Brevet FR2600065A1 — publié le 19871218

La présente invention concerne de nouveaux dérives de l'acide 5-/(2-benzofuranyl) carbonyl/ thiophène acetique, leurs sels, leurs procédés de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. L'invention a pour objet les composés de formule CI) : dans laquelle X et X' identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alkoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical hydroxy, un atome d'halogène, un radical trifluorométhyle, nitro, amino, monoalkyle ou dialkylamino dont les radicaux alkyles renferment de 1 à 4 atomes de carbone, Y représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant de 7 à 5 atomes de carbone, un radical aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, alkoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, hydroxy, nitro, amino, ou atomes d'halogène ou un radical aryle hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons.R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical n étant un nombre entier pouvant varier de 2 à 5 R3 et R4, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical hétérocyclique, saturé ou non saturé, renfermant 5 ou 6 charnons, sous leurs formes racémiques ou optiquement actives ainsi que leurs sels d'addition avec les bases et les acides. Lorsque X, X', Y, R1, R2 représentent unradical alkyle, il s'agit de préférence du radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle ou tert-butyle. Lorsque X, X' représentent un radical alkoxy, il s'agit de préférence d'un radical méthoxy ou éthoxy. Lorsque X et X' sont des atomes d'halogène, il s'agit des atomes de fluor, de chlore, de brome et d'iode, de préférence le chlore ou le brome. Dans les valeurs'monoalkyl et dialkylamino de X et de X', les radicaux alkyles sont préférentiellement les radicaux méthyle ou éthyle. Lorsque Y est un radical aryle, il s'agit de preférence du radical phenyle. Lorsque Y est un radical aryle, substitué il s'agit de préférence d'un radical aryle substitué par un radical méthyle ou éthyle, un radical méthoxy ou éthoxy, un radical hydroxy, un atome de chlore. Lorsque Y est un radical hétérocyclique insaturé à 5 ou 6 chainons, il s'agit de préférence des radicaux thiényle ou pyridinyle, n est de préférence 2 ou 3, et R3 et R4 représentent de preférence un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou éthyle. Lorsque R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical hétérocyclique, il s'agit de préférence d'un radical pipéridinyle, pyrrolidinyle, pipérazinyle, morpholinyle. Il va de soi que les termes racémiques ou optiquement actifs ne peuvent désigner que les composés de formule (i) qui comportent au moins un carbone asymétrique. Parmi les sels d'addition avec les bases, on peut citer ceux formés avec les métaux alcalins commes le sodium et te potassium et les amines, par exemple, la triméthylamine ou la di méthy lamine. Parmi les sels d'addition avec les acides, on-peut citer ceux formés avec les acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique,. sulfurique ou phosphorique ainsi que ceux formés avec les acides sulfoniques tels que les acides alcoyl ou arylsulfoniques, par exemple l'acide méthanesulfonique ou paratoluènesulfonique. L'invention concerne notamment les composés de formule (I) pour lesquels X et X' identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou éthyle, méthoxy ou éthoxy, un atome d'halogène, Y représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou éthyle, un radical phényle, R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou éthyle, sous leurs formes racémiques ou optiquement actives ainsi que leurs sels d'addition avec les bases et les acides. L'invention a tout particulièrement pour objet l'acide 5-/(2- benzofuranyl) carbonyl/ CI - méthyl 2-thiophene acétique sous forme racémique ou optiquement active ainsi que ses sels d'addition avec les bases. L'invention concerne aussi un procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on fait réagir, en présence d'un acide de Lewis, le composé de formule (il): dans laquelle R1 et R2 ont les significations précédentes. soit avec le chlorure de chloroacétyle : pour obtenir un composé de formule (III) que l'on condense en milieu alcalin avec un composé de formule (IV ) : dans laquelle X, X' et Y ont les significations précédentes, pour obtenir un compose de formule (I), soit avec le chlorure de l'acide de formule (V) : dans laquelle X, X' et Y ont les significations précédentes, pour obtenir un produit de formule (I), produit de formule (I) que l'on peut, le cas échéant, dédoubler par des méthodes usuelles ou transformer en sels par action d'un acide ou d'une base. Dans un mode de réalisation préferé du procédé de l'invention : - Le composé de formule (II) reagit avec le composé de formule III ou V en présence d'un acide de Lewis qui est le chlorure d'aluminium ; d'autres réactifs du même type peuvent être utilisés, comme par exemple, le chlorure stannique, le chlorure de zinc, le trifluorure de bore, L'acide phosphorique. - La condensation du composé de formule iii avec le composé de formule IV s'effectue en présence de carbonate de potassium. La réaction peut se réaliser aussi en presence de soude. Les composés de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. Ils présentent, en particulier, une très bonnehactivité analgésique ainsi qu'une activité anti-inflammatoire. L'invention a donc également pour objet à titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (I) ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables. Parmi les produits de formule I, on préfère ceux pour lesquels X et X' identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou éthyle, méthoxy ou éthoxy, un atome d'halogène, Y représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou éthyle, un radical phényle, R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou éthyle, sous leurs formes racémiques ou optiquement actives ainsi que leurs sels d'addition avec les bases et les acides. La présente invention a tout particulierement pour objet, à titre de médicament - l'acide 5-/C2-benzofuranyl)carbonylî -méthyl 2-thiophene acétique sous forme racémique ou optiquement active ainsi que ses sels d'addition avec les bases. Les médicaments, objet de l'invention, peuvent être utilisés dans le traitement des algies musculaires, articulaires ou nerveuses, les douleurs dentaires, les migraines, le zona et également à titre de traitement complémentaire dans les états infectieux et fébriles. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif, les médicaments définis ci-dessus. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, rectale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau eut les muqueuses. Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les preparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels et les préparations en aérosols ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. La posologie varie notamment en fonction de la voie d'administration, de l'affection traitée et du sujet en cause. Par exemple, chez l'adulte, elle peut varier entre 20 mg et 2 g de principe actif par jour, par voie orale. Les composés de formule V utilisables dans le procédé de l'invention peuvent être préparés selon le procédé décrit dans Organic Syntheses IV - page 591. Les produits de formule III sont des produits chimiques nouveaux. L'invention a donc pour objet ces produits à titre de produits industriels nouveaux, notamment à titre de produits intermédiaires nécessaires à la mise en oeuvre du procédé de l'invention. Les exemples suivants illustrent L'invention sans toutefois la limiter. ExempLe 1 : Acide 5 - /(2-benzofuranyl) carbonyl/&alpha; - méthyl 2-thiophene acétique. On mélange à 20nC 6,41 g d'aldéhyde salicylique, 11,6 g d'acide 5-chloroacétyl -méthyl 2-thiophene acétique (préparation donnée ci-dessous), 75 ml d'éthanol, 100 et 75 ml d'eau déminéralisée, puis ajoute à cette solution en refroidissant légèrement 16 g de carbonate de potassium. On agite 20 heures à 20-22C, neutralise le milieu par 12 ml d'acide acétique, concentre sous pression réduite jusqu'a précipitation d'une gomme brune semi-cristalline. On acidifie à pH1 par de l'acide chlorhydrique 22; Be, dilue par 200 ml d'eau, agite 1 heure à 20-22#C à pH 1-2 jusqu'à concretion complète du produit, essore, rince à l'eau jusqu'à neutralite, sèche sous pression réduite et obtient 14,42 g de produit brut. On mélange 14,08 g du produit obtenu précédemment, 42 ml d'éthanol, 42 ml d'eau et 7,9 g de carbonate de potassium neutre. On porte la solution obtenue 20 minutes au reflux, refroidit à 2Onc et verse sous agitation dans 400 ml d'eau additionnée de 200 ml d'acétate éthyle. On acidifie à pH1 par 12,5 ml d'acide chlorhydrique à 36 Z, décante, réextrait la phase aqueuse par de l'acétate d'éthyle, lave à l'eau salée, sèche, traite au charbon actif, essore, rince et distille à sec sous pression réduite. On obtient 13,59 g de produit que l'on dissout dans 135 ml de toluène, porte au reflux, ajoute 1,4 g de charbon actif, filtre à chaud, rince au toluène bouillant. Le produit cristallise au refroidissement. On essore, rince au toluène, sèche sous pression réduite à 20uC et obtient 11,5 g de produit. On effectue une deuxième cristallisation dans le toluène et obtient 10,75 g de produit attendu (F = 145#C). L'acide 5-chloroacétyl o( -méthyl 2-thiophène acétique utilisé au départ de l'exemple a été préparé comme suit : On agite 7,81 g de chlorure d'aluminium anhydre dans 35 ml de dichloréthane, puis introduit une solution de 3,47 g d'acide -méthyl 2-thiophène acétique dans 5 ml de dichlorethane en maintenant la température en dessous de 30nC. On agite 10 minutes et introduit 5 ml d'une solution de 2,2 ml de chlorure de chloroacétyle dans du dichloréthane et poursuit l'agitation 1 heure 30 minutes à 20-25nC, puis porte au reflux pendant 15 minutes. Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel dans 28 ml d'acide chlorhydrique 22n Be, 50 ml d'eau et 50 g de glace.On agite 30 minutes à 20-25nC, décante et réextrait au chlorure de méthyle. On Lave à l'eau la phase organique, sèche, concentre à sec sous pression réduite et obtient 5,65 g de produit brut. On reprend le résidu sec par 25 ml d'éther isopropylique à chaud, filtre à chaud, et ajoute au filtrat 30 ml de cyclohexane à 60-65nC, agite 4 heures en refroidissant à 20-25nC et obtient après essorage 4,05 g de produit attendu. F = 94nC ExempLe 2 : Acide 5 -/(5-chloro Z-benzofuranyl) carbonyl/ o(-méthyl 2thiophène acétique. On mélange à température ambiante 3,13 g de 5-chloro salicyladéhyde, 4,65 g d'acide, 5-chloro acétyl &alpha;- méthyl 2-thiophène acétique, 32 ml d'éthanol anhydre et 32 ml d'eau déminéralisée, on agite 5 minutes, puis ajoute 6,6 g de carbonate de potassium et porte la suspension 2 heures au reflux. On élimine l'éthanol sous pression réduite, acidifie la phase aqueuse par 10 ml d'acide chlorhydrique concentré, extrait par deux fois 200 ml de chlorure de méthylène, réunit les phases organiques, sèche, filtre, concentre le filtrat à sec sous pression réduite. On empâte le résidu obtenu dans L'éther, obtient 4,2 g de produit que l'on recristallise dans 15 ml d'acétate d'éthyle. On essore, sèche sous pression réduite à 50# C et obtient 2,5 g de produit attendu. F = 155n C ExempLe 3 : Acide 5 - /(7-methoxy 2-benzofuranyl) carbonyl/ &alpha;-méthyl 2-thiophéne acétique. On opère comme à l'exemple 2 à partir de 2,39 g de 2-hydroxy 3-méthoxy benzaldéhyde, de 3,5 g d'acide 5-chloro acétyl d -méthyl 2-thiophene acétique, de 24 ml d'éthanol, de 24 ml d'eau et de 4,8 g de carbonate de calcium. On obtient 4,25 g de produit que l'on empâte dans 25 ml d'éther isopropylique, essore et obtient 2,64 g de cristaux que l'on recristallise dans le toluène. On essore, sèche sous pression réduite à température ambiante et obtient 2 g de produit attendu. F = 110nC Exemple 4 : Acide 5 - /(7-brozo 5-chloro 2-benzofuranyl) carbonyl/ &alpha; -méthyl 2-thiophêne acétique. On opère comme à l'exemple 2 à partir de 3,52 g de 3-bromo 5-chloro 2-hydroxybenzaldéhyde, de 3,5 g d'acide, 5-chloro acétyl, cd -méthyl, 2-thiophene acétique, 24 ml d'éthanol, 24 ml d'eau déminéralisée et 5 g de carbonate de potassium. On obtient 6,77 g d'une huile que L'on concréte dans 30 ml d'éther, puis on essore et obtient 2,3 g d'un solide que l'on recristallise dans L'acétate d'éthyle. On sèche sous pression réduite et obtient 1,5 g de produit que l'on purifie par dissolution dans un mélange de 12 ml d'acétate d'éthyle et de 5 ml de tétrahydrofuranne. Après addition de 0,45 ml de cyclohexylamine, un solide incolore cristallise. On essore, solubilise dans un mélange de 60 ml d'acétate d'éthyle, de 10 ml d'acide chlorhydrique N et de 10 ml d'eau. On extrait par L'acétate d'éthyle, sèche les phases organiques obtenues, concentre à sec sous pression réduite. On empâte le résidu obtenu dans l'éther, essore, sèche sous pression réduite et obtient 1,3 g de produit attendu. F = 162nC ExempLe 5 : Acide &alpha; - méthyl 5-/(3-méthyl 2-benzofuranyl) carbonyl/ 2-thiophène acétique. Stade A : chlorure de l'acide 3-méthyl 2-benzofuranne carboxylique. On porte au reflux pendant 1 heure 7,26 g d'acide, 3-méthyl 2-benzofuranne carboxylique (produit décrit dans Organic Syntheses IV p.59) et 14,5 ml de chlorure de thionyle. On laisse revenir à température ambiante et concentre à sec sous pression réduite. On empâte le solide obtenu dans 30 ml de n-hexane, essore, seche sous pression réduite et obtient 6,5 g de produit attendu. F = 70nC Stade B : Acide - méthyl 5-/(3-méthyl 2-benzofuranyl) carbonyl/ 2 thiophene acétique. On dissout 6,4 g de chlorure d'acide obtenu au stade A et 55 mI de dichloroethane, puis abaisse la température de la solution à 5iC et ajoute en plusieurs fois 12 g de chlorure d'aluminium. La température remonte à 15nC et on ajoute en 10 minutes une solution renfermant 4,8 g d'acide &alpha; -méthyl 2-thiophene acétique et 14 ml de dichloroéthane. On agite Le mélange à température ambiante pendant 20 heures, puis verse sur 80 ml d'acide chlorhydrique 2 N et 100 ml d'eau et extrait à l'acétate d'éthyle, sèche, concentre à sec sous pression réduite. On reprend le résidu par 30 ml d'éther isopropylique et on isole un premier jet de 1,6 g d'un produit incolore fondant à 82"C et un deuxieme jet de 8 g d'un produit jaune pâle fondant à 82#C. On dissout ces 8 g dans 100 ml d'éther et ajoute 4,7 ml d'éthyl morpholine. Un solide incolore cristallise, on l'essore et Le lave à l'éther, puis le dissout dans un mélange de 80 ml d'acide chlorhydrique N et de 80 ml d'eau et extrait à l'éther. On lave la phase organique à l'eau, sèche, amène le filtrat à sec sous pression réduite et obtient 5 g de solide jaune pâle. On le réunit avec le solide du premier jet précédent, les dissout dans le carbonate acide de sodium aqueux, acidifie par de l'acide chlorhydrique concentré (36X), extrait à l'éther. On sèche, concentre à sec sous pression réduite et obtient 5,7 g d'une huile que l'on concréte dans un mélange hexane - éther isopropylique (5-5). On essore le solide obtenu, puis te recristallise dans 90 ml du mélange précédent. On filtre à chaud, glace, essore et obtient 3,2 g de produit attendu. F = 96n C. Exemple 6 : Acide i -methyl 5-1(3-phényl 2-benzofuranyl) carbonyl/ 2 thiophene acétique. Stade A : chlorure de l'acide 3-phényl 2-benzofuranne carboxylique. On opère comme au stade A de l'exemple 6 à partir de 8 g d'acide 3phényl 2-benzofuranne carboxylique et de 25 ml de chlorure de thionyle. On obtient 8 g de produit attendu. F = 95nC Stade B : Acide &alpha; -méthyl 5-/(3-phényl 2-benzofuranyl) carbonyl/ 2thiophene acétique On opère comme au stade B de l'exemple 5 à partir de 8 g de chlorure d'acide préparé au stade A, 80 mt de dichloroéthane, de 12,8 g de chlorure d'aluminium et de 4,8 g d'acide o( -méthyl 2-thiophene acétique en solution dans 16 ml de dichloroéthane. On mélange à température ambiante pendant 18-heures, puis acidifie en versant 90 ml d'acide chlorhydrique 2N et 80 ml d'eau, extrait par le chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche, concentre le filtrat à sec sous pression réduite. On dissout le résidu dans 190 ml d'acétate d'éthyle et on verse 3,35 ml de benzylamine. On essore le précipité obtenu, le lave à l'acétate d'éthyle, le dissout dans un mélange acide chlorhydrique 2N eau et extrait à l'éther. On lave la phase éthérée à l'eau, sèche, concentre à sec sous pression réduite. On dissout le résidu dans 38 ml d'acétate d'éthyle et verse 3 ml de diisopropylamine. On essore le solide qui cristallise, lave à l'acétate d'éthyle et sèche sous pression réduite et obtient 7,6 g de sel de diisopropylamine que l'on recristallise dans 80 ml d'acétate d'éthyle. On essore, sèche sous pression réduite et obtient 5,4 g d'un solide jaune pâle que l'on dissout dans un mélange de 20 ml d'acide chlorhydrique 2N et de 60 ml d'eau. Après extraction à l'éther, on lave à l'eau, sèche, concentre le filtrat à sec sous pression réduite et obtient 4,8 g de produit jaune que l'on cristallise dans un mélange éther isopropylique - hexane (9-1). On essore, sèche sous pression réduite et obtient 3,75 g de produit attendu. F : 118#C ExempLe 7 : Acide 5 - /(2-benzofuranyl) carbonyl/ o(- méthyl 2-thiophene acétique. On opère comme à l'exemple 5 à partir de 19,7 g du chlorure d'acide 2-benzofuranne carboxylique, 17,1 g d'acide -méthyl 2-thiophene acétique dans le di ch loroéthane en présence de 43,6 g de chlorure d'aluminium et obtient 3,8 g de produit identique à celui obtenu à l'exemple 1. Exemple 8 : Composition pharmaceutique On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante : - Produit de l'exemple 1 ................................ 100 mg - Excipient q.s. pour un comprimé terminé à ............. 350 mg (détail de l'excipient : lactose, talc, amidon stéarate de magnésium). ETUDE PHARMACOLOGIQUE DU PRODUIT DE L'EXEMPLE 1 Etude de L'activité analgésique. Le test employé est basé sur le fait signalé par R. KOSTER et Coll. (Fed. Proc. 1959, 1B 412) selon lequel l'injection intrapéritonéale d'acide acétique provoque, chez la souris, des mouvements répétés d'étirement de torsion pouvant persister pendant plus de 6 heures. Les analgésiques préviennent ou diminuent ce syndrome qui peut être considéré comme l'extériorisation d'une douleur abdominale diffuse. On utilise une solution d'acide acétique à 1X dans l'eau. La dose déclenchant le syndrome est dans ces conditions de 0,01 cm3/g, soit 100 mg/kg-d'acide acétique. Le produit étudié est administré par voie buccale une demi-heure avant l'injection d'acide acétique, les souris etant à jeun depuis la veille de l'expérience. Les étirements sont observés et comptés pour chaque souris pendant une période d'observation de 15 minutes commençant cinq minutes après l'injection acétique. Les résultats sont exprimés au moyen de la DA50, c'est-à-dire la dose qui permet d'obtenir une diminution de 50 X du nombre des étirements par rapport aux animaux témoins. La DA50 trouvée a été de 5 mg/kg. REVENDICATIONS 1/. Composés de formule (I) : dans laquelle X et X' identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alkoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical hydroxy, un atome d'halogène, un radical trifluorométhyle, nitro, amino, monoalkyle ou dialkylamino dont les radicaux alkyles renferment de 1 à 4 atomes de carbone, Y représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, alkoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, hydroxy, nitro, amino, ou atomes d'halogène ou un radical aryle hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons.R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical n étant un nombre entier pouvant varier de 2 à 5 R3 et R4, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou R3 et R4 forment avec L'atome d'azote auquel ils sont liés un radical hétérocyclique, saturé ou non saturé, renfermant5 ou 6 charnons, sous leurs formes racémiques ou optiquement actives ainsi que leurs sels d'addition avec les bases et les acides. 2/. Les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 1 pour Lesquels X et X' identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou éthyle, méthoxy ou éthoxy, un atome d'halogène, Y représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou éthyle, un radical phényle, R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou éthyle, sous leurs formes racémiques ou optiquement actives ainsi que Leurs sels. d'addition avec les bases et les acides. 3/.L'acide 5-(2-benzofuranyl) carbonyl/o(-méthyl 2-thiophene acétique sous forme racémique ou optiquement active ainsi que ses sels d'addition avec Les bases. 4/. Procéde de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on fait réagir, en présence d'un acide de Lewis, le composé de formule (II) : dans laquelle R1 et R2 ont Les significations precedentes, soit avec le chlorure de chloroacétyle : pour obtenir un composé de formule (III) que l'on condense en milieu alcalin avec un composé de formule (IV ) dans laquelle X, X' et Y ont les significations précédentes, pour obtenir un composé de formule (I), soit avec le chlorure de l'acide de formule (V) :: dans laquelle X, X' et Y ont les significations précédentes, pour obtenir un produit de formule (I), produits de formule (I) que l'on peut, le cas échéant, dédoubler par des méthodes usuelles ou transformer en sels par action d'un acide ou d'une base. 5/. A titre de médicaments, les produits de formule (I) tels que définis à la revendication 1, sous Leurs formes racémique ou optiquement actives et leurs sels d'addition avec les acides ou les bases pharmaceutiquement acceptables. 6/. A titre de médicaments, les produits de formule (I) tels que définis à la revendication 2, sous leurs formes racémique ou optiquement actives et Leurs sels d'addition avec les acides ou les bases pharmaceutiquement acceptables. 7/. A titre de médicaments, le produit de la revendication 3. 8/. Les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif L'un au moins des médicaments tels que définis aux revendications 5 à 7. 9/. A titre de produits industriels nouveaux, les produits de formule iii tels que définis à la revendication 4.