Brevet FR2610828A1 — publié le 19880819

La présente invention a trait à la médecine, et plus particulièrement, elle se rapporte aux composés, utilisés pour l'occlusion de conduits et cavités dans l'organisme, par exemple, pour le plombage des canaux pancréatiques, des vaisseaux, des bronches, des kystes, abcès, des canaux dentaires. Les composés, utilisés pour l'occlusion des conduits et cavités dans l'organisme, doivent répondre à certaines exigences. Ils doivent assurer 1. La biocompatibilité. 2. Une basse viscosité initiale (moins de 50 centipoises). 3. La conservation de la fluidité à l'air durant au moins 10 à 15 minutes, et la propriété de passer à l'état solide dans les conduits dans l'espace de 1 à 3 minutes. 4. L'adhésivité aux parois des conduits. 5. La capacité de se détruire et de s'éliminer de l'organisme au cours d'une période de 1 à 3 mois. 6. La radio-opacité. 7. Des propriétés antiseptiques. On connaît des composés pour l'occlusion des conduits et cavités dans l'organisme à base de silicones (D.T. Blagovidov et autres, Clin. khirurgia, 1982, 11, pages 10-14). Lesdits composés sont biocompatibles, ne provoquent pas d'irritation locale, conservent longtemps à l'air leur fluidité, sont radio-opaques. Cependant, les composés mentionnés possèdent une haute viscosité, ce qui rend difficile leur introduction dans les conduits. Par ailleurs, les composés à base de silicones ne possèdent pas d'adhésivité aux parois des conduits ou des cavités, ce qui peut entraîner le repoussement du plomb formé et la recanalisation des conduits, la formation entre le plomb et les parois des conduits au des cavités d'un espace non rempli, ce qui conduit à l'absence d'effet de l'opération. La longue durée de polymérisation (plus de 10 minutes) après l'entrée en contact des composés susmentionnés avec les tissus complique également le travail avec lesdits composés à base de silicones et peut conditionner le reflux du composé au cours de l'intervention par le biais du canal pancréatique accessoire et donc, une occlusion incomplète des canaux pancréatiques. Les composés à base de silicones ne possèdent pas de propriétés antiseptiques, ne se soumettent pas aux processus de destruction biologique et, par conséquent, après avoir rempli leur rôle fonctionnel, se transforment en corps étrangers et peuvent devenir des foyers d'infection. On connaît un composé pour l'occlusion des conduits et des cavités dans l'organisme à base de solutions alcooliques d'acides aminés - prolamine (ethibloc). Ledit composé se distingue par une faible viscosité initiale, conserve longtemps sa fluidité à l'air, possède des propriétés antiseptiques et de radio-opacité (Gebhardt Ch., Stolte M., Lang. Arch. Chir., 1978, bd 346, H 3 149-166). Cependant, l'etnibloc se consolide lentement après son entrée-en contact avec les tissus (de 15 à 20 minutes), ce qui peut entraîner le reflux du composé et l'absence d'effet de l'opération. L'ethibloc ne peut pas adhérer aux parois des conduits, ce qui peut être la cause du "repoussement" du plomb, de la formation d'un espace non rempli entre le plomb et les parois des conduits ou des cavités et par conséquent de la recanalisation des conduits et d'absence d'effet de l'opération. La rapide destruction (au cours des 11-14è jours) dudit composé et son élimination de l'organisme entraînant la recanalisation des conduits avant l'établissement d'une atrophie complète, ce qui, en particulier, dans l'occlusion des canaux pancréatiques, peut être la cause, dans certains cas, d'une atrophie incomplète de la partie exocrine de la glande.Par ailleurs, l'ethibloc peut se conserver, au plus, que 3 mois, ce qui complique également son utilisation. On connaît également des composés pour l'occlusion des conduits et cavités dans l'organisme à base de monomères rapidement polymérisables, en particulier, de X -cyanacrylates, et plus précisément, des esters de l'acide -cyanacrylique. (J.M. Little, C. Laner Surgery, 1977, 81,3, pages 243-249). Lesdits composés représentent des fluides de faible viscosité, qui se polymérisent rapidement en fine couche à la suite du contact avec les tissus, qui sont biocompatibles et qui se soumettent aux processus de destruction biologique. On connaît l'application des composes à base d' -cyanacrylates pour l'occlusion des canaux pancréatiques ou l'embolisation des vaisseaux.Il est connu qu'à la suite d'un contact avec les tissus, les cyanacrylates se polymérisent très rapidement (en l'espace de quelques secondes) , ce qui peut entraîner une occlusion incomplète des conduits et des cavités. La rapide polymérisation des -cyanacrylates et l'absence des propriétés d'une polymérisation homogène dans le conduit ou la cavité peuvent causer la formation de conglomérats séparés le long du conduit, et donc l'absence d'effet de l'intervention. D'autre part, l'utilisation des cyanacrylates peut apporter le col-lement du cathéter, par le biais duquel s'effectue l'introduction du composé, sur la paroi du conduit. L'utilisation des cyanacrylates se complique également par l'absence de propriétés antiseptiques et de radio-opacité. Ainsi donc, aucun des composés, utilisés actuellement pour l'occlusion des conduits et des cavités dans l'organisme, ne répond à toutes les exigences qui leur sont imposées. Le problème, posé dans la présente invention, consiste à élaborer un composé pour l'occlusion des conduits et des cavités dans l'organisme, qui posséderait des propriétés de biocompatibilité, d'opacité aux rayons X, de basse viscosité initiale, de temps prolongé (dépassant 10 minutes) de polymérisation à l'air, de délais optimaux (1 à 3 minutes) de polymérisation dans les conduits et cavités de l'organisme et de biodestruction (1 à 3 mois), d'ahdérence suffisante aux parois des conduits et des cavités, ainsi que des propriétés antiseptiques. Ce problème se voit résolu par le fait que le composé pour l'occlusion des conduits et cavités dans l'organisme, comportant des o Oc -cyanacrylates 25-42% diméthylsulfoxyde 12-25% diméthylcétone 20-24% acide organique iodé radio-opaque ou mélange de tels acides 9-43% Dans le but d'augmenter le délai de conservation du plombage monolithique on peut introduire, en supplément, dans la composition du composé pour l'occlusion des conduits et cavités dans l'organisme, de l'acétate de polyvinyle d'un poids moléculaire de 15.000 à 25.000 à raison de 5-11% en poids par rapport à la quantité de 1' O(-cyan- acrylete. L'utilisation des composants susmentionnés aux rapports donnés ci-dessus assure, au composé selon l'invention, l'ensemble des caractéristiques physico-chimiques et médico-biologiques requises. A titre d' -cyanacrylates, le composé selon l'invention peut contenir, par exemple, de l'éthyl- CZ cyanacrylate, de l'éthoxyéthyl-Q(-cyanacrylate ou leur mélange. A titre d'acide organique iodé radio-opaque, le composé pour l'occlusion des conduits et cavités dans l'organisme peut contenir de l'acide -phényl- ss -(3,5- diodo-4-oxyphényl)propionique, de l'acide 3-acétylimino méthyl-5-acétylimino-2,4,6-triiodo-benzoîque et de l'acide -(3-amino-2,4,6-triiodobenzyl)butyrique. A une teneur en &alpha; -cyanacrylates inférieure à 25% en poids, le composé selon l'invention est dépourvu de propriétés adhésives et sa destruction biologique s'effectue dans des délais de 15 à 25 jours. Lorsque la teneur en -cyanacrylates est supérieure à 42% en poids, le durcissement du composé, selon l'invention, après son entrée en contact avec les tissus de l'organisme, s'effectue très rapidement (délai de consolidation inférieur à une minute). La réduction du taux de diméthylsulfoxyde (moins de 12% en poids) apporte l'augmentation du temps de durcissement du composé, selon l'invention, après son entrée en contact avec les tissus de l'organisme, à 4-6 minutes, ce qui peut être la cause du reflux dudit composé. Lorsque la teneur en diméthylsulfoxyde dépasse 25% en poids, le délai de polymérisation du composé à l'air se réduit à moins de 10 minutes, ce qui complique significativement les manipulations avec ledit composé. Un taux d'acides organiques iodés inférieur à 9% en poids n'assure pas la radio-opacité du plombage. L'augmentation du taux desdits acides à 44% en poids et davantage entraîne le ralentissement du durcissement du composé selon l'invention, après son entrée en contact avec les tissus-de I'organisme et une perte assez rapide du plombage monolithique. L'utilisation de la diméthylcétone aux taux mentionnés ci-dessus et en association avec les autres ingrédients du composé, selon l'invention, assure les délais requis de polymérisation à l'air à la suite du contact avec les tissus. Le composé selon l'invention, pour l'occlusion des conduits et cavités dans l'organisme, a été testé dans une expérience chez des animaux et dans des essais cliniques. L'efficacité du composé selon l'invention, dans l'occlusion des canaux pancréatiques, a été testée dans des expériences chroniques portant sur des pancréas intacts de chiens matures bâtards de 6 à 35 kg de poids. Sous narcose intraveineuse à l'hexénal, laparotomie médiane supérieure. Ligature du canal accessoire. Introduction extraduodénale dans le canal principal d'un cathéter en polychlorovinyle sur une profondeur de 0,30,5 cm et fixation par ligature. Administration, dans le cathéter, au cours de 30 à 50 s, du composé selon l'invention, pour l'occlusion des conduits et des cavités dans l'organisme, à raison de 0,6 à 2 ml, puis extraction du cathéter et ligature du canal pancréatique. A titre de contrôle, on a réalisé, selon la méthode susmentionnée, l'occlusion des canaux pancréatiques par. l'élastomère au silicone et l'éthyl-o(-cyanacrylate. Après l'intervention, on a déterminé dynamiquement le taux d'amylase, de tripsine, d'insuline immunoréactive, de C-peptide, de glucose. Par des examens macroscopiques et histologiques à différents délais après l'intervention, on a étudié la vitesse d'atrophie du pancréas, la vitesse de destruction du polymère constitué et la fréquence de résultats positifs. La fréquence de résultats positifs des analyses est calculée par la formule A n = A x 100% A1 où n est la fréquence des résultats positifs, A est le nombre d'animaux présentant une atrophie complète de la partie exocrine de la glande, A1 est le nombre total d'animaux. La vitesse d'atrophie s'établit par la formule 1 V = 1 ' t où V est la vitesse de l'atrophie, t est le temps au cours duquel se réalise l'atrophie complète du pancréas exocrine, cette atrophie se caractérisant par l'absence de cellules acineuses lors d'examens histologiques. La vitesse de destruction du polymère est représentée par le temps au cours duquel s'effectue la destruction complète et l'élimination de l'organisme du plombage constitué. Ladite vitesse de destruction a été déterminée à l'examen macroscopique de l'animal sacrifié, d'après l'absence dans le canal principal, du polymère. Les résultats de ces études figurent dans les tableaux 1 et 2. Tableau 1 Action du composé selon l'invention, sur l'évolution du taux d'amylase Nombre Hausse maximale Durée de d'ani- du taux d'amy- de Composé maux lase (en % par l'hyper rapport au amylasémie niveau initial) (en jours) Composé selon l'invention 25 550 10+2 Elastomère aux silicones. 15 2120* 15+3* Ethyl-O Différence authentique * p Tableau 2 Action du composé selon l'invention sur la vitesse d'atrophie du pancréas et la fréquence des résultats positifs Nombre Vitesse de Fréquence d'ani- l'atrophie des résul Composé maux du pancréas tats posi (j ours) tifs (%) Composé selon l'invention 25 45+7 100 Elastomère aux silicones 15 76+14* 70* Ethyl-Q(-cyanacrylate 10 65+11* 60* Différence authentique * p L'étude de l'évolution des taux de tripsine, d'insuline immunoréactive, de C-peptide et de glucose n'a pas établi de différence significative entre les composés utilisés. L'étude de la destruction du polymère a établi qu'à l'échéance de 15 jours après l'intervention, le polymère remplit totalement le canal pancréatique principal ainsi que les canaux des ler et 2è ordres. A l'échéance de 1-1,5 mois, le polymère se trouve dans le canal principal sous forme de conglomérats séparés. A l'échéance de 2-3 mois, on ne retrouve plus le polymère dans le canal principal. Dans une série spéciale d'expériences,nous avons vérifié la possibilité de l'occlusion endoscopique à l'aide du composé selon l'invention. A cette fin, on a réalisé, après la laparotomie, une duodénotomie. Cathétérisation transduodénale du canal pancréatique principal sans ligature préalable du canal accessoire et injection dans le cathéter du composé selon l'invention, pour l'occlusion des conduits ét des cavités dans l'organisme à la quantité égale au volume du système des canaux pancréatiques. A titre de contrôle on a réalisé la même opération en utilisant à titre de composé pour l'occlusion, l'élastomère aux silicones. Sur les 7 chiens auxquels l'occlusion fut réalisée au moyen du composé selon l'invention, l'atrophie complète de la glande fut obtenue dans 6 cas (fréquence des résultats positifs - 86%), alors que sur les 6 chiens auxquels l'occlusion fut réalisée au moyen de l'élastomère aux silicones, l'atrophie complète du pancréas ne fut obtenue que dans 2 cas (fréquence des résultats positifs 33%). Ainsi donc, l'utilisation du composé selon l'invention pour l'occlusion des canaux pancréatiques dans les conditions de l'expérience, donne 100% d'atrophie complète de la glande exocrine tout en conservant la fonction des îlots, ce qui est significativement mieux qu'avec les autres composés. La vitesse de l'atrophie de la glande exocrine est plus rapide, c'est-à-dire que le temps nécessaire pour l'atrophie complète du tissu acineux se voit réduit. Cela est très important pour l'utilisation clinique du composé selon l'invention. Notons que, par rapport aux autres composés, les phénomènes de pancréatite oedémateuse aiguë après l'occlusion des canaux pancréatiques à l'aide du composé selon l'invention sont beaucoup plus rares, ce qui se traduit par une hausse moins importante du taux de l'amylase et par une plus petite durée de l'hyperamylasémie. Dans les conditions d'occlusion endoscopique expérimentale des canaux pancréatiques, le composé pour l'occlusion des conduits et des cavités dans l'organisme selon l'invention, s'avère significativement plus efficace que l'élastomère aux silicones, ce qui se traduit par une plus grande fréquence de résultats positifs après ladite occlusion. On étudia, dans l'expérience, l'efficacité du composé selon l'invention pour l'embolisation des vaisseaux. Les expériences portèrent sur 10 lapins mâles de 3 à 3,5 kg sous anesthésie générale à l'éther. On a introduit le composé selon l'invention à raison de 5 à 10 ml dans l'artère fémorale par le biais d'un cathéter de 30-50 cm de longueur et de 1 mm de diamètre. Les expériences montrèrent que ledit composé peut être. facilement injecté dans les vaisseaux à l'aide du cathéter de longueur et diamètre susmentionnés, ce qui revient à dire que ledit composé peut être introduit dans différents vaisseaux de moyen et petit calibre. Les animaux tolèrent bien l'injection du composé dans l'artère fémorale, les manifestations d'action toxique étant absentes. Dans tous les cas, l'effet d'embolisation obtenu a été net. Le composé selon l'invention, pour l'occlusion des conduits et des cavités dans l'organisme, a été soumis à un essai clinique chez 17 patients dans 3 hôpitaux différents. La répartition des malades selon le diagnostic est la suivante fistule externe pancréatique post-traumatique 4 pancréatite chronique ~ 7 tumeur de la tête du pancréas 4 nécrose hémorragique totale du pancréas 2 L'âge des patients variait de 28 à 73 ans. Les patients ont été soumis à un examen clinique général, à la pancréatocholangiographie rétrograde endoscopique (PCRE), à lasonographie du foie, des voies biliaires, du pancréas, avant l'intervention et dans la période postopératoire. On leur a également pris une radio des viscères abdominaux. Sur les 4 malades, sur lesquels on avait réalisé l'occlusion de la fistule et d'une partie du canal pancréatique, dans un cas, on a observé, après l'intervention, la recanalisation du canal, exigeant une nouvelle occlusion. Il n'y eut pas d'autre complication. L'examen clinique général des malades après l'occlusion de la fistule ne décela pas de modification de leur état. A la sonographie, on a établi le durcissement, puis la diminution progressive d'une partie de la glande, reliée à la fistule. La radio-opacité du composé pour l'occlusion des conduits et des cavités dans l'organisme s'est maintenue durant 10 à 15 jours après l'intervention, ce qui a permis de réaliser l'occlusion de la fistule et des canaux pancréatiques sous contrôle radiologique, et d'effectuer la vérification post-opératoire de l'emplacement du composé. Les malades sont restés, en moyenne, 5 à 7 jours à l'hôpital après l'intervention. Les tests de glycotolérance (GTT) réalisés à l'échéance de 6 à 12 mois après l'intervention montrèrent le fonctionnement normal des îlots pancréatiques (de Langerhans). Chez 7 patients, l'occlusion au moyen du composé selon l'invention fut entreprise pour une forme grave de pancréatite chronique algique, dans 5 cas ladite occlusion étant réalisée au cours d'une intervention chirurgicale et dans deux cas, par le biais de l'endoscope. L'intervention chirurgicale consistait en laparotomie, duodénotomie, papiLo-sphinctérotomie, cathétérisation du canal pancréatique principal, occlusion totale du système de canaux du pancréas au moyen du composé selon l'invention et suture en bourse sur l'ouverture du canal pancréatique principal après extraction du cathéter. L'occlusion endoscopique a été réalisée après pancréatographie pour confirmer la juste position du cathéter. Chez tous les patients, on a constaté, dans la période post-opératoire, une réduction de l'hyperamylasémie, en général jusqu'au 4è jour après l'intervention.Il n'y eut pas de complications. Les phénomènes algiques disparurent chez tous les malades. A la radiographie de la cavité abdominale, la radio-opacité du composé selon l'invention a persisté jusqu'au 10-15è jour après l'intervention. A la sonographie, on n'a pas observé la formation de kystes. Par la suite, tous les malades subirent des analyses dans le but de vérifier la fonction des îlots pancréatiques (GTT), témoignant de l'absence de diabète sucré. Les malades qui avaient subi l'occlusion endoscopique ont été suivis pendant plus d'un an et l'on n'a pas observé de rechute. Chez 4 patients, on a réalisé l'occlusion du moignon pancréatique à la suite de pancréato-duodénectomie pour tumeur de la tête du pancréas. Dans la période postopératoire, l'on n'a pas observé de complication de la part du moignon pancréatique. Il n'y avait pas d'écoulement du suc pancréatique par les drains posés dans la cavité abdominale. Chez deux patients on a trouvé,à l1intervention, une nécrose lipidique à petits foyers du pancréas, qui fut éliminée après l'occlusion des canaux pancréatiques du moignon du pancréas au moyen du composé selon l'invention pour l'occlusion des conduits et des cavités dans l'organisme Chez deux patients, l'occlusion des canaux pancréatiques fut réalisée pour nécrose hémorragique totale du pancréas.L'intervention consistait en laparotomie, cholecystectomie, papillo-sphinctérotomie transduodénale, et occlusion des canaux pancréatiques. Après l'intervention, on a observé, d'après les. données cliniques, et les analyses de l'amylase, de la tripsine, une rapide disparition (en 1-? semaines) du processus inflammatoire. Les symptomes d'intoxication ont disparu au cours des 2-3 premiers jours. Dans la période post-opératoire on ne constata aucune complication de la part du pancréas: Il n'y eut pas d'inflammation purulente des foyers nécrotiques, ni d'écoulement du suc pancréatique dans les drains de la cavité abdominale. A la suite des examens de contrôle (GTT), 6 et 12 mois après l'intervention, on a décelé chez l'un des malades une légère forme de diabète sucré. Dans l'expérience sub-aiguë toxicologique, on n'a pas établi d'action défavorable de l'extrait à pa-rtir du composé selon l'invention pour l'occlusion des conduits et des cavités dans l'organisme sur des objets-tests biologiques (hématies isolées, coeur isolé de grenouille, cellules sexuelles isolées du taureau), et les fonctions de l'organisme des animaux soumis à l'expérience ne se distinguaient pratiquement pas de celles des animaux témoins (fonction de SNC, hépatique, rénale). Par conséquent, le composé selon l'invention, répond à toutes les exigences imposées aux composés pour l'occlusion des conduits et des cavités dans l'organisme. Le composé selon l'invention est biocompatible, possède une faible viscosité initiale, conserve sa fluidité à l'air pendant 10-15 minutes, se polymérise dans les conduits et les cavités de l'organisme en l'espace de 1 à 3 minutes, possède une bonne adhésivité aux parois des conduits et des cavités, se prête au processus de destruction et s'élimine de l'organisme au cours de 1-3 mois, présente une bonne opacité aux rayons X, et a des propriétés antiseptiques. Les essais cliniques du composé selon l'invention pour l'occlusion des conduits et des cavités dans l'organisme ont montré que ledit composé est commode pour son usage. On peut contrôler l'injection du composé aux rayons X. la radio-opacité du composé se maintient au cours des~10 à 15 jours suivant l'intervention, ce qui permet de vérifier l'emplacement dudit composé dans les conduits. Il n'y a pas eu d'accidents post-opératoires. Les tests de tolérance au glucose (GTT) durant un an après l'intervention démontrèrent un fonctionnement normal des îlots de Langerhans. Dans aucun cas, et cela pour une longue période d'observation (un an),l'on n'a constaté d'occlusion incomplète des canaux pancréatiques, de recanalisation des canaux, de formation de kystes. Grâce à sa faible viscosité et à ses délais optimaux de polymérisation à la suite du contact avec les tissus de l'organisme, le composé selon l'invention s'injecte facilement par le biais de l'endoscope et se polymérise immédiatement après son injection. L'utilisation du-composé selon l'invention pour l'occlusion des canaux pancréatiques en cas de nécrose hémorragique totale du pancréas apporte la réduction du processus inflammatoire, l'atrophie du pancréas exocrine sans constitution d'abcès ou de kystes. Le mode d'obtention du composé pour l'occlusion des conduits et des cavités dansl'organisme est technologiquement simple et consiste en ce qui suit. Prendre les A-cyanacrylates (individuellement ou en mélange) et y additionner la diméthylcétone à raison de 5 à 10% en poids. On obtient le premier constituant de la composition. Prendre ensuite un acide organique iodé radioopaque ou le mélange de tels acides3 y additionner du diméthylsulfoxyde et la partie restante de la diméthylcétone aux proportions mentionnées plus haut. On obtient le second constituant du composé. Les deux constituants du composé peuvent être conservés pendant une longue période (plus d'un an) dans des bocaux étanches à la température de O à +50C. Pour obtenir le composé pour l'occlusion des conduits et des cavités dans l'organisme, mélanger les deux constituants juste avant l'utilisation. De toute facon, l'invention sera bien comprise à l'aide des exemples suivants. EXEMPLE N 1 Obtenir le composé aux proportions suivantes des ingrédients (en % en poids) éthyl--cyanacrylate 12,5% éthoxyéthyl- -cyanacrylate 12,5% diméthyls'ulfoxyde 15% diméthylcétone 22% acide oc-phényl-/3- (3-5-diiodo- 4-oxyphényl)propionique 38%. Additionner, au mélange de 0,125 g d'éthyl-t cyanacrylate et de 0,125 g d'éthúxy-éthyl- -cyanacrylate, la diméthylcétone à raison de 0,1 g pour obtenir le premier constituant du composé. Additionner, à 0,38 g d'acide &alpha;-phényl-ss-(3,5-diiodo-4-oxyphényl)propionique, 0,15 g de diméthylsulfoxyde et 0,12 g de diméthylcétone, mélanger minutieusement pour obtenir le second constituant du composé. Les constituants obtenus du composés peuvent être stockés en bocaux étanches pendant une longue période (supérieure à un an) à la température de 0+50 C. Juste avant l'utilisation, mélanger minutieusement les deux constituants du composé selon l'invention. Durée de polymérisation à l'air du composé ainsi obtenu à la température de 250C : 12 minutes. Vitesse de polymérisation après entrée en contact avec les tissus de l'organisme : 1,5 mn. Ledit composé a été mis à l'épreuve dans une expérience portant sur un chien patard de 8 kg. Sous anesthésie générale à l'hexénal, laparotomie médiane supérieure. Ligature du canal pancréatique accessoire. Cathétérisation du canal principal par voie extraduodénale au moyen d'un cathéter de 1 mm de diamètre et fixation du cathéter par le biais d'une ligature. Injection, dans ledit cathéter, dudit composé en 45 secondes, puis extraction du cathéter et ligature du canal. Apres l'intervention, le chien a reçu un régime alimentaire standard. Pas de complication de la part du pancréas. Au 45è jour, le chien est sacrifié et à l'autopsie on découvre l'atrophie du pancréas, et l'absence du matériel de plombage dans le canal pancréatique principal. A l'examen microscopique atrophie totale du tissu acineux, les îlots de Langerhans étant conservés. EXEMPLE NO 2 Obtenir le composé selon l'invention aux proportions suivantes des ingrédients (en % en poids) éthyl=cyanacrylate 21% éthoxy-éthyl-o diméthylsulfoxyde 12% diméthylcétone 24% acide 3-acétylaminométhyl-5 acétylamino-2,4,6-triiodo- benzoique 22% Obtenir le composé par le procédé décrit à l'Exemple 1. Délai de polymérisation du composé à l'air à la température de 250C : 11 minutes. Vitesse de polymérisation du composé apres entrée en contact avec les tissus de l'organisme : 1 minute. Ledit composé a été soumis à l'épreuve chez le nalade G., 60 ans, opéré pour nécrose hémorragique totale du pancréas. L'intervention consiste en cholédochotomie, papillo-sphinctérotomie, occlusion rétrograde des canaux pancréatiques au moyen dudit composé à la quantité de 7 ml. Dans la période post-opératoire, le patient reçoit d'abondantes infusions de liquides. Pas de complication post-opératoire de la part du pancréas. La radio-opacité dudit composé se maintient durant 15 jours après l'intervention, ce qui permet de vérifier l'emplacement du composé par des examens radiologiques. EXEMPLE NO 3 Obtenir le composé selon l'invention aux proportions suivantes des ingrédients (en % en poids) éthyl-Oc-cyanacrylate 10% éthoxyéthyl- C-cyanacrylate 12% acétate de polyvinyle de poids moléculaire 1500 8% diméthylsulfoxyde 25% diméthylcétone 21% acide -(3-amino-2,4,6-triiodo- benzyl)butyrique 24%. Obtenir le composé par le procédé décrit à l'Exemple 1. Délai de polymérisation a l'air dudit composé à la température de 250C : 10 minutes, temps de polymérisation après entrée en contact avec les tissus de l'organisme : 2,5 minutes. Ledit composé a été soumis à l'épreuve chez le patient P., 46 ans, opéré pour cancer de la tête du pancréas. Pancréato-duodénectomie de Whipple avec occlusion des canaux du moignon pancréatique par injection de 3 ml dudit composé pour l'occlusion des conduits et des cavités dans l'organisme. A l'intervention on découvre dans la queue du pancréas une nécrose lipidique à petits foyers. Période post-opératoire sans particularités. Durée de l'hyperamylasémîe après l'intervention : 5 jours. Pas d'écoulement du suc pancréatique dans les drains de la cavité abdominale. Le malade reçoit son exéat satisfaisant 17 jours après l'intervention chirurgicale. EXEMPLE N 4 Obtenir le composé aux proportions suivantes des ingrédients (en % en poids ) éthyl-O éthoxyéthyl- -cyanacrylate 10% acétate de polyvinyle à poids moléculaire de 25.000 11% diméthylsulfoxyde 18% diméthylcétone 20% acide 3-acétylaminométhyl-5 acétylamino-2,4,6-triiodo-benzoique 9% acide -phényl- -(3,5-diiodo-4- oxyphényl)propionique 17% Obtenir le composé par le procédé décrit à l'Exemple 1. Délai de polymérisation à l'air dudit composé à la température de 250C : 14 minutes, délai de polymérisation après son entrée en contact avec les tissus de l'organisme : 1,5 minutes. Ledit composé a été mis à l'épreuve en expérience chronique sur un chien bâtard de 20 kg. La méthode de l'intervation est la même qu'à l'Exemple 1. A l'autopsie de l'animal 15 jours après l'intervention, il est établi que le polymère remplit en couche monolithique le canal pancréatique principal et les canaux des ler et 2è ordres. Atrophie importante du tissu acineux de la glande avec croissance du tissu fibreux. Les îlots pancréatiques (de Langerhans) sont préservés. EXEMPLE NO 5 Obtenir le composé aux proportions suivantes des ingrédients (en % en poids) éthyl- -cyanacrylate 17% éthoxyéthyl- -cyanacrylate 17S diméthylsulfoxyde 19% diméthylcétone 22% acide 0(-phényl-/3-(3, 5-diiodo- 4-oxyphényl)propionique 25% Obtenir le composé par le procédé décrit à l'Exemple 1. Délai de polymérisation à l'air dudit composé à la température de 250C : 12 minutes, temps de- polymérisation après entrée en contact avec les tissus de l'organisme : 2 minutes. Ledit composé, selon l'invention, a été soumis à l'épreuve chez le patient B., 38 ans, souffrant d'une forme grave de pancréatite chronique algique. Après la réalisation de PCRE qui établit que le cathéter se place dans le canal pancréatique principal, on injecte en 50 secondes, 5 ml dudit composé. Après l'injection, le cathéter est tout de suite retiré du canal pancréatique. Il n'y a pas de reflux. L'injection est réalisée sous contrôle de l'écran radioscopique. Période post-opératoire sans complication. A l'examen radiologique de controle, 10 jours après l'intervention, on voit le polymère qui se situe dans le canal de Wirsung. Immédiatement après l'intervention, les douleurs chez le malade disparaissent. A l'échéance d'un an le malade ne se plaint pas de douleur, son régime alimentaire est ordinaire, et il a pris 5 kg de poids. EXEMPLE NO 6 Obtenir le composé aux proportions suivantes des ingrédients (en % en poids) éthyl- -cyanacrylate 12,5% éthoxyéthyl-a diméthylsulfoxyde 12% diméthylcétone 20% acide 3-acétylaminométhyl 5-acétylamino-2,4,6-triiodo- benzoique 43% Obtenir le composé par le procédé décrit à l'Exemple 1. Délai de polymérisation dudit composé à l'air à la température de 250C : 10 minutes, temps de polymérisation après entrée en contact avec les tissus : 3 minutes. Ledit composé, selon l'invention, a été soumis à l'épreuve clinique chez le patient M., 28 ans, souffrant de fistule pancréatique externe post-traumatique, drainant le corps et la queue de la glande pancréatique, ces parties du pancréas ne communiquant pas avec le duodénum. Avant l'intervention, l'écoulement du suc pancréatique par la fistule atteignait 500-600 ml par jour. Sous contrôle radioscopique, occlusion de la fistule et des canaux pancréatiques du corps et de la queue de la glande par injection de 12 ml dudit composé. L'injection est effectuée en 30 secondes, puis le cathéter est extrait de la fistule. A la radiographie, remplissement total du système canaliculaire du corps et de la queue du pancréas, ainsi que de la fistule,par ledit composé. Après l'extraction du cathéter, reflux d'une partie du composé à l'extérieur. Evolution post-opératoire favorable,-sans écoulement du suc pancréatique dans la fistule. Le malade reçoit son exéat en état satisfaisant 3 jours après la manipulation. Il est revu un an plus tard : pas de plaintes subjectives, la fistule s'est cicatrisée. Le test de glycotolérance n'établit pas de diabère sucré.A l'examen radiologique, on ne décèle pas de trace dudit composé dans la cavité abdominale. EXEMPLE NO 7 Obtenir le composé aux proportions suivantes des ingrédients (en % en poids) éthyl-G -cyanacrylate 30% diméthylsulfoxyde 15% diméthylcétone 21% acide X -phényl-yQ -(3,5-diiodo- 4-oxyphényl)propionique 34% Obtenir le composé par le procédé décrit à l'Exemple 1. Délai de polymérisation à l'air dudit composé à la température de 250C : 14 minutes, temps de polymérisation après entrée en contact avec les tissus : 2 minutes. Ledit composé a été soumis à épreuve expérimentale sur un chien de 10 kg. La méthode de l'intervention est la même qu'à l'Exemple 1. Injection de 1,2 ml dudit composé dans les canaux pancréatiques. Après l'intervention, il n'y a pas eu de complications pancréatiques. L'animal est sacrifié 30 jours après l'occlusion. A l'autopsie, importante atrophie du tissu pancréatique, le polymère se situe dans le canal pancréatique principal sous la forme de conglomérats séparés. A l'examen histologique, la plus grande partie des acini est remplacée par du tissu conjonctif et l'on ne voit que quelques acini qui se sont conservés, emmurés dans le conjonctif. La quantité du tissu insulaire est légbre- ment élevée. EXEMPLE NO 8 Obtenir le composé aux proportions suivantes des ingrédients (en % en poids) éthoxyéthyl- -cyanacrylate 38% diméthylsulfoxyde 18% diméthylcétone 20% acide o(-phényl-/3-(3, 5-diiodo- 4-oxyphényl)propionique 24% Obtenir ledit composé par le procédé décrit à l'Exemple 1. Délai de polymérisation à l'air à la température de 250C : 13 minutes, temps de polymérisation dans les tissus : 1,5 mn. Ledit composé a été testé dans une expérience sur un chien de 12 kg. Laparatomie médiane supérieure, duodénotomie. Cathétérisation du canal pancréatique principal par voie extraduodénale au moyen d'un cathéter de 1 mm de diamètre et injection dans ce cathéter de 1,4 ml dudit composé en 50 secondes. Le canal accessoire n'est pas ligaturé. Suture à un plan de la plaie duodénale. Après l'intervention, l'animal reçoit un régime alimentaire standard. l'animal est sacrifié au 60è jour. A l'autopsie, le pancréas est nettement réduit de taille, absence de lobarité de la glande. Dans le canal principal, on retrouve le polymère sous forme de conglomérats séparés. A l'examen au microscope : absence de cellules acineuses, importante croissance du conjonctif dans lequel se trouvent les cellules endocrines dont la quantité est légèrement augmentée. A titre de comparaison nous rapportons quelques exemples de composés dont la proportion des ingrédients ne correspond pas à celle mentionnée plus haut. EXEMPLE NO 9 Obtenir le composé aux proportions suivantes des ingrédients (en % en poids) éthy1-DS-cyanacrylate 15% éthoxyéthyl- -cyanacrylate 15% diméthylsulfoxyde 32% diméthylcétone 21% acide o(-(3-amino-2,4,6-triiodo- benzyl)butyrique 17% On obtient ledit composé par le procédé décrit à l'Exemple 1. Délai de polymérisation à l'air à la température de 250C : 7 minutes, délai de polymérisation à la suite de contact avec les tissus : 1,1 mn. Ledit composé est soumis à une expérience aiguë sur un chien bâtard de 12 kg. La méthode de l'intervention est la même que celle rapportée à l'Exemple 1. A l'autopsie, 1 heure après l'intervention, ledit composé remplit, sous forme de polymère monolithique, le canal principal et les canaux des ler et 2è ordres. Le pancréas est légèrement induré, sans foyers nécrotiques. Ledit composé n'est pas soumis à expérience chronique étant donné qu'il ne correspond pas, par ses caractéristiques, aux exigences requises. EXEMPLE NO 10 Obtenir le composé aux proportions suivantes des ingrédients (en % en poids) éthyl- G-cyanacrylate 10% éthoxyéthyl- -cyanacrylate 12% diméthylsulfoxyde 20% diméthylcétone 21% acide 3-acétylaminométhyl 5-acétylamino-2,4,6-triiodo- benzoique 37% On obtient ledit composé par le procédé décrit à l'Exemple 1. Délai de polymérisation à l'air à la température de 250C : 15 minutes, temps de polymérisation à la suite de contact avec les tissus de l'organisme 3 minutes. Ledit composé est soumis à une expérience chronique chez un chien de 26 kg. Sous anesthésie générale à l'hexénal, laparotomie médiane supérieure. Après duodénotomie, cathétérisation transduodénale du canal pancréatique principal.Injection dudit composé en 50 secondes dans le cathéter : une partie du composé s'écoule dans le duodénum par le canal accessoire. Suture de la plaie duodénale. Evolution post-opératoire normale. 15 jours après l'occlusion, l'animal est sacrifié. A l'autopsie, le pancréas est nettement induré, un peu atrophié. Dans le canal pancréatique principal, restes du polymère sous forme de conglomérats séparés. La perméabilité du système canaliculaire du pancréas est restituée. EXEMPLE NO 11 Obtenir le composé aux proportions suivantes des ingrédients (en % en poids) éthyl-OC-cyanacrylate 13% éthoxyéthyl- G-cyanacrylate 13% diméthylsulfoxyde 8% diméthylcétone 20% acide -phényl-3 -(3,5-diiodo- 4-oxyphényl)propionique 45% On obtient ledit composé par le procédé décrit à l'Exemple 1. Ledit composé a un délai de polymérisation à l'air à la température de 250C de 26 minutes et de polymérisation à la suite de contact avec les tissus de 8 minutes. Le composé n'est pas soumis à l'épreuve en expérience chronique compte tenu de ce que ses caractéristiques ne correspondent pas à celles requises. EXEMPLE NO 12 Obtenir le composé aux proportions suivantes des ingrédients (en % en poids) éthyl-ac-cyana crylate 26% éthoxyéthyl- o(-cyanacrylate 26% diméthylsulfoxyde 16% diméthylcétone 24% acide 3-acétylaminométhyl-5 acétylamino-2,4,6-triiodo- benzoïque 8% Ledit composé est obtenu par le procédé décrit à l'Exemple 1. Ce composé se polymérise à l'air à la température de 250C en 14 minutes, et son délai de polymérisation, après entrée en contact avec les tissus, est de 35 secondes. Ledit composé est soumis à une expérience aiguë chez un chien de 14 kg. La méthode de l'intervention est identique à celle rapportée à l'Exemple 1. A l'examen radiologique de la cavité abdominale, il n'y a pas de trace de produit opaque dans le plan du pancréas. A l'autopsie, une heure apres l'intervention, on découvre dans le pancréas de multiples foyers de nécrose hémorragique, relevant de la précoce polymérisation du composé et de la rupture des fins canaux interlobaires. Ne répondant pas aux exigences requises, ledit composé n'a pas été testé dans des expériences chroniques. REVENDICATIONS 1.- Composé pour l'occlusion des conduits et'des cavités dans l'organisme, contenant des o(-cyanacrylates, caractérisé en ce qu'il contient du diméthylsulfoxyde, de la diméthylcétone et un acide organique iodé radio-opaque ou le mélange de tels acides aux proportions suivantes des ingrédients initiaux (en % poids) c(-cyanacrylate 25-42% diméthylsulfoxyde 12-25% diméthylcétone 20-24% acide organique iodé radio opaque ou mélange de tels acides 9-43% 2.- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il contient, è titre d'acide organique iodé radioopaque, l'acide o-phényl- -(3,5-diiodo-4-oxyphényl)- propionique, l'acide 3-acétylaminométhyl-5-acétylamino2,4,6-triiodo-benzoique et l'acide -(3-amino-2,4,6-triido- benzyl)butyrique. 3.- Composé selon les revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'il contient, en plus, de l'acétate de polyvinyle d'un poids moléculaire de 15.000 à 25.000 à raison de 5 à 11% en poids par rapport à la quantité de 1' -cyanacrylate.