Brevet FR2591109A1 — publié le 19870612

La présente invention se rapporte à une composi- tion médicamenteuse destinée à être utilisée pour le trai- tement de l'herpès. L'herpès est une maladie d'origine virale sans thérapeutique étiologique connue aujourd'hui à part le ZOVIRAX à PARIS dont la composition est la suivante: pour 100 g: Acyclovir D.C.I.......... 3 g Vaseline................ q.s. dont l'efficacité n'est pas toujours évidente; il s'attaque soit à la peau, soit aux muqueuses de la face (virus herpé- tique n 1) soit à la peau et aux muqueuses génitales (herpès n 2) et a un facteur de recurrence quasi systéma- tique. Les pousées herpétiques reprennent à des intervalles souvent réguliers: tous les mois, de un à quelques jours, Jusqu'à plus d'une année. Le facteur déclenchant ces crises est souvent d'origine émotive; il peut également être physiologique comme la menstruation. L'herpès peut également avoir d'autres causes extérieures comme l'exposition au soleil (herpès solaire). L'herpès se caractérise par la présence de pustules douloureuses, ouvertes et suintantes, la plupart du temps accompagnées d'un caractère inflamma- toire très marque. On n'a pas, Jusqu'à ce jour, trouvé de traite- ment satisfaisant contre l'herpès et les seuls thérapeutiques connues sont à visée symptomatique et ne permettent fréquemment pas de lutter efficacement contre la douleur herpétique. Parmi les traitements de l'herpès actuellement proposés, on peut citer l'emploi d'anesthésiants de contact comme le Tronothane des Laboratoires Abbot qui a une action apaisante dont l'effet s'émousse avec la répétition des applications. Conformément à l'invention, on s'est aperçu, de manière surprenante, que certains corps gras péroxydés appar- tenant à la famille des huiles naturelles hyperoxygénées possédaient des qualités propres leur permettant de se montrer nettement supérieurs aux compositions utilisées Jusqu'à présent pour le traitement de l'herpès. La possibilité d'utiliser des peroxydes de corps gras pour le traitement de certaines affections a été mentionnée pour la première fois dans le brevet français n 2 330 M; l'utilisation des compositions décrites dans ce document n'a, malheureuseusement, pas permis d'aboutir aux résultats espérés, notamment à cause de problèmes de tolé- rance, et pour cette raison, les recherches visant à amélio- rer ces compositions ont été interrompues pendant un certain nombre d'années. Ces recherches ont été reprises récemment, en liaison avec l'intérêt accru du public pour les produits naturels, et en particulier, pour la médecine dite "douce"; le brevet français n 2 461 744 décrit, par exemple, un procédé de péroxydation de matières grasses pouvant aboutir à la préparation de compositions utilisables dans le domaine médical. On a ainsi, conformément à l'invention pu mettre en évidence des qualités pharmacologiques des huiles hyperoxygénées pouvant déboucher sur leur utilisation pour le traitement de l'herpès. A cet effet, l'invention concerne une composi- tion médicamenteuse renfermant de tels corps gras. Cette composition est caractérisée en ce qu'elle contient au moins une huile naturelle d'origine végétale hyperoxygénée par saturation en oxygène et exposition intensive et contr6ôlée aux ultraviolets de façon à présenter un taux de péroxydation compris entre 30 et 300 exprimé en milli-équivalents et une teneur en glycérides oxydés comprise entre 5 et 40, la définition de cette huile en spectrophoto- métrie UV étant de 1 à 6 pour le facteur E 270 et de 8 à 60 pour le facteur E 232. (NF T 60 223). Les huiles définies ci-dessus ont démontré une excellente action symptomatique sur l'herpès par une triple intervention sur les phénomènes douloureux inflammatoires et cicatrisants; elles semblent avoir également une action sur la durée de la poussée herpétique. L'activité anti-inflammatoire a été mise en évidence à partir d'un protocole expérimental traditionnel d'irritation locale de l'oreille du rat avec l'huile de croton; au cours de ces expériences, l'activité de la compo- sition objet de l'invention a été comparée avec celle de l'indométacine qui est l'anti-inflammatoire utilisé classi- quement; cette étude réalisée chez le rat a permis de con- clure que l'administration topique de la composition, objet de l'invention, était capable de limiter de façon nette la phlogose induite localement par un agent irritant. L'activité antalgique de cette composition a pu être démontrée par massage de témoins avec des huiles hyper- oxygénées conformes à l'invention dans le cadre d'études cliniques en double aveugle, o le produit de comparaison était un anesthésiant de contact clairement défini par la pharmacopée française. Des études cliniques réalisées en double aveugle contre placebo et d'autres travaux réalisés en ouvert, ont permis de mettre en lumière une activité cicatrisante indé- niable, commune à toutes les huiles d'origine végétale hyperoxygénées répondant à la définition ci-dessus. Selon une autre caractéristique de l'invention, la ou les huile(s) hyperoxygénée(s) est(sont) choisie(s) dans le groupe formé par l'huile d'arachide, l'huile d'amande douce et l'huile de carthame. Il a été trouvé que ces huiles présentent à un degré élevé, la triple activité anti-inflammatoire, antal- gique et cicatrisante susmentionnée, et, en même temps se distinguent par une excellente tolérance et une absence totale de toxicité. En effet, tous les travaux effectués dans ce sens (détermination de l'indice d'irritation primaire cutanée chez le lapin, détermination de l'indice d'irritation occu- laire, étude de la toxicité transmuqueuse chez le lapin, recherche d'éventuels pouvoirs allergènes...) ont amené sans exception à conclure par un constat d'absence totale d'irri- tation cutanée ou de tout autre tolérance allergique ou non, qu'il s'agisse de la peau ou des muqueuses. En pharmacologie humaine, tous les travaux cliniques entrepris ont confirmé sans exception les facteurs de tolérance mis en évidence par les travaux réalisés sur l'animal. Parmi les huiles hyperoxygénées mentionnées ci- dessus, on a trouvé que l'huile de carthame hyperoxygénée possédait des propriétés antalgiques et anti-inflammatoires en faisant un produit particulièrement actif dans le traite- ment de l'herpès. L'oxygène présent dans la composition et libéré dans le derme, qui est constitué uniquement d'oxygène non toxique (c'est-à-dire dépourvu de radicaux libres) pourrait agir au niveau des terminaisons nerveuses dermiques en empêchant le processus douloureux de se former, celui-ci semblant résulter de l'anoxie au niveau des récepteurs épidermiques de la douleur. Bien entendu, la composition médicamenteuse, objet de l'invention, peut n'être constituée que par une ou plusieurs huiles naturelles d'origine végétale hyperoxygénées répondant à la définition mentionnée ci-dessus; cependant, et selon une autre caractéristique de l'invention, cette composition se présente également sous la forme de gel. A titre d'exemple, un gel conforme à l'invention peut contethir entre 88 et 93 S d'huile de carthame hyperoxy- génée, entre 5 et 90 X d'un excipient à base d'huile d'amande douce et entre 1,5 et 3,5 X de parfum. Le gel ayant la composition suivante: - Huile de carthame hyperoxygénée... .... 90,7 - AEROSIL 300 (marque déposée)............ 6,8 % Parfum.......DTD: ............................ 2,5 %..DTD: a permis d'obtenir des résultats particulièrement satisfai- sants. L'AEROSIL 300 est un excipient composé de si- lice commercialisé par la Société DEGUSSA FRANCE. Il est remarquable de constater que les huiles hyperoxygénées contenues dans la composition, objet de l'in- vention, sont dénuées de présence de radicaux libres cyto- toxiques qui sont généralement associés à tout corps oxydé; cette absence est de nature à justifier l'emploi de ces compositions en médecine humaine; en effet, l'agressivité des radicaux libres sur la peau est bien connue et leur contribution à l'apparition de cancer a été fréquememnt mentionnée. Il est, en outre, essentiel de mentionner que les compositions, objet de l'invnetion, ne sont pas limitées à la présence des huiles susmentionnées, et que toutes les huiles végétales péroxydées répondant à la définition ci- dessus peuvent parfaitement être utilisées dans le cadre des compositions conformes à l'invention. L'activité des compositions conformes à l'inven- tion sera mise en lumière grâce à l'exemple ci-dessous qui est un compte-rendu d'expérience permettant d'étudier l'ef- ficacité clinique et la tolérance cutanée d'une composition à base d'huile de carthame hyperoxygénée conforme à l'inven- tion chez des malades présentant une poussée herpétique. Au cours de cet essai, on a étudié l'efficacité clinique et la tolérance cutanée chez 32 suJets présentant une poussée d'herpès; il s'agissait de 21 hommes et 11 femmes, dont l'âge variait de 18 à 82 ans. Tous les sujets présentaient un herpès récidivant de localisation cutanée dans 13 cas et muqueuse dans 19 cas. 25 sujets présentaient des signes fonctionnels à type de brGlure ou de prurit..La composition conforme à l'invention a été appliquée locale- ment quatre à six fois par jour, pendant la durée d'évolution des lésions. Cette composition a été appliquée précocement dès l'apparition de l'eruption. herpétique chez 20 malades, alors que les 12 autres ont été traités de façon plus tar- dive, au cours de l'évolution de la poussée d'herpès. Sur l'ensemble des malades les résultats glo- baux ont fait apparaître 81 % de résultats satisfaisants. La composition s'est montrée active sur l'étendue de la lésion qui a été inférieure à celle notée au cours des poussées antérieures, dans la majorité des cas. De plus, la composition a nettement diminué la durée totale des poussées par rapport à leur durée habituelle; la durée moyenne des poussées était de 13 jours lors des poussées précédentes; elle est tombée à 9,17 Jours lorsque le traitement a été entrepris au cours de la poussée d'herpès et à 4,11 jours lorsque la composition a été appliquée de manière plus précoce. Enfin, la tolérance cutanée a été excellente, et:on-n'a noté qu'un seul cas d'eczématisation chez un malade de 71 ans présentant un herpès balano-préputial. De façon plus précise, en étudiant les résultats en fonction des deux groupes précédemment détaillés soit: - 12 sujets traités en cours d'évolution (groupe A) - 20 sujets traités précocement (groupe B), on a obtenu les résultats globaux suivants: /... RESULTATS GROUPE A GROUPE B Très bons - 7 cas 13 cas Bons 2 cas 3 cas Notables 1 cas 1 cas Nuls 2 cas 2 cas Intolérance: 1 cas. Soit: - dans le groupe A: Bons et Très bons résultats..... 75 % - dans le groupe B: Bons et très bons résultats..... 84. Les résultats en fonction de la localisation et des deux groupes susmentionnés sont les suivants: /.. - Atteinte LOCALISATION Très Biens Biens Notables Nuls Groupe A M Lèvres 1 cas Groupe B Groupe B U 6 cas Groupe B 1 cas 1 cas 3 cas U Gland Groupe A Groupe B E 2 cas 1 cas 1 cas U Région 3Gcroupe A Groupe A S Balanopréputiale 3 cas 1 cas Groupe A Groupe B 10 cas Groupe B Groupe B 1 cas lcas E 0 _0a 3 cas cas Groupe A C Nez 3 cas U 6 cas Groupe B 3 cas T Pubis Groupe B Groupe A A 2 cas 1 cas 1 cas N E Bourses Groupe B 1 cas 1 cas E Fesses. Région S interfessieres. Groupe B Groupe B Groupe A Région sacrée 2 cas 1 cas 1 cas 4 cas Pour mémoire: Intolérance 1 cas (groupe B) Le tableau précédent a permis de montrer que, dans les herpès muqueux, on a obtenu 74 % de résultats très satisfaisants, et, dans les herpès cutanés, 85 % de résul- tats très satisfaisants. Au total, les expériences ci-dessus ont permis de conclure que la composition conforme à l'invention a permis de soulager 3 malades sur 4 de leur prurit ou de leur brûlure en moins de 20 minutes, après son application, de limiter l'étendue et l'intensité des lésions d'en plus de 80 % des cas et de diminuer jusqu'à 70 % la durée d'évo- lution de la poussée. L'invention propose donc une composition médi- 9. camenteuse parfaitement tolérée, exempte de toute toxicité, qui permet l'automédication. Par comparaison, les produits d'allopathie par massage qui se prévelent d'un effet anti-inflammatoire: cortisoniques et anti-inflammatoires non stéroidiens (A.I.N.S.) sont tous soumis à la législation sur les produits toxiques dont la délivrance au malade exige une prescrption médicale. RE VEND I C AT IO N S 1 ) Composition médicamenteuse destinée à être utilisée pour le traitement de l'herpès, caractérisée en ce qu'elle contient au moins une huile naturelle d'origine végétale hyperoxygénée par saturation en oxygène et exposi- tion intensive et contrôlée aux ultraviolets de façon à présenter un taux de péroxydation compris entre 30 et 300 exprimé en milli-équivalents et une teneur en glycérides oxydés comprise entre 5 et 40, la définition de cette huile en spectrophotométrie UV étant de 1 à 6 pour le facteur E 270 et de 8 à 60 pour le facteur E 232. 2 ) Composition médicamenteuse selon la reven- dication 1, caractérisée en ce que la ou les huile(s) hyperoxygénée(s) est(sont) choisie(s) dans le groupe formé par l'huile d'arachide, l'huile d'amande douce et l'huile de carthame. 3 ) Composition médicamenteuse selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisée en ce que l'huile hyperoxygénée est l'huile de carthame. 4 ) Composition médicamenteuse selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'un gel. ) Composition médicamenteuse se présentant sous forme de gel selon la revendication 4, caractérisée en ce qu'elle contient entre 88 et 93 X d'huile de carthame hyperoxygénée, entre 5 et 9 % d'un excipient à base d'huile d'amande douce et entre 1,5 et 3,5 % de parfum.