Brevet FR2610827A1 — publié le 19880819

_-1 _ La présente invention concerne une nouvelle com- position pharmaceutique dont le principe actif comporte un al- caloide de l'ergot de seigle et dont la formulation galénique permet une libération prolongée dans le temps de ce principe actif. De telles formes galéniques à libération prolon- gée permettent notamment d'obtenir un taux constant de prin- cipe actif dans l'organisme tout en diminuant la fréquence des prises. Des formes à libération prolongée pour l'adminis- tration de médicaments à base notamment d'un alcaloïde de l'er- got de seigle ont déjà été réalisées; parmi celles-ci, la for- me gélules à base de microgranules chronodialysants (brevet n 80 04728) s'est révélée être particulièrement performante; ces gélules permettent en effet la libération prolongée du principe actif, à savoir le méthane-sulfonate de dihydroergo- tamine, selon un profil cinétique assurant la libération d'un taux constant du principe actif pendant une période d'au moins 8 heures. Cette cinétique de libération est obtenue grâce à un procédé très complexe de fabrication de microgranules. Il est nécessaire, en particulier, de recourir à plusieurs enrobages des microgranules inclus dans ces gélules. Parmi ces enrobages, certains doivent être gastro et/ou entero-solubles et d'autres gastro et/ou enteroresistants et ce, dans une répartition judicieuse de façon à établir un équilibre per- mettant un délitement programmé en fonction du pH. Ceci impli- que la mise en oeuvre d'un matériel coûteux et complexe, le recours à une main d'oeuvre hautement spécialisée et un cycle de fabrication très long. Au surplus, les gélules obtenues ont des dimensions relativement importantes, ce qui peut rendre leur absorption désagréable. On a trouvé de façon surprenante qu'une formula- tion de méthane-sulfonate de dihydroergotamine, présentée sous la forme d'un comprimé du type à matrice hydrophile, possédait -2- des caractéristiques de libération prolongée équivalentes à celles obtenues avec la forme microgranules en gélule, sans en avoir les inconvénients de fabrication et d'utilisation. Cette identité de libération est obtenue bien qu'il n'y ait pas, dans la nouvelle formulation -u comprim4 selon la présente invention, une association d'une dose unitaire instantanée avec une dose unitaire à libération prolongée. Cette nouvelle forme est composée d'une dose unique de principe actif à base de D.H.E., dispersée de façon ho- mogène dans un réseau matriciel hydrophile, ledit réseau matriciel comportant au moins un composant gonflant et un composant diluant dans le rapport pondéral gonflant/diluant compris entre 0,2 et 0,6 et égal de préférence à environ 0,4. Les alcaloides de l'ergot de seigle préférés selon la présente invention sont la dihydroergotamine (D.H.E) et ses dérivés; on utilisera de préférence le mono-méthane- sulfonate de dihydroergotamine. Il est particulièrement avantageux d'avoir recours à des comprimés comportant 2 à 20 % en poids de principe actif par rapport au poids total des comprimés. Cette teneur est de préférence égale à environ 6 % en Doids ce principe actif par rapport au poids total du comprimé. Le composant gonflant comporte, de préférence une ou plusieurs substances polymères hydrophiles de viscosité apparente, à 2 % poids/poids à 20 C, comprise entre 0,1 et Pa.s. La viscosité est mesurée à l'aide de tubes D'UBBELHODE. Ces polymères sont de préférence choisis parmi les hydrocolloides protéiques ou cellulosiques et, notamment, parmi les dérivés alginiques, les gommes naturelles, la mé- thylcellulose, la carboxyméthylcellulose, l'hydroxypropy'l- cellulose et/ou la méthylhydroxypropylcellulose. Le polymère hydrophile tout particulièrement pré- féré est la méthylhydroxypropylcellulose de viscosité égale à environ 15 Pa.s. -3- Parmi les gommes naturelles, on utilise de préfé- rence la carraghénine. Ces polymères peuvent être utilisés seuls ou en association entre-eux. Le composant diluant est choisi parmi des substances hydrophiles solubles telles que le lactose, le sorbitol et/ ou le mannitol, ou parmi des substances d'hydrosolubilité moindre ou nulle telles que les dérivés des amidons, les phosphates ou sulfates de calcium et/ou la silice colloi- dale. On utilise de préférence en association deux ou plu- sieurs diluants choisis dans chacune de ces catégories, de façon à garantir une bonne cohésion de la matrice, lors de son contact avec le milieu liquide. Les comprimés selon la présente invention comportent en outre un agent lubrifiant, tel que du stéarate de macné- sium. Les comprimés selon la présente invention se carac- térisent aussi par la simplicité de leur réalisation industrie!!e. Leur procédé de fabrication est, en effet, caracté- risé par les opérations successives suivantes.: 1) tamisage des différents composants et du principe actif, 2) mélange des différents composants et du principe actif pendant environ 20 minutes, 3) ajout d'un lubrifiant et mélange pendant environ 10 mi- nutes, 4) compression sur une machine rotative de production. Un tel procédé de fabrication, caractérisé par un mélange à sec des divers composants, suivi d'une compression directe, confère une grande stabilité mécanique aux compri- més, tout en évitant un grand nombre d'opérations addition- nelles tellesque la granulation ou le mouillage, et élimine de ce fait tout risque de déqradation du principe actif. 4- Ainsi, l'ensemble de ces éléments permet une très bonne stabilité physicochimique du principe actif, tout en assurant une parfaite cohésion de la matrice hydrophile et en garantissant le respect des normes de fabrication puis de contrôle, pour chacun des lots industriels reproduits, en accord avec le prototype que l'on s'est imposé. L'exacte équivalence entre la forme gélule et la forme comprimé a été démontrée par des essais biopharmaceutiques. En effet, l'étude comparative entre les deux formes, des quan- tités libérées de principe actif en fonction du temps, permet d'établir une équivalence de libération, tant pour la frac- tion instantanée que pour la fraction à libération prolongée. Le contrôle des phases de libération est permis par une sélec- tion appropriée tant des composants hydrophiles, que du rap- port pondéral entre le mono-méthane-sulfonate de dihydroergota- mine et cette même substance hydrophile. Une équivalence in vitro, entre les deux formes a été démontrée sur un dispositif à bouteilles tournantes, par exem- ple du type "Diffutest" de la Société Eurand. Un tel appareil est essentiellement une enceinte thermostatée réglée à 37 + 0,5 et contenant une roue munie de 8 logements à ressorts destinés à soutenir des flacons pendant la rotation; la roue est prévue pour tourner à la vitesse fixe de 30 tours/minute. Il est muni de flacons en verre de 45 ml, formés de deux par- ties: - 1 tube en verre ouvert aux deux extrémités, sur lequel on ajuste à la partie inférieure, - un fritté, lui-même recouvert d'un filtre en intissé. La partie supérieure du tube en verre et le fritté sont bouchés à l'émeri. Le produit à tester est introduit dans ces flacons, ainsi que la quantité de solution nécessaire (45 ml) pour chaque phase de l'analyse. Ensuite, chaque flacon hermétique- ment clos est placé sur le porte tube rotatif, on fait tourner celui-ci à vitesse constante durant la période nécessaire pour chaque phase de l'analyse. -5- A la fin de chaque période de rotation, le liquide contenu dans le flacon est transféré dans un récipient adéquat par filtra- tion au moyen d'une trompe à vide. Cette démonstration a été effectuée dans des con- ditions de variation de pH, et avec une adaptation permet- tant le maintien de la forme galénique dans le liquide d'épreuve pour éviter tout collage sur le fritté. La figure 1 représente les pourcentages de principe actif dissous, en fonction du temps et du pH, des deux formes galéniques comparées: C"- selon la présente invention. Dans les conditions de réalisation-de ces tests, l'identité des profils de libération du principe actif ob- tenus pour les formes gélule et comprimé est vérifiée, et les pourcentages de principe actif libéré en fonction du temps sont les suivants: - % (brevet n 80 04728) est ainsi obtenu par la forme caprimé à libé- ration prolongée selon la présente invention. - 6- Différents comprimés peuvent ainsi être réalisés, comme illustré par les exemples suivants: EXEMPLE 1: dihydroergotamine mono-méthane-sulfonate............ 5 mg carraghénine.... .................................. 18 mg lactose..........................DTD: .................. 35 mg phosphate dicalcique.............................DTD: ....19 mg silice colloïdale................................... 0,5 mg stéarate de magnésium............................... 0,5 mg pour un comprimé terminé à.......................... 78 mg..DTD: EXEMPLE 2: dihydroergotamine mono-méthane-sulfonate............. 3 mg carboxyméthylcellulose............................... 5 mg méthylhydroxypropylcellulose 30 Pa.s................ 12 mg sorbitol....... ................................... 29,5 mg stéarate de magnésium.........DTD: ...................... 0,5 mg pour un comprimé terminé à..................DTD: ........ 50,0 ma..DTD: EXEMPLE 3: dihydroergotamine mono-méthane-sulfonate............ 5 mg lactose......... .................................. 50,5 mg méthylhydroxypropylcellulose 0,1 Pa.s............... 12 mg méthylhydroxypropylcellulose 15 Pa.s..........DTD: ...... 10 mg stéarate de magnésium.. ............................. O, 5mg Pour un comprimé terminé à................ 78 mg..DTD: EXEMPLE 4: dihydroergotamine mono-méthanesulfonate............. 5 mg lactose......... ................................... 34 mg amidon de mais prégélatinisé....DTD: ..................... 18 mg méthylhydroxypropylcellulose 15 Pa.s..........DTD: ....... 20 mg silice colloidale..................................... 0, 5 nmg stéarate de magnésium................................ 0,5mg pour un comprimé terminé à........................... 78 mg..DTD: EXEMPLE 5: dihydroergotamine mono-méthane-sulfonate............. 10 mg méthylcellulose 4 Pa.s................................ 40 mg amidon de mais prégélatinisé......................... 46 mg lactose................. ........................... 59 mg stéarate de magnésium...................DTD: ............. 1mg pour un comprimé terminé à........................... 156 mg..DTD: EXEMPLE 6: dihydroergotamine mono-méthane-sulfonate.............5 mg lactose......... ................................... 40 mg cellulose microcristalline......DTD: .....................6 mg méthylhydroxypropylcellulose 30 Pa.s............DTD: ..... 15 ma silice colloidale.................................... 0,5 mg stéarate de magnésium................................. 0,5 mr pour un comprimé terminé à....................67D mg..DTD: EXEMPLE 7: dihydroergotamine mono-méthane-sulfonate............ 20 mg lactose........ ................................... 130 mg amidon de mais.................DTD: ...................... 72 mg méthylhydroxypropylcellulose 15 Pa.s.........DTD: ....... 86 mg silice colloidale...................................2 mg stéarate de magnésium...............................2 mg pour un comprimé terminé à.......................... 312 mg..DTD: -- & -- REVENDICATIONS 1. Comprimé du type comportant une dispersion homogène d'un principe actif à base de dihydroergotamine (D.H.E.) ou de l'un de ses dérivés dans une matrice hydrophile, caractérisé en ce que ladite matrice comporte au moins un composant gonflant, et un composant diluant dans le rapport gonflant/diluant compris entre 0,2 et 0,6 de préférence égal à environ 0,4. 2. Comprimé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le principe actif est présent à raison de 2 à 20 % en poids par rapport au poids total dudit comprimé. 3. Comprimé selon la revendication 2 caractérisê en ce que le principe actif est présent à raison d'environ 6 % en poids par rapport au poids total dudit comprimé. 4. Comprimé selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 3, caractérisé en ce que le composant gonflant com- porte une ou plusieurs substances polymères hydrophiles de vis- cosité apparente compris2 entre 0,1 et 30 Pa.s. 5. Comprimé selon la revendication 4, caractérisé en ce que la ou les substances polymères hydrophiles sont choisies dans la famille des hydrocolloides protéiques ou cel- lulosiques. 6. Comprimé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la ou les substances polymères sont choisies parmi les dérivés alginiques, les gommes naturelles, la méthyl- cellulose, la carboyxméthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose et/ou la méthylhydroxypropylcellulose. 7. Comprimé selon la revendication 6, caractérisé en ce que la substance polymère est de la méthylhydroxypropyl- cellulose dont la viscosité est d'environ 15 Pa.s. 8. Comprimé selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 3, caractérisé en ce que le composant diluant com- porte une ou plusieurs substances choisies parmi le lactose, le sorbitol, le mannitol, les dérivés des amidons, les phos- phates ou sulfates de calcium, la silice colloidale. -9- 9. Comprimé selon l'une quelconque des revendi- cations 1 à 8, caractérisé en ce qu'il comporte en outre un lubrifiant. 10. Comprimé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le lubrifiant est l'acide stéarique ou l'un de ses dérivés tels que le stéarate de magnésium. 11. Comprimé selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 10 possédant la composition suivante: - dihydroergotamine D.H.E. .................... 5 mg - Méthylhydroxypropylcellulose, 15 Pa.s....... .20 mg - Lactose..................................... 34 mg - Amidon de mais prégélatinisé.................18 mg - Silice colloidale................CLMF: ............ 0,50 mg - Stéarate de magnésium........................ 0, 50 mg..CLMF: pour un comprimé terminé de....................78 mg. 12. Procédé de fabrication d'un comprimé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisé en ce qu'il comporte les opérations successives suivantes: 1) tamisage des différents composants, gonflant et diluant, et du principe actif; 2) mélange de ces composants, gonflant et diluant, et du principe actif à raison d'un rapport pondéral gonflant/ diluant compris entre 0,2 et 0,6 et d'une quantité pondé- rale de principe actif comprise entre 2 et 20 % par rapport au poids total du comprimé, 3) ajout d'un lubrifiant et mélange pendant environ 10 minutes; 4) compression sur une machine rotative de production.