Brevet FR2600653A1 — publié le 19871231

La présente invention concerne les nouveaux composés de synthèse associative d'acides aminés soufrés ou non soufrés avec des dérivés du A4 pregnène 3,20-dione ou avec des dérivés du A-1,4 prégnadiène 3,20 dione ainsi que leurs sels, leurs procédés de préparation, leur activité pharmacologique et les compositions pharmaceutiques les renfermant. L'invention a pour objet les nouveaux composés de synthèse associative d'acides aminés soufrés ou non soufrés avec des dérivés du A -4 pregnène 3,20-dione ou avec des dérivés du A- l.4 prégnadiène 3,20 dione ainsi que leurs sels d'addition avec les 10 acides minéraux ou organiques en présence du groupement aminé ou leur sels minéraux en présence du groupement carboxylique caractérisés en ce qu'ils répondent aux trois formules générales I. II et III: 2 CH2 -O-C -CH-Re i N-R, A5R.4 Re i 21CH -NH--CH -R, o, -. IJ I" R R C=X C"O 20., O- R onc n Porls2ri frue R 2 I. I e III R3 1 s,?H).. -SfHHN./R,, C'-X C-'O 2s. svl'f 1 -,o -'a"' - III R3 Pour les trois formules générales I. Il et III. 30 - la liaison CI-C2 peut être une liaison saturée (dérivés de l'hydroacortisone p.ex). ou peut être une liaison éthylénique (dérivés de la dexaméthasone p.ex) dans les quelles R 1 représente un atome d'oxygène. de soufre. de chlore. un hydroxyls. - dans les quelles R2 et/ou R3 représentent un atome d'hydrogène. de fluor, de chlore, un groupement méthyle.. - dans les quelles R4 et/ ou R5 représentent un hydrogène. un hydroxyle. un méthyle, un éthyle; R5 peut aussi être un méthylène. -R4 et R5 peuvent former un hétrocycle du type-O-CH(Y)-O-ou -0-C(Y)2- 0-. Y étant un hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de préférence 1 à 4 atomes de carbones. 1- représente un oxygène, un soufre. Pour les formules I et II R6 représente un hydrogène d'origine glycine, un groupe alkyle linéaire. en particulier un méthyle d'origine alanine, un groupe alkyle ramifié. d'origine valine, leucine, isoleucine, un groupe hydroxyalkyle linéaire, d'origine sérine, thréonine, un groupe thioalkyle d'origine méthionine, un groupe thiolalkyle d'origine cystéine. un groupe arylalkyle soit p.ex. benzyle d'origine 15 phénylalanine soit p.ex. hydroxybenzyle d'origine tyrosine, soit p. ex. indolealkyle d'origine tryptophane, soit imidazolylalkyle d'origine histidine, un groupe amidoalkyle d'origine asparagine, glutamine. un groupe alkyle carboxylique sous forme libre ou salifiée par le sodium p.ex.. d'origine acide aspeartique, acide glutamique ou cyclis& sous forme d'acide pyroglutamique, un 20 groupe amino alkyle d'origine lysine, un groupe guanidinoalkyle d'origine arginine, un groupe dithiodiméthyle, d'origine cystine, fixant symétriquement deux glucocorticoldes. Le groupement NH peut former avec R6 un hétérocycle azoté du type pyrrolidine d'origine proline. Les différents acides aminés cités peuvent être remplacés par leurs homologues supérieurs. Pour la formule I R7 et/ou R8 peuvent représenter un hydrogène, un groupement alkyle linéaire ou ramifié ayant de préférence 1 àt 3 atomes de carbones, structure sous forme aminée ou ammonium, R7 ou R8 peuvent également avoir une structure -CO-Z. Z étant un groupement alkyle linéaire ou ramifié, ou arylalkyle. 35 Pour la formule II R9 peut être un hydrogène, ou un sels correspondant du type, sodium, potassium. calcium, R9 peut aussi être un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de préférence 1 à 4 atomes de carbones, ou un groupe arylalkyle du type benzyle ou hétérocyclique. Pour la formule III 10 n vaut de I t 6. mais on préfére n - 1 d'origine cystéine. ou n - 2 d'origine homocystéine. R 1 o peut prendre les différentes structures évoquées pour R9, R l et/ou R12 peuvent prendre les différentes structures évoquées pour R7 15 et/ou R8 RI 1 ou R 12 peuvent prendre les différentes structures évoquées pour R7 ou R8 L'invention a aussi pour objet des procédés de préparation des dérivés, tels que définis par les formules I. II et III. ci-dessus. ainsi que leurs sels. 20 Exemple 1: Synthèse de diesters de la cystine à partir de stéroldes anti-inflammatoires. (exemple correspondant aux composés de formule générale 1) La voie générale de synthèse suivie est représentée sur le schéma. 25 t -oH =CH--O--C-5;-CH I 0 I - C-OH )-; H - 5 Jo' t N. reflux 2h tCH CODH I -HN-CH-CH -sR-HN-- H-l- H C= -- 2 >-CH, Gi E:.N;:F; o'c:; -h "'CH, Le stéroide est transformé en mésylate -21 par l'action de chlorure d'acide méthane sulfonique dans la pyridine. Le dérivé synthétisé a été transformé par l'action de l'iodure de sodium dans l'acétone, en dérivé iodé. Le diester a été formé par la réaction du dérivé iodé avec la cystine, dont les fonctions amines ont été 5 préalablement protégées, dans le DMF et en présence de triéthylamine. La séparation du produit final a été réalisée sur colonne de gel de silice en utilisant le mélange AcOEt/CHCl3 (7: 3). Le produit final a été caractérisé sur la plaque chromatographique par la 10 coloration spécifique (rouge sur fond jaune) des disulfures, après pulvérisation avec une solution de nitroprussiate de sodium, suivie par une pulvérisation avec une solution de cyanure de sodium. La caractérisation a été complétée par des analyses spectrales en infrarouge et résonance magnétique nucléaire. La structure a été 1 5 vérifiée par la détermination de la masse moléculaire en spectrométrie de masse. 15 La synthèse des amides de la cystine a été réalisée selon la procédure déjà décrite dans la littérature (HOLLANDER. L. and DU VIGNEAUD. V.. J. Biol. Chem.. 4. 243 (1931). GREENSTEIN, J.P. and LEUTHARDT M.F., Arch. Biochem., 18, 377 (1948). MARSHALL, R., WINITZ, M., BIENBAUM, S.M. and GREENSTEIN, J.P., J.A.C.S., 79, 4538 (1957). DU VIGNEAUD, V., DORFMANN R. and LORING H.S., J. Biol. Chem., 377(1932)).Ces 20 groupements protecteurs n'ont pas été ôtés, après l'estérification. Les composés suivants ont été préparés à titre d'exemples. 30 35 COOR [R- HN-CH.-CH.--)-Aid R,} (o.se) R A8 H C 0 - _21CH _2C H3 C O- HO '--O H 3 (CH3)3C- -CO- CH C-'O 4t ç6H5-C H2-O-CO- _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _2_, H CO- 2O-H2 G CH300- c=_o 6_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 140 ---OH (CH3)3c-o-coq C6Hs-CH2-OCO- Exemple 2.: Synthèse de stéroldes anti-inflammatoires aminés et soufrés (composés de formule générale 11) La voie génèrale de synthèse suivie est représentée sur le schéma. --OH C=I C--Sc- OCH, Py; O-:C;go 2CH -0-SPn-CHi, C=O -,1 D H o' GrS Nat. Aaetone reflux / 2h /p eL I CH,-5S CHt CH-C-O-CH, OH E'. N; DMF qO'C; 2h NH-CH: 7GS CH:--S-CH-CH--C -O-- CH3 = II O Le dérivé iodé du stéroide réagit dans le DMF avec la méthionine. préalablement estérifiée, pour former le stérolde aminé et soufré. Le composé désiré est finalement obtenu sous forme de chlorhydrate après le traitement approprié du milieu réactionnel( ac. chlorhydrique gazeux dans le méthanol, puis addition de l'éther 30 éthylique) La réaction peut être réalisée dans les mêmes conditions, à partir du mésylate-21 du stéroide. Pour les composés de formule générale 111, le procédé de préparation est identique à celui des composés de formule générale II en faisant réagir la cystéine 35 sur le mésyiate-21 d'hydrocortosine ou de dexaméthasone. Les méthodologies de préparation des différents dérivés sont les suivants: La préparation des intermédiaires de synthèse est décrite pour la dexaméthasone qui peut étre remplacée par tout stérolde glucocorticoide présentant en 21 une chatne-CO- CH20H. Méthane sulfonate-21 de dexaméthasone 500Smg (1.3 mmol) de dexaméthasone sont dissous dans 8 ml de pyridine anhydre et la solution est agitée à O'C. 0,4 ml de chlorure d' acide méthane sulfonique sont 10 ajoutés. La solution est agitee à O'C pendant lh. 0,2 ml de chlorure de l'acide méthane sulfonique sont ajoutés dans la solution et l'agitation est poursuivie pendant 30 min supplémentaires. Verser la solution dans l'eau froide sous forte agitation. Il se forme un précipité blanc qui est filtré et soigneusement lavé à 'l'eau, puis seché sur P205 dans un dessicateur sous vide. P.F. -246'C rendement: 85 % Iodo-21 de dexaméthasone 520 mg (1,1 mmol) de méthane sulfonate-21 de dexaméthiasone sont dissous dans ml d'acétone anhydre, puis 600 mg d'iodure de sodium anhydre sont ajoutés. Le mélange est porté deux heures à reflux, puis après élimination de l'excès d'acétone, le résidu est versé dans de l'eau sous forte agitation. Il se forme un précipité jaune péle qui est filtré et lavé à l'eau, puis séché sur P203. 25 P.F.: 210'C rendement: 75 % N.N' di-formyl cystine 3o 6.O0gr (2,5 mmol) de l-cystine sont dissous dans 90 ml d'acide formique à 90 %; 30ml d'anhydride acétique sont ajoutés et le mélange est laissé pendant 2 heures à température ambiante. Le mélange est dilué avec l'eau et évaporé à sec sous vide. Le résidu blanc est lavé à l'eau froide et recristallisé dans 60 ml d'eau. 35 P.F.: 194'C, déc. (lit: 197'C) rendement: 50 % *N.N' di-ac6étyl cystine Dans une solution de 24 gr(10 mmol) de l-cystine dans 100 ml de NaOH 2N à O'C sont ajoutés alternativement et en faibles quantités 500 ml NaOH 2N et 50 ml d' anhydride 5 acétique, sous forte agitation. Le mélange réactionnel est agité pendant 30minutes et puis acidifié avec HCI 6N à pHI. Après évaporation sous vide du mélange. le résidu obtenu est extrait plusieurs fois avec une solution d'acétone chaude. Les extraits sont évaporés sous vide. Le résidu est dissous dans l'alcool absolu et par l'addition d'éther anhydre la di-acétyl cystine précipite sous forme des cristaux blancs. 10 P.F. - 120'C déc, (lit. 121122'C) rendement: 50 % N N' di-formyl cystine diester-ZI de dexzaméthasone 15 lg (3,4 mmoles) de N,N' di-formyl cystine et 5,5 mi. de triéthylamine sont ajoutés dans 20 ml de DMF anhydre. La solution est agitée pendant quelques minutes, puis 3,01gr (6,3 mmoles) de iodo-21 de dexaméthasone sont ajoutés. Après 2 heures d' agitation A 40'C, la solution est versée dans 100 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est 20 lavée succesivement à l'eau. par une solution de NaHCO3 à 5 % et une solution aqueuse de HCI 1 % et finalement à l'eau. La phase organique est séchée sur MgS04 et évaporée à sec. Le diester a été purifié sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt: CHCI3, (7: 3)). 25 P.F.: 180'C déc. rendement: 30% (après purification). Propriétés spectroscopiques: Spectre I.R. (KBr): bandes caractéristiques (cm'1): 3400-3500 (v OH: 11iB, 17, hydroxyles et 'v NH amide); 1740 épaulement (C - O ester-21); 1720 (v C - 0: cétone 20); 1660 (vC - 0: cétone-3); 1500- 150 (bande amide Il);890 caractéristique des 3-ceto A 1,4 - cortico stéroldes). Spectre R.M.N. (CDCL3 1 % TMS) pics caractéristiques (ppm): - 7,25 d (H-l) , - 6,25 dd (H-2),5,99 dd (H-4) - 4,5 m(H-11) - 4,6 s(CH2-21),- 1,45s (CH3-19),-0,95 (CH3-18). Les mêmes modes opératoires ont été suivis pour la synthèse des dérivés à partir de l'hydrocotisone. ainsi que pour les dérivés de la cystine avec d'autres groupements protecteurs de la fonction amine. X N-(desoxy-21 hydrocortisone)-21-méthionylate de méthyle 0,45 gr (2,2 mmoles) d' ester méthylique de méthionine sous forme de chlorhydrate sont dissous dans 30 ml de DMF anhydre. 4.76 ml de triéthylamine sont ajoutés et la solution est agitée pendant quelques minutes. Après l'addition de I gr 10 (2,28 mmoles) de méthane sulfonate-21 d'hydrocortisone, le mélange réactionnel est chauffé à 40'C pendant 2 heures. La solution est versée dans 150 ml d'eau froide et extraite 3 fois par 100 ml d'AcOEt. La phase organique est lavée par une solution saturée de NaCl puis séchée sur Mg S04 et évaporée sous vide. Le résidu est dissous dans le méthanol et transformé en chlorhydrate par la réaction d'acide 1 5 chlorhydrique gazeux. Après l'addition d'éther anhydre il se forme un précipité blanc qui est filtré, puis séché sur P205. PI.: 238'C, déc. rendement: 60 % Propriétés spectroscopiques: Spectre I.R. (KBr): bandes caractéristiques (cm-1):3500 (vOH: 1113, 17 hydroxyles); 3300(v-NH-); 1740 épaulement (v C - 0 -ester-méthionine); 1720O: (v C - 0: cétone 20); 1660: (v C - 0: cétone-3); 1230 (bande caractéristique des acides aminés, 25 probablement C-O); 700 (v CH3-S-) Spectre R.M.N. (DMSO. I % TMS) pics caractéristiques (ppm)- 5.57 s (H-4).- 4.25 s (CH2-21)-2,10 s(CH3-S-). - 1.35 s (CH3-19). - 0,75 s (CH3-18). 21CH.-NH-CH.CH.4S-CHc=o c=o C-'O C=-O -oH I 0 -CH3 35.:- - ETUDE PHARMACOLOGIQUE Etude des effets des molécules synthétisées sur la sécrétion de l'a-MSH. induite par le CRF. chez des cellules tumorales corticotropes AtT-20 en culture. Le principe de ce test siège A la capacité des cellules corticotropes (dérivés d'une tumeur de 1' hypophyse antérieure)de sécréter la corticotropine (ACiH). 1' 10 oe-MSH (a-Mélanocyte Stimulating Hormone) et autres peptides avec une activité qui ressemble t celle des endorphines. Cette sécrétion est stimulée par le facteur d'hypothalamus CRF (Corticotropin-Releasing Factor). La diminution donc de la sécrétion de l'a-MSH est indicative de l'activité 15 glucocorticolde des stéroides synthétisés. La quantité de l'oe-MSH sécrétée a été déterminée par des méthodes radioimmunologiques (RIA). Les cellules tumorales corticotropes AtT-20 ont été incubées, dans un milieu de culture constitué de 90% DME (Dulbecco's modified Eagle's medium) et 10 % de sérum (fetal bovine serum). L'incubation est de 6 heures en présence de stéroIdes A la 20 concentration de 10-9, 10-8 et 107 M. Les cellules sont ensuite lavées et préincubées pendant 60 minutes dans le milieu sans sérum. Après addition de CRF( 10 nM) les cellules ont été incubées pendant 90 minutes en présence des stéroides aux concentrations données précédement. L'effet des molécules synthétisées sur la sécrétion de l'a-MSH, induite par le CRF. chez les cellules corticotropes AtT-20 en culture, est représenté en annexe 1/1. L'incubation réalisée en absence des stéroldes et de CRF a servi pour le control. L'activité glucocorticolde de l'hydrocortisone aminé et soufré [91 est équivalente à celle de dexaméthasone. Par contre le diester à partir de la dexaméthasone de la di-acétyl cystine ne présente aucune activité glucocorticolde. L'activité du diester à partir de la dexaméthasone de la di-formyl cystine est équivalente, pour de fortes concentrations. àt celle de dexaméthasone. Les résultats montrent qu'une fonction amine peut remplacer l'alcool primaire 35 de la chaine latérale du stéroide anti-inflammatoire sans entraîner une diminution de l'activité glucocorticolde. D'autre part, l'absence d'activité glucocorticolde pour les diesters de aIn cystine à partir de la dexaméthasone n'est pas significative, parceque in viro les estérases cutanées vont régénérer le stéroîde, à la fonction alcool primaire libre en 21. Etude de l'activité anti-inflammatoire locale des dérivés synthétisés. selon la technique de l'abcès à la carragénine. La technique de l'abcès à la carragénine consiste à injecter par voie 5 sous-cutanée à un rat d'une solution à 2 % de carragénine, qui développe une réaction inflammatoire caractérisée par la formation d'un abcès. L'application topique de stérolde réduit cette réponse inflammatoire qui est quantifiée par la pesée du granul1me après disection. Les nouveaux composés décrits sont au moins aussi actifs que l'hydrocortisone 10 ou que ladexaméthasone pris comme référence. Des exemples de préparations pharmaceutiques incluant ces nouveaux composés de synthèse associative peuvent être présentés: Collyre: Stéroide soufré et/ou aminé............................................... 5 à 100 mg excipients: phosphate monosodique anhydre, hydrogenophosphate de sodium, chlorure de sodium, hydroxyéthylcellulose, polysorbate 80, eau distillée. Crème: Stérolde soufré et/ou aminé........................................ ......5 à 100 mg excipients: alcool cétylstéarique, PEG 1000 monocétylether, huile de vaseline, vaseline. parahydroxybenzoate de méthyle et de propyle. acide citrique, citrate..DTD: de sodium, eau distillée. Pommade: Stérolde soufré et/ou aminé...................................... ........5 à 100 mg excipients: polyethylène et huile de paraffine Lotion: Stérolde soufré et/ou aminé.........................................DTD: .......5 à 100 mg excipients: glycérine, alcool isopropylique, polyvidone excipient, acide..DTD: citrique, citrate de sodium, eau distillée. Les stéroîdes soufrés en se fixant sur la kératine de la peau sont des principes actifs fortement fixés au niveau de l'épiderme (effet réservoir) ; leur libération n'est que progressive et uniforme dans le temps sous l'influence des estérases cutanées. Les stéroldes soufrés et aminés ont un effet réservoir en se fixant au niveau de l'épiderme et un effet d'activité augmentée. 40 1il REVENDICATIONS 15 20 25 I. L'invention a pour objet les nouveaux composés de synthèse associative d'acides aminés soufrés ou non soufrés avec des dérivés du A -4 pregnène 3,20-dione ou avec des dérivés du A-l,4 prégnadiène 3-20 dione ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques en présence du groupement aminé ou leur sels minéraux en présence du groupement carboxylique caractérisés en ce qu'ils répondent aux trois formules générales I, Il et III: 2'"xM -O-fl -H_-R C=X 0 N-Ry Is I X R C--' X ó'5P1 R4 1 C-X C R, X t -X lC=o Pour les trois formules générales I, II et III, - la liaison CI-C2 peut être une liaison saturée (dérivés de l'hydrocortisone p.ex). ou peut être une liaison éthylénique (dérivés de la dexaméthasone p.ex) - dans les quelles RI représente un atome d'oxygène. de soufre, de chlore. un hydroxyle, - dans les quelles R2 et/ou R3 représentent un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, un groupement méthyle, - dans les quelles R4 et/ ou R5 représentent un hydrogène, un hydroxyle, un méthyle, un éthyle; R5 peut aussi tre un méthylène. - R4 et R5 peuvent former un hétérocycle du type-O-CH(Y)-0- ou -O-C(Y)2- 0 -, Y étant un hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de préférence 1 à 4 atomes de carbones. - X représente un oxygène. un soufre. Pour les formules I et II R6 représente un hydrogène d'origine glycine, un groupe alkyle linéaire, en particulier un méthyle d'origine alanine, un groupe alkyle ramifié, d'origine 5 valine, leucine, isoleucine, un groupe hydroxyalkyle linéaire, d'origine sérine, thréonine. un groupe thioalkyle d'origine méthionine. un groupe thiolalkyle d'origine cystéine, un groupe arylalkyle soit p.ex. benzyle d'origine phénylalanine soit p. ex. hydroxybenzyle d'origine tyrosine, soit p. ex. indolealkyle d'origine tryptophane, soit imidazolylalkyle d'origine histidine, un 10 groupe amidoalkyle d'origine asparagine, glutamine. un groupe alkyle carboxylique sous forme libre ou salifiée par le sodium p.ex., d'origine acide aspartique, acide glutamique ou cyclisé sous forme d'acide pyroglutamique, un groupe amino alkyle d'origine lysine, un groupe guanidinoalkyle d'origine arginine, un groupe dithiodiméthyle. d'origine cystine, fixant symétriquement 15 deux glucocorticoldes. Le groupement NH peut former avec R6 un hétérocycle azoté du type pyrrolidine d'origine proline. Les différents acides aminés cités peuvent être remplacés par leurs homologues supérieurs. Pour la formule I R7 et/ou R8 peuvent représenter un hydrogène, un groupement alkyle linéaire ou ramifié ayant de préférence 1 à 3 atomes de carbones, structure sous forme 25 aminée ou ammonium, R7 ou R8 peuvent également avoir une structure -C0-Z, Z étant un groupement alkyle linéaire ou ramifié, ou arylalkyle. Pour la formule Il R9 peut être un hydrogène, ou un sels correspondant du type, sodium, potassium, calcium, R9 peut aussi être un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de préférence 1 à 4 atomes de carbones, ou un groupe arylalkyle. 35 Pour la formule III n vaut de 1 à 6, mais on préfère n - 1 d'origine cystéine. ou n - 2 d'origine homocystéine. R 10 peut prendre les différentes structures évoquées pour R9. Rit et/ou R12 peuvent prendre les différentes structures évoquées pour R7 et/ou R8. RII ou R 12 peuvent prendre les différentes structures évoquées pour R7 ou R8 2 Procédé de préparation des dérivés de formule I. selon la revendication 1, obtenus par transformations successives du stéroide en mésylate puis en dérivé iodé; ce dernier réagit avec la fonction carboxylique d'un acide aminé dont la fonction amine est protégée par différents groupements dont les acétamides. Le stérolde peut être 10 l'hydrocortisone, ou la dexaméthasone ou tout autres stéroldes glucocorticoldes à chalne-CO-CH2OH. L'acide aminé est en particulier la cystine, la méthionine, l'acide glutamique, l'acide pyroglutamique. 3. Procédé de préparation des dérivés de formule II, selon la revendication 1. 15 obtenus par transformations successives du stérolde en mésylate puis en dérivé iodé ce dernier réagit avec la fonction amine d'un acide aminé dont la fonction carboxylique est protégée par différents groupements dont les esters. La réaction peut être réalisée dans les mêmes conditions à partir du mésylate - 21 du stéroide. Le stérolde peut être l'hydrocortisone, ou la dexaméthasone ou tout autres stéroldes 20 glucocorticoldes à chaine-CO-CH2OH. L'acide aminé en particulier la cystine, la méthionine, l'acide glutamique, l'acide pyroglutamique. 4. Procédé de préparation des dérivés de formule III. selon la revendication 1. obtenus par transformation du stérolde en mésylate qui réagit avec un acide aminé 25 présentant un groupement thiol SH libre, tel par exemple la cystéine, l'homocystéine. 5. Les composés conformes à la. revendication I de structures I ou Il ou III caractérisés en ce qu'ils sont l'un des composés ci-après à titre ton limitatif: esters entre l'hydrocortisone et la cystine (formule I) esters entre la dexaméthasone et la cystine (formule I) ester entre l'hydrocortisone et la méthionine (formule 1) ester entre la dexaméthasone et la méthionine (formule I) amine en C21 entre l'hydrocortisone et la méthionine (formule II) amine en C21 entre la dexaméthasone et la méthionine (formule II) amines en C21 entre l'hydrocortisone et la cystine (formule II) amines en C21 entre la dexaméthasone et la cystinc (formule II) ether thiol en 21 entre l'hydrocortisone et la cystéine (formule III) ether thiol en 21 entre la dexaméthasone et la cystéine (formule III) 6. Les composés conformes à la revendication 1. sous forme de sels d'amines avec les acides pharmaceutiquement acceptables ou sous forme de carboxylates de sodium, de potassium, de calcium. 7. Les composés conformes à la revendication 1, ainsi que leurs sels d'addition pour leur activité glu cocorticolde et aux propriétés antiinflammatoires. en particulier au niveau cutané et ophtalmique. 8. Médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux 15. composés de synthèse associative d'acides aminés soufrés ou non soufrés avec des dérivés du A -4 pregnène 320-dione ou avec des dérivés du A -1.4 pregnadiène 3,20-dione utilisés comme principes actifs.