Brevet FR2598914A1 — publié le 19871127

COMPOSITION PROPHYLACTIQUE ET CURATIVE POUR L'ARTERIOSCLEROSE. L'invention se rapporte à une nouvelle composi5 tion prophylactique et curative pour l'artériosclérose, l'utilisation d'un composé de 8chlorobenzothiazépine pour préparer cette composition et à une méthode de traitement ou de prophylaxie de l'artériosclérose. Une 2-(4-méthoxyphényl) -3alcanoyloxy-5-[2-(dialcoylamino)éthyl] -8-chloro-2, 310 dihydro-1,5benzothiazépine-4(5H)-one est un composé connu, et on sait qu'il présente d'excellentes activités hypotensives et/ou de vasodilatation coronaire et cérébrale (publication de brevet japonais non examiné n 225174/1984). Cependant, dans l'art antérieur, il n'a jamais 15 été montré que ce composé présente une activité anti-artériosclérose. Du point de vue pathologique, l'artériosclérose est classée en trois groupes comprenant l'athérosclérose, la sclérose de Mbnkeberg (sclérose de la média) et l'artériolosclé20 rose. L'athérosclérose est caractérisée par un dépôt lipidique et une formation de plaque dans l'intima par exemple de l'artère coronaire, l'artère basilaire, l'artère rénale, l'aorte thoracique ou l'aorte abdominale. La sclérose de M5nkeberg est fréquemment observée dans des artères de taille moyenne aux 25 extrémités, comme par exemple l'artère fémorale, et elle est caractérisée par une calcification de la media artérielle. L'artériolosclérose est un changement sclérotique qui est observé dans des artérioles, par exemple du rein, d'une glande surrénale, de la rate, de l'ovaire, ou du pancréas. Des études poussées ont été conduites ces derniè- res années à propos de ces artérioscléroses et l'on a considéré qu'une croissance non limitée des cellules de muscle lisse de la media dans l'intima de vaisseaux sanguins et une accumulation anormale de cholestérol à l'in5 térieur des cellules peuvent être les causes de ces artérioscléroses et l'on s'intéresse maintenant à la relation entre ces causes et une prostacycline (PGI2). Par exemple, lorsqu'un lapin est nourri avec une alimentation riche en cholestérol, on sait que l'aptitude de l'artère à produire 10 une prostacycline est réduite tandis que progresse l'artériosclérose du lapin. On sait également que l'aptitude à produire une prostacycline est réduite de moitié au site de la lésion artériosclérotique ou est inférieure à celle que l'on 15 observe au site normal [Gendai Iryo (Modern Medical Treatment), 12, 909 (1980)]. Par ailleurs, Hajjar et coll. ont dit que l'addition de prostacycline à un système de culture de cellules de muscles lisses de la media provenant de l'aorte de lapin 20 augmente l'activité ACEH (Acid cholesteryl ester hydrolase) des cellules, inhibant ainsi le dépôt de cholestérol à l'intérieur des cellules [Journal of Clinical Investigation, 70, 479 (1982)]. De plus, il est également rapporté à propos des cellules de muscle lisse de la media provenant de lé25 sions artériosclérotiques que l'addition de prostacycline dans un système de culture abaisse la teneur en cholestérol dans ces cellules [Lancet, 2, 521 (1983)]. En considérant l'état de l'art tel que décrit plus haut, la présente invention est conçue pour fournir un nou30 vel agent prophylactique et curatif pour l'artériosclérose, ayant l'activité de potentialisation de l'aptitude à produire une prostacycline des cellules de muscle lisse de la media des vaisseaux sanguins et également une activité antiartériosclérose. La présente invention est une composition prophylactique et curative pour l'artériosclérose, comprenant à titre de composant actif un dérivé de 8chloro-l,5-benzothiazépine représenté par la formule: C1 S N/\ OR1 R4 1 2 23 4 dans laquelle R1, R, R et R représentent chacun un groupe alcoyle inférieur, ou un sel d'addition acide de celui-ci. La présente invention concerne également l'utilisation du composé représenté par la formule (I) ou d'un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique pour la préparation d'une telle composition. De plus encore, la présente invention fournit une méthode de prophylaxie ou de traitement de l'artériosclérose. En tant que composé (I) qui constitue le composant actif de la présente invention, on peut comprendre des composés dans lesquels R, R2, R et R dans la formule ci25 dessus sont des groupes alcoyle inférieur, comme un groupe méthyle, un groupe éthyle, un groupe propyle, un groupe butyle, un groupe pentyle ou un groupe hexyle. Comme ces composés ont deux atomes de carbone asymétriques dans la molécule, il existe deux sortes de 30 stéréoisomères (à savoir les isomères cis et trans) ou 4 sortes d'isomères optiques (à savoir les isomères (+)-cis, (-)cis, (+)trans et (-)trans, et la présente invention englobe tous ces isomères respectifs et leurs mélanges. Cependant, de façon générale, les isomères cis sont préférés en tant que produits pharmaceutiques. Le composé (I) qui est le composant actif de la présente invention potentialise de façon remarquable l'aptitude à produire une prostacycline des cellules de muscle lisse de la media des vaisseaux sanguins et a également une excellente activité anti-artériosclérose. Par exemple, lorsque l'on a ajouté de la (+)-cis2-(4-méthoxyphényl)-3-acétoxy-5-[2(diméthylamino)éthyl]-8chloro-2,3-dihydro-l,5-benzothiazépine-4(5H)-one à une culture de cellules de muscle lisse aortiques de rat pour examiner l'aptitude de ces cellules à produire une prostacycline, on a constaté que le composé ci-dessus présentait une excellente activité pour potentialiser l'aptitude à produire une prostacycline. Egalement, lorsque l'on a 15 étudié l'effet de la (+)-cis-2-(4-(4-méthoxyphényl)-3acétoxy-5[2-(diméthylamino)éthyl]-8-chloro-2,3-dihydro1,5-benzothiazépine-4(5H)one, pour l'athérosclérose expérimentale chez des lapins et la sclérose de Mbnkeberg chez les rats, on a constaté que le composé ci-dessus présentait un excellent effet d'amélioration sur l'un ou l'autre type d'artériosclérose. Ainsi, le médicament de la présente invention peut être utilisé pour la prophylaxie ou le traitement de diverses artérioscléroses, comme l'athérosclérose, la sclérose de M8nkeberg (sclérose de 25 la media) et l'artériolosclérose. Le composé ci-dessus (I) qui est le composant actif dans le médicament de la présente invention peut être utilisé pour des usages pharmaceutiques sous la forme d'une base libre ou d'un sel d'addition acide de celle-ci 30 acceptable du point de vue pharmaceutique. De tels sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent comprendre par exemple des sels d'addition d'acide inorganiques comme le chlorhydrate, le bromhydrate, l'iodhydrate, le perchlorate, le sulfate ou le phosphate ou bien des sels d'addition d'acide organiques comme l'oxalate, le maléate, le fumarate, le succinate, le méthanesulfonate ou le 2-(4hydroxybenzoyl)benzoate. Le composé (I) ou un sel d'addition acide de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique peut être administré par voie orale ou parentérale avec des excipients convenables pour l'administration orale ou parentérale. Le médicament de la présente invention peut être mis sous forme d'une préparation convenable avec des supports pharmaceutiques couramment utilisés dans l'administration orale ou parentérale. Ces supports pharmaceutiques peuvent comprendre par exemple des agents liants (sirops, gomme arabique, gélatine, sorbitol, gomme adragante, polyvinylpyrrolidone, etc), des excipients (lactose, sucrose, 15 amidon de blé, phosphate de potassium, sorbitol, glycine, etc), des lubrifiants (stéarate de magnésium, talc, polyéthylèneglycol, silice, etc), des agents de désagrégation (amidon de pomme de terre, etc) et des agents mouillants (Laurylsulfate de sodium, etc). Des formes de préparation 20 peuvent être par exemple des comprimés, des pilules, des poudres, des capsules ou des granulés. De plus, pour l'administration parentérale, le médicament peut être utilisé sous la forme d'une préparation à injecter ou à instiller avec de l'eau distillée pour injection, une solution saline 25 physiologique, une solution de glucose aqueuse, etc, et également sous la forme d'une suspension, d'une dispersion ou d'une émulsion qui est préparée avec de la glycérine, du propylèneglycol, un simple sirop, de l'éthanol, des huiles grasses, de l'éthylèneglycol ou du sorbitol. La dose du composé (I) ou son sel d'addition acide qui constitue le composant actif de la présente invention, peut varier en fonction de l'âge et du poids corporel du patient, de la nature et de la gravité de la maladie, mais elle est généralement d'environ 0,05 à mg/kg/jour, de préférence d'environ 0,05 à 10 mg/kg/jour, de façon particulièrement avantageuse de 0,5 à 10 mg/kg/jour dans le cas de l'administration orale et d'environ 0,05 à 2 mg/kg/jour dans le cas de l'administration parentérale. 5 Le composé (I) qui est le composant actif de la présente invention peut être préparé selon par exemple la méthode qui est décrite dans la publication de brevet japonais nc;n examiné N 225174/1984 (qui correspond au brevet US N 4 567 175). Dans la spécification et dans les revendications, le terme de "groupe alcoyle inférieur" doit être interprété comme se référant à un groupe alcoyle ayant 1 à 6 atomes de carbone. EXEMPLES La présente invention est davantage décrite en référence aux exemples expérimentaux et aux exemples suivants. Exemple expérimental 1. (Activité favorisant la production de prostacycline pour 20 des cellules de muscle lisse aortiques). On a cultivé jusqu'à confluence des cellules de muscle lisse aortiques de rat (dénommées par la suite SMC) dans une boîte de culture avec un milieu de croissance, on a éliminé ensuite ce milieu de croissance et effectué 25 une préincubation avec addition d'un milieu pour dosage à 370C pendant 15 minutes. Ensuite, on a enlevé le milieu et ajouté à nouveau un milieu pour dosage contenant un composé d'essai, puis cultivé à 37 C dans un mélange de % de C02 et de 95 % d'air pendant 24 heures. La culture achevée, l'activité favorisant la production de prostacycline du composé d'essai a été étudiée par dosage du métabolite stable de prostacycline (6- cétoPGFl a) existant dans le surnageant selon un radio1immunoessai. Le compos d'essai utilis tait le malate immunoessai. Le composé d'essai utilisé était le maléate de (+)-cis-2-(4-méthoxyphényl)-3-acétoxy-5-[2-(diméthylamino)éthyl]-8chloro-2,3-duhydro-l,5-benzothiazépine-4(5H)one. (Note) Les milieux respectifs utilisés dans l'expérience ci-dessus avaient les compositions suivantes: Milieu de croissance pour la prolifération: milieu essentiel minimum de Eagle + 10 % de sérum de veau foetal. Milieu pour dosage: milieu essentiel minimum de Eagle + mM d'acide N-2-hydroxyéthylpipérazine-N-2-éthanesulfi10 nique (pH 7,4). Résultats Les résultats sont fournis dans le tableau I suivant. On a constaté que l'aptitude à produire une prostacycline était multipliée par environ 1,8 dans le cas de 15 l'addition du composé d'essai par rapport à ceux que l'on a observés en l'absence de toute addition. TABLEAU I 25 Concentration du Quantité de 6-cétoPGF1a produit composé d'essai (pg/24h/1 x 106 cellules) ajouté Pas d'addition 129 + 20 1 x 10-5 M 226 + 32 Exemple expérimental 2. (Effet sur l'athérosclérose) Des lapins (mâles, pesant environ 2,4 kg, un groupe: 10 lapins) ont été nourris avec une alimentation riche en lipides (préparée par addition de cholestérol (0,5 %) et d'huile de soja (3 %) à une alimentation normale) pendant 12 semaines. Par ailleurs, pour étudier l'effet du composé d'essai sur l'artériosclérose dans l'aorte induite dans de telles conditions expérimentales, une solution aqueuse du composé d'essai (30 mg/kg) a été administrée aux animaux au moyen d'une sonde stomacale une fois par jour à un moment fixé au moment même ou débutait la mise au régime riche en lipides. Douze semaines après le début de l'expérience, les lapins ont été tués sons anesthésie (de l'éther et du pentobarbital ont été utilisés en association), et la proportion des athéromes dans l'intima 10 de la crosse aortique et de l'aorte thoracique (taux de formation d'athérome) a été examinée. Le composé d'essai utilisé était le maléate de (+)-cis-2-(4-méthoxyphényl)-3-acétoxy-5-[2-(diméthylamino)éthyl]-8-chloro2,3-dihydro-l1,5-benzothiazépine15 4(5H)-one. (Résultats) Les résultats sont indiqués dans le tableau II, et on peut voir clairement que dans le groupe ayant reçu le composé d'essai, le taux de formation d'athérome est 20 inférieur à celui que l'on observe dans le groupe témoin. Cet effet noté dans le groupe traité avec le composé d'essai suggère que les changements athéromateux, à savoir le dépôt de cholestérol dans la paroi des vaisseaux sanguins, la formation d'athérome accompagnée d'une 25 augmentation des filtres de tissu conjonctif dans l'intima et ensuite la formation d'ulcères par rupture de ces athéromes, sont inhibés par l'effet de potentialisation de la production de prostacycline du composé de la présente invention. TABLEAU II Taux de formation d'athéromes, rate (%) Groupe non traité avec le composé d'essai 51,2 + 5,6 Groupe traité avec le composé d'essai 38,4 + 5,8 Exemple expérimental 3. (Effet sur la schérose de Mânkeberg) Des rats spontanément hypertendus (mâles, âge: 15 12 semaines, un groupe: 14-15 rats) ont été nourris avec une alimentation riche en lipides (préparée par addition de cholestérol (3 %), d'huile de coton hydrogénée (7 %), d'acide cholique (0,5 %) et de thiouracile (0,3 %) à une alimentation normale) pendant 7 jours et de plus, pendant 20 les quatre premiers jours, de la vitamine D2 (8 mg/kg) a été administrée aux animaux par l'intermédiaire d'une sonde stomacale, sous la forme d'une solution dans l'huile d'olive (2 ml/kg) une fois par jour à un moment déterminé. Pour examiner l'effet du composé d'essai sur la sclérose 25 de Mbnkeberg de l'aorte induite dans de telles conditions expérimentales, une solution aqueuse du composé d'essai a été administrée aux animaux au moyen d'une sonde stomacale une heure et 7 heures après l'administration de la vitamine D2 pendant 4 jours et une administration supplé30 mentaire du composé d'essai seul a été poursuivie deux fois par jour pendant les 3 jours suivants. 7 jours après le début de l'expérience, les rats ont été tués sous anesthésie à l'éther et les lésions ont été examinees. Le composé d'essai employé était le maléate de (+)-cis-2-(4-méthoxyphényl) -3-acétoxy-5-[2-(diméthylamino)éthyl]-8-chloro-2,3-dihydro-l,5benzothiazépine-4(5H)-one. (Résultats) Les résultats sont rassemblés dans le tableau III et l'on peut constater nettement que l'apparition des lésions est réduite dans le groupe traité avec le composé d'essai. TABLEAU III 15 20 Lésions Dose du composé d'essai O 3Omg x 2/kg/jour Hémorragie sousdurale 11/14 8/15 Hémorragie périaortique 7/14 3/15 Hémorragie sous-cutanée 7/14 3/15 (Dans les valeurs numériques du tableau, le dénominateur indique le nombre de rats utilisés dans l'expérience et le numérateur se rapporte au nombre de rats chez lesquels les lésions ont été constatées). 25 Exemple 1. (Comprimé) Maléate de (+)-cis-2-(4-méthoxyphényl)-3acétoxy-5-[2(diméthylamino)éthyl]-8-chloro2,3-dihydro-l1,5-benzothiazépine-4(5H)-one 45,0 g Amidon de blé 20,1 g Lactose 82,4 g Polyvinylpyrrolidone 3,0 g Cellulose cristalline 38,0 g Stéarate de magnésium 1,5 g Total 190,0 g Le médicament, le lactose et l'amidon de blé ont été mélangés avec une solution alcoolique de polyvinylpyrrolidone et granulés par malaxage selon la méthode de granulation par voie humide, puis séchés pour être mis sous forme de granulés. Ensuite, le stéarate de magnésium et la cellulose cristalline ont été ajoutés aux granulés et le mélange empastillé en comprimés de 8 mm de diamètre pesant 190 mg. Exemple 2. (Injection) Du maléate de (+)-cis-2-(4-méthoxyphényl)-3acétoxy-5-[2(diméthylamino)éthyl]-8-chloro-2,3-dihydro1,5-benzothiazépine-4(5H)-one (10 g) a été dissous dans 2 litres d'eau distillée pour injection. La solution a 15 été filtrée à travers un filtre à membrane ayant une dimension de pore de 0,22 micromètres, puis introduite dans des ampoules dans des conditions de stérilisation (ampoules contenant chacune 2 ml) et enfermée hermétiquement pour fournir des ampoules pour injection. REVENDICATIONS 1. Composition prophylactique et curative pour l'artériosclérose, comprenant comme composant actif un dérivé de 8-chloro-l,5benzothiazépine représenté par la formule: OR1 (I) ClOcOR2) 0 R3 CH2CH2 N R4 12 23 R4 dans laquelle R, R2, R3 et R représentent chacun un groupe alcoyle inférieur, ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique. 2. Composition suivant la revendication 1, 20 dans laquelle la composition comprend comme composant actif la (+)-cis-2-(4-méthoxyphényl)3-acétoxy-5-[2-(diméthylamino)éthyl]-8-chloro-2,3-dihydro-l1,5benzothiazépine4(5H)-one ou un sel de celle-ci acceptable du point de vue pharmaceutique. 3. Composition suivant la revendication 1, qui est une composition prophylactique et curative pour l'athérosclérose, la sclérose de M8nkebert ou l'artériolosclérose. 4. Composition suivant la revendication 1, qui est sous une forme de dosage pour l'administration orale. 5. Utilisation d'un dérivé de 8chloro-l,5benzothiazépine représenté par la formule: C] (I) 1 2 3 4 dans laquelle R, R R et R représentent chacun un groupe alcoyle inférieur, ou d'un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, pour préparer une composition prophylactique et curative 15 pour l'artériosclérose. 6. Utilisation selon la revendication 5, dans laquelle le composé utilisé est la (+)-cis-2-(4-méthoxyphényl)-3-acétoxy-5-[2-(diméthylamino)éthyl]-8chloro2,3-dihydro-l,5-benzothiazépine-4(5H)-one ou un sel de celle-ci acceptable du point de vue pharmaceutique.