Brevet FR2596989A1 — publié le 19871016

I La présente invention concerne un produit de radiosensibilisation des tissus biologiques en radiothérapie. On sait que les cellules bien "oxygénées" sont plus sensibles aux radiations et qu'au contraire l'anozie diminue la radiosen5 sibilité. Or les cellules tumorales sont souvent peu "oxygénées" donc peu sensibles aux radiations thérapeutiques. L'oxygénothérapie hyperbare permet d'augmenter l'oxygénation des cellules tumorales et par conséquent de les rendre plus vul10 nérables aux rayonnements, et améliorer ainsi l'efficacité d'une irradiation thérapeutique. Il a donc été développé une thérapeutique combinant radiothérapie et oxygénothérapie hyperbare, selon laquelle le patient est placé sous oxygène dans un caisson hyperbare monoplace 15 transparent aux radiations et placé sous le générateur de rayonnement (X ou - cobalt). Mais le développement de cette thérapeutique est ralenti par le coût et la lourdeur de mise en oeuvre et de l'équipement 20 caisson hyperbare, protocole et surveillance à distance du patient placé dans le caisson et sous irradiation, processus de compression et décompression, précaution de sécurité en raison de l'emploi d'oxygène pur dans le caisson, etc... Afin d'augmenter l'oxygénation des cellules sans employer 1 'oxygénothérapie hyperbare, on a proposé l'oxygénothérapie "normobare". Cette thérapeutique consistant en l'inhalation par le patient à la pression ambiante non plus de l'air mais de l'air suroxygéné voire 30 de l'oxygène pur, représente déjà une première amélioration, mais ne permet d'augmenter que légèrement la quantité d'oxygène disponible dans le sang et les tissus. Aussi, il a été recherché un moyen efficace de radiosensi35 biliser les cellules à traiter par radiothérapie. Un mélange gazeux contenant au moins de l'oxygène et du protoxyde d'azote permet d'obtenir cet effet de manière très satisfaisante. On a constaté que le protoxyde d'azote constitue un radiosensibilisateur sélectif ou différentiel entre les cellules saines et tumorales, cellules nerveuses lipidiques et membranes cellulaires protéiniques etc... Le produit de radiosensibilisation est inhalé par le patient soumis à la radiothérapie. Cet emploi nouveau du protoxyde d'azote ne pose aucun problème particulier au corps médical. En effet, ce dernier utilise couramment le protoxyde d'azote en anesthésie et analgésie, et en a par conséquent une parfaite connaissance sur les plans physiologiques, sécurité, matériel et technique d'emploi. L'intérêt d'un produit de radiosensibilisation des tissus constitué par un mélange gazeux contenant au moins 50 % en volume de protoxyde d'azote, de préférence 50 à 80 % en volume, et au moins 20% en volume d'oxygène a été apprécié. Le produit de radiosensibilisation des tissus biologiques peut se présenter sous forme d'un mélange binaire constitué par de l'oxygène et du protoxyde d'azote, préparé soit à l'avance en prémélange, soit extemporanément au moyen d'un mélangeur protoxyde d'azote-oxygène, par un mélangeur dit de sécurité qui délivre un mélange gazeux dont la teneur en oxygene est au minimum de 20 % en volume. Le produit de radiosensibilisation des tissus biologiques 20 peut aussi se présenter sous forme d'un mélange ternaire constitué par de l'oxygène, du protoxyde d'azote et le complément à 100 en volume par un gaz inerte, choisi parmi l'azote, l'argon, le krypton, le xénon et l'hélium. Les deux types de mélanges binaire et ternaire peuvent être préconditionnés sous des pressions compatibles avec le maintien des mélanges sous forme gazeuse. L'administration du mélange gazeux contenant du protoxyde 30 d'azote est réalisée par inhalation à l'aide de matériels simples et peu coûteux, par exemple du type masque et sonde d'intubation. On fait respirer le produit de radiosensibilisation au patient préalablement au traitement d'irradiation, pendant une durée de 15 à 30 minutes pour atteindre la saturation des tissus biologiques. Les différents tissus se saturent ou se désaturent en protoxyde d'azote plus ou moins rapidement. Schématiquement on peut. classer les tissus en trois catégories principales selon leur constante 40 de temps saturation désaturation. Les tissus de première catégorie ont une constante de temps de l'ordre de v minutes, pour la deuxième catégorie la constante de temps est de l'oridre de 15 minutes et pour la troisième catégorie cette constante atteint l'ordre d'ue heure. Ce paramètre "temps" peut être mis à profit de la manière suivante: par exemple après une heure d'inhalation d'un mélange gazeux riche en protoxyde d'azote, c'est-à-dire contenant plus de 50 % de ce gaz, on peut considerer que l'organisme est saturé. Si l'on interrompt l'inhalation de protoxyde d'azote, au bout de 5 minuteson peut estimer que la première catégorie de tissus aura éliminé le protoxyde d'azote et par conséquent si l'on procède alors à une irradia5 tion, ces tissus ne contenant plus de protoxyde d'azote seront moins vulnérables, alors que les tissus des 2ème et 3ème catégorie contenant encore du protoxyde d'azote seront radiosensibilises et détruits par le rayonnement. Cet exemple met en évidence l'effet différentiel 10 ou sélectif que l'emploi du protoxyde d'azote permet d'obtenir dans cette application, en particulier dana les traitements des cancers par radiothérapie. En outre, le facteur de différenciation résulte aussi de 15 la solubilité du protoxyde d'azote selon le type de tissus cellules saines ou tumorales, lipidiques ou protéiniques. Une irradiation débutée apr:s 30 minutes d'arrêt de l'inhalation du protoxyde d'azote, est efficace sélectivement sur les tissus 20 de la troisième catégorie. L'inhalation du produit de radiosensibilisation peut tà' poursuivie au cours de l'irra.iation quand on veut atteindre une forte concentration en protoxyde d'azote, soit dans le cas d'irradiation in25 tense peropératoire, et soit d'une manière plus générale dans les cas o l'on peut délimiter la zone d'irradiation. L'effet radiosensibiliaant de l'inhalation d'un mélange de protoxyde d'azote et d'oxygne a été mis en evidence sur des lots de souris saines. On a contrô18 l'effet de l'irradiation sur l'animal entier, inhalant un mélange non hypoxiant de protoxyde d'azotc - Cxygène (N20-02). L:irradîatioa a été délivréS par une source de cobalt 60. Les souris sont mises dans une boite tra2isparent5 aux rayonnement4 compartimentée en 3O logottes percec, chac;uue J'orifices de ventilation sur la face postlrtieure. Le disposi-tiú es't placé à 1 mètre de la source dans le champ d'irradiation. Pour assurer i'inhalation du m55lange à tester la beite est hermétiqueFen en mée dans un sac plastique mince et ventilà a l liti/éinl p i-s m6angc gazeux qui est reje é dans une cheninre d'e.sa, b. wion. D:no -toutes lesexpériences, -aosition des sOLI. ? - toujours débuté 30 minutes avant le début de i L3E..S.... -a. a été jugé par la morta]ite pendant]Laz p>;,asjs Ii a ste cffecta' quatrts ris d'exp. rience6dont les résu!tat.a son t con sign&' dans le 'abh:eu ai:ao TA EAU Irradiation Morts dans les 30j ExpéSérie Nature du Nb de Dose Inten- Durée Nb délai moyen rience mélange souris sité NO Gy qy/min min jours - - - -30 a 8,5 0,65 13,08 23 12,1 1 Air (témoins) 30 a 8,0 0,65 12,30 15 15,3 2 \t 30 a 7,5 0,65 11,29 5 13,3 3 N7o 2 24% 30 a 8,0 0,65 12,30 17 13,7 4 a a, 5 0 5 13',08 28 11,5 5 N20 76o 02 24% 30 a 8,0 0,65 12,30 23 13,0 6 30 a 7,5 0,65 11,29 14 13,0 7 ,,, b 9,0 0,63 14,29 20 15,2 8 Air (témoins) 30 b 8,5 0,63 13,49 9 15,4 9 b 8,0 0,63 12,70 6 14,5 10 II_ 30 b 7e5 0 63 11,90 3 22,3 11 b 8,5 0,63 13,49 26 14,0 12 N20 76 % 02 24% 30 b 8,0 0,63 12,70 23 14,1 13 b 7,5 0,63 11,90 13 15,3 14 Air (témoins) 30 b 7,5 0,61 12,30 7 14,4 15 _N20 76% 024- 24 30 b 7,5 061 7 12,30 12 13, 75 1 6 N20 7. 02.'... Air (témoins) 30 b 8,5 0,59 14,41 5 14,0 17 I ___V__ _ V30 b 8,0 0,59 13, 56 4 12,1 18 )N20 7% 02 24% 30 b 8,5 0,59 14,41 27 13,8 19 b 8,0 0,59 13, 56 17 12,5 20 a: Souris albinos femelles, Souche 17 de l'Institut Curie, age: 4 mois, poids: 22 à 24 g. b Souris mâles, Souche CD1, production V.A.F. de Charles River, 40 âge 3 mois, poids: 25 à 30 g Gy: Gray unité d'irradiation. Sur ce tableau, la comparaison entre ies exp6riences isç doses dans l'air et dans le mélange N20/02 montre que, dans tous les cas, l'inhalation de protoxyde d'azote entraine une radiosensibilisation. Plus précisément, la première série d'expériences donne les doses léthales à 50 p. cent sur 30 jours, L50 - 2 C, suivantes + 8,10 - 0,15 Gy dans l'air 7,55 + 0,15 Gy dans le mélange N20/02 La différence est très significative p La deuxième série a donné de même 8,60 - 0,15 Gy dans l'air 7,60 - 0,15 Gy dans le mélange N20/02, la différence est 15 également très significative p Les deux dernières séries d'expériences ont servi à confirmer les premiers résultats et l'on constate que ces résultats sont très comparables. Ainsi, de façon très significative (p en présence de protoxyde d'azote. Cet effet radio-sensibilisant du protoxyde d'azote peut être utilisé pour accroitre l'efficacité de la radiothérapie. REVENDICATIONS 1. Produit de radiosensibilisation des tissus en radiothérapie du cancer, caractérisé en ce qu'il est constitué par un mélange gazeux contenant au moins de l'oxygène et du protoxyde d'azote. 2. Produit de radiosensibilisation des tissus en radiothé5 rapie du cancer, selon la revendication 1, caractérisé en ce que le mélange gazeux contient au moins 50 % en volume de protozyde d'azote. 3. Produit de radiosensibilisation des tissus en radiothérapie du cancer, selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que O10 le mélange gazeux contient de 50 à 80 % en volume de protoxyde d'azote. 4. Produit de radiosensibilisation des tissus en radiothérapie du cancer, selon une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il contient au moins 20 % en volume d'oxygène. 5. Produit de radiosensibilisation des tissus en radiothérapie du cancer selon une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le mélange gazeux sous forme de mélange binaire est constitué par de l'oxygène et du protoxyde d'azote. 6. Produit de radiosensibilisation des tissus en radiothérapie du cancer selon une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le mélange gazeux sous forme ternaire constitué par de l'oxygène et du protoxyde contient en outre un gaz inerte en complé25 ment à 100. 7. Produit de radiosensibilisation des tissus en radiothérapie du cancer, caractérisé en ce que le gaz inerte est choisi parmi l'azote, l'argon, le kripton, le xénon et l'hélium. 8. Produit de radiosensibilisation des tissus en radiothérapie du cancer, selon une quelconque des revendications 5 à 7, caractérisé en ce que le produit est préconditionné sous pression.