Brevet FR2595356A1 — publié le 19870911

La présente invention concerne les nouveaux dérivés de la (nitro-2 ou amino-2 benzyl)-2 tétrahydro-l,2,3.4 isoquinoleine ainsi que leurs sels, leurs procédés de préparation, leur activité pharmacologique et les compositions pharmaceutiques les renfermant. L'invention a pour objet les dérivés de la (nitro-2 ou amino-2 benzyl)-2 tétrahydro-l,2,3,4 isoquinoleine ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I: R1IR1 R12 RI N R I R4n RT - dans laquelle RI, RZ. R3. R4, RS, R6. R7, R8 représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de préférence I à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy linéaire ou ramifié ayant de préférence I à 4 atomes de carbone (à l'exclusion du composé o RI - R4 - R5 -R7 - R8 - H et RZ - R3 - OCH3 et R6 - CH3), un groupe hydroxy ou les esters correspondants, un groupe phénoxy, un groupe benzyloxy: reliés avec le substituant voisin ils peuvent former un pont méthylènedioxy (-O-CH2-O-). - RI, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 peuvent aussi être un halogène, un groupe nitré, une fonction amine correspondant à une amine primaire, secondaire, tertiaire ou un ammonium quaternaire. - R9, R10 représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant de préférence I à 4 atomes de carbone, un arylalkyle, une fonction amine correspondant soit à une amine primaire, secondaire, tertiaire ou un ammonium quaternaire. -R9, RI0 peuvent aussi être deux atomes d'oxygène. - RII, R12 peuvent être deux atomes d'hydrogène, un atome d'oxygène, un ou deux groupes alkyles linéaires ou ramifiés ayant de préférence 1 à 4 atomes de carbone. - R13 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de préférence I à 4 atomes de carbone. Dans la formule générale I et dans ce qui suit, le terme radical alkyle renfermant de préférence I à 4 atomes de carbone déslgne par exemple un radical méthyle et le terme radical alcoxy représente par exemple un méthoxy. L'atome d'halogène peut être un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode. Les substituants sur la tétrahydroisoquinoleine peuvent être en toutes positions sur le noyau benzénique, mais de préférence en position 6 et 7 ou 6 ou 7 ce qui correspond à R3 etRZ. À 2595356 Les substituants sur le groupe eminobenzyle peuvent être en toutes positions sur le noyau benzénique mails de préférence en position para et méta ou para ou méta ce qui correspond à R6 et R7. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent per exemple être les sels formés avec l'acide chlorhydrique. Parmi les produits, objets de l'invention, on peut citer les dérivés répondent à la formule I ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les sels minéraux ou organiques, caractérisés en ce que, dans la dite formule I. R9. RiO représentent un atome d'hydrogène, unm groupe méthyle. R9,RID peuvent être aussi deux atomes d'oxygène: R2, R3 représentent un atome d'hydrogène, un groupe méthoxy. un groupe benzyloxy; R6, R7 un atome d'hydrogène, un groupe méthoxy,un halogène, RI,R4, R5, R8 un atome d'hydrogène, et R13 un atome d'hydrogène ou un méthyle pour donner le produit de formule II: R, s "?K n. 4 - n, L'invention a aussi pour objet un procédé de préparation des dérivés, tels que définis par la formule I, cl-dessus, ainsi que leurs sels. Le composé Il peut être obtenu selon les schémas suivants: ler schéma de synthèse: ni N"R Re;R î4 N, +, b> I III IV V n R1, R4, R5, R8, représentent un atome d'hydrogène. R9, RI3 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. R2, R3, R6, R7 représentent Jn atome d'hydrogène, des groupes méthoxy, ou méthylènedioxy, ou benzyloxy. Les conditions opératoires a) et b>) signifient: a) Faire réagir le composé III avec le produit IV dans de l'éthanol absolu. b) Fsire réagir le composé V obtenu et dissous dans le méthanol avec le borohyd celui- ci, un bisel est réalisé en présence d'un acide minéral ou organiqle. Les auteurs Clemens Schôpf, Horst Steuer (Ann. 558, 1947, p. 124 à 126) ont décrit le produit V ou R2 = R? = OCH3,Rl = R4 = R5 = R6 = R7 =R8 =R9 = R3 = H et X()= OH. 2ème schéma de synthèse: Le composé de structure V se trensforme en milieu besique enhydre en dérivé VI à la condition que Rg, RIt soit un hydrogène: R, c Rd R, Rs R1, R4, R5, R8 représentent un hydrogène R2, R?, R6, R7 représentant un atome d'hydrogène, des groupes méthoxy, un méthylènedioxy, un benzyloxy. Les conditions opératoires c) et d) signifient: c) Faire réagir le composé V à reflux dans de la pyridine anhydre et de la triéthylamine séchées sur KOH pour obtenir le produit VI. d) faire réagir le composé VI obtenu et dissous dans le méthenol avec le borohydrure de sodium pour obtenir le produit II sous forme de base. A partir de celui-ci, le bisel est réalisé en présence d'un acide minéral ou organique. A La stucture VI a déjà été décrite et revendiquée par Tilliem J. Houlihen, Robert E. Menning et Mountein lekes (Sendoz-Vender, Inc., U.S. 3,542,782 (Ci 260-251) o R2 et/ou RP.3 sont l'hydrogène, un groupe elktyle,.un groupe elcoxy o R.6 et/ou R7 sont l'hydrogène. le fluor, le chlore, un groupe elkyle, um groupe elcoxy; les substituants R2, R3 ou/et R6; R7 peuvent former un groupement méthylènedioxy (-0-CH2-0-). Meis notre méthode de préperation est différente de celle publiée per les auteurs précédents. 3 ème schéma de synthèse: R, R,3 NO2 ni Rn NO2 Br- CH2I nelis e) R JJ n7R R7I ne lt R4 Re vil II! ll f) Rt R, NH2 R , n n Les conditions opératoires e) et f) signigfient: e) Feaire réegir le composé VII ave le produit VIII dans de l'éthonol absolu en présence de C03Ne2 sec. f) Réduire le composé Ia par le zinc en milieu acétiqe. Le produit Ilb obtenu sous forme de baese est transformé en bisel avec un e.cide minérel ou orgenique. RI, PR4. R5, R8 représentant un hydrogène. R2, R3 représentent un hydrogène. des groupes méthoxy. R6, R7 représentent un hydrogène, des groupes méthoxy, un chlore. R13 représentent un hydrogène, un groupe méthyle. Les dérivés, objets de la présente invention, possédent d'interessontes propriétés phermacologiques; ils ont une effinité pour les récepteurs, I et,. 2 et sont plus particulièrement sélectifs des récepteurs e 2. Nos revendications concernent donc une activité.. adrénergique. La partie pharmacologique sera traitée ultérieurement. L'invention va maintenant être décrite plus en détail dans les exemples donnés ci-après à titre non limitatif. EXEMPLE I1: (Amino-2 diméthoxy-4,5 benzyl)-2 méthoxy-6 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine (structure II, R3 = R6 - R7 = OCH3 et RI = R2 = R4 = R5 = R8 = l R9 = Ri0 = R13 = H) Premiere étape: Synthèse du chlorure de tétrahydro-5,6,13,13a triméthoxy-3,10,1 1, isoquino [1,2-b I quinazolinium (Structure V. R3 = R6 = R7 = OCH3. RI = R2 = R4 = R5 = R8 = R9 - H R13 = H) Dans un ballon muni d'un tube à CaC12 dissoudre 1 g d'amino-6 vératraldéhyde (0,0055 mole) dans 20 mi d'éthanol e.bsolu. Additionner 1, 1 g de chlorhydrate de méthoxy-6 dihydro-3,4 isoquinoleine (0,0055 mole). Laisser sous agitation pendant 1 he.ure. Le produit précipite lentement. filtrer et laver. l'éthanol absolu. 1,75 g de cristaux oranges sont isolés (Rdt: 87 %) -Pt: 161 C - La structure de la molécule a. été confirmée par des études spectrales:IR (KBr).et RMN (DMS0 d6). Peuzxième étape: (amino-2 diméthoxy-4,5 benzyl)-2 méthoxy-6 tétrahydro-1, 2,3,4 isoquinoléine (Structure II, R3 = R6 = R7 =- OCH3 et R1 = R2 = R4 = R5 = R8 = H R9= R10=R13=H) Dans um erlenmeyer dissoudre 1,75 g de chlorure de triméthoxy-3,10,11 tétrahydro-5,6,13,1 Ja isoquino [1,2-b] quinazolinium dans 20 ml de méthanol. Puis additionner par fractions successives 0,20 g de borohydrure de sodium. Laisser en contact sous agitation pendant 30 mn. Puis additionner 10 ml d'eau. Extraire au chloroforme. Sécher la phase chloroformique avec du sulfate de magnésium. Eiltrer. Evaporer le filtrat. Reprendre le résidu par de l'éther éthylique. Le produit cristallise. 0,80 g de cristaux sont isolés (Rdt:50 %0. - PE. 100 C - La structure de la molécule a été confirmée par études spectrales: IR (CHC013) et RMN (CDC13). Prépration du dichlorhydrate Dissoudre 0,80 g de base obtenue dens 5 ml de chloroforme. Additionner HC1 gezeux jusqu'à saturation. Laisser sous agitation dans un bain de glace pendant 30 mn. Additionner 1 ml d'éther éthylique. Le dichlorhydrate précipite. Filtrer. Sécher. Les cristaux fondent à 1600C. EXEMPLE 2:(Diméthoxy-4,5 méthylamino-2 benzyl)-2 diméthoxy-6.7 tétrahydro1.2.,,4 isoquinoléino (Structure Il. R2 = R = R 6 = R 7 = OC.3, R9 = CH3 et l =R4= R5 =R8=R10=R13=H) Premfere éetape: Synthèse du chlorure de tetraméthoxy-2,3,10,11 méthyi-13 tetrehydro-5,6.13,13a isoquino [1,2-b l quinazolinium (Structure V.R2 - R R6 R7 OCH3, R9 = CH, RI s R4 = R5 = H R8 =R13=11). Dans un ballon surmonté d'un réfrigérant muni d'un tube à CeC12 dissoudre 1 g de diméthoxy -3,4 méthylemino-2 benzaeldéhyde (0,0051 mole) dans 20 ml d'éthanol absolu. Puis additionner 1,17 g de chlorhydrate de diméthoxy6,7 dihydro-3,4 lsoquinoléine (0,0051 mole). Chauffer à ébullition pendant 1/2 h sous agitation. Le produit précipite lentement en refroidissent. filtrer et laver à l'éthanol absolu. 1.20 g de cristaux orange sont isolés (Ridt:55 %). - PE =264 C - La structure de la molècule a été confirmée par des analyses spectrales: IR (KBr> et RMN (DMS0 d6). Deuzxiême étape: (diméthoxy-4,5 méthylamino-2 benzyl)-2 diméthoxy 6.7 tetrehydro-1,2,3,4 isoquinoléine. (Structure II, R2 = R3 = R6 = R7 = 0OCH3, R9 = CH et R1 =R4= R5=R8=R10=R13=H). 7 2595356 Elle est réalisée de maniere analogue à la deuxième étape de l'exemple 1. -Rdt: 55 % -P = 172 C (Base) - La structure de la molécule a été confirmée par études spectrales: IR (KBr) et RMN (CDC13). EXEMPLE 3: (Amino-2 diméthoxy-4. 5 benzyl)-2 tetrahydro-l. 2. 3. 4 isoquinoléine (Structure II, R6 = R7 = OCHJ.- RI = R2 = R3 = R= R= R5 R8 = H R9= RiO = R I3 = H) Premiere étape: Synthèse du picrate de diméthoxy10,11 tétreahydro-5. 6, 1-3, 13a isoquino [1.2-b] quinezolinium (Structure V,R6= R7=0CH3, R1 =R2=R3= PR4R=R5=R8=R9=H R13 = H) Elle est réalisée par addition d'emino-6 vératreldéhyde sur le picrate de dihydro-3.4 isoquinoléine selon les conditions opératoires décrites à la première étape de l'exemple 1. - Rdt: 95 % - PE: 210 C - La structure de la molécule a été confirmée par études spectrales IR (KBr) et RIvIN (CDC13). Deuzilme étape: Synthèse de la diméthoxy-10l,1 1 dihydro-5,6 8H-isoquino [1,2-b quinezoline. (Structure VI, R6 = R7 = 0CH3 R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = R8 = H) Dissoudre le produ.it obtenu lors de la première étape dans un minimum de pyridine anhydre séchée sur KOOH. Chauffer à ébullition sous agitation. Puis additionner de la triéthylamine séchée sur KOH. Laisser sous egitation pendant 1 h è. ébullition. Eva.porer sous pression réduite. Reprendre le résidu par de l'eau, alcaliniser par de la soude et extraire au chloroforme. Evaporer la phese chloroformique séchée sur sulfate de megnésium. Reprendre le résidu par un minimum d'éthenol absolu et précipiter le produit avec de l'éther éthylique. Filtrer et later. -Rdt:65 % - P: 151 C - La structure de la molécule a été confirmée par des études spectrales IR (KBr) el RMN (CDC13). 8 2595356 Préoaration du chlorhydrate Dissoudre la base obtenue dans du chloroforme. Additionner de IHCI gazeux jusqu'à saturation. Laisser sous agitation dans un bain de glace. Le chlorhydrate précipite. Filtrer. Sécher. ro'isida eta: (Amino-2 diméthoxy-4,5 benzyl)-2 tétrahydro-l, 2. 3. 4 isoquinoléine. (Structure II. R6 -R7 -0CH3, R1 -R2 -R3 - R4 -R5 -R8 -H- R9 - R10 -R13 - H) Dissoudre dans un erlenmeyer la base du produit obtenu lors de la deuxième étape précédente puis opérer d'une manière analogue àt la deuxième étape de l'exemple I1; le dichlorhydrate est obtenu de la même manière que celle décrite dans l'exemple 1. -Rdt:95 % - PF -106'C (base) - La structure de la molécule a été confirmée par des études spectrales IR (KBr) etRMN (CDCI3) REMPLE 4: (Nitro-2 chloro-4 benzyl)-2 têtrahydro- 1.2. 3. 4 isoquinoléîae (Structure lIs. 7 Ci. Il - 12 - R13 - R4 -15 -1R 6 -18 -R R13 -1, 1R9 - 1R0 - 0) Additionner 10 ml d'éthanol absolu à 2.1 g de bromure de chloro -4 nitro2 benzyle dans un erlenmeyer. Puis ajouter 1.1 g de tétrahydroisoquinoleine base. Laisser sous agitaLion pendant une heure. Le produit précipite. Filtrer et laver à l'alcool absolu. Recristalliser dans l'alcool tà 95'. - Rdt: 42 % -PF - 101' C - La structure de la molécule a été confirmée par des études spectrales IR (KBr) etRMN (CDCI3). 9 2595356 Préparation du chlorhydrae: Dissoudre la base obtenue dans du chloroforme. Additionner de l'HICl gazeux jusqu' saturation. Laisser sous eagitation dans un bain de gle.ace. Le chlorhydrate précipite. filtrer. Sécher. EXEMPLE 5: ( Amino-2 chloro-4 benzyl)-2 tétrehydro-l. 2. 3. 4 isoqulnoléine (Structure IIb. R7 = CI. R1 = R2 = R = R4 = R5 = R6 = R8 = 11 = R9 = R10= R13 = H) Deans un ballon muni d'un réfrigérant, dissoudre 1 g de (nitro-2 ehloro-4 benzyl)-2 tétrehydro-l,2,3,4 isoquinoléine dans 10 ml d'acide chlorhydrique à 20 %. Ajouter 1 g de zinc en poudre. Laisser sous agitation à reflux pendant 2 h. Filtrer l'excés de zinc à chaud et laisser refroidir. Le chlorhydrate du produit aminé précipite. Filtrer, alcaliniser patr de la soude diluée et extraire la base avec du chloroforme. Sécher sur sulfate de magnésium. Evaporer le chloroforme. - Rdt: 72 % - PF 100 C - La structure de la molécule a été confirmée par des études spectrales IR (KBr) et RMN (CDC13). ETUDE PHARMACOLOGIQUE Détermination de l'affinité des produits (nom de code ISK)_pour les , récepteurs e 1 et.2 adrénergiques du cortex cérébral de rat. Nous avons utilisé comme ligands radioactifs la prazosine [3H], antagoniste spécifique des récepteurs de type ct 1 et la yohimbine 1H] antagoniste spécifique des récepteurs de type e,2. La préparation des homogénats de cortex cérébral se fait à partir de rats mâles Vistar de 12 semaines. Après décapitation, les cerveaux sont rapidement prélevés et disqués. Les tissus sont homogénéisés à l'aide d'tm ultra-turrax dans un tampon Tris-Hi 50 mM pHli 7,5 et centrifugés à 4.000 g pendant 10 minutes. Le culot est repris dans du tampon et recentrifugé de même. L'ensemble des manipulations se fait à une température inférieure à 4 C. Le culot final est homogénéisé dans le tampon d'incubation maintenu dans la glace fondante (tris-HC 50 mM pH 7,5) de façon à obtenir une dilution finale du tissu cortical de 1/100 (p/v), ce qui correspond à environ 0,5 mg de protéines par ml. i ml de suspension tissulaire est incubé en présence d'une concentration donnée de radioligand (0,2 nM pour la prazosine [3H et 2 nM pour la yohimbine 3H]) et de diverses concentrations de ia molécule étudiée dans un volume final de 2ml. (Les activités spécifiques des radioligands sont de 0,37 -1,11 TBq. mmol -l pour laprazosine 13H 1 et de 2,59-3,33 TBq. mmol-l pour la yohimbine (3H 1). Les tubes sont incubés à 25C pendant 30 minutes pour la prazosine 13H1 et 20 minutes pour la yohimbine [3HI rapidement filtrés sous vide sur filtres Vhatman GIE/B. Ces filtres sont rincés 4 fois avec 5 ml de tampon d'incubation conservé dans de la glace. La radioactivité retenue sur les filtres est comptée par scintillation liquide. La fixation non spécifique du ligand radioactif est évaluée en présence de 10 pli de phentolamine. A partir des courbes d'inhibition de la fixation spécifique d'un ligand à son récepteur par des quantités croissantes d'un produit non radioactif on détermine la constante d'inhibition (Ki) de ce produit. Ces valeurs du Ki sont calculées d'après Cheng et Prussof (Biochem. Pharmacol. 1973,, 3099-3108). Dans le tableau ci-dessous sont consignés les Ki (nM) de quelques cormposés à titre non limitatif, pour les sites de liaison de la prezosine [3H I et de la yohimbine [3H 1. D'autre part, le composé ISK7 ne présente aucune affinité pour les sites de liaison du dexetimide- [ 3HI (récepteur dopeminergique D2), de la kétansérine 1 3HI (récepteur sérotonergique), de la pyrilamine [3H I (récepteur histaminique HI) et de la nltrendipine [3H] (bloqueur de l'influx calcique). Composés et codes ISK4 (Structure Il ISK7 (Structure 1: ISK17 (Structure I: ISK18 (Structure I: ISK23 (Structure 1!: ISK24 (Structure I: ISK25 (Structure Il: R2-R3'R6sR7-OCH3) R1R4-R5-R8=H Rg9R1o R13 H R3R6R7=OCH3) R1 R2-R4=R5=R8.H R9gR0loR13=H R2.R3-0CH3) R1 R4=R5sR6=R7"H R8Rg R10R R13H R6ÀR7.OCH3 R1i"R2-R3.R4=R5.H R8sR9"Rlo'R13'H R2R3sR6GR70OCH3 R1 iR4=R5s-R8sH R9ÀR13"H R0loCH3 R7-C1.RgR10.O R1iR2=R3.R4"H R5sR6-R8=R13'H R7"C1,Rg9R10IH R1iR2=R3'R4=H R,5Ra=RR-RI,H Prazosine [3H] (K 2900 + 400 810 + 110 990 + 50 3400 + 300 3220 + 70 > 10 000 > 30 000 > 30 000 63 + 20 1700 + 300 220 + 75 K1 a2/Ki a1 0,28 0,06 0,50 0,07 2665 + 400 2740 + 1020 1400 + 375 Prazosine O,15 + 0.03 370 + 50 2467 Yohimbine 350 30 17+ 304 0,05 Ces résultats représentent la valeur de 3 expériences au moins + écart type à la moyenne. : Antogonisme des produits ISK vis à vis de l'effet contracturant du BIFT 920 sur aorte de rat. Il y a antagonisme lorsqu'une substance est capable de s'opposer partiellement ou totalement aux effets d'une substance agoniste. Nous prendrons comme exemple l'antagonisme de l'ISK7 vis à vis de l'effet contracturant du BHT 920 (dichlorhydrate d'allyl-6 amino-2 tétrahydro-3,6, 7,8 4H-thiazolo [4.5-dl azépine) (agoniste a 2 adrénergique) sur aorte de rat. L'aorte de rats femelles Wistar prélevée rapidement est recueillie dans une solution de Krebs contenant: NaCI 120 mM; KCI 4,8 mM; NaiC03 25 mM; glucose mM; CaCIZ 1,25 mM; Mg S041,19 mM: KH2 P04 1,14 mM. L'aorte débarrassée des tissus conjonctifs et adipeux est découpée en anneaux d'une longueur d' 1 mm environ. Chaque anneau est installé dans une cure à organe de 10 ml contenant du liquide de Krebs àt 37', oxygéné par du carbogène (95 % 02-5 % C02) et relié à un capteur isométrique Statham sous une tension de base de 2 g. L'enregistrement des contractions est réalisé par un polygraphe Beckman. Après une période de repos (1h) entrecoupée de lavages, une première relation effet-concentration est établie en étudiant la contraction provoquée par radjonction dans la cuve de concentrations croissantes de BHT 920. Après une nouvelle période de repos entrecoupée de lavages (30 min) o l'organe revient à la tension initiale, l'antagoniste est mis en contact avec le vaisseau pendant 10 minutes: puis une nouvelle relation effet-concentration avec le BHT 920 est établie. Dans des expériences préliminaires, il a été établi que la première et la deuxième relation effet-concentration de l'agoniste sont identiques en l'absence d'antagoniste. Par contre la présence d'ISK 7 provoque un déplacement sur la droite de la courbe effet concentration de l'agoniste sans dépression du maximum. Le déplacement augmente avec la concentration d' ISK7. Ceci démontre que cette substance est antagoniste du BHT 920. La constante de dissociation apparente de l'ISK7, calculée à partir des expériences illustrée sur la figure n' 1 pour un antagonisme compétitif suivant Furchgott RF. (in Catecholamines, ed. by Blaschko et Muscholl, SpringerVerlag, Berlin, 1972 pp. 283-335) est de 1,2 x 10-7 M pour les deux concentrations utilisées. Cette valeur est comparable à la valeur du Ki obtenue sur les sites de liaison ( 2 adrénergiques. Ces résultats montrent que l'ISK7 est un ci bloqueur. Effet des eadrénergigques antagonistes sur la sécretion de l'insuline Il est bien connu que l'adrénaline a un effet hyperglycémiant chez l'homme par inhibition de la sécrétion d'insuline par le pancréas endocrine (Porte D. et coll. J. clin. Invest. 45, 228, 1966) et stimulation de la glycogénolyse hépatique (Hornbrook, K.R. ted. Proc. 9 1381- 1385, 1970). Il a été établi que les récepteurs impliqués dans la régulation de la sécrétion d'insuline sont de type Z adrénergique et que les substances bloqant spécifiquement ces récepteurs, comme la yohimbine, lèvent l'inhibition de la sécrétion d'insuline provoquée par l'adrénaline et ont un effet hypoglycémient (Nakad.ate et colt. J. Phermacol. Exp. Ther, 215, 226, 1980 Hillaire-Buys et coll. Eur J. Pherme.col. 117, 253 - 257, 1985). Donc per analogie avec la yohimbine (t2 antagoniste) des produits ISK, nous revendiquons pour ces dérivés, objet de la présente invention, l'activité régulant la sécretion d'insuline et la glycémie. REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés de l'(amino-2 ou nitro-2 benzyl)-2 tétrehydro-1,2,3,4 isoquinoleine ainsi que leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques en ce qu'ils répondent à la formule générale I: R R n N R R 4 n. ' dans laquelle RI. R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de préférence 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy linéaire ou ramifié ayant de préférence 1 à 4 atomes de carbone (à l'exclusion du composé o R1 = R4 = R5 = R7 = R8 = H et R2 = R3 = OCH3 et R6 = CH3), un groupe hydroxy ou les esters correspondants, un groupe phénoxy, un groupe benzyloxy; reliés avec le substituant voisin ils peuvent former un pont méthylènedioxy (-0-CH2-0-). - RI, R2. R3. R4. R5, R6, R7, R8 peuvent aussi être un halogène, un groupe nitré, une fonction amine correspondant à une amine primaire, secondaire, tertiaire ou un ammonium quaternaire. - R9, R10 représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkcyle ayant de préférence 1 à 4 atomes de carbone, un arylalkyle, une fonction amine correspondant soit à une amine primaire, secondoire, tertiaire ou un ammonium quaternaire. - R9, R10 peuvent aussi être deux atomes d'oxygène. - R11, R12 peuvent être deux atomes d'hydrogène, un atome d'oxygène, un ou deux groupes aikyles linéaires ou ramifiés ayant de préférence 1 à 4 atomes de carbone. - RI213 représente un atome d'hydrogène ou un groupe aikyle linéaire ou ramifié ayant de préférence 1 à 4 atomes de carbone. 2. Nouveaux dérivés, en tant qu'intermédiaires de synthèse, N-substitués ou non du sel de tétrahydro- 5, 6, 13, 13a isoquino [1,2-b) quinezolinium caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale V: 59 R1 " R3 I7XN R,3 R8 Xi-) à l'exception du produit o R2 = R3 = OCH3 et R1 = R4 = R5 = R6 = R7 = RB = R9 = Rl = H et X (-) = OH - dans laquelle Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de préférence 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy linéeire ou remifié ayant de préférence 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxy ou les esters correspondants, un groupe phénoxy, un groupe benzyloxy; reliés avec le substittuant voisin ils peuvent former un pont méthylènedioxy (-0-CH2-0-). - RI, R2, R3, R4, R5 R6, R7, R8 peuvent aussi être un helogène, un groupe nitré, une fonction amine correspondant soit à une amine primaire, secondaire, tertiaiere ou ammonium qua.ternaire. - R9 représente un atome d'hydrogène, lun radical alkyle linéaire ou ramifié ayent de préférence 1 à 4 atomes de carbone,un arylalkyle ou une fonction correspondant soit à une amine primaire, secondaire, tertaire ou un ammonium quaternaire. - R13 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de préférence l à 4 atomes de carbone. - X(-) représente l'enion minérel ou oreganique en lieison eavec l'ezote ammonium. 3. Les dérivés de la dihydro- 5,6 8H- isoquino [1,2-b] quinezoline ainsi que leurts sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques caractérisés en ce qu'ils répondent àla formule générale VI, en tent qu'intermédieires de synthèse RR RVR2 7.4 > 3 VI - dans la quelle R1i. R2. R3, R4, RS, R6. R7, R8 représentent un ateme d'hydrogène. unm groupe alkyle linéaire ou ramifié ayaent de préférence I à. 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy linéaire ou ramifié ayant de préférence 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxy ou les esters correspondants, un groupe phénoxy, un groupe benzyloxy; reliés avec le substituent voisin ils peuvent former un pont méthylènedioxy (-0-CH2-0-). - R1. R2, R3, R4, R5. R6. R7, R8 peuvent aussi être un halogène. un groupe nitré, une fonction amine correspondant soit à une amine primaire, secondaire, tertaire ou un ammonium quaternaire - à l'exclusion des composés o RI = RI = R5 = R8 = H avec R2 et /ou R3 sont l'hydrogène un groupe alkyle. un groupe alcoxy: avec R6 et/ou R7 étant l'hydrogène, le fluor, le chlore, un groupe alkyle, un groupe alcoxy et avec les groupes R2, R3 et/ou R6, R7 peuvent former un groupe méthylènedioxy. 4. Procédé de préparation des dérivés de formule I, selon la revendication 1. obtenus par réduction des produits de formule V. selon la revendication 2, avec le borohydrure de sodium dans le méthenol ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 5. Procédé de préparation des dérivés de formule 1, selon la revendication 1, obtenus par réduction des produits de formule VI, selon la revendication 3, avec le borohydrure de sodium dans le méthanol ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 6. Procédé de préparation des dérivés de formule I, selon la revendication 1, obtenus par condensation de tétrahydro- 1,2,3.4 isoquinoleine avec du bromure de nitro-2 benzyle dans 1' éthanol absolu en présence de C03 Na2 se suivi ou non d'une réduction par le zinc en milieu acétique. Le procédé de préparation des bases ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques sont revendiqués. 7. Procédés de préparation des dérivés de formule V, selon la revendication 2, obtenus par réaction des dérivés de l'amino- 6 benzeldéhyde sur des dérivés d'un sel organique ou minéral de la dihydro- 3.4 isoquinoléine. 8. Procédé de préparation des dérivés de formule VI. selon la revendication 3, obtenus à partir du produit de formule V, selon la revendication 2, qui se transforme en milieu basique organique anhydre en dérivé VI ainsi que leurs sels d'adition avec les acides minéraux ou organiques. 9. Les composés conformes à la revendication 1 de structure I caractérisés en ce qu'ils sont l'un des composés ci-après à titre non limitatif: (amino-2 diméthoxy - 4,5 benzyl)-2 diméthoxy-6,7 tétrehydro- 1, 2,31,4 isoquinoleine (emino-2 diméthoxy - 4,5 benzyl)-2 méthoxy - 6 tétrehydro 1,2,3,4 isoquinoleine. (emino-2 benzyl)-2 diméthoxy -6,7 tétrahydro - 1,2,3,4 isoquinoleine. (amino-2diméthoxy-4,5benzyl)-2tetrahlydro-1,2,3,4isoquiinoleine. (diméthoxy-4,5méthylemino-2benzyl)-2diméthoxy-6,7tétrahydro-1,2.3.,4 isoquinoleine. (nitro-2-chloro-4 benzyl)-2 tetrehydro 1,2,3,4 isoqluinoleine. (emino-2 chloro-4 benzyl)-2 tetrahlydro-l,2,3,4 isoquinoleine. ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques et catractérisés par leur activité pharmacologique. adrénergique. 10. Les nouveaux dérivés de formule I, selon la revendication 1, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques pour leur activité pharmacologique e adrénergique et plus particulièrement pour leur specificité soit m 1 soit o 2 adrénergique. 11. Un composé selon la revendication 1 particulièrement intéressant mais donné à titre non limitatif: l'(amino - 2 diméthoxy- 4,5 benzyl)-2 métlhoxy-6 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoleine pour son activité pharmacologique liée à sa spécificité q,2/, 1 adrenergique et sa sélectivité proche de celle de la yohimbine. 12. Les composés conformes à la revendication 1 ainsi que leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques pour leur activité antagoniste c,2 adrénergique. 13. Les composés conformes à la revendication 1 ainsi que leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques pour leur activité régulatrice de la sécrétion d'insuline et de laglycémie. 14. Médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés de l'smino ou nitro tétrahydro isoquinoleine de formule I, comme principes actifs, tels que définis dans la revendication 1, ainsi que par leur sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.