Brevet FR2596395A1 — publié le 19871002

La présente invention concerne de nouveaux stéro;des comportant un cycle spirannique en position 17, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. L'invention a pour objet les produits de formule I: k dans laquelle R1 représente un radical aryle ou aralkyle carbocyclique 15 ou hétérocyclique éventuellement substitué à l'exception d'un radical alkynyle phényle éventuellement substitué R2, en position v ou ( représente un radical hydrocarboné renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, le trait pointillé en position 3', 4' indique la présence éventuelle d'une seconde liaison entre les carbones qui le 20 portent ainsi que les sels d'addition avec les acides. R1 représente un radical aryle ou aralcoyle éventuellement substitué. Il s'agit alors de préférence du radical phényle ou benzyle. Ces radicaux aromatiques peuvent être substitués en ortho, méta ou para par un ou plusieurs radicaux alkyles renfermant de préférence de 1 à 25 4 atomes de carbone; un ou plusieurs radicaux alkoxy ayant préférentiellement de 1 à 4 atomes de carbone tels que les radicaux méthoxy, éthoxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, isobutyloxy, tertbutyloxy; alkényloxy tel que vinyloxy ou allyloxy; un ou plusieurs atomes d'halogène, tels que fluor, chlore, brome iodé, de préférence 30 chlore ou fluor; par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxyle, trifluorométhyle, alkylthio ayant de 1 à 4 atomes de carbone éventuellement oxydé sous forme de sulfoxyde ou de sulfone tel que méthylthio, éthylthio; par un ou plusieurs radicaux amino ou amino mono ou disubstitués par des radicaux alkyles comportant de I à 8 atomes 35 de carbone, eux-mêmes éventuellement substitués tels que les radicaux méthylamino, diméthylamino et bis (chloroéthyl) amino, les radicaux amino incorporés dans un hétérocycle comportant éventuellement un hétéroatome choisi dans le groupe formé par l'oxygène, l'azote et le soufre tel que les radicaux morpholino ou pipéridinyle; bien entendu 40 les radicaux aryle ou aralkyle peuvent être substitués par une combinaison de ces différents radicaux tel que par exemple 3-fluoro, 4-diméthylamino phényle; R1 peut également représenter un radical aryle hétérocyclique éventuellement substitué par les différents radicaux envisagés ci-dessus. On peut citer les radicaux thiényle, furyle, isothiényle, isofuryle, thiazolyle, isothiazoLyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiadiazolyle, pyridinyle ou pipéridinyle et les hétérocycles connus de l'homme de métier; R1 représente de préférence un radical comportant un noyau arylique carbocyclique substitué soit par une fonction amine éventuellement substituée par un ou deux radicaux.10 alkyle ayant de I à 4 atomes de carbone, soit par un radical amine incorporé dans un hétérocycle comportant éventuellement un autre hétéroatome choisi dans le groupe formé par l'oxygène, l'azote et Le soufre, tel que Les radicaux morpholino ou pipéridinyle. Le radical arylique carbocycLique est alors de préférence le noyau 15 phényle. Comre substituant sur le noyau arylique, on peut également envisager un radical amino (substitué), alkyle tel que le radical diméthylamino méthyle, diméthylamino éthyle; un radical amino (substitué) alkyloxy tel que le radical diméthyl-amino éthyloxy. 20 On peut également citer les radicaux comportant un atome de silicium tel que le radical triméthylsilyl phényle. Les radicaux précédemment cités comportant un atome d'azote ou de soufre peuvent être oxydés. De manière générale, on préfère les produits dans Lesquels le 25 substituant R1 comporte un hétéroatome de préférence L'azote ou le soufre. Parmi Les différents radicaux R1, on peut citer les radicaux suivants - / ' /F E = H / -- ú -;,IA r5-e\ /y \, e-, ou ?' rif- H \ W- 0-úH:)Il c)-02 - CW-C-\- oz li ti I I o K *H1 I -W raté4/-W s'. ç.)-%39 Sou i5l'8u4 W \ I /S ^-O/é 1; - // -\\ CW-- --,\ \- OL S N W- nL\-5 o111 /--- S6ú96Sz ú 4 2596395 Le radical R2 représente de préférence un radical aLkyle saturé, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple un radical méthyle, éthyle, propyle ou butyle. Préférentiellement R2 représente un radical méthyle ou éthyle. $ Plus préférentiellement R2 représente un radical méthyle. Le radical R2 peut être en position " ou. On préfère les produits dans lesquels R2 est en position 3 Lorsque R1 comporte une fonction carboxy, celle-ci peut être salifiée. Parmi les sels possibles, on peut citer, par exemple, les sels '10 de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium. On peut citer, parmi les bases organiques, la méthylamine, la propyLamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N,N-diméthyLéthanolamine, le tris (hydroxyméthyl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyrdine, la picoline, la dicyclohexylamine, la 15-morpholine, la benzylamine, la procarne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine. Lorsque R1 comporte une fonction salifiable par un acide et notamment une fonction amino, on obtient des sels d'addition avec les acides. L'invention s'étend naturellement aux sels d'addition avec les acides des composés de formule (I) salifiables, comme par exemple les seLs formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzoîque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, gLyoxyLique, aspartique, alcane suLfoniques tels que les acides méthane ou éthane suLfoniques, arylsulfoniques, tels que les acides benzène ou paratoLuène suLfoniques et arylcarboxyliques. Parmi les produits de formule I, on préfère les produits dans lesquels R1 représente soit un radical aryle ou aralkyle portant une 30 R R3 fonction amine -N dans laquelle R3 et R4 représentent \R chacun un radical alkylé primaire, secondaire ou tertiaire renfermant de I à 8 atomes de carbone ou R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle comportant éventuellement un autre hétéroatome choisi dans le groupe formé par l'oxygène, l'azote, le soufre et le silicium, soit un radical aryle portant une fonction méthylthio. Le radical aryle est, comme indiqué ci-dessus, de préférence un radical phényle. 2596395 R3 et R4 peuvent être identiques ou différents et représenter notamment Les valeurs méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, terbutyle, R3 et R4 peuvent représenter avec l'atome qui les porte les radicaux morpholinyle, imadazolidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle. Parmi les valeurs de R1, on préfère les valeurs suivantes: - - _; et plus particulièrement encore les valeurs: CH /c M3 _O -M eh O \CHz Parmi les produits de formule I, on préfère les produits dans 20 lesquels le substituant R2 représente un radical méthyle en position ou 1' ou un radical éthyle en position S. L'invention a plus particulièrement pour objet les produits décrits ci-après dans les exemples répondant aux formules suivantes: - (17 R) 4', 5'-dihydro 11 ( -/4-(diméthylamino) phényl/ spiro (estra25 4, 9-dièn 17,2'(3 H) furan) 3-one. - (17 R) 11i- /4-(diméthylamino) phényl/ spiro (estra 4,9-dièn 17, 2' (5H) furan) 3-one. - (17 R) 11 P- /4-(méthylthio) phényl/ spiro (estra 4,9-dièn 17, 2' (5H) furan) 3-one. - (17 R) 4', 5'-dihydro 11if -(4-(méthylthio)..phényl/ spiro (estra 4,9-dièn 17, 2' (5H) furan) 3-one. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule I telle que définie ci-dessus caractérisé en ce que l'on soumet, soit un produit de formule II: 35 ": 6 2596395 "i c5"2 C C -cHn C H CH O s K soit un produit de formuLe III: ::E C. - C - CH OH oc produits dans LesqueLs R1 et R2 ont La signification indiquée cidessus et K représente un groupement protecteur du radical cétone, à L'action d'un réactif de cyclisation pour obtenir respectivement, soit les produits de formule IV: I w et soumet Les produits de formule IV à L'action d'un réactif de déshydratation égaLement susceptible de Libérer La fonction cétone pour obtenir les produits de formule I, soit les produits de formule I et que, si désiré, l'on soumet à une oxydation Les produits de formule I dans laquelLe R1 comporte un atome de soufre ou d'azote pour obtenir les produits dans lesquels R1 comporte un atome de soufre oxydé en sulfoxyde ou en sulfone ou un atome d'azote oxydé en Noxyde et que, si désiré l'on soumet les produits les produits de formuLe I à une salification. Dans un mode préférentiel d'exécution du procédé, le réactif de cyclisation que L'on utilise de préférence est le chlorure de tosyle en 7 2596395 présence de pyridine; on peut également utiliser le chlorure de méthylsulfonyle. La transformation des produits de formule IV, à l'aide d'un réactif de déshydratation également susceptible de libérer la fonction cétone, est effectuée de préférence à l'aide d'une résine sulfonique (forme acide) par exemple, une résine sulfonique du commerce à support de polystyrène ou à support de polymère styrène/divinyl/benzène. On peut cependant utiliser un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique dans un alcanol inférieur ou l'acide perchlorique 10 dans l'acide acétique ou un acide sulfonique comme l'acide paratoluène sulfonique. L'agent d'oxydation est de préférence un peracide tel que l'acide métachloroperbenzolque, l'acide peracétique ou l'acide perphtalique. On peut également utiliser l'eau oxygénée seule ou en présence d'hexachloro 15 ou d'hexafluoro acetone. Bien entendu selon le nombre de fonctions pouvant faire l'objet d'une oxydation, on peut utiliser un ou plusieurs équivalents d'agent oxydant. C'est ainsi, par exemple, que si l'on veut oxyder l'atome de 20 soufre que comporte R1 en sulfone, on doit bien entendu utiliser au moins deux équivalents d'agent oxydant. La salification est effectuée dans des conditions usuelles. On peut opérer, par exemple, en présence de soude éthanolique. On peut également utiliser un sel de sodium tel que le carbonate ou le carbonate 25 acide de sodium ou de potassium. De même, la salification par un acide est réalisée dans les conditions usuelles. On opère de préférence avec l'acide chlorhydrique, par exemple en solution éthérée. Les produits de formule I ainsi que leurs sels d'addition avec les 30 acides pharmaceutiquement acceptables sont des produits particulièrement intéressants du point de vue pharmacologique. L'étude des produits sur les récepteurs hormonaux a permis de mettre en évidence des activités progestomimétiques ou anti progestomimétiques, androgènes ou antiandrogènes. Les produits de formule I possèdent en particulier une remarquable activité antiprogestomimétique. Les produits de formule I possèdent également une activité antiglucocorticoide comme le montrent les résultats des tests exposes ciaprès. Certains produits montrent cependant une activité -;8 2596395 antiprogestomimétique supérieure à leur propriété antigLucocorticolde. Les produits de formule I ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables qui possèdent des propriétés antiprogestomimétiques peuvent être utilisés comme contraceptifs; ils S peuvent être utilisés contre les dérèglements hormonaux; ils peuvent À; par ailleurs présenter un intérêt dans le traitement des cancers hormonodépendants. >- -Certains produits de formule I ainsi que leurs sels d'addition avec Les acides pharmaceutiquement acceptabLes peuvent également présenter des propriétés progestomimétiques-et peuvent ainsi être -- 0employées dans le traitement des aménorrhées, des dysménorrhées et des insuffisances lutéales. Les produits de formule I ainsi que leurs sets d'addition avec - Les acides pharmaceutiquement acceptabLes peuvent donc être utilisés comme médicaments pour Lutter principaLement contre Les effets secondaires des glucocorticoldes, ils permettent de Lutter également contre Les troubles dus à une hypersécrétion de glucocorticoldes et - 0 Dnotamment contre le vieillisement en général et plus particulièrement contre L'hypertension, l'athérosctérose, l'ostéoporose, le diabète, L'obésité ainsi que L'immunodépression et L'insomnie. Les produits de formule I ainsi que leurs seLs d'addition avec Les acides pharmaceutiquement acceptables qui présentent des propriétés antiandrogènes peuvent être utilisés dans Le traitement des hypertrophies et du cancer de La prostate, de L'hyperandrogènie, de -.25 t'anémie, de L'hirsutisme et de L'acné. L'invention a donc pour objet à titre de médicament les produits de formule I pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses utilisées, ainsi que Leurs seLs d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. f30 L'invention a particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les produits de formule I dans laquelle R1 représente soit un radical aryte ou aralkyle portant une fonction amine: XR3 -N dans laquelle R3 et R4 représentent R4 chacun un radical alkylé primaire, secondaire outertiaire renfermant de I b 8 atomes de carbone ou R3 et R4 forment avec l'atome d'azote 9 2596395 auquel ils sont liés un hétérocycle comportant éventuellement un autre hétéroatome choisi dans lde groupe formé par l'oxygène, l'azote, le soufre et le silicium, soit un radical aryle portant une fonction méthylthio et ceux dans laquelle le substituant R2 représente un radical méthyle en position y' ou / ou un radical éthyle en position L'invention a particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les produits de formule I décrits ci-après dans les exemples, à savoir: (17 R) 4', 5'-dihydro 11, -/4-(diméthylamino) phényl/ spiro (estra10 4,9diène 17,2'(3 H) furan) 3-one. - (17 R) 11 h- /4-(diméthylamino) phényl/ spiro (estra 4,9-dièn 17, 2' (5H) furan) 3-one. - (17 R) 11 - /4-(méthylthio) phényl/ spiro (estra 4,9-dièn 17, 2' (5H) furan) 3-one. - (17 R) 4', 5'-dihydro 11 " -(4-(méthylthio) phényl/ spiro (estra 4,9-dièn 17, 2' (5H) furan) 3-one. La posologie utile varie en fontion de l'affection à traiter et de la voie d'administration; elle peut varier par exemple de 10 mg à 1 g par jour chez l'adulte par voie orale. Les nouveaux produits de formule I, et leurs sels, tels que définis cidessus peuvent être employés pour préparer des compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins desdits produits. Les produits de formule (I) et leurs sels sont utilisés par voie 25 digestive, parentérale ou locale. Ils peuvent être prescrits sous forme de comprimés simples ou dragéifiés, de gélules, de granulés, de suppositoires et de préparation injectables, de pommades, de crèmes, de gels, lesquels sont préprarés selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des 30 excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou 35 émulsifiants, les conservateurs. L'invention a donc pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un produit de formule (I), ou au moins un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Les produits de formules II et III sont connus ou peuvent être 40 préparés par les méthodes usuelles telles que celles décrites dans le - dû 10 2596395 brevet européen EP 0.147.361. En plus, des exemples suivants qui illustrent L'invention sans toutefois la limiter, les produits suivants constituent des produits pouvant être obtenus dans le cadre de la présente invention. À X5 Etude pharmacologique des produits de l'invention: I/ Etude de l'activité des produits de l'invention sur les récepteurs hormonaux: Récepteur Progestogène de l'utérus de lapine: Des lapines impubères d'environ I kg reçoivent une application 10 cutanée de 25,Lg d'estradiol. 5 jours après ce traitement, les animaux = sont sacrifiés, les utérus sont prélevés, pesées et homogénéisés à OnC, à l'aide d'un Potter teflon- verre dans une solution tamponnée TS (Tris lo0mM, saccharose 0,25 M, HCL pH 7,4) (1 g de tissu pour 50 ml de TS). "; $;L'homogénat est ensuite ultracentrifugé (105 000 g x 90 mn) à OUC. Des :. 15 aliquotes du surnageant ainsi obtenu, sont incubées à OaC. Des aliquotes - du surnageant ainsi obtenu, sont incubées à OUC pendant un temps t, avec une concentration constante (T) de Produit R tritié (17,21diméthyl 19'\ çnor 4,9-pregnadiène 3,20-dione) en présence de concentrations croissantes (0 - 2 500. 10-9M) soit de R froid, soit de progestérone froide, soit du produit froid à tester. La concentration de R tritié lié (B) est ensuite mesurée dans chaque incubat par la technique d'adsorption au charbon dextran. Réception glucocorticolde du thymus de rat: Des rats miles Sprague-Dawley EOPS, pesant 160 à 200 g sont 25 surrénalectomisés. 4 à 8 jours après cette ablation, les animaux sont sacrifiés, et les thymus sont prélevés et homogéisés à O*C dans un tampon Tris 10mM, saccharose 0,25M, dithiothreitol 2mM, HCI pH 7, 4, àl'aide d'un Potter polytétrafluoroéthylène-verre (1 g de tissu pour ml de TS). L'homogénat est ensuite ultracentrifugé (105 000 g x 90 mn) à OOC. Des aliquotes du surnageant ainsi obtenu, sont incubées à ODC. Des aliquotes du surnageant ainsi obtenu, sont incubées à OuC pendant un temps (t) avec une concentration constante (T) de dexaméthasone tritiée en présence de concentrations croissantes (0 - 2 500.10-9M) soit de dexaméthasone froide, soit du produit froid à tester. La concentration de la dexaméthasone tritiée liée (B) est ensuite mesurée dans chaque incubat par la technique d'adsorption au charbon-dextran. Calcul de l'affinité relative de liaison: Le calcul de l'affinité relative de liaison (ARL) est identique pour tous les récepteurs. On trace les 2 courbes suivantes: le pourcentage de l'hormone tritiée il 2596395 liée B en fonction du logarithme de La concentration de l'hormone de T référence froide et B en fonction du logarithme de la concentration T du produit froid testé. On détermine la droite d'équation 150 CB max + B min)/2 T T B max = Pourcentage de l'hormone tritiée liée pour une incubation de T sont sacrifiés, les utérus sont prélevés, pesées et homogénéisés à OMC, à l'aide d'un Potter teflon-verre dans une solution tamponnée TS (Tris mM, saccharose 0,25 M, HCl pH 7,4) (1 g de tissu pour 50 ml de TS). L'homogénat est ensuite ultracentrifugé (105 000 g x 90 mn) à O0C. Des aliquotes du surnageant ainsi obtenu, sont incubées à OnC. Des aliquotes 15 du surnageant ainsi obtenu, sont incubées à OmC pendant un temps t, avec une concentration constante (T) de Produit R tritié (17,21-diméthyl 19nor 4,9-pregnadiène 3,20-dione) en présence de concentrations croissantes (0 - 2 500. 10-9M) soit de R froid, soit de progestérone froide, soit du produit froid à tester. La concentration de R tritié lié 20 (B) est ensuite mesurée dans chaque incubat par la technique d'adsorption au charbon dextran. Réception glucocorticoide du thymus de rat: Des rats mâles Sprague-Dawley EOPS, pesant 160 à 200 g sont surrénalectomisés. 4 à 8 jours après cette ablation, les animaux sont sacrifiés, et les thymus sont prélevés et homogéisés à 0mC dans un tampon Tris lOmM, saccharose 0,25M, dithiothreitol 2mM, HCl pH 7, 4, à l'aide d'un Potter polytétrafluoroéthylène-verre (1 g de tissu pour ml de TS). L'homogénat est ensuite ultracentrifugé (105 000 g x 90 mn) à OOC. Des aliquotes du surnageant ainsi obtenu, sont incubées à OC. Des aliquotes du surnageant ainsi obtenu, sont incubées à OnC pendant un temps (t) avec une concentration constante (T) de dexaméthasone tritiée en présence de concentrations croissantes (0 - 2 500.10-9M) soit de dexaméthasone froide, soit du produit froid à tester. La concentration de la dexaméthasone tritiée liée (B) est ensuite mesurée dans chaque 35 incubat par la technique d'adsorption au charbon-dextran. Calcul de l'affinité relative de liaison: Le calcul de l'affinité relative de liaison (ARL) est identique pour tous Les récepteurs. On trace les 2 courbes suivantes: le pourcentage de l'hormone tritiée :R f X : -: :: i:: : ' | U :: :; - X;5 : ', D 0 \ S. -: , f,. '1n0 .... S .. :. 0 - ff -15 Ans: A,, . 0. f -:. De.. ES A: D : f D-20 De, -. V f s Vf : 0: ,.. .. :, : C: au,:) D au:: * '::S D:. -: -ô - 3S ::: -'::: Et, u: : Q.. S; b.: D; * D;, - -: : b(t 12 2596395 Liée B en fonction du logarithme de la concentration de l'hormone de T référence froide et B en fonction du logarithme de la concentration T du produit froid testé. On détermine la droite d'équation I50 =(B max + B min)/2 T T B max = Pourcentage de l'hormone tritiée liée pour une incubation de T cette hormone tritiée à la concentration (T). B min = Pourcentage de l'hormone tritiée liée pour une incubation T de cette hormone tritiée à la concentration (T) en présence d'un grand excès d'hormone froide (2500.10'9M). Les intersections de la droite I50 et des courbes permettent d'évaluer les concentrations de l'hormone de référence froide (CH) et du produit froid testé (CX) qui inhibent de 50 X la liaison de l'hormone tritiée sur le récepteur. L'affinité relative de liaison (ARL) du produit testé est déterminée par l'équation: (CH) ARL = 100 (CX) Les résultats obtenus sont les suivants: ITemps | Pro- I Gluco- I Produits d'incubation| gestogène I corticolde des OnC l I |exemples \ 2| H 24 Hi 4 H 24 H À Po I. I : I: I po 1 162:307 118: 48 3 mg/kg 100% I I.l: l:l I| 2 128:222 142: 96 I " " I I: I I 3 |35:242 56: 41 " I l: l: l I 4 1 78: 3881 69: 39 " " I l: l 13 2596395 Conclusion: Les produits étudiés, particulièrement le produit de l'exemple 4, présentent une affinité très marquée pour les récepteurs glucocorticolde et progestogène. Des résultats obtenus, on peut conclure que les produits peuvent présenter des activités agonistes ou antagonistes des glucocorticoldes et des progestogènes. II/. Activités antiglucocorticolde: La technique utilisée découle de la méthode décrite par Dausse 10 et Coll dans Molecular Pharmacology 13, 948 - 955 (1977) ("the relationship beetween glucocorticold structure and effects upon Thymoxytes"), pour des thymocytes de souris. Des thymocytes de rats surrénalectomisés sont incubés à 37nC pendant 3 heures, dans un milieu nutritif renfermant 5.10-8M de dexaméthasone en présence ou non d'un produit à étudier à différentes concentrations. On ajoute l'uridine tritiée, et poursuit l'incubation pendant une heure. On refroidit les incubats, les traite avec une solution d'acide trichloroacétique à 5 %, les filtre sur papier Whatman GF/A, les lave trois fois à l'aide d'une solution d'acide trichloroacétique à 5 %. On détermine la radioactivité retenue par le filtre. Les glucocorticoldes et en particulier la dexaméthasone provoquent une dimininution de l'incorporation d'uridine tritiée. Les produits des exemples 1 à 4 s'opposent à cet effet. f :: ;: s: g: C t;.: :^:::t /z f {0 : : r f:: *- f : :; : - s - 0 C::: : :S: C: 10 StS n:; : -;: : : - 15 Di!, : : X t :: 0; 20 u 0:E X ". :: ,,X D:.: k 0: qu D; : A 1 > 30 ?E,: : X: 0 : 1 ?. : - E :S Du:t:: :^: 40 4',i : , :- ' D: , E D: X X CS; ' u | 1 I 10-8M I -7M 51 -6M 125 | 2 10-8M 0 - 7M 18 -6M 82 | 3 I 10-8M 0 -7M 12 -6M 84 4 10-8M | -7M 21 -6M 80 Il a par ailleurs été constaté qu'utilisés seuls les produits testés ne provoquent aucun effet du type glucocorticolde. Conclusion: Les produits étudiés présentent une activité anti-glucocorticoide très marquée tout en étant dépourvus d'activité glucocorticolde. III/. Activité abortive chez la rate On détermine le jour J1 de la gestation par la présence de spermatozoldes dans le frottis vaginal. Au jour J9 de la gestation, on administre le produit en suspension dans la carboxyméthyl cellulose contenant 0,5 Z de tween. Les animaux sont sacrifiés 72 h après le traitement et l'utérus est examiné pour déterminer l'état de la gestation. On constate un avortement complet sur tous les animaux du groupe avec les produits des exemples 1 à 4 administrés à la dose de 3 mg/kg. Compositions pharmaceutiques: On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante: - Produit de l'exemple 4............................. 50 mg Excipient (talc, amidon, stéarate de magnésium) q.s. pour un comprimé terminé à.................... 120 mg. Les produits de formule I: R2 dans laquelle R1, R2 et la liaison 3'-4' ont la valeur suivante: 15: R1 *R2: 3' 4' R1 g C's et II4- ( CH3 t! Ug C-C C=C : I ?" C143 le : Il C-C C=C C-C C=C. . -. ci3 fi 9 ^ I. C-C C=C : If C-C c? : lu et C=C C-C I C=C I C-C C=C m Ln ir4 t' J UJ U J U3.J' I lU I Il I in I II I I Il S il i Il I t..51.t. te t. t. t. t. t. t. t. t. t. t. t. t. t. t. t. t.t. t. t. t. b- t,7-n o - z K5 z rn 1 --(O- l- e. t e t. t. t. e l t e t. I. t. t. t. t. t. '. 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On verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange de cyclohexanne et d'acétate d'éthyle (3/7) et obtient 3,9 g de produit recherché brut que l'on dissout dans le chlorure de méthylène, on filtre, ajoute de l'éther 20 isopropylique au filtrat, élimine le chlorure de méthylène par distillation, essore, lave et obtient 3,45 g de produit recherché, F = 198nC. Spectre IR (chloroforme) OH associé 3510cm-1 bandes aromatiques 1610clm-1, 1560cm-1, 1516cm-1, 823cm-1. Analyse: C31H4105 N (507,67) 35 CX HZ NZ Calculés 73,34 8,14 2,76 Trouvés 73,1 8,3 2,8 Stade B: (1,2-éthanediyl) bis-oxy 5 z/, 17/3 -dihydroxy 11'/4(diméthylamino) phényl/ 17 ( -(3-hydroxypropyl) estr 9-èn 3-one. On dissout 1,014 g de produit obtenu ci-dessus dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne, ajoute, par fractions, sous balayage d'azote, en agitant 500 mg d'hydrure de lithium aluminium, la température s'élève jusqu'à 35nC, agite pendant 1 heure et 30 minutes à 20mC, ajoute goutte à goutte de l'acétate d'éthyle puis une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, on décante alors la phase organique surnageante et extrait le résidu en l'agitant avec un mélange tétrahydrofuranneacétate d'éthyle (1/1), lave les phases organiques à l'eau salée, 21 2596395 sèche, concentre à sec par distillation sous pression réduite et obtient 993 mg de produit recherché brut (pF 210nC), utilisé tel quel pour le stade suivant. L'échantillon analytique obtenu après purification chromatographique sur silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle éthanol (95/5), puis cristallisation dans l'éthanol fond à 234uC. Spectre IR (chloroforme) OH à 3620cm-1 et OH associé. bandes aromatiques à 1613cm-1, 1560cm-1, 1517cm-1, présence de 10 cétal. Analyse C31H4505N 511,7 CX H% N% Calculés 72,76 8,86 2,73 Trouvés 72,6 9,0 2,7 Stade C: Mélange de (1,2éthanediyl) bis oxy (17R) 4',5'-dihydro 11 f -/4-(diméthylamino) phényl/ 5 i -hydroxy spiro (estr 9-èn 17,2' (3H) furan) 3-one (composé A) et de (17 R) 4',5'-dihydro 11 -/4(diméthylamino) phényl/ spiro (estra 4,9-dièn 17,2' (3H) furan) 3-one (composé B). On dissout 2 g du composé ci-dessus dans 30 cm3 de pyridine, ajoute, à + 3C, 1,52 g de chlorure de tosyle, abandonne pendant 40 heures à 20uC, refroidit le milieu réactionnel à +3nC, ajoute de l'eau puis une solution de bicarbonate de sodium, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche concentre à sec par distillation sous pression réduite, élimine la pyridine par un entrainement azéotropique avec du toluène, chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange cyclohexanne-acétate d'éthyle (7/3) et obtient 395 mg de composé (B) et 500 mg de composé (A). Contrôles du composé A: Spectre IR (chloroforme): absence de bande CO, 50H 3512cm-1 aromatiques 1613cm ', 1557cm-1, 1517cm-1. Stade D: (17 R) 4', 5'-dihydro 11 -/4-diméthylamino/ phényl/ spiro (estra 4,9-dièn 17,2' (3H) furan) 3-one (composé B). Les 500 mg de composé A obtenus au stade C sont dissous dans cm3 d'éthanol, ajoute 10 cm3 de solution aqueuse 2N d'acide chlorhydrique, on abandonne pendant 45 minutes à 20C, ajoute une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, extrait au chlorure de méthylène, lave, sèche, concentre à sec par distillation sous pression 40 réduite et obtient 390 mg de composé B brut. Purification du composé B: On réunit les 395 mg de composé B obtenus au stade C et les 390 mg de composé B obtenus ci-dessus, chromatographie sur silice en éluant avec un mélange cyclohexanGó-acétate d'éthyle (7/3) et obtient 645 mg de composé B. Apres recristallisation dans l'éthanol aqueux, on obtient 367 mg de produit attendu pF=100aC (peu net). Composé B: Spectre IR (chloroforme): absence d'OH; cétone en 3 1653cm-1; C = C, aromatique 1612cm-1, 1597cm-1, 1560cm-1, 1518cm-1' Spectre V: dans l'éthanol: max. 260 nm = 18900; max. 302 nm d = 22100 dans l'éthanol HCI 0,1N: max. 300 nm = 20500 inflexions 240, 249,'270 nm. Analyse C29H37NO2 431,62 CX HZ N% Calculés 80,7 8,64 3,24 Trouvés 80,6 8,8 3,2 Spectre RMN (deutérochloroforme) Pic à 0,59 ppm hydrogènes du méthyle 18; Pic à 2,30 ppm hydrogènes du diméthylamino; Pics à 3,66-3,76-3,86 hydrogènes de CH20; Pics à 4,26-4,36 ppm hydrogène en position 11; Pic à 5,70 ppm hydrogène en position 4; Pics à 6,56-6,72-6,95-7,10 ppm hydrogènes aromatiques. Exempte 2: (17R) 11 ' -/4-(diméthytamino) phényt/ spiro (estra 4,9dièn 17, 2' (5H) furan) 3-one On dissout 1,425 g de (Z) 11 Pl -/4-(diméthylamino) phényl/ 17 hydroxy 17 ' -(3-hydroxy 1-propényl) estra 4,9-dièn 3-one dans 30 cm3 de pyridine, ajoute à +3nC, 3 g de chlorure de tosyle, agite pendant 4 heures à +200C, refroidit à +30C, ajoute de l'eau, agite pendant 15 minutes, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche, concentre à 35 sec par distillation sous pression réduite, effectue un entrainement azéotropique avec du toluène pour bien éliminer toute la pyridine, dissout le résidu dans l'éther éthylique, filtre, concentre à sec et obtient 1,37 g de produit recherché cristallisé. -0;Après recristallisation dans l'éther isopropylique, on obtient 40 1,23 g de produit recherché pur. Contrôles Spectre IR (chloroforme) 3 ceto 4 C=O 1655cm-1 C=C 1612cm-1 aromatique 1597cm-1, 1562cm-1, 1518cm-1 Spectre UV Ethanol max. à 260 nm _ = 19600 max. " 302 nm ê = 23300 Ethanol/HCl 0,1 N infl. 215 nm infl. 238 nm max. 300 nm C- = 21600 Analyse C29H35N02 429,60 CX HZ N% Calculés 81,08 8,21 3,26 Trouvés 81,0 8,3 3,3 Spectre RMN (deutérochloroforme): Pic à 0,62 ppm hydrogène du méthyle 18; Pic à 2,92 ppm hydrogène du diméthylamino; Pics à 4,24-4,33 ppm hydrogène en position 11; Pic à 4,60 ppm hydrogène de CH20; Pic à 5,78 ppm hydrogène en position 4; Pic à 5,88 ppm hydrogènes en position 3' et 4'; Pics à 6, 64-6,74 hydrogènes aromatiques 7,00-7,10 ppm Exemple 3: (17R) 11 i -/4(méthytthio) phényl/ spiro (estra 4,9-dièn 17,2' (5H) furan) 3-one Stade A: 3,3-(1,2-éthane diyL) bisoxy 5 ', 10 ' -époxy, 17/ -hydroxy 17 X /3-(tétrahydro 2H 2-pyrannyloxy) 1-propynyl/estr 9(11)-èn 3-one. On mélange sous atmosphère inerte 5,06 cm3 de réactif HC=C-CH20THP, 30 cm3 de tétrahydrofuranne, refroidit à -5uC, ajoute goutte à goutte 20 cm3 de solution de butyllithium dans l'hexane (1,65 M), agite pendant 30 minutes à OOC introduit en 40 minutes environ à OuC, 6,6 g de 3,3-(1,2éthanediyl) bisoxy 5 {, 10 - -époxy /extra 9(11)-èn 3,17-dione en solution dans 55 cm3 de têtrahydrofuranne, agite pendant 16 heures à 20C, verse dans une solution aqueuse à 10 % de chlorure d'ammonium, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, 40 sèche, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu obtenu sur silice en éluant par un mélange cyclohexanr -acétate d'éthyLe (1/1) obtient-: - 8,3 g de composé recherché, utilisé tel quel pour le stade suivant. Spectre IR (chloroforme) OH Libre à 3601cm-1 + un peu d'absorption OH associé; C=C- à 1640cm-1 présence de OTHP. Stade B: 3,3-(1,2-éthanediyl) bis oxy 5 3 cu3 de tétrahydrofuranne, amène à 45uC, ajoute quelques gouttes de la solution suivante: 20,2 g de parabromothioanisole en solution dans 70 cm de tétrahydrofuranne. Après amorçage de la réaction, on poursuit L'introduction de cette solution de façon à maintenir la température à environ 50cC, on chauffe encore 1 heure à 50uC après la fin de L'introduction. On obtient un magnésien titrant 1,1 N. 2=/. Condensation: On mélange sous atmosphère inerte 80 cm3 de solution de magnésien, 90 cm3 de tétrahydrofuranne, 887 mg de chlorure cuivreux, refroidit à -15nC, introduit en 15 minutes environ une solution de 12,2 de 3,3-(1,2éthanediyl) bisoxy de 5,À 10 d -époxy 17 - F =160nC. Contr8tes: Spectre IR (chloroforme) OH en 17 à 3600cm-1 (libre) + associé en 5 à 3510cm-l aromatiques à 1596ca-1; 1556cm-1; 1492cm-1; présence de OTHP. Estra 9-ên 5-one 2596395 Spectre UV (éthanol): Infl. 228 nm; Max. 255 nm ( c. =15000) Infl. 288 nm; Infl. 297 nm. Stade C: (Z) 3,3 (1,2-éthane diyl) bis oxy 5 J, 1715 -dihydroxy 11 /4-(méthylthio) phényl/ 17 i -/3-(tétrahydro 2H 2-pyrannyloxy) 1propényl/ estr 9-èn 3-one. - On dissout 594 mg de 3,3 (1,2-éthane diyl) bis oxy 5 i, 17 l 10 dihydroxy 11 5 -/4-(méthylthio) phényl/ 17 -/3-(tétrahydro 2H, 2-pyrannyl oxy) 1-propynyl estr 9-èn 3-one obtenu ci-dessus dans 20 cm3 d'acétate d'éthyle, ajoute 60 mg d'hydroxyde de palladium à 10 % sur charbon actif, agite sous atmosphère d'hydrogène pendant 14 heures, élimine le catalyseur par filtration, concentre à sec par distillation 15 sous pression réduite, chromatographie le résidu obtenu sur silice en éluant avec un mélange cyclohexanne-acétate d'éthyle 1/1, obtient 151 mg de composé recherché. Contr8les: Spectre IR (chloroforme): 20 Peu d'OH libre; surtout OH associé à 3500cm-1; 3410cm1 épaulement; aromatiques à 1557cm-1, 1492cm-1, 831cm-1; présence d'OTHP. Spectre de RMN (deuterochloroforme) Pic à 0,53 ppm hydrogène du méthyle 18; Pic à 2,47 ppm hydrogène du méthyle de -SCH3; Pic à 4,77 ppm hydrogène cétalique de THP; Pics de 5,6 à 5,84 ppm hydrogènes éthyléniques; Pics de 3,44 à 4,5 ppm hydrogène de CH20 et à l'hydrogène en 11; Pic à 7,17 ppm hydrogènes aromatiques. Stade D: (Z) 17 /5 -hydroxy 17 '-(3-hydroxy 1-propényl) 11 /-/4(méthylthio) phényl/ estra 4,9-dièn 3-one. On dissout 2,42 g de (Z) 3,3 (1,2-éthane diyl) bis oxy 5 i', 17l^dihydroxy 11i1 -/4-(méthylthio) phényl/ 17 CI..I -s. C". CH - 207 mg d'un composé non identifié. - 904 mg de composé recherché. On remet en hydrolyse acide le composé (C) dans les mêmes conditions et obtient après purification chromatographique. - 188 mg de composé recherché. Contr8les: Spectre IR (chloroforme) OH à 3609cm-1 + associé; diènone I aromati( Spectre Pic à O0 Pic à 2, Pic à 4 Pic à 4 lue de 63,47 à 1653cm'l 1601cm-c à 1555cm-1 et 1493cm-1 RMN (deutérochloroforme) ppm hydrogène du méthyle 18; ppm hydrogène du méthyle de -SCH3 ppm hydrogène en position 11; ppm hydrogènes du CH20; Pic de 5,59 à 5,92 ppm hydrogènes éthyléniques; Pics de 7,04 à 7,24 ppm hydrogènes aromatiques. Stade E: (17R) ll1)-/4-(méthylthio)phényl/ spiro (estra 4,9-dièn 17,2'(5H) furan) 3-one. On dissout 1,04 g de (Ci) 17/-hydroxy 174>-(3-hydroxy 1-propényl) 11i - -. /4-(méthylthio) phényl/estra 4,9-dièn 3-one obtenu précédemment dans 20 cm3 de pyridine, ajoute 2,1 g de chlorure de tosyle, agite pendant 2 heures à-200C, dilue avec de l'eau et de la glace, extrait à l'acétate d'éthyle, lave par une solution aqueuse diluée d'acide chlorydrique, à l'eau, sèche, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu obtenu sur silice en éluant par un mélange cyclohexanne-acétate d'éthyle (6/4), obtient 820 mg de produit recherché 3 brut que l'on cristallise dans un mélange de chlorure de méthylène et 27 2596395 d'éther isopropylique, obtient 694 mg de produit recherché. Contrôles: Spectre IR (chloroforme): - absence d'OH; dianone 1653cm-1 et 1601cm-l aromatiques à 1555cm-1, 1492cm-1 Spectre de RMN (deutérochloroforme): Pic à 0,59 ppm hydrogènes du méthyle 18; Pic à 2,48 ppm hydrogènes du méthyle de -SCH3; Pics de 4,30 à 4,34 ppm hydrogène en position 11; Pic à 4,6 ppm hydrogènes du CH20; Pic à 5,81 ppm hydrogène en position 4; Pic à 5,89 ppm hydrogènes en position 3' et 4'; Pics de 7, 04 à 7,27 ppm hydrogènes aromatiques. 15 Spectre UV (Formule brute): Max. à 260 nm cE = 16100 Max. à 300 nm. Analyse (RM 432,62) C% HX SX Calculés 77,73 7,45 7,41 Trouvés 77,8 7,6 7,1 Exemple 4: (17 R) 4', 5'dihydro 11 - /4-(méthylthio) phényl/ spiro (estra 4,9-dièn 17,2'(3H) furan) 3-one Stade A: 3,3 (1,2-éthanediyl) bis oxy 5 d, 17 -dihydroxy 1125 /4-(méthylthio) phényl/ 17 estra 9-èn 3-one. On dissout 2,1 g de 3,3 (1,2-éthane diyl) bis oxy 5 d, 17 ib dihydroxy 11 ( -/4-(méthylthio) phényl/ 17 i -/3-(tétrahydro 2H 2-pyrannyloxy) 1propynyl/ 9-èn 3-one dans 21 cm3 de benzène, 21 cm3 30 d'éthanol, ajoute 840 mg de réactif de Wilkinson /chlorotris (triphénylphosphine) rhodium/ et soumet à l'hydrogénation pendant 16 heures, ajoute 420 mg de réactif de Wilkinson et soumet à l'hydrogénation pendant encore 3 heures, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange 35 cyclohexane-acétate d'éthyle (6/4), obtient: - 336 mg de composé éthylénique identique au produit obtenu au stade C de l'exemple 3, - 185 mg d'un mélange de composé éthylénique de produit initial et de composé recherché, - 1,042 g de composé recherché utilisé tel quel pour le stade r 71 suivant. Spectre IR (chloroforme): -OH à 3600cm-1 - 3504cm-1 aromatiques à 1600cm-1, 1492cm-1 Spectre de RUN (deutérochloroforme): Pic à 0,50 ppm hydrogènes du méthyle 18; Pic à 2,46 ppm hydrogènes du méthyle de -S-CH3; Pics de 3, 33 à 4,55 ppm hydrogène en position 11 et aux hydrogènes de CH20; Pic à 4, 63 ppm hydrogène cétal du THP; Pic à 7,17 ppm hydrogènes aromatiques. Stade 8: 176 - hydroxy 17 " - (3-hydroxy propyl) 1i ( /4-(méthylthio)phényl/ estra 4,9-dièn 3-one. On dissout 1,51 g de 3,3 (1,2-éthane diyl) bisoxy 5 -768 g de produit recherché. -Spectre IR (chloroforme) OH libre à 3620cm-1 + associé à 3410cm-1 diènone à 1653cm-1 et 1601cm'1 40 aromatiques 1555cm-1; 1492cm-1 Stade C: (17 R) 4', 5'-dihydro 11 /% -/4-(méthyl thio) phényl/spiro (estra 4,9-dièn 17,2' (3H) furan) 3-one. On dissout 1,04 g de 171?, -hydroxy 17o Pic à 7,17 ppm hydrogènes aromatiques. Analyse C28H3402S (434,64) C% H% Calculés 77,37 7,88 Trouvés 77,1 8,0 2596395 REVENDICATIONS 1/. Les produits de formule générale I Rix dans Laquelle R1 représente un radical aryle ou aralkyle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué à l'exception d'un radical alkynyle phényle éventuellement substitué R2, en position o que les sels d'addition avec les acides. 2/. Les produits de formule I telle que définie à la revendication 1 dans laquelle R1 représente soit un radical aryle ou araLkyle portant une fonction amine: dans laquelle R3 et R4 représentent R4 chacun un radical alkyle primaire, secondaire ou tertiaire renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle comportant éventuellement un autre hétéroatome choisi dans le groupe formé par l'oxygène, l'azote, le soufre et le silicium, soit un radical aryle portant une fonction 30 méthylthio. 3/. Les produits de formule I telle que définie à l'une des revendications 1 ou 2 dans laquelle R1 représente l'un des radicaux suivants X \. c -/ 31 2596395 4/. Les produits de formule I telle que définie à l'une quelconque des revendications I à 3 dans laquelle le substituant R2 représente un radical méthyle en position O' ou ou un radical éthyle en position o10!. /. Les produits de formule I telle que définie à l'une quelconque des revendications I à 4 répondant aux formules suivantes: - (17 R) 4', 5'-dihydro 11f' -/4-(diméthylamino) phényl/ spiro (estra4,9diène 17,2'(3 H) furan) 3-one. - (17 R) 11 - /4-(diméthylamino) phényl/ spiro (estra 4,9-dièn 17, 2' (5H) furan) 3-one. - (17 R) 11 - /4-(méthylthio) phényl/ spiro (estra 4,9-dièn 17, 2' (5H) furan) 3-one. - (17 R) 4', 5'-dihydro 11 -(4-(méthylthio) phényl/ spiro (estra 20 4,9dièn 17, 2' (SH) furan) 3-one. 6/. Procédé de préparation des produits de formule I telle que définie à la revendication 1 caractérisé en ce que l'on soumet soit un produit de formule II: H RlOHH:C D û C * '. * cs i-H CH soit un produit de formule III - c - cil-, C.-C ^:E:': p: - Cl Or :0 1 2596395, roduits dans lesquels R1 et R2 ont la signification indiquée la revendication 1 et K représente un groupement protecteur du radical étone, à l'action d'un réactif de cyclisation pour obtenir espectivement, soit les produits de formule IV: OI oHj el' et soumet les produits de formule IV à l'action d'un réactif de déshydratation également susceptible de libérer la fonction cétone pour 15 obtenir les produits de formule I, soit les produits de formule I et que, si désiré, l'on soumet à une oxydation les produits de formule I dans laquelle R1 comporte un atome de soufre ou d'azote pour obtenir les produits dans lesquels R1 comporte un atome de soufre oxydé en suifoxyde ou en sulfone ou un atome 120 d'azote oxydé en N-oxyde et que, si désiré l'on soumet les produits les produits de formule I à une salification. 7/. Procédé selon la revendication 6 de préparation des produits de formule I caractérisé en ce que le réactif de cyclisation que l'on fait agir sur les produits de formule II ou III est le chlorure de tosyle en 25 présence de pyridine. 8/. A titre de médicaments les produits de formule générale I telle que définie à la revendication 1. 9/. A titre de médicaments les produits de formule générale I telle que définie à l'une des revendications 2 à 5. 10/. Les compositions pharmaceutiques comprenant comme principe actif au moins un médicament défini à l'une quelconque des revendications 8 ou 9.