Brevet FR2585948A1 — publié le 19870213

La présente invention concerne un procédé de fabrication de comprimés d'indométacine, sécables de préférence, constitués par une matrice polymÈre hydrophile permettant une libération contrôlée et constante du principe actif selon un processus d'ordre zéro L'indométacine appartient à la classe des antiinflammatoires non-stéroïdiens. C'est une molécule douée de propriétés analgésiques, antipyrétiques et anti-inflammatoires puissantes,mais dont les effets secondaires sont importants (ulcères gastro-duodenaux, vertiges, étourdissements, etc-. Ces effets secondaires sont bien connus et leur survene est liée à la présence d'un pic plasmatique d'indométacine ( > 2ng/ml) après absorption de formes orales à libération immédiate, à une posologie journalière classique de 50 à 150 mg. Les formes orales d'indométacine à libération prolongée actuellement disponibles ne permettent pas d'adaptation posologique par fractionnement,car elles sont présentées sous forme de microgranules. De plus la cinétique sanguine de ces formes met en évidence la présence d'un pic plasmatique autour de 2 ssg/ml. Il devient donc intéressant de disposer d'une forme orale (compris) à libération contrôlée, dont la technologie mise en oeuvre pour la fabrication soit beaucoup moins longue que celles des microgranules, permettant un contrôle de la cinétique plasmatique avec des concentrations maximales en principe actif autour de 1 g/ml. L'indométacine se présente sous forme d'une poudre blanche à jaune, sensible à la lumière, insolu- ble dans l'eau. Trois formes polymorphes (alpha, beta, gamma)sont décrites dans la littérature, la forme gamma entant la forme la plus stable. La manipulation de la matière première est a de plus, rendue délicate de par les caractéristiques physiques de la poudre telles que taille tres fine des particules, cohésivité, adhérence sur les parois, électricité statique, coulabilité nulle, mauvaise compressibilité, etc. Le procédé de fabrication selon la présente invention tend à réduire ou à supprimer un certain nombre des problèmes liés aux caractéristiques de la poudre. De plus,ce procédé reste sans influence sur les caractéristiques biopharmaceutiques du produit terminé. La présente invention concerne un procédé de fabrication de ins d'indométacine , du type présentant une matrice hydrophile,caractérisé en ce que qu'il comporte les éta- pes successives suivantes a) mélange d'indométacine et d'un agent de densification hydrophile dans un rapport agent de densification sur indométacine compris entre environ 0,5 et 3 b) humidification du produit issu de l'étape a), par une solution hydro-alcoolique dans des proportions permettant d'aboutir à un mélange apte à la granulation ; c) granulation du mélange humidifié issu de i'étape b) d) séchage des grains obtenus, pendant le temps nécessaire à l'obtention d'une teneur en humidité d'environ 2 à 4 % en poids ; e) calibrage des grains séchés pour supprimer d'éventuels amas dûs au cottage f) adjonction aux grains calibrés d'au moins un excipient hydrophile g) homogendisation de la poudre obtenue à l'issu de l'étape f,et h) compression de la poudre homogène ainsi obtenue. C'est en fait, la succession de ces étapes qui constitue l'essence de l'invention. En effet, le procédé de fabrication repose tout d'abord sur une densification contrôlée du principe actif au moyen d'un mouillage partiel d'un mélange indom6- tacine-agent de densification par une solution hydroalcoolique de titre compris de préférence entre 550 et 650. L'agent de densification est, de préférence, du lactose. Dans le cadre de cette densification, les poudres d'indométacine et de lactose sont soumises à un prémélange, de préférence dans un mélangeur planétaire. D'un point de vue quantitatif, le rapport agent de densification sur indométacine est compris entre environ 0,5 et 3. La solution hydro-alcoolique, permettant ensuite le mouillage partiel de ce mélange, est, de préférence, additionnée d'un agent d'enrobage tel que de la polyvinylpirrolidone (PVP) permettant d'améliprer grandement le procédé de fabrication selon l'invention, par une diminu- tion de l'électricité statique inhérente à la poudre prête à comprimer ; cet agent d'enrobage est ajouté dans la solution à une concentration de préférence comprise entre 0,25 et 1,25 % (poids/volume). La quantité de solution Ioalcoolique utilisée doit permettre d'aboutir à un produit apte à la granulation. L'agent alcoolique utilisé dans la solution mouillante est,de préférence, Je l'éthanol. Cette densification est suivie par une granulation qui se fait, de préférence, sur un granulateur oscillant. Selon un mode particulier de mise en oeuvre dd procédé selon l'invention, ce granulateur oscillant est muni d'une grille dont l'ouverture de maille est d'environ 2 M(L. Les grains obtenus sont séchés, et cette étape de séchage est particulièrement importante pour l'obtention de comprimés ayant les propriétés requises de sécabilité et de libération contrôlée selon un processus d'ordre zéro. En effet, lorsque l'humidité de la poudre preste & comprimer est inférieure à 2 t en poids, la dureté des comprimés obtenus ne permet pas d'assurer une bonne tenue de la matrice libérant le principe actif selon un processus d'ordre zéro. C'est de façon fortuite qu'il a été trouvé qu'un temps de séchage, laissant subsister une humidité plus importante du grain indométacine-agent de densifiction, permettait d'assurer une libération du principe actif selon un ordre zéro plutôt que d'avoir recours à d'autres procédés galéniques. C'est ainsi qu'une fourchette de teneur en humidité de 2 à 4 % en poids a été ensuite déterminée comme permettant la réalisation de matrices hydrophiles à base d'indométacine assurant les deux qualités selon la présente invention. Le temps de séchage,doit donc permettre d'aboutir à une teneur-en humidité de 2 à 4 % en poids; ce séchage est suivi par un calibrage des grains, permettant d'éliminer les éventuels amas dds au croûtage. Selon un mode de mise en oeuvre du procédé selon l'invention, le calibrage est effectué sur des grilles dont l'ouverture de maille est d'environ 1 mm; Et, c'est seulement alors, que les grains sont mélangés à au moins un excipient hydrophile par exemple dans un mélangeur planétaire ; ce ou ces excipient(s) hydrophile(s) sont des polymères et, de préférence, de l'hydroxypropylméthylcellulose(HPMC) ou encore un mélange de plusieurs HPMC de viscosités différentes. Selon une des caractéristiques avantageuses de la présente invention la ou les HPMC présente(nt) une viscosité à 2 * poids/poids à 200 C comprise entre environ 10-1 Pa.s et environ 15 Pa.s. Au cours de l'étape d'aâditicn et du mélange du ou des excipient hydrophiles, on peut améliorer grandement le procédé selon l'invention, en ajoutant un agent fluidifiant permettant une diminution de la densité apparente du produit final. I1 peut s'agir de préférence de silice colloïdale préalablement tamisée. Les granulés sont ensuite mélangés en présence d'un agent lubrifiant L'agent lubrifiant est, de préférence, du stéarate de magnésium, Une fois lubrifiés, les granulés sont comprimés1 de préférence sur une machine rotative Toutes les étapes (mélange, mouillage, séchage, compression, etc. se sont révélées, au moyen de la diffraction par les rayons X, n'avoir aucune influence sur le polymorphisme de l'indométacine. La forme de la matrices et les quantités respectives de chaque constituant, ont également été soigneusement déterminés, afin d'obtenir un pourcentage d'indométacine liSéré in-vitro à la première heure, contrôlé au moyen de la méthode à la palette tournante, qui soit inférieur à 20 % et de préférence entre 5 et 15 %. Du fait de la grande variabilité inter indiviw duelle, il est toutefois nécessaire de pouvoir adapter la posologie. Pour faciliter cette adaptation, il est avantageux de concevoir une forme sécable. La caractéristique de sécabilité constitue l'une des originalités de la matrice hydrophile obtenue par le procédé selon l'invention; en ifet, le temps de séchage des grains préalablement à leur compression, déterminé par la présente invention,permet d'assurer une bonne sécabilité du comprimé. Possédant une bonne maîtrise de la fabrication de cette forme pharmaceutique, il s'est avéré judicieux de panser d'une forme de comprimé ronde classique à une forme oblongue avec barre de cassure sur la face supérieure. Cette forme particulière s'est avérée très intéressante sur deux points particuliers : - la dureté est plus facilement obtenue avec,comme conséquence, une diminution des pressions excercées - la sécabilité est plus aisée qu'avec une forme ronde classique. Dans ce but, la machine à comprimer rotative utilisée lors de la compression possède donc des poinçons oblongs, de préférence de 12 mm x 6 mm. A titre d'exemple de réalisation en milieu industriel de ce procédé de fabrication, deux lots de comprimés ont été réalisés conformément au protocole décrit plus haut. 5es résultats obtenus sur ces deux lots pour des duretés voisines sont les suivants : (quantité libérée (constante (N = newton) à l'instant de vitesse t = 1 h) de libération) DURETE (N) q1 (%) Kr (%.h-1) LOT A 142,18 12,35 9,26 2,15 6,45 LOT B 143,07 7,55 6,02 0,64 6,25 Le fait remarquable selon la présente invention est que la libération de l'indométacine à partir de deux demimatrices est rigoureusement identique au profil de la cinétique du comprimé entier, comme en témoignent les tests de dissolution réalisés in-vitro : q q q q4 q5 q6 q7 q8 Kr comprimé 6,73 15,6 24,22 34,56 43,6 52,39 60,58 68,24 8,81 entier Deux de- 9,16 16,2 23,77 32,85 41,5 51,89 60,88 68,72 8,73 mis comprimés qn - quantité libérée à l'instant t , t = n heures La cinétique de libération des comprimés coupés en deux reflète parfaitement la cinétique de libération du comprimé entier. Il est donc possible d'envisager une adaptation posologique à partir de la dame forme pharmaceutique. Conformément à la présente invention, le comprimé contient de préférence - une quantité thérapeutique d'indométacine d'environ 12,5 à 42,5 % en poids par rapport au poids d'un comprimé terminé ; - une quantité d'environ 20 à 55 % d'au moins une hydroxypropylméthylcellulose (HPMC) à titre de polymère hydrophile par rapport au poids total du comprimé ; - une quantité d'environ 12,5 d 50 % de lactose ou de tout autre agent hydrophile susceptible de satisfaire à la densification, par rapport au poids total du comprimé ; - une quantité d'environ 0,5 à 1,5 % d'un agent lubrifiant par rapport au poids du comprimé terminé. Selon une autre caractéristique de l'invention, le rapport pondéral du polymère hydrophile par rapport à l'indométacine est avantageusement compris entre environ 0,5 et 4. A titre d'exemples particuliers de comprimés pharmaceutiques obtenus par un procédé conforme à la présente invention, on mentionnera les compositions suivantes Indométacine 75 mg Lactose 181 mg HPMC 100 cP 140 mg Stéarate de magnésium 4 mg Indométacine 75 mg Lactose 170 mg HPMC 15000 cP 250 mg Stéarate de magnésium 5 mg Indométacine 75 mg Lactose 150 mg HPMC 15000 cP 72 mg Stéarate de magnésium 3 mg Indometacine 75 mg Lactose 75 mg HPMC 100 cP 34 mg HPMC 15000 cP 33 mg Silice colloidale 1 mg Stéarate de magnésium 2 mg Indométacine 80 mg Lactose 80 mg HPMC 100 cP 93,5 mg HPMC 15000 cP 13,5 mg Silice colloïdale 1 mg Stéarate de magnésium 2 mg Cette liste d'exemple n'est d'ailleurs pas exhaustive, mais indique que le procédé décrit permet la réalisation d'un très grand nombre de formulations. D'autres résultats concernant la cinétique d'ordre 0, la sécabilité de la matrice hydrophile et l'étude in-vivo de comprimés comprenant 80 mg d'indométacine, appara4tront'8 la lecture des essais suivants ESSAI 1 Validation de la cinétique d'ordre zéro. Sur les deux lots réalisés en conditions industrielles, les valeurs moyennes des pourcentages dissous cumulés temps par temps sont mentionnés ci-dessous si q2 q3 q4 q5 q6 q7 q8 LOT A 9,26 14,92 20,93 2686 33,57 40,67 47,58 53,96 LOT B 6,02 11,35 16,04 23,52 30,18 36,73 41,25 49,89 La linéarisation des cinétiques selon liquation q = Kr x t + b laisse apparaître pour le LOT A q = 6 ,45 x t + 1,93 r = 0,998 n=6 pour le LOT B q = 6,25 x t - 1,27 r = 0,996 La faible variabilité des paramètres de dissolution entre les différents lots permet d'apprécier la fiabilité et la reproductibilité de la technique de fabrication. La libération de l'indométacine hors de la matrice hydrophile est optimisée par un modèle mathématique linéaire de type y - a. x + b, traduisant ainsi une cinétique d'ordre zéro. ESSAI 2 Sécabilité de la matrice hydrophile. Validation par pesée unitaire. L'expérience a porté sur des comprimés d'un poids théorique de 271 mg. 20 comprimés pris au hasard, répertoriés de pl à p20 sont fractionnés en deux. Les demi- comprimés provenant d'un même comprimé sont indiqués p1a, p2b, à p20a, P20b et pesés. beur polars respectif (en mg) est répertorié dans le tableau suivant pa pb pa pb n 1 145,5 128,8 n 11 126,4 143,6 n 2 144,2 130 n 12 149,8 118,7 n 3 141 131,5 n 13 134 140,7 n 4 134,5 133,2 n 14 139,4 131,5 n 5 121,4 143,1 n 15 142,2 128,3 n 6 147,9 125,1 n 16 138 128 n 7 143,9 129,9 n 17 146,9 124,8 n 8 137, 2 138,6 n 18 143,7 123,3 n 9 134,7 141,1 n 19 143,6 126,4 n 10 144,6 125,4 n 20 120,1 149,3 Moyenne p = 138,95 8,38 E.T. pb = 132,06 8,06 Un test de t en séries appariées ( t=1,91), indique qu'il nty a pas de différence statistiquement significative au risque de 5 % (ddl = 19). Ceci confirme la possibilité d'administrer des demi-comprimés pour satisfaire à une adaptation posologique. ESSAI 3 Etude in-vivo A des fins d'expérimentation de la présente invention, des comprimés à matrice hydrophile contenant 80 mg d'indomé- tacine ont été administrés à des volontaires sains (n=4). La courbe moyenne présentée en annexe fait état d'un abaissement du pic plasmatique autour ae 1 g/ml avec un étalement dans le temps des concentrations plasmatiques, ce qui permet d'envisager une réduction des effets secondaires et une meilleure tolérance de l'indométacine présentée sous cette forme. REVENDICATIONS 1. Procédé de fabrication de comprimés d'indométacine, du type présentant une matrice hydrophile, caractérisé en ce qu'il comporte les étapes successives suivantes a) mélange d'indométacine et d'un agent de densification hydrophile dans un rapport agent de densification sur indométacine compris entre environ 0,5 et 3 b) humidification du produit issu de l'étape a), par une solution hydro-alcoolique dans des proportions permet tant d'aboutir à un mélange apte à la granulation ; c) granulation du mélange humidifié issu de l'étape b) ; d) séchage des grains obtenus, pendant le temps nécessaire à l'obtention d'une teneur en humidité d'environ 2 à 4 % en poids e) calibrage des grains séchés pour supprimer d'éventuels amas dûs au cottage f) adjonction aux grains calibrés d'au moins un excipient hydrophile ; g) homogénéisation de la poudre à l'issu de l'étape f), et h) compression de la poudre homogène ainsi obtenue. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent de densification utilisé est du lactose. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la quantité de lactose utilisée est d'environ 12,5 à 50 % en poids par rapport au poids d'un comprimé terminé. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la quantité thérapeutique d'indométacine utilisée est d'environ 12,5 à 42,5 % en poids par rapport au poids d'un comprimé terminé. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le rapport agent de densification sur indométacine est compris entre environ 0,5 et 3 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que la solution hydroalcoolique humidifiante a un titre compris entre 550 et 650. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'on ajoute à la solution hydro-alcoolique un agent d'enrobage. 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'agent d'enrobage est de la PVP à une concentration de l'ordre de 0,25 à 1,25 % (poids/volume). 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que la granulation conduit à des grains dont la dimension est inférieure environ à 2 min. 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que le calibrage conduit à des grains dont la dimension est inférieure environ à 1 min. 11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que l'excipient hydrophile utilisé au cours de l'étape f) comprend une HPMC ou un mélange de plusieurs HPliC. 12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que les viscosités des HPî4C sont sensiblement comprises entre 10-1 Pa.s et 15 Pa.s. 13. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisé en ce que l'on ajoute au cours de la phase f) un agent de fluidification préalablement tamisé, tel que de la silice colloldale. 14 Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 & 13, caractérisc en ce qu'au cours du mélange selon la phase g), on ajoute un lubrifiant interne,tel que le stéarate de magnésium. 15. Comprimés d'indométacine,du type présentant une matrice hydrophile, caractérisés en ce qu'ils sont obtenus selon l'une des revendications 1 à 14. 16. Comprimés selon la revendication 15, caractérisés en ce qu'ils sont sécables. 17. Comprimés selon la revendication 16, caractérisés en ce qu'ils ont une forme oblongue avec barre de cassure. 18. Comprimés selon l'une quelconque des revendications 15 à 17, caractérisés en ce que le rapport pondéral du polymère hydrophile par rapport à l'indométacine est compris entre 0,5 et 4. 19. Comprimés selon l'une quelconque des revendications 15 à 18, caractérisés en ce qu ils contiennent, en poids par rapport au poids d'un comprimé terminé - une quantité thérapeutique d'indométacine d'environ 12,5 à 42,5 z - une quantité d'environ 12,5 à 50 % d'un agent de densification hydrophile,tel que du lactose, - une quantité d'environ 20 à 55 % d'un polymère hydrophile tel que de l'HPMC ; - une quantité environ 0,5 à 1,5 % d'un agent lubrifiant tel que du stearate de magnésium.