Brevet FR2588567A1 — publié le 19870417

PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVES HYDROXY-3 CETONIQUES La présente invention se rapporte, d'une manière générale, à la prépa- ration de dérivés cétols et, en particulier, à la préparation de composés comportant la séquence acyclique hydroxy-3 cétonique de formule: HO. H O C C - 3 CH 1 ' En conséquence, l'invention se rapporte notamment à la préparation de composés hydroxy-3 cétone de formule générale: HO H O C C R CH2 R1 dans laquelle R et R1, identiques ou différents représentent un radical organique par exemple un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, aroma- tique ou alicyclique. Comme exemples de valeurs pour R et R1 on peut citer un radical alkyle, alcényle ou alcynyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone tels qu'un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tertiobutyle, n-pentyle, n-hexyle, n-heptyle, n-decyle, allyle ou pentèn-4 yle. La réduction microbiologique des cétones est un procédé déjà ancien qui a permis d'obtenir de nombreux alcools chiraux avec une grande pureté optique. La réduction d'"-chloro et d'"-hydroxycétones a également été étudiée et a conduit à des composés bifonctionnels chiraux. Enfin, la réduction de e- céto-esters a fait l'objet de nombreux travaux, tant pour son application à la synthèse de produits naturels que pour l'étude de la stéréochimie de la réaction Dans la série des dicétones-1,3, seule la réduction microbiologique de dicétones-1,3 cycliques non énolisables et comportant un substituant en posi- tion 2 a été observée [Tetrahedron Lett.,25, 1241(1984)] en utilisant comme microorganisme la levure de boulanger (Saccharomyces cerevisiae). - 2- Au cours de l'élaboration de l'invention,on a appliqué cette méthode pour lairéduction de dicétones acycliques peu énolisableset comportant un substituant en position 2 notamment pour la réduction de la méthyl-3 pentanedione-2,4. Cette réduction s'est avérée très difficile. après 6 jours de réaction on a retrouvé 70% de produit de départ. Or, on a trouvé, dans le cadre de l'invention, que cette réduction microbiologique s'accomplit avec grande facilité et rendements excellents lorsque la dicétone de départ est une dicétone-1,3 acyclique énolisable, c'est-à-dire ne comportant aucun substituant en position 2. Ainsi, selon l'invention, on prépare des composés comportant la sé- quence acyclique hydroxy-3 cétonique de formule: HO H O C C CH2 en effectuant la réduction de composés comportant la séquence acyclique dicétone-1,3 énolisable de formule: O O i! i! C C CH2 2 au moyen de Saccharomyces cerevisiae et à une température de 30 à 37 C de préférence à 35 C. Ce procédé convient particulièrement pour la préparation des composés hydroxy-3 cétone de formule I ci-dessus à partir de composés dicétones-1, 3 de formule générale: O O i! si C C II R / CH2 R1 dans laquelle R et R1 ont la signification donnée précédemment. Sur le plan pratique, d'une manière générale, on effectue la réduction en introduisant la dicétone-1,3 de départ dans une suspension maintenue à C constituée de levure de boulanger (Saccharomyces cerevisiae) en milieu -3 - nutritif par exemple une solution aqueuse de saccharose. On agite le mélange toute la durée de la réaction et toutes les 24 heures on réintroduit une nouvelle quantité de saccharose. De cette manière on obtient le dérivé hydroxy-3 cétonique désiré en 3 jours en moyenne. La pureté optique du cétol produit par le procédé de l'invention a été déterminée par chromatographie en phase gazeuse après réduction en diol par le borohydrure de sodium. On traite alors le mélange de diols ainsi ob- tenu au moyen d'une solution d'isocyanate de méthyle dans le chlorure de méthylène. Après évaporation de l'excès de réactif, on injecte le mélange non purifié d'uréthanes sur une colonne capillaire chirale de 25 m. On réalise également un essai témoin avec le mélange de diols obtenu par réduction de la dicétone-1,3 correspondante, au moyen de borohydrure de sodium. A titre d'exemples, on a consigné ci-dessousles résultats de pureté optique du cétol obtenu apres réduction de l'acétylacétone, l'hexanedione- 2,4, le dioxo-2,4 nonène-8 et l'heptanedione-3,5. 1) (+)(2S)-hvdroxv-2 Eentanone-4 L'acétylacétone est transformée en (+)(2S)-hydroxy-2 pentanone-4, pro- duit connu selon Bull. Soc. Chem. Jap., 46, 2233 (1973). Ce composé est obtenu selon l'invention avec une très grande pureté optique. L'analyse en chromatographie phase vapeur du pentanediol obtenu par réduction chimique de l'acétylacétone fait apparaître 3 pics dans les proportions 25/25/50. Les deux premiers sont attribués aux énantiomères, le troisième au dérivé méso. Si le cétol obtenu par le procédé de l'invention est optiquement pur, la réduction par le borohydrure de sodium doit conduire à un mélange de 2 diols: un énantiomère (2S,4S) et le dérivé méso (2S,4R). Ces deux isomères sont effectivement observés lors de l'analyse, l'iso- mère (2S,4S) étant celui des deux énantiomères qui a le plus long temps de rétention. 2) 5+)(2S)-hvdroxv-2 hexanone-4 et (+)(2S)-hvdroxv-2 oxo-4 nonène-8 La réaction est plus rapide avec l'hexanedione-2,4 et le dioxo-2, 4 nonène-8 qu'avec l'acétylacétone, l'augmentation du caractère lipophile du substrat favorisant la vitesse de réduction. On a obtenu dans chaque cas le cétol ayant la fonction alcool en position 2, c'est-à-dire l'hydroxy-2 hexanone-4 et l'hydroxy-2 oxo-4 nonène-8. Aucune trace d'hydroxy en position 4 n'a été observée comme le montrent 4 - les spectres de résonance magnétique nucléaire (R.M.N.) consignés dans l'Exemple ci-après. La configuration S a été attribuée à ces deux cétols étant donné que le pouvoir rotatoire de l'hydroxy-2 hexanone-4 et de l'hydroxy-2 oxo-4 nonène-8 est du même signe que celui de la (+)(2S)- hydroxy-2 pentanone-4. L'-analyse en chromatographie phase vapeur des diols obtenus par réduc- tion chimique de l'hydroxy-2 hexanone-4 et de l'hydroxy-2 oxo-4 nonêne-8 ne montre qu'un seul pic pour chacun de ces produits dans la région des énan- tiomères RR et SS. Comme dans le cas de la (+)(2S)-hydroxy-2 pentanone-4, ce pic corres- pond à celui des deux énantiomères qui a le temps de rétention le plus long c'est-à-dire l'énantiomère SS. Il n'y a aucune trace de RR ce qui prouve la très grande pureté optique de la (+) (2S)-hydroxy-2 hexanone-4 et du (+) (2S)-hydroxy-2 oxo-4 nonène-8. 3) (-)(3R)-hvdroxX-3 heptanone-5 On a attribué la configuration R au carbone asymétrique étant donné l'inversion du signe du pouvoir rotatoire de l'hydroxy-3 heptanone-5 obtenue par rapport à celui des cétols précédents. L'application de la méthode de HOREAU [Tetrahedron Lett., 21, 965 (1962)] indique que l'alcool a la configuration R. La réduction par le borhydrure de sodium de l'hydroxy- 3 heptanone-5 obtenue par le procédé de l'invention fournit trois diols, - dont un méso, le mélange ainsi obtenu présentant un pouvoir rotatoire néga- tif. Or l'heptanediol-3,5 optiquement actif est connu selon Bull. Soc. Chem. Jap. 53, 3367 (1980) et la configuration (3R,5R) a été attribuée dans cette publication au diol de pouvoir rotatoire négatif. Ltanalyse chromatographique de ce diol sur colonne chirale permet de déterminer la pureté optique de la (-)(3R)-hydroxy-3 heptanone-5. On obtient deux pics dans la région des énan- tiomères RR et SS, le pic le plus abondant étant celui qui présente le plus faible temps de rétention contrairement aux cétols précédents. On observe, cependant, une plus faible spécificité de cette réduction que dans les cas évoqués précédemment. Ces résultats montrent que la réduction de dicétones-1,3 acycliques permet de préparer très facilement des cétols avec généralement une très grande pureté optique. Ces cétols sont des produits intermédiaires intéres- sants. En particulier, ils peuvent être réduits en diols optiquement purs en utilisant la méthode de NARASAKA et coll. [Tetrahedron, 40, 2238 (1984)". -5 Ces diols sont des produits de départ pour--la synthèse de composés naturels [Helv. Chim. Acta, 57, 2306 (1974)] et en particulier de phéromones [Tetra- hedron Lett., 25, 2175 (1984)]. En conséquence, les composés préparés par le procédé de l'invention constitueront des produits intermédiaires intéressants notamment la (+) (2S)- hydroxy-2 hexanone-4, le (+)(2S)-hydroxy-2 oxo-4 nonène-8 et la (-)(3R)- hydroxy-3 heptanone-5 qui sont des produits nouveaux. Ces composés nouveaux représentent un autre objet de l'invention. L'Exemple non limitatif suivant illustre l'invention: EXEMPLE Préparation de dérivés hydroxy-3 cétone-1 On met en suspension 200g de levure de boulanger (Saccharomyces cerevi- siae) dans 4 1 d'une solution aqueuse de saccharose (30g par litre). On maintient le mélange à 35 C et on agite pendant toute la durée de la réaction. Après 30 min., on ajoute 4g de dicétone-1,3. Toutes les 24 heures, on ajoute 50g de saccharose. Lorsque la réaction est terminée, on filtre, on sature le filtrat avec du sulfate d'ammonium et on extrait à l'éther éthylique. Après séchage et évaporation du solvant, on obtient un résidu que l'on purifie par distillation ou par chromatographie sur colonne de gel de silice, ce qui fournit le dérivé hydroxy-3 cétone-1 désiré. En utilisant ce procédé, on a préparé les composés suivants: a) à partir d'acétylacétone et après 6 jours de réaction, la (+)(2S)- hydroxy-2 pentanone-4 Rendement: 90% (avant purification) Excès énantiomérique: > 99% : + 55 (C = 0,05, chloroforme) J b) à partir d'hexanedione-2,4 et après 3 jours de réaction, la (+)(2S)hydroxy- 2 hexanone-4. Rendement: 100% (avant purification) Excès énantiomérique: > 99% : + 63 (C = 0,09, chloroforme) J Spectre R.M.N. H (60 MHz, CDC13) ú ppm: 4,1 (s, 1H échangeable avec D20); 4,6 à 4 (m, 1H); 2,6 (d, 2H, J = 6Hz); 2,6 à 2, 2 (m, 2H); 1,20 (d, 3H, J = 6Hz); 1,05 (t, 3H, J = 7Hz). c) à partir de dioxo-2,4 nonène-8 et après 3 jours de réaction, le (+)(2S) - ;88567 - 6 - hydroxy-2 oxo-4 nonène-8 Rendement: 100% (avant purification) Excès énantiomérique: > 99% : + 55,5 (C = 0,06, chloroforme) Spectre R.M.N. H (60 MHz, CDC13) o ppm: 6,1 à 5,5 (m, 1H); 5,3 à 4,8 (m, 2H); 4,5 à 4,1 (m, 1H); 3,15 (s, 1H échangeable avec D20); 2,60 à 1,40 (m, 8H); 1,20 (d, 3H, J = 7Hz) d) à partir d'heptanedione-3,5 et après 3 jours de réaction, la (-)(3R)- hydroxy-3 heptanone-5 Rendement: 100% (avant purification) j5: -13,5 (C = 0,08, chloroforme) Spectre R.M.N. 1H (200 MHz, CDC13) 5 ppm: 4,05 à 4,et 3,80 à 4 (m, 0,8H et 0,2H); 3,14 (s, échangeable avec D20); 2,45 à 2,60 (m, 1H); 2,21 (s, 3H); 1,08 à 1,24 (m, 6H). 2588567t -7 REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de composés comportant la séquence acyclique de formule: HO H O C C / \CH2 caractérisé en ce que l'on effectue, à une température de 30 à 37 C, la réduction de la séquence acyclique dicétone-1,3 énolisable de formule: O O h fh C C CH2 au moyen de Saccharomyces cerevisiae. 2. Procédé de préparation de composés hydroxy-3 cétones de formule générale: o HO H O C C R / CH2/ R1 dans laquelle R et R1, identiques ou différents, représentent un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié, aromatique ou alicyclique caractérisé en ce que l'on effectue, à une température de 30 à 37 C la réduction de composés dicétones-1,3 de formule générale: 0 O II l! il If C C R CH2 / R1 dans laquelle R et R1 ont la même signification que précédemment, au moyen de Saccharomyces cerevisiae. -8- 3.Procédé de préparation de composés hydroxy-3 cétone-l selon la Revendication 2 caractérisé en ce que R et R1, identiques ou différents, représentent un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone. 4. (+)(2S)-hydroxy-2 hexanone-4 5. (+)(2S)-hydroxy-2 oxo-4 nonène-8 6. (-)(3R)-hydroxy-3 heptanone-5.