Brevet FR2609987A1 — publié le 19880729

Nouvel amide de l'amino-2-pyrimidine et compositions pharmaceutiques tranquillisantes et antisénéscentes le contenant. En 1958 et 1959, HACKMANN Ch. qui travaillait dans le laboratoire de DOMAGK avait montré que la sulfadiazine, sulfamide de l'amino-2-pyrimidine, provoquait après un traitement de longue durée des effets de rajeunissement sur le rat âgé. Après cette constatation, différents ~auteurs, comme RAVINA en 1965, confirmèrent une telle activité en clinique humaine. On s'est alors demandé si l'effet antisénescent observé n'était pas la conséquence de l'effet antibactérien du sulfamide. Une telle hypothèse nous a paru devoir être exclue et nous avons pensé que l'activité constatée devait être rapportée à la composante aminopyrimidique de la molécule. Pour vérifier notre façon de voir, nous avons fait préparer des amides dépourvus de toute activité antibactériénne: - soit des amides soufrés : N-pyrimidyl 2 benzenesulfonamide N-pyrimidyl 2 toluenesulfonamide - et des amides non soufrés : N-pyrimidyl 2 acetamide N-pyrimidyl 2 propionamide. Toutes ces molécules, qui ne comportent aucune propriété antibactérienne, ont montré une activité identique à celle de la sulfadiazine sur les effets de la sénescence que nous avons pris pour tests, à savoir: I VITESSE DE CICATRISATION D'UNE PLAIE On mesure sur le rat la vitesse de cicatrisation d'une plaie pratiquée sur la peau de la région postérieure du dos. Résultats au bout de 10 jours exprimés en pourcentage de diminution de la surface de la plaie. Rats âgés non traités : 29% Rats jeunes non traités : 59% Rats âgés traités à la sulfadiazine : 51% " " " au paratoluene sulfonamide : 48% M n " à l'acétamide : 47% M M M au propionamide : 55% M M " au benzenesulfonamide : 58% II TENEUR EN POTASSIUM D'UN ORGANE Pour un poids d'organe donné, cette teneur diminue avec l'sage parce que le potassium est le métal cellulaire et que les organes perdent des cellules au profit de matériaux acellulaires comme le collagène. Les essais effectués sur des fragments de queues de souris jeunes et âgées ont montré que, pour un même poids d'organe, la teneur en potassium chez les souris jeunes est sensiblement le double que chez les souris âgées. Les amides de l'amino-2-pyrimidine et, entre autres les benzenesulfonamides et l'acétamide, rapprochent les chiffres obtenus chez les souris âgées et ceux obtenus chez les souris jeunes. III FACILITE DE CONDITIONNEMENT L'étude des réactions conditionnées de fuite chez le rat WISTAR mâle étudiées grâce à une cage de WARNER suivant une méthode apparentée à celle décrite par BOVET & coll. montre que les rats jeunes se conditionnement vite et restent plus longtemps conditionnés que les rats âgés. Les amides de l'amino-2-pyrimidine ont la propriété de faciliter le conditionnement des rats âgés et de les maintenir dans l'état conditionné. IV D'AUTRES TESTS ONT ETE UTILISES: - Test de la fatigue étudié par les performances à la nage (durée) de rats en piscine. - Test de comportement : appétit, activités ludiques chez le chien. Toutes ces expériences montrent de façon constante et très reproductible l'activité des amides de l'aminopyrimidine. Nous avons dès lors synthétisé l'amide dipropylacétique de l'amino-2-pyrimidine car, à l'époque, nous développions des recherches sur l'acide dipropylacétique (ou acide valproîque) dont nous avions découvert les propriétés anticonvulsivantes qui sont exploitées maintenant dans le traitement de l'épilepsie sous la forme de DEPAKINE et de DEPAMIDE. Or, l'amide dipropylacétique de l'àmino-2-pyrimidine a montré, comme il fallait s'y attendre, les activités antisénescentes des autres amides de ce groupe mais, en plus, une activité tranquillisante assez remarquable qui ont été explorées d'après les tests classiques suivants - Test dit de la cheminée qui explore la force musculaire et l'agilité mais aussi le facteur de frayeur et le désir de fuite. - Test dit de la traction qui explore les mêmes facteurs mais en outre un facteur d'esprit d'entreprise. - Test dit de la nage qui apprécie l'affolement en présence d'une situation critique. - Test de l'évasion qui mesure l'activité exploratrice. - Test dit de la toxicité de groupe qui mesure l'affolement provoqué par l'effet de foule. - Test de protection contre l'ulcère de l'estomac provoqué par des stress électriques. Tous ces tests démontrent l'activité tranquillisante de l'amide dipropylacétique de l'amino-2-pyrimidine. Cependant, l'extension considérable de DEPAKINE et de DEPAMIDE, non seulement pour le traitement de l'épilepsie mais aussi comme agent de potentialisation des neuroleptiques et comme médicament des états maniaco-dépressifs, a révélé quelques cas d'intolérence qui se manifestent éventuellement au niveau du foie. Or, nous avons étudié par ailleurs l'activité d'une série d'acides portant les propriétés de l'acide dipropylacétique et nous en avons retenu un qui doit remplacer celui-ci dans toutes ses applications à savoir sous la forme de son amide primaire comme anticonvulsivant et comme médicament des états maniaco-dépressifs et entre autres pour amidifier l'amino-2-pyrimidine en vue d'obtenir les activités antisénéscentes et tranquillisantes. I1 s'agit de l'acide ci-dessous L'amide d'amino-2-pyrimidine de cet acide, représenté par la formule est en conséquence le nouvel amide de l'invention qui, tout en possédant les excellentes qualités tranquillisantes et antisénéscentes générales des brides de l'amido-2-pyrimidine, ne produit aucune intolérance, comme c'était le cas avec les compositions connues. L'invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant l'amide primaire de cet acide et l'amide de 1' amino-2-pyrimidine. REVENDICATIONS 1.- Nouvel amide de l'amino-2-pyrimidine, caractérisé par le fait qu'il résulte de l'amidification de l'amino-2-pyrimidine par un acide de formule et répond à la formule 2.- Composition pharmaceutique tranquillisante et antisénéscente, caractérisée par le fait qu'elle contient comme ingrédient actif l'amide primaire de l'amino-2-pyrimidine selon la revendication 1.