Brevet FR2595696A2 — publié le 19870918

FR 2595696 A2 19870918 FR 8603644 A 19860314 Dérivés de 5-phényl-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine, procédé de préparation et utilisation en thérapeutique. La présente invention, qui est un premier certificat d'addition rattaché au brevet principal déposé le 13 décembre 1985 sous le numéro 85 18462, a trait à des dérivés de 5-phényl-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine en tant que produits industriels nouveaux. Elle concerne également le procédé de préparation et l'utilisation en thérapeutique de ces produits notamment en tant qu'agents antidépresseurs du système nerveux central (SNC) et/ou sédatifs. Dans la demande principale ont été décrits (i) des dérivés de 5-phényl-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine de formule dans laquelle XO est H ou C1, et Ro est H ou alkyle en C1-C4, un au moins des groupes Xo et Ro étant différent de H, et leurs sels d'addition I en particulier le chlorhydrate de 5-(4-chlorophényl)-l,4,5,6- tétrahydropyrimidine (No. de Code : CRL 41 336) et le chlorhydrate de l-méthyl-5-phényl-l,4,5,6-tétrahydro- pyrimidine (No. de Code : CRL 41 337) 7, (ii) leur procédé de préparation et (iii) leurs effets sur le SNC (effets antidépresseurs et sédatifs) ainsi que leur utilisation en thérapeutique vis à vis des dépressions. Selon l'invention on préconise de nouveaux dérivés de 5-phényl-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine qui sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'ensemble comprenant a) les 5-phényl-1,4,5,6-tétrahydropyrimi- dines substituées répondant à la formule générale dans laquelle X1 et X2, identiques ou différents, représentent chacun H, F, Cl, Br ou CF3 Y est H ou OH ; et, Ra est H, alkyle en C1-C4 ou alcanoyle en C2-,C5, un au moins des groupes X1, X2, Y et Ra' étant différent de H, avec la condition supplémentaire que, lorsque X2 = Y = H, X1 est différent de H et C1, dune part, et Ra est différent de H et alkyle en C1 -C4, d'autre part b) les 2-alkyl-5-phényl-1,4,5,6-tétra hydropyrimidines répondant à la formu le générale dans laquelle X1 et X2 , identiques ou différents, représentent chacun H, F, C1, Br ou CF Y est H ou OH ; et R b est un groupe alkyle en C1-C3 c) les 5-phényl-1,2,3,4,5,6-hexahydropyri midines répondant à la formule générale dans laquelle X1, X2 et Y sont définis comme indiqués ci-dessus ; et Rc et Rc, identiques ou différents, représentent chacun l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3 ; et d) leurs sels d'addition L'enseignement combiné du brevet principal et de la présente addition concerne donc des dérivés de 5-phényl-hydropyrimidine choisi parmi l'ensemble comprenant (i) les 5sphényl-hydropyrimidines de for mule dans laquelle X1 et X2, identiques ou différents représentent chacun (comme indiqué cidessus) H, F, Cl, Br ou CF3, et A représente un groupe polyhydropyrimidinyle de structure où Y représente H ou OH (comme indiqué ci dessus) R a représente un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe alcanoyle en C2-C5, Ra pouvant représenter l'atome d'hydrogène quand au moins un des groupes X1, X2 et Y est différent de H R b représente un groupe alkyle en C1-C3 ;; Rc et Rc, identiques ou différents, représentent chacun l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 -C3 ; et (ii) leurs sels d'addition. Sont donc inclus dans cet enseignement - les 5-phényl-1,4,5,6-tétrahydropyrimidines non substituées en position 2 du groupe hydropyrimidinyle de formule (où X1, X2, Y et Ra sont définis comme indiqué ci-dessus dans la formule I) et leurs sels d'addition, - les 2-alkyl-5-phényl-1,4,5,6-tétrahydropyrimidines de formule (où X1, X2, Y et Rb sont définis comme indiqué ci dessus dans la formule I) et leurs sels d'addition, et - les 5-phényl-1,2,3,4,5,6-hexahydropyrimidines de formule (où X, X Y, R1 et R2 sont définis comme indiqué ci 1 2' c c dessus dans la formule I) et leurs sels d'addition. Par commodité on se réfèrera ci-après à la formule I pour désigner les produits selon l'invention afin d'éviter de faire une distinction entre les composés de formule IaX Ia, Ib et Ic, puisque en pratique les composés de formule 1a constituent un sous-ensemble des composés de formule Ia, et que ces derniers constituent également avec les produits de formule Ib et 1c des sousclasses des composés de formule I. Par sels d'addition,on entend ici les sels d'addition d'acide obtenus par réaction d'une base libre de formule I avec un acide minéral ou organique, d'une part, et les sels d'ammonium, d'autre part. Parmi les acides utilisables pour salifier les bases libres de formule I, on peut notamment mentionner les acides chlorhydrique, bromhydrique, acétique, formique, propionique, oxalique, fumarique, maléique, succinique, benzolque, cinnamique, mandélique, citrique, malique, tartrique, aspartique, glutamique, méthanesulfonique, p-toluènesulfonique. Parmi les composés permettant d'obtenir les sels d'ammonium, on peut notamment citer iCH3 et ClCH3. D'une manière générale les sels d'acide sont préférés aux sels d'ammonium. Parmi les groupes alkyle qui interviennent dans la définition du groupe R a et conviennent selon l'in vention on peut notamment citer les radicaux CH3, CH2CH3, CH(CH3)2 et C(CH3)3, les groupes alkyle préférés étant CH3, CH2CH3 et CH(CH3)2 Parmi les groupes alcanoyle qui interviennent dans la définition du groupe R a et conviennent selon l'invention on peut mentionner COCH3, COCH2CH3, COCH2 CH(CH3)2, COCH(CH3)2, COC(CH3)3 et COCH2CH2CH3, le groupe alcanoyle préféré selon l'invention étant COCH3. Les groupes X1 et X2, qui peuvent etre identiques ou différents, représentent chacun l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène (tel que F, C1 ou Br) ou le groupe trifluorométhyle, les atomes d'halogène préférés étant F et Cl. De façon pratique quand le noyau phényle est substitué on préfère plus particulièrement que X1 = 3 - CF3 ou (mieux) 4-Cl ou 2-F et que X2 = H. Parmi les groupes Rb, Rc et Rc qui conviennent selon l'invention on peut notamment citer les groupes CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, le groupe alkyle préféré étant ici CH3. De façon pratique pour les composés 1,2,3,4,5,6-hexahydropyrimidinyle on préfère que R c et R2 ne représentent pas l'atome d'hydrogène mais soient c plutôt le même groupe alkyle et mieux CH3 En pratique également on préfère d'une manière générale les composés de formule I dans lesquels un seul des cycles phényle et hydropyrimidinyle est substitué, plutt que les composés de formule I dans lesquels les deux dits cycles sont chacun substitués. On a consigné dans les tableaux Iå1 Ib et i ci c après un certain nombre de composés typiques selon l'invention. Par commodité, le tableau 1a comporte des produits décrits dans le brevet principal. TABLEAU PRODUITS No de CODE X1 X2 Y Ra I I I @ I I I I I I I Ex 1 (a) ORL 41 336 4-Cl H H H I I I I I I EX 2 (a) CRL 41 337 H H H CH3 Ex 3 (b) - 3-Cl H H H Ex 4 (b) - 2-Cl H H H Ex 5 (a) - 4-Cl H H CH3 Ex 6 (a) CRL 41 329 2-F H H H I j I I I I EX 7 (a) CRL 41 378 H H H COCH3 EX 8 (a) CRL 41 382 H H OH H I I I I I EX 9 (a) - 3-Cl 4-Cl H H Ex 10 (a) - 3-Cl 4-Cl OH H Ex 11 (c) - 3-Cl 5-Cl H H Ex 12 (a) - 3-Cl 5-Cl H CH3 Ex 13 (a) - 2-Br H OH H I I I I | I Ex 14 (b) - 3-CF3 H H H Ex 15 (a) - 3-CF3 H H CH(CH3) Notes (a) : chlorhydrate (b) : méthanesulfonate (c) : fumarate TABLEAU I PRODUITS No de CODE X1 X2 Y Rb I I I I I I I Ex 16 (a) CRL 41 352 H H H CH3 Ex 17 (a) - 4-Cal H H CH3 Ex 18 (b) - 2-F H H CH3 Ex 19 (c) - 3-CF3 H H CH3 Ex 20 (b) - H H H CH3 Ex 21 (a) - 3-Cl 4-Cl H CH2CH3 Notes (a) : chlorhydrate (b) : méthanesulfonate (c) : fumarate TABLEAU Ic PRODUIT No de CODE X1 X2 Y Rc Rc Ex 22 (a) CRL 41 330 2-F H H CH3 CH3 Ex 23 (a) - H H H CH3 CH3 Ex 24 (c) CRL 41 365 H H OH CH3 CH3 Ex 25 (a) - 4-Cl H H CH3 CH3 Ex 26 (b) - 3-Cl 4-Cl H CH2CH3 CH2CH3 Ex 27 (b) - 4-Cl H OH CH3 CH3 Ex 28 (a) CRL 41 355 H H H H H Notes (a) : dichlorhydrate j (b) : diméthanesulfonate I (c) : base libre Les produits de formule I que l'on préfère eu égard à leurs propriétés neuropsychopharmacologiques sont : - dans le tableau Ia - la 1-méthyl-5-phényl-1,4,5,6-tétrahy- dropyrimidine et ses sels d'addition d'acide tels que le chlorhydrate, et surtout - la 5-(4-chlorophényl)-1,4,5,6-tétrahy dropyrimidine et ses sels d'addition d'acide tels que le chlorhydrate, - la 5-(2-fluorophényl)-1,4,5,6-tétra hydropyrimidine et ses sels d'addition d'acide tels que le chlorhydrate, - la 1-acétyl-5-phényl-1,4,5,6-t6trahydro pyrimidine et ses sels d'addition d'acide tels que le chlorhydrate, et - la 5-hydroxy-5-phényl-1,4,5,6-tétrahydro- pyrimidine et ses sels d'addition d'acide tels que le chlorhydrate - dans le tableu Ib - la 2-méthyl-5-phényl-1,4,5,6-tétrahydro- pyrimidine et ses sels d'addition d'aci de tes que le chlorhydrate ; et - dans le tableau 1c - la 2,2-diméthyl-5-(2-fluorophényl)-1,2,3, 4,5,6-hexahydropyrimidine et ses sels d'acide tels que le dichlorhydrate, et surtout - la 2,2-diméthyl-5-phényl-1,2,3,4,5,6 hexahydropyrimidine, et ses sels d'addi tion d'acide tels que le dichlorhydrate. Les composés selon l'invention peuvent être préparés selon ure méthode connue en soi par application de mécanismes réactionnels classiques. Le procédé que l'on préconise ici consiste (a) à faire réagir une 2-phényl-1,3-propanediamine de formule où. Y. X1 et X2 sont définis comme indiqué ci-déssus:, avec un réactif choisi par l'ensemble comprenant (i) les formiates d'alkyle de formule H-COO-Alk (IIIa) où Alk représente un groupe alkyle inférieur en C1-C3 (de préférence CH2CH3), pour obtenir par cyclisation un composé de formule 1a dans lequel Ra est H (ii) les alkylamidines de formule où R b est défini comme indiqué ci-dessus, pour obtenir par cyclisation un composé de formule Ib ; et (iii) les aldéhydes et cétones de formule 12 @@ où R1 et R2 sont définis comme indiqué ci c c dessus, pour obtenir par cyclisation un composé de formule Ic et, (b) si nécessaire, à faire réagir ledit dérivé-de formule Ia u Ra est H avec un réactif choisi parmi les agents d'alkylation et les agents d'acylation, pour obtenir un composé de formule Ia dans lequel R a est un groupe alkyle en C1-C4 ou respectivement un groupe alcanoyle en C2-. On a donné ci-après des informations utiles en ce qui concerne les modalités opératoires de ce procédé pour la synthèse des composés de formules Ia, Ib et Ic Synthèse des composés de formule Ia La réaction du stade (a) est mise en oeuvre pendant au moins 2 h, à raison d'au moins une mole de 111a pour une mole de II. De façon avantageuse, la réac tion de II avec III est réalisée pendant 2,5-3,5 h à a r000C sous pression atmosphérique, d'une part, puis pendant 1 à 5 h, à une température de 100 à 1600C sous pression réduite, d'autre part. L'alkylation du stade (b) est réalisée selon un mode connu en soi. De façon avantageuse on préconise ici d'utiliser comme agent d'alkylation un iodure d'alkyle en C1-C4 pour obtenir les dérivés de formule 1a où Ra est un groupe alkyle en C1-C4. De façon encore plus avantageuse, pour préparer les composés Ra~CH3, CH2CH3 ou CH(CH3)2 on recommande de faire réagir un composé de formule Ia où Ra est H avec un mélange de formaldéhyde et d'acide carboxylique de formule Z - COOH (Iv) où Z est H, CH3 ou respectivement CH2CH3, pour obtenir le dérivé N-alkyle correspondant où R a est CH3, CH2CH3 ou respectivement CH(CH3)2. La réaction avec le mélange HCHO + IV (dans lequel ledit mélange intervient comme solvant et réactif) est mise en oeuvre à 45-55.0C jusqu'à la fin du dégagement de C02 puis à reflux pendant au moins 1 h. Le cas échéant, elle peut parfois impliquer, quand Y est OH, le blocage préalable de la fonction hydroxyle au moyen d'un groupe protecteur approprié, puis, l'élimination de ce groupe protecteur après que la N-alkylation ait été réalisée. La réaction de N-acylation du stade (b) peut être réalisée selon un mode connu en soi. On peut, par exemple faire réagir un composé de formule Ia dans lequel R a est H avec un réactif de N-acylation notamment choisi parmi les halogénures et anhydrides d'acide de formules Z1-CO-Hal (V) et (Z1-CO)20 ( VI) où Z1 est un groupe alkyle en C1-C4 et Hal est un atome d'halogène, notamment F, Cl ou Br (l'halogène préféré étant ici Cl). Cette réaction de N-acylation est avantageusement mise en oeuvre en présence d'un accepteur de protons (notamment la pyridine ou la picoline qui peuvent également intervenir en tant que solvants) à raison d'au moins 2 moles d'halogénure V ou d'au moins 1 mole d'anhydride VI, pour 1 mole de composé 1a où R a est H. Elle peut être réalisée à la température ambiante (15-200C) ou à une température plus élevée, pendant au moins 2 h. Le cas échéant, on peut avoir intérêt à protéger la fonction hydroxyle quand Y est OH pour effectuer la N-acylation comme indiqué ci-dessus pour la N-alkylation. Synthèse des composes de formule Ib On fait réagir au reflux 1 mole de 2-phényl-1,3propanediamine II avec au moins 1 mole d'alkylamidine 1110 (de préférence 1,5 à 2,5 moles de 111b pour 1 mole de II), dans un solvant approprié (notamment un alcanol inférieur en C1-C3, de préférence C2H5OH), jusqu'à ce que le dégagement de NH3 soit terminé. Synthèse des composés de formule 1c On fait réagir à la température ambiante (15200C) 1 mole de 2-phényl-1,3-propanediamine II avec au moins 1 mole de composé carbonyle IIIc, dans un solvant approprié (de préférence H2O), pendant au moins 3 h (de préférence pendant 3 à 10 h), sous pression atmosphérique. Les composés de formule I selon l'invention présentent la propriété commune d'agir sur le SNC. Ils présentent en particulier dans leur profil neuropsycho pharmacologique des effets antidépresseurs et sédatifs qui sont plus ou moins intenses. Plus précisément (i) les composés de formule Ic agissent principalement en tant que sédatifs et possèdent des effets antidépresseurs peu marqués ; en revanche, (ii) les composés de formules Ia et 1b présentent principalement des effets antidépresseurs du SNC et, de façon accessoire, des effets sédatifs se manifestant aux doses élevées. Les composés de formule Ia présentent également des propriétés stimumantes o( -adrénergiques périphériques ainsi qu'on le verra plus loin.Les composés de formules Ia et 1b sont particulièrement intéressants en thérapeutique en tant que moyens antidépresseurs. Selon l'invention on préconise une composition thérapeutique qui est caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un dérivé choisi parmi les composés de formule I et leurs sels d'addition non-toxiques. Bien entendu, dans une telle composition le principe actif, à savoir le composé de formule I ou l'un de ses sels non-toxiques, intervient en quantité pharmaceutiquement efficace. Selon l'invention, on préconise l'utilisation d'une substance choisie parmi l'ensemble comprenant (i) les 5-phényl-1,4,5,6-tétrahydropyrimidines de formules 1a et Ib, et (ii) leurs sels d'addition non-toxiques, pour l'obtention d'un médicament antidépresseur du SNC destiné à une utilisation en thérapeutique humaine visà-vis des dépressions et des états dépressifs. Selon l'invention on préconise également l'utilisation d'une substance choisie parmi (i) les 5-phényl1,2,3,4,5,6-hexahydropyrimidines de formule Ic et (ii) leurs sels d'addition non toxiques, pour l'obtention d'un médicament sédatif, destiné à une utilisation en thérapeutique humaine vis-à-vis des états de surexcitation et nervosismes. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre d'exemples de préparation et de résultats d'essais pharmacologiques, l'ensemble de ces éléments n'étant nullement limitatif mais donné à titre d'illustration. PREPARATION I Obtention du chlorhydrate de 1-acétyl-5-phényl-1,4,5,6 tétrahydropyrimidine HCl (Exemple 7 ; No. de Code : CRL 41 378) Dans de l'eau on dissout 40 g (0,186 mole) de chlorhydrate de 5-phényl-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine hémihydraté, ajoute NaOH jusqu'à pH 11 et recueille la base libre formée (5-phényl-1 ,4, 5,6-tétrahydropyrimidine). Après lavage à l'eau puis séchage à l'étuve à 60 C, on dissout 22,2 g (0,139 mole) de ladite base libre dans 555 ml de pyridine et ajoute 14,15 g (0,139 mole) d'anhydride acétique. On laisse en contact à température ambiante (15-200C) pendant 20 h, évapore à sec, reprend le résidu d'évaporation au moyen de 100 ml d'éthanol anhydre, acidifie au moyen d'éthanol contenant HCl et filtre les cristaux formés. Par recristallisation de l'éthanol anhydre on obtient 11 g (rendement : 33 %) de CRL 41 378. Finit = 2000C. PREPARATION Il Obtention du chlorhydrate de 5-hydroxy-5-phényl-1,4,5,6- tétrahydropyrimidine. (Exemple 8 ; No. de Code : CRL 41 382) On porte à 1000C pendant 3 n un mélange constitué de 5,56 g (0,0335 mole) de dichlorhydrate de 1,3diamino-2-phényl-2-propanol (Finst - 242 C) et de 2,479 g (0,0335 mole ; 2,7 ml) de formiate d'éthyle. On chauffe ensuite à 1000C sous pression réduite (vide obtenu au moyen d'une trompe à eau)pendant 1 h. On refroidit, reprend le milieu réactionnel avec CH3OH, acidifie avec de 1'éthanol chlorhydrique, évapore à sec, triture le résidu d'évaporation par de l'éther, de l'acétone et du chloroforme. On filtre pour recueillir le précipité formé, puis par recristallisation du mélange éthanoldiéthyléther (1:1) v/v on obtient 6 g (rendement : 84 %) de CRL 41 382. Finit = 2060C. Analyse % Cl mesuré : 17,04 % % Cl théorique : 16,70 % PREPARATION III Obtention de chlorhydrate de 5-(2-fluorophényl)-1,4,5,6tétrahydropyrimidine (Exemple 6 ; No. de Code : CRL 41 329). On chauffe à 1000C pendant 3 h sous pression atmosphérique un milieu réactionnel obtenu par addition de 7,96 ml de formiate d'éthyle à 20 g (0,119 mole) de 2-(2-fluorophényl)-1,3-propanediamine, puis à 15O0C pendant 1,50 h sous pression réduite (vide obtenu au moyen d'une trompe à eau). On refroidit, traite avec CH30H, acidifie au moyen d'éthanol chlorhydrique, évapore à sec, triture le résidu d'évaporation par de l'éther, de l'acétone puis du chloroforme. On filtre les cristaux formés, et par recristallisation dans le mélange CH3COCH3-CH3CH2OH (1:1) v/v on obtient 10 g (rendement : 39 %) de CRL 41 329. F. = 2100C. Analyse % Cl mesuré : 16,50 % % Cl théorique ; 16,55 % PREPARATION IV Obtention du dichlorhydrate de 2,2-diméthyl-5-(2 fluorophényl)-1,2,3,4,5,6-hexahydropyrimidine. (Exemple 22 : No. de Code : CRL 41 330). On coule 194.6 g (1,22 mole ; 62,4 ml) de brome dans une solution de 227,8 g de NaOH dans 1700 ml d'eau a -3eC. On ajoute 122 g de 2-(2-fluoro phényl)-1,3-propanedicarboxamide (Finst. = 206-208 C) en 5 fois, agite a 0 C jusqu'a l'obtention d'une solu tion claire, a température ambiante (15-20 C) pendant 1 heure puis a 700C pendant 0,75 h. On refroidit et extrait par 6 fois 200 ml de chloroforme. On ajoute dans la phase chloroformique ainsi obtenue (qui contient la 2-(2-fluorophényl)-1,3-propa- nediamine] et sans laver aldite phase avec de l'eau, 50 ml d'acétone et du sulfate de magnésium, puis on agite à la température ambiante (15-20 C) pendant une nuit. On filtre, évapore à sec le filtrat, reprend le résidu d'évaporation avec de l'éther de p6trole, puis filtre les cristaux formés. On reprend. les cristaux pai de l'éther de pétrole a reflux, filtre un insoluble a Fhaircl, place le filtrat au congélateur puis recueille le précipité qui se forme et qu'on filtre et sèche sous vide. On obtient ainsi 38 g (rendement : 41 %) de 2,2-diméthyl-5-(2-fluorophényl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro pyrimidine. Analyse % N mesure : 13,50 8 % N théorique : 13,46 5 A partir de la base libre ainsi obtenue on forme le dichlorhydrate. Dans ce but on acidifie au moyen d'éthanol chlorhydrique la base libre mise en solution dans CH30H. On évapore la solution résultante et sèche le résidu d'évaporation a 50 C sous vide. On obtient ainsi 51 g (rendement : 99,3 t > de CRL 41 330. PREPARATION V Obtention de la 2,2-diméthyl-5-hydroxy-5-phényl-1,2,3,4, 5,6-hexahydropyrimidine (Exemple 24 ; No. de Code : CRL 41 365) a) 1,3-Dichloro-3-phényl-2-propanol Dans une solution de 100 g (0,787 mole) de 1,3-dichloroacétone dans 1000 mi d'éther anhydre, sous atmosphère d'azote et à - 60 C, on coule en 1,50 h 289 ml (0,866 mole) d'une solution de bromure de phenylmagnesium 3M dans l'éther. Après 10 minutes on ajoute dans le milieu réactionnel 83,5 g d'acide acétique en solution dans 126 ml d'éther. On laisse la température monter à + 40C et on coule 315 mi d'eau.On décante la phase é- théréequ'on lave à l'-eau et sèche sur NgSO4. On filtre, évapore à sec et distille le résidu d'évaporation sous vide, pour obtenir 82,3 g (rendement : 51 %) de 1,3- dichloro-2-phényl-2-propanol. Eb S mmHg = 1020C (0,5 mmHg correspond à 66,6 Pa) 0,5 mmHg b) 1,3-Diphtalimido-2-phényl-2-propanol On chauffe au bain-marie à 100 C un mélange de 30,6 g (0,149 mole) de 1,3-dichloro-2-phényl-2-propanol, 55,5 g (0,300 mole) de phtalimide de potassium et 300 ml de diméthylformamide, pendant 4 h, On refroidit, évapore jusqu'à ce que le volume du milieu réactionnel résultant ait diminué de moitié, filtre l'insoluble formé qu'on lave avec CH3OH puis sèche pour obtenir 40 g (rendement 63 %) de 1,3-diphtalimido-2-phényl-2-propanol. c) Dichlorhydrate de 2-hydroxy-2-phényl-1,3-propanediamine On dissout 40 g (0,094 mole) de 1,3-diphtalimido2-phényl-2-propanol dans 400 ml du mélange C2H5OH-H2O (95:5) v/v. On ajoute 10,2 g d'hydrate d'hydrazine et porte le milieu réactionnel au reflux pendant 2 h. Après refroidissement et acidification avec HCl 12N, on filtre l'insoluble et évapore à sec. On reprend le résidu d'évaporation avec 50 ml H20 et 100 ml CHCl3 puis écarte par filtration l'insoluble formé. On extrait la phase aqueuse par 8 x 50 mi de CHCl3, rassemble les phases organiques, sèche sur MgSO4, filtre (pour écarter MgSO4) puis évapore à sec. On reprend le résidu d'évaporation avec de l'éther et filtre le précipité formé que l'on recueille.Par recristallisation de l'méthanol on obtient 8 g (rendement : 35 %) de dichlorhydrate de 2-hydroxy 2-phényl-1,3-propanediamine. Finst = 2420C. Analyse % Cl- mesuré : 29,65 % % Cl théorique: 29,62 O/o d) CRL 41 365 On dissout 4,4 g (0,01841 mole) du dichlorhydrate obtenu au stade c) ci-dessus, dans 50 ml d'eau. On ajoute 2,2 g de soude en pastilles et 3 mi d'acétone. On laisse une nuit au repos à la température ambiante (15-200C), extrait par 3 x 100 ml de CHCl3, lave la phase chloro- formique avec 30 ml d'eau, sèche sur MgSO4 puis filtre pour écarter MgS04. On évapore à sec le filtrat, par recristallisation de l'éther de pétrole (fraction bouillant à 45-600C) on obtient 2,6 g (rendement 68,5 %) de CRL 41 365. F = 108 C. PREPARATION VI Obtention du dichlorhydrate de 5-phényl-1,2,3,4,5 hexahydropyrimidine (exemple 28 ; No de Code CRL 41 355) On dissout 37,5 g (0,168 mole) de dichlorhydrate de 2-phényl-1,3-propanediamine dans 100 ml d'eau et ajoute 13,52 g (0,336 mole) de soude en pastilles.On refroidit par un bain eau + glace et ajoute 17 ml d'une solution aqueuse de formaldéhyde à 30 % p/v. On laisse une nuit à la température ambiante (15-200C), extrait par 5 x 50 ml de CHC13, lave la phase chloroformique avec 25 ml d'eau, sèche sur MgS04 et filtre.On évapore le filtrat à sec, reprend le résidu d'évaporation par 500 ml de C2H5OH anhydre, acidifie avec de l'éthanol chlorhydrique, recueille par filtration le précipité formé qu'on lave avec un peu d'éthanol anhydre et sèche sous vide. On obtient 24 g (rendement : 58 %) de CRL 41 365.F. = 1920C Analyse % Cl mesuré : 29,71 % % Cl théorique: 30,47 % PREPARATION VII Obtention du chlorhydrate de 2-méthyl-5-phényl1,4,5,6-tétrahydropyrimidine (Exemple 16 ; No. de Code : CRL 41 352) On porte au reflux jusqu'à la fin du dégagement de NH3 un mélange constitué de 20 g (0,0897 mole) de dichlorhydrate de 2-phényl-1,3-propanediamine, 10,76 g (0,269 mole) de soude en pastilles et 8,48 g (0,0897 mole) de chlorhydrate- d'acétamidine. On refroidit le milieu réactionnel, filtre l'insoluble que l'on écarte, acidifie le filtrat au moyen d'éthanol chlorhydrique, évapore pour diminuer le volume de moitié et filtre l'insoluble formé. On dilue le filtrat avec un égal volume d'éther, filtre l'insoluble formé et évapore à sec.Par recristallisation du résidu d'évaporation du mélange acétoneéthanol (1:1) v/v on obtient 6 g (rendement : 32 %) de CRL 41 352. Finst = 2200C. On a résumé ci-après les résultats d'essais toxicologiques et neuropsychopharmacologiques qui ont été mis en oeuvre avec les produits selon l'invention Dans ces essais lesdits produits ont été administrés par voie intrapéritonéale en solution dans de l'eau distillée sous un volume de 20 ml/kg chez la souris mâle, et sous un volume de 5 ml/kg chez le rat mâle. A. ESSAIS RELATIFS AU CRL 41 378 (Ex.7) Les essais ont été réalisés en solution dans l'eau à pH 4,0-5,5. Le pH de la solution aqueuse de CRL 41 378 varie en fonction de la concentration : il est de 4,0 à la concentration de 50 g/l, de 4,5 à 12,5 g/l, de 5,0 à 0,8 g/l et de 5,5 pour des concentrations de CRL 41 378 inférieures ou égales à 0,2 g/l. I. TOXICITE Chez la souris mâle (lots de trois animaux par dose), par voie I.P., la DL-O (dose maximale non mortelle) du CRL 41 378 est supérieure à 256 mg/kg, dose à laquelle on observe chez tous les animaux traités une dyspnée, une salivation importante et des convulsions 10 minutes après administration. II. COMPORTEMENT GLOBAL ET REACTIVITES Des lots de 3 animaux sont observés avant, puis 0,25 h, 0,50 h, 1 h, 2 h, 3 h et 24 h après l'administration de CRL 41 378. On constate 10) chez la souris à la dose de 1 mg/kg - aucune modification nette du compor tement et des réactivités par rapport aux animaux témoins à la dose de 4 mg/kg - une mydriase modérée pendant 3 h, l'intensité maximale étant atteinte 1 h après administration à la dose de 16 mg/kg - une salivation modérée 1 h après administration - une hypothermie modérée2 - une mydriase modérée 1 h après admi nistration ;; et, à la dose de 64 mgXkng - une sédation pendant 3 h, une diminution de la fréquence respi ratoire se manifestant, après adminis tration, entre T + 0,5 h et T + 1 h, - une hypothermie modérée, - une augmentation de la réactivité au toucher et une vasodilatation des pattes pendant 0,5 h, - une salivation se manifestant après administration, entre T + 1 h et T + 2 h, et - une mydriase pendant 3 h 20) chez le rat à la dose de 0,5 mg/kg - une mydriase modérée pendant 2 h, l'intensité maximale étant atteinte 0,5 h après administration ;; à la dose de 2 mgjka - une mydriase pendant 3 h, l'inten sité maximale étant également atteinte 0,5 h après administration à la dose de 32 mg/kg - une diminution de la fréquence respi ratoire et du tonus musculaire pendant 1 h, - une exophtalmie pendant 1 h, - une piloérection pendant 2 h, - une salivation se manifestant 0,5 h après administration, - une vasodilatation des pattes et du museau pendant 0,5 h, et - une mydriase pendant 2 :, l'intensité maximale étant atteinte 0,5 h après administration. III. INTERACTION AVEC L'APOMORPHINE 10) Chez la souris Le CRL 41 378 est administré à des lots de 6 souris 30 minutes avant l'injection sous-cutanée de 1 ou 16 mg/kg d'apomorphine. On observe que le CRL 41 378 antagonise l'hypothermie induite par l'apomorphine dès la dose de 0,5 mg/kg, et qu'il ne modifie pratiquement pas les comportements de verticalisation et les stéréotypies dûs à l'apomorphine. 20) Chez le rat Le CRL 41 378 est administré à des lots de 12 rats 0,5 h avant l'injection sous-cutanée de 0,5 mg/kg d'apomorphine. On observe que, aux deux plus fortes doses utilisées (8 et 32 mg/kg), le CRL 41 378 semble diminuer modérément les stéréotypies induites par l'apomorphine. IV. INTERACTION AVEC L'AMPHETAMINE L'amphétamine (2 mg/kg) est injectée par voie intrapéritonéale à des lots de 6 rats, 30 minutes après l'administration' de CRL 41 378. On constate qu'à la plus forte dose utilisée (32 mg/kg), le CRL 41 378 potentialise les stéréotypies amphétaminiques. V. INTERACTION AVEC LA RESERPINE Quatre heures après l'-injection intrapéritonéale de 2;5 mg/kg de réserpine, des lots de 12 souris reçoivent le CRL 41 378. On note que le CRL 41 378, aux doses de 0,5 mg/kg à 4 mg/kg, antagonise l'hypothermie induite par la réserpine, et que cet effet tend à diminuer pour s'annuler à la dose de 16 mg/kg, la plus forte dose utilisée (64 mg/kg) étant inactive vis-à-vis de l'hypothermie réserpinique. On observe par ailleurs que, dès la dose de 0,5 mg/kg, le CRL 41 378 provoque une diminution modérée du ptôsis réserpinique 24 h après administration. VI. INTERACTION AVEC L'OXOTREMORINE Le CRL 41 378 est administré à des lots de 6 souris 0,5 h avant l'injection intrapéritonéale de 0,5 mg/kg d'oxotrémorine. 1 ) Action sur la température On constate que le CRL 41 378 dès la dose la plus faible (0,5 mg/kg) antagonise l'action hypothermisante de l'oxotrémorine. Cet antagonisme est très intense aux doses de 2 et 4 mg/kg, puis est moins important pour les plus fortes doses utilisées (16 et 64 mg/kg). 20) Action sur les tremblements On constate que le CRL 41 378 ne modifie pas l'intensité des tremblements induits par l'oxotrémorine. 30) Action sur les symptômes cholinergiques périphériques On observe que le CRL 41 378 ne modifie pratiquement pas les signes de stimulation cholinergique périphérique induits par l'oxotrémorine. VII. ACTION SUR LE TEST DES QUATRE PLAQUES, LA TRACTION ET L'ELECTROCHOC Le test est pratiqué sur des lots de 10 souris, 30 minutes après l'administration de CRL 41 378. On constate que le CRL 41 378 ne modifie pas le nombre de passages punis, et qu'il ne provoque pas d'incoordination motrice. Aux deux plus fortes doses étudiées (16 et surtout 64 mg/kg) le CRL 41 378 aggrave fortement les effets létaux de l'électrochoc sans modifier les effets convulsivants. VIII. ACTION SUR LA MOTILITE SPONTANEE 0,5 h après avoir reçu le CRL 4.1 378, les souris (6 par dose, 12 témoins) sont placées en actimètre où leur motilité est enregistrée pendant 30 minutes. On observe que, à la dose de 16 mg/kg et surtout à la dose de 64 mg/kg, le CRL 41 378 diminue l'activité motrice spontanée de la souris. IX. ACTION SUR L'AGRESSIVITE INTERGROUPES Après avoir séjourné pendant 3 semaines dans chacune des moitiés d'une cage séparées par une cloison opaque, des groupes de 3 souris reçoivent le CRL 41 378. Une demi-heure plus tard, les deux groupes d'une même cage sont réunis par retrait de la cloison et on note le nombre de combats qui surviennent en 10 minutes. On constate que, dès la dose de 0,5 mg/kg mais surtout aux doses de 2 mg/kg, 4 mg/kg et 16 mg/kg, le CRL 41 378 diminue l'agressivite intergroupes. X. ACTION VIS-A-VIS DE QUELQUES COMPORTEMENTS PERTURBES PAR DIVERS AGENTS 1 ) Motilité réduite par habituation à l'enceinte Après 18 heures de séjour dans les actimètres, les souris (6 par dose, 12 témoins) reçoivent le CRL 41 378. Elles sont aussit8t replacées dans leurs enceintes respectives et, une demi-heure plus tard, on enregistre leur motilité pendant 30 minutes. On constate que le CRL 41 378 n'entrasse pas une reprise de l'activité motrice de la souris habituée à son enceinte. 20) Motilité réduite par agression hypoxique 0,5 h après avoir reçu le CRL 41 378, les souris (10 par dose, 20 témoins) sont soumises à une anoxie hypobare aigue L dépression de 600 mmHg (i.e. environ 8 x 104 Pa) en 90 secondes ; puis détente en 45 secondes 7 puis elles sont placees en actimètre où leur motilité est enregistrée pendant 10 minutes. On observe que le CRL 41 378, aux doses de 1 mg/kg , 4 mg/kg et 16 mg/kg, n'entrante pas de modification de la récupération motrice chez la souris dont la motilité a été déprimée à la suite d'un bref séjour dans une enceinte sous pression réduite. A la dose de 64 mg/kg, le CRL 41 378 aggrave les effets de l'anoxie hypobare et provoque la mortalité de tous les animaux traités. 30) Anoxie asphyxique Des lots de 10 souris reçoivent le CRL 41 378, 30 minutes avant l'administration intrapéritonéale de 32 mg/kg de triiodoéthylate de gallamine (agent curarisant de référence). On observe que le CRL 41 378, à la dose la plus forte utilisée (64 mg/kg) diminue modérément le délai d'apparition des convulsions et de la rnort consécutives à l'anoxie asphyiquc- provoquée par un curarisant. XI. INTERACTION AVEC LE BARBITAL Une demi-heure après l'administration de CRL 41 378 des lots de 10 souris reçoivent une injection intrapéritonéale de barbital (220 mg/kg) On constate que le CRL 41 378 ne modifie pratiquement pas la durée du sommeil barbiturique. XII. ACTION SUR LE "DESESPOIR COMPORTEMRNTALio Une demi-heure après avoir reçu le CRL 41 378, des lots de 6 souris sont placés dans un bécher rempli d'eau sur une hauteur de 6 cm. On note la durée totale d'immobilité entre la 2ème et la 6ème minutes suivant l'immersion. On observe que le CRL 41 378 diminue modérément la durée d'immobilité de la souris placée en immersion forcée. XIII. CONCLUSIONS Les résultats des essais entrepris mettent en évidence que le CRL 41 378 présente dans son profil neuropsychopharmacologique - des effets antidépresseurs se manifestant dès les plus faibles doses et illustrés par un antagonisme des hypothermies indui tes par l'apomorplílne, la réserpine et l'oxotrémorine chez la souris (cet antago nisme étant toutefois moins important voire nul pour les plus fortes doses utilisées), d'une part, et par un antagonisme modéré du "désespoir comportemental"chez la souris, d'autre part - des effets sédatifs se manifestant aux doses élevées et objectivés par - une sédation chez la -souris, - une diminution importante de l'activi té motrice spontanée de la souris, - une diminution de l'agressivité inter groupes chez la souris (à des doses qui ne diminuent pas l'activité motrice spontanée), - un antagonisme modéré des mouvements stéréotypés induits par l'apomorphine chez lé rat ; et - des effets de stimulation d-adrénergique périphérique, qui se manifestent aux doses élevées, notamment par - une composante de stimulation objectivée par une salivation et une mydriase (chez la souris et le rat) et une piloérection(chez le rat), - une hyperthermie modérée chez la souris, et - une vasodilatation périphérique (queue, pattes et museau) chez la souris et le rat. Par ailleurs on constate que le CRL 41 378 aggrave les effets létaux des différents agents convulsivants étudiés (électrochoc, hypoxie hypobare, anoxie asphyxique). En bref le CRL 41 378 s'est révélé comme étant un agent antidépresseur présentant à fortes doses des effets sédatifs. I1 se rapproche des stimulants ss-adré- nergiques et se différencie (i) des antidépresseurs imipraminiques, par l'absence d'activité anticholinergique périphérique et l'absence d'antagonisme important de l'immobilité de désespoir,(ii) des antidépresseurs stimulants tels que la nomifensine et l'amineptine voire encore l'amphétamine, par l'absence d'effets stimulants du SNC, et (iii) des inhibiteurs de la monoamineoxydase, par l'absence d'antagonisme net du ptôsis réserpinique, d'une part, et la rapidité d'apparition de ses effets, d'autre part. B. ESSAIS RELATIFS AU CRL 41 382 (Ex 8) En procédant selon les protocoles opératoires donnés ci-dessus les résultats suivants ont été obtenus avec le CRL 41 382 en solution dans l'eau à pH6. I. TOXICITE Chez la souris mâle par voie I.P., la DL-O du CRL 41 382 est supérieure à 256 mg/kg, et la DL--60 est de l'ordre de 500 mg/kg. II. COMPORTEMENT GLOBAL ET REACTIVITES On constate 10) chez la souris aux doses de 1 mg/kg, 4 mg/kg et 16 mg/kg - aucune modification nette du compor tement et des réactivités par rapport aux animaux témoins ne recevant que de l'eau distillée a la dose de 64 mg/kg - une sédation pendant 1 h, - une diminution de la réactivité au toucher et de la réaction de peur pendant 0,5 h ; et 20) chez le rat aux doses de 0,5 mgZkg, 2 mg/kg et 8 mg/kg - un comportement, des réactivités, une variation du diamètre pupillaire et de la température rectale analogues à ceux du lot témoin à la dose de 32 mg/kg - une mydriase modérée pendant 1 h. III. INTERACTION AVEC L'APOMORPHINE Chez la souris, le CRL 41 382 s'oppose à l'hypothermie induite par l'apomorphine dès la dose de 1 mg/kg et surtout aux doses de 16 à 64 mg/kg, mais il ne modifie pratiquement pas les comportements de verticalisation et les stéréotypies. Chez le rat, le CRL 41 382 ne modifie pratiquement pas les stéréotypies induites par l'apomorphine. IV. INTERACTION AVEC L'AMPHETAMINE Le CRL 41 382 ne modifie pratlquement pas chez la souris les stéréotypies induites par l'amphétamine. V. INTERACTION AVEC LA RESERPINE. Aux doses de 4 mg/kg et 16 mg/kg, le CRL 41 382 s'oppose à l'hypothermie induite par la réserpine. A la plus forte dose utilisée (64 mg/kg), le CRL 41 382 n'a aucun effet sur l'hypothermie réserpinique. On constate par ailleurs que le CRL 41 382 ne modifie pratiquement pas le ptôsis réserpinique. VI. INTERACTION AVEC L'OXOTREMORINE Le CRL 41 382 s'oppose à l'hypothermie induite par l'oxotrémorine dès la dose de 1 mg/kg ; l'antagonisme est très intense à la dose de 64 mg/kg. Le CRL 41 382 ne modifie pratiquement pas les tremblements ni les signes de stimulation cholinergique périphérique dûs à l'oxotrémorine. VII. ACTION SUR LE TEST DES QUATRE PLAQUES, LA TRACTION ET L'ELECTROCHOC. Le CRL 41 382 ne modifie pratiquement pas le nombre de passages punis. Il ne provoque pas d'incapacité motrice majeure. Il ne s'oppose pas aux effets convulsivants mais aggrave (à la dose de 64 mg/kg) les effets létaux de l'électrochoc. VIII. ACTION SUR LA MOTILITE SPONTANEE Le CRL 41 382 ne modifie pas l'activité motrice spontanée de la sous. IX. ACTION SUR L'AGRESSIVITE INTERGROUPES On observe que le CRL 41 382 ne modifie pratique ment pas le nombre de combats chez la souris X. ACTION VIS-A-VIS DE QUELQUES COMPORTEMENTS PERTURBES PAR DIVERS AGENTS 1 ) MOtilité réduite par habituation à l'enceinte Le CRL 41 382 n ' entraine pas de reprise de l'activité motrice chez la souris habituée à son enceinte 2 ) Motilité réduite par agression hypoxique Aux doses de 16 mg/kg et 64 mg/kg9 le CRL 41 382 entraîne une-augnentation de la récupération motrice chez la souris dont la motilité a eté diminuée à la suite d'un séJour bref dans une enceinte à pression réduite. 3 ) Anoxie asphyxique Le CRL 41 382 ne modifie pratiquement pas le délai d'apparition des convulsions et de la mort consécutives à une anoxie provoquée par un curarisant tel que le triiodoéthylate de gallamine. XI. INTERACTION AVEC LE BARBITAL On constate que le CRL 41 382 ne modifie prati quement pas la durée du sommeil barbiturique. XII. ACTION SUR LE "DESESPOIR COMPORTEMENTAL" On observe que le CRL 41 382 ne modifie pas la durée d'immobilité de la souris placée en immersion forcée. XIII. CONCLUSIONS Les résultats des essais résumés ci-dessus mettent en évidence que le CRL 41 382 présente dans son profil neuropsychopharmacologique - des effets antidépresseurs se manifestant dès les plus faibles doses utilisées et illustrés par un antagonisme des hypother mies induites par lLapomorphine, l'oxo trémorine et la réserpine chez la souris (néanmoins l'antagonisme de l'hypothermie réserpinique n'apparaît plus à la forte dose utilisée pour ie CRL 41 382) ; et - des effets sédatifs se manifestant de façon fugace aux plus fortes doses utili sées (sans que l'on ait décelé une diminu tion de l'activité motrice). Le fait bénéfique que le CRL 41 382 entrasse une augmentation modérée de la récupération motrice chez la souris après hypoxie hypobare aiguë, en l'absence de toute stimulation motrice même frustre et de toute action anticonvulsivante, est actuellement inexpliqué. En bref le CRL 41 382 est un agent antidépresseur très actif ayant aux doses élevées une composante sédative de faible intensité. Le profil général de l'activité du CRL 41 382 chez l'animal rapproche cette substance des stimulants ss-adrénergiques. En effet, l'absence d'activité anticholinergique périphérique et l'absence d'antagonisme de l'immobilité de "désespoir" différencient le CRL 41 382 des antidépresseurs imipraminiques. L'absence d'effets stimulants différencie le CRL 41 382 des antidépresseurs stimulants comme la nomifensine, l'amineptine ou même l'amphétamine. Enfin, l'absence d'antagonisme du ptôsis réserpinique et la rapidité d'apparition des effets du CRL 41 382 permettent de la différencier des inhibiteurs de la monoamine-oxydase. C. ESSAIS RELATIFS AU CRL 41 329 (Ex 6) En procédant selon les protocoles opératoires donnés ci-dessus on a obtenu les résultats suivants pour le CRL 41 329 administré par voie I.P. en solution dans l'eau à pH 6. a) Toxicité Chez la souris mâle par voie I.P., la DL-O (dose maximale non mortelle) du CRL 41 329 est supérieure à 64 mg/kg, dose à laquelle on observe chez tous les animaux traités une salivation, une sédation et une vasodilatation de la queue, et la DL-100 (dose minimale mortelle pour la totalité des animaux) est de l'ordre de 128 mg/kg, dose à laquelle tous les animaux ont des convulsions asphyxiques 10 à 15 minutes après administration,la mort intervenant en 15 à 25 minutes. b) Comportement global et On observe 10) chez la souris - à la dose de 0,5 mg/kg - une mydriase modérée pendant 2 h - à la dose de 2 mg/kg - une sédation (2 animaux sur 3) pendant 0,5 h, et - une mydriase modérée et brève pendant 0,5 h - a la dose de 8 mg/kg - une sédation (2 animaux sur 3) pendant 0,5 h, et - une mydriase faible et brève pendant 0,5 h, et - à la dose de 32 mg/kg - une sédation (3/3) 0,25 h après adminis tration, puis (2/3) 0,5 h après adminis tration 20) chez le rat - à la dose de 0,25 mg/kg - une mydriase modérée pendant 3 h - à la dose de 1 mg/kg :: - une mydriase importante pendant 3 h - à la dose de 4 mg/kg - une sédation (3/3) pendant 2 h, - une diminution de la réactivité au toucher et du tonus musculaire, - unepiloérection (1/3) pendant 1 h, et - une mydriase importante pendant au moins 3 h (la mydriase se manifestant encore 24 h après administration) ; et, - à la : dose - une sédation (3/3) pendant 3 h, - une diminution de la réactivité au toucher et du tonus musculaire, et - une mydriase importante pendant 3 h (la mydriase se manifestant encore 24 h après .administration). c) Résultats des essais neuropsychopharmacologiques On constate que dans son profil neuropsychopharmacologique le CRL 41 329 présente - des effets antidépresseurs se manifestant à toutes les doses utilisées et illustrés par un antagonisme important des hypothermies induites par l'apomorphine, l'oxotrémorine et la réserpine (sans diminution de la durée d'immobilité dite de "désespoir") - des effets sédatifs qui se manifestent aux doses élevées et sont objectivés par - une sédation avec hypomotilité, - une diminution de la récupération motri ce après agression hypoxique, - une diminution de l'agressivité inter groupes chez la souris, - une hypothermie fugace de faible lnten- sité. On observe également que le CRL 41 329 présente en outre des effets modestes susceptibles de refléter une stimulation -adrénergique périphérique, d'une part, et provoque chez la souris une aggravation des effets létaux de l'électrochoc et du triiodeéthylate de gallamine, d'autre part.De façon paradoxale il potentialise les stéréotypies amphétaminiques D. ESSAIS RELATIFS QU CRL 41 352 (Ex 16) En procédant selon les protocoles opératoires donnés ci-dessus on a obtenu les résultats résumés ci après pour le CRL 41 352 administré par voie T .P. en solution dans de l'eau à pH 5,5 a) Toxicité Chez la souris mâle par voie I.P., la DL-O du CRL 41 352 est supérieure à 64 mgXkgD dose à laquelle on observe chez tous les animaux traités une sédation et une diminution de la fréquence respiratoire. La DL-30 est de l'ordre de 128 mg/kg. b) Comportement global et réactivités Aux doses de 0,5 mg/kg, 2 mg/kg, 8 mg/kg et 32 mg/kg on n'observe chez la souris aucune modification nette du comportement et des réactivités. En revanche chez le rat on observe une mydriase aux doses de 4 mg/kg et 16 mg/kg et une diminution de la fréquence respiratoire à la dose de 16 mg/kg. c) Résultats des essais neuropsychopharmacologiques On constate que le CRL 41 352 présente dans son profil neuropsychopharmacologique - des effets antidépresseurs très nets, objec tivés par un antagonisme important (dès les plus faibles doses utilisées) des hypother mies induites par l'apomorphine et l'oxo trémorine , d'une part, et un antagonisme plus modéré de l'hypothermie induite par la réserpine, d'autre part, mais sans diminu tion de la durée d'immobilité dite de "désespoir" - un effet stimulant très modéré, se manifes tant aux doses élevées et objectivé par une reprise de l'activité motrice chez la souris habituée à on enceinte ; et - des effets sédatifs se manifestant aux doses très élevées et illustrés par une diminution du nombre des combats dans le test de 1 'agressivité intergroupes. En bref, le CRL 41 352 s'est révélé comme étant principalement un agent antidépresseur ayant une très légère composante stimulante et une très faible composante sédative. E. ESSAIS RELATIFS AU CRL 41 365 (Ex 24) En procédant selon les protocoles opératoires donnés ci-dessus on a obtenu les résultats résumés ciaprès pour le CRL 41 365 administré par vole I.P. en solution dans de l'eau à pH 5,5. a) Toxicité Chez la souris mâle par voie I.P. la DL-O (dose maximale non mortelle) est supérieure à 512 mg/kg. b) Comportement global et réactivités On constate 10) chez la souris - aux doses de 16 et 64 mg/kg - aucune modification nette du comporte ment et des réactivités par rapport aux animaux témoins ne recevant que de l'eau distillée ; - à la dose de 256 mg/kg - une sédation pendant 1 h - une diminution de la fréquence cardiaque pendant 1 h ; - une diminution de la réactivité au toucher pendant 0,5 h cet et - une hypothermie pendant 3 h qui atteint son intensité maximale (- 1,60C) 0,5 h après administration ; et, 20) chez le rat - à la dose de 8 - aucune modification nette du comportement et des réactivités par rapport aux ani maux témoins - à la dose de 32 mg/kg - une sédation et une diminution de la -fréquence respiratoire pendant 1 h ; et - une diminution de la réactivité au tou cher pendant 0,5 h ; et, - a, la dose de 128 mg/kg - une sédation et une diminution de la fré quence respiratoire pendant 3 h ; et - une diminution de la réactivité au tou cher pendant 1 h. c) Résultats des essais neuropsychopharmacologiques Eu égard aux essais qui ont été réalisés selon les protocoles donnés ci-dessus, le CRL 41 365 s'est révélé comme étant une substance essentiellement sédative (sédation avec diminution des réactivités chez le rat et la souris, hypothermie chez la souris, diminution très modérée de la durée d'immobilité de la souris placée en immersion forcée). Par ailleurs ce produit potentialise, à toutes les doses étudiées, les stéréotypies amphétaminiques (cette potentialisation serait probablement de nature pharmacocinétique). Les essais cliniques qui ont été entrepris ont permis de déterminer que la dose quotidienne à administrer per os chez l'homme adulte, dans le traitement des dépressions et des états dépressifs, est en général comprise entre 30 et 120 mg-pour les produits de formules Ia et Ib selon l'invention. En particulier on a obtenu d'excellents résultats en thérapeutique humaine en administrant quotidiennement per os aux adultes (i) 2 à 3 comprimés ou gélules renfermant chacun 25 à 35 mg de CRL 41 378 ou de CRL 41 382, et (ii) 2 à 3 comprimés ou gélules renfermant chacun 30 mg de CRL 41 329. En ce qui concerne les produits de formule 1c qui se sont révélés en clinique intéressantsen tant.que substances sédatives, la posologie recommandée pour les états de surexcitation et le nervosisme est de l'ordre de 300 à 2000 mg per os par jour chez l'homme adulte. REVENDICATIONS 1. Dérivé de 5-phényl-lj4,5,6-tétrahydropyrimidine selon la revendication 1, du brevet principal, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble comprenant (i) les 5-phényl-hydropyrimidines de formule dans laquelle X1 et X2, identiques ou différents , représentent chacun H, F, Cl, Br ou CF3 ; et A représente un groupe polyhydropyrimidinyle de structure où Y représente H ou OH R a représente un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe alcanoyle en C2-C5-, Ra pouvant représenter atome d'hydrogène quand au moins un des groupes X1, X2 et Y est diffé rent de H Rb représente un groupe alkyle en C1-C3 3 ;; 1 2 R c et @c, identiques ou différents 5 repré sentent chacun l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3 ; et, (ii) leurs sels d'addition. 2. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble comprenant a) les 5-phényl-1,4,5,6-tétrahydroyrimidines substitutées de formule dans laquelle X1 et X2 , identiques ou différents, représentent chacun H, F, C1 , Br ou CF3 Y est H ou OH ; et, Ra et H, alkyle en C1-C4 ou alcanoyle en C27C5 > un au moins des groupes X1, X2, Y et Ra étant différent de H, avec la condition supplémentaire que, lorsque X2 = Y = H, X1 est différent de H et C1, d'ure part, et Ra est différent de H et alkyle en C1-C4, d'autre part b) les 2-alkyl-5-phényl-1,4,5,6-tétrahydropyri midines répondant à la formule dans laquelle X1 et X2, identiques ou différents, représentent chacun H, F, C1, Br ou CF3 Y est H ou OH ; et R b est un groupe alkyle en C1-C3; c)les 5-phényl-1,2,3,4,5,6-hexahydropyrimi- dines répondant à la formule dans laquelle X1, X2 et Y sont définis comme indiqués ci-dessus ; et Rc et Rc, identiques ou différents, repré sentent chacun l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3 ; et, d)leurs sels d'addition. 3. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R a est COCH3. 4. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Y est OH. 5. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Rb est CH3. 6. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Rc et Rc représentent chacun le groupe CH3, 7. 1-Acétyl-5-phényl-1,4,5,6,-tétrahydropyrimidine et ses sels d'addition. 8. 5-Hydroxy-5-phényl-1,4,5,6-tétrahydroyrimidine et ses sels d'addition. 9. 2-Méthyl-5-phényl-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine et ses sels d'addition. 10. 2,2-Diméthyl-5-hydroxy-5-phényl-1,2,3,4,5,6hexahydropyrimidine et ses sels d'addition. 11. Composition thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un dérivé choisi parmi les composés de formule I et leurs sels d'addition non-toxiques selon la revendication 1. 12. Utilisation d'une substance choisie parmi l'ensemble comprenant les dérivés de 5-phényl1,4,5,6- tétrahydropyrimidine de formules I' et Ib a b selon la revendication 2 et leurs sels d'addition non-toxiques, pour l'obtention d'un médicament antidépresseur du SNC destiné à une utilisation en thérapeutique humaine vis-à-vis des dépressions et des états dépressifs. 13. Procédé de préparation d'un composé de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend a) la réaction d'une 2-phényl-1,3-propanediamine de formule où Y, X1et X2 sont définis comme indiqué ci-dessus, avec un réactif choisi parmi l'ensemble comprenant (i) les formiates d'alkyle de formule H-COO-Alk (IIIa) où Alk représente un groupe alkyle infé rieur en C1-C3 (de préférence CH2CH3), pour obtenir par cyclisation un composé de formule dans laquelle Y, X1 et X2 sont définis comme ci-dessus et R a est H; (ii) les alkylamidines de formule où Rb est défini comme indiqué ci-dessus, pour obtenir par cyclisation un composé de formule dans laquelle X1 X2, Y et R b sont définis comme ci-dessus; et (iii) les aldéhydes et cétones de formule Rc Rc CO (IIIc) où Rc et Rc sont définis comme indiqué ci-dessus, pour obtenir par cyclisation un composé de formule dans laquelle X1, X2, Y, Rc et Rc sont définis comme ci-dessus ; b) si nécessaire, à faire réagir ledit dérivé de formule Ia où Ra est H avec un réactif choisi parmi les agents d'alkylation et les agents d'acylation, pour obtenir un composé de formule 1a dans lequel R est un groupe al a kyle en C1-C4 ou respectivement un groupe alcanoyle en C2-C5