Brevet FR2601876A1 — publié le 19880129

La N-acetyi-cystéine (ci-après designee par NAC) est un médicament qui possède diverses proprietés favorables, dont l'une est l'activitée mucolytique. Pour son utilisation pratique comme mucoiytique, la 5 NAC peut être prise par voie buccale sous forme de solution aqueuse obtenue par dissolution d'un granulé ou d'un comprime effervescent. Toutefois, les propriétés organoleptiques du medicament peuvent être désagréables subjectivement. Il est donc nécessaire 10 d'atténuer le goût typique de la NAC en cas de prise par voie buccale. Dans les formes pharmaceuticues actuellement presentes dans le commerce, cela est réalisé au moyen de l'addition de saccharose. Toutefois, l'utilisation 15 de saccharose peut présenter des inconvénients, surtout pour les personnes qui souffrent de diabète. En outre, le saccharose est un sucre cariogène. D'o la nécessité de pouvoir disposer, à côté des formes pharmaceutiques déjà existantes, de nouvelles 20 préparations pharmaceutiques de la SAC à usage par voie buccale, indiquées pour les sujets auxquels le saccharose oeut être nuisible. Le remplacement du saccharose par un dulcifiant artificiel ou par un édulcorant non cariogène dans une 25 forme pharmaceutique contenant de la NAC est un problème qui, à première vue, peut sembler facile à résoudre. En realité les problèmes sont multiples et difficiles à résoudre. Par exemple, il est nécessaire 5 qu'il y ait une compatibilité chimique entre la NAC et le dulcifiant, que le dulcifiant ou l'édulcorant soit en mesure de couvrir ou d'atténuer efficacement la saveur typique de la NAC, que le goût résultant soit agreab.e en tout etat de cause, que le dulcifiant ou 10 l'édulcorant soit adapte a la préparation de la forme pharmaceutique désirée et soit compatible avec les traitements se rattachant à cette préparation Or, il a été découvert - et elle fait l'objet de la présente invention - une composition effervescente 15 hydrosoluble contenant de la NAC, constituée (en pourcentages en poids) de: N-aceétyl-cysteine 6-32 % en poids Acide citrique 35-50 % en poids NaHCOs 26-37 % en poids Aspartame 1- 1,5 % en poids Substance sapide 5- 7 % en poids, le total s'élevant à 100 % et-le rapport en poids entre l'acide citrique et NaHCO3 étant compris entre 1,2 et 1,4. A des valeurs plus élevees de NAC correspondront des valeurs inférieures d'acide citrique et de bicarbonate. Au besoin, l'acide citrique peut être également utilisé sous forme partiellement salifiée, par exemple sous forme de citrate monosodique. Les compositions faisant l'objet de la présente invention servent à la préparation de formes pharmaceutiques granulaires (granulés) ou de comprimés effervescents. Ces deux formes pharmaceutiques sont rapidement solubles dans l'eau. Pour des raisons d'acceptabilité de la part du consommateur du médicament, l'utilisation d'une substance sapide peut nécessiter la présence d'un colorant qui est normalement associé à un goût détermine. Par exemple, l'utilisation d'une substance à goût de menthe peut nécessiter l'addition d'un colorant 5 qui donne une couleur verte à la solution. Dans de tels cas, il peut être utile d'associer à la composition une dose de colorant à usage pharmaceutique, par exemple dans des quantités comprises entre 0, 5 et 1 % en poids. Des exemples de compositions selon la presente 10 invention sont réunis dans le tableau suivant. Tableau.- Compositions effervescentes hydrosolubles A B C O E F 6 (mg) (X) tag) (X) (mg) (%) (mg) {%) (m9) (%) '(g) (X) (mg) (%) NAC 100 10 200 20 100 6,67 150 10 200 13,33 400 23,53 600 31,58 Acide citrique 470 47 412 41,2 738 49,20 708 47,20 680 45,34 680 40,00 680 35,79 NaHCO3 345 34,5 303 30,3 542 36,13 522 34,80 500 33,33 500 29, 41 500 26,32 Aspartale 15 1,5 15 1,5 20 1,33 20 1,33 20 1,33 20 1,18 20 1, 05 Substance sapide 70 7 70 7 100 6,67 100 6,67 100 6,67 00 5,88 100 5,26 TOTAL 1000 100 1000 100 1500 100 1500 100 1500 100 1700 100 1900 100 -- - -- - -- - -- --_- - -- --_- -- --_- - -- --_- -- --_- - _- - _-- - -- - Parmi les substances sapides, il est préférable 20 d'utiliser une substance ayant le goût du citron, car la couleur de la solution résultante s'associe bien au goût du citron.]Mais il est également possible d'utiliser d'autres substances sapides, comme par exemple une substance ayant un goût d'orange, qu'il est 25 toutefois préférable d'associer à un colorant orange approprié, par exemple le D-carotène. En opérant suivant des procédures normales de la technique pharmaceutique, on prépare les compositions précitées sous forme de granulés ou de comprimes 30 effervescents. Avant leur conditionnement, les comprimés effervescents sont soumis à un chauffage pendant une période de temps déterminée en fonction du poids et du comprimé. Les granulés sont répartis dans des sachets appropriés, contenant chacun 1 à 2 g de composition. Alternativement, on prépare des comprimés d'un poids de 1, 1,2, 1,5, 1,7 ou 1,9 g chacun. Au besoin, pour des 5 doses plus fortes de NAC (par exemple de 600 mg par unité posologique), ii est possible de préparer des comprimés effervescents d'un poids de 3 g ou des sachets contenant 3 g de composition effervescente (cf. exemple 5). Un exemple typique d'une telle composition 10 est le suivant: (mg) NAC 600 20 Acide citrique 1211 40,36 NaHC0O 1009 33,64 Aspartame 30 1 Substance sapide (agrumes) 150 5 Total 3000 100 Tant les granulés que les comprimés effervescents faisant l'objet de l'invention se dissolvent rapidement dans l'eau, en donnant une solution aqueuse de NAC de saveur agréable. Les exemples qui suivent sont donnés dans le but de mieux faire comprendre la présente invention, sans toutefois la limiter. Exzele 1. Un granulé se composant de NAC 20 kg Acide citrique 41,2 kg NaHCO3 30,3 kg Aspartame 1,5 kg Substance sapide (citron) 7 kg est préparé de la manière suivante. La NAC et l'acide citrique sont tamisés sur un treillis d'une largeur de mailles de 1,07 mm et mélangés après addition de. l'aspartame. Le mélange est ensuite granulé dans un granulateur a lit fluidisé avec de l'eau. Au granulé obtenu, on aJoute et on mélange le bicarbonate de sodium et la substance sapide séchée. Le mélange est réparti dans des sachets de stratifie papier-aluminium-polythène à raison de 1 g par sachet. Alternativement, des doses de 1 g de mélange peuvent être comprimées au lieu d'être réparties en sachets. Un granulé se composant de NAC 60 kg Acide citrique 68 kg NaHCO3 50 kg Aspartame 2 kg Substance sapide est prépare de la manière suivante. La NAC et l'acide citrique sont tamisés sur un treillis d'une largeur de mailles de 1,07 mm et mélangés après addition de l'aspartame. Le mélange est ensuite granulé dans un granulateur a lit fluidisé avec une solution aqueuse de colorant EllO. Au granulé 20 obtenu, on ajoute et on mélange le bicarbonate de sodium et la substance sapide séchée. Des portions de 1,9 g du mélange sont ensuite comprimées dans des matrices circulaires de 18 mm de diamètre, pour former des comprimés effervescents 25 contenant chacun 600 mg de NAC. Avant leur conditionnement dans des blisters, les comprimés sont réchauffés à l'étuve de dessiccation sur plateaux à 'C pendant 2 h. Alternativement, le mélange peut être réparti dans 30 des sachets de stratifié papier- aluminium-polythène à raison de 1,9 g par sachet. En procédant de manière analogue, on prépare des granules effervescents ou des comprimés effervescents dont les compositions correspondent à celles qui 35 figurent dans le tableau cidessus. 260 187f Exemple 3 Un granulé se composant de NAC 40 kg Acide citrique 68 kg NaHCO3 50 kg Aspartame 2 kg Substance sapide (agrumes) 10 kg est preparé suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1. Le mélange séché est ensuite comprimé en doses de 1,7 g chacune sur une machine rotative de production de comprimés, équipée de matrices ayant un diamètre de 18 mm. Alternativement, des doses de 1,7 g sont réparties dans des sachets de stratifié papier- aluminium15 polythène. Les comprimés comme les sachets contiennent 400 mg de NAC par unité posologique. Exemple 4 Un granulé se composant de NAC 10 kg Acide citrique 73,8 kg NaHCO3 54,2 kg Aspartame 2 kg Substance sapide (orange) 10 kg est préparé de la manière,suivante. La NAC, l'acide citrique et l'aspartame sont tamisés sur un treillis d'une largeur de mailles de 1,07 mm et mélangés. Puis le mélange est granulé dans un granulateur traditionnel avec une solution hydro30 alcoolique (eau: alcool = 1: 1). Le granulé obtenu est séché à l'étuve et tamisé sur un granulateur oscillant équipé d'un treillis d'une largeur de mailles de 0,9 mm. Au granulé obtenu, on ajoute et on mélange le NaHCO3 et la substance sapide. 35 Des portions de 1,5 g du mélange sont ensuite comprimées dans des matrices circulaires de 15 mm de 260 187f diamètre, pour former des comprimés effervescents, contenant chacun 150 nmg de NAC. Alternativement, le mélange effervescent peut être reparti dans des sachets de stratifié papier-aluminium5 polythène & raison de 3 g par sachet, contenant chacun 300 mg de NAC. Exemple 5 Un granulé se composant de NAC 30 kg Acide citrique 60,55 kg NaHCOs 50,45 kg Aspartame 1,5 kg Substance sapide (orange) 7,5 kg est préparé de la manière suivante. La NAC et l'acide citrique sont tamisés sur un treillis d'une largeur de mailles de 1,07 mm et meélangés après addition de l'aspartame. Le mélange est ensuite granule dans un granulateur traditionnel avec de l'eau. Le granulé obtenu est séché & l'étuve et 20 tamisé dans un granulateur oscillant équipé d'un treillis d'une largeur de mailles de 0,9 mm. Au granulé obtenu, on ajoute et on mélange le bicarbonate de sodium et la substance sapide. Des portions de 3 g du mélange sont ensuite 25 comprimées dans des matrices circulaires de 25 mm de diamètre, pour former des comprimés effervescents contenant chacun 600 g de NAC. Alternativement, le mélange effervescent peut être réparti dans des sachets de stratifié papier-aluminium30 polythène à raison de 3 g par sachet, contenant chacun 600 mg de NAC. 260187F REVENDICATIONS i.- Composition pharmaceutique effervescente hydrosoluble, constituee par: N-acétyl-cystéine 6-32 % en poids Acide citrique 35-50 % en poids NaHCO3 26-37 % en poids Aspartame 1-1,5 % en poids Substance sapide 5-7 % en poids, le total s'élevant à 100 % et le rapport en poids entre l'acide citrique et NaHCO3 étant compris entre 1,2 et 10 1,4. 2.- Composition pharmaceutique selon la revendication 1, contenant en outre un colorant à usage pharmaceutique. 3.- Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2 sous forme de granulé effervescent. 4.Composition pharmaceutique selon la revendication. 1 ou 2 sous forme de comprimé effervescent. 5.- Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2 sous forme de granule effervescent contenant, par unité posologique, une quantité de NAC choisie entre 150, 200, 300, 400 et 600 mg. 6.- Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, sous forme de comprimés 260 187f effervescents contenant, par comprimé, une quantité NAC choisie entre 150, 200, 300, 400 et 600 mg. 7.- Composition pharmaceutique selon revendication 1, constituée par: Nacétyl-cystéine 13,33 % en poids Acide citrique 45,34 % en poids NaHCOg 33,33 % en poids Aspartame 1,40 % en poids Substance sapide 6,60 % en poids. 8.- Composition pharmaceutique selon revendication 1, constituée par: Nacétyl-cysteine 31,58 % en poids Acide citrique 35,79 % en poids NaHCO3 26,32 % en poids Aspartame 1,05 % en poids Substance sapide 5,26 % en poids. 9.- Composition pharmaceutique selon revendication 7 contenant, par unité posologique, mg de N-acétyl-cystéine. O0.- Composition pharmaceutique selon revendication 8 contenant', par unité posologique, mg de N-acétyl-cystéine. 11.- Composition pharmaceutique selon revendication 1, constituée par: Nacétyl-cystéine 10 % en poids Acide citrique 47 % en poids NaHC03O 34,5 % en poids Aspartame 1,5 % en poids de la la la 200 la 600 la Substance sapide 7 % en poids. 12.- Composition pharmaceutique revendication 1, constituée par: N-acétylcystéine 20 % en poids Acide citrique 41,2 % en poids NaHCOs 30,3 % en poids Aspartame 1,5 % en poids Substance sapide 7 % en poids. selon la 260 187F 13.- Composition pharmaceutique selon la revendication 1, constituée par: N-acétyl-cystéine 10 % en poids Acide citrique 47,20 % en poids NaHCO3 34, 80 % en poids Aspartame 1,33 % en poids Substance sapide 6,67 % en poids. 14.- Composition pharmaceutique selon la revendication;, constituee par: N-acétyl-cystéine 6,67 % en poids Acide citrique 49,20 % en poids NaHC03 36,13 % en poids Aspartame 1,33 % en poids Substance sapide 6,67 % en poids. 15.- Composition pharmaceutique selon la revendication 1, constituée par: --N-acetyl-cystéine 23,53 %. en poids Acide citrique 40,00 % en poids NaHCOa 29,41 % en poids Aspartame 1,18 % en poids Substance sapide 5,88 % en poids. 16.- Composition pharmaceutique selon la revendication 1, constituée par: N-acétyl-cystéine 20 % en poids Acide citrique 40,36 Z en poids NaHC03 33, 64 % en poids Aspartame 1 % en poids Substance sapide 5 % en poids.