Brevet FR2598421A1 — publié le 19871113

La présente invention concerne de nouveaux produits 19-nor ou 19nor Dhomo stéroides substitués en position 11 / par un radical phényl portant un radical alkynyle, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. L'invention a pour objet les produits de formule I: Ri (I) dans laquelle R1 représente un radical alkynyle ayant de 2 à 8 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical choisi parmi les radicaux hydroxyle, halogène, trialkylsilyle, alkoxy, alkylthio, dialkylamino et oxo, R2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, les cycles A et B ont l'une des structures 20 suivantes; a/. soit A et B représentent le groupement: ft ' i dans lequel R' et R" identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone; b/. soit A et B représentent le groupement: 30 dans lequel Rx représente un atome d'hydrogène ou un groupement ORe dans lequel Re représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué ou un radical acyle; c/. soit A et B représentent le groupement: o- d/. soit A et B représentent le groupement: oj el. soit A et B représentent le groupement: çi R 0 dans lequel R3 représente un atome d'hydrogène un radical alkyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone ou un radical aralkyle ayant de 7 à 15 atomes de carbone; - le cycle: Ra P% :X représente: a/. soit un cycle: - R4 dans lequel R3 et R4 identiques ou différents représentent ou bien un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle éventuellement acylé ou éthérifié, un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 8 40 atomes de carbone ou un radical aryle aralkyle, aralkényle ou aralkynyle, carbo ou hétérocyclique, chacun de ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux hydroxy, alkoxy ou alkylthio ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un ou plusieurs atomes d'halogène ou un radical dialkylamino, ou bien R3 et R4 forment ensemble l'un des radicaux suivants: 3 4 /j j/ o-. - 0 0 Dû__ t= i /0;au / o -RG OH ^ 8Z0 "OR1. c' O o ->10 - 1; -O dans lesquels R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, M représente un atome 20 d'hydrogène, de sodium, de potassium ou de lithium, R20 représente un radical alkyle éventuellement substitué et R17 représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle et le trait pointillé indique la présence éventuelle d'une seconde liaison Y et Z représentent les groupements suivants: 2ll.Cl C i I 1-C eRe NxCt dans lesquels R7 et atomes de carbone; b/. soit un cycle: R8 représentent un radical alkyle ayant de 1 à 4 IR&,R 1 y dans lequel R3, R4 et Y-Z ont les définitions indiquées précédemment. Les traits ondulés signifient que les substituants R2, R7 et R8 peuvent se trouver dans l'une des configurations possibles ainsi que les sels d'addition des produits de formule I avec les acides et les bases. Parmi les valeurs de R1, on peut citer les radicaux éthynyle, propynyle, butynyle, pentynyle ou hexynyle. Parmi ces radicaux, on préfère les radicaux de formule -CRC-Rla dans laquelle Rja représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone tel que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, butyle secondaire, tert-butyle. La valeur préférée de R1 est la valeur éthynyle en position para. Ces radicaux peuvent être substitués par un radical hydroxyle; 15 halogène tel que fluoro, chloro, bromo, iodo et de préférence chloro, trialkylsilyle de préférence triméthylsilyle, alkoxy, alkylthio, dialkylamino, oxo, tels que méthoxy, éthoxy, méthylthio, éthylthio, diméthylamino. R2 représente un radical méthyle, éthyle ou propyle et de préférence méthyle ou éthyle, plus préférentiellement encore méthyle. R' et R" peuvent représenter un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle linéaire, secondaire ou tertiaire. De préférence R' et R" représentent chacun un atome d'hydrogène. Re peut représenter L'une des valeurs alkyle citées précédemment. 25 Lorsque ce radical alkyLe est substitué, il peut notamment l'être par un radical dialkylamino, tel que diméthylamino, diéthylamino ou méthyléthylamino. Le radical acyle que peut représenter Re peut être aussi un radical acétyle ou propionyle. Par les valeurs de R3 ou R4, on peut notamment citer les valeurs indiquées précédemment pour les radicaux alkyle et de préférence le radical propyle. R3 et R4, identiques ou différents, peuvent également représenter soit un atome d'hydrogène, soit un radical OH, Oalc4, 35 0-CO-alc5, alc4 et alc5 représentant un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou araLkyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, soit R3 et R4 représentent un radical alkényle ou alkynyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone éventuellement substitués. R3 et R4 peuvent également représenter un radical aryle ou 2 2598421 aralkyle carbocyclique éventuettllement substituée par un radical choisi dans le groupe formé par les radicaux hydroxy, alkoxy ou alkylthio ou halogène ou diaLkylamino. Les radicaux préférés sont alors les radicaux phényle, benzyLe ou phényléthyle, éventuellement substitués par méthoxy, méthylthio, chloro, fluoro ou hydroxy. R3 et R4 peuvent également représenter un radical aryle ou aralkyle, hétérocyclique tel que thiényle ou furyle portant les mêmes substituants que ceux indiqués ci-dessus. Lorsque R3 ou R4 représente un radical Oalc4 ou OCOalc5, alc4 et alc5 représentent de préférence un radical méthyle, éthyle, n-propyle, butyle, pentyle, hexyle ou benzyle. Lorsque R3 ou R4 représente un radical alkényle, il s'agit de préférence du radical vinyle, isopropényle, allyle 2-méthylallyle ou pop 1-ényle, ce dernier substituant étant préféré. Lorsque R3 ou R4 représente un radical alkynyle, il s'agit de préférence du radical -C-CH, ou -C-C-alc9, alc9 représentant de préférence un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, isopropényle, butyle, benzyle ou trifluorométhyle, de préférence encore méthyle. Lorsque R3 ou R4, de préférence R4 représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle substitué, il s'agit de préférence des radicaux propyle, propényle ou propynyle substitués par un radical halogène tel que chloro et plus préférentiellement d'un radical hydroxyle. La valeur préférée de R20 est méthyle éventuellement 25 substitué par hydroxyle. R17 représente de préférence un atome d'hydrogène ou un radical acétyle. Alc6 représente de préférence une des valeurs préférentielles de alc4 ou alc5. Alc6 représente de préférence un radical méthyle ou hydroxyméthyle. Lorsque R3 ou R4 représente un radical aralkynyle, il s'agit de préférence du radical pyridyléthynyle, tel que 2-pyridyléthynyle. Les composés préférés sont ceux pour lesquels les radicaux R3 et R4 sont différents. Parmi les valeurs préférées du radical / R3 on peut citer les radicaux OF /O.H /0 O -C. -CH3 -C --C c 1q c -cr3 ow 1 " --/ - óCk O i 'OH CI--CH-CHO O0H C- -C -CH2OH (OH l (CH.,) 3 O H c C -C.420OH 4OH E ou Z, de préférence Z: CH:CH-CH2'O / OH; - c-C. Ow OH | C E c _ Cô; - U"LR t ct 6 R'3 __ R Li tq3 jfz4 Compte tenu de la combinaison des valeurs R3 et R4 et des valeurs des symboles Y et Z, Les valeurs suivantes peuvent être considérées comme les valeurs préférées du cycle D: "J f'C- CH OH 1 OH CH = CvI--C10CH OH "-- C C-CHe;O H /,-/,0O OHP - ( OH2 -0 1 1 n--- cI-4=Hc.m-r42.c>%-t OH 0 C-. s- 2 O- ' a 1 C =).II$5 1cH 3 I on Lw9 Il C _ C - C? os sbA c Ac 30. _"c- f c-Ck - OH :5 IOw -'c C=- CH3 e C e-- C -CM3 35 M\c=o' OH H014C on1 4j 0of If / Les produits de formuLe I qui comportent une ou plusieurs fonctions salifiables par un acide peuvent se présenter sous forme de sels avec les acides, comme par exemple les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzo;que, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxyLique, aspartique, alcane sulfoniques tels que les acides méthane ou éthane sulfoniques, arylsulfoniques, tels que les acides benzène ou paratoluène sulfoniques et arylcarboxyliques. Les produits de formule I qui comportent une ou plusieurs salifiables par une base peuvent se présenter sous forme de sels avec les bases. On peut citer les sels formés avec un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium. On peut citer, parmi les bases organiques, La méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diétylamine, la triéthylamine, la N,N15 diméthyléthanoLamine, le tris (hydroxyméthyl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaine, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylgLucamine. L'invention a plus particulièrement pour objet les produits de 20 formule générale I': R R - R'3 A. T..t,,,J R 'e dans laquelle R'1 représente un radical alkynyle ayant de 2 à 4 atomes de 30 carbone éventuellement substitué par un radical choisi parmi les radicaux hydroxy, halogène ou triméthylsilyle; R'2 représente un radical méthyle ou éthyle, R'3 et R'4 représentent un radical hydroxyle éventuellement acylé, ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 8 atomes de carbone et éventuellement substitués par un radical 35 choisi parmi les radicaux hydroxyle ou halogène, soit R'3 et R'4 forment ensemble les radicaux suivants les cycles A' et B' ont l'une des structures suivantes: a/. soit A' et B' représentent le groupement: coúX b/. soit A' et B' représentent le groupement: o c/. soit A' et B' représentent le groupement: dans lequel R'e représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone. Les valeurs préférées du radical R'1 sont les valeurs éthynyle, 25 propynyle, triméthylsilyléthynyle, de préférence éthynyle, R'2 est de préférence un radical méthyle, R'3 est de préférence un radical hydroxyle, acétoxy, R'4 étant alors un radical propynyle, propényle, chloroéthynyle ou hydroxy prop-1-ényle. R'4 peut également représenter un radical hydroxyle lorsque R'3 représente un radical éthynyle, 30 propynyle, chloroéthynyle. Parmi les produits de formule I', une autre classe de produits préférés est constituée par les produits de formule I' dans laquelle R'1 représente un radical -C-C-R11 dans lequel R11 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou triméthylsilyle. R'3 et R'4 sont choisis parmi les radicaux hydroxyle, acétoxy, éthynyle ou propynyle éventuellement substitués par un halogène ou hydroxyle, propyle ou propényle éventuellement substitués par un hydroxy, soit R'3 et R'4 forment ensemble les radicaux: o uC CI L'invention a plus particulièrement pour objet les produits décrits ciaprès dans les exemples et notamment: - La 11 C -(4-éthynylphényl) 17 P hydroxy 17,(-(1-propynyl) estra 4,9-diène 3-one. - La 11 y -(4-éthynylphényl) 17a -allyl 17( -hydroxy estra 4,9-diène 3one. - La 17 (chloroéthynyl) 11( -(4-éthynylphényl) 17ff -hydroxy estra 4,9-diène 3-one. - La 17o4 (chLoroéthynyl) 9o(, 10d -époxy 11 -(4-éthynylphényL) 10 17I hydroxy estr-4-ène 3-one. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule I caractérisé en ce que L'on soumet un produit de formule II: R2. A,l OH dans laquelle K représente une fonction cétone bloquée, R1 et R2 et X ont la signification indiquée ci-dessus à l'action d'un réactif de déshydratation susceptible de libérer la fonction cétone pour obtenir un produit de formule IA: R A produit de formule IA que L'on soumet éventuellement: - a/. soit à L'action d'un agent réducteur, puis à un agent d'aromatisation acide pour obtenir un produit de formule IB1 dans laqueLle A et B représentent le groupement: - b/. soit à l'action d'un agent d'aromatisation, puis de saponification puis éventuellement à un réactif d'alkylation ou d'acylation pour obtenir un produit de formule I82 dans laquelle A et B représentent le groupement: Re dans laquelle Re a la signification indiquée ci-dessus: - c/. soit à l'action d'un agent réducteur pour obtenir un produit de formule IC dans laquelle A et B représentent le groupement: - d/. soit à l'action d'un agent d'oxydation pour obtenir les produits de formule ID dans laquelle A et B représentent le groupement: 20 -o - e/. soit à l'action de l'hydroxylamine NH20H libre ou bloquée sous forme NH20R'3 dans laquelle R'3 représente un radical alkyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone ou un radical aralkyle ayant de 7 à 15 atomes de carbone pour obtenir les produits de formule IE dans laquelle A et B représentent le groupement: R30 et produits de formule IA, IB1, IB2, IC, ID et IE que l'on soumet éventuellement à l'action d'un acide pour obtenir un sel. K représente de préférence un groupement cétal ou cétal cyclique tel que de diméthyloudiéthylcétal-éthylènedioxy ou un thiocétal. 40 Dans un mode de réalisation préféré du procédé, l'agent de déshydratation capable de libérer la fonction cétone est une résine sulfonique (forme acide), par exemple, une résine sulfonique du commerce à support de polystyrène ou à support de polymère styrène/divinylbenzène; mais on peut également utiliser un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique dans un alcanol inférieur ou l'acide 5 perchlorique dans l'acide acétique, ou un acide sulfonique comme l'acide paratoluène sulfonique. Lors de la réaction de déshydratation, les groupements protecteurs que peuvent comporter les produits de formule II sont généralement éliminés. Il en est notamment ainsi des groupements protecteurs de la 10 fonction hydroxy que peuvent porter les substituants R3 ou R4 en position 17. Si tel n'est pas le cas, les groupements protecteurs peuvent être éliminés par les méthodes usuelles, telles que l'hydrolyse alcaline. L'agent de réduction que l'on utilise pour préparer le produit de formule IB est de préférence un borohydrure alcalin tel que le borohydrure de sodium et l'on opère au sein d'un alcanol, tel que le méthanol ou l'éthanol. On obtient alors intermédiairement un produit dans lequel A et B représentent le groupement: L'agent d'aromatisation que l'on utilise de préférence pour préparer les produits de formule Is1 est un acide minéral tel que l'acide 25 chlorhydrique ou l'acide sulfurique, ou encore un agent tel que le pentachlorure de phosphore, le tribromure de phosphore, l'oxychlorure de phosphore, ou encore un anhydride tel que L'anhydride acétique ou trifluoroacétique. L'agent d'aromatisation que l'on utilise de préférence pour préparer 30 les produits de formule IB est un halogénure d'acyle par exemple, le bromure d'acét;le ou l'anhydride acétique ou un mélange de ces produits. L'agent de saponification utilisé est de préférence une base alcaline comme la soude ou la potasse, l'amidure de sodium, le tert35 butylate de potassium ou l'acétylure de lithium dans l'éthylène diamine. La réaction a lieu, de préférence au sein d'un alcool inférieur tel que le méthanol ou l'éthanol. Selon les conditions employées et dans le cas o par exemple le substituant comprend une fonction réactionnelle, par exemple un radical hydroxyle en position 17/3, on peut obtenir une acétylation partielle de cette fonction. On recueille alors, en plus du produit 17 8-OH attendu, un pourcentage variable de produit 17/-OAc. Ces produits 17-OH et 17-OAc peuvent être séparés par les méthodes usuelles telles que la chromatographie. L'alkylation éventuelle est effectuée selon les méthodes usuelles. On utilise un réactif d'alkylation qui est de préférence un halogénure d'alkyle tel que l'iodure d'alkyle ou le sulfate d'alkyle. On utilise de préférence le sulfate de méthyle. L'acylation est également réalisée selon les méthodes usuelles. On utilise de préférence un halogénure d'acyle. L'agent réducteur que l'on utilise pour transformer les produits de formule IA en produits de formule IC est de préférence un métal alcalin dans l'ammoniac liquide. On utilise de préférence le lithium, mais 15 le sodium peut également être envisagé. Selon les quantités de métal employées, on peut également opérer des modifications à d'autres endroits de la molécule. L'agent d'oxydation que l'on utilise pour préparer un produit de formule ID est de préférence un peracide comme l'acide métachloroperbenzolque, l'acide paracétique ou l'acide perphtalique ou encore l'eau oxygénée seule ou en présence d'hexachloro ou d'hexafluoroacétone. L'action de l'hydroxylamine ou d'un dérivé est effectuée dans les conditions usuelles. Dans une variante du procédé décrit ci-dessus, on peut également soumettre un produit de formule IA, I81, IB2, IC, ID et IE comportant, sur le cycle D, un radical alkynyle à l'action d'un agent de réduction pour obtenir le radical alkynyle correspondant. Dans une autre variante du procédé, on peut soumettre un 30 produit de formule IA, IB1' IB2' IC et ID comportant un radical: à l'action d'un hydroxyde alcalin ou de l'ammoniaque puis éventuellement à l'action d'un agent acide pour obtenir un produit comportant un 35 OH radical: -IC ---C-C02M dans lequel le trait pointillé indique la présence éventuelle d'une seconde liaison et M a la signification précédente. Une telle réaction est 40 décrite par exemple dans le brevet français BF. 2.496.669. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule générale I comportant un radical acyloxy caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule générale IA, 'B,' IB2, IC, ID ou IE comportant un radical hydroxy libre par un dérivé d'un acide carboxylique. Dans un mode préférentiel d'exécution de ce procédé, on traite le produit à acyler par un dérivé tel qu'un anhydride symétrique ou un chlorure d'acide en présence de pyridine ou de 4-dimétylaminopyridine. On peut également opérer avec une catalyse acide telle que l'acide 10 paratoluène sulfonique. L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé de préparation des produits de formule I' telle que définie ci-dessus caractérisé en ce que l'on met en oeuvre le procédé décrit précédemment au départ d'un produit de formule II': 15 R, R4 K oH dans laquelle K, R'1, R'2, R'3 et R'4 ont la significationindiquée précédemment. L'invention a également pour objet un procédé caractérisé en ce que le produit de départ de formule II est préparé: 25 - soit en soumettant un produit de formule III: RC à l'action d'un produit choisi dans le groupe formé par les produits de R1 R1 formule - Mg-Hal et de formule Li dans lesquelles R1 a la signification indiquée ci-dessus et Hal représente un atome d'halogène, le cas échéant en présence d'halogénure cuivreux 35 - soit en soumettant unproduit de formule IV: O40 le -D - 2598421 dans laquelle le cycle iX,1 représente: Ro A/. soit un cycle yB/. soit un cycle dans lesquels R2, Y et Z ont la signification indiquée ci-dessus à l'action d'un produit choisi dans le groupe formé par les produits de formule - Mg-Hal et de formule ePLi dans lesquelles R1 et HaL R1 R ont les signfications indiquées précédemment, le cas échéant en présence d'halogénure cuivreux pour objet un produit de formule VA: I O0I produit de formule VA que l'ou soumet éventuellement à l'action d'un rayonnementultra-violet pour obtenir un produit de formule VB: G CH produits de formules VA ou VB que l'on soumet à l'une des réactions suivantes: a/. ou bien l'on soumet un produit de formule VA ou VB à l'action d'un produit de formule H-C-C-CH2-O-Gfdans Lequel Gp représente un groupement 35 protecteur du radical hydroxyle pour obtenir un produit de formule VI: R Col o0 t-O V11 alrmJol ap lLnpoJd un JLua;qo inod uotiLepAxo,p iL::e9J un e:Los -ú: amnos uo,1 anb lIA alnzJoj ap sltnpoad 1a lua:wod al Inb sauoqJe3 sel a.lua z no 3 uosLeLl epuomas aun,p allanuagA eauas9ad el zuenbLput 911tutod,eJ4 al "077 ":"/-:- ú SE al:OX un z0os '/ al3x : BluBsJdBJ vx_4 SU : lIA alnlJOl ap lua6e un ç DL I!LnpOJd Xo un 14os '8g s Xa un 1!os 'IV allanbel suep tz2 86sZ 9L dans laquelle X4 représente: soit un cycle o >1 o_/ - soit un cycle 01, dans lequel le trait pointillé indique ta présence éventuelle d'une 15 seconde liaison entre les carbones qui le portent: - soit l'on soumet te produit de formule VII à un réactif de cyclisation pour obtenir un produit de formule IIB Ra K Rz dans Laquelle jx 5 a/. soit un cycle représente: y- b/. soit un cycle y dans lequel le trait pointillé indique la présence éventuelle d'une seconde liaison entre les carbones qui le portent. b/. ou bien l'on soumet un produit de formule VA ou VB d'abord à l'action d'un réactif de formation de l'oxiranne, puis à L'action d'un produit de formule CH3-S-Alk2 dans LaqueLle Alk2 représente un 40 0 18 2598421 radical aLkyle ayant de 3 à 5 atomes de carbone et enfin à L'action d'un réactif de cyclisation pour obtenir un produit de formule IIC: R CH dans Laquelle: représente: 7 A/. soit un cycle B/. soit un cyle O c/. ou bien l'on soumet un produit de formule VA ou VB d'abord à l'action d'un réactif de formation de l'oxiranne, puis à l'action d'une âlkylamine de formuleH2NR5, R5 ayant la signification indiquée ci-dessus enfin à l'action d'un dérivé de l'acide carbonique pour obtenir un produit de formule IID: OH Ix, C- - dans laquelle: représente: A/. soit un cycle o NPZ -/ i/Ny7O 1' B/. soit un cycle _/R d/. ou bien l'on soumet un produit l'action d'un réactif de formation alkylamine de formule H2NR5, enfin pour obtenir un.produit de formule de formule VA ou VB d'abord à de l'oxiranne, puis à l'action d'une à l'action du chlorure de thionyle IIE - I dans laquelle: représente: A/. soit un cycle gel.1 I- 05 o-s j; i1-- - B/. soit un cycle Or-, Rs tr - -t T, 2598421 e/. ou bien t'on soumet un produit de fornule VA ou V. à L'action d'un organomagnésien ou d'un organolithien pour obtenir un produit de formule IIF: * \S_^eX a ç O9 0i1 dans Laquelle: représente: 15 A/. soit un cycle BI. soit un cycle -y' dans lesquels R17 représente un radical alkyle, alkényle, alkynyle, ayant au plus 8 atomes de carbone ou un radical aryle, aralkyle, aralkényle ou aralkynyle carbo ou hétérocyclique éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux hydroxy, alkoxy ou alkylthio ayant de I à 4 atomes de carbone ou 30 halogène. fi. ou bien l'on soumet un produit de formule VA ou VB - soit à l'action d'un agent de cyanuration, puis à un agent de protection de la fonction hydroxy, puis enfin à l'action d'un magnésien ou d'un lithien. - soit à l'action d'un lithien de formule y 0 RIk r dans laquelle Alkf représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, puis à l'action d'une base et d'un acide pour obtenir un produit de formule IIG R-12 Oi R2. î o10 dans laquelle: représente: - A/. soit un cycle R zé XOHO - B/. soit un cycle p.R RR 4 dans laquelle R20 représente un radical aLkyle éventuellement substitué produit que l'on soumet éventuellement à l'action d'un réactif d'acylation. g/. ou bien l'on soumet un produit de formule VA ou VB à L'action d'un halogénure de triméthylsulfonium ou du produit de formule (Nt -5-(CH3)2 en présence d'une base forte pour obtenir un produit de formule IIG: o4 dans laquelLe5xs représente: A/. soit un cycle Pl' 17Y 0-l Y" - B/. soit un cycle Y et produit de formule IIG que l'on soumet éventuellement à l'action du produit de formule CH2( -S-(CH3)2 pour obtenir un produit de formule II: dans laquelle::xh A/. soit un cycle R X O K 01 OH G"c, représente: 4y B/. soit un cycLe et produit de formule IIG que l'on soumet éventuellement d'abord à une hydrolyse alcaline, puis par un produit de formule Hal C02Alkg dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et Alkg représente un radical alkyle ayant de I à 4 atomes de carbone et enfin par un carbonate de dialkyle pour obtenir unrroduit de formule II"G: 30 R i, R% dans laquelle3Y représente: - A/. soit un cycle g,/ y,, - B/. soit un cycle \-0 z b;l e -ILIA h/. ou bien l'on soumet un produit de formule VA ou VB à l'action d'abord d'un lithien de formule y Li OAlkh dans lequel Alkh représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes d; carbone, puis à l'action d'un réactif d'halogénation, puis enfin à l'action d'une base pour obtenir un produit de formule IIH: R o X U H K 0I.% dans laquelle représente: - A/. soit un cycle 35 - B/. soit un cycle o 0 24 2598421 Dans un mode préférentiel d'exécution du procédé, l'action des R1 R1 produits de formules -MgHal ou -Li a Lieu à température ambiante. Lorsque L'on utilise un magnésien, La réaction a Lieu de préférence en présence de sels cuivreux tel que CuCL. La transformation des produits de formule VA en produits de formule VB est effectuée dans de bonnes conditions de rendement. La 10 durée d'exposition à La Lampe ultra-violet peut être de L'ordre de 10 minutes à une heure. On utitise de préférence une lampe à quartz au mercure, à haute pression. On opère, par exemple, à température ambiante dans un solvant tel que dioxanne, Le cyclohexane, le benzène, le toluène ou le tétrahydrofuranne ou un mélange. La concentration en produit à 15 transformer peut être de l'ordre de 1% ou moins en poids. Après la réaction les produits peuvent être purifiés par chromatographie ou tout autre moyenconnude purification. L'action du produit de formule H-C;C-CH20Gp est effectuée de préférence par L'intermédiaire d'un dérivé métallique tel que le Lithium. 20 On opère, par exemple, comme indiqué dans la demande européenne 0.116.974 en présence de butytlithium. Le groupement protecteur Gp est de préférence le tétrahydropyrannyLe. La réduction des produits de formule VI comportant un radical -C=-CCH206p en position 17o peut être effectuée par l'hydrogène à pression normale à température ambiante et dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol, le propanoL, l'acide d'éthyLe ou le tétrahydrofuranne. On opère en présence d'un catalyseur métallique tel que le palladium à 10% sur charbon. On obtient alors Les produits de formule VII dans lesquels aucune insaturation ne subsiste sur les substituants en position 17. 30 Pour obtenir les produits de formule VII comportant un radical alkényle en position 174, on opère dans les conditions énoncées, par exempLe, dans la demande européenne EP.0.147.361. Les produits de configuration Z sont obtenus en hydrogénant Les produits acétylémiques à l'aide d'un catalyseur métallique désactivé comme par exemple du palladium 35 à 10 Z sur du sulfate de baryum en présence d'une amine ou du palladium sur du carbonate de calcium en présence d'acétate de plomb. Les produits de configuration E sont obtenus selon les méthodes connues dans la littérature telle que par exemple le sodium dans L'ammoniac liquide ou le Lithium dans une amine. L'élimination du groupement protecteur Gp, si elle n'est pas intervenue au cours de la réaction d'hydrogénation est effectuée par les méthodes usuelles telle que par exemple l'hydrolyse acide en présence d'acide acétique ou chlorhydrique aqueux. On peut opérer à température ambiante ou à une température de l'ordre de 50C. Le réactif d'oxydation que l'on utilise pour préparer les produits de formule IIA peuvent être choisi dans les réactifs connus rappelés par exemple dans la demande européenne EP. 0.116.974. On peut par exemple opérer à l'aide du réactif de Jones: anhydride chronique dans l'acide sulfurique dilué, le dicliromate ou le chlorocliromate de pyridinium, le 10 carbonate d'argent en présence de céLite, l'oxygène en présence de platine ou le complexe acide chromique-pyridine. La cyclisation de produits de formule VII en produits de formule II est effectuée à l'aide d'un réactif tel que par exemple le chlorure de tosyle en présence de pyridine. La préparation des sultives de formule IIC peut être effectuée selon les conditions décrites dans les brevets français BF. 2.285.137 et 2.344.286. La formation de l'oxiranne est effectuée de préférence à l'aide d'iodure de triméthyl sulfonium en présence d'une base forte telle que le tertbutylate de potassium. L'addition du produit de formule CH3 S-Alk2 20 D de préférence le méthyltertbutylsulfoxyde est effectuée également en présence d'une base forte par exemple le butyllithium. Le réactif de cyclisation que l'on utilise enfin est de préférence la N-chloro ou la Nbromo succinimide. Cette dernière réaction peut avoir lieu à température 25 ambiante en présence d'eau. La réaction de préparation des produits de formule IID est effectuée d'abord en préparant l'oxiranne dans les conditions précédemment indiquées. L'alkylamine H2NR5, de préférence la méthylamine peut être ajoutée en présence d'acide paratoluène sulfonique et à haute 30 température. Le dérivé de l'acide carbonique que l'on utilise ensuite est de préférence le diméthyl ester. La réaction se produit au reflux de préférence en présence d'une base forte telle que le tert-butylate de potassium. Pour la préparation des produits de formule IIE, on opère en fin de réaction à l'aide de chlorure de thionyle en présence de préférence de triéthylamine. Pour la préparation des produits de formule IIF, on opère dans les conditions usuelles décrites notamment ci-dessus et figurant également par 40 exemple dans les brevets européens EP. 0.057. 115 et 0.116.974. On peut par 26 2598421 exemple opérer en présence de butyllithium. Enfin, pour la préparation des produits de formule IIG à l'aide d'un agent de cyanuration, puis d'un agent de protection de la fonction hydroxy, puis enfin à l'aide d'un magnésien ou d'un lithien, on opère également dans des conditions usuelles. Dans un mode préféré de préparation, on utilise comme agent de cyanuration préféré le cyanure de potassium et comme agent de protection de la fonction hydroxyle, on préfère le chlorotriméthylsilane. La préparation de tels produits est décrite par exemple dans le brevet français BF. 2.082.129. L'acylation éventuelle est effectuée dans les conditions usuelles décrites ci-dessus. Le lithien de formule Li est de préférence le lithien O Alkf du vinyl éthyl éther. On opère de préférence dans Le trétrahydrofuranne. 15 L'action de la base est de préférence, celle de la soude dans le méthanol, celle de l'acide est effectuée par de l'acide chlorhydrique dans le méthanol. Les produits de formule IIG peuvent également être préparés par hydratation en présence de sels mercuriques d'un produit de formule 20 IIF dans lequel R17 représente un radical -C=CH. La préparation des produits de formule IIG est effectuée selon les méthodes usuelles. Comme base forte, on peut par exemple citer un alcoolate alkalin tel que l'éthylate de sodium ou le tertbutylate de potassium. On peut également utiliser un hydrure alcalin, tel que l'hydrure de sodium. Les conditions de préparation des produits de formule II'G sont identiques. Les conditions opératoires préférentielles pour préparer les produits de formule II"G sont décrites par exemple dans la publication Act. Chim. Hung. 1984, 116(2) 111-23 (CA Vol. 101,1984, p. 801 nm192272 p.). Le produit de formule IIG est soumis à une hydrolyse alcaline, puis on fait agir sur le diol obtenu un produit de formule Cl C02 Et de préférence dans un solvant tel que la pyridine et enfin de préférence par du carbonate de diéthyle en présence de sodium métal. La préparation des produits de formule IIH est effectuée de 35 préférence d'abord par le lithien du vinyléthyléther, puis par la N-bromo succinimide, puis enfin par une base telle que la soude. Les produits de formule I ainsi que leurs sels d'addition avec les acides ou les bases pharmaceutiquement acceptables sont des produits particulièrement intéressants du point de vue pharmacologique. L'étude des produits sur les récepteurs hormonaux a permis de mettre 27 2598421 en évidence des activités progestomimétiques ou anti progestomimétiques, androgènes ou antiandrogénes. Les produits de formule I possèdent en particulier une remarquable activité anti progestomimétique. Les produits de formule I possèdent également une activitéantiglucocorticoide comme le montrent les résultats des tests exposés ci-après. Certains produits montrent cependant une activité antiprogestromimétique supérieure à leur propriété antiglucocorticolde. 10 Les produits de formule I ainsi que leurs sels d'addition avec les acides ou les bases pharmaceutiquement acceptables qui possèdent des propriétés anti progestomimétiques peuvent être utilisés comme contraceptifs; its peuvent être utilisés contre les dérèglements hormonaux; ils peuvent par aittlleurs présenter un intérêt dans le 15 traitement des cancers hormono-dépendants. Certains produits de formule I ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmacuetiquement acceptables peuvent également présenter des propriétés progestomimétiques et peuvent ainsi être employées dans te traitement des aménorrhées, des dysménorrhées et des insuffisances 20 lutéales. Les produits de formule I ainsi que Leurs sels d'addition avec les acides ou les bases pharmaceutiquement acceptables peuvent donc être utilisés comme médicaments pour lutter principalement contre les effets secondaires des glucocorticoldes, ils permettent de lutter également 25 contre les troubles dus à une hypersécrétion de glucocorticoides et notamment contre le vieillisement en général et plus particulièrement contre l'hypertension, L'athérosclérose, t'ostéoporose, le diabète, l'obésité ainsi que l'immunodépression et à l'insomnie. Les produits de formule I ainsi que leurs sels d'addition avec Les 30 acides ou les bases pharmaceutiquement acceptables qui présentent des propriétés anti-androgènes peuvent être utilisés dans le traitement des hypertrophies et du cancer de la prostate, de l'hyperandrogènie, de l'anémie, de l'hirsutisme et de l'acné. L'invention a donc pour objet à titre de médicament les produits de 35 formule I pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses utilisées, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicament les produits de formule générale I': dans laquelle R'1 représente un radical alkynyle ayant de 2 à 4 atomes de 10 carbone éventuellement substitué par un radical choisi parmi les radicaux hydroxy, halogène ou triméthytsilyle; R'2 représente un radical méthyle ou éthyle, R'3 et R'4 représentent un radical hydroxyle éventuellement acyté, ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 8 atomes de carbone et éventuellement substitués par un radical 15 choisi parmi les radicaux hydroxyle ou halogène, soit R'3 et R'4 forment ensemble les radicaux suivants: les cycles A' et B' ont l'une des structures suivantes: 20 a/. soit A' et B' représentent le groupement: b/. soit A' et B' représentent le groupement: c/. soit A' et B' représentent le groupement: 35 dans lequel R'e représente un atome d'hydrogène ou un radical atkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et ceux dans laqueLle R'1 représente un 29 2598421 radical -CC-R11 dans lequel R11 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou triméthylsilyle. R'3 et R'4 sont choisis parmi les radicaux hydroxyle, acétoxy, éthynyle ou propynyle éventuellement substitués par un halogène ou hydroxyle, propyle ou propényle éventuellement substitués par un hydroxy, soit R'3 et R'4 forment ensemble les radicaux: L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les produits de formule I décrits ci- après dans les exemples et plus particulièrement: - La 11 P-(4- éthynylphényl) 17f -hydroxy 174 -(1-propynyl) estra 4,9-diène 3-one. - La 11 y -(4-éthynylphényl) 17 " -allyl 17(?-hydroxy estra 4,9-diène 3one. - La 17d (chloroéthynyl) 11P -(4-éthynylphényl) 17l -hydroxy estra 4,9-diène 3-one. - La 17o (chloroéthynyl) 9qi, 10 La posologie utile varie en fonction de l'affection à traiter et de la voie d'administration; elle peut varier par exemple de 10 mg à I g par jour chez l'adulte par voie orale. Les nouveaux produits de formule I, et leurs sels, tels que définis 25 cidessus peuvent être employés pour préparer des compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins desdits produits. Les produits de formule I et leurs sels sont utilisés par voie digestive, parentérale ou locale. Ils peuvent être prescrits sous forme de 30 comprimés simples ou dragéifiés, de gélules, de granulés, de suppositoires, de préparations injectables, de pommades, de crèmes, de gels, lesquels sont préparés selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, 35 tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émusifiants, les conservateurs. L'invention a donc pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un produit de formule(I), ou au 2598421 moins un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Les produits de formule III ou IV sont connus ou peuvent être préparés par les méthodes usuelles à partir des produits connus. Des méthodes de préparation de ces produits sont décrites par exemple dans les demandes européennes EP. 0.116.974 ou EP. 0 156.284. Les produits de formule III peuvent également être préparés en soumettant un produit de formule IV ou IV: lO K R2 dans laquelle K, R2 et t X1 ont la signification précédente aux différentes réactions décrites ci-dessus pour les produits VA et VB. Le produit IVB peut être obtenu comme décrit précédemment à partir des produits de formule IV. En plus, des exemples suivants qui illustrent l'invention sans toutefois la limiter, les produits suivants constituent des produits pouvant être obtenus dans le cadre de La présente invention. / J zJ J A) Les produits de formule: dans Laquelle R1, R2, R3 et (le sigle " signifie que le 10 précède). R1 R2 OH I CH3 le i la le I. R4 ont les significations suivantes substituant est le même que ceLui qui R3 R4 C-C-H H C=C-CH2CH3 H C-C-(CH2)2CH3 H Cec H C-C - H CC-Ph " C=C-CF3 " C=C-CF2CF3 CH=CH2 " CH2-CH3 CH3 CH2CH20H CH2CH2CH20H CH=CH-CH3 (E) " CH=CH-CH3 (Z) " CH2-C=CH2 CH3 *" i. sI le If fI le Il la il I, la te I la CF2CF3 CH2Ph CH2CH2- CO2H CEC-S-CH3 CC-SPh CH=C=CH2 CH2C-C-H - N0 la ta 'Il ii If sI i R1 le 5 le te R2 O-CH2 O-CH2-CH20-S(02)-CH2O-rNH8-CH3 I tjICH2-CH3 o C-CH3 d g le OH CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 R4 H 11! Il 1i! *. s. H CH3 CH3 nf H CH3 n' et I! CH3 t. CH2CH3 H H eI CH3 Il le C2H5 If e" II le.. -CH20H i' ç-CH2CIl I II OH l' 'l 'I 'g II O-CH2-CH=CHOH g le et II '! -CH3 H CH3 H CH3 CF=--CF2 2-pyridiyl 3-pyridylt 4-pyridy l H CH2CH C-C-H c_=c-cH-ó C=C-CH2-CH3 CEC-(CH2)-CH3 CC C-C-Ph CE=C-CF3 C-C-CF2-CF3 CH=CH2 H H H H i' !1 't H H H fit If H R1 R2 R3 R4 " I1 s,8 " le la If.I " le le le g' I! ! II s, I I '! I I, 's O-CH2 O-CH2-CH20-S C02)-CH2-CH3 g CH3 s 'g OH IHH f f fi te O-CH2 0-CH2-CH2 S(02)-CH2O- 5C-NHY CH 3 of C CH2-CH3 C-CH3 le.. OH r CH20H 1 CH2CH3 CH3 CH2-CH2-CH2-OH CH2-CH20H CH=CH-CH3 (E) CH=CH-CH3 (Z) CH2-1=CH2 CH3 CF2-CF3 CH2-Ph CH2-CH2-CO2H C-C-SCH3 CEC-SPh CH=C=CH2 CH2-C-C-H (CH2) 3CH3 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 H CH3 CH3 H CH3 !! C-CH3 o ig i' a tie II '. l' le il le le es fi! I!.. Itu I. la.I g g' g' le e il CH3 I. ! s' I' CH2CH3 H C2H5 H R1 i* I. R2 ia -CH2C l OH l. l. Il R3 CH3 H H H R4 lI oea et CH3 CF=CF2 2-pyridyl 3-pyridyl 4-pyridyl H CH2-CN H H I. I I O-CH2-CH=CH- B/. Les produits de formule: dans laquelle R1, R2, R3 et (le sigle " signifie que le précède). R4 ont les significations suivantes substituant est le même que celui qui R1 CH3 c.. " et a, I! R2 OH fi es Il go et le le.. R3 C-C-H C-C-CH2CH3 C!C-(CH2)2CH3 C C -C' CC-Ph C-C-CF3 C-C-CF2CF3 CH=CH2 CH2-CH3 CH3 CH2CH20H CH2CH2CH20H R4 H H H H la a, i i. et le R1 R2 R3 R4 I I le I 1. tg " I I " I. Ie le RI " I. I 'I I 'I '! j' 'I 'I 'I '! le 0 0-CH2 O-CH2-CH20S$(02)-C1-; O'I-NHil I l-Cl I OH -CH20H aI -CH2C l e OH t es le.. O.CH 0-CH2-C2 o-S (02)-CH; 0-IC-NHr CH3 DCH2-CH3 r CH3 il OH -CH20H C-CH2C t d OHt CH=CH-CH3 ( CHCH-CH3 ( CH2-:=CH2 CH3 CF2CF3 CH2Ph CH2CH2-CO2H CeC-S CH3 c-c-s cN C-C-SPh CH-C=CCH2 CH2CC-H (CH2)3CH3 CH2 CH2 CH2 2- CH2 CH2 H CH3 CH3 H CH3 -CH3 H CH3 H CH3 CF=CF2 2-pyridyl E) Z) l I] et Ph) g' lg à]l i1 le e! 'i n I! 1!.. I. 1e I. CH3 I. " si es CH2CH3 H H le I. I. H H CH3 H H - 1 Co0 2 Z598421 R1 R2 R3 R4 "1 " 3-pyridyt " " " 4-py rid I1 n I M CH2-CN O-CH2-CH=CHC/i. Les produits de formuLe: 10 HOr dans LaqueLLe R1, R2, R3 et R4 ont Les significations suivantes (Le sigLe " signifie que Le substituant est Le migme que ceLui qui précède). R1 R2 R3 R4 CH3 OH C=C-H H "l C=C-CH2CH3 H M CC- "a H n " r..C -> H n# " 1 C-C-Ph n,, Z C-C-CF3 I C.=C-CF2CF3 " CH=CH2" CH2-CH3 n " CH3 , , CH2CH2OH " n.,, n CH2CH2CH20H " " CH=CH-CH3 (E) - " i CH=CH-CH3 (Z) n' * CH2-C-=CH2 fI I! I QX3 R1 R2 R3 R4 I. le le "i C "i C ",e CI " C' C' "2 Cl "e Cl c O c le (I O-CH2 O-CH2-CH20-S(02)-CH2O-NHc-CH3 l, C-CH2-CH3 1CH3 OH ÂjCH20H #O I C-CH2C l I OH F2 C F3 H2Ph H2CH2-COzH =C-S CH3 iCSPh H=C=CH2 H2CEC-H CH2)3CH3 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 H CH3 CH3 H CH3 c.. r-CH3 I H CH3 H CH3 CF=C F2 2-py r idyL il Il.. I 's II I' '. fi te le e l. I. CH3 I CH2CH3 H H H H I CH3 !. H H R1 tI Ie R2 II I. I, e O-CH2-CH=CH- R3 R4 3-pyridyL 4-pyridyL H CH2-CN If le i, tu il : le D/. Les produits de formuLe: H f. dans Laquelle R1, R2, R3 (Le sigle" signifie que précède). et R4 ont Les significations suivantes Le substituant est Le même que ceLui qui R1 R2 R3 R4 CH3 t I 'f 'I I, I' g' g' 35 '" I I' le le le le 30 ai et le es fi 35 le le OH t le lI le i. I' i' le lI il le et il l' le CC-H CEC-CH2CH3 C=C-(CH2)2CH3 CDC-Ph CC-CCF3 CEC-CF2CF3 CH=CH2 CH2-CH3 CH3 CH2CH20H CH2CH2CH2OH CH=CH-CH3 (E) CH=CH-CH3 (Z) CH2-C=CH2 CH3 @E H H H H I g' t' I te i' R1 R2 R4 t I I I I. l "i CF i" CH " CH " C-C "l CF " CI (C O-CH2 O-CH2-CH20-S(02)-CH2O-T-NHi-CH3 I! C-CH2-CH3 il fi -CH2OH I r-CH2C L 'I OH l. 2CF3 I2Ph 12CH2-C02H -C-S CH3 -C-SPh 4=C=CH2 12CC-H CH2)3CH3 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 H CH3 CH3 H CH3 la C-CH3 H CH3 H CH3 CF=CF2 2-pyridy l g Il Ie le et.I Ie I!.. I. I! i I. CH3 le t CH2CH3 H Il H H H H H I. le CH3 R1 R2 fi II l! R4 le 3-pyridyl 4-pyridyl H CH2-CN le!1 Ia et fi ne et O-CH2-CH=CH- F/. Les produits de formule: 15 dans laquelle R1, R2, R3 et (le sigte signifie que Le précède). R4 ont les significations suivantes substituant est le même que cetui qui Ri CH3 cS R2 R4 Z5 OH et SI n N n NI nI n n ni CC-H C=-C-CH2CH3 C=C-tCH2) 2C3 c -C CH=CH2 CH2-CH3 CH3 CH2CH20H CH2CH2CH2OH CHCH-CH3 (E) CH=CH-CH3 CH3 H H H H la I g. gf n ne N N Il le SI i! Ig R1 R2 R3 R4 a,.t i le te lI I. " Ie et I. le lI le Ie aI Il Cf " CF " ' CF " ' CH tl C= "l C", CF " CF (( O-CH2 0-CH2-CH2O-S(02)-CH2O-r-NHCCH3 cl -CH2-CH3 r CH3 I I OH î-CH2OH I -CH2C L OH I. F2CF3 12Ph 12CH2-CO2H EC-S CH3 -C-SPh H=C=CH2 22CeC-H CH2)3CH3 CH2 CHZ CH2 CH2 CH2 H CH3 CH3 H CH3 y iCH3H CH3 H CH3 CF=CF2 2-pyridyL I. i'.. I. i. I. l le '. l! Il l CH3 I " lI CH2CH3 H I H if H H le CH3.. H H R1 RI fi eI I! R2 I. l. I. O-CH2-CH=CH- R4 3-pyri dy l 4-pyridyL H CH2-CN aI 'l I lI Ie l fI Exemple 1: 177 -hydroxy 17c'-(1-propynyt) 11/-/4-(1propynyl) Ph&ny!L estra 4&9-dièn-3-one. Stade A: 3,3-diméthoxy 11f -/4-(propynyl) phényl/ 179 A une solution de 1,49 g de 3,3-diméthoxy 17/ -hydroxy 17OD-(1propynyl) estra 5,10-époxy 9(11)-ène dans 15 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute sous atmosphère inerte, à +10mC, 150 mg de CuCt, ajoute à la suspension verte 20 cm3 de bromure de 1-propynyt phényt magnésium (CH3C=C- -Mg-Br) en solution dans le tétrahydrofuranne et titrant 0,75 M/l, agite pendant 1 heure et demie à 20nC, ajoute 20 c3 d'une solution à 10Z de NH4Cl et 50 cm3 d'eau, agite fortement en présence d'air (Cu+02 Cu ++ H Cu (NH3)2+ soluble et bleu) extrait par l'acétate d'éthyle, sèche, filtre, concentre à sec par distitlation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant avec un mélange de chlorure de méthylène et d'acétone (95-5) et isole 1,52 g de produit recherché. Spectre IR (chloroforme) OH absorption à 3602cm-1 et 2250cm-1 3470c-1 -OH CH3 2220cm"1 -C=C-CH3. Spectre RMN (deutérochloroforme) pic à 0,45 ppm: hydrogènes du 18 Me pics à 1,06-1,89 ppm: hydrogènes de =C-CH3 pics à 3,21-3,23 ppm: hydrogènes des 2-OCH3 pics à-4,24-4,33 ppm: hydrogène en 11 pic à 4,71 ppm: hydrogène de OH pics à 7,08-7,17 ppm hydrognes aromatiques P;C à,247,3 pp |hydrogènes aromatiques pics à 7,24-7,33 ppm Stade B: 17 -hydroxy 17o/-(1- propynyl) 11 -/4-(1-propynyl) phényl/ estra 4,9-dièn-3-one. On mélange 1 g de 3,3-diméthoxy 11/ P-/4-(propynyl) phényL/ 17=M35 propynyl estra-9-ène 5 44 2598421 recherché brut, dissout celui-ci dans 5 cm3 d'éther, ajoute 5 cm3 d'éther isopropytique, amorce la cristallisation, distilLe l'éther sous pression réduite jusqu'à un volume de 5 cm3 environ, on essore, lave à L'éther isopropyLique, sèche et isole 539 mg de composé recherché. F = 120-130-C. /I/D = +147= (c = 0,5%Z, CHCL3). Spectre IR (chLoroforme) absorption à 3603cm-1: OH; absorption à 2220cm-1 et 2250cm-1: CC; absorption à 1654cm1 et 1600cm-1: C=O et =C; 10 Spectre RMN (deutérochloroforme) pic à 0,5 ppm: hydrogènes du 18 Me pics à 1,92 et 2,07 ppm: hydrogènes de =C-CH3 pics de 4,37 à 4,44 ppm: hydrogène en 11 pic à 5,8 ppm: hydrogène en 4 pics à 7,09 et 7,311 ppm: 4H aromatiques quadrupLet J = 8 Hz Spectre UV (éthanoL) max: 246 E= 22(00; ( max: 255 E = 22900; m( ax: 301 - = 18100. Dichrolsme circulaire (EthoH) 2= 250 nu A = -27,5 X = 256 ne E ú = -31,2 > = 301 ne = +22,8 X = 356 ne m = -0,75 Préparation du 1-(4-bromophényl) propyne. Le 1-(4-bromophényt) propyne qui sert à préparer le magnésien, utilisé au stade A de L'exempte 1, peut être préparé comme suit: On mélange sous atmosphère inerte 75 g de p-bromo propiophénone et 78,5 g de pentacLhorure de phosphore, chauffe progressivement pour arriver 30 vers 100nC en 1 heure, observe un fort dégagement d'acide chLorhydrique pendant environ 20 minutes, distille Le trichlorure de phosphore formé sous pression réduite puis rectifie et obtient 63 g de produit recherché encore impur. On introduit ce dernier dans un mélange de 250 cm3 d'éthanot et 65 g de potasse en pastille, porte au reflux, maintient le reflux 35 pendant 2 heures 30 minutes, verse le mélange réactionneL dans I Litre d'eau et de gLace, extrait à L'éther, lave à L'eau salée, sèche, concentre à sec par distillation sous pression réduite, rectifie et obtient 24,2 g. Eb: 0,1 mbar = 72/74uC. ExempLe 2: 11 -(3-éthynylphényL) 17M-hydroxy 17ol-(1-propynyL) estra 4,9-dièn-3-one. Stade A: 3,3-diméthoxy 11p-(3-triméthylsilyléthynylphényl) 17o On place sous atmosphère inerte 5 g de 3-(triméthylsilyLéthynyl) bromobenzène dans 100 cm3 d'éther, ajoute en 5 minutes environ à -50C, 12, 5 cm3 de suspension de n-Buli à 1,6M dans l'hexane, agite pendant 45 minutes à -2uC, refroidit à -7=C et ajoute en 5 minutes par petites fractions 1,9 g de CuI, agite pendant 30 minutes à -5nC, ajoute alors en 5 minutes une solution de 1,5 g de 3,3-diméthoxy 17/P -hydroxy 17./-(1propynyl) estra 5,10-époxy 9(11)-ène dans 15 cm3 d'éther, laisse revenir à tempéra10 ture ambiante, agite, essore I heure, verse le mélange réactionnel dans cm3 de NH4Cl M, ajoute 2,5 cm3 d'ammoniaque concentré, agite vigou+ 02Cu++NH40H Cu++ (H) reusement en présence d'air (Cu+ 2Cu++ NH40H>Cu++ (NH3)2 bleu soluble), agite pendant 15 minutes, extait à l'éther, sèche, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le 15 résidu sur silice en éluant avec un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle-triéthylamine (97-3-0,4) et isole 720 mg de produit recherché. /Ic/D = -74,5n (c = 0,6% CHCI3). Spectre IR (chloroforme) absorption à 3473cm1': OH associé; absorption à 2156cm-1: C!C-Si; absorption à 1237cm-1 et 846cm-1 SiMe3; absorption à 1102cm-1, 1047cm-1: cétal; absorption à 1596cm-1, 1573cm-1 et 1479cm-1: aromatiques; absorption à 3603cm-1 OH absorption à 2136cm 1 " C=C-CH3 Spectre RMN (deutérochloroforme) pic à 0,25 ppm: hydrogènes de Si(CH3)3 pic à 0,45 ppm: hydrogènes du 18 Me pic à 1,89 ppm: hydrogènes du méthyle de C=C-CH3 pics à 4,25-4,73 ppm: hydrogène en 11 pics à 7,11-7,37 ppm: hydrogènes du noyau aromatique. Stade B: 11 -(3-éthynylphényl) 17f -hydroxy 17o,-(1-propynyl) estra 4,9dièn-3-one. On introduit 680 mg de 3,3-diméthoxy 11 -(3triméthylsilyLéthynyl phényl) 17c attendu. /È(/D = +62u (c = 0,5% chloroforme). Spectre IR (chloroforme) absorption à 3600cm-1: OH; absorption à 3304cm-1 et 2100cm-1: -CC-CH; absorption à 2235cm-1: -CC-CH; c=o 1675cm-1 ec C=C 1596cm-1 absorption à 1576cm-1 et 1480cm-1: aromatiques; Spectre RMN (deutérochloroforme) pic à 0,53 ppm: hydrogènes du 18 Me pic à 1,93 ppm: hydrogènes du méthyle de C-C-CH3 pic à 3,08 ppm: hydrogène de H-C=C-( pics de 4,4 à 4,47 ppm: hydrogène en 11 pic à 5,82 ppm: hydrogène en 4 pics de 7,2 à 7,36 ppm: hydrogènesdu noyau aromatique. Spectre UV (chloroforme) max: 238 = 18300; max: 247 e = 16100; max: 301 e = 19800. Dichroisme circulaire (dioxane) 214 nm A E = -6 248 nm /E = -4,4 280 nu E = +9,7 286 nu Ai = +12 300 ne /u = +14,5 350 nm A E = -1 Préparation du 3-(triméthylsiLyléthynyl) bromobenzène. Le 3-(triméthylsilyléthynyl) bromobenzène utilisé au départ du stade A de l'exemple 2 peut être préparé comme suit: Stade A: 1-bromo 3-éthynylbenzène. Stade 1: On introduit 38 g de m-bromoacétophénone, 42 g de pentachlorure 40 de phosphore, laisse réagir pendant 15 minutes, chauffe à 70-75nmC pendant 47 2598421 1 heure, on distille l'oxychlorure de phosphore formé sous 100 ng de Hg, puis distille à sec sous pression réduite et obtient 37 g des dérivés chlorés intermédiaires. Eb: 5mm/Hg = 90-100lC. Stade 2: On introduit 45 g de potasse en pastilles, 150 cm3 d'alcool 5 anhydre, agite pendant 30 minutes jusqu'à dissolution totale à 30UC, ajoute en une seule fois les 37 g obtenu au stade 1, on maintient le reflux pendant 2 heures, verse le mélange réactionnel dans 1 litre d'eau glacée, extrait à l'éther, sèche, concentre à sec par distillation sous pression réduite, ajoute 200 cm3 de chlorure de méthylène au résidu, traite au charbon actif, agite, sèche, filtre, concentre le filtrat à sec par distillation sous pression réduite, rectifie sous 10-15 mmHg et obtient 9,5 g de produit recherché. Eb 10-15 mm/Hg = 80-85nC. Stade B: 3-(triméthylsilyléthynyL) bromobenzène. On introduit sous atmosphère inerte 9,5 g de composé obtenu au stade 2 15 précédent, 100 g de tétrahydrofuranne anhydre, ajoute à 25UC + 3UC en 15 minutes environ 69 cm3 d'une solution 0,8M de bromure d'éthyl magnésium, agite pendant 15 minutes à 25nC puis ajoute en Z minutes sans refroidir 8 cm3 de chlorure de triméthylsiLyle, agite pendant 30 minutes à 25nC, verse le mélange réactionnel sur une solution aqueuse 2M de ClNH4, extrait à l'éther, sèche, filtre, concentre le filtrat à sec par distillation sous pression réduite, rectifie et obtient 12,1 g de produit recherché. Eb: 0,05 mm/Hg = 78-840C. Spectre IR (chloroforme) absorption à 2160cm-1: CC; absorption à 1250cm-1, 874cm-1 et 845cm-1: Si-Ne3; absorption à 1590cm-1, 1581cm-1, 1520cm-1 et 1503cm-1: noyau aromatique. Spectre RMN (deutérochloroforme) pic à 0,23 ppm: hydrogènes à Me3Si pics de 6,98 à 7,62 ppm: hydrogènes des noyaux aromatiques. Exemple 3: 11 -(4-éthynylphényl) 17 -hydroxy 17 -C(1-propynyt) estra4,9dièn-3-one. Stade A: 3,3-diméthoxy 17 -propynyl 11 -/4-/(triméthylsilyl) éthynyl/ phényl/ estr-9-èn 5,17 -diol. Stade 1: Préparation du magnésium du (p-bromophényLéthynyt) triméthylsi lane. On introduit sous atmosphère inerte 2 g de magnésium en tournures, cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, quelques gouttes de réactif brome, on amorce le démarrage par quelques gouttes de dibromoéthane et chauffage, introduit en 20 minutes environ de manière à maintenir le reflux 18,6 g de (p-bromophényléthynyl) triméthylsilane en solution dans 70 cm3 de tétrahydrofuranne, agite encore 15 minutes au reflux, puis laisse reposer et obtient un magnésien titrant 1IM/l. Stade 2: Condensation. On introduit à 0OC sous atmosphère inerte 1,86 g de 3,3-diméthoxy 171'hydroxy 174 -(1-propynyl) estra 5,10-époxy 9(11)-ène, 20 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, ajoute 100 mg de Cl2Cu2 puis rapidement cm3 de la solution de magnésien obtenue au stade 1 ci-dessus, on refroidit à OOC, agite pendant I heure à cette température, laisse 10 remonter à +20uC en 30 minutes, verse le mélange réactionnel sur une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche, concentre le filtrat à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange de chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (97-3) et obtient 2 g 15 du produit attendu. Spectre IR (chloroforme) i1O eIY OH associé à 3480cm-1; MeO à 2g3wcm-1; IlZ Z diméthoxycétal à 1118cm-1, 1102cm-1, 1072cm-1 E--C-C-Si' C-C à 2160cm-1; aromatiques à 1602cm-l1 1502cm-1, 1556cm-1; Si(Me)3 à 1250cm-1, 872cm-1 et 843cm-1; k C.. C_ i3 HOH à 3600cm-1 C-C à 2245cm'1; Spectre RMN (deutérochloroforme) pic à 0,24 ppm: hydrogènes de SiMe3 pic à 0,42 ppm: hydrogènes du 18-Me pic à 1,87 ppm: hydrogènes de -C-Me pics à 3,20 et 3,40 ppm: hydrogènes OMe pic à 4,28 ppm: hydrogène en 11 pic à 4,70 ppm: hydrogène de OH pics de 7,15 à 7,37 ppm: hydrogènes aromatiques. Stade B: 11/i -(4-éthynylphényl) 17/i->hydroxy 17, -(1-propynyl) estra 4, 9-dièn-3-one. *Stade 1: Coupure du silyl. On introduit sous atmosphère d'azote 1 g de dérivé silylé obtenu au stade A, 95 cm3 de méthanoL, 5 cm3 d'eau, agite jusqu'à dissolution, ajoute 1 cm3 d'ammoniaque 28% (12N), porte le mélange réactionnel au reflux, agite pendant 2 heures au reflux, ajoute 0,2 cm3 de solution aqueuse 1ON de soude, porte au reflux, agite pendant 15 minutes au reflux et obtient La solution A. Stade 2: Déshydratation, décétaLysation. On Laisse revenir La solution A vers 40cC, ajoute 15 cm3 de solution aqueuse 2N d'acide chlorhydrique, agite pendant 15 minutes à 40óC, refroidit, dilue à L'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave au bicarbonate de sodium puis à l'eau, sèche, concentre le filtrat à sec par distillation sous pression réduite, ajoute 5 cm3 d'éther au résidu, amorce et Laisse cristaLLiser 16 heures, essore, lave, sèche et obtient 383 mg de produit recherché. F = 155nC. / /D = +140,5u (c = 0,5%, chloroforme). Les liqueurs mères sont chromatographiées sur silice en éluant par le mélange benzène-acétate d'éthyle (8-2), isole 335 mg de produit brut que l'on cristallise dans l'éther et obtient 208 mg de produit recherché. F = 155nC. Spectre IR (chloroforme). 20 -OH à 3600cm-1; -C-C-Me à 2240cm-1; -C-C-H; _CH à 3305cm-1; C=C à 2105cm-1; m C=O à 1657cm-1 c C=C à 1600cm-1 C 0 C à 1590cm-l, 1505cm-1 et 835cm-1. 30 Spectre RMN (deutérochloroforme) pic à 0,5 ppm: hydrogènes du 18-Me pic à 1,92 ppm: hydrogènes du -C-Me pic à 3,06 ppm: hydrogènes de _C-H pics de 4,41 à 4,48 ppm: hydrogènes en 11 35 pic à 5,82 ppm: hydrogène en 4 pics de 7,12 à 7,20 ppm pics de 7,12 à 7,20 ppm}hydrogènes du noyau aromatique. pics de 7,15 à 7,37 ppm Spectre UV (éthanol) 244 = 22300; 253 = 22300; 2598421 302 E= 20200. Dichroisme circulaire (dioxane) 248 nm A = -30 254 nm / = -32 300 nm / A = +21,2 355 nm A = -0,9. Préparation Le parabromophényléthynyl triméthylsilane utilisé au stade I du stade A de l'exemple 3 peut être préparé comme suit: 10 Stade A: p-bromophényl acétylène. Stade 1: Préparation de dérivés chlorés intermédiaires par action du pentachlorure de phosphore sur la p-bromoacétophénone. On introduit 95 g de p-bromoacétophénone, 107 g de pentachlorure de phosphore, chauffe à 70nC, observe, après fusion, un important dégagement 15 d'acide chlorhydrique, maintient à cette température pendant 10 minutes, rectifie sous pression réduite et obtient une première fraction (10 g) correspondant au produit monochloré 2 et distillant à 95uC B sous 5 mm/Hg et une deuxième fraction eb: 100-1021 sous 5 mm/Hg et Cl Ci correspondant au dérivé chloré CH3 Br Les deux produits conduisant après traitement au même dérivé, nous les 25 avons joints; poids total 83,5 g (mélange A). Stade 2: Préparation du p-bromophénylacétylène par action de la potasse sur les dérivés halogénés intermédiaires. On introduit le mélange A obtenu au stade I du stade A de la préparation dans 430 g de solution de potasse dans l'éthanol 25 gpour 100 g. 30 porte au reflux, maintient le reflux pendant 3 heures, refroidit, verse le mélange réactionnel sur 2,5 l d'eau glacée, extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche, filtre, concentre le filtrat à sec par distillation sous pression réduite, rectifie sous vide et obtient 26,5 g de produit attendu. Eb: 10 mm = 90nC. Stade B: p-bromophényléthynyl triméthylsilane. Stade 1: Préparation du bromure d'éthyl magnésium. On introduit sous atmosphère inerte 8,5 g de tournure de magnésium, cm3 d'éther, ajoute quelques gouttes de bromure d'éthyle, chauffe jusqu'au démarrage, ajoute alors en I heure de manière à maintenir le 40 reflux le reste de la solution soit 25 cm3 de bromure d'éthyle dans 300 cm3 d'éther, agite encore pendant 30 minutes après la fin de l'introduction puis laisse reposer. titre: 0,7 mole/l (solution B). Stade 2: Préparation du dérivé silylé. On introduit 215 cm3 de la solution de magnésium ci-dessus (solution B), ajoute goutte à goutte en 30 minutes 26,4 g de p-bromophényl acétylène en solution dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne. La réaction est vive et immédiatement accompagnée d'un dégagement important d'éthane et d'une élévation de la température. On ramène la température à 15-20C, agite encore pendant 10 minutes, ajoute goutte à goutte en 5 minutes 20 cm3 de 10 chlorothriméthylsilane, on laisse revenir à température ambiante, agite pendant 30 minutes, dilue par addition de 200 cm3 de solution aqueuse saturée de ClNH4, décante, extrait au tétrahydrofuranne, lave à l'eau salée, sèche et concentre à sec par distillation sous pression réduite. On reprend le résidu huileux par 150 cm3 de méthanol, amorce La cristallisation, essore, lave, sèche et obtient 18,67 g de produit recherché. F 65nC. Exemple 4: 11 e-(4-éthynytphényt) 17 Stade A: 3,3-éthylènedioxy 54 -hydroxy 11 3-/4-(2-triméthylsilyL20 éthynyl) phényl/ 17-céto estra-9-ène. On introduit sous atmosphère d'azote 22,8 g de 3,3-éthytènedioxy 5, 10époxt 17-céto estra-9-ène, 276 cm3 de têtrahydrofuranne, agite jusqu'à dissolution, amène la température à OuC, verse 1,38 g de CuCIL, agite pour dissoudre, on verse rapidement 182 cm3 d'une solution de 25 Br Mg- -- >"' SiMe3 titrant 0,75 mole/l. On laisse la température redescendre à OnC et on agite pendant I heure à cette température. On laisse remonter à 20=C environ 30 minutes. On ajoute 1400 cm3 de solution 30 saturée de NH4CL, extrait à L'acétate d'éthyle, lave par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche, filtre, concentre le filtrat à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sous pression en éluant avec un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (9-1) et recueille 5,9 g de produit recherché. F = 182UC. 35 Spectre IR (chloroforme) OH à 3510cm-1; C-C fort à 2155cm-1; aromatiques 1602-15551500cm-1; 17-cétone à 1732cm-1; SiMe3: probable. 52 2598421 Spectre RMN (deutérochloroforme) Me pic à 0,24 ppm: hydrogènes de Me Si; Me pic à 0,47 ppm: hydrogènes du 17-Me pic à 3,99 ppm: hydrogènes de [E' pics de 4,29 à 4,38 ppm: hydrogènes en 11 pic à 4,41 ppm: hydrogène de OH en 5 pics de 7,14 à 7,23 ppm pics de 714 7,23 ppm hydrogènes du noyau aromatique pics de 7,37 à 7,46 ppm: Préparation. B9r-Mg-/ --4'SiMe3 utilisé au stade A de L'exempte 4 peut être préparé comme suit: On introduit sous atmosphère inerte 4,70 g de magnésium en poudre et 12 cu3 de tétrahydrofuranne, on prépare unmélange de 43,74 g de 20 Br--/> SiMe3 dans 165 cm3 de tétrahydrofuranne (mélange A), on verse quelques gouttes de mélange A et l'on amorce par léger chauffage à 72nC et continue l'addition de façon à maintenir La température à 68-711C, 25 porte au reflux pendant 35 minutes. On obtient une solution de magnésien désiré titrant 0,75 mole/l. Stade B: 3,3-éthyltènedioxy 5 -hydroxy 117-/4-(2-triméthytsityléthynyl) phénytl/ 17,f--hydroxy 17. -aLlyl estra-9-ène. Dans un ballon, on introduit la totalité du magnésien préparé à partir 30 de 43 amoles de bromure d'atLlyle soit 26 mmoles environ d'alttyt Mg-Br. On ajoute goutte à goutte en agitant 3,01 g de 3,3-éthyltènedioxy 5 Xhydroxy 111 -/4-(2-triméthylsilyléthynyl) phényL/ 17-céto estra-9-ène en solution dans 32 cm3 de tétrahydrofuranne en 7 minutes. Apres addition, on agite pendant 1 heure à ZOnC. On ajoute 62 cm3 de solution aqueuse saturée de 35 NH4CI, extrait à l'éther, lave par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche, filtre, concentre le fittrat à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en étuant par un mélange chlorure de méthylène-acétate d'thytle (95-5) puis par un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyte (85-15) et 40 obtient 2,37 g de produit recherché. F = 192-193uC. Spectre IR OH associé à 3505cm-1 cétal; ;/ Si-C=C 2155cm-1 très forte SiMe 1250cm-1, 844cm-1, 834cm-1; allyle C-H 3077cm-1 C=C 1635cm-1 déformation 1000cm-1 épaulement. Spectre RMN (deutérochloroforme) Me pic à 0,24 ppm: hydrogènes de Me-Si Me/ pic à 0,49 ppm: hydrogènes en 18 pic à 3,98 ppm: hydrogènes de X pics de 4,28 à 4,34 ppm: hydrogènes en 11 pic à 4,41 ppm: hydrogène de OH en 5 pics à 5,05-5,24 ppm: hydrogène de -CH=CH2 pics à 5,83-6,22 ppm: hydrogènes de - e CH2 pics à 7,11-7,21 ppm et pics à 7,11-7,21ppm e hydrogènes du noyau aromatique. pics à 7,34-7,44 ppm Stade C: 11 -(4-éthynylphényl) 17?-aLlyl 17l/-hydroxy estra-4,9dièn-3-one. 1ère étape: coupure du silyle. 30 -CEC-SiMe3 > -CaC-H On introduit 2,14 g de 3,3-éthylènedioxy 5 54 2598421 2ème étape: déblocage de La cétone et déshydratation. e$ -sf Au mélange réactionnel à 38nC obtenu ci-dessus, on ajoute 33 cm3 de solution aqueuse 2N d'acide chlorhydrique, agite pendant 15 minutes à 2OnC, on ditue par 200 cm3 d'eau légèrement salée, extrait à L'acétate d'éthyle, Lave par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche, concentre le filtrat à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant avec un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyLe (95-5) et obtient 1,35 g de produit recherché. F = 116nC. Spectre IR OH complexe 3620c-1, 3600cm-1, 3560cm-1 -C!C-H t-C-H 3305cm-1 e0S)N 1 CC 2108cm-1 C=O 1655cm-1 c=c 1603cm-1 groupe allyle i-C-H 3080cm1l C=C 1440cm-1 épaulement 25i déformation 998cm-1 k..l 919cm-1 noyau 1593cm-1 épaulement aromatique 1558cm-1 1503cm-1 Spectre RMN (deutérochloroforme) pic à 0,55 ppm: hydrogènes de 18-Me pic à 3,07 ppm: hydrogènes de H-CECpics à 4,41-4,48 ppm: hydrogènes en 11 pics à 5,12-5, 31 ppm: hydrogène de -CH= pic à 5,81 ppm: hydrogène en 4 pics de 5,83 à 6, 22 ppm: hydrogènes de - CH2 pics à 7,11-7,21 ppm et hydrogènes du noyau aromatique. pics à 7,35-7,49 ppm: 2598421 Exemple 5: 17?-(chLoroéthynyl) 11úr-(4-éthynyLphényl) 17 -hydroxy estra-4,9-di èn-3-one. Stade A: 3,3-éthyLènedioxy 17 &-chloroéthynyl 11 il-/4-/(triméthylsilyl) éthynyl/ phényl/ estr-9-ène 5,(,175 -diol. On introduit 10 cm3 de n-butyllithium dans l'hexane 1,6M, ajoute lentement à -5nC, 25 cm3 d'éther puis goutte à goutte 0,67 cm3 de cis dichloroéthylène en solution dans 5cm3 d'éther, agite pendant 10 minutes la suspension obtenue, ajoute rapidement 1,01 g de 3,3-éthytènedioxy 54 hydroxy 11 i'-/4-(2-triméthylsilyléthynyl) phényl/ 17-céto estra-9-ène en 10 solution dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne, laisse revenir à 20OC, agite pendant 30 minutes, verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse de NH4Cl, extrait à l'éther, sèche, filtre, concentre le filtrat à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle 15 (95-5), cristallise dans l'éther isopropylique et obtient 884 mg de produit recherché. Spectre IR (chloroforme) Présence de OH associé à 3500cm-1 OH OH 3600cm-1 -C-Cl C C 2ZO-1 êc-cî C=C 2220cm1 (0-C-C-SiMe3 CEC 2157cm'1 aromatiques 1602cm-1 1555cm'1 1500cm-1 SiMe3 ' 1250cm -1 867cm-1 845cm-1 Spectre RMN (deutérochloroforme) pic à 0,25 ppm: hydrogènes de Me3Sipic à 0,45 ppm: hydrogènes du 18-Me pics à 3,74-4,44 ppm: hydrogènes des OH 56 2598421 pic à 3,97 ppm: hydrogènes de |* pics à 4,3-4,37 ppm: hydrogène en 11 pics à 7,17-7,2 ppm t hydrogènes du noyau aromatique. pics à 7,33-7,43 ppm J Stade B: 171 -(chloroéthynyl) 11 /-(4éthynylphényl) 17, -hydroxy estra-4,9-dièn-3-one. A une solution de 860 mg de 3,3-éthylènedioxy 17,-chloroéthynyl 11 3/4-(triméthylsilyl) éthynyl/ phényl/ estr-9-ène 5,,17l?-diol obtenu au 10 stade A dans 30 cm3 de méthanol, on ajoute 3 cm3 de solution aqueuse N de soude, agite à 50=C pendant 20 minutes puis pendant 1 heure à 20=C. On ajoute 7 cm3 de solution aqueuse N d'acide chlorhydrique et 30 cm3 de méthanol, laisse à 20nC pendant 30 minutes, réduit le volume de solvant par distillation sous pression réduite, ajoute de l'éther, verse le 15 mélange réactionnel dans une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, extrait à l'éther, sèche, filtre, concentre le filtrat à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (95-5), empâte dans un mélange d'éthanol et d'eau, sèche et obtient 450 mg de 20 produit recherché. Spectre IR (chloroforme) Absence de cétal Présence de OH 3600cm-1 CC-Cl 2212cm-1 (C-C) C-C-H 3302cm-1 (-C-H) 2100cm-1 (C-C-) diénone 1657cm-1 (C=O) 1602cm-1 (C=C) aromatique 1555cm-1 1503cm-1 Spectre RMN (deutérochloroforme) pic à 0,5 ppm: hydrogènes de 18-Me pic à 3,05 ppm: hydrogènes du H-C=Cpic à 4,44 ppm: hydrogènes en 11 pic à 5,8 ppm: hydrogènes en 4 pics à 7,11-7,21 ppm pics à 7,11-7,21 ppm hydrogènes du noyau aromatique. pics à 7,38-7,48 ppm J: Exemple 6: 17-(chloroethynyl)11 '-(4-éthynnph)nyl) 17 -hydroxy 13(estra-4, 9-dièn-3-one. Stade A: 3,3-éthylènedioxy 5 4-hydroxy 1!/V 4-/tri.-thyislyl éthynyl/ phényl/ 13 &-estr-9-èn-17-one. Une solution de 3,7 g de 3,3-éthylènedioxy 5 -hydroxy 11 '/4.2 triméthylsilyléthynyl) phényl/ 17-:êto estra-9-ène dans 650 cm3 de dio:ane est irradiée pendant 3 heures avec une lampe à vapeur de mercure plongeante (Hanan TQ 150) en maintenant la température de la soluticn 2224nC, on concentre à sec par distillation soCs pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en luant par un mélange hexaneacétate d'éthyle (4-6) à,Oide triéthylamine et obtient 1,6 g de produit recherché. F = 182nC. Spectre IR (chloroforme) Présence de 'OH associé à 3508cm-1 OH -C-C-SiMe3 CEC 2155cm-1 SiMe3 1250cm-1 864cm-1 844cm-1 17-céto 1730cm-1 Spectre RMN (deutérochloroforme) pic à 1,11 ppm: hydrogènes de 18-Me pic à 3,94 ppm: hydrogènes de pic à 4,33 ppm: hydrogènes de l'hydroxyle en 5 pics à 7,037,12 ppm hydrogènes du noyau aromatique. 35 pics à 7,33-7,43 ppm: Stade B: Isomère A et isomère B du 17-chloroéthynyl 17-hydroxy 11r/4(triméthylsilyléthynyl) phényl/ 13o -estra-4,9-dièn-3-one. On introduit 10 cm3 de suspension de n-Buti dans l'hexane, titrant 1,6M, agite sous atmosphère inerte à -5nC, ajoute lentement 25 cm3 d'éther puis goutte à goutte 0,67 cm3 de cis dichloroéthylène en solutiondans 58 2598421 cm3 d'éther, obtient une suspension, agite encore pendant 10 minutes, ajoute 950 mg de 3,3-éthylènedioxy 5 -hydroxy 11!-/4-(triméthylsilylt éthynyl) phényl/ 13c -estr-9-èn-17-one, agite pendant 30 minutes, verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse de NH4CL, extrait à l'éther, sèche, filtre, concentre le filtrat à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en êluant avec un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (9-1) à 2% de triéthylamine et obtient 115 mg de l'isomère A du 17-chloroéthynyl 17-hydroxy 11.%/4(triméthylsilyléthynyl) phényl/ 13 -estra-4,9-dièn-3-one (composé II) et 10 235 mg de l'isomère B du 17-chloroéthynyl 17-hydroxy 11f,-/4(triméthylsilyléthynyl) phényl/ 13'i-estra-4,9-dièn-3-one (composé III). Spectre IR du composé II (chloroforme) OH 3600cm-1 C=C de CC-Cl: 2212cm15 C conjugué 1654cm-1 0 1604cm-1 CC de-O-C=C-SiMe3 2155cm-1 aromatique 1604cm-1 1504cm-1 SiMe3 1250cm-1 864cm-1 845cm-1 Spectre IR du composé III (chloroforme) OH: 3601cm-1 CC de CeC-Cl: 2250cm-1 C conjugué 1653cm-1 I 0 1621cm'1 C=C de-,+ -C=CSiMe3 2156cm-1 aromatique 1605cm-1 1503cm-1 Stade C: Isomère A du 17-chloroéthynyl 11, -(4-éthynylphényl) 17hydroxy 13,-estra-4,9-dièn-3-one. A une solution de 100 mg de l'isomère A du 17-chloroéthynyl 17-hydroxy 59 2598421 11 (-/4-/(triméthylsilyl) éthynyl/ phényl/ 13d-estra-4,9-dièn-3-one dans le méthanol, on ajoute sous atmosphère inerte 0,4 cm3 de solution aqueuse N de soude, laisse à 20C pendant 40 minutes, ajoute I cm3 de solution aqueuse N d'acide chlorhydrique, évapore une partie du solvant, ajoute de l'éther, lave par une solution de bicarbonate de sodium, sèche, filtre, concentre à sec par distillation sous pression réduite, empâte le résidu dans l'éther isopropylique et obtient 55 mg de composé attendu dont onn'a pas déterminé la configuration en 17. D'après la littérature (Stéroids 44, p. 349) il devrait s'agir du 17, -OH car provenant du produit minoritaire 10 lors de la substitution en 17. Spectre UV (éthanol) max. 241 nm E11 = 591 E = 25500; max. 251 nm El1 = 569 d = 24500; Infl. 276 nm E11 = 207; Infl. 285 nm E11 = 304; max. 306 nm E11 = 492 = 21200. Spectre RMN (deutérochloroforme) pic à 1,18 ppm: hydrogènes de 18-Me pic à 3,05 ppm: hydrogènes du H-C-C20 pic de 3,75 à 3,97 ppm: hydrogènes en 11 pic à 5,71 ppm: hydrogènes en 4 pics à 7,08-7,17 ppm pics à 7,08-7,17 ppm hydrogènes du noyau aromatique. pics à 7,4 -7,5 ppm Stade D: Isomère B du 17-chloroéthynyl 11-(4-éthynylphényl) 1725 hydroxy 13 -estra-4,9-dièn-3-one. On dissout 225 mg de l'isomère B du 17-chloroéthynyl 17-hydroxy 11I /4/(triméthylsilyl) éthynyl/ phényl/ 13(-estra-4,9-dièn-3-one dans cm3 de méthanol, fait barboter de l'azote, ajoute 1 cm3 de solution aqueuse N de soude, agite pendant 30 minutes sous azote à 20OC, ajoute 3 cm3 de solution aqueuse N d'acide chlorhydrique, évapore une partie du solvant sous pression réduite, ajoute de l'eau salée, extrait à l'éther, sèche, filtre, concentre le filtrat à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (9-1) et obtient 166 mg du composé 35 attendu. La configuration en 17 de ce produit n'a pas été démontrée. Si l'on se base sur les données de La littérature (Stéroids 44, p. 349), il devrait s'agir de l'isomère 17 Spectre IR (chloroforme) 2598421 OH: 3601 cm-1 C-C de C-C-Cl: 2215cm-1 -C-H: 3302cm-1 C-C de CiC-H: 2100cm1 C conjugué 1653cm-1 C=C: 1621Cm-1 aromatique 1606cm-1 1504cm-1 1557cm1 Spectre UV (éthanol) max. 241 nm E11 = 552 = 23800; max. 250 nm El1 = 526 = 22700; Infl. 277 nm E11 = 203; Infl. 282 nm E11 = 258; Infl. 285 nm E1 = 297 max. 305 nm El1 = 466 = 20100. Spectre RMN (deutérochloroforme) pic à 1,12 ppm: hydrogènes de 18-Me pic à 3,07 ppm: hydrogènes du H-C-Cpic de 3,8 à 4,01 ppm: hydrogènes en 11 25 pic à 5,75 ppm: hydrogènes en 4 pics à 7,11-7,21 ppm pics à 7,11-7,21 ppm)hydrogènes du noyau aromatique. pics à 7,43-7,53 ppm Exemple 7: 17 -chloroéthynyl 17A -hydroxy 11iP-/4/(triméthylsilyl) éthynyl/ phényl/ estra-4,9-dièn-3-one. On dissout 100 mg de 3,3-éthylènedioxy 17c( -chloroéthynyl 11,' /4(triméthylsilyl) éthynyl/ phényl/ estr-9-èn 5- d'éthyle (95-5) et obtient53 mg de produit attendu. Spectre IR (chloroforme) _ 61 2598421 Présence de - OH OH: 3600Cm1 C-C-Cl C-C: 2212cm-i dioxane C 1657cm-1 0 C=C 1601cm-i (C-C=C-SiMe3 CC: 2156cn10 aromatique: 1503c SiMe3: 1251lm864cm1 844cm-1 Spectre UV (éthanol) infl. 235 nm E1 = 286; infl. 245 nm E11 = 474; max. 255 nm E11 = 627 t 31500; max. 264 nm E11 = 580:= 29200; Infl. 280 nm E11 = 303; max. 300 nm E11 = 427 = 21500. Spectre RMN (deutérochloroforme) pic à 0,23 ppm: hydrogènes du Me3Si pic à 0,48 ppm: hydrogènes de 18-Me pic à 4,44 ppm: hydrogènes en 11 pic à 5, 83 ppm: hydrogènes en 4 pics à 7,1 -7,2 ppm pics 7,39-7,49 ppm hydrogènes du noyau aromatique. Exemple 8: 17 (-chloroéthynyl 9 y 10 X-époxy 11 3-(4-éthynylphênyl) 17 -hydroxy estr-4-èn-3-one. A une solution de 215 mg de 17c -chloroéthynyl) 11i -(4-éthynylphênyl) 171 -hydroxy estra-4,9-dièn-3-one dans le chlorure de méthylène, on ajoute en plusieurs fractions 120 mg d'acide métachloroperbenzoîque, agite pendant 1 heure à 20uC, lave par une solution M de bicarbonate de potassium, sèche, filtre, concentre à sec par distillation sous pression 35 réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (95-5) et obtient 165 mg de produit recherché. Spectre IR (chloroforme) OH: 3600cm-1 C C-Cl C=C: 2222cm-1 62 2598421 -C-C-H C-CH: 3303cm-1 C-C: 2120cm-1 C=O: 1608cm-1 4 C=C: 1623cm-1 aromatiques 1608cm-1 1557cm-1 1505cm-1 bande forte à 908cm-1 typique de Spectre UV (éthanol) infl. 240 nm E1 = 670; max. 244 nm E1 = 733 = 32800; max. 254 nm E11 = 636 É= 28400; infl. 272 nm E11 = 42; 20 infl. 280 nm E1 = 16. Spectre RMN (deutérochloroforme) pic à 0,46 ppm: hydrogènes de 18-Me pic à 3,08 ppm: hydrogènes de H-C-Cpics à 3,23-3,30 ppm: hydrogènes en 11 pic à 6,15 ppm: hydrogènes en 4 pics à 7,19-7,29 ppm} hydrogènes du noyau aromatique. pics à 7,4519-7,955 ppm pis 7,45-7,55 pp hydrognes du noyau aromatique. ExempLe 9: 17-acetate de 11 -(4-éthynylphényl) 17u 1,3,5(10)-trièn-3,17 (-diol et 11 ( -(4-éthynylphényL) 17 A une solution de 500 mg de 11(,-(4-éthynylphényL) 177'-aLlyL 17ilhydroxy estra-4,9-dièn-3-one dans 3 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute à ORC, 0,45 cm3 d'anhydride acétique, 0,25 cm3 de bromure d'acétyle, agite pendant 1 heure à OuC, verse le mélange réactionnel dans 35 5 cm3 de solution aqueuse M de bicarbonate de potassium, extrait au chlorure de méthylène, sèche et concentre le filtrat à sec par distillation sous pression réduite, on dissout le résidu dans 20 cm3 de méthanol, dégaze par barbotage d'azote et ajoute 2 cm3 de lessive de soude à 32%, agite pendant 2 heures à 20nC sous atmosphère inerte, verse le 40 mélange réactionnel dans une solution aqueuse saturée de chlorure de 63 2598421 sodium additionnée de 15 cm3 de solution aqueuse 2N d'acide chlorhydrique, extrait au chloroforme, sèche, filtre, concentre le filtre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (95-5) et obtient 231 mg du 17-acétate de 11(-(4-éthynylphényl) 17- -(2-propényl) estra-1,3,5(10)-trièn-3,17I -diol et 68 mg de 11,3 -(4-éthynylphényl) 17$ (2-propényl) estra-1,3,5(10)-trièn-3,17l -diol. Caractéristiques physiques de l'acétate/ Spectre IR (chloroforme) 10 OH phénolique: 3599cm1'l CC- H C=-C- H: 3302cm-1 C-C conjugué: 2100cm-1 C acétate: 1724cm-1 il 0 Me: 1368cm-1 C-O-C: 1245cm-1 Allyl =C-H: 3080cm-1 C=C: 1640cm-1 déf. g998cm-1 920cm-1 Spectre UV (éthanol) infl. 240 nm El = 401; max. 245 nm E11 = 455 L = 20700; max. 256 nm E11 = 409 = 18600; max. 277 nm E11 = 66 C = 3000; max. 283 nm E11 = 68 = 3100; max. 288 nm E11 = 60 = 2700; infl. 309 nm E11 = 15; infl. 323 nm E11 = 12. Spectre RMN (deutérochloroforme) pic à 0,36 ppm: hydrogènes de 18-Me 0 pic à 1,92 ppm: hydrogènes de 0-C-CH3 pic à 2,97 ppm: hydrogènes de H-CCpic à 4,03 ppm: hydrogènes en 11 pics de 5,0 à 5,12 ppm: hydrogènes de iI H pics de 5,55 à 6,11 ppm: hydrogènes de -" \ \ H pics à 6,37-6,49 ppm: hydrogè pics à 6,63-6,65 ppm: hydrogd pics à 6,77-6,87 ppm: hydroge pics à 7,04-7,13 ppm hydrog pics à 7,21-7,3 ppm J Caractéristiques physiques de l'; Spectre IR (nujol) absorption générale région NH/OH CeC-H: 3308cm-1 C=C: 2100cm- ènes ènes ènes en 2 en 4 en 1 nes du noyau aromatique. alCool. Allyl =C-H C=C déf. : 3080cm: 1640cm-1 990cm-1 910cm-1 aromatiques 1618cm-1 1605cm-1 1587cm-1 1500cm-1. Spectre de Masse: en accord. Exemple 10: 17s-acétyloxy 11 f-/4-(1-propynyl) phényl/ 19-nor pregna4,9dièn-3,20-dione. Stade A: 3,3-éthyLènedioxy 5 -hydroxy 11C -/4-(1-propynyl) phényl/ 35 17o -hydroxy 19-nor-pregna-9-èn-ZO-one. a) Préparation du magnésien. On mélange 3 g de magnésium en tournures, 10 cm3 de tétrahydrofuranne, amorce avec quelques gouttes de La solution de bromure de méthyle, on introduit 30 cm3 d'une solution de bromure de méthyle dans le tétrahydro40 furanne, titrant 100 mmoles/30 cm3 de manière à maintenir le reflux, agite 25983421 encore 15 rinutes puis laisse au repos pendant I heure. Titre 2M/iL b) Condensation. On introduit sous atmosphère inerte 2 g de 3,3-6thylènedioxy 55 g hydroxy 11;3 -/4-(1-propynyl) phényl/ 174 -triméthylsilyloxy 17focyano estra-9ène puis rapidement en une seuLe fo 25 ciC de solution de magnésien préalablement obtenu. On chauffe eu reflux pendant 24 heures puis encore 16 heures après avoir concentré à environ 15 cr3, après retour à la température ambiante, on obtient une pàte assez épaisse dans laquelle onajoute avec précaution environ 100 cm3 de glace et de chlorure d'ammonium, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau salée, sèche, filtre, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (8-2) et obtient 810 mg de produit recherché. Spectre IR (chloroforme) OH associé:3510m-1 QC pics à 7,24-7,33 ppm 3 hydrogènes du noyau aromatique. Stade B: 11(-/4-(1-propynyl) phényl/ 174 -hydroxy 19-nor-pregna-4,9dièn-3, 20-dione (décétalysation, conjugaison). On introduit sous atmosphère inerte 650 mg de 3,3-éthylènedioxy 5X hydroxy 11/ -/4-(1-propynyl) phényl/ 17 66 ? 2598421 tiédissant, ajoute 1 g de résine Redex CF, chauffe au reflux pendant 1 heure 30 minutes, filtre la résine et concentre le filtrat à sec sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (8-2), reprend le résidu à l'éther, amorce la cristallisation, essore et obtient 355 mg de produit recherché. F = 150uC. Spectre IR (chloroforme) O OH 3608 cm-1 1û C^ + associé /'2 C=O c=o 1706cm-i 1690cm-1 0 1"' Jc=o 1655cm-1 0 C=C 1600cm-1 b C_ C_ C-C: C2255cm-l 1555cm-1 aromatique 1505cm-1 Stade C: 11j5-/4-(1-propynyl) phényl/ 174 -acétoxy 19-nor-pregna-4,9dièn3,20-dione (acétylation). On introduit sous atmosphère inerte 490 mg de 11i(3-/4-(1-propynyl) phényl/ 17 (-hydroxy 19-nor-pregna-4,9-dièn-3,20-dione, 7 cm3 d'acide acétique, après dissolution on ajoute 2 cm3 d'anhydride trifluoroacétique, 25 120 mg d'acide paratoluène sulfonique, agite à 20mC pendant 3 heures, verse le mélange réactionnel sur 100 cm3 d'eau glacée, on essore, lave à l'eau, reprend le résidu au chlorure de méthylène, lave par une solution aqueuse M de bicarbonate de potassium, à l'eau salée, sèche, filtre, concentre le filtrat à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (9-1), empâte à l'éther isopropylique et obtient 300 mg de produit recherché. F = 185mC. / O/D = +173n (c = 0,5% chloroforme). Spectre IR (chloroforme) D (cétone C=O: 3510cm-1 ),- CW3 f CH3: 1120cm-1 acétate C=O: 1099cm-1 t CH3: 1074cm-1 9EcOLRÀ 1 c - c cH 5 {zCC: 2216cm1 1552cm-1 aromatique 1506cm-1 1506cm_1 > Jc=oj 1644cm-1 fC=C o lJtC=C 1601cm-1 Spectre UV (éthanol) max. 246 nm E1 = 483 = 22700; max. 255 nm E11 = 493 = 23200; max. 300 nm E11 = 409 e.= 19200; Dichroisme circulaire (6thanol) infl. 247 nm A-= -21; max. 256 nm A = -25; max. 301 nm A= +21; max. 354 nm A = - 0,68. Spectre RMN (deutérochloroforme) pic à 0,31 ppm: hydrogènes de 18-Me pic à 2,04 ppm: hydrogènes de -=C-Me pics à 2,09-2,13 ppm: hydrogènes de COMe pics à 4,42-4,5 ppm: hydrogènes en 11 pic à 5,83 ppm: hydrogènes en 4 pics A 7,04-7,13 ppm pics à 7,04-7,13 ppm hydrogènes du noyau aromatique. pics à 7,27-7,37 ppm J Exemple 11: 17d(-acétyloxy 11 -4-(éthynylphényl) 19-nor-pregna-4,9di èn-3, 20-dione. Stade A: 11/3-(4-éthynylphényl) 17o(-hydroxy 19-nor-pregna-4,9-dièn3,20dione. rc Ce stade se décompose ainsi: ",' C-, 3 5 0 --:-' -,.,:-'"-.. 0CH c3)% c' 1, o - -a C c 4O Ap{i; - tsK Ss>O VU I 68 2598421 rocW Qc L 1. 'I o 5tdc4" (120 mg), soit au total 1,03 g. Stade 2: Sous atmosphère inerte, on place 1,03 g de stéro;de II, 20 cm3 de méthanol, 2 cm3 de solution aqueuse N de soude, porte à 60uC, refroidit à uC, ajoute 2 cm3 de solution aqueuse N d'acide chlorhydrique et concentre sous pression réduite à moitié du volume initial, verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait au chlorure de méthylène, lave la 30 phase organique avec une solution aqueuse 1M de bicarbonate de potassium, sèche, filtre, concentre à sec par distillation sous pression réduite et obtient 1 g de produit qui contient déjà un peu de diénone IV. Stade 3 On place sous atmosphère inerte 1 g de stéro;de III, 20 cm3 de méthanol, 2 cm3 d'eau, 1,3 g de résine Redex CF préalablement lavée au méthanol, porte au reflux pendant I heure sous agitation, filtre et concentre le filtrat à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant avec un mélange chlorure de méthylène-acétone (9-1), concentre la fraction intéressante, on empâte le 40 résidu à l'éther isopropylique et isole finalement 628 mg de stéro; de IV. F = 120-140:C (décomposition). Spectre IR (CHCl3) OH Libre + associé: 3600cm-1 et 3500cm-1 H-C-C: 3300cm1 -CC-: 2100cm-1 C=O: 1700cm-1 épaulement et 1690:m-1 C=0 conjugué: 1655cm-1 -C=C conjugué: 1600cm-1 Spectre RMN (deutérochloroforme) pic à 0, 375 ppm: hydrogènes de 18-Me pic à 2,22 ppm: hydrogènes du CH3/ cW3 pic à 3,12 ppm: hydrogènes de pic à 3,0 ppm: hydrogènes de H-CGCpic à 4,37 ppm: hydrogènes en 11 pic à 5,75 ppm: hydrogènes en 4 pics à 7,37-7,05 ppm: hydrogènes du noyau aromatique. Stade B: 174 -acétyloxy 11 -4-(éthynyLphényl) 19-nor-pregna-4,9dièn-3,20dione. On place sous atmosphère inerte 500 mg de 11i-(4-éthynylphényt) 174 de produit recherché. F) 260nC. /I /D = +170,5n (c = 0,4% CHCl3). Spectre IR (chloroforme) H-C-C: 3303cm-1 -CC-: 2108cm-1 C=O + C= conjugué 1658ci-1 et 1605'c-1 C=O cétone: 1718cm-1 C=O acétate: 1733cm-1 aromatiques: 1605CI-1, 1558cm-1 1503cm-1 840cm-1 méthyle de l'acétate: 1370cm-1 méthyle de l'acétone: 1355cm-1. Spectre RMN (deutérochloroforme) pic à 0,31 ppm: hydrogènes de 18-Ne pic à 2,10 ppm: hydrogènes du CH3 /C. I c,3 pic à 2,13 ppm: hydrogènes de 3L pic à 3,05 ppm: hydrogènes de H-C=Cpic à 4,45 ppm: hydrogènes en 11 pic à 5,80 ppm: hydrogènes en 4 pics à 7,11-7,4 ppm: hydrogènes du noyau aromatique. 20 Spectre UV max. 243 nm. = 23400; max. 252 nm = 22900; max. 300 nm u = 21200. Exempte 12:l 11 -(4-éthynytphényt) 17?-hydroxy 17o -(3-hydroxy 125 propynyt) estra-4,9-dièn-3-one. Stade A: 3,3-éthyLènedioxy 11/ -/4-(2-triméthylsitytéthynyt) phényt/ 17( -/3-tt rahydropyranyloxy 1-propynyL/ 5,17.-diot. On mélange 840mg de 3-tétrahydropyranyloxy 1-propyne, 25 cm3 d'éther, ajoute à OUC en 15 minutes environ 3 cm3 de n-butyltLithium 1,65M dans L'hexane, agite pendant 15 minutes à O0C, ajoute rapidement 1,09 g de 3, 3éthyltènedioxy 5d(-hydroxy 11 -/4-(2-triméthyLsityLéthynyl) phényl/ 17céto estra-9-ène obtenu au stade A de L'exempLe 4, en solution dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne, agite pendant 30 minutes à OoC pendant I heure à OC, verse le méLange réactionnel dans une solution aqueuse saturée de 35 chlorure d'ammonium, extrait à L'éther, sèche, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant avec un mélange de chLorure de méthylène-acétate d'éthyte (75-25) et obtient 1,239 g de produit recherché. Spectre IR OH C=C aromatiques Spectre RMN (CDCl3) pic à 0,25 ppm pic à 0, 47 ppm pic à 3,0 ppm pic de 3,13 à 4,0 Pr 10 : 3599cm-1 et 3510cm-1: 2230cm-1 et 2155cm-1: 1600cm-1 et 1499cm-1 : hydrogènes: hydrogènes: hydrogènes des méthyles du triméthylsilyl du 18-Me des hydroxyles : hydrognes de M:hydrogènes de b pics à 4,29-4,37 ppm pic à 3,7 ppm pic à 3, 97 ppm : hydrogènes en 11: hydrogènes du méthylène de -C-CH-CH2-O: hydrogènes des méthylènes de l'acétal cyclique : hydrogène deO{ 0 pic à 4, 84 ppm pics à 7,11-7,21 ppm et pics à 7,34-7,44 ppm { hydrogènes de (CH3) 3-Si-C=C Stade B: 11 p -(4-éthynylphényl) 17 -hydroxy 17 -(3-hydroxy 1propynyl) estra-4,9-dièn-3-one. On mélange 500 mg de 3,3-éthylènedioxy 11 -/4-(2-triméthylsilyléthynyl) phényl/ 17 0-(3-tétrahydropyranyloxy 1-propynyl) 5C,,17/l -diol obtenu au stade A, 5 cm3 de méthanol, ajoute à 20uC rapidement 0,5 cm3 de 25 solution aqueuse 2N de soude, agite pendant 30 minutes à 20unC, ajoute 0, 75 cm3 de solution aqueuse 2N d'acide chlorhydrique, agite pendant 5 heures à 20uC, ajoute 0,5 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de potassium, ajoute de l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant avec un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (75-25), obtient 285 mg de produit recherché brut que l'on empâte dans 3 cm3 d'éther et obtient 201 mg de produit recherché. F = 120-1300C. Spectre IR (chloroforme) OH: 3605cm-1 C-C: 2090cm-1 EC-H: 3302cm-1 -Cconjugué: 1657cm-1 72 2598421 C= conjugué: 1602cm-1 aromatique:1552m Spectre UV (éthanol) max. 242 nm t = 25000; max. 251 nm =23500; max. 300 nm = 21100. DichroIsme circulaire (éthanol 220 nm /A = + 3,5; 245 nm / = -26; 252 nm /6= -28; 296 nm Ad = +17; 315 nm A = +15 350 nm A = - 0,9. Analyse: C29H3003 (42,53) Calculés: CX 81,66 HX 7,09 Trouvés: 81,3 7,1. Spectre RMN (CDCL3) pic à 0,52 ppm: hydi pic à 3,07 ppm: hyd pic à 3,43 ppm: hyd pic à 4,41 ppm: hyd pic à 4,39 ppm: hyd pic à 5,81 ppm: hyd 1 et 1503cm-1 l) rogènes rogènes rogènes rogènes rogènes rogènes de 18-Me de l'éthynyle des hydroxyles de -C-C- n)OH en 11 en 4 de H-CC - pics à 7,08-7,17 pics à 7,39-7,47 ppm et ppm J hydrogènes Exemple 13: (E) 11i.-(4-éthynylphényl) 17( hydroxy 17l?-(3-hydroxy 1propynyl) estra-4,9-dièn-3-one. Stade A: 3,3-éthylènedioxy 11 -/4-(2-triméthylsilyléthynyl) phényl/ 17o -(3-tétrahydropyranyloxy 1-propényl) 5d,178 -diol. On mélange 1,4 cm3 d'hydrure de tributyl étain, 0,65g de 3tétrahydropyranyloxy 1-propyne, 6 mg d'azoisobutyronitrile, chauffe à nC, attend que la réaction démarre, maintient la température à 85-90mC, 35 laisse revenir à 20C, ajoute 25 cm3 de tétrahydrofuranne, refroidit à 65nC, ajoute en 5 minutes environ 3 cm3 de n-butyllithium 1,65M dans l'hexane, agite pendant 1 heure à -65uC, ajoute 800 mg de 3,3éthylènedioxy 5 -hydroxy 11If-/4-(2-triméthylsilyléthynyl) phényl/ 17céto estra9-éne obtenu au stade A de l'exemple 4, laisse revenir à 20nC, verse le 40 mélange réactionnel sur une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange chlorure de méthylène-acétone (90-10) et obtient 289 mg de produit recherché et 378 mg de stéro;de de départ. Spectre IR (chloroforme) OH: 3600cm-1 et 3510cm-1 C-C: 2155cm-1 aromatique 1602cm-1, 1555cm-1 et 1500cm-1. Spectre RMN (CDCI3) 10 pic à 0,24 ppm pic à 0,53 ppm pic à 3,4 ppm pic à 4,3 ppm : hydrogènes des méthyles du triméthylsilyl: hydrogènes de 18-Me: hydrogènes en 11: hydrogènes de -0; : hydrogène de > pic à 4,66 ppm pics à 5,75 et 5,93 ppm: hydrogène éthylénique (J = 15,5 Hz). Stade B: (E) 11f-(4-éthynylphényl) 17l-hydroxy 17o?-(3-hydroxy 1propényl) estra-4,9-dièn-3-one. On mélange 270 mg de 3,3-éthylènedioxy 11f-/4-(2-triméthylsilyléthynyl) phényl/ 17 -(3-tétrahydropyranyloxy 1-propényl) 5 104 mg de produit recherché. /2/D = +201u (c = 0,4% chloroforme). Spectre IR (chloroforme) OH: 3609cm-1 -C-H: 3302cm-1 C-C: 2100cm-1 -Cconjugué: 1657cm-1 C=C conjugué 40 : 1602cm-1 aromatique Spectre UV (éthanol) max. 243 nm max. 253 nm 5 max. 302 nm Dichrolsme circulair 219 nm = + 4 245 nm / -24 252 nm A = -25, 10 298 nm A = +16 317 nm A = +12, 351 nm = - O, Spectre RMN (CDCl3) pic à 0,58 ppm 15 pic à 3,07 ppm : 1555c-1 et 1503m-1. = 23200; = 22500; = 19900. e (éthanol) ?; 9; 7; ; 9. : hydrogènes de 18Me : hydrogènes de l'éthynyle pic à 4,19 ppm pic à 4,41 ppm pics de 5,82 à 5,93 ppm: pics à 7,1-7,2 ppm pics à 7,4 -7,49 ppm 3 hydrogènes de hydrogènes en hydrogènes en hydrogènes de e 4 et hydrogènes éthyléniques H(CCSiC HC=-CD} Exempte 14: -Lactone de l'acide 11 h-(4-éthynyLphényL) 17I1-hydroxy 3-oxo 19-nor 17d -pregna-4,9-dièn-21-carboxytique. Stade A: -lactone de l'acide 3,3-éthylènedioxy 11f-/4(2triméthylsilyléthynyl) phényl/ 5od-hydroxy 19-nor 17( -pregna-9-ènZ1carboxylique. * On mélange sous atmosphère inerte 5,5 cm3 de n-butyllithium 1,6M dans l'hexane, refroidit à -70uC, ajoute en 10 minutes environ à -70?C, 15 cm3 de tétrahydrofuranne, ajoute goutte à goutte à -70nC, 0,86 cm3 de o /(CH3) 2N/2-P-O-CH2-CH=CH2 en solution dans 5 cm3 de tétrahydro35 furanne, agite pendant 30 minutes à -5OnCn ajoute en 10 minutes environ 1,08 g de 3,3éthylènedioxy 5A -hydroxy 11 -/4-(2-triméthylsilyLéthynyl) phényl/ 17céto estr-9-ène obtenu au stade A de l'exemple 4 en solution dans 7 cm3 de tétrahydrofuranne, laisse la température revenir à 20nC en minutes environ, agite pendant 16 heures à 20cC, verse sur une solution 40 aqueuse 1M de chlorure d'ammonium, ajuste le pH à 6 à l'aide de 4 cm3 de solution aqueuse 2N d'acide chlorhydrique, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant avec un mélange étheracétone (9-1) et obtient 655 mg de stéroide de départ et 185 mg du produit attendu que l'on utilise tel quel pour le stade suivant. Spectre IR (chloroforme) -C=O: 1763cm-1 OH: 3505cm-1 C-C-Si: 2156cm-1 Spectre RMN (CDCI3) pic à 0,5 ppm pic à 0,23 ppm pic à 3,44 ppm pic à 3,95 ppm pics à 4,27-4,36 ppm pics à 7,08-7,18 ppm pics à 7,37-7,47 : hydrogènes de 18- Me: hydrogènes des méthyles du triméthylsilyl: hydrogènes de l'hydroxyle en 5: hydrogènes des méthyles de l'acétal cyclique: hydrogènes en 11 et hydrogènes de -C C Stade B: 3-oxo 19-nor-pregna-4,9-dièn-21-carboxylique. On méLange 170 mg de 6-lactone de l'acide 3,3-éthylènedioxy 11j-/4(2triméthylsilyléthynyl) phényl/ 5ç -hydroxy 19-nor 17U -pregna-9-èn-2125 carboxylique obtenu au stade A, 3 cm3 de méthanol, ajoute à 20nC en 1 minute environ 0,35 cm3 de solution aqueuse 2N de soude, agite pendant 30 minutes à 20mC, ajoute 0,5 cm3 de solution aqueuse 2N d'acide chlorhydrique, agite pendant 2 heures à 20nC, ajoute une solution aqueuse de bicarbonate de potassium, ajoute de l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, 30 sèche, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éLuant avec un mélange chlorure de méthylène-acétone (93-7) et obtient 116 mg de produit recherché. F = 120-130uC. / J/D = +97P (c = 0,35% chloroforme). 35 Spectre IR (chloroforme) C-C-H: 3306cm-1 C-C: 2100cm-1 : 1767cm_1 76 2598421 C=O: 1658cm-1 o' C=C: 1603cm-1 aromatiques: 1557cm-1 et 1500cm-1 Spectre UV (éthanol) max. 242 nm = 20400; max. 252 nm = 19500; max. 300 nm = 15600. Dichrolsme circulaire (éthanoL) 219 nm A = + 6; 245 nm = -18,5; 252 nm =20,2; 301 nm A = +17; 15 349 nm A = - 0,7. Spectre RMN (CDCL3) pic à 0,6 ppm pics à 4,4-4,49 ppm pic à 5,84 ppm 20 pics à 7,1 -7,19 ppm pics à 7,41-7,5 ppm : hydrogènes: hydrogènes: hydrogènes de 18-Me en 11 en 4 et J H-CC hydrogènes de En utilisant les 25 exemples précédents, procédés décrits ci-dessus dans la description et les on a obtenu les produits suivants: 41C S. 0C o0 /"/D = +254m + 3n (c = 0,5% CHCL3) Spectre IR (CHCL3) OH libre 35 associé -C=-C-H C=O conjugué C=C conjugué aromatiques 40 :3603cm-1: 3410cm-1: 3302cm-1: 1657cm-1: 1602cm-1: 1605cm-1 et 1504cm-1 Spectre RMN (CDCI3) pic à 0,57 ppm pic à 3,06 ppm pic à 4,37 ppm 5 pic à 5,78 ppm pics à 7,11-7,41 ppm : hydrogènes: hydrogènes: hydrogènes: hydrogènes: hydrogènes de 18-Me de l'éthynyle en 11 en 4 aromatiques. c.w. Spectre IR (CHCl3) 15 pas d'OH -C-C-H cétone conjuguée région C-O-C Spectre RMN (CDCL3) 20 pic à 0,56 ppm pic à 3,06 ppm pic à 4,35 ppm pic à 4,60 ppm pic à 5,82 ppm pics à 7,16-7,45 ppm /D = +252u + 3= (c = 0,4% CDCl3) : 3302cm-1 : 1657cm-1 et 1602cm-1: 1081cm-1 et 1040cm-1 : hydrogènes de 1l: hydrogènes de l: hydrogènes en 1' : O-CH2: hydrogènes en 4: hydrogènes aromi B8-Me 'éthynyle atiques. Spectre RMN (CDCl3) 35 pic à 0,416 ppm pic à 3,07 ppm pic à 3,66 ppm pic à 4,39 ppm pic à 5,81 ppm pics à 7,13-7,50 ppm : hydrogènes: hydrogènes: hydrogènes: hydrogènes: hydrogènes: hydrogènes de 18-Me de l'éthynyle en 17 en 11 en 4 aromatiques. Spectre UV (EtOH) max. 244 nm max. 253 nm max. 302 nm = 21500 = 20700 = 19400. I ' OH a '-.l /o /D = Spectre RMN (CDCl3) pic à 0,52 ppm pic à 0,95 ppm 15 pic à 3,07 ppm pic à 4,43 ppm pic à 5,81 ppm pics à 7,11-7,49 ppm Spectre UV (EtOH) max. 244 nm = 243 max. 253 nm = 234 max. 302 nm = 207 +209,5m + 3, 5n (c = 0,5% CHCL3) :hydrogènes:hydrogènes: hydrogènes:hydrogènes:hydrogènes: hydrogènes de 18-Me du CH3 de la chaîne de l'éthynyle en 11 en 4 aromatiques. 300.00 00. H -C _C % rï,qpo o / /D = +25 + 1,5m (c = O 30 Spectre RMN (CDCL3) pic à 0,566 ppm:hydrogènes de 1 pic à 3,07 ppm:hydrogènes de l pic à 4,45 ppm:hydrogènes en 1 pic à 5,80 ppm: hydrogènes en 4 pic à 8,64 ppm: hydrogènes H6 d, pics à 7,13-7,81 ppm: les autres hydri Spectre UV (EtOH) max. 243 nm = 40600 infl. 252 nm max. 280 nm = 23100 %X CHCl3) 8-Me éthynyle e la pyrroline ogènes aromatiques. max. max. 287 nm 303 nm = 24300 = 21300. p-C =r_- 014 1 1 --.- C 45 1--,Y 1 10 / /D = Spectre RMN (CDCl3) pic à 0,588 ppm pic à 2,33 ppm pic à 3,07 ppm pic à 4, 33 ppm 15 pic à 5,81 ppm pics à 7,13-7,49 ppm Spectre UV (EtOH) max. 243 nm t = 231 max. 253 nm t = 22! 20 max. 300 nm e = 21 +217= + 4a (c = 0,6% CHCl3) :hydrogènes:hydrogènes:hydrogènes:hydrogènes:hydrogènes:hydrogènes de 18-Me du 20-Me de l'éthynyle en 11 en 4 aromatiques. 800 900 300. W -C-C oi C Spectre RMN (CD pic à 0,60 ppm 30 pic à 3,07 ppm pics de 3,57 à pic à 4,45 ppm pic à 5,83 ppm pics à 7,12-8,6 : hydrogènes: hydrogènes 3,92 ppm:hydrogènes :hydrogènes:hydrogènes 53 ppm: hydrogènes de 18-Me de l'éthynyle de CH2Cl en 11 en 4 aromatiques. ETUDE PHARMACOLOGIQUE Etude de l'activité des produits sur Les récepteurs hormonaux. Récepteur Progestogène de l'utérus de lapine. Des lapines impubères d'environ 1 kg reçoivent une application cutanée de 25 pg d'estradiol. 5 jours après ce traitement, les animaux sont sacrifiés; les utérus sont prélévés, pesés et homogénéisés à OUC à l'aide d'un Potter polytétrafluoroéthylène-verre dans une solution tamponnée TS (Tris 10mM saccharose 0,25 M, HCl pH 7,4) (1 g de tissu pour 50 cm3 TS). L'homogénat est ensuite ultracentrifugé (105 000 g x 90 mn) à OUC. Des aliquotes du surnageant ainsi obtenu sont incubés à O0C pendant un temps (t), avec une concentration constante (T) de Produit R tritié (17,21diméthyl 19-nor-4,9-pregnadièn-3,20-dione) en présence de concentrations croissantes (0 - 2500. 10-9M) soit de R froid, soit de progestérone froide, soit du produit froid à tester. La concentration de R tritié lié (B) est ensuite mesurée dans chaque incubat par la technique d'adsorption au charbon dextran. Récepteur glucocorticoide du thymus de rat. Des rats miLes Sprague Dawley EOPS de 160 à 200 g sont surrénalectomisés. 4 à 8 jours après cette ablation, les animaux sont sacrifiés, et les thymus sont préLévés et homogénéisés à OnC dans un tampon Tris 10 mM, saccharose 0,25 M, dithiothreitol 2mM, HCI pH 7,4, à l'aide d'un Potter polytétrafluoroéthylène-verre (1 g de tissu pour 10cm3 20 de TS). L'homogénat est ensuite ultracentrifugé (105 000 x 90 mn) à 0UC. Des aliquotes du surnageant ainsi obtenu sont incubées à 0OC pendant un temps (t) avec une concentration constante (T) de dexaméthasone tritiée en présence de concentrations croissantes (0 - 2500. 10-9M) soit de dexaméthasone froide, soit du produit froid à tester. La concentration de 25 la dexaméthasone tritiée liée (B) est ensuite mesurée dans chaque incubat par la technique d'adsorption au charbon dextran. Calcul de l'affinité relative de liaison. Le calcul de l'affinité relative de liaison (ARL) est identique pour tous les récepteurs. On trace les 2 courbes suivantes: le pourcentage de l'hormone tritiée liée B en fonction du logarithme de la concentration de l'hormone de T référence froide et B en fonction du logarithme de la concentration du T produit froid testé. On détermine la droite d'équation I50 = B max + B min)/2. T T B max = Pourcentage de l'hormone tritiée liée pour une incubation de cette T hormone tritiée à la concentration (T). B min = Pourcentage de l'hormone tritiée liée pour une incubation de cette T hormone tritiée à la concentration (T) en présence d'un grand excès d'hormone froide (2500.10-9M). Les intersections de la droite I50 et des courbes permettent d'évaluer les concentrations de l'hormone de référence froide (CH) et du produit froid testé (CX) qui inhibent de 50% la liaison de l'hormone tritiée sur le récepteur. L'affinité relative de liaison (ARL) du produit testé est déterminée 10 par l'équation ARL = 100 (CH). (CX) Les résultats obtenus sont les suivants: Produit de Progestogène Glucocorticolde l'exemple Temps d'incubation 2 H 24 H 4 H 24 H à O0C | I I I I l I Produit de l'exemple 3 44 167 107 124 Produit de l'exemple 4 41 124 65 57 Produit de l'exemple 5 51 325 84 153 Produit de Il'exempLe 8 38 285 175 233 | Produit de t'exempte 8 | 38 285 | 175 233 | 1, 1 1 I Conclusion: Les produits étudiés et plus particulièrement les produits des exemples 3, 4, 5 et 8 présentent une affinité très marquée pour les 35 récepteurs glucocorticolde et progestogène. Des résultats obtenus, on peut conclure que les produits peuvent présenter un activité agoniste au antagonite des glucocorticoldes et des progestogènes. Activité antigtucocorticolde. La technique utilisée découle de la méthode décrite par Daune et ColL dans Molecular Pharmacology 13, 948-955 (1977) "The relationship between glucocorticoid structure and effects upon thymocytes", pour des thymocytes de souris. Des thymocytes de rats surrenalectomisés sont incubés à 37nC pendant 3 heures, dans un milieu nutritif renfermant 5.10-8M de dexaméthasone, en présence ou non d'un produit à étudier à différentes concentrations. On ajoute l'uridine tritiée, et poursuit l'incubation pendant I heure. On refroidit les incubats, les traite avec une solution d'acide trichloroacétique à 5%, les filtre sur papier Whatman GF/A, les lave trois fois à 10 l'aide d'une solution d'acide trichloroacétique à 5%. On détermine la radioactivité retenue par le filtre. Les glucocorticoldes et, en particulier la dexaméthasone, provoquent une diminution de l'incorporation d'uridine tritiée. Les produits testés et, plus particulièrement, les produits des exemples 4, 5 et 8 s'opposent 15 à cet effet. 25 35 I III Produit de I 5.1078 Dexaméthasone % d'inhibition de l'effet I l'exemple + Produit testé de la Dexaméthasone I I I I l 10-8M 46 | 4 1 10-7M |7 4 iO'? N 71 Il I 10'6M I 99I Il l 10-8M 47 I 5 I 10-7M 84 -6M * 8 10-8M 7 -7M 37 -6M 77 I I I I * A la dose de 10-6M, l'inhibition de l'effet de la dexaméthasone a été totale. Il a par ailleurs été constaté qu'utilisés seuls, les produits testés ne provoquent aucun effet du type glucocorticolde. Conclusion: Les produis étudiés présentent une activité antiglucocorticolde très marquée, tout en étant dépourvus d'activité glucocorticolde. Activité abortive chez la ratte. On détermine le Jour J 1 de la gestation par la présence de spermatozoïdes dans les frottis vaginaux. Au Jour J 9 de la gestation, on administre le produit par voie orale en suspension dans la carboxyméthyl cellulose contenant 0,5% de Tween. Les animaux sont sacrifiés 72 heures après le traitement et l'utérus est examiné pour déterminer l'état de gestation. On constate un avortement complet sur tous les animaux du groupe avec les produits des exemples 3, 4, 5 et 8 administrés à la dose de 3 mg/kg. Compositions pharmaceutiques. On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante: - Produit de l'exemple 5..................................... 50 mg - Excipient (talc, amidon, stéarate de magnésium) q.s. pour un comprimé terminé à............................ 120 mg. 25984'2 1 REVENDICATIONS 1/. Les produits de formule I: R (I) R dans laquelle R1 représente un radical alkynyle ayant de 2 à 8 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical choisi parmi les radicaux hydroxyle, halogène, trialkylsilyle, alkoxy, alkylthio, dialkylamino et oxo, R2 représente un radical alkyle ayant de I à 3 atomes de carbone, les cycles A et B ont l'une des structures 15 suivantes; a/. soit A et B représentent le groupement: RJ/W dans lequel R' et R" identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone; b/. soit A et B représentent le groupement: 25 R> dans lequel Rx représente un atome d'hydrogène ou un groupement ORe dans lequel Re représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué ou un radical acyle; c/. soit A et B représentent le groupement: 0t d/. soit A et B représentent le groupement: oS e/. soit A et B représentent le groupement: R3 dans lequel R3 représente un atome d'hydrogène un radical alkyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone ou un radical aralkyle ayant de 7 à 15 atomes de carbone; - le cycle:R X représente: a/. soit un cycle:R R --R4 dans lequel R3 et R4 identiques ou différents représentent ou bien un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle éventuellement acylé ou éthérifié, un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 8 atomes de carbone ou un radical aryle aralkyle, aralkényle ou aralkynyle, carbo ou hétérocyclique, chacun de ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux hydroxy, alkoxy ou alkylthio ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un ou plusieurs atomes d'halogène ou un radical dialkylamino, ou bien R3 et R4 forment ensemble l'un des radicaux suivants: r; f; . C ;R5 s Do =: C cHC02 M,'RG OH --,\ / Fl1 N C142 CR ? C I -c-HCH; A} dans lesquels R7 et R8 représentent un radical alkyle ayant de I à 4 atomes de carbone; b/. soit un cycle: R3 dans lequel R3, R4 et Y-Z ont les définitions indiquées précédemment. Les traits ondulés signifient que les substituants R2, R7 et 35 R8 peuvent se trouver dans l'une des configurations possibles ainsi que les sels d'addition des produits de formule I avec les acides et les bases. 2/. Les produits de formule générale I': R' T' R " dans laquelle R'1 représente un radical alkynyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical choisi parmi les radicaux hydroxy, halogène ou triméthylsilyle; R'2 représente un radical 10 méthyle ou éthyle, R'3 et R'4 représentent un radical hydroxyle éventuellement acylé, ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 8 atomes de carbone et éventuellement substitués par un radical choisi parmi les radicaux hydroxyle ou halogène, soit R'3 et R'4 forment ensemble les radicaux suivants: 15 AZF- les cycles A' et B' ont l'une des structures suivantes: a/. soit A' et B' représentent le groupement: o b/. soit A' et B' représentent le groupement: 25 c/. soit A' et B' représentent le groupement: dans lequel R'e représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes-de carbone. 3/. Les produits de formule I' telle que définie à la revendication 2 dans laquelle R'1 représente un radical -C=C-R11 dans lequel R11 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou triméthylsilyle. 88 2598421 R'3 et R'4 sont choisis parmi les radicaux hydroxyle, acétoxy, éthynyle ou propynyle éventuellement substitués par un halogène ou hydroxyle, propyle ou propényle éventuellement substitués par un hydroxy, soit R'3 et R'4 forment ensemble les radicaux: C 0 4/. Les produits de formule générale I telle que définie à la revendication 1 dont les noms suivent: - La 11 ( -(4-éthynylphényl) 17P -hydroxy 17?-(1-propynyl) estra 10 4,9diène 3-one. - La 11 -(4-éthynylphényl) 17o 4,9-diène 3-one. - La 17?-(chloroéthynyl) 9o4, 100*-époxy 11 -(4-éthynylphényl) 17l -hydroxy estr-4-ène 3-one. /. Procédé de préparation des produits de formule générale I telle que définie à la revendication 1 caractérisé en ce que l'on soumet un produit de formule II: 0o dans laquelle K représente une fonction cétone bloquée, R1, R2 et X ont la signification indiquée à la revendication 1 à l'action d'un réactif de déshydratation susceptible de libérer la fonction cétone pour obtenir 30 un produit de formule IA produit de formule IA que l'on soumet éventuellement: - a/. soit à l'action d'un agent réducteur, puis à un agent d'aromatisation acide pour obtenir un produit de formule IB1 dans 40 laquelle A et B représentent le groupement: - b/. soit à l'action d'un agent d'aromatisation, puis de saponification puis éventuellement à un réactif d'alkylation ou d'acylation pour obtenir un produit de formule IB2 dans laquelle A et B représentent le groupement: Re dans laquelle Re a la signification indiquée à la revendication 1; 15 - c/. soit à l'action d'un agent réducteur pour obtenir un produit de formule Ic dans laquelle A et B représentent le groupement: c - d/. soit à l'action d'un agent d'oxydation pour obtenir les produits de formule ID dans laquelle A et B représentent le groupement: - e/. soit à l'action de l'hydroxylamine NH20H libre ou bloquée sous forme NH20R'3 dans laquelle R'3 représente un radical alkyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone ou un radical aralkyle ayant de 7 à 15 atomes 30 de carbone pour obtenir les produits de formule IE dans laquelle A et B représentent le groupement: R30 et produits de formule IA, I81, IB2, IC, ID et IE que l'on soumet éventuellement à l'action d'un acide pour obtenir un sel. 6/. Procédé selon la revendication 5 de préparation des produits de formule générale I comportant un radical acyloxy caractérisé en ce que L l'on traite un produit de formule générale IA, I'1, IB2, IC, ID ou IE comportant un radical hydroxy libre par un dérivé d'un acide carboxylique. 7/. Procédé selon les revendications 5 ou 6 caractérisé en ce que le produit de départ de formule II est préparé: -soit en soumettant un produit de formule III: Rz à l'action d'un produit chosi dans le groupe formé par les produits de R1 R1 formule b3-Mg-Hal et de formule 'Y -Li dans lesquelles R1 à la signification indiquée à la revendication 1 et Hal représente un 15 atome d'halogène, le cas échéant enprésence d'halogénure cuivreux: - soit en soumettant un produit de formule IV: R2 dans laquelle le cycle A/. soit un cycle i X / représente: R. Aida o1 B/. soit un cycle dans lesquels R2, Y et Z ont la signification 35 revendication 1, à l'action diproduit choisi produits de: formule 0 -Mg-Hal et de formule " -Li dans ni R1 indiquée à la dans le groupe formé par les lesquelles R1 et Hal ont les signfications indiquées précédemment, le cas échéant en présence d'halogénure cuivreux pour objet un produit de formule VA: OH produit de formule VA que l'ou soumet éventuellement à l'action d'un rayonnement ultra-violet pour obtenir un produit de formule V8: Rn X i produits de formules VA ou VB que L'on soumet à l'une des réactions suivantes: a/. ou bien l'on soumet un produit de formule VA ou VB à l'action d'un produit de formule H-CEC-CH2-0-Gp dans lequel Gp représente un groupement protecteur du radical hydroxyle pour obtenir un produit de formule VI: 20 R dans laquelle tI2 A/. soit un cycle 30 8/. soit un cycle représente: OH R2. aC -CH2-O-Gp Ra IcAc 2oG Y Produit de formule VI que l'on soumet à un agent de réduction, puis à un agent de déprotection du radical hydroxyle pour obtenir un produit de 35 formule VII: OF- 92 2598421 dans laquelle: A/. soit un cycle J 3 aç représente IIA: 15 RS 2I OH dans laquelle X4 - soit un cycle représente: St '_// yo - soit un cycle dans lequel le trait pointillé indique la présence éventuelle d'une 35 seconde liaison entre les carbones qui le portent: - soit l'on soumet le produit de formule VII à un réactif de cyclisation pour obtenir un produit de formule IIB: -5 1' d ow- dans laquelle $5 a/. soit un cycle b/. soit un cycle 15 représente: y- dans lequel le trait pointillé indique la présence éventuelle d'une seconde liaison entre les carbones qui le portent. b/. ou bien l'on soumet- un produit de formule VA ou VB d'abord à L'action d'un réactif de formation de l'oxiranne, puis à l'action d'un produit de formule CH3-S-Alk2 dans laquelle Alk2 représente un radical alkyle ayant de 3 à 5 atomes de carbone et enfin à l'action d'un 25 réactif de cyclisation pour obtenir un produit de formule IIC: R& 86 KO OH dans laquelle: fR2. y' représente: 94 598 4 1 94 A/. soit un cycle G 11 1- O-S B/. soit un cyle O c/. ou bien l'on soumet un produit de formule VA ou VB d'abord à l'action d'un réactif de formation de l'oxiranne, puis à l'action d'une alkylamine de formule H2NR5, R5 ayant la signification indiquée à la revendication 1, enfin à l'action d'un dérivé de L'acide carbonique pour obtenir un produit de formule IID: 15 oH dans laquelle: R?:2X représente: 25 A/. soit un cycle B/. soit un cycle R2.R. d/. ou bien l'on soumet un produit de formule VA ou VB d'abord à l'action d'un réactif de formation de l'oxiranne, puis à l'action d'une alkylamine de formule H2NR5, enfin à l'action du chlorure de thionyle pour obtenir un produit de formule IIE: 0o. dans laquelle: représente: A/. soit un cycle 0-la I y -SI Zç,, i B/. soit un cycle e/. ou bien l'on soumet un produit de formule VA ou VB à l'action d'un organomagnésien ou d'un organolithien pour obtenir un produit de formule IIF: 30 oH dans laquelle: ft2. $ représente: A/. soit un cycle qy ' R - 4 96 2598421 BB/. soit un cycle OR R R Y dans lesquels R17 représente un radical alkyle, alkényle, alkynyle, ayant au plus 8 atomes de carbone ou un radical aryle, aralkyle, aralkényle ou aralkynyle carbo ou hétérocyclique éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux 10 hydroxy, alkoxy ou alkylthio ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou halogène. f/. ou bien l'on soumet un produit de formule VA ou VB: - soit à l'action d'un agent de cyanuration, puis à un agent de protection de la fonction hydroxy, puis enfin à l'action d'un magnésien ou d'un 15 lithien. - soit à l'action d'un lithien de formule L dans laquelle Alkf de carbone, puis à 20 produit de formule I Q teLk P. représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes l'action d'une base et d'un acide pour obtenir un IIG: R1 dans laquelle: représente: - A/. soit un cycle / oy. - B/. soit un cycle dans laquelle R20 représente un radical alkyle éventuellement substitué produit que l'on soumet éventuellement à l'action d'un réactif d'acylation. g/. ou bien l'on soumet un produit de formule VA ou VB à l'action d'un halogénure de triméthylsulfonium ou du produit de formules CH2eS_(CH3)2 en présence d'une base forte pour obtenir un produit de formule IIG: Ri j o o dans laquelle x représente: A/. soit un cycle 20 B/. soit un cycle g2 yt - et produit de formule II que l'on soumet éventuellement à l'action du 25 produit de formule CH29--(CH3)2 pour obtenir un produit de formule II'G: 35 R 2i rA4-s, 9 O' O1H G dans laquelle 5x 9 A/. soit un cycle représente: Rt Y' 98 2598421 B/. soit un cycle I et produit de formule IIG que l'on soumet éventuellement d'abord à une hydrolyse alcaline, puis par un produit de formule Hal C02Alkg dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et Alkg représente un radical alkyle ayant de I à 4 atomes de carbone et enfin par un carbonate 10 de dialkyle pour obtenir un produit de formule II"G: !r. dans aquee reprsente dans laquelle g xs% représente: I- - A/. soit un cycle - B/. soit un cycle S N2 h/. ou bien l'on soumet un produit de formule VA ou VB à l'action d'abord d'un lithien de formule YLi OAlkh dans lequel Alkh représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, puis à l'action d'un réactif d'halogénation, puis enfin à l'action d'une base pour obtenir un produit de formule IIH: 40 R dans laquelle représente: - A/. soit un cycle RI 0 - B/. soit un cycle f? C 8/. A titre de médicaments, les produits de formule générale I telle que définie à la revendication 1 pharmaceutiquement acceptables ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables. 9/. A titre de médicaments, les produits de formule générale I'telle que définie à l'une quelconque des revendications 2 ou 3 pharmaceutiquement acceptables ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables. /. Les compositions pharmaceutiques renfermant, comme principe actif, au 30 moins un médicament défini à l'une des revendications 8 ou 9.