Brevet FR2600646A1 — publié le 19871231

1. La présente invention concerne des dérivés de la glycine représentés par la formule générale (I) suivante, ayant une excellente action inhibitrice contre l'aldose réductase et utilisables comme agents prophylactiques et thérapeutique pour les complications du diabète. R S = C-NCH2COOCH2-CH2OH (I) A dans laquelle R est l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur 10 et A est un groupe l-naphtyle substitué ou non substitué. Des troubles nerveux, des maladies rétiniennes et des maladies rénales sont trois complications importantes du diabète. Les premiersont été observés chez environ 50 % des diabétiques dans les 10 ans suivant leur diabète et 15 les deux dernières ont été observées chez environ 80 % des patients dans les 20 ans suivants. En fait, les complications diabétiques ci-dessus causent aux patients les plus grandes 2. incommodités. Le traitement fondamental du diabète sucré est constitué par une surveillance de l'alimentation et par un entraînement physique et, si nécessaire,on utilise auxiliairement un traitement médicamenteux, par exemple par un agent hypoglycémiant oral ou une préparation d'insuline. Cependant, lorsqu'un traitement du diabète est institué dans l'état normal ou pnesque normal en utilisant la glycémie comme cible, non seulement au moment de la faim,mais en10 core aussitôt après le repas, les moyens thérapeutiques classiques ne conduisent pas toujours à l'effet désiré. En conséquence, en plus de l'ajustement de la glycémie à un niveau satisfaisant, on a proposé divers moyens thérapeutiques pour éviter les complications du diabète. L'un de ceux-ci passe par le métabolisme de polyols tel que le sorbitol, le galactitol, etc. et il est connu qu'il se produit une augmentation dans ce système métabolique dans des états diabétiques. L'aldose réductase est une enzyme qui réduit les aldoses,(tels que le glucose, le galactose, etc.) chez l'homme et les autres animaux en le polyol correspondant (tel que le sorbitol, le galactitol, etc.) et que le sorbitol, le galactitol produits par cette enzyme s'accumulent dans les cristallins, les nerfs périphériques, les reins etc. des patients souf25 frant de diabète et de galactosémie, ce qui donne naissance aux complications indiquées ci-dessus. Tant dans des expériences sur l'animal que dans des cas cliniques, il a été signalé maintes fois que l'inhibition de l'aldose réductase empêche l'apparition de compli30 cations diabétiques, parmi lesquelles les troubles nerveux, ou les améliore. Ainsi, à l'heure actuelle, les inhibiteurs de l'aldose réductase sont très attendus comme l'un des agents prophylactiques et thérapeutiques pour les complications diabéti35 ques dans le monde entier. 3. Comme composés similaires à ceux de la présente invention,on connaÂt par exemple le Tolrestat (brevet japonais 57/158756). La demanderesse a effectué des études pour recher5 cher de meilleurs inhibiteurs de l'aldose réductase, elle a trouvé un groupe de composés présentant une excellente action pharmacologique avec une faible toxicité, et elle a réalisé la présente invention. Ainsi, un des buts de la présente invention est de fournir de nouveaux produits pharmaceutiques qui présentent une action d'inhibition de l'aldose réductase bien meilleure que les produits classiques. Les composés de la présente invention sont représentés par la formule générale (I) ci-dessus et n'ont pas été dé15 crits dans la littérature. Leur caractéristique en ce qui concerne la structure chimique est que ce sont des esters bétahydroxyéthyliquesde la glycine. Des exemples de groupes alkyle inférieurs représentés par R dans la formule générale (I) sont de préférence des groupes 20 alkyle linéaires ou ramifiés en C1 à C4, par exemple les groupes méthyle, éthyle, n- propyole, isopropyle, n-butyle, isobutyle, etc. Des exemples de substituants sur le groupe l-naphtyle représentés par A sont le groupe alcoxy, les halogènes, le groupe trifluorométhyle, etc. Ces substituants peuvent être identiques ou différents et peuvent être dans une ou plusieurs positions quelconques du cycle du naphtalène. Comme groupe alcoxy, on préfère un groupe alcoxy inférieur linéaire ou ramifié en C1 à C4, par exemple les 30 groupes méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy etc. Des exemples d'halogènessont le chlore, le brome, l'iode, le fluor, etc. Les composés de la présente invention peuvent se 35 préparer par exemple par la voie suivante: 4. R HOCH-CH2OH R 1 2 2 S = C-NCH2COOR1 (I) A (II) (dans laquelle R et A sont tels que précédemment définis; R 5 est un groupe alkyle inférieur ou aryle (alkyle inférieur)). Ainsi, on fait réagir l'ester (II) avec l'éthylèneglycol par un procédé connu en soi pour effectuer une transestérification. Plus concrètement, la réaction est effectuée dans de l'éthylèneglycol en utilisant un catalyseur basique (par exemple un alcoolate de potassium, un alcoolate de-sodium, etc,.) (lorsque R est un groupe méthyle, on opère de préférence en présence de tamis moléculaires A pour adsorber sélectivement le méthanol formé), et l'on obtient (I) avec un rendement élevé. La température de réaction est de 50 à 100 C, et de préférence 15 de 60 à 80 C. On peut aussi utiliser un catalyseur acide (par exemple l'acide sulfurique, l'acide p-toluènesulfonique, etc.) et un fort excès d'éthylèneglycol,et lorsque R1 est un groupe méthyle, le méthanol dont le point d'ébullition est bas est éliminé, 20 et l'on obtient (I) avec un rendement élevé. On peut aussi estérifier l'acide carboxylique libre de (II) par un procédé connu en soi,pour obtenir (I). Un autre procédé de préparation de (I) est le suivant: A-COOH + R-NHCH2COOCH -CH 20R 2 2 2 (III) (IVR R 2 2 S5 0 = C-NCH2COOCH2-CH2.OR A (V) R S = C-NCH2COOCH 2-CH2 OR2 I) A (VI) (o A et R sont tels que définis précédemment et R est un 35 groupe protecteur pour le groupe hydroxyle). 5. On peut utiliser n'importe quel groupe protecteur /représenté par R dans la formule (IV) ci-dessus/ dans la mesure o il peut aisément éliminé,et l'on peut utiliser ceux qui sont généralement utilisés comme groupesprotecteurs 5 pour le groupe hydroxyle. Ce seront par exemple les groupes méthyle, triméthylsilyle, tert-butyldiraéthylsilyle, acétyle, tétrahydropyranyle, méthylthiométhyle, méthoxyméthyle, bétaméthoxyéthoxyméthyle, benzyle etc. Chacun des stades sera illustré d'une manière plus 10 détaillée. On fait réagir (III) ou son dérivé réactif avec (IV) pour donner (V). Cette réaction peut être effectuée par un procédé connu en soi. Par exemple, on peut soumettre à la réaction des dérivés réactifs de (III) tels que par exemple un 15 anhydride d'acide, un halogénure d'acide (chlorure d'acide, bromure d'acide, etc.), un ester activé (par exemple l'imidazolide, le l-benzotriazole, le 2,4,5-trichlorophényle, le succinimide, etc.) ou un anhydride d'acide mixte (par exemple un anhydride avec le carbonate de Iaméthyle, un anhydri20 de avec le carbonate d'éthyle; un anhydride avec le carbonate d'isobutyle; etc.). Dans le cas de l'ester activé, la réaction est habituellement effectuée dans un solvant inerte (par exemple un solvant du type hydrocarbure halogéné tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme, etc.); un solvant du type éther tel que le tétrahydrofurane, le dioxane, etc.; et un solvant aprotique tel que l'acétonitrile, le N,N-diméthylformamide, etc.) avec du l-hydroxybenzotriazole ou un composé analogue et un agent de condensation (par exemple le N,N'-dicyclohe30 xylcarbodiimide), pour le transformer en ester activé et on condense avec (IV) à une température de -10 C à la température ambiante. La quantité du composé (IV) pour une mole de (III) est de préférence de 1,2 à 2,5 moles. Puis on fait réagir un amide ester de (V) dans un 6. solvant inerte (par exemple le xylène, le toluène, etc.) avec du pentasulfure de carbone ou du réactif de Lawesson, en milieu anhydre, pour donner (VI). La réaction est de préférence effectuée en présence d'une base organique telle que la N-éthylmorpholine, la triéthylamine, la pyridine, etc. La température de réaction est de préférence de à 150 C, et plus commodément le point d'ébullition du solvant utilisé. La quantité du pentasulfure de phosphore pour une 10 mole de (V) est de 1 1 à 3 moles. La quantité de réactif de Lawesson est de 0,5 à 2 moles pour 1 mole de (V). Le ou les groupes protecteurs sur (VI) sont éliminés par un procédé classique correspondant à chaque groupe protecteur pour donner (I). La matière de départ (II) peut être préparée conformément à un procédé connu (voir brevet japonais 57/158756). Le composé (III) peut se préparer conformément à un procédé connu (voir brevet japonais 57/158756). Le composé (IV) peut se préparer par un procédé con20 nu. Le composé (I) obtenu tel quel peut être séparé/ purifié par un procédé connu en soi tel que par exemple, concentration, transformation en phase liquide, transfert dans un autre solvant, extraction par solvant, cristallisation, recristallisation, distillation fractionnée, chromatographie, etc. Lorsque le composé de la présente invention est administré comme produits pharmaceutiques, il est administré tel quel ou sous forme d'une composition pharmaceutique conte30 nant 0,1 %.à 99,5 % (de préférence 0,5 % à 90 %) du composé de la présente invention dans un support pharmaceutiquement acceptable, non toxique et inerte pour l'homme et l'animal. Comme support, on peut utiliser un ou plusieurs diluants, charges et autres agents auxiliaires pour prescrip35 tiors pharmaceutiques, solides semi-solides ou liquides. La 7. composition pharmaceutique est de préférence administrée sous forme de dose unitaire. La composition pharmaceutique de la présente invention peut être administrée par voie orale, parentérale (par exemple intraveineuse, intramusculaire, souscutanée, rectale ou par voie oculaire), etc. Iliva sans-dire que l'administration s'effectue sous une forme appropriée à chaque mode d'administration. Par exemple, les comprimés ou capsules sont préférés pour l'administrai ral- On préfère que la dose utilisée comme remède pour les o10 complications diabétiques soit fixée en tenant compte de l'état du malade (par exemple de l'âge, du poids corporel, etc.), de la voie d'administration et du type et de la gravité des maladies En général, l'intervalle de 1 à 1000 mg/jour/personne (de préférence 100 à 500 mg/jour/personne) est recommandé. Dans cer15 tains cas, la dose la plus faible suffira, tandis que dans d'autres, une dose plus élevée peut être nécessaire. La dose peut être administrée sous forme divisée (par exemple en deux ou trois fois par jour). Divers exemples concernant la préparation des composés de l'invention etc. sont donnés ci-dessous à titre d'illustration supplémentaire de la présente invention. Cependant,ces exemples ne sont pas destinés à limiter la présente invention. EXEMPLE 1 Ester béta-hydroxyéthylique de la N-/(5-trifluorométhyl-6méthoxy-lnaphtalènyl)thioxométhyl/-N-méthylglycine. On chauffe de l'ester méthylique (8,0 g) de la N/T5-(trifluorométhyl)-6méthoxy-l-naphtalényl}thioxométhyl7N-méthylglycine en suspension dans 50 ml d'éthylèneglycol avec 0,2 g d'hydrure de sodium (à 60 %) à 80 C, on agite pendant 30 minutes et on agite pendant 2 heures supplémentaires sous vide. Après refroidissement, la solution réactionnelle est versée sur de l'eau glacée faiblement acidifiée par de l'acide chlorhydrique, le mélange est extrait avec de l'acé35 tate d'éthyle, l'extrait est lavé à l'eau, séché et concentré. 8. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne (gel de silice/chloroforme) et la substance huileuse obtenue est recristallisée dans de l'éther isopropylique, après quoi elle est recristallisée dans du chloroforme-éther isopropyli5 que pour donner 4,9 g d'une poudre jaune pâle. F = 8283 C. Composition élémentaire pour C18H18F3N04S Calculée (%) C: 53,86 H: 4,52 N: 3,49 Trouvée (%) C: 54,11 H: 4,64 N: 3,45 RMN (CDCl3) 6: 2,64 (1H, s, OH supprimée par D20), 3,02 (3H, s, NCH3), 3,90 (2H, m, -CH2-CH2-), 3,98 (3H, s, ArOCH3) 4,40 (2H, m, -CH2-CH2-), 4,47 (1H, d, J=16Hz, NCH2-), ,39 (1H, d, J=16Hz, NCH2-), 7,1,7,55 (3H, m, ArH), 8,0o 8,4 (2H, m, ArH) -1 IR (KBr) v cm: 3400, 1750, 1620, 1510, 1390, 1280, 1090 EXEMPLE 2 Ester béta-hydroxyéthylique de la N-/(4-iodo-6-méthoxy-1naphtalènyl) thioxométhyl7-N-méthylglycine. A 20 ml d'éthylèneglycol, on ajoute 36 mg d'hydrure de sodium à 60 % et on agite le mélange à la température ambiante pendant 20 minutes. On ajoute à celui-ci une solution de 1,95 g d'ester méthylique de la N-/(5iodo-6-méthoxy1-naphtalényl)thioxométhyl7-N-méthylglycine dans 7 ml detoluè25 ne, puis on y ajoute 10 ml d'éthylèneglycol et on agite le mélange à 80 C pendant 4,5 heures. On le refroidit, on le verse sur 10 ml d'acide chlorhydrique O,lN qui a été dilué au préalable avec de l'eau froide. On extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle, on lave l'extrait avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium, on le filtre, on chasse le solvant du filtrat par évaporation, on soumet le résidu à une chromatographie sur colonne de gel de silice pour sa séparation et sa purification, on y ajoute de l'éther isopropylique pour le faire cristalliser et on le filtre,ce qui donne 0,98 g du composé 9. désiré. F = 115-119 C. Composition élémentaire pour C17H18INO4S Calculé (%) C: 44,46 H: 3,95 N: 3,05 Trouvé (%) C: 44,37 H: 3,99 N: 3,10 1H - RIN (CDCl3) 6: 2,35 (1H, s, OH), 3,00 (3H, s, NCH3), 3,50'v4,05 (2H, m, CH2) 3,98 (3H, s, OCH3), 4, 254,4,50 (2H, m, CH2) 4,47 (1H, d, J=17,0Hz, NCH2), ,36 (1H, d, J=17,0Hz, NCH2), 7,10OU8,21 (5H, m, H arom.). - 1 IR (KBr) v cm: 3400, 2920, 1750, 1605, 1500, 1450, 1400, 1270, 1190. EXEMPLES D'ESSAI On donnera ci-dessous les résultats d'essais pharmacologiques sur des composés représentatifs de la présente invention. Méthode d'essai: (A) On fait jeûner pendant une nuit des rats mâles de souche Sprague-Dawley (poids corporel: 150 à 200 g) et on les utilise dans l'essai (un groupe comprend 4 rats). On administre à tous les groupes 5 g/kg de galactose par voie orale,puis on sacrifie les rats au bout de 3 heures, on prélève leur nerf sciatique et on le pèse. La teneur en galactitol du nerf sciatique est mesurée par chromatographie liquide à hautes performancesconformément à la méthode de Jean-Marie Dethy (Anal. Biochem. 143, 119, 1984). On administre par voie orale 25 le composé d'essai 4 heures avant l'administration de galactose. Au groupe témoin, on administre de la méthylcellulose à 0,5 %.Les résultats sont donnés dans le tableau 1. (B) On utilise des rats mâles de souche SpragueDawley n'ayant pas jeûné (5 rats par groupe) d'un poids cor30 porel de 150-220 g. A tous les groupes,on administre un régime à 20 % de galactose (un mélange de galactose et de F-2, fabriqué par Funahashi Farm) et on les alimente pendant 4 jours. Le composé d'essai est administré par voie orale à 9 heures et 17 heures du premier au quatrième jour. Au cin35 quième jour, on sacrifie les rats, on prélève leur nerf sciatique et on mesure les quantités d'inositol et de o10. galactitol dans le nerf sciatique par la méthode ci-dessus. Les résultats sont donnés dans le tableau 2. Il ressort clairement des tableaux 1 et 2 que les composés de la présente invention présentent une activité pharmacologique. TABLEAU 1 i Composé] Taux d'inhibition (%) de l'accumulation i de galactitol dans le nerf sciatique. La - ligne suivante donne la dose (mg/kg) 10 1 92,43 62,15 Tolrestat 28,26 21,01 1: Ester B-hydroxyéthylique de la N-/(5-trifluo15 rométhyl-6-méthoxy-lnaphtalényl)thiométhyl/-N-méthylglycine. TABLEAU 2 Composé Taux d'inhibition (%) (La ligne suivante _ donne la dose) 10 20 mg/kg 1 93 95 Tolrestat 34 86 96 Toxicité aiguë: On utilise des souris mâles de souche ddY (âgées de 5 semaines) (4 à 5 souris par groupe). Le médicament d'es25 sai en suspension dans une solution saline physiologique à 0,5 % de méthylcellulose est administré par voie orale, puis l'alimentation habituelle est effectuée et les symptmes généraux et l'état de mort ou de vie sont observés pendant deux semaines. Le taux de mortalité est indiqué dans le 30 tableau 3. 2600646 ll. TABLEAU 3 Composé 500 1000 mg/kg 1 0/5 Tolrestat 2/4 3/4 Ainsi, tous les composés de la présente invention essayés ont une faible toxicité et aucune modification anormale n'est observée par administration de 1 g/kg. Il ressort des résultats ci-dessus que les composés de la présente invention inhibent l'accumulation de galactitol, présentent une action marquée d'inhibition de l'aldose réductase avec une faible toxicité, et peuvent être utilisés en toute sécurité comme agents pour la prévention et le traitement 15 de complications du diabète telles que trouble nerveux, maladiesrénal eset rétinienneset cataracte. La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de modifications et de variantes 20 qui apparaîtront à l'homme de l'art. 12. REVENDICATIONS i - Dérivés de la glycine représentés par la formule générale (I) R S = C-NCH2COOCH 2-CH2OH (I) A dans laquelle A est l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et A est un groupe l-naphtyle substitué ou non-substitué.