Brevet FR2607813A1 — publié le 19880610

La présente invention concerne les alkylamino-8 imldazo/i',2-a7pyrazlnes et leurs dérivés, leur préparation et leur application thérapeutique en médecine humaine ou vétérinaire dans le domaine des antispasmodiques, des utéro-relaxants, des bronchodilatateurs, des analeptiques cardiaques et des neuro-sédatifs. Des imidazo/i,2-a7pyrazines possédant des actl- vltés pharmacologiques intéressantes ont déjà été décri- tes dans la littérature, par exemple dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique N 4.507.294, 4.483.858, 4.376.772 et 4.242.344, dans le brevet britannique N 2.132.203, dans les brevets européens N 0.013.914, 0.113.236 et 0.154.494 et dans diverses publications telles que celles faites par ABIGNEITE, E. et coll. Eur. J. Med. Chemistry, 1985, p. 79-85, 20 et SABLAYROLLES C. et coll. J. I-ed. Chem., 1984 p. 206-212, 27. La présente invention couvre les composés ré- pondant à la formule: N N N ON (I) Z R R ainsi que les sels correspondants compatibles avec un usage pharmaceutique. Dans cette formule (I): Y et Z représentent indépendamment: a) un atome d'hydrogène, b) un atome d'halogène tel que F, Cl, Br ou I, c) CO2E d) CN, 26078 i3 e) un radical C1-C5 alkyle droit ou ramifié, f) un radical C1- C5 alkoxy, g) CF3, /R3 h) -N R4 avec R3 et R4 tels que définis ci-après. R1 et R2lorsqu'ils sont indépendants, repré- sentent: a) un atome d'hydrogène, b) un atome d'halogène tel que F, Cl, Br ou I, c) un radical C1-C5 alkyle droit ou ramifie, d) un radical -(CH)r-C 2R5, avec R5 represen- tant un radical C1-C5 alkyle et n étant com- pris entre 0 et 4: e) ur radical phényle, éventuellement substitué, f) CC-N R R7 avec R6 et R7 représentant indépendamment un atome d'hydrogène, un radical C1-C5 alkyle droit ou ramifié ou un radical aryle, g) CN, /R6 h) CH2-N R7 i) NH2, j) CH2C1l k) CH2OH, 1) CF3, R m) SO2-N/6 S2N R7 n) -NO2 3 pouvant porter un ou plusieurs atomes d'halogène, un radi- cal hydroxy, N(C1-C4 alkyl) 2' carbamoyle ou C1-C4 alkoxy, solt un radical C3-C6 cycloalkyle, soit le radical phényle, c) un radical Ci-C5 acyle, d) un radical furfuryle, R3 et R4 reliés l'un à l'autre représentent -CH2-C2 -CH2-CH2-CH2ou -CH2-CH2-X-CH2-CH2- dans lequel X re- présente O ou S. Les composés préférés de l'invention sont ceux dans lesquels R3 est un atome d'hydrogène, R4 un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou éthyle, R1 un atome d'hydrogène ou un groupement carboxylate d'éthyle, Y et Z représentent soit un atome d'hydrogène, soit un atome de brome et R2 représente soit un atome de brome, soit un atome d'hydrogène. On peut particulièrement citer parmi ces derniers le composé dans lequel R3=H, R4=CH3, Y=H. Z=H, R2=Br et R1=H, le composé dans lequel R3=H, R4=CH3, Y=Br, Z=H, R2=H, R 1=H et le composé dans lequel R3=H, R4=H, Y=Br, Z=H, R2=Br et R1=H. Les sels compatibles avec un usage pharmaceuti- que sont les sels résultant de la neutralisation des com- posés basiques répondant à la formule (I) avec un acide. Les acides employés sont aussi bien des acides inorgani- ques que des acides organiques. Comme exemples de tels acides inorganiques, il faut mentionner les acides halo- hydriques,tels que l'acide chlorhydrique, l'acide brom- hydrique et l'acide iodhydrique, l'acide phosphorique, l'acide sulfurique, et analogues. Comme exemples d'acides organiques, il faut mentionner les acides carboxyliques comme l'acide acétique, l'acide maléique, l'acide succi- nique, l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide oxa- lique, l'acide malique, l'acide pivalique, l'acide hepta- noYque, l'acide laurique, l'acide salicylique, l'acide benzoïque, l'acide glutamique, l'acide lactique, et ana- logues et des acides non carboxvliques comme l'acide iséthlonique et l'acide méthanesulfonique. On préfère les sels halohydriques, en particulier les chlorhydrates, les sels de l'acide maléique en particulier les maléates aci- des et les sels de l'acide méthanesulfonique. Selon l'inventlon, on peut préparer les compo- sés (I) suivant les schémas réactionnels 1 et 2 ci-dessous qui font appel à des procédés connus et qui utilisent des produits de départ connus. Les méthodes particulières et les enchainements réactionnels découlent de la nature spécifique des substituants et de leur position. L'un des procédés d'obtention des composés (I) (schéma 1) consiste à condenser une diamino-2,3 ou alkyl- amino-3 amlno-2 pyrazine (II) comportant les substituants Y et Z avec un composé alpha-halogénocarbonylé (III). Schéma 1 R3\ /RR, R \N/ N N >NH, CO-R, N N i 4- cNH/ R, Z z R (II) (III) (I) 26078i3 Un autre procédé d'obtention (schéma 2) des composés (I) consiste à réaliser une réaction de substitu- tion à partir d'un dérivé de l'imidazo/i,2-a7pyrazine, selon une méthode classique par exemple par action de l'ammoniac, d'alkylamines ou d'un hétérocycle azoté sur un dérivé halogéné. Le dérivé halogéné utilisé peut être soit un dérivé halogéné en position 8 (composé IV), soit un dérivé halogéné en position 5 (composé V), la réaction de substitution s'accompagnant dans ce cas d'une modifi- cation de la position de substitution (télésubstitution). Dans les formules des composés(IV)et(V),X représente un atome de chlore ou de brome. Schéma 2 X R R4 N fz OR, -k HN, - Z(IV) (I) R N/ N RR N N Jan t R,4+ HN., R, N "R, y*' N. Y Ny z R(I] Rs X ( V) R( I) Les dérivés halogénés (IV) présentant un halo- gène en position 8 peuvent à leur tour être obtenus (schéma 3) à partir d'une amino-2 halogéno-3 pyrazine substituée (VI) que l'on condense avec un dérivé alpha- halogénocarbonylé (III). 26078 i3 Schéma 3 Cl CI NX NH2 CO-R, NN a é| + C:x '. N X Z Z R2 (vIl c Ill> (IV) Une autre méthode pour obtenir un composé de formule générale (IV) présentant un atome de chlore en position 8 consiste à traiter par du chlorure de sulfuryle une lmidazo/ ,2-a7pyrazine. On obtient ainsi par exemple, à partir de l'imidazo/1,2a7pyrazinecarboxylate-2 d'éthyle (VII), un mélange de trlchloro-et de tétrachloro-5,6,7,8 imldazc_'l,2-a7pyrazlnecarboxylate-2 d'éthyle (VIII) (sché- ma 4) dont le chlore en position 8 est le plus aisément substituable par une amine de type: /R3 H-N R. Schéma 4 R. R ct N/ N C C11S02 N MAN COEu /CO,Et - COEt COE N C 11 co,. N V i I Ci (Vl CI /)--ci. IX) Les dérivés halogénés présentant un atome d'halogène en position 5 (composé V) peuvent être obtenus selon le procédé précédent (schéma 3) en remplaçant le composé (VI) par le composé (VI') 26078 i3 NH N/ > N Bt (vI') dans lequel l'halogène est par exemple un atome de brome, mais également par halogénation directe (schéma 5) d'une imidazo/1,2a7pyrazine substituée (X) présentant un atome d'hydrogène en position 5, à l'aide des réactifs habituels par exemple le brome dans l'éthanol ou l'acide acétique, le N-bromosuccinimide, etc. Schéma 5 N XR X RN N Ni RIN R, y y (X R2 Br (XI) Les dérivés des amino-2 pyrazines (VI) et (VI'), les composés alpha-halogénocarbonylés (III) et les imidazo- /1,2-a7pyrazines (VII) et (X) mis en oeuvre dans les mé- thodes d'obtention décrites précédemment sont des produits commerciaux ou préparés à partir de matières premières courantes par des méthodes classiques, connues de l'homme de l'art. Les groupements R1, R2, Y et Z de la formule générale (I) des composés de l'invention sont apportés par les composés de départ (VI), (VI'), (II) et (III) ou sont obtenus après condensation en imidazo/1,2-a7pyrazine subs- tituée correspondante. Par exemple, des réactions de subs- titution nucléophiles sont réalisées à partir des dérivés halogénés en position 3, 5 et 6 à l'aide de réactifs nu- cléophiles classiques (CN-, X-, HNR3R4, RO, RS, etc.); une fonction ester est transformée en amide par action de 26078 i3 l'ammoniac en solution aqueuse concentrée, puis soit en amine par action de l'hypobromite de sodium, soit en ni- trile par déshydratation à l'aide d'oxytribromure de phosphore. Une fonction chlorométhyle conduit par action de l'ammoniac au groupement aminométhyle ou par action d'une N-alkylamine au groupement N-alkylaminomiéthyle. De la même manière, différents dérivés peuvent être préparés à partir d'une imidazo/1,2-a7pyrazine par réaction de substitution électrophile sur la position 3 non substituée. On obtient ainsi le groupement trifluoro- alkylthio par action du chlorure de trifluorométhanesul- fonyle et le dérivé sulfonamidé par action de l'acide chlorosulfonique puis du chlorure de thionyle et d'une amine, comme la méthylamine par exemple. De même, l'ac- tion du N-bromosuccinimide ou du N-chlorosuccinimide fournit respectivement les dérivés broméou chlorsen po- sition 3. Le fluorure de perchloryle fournit le dérivé fluoré en position 3. L'action de l'acide nitreux préparé extemporanément ou du nitrite de butyle donne le dérivé nitrosé. Le dérivé nitré résulte del'action de l'acide nitrique en milieu sulfurique. Les exemples suivants sont donnés à titre illustratif et nullement limitatif de l'invention. Les analyses et les spectres IR, RMN et SM con- firment la structure des composés. Exemple 1 Bromo-3 méthylamino-8 imidazo/i,2-a7pyrazine. Etape A: préparation de l'imidazo/1,2-a7pyra- zine. On porte à reflux pendant une heure un mélange de 34 g (0,2 mole) de bromoacétaldéhyde diméthylacétal, de 6,6 ml d'une solution aqueuse concentrée de HBr et de - 28 ml d'eau distillée. Après réaction, on alcalinise et extrait à l'éther. Cette phase organique est ajoutée à une solution de 19 g (0,2 mole) d'aminopyrazine dans 50 ml de diméthylformamide (DMrF). L'éther est éliminé par dis- tillatlon et on maintient sous agitation et sous courant d'azote pendant 12 heures. Après réaction, le DMF est dis- tillé; le milieu réactionnel est dissous dans 150 ml d'éthanol anhydre, puis porté à reflux pendant une heure. L'alcool est ensuite éliminé par distillation: le résidu est dissous dans de l'eau, alcalinisé au Na2CO3 et extrait à l'aide de dichlorométhane. Après chromatographie sur colonne d'alumine neutre (éluant = éther anhydre), on ob- tient 10,7 g (Rdt = 45 %) d'imidazo/1,2-a7pyrazine (F = 84 C). Etape B: préparation de la dibromo-3,5 imidazo- /1, 2-a7pyrazine. A une solution de 6 g (50,5 mmoles) d'imidazo- /1,2-a7pyrazine dans 70 ml d'acide acétique, on ajoute goutte à goutte une solution de 12 ml de brome dans 10 ml d'acide acétique. La solution portée à reflux pendant une heure et demi est ensuite évaporée sous vide. Le résidu est dissous dans de l'eau, alcanisé au Na2CO3 et extrait par du dichlorométhane. Après chromatographie sur colonne d'alumine neutre (éluant = éther anhydre), on obtient 8,38g (Rdt = 60 %) de dibromo-3,5 imidazo/1,2-a7pyrazine (F = C). Etape C: préparation de la bromo-3 méthylamino-8 imidazoZl,2-a/pyrazine. Un mélange de 1 g (3,6 mmoles) de dibromo-3,5 imidazo/1,2-a7pyrazine dans 9 ml d'une solution aqueuse de méthylamine à 40 % est maintenu sous agitation pendant 12 heures. Après évaporation sous pression réduite et chromatographie sur colonne de silice éluée à l'éther, on obtient 0,33 g (Rdt = 40 %) de bromo-3 méthylamino-8 imi- dazo/1,2-a7pyrazine (F = 139 C). En remplaçant dans l'exemple 1 précédent, étape C, la méthylamine par: l'alcool ammoniacal, on obtient l'amino-8 260781i3 bromo-3 imidazo/1,2a7pyrazine (F = 239 C) - l'éthylamine, on obtient la bromo-3 éthylamino-4 imidazo/1,2-a7pyrazine (F = 82 C). Exemple 2 Morpholino-8 imridazo/1,2-a7pyrazine. Etape A: préparation de la dibromo-6,8 imidazo- /1,2-a7pyrazine. Ce dérivé est obtenu selon une technique identi- que à celle de l'exemple 1, étape A, en remplaçant l'amino-2 pyrazine par l'amino-2 dibromo-3,5 pyrazine. g (39,5 mmoles) de ce composé fournissent 5,47 g (Rdt = %) de dibromo-6,8 imidazo/1,2-a7pyrazine (F = 165 C). Etape B: préparation de la bromo-6 morpholino-8 rl:dazo/1,2-a/pvrazine, On porte à reflux pendant 12 heures une solution de 1 g (3,6 mmoles) de dibromo-6,8 imidazo/1,2-a7pyrazine et de 1 g (11,2 mnoles) de morpholine dans 15 ml d'éthanol anhydre. Après évaporation du solvant et chromatographie sur colonne d'alumine (éluant = CH2C12), on obtient 0,88 g (Rdt = 85 %) debromo-6 morpholino-8 imidazo/1,2-a7pyra- zine (F = 191 C). Etape C: préparation de la morpholino-8 imida- zo/1,2-apyrazlne. A une solution renfermant 0,5 g (1,77 mmole) de bromo-6 morpholino-8 imidazo/i,2-a7pyrazine pour 120 ml de méthanol anhydre et 2 g d'hydroxyde de potassium, on ajoute mg de palladium sur'charbon à 10 %. On hydrogène à pression atmosphérique pendant 12 heures. La solution est filtrée, concentrée et reprise par de l'eau; apres ex- traction avec du dichlorométhane et évaporation du solvant, on obtient 0,34 g (92 %) de morpholino-8 imidazo/1,2-a7- pyrazlne (F = 127oC). En remplaçant dans l'exemple 2 précédent, étape B, la morpholine par les différentes amines citées dans le tableau 1 ci-après, on obtient les bromo-6 imidazo/1,2-a7- l1 pyrazines substituées correspondantes, rapportées dans ce même tableau. Le traitement des produits ainsi obtenus selon le procédé décrit dans l'exemple 2, étape C, fournit les imidazo/i,2-a7pyrazines substituées mentionnées dans le tableau I. Tableau I Amines Résultat de l'étaDe B Résultat de l'étape C Alcool ammo- amino-8 bromo-6 imidazo amino-8 imidazo/1,2-a7 niacal /l,2-a7pyrazine pyrazine (F = 220 C) (F = 2100 C) Méthylamine bromo-6 méthylamino-8 méthylamino-8 imidazo imidazo/I,2a7pyrazine /1, 2-a7pyrazine (F = 162 C) (F = 96 C) j Ethylamine bromo-6 éthylamino-8 éthylamino-8 imidazo î1imidazo/1,2a7pyrazine /I,2-apyrazine (F = 99 C) (F = 980C) Furfurylamin d bromo-6 furfurylamino-8 furfurylamino-8 imi- imldazo/1,2-a7pyrazine dazo/1,2-a7pyrazine (F = 164 C) F = pâteux Exemple 3 Bromo-6 méthylamino-8 imidazo/1,2-a7pyrazine- acetate-2 d'éthyle. Etape A: préparation de l'amino-2 bromo-5 methylamlno-3 pyrazlne. A une solution de 2,53 g (10 mmoles) de dibromo- 3,5 amino-2 pyrazine dans l'éthanol, on ajoute 1,55 g (50 mmoles) de solution aqueuse de méthylamine à 40 %. Le mélange est agité dans un autoclave à 130 C pendant 17 heures. Après évaporation du solvant sous pression réduite, le produit est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant = CH2Cl2, additionné de 3 % de CH3OH). On obtient 0,8 g (Rdt = 40 %) d'amino-2 bromo-5 méthylamino-3 pyrazine (F = 1210C). Etape B: préparation du bromo-6 méthylamino-8 imidazo/i,2-a7pyrazineacétate-2 d'éthyle. On dissout 2,03 g (10 mmoles) d'amino-2 bromo-5 méthylamino-3 pyrazine dans 5 ml de diméthylformamide (DMF). On ajoute goutte à goutte, sous agitation, une solution de 1,645 g (10 mmoles) de chloro-4 acétylacétate d'éthyle dans 5 ml de DMF. On maintient sous agitation et sous lé- ger reflux pendant 3 heures. Le DMF est ensuite évaporé sous pression réduite et le résidu dissous dans 50 ml d'éthanol anhydre est porté à reflux pendant une heure. Après élimination du solvant, le résidu est repris par de l'eau, alcalinisé et extrait avec du dichlorométhane. Après déshydratation sur chlorure de calcium anhydre, le solvant est évaporé sous pression réduite. Le prodult brut est purifié par chromatographie sur colonne de si- lice (éluant = dichlorométhane additionné de 5 % de mé- thanol). On obtient 0,4 g (Rdt = 30 %) de bromo-6 méthyl- amino-8 imidazo/1,2-a7pyrazineacétate-2 d'éthyle (F = 104 C). En remplaçant dans l'exemple 3 précédent, étape B, l'amino-2 bromo-5 méthylamino-3 pyrazine par une quantité équimolaire d'amino-2 pyrazines substituées et le chloro-4 acétylacétate d'éthyle par le bromopyruvate d'éthyle, on obtient les dérivés de l'amino-8 imidazo/1,2-a7pyrazine, flgurant au tableau II ci-après. Pour le dernier dérivé cité dans ce tableau II, seul le remplacement de l'amino-2 bromo-5 méthylamino-3 pyrazine par l'amino-2 pyrazine substituée est nécessaire. Tableau II Amino-2 pyrazines substituées: Dérivés de l'amino-8 imidazoU,2-'Jpyra- zine: diamino-2,3 pyrazine amino-8 imidazoC1,2-alpyrazine carboxy- late-2 d'éthyle (F=230 C). diamino-2.3 bromo-5 pyrazine amino-8 bromo-6 imidazol,2-alpyrazine carboxylate-2 d'éthyle (F=245 C). amino-2 méthylamino-3 pyrazine méthylamino-8 imidazojj,2-ajpyrazinecar- boxylate-2 d'éthyle (F=184 C). amino-2 bromo-5 méthylamino-3 bromo-6 méthylamino-8 imidazoU,2-ajpyr- pyrazine azinecarboxylate-2 d'éthyle (F=234 C). amino-2 bromo-5 éthylamino-3 bromo-6 éthylamino-8 imidazojj,2-alpyra- pyrazine zinecarboxylate-2 d'éthyle (F=180 C). amino-2 propylamino-3 pyrazine propylamino-8 imidazofl,2-ajpyrazinecar- boxylate-2 d'éthyle (F=145 C). amino-2 bromo-5 propylamino-3 bromo-6 propylamino-8 imidazoCL,2-ajpyra pyrazine zinecarboxylate-2 d'éthyle (F=190 C). amino-2 bromo-5 butylamino-3 bromo-6 butylamino-8 imidazojj,2-alpyra- Dyrazine zinecarboxylate-2 d'éthyle (F=176 C). amino-2 bromo-5 sec-butylami- bromo-6 sec-butylamino-8 imidazol,2-ai no-3 pyrazine pyrazinecarboxylate-2 d'éthyle (F=187 C) amino-2 pipéridyl-3 pyrazine pipéridyl-8 imidazoLl,2-ajpyrazinecarbo- xylate-2 d'éthyle (F=114 C). amine-2 bromo-5 pipéridyl-3 bromo-6 pipéridyl-8 imidazo[1,2-ajpyra- pyrazine zinecarboxylate-2 d'éthyle (F=134 C). amino-2 morpholyl-3 pyrazine morpholyl-8 imidazoLi,2-àlpyrazinecarbo- xylate-2 d'éthyle (F=155 C). 14 L2607813 amino-2 bromo-5 morpholyl-3 bromo-6 morpholyl-8 imidazorl,2-ajpyra- pyrazine zinecarboxylate-2 d'éthyle (F=140 C). amino-2 bromo-5 (hydroxy-2 éthyl- bromo-6 (hydroxy-2 éthylamino)-8 imidazo amino)-3 pyrazine C,2-aicarboxylate-2 d'éthyle (F=208 C). diamino- 2.3 bromo-5 pyrazine amino-8 bromo-6 imidazocl,2-aipyrazine acétate-2 d'éthyle (F=181 C). Exemple 4 Chloro-5 éthylamino-8 imidazo/i,2-a7pyrazine. Etape A: préparation de la dichloro-5,8 imidazo /1,2-a7pyrazine. Ce dérivé est obtenu selon une technique ldenti- que à celle de l'exemple 1, étape A, en remplacant l'amino-2 Dyrazine par l'amino-2 dichloro-3,6 pyrazine. 2,4 grammes (18,6 mmoles) de ce composé fourniúsent 1 g (Rdt = 37 %) de dichloro-5,8 iridazo/1,2-a7pyrrazine (F = 102 C). Etape B: préparation de l'éthylamino-8 chloro-5 llildazo/1,2-a7pyrazine. Une solution de 1,5 g (9,8 mmoles) de dichloro-5,8 raiidazo f1,2a'?yrazine dans 25 ml d'une solution aqueuse d'éthylarmine à 40 % est maintenue sous agitation pendant 12 heures. Après concentration sous pression réduite et chromatographie sur colonne de silice (éluant = éther) , on obtient la chloro-5 éthylamino-8 imidazo/I,2-a7pyrazine (F = 94oC). Exemple 5 Amino-8 dibromo-3,6 imidazo/1,2-a7pyrazine. Etape A: préparation de la tribromo-3,6,8 imi- dazo/1,2-a7pyrazlne. On porte à reflux pendant deux heures une solution de 0,8 g (2,9 mmoles) de dibromo-6,8 imidazo/1,2-a7pyrazine et de 1-,2 g de N-bromosuccinimide dans 40 ml de chloroforme. Après refroidissement, on traite la solution organique par une solution aqueuse de Na2CO3. La phase chloroformique est recueillie puis évaporée. On obtient 1 g (Rdt = 97 %) de tribromo-3,6,8 imidazo/1,2-a7pyrazine (F = 161 C). Etape B: préparation de l'amino-8 dibromo-3,6 irldazo/, 2-a7pyrazlne. Une solution de 1 g (2,8 mmoles) de tribromo-3,6,8 imridazo/1,2a7pyrazlne dans 50 ml d'alcool ammonlacal est chauffée à 120 C pendant 5 heures dans un autoclave de * 250 ml. Après réaction et évaporation du solvant, on ob- tient 0,8 g (Rdt = 98 %) d'amino-8 dibromo-3,6 imidazo- /1,2-a7pyrazine (F = 246 C). En remplaçant dans l'exemple 5 précédent, étape B, l'alcool ammoniacal par: - la méthylamine, on obtient la dibromo-3,6 méthylamlno-8 imldazo/1, 2-a7pyrazine (F = 229 C); - ou l'éthylamine, on obtient la dibromo-3,6 éthylamino-8 imidazo/1,2-a7pyrazine (F = 131 C); - ou la morpholine, on obtient la dibromo-3,6 morpholino-8 imidazo/1,2-a7pyrazine (F = 141 C); ou la furfurylamine, on obtient la dibromo-3,6 furfurylamlno-8 imidazo/i, 2-a7pyrazine (F = 143 C): - ou la pipériline, on obtient la dibromo-3,6 pipéridyl-8 imidazo/1,2-a7pyrazine (F = 72 C). Exemple 6 Bromo-6 méthylamino-8 imidazo/1,2-a7pyrazine- carboxamlde-2. On porte à reflux pendant 4 heures une suspen- sion de 0,470 g (1,57 mmole) de bromo-6 méthylamino-8 imi- dazo/1,2-a7pyrazinecarboxylate-2 d'éthyle obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 3, dans 50 ml d'une so- lution aqueuse concentrée d'ammoniac. Après refroidissement, le précipité est essoré, lavé puis séché. On obtient 0,160 g (Rdt = 40 %) de bromo-6 méthylamino-8 imidazo/1i,2-a7pyrazine- carboxamide-2 (F = 312 C). Exemple 7 Trichloro-3,5,6 méthylamino-8 N-mnéthylimidazo- /1,2-a7pyrazinecarboxamide-2. Etape A: préparation de l'imidazo/1,2-a7pyrazine- carboxylate-2 d'éthyle. Ce dérivé est obtenu selon la technique décrite dans l'exemple 3, étape B, en faisant réagir l'amino-2 pyrazine et le bromopyruvate d'éthyle. On obtient l'imida- zo/1,2-a7pyrazlnecarboxylate-2 d'éthyle (F = 179 C, Rdt = ). Etape B: préparation du tétrachloro-3,5,6,8 ,imidazo/1,2-a7pyrazinecarboxylate-2 d'éthyle. A une suspension de 0,720 g (3,77 mmoles) d'imi- dazo/1,2-a7pyrazine carboxylate-2 d'éthyle dans 10 ml de benzène anhydre, on ajoute sous agitation 4 ml de chlorure de sulfuryle puis on porte une heure à reflux. Le solvant est ensuite évaporé sous pression réduite. Le résidu est versé sur de la glace, puis extrait après alcalinisation. On obtient ainsi un mélange de trichloroimidazo/1,2-a7py- razinecarboxylate-2 d'éthyle 0,750g (70 %), F = 1320C, et de tétrachloro3,5,6,8 imidazl/1,2-a7pyrazinecarboxylate-2 d'éthyle 0,350 g (30 %), (F = 171 C) que l'on sépare par chromatographie sur colonne de silice (éluant = dichloro- méthane additionné de 2 % de méthanol). Etape C: préparation de la méthylamino-8 tri- chloro-3,5,6 N-méthylimidazo[1,2-a7pyrazinecarboxamide-2. 0,330 g (0,1 mmole) de tétrachloro-3,5,6,8 imi- dazo/1,2-a7pyrazinecarboxylate-2 d'éthyle obtenus selon la méthode cidessus sont dissous à température ambiante et sous agitation dans 20 ml d'une solution aqueuse concen- trée de méthylamine. Après extraction au dichlorométhane, on isole 0,296 g (96 %) de méthylamino-8 trichloro-3,5,6 N-méthylimidazo/1,2a7pyrazinecarboxamide-2, F = 262 C et 0,02 g de méthylamino-8 trichloro-3, 5,6 imidazo/1,2-a7 pyrazinecarboxylate-2 d'éthyle. Exemple 8 Bromo-6 méthylamino-8 imidazo/1,2-a7pyrazinamine-2. A une solution de 1,9 g de NaOH (47,5 mmoles) dans 10 ml d'eau, refroidie par un mélange de glace et de sel, on ajoute 0,42 g de brome (8 mmoles). Après additior. de 1,62 g (6 rmoles) de bromo-6 méthylamino-8 imidazo /1,2a7pyrazinecarboxamide-2 (obtenue selon l'exemple 6), on porte à reflux pendant une demi-heure. Après refroldis- sement, le précipité formé est recueilli, les eaux mères sont évaporées à sec. Ces deux fractions sont traitées par HCl 10 % jusqu'à la fin du dégagement gazeux. La so- lution acide est ensuite alcalinisée. L'extraction par le dlchlorométhane donne la bromo-6 méthylamino-8 imidazo- /1,2-a7pyrazinamine-2. Exemple 9 Bromo-6 méthylamino-8 phényl-2 imidazo/1,2-a7 pyrazlne. Etape A: préparation de la dibromo-6,8 phényl-2 imidazo/1,2-a7pyrazine. Ce dérivé est obtenu selon une technique iden- tlque à celle de l'exemple 2, étape A, en remplaçant le bromacétaldéhyde diméthylacétal par la bromo-1 acéto- phénone. 10 g (39,5 mmoles) de dibromo-3,5 amino-2 pyra- zlne fournissent 8,3 g (Rdt = 60 %) de dibromo-6,8 phé- nyl-2 imidazo/1,2-a7pyrazine, (F = 254 C). Etape B: préparation de la bromo-6 méthylami- no-8 phenyl-2 lmidazo/1,2-a7pyrazine. Ce dérivé est obtenu selon une technique iden- tique à celle de l'exemple 2, étape B, en remplaçant la morpholine par une solution aqueuse concentrée de méthyl- amine. On obtient la bromo-6 méthylamino-8 phényl-2 imi- dazo/1,2-a7pyrazine. Exemple 10 Bromo-6 chlorométhyl-2 diméthylamino-8 imidazo /1,2-a7pyrazine. Etape A: préparation de l'amino-2 bromo-5 di- méthylamino-3 pyrazine. Ce dérivé est obtenu selon une technique identi- que à celle de l'exemple 3, étape A, en remplaçant la mé- thylamine par une solution aqueuse à 40 % de diméthylamine. g (19,8 mmoles) d'amino-2 dibromo-3,5 pyrazine donnent 3,18 g (Rdt = 74 %) d'amino-2 bromo-5 diméthylamino-3 pyra- zine (F = 145 C). Etape B: préparation de la bromo-6 chloromé- thyl-2 diméthylamino-8 imidazo/1,2-a7pyrazine. A une solution de 2 g (9,2 mmoles) d'amino-2 bromo-5 diméthylamino-3 pyrazine sont ajoutés goutte à goutte 1,17 g (9,2 mmoles) de dichloro-1,3 acétone. Apres un reflux de 3 heures, l'alcool est évaporé sous pression réduite et le résidu repris par l'eau, alcalinisé et extrait au dichlorométhane. Après purification par chro- matographie, on obtient la bromo-6 chlorométhyl-2 dimé- thylamino-8 imidazo/1,2-a7pyrazine. Exemple 11 Bromo-6 morpholino-8 imidazo/1,2-a7pyrazine- carbonitrile-2 Etape A: préparation de la dibromo-5,8 imidazo /1,2a7pyrazinecarboxamide-2. Ce dérivé est obtenu selon une technique iden- tique à celle décrite dans l'exemple 6 en remplaçant la bromo-6 méthylamino-8 imidazo/1,2-a7pyrazinecarboxylate-2 d'éthyle par le dibromo-6,8 imidazo/1,2-a7pyrazinecarbo- xylate-2 d'éthyle. A partir de 3,5 g (10 mmoles) d'ester, on ob- tlent 2,56 g d'amide (Rdt = 80 ') (F = 260 C). Etape B: préparation du dibromo-6,8 imidazo /1,2-a7pyrazinecarbonitrile-2. Une suspension de 1 g (3,1 mmoles) d'amide ob- tenue à l'étape A cidessus, dans9 ml d'oxytribromure de phosphore est portée à reflux pendant une heure. Après dissolution on chasse l'excès de POBr3 par distillation. Le résidu est versé sur de la glace avec précaution. Après alcalinisation, l'extraction fournit 0,6 g (63 %) de di- bromo-6,8 imldazo/1,2-a7pyrazinecarbonltrile-2 (F = 208 C). Etape C: préparation du bromo-6 morpholino-8 irmidazo/1,2a7pyrazinecarbonitrile-2. 0,2 g (0,66 mmole) de nitrile sont dissous à température ambiante et sous agitation (une heure) dans 3 ml de morpholine. Après évaporation de l'excès de mor- pholine sous pression réduite, le résidu est repris par le dichlorométhane. La solution filtrée évaporée four- nit 0,2 g (Rdt = 98 %) de bromo-6 morpholino-8 imidazo /T,2-a7pyrazinecarbonitrile-2 (F = 265 C). Les composés faisant l'objet de l'invention, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement utilisables, pré- sentent des propriétés pharmacologiques justifiant leur usage en thérapeutique humaine ou vétérinaire. En parti- culier, certains dérivés se révèlent doués d'activités antispasmodique, utéro-relaxante, broncho-dilatatrice, et analeptique cardiaque (fonction inotrope et chronotrope positif) plus importantes que celles de la Théophylline (Théo) choisie comme élément de réfé- rence. On notera de plus que les composés faisant l'ot- jet de la présente invention ne possèdent pas les effets secondaires neuro-stimulants de la qhéo, et qu'à l'opposé, ils se révèlent doués de propriété neurosédative. La démonstration des activités pharmacologiques de certains des composés de la présente invention a été réalisée conformément aux tests décrits ciaprès. Les composés testés sont identifiés par un numéro correspon- dant aux structures précisées dans le tableau III ci- apres. - 1. Activité antispasmodique Chez des rats mâles (200 g), à jeun de 24 heu- res, et tués par décapitation, on prélève des fragments de duodénum qui, après lavage, sont montés dans une cuve à organe isolé thermostatée (37 C) et maintenus en survie dans la solution de Tyrode suivant la technique classique de Magnus. L'agent spasmogène utilisé est le chlorure de baryum (10-4M). En premier lieu, on ajoute au bain nourricier l'agent spasmogène et dès que la contraction de l'organe atteint son maximum, on additionne le milieu de l'agent décontracturant. En opérant vis-à-vis d'une concentration fixe de chlorure de baryum avec des concentrations varia- bles de décontracturant, on détermine la DE50 de ce dernier, susceptible de réduire de 50 % la contraction provoquée. Les résultats exprimés dans le tableau IV ci- après représentent le rapport DE50 Théo/DE50 produit établi sur la moyenne des résultats de 5 à 6 détermina- - tions par produit (DE50Théophylline = 8.10 M). Tableau III N i R4 w YY - 35I N Composé Y Z R1 R2 R3 R4 F( C) 1 H H H H H H 220 2 H H H H H CH3 96 3 H H H H H C2H5 98 4 H H H H -(CH2)2-O-(CH2)2- 127 H H H Br H H 239 6 H H H Br H CH3 143 7 H H H Br H C2H5 82 8 Br H H H H H 210 9 Br H H H H CH3 162 Br H H H H C2H5 99 il Br H H H -(CH2) 2-0-(CH2)2191 12 H C1 H H H C2H5 94 13 Br H H Br H H 246 14 Br H H Br H CH3 229 Br H H Br H C2F5 131 16 Br h H Br -(CH2)2-0-(CH2)2- 151 17 H H C02Et H H H 230 18 H H C02Et H H CH3 184 19 H H C02Et H H C3H7 145 H H C02Et H -(CH2)5- 114 21 H H C02Et H (CH2)2-0-(CH2)2- 155 22 Br H C02Et H H H 245 23 Br H Co2Et H H CH3 234 24 Br H C02Et H H C2H5 180 Br H C02Et H H C3H7 190 26 Br H C02Et H H n-C4H9 176 27 Br H C02Et H H s-C4H9 187 28 Br H C02Et H -(CH2)5- 134 29 Br H C02Et H -(CH2)2-0-(CH2)2- 140 Br H Co2Et H H -(CH2)20H 208 31 Br H CONH2 H H CH3 312 32 Br H CH2CO2Et H H H 181 33 Br H CH2CO2Et H H CH3 10 Tableau III (suite) 34 Ci Ci CONHCH3 Ci H CH3 262' Br H CsN, H -(CH2)2-O- (CH2)2265 36 Br H H H H -CH2- -i 164 ' 37 Br H H Br H -CH2-( 143 38 Br H H Br -(CH2)5- 72 39 H H H H H -CH2- pâteux Tableau IV - Activité antispasmodique Produit DE50 Théo/DE50 produit 6 32 8 32 9 20 1jo] 40 12 27 17 13 2. Activité utero-relaxante Des rats femelles (150 à 180 g) sont tués par décapitation 24 heures après l'administration intrapéri- tonéale de stilboestrol (0,1 mg/kg). Les cornes utérines sont prélevees et des fragments sont montés dans une cuve à organe isolé thermostatée (370C) et maintenus en survie dans la solution de De Jalon oxygénée de composition (mM): NaCl (153,8); KCl (5,6); CaCl2 (2,16); NaHCO3 (1,8); dextrose (5,5). Une extrémité du fragment utérin est main- tenue fixe, tandis que l'autre est reliée à un myographe enregistreur sous une tension de l'ordre de 0,5 g. Les contractions utérines spontanées sont enregistrées sur un kymographe. L'organe est laissé au repos pendant 30 mi- nutes et lavé à trois reprises. Les produits à essayer sont introduits directement dans le bain après dissolu- tion dans la solution de De Jalon et l'activité évaluée (DE50) correspond à la dose susceptible de réduire de 50 % l'amplitude des contractions spontanées. Les résultats exprimés dans le tableau V ci- après représentent le rapport DE50 Théo/DE50 produit, établi sur la moyenne des résultats de 5 à 10 détermlna- tions par produit. (DE50 Théophylline = 0,9.10 M). Tableau V - Activité utéro-relaxante Composé DE50 Théo/DE50 produit 6 9 8 3 9 5,6 7,2 17 2,6 3. Activité antl-bronchospastique 3.1. Bronchospasme induit chez le cobaye Des cobayes des deux sexes, de poids compris en- tre 400 et 600 g sont anesthésiés au carbamate d'éthyle (1,20/kg en i.p.). Après trachéotomie, l'animal est placé sous respiration artificielle à débit constant (pompe Palmer 1 ml/100 g X 60/min.). Une dérivation au niveau de la canule trachéale permet de capter à chaque inspiration le volume d'air en excès grâce à un tambour de Marey. Le bronchospasme est provoqué par administra- tion intraveineuse (jugulaire) d'histamine. Pour chaque animal, on détermine la dose d'histamine (8 à 12,g/kg) provoquant une augmentation du tracé d'enregistrement du double de sa valeur initiale. La dose retenue doit four- nir trois réponses identiques à 10 minutes d'intervalle. On administre par voie intraveineuse le produit à essayer puis 30 secondes après on administre de nouveau l'histamine. La DE50 évaluée représente la dose qui ré- duit de 50 % la broncho-constriction provoquée par l'his- tamine. Le tableau VI ci-après indique le rapport DE50 Theo/DE50 produit, établi sur la moyenne des résultats de 5 à 8 déterminations par produit (DE Théo = 4,3.10-5 Mi/kea). 50 M/ka). 26078 'i3 Tableau VI - Activité anti-bronchospasme ! PRODUIT D50 TEO/DE50 PRODiT PRODUIT DE THEO/DE PRODUIT -DE 50 THEO/DE50 PRODUIT I l 2 23 I 6 2 24 8s ' 4 25 9 5.4 26 2 27 l ' 28 13!3.5 29 ' I 14 1.9 30 1.6 31 ]6s! 32.6 i 1.6 17 1.1 33 I 18 1 34 1.2 19 i 36 21 22 1.5 38 1.1 I 3.2. Trachée isolée de cobaye Des cobayes des deux sexes, d'un poids moyen de 400 à 600 g sont assommés et les trachées sont pré- levées et placées à 37 C en milieu oxygéné (95 % 02 - % CO2) dans du liquide de Krebs de composition suivante (mM): NaCl (116), MgSO4 (1,2), KCl (3,7), CaCl2 (2,6), KH2PO4 (2,2), NaHCO3 (24,9), glucose (10). Les tronçons de trachée sont ensuite montés horizontalement entre deux crochets dont l'un est fixé au fond de la cuve à organe isolé et l'autre est relié à un myographe sous une tension de 0,5 g. L'organe est laissé au repos pendant une heure et subit quatre lavages. Le réactif contracturant (carba- chol) est ajouté à une concentration (10 4M) supérieure à la concentration donnant l'effet maximum. Après stabilisa- 26078i3 tion de l'effet contracturant, des quantités progressi- vement croissantes et cumulées des produits à essayer sont ajoutées dans la cuve. L'effet bronchodilatateur est mesuré en pourcentage d'inhibition de la contraction maximale et la CE50 représente la concentration inhibant de 50 % cette contraction. Le tableau VII ci-après indique le rapport CE50 Theophylline/CE50 produit, établi sur la moyenne des résul- tats de 5 à 6 déterminations par produit (CE50 Théo = 10-3M). Tableau VII - Activité anti-contracturante (tra- chée) |Produit CE Théo/C5 Produit Produit CE 50Théo/CE50 Produit II 50 50 50 i's1, 7 5 i 1,1 2 1 8 11,3 3 i 9 8,3 I 4 l,510 5 1il11 6 I 12,5 39 4. Actlvité cardiaque (fonction inotrope et chronotrope) Des cobayes des deux sexes d'un poids compris entre 300 et 500 g sont tués par décapitation. Les coeurs sont rapidement prélevés et placés en milieu oxygéné (95 % 02 - 5 % CO2) dans la solution de Chenoweth-Koelle de com- position suivante (mM): NaCl (120), KCl (5,63), CaCl2 (2,0), dextrose (9, 7), MgCl2 (2,0), NaHCO3 (26,0). Les oreillettes droites et gauches sont ensuite séparées du coeur et montées en cuve à organe isolé. L'oreillette droite bat spontanément et l'oreillette gauche est stimu- lée électriquement. Les organes sous tension de 1 g sont laissés au repos pendant deux heures et lavés toutes les quinze minutes. Les produits sont ajoutés directement au bain nourricier. L'oreillette droite est utilisée pour évaluer les modifications du rythme (fonction chronotrope) alors que l'oreillette gauche indique les modifications appor- tées à la force contractile (fonction inotrope). Pour la fonction inotrope, on évalue la concen- tration susceptible ée provoquer une augmentation d'ampli- tude de 0,5 g de la contraction de base. Pour la fonction chronotrope, on détermine la concentration susceptible de provoquer une augmentation de 20 % de la valeur de base du rythme. Le tableau VIII ci-après indique le rapport d'activité entre Théophylline et Produit pour ces deux paramètres DE Théo/DE Produit. DE Théo fonction inotrope = 8.10 M fonction chronotrope = 4.10- 4M Tableau VIII - Activité cardiaque Produit Fonction inotrope Fonction chronotrope 6 5 6 8 10 2 9 50 25 4 15 17 l poids moyen de 25 à 30 g, reçoivent par voie intrapéri- tonéale 55 et 166 "mol/kg des produits à essayer et les animaux témoins reçoivent les doses correspondantes du véhicule. Cinq minutes après l'administration, les ani- maux sont placés en cages actographiques qui enregistrent numériquement leurs déplacements par interruption de fais- ceaux lumineux. Les résultats sont consignés dans le ta- bleau IX et exprimés en pourcentage de variation (augmen- tation /- ou diminution) de l'activité par rapport aux témoins durant une période de 50 minutes consécuti- ves à l'administration. * Tableau IX - Activité spontanée - % de varia- tion par rapport aux témoins. PRODUIT 55 mol/kg 166 mol/kg 6 25 "57 8 53 '83 9 74 83 13 73 17 28 23 ->"43 356 Théophylline.-130. . 170 Bien entendu, les résultats des essais présen- tés ci-dessus n'ont été donnés qu'à titre illustratif des propriétés pharmacologiques que peuvent présenter les com- posés de l'invention. Ceux-ci sont donc associables à tout excipient approprié habituellement utilisé en thérapeuti- que humaine ou vétérinaire en vue de la préparation et la présentation de compositions pharmaceutiques adminis- trables dans le domaine d'application des antispasmodi- ques, des utéro-relaxants, des bronchodilatateurs, des analeptiques cardiaques et des neuro-sédatifs. C'est ain- si que ces compositions pourront se présenter sous des formes pharmaceutiques conventionnelles ou à libération modifiée, destinées à être administrées par voie orale, parentérale ou au travers des revête- ments muqueux et cutanés et contenant la dose voulue d'agent actif. Bien entendu, la posologie et les modes d'admi- nistration seront laissés, pour chaque cas, à l'apprécia- tion et à la décision du praticien traitant. Il va de soi que la présente invention n'a été décrite qu'à titre purement explicatif et nullement limi- tatif et que toute modification utile pourra y être ap- pbrtée sans sortir de son cadre. REVENDICATIONS 1.. Composés amino-8 et alkylamino-8 imidazo/1,2-a7 pyrazines, ainsi que leurs dérivés répondant à la formule (I) ci-dessous et leurs sels compatibles avec un usage pharmaceutique, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule: R.,R N N N" z formule dans laquelle: Y et Z représentent indépendamment: a) un atome d'hydrogène, b) un atome d'halogène tel que F, Cl, Br ou I, c) C02H, d) CN, e) un radical C1-C5 alkyle droit ou ramifié, f) un radical C1-C5 alkoxy, g) CF3, /R3 h) -N, avec R3 et R4 tels que définis ci-après; 25.R! et R2, lorsqu'ils sont indépendants, repré- sentent: a) un atome d'hydrogène, b) un atome d'halogène tel que F, Cl, Br ou I, c) un radical C1-C5 alkyle droit ou ramifié, d) un:adical -(CF2) nCO2R5, avec R5 représentant un radical C-C 5 alkyle et n étant compris entre 0 et 4, e) un radical phényle, éventuellement substitué, /R6 f) CON \ R7 26078 13 avec R6 et R7 représentant indépendamment un atome d'hydrogène, un radical C1-C5 alkyle droit ou ramifié ou un radical aryle, g) CN, /R6 h) CH2-N R7 i) NH2, j) CH2Cl, k) CH2OH, 1) CF3, /R6 M) SC2-N\ R7 n) -NO2, o) -NO, P) un radical C3-C6 cycloalkyle, q) un radical acyle, r) un radical C1-C5 alkylthio droit ou ramifié 1 20. R1 et R2, lorsqu'ils sont reliés l'un à l'au- tre, représentent -CH2-CH2-CH2-CH 2-; R3 et R4 représentent indépendamment: a) un atome d'hydrogène, b) un radical C 1-C5 alkyle droit ou ramifié, pouvant porter un ou plusieurs atomes d'halogène, un radi- cal hydroxy, N(C1-C4 alkyl)2, carbamoyle ou C 1-C4 alkoxy, solt un radical C3-C6 cycloalkyle, soit le radical phényle, c) un radical C1-C5 acyle, d) un radical furfuryle; 30.R3 et R4, reliés l'un à l'autre, représentent -CH 2-CH 2-CH 2-CH -CH2- ou -CH2-CH2-X-CH2-CH 2- dans lequel X représente O ou S. 2. Composés selon la revendication 1, caracté- risés nar le fait qu'ils réFondent à la formule (I) dans laquelle P3 = H, R4 = H ou un radical méthyle ou éthyle, R = H ou un groupement carboxylate d'éthyle, Y et Z repré- sentent soit H, soit Br et R2 représente soit Br, soit H. 3. Composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule (I) dans laquelle R3 = H, R4 = CH3 ou C2H5, Y = H, Z = H, R2 = Br et R1 = H, à savoir respectivement les composés de formules N"' / ayant respectivement un point de fusion de 143 C et 82 C. 4. Composé selon la revendication 1 ou 2, carac- térisé par le fait qu'il répond à la formule (I) dans laquelle Y représente un atome de brome et R1, R2, R3, R4 et Z repré- sentent des atomes d'hydrogène, à savoir le composé de formule ayant un point de fusion de 210 C. 5. Composés selon la revendication 1 ou 2, carac- térisés par le fait qu'ils répondent à la formule (I) dans laquelle R3 = H, R4 = CH3 ou C2H5, Y = Br, Z = H, R2 = H, et R1 = H, à savoir respectivement les composés de formule: Ccz H ayant respectivement un point de fusion de 162 C et 99 C. 6 Composé selon la revendication 1 ou 2, carac- térisé par le fait qu'il répond à la formule (I) dans la- quelle R3 = H. R4 = H, Y = Br, Z = H, R2 = Br et R1 = H, à savoir le composé de formule ayant un point de fusion de 246 C. 7. Composé selon la revendication 1 ou 2, carac- térisé par le fait qu'il répond à la formule (I) dans la- quelle Y, Z, R1, R2, R3 et R4 représentent des atomes d'hydrogène, à savoir le composé de formule: Pv-, N'V), ayant un point de fusion de 220 C. 8. Composés selon la revendication 1 ou 2, ca- ractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule (I) dans laquelle Y, Z, R1, R2 et R3 représentent des atomes d'hydrogène et R4 représente le radical méthyle ou éthyle, à savoir les composés de formules: ayant respectivdC e ayant respectivement un point de fusion de 960C et 980c. 9. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule (I) dans laquelle Y, Z, R1 et R2 représentent des atomes d'hydrogène et R3 et R sont reliés entre eux pour représenter le radical (CH2)2-O-(CH2)2-, à savoir le composé de formule: N ayant un point de fusion de 127 C. 10. Composé selon la revendication 1 ou 2, carac- térisé par le fait qu'il répond à la formule (I) dans la- quelle Y, Z, R1, R3 et R représentent des atomes d'hydro- 3 4 gène et R2 représente un atome de brome, à savoir le com- pose de formule NkIL ú3r ayant un point de fusion de 239 C. 11. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule (I) dans laquelle Y représente un atome de brome, Z, R1 et R2 représentent des atormes d'hydrogène et R3 et R4 sont reliés entre eux pour représenter le radical -(CH2)2-O-(CH2)2-, savoir Le 2 2 (C2)2,àsaore composé de formule: (O) y u ytr ayant un point de fusion de 1910C. 12. Composé selon la revendication l, caracté- risé par le fait qu'il répond à la formule (I) dans la- quelle Y, Ri, R2 et R3 représentent des atomes d'hydrogène, Z représente un atome de chlore et R4 représente le radi- cal C2H5, à savoir le composé de formule: ayant un point de tusio'u de 94 C. 13. Composés selon la revendication 1 ou 2, ca- ractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule (I) dans laquelle Y et R2 représentent des atomes de brome, Z, R1 et R3 représentent des atomes d'hydrogène et R4 re- présente le radical méthyle ou éthyle, à savoir les compo- sés de formule: Hz,3 / (r * er 3 ayant respectivement un point de fusion de 229 C et 131 C. 14.Composé selon la revendication 1, caracté- risé par le fait qu'il répond à la formule (I) dans la- quelle Y et R2 représentent des atomes de brome, Z et R1 représentent des atomes d'hydrogène et R3 et R4 sont re- liés entre eux pour représenter le radical -(CH2)2-O-(CH2)2- à savoir le composé de formule: ) 0X Y 3r4- 6r ayant un point de fusion de 151 C. 15. Composés selon la revendication 1 ou 2, ca- ractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule (I) dans laquelle Y, Z, R2 et R3 représentent des atomes d'hy- drogène et R4 de l'hydrogène ou le radical -CH3 ou le ra- dical -C3H7 et R1 représente le groupement -Co2C2H5, à savoir les composés respectivement de formules: N N N s3 N ayant respectivement un point de fusion de 230 C, 1840C et 145 C. 16. Composés selon la revendication 1, caracté- risés par le fait qu'ils répondent à la formule (I) dans laquelle Y, Z et R2 représentent des atomes d'hydrogène, R représente le groupement -CO2C2H5 et R et R4 sont re- liés entre eux pour représenter soit le radical -(CH2)5-, soit le radical -(CH2)2-O-(CH2)2-, à savoir les composés respectivement de formules: /'J \N lot i \ i.9S5 ayant respectivement un point de fusion de 114 C et 155 C. 17. Composés selon la revendication 1, carac- térisés par le fait qu'ils répondent à la formule (I) dans laquelle Y représente un atome de brome, Z, R3 et R2 re- présentent des atomes d'hydrogène, R1 représente le grou- pement -CO2C2H5 et R4 représente soit un atome d'hydrogène, soit l'un des radicaux -CH3, -C2H5, -C3H7, n-C4H9, s-C4H9, à savoir les composés respectivement de formules: / -CF k "/ w ' % v > t9x Fu t t4 ayant respectivement un point de fusion de 245C, 234C, C, 1900C, 1760C et 1870C. 18. Composés selon la revendication 1, caracté- risés par le fait qu'ils répondent à la formule (I) dans laquelle Y représente un atome de brome, Z et R 2 représen- tent des atomes d'hydrogè.ne, R 1 représente le groupement -Co02C2H5 et R 3 et R4 sont reliés entre eux pour représen- ter soit le radical -(CH 2)5-, soit le radical -(CH 2)2-O- (CH 2)2-, à savoir les composés respectivement de formules: s C) _C0,, t I - ayant respectivement un point de fusion de 245 C, 234 C, C, 190 C, 176 C et 187 C. 18. Composés selon la revendication 1, caracté- risés par le fait qu'ils répondent à la formule (I)- dans laquelle Y représente un atome de brome, Z et R2 représen- tent des atomes d'hydrogène, R1 représente le groupement -C02C2H5 et R3 et R4 sont reliés entre eux pour représen- ter soit le radical - s J '- ayant respectivement un point de fusion de 134 C et 140 C. 19 À Composé selon la revendication 1, caracté- risé par le fait qu'il répond à la formule (I) dans la- quelle Y représente un atome de brome, Z, R2 et R3 repré- sentent des atomes d'hydrogène, R4 représente le radical -(CH2) 2OH, et R1 représente le groupement-C02C2H5, à sa- voir le composé de formule: HN-CH2-CH2-OH ayant un point de fusion de 208 C. 20. Composé selon la revendication 1, caracté- risé par le fait qu'il répond à la formule (I) dans la- quelle Y représente un atome de brome, Z, R2 et R3 repré- sentent des atomes d'hydrcgàne, R4 représente un radical -CH3 et R1 représente le groupement -CONH2, à savoir le composé de formule: I-iH I p i / i.e ayant un point de fusion de 3120C. 21. Composés selon la revendication 1, caracté- risés par le fait qu'ils répondent à la formule (I) dans laquelle Y représente un atome de brome, Z. R2 et R3 re- présentent des atomes d'hydrogène, R1 représente le grou- pement -CH2CO2C2H5 et R représente soit de l'hydrogène, soit le radical méthyle, à savoir les composés respecti- vement de formules: ('4 M B, J 3 N ayant respectivement un point de fusion de 181 C et 104 C. 22. Composé selon la revendication 1, caracté- risé par le fait qu'il répond à la formule (I) dans la- quelle Y, Z et R2 représentent des atomes de chlore, R3 représente de l'hydrogène, R4 représente le radical -CH3 et R1 représente le groupement CONHCH3, à savoir le com- posé de formule: J.4 Ai ayant un point de fusion de 262 C. 23. Composé selon la revendication 1, caracté- rlsé par le fait qu'il répond à la formule (I) dans la- quelle Y représente un atome de brome, Z et R2 représen- tent des atomes d'hydrogène, R1 représente le radical -CN 2U 6 0 7 813 et R3 et R4 sont reliés entre eux pour représenter le radical -(CH2)2-O(CH2)2-, à savoir le composé de formule: ayant un point de fusion de 265 C. 24. Composés selon la revendication 1, carac- térisés par le fait qu'ils répondent à la formule (I) dans laquelle Y représente un atome de brome, Z, R1 et R3 représentent des atomes d'hydrogène, R2 représente soit un atome d'hydrogène, soit un atome de brome et R4 représente le groupement -CH2, à savoir les compo- sés respectivement de formule >40 W Z- ayant respectivement un point de fusion de 164 C et 143MC. 25. Composé selon la revendication 1, carac- térisé par le fait qu'il répond à la formule (I) dans la- quelle Y et R2 représentent des atomes de brome, Z et R1 représentent des atomes d'hydrogène et R3 et R4 sont re- liés entre eux pour représenter le radical -(CH2)5, à sa- voir le composé de formule: ayant un point de fusion de 72 C. 26. Composé selon la revendication 1, caracté- risé par le fait que Y, Z, R1, R2 et R3 représentent des atomes d'hydrogène et R4 représente le groupement -CH2- à savoir le composé de formule: Ce composé est pâteux. 27. Composés selon l'une quelconque des revendi- cations 1 à 26, caractérisés par le fait que ce sont leurs sels résultant de la neutralisation des composés basiques répondant à la formule (I) avec un acide choisi parmi les acides inorganiques du type halohydrique (comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique et l'acide iodhydrique) , l'acide phosphorique, l'acide sulfurique et analogues et choisis parmi les acides organiques du type acide carboxy- liqje comme l'acide acétique, l'acide maléique, l'acide succinique, l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide oxalique, l'acide malique, l'acide pyvalique, l'acide heptanoique, l'acide laurique, l'acide salicylique, l'acide benzoïque, l'acide glutamique, l'acide lactique et analo- gues ainsi que parmi les acides non carboxyliques comme l'acide iséthionique et l'acide méthanesulfonique, et plus particulièrement les sels halohydriques comme les chlorhydrates, les sels de l'acide maléique, notamment les maléates acides et les sels de l'acide méthanesulfonique. 28. Procédé de préparation de composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 27, caractérisé en ce que l'on transforme en amines les dérivés halogénés représentés par les formules générales (IV) et (V) X N N X RR y, (V (iv) R y dans lesquelles X est un halogène comme le chlore ou le brome, les autres radicaux R1, R2, Y et Z ayant les significations données dans ces revendications. 29. Composés selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 27 en tant que médicaments utilisés en thérapeutique humaine et vétérinaire dans le domaine d'application des antispasmodiques, des utérorelaxants, des bronchodilatateurs, des analeptiques cardiaques et des neurosédatifs. 30. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 27 en association ou non avec tout excipient, ladite composition ayant un usage en thérapeutique humaineou vétézinaire dans le domaine d'application des antispasmodiques, des utérorelaxants, des bronchodilatateurs, des analeptiques cardiaques et des neurosédatifs.