Brevet FR2604707A1 — publié le 19880408

La présente invention est relative à un procédé de préparation de la 2,4-diamino-3-oxy-6-pipéridylpyrimi- dine ou minoxidil. Le minoxidil, qui a la formule: t NH N NH2 t OO est utile comme agent antihypertenseur. Des procédés de préparation du minoxidil ont été décrits par exemple dans la Demande de Brevet allemand publiée avant examen n 16 20 649, US-A-3 910 928, FI-A- 55194 et la Demande de Brevet finnois n' 793307. La Demande de Brevet finnois n' 793307 corres- pond à GB-A-2 032 434 (EGYT) maintenant abandonné. Cette Demande de Brevet finnois n' 793307 décrit entre autre, un procédé de préparation du minoxidil, selon lequel la 6- hydroxy-2,4-diaminopyrimidine est traitée avec un halo- génure de sulfonyle, par exemple le chlorure de p-tolyl- sulfonyle pour obtenir la 6-(p-tolylsulfonyloxy)-2,4-di- aminopyrimidine, qui a la formule: NH 'N 50 O CH3 On fait ensuite réagir ce composé avec un per- acide,, par exemple l'acide m-chloroperbenzoïque pour for- mer le 6-tosyloxy-2,4-diaminopyrimidine-3-oxy, qui a la formule: Z604707 o X 0 X CH3 qui est enfin mis à réagir avec de la pipéridine pour don- ner le minoxidil. Le procédé décrit ci-dessus a cependant cer- tains inconvénients. L'agent oxydant, l'acide m-chloroper- benzoïque ou m-CPBA est un poison de second rang. Lors de l'oxydation avec ce composé, il est nécessaire d'isoler le produit d'oxydation au prix d'une méthode plutôt compliquée et dangereuse: le solvant est évaporé à siccité, le résidu est dissous dans une grande quantité d'acétate d'éthyle, puis extrait à plusieurs reprises avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium. L'acétate d'éthyle est enfin séché et évaporé à un plus faible volume si bien que le produit précipite. Lorsqu'on effectue une oxydation avec du m-CPBA, on évapore donc le mélange réactionel à siccité et des per- oxydes explosifs risquent de se former pendant le chauffage à siccité. De plus, l'oxydation avec du m-CPBA donne des quantités relativement importantes de sous-produits. La Demanderesse a constaté de façon surprenante que l'on peut éviter les inconvénients ci-dessus en rempla- çant le m-CPBA utilisé comme agent oxydant, par du mono- peroxyphtalate de magnésium hexahydraté ou MMPP, qui a la formule: 03H HO3 C,,,y [ J Hg2+ 1 |x6 H2O vCO2- -02CI-'I Ce composé n'est pas classé en tant qu'agent toxique. C'est un solide stable et il n'explose pas sous l'effet de coups. Lorsque l'oxydation est réalisée avec cet agent, le produit d'oxydation peut être directement préci- pité à partir de la solution aqueuse. L'opération compli- quée et dangereuse de distillation à siccité peut donc être évitée. Le MMPP est un oxydant plus réactif que le m-CPBA, mais il ne fournit pas cependant autant de sous-produits. De plus, il est moins coûteux d'utiliser le MMPP que le m- CPBA. Le procédé conforme à la présente invention peut être décrit de la façon suivante: NH NH2 2 4 N + M4 MPP- I N sS CH3 S07s CH3 Le produit d'oxydation obtenu, le 6-tosyloxy- 2,4-diaminopyrimidine-3-oxyde est ensuite traité selon des méthodes connues pour fournir le minoxidil. La matière de départ, la 6-(ptolylsulfonyloxy)-2,4-diaminopyrimidine, peut être préparée par exemple selon la méthode qui est dé- crite dans la Demande de Brevet FI n' 793307. La réaction d'oxydation peut être réalisée dans divers solvants. Des solvants convenables sont par exemple, des alcools, de préférence des aleools inférieurs, des so- lutions aqueuses d'alcools, l'acide acétique, l'acétone, le tétrahydrofuranne, une solution aqueuse de chlorure de méthylène et d'un catalyseur de transfert de phase, le DMF et le DMSO. Une température convenable est comprise entre 5 et 50'C, de préférence entre 15 et 30'C. La réaction est de préférence réalisée dans une gamme de pH de 4 à 9. Le procédé de la présente invention est décrit dans l'Exemple suivant. Z604707 EXEMPLE a) 2,4-diamino-3-oxy-6-(p-tolylsulfonyloxy)-pyrimidine. g (0,089 mole) de 2,4-diamino-6-(p-tolyl- sulfonyloxy)-pyrimidine préparée selon le procédé décrit dans la Demande de Brevet FI n' 793307 (Exemple 1, étape 1, méthode A) ont été mis en suspension dans un mélange conte- nant 200 ml d'acétone et 200 ml d'eau. 87,9 g (0,178 mole) de monoperoxyphtalate de magnésium hexahydraté (MMPP) sont ajoutés à ce mélange. Le mélange est agité à la température ambiante pendant 4 heures. De l'eau (250 ml) est ajoutée et le mélange agité à une température de 5 à 15C pendant 1 heure. Le précipité est séparé par filtration et lavé deux fois avec 100 ml d'eau et une fois avec 25 ml de méthanol froid. On re- cueille 21 g (80 %) de 2,4-diamino-3-oxy-6-(p-tolyl- sulfonyloxy)-pyrimidine; p.f. 128-129 C (décomposition). b) 2,4-diamino-3-oxy-6-pipéridylpyrimidine. g (0,067 mole) de la 2,4-diamino-3-oxy-6-(p- tolylsulfonyloxy)-pyrimidine provenant de l'étape ci-dessus et 140 ml de pipéridine sont chauffés à 80-90'C pendant 2 heures. La pipéridine est chassée par distillation sous vide. Le résidu est additionné de 50 ml d'une solution à % d'hydroxyde de sodium dans l'eau et de 50 ml de toluène et le mélange est agité à 20-25'C pendant une demi-heure. Le mélange est filtré et le précipité lavé deux fois avec ml d'eau et une fois avec 30 ml de toluène. On obtient 8,4 g (60 %) de 2,4-diamino-3-oxy-6-pipéridylpyrimidine. p.f. 255-260'C (décomposition). REVENDICATION Procédé de préparation de 2,4-diamino-3-oxy-6- pipéridylpyrimidine ou minoxidil dans lequel la 6-(p-tolyl- sulfonyloxy)-2,4-diaminopyrimidine est oxydée en 6-tosyl- oxy-2,4-diaminopyrimidine-3-oxyde, lequel est traité avec de la pipéridine selon une méthode connue pour donner le minoxidil, caractérisé en ce que le monoperoxyphtalate de magnésium hexahydraté ou MMPP, qui a la formule: 03H H03C Mg 2- 2+ O C X x 6 H20 s u02 c-02C est utilisé comme agent oxydant.