Brevet FR2594335A1 — publié le 19870821

Dérivés de 5-(2-pipérazinoéthyl)-thiazole en tant que médicaments utiles en urologie La présente invention a trait à de nouveaux médicaments appartenant à la famille des dérivés de 5-(2-pipérazinoéthyl)-thiazole. Elle concerne plus particulièrement l'utilisation du 4-méthyl-5-/ 2-(4- phénylpipérazin-l-yl)éthyl~7-thiazole ((autre nomenclature : 1-phényl-4-L 2-(4-méthyltniazol-5-yl)éthyl 7- pipérazine)) et de ses sels d'addition en tant que substances -bloquantes utiles en urologie dans le traitement des dysuries. On connais du brevet polonais No.78 185 des dérivés appartenant à la famille des 4-méthyl-5 /2-(4-arylpipérazin-i-l)éthyl~7-thiazoles ((autre nomenclature : 1-aryi-4-/-2-(4-méthylthiazol-5-yl)éthyl 7- pipérazines)), présentés en tant que moyens dépresseurs du système nerveux central (SNC) et dans lesquels le groupe aryle est un groupe phényle substitué et représente notamment les radicaux m-tolyle, m-méthoxy= phényle, p-chlorophényle, m-trifluorométhylphényle et 2,4-dichlorophényle. On sait que, plus précisément, le 4-méthyl 5-/ 2-(4-phénylpipérazin-1-yl)éthyl 7-thiazole a été décrit dans l'article de Maria BOGDAL et al., Acta Polo. Pharm., 40 (No.2), pages 159-170, (1983). Cet article fait état de l'étude des propriétés dépressives du SNC de ce produit et des dérivés du type phényle substitué du brevet polonais précité. On vient de trouver à présent que ledit 4-méthyl-5-t 2-(4-phénylpipérazin-1-yl)éthyl~7-thiazole de formule développée et ses sels d'addition sont particulièrement intéressants dans le traitement des dysuries humaines en raison de leurs propriétés "'-bloquantes. L'invention vise donc une nouvelle utilisation thérapeutique, en urologie, dans le traitement des dysuries, de moyens connus, le composé de formule I et ses sels d'addition. En effet l'indication antidysurie et les propriétés d -bloquantes de ces produits ne pouvaient pas être déduites des résultats ni décelées lors d'essais relatifs aux activités sur le SNC (comportement global, mesure de la température corporelle, étude du ptôsis réserpinique, de la narcose barbiturique et de l'électrochoc) et donnés dans ledit article de M. BOGDAL et al. On préconise une composition thérapeutique anti-dysurie qui est caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un dérivé de 5-(2-pipérazinoéthyl)thiazole choisi parmi l'ensemble comprenant a) le 4-méthyl-5-/2- ( 4-phénylpipérazin- 1-yl)éthyl 7-thiazole de formule I ci-dessus et b) ses sels d'addition non-toxiques, en tant que principe actif i -bloquant. Bien entendu dans une telle composition, le principe actif, à savoir le composé de formule I ou l'un de ses sels d'addition non-toxiques, intervient en quantité pharmaceutiquement efficace. Par sels d'addition, on entend ici les sels d'addition d'acide obtenus par réaction de la base libre de formule I avec un acide minéral ou organique, d'une part, et les sels d'ammonium, d'autre part. Parmi les acides utilisables pour salifier la base libre de formule I, on peut notamment mentionner les acides chlorhydrique, bromhydrique, acétique, formique, propionique, oxalique, fumarique, maléique, succinique, benzoïque, cinnamique, mandélique, citrique, malique, tartrique, aspartique, glutamique, méthanesulfonique, p-toluènesulfonique. Parmi les composés permettant d'obtenir des sels d'ammonium, on peut notamment citer ICH3, 3, 2C6H5 et ClCH2C6H5. D'une manière générale les sels d'addition d'acide sont préférés aux sels d'ammonium.Le sel d'addition d'acide le plus intéressant selon l'invention est le dichlorhydrate. Selon l'invention, on préconise l'utilisation d'une substance choisie parmi l'ensemble comprenant (i) le 4-méthyl-5-/ 2-(4-phénylpipérazin-1-yl)- éthyl~7-thiazole et (ii) ses sels d'addition nontoxiques, pour l'obtention d'un médicament o( -bloquant destiné à une utilisation en thérapeutique humaine (en urologie) vis à vis des dysuries. Le composé de formule I et ses sels d'addition peuvent être préparés selon une méthode connue en soi par application de mécanismes réactionnels classiques. Le procédé que l'on préconise selon l'invention pour préparer la base libre de formule I consiste à faire réagir un composé 5-B-halogénoéthyl-4- méthylthiazole de formule où Hal est F, C1, Br ou I (de préférence Cl), avec la N-phénylpipérazine de formule développée en présence d'un moyen (IV) accepteur de proton / pour fixer l'halogénure H-Hal formé où Hal est défini comme indiqué ci-dessus 7, notamment une amine cyclique de préférence aromatique telle que la pyridine ou la 4-méthylpyridine (ou 4-picoline). Le meilleur mode de mise en oeuvre de ce procédé comprend la réaction d'une mole du composé II avec plus d'une mole (de préférence 1,1 à 1,5 mole) de III, en présence d'une mole de substance IV (de préférence la 4-picoline), à la température de reflux du milieu réactionnel pendant au moins 4h. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre d'exemples de préparation et de résultats d'essais pharmacologiques, l'ensemble de ces éléments n'étant nullement limitatif mais donné à titre d'illustration. PREPARATION I. Obtention du 4-méthyl-5-/-2-(4-phénylpipé- razin-1-yl)éthyl 7-thiazole. (Exemple 1 ; No. de Code : B 814) Autre nomenclature : 1-phényl-4-/-2-(4-méthylthiazol- 5-yl)éthyll-4-pipérazine. Dans un tricol de 1 litre, muni d'un réfrigérant, d'une agitation pneumatique et d'un thermomètre, on introduit sous agitation 202,8 g (1,25 mole) de N-phénylpipérazine en solution dans 250 ml de toluène anhydre et 93,1 g (1 mole) de 4-picoline. On ajoute ensuite par portions 161,6 g (1 mole) de 5-R-chloroéthyl-4-méthylthiazole. Le mélange résultant est porté au reflux pendant 24 h. Après refroidissement à température ambiante (15-200C) le mélange réactionnel est versé sur une solution aqueuse renfermant 100 g/l de NaHC03 et chargée en chlorure de sodium. On extrait par 3 fois 1 litre de chlorure de méthylène. La phase organique que l'on recueille est lavée jusqu'à neutralité par 2 fois 500 ml d'eau saturée en chlorure de sodium. La phase organique est ensuite séchée sur Na2 S04 et filtrée. Par évaporation du solvant sous pression réduite on obtient 334,4 g d'un résidu huileux comprenant la base libre attendue et la N-phénylpipérazine. Par distillation fractionnée sous pression réduite on obtient 141,2 g (rendement : 49,1 %) d'un produit orangé cristallisé. Eb0,1 mmHg = 180-190 C (0,1 mmHg çorrespond approximativement à 13,3 Pa); Finst=66-67 C. Par recristallisation du cyclohexane on obtient 103,45 g (rendement : 36 %) de B 814 se présentant sous la forme d'un produit beige cristallisé. Finst = 69-79 OC. Le B 814 ainsi obtenu a une pureté supérieure à 99 % selon l'analyse effectuée par chromatographie en phase vapeur. Les spectres IR et RMN confirment sa structure. PREPARATION il Obtention du dichlorhydrate de 4-méthyl 5-/-2- 2-(4-phénylEipérazin-1-yl)éthyl 7-thiazole. (Exemple 2 ; No. de Code : B 872) Autre nomenclature : dichlorhydrate de 1-phényl-4 /2-(4-méthylthiazol -5-yl)éthyll-pipérazine. 28,7 g (0,1 mole) de 4-methyl-5-/-2-(4-phénylpipérazin- 1-yl)éthyl~/-thiazole (B 814) sont dissous dans 400 ml de chlorure de méthylène anhydre. La solution résultante est saturée par un courant gazeux d'HCl, sur un bain de glace. Les cristaux formés sont filtrés sur verre fritté, lavés au moyen de diéthyléther anhydre, puis séchés sous pression réduite sur anhydride phosphorique. On obtient 32,5 g (rendement : 90,4 %) de cristaux beiges. Par recristallisation du mélange éthanolméthanol (1:1) v/v on obtient 18 g (rendement : 50 %) de B 872 se présentant sous la forme de cristaux beiges, FBK = 198-200 C. Le B 872 ainsi obtenu a une pureté supérieure à 99 % selon l'analyse effectuée par chromatographie en phase vapeur. Les spectres IR et RMN confirment sa structure. On a résumé ci-après les résultats des essais qui ont été entrepris avec le B 872 (produit de l'exemple 2) par comparaison avec un agent &alpha; -bloquant de référence, le chlorhydrate de moxisylyte (désigné ci-après "CP 1"), un produit répondant à la nomenclature systématique de chlorhydrate de 1-acétyloxy-4-(2-diméthylaminoéthyl)-5-isopropyl-2-méthylbenzène et ayant pour A.TOXICITE La toxicité aiguë a été étudiée chez la souris malle (lot de 10 animaux par dose et par produit à tester). Les DL-50 par voie orale (P.O.) et par voie intraveineuse (I.V.),qui qui ont été déterminées selon une méthode connue en soi, ont été consignés dans le tableau I ci-après. TABLEAU I Toxicité aiguë PRODUIT DL-50 souris P.O DL-50 souris I.V. B 872 750 mg/kg 180 mg/kg CP 1 300 mg/kg 72 mg/kg Les résultats montrent que le B 872 est nettement moins toxique que le produit de référence CP 1. B. PROPRIETES ALPHA-BLOQUANTES "IN VITRO" Principe La noradrénaline provoque des contractions du canal déférent isolé de rat et de l'urêtre isolé de lapin. La présence dans ie bain contenant l'organe d'une substance Les propriétés 4-bloquantes in vitro sont appréciées par la détermination de l'action d -adrénolytique des produits à tester sur le canal déférent isolé de rat et l'urêtre isolé de lapin. L'utilisation de concentration croissantes de substances -bloquantes permet de calculer pour les composés à tester les pA2 (sur le canal déférent de rat) et respectivement pD'2(sur l'urêtre de lapin), PA2 étant le cologarithme de la concentration molaire du produit à tester en présence de laquelle il faut mllt'p'4er par 2 la ccncentration de noradrénaline pour obtenir le même effet qu'en l'absence dudit produit, et pD'2 étant le cologarithme de la concentration du produit à tester en présence de laquelle l'activité contracturante de la noradrénaline est divisée par 2. Résultats. Les résultats consignés dans le tableau II montrent que le composé B 872 manifeste sur le canal déférent isolé de rat et l'urêtre isolé de lapin des propriétés &alpha;-bloquantes intéressantes. TABLEAU II Propriétés -bloquantes "in vitro" vis à vis de la noradrénaline. I I PRODUIT pA2 sur canal pD'2 sur défèrent isolé urêtre isolé de rat de lapin I j I I I j B 872 1 7,09 I 6,45 j j CP 1 7,25 7,03 C. PROPRIETES ALPHA-BLOQUANTES "IN VIVO"CHEZ LE RAT Principe La noradrénaline injectée à fortes doses par voie intraveineuse provoque la mort de 100 % des rats traités dans les 15 minutes qui suivent l'injection I.V. La mort survient par oedème pulmonaire dû à l'hypertension artérielle induite principalement par la stimulation des récepteurs &alpha;-adrénergiques. L'administration par voie orale d'une substance &alpha;-bloquante avant l'injection I.V. de noradrénaline permet de réduire la mortalité induite par la noradrénaline. Les produits à tester ont été administrés à des rats mâles par voie orale 0,5 h avant l'injection intraveineuse de noradrénaline (0,4 mg/kg), les rats étant répartis en lots de 10 animaux par dose de produit à tester (avec -------------------------- uh lot ne recevant que la noradranaline et un lot ne recevant que de l'eau distillée à la place des produits à tester et de la noradranaline). Résultats Les résultats consignés dans le tableau III ci-après montrent que le composé B 872, adminis tré per os à la dose de 25 mg/kg, exerce une protection qui est (i) efficace vis-à-vis de la toxicité de la noradrénaline, et (ii) supérieure à celle du composé CP 1. TABLEAU III Propriétés &alpha;-bloquantes "in vivo" chez le rat, inhibi- tion de la mortalité provoquée par la noradrénaline. j PRODUIT j DOSE P.O. j PROTECTION CONTRE i j I I LA MORT (POURCEN- j I l I TAGE) j B 872 1 25 mg/kg 1 100 % l j CP 1 j 50 mg/kg 1 80 % j D. PROPRIETES ALPHA-BLOQUANTES "IN VIVO" CHEZ LE LAPIN ANESTHESIE. Principe L'injection intraveineuse de noradrénaline provoque chez le lapin une augmentation de la des pressions artérielle et urétrale en fonction de la dose. Les substances -bloquantes injectées par voie intraveineuse chez le lapin adulte antagonisent, en fonction des doses ces augmentations de pression. On calcule la DI-50 (dose provoquant une diminution de 50 % des effets de la noradrénaline sur les pressions artérielle, et urétrale chez le lapin anesthésié (lapin mâle adulte Fauve de Bourgogne). Résultats. Les résultats consignés dans le tableau IV montrent que (i) les composés B 872 et CP 1 antagonisent l'augmentation de pression urétrale à des doses plus faibles que celles nécessaires pour antagoniser l'augmen tation de la pression artérielle, et (ii) le composé B 872 présente l'avantage d'être moins hypotenseur que le composé CP 1. TABLEAU IV TABLEAU IV Propriétés &alpha;-bloquantes "in vivo" chez le lapin anesthé- sié, diminution de l'hypertension induite par la noradrénaline PRODUIT DI-50 I.V. DI-50 I.V. pression artérielle pression urétrale j j B 872 j 19 1 2,80 j j j CP 1 1 2,72 1 0,50 j La posologie préconisée chez l'homme adulte pour le traitement des dysuries au moyen du composé B 872 est de l'ordre de 20 à 300 mg/kg par jour per os. De préférence on recommande d'administrer quotidiennement 3 à 10 comprimés ou gélules renfermant chacun 200 à 1500 mg de B 872. REVENDICATIONS 1. ' Composition thérapeutique anti-dysurie caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable au moins un dérivé de 5-(2-pipérazinoéthyl)-thiazole choisi parmi l'ensemble comprenant a) le 4-méthyl-5-/-2-(4-phénylpipérazin- 1-yléthyl~7-thiazole de formule et, b) ses sels d'addition non-toxiques, en tant que principe actif a -bloquant. 2. Composition thérapeutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le principe actif o( -bloquant est le dichlorhydrate de 4-méthyl-5 / 2-(4-phénylpipérazin-1-yl)éthyl 7-thiazole. 3. Utilisation d'une substance appartenant à la famille des dérivés de 5-(2-pipérazinoéthyl)-thiazole pour l'obtention d'un médicament, caractérisée en ce que l'on fait appel à une substance choisie parmi l'ensemble comprenant (i) le 4-méthyl-5-/-2-(4-phénylpipérazin-l- yl)éthyl~7thiazole et (ii) ses sels d'addition non-toxiques, pour l'obtention d'un médicament d -bloquant destiné à une utilisation en thérapeutique humaine vis-à-vis des dysuries. 4. Utilisation selon la revendication 3, caractérisée en ce que la substance est le dichlorhydrate de 4-méthyl-5-/-2- ( 4-phénylpipérazin-1-yl ) éthyl~7-thiazole 5. Procédé de préparation d'une substance choisie parmi l'ensemble comprenant (i) le 4-méthyl-5 / 2-(4-phénylpipérazin-1-yl)éthyl~7-thiazole et (ii) ses sels d'addition non-toxiques selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'on fait réagir un 5-ss-halogé- noéthyl-4-méthylthiazole de formule où Hal est F, Ci, Br ou I (de référence Cl), avec la N-phénylpipérazine de formule en présence d'un moyen (IV) accepteur de proton, notamment une amine cyclique aromatique choisie parmi la pyridine et la 4-picoline. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on fait réagir 1 mole de composé de formule II avec 1,1 à 1,5 mole de composé III en présence de 1 mole de moyen IV accepteur de proton, à la température de reflux du milieu réactionnel pendant au moins 4 h. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 et 6, caractérisé en ce que le moyen accepteur de proton est la 4-picoline.