Brevet FR2598413A1 — publié le 19871113

1. La présente invention concerne des dérivés de l'abiétamide qui présentent une excellente action d'abaissement du taux de cholestérol et sont utilisables pour la prévention et le traitement de l'artériosclérose. L'invention concerne plus particulièrement des dérivés de l'abiétamide répondant à la formule générale (I) suivante: CH3 15 CH CH3 (I) CH3 CONH --4 R xV dans laquelle X est NZ (Z est l'hydrogène, un groupe alkyle ou 259a4l3 z. phényle substitué ou non substitué) u S et, lorsque X est NZ, V est l'azote, W estl et R est l'hydrogène cu un groupe alkyle et, lorsque X est S, V est, W est l'azte et R est l'hydrogène, un groupe alkyle, phényle ou -CH2COOR' (R' est l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieurl; et est une liaison simple ou double. La demanderesse a déjà déposé une demande de brevet (Sho-51/026864) pour des N-(2,6-diméthylphényl) A8-dihydroabiétamides qui sont des composés semblables à ceux de la pré10 sente invention. Ces composés inhibent l'absorption de cholestérol extrinsèque par le tractus intestinal tandis qu'ils n'in.ibent pas la biosynthèse du cholestérol. La demanderesse a réalisé d'autres études paour trouver des composés qui présentent de nouvelles structures et ont de faibles toxicités, ces composés inhibent la biosynthèse du cholestérole ou accélèrent l'excrétion anabolique du cholestérol. A la suite d'autres études concernant le sujet ci-dessus, la demanderesse a trouvé que des composés répondant 20 à la formule générale (I) ci-dessus conviennent dans ce but et elle a réalisé la présente invention. Les composés de l'invention sont nouveaux et n'ont pas été décrits dans la littérature, et leurs caractéristiques de structure chimique est que leur radical amide contient un 25 cycle pyrazole. Des exemples des groupes alkyle représentés par Z, R et R' dans la formule sont de préférence des groupes alkyle inférieur linéaires ou ramifiés en C1 à C4 tels que Ies groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isz30 butyle, sec-butyle et tert-butyle,par exemple. Le groupe phényle représenté par Z peut avoir un nombre quelconque de substituants dans n'importe quelle positio;. - Comme exemples de ces substituants sur le groupe phényle,on citera des halogènes ou des groupes alkyle. Cornrte exemIples d'halogène,on citera le chlore,le brome, l'iode et le fluor et comme exemples du groupe alkyle, ceux qui ont déjà été indiques 3. ci-dessus. Les composés de l'invention peuvent être préparés par condensation de l'acide tA-dihydroabiétique (II) ou de l'acide déshydroabiétique (III) (désignés ci-après sous le nom d'acides résiniques) avec les amines correspondantes. CH3 CH3 X OUCH3 CH3 CH CH ou Amine C CH3 CQOH (II) CH3 COOH (III) Cette réaction d'amidation peut être effectuée par un procédé connu en soi,par exemple par un procédé dans lequel un dérivé réactif (tel qu'un anhydride d'acide ou un halogénure d'acide) de (II) ou de (III) est soumis à une réaction appropriée. Lorsqu'on utilise un halogénure d'acide, la réaction 25 peut de préférence être effectuée dans des solvants communs (tels que,par exemple,des hydrocarbures aromatiques comme le toluene et le benzène; des éthers comme du dioxane; et des solvants polaires aprotiques tels que l'acétonitrile et le N,N-diméthylformamide) à une température de -10 à 100 C (de préférence de -5 à 10 C), de préférence en présence d'une base telle que,par exemple,des bases minérales comme l'hydroxyde de potassium ou l'hydroxyde de sodium, ou des bases organiques telles que la N,N-diméthylaniline ou la triéthylamine. Le temps de réaction peut varier en fonction du 35 type d'halogénure d'acide résinique et d'amine utilisé et 4. de la température de réaction, mais il est généralement d'une à 72 heures. La quantité d'amine utilisée est d'une à 1,5 mole pour 1 mole de l'halogénure d'acide résinique. On peut ajouter des quantités équimolaires d'hydrure de so5 dium ou d'hydrure de potassium pour accélérer la réaction et pour augmenter le rendement. Le composé (I) de l'invention ainsi obtenu peut être isolé et purifié par un procédé connu en soi tel que,par exemple,concentration, transformation de l'état liquide dans 10 un autre état, dissolution dans divers solvants, extraction par les solvants, cristallisation, recristallisation, distillation fractionnée, chromatographie, etc. La matière de départ (II) utilisée dans la présente invention peut se préparer aisément par un procédé connu 1s (J. Org. Chem. 34, 1550, 1969) à partir d'un mélange composé d'acide A8(14)-dihydroabiétique (VII). Ce mélange contenant de l'acide 8(14)-dihydroabiétique (VII) peut être obtenu par une réduction catalytique de l'acide palustrique (IV), de l'acide lévopimarique (V), de l'acide abiétique (VI) ou de la 20 résine de pin. 5. CH 1D CH 3 COOH COOIl (IV) CH3 I CH 3 (V) CH3 cIli CH CH CH CH3 CH CH3 tOOH CH3 3 COOH (VII) (VI) 6. Une autre matière de départ (III) peut être obtenue à partir de collophane non homogénéisée du commerce par un procédé connu (cf. J. Org. Chem. 31, 4246, 1967). Les amines qui sont d'autres réactifs peuvent être obtenues dans le commer5 ce ou préparées par des procédés connus. Lorsque le composé de la présente invention est administré comme médicament, il peut être administré à des animaux parmi lesquels l'homme, tel quel ou sous forme d'une composition pharmaceutique contenant O,1 à 99,5 % (de préférence 0,5 10 à 90 %) de ce composé dans un support pharmaceutiquement acceptable qui est non toxique et inerte. Comme support, on peut utiliser un ou plusieurs diluants,charges et autres agents auxiliaires pour préparations pharmaceutiques liquides, solides ou semi-solides. La composi15 tion pharmaceutique est de préférence administrée sous forme de dose unitaire. Le composé de la présente invention peut être administré par voie orale, parentérale, localement ou par voie rectale. La composition doit de préférence être administrée sous une forme convenant pour chaque voie d'administra20 tion telle que,par exefple,agent oral, liquide pour injection et suppositoire. On préfère l'administration orale. La dose comme agent thérapeutique pour l'artériosclérose est de préférence ajustée compte-tenu de l'état du malade (âge et poids corporel) , de la voie d'administration, 25 de la nature et de la gravité de la maladie considérée. En général, elle est dans l'intervalle de 0,5 à 5,0 grammes par jour, et de préférence dans l'intervalle de 1 à 2 grammes. Dans certains cas, la dose peut être inférieure à celle indiquée cidessus et dans d'autres cas, une dose supérieure peut 30 être nécessaire. La dose peut être divisée et administrée 2 à 3 fois par jour. La présente invention sera illustrée de manière plus détaillée sur la base d'exemples et d'exemples d'essai des composés de la présente invention, ceux-ci étant donnés 35 à titre non limitatif. 7. EXEMPLE 1 l-phényl-5-( L8-dihydroabiétoylamino)pyrazole On dissout de l'acide 8dihydroabiétique (298,4 g) dans 600 ml de benzène en chauffant. On fait refluer doucement la solution, en agitant,et on y fait couler 349,8 g de chlorure de thionyle sur une durée d'environ 1 heure. On fait refluer le mélange pendant 2 heures lorsque l'addition est terminée. On élimine le benzène et l'excès de chlorure de thionyle par évaporation sous vide. On dissout le résidu dans 300 ml de dioxane sec, on agite la solution et on la refroidit à la glace. On y ajoute sur une durée d'environ 1 heure un mélange de 156,0 g de 1-phényl-5-aminopyrazole, 119,0 g de triéthylamine et 200 ml de dioxane. Lorsque l'addition est terminée, on fait réagir le mélange par agitation à la température ambiante pen15 dant 4 heures. Il s'en sépare des cristaux blancs que l'on recueille par filtration. On concentre la liqueur-mère pour éliminer le dioxane, on broie le résidu et on le lave avec 100 ml de benzène. On le réunit avec des cristaux précédemment obtenus et on le lave avec 300 ml de méthanol,ce qui donne 388 g de cristaux blancs 20 qu'on lave à l'eau, sèche et fait recristalliser dans du chloroforme.Le rendement est de 304 g (70 %). Point de fusion: 182-183 C. Composition élémentaire: C29H39N30 (masse moléculaire 445,65) Calculé (%) : C 78,16 H 8,82 N 9,43 Trouvé (%): C 78,08 H 8,99 N 9,46 On prépare de la même manière les composés suivants: N-(1-phénylpyrazol-5-yl) déshydroabiétamide (F = 179-182 C) Composition élémentaire: C29H35N30 (masse moléculaire 441,62) Calculé (%) : C 78,87 H 7,99 N 9,52 Trouvé (%): C 78,53 H 8,04 N 9,32 8. N- (lméthylpyrazol-5-yl) A8-dihydroabiétamide (F = 1590 C) Composition élémentaire: C24H37N30 (masse moléculaire 383,58) Calculé (%) : C 75,15 H 9,72 N 10,95 Trouvé (%): C 75,46 H 9,89 N 10,56 N-11-(2chloro-phénylpyrazol-5-yl] A8-dihydroabié159-160 C Composition élémentaire: C29H38N30C1 (masse moléculai re 480,09) tamide (F = 15 Calculé (%): C 72,55 H 7,98 N 8,75 Trouvé (%): C 72,51 H 8,07 N 8,75 N-(lp-tolyl pyrazol-5-yl) A8-dihydroabiétamide (F = 171-172 C) Composition élémentaire: C30H41N30 (masse moléculaire 459,67) i Calculé (%): C 78,39 H 8,99 N 9,14 Trouvé (%): C 78,13 H 9,19 N 9,12 N-(l-p-tolylpyrazol-5-yl) déshydroabiétamide 20 (F = 147-149C) v Composition élémentaire: C30H39N30 (masse moléculaire 457,66) Calculé (%): C 78,33 H 8,59 N 9,18 Trouvé (%): C 79,14 H 8,60 N 8,87 N-(l-p-tolylpyrazol-3-méthylpyrazol-5-yl)déshydro(F = 122-124 C) Composition élémentaire: C31H39N30 (masse moléculaire 469,67) abiétamide Calculé (%): C 79,28 H 8,27 N 8,95 30 Trouvé (%): C 78,66 H 8, 52 N 8,80 EXEMPLE 2 2-déshydroabiétoylamino-4-méthylthiazole On fait réagir le chloxure d'acide déshydroabiétique obtenu à partir de 29,54 g d'acide déshydroabiétique et de 25 g de chlorure de l'acide oxalique avec 15,06 g de 2-amino4-méthylthiazole à la température ambiante pendant 3 jours dans 9. ml de chlorure de méthylène, en présence de 10,12 g de triéthylamine. On lave la solution réactionnelle deux fois avec à chaque fois 50 ml d'acide chlorhydrique à 5 %, puis on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on la filtre. On fait évaporer le chlorure de méthylène du filtrat sous vide, ce qui donne une huile brun-clair. On soumet cette huile à une chromatographie sur colonne de gel de silice et on l'élue avec du benzène. On élimine le benzène de l'éluat sous vide, ce qui donne une huile incolore, que l'on sèche sous 10 vide pour obtenir 13,5 d'une poudre incolore. IRY KBr (cm-1): 3340 (NH), 1620 (CO). max Composition élémentaire: C24H32N20 (masse moléculaire 396,59) Calculé (%): C 72,69 H 8,13 N 7,06 Trouvé (%): C 72,32 H 7,98 N 7,15 On prépare de la même manière les composés suivants. EXEMPLE 3 N-(thiazol-2-yl) A8-dihydroabiétamide. Huile 20 * IRVfilm (cm -1) 1620. max Composition élémentaire: C23H34N2OS (masse moléculaire 386,59) Calculé (%): C 71,46 H 8,86 N 7,25 Trouvé (%): C 71,71 H 9,03 N 7,31 EXEMPLE 4 -8 N-(4-méthylthiazol-2-yl) A -dihydroabiétamide. Huile IR Yfilm (cm1) 1620 max Composition élémentaire: C24H36N2OS (masse moléculai30 re 400,60) Calculé (%): C 71,95 H 9,06 N 6,99 Trouvé (%): C 72,03 H 9,15 N 7,11 10. 15 20 25 30 35 EXEMPLE 5 N-(thiazol-2-yl)déshydroabiétamide. Huile. IR Vfilm (cm-1) 1620. max Composition élémentaire: C23H30N20S (masse moléculaire 382,56) Calculé (%): C 72,21 H 7,90 N 7,32 Trouvé (%): C 72,51 H 8,05 N 7,52 EXEMPLE 6 N-(4-phénylthiazol-2-yl)déshydroabiétamide. Huile. IR Yfilm (cm) 1623. max Composition élémentaire: C29H34N2OS (masse moléculaire 458,66) Calculé (%): C 75,94 H 7,47 N 6,11 Trouvé (%): C 76,02 H 7,52 N 6,09 EXEMPLE 7 N-(4-éthoxycarbonylméthylthiazol-2-yl) t8-dihydroabiétamide. F = 106108 C. Composition élémentaire: C27H40N203S (masse molécula re 472,68) Calculé (%): C 68,61 H 8,53 N 5,93 Trouvé (%): C 68,50 H 9,10 N 6,05 EXEMPLE 8 N-(4-carboxyméthylthiazol-2-yl) A8-dihydroabiétamide. F = 217-219 C. Composition élémentaire: C25H36N203S (masse moléculai re 444,63) Calculé (%): C 67,53 H 8,16 N 6,30 Trouvé (%): C 67,08 H 8,35 N 6,14 On donnera ci-après le résultat d'essais pharmacologiques montrant l'utilité des composés de la présente invention. (1) Effet sur des rats chargés en cholestérol (Essai HCD) Méthode d'essai: on utilise des rats mâles de souche Wistar âgés de 4 semaines (six rats par groupe). Les rats 11. sont nourris avec une alimentation riche en cholestérol contenant 0,03 % du composé à essayer. Au bout de 3 jours d'alimentation, on les fait jeûner une nuit,on prélève du sang et on détermine le taux de cholestérol total (TC) dans le sérum. Un groupe recevant une alimentation riche en cholestérol ne contenant pas de composé d'essai et des groupes recevant une alimentation synthétique normale sont désignés sous les noms de groupe témoin et de groupes normaux,respectivement. Le taux d'inhibition de l'augmentation du TC dans le sérum (%) 10 du composé d'essai est calculé par l'expression suivante: Taux d'inhibition de Taux d'inhibition due=10 (Groupe tépoin) - (Groupe d'essai) l'augmentation du TC = 100 x (Groupe témoin) - (Groupe normal) (%) Les résultats sont donnés dans le tableau 1. (2) Effet sur des souris souffrant d'hyperlipémie 15 provoquée par le Triton (essai au Triton). Méthode d'essai: on utilise des souris mâles de souche ICR âgées de 9 semaines (6 à 9 souris par groupe). On injecte une solution de Triton WR1339 dans une solution saline physio1 ogique, dans la veine de la queue à la dose de 500 mg/kg, ce qui provoque l'hyperlipémie. Une solution saline physiologique est injectée au groupe normal par voie intraveineuse. Aussitôt après, on administre par voie orale 300 mg/kg du composé d'essai en suspension dans 0,5 % de méthylcellulose (MC). Le groupe ayant reçu la solution à 0,5 % de MC est appelé groupe témoin. Après un jeûne de 24 heures,on coupe la tête des animaux, on prélève le sang et on mesure le taux de TC du sérum obtenu.Le taux d'inhibition (%) par rapport à l'augmentation du TC sérique du composé d'essai est calculé par l'expression suivante: Taux d'inhibition de Taux d'inhibition de (Groupe témoin) - (Groupe d'essai) l'augmentation du TC = --- x l'augmentation du TC = 100 x (Groupe témoin) - (Groupe normal) Le résultat est donné dans le tableau 1. 12. TABLEAU 1 15 20 Composé essayé Taux d'inhibition de l'augmentation du cholestérol (Essai au Triton) (Essai HCD) Composé de l'exemple 1 32' 115M Composé de l'exemple 3 751 47X Composé de l'exem- Ex2 ple 4 68 102 N-(2,6giméthylphényl)- a -dihydroabiétamide -8 100KK Ks: Stochastiquement, une différence significative est observée au niveau de 1%. Il ressort du tableau que le composé de la présente invention est efficace dans un essai HCD dans lequel du cholestérol est introduit et dans un essai au Triton dans lequel la biosynthèse du cholestérol est accélérée. (3) Toxicité aiguë Méthode d'essai: on fait jeûner des souris mâles de souche STD-ddY (âgées de 6 semaines) pendant 24 heures et on les soumet à l'essai. Une suspension dans de la méthylcellulose à 0,5 % du composé d'essai est administrée par voie orale, puis l'ani25 mal reçoit l'alimentation habituelle et les symptômes généraux ainsi que l'apparition des cas de mort sont observés pendant une semaine.Ló résultat est que tous les composés de la présente invention essayes présentent une faible toxicité et que l'administration à une dose aussi élevée que 2 g/kg n'a causé aucune 30 mort. Il ressort clairement de la description qui précède que les composés de la présente invention ont non seulement une faible toxicité et une action inhibitrice contre l'absorption extrinsèque de cholestérol mais aussi ils présentent une action 35 d'inhibition de la biosynthèse du cholestérol ou d'accélération 13. de l'excrétion anabolique. En conséquence, les composés de la présente invention sont utiles pour la prévention et le traitement d'une large gamme d'hyperlipémieschez les mammifêres y compris l'homme. La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de modifications et de variantes qui apparaîtront à l'homme de l'art. 14. REVENDICATIONS 1 - Dérivés de l'abiétamide représentés par la formule générale (I) (1) 3 C. w CH 3 èONH -:- R dans laquelle X est NZ (Z est l'hydrogène, un groupe alkyle ou phényle substitué ou non substitué) ou S et, lorsque X est NZ, V est l'azote, W est- et R est l'hydrogène ou un groupe 20 alkyle et, lorsque X est S, V est), W est l'azote et R est l'hydrogène, un groupe alkyle, phényle ou CH2COOR' (R' est l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur); et est une liaison simple ou double.