Brevet FR2610522A1 — publié le 19880812

L'invention concerne un nouveau produit à usage thérapeutique, renfermant comme agent actif un ou plusieurs composés organo-siliciés, et plus particulièrement des sila- nols. Le produit suivant l'invention convient notamment à la préparation de médicaments agissant comme activateurs et régulateurs du métabolisme, de la croissance et de la multiplication des cellules, en particulier celles qui sont impliquées dans les processus immunitaires ou dans la forma- tion du tissu conjonctif et du tissu osseux. Plusieurs esters et complexes de silanols, pré- sentant des propriétés thérapeutiques particulières, fort intéressantes, ont été décrits et utilisés dans le passé; tel est, par exemple, le cas du salicylate de monométhylsi- lane-triol et des dérivés du glycérol de polyalcoxysilanes. La présente invention met en évidence des appli- cations imprévues et des propriétés thérapeutiques nou- velles, mentionnées plus haut, de ces produits et de pro- duits nouveaux plus actifs que ceux qui ont été décrits précédemment. L'invention résulte de la constation que l'ac- tivité biologique des atomes de silicium, combinés sous une forme organique, peut être modifiée et orientée par la nature des molécules liées à ces atomes. Ainsi, l'action d'un complexe organique d'un silanol est-elle d'autant plus physiologique, c'est-à-dire d'autant plus proche de l'ac- tion naturelle du Si dans la cellule vivante, que le sila- nol est lié à une molécule naturelle. Le nouveau produit, suivant l'invention, est un complexe d'un composé d'organo-silicium avec un acide aminé ou avec un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel acide. L'aminoacide est du type de ceux qui existent dans la na- ture à l'état libre ou combinés, notamment dans des proti- des. Le nouveau produit peut être un composé défini. Ainsi, le produit suivant l'invention peut-il être constitué par un complexe ou un composé défini, résul- tant de la combinaison d'un organo-silicié avec un aminoaci- de ou avec un protide. L'acide aminé ou le protide peut - bien entendu porter des substituants; cela présente, en particulier, de l'utilité dans les cas des acides ou protides insolubles ou peu solubles dans l'eau; le blocage de leur fonction acide ou amine peut permettre l'obtention de composés solubles. Des exemples en sont des acides aminés acylés, du type COOH ---CH\ NH-CO-R' utilisables suivant la présente invention. Des aminoacides, convenant à la réalisation de l'invention,sont par exemple: sérine, thréonine, homosé- rine, thyroxine, tyrosine, acétyl-tyrosine, diodo-3,5 tyrozine, mono-iodo3 tyrosine, tri-iodo-3,5,3' thyronine, tryptophane, proline, lysine, hydroxylysine, histidine, glycocolle, glutamine, cystéine, asparagine, arginine, or- nithine, taurine, etc. Parmi les aminoacides optiquement actifs, les mo- lécules lévogyres sont préférées. Les produits formés par des complexes de silanols avec le 1-sérine, l-thréonine, 1-hydroxylysine, 1-lysine, 1tyrosine, par exemple, sont particulièrement intéressants. Les complexes suivant l'invention, dans lesquels l'amino-acide se trouve sous une forme combinée sont ceux des organo-siliciés avec des protides, - notamment protéi- nes, peptides et polypeptides, - dont un ou plusieurs grou- pes réactifs, en particulier -COOH, \CHOH et -NH2 sont complexés ou combinés avec le composé du silicium. Tels, sont, par exemple, les cas de la disérine et de la caséine. L'invention couvre également les complexes des organo-siliciés avec les protides, lorsque ceux-ci sont glycosylés, comme c'est souvent le cas des protides naturels (glycoprotéines, glycopeptides). Tel est par exemple le cas du N-acétylmuramyl-l-alanyl- d-isoglutamine encore appelé muramyldipeptide. Les produits suivant l'invention peuvent être obtenus par la mise en contact, en solution ou en disper- sion, d'un ou de plusieurs organo-siliciés, particulière- ment silanols, avec un ou plusieurs acides aminés, protides ou glycoprotides, définis plus haut. Les proportions molaires du composé organo- silicié et de l'acide aminé, dans le complexe suivant l'in- vention, peuvent varier assez largement; on peut avoir, notamment 0,25 à 2 atomes de Si par groupe -COOH, CHOH ou NH2 de l'amino-acide ou protide du complexe; cependant, les rapports les plus favorables se situent aux environs de 0,25 à 0,50 atomes de Si par groupe -COOH,)CHOH ou -NH2. Les organo-siliciés et leurs dérivés métalliques peuvent répondre à la formule: RxSi(OM)(4-X) o R est un alkyle, alcényle ou aryle, X est un nombre de 0 à 3, M dé- signant un atome de métal alcalin ou d'hydrogène, ou bien un groupe organique à fonction alcool, acide, amine, ou toute autre fonction susceptible de se lier au silicium. Lorsque R est un alkyle ou alcényle, il comporte de préfé- rence 1 à 18 atomes de carbone ou - mieux - 1 à 4C. Si R est un aryle il est en C6 ouC10, sans compter les substi- tuants alkyliques en C1 à C6 qu'il peut porter. Des polysilanols, comme ceux dont il est question dans la publication FR2230376, soit R R R HO - Si - (O -Si)-- O - Si - OH R R R (n = 0 à 20) peuvent être employés; il est cependant pré- férable de se servir alors de tels polysilanols ayant au maximum 4 atomes de Si. Les organo-siloxanes, pouvant être utilisés dans les compositions suivant l'invention, font l'objet du FR 1179743. Dans leur formule générale de polymère R R 12 S_ Si ' R'R - ' i0,5n... 2'6 10 522 R répond à la définition donnée plus haut, R' est un al- kylène en C1 à C4, n a une valeur de 0 à 20. Des siloxanes monomères peuvent avoir la struc- ture indiquée dans la publication FR2484425 pages 2 à 4, soit une formule générale Z - RO (R 10)n-R Y n o au moins un des groupes Z et Y est siloxanique, l'autre pouvant être un H. Z ou/et Y peuvent ainsi être OH R - Si-O R2 Si- O ou R-Si --O OH OH et le composé peut, par exemple, présenter la forme: R - Si- O - RO(R10) R2 H 3- 1 n 2 R3_ Si - O - RO(R O) R_- O - Si- R3 J 2 R.. Si- O -RO(R O) R - - Si -R 2 - 1 n1 2 OH OH OH OH I i 2 ou R- Si- O- RO(R1 O) R2- O--Si -R n n OH OH n étant 0 à 20 et le plus souvent 1 à 6. EXEMPLE 1 Préparation d'un complexe silanol/l-thréonine On prépare 1 litre de solution aqueuse du comple- xe, en mélangeant 500 ml renfermant 5,6 g de thréonine avec 500 ml de solution de 4,4g de méthylsilanetriol; la solu- tion renferme 1,3 g Si par litre, soit 1 mol. de CH3Si(OH)3 pour 1 mol. de CH3-CH-CH-COOH OH NH2 EXEMPLE 2 Préparation d'un complexe silanol/l-sérine A une solution de 5,3 g, soit 0,0504 mole, de NH 1 2 1-sérine HOCH2CH-COOH dans 250 ml d'eau à 250C on ajoute 750 ml d'une solution aqueuse de 4,7 g, soit 0,0499 mole de méthylsilanetriol CH3Si(OH)3 à 25 C. On obtient ainsi 1 li- 2610'522 tre de solution 10Og/1 (c'est-à-dire 1% en poids/volume) de complexe équimolaire rNH2 OCH2CH-COOH - [CH3Si(OH)3j à 1 atome Si par groupe -COOH ou \ CHOH soit 1,4 Si par litre de solution. EXEMPLE 3 Préparation d'un complexe silanol-disérine Une solution aqueuse à lOg/l est préparée à par- tir de 6,8 g de disérine avec 3,2 g de diméthylsilanediol. Elle tire 0,95 g Si/l. EXEMPLE 4 Préparation d'un complexe silanol-tyrosine En opérant comme dans l'exemple 1, on a préparé une solution aqueuse à 10g de complexe diméthylsilane-diol 1-tyrosine [CH 2SîOH)2 I. [HOOC-CH-CH2- D OH 3fS(O) 1 NH2 Pour cela on a utilisé 6,6 g de 1-tyrosine (0,0364 mol) et 3, 4 g de silanol (0,0369 mol) dans un litre d'eau, soit 1,03 g Si/l. EXEMPLE 4bis De façon analogue à celle de l'exemple 4, on a préparé une solution à partir de diméthyl silane diol et d'acide acétyl tyrosine CH3CO--(J \--CH2CH-COOH NH2 EXEMPLE 5 Préparation d'un complexe silanol-muramyl-dipeptide Selon le mode opératoire des exemples précédents, on prépare une solution aqueuse du complexe à partir de 335 mg de méthyl silanetriol par litre (soit 100 mg/l de Si) et de 360 mg de muramyl-dipeptide par litre. Compte tenu des poids moléculaires du Si et du muramyl-dipeptide (P.M. - 500), ce complexe comporte 5 atomes de Si par molé- cule de muramyl-dipeptide. EXEMPLE 6 Préparation d'un complexe silanol-caséine A une solution à pH 11 de 6,5 g de caséine dans 1 litre d'eau on ajoute 5,4 g d'éthylsilane-triol. Le pH du mélange est ensuite ramené à 7 au moyen d'HCl. On ob- tient ainsi une solution de complexe silanol-caséine à 1,4 gSi/litre. EXEMPLE 7 Préparation d'un complexe silanol-hydroxyproline Suivant le mode opératoire des exemples précé- dents, on a préparé une solution aqueuse à 1Og/l de comple- xe HN CH-COOH [CH3Si(OH)3 h2 CH2 CHOH à partir de 5,8 g de l.hydroxyproline et 4,2 g de méthyl- silanetriol. La solution titre 1,25 g Si/litre. EXEMPLE 8 Essais du complexe silanol-thréonine en vue de son applica- tion à la multiplication cellulaire Les essais portent sur des cultures de lymphocy- tes hymains, circulants, provenant de 25 sujets sains, âgés 26 10522 de 21 à 42 ans. Les lymphocytes sont isolés selon la tech- nique classique de Boyum et mis en suspension dans le mi- lieu habituel, RPMI 1640,additionné de 0,5% de mélange pénicilline-streptomycine et de 10% de sérum de veau foetal. Chacune de ces 25 cultures est divisée en 4 fractions A, B, C et D. (A) La fraction A est subdivisée en 3 sous-fractions A1, A2, A3 auxquelles on ajoute de la solution du complexe selon l'exemple 1, de façon à avoir, par litre de culture: A1............. 1 mg de Si A2............. 5 mg de Si A3.............10 mg de Si Chacune de ces sous-fractions constitue une microculture, dont le volume final est de 220 microlitres, et qui est incubée pendant 72 heures à 37 C en atmosphère saturée à % de CO2. (B) On opère également sur trois sous-fractions B1, B2 et B3 auxquelles on ajoute soit une solution de silanol seul (sans thréonine), soit du silanol complexé avec du salicylate de Na. Comme précédemment, on ajoute des quanti- tés variables de solution de façon à avoir par litre de cul- ture: B1............. 1 mg Si/litre B2............. 5 mg Si/litre B3...... .....10 mg Si/litre..DTD: On procède ensuite comme en (A). (C) A la fraction C de la culture initiale de lympho- cytes, on ajoute de la thréonine seule (sans silanol) a la place du complexe et l'on procède comme en (A). {D) La quatrième fraction D de la culture initiale n'est additionnée ni de complexe silanol-thréonine, ni de silanol seul ou silanol salicylate ni de thréonine. Elle est incu- bée à 37 C pendant 72 heures comme en (A). Chaque essai est fait en triple exemplaire. Dans tous les cas (A,B,C et D), 6 heures avant 26 10522 la fin de l'incubation, 0,5 microcuries de thymidine tritiée sont ajoutées aux 220 microlitres de chaque micro- culture. A la fin des 72 heures d'incubation, les micro- cultures sont récoltées et le comptage de la radioactivité émise par la thymidine tritiée est mesuré avec un compteur à scintillation. Le nombre de coups par minute de chacune des microcultures faites en (A), (B) et (C) est rapporté au nombre de coups par minute obtenus par la culture té- moin (D). Ce rapport est appelé indice de stimulation (I.S.) et permet d'estimer l'effet des produits étudiés sur la pro- lifération cellulaire, puisque l'incorporation de la thy- midine dans les cellules est proportionnelle à leur proli- fération. L'effet sur la prolifération est nul à I.S.=1, l'effet est stimulateur si I.S. > 1 et l'effet est inhibi- teur si I..S Dans les conditions décrites, l'indice de stimula- tion ne varie pas significativement selon la concentration en Si ( pas de différences significatives entre A1, A2, A3, etc..). C'est donc la valeur moyenne des trois sous-frac- tions qui a été utilisée pour les calculs suivants. Dans ces conditions: (A) L'indice de stimulation est supérieur ou égal à 3 (c'est-à-dire la multiplication cellulaire est supérieure ou égale à 3 fois celle des cultures témoins D) dans 68% des 25 cultures additionnés de silanolthréonine selon l'exemple 1. (B) L'indice de stimulation est supérieur ou égal à 3, dans respectivement 36 et 20% des 25 cultures faites en présence de silanol seul et de silanol-salicylate. (C) L'indice de stimulation est toujours voisin de 1. Il résulte de ces observations que les solutions de complexe selon l'exemple 1 stimulent considérablement la multiplication des lymphocytes. Cette stimulation est beaucoup plus grande que la stimulation obtenue sous l'ef- fet du silanol seul ou du silanol-salicylate. La thréonine seule n'a aucun effet sur les lymphocytes en culture puis- qu'aucune modification n'est constatée par rapport à l'es- sai témoin D (I.S. ' 1). La solution de complexe selon l'exemple 1 est uti- lisable dans des ampoules scellées à une concentration de 1 à 10 mg de Si par litre, destinées à l'administration parentérale. EXEMPLE 9 Essais du complexe silanol-sérine en vue de ses applications sur la multiplication cellulaire La solution, préparée suivant l'exemple 2, est diluée avec de l'eau stérile et ajoutée à des cultures de cellules, de façon à titrer 10 mg de Si par litre de cul- ture. Son action a été étudiée sur des cultures de cellules lymphoblastoides humaines LDV/7 selon une technique sembla- ble à celle de l'exemple 8. A court terme, c'est-à-dire au bout de 24 et 48 heures, le complexe diminue considérablement l'incorporation de thymi- dine tritiée dans les cultures de cellules lymphoblastoides (-68% à 24 heures et -67% à 48 heures). Le silanol seul a une action similaire mais moins intense (-18,5% à 48 heures). Par contre la sérine seule favorise la multiplication des cellules lymphoblastoldes (+45% à 24 heures et +72% à 48 heures). Le complexe silanol-sérine, et à un moindre titre le silanol seul, s'opposent donc à une prolifération anarchique de cellules de nature cancé- reuse,alors que la sérine seule a un effet contraire. A long terme, c'est-à-dire au bout d'une semaine ou deux, aucun effet sur la croissance des cultures de cellules lym- phoblastoides humaines n'a été noté. Par contre, il y a for- mation d'agrégats cellulaires. Cela suggère que le complexe se comporte comme un agent de liaison intercellulaire ou tout au moins favorise la formation de jonctions intercel- lulaires. La sérine seule, le silanol seul et le complexe silanol-salicylate n'ont dans les mêmes conditions opéra- toires aucun effet sur l'agrégation cellulaire. Le complexe normalise donc les cultures de cellules tumoralespuisque celles-ci sont caractérisées par l'absence de jonctions intercellulairesdont la présence est notoire dans les cul- tures de cellules saines. Notons également que l'absence d'action à long terme du complexe sur la croissance des cellules lymphoblasto[des peut être attribué au fait que l'addition de ce complexe au milieu de culture n'est faite qu'une seule fois au temps 0. Le complexe est donc ensuite probablement métabo- lisé par les cellules et se trouve, après 1 ou 2 semaines de culture, sous une forme différente de la forme initiale. La solution aqueuse initiale du complexe selon l'exemple 2, titrant 10 mg Si par litre, se présente, en particulier, sous la forme d'ampoules scellées de 10 ml. Elle peut rece- voir des applications thérapeutiques tant chez l'homme que chez l'animal. EXEMPLE 10 Essais du complexe silanol-disérine en vue de ses applica- tions en tant qu'agent activateur de la croissance cellulai- re La solution préparée selon l'exemple 3, titrant 0,95 g Si/litre, est diluée et ajoutée à des cultures de fibroblastes humains de façon à titrer 10 mnig de Si/litre de culture, selon une technique semblable à celle de l'exem- ple 8. Après 72 heures de culture, le complexe augmente net- tement l'incorporation de thymidine tritiée (+ 122%). L'ef- fet du silanol seul est moindre (+72%) et celui de la disé- rine est négligeable (+15%). Les complexes, selontes exemples 1, 2 et 3, ont donc des propriétés régulatrices sur la croissance et la pro- lifération cellulaire: ils stimulent la prolifération des cellules quiescentes (lymphocytes circulants) mais ils inhibent la multiplication de cellules de nature cancéreuses en croissance rapide et continue (cellules lymphoblastoldes). Ils normalisent aussi la croissance de ces cellules cancé- reuses en favorisant leur agrégation. Le silanol seul a des effets similaires mais moins importants. EXEMPLE 11 Essais du complexe silanol-tyrosine en vue de ses applica- tions sur la prolifération bactérienne La solution à lOg/l de complexe, préparé suivant l'exemple 4, titrant 1 g Si/litre, est diluée et ajoutée à une culture de Mycobacterium aurum de façon à titrer 10 mg Si/l de culture. Son action est essayée en présence et en l'absence de deux antibiotiques, la colistine active sur les membranes plasmiques et la clyclosérine qui inhibe l'incorporation de la d-alanine au niveau de la paroi bac- térienne. Dans ces conditions, ni le complexe, ni le sila- nol sans tyrosine, ni la tyrosine ne modifient la croissance de mycobactérium aurum, s'ils sont ajoutés seuls ou en pré- sence de colistine. Par contre, le complexe augmente l'ac- tion inhibitrice de la cyclosérine. Après 7 jours de cul- ture, l'effet inhibiteur de 15 mcrog. de cyclosérine est quadruplé en présence du complexe. Donc le complexe silanol- tyrosine potentialise les effets de cet antibiotique sur la croissance bactérienne. Le silanol seul a des effets moin- dres: il ne fait que doubler l'effet inhibiteur de 15 mi- crog. de cyclosérine. La tyrosine n'as pas d'action. Un produit thérapeutique, destiné à l'administration con- jointe avec des antibiotiques, est constitué par des solu- tions aqueuses de complexe silanol/tyrosine, titrant 0,1 à 5 g Si par litre. * Les complexes silanol-acides aminés et le silanol seul n'ont pas sur la multiplication des bactéries les mêmes effets que ceux des exemples 8,9,10 sur les cellules humai- nes. En revanche, elles potentialisent les effets d'un anti- biotique qui agit lui-même sur la paroi bactérienne. EXEMPLE 12 Essais des complexes silanol-sérine et silanol-muramyl- dipeptide en vue de leurs applications en tant qu'agents activateurs des macrophages et des cellules du système réticulo-endothélial L'infection brucellique expérimentale permet de tester l'activité des cellules du système réticulo-endo- thélial (macrophages et autres cellules douées d'activité phagocytaire) et leur capacité de destruction de bactéries pathogènes intracellulaires, telles que Brucella. Des sou- ris femelles CD1 pesant de 20 à 22 g sont utilisées. Au jour 0, tous les animaux sont infectés par l'injection in- trapéritonéale de 0,3 ml d'une suspension contenant au to- tal 30.000 bactéries virulantes de Brucella abortus 544. Apres 20 jours, les souris sont groupées en 6 lots de 10 animaux. (A) Les animaux du lot A subissent alors une injection intrapéritonéale du complexe préparé selon l'exemple 2 (silanol-sérine)de façon à recevoir un total de 0,03 mg Si. (B)-(C). De même, les animaux des lots B et C reçoivent une quantité identique de Si administrée respectivement sous forme du complexe préparé selon l'exemple 5 (silanol- muramyl-dipeptide), et sous celle de silanol seul. (D) - Les animaux du lot D reçoivent de la sérine seule. (E) - Ceux du lot E du muramyl-dipeptide seul et ceux (F) - du lot F, constituant le lot témoin, reçoivent du salin. Le même traitement est répété tous les jours pendant 15 jours, c'est-à-dire du 20 ième au 34 ième jour de l'ex- périence. Au 35 ième jour, les animaux sont sacrifiés; les rates sont prélevées aseptiquement et broyées indivi- duellement. Des ensemencements sur agar-agar sont réalisés à partir des broyats obtenus et placés à 37 C pendant 5 jours. Les résultats sont exprimés en nombre de colonies de Brucella, obtenus par centième de rate. Le nombre de colo- nies obtenues à partir des rates des 10 animaux du lot témoin F est égal en moyenne à 277. Les résultats obtenus à partir des autres lots de souris sont exprimés en pourcentages du lot témoin F: A - silanol/sérine.. ..........46 B - silanol/muramyl dipeptide....32 C - silanol seul.........DTD: .........59 D - sérine seule..................96 E muramyl-dipeptide seul........43 On voit que le complexe silanol-sérine (A), et dans une moindre mesure le silanol seul (C), se comportent..DTD: donc comme des activateurs des macrophages (et autres cel- lules du système réticulo-endothélial). Cette activation o10 est, pour le silanol-sérine, du même ordre de grandeur que l'activation obtenue avec le muramyl-dipeptide seul (E) qui est un activateur bien connu des macrophages. Le com- plexe du silanol avec le muramyl-dipeptide (B) a des effets encore plus puissants. Les solutions des complexes selon les exemples 2 et 5 sont utilisables en ampoules scellées à des fins thé- rapeutiques en vue de stimuler l'activité des macrophages, du système réticulo-endothélial et de stimuler ainsi les défenses immunitaires de l'organisme. EXEMPLE 13 Essais du complexe silanol-caséine en vue de ses applica- tions en tant qu'agent de régénération du tissu conjonctif dermique et sous-dermique La solution préparée selon l'exemple 6, du com- plexe silanol caséine est utilisée en application cutanée. Cette solution constitue en particulier un produit efficace contre les rides quélle supprime ou atténue en stimulant la croissance du tissu conjonctif et la production de fi- bres élastiques et collagènes. Ce phénomène doit être rap- proché de l'action du silanol-disérine sur la croissance et la multiplication de fibroblastes en culture (exemple ) et de celle du silanol-sérine sur l'activation des ma- crophages (exemple 12), puisqu'il est connu que les macro- phages activés produisent eux-mêmes diverses hormones lo- cales,stimulant la croissance des fibroblastes et la pro- duction des fibres élastiques et collagènes. EXEMPLE 14 Essais du complexe silanol-hydroxyproline en vue de ses applications en tant qu'agent thérapeutique de l'ostéo- porose La solution préparée selon l'exemple 7, du complexe silanol-hydroxyproline a été injectée intrapérito- néalement à 15 rates âgées de 2 ans à raison de 0,2 ml soit 0,25 mg de Si par animal tous les 2 jours pendant 3 mois (lot A). Du silanol seul (lot B), de l'hydroxy- proline seule (lot C) et du salin (lot D) ont été adminis- trés de la même façon à 3 autres lots de 15 rates de même age. Après trois mois de traitement, les animaux sont sa- crifiés, un examen histologique est effectué sur la crête iliaque pour la mesure du volume trabéculaire osseux (en % de la surface totale) et le calcium total est déterminé sur le fémur de chaque animal. RESULTATS Lot de rates Produit Variations (%) Volume trab. Calcium A Silanolhydroxyproline... +24 +15 B Silanol seul............. +18 +12 C Hydroxyproline seule.... + 3 - 2 (variations exprimées en % des valeurs du lot témoin D). Le silicium est connu pour jouer un rôle impor- tant dans les phénomènes de calcification osseuse; d'au- tre part, l'hydroxyproline est un acide aminé nécessaire à la formation de la matrice organique de l'os. Les résul- tats obtenus montrent que le silicium administré sous forme de silanol augmente le processus de calcification osseuse des rates sénescentes, sujettes à l'ostéoporose. Le com- plexe silanol-hydroxyproline selon l'exemple 7, a des effets plus prononcés que le silanol seul, suggérant le rôle de l'hydroxyproline comme vecteur possible du silicium dans l'ostéoblaste, cellule responsable de la calcification osseuse. La solution à 1,25% obtenue suivant l'exemple 7 constitue un médicament contre l'ostéoporose. En conclusion, les exemples 8 à 14 mettent en évidence des propriétés nouvelles du silanol complexé avec des protides; la plupart de ces propriétés nouvelles sont également manifestées mais à un moindre degré par le si- lanol seul. Ces nouvelles activités biologiques portent principalement sur la régulation de la croissance et de la multiplication des cellules humaines en culture (stimula- tion des cellules quiescentes, inhibition des cellules tu- morales), sur la normalisation de la croissance des cel- lules tumorales, notamment agrégation des cellules en culture, et sur l'activation des macrophages (et autres cel- lules réticulo-endothéliales) et des ostéoblastes. Ces di- vers effets entraînent secondairement une immunostimula- tion généralisée, conséquence de la multiplication des lym- phocytes et de l'activation des macrophages; ils produisent une régénération du tissu conjonctif, conséquence de la mul- tiplication des fibroblastes et de la production des fibres élastiques et collagènes, directement et/ou indirectement par l'activation des macrophages; ils ont aussi une action favorable sur la calcification osseuse. Les solutions des exemples 1 à 7 et d'autres similaires, comme définies selon l'invention, constituent donc des médicaments immunostimu- lateurs, antitumoraux, régénérateurs et recalcifiants. Par- mi les autres applications thérapeutiques possibles de ces produits, on peut citer l'utilisation à titre d'adjuvant dans ces vaccins, pour stimuler la production d'anticorps induite par ceux-ci. Revendications 1. Produit thérapeutique, à base d'un dérivé or- ganique du silicium, caractérisé en ce que ce dérive est à l'état de complexe ou de combinaison définie avec un aminoacide ou avec un sel, pharmaceutiquement acceptable, d'un tel acide. 2. Produit suivant la revendication 1, caracté- risé en ce que l'amino-acide est pris à l'état combiné dans un protide (peptide ou protéine), ce protide pouvant être glycosylé. 3. Produit suivant la revendication ou 2, ca- ractérisé en ce que l'amino-acide est choisi parmi ceux qui existent dans la nature sous une forme libre ou combinée. 4. Produit suivant une des revendications précé- dentes, caractérisé en ce que l'amino-acide qu'il contient est lévogyre. 5. Produit suivant une des revendications précé- dentes, caractérisé en ce que le complexe contient 0,25 à 2 atomes Si du dérivé organique du silicium et de préféren- ce 0,25 à 0,50 atomes, par groupe -COOH, > CHOH ou NH2 de l'acide aminé ou du protide. 6. Produit suivant une des revendications précé- dentes, caractérisé en ce que l'amino-acide comporte un hydroxyle, étant en particulier de la sérine, thréonine, tyrosine, hydroxyproline, hydroxylysine, thyroxine ou iodotyroxine. 7. Produit suivant une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'amino-acide est la lysine, histi- dine, glycine, glutamine, cystéine, asparagine, arginine, ornithine ou taurine. 8. Produit suivant une des revendications précé- dentes, caractérisé en ce que le dérivé organique du sili- cium est un silanol, en particulier RxSi(OM) (4-x) o R est un alkyle, alcényle ou aryle, x un nombre de 1 à 3, M désignant un atome de métal alcalin ou d'hydrogène, ou bien un groupe organique porteur d'une fonction suscep- tible de se lier au silicium. 9. Agent stimulateur de la croissance et de la multiplication des cellules eucaryotes normales mais non des organismes bactériens, caractérisé en ce qu'il contient un produit suivant une des revendications 1 à 8. 10.Agent régulateur du métabolisme cellulaire inhibant la prolifération anarchique et normalisant la croissance des cellules tumorales, caractérisé en ce qu'il contient un produit suivant une des revendications 1 à 8. 11. Agent activateur du système immunitaire et en particulier des cellules du système réticulo-endothélial, caractérisé en ce qu'il contient un produit suivant une des revendications 1 à 8. 12. Agent régénérateur du tissu conjonctif pour action stimulatrice ou régulatrice des métabolismes cellu- laires des éléments constitutifs des tissus conjonctifs d'une façon directe ou indirecte tels de mélanocytes, adipocytes, ostéoblastes, fibroblastes ou macrophages, ca- ractérisé en ce qu'il contient un produit suivant une des revendications 1 à 8. 13. Agent favorisant la calcification osseuse en conséquence de son action sur les ostéoblastes, caractérisé en ce qu'il contient un produit suivant une des revendica- tions 1 à 8.