Brevet FR2610935A1 — publié le 19880819

La présente invention concerne des polymeres iodés utilisables en radiographie comme proauits de contraste et notamment comme produits de contraste in- jectables. Les composés utilisés comme produits de con- traste injectables doivent non seulement absorber les rayons X mais également posséder div'ese.s propriétés et notamment - une hydrosolubilité suffisante aux pH physiologiques-, - une faible toxicité - une osmolarité convenable - une stabilité chimique'dans l'organisme et à la stérilisation. Jusqu a présent il- tait nécessaire d'injec- ter aux patients des quantités-importantes de produits de contraste pour obtenir un -diagnostic-'correct à par- tir de l'image radiographique. Aussi, les recherches se sont elles orientées vers des dérivés à osmolarité plus appropriée et à toxicité réduite. Deux nouvelles catégories de produits ont ainsl fait leur'apparition : les produits ioniques i faible.osmolarité et les produits non ioniques. Plus récemment on a cherché à développer une autre approche consistant à freiner la diffusion des produits opacifiants dans l'espace extra-vasculaire. A cet effet on a proposé différents poly- méres iodés. C'est ainsi que US-A-3 852 341 décrit des polymères iodés obtenus par copolymérisation d'un acide 3,5-diacylamino-2,4,6triiodobenzénique avec des composés bifonctionnels tels qu'un diépoxyde. Ces po- lyméres sont solubles dans l'eau. FR-A-2 200 018 dé- crit des copolyméres voisins qui sont réticulés et insolubles dans l'eau. 26 1 0 9 35 US-A-4 406 878 décrit un polymère iodé qui est obtenu par réaction d'anhydride tétraîodophtalique sur l'alcool polyvinylique et réticulation. La présente invention vise à fournir de nou- veaux polymères iodés qui se distinguent Par une fai- ble osmolarité et une bonne tolérance. La présente invention a pour objet des po- lymères iodés caractérisés en ce qu'ils comprenent un squelette constitué par un dextrane sur lequel sont greffés des groupes de formule I A I F R: dans laquelle A est un groupe formant un pont entre la chaine du dextrane et le noyau benzénique, R1 est un groupe choisi parmi le groupe COOH, le groupe COOH salifié par une base pharmaceutiquement acceptable et les groupes de formule -CO-N-R R et -N-CO-R et R2 est un groupe choisi parmi les groupes de formule -CO-N-R R4 et -N-CO-R5 R6 formules dans lesquelles R3 et R5 sont choisis parmi les groupes alkyle en C1 à C6 hydroxyalkyle en C1 i C6 polyhydroxyalkyle en C à C6' alkoxy (C1-C6) alkyle (C1-C6) et alkoxy (C1-C6) hydroxyalkyle (C -C 6), l 6 R4 et R6 sont choisis parmi un atome d hydrogene et les groupes alkyle en C1 a C6, hydroxyalkyle en C1 a C6, polyhydroxyalkyle en C1 à C6, alkoxy (C1-C6) al- kyle (C 1-C6) et alkoxy (C1-C6) hydroxyalkyle (C 1-C6), R3 pouvant être en outre un groupe de formule I R1 -(CH2)m-CO- NH I I R 2 m étant un entier de 1 à 6 et R1 et R2 ayant la signification donnée précédemment. Le dextrane qui sert de support aux groupes triiodobenzéniques est un polymère obtenu généralement à partir de saccharose par action de Leuconostoc mes- enteroides. Les dextranes sont des polymères constitués par des unités d' 6-D-glucose. Les unités glycosyle des chaines sont liées par des enchaînements essen- tiellement 1 -, 6 selon le schéma suivant OCH, CH2 CH2 O OH O OH OH OH Les dextranes du commerce ont généralement subi une hydrolyse partielle suivie d'un fractionne- ment pour obtenir des polymères plus homogènes du point de vue de la masse moléculaire. 2 6 1 0935 Les dextranes utilisés dans la présente in- vention peuvent avoir notamment des masses de 3.000 a 150.000 et ont de préférence des masses de 10.000 100.000 pour fournir des polymères iodés suffisamment hydrosolubles. Les polymères selon l'invention peuvent être obtenus par greffage d'un motif triiodobenzenique sur la chaine d'un dextrane. Un tel greffage peut être réalisé: - soit directement par réaction des groupes hydroxy du dextrane avec un réactif tel qu'un chlorure d'acide ou un anhydride d'acide à groupe triiodoben- zénique. - soit indirectement par conversion. des groupes hydroxy du dextrane en des groupes plus réac- tifs, puis réaction de ces groupes plus réactifs avec un dérivé triiodobenzènique approprié. Dans le premier cas, on obtient des poly- mères à groupes esters selon le schéma suivant |-OH + Cl-CO-R > -O-CO-R (1) (II) La réaction est avantageusement effectuée en activant au préalable le dextrane par une base telle que le terbutylate de potassium, l'hydrure de sodium ou le 1,4-diazabicyclo / 2.2,2 / octane (DABCO). Le chlorure d'acide iodé peut ôtre notamment un chlorure d'acide 2,4,6triiodobenzoique de formule COCl 2tR1 IlIa R2 ] IR' dans laquelle R 1 et R'2 sont des groupes choisis parmi un groupe de formule -CO-N-R 1 3 R et un groupe de formule -N-COR5 Rs R3. R4, R5 et R6 ayant la signification donnée précé- demment. La réaction avec un chlorure d'acide de for- mule IIa conduit à un polymère sur lequel sont greffes des groupes -O-CO- I III I R' La réaction peut être effectuée dans un solvant polaire. Dans les réactions de greffage indirect on effectue dans une première étape en quelque sorte une activation du polymère conduisant à la conversion des groupes hydroxy peu réactifs en des groupes plus re- actifs, capables de réagir avec des molécules triiodo- benzeniques ayant notamment des groupes NH,. Comme réactions d'activation on peut uti- liser notamment les méthodes suivantes: - a) Méthode au périodate de sodium Cette méthode consiste à faire réagir le périodate de sodium sur un dextrane de façon à obtenir un dextrane comprenant des motifs de structure dOC HO V O O La réaction de ce dialdéhydodextrane avec une amine RNH2, puis la réduction des groupes obtenus conduisent a un dextrane sur lequel sont greffés des groupes N-R, selon le schéma suivant t:* R in /OCH, /OCH2 HX, réducteur H 0 H0 HO ?' H 0 HO N'H R R OCH7 ird.cteur 1 5 R b) Methode au tosylate ou au mésylate Cette méthode consiste a faire réagir le chlorure de mésyle avec un dextrane pour fournir un mésylate selon le schéma suivant -OH * ClSO 2CH3 -OS 02CH3 + HCl 2 3 23 La réaction du polymère obtenu avec une amine RNH2 conduit à un dextrane sur lequel sont greffés des groupes -NHR, selon le schéma suivant -O0S02Z + RNH2 -3 NHR + HOSO2Z T c) Méthode à l'acide monochloroacétique Cette méthode consiste a faire réagir l'acide monochloroacétique en milieu alcalin selon le schéma reactionnel suivant OH OH + ClCH2COONa > OCH2COON + Cl + H20 La réaction du carboxyméthyl dextrane obtenu avec une amine RNH2 conduit à un dextrane sur lequel sont greffés des groupes -OCH2-CO-NHR selon le schéma suivant VOCH2COONa + RNH2- [-OCH2-CO-NH-R En pratique la réaction nécessite un agent de couplage. A cet effet on peut utiliser des agents de couplage classiquement utilisés pour la synthèse des peptides tels que les carbodiimides et la N-éthoxy carbonyl-2-éthoxy-1,2-dihydroquinoléine (EEDQ). On peut également utiliser comme agent de couplage l 'hexaméthyldisilazane de formule (CH3)3SiNHSi(CH3)3. d) Méthode à l'épichlorhydrine (vole alca- line) Cette méthode consiste a faire réagir l'épl- chlorhydrine en milieu alcalin selon le schéma suivant HOH CH -CH-CH2C1 -.--O -CH -CH-CH 2 2 / C2 La réaction du polymère obtenu avec une ami- ne RNH2 conduit à un dextrane sur lequel sont greffés des groupes -O-CH2CH-CH2-NH-R selon le schéma suivant OH 2 6 1 0 9 3 5 a -OCH 2-CH-CH2 RNH2 O-CH2 -CH-CH2-NH-R 1 2 2\o 2 [ \O OH e) Méthode à l'épichlorhydrine (voir cata- lytique) e1) Cette méthode consiste à faire réagir l'épichlorhydrine avec le dextrane en présence de Zn (BF4)2 selon le schéma suivant Zn(8F4)2 -OH + CH -CH-CH2 - OCH -CH-CH -Cl I \ 221 2 O/ OH La réaction du polymère obtenu avec une amine a lieu selon le schéma suivant {-O-CH2-CH-CH2-Cl + RNH2,> 2O-CH2-CH-CH2-NHR OH OH e2) On peut de meme faire réagir le polymère avec l'ammoniaque selon le schéma suivant O-CH2-CH-CH2C1 + NH3-)C O-CH2-CH-CH2-NH2 OH OH On peut alors faire réagir un chlorure d'acide RCOC1 sur l'amino-3hydroxy-2-propyl-dextrane ainsi obtenu. conduisant à une structure de type O-CH2 -CH-CH2-NH-CO-R OH 26 1 0935 f) Méthode i l'anhydride succinique. Cette méthode consiste à faire réagir l'anhydride succinique dans un solvant polaire sur le dextrane en utilisant la 4-diméthylaminopyridine comme catalyseur d'acylation, selon le schéma réactionnel suivant kOH OCOCHCHCOOH A A + DJCO-NCJ > V OCOCH2CH2CO -N + C O2 + HN CD _11 U_B Le polymère B activé peut réagir ensuite avec une amine RNH2 selon le schéma réactionnel sui- vant N + RNH2 - i-OCOCH2CH2CONHR + H-N Les amines iodés utilisées dans ces réac- tions peuvent etre notamment des amines de formule H-CO(CH2)n- NH2 I Ia Q I I dans laquelle n est un entier de 1 a 5, R"1 est un groupe -COOH, un groupe COOH salifié par une base pharmaceutiquement acceptable 3 ou un groupe -óO-N-R3 R4 R"2 est un groupe -CO-N-R5 R6 ou un groupe -N-COR R5 R3, R,4 R5 et R6 ayant la signification donnee précé- demment. Des amines de ce type sont décrites notam- ment dans FR-A-227 640. Comme exemple de telles amines on peut citer les amines de formules suivantes ouWi 01'1 OHCH,CH,NHCO ' NHCOCHNH, OOH CHNNHCO NHCO(CH,,NH, I OOH NHCOCHNH, OItCFICi,NHCO NHCOCHNHCO CONHCH, OOH OH(CH.)N1ICO NIICO(CIl NH, HSrO (CO 2 n I R2 dans laquelle n. R" 1 et R"2 ont la signification don- née précédemment et X est un groupe tel que N- -NH-, -O-CH 2-CO-NH- -0-CH -CH-CH -NH- et 2, 2 et OH -OCOCH 2CH 2-CO-NH- Les chlorures d'acide de formule IIa uti- llsés dans la méthode e2 conduisent a des dextranes possédant des groupes greffés de formule LRI1 -0 CH -CH-CH2-NH-CO I VI OH I R' dans laquelle R et R 2 ont la signification donnée précédemment. Les exemples suivants illustrent la prépa- ration des polymères iodés. Dans ces exemples les taux d'lode ont été mesurés par: * analyse élémentaire * argentlmétrie * spectroscopie UV De plus, la plupart des produits ont été caractérises par dosage acide-base dans différents solvants (eau/eau-acétone/DMSO). Toutes les masses moléculaires ont été me- surées par chromatographie d'exclusion stérique sous haute pression, désignée également chromatographie par perméation de gel (GPC) en comparaison avec les dex- tranes de départ. Les masses ainsi déterminées sont désignées MGpC dans ce qui suit. 2 6 1 0 9 35 Exemple 1 g de dextrane (Dextran T40, de Pharmacia Fine Chemicals, masse moléculaire moyenne en poids in- diquee Mw = 40 000. MGpC = 27 000) sont dissous dans 165 ml d'une solution aqueuse de soude 6M à 0'C. La solution est agitée a cette température pendant 20 minutes. 41 g d'acide monochloroacétique sont ajoutés dans le milieu reactionnel. La température est alors portée à 60'C et la solution est maintenue 20 minutes à cette température sous agitation. Le mélange est ensuite refroidi puis neutralisé à pH 7,00 par addi- tion de HCl concentré. Le produit est alors précipité dans 1 litre de methanol, filtré, lavé et séché à 50'C sous vide. 24 g de carboxyméthyldextrane, sel de sodium sont obtenus, avec un degré de substitution de 50Z (déterminé par dosage acide-base). Cette même opération est repétée une seconde fois; 26 g de carboxyméthyldextrane, sel de sodium sont obtenus avec un degré de substitution de 80Z. La masse moléculaire du polymère obtenu, de- terminé par chromatographie d'exclusion stérique est de 47 000. 2 g de carboxyméthyldextrane a 3,50 meq/g de fonctions -COONa (80Z de substitution) sont dissous dans 10 ml d'eau et le pH du milieu est porté à 2,50 par addition de HC1 concentré. Par ailleurs, 2,6 g de Néthoxycarbonyl-2 éthoxy-1.2 dîhydroQuinoléine (EEDQ) sont dissous dans 21 ml d éthanol et a-outés progres- sivement au milieu réactionnel. sous agitation de ma- nière homogène. Apres 30 minutes, 4,6 g d'amine iodée de formule 26 1 0935 COOH IvI HO(CH2) 2-NH-CO NH-CO-CH2-NH2 I (aide 2,4.6-trilodo-3-N-hydroxyethylcarhamcyl-5-acé- tamîdo benzoîque) dissoute dans 3,5 ml de soude 2M sont ajoutés au milieu réactionnel. le pH étant fixe à 8,50, La réaction est laissée sous agitation à température ambiante pendant 4 heures. Puis le milieu réactionnel est évaporé sous vide pour éliminer l'é- thanol avant d'être précipité dans 200 ml de méthanol. Le produit est séché sous vide à 50'C. Le taux d'iode sur le polymère a été estimé à 6,2'. Une seconde fixation est conduite avec les mêmes quantités de réactif pour aboutir à un taux d'iode de 16Z.. Une troisième fonction avec 1 eq de EEDQ et 0,9 eq d'amine par rapport au carboxyméthyldextrane de départ permet d'amener le taux d'lode à 24Z. Apres avoir été séché sous vide, le polymère est redissous dans l'eau, ultrafiltré et lyophilisé. 1,5 g de carboxyméthyldextrane iodé sous forme de sel de sodium sont obtenus avec une masse mo- léculaire de 48000 (déterminé par GPC). Le polymère obtenu présente des groupes greffes de formule I COO -O-CH2CONH-CH -CO-NH I CO-NH-CH2-cH2-OH 26 1 0935 Exemple2 1,5 g de carboxyméthyldextrane (précédemment obtenu dans l'exemple 1) à 3, 50 meq/g de fonctions -COOH sous la forme acide sont dissous dans un mélange ODMAC (20ml)/H20 (10 ml); 3,4 g de dicyclohexycarbodi- imide dissous dans 10 ml de DMAC sont ajoutés a la so- lution précédente. Quand le mélange est homogène, 3,6 g d'amine iodée de formule VII et 0,55 ml de triéthylamine dis- sous dans 10 ml d'eau sont ajoutés progressivement. La solution est laisée sous agitation à température am- biante pendant 24 heures, puis filtrée pour éliminer l'amine et la dicyclohéxylurée précipitées. Le filtrat est évaporé à sec sous vide, re- pris à l'eau puis ultrafiltré et lyophilisé, (le sel de triéthylamine étant deplace par de la soude). On obtient 1,2 g de polymère, contenant 8X d'iode, avec une masse moléculaire de 48000 (détermi- née par GPC). Exemple 3 2 g de carboxyméthyldextrane (obtenu dans l'exemple 1) a 3,50 meq/g de fonctions -COONa dissous dans 5 ml d'eau et 1,5 g d'amine iodée de formule VII dissous dans 20 ml de soude 1N sont mélanges. Le pH du milieu est porté a 3,00 par addition de HCl. Après 10 minutes, 1,6 g de chlorure de 1- éthyl-3(3-diméthylaminopropyl)-carbodiimide sont ajou- tés. Le pH est maintenu constant entre 4,5 et 5,0 pen- dant la première heure de réaction. La solution est laissée sous agitation à température ambiante pendant 24 heures, puis elle est filtrée. Le filtrat est ultrafiltré et lyophilisé. On obtient 1,9 g de polymère contenant 15X d'iode, avec une masse moléculaire de 54 000 (déterml- nee par GPC). 26 1 0935 Exemple 4 Le mode opératoire est identique a l'exemple 3 mais l'amine utlisee est la suivante S OOH NHCOCH,NI,l OItCH2CIINHCO " NHCOCH2NHCO ' CONH:;i, !! (2.9 g sont mis en reaction). On obtient 2.3 g de polymère iodé contenant 24.6' iode, avec une masse moléculaire de 62 000 (déterminée par GPC). Exemple 5 On prépare un carboxyméthyldextrane comme à l'exemple 1 mais en utilisant comme polymère de départ du Oextran T18 (Pharmacia Fine Chemicals, Mw = 18 000. MGpC = 14 000). Le carboxyméthyldextrane est obtenu avec un degré de substitution de 70Z et avec une masse molé- culaire de 29 000 (determinée par GPC). 2 g de carboxyméthyldextrane a 3.20 meq/g de fonctions -COONa sont dissous dans 10 ml d eau et le pH du milieu est porté a 2.50 par addition de HCl con- centré. Par ailleurs, 2.4 g de N-éthoxycarbonyl-2 éthoxy-1.2dihydroquinoléine sont dissous dans 20 ml d'éthanol et ajoutés progressivement au milieu réac- tionnel, sous agitation de manière homogene. Apres 30 minutes, 5.9 g d'amine iodée de formule VII dissous dans 4,5 ml de soude 2H sont ajoutés au milieu réactionnel. le pH étant fixé à 8.50. Le mode opératoire est ensuite identique à l'ex- *emple 1. Le taux d'iode sur le polymère a été estime à 6.2. 2 6 1 0 9 3 5 LUne seconde fixation (1,4 eq de EEDO et 1,1 eq d'amine par rapport au carboxyméthyldextrane) per-met d'obtenir un taux d'lode de 16'. une troisième fixation (1.3 eq de EEDQ et 1,0 eq d'amine par rapport au CMD) conduit à un taux d'iode de 24. sur le poly- mère. Apres avoir été séché sous vide, le polymère est redissous dans l'eau, ultrafiltré et lyophilisé. 1,9 g de carboxyméthyldextrane iodé sous forme de sel de sodium sont obtenus, avec une masse moléculaire de 32 000 (déterminee par GPC). Exemple 6 On prépare un carboxyméthyldextrane comme a l'exemple 1 mais on utilise du Dextran T10 (Pharmacia Fine Chemicals, Mw = 10 000, MGpC = 7 400). Le carboxyméthyldextrane est obtenu avec un degré de substitution de 75. (3,5 meq/g) et avec une masse moléculaire de 15 000 (déterminée par GPC) alors que celle du dextrane de départ est de 7 400. 2 g de carboxyméthyldextrane à 3,35 meq/g de fonctions -COONa sont dissous dans 10 ml d'eau et le pH du milieu est porté à 2,50 par addition de HCl con- centré. Par ailleurs, 2,5 g de N-éthoxycarbonyl-2 éthoxy-1,2dlhydroquinoléine sont dissous dans 20 ml d'éthanol et a3outes progressivement au milieu réac- tionnel, sous agitation de manière homogène. Apres 30 minutes, 4,6 g d'amine iodée de formule VII dissous dans 3,5 ml de. soude 2M sont ajoutés au milieu réactionnel, le pH étant fixé à 8,50. Le mode opératoire est ensuite identique à l'exemple 1. Le taux d'iode sur le polymère est estimé 13X. Une seconde fixation (1.4 eq de EEDQ et 0.9 eq d'amine par rapport au carboxyméthyldextrane) per- met d'obtenir un taux d'lode de 22Z; une troisième fixation (1,0 eq de EEOQ et 1,0 eq d'amine par rapport au carboxyméthyldextrane) conduit à un taux d'iode de 26' sur le polymère. Apres avoir été séche sous vide, le polymère est redissous dans l'eau, ultrafiltré et lyophilisé. 1.8 g de carboxyméthyldextrane iodé sous forme de sel de sodium sont obtenus, avec une masse moléculaire de 15 000 (déterminée par GPC). Exemole 7 0,25 9 de carboxyméthyldextrane (obtenu dans l'exemple 1) à 3, 50 meq/g de fonctions -COOH mises sous la forme acide sont dissous dans 10 ml de dimé- thylformamide. puis sont ajoutés 3 ml d'hexaméthyl- disilazane. Le milieu réactionnel est porté à 100'C pendant 16 heures, puis celui-ci est évaporé et repris deux fois dans le DMF. 1,4 g d'amine iodée de formule VII sont alors ajoutes. le chauffage est porte a 50'C pendant 6 heures, Apres refroidissement. le milieu reactionnel est dilué dans 100 ml d'eau. Apres 1 heure, celui-ci est concentré puis précipité dans le methanol. Apres avoir été seche sous vide, le polymère est redissous dans l'eau, ultrafiltré et lyophilisé. On obtient 0,2 g de carboxyméthyldextrane iodé sous forme de sel de sodium avec un taux d'iode de 19,8 Z et une masse moléculaire de 48 000 (déter- minée par GPC). Exemple 8 2 g de carboxyméthyldextrane à 3,20 meq/g de fonctions -COONa (obtenu à partir de dextrane de Mw 000) sont dissous dans 10 ml d'eau, le pH du milieu 2 61 0 9 3 5 est porté à 2,50 par addition de HCl concentré. Par ailleurs, 2 équivalents de N-éthoxycarbonyl-2 éthoxy 1-2-dihydroquinoléine et 1,5 eq d'amine iodée de for- mule VII sont ajoutés selon le mode opératoire décrit dans lj'exemple 1. Une deuxième fixation est conduite avec 1,5 eq d'EEDQ et 1,5 eq d'amine par rapport au carboxyme- thyldextrane de départ. On obtient 1,.5 g de polymère iodé contenant 35% d'iode, avec une masse moléculaire de 50 000. Exemple 9 3 g de dextrane (Mw = 40 000, MGPC = 27 000) sont dissous dans 30 ml de DMSO, 7,2 g d'anhydride succinique dans 35 ml de DMSO sont ajoutés à la solu- tion précédente ainsi que 1,8 g de 4-diméthylamino- pyridine sous forme solide. La solution est agitée pendant 4 heures à 45'C. Le milieu réactionnel est précipité dans du méthanol. Après séchage, il est redissous dans de l'eau puis ultrafiltré et lyophl- lise. 3 g de polymère sont obtenus avec un taux de substitution de 131Z. 1 g du polymère précédemment obtenu à 4,87 meq/g de fonctions acides est dissous dans 20 ml de DMSO avec 1,6 g de carbonyldilmidazole. La solution est agitée à température am- biante pendant 30 minutes. Puis 6 g d'amine iod-ée de formule VII dissous dans 4,5 ml de soude 2M sont ajou- tés; l'agitation est laissée pendant 24 heures. Le mi- lieu réactionnel est précipité dans du méthanol. Après séchage, le produit est redissous dans de l'eau, ul- trafiltré et lyophilisé. Le polymère obtenu possède un' taux d'iode de 207.. 1 9 Le polymère obtenu présente des groupes greffes de formule I COOH -OCOCH2CH2-CO-NH-CH2-CO-NH I I CONH-CH 2-CH 2-OH 2 2 Exemple 10 2 g de Dextran T 40 (Pharmacia Fine Chemi- cals, Mw = 40 000, MGPC= 27 000) sont dissous dans 10 ml de DMSO anhydre par un léger chauffage à 40'C. 2,8 g de tertbutylate de potassium dissous dans 10 ml de DMSO sont ajoutés et la solution est maintenue sous agitation à 40'C pendant une heure. 8 g de chlorure de l'acide 2,4,6-triiodo-3- N-méthylacétamido-5-N-méthylcarbamoyl benzoique dis- sous dans 20 ml de DMSO sont alors introduits et la température est portée à 60'C pendant 5 heures. Le polymère est alors précipité dans 150 ml de méthanol; après sechage, il est redissous dans de l'eau, ultrafiltré et lyophilise (déterminée par GPC). Le polymère obtenu présente des groupes greffés de formule I CO-NH-CH \ / 3 -O-CO Q I I -CO-CH3 CH3 Exemole 11 2 g de dextrane (Mw = 40 000, MGpC = 27 000) sont dissous dans 10 ml de DMSO anhydre à 40'C; 1,4 g de tertbutylate de potassium dissous dans 5 ml de DMSO sont ajoutes et la solution est maintenue sous agita- tion à 40'C pendant une heure. 9,6 g du chlorure d a- S cide utilisé a l'exemple 10 dissous dans 25 ml de DMSO sont alors introduits et la température est portée a G60'C pendant 5 heures. Le traitement est ensuite iden- tique a l'exemple 10. Le taux d'iode présent sur le polymère est égal à 10,0.; la masse moléculaire du polymère est de 16 000. Une seconde fixation est conduite sur le dé- rivé obtenu avec 1 eq de base et 1 eq de chlorure d a- cide par rapport au dextrane de départ. On obtient 1,5 g de polymère contenant 16,95 Z d'iode avec une masse moléculaire de 14 000. ExemDle 12 2,5 g de dextrane (Dextran T80, Pharmacia Fine Chemicals. Mw = 80 700, M 48 000) sont dis- sous dans 15 ml de DMSO anhydre a 40'C; 0,75 g d'hydrure de sodium dispersé à 50Z dans de I huile sont ajoutés et la solution est main- tenue sous agitation a 40'C pendant 90 minutes. 11,7 g de chlorure d acide utilisé a l exemple 10 dissous dans 20 ml de DMSO sont alors introduits et la tempé- rature est portée a 60'C pendant 5 heures. Le polymère est précipité dans 150 ml de méthanol; après sechage, il est redissous dans de l'eau, ultrafiltré et lyophilisé. On obtient 2,2 9 de polymère contenant 11,7 % d'iode avec une masse moléculaire de 28.000 (déter- miné par GPC). Exem2le 13 2,5 9 de dextrane (Dextran T18, Pharmacia Fine Chemicals. Mw = 18 000, MGpC = 14 000) sont dis- sous dans 20 ml de DMSO anhydre, à 40 C. 0,75 g d'hydrure de sodium dispersé a 50Z dans de l'huile sont ajoutés et la solution est main- tenue sous agitation à 40'C pendant 1 heure. 11,7 g de chlorure d'acide utilise à l'exemple 10 dissous dans mi de DMSO sont introduits et la température est portée à 60'C pendant 6 heures. Apres traitement, le taux d'iode présent sur le polymère est égal à 10,0%, la masse moléculaire du polymère est de 13 000. Une seconde fixation est conduite sur le dé- rivé obtenu avec 1 eq de base. On obtient 2 g de polymère contenant 13Z d'iode, avec une masse moléculaire de 11 000. Exemple 14 4 g de dextrane (Dextran T 40, Pharmacia fine Chemicals, Mw = 40 000, MGpC = 27 000) sont mis en solution dans 60 ml de pyridine et la température du milieu est portée à 70'C. 5,66 g de chlorure de mésyle sont ajoutés lentement au milieu reactionnel, puis environ 50 ml de pyridine, la température est portée à 100'C. Apres 2 heures 30 de réaction, la solution est précipitée dans 400 ml de méthanol. Le produit est filtré puis séché sous vide à 50'C. On obtient 3,7 g de polymère avec un taux de substitution de 18Z. en motifs mésylate (ZS = 3,25). 1 g du mésylate précédemment obtenu à 1,02 meq/g de groupes mésyle est dissous dans 20 ml d'eau. g d'amine de formule amine iodée ((2,4,6- triiodo-3-carboxy-5-N-hydroxyethylcarbamoylphényl)- carbamoylméthylamine) dissous dans 3,8 ml de soude 2M sont ajoutés à pH = 9,60. La température est portée a 2 6 1 0 9 3 5 'C pendant 6 heures puis le milieu reactionnel est laissé 12 heures à température ambiante. La solution est précipitée dans 100 ml de méthanol; après filtration et séchage sous vide, le produit est redissous dans de l'eau puis ultrafiltré et lyophilisé. On obtient 0,6 g de polymère contenant 2' d'iode avec une masse moléculaire de 24 000. Le poly- mère obtenu presente des groups greffes le formule Is PDOH -NH-CH2OeNH/I_ I NCH2-CH2-CH ExemDle 15 1 g de dextrane (Dextran T10, Mw = 10 000, MGpC = 7 400) est dissous dans 20 ml d'une solution d'acétate de sodium 0,1 M avec 62 ml d'une solution de periodate de sodium 0,05 M, sous agitation. Après 40 minutes de réaction, 0,51 g de nitrate de plomb est ajouté; la solution est alors filtree sur buchner. 2,1 g d'amine lodéee ( 2.4 6-triiodo-3-car- boxy-5-N-hydroxyéthylcarbamoylphenyl)carbamoylméthy- lamine) sont préalablement dissous dans une solution de soude 2N. Celle-cl est alors ajoutée progressive- ment au filtrat7 le pH étant maintenu aux environs de 7,70. La solution est agitée pendant 16 heures à tem- pérature ambiante. 0,25 g de borohydrure de sodium dissous dans 2 ml de soude 0,1N est alors ajouté; après deux heures, le pH est ramené auvoisinage de la neutralité par addition d'acide chlorhydrique puis la solution est ultrafiltrée et lyophilisée. On obtient 1,9g de polymère avec un taux d'iode de 24.2% et une masse moléculaire MGpC de 7 000. Le polymère obtenu présente des groupes greffes de structure I COOH uN-CH2-CONH COI NH-CH 2-CH 2-OH ExemDle 16 Le mode opératoire est identique à l'exemple 15 mais le dextrane de départ est du Dextran T18 (Mw = 18 000, MGpC = 14 000). Le taux d'iode sur le polymère est de 23X, avec une masse moléculaire MGpC de 17 000. Exemole 17 Le mode opératoire est identique à l'exemple 15 mais le dextrane de départ est du Dextran T40 (Mw = 000, MGpC = 27 000). Le taux d'iode sur le polymère est de 24,9Z, avec une masse moléculaire de 26 000. Exemole 18 1.5 g de dextrane (Dextran T18, Mw = 18 000, MGC = 14 000) sont dissous dans 30 ml d'une solution d'acétate de sodium 0,1 M avec 133 ml d'une solution de periodate de sodium 0,05 M. Après une heure de réaction, 1,15 g de nitrate de plomb sont ajoutés,; la solution est alors filtrée sur buchner. 4,75 g de la même amine qu'à l'exemple 15 sont préalablement dissous dans une solution de soude 2N. Celle-ci est alors ajoutée progressivement au fil- trat, le pH étant maintenu aux environs de 8,00. La solution est agitée pendant 18 heures à température ambiante. 0,4 g de borohydrure de sodium dissous dans de la soude est agitée; après deux heures, le pH est ramené à la neutralité puis la solution est ultrafil- trée et lyophilisée. On obtient 1,1 g de polymère avec un taux d'iode de 29,4X et une masse moléculaire MGpC de 17 000. Exemple 19 2.5 g de dextrane (Mw = 40 000, MGpC = GPC 27 000) sont dissous dans 5 ml d'une solution à 25. de tétrafluoroborate de zinc et 3,5 ml d'eau. 17 ml d'épichlorhydrine sont ajoutés au milieu reactionnel. Le mélange est agité à 80'C pendant 4 heures. La solution est ensuite précipitée dans 200 ml de méthanol. Le polymère obtenu est séché sous vide. On obtient 2,4 g de polymère avec un taux de substitution de 12,6%. en sites chlorés (%CI = 2.57) et une masse moléculaire de 25 000. Le polymère précédemment obtenu est dissous dans 7 ml d'ammoniaque et 7 ml d'eau. Le milieu réac- tionnel est agité à 40'C pendant 24 heures. La solu- tion est alors précipitée dans 200 ml de méthanol, puis filtrée; le polymère obtenu est ensuite séché sous vide. On obtient 2,3 g de polymère avec un taux de substitution de 12,8%. en sites aminés (ZN = 1,03) et une masse moléculaire de 20.000. 2.2 g de polymère a 0,74 meq/g de fonctions amines et 0,17 ml de triéthylamine sont dissous dans un mélange D.MF/H20 (10 ml/9ml). ,7 g de chlorure de l'acide 2,4,6-triiodo- 3-N-méthylacétamido-5-N-méthylcarbamoylbenzoique dis- sous dans 33 ml de DMF sont ajoutés progressivement au milieu réactionnel et la température est portée à 60'C pendant 4 heures. La solution est ensuite précipitée dans 200 ml de méthanol puis filtree. Apres avoir été séché sous vide, le polymère obtenu est redissous dans de l'eau, ultrafiltré puis lyophilisé. On obtient 2,0 g de polymère contenant 8,1X d'iode, avec une masse moléculaire MGpC = 20 000. Le polymère obtenu présente des groupes greffés de for- mule I CO-NH-CH3 -OCH2-CH-CH2-NH-CO--' I 21 2 OH I N-COCH3 CH3 Exemole 20 Le mode opératoire est identique à l'exemple 19 mais le dextrane de départ est du Dextran T80 (Mw = 700, MGpC = 48 000). Le chloro-3 hydroxy-2-propyl- dextrane obtenu a un taux de substitution de 14,1Z en sites chlorés (ZCl = 2,86) et une masse moléculaire de 42 000. L'amino-3 hydroxy-2 propyldextrane obtenu a un taux de substitution de 11, 6X en sites aminés (ZN = 0,93) et une masse moléculaire de 30 000. On obtient 2,0 g de polymère iodé contenant ,8. d'iode et une masse moléculaire Mpc = 30 000. Exemole 21 Le mode opératoire est identique a l'exemple 19 mais le dextrane de départ est du Dextran T18 (Mw = 18 000, M GpC = 14 000). Le chloro-3 hydroxy-2 propyl- dextrane obtenu a un taux de substitution de 16,47. en sites chlorés (ZC1 = 3,29) et une masse moléculaire de 16 000. L'amino-3 hydroxy-2 propyldextrane a un taux de substitution de 15,0 X en sites aminés (-N = 1,20) et une masse moléculaire de 15 000. On obtient 2,0 g de polymère iodé contenant 9,9Z d'iode et une masse moléculaire MGpC = 15 000. ExemDle 22 3,3 g de dextrane (Mw =.40 000, MGpC = 27 000) sont dissous dans 5 ml d'une solution a 25Z de tétrafluoroborate de zinc et 3,3 ml d'eau'. 17 ml d 'é- pichlorhydrine sont ajoutés au milieu réactionnel. Le mélange est agite à 80'C pendant 3 heures. La solution est ensuite précipitée dans 300 ml de méthanol. Le polymère obtenu est séché sous vide. On obtient 3,1 g de polymère avec un taux de substitution de 7. en sites chlorés ( une masse moléculaire de 24 000. 0,5 g du polymère précédemment obtenu est dissous dans un mélange DMAC/H 20 (7 ml/2 ml). 2,4 g d'amine iodée de formule VII, et 0,6 ml de triéthyl- amine dissous dans 6 ml DMAC/3 ml d'eau sont ajoutés au milieu réactionnel: la température est portée à 'C pendant 4 heures. La solution est alors précipitée dans 150 ml de méthanol puis filtrée; après sechage, le polymère est redissous dans de l'eau, ultrafiltré et lyophi- li'sé. On obtient 0,30 de polymère contenant 8,8% d'lode, avec une masse moléculaire MGpC = 30 000. Le polymère obtenu présente des groupes greffés de for- mule -O-CH2-CH-CH 2-NH-CH2-CO-N OH 3 0 ICO-NH-CH2-CH2-OH Exemole 23 0,3 g de chloro-3 hydroxy-2 propyldextrane (Zcl = 1,44) obtenu comme a l'exemple 22 est dissous dans 20 ml de OMAC. 2,8 g d'amine de formule COOH H-CO-CH2-Nh2 HO-CH2-CH2-NH-CO NH-CO-CH2-NH-CO CO-NH-CH3 I2 et 0,4 ml de triéthylamine dissous dans 10 ml d'eau sont ajoutés au milieu réactionnel, la tempé- rature est portée à 60'C pendant 4 heures. La solution est alors précipitée dans 150 ml de méthanol puis fil- trée après séchage, le polymère est redissous dans de l'eau, ultrafiltré et lyophilisé. * On obtient 0,2 g de polymère contenant 8,4Z d'acide, avec une masse moléculaire MGpc = 28 000. On donnera ci-après des résultats relatifs à l'hydrosolubilité des polymères ainsi préparés: Tableau I Solubilité dans l'eau Exemple Solubilité Z lode en Z m/v solution 32,6 7,8 6 33,7 87 8 18,3 6,4 21,8 2,9 19 31,6 2,5 8,10 0,47 21 26,3 2,6 On donnera cl-après des résultats de l'étude pharmacologique 1) Etude pharmacocinétique On a injecté à des lapins le polymère A ob- tenu à l'exemple 5 sous forme de solution à 8.64 gI/100 ml pendant 120 s et de l'Hexabrix (solution de sels de sodium et de méthylglucamine de l'acide ioxa- glique) dilué à 8,64 gI/100 ml pendant 90s. Les quantités in3ectées correspondent à 150 mgI/kg. Les taux plasmatiques sont reportés sur le graphique I. Ils mettent en évidence la persistance d'un taux d'iode nettement plus important pour le polymère que pour l'Hexabrix. 2) Excrétion urinaire et biliaire Les résultats comparés de l'excrétion uri- naire avec ceux de l'Hexabrix sont donnés dans le tableau II suivant 2 6 1 0935 Log Eimg/I] * Polymère A À t Hexabrix _ a 10.___ _ _,_ __ __,__ _ __,__ __ _ __ __ _ __ _ ioo1à 0 1 2 3 4 Temps (heures) Graohiaue 1 261 0935 Pourcentages d'excrétions urinaire en fonction du temps chez le lapin. Tableau II Temps Hexabrix Polymère A (min) Z dose excrétée Z dose excrétée r. 0 0> 0 - 30 30,63 + 6,99 9,91 + 6,43 = 30 - 120 45,76 + 8,33 21,75 + 7,40 x ' 120 - 240 49,39 + 12,25 30,24 + 0,14 Le polymère A est excrété par vole urinaire. En revanche l'excrétion biliaire est pratiquement nul- le. 3) Osmolarité On sait que l'osmolarité est un paramètre critique du point de vue des effets secondaires. On donnera c!-apres des résultats relatifs des polymères ainsi préparés. Exemple Osmolarite mOsm/kg (20'C) 489 6 559 43 (* NaCl 497) 19 183 60 21 106 (37'C) Ces résultats mettent en évidence des va- leurs d'osmolarité acceptables et même plus faible que 2 6 1 0 9 35 pour le plasma dans le cas de polymères à pont ester ou à pont derivant de l'épichlorhydrine. La présente invention a également pour objet des produits de contraste qui comprennent au moins un polymère iodé tel que défini précédemment. Ces produits de contraste sont utilisables chez l'homme et les animaux à des fins radiologiq ues. La forme.. pharmaceutique préférée des pro- duits de contraste selon l'invention est constituée par des solutions aqueuses des polymères. On donnera ci-après un exemple de produit de contraste selon la présente invention Produit de contraste Polymère de l'exemple 10 20 g Eau pour préparation injectable O.S.P. 100 ml D'une manière générale les produits de con- traste selon l'invention peuvent être administré par toutes les voies classiquement utilisées pour les produits de contraste et en particulier par voie pa- rentérale (vole intraveineuse, lntra-artérielle, intra ou péri-lymphatique, vole sous-arachnoidienne (myélo- graphie)) et par vole orale. Les produits de contraste selon la présente invention peuvent être utilisés en particulier en angiographie. On peut généralement les injecter chez l'homme i des doses d'iodes de 30 à 500 mgI/kg. 26 1 0 9 3 5 REVENDICATIONS 1. Polymères iodés caractérisés en ce qu'ils comprenent un squelette constitué par un dextrane sur lequel sont greffés des groupes de formule I A R R I I dans laquelle A est un groupe formant un pont entre la chaine du dextrane et le noyau benzénique, R est un groupe choisi parmi- le groupe COOH, le groupe COOH salifié par une base pharmaceutiquement acceptable et les groupes de formule -CO-N-R I 3 R4 et -N-CO-R et R6 R2 est un groupe choisi parmi les groupes de formule -CO-N-R R et -N-CO-R t5 R formules dans lesquelles R3 et R5 sont choisis parmi les groupes alkyle en C1 à C6, hydroxyalkyle en C1 à C6, polyhydroxyalkyle en C à C6, alkoxy (C1-C 6) alkyle (C1-C6) et alkoxy (C1-C6) hydroxyalkyle (C-C6), R et R sont choisis parmi un atome d'hydrogène et 4 6 les groupes alkyle en C1 à C6, hydroxyalkyle en C1 C6, polyhydroxyalkyle en C1 C6, alkoxy (C1-C6) al- kyle (C1-C6) et alkoxy (C -C6) hydroxyalkyle (C 1-C6), 2 6 10935 R3 pouvant être en outre un groupe de formule _R1 -(CH2)m-CO-NH- I s SI R2 m étant un entier de 1 i 6 et R1 et R2 ayant la signification donnée précédemment. 2. Polymère selon la revendication 1, ca- ractérisé en ce qu'il comprend des groupes de formule I R' I R'2 dans laquelle R'1 et R'2 sont des groupes choisis parmi un groupe de formule CO-N-R et un groupe de formule -N-COR I 3 I R4 R6 R3, R4, R5 et R6 ayant la signification donnée à la revendication 1. 3. Polymère selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend des groupes de for- mule -X-(C H2)n-CO-NH-- I V 2nu I R"2 dans laquelle n est un entier de 1 à 5 R"1 est un groupe -COOH, un groupe COOH salifié par une base pharmaceutiquement acceptable ou un groupe -CO-N-R i 3 R4 R" est un groupe -CO-N-R 2 1 5 R6 ou un groupe -N-COR I R5 R30 R4, R5 et R6 ayant la signification donnée,. X est un groupe choisi parmi N-, -NH-, -O-CH2-CO-NH-, -O-CH2-CH-CH2-NH- et OH -OCOCH2CH2-CO-NH- 4. Polymère selon la revendication 1, ca- ractérisé en ce qu'il comprend des groupes de formule R'1 -0-CH2-CH-CH2-NH-CO- I VI OH I R' dans laquelle R', et R' 2 sont des groupes choisis parmi un groupe de formule -CO-N-R et un groupe de formule -N-COR 3 i 5 R4 R6 R3. R4, R5 et R6 ayant la signification donnée dans la revendication 1. 5. Procédé de préparation d'un polymère selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on fait réagir sur un dextrane un chlorure d'acide de formule COCl I lca R'2 R' I R'I et R'2 ayant la signification donnée i la revendi- cation 2. 6. Procédé de préparation d'un polymère selon la revendication 3 dans lequel X est un groupe >N-, caractérisé en ce que l'on fait reagir le pério- date de sodium sur un dextrane puis on fait réagir sur le dialdéhydodextrane obtenu une amine de formule H-CO (CH2) n-NH2 II IVa R,2 1 dans laquelle n,R"1 et R"2 ont la signification donnée à la revendication 3. 7. Procédé de préparation d'un polymère selon la revendication 3, dans lequel X est un groupe -NH-, caractérisé en ce que l'on fait réagir le chlo- rure de mésyle sur un dextrane, puis on fait réagir sur le polymère obtenu une amine de formule ,NH-CO(CH2)n-NH, II I _. I V _._, lVa R" 7" ' R"1 I dans laquelle n, R"1 et R"2 ont la signification don- née à la revendication 3. 8. Procéde de préparation d'un polymère selon la revendication 3, dans lequel X est un groupe -OCH2-CO-NH-, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide monochloroacétique en milieu alcalin sur un dextrane puis l'on fait réagir sur le carboxyméthyl- dextrane obtenu une amine de formule 2 6 1 0 9 3 5 H-CO(CH2)n-NH2 IV a I Ia O RR dans laquelle n, R"1 et R"2 ont la signification don- née à la revendication 3. 9. Procédé de préparation d'un polymère selon la revendication 3, dans lequel X est un groupe -O-CH2-CH-CH2-NH-, caractérisé en ce que l'on fait OH réagir l'épichlorhydrine én milieu alcalin ou l'épi- chlorhydrine en présence de Zn (BF4)2 sur un dextrane, puis l'on fait réagir sur le polymère obtenu une amine de formule H-CO(CH2)n-NH2 II " 1' IVaIV OIvI R R"a I dans laquelle n. R"1 et R"2 ont la signification don- née à la revendication 3. 10. Procédé de préparation d'un polymère selon la revendication 3, dans lequel X est un groupe -O-CO-CH2-CH2-CO-NH-, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'anhydride succinique sur un dextrane, puis l'on fait réagir sur le polymère obtenu une amine de formule H-CO(CH2)n-NH2 a I I R"2 Ri a dans laquelle n, R"1 et R2 ont la signification don- née à la revendication 3. 11. Procédé de préparation d un polymère selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'épichlorhydrine en présence de Zn (BF4)2 sur le dextrane puis l'on fait réagir sur le polymère l'ammoniaque puis un chlorure d'acide de formule coci COC IIa R' Rl I R'1 et R 2 ayant la signification donnée à la revendi- cation 4. 12. Produit de contraste pour la radiogra- phie, caractérisé en ce qu'il contient un polymère selon l'une quelconque des revendications 1 à 4. 13. Produit de contraste selon la revendi- cation 12, caractérisé en ce qu'il est constitué par une solution aqueuse du polymère.