Brevet FR2598618A1 — publié le 19871120

Composition pharmaceutigue pour améliorer la constitution des lipides dans le sang. La présente invention est relative à une composition pharmaceutique pour améliorer la constitution des lipides dans le sang, à l'utilisation d'un composé 10 de 8-chlorobenzothiazépine pour préparer la composition et à une méthode pour améliorer la constitution des lipides dans le sang par mise en oeuvre de celle-ci. On sait que l'hyperlipémie est l'une des causes de diverses maladies des adultes et des agents hypolipémiques comme 15 le clofibrate [nom chimique: 2-(4-chlorophénoxy)-2- méthylpropanoate d'éthyle], le probucol (nom chimique: 4,4'-[(1méthyléthylidène)-bis(thio)]bis[2,6-bis(1,1-diméthyléthyl)phénol]], etc, ont été utilisés en tant qu'agents curatifs et prophylactiques à ce propos. Dans 20 le domaine de l'hyperlipémie, l'hypercholestérolémie a un fort rapport de causalité avec l'artériosclérose en particulier. D'un autre côté, le cholestérol existe dans le sang sous les formes de cholestérol des lipoprotéines de très faible densité (dénommées par la suite VLDL), de 25 cholestérol des lipoprotéines de faible densité (dénommées par la suite LDL), de cholestérol des lipoprotéines de forte densité (dénommées par la suite HDL), etc, et parmi celles-ci, les VLDL et les LDL favorisent le dépôt du cholestérol dans les parois des artères, mais les HDL 30 empêchent le dépôt du cholestérol comme cela est connu dans l'art [Annals of Internal Medicine, vol. 90, p. -91, 1979]. On sait également qu'il existe une corrélation négative entre le cholestérol des HDL et l'apparition l'une maladie ischémique du coeur et qu'une 35 personne qui présente un taux élevé de cholestérol de HDL souffrira rarement d'une maladie ischémique du coeur 25986 18 (Clinical Medicine, vol. 88, p. 94.1, 1976). Compte tenu de l'état de l'art décrit ci-dessus, la présente invention fournit une nouvelle composition 5 pharmaceutique pour améliorer la constitution des lipides dans le sang, qui est capable d'augmenter la quantité de cholestérol des HDL dans le sang. Plus spécifiquement, la présente invention fournit une composition pharmaceutique pour améliorer la 10 constitution des lipides dans le sang (dénommée par la suite simplement en tant que "composition pharmaceutique de la présente invention"), qui comprend à titre de composant actif la 2(4-méthoxyphényl)-3-acétoxy-5-[2(diméthylamino)éthyl]-8-chloro-2,3dihydro-1,5-benzothia 15 zépine-4(5H)-one (dénommée par la suite simplement "composé de 8-chlorobenzothiazépine") ou un seul d'addition acide de celle-ci acceptable du point de vue pharmaceutique. De plus, la présente invention fournit une mé20 thode pour améliorer la constitution des lipides dans le sang. De plus encore, la présente invention concerne l'utilisation du composé de 8-chlorobenzothiazépine pour former une préparation pharmaceutique destinée à amé25 liorer la constitution des lipides dans le sang. Le composé de 8-chlorobenzothiazépine ci-dessus ou un sel d'addition acide de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, qui constitue le composant actif de la présente invention, est lui-même un composé 30 pharmaceutique utile, dont on connaît l'activité hypotensive et l'activité de vasodilatation cérébrale ou coronaire (Publication de brevet japonais non examinée N' 225174/1984 qui correspond au brevet US Ne 4567175), mais de façon surprenante, ce composé manifeste l'effet pharmacologique spécifique tel qu'il augmente de façon remarquable uniquement la quantité de cholestérol des HDL tout en maintenant ou en réduisant les quantités de cholestérol des VLDL et des LDL dans le sang et de plus, il réduit la quantité de triglycérides dans le sérum, ayant ainsi d'excellentes caractéristiques en tant 5 qu'agent pour améliorer la constitution des lipides dans le sang, c'est-à-dire pour améliorer le rapport de composition des lipoprotéines dans le sang (rapport de composition du cholestérol des HDL au cholestérol des VLDL et des LDL). Par exemple, lorsque l'isomère (+)-cis 10 du composé de 8- chlorobenzothiazépine (maléate) de la présente invention est administré à des rats de souche SD à une dose de 30 mg/kg/jour de façon continue pendant 7 jours, le rapport de la quantité de cholestérol des HDL à la quantité totale de cholestérol sérique est 15 augmenté d'environ 30 % par rapport à ce qu'on observe avec le groupe auquel aucun composé d'essai n'a été administré. La composition pharmaceutique de la présente invention peut être utilisée soit par administration 20 orale soit par administration parentérale. Dans le cas d'une administration orale, le composé de 8-chlorobenzothiazépine ou un sel d'addition acide de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique peut être utilisé tel que ou sous forme d'une préparation phar25 maceutique avec un support pharmaceutique convenable pour l'administration orale, comme un excipient, un liant, un agent de désagrégation, un lubrifiant, etc. On peut utiliser à titre de supports pharmaceutiques tels que décrits ci-dessus, par exemple, des excipients, des 30 liants, des agents de désagrégation, des lubrifiants classiques comme l'amidon, le lactose, le glucose, la gélatine, le sorbitol, la gomme adragante, une polyvinylpyrrolidone, un sucre, l'amidon de blé, un polyéthylèneglycol, le talc, le phosphate de potassium, le 35 stearate de magnésium et d'autres. La forme d'administration peut également être une préparation solide comme des comprimés, des pilules, des capsules, des suppositoires ou ration liquide comme des émulsions. D'un autre tration parentérale, la présente invention peut forme de préparation 10 ceutique utile & ce] l'eau distillée pour il propylèneglycol, etc, elle peut aussi être une prépasolutions, des suspensions, des côté, dans le cas d'une adminiscomposition pharmaceutique de la être utilisée de préférence sous à injecter et le support pharmapropos peut être par exemple de njection, une huile végétale, du et d'autres aides à la dissolu- tion, agent tampon, agent stabilisant, etc, peuvent également être contenues. Le composé de 8-chlorobenzothiazépine qui est le composant actif de la présente invention peut être utilisé sous forme d'une base libre ou d'un sel d'addition acide de celle-ci acceptable du point de vue pharmaceutique. Un sel d'addition acide acceptable du point 20 de vue pharmaceutique peut comprendre par exemple des sels d'addition d'acide inorganique, comme le chlorhydrate, le bromhydrate, l'iodhydrate, le perchlorate, le sulfate, le phosphate; ou des sels d'addition d'acide organique comme l'oxalate, le maléate, le fumarate, le 25 tartrate, le méthanesulfonate et similaires. La dose de la composition pharmaceutique de la présente invention peut varier en fonction de la nature de la maladie, de l'âge et du poids corporel du patient, de la gravité de la maladie et du mode d'administration, 30 mais la dose du composé de 8-chlorobenzothiazépine ou d'un sel d'addition acide de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, qui constitue le composant actif, doit être en général de 3 à 500 mg, de préférence de 5 à 100 mg par jour pour un adulte humain, dans le 35 cas d'une administration orale. Comme le composé de 8-chlorobenzothiazépine qui est le composant actif de la présente invention a deux atomes de carbone asymétriques dans sa molécule, il existe deux sortes de stéréoisomères (à savoir les isomères cis et trans) ou quatre sortes d'isomères optiques (à savoir les isomères (+)-cis, (-)-cis, (+)-trans et (-)-trans). Pour l'objet de la présente invention, tous les isomères et leurs mélanges peuvent être utilisés, mais il est préférable en général de 10 mettre en oeuvre un isomère cis. Comme cela est décrit plus haut, la composition pharmaceutique de la présente invention contenant le composé de 8-chlorobenzothiazépine ou un sel d'addition acide de celui-ci acceptable du point de vue pharma5 ceutique en tant que composant actif, a pour effet d'améliorer la constitution des lipides dans le sang, par exemple d'augmenter la quantité de cholestérol des HDL dans le sang tout en maintenant ou en réduisant les quantités de cholestérol des VLDL et des LDL dans le 20 sang et en réduisant de plus la quantité de triglycérides du sérum, etc, et elle peut donc être utilisée efficacement comme agent prophylactique et curatif pour diverses maladies provoquées par une augmentation des lipides dans le sang, comme du cholestérol, etc. EXEMPLES Exemple expérimental 1. Des rats mâles de souche SD (un groupe: 8 rats, poids corporel moyen: 135 g) ont été nourris ad libitum avec une alimentation contenant 2 % en poids/poids de 30 cholestérol et 0,5 % en poids/poids de cholate de sodium [CE-2; produit par Nihon CLEA] et le composé de (+)-cis -8chlorobenzothiazépine (maléate) (en suspension dans 10 ml d'eau distillée) a été administré oralement par une sonde stomacale pendant 7 jours à une dose de 30 mg 35 ou 60 mg/kg/jour. D'un autre côté, dans le groupe témoin, des rats ont été nourris ad libitum avec l'alimentation décrite plus haut contenant du cholestérol et du cholate de sodium. Après administration, du sang a été prélevé à partir de l'aorte abdominale sous anesthésie à l'éther et la quantité de cholestérol dans le sérum obtenue par centrigation de ce sang a été dosée selon une méthode enzymatique (Clinical Chemistry, vol. , p. 470, 1974). On a également séparé les HDL du sérum d'une partie de ce sérum selon la méthode de la 10 précipitation des lipoprotéines utilisant du dextrane sulfate de sodium (Canadian Journal of Biochemistry, vol. 47, p. 1043, 1969) et la quantité de cholestérol des HDL a été dosée selon la méthode enzymatique ci-dessus. La quantité de triglycérides dans le sérum a été 15 dosée selon une méthode enzymatique (Rinsho Kensa (Clinical Test), vol. 22, p. 1304, 1978). (Résultats) Les résultats sont fournis dans le tableau I. TABLEAU I 25 30 35 Groupe traité avec Groupe le composé d'essai témoin (dose;mg/kg/jour) 60 Quantité de cholestérol dans le sérum (mg/dl) 195,4 199,6 193,1 Quantité de cholestérol des HDL (mg/dl) 20,4 20,6 16,6 [Taux d'augmentationa)(%)] [22,9] [24,1] Quantité de triglycérides dans le sérum (mg/dl) 84,3 84,1 100,4 [Taux de diminutionb)(%)] [16,0] [16,2] a): Le "taux d'augmentation" signifie le pourcentage de l'augmentation de la quantité de cholestérol des HDL entre le groupe traité avec le composé d'essai et le groupe témoin. b): Le "taux de diminution" signifie le pourcentage de la réduction de la quantité de triglycérides dans le sérum entre le groupe traité avec le composé d'essai et le groupe témoin. Exemple expérimental 2. Le composé de (+)-cis-8-chlorobenzothiazépine (maléate) (dissous dans 5 ml d'eau distillée) a été administré par voie orale à des rats mâles de souche SHR (âge: 21 semaines, groupe traité avec le composé 5 d'essai: 11 rats, groupe témoin: 13 rats) pendant 28 jours à une dose de 30 ou 60 mg/kg/jour. D'un autre côté, de l'eau distillée a été administrée au groupe témoin à la dose de 5 ml/kg/jour. Après administration, du sang a été prélevé à partir de l'aorte abdominale 20 sous anesthésie & l'éther et ce sang a été traité de la même façon que celle qui est décrite dans l'exemple expérimental 1 pour déterminer la quantité de cholestérol dans le sérum et la quantité de cholestérol des HDL. A partir de ces résultats, le rapport de composi25 tion des lipoprotéines dans le sang a été calculé avec la formule suivante: Rapport de Quantité de cholestérol des HDL composition = des lipo- quantité de choles- - quantité de cho30 protéines térol dans le sérum lestérol de HDL dans -le sang (Résultats) Les résultats sont donnés dans le tableau II. 35 TABLEAU Il Groupe traité avec Groupe 5 ' le composé d'essai témoin (dose;mg/kg/jour) 30 60 15 Quantité de cholestérol dans le sérum (mg/dl) 68,6 75,7 57,8 Quantité de cholestérol des HDL (mg/dl) 48,6 57,4 36,6 Rapport de composition des lipoprotéines dans le sang 2,48 3,44 1,80 [taux d'améliorationc) ()] [37,8] [91,1] zU c): Le 'taux d'amélioration' signifie le pourcentage de l'augmentation du rapport de composition des lipoprotéines entre le groupe traité avec le composé d'essai et le groupe témoin. Exemple expérimental 3. Des rats males de souche SD (un groupe: 5 rats, poids corporel moyen: environ 120 g) ont été nourris ad libitum pendant 7 jours avec une alimentation contenant 0,2 % en poids/poids du composé de (+)-cis-8chlorobenzo thiazépine (maléate), 2 % en poids/poids de cholestérol 30 et 0,5 % en poids/poids de cholate de sodium. Par ailleurs, le groupe témoin a été nourri ad libitum avec l'alimentation contenant uniquement le cholestérol et le cholate de sodium. Après administration, du sang a été prélevé à partir de l'aorte abdominale sous anesthésie à l'éther et ce sang a été traité de la même façon que celle qui est décrite dans l'exemple expérimental 1 pour déterminer la quantité de cholestérol dans le la quantité de cholestérol des HDL. (Résultats) Les résultats sont fournis dans le tableau III. TABLEAU III sérum et 15 20 25 Groupe traité avec Groupe le composé d'essai témoin Quantité de cholestérol dans le sérum (mg/dl) 194,5 181,3 Quantité de cholestérol des HDL (mg/dl) 34,2 20,4 [Taux d'augmentation)(%) [52,7] a): Tel que défini dans la note du tableau I. Exemple 1. (Comprimés) Composé de (+)-cis-8-chloro-benzothiazépine (maléate) 45,0 g Amidon de blé 20,1 g Lactose 82,4 g Polyvinylpyrrolidone 3,0 g Cellulose cristalline 38,0 g Stéarate de magnésium 1,5 g Total 190,0 g Le composé de (+)-cis-8-chlorobenzothiazépine (maléate), le lactose et l'amidon de blé ont été mélangés avec une solution alcoolique de polyvinylpyrrolidone et granulés par malaxage selon la méthode de granulation par voie humide, et ensuite séchés pour être 35 mis sous forme de granulés. Ensuite, le stéarate de magnésium et la cellulose cristalline ont été ajoutés aux granulés et le mélange comprimé dans une empastilleuse pour donner des comprimés de 8 mm de diamètre et pesant 190 mg. Exemple 2. (injection) g du composé de (+)-cis-8-chlorogenzothiazépine (maléate) ont été dissous dans 2 litres d'eau distillée pour injection. La solution a été filtrée à 10 travers un filtre à membrane ayant une dimension de pores de 0,22 pm et introduite dans des ampoules dans des conditions aseptiques, à raison de 2 ml chacune, puis enfermée hermétiquement pour donner des ampoules pour l'injection. Exemple 3. (poudres) Composé de (+)-cis-8-chlorobenzothiazépine (maléate) 10 g Lactose 90 g Total 100 g Les composants mentionnés plus haut ont été mélangés de façon homogène dans un mélangeur conique double pour donner une trituration décuple. 25 98618 REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique pour améliorer la constitution des lipides dans le sang, qui comprend à titre de composant actif la 2-(4méthoxyphényl)-3-acétoxy-5-[2-(diméthylamino)éthyl]-8-chloro-2,3-dihydro1,5benzothiazépine-4(5H)-one ou un sel d'addition acide de celle-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, en mélange avec un support acceptable du point de vue 10 pharmaceutique. 2. Composition suivant la revendication 1, dans laquelle ce composant actif est la (+)-cis-2-(4-méthoxyphényl)-3-acétoxy-5-[2-(diméthylamino) éthyl]-8-chloro2,3-dihydro-1,5-benzothiazépine-4(5H)-one ou un sel 15 d'addition acide de celle-ci acceptable du point de vue pharmaceutique. 3. Composition suivant la revendication 1, dans laquelle ce sel d'addition acide acceptable du point de vue pharmaceutique est choisi dans le groupe comprenant 20 le chlorhydrate, le bromhydrate, l'iodhydrate, le perchlorate, le sulfate, le phosphate, l'oxalate, le maléate, le fumarate, le tartrate et le méthanesulfonate. 4. Composition suivant la revendication 3, dans laquelle ce sel d'addition acide acceptable du point de 25 ue pharmaceutique est le maléate. 5. Composition suivant la revendication 1, qui est une composition pharmaceutique pour augmenter le rapport de la quantité de cholestérol des HDL à la quantité totale de cholestérol dans le sérum. 30 6. Utilisation de la 2-(4-méthoxyphényl)-3-acétoxy-5-[2-(diméthylamino)éthyl] -8-chloro-2,3-dihydro1,5-benzothiazépine-4(5H)-one ou d'un sel d'addition acide de celle-ci acceptable du point de vue pharmaceutique pour améliorer la constitution des lipides dans 35 le sang. 7. Utilisation suivant la revendication 6, dans laquelle le composé à utiliser est la (+)-cis-2-(4-méthoxyphényl)-3-acétoxy-5-[2-(diméthylamino) -éthyl]-8chloro-2,3-dihydro-1,5-benzothiazépine-4(5H)-one ou un sel d'addition acide de celle-ci acceptable du point de vue pharmaceutique. 8. Utilisation suivant la revendication 7, dans laquelle ce sel d'addition acide acceptable du point de vue pharmaceutique est le maléate. 9. Utilisation suivant la revendication 6, dans 10 laquelle la composition pharmaceutique est une composition pharmaceutique pour augmenter le rapport de la quantité de cholestérol des HDL à la quantité totale de cholestérol dans le sérum.