Brevet FR2593816A1 — publié le 19870807

La présente invention concerne des dérivés de (1,3-dioxolane-2-yl-méthyl)-1H- imidazole ayant des pro- priétés fongicides et bactéricides, un procédé de prépa- ration, des intermédiaires de synthèse de ces composés, et des compositions bactéricides et/ou fongicides comportant ces dérivés. Plus particulièrement, il s'agit de composés de formule: (N CH3 x-(AA) nN D -j --OCR dans laquelle: Q est N ou CH; Ar est un radical choisi parmi phényleet thiényle éventuel- lement substitué, les substituants pouvant être de un à trois substituants halo, alkyleinférieur ou alkoxy inférieur; -AA-représente un radical divalent correspondant à un amino- acide entrant dans la constitution des protéines, certaines fonction de ce radical pouvant être protégées, ou bien représente un radical diacyle; O n est un entier de O à 4 inclus; et îHâ0-C-Y X représente H, OH ou Y, - C-Y, -O-Y ou -O-CH,o CH20-C-Y lorsque n est égal à 1,2,3ou.4 alors Y est un radical hydro- carboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone, lorsque n est égal à O, alors Y est un radical hydrocarboné ayant de 7 à 20 atomes de carbone, ainsi que les sels et les isomères de ces composés. Les composés selon l'invention diffèrent des dérivés connus du kétoconazole par leur substituant en position I de la pipérazine. Il s'agit notamment des composés de formule Ia Cl i dans laquelle - AA. représente -C-CH-NH-, I R o R représente les substituants latéraux en a du groupe amino des acides aminés ou le radical diacyle succ; n représente un entier de 0 à 4 inclus; X représente H, OH, Y, -q-Y, -OY ou 2o O Il CH O-C-Y 1 2 -0-CH O, o Y représente un radical hydrocarboné en C7 à C20! alkyle ou alcényle, 0 et succ reprétnite le radical -C-CH2-CH2-C-, et lorsque n # Oalors Y peut être alkyb inférieur, leurs sels pharmaceutiquement acceptables et leurs formes isomères. Dans la présente description, les radicaux alkyl et alkoxy inférieurs comportent de 1 à 6 atomes de carbone,et de préférence de 1 à 3 atomes de carbone. Le terme halo représente les radicaux dérivés des halogènes fluoro, chloro, bromo et iodo ainsi que le radical trifluoro- méthyl, Les radicaux divalent -AA- correspondant à un amino acide entrant dans la constitution des protéines peuvent provenir d'unamino-acide sous forme D ou sous forme L,s'il existe un atome de carbone asymétrique. Le radical -AA- est fixé sur le radical pipérazine de préférence par son extrémité -C- terminale et le radical X est fixé de préférence sur l'extrémité N-terminale. Lorsque le radical -AA-comporte d'autres fonctions -OH,-NH2,-COOH par exemple, celles-ci peuvent être libres ou protégées par un radical Pr connu dans la chimie des protéines, par exemple Cbz. Les biradicaux -AA- tels qu'ils sont définis représentent tous les biradicaux dérivés des acides aminés, c'est-à-dire les acides aminés neutres et hydrophobes, comme les: glycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, phényl- alanine, proline et methionine, les acides aminés neutres et polaires comme les: serine, threonine, tyrosine, tryptophane, asparagine, glutamine et cystéine, mais éga- lement les basiques comme les: lysine, arginine, histidine, et les acides comme l'acide aspartique et l'acide glutamique. Le radical divalent -AA- peut être également le radical d acy1eprovenant d'un diacide alcandioique ou alcendiolque comportant de 3 à 10 atomes de carbone,et éventuellement des substituants tels que par exemple les acides succiniques ou maléiques. Lorsque n est égal à 2,3 ou4,alors les radicaux-AA- peuvent être identiques ou différents. Selon l'invention, n est de préference égal à 0, 1 ou 2. Parmi les radicaux hydrocarbonés représentés par Y, il faut citer les radicaux alkyles, alcényles et alcynyles qui peuvent éventuellement être substitués. Ces radicaux peuvent être droits ou ramifies et les radicaux alcényles peuvent comporter une ou plusieurs doubles liaisons. Lorsque le radical Y comporte plus de 7 atomes de carbone, il s'agit de préférence du radical provenant d'acide gras naturel Y-COOH, par exemple les acides myris- tique, palmitique, stéarique, oléique, linoléique et ara- chidique. Parmi les composés de formule Ia, il faut citer les composés dans lesquels: n = O, X = -g-Y, Y dérivant d'un acide gras, n = 1,2, X = OH et le substituant en position 1 est -AA- succ- -AA-dérivant de Ala ou Gly, n = 1 X = -C-Y, Y dérivant d'acide gras h o et R = H ou CH3. Les carbones 2 et 4 du noyau dioxolane sont asymétriques, et sont donc des centres de stéréoisomérie. La présente invention concerne toutes les formes stéréoisomères des composés de formule I, mais en particulier les composés ayant la configuration cis. La présente invention concerne également les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule I, par exemple leurs sels d'addition avec des acides ou des bases. La présente invention concerne également un pro- cédé de préparation du composé de formule I, caractérisé en ce que on fait réagir le composé de formule N' II (A)1-/\ avec un acide de la formule X-(AA)_i-H Ii o i est un entier et 0 4 i $ n, ou un dérivé réactif de ce composé, éventuellement en présence d'un auxiliaire de réaction, dans un solvant approprié et dans des conditions de température appropriées, les composés II et III étant éventuellement sous forme de dérivé réactif de la fonction acide ou amine et les fonctions non réactives pouvant être protégées. Et on libère éventuellement les groupements pro- tégés, les dérivés réactifs des acides pouvant être des ha- logénures, chlorure par exemples, anhydride ester azido acyle. Les groupes de protection des acides ou des fonctions amines sont connus dans la synthèse des peptides. Plus particulièrement, la présente invention concerne également un procédé de préparation du composé de formule I, caractérisé en ce que: a) on fait réagir le composé de formule (D \IV H_ OCR avec un acide de la formule X-(AA)n-H V ou un dérivé réactif de cet acide carboxylique, ou b) on fait réagir le composé de formule s VI fj-* _Ar m avec un composé de formule X-(AA)n_-H VII ou un dérivé réactif de ce composé, ou éventuellement en présence d'un auxiliaire de réaction, dans un solvant appro- prié et dans des conditions de température appropriées, les composés VI et VII étant éventuellement sous forme de dérivé réactif de la fonction acide ou amine et les fonctions non réactives pouvant être protégées. Ainsi, pour fixer un acide aminé soit directement en position 1 du cycle pipérazine, soit à la suite d'un ou des acides aminés déjà fixés, on fait réagir un dérivé approprié de l'acide aminé, dont la fonction amine est protégée, sur le dérivé ae formule II, IV ou VI hydrogéné en bout de chaîne en position 1 de la pipérazine. Ainsi, pour fixer la glycine ou l'alanine, on uti- lise un glycinate ou alaninate, par exemple le N-fluorényl- methyloxycarbonylglycinate de N-hydroxy-succinimide. A la fin de la réaction, on a fixé l'acide aminé en position 1, le groupe amino étant encore protégé par le groupe protecteur, par exemple le Nfluorenylméthyloxycarbonyle. On déprotege alors le composé obtenu par exemple à l'aide de pi- péridine. D'autres couples groupe protecteur-agent de déprotec- tion sont bien sur envisageables. La réaction de fixation a lieu dans un solvant approprié, par exemple l'acétate d'éthyle, quoique d'autres solvants soient également envisageables. Pour fixer un groupe du type diacyle, par exemple succinyle, toujours en position 1 de la pipérazine ou en bout de chalne fixée à la pipérazine, on fait réagir un composé de formule II, IV ou VI tel que défini ci-dessus avec un dérivé carboxylique, en particulier avec un anhy- dride, succinique lorsque l'on veut fixer le radical de type succinique, ou lorsqu'on veut fixer par exemple un radical alcanoyle, l'anhydride -de l'acide correspondant. La réaction a lieu en température ambiante, dans des conditions pratiquement équimolaires, et en présence d'un solvant approprié, par exemple la diméthylformamide. Selon un autre mode de réalisation, pour fixer par exemple un alcénoyle, on utilise un halogénure d'acide, par exemple le chlorure d'acide correspondant, dans un solvant approprié, la réaction a lieu alors en présence d'un auxi- liaire de réaction, capable de fixer l'halogénure par exem- ple la triéthylamine, et dans des conditions de température appropriées, c'est-à-dire que le mélange est refroidi dans la glace au moment de l'addition de l'halogénure d'alcénoyle ajouté peu à peu. Là aussi, les conditions sont pratiquement équimolaires. Quel que soit le mode de mise en oeuvre du pro- cédé, pour isoler les produits, avant ou après une éventu- elle déprotection du groupe aminé, on utilise les techni- ques classiques dévaporation du solvant, de lavage à. l'eau ou à d'autres solvants, d'extraction à l'aide d'autres sol- vants, comme le chloroforme ou l'éther, de chromatographie ou de purification sur gel de silice et/ou de recristalli- sation. L'invention concerne en outre les composés de formule II, IV ou VI telsque défini ci-dessus et, à titre d'intermédiaire de synthèse pour la mise en oeuvre de pro- cédé ci-dessus. Les composés de formule Il, IV ou VI sont ccius en particulier par les brevets EP 0006722 et FR 2 378 778 ou ils peuvent être préparés à partir de composés connus. La Demanderesse a mis en évidence l'activité antibactérienne et fongicide des composés selon l'invention, comme cela apparaîtra dans les exemples. C'est pourquoi, la présente invention concerne également à titre de médicaments nouveaux et à titre d'agents bactéricides et/ou fongicides, les ccmposés de fornule I et Ia définis ci-dessus. C'est pourquoi la présente invention concerne également les compositions bactéricides et/ou fongicides comportant au moins une quantité efficace d'un composés de formule I, ou un sel ou un de leur stéroisomère, et un support acceptable. En particulier, la présente invention concerne les compositions pharmaceutiques comportant au moins une quantité efficace d'un composé selon l'invention, un sel pharmaceutiquement acceptable d'un de ses composés ou un de ses stéréoisomères et un support pharmaceutiquement accep- table. Comme cela apparaîtra dans les exemples, les dérivés comportant des acides aminés montrent une activité comparable voire supérieure aux dérivés connus sur les cham- pignons (en particulier le dérivé alanine) et sur le Staphi- lococus aureus (en particulier le dérivé glycyl). Les dérivés du type succinyle sont particulière- ment intéressants pour leur instabilité à pH acide, pH comparable à celui des endosomes et lysosomes. Parmi ces dérivés succinyle, les dérivés diacyl- glycérol c'est-à-dire ceux pour lesquels le substituant succinyle porte en bout de chaîne, un glycérol portant lui- même des chaînes grasses est particulièrement utile du fait de sa grande biodisponiblité. En effet, la présence des chaînes grasses permet une bonne résorption lymphatique. De même, les dérivés du type oldyle sont fortement résorbés, ce qui leur donne une grande biodisponibilité. D'aitres caractéristiques et avantages de l'invention apparaltront à la lecture des exemples ci-après. Dans tout ce qui suit, le biradical C-4-L 2-(.2,4-dichlorophényl)-2-(1H-imidazol-1-vl- méthyl)-1,3 dioxolan-4-ylméthoxyjphényl J sera représenté par -/SA7-, le composé Cis-1-CAA- pipérazine étant pré- paré par désacétylation du kétoconazole. EXEMPLE I: Cis-4-(A]-1-(glycyl)pipérazine (composé n 1) ----------mmmm-m-m-m-m-mm--m-mm A 1 g (20,4 mmoles) de Cis-1-C-A7-pipérazine en suspension dans 100 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute 0,88 g (22,4 mmole) de N-fluorenylméthyloxycarbonlylglycinate de N-hydroxy succi- mide. La solution agitée durant une nuit à température ambiante devient progressivement limpide. Apres évapora- tion du solvant, le produit est lavé à l'eau et extrait au chloroforme. La phase organique est lavée à la saumure, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée. Le produit est purifié sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange chloroforme/méthanol: 96/4. Les frac- tions pures sont rassemblées et l'éluant évaporé condui- sant à un solide blanc recristallisé dans un mélange dichlo- rométhane/hexane. On isole ainsi 1,04 g (69 %) de cis-4-(A _-1-(N-fluorenylméthyloxycarbonyl-glycyl)- piperazine. IR (KBr): v(cm 1): 3310, 1720, 1650, 1625, 1510 0,72 g (9,37 mmoles) du composé précédent sont dissous dans 10 ml de pipéridine fraîchement distillée sur KOH. Le mélange est agité durant 1 h à température ambiante. La pipéridine est évaporée sans vide, le solide blanc obtenu lavé plusieurs fois à l'éther et purifié sur une colonne d'alumine en utilisant comme éluant un mélange chloroformé/ méthanol: 9/1. Le produit est ensuite recristallisé dans un mélange dichlorométhane/éther. On isole ainsi 0,41 g(80%) de coiposé du titre (n 1). Z593816 Fus.: 152 C IR(KBr: v(cm 1): 3360, 3320, 1655, 1510 Masse: m/e: 545 (M +) EXEMPLE II: Cis-4-tA.7-1-(alanyl)pipdrazine (composé n02) En suivant le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple I, on isole au départ de cis-lCA7-pipérazine et de N-fluorenylméthyloxycarbonyl alaninate de N-hydroxy succimide et après d6protection de la fonction amine à l'aide de pipéridine 61 % du composé du titre(n 2) IR (KBr): v(cm 1): 3360, 1640, 1510 Masse m/e: 559 (M+) EXEMPLE III: Cis-4-( A 2-1-(N-glycylglycyl)pipérazine (composé n 3) En suivant le même mode opératoire que celui décrit en I,on isole au départ du composé n 1 et de N-fluorenylméthyloxy- carbonyl glycinate de N-hydroxy-succinimide après déprotec- tion de la fonction amine à l'aide de pipéridine 55 % de composé du titre (n 3). IR(KBr): v(cm-): 3320, 1665, 1645, 1510. Masse m/e: 602 (M+) EXEMPLE IV: Cis-4-CAJ-1(succinyl) pipérazine (composé n 4) A 0,489 g (1 mmole) de Cis-1-A _7-pipérazine en suspension dans 10 ml de diméthylformamide, on ajoute à température ambiante 0,11 g (1,1lîmole) d'anhydride succinique en solution dans 2 ml ce diméthylformamide. La solution est agitée durant 2 h à température ambiante et devient progres- sivement limpide. Le solvant est évaporé sous vide et le solide obtenu recristallisé dans l'isopropanol. On isole ainsi 0,494 g (86,5 %) du composé du titre (n 4). -1 IR(KBr)v: 1710, 1650, 1510 cm 1 Masse: m/e décomposition EXEMPLE V: Cis-4-( A J-1-(N-succinylglycyl)pipérazine (composé n 5) En suivant le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple IV on isole au départ du composé n 1 et d'anhy - dride succinique, en utilisant la diméthylformamide comme solvant, 79 % du composé du titre (n 5). IR(KBr)v(cm-1): 3345, 1720, 1655, 1630, 1510 cm-1 Masse M/e: décomposition EXEMPLE VI: Cis-4-úAJ-1-(N-acétylglycyl) pipérazine (composé n 6) _________________________________________ En suivant le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 1;, on isole au départ du composé n 1 et d'anhy- dride acétique, le solvant étant la diméthylformamide, ,7 % du composé du titre (n 6). -1 Ir(KBr): v cm1: 3310, 1645, 1510 Masse: m/e: 587 (M +) EXEMPLE VII: Cis-4-- A_7-1-(oldoyJllpipérazine- (composé n 7) __________________________________ 2,5 g (5,11 mmoles) de cis-1-CA _-piperazine-sont dissous dans 100 ml de chloroforme sec. On ajoute à cette solution 0,51 g (5,11 mmoles)de triéthylaine Le mélange est refroidi dans la glace et 1,67 ml (5,11 mmole) de chlorure d'oléoyle sont ajoutés goutte à goutte. Le mélange réactionnel est ensuite agité durant 2 h à température ambiante. Apres évaporation du solvant, le produit est purifié par chromato- graphie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange chloroforme/méthanol: 9/1. Les fractions pures sont rassemblées et l'éluant évaporé. On isole ainsi 3,2 g (84 %) du composé du titre (n 7) sous la forme d'une huile. -1 IR (Film): v(cm-): 1645, 1510 Masse: m/e: 753 (M+) EXEMPLE VIII Cis-4-[A_7-1-(N-ol0oylglycyl)pipérazine (composé n 8) A 0,138 g (0,25 mmole) du composé n 1 en solution dans 3 ml de chloroforme sec, on ajoute 0,035 ml (0,25 mmole) de triéthylamine. Après avoir refroidi le mélange dans un bain de glace, on y ajoute 0,082 ml (0,25 mmole) de chlorure d'oléoyle. La solution est ensuite agitée durant 1 h à température ambiante. Après évaporation du solvant, le produit est purifié et séparé de l'hydrochlorure de trié- thylamine par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange chloroforme/méthanol: 9/1. Les fractions pures sont rassemblées, l'éluant évaporé et l'huile obtenue triturée dans l'hexane donne une poudre blanche. On isole ainsi 0,177 g (8627 %) du composé du titre (n 8) cristallisé dans un mélange dichlorométhane/ hexane. -1 IR(KBr): v(cm)1: 3340, 1660, 1640, 15106 Masse: m/e 810 (M+) EXEMPLE IX: Test d'activité des composL s L'activité des nouveaux dérivés selon l'invention a été testée in vitro en déterminant la concentration minimale inhibitrice (CMI) des molécules et leur activité fongicide (concentration minimale fongicide CMF) ou bactéricide (composition minimale bactéricide CMB). Les CMF et CMB sont définies comme la dose minimale qui tue 99,9 % des organismes contenus dans l'inoculum. Deux espèces de levures pathogènes pour l'homme ont été utilisées: Candida albicans ATCCelO231 et Candida tropicalis ATCC 13803. Deux espèces bactériennes sont inclues dans le criblage: Staphylococcus aureus ATCC 25. 923 et Salmomel typhimurium LT2 souche Demerec. La CMI est mesurée apres une nuit de culture en milieu liquide par la méthode de microtitration dans des boites à 96 puits dans une gamme de concentrations allant de 100 gM à 0,0008 gM. L'inoculum contient de 105 a 106 germes/ml. Les milieux de culture sont d'une part le RPMI additionné de 20 % de serum de veau foetal (inactivé une heure à 56 ) pour mesurer l'activité fongistatique et d'autre part le Mueller-Hinton pour déterminer le pouvoir bactériostatique des molécules néosynthétisées. La CMF et la CMB pour chacune de ces molécules, sont obtenues en subcultivant sur milieu solide YM agar (levures) ou Mueller-Hinton agar (bactéries) pendant une nuit à 37 , un échantillon contenant 103 organismes à partir de chaque puits négatif pour la croissance des germes. Les résultats figurent aux tableaux I et II ci-après. Les produits de référence sont le miconazole et la Fungizone (Amphotéricine B). TABLEJ I COMPOSE Cis-l-/7AJ-pip4razine Kétoconazole no 1 n0 2 no 3 no 4 n0 5 no 6 n0 7 no 8 C. albicans 0,13 0,053 0,16 0,006 0,48 19,82 3,13 ,2 31,25 CMI (A C.__..icalis S. aureus 0,117 3,65 0,049 20,44 0,119 11,98 0,006 0,48 ,23 50,78 50 0,78 8,78 >100 53,13 S.100mmium >100 >100 >100 PROQUITS DE REFERENCE Miconazole Fungizone 0,048 0,33 TABLEAU II CMF (9m) C.albicans C._:.picalis S.aureus S._typhinurium Cis-l-CA_piperazine kétoconazole n0 1 n0 4 n0 6 n0 7 n0 8 FungizoneO 2,35 0,22 2, 38 6,25 62,5 1,58 4,88 1,3 12,5 >100 - >100 >100 >100 - >25 >100 0,78 0,325 1,56 >100 >100 COMPOSE 0,83 3,17 EXEMPLE X: Résorption Des rats sont admiristrés par voie gastrique avec gmoles/0,5 ml de DMSO par 100 g de poids corporel, soit de kétoconazole (produit de référence) soit d'oléoylkétoco- nazole (composé no 7). Les animaux sont sacrifiés au C02, 1 h après l'administration. Le sang est prélevé par ponction cardiaque et centrifugé pendant 15 minutes à 2000 RPMpDur - obtenir le plasma. Les plasmas sont dilués de 2 en 2 fois dans une solution de NaCl 0,9 %. De chaque dilution, 10 il sont prélevés et déposés sur des disques de papier Whatman. Les disques sont places sur des bottes de Pétri contenant 15 ml de casitone agar surmonté d'une couche de 3 ml d'un agar moins dense mélangé à 0,1 ml d'une culture de nuit de Candida tropicalis. Après une nuit d'incubation, les zones d'inhibition de croissance autour des disques sont mesurées et comparées à une courbe étalon de kétoconazole établie dans les mêmes conditions. Une concentration plasmatique correspondant à 0,44 gM en antifongique est obtenue si les rats ont reçu le kétoconazole et de 57,3 gM si les rats ont été injectés avec de l'oléoyl- kétoconazole. REVENDICATIONS 1. Composés de formule 83c42 ori r 0 Ar est un radical choisi parmi phénylee% thienyf éventuel- lenient substitué, les substituants pouvant être de un à trois substituanto haloe alkye inférieur ou alkoxy inf6é rieur, %A-représent-e un radical divalent correspondant à unr amino acide entrant. dans la constitution des protéines2 certaine fonctiorsde ce radical pouvant être protégées, ou bien représente un radical diacyle, 0 n est un entier de O à 4 inclus, et E2CY X représente H, OH ou Y, -C-Y,-O-Y, ou -O-CH O ou O CHO-dY lorsque n est égal à 1,2,tou 4, alors Y est un radical hydro- carbone ayant de 1 à 20 atomes de carbone, lorsque n est égal à O, alors Y est un radical hydrocarboné ayant de 7 à 20 atomes de carbone, ainsi que les sels et les isomères de ces composés. s 2. Composés selon la revendication 1 de formule: (Ia) il dans laquelle O {i -(AA)- représente -C-CH-NH-, R o R représente les substituants latéraux en a du groupe amino des acides aminés, ou le radical diacyle succ n représente un entier de O à4 inclus; X représente H, Y, -C-Y, OY ou II I o Il -0-CH CH2O-C-Y o Y représenta un radical hydrocarboné en C7 à ou alcényle, o O et succ représente le radical -C-CH2-CH2-C-, C20, aLXyle et lorsque n # O alors Y peut être alkyleinférieur, leurs sels pharmaceutiquement acceptables et leurs formes isomères. 3. Composés selon la revendication 2, o R représente H ou CH3 et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 4. Composés selon la revendication 1,2 ou 3, o -(AA)n-X a les significations: -COCH2NH2 -COîHNH2 CH3 -COCH2NHCOCH2NH2 -COCH2CH2COOH -COCH2NHCOCH2CH2COOH -COCH2NHCOCH3 -CO(CH2)7CH=CH(CH2)7CH3 -COCH2NHCO(CH2)7CH=CH(CH2)7CH3À et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 5. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que on fait réagir le composé de formule /ç}Ar H- (AA \] IX -cc avec un acide de la formule X- (AA) H III o i est un entier et-O 4 i L IV avec un acide de la formule X- (AA) n-H V ou un dérivé réactif de cet acide carboxylique, ou b) on fait réagir le composé de formule lu I Tanks avec un composé de formule X-(AA) n-1-H VII ou un dérivé réactif de ce composé,éventuellement en présence d'un auxiliaire de réaction, dans un solvant approprié et dans des conditions de température appropriées, les composés VI et VIIétant éventuellement sous forme de dérivé réactif de la fonction acide ou aminé et les fonctions non réactives pou- vant être protégées. 7. A titre de médicament nouveau, le composé selon l'une des revendications 1 à 4. 3. C mpositions bactéricides et/ou fongicides comportant au moins une quantité efficace d'un composé selon l'une des revendications 1 à 4 ou un sel d'addition acide ou un de leur stéréoisomère, et un support acceptable. 9. Composition pharmaceutique comportant au moins une quantité efficace d'un composé selon l'une des revend dications 1 ' 4I, un sel pharmaceutiquement acceptable ou un de leur sroisomèse; et un support pharmaceutiquement acceptable. 10. Application des composés selon l'unre des reven= dications 1 4, leurs sels d'addition acide ou leurs sté- réoiscmères cocmme agent fongicide et/ou bactéricide.