Brevet FR2601363A1 — publié le 19880115

La présente invention a pour objet des [(Diméthylamino)-2 éthyl][[[(méthylthio)-2 phényl] (phénylméthyl)amino]-2 oxo-2 éthyl] carbamates ou urées, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale I N (i) C H. y N /-C DOWc c:- HC CH3 dans lacuelle Y représente un atome d'oxygène ou un groupe NH, Ri représente un atome d'hydrogène, un ou deux atomes d'halogène, un groupe méthyle, un g-roupe cyano, un groupe trifluoromézhyle, un groupe méthylènedioxy lié à deux atomes de carbone contigus du noyau benzénique qui le porte, ou encore 25 un groupe benzo condensé formant avec le noyau benzénique qui le pcrte un groupe a.naphtyle ou P-naphtyle, R2 représente un groupe alkyle en C1-C5 linéaire ou ramifié éventuellement substitué par des atomes d'halogène, ou un groupe cyclopropylméthyle, ou encore un groupe phényle éven30 tuellement substitué par un atome d'halogène, n représente le nombre 1 ou 2, et m représente le nombre 2 ou 3. Les composés de l'invention peuvent se présenter à l'état de 35 bases libres ou de sels d'addition à des acides acceptables en pharmacologie. Les composés préférés sont ceux dans la formule (I) desquels n et m représentent chacun le nombre 2 et Y représente un atome d'oxygène. On peut préparer les composés de l'invention par exemple par un procédé illustré par le schéma de la page suivante. On condense d'abord la méthylthio-2 benzèneamine de formule II avec un benzaldéhyde de formule III (dans laquelle RI est tel que défini cidessus, dans un solvant tel que le benzène, au reflux, et en présence d'acide paratoluènesulfonique, puis 10 on effectue une hydrogénation de l'imine de formule IV ainsi obtenue, par exemple au moyen de cyanoborohydrure de sodium, dans un solvant tel que le méthanol, à température ambiante. Ensuite on fait réagir l'amine de formule V ainsi obtenue avec un chlorure d'acide de formule VI (dans laquelle n est 15 tel que défini ci- dessus), dans un solvant tel que l'éther éthylique, à température ambiante et en présence d'une base telle que le carbonate de potassium, puis on fait réagir le chlorure de formule VII ainsi obtenu avec une diamine de formule VIII (dans laquelle m est tel que défini ci-dessus), 20 dans un solvant tel que le diméthylformamide, à température ambiante et en présence d'iodure de potassium, et enfin on fait réagir le composé de formule IX ainsi obtenu avec, lorsque Y=O, un chloroformiate de formule R2-O-CO-Cl (dans laquelle R2 est tel que défini ci-dessus), dans un solvant 25 tel que l'éther éthylique, à température ambiante et en présence d'une base forte telle que la soude, ou avec, lorsque Y=NH, un isocyanate de formule R2-NCO (dans laquelle R2 est tel que défini ci- dessus), dans un solvant tel que le dichlorométhane, à température ambiante. 30 L'exemple ci-après illustre en détail le mode opératoire de la préparation des composés de l'invention. Le tableau qui suit illustre les structures et propriétés physiques de quelques autres composés. Les microanalyses et les spectres IR et RMN ont confirmé les structures des composés ainsi décrits. ODN-U no (XI) A EHDS úHD úEH \ / N (IIIA) u O( rH/) ZHN ID _ u ( H)DD IDODU(:HD)ID TE (IA) T-J - KT H (A) NDúHEN| (IIi) THi OH (III) E I o + (AI) EHDOS (II) úHDS' VNSHOS ú ú9úL 09z Exemple. [(Diméthylamino)-2 éthyl][E[[(méthylthio)-2 phényl][(trifluorométhyl-4 phényl)méthyl]amino]-2 oxo-2 éthyl]carbamate de méthyl-2 propyle. 1. (Méthylthio)-2 N-[[(trifluorométhyl)-4 phényl]méthylène]benzèneamine. On chauffe au reflux un mélange de 25 g (0,174 mole) de méthylthio-2 benzèneamine et 25,06 ml (0,174 mole) de tri10 fluorométhyl-4 benzaldéhyde dans 250 ml de benzène en présence de 0,3 g d'acide paratoluènesulfonique, pendant 1 heure, en éliminant l'eau formée au moyen d'un appareil de Dean-Stark. On évapore le benzène, et on utilise le résidu huileux tel 15 quel dans l'étape suivante. 2. (Méthylthio)-2 N-[[(trifluorométhyl)-4 phényl]méthyl]benzèneamine. On dissout le résidu de l'étape précédente dans 300 ml de méthanol et, tout en agitant,on ajoute peu à peu 13,15 g de cyanoborohydrure de sodium. Lorsque la réaction est terminée on ajuste le pH à 6 avec de l'acide acétique, puis on chasse le solvant. On reprend le résidu avec de l'éther et du bicarbonate de 25 sodium, on sépare la phase organique, on la sèche et on l'évapore. On distille le résidu à 135 C sous environ 13 Pa. On recueille 35,7 g d'amine. 3. Chloro-2 N-[(méthylthio)-2 phényl] N-[[(trifluorométhyl)-4 30 phényl] méthyl]acétamide. On agite à température ambiante, pendant 5 heures, un mélange de 10 g (0, 0337 mole) de l'amine précédemment préparée, 5,35 ml (0,067 mole) de chlorure de chloroacétyle et 40 g de carbonate de potassium dans 250 ml d'éther. On sépare les produits minéraux par filtration, on lave le filtrat avec du bicarbonate de sodium puis avec de l'eau, on sèche la phase organique et on l'évapore. Il reste 12,57 g de résidu qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 4. [(Diméthylamino)-2 éthyl]amino-2 N-[(méthylthio)-2 phényl]-N[[(trifluorométhyl)-4 phényl]méthyl]acétamide. On dissout le résidu de l'étape précédente dans 150 ml de diméthylformamide, on ajoute 11,07 ml (0,1 mole) de N,N5 diméthyléthylènediamine-l,2 et une spatule d'iodure de potassium. On agite le mélange à température ambiante pendant une nuit, puis on évapore le solvant, on reprend le résidu par du bicarbonate de sodium et de l'éther, on sépare la phase 10 éthérée, on la sèche et on l'évapore. Il reste 12,5 g de produit brut qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 5. [(Diméthylamino)-2 éthyl][[[(méthylthio)-2 phényl][(trifluorométhyl-4 phényl)méthyl]amino]-2 oxo-2 éthyl]carbamate 15 de méthyl-2 propyle. On dissout 3 g (0,007 mole) du produit de l'étape précédente dans 50 ml d'éther, on ajoute 25 ml d'eau puis, en surveillant le pH, on ajoute de la lessive de soude jusqu'à un pH de 12,5 à 13. Ensuite on ajoute goutte à goutte 1,8 ml (0,014 mole) de chloroformiate d'isobutyle, en maintenant le pH par addition de soude. On poursuit l'agitation à température ambiante pendant minutes, puis on sépare la phase organique, on la sèche et 25 on l'évapore. On purifie le résidu par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange 99/1 de méthanol et d'éther. On recueille finalement 2 g de base pure. On prépare l'oxalate en dissolvant la base et une quantité stoechiométrique d'acide dans un minimum d'éthanol, et en isolant le sel qui 30 cristallise. Point de fusion: 133 C. Tableau (7) N IR 1 se, | (O) -T JIR Y JR2 n m 1F( C) !0R1 I jbase; _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ I- _ _ _ _ _ _ _ ! 1il 12 13 16 17 18 IH 2-Cl 3-Cl 4-F 2,6-C!2 4-CH3 2-CN 4-CN 2-CF3 2-CF3 4-CF3 4-CF3 4-CF3 4-CF3 4-CF3 4-CF3 4-CF3 4-CF3 4-CF3 C c C O O O O O O O O O O O O O O o O iC4H9 iC4H9 iC4H9 iC4H9 iC4H9 iC4H9 iC4H9 iC4H9 CH3 iC4H9 CH3 CH2C13 iC4H9 tC4H9 iC5Hll CH2-tC4H9 CH(C2H5)2 CH(CH3)-iC3H7 CH2-sC4H9 i! 1i2 46 12146 1 2 46 1 2146 1 2 46 1 2 46 1 2 46 1 2 46 1 2 46 1 2 46 1 2 46 1 2 46 1 2 46 1 2 46 1 2 46 1 2 46 137,5 126 142,5 159 ,5 141,5 141-143 135-136 145 122-123 134-135 133 167-169 116-118 145-146 137-138 134-135 118-119 Tableau (suite) N R1 Y R2 n m Sel/ F( C) base 4-CF3 O CH2-cC3H5 1 2 46 125-126 21 3-OCH20-4 O CH3 1 2 46 138 22 3-OCH20-4 O iC4H9 1 2 10 140-143 23 a-C10H7(*) O iC4H9 1 2 46 153 24 aC10H7(*) O iC4H9 1 2 46 153 4-CF3 NH nC3H7 1 2 46 118-119 26 4-CF3 NH iC3H7 1 2 46 138-,139 27 4-CF3 NH nC4H9 1 2 46 126 (déc) 28 4-CF3 NH C6H5 1 2 46 132-133 29 4-CF3 NH C6H4-F(2) 1 2 00 126-127 08 160 (déc) 46 162-163 4-CF3 NH C6H4-F(2) 1 3 46 146 31 4-CF3 NH C6H4-F(2) 2 2 46 168 Léaende Colonne "R1": a-C10H7(*) et P-C10H7(*) désignent des radicaux anaphtyle et P-naphtyle, respectivement, formés par R1 et le noyau benzénique qui le porte. Colonne "R2": nC3H7, iC3H7, cC3H5, nC4H9, iC4H9, tC4H9, sC4H9 et iC5Hll désignent les radicaux n-propyle, isopropyle, cyclopropyle, n-butyle, isobutyle, tertiobutyle, sec-butyle et isopentyle, respectivement. C6H5 et C6H4-F(2) désignent les radicaux phényle et fluoro-4 phényle, respectivement. Colonne "Sel/base": 00, 08, 10 et 46 désignent la base libre, le fumarate, le chlorhydrate et l'oxalate, respectivement. Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques montrant leur activité en tant qu'antagonistes du calcium. Le protocole expérimental utilisé est une variante de celui de Godfraind et Kaba (Blockade or reversal of the contraction induced by calcium and adrenaline in depolarized arterial smooth muscle, Br. J. Pharmac., (1969), 36, 549-560). Les expériences sont réalisées sur des tronçons d'aorte thoracique de lapin. Les animaux, des "Fauves de Bourgogne" 10 d'un poids moyen de 1,5 kg, sont sacrifiés par dislocation cervicale et exsanguination. L'aorte thoracique est rapidement prélevée et placée dans un milieu de Krebs bicarbonaté et oxygéné (95% 02 + 5% C02). Des tronçons d'aorte de 1 cm de long environ sont préparés et 15 installés dans des cuves à organes de 20 ml contenant de la solution de Krebs bicarbonatée et oxygénée à pH 7,4 à 37 C. Deux crochets métalliques en "U" de la longueur des tronçons sont introduits dans la lumière de ceux-ci. L'un des crochets est fixé à la base de la cuve et l'autre, relié à une jauge 20 de contrainte isométrique (Grass FT03), permet l'enregistrement, par l'intermédiaire d'un préamplificateur continu (Grass 7P1), des réponses contractiles des tronçons d'aorte sur un oscillographe à encre (Grass 79B). Cette méthode présente, par rapport aux préparations en spirale ou en 25 anneaux, l'avantage de mieux respecter l'intégrité structurale des vaisseaux et de n'enregistrer que la composante radiale des réponses contractiles, qui représente le phénomène intéressant du point de vue fonctionnel (régulation de la pression artérielle). Une tension initiale de 4 g est 30 imposée aux préparations. De la phénoxybenzamine (1 iM) et du propranolol (1 lM) sont ajoutés aux différents milieux de Krebs afin de supprimer les réponses contractiles liées à l'activation des récepteurs aet Padrénergiques vasculaires. Après une heure de stabilisation dans le milieu de Krebs, la tension imposée aux aortes est ramenée à 2 g puis, après une période d'attente de 30 minutes, les préparations sont incubées pendant une dizaine de minutes dans une solution de Krebs bicarbonatée sans calcium en présence d'EDTA (200 liM) et de propranolol (1 AM). Cette solution est alors remplacée par un milieu de Krebs dépolarisant (riche en potassium) sans calcium et contenant du propranolol (1 AM). Après 5 minutes, une concentration unique de 1 mM de calcium est ajoutée à cette solution et une période de stabilisation de 30 minutes est respectée, qui permet aux préparations d'atteindre une contraction stable. Ensuite des doses cumulatives des composés à étudier sont administrées toutes les 30 minutes (temps généralement néces10 saire pour l'obtention d'un plateau) jusqu'à disparition totale de la contraction provoquée par 1 mM de calcium ou bien jusqu'à la concentration (30 iM) de produit à étudier. En fin d'expérience une concentration supramaximale de papavérine (300 gM) est administrée afin de déterminer la décon15 traction maximale possible de chaque préparation. Les valeurs absolues (en grammes) de la contraction initiale (après 1 mM de chlorure de calcium) et de la contraction après les différentes concentrations cumulatives de composés vasodilatateurs sont obtenues, pour chaque préparation, par 20 différence avec la contraction minimale observée 30 minutes après l'addition finale de 300 AM de papavérine. Le pourcentage de diminution de la contraction, par rapport à la contraction provoquée par 1 mM de calcium, est calculé pour chaque dose de composé et chaque préparation, et la moyenne 25 X E.S.M. des pourcentages individuels est calculée. Les moyennes obtenues (pondérées par l'inverse de l'Erreur Standard à la Moyenne), sont analysées à l'aide d'un modèle mathématique de courbe sigmoïde, et la concentration molaire provoquant 50% de décontraction de la réponse au calcium 30 (CE50) est calculée. Pour les composés de l'invention les CE50 vont de 0,6 iM à AM. Les composés de l'invention peuvent être utilisés pour le 35 traitement de toutes les maladies o des antagonistes du calcium peuvent être utilisés, telles que angine de poitrine, dysrythmie cardiaque, hypertension, cardiomyopathie, protection myocardiaque de patients à risque d'infarctus ou ayant subi un infarctus, arrêt du coeur, accidents cérébrovascu- laires, manie, migraines. Les composés de l'invention peuvent être présentés sous toute forme appropriée à l'administration orale ou parentérale, en association avec tout excipient approprié, par exemple sous forme de comprimés, gélules, capsules, solutions buvables ou injectables. La posologie quotidienne peut aller de 30 à 600 mg par voie 10 orale et de 0,06 à 180 mg par voie parentérale. il Revendications 1. Composé de formule générale I - a /SCH3 N C<> H3/ NCH Ri-R L Y N Rz E:C C'15 dans laquelle Y représente un atome d'oxygène ou un groupe NE, R1 représente un atome d'hydrogène, un ou deux atomes d'halcgène, un groupe méthyle, un groupe cyano, un groupe triflorométhyle, un groupe méthylènedioxy lié à deux atomes de carbone contigus du noyau benzénique qui le porte, ou encore un groupe benzo condensé formant avec le noyau benzénique qui le porte un groupe a-naphtyle ou P-naphtyle, R2 représente un groupe alkyle en C1-C5 linéaire ou ramifié éventuellement substitué par des atomes d'halogène, ou un groupe cyclopropylméthyle, ou encore un groupe phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène, n représente le nombre 1 ou 2, et m représente le nombre 2 ou 3, ainsi que ses sels d'additions à des acides acceptables en 30 pharmacologie. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que n et m représentent chacun le nombre 2, et Y représente un atome d'oxygène. 3. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on condense d'abord la méthylthio-2 benzèneamine avec un benzaldéhyde de formule III o O il HC (dans laquelle R1 est tel que défini dans la revendication 1), puis on effectue une hydrogénation de l'imine de formule 10 IV ainsi obtenue SC3 (IV) N ensuete on fait réagir l'amine de formule V ainsi obtenue _SC_3 (V) Cl-(CH2)n-CO-Cl (VI) (dans laquelle n est tel que défini dans la revendication 1), puis on fait réagir le chlorure de formule VII ainsi obtenu (VIII) (dans laquelle m est tel que défini dans la revendication 1), et enfin on fait réagir le composé de formule IX ainsi obtenu SC'H3 (IX) N H3C CH3 avec un chloroformiate de formule R2-O-CO-Cl ou avec un isocyanate de formule R2-NCO (dans lesquelles R2 est tel que défini dans la revendication 1). 4. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé 20 selon l'une des revendications 1 et 2. 5. Composition pharmaceutique', caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une des revendications 1 et 2, associé à un excipient acceptable en pharmacologie.