Brevet FR2608430A1 — publié le 19880624

Procédé pour l'augmentation de la concentration de l'hormone de croissance endogène dans le sang d'un mammifère Cette invention appartient au domaine de l'élevage et de la biochimie et elle fournit un procédé perfectionné pour augmenter la concentration de l'hormone de croissance dans le sang des animaux présentant un intérêt économique, grâce à l'administration du facteur de déclenchement ("releasing factor") de l'hormone de croissance d'une manière supérieure. Une partie importante de l'explosion récente des recherches dans lachimie des peptides s'est faite à propos de l'hormone de croissance et c'est là que l'on a recherché l'effet des hormones protéiniques sur toutes les formes de vie. L'étude de la production de l'hormone de croissance chez divers animaux a révélé qu'un peptide relativement petit, connu comme facteur de déclenchement de l'hormone de croissance, joue un rôle majeur dans la production et la sécrétion de l'hormone de croissance dans toutes les espèces étudiées. De manière intéressante, le facteur endogène de déclenchement de l'hormone de croissance (GRF) est un peptide très similaire dans toutes les espèces pour lesquelles on a mis le GRF en séquence. Dans toutes les espèces connues, c'est un peptide avec 43 ou 44 acides aminés, et l'acide de terminaison du peptide est amidé dans toutes les espèces connues sauf chez le rat. La séquence des acides aminés dans les divers GRF endogènes est tout à fait similaire; en fait, le GRF des bovins est identique au GRF des caprins. Dans ce document, on utilise la nomenclature suivante. On utilise l'expression "facteur de déclenchement de l'hormone de croissance" (GRF) pour désigner tout peptide qui fonctionne pour augmenter la production et la sécrétion de l'hormone de croissance chez un mammifère présentant un intérêt économique. On utilise l'expression "GRF endogène" pour désigner un GRF produit naturellement par un animal. Lorsque l'on se réfère à un GRF produit par voie de synthèse ou de recombinaison, on utilise une initiale pour indiquer l'espèce à partir de laquelle on a fait la replication du GRF; par exemple "h" pour les êtres humains,"b" pour les bovins etc. Lorsqu'un GRF est sous la forme acide, ceci est mentionné; autrement il est amidé. On utilise le terme "analogue" pour désigner des peptides qui fonctionnent comme le GRF, mais qui ont moins d'acides aminés que le GRF endogène, ou qui ont une séquence différente. Les GRF de synthèse contenant moins d'acides aminés que le GRF endogène sont désignés par un nombre; par exemple "hGRF29" désigne un GRF constitué des 29 premiers acides aminés du GRF endogène humain. Le bénéfice de l'augmentation de la quantité de l'hormone de croissance chez un mammifère d'intérêt économique est maintenant bien établi. Le bénéfice connu le plus manifeste est l'augmentation de la production de lait par une vache laitière lorsque l'hormone de croissance augmente. Les vitesses de croissance améliorées et la meilleure efficacité de l'alimentation chez les cochons et les moutons ayant des taux accrus d'hormone de croissance ont été rapportés dans la littérature. Les mêmes effets bénéfiques n'ont pas encore été rapportés en ce qui concerne le bétail, mais il faut réaliser que l'hormone de croissance et le GRF sont à peine suffisants et coûteux, et on pense qu'aucun essai d'alimentation du bétail avec l'un ou l'autre des agents n'a encore été réalisé. Pendant quelques années, on a augmenté le taux de croissance des enfants anormalement petits par l'administration directe d'hormone de croissance, à grand coût du fait de la difficulté d'obtention de l'hormone et il n'y a pas encore eu de quantité comparable d'études menées sur l'utilisation de l'utilisation de l'hormone de croissance chez les mammifères d'intérêt économique. Le GRF le plus largement étudié est bien entendu l'humain. On a trouvé que l'on peut profondément modifierle peptide du GRF humain endogène sans détruire son efficacité pour augmenter la production et la sécrétion de l'hormone de croissance. On a fait des analogues du GRF humain avec 23 à 40 acides aminés, à la fois sous les formes amidées et à terminaison acide et on les a trouvé actifs. De plus, on a fait divers changements dans le peptide- endogène, tels que l'échange mutuel de l'histidine, la 3méthylhistidine ou la N-acétyltyrosine à la place de la tyrosine en position 1 du peptide. Ces substances sont également efficaces. Il n'est peut être pas surprenant, compte tenu de la similitude *des GRF endogènes des différentes espèces, qu'ils soient spécifiquement efficaces parmi les espèces. Par exemple Kraft et Coll., dans "Domestic Animal Endocrinology" 2, 133-139 (1985), montrent que le GRF humain endogène et un analogue du GRF humain ayant 40 acides aminés et une terminaison acide libre (hGRF40 acide) sont actifs chez les rats, les singes Rhésus, les lapins, les moutons, le bétail et les poulets ainsi que chez les êtres humains. Chez l'être humain, il apparait que le GRF est produit à la fois par le pancréas et par l'hypothalamus. Les deux organes produisent des peptides identiques. Les tous premiers travaux sur le GRF ont été fait avec le peptide produit par des tumeurs pancréatiques humaines, mais maintenant on a clairement montré que le pancréas normal ainsi que l'hypothalamus produisent le même peptide qui est le GRF humain endogène. Il y a une littérature développée sur le GRF et sa relation avec la production et la secrétion de l'hormone de croissance. On indique les articles suivants pour donner une vue d'ensemble et un accès à la littérature. Ling et Coll., Ann. Rev. Biochem. 54, 403-23 (1985) Baird et Coll., Neuroendocrinology 42, 273-76 (1986) Kensinger et Coll., Fed. Proc. 45, 280-(1986) Wehrenberg et Coll., Endocrinology 114, 1613-16 (1984). Des Brevets sur le GRF de synthèse des bovins et des ovins sont récemment apparus: Brazeau et Coll., U.S. 4.585.756 et Bolhen et Coll., U.S. 4.605. 643. La découverte du GRF humain a immédiatement conduit à la recherche de son utilisation chez les enfants ayant une carence en hormone de croissance. La recherche dans le GRF pour augmenter l'hormone de croissance chez les animaux d'intérêt économique a suivi peu après. Difficultés et confusions ont suivi. On a vite appris que chez l'animal normal de toutes les espèces, la concentration de l'hormone de croissance dans le courant sanguin varie d'une manière épisodique. Apparemment, la sécrétion de l'hormone de croissance dans le courant sanguin est pulsatile. La fréquence et l'amplitude du pouls varient avec l'âge, du mâle à la femelle et de temps en temps au cours de la journée, et augmentent avec le stress (tension). On a rapidement trouvé que l'administration d'une dose unique de GRF augmenterait sûrement la concentration de l'hormone de croissance dans le courant sanguin pendant un bref l a ps de temps, mais le maintien de l'hormone de croissance en augmentation n'est pas une affaire simple. Par exemple, Vance et Coll. dans "J. Clin. Endo. Metab. ", 370-75 (1985), infuse hGRF40 pendant 6 heures dans des hommes normaux et donne une importante injection d'un bolus de GRF après 5,5 heures d'infusion. La quantité totale d'hormone de croissance libérée au cours de la période expérimentale n'est pas différente de celle du témoin pour n'importe quelle dose de GRF; on obtient une réponse de l'hormone de croissance aux infusions, mais les réponses aux doses en bol sont diminuées de telle sorte que le total n'est pas différent de celui des hommes témoins qui reçoivent seulement la dose d'un bol. L'article de Vance est caractéristique des nombreux articles qui suggèrent que la quantité d'hormone de croissance qu'un animal normal peut secréter, est en quelque sorte limitée, et que par conséquent, l'administration de GRF ne peut pas augmenter la secrétion totale de l'hormone de croissance dans le courant sanguin sur un laps de temps relativement étendu. D'autres articles montrant le déclin de la réponse de l'hormone de croissance lorsque l'administration du GRF se poursuit, englobent les suivants. Gelato et Coll., dans "J. Clin. Endo. Metab. 61", 223-28 (1985), administrenthGRF à 1 rg/kg-h, par voie intraveineuse à des hommes adultes. Le taux d'hormone de croissance tombe après une augmentation initiale, et la réponse à une dose d'un bol à la fin de l'infusion de 4 heures est nettement inférieure à celle des hommes témoins. Losa et Coll., dans "Acta. Endo. 107", 462-70 (1984), infusent 100 pg/h de hGRF à 11 personnes en bonne santé pendant des périodes de 2 ou 5 heures. Les taux d'hormone de croissance dans le plasma augmentent immédiatement puis chutent. La réponse à une dose d'un bol à la fin de l'infusion est inférieure à la réponse à un bol initial. A d'autres malades, on donne une dose d'un bol de 50 Mg toutes les deux heures et la réponse de l'hormone de croissance tombe à chaque dose successive. Vance et Coll., dans "J. Clin. Invest. 75", 1584-90 (1985), administrent hGRF40 à six hommes normaux, à 2 ng/kg-min pendant 24 heures, puis administrentune importante dose d'un bol. La sécrétion de l'hormone de croissance augmente avec l'infusion du GRF, mais la réponse au bol de 24 heures est plus importante chez les témoins. L'hormone de croissance totale globale est la même chez les hommes traités et chez les hommes témoins. Wehrenberg et Coll., dans "Endo. 114", 1613-16 (1984) administrenthGRF à des rats, à 15 pg/h pendant 24 heures. L'hormone de croissance dans le plasma augmente dans les 2 heures à partir du début de l'infusion, et tombe au bout de 6 heures. A la fin de l'infusion, les rats ne répondent pas à une dose d'un bol de GRF. Goldman et Coll., dans "Clin. Res. 32", 266A (1984), infusent GRF (dont la source n'est pas mentionnée) pendant 6 heures, par voie intraveineuse, à des hommes normaux à la dose de ng/kgmin. Tous les malades montrent une augmentation de l'hormone de croissance sérique, avec un pic allant de 1 à 4 heures. Ensuite, le taux tombe mais pas autant que les taux des témoins. La réponse de l'hormone de croissance à une dose d'un bol au cours des infusions est de moitié aussi importante qu'une réponse de pré-infusion. Baile et Coll., dans "Fed. Proc. 43", 2019 (1984), injectent 0,065 nmole/kg de GRF (source non indiquée) à des moutons. La réponse de l'hormone de croissance tombe à chaque injection. On obtient le même résultat pour 0,016 nmole/kg. Des infusions intraveineuses de 6 heures de GRF donnent des réponses liées à la dose dans une période de une heure, mais toutes les réponses tombent approximativement de moitié lorsque l'infusion se poursuit. Par ailleurs, certains auteurs affirment avoir démontré l'effet continu de l'administration de GRF, sans aucune indication d'épuisement pituitaire. Takano et Coll., dans "Endo. Japan 32", 287-93 (1985), donnent 40 rg/h de hGRF par voie intraveineuse à des hommes normaux pendant 20 heures et poursuiventavec un bol intraveineux de 2 rg/kg. L'hormone de croissance totale secrétée au cours de l'infusion est quatre fois celle dans une période témoin, et la plupart des patients répondent au bol final. Al-Raheem et Coll., dans "J. An. Sci. 61", (Abstract 113) (1985), infusentun certain nombre d'analogues du GRF par voie intraveineuse à des bouvillons pendant 6 heures. Le taux d'hormone de croissance dans le plasma augmente et reste élevé tout au long de la période de 6 heures. Thorner et Coll., dans "N. E. J. Med. 312", 4-9 (1985), donnentle GRF, par voie sous-cutanée à des enfants ayant une carence en hormone de croissance, à des doses de 1 à 3 Mg/kg, toutes les 3 heures sur une période de 6 mois. Les patients répondent avec des taux accrus d'hormone de croissance pendant la période de 6 mois. Thorner et Coll., dans "Recent Progress in Hormone Research 42', 589-640 (1986), font ressortir à la page 612 que certains malades avec des tumeurs pancréatiques ont fortement augmenté la production du GRF, ce qui conduit à une production anormalement élevée qui se poursuit longtemps, de l'hormone de croissance. Moseley et Coll., dans "J. Endo. 104", 433-39 (1985), administrentGRF44 (source non indiquée) à des bouvillons pendant jours, par voie intraveineuse à la dose de 3,6 mg/jour. La réponse de l'hormone de croissance ne diminue pas lorsque l'infusion de jours se poursuit. Hart et Coll., dans "J. Endo. 105', 189-96 (1985), donnentà des brebis, des injections de hGRF toutes les deux heures pendant 4 jours. Les brebis répondent par une augmentation de l'hormone de croissance dans le plasma et une augmentation du rendement de lait. Petitclerc et Coll, dans "Therapeutic Agents Produced by Genetic Engineering, symposium May 29-30, 19 5, M.E.D.S.I., Paris", 343-58, administrentpar voie intraveineuse des doses de GRF (source non indiquée) 2 fois par jour pendant 10 jours à des vaches laitières. La posologie est de 0,2 nmole/kg par dose. On observe la réponse de l'hormone de croissance à chaque dose et le rendement de lait augmente de 4,8 %. Dans une autre expérience, on injecte par voie intraveineuse hGRF- ou hGRF29, à la même dose toutes les 4 heures pendant 10 jours, et l'on observe des accroissements du rendement de lait de 19,6 % et de 16,1 %. La littérature concernant GRF indique une opinion très répandue à savoir que l'administration continue de GRF est moins efficace qu'une administration périodique ou pulsatile. Par exemple, Clark et Coll., dans "Nature 314", 281-83 (1985), donmient hGRF29 à des rats femelles sous la forme d'une infusion continue au taux de 8 rg/jour, ou en 8 impulsions par jour de 1 Mg chacune. Les traitements sont poursuivis pendant 12 jours. Les rats qui reçoivent les doses par impulsion, manifestent une croissance accrue et une teneur accrue en hormone de croissance dans la glande pituitaire. On ne constate pas ces réponses chez les animaux recevant une dose en continu. Dans la littérature, on a utilisé à la fois l'administration par voie intraveineuse et sous-cutanée de GRF. Une comparaison de ces méthodes d'administration, ainsi que de l'administration intranasale,se trouvent dans Thorner et Coll., "Recent Progress in Hormone Research 42", 621-23 (1986). Thorner a administré hGRF40 et a observé qu'il faut 30 fois plus de GRF lorsqu'il est donné par voie sous-cutanée plutôt que par voie intraveineuse. La dose intranasale est 300 fois la dose intraveineuse. Par ailleurs, d'autres ont publié des travaux indiquant que l'administration sous-cutanée et intraveineuse possèdent des résultats plus étroitement comparables. Par exemple, McCutcheon et Coll., dans "J. Dairy Sci. 67", 288-96 (1984), indiquent que la réponse de l'hormone de croissance à 1 mg de hGRF29, administré par voie sous-cutanée à des vaches, est environ d'un tiers la réponse de la même dose, administrée par voie intraveineuse. McCutcheon est confirmé par Johke et Coll., dans "Endo. Japan 31", -61 (1984), qui trouvent que la réponse de l'hormone de croissance à hGRF administré par voie sous-cutanée à du bétail est de 37 % la réponse à une administration intraveineuse. Ainsi, l'enseignement général que l'on retire de la littérature sur GRF est que le procédé d'administration que l'on préfère le mieux est intraveineux, et que la plupart des scientifiques ont trouvé convenable d'administrer GRF d'une manière pulsatile. Dans l'ensemble, l'administration continue n'a pas été acceptée. Lorsque l'on a utilisé l'administration continue, cela s'est fait par la voie intraveineuse. La présente invention fournit un procédé pour augmenter la concentration de l'hormone de croissance endogène dans le sang d'un mammifère d'intérêt économique, qui comprend l'administration d'une quantité efficace d'un facteur de déclenchement de l'hormone de croissance à l'animal, par voie sous-cutanée, d'une manière pratiquement continue, pendant un laps de temps économiquement significatif. La présente invention est utilisable d'une manière générale pour les mammifères d'intérêt économique, parmi lesquels la vache laitière est l'animal le plus fortement préféré. Les bovins ou le bétail constituent la catégorie essentiellement préférée de mammifères, et le bétail et les cochons forment également une catégorie préférée. Le bétail, les cochons et les moutons forment une troisème catégorie préférée. L'invention est également utile chez d'autres mammifères d'intérêt économique, y compris les chèvres, les chameaux, les chevaux et similaires, mais l'utilisation pour de tels animaux est d'importance moins immédiate. Comme cela a été expliqué plus haut, le GRF d'une espèce augmentera l'hormone de croissance dans une autre espèce. Par conséquent, dans la mise en pratique de cette invention, il n'est pas nécessaire d'utiliser seulement le GRF de l'espèce à traiter. On préfère administrer le GRF de la même espèce - par exemple administrer le GRF ovin aux moutons. Cependant, on obtient le bénéfice de l'invention lorsque l'on administre le GRF de n'importe quelle espèce mammifère à n'importe quel mammifère d'intérêt économique. Par exemple, on peut donner le GRF humain à des cochons, des moutons, ou du bétail, le GRF bovin à des moutons ou des cochons, le GRF porcin à du bétail ou des moutons, et ainsi de suite, selon la commodité ou les considérations économiques, avec l'assurance d'obtenir le bénéfice de l'invention. Bien entendu, on peut utiliser le GRF isolé à partir des organes animaux, mais il est beaucoup plus pratique de le préparer synthétiquement ou par des procédés de recombinaisons. La production de synthèse et de recombinaison des peptides sont maintenant toutes les deux classiques, et de nombreux types de GRF ont ainsi été préparés. Voir les Brevets U.S. 4.585.756 et 4.605.643 pour une compilation des références sur le sujet. On a montré que non seulement les GRF complets, mais également de nombreux analogues du GRF, sont efficaces pour augmenter la production et la libération de l'hormone de croissance. Par exemple, on a préparé tous les analogues à 23, 27, 29, 30, 31, 34, 37 et 40 acides aminés du GRF humain et on les a trouvés efficaces. Cependant, les premiers 29 acides aminés semblent fournir la plupart de l'activité. En outre, on a montré que les analogues à la fois amidés et à terminaison acide, et les GRF complets étaient efficaces. Par conséquent, on pense qu'il est de connaissance courante dans la technique que les GRF complets et les analogues de GRF, à la fois sous les formes amides et à terminaison acide, augmentent l'hormone de croissance dans les espèces analogues aussi bien que dans d'autres espèces. Ainsi, pour la mise en pratique de cette invention, on utilise l'expression "facteur de déclenchement de l'hormone de croissance" (GRF) pour englober tous les GRF mammifères et tous les analogues efficaces de ces GRF, sous les formes à la fois amidés et acides. Les personnes qualifiées dans la technique savent comment reconnattre des analogues efficaces et comment titrer la dose d'un type donné de GRF pour obtenir le résultat optimal dans une espèce donnée. L'essence de l'invention réside dans l'administration d'une manière pratiquement continue pendant un long laps de temps. Par l'expression "pratiquement continue", on entend l'administration d'une manière qui maintient un taux pratiquement constant de GRF dans l'animal traité. Il est possible d'obtenir l'administration pratiquement continue par des impulsions fréquentes de GRF. Puisque la demi-vie du GRF dans le corps est assez brève - 48 minutes chez l'homme - l'administration pulsatile doit être très fréquente si son effet doit être pratiquement continu. Par exemple GRF peut être administré par impulsions, à des intervalles compris dans un intervalle de 15 minutes ou moins, et ceci selon le principe de la présente invention. Des impulsions à des intervalles de plus d'environ 30 minutes ne produiraient sans aucun doute pas d'effet pratiquement continu. Cependant, dans la présente invention, on préfère administrer le GRF par des moyens qui de manière aussi proche que possible, - se rapprochent réellement de l'administration continue. Le procédé essentiellement préféré pour l'administration se fait au moyen d'une pompe mécanique ou osmotique implantée, ou d'un dispositif de diffusion implanté qui permet au peptide du GRF de 1l s'échapper dans le corps, quasiment une molécule à la fois. L'invention telle que définie, comprend l'administration de GRF pendant un laps de temps économiquement significatif assez long. Par cette phrase, on entend l'administration de GRF pendant un laps de temps suffisamment long pour que le bénéfice économique de l'augmentation de l'hormone de croissance devienne évident. Plus particulièrement, l'administration de GRF se poursuit tout au long d'un stade de la vie du m=mmifère traité. Par exemple, pour le bétail à production laitière, l'administration sera plus particulièrement poursuivie pendant la période de lactation. Dans le cas d'un animal de boucherie, l'administration se poursuivra de préférence pendant la croissance ou le stade d'achèvement de maturation de l'animal. Ainsi, le laps de temps plus particulièrement préféré pour l'utilisation de l'invention est d'au moins environ 90 jours. Un autre laps de temps préféré est d'au moins environ 30 jours, puisque l'on pense que ce laps de temps sera toujours suffisamment long pour que l'effet de GRF devienne évident et produise un bénéfice économique chez l'animal traité. On pense que l'administration de GRF dans la présente invention doit toujours se poursuivre pendant au moins 13 jours afin de s'assurer de l'obtention du bénéfice de l'invention. Le bénéfice particulier de l'invention est décrit par l'augmentation de l'hormone de croissance dans le sang du mammifère traité. Il semble que l'hormone de croissance ne devienne pas efficace dans le corps jusqu'à ce qu'elle soit secrétée à partir des glandes productrices et circule dans le courant sanguin. Ainsi, le bénéfice de la présente invention est indiqué en termes d'hormone de croissance dans le courant sanguin plutôt qu'en termes de simple production d'hormone de croissance. La mécanique d'administration du GRF dans la mise en pratique de la présente invention peut s'effectuer de nombreuses manières. D'abord, on peut diluer le peptide à un volume convenable, de préférence dans l'eau et l'injecter par voie sous-cutanée à l'aide d'une pompe mécanique. On utilise de telles pompes dans les exemples de fonctionnement indiqués ciaprès, et elles sont disponibles dans un certain nombre de types différents. Tout ce qui est nécessaire, c'est une aiguille apposée de manière permanente sous la peau dans n'importe quel endroit convenable. On obtient le même effet avec une pompe actionnée avec une batterie implantée - ou chimiquement -, installée de manière permanente sous la peau de l'animal. On peut obtenir une forme plut8t convenable de libération lente du GRF en préparant une formulation du peptide dans un mélange huile-cire. Des formulations similaires ont été révélées il y a plusieurs années, notamment par U.S. 2.493.202 pour l'administration de la pénicilline. Davis et Coll., dans "J. Dairy Sci. 66", 1980-82 (1983) montrent l'administration de l'hormone de croissance à des moutons dans une composition huile-cire. En général, de telles compositions comprennent de la cire dans un intervalle de 5 à 10 % dans une huile végétale. Les cires convenables englobent la cire de carnauba, la cire d'abeilles et similaire, et les huiles les plus communément utilisées sont l'huile d'arachide ou l'huile de sésame. La concentration de GRF dans la formulation et la quantité de formulation à injecter sont bien entendu calculées à partir de la dose journalière souhaitée de GRF. En outre, on peut administrer dans la mise en pratique de cette invention le GRF sous la forme de microcapsules. La mise en microcapsules des médicaments et autres substances a été le sujet de recherchespendant de nombreuses années. On indique les références suivantes pour la commodité du lecteur; les pharmaciens vétérinaires auront connaissance des références suivantes et des nombreuses autres concernant la micro-encapsulation (mise en microcapsules). Goosen et Coll., ont mis des cellules ou des tissus vivants en microcapsules pour l'implantation, à l'aide de capsules formées de membranes semi-perméables. On préfère les alginates. Brevet U.S. 4.487.758. Pour pratiquement le même effet, il y a les publications de Damon Corporation, tellesque les Brevets U.S. 4.352.883 et 4.409.331. Pour former des microcapsules, on a utilisé des acides polylactiques et polyglycoliques. Brevets U.S. 4.479.911 et Publication PCT 83/03061. Peut être le type le plus largement utilisé de microcapsules correspond à celles comprenant des esters de cellulose comme l'acétate ou le butyrate de cellulose. Des publications caractéristiques englobent les Brevets U.S. 3.954.678 et 3.859.228 et le Brevet Britannique 1.297.476. Un procédé supplémentaire particulièrement convenable d'administration se fait au moyen d'un dispositif implantable mue par diffusion. De tels dispositifs sont maintenant d'utilisation extrêmement larges pour le bétail en stabulation, généralement pour l'administration d'un stéroide. Le concept est de mélanger le principe actif avec un polymère dans lequel le peptide est soluble et de se fonder sur la diffusion du peptide à travers le polymère pour obtenir la vitesse souhaitée de libération. Des compositions destinées à préparer des implants de diffusion pour les peptides ont récemment été décrites. Le Brevet U.S. 4.452.775 décrit une matrice constituée de cholestérol avec des agents liants et lubrifiants appropriés. Le Brevet U.S. 4.526.938 enseigne un polymère formant un hydrogel, dont on dit qu'il libère le GRF, entre autres peptidesd'une manière fiable et prévisible. De plus l'utilisation des pompes entrainées par l'osmose, en pharmacie vétérinaire,est maintenant largement répandue. En particulier, Alza Corporation est donné pour construire des dispositifs actionnés par osmose. On peut utiliser de tels dispositifs dans la pratique de la présente invention. En général de tels dispositifs utilisent une membrane semi-perméable pour séparer un réservoir du principe actif du corps et régler la vitesse de libération du principe actif. L'augmentation intéressante de l'hormone de croissance, qui est l'avantage de la présente invention, est procurée par l'administration d'une quantité de GRF, efficace, augmenta ut l'hormone de croissance, à l'animal. En général, des quantités efficaces de GRF sont comprises dans l'intervalle allant d'environ 0,5 à environ 3 mg/jour pour le mouton, les chèvres ou les cochons et dans l'intervalle allant d'environ 3 à environ 12 mg/jour pour le bétail. Dans ce document, on parle des doses et des intervalles de doses en termes de doses journalières, mais le lecteur doit comprendre que la dose journalière doit être administrée pratiquement en continu tout au long des 24 heures. Les intervalles de doses particulièrement préférés vont d'environ 1 à environ 2 mg de GRF par jour pour les moutons, les cochons ou les chèvres, et d'environ 4 à environ 8 mg/jour pour le bétail. Le lecteur bien informé comprendra que la recherche sur le GRF est encoreintense et que des analogues de GRF plus puissants peuvent bien être découverts. Les doses préférées des analogues plus puissants seront bien entendu plus faibles que celles indiquées ici. La dose la plus avantageuse pour un animal donné, variera avec sa taille, son état de santé, et son alimentation, la vitesse de croissance souhaitée ou le rendement de lait recherché et l'identité du GRF à utiliser. Des expériences courantes sont utilisées pour titrer les différents taux de doses de GRF et trouver la dose optimale par jour. L'exemple de fonctionnement suivant de la présente invention est donné pour s'assurer que le lecteur comprend pleinement l'invention et la manière dont elle est réalisée. Exemple 1 Dans cette expérience, les animaux sont des bouvillons Hereford pesant environ 600 livres chacun. Il y a 4 bouvillons par traitement. On acclimate les animaux à des cadres de métabolisme et on leur place des canules avec des canules Silastic dans une veine jugulaire et de manière sous-cutanée sur les côtes. On infuse chacun des 4 animaux, par voie souscutanée, avec 6mg/jour et 12 mg/jour de hGRF, obtenu par synthèse de recombinaison, qui diffère du peptide naturel par le remplacement de la méthionine en position 27 par la sérine. On infuse le troisième groupe de 4 bouvillons avec seulement une solution saline physiologique. On poursuit les infusions pendant 13 jours. Il y a une période témoin de 5 jours avant le commencement de l'infusion. On alimente les animaux avec 12 livres/jour d'une ration à base de mais riche en protéines et hautement énergétique, en deux prises égales séparées d'environ 12 heures. On prélève des échantillons sanguins sur chaque animal, le matin, -deux échantillons peu avant l'alimentation et deux échantillons peu après l'alimentation. On poursuit l'échantillonnage pendant un jour après la fin de l'infusion. On héparine les échantillons sanguins et on les centrifuge, et on analyse le plasma pour l'hormone de croissance bovine. On recueille également l'ensemble des urines tout au cours de la période expérimentale et on mesure l'azote urinaire total excrété et on le rapporte dans le tableau suivant. L'azote urinaire réduit chez les animaux traités montre qu'ils retiennent plus de protéines que ne le font les témoins. On indique les résultats de l'hormone de croissance dans le tableau 1 a u moyen de tout l'essai d'analyse en prenant la moyenne des essais de pré et de post-alimentation chaque jour. Certains des animaux à 6 mg/jour de GRF ont perdu leur canule de saignée vers la fin de l'expérience et les derniers résultats pour ces animaux sont basés sur seulement quelques résultats. Les résultats sont indiqués en ng/ml. Tableau 1 Hormone de croissance dans le plasma, ng/ml Heures Témoin GRF GRF rel. 6mg/jour 12 mg/jour - 16 20,1 16,0 10,5 - Début de l'infusion 4,4 25,7 14,8 28 5,8 15,8 32,1 52 10,8 23,9 20,9 76 4,2 16,7 25,7 15,4 18,0 25,3 124 6,5 13,5 16,1 148 7,6 13,0 22,3 172 8,7 25,7 22,2 Tableau 1 Suite Hormone de croissance dans le plasma, ng/ml Heures Témoin GRF GRF 6mg/jour 12 mg/jour 195 9,0. 20,6 40,1 220 5,4 19,0 41,4 244 5,0 35,0 18,2 268 10,9 21,1 41,2 292 8,0 8,8 30,9 Arrêt de l'infusion 318 6,8 23,4 336 12,9 21,0 Azote urinaire, g/jour Heures Témoin GRF GRF rel. 6 mg/jour 12 mg/jour - 60 68,7 69,2 69,5 96 69,4 63,2 64,3 192 71,4 62,9 61,4 312 71,1 65,2 61,3 0 312 70,4 63,9 62,4 REVENDICATIONS 1. Procédé pour l'augmentation de la concentration de l'hormone de croissance endogène dans le sang d'un mammifère d'intérêt économique, caractérisé en ce qu'il comprend l'admi- nistration d'une quantité efficace d'un facteur de déclenchement de l'hormone de croissance à l'animal, par voie sous-cutanée, d'une manière pratiquement continue pendant un laps de temps économiquement significatif. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le mammifère est un bovin, un cochon ou un mouton. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le mammifère est une vache laitière. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications i à 3, caractérisé en ce que le facteur de déclenchement de l'hor- mone de croissance est identique au facteur de déclenchement de l'hormone de croissance, endogène, du mammifère. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le facteur de déclenchement de l'hormone de croissance est le facteur de déclenchement de l'hormone de croissance bovine. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la quantité du facteur de déclen- chement de l'hormone de croissance administrée est d'environ 6 à environ 12 mg/jour. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la durée d'administration est d'au moins environ 30 jours. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la durée d'administration est d'au moins environ 90 jours. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la durée d'administration se fait tout au long d'un stade de la vie du mammifère.