Brevet FR2594826A1 — publié le 19870828

La présente invention a pour objet des nouveaux dérivés d'acylaminophénols, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique à titre de principes actifs de médicaments. Le brevet français nO 2.545 489 décrit une classe d'esters oxo-2 thiazolidine-4 carboxylate du N-acétylparaaminophénol exerçant une activité analgésique intéressante et une hépatotoxicité amoindrie. Précédemment ILDIKO M. KOVACH et coll. avaient cherché à moduler la solubilité aqueuse du paracétamol en en préparant des esters avec des amino acides comme la glycine ou l'acide aspartique (J. of Pharmaceutical Sciences, 70(8)-1981-881/885). La présente invention concerne une nouvelle classe d'esters d'amino acide neutre du paraacétamido-4 phénol dépourvus d'activités hépatotoxiques ou ulcérogènes même à fortes doses. Les composés selon la présente demande correspondent à la formule générale suivante dans laquelle, n signifie un nombre entier de 1 à 4 inclus, R signifie l'hydrogène, ou un groupe benzyloxycarbonyl. Le cycle pyrrolidone fait apparaître un carbone assymétrique au niveau du carbone porteur du radical carboxyle, les composés selon la présente demande se présentent donc sous forme de racémiques ou sous forme d'isomères optiquement actifs. La présente demande concerne donc aussi bien les isomères D et L, optiquemment actifs, que leurs mélanges. Les isomères -L- issus de la forme -L- de l'acide pyroglutamique prépondérante dans l'environnement naturel sont préférés dans la présente invention. L'invention a également pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule I, procédé selon lequel on fait réagir un composé de formule générale dans lequel n a la signification précédemment décrite avec un réactif de formule générale III dans laquelle R a la signification précédemment décrite et où X représente un groupement réactif. Ce groupement réactif peut être un halogène,de préférence le brome ou le chlore, R étant un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, de préférence un radical benzyloxycarbonyl. La réaction est effectuée de façon appropriée dans un solvant inerte comme l'acétonitrile, le diméthylformamide, un halogénoalkane en présence d'un accepteur d'acide comme la triéthylamine ou la pyridine, la réaction est menée de préférence dans la pyridine seule. La température de la réaction est choisie entre OOC et la température du reflux du solvant, de préférence entre 200 et 450C. Le groupement X peut également déterminer dans la formule générale III un groupe réactif comme un ester pentachlorophénylique (M. Bodanzky - Peptide Synthesis, John Wiley, Ed. p 102)). La réaction est menée dans un solvant inerte vis à vis des réactifs tel que le diméthylacétamide ou le diméthylformamide, la température de la réaction étant comprise entre 0 et 1000C (de préférence entre +50 et +450C). La réaction est catalysée par l'hydroxy-2-pyridine, l'hydroxybenzotriazole ou l'imidazole, de préférence l'imidazole. Le groupement X peut également déterminer dans la formule III un groupe réactif comme le sel de diméthyl aminoacyl pyridinium (selon Fieser, reagents for organic synthesis, vol 9, p 179). La réaction est menée dans un solvant polaire inerte commue le diméthylformamide en présence d'un équivalent de dicyclohexylcarbodiimide, la température étant par ailleurs choisie entre 0 et 1000C (de préférence entre +50 et +45"C). Dans le cas où dans la formule générale I, R représente un radical benzyloxycarbonyl, il est possible d'éliminer ce groupement protecteur par hydrogénolyse pour obtenir les dérivés de formule générale où R = H. La réaction d'hydrogénolyse est réalisée en solution dans un alcanol des premiers termes, de préférence l'éthanol, ou l'isopropanol, ou bien dans l'acide acétique pour les dérivés protégés dont la solubilité dans les alcools est trop faible. La réaction est conduite en atmosphère d'hydrogène à une pression comprise entre 0 et 50 Bars, de préférence entre la pression atmosphérique et 2,5 Barst en présence d'un catalyseur d'hydrogénation comme le Palladium adsorbé sur charbon. Les isomères optiquement actifs des composés de formule I peuvent être préparés par dédoublement selon les méthodes habituelles des mélanges racémiques connus, ou de préférence directement en utilisant le produit de départ optiquement approprié. De façon générale, le procédé est caracterisé en ce que le dérivé réactif de l'acide pyroglutamique, ainsi que les solvants de réaction et les agents de condensation, sont choisis de façon à ce qu'il n'apparaisse aucune racémisation. Les exemples suivants illustrent 11 invention sans aucunement en limiter la portée EXEMPLE 1 - PREPARATION DU N(BENZYLOXYCARBONYL)-L-OXO-2 PYRROLIDINE-5 CARBOXYLATE DE L'ACETAMIDO-4-PHENYLE On dissout 7.65 g (50 mM) de paraacétamido phénol dans 50 mL de pyridine et coule en environ 30 minutes 120 mL de pyridine contenant 14 g (50 mM du chlorure de l'acide-Nbenzyloxycarbonyl-4-oxo-2 pyrrolidine-5-carboxylique. On maintient sous agitation entre 400 et 45"C jusqu'à fin de réaction, soit S h 6 heures. On évapore le solvant sous pression réduite, reprend au chloroforme pur, lave en milieu légèrement acide puis légèrement alcalin, enfin à l'eau. Par chromatographie sur colonne de silice par un mélange chloroforme / acétone, on obtient le dérivé du titre à l'état pur avec un rendement de 60 %. Ce produit fond à 177/1790C. Il présente en chromatographie sur couche mince un seul spot de Rf = 0,40 dans le système chloroforme 8 / acétone 2 et de Rf = 0,80 dans le système Butanol 8 / acide acétique 1 / eau 1. L'analyse élémentaire du composé correspond aux % relatifs calculés. EXEMPLE 2 - PREPARATION DU L-OXO-2 PYRROLIDINE-5 CAR BOXYLATE DE L'ACETAMIDO-4 PHENYLE On soumet à l'hydrogénation à pression ordinaire 17,84 g (45 mM) du dérivé obtenu à l'exemple 1, en solution dans 1 1 d'éthanol et en présence de 1,6 g de Palladium à 5 % sur charbon. La température est maintenue vers 450C puis portée à 800C pour la filtration du catalyseur. Par évaporation, reprise à l'éther et filtration on obtient 11,45 g (95 %) du dérivé du titre à l'état pur. Il se présente sous forme de cristaux blancs, de point de fusion = 1830/50C. a 1 D5= +4,80 (c = 1,DMF). Il présente en chromatographie sur couche mince un seul spot de Rf = 0,1 dans le système chloroforme 8 / acétone 2 et de Rf = 0,6 dans le système Butanol 8 / acide acétique 1 / eau 1. L'analyse élémentaire du composé correspond aux % théoriques. EXEMPLE 3 - PREPARATION DU D-OXO-2 PYRROLIDINE-5 CAR BOXYLATE DE L'ACETAMIDO-4-PHENYLE A partir du chlorure de l'acide N-benzyloxycarbonyl oxo-2 pyrrolidine-5 carboxylique obtenu de façon classique à partir d'un acide D pyroglutamique commercial, on opère selon les techniques de l'exemple 1 et 2 et l'on obtient le dérivé du titre. Son point de fusion est de 1800C et son | a | 2D5= -4,70 (c = 1,DMF). EXEMPLE 4 - PREPARATION DU L-OXO-2 PYRROLIDINE-5 CAR BOXYLATE D'ACETAMIDO-4 PHENYLE PAR L'ESTER PENTACHLO ROPHENYLIQUE On introduit 14,08 g (40mM) d'ester pentachlorophénylique de l'acide L-pyroglutamique, 6,05 g (40 mM)d'acétamido-4 phénol dans 130 mL de diméthylformamide puis ajoute 2,07 g d'imidazole (30 mM). On agite la solution résultante à température ordinaire pendant 24 heures. Après évaporation du solvant, on reprend dans un grand volume de chloroforme et traite dans les conditions de l'exemple 1 sur colonne chromatographique et l'on obtient, avec un rendement de 40 %, le dérivé du titre identique à celui obtenu en suivant les conditions de l'exemple 2. EXAMPLE 5 - PREPARATION DU -L-OXO-2 PYRROLIDINE-5 CARBOXY LATE D'ACETAMIDO-4 PHENYLE CATALYSEE PAR LA DIMETHYL AMINO PYRIDINE On dissout 12,9 g (100 mM) d'acide L-pyroglutamique et 15,12 g (100 mM) d'acétamido-4 phénol dans 100 mL de diméthylformamide. On ajoute ensuite 1,23 g (10 mM) de diméthylamino pyridine et coule lentement (45 minutes) 20,85 g (101 mM) de dicyclohéxylcarbodiimide. On agite environ 48 heures jusqu'à fin de réaction, filtre puis traite dans les conditions de l'exemple 1. On obtient ainsi 37 % de L-oxo-2 pyrrolidine-5 carboxyiate d'-acétamido-4 phényle présentant les mêmes caractéristiques physiques que le produit décrit dans l'exemple 2. Les composés de l'invention possèdent d'intéressantes propriété pharmacologiques, en particulier des propriétés antipyrétiques, analgésiques et antiinflammatoires mises en évidence par les tests suivants 1) Mesure de l'activité analgésique (Osterberg, A.C., Arch. Intern. Pharmacodynamie, 120-222 [1958]). Test à la plaque chauffante après administration par voie orale à des groupes de 15 souris femelles. 2) Détermination de l'activité antipyrétique, par administration orale sur une hyperthermie provoquée chez le rat par une injection sous cutanée de levure (groupe de 8 rats). 3) Détermination de l'activité antiinflammatoire après administration orale, sur inflammation provoquée de la patte postérieure du rat (Randall, Selitto, Arch. Intern. Pharmacodynamie, 61, 409-419 [19571). Les composés de l'invention administrés par voie orale à des doses variant de 50 mg à 300 mg/kg sont actifs dans les trois tests précédents. Dans le test 1, les résultats obtenus avec le L-oxo-2 pyrrolidine-5-carboxylate d'acétamido-4 phényle et avec le paracétamol sont présentés dans le tableau suivant % Analgésie après (en mn) 30 60 60 90 120 150 Composé selon Ex. 2 50 20 40 45 50 55 en mg/kg 100 40 40 50 55 55 60 200 40 40 55 55 75 Paracétamol 50 40 40 45 55 55 en mg/kg 100 40 40 60 60 55 200 1 50 50 1 70 60 55 I Dans le test 2, les résultats obtenus avec le L-oxo2 pyrrolidine-5-carboxylate d'acétamido-4 phényle sont présentés dans le tableau ci-dessous. Traitement Solvant Dérivé selon Paracé seul exemple 2 tamoul Dose mg/kg 30 100 300 100 Moyenne des températures I 38,3 38,30 38,10 38,20 38,20 au temps = 0 +0,1 t0,1 +0,1 +0,1 Moyenne des différences de températures I après 1 hrî -0,26 -0,95 -1,40 -1,93 -1,33 2 hr i -0,33 0,60 -1,10 -2,10 -1,30 3 hr -0,33 -0,40 0,50 -1,81 -0,70 4,5 hr 0,10 0 -0,20 -1,20 0 Il est connu d'autre part que le paracétamol absorbé en doses trop fortes provoque une toxicité hépatique avec des altérations irréversibles pouvant entrainer la mort. Ainsi chez l'homme une dose unique de 10 à 15 g, soit 200 à 250 mg/kg provoque une hépatotoxicité sévère ; une dose double (500 mg/kg) peut entraîneur la mort. Or les dérivés selon la présente invention présentent le double avantage de posséder un effet antipyrétique comparable en intensité au paracétamol mais prolongé dans le temps, et une toxicité inférieure comme il ressort des résultats ci-après. L'étude de la toxicité algue a été réalisée sur des souris mâle et femelle. Pour le composé de l'exemple 2, la DL50 est supérieure à 2000 mg/kg par voie orale et est sensiblement égale à 1900 mg/kg par voie intrapéritonéale. Alors que Sidney D. Nelson et Coll. (Res communications in chemical pathology and pharmacology : 22, (1) 61 [1978j) démontrent une mortalité supérieure à 50 % chez la souris soumise à l'administration intrapéritonéale de paracétamol à la dose de 1200 mg/kg. L'invention concerne donc un composé pour l'utilisation comme médicament, possédant une activité analgésique, antipyrétique ou antiinflammatoire. L'invention comprend également un médicament contenant au moins un composé répondant à la formule générale I et destiné aux traitements d'affections habituellement soignées par le paracétamol. La dose journalière est d'environ 1 à 200 mg/kg de poids corporel, de préférence de 2 à 50 mg/kg administrée en dose unique ou répétée, une forme retard pouvant être également élaborée pour éviter les prises répétées. REVENDICATIONS 1 - Un composé de formule dans laquelle - n signifie un nombre entier de 1 à 4, R signifie l'hydrogène ou un radical benzyloxycarbonyl. 2 - Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que n égale 1. 3 - Un composé selon les revendications 1 ou 2 caractérisé en ce qu'il s'agit de l'isomère L. 4 - Un composé selon les revendications 1 ou 2 caractérisé en ce qu'il s'agit de l'isomère D. 5 - Le L-oxo-2 pyrrolidine-5-carboxylate de paraacétamidophényle. 6 - Un procédé de préparation d'un composé de formule 1 caractérisé en ce que un dérivé réactif de l'acide oxo-2 pyrrolidine 5 carboxylique éventuellement protégé à l'azote par un radical benzyloxycarbonyl est mis en réaction avec un composé de formule générale dans un solvant inerte, de préférence pyridine ou diméthylformamide, à une température comprise entre 00C et la température de reflux, de préférence entre 20 et 450C, et en ce que le groupement protecteur benzyloxycarbonyl peut être éliminé si on le souhaite par hydrogénolyse. 7 - Le N-benzyloxycarbonyl oxo-2 pyrrolidine-5 carboxylate de paracétamido-phényle en tant que produit industriel nouveau. 8 - Médicament, caractérisé en ce qu'il contient au moins un des composés répondant à l'une quelconque des revendications 1 à 5.