Brevet FR2610929A1 — publié le 19880819

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la benzimidazol-2- one ainsi que leurs sels, le procédé de préparation, l'application à titre de médicaments de ces nouveaux dérivés, les compositions les renfermant et des intermédiaires. Le brevet francais n0 2.458.549 a déjà décrit des dérivés du 4-(pipéridin-3-yl) 1H-indole doués de propriétés stimulan- tes dopaminergiques marquées au niveau central. La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la benzimidazol2-one ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I: H(I-) R1 H dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, cycloalkylalkyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone, aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux alkyles renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, les radicaux alkoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et les atomes d'halogè- ne, alkényle ou alkynyle renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, étant entendu que la liaison multiple ne peut pas se trouver entre les carbones en alpha et béta de l'atome d'azote et R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy ou alkoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, phényl alkyloxy renfermant de 7 à 9 atomes de carbone ou phénoxy. Dans la formule générale I et dans ce qui suit, le terme radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone désigne, de préférence, un radical méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle; le terme radical cycloalkyle, alkyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone désigne, de préférence, un radical cyclopropylméthyle ou cyclobutylméthyle; le terme radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone désigne, de préférence, un radical benzyle, phénétyle ou naphtylméthyle; l'aryle peut être plurisubstitué ou de préférence monosubsti- tué; le terme atome d'halogène désigne, de préférence, un atome de chlore ou de brome; les termes radical alkényle et alkynyle renfermant de 3 à 5 atomes de carbone désignent de préférence, un radical allyle ou propargyle; le terme radical phénylalkyloxy renfermant de 7 à 9 atomes de carbone désigne de préférence, un radical benzyloxy ou phénéthyloxy. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzo;que, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcane sulfoniques tels que les acides méthane ou éthane sulfoniques, arylsulfoniques, tels que les acides benzène ou paratoluène sulfoniques et aryl carboxyliques. Parmi les produits, objet de l'invention, on peut citer notamment les dérivés répondant à la formule I ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que dans ladite formule I, R1 représente un atome d'hydrogène. Parmi ceux-ci, on peut citer tout particulièrement les dérivés caractérisés en ce que, dans ladite formule I, R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de I à 5 atomes de carbone et tout particulièrement la 1,3-dihydro 4-(1-propyl-3-pipéridinyl) 2H-benzimidazol-2- one ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des dérivés, tels que définis par la formule I ci- dessus dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule II: N -/ H2 dans laquelle B représente un agent de blocage réversible d'une amine secondaire avec un halogénoformiate d'aLkyle de formule III HalCOOAlk (III) dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et Alk représente un radical aLkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, pour obtenir un dérivé de formule IV: NH-COO-Alk (IV) dans laquelle B et Alk ont La signification déjà indiquée, que l'on soumet à une nitration, pour obtenir un dérivé de formule V: B t NH-C00-Alk (V) dans laquelle B et Alk ont La signification déjà indiquée dont soit l'on réduit le groupement nitro, pour obtenir un dérivé de formule VI: INCOAlk (VI) NF dans Laquelle B et ALk ont la signification déjà indiquée soit l'on soumet ledit dérivé de formule V ou ledit dérivé de formule VI à l'action d'un agent de déblocage de l'amine, du cycle pipéridine, pour obtenir respectivement un dérivé de formules VY' ou VI': --HC - H a ('NH-COO-Alk(V') NH-CO^-Alk (Il) -10 dans lesquelles Alk a la signification déjà indiquée, que l'on soumet à l'action d'un agent capable de greffer un radical R', R' ayant la signification de R à l'exception de l'hydrogène, pour obtenir des dérivés de formules respectivement V" ou VI" R' -R' NH-COO-Alk (V") CAlk (Vi") dans lesquelles Alk a la signification déjà indiquée, puis réduit le groupement nitro desdits dérivés de formules V' et V", pour obtenir respectivement les dérivés de formules VI' et VI" que l'on cyclise par hydrolyse, pour obtenir un dérivé de formule IA: N-R tNye (IA) dans laqueLLe R a la signification déjà indiquée, que soit l'on. isole et, si désiré, salifie.. Il est également possible de cycliser le dérivé de formule VI comme les dérivés de formules VI' et VI", puis de débloquer l'amine secondaire du cycle pipéridine, pour obtenir un dérivé de formule IA dans laquelle R représente l'hydrogène, que l'on peut éventuellement substituer, pour obtenir d'autres valeurs de R. L'invention a aussi pour objet un procédé de préparation des dérivés tels que définis par la formule I ci-dessus dans Laquelle R1 représente un radical hydroxyle ou atkoxy ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que L'on fait réagir un dérivé de formule II': 1C dans laquelle B a la signification déjà indiquée et R'1 a la signification de R, déjà indiquée, à l'exception de l'hydrogène et du radical hydroxyle avec le phosgène ou un précurseur de phosgène, pour obtenir un dérivé de formule III' B dans laquelle B et R'1 ont la signification déjà indiquée, que l'on fait réagir avec L'Obenzylhydroxylamine, pour obtenir un dérivé de formule IV': \--/ dans laquelle B et R'1 ont là signification déjà indiquée, que 3C l'on cyclise, pour obtenir un dérivé de formule VII: ' V(ur R'1 H dans laquelle B et R'1 ont La signification déjà indiquée, dont soit on débloque les fonctions amine, pour obtenir un dérivé de formule 2 6 1 0 9 2 9 H H XI (I'A) N/ R' dans laquelle R'1 a la signification déjà indiquée, que soit l'on isole et, si désiré, salifie, soit l'on débloque sélecti- vement l'amine du cycle pipéridine, pour obtenir un dérivé de formule VIII: f-C rH2 ( VIII) I 0 "INN 1 H dans laquelle R'1 a la signification déjà indiquée, que l'on soumet à l'action d'un agent capable de greffer un radical R' ayant la signification déjà indiquée, pour obtenir un dérivé de formule IX: N R' N (IX) R'1 H dans laquelle R' et R'1 ont la signification déjà indiquée, puis soumet lesdits dérivés de formules VIII et IX à une hydrogénation catalytique, pour obtenir un dérivé de formule I'B: ---9% Io('B) R'1 H dans laquelle R et R'I ont la signification déjà indiquée, que soit l'on isole et, si désiré, salifie, soit l'on soumet Lesdits dérivés de formule I'A et I'B à l'action d'un agent de déblocage de l'hydroxyle, pour obtenir un dérivé de formule I'C: " _ R I'C OH dans laquelle R a la signification déjà indiquée, que l'on isole et, si désiré, salifie, soit l'on débloque sélectivement pour le dérivé de formule VII, l'amine du cycle imidazole, puis l'amine de la pipéridine et enfin l'hydroxyle, si désiré. L'agent B représente un agent de blocage réversible d'une amine secondaire et de préférence un trifluoroacétate. La réaction du dérivé de formule II avec l'halogénoformiate de formule III est réalisée de préférence en présence d'une base telle que la pyridine ou la triéthyl amine, dans un solvant chloré tel que le chlorure de méthylè- ne. La nitration du dérivé de formule IV est réalisée de préférence à l'aide de tétrafluoroborate de nitronium dans un solvant tel que l'acétonitrile. On peut utiliser également d'autres agents de nitration tels que l'acide nitrique dans l'anhydride acétique ou l'acide sulfurique ou encore le mélange acide nitrique fumant - acide trifluoroacétique. La réduction du groupement nitro des dérivés de formules V, V' et V" est réalisée de préférence par hydrogénation catalytique en utilisant un catalyseur comme le Nickel de Raney ou de préférence le palladium sur charbon ou encore un métal réduit tel que le fer ou l'étain. L'agent de déblocage de l'amine du cycle pipéridine est de préférence dans le cas du radical trifluoroacétate d'une base minérale telles que soude ou potasse ou un carbonate alcalin de sodium ou de potassium. L'agent capable de greffer un radical R' est de préférence un halogénure de formule X: Hal-R" X dans laquelle R" a la signification de R déjà indiquée, à l'exception de l'hydrogène et du méthyle. L'halogénure de formule X peut être un chlorure ou un bromure, mais de préférence un iodure. Il réagit avantageusement avec les amines secondaires de formule V'en présence d'un agent fixateur d'acide, comme par exemple, un carbonate alcalin tel que le carbonate de potassium dans un solvant tel que le diméthylformamide. Pour fixer un radical R' sur les dérivés de formules V' et VI', on peut opérer également par action desdits dérivés de formules V' et VI' avec un dérivé (selon le cas, un aldéhyde ou une cétone) de formule XI: OR Oc R3 O-CR2 dans laquelle R2 et R3 sont tels que -CH R2 représentent un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, en présence d'un agent de réduction (borohydrure ou cyanoborohydrure alcalin, tel que le borohydrure ou cyanoboro- hydrure de sodium ou hydrogénation catalytique. C'est ainsi par exemple, que si le dérivé de formule (XI) est le formaldé- hyde ou l'acétaldéhyde, on obtient respectivement pour R, les valeurs méthyle et éthyle. La cyclisation des dérivés de formules VI' et VI" est réalisée de préférence par hydrolyse alcaline, en utilisant comme base un hydroxyde alcalin, tel que la soude ou de préférence la potasse. Lorsque l'on utilise un précurseur du phosgène pour préparer un dérivé de formule I dans laquelle R1 représente un radical hydroxyle ou alkoxy, on utilise le chloroformiate de trichlorométhyle. La réaction du dérivé de formule III' avec l'O- benzylhydroxylamine de préférence salifié sous forme de chlorhydrate est, dans des conditions préférentielles, réalisée à température ambiante. Le déblocage de l'amine de l'imidazole est de préférence réalisé par hydrogénation catalytique, à l'aide de platine, Rhodium ou notamment de Nickel de Raney. Le déblocage de l'amine de la pipéridine et les autres conditions réactiônnelles ont été décrits ci-dessus. Les dérivés de formule II peuvent être préparés par réduction d'un dérivé de formule XII: 9Q 2610929 9 QN0 r -aN E (XZ i dans laquelle R' a la signification déjà indiquée, pour obtenir un dérivé de formule XIII: (XIII) NO2 R' dans Laquelle R' a la signification déjà indiquée, dont on protège l'amine secondaire, pour obtenir un dérivé de formule XIV:X - t F (xIv dans laquelle B et R' ont la signification déjà indiquée, que l'on réduit, pour obtenir le dérivé de formule II cherché. La réduction du dérivé de formule XII est réalisée de préférence par action de diboranne préparé in situ, par exemple à l'aide de borohydrure de sodium et d'éthérate de trifluorure de bore. L'agent susceptible de bloquer de facon réversible l'amine de formule XIII est l'anhydride trifluoroacétique de préférence en présence d'une base dans le cas o l'on souhaite que B représente un radical trifluoroacétyle. La réduction du dérivé de formule XIV est réalisée de préférence comme indiqué ci-dessus pour les dérivés de formules V, V' et V"'. Les dérivés de formule XII sont connus, par exemple par Synthesis 1061 (1984) ou peuvent être préparés par exemple par cyclisation d'un dérivé de formule XV ou XVI: CN CN! O0Alk CO k (xv) xT(XVI) OfO [EN 2 NC_. R' R' dans lesquelles Alk et R' ont la signification déjà indiquée, par exemple, à l'aide d'acide sulfurique dans l'acide ac ét i-que. Les produits de formule XVI peuvent, par exemple, être préparés par réaction d'un dérivé de formule XVII: (XVII) R' dans laquelle R' a la signification déjà indiquée, avec l'acrylonitrile en présence d'hydroxyde de N-benzyl triméthyl ammonium. Les dérivés de formule I présentent un caractère basique. On peut avantageusement préparer les sels d'addition des dérivés de formule I en faisant réagir, en proportions sensiblement stoechiométriques, un acide minéral ou organique avec ledit dérivé de formule I. Les sels peuvent être préparés sans isoler les bases correspondantes. Les dérivés, objet de la présente invention, possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques. On peut citer par exemple des propriétés dopaminergiques, des propriétés antihypertensives et vasodilatatrices. Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale. Ces propriétés justifient l'utilisation des dérivés de la benzimidazol-2one ainsi que de leurs sels, à titre de médicaments. La présente demande a ainsi également pour objet l'application à titre de médicaments, des dérivés de la benzimidazol-2-one, tels que définis par la formule I ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides 1 1 pharmaceutiquement acceptables. Parmi les médicaments, objet de l'invention, on retient de préférence les médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés de la benzimidazol-2-one répondant à la formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Parmi ceux-ci, on retient notamment ceux répondant à la formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou 1lun radical alkyle renfermant de I à 5 atomes de carbone ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Parmi ces derniers, on retient tout particulièrement, la 1,3-dihydro 4-(1propyl-3-pipéridinyl) 2H-benzimidazol-2-one ainsi que ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Les médicaments selon l'invention trouvent leur emploi, par exemple, dans le traitement des accidents vasculaires cérébraux, des troubles circulatoires périphériques tels que rétiniens ou néphrétiques ou des artériopathies des membres inférieurs. Ils sont également utilisables dans le traitement des insuffisances cardiaques de diverses étiologies. La dose usuelle, variable selon le dérivé utilisé, le sujet et l'affection en cause peut être, par exemple, de 5 mg à 200 mg par jour. Par voie orale, chez l'homme, le dérivé de l'exemple 1 peut être administré à la dose quotidienne de mg à 200 mg, par exemple, pour le traitement de l'insuffisance cardiaque, soit environ de 0,15 mg à 3 mg par 3Ckilogramme de poids corporel. L'invention a enfin pour objet les compositions pharmaceu- tiques qui renferment au moins un dérivé précité ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables à titre de principe actif. A titre de médicaments, les dérivés répondant à la formule I et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par 4Cexemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stearate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. L'invention s'étend en outre aux produits nouveaux utiles notamment pour la préparation des dérivés répondant à la formule I, à savoir les dérivés de formules VI et VIII: -N-Ré -Nô H (VI) 2 Q (VIII) 9 NH-COOAlk X 0 NH2 R'. dans lesquelles R', R'1 et Alk ont la signification déjà indiquée ci-dessus. Les exemples qui suivent illustrent la présente invention, sans toutefois la limiter. Exemple 1: 13-dihydro 4-(3-pipéridinyl) 2H-benzimidazol-2- one. Stade A: /2-/1-(trifluoroacétyl) 3-pipéridinyl/ phényl/ carbamate d'éthyle. On porte sous agitation pendant une heure 2,2 g de 3-(2- amino phényl) 1-Ctrifluoroacétyl) pipéridine dans 100 cm3 de chlorure de méthylène, 3 cm3 de pyridine et 1 cm3 de chloroformiate d'éthyle, lave avec de l'acide chlorhydrique 2N puis à l'eau, sèche, amène à sec sous pression réduite et obtient 2,8 g d'une huile utilisée telle quelle pour Le stade suivant. Stade B: /2-nitro 6-/1-(trifluoroacétyl) 3-pipéridinyl/ phényL/ carbamate d'éthyle. On refroidit à -30e une solution de 18 g de produit du Stade A dans 180 cm3 d'acétonitrile-, ajoute sous agitation et atmosphère inerte, par petites fractions, 7,73 g de tétrafluoroborate de nitronium, après une heure d'agitation laisse revenir à température ambiante, verse sur de la glace, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche, amène à sec sous pression réduite, purifie par chromatographie sur silice (éLuant: cyclohexane - acétate d'éthyle 7-3) et obtient 10,8 g du produit attendu (Rf. = 0,2). F-_124 C après recristallisation dans un mélange éther isopropyliq,- 1C chlorure de méthylène (1-1). Stade C: 2-amino 6-/1-(trifluoroacétyl) 3-pipéridinyl/ phényl/ carbamate d'éthyle. On hydrogène pendant 3 heures, 12 g de produit du stade précédent dans 400 cm3 d'éthanoL en présence de 3 g de palladium à 10% sur charbon, filtre, lave à l'éthanol, amène à sec sous pression réduite et obtient 10, 8 g du produit attendu. F Z 960C après recristallisation dans l'éther isopropylique. Stade D: 1,3-dihydro 4-(3-pipéridinyl)2H-benzimidazol-2-one. On porte sous agitation et atmosphère inerte pendant 4 heures à 80eC, 4 g de produit du stade précédent dans 80 cm3 de méthanol, 16 cm3 d'eau et 16 cm3 de lessive de potasse, évapore le méthanol sous pression réduite, ajoute 30 cm3 d'eau, ajuste le pH à 6-8 à l'aide d'acide acétique, amène à sec sous pression réduite, purifie par chromatographie sur silice (éluant: chlorure de méthylène - méthanol- triéthylamine 6-3-1) obtient 2,15 g de produit brut que l' on empâte dans l'éther éthylique, essore et sèche et recristallise dans l'éthanol, pour obtenir 1,23 g du produit 23 attendu. FZ 260-C. Spectre U.V. (éthanol) Max. 229 nm E1 = 276 = 6000 Max. 280 nm E1 = 224 Max. 283 nm E1 = 278 t = 4950 ExemDle 2: 13-dihydro 4-(1-proDyl 3-pipéridinyl) 2H-benzimi- 4G dazol-2-one et son acétate. Stade A: /2-amino 6-(1-propyl 3-pipéridinyl) phényl/ carba- mate d'éthyle. 1) DEBLOCAGE DE L'AMINE. On porte une heure sous agitation 4,7 g de produit du stade C de l'exemple 1 dans 80 cm3 de méthanol et 20 cm3 d'eau avec 8 g de carbonate de sodium, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche, amène à sec sous pression réduite et obtient 3,2 g du produit attendu. 2) ALKYLATION On ajoute sous agitation et atmosphère inerte, 0,74 cm3 de propionaldéhyde à une solution de 2,45 g du produit ci-dessus et 635 mg de cyanoborohydrure de Na dans 70 cm3 de méthanol, après 16 heures d'agitation, verse dans l'eau glacée, extrait au chlorure de méthylène, sèche, amène à sec sous pression réduite, purifie par chromatographie sur silice (éluant: chlorure de méthylène - méthanol 98-2) et obtient 1,95 g du produit attendu. SDectre U.V. (éthanol) Max. 237 nm E1 = 256 = 7800 1 Max. 289 nm E1 = 83 i = 2550 Stade B: 1,3-dihydro 4-(1-propyl 3-pipéridinyl) 2H-benzimida- zol-2-one et son acétate. - On porte pendant 5 heures sous agitation à 80 C, 1,4 g de produit du stade A dans 30 cm3 de méthanol, 6 cm3 d'eau et 6 cm3 de lessive de potasse, évapore le méthanol, ajoute 6 cm3 d'eau, amène le pH à 6,4 à l'aide d'acide chlorhydrique, amène à sec sous pression réduite, purifie par chromatographie sur silice (éluant: chlorure de méthylène - méthanol 98-2) et obtient 1,02 g du produit attendu sous forme de base. FORMATION DE L'ACETATE. On ajoute 2,5 cm3 d'acide acétique à une solution de 0,92 g de base ci-dessus dans 10 cm3 de chlorure de méthylè- ne, amène à sec sous pression réduite, reprend par 15 cm3 d'eau, filtre, lyophilise et obtient 850 mg de l'acétate attendu. SDectre U.V. (éthanol) Max. 230 nm E1 = 245 È= 7800 1 Max. 283 nm E1 = 201 = 6400 (Ethanol - NaOH 0,1N) Max. 246 nm E1 = 191 E = 6100 Max. 287 nm E1 = 232 = 7400 ExemDpte 3: 13-dihydro 4-(1-méthyL 3-pipéridinyl) 2H- benzimidazoL-2-one et son chlorhydrate. On opère comme indiqué à l'exemple 2, mais en opérant l'alkylation à l'aide de formaldéhyde, pour obtenir le produit attendu. F> 250 C (chlorhydrate). Spectre RMN (DMSO) 60MHz (chlorhydrate) H du N-méthyl 2,2 ppm H aromatiques 6,9 ppm autres protons du cycle 1,5 à 2,9 ppm H mobiles 10,6 à 10,8 ppm PREPARATION DU PRODUIT DE DEPART DE L'EXEMPLE 1. Stade I: 3-(2-nitrophényl) 1-(trifluoroacétyl) pipéridine. REDUCTION. On ajoute sous agitation et atmosphère inerte, 24 g de borohydrure de sodium à 95% à une solution de 25,9 g de 3-(2- nitrophényl) pipéridine 2,6-dione (décrite dans Synthesis 1061 (1984) dans 600 cm3 de tétrahydrofuranne, refroidit à 0 C, ajoute goutte à goutte en 45 minutes 97 cm3 d'éthérate de trifluorure de bore, laisse 16 heures sous agitation a température ambiante, refroidit à OC, élimine l'excès de diboranne par addition lente de 150 cm3 d'éthanol, ajoute 200 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, élimine le tétrahydrofuranne sous pression réduite, reprend au chlorure de méthylène, décante, alcalinise à l'aide d'ammoniaque concentrée, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche, amène à sec sous pression réduite et obtient 21 g du produit attendu. BLOCAGE DE L'AMINE SECONDAIRE. On refroidit à O C une solution partielle du produit ci- dessus dans 500 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute goutte à goutte en 25 minutes, 28,9 cm3 d'anhydride trifluoroacétique, laisse une heure 30 minutes sous agitation à température ambiante, refroidit à 0-C, ajoute 100 cm3 d'eau, puis par 2 6 1 0929 petites fractions, du bicarbonate de sodium jusqu'à neutralité décante, sèche, amène à sec sous pression réduite cristallise par addition d'éther isopropylique et obtient 23,7 g du produit attendu. F: 70 C après recristallisation dans l'éther isopropylique. Stade 2: 3-C(2-amino phényl) 1-(trifluoroacétyl) pipéridine. On hydrogène pendant 3 heures, 3,86 g de produit du stade 1 dans 150 cm3 d'éthanoL en présence de 0,96 g de palladium à % sur charbon, filtre, lave à l'éthanol, amène à sec sous lOpression réduite, empâte dans l'éther éthylique, essore, sèche et obtient 3,2 g du produit attendu. Fc 138 C après recristal- lisation dans l'éther isopropylique. Exemple 4: Bromhydrate de 1.3-dihydro 4-hydroxy 7-(3- Pioéridin L) 2H-benzimidazoL-2-one. Stade A: 3-(3-isocyanate 4-méthoxy phényl) 1-trifluoroacétyl pipéridine. On mélange 6,04 g de 3-(3-amino 4-méthoxy phényl) 1- trifluoroacétyl pipéridine dans 120 cm3 de dioxanne et 2,9 cm3 de chloroformiate de trichlorométhyle. On agite 4 heures à 2080 C puis amène à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur silice, élue par un mélange cyclohexanne - acétate d'éthyle (7-3) et obtient 6,4 g de produit brut utilisé tel quel pour le stade suivant. Stade B: 3-(3-///(phényl méthoxy) amino/ carbonyl/ amino/ 4- méthoxyphényl) 1-trifluoroacétyl pipéridine. On met en suspension 1,68 g de chlorhydrate de O-benzyl hydroxylamine dans 30 cm3 de chlorure de méthylène. On ajoute 1,52 cm3 de triéthylamine puis goutte à goutte une solution de 3,2 g de produit obtenu au stade A dans 10 cm3 de chlorure de ométhylène. On agite 2 heures et amène à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur silice (éluant: chlorure de méthylène - acétate d'éthyle 96-4) et obtient 3,75 g de produit attendu. F=134 C après recristallisation dans un mélange 1-1 (chlorure de méthylène - éther isopropylique. Stade C: 1,3-dihydro 4-méthoxy 1-(phényl méthoxy) 7-/1- (trifluoroacétyl 3-pipéridinyl/ 2H benzimidazol-2-one. On refroidit à OC, 3,7 g du produit obtenu ci-dessus dans 4090 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute goutte à goutte une solution de tétracétate de plomb dans 50 cm3 de chlorure de méthylène anhydre. On laisse une heure sous agitation, filtre le précipité formé et lave Le filtrat à L'eau, sèche et amène à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur silice, élue par un mélange chlorure de méthylène - méthanol (95-5) et obtient 2,88 g de produit attendu. F = 192 C après recristallisation dans un mélange (20-15) éther isopropylique - chlorure de méthylène. Stade D: 1,3-dihydro 4-méthoxy 7-/1-(trifluoroacétyl) 3- pipéridinyl/ 2H-benzimidazol-2-one. On laisse sous hydrogène pendant 12 heures 2,1 g de produit obtenu cidessus dans 70 cm3 d'éthanol et 2 g de Nickel de Raney. On filtre et amène à sec le filtrat sous pression réduite. On recristallise le résidu dans un mélange (15-5) chlorure de méthylène - éther isopropylique et obtient 0,935 g de produit attendu. F -260 C. Spectre U.V. dans EtOH Max. 214 nm E1 = 1981 ú= 68000 Inflex.237 nm E1 = 361 I Inflex.246 nm E1 = 227 Inflex.248 nm E1 = 189 1 Max. 270 nm E1 = 63 = 2150 Max. 279 nm E1 = 46 = 1600 Stade E: Bromhydrate de 1,3-dihydro 4-hydroxy 7-(3-pipéridin- yl) 2H-benzimidazol-2-one. On agite une heure 1,1 g de produit obtenu ci-dessus dans cm3 de méthanol, 5 cm3 d'eau et 680 mg de carbonate de sodium. On ajoute quelques cm3 d'eau, extrait au chlorure de méthylène, sèche et amène à sec sous pression réduite. On reprend Le résidu par 50 cm3 de chlorure de méthylène, refroidit à -30OC et ajoute goutte à goutte 9,6 cm3 de tribromure de bore en solution M dans le chlorure de méthylè- ne. 4 On laisse 3 heures sous agitation, refroidit à OC et ajoute 30 cm3 de méthanol. Apres 15 minutes à température ambiante, on amène à sec sous pression réduite. On reprend le résidu par du chlorure de méthylène, essore et obtient 840 mg de produit attendu. F > 250-C. Après recristallisation du bromhydrate dans le méthanol, on obtient 600 mg de produit attendu. Spectre U.V. dans EtOH Max. 212 nm E1 = 1924 E = 60500 Inflex.233 nm E1 = 311 Max. 270 nm E1 = 51 = 1600 Inflex. 280 nm E1 = 30 1 dans EtOH/NaOH O1N Max. 250 nm E1 = 341 = 10700 Inflex.288 nm E1 = 30 1 SDectre RMN (DMSO) 1,8 ppm H du CH2 en bêta et alpha de N 2,77 à 3,55 ppm - H du CH2 ND et CH 4 6,33 - 6,42 6,52 - 6,61) H aromatiques 8,14 - 8,84 8,9 ,4 -10,62 H mobiles. ExemDle 5: On a préparé des comprimés répondant à la formule: 1,3-dihydro 4-(3-pipéridinyl)2H-benzimidazol-2-one... 10 mg. Excipient q.s. pour un comprimé terminé à............100 mg. (Détail de l'excipient: lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). ExemuDle 6: - On a préparé des comprimés répondant à la formule: l'acétate de 1,3-dihydro 4-(1-propyl 3-pipéridinyl) 2H-. benzimidazol-2-one...................................10 mg Excipient q.s. pour un comprimé terminé à............ 100 mg (Détail de l'excipient: lactose, amidon, talc, stearate de magnésium). ETUDE PHARMACOLOGIQUE * Comportement de rotation après Lésion unilatérale du faisceau nigrostriatal par La 6-hydroxydopamine. Technique: Des rats mâles de 220 g environ sont lésés dans le faisceau dopaminergique nigrostrié selon la méthode de Ungerstedt (Acta physiol. Scand. 1971, 82 suppl. 367-69 93) modifiée, par injection unilatérale de 9,2 g de chlorhydrate de 6-hydroxydopamine en solution dans 4 é. de soluté physiolo- 1G gique contenant 0,5 mg/ml d'acide ascorLique. Les produits étudiés sont administrés par voie intrapéritonéale. Les animaux traités sont placés individuellement dans un rotomètre qui permet de compter le nombre de rotations effectuées par chaque animal dans le sens opposé au côté lésé. Dans les conditions de l'expérience, les résultats suivants ont été obtenus: Le produit de l'exemple 4 est inactif à la dose de 5 mg/kg et n'induit un comportement de rotations qu'à partir de la dose de 10 mg/kg, compte-tenu de la très grande sensibilité de ce modèle, l'activité agoniste dopaminergique centrale de ce composé est donc faible. DETERMINATION DE L'ACTIVITE HYPOTENSIVE. L'activité hypotensive a été étudiée sur des rats mâles de souche Wistar pesant 300 g environ et anesthésiés au nembutal (50 mg/kg par voie intrapéritonéale). Le produit testé a été administré par voie intraveineuse dans La veine jugulaire. La pression artérielle carotidienne a été mesurée avant et après administration du produit testé. Les produits des exemples 1 et 2 ont un effet négligeable sur la pression artérielle à la dose de I mg/kg. Le produit de l'exemple 4 induit une baisse de pression artérielle de 17%, minutes après une administration d'une dose de 0,1 mg/kg. Test de mise en évidence d'une activité vasodilatatrice directe (ou activité post-synaptiaue relaxante vasculaire). Les rats de race Sprague-Dawley d'un poids de 320 - 350 g sont anesthésiés au pentobarbital (50 mg/kg par injection intrapéritonéale). Après mise en place d'un cathéter carotidien destiné à la mesure de la pression artérielle et d'un cathéter jugulaire destiné à l'injection des molécules à étudier ainsi que des antagonistes éventuels, les animaux sont démédullés à l'aide d'une tige d'acier. Cette tige est introduite par le trou orbitaire droit et descendue sur toute La longueur de la moelle épinière. Les animaux sont ensuite placés immédiatement sous respiration assistée. Quelques minutes après stabilisation de la pression artérielle, les animaux recoivent une perfusion intraveineuse d'angiotensine II de 0,50 /Àg/kg minute de facon à augmenter leur pression moyenne d'environ 100 mm de mercure. Après obtention d'un plateau, la substance à étudier est injectée par voie intraveineuse chaque 2 minutes et en doses cumulées. Les pourcentages de baisse de la pression artérielle moyenne ainsi obtenus permettent de tracer une courbe dose-réponse reflétant l'activité vasodilatatrice de la molécule étudiée. Le traitement préalable des animaux par différents antagonistes permet de cerner le mécanisme d'action de cette molécule. Les produits sont testés entre 0,001 et I mg/kg. On utilise comme antagonistes la dompéridone et le propanolol. On peut conclure que le produit de l'exemple 4 a un effet vasodilatateur dose dépendant dès 0,03 mg/kg. Etude de la toxicité aiguë. On a évalué les doses létales DL0 des différents composés testés après administration par voie orale chez La souris. On appelle DL0 la dose maximale ne provoquant aucune mortalité en 8 jours. Les résultats obtenus sont les suivants: Produits de l'exemple DL0 en mg/kg 1 > 400 4 > 400 1) AFFINITES POUR LES RECEPTEURS DOPAMINERGIQUES. On homogénéise au vingtième (poids/volume) dans le sucrose 0,32M, les corps striés prélevés des cerveaux de 6 rats mâles pesant 150 g en moyenne. Apres centrifugation du mélange homogénéisé à 1000 g pendant 10 minutes à O C, le surnageant est centrifugé à 30.000 g pendant 15 minutes à +4 C. Le culot est repris dans 25 ml de tampon Tris HCl 50 mM pH 7,7 et centrifugé à 30.000 g pendant 15 minutes à +4 C. Le nouveau culot est repris dans 50 ml de tampon Krebs Tris HCI pH 7,3 et la suspension est préincubée pendant 10 minutes à 37-C. On fait ensuite incuber pendant 20 minutes au bain-marie à +37 C en présence de spinopéridol 3H, seul, avec un excès d'halopéridol et avec des concentrations- croissantes du produit à tester. Les suspensions incubées sont filtrées sur Whatman GF/C et les filtres sont lavés par trois fois 5 ml de tampon Tris HCL 50 mM. La radioactivité des filtres est mesurée par scintillation liquide. La fixation non spécifique est déterminée parallèlement par incubation de spiropéridol 3H en présence d'un excès d'halopéridol. On a obtenu les résultats suivants: Le résultat est exprimé directement en concentrations inhibitrices 50 % (CI50: concentration de produit étudié, exprimée en nM, nécessaire pour déplacer 50 % de la radioacti- vité spécifique fixée sur le récepteur étudié. Produit de l'exemple CI50 (nM) 1 172 4 300 REVENDICATIONS 1) Les dérivés de la benzimidazol-2-one ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractéri- sés en ce qu'ils répondent à la formule générale I: N (1) N R. H dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, cycloalkylalkyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone, aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, les radicaux alkoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et les atomes d'halogè- ne, alkényle ou alkynyle renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, étant entendu que la liaison multiple ne peut pas se trouver entre les carbones en alpha et bêta de l'atome d'azote et R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy ou alkoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, phénylalkyloxy renfermant de 7 à 9 atomes de carbone ou phénoxy. 2) Les dérivés de la benzimidazol-2-one tels que définis par la formule I de la revendication 1 ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que R1 représente un atome d'hydrogène. 3) Les dérivés de la benzimidazol-2-one selon la revendication 2 ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone. 4) Le dérivé de formule I selon la revendication 1 dont le nom suit: - la 1,3-dihydro 4-(1-propyl-3-pipéridinyl) 2H-benzimidazol-2- one ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. ) Procédé de préparation des dérivés de la benzimidazol-2-one tels que définis par la formule I de la revendication 1 dans 2 610929 Laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ainsi que de Leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule II: dans laquelle B représente un agent de blocage réversible d'une amine secondaire avec un halogénoformiate d'alkyle de formule III: HalCOOAlk III dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et Alk représente un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, pour obtenir un dérivé de formule IV: l 3 2C ?^-CDG-AIk (IV) dans laquelle B et Alk ont la signification déjà indiquée, que l'on soumet à une nitration, pour obtenir un dérivé de formule V: (V) o (-y)-AIk 3D dans laquelle B et Alk ont la signification déjà indiquée, dont soit l'on réduit le groupement nitro, pour obtenir un dérivé de formule VI: _ 4C dans laquelle B et Alk ont la signification déjà indiquée soit l'on soumet ledit dérivé de formule V ou ledit dérivé de formule VI à l'action d'un agent de déblocage de l'amine du cycle pipéridine, pour obtenir respectivement un dérivé des formules V' ou VI': -H a NH-COO-Alk (yV) e NH-COO-Alk (VI') NO2 NH2 dans lesquelles Alk a la signification déjà indiquée, que l'on soumet à l'action d'un agent capable de greffer un radical R', R' ayant la signification de R à l'exception de l'hydrogène, pour obtenir des dérivés de formules respectivement V" ou VI" ,NH-COC-A'k (V") NHCOCAlk (VI") N NO2 2 dans laquelles Alk a la signification déjà indiquée, puis réduit le groupement nitro desdits dérivés de formules V' et V", pour obtenir respectivement les dérivés de formules VI' et VI" que l'on cyclise par hydrolyse, pour obtenir un dérivé de formule IA: (IA) dans laquelle R a la signification déjà indiquée, que l'on isole et, si désiré, salifie. Il est également possible de cycliser le dérivé de formule VI comme les dérivés de formules VI' et VI" puis de débloquer l'amine secondaire du cycle pipéridine, pour obtenir un dérivé de formule IA dans laquelle R représente l'hydrogène, que l'on peut éventuellement substituer, pour obtenir d'autres valeurs de R. 6) Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que: - B est un radical trifluoroacétyle; - la nitration du dérivé de formule IV est réalisée à l'aide de tétrafluoroborate de nitronium; 7) Procédé de préparation des dérivés tels que définis par la formule I de la revendication 1 dans laquelle R1 représente un radical hydroxyle ou alkoxy ainsi que de leurs sels, 1_ caractérisé en ce Hue l'on fait réagir un dérivé de formule II ': __ (-i') J. dans laquelle B a la signification déjà indiquée et R'1 a la signification de R, déjà indiquée, à L'exception de l'hydrogène et du radical hydroxyle avec Le phosgène ou un précurseur de phosgène, pour obtenir un dérivé de formule III': R'1 dans laquelle B et R'1 ont la signification déjà indiquée, que 3C l'on fait réagir avec l'O- benzylhydroxylamine, pour obtenir un dérivé de formule IV': I,,*:V' I M dans laquelle R et R'1 ont la signification déjà indiquée, que l'on cyclise, pour obtenir un dérivé de formule VII 2 6 1 0 9 2 9 >-? X i-H2 t j2N r (VII) R'1 H dans laquelle B et R'1 ont la signification déjà indiquée, dont soit on débloque les fonctions amines pour obtenir un dérivé de formula I'A: N H ÈH O (P'A) o R'1 dans laquelle R'1 a la signification déjà indiquée, que soit l'on isole et, si désiré, salifie soit l'on débloque sélectivement l'amine du cycle pipéridine, pour obtenir un dérivé de formule VIII N H ô) tC2 é (VIII) N o R' 1 H dans laquelle R' a la signification déjà indiquée, que l'on soumet à l'action d'un agent capable de greffer un radical R' ayant la signification déjà indiquée, pour obtenir un dérivé de formule IX: X - R' 0-0 a N (IX) R1 H dans laquelle R' et R'1 ont la signification déjà indiquée, puis soumet lesdits dérivés de formules VIII et IX à une hydrogénation catalytique, pour obtenir un dérivé de formule I': S C - - (x 'E. R'1 l H dans laquelle R et R'1 ont la signification déjà indiquée, que soit l'on is le et, si désiré, salifie, soit l'on soumet lesdits dérivés de formules I'A et I'B à l'action d'un agent de déblocage de l'hydroxyle, pour obtenir un dérivé de formule I'C: t H (I'C) IC\=0 OH H dans laquelle R a La signification déjà indiquée, que l'on isoLe et, si désiré, salifie, soit l'on débloque sélectivement pour le dérivé de formuLe VII, l'amine du cycle imidazole, puis L'autre de la pipéridine et enfin l'hydroxyLe, si désiré. 8) Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés de la benzimidazol-2-one, tels que définis par La formule I de La revendication 1 ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 9) Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par 33 les nouveaux dérivés de La benzimidazoL-2-one tels que définis dans l'une des revendications 2 ou 3 ainsi que pa.r leurs sels d'addition avec Les acides pharmaceutiquement acceptables. ) Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par le dérivé de la benzimidazol-2-one, tel que défini à la revendication 4 ainsi que par ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 11) Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments, tels que définis à l'une des revendications 8, 9 ou 10. 12) Les dérivés de formules VI ou VIII: H (VI) tf-HQ(VIII) NH-COOAlk R'1A dans lesquelles R', R'1 et Alk ont la signification déjà indiquée ci-dessus.