Brevet FR2586682A1 — publié le 19870306

La présente invention concerne un procédé pour l'obtention de cétoglutarate sel de vincamine. Le 2-cétoglutarate sel de vincamine répond à la formule suivante : Ce sel est connu surtout comme médicament vasodilatateur cérébral et activateur du métabolisme neuronal de l'oxygène ; il présente, par rapport à la vincamine et à ses sels connus, des proprietés nettement améliorées également parce qu'il est exempt des activités cardiodépressives négatives attribuées à la vincamine seule. En général, ce composé s'obtient par réaction de l'acide 2-cétoglutarique avec la vincamine base dans un solvant organique choisi parmi les alcools, les cétones ou les derivés halogénés. Mais on a constaté que le sel ainsi obtenu ne présente pas le rapport stoechiométrique dû entre anion et cation, mais bien un excès de vincamine. En effet, tandis que le rapport stoechiométrique théorique prévoit 29,2 X d'acide 2-cétoglutarique et 70,8 % de vincamine, le sel ainsi obtenu a par contre 28,4-28,5 % de L'acide et 71,6-71,5 % de vincamine, avec la présence évidente de vincamine non salifiée. On a également constaté que chacun des deux réactifs, possédant des groupes fonctionnels réactifs, peut réagir avec le solvant organique utilisé, comme dans le cas des alcools ou des cétones, ce qui perturbe la réaction prévue. Il peut aussi arriver que le 2-cétoglutarate sel de vincamine retienne de manière stable soit par un phénomène physique, soit par voie chimique, le solvant organique utilisé, surtout si ce dernier est un solvant chloré. Cette incorporation indésirable du solvant peut résister meme apres chauffage du sel au-dessus de la température d'ébullition du solvant, même sous vide. On a déjà proposé d'utiliser L'eau comme solvant des deux réactifs. Tandis que l'acide 2-cétoglutarique se dissout facilement dans l'eau, la vincamine, prise comme base, n'est pas soluble dans l'eau, tandis que ses sels sont toujours insolubles dans cette dernière. Le 2-cétoglutarate sel de vincamine est lui-meme soluble dans l'eau, mais il doit être purifié à fond parce que l'utilisa- tion au départ d'un sel de La vincamine, dans la mesure où il est soluble dans l'eau, oblige à débarrasser ensuite le produit final d'impuretés propres à cette utilisation. Les inconvénients ci-dessus sont éliminés par la présente invention qui a pour but de réaliser un procédé direct pour obtenir le 2-cétoglutarate sel de vincamine pur et dans un rapport stoechiométrique parfait entre l'anion et le cation. Personne jusqu'à présent ne s'est posé le problème de produire avec satisfaction le 2-cétoglutarate sel de vincamine par un procédé dans lequel on associe aux avantages du milieu aqueux les avantages d'utiliser comme second réactif la vincamine base, qui toutefois est insoluble dans l'eau. Ce problème est résolu au moyen de l'invention faisant L'objet de la présente demande de brevet, qui consiste en ce que L'on prépare une suspension aqueuse de vincamine base, chauffée à une température comprise entre 15 et 500C, de préférence entre 35 et 50 C, et agitée, on ajoute à cette suspension aqueuse, rapidement et toujours en agitant, une solution aqueuse de l'acide 2-cétoglutarique, chauffée aussi à une température comprise entre 15 et 50"C, de préférence entre 35 et 500C, cette addition provoquant d'abord la dissoLution de La vincamine base, puis la réaction immédiate entre cette dernière et l'acide ci-dessus avec obtention du 2-cétoglutarate sel de vincamine dissous dans L'eau, on laisse cristalliser en queLques minutes le sel ci-dessus sous forme d'une masse compacte et, après refroidissement à une température comprise entre +4 et +10 C pour compléter cette cristallisation, on sépare totalement cette masse du milieu aqueux.Pour obtenir cette séparation, on arrête de préférence L'agitation pour pouvoir désagréger cette masse cristaL line à la main ou mécaniquement, on reprend l'agitation pendant quelques heures, on sépare cette masse du milieu aqueux par centrifugation et enfin on sèche cette dernière. L'invention est maintenant illustrée à titre d'exemple par la description détaillée qui suit. Dans un réacteur de 1 000 l en acier inoxydable, on verse 350 l d'eau désionisée qui est chauffée à la température de 400C. On ajoute 70 kg de vincamine base et on agite de manière à obtenir une suspension complète de cette substance dans l'eau. Quand toutes les particules de vincamine sont humectées, on ajoute une solution de 35 kg d'acide 2-cétoglutarique dans 70 l d'eau, chauffée à 400C. L'addition est faite le plus rapidement possible et en agitant fortement.-On obtient ainsi la dissolution complète du 2-cétoglutarate sel de vincamine qui cristallisera en 1 ou 2 min en une masse compacte. On arrête l'agitation, on refroidit à 5"C et on désagrège la masse cristalline du sel par compression à la main ou mécaniquement. Enfin, on reprend l'agitation pendant quelques heures, après quoi on sépare Le sel cristallisé du milieu aqueux par centrifugation. Enfin, on sèche à environ 500C. Dans le sel ainsi obtenu, les deux composants sont dans un rapport stoechiomètrique correct. En outre, on ne décèle pas la présence de vincamine Libre, ni la présence d'aucune eau de cristallisation et d'eau absorbée. Il est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illustration et que l'homme de L'art pourra y apporter des modifications sans sortir du cadre de l'invention. REVENDICATIONS 1. Procédé pour la production du 2-cétoglutarate sel de vincamine en phase aqueuse, caractérisé en ce que L'on prépare une suspens ion aqueuse de vincamine base, chauffée à une température comprise entre 15 et 500C, et agitée, on ajoute à cette suspension aqueuse, rapidement et toujours en agitant, une solution aqueuse de l'acide 2-cétoglutarique, également chauffée à une température comprise entre 15 et 500C, cette addition provoquant d'abord la dissolution de la vincamine base et ensuite la réaction immédiate entre cette dernière et L'acide ci-dessus, avec obtention du 2-cétoglutarate sel de vincamine dissous dans l'eau, on laisse cristalliser le sel ci-dessus en quelques minutes sous forme d'une masse compacte et, après refroidissement à une température comprise entre +4 et +10 C pour compléter cette cristallisation, on sépare totalement cette masse du milieu aqueux. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la suspension aqueuse de vincamine base et la solution aqueuse d'acide de départ sont à une température comprise entre 35 et 500C. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la suspension aqueuse de vincamine base et la solution aqueuse d'acide de départ sont å une température de 40"C. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que, pour obtenir cette séparation, on arrête l'agitation pour pouvoir désagréger cette masse cristalline à la main ou mécaniquement, on reprend l'agitation pendant quelques heures, on sépare cette masse du milieu aqueux par centrifugation et enfin on sèche cette dernière.