqué à l'exemple 1, mais à partir de 3-(pipéridine- 4-yl) 2,3-dihydro 2-oxo 1H-indole dans la méthylisobutylcétone, 4 heures à reflux, on obtient le produit attendu F _ 175 C. Exemple 6: la 8-[4-[4-(4-méthoxy 1H-indol-3-yl) 1,2,3,6-tétrahydro 1- pyridinyl] butyl] 8-azaspiro [4,5] décane-7,9-dione. En opérant comme indiqué à l'exemple 1, mais à partir de 4-méthoxy 3- (1,2,3,6-tétrahydro pyridine 4-yl) 1H-indole et en utilisant comme agent de condensaltion le carbonate de potassium et comme solvant le chlorobenzène, on obtient le produit attendu F 153 C. Exemple 7: la 8-[4-[4-(6-méthoxy 2-méthyl 1H-indol-3-yl) pipéridine 1-yl] butyl] 8-azaspiro [4,5] décane-7,9-dione. En opérant comme indiqué à l'exemple 6, mais à partir de chlorhydrate de 6-méthoxy 2-méthyl 3-(1,2,3,6-tétrahydropyridine 4-yl) 1H-indole, on obtient le produit attendu F, 75 C. Préparation de la (pipéridyl-4) 3-indoline 2-one Stade A: [benzyl 1pipéridylène-4] 3-indoline 2-one On fait barboter pendant 1 heure de l'ammoniaque dans une solution de 50 g de 2-indolinone et 73 g de Nbenzyl 4-pipéridone dans 1 050 cm3 d'éthanol en maintenant la température à 25-30 C, porte à 80 C pour distiller 700 cm3 d'éthanol, refroidit à 20 C, ajoute lentement sous agitation 300 cm3 d'eau, essore, lave, sèche et obtient 100,5 g de produit attendu F A 220 C. Stade B: (pipéridyl-4) 3-indoline 2-one On hydrogène 50 g du produit cidessus dans 500 cm3 de méthanol en présence de 5 g de charbon palladié à 10% pendant 16 heures, filtre, amène à sec, cristallise dans le benzène et obtient 21,3 g de produit attendu F 160 C. Exemple 8: On a préparé des comprimés répondant à la formule: 8-[4-[4-(5-méthoxy 1Hindol-3-yl) 1,2,3,6-tétrahydro 1-pyridinyl] butyl] 8-azaspiro [4,5] décane-7,9-dione. 50 mg Excipient q.s. pour un comprimé terminé à 200 mg (Détail de l'excipient lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). 26081 5 7 Exemple 9: On a préparé des comprimés répondant à la formule: Chlorhydrate de la 8[4-[4-(lH-indol-3-yl) 1,2,3,6-tétrahydro-1- Dytidinylj butyl] 8-azaspiro [4,5] décane-7,9-dione 100 mg Excipient q.s. pour un comprimé terminé à 200 mg (Détail de l'excipient: lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). 1) Test de l'escalier Technique L'appareil et le protocole utilisés ont été décrits par THIEBOT et coll. (Psychopharmacologia (Berlin) 1973, 31, 77). L'expérimentation est réalisée sur des lots de 15 rats naïfs. Les animaux sont déposés individuellement dans l'enceinte 1/2 h à 1 h après l'administration intrapéritonéale ou orale du composé étudié. Le nombre de redressements effectués et le nombre de marches montées sont comptés pendant 3 mn. Dès la dose de respectivement 10 mg/kg (p.o), 5 mg/kg (p.o) et 0,5 mg/kg (i.p), les composés des exemples 2, 4 et 5 diminuent significativement le nombre de redressements, sans modification notable du nombre de marches montées. Ils présentent donc une bonne activité anxiolytique. 2) Test des 4 plaques Technique L'appareil (Apelab) et le protocole utilisés ont été décrits pour la souris par BOISSIER et coll. (European J. Pharmacol. 1968, 4, 145) et adaptés au rat. Les plaques sont reliées à un stimulateur (U. Sachs, Roucaire) qui permet de délivrer dés chocs électriques de 120 volts pendant 0,5 s. Les essais sont réalisés sur des lots de 8 rats 1/2 heure ou 1 heure après administration intrapéritonéale ou orale per os du composé étudié. Chaque animal est déposé individuellement sur l'appareil. Apres 15 secondes d'exploration libre, il est soumis à un choc électrique chaque fois qu'il passe d'une plaque à l'autre, un minimum de 3 secondes étant observé entre deux chocs. Le nombre de chocs délivrés est compté pendant 3 minutes. Les résultats obtenus sont comparés à ceux observes chez des animaux témoins par un test de Dunnett. On a indiqué, ci-après, la dose orale ou intrapéritonéale administrée pour laquelle le nombre de chocs délivrés est augmenté de façon significative. 260815 7 I I i. Produit de l'exemple Dose mg/kg I 2 I 20 (p.o) I3 10 (p.o) 4 I 5 (i.p) I Les produits des exemples 2, 3 et 4 présentent donc une notable activité anxiolytique. 3) Etude de la toxicité aiguë On a évalué les doses létales DLO des différents composés testés après administration par voie orale chez la souris. On appelle DL0 la dose maximale ne provoquant aucune mortalité en 8 jours. Les résultats obtenus sont les suivants: Produit de l'exemple DL0 en mg/kg i1 I 200 I2 I > 400 I3 > 400 4 I > 400 I5 I >100 9 2 6 2608157 REVENDICATIONS 1.- Les dérivés de l'azaspirodécane, ainsi que leurs sels d'addition avec Les acides minéraux ou organiques caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I: O N4Ci4> J-H -- (1) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, de brome, un radical alkoxy C1-C3, nitro, amino ou méthylthio en position 4, 5 ou 6, R' représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxy ou un radical alkyle C1-C3, n peut prendre la valeur 2, 3, 4 ou 5 et le pointillé représente la présence éventuelle d'une liaison carbone-carbone. 2.- Les dérivés de l'azaspirodécane tels que définis par la formule I de la revendication 1, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que n a la valeur 4. 3.- Les dérivés de l'azaspirodécane selon la revendication 2, ainsi que Leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que le pointillé représente une liaison carbone-carbone. 4.- Le dérivé dont le nom suit: la 8-[4-[4-(5-méthoxy 1H-indol-3-yl) 1,2, 3,6-tétrahydro 1-pyridinyl1 butyl] 8-azaspiro C4,5) décane-7,9-dione ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 5.- Procédé de préparation des dérivés de l'azaspirodécane tels que définis par la formule I de la revendication 1, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule II: o 2608157 dans laquelle X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode ou un radical hydroxy et n a la signification déjà indiquée, avec un dérivé de l'indole de formule III: R-III3TIiiiN R (III) R R dans laquelle R, R' et le pointillé ont la signification déjà indiquée, pour obtenir un dérivé de formule (I) que l'on isole et, si désiré, salifie. 6.- Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la réaction des dérivés de formules II et III est réalisée en présence d'un agent de condensation basique lorsque X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode. 7.- Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés de l'azaspirodécane, tels que définis par la formule I de la revendication 1, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 8.- Médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés de l'azaspirodécane, tels que définis dans l'une des revendications 2 ou 3, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 9.- Médicaments, caractérisés en-ce qu'ils sont constitués par le dérivé de l'azaspirodécane, tel que définis à la revendication 4 ainsi que par ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 10.- Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments, tels que définis à l'une des revendications 7, 8 ou 9.