Brevet FR2594827A1 — publié le 19870828

La présente invention concerne un nouveau dérivé tricy- clique, l'acide [ (chloro-3 méthyl-6 dioxo-5,5 dihydro-6,11 dibenzo (c,f) thiazépine (1,2) yl-ll) amino] -5 pentanoïque, son procédé de préparation et les compositions pharmaceu- tiques le renfermant. Certains acides tricycliques dérivés de la (méthyl6 dioxo-5,5 dihydro-6,11 dibenzo (c,f) thiazépine (1,2) yl-11) amine possédant d'intéressantes propriétés pharmacologiques ont été décrits dans le brevet français N 71.32197. Parmi ces produits, l'acide [(chloro- 3 méthyl-6 dioxo-5,5 dihydro-6,11 dibenzo (c,f) thiazépine (1,2) yl-11) amino]-7 heptanoïque s'est distingué pour ses propriétés antidépressives et est utilisé de ce fait dans le traitement de la dépression. Compte tenu des résultats thérapeutiques très intéressants obtenus sur ce produit, des recherches plus approfondies ont été entreprises dans la même série chimique et ont abouti à la découverte de l'acide [ (chloro-3 méthyl-6 dioxo-5,5 dihydro-6,11 dibenzo (c,f) thiazépine (1,2) yl-ll) amino]-5 pentanoïque, objet de la présente invention qui possède un profil antidépresseur original, d'intensité largement supérieure à celle des produits décrits dans le brevet mentionné ci-dessus. - 2 - La présente invention a plus particulièrement pour objet l'acide [ (chloro-3 méthyl-6 dioxo-5,5 dihydro-6,11 dibenzo (c,f) thiazépine (1,2) yl-11) amino]-5 pentanoïque qui a la formule chimique (I) suivante: CH3 I SO -N CH() I NH - (CH2)4 COOH Ce composé possède un atome de carbone asymétrique et il existe donc sous forme d'isomères optiques qui font également, & ce titre, partie de l'invention. Le nouveau dérivé de formule générale I est un composé amphotère donnant à la fois des sels d'addition avec des bases organiques ou minérales, et avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. Tous ces sels sont inclus dans la présente invention. Parmi les bases utilisées pour l'obtention de ces sels, on peut citer les hydroxydes, les carbonates et les bicarbonates de sodium, potassium ou calcium, et parmi les acides utilisés, on peut citer les acides phosphorique, chlorhydrique, sulfurique, acétique, propionique, citrique, oxalique, benzoïque etc.. La présente invention a également pour objet le procédé de préparation du composé de formule I, caractérisé en ce que l'on condense un dérivé halogéné de formule générale II CH3 CIS2- (I) \1 à%.. "" (II) X X -3- dans laquelle X représente un atome -de chlore ou de brome, avec un ester d'acide amino-6 pentanoîque de formule générale III NH2 - (CH2)4COOR (III) dans laquelle R représente un radical alkyle inférieur contenant de 1 à 4 atomes de carbone, sous forme de base ou d'un de ses sels d'addition avec un acide minéral ou organique, puis, l'on saponifie l'ester tricyclique ainsi obtenu pour former le dérivé de formule générale I. La condensation des dérivés II et III s'effectue dans un solvant organique, adéquat tel que le nitrométhane, en pré- sence d'un accepteur de l'hydracide formé au cours de la réaction et à une température comprise entre 20 et 100 C. La saponification de l'ester tricyclique formé s'effectue en milieu alcalin hydroalcoolique. Les dérivés halogénés de formule générale II sont décrits dans le brevet français N 1.566.191. Le composé de formule I possède un profil antidépresseur très nettement supérieur à celui de l'acide E (chloro-3 méthyl-6 dioxo-5,5 dihydro-6,11 dibenzo (c,f) thiazépine (1,2) yl-11) amino] -7 heptanoïque qui est le composé lé plus actif parmi ceux décrits dans le brevet français N 71.32197. En effet, les essais pharmacologiques classiquement uti- lisés pour l'évaluation de l'activité antidépressive des - 4 - nouveaux composés chimiques et qui sont exposés en particulier dans Enna S.J. et al. "Antidepressants: Neurochemical Behavioral, and Clinical Perspectives" Raven Press N.Y. 1981, p. 107-120 ont révélé que l'acide L(chloro-3 méthyl-6 di- oxo-5,5 dihydro-6,11 dibenzo (c,f) thiazépine (1,2) yl-11) amino] -5 pentanoîque est doué d'une activité antidépressive très importante. Les propriétés pharmacologiques du composé de l'invention permettent donc son application dans le traitement de la dépression. L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif le composé de formule I, l'un de ses isomères optiques ou l'un de ses sels d'addition avec une base ou un acide pharmaceutiquement compatible, en association avec un ou plusieurs excipients inertes, et non toxiques. Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues sont présentées avantageusement sous des formes diverses telles que par exemple, comprimés, dragées, gélules, glossettes, ou autres préparations galéniques appropriées pour une adminis- tration sublinguale, suppositoires, solutions injectables ou buvables. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent en outre contenir un autre principe actif d'action complémentaire ou synergique. La posologie peut varier largement en fonction de l'age ou du poids du patient, mais surtout de la voie d'admi- nistration et de la sévérité de l'affection. La voie d'administration préférée est la voie orale ou parentérale. D'une manière générale, la posologie unitaire -5- s'échelonnera entre 1 et 10 mg et la posologie journalière entre 1 et 50 mg. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent l'invention. EXEMPLE 1: Acide (chloro-3 méthyl-6 dioxo-5,5 dihydro-6,ll dibenzo (cf) thiazépine (1,2) yl-11) amino]-5 pentanoïque STADE A: [(Chloro-3 méthyl-6 dioxo-5,5 dihydro-6,11 dibenzo (c,f) thiazépine (1,2) yl-11) amino]-5 pentanoate d'éthyle. On porte 0,072 M de dichloro-3,11 méthyl-6 dioxo-5,5 dihydro-6,11 dibenzo (c,f) thiazépine (1,2) avec 0,072 M de chlorhydrate d'amino-5 pentanoate d'éthyle dans 215 ml de nitrométhane préalablement désséché, pendant 2 heures à 60 C sous agitation et en présence de 0,144 M de triéthylamine. Après évaporation du solvant sous pression réduite, le résidu est repris par l'éther éthylique et l'eau. Après sépa- ration de deux solvants, la phase organique est lavée à l'eau, et ensuite séchée sur sulfate de sodium anhydre. Après évapo- ration du solvant organique, on obtient sous forme de résidu huileux le [(chloro-3 méthyl-6 dioxo-5,5 dihydro-6,11 dibenzo (c,f) thiazépine (1,2) yl-ll) amino] -5 pentanoate d'éthyle. Rendement 82 % Le spectre infra rouge de ce composé, obtenu avec une cuve de chlorure de sodium de 1 mm, présente une bande fine à 3.400 cm 1, caractéristique de la fonction amine, et une bande à 1720 cm-1 qui correspond à la vibration de valence du carbonyle de la fonction ester. - 6 - STADE B: Acide L(chloro-3 méthyl-6 dioxo-5,5 dihydro-6,11 dibenzo (c,f) thiazépine (1,2) yl-11) amino -5 pentanoïque 0,039 M du produit obtenu au stade précédent sont dissous dans un mélange hydroalcoolique contenant 39 ml d'hydroxyde de sodium N et 80 ml d'éthanol. La solution est conservée 12 heures à la température ambiante, et ensuite, l'éthanol est évaporé sous vide. Le résidu est partagé entre eau et éther éthylique. Après avoir ajouté une quantité suffisante d'acide chlorhydrique N pour acidifier légèrement la phase aqueuse (pH=6,3), un précipité huileux se forme; cette huile est extraite au dichlorométhane. La solution organique ainsi obtenue est lavée à l'eau et ensuite séchée sur sulfate de so- dium anhydre. Après élimination du solvant sous vide, le résidu est repris par 100 ml d'acétonitrile, et cette dernière solution est refroidie à 0 C. Le précipité formé est isolé par filtration et ensuite recristallisé dans 180 ml d'acétoni- trile. On obtient 0,020 M d'acide [(chloro-3 méthyl-6 di- oxo-5,5 dihydro-6,11 dibenzo (c,f) thiazépine (1,2) yl-11) amino]-5 pentanoïque. Rendement 49 % Analyse élémentaire: (C19H21C1N204S) C H N Cl S % trouvé 55,69 5,21 6,75 8,68 7,93 ,80 5,17 6,85 % calculé 8,67 7,84 - 7 - Spectre de résonnance magnétique nucléaire du proton enre- gistré à 60 MHz en solution dans un mélange CDC13-D.M.S.O. 1,6 ppm,m,4H; 2,1 à 2,70 ppm,m,4H; 3,4 ppm,s,3H; 4,5 ppm, 2 protons échangeables, 5,0 ppm,s,lH; 7,2 à 8,0 ppm,m,7H. Spectre de masse (Ionisation chimique NH3 0,3 Torr). 409 m/z [M+l] + (100%); 391 m/z (3%); 311 m/z (19,3%); 294 m/z (4,2 %); 292 m/z (21,1%); 232 m/z (9,6%); 230 m/z (10,2%); 118 m/z (9,9%). ETUDE PHARMACOLOGIQUE L'activité antidépressive du composé de formule I a été évaluée au moyen de différents essais in vivo et comparée à celle de l'acide C(chloro-3 méthyl-6 dioxo-5,5 dihydro-6,11 (c,f) thiazépine (1,2) yl-11) amino] -7 heptanoïque (ATAH). EXEMPLE 2: Effets sur la ptose induite par la réserpine chez la souris L'expérience est réalisée sur des groupes de 20 souris NMRI (IFFA-CREDO) mâles, de poids moyen de 20 - 2 g. Le -1 composé de formule I et l'ATAH, à la dose de 25 mg.kg, ou l'eau pour préparations injectables, sont administrés par voie intrapéritonéale, 1 heure avant l'injection intraveineuse d'une dose de 2 mg.kg-1 de réserpine, selon une méthode décrite par GOURET C. et coll., dans J. Pharmacol., 1977, 8 (3), p. 333-350. - 8 - Une heure après l'injection de réserpine, les animaux sont déposés sur une plateforme carrée en bois de 5 cm de côté, pendant 20 secondes. Le ptosis est considéré comme positif si l'animal garde les yeux fermés pendant les 20 secondes qui suivent son dépôt sur la plateforme. En revanche, l'animal est considéré comme protégé, s'il n'a pas présenté de fermeture complète des yeux dans les 20 secondes qui suivent le moment o il est déposé sur la plateforme. L'ATAH, à la dose de 25 mg.kg-1 I.P., exerce un anta- gonisme faible vis-à-vis du ptosis induit par 2 mg.kg-1 I.V. de réserpine, puisque 32 % seulement des animaux sont protégés. Le composé de formule I, à la même dose, est beaucoup plus actif et protège 53 % des animaux. EXEMPLE 3: Effets sur l'hypothermie induite par la réserpine chez la souris L'étude est réalisée sur des groupes expérimentaux constitués de 10 souris NMRI (IFFA-CREDO) à jeun depuis 18 heures. Les groupes "essais" de souris sont traités par administration intrapéritonéale de 50 mg.kg-1 de ATAH ou de composé de formule I. Le groupe "témoins" reçoit le même volume de sérum physiologique. Une heure après, tous les animaux reçoivent par voie intrapéritonéale 2 mg.kg-1 de réserpine. L'hypothermie est évaluée 4 heures après l'i-njec- tion de réserpine par mesure de la température rectale au moyen d'un thermomètre électrique. Comme il est indiqué sur le tableau I, les deux produits exercent un antagonisme vis-à-vis de l'hypothermie induite par la réserpine. Cet antagonisme se traduit dans le cas de l'ATAH par une élévation de température de +10 % par rapport à celle du lot témoin. Dans le cas du composé de formule I, l'activité antagoniste est très supérieure, puisque la dose de 50 mg.kg-1 I.P. produit une élévation de température de l'ordre de +25 %. -9- TABLEAU I TRAITEMENT TEMPERATURES FINALES I.P. -- I.P. MOYENNE + e.t. % VARIATION TEMOINS EAU + + Réserpine 24,7 - 0,88 2 mg.kg1 27,1 + 1,40 ATAH 50 mg.kg-1 + Réserpine 2 mg/kg Composé de formule I mg.kg1 + Réserpine 2 mg.kg1 e.t. = écart-type EXEMPLE 3: Effets sur la ptose induite par la tétrabénazine chez la souris Des souris mâles de souche CD (Charles River) d'un poids moyen de 23 g sont réparties en lots de 12 animaux. Le composé de formule I ou le ATAH ou l'eau pour préparations injectables (témoins) sont administrés par voie intrapéritonéale, 15 mn avant l'injection de 20 mg.kg-1 de tétrabénazine par la même voie. La dose des produits soumise à l'essai est 25 mg.kg1. Les animaux sont observés individuellement 5, 25, 35, et 55 minutes après l'injection de tétrabénazine et l'intensité du ptosis est appréciée selon une échelle allant de 0 à 4. ,9 + + 10 % + 25 % 3,7 - 10 - Comme les résultats rapportés au Tableau II le démontrent, à la dose de 25 mg.kg-1, le composé de formule I a une activité en intensité et en durée beaucoup plus importante que l'ATAH. TABLEAU II TRAITEMENT VALEUR MOYENNE DU SCORE D'INTENSITÉ DU PTOSIS + e.t. MINUTES 25 MINUTES 35 MINUTES 55 MINUTES Témoins + l m 1,33 + 0,65 2,58 + 0,51 2,83 + 0,58 3,08 + 0,51 Composé de form. I m 0,42 - 0,51 1,75 - 0,45 1,83 - 0,39 2,42 - 0,67 % témoins - 69 32 -35 -22 ATAH + tétra- bénazine + + + m 0,50 + 0,52 1,92 + 0,51 2,25 + 0,45 2,58 + 0,51 % témoins - 62,5 - 26 - 21 NS m = moyenne des scores observés % témoins = % variation du nombre total des scores moyens par rapport aux témoins NS = non significatif e.t. = écart-type - il - EXEMPLE 5: Effets sur l'agressivité de souris isolées Les souris CD (Charles RIVER) males utilisées dans cette étude, sont maintenues en cages individuelles 'aux parois peintes en noir et de petite taille (18 x 10 x 10 cm), à raison d'une souris par cage, depuis plusieurs mois, à une température constante de 21 C et sous un cycle lumière- obscurité de 12 heures. Leur poids moyen, au moment de l'étude, est de 45 g. Chaque lot expérimental comporte 10 couples de souris sélectionnées au préalable pour leur agressivité. Le test d'agressivité est effectué sur les animaux non à jeun. Il consiste à placer la souris "intruse" du couple, dans la boite contenant l'autre souris du couple, pendant une période de 3 minutes. On note, pour chaque lot expérimental de 10 couples, le pourcentage de couples "protégés", c'est-à-dire de couples n'ayant effectué aucune attaque pendant les 3 minutes du test. Dans l'étude présente, les doses de 10 et 20 mg.kg-1 de ATAH et du composé de formule I, ont été soumises à l'essai. Le produit est administré par voie intrapéritonéale, 30 minutes avant le test. Comme il est indiqué sur le tableau III, seule la dose de 20 mg.kg-1 IP de ATAH ou de composé de formule I exerce une activité anti-agressive nette sur ce test, avec respec- tivement 40 et 60 % de couples protégés (0 % dans le lot témoin). Sur ce tableau, la mention S représente des variations statistiquement significatives. L'activité anti-agressive du composé de formule I est très supérieure à celle du ATAH, sur ce modèle. - 12 - TRAITEMENT Témoins Eau ATAH -1 mg.kg Témoins Eau Composé de formule i mg.kg Témoins Eau ATAH 1 mg.kg Composé de formule i mg.kg TABLEAU III' NOMBRE D'ATTAQUES MOYENNE t e.t. 6,7 - 4,7 7,2 + 4,6 7,2 _ 4,6- ,4 + 2,8 7,2 - 5,9 8,3 + 6,0 3,7 + 4,9 3,9 - 6,2 % DES COUPLES PROTEGES (sans attaque) % % % % 0 % % S % S __ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ e.t. = écart-type PREPARATION PHARMACEUTIQUE EXEMPLE 6: Gélules dosées à 0,005 g de C (chloro-3 méthyl-6 dioxo-5,5 dihydro-6,11 dibenzo (c,f) thiazépine (1,2) yl-11) amino]-5 pentanoïque E(chloro-3 méthyl-6 dioxo-5,5 dihydro-6,11 dibenzo (c,f) thiazépine (1,2) yl-ll) amino]-5 pentanoïque 0,0050 g Amidon de maïs Cellulose microcristalline Lactose Silice colloïdale Stérate de magnésium Talc pour une gélule blanche taille N 3 0,0320 g 0,0262 g 0,0720 g 0,0030 g 0,0015 g 0,0030 g - 13 - REVENDICATIONS 1. Composé de formule I -CH3 I (I) NH CH2)4COOH N H -- (CH2) 4 COOH sous forme racémique ou d'isomères optiques et ses sels d'addition à une base organique ou minérale ou à un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. 2. Procédé de préparation du composé de formule I, carac- térisé en ce que l'on condense un dérivé halogéné de formule générale II CH 1H3 Cl - à%à (II) X X dans laquelle X représente un atome de chlore, ou de brome, avec un ester d'acide amino-5 pentanoïque de formule générale III (III) NH2 - (CH2)4COOR - 14 - dans laquelle R représente un radical alkyle inférieur contenant de 1 & 4 atomes de carbone, sous forme de base ou d'un de ses sels d'addition avec un acide minéral ou orga- nique, puis l'on saponifie l'ester tricyclique ainsi obtenu pour former le dérivé de formule générale I. 3. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif le composé selon la revendication 14 en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte non toxique, pharmaceutiquement acceptable. 4. Composition pharmaceutique selon la revendication 3 renfermant le principe actif & la dose de 1 à 10 mg. 5. Composition pharmaceutique selon les revendications 3 à 4 utilisable pour le traitement de la dépression.