Brevet FR2600650A1 — publié le 19871231

i La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'imidazopyridines qui répondent à la formule (I) donnée en annexe dans laquelle Y représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical (C 4) alkyle, X1 etX2 sont chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical C1_4 alcoxy, un radical C1_6alkyle, le groupe CF3, CH3S, CH3S02 ou N02 et R1 et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre soit un atome d'hydrogène, soit un radical C s5alkyle droit ou ramifié, R1 et R2 ne pouvant être tous deux des atomes - d'hydrogène. Ces composés sont décrits dans le brevet européen n0 0050563 de la demanderesse. Le procédé de l'invention, décrit en annexe, consiste à faire réagir une imidazopyridine de formule (II) avec un composé (III) en présence d'un acide à une température de 20 à 100 C, dans un solvant tel que le dichloroéthane, puis à faire réagir le composé obtenu (IV) avec du chlorure de thionyle, du chlorure de phosphoryle, du phosgène ou du chlorure d'oxalyle, dans un solvant tel que le dichlorométhane, le dichloroéthane ou tout solvant chloré et enfin à faire réagir le composé (V) avec un agent réducteur, tel que NaBH4, Zn(BH4)2, KBH4, LiBH4, dithionite de sodium ou leurs dérivés organiques, Zn/HCl de manière à obtenir le composé (I) que l'on peut transformer en sel. 30 Le procédé de l'invention permet d'obtenir les composés (I) avec un excellent rendement allant de 50 à 95 % et dans des conditions excellentes de pureté. Les composés intermédiaires de formules (IV) et (V) données en annexe sont nouveaux et font partie de l'invention. L'exemple suivant illustre l'invention. Les analyses et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés. 2 2600650 Exemple: Méthyl-6 N,N-diméthyl (méthyl-4 phényl)-2 imidazo [1, 2-a] pyridine-3-acétamide. 1. Méthyl-6 N,N-diméthyl (méthyl-4 phényl)-2 o-hydroxy imidazo [1,2-a] pyridine-3-acétamide. Dans un réacteur de 2 litres, équipé pour la distillation azéotropique, on introduit 110,7 g de composé (III), 15,8 ml d'eau, 64,8 ml d'acide acétique concentré et 15,8 ml d'acide 10 chlorhydrique à 37 %. On chauffe le mélange vers 43-46 C pendant 50 mn. On ajuste alors le pH à 4-5 par 17 g d'acétate de sodium et ajoute 850 ml de dichloro-1,2 éthane et 100 g de méthyl-6 15 (méthyl-4 phényl)-2 imidazo[1,2-a]pyridine. On porte alors le mélange à reflux pendant 2 heures. Pendant ce temps, on élimine environ 20 ml d'eau par azéotropie (température de l'azéotropie: 78 C). On ramène la température à 73 C et on ajoute, goutte à goutte, 250 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis 35 ml de lessive de soude de façon à ajuster le pH à 7. On élimine alors le solvant par distillation, puis refroidit à 550C et élimine sous vide les dernières traces de dichloro-1,2 éthane. On ajoute 550 ml d'eau, 250 ml d'isopropanol et de lessive 30 de soude pour atteindre pH 10, ce qui entraîne la cristallisation du produit sous forme d'un solide blanc. Le produit est essoré, lavé à l'eau et séché sous vide en présence de P205 pendant 6 h. 35 Le rendement est de 89 %. F 174-1760C. 2 - Chlorhydrate de méthyl-6 N,N-diméthyl (méthyl-4 phényl)-2 o-chloro imidazo[1,2-_a pyridine-3-acétamide. 3 2600650 Dans un réacteur de 0,5 1, on introduit 40 g du composé (IV) obtenu précédemment et 180 ml de dichloro-1,2 éthane. On chauffe le mélange à 50 C et introduit, goutte à goutte, une solution de 11,2 mi de chlorure de thionyle dans 30 ml de dichloro-1,2 éthane en 1 h. La température s'élève à 60 C. On chauffe alors à reflux pendant i h. 30, refroidit vers -50 C et évapore sous vide une partie du dichloro-1,2 éthane pour chasser l'excès de SOC12. On ajoute alors 200 ml d'éther isopropylique et refroidit à 15 100 C puis agite pendant i h 30. On rince le solide par 100 ml d'éther isopropylique et le sèche sous vide, en étuve, à 50-60 C pendant 6 h. Le rendement est de 97,6 %. F = 186 C (dec). 3 - Méthyl-6 N,N-diméthyl (méthyl-4 phényl)-2 imidazo [1,2-a] 25 pyridine3-acétamide et son hémitartrate. 3.1 - Dans un réacteur de i litre, on dissout 50 g du chlorhydrate obtenu sous 2 dans 250 ml de méthanol. 30 On ajoute alors rapidement en 2-3 mn, une solution de 70 g de dithionite de sodium dans 150 ml d'eau contenant du formol. On maintient l'agitation pendant 1 h 30. On ajoute alors 150 ml de solution saturée de carbonate de sodium et 250 ml d'eau pour achever la précipitation. 4 2600650 Le précipité brun-clair est essoré, lavé abondamment à i'eau et séché- en étuve pendant 18 h. Le rendement est de 76 %. F = 194-196 C. 3.2 - On dissout 25 g du composé (I) dans 180 ml de méthanol. On ajoute une solution de 6,1 g d'acide L (+) tartrique dans 10 60 ml de méthanol. On laisse cristalliser. Le rendement est de 94 %. F = 197 C. 15 D'autres composés (I) ont été préparés selon le même schéma réactionnel. Les composés (IV) intermédiaires préparés à titre d'exemples sont représentés dans le tableau suivant: Tableau N OH 2 (IV) R1R2 Conposé1 - j X X2 R1 R2 F( C) 1 y! . | 1 6-CH3 4-Cl H CH CH3 234 C3 C 3 2 6-C1 4-C1 H n- 3H7 n-C3Fi7 130-132 n-37 n -37 t3 8-CH3 4-C1 H CH3CH3 191-192 H3 CH33 | 4 6-CH3 4-CH3 H CH CH 174-175 3 3. 3 3 |5 6-CH 3 3-CH3 H C CH3 CH 191-192 2600650 ANNEXE Schéma réactionnel XN R3.. N R2 R3 =(C1_4)alkyle Y '-N \.IV) OH 2 N-R1 R2 N (V) Cl,HC1 2 /- R 1 R2 (1 N R R2 REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'imidazopyridines répondant à la formule (I) 2 10 (I) NR1 /N-R R2 dans laquelle Y représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical (C1 4)alkyle, X1 et X2 sont chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical C 4alcoxy, un radical C1l6alkyle, le groupe CF3e CH35, CH3SO2 ou NO2 et R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, soit un atome d'hydrogène, soit un radical C1l5alkyle droit ou ramifié, R1 et R2 ne pouvant être tous deux des atomes d'hydrogène, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir une imidazopyridine de formule (Il) X2 X avec un composé de formule (III) R3OR3 R N R2 dans lequel R3 est un radical (C 4) alkyle, les autres 3 1-4 radicaux Y, X1, X2, R1 et R2 ayant les significations données ci-dessus, à une température de 20 à 100 C, dans un solvant tel que le dichloroéthane, puis on fait réagir le 15 composé de formule (IV) N - ' * OH 2 N R1 R2 avec du chlorure de sulfonyle et enfin on fait réagir lecomposé de formule (V) S (V) NR1 / R2 avec un agent réducteur pour obtenir le composé (I) que l'on peut transformer en sel. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'agent réducteur est Na BH4, LiBH4, Zn(BH4)2, le dithionite de sodium ou leurs dérivés organiques, ou le mélange Zn/HCl. 3. Composés répondant à la formule (IV) C CH 2 N - R1 R2 dans laquelle Y représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical (C1 4)alkyle, X1 et X2 sont chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical C1l4alcoxy, un radical C1_6alkyle, le groupe CF3, CH35, CH3502 ou N02 et R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, soit un atome d'hydrogène, soit un radical C1l5alkyle droit ou ramifié, R1 et R2 ne pouvant être tous deux des atomes d'hydrogène, 4. Composés répondant à la formule (V) Y o- > (V)' N5 /N R CRHC1 2 N R R2 dans laquelle radical (C1 4)alkyle, X1 et X2 sont chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical C1_4alcoxy, un radical C1 6alkyle, le groupe CF3, CH35, CH3SO2 ou NO2 et R1 et Ri représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, soit un atome d'hydrogène, soit un radical C1 alkyle droit ou ramifié, R1 et R2 ne pouvant être tous deux des atomes d'hydrogène.