Brevet FR2609632A1 — publié le 19880722

La présente invention a pour objet l'utilisation de la 17- (Cyclopropylméthyl)-4,5-époxy-3,14-dihydroxymorphinon-6-one (et de ses dérivés éventuels) ou de leurs sels pharmaceu- tiquement acceptables, notamment le chlorhydrate, pour la préparation d'une composition pharmaceutique utile au traite- ment des états immunodéficitaires acquis, en particulier le SIDA. L'invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation du composé ci-dessus mentionné, ayant pour dénomination commune internationale Naltrexone, comme agent thérapeutique immunomodulateur. Ce composé répond à la formule: CH, 15.2Ait H.t N-CH tHO 0 0 Ledit composé n'est actuellement utilisé en thérapeutique humaine que comme un antagoniste pharmacologique de la morphine dans le cadre des toxicomanies aux opiacés, en tant que traitement de soutien, après la crise de sevrage, en consolida- tion, et dans la prévention tertiaire pour éviter les rechutes (brevet US N 3 332 950 de Blumberg et Coll.) Aucune des thérapeutiques immunostimulantes jusqu'à présent proposées, en particulier dans le traitement des états immuno-déficitaires acquis, n'a donné- de résultats satis- faisants. Les produits concernés apparaissent soit peu utiles, soit grévés d'effets indésirables tels, que leur usage thérapeutique ne peut être retenu. L'approche traditionnelle de l'immunostimulation est en effet fondée sur l'hypothèse que les fonctions immunitaires déprimées dans ces états pathologiques doivent être stimulées à l'aide de médiateurs généraux de la communication entre cellules immuno-compétentes. Ces médiateurs, tels que par exemple l'Interleukine II ou l'interféron, sont dénués de spécificité physiopathologique étroite, ce qui explique, outre certains des effets secondaires indésirables mentionnés ci-dessus, leur caractère inapproprié dans cette indication. Il a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que le composé ci-dessus mentionné présente, de façon surprenante, des propriétés immuno- modulatrices spécifiques très avantageuses dans le traitement des états immuno-déficitaires acquis, en particulier le SIDA. Il est démontré que les fonctions immunitaires sont soumises à une régulation du système nerveux central, que diverses substances opioldes endogènes jouent un rôle privilégié dans l'étroite articulation de ces deux fonctions, et que les cellules immunocompétentes présentent différentes sous-classes de récepteurs pour ces substances opioldes endogènes. Il est également démontré que l'activation des récepteurs dits mu et kappa entraîne un effet immunodépresseur et que l'activation des récepteurs dits delta, notamment par la Met- enképhaline, substance opioide endogène, produit un effet immunostimulant. Il est aussi démontré que la morphine et les opiacés exogènes dotés d'un effet immunodépresseur présentent une haute affinité de liaison pour les récepteurs mu et kappa et une faible affinité de liaison pour les récepteurs delta, et que le composé ci-dessus mentionné, antagoniste pharmacologique spécifique de la morphine partage avec celle-ci les mêmes caractéristiques de liaison aux récepteurs opioides des cellules immunocompétentes. De façon surprenante, selon la présente invention, cette haute affinité de liaison dudit composé au niveau des récepteurs opioides mu et kappa des cellules immunocompétentes neutralise l'activité immunosuppressive d'une (ou plusieurs) substance(s) opiolde(s) endogène(s) non encore identifiée(s), impliquée(s) dans la pathogénie des états immunodéficitaires acquis. Cette activité spécifique surprenante du composé ci- dessus mentionné permet ainsi d'en proposer une nouvelle application thérapeutique originale et particulièrement avantageuse en tant que médicament immunomodulateur dans cette indication. L'action spécifique de ce composé dans les états immuno-déficitaires acquis se double d'une action à long terme. Son utilisation au long cours est dénuée d'effets indésirables majeurs et son administration caractérisée par l'absence de phénomènes d'accoutumance, ainsi que par une bonne tolérance aux doses préconisées. En outre l'activité par voie orale dudit composé est particulièrement avantageuse dans cette indication. Une action immunostimulante d'une telle puissance et d'une telle spécificité n'a pas d'équivalent dans cette indication, si on la compare à celle des agents immunomodulateurs déjà connus. La spécificité surprenante de cette action immunomodula- trice distingue de façon significative le composé ci-dessus mentionné de toutes autres médications de cette catégorie. Ce composé est obtenu d'une manière qui est déjà connue (brevet US N 3 332 950 de Blumberg et Coll.). Selon la présente invention, il est indiqué d'associer au composé cidessus mentionné l'administration de zinc, par exemple sous forme d'acétate ou tout autre sel pharmaceu- tiquement acceptable, par exemple environ 20 à 50 milligrammes par dose unitaire, en tant que cofacteur à effet synergique, ou toute autre substance potentialisant la liaison d'une substance opiolde endogène à effet immunostimulant, telle que la Met- enképhaline, à haute affinité de liaison pour les récepteurs delta. Toujours selon la présente invention, il est indiqué d'associer dans la composition pharmaceutique contenant le principe actif du lactose en quantité suffisante, par exemple environ 75 à 90 milligrammes par dose unitaire, pour faciliter l'absorption digestive du zinc. En addition audit composé, les compositions pharma- ceutiques et médicaments peuvent aussi contenir d'autres agents et composés pharmaceutiquement actifs et compatibles. En outre, il est aussi indiqué selon l'invention d'asso- cier à ladite composition certains nutriments favorisant la réponse immunitaire, tels que le sélénium, les vitamines E, C, les vitamines du groupe B, en particulier B6 et B12, les folates,de même que certains acides gras polyinsaturés. La préparation des compositions pharmaceutiques et médicaments ci-dessus mentionnés est faite par n'importe quel procédé connu, par exemple en mélangeant le principe actif avec un diluant en vue de former une composition pharmaceutique (par exemple granulés) et ensuite en transformant cette même composition en médicament (par exemple comprimés). D'une manière préférée, les compositions pharmaceutiques, selon l'invention, contiennent 50 milligrammes de principe actif en association ou en mélange avec un excipient, un adjuvant approprié, ou un véhicule inerte non toxique, pharmaceutiquement compatibles. Les formes pharmaceutiques selon l'invention sont celles qui conviennent pour l'administration par voie orale, de manière préférée, parentérale ou rectale, dans certains cas. A cette fin, elles sont présentées sous forme de comprimés nus ou enrobés, de dragées, de capsules, de tablettes sécables ou non, de comprimés à enrobage protecteurs, de comprimés à libération progressive, de microcapsules à enrobage entérique, de capsules molles, de gélules, de pilules, de cachets, de solutions ou suspensions buvables, de solutés injectables ou de suppositoires. La dose moyenne quotidienne, préférentielle du composé ci- dessus mentionné, administrée en prise unique, de préférence par voie orale, ou s'il y a lieu, parentérale, est de 50 milli- grammes pour un adulte. La première dose administrée est de 25 milligrammes, suivie de 50 milligrammes chacun des jours suivants. Néanmoins, il peut parfois être nécessaire de changer ces doses en particulier en fonction de l'âge et du poids du sujet traité, de la réaction individuelle au traitement, du type de préparation selon laquelle le principe actif est administré et de son mode d'administration, de la phase de la maladie et de la fréquence du traitement. Ainsi dans certains cas, il peut être suffisant d'utiliser une dose moindre que celle ci-dessus mentionnée, tandis que dans d'autres cas la limite supérieure du dosage sera dépassée, jusqu'à 800 milligrammes par jour, pour atteindre les résultats désirés. Lorsque des doses plus importantes sont administrées, il sera préférable de les fractionner pendant la journée. Une période initiale de trois mois de traitement est conseillée. Elle peut être prolongée en fonction de l'apprécia- tion clinique. Il est nécessaire de surveiller périodiquement les transaminases sériques afin de contrôler la tolérance hépatique de ce traitement. En cas de toxicomanie associée aux opiacés exogènes, le composé ci-dessus mentionné ne pourra être administré qu'après un sevrage de sept à dix jours. EXEMPLES Dans une préparation destinée à une administration orale, par exemple un comprimé, on combine le composé ci-dessus mentionné, à la dose de 50 milligrammes par unité d'admini- stration, au lactose, avec un véhicule inerte non toxique par voie orale, pharmaceutiquement acceptable, tel que l'amidon (qualité pharmaceutique). On peut également incorporer des liants, lubrifiants, agents de désagrégation et colorants appropriés. Des exemples de liants comprennent à titre non limitatif l'amidon, la gélatine, la cellulose, ou encore le lactose, et des cires. Un exemple de lubrifiant à utiliser dans ces formes dosées peut être à titre non limitatif l'acide stéarique. Des agents de désagrégation appropriés peuvent comprendre, à titre non limitatif, l'amidon, la cellulose. Si on le désire, on peut incorporer dans la forme de dose unitaire un colorant classique pharmaceutiquement acceptable, par exemple, et à titre non limitatif, le bleu patenté, l'azorubine, le jaune de quinoléine, l'indigotine. Enfin, un enrobage ou un vernissage peuvent être pratiqués. Il peut s'agir de comprimés simples contenant le seul principe actif ci-dessus mentionné, en association ou en mélan- ge avec un véhicule ou un excipient inerte non toxique pharma- ceutiquement acceptable; de comprimés dits biphasiques dans lesquels un enrobage approprié tel qu'un polymère naturel comme la gélatine, ou encore un ester gras de glycérol comme le précirol sépare de façon stable, après vernissage de ce premier noyau le principe actif de l'acétate de zinc et du lactose enfin de comprimés dits 'tricouches" préparés suivant les techniques usuelles de l'industrie. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent des compositions selon l'invention, destinées à l'administration orale. EXEMPLE I On prépare suivant la technique habituelle des comprimés ayant la composition suivante mg/comprimé - chlorhydrate de 17-(Cyclopropylmethyl)-4,5-epoxy- 3,14-dihydroxymorphinon-6-one.........................50 - lactose........ .....................................85 amidon..........................DTD: ......................40 - stéarate de sodium.............................DTD: ....... 2 -acide starique5..DTD: - a ide stéari ue....................................... EXEMPLE II On prépare suivant la technique habituelle des comprimés dits biphasiques formés d'un premier noyau séparant le principe actif, de façon stable, de l'acétate de zinc et du lactose, grace à un enrobage à sec par le précirol suivi d'un vernissage approprié mg/comprimé - chlorhydrate de 17-(Cyclopropylmethyl)-4,5-epoxy- 3,14-dihydroxymorphinon-6-one...........................50 - précirol..... ....................................... 4 - acétate de zinc...............DTD: ................................ 45 lactose.............................DTD: ................... 85 amidon...........................................DTD: ..... 15 - stéarate de magnésium................................. 5 - acide stéarique....................................... 2..DTD: EXEMPLE III On prépare suivant la technique habituelle des comprimés dits biphasiques formés d'un premier noyau séparant, le principe actif, de façon stable, de l'acétate de zinc et du lactose, grace à un enrobage à sec par la gélatine suivi d'un vernissage approprié: mg/comprimé - chlorhydrate de 17-(Cyclopropylmethyl)-4,5-epoxy- 3,14-dihydroxymorphinon-6-one.........................50 - gélatine....... ..................................... 5 - acétate de zinc.................DTD: ......................45 lactose........................................DTD: .......85 amidon................................................15 - stéarate de magnésium................................. 5 - acide stéarique....................................... 2..DTD: 260963? REVENDICATIONS -1) L'utilisation du composé répondant à la formule 17- (Cyclopropylméthyl)-4,5-epoxy-3,14-dihydroxymorphinon-6-one (et de ses dérivés éventuels) ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation d'une composition pharmaceu- tique utile au traitement des états immuno-déficitaires acquis, en particulier le SIDA. 2) L'utilisation du composé ci-dessus mentionné, selon la revendication 1 comme agent thérapeutique immunomodulateur caractérisé par une activité spécifique dans les états immunodéficitaires acquis, en particulier le SIDA. 3) L'utilisation du composé ci-dessus mentionné selon l'une des revendications 1 et 2, pour la préparation d'une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle associe de façon appropriée audit principe actif, un cofacteur à effet synergique, tel que le zinc par exemple sous forme d'acétate ou tout autre sel pharmaceutiquement acceptable, par exemple environ 20 à 45 milligrammes par dose unitaire. 4) L'utilisation du composé ci-dessus mentionné selon l'une des revendications 1, 2 et 3 pour la préparation d'une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle associe audit principe actif, un ou plusieurs adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables en particulier le lactose, par exemple environ 75 à 90 milligrammes par dose unitaire. ) L'utilisation du composé ci-dessus mentionné, selon l'une des revendications 1, 2, 3 et 4 caractérisée en ce qu'elle associe audit principe actif, certains nutriments favorisant la réponse immunitaire, tels que le sélénium, les vitamines E, C, les vitamines du groupe B (en particulier B6 et B12), les folates et certains acides gras polyinsaturés. 6) L'utilisation du composé ci-dessus mentionné selon l'une des revendications 1, 2, 3, 4 et 5 caractérisée en ce qu'elle associe audit principe actif, en addition audit composé, les compositions pharmaceutiques pouvant aussi contenir d'autres agents et composés pharmaceutiquement actifs et compatibles. 7) Les compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 1, 2, 3, 4 et 6, caractérisées en ce qu'elles contiennent un véhicule ou un excipient inerte non toxique pharmaceutiquement acceptables. 8) Les compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 1, 2, 3, 4 et 6 dans lesquelles l'excipient ou le véhicule est un de ceux convenant pour l'administration par voie orale, parentérale ou rectale. 9) Les compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 1, 2, 3, 4 et 6 dans lesquelles la teneur en principe actif varie de 50 milligrammes à 800 milligrammes par prise unitaire.