Brevet FR2598916A1 — publié le 19871127

1i 2598916 COMPOSE CHIMIQUE FLUORE UTILISE DANS UNE METHODE DE CONTRACEPTION LOCALE ET COMPOSITION CONTRACEPTIVE LOCALE FLUOREE, NOTAMMENT SPERMICIDE L'invention concerne un composé chimique et une composition pharmaceutique destinés à la contraception locale pour l'être vivant. On connait déjà de nombreux composés chimiques pouvant être 5 utilisés dans les méthodes de contraception locale pour l'être vivant. En particulier, on sait que les tensio-actifs surfactifs (par exemple les akylbenzalkonium, le chlorure de benzéthonium, les nonoxynols, les dérivés d'amido-éthylglycinate sur acides gras et le méthyltauride d'oxyde sel sodique) et certains autres 10 composés tels que le nitrate de phénylmercure, le para-menthanylphénylpolyoxyéthylène éther ou le sel trisodique de l'éther sulfurique de polysaccharide ont des actions spermicides, lorsqu'ils sont en contact avec des spermatozoïdes. On connait également des compositions pharmaceutiques contraceptives locales, notamment spermicides, renfermant de tels composés chimiques, et pouvant être utilisées localement pour inhiber le pouvoir reproducteur de gamètes, notamment de spermatozoïdes de l'être humain ou animal. Ces compositions connues comportent une certaine concentration de éomposé chimique 20 inhibiteur supérieure à la concentration minimale inhibitrice, ou C.M.I., en solution ou suspension dans un excipient pharmaceutique qui dépend de la forme galénique utilisée. On sait en effet que pour obtenir la mort de la totalité des spermatozoïdes contenus dans 0,2 millilitres de sperme en moins 25 de 5 secondes (conditions du test spermicide total selon les normes de l'IPPF, Fédération Internationale pour le Planning Familial), il est nécessaire que la concentration du principe actif spermicide dans 1 millilitre de composition pharmaceutique soit supérieure ou egale a la concentration minimale inhibitrice, 30 ou CEI, de ce principe actif. La CMI d'un composé chimique dépend 2 2598916 de ce composé chimique, mais aussi des conditions dans lesquelles ' est uilisé, c'est-a-dire des formes galéniques qui renferment la compoZltiorn. Tous ces composés et compositions de l'art antérieur donnent 5 entierement satisfaction, que ce soit en ce qui concerne les principes spermicides, ou plus generalement destructeurs ou inhibiteurs de gamètes, de l'être vivant humain, animal ou même végétal. Cependant les compositions spermicides de l'art antérieur ne sont 10 pas sûres à 100 %, c'est-à-dire que l'on constate en pratique un certain nombre d'échecs avec les concentrations de composé spermicide qu'elles renferment. Par ailleurs, on ne peut pas augmenter ces concentrations de composé spermicide dans de larges proportions, du fait des réactions secondaires indésirables à 15 court terme et/ou à long terme que cela induirait. L'invention vise à remédier à ces inconvénients. Le but de l'invention est de proposer un ou des composés qui, mélangés aux composés connus, en augmente considérablement le pouvoir inhibiteur, de sorte que des concentrations très 20 inférieures aux concentrations minimales inhibitrices peuvent être utilisées avec une totale efficacité. L'invention vise également à proposer une composition pharmaceutique contraceptive locale, notamment spermicide, totalement efficace, c'est-àdire dont le pourcentage d'échec est nul, ou quasi nul, et qui 25 n'induit pas d'effet secondaire, en particulier tératogène et cancérigène, ce qui est essentiel pour les produits pharmaceutiques utilisés à long terme. De plus, l'invention se propose de fournir un produit pharmaceutique contraceptif local, facile à utiliser et 30 totalement efficace, c'est-àdire donnant des résultats comparables à ceux de la contraception orale, sans en avoir les inconvénients. Enfin, l'invention a aussi pour but de proposer un nouveau 3 2598916 composé chimique utilisable dans une methode contraceptive locale. Pour ce faire, un composé chimique selon!'invention renferme du fluor ionisable et est utilisé dans une méthode contraceptive 5 locale pour l'être vivant ou animal, de préférence dans un produit pharmaceutique contraceptif appliqué localement au contact des gamètes pour les inhiber, notamment dans une composition spermicide. Un composé chimique selon l'invention est émetteur de l'anion fluorure F lorsqu'il est solvaté. Une composition pharmaceutique contraceptive locale selon l'invention renferme à titre de principe actif inhibiteur de gamètes au moins un composé chimique fluoré, émetteur de l'anion fluorure F-, et un excipient pharmaceutique autorisé. Dans un premier mode de réalisation, le composé chimique fluoré est 15 utilisé comme seul principe actif direct inhibiteur de gamètes dans la composition. Dans un second mode de réalisation, le composé chimique fluoré est associé dans la composition à un autre composé de base inhibiteur de gamètes, dont l'activité inhibitrice est potentialisée par la présence de l'ion F qui 20 joue le rôle de principe actif "par potentialisation". Dans ce cas, la concentration du composé de base inhibiteur de gamètes dans la composition est inférieure à la concentration minimale inhibitrice de ce composé, en l'absence de composé fluoré. De même, la concentration en ion F émise par le composé fluoré dans 25 la composition est inférieure à la concentration minimale inhibitrice de l'ion F utilisé seul. Dans une variante possible, le composé de base inhibiteur de gamètes est lui-même fluoré et potentialise lui même son activité inhibitrice. Selon l'invention, un produit pharmaceutique contraceptif local appliqué localement au contact des gametes comporte une composition selon l'invention. La quantité de principes actifs nécessaire pour assurer une totale efficacité du produit selon l'invention est ainsi beaucoup plus faible que dans l'art 35 antérieur. L'invention est applicable pour inhiber les gamètes màles ou femelles, notamment pour tuer les spermatozoïdes humains ou animaux, selon les normes de la Fédération Internationale pour le Planning Familial (IPPF). D'autres avantages et caractéristiques apparaîtront à la lecture de la description suivante des modes de réalisation préférentiels de produits spermicides selon l'invention, donnés à titre d'exemples non limitatifs. L'invention concerne avantageusement un produit pharmaceutique 10 spermicide appliqué localement de façon qu'il soit en contact avec le sperme et qu'il tue ou inhibe les spermatozoïdes. Un produit pharmaceutique spermicide selon l'invention peut se présenter sous différentes formes galéniques: comprimé, ovule, crème, gelée, film soluble, tampon, mousse, suppositoire vaginal, 15 microémulsion, simple solution ou autre. Un tel produit est introduit dans le vagin avant l'acte sexuel de façon à tuer ou inhiber les spermatozoïdes, avant qu'ils n'entrent en contact avec les ovules femelles, pour éviter la fécondation. Un produit selon l'invention comporte une composition qui, elle, renferme à titre de principe actif spermicide direct, ou par potentialisation, au moins un composé chimique selon l'invention, qui renferme du fluor ionisable, c'est-à-dire émetteur de l'anion fluorure F. Un composé chimique selon l'invention est émetteur de l'anion 25 fluorure F lorsqu'il est solvaté, notamment en solution aqueuse. Il est, par exemple, constitué d'un dérivé métallique du fluor, tel que le fluorure de sodium, le fluorure de calcium, le fluorure de potassium, le fluorure d'aluminium, le fluorure d'étain, le fluorure d'ammonium, le mono-fluorophosphate de sodium.... ou d'un composé organique fluoré tel qu'une amine fluorée. Pour mesurer l'activité spermicide d'un composé chimique, on 2598916 peut, par exemple, utiliser le test spermicide total selon les normes de l'IPPF qui consiste à déterminer la concentration minimale inhibitrice ou CMI (exprimée par un pourcentage en masse) de composé chimique dans 1 millilitre de solution 5 provoquant en 5 secondes la mort de la totalite des spermatozoïdes contenus dans 0,2 millilitres de sperme. L'essai est effectué sur au moins 6 spermes de donneurs différents, répondant aux conditions minima suivantes de l'IPPF: - âge de l'échantillon: deux heures; - densité au mm3: 50 millions de spermatozoïdes; - mobilité:'50 % des spermatozoïdes doivent se mouvoir en avant avec rapidité quand on les examine à 35'-37 C dans un échantillon frais; - viscosité: éjaculat convenablement liquéfié, ne filant pas et 15 d'aspect homogène à l'oeil nu; - recueillis dans des tubes de verre stériles, fermés hermétiquement, conservés à 37' C. Les inventeurs ont déterminé, dans ces conditions, que l'anion fluorure F, présent au titre de 5 milligrammes par litre, a une 20 activité spermicide de 100 % selon le test de l'IPPF. Une composition pharmaceutique spermicide selon une première variante possible de l'invention renferme comme unique principe actif inhibiteur au moins un composé chimique fluoré émetteur de l'anion fluorure F_. Le titre de F dans la composition est 25 avantageusement supérieur à 4,5 milligrammes par litre, notamment de l'ordre de 5 milligrammes par litre, si l'on veut une composition 100 % inhibitrice. De plus, les inventeurs ont déterminé que l'anion fluorure F-, outre son activité spermicide directe, a une activité spermicide 30 par potentialisation des composés spermicides connus. Par conséquent, une composition selon l'invention est avantageusement constituée d'au moins un composé spermicide de base, tel qu'un tensio-actif surfactif anionique, cationique, amphotère ou non-ionique, ou encore du nitrate de phénylmercure ou du 6 2598916 para-menthanylphénylpolyoxyéthylene ether ou un sel trisodique de l'éther sulfurique de polysaccharide ou autre, d'au moins un compose fluoré selon l'invention émetteur de l'anion fluorure F-, d'un e::ciient pharmaceutique et des divers additifs habituels (anti-oxydant, antiseptiques,...). Dans une composition selon l'invention, la concentration du composé chimique inhibiteur de base peut être inférieure à la CMI de ce composé en l'absence de l'ion F, la composition étant tout de même inhibitrice à 100 %, c'est-à-dire satisfaisant au test 10 spermicide total de i'IPPF. Une composition selon l'invention peut renfermer un mélange de p]usieurs principes actifs de base inhibiteurs de gamètes et/ou un mélange de plusieurs composés chimiques fluorés différents. ESSAI COMPARATIF N' 1: On a déterminé, par le test de I'IPPF, les CMI de divers composés spermicides connus. Les résultats suivants ont été obtenus en faisant réagir 1 millilitre de composition sur 0,2 millilitre de sperme et en déterminant la concentration minimale qui entraîne la mort de la totalité des spermatozoïdes en 5 secondes, et ce 20 sur 6 spermes de donneurs différents. Composé spermicide CMI (.) p-menthanylphénylpolyoxyéthylène éther 0,006 Sel trisodique de l'éther sulfurique de polysaccharide 0,007 Tensionactif surfactif anionique (méthyltauride d'oxyde sel sodique) Tensionactif surfactif cationique (chlorure de benzalkonium) 0,006 j. Tensioactif surfactif non ionique (nonoxynol 9) 0,006 Tensio-actif surfactif amphotère (dérives d'amidoéthylglycinate sur acides gras) 0,001 ESSAI N' 2: Le même test spermicide total de l'IPPF a été effectué avec 1 millilitre de composition contenant déjà 0,0001 % d'anion fluorure F réagissant sur 0,2 millilitre de sperme, en déterminant la concentration minimale des composés spermicides qui entraine la mort de la totalité des spermatozoïdes en 5 secondes, et ce sur 6 spermes de donneurs différents. Composé spermicide CMI (%) p-menthanylphénylpolyoxyethylène éther 0,-003 Sel trisodique de l'éther sulfurique de polysaccharide 0,0025 Tensioactif surfactif anionique (méthyltauride d'oxyde sel sodique) 0,50 Tensioactif surfactif cationique (chlorure de benzalkonium) 0,002 Tensio-actif surfactif non ionique (nonoxynol 9) 0,003 Tensio-actif surfactif amphotrare (dérivés d'amidoethylglycinate sur acides gras) 0,0005 i _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 8 2598916 in remarque ainsi que le pouvoir inhibiteur des composés spermicides connus est de beaucoup amélioré par adjonction de fluor ionisé dans la composition. Une composition selon l'invention pourra donc contenir très peu de composé de base 5 inhibiteur, notamment dans une concentration inférieure à la concentration minimale inhibitrice de ce composé, en l'absence de l'ion F-. De plus, la concentration de l'ion F associé à un composé de base pourra aussi être très faible, notamment inférieure à la 10 concentration minimale inhibitrice de l'anion fluorure F-. A titre d'exemple, les inventeurs ont déterminé que, si une solution de chlorure de benzalkonium à 0,003 % et une solution renfermant 0,0001 % d'anion fluorure F n'ont chacune pas d'activité spermicide totale selon le test de l'IPPF, une 15 solution contenant à la fois 0,003 % de chlorure de benzalkonium et 0,0001 % d'anion fluorure F satisfait au test de l'IPPF. ESSAI COMPARATIF N' 3 Cet essai consiste à réaliser les essais n' 1 et 2 ci-dessus mentionnés en présence de borate de sodium, afin de complexer 20 l'ion F: l'effet spermicide de l'ion F a totalement disparu, démontrant ainsi que c'est uniquement l'ion F qui est actif ou potentialisateur de l'effet spermicide. ESSAI COMPARATIF N' 4 Dans les conditions précédemment décrites (essais n' 1 à 3), 25 différents chlorures de benzalkonium perfluorés ont été utilisés comme composés spermicides de base. On a ainsi montré que les chlorures de benzalkonium perfluorés ont une activité spermicide similaire à celle du chlorure de benzalkonium. D'ailleurs, cette activité demeure identique à elle-même dans les conditions de 30 l'essai n' 3, en présence de borate de sodium, ce qui démontre que le fluor fixé sur le noyau benzénique n'a pas été ionisé. On a également réalisé l'essai n' 2 sur ces chlorures de 9 2 598916 benzalkonium perfluores mélangés avec un autre composé chir.qe émetteur de l'ion F. On a constaté également la potentialisation de l'activité spermicide des chlorures de benzalkonium perfluorés. Ce même essai réalisé en présence de borate de sodium 5 (selon l'essai n' 3) a abouti à une activité spermicide qui est celle des chlorures de benzalkonium perfluorés. Ces deux essais n' 3 et 4 montrent que la potentialisation du principe actif de base n'a lieu qu'en présence de l'anion fluorure F-. Pour fabriquer un produit pharmaceutique spermicide selon l'invention, on réalise une solution de concentration donnée en anion fluorure F et, éventuellement, en composé inhibiteur de base, que l'on intègre dans l'excipient choisi selon la forme galénique que l'on veut fabriquer. Dans le cas du comprimé, le 15 composé inhibiteur de base et le composé chimique émetteur de l'ion F sont intégrés à l'excipient sous forme de produit brut. L'invention peut faire l'objet de nombreuses variantes par rapport aux exemples cités, aussi bien en ce qui concerne le composé chimique émetteur de l'anion fluorure F que des composés 20 inhibiteurs de base. 2598916 REVENDICAT:iONS 1. Compose chimique renfermant du fluor ionisable pour son utilisation dans une méthode contraceptive locale pour l'être vivant, notamment dans un produit contraceptif local pour l'être humain ou animal. 2. Composé selon la revendication 1 pour son utilisation dans une composition inhibitrice ou destructrice de gamètes. 3. Composé chimique selon l'une quelconque des revendications 1 et 2 caractérisé en ce qu'il est constitué d'un dérivé métallique du fluor, notamment le fluorure de sodium, le fluorure de 10 calcium, le fluorure de potassium, le fluorure d'aluminium, le fluorure d'étain, le fluorure d'ammonium ou le monofluorophosphate de sodium. 4. Composé chimique selon l'une quelconque des revendications 1 et 2 caractérisé en ce qu'il est constitué d'un composé organique 15 fluore, notamment une amine fluorée. 5. Composition contraceptive locale, notamment spermicide, caractérisée en ce qu'elle renferme, à titre de principe actif inhibiteur de gametes, direct ou par potentialisation, au moins un composé chimique émetteur de l'anion fluorure F, et un excipient autorisé. 6. Composition selon la revendication 5 caractérisée en ce que son seul principe actif inhibiteur de gamètes est constitué d'au moins un composé chimique fluoré, émetteur de l'anion fluorure F. 7. Composition selon la revendication 6 caractérisée en ce que le titre de F dans la composition est supérieur à 4,5 milligrammes par litre, notamment de l'ordre de 5 milligrammes par litre, afin d'avoir une activité spermicide de 100 % selon le test spermicide total de 'IPPF. il 2598916 8. Composition selon la revendication 5 caractérisée en ce qu'elle comporte au moins un autre composé à titre de principe de base inhibiteur de gamètes, dont l'activité inhibitrice est potentialisée par la présence de l'anion F-. 9. Composition selon la revendication 8 caractérisée en ce qu'elle renferme a titre de principe actif de base un composé tensio-actif surfactif cationique - notamment le chlorure de benzalkonium ou autre alkylbenzalkonium -, ou anionique notamment un méthyltauride d'oxyde sel sodique -, ou amphotère 10 notamment un-dérivé d'amidoethylglycinate sur acide gras -, ou non-ionique - notamment un nonoxynol. 10. Composition selon l'une quelconque des revendications 8 et 9 caractérisée en ce qu'elle renferme à titre de principe actif de base du nitrate de phénylmercure ou du para-menthanylphénylpolyo15 xyéthylène éther ou un sel trisodique de l'éther sulfurique de polysaccharide. 11. Composition selon l'une quelconque des revendications 8 à 10 caractérisee en ce que la concentration du composé de base inhibiteur de gamètes est inférieure à la concentration minimale 20 inhibitrice (CMI) de ce composé en l'absence de l'anion F-. 12. Composition selon l'une quelconque des revendications 8 à 11 caractérisée en ce que la concentration en anion fluorure F émise par le composé fluoré est inférieure à la concentration minimale inhibitrice (CMI) de l'anion fluorure F 'sans composé de 25 base inhibiteur de gamètres. 13. Composition selon l'une quelconque des revendications 8 à 12 caractérisee en ce que le composé de base inhibiteur de gamètes est luimême émetteur de l'anion fluorure F et constitue le composé chimique fluoré. 14. Produit contraceptif appliqué localement au contact de gamètes notamment ovule, crème, gelée, solution, mousse, comprimé, film soluble, tampon, suppositoire vaginal, EL V S SUOt4rDTpuUalaZ sap anbuoDeIanb aunl uo9s' --UOCT-ToOd:OD zdun l.c:daoD iT, nb nD ua aST.a4DPIPD 91686SZ zt