Brevet FR2592651A1 — publié le 19870710

Nouvel Les ohénvl-nanhtvridines comportant un substituant méthyle en Dosition 3, et Les medicaments aui en contiennent. La présente invention concerne les phényl-naphtyridines de formule (It. Elle concerne également le procédé de préparation desdits produits et leurs applications, notamment en thérapeutique. Les nouveaux composés selon l'invention sont choisis parmi l'ensemble constitué par les composés de formule générale (I) dans laquelle - R1 est H - R2 est CH3 - X et Y sont choisis parmi les combinaisons suivantes a) Y = H et X est m CH3, mCl, m SCH3, m o p F, m N02 b) Y et X sont F plus particulièrement en positions2,5 et 2,4. La demanderesse a déjà décrit des produits de meme famille dans la demande de brevet français 84 110 040 ; mais elle a maintenant découvert, de façon inattendue, que certains produits spécifiques de ladite famille présentaient des propriétés anti-ulcères améliorées et/ou un meilleur rapport thérapeutique que les produits de même famille décrits et exemplifiés dans ladite demande. Ainsi par exemple, lorsque le noyau aromatique ne comporte qu'une substitution, cette substitution lorsqu'elle est CH3, Cl ou SCH3 doit se situer en position méta alors que lorsqu'elle est F elle peut se situer en position méta, para ou.ortho. Ainsi par exemple, il est avantageux que les deux substituants du noyau aromatique soient F ; dans ce cas, les trois combinaisons 2,6 - 2,5 et 2,4 sont possibles mais les positions 2,5 et 2,4 sont préférables. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être synthétisés soit par une réaction de Reformatsky suivie d'une déshydratation soit par une réaction de Wittig suivie d'une cyclisation soit par une réaction de Stobbe soit par une réaction de Perkin soit par une réaction de Claisen ou de Knoevenagel sur un aldéhyde de formule (II) : dans la formule (II), X et Y sont définis comme ci-dessus. D'une façon générale, les aldéhydes de formule (II) peuvent être obtenus par oxydation, à L'aide d'un oxydant doux tel que par exemple Mn02, dans un solvant organique comme le dichlorométhane ou le chloroforme, à une température comprise entre 20 et 50"C d'un alcool de formule (III): dans la formule (III), X et Y sont définis comme ci-dessus. Les alcools de formule (III) sont obtenus par réduction à L'aide d'un réducteur classique tel que par exemple l'hydrure double d'aluminium et de lithium dans un solvant organique tel que par exemple le tétrahydrofuranne d'un acide ou d'un de ses esters de formule (IV). Dans le cas où le noyau phényle sera porteur d'une substitution sensible à certains réducteurs telle que par exemple nitro, on choisira la réduction de l'ester par un réducteur respectant cette substitution par exemple le borohydrure de lithium préparé "in situ" à partir du borohydrure de potassium et du chlorure de lithium. dans la formule (IV),X et Y sont définis comme ci-dessus, R3 est L'atome d'hydrogène ou un alkyle. Le procédé préféré industriellement pour la synthèse des produits de formule (I) consiste dans l'utilisation de la réaction connue de Perkin par laquelle on fait réagir un aldéhyde de formule (II) sur un anhydride de formule La réaction peut être réalisée sans solvant ou avantageusement dans un solvant tel que la N-méthyl pyrrolidone à une température de 100 à 200"C environ. Selon l'invention, on propose des compositionsthérapeut que, utiles notamment pour Le traitement des ulcères gastro-intesti- naux, caractérisées en ce qu'elles renferment, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (I). D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre de quelques exemples de préparation nullement limitatifs mais donnés à titre d'illustration. Le tableau I ci-après donne la formule développée de certains produits. Tableau I CH 5145-21 CH3 0 CH3 5145-22 CH3 5145-22 I NNO Exemple 5 ,hC1 W V C1 5145-28 1ÉÉ11'c;13 CH3 I Exemple o S-CH3 5145-29 19 CH3 N J\ nô Exemple 7 iN t4 O 14 NI N\H3 5145-30 N 41 o Exemple S F 5145-31 H3 Exemple 9 F ,145-32 CH3 X > Exemple lO ÉF CH3 5145-34 si5-34 il F tF FÉF 514'-68 H3 Exemple 12 F:0 FÉF Exemple 1 (méthyl-3 phényl) amino-2 hydroxy méthyl-3 pyridine) Formule III X = 3-CH3 ; Y = H A une suspension de 9,6 g d'hydrure double d'aluminium et de lithium dans 230 ml d'éther anhydre, on ajoute goutte à goutte une solution de 37,5 g d'acide Cméthyl-3 phényl) amino-2-nicotinique dans 140 ml de tétrahydrofuranne anhydre. Après la fin de l'addition, le mélange réactionnel est agité durant 3 h à température ambiante. Après refroidissement, l'excès d'hydrure double est détruit par addition d'acétate d'éthyle puis d'une solution aqueuse saturée de sulfate de sodium. Le précipité formé est essoré et lavé à l'éther. Les filtrats rassemblés sont évaporés sous vide et on récupère 34,5 g de (méthyl-3 phényl) amino-2 hydroxy méthyl-3 pyridine sous forme d'une huile utilisée brute dans l'étape suivante. Selon cette méthode, sont préparés les dérivés suivants - Cchloro-3 phényl) amino-2 hydroxy méthyl-3 pyridine formule III X = 3-Cl ; Y = H cristaux F = 114-53C ; rendement : 94 % - (thiométhyl-3 phényl) amino-2 hydroxy méthyl-3 pyridine formule III X = 3-SCH3 ; Y = H huile ; rendement : 95 x - (difluoro-2,4 phenyl) amino-2 hydroxy méthyl-3 pyridine formule III X = 2-F ; Y = 4-F huile : rendement : 93 % - (fluoro-3 phényl) amino-2 hydroxy méthyl-3 pyridine formule III X = 3-F ; Y = H cristaux F = 77-8"C ; rendement : 95 % - (fluoro-4 phényl) amino-2 hydroxy méthyl-3 pyridine formule III X = 4-F ; Y = H cristaux F = 89-90 C ; rendement : 88 % - (difluoro-2,5 phényl) amino-2 hydroxy méthyl-3 pyridine formule III X = 2-F ;Y = 5-F cristaux F = 71-4"C ; rendement : 98 x - (trifluorométhyl-3 phényl) amino-2 hydroxy méthyl-3 pyridine formule III X = 3-CF3 ; Y = H cristaux F = 103-105"C ; rendement : 92 % - (difluoro-2,6 phényl) amino-2 hydroxy méthyl-3 pyridine formule III X = 2-F ; Y = 6-F cristaux F = 1150C ; rendement : 90 % - (fluoro-2 phényl) amino-2 hydroxy méthyl-3 pyridine formule III X = 2-F ; Y = H cristaux F = 96-80C ; rendement : 95 % Exemple 2 (nitro-3 phényl) amino-2 hydroxy méthyl-3 pyridine) formule III X = 3-N02 ; Y = H A une solution de 53 g de (nitro-3 phényl) amino-2 nicotinate de méthyle dans 1150 ml de tétrahydrofuranne contenant 17,3 g de borohydrure de potassium, on ajoute petit à petit sous bonne agitation 13,8 g de chlorure de lithium. Après la fin de l'addition, le mélange est porté 2 h au reflux puis a réaction est concentrée sous vide. Le résidu est additionné d'eau et de glace et on extrait à l'acétate d'éthyle qu'on lave à l'eau et sèche. Après évaporation de l'acétate d'éthyle, les cristaux obtenus sont essorés et lavés au pentane puis séchés. On récupère ainsi 40 g de (nitro-3 phényl) amino-2 hydroxyméthyl-3 pyridine sous forme de cristaux de point de fusion 155-70C. Exemnle 3 (méthyl-3 phényl amino)-2 nicotinaldéhyde) formule II X = 3-CH3 ; Y = H A une solution de 34,5 g de (méthyl-3 phényl) amino-2 hydroxy méthyl-3 pyridine préparés à l'exemple 1 dans 550 ml de chloroforme, on ajoute par petites fractions 163 g de MnO2. Après la fin de l'addition, on agite à température ambiante durant 6 h. Le milieu réactionnel est ensuite filtré sur célite et le filtrat est évaporé à sec. Les cristaux obtenus alors sont recristallisés dans l'éther isopropylique. On récupère ainsi 27 g de (méthyl-3 phényl amino)-2 nicotinaldéhyde sous forme de cristaux de point de fusion 95-7"C. Selon cette méthode sont préparés les dérivés suivants - (chloro-3 phényl amino)-2 nicotinaldéhyde formule II X = 3-Cl ; Y = H cristaux F = 99-1000C ; rendement : 78 % - (thiométhyl3 phényl amino)-2 nicotinaldéhyde formule II X = 3-SCH3 ; Y = H cristaux F = 63-4"C ; rendement : 70 % - (difluoro-2,4 phényl amino)-2 nicotinaldéhyde formule II X = 2-F ; Y = 4-F cristaux (isopropanol) F = 135-70C ; rendement : 75 % - (fluoro-3 phénylamino)-2 nicotinaldéhyde formule II X = 3-F ; Y = H cristaux F = 70-72"C ; rendement : 78 % - (fluoro-4 phényl amino)-2 nicotinaldéhyde formule II X = 4-F ;Y = H cristaux F = 67-8"C ; rendement : 71 x - (fluoro-2 phényl amino)-2 nicotinaldéhyde formule II X = 2-F ; Y = H cristaux F = 93-94"C ;rendement : 70 % - (difluoro-2,5 phénylamino)-2 nicotinaldéhyde formule II X = 2-F ; Y = 5-F cristaux (isopropanol)F = 1Z9-130 C ; rendement : 76 % - (trifluorométhyl-3 phényl amino)-2 nicotinaldéhyde formule Il X = 3-CF3 ; Y = H cristaux F = 80-1"C ; rendement : 86 x - (difluoro-2,6 phényl amino)-2 nicotinaldéhyde formule II X = 2-F ;Y = 6-F cristaux F = 106"C ; rendement : 93 % - (nitro-3 phényl amino)-2 nicotinaldéhyde formule II X = 3-NO2 ; Y = H cristaux (acétonitrile) F = 160-2"C ; rendement : 70 % Exemple 4 (méthyl-3 phényl)-1 dihydro-1,2 oxo-2 méthyl-3 naphtyridine-1,8) formule I ; X = 3-CH3 ; Y = H On porte au reflux durant 1 h 15 min un mélange de 10 g de (méthyl-3 phénylamino)-2 nicotinaldéhyde synthétisés à l'exe;nple 3, de 6,2 g de propionate de sodium et de 12 ml d'anhydride propionique. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi, additionné de 100 ml d'eau et agité 30 min à température ambiante. On extrait au dichlorométhane, la phase organique est lavée à l'eau, avec une solution de soude 10 % puis encore à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. Le résidu obtenu cristallise. Après recristallisation dans l'isopropanol, on obtient 4,8 g de (méthyl-3 phényl)-1 dihydro-1,2 oxo-2 méthyl-3 naphtyridine-1,8 sous forme de cristaux de point de fusion 182-3"C. Selon cette méthode, ont été préparés les dérivés suivants Exemple 5 (chloro-3 phényl)-1 dihydro-1,2 oxo-2 méthyl-3 naphtyridine-1,8 formule I ; X = 3-Cl ; Y = H cristaux (acétonitrile) F = 205-60C ; rendement : 48 % Exemple 6 (thiométhyl-3 phényl)-1 dihydro-1,2 oxo-2 méthyl-3 naphtyridine-1,8 formule I ; X = 3-SCH3 ; Y = H cristaux (méthanol) F = 184-5"C ; rendement : 42 % Exemple 7 (difluoro-2,4 phényl)-1 dihydro-1,2 oxo-2 méthyl-3 naphtiridine-1,8 formule I ; X = 2-F ; Y = 4-F cristaux (isopropanol) F = 188-9 C ; rendement : 49 % Exemple hF (fluoro-3 phényl)-1 dihydro-1,2 oxo-2 méthyl-3 naphtyridine-1,8 formule I ; X = 3-F ;Y = H cristaux (diméthylformamide) F = 240-1 C ; rendement 42 % Exemple 9 (fluoro-4 phényl)-1 dihydro-1,2 oxo-2 méthyl-3 naphtyridile-1,8 formule I ; X = 4-F ; Y = H cristaux (diméthylformamide) F = 248-9 C ; rendement 50 % Exemple 10 (fluoro-2 phényl)-1 dihydro-1,2 oxo-2 méthyl-3 naphtyridine-1,8 formule I ; X = 2-F ; Y = H cristaux (isopropanol) F = 161-3'C ; rendement : 40 '4 Exemple 11 (difluoro-2,5 phényl)-1 dihydro-1,2 oxo-2 méthyl-3 naphtyridine-1,8 formule I ; X = 2-F ; Y = 5-F cristaux (isopropanol) F = 143-40C ; rendement : 52 % Exemple 12 (difluoro-2,6 phényl)-1 dihydro-1,2 oxo-2 méthyl-3 naphtyridine-1,8 formule I ; X = 2-F ;Y = 6-F cristaux (éthanol) F = 212-3"C ; rendement : 52 % Propriétés pharmacologiques du produit selon l'invention 1) Activité anti-ulcère Méthode de mesure Des lots de 10 à 30 rats mâles de souche OFA (Iffa Credo), pesant 160-180 g, sont mis à la diète hydrique 24 h avant l'adminis- tration orale du produit étudié. 30 min plus tard, un agent ulcé rigéne médicamenteux ou un agent nécrosant (exemple : éthanol absolu) est administré par voie orale à des doses qui entrainenet chez les animaux témoins une ulcération gastrique maximale. Les estomacs sont prélevés, selon le test, respectivement 6 et 1 h après le dernier traitement. Les lésions gastriques sont alors évaluées macroscopiquement (cotation et mesure de l'ampleur des ulcères). Résultats obtenus Les résultats sont exprimés sous forme de doses actives 50 (dose inhibant de 50 % les lésions provoquées) déterminées graphiquement à partir de la droite exprimant la relation entre les pourcentages d'inhibition des ulcéres et les doses utilisées ; ces résultats sont consipnés dans le tableau II. Tableau II Dose active 50 (mg/kg-1, administration par voie orale (1) administration d'un (2) administration agent médicamenteux d'un agent nécro ulcérigène sant Exemple 4 0-400 0.100 Exemple 5 0.200 0.050 Exemple 6 5.000 0.200 Exemple 7 5 000 0.300 Exemple 8 0.200 0.030 Exemple 9 0.300 0.035 Exemple 10 5.000 2.000 Exemple 11 5 000 02OO (1) agent anti-inflammatoire non stéroidien (2) éthanol 2) Activité anti-sécrétoire Méthode de mesure Une ligature du pylore est pratiquee sous anesthésie à l'éther à des lots de 5 rats mâles de souche OFA (Iffa Credo) pesant 180-200 g. Le produit étudié est administré par voie souscutanée au temps de la ligature. Les animaux sont sacrifiés 4 h plus tard et L'acidité du liquide gastrique recueilli est titrée par la soude 0,1 N à pH 4 et 7. Résultats obtenus Les resultats sont exprimés en dose active 50 (dose provoquant une inhibition de 50 % de la sécrétion acide totale) déterminée graphiquement à partir de la droite exprimant le pourcentage d'inhibition de la sécrétion acide totale et les doses utilisées. Ces résultats sont consignés dans le tableau III. Tableau III Dose active 50 (mg/kg-1 administration par voie sous-cutanée) Exemple 4 0.300 Exemple 5 1.000 Exemple 6 Exemple 7 5.000 Exemple 9 0.050 3) Toxicologie Les premières études toxicologiques réalisées chez le rat à jeun Sprague Dawley après administration par voie orale ont permis de montrer que les produits exemplifiés possèdent une dose létale 50 supérieure à 300 mg/kg-l. Ces résultats mettent en évidence un rapport thérapeutique particulièrement intéressant pour les produits des exemples 8, 9 et 16. En conclusion, il apparait que : les produits selon l'invention et leurs sels d'addition non toxiques pourront être utilisés par voie orale ou injectable dans le traitement des ulcères gastro-intestinaux, sous forme d'ampoules injectables ou de gélules de 20 à 400 mg. REVENDICATIONS 1. Nouveaux composés, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule dans laquelle - R1 est H - R2 est CH3 - X et Y sont choisis parmi les combinaisons suivantes a) Y = H et X est m CH3, m Cl, m SCH3, m o p F, m N02 b) Y et X sont F plus particulièrement en positions 2,5 et 2,4. 2. Nouveau composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les suivants : 3. Médicaments utilisés notamment pour leur activité anti-ulcère, caractérisés en ce qu'ils contiennent au moins un nouveau composé selon l'une quelconque des revendications I et 2.