Brevet FR2600891A1 — publié le 19880108

La présente invention a trait à la médecine, et plus précisément, elle se rapporte à un nouveau produit pharmaceutique pour la stimulation de l'apprentissage et l'amélioration de la mémoire, trouvant son application dans les maladies s'accompagnant de perturbations de la mémoire et de difficultés de l'apprentissage, dans le traitement de la démence d'Alzheimer et de Pick, de la démence sénile et d'origine vasculaire, ainsi que pour la thérapie des enfants et des adolescents souffrant de 10 différentes formes d'altération organique des cellules cérébrales, par exemple, de dysfonction cérébrale minimale. L'augmentation, au cours des dernières décennies, de la durée moyenne de vie et l'accroissement dans la population du taux des personnes de troisième âge et de 15 vieil âge ont apporté l'augmentation des maladies du troisième âge, y compris des maladies associées à des perturbations de la mémoire. On compte, parmi ces dernières, les diverses variétés de la démence, telles que la démence d'origine 20 vasculaire (altération athérosclérotique du cerveau), la démence sénile, la démence d'Alzheimer et de Pick. Actuellement, il n'existe pratiquement pas de produit efficace, pouvant octroyer une nette action thérapeutique sur les catégories susmentionnées de patho25 logies. Le traitement de la démence vasculaire s'effectue essentiellement au moyen des vaso-dilatateurs et des médicaments améliorant le métabolisme cérébral et la circulation sanguine. Dans les processus atrophiques, tels que la démence sénile, la maladie d'Alzheimer et de Pick, 30 aucun des médicaments connus ne s'avère efficace. La théorie d'altération de la transmission cholinergique dans la maladie d'Alzheimer a entraîné des tentatives d'application dans un objectif thérapeutique des cholinomimétiques, des précurseurs de l'acétylcholine, des 35 inhibiteurs de la cholinestérase. Cependant, pour le moment, ces tentatives ne sont pas couronnées de succès. Actuellement, pour améliorer la mémoire dans les formes susmentionnées de phatologie, on se sert de produits pharmaceutiques tels que le nootropil (piracétam), le sel de calcium de l'acide homopantothénique (pantogam). 5 Pour le traitement de la maladie d'Alzheimer, on a recours à certains inhibiteurs de la cholinestérase, par exemple, à la physostigmine (Biological Psychiatry, volume 16, N 2, 1981, pages 145-153; Biological Psychiatry, volume 17, N 2, 1982, pages 275-280; Farmacologia i toxicologia, Meditsina, 10 Moscou, N 4, 1973, pages 483-494). Tous les produits susmentionnés se distinguent par leur médiocre efficacité et par l'absence de restitution complète de la mémoire. On connaît un composé, à savoir le chlorhydrate de 9-amino-2,3,5,6,7,8hexahydro-IH-cyclopenta(b)quinoline monohydrate, qui trouve son application à titre de principe actif, dans un produit pharmaceutique stimulateur de la transmission neuro-musculaire, des muscles lisses et du passage de l'excitation dans le système nerveux péri20 phérique et central (Brevet d'invention US N 4 550 113, 1985). > Cependant, l'utilisation de ce composé à titre de - principe actif d'un produit pharmaceutique pour la stimulation de l'apprentissage et l'amélioration de la mémoire 25 n'est pas connue. Le problème, posé dans la présente invention, consiste à mettre au point un nouvel agent pharmaceutique pour la stimulation de l'apprentissage et l'amélioration de la mémoire, possédant un nouveau mécanisme:d'action 30 sur la fonction cérébrale et présentant une forte efficacité d'action et une faible toxicité. Le produit pharmaceutique selon l'invention est nouveau et n'est pas décrit dans la littérature. Le problème se voit résolu par le fait que le produit pharmaceutique pour la stimulation de l'apprentissage et l'amélioration de la mémoire, contenant un principe actif et un diluant pharmaceutique, contient, selon l'invention, à titre de matière active, le chlorhydrate de 9-amino-2,3,5, 6,7,8-hexahydro-iH-cyclopenta(b)quinoline monohydrate de formule suivante: NH2 *H20.HCl Le produit pharmaceutique selon l'invention peut être utilisé sous différentes formes. Il est préférable de l'utiliser sous forme de solutions injectables et de comprimés. Le produit pharmaceutique sous la forme de solutions injectables contiendra, de préférence, la matière active à raison de 0,5-1,5% en poids, et contien15 dra, de préférence, en tant que diluant pharmaceutique, de l'eau bidistillée acidifiée à pH=3,0. Le produit pharmaceutique sous forme de comprimés contiendra la matière active, de préférence, à raison de 10 à 20 mg par comprimé. A titre de diluant pharmaceutique, il contiendra un excipient pour les comprimés, de préférence, de l'amidon ou de la poudre de sucre. L'activité pharmacologique du produit selon l'invention a été éprouvée dans des expériences portant sur des animaux, et au cours d'essais cliniques chez des 25 patients souffrant de pathologies cérébrales avec des perturbations de la mémoire. L'étude de l'action du produit selon l'invention a été réalisé sur des rats mâles de 180 à 220 g, des souris mâles de 30 à 40 g, âgées de 12 semaines, et des 30 lapins de 2,5 à 3 kg. Dans une première série d'expériences, nous avons étudié l'action du produit selon l'invention sur l'apprentissage des rats dans une chambre "à navette" de 36x18x19 cm en utilisant le procédé d'esquive active. Iciles rats apprennent à éviter la commotion électrique en passant dans la chambre voisine qui est reliée à la première par une porte-orifice spéciale. L'amenée du courant s'effectue sur le sol de la chambre, réalisé en plaques métalliques. A titre d'excitant conditionnel, on se sert d'On signal lumineux associé à un cliquetis. La 5 série d'apprentissage comprenait 50 de ces associations. On a déterminé le nombre d'associations nécessaires pour que l'animal apprenne de façon stable à passer dans l'autre chambre à la suite du signal de conditionnement. Cinq réponses justes de suite sur 6 ont servi de preuve 10 de la stabilité de l'acquis et sont désignées comme "critère de l'apprentissage". A l'échance de 7 jours, on a répété l'apprentissage et on a de nouveau établi le nombre d'associations nécessaires pour l'obtention du "critère de l'apprentissage". D'après la différence entre le second 15 et le premier indiceson a calculé le taux de conservation de l'acquis obtenu. Dans cette série d'expériences on a évalué séparément l'action du produit selon l'invention et celle des produits susmentionnés connus pour une comparaison 20 sur des rats seprêtant bien à l'apprentissage et sur ceux spécialement choisis et se prêtant mal à l'apprentissage. Notre expérience témoigne d'une action différente des produits testés sur les lots d'animaux susmentionnés. Nous rapportons au groupe d'animaux se prêtant mal à 25 l'apprentissage les rats, qui, à la suite 'de la série d'apprentissage comportant 50 associations,ne parvenaient pas au "critère de l'apprentissage", autrement dit qui ne développaient pas un acquis stable d'esquive active. Les animaux se prêtant bien à l'apprentissage parviennent 30 au "critère de l'apprentissage" au bout de 15-20 associations. Le produit selon l'invention et les agents pharmaceutiques servant à la comparaison, ont été administrés avant la première série d'apprentissage ou après cette série. A titre de produits pharmaceutiques de comparaison, nous avons utilisé le piracétam, la physostigmine, la 4-aminopyridine, le sel de calcium de l'acide homopantothénique, la lysyl-vasopressine, et à titre de produit témoin, un soluté physiologique. Nous avons également étudié les effets de l'administration en une seule dose et de l'administration "chronique" durant 14 jours. Dans une seconde série d'expériences, nous avons réalisé l'étude de l'action du produit pharmaceutique selon l'invention sur l'apprentissage des rats dans le labyrinthe en T, dans l'une des parties duquel se trouve 10 une mangeoire avec des aliments. Les animaux privés de nourriture durant 24 heures ont été placés dans le secteur de départ du labyrinthe et on leur a appris à retrouver la mangeoire dans la partie requise dudit labyrinthe. On a enregistré le temps de la réaction, le nombre de réactions non réalisées, la période latente et le nombre d'erreurs. Dans une troisième série d'expériences, on a établi l'action du produit pharmaceutique selon l'invention sur l'asymétrie fonctionnelle du cerveau. Ces expériences ont porté sur des lapins avec des électrodes implantées dans le cerveau. Sous narcose au thiopenthal (40 mg/kg), les électrodes ont été implantées de façon strictement symétrique dans la zone auditive sur la face latérale du cortex temporal des hémisphères gauche et 25 droit, alors que l'électrode indifférente a été fixée sur les os nasaux du crâne du lapin. L'excitation acoustique a été apportée par le biais d'écouteurs. A titre de stimulation acoustique, on a utilisé un cliquetis sonore provoqué par une impulsion de courant en créneau à partir 30 d'un stimulateur d'électrode d'une fréquence de 0,1-0,2 Hz, l'intensité du cliquetis variant de 5 à 80 dB. L'amplification des biopotentiels déviés a été réalisée par électroencéphalographe, et les potentiels provoqués ont été obtenus par le biais d'analyseurs. 35 Nous avons effectué 100 expériences sur 20 animaux, l'intervalle entre deux expériences chez le même animal étant égal à 7 jours. On a déterminé l'amplitude et la 6 2600891 forme du potentiel provoqué. Le coefficient d'asymétrie (Cas) a été calculé d'après la formule Cas = Adr - Ag Adr t Ag o Adr est l'amplitude du potentiel provoqué de l'hémisphère droit (microV); Ag est l'amplitude du potentiel provoqué de l'hémisphère gauche. Les produits soumis à l'essai ont été administrés sous forme de solutions aqueuses de 0,5 à 1, 5%, par voie sous-cutanée, 20 minutes avant la déviation du potentiel. 10 Par ailleurs, on a déterminé le changement de la latéralisation du libre comportement des rats dans le labyrinthe en T. A cette expérience ont participé des rats des deux sexes de 180 à 230 g. Les expériences préalables portèrent sur 120 animaux, parmi lesquels on 15 préleva un lot de 40 animaux qui, durant 20 jours, dans leur première tentative de parcours du labyrinthe, ont choisi le couloir gauche. Dans la première série d'expériences,il fut établi que le produit pharmaceutique selon l'invention 20 aux doses de 1, 5 et 10 mg/kg stimule l'apprentissage des rats, ce qui se traduit par la réduction du nombre d'associations nécessaires pour l'élaboration du "critère d'apprentissage". Les résultats de ces épreuves figurent au tableau 1. Notons que le produit pharmaceutique selon 25 l'invention agit non seulement sur l'apprentissage, mais aussi sur la conservation de l'acquis obtenu, c'est-à-dire sur la mémoire. L'action du produit selon l'invention se manifeste de façon particulièrement nette chez des rats qui jusqu'alors se prêtaient mal à l'apprentissage et pour cette raison avaient été exclus du lot. A la suite de l'administration, durant 2 semaines, du produit selon l'invention, son action stimulante se renforce par rapport à une seule injection. Les résultats de ces épreuves - figurent au tableau 2. Comme il ressort des tableaux 1 et 2, le produit pharmaceutique selon l'invention s'avère nettement plus actif que la 4- aminopyridine, la physostigmine, le piracétam et la lysyl- vasopressine. Des résultats proches de ceux mentionnés ci-dessus ont été obtenus dans les expériences dans le labyrinthe 5 en T, en utilisant un renfort alimentaire positif. Chez les rats, ayant préalablement reçu le produit pharmaceutique selon l'invention à raison de 1, 5 et 10 mg/kg, nous avons noté une réduction du nombre de réactions non réalisées. Ainsi, à la dose de 5 mg/kg, le produit selon 10 l'invention a réduit le nombre de réactions non réalisées au 4è jour de l'apprentissage à 40% par rapport au niveau initial le premier jour de l'apprentissage, alors que dans le lot témoin ce chiffre atteignait 60-70%. Dans la troisième série d'expériences, il fut 15 établi que le produit pharmaceutique selon l'invention agit sur les potentiels auditifs provoqués dans le cortex cérébral des lapins et accroît l'activité de l'hémisphère gauche. Les résultats de ces épreuves figurent au tableau 3. Il se produit une augmentation de l'amplitude des potentiels provoqués, plus importante dans l'hémisphère gauche, et le coefficient d'asymétrie augmente nettement. Aucun des autres produits étudiés n'octroie une telle action. Le piracétam (nootropil) n'a présenté aucune action sur tous les paramètres mentionnés, alors que la 25 physostigmine et le 4-aminopyridine ont provoqué une augmentation de l'amplitude des potentiels provoqués, mais sans modifier ou même en abaissant le coefficient d'asymétrie. Les résultats de cette série d'expériences sont résumés au tableau 4. Tableau 1 Action du produit selon l'invention et de produits pharmaceutiques de comparaison, sur l'apprentissage des rats dans la chambre à navette Produit, Nombre Nombre d'as- Nombre d'as- % de Nombre dose d'anisociations sociations con- d'animg/kg, maux avant l'ob- avant l'ob- sermaux voie tention du tention du va- non d'admi- "critère "critère tion ensein nistra- d'appren- d'appren- de gnés tion tissage" tissage" l'acdans dans la -dans la quis le lè série 2è série lot (7 jours après) 1 2 3 4 5 6 7 1 Témoins, 30 20,6+2,2 8,9+1,05 56,8 6/30 Produit invention, hypodermique 2 1 mg/kg 20 14,2+1,2x 4,2+0,8xxx 70,4 3/20 3 5 -"- 20 11,5+0,9XXX 2,6+0,3TM 77,4 1/20 4 10 -"- 15 12,9+0,9xx 3,0+0,5xxx 76,7 0/15 Témoins, 20 25,3+3,6 7,9+1,2 64,9 5/20 Produit invention, 6 5 mg/kg, 20 12,8+1,7 xx 6,0+0,5 60 2/20 per os 7 Témoins, 10 19,8+1,5 10,2+1,2 48,5 2/10 Produit selon invention, hypodermique 8 5 mg/kg 20 19,0+1,2xx 7,2+0,8x 60 1/20 après l'apprentissage Suite du Tableau 1 1 2 3 4 5 6 7 9 Témoins, 10 19,3+2,7 6,6+0,9 66 2/10 Produit selon l'invention 1 mg/kg, 20 14,7+1,9 3,9+0,8X 72,7 2/20 hypodermique, 14 jours 11 5 mg/kg, 20 14,8+ 2,0 4,4+0,5x 69,3 2/20 hypodermique 14 jours 12 Témoins, 10 25,5+2,5 9,5+ 0,9 62,6 1/10 4-amino- pyridine 13 2mg/kg 20 17,8+1,2T 7,4+1,2 60 0/20 hypoder* mique 14 Témoins, 10 24,8+2,8 7,2+1,1 70 2/10 Physostigmine 0,04 mg/kg 20 21,9+2,5 6,1+0,9 72 1/20 hypodermique 16 Piracétam, 20 20,8+1,2 4,7+0,9 70 1/20 mg/kg hypodermique 17 Lysyl- 20 14,2+1,5xxx 4,2+0,5xx 70 0/20 vaso pressine, 20 Fg/kg hypodermique x x x xxx - p - P - P Tableau 2 Action du produit de l'invention sur l'apprentissage de rats préalablement choisis pour leur mauvais apprentissage No - d'ordre Produit Dose Nombre mg/kg d'animaux hypo dermique Nombre d'associations avant l'établissement du critère d'apprentissage I ap- II véripren- fication tis- de la sage conservation de . _ _.. % de conservation de l'acquis Nombre d'animaux non enseignés dans le lot acquls 1 2 3 4 5 6 7 8 1 Témoins - 20 46+1,9 42+2,4 8,7 15/20 2 Produit 1 20 24+2,5x 10,2+1,5 57, 5 6/20 selon l'invention x 3 5 20 21+2,7 7,5+0,9 64,3 3/20 4 Témoins - 20 44+2,9 40+3,5 15/20 4-amino- 2 20 32,5+2,8x 19,2+1,7 40,9 11/20 pyridine 6 Physos- 0,04 20 46+3,1 31,4+1,8 10 12/20 tigmine 7 Piracétam 100 20 30,3+2,5x 22,4+2,1 26 9/20 x - la différence avec significative pour le témoin est P Tableau 3 Action du produit de l'invention et des autres produits sur l'amplitude du potentiel provoqué dans les hémisphères du cerveau du lapin Produit Dose, mg/kg Modification Valeur Hypo- de l'amplitude moyenne deriu du potentiel de l'amdermique provoqué en % plitude par rapport du au témoin potentiel hémis- hémis- provoqué phère phère % gauche droit Produit de 5 270 200 235 l'invention 4-aminopyridine 2 140 175 160 Physostigmine 0,04 115 175 145 Galantamine 3 150 165 160 Piracétam 100 110 105 107 Tableau 4 Action du produit selon l'invention et des autres produits soumis à épreuve sur le coefficient d'asymétrie d'après les indices de potentiel provoqué dans le cortex auditif du lapin Produit Dose, Nombre Coefficient d'asymétrie hypo- mg/kg d'ani- _. dermique maux témoins produit Produit de 5 8 0,18+0,05 0,29+0,07 l'invention 4-amino- 2 6 0,26+0,06 0,12+0,02 pyridine Physostigmine 0,04 6 0,22+0,01 0,11+0,01 9alantamine 3 6 0,26+0,03 0,19+0,03 Piracétam 100 10 0,19+0,03 0,213+0,05 Les données témoignant de la capacité du produit de l'invention d'accroître la dominance de l'un des hémisphères cérébraux (gauche), ont trouvé leur confirmation dans des expériences de comportement chez des rats, quand on a étudié le changement de latéralisation du libre comportement des animaux dans le labyrinthe en T. Après la sélection des-rats choisissant de façon stable le couloir gauche du labyrinthe dans le premier parcours et l'injection à ces rats du produit de l'invention, les 10 animaux ont présenté une augmentation statistiquement significative de choix du couloir droit du labyrinthe. Les résultats de ces épreuves figurent au tableau 5. Tableau 5 Action du produit de l'invention sur la 15 latéralisation du libre comportement de rats choisissant de façon stable le couloir gauche du labyrinthe 25 Produit Dose, mg/kg Nombre Nombre de parcours injection d'ani- à droite sous- maux série série série cutanée cutanée I II III Témoins - 40 0 2 3 Produit de l'invention 5 20 10 12 14 Produit de l'invention 10 20 9 14 15 Les résultats des expériences portant sur des souris âgées de 12 semaines montrent que chez ces animaux, le produit de l'invention aux doses de 1, 3 et 10 mg/kg facilite l'apprentissage au premier jour d'apprentissage et améliore la conservation de l'acquis élaboré lors de sa vérification à l'échéance de 24 heures. Ici, le produit 35 de l'invention s'avère plus efficace que le piracétam, la 4aminopyridine, la physostigmine et le sel de calcium de l'acide homopantothénique. Les résultats de ces épreuves figurent au tableau 6. Tableau 6 Action du produit selon l'invention en comparaison avec les produits pharmaceutiques connus, sur l'apprentissage de souris (âgées de 12 semaines et d'un poids de 30 à 40 g) dans une chambre à navette N d'ordre Produit Dose mg/ kg Voie Nom- % de réactions d'esd'ad- bre quive, dans les 6 lots minis- d'a- d'expériences (à raitra- ni- son de 20 tests à tion maux chaque fois) ler jour d'apprentissage I II III IV V VI 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Il 1 Témoins 39 20 21 26 35 40 42 2 Produit 1 hypoder- 20 22 40 52 60 70 74 mique 3 de 3 "-. 20 32 43 50 61 67 65 4 l'inven- 10 -"- 20 28 20 25 40 44 46 tion Témoins 30 20 23 41 44 53 50 6 Produit 0,3 buccale 20 27 38 59 65 68 72 7 de 1 -"- 20 27 43 70 80 80 82 8 l'inven- 3 -"- 30 18 27 35 44 51 50 tion 9 Témoins 39 21 22 27 37 41 45 4-amino- 1 hypoder- 20 17 21 38 51 55 60 pyridine dermique 11 3 -"- 20 20 30 54 61 79 82 Suite du Tableau 6 f I 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Témoins 39 20 22 25 34 40 43 13 Physos- 0,03 hypoder- 20 20 21 26 35 49 57 tigmine dermique 14 0,1 -"- 20 18 4 7 18 23 38 Témoins - 39 22 23 25 39 42 45 16 Piracétam 10 hypoder- 20 23 33 48 52 60 61 mique 17 30 -"- 20 20 32 55 67 70 75 18 100 -"- 20 24 41 55 70 72 74 19 Témoins - - 39 20 22 24 35 40 45 Sel de 30 hypoder- 20 21 23 40 55 58 60 calcium dermique 21 de 100 -"- 20 20 31 40 55 58 60 l'acide homo 22 panto- 300 -"- 20 21 32 40 50 51 55 thénique 23 Témoins - - 30 19 26 40 48 52 50 24 Piracétam 30 buccale 20 11 17 31 32 33 40 Sel de 100 -"- 20 21 22 32 42 43 52 calcium de l'acide 26 homo- 300 -"- 20 21 22 32 42 43 51 pantothénique Suite du Tableau 6 No % de réaction d'esquive dans les 6 lots d'or- d'expériences (à raison de 20 tests à dre chaque fois) 2è jour d'apprentissage (conservation de l'acquis) I II III IV V VI 12 13 14 15 16 17 1 52 67 72 76 80 82 2 70 88 90 90 91 90 3 66 90 88 87 86 86 4 61 75 78 77 76 81 53 79 80 81 82 80 6 79 84 82 83 80 82 7 80 90 88 87 86 90 8 51 76 75 77 79 80 9 50 68 72 75 80 81 48 70 72 71 70 75 11 46 73 74 74 80 80 12 51 62 70 72 80 81 13 50 80 83 87 90 89 14 39 60 70 70 71 70 51 68 72 75 76 78 16 60 78 80 79 80 78 17 60 80 82 81 84 88 18 62 90 92 90 90 92 19 46 66 70 72 78 79 55 80 82 85 84 88 21 60 90 90 89 90 88 22 53 75 76 76 74 74 23 54 73 74 75 82 82 24 48 70 71 78 78 81 69 80 82 79 78 78 26 50 72 73 78 77 80 Lors de la comparaison des différentes voies d'administration du produit selon l'invention, nous avons établi que son administration par la voie buccale donnait des résultats identiques et même supérieurs à ceux obtenus par l'injection hypodermique, en ce qui concerne la stimulation de la mémoire. La 4-aminopyridine facilite l'apprentissage mais ne présente pas d'influence sur la conservation de l'acquis d'esquive active. La physostigmine à la dose de 0,03 mg/kg améliore, dans une certaine mesure, 10 et à la dose de 1 mg/kg, détériore l'apprentissage des animaux. En injection hypodermique, le piracétam améliore l'apprentissage, mais non la mémoire, et à la suite de son administration par voie buccale, son effet se voit nettement, réduit. le sel de calcium de l'acide homo15 pantothénique octroie une action de stimulation sur l'apprentissage seulement lorsqu'il est utilisé à forte dose, 100 mg/kg, et son injection sous-cutanée s'avère beaucoup plus efficace que l'administration per os. Nous avons réalisé l'étude de la toxicité aiguë et 20 chronique du produit de l'invention. La valeur de DL50 du produit de l'invention est égale, chez les souris, en injection intra-péritonéale, à 44 mg/kg, en injection sous-cutanée, à 52 mg/kg, en ingestion buccale, à 68 mg/kg; chez les rats, en injection 25 souscutanée à 60 mg/kg. La toxicité chronique du produit de l'invention a été étudiée chez trois types d'animaux, rats, chiens, lapins. Dans les expériences chroniques sur ces types d'animaux, on a étudié l'action d'une injection sous- cutanée 30 de longue durée du produit sur l'état général des animaux et leur poids, sur l'hémogramme, le système cardio-vasculaire, la respiration, le système nerveux central, l'état fonctionnel des reins, du foie, de la thyroide. Les résultats obtenus et les investigations morphologiques montrent que le produit de l'invention, dans des conditions d'administration prolongée (3 mois chez les rats, 2 mois chez les lapins et 6 mois chez les chiens) n'a pas d'action toxique sur les animaux de laboratoire. Les doses de produit utilisées dans ces expériences étaient de 5 à 10 fois supérieures à celles nécessaires à l'homme (par kg de poids). Des études de l'activité allergogène du produit de l'invention furent également réalisées et établirent qu'il ne présente pas d'action allergogène. Le produit pharmaceutique de l'invention a été soumis à un essai clinique sur 130 patients. Les patients se répartissaient comme suit, par diagnostic et sexe: traumatisme cranio-cérabral avec perturbations de la mémoire - 75 patients (hommes 52, femmes 23) Maladie d'Alzheimer - 15 patients (hommes 3, femmes 12) Maladie de Pick - 5 patients (hommes 5) Démence sénile - 15 patients (hommes 4, femmes 11) Démence vasculaire (athérosclérose cérébrale, maladie hypertensive)- 20 patients (hommes 7, femmes 13). Dans le groupe de malades souffrant de traumatisme cranio-cérébral, l'âge des malades variait de 17 à 60 ans, chez les autres malades, de 52 à 75 ans. Outre les méthodes cliniques et psychopathologiques d'examen, les malades ont été soumis à une étude neuro30 psychologique, au cours de laquelle on leur a présenté certains tests. Les réponses ont été évaluées d'après une échelle de 4 points: 3 - perturbation maximale avec incapacité totale ou quasi-totale de résoudre la tâche; 2 - degré moyen de manifestation du défaut, la tâche étant 35 résolue avec l'aide de l'expérimentateur; 1 faibles perturbations, correction par soi-même des erreurs; O - absence de perturbation. Tous les patients ont reçu le produit pharmaceutique selon l'invention à raison de 5 à 30 mg par jour sous forme d'injections sous-cutanées ou du piracétam (solution à 20%) à raison de 5 ml en injection intra5 musculaire (respectivement 90 et 40 patients dans chaque groupe). Durée du traitement: 30 à 60 jours. Dans les cas de trauma cranio-cérébral aigu (65 patients) le traitement était lancé 15-20 jours après le traumatisme et durait de 20 à 30 jours. Les résultats du traitement témoignent de la haute efficacité du produit de l'invention et de ses avantages par rapport au piracétam. Au début du traitement, il existait dans les deux groupes d'importantes altérations de la fonction psychique, 15 les deux groupes ne divergeant pratiquement pas d'après la gravité et le caractère des altérations de la mémoire et de l'intellect.- Au terme du traitement, on a constaté, dans les deux groupes, une nette régression de toutes les perturbations ou la réduction de leur profondeur. Cependant, par rapport au piracétam, la restitution des fonctions psychiques s'est réalisée plus rapidement et plus pleinement à la suite de l'application du produit selon l'invention. La différence entre ces deux groupes de patients 25 est non seulement caractérisée par la rapidité de la restitution de la mémoire et de la pratique, mais aussi par le caractère de cette restitution. Le piracétam apporte une régression régulière de toutes les perturbations existantes, alors que le produit selon l'invention 30 octroie une action sélective. Sous son influence, la pratique constructive et spatiale, la lecture et la mémoire se rétablissent plus efficacement. Le produit pharmaceutique de l'invention présente une action différente sur les différents paramètres d'une 35 même fonction. Cela se manifeste particulièrement bien au cours de l'étude neuro-psychologique des fonctions de la mémoire. Il est connu que-la fonction de la-mémoire 19 2600891 possède une organisation cérébrale complexe et que les différentes zones de l'encéphale prennent part à sa régulation.Au cours de l'examen, on a réalisé une évaluation polyvalente de la fonction de la mémoire par l'étude de: 1) la composante mnésique de l'orientation du malade dans l'environnement; 2) la mémoire involontaire sur les évènements courants; 3) la mémoire volontaire extraexpérimentale; 4) le volume et la résistance de la mémoire audioverbale; 5) le volume et la résistance de 10 la mémoire visuelle; 6) la mémoire opérationnelle; 7) la mémoire sur les connaissances acquises avant la maladie. Le produit de l'invention octroie une action restaurative plus complète et rapide sur les paramètres 15 suivants de la mémoire: composante mnésique de l'orientation dans l'environnement, consolidation des connaissances acquises dans le passé, mémoire involontaire sur les évènements courants, mémoire volontaire extraexpérimentale et mémoire opérationnelle. Il convient de noter que les paramètres susmentionnés sont particulièrement importants pour la réhabilitation sociale des malades. La mémoire visuelle se rétablit plus vite que la mémoire auditive. Toutes ces données permettent de conclure que 25 le produit pharmaceutique selon l'invention, suivant l'expérience, agit en premier lieu sur les zones postériotemporales de l'hémisphère gauche. Ainsi donc, nos examens expérimentaux et cliniques ont établi la capacité du produit de l'invention d'in30 fluencer l'asymétrie fonctionnelle du cerveau en haussant l'activité de l'hémisphère dominant. Le piracétam est exempt d'un tel effet. Le produit de l'invention s'avère particulièrement efficace dans le trauma cranio-cérébral, produisant une 35 restitution plus rapide et plus complète des fonctions psychiques. Il octroie également une bonne action thérapeutique chez des malades souffrant de séquelles de lésions vasculaires cérébrales, améliorant en particulier la mémoire et augmentant la capacité de travail. Une importante amélioration est obtenue dans la maladie d'Alzheimer et de Pick. L'action du produit de l'invention sur l'apprentissage et l'amélioration de la mémoire se fonde sur les effets associés en proportion optimale au niveau moléculaire - blocus des canaux potassiques de la membrane et inhibition de la cholinestérase, qui entraînent un 10 accroissement de la libération des neuro-transmetteurs dans tous les synaps et, particulièrement, dans les cholinergiques. Cela contribue à l'augmentation de l'efficacité de chaque impulsion nerveuse dans la transmission de l'information dans le système nerveux. Par ailleurs, 15 l'action du produit selon l'invention sur l'asymétrie fonctionnelle du cerveau avec accroissement de la dominance de l'hémisphère gauche peut conditionner la stimulation de toute une série de fonctions psychiques, y compris la mémoire. Le produit pharmaceutique de l'invention est utilisé sous diverses formes: comprimés, capsules, sirops pour l'administration per os, solutions injectables pour l'administration sous-cutanée, intramusculaire et intraveineuse, suppositoires. Le produit de l'invention est utilisé aux doses de 5 à 20 mg, une ou deux fois par jour. La durée de cure est individuelle et varie en moyenne de 20 à 60 jours. Les cures doivent être répétées plusieurs fois au cours de l'année avec un intervalle de 1 à 2 mois. Le produit de l'invention est bien toléré par les 30 malades. Parmi les effets secondaires pouvant apparaître, on peut noter des signes de stimulation des systèmes m-cholinergiques, tels que la nausée, la diarrhée, rarement vomissement. Dans de rares cas, on a remarqué une baisse ou uneaugmentation de la tension artérielle et une bradycardie, 35 disparaissant à la suite de la réduction de la posologie ou d'une suspension provisoire du traitement. Dans les cas d'intoxication, on peut avoir recours à l'atropine. Citons à titre de contre-indications à l'applica- tion du produit de l'invention les lésions extra-pyramidales du système nerveux avec hypercinèses, les lésions organiques du coeur avec bradycardie, l'asthme bronchique, l'épilepsie. Les diverses formes du produit selon l'invention sont préparées par des procédés ordinaires. Il est avantageux d'obtenir la matière active, le chlorhydrate de 9-amino-2,3,5,6,7,8-hexahydro-lH-cyclopenta(b)quinoline 10 monohydrate de la façon suivante. Mélanger, durant 2 heures, en conditions d'ébullition, le 1-amino-2cyanocyclopentène-1, la cyclohexanone, l'acide polyphosphorique et le benzène secondaire. Après refroidissement, diluer la masse réactionnelle avec 15 de l'eau et réaliser l'extraction par éther éthylique. Rejeter l'extrait éthéré. Neutraliser la couche aqueuse jusqu'à pH=7. Filtrer le sédiment déposé et le laver plusieurs fois sur filtre avec de l'eau. Après la séparation du sédiment, additionner, à la couche aqueuse, 20 les eaux de lavage et alcaliniser à l'ammoniac jusqu'à pH de 9-10. Filtrer et laver le sédiment déposé qui représente la 9-amino-2,3,5,6,7,8hexahydro-lH-cyclopenta(b)quinoline, puis le dissoudre dans 20 ml d'éthanol et faire passer dans la solution alcoolique de l'hydrogène 25 chloré gazeux à une température de 5 à 25 C jusqu'à pH de la solution égal à 3. Précipiter le sel obtenu par éther éthylique, puis reprécipiter le sédiment de l'éthanol par éther. On obtient le chlorhydrate de 9-amino2,3,5,6,7,8hexahydro-lH-cyclopenta(b)quinoline monohydrate, représen30 tant une poudre de couleur blanche ou crémâtre, sans odeur, facilement soluble dans l'eau, lentement dans l'alcool à 95%, et pratiquement insoluble dans l'acétone, l'éther, le chloroforme, et facilement soluble dans les solutions diluées des acides. Tableau B, stockage à l'abri. 22 2600891 R E V E N DI C A T I 0 N S 1.- Produit pharmaceutique pour la stimulation de l'apprentissage et l'amélioration de la mémoire, comportant un principe actif et un excipient pharmaceutique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le chlorhydrate de 9-amino-2,3,5,6,7,8-hexahydrolHcyclopenta(b)quinoline monohydrate de formule suivante NH2 ' H20'HCl 2.Produit pharmaceutique selon la revendication 1, sous forme de solutions injectables, caractérisé en ce qu'il contient la matière active à raison de 0,5 à 1,5% de poids. 3.- Produit pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de diluant pharmaceutique, de l'eau bidistillée acidifiée jusqu'à pH de 3,0. 4.- Produit pharmaceutique selon la revendication 1, sous forme de comprimés, caractérisé en ce qu'il contient 25 le principe actif à raison de 10 à 20 mg par comprimé. 5.- Produit pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 ou 4, caractérisé en ce qu'il contient, en tant qu'excipient pharmaceutique pour les comprimés, de l'amidon ou de la poudre de sucre.