Brevet FR2599740A1 — publié le 19871211

La présente invention concerne des dérivés de benzo[b]thiophène et benzo[b]furannecarboxamides, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant. Les composés selon l'invention peuvent être représentés 05 par la formule: XR CG-N (I) R2 Ar dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, représentent des groupes alkyle à chaîne droite ou ramifiée comportant 1 à 4 atomes de carbone, cycloalkylalkyle dont la partie alkyle comporte 1 à 3 10 atomes de carbone et la partie cycloalkyle comporte 3 à 6 atomes de carbone ou phényle, R1 et R2 peuvent également former ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un cycle pipéridine, Ar représente un radical phényle, thiényle ou phényle substitué par 15 un ou deux substituants choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome), les. groupes alkyle ou alcoxy comportant 1 à 4 atomes de carbone, nitro ou trifluorométhyle, X représente l'un des enchaînements suivants: S; Autrement dit, les composés de formule (I) de la présente invention répondent à l'une des 4 formules ci-dessous: S - -R > C CON CR-N RI) 1RI Ar (II) Ar (III) GO-NR CO-N'R R2 J2 Ar (IV) Ar (V) dans les formules (II), (III), (IV), et (V), Ar, R et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I). Lorsque le groupe NR1R2 comporte un ou plusieurs atomes 05 de carbone asymétriques, pour une signification donnée de Ar, R1 et R2, il y a plusieurs stéréoisomères correspondant à la formule plane (I). Ces divers stéréoisomères ainsi que les racémiques correspondants font partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent être préparés par 10 action d'une amine de formule: HNR1% (VI) R2 ou un sel de cette anmine, sur un composé de formule: V CO-Ci (VII) Ar dans lesquelles Ar, X, R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I). Comme sels de l'amine de formule (VI), on peut citer le chlorhydrate ou le p-toluènesulfonate. Cette réaction peut être réalisée selon des méthodes 20 connues en soi, permettant de transformer un chlorure d'acide en carboxamide telles que celles décrites par C.A. BUEHLER et D.E. PEARSON, Survey of Organic Synthesis, Wiley Interscience, 1970, p. 804. Il est particulièrement avantageux de faire réagir le chlorure d'acide de formule (VII) avec l'amine de formule (VI) en présence d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine, au sein d'un solvant inerte tel que le toluene, le chloroforme ou le chlorure de méthylène, à une température comprise entre 20 C et la 05 température d'ébullition du solvant. Dans le cas o l'on utilise un sel d'amine de formule (VI), il est nécessaire d'utiliser au moins deux équivalents d'amine tertiaire pour un équivalent de sel d'amine. Les chlorures d'acide de formule (VII) peuvent être 10 obtenus par action, sur un acide de formule: > COOH (VIII) x-COOH Ar dans laquelle Ar et X' ont les mêmes significations que dans la formule (VII), d'un agent de chloruration tel que le chlorure de thionyle. Cette réaction peut être réalisée en l'absence de solvant ou au sein d'un solvant inerte tel que le chloroforme ou le toluène, de préférence à la température d'ébullition du mélange. Certains acides de formule (VIII) sont connus. Ce sont les acides (méthyl4 phényl, méthoxy-4 phényl et chloro-4 phényl)-4 20 benzo[b] furannecarboxylique-6 (A.J. HASHEM, Journal F. Prakt. Chemie, 319(4), 689-692 (1977)). Les autres acides de formule (VIII) peuvent être préparés par adaptation de la méthode décrite par L.S. EL ASSAL et A.H SHEHAB, J. Chem. Soc. 16581662, 1961 et qui consiste à chauffer à 25 une température comprise entre 100 et 120 C un composé de formule: Z-CH _ O (IX) Ar -4 dans laquelle Z est un radical thiényl-2, thiényl-3, furyl-2 ou furyl-3 et Ar a la même signification que dans la formule (VIII), au sein d'un mélange 50-50 en parties d'acide méthanesulfonique et d'acide acétique. Les composés de formule (IX) peuvent être obtenus par action de thiophènecarboxaldéhyde-2 ou -3 ou de furannecarboxaldéhyde-2 ou -3 sur un dérivé de formule: Ar-CO-CH2-CH2-COOH (X) 2 2 dans laquelle Ar a la même signification que dans la formule (IX), 10 en présence d'anhydride acétique et d'acétate alcalin tel que l'acétate de sodium ou de potassium, . à une température de 80 à 900 C. Les composés de formule (I) dans laquelle R1 est un groupe alkyle comportant 1 à 4 atomes de carbone et R2, Ar, X ont 15 les mêmes significations que précédement-peuvent être préparés par alkylation des composés de formule: H X t CO-N[ (XI) x R Ar dans laquelle R2, Ar et X ont les mêmes significations que dans la formule (I) avec un halogènure d'alkyle de formule: Hal-R' (XII) dans laquelle Hal est un atome d'halogène et R' est un groupe alkyle comportant 1 à 4 atomes de carbone. Cette réaction peut être effectuée selon une méthode connue en soi telle que celle décrite par A.W. JOHNSTONE et M.E. 25 ROSE, Tetrahedron 25, 2169-73, 1979. Un procédé avantageux consiste à opérer sous atmosphère d'azote, à la température ambiante, en présence d'une base forte telle que l'hydroxyde de potassium en poudre au sein d'un solvant tel que le diméthylsulfoxyde. Les composés de formule (XI) peuvent être préparés par action d'une amine de formule: H2 NR2 (XII) dans laquelle R2 a les mêmes significations que dans la formule (I) sur un composé de formule (VII) dans laquelle Ar et X ont les 10 mêmes significations que dans la formule (I). Cette réaction est réalisée dans les mêmes conditions que celles mentionnées ci-dessus pour préparer les composés de formule (I) à partir des composés de formule (VII) et des amines de formule (VI). Les stéréoisomères des composés de formule (I) dans laquelle le groupe NR1R2 comporte un ou plusieurs atomes de carbone asymétiques peuvent être obtenus par dédoublement des racémiques, par exemple, par chromatographie sur colonne chirale selon W.H. PIRKLE et Coll, asymetric synthesis, vol 1, Academic Press (1983) 20 ou encore par synthèse à partir des précurseurs chiraux. Les mélanges réactionnels obtenus par les divers procédés décrits précédemment sont traités suivant des méthodes classiques physiques (évaporation, extraction, distillation, cristallisation, chromatographie) ou chimiques (formation de sel et récupération de 25 la base ou de l'acide) afin d'isoler les composés de formule (I) à l'état pur. Les composés de formule (I) présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ces composés se lient aux récepteurs des benzodiazépines du type périphérique et sont utiles comme 30 anxiolytiques, antiangoreux et immunomodulateurs. L'affinité des composés de formule (I) pour les sites récepteurs des benzodiazépines du type périphérique a été déter- minée en utilisant le protocole de BRAESTRUP et Coll, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 74, 3805 (1977) sur des membranes de rein de rat avec comme ligand le 3H-PK 11195 (N-méthyl N-(méthyl-1 propyl) (chloro-2-phényl)-1 isoquinoléinecarboxamide-3). Cette affinité se traduit par une constante d'inhibition (Ki) comprise entre 0,001 et 0,200 pM. Les composés selon l'invention présentent une faible toxicité. Leur DL50 par voie orale chez la souris est supérieure à 200 mg/kg. Les DL50 ont été calculées après 3 jours d'observation par la méthode cumulative de J. J. REED et H. MUENCH, Amer. J. Hyg., 27, 493 (1938). Sont particulièrement intéressants les composés de formule (I) dans laquelle R et R2, identiques ou différents, sont des groupes alkyle à chaîne droite ou ramifiée comportant 1 à 4 atomes de carbone et Ar est un radical phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un groupe nitro ou un radical thiényl-2. Sont particulièrement suivants: interessants les composés 25 - N-méthyl N(méthyl-1 propyl) phényl-4 benzo[b]furannecarboxamide-6 - N-méthyl N(méthyl-1 propyl) (chloro-2 phényl)-7 benzo[b]thiophènecarboxamide-5 - Nméthyl N-(méthyl-1 propyl) phényl-4 benzo[b]thiophènecarboxamide-6 - Nméthyl N-(méthyl-1 propyl) (fluoro-2 phényl)-7 benzo[b] thiophènecarboxamide-5 - N,N-diéthyl (nitro-3 phényl)-7 benzo[b] thiophènecarboxamide-5 - N-méthyl N-(méthyl-1 propyl) (thiényl-2)-7 benzo[b]furannecarboxamide-5 - N-méthyl N-(méthyl-1 propyl) phényl-7 benzo[blthiophènecarboxamide-5 Les exemples suivants, donnes à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut tre mise en pratique. EXEMPLE I On chauffe à 90 C pendant 2 heures, 3g d'acide phényl-7 benzo[b]thiophènecarboxylique-5 et 2,6 cm de chlorure de thionyle dans 30 cm3 de toluène. On évapore, sous pression réduite, le solvant et le chlorure de thionyle en excès puis on ajoute au 05 résidu 30 cm3 de toluène et 5,1 cm3 de triéthylamine. On agite et ajoute, goutte à goutte, 1,23 cm3 de diéthylamine. On agite encore 1 heure à température ambiante (20 C environ), évapore le toluène sous pression réduite et reprend le résidu par du chlorure de méthylène et une solution aqueuse de 10 carbonate de potassium. On agite 5 minutes, lave la phase organique par de l'eau, la sèche sur sulfate de magnésium et l'évapore sous pression réduite. Le résidu obtenu est chromatographié sur du gel de silice en utilisant un mélange cyclohexane-éthanol-acétate d'éthyle (80-10-10 en volume) comme éluant. Apres recristallisation du résidu dans l'éther isopropylique, on obtient 2g de N,N-diéthyl phényl-7 benzo[b]thiophènecarboxamide-5 fondant à 78 C. L'acide phényl-7 benzo[b]thiophènecarboxylique-5 peut être préparé de la manière suivante: On chauffe à 120 C, pendant 1 heure, 44,7g de phényl-5 (thiényl-3 méthylène)-3 furanone-2, 220 cm3 d'acide méthanesulfonique et 220 cm d'acide acétique glacial. On refroidit à 40 C, coule le mélange sur de la glace pilée et extrait par du chlorure de méthylène. La phase organique est lavée à l'eau et extraite par 25 une solution normale d'hydroxyde de sodium. La phase aqueuse basique est lavée au chlorure de méthylène, acidifiée à pH 1 par addition d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique et extraite au chlorure de méthylène. Le précipité qui se forme est filtré, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée 30 sous pression réduite. Le résidu d'évaporation et le précipité sont rassemblés et agités dans l'acétate d'éthyle en présence de 10Og de gel de silice. La silice est éliminée par filtration et l'acétate d'éthyle évaporé sous pression réduite. On réitère cette opération pour obtenir 29 g d'acide phényl-7 benzo[b] thiophènecarboxylique-5 fondant à 234 C. La phényl-5 (thiényl-3 méthylène)-3 furanone-2 peut être préparée de la manière suivante: On chauffe à 80 C, pendant une nuit, 27g de thiophénecarboxaldéhyde-3, 35,8g d'acide benzoyl-3 propionique, 57 cm3 d'anhydride acétique et 16,5g d'acétate de potassium fondu. On refroidit à 40 C, ajoute du chloroforme puis verse sur de la glace pilée. On extrait au chloroforme, sèche la phase organique sur du sulfate de 10 magnésium et l'évapore sous pression réduite. Le résidu est agité minutes dans de l'éther de pétole 40-60 . Apres filtration et séchage, on isole 49g de phényl-5 (thiényl-3 méthylène)-3 furanone-2 fondant à 153 C. EXEMPLE 2 A 12 cm3 de diméthylsulfoxyde sous atmosphère d'azote, on ajoute, sous agitation, 1,8g d'hydroxyde de potassium en poudre puis 2g de N-(méthyl-1 propyl) phényl-7 benzo[b]thiophènecarboxamide-5 et enfin 0,8 cm3 d'iodure de méthyle. On agite 1 heure 30 20 minutes à température ambiante (20 C environ), verse le mélange réactionnel sur 50 cm d'eau et 60 cm3 d'acétate d'éthyle. On agite I5 minutes, décante la phase organique, la lave à l'eau, la sèche sur sulfate de magnésium et l'évapore à sec sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur du gel de silice en utilisant un 25 mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (50-50 en volume) comme éluant. Les fractions contenant le produit sont rassemblées, évaporées sous pression réduite et reprises par un mélange d'eau et d'éther éthylique. La phase organique est décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. 30 Le résidu est agité '1 heure 30 minutes avec 20 cm d'éther de pétrole 40-60 , filtré et séché. On isole ainsi 1,2 g de N-méthyl N-(méthyl-1 propyl) phényl-7 benzo[b] thiophènecarboxamide-5 fondant à 105 C. Le N-(méthyl-1 propyl) phényl-7 benzo[b]thiophènecarbo- xamide-5 peut être préparé de la manière suivante: On opère comme à l'exemple 1, à partir de 3g d'acide phényl-7 benzo[b] thiophènecarboxylique-5 dans 30 cm3 de toluène et de 2,6 cm3 de chlorure de thionyle puis de 9,94 cm3 de triéthy05 lamine et de 1,2 cm de butanamine-2 dans 30 cm3 de toluène. Après chromatographie du résidu sur du gel de silice en utilisant comme éluant un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (50-50 en volume), on obtient 2,35g de N-(méthyl-1 propyl) phényl-7 benzo[b] thiophènecarboxamide-5 fondant à 195 C. 10 EXEMPLE 3 On opère comme à l'exemple 1, à partir de 4g d'acide phényl-4 benzo[b] thiophènecarboxylique-6 et de 3,5 cm3 de chlorure de thionyle dans 40 cm3 de toluene puis de 13,25 cm3 de triéthy3 3 lamine et de 1,6 cm3 de diéthylamine dans 40 cm de toluène. Après chromatographie du résidu sur du gel de silice en utilisant comme éluant un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (50-50 en volume) puis agitation du produit recueilli dans 30 cm3 d'éther de pétrole 40-60 et filtration, on isole 2,55g de N,N-diéthyl phényl-4 benzo[b]thiophènecarboxamide-6 fondant à 60 C. L'acide phényl-4 benzo[b]thiophènecarboxylique-6 peut être préparé de la manière suivante: On chauffe à 120 C, pendant un heure, 34,9g de phényl-5 (thiényl-2 méthylène)-3 furanone-2, 170 cm3 d'acide méthanesulfonique et 170 cm3 d'acide acétique glacial. On refroidit à 40 C, 25 coule le mélange sur de la glace pilée et extrait par du chlorure de méthylène. La phase organique est lavée à l'eau et extraite par une solution normale d'hydroxyde de sodium. La phase aqueuse basique est lavée au chlorure de méthylène, acidifiée à pH 1 par addition d'une sclution aqueuse d'acide chlorhydrique et extraite 30 par du chlorure de méthylène. Le précipité qui se forme est filtré, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation et le précipité sont rassemblés et chromatographiés sur du-gel de silice en utilisant o l'acétate d'éthyle comme éluant. On isole ainsi 17,4 g d'acide phényl-4 benzo[b]thiophènecarboxylique-6 fondant à 222 C. La phényl-5 (thiényl-2 méthylène)-3 furanone-2 peut être préparée de la façon suivante: On chauffe à 80 C, pendant une nuit, 27,4 cm3 de thiophi3 necarboxaldéhyde-2, 44,5 g d'acide benzoyl-3 propionique, 71 cm d'anhydride acétique et 20,5g d'acétate de potassium fondu. On refroidit à 40 C, ajoute du chloroforme puis verse sur de la glace pilée. On extrait au chloroforme, lave la phase organique par une 10 solution décinormale d'hydroxyde de sodium, la sèche sur sulfate de magnésium et l'évapore sous pression réduite. Le résidu est agité - 45 minutes dans de l'éther de pétrole 40-60 , filtré et séché. On isole ainsi 45,3g de phgnyl-5 (thiényl-2 méthylène)-3 furanone-2 fondant à 141 C. EXEMPLE 4 On opère comme à l'exemple 2, à partir de 24 cm de diméthylsulfoxyde, de 3,6g de potasse en poudre, de 4g de N-(méthyl-1 propyl) phényl.-4 benzo[b] thiophènecarboxamide-6 et de 1,6 cm3 d'iodure de méthyle. Après chromatographie du résidu sur du gel de silice en utilisant un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 20 (50-50 en volume) comme éluant et recristallisation dans l'éther isopropylique, on isole 1,2g de N-méthyl N(méthyl-1 propyl) phényl-4 benzo[b]thiophènecarboxamide-6 fondant à 84 C. Le N-(méthyl-1 propyl) phényl-4 benzo[b]thiophènecarboxamide-6 peut être préparé de la manière suivante: On opère comme à l'exemple 1, à partir de 4 g d'acide phényl-4 benzo[b]thiophènecarboxylique-6, de 3,5 cm de chlorure de 3- 3 thionyle et de 40 cm de toluène puis de 1,59 cm de butanamine-2 et de 13,3 cm3 de triéthylamine dans 40 cm de toluène. Ce produit présente un point de fusion de 194 C. EXEMPLE 5 On opère comme à l'exemple 1, à partir de 2,5g d'acide phényl-7 benzo[b] thiophènecarboxylique-5 dans 25 cm3 de toluène et de 2,2 cm3 de chlorure de thionyle puis de 4,15 cm3 de triéthy3 3 lamine et de 0,97 cm de pipéridine dans 25 cm de toluène. Après 2 chromatographies successives du résidu sur du gel de silice, la première avec un mélange cyclohexaneéthanol-acétate d'éthyle 05 (80-10-10 en volume) comme éluant et la deuxième avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (70-30 en volume) comme éluant, on isole un résidu que l'on agite 1 heure dans de l'éther de pétrole 40-60 . Après filtration et séchage, on isole 1,55g de [(phényl-7 benzo[b]thiényl-5) carbonyl]-1 pipéridine fondant à 112 C. EXEMPLE 6 On opère comme à l'exemple 1, à partir de 2,5g d'acide phényl-7 benzo[b]thiophènecarboxylique-5 dans 25 cm3 de toluène et de 2,2 cm3 de chlorure de thionyle puis de 4,15 cm3 de triéthylamine et de 1,06 cm3 de N-méthylaniline dans 25 cm3 de toluène. Après chromatographie du résidu sur du gel de silice en 15 utilisant un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle-éthanol (80-10-10 en volume) comme éluant, on isole un résidu que l'on agite 3 heures dans de l'éther de pétrole 40-60 . Après filtration et séchage, on isole 1,9g de N-méthyl N-phényl phényl-7 benzo[b]thiophènecarboxamide-5 fondant à 127 C. EXEMPLE 7 On opère comme à l'exemple 1, à partir de 3g d'acide phényl-7 benzo[b] thiophènecarboxylique-5 dans 30 cm de toluène et 3 3 de 2,64 cm de chlorure de thionyle puis de 5 cm de triéthylamine at de 1, 01 cm de N-méthyl éthylamine dans 30 cm de toluene. Après chromatographie du résidu sur du gel de silice en utilisant un 25 mélange cyclohexaneéthanol-acétate d'éthyle (90-5-5 en volume) comme éluant, on obtient un résidu que l'on agite dans 50 cm d'éther de pétrole 40-60 pendant une nuit. Après filtration et séchage, on isole 1,5g de N-éthyl N-méthyl phényl-7 benzo[b] thiophènecarboxamide-5 fondant à 93 C. EXEMPLE 8 On opère comme à l'exemple 1, à partir de 4,67g d'acide (chloro-4 phényl)4 benzo[b]thiophènecarboxylique-6 dans 45 cm3 de toluene et de 3,6 cm3 de chlorure de thionyle puis de 6,9 cm3 de 3 3 triéthylamine et de 1,7 cm de diéthylamine dans 45 cm de toluene. 05 Après chromatographie du résidu en utilisant un mélange cyclohexane- acétate d'éthyle (90-10 en volume) comme éluant, on obtient un résidu que l'on agite deux heures dans de l'éther de pétrole 40-60 . Après filtration et séchage, on obtient 1,07g de N,N-diéthyl (chloro-4 phényl)- 4 benzo[b]thiophènecarboxamide-6 fondant à 10 135 C. L'acide (chloro-4 phényl)-4 benzo[blthiophènecarboxylique-6 peut être préparé de la manière suivante: On opère comme à l'exemple 1 pour la préparation-de l'acide phényl-7 benzo[b]thiophènecarboxylique-5, à partir d'acide 15 méthanesulfonique (5 cm), d'acide acétique (5 cm3) et de (chloro-4 phényl)-5 (thiényl-2 méthylène)-3 furanone-2 (0,0037 mole) et en chauffant à 110 C au lieu de 120óC. Il présente un point de fusion de 240 C. La (chloro-4 phényl)-5 (thiényl-2 méthylène)-3 furanone-2 20 peut être préparée de la manière suivante: On opère comme à l'exemple 1 pour la préparation de la phényl-5 (thiényl-3 méthylène)-3 furanone-2, à partir d'acide (chloro-4 benzoyl)-3 propionique (0,05 mole), de thiophènecarboxaldéhyde-2 (0,06 mole), d'anhydride acétique (14,2 cm3) et d'acétate 25 de sodium anhydre (0,05 mole). Elle présente un point de fusion de 222 C. EXEMPLE 9 On opère comme à l'exemple 1, à partir de 2,9g d'acide (méthoxy-4 phényl)4 benzo[b]thiophènecarboxylique-6 dans 30 cm3 de 30 toluène et de 2,3 cm3 de chlorure de thionyle puis de 4,3 cm de triéthylamine et 1,1 cm 3 de diéthylamine dans 30 cm de toluène anhydre. Apres chromatographie du résidu sur du gel de silice en utilisant un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (80-20 en volume) comme éluant et recristallisation dans l'éther isopropylique, on isole 1,12g de N,N-diéthyl (méthoxy-4 phényl)-4 benzo[b]thiophènecarboxamide-6 fondant à 88 C. L'acide (méthoxy-4 phényl)-4 benzo[b]thiophènecarboxylique-6 peut être préparé de la manière suivante: On opère comme à l'exemple 1 pour la préparation de l'acide phényl-7 benzo[b]thiophènecarboxylique-5, à partir d'acide méthanesulfonique (10 cm3), d'acide acétique (10 cm3) et de 10 (méthoxy-4 phényl)-5 (thiényl-2 méthylène)-3 furanone-2 (0,007 mole) et en chauffant à 110 C au lieu de 120 C. Il présente un point de fusion de 144 C. La (méthoxy-4 phényl)-5 (thiényl-2 méthylène)-3 furanone-2 peut être préparée de la manière suivante: On opère comme à l'exemple 1 pour la préparation de la phényl-5 (thiényl-3 méthylène)-3 furanone-2, à partir d'acide (méthoxy-4 benzoyl)-3 propionique (0,05 mole), de thiophènecarboxaldéhyde-2 (0,06 mole), d'anhydride acétique (14,2 cm3) et d'acétate de sodium anhydre (0, 05 mole). Elle présente un point de 20 fusion de 175 C. EXEMPLE 10 On chauffe 1 heure 30 minute, au reflux, 1,3g d'acide (nitro-3 phényl)-7 benzo[b]thiophènecarboxylique-5 dans 4 cm de chlorure de thionyle. On évapore le chlorure de thionyle en excés sous pression réduite, ajoute au résidu 30 cm3 de toluène et 15 1,9 cm de triéthylamine, agite puis ajoute goutte à goutte 0,45 cm3 de diéthylamine. Après agitation 2 heures à température ambiante (20 C environ), le mélange réactionnel est coulé sur de l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse de carbonate de sodium. On décante la phase organique et extrait la phase aqueuse à l'acé20 tate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous pression réduite. Le résidu obtenu est chromatographié sous pression sur du gel de silice en utilisant un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (80-20 en volume) comme éluant. Le résidu est agité 2 heures dans de l'éther de pétrole 40-60 . Après filtration et séchage, on obtient 1,42g de N,Ndiéthyl (nitro-3 phényl)-7 benzo[b]thiophène05 carboxamide-5 fondant à 106 C. L'acide (nitro-3 phényl)-7 benzo[b]thiophènecarboxylique-5 peut être préparé de la manière suivante: On opère comme à l'exemple 1 pour la préparation de l'acide phényl-7 benzo[b]thiophènecarboxylique-5, à partir d'acide 10 méthanesulfonique (10 cm3), d'acide acétique (10 cm3) et de (nitro-3 phényl)-5 (thiényl-3 méthylène)-3 furanone-2 (0,0062 mole) et en chauffant à 110 C au lieu de 120 C. I1 se décompose vers 220 C. La (nitro-3 phényl)-5 (thiényl-3 méthylène)-3 furanone-2 15 peut être préparée de la manière suivante: On opère comme à l'exemple 1 pour la préparation de la phényl-5 (thiényl-3 méthylène)-3 furanone-2, à partir d'acide (nitro-3 benzoyi)-3 propionique (0,023 mole), de thiophènecarboxaldehyde-3 (0,03 mole), d'anhydride acétique (6,6 cm3) et d'acétate 20 de sodium anhydre (0,023 mole) et en chauffant à 90 C au lieu de 800C. Elle fond au dessus de 220'C en se décomposant. EXEMPLE 11 On opère comme à l'exemple 10, à partir de 2,5g d'acide (diméthyl-3,4 phényl)-7 benzo[blthiophènecarboxylique-5 dans 7 cm de chlorure de thionyle puis de 3,74 cm3 de triéthylamine et de 25 0,77g de N-méthyl butanamine-2 dans 30 cm3 de toluene anhydre. Après chromatographie sous pression du résidu en utilisant un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (85-15 en volume) comme éluant, on isole une huile que l'on fait cristalliser dans l'éther isopropylique. On isole ainsi 1,2g de N-méthyl N-(méthyl-1 30 propyl) (diméthyl-3,4 phényl)-7 benzo[b]thiophènecarboxamide-5 fondant à 120 C. L'acide (diméthyl-3,4 phényl)-7 benzo[b]thiophènecarboxylique-5 peut être préparé de la manière suivante: On opère comme à l'exemple i pour la préparation de l'acide phényl-7 benzo[b]thiophènecarboxylique-5, à partir d'acide méthanesulfonique (20 cm3), d'acide acétique (20 cm3) et de (diméthyl-3,4 phényl)-5 (thiényl-3 méthylène)-3 furanone-2 (0,014 mole). 05 Il se décompose vers 250 C. La (diméthyl-3,4 phényl)-5- (thiényl-3 méthylène)-3 furanone-2 peut être préparée de la manière suivante: On opère comme à l'exemple 1 pour la préparation de la phényl-5 (thiènyl-3 méthylène)-3 furanone-2, à partir d'acide 10 (diméthyl-3,4 benzoyl)-3 propionique (0,025 mole), de thiophènecarboxaldéhyde-3 (0,03 mole), d'anhydride acétique (6,6 cm3) et d'acétate de sodium anhydre (0,025 mole). Elle se décompose vers 250 C. EXEMPLE 12 On opère comme à l'exemple 2, à partir de 2g de N-cyclo3 propylméthyl phényl-7 benzo[b]thiophénecarboxamide-5, de 0,8 cm d'iodure de méthyle et de 1,83g d'hydroxyde de potassium en poudre dans 12 cm3 diméthylsulfoxyde. Après chromatographie sur du gel de silice en utilisant 20 un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (80-20 en volume) comme éluant, on obtient 1, 8g d'un résidu que l'on reprend par de l'éther éthylique. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. On isole ainsi 1,lg de N-cyclopropylméthyl N-méthyl 25 phényl-7 benzo[b] thiophènecarboxamide-5 dont le spectre RMN dans le ehloroforme deutérié présente les caractéristiques suivantes: H4 ô: 7,6 ppm H6 p: 7,8 ppm autres H aromatiques ô: entre 7,3 et 8 ppm 30 N-CH3 6: 3,1 ppm N-CH2 6: 3, 3 ppm -CH2-CH- 6: 1 ppm CH -CH 6: entre O et 0,8 ppm Le Ncyclopropylméthyl phényl-7 benzo[b]thiophènecarboxamide-5 peut être préparé de la manière suivante: On opère comme à l'exemple 1, à partir de 5,08g d'acide phényl-7 benzo[b]thiophènecarboxylique-5, et de 4,36 cm3 de chlo05 rure de thionyle dans 50 cm3 de toluene puis de 2,15g de chlorhy3 drate de cyclopropaneméthylamine et de 11,3 cm de triéthylamine dans 50 cm3 de toluène. Son spectre de RMN dans le chloroforme deutérié présente les caractéristiques suivantes: H4 6: 7,8 ppm H6 à: 8,2 ppm autres H aromatiques 6: entre 7,4 et 7,8 ppm NHR: 6,5 ppm N-CH2 6: 3,3 ppm EXEMPLE 13 On opère comme à l'exemple 2, à partir de 1,9g de N-(méthyl-1 propyl) (chloro-2 phényl)-7 benzo[b]thiophènecarboxamide, de 0,7 cm d'iodure de méthyle et de 1,55g d'hydroxyde de potassium en poudre dans 12 cm de diméthylsulfoxyde. Après chromatographie sur du gel de silice en utilisant 20 un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (70-30 en volume) comme éluant, on isole un résidu que l'on agite dans de l'éther de pétrole 4060 . Après filtration et séchage, on obtient 1,05g de N-méthyl N-(méthyl1 propyl) (chloro-2 phényl)-7 benzo[b]thiophènecarboxamide-5 fondant à 98 C. Le N-(méthyl-1 propyl) (chloro-2 phényl)-7 benzo[b]thiophènecarboxamide-5 peut être préparé de la manière suivante: On opère comme à l'exemple 1, à partir de 2,35g d'acide (chloro-2 phényl)-7 benzo[bJthiophènecarboxylique5 et de 1,8 cm de chlorure de thionyle de 23 cm de toluène puis de 0,83 cm de 3 3 butanamine-2 et de 6,9 cm de triéthylamine dans 23 cm de toluène. I1 prèsente un point de fusion de 125 C. L'acide (chloro-2 phényl)-7 benzotblthiophènecarboxalique-5 peut êtrepréparé de la manière suivante: I7 On opère comme à l'exemple 1 pour la préparation de l'acide phényl-7 benzo[b]thiophènecarboxylique-5, à partir d'acide méthanesulfonique (22,5 cm3), d'acide acétique (22,5 cm3) et de (chloro-2 phényl)-5 (thiényl-3 méthylène)-3 furanone-2 (0,016 05 mole). I1 présente un point de fusion de 225 C. La (chloro-2 phényl)-5 (thiényl-3 méthylène)-3 furanone-2 peut être préparée de la manière suivante: On opère comme à l'exemple i pour la préparation de la phényl-5 (thiényl-3 méthylène)-3 furanone-2, à partir d'acide 10 (chloro-2 benzoyl)-3 propionique (0,017 mole), de thiophènecarboxaldéhyde-3 (0,021 mole), d'anhydride acétique (4,9 cm3) et d'acétate de sodium anhydre (0,17 mole). EXEMPLE 14 On opère comme à l'exemple 2, à partir de 2,65g de 15 N-(méthyl-l propyl) (fluoro-2 phényl)-7 benzo[b]thiophènecarboxamide-5, de 1 cm3 d'iodure de méthyle et de 2,3g d'hydroxyde de potassium en poudre dans 16 cm3 de diméthylsulfoxyde. Après chromatographie sur du gel de silice en utilisant un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (70-30 en volume) comme 20 éluant, on isole un résidu que l'on agite 30 minutes dans de l'éther de pétrole 40-60 . Après filtration et séchage, on obtient 0,85g de N-méthyl N-(méthyl-1 propyl) (fluoro-2 phényl)-7 benzo[b] thiophènecarboxamide-5 fondant à 89 C. Le N-(méthyl-1 propyl) (fluoro-2 phényl)-7 benzo[b]thio25 phènecarboxamide-5 peut être préparé de la manière suivante: On opère comme à l'exemple 1, à partir de 3,2g d'acide (fluoro-2 phényl)-7 benzo[b]thiophènecarboxylique-5 et de 2,6 cm de chlorure de thionyle dans 32 cm3 de toluène puis de 1,2 cm3 de butanamine2 et de 9,9 cm3 de triéthylamine dans 32 cm3 de toluène. 30 I1 présente un point de fusion de 185 C. L'acide (fluoro-2 phényl)-7 benzo[b]thiophènecarboxylique-5 peut être préparé de la manière suivante: On opère comme à l'exemple 1 pour la préparation de l'acide phényl-7 benzo[b]thiophènecarboxylique-5, à partir d'acide méthanesulfonique (44 cm3), d'acide acétique (44 cm3) et de (fluoro-2 phényl)-5 (thiényl-3 méthylène)-3 furanone-2 (0,032 mole). Il présente un point de fusion de 223 C. La (fluoro-2 phényl)-5 (thiényl-3 méthylène)-3 furanone-2 peut être préparée de la manière suivante: On opère comme à l'exemple 1 pour la préparation de la phényl-5 (thiényl-3 méthylène)-3 furanone-2, à partir d'acide (fluoro-2 benzoyl)-3 propionique (0,037 mole), de thiophènecarboxal10 déhyde-3 (0,045 mole), d'anhydride acétique (10,5 cm3) et d'acétate de sodium anhydre (0,037 mole). Il présente un point de fusion de 88 C. EXENPLE 15 On opère comme à l'exemple 1, à partir de 2g d'acide 15 (trifluorométhyl3 phényl)-7 benzo[b]thiophènecarboxylique-5 dans cm3 de toluène et de 1,4 cm3 de chlorure de thionyle puis de 0,77g de chlorhydrate de Nméthylbutanamine-2 et de 6,1 cm de triéthylamine dans 20 cm3 de toluène. Après deux chromatographies successives sur du gel de 20 silice, la première au moyen d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle(70-30 en volume) comme éluant, et la deuxième au moyen d'un mélange cyclohexaneéther éthylique (70-30 en volume) comme éluant, on obtient 1,lg de Nméthyl N-(méthyl-1 propyl) (trifluorométhyl-3 phényl)-7 benzo[b] thiophènecarboxamide-5 sous 25 forme d'une huile jaune et dont le spectre RMN dans le chloroforme deutérié présente les caratéristiques suivantes: H4 6: 7,6 ppm H6 6: 7,9 ppm autres H aromatiques 6: entre 7,3 et 8 ppm 30 N-CH3: 2,9 ppm N-CH-CH3 6: 1,2 ppm N-CH-CH2-CH3 6: 1,6 ppm N-CH-CH2-CH3: 0,8 ppm L'acide (trifluorométhyl-3 phényl)-7 benzo[b]thiophène35 carboxylique-5 peut âtre préparé de la manière suivante: On opère comme à l'exemple 1 pour la préparation de l'acide phényl-7 benzo[b] thiophènecarboxylique-5, à partir d'acide 3 3 méthanesulfonique (15 cm3), d'acide acétique (15 cm3) et de (trifluorométhyl-3 phényl)-5 (thiényl-3 méthylène)-3 furanone-2 05 (0, 0092 mole). I1 présente un point de fusion de 150 C. La (trifluorométhyl-3 phényl)-5 (thiényl-3 méthylène)-3 furanone-2 peut être préparée de la manière suivante: On opère comme à l'exemple 1 pour la préparation de la phényl-5 (thiényl-3 méthylène)-3 furanone-2, à partir d'acide 10 (trifluorométhyl-3 benzoyl)-3 propionique (0,012 mole), de thiophènecarboxaldéhyde-3 (0,0146 mole), d'anhydride acétique (3,45 cm3) et d'acétate de sodium anhydre (0,012 mole). Elle présente un point de fusion de 192 C. EXEMPLE 16 On opère comme à l'exemple 1, à partir de Ig d'acide phényl-4 benzo[b] furannecarboxylique-6 dans 10 cm3 de toluène et de 0,92 cm3 de chlorure de thionyle puis de 3,5 cm3 de triéthylamine et de 0,43 cm de diéthylamine dans 10 cm de toluène. Après deux chromatographies successives sur du gel de silice, la première au moyen d'un mélange cyclohexane-éthanol-acétate d'éthyle (80-10-10 en volume) comme éluant et la deuxième au moyen d'un mélange cyclohexaneéthanol-acétate d'éthyle (92-4-4 en volume) comme éluant, on obtient un résidu (0,6g) que l'on chromato25 graphie sous pression sur du gel de silice en utilisant un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (85-15 en volume) comme éluant. On obtient 0,32g de N,N-diéthyl phényl-4 benzo[b] furannecarboxamide-6 sous forme d'une huile épaisse et dont le spectre de RMN du proton dans le chloroforme deuterié présente les caractéristiques 30 suivantes: H2: 7,8 ppm H3 6: 6,9 ppm autres H aromatique 6: entre 7,4 et 7,7 ppm CH3 6: 1,2 ppm CH, à: 3,4 ppm L'acide phényl-A benzo[b] furannecarboxylique-6 peut être péparé de la manière suivante: On opère comme à l'exemple 1 pour la préparation de l'acide phényl-7 benzofb]thtophènecarboxylique-5, à partir d'acide méthane sulfonique(600 cm3), d'acide acétique (600 cm3) et de (furyl-2 méthylène)-3 phényl-5 furanone-2 (0,521 mole). Il présente 05 un point de fusion de 180 C. La (furyl-2 méthylène)-3 phényl-5 furanone-2 peut être préparée de la manière suivante: On opère comme à l'exemple 1 pour la préparation de la phényl-5 (thiényl-3 méthylène)-3 furanone-2, à partir d'acide 10 benzoyl3 propionique(O,5 mole), de furannecarboxaldéhyde-2 (0,6 mole), d'anhydride acétique (142 cm3) et d'acétate de sodium anhydre (0,5 mole). Elle présente un point de fusion de 117 C. EXEbMPLE 17 On opère comme à l'exemple 1, à partir de 1,lg d'acide 15 phényl-4 benzo[.b]furannecarboxylique-6 dans 11 cm3 de toluene et de 1,01 cm3 de chlorure de thionyle puis de 4,6 cm3de triéthylamine et de 0,57g de N-méthylbutanamine-2 dans 11 cm3 de toluène. Apres deux chromatographies successives sur du gel de silice, la première au moyen d'un mélange cyclohexane-acétate 20 d'éthyle-éthanol (80-10-10 en volume) comme éluant et la deuxième au moyen d'un mélange cyclohexane-éthanol-acétate d'éthyle (92-4-4 en volume) comme éluant, on obtient un résidu (0,6g) que l'on chromatographie sous pression sur du gel de silice en utilisant un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (85-15 en volume) comme 25 éluant. On obtient 0,35g de N-méthyl N-(méthyl-1 propyl) phényl-4 benzo[b] furannecarboxamide-6 sous forme d'huile et dont le spectre de RMN du proton dans le chloroforme deutérié présente les caractéristiques suivantes: H2 6: 7,8 ppm H3 6: 6,9 ppm autres H aromatiques 6: entre 7,A et 7,7 ppm N-CH3 à: 2,9 ppm CH-CH3 6: 1,2 ppm CH-CH3 6: 4,8 et 3,8 ppm CH2-CH3 6: 1,5 ppm CH2-CH3 6: 0,8 ppm EXEM-PLE 18 On opère comme à l'exemple 1, à partir de 4g d'acide phényl-7 benzo[b] furannecarboxylique-5 dans 20 cm3 de toluène et de 7,4 cm3 de chlorure de thionyle puis de 1,7 cm3 de diéthylamine et de 14,1 cm3 de triéthylamine dans 40 cm3 de toluène. Après deux chromatographies successives sur du gel de 10 silice, la première au moyen d'un mélange cyclohexane-éthanol-acétate d'éthyle (90-55 en volume) comme éluant, la deuxiène au moyen d'un mélange cyclohexaneacétate d'éthyle (80-20 en volume) comme éluant, on isole un résidu que l'on agite une heure dans de l'éther de pétrole 40-60 . Après filtration et séchage, on obtient 2,75g de N,N-diéthyl phényl-7 benzorb]furannecarboxamide-5 fondant à 56 C. L'acide phényl-7 benzo[b]furannecarboxylique-5 peut être préparé de la manière suivante: On opère comme à l'exemple I pour la préparation de 20 l'acide phényl-7 benzo[b]thiophènecarboxylique-5, à partir d'acide méthanesulfonique (31 cm3), d'acide acétique (31 cm3) et de (furyl-3 méthylène)-3 phényl-5 furanone-2 (0,0263 mole). Il présente un point de fusion de 197 C. La (furyl-3 méthylène)-3 phényl-5 furanone-2 peut être 25 préparée de la manière suivante: On opère comme à l'exemple 1 pour la préparation de la phényl-5 (thiényl-3 méthylène)-3 furanone-2, à partir d'acide benzoyl-3 propionique (0,23 mole), de furannecarboxaldéhyde-3 (0,276 mole), d'anhydride acétique (65,2 cm) et d'acétate de 30 sodium anhydre (0,23 mole). Elle présente un point de fusion de 174 C. EXEMPLE 19 On opère comme à l'exemple 2, à partir de 3g de N-(mé3 thyl-1 propyl) phényl-7 benzo[b]furannecarboxamide-5, de 1,9 cm d'iodure de méthyle et de 2,9g d'hydroxyde de potassium en poudre dans 18 cm de diméthylsulfoxyde. Après deux chromatographies successives sur du gel de silice, la première au moyen d'un mélange cyclohexane-acgtate d'éthyle (70-30 en volume) comme gluant et la deuxième au moyen d'éther éthylique comme gluant, on obtient 2,55g de N-mgthyl N-(m6thyl-1 propyl) phényl-7 benzo[b] furannecarboxamide-5 dont le spectre de RMN du proton dans le chloroforme deutérii présente les caractéristiques suivantes: H2 6: 7,8 ppm H3 ô: 6,9 ppm autres H aromatique 6: entre 7,3 et 8 ppm 15 N-CH3 6: 2,9 ppm CH-CH3 6ô 1,2 ppm CH-CH3: 4,8 et 3,8 ppm CH2-CH3 6: 1,5 ppm CH2-CH3 6: 0,9 ppm 2 -43 Le N-(méthyl-1 propyl) phényl-7 benzo[b]furannecarboxamide-5 peut être préparé de la manière suivante: On opère comme à l'exemple 1, à partir de 8g d'acide phényl-7 benzo[b]furannecarboxylique-5 et de 14,8 cm3 de chlorure de thionyle dans 40 cm3 de toluène puis de 3,4 cm3 de butanamine-2 et de 17,2 cm3 de triéthylamine dans 80 cm3 de toluene. EXEMPLE 20 On opère comme à l'exemple 1, à partir de 3,5g d'acide (thiényl-2)-7 benzo[b]furannecarboxylique-5 dans 17,5 cm de toluene et de 3,15 cm3 de chlorure de thionyle puis de 12 cm3 de triéthylamine et de 1,47 cm de diéthylamine dans 35 cm3 de toluene. Après chromatographie sur du gel de silice en utilisant un mélange cyclohexane-acêtate d'éthyle (70-30 en volume) comme éluant, on obtient une huile qui cristallise dans l'éther de pétrole. On isole ainsi 1,8g de N,N-diéthyl (thiényl-2)-7 benzo[b]05 furannecarboxamide-5 fondant à 64 C. L'acide (thiényl-2)-7 benzo[b]furannecarboxylique-5 peut être préparé de la manière suivante: On opère comme à l'exemple 1 pour la préparation de l'acide phényl-7 benzo[b]thiophènecarboxylique-5, à partir d'acide 10 méthanesulfonique (90 cm3), d'acide acétique (90 cm3) et de (furyl-3 méthylène)-3 (thiényl-2)-5 furanone-2 (0,071 mole). Il présente un point de fusion de 192 C. La, (furyl-3 méthylène)-3 (thiényl-2)-5 furanone-2 peut être préparée de la manière suivante: On opère comme à l'exemple 1 pour la préparation de la phényl-5 (thiényl-3 méthylène)-3 furanone-2, à partir de l'acide oxo-4 (thiényl-2)-4 butyrique (0,102 mole), de furannecarboxaldéhyde-3 (0,122 mole), d'anhydride acétique (29 cm3) et d'acétate de sodium anhydre (0, 102 mole). Elle présente un point de fusion de 20 114 C. EXEMPLE 21 On opère comme à l'exemple 1, à partir de 4g d'acide (thiényl-2)-7 benzo[b]furannecarboxylique-5 dans 20 cm3 de toluène et de 3,6 cm3 de chlorure de thionyle puis de 16,1 cm3 de triéthy25 lamine et de 2,2g de chlorhydrate de N-méthylbutanamine-2 dans A0 cm de toluène. Après chromatographie sur du gel de silice en utilisant un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (70-30 en volume) comme éluant, on isole 1, 5g de N-méthyl N-(méthyl-I propyl) (thiényl-2)-7 30 benzo[b] furannecarboxamide-5 fondant à 96 C. Les médicaments selon l'invention sont constitués par un composé de formule (I) o lorsque le groupe NR1R2 comporte au moins 1un atome de carbone asym2trique, ses racmiques ou ses stroisoun atome de carbone asymétrique, ses racémiques ou ses stéréoiso- mères, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Ces médicaments selon l'invention peuvent être utilisés par voie orale, parenté05 rale, rectale ou topique. Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, pilules, poudres (capsules de gélatine, cachets) ou granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, 10 tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stearate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent 20 comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississsants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale peuvent être de préférence des solutions non aqueuses, des suspen25 sions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyèthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradia- tion ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans un milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les 05 suppositoires ou les capsules rectales, qui contiennent outre le produit actif des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. Les compositions pour adminsitration topique peuvent être - par exemple des crèmes, pommades, lotions, collyres, collutoires, 10 gouttes nasales ou aérosols. En thérapeutiques humaine, les composés selon l'invention sont particulièrement utiles comme anxiolytiques, antiangoreux et immunomodulateurs. Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du 15 traitement et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises entre 10 et 500 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 2 à 100 mg de substance active. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie 20 appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention: Exemple A On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante: - N-méthyl N-(méthyl-1 propyl) phényl-4 benzo[b]thiophènecarboxamide-6........................... ............ 50 mg - Cellulose......................................... 18 mg - Lactose........................................... 55 mg - Silice colloïdale................................. 1 mg - Carboxyméthylamidon sodique....................... 10 mg Talc.................................DTD: ............. 10 mg - Stéarate de magnésium............................. 1 mg..DTD: Exemple B On prépare selon la technique habituelle, des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante: - N-méthyl N-(méthyl-1 propyl) (chloro-2 phényl)-7 benzo[b]thiophènecarboxamide-5................ ... 50 mg - Lactose........................................... 104 mg Cellulose......................................... 40 mg Polyvidone.......DTD: ................................. 10 mg Carboxyméthylamidon sodique.....DTD: .................. 22 mg Talc...........................................DTD: ... 10 mg - Stearate de magnésium............................. 2 mg - Silice colloïdale................................. 2 mg - Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (72-3,5-24,5)..........DTD: .............. q.s.p. 1 comprimé pellicule terminé..DTD: à 245 mg. Exemple C On prépare une solution injectable contenant il) mg de produit actif ayant la composition suivante: - N-méthyl N-(méthyl-1 propyl) phényl-4 benzo[b]furannecarboxamide-6..................................... 10 mg Acide Benzoique................................... 80 mg - Alcool benzylique.................................0,06 cm - Benzoate de sodium... ........................... 80 mg - Ethanol à 95 %........................DTD: ............ 0,4 cm - Hydroxyde de sodium............................... 24 mg Propylène glycol................................. 1,6 cm - Eau.......DTD: ............................ q.s.p.. 4 cm..DTD: 27 2599740 REVENDICATIONS 1 - Composés de formule: R X VCO NR I Ar dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, représentent des groupes alkyle à chaîne droite ou ramifiée comportant 1 à 4 atomes 05 de carbone, cycloalkylalkyle dont la partie alkyle comporte 1 à 3 atomes de carbone et la partie cycloalkyle comporte 3 à 6 atomes de carbone ou phényle, R1 et R2 peuvent également former ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un cycle pipéridine, Ar représente un radical phényle, thiényle ou phényle 10 substitué par un ou deux substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyle ou alcoxy comportant 1 à 4 atomes de carbone, nitro ou trifuorométhyle et, X. 'représente l'un des enchaînements suivants: 0L et lorsque le groupe NR1R2 comporte au moins un atome de carbone 15 asymétrique, leurs racémiques et stéréoisomères. 2 - Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R1 et R2, identiques ou différents sont des groupes alkyle à chaîne droite ou ramifiée comportant 1 à 4 atomes de carbone et Ar est un radical phényle éventuellement substitué par un atome 20 d'halogène ou un groupe nitro ou un radical thiényl-2 et lorsque le groupe NR iR comporte au moins un atome de carbone asymétrique, leurs racémiques et stéréoisomères. 3 - Procédé de préparation d'un compose selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir une amine de formule: R HN R2 sur un composé de formule: (VI) (VII) Ar dans lesquelles R1, R2 Ar, X' ont les miêmes significations que dans la formule (I) et isole le produit. 4 - Procédé de préparation d'un composé selon la revendication I pour lequel R1 représente un groupe alkyle comportant 1 à 4 atomes de carbone caractérisé en ce que l'on alkyle un dérivé de foamule: H O-N (XI) R2 Ar aans laquelle R2, Ar et X ont les mêmes significations que dans la formule (I), avec un halogènure d'alkyle de formule Hal-R' (XII) dans laquelle Hal est un atome d'halogène et R'1 est un groupe alkyle comportant 1 à 4 atomes de carbone et isole le produit. - Médicaments caractérisés en ce qu'il contiennent au moins un composé selon la revendication 1, éventuellement en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables. 6 - Médicaments caractérisés en ce qu'il contiennent au moins un composé selon la revendication 2, éventuellement en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.