Brevet FR2601368A1 — publié le 19880115

-2601368 La présente invention a pour objet des dérivés du nitrofuranne, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) donnée en annexe dans laquelle n est 0 ou 1 et R est un radical imidazo[1,2a]pyridinyle-2, imidazo[2,1-b]thiazolyle-6, imidazo[1,2a]pyrazinyle-2, tétrahydro-5,6,7,8 imidazo[1,2-a]pyrazinyle10 2, acétyl-7 tétrahydro-5,6,7,8 imidazo[1,2-a] pyrazinyle-2. Selon l'invention, on peut préparer les composés (I) selon le schéma réactionnel de l'annexe par condensation entre l'hydrazide correspondant (II) et le nitro-5 furannecarboxal15 déhyde-2 (ou son vinylogue) dans un solvant alcoolique (comme le méthanol, l'éthanol ou le méthoxy-2 éthanol) maintenu entre 20 C et sa température de reflux. Les dérivés obtenus cristallisent spontanément dans le milieu réactionnel. Le (nitro-5 furannyl-2)-3 propène-2 al est préparé par une réaction d'aldolisation entre le nitro-5 furannecarboxaldéhyde-2 et l'acétaldéhyde, suivie d'une purification par chromatographie sur colonne de silice. Les hydrazides (II) peuvent être préparés par réaction entre les esters des acides correspondants décrits dans la littérature et l'hydrazine sèche en présence ou non d'agents de condensation (comme par exemple le dicyclohexylcarbodiimide, l'éthoxy-2 éthoxycarbonyl-1 dihydro-1,2 quinoléine, etc). 30 Les exemples suivants illustrent l'invention. Les analyses et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés. Exemple 1. [(Nitro-5 furannyl-2)méthylène]hydrazide de l'acide imidazo[1,2-a]pyridinecarboxylique-2. 1.1. Hydrazide de l'acide imidazo[1,2-a]pyridine- carboxy5 lique-2. On ajoute 4,2 ml de triéthylamine à une suspension de 8,1 g de bromhydrate d'imidazo[1,2-a]pyridinecarboxylate-2 d'éthyle (décrit par J. G. Combardino, J. Org. Chem. 30, 2403, 1965) dans 75 ml de toluène. Après avoir filtré et évaporé le toluène, on reprend le résidu avec 75 ml d'éthanol et 6 ml d'hydrazine puis porte le mélange à la température du reflux pendant 4 h. On filtre le précipité et obtient l'hydrazide de l'acide 15 imidazo[1,2-a] pyridinecarboxylique-2. F = 195-198 C. On prépare de la même manière les hydrazides suivants: - hydrazide de l'acide imidazo[2,1-b]thiazole-carboxylique-6, 20 F = 230 C - hydrazide de l'acide imidazo[1,2-a]pyrazine carboxylique-2, F = 2690C. - hydrazide de l'acide tétrahydro-5,6,7,8 imidazo[1,2-a] pyrazinecarboxylique-2, F = 179 C, - hydrazide de l'acide acétyl-7 tétrahydro-5,6,7,8 imidazo[1,2-a] pyrazinecarboxylique-2, F = 1820C. 1.2. [(Nitro-5 furannyl-2)méthylène]hydrazide de l'acide imidazo[1,2-a] pyridinecarboxylique-2. On porte à la température du reflux pendant 3 h une suspension de 5,2 g (0,037 mole) de nitro-5 furannecarboxaldéhyde-2 et de 6 g (0,034 mole) de l'hydrazide précédemment obtenu 35 dans 150 ml de méthanol. Après refroidissement, on filtre le précipité, on le reprend avec du méthanol bouillant, on le filtre et le sèche. On obtient le composé. F = 280 C. Exemple 2. [(nitro-5 furannyl-2) propène-2 ylidène-1] hydrazide de l'acide imidazo[2,1-b]thiazolecarboxylique-6. Selon le même mode opératoire que dans l'exemple 1.2., on fait réagir 1,1 g (0,065 mole) de (nitro-5 furannyi-2)-3 propène-2al et 1,2 g d'hydrazide de l'acide imidazo[2,1-b] thiazolecarboxylique-6 dans du méthanol. On obtient le composé qui fond à 332 C. Exemple 3 [(nitro-5 furannyl-2)métylène]hydrazide de l'acide acétyl-7 tétrahydro-5,6,7,8 imidazo[1,2-a]pyrazine-carboxylique-2. 3.1. Hydrazide de l'acide acétyl-7 tétrahydro-5,6,7,8 imidazo 15 [1,2-a] pyrazinecarboxylique-2. On ajoute 5,9 g (0,03 mole) de tétrahydro-5,6,7,8 imidazo [1,2-a] pyrazinecarboxylate-2 d'éthyle décrit par J.P. Chapat, J. Chem. Research, 1984, 468-80, à 8,3 ml d'anhydride acétique refroidi à 0-5 C et abandonne le mélange 2 jours. 20 On verse celui-ci sur de l'eau glacée, extrait avec du chlorure de méthylène puis lave la phase organique avec de l'eau jusqu'à pH neutre. On sèche la phase organique, la filtre et l'évapore. On obtient l'acétyl-7 tétrahydro-5,6,7,8 imidazo [1,2-a]pyrazinecarboxylate-2 d'éthyle. F = 97,6 C. 25 On porte à la température du reflux, pendant 20 mn, 6 g de l'ester ainsi obtenu dans 10 ml d'hydrazine. On évapore l'hydrazine en excès et purifie l'huile obtenue par chromatographie sur une colonne de silice (chlorure de méthylène, méthanol, ammoniaque 19/10/1). 30 On obtient l'hydrazide. F = 182 C. 3.2. [(Nitro-5 furannyl-2)méthylène]hydrazide de l'acide acétyl-7 tétrahydro-5,6,7,8 imidazo [1,2-a]pyrazine- carboxy35 lique-2. Selon le même mode opératoire que dans l'exemple 1.2., on fait réagir 1,9 g de l'hydrazide obtenu précédemment et 1,3 g de nitro-5 furannecarboxaldéhyde-2 dans du méthanol. On obtient le composé qui fond à 255 C. Les composés de l'invention préparés à titre d'exemples sont représentés dans le tableau suivant: TABLEAU H (oI (i N 2 Annexe ER- CO-NH-NH2 (II) + OHC NO n O2 (TtI) \C NO2 (IiI) H (I) Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques dans le domaine antibactérien, antiparasitaire et antifongique. Les composés de l'invention présentent une activité inhibitrice "in vitro" et "in vivo" vis-à-vis d'un grand nombre de souches comprenant notamment: Staphylococcus aureus, Escherichia Coli, Mycobacterium ranae, Pseudomonas aeruginosa, Proteus Vulgaris, Vibrio Cholerae, Klebsiella pneumoniae, 10 Trichomonas, Salmonella, Shighella Flexneri, Candida Albicans, qui permettent d'envisager leur utilisation dans diverses infections bactériennes et parasitaires, notamment au niveau intestinal. La concentration minimale inhibitrice "in vitro" déterminée après mise en solution des composés dans le diméthylformamide (0,1'%) varie suivant les souches de 0,05 ig/ml à 20 gg/ml. Les études réalisées "in vivo" sur l'infection expérimentale 20 chez la souris démontrent l'activité orale des composés puisque ceux-ci inhibent la mortalité induite par plusieurs souches de bactéries et provoquent une stérilisation complète du tube digestif de la souris. Les composés présentent une très faible toxicité qui est en général très supérieure à 1 g/kg. Les composés de l'invention peuvent être utilisés en clinique chez l'homme à des doses de 20 mg à 1 g/jour, la posologie 30 unitaire étant comprise entre 5 et 200 mg; les composéspeuvent être utilisés chez l'animal à des doses de 1 à mg/kg/jour. Les composés peuvent être présentés sous toute forme appro35 priée pour l'administration par voie orale, rectale ou parentérale, par exemple sous la forme de capsules, comprimés, granulés, gélules ou solutés liquides, sirops ou suspension buvables, et contenir les excipients appropriés. Les composés de l'invention peuvent être utilisés chez l'animal et l'homme comme antibactériens, antiseptiques intestinaux, antifongiques et/ou antiprotozoaires. Au niveau intestinal chez l'homme, ils pourront être employés pour soigner les colopathies fonctionnelles infectieuses, les diarrhées d'origine alimentaire ou non, les entérites, les enterocolites, les dysenteries bacillaires. Les composés de l'invention peuvent être également utilisés 10 pour la protection et la conservation des aliments et pour favoriser la croissance du bétail, en luttant contre les infections bactériennes et parasitaires. Revendications 1. Dérivés du nitrofuranne, répondant à la formule (I) H o o \ / NO dans laquelle n est 0 ou 1 et R est un radical imidazo (1,2a)pyridinyle-2, imidazo[2,l-b]thiazolyle-6, imidazo[1,2a]pyrazinyle-2, tétrahydro-5,6,7, 8 imidazo[1,2-a]pyrazinyle15 2, acétyl-7 tétrahydro-5,6,7,8 imidazo[l,2-a] pyrazinyle-2. 2. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on condense un hydrazide de formule (II) R - CO - NH-- NE2 (II) avec le nitro-5 furannecarboxaldéhyde-2 ou le (nitro-5 furyl2)-3 propène2al, dans un solvant alcoolique, à une tempéra25 ture allant de 20 C à la température de reflux du solvant. 3. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé tel que spécifié dans la revendication 1. 4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé tel que spécifié dans la revendication 1 en association avec tout excipient approprié.