Brevet FR2608427A1 — publié le 19880624

La présente invention a pour objet des hydrosols de substances pharmacologiquement actives et les compositions pharmaceutiques les contenant. L'invention concerne en particulier des hydrosols de substances pharmacologiquement actives, en suspension dans un milieu aqueux ou susceptibles d'être remis en suspension dans un milieu aqueux. On connait les hydrosols depuis longtemps. Leurs particules solides ont des diamètres de l'ordre du nanomètre, variant d'environ 1 nanomètre (10 9 mètre) à environ 10 000 nanomètres (=10-4 micromètre), de préférence de 1 micromètre, et peuvent être rendues visibles par effet Tyndall. L'invention concerne spécialement un hydro- sol d'une substance pharmacologiquement active, qui se présente sous une forme pharmaceutiquement acceptable, stabilisée et administrable par voie intraveineuse, ladite forme étant en suspension dans un milieu aqueux ou susceptible d'être remise en suspension dans un milieu aqueux, et caractérisé en ce que l'hydrosol comprend des particules solides de la substance active. Des hydrosols se présentant sous forme de compositions pharmaceutiques administrables par voie intraveineuse, sont décrits dans le brevet britannique n 1 516 348. Les particules de ces hydrosols sont modifiées de façon appropriée et ont un diamètre de l'ordre du nanomètre; leurs suspensions aqueuses peuvent être injectées à l'aide d'une seringue dans la circulation sanguine. Les particules en suspension sont suffisament petites pour s'écouler à travers les vaisseaux sanguins. Elles sont également stabilisées pour éviter l'aggrégation. Les particules décrites dans le brevet britannique ci-dessus sont des nanoparticules de colloïde avec une matière réticulée, comme la gélatine réticulée ou un dérivé réticulé de la cellulose. Il est évident que le colloïde est constitué par une répar- tition moléculaire de la substance pharmacologiquement active soluble ou insoluble dans l'eau, attendu que pendant la préparation des particules, on ne fait pas précipiter la substance active dissoute (p. 5, 1.121 - p. 6 1.10). Après administration sous forme de suspen- sion, la substance active est libérée progressivement à partir des nanoparticules. L'invention concerne en particulier un hydrosol de particules solides d'une substance active sous une forme telle que, lorqu'il est mis en sus- pension dans l'eau et administré, il se comporte, en ce qui concerne l'activité pharmacologique, comme une solution injectable vraie. Lorsqu'on effectue une analyse du plasma sanguin après administration de l'hydrosol de l'in- vention, la substance pharmacologiquement active peut être détectée aussi rapidement qu'après administration d'une solution injectable usuelle. Jusqu'ici on n'avait jamais proposé l'utili- sation de particules d'une substance pharmacologique- ment active sous forme d'un hydrosol aqueux pour des injections par voie intraveineuse. Les particules de substance active dans les hydrosols de l'invention ont un diamètre statistique moyen de 1 micromètre, en particulier compris entre 0,5 micromètre et 1 nanomètre. Les substances actives des hydrosols de l'invention ont de préférence une solubilité dans l'eau inférieure à 0,5 g/100 ml, spécialement inférieure à 0,1 g/100 ml à la température ambiante. Comme substances actives ayant une solubili- té de cet ordre, on peut citer par exemle les dihydro- pyridines, spécialement celles correspondant à un ester d'un acide 4-aryl-1,4-dihydro-2,6-dialkyl-pyridine-3,5- dicarboxylique, par exemple l'isradipine ou 4-(2,1,3- benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-2,6-diméthyl-pyridine- 3,5-dicarboxylate d'isopropyle et de méthyle, ou la darodipine ou 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro- 2,6-diméthyl-pyridine-3,5 dicarboxylate de diéthyle. La darodipine et l'isradipine sont décrites par exemple dans la demande de brevet européen no 150 et la demande de brevet britannique n 2 037 766. Les dihydropyridines sont des inhibiteurs calciques et sont utilisées en particulier comme anti- hypertenseurs et pour le traitement de l'angine de poitrine. Pour une utilisation comme agent anti- hypertenseur, on administre par voie orale une dose quotidienne maximale de 250 mg de darodipine, de pré- férence jusqu'à 200 mg, spécialement de 50 à 100 mg, et une dose quotidienne maximale de 50 mg d'isradipine, de préférence jusqu'à 25 mg, par exemple de 5 à 20 mg d'isradipine par jour, par exemple 2,5 mg deux fois par jour. Elles peuvent également être administrées par voie intraveineuse, par exemple de 0,5 à 2 mg pendant minutes dans le cas de l'isradipine. Comme autres substances actives ayant une solubilité de l'ordre de celle indiquée ci-dessus, on peut citer les cyclosporines, spécialement la cyclos- porine A, ayant une solubilité dans l'eau inférieure à 0,004 g/100 ml, ou la proquazone ou l-isopropyl-7- méthyl-4-phényl-2(1H)-quinazolinone, ayant une solu- bilité dans l'eau inférieure à 0,1 g/100 ml. Comme autres exemples de composés ayant une faible solubilité dans l'eau on peut également citer les stéroïdes. Les cyclosporines appartiennent à une classe d'undécapeptides cycliques poly-N-méthylés, et de structure distincte, qui possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques, en particulier une activité immunosuppressive, anti-inflammatoire et anti-parasitaire, en particulier une activité anti- protozoaire. La première des cyclosporines à avoir été isolée est la Cyclosporine, également connue comme cyclosporine A, dont la préparation et les propriétés sont décrites par exemple dans le brevet américain no 4 117 118. Depuis la découverte de la Cyclosporine, on a isolé et identifié un grand nombre de cyclosporines naturelles et on a préparé plusieurs autres cyclospo- rines non naturelles par voie synthétique ou semi- synthétique ou par application de techniques de culture modifiées. La classe des cyclosporines est constituée à présent d'une grande variété de composés et comprend par exemple les cyclosporines d'origine naturelle la 2 2 (Thr2)cyclosporine, la (Val 2)cyclosporine et la (Nva2)cyclosporine (également connues respectivement comme cyclosporines C, D et G), ainsi que divers dérivés semi-synthétiques de celles-ci, tels que leur dérivés dihydro (par exemple comme décrit dans les brevets américains no 4 108 985, 4 210 581 et 4 220 641), y compris par exemple la (dihydro-MeBmt 1)- (Val2)-cyclosporine (ou dihydrocyclosporine D), et d'autres cyclosporines naturelles et synthétiques comme celles décrites dans la demande de brevet européen no 58 134, par exemple la [(D)-Ser]-cyclosporine, dans la demande de brevet britannique n 2 115 936, par exemple la [0-Acétyl-(D)Ser]-cyclosporine, et dans la demande de brevet européen n 86810112.2, par exemple la [Val]- 2_[(D)méthylthio-Ser]3- et [dihydro-MeBmt]1-[Val]2- [(D)-méthylthio-Sar]3-cyclosporine. Selon la nomenclature adoptée actuellement pour les cyclosporines, ces composés sont définis ci-aprts par référence à la structure de la Cyclos- porine (c'est-à-dire la cyclosporine A). Selon cette nomenclature, on indique en premier les restes de la molécule qui diffèrent de ceux présents dans la Cy- closporine et on accole le terme "cyclosporine" pour caractériser les autres restes qui sont identiques à ceux présents dans la Cyclosporine. La Cyclosporine répond.à la formule I A-B-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal- 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 (I) dans laquelle A représente le reste -MeBmt, c'est-à-dire le reste N-méthyl-(4R)-4-but-2E-en-l- yl-4-méthyl.(L)-thréonyle répondant à la formule II CH3 X I Y \H\ I (R) (II) HO (R) H H rH3 -N-CH-CO- (s) 3dans laquelle -x-y- signifie -CH-CH- (trans), B dans laquelle -x-ysignifie -CH-CH- (trans), B représente le reste de l'acide aaminobutyrique, ou a-Abu-. La (Thr2)-cyclosporine (cyclosporine C) est donc le composé de formule I dans laquelle A a la signification donnée plus haut et B signifie un reste -Thr-, et la (Dihydro-MeBmt1)-(Val2)cyclosporine (dihydrocyclosporine D) est le composé de formule I dans laquelle A représente le reste -dihydro-MeBmt- de formule II ci-dessus dans laquelle x-y- signifie -CH2-CH2 et B signifie un reste -Val. Comme composé principal de la classe, la Cyclosporine a reçu jusqu'à présent le plus'd'atten- tion. Le domaine principal d'investigation clinique pour la Cyclosporine a été en tant qu'agent immuno- suppresseur, en particulier en rapport avec son utili- sation chez les receveurs de greffes d'organes, par exemple de greffes du coeur, du poumon, de greffes de l'ensemble coeur-poumon, de greffes du foie, des reins, du pancréas, de la moëlle osseuse, de la peau et de la cornée, en particulier des greffes d'organes allogènes. Dans ce secteur, la cyclosporine a remporté d'im- portants succès et a acquis une excellente réputation; elle est à présent disponible dans le commerce et est largement utilisée en milieu hospitalier. Dans le même temps, on a recherché de façon intensive des possibilités d'application de la Cyclos- porine à diverses maladies auto-immunes et aux états inflammatoires, en particulier aux états inflammatoires ayant une étiologie comprenant une composante auto- immune, comme l'arthrite (par exemple la polyarthrite rhumatoïde, la polyarthrite chronique évolutive et l'arthrite déformante) et les maladies rhumatismales, et des rapports relatifs aux résultats de ces essais effectués in vitro, sur des animaux d'essais et en clinique sont largement répandus dans la littérature. Comme maladies auto-immunes pour lesquelles on a pro- posé ou utilisé la Cyclosporine, on peut citer les troubles hématologiques auto-immuns (y compris par exemple l'anémie hémolytique, l'anémie aplastique, l'anémie de globules rouges purs et la thrombocytopénie idiopathique), le lupus érythémateux systémique, la polychondrite, la sclérodermie, la granulomatose de Wegener, la dermatomyosite, l'hépatite active chro- nique, la myasthénie gravis, le psoriasis, la maladie de Steven-Johnson, la sprue idiopathique, l'inflam- mation intestinale auto-immune (y compris par exemple la colite ulcérative et la maladie de Crohn), l'opthal- mopathie endocrine, la maladie de Graves, la sar- coïdose, la sclérose en plaques, la cirrhose du foie primaire, le diabète juvénile primaire (diabète sucré de type I), l'uvéite (antérieure et postérieure), la fibrose pulmonaire interstitielle, l'arthrite psoria- sique et la gloménulonéphrite (avec ou sans syndrome néphrotique, par exemple comprenant le syndrome né- phrotique idiopathique ou la néphropathie à faibles changements). Comme autre secteur de recherche on peut citer les possibilités d'utilisation de la cyclosporine comme agent anti-parasitaire, en particulier comme agent anti-protozoaïre, notamment pour l'utilisation éventuelle dans le traitement de la malaria de la coccidioïdomycose et de la schistosomiase. D'autres cyclosporines font preuve de la même utilité pharmacologique générale que la Cyclos- porine et dans la littérature on trouve diverses pro- positions d'application de ces cyclosporines, en parti- culier pour l'une ou l'autre des indications ci-dessus, en particulier lorsque la Cyclosporine n'est pas très bien tolérée, par exemple en raison d'une hépatoxicité ou de néphrotoxicité chez certains patients. La Cyclosporine est particulièrement utile dans le secteur des greffes et des maladies auto- immunes et elle est administrée par voie orale à une dose quotidienne comprise entre environ 50 et environ 900 mg, de préférence en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour, sous forme de doses unitaires comprenant de 12 à 450 mg de substance active. Elle peut également être administrée par voie intraveineuse à des doses comprises par exemple entre 225 et 375 mg par jour, en utilisant une dilution aqueuse (1:20 à 1:100) d'un concentré en ampoules contenant 1 ou 5 ml d'une solution de 50 mg de Cyclos- porine par ml. L'invention concerne également un hydrosol contenant des particules solides d'une cyclosporine ou d'une dihydropyridine sous une forme pharmaceutiquement acceptable et stabilisée, ladite forme étant en suspen- sion en milieu aqueux ou à l'état sec et susceptible d'être remise en suspension en milieu aqueux. Pour empêcher une augmentation de la di- mension des particules de la substance active dans l'eau, par exemple pour empêcher une augmentation de la dimension des particules plus grandesaux dépens des particules plus petites, on ajoute de préférence un stabilisant qui maintient la répartition de la di- mension des particules de substance active de l'hy- drosol dans la suspension. Dans le cas par exemple des dihydropy- ridines, telles que la darodipine et l'isradipine, ou de la proquazone, l'éthylcellulose est choisie de préférence comme stabilisant, bien que ce composé puisse également être substitué en partie par de la gélatine qui est un autre stabilisant mieux acceptable pharmaceutiquement; on préfère l'éthylcellulose à faible viscosité, par exemple de 22 cps ou de 7 cps. Dans le cas des cyclosporines, par exemple de la cyclosporine A, on choisit de préférence une gélatine, en particulier une gélatine modifiée, par exemple la Gelafundine R, (un substitut du plasma), ou une gélatine d'un hydrolysat du collagène hautement purifié, soluble dans l'eau froide. En général, le rapport pondéral de la substance active au stabilisant est avantageusement compris entre environ 1:1 et 1:50 et le rapport pon- déral de la substance active à l'eau est avantageu- sement compris entre environ 1:30 et 1:1500. Pour la darodipine ou l'isradipine, le rapport pondéral de-la substance active à l'éthyl- cellulose est compris de préférence entre 1:1 et 1:4, et est spécialement de 1:2,5; dans le cas de la proquazone ce rapport est compris de préférence entre 1:3 et 1:5, et est spécialement de 1:4. Pour la darodipine, l'isradipine ou la proquazone, le rapport pondéral de la substance active à l'eau est compris de préférence entre 1:400 et 1:600, et est en particulier de 1:500. Pour les cyclosporines, telle que la cy- closporine A, le rapport pondéral de la substance active à la gélatine est compris de préférence entre 1:5 et 1:30, en particulier de 1:10 à 1:30 et est spé- cialement de 1:20 pour la cyclosporine A. En plus du stabilisant, on ajoute également de préférence un acide comme agent de peptisation (agent favorisant la formation de particules colloï- dales), par exemple l'acide succinique ou l'acide citrique. Dans le cas de l'acide citrique, le rapport pondéral de la substance active à l'acide citrique est compris de préférence entre 1:8 et 1:12, et est spécia- lement de 1:10. Pour les cyclosporines telles que la cy- closporine A, le rapport pondérai de la substance active à l'eau est compris de préférence entre 1:800 et 1:1200, et est spécialement de 1:1000. Cependant, on peut utiliser également un hydrosol sec, par exemple sous forme d'un lyophilisat, spécialement pour les cyclosporines telles que la cyclosporine A. Lorsqu'on prépare un hydrosol sec, par exemple sous forme d'un lyophilisat, on ajoute de préférence un véhicule, par exemple le dextrane, le saccharose, la glycine, le lactose, la polyvinyl- pyrrolidone ou en particulier un polyol, spécialement le mannitol. Le rapport pondéral de la substance active au véhicule est avantageusement compris entre environ 1:20 et 1:100. Dans le cas du mannitol, le rapport pon- déral de la substance active au mannitol est compris de préférence entre 1:40 et 1:60, et est spécialement de 1:50. Lorsqu'on sèche l'hydrosol liquide, par exemple par lyophilisation, le véhicule forme une structure réticulaire qui maintient les particules d'hydrosol séparées et empêche leur agglomération. L'invention concerne également un procédé de préparation d'un hydrosol d'une substance pharmacolo- giquement active sous une forme pharmaceutiquement acceptable, stabilisée et administrable par voie intra- veineuse, ladite forme étant en suspension en milieu aqueux ou à l'état sec et susceptible d'être remise en suspension en milieu aqueux. Un tel procédé est connu d'après la demande de brevet britannique n 1 516 348 indiquée plus haut. Les nanoparticules réticulées contenant la substance active, décrites dans ce document, sont préparées par dissolution dans l'eau du véhicule des nanoparticules, tel que la gélatine ou l'albumine du sérum sanguin, pour former une solution aqueuse colloïdale, et le colloïde est soumis à une opération dite de désolva- tation pour former les nanoparticules. La désolvatation peut être effectuée par addition de sels, par exemple de Na2S04, et/ou d'un alcool, afin que les particules de colloïde résultantes aient les dimensions de nano- particules. Leur dimension est ajustée de préférence par addition d'un alcool. Jusqu'à cette étape, la substance active peut être ajoutée au colloïde, sous forme d'une solu- tion aqueuse si elle est soluble dans l'eau ou sous forme d'une solution organique, si elle est'diffici- lement soluble dans l'eau. La substance active est de préférence dissoute dans l'alcool utilisé pour régler l'étape de désolvatation du colloïde. Dans le procédé connu antérieurement, les nanoparticules de colloïde formées à partir du véhicule lient les molécules de substance active par cohésion. Il ne se forme aucune particule solide de substance active. La suspension ainsi formée n'est pas appropriée comme solution injectable, car elle contient un alcool et/ou un-sel en une concentration inaccep- table et qui doivent donc être éliminés. Cette élimi- nation, toutefois, transforme les particules de colloïde résultantes à nouveau en une solutioncol- lofdale, car les nanoparticules de colloïde se désta- bilisent. Une telle déstabilisation est évitée par réticulation du véhicule des nanoparticules de colloï- de, par exemple avec un aldéhyde, permettant ainsi de fixer leur dimension et leur conférant de la stabilité. Après la réticulation et l'élimination, le système est prêt à l'emploi, sous une forme lyophi- lisée, susceptible d'être remise en suspension et d'être conservée. Selon l'invention, on peut préparer des particules de substance active sous forme d'hydrosol qui, du point de vue pharmacocinétique et pharmaco- dynamique, ont une action rapide et possèdent les caractéristiques d'une solution injectable. Les particules de l'hydrosol de l'invention sont préparées selon un procédé différent du procédé connu antérieurement. La présente invention concerne un procédé de préparation d'un hydrosol, caractérisé en ce qu'on mélange une solution dans un solvant organique miscible dans l'eau d'une substance active difficilement soluble dans l'eau, avec une quantité d'eau comparativement importante sous des conditions telles qu'un colloïde insoluble dans l'eau soit présent dans le solvant organique et/ou un colloïde soluble dans l'eau soit présent dans l'eau, afin de stabiliser l'hydrosol de la substance active devant être formé, et, si nécessaire, on sèche l'hydrosol ainsi obtenu de particules solides de substance active en une forme susceptible d'être remise en suspension dans l'eau. Une des différences par rapport au procédé connu antérieurement est que les particules de l'hydro- sol sont des particules de substance active et non des particules de gélatine ou d'albumine réticulée. De plus, les particules de l'hydrosol sont liées - lorsqu'on utilise un colloïde soluble dans l'eau - à des molécules échangeables de colloïde ou - lorsqu'on utilise un colloïde insoluble dans l'eau - à des par- ticules solides de colloïde non réticulé. Selon le procédé de l'invention, il n'est plus nécessaire de mettre en oeuvre la désolvatation, l'élimination des sels et la réticulation chimique du procédé connu antérieurement. Les nouvelles formes d'hydrosol peuvent être préparées en particulier comme suit: on mélange une solution de la substance active dans un solvant miscible dans l'eau, par exemple un alcool, tel que l'éthanol ou l'isopropanol, ou l'acétone, avec une quantité d'eau comparativement importante, sous des conditions telles qu'il se forme un hydrosol. On effectue le mélange de préférence rapidement pour favoriser la formation simultanée des particules et pour une répartition étroite de la di- mension des particules. Cette dernière est nécessaire pour empêcher une nouvelle répartition de la dimension des particules dans la suspension, les particules plus grandes croissant aux dépens des plus petites (effet Ostwald), ce qui provoquerait une instabilité crois- sante de l'hydrosol. Un mélange rapide produit éga- lement un grand nombre de particules de colloïde. Le maintien permanent de la dimension des particules est seulement possible lorsque l'influence du solvant organique dans lequel la substance active a été dissoute est minimalisée, et c'est la raison pour laquelle le solvant est de préférence éliminé complè- tement. L'élimination peut se faire par évaporation, par exemple dans un évaporateur rotatif. La suspension d'hydrosol pratiquement exempte de solvant organique peut être utilisée pour une injection par voie intra- veineuse. Toutefois, l'évaporation peut également être poursuivie, afin que l'eau de l'hydrosol s'évapore également. Ceci est effectué de préférence par lyophi- lisation, afin de faciliter l'aptitude à la remise en suspension. Lorsque l'eau est complètement évaporée, il se forme un lyophilisat sec, spécialement avec la cyclosporine A, la gélatine, le mannitol et l'acide utilisé comme additif. Un tel lyophilisat est particu- lièrement approprié pour maintenir la stabilité de * l'hydrosol pendant une plus longue période. Le lyophilisat est utilisé comme produit de départ pour la préparation de compositions pharma- ceutiques de types différents et peut, par exemple, être remis en suspension avec de l'eau distillée, ce qui donne une suspension de particules d'hydrosol ayant la même répartition de dimension des particules que l'hydrosol d'origine. Sous forme de suspension, il peut être administré par voie intraveineuse. La dose de substance active à administrer est en général du même ordre de grandeur que celle utilisée pour des solutions habituelles de la même substance active destinées à l'administration par voie intraveineuse. L'invention concerne également l'utilisation d'un hydrosol selon l'invention pour la préparation d'une composition pharmaceutique contenant un tel hydrosol comme constituant actif, ainsi que les compo- sitions pharmaceutiques contenant de tels hydrosols. L'invention concerne donc également les compositions pharmaceutiques correspondantes, pour une utilisation dans le traitement de maladies, par exemple de l'hypertension ou de l'angine de poitrine, lorsqu'elles contiennent un hydrosol d'une dihydropy- ridine comme substance active, ou pour une utilisation comme agent immunosuppresseur ou dans le traitement de maladies auto-immunes, de conditions inflammatoires ou de maladies à composante auto-immune ou d'infections parasitaires, lorsque ces compositions contiennent un hydrosol d'une cyclosporine comme substance active. Les exemples suivants illustrent l'invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont données en degrés Celsius. EXEMPLE 1: On dissout 1 g d'éthylcellulose N7 ( de la firme Dow Chemical) et 0,4 g de darodipine dans 40 ml d'éthanol à 94%. On verse rapidement cette solution dans ml d'eau distillée à 20 tout en agitant vigou- reusement. On élimine l'éthanol par évaporation en l'espace de 5 minutes sous pression réduite à 50 dans un évaporateur rotatif. On sépare par filtration toutes les parti- cules grossières qui ont précipité (filtre en papier avec une dimension des pores de 5 micromètres, de la firme Schleicher & Sch ll). Le diamètre moyen des particules est de 0,116 micromètre. Le facteur de polydispersion est de 28%. Les mesures ont été effectuées avec un analyseur de particules de la firme Malvern, type 4600 SM. EXEMPLE 2: On dissout 0,2 g de cyclosporine A dans 8 ml d'éthanol à 94%. On filtre la solution à travers une membrane de 0,2 micromètre, et on l'injecte avec une seringue à injection dans une solution maintenue sous agitation vigoureuse à une température de 20 et contenant 10,0 g de mannitol, 4,0 g de gélatine (Stoess) d'une qualité soluble dans l'eau froide, et 2,0 g d'acide citrique dans de l'eau distillée. On place ensuite des quantités appropriées dans des récipients et on lyophilise. EXEMPLE 3: On dissout 0,8 g d'éthylcellulose (N22 de la firme Hercules) dans 29 ml d'éthanol à 94%, qui contient 0,2 g de proquazone, et on verse le mélange sous agitation dans 100 ml d'eau distillée à 70 . On élimine ensuite l'éthanol par évaporation en l'espace de 5 minutes à 500 sous pression réduite, dans un évaporateur rotatif. Le diamètre moyen des particules est de 0,152 micromètre et le facteur de polydispersion est de 2. La mesure est effectuée avec un appareil de mesure approprié (Nanosizer de la firme Coulter), qui a le même principe de mesure que l'appareil indiqué précé- demment.' Le facteur de polydispersion obtenu avec cet appareil indique la répartition des particules, 0 signifiant une monodispersion et 9 une très grande variation de la dimension des particules. EXEMPLE 4: On dissout 1 g d'éthylcellulose N7 (de la firme Dow Chemical) et 0,4 g de progestérone dans 40 ml d'éthanol à 94%. On verse rapidement cette solution, sous agitation vigoureuse, dans une solution contenant 4,0g de gélatine d'une qualité soluble dans l'eau,,ans ml d'eau distillée. On traite ensuite le mélange comme décrit à l'exemple 1. Le diamètre moyen des particules est de 0,245 micromètre, mesuré comme décrit à l'exemple 3. EXEMPLES 5-8: On procède de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais on remplace les 0,4 g de darodipine par: 0,4 g de progestérone ou 0,4 g d'acétate de dexaméthasone ou 0,4 g de dipropionate de béchlométhasone ou 0,4 g d'acétonide de fluocinolone Les diamètres moyens des particules préparées sont respectivement les suivants: 0,140 micromètre 0,140 " 0,145" 0,140" Le facteur de polydispersion est de 3 dans tbus les cas. EXEMPLE 9: On dissout 1 g d'éthylcellulose et 0,4 g de dipropionate de béclométhasone dans 20 ml d'éthanol à 94%. On verse rapidement cette solution sous agitation vigoureuse dans une solution contenant 0,2 g d'hydrolysat de collagène d'une qualité soluble dans l'eau froide, dans 100 ml d'eau. On traite ensuite le mélange comme décrit à l'exemple 1. Le diamètre moyen des particules est de 0,129 micromètre mesuré comme décrit à l'exemple 3. EXEMPLE 10: On dissout 1 g d'éthylcellulose N7 (de la firme Dow Chemical) et 0,4 g d'isradipine dans 40 ml d'éthanol à 94%. On verse rapidement cette solution sous agitation vigoureuse dans une solution contenant 10,0 g de mannitol et 2,0 g d'acide citrique, dans 200 ml d'un substitut du plasma à base de gélatine. On traite ensuite le mélange comme décrit à l'exemple 1. Le diamètre moyen des.particules est de 0,320 micromètre, mesuré comme décrit à l'exemple 3. On place ensuite des quantités appropriées de liquide dans des récipients appropriés et on lyophilise. Pour l'utilisation, les lyophilisats sont remis en suspension avec de l'eau distillée. EXEMPLE 11: Dans des essais effectués sur 5 lapins anesthésiés, on a comparé l'hydrosol de 2 mg de daro- dipine dans 1 ml de liquide (tel que préparé selon l'exemple 1) avec une solution de 2 mg de darodipine dans un mélange de 2 ml d'éthanol et 2 ml de polyéthy- lèneglycol 400. On dilue les deux échantillons dans une solution de glucose isotonique à une concentration de microgrammes par ml. On injecte aux animaux les échantillons à une dose de 100 microgrammes de substance active par kg, pendant 10 minutes. Dans ces essais, on n'a décelé aucun effet hémodynamique systémique significatif de la suspension sur la pression sanguine, le pouls, la pression sanguine du ventricule, la force de contrac- tion cardiaque, le débit cardiaque et la circulation sanguine périphérique totale moyens, comparée à la solution vraie. EXEMPLE 12: Dans une étude croisée, on a administré par perfusion à 4 chiens beagle 20 ml d'un lyophilisat remis en suspension, préparé selon la méthode de l'exemple 2 et contenant 20,4 mg de cyclosporine A, et ml d'une solution contenant 30 mg de cyclosporine A, de l'huile de ricin polyoxyéthylée et de l'alcool comme solubilisants. Après les deux perfusions, on a déterminé les concentrations de cyclosporine A dans le plasma pendant 48 heures. Pour une comparaison vraie, les valeurs plasmatiques mesurées après la perfusion de 20,4 mg de cyclosporine A sont calculées de manière à correspondre à une perfusion de 30 mg; ces valeurs sont présentées en annexe sur la figure 1, dans laquelle les concen- trations dans le plasma sont exprimées en ng/ml et le temps en heures et dans lequel est la concentration dans le plasma de l'hydrosol de cyclosporine. est la concentration correspondante de la solution de cyclosporine. On ne constate aucune différence signifi- cative dans les concentrations dans le plasma pour les deux perfusions. Les valeurs moyennes de chaque série de concentration dans le plasma sont dans les limites de déviation standard des autres séries. L'invention concerne également une compo- sition pharmaceutique a) pour une administration par voie intraveineuse ou b) sous une forme administrable par voie intraveineuse, caractérisée en ce qu'elle comprend un hydrosol stabilisé d'une substance pharmacologiquement active, ledit hydrosol comprenant des particules i) constituées principalement de ladite substance active, ii) constituées essentiellement de ladite substance active ou iii) qui comprennent ladite substance active sous forme d'une répartition non moléculaire. L'invention concerne également un hydrosol stabilisé dont la phase de particules comprend des particules i) constituées principalement d'une cyclosporine, ii) constituées essentiellement d'une cyclosporine ou iii) qui comprennent une cyclosporine sous forme d'une répartition non moléculaire. L'invention concerne également un hydrosol, caractérisé en ce qu'il comprend a) une première phase de particules i) constituées principalement d'une cyclosporine, ii) constituées essentiellement d'une cyclosporine ou iii) qui comprennent une cyclosporine sous forme d'une répartition non moléculaire, et b) une seconde phase servant à stabiliser la première phase, en particulier un hydrosol dans lequel la seconde phase comprend une seconde phase de particules. L'invention concerne également une prépa- ration obtenue ou susceptible d'être obtenue en éli- minant la phase aqueuse d'un hydrosol tel que défini ci-dessus, par lyophilisation,et une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un hydrosol ou une préparation tels que définis cidessus, ainsi qu'une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un hydrosol stabilisé, dont la phase de particules i) est constituée principalement d'une cyclosporine, ii) est constituée essentiellement d'une cyclosporine ou iii) comprend une cyclosporine sous forme d'une répar- tition non moléculaire, en particulier dans laquelle l'hydrosol est stabilisé par la présence dans l'hydrosol d'une phase de stabili- sation, par exemple dans laquelle la phase de stabili- sation est sous une forme constituée de particules d'un hydrosol. REVENDICATIONS' 1. Un hydrosol d'une substance pharma- cologiquement active, qui se présente sous une forme pharmaceutiquement acceptable, stabilisée et admi- nistrable par voie intraveineuse, ladite forme étant en suspension dans un milieu aqueux ou à l'état sec et susceptible d'être remise en suspension dans un milieu aqueux, caractérisé en ce que l'hydrosol comprend des particules solides de la substance pharmacologiquement active. 2. Un hydrosol, caractérisé en ce qu'il comprend des particules solides d'une substance pharmacologiquement active et qu'il se présente sous une forme pharmaceutiquement acceptable, stabilisée et administrable par voie intraveineuse, ladite forme étant en suspension dans un milieu aqueux ou à l'état sec et susceptible d'être remise en suspension dans un milieu aqueux, l'hydrosol se comportant, en ce qui concerne l'activité pharmacologique, comme une solution injectable vraie 3. Un hydrosol, caractérisé en ce qu'il comprend des particules solides d'une cyclosporine et qu'il se présente sous une forie pharmaceutiquement acceptable et stabilisée, ladite forme étant en suspension dans un milieu aqueux ou à l'état sec et susceptible d'être remise en suspension dans un milieu aqueux. 4. Un hydrosol, caractérisé en ce qu'il comprend des particules solides d'une dihydropyridine et qu'il se présente sous une forme pharmaceutiquement acceptable et stabilisée, ladite forme étant en suspension dans un milieu aqueux ou à l'état sec et susceptible d'être remise en suspension dans un milieu aqueux. 5. Un hydrosol selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que la substance active est une dihydropyridine. 6. Un hydrosol selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que la substance active est une cyclosporine. 7. Un hydrosol selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'il contient de l'éthylcellulose comme stabilisant. 8. Un hydrosol selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'il contient une gélatine pharmaceutiquement acceptable comme stabilisant. 9. Un hydrosol selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce qu'il se présente sous forme d'un lyophilisat. 10. Un hydrosol selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'il contient un véhicule. 11. Un procédé de préparation d'un hydrosol selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on mélange une solution dans un solvant organique miscible dans l'eau d'une substance active difficilement soluble dans l'eau, avec une quantité comparativement im- portante d'eau sous des conditions telles qu'un colloïde insoluble dans l'eau soit présent dans le solvant organique et/ou un colloïde soluble dans l'eau soit présent dans l'eau, afin de stabiliser l'hydrosol de la substance active devant être formé, et, si né- cessaire, on sèche l'hydrosol ainsi obtenu de parti- cules solides de substance active en une forme sus- ceptible d'être remise en suspension dans l'eau. 12. Un hydrosol selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, pour l'utilisation dans la préparation d'une composition pharmaceutique qui contient un tel hydrosol comme constituant actif. 13. Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un hydrosol selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, comme constituant actif. 14. Une composition pharmaceutique a) pour une administration par voie intraveineuse ou b) sous une forme administrable par voie intraveineuse, caractérisée en ce qu'elle comprend un hydrosol stabilisé d'une substance pharmacologiquement active, ledit' hydrosol comprenant des particules i) constituées principalement de ladite substance active, ii) constituées essentiellement de ladite substance active ou iii)qui comprennent ladite substance active sous forme d'une répartition non moléculaire 15. Un hydrosol stabilisé dont la phase de particules comprend des particules i) constituées principalement d'une cyclosporine, ii) constituées essentiellement d'une cyclosporine ou iii) qui comprennent une cyclosporine sous forme d'une répartition non moléculaire. 16. Un hydrosol, caractérisé en ce qu'il comprend a) une première phase de particules i) constituées principalement d'une cyclosporine, ii) constituées essentiellement d'une cyclosporine ou iii) qui comprennent une cyclosporine sous forme d'une répartition non moléculaire, et b) une seconde phase servant à stabiliser la première phase. 17. Un hydrosol selon la revendication 16, caractérisé en ce que ladite seconde phase comprend une seconde phase de particules. 18. Une préparation obtenue ou susceptible d'être obtenue en éliminant la phase aqueuse d'un hydrosol tel que défini à l'une quelconque des revendi- cations 15 à 17, par lyophilisation. 19. Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un hydrosol ou une préparation tels que définis à l'une quelconque des revendications 15 à 18. 20. Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un hydrosol stabilisé, dont la phase de particules i) est constituée principalement d'une cyclosporine, ii) est constitué essentiellement d'une cyclosporine ou iii) comprend une cyclosporine sous forme d'une répartition non moléculaire. 21. Une composition pharmaceutique selon la revendication 20, caractérisée en ce que l'hydrosol est stabilisé par la présence dans l'hydrosol d'une phase de stabilisation. 22. Une composition pharmaceutique selon la revendication 21, caractérisée en ce que la phase de stabilisation est sous une forme constituée de par- ticules d'un hydrosol.