Brevet FR2608047A1 — publié le 19880617

La présente invention concerne des compositions zootechniques renfermant un dérivé de La 6-amino 7-hydroxy 4,5,6,7tétrahydro imidazo /4,5,1-j-k/ /1/ benzazépin 2 (1H) one. L'invention a pour objet Les compositions zootechniques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogéne, un radical alcoyle, linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical hydroxy, par un radical phényle ou par un radical phényloxy ou un radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, ou un radical 4-pipéridinyle dont L'atome d'azote porte éventuellement un substituant alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone et les traits ondulés signifient que lthydroxyle en position 7 et le radical amino en position 6 sont de configuration trans ou un de ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. Dans la formule générale (I) et dans ce qui suit, Le terme radical alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, désigne, par exempLe, un radical n-pentyle, n-butyle, n-propyle, 2,2-dimethy(propyle ou de préférence, un radical isopropyle, éthyle ou méthyle ; le terme radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone désigne un radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle ;; les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzoïque, maleique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcane sulfoniques, tels que les acides méthane ou éthane sulfoniques, arylsulfoniques, tels que les acides benzène ou paratoluéne sulfoniques et arylcarboxyliques. Parmi les produits de L'invention, on peut citer ceux répondant à la formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogene ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. Les produits de formule I sont des produits connus pour leur activité antihypertensive et hypotensive (voir à ce sujet, le brevet européen 0107569). On vient de découvrir que ces produits permettaient d'améliorer ta prise de poids et La qualité de la viande chez les animaux d'élevage tets que les bovins et les porcins comme le montrent les résultats d'essais exposés ci-après dans la partie expérimentaLe. L'invention a plus particuLièrement pour objet les compositions zootechniques renfermant comme principe actif la (6RS,trans) 6-(1-méthyléthyl) amino 7-hydroxy 4,5,6,7-tétrahydro imidazo /5,4,1-j-k/ /1/ benzazepin-2-(1H)-one ainsi que ses sels d'addition avec Les acides minéraux ou organiques et notamment son chlorhydrate. Ce produit est décrit à L'exempLe 14 du brevet précité il sera appelé ci-après produit P1. L'invention a également pour objet les associations caractérisées en ce qu'elles renferment a) une composition zootechnique définie précédemment, b) une composition zootechnique renfermant comme principe actif, un stéroide de formule (A) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle saturé ou insaturé renfermant de 1 à 6 atomes de carbone dont l'un des atomes de carbone peut être remplacé par un atome d'oxygène ou X représente un radical acyle dérivé d'un acide carboxylique renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, pour une utiLisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps. Les produits de formule A sont des produits connus décrits notamment dans les brevets francais 1.380.414 et 1.492.985 ainsi que dans le brevet beLge 696.084. Parmi les produits de formule A préférés, on peut citer le 3-oxo 17 béta-acétoxy estra 4,9,11-triène. On a trouvé que l'on obtenait des résultats particuLièrement intéressants, en utilisant des associations renfermant a) une composition zootechnique renfermant comme principe actif, un produit de formule I défini précédemment, b) une composition zootechnique renfermant comme principe actif un produit de formule A défini comme précédemment, c) une composition zootechnique renfermant comme principe actif du zéranol, pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps. Les résuLtats obtenus sont tout à fait remarquables, lorsque le produit de formule I utiLisé est la (6RS, trans) 6 (1-méthyléthyt) amino 7-hydroxy 4,5,6,7-tétrahydro imidazo /5,4,1-j-k/ /1/ benzazépin-2-(1H) one, ou l'un de ses sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux, et le produit de formule A est Le 3-oxo 17 béta-acétoxy estra 4,9,11-triène. L'invention a également pour objet les associations renfermant a) une composition zootechnique renfermant comme principe actif un produit de formule I défini précédemment, b) une composition zootechnique renfermant comme principe actif un produit de formule A défini précédemment, c) une composition zootechnique renfermant comme principe actif de l'estradioL, pour une utilisation simuLtanée, séparée ou étalée dans le temps. Comme association particulière de L'invention, on peut utiliser des associations caractérisées en ce qu'elles renferment a) une composition zootechnique renfermant comme principe actif, un produit de formule I defini précédemment, b) une composition zootechnique renfermant comme principes actifs b1) un produit de formule A défini comme précédemment, b2) du zéranol ou de l'estradiol, pour une utilisation simultanée ou étalée dans le temps et notamment des associations renfermant a) une composition zootechnique renfermant comme principe actif La (6RS,trans) 6-(1-méthytéthyt) amino 7-hydroxy 4,5,6,7-tétrahydro imidazo /5,4,1-j-k/ /1/ benzazepin-2-(1H)one ou l'un de ses sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux, b) une composition zootechnique renfermant comme principes actifs b1) Le 3-oxo 17 béta-acétoxy estra 4,9,11-triène, b2) le zéranol. Les produits de formule I sont de préférence administrés aux animaux par voie orale, sous forme de comprimés, de granulés ou de poudres distribués dans la nourriture et préparés selon les procédés classiques de fabrication de tels produits. Les produits de formule I peuvent être administrés par voie parentérale. On peut également incorporer les produits de formule I dans des compositions alimentaires en association avec un mélange nutritiel adapté à l'alimentation animale. Le mélange nutritiel peut varier selon l'espèce animale, il peut renfermer des céréales, des sucres, des graines de tourteaux de soja, d'arachide et de tournesol, des farines d'origine animale, par exemple, des farines de poissons, des acides aminés de synthèse, des sels minéraux, des vitamines et des anti-oxydants. En vue de leur administration au bétail, les produits de formule A, le zéranol et l'estradiol peuvent être déposés sous forme d'implant à la base de l'oreille. Ces implants peuvent être administrés également dans le cou des animaux ou dans les muscles fessiers. Ils sont déposés, par exemple, de 20 jours à 4 mois avant l'abattage, de préférence de 1 à 3 mois avant celui-ci. Les produits de formule A, le zéranol et l'estradiol, peuvent également être soit injectés sous forme de solutions ou de suspensions, soit ingérés. Les compositions ou associations de l'invention manifestent ainsi d'intéressantes propriétés anabolisantes et plus particulièrement des propriétés anabolisantes protidiques. Ces propriétés rendent les compositions zootechniques de L'invention aptes à être utilisées comme médicaments vétérinaires, notamment pour augmenter la résistance générale organique aux agressions de toutes sortes, pour lutter contre les retards de croissance, l'amaigrissement, les troubles organiques généraux liés à un état de senescence et également pour lutter à titre secondaire contre les maladies infectieuses, parasitaires et nutritionnelles. La posologie usuelle peut être, par exempLe, de 10 à 1000 mcg de produits de formule I par kg de poids animal et par jour administrée par voie orale, les produits de formule I peuvent être administrés sous forme de compositions zootechniques renfermant de 1 à 300 mg de produit de formule I, sous forme d'impLant, par exemple. Le zéranol peut être administre sous forme de compositions zootechniques renfermant de 10 à 100 mg de zéranol, sous forme d'implant par exemple. L'estradiol peut être administré sous forme de compositions zootechniques renfermant de 0,05 à 50 mg d'estradiol. On peut citer comme particulièrement intéressante L'association des compositions renfermant de 0,5 à 100 mg de produit de formule I, par exempLe, de 5 à 25 mg de produit de formule I et d'implants renfermant de 5 à 50 mg d'acétate de trembolone (ou 3-oxo 17 béta-acetoxy estra 4,9,11-triène) et de 10 à 50 mg de zéranol. Les exemples suivants illustrent L'invention sans toutefois la limiter. Exemple 1 : On a préparé des comprimés renfermant : Produit P1 5 mg Excipient q.s. pour un comprimé terminé à 100 mg. (détail de L'excipient : lactose, amidon de blé, amidon traite, amidon de riz, stéarate de magnésium, talc). Exemple 2 : On a préparé des granulés renfermant 25 mg de produit P1 pour une dose journaliere de granulés. Exemple 3 associations : On a préparé des associations renfermant a) des granulés de produit P1 25 mg de principe actif pour une dose journalière de granulés et, b) des implants P renfermant acétate de trembolone 20 mg zéranol 36 mg. ExempLe 4 L'essai a été effectué sur des porcs. Les animaux sont divisés en 4 lots - un lot témoin (ne recevant que la nourriture), - un lot recevant 250 mcg/kg de produit P1 dans sa nourriture par jour, - un Lot recevant 250 mcg/kg de produit P1 dans sa nourriture par jour et auquel on a implanté un implant P2 (voir exempLe 3), - un lot recevant uniquement l'implant P2 en plus de sa nourriture. Le produit P1 est donné dans la nourriture, le produit P2 est administré sous forme d'implant dans le tissu sous-cutané situé derrière l'oreiLle. Tous les animaux recoivent la même nourriture pendant 90 jours. Les résultats sont réunis dans le tableau suivant Témoins Lot 1 Lot 2 Lot 3 Nombre d'animaux 10 10 10 10 Nombre de jours moyen d'engraissement 28 28 28 28 Poids moyen à l'implantation en KG 82,00 81,80 81,80 81,80 Poids moyen à l'abattage en KG 103,00 103,90 107,60 103,30 Gain de poids en KG 21,00 22,10 25,80 21,50 Gain de poids quotidien moyen en KG 0,750 0,789 0,921 0,768 Conclusion : 1) Tous les lots traités ont une croissance supérieure à celle du lot témoin. 2) Le lot qui a recu le produit P1 et L'implant P2 a une croissance exceptionnelLe très supérieure à l'addition des effets provoqués par les produits P1 et P2 administrés séparément. r ^ ^N S Les associations caPactérisées en ce qu'elles renferment a) une composition zootechnique renfermant comme principe actif au moins un composé de formule générale (I) dans Laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, Linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, eventuellement substitue par un radical hydroxy, par un radical phényle ou par un radical phényloxy ou un radical cyclnalcoyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, ou un radical 4-piperidinyle dont L'atome d'azote porte éventuellement un substituant alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone et les traits ondules signifient que l'hydroxyle en position 7 et le radical amino en position 6 sont de configuration trans ou un de ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. b) une composition zootechnique renfermant comme principe actif, un stéroide de formule (A) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, sature ou insaturé, renfermant de 1 à 6 atomes de carbone dont l'un des atomes de carbone peut être remplacé par un atome d'oxygène ou X représente un radical acyle dérivé d'un acide carboxylique renfermant de 1 à 18 atomes de carbone pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps. 2) Les compositions zootechniques définies à la revendication 1 renfermant comme principe actif au moins un compose de formule I dans laquelle R represente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un de ses sels d'addition avec les acides minéral ou organiques. 3) Les compositions zootechniques renfermant comme principe actif : - la (6RS, trans) 6-Ci-méthyléthyl) amino 7-hydroxy 4,5,6,7-.etrahydro imidazo /5,4,1-j-k/ /1/ benzazepin-2-(1H)- one ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques et notamment son chlorhydrate. 4) Les associations définies à la revendication 1, 2 ou 3 caractérisées en ce que le stéroïde de formule A est le 3-oxo 17 béta-acétoxy estra 4,9,11-triene. 5) Les associations définies à l'une quelconque des revendica tisons 1 à 1 , caractérisées en ce qu'elles renferment a) une composition zootechnique renfermant comme principe actif, un produit de formule I défini précédemment ; b) une composition zootechnique renfermant comme principe actif un produit de formule A défini comme précédemment ; c) une composition zootechnique renfermant comme principe actif du zeranol, pour une utilisation simultanée, separee ou étalée dans le temps. 6) Les associations définies à la revendication 5 caractérisées en ce que le produit de formule I est le produit A defini à la revendication 3 ainsi que ses sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux, et le produit de formule Aest le 3-oxo 17 béta-acetoxy estra 4,9,11-triene, pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps. 7) Les associations definies à la revendication 1,2,3 ou 4 caractérisées en ce qu'elles renferment a) une composition zootechnique renfermant comme principe actif un produit de formule I defini précédemment, b) une composition zootechnique renfermant comme principe actif un produit de formule A défini précédemment, actif de l'estradiol, pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps. ?) Les associations définies à l'une quelconque des revendications 5 à , caractérisées en ce qu'elles renferment a) une composition zootechnique renfermant comme principe actif un produit de formule I défini précédemment, b) une composition zootéchnique renfermant comme principes actifs b1) un produit de formule A défini comme précédemment, b2) du zéranol ou de l'estradiol, pour une utilisation simultanee ou étalée dans le temps. 3) Les associations définies à la revendication e, caractérisees en te qu'elles renferment a) une composition zootechnique renfermant comme principe actif, le produit de la revendication 3, ou l'un de ses sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux. b) une composition zootechnique renfermant comme principes actifs b1) le 3-oxo 17 béta-acétoxy estra 4,9,11-triène, b2) le zeranol.