Brevet FR2607004A1 — publié le 19880527

i La présente invention a pour objet des compositions pharma- ceutiques contenant du diltiazem et un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Les inhibiteurs calciques prennent une place croissante dans le domaine de l'hypertension. Ils sont dorénavant recommandés comme traitement de première intention chez les hypertendus âgés dont on sait qu'ils sont très nombreux. Dans cette indication, le diltiazem bénéficie d'une part de sa bonne tolérance, d'autre part de sa place de leader qu'il conquiert actuellement dans le domaine de l'angine de poitrine; mais il pourrait être handicapé par sa relative- ment faible action vasodilatatrice périphérique. L'hypertension est un domaine o la polythérapie est extrême- ment fréquente. Il apparaît cependant que les associations des inhibiteurs calciques avec des diurétiques et/ou des P-bloquants ne donnent pas entière satisfaction. Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine peuvent apporter une composante action vasodilatatrice péri- phérique tout à fait bénéfique. L'invention a donc pour objet les compositions pharmaceuti- ques contenant du diltiazem et un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Ce dernier peut être choisi parmi les composés suivants: captopril, enalapril, alacepril, enalaprilat, fentiapril, lisinopril, ramipril, perindopril, cilazapril, fosenopril, pivopril, quinilapril et zofenopril. Les compositions de l'invention peuvent être utilisées pour le traitement de l'hypertension, l'insuffisance cardiaque et l'insuffisance coronaire. La Demanderesse a étudié l'action des associations de diltia- zem et d'inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angioten- sine sur l'hypertension chez le rat spontanément hypertendu (SHR) vigile. Le test utilisé est le suivant: Un cathéter-est installé à demeure dans l'artère caudale de SHR mâles, âgés de 12 mois, sous anesthésie légère à l'éther. Les animaux sont alors placés dans des cages individuelles leur permettant de se mouvoir librement et les cathéters connectés à des cellules de pression Statham P23Gc. Un dispo- sitif spécial (Lavasseur J.E., Funk F.C., Patterson J.L. Jr., Physiological pressure transducer for microcirculatory studies. J Appl. Physiol. 27: 422-425, 1969) permet une perfusion intra-artérielle continue de soluté isotonique de chlorure de sodium (0,1 ml/kg/min) pendant toute la durée de l'expérimentation, cette perfusion évitant une éventuelle coagulation sans modifier la pression artérielle ou la fréquence cardiaque des animaux. La pression artérielle est enregistrée en continu sur un polygraphe Grass (modèle 7D) à l'aide d'un préamplificateur Grass (modèle 7P1). Après une période de stabilisation de 2 heures environ trois groupes d'animaux différents reçoivent par voie orale une dose de diltiazem (n=5/groupe), une dose d'inhibiteur de L'enzyme de conversion de l'angiotensine (n=5/groupe), ou l'association des deux doses de diltiazem et d'inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (n=6/groupe). La pression systolique est mesurée avant l'administration des agents thérapeutiques puis 4 heures après l'administration d'un des composés ou de l'association de deux des agents thérapeutiques. Les résultats sont donnés sous forme de moyennes de diminu- tions de la pression sanguine par rapport à la pression de base. Dans le tableau suivant sont donnés les résultats obtenus, pour les composés administrés seuls et pour l'association de diltiazem et de captopril. DOSE I rs PAS (-og) COtPOSE | p.o DIn itiale ii./k P--H0,5 I h 2 h 4 h _ _ _ _ _ _ _ _I_ _ _ _ _I l_ _ _ _ _I_ _ _ _ __ _ _ _ _i_ _ _ _ __ _ _ _ _t_ _ __II r t III DILTIAZEM (DILT) 25,0 | 5 | 209 + 4,3 I -15! 3,2 - 9 + 2,5 - 2! 5,8 0 + 5, 2 1 + 5,8 __ _ _ _ _ _ _ I - _ _I I I I CAPTOPRIL (CAP) *20,0 5 203 + 4,1 -19 + 2,5 I -17 + 2,6 -19 + 2,9 I -18 + 1,2 ' -13 + 2,6 -520 I - I -___ î - -- II I I I T DILT + CAP 25/20 I 6 I 214 + 3,8 I -48 + 3,8* -41 + 3,3* -32 4,8* -24 5,4 23 5.9 P des composés administrés isolément. Il existe donc une synergie entre les effets antihyperten- seurs du diltiazem et de l'inhibiteur de l'enzyme de conver- sion de l'angiotensine cité, par unité de prise. Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent contenir de 10 à 360 mg de diltiazem et de 1 à 100 mg d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine cité, par unité de prise. Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent être présentées sous toute forme appropriée pour l'administration par voie orale ou parentérale, en association avec tout excipient approprié. Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent être utilisées pour le traitement de l'hypertension. La posologie quotidienne est telle que l'on administre de 10 à 240 mg de diltiazem et de 1 à 100 mg de l'un des inhibi- teurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Revendications 1. Compositions pharmaceutiques contenant une association de diltiazem et d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. 2. Compositions pharmaceutiques contenant du diltiazem et un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine choisi parmi les composés suivants: captopril, enalapril, alace- pril, enalaprilat, fentiapril, lisinopril, ramipril, perindo- pril, cilazapril, fosenopril, pivopril, quinilapril et zofenopril. 3. Compositions pharmaceutiques contenant du diltiazem et du captopril. 4. Composition pharmaceutique contenant de 10 à 360 mg de diltiazem et de 5 à 50 mg de captopril.