Brevet FR2601016A1 — publié le 19880108

La présente invention concerne de nouveaux dérivés du 1H,3H-pyrrolo [1,2- c] thiazole de formule générale: CONH - Ar S / N M (I) dans laquelle Ar représente un radical pyridyle, quinoléine, isoqui5 noléinyle, naphtyridinyle, pyrimidinyle, quinazolinyle, thiazolyle, benzothiazolyle, imidazolyle, benzimidazolyle, oxazolyle, benzoxazolyle, thiényle ou naphtyle, éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux alcoyle, alcoyloxy, alcoylthio, trifluorométhyle, amino, alcoylamino, dialcoylamino, hydroxy, 10 cyano, alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle, sulfamido, alccylsulfamido, dialcoylsulfamido, alcoylcarbonyle, benzoyle, alcoyloxycarbonyle, phénoxycarbonyle, alcoylcarbonyloxy, benzoyloxy, alcoylcarbonylamino, benzamido, phényle, benzyle, phénoxy ou phénylthio, sous réserve que, lorsque Ar représente un radical pyridyle, celui-ci est néces15 sairement substitué et étant entendu que i) les radicaux alcoyle et portions alcoyle contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, ii) les radicaux phényle ou portions phényle peuvent être non substitués ou substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux alcoyle, alcoyloxy, alcoylthib, trifluoromé20 thyle, amino, alcoylamino, dialcoylamino, hydroxy, cyano, phényle, ou benzyle et que iii) l'invention concerne les produits racémiques, les énantiomères et leurs mélanges, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) 25 peuvent être préparés par action d'une amine de formule générale.: ArNH2 (II) dans laquelle Ar est défini comme précédemment sur un acide de formule: COOH s N X (III) Généralement il est avantageux d'utiliser l'acide de 5 formule (III) sous une forme activée telle que le chlorure d'acide ou de le faire réagir avec le N,N'-carbonyl-diimidazole ou un chloroformiate d'alcoyle avant de faire réagir l'amine de formule générale (II). Généralement il est préférable d'employer le chlorure 10 d'acide et d'effectuer la réaction dans un solvant organique tel que le chloroforme, le chlorure de méthylène ou le dioxanne à une température comprise entre 0 C et le reflux du mélange réactionnel. L'acide de formule (III) peut être préparé selon la méthode décrite dans le brevet européen n O 115 979. Les amines de formule générale (II) peuvent être préparées par application ou adaptation des méthodes déjà décrites dans la littérature. Il est entendu pour l'homme du métier que, pour la mise en oeuvre du procédé décrit précédemment, il peut être nécessaire 20 d'introduire des groupements protecteurs des fonctions présentes dans le radical Ar du produit de formule générale (II) avant de le faire réagir sur le produit de formule (III). Le groupement protecteur pourra être ensuite éliminé. Ainsi lorsque le radical Ar est porteur d'une fonction amino ou alcoylamino, celle-ci pourra être 25 protégée par exemple par un radical tert-butyloxycarbonyle puis libérée après réaction en milieu acide aqueux, par exemple au moyen d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique ou mieux une solution acétique de gaz chlorhydrique. Lorsque le radical Ar est porteur d'une fonction hydroxy, celle-ci pourra être avantageusement proté30 gée sous forme de radical tétrahydropyranyloxy, puis libérée après réaction par hydrolyse. La présence en position 3 du cycle pyrrolo [1,2-c] thiazole d'un carbone asymétrique fait que les produits de formule générale (I) selon l'invention peuvent exister sous forme de racémiques ou scis forme d'éna. ntiomeres. Gnéraiemene le procédé décrit precédem5 ment conduit aux produits racémiques mais il est entendu que l'on peut obtenir directement les énantiomères correspondants si l'on met en oeuvre le procédé en opérant avec un acide de formule (III) préalablement dédoublé. Le dédoublement de l'acide de formule (III) peut s'effec10 tuer par toute méthode connue de l'homme du métier, notamment par formation d'un sel avec une base optiquement active puis retour à l'acide libre après séparation des sels correspondant aux deux énantiomères. La séparation des énantiomères des produits de formule 15 générale (I) peut également se faire directement par dédoublement du racémique au moyen de sels d'addition avec des acides optiquement actifs. Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être transformés en sel d'addition avec les acides par action d'un acide 20 dans un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré. Le sel précipite, généralement après concentration de sa solution; il est séparé par filtration ou décantation. Les nouveaux produits selon l'invention ainsi que leurs sels d'addition présentent des propriétés pharmacologiques intéres25 santes associées à une faible toxicité. Ils se sont montrés actifs à des concentrations inhibitrices (CI50) comprises entre 1 et 1000 nM dans le test d'antagonisme de la fixation du [3H] O-octadécyl-1 O-acetyl-2 nsglycérophosphorylcholine-3 (P.A.F.-acéther tritié) sur ses sites récepteurs des plaquettes sanguines selon la technique suivante: a) Préparation des plaquettes lavées de lapin. Des lapins mâles néozélandais (hybrid HY 2000) d'un poids de 2,5 kg environ sont ponctionnés à l'artère de l'oreille. Le sang est recueilli sur un mélange d'acide citrique (1,9 mM), de citrate 5 trisodique (9 mM), de phosphate monosodique (1,75 mM) et de dextrose (5,6 mM). Le sang est centrifugé à 150 g pendant 20 minutes à 15 C. On obtient ainsi le plasma riche en plaquettes (PRP). Ce plasma est centrifugé à 1000 g pendant 15 minutes à 15 C. Le culot plaquettaire ainsi obtenu est lavé une première fois par une solution de Tyrode 10 modifiée contenant 0,35% de sérum albumine bovine (BSA), 2 mM de MgC12, 0, 2 mM d'EGTA, puis par une solution de Tyrode sans EGTA. Les plaquettes sont finalement mises en suspension dans un tampon d'essai (tampon A) ayant la composition suivante: NaCl (140 mM), KC1 (2,7 mM), NaH2PO4 (0,4 mM), MgC12 (2 mM), NaHCO3 (12 mM), tampon 15 Tris,HCl (10 mM), dextrose (6,2 mM) et BSA (0,25%). La concentration finale de la suspension est ajustée à 4.108 plaquettes/ml au moyen de ce tampon. b) Mise en oeuvre du test proprement dit. Dans un tube de 5 ml, on introduit successivement le tampon d'essai 20 A décrit précédemment, le produit à étudier, le PAF-acéther tritié (0,5 nM activité spécifique: 80 Ci/mM) et les plaquettes obtenues comme décrit précédemment (0,5.108 plaquettes), de manière à obtenir un volume final de 0,5 ml et on laisse le mélange incuber pendant une heure à 20 C. On ajoute alors 2 ml de tampon A refroidi à 4 C, 25 filtre rapidement le contenu du tube sur filtre WHATMAN CF/C (marque déposée) et rince le tube très rapidement 3 fois avec 2 ml de tampon A refroidi à 4 C. Le filtre est séché et placé dans une fiole contenant 4,5 ml de liquide scintillant READY SOLV. MP (N.D.BECKMAN) et la radioactivité est mesurée au moyen d'un compteur universel 30 RACK BETA 1218 LKB. On détermine ainsi la radioactivité liée totale. La fixation spécifique du PAF-acéther tritié est détermi- née en retranchant de la radioactivité liée totale, la radioactivité restée sur le filtre après addition de lOpM de N-(méthoxy-3 phényl) (pyridyl-3)-3 1H,3H-pyrrolo [1,2-c] thiazolecarboxamide-7. Pour chaque produit à étudier, on reproduit l'essai 3 fois à des concen-10 -4 trations croissantes allant de 10 à 10 M. On détermine graphiquement la CI50 pour chaque produit par analyse en log Probit de la couzr d'inhibition. Par ailleurs, les produits selon l'invention présentent une toxicité faible. Leur DL50 par voie orale est généralement comprise entre 300 et 900 mg/kg chez la souris. Pour l'emploi thérapeutique, il peut être fait usage des nouveaux produits de formule générale (I), tels quels ou, le cas 10 échéant, à l'état de sels pharmaceutiquement acceptables, c'està-dire non toxiques aux doses d'utilisation. Comme sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux tels que chlorhydrates, sulfates, nitrates, phosphates ou organiques tels que 15 acétates, propionates, succinates, benzoates, fumarates, maléates, méthanesulfonates, iséthionates, théophillineacétates, salicylates, phénolphtalinates, méthylène-bis-9-oxynaphtoates ou des dérivés de substitution de ces composés. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, 20 montrent comment l'invention peut être mise en pratique. EXEMPLE 1 A une solution de 3,9 g d'amino-2 chloro-6 pyridine et de 6,1 g de triéthylamine dans 200 cm3 de dioxanne chauffée à une température voisine de 60 C, on ajoute en 5 minutes à une températu25 re comprise entre 60 et 68 C, 9 g de chlorhydrate de chloroformyl-7 (pyridyl-3)-3 1H,3H-pyrrolo [1,2-c] thiazole. La suspension obtenue est chauffée sous agitation à une température voisine de 100 C pendant 5 heures et 45 minutes puis est agitée à une température voisine de 20 C pendant 16 heures. Le solvant est évaporé sous 30 pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 60 C. Le résidu est dissous dans 500 cm3 de chlorure de méthylène. La solution obtenue est lavée 2 fois par 300 cm3 au total d'eau distillée, 2 fois par 300 cm3 au total d'une solution aqueuse de soude 2N et 2 fois par 300 cm3 au total d'eau distillée puis séchee sur du sulfate de magnésium anhydre, additionnée de 0,5 g de noir décolorant, filtrée et concentrée à sec sous pression 5 réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de C. On obtient ainsi 9,5 g de produit brut que l'on dissout dans 140 cm3 de butanol-1 bouillant. La solution obtenue est additionnée de 0,5 g de noir décolorant et filtrée à chaud. Le filtrat est refroidi à une température voisine de 4 C pendant 16 heures. Les 10 cristaux apparus sont séparés.par filtration, lavés 3 fois par cm3 au total de butanol-1 et 3 fois par 150 cm3 au total d'éther diéthylique puis séchés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 5,6 g de N-(chloro-6 pyridyl-2) (pyri15 dyl-3)-3 1H,3Hpyrrolo [1,2-c] thiazolecarboxamide-7 sous forme de cristaux crème fondant à 186 C. L'amino-2 chloro-6 pyridine peut être préparée-selon J.P. WIBAUT et J.R. NICOLAI, Rec. Trav. Chim., 58, 709 (1939). Le chlorhydrate de chloroformyl-7 (pyridyl-3)-3 1H,3H-pyr20 rolo [1,2-c] thiazole est préparé selon la méthode décrite dans la demande de brevet européen n 0 115 979. EXEMPLE 2 A une solution de 4,5 g d'amino-2 fluoro-6 pyridine et de 8,1 g de triéthylamine dans 250 cm3 de dioxanne chauffée à une 25 température voisine de 60 C, on ajoute, en 5 minutes, à une température comprise entre 60 et 70 C, 12 g de chlorhydrate de chloroformyl-7 (pyridyl-3)-3 1H, 3H-pyrrolo [1,2-c] thiazole. La suspension obtenue est chauffée à une température voisine de 100 C pendant 6 heures et 45 minutes puis est agitée à une température voisine de 30 20 C pendant 16 heures. Le solvant est évaporé sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 60 C. Le résidu obtenu est dissous dans 500 cm3 de chlorure de méthylène et la solution obtenue est lavée 2 fois par 300 cm3 au total d'eau distillée, 2 fois par 300 cm3 au total d'une solution aqueuse de soude 2N et 9 fois par 300 cm3 nu total d'eau distillée puis séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, additionnée de 0,5 g de noir 5 décolorant, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 50 C. On obtient ainsi 11, 4 g de produit brut que l'on dissout dans 70 cm3 de butanol-1 bouillant. La solution obtenue est additionnée de 0,5 g de noir décolorant et filtrée à chaud. Le filtrat est refroidi à une 10 température voisine de 4 C pendant 2 heures. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 45 cm3 au total de butanol1, 2 fois par 50 cm3 au total d'éthanol et 3 fois par 90 cm3 au total d'éther diéthylique puis séchés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 200C en 15 présence d_ potasse en pastilles. On obtient ainsi 5,3 g de N-(fluoro-6 pyridyl-2) (pyridyl-3)-3 1H,3H-pyrrolo [1,2-c] thiazolecarboxamide-7 sous forme de cristaux beige fondant à 198 C. L'amino-2 fluoro-6 pyridine peut être préparée selon la méthode décrite dans le brevet britannique n 2 078 738. Le chlorhydrate de chloroformyl-7 (pyridyl-3)-3 1H,3H-pyrrolo [1,2-c] thiazole est préparé selon la méthode décrite dans la demande de brevet européen n 0 115 979. EXEMPLE 3 A une solution de 2,2 g d'amino-2 picoline-6 et de 4,05 g 25 de triéthylamine dans 130 cm3 de'dioxanne chauffée à une température voisine de 60 C, on ajoute, en 5 minutes, à une température comprise entre 60 et 66 C, 6 g de chlorhydrate de chloroformyl-7 (pyridyl3)-3 1H,3H-pyrrolo [1, 2-c] thiazole. La suspension obtenue est chauffée sous agitation à une température voisine de 100 C pendant 30 7 heures et 30 minutes puis est agitée à une température voisine de C pendant 16 heures. Le solvant est évaporé sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 60 C. Le résidu est dissous dans 300 cm3 de chlorure de méthylène et la solution obtenue est lavée 2 fois par 300 cm3 au total d'eau distillée, 2 fois par 300 cm3 au total d'une solution aqueuse de soude 2N et 2 fois par 300 cm3 au total d'eau distillée puis séchée sur du 5 sulfate de magnésium anhydre, additionnée de 0,5 g de noir décolorant, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 60 C. On obtient ainsi 5,6 g de produit brut que l'on dissout dans 60 cm3 d'acétonitrile bouillant. La solution obtenue est additionnée de 0,5 g de 10 noir décolorant et filtrée à chaud. Le filtrat est refroidi à une température voisine de 4 C pendant 2 heures. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 20 cm3 au total d'acétonitrile refroidi à une température voisine de 4 C puis 2 fois par 50 cm3 au total d'éther diéthylique et séchés sous pression 15 réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de C en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 2,5 g de N(méthyl-6 pyridyl-2) (pyridyl-3)-3 1H,3H-pyrrolo [1,2-c] thiazolecarboxamide-7 sous forme de cristaux beige clair fondant à 162 C. Le chlorhydrate de chloroformyl-7 (pyridyl-3)-3 1H,3H-pyr20 rolo [1,2-c] thiazole est préparé selon la méthode décrite dans la demande de brevet européen n 0 115 979. EXEMPLE 4 A une solution de 2,5 g d'amino-2 méthoxy-6 pyridine et de 4,1 g de triéthylamine dans 80 cm3 de dioxanne chauffée à une 25 température voisine de 40 C, on ajoute en 15 minutes à une température voisine de 40 C, 6 g de chlorhydrate de chloroformyl-7 (pyridyl-3)-3 lH,3H-pyrrolo [1,2-c] thiazole. La suspension obtenue est chauffée sous agitation à une température voisine de 100 C pendant 6 heures puis est agitée à une température voisine de 20 C pendant 30 12 heures. Le solvant est évaporé sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 60 C. Le résidu est dissous dans 300 cm3 de chlorure de méthylène et la solution obtenue est lavée 2 fois par 200 cm3 au total d'eau distillée, 2 fois par 200 cm3 au total d'une solution aqueuse de soude 2N et 5 fois par iG6 kOf au total d&eau 1 il1e puis séchée sur du sulfate dû 5 magnésium anhydre, additionnée de 0,5 g de noir décolorant, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 50 C. On obtient ainsi 5,6 g de produit que l'on chromatographie sur une colonne de 6 cm de diamètre contenant 480 g de silice (0,04-0,063 mm). On élue par un 10 mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (95-5 en volumes) sous une pression de 0,4 bar (41 kPa) en recueillant des fractions de 75 cm3. Les 9 premières fractions sont éliminées. Les 6 fractions suivantes sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 50 C. On 15 obtient ainsi 3,6 g de produit brut fondant à 151 C. Ce produit est dissous dans 50 cm3 d'éthanol bouillant. La solution obtenue est additionnée de 0,5 g de noir décolorant et filtrée à chaud. Le filtrat obtenu est refroidi à une température voisine de 4 C pendant 2 heures. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 20 2 fois par 10 cm3 au total d'éthanol refroidi à une température voisine de 4 C et 2 fois par 20 cm3 au total d'éther diéthylique puis séchés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 3 g de N-(méthoxy-6 pyridyl-2) (pyridyl-3)-3 1H,3H25 pyrrolo [1,2-c] thiazolecarboxamide-7 sous forme de cristaux blancs fondant à 154 C. L'amino-2 méthoxy-6 pytidine peut être préparée selon A.F. BICKEL et J.P. WIBAUT, Rec. Trav. Chim., 65, 65 (1946). Le chlorhydrate de chloroformyl-7 (pyridyl-3)-3 1H,3H-pyr30 rolo [1,2-c] thiazole est préparé selon la méthode décrite dans la demande de brevet européen n O 115 979. EXEMPLE 5 A une solution de 7,5 g d'amino-2 phénoxy-6 pyridine et de 8,1 g de triéthylamine dans 120 cm3 de dioxanne, on ajoute en 20 minutes à une température comprise entre 23 C et 30 C, 12 g de 5 chlorhydrate de chloroformyl-7 (pyridyl-3)-3 1H,3H-pyrrolo [1,2-c] thiazole. La suspension obtenue est chauffée sous agitation à une température voisine de 100 C pendant 3 heures puis est agitée à une température voisine de 20 C pendant 16 heures. Le solvant est évaporé sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 Kpa) à une 10 température voisine de 60 C. Le résidu est dissous dans un mélange de 200 cm3 d'eau distillée et de 100 cm3 de chlorure de méthylène. La phase organique est séparée et la phase aqueuse est réextraite 2 fois par 200 cm3 au total de chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont réunis, lavés par 100 cm3 d'une solution aqueuse de 15 soude N puis 3 fois par 300 cm3 au total d'eau distillée, séchés sur du sulfate de magnésium anhydre, additionnés de 0,5 g de noir décolorant, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 50 C. On obtient ainsi 20 g de produit que l'on chromatographie sur une colonne de 20 6 cm de diamètre contenant 480 g de silice (0,04-0,063 mm) en éluant par de l'acétate d'éthyle sous une pression de 0,5 bar et en recueillant des fractions de 100 cm3. Les 14 premières fractions sont éliminées. Les 10 fractions suivantes sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une tempéra25 ture voisine de 50 C. On obtient ainsi 9,2 g de produit brut. 2,5 g de ce produit sont chromatographiés sur une colonne de 3 cm de diamètre contenant 120 g de silice greffée C18 (0,04-0,063 mm) en éluant par un mélange de méthanol et d'eau sous une pression de 0,5 bar et en recueillant des fractions de 40 cm3. Les 8 premières 30 fractions sont éliminées. Les 3 fractions suivantes sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 50 C. On obtient ainsi 1 g de produit que l'on réunit à 1,3 g de produit préparé de la même manière et dissout dans 60 cm3 d'acétonitrile bouillant. La solution obtenue zis est additionnée de 0,5 g de noir décolorant et filtrée à chaud. Le filtrat obtenu est refroidi à une température voisine de 4 C pendant 1 heure. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par lu cm3 au votal d'aaétonitrile refrcidi à une température 5 voisine de 4 C puis séchés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 2 g de N-(phénoxy-6 pyridyl-2) (pyridyl-3)-3 1H,3H-pyrrolo [1,2-c] thiazolecarboxamide-7 sous forme de cristaux blancs fondant à 153 C. L'amino-2 phénoxy-6 pyridine peut être préparée selon J.W. STREEF et H.J. DEN HERTOG, Rec. Trav. Chim., 88, 1391 (1969). Le chlorhydrate de chloroformyl-7 (pyridyl-3)-3 1H,3H-pyrrolo [1,2-c] thiazole est préparé selon la méthode décrite dans la demande de brevet européen n O 115 979. EXEMPLE 6 A une solution de 2,9 g de naphtyl-1 amine et de 4,1 g de triéthylamine dans 100 cm3 de dioxanne chauffée à une température voisine de 60 C, on ajoute en 5 minutes, à une température comprise entre 60 et 65 C, 6 g de chlorhydrate de chloroformyl-7 (pyridyl20 3)-3 IH,3H-pyrrolo [1,2-c] thiazole. La suspension obtenue est chauffée sous agitation à une température voisine de 100 C pendant 5 heures puis est agitée à une température voisine de 20 C pendant 16 heures. Le solvant est évaporé sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 60 C. Le résidu 25 obtenu est dissous dans 300 cm3 de chlorure de méthylène et la solution obtenue est lavée 2 fois par 200 cm3 au total d'eau distillée, 2 fois par 200 cm3 au total d'une solution aqueuse de soude 2N et 2 fois par 200 cm3 au total d'eau distillée puis séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, additionnée de 0,5 g de noir décolo30 rant, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 60"C. On obtient ainsi 7,5 g de produit brut. Ce produit est dissous dans 50 cm3 2 601016 d'éthanol bouillant. La solution obtenue est additionnée de 0,5 g de noir décolorant et filtrée à chaud. Le filtrat est refroidi à une température voisine de 4 C pendant 16 heures. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 20 cm3 au total 5 d'éthanol, 3 fois par 90 cm3 au total d'éther diéthylique et séchés sous pression réduite-(20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 3,9 g de produit fondant à 135 C. 3,7 g de ce produit sont dissous dans 55 cm3 d'isopropanol bouillant. La solution obtenue est 10 filtrée à chaud. Le filtrat est refroidi à une température voisine de 4 C pendant 16 heures. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 10 cm3 au total d'isopropanol puis 3 fois par 45 cm3 au total d'éther diéthylique et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 Kpa) à une température 15 voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 3,3 g de N- (naphtyl-1) (pyridyl-3)-3 1H,3H-pyrrolo [1,2-c] thiazolecarboxamide-7 sous forme de cristaux crème fondant à 136 C. Le chlorhydrate de chloroformyl-7 (pyridyl-3)-3 1H,3H-pyrrolo [1,2-c] thiazole est préparé selon la méthode décrite dans la 20 demande de brevet européen n 0 115 979. La présente invention concerne également les médicaments constitués par un produit de formule générale (I), sous forme libre ou sous forme de sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans 25 laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être utilisés par voie orale, parentérale, rectale ou topique. Comme compositions solides -pour administration orale 30 peuvent être utilisés des comprimés, pilules, poudres (notamment dans des capsules de gélatine ou des cachets) ou granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tel que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (doagges cu tn vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on 5 peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple 10 des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale peuvent âtre de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut 15 employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, 20 en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de 25 compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans un milieu stériel injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales, qui contiennent outre le produit actif des excipients tels que le beurre de cacao, des 30 glycérides semisynthétiques ou des polyéthylèneglycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, pommades, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols. 2 601016 En thérapeutique humaine, les produits selon l'invention sont particulièrement utiles dans le traitement de toutes les conditions pathologiques dans lesquelles le PAF-acéther peut être incriminé, directement ou indirectement, notamment les affections 5 allergiques, inflammatoires et du tube digestif. Les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement; elles sont généralement comprises entre 25 et 300 mg par jour par voie orale, intraveineuse ou par inhalation pour un adulte en une ou plusieurs prises. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants, donnés, à titre non limitatif, illustrent des compositions selon l'invention. EXEMPLE A On prépare, selon la technique habituelle, des comprimés dosés à 25 mg de produit actif ayant la composition suivante: - N-(chloro-6 pyridyl-2) (pyridyl-3)-3 1H,3H-pyrrolo [1,2-c] thiazolecarboxamide-7................. .................. 25 mg amidon.........................................DTD: ........... 60 mg lactose...............................................DTD: .... 50 mg stéarate de magnésium..................................... 2 mg..DTD: EXEMPLE B On prépare, selon la technique habituelle, une solution 25 injectable contenant 5 mg de produit actif ayant la composition suivante: - N(méthyl-6 pyridyl-2) (Pyridyl-3)-3 IH,3H-pyrrolo [1,2-c] thiazolecarboxamide-7..................................... 5 mg - solution d'acide chlorhydrique 0,01N......................0,29 cm3 - soluté injectabJe......................................... 2 cm3 R E V E N D I C A T IONS 1 - Nouveau dérivé du 1H,3H-pyrroio [1,2-c] thiazole, caractérise en ce qu'il répond à la formule générale: CONH - Ar S N. I (I) N dans laquelle Ar représente un radical pyridyle, quinoléinyle, isoquinoléinyle, naphtyridinyle, pyrimidinyle, quinazolinyle, thiazolyle, benzothiazolyle, imidazolyle, benzimidazolyle, oxazolyle, benzoxazolyle, thiényle ou naphtyle, éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux alcoyle, alcoyl10 oxy, alcoylthio, trifluorométhyle, amino, alcoylamino, dialcoylamino, hydroxy,. cyano, alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle, sulfamido, alcoylsulfamido, dialcoylsulfamido, alcoylcarbonyle, benzoyle, alcoyloxycarbonyle, phénoxycarbonyle, alcoylcarbonyloxy, benzoyloxy, alcoylcarbonylamino, benzamido, phényle, benzyle, phénoxy ou phényl15 thio, sous réserve que, lorsque Ar représente un radical pyridyle, celui-ci est nécessairement substitué et étant entendu que i) les radicaux alcoyle et portions alcoyle contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, ii) les radicaux phényle ou portions phényle peuvent être non substitués ou substitués par un ou 20 plusieurs atomes d'halogène ou radicaux alcoyle, alcoyloxy, alcoylthio, trifluorométhyle, amino, alcoylamino, dialcoylamino, hydroxy, cyano, phényle ou benzyle et que iii) l'invention concerne les produits racémiques, les énantiomères et leurs mélanges, ainsi que les sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 2 - Procédé de préparation de nouveaux dérivés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir une amine de formule générale: Ar NH2 (II) dans laquelle Ar est défini comme à la revendication 1, sur un acide de formule: COOH Su/ N j (III) puis isole le produit obtenu et le sépare éventuellement en ses énantiomères et/ou le transforme éventuellement en un sel d'addition 10 pharmaceutiquement compatible. 3 - Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on fait agir l'amine de formule générale (II) sur l'acide de formule (III) dont on a préalablement séparé les énantiomères. 4 - Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient 15 comme produit actif au moins un dérivé selon la revendication 1, éventuellement en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.