Brevet FR2605223A1 — publié le 19880422

La présente invention concerne le domaine des compositions thérapeutiques comportant un principe actif insoluble dans l'eau, ce principe actif pouvant être solide, pâteux ou liquide. L'efficacité d'un médicament est étroite- ment dépendante de la cinétique de dissolution de la substance active qui y est contenue. Or, il arrive souvent qu'un principe actif, dont l'efficacité ou le champ d'action sont très prometteurs, est mal exploité du fait d'un caractère hydrophobe trop important empêchant ou ralentissant considérablement sa dissolution. Certains principes actifs sont même laissés hors du circuit commercial dans l'attente d'une découverte permettant ou améliorant leur dissolution. Il existe en particulier un grand nombre d'huiles végétales hydrophobes dont on connaît ou dont on soupçonne l'activité, mais dont la mauvaise ciné- tique de dissolution empêche leur exploitation. La présente invention a permis de remédier à ces lacunes en proposant une nouvelle composition thérapeutique comportant un principe actif insoluble dans l'eau, plus particulièrement une huile végétale hydrophobe, auquel on a associé un ou plusieurs polyoxyéthylèneglycols (PEG). Cette association permet, non seulement l'amélioration de la vitesse de dissolution du principe actif lors de son administration per os, mais aussi l'obtention d'une composition médicamenteuse stable dans le temps et à la chaleur. Cette stabilité permet d'éviter, au cours du stockage, des pertes par fuites du mélange PEG-principe actif ou par exsudation du principe actif seul. En outre, les PEG présentent une bonne tolérance digestive, une totale inocuité et surtout respectent l'intégrité du principe actif. Le principe actif, choisi depréférencedansle cadredelaprésente invention, est un extrait lipido- stérolique de Serenoa repens. Le Serenoa repens ou Sabal serrulatum, est un petit palmier que l'on rencontre sur des terrains sablonneux, arides et incultes. La composition de l'extrait lipido- stérolique de Serenoa repens utilisé dans le cadre de la présente invention, est la-suivante a) Cet extrait comporte: pour la partie saponifiable: de l'acide laurique (environ 25 % en poids) de l'acide myristique (environ 10 % en poids) de l'acide palmitique (environ 10 % en poids) de l'acide oléique (environ 35 % en poids) b) pour la partie insaponifiable: des alcools gras (hexacosanol, octacosanol, triacontanol) À du B-stigmastérol, du campestérol, du stimagstérol, et du cycloarténol. La présente invention vise notamment à améliorer la cinétique de dissolution d'un tel extrait en associant ce dernier avec un ou plusieurs PEG. On utilise de préférence des PEG de poids moléculaire moyens ou élevés et notamment les PEG 6000 (poids moléculaire compris entre 5600 et 7000), les PEG 10000 (poids moléculaire compris entre 8500 et 12500) ou les PEG 20000 (poids moléculaire d'environ 20000). Ces PEG peuvent être utilisés seuls ou en mélange entre eux, suivant le principe actif utilisé, sa quantité et les résultats que l'on désire obtenir. L'association de différents PEG permet d'obtenir des PEG depoids moléculaires intermédiaires tels que des PEG 8000 ou des PEG 16000. La composition préférée selon la présente invention comporte, en poids: 10 à 40 % d'un extrait lipido-stérolique de Serenoa repens, - 60 à 90 % d'un ou plusieurs PEG. Ainsi, par exemple, une composition comportant 160 mg d'extrait et 290 mg de PEG corres- pond à un dosage unitaire idéal. Diverses formes galéniques peuvent être utilisées pour l'administration par voie orale de la composition selon l'invention. Les capsules constituent cependant, la forme galénique la plus appropriée et, parmi elles, la gélule est la forme préférée dans la mesure o sa petite taille permet un temps de désa- grégation rapide. De plus, la gélule permet aussi bien l'administration de mélanges poudreux que l'administration de mélanges pâteux. Enfin, la gélule peut être fabriquée sur du matériel industriel automatique d'utilisation courante. Ainsi, la formulation préférée selon l'invention correspond à une gélule de 450 mg répon- dant à la composition suivante: Extrait lipido stérolique de Serenoa repens 160 mg Polyoxyéthylèneglycol 10000 290 mg Ces proportions excipient- principe actif permettent en effet, dans une gélule de taille rai- sonable: - une désagrégation très rapide de la gélule et du mélange qu'elle contient, - une vitesse de libération du principe actif supé- rieure à celle du principe actif seul placé dans les mêmes conditions; l'absence d'exsudation du principe actif dans le temps et à la chaleur (45 C), - l'absence de fluidification du mélange dans le temps et à la chaleur (450C) et l'absence de fuites entre corps et tête de la gélule. En effet, au cours du temps, on n'observe pas de démixtion, ni de fuite de principe actif après 1 an à 45 C. De plus, dans les milieux de délitement et de dissolution, on observe une très bonne dispersion du mélange (solutions opalescentes) sans remontée du prin- cipe actif en surface sous forme d'huile. Enfin, les analyses effectuées par détermi- nation pondérale et par spectroscopie infrarouge montrent que le principe actif n'est pas modifié par l'excipient et ne forme pas d'ester ou de complexe avec le ou les PEG. Le mélange décrit ci-dessus, se caractérise aussi par un point de fusion peu élevé, et sa solidi- fication rapide. Cette propriété sera fort utile pour son procédé de préparation. En effet, la composition, selon la présente invention, pourra être préparée par différents procédés connus en la matière. Mais de préférence, on effectuera le mélange du principe actif et du ou des PEG par cofusion. La dispersion du principe actif dans le ou les PEG sera ainsi facile, homogène et durable. Le point de fusion peu élevé des PEG permet de respecter la stabilité du principe actif ainsi que l'enveloppe de la gélule. De plus, les PEG donnent au mélange à chaud (55 C) une rhéologie adéquate (ni trop fluide, ni trop épaisse) de manière à faciliter la mise en gélule et assurer un bon dosage unitaire tout au long du remplissage. Le mélange une fois en gélules devra se solidifier rapidement afin d'éviter les pertes par écoulement hors de la gélule entre tête et corps. Quant à l'encapsulation proprement dite, elle se fera selon les procédés connus de l'homme de l'art. Du fait de la stabilité à la chaleur de la composition selon l'invention, on pourra, en particu- lier, opérer par thermofusion. La présente invention est illustrée par l'exemple et les figures suivantes: À La Figure la représente le chromato- gramme obtenu dans l'essai de dissolution de l'extrait seul; La figure lb représente le chromato- gramme obtenu dans l'essai de dissolution de l'extrait à partir des gélules remplies par du PEG 6000; La figure 1C représente le chromatogramme obtenu dans l'essai de dissolution de l'extrait à partir des gélules remplies par du PEG 10000; 15. La figure 2 représente le pourcentage de dissolution par rapport à la quantité théorique de l'extrait P48 seul () ; l'extrait P48 contenu dans des gélules remplies de PEG 6000 (.....; l'extrait P48 contenu dans des gélules remplies de PEG 10000 () EXEMPLE ETUDE ANALYTIQUE COMPAREE DE LA DISSOLUTION DE L'EXTRAIT LIPIDO STEROLIQUE DE SERENOA REPENS (P48) SEUL ET A PARTIR DES FORMULATIONS PATEUSES DECRITES Appareillaqe: Appareil type POOLE à palette tournante thermostatée à 37 C avec une vitesse de rotation fixée à 100 tours/min. Milieu de dissolution: Tampon phosphate pH = 7,5() 85 ml Méthanol 15 ml Méthode de dosage La dissolution de l'extrait (P48) est suivi par le dosage par chromatographie liquide haute performance de l'acide oléique (C18) composant majoritaire de l'extrait. Appareillage: chromatographe type WATERS ou équivalent muni d'un détecteur à longueur d'onde variable, fixé ici à 205 nm et d'un injecteur automatique type WISP. 10. Colonne en acier inoxydable, de longueur: 30 cm et diamètre interne: 4,2 mm remplie par de la phase Microbondapack (C18 - 10 im). Eluant: Acétonitrile 900 ml Solution de phosphate monopotassique (KH2PO4) 0,001 M - 100 ml Acide phosphorique à.85 % 0,1 ml Débit: 1 ml/mn Injection: 20 il (*)le tampon est préparé de la façon suivante: PO4 H2 K 6,8 g Eau 900 ml Soude concentré q.s.p. pH 7,5 Eau q.s.p. 1000 ml Après thermostatisation du milieu de disso- lution, les gélules sont introduites directement, et l'extrait P48 est introduit sous forme d'une dispersion aqueuse (160 mg d'extrait dans 1 ml). Les prélèvements sont effectués à l'aide d'une seringue munie d'une membrane filtrante de 5 pm et direc- tement injectés dans le chromatographe. Les figures (la), (lb) et (lc) montrent les chromatogrammes typiques obtenus dans l'étude comparée de la dissolution de l'extrait P 48. La figure (2) montre le profil de dissolu- tion obtenu pour: - l'extrait P 48 seul - l'extrait P 48 contenu dans des gélules remplies de PEG 6000 - l'extrait P 48 contenu dans des gélules remplies de PEG 10000. Les 100 % de dissolution correspondent à la teneur théorique en extrait P 48 par gélule (160 mg). Les courbes obtenues démontrent l'effet bénéfique des PEG sur la dissolution de l'extrait P48. REVENDICATIONS 1.- Composition thérapeutique stable, caractérisée en ce qu'elle comprend un principe actif à base d'une huile végétale hydrophobe,en association avec un ou plusieurs polyoxyéthylèneglycols (PEG). 2.- Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le principe actif est un extrait lipido-stérolique de Serenoa repens. 3.- Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le PEP est choisi parmi les PEG 6000, PEG 10000 et PEG 20000, ainsi que leurs mélanges. 4.- Composition selon l'une des revendica- tions 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle comporte, en poids: - 10 à 40 % d'un extrait lipido-stérolique de Serenoa repens; - 60 à 90 % d'un ou plusieurs PEG. 5.- Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce qu'elle comporte: - 160 mg d'extrait lipido-stérolique de Serenca repens; - 290 mg de PEG 10000. 6.- Composition selon l'une des revendica- tions 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle est conditionnée sous une forme galénique solide administrable par voie orale. 7.- Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce que la forme galénique est une capsule. 1 0 8.- Composition selon la revendication 7, caractérisée en ce que la forme galénique est une gélule. 9.- Procédé de préparation d'une composi- tion selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que le mélange entre le principe actif et le ou les PEG est obtenu par cofusion.