Brevet FR2592653A1 — publié le 19870710

Dérivés de chromène. procédé d'obtention et compositions pharma celtiques. La présente invention concerne des dérivés de chromène, leurs sels et esters, un procédé pour leur préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant. Plus particuliérement, la présente invention se réfère à des dérivés de chromène de formule dans laquelle n est 1 ou 2, ainsi qu'à leurs sels et esters, notamment ceux qui sont pharmaceutiquement acceptables. Parmi les sels et esters pharmaceutiquement acceptables, l'ester éthylique est particulièrement préféré. Les sels et esters qui ne sont pas pharmaceutiquement acceptables, par exemple les sels avec des bases lourdes ou l'ester 4-nitrophénylique, sont utiles comme intermédiaires pour la purification, ou pour la résolution et l'obtention des isomères Qptiquement actifs, ou pour la transformation en d'autres dérivés des composés de formule I. Les composés de formule I ci-dessus sont préparés par oxydation d'un thio-éther de formule dans laquelle R" est un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, avec un peracide et par hydrolyse en milieu alcalin dD produit ainsi obtenu de formule Si comme produit final on souhaite préparer un ester alkylique ayant 1 à 4 atomes de carbone, l'hydrolyse en milieu alcalin du produit III n'est pas nécessaire. Si comme produit final on souhaite préparer un autre ester, notamment pharmaceutiquement acceptable, on soumet l'acide Libre I obtenu après l'hydrolyse alcaline à une estérification selon les méthodes connues. L'acide libre I peut être également salifié pour préparer les sels, notamment ceux qui sont pharmaceutiquement acceptables, parmi lesquels les sels des métaux alcalins, notamment de sodium ou de potassium, et alcalino-terreux, notamment de calcium, sont préférés. L'oxydation du composé Il est effectuée de préférence avec l'acide peracétique. Selon un mode de réalisation préféré, une solution du composé II dans de l'acide acétique est traitée avec de l'eau oxygénée à une température entre 00 et 450C. Si la température est maintenue entre OOC et 250C pendant une période de temps de 1 à 3 h, avec un équivalent de - peracide, on obtient un composé de formule III ci-dessus, ou n est 1. A une température supérieure, de préférence de 35 à 45"C, pendant une période de temps supérieure à 6 heures,avec au moins deux équivalents de peracide, on obtient un composé de formule III où n est 2. Après cette période de chauffage, on peut aussi laisser le mélange réactionnel au repos jusqu'à 12-15 h à la température ambiante pour être sûr que la réaction soit complète. On peut aussi opérer en présence d'un catalyseur, tel'que le molybdate d'ammonium ou l'acétylacétonate de manganèse. Dans ce cas, les temps de réaction sont plus courts. Les peracides utilisables comme agents d'oxydation comprennent également l'acide perbenzoique, métachloroperbenzoique, perphtalique. Dans ce cas la réaction est effectuée dans un solvant halogéné, tel que le chloroforme, selon les techniques connues. Le composé III est isolé selon les techniques usuelles, par exemple par évaporation du solvant et cristallisation. L'hydrolyse alcaline éventuelle du compose de formule III est effectuée de préférence dans l'alcool R"OH, de préférence l'éthanoi, et le composé I est isolé par acidification et évaporation du solvant. Les produits Il utilisés comme composés de départ sont décrits dans le brevet européen 17 578. Les dérivés de chroment de formule I, leurs sels et esters pharmaceutiquement acceptables sont utiles pour leur application en tant que substances thérapeutiquement actives. Les composés de la présente invention possèdent une activité anti-anaphylactique et antiallergique, comme il a été démontré dans le test in vitro de la dégranulation des mastocytes et dans le test in vivo de l'anaphylaxie cutanée passive. Grâce à leur activité anti-anaphylactique et antiallergique et à leur très faible toxicité, les composés de la présente invention peuvent être utilisés pour le traitement, par exemple de l'asthme d'origine allergique, du rhume des foins et, en général, des états dus principalement à la combinaison d'un antigène spécifique avec un anticorps réagi nique. En tant que médicaments, les produits de la présente invention peuvent être administrés par la voie orale ou parentérale ou par inhalation, soit seuls, soit sous forme de préparations pharmaceutiques appropriées, telles que des comprimés, des poudres, des granules, des capsules, des élixirs, des suspensions, des sirops et des solutions ou des suspensions pour injection ou pour inhalation. Les préparations pharmaceutiques destinées à t'admi- nistration par voie orale contiennent, outre la substance active, un ou plusieurs excipients organiques ou minéraux acceptables sur le plan pharmaceutique et compatibles avec le principe actif, ainsi que des édulcorants, des aromatisants, des colorants, des agents de conservation et similaires. Pour la préparation des comprimés, on pourra utiliser, comme excipients, des diluants inertes, comme le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose, le talc, des agents de granulation et de désagrégation comme l'amidon et l'acide alginique, des liants comme l'amidon, la gélatine et la gomme arabique, des agents lubrifiants comme le stéarate de magnésium et l'acide stéarique. Les comprimés peuvent être revêtus ou non. Le revêtement a pour but de retarder la décomposition et l'absorption de la substance active dans le tractus gastro-intestinal et de produire ainsi un effet retard. Les suspensions, les sirops et les élixirs peuvent contenir, outre la substance active, des agents de suspension, tels que la méthylcellulose, la gomme adragante, l'alginate de sodium et similaires, des mouillants, tels que la lécithine, le stéarate de polyoxyéthyléne, le mono-oléate de polyoxyéthylénesorbitan et des agents de conservation, tels que le p-hydroxybenzoate d'éthyle. Les gélules peuvent contenir la substance active soit seule, soit en mélange avec des diluants inertes solides, comme par exemple le carbonate de calcium, le phosphate de calcium et le kaolin. Pour l'administration par inhalation, les compositions selon l'invention peuvent se présenter sous ta forme d'une poudre ou d'un spray aérosol. Les compositions susdites peuvent également renfermer d'autres produits actifs tels que, par exemple, des bronchodilatateurs, des antitussifs, des antihistaminiques ou des anxiolytiques. Les dérivés de chromène de formule I ainsi que leurs sels et esters pharmaceutiquement acceptables peuvent être administrés par la voie orale à des doses variables entre 5 et 1000 mg ou par inhalation à une dose de 0,5-15 mg. Ils sont administrés de préférence par la voie orale, dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention, sous forme d'unité de dosage comprenant de 50 à 500 mg de principe actif, mélangés avec un excipient pharmaceutique comme spécifié ci-dessus. Une telle unité de dosage peut etre administrée 1 à 4 fois par jour comme médicament pour le traitement de patients souffrant d'asthme d'origine allergique ou en général d'autres formes allergiques. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Dans les exemples, ainsi que dans les revendications, les produits sont désignés "acides chromone-2carboxyliques". Il est entendu que la nomenclature des produits de la présente invention est la suivante : "acide 5-(2-hydroxy-3méthylsulfonylpropoxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxylique" et "acide 5-(2-hydroxy-3-méthylsulfinylpropoxy)-4-oxo-4H-chromene-2- carboxylique" et que le terme "chromone", utilisé pour sirr,plifier, désigne le "4-oxo-4H-chromène". Exemple 1 A une solution de 6,8 g de 5-(2-bydroxy-3-méthylthio- propoxy)chromone-2-carboxylate d'éthyle dans 40 ml d'acide acétique on ajoute 8 ml d'eau oxygénée à 35 % sans permettre que la température monte au-dessus de 35-40"C. On agite le mélange réac-. tionnel 7 h à 35-40"C, puis on le laisse une nuit à la température ambiante. On évapore sous pression réduite et on reprend le résidu par de l'éther diéthylique contenant une petite quantité d'isopropanol. On obtient ainsi 5 g de 5-(2-hydroxy-3-méthylsulfonylpropoxy)chromone-2-carboxylate d'éthyle, SR 58153 ; p.f. 151-152 C. Exemple 2 On chauffe à 40"C une suspension de 3,7 g de 5-(2 hydroxy-3-méthylsulfonylpropoxy)chromone-2-carboxylate d'éthyle dans 50 ml d'éthanol à 95 % et on ajoute au mélange Il ml d'hydroxyde de sodium N. On agite le mélange réactionnel 10 min à la température ambiante, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique et on l'évapore à sec. On reprend le résidu avec de l'éthanol, on filtre et on cristallise avec de l'eau. On obtient ainsi 2,1 g d'acide 5-C2-hydroxy-3-méthylsulfonylpropoxy)chromone-2-carboxylique, SR 58154 ; p.f. 218-220 C. Exemple 3 A une solution de 20,4 g de 5-(2-hydroxy-3-méthylthiopropoxy)chromone-2-carboxylate d'éthyle dans 120 ml d'acide acétique on ajoute 6 ml d'eau oxygénée à 35 % sans dépasser la température de 20-25"C. On agite le mélange 2 h à température ambiante, puis on l'évapore à sec sous pression réduite. On reprend le résidu avec 70 ml d'éther diéthylique, on filtre le solide et on le cristallise avec 230 ml d'isopropanol. On obtient ainsi 19,5 g de 5-(2-hydroxy-3-méthylsulfinylpropoxy)chromone-2-carboxylate d'éthyle, SR 58146 ; p.f. 150-152"C. ExemDle 4 A une suspension de 21,3 g de 5-(2-hydroxy-3-methyl- sulfinylpropoxy)chromone-2-carboxylate d'éthyle dans 400 ml d'éthanol à 95 %, chauffé à 40-45"C, on ajoute, en 10 m7n et sous agitation, 62 ml d'hydroxyde de sodium N, puis on agite le mélange réactionnel 10 min à la température ambiante et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique N. On évapore à sec sous pression réduite, on cristallise deux fois dans de l'eau et on sèche le produit ainsi obtenu sous pression réduite en présence de P205. On obtient ainsi 11 g d'acide 5-(2-hydroxy-3-méthylsulfinylpropoxy)chromone-2carboxylique, SR 58147 ; p.f. 197-202"C. Exemple 5 Comprimes ayant la composition suivante SR 58153 300 mg Cellulose microcristalline 100 mg Amidon de mais 50 mg polyvinylpyrrolidone 10 mg Stéarate de magnésium 5 mg On mélange le principe actif avec les trois excipients, on fait passer le mélange obtenu à travers un tamis de 0,5 mm, puis on ajoute le stéarate de magnésium lubrifiant et on comprime. De la même façon, on prépare des comprimes contenant 500 mg de SR 58153. REVENDICATIONS 1. Un dérivé de chroment de formule dans laquelle n est 1 ou 2, ainsi que ses sels et esters. 2. Les sels et esters pharmaceutiquement acceptables du dérivé de chromène de formule I selon la revendication 1. 3. Le 5-(2-hydroxy-3-méthylsulfonylpropoxy)chromone-2- carboxylate d'éthyle. 4. Le 5-(2-hydroxy-3-méthylsulfinylpropoxy) chromone-2- carboxylate d'éthyle. 5. Procédé pour la préparation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'on traite un thioéther de formule dans Laquelle R" est un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, avec un peracide et, si nécessaire, on hydrolyse le produit ainsi obtenu en milieu alcalin et on transforme l'acide libre dans un de ses sels ou de ses esters. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le traitement est effectué avec deux équivalents d'acide peracétique à la température de 35 à 45"C pendant une période de temps supérieure à 6 h. 7. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le traitement est effectué avec un équivalent d'acide peracétique à une température entre OOC et 250C pendant une période de temps de 1 à 3 h. 8. Un dérivé de chromène de formule dans laquelle n est 1 ou 2, ou un de ses sels et esters pharmaceutiquement acceptables pour leur application à titre de substance thérapeutiquement active. 9. Composition pharmaceutique comprenant, en tant que principe actif, un composé selon la revendication 8. 10. Composition sous forme d'unité de dosage pour le traitement de formes d'origine allergique contenant, dans chaque unité de dosage, de 50 à 500 mg d'un composé selon la revendication 8 en mélange avec un excipient pharmaceutique.