Brevet FR2601588A1 — publié le 19880122

-1 La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques-à activité systémique utilisables en application topique. L'application topique de substanges actives est fréquemment indiquée dans les cas o une forme d'administration orale ou une autre forme d'administration / parentéral provoque des intolérances, des effets secondaires, ou comporte des risques. Ainsi, on préfère l'application topique sur la peau lorsqu'on veut obtenir 10 de substances actives une activité systémique sans passer par la voie gastro-intestinale. Dans la demande de brevet de la RFA n 3 336 047, on décrit des compositions pharmaceutiques pour l'application topique à base d'une émulsion huile-dans-l'eau contenant en tant que substance active du 2-(2,6-dichloranilino)phénylacétate de diéthylammonium. La présente invention vise à la mise au point d'une composition pharmaceutique pour l'application topique contenant la substance active Diclofenac [acide 20 o-(2,6-dichloranilino)-phénylacétique] ou un sel de ce composé, et qui se distinguerait par des propriétés améliorées de pénétration et de résorption. D'autres buts et avantages de l'invention apparaîtront à la lecture de la description ci-après. Ces buts et avantages ont été atteints conformément à l'invention dans des compositions pharmaceutiques qui contiennent les composants suivants: a) le Diclofenac ou un sel du Diclofenac acceptable pour l'usage pharmaceutique, -2 b) un composé renforçant la capacité de perméation du composant a) et qui répond à la formule R2 R1- -N (I), R3 dans laquelle R1 représente un groupe alkyle en C 9-C 19 et R2 et R3 des groupes alkyle en C 1-C 4, ou bien R1 est relié à l'un des substituants R2 et R3 et forme avec celui-ci un groupe alkylène en C 5-C 7 et le second des substituants R2 et R3 est un groupe alkyle en C 10-C et, le cas échéant c) des paraffines liquides à la température du corps, convenant pour l'application topique, et/ou d) d'autres produits auxiliaires utilisables pour les compositions topiques percutanées. Un sel acceptable pour l'usage pharmaceutique 15 du Diclofenac, l'acide o(2i6-dichloranilino)-phénylacétique, consiste en particulier en un sel de métal alcalin, par exemple de sodium ou de potassium, un sel formé par addition entre l'acide et une amine, par exemple une mono-, di- ou tri(alkyle en C 1-C 4)-amine 20 comme la di- ou la tri-éthylamine, une hydroxy-(alkyle en C 2-C 4)-amine, par exemple l'éthanolamine, une (hydroxyalkyle en C 2-C 4)-(alkyle en C 1-C 4)2-amine, par exemple la diméthyléthanolamine, ou un sel d'ammonium quaternaire, par exemple le sel de tétraméthylammonium 25 ou de choline du Diclofenac. Le composé de formule I possède, dans les compositions pharmaceutiques selon l'invention, des propriétés de renforcement de la perméation et peut -3 accroître la quantité de Diclofenac ou d'un sel du Diclofenac qui traverse la peau par unité de temps. Dans un composé de formule I, R1 représente de préférence un groupe alkyle en C 9-C 19 à chaîne 5 droite, par exemple un groupe n-nonyle, n-undécyle, n-tridécyle, n-pentadécyle, n-heptadécyle ou n-nonadéc le. Lorsque R1 représente un groupe alkyle en C 9-C 19, R2 et R3 sont de préférence des-groupes méthyle. R1 et R2 ou bien R1 et R3 peuvent également être reliés ensemble en formant un composé hétérocyclique du type azacycloalcanone. Dans un tel cas, R1 et R2 ou R1 et R3 forment ensemble un groupe alkylène en C 5-C 7, de préférence à chaîne droite, par exemple un groupe n-hexylène ou nheptylène, plus spécialement un groupe 15 n-pentylène, et celui des substituants R2 et R3 qui n'est pas relié à R1 est de préférence un groupe alkyle à chaîne droite en C 10-C 20 à nombre pair d'atomes de carbone, par exemple un groupe n-décyle, n-dodécyle, n-tétradécyle, n-hexadécyle, n-octadécyle ou n-icosyle. Dans les composés de formule I qu'on préfère, R1 représente un groupe nundécyle et R2 et R3 des groupes méthyle (N,N-diméthyllauroylamide) ou bien R1 et R2 ou encore R1 et R3 sont reliés entre eux et forment ensemble un groupe n-pentylène, ce qui conduit à la formation d'un hétérocycle du type azacycloheptane-2-one substitué à l'azote par R3 ou R2 représentant un groupe alkyle en C 10-C 20, par exemple n-dodécyle; le composé est alors par exemple la l-n-dodécylazacycloheptane-2one (connue sous la marque commerciale Azone de la firme 30 Nelson Corp.). _. - -- 2601588 -4 Les paraffines liquides à la température du corps-et convenant pour l'application topique sont en particulier des mlang.s-pi-ii t.. sans goût ni odeur, d'hydrocarbures aliphatiques ou cy5 cloaliphatiques, par exemple des huiles de paraffines fluides ou épaisses ou de l'huile de vaseline. On préfère les huiles de paraffines épaisses bo lInseant ae -e de densité et de viscosité indiquées dans les pharmaco10 pées nationales, par exemple DAB, OeAB, Helv., USP ou CF entre autres, par exemple 0,865-0,890 et >.120 + 20 cP (DAB 7, OeAB 9), 0,845 à 0,905 et >..38,1 cSt (à 37, 8 CUSP-XIX-Q0,865 à 0,895 et >40 cP (Helv. VI) ou 0,860 à 0,885 et.37 cSt_:( Do0c-cr -oD d111b- qu= L. --15 criptions de pureté et limites maximales des teneurs en impuretés indiquées dans les pharmacopées en question. Pour l-a prépàration des compositions topiques percutanées, on préfère les produits auxiliaires convenant pour la préparation de crèmes, de pommades, de gels, 20 de pâtes ou de mousses qui contiennent d'environ 0, 5 à % de substance active, et plus spécialement pour les systèmes therapeutiques : -_ Les-crèmes sont des émulsions huile-dans-l'eau. Pour la phase huileuse, on utilise en premier lieu des alcools gras, par exemple l'alcool laurylique, cétylique ou stéarylique, des acides gras, par exemple l'acide palmitique ou stéarique, des cires liquides ou solides, par exemple le myristate-d'isopropyle, des matières grasses naturelles ou artificielles, par exemple le triglycéride des acides gras de coco, les huiles hydrogénées, par exemple l'huile d'arachide ou de ricin hydrogénée, ou des esters partiels d'acides gras et du -5 glycérol, par exemple le mono- ou le di-stéar --du gly---.--=.l ua/s qui conviennent sont des substances tensioactives ayant des propriétés hydrophiles prépondérantes, par exemple des agents tensioac5 tifs non- ioniques tels que les esters d'acides gras et de polyalcools ou leurs adducts de l'oxyd d'éthylène, entre autres les esters de polyglycérol d'acides gras _ à. g_çr sa- al-de- etu-sorit ltn>Iyxy-. éthylénés (produits du commerce Tween de la firme ICI), mais également les éthers d'alcools gras polyoxyéthylénés et esters d'acides gras polyoxyéthylénés, ou des agents tensioactifs anioniques tels que les sels de métaux alcalins des sulfates d'alcools gras, commeul_t- _"-,Me.-e esodium ou le stéaryl15 Sulfate de sodium, qu'on utilise habituellement en combinaison avec les alcools gras correspondants, par exemple l'alcool cétylique ou l'alcool stéarylique. A la phase aqueuse, on ajoute---re t- des produits qui empêchent le séchage des crèmes, par exemple des polyalcools tels que le glycérol, le sorbitol, le propylène-glycol et/ou des polyéthylène-glycols, mais également des conservateurs, des parfums, etc., Les pommades sont des émulsions eau-dans-'huile Pour la phase huileuse,on utilise le eampdsannt cs)en-25 tionné ci-dessus, en particulier une huile-de paraffine fluide à laquelle on ajoute, pour améliorer la capacité d'absorption de l'eau, de préférence des alcools gras ou des esters d'alcools gras, par exemple l'alcool cétylique ou des alcools de lanoline ou de la lanoline. Les 30 agents émulsionnantsgui conviennent sont des substances lipophiles comme les esters de sorbitanne et d'acides gras (produits du commerce Span de la firme Atlas), par exemple.l'pléate de sorbitanne et/ou de l'isostéarate -6 de sorbitanne. A la phase aqueuse, on ajoute entre autres des agents humectants tels que des polyalcools, par exemple du glycérol, du propylène-glycol, du sorbitol et/ ou un polyéthylène-glycol, ainsi que des conservateurs, des parfums, etc.. Les pommades peuvent en outre être anhydres et contenir en tant que base le composant c) mentionné cidessus, en particulier une huile de paraffine fluide, ainsi que les matières grasses naturelles ou artificielles 10 mentionnées ci- dessus, par exemple le triglycéride des acides gras de coco, des huiles hydrogénées, par exemple de l'huile d'arachide ou de ricin hydrogénée, des esters partiels d'acides gras et du glycérol, par exemple du mono- et du di-stéarate du glycérol, des silicones, par 15 exemple des polydiméthylsiloxannes comme l'hexaméthyldisiloxanne ou l'octaméthyltrisiloxanne, et également les alcools gras, agents émulsionnants et/ou autres additifs accroissant la capacité d'absorption de l'eau et mentionnés ci-dessus en référence aux pommades aqueuses. Les gels peuvent être classés en gels aqueux, gels anhydres et gels à faible teneur en humidité, qui consistent en une matière gélifiante gonflable. Conviennent en premier lieu les hydrogels transparents à base de macromolécules minérales ou organiques. Les macromo25 lécules de composants minéraux à propriétés gélifiantes consistent principalement en silicates aqueux ou absorbant l'eau, par exemple des aluminosilicates comme la bentonite, des aluminosilicates de magnésium (par exemple le produit Veegum de la firme Vanderbilt Exp. Corp.) ou une silice 30 colloïdale (par exemple le produit du commerce Aerosil de la firme Degussa). Les substances organiques macromoléculaires sont par exemple des polymères naturels, -7 artificiels ou synthétiques. Les polymères naturels et artificiels dérivent par exemple de polysaccharides dont les constituants sont des hydrates de carbone variés, par exemple la cellulose, l'amidon, la gomme adragante, la gomme arabique, la gélose, la gélatine,,l'acide alginique et ses sels, entre autres l'alginate de sodium, leurs dérivés, des alkylcelluloses inférieures, par exemple la méthyl- ou l'éthyI-cellulose, des carboxyou hydroxy-alkylcelluloses inférieures, par exemple la carboxyméthyl- ou l'hydroxypropyl-cellulose. Les constituants des polymères synthétiques gélifiants sont par exemple des composés aliphatiques substitués insaturés, comme l'alcool vinylique, la vinylpyrrolidone, l'acide acrylique ou l'acide méthacrylique. Comme exemples de tels polymères, on citera des dérivés de l'alcool polyvinylique comme le Polyviol, les polyvinylpyrrolidines comme le produit du commerce Kollidon de la firme BASF ou le produit du commerce Polyplasdon de la firme General Aniline, des polyacrylates ou polyméthacrylates, comme 20 le produit du commerce Rohagit S de la firme Rohm und Haas. On peut ajouter aux gels des additifs usuels tels que des conservateurs ou des parfums. Les pâtes sont des crèmes ou pommades contenant les constituants mentionnés ci-dessus et des constituants 25 pulvérulents qui absorbent les sécrétions, par exemple des oxydes métalliques comme l'oxyde de titane ou l'oxyde de zinc ou encore du talc et/ou des aluminosilicates qui ont pour fonction de fixer l'humidité ou les sécrétions. Les mousses sont administrées par exemple à 30 partir de récipients sous pression et consistent en émulsions huile-dans-l'eau liquides mises sous forme aérosol pour laquelle on utilise en tant que propulseurs -8 des hydrocarbures halogénés ou non halogénés comme les chlorofluoroalcanes inférieurs, par exemple le dichlorodifluorométhane ou le dichlorotétrafIuor-ét-ane-ou des alcanes tels que le propane ou le butane. Pour la phase huileuse, on utilise des alcools gras comme l'alcool cétylique, des esters d'acides gras comme le myristate d'isopropyle, et/ou d'autres cires. On utilise comme agents émulsionnants entre autres des mélanges d'agents émulsionnants ayant des propriétés hydrophiles prépondé-_10 rantes comme les esters d'acides gras et de sorbitanne polyoxyéthylénés (produits du commerce Tween) avec des agents émulsionnants ayant des propriétés lipophiles prépondérantes tels que les esters d'acides gras et de sorbitanne (produits du commerce Span). On y ajoute les 15 additifs usuels tels que les conservateurs, etc. A ces compositions topiques percutanées, on préfère les systèmes thérapeutiques transdermiques (TTS) -car dans ces systèmes, et contrairement aux gels ou pommades qui, le cas échéant, doivent être appliqués plu20 sieurs fois par jour, on peut parvenir à une libération continue de la substance active au travers de la peau pendant des durées prolongées allant d'environ 24 h jusqu'à une semaine. Les systèmes thérapeutiques transdermiques permettent d'appliquer des quantités de subs25 tance active égales par unité de temps et donc de parvenir à une activité systémique régulière. On peut utiliser en tant que systèmes thérapeutiques transdermiques par exemple ceux qui sont décrits dans les brevets des Etats-Unis n 3 598 122, 3 598 123, 30 3 797 494 et 4 060 084, de préférence ceux qui sont décrits dans le brevet de la RFA n 2 604 718 ou dans les brevets des Etats-Unis n 4 031 894 et 4 262 003 ou dans -9 l'article de H. Asche dans Schweiz Rundschau Med. (Praxis) 74, n 11, 257-260 (1985)__par exemple des systèmes à m--atrice ou des systèmes monolithes ou des systèmes à contrôle par membrane, cette utilisation n'étant nulle5 ment limitée aux systèmes thérapeutiques transdermiques décrits dans les publications mentionnées_-.Le système thérapeutique transdermique préféré du brevet de la RFPn 2 604 718 est un système présentant la forme d'une - .- couche du type emplâtre cédant la substance active, par exemple le sel de sodium du Diclofenac, par voie transdermique, en évitant les effets secondaires, d'abord à un débit initial de choc d'environ 10 à 200 microgrammes par cm2 de peau et qui la libère ensuite en quantité de 0,3 à 5 microgrammes par heure, de sorte que la teneur..DTD: en substance active du plasma reste à peu près constante. Dans les systèmes à contrôle par membrane, l'emplâtre peut consister en un stratifié-comprenant, en direction de la surface d'application, les couches suivantes: a) une couche arrière protectrice; b) un réservoir huile minérale-hydrocarbure polymère-substance active gélifié du renforçateur de perméation qui constitue la source pour le dosage constant; c) une membrane qui agit en partie sur la vitesse de libération constante; et d) une couche adhésive huile minérale-hydrocarbure polymèresubstance active à l'état gélifié qui sert de source pour la dose initiale de choc, ainsi que d'autres adhésifs permettant la fixation de l'emplâtre sur la peau après élimination d'une feuille de protection. Dans les systèmes thérapeutiques transdermiques en question, on utilise des hydrocarbures polymères, par exemple des polymères dont les molécules de base sont -10 aliphatiques, cycloaliphatique-aliphatiques ou aliphatiques-aromatiques, comme le polypropylène, le polybutylène, le polybutyléthylène, le polypropyléthylène ou le polystyrène. Dans le réservoir huile minérale-résine synthétique-substance active gélifié b), la substance active, par exemple le Voltaren, est dissoute en partie, la partie non dissoute étant en dispersion homogène dans le mélange gélifié consistant en une huile minérale 10 de viscosité environ 10 à 100 mPa.s à 25 C, un hydrocarbure polymère, par exemple le polyisobutylène, et le renforçateur de perméation, par exemple la l-ndodécylazacycloheptane-2-one. Le mélange d'huile minérale et d'hydrocarbure polymère fait fonction d'adhésif qui 15 maintient la cohésion de l'emplâtre. L'huile minérale est en outre utilisée comme véhicule pour la substance active qui n'a qu'une solubilité limitée dans l'huile minérale (environ 2 mg/ml). Les quantités maximales de substance active dans la couche de réservoir sont choi20 sies de manière que pendant toute la durée pendant laquelle l'emplâtre libère de la substance active, l'huile minérale soit essentiellement saturée de celle-ci. La couche suivante du stratifié consiste en une couche semi-perméable c), par exemple une membrane microporeuse dont les pores sont remplis du véhicule décrit ci-dessus, et qui contrôle la vitesse à laquelle la substance active est libérée vers la peau. Le débit de la substance active au travers de la couche semiperméable et la surface d'application de la membrane 30 doivent être choisis en correspondance de manière que la substance active provenant de la couche de réservoir soit cédée à la peau essentiellement à une vitesse -11 constante dans l'intervalle d'environ 0,3 à 5 microgrammes/h. La membrane semi-perméable est constituée de matières polymères au travers desquelles la substance active peut passer par diffusion. Les polymères convenant pour la préparation de telles membranes sont décrits dans les publications déjà mentionnées ci-.essus; on citera par exemple le polypropylène, les polyacrylates, le chlorure de polyvinyle, des polyesters, des feuilles de polyester siliconées, de l'acétate de cellulose, du 10 nitrate de cellulose, du polyacrylonitrate, des copolymères de l'éthylène et d'autres monomères, par exemple de l'acétate de vinyle, ou un caoutchouc d'organopolysiloxanne. La couche d) du stratifié, qui est la couche adhésive, est constituée essentiellement des mêmes composants que la couche b) décrite ci-dessus et elle contient en tant que substance active par exemple le sel de sodium du Diclofenac qui cause le dosage de choc au début de l'application du système. La couche fortement 20 adhésive d) consistant par exemple en un adhésif à base de polyisobutène permet de fixer l'emplâtre sur la peau après élimination d'une couche protectrice, par exemple une feuille d'aluminium, immédiatement avant l'application. L'invention concerne de préférence des compositions pharmaceutiques contenant: a) un sel du Diclofenac convenant à l'utilisation pharmaceutique, b) un composé de formule I dans laquelle Ri 30 représente un groupe n-undécyl'e et R2 et R3 sont des groupes méthyle (N,Ndiméthyllauroylamide) ou bien R1 est relié à l'un des substituants R2 et R3 et forme -12 avec celui-ci un groupe n-pentylène, le second substituant, c'est-à-dire R3 ou R2, de l'azote, étant un groupe ndodécyle (l-n-dodécylazacycloheptane-2-one), c) une huile de paraffine épaisse convenant pour l'utilisation topique, et le cas échéant d) d'autres produits auxiliaires utilisables pour les compositions topiques percutanées. L'invention concerne en premier lieu des compositions pharmaceutiques contenant: a) le sel de sodium, de potassium ou de diéthylammonium du diclofenac, b) du N,N-diméthyllauroylamide ou de la lndodécylazacycloheptane-2-one, c) une huile minérale épaisse convenant pour 15 l'utilisation topique, et le cas échéant d) d'autres produits auxiliaires convenant pour les compositions topiques percutanées. Les composi rmaceutiques selon l'invention p utilisées en tant que compositions pour plication topique, en particulier pour des èsystmes thérapeutiques transdermiques, pour le traitement des états douloureux, des inflammations et/ou des maladies rhumatismales chez les individus à sang chaud (hommes et animaux). Dans les systèmes thérapeutiques 25 trahsde-rmques, les posologies quotidiennes peuvent aller d'environ 25 à 200 mg de substance active. L'invention a également pour-ohjejt un procéde------de préparation des compositions pharmaceutiques, procédé qui se caractérise en ce que l'on mélange les composants 30 a), b) et c) aux quantités spécifiées et on met le mélange sous la forme de compositions topique, par exemple -13 de crèmes, de pommades, de gels, de pâtes ou de mousses ou plus spécialement de systèmes thérapeutiques transdermiques. L'invention a également pour objet un procédé 5 pour améliorer la capacité de perméation du Diclofenac ou d'un sel acceptable pour l'usage pharmaceutique du / Diclofenac dans des compositions topiques, procédé qui se caractérise en ce que l'on utilise un composé de formule là /R2 R-C-N (I), R3 dans laquelle R1 représente un groupe alkyle en C 9-C 19 et R2 et R3 des groupes alkyle en C 1-C 4, ou bien R1 est relié à l'un des substituants R2 et R3 et forme avec celui-ci un groupe alkylène en C 5-C 7 et le second --1' --antsR et R3 est un groupe alkyle en C 10-C , et le cas échea araffines liquides convenant pour l'utilisation topique et/&u^ " trs produits auxiliaires utilisables pour les composition s rpiques percutanées en tant que base pour des compositions t20 contenant du Diclofenac ou un sel acceptable pour l'usage pharmaceutique du diclofenac. Le Diclofenac et ses sel=1tts: cf. Merck Index 1983, no 3066 = ------ Les o s de formule I sont connus. L'utili25 sati e composés de formule I dans laquelle R! représente un groupe alkyle en C 9-C 19 et R2 et R3 des groupes alkyle en C 1-C 4 en tant qu'agents de pénétration pour parvenir à une activité systémique est connue: cf. par exemple brevet des Etats-Unis n 4 031 894. -14 L'utilisation de composés de formule I dans laquelle R1 est relié à l'un des substituants R2 et R et le second de ces substituants est un groupe alkyle en C 10-C 20 en tant qu'agents de pénétration pour l'ap5 plication topique est décrite par exemple dans le brevet des Etats-Unis n 3 989 816. L'utilisation de ces composés, en particulier de la ldodécylazacycloheptane-2-one en tant qu'agent de pénétration pour parvenir à une activité systémique 10 de substances actives utilisées en application topique est décrite dans le brevet des Etats-Unis n 4 405 616. ,,, d-f-suivent illustrent 1' nve. sans toutefois limiter sa portée. Exemple 1 Compte-rendu d'essais 1. Produits 1.1. Diclofenac-sodium (purissime) 1.2. 1-n-dodécylazacycloheptane-2-one 1.3. N,N-diméthyllauroylamide 20 1.4. huile minérale (purissime) 2. Mode opératoire On monte un morceau d'environ 3 x 3 cm d'épiderme de porc dans une cellule de diffusion par le mode opératoire de T.J. Franz, J. Invest. Dermatol. 64, 19025 195 (1975). Dans le compartiment accepteur inférieur, on place une solution tampon isotonique de phosphate à pH 7,4, et dans le compartiment donateur supérieur, respectivement: -15 a) une solution ou suspension sursaturée (à environ 5%) de Diclofenac-sodium dans l'huile minérale (véhicule de base), b) la solution ou suspension sursaturée de Diclofenac-sodium dans le véhicule de base, additionnée du renforçateur de perméation, l-ndodéceazacycloheptane-2-one, c) la solution ou suspension de Diclofenac-Na dans le véhicule de base, additionnée du renforçateur 10 de perméation: diméthyllauroylamide. On mesure les perméabilités pour chaque échan--h=- au bout de 3, 6 et 24 h. On détermine par chromatographie de _ha formance la teneur en Diclofenac-Na dans le compartiment 15 accepteur de la cellule de diffusion. A partir des concentrations mesurées, on calcule la quantité de Diclofenac par cm2 (permeation cumulative) qui a traversé par perméation l'épiderme depuis le début de l'essai, ainsi que le débit de Diclofenac par cm2 et par h dans 20 l'intervalle de temps restant. On trouve les valeurs suivantes: -16- Tableau 15 20 Concentra- Perméation Débit tion du cumulative 2 renforça- 0 à 24 h, > g/cm h teur de microgramperméation mes/cm2 % en poids 0-3 h 24 h a) véhicule de base + - 36 2,5 1,4 Diclofenac-Na b) 1-n-dodécyl- 5 240 20 5 tane-2-one + véhicule de base + Diclofenac- 20 11300 19 610 Na c) diméthyl- 5 2800 43 140 lauroylamide + véhicule de base + Diclofenac7100 27 360 Na Exemple 2 Système transdermique à réservoir poreux garni de liquide Au centre d'une feuille de polyester (produit du commerce Mylar) de 20 microns d'épaisseur et 5,5 cm de diamètre, revêtue d'une colle médicinale au silicone (de la firme Dow Corning), on colle un morceau rond d'une feuille de polypropylène fritté d'l mm d'épaisseur et 3,6 cm de diamètre, largeur de pore moyenne 5 microns, volume poreux relatif 20%. On applique dans une chambre sous vide 200 mg du mélange suivant qu'on refoule dans la feuille poreuse par introduction d'air: -17 4 g de Diclofenac-Na 16 g de 1-n-dodécylazacycloheptane-2-one g d'huile de paraffine fluide 0,1 g de Tween 80 Pour la préparation du mélange, Ne sel de sodium du Diclofenac a été broyé jusqu'à une finesse / inférieure à 1 micron dans un broyeur à perles de verre (broyeur du commerce Dynomill). Système transdermique à sachet-réservoir garni de liquide On prépare un sachet de 10 cm2 à partir d'une feuille composite polyester/polyéthylene et d'une feuille de recouvrement de polypropylène poreux (de la firme Celanese) servant de membrane de contrôle, par soudure à chaud le long de la périphérie. Au travers d'une piqûre du bord du sachet, on introduit à l'aide d'une aiguille à injection 250 mg du mélange de l'ex. 2 et on referme l'endroit de la piqûre par soudure à la chaleur. Le système garni de liquide est appliqué sur la peau à l'aide d'un emplâtre médicinal. Exemple 4 Système transdermique à réservoir monolithe On met en suspension 25 g de Diclofenac-Na dans 100 g de l-n-dodécylazacycloheptane-2-one et on broie à une finesse inférieure à 1 micron au broyeur à perles de verre. On mélange cette suspension dans un malaxeur chauffé à 80 C avec 100 g de polyisobutylène de poids moléculaire 5 000 000 et 225 g de polyisobu- -18 tylène de poids moléculaire 30 000. On met le mélange sous la forme de plaques d'l mm d'épaisseur par compression; sur une face des plaques, on applique une feuille de couverture en polyester de 20 microns d'é5 paisseur et sur la face opposée une feuille de polyester siliconé de 20 microns d'épaisseur à retirer avant l'utilisation. Dans les plaques recouvertes, on découpe à l'emporte-pièce des systèmes transdermiques de surface cm. Exemple 5 Système transdermique à réservoir stratifié et membrane de contrôle On met en suspension 25 g de Diclofenac-Na dans g de diméthyllauroylamide et on transforme en une s15 masse plastique à l'aide de polyisobutylène comme décrit dans l'ex. 4. Dans cette masse, on forme séparément des plaques d'l mm et 0,1 mm d'épaisseur par compression. On imprègne une feuille de polypropylène poreuse de diméthyllauroylamide et on forme des stratifiés consis20 tant en les couches suivantes: une feuille de polyester de 20 microns en tant que feuille de couverture, une plaque d'l mm en tant que réservoir, une feuille de polypropylène imprégnée en tant que membrane de contrôle, une plaque de 0,1 mm en-tant que surface adhésive au 25 contact contenant la dose initiale, et une feuille de polyester siliconée de 20 microns en tant que feuille de protection à retirer avant emploi. Dans ce stratifié, on forme à l'emporte-pièce des systèmes transdermiques de surface 10 à 40 cm2. -19 Exemple 6 Comote-rendu d'essais Sur la peau intacte du thorax de deux sujets d'expérience, on colle dans chaque cas treis chambres plates de Teflon de 2,5 cm2 de surface à bords étanches (total 7,5 cm 2). On garnit chacune des chambres d'une composition consistant en 10 mg de Diclofenac-Na, 10 mg de l-n-dodécylazacycloheptane-2-one et 30 mg d'huile de paraffine (total: 30 mg de Diclofenac-Na) et on laisse 10 à l'endroit d'application pendant plus de 24 h. On recueille l'urine dans les intervalles de 0 à 5, 5 à 10, à 24 et 24 à 48 h et on recherche par analyse la substance active excrétée. A partir de l'excrétion, le calcul donne un 15 apport moyen de DiclofenacNa de 0,35 microgramme/cm. 24 h. -20 REVENDICATIONS 1. Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent: a) du Diclofenac ou un sel acceptable pour l'usage pharmaceutique du Diclofenac, b) un composé renforçant la capacité de perméation du composant a) et répondant à la formule O R R -t-N R1 N\ (I), R3 dans laquelle R1 représente un groupe alkyle en C 9-C 19 10 et R2 et R des groupes alkyle en C 1-C 4, ou bien R 2 3 est relié à l'un des substituants R2 et R3 et forme avec celui-ci un groupe alkylène en C 5-C 7, le second des substituants R2 et R3 étant un groupe alkyle en C -C 20, et le cas échéant c) des paraffines liquides à la température du corps, convenant pour l'utilisation topique, et le cas échéant d) d'autres produits auxiliaires utilisables pour les compositions topiques percutanées. 2. Compositions pharmaceutiques selon la rev. 1, caractérisées en ce qu'elles contiennent: a) un sel acceptable pour l'usage pharmaceutique du Diclofenac, b) un composé de formule I dans laquelle R1 -21 représente un groupe n-undécyle, et R2 et R3 représentent des groupes méthyle (N,Ndiméthyllauramide) ou bien Ri est relié à l'un des substituants R2 et R3 et forme avec celui-ci un groupe n-pentylène, le second de ces substituants, R3 ou R2, de l'azote, représentant un groupe n-dodécyle (ln-dodécylazacyclohepúane-2-one), c) une paraffine liquide épaisse convenant pour l'utilisation topique, et le cas échéant d) d'autres produits auxiliaires utilisables 10 pour les compositions topiques percutanées. 3. Compositions pharmaceutiques selon la rev. 1, caractérisées en ce qu'elles contiennent: a) le sel de sodium, de potassium ou de diéthylammonium du Diclofenac, b) du N,N-diméthyllauroylamide ou de la lndodécylazacycloheptane-2-one, c) une huile minérale épaisse convenant pour l'utilisation topique, et le cas échéant d) d'autres produits auxiliaires utilisables 20 pour les compositions topiques percutanées. 4. Systèmes thérapeutiques transdermiques contenant des compositions pharmaceutiques selon la rev. 1. 5. Systèmes thérapeutiques transdermiques 25 contenant des compositions pharmaceutiques selon la rev. 3. 6. Procédé de préparation des compositions pharmaceutiques selon la rev. 1, caractérisé en ce que l'on mélange entre eux les composants a), b) et c). -22 7. Procédé-pour améliorer la capacité de perméation du Diclofenac ou d'un sel acceptable pour l'usage pharmaceutique du Diclofenac dans les compositions topiques, caractérisé en ce que l'on utilise un composé de formule R( I) il 2 R1-C-N (I), R3 dans laquelle R1 représente un groupe alkyle en C 9-C 19 et R2 et R3 des groupes alkyle en C 1-C 4, ou bien R1 est relié à l'un des substituants R2 et R3 et forme avec celui-ci un groupe alkylène en C 5-C 7, le second de ces substituants R2 et R3 étant un groupe alkyle en C 10C 20, et le cas échéant des paraffines liquides convenant pour l'utilisation topique et/ou d'autres produits auxiliaires utilisables pour les compositions 15 topiques percutanées, en tant que base pour des compositions topiques contenant du Diclofenac ou un sel acceptable pour l'usage pharmaceutique du Diclofenac. 8. Utilisation des composants a), b) et c) et le cas échéant d) selon la rev. 1 pour la préparation 20 de compositions pharmaceutiques pour le traitement de l'organisme humain ou animal. 9. Utilisation des compositions pharmaceutiques selon la rev. 1, pour la préparation de systèmes thérapeutiques transdermiques. 10. Compositions pharmaceutiques selon la rev. 1, pour l'utilisation dans le traitement de l'organisme humain ou animal.