Brevet FR2603584A1 — publié le 19880311

La présente invention concerne de nouveaux composés benzohétérocycliques utiles comme agents antimicrobiens, un procédé pour leur préparation et un médicament les contenant. Les nouveaux composés benzohétérocycliques antimicrobiens de l'invention répondent à la formule : o0 X COOH R2 Nr 1 R dans laquelle R est un cyclopropyle qui peut être substitué par 1 à 3 substituants choisis dans le groupe constitué par un alkyle inférieur et un atome d'halogène, R2 est un hétérocycle saturé ou insaturé à 5 à 9 chaînons qui peut être substitué, R3 est un alkyle inférieur qui peut être substitué par 1 à 3 substituants choisis dans le groupe constitué par un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons, un alkylthio inférieur, un amino, un alkylamino inférieur, un alcanoyloxy inférieur, un hydroxy, un alcoxy inférieur et un atome d'halogène et X est un atome d'halogène, et leurs sels convenant en 25 pharmacie. Les composés benzohétérocycliques de formule et leurs sels ont d'excellentes activités antibactériennes contre diverses bactéries à gram positif et à gram négatif et ils sont utiles pour le traitement de diverses maladies 30 infectieuses à différentes bactéries chez l'homme et d'autres animaux, y compris les poissons, et sont également utiles comme agents antimicrobiens externes ou désinfectants pour des instruments médicaux ou similaires. Il existe dans la littérature de nombreuses descrip35 tions de dérivés d'acide 4-oxoquinoléine-3-carboxylique utiles comme agents antibactériens. Entre autres, Les publications de brevets européens n 113092 et 113093 et le brevet des Etats-Unis d'Amérique nO 4559342 décrivent des dérivés d'acide 1-cyclopropyl-7-pipérazino-dlhydroqui5 noLéinecarboxylique de formule: o F COOH R2 R3 R1 -N N R4I> R2 R I dans laquelle R1 est H, F, Cl, Br ou N02, R est H, Cl, F ou NR3R4 o R3 et R4 peuvent former des hétérocycles saturés ou partiellement insaturés à 5 ou 6 chainons. Le brevet d'Afrique du Sud n 8504087 décrit des dérivés d'acide 1-cyclopropyl-l,4-dihydro-4-oxoquinoléine3-carboxylique de formule: 30 oo F COOH f--\ N R1-N N ^ A- v 2 ' 03584 dans laquelle R1 est H, CH3, C2H5 ou CH2CH2OH, R est H, CL ou F. Le brevet d'Allemagne Fédérale nO 3420743 décrit des dérivés d'acide 7-amino1-cyclopropyl-3-quinoléinecarboxy5 lique de formule: X1 1../COOH R 1.N./ R1 AlN) 0la R2/ 2 X dans laquelle X1 et X2 sont chacun Cl ou F et R1 et R2peuvent ête combinés ensemble avec l'atome d'azote 15 pour former un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons. Les brevets d'Allemagne Fédérale nO 3420770 et 3420798 décrivent des dérivés d'acide 1-cyclopropyl-7pipérazinyldihydroquinoléine de formule: o0 F COOH /\ /NJ Rl-N N N R R2 A dans laquelle R est un oxo ou un phényle, etc. et R est H ou F. Des dérivés semblables d'acide 1-cyclopropyl-7hétérocyclodihydroquinoléinecarboxylique sont également décrits, entre autres par les demandes de brevets japonais publiées non examinées nO 214777/1985, 36265/1986, 91183/ 1986, 122272/1986, 143363/1986, 143364/1986, 186379/1986, 205240/1986, 205259/1986, 218574/1986, 218575/1986, 218585/1986, 225181/1986 et 229877/1986, les publications 35 de brevets européens nO 178388, 183129, 187085, 191185, et 195316, le brevet d'Afrique du Sud n 8504792, le brevet espagnol nO 8602674 et 8601968 et le brevet portugais n 80546. Cependant, les composés décrits dans ces références diffèrent des composés de l'invention en ce qu'ils n'ont pas de substituant aLkyle sur la position 8. Des dérivés d'acide 1-cyclopropyl-7-hétérocyclo8alkyldihydroquinoléine ont été décrits dans La littérature. Par exemple, la demande de brevet japonais publiée 10 non examinée nO 126271/1985 (= brevet portugais nO 79616) décrit des dérivés d'acide quinolonecarboxylique de formule: o0 F COOH N R-N N dans laquelle R est H, CH3, p-nitrobenzyle ou p-aminobenzyle et Y est Cl, F ou CH3, mais cette référence ne décrit aucun exemple spécifique de dérivé 8-CH3 (tous les exemples concernent des dérivés 8-Cl ou 8-F). De plus, le brevet d'Allemagne Fédérale n 3441788 25 (= demande de brevet japonais publiée non examinée n 122272/1986) décrit des dérivés d'acide 1-cyclopropyl4-oxoquinoléine-3-carboxylique de formule: Xi COOH x2 N X dans Laquelle X1, x2 et X3 sont chacun H ou un alkyle en C1_3, mais ces composés n'ont pas de groupe hétérocyclique comme X. Le but de la présente invention est de fournir de nouveaux composés benzohétérocycliques de formule et leurs sels qui ont une excellente activité antimicrobienne et une excellente capacité d'absorption. Un autre but de l'invention est de fournir une composition pharmaceutique contenant comme ingrédient actif un composé de formule ou un sel convenant en pharmacie de celui-ci qui est utile 10 pour le traitement de diverses maladies infectieuses. Ces buts de l'invention ainsi que d'autres apparaîtront au spécialiste de l'art à la lecture de la description qui suit. L'invention va maintenant être décrite de façon 15 détaillée. Les nouveaux composés benzohétérocycliques de l'invention répondent à la formule mentionnée ci-dessus et comprennent les sels convenant en pharmacie. Dans la description, le terme "atome d'halogène" 20 comprend les atomes de fluor, chlore, brome ou iode. Le terme "cyclopropyle pouvant être substitué par 1 à 3 substituants choisis dans le groupe constitué par un alkyle inférieur et un atome d'halogène" comprend les groupes cyclopropyles pouvant être substitués par 1 à 3 25 substituants choisis dans le groupe constitué par un groupe alkyle en C1_6 à chaîne droite ou à chaîne ramifiée et un atome d'halogène, tels que cyclopropyle, 2-fluoro-1-cyclopropyle, 2-chloro-1cyclopropyle, 2-bromo1-cyclopropyle, 2-iodo-1-cyclopropyle, 2,2dichlorocyclo30 propyle, 2,2-dibromocyclopropyle, 2,2,3trichlorocyclopropyle, 2-méthyl-1 -cyclopropyle, 2-éthyl-1-cycLopropyle, 2-propyl-1-cyclopropyle, 2-butyl-1-cyclopropyle, 2-pentyl1-cyclopropyle, 2-hexyl-1-cyclopropyle, 2,2-diméthylcyclopropyle, 2,3diméthylcyclopropyle, 2,2,3-triméthylcyclo35 propyle, 2-fluoro-3méthylcyclopropyle, 2,2-diéthylcyclo- propyle, 2-méthyl-3-propylcyclopropyle et similaires. Le terme "alkyle inférieur" comprend les groupes alkyles en C1_6 à chaîne droite ou à chaîne ramifiée, tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tert-butyle, pentyle, hexyle, etc. Le terme "hétérocycle saturé ou insaturé ayant 5 à 9 chaînons pouvant être substitué" désigne un hétérocycle saturé ou insaturé ayant 5 à 9 chaînons qui peut être substitué par un alkyle inférieur; un cycloalkyle; un 10 phénylalkyle inférieur dont le cycle phényle peut être substitué par un alcoxy inférieur, un nitro ou un amino; un phényle qui peut être substitué par un atome d'halogène, un alkyle inférieur ou un alkyle inférieur substitué par 1 à 3 atomes d'halogène; un pyridyle; un alkyle inférieur ayant 1 à 3 substituants choisis dans le groupe constitué par un hydroxy, un amino, un alcoxy inférieur et un atome d'halogène, ledit amino étant éventuellement substitué par un alkyle inférieur, un alcanoyle inférieur, un cycloalkyle ou un alcoxycarbonyle inférieur; un alcynyle inférieur; un alcanoyle inférieur qui peut être substitué par 1 à 7 atomes d'halogène; un alcénylcarbonyle inférieur ayant 1 à'3 substituants choisis dans le groupe constitué par un atome d'halogène et un carboxy; un alcoxycarbonyle inférieur; un aminocarbonyle qui peut 25 être substitué par un alkyle inférieur; un phénylalcoxycarbonyle inférieur; un aminoalcanoyle inférieur qui peut être substitué par un phénylalcoxycarbonyle inférieur; un alcoxycarbonyl(inférieur)alkyle inférieur; un carboxyalkyle inférieur; un anilinocarbonylalkyle inférieur; un 30 amino qui peut être substitué par un alkyle inférieur, un phénylalkyle inférieur, un alcoxycarbonyle inférieur ou un alcanoyle inférieur; un hydroxy; un alkylsulfonyle inférieur qui peut être substitué par 1 à 3 atomes d'halogène; un phtalide; une 2(5H)-furannone qui peut 35 être substituée par 1 ou 2 atomes d'halogène; un sulfo- alkyle inférieur; un oxo; un alcoxy inférieur; un alcényle inférieur; un atome d'halogène; un alcanoyloxy inférieur; un 2-oxo-1,3-dioxolèneméthyle qui peut être substitué par un phényle ou un alkyle inférieur; un 2-oxo-1, 3-dioxolèneméthylamino qui peut être substitué par un phényle ou un alkyle inférieur; un cycloalkylamino; un alkylthio inférieur ou un thio, et comprend plus particulièrement les hétérocycles saturés ou insaturés ayant 5 à 9 chaînons pouvant être substitués 10 par 1 à 3 substituants choisis dans le groupe constitué par un groupe alkyle en C1_6 à chaîne droite ou à chaîne ramifiée; un groupe cycloalkyle en C3_8; un groupe phénylalkyle dont le cycle phényle peut être substitué par un groupe alcoxy en C1l6 à chaîne droite ou à chaîne 15 ramifiée, un groupe nitro ou un groupe amino et le fragment alkyle est un groupe alkyle en C1_6 à chaîne droite ou à chaîne ramifiée; un groupe phényle dont le cycle phényle peut être substitué par un atome d'halogène ou un groupe alkyle en C1_6 à chaîne droite ou à chaîne 20 ramifiée qui peut être substitué par 1 à 3 atomes d'halogène; un groupe pyridyle; un groupe alkyle en C1_6 à chaîne droite ou à chaîne ramifiée ayant 1 à 3 substituants choisis dans le groupe constitué par un groupe hydroxy, un groupe amino et un groupe alcoxy en 25 C1_6 à chaîne droite ou à chaîne ramifiée et un atome d'halogène, ledit groupe amino étant facultativement substitué par I ou 2 substituants choisis dans le groupe constitué par un groupe alkyle en C1_6 à chaîne droite ou à chaîne ramifiée, un groupe alcanoyloxy en C1_6 à chaîne droite ou à chaîne ramifiée, un groupe cycloalkyle en C3_8 et un groupe alcoxycarbonyle en C1_6 à chaîne droite ou à chaîne ramifiée; un groupe alcynyle en C2_6 à chaîne droite ou à chaîne ramifiée; un groupe alcanoyle en C1à6 à chaîne droite ou à chaîne ramifiée qui peut 35 être substitué par I à 7 atomes d'halogène; un groupe alcénylcarbonyle en C2_6 à chaÂne droite ou à chaîne ramifiée substitué par 1 à 3 atomes d'halogène ou groupes carboxy; un groupe alcoxycarbonyle en C1_6 à chaîne droite ou à chaîne ramifiée; un groupe aminocarbonyle qui peut être substitué par I ou 2 groupes alkyles en C1_6 à chaîne droite ou à chaîne ramifiée; un groupe phényLalcoxycarbonyle dont le fragment alcoxy est un groupe aLcoxy en C1_6 à chaîne droite ou à chaîne ramifiée; un groupe aminoalcanoyle en C2_6 à chaîne droite ou à chafne rami10 fiée qui peut être substitué par un groupe phénylalcoxycarbonyle dont le fragment aLcoxy est un groupe aLcoxy en C1_6 à chaîne droite ou à chaîne ramifiée; un groupe alcoxycarbonylalkyle dont les fragments alcoxy et alkyle sont respectivement des groupes alcoxy et alkyle en C1_6 15 à chaine droite ou à chaîne ramifiée; un groupe carboxyalkyle dont le fragment alkyle est un groupe alkyle en C1_6 à chaîne droite ou à chaîne ramifiée; un groupe anilinocarbonylalkyle dont le fragment alkyle est un groupe alkyle en C1_6 à chaîne droite ou à chaîne ramifiée; un groupe amino qui peut être substitué par 1 ou 2 groupes alkyles en C1.6 à chaîne droite ou à chaîne ramifiée, un groupe phénylalkyle dont le fragment alkyle est un groupe alkyle en C1l6 à chaÂne droite ou à chaÂne ramifiée, un groupe alcoxycarbonyle en C1_6 à chaÂne 25 droite ou à chaîne ramifiée ou un groupe alcanoyle en C1_6 à chaîne droite ou à chaîne ramifiée; un groupe hydroxy; un groupe alkylsulfonyle en C1.6 à chaîne droite ou à chaîne ramifiée qui peut être substitué par 1 à 3 atomes d'halogène; un groupe phtalide; un groupe 2(5H)-furannone qui peut être substitué par 1 ou 2 atomes d'halogène; un groupe sulfoalkyle dont Le fragment alkyle est un groupe alkyle en C1_6 à chaîne droite ou à chalne ramifiée; un groupe oxo; un groupe alcoxy en C_6 à chaîne droite ou à chaîne ramifiée; un groupe alcényle en 35 C2_6 à chaÂne droite ou à chaîne ramifiée; un atome d'halogène; un groupe alcanoyloxy en C2_6 à chaine droite ou à chaîne ramifiée; un groupe 2-oxo-1,3-dioxolèneméthyle qui peut être substitué par un groupe phényle ou un groupe alkyle en C1.6 à chaîne droite ou à chaîne 5 ramifiée; un cycloalkylamino en C3_8; un alkylthio en C1_6 à chaine droite ou à chaîne ramifiée; un thio; et un groupe 2-oxo-1,3dioxolèneméthylamino qui peut être substitué par un groupe phényle ou un groupe alkyle en C1_6 à chaine droite ou à chaîne ramifiée, tels que pipérazinyle, pipéridyle, pyrrolidinyle, homopipérazinyle, morpholino, thiomorpholino, 1,2,5,6-tétrahydropyridyle, imidazolyle, 1,4diazabicyclo nona-4-yle, thiomorpholino-4-oxyde, thiomorpholino-4,4dioxyde, pyrazolidinyle, hexahydropyridazinyle, pyridyle, thiazoli15 dinyle, 2-thio-1-imidazolidinyle, 2-oxo-l1-imidazolidinyle, 3,7diazabicyclo nona-3-yle, 4-méthyl-1-pipérazinyle, 4-éthyl-1pipérazinyLe, 4-propyl-1-pipérazinyle, 4-tert-butyl-1-pipérazinyle, 4pentyL-1-pipérazinyle, 4-hexyl-1-pipérazinyle, 3-méthyl-1-pipérazinyle, 3, 4-diméthyl-1-pipérazinyle, 2,5-diméthyl-1-pipérazinyle, 2,4,5-triméthyl-1 -pipérazinyle, 3,4,5-triméthyl-1-pipérazinyle, 3-éthyl-1-pipérazinyle, 3propyl-4-méthyL-1-pipérazinyle, 2-n-butyl-5-méthyl-1-pipérazinyle, 2pentyl5-hexyl-1-pipérazinyle, 4-formyl-1-pipérazinyLe, 4-acétyl25 1pipérazinyle, 4-propionyl-1-pipérazinyLe, 4-butyryt1-pipérazinyle, 4pentanoyl-1-pipérazinyle, 4-hexanoyl1-pipérazinyle, 4-( O,", trifluoroacétyl)-1-pipérazinyle, 4-(D,P,P-trifluoro-E,-difluoropropionyl)1-pipérazinyle, 4-(y,y,y-trifluoro-P,P-difluoro-C,-difluorobutyryL)30 1pipérazinyle, 4-(t,a-dichloroacétyl)-l-pipérazinyle, 4-(C-bromoacétyl)-1-pipérazinyle, 4-(I-iodoacétyt)-1-pipérazinyle, 4-(0fluoropropionyl)-1-pipérazinyle, 4-( razinyle, 4-(1-phényLéthyl)-1-pipérazinyle, 4-(3-phénylpropyL)-1pipérazinyle, 4-(4-phénylbutyl)-1-pipérazinyle, 4-(1,1-diméthyl-2phénytéthyl)-1-pipérazinyle, 4-(5-phénylpentyl)-1-pipérazinyle, 4-(6phénylhexyl)-1-pipérazi5 nyle, 4-(2-méthyL-3-phénylpropyl)-1-pipérazinyle, 4-amino1-pipérazinyle, 3-amino-1-pipérazinyle, 2-amino-1-pipérazinyle, 4méthylamino-1-pipérazinyle, 3-diméthylamino-1pipérazinyle, 2-éthylamino-1pipérazinyle, 4-propylamino1-pipérazinyle, 4-tert-butylamino-1pipérazinyle, 3-pentylamino-1-pipérazinyle, 2-hexyLamino-1-pipérazinyle, 4-diéthylamino-1-pipérazinyle, 4-(N-méthyl-N-n-butylamino)-1-pipérazinyle, 3-(N-méthyl-N-pentylamino)-1-pipérazinyle, 2-(N-éthyl-N-hexylamino)-1pipérazinyle, 4-acétylamino-1-pipérazinyle, 3-formylamino-1-pipérazi15 nyle, 2-propionylamino-1-pipérazinyle, 4-butyrylamino-1pipérazinyle, 3pentanoylamino-1-pipérazinyle, 2-hexanoytamino-1-pipérazinyle, 4-(Nméthyl-N-acétylamino)-1-pipérazinyle, 3-(N-éthyl-N-propionylamino)-1pipérazinyle, 4-hydroxy-1-pipérazinyle, 3-hydroxy-1-pipérazinyle, 2hydroxy-1-pipérazinyle, 4-méthylsulfonyl-1-pipérazinyle, 4-éthylsulfonyl1-pipérazinyle, 4-propylsulfonyl-1-pipérazinyle, 4-n-butylsulfonyl-1pipérazinyle, 4-pentylsulfonyl-1-pipérazinyle, 4-hexylsulfonyl-1pipérazinyle, 4-trifluorométhylsulfonyl-1-pipérazinyle, 4-(2-fluoro25 éthylsulfonyl)-1-pipérazinyle, 4-(3-fluoropropylsulfonyl)1-pipérazinyle, 4-(4,4,4-trifluorobutylsulfonyl)-1pipérazinyle, 4-sulfonyl-1-pipérazinyle, 4-(phtalide-3yl)-1-pipérazinyle, 4-(3,4-dibromo-2(5H)-furannone-5-yl)1pipérazinyle, 4-(3,4-dichloro-2(5H)-furannone-5-yl)30 1-pipérazinyle, 4(2(5H)-furannone-5-yl)-1-pipérazinyle, 4-(3-chloro-2(5H)-furannone-5-yl)1-pipérazinyle, 4-formyl-3-méthyl-1-pipérazinyle, 4-acétyl-3-éthyl-1pipérazinyle, 4-acétyl-2-méthyl-1-pipérazinyle, 4-méthyL-3hydroxyméthyl-1pipérazinyle, 3-hydroxyméthyl-1-pipérazi35 nyle, 4-éthyl-3-(2hydroxyéthyl)-1-pipérazinyle, 3-(3-hydroxypropyl)-1-pipérazinyLe, 4méthyl-2-(4-hydroxybutyl)-1-pipérazinyle, 4-éthyl-3-(5-hydroxypentyl)-lpipérazinyle, 3-(6-hydroxyhexyl) -1-pipérazinyle, 4-(4-méthoxybenzyl)-1pipérazinyle, 4-(3-éthoxybenzyl)-1-pipérazinyle, 5 4-(2-propoxybenzyl)-1pipérazinyle, 4-(4-n-butoxybenzyl)1-pipérazinyle, 4-(3-pentyloxybenzyl)-1pipérazinyle, 4-(2-hexyloxybenzyl)-1-pipérazinyle, 4-(4-nitrobenzyl)lpipérazinyle, 4-(3-nitrobenzyl)-1-pipérazinyle, 4-(4-aminobenzyl)-1pipérazinyle, 4-(2-aminobenzyl)-1-pipérazi10 nyle, 4-cyclopropyl-1pipérazinyle, 4-cyclobutyl-1-pipérazinyle, 4-cyclopentyl-1-pipérazinyle, 4-cyclohexyl-1-pipérazinyle, 4-cycloheptyl-1-pipérazinyle, 4-cyclooctyl1pipérazinyle, 4-phényl-1-pipérazinyle, 4-(4-fluorophényl)1-pipérazinyle, 4-(3-bromophényl)-1-pipérazinyle, 4-(2-chlorophényl)-1-pipérazinyle, 4-(4iodophényl)-1pipérazinyle, 4-(4-méthylphényl)-1-pipérazinyle, 4-(3éthylphényl)-1l-pipérazinyle, 4-(2-propylphényl)-1pipérazinyle, 4-(4-nbutylphényl)-1-pipérazinyle, 4-(3-pentylphényl)-1-pipérazinyle, 4-(2hexylphényl)-120 pipérazinyle, 4-(2-hexylphényl)-1-pipérazinyLe, 4-(4trifluorométhylphényl)-1-pipérazinyle, 4- -1pipérazinyle, 4- -1pipérazinyle, 4- -1-pipérazinyle, 4-hydroxyméthyl-1-pipérazinyle, 4-(2hydroxyéthyl)-1-pipé25 razinyle, 4-(3-hydroxypropyl)-1-pipérazinyle, 4-(3chloropropyl)-1l-pipérazinyle, 4-(bromométhyl)-1-pipérazinyle, 4-(2fluoroéthyl)-1-pipérazinyle, 4-(4-chlorobutyl)-1pipérazinyle, 4-(3fLuoropentyl)-1-pipérazinyle, 4-(2,3-dichlorohexyl)-1-pipérazinyle, 4-(2, 2,2-trifluoro30 éthyl)-1-pipérazinyle, 4-(trifluorométhyl)-1-pipérazinyle, 4-(aminométhyl)-1-pipérazinyle, 4-(3-diméthylaminopropyl)-1-pipérazinyle, 4-(2-éthylaminoéthyl)-1-pipérazinyle, 4-(4-propylaminobutyl) -1pipérazinyle, 4-(5-n-butylaminopentyl)-1-pipérazïnyle, 4-(6pentylaminohexyl)-1-pipéra35 zinyle, 4-(N-méthyl-N-éthylaminométhyl)-1pipérazinyle, 4-(N-méthyl-N-propyLaminométhyl)-1-pipérazinyLe, 4-(2diéthylaminoéthyl)-1-pipérazinyle, 4-(méthoxyméthyL)1-pipérazinyle, 4(éthoxyméthyl)-1-pipérazinyle, 4-(2-propoxyéthyl)-1-pipérazinyle, 4-(3butoxypropyl)-1-pipérazi5 nyle, 4-(4-pentyloxybutyl)-1-pipérazinyle, 4-(5hexyloxypentyl)-1-pipérazinyle, 4-(6-méthoxyhexyl)-1-pipérazinyLe, 4propargyl-1-pipérazinyle, 4-(2-butynyL)-1-pipérazinyle, 4-(3-butynyl)-1pipérazinyle, 4-(1-méthyl-2-propynyl)-lpipérazinyle, 4-(2-pentynyl)-1pipérazinyle, 4-(2-hexy10 nyl)-1-pipérazinyle, 4-éthynyl-1-pipérazinyle, 4-vinyl-1pipérazinyle, 4-allyl-1-pipérazinyle, 4-(2-butényl)1pipérazinyle, 4-(3-butényl)-1-pipérazinyle, 4-(1-méthylallyl)-1pipérazinyle, 4-(2-pentényl)-1-pipérazinyle, 4-(2-hexényl)-1-pipérazinyle, 2-oxo-1-pipérazinyle, 15 3-oxo-1-pipérazinyle, 4-oxo-3-méthyl-1pipérazinyle, 4,4-diméthyl-1-pipérazinyLe, 4-(2-pyridyl)-1-pipérazinyle, 4-(3-pyridyl) -1-pipérazinyle, 4-(4-pyridyl) -1-pipérazinyle, 4-carbamoyl1-pipérazinyle, 4-diméthylaminocarbonyl1-pipérazinyle, 4éthylaminocarbonyl-1-pipérazinyle, 4-propyLaminocarbonyl-1-pipérazinyle, 4-butylaminocarbonyl-1-pipérazinyle, 4-pentylaminocarbonyl-1-pipérazinyle, 4-hexylaminocarbonyl-1 -pipérazinyle, 4-di éthylaminocarbonyl-1pipérazinyle, 4-(N-méthyl-N-propylaminocarbonyl)-1pipérazinyle, 4méthoxycarbonyl-1-pipérazinyle, 4-éthoxy25 carbonyl-1 -pipérazinyle, 4propoxycarbonyl-1-pipérazinyle, 4-tert-butoxycarbonyl-1 -pipérazinyle, 4pentyloxycarbonyl1-pipérazinyle, 4-hexyloxycarbonyl-1-pipérazinyle, 4benzyloxycarbonyl-1-pipérazinyle, 4-(2-phényléthoxycarbonyl)-1pipérazinyle, 4-(3-phénylpropoxycarbonyl)-130 pipérazinyle, 4-(4phénylbutoxycarbonyl) -1-pipérazinyLe, 4-(5-phénylpentyLoxycarbonyl)-1pipérazinyle, 4-(6-phénylhexyloxycarbonyl)-1-pipérazinyle, 4-(2aminoacétyl)-1pipérazinyle, 4-(3-aminopropionyl)-1-pipérazinyle, 4-(4aminobutyryl)-1-pipérazinyle, 4-(5-aminopentanoyl)-135 pipérazinyle, 4-(6aminohexanoyl) -1-pipérazinyle, 4-(2-benzyloxycarbonylaminoacétyl)-1pipérazinyle, 4- -1-pipérazinyle, 4 -1-pipérazinyle, 4- -l-pipérazinyle, 5 4méthoxycarbonylméthyl-1-pipérazinyle, 4-éthoxycarbonylméthyl-1pipérazinyle, 4-(2-éthoxycarbonyléthyl)-1-pipérazinyle, 4-(3propoxycarbonylpropyl)-1-pipérazinyle, 4-(4-butoxycarbonylbutyl)-1pipérazinyle, 4-(5-pentyloxycarbonylpentyl)-1l-pipérazinyle, 4-(6hexyloxycarbonyl10 hexyl)-1-pipérazinyle, 4-carbonylméthyl-1-pipérazinyle, 4-(2-carboxyéthyl)-1-pipérazinyle, 4-(3-carboxypropyl)-1pipérazinyle, 4(4-carboxybutyl)-1-pipérazinyle, 4-(5-carboxypentyl)-1-pipérazinyCe, 4-(6carboxyhexyl)-1pipérazinyle, 4-(anilinocarbonylméthyl)-1-pipérazinyle, 15 4-(2-anilinocarbonyléthyl)-1-pipérazinyle, 4-(3-anilinocarbonyLpropyl)-1pipérazinyle, 4-(4-anilinocarbonylbutyl)-1-pipérazinyle, 4-(5anilinocarbonylpentyl)-1l-pipérazinyle, 4-(6-anilinocarbonylhexyl)-1pipérazinyle, 4-(3-carboxyacryLoyl)-l-pipérazinyle, 4-(3-carboxy-2,3-di20 chloroacryloyl)-1-pipérazinyle, 4-méthyl-1-pipéridyle, 4-éthyl-1pipéridyle, 4-propyl-1-pipéridyLe, 4-n-butyl-1pipéridyle, 4-pentyl-1pipéridyle, 4-hexyl-1-pipéridyle, 4-méthoxy-1-pipéridyle, 4-éthoxy-1pipéridyle, 4-propoxy-1-pipéridyle, 4-n-butoxy-1-pipéridyle, 4-pentyloxy1-pipé25 ridyle, 4-hexyloxy-1-pipéridyle, 4-acétyloxy-1-pipéridyle, 4propionyloxy-1-pipéridyle, 4-butyryloxy-1-pipéridyle, 4-pentanoyloxy-1 pipéridyle, 4-hexanoyloxy-1-pipéridyle, 4-méthoxycarbonyloxy-1-pipéridyle, 4-éthoxycarbonyl-1pipéridyle, 4-propoxycarbonyl-1-pipéridyle, 4-n- butoxycar30 bonyl-1-pipéridyle, 4-pentyloxycarbonyl-1-pipéridyle, 4- hexyloxycarbonyl-1-pipéridyle, 4-benzyl-1-pipéridyle, 4-(2-phényléthyl)-1- pipéridyle, 4-(1-phényléthyl)-1pipéridyle, 4-(3-phénylpropyl)-1- pipéridyle, 4-(4-phénylbutyl)-1-pipéridyle, 4-(5-phénylpentyl)-1- pipéridyle, 4-(6-phénylhexyl)-1-pipéridyle, 4-hydroxy-1-pipéridyle, 3hydroxy-1-pipéridyle, 2-hydroxy-1-pipéridyle, 4-amino-1pipéridyle, 3amino-1-pipéridyle, 2-amino-1-pipéridyle, 4-diméthylamino-1-pipéridyle, 4méthylamino-1-pipéridyle, 3-éthylamino-1-pipéridyle, 2-propylamino-1pipéridyle, 4-n-butylamino-1-pipéridyle, 3-pentylamino-1-pipéridyle, 4hexylamino-1-pipéridyle, 3-diéthyLamino-1-pipéridyle, 4-(N-méthyl-Npropylamino)-1-pipéridyle, 4-carbamoyl-1pipéridyle, 3-carbamoyl-1pipéridyle, 3,5-diméthyl-1-pipéridyle, 2,5-diméthyl-1-pipéridyle, 4-oxo-1pipéridyLe, 3-oxo-1-pipéridyle, 3-hydroxy-1-pyrrolidinyle, 3-amino1pyrroLidinyle., 2-hydroxy-1-pyrrolidinyle, 2-amino-1-pyrrolidinyle, 3méthylamino-1-pyrrolidinyle, 3-diméthylamino1-pyrrolidinyle, 2-éthylamino1-pyrrolidinyle, 3-propylamino-1-pyrrolidinyle, 2-n-butylamino-1pyrrolidinyLe, 3-pentylamino-1-pyrrolidinyle, 2-hexylamino-1pyrrolidinyle, 3-diéthylamino-1-pyrroLidinyle, 3-(N-méthyl-N-propylamino)l-pyrrolidinyle, 2-(N-éthyl-N-n-butyLamino)-1pyrrolidinyle, 3-acétylamino1-pyrrolidinyle, 3-propionyLamino-1-pyrrolidinyle, 2-butyrylamino-1pyrrolidinyle, 3-pentanoylamino-1-pyrrolidinyle, 2-hexanoylamino-1-pyrrolidinyle, 3hydroxyméthyt-1-pyrroLidinyle, 2-C2-hydroxyéthyl)-1-pyrrolidinyle, 3-(3hydroxypropyL)-l-pyrrolidinyle, 2-(4-hydroxybutyl)-1-pyrroLidinyle, 3-(5hydroxypentyl)-1l-pyrrolidinyle, 3-(6-hydroxyhexyl)-1-pyrroLidi25 nyle, 3aminométhyl-1-pyrrolidinyle, 3-(2-aminoéthyl)-1pyrrolidinyle, 2-(3aminopropyl)-1l-pyrroLidinyLe, 3-(4aminobutyl)-1l-pyrrolidinyle, 3-(5aminopentyl)-1-pyrrolidinyle, 3-(6-aminohexyl)-1-pyrrolidinyle, 3(méthyLaminométhyl)-l-pyrrolidinyle, 3-(2-éthylaminoéthyl)-1-pyrroli30 dinyle, 3-(3-propylaminopropyl)-1-pyrrolidinyle, 2-(4-nbutylaminobutyl)-1pyrrolidinyle, 3-(5-pentylaminopentyl)1-pyrrolidinyle, 3-(6hexylaminohexyl)-1-pyrrolidinyle, 3-(diméthylaminométhyl)-1lpyrrolidinyle, 2-(N-méthyl-Néthylaminométhyl)-1-pyrrolidinyle, 3-(N-éthylN-n-butyL35 aminométhyl)-1-pyrrolidinyle, 3-méthylaminométhyl-4- méthyl-1-pyrrolidinyle, 3-méthylaminométhyl-4-fluoro-1pyrrolidinyle, 3méthyLamino-4-méthyl-1-pyrrolidinyle, 3-méthylamino-4-chloro-1pyrrolidinyle, 3-méthylaminométhyl-4-chloro-1-pyrrolidinyLe, 3méthylamino-4-fluoro5 1-pyrrolidinyle, 3-éthylaminométhyl-4-éthyl-1pyrrolidinyle, 3-propylaminométhyl-5-propyl-1-pyrrolidinyle, 3-nbutylaminométhyl-5-fluoro-1-pyrrolidinyle, 3-pentylaminométhyl-5-n-butyl1-pyrrolidinyle, 3-hexylaminométhyl5-chloro-1-pyrrolidinyle, 3propylamino-5-chloro-1-pyrro10 lidinyle, 3-n-butylamino-5-hexyl-1pyrrolidinyle, 3-pentylamino-4-éthyl-1-pyrrolidinyle, 3-hexylamino4fluoro-1-pyrrolidinyle, 4-méthyl-1-homopipérazinyle, 4-éthyl-1homopipérazinyle, 4-propyl-1-homopipérazinyle, 4-n-butyl-1homopipérazinyle, 4-pentyl-1-homopipérazinyle, 15 4-hexyl-1homopipérazinyle, 4-formyl-1-homopipérazinyle, 4-acétyl-1homopipérazinyle, 4-propionyl-1-homopipérazinyle, 4-butyryl-1-homopipérazinyle, 4-pentanoyl-1-homopipérazinyle, 4-hexanoyl-1homopipérazinyle, 2-méthyl-1hexahydropyridazinyle, 2-éthyl-1hexahydropyridazinyle, 2-propyl-1-hexahydropyridazinyle, 2-n-butyl-1hexahydropyridazinyle, 2-pentyl-1-hexahydropyridazinyle, 2-hexyl1hexahydropyridazinyle, 2-formyl-1-hexahydropyridazinyle, 2-acétyl-1hexahydropyridazinyle, 2-propionyl-1-hexahydropyridazinyle, 2-butyryl-1hexahydropyridazinyle, 2-penta25 noyl-1-hexahydropyridazinyle, 2-hexanoyl1-hexahydropyridazinyle, 2-méthyl-1 -pyrazolidinyLe, 2-éthyl-1 pyrazolidinyle, 2-propyl-1-pyrazolidinyle, 2-n-butyl-1-pyrazolidinyle, 2pentyl-1-pyrazolidinyle, 2-hexyl-1-pyrazoLidinyte, 2-formyl-1pyrazolidinyle, 2-acétyl-1-pyrazolidinyle, 2-propionyl-1-pyrazolidinyle, 2-butyryl-1-pyrazolidinyle, 2-pentanoyl-1-pyrazolidinyle, 2-hexanoyl-1-pyrazolidinyle, 3,5diméthylmorpholino, 3-méthylmorpholino, 3-éthylmorpholino, 2propylmorpholino, 3-n-butylmorpholino, 3-pentyl5-méthylmorpholino, 3hexyl'5-éthylmorpholino, 3-amino35 méthylmorpholino, 3méthylaminométhylmorpholino, 2-éthyl- aminométhyLmorpholino, 3-propylaminométhyLmorpholino, 3-nbutylaminométhylmorpholino, 2-pentylaminométhylmorpholino, 3hexylaminométhylmorpholino, 3-(2-méthyLaminoéthyL) morpholino, 3-(3méthyLaminopropyl)morpholino, 3-(4-méthylaminobutyL)morpholino, 2-(5méthylaminopentyl) morpholino, 3-(6-méthylaminohexyl)morphoLino, 4-(5méthyL2-oxo-1,3-dioxoLêne-4-yL)méthyl-1-pipérazinyle, 4-(5tert-butyl-2oxo-1,3-dioxoLène-4-yl)méthyL-1-pipérazinyte, 4-(5-phényl-2-oxo-1,3dioxoLène-4-yL)méthyl-1-pipérazi10 nyle, 4-(2-oxo-1,3-dioxoLène-4-yL) méthyL-1-pipérazinyLe, 3-(5-méthyL-2-oxo-1,3-dioxolène-4-yL)méthyLamino-1pyrroLidinyLe, 4-(5-méthyL-2-oxo-1,3-dioxoLène-4-yl)méthylamino-1pipéridyle, 3-(5-phényL-2-oxo-1,3-dioxoLène-4-yl)méthylaminomorpholino, 3, 5-diméthyl-1-pipérazinyle, 3,3-diméthyl-1-pipérazinyle, 4-acétyL-3-méthyL1-pipérazinyle, 3-éthyL-1-pipérazinyle, 3-éthyl-4-méthyl-1-pipérazinyLe, 3-(trifluorométhyL)-1-pipérazinyLe, 3-(fLuorométhyl)-1-pipérazinyLe, 3méthylthio-1-pipérazinyle, 4-méthyLthio-1-pipérazinyle, 3-éthylthio-1pipérazinyle, 3-méthylthiomorphoLino, 4-fluoro-1-pipéridyle, 3-fluoro1pipérazinyle, 3-chtoro-1-pipérazinyLe, 3-amino-4-fLuoro-'1pyrroLidinyLe, 3-amino-4-hydroxy-1-pyrroLidïnyle, 3-amino-4-méthoxy-1-pyrrolidinyle, 3amino-4-fLuoro-1pipéridyle, 3-amino-4-hydroxy-1-pipéridyle, 3-amino-4-25 méthyl-1-pyrroli dinyLe, 4-benzyL-3-méthyL-1 -pipérazinyle, 3fluorométhylmorphoLino, 3-chlorométhyLmorphoLino, 4-oxo1-pipéridyle, 3oxo-1-pipéridyLe, 2-oxo-1-pipéridyLe, 3-acétyLaminométhyt-1-pyrroLidinyLe, 3-(N-éthyL-N-acétyLamino)méthyL-1-pyrrolidinyle, 3-tertbutoxycarbonyLamino30 méthyl-1-pyrrolidinyle, 3-éthylaminométhyL-1pyrroLidinyle, 4-cycLopropyLamino-1-pipérazinyLe, 3-cyclopropylamino-1-pyrroLidinyle, 4-cyclopentyLamino-1-pipérazinyLe, 4-cycLohexylamino-1pipérazinyle, 3-cycloheptylamino-1pyrrolidinyle, 4-cyclooctylamino-1pipéridyle, 4-cycLo35 propylamino-1-pipéridyle, 3cycLopropyLaminomorphoLino, nitro ou un groupe amino et le fragment alkyle est un groupe alkyLe en C1_-6 à chaîne droite ou à chaîne ramifiée, tel que benzyle, 2-phényléthyle, 1-phényléthyle, 3-phénylpropyle, 4phénylbutyle, 1,1-diméthyl-2-phényl5 éthyle, 5-phénylpentyle, 6phénylhexyle, 2-méthyL-3-phénylpropyle, 4-méthoxybenzyle, 3-éthoxybenzyle, 2-propoxybenzyle, 4-n-butoxybenzyle, 3-pentyloxybenzyle, 2hexyloxybenzyle, 4-nitrobenzyle, 3-nitrobenzyle, 4-aminobenzyle, 2aminobenzyle, 2-(4-mekhoxyphényl)éthyle, 1-(3-éthoxyphényl)éthyle, 3-(2propoxyphényl)propyle, 4-(4-n-butoxyphényl)butyle, 5-(2-nitrophényl) pentyle, 6-(3-aminophényl)hexyle et similaires. Le terme "phényle qui peut être substitué par un atome d'halogène, un alkyle inférieur ou un alkyle inférieur substitué par 1 à 3 atomes d'halogène" comprend les groupes phényles dont le cycle phényle peut être substitué par un atome d'halogène ou par un radical alkyle en C1_6 à chaîne droite ou à chaîne ramifiée qui peut être substitué par 1 à 3 atomes d'halogène tels que phényle, 4-fluorophényle, 3-bromophényle, 2chlorophényle, 4-iodophényle, 4-méthylphényle, 3-éthylphényle, 2-propylphényle, 4-nbutylphényle, 3-pentylphényle, 2-hexylphényle, 4-trifluorométhylphényle, 3-(2-chloroéthyl)phényle, 2-(3,3-dibromopropyl)phényle, 4-(4-chlorobutyl) 25 phényle, 3-(5-iodopentyl>phényle, 4-(6-fluorohexyl)phényle, 2-(1,2,2trifluoroéthyl)phényle, 4-(2,2,2-trifluoroéthyl)phényle et similaires. Le terme "alkyle inférieur ayant 1 à 3 substituants choisis dans le gruupe constitué par un hydroxy, un amino, 30 un alcoxy inférieur et un atome d'halogène, ledit amino étant facultativement substitué par un alkyle inférieur, un alcanoyle inférieur, un cycloalkyle ou un alcoxycarbonyle inférieur" comprend les radicaux alkyles en C1_6 à chaîne droite ou è chaîne ramifiée ayant 1 à 3 35 substituants choisis dans le groupe constitué par un 4-thio-1-pipéridyle, 3-thio-1-pipérazinyle, 3thiomorpholino, 4-cyclopropylaminométhyl-1-pipérazinyle, 3cyclopropylaminométhyl-1-pyrrolidinyle, 4-cyclopropylaminométhyl-1pipéridyle, 3-cycLopropylaminométhylmorpholino, 5 4-(2cyclopentylaminoéthyl)-1-pipérazinyle, 4-(3-cyclohexylaminopropyl)-1pipérazinyle, 3-(4-cyclobutylaminobutyl)-1-pyrrolidinyle, 4-(5cyclooctylaminopentyl)-1pipéridyle, 4-(6-cyclopropylaminohexyl)morpholino, 3-acétylaminométhyl-1-pyrrolidinyle, 4-(2-propionylamino10 éthyl)-1pipérazinyle, 4-(3-butyrylaminopropyl)-1-pipéridyle, 3-(4pentanoylaminobutyl)morpholino, 4-(5-hexanoylaminopentyl)-1-pipérazinyle, 3-(6-acétylaminohexyl)1-pyrrolidinyle, 4-(N-acétyl-N-éthylamino)méthyl-1pipérazinyle, 4-(N-cyclopropyl-N-acétylamino)méthyl-1-pyrro15 lidinyle, 4(méthoxycarbonylaminométhyl)-1-pipérazinyle, 4-(2éthoxycarbonylaminoéthyl)-1-pipéridyle, 3-(3-propoxycarbonylaminopropyl) morpholino, 3-(4-pentyLoxycarbonylaminobutyl)-1-pyrrolidinyle, 3-(5hexyloxycarbonylaminopentyl)-1-pyrrolidinyle, 4-(6-tertbutoxycarbonylamino20 hexyl)-1-pipérazinyle, 3-(N-tert-butoxycarbonyl-NéthyLaminométhyl)-1l-pyrrolidinyle, 3-(N-tert-butoxycarbonylNméthylaminométhyL)-1l-pyrroLidinyle, 3-(N-tert-butoxycarbonyl-Ncyclopropylaminométhyl)-1-pyrrolidinyle, 4-(N-méthoxycarbonyl-Ncyclopropylaminométhyl)-1-pipérazinyle, 4-(N-propoxycarbonyl-Ncyclohexylaminométhyl)-1-pipéridyle et similaires. Le terme "cycloaLkyle" comprend les groupes cycloalkyles en C3_8, tels que cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, 30 cyclooctyle, etc. Le terme "phénylalkyle inférieur dont le cycle phényle peut être substitué par un alcoxy inférieur, un nitro ou un amino" comprend les groupes phénylalkyles dont le cycle phényle peut être substitué par un groupe alcoxy 35 en C1_6 à chaîne droite ou à chaîne ramifiée, un groupe groupe hydroxy; un groupe amino qui peut être substitué par un ou deux substituants choisis dans le groupe constitué par un groupe alkyle en C1i6 à chaîne droite ou à chaîne ramifiée, un groupe alcanoyle en C1_6 à chaîne droite ou à chaîne ramifiée, un groupe cycloalkyle en C3_8 et un groupe alcoxycarbonyle en C1_6 à chaîne droite ou à chaîne ramifiée; un groupe alcoxy en C1_6 à chaîne droite ou à chaîne ramifiée et un atome d'halogène, tels qy'hydroxyméthyle, 2- hydroxyéthyle, 10 1-hydroxyéthyle, 3-hydroxypropyle, 4-hydroxybutyle, - hydroxypentyle, 6-hydroxyhexyle, 3-chloropropyle, bromométhyle, 2- fluoroéthyle, 4-chlorobutyle, 3-fluoropentyle, 2,3-dichlorohexyle, 2,2,2trifluoroéthyle, trifluorométhyle, aminométhyle, 2-aminoéthyle, 1-amino15 éthyle, 3-aminopropyle, 4-aminobutyle, 5-aminopentyle, 6-aminohexyle, 3diméthylaminopropyle, 2-éthylaminoéthyle, 4-propylaminobutyle, 5-nbutylaminopentyle, 6-pentylaminohexyle, méthylaminométhyle, diéthylaminométhyle, 2-dipropylaminométhyle, 1-di-n-butylaminoéthyle, 3dipentylaminopropyle, 4-dihexylaminobutyle, N-méthylN-éthylaminométhyle, N-méthyl-N-propylaminométhyle, méthoxyméthyle, éthoxyméthyle, 2propoxyéthyle, 3-butoxypropyle, 4-pentyloxybutyle, 5-hexyloxypentyle, 6méthoxyhexyle, propoxyméthyle, 1-éthoxyéthyle, 2-hexyloxyéthyle, 25 formylaminométhyle, acétylaminométhyle, 2-propanoylaminoéthyle, 3butyrylaminopropyle, 4-pentanoylaminobutyle, -hexanoylaminopentyle, 6acétylaminohexyle, propanoylaminométhyle, 1-acétylaminoéthyle, 2hexanoylaminoéthyLe, N-acétyl-N-méthylaminométhyle, N-acétyl-Néthylamino30 méthyle, N-acétyl-N-cyclopropylaminométhyle, N,Ndicyclopropylaminométhyle, cyclopropylaminométhyle, 2cyclobutylaminoéthyle, 3-cyclopentyle, 1-cyclopropylaminoéthyle, 2cyclopropylaminoéthyle, aminopropyle, 4-cyclohexylaminobutyle, 5cycloheptylaminopentyle, 6-cyclooctyl35 aminohexyle, N-méthyl-NcycLopropylaminométhyle, N-éthyl-N-cyclopropylaminométhyle, méthoxycarbonylaminométhyle, 2-éthoxycarbonylaminoéthyle, 3propoxycarbonylaminopropyle, 4-tert-butoxycarbonylaminobutyle, 5pentyloxycarbonylaminopentyle, 6-hexyloxycarbonylaminohexyle, 5 tertbutoxycarbonylaminométhyle, 2-tert-butoxycarbonylaminoéthyle, 1-tertbutoxycarbonylaminoéthyle, N-tert-butoxycarbonylamino-Nméthylaminométhyle, N-tert-butoxycarbonylamino-N-éthylaminométhyle, N-tert-butoxycarbonylamino-N-cyclopropylaminométhyle, et 10 similaires. Le terme "alcanoyle inférieur qui peut être substitué par 1 à 7 atomes d'halogène" comprend les radicaux alcanoyles en C1_6 à chaîne droite ou à chaîne ramifiée qui peuvent être substitués par 1 à 7 atomes 15 d'halogène, tels que formyle, acétyle, propionyle, butyryle, pentanoyle, hexanoyle,a,a,0-trifluoroacétyle, p,,P-trifluoro-CL,a-difluoropropionyle, y,y,y-trifluoroP,-difluoro-a,a-difluorobutyryle, a,C-dichloroacétyle, abromoacétyle, a-iodoacétyle, P-fluoropropionyle, 3-fluoro-CL-fluoropropionyle, 6-fluorohexanoyle, 4-chloropentanoyle, 3,3, 3-trifluoropropionyle, et similaires. Le terme "alcénylcarbonyle inférieur ayant 1 à 3 substituants choisis dnas le groupe constitué par un atome d'halogène et un carboxy" comprend les groupes alcényl25 carbonyles en C2_6 à chaîne droite ou à chaîne ramifiée ayant 1 à 3 substituants choisis dans le groupe constitué par un atome d'halogène et un groupe carboxy, tels que 3-carboxyacryloyle, 3carboxy-2,3-dichloroacryloyle, 3-carboxy-2,3-dibromoacryloyle, 4carboxycrotonoyle, 4-carboxyisocrotonoyle, 5-carboxy-3-penténoyle, 6-carboxy4-hexénoyle, 4carboxy-3-fluorocrotonoyle, 5-carboxy-3,4dichloro-3-hexénoyle et similaires. Le terme "alcoxycarbonyle inférieur" comprend les groupes alcoxycarbonyles en C1_6 à chaîne droite ou à chaîne ramifiée, tels que méthoxycarbonyle, éthoxycarbo- nyle, propoxycarbonyle, isopropoxycarbonyle, butoxycarbonyle, tertbutoxycarbonyle, pentyloxycarbonyle, hexyloxycarbonyle, et similaires. Le terme "aminocarbonyle pouvant être substitué par 5 un alkyle inférieur" comprend les groupes aminocarbonyles qui peuvent être substitués par 1 ou 2 groupes alkyles en C1_6 à chaîne droite ou à chaîne ramifiée, tels que carbamoyle, méthylaminocarbonyle, éthylaminocarbonyle, propylaminocarbonyle, n-butylaminocarbonyle, pentylamino10 carbonyle, hexylaminocarbonyle, diméthylaminocarbonyle, diéthylaminocarbonyle, dipropylaminocarbonyle, dipentylaminocarbonyle, dihexylaminocarbonyle, Nméthyl-N-propylaminocarbonyle, N-méthyl-N-tert-butylaminocarbonyle, N-éthyl-N-pentylaminocarbonyle, et similaires. Le terme "phénylalcoxycarbonyle inférieur" comprend les groupes phénylalcoxycarbonyles dont le fragment alcoxy est un groupe alcoxy en C16 à chaîne droite ou à chaîne ramifiée, tels que benzyloxycarbonyle, 2-phényléthoxycarbonyle, 1phényLéthoxycarbonyle, 3-phénylpropoxycarbonyle, 20 4phénylbutoxycarbonyle, 1,1-diméthyl-2-phényléthoxycarbonyle, 5phénylpentyloxycarbonyle, 6-phénylhexyloxycarbonyle, 2-méthyl-3phénylpropoxycarbonyle, et similaires. Le terme "aminoalcanoyle inférieur qui peut être substitué par un phénylalcoxycarbonyle inférieur" comprend 25 les groupes aminoalcanoyles en C2_6 à chaîne droite ou à chaîne ramifiée qui peuvent être substitués par un groupe phénylalcoxycarbonyle dont le fragment aLcoxy est un groupe alcoxy en C1_6 à chaîne droite ou à chaîne ramifiée tels que 2aminoacétyle, 3-aminopropionyle, 30 4-aminobutyryle, 5-aminopentanoyle, 6aminohexanoyle, 2-benzyloxycarbonylaminoacétyle, 2-(2phényLéthoxycarbonylamino)acétyle, 2-(3-phénylpropoxycarbonylamino) acétyle, 3-(4-phénylbutoxycarbonylamino)propionyle, 4-(1,1-diméthyl-2phényléthoxycarbonylamino)butyryle, 5-(5-phényl35 pentyloxycarbonylamino) pentanoyle, 6-(6-phénylhexyloxy- carbonylamino)hexanoyle, 2-(2-méthyl-3-phénylpropoxycarbonylamino)acétyle, et similaires. Le terme "alcoxycarbonyl (inférieur) alkyle inférieur" comprend les gorupes alcoxycarbonyles dont les fragments alcoxy et alkyles sont respectivement des groupes alcoxy et alkyles en C1-6 à chaîne droite ou à chaîne ramifiée, tels que méthoxycarbonylméthyle, éthoxycarbonylméthyle, 2-éthoxycarbonyléthyle, 3-propoxycarbonylpropyle, 4-butoxycarbonylbutyle, 5-pentyloxycarbonyl10 pentyle, 6-hexyloxycarbonylhexyle, 2méthoxycarbonyléthyle, 3-méthoxycarbonylpropoxypropyle, 3éthylcarbonylpropoxypropyle, 4-éthylcarboxybutoxybutyle, et similaires. Le terme "carboxyalkyle inférieur" comprend les groupes carboxyalkyles dont le fragment alkyle est un 15 groupe alkyle en C1_6 à chaîne droite ou à chaîne ramifiée, tels que carboxyméthyle, 2-carboxyéthyle, 3carboxypropyle, 4-carboxybutyle, 5-carboxypentyle, 6-carboxyhexyle, 1-carboxyéthyle, 1,1-diméthyl-2-carboxyéthyle, 2-méthyl3-carboxypropyle, et similaires. Le terme "anilinocarbonyLalkyle inférieur" comprend les groupes anilinocarbonylalkyles dont le fragment alkyle est un groupe alkyle en C1_6 à chaîne droite ou à chaîne ramifiée, tels que anilinocarbonylméthyle, 2-anilinocarbonyléthyle, 1-anilinocarbonyléthyle, 3-anilinocarbonyl25 propyle, 4-anilinocarbonylbutyle, 5anilinocarbonylpentyle, 6-anilinocarbonylhexyle, 1,1-diméthyl-2aniLinocarbonyléthyle, 2-méthyl-3-anilinocarbonylpropyle, et similaires. Le terme "amino qui peut être substitué par un alkyle inférieur ou un alcanoyle inférieur" comprend les groupes amino qui peuvent être substitués par 1 ou 2 groupes alkyles en C1_6 à chaîne droite ou à chaîne ramifiée ou groupes alcanoyles en C1l6 à chaîne droite ou à chaîne ramifiée tels qu'amino, méthylamino, éthylamino, propylamino, tertbutylamino, pentylamino, hexylamino, diméthylamino, diéthylamino, di-npropylamino, di-n-butylamino, dipentylamino, dihexylamino, N-méthylN-nbutylamino, N-méthyl-N-pentylamino, N-éthyl-N-hexylamino, acétylamino, formylamino, propionylamino, butyryl5 amino, pentanoylamino, hexanoylamino, N-méthyl-N-acétylamino, N-éthyl-N-propionylamino, N-méthylN-butyrylamino, N-n-propyl-N-pentanoylamino, N-éthyl-N-hexanoylamino, et similaires. Le terme "2(5H)-furannone pouvant être substituée par 1 ou 2 atomes d'halogène" comprend les groupes 2(5H)furannones qui peuvent être substitués par 1 ou 2 atomes d'halogène tels que 2(5H)furannone-5-yle, 3,4-dibromo2(SH)-furannone-5-yle, 3,4-dichloro-2(5H)furannone-5-yle, 3-chloro-2(5H)-furannone-5-yle, 4-fluoro-2(5H)furannone15 5-yle, 3-iodo-2(5H)-furannone-5-yle, et similaires. Le terme "sulfoalkyle inférieur" comprend les groupes sulfoalkyles dont le fragment alkyle est un groupe alkyle en C1_6 à chaîne droite ou à chaîne ramifiée, tels que sulfométhyle, 2-sulfoéthyle, 1-sulfoéthyle, 3-sulfopropyle, 4-sulfobutyle, 5-sulfopentyle, 6-sulfohexyle, 1,1diméthyl-2-sulfoéthyle, 2-méthyl-3-sulfopropyle, et similaires. Le terme "alkylsulfonyle inférieur pouvant être substitué par 1 à 3 atomes d'halogène" comprend les 25 groupes alkylsulfonyles en C1_6 à chaîne droite ou à chaîne ramifiée qui peuvent être substitués par 1 à 3 atomes d'halogène, tels que méthylsulfonyle, éthylsulfonyle, isopropylsulfonyle, n-butylsulfonyle, pentylsulfonyle, hexylsulfonyle, trifluorométhylsulfonyle, 2-fluoro30 éthylsulfonyle, 3fluoropropylsulfonyle, 4,4,4-trifluorobutylsulfonyle, 5chloropentylsulfonyle, 6-bromohexylsulfonyle, 6-iodohexylsulfonyle, 2,2difluoroéthylsulfonyle, 2,3-dibromosulfonyle, et similaires. Le terme "alcoxy inférieur" comprend les groupes 35 alcoxy en C1_6 à chaîne droite ou à chaîne ramifiée, tels que méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, et similaires. Le terme "alcanoyloxy inférieur" comprend les groupes alcanoyloxy en C2_6 à chaîne droite ou à chaîne ramifiée, tels qu'acétyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, pentanoyloxy, hexanoyloxy, et similaires. Le terme "alcényle inférieur" comprend les groupes alcényle en C2_6 à chaîne droite ou à chaîne ramifiée, tels que vinyle, allyle, 2-butényle, 3-butényle, 1-méthyl10 allyle, 2pentényle, 2-hexényle, et similaires. Le terme "alcényle inférieur" comprend les groupes alcynyles en C2_6 à chaîne droite ou à chaîne ramifiée, tels qu'éthynyle, 2-propynyle, 2butynyle, 3-butynyle, 1-méthyl-2-propynyle, 2-pentynyle, 2-hexynyle, et simi15 laires. Le terme "2-oxo-1,3-dioxolèneméthyle pouvant être substitué par un phényle ou un alkyle inférieur" comprend les groupes 2-oxo-1,3- dioxolèneméthyles qui peuvent être substitués par un groupe phényle ou un groupe alkyle en 20 C1_6 à chaîne droite ou à chaîne ramifiée, tels que (5-méthyl-2-oxo-1,3-dioxolène-4-yl)méthyle, (5-tert-butyl2-oxo-1,3dioxolène-4-yl)méthyle, (5-phényl-2-oxo-1,3dioxolène-4-yl)méthyle, (2-oxo1,3-dioxolène-4-yl)méthyle, (5-pentyl-2-oxo-1,3-dioxolène-4-yl)méthyle, (5-hexyl-225 oxo-1,3dioxolène-4-yl)méthyle, (5-éthyl-2-oxo-1,3-dioxoLène-4-yl)méthyle, (5propyl-2-oxo-1,3-dioxolène-4-yl)méthyle, et similaires. Le terme "alkyle inférieur qui peut être substitué par 1 à 3 substituants choisis dans le groupe constitué par un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons, un alkylthio inférieur, un amino, un alkylamino inférieur, un alcanoyle inférieur, un hydroxy, un alcoxy inférieur et un atome d'halogène" comprend, en plus des groupes alkyles inférieurs précités, les groupes alkyles en C1.6 à chaîne droite ou à chaîne ramifiée qui sont substitués par 1 à 3 substituants choisis parmi le groupe constitué par Les hétérocycles saturés à 5 ou 6 cha;nons, un groupe alkylthio en C1_6 à chaine droite ou à chaine ramifiée, un groupe hydroxy, un groupe amino, un groupe amino ayant 1 5 ou 2 groupes alkyles en C16 à chaine droite ou à chaine ramifiée, un groupe alcoxy en C1_6 à chaine droite ou à chaine ramifiée, un groupe alcanoyloxy en C1_6 à chaîne droite ou à chaine ramifiée et un atome d'halogène, tels qu'hydroxyméthyle, 2-hydroxyéthyle, 1-hydroxyéthyle, 10 3-hydroxypropyle, 4-hydroxybutyle, 5-hydroxypentyle, 6-hydroxyhexyle, fluorométhyle, 3-chloropropyle, bromométhyle, 2fluoroéthyle, 4-chlorobutyle, 3-fluoropentyle, difluorométhyle, 2,3dichlorohexyle, 2,2,2-trifluoroéthyle, trifluorométhyle, chlorométhyle, dibromo15 méthyle, iodométhyle, dichlorométhyle, méthoxyméthyle, éthoxyméthyle, 2-propoxyéthyle, 3-butoxypropyle, 4-pentyloxybutyle, 5hexyloxypentyle, 6-méthoxyhexyle, propoxyméthyle, 1-éthoxyéthyle, 2hexyLoxyéthyle, aminométhyle, 2-aminoéthyle, 1-aminoéthyle, 3aminopropyle, 4-aminobutyle, 5-aminopentyle, 6-aminohexyle, 3diméthylaminopropyle, 2-éthylaminoéthyle, 4-propylaminobutyle, -nbutylaminopentyle, 6-pentylaminohexyle, méthylaminométhyle, diéthylaminométhyle, 2-dipropylaminoéthyle, 1-di-n-butylaminoéthyle, 3dipentylaminopropyle, 4-di-hexylaminobutyle, N-méthyl-N-éthylaminométhyle, N-méthyl-N-propylaminométhyle, formyloxyméthyle, acétyloxyméthyle, 2propionyloxyéthyle, 3-butyryloxypropyle, 4-pentanoyloxybutyle, 5hexanoyloxypentyle, 6-acétyloxyhexyle, propionyloxyméthyle, 1acétyloxyéthyle, 2-hexanoyloxyéthyle, (1-pyrrolidinyl) méthyle, 1-(1pipérazinyl)éthyle, 2-(1-pipéridyl)éthyle, 3-morpholinopropyle, 4thiomorpholinobutyle, 5-(1-pyrrolidinyl) pentyle, 6-(1-pipérazinyl)hexyle, méthylthiométhyle, éthylthiométhyle, 2-propylthioéthyle, 1isopropylthio35 éthyle, 3-butylthiopropyle, 4-tert-butylthiobutyle, pentyLthiopentyle, 6-hexyLthiohexyLe, et similaires. Le terme "2-oxo-1,3dioxolèneméthylamino qui peut être substitué par un phényle ou un aLkyle inférieur" comprend les groupes 2-oxo-1,3-dioxolèneméthylamino qui peuvent être substitués par un groupe phényle ou un groupe aLkyle en C1_6 à chaîne droite ou à chaîne ramifiée, tels que (5-méthyl-2-oxo-1,3dioxolène-4-yl)méthylamino, (5-tert-butyl-2-oxo-1,3-dioxolène-4-yl) méthylamino, (5-phényl-2-oxo-1,3-dioxoLène-4-yl)méthylamino, (2-oxo10 1,3-dioxolène-4yl)méthylamino, (5-pentyl-2-oxo-1,3dioxolène-4-yl)méthylamino, (5-hexyl-2oxo-1,3-dioxolène4-yl)méthylamino, (5-éthyl-2-oxo-1,3-dioxolène-4-yl) méthylamino, (5-propyl-2-oxo-1,3-dioxolène-4-yl)méthylamino, et similaires. Le terme "cycloalkylamino" comprend les groupes cycloalkylamino en C3_8, tels que cyclopropylamino, cyclobutylamino, cyclopentylamino, cyclohexylamino, cycloheptylamino, cyclooctylamino, et similaires. Le terme "alkylthio inférieur" comprend les groupes 20 alkylthio en C1_6 à chaTne droite ou à chaîne ramifiée, tels que méthylthio, éthylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, tert-butylthio, pentylthio, hexylthio et similaires. Les composés de la présente invention répondant à la 25 formule générale peuvent être préparés selon divers procédés et de préférence on les prépare par exemple selon le procédé illustré par le schéma réactionnel suivant. Ha logénation >o x Cox3 R2'ô 2 R3 R2" [2] [3] R4CH2COOR5 [4] uCH \-ICOORH5 X2 R2 [5] 1) Elimination de R4 2) R6 OR7 R6 -CHX -C OR8 [6] R2 [7] R1 -NH2 [8] X C COOR5 R3 [9] Cyclisation COOR5 Hydrolyse X COOH R2' R 1 R2' [10] [la] 1 2 3 o R, R, R et X sont comme définis ci-dessus, R2' est un atome d'halogène ou un groupe R2 (R2 est comme défini ci-dessus), R4 est un groupe de formule -COR (o R9 est un alkyle inférieur) ou un groupe de formule: COOR10 (o R10 est un alkyle inférieur), 6 R5 est un alkyLe inférieur, R est un groupe de formuleR1 N R12 R il 12R (o R11 et R12 sont chacun un alkyle inférieur) ou un alcoxy inférieur, X2 et X3 sont chacun un atome d'halogène, R7 et R8 sont chacun un alkyle inférieur. L'halogénation du composé est effectuée par réaction avec un agent d'halogénation en présence ou non d'un solvant. Le solvant comprend les hydrocarbures aromatiques (par exemple le benzène, le toluène, le xylène, etc.), les hydrocarbures halogénés (par exemple le dichlorométhane, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, etc.), les éthers (par exemple le dioxanne, le 20 tétrahydrofuranne, l'éther diéthylique, etc.), le diméthylformamide (DMF), le diméthylsulfoxyde (DMSO), et similaires. L'agent d'halogénation peut être un agent d'halogénation classique quelconque qui peut transformer un hydroxy d'un groupe carboxy en un atome d'halogène et 25 comprend par exemple le chlorure de thionyle, l'oxychlorure de phosphore, l'oxybromure de phosphore, le pentachlorure de phosphore, le pentabromure de phosphore, et similaires. Les quantités du composé et de l'agent d'halogénation ne sont pas précisées, mais, dans le cas o 30 on n'utilise pas de solvant, on emploie généralement l'agent d'halogénation en un grand excès et, dans Le cas o on utilise un solvant, on emploie généralement l'agent d'halogénation à raison d'au moins 1 mole et de préférence de 2 à 4 moles par mole du composé . La température de 35 réaction et la durée de réaction ne sont pas non plus précisées, mais on effectue généralement la réaction à une température comprise entre la température ordinaire et 1000C pendant 30 minutes à 6 heures. On effectue la réaction du composé et du composé dans un solvant approprié en présence d'un composé basique. Le solvant peut être l'un quelconque des solvants classiques n'ayant pas d'effet indésirable sur la réaction et qui comprennent par exemple l'eau, les éthers (par exemple l'éther diéthylique, le dioxanne, le tétrahydro10 furanne, le monoglyme, le diglyme, etc.), les alcools (par exemple le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, etc., les hydrocarbures aromatiques (par exemple le benzène, le toluene, le xylène, etc.), les hydrocarbures aliphatiques (par exemple le n-hexane, l'heptane, le cyclohexane, la 15 ligroine, etc.) , les amines (par exemple la pyridine, la N,N-diméthylaniline, etc.), les hydrocarbures halogénés (par exemple le chloroforme, le dichlorométhane, le tétrachlorure de carbone, etc.), les solvants polaires aprotiques (par exemple le DMF, le DMSO, l'hexaméthylphosphora20 mide (HMPA), etc.), et un mélange de ces solvants. Le composé basique comprend les bases minérales (par exemple le sodium métallique, le potassium métallique, le magnésium métallique, l'hydrure de sodium, l'amidure de sodium, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le 25 carbonate de sodium, le carbonate de potassium, l'hydrogénocarbonate de sodium, etc.), les alcoolates métalliques (par exemple le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, etc.), et les bases organiques (par exemple la pyridine, la pipéridine, la quinoléine, la triéthylamine, la N,N- diméthylaniline, etc.). La réaction est généralement effectuée à une température de 0 à C, de préférence entre la température ordinaire et 1000C pendant 0,5 à 15 heures. Le composé est généralement utilisé en une quantité d'au moins 1 mole, de préférence de 1 à 2 moles, par mole du composé . Le composé basique est généralement utilisé à raison d'au moins une mole, de préférence de I à 2 moles par mole du composé . Le composé dans lequel R4 est le groupe: -COR est soumis à la réaction d'élimination du groupe: -COR dans un solvant approprié en présence d'un composé basique. Le solvant comprend les éthers (par exemple l'éther diéthylique, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le monoglyme, le diglyme, etc.), les hydrocarbures aromati10 ques (par exemple le benzène, le toluène, le xylène, etc.), les hydrocarbures aliphatiques (par exemple le n-hexane, l'heptane, le cyclohexane, etc.), les solvants polaires aprotiques (par exemple DMF, DMSO, HMPA, etc.), et similaires. Le composé basique comprend l'ammoniac 15 gazeux, l'ammoniac aqueux, les amines primaires ou secondaires (par exemple l'éthylamine, la diéthylamine, la pipéridine, etc., et similaires. La réaction est généralement effectuée à une température de 0 à 150 C, de préférence entre la température ordinaire et 100 C, 20 pendant 1 à 20 heures. Le composé dans lequel R est un groupe: -C00R10 est soumis à la réaction d'élimination du groupe: -COOR10 dans une solution aqueuse en présence d'un catalyseur acide. Le catalyseur acide comprend les 25 acides minéraux (par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, etc.) et les acides organiques (par exemple l'acide p-toluènesulfonique, etc.). La réaction est généralement effectuée à une température de 0o à C, de préférence entre la température ordinaire et 30 100 C pendant 1 à 20 heures. La réaction du composé dont le groupe R4 a été éliminé et du composé est effectuée dans un solvant approprié. Le solvant peut être un solvant quelconque utilisé dans la réaction ci-dessus d'élimination du groupe R4 La raction est gnralement effectue une R. La réaction est généralement effectuée à une température de 0 à 2000C, de préférence de 0 - 150 0C, pendant 0,5 à 10 heures. Le composé est généralement utilisé en une quantité comprise entre l'équimolarité et un grand excès, de préférence de 1 à 2 moles par mole du composé . Dans le cas o on utilise un composé dans lequel R6 est un groupe alcoxy inférieur, la réaction peut également être effectuée par emploi d'anhydrides d'acide (par exemple l'anhydride acétique) comme soLvant ainsi que dans les solvants précités, à une température de 10 0 à 2000C, de préférence de 0 à 1700C. La réaction du composé et du composé est effectuée dans un solvant approprié. Le solvant peut être un solvant classique quelconque n'ayant pas d'effet indésirabLe sur La réaction et comprend par exemple les alcools (par exemple le méthanol, l'éthanol, le propanol, etc.), les éthers (par exemple l'éther diéthylique, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le monoglyme, le diglyme, etc.), les hydrocarbures aromatiques (par exemple le benzène, le toluène, le xylène, etc.), les hydrocarbures 20 aliphatiques (par exemple le n-hexane, l'heptane, le cyclohexane, la ligroïne, etc.), Les hydrocarbures halogénés (par exemple le chloroforme, le chlorure de méthylène, le tétrachlorure de carbone, etc.), Les solvants aprotiques polaires (par exemple le DMF, DMSO, 25 HMPA, etc.), et similaires. La réaction est généralement effectuée à une température de 0o à 1500C, de préférence entre la température ordinaire et 1000C, pendant 0,5 à 15 heures. Le composé est généralement utilisé en une quantité d'au moins 1 mole et de préférence de 1 à 2 moles 30 par mole du composé . Dans la réaction, un composé basique peut facultativement être ajouté et ce composé basique peut être l'un quelconque des composés basiques utiLisés dans la réaction ci-dessus du composé et du composé . La cyclisation du composé est effectuée dans un solvant approprié en présence d'un compsoé basique. Le solvant peut être l'un quelconque des solvants classiques n'ayant pas d'effet indérisable sur la réaction et il comprend par exemple les éthers (par exemple l'éther diéthylique, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le monoglyme, le diglyme, etc.), les hydrocarbures aliphatiques (par exemple le n-hexane, l'heptane, la ligroine, etc.), les hydrocarbures halogénés (par exemple le chloroforme, le chlorure de méthylène, le tétrachlorure de 10 carbone, etc.), les solvnats polaires aprotiques (par exemple DMF, DMSO, HMPA, etc.), et similaires. Le compsoé basique comprend les bases minérales (par exemple le sodium métallique, le potassium métallique, l'hydrure de sodium, l'amidure de sodium, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, etc. ), les alcoolates métalliques (par exemple le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, etc.) et les bases organiques (par exemple le 1,8diazabicyclo undécène-7 (DBU), l'hydroxyde de Nbenzyltriméthylammonium, l'hydroxyde de tétrabutylammo20 nium, etc.). La réaction est généralement effectuée à une température de 0 à 1500C, depréférence entre la température ordinaire et 1200C, pendant 0,5 à 5 heures. Le composé basique est généralement utilisé en une quantité d'au mqins 1 mole, de préférnece de 1 à-2 moles par mQle 25 du compsoé . L'hydrolyse du composé peut Stre effectuée dans des conditions d'hydrolyse classiques, par exempLe en présence d'un composé basique (par exemple l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de baryum, 30 le carbonate de potassium, etc.), un acide minéral (par exemple l'acide sulfurique, L'acide chlorhydrique, L'acide nitrique, etc.) ou un acide organique (par exempLe L'acide acétique, Les acides sulfoniques aromatiques, etc.), dans un solvant tel que l'eau, les alcools (par exemple le 35 méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, etc.), les cétones (par exemple l'acétone, La méthyléthylcétone, etc.), les éthers (par exemple le dioxanne, l'éthylèneglycol, etc.), l'acide acétique ou un de leurs mélanges. La réaction est généralement effectuée à une température comprise entre La température ordinaire et 200 C, de préférence entre la température ordinaire et 150 C, pendant 0,1 à 30 heures. La réaction produit le composé . X3 I9 COOR13 R2 H [11] X COOR X COOR e 3 o R R [1b] [l1b' o R, R3 et X sont comme défini ci-dessus, X est un atome d'halogène et R13 est un atome d'hydrogène ou un groupe de formule: OC0R14 OCOR 1 5 (dans laquelle R14 et R15 sont chacun un alkyle). La réaction du composé et du composé est effectuée dans un solvant inerte, les deux composés étant utilisés dans un rapport compris dans une gamme étendue, et le composé est généralement utilisé à raison d'au moins 1 mole, de préférence de 1 à 5 moles, par mpLe du 30 composé . Le solvant comprend par exemple l'eau, les alcools (par exemple Le méthanoL, l'éthanol, l'isopropenol, le butanol, l'alcool amylique, l'alcool isoemylique, etc.), les hydrocarbures aromatiques (par exemple le benzène, le toluène, le xylène, etc.), les éthers (par exemple le le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le diglyme, 3L etc.), le diméthylacétamide, le DMF, le DMSO, L'HMPA et la N-méthylpyrrolidone, et un de leurs mélanges. Parmi ces solvants, on préfère Le DMF, Le DMSO, l'HMPA et la N-méthylpyrroLidone. La réaction peut également être effectuée en présence d'un agent éliminant les acides, tel que les carbonates minéraux (par exemple Le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, L'hydrogénocarbonate de sodium, l'hydrogénocarbonate de potassium, etc.) ou les bases organiques, par exemple la pyridine, la quinoLéine, 10 La triéthyLamine, etc.). On peut également ajouter au mélange réactionnel un halogénure de métal alcalin (par exemple le fluorure de potassium, etc.). La réaction est généralement effectuée sous une pression de 1 à 20 bars, de préférence de 1 à 10 bars, à une température comprise 15 entre la température ordinaire et 250 C, de préférence entre la température ordinaire et 2000C, pendant 0,5 à 30 heures. Le composé dans lequel R13 est un groupe: /OCOR14 - \ -\ocoR15 peut être transformé en le composé correspondant dans lequeL R13 est un atome d'hydrogène, par traitement du premier composé avec un acide ou une base pour décomposer le chélate. L'acide comprend les acides minéraux 25 (par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, etc.) et les acides organiques (par exemple l'acide acétique, l'acide p-toluènesulfonique, etc.) et La base comprend les bases minérales (par exemple L'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydrogénocarbonate de 30 sodium, l'hydrogénocarbonate de potassium, le carbonate de potassium, etc.) et les bases organiques (par exemple La triéthylamine, etc.). La réaction est de préférence effectuée à une température de 0 C à 150 C, de préférence de oOC à 1000C. L'acide ou La base peut être utilisé en 35 une quantité d'au moins 1 mole, de préférence de 1 à 10 moles, par mole du composé de départ. 0 0 _5 X l]COOH R16X5 [12] X COOH W NW N N W N (CH2)n R R (CH2)n R 1 [lc] [ld] o R1, R3 et X sont comme défini cidessus, soit Z soit W est -CH2- et l'autre est -NH, n est un entier de 1 à 3, R16 est un alkyle inférieur; un cycloalkyle; un 15 phénylalkyle inférieur dont le cycle phényle peut être substitué par un alcoxy inférieur, un nitro ou un amino; un phényle qui peut être substitué par un atome d'halogène, un alkyle inférieur ou un alkyle inférieur substitué par 1 à 3 atomes d'halogène; un pyridyle; un alkyle inférieur ayant 1 à 3 substituants choisis dans le groupe constitué par un hydroxy, un amino, un alcoxy inférieur et un atome d'halogène, ledit amino étant éventuellement substitué par un alkyle inférieur, un alcanoyle inférieur, un cycloalkyle ou un alcoxycarbonyle inférieur; un alcanoyle inférieur qui peut être substitué par 1 à 7 atomes d'halogène; un alcénylcarbonyle inférieur ayant 1 à 3 substituants choisis dans le groupe constitué par un atome d'halogène et un carboxy; un alcoxycarbonyle inférieur; un aminocarbonyle qui peut être substitué par 30 un alkyle inférieur; un phénylalcoxycarbonyle inférieur; un aminoalcanoyle inférieur qui peut être substitué par un phénylalcoxycarbonyle inférieur; un alcoxycarbonyl (inférieur) alkyle inférieur; un carboxyalkyle inférieur; un anilinocarbonylaLkyle inférieur; un alkyl35 sulfonyle inférieur qui peut être substitué par 1 à 3 atomes d'halogène; un sulfoalkyle inférieur; un alcényle inférieur ou un alcynyle inférieur, X5 est un atome d'halogène et soit Z' soit W' est -CH2- et l'autre est -NR16 La réaction du composé et du composé est effectuée dans un solvant approprié en présence d'un agent éliminant les halogénures d'hydrogène. Le solvant comprend l'eau, les alcools (par exemple le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, etc.), les cétones (par exemple l'acétone, 10 la méthyléthylcétone, etc.), les éthers (par exemple l'éther diéthylique, le dioxanne, etc.), les hydrocarbures aromatiques (par exemple le benzène, le toluène, le xylène, etc.), et similaires. L'agent éliminant les halogénures d'hydrogène comprend les bases minérales (par exemple l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, etc.), les métaux alcalins (par exemple le sodium, le potassium, etc.) et les bases organiques (par exemple la pyridine, la pipéridine, etc.). On peut, au besoin, employer des poudres de cuivre, des halogénures de cuivre (par exemple l'iodure de cuivre, etc. ) ou des halogénures de métal alcalin (par exemple l'iodure de sodium, l'iodure de potassium, etc.). Le composé est généralement utilisé en une quantité équimolaire à un grand excès, de préfé25 rence de 1 à 3 moles par mole du composé . La réction est généralement effectuée à une température comprise entre la température ordinaire et 1500C, de préférence entre 500C et 120 C pendant 1 à 12 heures. [lo] X X COOH R17COR18 [13] w N N (CH2)n R [ 1c] W'NX COOH Wft NN (CH2)n R [le] 1 3, o R, R Z, W, n et X sont comme défini ci-dessus, R17 et R18 sont chacun un atome d'hydrogène ou un alkyle inférieur et soit Z" soit W" est -CH2et l'autre est R17 NC -N-CH.,,1 8 La réaction du composé et du compsoé est effectuée en présence ou non d'un solvant et en présence d'un agent réducteur. Le solvant comprend par exemple 25 l'eau, les alcools (par exemple le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, etc.), les acides alcanolques inférieurs (par exemple l'acide formique, l'acide acétique, etc.), les éthers (par exemple le dioxanne, l'éther diéthylique, le diglyme, le tétrahydrofuranne, etc.), les hydrocarbures 30 aromatiques (par exemple le benzène, le xylène, le toluène, etc.), et similaires. L'agent réducteur comprend l'acide formique, les sels de métaux alcalins ou alcaLinoterreux de l'acide formique (par exemple le formiate de sodium etc.), les agents réducteurs d'hydrogénation (par 35 exemple le borohydrure de sodium, le cyanoborohydrure de sodium, L'hydrure de lithium et d'aluminium, etc.), Les catalyseurs de réduction catalytique (par exempte Le noir de palladium, le charbon palladié, L'oxyde de platine, le noir de platine, le nickel de Raney, etc.), et similiares. Dans le cas o on utilise l'acide formique comme agent réducteur, la réaction est généralement effectuée à une température comprise entre la température ordinaire et C, de préférence entre 500C et 1500C pendant 1 à 10 heures. L'acide formique est de préférence utilisé en un 10 grand excès par rapport au composé . De plus, dans Le cas o on utilise un agent réducteur pour l'hydrogénation, la réaction est généralement effectuée à une température de -30o à 1000C, de préférence de 0 à 700C, pendant 30 minutes à 12 heures. L'agent réducteur pour l'hydrogénation est généralement utilisé en une quantité de 1 à 20 moles, de préférence de 1 à 6 moles, par mole du composé . Dans le cas o on utilise l'hydrure de lithium et d'aluminium comme agent réducteur, un solvant préférable comprend les éthers (par exemple l'éther 20 diéthylique, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le diglyme, etc.), les hydrocarbures aromatiques (par exemple le benzène, le toluène, le xylène, etc.), et similaires. Dans le cas o on utilise un ca:alyseur pour la réduction catalytique, la réaction est généralement effectuée sous 25 une atmosphère d'hydrogène de 1 à 20 bars, de préférence de 1 à 10 bars, à une teméprature de -30 à 1000C, de préférence de 0 à 600C, pendant 1 à 12 heures. Le catalyseur est généralement utilisé en une proportion de 0,1 à 40 % en poids, de préférence de 0,1 à 20 X en poids, 30 par rapport au composé . Le composé est généralement utilisé en une quantité d'au moins I mole, de préférence de 1 mole à un grand excès par mole du composé . Dans le schéma réactionnel-I, les composés de départ 35 de formule sont de nouveaux composés ou des composés 3 9 connus que l'on peut préparer par exemple selon le procédé illustré par la schéma réactionnelV suivant. Agent d'halogénation X _1 R2 L_ R2 E14] [14a] R19 CH2SR20 [ 15] 1 5> 15 x Jj; R2 ' 1_ NH2 CHS R20 R1 9 M CN [17] > [16] X CN R2 ' " NH2 CHS RP20 R1 9 [18] X'_1 [1 9] 0OOH x2 t CH2 R1 9 [20] [2a] o X, R2 et X2 sont comme défini ci-dessus, X5 et X6 sont chacun un atome d'halogène, R19 est un atome d'hydrogène ou un alkyle inférieur et R20 est un alkyle 35 inférieur, et R19 et R20 peuvent être réunis pour former un cycle à 5 à 7 chaînons, et M est un métal alcalin (par exemple le sodium, Le potassium, etc.) ou un métal (par exemple l'argent, le calcium, le cuivre, etc.). Dans le cas o R19 et R20 du composé sont R19 réunis pour former un cycle à 5 à 7 chaînons, R19 du composé est -R19-R20-H Le composé peut être préparé par réaction d'un dérivé d'aniline de départ de formule avec un agent d'halogénation puis réaction du composé obtenu de formule 10 avec un composé thio de formule . La réaction d'un dérivé d'aniLine et d'un agent d'halogénation est généralement effectuée dans un solvant approprié. Le solvant peut être un solvant classique quelconque n'ayant pas d'effet indésirable sur la réaction 15 et comprend par exemple les hydrocarbures halogénés (comme le chloroforme, le dichlorométhane, etc.), les éthers (comme le dioxanne, l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne, etc.), les hydrocarbures aromatiques (comme le benzène, le toluène, le xylène, etc.), les alcools inférieurs, comme le méthanol, l'éthanol, l'isopropanot, etc.) et les solvants polaires (comme le DMSO, l'HMPA, l'acétonitrile, etc.). L'agent d'halogénation peut être un agent d'halogénation classique quelconque et comprend par exemple le N-bromosuccinimide, le N-chlorosuccinimide, 25 l'hypobromite de sodium, l'hypochlorite de sodium, le chlorure de chaux, le chlorure de thionyle, l'hypochlorite de tert-butyle, et similaires. L'agent d'halogénation est généralement utilisé en une quantité d'au moins une mole, de préférence de 1 à 6 moles, par mole de la matière de 30 départ. La réaction est généralement effectuée à une température de - 78 C à la température ordinaire, de préférence de -60 à 150C, et généralement elle s'achève en quelques minutes. La réaction forme l'intermédiaire de formule . Bien que le composé puisse être séparé du mélange réactionnel pour que ce dernier soit utilisé dans une réaction ultérieure, le mélange réactionneL est généralement mis à réagir avec un composé thio de formule sans séparation d'avec le mélange réactionnel. La réaction du composé et du composé est effectuée dans le même solvant que celui précité en présence d'un composé basique. Le composé basique comprend les bases minérales (comme le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, l'hydroxyde de sodium, l'hydrogéno10 carbonate de sodium, l'amidure de sodium, l'hydrure de sodium, etc.), et les bases organiques telles que les amines tertiaires (comme la triéthylamine, la tripropylamine, la pyridine, la quinoléine, etc.). Le composé est généralement utilisé en une quantité d'au moins 1 mole, de préférence de 1 à 1,5 mole, par mole du composé . La réaction est généralement effectuée à une température comprise entre la température ordinaire et 150 C, de préférence entre la température ordinaire et C pendant 1 à 5 heures. La réaction du composé et 20 du composé est effectuée dans un solvant approprié en présence ou non d'un composé basique. Le solvant comprend l'eau, les alcools (comme le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, etc.), les hydrocarbures aromatiques (comme le benzène, le toluène, le xylène, etc.), les éthers 25 (comme le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le diglyme, etc.), les solvants polaires (comme le DMF, le DMSO, l'HMPA, la N-méthylpyrrolidone, etc.) ou un de leurs mélanges. Le composé basique comprend les carbonates minéraux (comme le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, l'hydrogénocarbonate de sodium, l'hydrogénocarbonate de potassium, etc.), Les bases organiques (comme la pyridine, la quinoléine, la triéthylamine, etc.), les catalyseurs de transition de phase (par exemple de chlorure de phényltriéthylammonium, le chlorure de tétra35 méthylammonium, etc.), et similaires. Le composé est généralement utilisé en une quantité d'au moins 1 mole, de préférence de 1 à 2 moles, par mole du composé . La réaction est généralement effectuée à une température comprise entre la température ordinaire et 5 2000C, de préférence entre la température ordinaire et 180 C, pendant 0,5 à 10 heures. La désulfuration du composé pour préparer le composé est généralmeent effectuée dans un solvant en présence d'un catalyseur approprié. Le catalyseur comprend 10 par exemple l'amalgame d'aluminium, le lithium-alkylamine inférieure, le nickel de Raney, le cobalt de Raney, le phosphite de triéthyle, la triphénylphosphine, et similaires et c'est de préférence le nickel de Raney. Le solvant comprend les alcools (comme le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, etc.), les éthers (comme l'éther diéthylique, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, etc.), et similaires. La réaction est généralement effectuée à une tmepérature de 0 C à 2000C, de préférence entre la température ordinaire et 1000C, pendant 10 minutes à 5 20 heures. Le catalyseur est généralement utilisé en une quantité de 1 à 10 fois le poids cu composé . La réaction de conversion du composé en le composé est effectuée par réaction du composé avec un sel métallique de l'acide nitreux (comme le nitrite de sodium, le nitrite de potassium, etc.) dans un solvant approprié en présence d'un acide, puis réaction du produit obtenu avec un halogénure métallique (comme l'iodure de potassium, le chlorure de cuivre (1), le bromure de cuivre (I), etc.) sans qu'il soit séparé d'avec 30 le mélange réactionnel. L'acide comprend les acides minéraux, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique et l'acide bromhydrique. Le solvant comprend l'eau, les acides alcanoques (comme l'acide acétique, etc.), les éthers (comme le dioxanne, le tétrahydro35 furanne, etc.), les hydrocarbures aromatiques (comme le benzène, le toluène, Le xylène, etc.); les alcools (comme le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, etc.), les hydrocarbures halogénés (comme Le chloroforme, le dichlorométhane, le dichloroéthane, etc.), les solvants polaires aprotiques (comme le DMF, le DMSO, l'HMPA, etc.) et un de leurs mélanges. Le sel métallique de l'acide nitreux et l'halogénure métallique sont chacun généralement utilisés à raison d'au moins 1 mole, de préférence de 1 à 1,5 mole, par mole du composé . La 10 réaction est généralement effectuée à une température de 0 à 150 C, de préférence de 00 à 100 C pendant 10 minutes *à 5 heures. L'hydrolyse du compsoé peut être effectuée en présence d'un catalyseur d'hydrolyse approprié, par 15 exemple un acide minéral (comme l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide phosphorique, etc.) ou d'un composé basique (comme l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, l'hydrogénocarbonate de sodium, etc.) en présence ou non d'un solvant. Le solvant comprend par exemple l'eau et un mélange d'eau et d'un alcool inférieur (comme le méthanol, l'éthanol, etc.). La réaction est généralement effectuée à une température de 50 à 200 C, de préférence 25 de 70 à 1800C, pendant I à 10 heures. Dans le schéma réactionnel-II, les composés de formule dans laquelle R13 est un groupe: -B OCOR14 OCOR15 peuvent être préparés par exemple selon le procédé illustré par le schéma réactionnel-VI suivant. X 0 OOR51 /OCOR1 4 X / COOR5, B-OCOR15 [211] ",OCOR21 R3 R [if] X X4 N R3 R [1g] o R1 R3 X, X4, R14 et R15 sont comme défini ci-dessus, R5 est un alkyle inférieur ou un atome d'hydrogène, R13 est un groupe / OCOR14 -BoCOR15 et R21 est un alkyle inférieur. La réaction du composé et du composé est effectuée dans un solvant approprié. Le solvant comprend par exemple les solvants employés dans la réaction du 25 composé dont le groupe R4 a été éliminé et du composé dans le schéma réactionnel-I ci-dessus. La réaction est généralement effectuée à une température comprise entre la température ordinaire et 2000C, de préférence entre la température ordinaire et 1500C, pendant 10 30 minutes à 5 heures. Le composé est généralement utilisé en une quantité d'au moins 1 mole, de préférence de 1 à 10 moles, par mole du composé . Les composés employés dans le schéma réactionnel-I sont de nouveaux composés ou des composés connus que 35 l'on peut preparer par exemple selon le procédé illustré par le schéma réactionnel-VII suivant. (X7)m (X7)m 2 M'N3 [23]) 522] CO2H [CON3 [22] [24] MN3 [23a] R22 'OH (X7)m)X [25], ,, R le (7,NHR222 [26] [27] o X7' est un atome d'halogène, R22 est un phénylalcoxycarbonyle inférieur, R22 est un phénylalkyle inférieur, m est un entier de 1 à 3, M' est un métal alcalin, tel que le sodium, le potassium et similaires et M", est un atome d'hydrogène ou M'. La réaction du composé et du composé peut être effectuée dans des conditions réactionnelles généra20 lement employées dans la réaction de formation d'une liaison amide. Les procédés de formation d'une liaison amide comprennent par exemple (a) un procédé à l'anhydride d'acide mixte: un procédé comprenant la réaction de l'acide carboxylique avec un halogénocarboxylate d'alkyle pour obtenir un anhydride d'acide mixte puis la réaction de l'anhydride obtenu avec l'azide ; (b) un procédé à l'ester actif: un procédé comprenant la conversion de l'acide carboxylique en un ester actif tel que l'ester p-nitrophénylique, l'ester N-hydroxysucci30 nimidique ou l'ester 1-hydroxybenzotriazolique, puis la réaction de l'ester obtenu avec l'azide ; (c) un procédé au carbodiimide: un procédé comprenant la condensation de l'acide carboxylique et de l'azide en présence d'un agent d'activation tel que le 35 dicyclohexylcarbodiimide, le carbonyLdiimidazole, ou similaires; et (d) les autres procédés: un procédé comprenant la conversion de l'acide carboxylique en L'anhydride carboxylique, utilisant un agent de déshydratation tel que l'anhydride acétique, puis La réaction de l'anhydride obtenu avec l'azide ; un procédé comprenant la réaction d'un ester de l'acide carboxylique et d'un alcool inférieur avec l'azide sous une pression élevée à une température élevée; ou un procédé comprenant la réaction d'un halogénure 10 d'acide de l'acide carboxylique (c'est-à-dire un halogénure d'acyle) avec l'azide . L'anhydride d'acide mixte est obtenu selon une réaction classique de Schotten-Baumann, et on laisse l'anhydride obtenu réagir avec l'azide , généralement 15 sans le séparer du mélange réactionnel, pour préparer le composé . La réaction de Schotten-Baumann est effectuée en présence d'un composé basique généralement employé dans ladite réaction. Le compsoé basique comprend par exemple les bases organiques (comme la triéthylamine, 20 la triméthylamine, la pyridine, la diméthylanitine, La N-méthylmorpholine, le 1,5-diazabicyclo nonène-5 (DBN), le 1,8diazabicyclo undécène-7 (DBU), le 1,4-diazabicyclo octane (DABCO>, etc.) et les bases minérales (par exemple le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, l'hydrogénocarbonate de potassium, l'hydrogénocarbonate de sodium, etc. La réaction est généralement effectuée à une température de -200C à 1000C, de préférence de 0o à 500C, pendant 5 minutes à 10 heures, de préférence 5 minutes à 2 heures. La réaction de l'anhydride d'acide mixte obtenu et de l'azide est généralement effectuée à une température de -20 à 1500C, de préférence de 0 à 500C, pendant 5 minutes à 10 heures, de préférence 5 minutes à 5 heures. Le procédé à l'anhydride d'acide mixte est généralement réalisé dans un 35 solvant habituellement employé dans ledit procédé. Le solvant comprend L'eau, les hydrocarbures halogénés (par exemple Le dichLorométhane, Le chloroforme, Le dichloroéthane, etc.), les hydrocarbures aromatiques (comme le benzène, Le toluène, le xylène, etc.), les éthers (comme 5 l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne, le diméthoxyéthane, etc.), les esters (comme l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyLe, etc.), les cétones (comme l'acétone, etc.), les solvants polaires aprotiques (comme le DMF, Le DMSO, L'HMPA, etc.) et un de Leurs mélanges. L'halogéno10 carboxylate d'alkyle utilisé dans le procédé à l'anhydride d'acide mixte comprend par exemple le chloroformiate de méthyle, le bromoformiate de méthyle, le chloroformiate d'éthyle, le bromoformiate d'éthyle, le chloroformiate d'isobutyle, et similaires. L'azide est généralement 15 utilisé en une quantité d'au moins 1 mole, de préférence de 1 à 1,5 mole, par mole de l'acide carboxylique . Dans le cas o on utilise le procédé comprenant la réaction d'un halogénure d'acyle avec l'azide , la réaction est effectuée en présence d'un composé basique 20 dans un solvant approprié. Le composé basique peut être l'un quelconque des composés basiques connus et comprend par exemple l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydrure de sodium, l'hydrure de potassium, le carbonate d'argent et les alcoolates métalliques, tels que 25 le méthylate de sodium et l'éthylate de sodium, en plus du composé basique employé dans la réaction de SchottenBaumann ci-dessus. Le solvant comprend par exemple les alcools (comme le méthanol, l'éthanol, le propanol, le butanol, le 3-méthoxy-1- butanol, l'éthylcellosolve, le méthylcellosolve, etc.), la pyridine, l'acétone, l'acétonitrile, les solvants employés dans le procédé à l'anhydride d'acide mixte ci-dessus et un de leurs méLanges. Bien que le rapport de l'azide et d'un halogénure d'acyle employé ne soit pas limité, l'halogénure d'acyLe 35 est généralement utilisé en une quantité d'au moins 1 mole, de préférence de 1 à 5 moles, par mole de L'azide . La réaction est généralmeent effectuée à une température de -30 à 180 C, de préférence de 0 à 150 C, pendant 5 minutes à 30 heures. Le composé ainsi préparé peut être utilisé dans une réaction ultérieure, sans être séparé du mélange réactionnel. La réaction du composé et du composé est généralement effectuée à une température de 0 à 150 C, de préférence entre la température ordinaire et 1000C pendant 10 1 à 15 heures, en présence ou non d'un solvant approprié. On utilise généralement le composé en une quantité d'au moins 1 mole, de préférence de 1 à 2 moles, par mole du composé . La réaction de conversion du composé en le composé peut être effectuée dans les mêmes conditions de réaction que celles utilisées dans la réaction d'élimination d'un groupe phénylalkyle inférieur ou d'un groupe phénylalcoxycarbonyle inférieur sur l'hétérocycle fixé au composé ci-dessus. La réaction de conversion directe du composé en le composé est généralement appelée réaction de Schmidt et effectuée dans un solvant approprié en présence d'un acide. L'acide comprend les acides minéraux (comme l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique, etc.), les composés du phosphore (par exemple l'oxychlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore, le trichlorure de phosphore, le pentoxyde de phosphore, etc.), le chtorure de thionyle, le chlorure de fer , le chlorure d'aluminium, le chlorure stannique, l'acide sulfoacétique, 30 l'acide phsophorique et similaires. Le solvant comprend les hydrocarbures aromatiques (comme le benzène, le toluène, le xylène, etc.), les hydrocarbures halogénés, (comme le chloroforme, le dichlorométhane, le tétrachlorure de carbone, etc.), et pimilaires. La réaction est généralement effectuée à une température de 0 à 1500C, de préférence de 0 à 1000C, pendant 0,5 à 10 heures. Le composé est généralement utilisé en une quantité d'au moins 1 mole et de préférence de 1 à 2 moles par mole du composé . 0 0 W N '- N 1 0 \(CH / [H28] (CH2)n R3 R1 [28] [lc] 1 X COOH Il-Z i Wil' N N \(CH2)n R3 t1 [1h] o R23 est un phényle, un alkyle inférieur ou un atome d'hydrogène, X8 est un atome d'halogène, soit Z"', soit W"' est -CH2- et l'autre est un groupe -N-CH2 m R23 O O Y e1 3 et R, R3, Z, W, X et n sont comme défini ci-dessus. La réaction du composé et du composé peut être effectuée dans les mêmes conditions de réaction que celles employées dans la réaction du composé et du 30 composé dans le schéma réactionnel-II ci-dessus. Dans les composés , les composés dans lesquels l'hétérocycle est substitué par (a) un phénylalkyle inférieur dont le cycle phényle peut être substitué par un alcoxy inférieur, un nitro pu un amino; (b) un alcanoyle 35 inférieur qui peut être substitué par 1 à 7 atomes êd'halogène, un alcénylcarbonyle inférieur ayant 1 à 3 substituants choisis dans le groupe constitué par un atome d'halogène et un carboxy; (c) un alcoxycarbonyle inférieur; (d) un aminocarbonyle qui peut être substitué par 5 un alkyle inférieur; (e) un phénylalcoxycarbonyle inférieur; Cf) un aminoalcanoyle inférieur qui peut être substitué par un phénylalcoxycarbonyle inférieur; (g) un phtalide; Ch) une 2(5H)-furannone qui peut être substituée par I ou 2 atomes d'haLogène; ou (i) un 2-oxo-1, 310 dioxotèneméthyle qui peut être substitué par un phényle ou un alkyle inférieur, peuvent être transformés en le composé dans lequel l'hétérocycle n'est pas substitué, par exemple selon les procédés suivants. Le composé dans lequel l'hétérocycle est 15 substitué par (a) ou (e) peut être transformé en le composé dans lequel l'hétérocycle n'est pas substitué, par traitement du premier composé dans un solvant approprié tel que l'eau, un alcool inférieur (comme Le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, etc.), un éther (comme 20 le dioxanne, le tétrahydrofuranne, etc.), l'acide acétique ou un de leurs mélanges, en présence d'un catalyseur pour une réduction catalytique, tel que Le charbon palladié, le noir de palladium ou similaires, sous une pression d'hydrogène de 1 à 10 bars, à une température de 0 à 1000C, pendant 0,5 à 10 heures (un acide minéral, tel que l'acide chlorhydrique peut être ajouté au mélange réactionnel) ou par chaufage du premier composé dans une solution aqueuse d'acide bromhydrique pour éliminer le phénylalkyle inférieur (tel que benzyle) ou le 30 phénylalcoxycarbonyle inférieur. Le composé , dans lequel l'hétérocycle est substitué par un ou plusieurs des substituants (b) à (i), peut être transformé en Le composé , dans lequel l'hétérocycle n'est pas substitué, par hydrolyse du premier composé dans les mêmes conditions de réaction que celLes employées dans l'hydrolyse du composé ci-dessus. Le composé , dans lequel l'hétérocycLe est substitué par un amino, peut être transformé en le composé , dans lequel l'hétérocycle est substitué par un groupe:R23 --CH2NHoyo en utilisant Les mêmes conditions de réaction que celles 10 employées dans la réaction du composé et du composé dans le schéma réactionnel-VIII ci-dessus, et le composé , dans lequel l'hétérocycle est substitué par un groupe R23 CH2NH0 0 T0 peut également être transformé en le composé dans lequel l'hétérocycle est substitué par un amino, par hydrolyse du premier composé dans les mêmes conditions de réaction que celles employées dans l'hydrolyse du compose 20 ci-dessus. X N02 X _ - - NH2R' L[8]J R2 NH R1 R2' [29] R250-CH-C (COOR24)2 [37] [30a] 1C0OR24 2 4 -COOR2 15 R2 [31] Cyclisation [3Ob] 4' R2 X, R [32] rt R' [li] I Hydrolyse X /COOH R2 '/ N / R '. [l R3R1 [1j] Cyclisation o R1, R2, X9 et X sont comme définis cidessus, 3' R3 est un groupe R19 R19 - HSR20O (o R19 et R20 sont comme défini ci-dessus) ou R3 35 (o R3 est comme défini ci-dessus) et R24, R 5, R26 27 28 R26, R27 et R28 sont chacun un aLkyLe inférieur, et X9 est un atome d'halogène. La réaction du composé et du composé peut être effectuée dans les mêmes conditions de réaction que 5 celles employées dans la réaction du composé et du composé dans le schéma réactionnel-II ci-dessus. La réaction du composé et du composé ou est effectuée en présence ou non d'un solvant, de préférence en l'absence de tout solvant. Le solvant 10 comprend par exemple les alcools (comme le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, etc.), les hydrocarbures aromatiques (comme le benzène, le toluène, etc.), les solvants polaires (comme l'acétonitrile, le DMF, le DMSO, L'HMPA, etc.). Le composé ou est généralement 15 employé en une quantité d'au moins 1 mole, de préférence de 1 à 1,5 mole, par mole du composé . La réaction est généralement effectuée à une température comprise entre la température ordinaire et 200 C, de préférence de 60 à 2000C, pendant 0,5 à 25 heures. La cyclisation du composé ou peut être effectuée selon divers procédés connus tels qu'un procédé de chauffage, un procédé utilisant un composé acide (comme l'oxychlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore, le trichlorure de phosphore, le chlorure de thionyle, l'acide sulfurique concentré, un acide polyphosphorique, etc.). Dans le cas o l'on utilise le procédé de chauffage, la réaction est généralement effectuée dans un solvant à point d'ébullition élevé, tel qu'un hydrocarbure à point d'ébullition élevé ou un éther à point d'ébulli30 tion élevé (par exemple la tétraline, l'éther diphénylique, l'éther diméthylique du diéthyLèneglycol, etc.), à une température de 100 à 250 C, de préférence de 150 à C. Dans le cas o l'on utilise le procédé employant un composé acide, le composé acide est généralement utilisé 35 en une quantité comprise entre l'équimolarité et un grand excès, de préférence 10 à 20 moles, par mole du composé ou , et La réaction est généralement effectuée en présence ou non d'un solvant approprié, à une température comprise entre la température ordinaire et 1500C, pendant 0,1 à 6 heures. Le solvant comprend les anhydrides d'acide (comme l'anhydride acétique, etc.) en plus des solvants employés dans La cyclisation du composé ci-dessus. L'hydrolyse du composé peut être effectuée dans les mêmes conditions de réaction que celles employées dans 10 l'hydrolyse du composé dans le schéma réactionnel-I ci-dessus. Le composé dans lequel R est un groupe R19 - CHSR20 peut être transformé en le composé corespondant dans lequel R3' est CH2R19, par traitement du premier composé dans les mêmes conditions de réaction que celles employées dans la réaction o l'on transforme le composé en le composé dans le schéma réactionnel-V 20 ci-dessus. 2' Le composé dans lequel R est un hétérocycle saturé ou insaturé à 5 à 9 chaînons ayant un alcoxycarbonyle inférieur sur l'atome d'azote secondaire, peut être transformé en le composé correspondant dans lequel R2 est un hétérocycle saturé ou insaturé à 5 à 9 chaînons n'ayant pas de sustituant sur l'atome d'azote secondaire, par traitement du premier composé dans les mêmes conditions de réaction que celles employées dans l'hydrolyse du composé dans le schéma réactionnel-I 30 ci-dessus. Le composé employé comme matière de départ dans le schéma réactionnel-IX ci-dessus peut être préparé par exemple selon les procédés illustrés par les schémas réactionnels-X à XII suivants. Dans la cyclisation dq composé ou , si la matière de départ est un composé dans lequel R3 est un alkyle inférieur ayant au moins un substituant choisi parmi un atome d'halogène, un hydroxy ou un alcoxy inférieur, et le solvant est un anhydride d'acide, l'alkyle inférieur peut être acylé pour fournir un composé dans lequel R3 est un alkyle inférieur ayant au moins un alcanoyloxy inférieur dans une telle réaction. Cependant, ce composé peut être facilement éLiminé du mélange réactionnel. X X5 T 'NH2 CHSR20 R19 x R2 ' N H2 CH2 R1 9 33] Nitration [16] x R2 ' -NH R29 CH2 R1 9 9R [34] Nitration X NO2 N R2 'NHR29 CH2 R1 9 I X NO2 R2 ' NH CH2 R19 [36] [35] X N02 NH2-Rl R2 " X N02 [8] I > R2' NH-R1 CH2 R19 [37a] [29a] ?r r, j1 R1 9 CH2SR20 [15] X N02 R2 R2 R. RI1 NHR1 CHSR20 [1 9 [29b] [39a], \ Halogënation X NO2 R2 v NHR1 NH2-R1 [8] X N02 R21 X9 [39] [38] oi R R2' 19 R20, 6 o R, R2 R19, R20, X et X6 sont comme défini ci-dessus, R29 est un alcanoyle inférieur et X est un atome d'halogène. La désulfuration du composé ou peut être 30 effectuée dans les mêmes conditions de réaction que celles employées dans la désuLfuration du composé ci-dessus. La réaction de conversion du composé en le composé est effectuée en présence d'un agent d'intro35 duction d'un groupe aLcanoyle inférieur, tel qu'un acide alcanoique inférieur , généralement en une quantité comprise entre l'équimolarité et un grand excès. 25 La réaction est généralement effectuée à une température de 0 à 1500C, de préférence de 0 à 100 C, pendant 5 minutes à 10 heures. Dans le cas o on utilise un acide aLcanoique inférieur comme agent d'introduction d'un groupe alcanoyle inférieur, on emploie de préférence un 30 agent de déshydratation. L'agent de déshydratation comprend les acides minéraux (comme l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique, etc.), les acides sulfoniques (comme l'acide ptoluènesulfonique, l'acide benzènesulfonique, l'acide éthanesulfonique, etc.) et similaires. La 35 réaction est de préférence effectuée à une température de à 120 C. La nitration du composé ou est effectuée par traitement dudit composé avec un agent de nitration tel que l'acide nitrique fumant, l'acide nitrique concentré, un acide mixte (par exemple acide nitrique plus acide sulfurique, acide sulfurique fumant, acide phosphorique ou anhydride acétique, etc.), un nitrate de métal alcalin plus acide sulfurique, un anhydride d'acide nitrique et un acide organique (par exemple nitrate d'acétyle, 10 nitrate de benzoyle, etc.), le peroxyde d'azote, l'acide nitrique plus nitrate de mercure, le nitrate de l'acétonecyanhydrine, un nitrate d'alkyle plus acide sulfurique ou un acide polyphosphorique, ou similaires, en présence ou non d'un solvant tel que l'acide acétique, l'anhydride 15 acétique, l'acide sulfurique ou similaires. L'agent de nitration est de préférence utilisé en une quantité de 1 à 1,5 mole par mole du composé ou . La réaction est généralement effectuée à une température de -10 à 700C pendant 1 à 24 heures. L'hydrolyse du composé est effectuée dans les mêmes conditions de réaction que celles employées dans l'hydrolyse du composé ci-dessus. La réaction du composé ou avec le composé peut être effectuée dans les mêmes conditions de réac25 tion que celles employées dans la réaction du composé et du composé dans le schéma réactionnel-II ci-dessus. L'halogénation du composé peut être effectuée dans les mêmes conditions de réaction que celles employées 30 dans l'halogénation du composé ci-dessus. La réaction du composé et du composé peut être effectuée dans les mêmes conditions de réaction que celles employées dans la réaction du composé et du composé . La conversion du composé en le composé peut être effectuée dans les mêmes conditions que la conversion du composé en le composé . La réaction de conversion du composé en le composé peut être effectuée par conversion du premier composé en un de ses sels de diazonium par emploi de nitrite de sodium et d'un acide (par exemple l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, le fluorure de bore, etc.) dans un solvant, tel qu'un acide alcano'que inférieur (comme l'acide acétique), l'eau, etc. puis réaction du sel de diazonium avec de la poudre de cuivre ou un halogénure de cuivre (comme le bromure cuivreux, le chlorure cuivreux, le chlorure cuivrique, etc.) en présence d'un hydracide halogéné (par exemple l'acide bromhydrique, l'acide chlorhydrique, etc.) 15 ou avec de l'iodure de potassium en présence ou non de poudre de cuivre, de préférence avec un halogénure de cuivre en présence d'un hydracide halogéné. Le nitrite de sodium est généralement utilisé en une quantité de 1 à 2 moles, de préférence de 1 à 1,5 mole, par mole du composé 20 et l'halogénure de cuivre est généralement utilisé en une quantité de 1 à 5 moles, de préférence de 1 à 4 moles, par mole du composé . La réaction est généralement effectuée à une température de -20 à 1000C, de préférence de -5 à 100 C, pendant 10 minutes à 5 heures. L'atome d'halogène de X9 dans le composé peut être transformé en un autre halogène. X X)X NO R2' NHR29 X N02 Hydrolyse R2 [40] i fL R t. R2'' R1 9 CH2SR20 [15] [41] Halogénation > X N02 I f NO H2 CHSR20 R1 9 [143] L 42] X NO2 x9 [37] o R2, R19, R20, X, x6 et X9 sont comme défini ci-dessus. L'hydrolyse du composé peut être effectuée dans les mêmes conditions de réaction que celles employées dans 30 l'hydrolyse du composé ci-dessus. L'halogénation du composé peut être effectuée dans les mêmes conditions de réaction que celles employées dans l'halogénation du composé dans le schéma réactionnel-V cidessus. La réaction du composé et du composé peut être effectuée dans les mêmes conditions de réaction que celles employées dans la réaction du composé et du composé . La désulfuration du composé peut être effectuée 5 dans les mêmes conditions de réaction que celles employées dans la désulfuration du composé dans le schéma réactionneL-V ci-dessus. x\ NO2 2 e X9 R2 X9 (A)mCOOH (A)mCOOH [44 \ [45] Réductio Reduction X R35 X R35 R2' ' 9 R2' N. Rdu(AC [45] (A)mCH2OH (A)MCH2X1 [46] [47] X R35 xN0 -N2NO2 __ > __NH2-R1 [8] R2' X9 > R2' NHR1 (A)mCH3 (A)mCH3 [48] [29b] x R2 j (A)mCH2O [46] Acylati *1 R32 X,NO2 R2 ' X9 (A)mCH2OR30 [49] [52] [52] HydroLyse X NO2 on I R2 X R32 ( A)mCH2NR33 [51] [52]/ 52] X NO2 R2'/ X9 (A)mCH2R3 [50] (A)mCH2X10 [47] x R2'. HS-R34 [54] (A)mCH2SR3 34 [53] 2 9-dessus o R1, R, X et X sont comme défini cidessus, A X10 est un alkylène inférieur, m est 0 ou 1, X10 est un atome d'halogène ou un phénylsulfonyloxy qui peut être substitué par un alkyle inférieur, R30 est un alkyle inférieur, R31 est un alcanoyloxy inférieur, R32 et R' sont semblables ou différents et représentent chacun 35 un atome d'hydrogène ou un aLkyle inférieur, R34 est un alkyle inférieur et R35 est un atome d'hydrogène ou un groupe nitro. La nitration du composé dans le schéma réactionnel-XII ci-dessus peut être effectuée dans les mêmes conditions de réaction que celles employées dans la nitration du composé dans le schéma réactionnel-X ci-dessus. La réaction du composé ou est généralement effectuée par emploi d'un agent réducteur de type hydrure 10 tel que le borohydrure de sodium, l'hydrure de Lithium et d'aluminium ou le diborane et l'agent réducteur est généralement utilisé en une quantité d'au moins 1 mole, de préférence de 1 à 3 moles par mole du composé ou . La réaction de réduction est généralement effectuée 15 dans un solvant approprié, par exemple l'eau, les alcools inférieurs (comme le méthanol, l'éthanol, l'isopropanot, etc.), les éthers (comme le tétrahydrofuranne, l'éther diéthylique, le diglyme, etc.), le DMSO et similaires, à une température de -60 à 80 C, de préférence de -30 C à 20 500C, pendant 10 minutes à 15 heures. Dans le cas o on utilise l'hydrure de lithium et d'aluminium ou le diborane comme agent réducteur, on emploie de préférence un solvant anhydre, tel que l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne ou le diglyme. La réaction de conversion du composé en le composé dans lequel X10 est un atome d'halogène par halogénation est effectuée dans les mêmes conditions de réaction que celles généralement employées dans l'halogénation d'un groupe hydroxy et peut être effectuée par 30 exemple par réaction du composé avec un agent d'halogénation en présence ou non d'un solvant inerte approprié. L'agent d'halogénation comprend par exemple les hydracides halogénés (comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, etc.), le N,N-diéthyL-1,2,2-trichloro35 vinylamide, le pentachlorure de phosphore, le pentabromure de phosphore, l'oxychlorure de phosphore, le chlorure de thionyle, le trifluorure de diméthylaminosoufre (DAST), et similaires. Le solvant inerte comprend par exemple les éthers (comme le dioxanne, le tétrahydrofuranne, etc.), les hydrocarbures halogénés (comme le chloroforme, le dichlorométhane, le tétrachlorure de carbone, etc., et similaires. L'agent d'halogénation est utilisé en une quantité d'au moins une mole par mole du composé , généralement en une quantité comprise entre l'équimolarité 10 et un excès, la réaction est généralement effectuée à une température de 0 à 1500C, de préférence de 0 à 800C, pendant 10 minutes à 15 heures. Dans le cas o on utilise le DAST comme agent d'halogénation, on peut employer un composé basique, tel que la triéthylamine. Lorsqu'on fait réagir le composé avec un halogénure de phénylsulfonyle qui peut avoir un substituant alkyle inférieur sur le cycle phényle, on peut le transformer en un composé dans lequel X10 est un phénylsulfonyloxy qui peut être substitué par un alkyle 20 inférieur. La réaction peut être effectuée de la même façon que dans le procédé (i) pour la conversion du composé en le composé , comme mentionné ci-après. Le composé dans lequel R35 est un atome d'hydrogène est tout d'abord transformé en un compose 25 dans lequel R35 est un nitro, selon la même réaction de nitration que celle du composé , puis mis à réagir avec le composé . La réaction du composé ainsi transformé et du composé peut être effectuée dans Les mêmes conditions de réaction que celles employées dans la 30 réaction du composé et du composé dans le schéma réactionnel-II ci-dessus. La réaction de conversion du composé en le composé peut être effectuée dans les mêmes conditions de réaction que celles employées dans la réduction du 35 composé cidessus. La réaction de conversion du composé en Le composé dans le schéma réactionnel-XIII ci-dessus peut être effectuée selon divers procédés, par exemple (i) par réaction du composé avec un composé: R34X11 (dans lequel R34 est un alkyle inférieur et X11 est un atome d'halogène) dans un solvant approprié en présence d'un composé basique, ou (ii) par réaction du composé avec un alcool inférieur (c'est-à- dire un alcool en C1_6 à chaîne droite ou à chaîne ramifiée, tel que le méthanol, 10 l'éthanol, l'isopropanol, le butanol ou similaires) en présence d'un acide. Le solvant utilisé dans le procédé (i) ci-dessus comprend par exemple les éthers (comme l'éther diéthylique, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le monoglyme, le diglyme, etc.), les alcools (comme le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, etc.), les hydrocarbures aromatiques (comme le benzène, le toluène, le xylène, etc.), les hydrocarbures aliphatiques (comme le nhexane, l'heptane, le cyclohexane, la ligrolne, etc.), les amines (comme la pyridine, la N,N-diméthylaniline, etc.), les hydrocarbures halogénés (comme le chloroforme, le dichlorométhane, le tétrachlorure de carbone, etc.), les solvants polaires aprotiques (comme le DMF, le DMSO, l'HMPA, etc.) et un de leurs mélanges. Le composé basique comprend les bases 25 minérales (comme le sodium métallique, le potassium métallique, le magnésium métallique, l'hydrure de sodium, l'amidure de sodium, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, l'hydrogénocarbonate de sodium, etc.), les 30 alcoolates métalliques (comme le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, etc.), les bases organiques (comme la pyridine, la pipéridine, La quinoléine, la triéthylamine, la N,N-diméthylaniline, etc.) et similaires. La réaction est généralement effectuée à une température de 35 0 à 1200C, de préférence entre la température ordinaire et 100 C pendant 0,1 à 5 heures. Le composé R34X11 est généralement utilisé en une quantité d'au moins I mole, de préférence de 1 à 3 moles par mole du composé . L'acide utilisé dans le procédé (ii) ci-dessus comprend par exemple les acides minéraux (comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide bromhydrique, etc.). La réaction est généralement effectuée à une température comprise entre la température ordinaire et 1500 C, de préférence entre 50 et 1200C, pendant I à 50 heures. 10 L'alcool inférieur est généralement utilisé en un grand excès. L'acylation du composé peut être effectuée dans les mêmes conditions de réaction que celles employées dans la réaction de conversion du composé en le composé 15 dans le schéma réactionnel-X ci-dessus. La réaction du composé , , ou avec le composé , et la réaction du composé avec le composé peuvent être toutes deux effectuées en présence ou non d'un solvant approprié et en présence ou non d'un composé basique. Le solvant et le composé basique peuvent être les mêmes solvants et les mêmes composés basiques que ceux employés dans la réaction du composé et du composé dans Le schéma réactionnel-I ci-dessus. Dans la réaction du composé , , ou avec 25 le composé , le composé peut être utilisé en un grand excès qui sert également de composé basique. Le composé ou est utilisé en une quantité d'au moins I mole par mole de la matière de départ, c'est-à-dire le composé , , ou , de préférence en un grand excès. La réaction est effectuée à une température de 0 à 1500C, de préférence entre la température ordinaire et 1000C pendant 3 à 15 heures. L'hydrolyse du composé peut être effectuée dans les mêmes conditions de réaction que celles employées dans 35 l'hydrolyse du composé ci-dessus. Parmi les composés , , , , , , , , , et ci-dessus, les composés dans lesquels R3 est un alkyle inférieur substitué par un hydroxy peuvent être transformés en les composés correspondants dans lesquels R3 est un alkyle inférieur qui peut être substitué par I à 3 substituants choisis dans le groupe constitué par un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons, un alkylthio inférieur, un alcanoyle inférieur, un amino, un alkylamino inférieur, un alcoxy 10 inférieur et un atome d'halogène, par réaction des premiers composés dans les mêmes conditions de réaction que celles mentionnées ci-dessus. Parmi les composés , , , , , , , , , et ci-dessus, les composés 15 dans lesquels R3 est un alkyle inférieur substitué par un alcanoyloxy inférieur peuvent être transformés en les composés dans lesquets R3 est un alkyle inférieur ayant un groupe hydroxy par hydrolyse des premiers composés dans les mêmes conditions de réaction que celles mentionnées 20 ci-dessus. Parmi les composés , , , , , , , , , et ci-dessus, les composés dans lesquels R2 est un hétérocycle saturé ou insaturé à à 9 chaînons ayant un groupe oxo peuvent être transfor25 més en les composés dans lesquels R2 est un hétérocycle saturé ou insaturé ayant 5 à 9 chaînons ayant un groupe hydroxy, par réduction des premiers composés. La réduction peut être effectuée dans un solvant approprié en présence d'un agent réducteur pour hydrogénation. L'agent réducteur 30 comprend par exemple le borohydrure de sodium, l'hydrure de lithium et d'aluminium, le diborane et similaires et est généralement utilisé en une quantité d'au moins 1 mole, de préfrence de I à 5 moles, par mole de la matière de départ à réduire. Le solvant comprend par exemple 35 l'eau, les alcools inférieurs (comme le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, etc.), les éthers (comme Le tétrahydrofuranne, l'éther diéthylique, le diglyme, etc.) et similaires. La réaction est généralement effectuée à une température de -60 à 500 C, de préférence de -300 C à 5 la température ordinaire, pendant 10 minutes à 5 heures. Dans le cas o on utilise l'hydrure de lithium et d'aluminium ou le diborane comme agent réducteur, on emploie de préférence un solvant anhydre, tel que l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne et le diglyme. Dans le 10 cas o on utilise le borohydrure de sodium comme agent réducteur, on peut également ajouter au mélange réactionnel une base minérale telle que l'hydrure de sodium. Les composés, dans lesquels R2 est un hétérocycle saturé ou insaturé ayant 5 à 9 chaînons substitué par un 15 alkyle inférieur ayant au moins un alcanoyle inférieur ou un alcoxycarbonyle inférieur, peuvent être transformés en les composés dans lesquels R2 est un hétérocycle saturé ou insaturé ayant 5 à 9 chaînons substitué par un alkyle inférieur ayant au moins un groupe carboxyle, par hydrolyse des premiers composés. L'hydrolyse peut être effectuée dans les mêmes conditions de réaction que celles employees dans l'hydrolyse du composé dans le schéma réactionnel-I ci-dessus. Les composés dans lesquels R est un hétéro25 cycle saturé ou insaturé ayant 5 à 9 chaTnons ayant au moins un -NH- dans le cycle, peuvent être transformés en les composés dans lesquels R2 est un hétérocycle saturé ou insaturé ayant 5 à 9 chaînons substitué par au moins un alcanoyle inférieur, par réaction des premiers composés dans les mêmes conditions de réaction que celles employées dans la réaction de conversion du composé en le composé dans le schéma réactionnel-X ci-dessus. * Les composés , et dans lesquels R35 est un atome d'hydrogène, peuvent être transformés en les 35 composés correspondants dans lesquels R35 est un nitro selon la même réaction de nitration que ceLle du composé . Les composés et peuvent être préparés selon le procédé illustré par le schéma réactionnel suivant. X R35 R4duction _ -' R2 (A') mCOOH [55] R2' R35 X9 (A')mCH2 OH [56] X R35 R2 ' (A')mCH2X1 [57] {36 36 [58] MCN [1X R35 'X9 R2' y'X9 /COOR36 (A')mCH2CHx'cooR36 [59] R2" (A')mCH2CN [60] I Hydrolyse X.R35 R2 ' X9 (A')mCH2CH2COOH [61] HydroLyse R2 ( A ')mCH2COOH [62] 2' 35 9 dans lequel R, R35, X, X9, M et m sont comme défini ci-dessus et A' est un alkylène inférieur, sous réserve que (A')mCH2- et (A')mCH2CH - n'aient pas plus de 6 atomes de carbone, R3 est un alkyle inférieur et Xil est un atome d'halogène. La réduction du composé est effectuée dans les mêmes conditions que la réduction du composé ou . De plus l'halogénation du composé peut être effectuée dans les mêmes conditions que l'halogénation du composé 10 . La réaction du composé et du composé est généralement effectuée dans un solvant approprié en présence d'un composé basique à une température comprise entre la température ordinaire et 2000C, de préférence 15 entre 60 et 120 C, pendant 1 à 24 heures. Le solvant comprend par exemple les éthers (comme le dioxanne, le tétrahydrofuranne, l'éther diméthylique de l'éthylèneglycol, l'éther diéthylique, etc.), les hydrocarbures aromatiques (comme le benzène, le toluène, le xylène, 20 etc.), les alcools inférieurs (comme le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, etc.), les solvants polaires (comme le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, etc.), et similaires. Le composé basique comprend par exemple les bases minérales (comme le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, l'hydrogénocarbonate de sodium, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'amidure de sodium, l'hydrure de sodium, l'hydrure de potassium, le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, etc.), les amines (comme la triéthylamine, la tripropylamine, la pyridine, la quinoLéine, etc.) et similaires. La réaction se développe bien lorsqu'on utilise un iodure de métal alcalin (par exemple l'iodure de potassium, l'iodure de sodium, etc.). Le composé est généralement utilisé en une quantité 35 comprise entre l'équimolarité et un grand excès, de préférence de I à 5 moles, et mieux de 1 à 1,2 mole, par mole du composé . La réaction du composé et du composé peut être effectuée dans les mêmes conditions que dans la 5 réaction du composé et du composé . De plus l'hydrolyse du composé ou peut être effectuée dans les mêmes conditions que l'hydrolyse du composé . Les composés dans le schéma réactionnel-I et les composés et dans le schéma réactionnel-II 10 sont utiles non seulement comme intermédiaire pour la préparation des présents composés ayant des activités antimicrobiennes, mais également comme agents antimicrobiens, car ils ont aussi des activités antimicrobiennes. Les composés de l'invention ont des isomères optiques et géométriques et la présente invention couvre également ces isomères. Parmi les présents composés , ceux que l'on préfère sont les composés dans lesquels R est un cyclopropyle non substitué, X est un atome de chlore ou de fluor (en particulier un atome de fluor) et/ou R3 est un méthyle ou un éthyle (en particulier un méthyle). Les composés peuvent être facilement transformés en un de leurs sels par traitement avec un acide ou une base convenant en pharmacie. L'acide comprend les acides minéraux (comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide bromhydrique, etc.) et les acides organiques (comme l'acide oxalique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide malique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide lactique, l'acide benzol30 que, l'acide méthanesulfonique, l'acide propionique, etc.). La base comprend l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de calcium, le carbonate de sodium, l'hydrogénocarbonate de potassium, et similaires. Le composé ainsi obtenu peut être facilement isolé 35 selon des procédés classiques, tels que l'extraction par des solvants, un procédé de dilution, la recristallisation, la chromatographie sur colonne, la chromatographie préparative en couche mince et similaires. Les composés de la présente invention ou leurs sels présentent une excellente activité antimicrobienne contre Pseudomonas aeruqionsa, les bactéries anaérobies, les cellules résistant à divers agents antimicrobiens, les bactéries isolées cliniquement et les bactéries à gram négatif et à gram positif (comme Enterococcus faecalis, 10 StaghïLococcus-oge nes, etc.) et sont donc utiles comme agents antimicrobiens pour le traitement des maladies provoquées par ces microorganismes. Ces composés présentent également une faible toxicité et moins d'effets secondaires et sont caractérisés par une bonne absorbabi15 lité et une activité prolongée. De plus les composés sont fortement excrétés dans l'urine et sont donc utiles pour le traitement des maladies infectieuses urinaires et, de plus, par suite de la facilité d'excrétion biliaire, ils sont également utiles pour le traitement des maladies 20 infectieuses intestinales. De plus les composés de l'invention présentent une meilleure absorbabilité dans l'organisme lorsqu'on les utilise sous forme d'un sel tel que le lactate, le chlorhydrate, etc. Les composés de la présente invention sont généralement utilisés sous forme d'une préparation pharmaceutique habituelle. La préparation pharmaceutique peut être préparée par mélange avec des diluants ou supports classiques convenant en pharmacie tels que des charges, des agents de lest, des agents liants, des agents 30 mouillants, des désintégrants, des agents tensio-actifs, des agents lubrifiants, et similaires. Les préparations pharmaceutiques comprennent les diverses préparations appropriées au traitement des maladies, par exemple les comprimés, les pilules, les poudres, les solutions, les 35 suspensions, les émulsions, les granulés, les capsules, les suppositoires, les formes injectables (solutions, suspensions, etc.) et similaires. Pour la préparation des comprimés, on peut utiliser l'un quelconque des supports classiques, par exemple les excipients (comme le lactose, le sucre raffiné, le chlorure de sodium, le glucose, l'urée, les amidons, le carbonate de calcium, le kaolin, la cellulose cristalline, un silicate, etc.), des agents liants (par exemple l'eau, l'éthanol, le propanol, le sirop simple, une solution de glucose, une solution d'amidon, une solution de gélatine, la carboxyméthylcellulose, la gomme-laque, la méthylcellulose, le phosphate de potassium, la polyvinylpyrrolidone, etc.), des agents de désintégration (par exemple de l'amidon sec, de l'alginate de sodium, de la poudre de gélose, de la poudre de lamina15 rane, de l'hydrogénocarbonate de sodium, du carbonate de calcium, des esters d'acides gras de polyoxyéthylènesorbitan, du laurylsulfate de sodium, un monoglycéride stéarique, des amidons, le lactose, etc.), des inhibiteurs de désintégration (par exemple du sucre raffiné, de la stéarine, du beurre de cacao, des huiles hydrogénées, etc.), des adjuvants d'absorption (par exemple des sels d'ammonium quaternaire, le laurylsulfate de sodium, etc.), des agents mouillants (par exemple la glycérine, les amidons, etc.), des adsorbants (par exemple les amidons, 25 le lactose, le kaolin, la bentonite, les silicates colloïdaux, etc.), des lubrifiants (par exemple le talc purifié, les stéarates, la poudre d'acide borique, le polyéthylèneglycol, etc.) et similaires. Les comprimés peuvent également être enrobés avec des agents d'enrobage 30 classiques, par exemple ils peuvent être sous forme d'un comprimé dragéifié, d'un comprimé enrobé de gélatine, d'un comprimé à enrobage entérique, d'un comprimé à enrobage pelliculaire ou d'un comprimé à couche double ou multiple. Dans la préparation des pilules, on peut utiliser des 35 supports classiques, tels que des excipients (comme le glucose, le lactose, les amidons, le beurre de cacao, les huiles végétales hydrogénées, le kaolin, le talc, etc.), des agents liants (comme la poudre de gomme arabique, la poudre de gomme adragante, la gélatine, l'éthanol, etc.), des agents de désintégration (par exemple le laminarane, la gélose, etc.), et similaires. Dans la préparation des suppositoires, on peut utiliser des supports classiques, tels que le polyéthyLèneglycol, le beurre de cacao, des alcools supérieurs, des esters d'alcools supérieurs, la gélatine, des glycérides semi-synthétiques et similaires. Dans la préparation des formes injectables, les solutions, émulsions ou suspensions des composés sont stérilisées et sont de préférence rendues isotoniques au liquide de l'organisme. Ces solutions, émulsions et suspensions sont 15 préparées par mélange du composé actif avec un diluant classique, tel que l'eau, une solution aqueuse d'acide lactique, l'alcool éthylique, le propylènegtycol, l'alcool isostéarylique éthoxylé, l'alcool isostéarylique polyoxylé, des esters d'acides gras du polyoxyéthylène20 sorbitan, et similaires. On peut également incorporer aux préparations du chlorure de sodium, du glucose ou de la glycérine en une quantité suffisante pour les rendre isotoniques avec les liquides de l'organisme. On peut également incorporer aux préparations des solubilisants, agents tampons, agents anesthésiants classiques et de plus des agents colorants, des conservateurs, des parfums, des arômes, des édulcorants et d'autres médicaments. Les préparations sous forme d'une pâte, d'une crème ou d'un gel peuvent être préparées par emploi comme diluant de vaseline blanche, de paraffine, de glycérine, de dérivés de la cellulose, de polyéthylèneglycol, de silicone, de bentonite ou similaires. Les préparations pharmaceutiques de l'invention peuvent également être sous forme d'une solution perfusa35 ble ou injectable contenant le composé ci-dessus ou un de ses sels (tels qu'un lactate, etc.), et un acide ne formant pas de précipité. L'acide ne formant pas de précipité comprend par exemple l'acide lactique, l'acide méthanesulfonique, l'acide propionique, l'acide chlorhydrique, l'acide succinique, et similaires, de préférence l'acide lactique. Dans le cas o on utilise l'acide lactique, l'acide est généralement employé en une proportion de 0,1 à 10 % en poids, de préférnece de 0,5 à 2 % en poids par rapport au poids de la solution perfusable ou injectable ci-dessus. Dans le cas o on utilise un acide autre que l'acide lactique, l'acide est généralement employé en une proportion de 0,05 à 4 % en poids, de préférence de 0,3 à 2 % en poids, par rapport au poids de la solution ci-dessus. De plus, on peut faculta15 tivement ajouter un additif classique à la solution perfusable ou injectable ci-dessus. L'additif comprend par exemple un épaississant, un adjuvant ou inhibiteur d'absorption, un inhibiteur de cristallisation, un agent complexant, un antioxydant, un agent d'isotonicité ou un 20 agent hydratant et similaires. Le pH de la solution peut être convenablement ajusté par addition d'un alcali tel que l'hydroxyde de sodium et on l'ajuste généralement dans la gamme de 2,5 à 7. La solution perfusable ou injectable ainsi préparée a une excellente stabilité et peut être stockée et conservée pendant une durée prolongée tout en demeurant en solution. Les composés actifs ou leurs sels peuvent être contenus dans les préparations en une proportion quelconque et sont généralement contenus en une propor30 tion de 1 à 70 % en poids par rapport au poids total de la préparation. Les préparations pharmaceutiques de l'invention peuvent être administrées selon un procédé quelconque. Un procédé approprié à l'administration peut être choisi 35 selon la forme de la préparation, l'âge et le sexe des patients, le degré de gravité des maladies et similaires. Par exemple, des comprimés, des pilules, des solutions, des suspensions, des émulsions, des granules et des capsules sont administés par voie orale. Dans le cas d'une injection, on l'administre par voie intraveineuse, isolément ou avec un liquide auxiliaire (par exemple une solution de glucose, d'amino-acide, etc.). Les injections peuvent égalmeent être administrées par voie intramusculaire, intracutanée, sous-cutanée ou intrapéritonéale. Les 10 suppositoires sont administrés par voie intrarectale. La posologie des préparations pharmaceutiques de l'invention peut varier selon les procédés d'administration, l'âge et le sexe des patients, la gravité des maladies et similaires, mais est généralement dans la gamme d'environ 0,2 à 100 mg du composé actif ou d'un de ses sels par 'kg de poids corporel de patient et par jour. La préparation est généralement administrée divisée en 2 à 4 prises journalières. L'invention est illustrée par les exemples de 20 référence, exemples, préparations et expériences qui suivent. Eelmede-référence -1 A une solution de 100 g de 2-bromo-4,5-difluoroaniline et de 49 ml de sulfure de diméthyle dans 1,2 l de dichlorométhane anhydre, on ajoute progressivement 90 g de N-chlorosuccinimide en dessous de 150C, puis on rajoute par portions 93 ml de triéthylamine à 15oC. Apres l'addition, on porte le mélange à reflux pendant 7 heures. Apres refroidissement, on ajoute au mélange réactionnel 1 litre 30 d'hydroxyde de sodium aqueux à 10 % et on extrait le mélange avec du dichlorométhane. On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium, on concentre et on purifie le résidu obtenu par chromatographie sur une colonne de gel de silice (solvant: dichlorométhane/hexane = 1/2). On recristallise le produit dans le nhexane pour obtenir 52 g de 6-bromo-3,4-difluoro-2-méthylthiométhylaniline sous forme de cristaux blancs, p.f. 60-61 C. Exem2le de référence 2 On chauffe à 150 C pendant 4 heures un mélange de 99 5 g de 6-bromo-3,4-difluoro-2-méthylthiométhylaniLine, 130 g d'HMPA et 48 g de cyanure de cuivre. Après refroidissement on verse le mélange réactionnel dans une solution de 50 ml d'éthylènediamine dans 500 ml d'eau et on chauffe le mélange à 60 C pendant une heure. Apres refroidissement, 10 on extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle et on sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et on concentre. On purifie le résidu obtenu par chromatographie sur une colonne de gel de silice (solvant: dichlorométhane/ n-hexane = 1/1) et on recristallise le produit dans l'éthanol pour obtenir 28 g de 2-amino-4,5-difluoro3méthylthiométhylbenzonitrile sous forme de cristaux blancs, p.f. 109-110 C. Exemple de référence 3 A une solution de 4,0 g de 2-amino-4,5-difluoro320 méthylthiométhylbenzonitrile dans 80 ml d'éthanol, on ajoute 40 ml de nickel de Raney avec 80 ml d'éthanol. On agite le mélange à 40-50 C pendant 30 minutes et on filtre. On ajoute de l'eau au filtrat et on extrait le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle. On sèche 25 l'extrait sur sulfate de magnésium et on concentre. On recristallise le produit dans le n-hexane pour obtenir 2,4 g de 2-amino-4,5-difluoro-3méthylbenzonitrile sous forme de cristaux blancs, p.f. 114-116 C. Exemple de reférence 4 On ajoute 5,6 g de nitrite de sodium à 59 ml d'acide sulfurique concentré en dessous de 70 C. On chauffe Lemélange à 700C pendant 10 minutes, puis on refroidit et on ajoute goutte à goutte une solution de 12,3 g de 2-amino-4,5-difluoro-3-méthylbenzonitrile dans 123 ml d'acide acétique en dessous de 40 C. On agite le mélange à la même température pendant 30 minutes puis on ajoute par portions à une solution de 20 g de chlorure cuivreux dans 200 ml d'acide chlorhydrique concentre, puis on chauffe à 80 C pendant 30 minutes. Apres refroidissement, on ajoute de l'eau glacée au méLange réactionnel et on chasse l'acétate d'éthyle par distillation. On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice (solvant: dichlorométhane/n-hexane = 1/1) pour obtenir 8,0 g de 2-chloro-4,5-difluoro-3-méthylbenzonitrile sous 10 forme de cristaux blancs, p.f. 59-610C. Exemple de référence 5 A 4,0 g de 2-chloro-4,5-difluoro-3méthylbenzonitrile, on ajoute 20 ml d'acide sulfurique à 60 % et on chauffe le mélange à 140-1500C pendant 3 heures. Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et on extrait le mélange avec du dichlorométhane. On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et on chasse le solvant par distillation. On ajoute du n-hexane au résidu et on sépare le précipité par filtration pour 20 obtenir 3,1 g d'acide 2-chloro-4,5-difluoro-3-méthylbenzo;que sous forme de cristaux blancs, p.f. 121-1220C. Exemgle de référence 6 A 3,1 g d'acide 2-chloro-4,5-difluoro-3méthylbenzo;que, on ajoute 6 ml de chlorure de thionyle et on porte le mélange à reflux pendant I heure. On concentre le mélange sous pression réduite poour obtenir 3,3 g de chlorure de 2-chloro-4,5-difluoro-3-méthylbenzoyle. Séparément, on met en suspension 0,38 g de magnésium métallique dans 0,8 ml d'éthanol anhydre et on ajoute quelques gouttes de tétrachlorure de carbone. Lorsque la réaction a démarré, on ajoute par portions entre 50 et C un mélange de 2,3 ml de malonate de diéthyle, 1,5 ml d'éthanol anhydre et 6 ml de toluène anhydre. On ajoute ensuite goutte à goutte une solution de 3,3 g du chlorure 35 de 2-chloro-4,5-difluoro-3- rnéthylbenzoyle ci-dessus dans ml de toluène anhydre à 0 C. Après l'addition, on agite le mélange à la température ordinaire pendant 30 minutes. On ajoute ensuite au mélange réactionnel un mélange de 0,4 ml d'acide sulfurique concentré et 8 ml d'eau et on extrait le mélange avec de l'éther diéthylique. On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium, puis on chasse le solvant par distillation pour obtenir 5,1 g de 2-chloro-3-méthyl-4,5-difluorobenzoylmalonate de diéthyle. Exemple de référence 7 A 5,1 g de 2-chloro-3-méthyl-4,5difluorobenzoylmalonate de diéthyle, on ajoute 10 ml d'eau et 30 ml d'acide p-toluènesulfonique et on porte le mélange à reflux pendant 4 heures. Apres refroidissement, on extrait le mélange avec de l'éther diéthylique et on sèche l'extrait sur sulfate de magnésium. On chasse l'éther diéthylique par distillation pour obtenir 3,9 g de 2-chloro-4,5-difluoro-3-méthylbenzoylacétate d'éthyle. Exemple de référence 8 A 3,9 g de 2-chloro-4,5-difluoro-3-méthylbenzoyl20 acétate d'éthyle, on ajoute 3,1 g de triéthoxyméthane et 3,4 g d'anhydride acétique et on chauffe le mélange à 1500C pendant 1 heure. On concentre le mélange pour obtenir le 2-(2-chloro-3-méthyl-4,5difluorobenzoyl)-3éthoxyacrylate d'éthyle. On ajoute au produit 50 ml d'éthanol puis on ajoute 1,1 ml de cyclopropylamine à la température ordinaire et on agite le mélange pendant 30 minutes. On chasse l'éthanol par distillation pour obtenir le 2-(2-chloro-3-méthyl-4,5-difluorobenzoyl3-cyclopropylaminoacrylate d'éthyle. On ajoute au produit 30 ml de dioxanne anhydre et on ajoute par portions 0,6 g d'hydrure de sodium à 60 %. On agite le mélange à la température ordinaire pendant 30 minutes puis on porte à reflux pendant I heure. On verse le mélange réactionnel dans du chlorure d'ammonium aqueux saturé et on extrait avec du dichlorométhane. On sèche l'extrait sur sulfate de magné- sium et on concentre pour obtenir 2,2 g de 1-cyclopropyl6,7-difluoro-8méthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoLéine-3-carboxylate d'éthyle. RMN (CDCl3) 6: 8,64 (1H, s), 8,10 (1H, t, J = 10 5 Hz), 4,36 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,76-4,10 (1H, m), 2,76 (3H, d, J = 4,5 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7, 5 Hz), 0,86-1,30 (4H, m). ExEmple de référence 9 A 2,2 g de 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-méthyl10 1, 4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylate d'éthyle, on ajoute 5 ml d'acide chlorhydrique concentré, 2 ml d'eau et ml d'acide acétique et on porte le mélange à reflux pendant 2 heures. Après refroidissement, on sépare les cristaux précipités par filtration et on lave avec de 15 l'eau, de l'éthanol et de l'éther diéthylique dans cet ordre pour obtenir 1,8 g d'acide 1-cyclopropyl-6,7difluoro-8-méthyl-1,4dihydro4-oxoquinoléine-3-carboxylique sous forme de cristaux blancs, p.f. 240-2430C. Exemple de référence 10 A 1,0 g d'acide 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8méthyl1,4-dihydro-4-oxoquinoLéine-3-carboxylique, on ajoute 1,0 g de triacétylborone et 10 ml d'anhydride acétique et on chauffe le mélange à 1400C pendant 15 minutes. Après la réaction, on concentre le 25 mélange et on ajoute de l'éther diéthylique au résidu et on sépare le cristaux par filtration pour obtenir 1,2 g de chélate d'acide 6,7-difluoro-1-cyclopropyl-8-méthyl1,4-dihydro-4oxoquinoléine-3-carboxylique-B(OCOCH3)2. RMN (CDCl3) 6: 9,32 (1H, s), 8,23 (1H, t, J = 9 Hz), 4,30-4,58 (1H, m), 2, 97 (3H, d, J = 3 Hz), 2,03 (6H, s), 1,13-1,60 (4H, m). Exemnle de référence 11 On met en suspension 4,0 g d'acide 2,2-dichloro1cyclopropylcarboxylique dans 5 ml d'eau et on ajoute une 35 quantité appropriée d'acétone pour obtenir une solution complètement uniforme. On refroidit la solution à 0 C et on ajoute une solution de 3,0 g de triéthylamine dans 60 ml.d'acétone. En maintenant La température du mélange à 0 C, on ajoute goutte à goutte une solution de 3,54 g de chlorocarbonate d'éthyle dans 15 ml d'acétone. Apres l'addition, on agite le méLange à 0 C pendant 30 minutes puis on ajoute goutte à goutte une solution de 2,51 g d'azide de sodium dans 10 ml d'eau. On agite de plus le mélange à 0 C pendant une heure et on verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et on extrait le mélange avec de l'éther diéthylique. On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et on concentre. On ajoute au 2,2-dichloro-1-cyclopropylcarbonylazide obtenu, 3,35 g d'alcool benzylique et 50 ml de benzène anhydre et on 15 porte le mélange à reflux avec agitation pendant 10 heures. Après achèvement de la réaction, on concentre le mélange réactionnel et on purifie le résidu obtenu par chromatographie sur une colonne de gel de silice (solvant acétate d'éthyle/n-hexane = 1/30) puis on recristallise 20 dans le dichlorométhane pour obtenir 2,8 g de 2,2-dichloro-1- benzyloxycarbonylaminocyclopropane sous forme d'aiguilles incolores, p.f. 79,5-80,50C. En utilisant les matières de départ appropriées, on prépare les compsoés suivants de la même façon que décrit 25 dans l'exemple de référence 11. 2-chloro-1-benzyloxycarbonylaminocyclopropane (un mélange des isomères cis et trans) RMN (CDCl3) 6: 1,10-1,32 (2H, m), 2,76-3,10 (2H, m), 4,73-5,13 (1H, m), 5,11 (2H, s), 7,35 (5H, s). 2-fluoro-1-benzyloxycarbonylaminocyclopropane (un mélange des isomères cis et trans) RMN (CDCl3, 60 MHz) 6: 0,60-1,60 (2H, m), 2,50-3,17 (1H, m), 4,07-4,30 et 4,53-5,00 (2H, m), 5,08 et ,11 (2H, s), 7,33 (5H,s). EX Ife Lde rfrence_ 12 A 1,5 g de 2,2-dichloro-1benzyloxycarbonylaminocyclopropane, on ajoute 0,15 g de charbon palladié à 5 %, 15 ml d'éthanol et 1,5 ml d'acide chlorhydrique concentré et on soumet le mélange à une réduction catalytique à La température ordinaire à la pression atmosphérique. Après la réaction, on éLimine le catalyseur par filtration et on concentre le filtrat. On recristallise le résidu obtenu dans un mélange d'éthanol et d'éther diéthylique pour 10 obtenir 0,7 g de chlorhydrate de 2,2-dichloro-1-aminocyclopropane sous forme d'une poudre blanche, p.f. 147-148 C (décomposition). En utilisant les matières de départ appropriées, on prépare également les composés suivants de la même façon 15 que décrit dans l'exemple de référence 12. Chlorhydrate de 2-chloro-1-aminocyclopropane (un mélange des isomères cis et trans) RMN (DMSO-d6) 6: 1,16-1,73 (2H, m), 2,83-3,10 (1H, m), 3,57-3,80 (1H, m), 8,60-9,26 (3H, m). Chlorhydrate de 2-fluoro-1-aminocyclopropane (un mélange des isomères cis et trans) RMN (DMSO-d6, 200 MHz): 1,00-1,60 (2H, m), 2,47-2,68 et 2,88-3, 17 (1H, m), 4,65-4,88 et 4,96-5,20 (1H, m), 8,30-9,00 (3H, m). ExempLe de référence 13 A une solution de 1,78 g de 2-(2,4,5trifluorobenzoyl)-3-éthoxyacrylate d'éthyle et 0,60 g de triéthylamine dans 10 ml d'éthanol, on ajoute goutte à goutte une solution de 0,60 g de chlorhydrate de 2-fluoro-1-cyclo30 propylamine dans 10 ml d'éthanol à la température ordinaire avec agitation. Apres l'addition, on agite Le mélange à la même température pendant 1 heure et on concentre pour obtenir le 2-(2,4,5-trifluorobenzoyl)-3(2-fluoro-1-cyclopropyl) aminoacrylate d'éthyle. On ajoute 35 au produit 0,3 g d'hydrure de sodium à 60 % et 30 mL de dioxanne anhydre et on agite le mélange à la température ordinaire pendant 1 heure. Après concentration du mélange réactionnel, on ajoute de l'eau au résidu obtenu et on extrait le mélange avec du dichlorométhane. On lave l'extrait à l'eau et on sèche puis on chasse le solvant par distillation pour obtenir 1,02 g de 1-(2-fluoro1cyclopropyl)-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3carboxylate d'éthyle (un mélange des isomères cis et trans). RMN (CDCl3, 60 MHz) 6: 1, 36 (3H, t, J = 8 Hz), 1,44-2,27 (2H, m), 3,50-3,83 (1H, m), 4,28 (2H, q, J = 8 Hz), 4,55-4,86 et 5,26-5,53 (1H, m), 7,58 (1H, dd, J = 11 Hz, 6 Hz), 7,98 (1H, dd, J = 10 Hz, 9 Hz), 8,31 et 8,51 (1H, s). En utilisant les matières de départ appropriées, on prépare les composés suivants de la même façon que décrit dans l'exemple de référence 13. 1-(2-chloro-1-cyclopropyl)-6,7-difluoro-1,4-dihydro4-oxoquinoléine-3carboxylate d'éthyle (un mélange des 20 isomères cis et trans) RMN (CDCl3, 60 MHz): 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,70-2,20 (2H, m), 3,40-3,80 (2H, m), 4, 31 (2H, q, J = 7 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 14 Hz, 6 Hz), 8,07 (1H, dd, J = 9 Hz, 9Hz), 8,32 et 8,34 (1H, s). 1-(2-méthyl-1-cyclopropyl)-6,7-difluoro-1,4-dihydro4-oxoquinoléine-3carboxylate d'éthyle (un mélange des isomères cis et trans) RMN (CDCl3, 60 MHz): 1,00-2,00 (3H, m), 1,39 (3H, t, J = 7 Hz), 1,41 (3H, s), 3,00-2, 27 (1H, m), 4,37 30 (1H, q, J = 7 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 11 Hz, 6 Hz), 8, 20 (1H, dd, J = 9 Hz, 9 Hz), 8,51 (1H, s). ExemRLe de référence 14 A 1,02 g de 1-(2-fluoro-1-cyclopropyl)-6,7difluoro1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylate d'éthyle, on ajoute 20 ml d'un mélange 4/1 d'acide acétique à 90 % et d'acide chlorhydrique concentré et on porte le mélange à reflux avec agitation pendant 1 heure. Après concentration, on ajoute de l'eau au résidu obtenu. On sépare les cristaux précipités par filtration et on lave avec de l'éthanol et de l'éther diéthylique puis on sèche pour obtenir 0,58 g de 1-(2-fluoro-1cyclopropyl)-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique (un mélange des isomères cis et trans). RMN (DMSO-d6, 200 MHz) 6: 1,63-2,17 (2H, m), 3,75-3,97 et 4,20-4,50 (1H, m), 5,09-5,35 et 5,41-5,63 (1H, m), 8,12 (dd, J = 11,85 Hz, 6,67 Hz), 8, 39 (dd, J = 12,08 Hz, 7,3 Hz) (1H), 8,30 (dd, J = 10,38 Hz, 8,62 Hz), 8, 28 (dd, J = 12,18 Hz, 10,42 Hz) (1H), 8,73 et 8,65 (1H, s). En utilisant les matières de départ appropriées, on prépare les composés suivants de la même façon que décrit dans l'exemple de référence 14. acide 1-(2-chloro-1-cyclopropyl)-6,7-difluoro-1,4dihydro-4-oxoquinoléine3-carboxylique (un mélange des 20 isomères cis et trans) RMN (DMSO-6, 200 MHz): 1,80-1,99 et 2,04-2,23 (2H, m), 3,94-4,07 (1H, m), 4,19-4,34 (1H, m) , 7,98 (1H, dd, J = 11,84 Hz, 6,64 Hz), 8,31 (1H, dd, J = 10,34 Hz, 8,66 Hz), 8,69 (1H, s). acide 1-(2-méthyl-1-cyclopropyl)-6,7-difluoro1,4-dihydro-4-oxoquinoléine3-carboxylique (un mélange des isomères cis et trans) RMN (acide trifluoroacétique-d6, 60 MHz) 6: 1,33-2,10 (3H, m), 1,58 (3H, s), 3,66-4, 00 (1H, m), 8,38 30 (1H, dd, J = 10 Hz, 6 Hz), 8,53 (1H, dd, J = 9 Hz, 9 Hz), 9,48 (1H, s). Exempe de référence 15 A une solution de 8,09 g de 7-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-8-méthythiométhyl-1,4-dihydro35 4oxoquinoléine-3-carboxylate d'éthyle dans 80 ml d'éthanol, on ajoute 40 ml de nickel de Raney avec 80 mL d'éthanol, on agite le mélange à 40-500C pendant 30 minutes puis on filtre. On ajoute de l'eau au filtrat obtenu et on extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle. On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et on concentre pour obtenir 2,5 g de 7-(4méthyl-1-pipérazinyl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-8-méthyl-1,4-dihydro-4oxoquinoléine-3-carboxylate d'éthyle. EMemPle de référence 16 Dans une solution de 6,00 g de 6-bromo-3,4-difluoro2-méthylthiométhylaniline dans 120 ml d'éthanol, on met en suspension 70 ml de nickel de Raney et on agite le mélange à 50 C pendant 30 minutes. Après avoir éliminé le nickel de Raney par filtration, on concentre le filtrat pour obtenir 3,77 g de 3, 4-difluoro-2-méthylaniline sous forme d'une huile incolore. RMN (CDCl3) 6: 6,72 (1H, ddd, J = 10,2 Hz, 10,2 Hz, 8,7 Hz), 6,27 (1H, ddd, J = 10,2 Hz, 6,0 Hz, 2,7 Hz), 3,43 (2H, large), 2,02 (3H, d, J = 2,4 Hz). 20 Exemple de référence 17 A 3,27 g de 3,4-difluoro-2-méthylaniline, on ajoute ml d'anhydride acétique et on agite le mélange pendant minutes. Après avoir chassé l'anhydride acétique par distillation, on extrait le résidu obtenu avec du dichlorométhane. On lave l'extrait avec de L'eau, de l'hydrogénocarbonate de sodium aqueux saturé et du chlorure de sodium aqueux saturé dans cet ordre, puis on sèche sur sulfate de magnésium anhydre. Après avoir chassé le dichlorométhane par distillation, on recristaLLise Le 30 résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et de nhexane pour obtenir 3,86 g de 3,4-difluoro-2-méthylacétanilide sous forme d'aiguilles incolores, p.f. 145,5-146,0oC. Exemple de référence 18 On ajoute 100 mg de 3,4-difluoro-2méthylacétanilide 35 à 0,3 ml d'acide sulfurique concentré refroidi par la gLace et on ajoute 0,1 mL d'acide nitrique concentré en refroidissant par la glace et on agite le mélange à la température ordinaire pendant 2 heures. On ajoute de plus au mélange 0,1 mL d'acide nitrique concentré et on agite le mélange à la température ordinaire pendant une nuit. On ajoute au mélange réactionnel une grande quantité d'eau et on extrait le mélange avec du dichlorométhane. On lave l'extrait avec de l'eau, de L'hydrogénocarbonate de sodium aqueux saturé et du chlorure de sodium aqueux saturé dans 10 cet ordre puis on sèche sur sulfate de magnésium anhydre. Après avoir chassé le dichlorométhane par distillation, on recristallise le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane pour obtenir 80,7 mg de 4,5-difluoro-6méthyl-2nitroacétanilide sous forme d'aiguilles jaunes, 15 p.f. 152,1-152,6 0C. Exemple de référence 19 On dissout 81 mg de 4,5-difluoro-6-méthyl-2nitroacétanilide dans 2 ml d'acide acétique et on ajoute 1 ml d'acide chlorhydrique concentré à 0oC. On agite le mélange 20 à 100 C pendant une nuit puis on concentre. On neutralise le résidu avec de l'hydrogénocarbonate de sodium aqueux saturé et on extrait avec du dichlorométhane. On lave l'extrait avec du chlorure de sodium aqueux saturé et on sèche sur sulfate de magnésium anhydre. On chasse le dichlorométhane par distillation pour obtenir 59 mg de 4,5-difluoro-6méthyl-2-nitroaniline sous forme de prismes oranges, p.f. 87,2-88,0oc. Exemple de référence 20 On ajoute par portions 30 mg de nitrite de sodium à 30 0,32 ml d'acide chlorhydrique concentré et on agite le mélange à 700C pendant 10 minutes puis on refroidit à la température ordinaire, puis on ajoute goutte à goutte une solution de 59 mg de 4,5-difluoro-6méthyl-2-nitroaniline dans 6,5 ml d'acide acétique à la même température. On 35 agite le mélange à la température ordinaire pendant 30 minutes puis on ajoute goutte à goutte une solution de 107 mg de chlorure cuivreux dans 1,0 ml d'acide chLorhydrique concentré. On agite Le méLange à 800C pendant 30 minutes. On ajoute de L'eau au mélange réactionnel et on extrait Le mélange avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec de l'eau, de L'hydrogénocarbonate de sodium aqueux saturé et du chlorure de sodium aqueux saturé dans cet ordre puis on sèche sur sulfate de magnésium anhydre. On chasse l'acétate d'éthyle par distillation pour obtenir 54 mg de 2-chloro-5,6-difLuoro3-nitrotoluène. RMN (CDCl3): 7,58 (1H, dd, J = 11,0 Hz, 8,0 Hz), 2,40 (3H, s). Exemle de référence 21 A 54 mg de 2-chloro-5,6-difluoro-3-nitrotoluène, on ajoute 0,3 mL d'éthanol et 0,03 mL d'eau à 0 C et on ajoute goutte à goutte une solution de 0,04 mL de N-méthylpipérazine et 0,06 ml de triéthylamine dans 0,1 ml d'éthanol à la température ordinaire. On agite le mélange 20 à la température ordinaire pendant 5 heures, à 60 C pendant 5 heures puis à 800C pendant une nuit. On acidifie le mélange réactionnel avec de l'acide chlorhydrique 2N et on lave avec une petite quantité d'éther diéthylique puis on neutralise avec de l'hydrogénocarbonate de sodium aqueux saturé et on extrait avec du dichlorométhane. On lave l'extrait avec de l'eau et du chlorure de sodium aqueux saturé dans cet ordre et on sèche sur sulfate de magnésium anhydre puis on chasse le dichlorométhane par distillation pour obtenir 35 mg de 2-chloro-5-fluoro-630 (4-méthyl-1-pipérazinyl)-3-nitrotoluène. RMN (CDCL3) ô: 7,46 (1H, d, J = 11,2 Hz), 3,15 (4H, Large), 2,55 (4H, Large), 2,46 (3H, s), 2,73 (3H, s). Exemnple de référence 22 A une soltuion de 17 mg de 2-chloro-5-fluoro-635 (4-méthyl-1-pipérazinyl)-3-nitrotoluène dans 1,5 mL de diméthylsulfoxyde, on ajoute 110 mg de fluorure de potassium et 1,0 mL de cyclopropylamine et on agite le mélange à 100 C pendant 13 heures. On dilue le méLange réactionnel avec du dichLorométhane et on lave le mélange avec de l'eau, de l'hydrogénocarbonate de sodium aqueux *saturé et du chlorure de sodium aqueux saturé dans cet ordre et on sèche sur sulfate de magnésium anhydre puis on chasse le dichlorométhane par distillation. On purifie Le produit par chromatographie préparative en couche mince 10 (solvant de séparation méthanol/dichlorométhane, 1/20) pour obtenir 11 mg de N-cyclopropyl-4-fluoro-2-méthyl-3(4-méthyl-1pipérazinyl)-6-nitrololuène. RMN (CDCl3) 8: 7,69 (1H, d, J = 13 Hz), 7,59 (1H, large), 3,45-3,08 (4H, m), 2,85-2,75 (1H, m), 2,70-2,43 15 (4H, m), 2,45 (3H, s), 2,36 (3H, s), 1,0-0,5 (4H, m). Exeremle de référence 23 A une solution de 85,5 g de 3,4difluoroacétanilide dans 850 ml d'acide sulfurique, on ajoute progressivement avec agitation 55,5 g de nitrate de potassium à la température ordinaire, la température s'élevant à 600C. On agite le mélange à 600C pendant une heure. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et on sépare par filtration les cristaux précipités. On dissout le précipité dans du dichlorométhane et on lave avec de 25 l'hydrogénocarbonate de sodium aqueux, de l'eau et du chlorure de sodium aqueux saturé dans cet ordre et on sèche. On chasse le solvant par concentration et on lave avec du n-hexane. On sépare par filtration les cristaux obtenus et on sèche pour obtenir 54 g de 2-nitro-4,530 difluoroaniline. RMN (CDCl3): 5,76-6,40 (2H, m), 6,60 (1H, dd, J = 12 Hz, 7 Hz), 7,97 (1H, dd, J = 10,5 Hz, 8,5 Hz). Eemlede référence 24 A une solution de 1,0 g de 2-nitro-4,5-difluoro35 aniline et 1,79 g de sulfure de diméthyle dans 40 ml de dichlorométhane, on ajoute progressivmeent 3,82 g de N-chLorosuccinimide en agitant en dessous de 15 C. On agite Le méLange pendant 30 minutes puis on ajoute 2, 89 g de triéthylamine et on porte le mélange à reflux pendant 21 heures. Apres avoir Laissé refroidir, on Lave Le mélange réactionnel avec de l'hydroxyde de sodium aqueux à %, de l'eau et du chlorure de sodium aqueux dans cet ordre et on sèche. On chasse le solvant par concentration et on purifie le résidu obtenu par chromatographie sur une 10 colonne de gel de silice (solvant: n-hexane/acétate d'éthyle = 30/1) puis on recristaLLise dans le n-hexane pour obtenir 0,4? g de 2-nitro-4,5-difluoro-6-méthyLthiométhylaniline sous forme d'aiguilles jaunes, p.f. -111,5 C. Exmple de référence 25 On ajoute 0,15 g de nitrite de sodium à 15 ml d'acide sulfurique concentré et on agite le mélange à 700C pendant 10 minutes. On ajoute goutte à goutte au mélange une solution de 0,45 g de 2nitro-4,5-difluoro-6-méthyl20 thiométhylaniline dans 4,5 ml d'acide acétique. On agite le mélange à la même température pendant 45 minutes et on ajoute de plus goutte à goutte une solution de 0,52 g de chlorure cuivreux dans 5,2 ml d'acide chlorhydrique concentré. On agite le mélange à 800C pendant 1,5 heure et 25 on verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée puis on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec de l'eau et du chlorure de sodium aqueux saturé dans cet ordre et on sèche puis on chasse le solvant par distillation. On purifie le résidu obtenu par chromatogra30 phie sur une colonne de gel de silice (solvant: n-hexane/ acétate d'éthyle = 30/1) pour obtenir 0,16 g de 2-chloro3-méthylthio-4,5difluoro-1-nitrobenzène. RMN (CDCl3) 6: 2,15 (3H, s), 3,92 (2H, dd, J = 3 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 8, 5 Hz, 8 Hz). 35 Exem2le de référence 26 On ajoute 21,0 g d'acide 2,3,6trifluorobenzoque à 120 ml d'acide sulfurique concentré en refroidissant par la glace. On ajoute goutte à goutte au mélange une solution de 14,5 g de nitrate de potassium dans 30 ml d'acide sulfurique concentré en dessous de 20 C. Apres l'addition, on agite le mélange à la température ordinaire pendant 1 heure. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et on extrait avec de l'éther diéthylique. On 10 sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et on chasse le solvant par distillation. On recristallise le résidu dans un mélange de dichlorométhane et de n-hexane pour obtenir 22 g d'acide 2,5,6-trifluoro-3-nitrobenzolque sous forme de prismes incolores, p.f. 98-99oC. RMN (CDCl3) 6: 8,11-8,23 (1H, m), 9,10 (1H, s large). ExemRple de référence 27 A une solution de 44 g de borohydrure de sodium dans du tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute une solution de 20 22 g d'acide 2,5, 6-trifluoro-3-nitrobenzoique dans 40 ml de tétrahydrofuranne anhydre en dessous de 100C et on ajoute de plus goutte à goutte une solution d'éthérate de trifluorure de bore (20 ml) dans 40 ml de tétrahydrofuranne anhydre en dessous de 10 C. Apres l'addition, on 25 agite le mélange à la température ordinaire pendant une heure. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et on extrait avec de l'éther diéthylique. On sèche l'extrait puis on chasse le solvant par distillation pour obtenir 14 g d'alcool 2,5,6-trifluoro-3-nitrobenzylique. 30 RMN (CDCl3) 6: 2,56 (1H, s large), 4,88 (2H, t, J = 1,8 Hz), 7,92-8,04 (1H, m). Exemple de référence 28 A une solution de 14 g d'alcool 2,5,6-trifluoro3nitrobenzylique dans 64 ml d'éthanol et 7 ml d'eau, on 35 ajoute un mélange de 11 g de 4-éthoxycarbonylpipérazine, 12,5 g de triéthylamine et 18 ml d'éthanol en une seule fois. On agite le mélange à la température ordinaire pendant une nuit et on sépare par filtration le précipité obtenu. On lave les cristaux avec une petite quantité d'éther diéthylique et on recristallise dans l'éthanol pour obtenir 8,7 g d'alcool 3,6difluoro-2-(4-éthoxycarbonyl-1-pipérazinyl)-5-nitrobenzylique sous forme d'aiguilles jaunes, p.f. 147-149 C. EMemple de référence 22 A une solution de 8,5 g d'alcool 3,6-difluoro-2(4éthoxycarbonyl-1-pipérazinyl)-5-nitrobenzylique dans 85 ml de chloroforme, on ajoute 2,7 ml de chlorure de thionyle à la température ordinaire. On agite le mélange à la même température pendant 30 minutes et on verse Le mélange réactionnel dans deel'eau glacée puis on neutralise avec de l'hydrogénocarbonate de sodium et on extrait par l'éther diéthylique. On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium puis on chasse le solvant par distillation pour obtenir 8,1 g de chlorure de 2-(4-éthoxycarbonyl-1-pipéra20 zinyl)-3,6difluoro-5-nitrobenzyle. RMN (CDCl3) 8: 1,28 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,083,33 (4H, m), 3,46-3,75 (4H, m), 4,18 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,77 (2H, d, J = 2,5 Hz), 7,82 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 7,2 Hz). Exemple de référence 30 A une solution de 8,1 g de chlorure de 3,6-difluoro2-(4-éthoxycarbonyl-1-pipérazinyl)-5-nitrobenzyte dans 90 ml de diméthylsulfoxyde, on ajoute progressivement 1,8 g de borohydrure de sodium en dessous de 300C. On agite le 30 mélange à la même température pendant 1 heure et on verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée puis on acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré et on extrait avec de l'éther diéthylique. On chasse le solvant par distillation pour obtenir 7,1 g de 2-(4-éthoxycarbo35 nyl-1-pipérazinyl)3,6-difluoro-5-nitrotoluène. RMN (CDCl3)8: 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,30 (3H, d, J = 3 Hz), 2,76-3,27 (5H, m), 3,50-3,75 (4H, m), 4,17 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,60 (1H, dd, J = 9,3 Hz, 7,2 Hz). Exemple de référence 31 A 7,1 g de 3,6-difluoro-2-(4-éthoxycarbonyl-1pipé razinyl)-5-nitrotoluène on ajoute 23 ml de diméthylsulfoxyde anhydre, 2,0 g de fluorure de potassium et 1,5 g de cyclopropylamine et on chauffe le mélange à 600C pendant 6 heures. On verse le mélange réactionnel dans de L'eau glacée et on extrait avec du dichlorométhane. On chasse le solvant par distillation puis on recristallise le résidu dans l'éthanol pour obtenir 7,4 g de N-cyclopropyl-2-méthyl-3-(4éthoxycarbonyl-1-pipérazinyl)-4-fluoro-6-nitroaniline sous forme de prismes rouge orangé, p.f. 97-98 C. 15 RMN (CDCI3) 6: 0,50-0,54 (2H, m), 0,66-0,74 (2H, m), 1,28 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,43 (3H, s), 2,63-2,90 (1H, m), 3,07-3,28 (4H, m), 3,47-3,77 (4H, m), 4,20 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,53 (1H, s large), 7,70 (1H, dd, J = 13 Hz). Exemn2e_de référence 32 A 7,1 g de N-cyclopropyl-2-méthyl-3-(4-éthoxy carbonyl-1-pipérazinyl)-4-fluoro-6-nitroaniline, on ajoute 4,6 g d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle et on fait réagir le mélange à 1501700C pendant 17 heures. Après refroidissement, on chasse le solvant par distillation et 25 on soumet le résidu obtenu à une chromatographie sur une colonne de gel de silice (solvant dichlorométhane/ n-hexane = 2/1--+ dichlorométhane) pour obtenir 5,4 g de aminométhylène>malonate de 30 diéthyle. Exemple de référence 33 A une solution de 1,0 g de aminométhylène>malonate de diéthyle dans 5 ml d'anhydride acétique, on ajoute 2 ml d'acide sulfurique concentré en maintenant entre 50 et 700 C. Après 30 minutes d'agitation, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et on neutralise avec du carbonate de potassium. On extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle, on chasse 5 le solvant par distillation, on purifie le résidu obtenu par chromatographie sur une colonne de gel de silice (solvant: dichlorométhane/méthanol = 10/1) puis on recristallise dans l'acétate d'éthyle pour obtenir 0,19 g de 1cyclopropyl-7-(4-éthoxycarbonyl-1-pipérazinyl)-610 fluoro-8-méthyl-1,4dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylate d'éthyle sous forme de prismes incolores, p.f. 200-202 C. De la même façon que décrit dans l'exemple de référence 33, en utilisant les matières de départ appropriées, on prépare les mêmes composés que dans les 15 exemples de référence 8, 15 et 13. Exemrle de référence 34 De la même façon que décrit dans l'exemple de référence 28, en utilisant la matière de départ appropriée, on prépare le composé suivant: alcool 3,6-difluoro-2-(4-benzyl-3-méthyl-1-pipérazinyl)5-nitrobenzylique RMN (CDCl3) ô: 1,18 (3H, d, J = 6 Hz), 2,20-2,38 (1H, m) , 2,55-2,72 (1H, m), 2,72-2,91 (1H, m), 3,06-3,44 (5H, m), 4,09 (1H, d, J = 13 Hz), 4,77 (2H, large), 7,12-7,40 (5H, m), 7,71 (1H, dd, J = 9,5 Hz, 7,2 Hz). Exemple de référence 35 De la même façon que décrit dans l'exemple de référence 29, en utilisant la matière de départ appropriée, on prépare le composé suivant: chlorure de 2-(4-benzyl-3-méthyl-1-pipérazinyl)-3, 6difluoro-5-nitrobenzyle RMN (CDCl3) 6: 1,21 (3H, d, J = 6 Hz), 2,24-2,50 (1H, m), 2,60-3,00 (2H, m), 3,00-3,46 (5H, m), 4,11 (1H, d, J = 13 Hz), 4,75 (2H, s large), 7,26-7,45 (5H, m), 7,79 35 (1H, dd, J = 9,5 Hz, 7,3 Hz). Exemple de référence 36 De la même façon que décrit dans l'exemple de référence 30, en utilisant la matière de départ appropriée, on prépare le composé suivant: 2-(4-benzyl-3-méthyl-1l'-pipérazinyl)-3,6-difluoro5nitrotoluène RMN (CDCl3): 1,18 (3H, d, J = 6 Hz), 2,25 (3H, d, J = 3,3 Hz), 2,30-2,48 (1H, m), 2,50-3,38 (7H, m), 4,08 (1H, d, J = 13 Hz), 7,15-7,46 (5H, m), 7,58 (1H, dd, J = 10 7,5 Hz, 9,5 Hz). Exemple de référence 37 De la même façon que décrit dans l'exemple de référence 31, en utilisant la matière de départ appropriée, on prépare le composé suivant: N-cyclopropyl-2-méthyl-3-(4-benzyl-3-méthyl-1pipérazinyl)-4-fluoro-6-nitroaniline RMN (CDCl3) ô: 0,52-0,68 (2H, m), 0, 70-0,87 (2H, m), 1,28 (3H, d, J = 6 Hz), 2,22-2,40 (1H, m), 2,38 (3H, s), 2,58-3,37 (8H, m), 7,26-7,44 (5H, m), 7,60 (1H, s large), 4,11 (1H, d, J = 13 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 13,2 Hz). Exemplede référence38 De la même façon que décrit dans les exemples de référence 32 et 33, en utilisant la matière de départ 25 appropriée, on prépare le composé suivant: 1cyclopropyl-7-(4-benzyl-3-méthyl-1-pipérazinyl)-6-fluoro-8-méthyl-1,4dihydro-4-oxoquinoLéine3-carboxylate d'éthyle, p.f. 172-173 C, poudre blanche (recristallisé dans l'acétate d'éthyle). 30 Exemple de rEéférence 39 De la même façon que décrit dans l'exemple de référence 28, en utilisant la matière de départ appropriée, on prépare le composé suivant: alcool 3,6-difluoro-2-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-535 nitrobenzylique, p.f. 117,0-118,50C, prismes oranges (recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane). Exemple de référence 40 A 43 mg d'alcool 3,6difluoro-2-(3-amino-1-pyrroli5 dinyl)-5-nitrobenzylique, on ajoute 0,5 ml d'anhydride acétique à la température ordinaire. On agite le mélange à la même température pendant 10 minutes, on dilue le mélange réactionnel avec de l'eau et on extrait avec du dichlorométhane. On lave la couche organique avec de l'eau 10 et du chlorure de sodium aqueux saturé dans cet ordre et on sèche sur sulfate de magnésium anhydre, puis on chasse le solvant par distillation. On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice (solvant : dichlorométhane-méthanol/dichlorométhane = 1/2) puis 15 on recristallise dans le dichlorométhane pour obtenir mg d'alcool 2-(3-acétylamino-1-pyrrolidinyl)3,6-difluoro-5-nitrobenzylique sous forme de prismes jaunes, p.f. 142,5-143,5oC. Exemple de référence 41 De la même façon que décrit dans l'exemple de référence 29, en utilisant la matière de départ appropriée, on prépare le composé suivant: chlorure de 2-(4-acétylamino-1-pyrrolidinyl)-3,6difluoro5-nitrobenzyle RMN (CDCl3) 5: 7,74 (1H, dd, J = 12,0 Hz, 7,5 Hz), 6,16 (1H, d, J = 5,4 Hz), 4,78 (1H, dd, J = 11,3 Hz, 3,0 Hz), 4,69 (1H, dd, J = 11,3 Hz, 3,0 Hz), 4,62-4,50 (1H, m), 3,97-3,69 (2H, m), 3,67-3,50 (1H, m), 3,49-3,32 (1H, m), 2,40-2, 18 (1H, m), 2,12-1,93 (1H, m), 1,98 (3H, 30 s). Exemple de référence 42 De la même façon que décrit dans l'exemple de reference 30, en utilisant la matière de départ appropriée, on prépare le composé suivant: 2-(3-acétylamino-1-pyrrolidinyl)-3,6-difluoro-5- nitrotoluène, p.f. 139,0-140,30C, aiguilles jaunes (recristallisé dans le dichlorométhane). Exemple de référence 43 De la même façon que décrit dans l'exemple de référence 31, en utilisant La matière de départ appropriée, on prépare le composé suivant: N-cyclopropyl-2-méthyl-3-(3-acétylamino-1-pyrrolidinyl)4-fluoro-6-nitroaniline, p.f. 162,5-164,0 C, prismes oranges (recristallisé dans l'acétate 10 d'éthyle-n-hexane). EXeme de référence 44 De la même façon que décrit dans l'exemple de référence 32, en utilisant la matière de départ appropriée, on prépare le composé suivant: aminométhylène>malonate de di éthyle. RMN (CDCL3): 7,73 (1H, s), 7,68 (1H, d, J = 11,6 Hz), 5,97 (1H, large), 4, 62-4,45 (1H, m), 4,12 (4H, q, J = 7,2 Hz), 3,85-3,15 (5H, m), 2,42-1,95 (5H, m), 1,98 (3H, s), 1,29 (6H, t, J = 7,2 Hz), 0,93-0,52 (4H, m). Exemple de référence 45 De la même façon que décrit dans l'exemple de référence 33, en utilisant la matière de départ 25 appropriée, on prépare le composé suivant: 1-cyclopropyl-7-(3-acétylamino-1-pyrrolidinyl)6fluoro-8-méthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylate d'éthyle, p.f. 215,5-217,0OC, poudre blanche (recristallisé dans l'éthanol-acétate d'éthyle-éther diéthylique). 30 Exemplede_ référence 46 On dissout 1,5 g d'alcool 3,6-difluoro-2-(4-éthoxycarbonyl-1-pipérazinyl)-5nitrobenzylique dans 18 ml de dichlorométhane et on ajoute goutte à goutte une solution de 0,7 ml de trifluorure de diéthylaminosoufre (DAST) et 35 0,78 ml de triéthylamine dans 3 ml de dichlorométhane en une période de 5 minutes en agitant à 0 C dans un bain glacé. On agite le mélange à OOC pendant 1,2 heure et on rajoute 0,3 ml de DAST. Apres 5 minutes, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et on sépare la 5 couche organique. On chasse le solvant par distillation sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice (solvant: acétate d'éthyle/n-hexane = 1/10 - 1/5 v/v) pour obtenir 1,1 g de 2,5-difluoro-3-fluorométhyl-410 (4-éthoxycarbonyl-1pipérazinyl)nitrobenzène. Exemple de référence 47 On dissout 1,0 g d'alcool 3,6-difluoro-2-(4éthoxycarbonyl-1-pipérazinyl)-5-nitrobenzylique dans 10 ml de pyridine et on ajoute avec agitation 2 ml d'anhydride acétique à la température ordinaire et on agite le mélange à la même température pendant 2 heures. On ajoute 20 ml d'eau au mélange réactionnel et on agite le mélange pendant 5 minutes. On extrait le méLange avec du dichlorométhane et on lave la couche organique avec de l'acide chlorhydrique à 10 % et de L'hydrogénocarbonate de sodium aqueux saturé puis on sèche sur sulfate de magnésium. On chasse le solvant par distillation sous pression réduite pour obtenir 1,2 g de 3-acétoxyméthyl2,5-difluoro-4-(4éthoxycarbonyl-1-pipérazinyl)nitro25 benzène. Exemple de référence 48 De la même façon que décrit dans l'exemple de référence 31, en utilisant la matière de départ appropriée, on prépare les composés suivants: N-cyclopropyl-2-acétoxyméthyl-3-(4-éthoxycarbonyl1pipérazinyl)-4-fluoro-6-nitroaniline N-cyclopropyl-2-méthoxyméthyl-3-(4méthyl-1-pipérazinyl)-4-fluoro-6-nitroaniline RMN (CDCI3) 6: 0,47-0,55 (2H, m), 0,69-0,78 (2H, 35 m), 2,36 (3H, s), 2,51-2,61 (4H, m), 2,88-2,98 (1H, m), 3,22-3,31 (4H, m), 3,34 (3H, s), 4,67 (2H, s), 7,29 (1H, s), 7,70 (1H, d, J = 12,7 Hz). N-cyclopropyl-2-méthoxyméthyl-3-(4-éthoxycarbonyl1-pipérazinyl)-4-fluoro6-nitroaniline, aiguilles rouge orangé, p.f. 89-90 C (éthanol-eau). Exemple de référence 49 De la même façon que décrit dans l'exemple de référence 32, en utilisant la matière de départ appropriée, on prépare les composés suivants: aminométhyLène> malonate de diéthyle aminométhylène> 15 malonate de diéthyle RMN (CDCL3) 6: 0,50-1,10 (4H, m), 1,23 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,37 (3H, s), 2,39-2,60 (4H, m), 3,0-3,20 (1H, m), 3,10-3,50 (4H, m), 3,39 (3H, s), 4,15 (2H, q, J 7,0 Hz), 4,30-4,55 (2H, m), 7,55-7,90 (2H, m). aminométhylène>malonate de diéthyle RMN (CDCl3) 6: 0, 55-0,73 (2H, m), 0,95-1,15 (2H, m), 1,15-1,45 (9H, m), 3,0-3,15 (1H, m), 3,15-3,35 (4H, 25 m), 3,40 (3H, m), 3,45-3,70 (4H, m), 4,05-4,40 (6H, m), 4,40-4,60 (2H, m), 7,65-7,90 (2H, m). Eemple i de référence 50 De la même façon que décrit dans l'exemple de référence 33, en utilisant la matière de départ 30 appropriée, on prépare les composés suivants: 1-cyclopropyl-7-(4-éthoxycarbonyL-1-pipérazinyl)6fluoro-8-acétoxyméthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3carboxylate d'éthyle, poudre jaune, p.f. 172-1730C 1-cyclopropyl-7-(4-éthoxycarbonyl-1pipérazinyl)35 6-fluoro-8-méthoxyméthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine3carboxylate de méthyle RMN (CDCl3) &: 0,80-0,95 (2H, m), 1,10-1,22 (2H, m), 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,13 (3H, s), 3,08-3,30 (4H, m), 3,50-3,85 (5H, m), 3,92 (3H, s), 4,19 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,12 (2H, s), 8,09 (1H, d, -J = 12,4 Hz), 8,67 (1H, s). 1-cyclopropyl-7-(4-méthyl-1-pipérazinyl)6 fluoro-8-acétoxyméthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine10 3-carboxylate d'éthyle, p.f. 122-125 C, poudre blanc jaunâtre 1-cyclopropyl-7-(4éthoxycarbonyl-1-pipérazinyl)6-fluoro-8-hydroxyméthyl-1,4-dihydro-4oxoquinoléine3-carboxylate de méthyle 1-cyclopropyl-7-(4-éthoxycarbonyl-1-pipérazinyl)6-fluoro-8-hydroxyméthyl1,4-dihydro-4-oxoquinoLéine3-carboxylate d'éthyle. Exeml e de référence 51 De la même façon que décrit dans l'exemple de 20 référence 28, en utilisant la matière de départ appropriée, on prépare le composé suivant alcool 3,6-difluoro-2-(4-méthyl-1-pipérazinyl-5nitrobenzylique, p.f. 1381390C, prismes jaunes. Exemple de référence 52 On dissout 7,14 g d'alcool 3,6-difluoro-2-(4éthoxycarbonyl-1-pipérazinyl)-5-nitrobenzylique dans 770 mI de méthanol et on ajoute goutte à goutte 145 mL d'acide sulfurique concentré en refroidissant au bain glacé. On porte le mélange à reflux pendant 4 heures. On refroidit 30 le mélange réactionnel à la température ordinaire et on verse dans 1,5 litre d'eau glacée et on extrait avec du dichlorométhane. On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et suLfate de sodium, puis on chasse le solvant par distillation sous pression réduite pour obtenir 7,39 g 35 de 3méthoxyméthyl-2,5-difluoro-4-(4-éthoxycarbonyl-1- pipérazinyl)nitrobenzène sous forme d'une poudre jaune, p.f. 85-86 C. En opérant comme décrit ci-dessus mais en utilisant une matière de départ appropriée, on prépare le composé suivant 3-méthoxyméthyl-2,5-difluoro-4(4-méthyl-1-pipérazinyl)nitrobenzène RMN (CDCl3) 6: 2,37 (3H, s), 2,45-2, 60 (4H, m), 3,32-3,42 (4H, m), 3,48 (3H, s), 4,53 (2H, d, J = 3,5 Hz), 10 7,78 (1H, dd, J = 7,3 Hz, J = 11,8 Hz). Exem2le de référence 53 A une solution de 300 mg de 1-cyclopropyl-7(4éthoxycarbonyl-1-pipérazinyl)-6-fluoro-8-acétoxyméthyl1,4-dihydro-4oxoquinoléine-3-carboxylate d'éthyle dans 3 ml de méthanol, on ajoute 0,8 ml de carbonate de potassium aqueux 1 N et on agite le mélange à la température ordinaire pendant 3,25 heures. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau et on extrait avec du dichlorométhane et du chloroforme. On combine les couches organiques, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on chasse le solvant par distillation pour obtenir 280 mg d'un mélange 2/1 de 1-cyclopropyl-7-(4-éthoxycarbonyl1-pipérazinyl)-6-fluoro-8hydroxyméthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylate de méthyle et 1cyclopropyl-725 (4-éthoxycarbonyl-1-pipérazinyl)-6-fluoro-8hydroxyméthyl1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylate d'éthyle. Sans séparation, on ajoute au mélange 7 ml de méthanol et 1,4 ml d'acide sulfurique concentré et on porte le mélange à reflux pendant 4 heures. On verse le 30 mélange réactionnel dans 50 ml d'eau glacée et on ajuste le pHen dessous de 8 avec du carbonate de potassium et on extrait avec du dichlorométhane. On sèche l'extrait sur du sulfate de sodium anhydre puis on chasse le solvant par distillation sous pression réduite pour obtenir 159 mg de 35 1cyclopropyl-7-(4-éthoxycarbonyl-1-pipérazinyl)-6-fluoro- 8-méthoxyméthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylate de méthyle. RMN (CDCL3) 6: 0,80-0,95 (2H, m), 1,10-1,22 (2H, m), 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,13 (3H, s), 3,08-3,30 (4H, m), 3,50-3,85 (5H, m), 3,92 (3H, s), 4, 19 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,12 (2H, s), 8,09 (1H, d, J = 12,4 Hz), 8,67 (1H, s). Exemple de référence 54 De la même façon que décrit dans l'exemple de 10 référence 28, en utilisant la matière de départ appropriée, on prépare les composés suivants: alcool 3,6 difluoro-2-morpholino-5- nitrobenzylique RMN (CDCl3)6: 7,79 (1H, dd, J = 11,9 Hz, 7,2 Hz), 4,86 (2H, s), 4,02-3,66 (4H, m), 3,42-3,20 (4H, m), 15 3,30-3,02 (1H, large) p. f. 87-890C (recristallisé dans le n-hexane-acétate d'éthyle), tables jaunes 2,5-difluoro-3-méthoxyméthyl-4-morpholinonitrobenzène, p.f. 61,5- 620C (recristallisé dans le n-hexane20 acétate d'éthyle), aiguilles jaunes alcool 3,6-difluoro-2-(3-acétamidométhyl-1-pyrrolidinyl)-5nitrobenzylique, p.f. 120-121 C, cristaux jaunes RMN (CDCl3 + DMSO-d6) 6: 1,55-1,83 (1H, m), 1,95 (3H, s), 1,99-2,10 (1H, m), 2,39-2,57 (1H, m), 3, 14-3,82 (6H, m), 4,72 (2H, d, J = 2,6 Hz), 7,31 (1H, s large), 7,70 (1H, dd, J = 7,5 Hz, 13,5 Hz) alcool 3,6-difluoro-2-(4-benzyl-1-pipérazinyl)5nitrobenzylique RMN (CDCL3: 2,50-2,72 (4H, m), 3,20 (1H, large), 3,25-3, 38 (4H, m), 3,58 (2H, s), 4,75-4,90 (2H, m), 7,20-7,45 (5H, m), 7,76 (1H, dd, J = 7,2 Hz, 11,6 Hz) 2,5-difluoro-3-méthoxyméthyl-4-(4-benzyl-1pipérazinyl)nitrobenzene RMN (CDCl3) 8: 2,45-2,68 (4H, m), 3,30-3,45 (4H, m), 3,42 (3H, s), 3,58 (2H, s), 4,52 (2H, d, J = 3,4 Hz), 7,26-7,40 (5H, m), 7,78 (1H, dd, J = 7,3 Hz, 11,9 Hz) 2,5-difluoro-3-méthoxyméthyl-4-(4benzyl-3-méthyL1-pipérazinyl)nitrobenzène RMN (CDCI3)6: 7,77 (1H, d, J = 7,4 Hz, 11,9 Hz), 7,41-7,18 (5H, m), 4,52 (2H, s), 4,11 (1H, d, J = 13,0 Hz), 3,45-2,89 (4H, m), 3,42 (3H, s), 3,21 (1H, d, J = 13,0 Hz), 2,89-2, 73 (1H, m), 2,73-2,54 (1H, m), 2,39-2,20 (1H, m), 1,19 (3H, d, J = 6,2 Hz) alcool 3,6-difluoro-2- toluène RMN (CDCl3)6: 7,65 (1H, dd, J = 7,1 Hz, 12,8 Hz), 7,38-7,20 (5H, m), 3,793,45 (4H, m), 3,62 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,50 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,303,06 (1H, m), 2,35-2,13 (1H, m), 2,25 (3H, d, J = 3,2 Hz), 2,20 (3H, 15 s) , 2,11-1,88 (1H, m) 3,6-difluoro-5-nitro-2-(3-acétamidométhyl-1pyrrolidinyl)toluène, p.f. 82-84 C, cristaux jaunes RMN (CDCL3) b: 1,60-1, 78 (1H, m), 2,00 (3H, s), 2,02-2,20 (1H, m), 2,24 (3H, d, J = 3,2 Hz), 2, 40-2,66 (1H, m), 3,20-3,62 (6H, m), 5,67 (1H, s large), 7,63 (1H, dd, J = 7,5 Hz, 13,5 Hz). Exemple de référence 57 De La même façon que décrit dans l'exemple de référence 31, en utilisant la matière de départ 25 appropriée, on prépare les composés suivants: N-cyclopropyl-2-méthyl-3-morpholino-4-fluoro6nitroaniline, paillettes rouges, p.f. 101,5-1020C (recristallisé dans le n-hexane) N-cycLopropyl-2-méthoxyméthyl-3-(4-benzyl-1-pipéra30 zinyl)-4fluoro-6-nitroaniLine RMN (CDCL3) 6: 0,45-0,57 (2H, m), 0,65-0,77 (2H, m), 2,48-2,65 (4H, m), 2,86-3,00 (1H, m), 3,20-3,30 (4H, m), 3,32 (3H, s), 3, 58 (2H, s), 4,81 (2H, s), 7,25-7,38 (5H, m), 7,70 (1H, d, J = 12,8 Hz) N-cyclopropyl-2-méthoxyméthyL-3-(3-méthyl-4-benzyl- 1-pipérazinyL)-4-fluoro-6-nitroaniline RMN (CDCL3)6: 7,70 (1H, d, J = 12, 9 Hz), 7,40-7,19 (5H, m), 4,65 (2H, s), 4,11 (1H, d, J = 13,3 Hz), 3,32 (2H, s), 3,40, 2,88 (5H, m), 3,22 (1H, d, J = 13,3 Hz), 2,88-2,72 (1H, m), 2,72-2,53 (1H, m), 2,38-2,20 (1H, m), 1,20 (3H, d, J = 6,2 Hz), 0,80-0, 63 (2H, m), 0,60-0,45 (2H, m) N-cyclopropyl-2-méthyl-3- -4-fluoro-6-nitroaniline RMN (CDCl3) 6: 7,87 (1H, s), 7,69 (1H, d, J = 11,7 Hz), 7,40-7,22 (5H, m), 3,81-3,41 (4H, m), 3,65 (1H, d, J = 10,6 Hz), 3,55 (1H, d, J = 10,6 Hz), 3,24-3,08 (1H, m), 2,86-2,72 (1H, m), 2,32-2,10 (1H, m), 2,29 (3H, s), 2,21 (3H, s), 2,08-1, 90 (1H, m), 0,88-0,56 (3H, m), 15 0,51-0,41 (1H, m) N-cyclopropyl-2méthoxyméthyl-3-morpholino4-fluoro-6-nitroaniline, p.f. 57-60 C (recristallisé dans le n-hexane), poudre rouge N-cyclopropyl-2-méthyl-3(3-acétamidométhyl-120 pyrrolidinyl)-4-fluoro-6-nitroaniline RMN (CDCl3) 6: 0,40-0,85 (4H, m), 1,60-1,83 (1H, m), 2,01 (3H, s), 2,04-2,20 (1H, m), 2,28 (3H, s), 2,42-2,60 (1H, m), 2,70-2,88 (1H, m), 3,20-3,65 (6H, m), , 89 (1H, s large), 7,65 (1H, d, J = 14,6 Hz), 7,86 (1H, s 25 large). Exemle de rférencce 58 De la même façon que décrit dans l'exemple de référence 32, en utilisant La matière de départ appropriée, on prépare les composés suivants: aminométhylène> malonate de diéthyle RMN (CDCl3) 6: 0,55-0,90 (4H, m), 1,15-1,35 (6H, m), 2,47-2,70 (4H, m), 3,05-3,45 (4H, m), 3,37 (3H, s), 35 3,58 (2H, s), 4,15 (4H, q, J = 7 Hz), 4,20-4,55 (3H, m), 7,20-7,38 (5H, m), 7,63-7,90 (2H, m) aminométhyLène>malonate de diéthyle RMN (CDCL3)6: 7, 80 (1H, d, J = 12,7 Hz), 7,78 (1H, s), 7,47-7,15 (5H, m), 4,55-3,98 (7H, m), 3,65-2,88 (6H, m), 3,38 (3H, s), 2,86-2,70 (1H, m), 2,70-2,47 (1H, m), 2,32-2,18 (1H, m), 1,50-1,08 (6H, m), 1,19 (3H, d, J = 5,0 Hz), 1,01-0, 41 (4H, m) 2-méthyl-4-fluoro-6-nitrophényl>aminométhyène>malonate de diéthyle RfN (CDCl3)6: 7,85-7,60 (2H, m), 7,40-7,16 (5H, m), 4,25-4,06 (2H, m), 3,80-3, 05 (8H, m), 2,19 (6H, s), 15 2,32-1,89 (2H, m), 1,23 (6H, t, J = 7,1 Hz), 1,12-0,41 (4H, m) aminométhylène>malonate de diéthyle. Exem2le de référence 59 De la même façon que décrit dans l'exemple de référence 33, en utilisant la matière de départ appropriée, on prépare les composés suivants: 1-cyclopropyl-7-morpholino-6-fluoro-8-méthyl-1, 4dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylate d'éthyle, poudre 25 incolore, p.f. 205-2060C (recristallisé dans l'acétate d'éthyle-n-hexane). 1-cyclopropyl7-(4-benzyl-1-pipérazinyl)-8-acétoxyméthyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4oxoquinoléine-3-carboxylate d' éthyle RMN (CDCl3): 0,85-1,00 (2H, m), 1, 10-1,25 (2H, m), 1,41 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,03 (3H, s), 2,45-2,30 (4H, m) , 3,10-3,45 (4H, m), 3,60 (2H, s), 3,85-4,03 (1H, m), 4,39 (2H, q, J = 7, 1 Hz), 5,79 (2H, s), 7,23-7,45 (SH, m), 8,11 (!H, d, J = 12,3 Hz), 8,65 (1H, s) 35 1-cyclopropyL-?-morpholino-8-acétoxyméthyL-6-fluoro1,4-dihydro-4oxoquinoLéine-3-carboxylate d'éthyle, p.f. 176-178 C (recristaLLisé dans l'acétate d'éthyle-éther diéthyLicue-nhexane), prismes jaune pâle 1-cyclopropyl-7-(4-méthyL-1-pipérazinyl)6fluoro-8-hydroxyméthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoLéine-3carboxylate d'éthyle, p.f. 216-218 C, poudre jaune pâle 1-cyclopropyl-7-(4-méthyl-1pipérazinyl)-6-fluoro8-méthoxyméthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3carboxylate 10 d'éthyle, p.f. 200-204oC, poudre jaune pâle 1-cyclopropyl7-(4-benzyl-3-méthyl-1-pipérazinyl)6-fLuoro-8-acétoxyméthyl-1,4-dihydro-4oxoquinoléine-3carboxylate d'éthyle, p.f. 170-172,50C (décomposition) (recristallisé dans l'acétate d'éthyle-éther diéthylique), 15 poudre brun pâle 1-cyclopropyl-7- -6-fluoro8-méthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3carboxylate d'éthyle, p.f. 145-148, 50C (décomposition) (recristaLlise dans l'acétate d'éthyle-éther diéthylique), 20 poudre jaune pâle 1-cyclopropyl-7-morpholino-6-fluoro-8-hydroxyméthyl1,4-dihydro-4oxoquinoléine-3-carboxylate d'éthyle, p.f. 212-2160C, poudre jaune pâle 1-cyclopropyl-7-morpholino-6-fluoro-8-(1pyrrolidi25 nylméthyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylate d'éthyle, p.f. 227-232oC, poudre jaune pâle 1-cyclopropyl-7-morpholino-6-fluoro-8éthyLthiométhyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoLéine-3-carboxylate d'éthyle, p.f. 165-167 C (recristallisé dans le dichlorométhane30 éther diéthylique), aiguilles jaune pâle 1-cyclopropyl-7-(3-acétamidométhyl-1-pyrrolidinyl)6-fluero-8-mréthyl-1,4dihydro-4-oxoquinoLéine-3-carboxylate d'cth?, o.f. 208-210 C (recriscallisé dans l'éthanol), cristaux bLancs. Exemrle de référence 60 A une solution de 142 mg de 1-cyclopropyl-7(4méthyl-1-pipérazinyl)-6-fluoro-8-acétoxyméthyl-1,4-dihydro-4oxoquinoléine-3-carboxylate d'éthyle dans 10 ml d'éthanol, on ajoute 1 ml de carbonate de potassium aqueux et on agite le mélange à la température ordinaire pendant 2,5 heures. On extrait le méLange réactionnel avec du chloroforme. On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et on chasse le solvant par distillation. On cristallise 10 le résidu par addition d'éther diéthylique pour obtenir 101 mg de 1-cyclopropyL-7-(4-méthyl-1pipérazinyl)-6fluoro-8-hydroxyméthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine3carboxylate d'éthyle sous forme d'une poudre jaune pâle, p.f. 216-218 C. Exemele de référence 61 A une solution de 160 mg de 1-cyclopropyl-7(4méthyl-1-pipérazinyl)-6-fluoro-8-hydroxyméthyl-1,4-dihydro-4oxoquinoléine-3-carboxylate d'éthyle dans 10 ml de méthanol, on ajoute 2 ml d'acide sulfurique concentré et on porte le mélange à reflux pendant 6, 5 heures. On ajuste le pH du mélange réactionnel en dessous de 8 avec de l'hydrogénocarbonate de sodium aqueux saturé et on extrait par le dichlorométhane. On lave l'extrait avec du chlorure de sodium aqueux saturé puis on sèche sur sulfate de magnésium et on chasse le solvant par distillation. On cristallise le résidu par addition d'éther diéthylique pour obtenir 125 mg de 1-cyclopropyl-7-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-6-fluoro8-méthoxyméthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylate de méthyle sous forme d'une poudre 30 jaune pâle, p.f. 200-204 C. Exemple de référence 62 A une solution de 15,4 g d'alcool 3,6 difluoro2(4-benzyl-1-piperazinyl)-5-nitrobenzylique dans 400 ml de méthanol, on ajoute progressivement 80 ml d'acide sulfuri35 que concentré en agitant en refroidissant par la glace. g603584 Apres l'addition, on porte le mélange à-reflux pendant 30 heures, on rajoute 10 ml d'acide sulfurique concentré et * on porte à nouveau le mélange à reflux pendant 20 heures. Apres refroidissement à la température ordinaire, on ajuste le pH du méLange réactionnel en dessous de 8 avec du carbonate de potassium aqueux saturé et de l'hydrogénocarbonate de sodium aqueux saturé puis on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium, puis on chasse le solvant par distillation. On 10 purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice (solvant: dichlorométhane) pour obtenir 12,9 g de 2,5-difluoro-4-(4-benzyl-1-pipérazinyl)3méthoxyméthylnitrobenzène. RMN (CDCl3) 6: 2,45-2,68 (4H, m), 3,30-3,45 (4H, m), 3,42 (3H, s), 3,58 (2H, s), 4,52 (2H, d, J = 3,4 Hz), 7,26-7,40 (5H, m), 7,78 (1H, dd, J = 7, 3 Hz, 11,9 Hz) Eemle de référence 63 A une solution de 550 mg de 1cyclopropyl-7-morpholino-6-fluoro-8-acétoxyméthyl-1,4-dihydro-4oxoquino20 léine-3-carboxylate d'éthyle dans 10 ml d'éthanoL, on ajoute 1 ml de carbonate de potassium aqueux 2 N et on agite le mélange à la température ordinaire pendant 4 heures. On dilue le mélange réactionnel avec de l'eau et on extrait avec du dichlorométhane. On sèche l'extrait et 25 on concentre. On cristallise le résidu par addition d'éther diéthylique pour obtenir 353 mg de 1-cycLopropyl7-morpholino-6-fluoro-8hydroxyméthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylate d'éthyle sous forme d'une poudre jaune pâle, p.f. 212-2160C. Exemple de référence 64 A 80 mg de 1-cyclopropyl-7-morpholino-6-fluoro8hydroxyméthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylate d'éthyle, on ajoute 1 ml de chlorure de thionyle et on agite le mélange à la température ordinaire pendant 4 heures et de plus à 500C pendant 1 heure. On concentre le solvant sous pression réduite pour obtenir 84 mg de 1-cyclopropyl-7-morphoLino-6-fluoro-8-chlorométhyL-1,4dihydro-4oxoquinoLéine-3-carboxylate d'éthyle. Sans purifier Le produit, on Lui ajoute 1 mL de pyrrolidine et on agite Le mélange à la température ordinaire pendant une nuit. On extrait le mélange réactionnel avec du dichLorométhane, on lave l'extrait avec de l'eau et du chlorure de sodium aqueux saturé et on sèche sur sulfate de magnésium. On chasse Le solvant par distil10 Lation et on purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice (solvant: dichlorométhane/ méthanol = 10/1) pour obtenir 31,8 mg d'acide 1-cyclopropyl-7-morpholino8-(1-pyrrolidinylméthyl)-6-fluoro1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3carboxylique sous forme 15 d'une poudre jaune pâle, p.f. 227-2320C. Exemple de référence 65 A 101 mg de 1-cyclopropyl-7-morpholino-6-fluoro8hydroxyméthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylate d'éthyle, on ajoute 1,5 ml de chlorure de thionyle et on 20 agite le mélange à la température ordinaire pendant 5,2 heures. On chasse le solvant par concentration sous pression réduite. Au 1-cyclopropyl-7-morpholino-6fluoro8-chlorométhyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylate d'éthyle, on ajoute 1,5 mL d'éthanethiol et 30 pL de tri25 éthylamine puis on agite le mélange à la température ordinaire pendant une nuit. On extrait le mélange réactionnel avec du dichlorométhane et on lave L'extrait avec de l'eau et du chlorure de sodium aqueux saturé dans cet ordre, puis on sèche sur sulfate de magnésium. On chasse le solvant par concentration sous pression réduite et on purifie le résidu obtenu par chromatographie sur une colonne de gel de silice (solvant: dichlorométhane/ méthanol = 15/1) puis on recristallise dans un mélange de dichlorométhane et d'éther diéthylique pour obtenir 49 mg 35 de 1-cyclopropyl-7morphotino-6-fluoro-8-éthylthiométhyL- 1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylate d'éthyLe sous forme d'aiguilles jaune pâle, p.f. 165-167 C. ExempLe de référence 66 A 1,0 g de 2-chloro-5,6-difluoro-3-nitrotoLuène, on 5 ajoute 1,4 g de fluorure de potassium séché par puLvérisation, 10 mL de diméthylsulfoxyde anhydre et 10 mL de benzène et on chasse l'humidité par distiLLation azéotrope avec du benzène. Ensuite on agite Le mélange à 170-180 C sous un courant d'argon pendant 3,5 heures. Après refroi10 dissement, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et on extrait avec de l'éther diéthylique. On lave l'extrait à l'eau, on sèche puis on chasse le solvant par distillation. On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice (solvant n-hexane) pour 15 obtenir 0,45 g de 2,5,6-trifluoro-3-nitrotoluène. RMN (CDCl3)6: 2,34-2,37 (3H, m), 7,75-8,00 (1H, m). Exemple de référence 67 A une solution de 9,5 g de 3-amino-1-benzyl-420 méthylpyrrolidine dans 190 mL de méthanol, on ajoute 13,0 g d'acide tert-butoxycarboxylique anhydre, à La température ordinaire et on agite le mélange pendant une heure. On chasse le méthanol par distillation sous pression réduite et on ajoute de l'eau au résidu obtenu. 25 On extrait le mélange avec du dichlorométhane, on sèche l'extrait sur sulfate de magnésium, puis on chasse le dichlorométhane par distillation. On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice (solvant dichlorométhane/méthanol = 19/1) pour obtenir 4,4 g de 3-(tertbutoxycarbonylamino)-1l-benzy'l-4-méthylpyrrolidine (isomère A) sous forme de prismes incolores, p.f. 131,5-132,7oC. RMN (CDCl3): 1,09 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,43 (9H, s), 1,862,02 (2H, m), 2,62 (2H, d, J = 6,1 Hz), 2,93-3,05 (1H, m), 3,56 (2H, s), 3,68 (1H, s large), 4,84 (1H, s Large), 7,20-7,37 (5H, m) Exemple de référence 68 A 3,9 g de 3-(tert-butoxycarbonylamino)-1-benzyl4méthylpyrrolidine, on ajoute 50 ml d'éthanol et 780 mg de charbon palladié à 10 % et on soumet le mélange à une réduction catalytique à 60 0C à la pression atmosphérique. Apres la réduction catalytique, on élimine le catalyseur par filtration et on concentre le filtrat. On recristallise le résidu obtenu dans un mélange d'acétate d'éthyle 10 et d'éther de pétrole pour obtenir 2,01 g de 3-(tertbutoxyamino)-4méthyLpyrrolidine (isomère A) sous forme de prismes incolores, p.f. 86,8-87oC. RMN (CDCI3): 1,08 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,45 (9H, s), 1,83-1,97 (1H, m), 2, 10 (1H, s large), 2,43-2,52 15 (1H, m), 2,52-2,81 (1H, m), 3,10-3,35 (2H, m), 3,53-3,73 (1H, m), 4,69 (1H, s Large). xeemple de référence 69 A une solution de 51,6 g de borohydrure de sodium dans 500 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte une solution de 120 g d'acide 2,5,6-trifluorobenzolque dans 200 ml de tétrahydrofuranne avec agitation en dessous de 100C. On ajoute de plus goutte à goutte une solution de 232 ml de BF3.(C2H5)20 dans 500 ml de tétrahydrofuranne en refroidissant par La glace. On agite 25 le mélange à la température ordinaire pendant une nuit. On verse le mélange réactionnel dans 1,5 l d'eau glacée et on extrait par l'éther diéthylique. On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et on chasse le solvnat par distillation sous pression réduite pour obtenir 112,7 g d'alcool 30 2,3,6trifluorobenzylique sous forme d'une huile jaune pâle, p.f. 1120C (30 mm Hg). Exeml2e de référence 70 A une solution de 41 g d'alcool 2,3,6trifluorobenzylique dans 100 ml de dichlorométhane, on ajoute 35 goutte à goutte une solution de 50 mL de chlorure de thionyle dans 80 ml de dichlorométhane en refroidissant par la glace avec agitation et on agite le mélange à la température ordinaire pendant une nuit. On ajoute au mélange 10 ml de triéthylamine et on chasse le solvant par distillation sous pression réduite pour obtenir 28,6 g de chlorure de 2,3,6trifluorobenzyle sous forme d'une huile incolore, p.e. 63 C (13 mm Hg). RMN (CDCI3) 6: 4,66 (2H, s), 6,62-6,93 (1H, m), 10 7,04-7,26 (1H, m). Exmele de référence 71 A une solution de 1,94 g de cyanure de sodium dans 4 ml d'eau, on ajoute 0,09 g de chlorure de phényltriéthylammonium et on ajoute avec agitation 5,0 g de chlorure de 2,3,6-trifluorobenzyle et on agite le mélange à 90-100 C pendant 40 minutes. On verse le mélange réactionnel dans 20 ml d'eau et on extrait avec de l'éther diéthylique. On sèche l'extrait sur carbonate de potassium et on chasse le solvant par distillation pour obtenir 3,1 20 g de 2-(2,3,6-trifluorophényl) acétonitrile, p.e. 80-85oC (5 mm Hg). RMN (CDCL3): 3,76 (2H, d, J = 0,8 Hz), 6,89-6,98 (1H, m), 7,11-7,26 (1H, m). Eemple de référence 72 On dissout 13,3 g de 2-(2,3,6-trifluorophényl) acétonitrile dans 20 ml d'éthanol et on ajoute avec précaution 8,5 ml d'acide sulfurique concentré et on porte le mélange à reflux à 125 C pendant 7 heures. Après refroidissement, on fractionne le mélange réactionnel avec 30 de l'éther diéthylique et de l'eau. On lave la couche d'éther avec du chlorure de sodium aqueux saturé et on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite pour obtenir 16,3 g de 2-(2,3,6-trifluorophényl)acétate d'éthyle sous forme d'une huile 35 incolore. RMN (CDCI3) È: 1,27 (3H, t, J =7,1 Hz), 3,72 (2H, d, J = 1,2 Hz), 4,19 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,78-6,90 (1H, m), 7,00-7,16 (1H, m). Exemple de référence 73 On dissout 16,2 g de 2-(2,3,6-trifluorophényl) acétate d'éthyle dans 60 ml d'éthanol. On agite le mélange et on ajoute 200 ml d'hydroxyde de sodium 3 N, puis on agite le mélange à 70 C pendant 1 heure. Apres refroidissement, on ajoute 120 ml d'acide chlorhydrique 6 N au mélange. On 10 dissout le précipité blanc en poudre obtenu par addition d'éther diéthylique. On sépare la couche d'éther diéthylique et on sèche sur sulfate de magnésium puis on concentre sous pression réduite pour obtenir 13,9 g d'acide 2-(2,3,6-trifluorophényl)acétique sous forme de 15 cristaux blancs. RMN (CDCl3)6: 3,79 (2H, s), 6,79-6,91 (1H, m), 7,02-7,18 (1H, m), 9,75 (1H, s). Exemple de référence 74 On met en suspension 0,8 g d'hydrure de lithium et 20 d'aluminium dans 5 ml d'éther éthylique anhydre et on agite le mélange. On ajoute goutte à goutte au mélange une solution de 2,0 g d'acide 2-(2,3,6-trifluorophényl)acétique dans 15 ml d'éther diéthylique anhydre puis on porte le mélange à reflux pendant 30 minutes. On ajoute au mélange réactionnel 0,8 ml d'eau, 0,8 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 10 % et 1,6 ml d'eau dans cet ordre et on agite le mélange à la température ordinaire. On ajoute au mélange 10 ml d'éther diéthylique et on sépare le précipité obtenu par filtration et on lave avec du tétra30 hydrofuranne. On combine le liquide de lavage et le filtrat puis on concentre sous pression réduite pour obtenir 1,9 g d'alcool 2-(2,3,6trifluorophényl)éthylique sous forme d'une huile incolore. RMN (CDCl3) 6: 1,75 (1H, s), 2,98 (3H, t, J = 6,7 35 Hz), 3,85 (2H, t, J = 6,7 Hz), 6,74-6,87 (1H, m), 6,93-7,09 (1H, m). Exemple de référence 75 A une solution de 1,5 g d'alcool 2-(2,3,6trifluorophényl)éthyLique dans 10 mL de chlorure de méthylène, on ajoute avec agitation 2,2 g de chlorure de p-toluènesulfonyle et 2,0 ml-de triéthylamine et on agite le mélange à la température ordinaire pendant 5 heures. On verse le mélange réactionnel dans de L'eau et on extrait avec de l'éther diéthylique. On lave la couche d'éther avec de 10 l'hydrogénocarobnate de sodium aqueux saturé et du chlorure de sodium aqueux saturé et on sèche sur sulfate de magnésium puis on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu obtenu par chromatographie sur une colonne de gel de silice (solvant chlorure de méthylène) et on recristallise dans un mélange d'éther diéthylique et de n-hexane pour obtenir 3,4 g de 1- -2,3,6-trifluorobenzène sous forme de prismes incolores, p.f.-73-740C. RMN (CDCL3) 2,44 (3H, s), 3,03 (3H, t, J = 6,5 Hz), 4,23 (2H, t, J = 6,5 Hz), 6,70-6,82 (1H, m), 6,93-7,09 (1H, m), 7,29 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,70 (2H, d, J = 8,5 Hz). Exemple de référence 76 On met en suspension 5,6 g d'hydrure de lithim et 25 d'aluminium dans 70 ml d'éther diéthylique anhydre et on ajoute goutte à goutte avec agitation une solution de 23,3 g de 1- -2,3,6-trifluorobenzene dans 170 ml d'éther diéthylique anhydre en dessous de 10 C et on agite le mélange à la température ordinaire 30 pendant I heure. On ajoute au mélange réactionnel 5,6 ml d'eau, 10,0 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 10 % et 5,6 ml d'eau dans cet ordre et on agite le mélange à la température ordinaire pendant 30 minutes. On sépare par filtration le précipité blanc formé et on concentre le filtrat à la pression atmosphérique pour obtenir 13,2 g de 2,3,6-trifluoro-1-éthylbenzène sous forme d'une huile incolore. RMN (CDCL3): 1,22 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,72 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,71-6,82 (1H, m), 6,87-7,03 (1H, m). Exemnle de référence 77 On dissout 1,09 g de 2,3,6-trifluoro-1éthylbenzène dans 5,5 ml d'acide sulfurique concentré et on ajoute avec agitation un mélange de 0,83 g de nitrate de potassium dans 4 ml d'acide sulfurique concentré à la température 10 ordinaire et on agite le mélange à la même température pendant une heure. On verse le mélange réactionnel dans ml d'eau froide et on extrait avec de l'éther diéthylique. On lave la couche d'éther avec du chlorure de sodium aqueux saturé et on sèche sur sulfate de magnésium 15 puis on concentre sous pression réduite pour obtenir 1,14 g de 3-éthyl-2,4,5-trifluoronitrobenzène sous forme d'une huile jaune. RMN (CDCl3) 6: 1,27 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,77-2,89 (2H, m), 7,83 (1H, dd, J = 8,0 Hz, 16,2 Hz). 20 Exemple de référence 78 A 1,02 g de 3-éthyl-2,4, 5-trifluoronitrobenzène, on ajoute 4,5 ml d'éthanol et 0,5 ml d'eau et on agite le mélange. On ajoute au mélange avec agitation un mélange de 0,83 ml de 1-méthylpipérazine, 1,0 ml de triéthylamine et 25 0,6 ml d'éthanol et on porte le mélange à reflux pendant 5 heures. On ajoute de plus au mélange réactionnel 1,0 ml de 1-méthylpipérazine et on porte le mélange à reflux pendant 3 heures. On concentre le méLange sous pression réduite et on purifie le résidu obtenu par chromatographie sur une colonne de gel de silice (solvant: chlorure de méthylène) pour obtenir 1,12 g de 3-éthyl-2,5-difluoro-4-(4-méthyl1-pipérazinyl) nitrobenzène sous forme d'une huile jaune. RMN (CDCl3) 6 1,21 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,37 (3H, s), 2,42-2,67 (4H, m), 2,81 (2H, dq, J = 2,8 Hz, 7,5 35 Hz), 3,05-3,23 (4H, m), 7,63 (1H, dd, J = 7,1 Hz, 11,3 Hz) Exemple de référence 79 A 1,12 g de 3-éthyl-2,4,5difluoro-4-(4-méthyl-1pipérazinyl)nitrobenzène, on ajoute 0,24 g de fluorure de potassium, 3,5 ml de N,N-diméthylsulfoxyde et 0,4 ml de cyclopropylamine et on agite le mélange à 80-85 C pendant 1,5 heure. On dilue le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle et on lave la couche organique avec de l'eau et du chlorure de sodium aqueux saturé et on sèche 10 sur sulfate de magnésium puis on concentre sous pression réduite pour obtenir 1,00 g de N-cyclopropyl-2-éthyl-3(4-méthyl-1pipérazinyl)-4-fluoro-6-nitroaniline sous forme d'une huile visqueuse. RMN (CDCl3) 6: 0,45-0,55 (2H, m), 0,66-0,78 (2H, m), 1,14 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,37 (3H, s), 2,40-2,62 (4H, m), 2,62-2,85 (1H, m), 3,00 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,05-3,23 (4H, m), 6,82 (1H, s), 7,54 (1H, d, J = 12,4 Hz) Exemple de référenc 80 De la même façon que décrit dans l'exemple de 20 référence 67, mais en utilisant la matière de départ appropriée, on prépare le composé suivant 3-(tert-butoxycarbonylamino)-1-benzyl-4-méthylpyrrolidine (isomère B), aiguilles incolores, p.f. 83-83,5 C (recristallisé dans le n-hexane). RMN (CDCl3) 8: 0,93 (3H, d, J = 6,98 Hz), 1,44 (9H, s), 2,14-2,54 (3H, m), 2,60-2,93 (2H, m), 3,58 (2H, dd, J = 13,03 Hz, 14,91 Hz), 4,07-4,31 (1H, m), 4,61-4,82 (1H, m), 7,14-7,39 (5H, m). Exemple de référence 81 De la même façon que décrit dans l'exemple de référence 68, en utilisant la matière de départ appropriée, on prépare le composé suivant: 3-(tert-butoxyamino)-4-méthylpyrrolidine (isomère B), p. e. 106-1090C (0,25 mm Hg) RMN (CDCl3) 6: 0,97 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,45(9H, s), 1,93 (1H, s large), 2,10-2,33 (1H, m), 2,61-2,79 (1H, m), 3,04-3, 33 (2H, m), 3,97-4,21 (1H, m), 4,63-4,87 (1H, m). Exemple de référence 82 De la même façon que décrit dans l'exemple de référence 32, en utilisant la matière de départ appropriée, on prépare le composé suivant: aminométhylène>malonate de 10 diéthyle. Exemple de référence 83 De la même façon que décrit dans l'exemple de référence 33, en utilisant la matière de départ appropriée, on prépare le composé suivant: 1-cyclopropyl-7-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-6-fluoro8-éthyl1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylate d'éthyle, p.f. 201-203 C, poudre blanche (recristallisé dans l'éthanol). A 1,2 g du chélate acide 6,7-difluoro-1-cyclopropyL8-méthyl-1,4-dihydro-4oxoquinoléine-3-carboxyliqueB(OCOCH3)2 on ajoute 1,6 g de benzylpipérazine et 6 ml de diméthylacétamide et on fait réagir le mélange à 500C pendant 20 heures. Après concentration, on dissout le 25 résidu obtenu dans 20 ml d'acétone et on ajoute 5 ml d'acide chlorhydrique concentré puis on agite le mélange à la température ordinaire pendant 30 minutes. Apres avoir chassé le solvant par distillation, on ajoute de l'eau au résidu et on extrait le mélange par le dichlorométhane. On 30 recueille la couche aqueuse et on la neutralise avec de l'hydrogénocarbonate de sodium aqueux puis on extrait avec du dichlorométhane. On combine les extraits et on sèche sur sulfate de magnésium. Après avoir éliminé le solvant, on ajoute au résidu un mélange d'éther diéthylique et 35 d'éthanol et on sépare le précipité par filtration pour obtenir 0,1 g d'acide 7-(4-benzyl-1-pipérazinyl)-1cyclopropyl-6fluoro-8-méthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoLéine3-carboxylique sous forme de cristaux blancs, p.f. 209-211 OC. RMN (CDCl3)8: 8,86 (1H, s), 7,85 (1H, d, J = 12 Hz), 7,35 (5H, s large), 3,93-4,26 (1H, m), 3,62 (2H, s), 3,13-3,50 (4H, m), 2,76 (3H, s), 2,53-2, 83 (4H, m), 0,73-1,40 (4H, m). ExeMpLe_2 A 84 mg d'acide 7-(4-benzyl-1-pipérazinyl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-8méthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoLéine-3carboxylique, on ajoute 3 ml d'acide acétique et 10 mg de charbon palladié à 10 % et on soumet le mélange à une réduction catalytique à 70 C pendant 1 heure. Après la réduction catalytique, on refroidit le mélange réactionnel et on sépare le catalyseur par filtration. On concentre le filtrat et on ajoute au résidu de l'hydrogénocarbonate de sodium aqueux, on sépare le précipité par filtration et on obtient 45 mg d'acide 7-(1-pipérazinyl)-1-cyclopropyl620 fluoro-8-méthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique sous forme de cristaux blancs, p.f. 291-2950C (décomposition). RMN (DMSO-d6): 8,84 (1H, s), 7,85 (1H, d, J = 12,5 Hz), 4,30-4,48 (1H, m), 3,16-3,50 (8H, m), 2,78 (3H, 25 s), 1,12-1, 28 (2H, m), 0,84-0,96 (2H, m). E. __ple_3 On met en suspension 1,8 g d'acide 6,7-difluoro-1cyclopropyl-8méthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique dans 5 ml de Nméthylpyrrolidone et on ajoute 30 1,8 g de pipérazine puis on agite le mélange à 1500C pendant 3 heures. Après la réaction, on concentre le mélange réactionnel, on purifie le résidu obtenu par chromatographie sur une colonne de gel de silice (solvant dichlorométhane/méthanol = 3/1) pour obtenir 0,06 g d'acide 7-(1-pipérazinyl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-8-méthyl- 1,4-dihydro-4-oxoquinoLéine-3-carboxyLique sous forme de cristaux blancs, p.f. 291-295 C (décomposition). RMN (DMSO-d6) 8: 8,84 (1H, s), 7,85 (1H, d, J = 12,5 Hz), 4,30-4,48 (1H, m), 3,16-3,50 (8H, m), 2,78 (3H, s), 1,12-1,28 (2H, m), 0,84-0,96 (2H, m). Exempe l_Comme décrit dans l'exemple 1, en utilisant la matière de départ appropriée, on prépare les compsoés suivants: acide 7-(4-méthyl-1pipérazinyl)-1-cyclopropyl6-fluoro-8-méthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3carboXylique, p.f. 219-220,5 C (recristallisé dans l'éthanol), prismes jaune pâle acide 7-(1,4-diazabicyclo nonane-4-yl>15 1-cyclopropyL-6fluoro-8-méthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique, p.f. 208212 C (recristallisé dans le dichlorométhane-éther diéthylique), poudre jaune pâle acide 7-(1-pipérazinyl)-1-(2,2-dichloro1-cyclopropyl)-6-fluoro8 -méthyl-1,4-dihydro-4-oxoquino20 Léine-3-carboxylique acide 7-(1pipérazinyl)-1-(2-fluoro-1-cyclopropyl)6-fluoro-8-méthyl-1,4-dihydro-4oxoquinoléine3-carboxylique On met en suspension 0,20 g d'acide 1cyclopropyl6-fluoro-8-méthyl-7-(1-pipérazinyl)-1,4-dihydro-4oxoquinoléine-3-carboxylique et 70 mg d'hydrogénocarbonate de potassium dans 3 ml de diméthylformamide et on ajoute 0,13 g de 4-bromométhyl-3méthyl-1,3-dioxoLène-2-one en 30 refroidissant par la glace et on agite le mélange à la température ordinaire pendant une heure. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, on ajoute de l'eau au résidu et on extrait le mélange par le dichlorométhane. On distille l'extrait sous pression 35 réduite et on recristallise le résidu obtenu dans le dichlorométhane et l'éther diéthylique pour obtenir 0,24 g d'acide 7- -1-cyclopropyl-6fluoro-8-méthyl-1,4dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique sous forme de cristaux blancs jaunâtre pâte, p.f. 174-1770C. E x _ _e l6 A 3,4 g de chéLate d'acide 6,7-difluoro-1-cyclopropyl-8-méthyl-1,4-dihydro-4oxoquinoléine-3-carboxylique-B(OCOCH3)2, on ajoute 10 ml de diméthylacétamide et 6,8 g de 4-benzyl-3-méthylpipérazine et on fait réagir le mélange à 500C pendant 3 heures. Après la réaction, on chasse le solvant par distillation et on ajoute au résidu ml d'acétone et 5 ml d'acide chlorhydrique concentré puis on agite le mélange à la température ordinaire pendant 30 minutes. Apres avoir chassé le solvant par distillation, on ajoute de l'eau au résidu et on sépare les cristaux par filtration. On neutralise la couche aqueuse avec de l'hydrogénocarbonate de sodium et on extrait avec du dichlorométhane. On chasse le dichloro20 méthane par distillation et on purifie le résidu obtenu par chromatographie sur une colonne de gel de silice (solvant dichlorométhane/méthanol = 20/1) et on recristallise dans l'éthanol pour obtenir 0,45 g d'acide 7-(4-benzyl-3-méthyl-1-pipérazinyl)-1-cycLopropyl6-fluo25 ro-8-méthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique sous forme d'une poudre jaune pâle, p.f. 170-171oC. A 0,30 g d'acide 7-(4-benzyl-3-méthyl-1-pipérazinyl)-1-cyclopropyl-6fluoro-8-méthyl-1,4-dihydro-4-oxoqui30 noléine-3-carboxylique, on ajoute 10 ml d'acide acétique et 50 mg de charbon palladié à 10 % et on soumet le mélange à une réduction catalytique à 700C à la pression atmosphérique pendant 1 heure. Après la réduction catalytique, on refroidit le mélange réactionnel et on élimine 35 le catalyseur par filtration. On concentre le filtrat, on ajoute de l'eau au résidu, on ajuste le pH du méLange à environ 7,5 avec de l'hydrogénocarbonate de sodium puis on extrait avec du dichlorométhane. On chasse le dichlorométhane par distillation et on ajoute de l'éther diéthylique au résidu puis on sépare le précipité obtenu par filtration et on recristallise dans l'éthanol pour obtenir 0, 16 g d'acide 7-(3-méthyl-1-pipérazinyl)-1-cyclopropyl-6fluoro-8-méthyl-1, 4-dihydro-4-oxoquinoLéine-3-carboxylique sous forme d'une poudre jaune pâle, p.f. 206-208 C. 10 Exemle_8 De la même façon que décrit dans les exemples 1 qt 3, en utilisant la matière de départ appropriée, on prépare les composés suivants: acide 7-(1-pipérazinyl)-1-(2-chloro-1-cyclo15 propyl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique (un méLange des isomères cis et trans) RMN (DMSO-d6, 200 MHz)b: 1,79-1,96 et 2,13-2, 31 (2H, m), 2,83-3,00 (4H, m), 3,20-3,40 (4H, m), 3,81-3,98 (1H, m), 4,154,29 (1H, m), 7,36 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,93 20 (1H, d, J = 13,2 Hz), 8, 56 (1H, s) acide 7-(1-pipérazinyl)-1-(2-méthyl-1-cyclopropyl)6-fluoro-1,4dihydro-4-oxoquinoLéine-3-carboxylique (un mélange des isomères cis et trans) RMN (acide trifluoroacétique-d6, 60 MHz)b: 1,2325 2,00 (3H, m), 1, 57 (3H, s), 3,56-4,30 (9H, m), 7,83 (1H, d, J = 7 Hz), 8,31 (1H, d, J = 14 Hz), 9,33 (1H, s) acide 7-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-1-(2-méthyl1cyclopropyl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3carboxylique (un mélange des isomères cis et trans) RMN (acide trifluoroacétique-d6, 60 MHz)6: 1,332,00 (3H, m), 1,55 (3H, s), 3,24 (3H, s), 3,36-4,50 (9H, m), 7, 82 (1H, d, J = 7 Hz), 8,33 (1H, d, J = 14 Hz), 9,33 (1H, s) acide 7-(1pipérazinyl)-1-(2-fluoro-1-cyclopropyl)35 6-fluoro-1,4-dihydro-4oxoquinoléine-3-carboxylique (un mélange des isomères cis et trans) RMN (DMSO-d6, 200 MHz) 5: 1,60-2,18 (2H, m), 2,74-3,40 (8H, m), 3,77-3,98 et 4,20-4,50 (1H, m), ,05-5,26 et 5,38-5,57 (1H, m), 7,39 (d, J = 7,42 Hz) et 7,46 (d, J = 7,42 Hz) (1H), 7,92 (d, J = 13,46 Hz) et 7,91 (d, J = 13, 46 Hz) (1H), 8,58 et 8,75 (1H, s) acide 7-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-1-(2fluoro-1cyclopropyl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3carboxylique (un mélange des isomères cis et trans) RMN (DMSO-d6, 200 MHz)b: 1,58-2,13 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,44-2,67 (4H, m), 3,18-3,39 (4H, m), 3,33-3,50 et 3,72-3,90 (1H, m), 4,56-4,64, 4,84-4,95 et 5,13-5,24 (1H, m), 7,17 (d, J = 7,26 Hz) et 7,14 (d, J = 6,14 Hz) (1H), 7,97 (d, J = 13,18 Hz) et 7,98 (d, J = 12,6 Hz) 15 (1H), 8,52 et 8,72 (1H, s) Exemi2j 9 A 0,8 g de 1cyclopropyl-7-(4-éthoxycarbonyl-1-pipérazinyl)-6-fluoro-8-méthyl-1,4dihydro-4-oxoquinoléine-3carboxylate d'éthyle, on ajoute 7 ml d'hydroxyde de sodium 20 aqueux à 10 % et on porte le mélange à reflux pendant 5 heures. Apres refroidissement, on acidifie le mélange avec de l'acide chlorhydrique dilué et on extrait avec du dichlorométhane. On ajuste le pH de la couche aqueuse à environ 7,5 avec de l'hydrogénocarbonate de sodium et on sépare le précipité obtenu par filtration pour obtenir 0,3 g d'acide 7-(1-pipérazinyl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-8méthyl-1,4-dihydro-4oxoquinoléine-3-carboxylique, p.f. 291-295 C (décomposition). RMN (DMSO-d6)5: 8,84 (1H, s), 7,85 (1H, d, J = 12,5 Hz), 4,30-4,48 (1H, m) , 3,16-3,50 (8H, m), 2,78 (3H, s), 1,12-1,28 (2H, m), 0,84-0,96 (2H, m). De la même façon que décrit dans l'exemple 9, en utilisant les matières de départ appropriées, on prépare les mêmes composés que ceux préparés dans les exemples 1, 35 4, 5, 6, 7 et 8. Exemple 10 De le même façon que décrit dans les exemples 1, 3 et 9, en utilisant la matière de départ appropriée, on prépare les composés suivants: 1) acide 7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl6-fluoro-8-méthyl-1,4-dihydro-4oxoquinoléine-3-carboxylique, p.f. 201,5-203,0 C, poudre jaune pâle (recristallisé dans l'éthanol-éther diéthylique) 2) acide 1-cyclopropyl-7(4-éthoxycarbonyl-1-pipé10 razinyl)-6-fluoro-8-hydroxyméthyl-1,4-dihydro4-oxoquinoléine-3-carboxylique, p.f. 234-2350C (recristallisé dans le méthanol), aiguilles blanches 3) acide 1-cyclopropyL-7-(4-éthoxycarbonyl1-pipérazinyl)-6-fluoro-8-méthoxyméthyl-1,4-dihydro-4-oxoquino15 léine-3carboxylique, p.f. 218-220oC (recristallisé dans l'éthanol), prismes jaune pâle 4) acide 1-cyclopropyl-7-(4-méthyl-1-pipérazinyL)-6fluoro-8hydroxyméthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3carboxylique, p.f. 197-2010C, poudre jaune pâle 5) acide 1-cyclopropyl-7-(1-pipérazinyl)-6-fluoro8hydroxyméthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique, p.f. 149-1520C (recristallisé dans l'éthanol-acétonedichlorométhane), poudre blanche 6) acide 1-cyclopropyl-7-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-625 fluoro-8-méthoxyméthyl1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3carboxylique, p.f. 208-2100C (recristallisé dans l'éthanol-éther diéthylique), poudre blanche 7) acide 1-cyclopropyl7-(1-pipérazinyl)-6-fluoro-8méthoxyméthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3carboxylique 30 8) acide 1-cyclopropyl-7-(4-méthyl-1-pipérazinyL)6-fluoro8-fluorométhyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3carboxylique p.f. 187-1890C (décomposition) (recristallisé dans l'éther diéthylique-dichlorométhane), poudre jaune pâle 9) acide 1-cyclopropyl-7-(1-pipérazinyl)-6-fluoro- 8-fluorométhyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique ) acide 1cyclopropyl-7-(4-méthyl-1-pipérazinyl)6-fluoro-8-difluorométhyl-1,4dihydro-4-oxoquinoléine-3carboxylique 11) acide 1-cyclopropyl-7-(1pipérazinyl)-6-fluoro8-difluorométhyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3carboxylique 12) acide 1-cyclopropyl-7-(4-hydroxy-1-pipéridyl)-6fluoro-8méthyl-1,4-diydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique, 10 p.f. 234-236 C (recristallisé dans le chloroforme-éthanol), cristaux jaune pâle 13) chlorhydrate de l'acide 1-cyclopropyl-7-(3amino-4-méthyl-1-pyrrolidinyl)6-fluoro-8-méthyl-1,4dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique (isomère A), p.f. 15 226-232oC, poudre jaune (recristallisé dans l'acétate d'éthyleéthanol) RMN (DMSO-d6) 6: 1,18 (3H, d, J = 6,7 Hz), 2,62 (3H, s), 7,72 (1H, d, J = 13,4 Hz), 8,79 (1H, s) 14) chlorhydrate de l'acide 1cyclopropyl-7-(320 aminométhyl-1-pyrrolidinyl-6-fluoro-8-méthyl-1,4dihydro4-oxoquinoléine-3-carboxylique, p.f. 195-200 C (recristallisé dans l'acetate d'éthyle-méthanol), cristaux jaunes ) acide 1-cyclopropyl-7-(3méthylamino-1-pyrrolidinyl)-6-fluoro-8-méthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine325 carboxylique, p.f. 185,5-187,5 C (décomposition) (recristallisé dans l'éthanol-éther diéthylique), poudre blanche 16) acide 1-cyclopropyl-7-(4cyclopropyl-1-pipérazinyl)-6-fluoro-8-méthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinotéine3carboxylique, p.f. 224-225,5 C (décomposition) (recristal30 lisé dans l'éthanol), prismes jaune pâle 17) acide 1-cyclopropyl-7- -6-fluoro-8méthyl-1,4dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique 18) acide 1-cyclopropyl-7-morpholino-6-fluoro-835 méthyl-1,4-dihydro-4oxoquinoléine-3-carboxylique, p.f. 227,5-228 C (recristallisé dans l'éthanol), paillettes jaune pâle 19) acide 1-cyclopropyl-7-morpholino-6-fluoro-8hydroxyméthyl-1,4-dihydro-4oxoquinoLéine-3-carboxylique, 5 p.f. 218-2200C (recristallisé dans le méthanol), prismes jaune pâle ) acide 1-cyclopropyl-7-(4-benzyl-1pipérazinyl)6-fluoro-8-hydroxyméthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine3carboxylique, p.f. 229-231 C (recristallisé dans le dichlorométhaneéther diéthylique), paillettes jaune pâle 21) acide 1-cyclopropyl-7-(4benzyl-3-méthyl-1-pipérazinyl)-6-fluoro-8-hydroxyméthyL-1,4-dihydro-4oxoquinoléine-3-carboxylique, p.f. 208-209 C (recristallisé dans l'éthanol-éther diéthylique), poudre orange pâle 22) acide 1-cyclopropyl7-(3-méthyl-1-pipérazinyl)6-fluoro-8-hydroxyméthyl-1,4-dihydro-4oxoquinoléine-3carboxylique, p.f. 180-183 C (recristallisé dans l'éthanolacétate d'éthyle-éther diéthylique), poudre blanche 23) acide 1cyclopropyl-7- 26) acide 1-cyclopropyl-7-(4-oxo-1-pipéridyl)-6fluoro-8-méthyl-1,4dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxyli35 que, p.f. 247-250 C (recristallisé dans le chloroforme- éthanol), cristaux blancs 27) acide 1-cycLopropyl-7-(3-acétamidométhyl1pyrroLidinyl)-6-fluoro-8-méthyL-1,4-dihydro-4-oxoquinoLéine-3carboxylique, p.f. 192-194 C (reristallisé dans le chloroforme-méthanol), cristaux blancs 28) acide 1-cyclopropyl-7-(3-tertbutoxycarbonylaminométhyl-1-pyrrolidinyl)-6-fluoro-8-méthyl-1,4-dihydro4oxoquinoléine-3-carboxylique, p.f. 131-135 C (recristallisé dans le méthanol), poudre blanche 29) chlorhydrate de l'acide 1-cyclopropyl-7(3aminométhyl-1-pyrrolidinyl)-6-fluoro-8-méthyl-1,4-dihydro4oxoquinoLéine-3-carboxylique, p.f. 195-200 C (recristalLisé dans l'acétate d'éthyle-méthanol), poudre blanche ) acide 1-cyclopropyl-7- -6-fluoro-8-méthyl-1,4-dihydro4oxoquinoléine-3-carboxylique, p.f. 167-169 C (recristallisé dans l'éthanol), cristaux jaune pâle 31) chlorhydrate de l'acide 1-cyclopropyl7-(3éthylaminométhyl-1-pyrrolidinyl)-6-fluoro-8-méthyl-1,420 dihydro-4oxoquinoléine-3-carboxylique, p.f. 267-271 C (recristallisé dans le méthanol-acétonitrile), poudre jaune 32) acide 1-cyclopropyl-7-(4-acétyl3-méthyl-1-pipérazinyl)-6-fluoro-8-méthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-325 carboxylique, p.f. 219-220 C (recristallisé dans le méthanol), poudre blanche 33) acide 1-cyclopropyl-7-(4-formyl-3-méthyl-1pipérazinyL)-6fluoro-8-méthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique, p.f. 2362390C (recristallisé dans 30 le méthanol), poudre blanche 34) acide 1cyclopropyl-7-(3,4-diméthyl-1-pipérazinyl)-6-fluoro-8-méthyl-1,4-dihydro4-oxoquinotéine-3carboxylique, p.f. 181-183 C (recristallisé dans l'acétate d'éthyle), poudre jaune pâle 35) acide 1-cyclopropyl-7-(3,5-diméthyl-1-pipéri- dyl)-6-fluoro-8-méthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3carboxylique, p.f. 176-1790C (recristallisé dans l'éthanol), prismes jaune pâle 36) acide 1cyclopropyl-7-(3-méthylmorpholino)-6fluoro-8-méthyl-1,4-dihydro-4oxoquinoléine-3-carboxylique, p.f. 199,5-201 C (recristallisé dans l'éthanolacétate d'éthyle), aiguilles incolores 37) acide 1-cyclopropyl-7(-3-aminométhylmorpholino)6-fluoro-8-méthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoLéine-3carboxylique 38) acide 1-cyclopropyl-7-(3-fluorométhylmorpholino)-6fluoro-8-méthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3carboxylique 39) acide 1cyclopropyl-7-(3-chlorométhylmorpholino)-6-fluoro-8-méthyl-1,4-dihydro-4oxoquinoléine-315 carboxylique ) acide 1-cyclopropyl-7-(4-éthyl-1pipérazinyl)6-fluoro-8-méthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique, p.f. 208-210 C (recristallisé dans le diméthylacétamide-éther diéthylique) , prismes jaune pâle 41) acide 1-cyclopropyl-7-(4-fluoro-1-pipéridyl)6fluoro-8-méthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique, p.f. 208210oC (recristallisé dans l'éthanol), aiguilles incolores 42) acide 1cyclopropyl-7- -6-fluoro-8méthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique 43) acide 1-cyclopropyl-7-(4-méthyl-1-pipérazinyl)6-fluoro-8-éthyl-1,4dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique, p.f. 239-2420C (décomposition) (recristallisé dans l'éther diéthylique-éthanol), poudre blanche 44) acide 1-cyclopropyl-7-(3-méthyl-1-pipérazinyL)6-fluoro-8-éthyl-1,4dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique ) acide 1-cyclopropyl-7-(3-amino-1pyrrolidinyl)35 6-fLuoro-8-éthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoLéine-3carboxyLique 46) acide 1-cyclopropyL-7-(3-amino-4-méthyl-1-pyrroLidinyL)6-fLuoro-8-éthyL-1,4-dihydro-4-oxoquinoLéine5 3-carboxylique 47) chlorhdyrate de l'acide 1-cyclopropyl-7-(3amino-4-méthyl-1pyrrolidinyl)-6-fluoro-8-méthyl-1,4dihydro-4-oxoquinoLéine-3-carboxylique (isomère B), p.f. 209-2130C (recristallisé dans l'acétate d'éthyle-éthanol), 10 poudre jaune RMN (DMSO-d6): 1,15 (3H, d, J = 6,9 Hz), 2,76 (3H, s), 7,70 (1H, d, J = 13,7 Hz), 8,77 (1H, s) 48) acide 1-cyclopropyl-7-(3-tert-butoxycarbonylamino-4-méthyl-1pyrrolidinyl)-6-fluoro-8-méthyl-1,415 dihydro-4-oxoquinoLéine-3carboxylique (isomère A), p.f. 157-1600C (recristallisé dans l'acétate d'éthyle), cristaux jaunes RMN (CDCl3): 1,20 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,57 (3H, s), 7,91 (1H, d, J = 13,3 Hz) , 9,15 (1H, s) 49) acide 1-cyclopropyl-7-(3-tert-butoxycarbonylamino-4-méthyl-1pyrrolidinyl)-6-fluoro-8-méthyl-1,4dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique (isomère B), p.f. 199-2020C (recristallisé dans l'acétate d'éthyle), poudre jaune RMN (CDCl3): 1,12 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,58 (3H, s), 7,85 (1H, d, J = 13,6 Hz) , 8,87 (1H, s) ) acide 1-cyclopropyl-7-(3-tert-butoxycarbonylamino-1pyrrolidinyl)-6-fluoro-8-méthyl-1,4-dihydro-4oxoquinoLéine-3-carboxylique, p.f. 117-120 C (recristal30 lisé dans l'éthanol), prismes jaune pâLe 51) acide 1-cyclopropyl-7-morpholino-6-fluoro-8fluorométhyl-1,4-dihydro-4oxoquinoléine-3-carboxylique, p.f. 189-1920C (décomposition) (recristallisé dans le n-hexane-acétonitrile), poudre jaune pâle. 35 Exemple 11 A 132 mg d'acide 1-cyclopropyl-7-(4-benzyl-1-pipérazinyl)-6-fluoro-8hydroxyméthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique, on ajoute 68 mg de charbon palladié à 10 % et 10 ml d'éthanoL et on soumet le mélange à une réduction catalytique sous une atmosphère gazeuse d'hydrogène à 60 C pendant 6,5 heures. Après séparation du catalyseur par filtration, on concentre le filtrat. On recristallise le résidu dans l'éthanol-acétonedichloro10 mét-hane pour obtenir 34,2 mg d'acide 1-cyclopropyl-7(1pipérazinyl)-6-fluoro-8-hydroxyméthyl-1,4-dihydro-4oxoquinoléine-3carboxylique sous forme d'une poudre Iblanche, p.f. 149-152 C. - le 12 On dissout 0,25 g d'acide 1-cyclopropyl-7-(4-oxo-1pipéridyl)-6fluoro-8-méthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine3-carboxyLique dans 28 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 1 % et on ajoute 0,1 g de borohydrure de sodium à la température ordinaire. On agite le mélange à la même 20 température pendant 30 minutes et on verse le mélange obtenu dans de l'eau glacée puis on acidifie avec de l'acide sulfurique concentré. On extrait le mélange avec du dichlorométhane puis on chasse le solvant par distillation. On cristallise le résidu obtenu par addition d'acétate d'éthyle puis on recristallise dans le chloroforme-méthanol pour obtenir 0,16 g d'acide 1-cyclopropyl7-(4-hydroxy-1-pipéridyl)-6-fluoro-8-méthyl-1, 4-dihydro-4oxoquinoléine-3-carboxylique sous forme de cristaux jaune pâle, p.f. 234-2360C. Exemle 13 A 0,1 g d'acide 1-cyclopropyl-7- -6-fluoro-8-méthyl1,4-dihydro-4oxoquinoléine-3-carboxylique, on ajoute 4 ml d'acide chlorhydrique à 10 % et 2 ml d'éthanol et on fait 35 réagir le mélange à 700C pendant 10 minutes. Apres concentration, on cristallise le résidu obtenu par addition d'éther diéthylique puis on recristallise dans l'acétate d'éthyle-méthanol pour obtenir 45 mg de chlorhydrate de l'acide 1-cyclopropyl-7-(3-aminométhyl-15 pyrrolidinyl)-6fluoro-8-méthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique sous forme de cristaux jaunes, p.f. -2000C. E__mpe l14 A 0,22 g de chlorhydrate de l'acide 1-cyclopropyl10 7- -6-fluoro-8méthyl-1,4-dihydro-4oxoquinoléine-3-carboxylique, on ajoute 10 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 5 % et on porte le mélange à reflux pendant 24 heures. Après refroidissement, on sépare par filtration les matières 15 insolubles et on acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique concentré. On extrait le mélange avec du dichlorométhane et on alcalinise la couche aqueuse avec de l'hydroxyde de sodium aqueux puis on ajoute 200 mg d'anhydride tert-butoxycarboxylique. On agite le mélange à 20 la température ordinaire pendant 30 minutes. On acidifie le mélange réactionnel avec de l'acide chlorhydrique à % et on extrait avec du dichlorométhane. Apres avoir chassé le solvant par concentration, on ajoute au résidu 5 ml d'acide chlorhydrique à 10 % et 10 ml de méthanol et 25 on chauffe le mélange à 700 C pendant 30 minutes. Après concentration, on recristallise le résidu dans le méthanol-acétonitrile pour obtenir 30 mg de chlorhydrate de l'acide 1-cyclopropyl-7-(3-éthylaminométhyl-1-pyrrolidinyl)-6-fluoro-8méthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-330 carboxylique sous forme de cristaux jaunes, p.f. 267-271 C. Exemple 15 On dissout 0,3 g d'acide 1-cyclopropyl-7-(3-méthyl1-pipérazinyl)-6-fluoro8-méthyl-1,4-dihydro-4-oxoquino35 léine-3-carboxylique dans 5 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 10 % et on ajoute 0,3 ml d'anhydride acétique à la température ordinaire puis on agite le mélange à-la même température pendant 30 minutes. On acidifie le mélange réactionnel avec de l'acide chlorhydrique concentré et on extrait avec du dichlorométhane. Après avoir chassé le solvant par concentration, on purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice (solvant: dichlorométhane) puis on recristallise dans le méthanol pour obtenir 0,1 g d'acide 1-cyclopropyl-7-(4-acétyl-3-méthyl-1-pipérazinyl-6-fLuoro8méthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique sous forme d'une poudre blanche, p.f. 219-2210C. E__mle l16 On ajoute 0,4 g d'acide 1-cyclopropyl-7-(3-méthyl-115 pipérazinyl)-6-fluoro-8-méthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique à un mélange de 1,7 ml d'acide formique et 2,2 ml d'anhydride acétique à 00C. Après l'addition, on chauffe le mélange à 800C pendant 2 heures. On ajoute de l'eau au mélange réactionnel et on extrait le 20 mélange avec du dichlorométhane. Apres avoir chassé le solvant par concentration, on recristallise le résidu obtenu dans le méthanol pour obtenir 0,13 g d'acide 1-cyclopropyl-7-(4-formyl-3-méthyt-1-pipérazinyl)-6fluoro-8-méthyl-1,4dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique 25 sous forme d'une poudre blanche, p.f. 236-239 C. Exlel_ 17 A 0,4 g d'acide 1-cyclopropyl-7-(3-méthyl-1-pipérazinyl)-6fluoro-8-méthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3carboxylique, on ajoute 3 ml d'acide formique, 3 ml de 30 formaline à 37 % et 0,4 g de formiate de sodium et on porte le mélange à reflux pendant 5 heures. Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et on ajuste le pH en dessous de 8 avec de l'hydrogénocarbonate de sodium aqueux puis on extrait le mélange avec du dichlorométhane. Apres avoir chassé le solvant par concentration, on recristallise le résidu obtenu dans l'acétate d'éthyle pour obtenir 0,12 g d'acide 1-cyclopropyl-7-(3,4diméthyl-1-pipérazinyl)-6-fluoro-8méthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoLéine-3carboxylique sous forme d'une poudre jaune ple, 'p.f. 181-183oC. Comme décrit dans l'exemple 17, en utilisant les matières premières appropriées, on prépare les mêmes composés que le premier composé de l'exemple 1, le 3ème et le 5ème composés de l'exemple 8 et le 4ème, 6ème, 15ème, 23ème, 3lème et 40ème composés de l'exempLe 10. 10 PréParation 1 On prépare une forme injectable à partir des composants suivants. Co2osnts Quantité acide 7-(1-pipérazinyl)-1-cyclopropyl-6-fluoro15 8méthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoLéine-3-carboxylique 200 mg glucose 250 mg eau distillée injectable q.s. Total 5 ml On dissout dans de l'eau distillée injectable l'acide 7-(1pipérazinyl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-8-méthyl1,4-dihydro-4-oxoquinoLéine-3carboxylique et le glucose et on introduit la solution dans une ampoule de 5 ml qu'on purge à l'azote puis qu'on stérilise à 1210C pendant 15 25 minutes pour produire une préparation injectable. púfL2rati on 2 On prépare des comprimés à enrobage pelliculaire à partir des composants suivants CoM2osants Quantité acide 7-(1-pipérazinyl)-1cyclopropyl-6-fluoro8-méthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique 100 g Avicel (nom de marque d'une cellulose microcris5 talline fabriquée par Asahi Chemical, Japon) 40 g amidon de maïs 30 g stearate de magnésium 2 g TC-5 (marque de fabrique d'une hydroxypropylméthylcellulose, fabriquée par Shinetsu Kagaku Kogyo, Japon) 10 g polyéthylèneglycol 6000 3 g huile de ricin 40 g éthanol 40 g On mélange et malaxe l'acide 7-(1pipérazinyl)-110 cyclopropyl-6-fluoro-8-méthyl-1,4-dihydro-4oxoquinoléine3-carboxylique, l'Avicel, l'amidon de mais et le stéarate de magnésium et on façonne en comprimés avec une machine classique (R 10 mm) pour la dragéification (fabriquée par Kikusui Seisakusho Co., Ltd., Japon) . On enrobe les comprimés d'un agent d'enrobage pelliculaire constitué de TC-5, de polyéthylèneglycol 6000, d'huile de ricin et d'éthanol pour obtenir des comprimés à enrobage pelliculaire. Prépration 3 On prépare une pommade à partir des composants suivants Composants Quantité acide 7-(1-pipérazinyl)-1-cyclopropyl-6-fluoro8méthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carbo25 xylique 2 g lanoline purifiée 5 g cire d'abeilles blanchie 5 g vaseline blanche 88 g Total 100 g On liquéfie par chauffage la cire d'abeilles blanchie et on ajoute l'acide 7-(1-pipérazinyl)-1-cycLopropyl-6-fluoro-8-méthyl-1,4-dihydro-4oxoquinoléine-3carboxylique, la lanoline purifiée et la vaseline blanchie et on chauffe le mélange jusqu'à ce qu'il soit liquide. On 35 agite le mélange jusqu'à qu'il se solidifie pour former une pommade. Expérience (Activité antimicrobienne in vitro) On détermine L'activité antimicrobienne-des composés étudiés mentionnés ci-dessus-par mesure de La concentra5 tion minimale inhibitrice (CMI) selon la méthode des dilutions successives sur boite de gélose . On utilise les micro-organismes à une concentration de 1 x 108 cellules/ml (D.O. 660nm = 0,07-0,16) et de 1 x 106 celules/ml (dilution au 1/100). 10 Lorsqu'on utilise S. _2neumoniae type II et S. peumoniae type III, comme micro-organismes d'essai, le milieu contient 5 % de sang de cheval. Les résultats figurent dans le Tableau 1. : 1. acide 7-(1-pipérazinyl)-1-cyclopropyl-6-fluoro8méthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique 2. acide 7-(4-méthyl-1pipérazinyl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-8-méthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine3carboxylique 3. acide 7-(1,4-diazabicyclo nonane-4-yl)1cyclopropyl-6-fluoro-8-méthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoLéine-3-carboxylique 4. acide 7- -1cyclopropyl-6-fluoro-8-mé25 thyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3carboxylique 5. acide 7-(3-méthyl-1-pipérazinyl)-1-cyclopropyl6-fluoro-8méthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique 6. acide 7-(1pipérazinyl)-1-(2-fluoro-1-cyclopro30 pyl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4oxoquinoléine-3-carboxylique 7. acide 7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-1cyclopropyl6-fluoro-8-méthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique 8. acide 7-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-1-cyclopropyl35 6-fluoro-8hydroxyméthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3- carboxylique 9. acide 1-cyclopropyl-7-morpholino-6-fluoro-8méthyl-1,4dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique 10. acide 1-cycLopropyl-7morpholino-6-fluoro-85 hydroxyméthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoLéine-3carboxylique 11. acide 1-cyclopropyl-7-(3-acétamidométhyl-1pyrrolidinyl)6-fluoro-8-méthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique 12. acide 1cyclopropyl-7-(3-méthyl-4-benzyl-110 pipérazinyl)-6-fluoro-8hydroxyméthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique 13. acide 1cyclopropyl-7-(4-oxo-1-pipéridyl)-6fluoro-8-méthyl-1,4-dihydro-4oxoquinoléine-3carboxylique 14. acide 1-cyclopropyl-7-(4-hydroxy-1pipéridyl)6-fluoro-8-méthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique 15. acide 1-cyclopropyl-7- -6-fluoro-8-méthyl-1,420 dihydro-4-oxoquinoLéine-3-carboxylique 16. acide 1-cyclopropyl-7-(3-aminométbyl-1-pyrrolidinyl)-6-fluoro-8-méthyl-1,4dihydro-4-oxoquinoléine-3carboxylique 17. acide 1-cyclopropyl-7- -6-fluoro-8-méthyl-1,4-dihydro4oxoquinoléine-3-carboxylique 18. acide 1-cyclopropyl-7-(3-méthylamino-1pyrrolidinyl)-6-fluoro-8-méthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinotéine-3carboxylique 19. acide 1-cyclopropyl-7-(4-acétyl-3-méthyL-1-pipérazinyl)-6-fluoro-8méthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3carboxylique 20. acide 1-cycLopropyl7-(3-éthylaminométhyl-1-pyrrolidinyl)-6-flu oro-8-méthyl-1,4-dihydro-4oxoquino35 léine-3-carboxylique 21. acide 1-cyclopropyL-7-(4-formyl-3méthyl-1-pipérazinyl)-6-fluoro-8-méthyL-1,4-dihydro-4-oxoquinotéine3carboxylique 22. acide 1-cyclopropyl-7-(3,4-diméthyl-1-pipéra5 zinyl)-6fLuoro-8-méthyL-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3carboxylique 23. acide 1cyclopropyl-7-(4-éthyl-1-pipérazinyl)6-fluoro-8-méthyl-1,4-dihydro-4oxoquinoltéine-3-carboXylique 24. acide 1-cyclopropyl-7-(4-cyclopropyl-1pipérazinyl)-6-fluoro-8-méthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoLéine-3carboxylique 25. acide 1-cyclopropyl-7-(3-méthylmorpholino)-6fluoro-8-méthyl-1,4dihydro-4-oxoquinoLéine-3-carboxy15 Lique 26. chlorhydrate de l'acide 1cyclopropyl-7-(3amino-4-méthyl-1-pyrrolidinyl)-6-fluoro-8-méthyl1,4dihydro-4-oxoquinoLéine-3-carboxylique (isomère A) 27. acide 1cyclopropyl-7-(3,5-diméthyl-1-pipéri20 dyl)-6-fluoro-8-méthyl-1,4-dihydro4-oxoquinoléine3-carboxylique 28. acide 1-cyclopropyl-7-(4-fluoro-1-pipéridyl)6-fluoro-8-méthyl-1,4dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique. A:Sta:hZlococcus aureus FDA 209A B: St_ eylococcus_ _ogenes IID S-23 C: Stahlococcu Dneumoniae type II D: Sta2hYl2occus pneumoniae type III 30 E: Pseudomonas aeruginosa E-2 F: Bacteroides fragilis GM7000 G: Eubacterium limosum ATCC 8496 H: Petcoccus -anaerobis GM1003 I: Pú_2ionibacterium acnes ATCC 6919 J: Proionibacterium _ranulosum ATCC 25564 K: Enterococcus faecalis 15 25 / Tableau 1 Microorganismes d'essai A B 10 D E F 15 G H I 20 K Composé etudié nO1 1 x 106 cellules/ml 0,2 0139 0r78 1t56 0,39 0,78 0, 78 1756 0,39 Or2 0r39 Composé étudié n0 2 1 x 106 cellules/ml 0T1 0;39 0,39 0,39 0,78 0r78 0,2 0r39 0139 Composé étudié n0 3 1 x 106 cellules/ml Orl 0t1. o039 0,78 0T39 1,56 Or 1 0T39 072 012 1,56 _ _ Composé étudié n 4 1 x 106 cellules/mL 0?2 039 0?39 0,39 0,2 0,1 0,05 156 1 ?56 ____ 30 Tableau Microorganismes 5 d'essai A B 10 C D E F 15 G H I 20 J K n 1 (suite) Composé étudié n 5 1 x 106 cellules/ml Or2 0T39 0739 0139 0278 P_. Composé étudié n 6 1 x 106 cellules/ml 0r78 0,39 Composé étudié nO 7 1 x 106 cellules/ml 01048 07048 0 195 Composé étudié nO 8 1 x 106 cellules/ml 0139 0,78 1 356 _.__ o039 0 1 012 o0,278 0?78 30 Tableau 1 (suite) Micro- Composé orga- étudié nismes- n 9 5 d'essai ----------1 x 106 cellules/ml A 01012 B 7 0048 C_ Composé étudié n 10 1 x 106 cellules/ml Or78 Composé étudié nO 11 1 x 106 cellules/ml OtO24 Composé étudié nO 12 1 x 106 cellules/ml 0y39 0,048 D E F 15 G H I J K 0 1 78 Tableau 1 (suite) Micro- Composé orga- étudié nismes no 13 d'essai ---------1 x 106 cellules/ml A B 0,097 C D E 1 T56 F G H I j K A_" Composé étudié no 14 ___________1 x 106 cellules/ml ___________01012 01o48 Or78 __. Composé étudié no 15 ___________1 x 106 cellules/ml ___________0t048 0r195 __* Composé étudié no 16 1 x 106 cellules/ml 01048 01195 0 024 0o t048 07048 0O097 B C D E 0?78 F G H I 20 J K 30 Z603584 Tableau 1 Microorganismes 5 d'essai A B 10 C D E F 15 G G H I J 20 K (suite) Composé étudié n 21 1 x 106 cellules/ml 0r024 07097 Composé étudié nO 22 1 x 106 cellules/ml 1,56 Composé étudié nO 23 1 x 106 cellules/ml 0o39 Composé étudié n 24 1 x 106 cellules/ml ____ 30 Tableau 1 (suite) Micro- Composé orga- étudié nismes n0 25 d'essai ---1 x 106 cellules/ml A 0012 B 0oro097 C D E 1F56 F G H I J 20 K Composé étudié nO 26 1 x 106 cellules/ml 0f024 0t024 0r195 __ Composé étudié nO 27 1 x 106 cellules/ml 0?097 _, Composé étudié nO 28 1 x 106 cellules/ml 0/012 ___ 30 REVENDICATIONS I. Composé caractérisé en ce qu'iL répond à la formule: o 2x COOH R2 N[1 R3 R dans laquelle R1 est un cyclopropyle qui peut être substitué par 1 à 3 substituants choisis dans le groupe constitué par un alkyle inférieur et un atome d'halogène, 15 R2 est un hétérocycle saturé ou insaturé à 5 à 9 chainons qui peut être substitué, R3 est un alkyle inférieur qui peut être substitué par 1 à 3 substituants choisis dans le groupe constitué par un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons, un alkylthio inférieur, un amino, un alkyl20 amino inférieur, un alcanoyloxy inférieur, un hydroxy, un alcoxy inférieur et un atome d'halogène, X est un atome d'halogène, ou un sel convenant en pharmacie de celui-ci. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est un cyclopropyle non substitué, R2 est un groupe hétérocyclique substitué ou non substitué du groupe constitué par 1-pipéridyle, 1-pyrrolidinyle, 1homopipérazinyle, thiomorpholino, 1,4-diazabicyclo nona-4-yle, th i omorpho lino-4-oxyde, thiomorpholino-4,4-dioxyde, 1-hexahydropyridazinyle, 2-thiazolidinyle, 1-imidazolidi30 nyle et 3,7-diazabicyclo nona-3yle, R3 est un groupe alkyle non sustitué en C1_6 et X est un atome de fluor, ou un sel convenant en pharmacie de celui-ci. 3. Composé selon La revendication 1, caractérisé en ce que R1 est un cyclopropyle non substitué, R2 est un groupe hétérocyclique insaturé ayant 5 à 9 chaînons subs- titué ou non substitué, R3 est un groupe aLkyLe. en C1_6 non substitué et X est un atome de fluor, ou un sel convenant en pharmacie de celui-ci. 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est un cyclopropyle non substitué, X est un atome de fluor, R2 est un groupe de formuLe -N N-RA \ / et R3 est un groupe alkyle en C1_6 non substitué, ou un sel convenant en pharmacie de celui-ci. 5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en 20 ce que R1 est un cyclopropyle non substitué, X est un atome de fluor, R2 est un groupe de formule /--\- R -N N-RB \ / et R est un groupe alkyle en C16 non substitué, ou un sel convenant en pharmacie de celui-ci. 6. Composé seLon la revendication 1, caractérisé en 35 ce que R1 est un cyclopropyle non substitué, X est un atome de fluor, R2 est un groupe 1pipérazinyle 4-substitué ou non substitué qui a 1 à 3 substituants dans les positions 2, 3, 5 et 6 choisis dans le groupe constitué par un groupe cycloalkyle en C3_8; un groupe phényl5 alkyle en C1_6 dont le cycle phényle peut être substitué par un groupe alcoxy en C1_6, un groupe nitro ou un groupe amino; un groupe pyridyle; un groupe alkyle en C1_6 ayant 1 à 3 substituants choisis dans le groupe constitué par un groupe hydroxy, un groupe amino, un 10 groupe alcoxy en C1_6 et un atome d'halogène, ledit groupe amino étant facultativement substitué par 1 ou 2 substituants choisis dans le groupe constitué par un groupe alkyle en C1_6, un groupe alcanoyle en C1_6, un groupe cycloalkyle en C3_8 et un groupe alcoxycarbonyle 15 en C1_6; un groupe alcynyle en C2_6; un groupe alcanoyle en C1_6 qui peut être substitué par 1 à 7 atomes d'halogène; un groupe alcénylcarbonyle en C2_6 substitué par 1 à 3 atomes d'halogène ou groupes carboxy; un groupe aLcoxycarbonyle en C1_6; un groupe aminocarbonyle qui peut être substitué par 1 ou 2 groupes alkyles en C1_6; un groupe phénylalcoxycarbonyle dont le fragment alcoxy est un groupe alcoxy en C1-6; un groupe aminoalcanoyle en C2.6 qui peut être substitué par un groupe phénylalcoxycarbonyle dont le fragment 25 alcoxy est un groupe alcoxy en C1_6; un groupe alcoxycarbonylalkyle dont les fragments alcoxy et aLkyle sont respectivement des groupes alcoxy en C1.6 et alkyle en C1_6; un groupe carboxyalkyle dont le fragment alkyle est un groupe alkyle en C1_6; un groupe anilinocarbonylalkyle dont le fragment alkyle est un groupe alkyle en C1-6; un groupe amino qui peut être substitué par 1 ou 2 substituants choisis dans le groupe constitué par un groupe alkyle en C16, un groupe phényl-alkyle en C1-6, un groupe alcoxycarbonyle en 35 C1_6 ou un groupe alcanoyle en C1_6; un groupe hydroxy; un groupe alkyLsulfonyle en C1_6 qui peut être substitué par 1 à 3 atomes d'halogène; un groupe phtalide; un groupe 2(5H)furannone qui peut être substitué par 1 ou 2 atomes d'halogène; un groupe sulfoalkyle dont le fragment alkyle est un groupe alkyle en C1_6; un groupe oxo; un groupe aLcoxy en C1_6; un groupe alcényle en C2_6; un atome d'halogène; un groupe alcanoyloxy en C2_6; un groupe 2-oxo-1,3-dioxoLèneméthyle qui peut être substitué par un groupe phényle 10 ou un groupe alkyle en C1_6; un groupe cycloalkylamino en C3_8; un groupe alkylthio en C1-6; un groupe thio; et un groupe 2-oxo-1,3-dioxolèneméthylamino qui peut être substitué par un groupe phényle ou un groupe alkyle en C1_6 (sous réserve que le nombre des substi15 tuants sur le cycle pipérazinyle ne soit pas supérieur à 3) et R3 est un groupe alkyLe en C1_6 non substitué, ou un sel convenant en pharmacie de celui-ci. 7.-Composé selon ia revendication 1, caractérisé en ce que R1 est un cyclopropyle non substitué, X est un atome de fluor, R est un groupe 1pipérazinyle qui a 1 à 3 substituants sur les positions 2, 3, 5 et 6 choisis dans le groupe constitué par un groupe alkyle en C1_6 et un groupe phényle dont le cycle phényle peut être substitué par un atome d'halogène ou par un groupe alkyle 25 en C1_6 qui peut-être substitué par 1 à 3 atomes d'halogène et de plus peut avoir un substituant sur La position 4 choisi dans le groupe constitué par un alkyle en C16, un alcanoyle en C1_6, un phényl-alkyle en C1_6 et un groupe 2-oxo-1,3- dioxolèneméthyle qui peut 30 être substitué par un groupe phényle ou par un groupe alkyle en C1_6 (sous réserve que le nombre des substituants sur le cycle pipérazinyle ne soit pas supérieur à 3), et R3 est un groupe alkyle en C1-6 non substitué, ou un sel convenant en pharmacie de celui-ci. 8. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est un cyclopropyle non substitué, X est un atome de fluor, R2 est un groupe 1pyrrolidinyle qui a 1 à 3 substituants choisis dans Le groupe constitué par un groupe alkyle en C1_6; un groupe cycloalkyLe en C3.8; un groupe phényl-alkyle en C1_6 dont Le cycle phényle peut être substitué par un groupe alcoxy, un groupe nitro ou un groupe amino; un groupe phényle dont le cycle phényle peut être substitué par un atome d'halogène ou par un groupe alkyle en C1_6 qui peut être 10 substitué par 1 à 3 atomes d'halogène; un groupe pyridyle; un groupe alkyle en C1.6 ayant 1 à 3 substituants choisis dans le groupe constitué par un groupe hydroxy, un groupe amino, un groupe alcoxy en C1_6 et un atome d'halogène, ledit groupe amino étant facultativement substitué par 1 ou 2 substituants choisis dans Le groupe constitué par un groupe alkyle en C1_6, un groupe alcanoyle en C1_6, un groupe cycloalkyle en C3-8 et un groupe alcoxycarbonyle en C1_6; un groupe aLcynyle en C2_6; un groupe alcanoyle en C1.6 qui peut être substitué par 1 à 7 atomes d'halogéne; un groupe alcénylcarbonyle en C2-6 substitué par 1 à 3 atomes d'halogène ou groupes carboxy; un groupe alcoxycarbonyle en C1_6; un groupe aminocarbonyle qui peut être substitué par 1 ou 2 groupes alkyles en C16; 25 un groupe phénylalcoxycarbonyle dont le fragment alcoxy est un groupe alcoxy en C1_6; un groupe aminoalcanoyle en C2_6 qui peut être substitué par un groupe phénylalcoxycarbonyle dont le fragment alcoxy est un groupe alcoxy en C1_6; un groupe alcoxycarbonylalkyle 30 dont les fragments aLcoxy et alkyle sont respectivement des groupes alcoxy en C1_6 et alkyle en C1_6; un groupe carboxyalkyle dont le fragment alkyle est un groupe alkyle en C1_6; un groupe anilinocarbonylalkyle dont Le fragment alkyle est un groupe alkyle en C1_6; un groupe amino qui peut être substitué par 1 ou 2 substituants choisis dans le groupe constitué par un groupe alkyle en C16, un groupe phényl-alkyle en C1_6, un groupe alcoxycarbonyle en C1_6 ou un groupe alcanoyle en C1_6; un groupe hydroxy; un groupe alkylsulfonyle en C1_6 qui peut être substitué par 1 à 3 atomes d'halogène; un groupe phtalide; un groupe 2(5H)furannone qui peut être substitué par 1 ou 2 atomes d'halogène; un groupe sulfoalkyle dont le fragment alkyle est un groupe alkyle en C1_6; un groupe oxo; un groupe 10 alcoxy en C1_6; un groupe alcényle en C2_6; un atome d'halogène; un groupe alcanoyloxy en C26; un groupe 2-oxo-1,3-dioxoLèneméthyle qui peut être substitué par un groupe phényle ou un groupe alkyle en C1_6; un groupe cycloalkylamino en C3_8; un groupe alkylthio en C1_6; un groupe thio; et un groupe 2-oxo-1,3dioxolèneméthylamino qui peut être substitué par un groupe phényle ou un groupe alkyle en C1 6 et R3 est un groupe alkyle en C1_6 non substitué, ou un sel convenant en pharmacie de celui-ci. 9. Composé selon la revendication 8, caractérisé en ce que R2 est un groupe 1-pyrrolidinyle qui peut avoir 1 à 3 substituants choisis dans le groupe constitué par un groupe hydroxy, un groupe alkyle en C1_6, un groupe alkyle en C1_6 ayant 1 à 3 substituants choisis dans le groupe constitué par un hydroxy et un groupe amino, ledit groupe amino étant facultativement substitué par 1 ou 2 groupes alkyles en C1_6; et un groupe amino qui peut être substitué par 1 ou 2 groupes alkyles en C1_6. 10. Composé selon la revendication 1, caractérisé en 30 ce que R1 est un cyclopropyle non substitué, X est un atome de fluor, R est un groupe morpholino qui peut avoir 1 à 3 substituants choisis dans le groupe constitué par un groupe alkyle en C16 et un groupe phényle, R3 est un groupe alkyle non substitué en C1_6, ou un sel 35 convenant en pharmacie de celui-ci. 11. Composé selon La revendication 1, caractérisé en ce que R1 est un cyclopropyle non substitué, X est un atome de fluor, R2 est un morphoLino qui a 1 à 3 substituants choisis dans le groupe constitué par un groupe 5 cycloalkyle en C3_8; un groupe phényl-alkyle en C1l-6 dont le cycle phényle peut être substitué par un groupe alcoxy en C1.6, un groupe nitro ou un groupe amino; un groupe phényle dont le cycle phényle est substitué par un atome d'halogène ou par un groupe alkyle en C1_6 qui 10 peut être substitué par 1 à 3 atomes d'halogène; un groupe pyridyle; un groupe alkyle en C1-6 ayant 1 à 3 substituants choisis dans le groupe constitué par un groupe hydroxy, un groupe amino, un groupe alcoxy en C1-6 et un atome d'halogène, ledit groupe amino étant facultativement substitué par 1 ou 2 substituants choisis dans le groupe constitué par un groupe alkyle en C1.6, un groupe alcanoyle en C1_6, un groupe cycloalkyle en C3_8 et un groupe alcoxycarbonyle en C1_6; un groupe alcynyle en C2_6; un groupe alcanoyle en C1.6 qui peut être substitué par 1 à 7 atomes d'halogène; un groupe alcénylcarbonyle en C2_6 substitué par 1 à 3 atomes d'halogène ou groupes carboxy; un groupe alcoxycarbonyle en C1_6; un groupe aminocarbonyle qui peut être substitué par 1 ou 2 groupes alkyles en C16; 25 un groupe phénylalcoxycarbonyle dont le fragment alcoxy est un groupe alcoxy en C1.6; un groupe aminoalcanoyLe en C2_6 qui peut être substitué par un groupe phénylalcoxycarbonyle dont le fragment alcoxy est un groupe alcoxy en C1_6; un groupe alcoxycarbonyl30 alkyle dont les fragments alcoxy et alkyle sont respectivement des groupes alcoxy en C1_6 et alkyle en C1_6; un groupe carboxyalkyle dont le fragment alkyle est un groupe alkyle en C1.6; un groupe anilinocarbonylalkyle dont le fragment alkyle est un groupe alkyle en 35 C1_6; un groupe amino qui peut être substitué par 1 ou 2 substituants choisis dans Le groupe constitué par un groupe alkyle en C1_6, un groupe phényl-alkyle en C1_6, un groupe alcoxycarbonyle en C1_6 ou un groupe alcanoyle en C1_6; un groupe hydroxy; un groupe -5 alkylsulfonyle en C1_6 qui peut être substitué par 1 à 3 atomes d'halogène; un groupe phtalide; un groupe 2(5H)furannone qui peut être substitué par 1 ou 2 atomes d'halogène; un groupe sulfoalkyle dont le fragment alkyle est un groupe alkyle en C1_6; un groupe oxo; un groupe 10 alcoxy en C1_6; un groupe alcényle en C2_6; un atome d'halogène; un groupe alcanoyloxy en C26; un groupe 2-oxo-1,3-dioxoLèneméthyle qui peut être substitué par un groupe phényle ou un groupe alkyle en C1_6; un groupe cycloalkylamino en C3_8; un groupe alkylthio en C1_6; un groupe thio; et un groupe 2-oxo-1,3-dioxolèneméthylamino qui peut être substitué par un groupe phényle ou un groupe alkyle en C16, et R3 est un groupe alkyle non substitué en C1_6, ou un sel acceptable en pharmacie de celui-ci. 12. Composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que RA est un groupoe alkyle en C16. 13. Composé selon la revendication 12, caractérisé en ce que R3 est un méthyle. 14. Composé selon la revendication 12, caractérisé 25 en ce que R3 est un éthyle. 15. Composé selon la revendication 5, caractérisé en D ce que RB est un groupe 2-oxo-1,3-dioxolèneméthyle qui peut être substitué par un groupe phényle ou alkyle en C1-6. 16. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que RB est un groupe autre qu'un groupe 2-oxo-1, 3dioxolèneméthyle qui peut être substitué par un phényle ou un groupe atkyle en C16. 17. Composé selon la revendication 15, caractérisé 35 en ce que R3 est un méthyle. 18. Composé selon la revendication 15, caractérisé en ce que R3 est un éthyLe. 19. Composé selon la revendication 7, caractérisé en ce que R est un groupe de formule /R -N N-RD \RE dans Laquelle RC et RE sont chacun un groupe alkyLe en C16 et RD est un atome d'hydrogne, un groupe aLkyLe en C1_6 ou un groupe 2-oxo-1,3dioxoLèneméthyle qui peut être substitué par un phényle ou un groupe alkyle en C1- 6 20. Composé selon la revendication 7, caractérisé en ce que R2 est un groupe de formule 15 RF -N NH \ / dans laquelle RF est un groupe aLkyle en C16. 21. Composé selon la revendication 7, caractérisé en 20 ce que R2 est un groupe de formule RG _N NRH -N N-RH \ / dans laquelle RG est un groupe alkyle en C1.6 et RH est un groupe alkyle en C1_6 ou un groupe 2-oxo-1,3-dioxolèneméthyle qui peut être substitué par un phényle ou un groupe alkyle en C1-6. 22. Composé selon la revendication 19, caractérisé en ce que R3 est un méthyle. 23. Composé selon la revendication 19, caractérisé en ce que R3 est un éthyle. 24. Composé selon la revendication 20, caractérisé en ce que R3 est un méthyle. 25. Composé selon la revendication 20, caractérisé 35 en ce que R3 est un éthyle. 26. Composé selon La revendication 21, caractérisé en ce que R3 est un méthyle. 27. Composé selon la revendication 21, caractérisé en ce que R est un éthyle. 28. Composé selon la revendication 9, caractérisé en ce que R2 est un groupe 1-pyrrolidinyle de formule RI Ns RJ dans laquelle R est un groupe alkyle en C1_6 ayant un groupe amino, ledit groupe amino étant facultativement substitué par 1 ou 2 groupes alkyles en C1_6 ou un groupe amino qui peut être substitué par 1 ou 2 groupes alkyles en C1_6; et RJ est un atome d'hydrogène ou un 1515 groupe alkyle en C1-6. 29. Composé selon la revendication 28 caractérisé en ce que RIest un groupe amino qui peut être substitué par un groupe alkyle en C1_6. 30. Composé selon la revendication 28, caractérisé 20 en ce que RIest un alkyle en C1_6 ayant un groupe amino, ledit groupe amino étant substitué par un groupe alkyle en C1_6 et RJ est un atome d'hydrogène. 31. Composé selon la revendication 29, caractérisé en ce que R3 est un méthyle. 32. Composé selon la revendication 30, caractérisé en ce que R est un méthyle. 33. Composé selon la revendication 10, caractérisé en ce que R est un groupe de formule RK -N 0 \J / K dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1_6. 34. Composé selon la revendication 33, caractérisé 35 en ce que R3 est un méthyle. 35. Composé selon la revendication 11, caractérisé en ce que R est un méthyle. 36. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est un cyclopropyle non substitué, X est un atome de fluor, R2 est un groupe 1pipéridyle qui a 1 à 3 substituants choisis dnas le groupe constitué par un groupe alkyle en C1-6; un groupe cycloalkyle en C3-8; un groupe phénylalkyle en C1_6 dont le cycle phényle peut être substitué par un groupe alcoxy, un groupe nitro ou un groupe amino; un groupe phényle dont le cycle phényle peut être substitué par un atome d'halogêne ou par un groupe alkyle en C1-6 pouvant être substitué par 1 à 3 atomes d'halogène; un groupe pyridyle; un groupe alkyle en C1-6 ayant 1 à 3 substituants choi15 sis dans le groupe constitué par un groupe hydroxy, un groupe amino un groupe alcoxy et un atome d'halogène, ledit groupe amino étant facultativement substitué par 1 ou 2 substituants choisis dans le groupe constitué par un groupe alkyle en C1_6, un groupe alcanoyle en C16, un 20 groupe cycloalkyle en C3_8 et un groupe alcoxycarbonyle en C1_6; un groupe alcynyle en C2_6; un groupe alcanoyle en C1_6 qui peut être substitué par 1 à 7 atomes d'halogène; un groupe alcénylcarbonyle en C2_6 substitué par 1 à 3 atomes d'halogène ou groupes carboxy; 25 un groupe alcoxycarbonyle en C1_6; un groupe aminocarbonyle qui peut être substitué par 1 ou 2 groupes alkyles en C1_6; un groupe phénylalcoxycarbonyLe dont le fragment alcoxy est un groupe alcoxy en C1_6; un groupe aminoalcanoyle en C2_6 qui peut être substitué 30 par un groupe phénylalcoxycarbonyle dont le fragment alcoxy est un groupe alcoxy en C1_6; un groupe alcoxycarbonylalkyle dont les fragments alcoxy et alkyle sont respectivement des groupes alcoxy en C1_6 et alkyle en C1_6; un groupe carboxyalkyle dont le fragment 35 alkyle est un groupe alkyle en C1l6; un groupe anilinocarbonylalkyle dont le fragment alkyle est un groupe alkyle en C1_6; un groupe amino qui peut être substitué par 1 ou 2 substituants choisis dans le groupe constitué par un groupe alkyle en C16, un groupe phényl-alkyle en C1-6, un groupe alcoxycarbonyle en C1-6 ou un groupe alcanoyle en C1_6; un groupe hydroxy; un groupe alkylsulfonyle en C1_6 qui peut être substitué par 1 à 3 atomes d'halogène; un groupe phtalide; un groupe 2(5H)furannone qui peut être 10 substitué par 1 ou 2 atomes d'halogène; un groupe sulfoalkyle dont le fragment alkyle est un groupe alkyle en C1_6; un groupe oxo; un groupe alcoxy en C1_6; un groupe alcényLe en C2_6; un atome d'halogène; un groupe alcanoyloxy en C2_6; un groupe 2-oxo-1,3-dioxo15 lèneméthyle qui peut être substitué par un groupe phényle ou un groupe alkyle en C1_6; un groupe cycloalkylamino en C38; un groupe alkylthio en C1.6; un groupe thio; et un groupe 2-oxo-1,3dioxolèneméthylamino qui peut être substitué par un groupe phényle ou un groupe 20 alkyle en C1_6, et R est un groupe alkyle en C1_6 non substitué, ou un sel convenant en pharmacie de celui-ci. 37. Composé selon la revendication 36, caractérisé en ce que R est un méthyle. 38. Composé selon la revendication 36, caractérisé en ce que R est un groupe pipéridyle qui peut être substitué par 1 à 3 substituants choisis dans le groupe constitué par un groupe oxo, un atome d'halogène et un groupe alkyle en C1-6. 39. Composé selon la revendication 38, caractérisé en ce que R2 est un groupe 1-pipéridyle qui est substitué par un atome d'halogène. 40. Composé selon la revendication 39, caractérisé en ce que R3 est un méthyle. 41. Composé selon la revendication 39, caractérisé en ce R est un éthyle. 42. Composé selon la revendication 38, caractérisé en ce que R est un groupe 1-pipéridyle qui a un substituant choisi parmi un groupe hydroxy et un groupe oxo. 43. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R est un groupe de formule -N N 44. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R2 est un 1homopipérazinyle ou un thiomorpholino qui peut être substitué par un groupe alkyle en C16. 45. Composé selon la revendication 44, caractérisé en ce que R est un méthyle. 46. Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que R2 est un 1,2, 5,6-tétrahydropyridyle non substitué, un imidazolyle non substitué ou un pyridyle non substitué. 47. Composé selon la revendication 46, caractérisé 20 en ce que R3 est un méthyle. 48. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que R1 est un cyclopropyle qui a 1 à 3 substituants choisis dans Le groupe constitué par un groupe alkyle en C1_6 et un atome d'halogène et X est un atome de fluor 25 ou un sel convenant en pharmacie de celui-ci. 49. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que X est un atome de fluor, R est un groupe hétérocyclique choisi dans le groupe constitué par 1-pipérazinyle, 1-pipéridyle, 1-pyrrolidinyle, 1- homopipérazinyle, 30 morpholino, thiomorpholino, 1,2,5,6- tétrahydropyridine-1yle, 1-imidazolyle, 1,4-diazabicyclo nona-4-yle, thiomorpholino-4-oxyde, thiomorpholino-4,4-dioxyde, 1-pyrazolidinyle, 1- hexahydropyridazinyle, pyridyle, 2-thiazolidinyle, 2-thio-1- imidazolidinyle, 2-oxo-1-imi35 dazolidinyle ou 3,7-diazabicyclo nona-4-yle, ledit groupe hétérocyclique étant facultativement substitué par 1 à 3 substituants choisis dans le groupe constitué par un groupe alkyle en C1_6; un groupe cycloalkyle en C3_8; un groupe phényl-alkyle en C1_6 dont le cycle phényle peut être substitué par un groupe alcoxy en C16, un groupe nitro ou un groupe amino; un groupe phényle dont le cycle phényle peut être substitué par un atome d'halogène ou par un groupe alkyle en C1_6 pouvant être substitué par 1 à 3 atomes d'halogène; un groupe 10 pyridyle; un groupe alkyle en C1_6 ayant 1 à 3 substituants choisis dans Le groupe constitué par un groupe hydroxy, un groupe amino, un groupe alcoxy en C1_6 et un atome d'halogène, ledit groupe amino étant facultativement substitué par I ou 2 substituants choisis dans le 15 groupe constitué par un groupe alkyle en C1_6, un groupe alcanoyle en C1_6, un groupe cycloalkyle en C3_8 et un groupe alcoxycarbonyle en C1_6; un groupe alcynyle en C2_6; un groupe alcanoyle en C1_6 qui peut être substitué par I à 7 atomes d'halogène; un groupe alcénylcarbonyle en C2_6 substitué par 1 à 3 atomes d'halogène ou groupes carboxy; un groupe alcoxycarbonyle en C1_6; un groupe aminocarbonyle qui peut être substitué par 1 ou 2 groupes alkyles en C1_6; un groupe phénylalcoxycarbonyle dont le fragment alcoxy est un 25 groupe alcoxy en C1_6; un groupe aminoalcanoyle en C2_6 qui peut être substitué par un groupe phénylalcoxycarbonyle dont le fragment alcoxy est un groupe alcoxy en C1_6; un groupe alcoxycarbonylalkyle dont les fragments alcoxy et alkyle sont respectivement des groupes alcoxy en C1_6 et alkyle en C1_6; un groupe carboxyalkyle dont le fragment alkyle est un groupe alkyle en C1_6; un groupe anilinocarbonylalkyle dont le fragment alkyle est un groupe alkyle en -C1_6; un groupe amino qui peut être substitué par 1 ou 35 2 substituants choisis dans le groupe constitué par un groupe alkyle en C1_6, un groupe phényl-alkyle en C16, un groupe alcoxycarbonyle en C1_6 ou un groupe alcanoyle en C1_6; un groupe hydroxy; un groupe alkylsulfonyle en C16 qui peut être substitué par 1 à 3 atomes d'halogène; un groupe phtalide; un groupe 2(5H)furannone qui peut être substitué par 1 ou 2 atomes d'halogène; un groupe sulfoalkyle dont le fragment alkyle est un groupe alkyle en C1_6; un groupe oxo; un groupe alcoxy en C1.6; un groupe alcényle en C2_6; un atome 10 d'halogène; un groupe alcanoyloxy en C26; un groupe 2-oxo-1,3-dioxolèneméthyle qui peut être substitué par un groupe phényle ou un groupe alkyle en C1_6; un groupe cycloalkylamino en C3-8; un groupe alkylthio en C1_6; un groupe thio; et un groupe 2-oxo-1,3- dioxo15 lèneméthylamino qui peut être substitué par un groupe phényle ou un groupe alkyle en C1_6, et R3 est un groupe alkyle en C1_6 non substitué ou un sel convenant en pharmacie de celui-ci. 50. Composé selon la revendication 49 caractérisé en 20 ce que R2 est un 1-pipérazinyle. 51. Composé selon la revendication 50 caractérisé en en ce que R2 est un groupe de formule RL -N N-RM \--L N N dans laquelle R et R sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1_6, et RM est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1l6. 52. Composé selon la revendication 51, caractérisé 30 en ce que R3 est un méthyle. 53. Composé selon la revendication 49, caractérisé en ce que R est un groupe de formule R0 -N 0 dans laquelle R0 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1_6. 54. Composé selon la revendication 53, caractérisé en ce que R est un méthyle. 55. Composé selon la revendication 49, caractérisé en ce que R2 est un groupe 1-pyrrolidinyle qui peut avoir un ou deux substituants sur les positions 3 et 4 choisis dans le groupe constitué par un groupe alkyle en C1_6 ayant un groupe amino qui peut être substitué par 1 10 ou 2 groupesalkyles en C1_6; et un groupe amino qui peut être substitué par 1 ou 2 groupes alkyles en C1_6. 56. Composé selon la revendication 55, caractérisé en ce que R3 est un méthyle. 57. Composé selon la revendication 12, caractérisé 15 en ce que R2 est un groupe 1-pipéridyle qui peut avoir 1 ou 2 substituants choisis dans le groupe constitué par 1 atome d'halogène, un groupe oxo, un groupe hydroxy et un groupe alkyle en C1_6. 58. Composé selon la revendication 57, caractérisé 20 en ce que R est un méthyle. 59. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est un cyclopropyle non substitué, X est un atome de fluor, R est un groupe pipérazinyle qui a 1 à 3 substituants sur les positions 2, 3, 5 et 6 choisis dans 25 le groupe constitué par un groupe alkyle en C1_6 et un groupe phényle dont le cycle phényle peut être substitué par un atome d'halogène ou par un groupe alkyle en C1_6 qui peut être substitué par 1 à 3 atomes d'halogène et a de plus un substituant sur la position 4 choisi dans le 30 groupe constitué par un groupe cycloalkyle en C3_8; un groupe phényl-alkyle en C1_6 dont le cycle phényle peut être substitué par un groupe alcoxy en C1_6, un groupe nitro ou un groupe amino; un groupe phényle dont le cycle phényle peut être substitué par un atome d'halogène ou par 35 un groupe alkyle en C1_6 qui peut être substitué par 1 à 3 atomes d'halogène; un groupe pyridyle; un groupe alkyle en C1_6 ayant 1 à 3 substituants choisis dans le groupe constitué par un groupe amino et un atome d'halogène, ledit groupe amino étant facultativement substitué par 1 ou 2 substituants choisis dans Le groupe constitué par un groupe alkyle en C1_6, un groupe alcanoyle en C1_6, un groupe cycloalkyle en C3.8 et un groupe alcoxycarbonyle en C1_6; un groupe alcynyle en C2_6; un groupe alcanoyle en C1_6 qui peut être 10 substitué par 1 à 7 atomes d'halogène; un groupe alcénylcarbonyle en C2_6 substitué par 1 à 3 atomes d'halogène ou groupes carboxy; un groupe alcoxycarbonyle en C1_6; un groupe aminocarbonyle qui peut être substitué par 1 ou 2 groupes alkyles en C1_6; un groupe 15 phénylalcoxycarbonyle dont le fragment alcoxy est un groupe alcoxy en C1_6; un groupe aminoalcanoyle en C2_6 qui peut être substitué par un groupe phénylalcoxycarbonyle dont le fragment alcoxy est un groupe alcoxy en C1_6; un groupe aLcoxycarbonyl20 alkyle dont les fragments alcoxy et alkyle sont respectivement des groupes alcoxy en C1_6 et alkyle en C1_6; un groupe carboxyalkyle dont le fragment alkyle est un groupe alkyle en C1_6; un groupe anilinocarbonylalkyle dont le fragment alkyle est un groupe alkyle en 25 C1_6; un groupe amino qui peut être substitué par 1 ou 2 substituants choisis dans le groupe constitué par un groupe alkyle en C1_6, un groupe phényl-alkyle en C1.6, un groupe alcoxycarbonyle en C1_6 ou un groupe alcanoyle en C1_6; un groupe hydroxy; un groupe alkylsulfonyle en C1_6 qui peut être substitué par 1 à 3 atomes d'halogène; un groupe phtalide; un groupe 2(5H)furannone qui peut être substitué par 1 ou 2 atomes d'halogène; un groupe sulfoalkyle dont le fragment alkyle est un groupe alkyle en C1_6; un groupe oxo; un groupe 35 alcoxy en C1_6; un groupe alcényle en C26; un atome d'halogène; un groupe aLcanoyloxy en C2_6; un groupe 2-oxo-1,3-dioxolèneméthyle qui peut être substitué par un groupe phényLe ou un groupe alkyle en C1_6; un groupe cycLoalkyLamino en C3_8; un groupe alkylthio en C1_6; et un groupe 2-oxo-1,3-dioxolèneméthylamino qui peut être substitué par un groupe phényle ou un groupe aLkyle en C_6 et R3 est un groupe alkyLe non 1 -6 substitué en C1_6, ou un sel convenant en pharmacie de celui-ci. 60. Composé selon la revendication 29, caractérisé en ce que R3 est un éthyle. 61. Composé selon la revendication 30, caractérisé en ce que R est un éthyle. 62. Composé selon la revendication 1, caractérisé en 153 ce que R3 est un alkyle en C1_6 qui est substitué par un 1 à 3 substituants choisis dans le groupe constitué par un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons, un groupe alkylthio en C1_6, un groupe amino, un groupe alkylamino en C1_6, un groupe alcanoyloxy en C1_6, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en C16, un atome d'halogène, ou un sel convenant en pharmacie de celui-ci. 63. Composé selon la revendication 62, caractérisé en ce que le groupe hétérocyclique est choisi dans le groupe constitué par 1-pyrrolidinyle, 1pipérazinyle, 1-pipéridyle, morpholino, thiomorpholino, thiomorpholino4-oxyde, thiomorpholino-4,4-dioxyde, 1-hexahydropyridazinyle, 2-thiazolidinyle et 1-imidazolidinyle. 64. Composé selon la revendication 63, caractérisé en ce que le groupe hétérocyclique est facultativement 30 substitué par 1 à 3 substituants choisis dans le groupe constitué par un groupe alkyle en C1_6; un groupe cycloalkyle en C3-8; un groupe phényl-alkyle en C1-6 dont le cycle phényle peut être substitué par un groupe alcoxy en C1_6, un groupe nitro ou un groupe amino; un groupe phényle dont le cycle phényle peut être substitué par un atome d'halogène ou par un groupe alkyLe en C1_6 qui peut être substitué par 1 à 3 atomes d'halogène; un grupe pyridyle; un groupe alkyle en C1_6 ayant 1 à 3 substituants choisis dans le groupe constitué par un groupe hydroxy, un groupe amino et un groupe aLcoxy en C1_6 et un atome d'haLogène, ledit groupe amino étant facultativement substitué par 1 ou 2 substituants choisis dans le groupe constitué par un groupe alkyle en C1_6t un groupe aLcanoyle en C1_6, un groupe cycloaLkyLe en 10 C3_8 et un groupe alcoxycarbonyle en C1l6; un groupe alcynyle en C2_6; un groupe alcanoyle en C1_6 qui peut être substitué par 1 à 7 atomes d'halogène; un groupe alcénylcarbonyle en C2-6 substitué par 1 à 3 atomes d'halogène ou groupes carboxy; un groupe alcoxycarbonyle en C1_6; un groupe aminocarbonyle qui peut être substitué par 1 ou 2 groupes alkyles en C16; un groupe phénylalcoxycarbonyle dont le fragment alcoxy est un groupe alcoxy en C1_6; un groupe aminoalcanoyle en C2-6 qui peut être substitué par un groupe phénylalcoxycarbonyle dont le fragment alcoxy est un groupe alcoxy en C16; un groupe alcoxycarbonylalkyle dont les fragments alcoxy et alkyle sont respectivement des groupes alcoxy en C1.6 et alkyle en C1_6; un groupe carboxyalkyle dont le fragment alkyle 25 est un groupe alkyle en C1-6; un groupe anilinocarbonylalkyle dont le fragment alkyle est un groupe alkyle en C1.6; un groupe amino qui peut être substitué par I ou 2 substituants choisis dans le groupe constitué par un groupe alkyle en C1_6, un groupe phényl-alkyle en C16, un groupe alcoxycarbonyle en C1-6 ou un groupe alcanoyle en C1_6; un groupe hydroxy; un groupe alkylsulfonyle en C1_6 qui peut être substitué par 1 à 3 atomes d'halogène; un groupe phtalide; un groupe 2(5H)furannone qui peut être substitué par 1 ou 2 atomes d'halogène; un groupe sulfoalkyle dont le fragment alkyle est un groupe alkyle en C1_6; un groupe oxo; un groupe alcoxy en C1 6; un groupe alcényle en C2_6; un atome d'halogène; un groupe alcanoyLoxy en C26; un groupe 2-oxo-1,3-dioxolèneméthyle qui peut être substitué par un groupe phényLe ou un groupe aLkyLe en C1_6; un groupe cycloaLkylamino en C38; un groupe aLkylthio en C1_6; un groupe thio; et un groupe 2-oxo-1,3-dioxolèneméthylamino qui peut être substitué par un groupe phényle ou un groupe aLkyle en C1_6 et X est un atome de 10 fluor. 65. Nouveau composé caractérisé en ce qu'il consiste en l'acide 7- -1cyclo-6-fluoro-8-méthyL-1,4-dihydro-4oxoquinoLéine-3-carboxylique. 66. Nouveau composé caractérisé en ce qu'il consiste en l'acide 7-(3méthyl-1-pipérazinyl)-1-cyclopropyl-6fluoro-8-méthyl-1,4-dihydro-4oxoquinoléine-3-carboxylique 67. Nouveau composé caractérisé en ce qu'il consiste en L'acide 7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyL-620 fluoro-8méthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique 68. Nouveau composé caractérisé en ce qu'il consiste en l'acide 1-cyclopropyl-7-C3-aminométhyL-1-pyrrolidinyt)6-fluoro-8méthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxyLique. 69. Nouveau composé caractérisé en ce qu'il consiste en l'acide 1-cyclopropyl-7-(3-méthylamino-1-pyrrolidinyl)6-fluoro-8méthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique. 70. Nouveau composé caractérisé en ce qu'il consiste 30 en l'acide 1cyclopropyl-7-(3-éthylaminométhyl-1-pyrrotidinyl)-6-fluoro-8-méthyl-1,4dihydro-4-oxoquinoléine-3carboxylique. 71. Nouveau composé caractérisé en ce qu'il consiste en l'acide 1-cyclopropyl-7-(3-amino-4-méthyl-1-pyrrolidi35 nyl)-6-fluoro8-méthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3- carboxylique. 72. Nouveau composé caractérisé en ce qu'il consiste en l'acide 1-cycLopropyl-7-(4-fluoro-1-pipéridyL)-6fLuoro-8-méthyl-1,4dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxyLique 5 73. Nouveau composé caractérisé en ce qu'il consiste en L'acide 1-cyclopropyl-7-morpholino-6-fluoro-8-méthyl1,4-dihydro-4oxoquinoléine-3-carboxylique. 74. Nouveau composé caractérisé en ce qu'il consiste en L'acide 1-cyclopropyl-7-(3-méthyLmorpholino)-6-fluoro10 8-méthyl-1,4dihydro-4-oxoquinoLéine-3-carboxylique. 75. Procédé pour préparer un composé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il consiste à (a) soumettre un composé de formule: 0o 1 s il -I x C X COOR5 N R2 R3 dans laquelle R1, R2, R et X sont comme défini dans la revendication 1 et R5 est comme défini ci-dessus, puis à effectuer facultativement une hydrolyse du composé ci-dessus, (b) faire réagir un composé de formule: x COOR13 N4 R3 R i, 3dasL dans laquelle R R3 et X sont comme défini dans la revendication 1, X4 est un atome d'halogène et R13 est un atome d'hydrogène ou un groupe de formule 10 OCOR14 / OCOR15 (dans laquelle R14 et R15 sont chacun un alkyle), avec un composé de formule: R2H dans laquelle R2 est comme défini dans la revendication 1 pour former un composé de 15 formule: 0 13 R2 O COOR RR R dans laquelle R1, R2 R3 et X sont comme défini dans la revendication 1 et R13 est comme défini ci-dessus, puis facultativement transformer le composé dans Lequel R13 est un groupe de formule /OCOR1 4 OCOR15 en un composé dans lequel R13 est un atome d'hydrogène, (c) faire réagir un composé de formule: o x COOH W/'-Z 1-N W NN (CH2)n R Ri dans laquelle R1, R3 et X sont comme défini dans la revendication 1, soit Z soit W est -CH2- et l'autre est 10 -NH, et n est un entier de 1 à 3, avec un composé de formule: R 1X5 R16X5 dans laquelle R16 est un alkyle inférieur; un cycloalkyle; un phényl-alkyle inférieur dont le cycle 15 phényle peut être substitué par un alcoxy inférieur, un nitro ou un amino; un phényle qui peut être substitué par un atome d'halogène, un alkyle inférieur ou un alkyle inférieur substitué par 1 à 3 atomes d'halogène; un pyridyle; un alkyle inférieur ayant 1 à 3 substituants choisis dans le groupe constitué par un hydroxy, un amino, un alcoxy inférieur et un atome d'halogène, ledit amino étant facultativement substitué par un alkyle inférieur, un alcanoyle inférieur, un cycloalkyle ou un aLcoxycarbonyle inférieur; un alcanoyle inférieur qui peut être substitué par 1 à 7 atomes d'halogène; un alcénylcarbonyle inférieur ayant 1 à 3 substituants choisis dans le groupe constitué par un atome d'halogène et un carboxy; un alcoxycarbonyle inférieur; un aminocarbonyle qui peut être substitué par un alkyle inférieur; un phénylalcoxy30 carbonyle inférieur; un aminoalcanoyle inférieur qui peut être substitué par un phénylalcoxycarbonyle inférieur; un alcoxy(inférieur)carbonylalkyle inférieur; un carboxyalkyle inférieur; un anilinocarbonylalkyle inférieur; un alkylsulfonyle inférieur qui peut être substitué par I à 3 35 atomes d'halogène; un sulfoalkyle inférieur; un alcényle 26.03584 inférieur ou un alcynyLe inférieur; et X5 est un atome d'halogène, pour former un composé de formule: X / COOH /- -z' 3. \._W' N N (CH2)n R R dans laquelle R1, R3 et X sont comme défini dans La revendication 1, n est comme défini ci-dessus et soit Z' 16 soit W' est -CH2- et l'autre est -NR16, (d) faire réagir un composé de formule: 15 o X OOH W N N (CH2)n R3 R dans laquelle R1, R3 et X sont comme défini dans la revendication 1 et W, Z et n sont-comme défini ci-dessus, avec un composé de formule: 25 R17COR18 dans laquelle R17 et R18 sont chacun un atome d'hydrogène ou un alkyle inférieur, pour former un composé de formule: x0 X / A COOH (,, 'Hl)"N Wil NN (CH2)n R3 R dans Laquelle R1 R3 et X sont comme défini dans la revendication 1, n est comme défini ci-dessus et soit V'Z" soit W" est -CH2- et l'autre est I R17 -N-CHR 1 R1 8, (e) faire réagir un composé de formule: 1 0 X 9X COOH w= -Z"N N (CH2)n R3 R dans laquelle R1, R et X sont comme défini dans la revendication 1 et W, Z et n sont comme défini ci-dessus, avec un composé de formule: R23 CH2 X8 0, dans laquelle R23 est un phényle, un alkyle inférieur ou 25 un atome d'hydrogène et X8 est un atome d'halogène, pour former un composé de formule: 3x COOH N \ CH2)n R R1 dans laquelle R1 R3 et X sont comme défini dans la revendication 1, n est comme défini ci-dessus, soit Z"' soit W"' est -CH2et L'autre est un groupe 1 23 -N-CH2--1=R23 (R23 est comme défini ci-dessus), (f) soumettre un composé de formule: I O %- 0 C VR26 0 R2t -_O R_ dans laquelle R1 et X sont comme défini dans la reven15 dication 1, R2 est un atome d'halogène ou est Le même 2 3' que R, R est un groupe R19 -CHSR20 (dans lequel R19 et R20 sont comme défini ci-dessus) 3 3 ou R (o R3 est comme défini dans la revendication 1) et R26 et R27 sont chacun un alkyle inférieur, à une réaction de cyclisation pour former un composé de formule: X dans laquelle R1 et X sont comme défini dans La revendication 1 et R2 et R3 sont comme défini ci-dessus, ou (g) soumettre un composé de formule: X NO2 COOR24 2 1COOR24 N-CH 7 I R3 Rj dans laquelle R1 et X sont comme défini dans la revendicatio 1, 2' R3' cation 1, R2 et R sont comme défini ci-dessus et R24 est un alkyle inférieur, à une cyclisation pour obtenir un composé de formule: X COOR24 It Il R2' ''* N R2 R3 R dans laquelle R et X sont comme défini dans la revendi20 cation 1 et R2, R et 24 sont comme défini ci-dessus, puis à en effectuer facultativement l'hydrolyse. 76. Nouveaux composés antimicrobiens, caractérisés en ce qu'ils consistent en un composé selon l'une 25 quelconque des revendications 1 à 74. 77. Nouveaux médicaments utiles notamment comme antimicrobiens, caractérisés en ce qu'ils contiennent comme produit actif au moins un des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 74 ou de leurs sels 30 acceptables en pharmacie. 78. Médicaments selon la revendication 77, caractérisés en ce qu'ils sont conditionnés à des concentrations de 1 à 70 % de produit actif.