Brevet FR2601950A1 — publié le 19880129

La présente invention concerne la N,N-diméthyl-N'benzoyl-N'-[(2,3-dihydro) benzofuran-2-yl-méthyll 1,3-propaneJ diamine sous forme racémique ou chacun de ses enantiomères, ou leurs mélanges, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Ces composés répondent à la formule suivante: CH t -CH -N-CH -CH -CH -N 2 2 2CH C=O t L'invention concerne également les procédés de pré15 paration desdits composés et les compositions pharmaceutiques utiles en thérapeutique cardiovasculaire dans le traitement des troubles du rythme. On connaît déjà de nombreux dérivés du benzofuranne, en particulier des dérivés substitués en 2 par une chaine 20 alkylamino. Par exemple, la publication de TOYOSHIMA S., HIROSE N. et Al. [Yakugaku Zasshi 88 (5), 503-512 (1968)3 décrit divers dérivés de benzofuranne; l'un de ces dérivés correspond aux composés de l'invention non benzoylés et possède notamment une activité vasocoronarodilatatrice. Les composés de l'invention possèdent au contraire d'intéressantes propriétés antiarythmiques, tout en étant sans action -sur les autres paramètres hémodynamiques; ils sont notamment dépourvus d'activité vasocoronarodilatatrice. Ces composés peuvent être préparés à partir de la 30 diamine connue par benzoylation au sein d'un solvant organique en présence de triéthylamine à température ambiante; Le composé ainsi obtenu sous forme de base racémique peut ensuite être transformé en sel de l'acide tartrique, duquel il est possible de régénérer après les recristallisa35 tions habituelles, soit la base racémique, soit les isomères levogyre ou dextrogyre selon qu'on utilise l'acide tartrique RS, RR ou SS. La diamine de départ peut être préparée selon les 260 195C procédés connus; elle peut également être préparée à partir du 2-allyl phénol qu'on transforme en 2-[(2,3-dihydro) benzofuryl] méthanol par action d'un peracide, puis en tosylate par action du chlorure de paratoluène sulfonyl, ledit tosy5 late étant ensuite mis à réagir avec la 3-diméthyl aminopropylamine pour donner la N,N-diméthyl-N'-[(2,3-dihydro) benzofuran-2-yl-méthyl]1,3-propanediamine. La préparation des composés de l'invention est illustrée plus en détails par les exemples ci-après. Préparation de la N,N-diméthyl-N'-[(2,3-dihydro) benzofuran2-yl-méthyl] 1, 3-propanediamine Dans un réacteur, on a dissous 200 g (1,49 M) de 2-allyl phénol dans 2 1 de chlorure de méthylène, ajouté 309 g (1,79 M) d'acide métachloroperoxybenzoique en mainte15 nant sous agitation à 0 C, puis à température ambiante jusqu'à disparition du 2allyl phénol. A la solution de 2-L(2,3-dihydro)-benzofuryl]méthanol,on a ajouté 150,4 g (0,9 M) de chlorure de paratoluène sulfonyle en maintenant sous agitation 4 heures à température 20 ambiante. Après évaporation, purification et recristallisation dans l'éthanol absolu, on a obtenu 197 g de tosylate ayant pour point de fusion F = 68 - 70 C. On a enfin mis en suspension dans 150 ml de butanol, 23,5 g (0,075 M) du'tosylate précédent et 38,6 g (0,378 M) 25 de 3-diméthylamino propylamine et porté le mélange à reflux jusqu'à disparition du tosylate. Après avoir évaporé le solvant puis l'excès de 3diméthylamino propylamine, on a repris le résidu dans l'éther éthylique, lavé à l'eau, séché sur Na2S04, filtré, évaporé à sec, puis distillé sous pression réduite et obtenu 11,4 g de la diamine attendue ayant pour point d'ébullition E = 140 - 148 C sous Pa. Exemple 1: N,N-diméthyl-N'-benzoyl-N'-[(2,3-dihydro) benzofuran-2-yl-méthyl]l,3-propanediamine racémique 35 Dans un tricol de 250 ml, on a dissous 10,6 g (0,045 M) de la diamine précédente dans 100 ml de chlorure de méthylène et ajouté 6,8 g (0,0675 M) de triéthylamine. On a ensuite introduit goutte à goutte 6,4 g (0,045 M) de chlorure de benzoyle et maintenu 1/4 heure sous agitation à température ambiante, puis on a rajouté 0,64 g de chlorure de benzoyle pour achever la benzoylation. On a dilué le milieu réactionnel par du chlorure de méthylène, lavé la phase organique avec une solution de NaOH à 5 %, puis à l'eau.et séché sur Na2SO4. Apres filtration et évaporation à sec, on a obtenu 10 15,2 g de base brute sous forme d'une huile épaisse qu'on a traité par l'acide tartrique. Dans un ballon de 250 ml, on a dissous 5 g de la base brute précédemment obtenue dans un minimum d'éthanol absolu, puis ajouté 2,2 g d'acide RS tartrique en solution dans un minimum d'éthanol absolu, puis porté à - 5 C et laissé revenir à température ambiante. Après filtration et lavage à l'éthanol absolu, le précipité formé a été séché sous vide et on a obtenu 6,2 g de RS tartrate ayant pour point de fusion F = 131, 2 C + 2 C. La base régénérée de ce tartrate ne présen20 te aucun pouvoir rotatoire. Exemple 2: (R)-N,N-diméthyl-N'-benzoyl-N'-[(2,3-dihydro) benzofuran-2-ylméthyl] 1,3-propanediamine En procédant comme indiqué dans l'exemple 1, mais en partant de 5 g de base brute et de 2,2 g d'acide RR tartri25 que, on a obtenu après recristallisation dans l'éthanol absolu 2,8g de RR tartrate ayant pour point de fusion F = 157 - 159 C. La base libérée de ce sel se présente sous forme d'une huile ayant pour pouvoir rotatoire [o]20 = + 42 + 1 pour une pureté optique de 97 - 98 %. Exemple 3: (S)-N,N-diméthyl-N'-benzoyl-N'-[(2,3-dihydro) benzofuran-2-ylméthyl]1,3-propanediamine En procédant comme indiqué dans l'exemple 1, mais en partant de 5,2 g de base brute et de 2,3 g d'acide SS tar35 trique, on a obtenu après recristallisation dans l'éthanol absolu 3,1 g de SS tartrate ayant pour point de fusion F = 156 - 158 C. La base régénérée de ce tartrate se présente sous forme d'une huile qui a pour pouvoir rotatoire ]20 1 D=-42 + 10 pour une pureté optique de 97 - 98 %. L'activité antidysrythmique des composés de l'invention a été mise en évidence chez le rat anesthésié par le test de -la ligature coronaire, selon le protocole de CLARK et al. [Journal of Pharmacological Methods 3, 357-368 (1980)]. Les paramètres suivants ont été comptabilisés chaque minute pendant les 30 minutes qui suivent la ligature. Complexes ectopiques L'évaluation est effectuée selon la cotation arbitraire suivante: O: rythme sinusal pur, ou présence de moins de 10 complexes ectopiques par minute. 1: présence de moins de 50 complexes ectopiques par 15 minute. 2: présence de plus de 50 complexes ectopiques par minute. Les valeurs rapportées dans le tableau ci-après représentent le pourcentage d'inhibition des complexes ecto20 piques par rapport au groupe contrôle. Fibrillation ventriculaire On note le nombre d'animaux ayant présenté un ou plusieurs épisodes de fibrillation ventriculaire d'une durée supérieure à cinq secondes. Le critère retenu pour une activi25 té anti- fibrillante liminaire est la protection d'au moins 3 animaux sur 6. Les valeurs rapportées dans le tableau représentent le nombre d'animaux ayant présenté une fibrillation ventriculaire sur un lot de 6 animaux. Ces résultats sont rapportés dans le tableau ciaprès, comparativement au disopyramide (dénomination commune internationale), composé connu pour son activité antidysrythmique. Les composés sont administrés à la dose de 1,25 mg.kg 1 par voie intraveineuse. Composés Complexes Fibrillation ectopiques ventriculaire Exemple 1 51 % 4 Exemple 2 40 % 2 Exemple 3 46 % 2 Disopyramid.e 0 3 Ces résultats montrent que les composés de l'inven10 tion possedent des activités antidysrythmiques supérieures à celles du disopyramide, les isomères optiques ayant en outre une activité supérieure à celle du racémique sur la fibrillation ventriculaire. Ces composés se sont en outre révélés posséder une 15 toxicité réduite: aucun décès n'est observé chez la souris -1 à 640 mg.kg 1 par voie orale. Ils pourront donc être utilisés en thérapeutique humaine pour le traitement des troubles du rythme. Associés aux excipients pharmaceutiques habituels, 20 ils pourront être administrés à la dose journalière de 100 à 500 mg. On pourra par exemple administrer ces composés sous forme de comprimés sécables dosés à 200 mg correspondant à la formule unitaire ci-après: Composé levogyre: 200 mg Cellulose microcristalline: 70 mg Amidon de blé: 10 mg Polyvinylpyrrolidone: 6 mg Talc: 3 mg Stéarate de magnésium: 1 mg 290 mg Dans un mélangeur planétaire, on introduit et mélange soigneusement le principe actif, la cellulose microcristalline et l'amidon de blé, puis on mouille avec une solution de 35 polyvinylpyrrolidone à 15 % dans l'eau et mélange jusqu'à homogénéité. La masse est ensuite granulée sur une grille de 1,60 mm et séchée en étuve à convection à 50 C. Après calibrage sur une grille de 1,25 mm, on ajoute le talc et le stéarate de magnésium, on mélange, puis on comprime avec une presse rotative pour un poids terminal de 290 mg (275,5304,5) par comprimé. REVENDICATIONS 1. N,N-diméthyl-N'-benzoyl-N'-[(2,3-dihydro) benzofuran-2-yl-méthyl] 1,3propanediamine de formule t -,CH2-N-CH2-CH -CH -N CH3 2 1 2 2 2 CH3 C=O sous forme racémique, ses énantiomères et leurs mélanges et 10 leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il correspond au racémique. 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il correspond à l'isomère dextrogyre. 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il correspond à l'isomère lévogyre. 5. Procédé pour la préparation des composés selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on traite la N,N-diméthyl-N'-[(2,3-dihydro) benzofuran-2-yl-méthyl] 1,3propanediamine par le chlorure de benzoyle, puis la base brute obtenue par un acide tartrique RS, RR ou SS pour obtenir un tartrate duquel on libère, après recristallisation, l'amine. 6. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient, à titre de principe actif, un des composés 25 selon l'une des revendications 1 à 4.