Brevet FR2596992A1 — publié le 19871016

1. La présente invention concerne un nouveau sel du complexe gadolinium(III)-DOTA et ses applications au diagnostic comme agent de contraste en imagerie par résonance magnétique (IRM) et en radiologie par rayons X. Le DOTA est l'acide 1,4,7,10 tétraazacyclododécaneN,N',N", N"'tétraacétique. Le complexe H[Gd-DOTA] a été mentionné par J.F. Desreux dans Inorg. Chem. 19, 1319, 1980. Par ailleurs, dans FR-A-2 539 996, on a mentionné la possibilité d'utiliser comme agents de diagnostic le 10sel de sodium et le sel de Nméthylglucamine de ce complexe. On a maintenant trouvé un nouveau sel de ce complexe qui présente de façon inattendue une toxicité particulièrement faible et en particulier nettement plus faible 15que celle du sel de N-méthylglucamine. La présente invention a aussi pour objet le sel de lysine du complexe gadolinium(III)-DOTA. Ce sel peut être représenté par la formule Coi r C i 3-(CH2)4-cH-C021 Gd3 NH2 coi coi Le sel selon l'invention peut être utilisé comme 25agent de contraste en imagerie par résonance magnétique et en radiologue par rayons X. La présente invention a donc également pour objet des compositions de diagnostic, administrables à l'homme, qui comprennent une quantité efficace du sel de lysine 30du complexe gadolinium(III)-DOTA. Les compositions selon l'invention peuvent être administrées à l'homme par voie parentérale (notamment vasculaire ou lymphatique), sous arachnoidienne, orale ou intra-bronchique. 2. Pour l'administration par voie parentérale ou orale les compositions selon l'invention peuvent être notamment des solutions du sel dans un solvant aqueux physiologiquement acceptable, ces solutions contenant -5 notamment de 10 mole/l à 1 mole/l du sel. La dose administrable peut être généralement de 10 5 à 10 3 mole/kg. Pour l'administration par voie intrabronchique les compositions peuvent être des aérosols ou des suspensions. Les exemples suivants illustrent la préparation du sel selon l'invention et compositions contenant ce sel. 1. Préparation du complexe H[GdDOTA],H20 ,45 g de DOTA (0,1 mole) sont ajoutés sur une suspension composée de 18,13 g d'oxyde de gadolinium 15 Gd203 (0,05 mole) dans 400 cm3 d'eau distillée. Cette suspension est portée à 70 C sous agitation pendant 20 heures, filtrée sur filtre 0,45pm puis évaporée à sec. La poudre résultante est reprise dans l'éther éthylique, filtrée puis séchée sous vide. 20 Analyse (C16H25N408Gd, H20) C % H % N% Calculé 33,37 4,71 9,72 Résultats 33,31 4, 86 9,82 2. Préparation d'une solution de sel de lysine du 25 complexe H[GdDOTA], H2. 27,93 g du complexe H[GdDOTA] sont dispersés dans une solution aqueuse de lysine (7,91 g) à 20 % en poids, au moyen d'une agitation magnétique. Le volume est ajusté à 100 cm par ajout d'eau 30 distillée afin d'obtenir une solution à 0,5 mole/l. La solution est filtrée sur filtre 0,45pm puis stérilisée à 120 C pendant 20 minutes. 3. Caractéristiques physicochimiques de la solution - Dosage de gadolinium total (déterminé par spectrométrie d'absorption atomique) [Gd] = 0,501 mole/l - Dosage des traces de gadolinium non complexé Dosage complexométrique au xylenol orange [Gd3+] Aucune variation après 3 mois à température ambiante. - Densité à 20 C D = 1,1664 - Osmolalité obtenue par cryoscopie à 20 C 15 1400 mosm/kg. On donnera ci-après des résultats mettant en évidence la toxicité particulièrement faible du sel selon l'invention. _ Toxicité aiguë par voie intraveineuse La toxicité aiguë a été déterminée sur des souris femelles (poids 20 à 23 g) de souche Swiss OF1 par injection intraveineuse rapide (2 ml mn-1) selon la méthode de calcul définie par Reed et Muench dans la méthode 25 quantale cumulative AMJ.HYG, 27, 493, 1938. 5 animaux sont utilisés par dose avec un minimum de 3 doses par essai, ces doses suivent une progression géométrique. La toxicité (DL50) est notée 7 jours après l'injection. Complexe Sel Concentration Volumes Doses DL50 de la j5 solution injectés injectées mmoles/kg solution H[GdDOTA]H20 N.méthylglucamine 0,48 mole/1 20 à 31,6 8, 12,9 10,9 ml, kg-1 mmoles kg-1 H[GdDOTAJH20 Lysine 0,501 mole/1 31,05 à 34,1 15,5 à 17,1 16,6 ml, kg 1 mmoles kg-1 2H[GdDTPA] N. méthylglucamine 0,5 mole/1 8,16 à 10 4,8 à 5 4,45 ml, kg-1 mmoles kg-1 2H[GdDTPA] Lysine 0,5 mole/1 10 à 13,55 5 à 6,7 5,94 ml, kg-1 -mmoles kg1 mi, kg immoles kg e NO %A t. I 5. Ces résultats mettent en évidence une amélioration beaucoup plus nette dans le cas du complexe GdDOTA quand on passe du sel de N-méthylglucamine au sel de lysine que dans le cas du complexe GdDTPA (voir 5 EP-A-0 071 564), ce qui montre bien le caractère inattendu de la toxicité particulièrement faible du sel selon l'invention. 6. REVENDICATIONS 1. Le sel de lysine du complexe de gadolinium (III) de l'acide 1,4,7,10tétraazacyclododécane-N, N', N", N" '-tétraacétique. 2. Composition de diagnostic administrable à l'homme, comprenant une quantité efficace du sel selon la revendication 1. 3. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce qu'elle est constituée par une solution du sel dans un solvant aqueux physiologiquement acceptable. 4. Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce qu'elle contient de 10-5 mole /1 à 1 mole/l du sel.