Brevet FR2604706A1 — publié le 19880408

La présente invention concerne de nouveaux dérivés du thiophène carboxamide, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant. L'invention a pour objet les produits de formule (I) : dans laquelle R représente un radical alcoyle linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 16 atomes de carbone et X represente un groupe -NR1OH, -NHtCH2)nOH, NHNHCOR1 ou -NHNHCONH2 dans lequel R1 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes et n représente le nombre entier 1, 2 ou 3, ainsi que leurs sels. Dans la formule (I) et dans ce qui suit - le terme radical alcoyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 16 atomes de carbone désigne un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyLe,nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, tridécyle, tétradécyle, pentadécyle, hexadécyle lineaire ou ramifié, - R1 représente un radical méthyle, éthyle, n-propyle ou isopropyle, - et n représente le nombre 1, 2 ou 3. Parmi les produits, objet de L'invention, on peut citer notamment Les dérivés répondant à la formule (I) ci-dessus ainsi que Leurs sels, caractérise en ce que R represente un radical acoyle renfermant de 1 à 10 atomes de carbone et X représente soit un groupe -NR1OH dans lequel R1 est défini comme précédemment, soit un groupe -NH(CH2)nOH dans lequel n représente Le nombre 1, 2 ou 3, soit un groupe NHNHCOR1 dans lequel R1 est défini comme précédemment, soit un groupe NHNHCONH2. Parmi ceux-ci, on retient plus particuLièrement Les produits dont les noms suivent - 5-(1-décynyl) N-hydroxy N-methyl 2-thiophenecarboxamide, - 5-(1-décynyl) N-(2-hydroxyéthyl) 2-thiophènecarboxamide, - N'-acétyl 5-(1-décynyl) 2-thiophènecarbohydrazide, - 4-[5-(1-décynyl) 2-thénoyl] semicarbazide, ainsi que leurs sels. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que L'on fait réagir un produit de formule (II) dans laquelle R a la signification déjà indiqué et Hal représente un atome d'halogène avec un produit de formule : H-X dans laquelle X a la signification déjà indiquée et si désiré, salifie Le produit ainsi obtenu. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé de préparation décrit ci-dessus est caractérisé en ce que - L'atome d'halogène qui représente Hal est de préférence un atome de chlore, - la reaction est effectuée de préférence au sein d'un solvant organique approprié. Ainsi, lorsque X représente un groupe -NR10H, -NHNHCOR1 ou -NHNHCONH2 dans Lesquels R1 a la signification déjà indiquée, la réaction est effectuée dans un solvant éther (comprenant les éthers cycliques) tel que par exemple le tétrahydrofuranne. Lorsque X représente un groupe -NH(CH2)noH dans lequel n a la signification déjà indiquée, la réaction est effectuée de préférence dans un solvant organique chloré tel que par exemple Le chlorure de méthylène. Les composés de formule (I) obtenus par Le procédé selon L'invention peuvent ensuite, si désiré, être transformes en sels, particulièrement en sels physiologiquement acceptables, par exemple, par les méthodes habituelles. Ces sels peuvent être préparés in situ dans le mélange reactionnel, sans qu'il soit nécessaire d'isoler en passant les composés de formule (I) eux-mêmes. Inversement, les sels des composés de formule (I) obtenus peuvent, si désiré, être transformés ensuite en composés de formule (I) ou en d'autres sels de ceux-ci. Les produits, objet de la présente invention, possèdent de très intéressantes proprietés pharmacologiques ; ils ont été soumis, notamment, à L'épreuve de L'activité comme inhibiteur de la synthèse des eicosanoîdes par les neutrophiles péritonéaux du cobaye, après adjonction d'acide arachidonique 14C et d'une substance porteuse d'ions calcium, au moyen d'une modification de la méthode publiée par J. Harvey et D.J. Osborne dans J. Pharmacolo. Méthods, 9 [2], 147-155 (1983). Les composés selon L'invention inhibent de manière sélective la synthese du produit de La 5lipoxygénase (5-HETE).Ces données figurent dans le tableau suivant I t Exemple CI50 ( m) I 1 0,028 I t 2 2 7,1 I t 1 3 6,3 I t Ces proprietés justifient l'utilisation des nouveaux dérivés du thiophène carboxamide de formule (I) ainsi que de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, à titre de médicaments. La presente invention a ainsi également pour objet L'application à titre de médicaments des nouveaux dérivés du thdophène carboxamide tels que définis par la formule (I) ainsi que de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Parmi ceux-ci, on retient notamment les dérivés repondant à la formule (I) dans laquelle R représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 10 atomes de carbone et X represente soit un groupe -NR1OH dans lequel R1 est défini comme précédemment, soit un groupe -NH(CH2)nOH dans lequel n représente le nombre 1, 2 ou 3, soit un groupe -NHNHCOR1 dans lequel R1 est défini comme précédemment, soit un groupe -NHNHCONH2. Parmi ces derniers, on retient plus particulièrement les produits dont les noms suivent - 5-(1-décynyl) N-hydroxy N-méthyl 2-thiophènecarboxamide, - 5-(1-décynyl) N-(2-hydroxyéthyl) 2-thiophenecarboxamide, - N'-acétyl 5-(1-décynyl) 2-thiophènecarbohydrazide, - 4-[5-(1-décynyl) 2-thénoyL semicarbazide, ainsi que Leurs sels pharmaceutiquement acceptabLes. Ces médicaments trouvent leur emploi dans le traitement des maladies inflammatoires (y compris L'asthme bronchique, l'arthrite rhumatoïde, le psoriasis et la colite), les maladies du système immuno-régulateur et Les maladies cardiovasculaires, ainsi que dans d'autres syndromes dans lesquels des teucotriènes (les produits du système de la 5-lipoxygenase) sont en jeu. L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis précédemment. A titre de médicaments, les dérivés repondant à la formule (I) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinees à la voie digestive, parentérale ou locale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exempLe, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiquement couramment utilisées en médecine humaine, comme par exempLe, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les capsules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorpores à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que Le talc, la gomme arabique, le Lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, Les glycols, Les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. De manière avantageuse, les compositions peuvent être formulées sous forme de doses unitaires, chaque unité étant conçue pour délivrer une dose donnée de substance active. Des doses unitaires propres à être administrées aux adultes contiennent de 10 à 500 mg de préférence de 50 à 250 mg, de substance active. La dose journalière totale, qui peut varier selon le composé utilisé, le malade traité et la maladie en question, peut être par exemple de 50 à 250 mg. Les produits de formule (II) lorsqu'ils ne sont pas connus, peuvent être préparés selon la méthode suivante : On fait réagir un produit de formule (V) : dans laquelle Y représente un atome d'halogène, avec un produit de formule (VI) R-CH (VI) dans laquelle R a la signification déjà indiquée, en présence d'un catalyseur tel qu'un sel de palladium (II), d'une triarylphosphine et d'un sel cuivreux dans un mélange de solvant et d'amine tertiaire pour obtenir un produit de formule (IV) dans laquelle R a La signification déjà indiquée, que L'on traite par un agent d'oxydation pour obtenir un produit de formule CIII) :: dans laquelle R a la signification déjà indiquée, que L'on traite par un agent d'halogénation pour obtenir un produit de formule CII). Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre du procédé décrit ci-dessus : - L'atome d'halogène que représente Y est de préférence un atome de brome ; - La réaction du produit de formule (V) et du produit de formule (VI), est effectuée en présence d'acétate de palladium (II), de triphénylphosphine et d'iodure cuivreux au sein d'un mélange en excès, de triethylamine et de chlorure de méthylène; - L'agent d'oxydation que l'on fait réagir sur le produit de formule (IV) es par exemple le nitrate d'argent en présence d'une base telle que l'hydroxyde de sodium et la réaction est alors effectuée au sein d'un solvant approprié tel que, par exempLe, une solution aqueuse d'un alcanol de faible poids moléculaire ;; - L'agent d'halogénation que l'on utilise pour traiter le produit de formule (III) peut être un agent de chloration tel que par exemple le chlorure d'oxalyle, et la réaction est effectuee au sein d'un solvant aprotique dipolaire tel que la diméthylformamide et d'un solvant organique aromatique tel que Le benzène, le toluène ou le xylène. Les exemples suivans illustrent L'invention sans toutefois la limiter. Préparation A : Chlorure de 5-(1-dêcynyl) 2-thiophènecarbonyl. Stade a) : On soumet pendant quelques minutes sous vide partiel une solution comprenant sous atmosphère d'azote 19,1 g de 5-bromo 2-thiophène carboxaldéhyde dans 100 cm3 de chlorure de méthylène et 100 cm3 de triéthylamine. On ajoute 0,78 g de triphénylphosphine, û,23 g d'acétate de palladium (II), 76 mg d'iodure cuivreux et 17,3 g de 1-dêcyne et chauffe au reflux pendant 24 heures. On filtre, concentre le filtrat sous pression réduite, reprend le résidu dans 200 cm3 de chlorure de méthylène, lave La solution avec une solution aqueuse glacée d'acide chlorhydrique N, élimine les solvants sous pression réduite et récupère 28,7 g de produit que l'on utilise tel quel pour le stade suivant. Stade b On ajoute sous vive agitation 16 g d'hydroxyde de sodium dans 37 g de nitrate d'argent en solution dans 250 cm3 d'eau. On ajoute rapidement les 28,7 g de produit du stade a) en solution dans 250 cm3 d'éthanol et agite 16 heures à température ambiante puis 1 heure au reflux. On filtre, élimine le solvant sous pression réduite, lave Le résidu à l'éther, ajoute une solution aqueuse glacée d'acide chlorhydrique (N) et extrait à l'éther. On lave à L'eau, concentre sous pression réduite et recueille 13,7 g d'acide 5-(1-décynyl) 2-thiophene carboxylique. F = 86-89nC. Analyse : C15H2002S Calculé : C% 68,15 HX 7,63 S% 12,3 Trouvé : 68,21 7,61 11,97 Spectre IR max : 2840 cm1, 2220 cm-1, 1660 cm-1. Stade c On refroidit à 0 /+4 C, 4 g de L'acide obtenu au stade précédent et 1,1 g de diméthylformamide dans 40 cm3 de benzène sous atmosphère d'azote et ajoute 3,8 mmol de chlorure d'oxalyle sans que la température ne dépasse 6nC. Après 1 heure d'agitation supplémentaire, on sépare par décantation l'huile, la reprend à L'éther de pétrole, élimine le solvant sous pression réduite et recueille 4,3 g de produit attendu. Spectre IR : Ç max. : 2210 cm-1, 1740 cm-1. Exemple I : 5-(1-décynyl) N-hydroxy N-méthyl 2-thiophène carboxamide. On ajoute sous agitation à On/+40C, 1,5 g de chlorhydrate de N-méthyl hydroxylamine dans 24 cm3 d'eau à 4,3 g du produit obtenu à la préparation A en solution dans 48 cm3 de tétrahydrofuranne. On maintient sous agitation à OnC jusqu'à complète dissolution, élimine Le solvant sous pression réduite, extrait le résidu à L'éther de pétrole, lave à l'eau, évapore Les solvants et obtient 2,55 g de produit attendu. F = 56-58nC. Analyse : C16H23N02S Calcule : C% 65,49 HX 7,90 N% 4,77 S% 10,93 Trouve : 65,57 7,84 4,76 10,96 Spectre IR # max. : 3100 cm-1, 2850 cm-1, 2210 cm-1, 1570 cm-1. Spectre RMN : (CDCl3) : 1,01 (1H, br s, NOH); 2,39 (1H, d: J=5 Hz, thiophène H); 2,99 (1H, d: J=5 Hz, thiophène H); 6,70 (3H, s, NCH3); 7,55 (2H, t: J=6 Hz, C=CCH2); 8,25-8,48 (2H, m, CH2CH3); 8,45-8,85 (10H, m, 5 x CH2); 9,10 (3H, t: J=6 Hz, CH2CH3). Exemple 2 : 4-[5-(1-décynyl) 2-thénoy] semicarbazide. En opérant comme à l'exemple 1 à partir du chlorure d'acide obtenu à la préparation A et du chlorhydrate semicarbazide, on obtient le produit attendu avec un rendement de 37%. F = 158-160 C après cristallisation dans l'éthanol. Analyse : C16H23N3O2S Calculé : CX 57,79 H% 7,21 NX 13,07 Trouvé : 59,68 7,23 13,08 Spectre IR max. : 3430 cm-1, 3300 cm-1, 2910 cm-1, 2840 cm-1, 1670 cm-1, 1640 cm-1. Exemple 3 : N'-acétyl 5-(1-décynyl) 2-thiophène carbohydrazide. En opérant comme à l'exemple 1 à partir du chlorure d'acide obtenu à La préparation A et de l'acéthyldrazide, on obtient Le produit attendu avec un rendement de 76X. F = 119-124mC après cristallisation dans L'acétate d'éthyle et L'éther de pétrole. Analyse : C17H24N202S Calculé : C% 63,72 HX 7,55 N% 8,74 Trouvé : 63,90 7,60 8,76 Spectre IR max. : 3220 cm-1, 2920 cm-1, 2840 cm-1, 2220 cm-1, 1675 cm-1. Exemple 4 : 5-(1-décynyl) N-(2-hydroxyêthyl) 2-thiophène carboxamide. On ajoute 2,7 g d'éthanolamine en solution dans 14 cm3 de chlorure de méthylène à une solution comprenant 4,1 g du chlorure d'acide obtenu à la préparation A et 20 cm3 de chlorure de méthylène en maintenant la température inférieure à 5nC. On poursuit L'agitation pendant 16 heures à température ordinaire, élimine Le solvant sous pression réduite, reprend le résidu dans l'eau, acidifie à l'aide d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N, extrait à l'éther et recueille 2,7 g de produit attendu. F = 91-97nC après cristallisation dans le mélange éther/éther de pétrole. Analyse : C17H25N02S Calculé : CX 66,41 HX 8,20 N% 4,56 Trouvé : 66,49 8,22 4,55 Spectre IR : max. : 3290 cm-1, 2920 cm-1, 2850 cm-1, 1620 cm-1. REVENDICATIONS 1.- Nouveaux dérivés du thiophène carboxamide, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule génerale (I) : dans laquelle R représente un radical alcoyle linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 16 atomes de carbone et X représente un groupe -NR1OH, -NHtCH2)noH, -NHNHCOR1 ou -NHNHC0NH2 dans lequel R1 represente un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes et n représente le nombre entier 1, 2 ou 3, ainsi que leurs sels. 2.- Nouveaux dérivés selon la revendication 1 et leurs sels, caractérisés en ce que R représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 10 atomes de carbone, X represente un groupe -NR1OH dans lequel R1 represente un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone. 3.- Nouveaux dérivés selon la revendication 1 et leurs sels, caractérisés en ce que R représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 10 atomes de carbone, X represente un groupe -NR(CH2)nOH dans lequel n représente Le nombre entier 1, 2 ou 3. 4.- Nouveaux dérivés selon la revendication 1 et Leurs sels, caractérisés en ce que R représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 10 atomes de carbone, X représente un groupe -NHNHCOR1 dans lequel R1 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone. 5.- Nouveaux dérivés selon la revendication 1 et leurs sels, caractérisés en ce que R represente un radical alcoyle renfermant de 1 à 10 atomes de carbone, X représente un groupe -NHNHCONH2. 6.- L'un quelconque des produits de formule (I), tel que défini à la revendication 1, dont les noms suivent - 5-(1-décynyl) N-hydroxy N-méthyl 2-thiophènecarboxamide, - 5-(1-décynyl) N-(2-hydroxyéthyl) 2-thiophènecarboxamide, - W'-acétyl 5-(1-décynyl) 2-thiophènecarbohydrazide, - 4-[5-(1-décynyl) 2-thénoyl3 semicarbazide, ainsi que leurs sels. 7.- Procéde de préparation de nouveaux dérivés du thiophène carboxamide, tels que définis par la formule (I) de La revendication 1, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que L'on fait réagir un produit de formule (II) dans laquelle R a la signification déjà indiqué et Hal représente un atome d'halogène avec un produit de formule H-X dans laquelle X a la signification déjà indiquée et si désiré, salifie le produit ainsi obtenu. 8.- Procedé selon la revendication 7, caractérisé en ce que - L'atome d'halogène qui représente Hal est de préférence un atome de chlore, - la réaction est effectuée de préférence au sein d'un solvant organique. 9.- A titre de médicaments, les nouveaux dérivés du thiophène carboxamide, tels que définis à la revendication 1, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 10.- A titre de médicaments, les nouveaux dérivés du thiophène carboxamide tels que définis à L'une quelconque des revendications 2 à 5, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 11.- A titre de médicaments, les composés dont les noms suivent - 5-(1-décynyl) N-hydroxy N-méthyl 2-thiophènecarboxamide, - 5-(1-decynyl) N-(2-hydroxyéthyl) 2-thiophènecarboxamide, - N'-acetyl 5-(1-décynyl) 2-thiophenecarbohydrazide, - 4-[5-(1-décynyl) 2-thénoyL semicarbazide, ainsi que Leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 12.- Compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis à L'une quelconque des revendications 9, 10 ou 11.