Brevet FR2600333A1 — publié le 19871224

Procédé Pour la Préparation de 4-alcoxv-3-Dvrroline-2ones. L'invention concerne un nouveau procédé pour la préparation de 4-alcoxy-3pyrroline-2-ones. Les 4-alcoxy-3-pyrroline-2-ones sont de précieux produits intermédiaires, stables pour la synthèse du 4-hydroxy-2-oxopyrrolidine-1-yl-acétamide à activité cérébrale. On sait préparer le produit intermédiaire à partir du 4-chloroacétylacétate de méthyle selon Kôhler, Dissertation Bayreuth, 1985, avec un rendement de 15 %. Le mauvais rendement est particulièrement désavantageux et ne permet pas d'espérer un procédé rentable au plan 15 industriel. Il existe donc la nécessité de trouver une voie plus avantageuse. Ce but a été atteint selon l'invention, grâce à un nouveau procédé pour la préparation de 4-alcoxy-320 pyrroline-2-ones de formule R10 H dans laquelle R1 représente un groupe alcoyle en (C1C2), caractérisé en ce que l'on fait réagir un ester 30 alcoylique en (C1-C4) d'un acide 4halogénoacétylacétique avec un ester de trialcoyle en (C1-C2) de l'acide orthoformique en milieu acide, on transforme l'ester alcoylique en (C1-C4) de l'acide 4-halogéno-3,3-di[(alcoxy en (C1-C2)]butanoique résultant par chauffage 35 sous vide en l'ester alcoylique en (C1-C4) de l'acide 4halogéno-3-alcoxy en (C1-C2)-2-E-butènoique, on l'isole éventuellement puis on fait réagir le produit de la réaction avec une solution aqueuse de NH3 pour donner le produit final. Pour produire le milieu acide, on utilise 5 avantageusement des acides minéraux comme l'acide sulfurique ou des acides sulfoniques comme l'acide méthanesulfonique. De préférence, on fait appel & l'acide sulfurique. Pour une mole d'ester alcoylique en (C1-C4) d'acide 4halogénoacétylacétique mise en oeuvre, on utilise avantageusement 0,01 & 0,1 mole de l'acide correspondant. La température de réaction dans la première 15 étape, à savoir la préparation de l'ester alcoylique en (C1C4) de l'acide 4-halogéno-3,3-di-[alcoxy en (C1-C2)] butanoique, varie avantageusement entre 0 et 30C. La température de réaction dans la deuxième étape, à savoir la préparation de l'ester alcoylique en (C1-C4) de 20 l'acide 3-alcoxy en (C1-C2)-2-E-butènoique, varie avantageusement entre 100 et 160'C, sous une pression de à 200 mbars. L'ester alcoylique en (C1-C4) de l'acide 3-alcoxy en (C1-C2)-2-Ebuténoique résultant peut être 25 isolé, de préféfence toutefois il est mis à réagir de façon subséquente, directement, avec la solution aqueuse d'ammoniac pour donner le produit final. Pour ce faire, en règle générale, on procède de telle sorte que les produits de réaction volatils soient 30 éliminés du mélange réactionnel de la première étape par distillation sous vide. Par chauffage sous vide, on réalise, dans la deuxième étape, le clivage du méthanol à partir du cétal produit de façon intermédiaire. Le résidu est ensuite additionné d'une solution aqueuse 35 d'ammoniac ayant une teneur en NH3 avantageusement de 10 - à 25 %, de préférence de 15 à 25 %. La température de réaction varie avantageusement entre 20 à 100'C, de préférence entre 60 à 80'C. La proportion molaire de l'ester alcoylique en (C1-C4) de l'acide 4-halogéno-3-alcoxy en (C1-C2)-2-E5 butènoique au NH3 est avantageusement située entre 1 à 2 et 1 à 5, de préférence entre 1 à 2,5 et 1 & 3,5. Après traitement usuel, par exemple par extraction au moyen de solvants appropriés choisis dans le groupe des hydrocarbures halogénés tels qu'entre autres 10 le chlorure de méthylène et chloroforme, on peut obtenir la 4-alcoxy en (C1-C2)-3-pyrroline-2-one avec un bon rendement. Celle-ci peut éventuellement être en outre purifiée, par exemple par recristallisation dans des hydro15 carbures aromatiques, de préférence dans le toluène. Selon ce nouveau procédé, on prépare de préférence la 4-méthoxy-3pyrroline-2-one à partir du 4-chloroacétylacétate de méthyle. EXEMPLE PrépDaration de la 4-méthoxv-3-Dvrroline-2-one. Une solution de 63,3 g (0,409 mole) de 4-chloroacétylacétate de méthyle et de 54,0 -g (0,508 mole) d'orthoformiate de méthyle est refroidie à 10'C et additionnée de 2,0 g (0,02 mole) de H2SO4 conc., en 25 l'espace de 10 minutes. On laisse encore agiter 5 heures & la température ambiante. On chasse ensuite par distillation sous un vide de 25 mbars les produits volatils pour les séparer du 4-chloro-3,3-diméthoxybutanoate de méthyle résultant de façon intermédiaire. 30 On chauffe ensuite le résidu pendant 2,5 heures à 125'C et sous 100 mbars. Pendant ce temps, 10,5 g de méthanol sont chassés par distillation. Le résidu constitué du 4chloro-3méthoxy-2-E-butènoate de méthyle est ajouté goutte à goutte, en l'espace de 1,75 heure à 64 jusqu'à 35 68'C, à une solution de 121,3 g d'une solution concentrée de NH3 (à 17 %) dans 83,7 g d'eau glacée. Lorsque la moitié de l'addition a été effectuée, on y ajoute 24,3 g de solution concentrée de NH3 (à 17 %). Lorsque l'addition est terminée, on laisse agiter la solution réactionnelle à 65C pendant encore 45 minutes. 5 Ensuite on refroidit à la température ambiante et on extrait la solution réactionnelle en continu (12 heures) avec 300 ml de chlorure de méthylène. La solution de chlorure de méthylène est séchée sur Na2SO4 et filtrée. Après évaporation de la solution sous vide, le résidu 10 cristallin est recristallisé à chaud à partir de 150 ml de toluène. On obtient 40,8 g de produit cristallin, blanc, ayant un point de fusion de 130 à 132C [teneur (chromatographie gazeuse): 99,0 %]. Ceci correspond à un 15 rendement de 87,4 %. REVENDICATIONS 1. Procédé pour la préparation de 4-alcoxy-3pyrroline-2-ones, de formule R10 CNO H dans laquelle R1 représente un groupe alcoyle en (C1C2), caractérisé en ce que l'on fait réagir un ester alcoylique en (C1-C4) d'un acide 4-halogénoacétylacétique avec un ester de trialcoyle en (C1-C2) de l'acide 15 orthoformique en milieu acide, on transforme l'ester alcoylique en (C1-C4) de l'acide 4-halogéno-3,3-di[(alcoxy en (C1-C2)] butanoique résultant par chauffage sous vide en l'ester alcoylique en (C1- C4) de l'acide 4halogéno-3-alcoxy en (C1-C2)-2-E-butènoique, on l'isole 20 éventuellement puis on fait réagir le produit de la réaction avec une solution aqueuse de NH3 pour donner le produit final. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que, pour produire le milieu acide, on utilise de 25 I'acide sulfurique ou des acides sulfoniques. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que pour produire le milieu acide on utilise de l'acide sulfurique. 4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, 30 caractérisé en ce que la transformation en l'ester alcoylique en (C1-C4) de l'acide 4-halogéno3-alcoxy en (C1-C2)-2-E-butènolque a lieu sous une pression de 50 à mbars et & une température de 100 à 160C. 5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, 35 caractérisé en ce que l'on utilise une solution aqueuse de NH3 ayant une-concentration comprise entre 10 et 25%. 6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que la réaction pour donner le produit final est effectuée à des températures entre 20 et 100 * C.