Brevet FR2600648A1 — publié le 19871231

La présente invention a pour objet des Nimidazolylméthyldiphénylazométhines, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale I R1 OH N N ClN H 1 H (I) X-R2 dans laquelle R1 représente un atome de chlore ou un groupe méthyle, 20 X représente un groupe thio ou sulfonyle, et R2 représente un groupe alkyle en Cl-C4, allyle, cyclohexyle, pyridinyle-2, phényle éventuellement substitué par un groupe méthyle ou par un ou deux atomes d'halogène, ou encore benzyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, par un 25 groupe méthyle ou par un groupe méthoxy, ainsi que leurs sels d'addition à des acides acceptables en pharmacologie. Parmi les composés préférés de l'invention on peut citer ceux 30 dans la formule desquels X représente un groupe sulfonyle et R2 représente un groupe benzyle, en particulier lorsque R1 représente un atome de chlore, ainsi que ceux dans la formule desquels X représente un groupe thio et R2 représente un groupe pyridinyle-2. La préparation des composés de formule I peut s'effectuer par exemple selon le schéma de la page suivante. On fait réagir d'abord une benzophénone de formule II avec un mercaptan de formule R2-SH, R2 étant tel que défini 2 2600648 SCHEMA R1 R2-SH R1 Cr' (II) (III) S-R2 Cl' R1 O H H2NN H2- (I) (IV) -R2 3 2600648 ci-dessus, puis, si on désire un composé (I) o X représente un groupe sulfonyle, on oxyde l'intermédiaire de formule III, par exemple au moyen d'acide chloro-3 perbenzoïque, et finalement on condense le composé de formule III ou le composé oxydé de formule IV avec la (1H-imidazolyl-2) méthanamine. Les benzophénones (II) de départ sont connues et peuvent être préparées par exemple selon un procédé décrit dans le brevet britannique n 2 111 051. Les exemples qui suivent illustrent en détail la préparation des composés de l'invention. Les microanalyses et les spectres IR et RMN ont confirmé les structures des produits obtenus. Exemple 1. [(Benzylsulfonyl-4 phényl) [[(lH-imidazolyl-2)méthyl]imino] méthyl]-2 dichloro-4,6 phénol. 1.1. (Benzylthio-4 phényl) (dichloro-3,5 hydroxy-2 phényl méthanone. On place 5,2 g de sodium dans 250 ml d'éthanol, on ajoute 13,2 ml d'acool thiobenzylique, on agite le mélange 30 minutes et on chasse le solvant. On dissout le résidu avec 200 ml de diméthylsulfoxyde, on ajoute 32 g de (dichloro-3,5 hydroxy-2 phényl)(fluoro-4 phényl) méthanone et on chauffe le mélange à 1000c pendant 8 heures sous argon. On évapore le diméthylsulfoxyde, on reprend le résidu dans du dichlorométhane et on lave la solution avec de l'acide chlorhydrique à 10 %. On sépare la phase organique, on la sèche 30 sur sulfate de magnésium et on l'évapore. On purifie le résidu par chromatographie sur silice en éluant avec du dichlorométhane, et on recristallise la fraction purifiée dans le cyclohexane. Point de fusion: 102-103 C. 1.2. (Benzylsulfonyl-4 phényl)(dichloro-3,5 hydroxy-2 phényl méthanone. On dissout 22 g de la cétone préparée selon 1.1. dans 600 ml de dichlorométhane, on ajoute 24,4 g d'acide chloro-3 perbenzoïque, et on agite le mélange pendant 1 heure. - 4 2600648 Ensuite on filtre le mélange, en lavant le précipité avec du dichlorométhane, et on évapore le filtrat presque à sec. On purifie le résidu par chromatographie sur silice en éluant avec du chloroforme, on recristallise la fraction purifiée dans l'éthanol. Point de fusion: 153-154 C. 1.3. [(Benzylsulfonyl-4 phényl) [[(lH-imidazolyl-2)méthyl]imino]méthyl]-2 dichloro-4,6 phénol. Dans 350 ml d'éthanol on introduit 3,5 g de dichlorhydrate de 10 (lHimidazolyl-2)méthanamine et 3,5 g de bicarbonate de sodium, et on chauffe le mélange au reflux pendant 30 minutes. On ajoute ensuite 6 g de la cétone préparée selon 1.2. et on laisse chauffer encore 3 heures au reflux. On sépare les sels par filtration, on évapore l'éthanol, on 15 purifie le résidu par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange 95/5 de dichlorométhane/méthanol, et on recristallise la fraction purifiée dans l'éthanol. Point de fusion: 197-198 C. Exemple 2. [(Ethylsulfonyl-4 phényl) [[(1H-imidazolyl-2)méthyl]imino] méthylJ-2 dichloro-4,6 phénol. 2.1. (Ethylthio-4 phényl) (dichloro-3,5 hydroxy-2 phényl méthanone. On place 1,30 g de sodium dans 200 ml d'éthanol, on ajoute 2 ml d'éthanethiol, on agite le mélange 15 minutes et on chasse le solvant. On dissout le résidu avec 200 ml de diméthylsulfoxyde, on ajoute 8 g de (dichloro-3,5 hydroxy-2 phényl)(fluoro-4 phényl)méthanone et on chauffe le mélange à 100 C pendant 8 heures sous argon. On évapore le diméthylsulfoxyde, on reprend le résidu dans du dichlorométhane et on lave la solution avec de l'acide chlorhydrique à 10 %. On sépare la phase organique, on la sèche 35 sur sulfate de magnésium et on l'évapore. On purifie le résidu par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange 40/60 de dichlorométhane/cyclohexane, et on recristallise la fraction purifiée dans le cyclohexane. Point de fusion: 87-89 C. 2600648 2.2. (Ethylsulfonyl-4 phényl)(dichloro-3,5 hydroxy-2 phényl méthanone. On dissout 10 g de la cétone préparée selon 2.1. dans 250 ml de dichlorométhane, on ajoute 13 g d'acide chloro-3 perben5 zoïque, et on agite le mélange pendant 1 heure. Ensuite on filtre le mélange, en lavant le précipité avec du dichlorométhane, et on évapore le filtrat presque à sec. On purifie le résidu par chromatographie sur silice en éluant avec du dichlorométhane, on recristallise la fraction puri10 fiée dans l'éthanol. Point de fusion: 121-121 C. 2.3. [(Ethylsulfonyl-4 phényl) [[(lH-imidazolyl-2)méthyl]imino]méthyl]-2 dichloro-4,6 phénol. Dans 300 ml d'éthanol on introduit 3 g de dichlorhydrate de 15 (lHimidazolyl-2)méthanamine et 3 g de bicarbonate de sodium, et on chauffe le mélange au reflux pendant 30 minutes. On ajoute ensuite 5 g de la cétone préparée selon 2.2. et on laisse chauffer encore 3 heures au reflux. On sépare les sels par filtration, on évapore l'éthanol, on 20 purifie le résidu par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange 98/2 de dichlorométhane/méthanol, et on recristallise la fraction purifiée dans l'réthanol. Point de fusion: 194-195 C. Le tableau suivant illustre les structures et propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Tableau Cl H (I) Composé R1 X R2 F( C) 1 Cl S éthyle 190-191 2 Cl S n-propyle 146148 3 Cl S i-propyle 191-193 4 Cl S allyle 155-157 Cl S cyclohexyle 177178 6 Cl S pyridinyle-2 209-210 7 Cl S phényle 199-201 8 Cl S méthyl-4 phényle 194-196 9 Cl S chloro-4 phényle 184-186 Cl S dichloro-3,4 phényle 187-188 il11 Cl S benzyle 175-176 12 CH3 S benzyle 178-180 13 Cl S chloro4 benzyle 172-174 14 Cl S méthoxy-4 benzyle 186-187 Tableau (suite) Composé R1 X R2 F( C) Cl SO2 éthyle 194-195 16 Cl SO2 n-propyle 195-196 17 Cl SO2 i-propyle 192-193 18 Cl SO2 cyclohexyle 222-224 19 Cl so2 phényle 217-218 Cl SO2 méthyl-4 phényle 235-237 21 Cl SO2 benzyle 197-198 22 CH3 SO2 benzyle 212-214 23 Cl SO2 chloro-4 benzyle 227-228 24 Cl S2 méthoxy-4 benzyle 208-210 Les composés de l'invention ont été testés en pharmacologie. Leur activité antiulcéreuse a été montrée dans les tests de l'ulcère de stress et de l'ulcère induit par la phénylbutazone. Ulcère de stress La technique utilisée est celle de Senay et Levine, Proc. Soc. Exp. Biol. 1967, 124, 1221-1223, Peptic Ulcers. Edited by C.J. PFEIFER. p. 92-97, sur des rats Wistar femelles pesant 180-210 g, à jeun depuis 20 heures, répartis en blocs randomisés. Les animaux sont mis en contention dans des boîtes cylindriques de 20 cm x 5 cm et placés dans une chambre froide dont la température est maintenue à 2-4 C. Les composés à étudier sont administrés p.o. à raison de 10, et 100 mg/kg immédiatement avant la mise en contention, les rats témoins recevant seulement le placébo. 2 heures plus tard, les animaux sont sacrifiés par inhalation de chloroforme. Les estomacs sont prélevés et le degré d'ulcération est noté. Les composés de l'invention diminuent significativement (jusqu'à 83 % à la dose de 30 mg/kg) les ulcères de stress. Ulcère induit par la phénylbutazone Le test est effectué sur des rats Wistar femelles pesant 180210 g à jeun depuis 20 heures, répartis en blocs randomisés. Les ulcères sont provoqués par l'administration orale de phénylbutazone en solution mole à mole avec de la soude, à la dose de 200 mg/kg. Les composés à étudier sont administrés p.o. à raison de 10, et 100 mg/kg, 30 minutes avant l'ingestion de phénylbutazone, les animaux témoins ne recevant que le placébo. Deux heures après l'administration de l'agent ulcérigène, les animaux sont sacrifiés par inhalation de chloroforme. Les estomacs sont prélevés et le degré d'ulcération est noté. Les composés de l'invention diminuent significativement (jusqu'à 98 % à la dose de 30 mg/kg) les ulcères induits par la phénylbutazone. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés pour le traitement des ulcères gastriques, duodénaux ou gastroduodénaux. Ils peuvent être administrés par voie orale ou parentérale, sous la forme de compositions pharmaceutiques contenant la 5 substance active en association avec tout excipient approprié, par exemple sous la forme de comprimés, dragées, gélules, capsules ou de solutions ou de suspensions buvables.-ou injectables. La dose journalière peut être de 10 à 2000 mg de substance 10 active chez l'homme. Revendications 1. Composé répondant à la formule générale I R N--'\ IL > Cl H (I) X-R2 dans laquelle R1 représente un atome de chlore ou un groupe méthyle, X représente un groupe thio ou sulfonyle, et R2 représente un groupe alkyle en C1-C4, allyle, cyclohexyle, pyridinyle-2, phényle éventuellement substitué par un groupe 20 méthyle ou par un ou deux atomes d'halogène, ou encore benzyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, par un groupe méthyle ou par un groupe méthoxy, ainsi que ses sels d'addition à des acides acceptables en pharmacologie. 2. Composé représente benzyle. selon la revendication 1, caractérisé en ce que X un groupe sulfonyle et R2 représente un groupe 3. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R1 représente un atome de chlore. 4. Composé représente 35 nyle-2. selon la revendication 1, caractérisé en ce que X un groupe thio et R2 représente un groupe pyridi- 5. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir une benzophénone de formule II OH (II) dans laquelle R1 est tel que défini dans la revendication 1, 15 avec un mercaptan de formule R2-SH, dans laquelle R2 est tel que défini dans la revendication 1, puis, si on désire un composé (I) o X représente un groupe sulfonyle, ou oxyde l'intermédiaire de formule III 25 R1 O (III) R2 et finalement on condense le composé de formule III ou le composé oxydé de formule IV Rl Cl (IV) S02-R2 avec la (lH-imidazolyl-2)méthanamine. 6. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste 15 selon la revendication 1. en un composé 7. Composition pharmaceutique,caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1, en association avec un excipient approprié.