Brevet FR2601015A1 — publié le 19880108

La présente invention concerne de nouveaux dérivés du 1H,3H-pyrrolo [1,2- c] thiazole de formule générale: CONH X - Ar N dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un 5 radical alcoyle, alcoyloxy, alcoylthio, trifluorométhyle, amino, alcoylamino, dialcoylamino, hydroxy, cyano, alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle, sulfamido, alcoylsulfamido, dialcoylsulfamido, alcoylcarbonyle, benzoyle, alcoyloxycarbonyle, phénoxycarbonyle, alcoylcarbonyloxy, benzoyloxy, alcoylcarbonylamino, benzamido, phényle, phénoxy 10 ou phénylthio, X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un radical imino, alcoylimino, benzylimino ou carbonyle ou bien représente une liaison de valence ou un radical alcoylène contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite et Ar représente un radical phényle, naphtyle ou pyridyle, ces radicaux pouvant être non substi15 tués ou bien porter un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux définis précédemment pour R à l'exception de représenter un radical phényle, phénoxy ou phénylthio, étant entendu que les radicaux alcoyle et portions alcoyle contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et que l'invention concerne les 20 produits racémiques, les énantiomères dus à la présence d'un carbone asymétrique en position 3 du cycle pyrrolothiazole et les mélanges de ces énantiomères, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) 25 peuvent être préparés par action d'une amine de formule générale': H2N X - Ar (II-) R dans laquelle R, X et Ar sont définis comme précédemment sur un acide de formule: COOH S N | j (III) Il est particulièrement avantageux d'utiliser l'acide de 5 formule (III) sous une forme activée telle que le chlorure d'acide ou de le faire réagir avec le N,N'-carbonyl-diimidazole ou un chloroformiate d'alcoyle avant de faire réagir l'amine de formule générale (II). Généralement il est préférable d'employer le chlorure 10 d'acide et d'effectuer la réaction dans un solvant organique tel que le chloroforme, le chlorure de méthylène ou le dioxanne à une température comprise entre 0 C et le reflux du mélange réactionnel. L'acide de formule (III) peut être préparé selon la méthode décrite dans le brevet européen n 0O 115 979. Les amines de formule générale (II) peuvent être préparés par application ou adaptation des méthodes déjà décrites dans la littérature. I1 est entendu pour l'homme du métier que, pour la mise en oeuvre du procédé décrit précédemment, il peut être nécessaire 20 d'introduire des groupements protecteurs des fonctions présentes dans les radicaux R et Ar du produit de formule (II) avant de le faire réagir sur le produit de formule (III). Le groupement protecteur pourra être ensuite éliminé. Ainsi lorsque le radical Ar et/ou R est porteur d'une fonction amino ou alcoylamino, celle-ci pourra 25 être protégée par exemple par un radical tert-butyloxycarbonyle puis libérée après réaction en milieu acide aqueux, par exemple au moyen d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique ou mieux une solution acétique de gaz chlorhydrique. Lorsque le radical Ar et/ou R est porteur d'une fonction hydroxy, celle-ci pourra être avantageusement 30 protégée sous forme de radical tétrahydropyranyloxy, puis libérée après réaction par hydrolyse. La présence en position 3 du cycle pyrrolo [1,2-c] thiazole d'un carbone asymétrique fait que les produits de formule générale (I) selon l'invention peuvent exister sous forme de racémiques ou sous forme d'énantiomères. Généralement le procédé décrit 5 précédemment conduit aux produits racémiques mais il est entendu que l'on peut obtenir directement les énantiomères correspondants si l'on met en oeuvre le procédé en opérant avec un acide de formule (III) préalablement dédoublé. Le dédoublement de l'acide de formule (III) peut s'effec10 tuer par toute méthode connue de l'homme du métier, notamment par formation d'un sel avec une base optiquement active puis retour à l'acide libre après séparation des sels correspondant aux deux énantiomères. La séparation des énantiomères des produits de formule 15 générale (I) peut également se faire directement par dédoublement du racémique correspondant au moyen de sels d'addition avec des acides optiquement actifs. Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être transformés en sel d'addition avec les acides par action d'un acide 20 dans un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré. Le sel précipite, généralement après concentration de sa solution; il est séparé par filtration ou décantation. Les nouveaux produits selon l'invention ainsi que leurs sels d'addition présentent des propriétés pharmacologiques intéres25 santes associées à une faible toxicité. Ils se sont montrés actifs à des concentrations inhibitrices (CI50) comprises entre 1 et 1000 nM dans le test d'antagonisme de 'la fixation du [ H] O-octadécyl-1 O-acétyl-2 nsglycérophosphorylcholine-3 (P.A.F.-acéther tritié) sur ses sites récepteurs des plaquettes sanguines selon la technique 30 suivante: 260 1015 a) Préparation des plaquettes lavées de lapin. Des lapins mâles néozélandais (hybrid KY 2000) d'un poids de 2,5 kg environ sont ponctionnés à l'artère de l'oreille. Le sang est recueilli sur un mélange d'acide citrique (1,9 mM), de citrate 5 trisodique (9 mM), de phosphate monosodique (1,75 mM) et de dextrose (5,6 mM). Le sang est centrifugé à 120 g pendant 20 minutes à 15 C. On obtient ainsi le plasma riche en plaquettes (PRP). Ce plasma est centrifugé à 1000 g pendant 15 minutes à 15 C. Le culot plaquettaire ainsi obtenu est lavé une première fois par une solution de Tyrode 10 modifiée contenant 0,35% de sérumalbumine bovine (BSA), 2 mM de MgC12, 0, 2 mM d'EGTA, puis par une solution de Tyrode sans EGTA. Les plaquettes sont finalement remises en suspension dans un tampon d'essai (tampon A) ayant la composition suivante: NaCl (140 mM), KC1 (2,7 mM), NaH2PO4 (0,4 mM), MgCl2 (2 mM), NaHCO3 (12 mM), tampon 15 Tris,HCl (10 mM), dextrose (6,2 mM) et BSA (0,25%). La concentration finale de la suspension est ajustée à 4.108 plaquettes/ml au moyen de ce tampon. b) Mise en oeuvre du test proprement dit. Dans un tube de 5 ml, on introduit successivement le 20 tampon A décrit précédemment, le produit à étudier, le PAF-acéther tritié (0,5 nM Activité spécifique: 80 Ci/mM) et les plaquettes obtenues comme décrit précédemment (0,5.108 plaquettes), de manière à obtenir un volume final de 0,5 ml et on laisse le mélange incuber pendant une heure à 20 C. On ajoute alors 2 ml de tampon A refroidi 25 à 40C, filtre rapidement le contenu du tube sur filtre WHATMAN GF/C (marque déposée) et rince le tube très rapidement 3 fois avec 2 ml de tampon A refroidi à 4 C. Le filtre est séché et placé dans une fiole contenant 4,5 ml de liquide scintillant READY SOLV. MP (N.D. BECKMAN) et la radioactivité est mesurée au moyen d'un compteur 30 universel RACK BETA 1218 LKB. On détermine ainsi la radioactivité liée totale. La fixation spécifique du PAF-acéther tritié est déterminée en retranchant de la radioactivité liée totale, la radioactivité restée sur le filtre après addition de 10pM de N-(méthoxy-3 phényl) (pyridyl-3)-3 1H, 3H-pyrrolo [1,2-c] thiazolecarboxa35 mide-7. Pour chaque produit à étudier, on reproduit l'essai 3 fois à des concentrations croissantes allant de 10-10 à 10 -4 M. On détermine graphiquement la CI50 pour chaque produit par analyse en log Probit de la courbe d'inhibition. Par ailleurs, les produits selon l'invention présentent 5 une toxicité faible. Leur DL50 est généralement comprise entre 300 et 900 mg/kg chez la souris par voie orale. Pour l'emploi thérapeutique, il peut être fait usage des nouveaux produits de formule générale (I), tels quels ou, le cas échéant, à l'état de sels pharmaceutiquement acceptables, 10 c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation. Comme sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux tels que chlorhydrates, sulfates, nitrates, phosphates ou organiques tels que acétates, propionates, succinates, benzoates, fumarates, maléates, 15 méthanesulfonates, iséthionates, theophillineacétates, salicylates, phénolphtalinates, méthylène-bis-e-oxynaphtoates ou des dérivés de substitution de ces composés. L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, montre comment l'invention peut être mise en pratique. EXEMPLE A une solution de 2,8 g de phénoxy-3 aniline et de 3,05 g de triéthylamine dans 100 cm3 de dioxanne, chauffée à une température voisine de 60 C, on ajoute en 5 minutes, à une température comprise entre 60 C et 68 C, 4,5 g de chlorhydrate de chloroformyl-7 25 (pyridyl-3)-3 1H, 3H-pyrrolo [1,2-c] thiazole. La suspension obtenue est chauffée sus agitation à une température voisine de 100 C pendant 6 heures et 15 minutes puis est agitée à une température voisine de 20 C pendant 16 heures. Le solvant est évaporé sous pression réduite (20 mm de mercure; 2, 7 kPa) à une température 30 voisine de 60 C. Le résidu est dissous dans 250 cm3 de chlorure de méthylène et la solution obtenue est lavée 2 fois par 200 cm3 au total d'eau distillée, 2 fois par 200 cm3 au total d'une solution 2 60 1015 aqueuse de soude 4N et 2 fois par 200 cm3 au total d'eau distillée puis séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, additionnée de 0,5 g de noir décolorant, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 5 50 C. On obtient ainsi 6, 7 g de produit brut. Ce produit est dissous dans 25 cm3 d'isopropanol bouillant. La solution obtenue est additionnée de 0,5 g de noir décolorant et filtrée à chaud. Le filtrat est refroidi à une température voisine de 4 C pendant 3 heures. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 4 fois par 10 20 cm3 au total d'isopropanol-puis 3 fois par 75 cm3 au total d'éther diéthylique et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2, 7 kPa) à une température voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 2,1 g de N-(phénoxy-3 phényl) (pyridyl-3)-3 1H,3H-pyrrolo [1,2-c] thiazolecarboxamide-7 sous forme 15 de cristaux crème fondant à 144 C. La phénoxy-3 aniline peut être préparée selon la méthode décrite par F.ULLMANN et P. SPONAGEL, Annalen, 350, 83 (1906). Le chlorhydrate de chloroformyl-7 (pyridyl-3)-3 1H,3H-pyrrolo [1,2-c] thiazole est préparé selon la méthode décrite dans la 20 demande de brevet européen n 0 115 979. La présente invention concerne également les médicaments constitués par un produit de formule générale (I), sous forme libre ou sous forme de sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans 25 laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent âtre utilisés par voie orale, parentérale, rectale ou topique. Comme compositions solides pour administration orale 30 peuvent être utilisés des comprimés, pilules, poudres (notamment dans des capsules de gélatine ou des cachets) ou granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice. Ces compositions peuvent également comprendre des 35 substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tel que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des 5 sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou 10 stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des 15 huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, 20 dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par-filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment 25 de l'emploi dans un milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales, qui contiennent outre le produit actif des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, pommades, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols. En thérapeutique humaine, les produits selon l'invention sont particulièrement utiles dans le traitement de toutes les 35 conditions pathologiques dans lesquelles le PAF-acéther peut être incriminé directement ou indirectement, notamment les affections allergiques, inflammatoires et les affections du tube digestif. Les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement; elles sont généralement comprises entre 25 et 100 mg par 5 jour par voie orale, intraveineuse ou par inhalation pour un adulte en une ou plusieurs prises. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent des compositions selon l'invention. EXEMPLE A On prépare, selon la technique habituelle, des comprimés dosés à 25 mg de produit actif ayant la composition suivante: 15 -N-(phénoxy-3 phényl) (pyridyl-3)-3 1H,3H-pyrrolo [1,2-c] thiazolecarboxamide-7................. ............. 25 mg amidon..............................................DTD: 60 mg lactose............................................. 50 mg - stearate de magnésium............................... 2 mg..DTD: Z601015 R E V E N D I C A T I 0 N S 1 - Nouveau dérivé du lH,3H-pyrrolo [1,2-c] thiazole caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale: CONH X - Ar S /(1) N dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle, alcoyloxy, alcoylthio, trifluorométhyle, amino, alcoylamino, dialcoylamino, hydroxy, cyano, alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle, sulfamido, alcoylsulfamido, dialcoylsulfamido, alcoylcarbonyle, benzoyle, alcoyloxycarbonyle, phénoxycarbonyle, alcoylcarbo10 nyloxy, benzoyloxy, alcoylcarbonylamino, benzamido, phényle, phénoxy ou phénylthio, X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un radical imino, alcoylimino, benzylimino ou carbonyle ou bien représente une liaison de valence ou un radical alcoylène contenant 1 à 4 atomes de carbone en chatne droite et Ar représente un radical 15 phényle, naphtyle ou pyridyle, ces radicaux pouvant être non substitués ou bien porter un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux définis précédemment pour R, à l'exception de représenter un radical phényle, phénoxy ou phénylthio, étant entendu que les radicaux alcoyle et portions alcoyle contiennent 1 à 4 atomes de 20 carbone en chaîne droite ou ramifiée et que l'invention concerne les produits racémiques, les énantiomères dus à la présence d'un carbone asymétrique en position 3 du cycle pyrrolothiazole et les mélanges de ces énantiomères, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 2 - Procédé de préparation de nouveaux dérivés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir une amine de formule générale: H2N X - Ar R (II) dans laquelle R, X et Ar sont sur un acide de formule: définis comme à la revendication 1, COOH (III) puis isole le produit obtenu et le sépare éventuellement en ses énantiomères et/ou le transforme éventuellement en un sel d'addition pharmaceutiquement compatible. 3 - Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on fait agir l'amine de formule générale (II) sur l'acide de formule 10 (III) dont on a préalablement séparé les énantiomères. 4 - Composition pharmaceutique, caractérisé en ce qu'elle contient comme produit actif au moins un dérivé selon la revendication 1, éventuellement en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.