Brevet FR2598415A1 — publié le 19871113

Lorsque l'on travaille à partir de produits polyfonctionnels, la formation de leurs dérivés et leur isolement à l'état pur peuvent être une opération laborieuse et chère et, par conséquentlimitative pour leur développement industriel et commercial. Si, grâce à un processus approprié, on arrive à obtenir systématiquement un mélange dont les composants se présentent toujours dans les mêmes proportions, et si la propriété intéressante de l'un ou de plusieurs des composants isolés est présente dans le mélange selon un même ordre qualitatif et quantitatif, on pourra envisager d'uti10 liser ledit mélange, dûment standardisé, comme produit d'utilisation pratique. Pour obtenir des mélanges standardisés, les conditions de réaction doivent être fixées avec soin, de manière que les différences entre divers lots de production soient pratiquement nulles. D'autre part cependant, il n'est pas indispensable que toutes les propriétés des divers composants du mélange soient identiques; il suffit seulement, la plupart du temps, qu'apparaisse celle qui présente un intérêt industriel ou commercial. Dans le secteur pharmaceutique, les remarques faites plus haut prennent une importance spéciale car le médicament, outre 20 le fait de posséder des caractéristiques pharmaco-toxicologiques appropriées évaluées selon un indice thérapeutique qui doit être le plus haut possible, doit en même temps être obtenu dans des conditions de coût raisonnables; en effet, si ce coût est très élevé il pourra avoir une incidence négative sur le prix final 25 de la spécialité pharmaceutique et sur son accessibilité sur certains marchés par le malade. La présente invention se réfère-à la préparation d'un mélange standard constitué essentiellement par les 5-et 3'-mono-0-(O-hydroxy! éthyl)diosmines et la 5,3'-di-0-(3-hydroxyéthyl)-diosmine, dans 30 des conditions détaillées plus loin, et dont les propriétés pharmacologiques le rendent utile dans la thérapie de processus vénéneux comme cela a été mis en évidence à la fois par des expériences sur des animaux et par des essais cliniques. Les déterminations des composants majoritaires du mélange, que l'on appellera ci-après Hidrosmine, effectuées par chromatographie en phase liquide à haute 2598 4 15 pression, montrent que ceux-ci se trouvent les limites suivantes: -mono-O(e-hydroxyéthyl)-diosmine: 17 3'-mono-O-(3-hydroxyéthyl)-diosmine: 28 5 5, 3'-di-O-(3-hydroxyéthyl)-diosmine: 15 La chromatographie enphase liquide effectuée dans les conditions suivantes: Colonne: Sphérisorb C-18 Phase mobile: mélange d'alcool 0 Détecteur: LC-95 (341 nm) Flux: 1 ml/min dans le mélange dans 27 % en poids 38 % en poids 25 % en poids à haute pression est méthylique et eau (1:1) Les conditions dans lesquelles est effectuée la préparation de l'hidrosmine sont, comme on peut le supposer, critiques, étant donné que toute variation conduit à d'autres mélanges de composi15 tion différente dont le comportement pharmacologique diffère, à un degré plus ou moins élevé, de celui que présente l'hidrosmine. Le temps de réaction ainsi que la température à laquelle doit être maintenu le mélange de réaction au cours du processus sont des facteurs déterminants de la préparation de l'hidrosmine et il est 20 absolument nécessaire de les contrôler pour obtenir le produit souhaité. De manière générale, le procédé de préparation consiste à faire réagir la diosmine avec un 2-haloéthanol en milieu aqueux. Le 2-haloéthanol que l'on emploie de préférence est le 2-chloro25 éthanol, pour des raisons de caractère économique et de propriétés physiques. On l'utilise dans une proportion de 4,5 moles par mole de diosmine et cette quantité doit être mesurée exactement puisqu'elle est déterminante pour atteindre le degré de substitution adéquat. Des variations par rapport à cette mesure conduisent inévitablement 30 à des produits différents de l'hisdrosmine telle qu'elle a été définie. Le procédé est conduit à une température modérée, comprise entre 15 et 35 C, qui dépend, dans ces limites, directement du temps de réaction. Les conditions de travail doivent être telles 35 que ce temps ne dépasse pas les 30 h car ceci tendrait à ce que 2598 4 15 les proportions relatives des composants majoritaires de l'hidrosmine soient altérées, affectant ainsi ses propriétés physico-chimiques. Généralement il est conseillé, une fois passées 18 h à partir du début de la réaction, de prendre à intervalles plus ou moins régu5 liers des échantillons aliquotes du mélange de réaction et de les analyser, par chromatographie en phase liquide, afin d'en déterminer le gradient de conversion et de pouvoir établir avec suffisamment d'exactitude le point final de la réaction. C'est l'eau que l'on emploie de préférence comme dissotvant pour 10 la réaction. Toutefois, on admet également ses mélanges avec des alcools inférieurs, mono et polyhydroxyliques, tels que l'éthanoL, l'isopropanol, le n-propanol, ou t'éthylèneglycol, surtout si l'on observe l'apparition d'une turbidité lorsque l'on dissout la diosmine, opération que l'on effectue en ajoutant une base inorganique jusqu'à ce qu'il ne 15 reste plus de diosmine libre en suspension. Logiquement on préfère l'hydroxyde de sodium à d'autres hydroxydes alcalins, essentiellement pour des raisons économiques; mais rien n'empêche de les utiliser. Cependant, l'emploi d'hydroxydes de métaux alcalinoterreux n'est pas recommandé car il pourrait se produire des inter20 férences par formation de complexes qui compliqueraient inutilement l'élaboration du mélange de réaction. On illustre le procédé selon la présente invention, par l'exemple suivant, montrant comment se fait, dans la pratique, la préparation de l'hidrosmine, étant bien entendu qu'il ne repré25sente aucune limitation à la portée de l'invention, puisque sans pour cela s'écarter de l'essentiel diverses variantes sont possibles. Exemple Dans un ballon émaillé d'une capacité de 200 l, muni d'un 30système mixte de chauffage et de refroidissement, d'un agitateur et de têtes pour le reflux et la distillation, on introduit 80 l d'eau à la température ambiante puis 30 kg de diosmine. On met l'agitateur en marche afin d'obtenir une suspension homogène; on ajoute alors, petit à petit, une solution concentrée d'hydroxyde 35de sodium, en prenant soin de maintenir la température intérieure en dessous de 30 C, par refroidissement du ballon si besoin est. Une fois que L'on a obtenu la dissolution de la diosmine, on ajoute l de 2-chloroéthanol, après quoi on maintient le mélange de la réaction sous agitation pendant 18 h. Au bout de ce temps, on préLève un échantillon du produit pour l'analyser. Cette opération sera répétée toutes les 15 min. Une fois que l'on a déterminé le point final de la réaction, on neutralise le produit et on procède à sa distillation sous vide, jusqu'à ce que l'on obtiennent un résidu pâteux que l'on traite avec 90 l d'éthanol, que l'on chauffe au reflux puis que l'on filtre. On laisse refroidir la solution alcoo10 lique; il se forme alors un solide cristallisé jaune orangé que l'on sépare par filtration. Une fois égoutté, on le fait sécher dans un réchaud à vide à 50 C pendant 24 h. On obtient ainsi 27 kg d'hidrosmine. Son spectre IR (en KBr) présente des maximums d'absorption à 3370, 2930, 1660, 1610, 1495, 1440, 1320, 1260, 1180, 1145, -1 1070, 905, 840 et 810 cm 2598415 R E V E N D I C A T I 0 N S 1. Procédé de préparation d'un mélange standard de O-(g-hydroxyéthyl)diosmines, constitué essentiellement par les 5et 3'-mono-O-(0hydroxyéthyl)-diosmines et la 5,3'-di-O-(O-hydroxy5 éthyl)-diosmine, caractérisé par le fait que l'on fait réagir 1 mole de diosmine avec 4,5 moles de 2-chloroéthanol en milieu aqueux alcalin à une température comprise entre 15 et 30 C. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que le milieu aqueux de réaction est de l'eau et ses mélanges 10 binaires avec des alcools inférieurs mono- et polyhydroxyliques. 3. Procédé suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé par le fait que l'alcool inférieur est l'éthanol, l'isopropanol, le n-propanol ou l'éthylèneglycol. 4. Procédé suivant l'une des revendications précédentes, caractérisé par le fait que le temps de réaction est compris entre 18 et 30 h. 5. Procédé suivant l'une des revendications précédentes, caractérisé par le fait que le mélange standard est essentiellement constitué par 17-27% de 5-mono-O-(1-hydroxyéthyl)-diosmine, 28-38% 20 de 3'-mono-O-(g-hydroxyéthyl)-diosmine et 15-25% de 5,3'-di-O-(Ohydroxyéthyl) -diosmine.