Brevet FR2585574A1 — publié le 19870206

La présente invention a pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques destinées au traitement du glaucome. Elle a plus particulièrement pour objet des compositions pharmaceutiques dont le principe actif est un dérivé de la 4-phényl dihydropyridine. Elle a spécifiquement pour objet des compositions pharmaceutiques pour l'application oculaire, caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif au moins une 4-phényl dihydropyridine de formule générale I dans laquelle R1 et R2 identiques ou différents sont des radicaux alcoyle inférieur éventuellement substitués par un groupe alcoxyl, alcoyl (aryl alcoyl) amino ou dialcoyl amino alcoyleet le groupe nitro est en position 2 ou en position 3 du du noyau phényle. ou un de ses sels d'addition avec un acide minéral ou organique/en mélange avec un véhicule ou un excipient inerte non-toxique pharmaceutiquement acceptable. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont particulièrement appropriées pour l'usage par voie permuqueuse et notamment oculaire sous forme de collyre, de gouttes ou de capsules. A cette fin les compositions pharmaceutiques sont de préférence présentées sous forme de solutions ou suspensions stériles réparties en flacons ou en capsules souples uni-doses. D'une manière préférée la 4-phényl dihydropyridine I sera utilisée sous forme de sel pour obtenir une solubilité satisfaisante dans un solvant aqueux. I1 est possible toutefois de dissoudre les 4-phényl dihydropyridines de formule générale I dans un solvant non aqueux comme le polyéthylène glycol 400, le polyéthylène glycol 300 ou la polyvinyl pyrrolidone et de diluer ensuite cette solution avec la quantité nécessaire d'eau. Les solutions ainsi obtenues sont additionnées de sels minéraux pour atteindre l'isotonie avec la secrétion lacrymale, d'agents de conservation ou de stabilisation et/ou d'agents anti-oxydants. Comme agent de stabilisation on citera plus particulièrement les agents chélatants comme l'acide ethylène diaminotétraacétique et ses sels. Comme agents anti-oxydants on citera l'acide ascorbique, les métabisulfites de métaux alcalins, les hypophosphites de métaux alcalins ou le salicylate de sodium. On sait qu'il existe trois types de glaucome : a) les glaucomes primitifs qui représentent 86% de tous les glaucomes - on en distingue deux sortes qui sont tout par ticulièrement importants - le glaucome chronique a angle ouvert (GAO) - le glaucome par fermeture de l'angle (GFA) b) les glaucomes secondaires c) les glaucomes congénitaux. Ces deux dernières catégories sont beaucoup moins fréquentes. On désigne sous le terme de glaucome chronique primitif à an gle ouvert (GAO) une élévation primitive de la pression oculaire suffisante pour entraîner une détérioration du nerf optique et la cécité, en l'absence de tout traitement. Le GAO est le plus fréquent de tous les glaucomes. I1 représente de 60 à 70% des glaucomes de l'adulte. I1 évolue progressivement vers la cécité irréversible par destruction des fibres optiques au niveau de la pupille. Le traitement est essentiellement médical, secondairement chirurgical (laser, trabeculectomie). I1 comporte actuellement des médicaments du système sympathique (adrenomimétiques), ou des agents beta-bloquants (Timololol, carteolol) à condition de ne pas manifester d'activité sympathomimétique intrinsèque. Des substances cholinergiques ou anticholinestérates (pilocarpine, difluorophosphate, ecothiopate) ou bien des sulfamides diurétiques (acétazolamide) administrés par voie générale. Tous ces traitements comportent des inconvénients qui rendent nécessaire une surveillance médicale fréquente. L'usage des beta-bloquants comporte un grand nombre de contre-indications, l'adrénaline et la pilocarpine entrainent un grand nombre d'effets secondaires. Les agents anti-cholinestérasiques doivent etre utilisés sous surveillance médicale stricte, en particulier chez lvasthma tique et les malades souffrant de maladies cardio-vaxculaires. C'est pourquoi, malgré une efficacité certaine des médications utilisées présentement, aucune ne peut être poursuivie d'une manière continuelle -pratiquement à vie - sans nécessiter une surveillance régulière. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention visent à améliorer cette situation. Elles sont d'une efficacité au moins égale mais surtout leur tolérance et leur innocuité est sensiblement plus élevée. Leur usage comporte de ce fait beaucoup moins de risque thérapeutique. Elles renferment entre 2 mg et 500 mg de principe actif de formule générale I ou un de ses sels d'addition par prise unitaire dont le volume s'échelonne de 2 ml à 10 Parmi les sels d'addition des composés de formule générale I, on pourra citer plus particulièrement ceux qui dérivent de l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, l'acide acétique, l'acide salicylique, l'acide dichloroacétique, l'acide malique, l'acide fumarique, l'acide tartrique, l'acide gluconique, l'acide nicotinique, l'acide isethionique, l'acide benzène sulfonique, la taurine, l'acide glucose-l phosphorique ou l'acide glucose l,6-diphosphorique. Parmi les principes actifs de formule générale I on pourra citer à titre d'exemples préférés : - la Nifedipine ou 1,4-dihydro 2,6 dimethyl 4-(2-nitrophényl) pyridyl 3,5-dicarboxylate de methyle - la Nisoldipine ou 1,4-dihydro 2,6-dimethyl 5-(2-nitrophé nyl) pyridyl 3,5-dicarboxylate d'isobutyle et de méthyle et ses sels - la niludipine ou 1,4-dihydro 2,6-dimethyl 4-(3-nitrophe nyl) pyridyl-3,5-dicarboxylate de diisobutyle et ses sels - la nimodipine ou 1,4-dihydro 2,6-dimethyl 4-(3-nitrophé nyl) pyridyl 3,5-dicarboxylate diisopropyle et de methoxy éthyle et ses sels - la nicardipine ou 1,4-dihydro 2,6-dimethyl 4-(3-nitrophé nyl) pyridyl 3,5-dicarboxylate de 2-(benzylméthylamino) ethyl méthyle et ses sels. L'invention a également pour objet un procédé d'obtention des formes pharmaceutiques selon l'invention qui consiste en ce que le principe actif de formule générale I est dissout ou mis en suspension dans un véhicule aqueux et additionné d'un ou plusieurs adjuvants pharmaceutiques appropriés pour l'emploi oph tlmologique. La teneur en principe actif s'échelonne de 0, 1 à 5% et de préférence de 0,25 à 2%. Les exemples illustrent l'invention. Ils ne la limitent en aucune façon. EXEMPLE I Collyre à la Nifedipine Nifedipine 1 g Phosphate monosodique hydraté avec 2 mol d'eau 9,38 g Phosphate disodique hydraté avec 12 mol d'eau 28,48 g Chlorure de Benzalkonium 0,10 g Hypophosphite de sodium 5 g Eau stérile Q.S. p. 100 ml Les composants préalablement stérilisés sont ajoutés à l'eau stérile et mis en suspension. Le pH de la suspension est ajusté à 6,8 en atmosphère stérile et la suspension est finalement diluée au volume requis. EXEMPLE II Collyre à la Nicardipine a.1.5% Nicardipine (Chlorhydrate) 16,1 g Phosphate monosodique à 2 H20 6,40 g Phosphate disodique à 12 H20 16,80 g Nitrate de phénylmercure 0,10 g Carboxyméthyl cellulose 0,15 g Eau stérile Q.S. p. 100 ml EXEMPLE III Collyre à la Nicardipine à 0,5% Nicardipine (Chlorhydrate) 5,35 g Acétate de sodium 4,20 g Ascorbate de sodium 0,95 g p. Hydroxybenzoate de méthyle 0,45 g p. hydroxybenzoate de propyle 0,45 g Hydroxypropylméthylcellulose 0,30 g Complexon III 0,25 g Eau stérile Q.S. p. 100 ml REVENDICATIONS L'invention a pour objet 10) De nouvelles compositions pharmaceutiques pour l'application oculaire caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif au moins une 4-phényl 1,4-dihydropyridine de formule générale I dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, sont des radicaux alcoyle inférieur éventuellement substitués par un groupe alcoxy, alcoyl (arylalcoyl) amino ou dialcoylamino et le groupe nitro est en position 2 ou 3 sur le noyau phényle, ou de leur sels d'addition avec un acide minéral ou organique, en mélange avec un véhicule ou un excipient inerte, non-toxique, pharmaceutiquement-acceptable. 2") Une nouvelle composition selon la revendication dans laquelle le principe actif est la Nifedipine 3 ) Une composition pharmaceutique selon la revendication 10 dans laquelle le principe actif est la Nimodipine 40) Une composition pharmaceutique selon la revendication 10 dans laquelle le principe actif est la Niludipine 50) Une composition pharmaceutique selon la revendication 10 dans laquelle le principe actif est la Nicardipine 60) Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 10 à 50, dans laquelle la teneur en principe actif de formule générale I s'échelonne de 0,1 à 5%. 70) Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 10 à 60 dans laquelle la solution ou la suspension aqueuse est additionnée en outre d'agents d'isotonie, d'agents de conservation, d'agents de stabilisation et/ou d'agents antioxydants. 80) Un procédé d'obtention des compositions pharmaceutiques destinées à l'application oculaire selon l'une des revendications 10 à 70 caractérisé en ce que l'on dissout ou met en suspension au moins un composé de formule générale I dans un véhicule aqueux et additionne celui-ci d'un ou plusieurs adjuvants pharmaceutiques appropriés pour l'emploi ophtalmologique.