Brevet FR2591105A1 — publié le 19870612

La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques, notamment dermatologiques, ou cosmétiques, à base de phases lamellaires lipidiques hydratées ou de liposomes contenant un rétinoide ou un analogue structural dudit rétinoide tel qu'un caroténolde. Il est bien connu que certains rétinoldes, tels que la trétinolne,sont utilisés en thérapeutique, en particulier dans le traitement contre l'acné. La trétinoine ou ses homologues, tels que l'acide 13-cis-rétinoique ou l'étrétinate constituent des médicaments les plus utilisés à l'heure actuelle dans le traitement de l'acné. On connait également l'action antiacnéique des caroténoIdes. Diverses formes galéniques ont été proposées parmi lesquelles la plus active est basée sur une solution alcoolique de la trétinoine destinée à l'administration locale. On peut citer à ce propos un médicament ayant la dénomination commerciale ABEREDÈ. Il existe diverses formulations de ABEREL à 0,025%, 0,05% et 0,1% de trétinoine. L'excipient est à base d'alcool éthylique à 95 . Les effets de la trétinoine sont résumés dans le dictionnaire VIDAL, "Spécialités Pharmaceutiques Françaises", notamment dans l'édition 1985, et des commentaires plus complets peuvent être obtenus à partir de l'article de Lorraine Kligman et al publié dans "the Journal of investigative Dermatology, volume 73, no. 5, partie I, pages 354-358, publié en 1979, avec une expérimentation sur la peau de souris Hairless Rhino qui est le modèle le plus approprié pour l'expérimentation relative à l'inhibition des comédons. Dans cet article Kligman souligne que la trétinoine a de plus un effet positif pour faire disparaître les plis et rides de la peau de la souris Hairless rhino. Il existe également des médicaments destinés à l'administration orale contenant des rétinoldes tels que l'acide 13-cis-rétinolque ou l'étrétinate, pour le traitement des acnés graves, du psoriasis et autres troubles sérieux de la kératinisation. L'inconvénient majeur de la trétinoine est, par voie générale, sa toxicité systémique (tératogénicité, et des effets indésirables dûs à l'hypervitaminose A), et par voie locale, son action irritante pouvant nécessiter dans certains cas l'arrêt du.traitement. On souligne dans le Dictionnaire VIDAL que cette action caractérisée par un érythème sec, légèrement cuisant, siégeant surtout au niveau de la région péribuccale et du cou, est directement liée à l'activité du produit, mais qu'elle disparaît toutefois lorsque l'on espace les applications. D'après certains auteurs, la toxicité systémique de la trétinoine, même par voie locale, est un facteur limitant pour son utilisation (voir avant dernier paragraphe page 357 de l'article susmentionné). Ainsi, il apparaît que l'effet irritant de la trétinoine est lié directement à l'activité de celle-ci. On peut observer en outre que l'on indique que les formes ABEREL@, en excipient classiques, en solution à 0, 2% et 0,3%, qui sont fortement dosées en trétinoIne, sont contre indiquées dans l'acné et réservées au traitement des troubles de la kératinisation. fEnin, la solution alcoolique utilisée dans la forme ABERE1M dosée à 0, 025% s'avère aussi présenter un effet irritant. Dans une autre application thérapeutique, on peut citer le brevet US Albert Kligman No. 3 856 934 relatif à une composition pour la dépigmentation de la peau contenant de la trétinoine (également dénommée vitamine A acide ou encore acide trans-rétinoique). Lorraine Kligman et al décrivent encore dans la revue "Connective tissue research, 1984, volume 12, pages 139-150 que la trétinoine à une dose de 0,05%, appliquée pendant 5 et 10 semaines, stimule les fibroblastes et favorise la réparation des dommages causés par une irradiation ultraviolette. Ainsi, Kligman révèle dans cet article que la trétinoine a une activité favorisant la formation d'une zone de reconstruction subépidermique, ce qui est considéré comme étant favorable pour "rajeunir" l'épiderme. Ainsi, la présente invention a pour but de résoudre le nouveau problème technique consistant en la fourniture d'une nouvelle formulation thérapeutique d'agents actifs comprenant des rétinoides, caroténoides ou des composés à structure chimique analogue, permettant de potentialiser leur efficacité tout en diminuant leurs effets toxiques, notamment l'effet irritant sur la peau lors de l'application locale de certains. La présente invention permet pour la première fois de résoudre ce nouveau problème technique. Ainsi, selon un premier aspect, la présente invention fournit une composition pharmaceutique, notamment dermatologique, ou cosmétique, à base de phases lamellaires lipidiques hydratées ou de liposomes, caractérisée en ce que lesdites phases lamellaires lipidiques hydratées ou lesdits liposomes contiennent, à titre d'agent actif, un rétinoide, ou un analogue structural dudit rétinoîde, tel qu'un caroténoide, ledit agent actif étant présent en une quantité efficace. Selon un mode de réalisation particulier,, les rétinoldes sont avantageusement choisis parmi la trétinoine, ses sels ou esters; l'acide 13-cis-rétinoique, ses sels ou esters; la vitamine A ou ses esters; l'étrétinate. D'autre part le caroténoide précité est de préférence choisi parmi le groupe consistant de l'o ou carotène, le Y -carotène ou le 6-carotène. Selon un mode de réalisation préféré, la teneur en poids de la trétinoine relativement à la composition totale est de 106 à 10 3, de préférence 5.106 à 104. Naturellement, les phases lamellaires lipidiques hydratées ou les liposomes précités peuvent également contenir d'autres substances hydrophobes telles que des stérols (sitostérol, cholestérol, stigmastérol, etc...), comme cela est habituel et a été décrit dans FR-A-2 521 565. On peut combiner l'agent actif précité avec d'autres agents thérapeutiquement, dermatologiquement ou cosmétiquement actifs. Ainsi, il est possible de combiner cet agent actif avec un agent actif complémentaire ou secondaire incorporé soit dans ladite couche lipidique du liposome, et dans ce cas sa quantité ne devra pas excéder 40% en poids de la totalité de la phase lipidique, soit dans la phase aqueuse, en fonction de leur solubilité. Cet agent actif complémentaire peut être en particulier choisi parmi l'érythromycine, la clindamycine, le métronidazole, ou un autre agent antibiotique ou antiseptique. Dans ce cas, la teneur en cet agent actif complémentaire peut atteindre 4% pour l'érythromycine, 2% pour la clindamycine ou 2% pour le métronidazole, en poids par rapport à la composition totale. Ainsi, les concentrations habituelles en ces agents actifs complémentaires peuvent être utilisées en combinaison avec l'agent actif principal précité. Une combinaison particulièrement efficace consiste en une concentration de 5.10-5 en trétinoine avec 1% d'érythromycine. Il est également avantageux, et dans certains cas très important, d'ajouter à la phase lipidique un antioxydant, dans les proportions habituelles de leur utilisation, tel que l'c tels qu'acide citrique, histidine dans les proportions habi- tuelles de leur utilisation. On peut aussi prévoir la présence d'un composé constituant un filtre ultra-violet. De préférence, la proportions du rétinoide ou de son analogue structural comme le caraténoide, dans la phase li- pidique constituant la bicouche des phases lamellaires ou liposomes n'est pas critique et peut atteindre 40 % en poids. De préférence, cette proportion est comprise en 10- 4% et 10 %, encore de préférence entre 0,01% et 5%. Cette composition pharmaceutique, dermatologique ou cos- métologique selon l'invention peut être formulée pour une application topique pour traiter les différentes formes d'acné, l'hyperkératose, le psoriasis, et autres troubles de la kératinisation, pour lutter contre le vieillissement cutané actinique dû par exemple à des expositions répétées au soleil, contre le vieillissement cutané chronologique, pour atténuer ou supprimer les taches pigmentaires cutanées, pour favoriser une cicatrisation, pour la reconstitution des micro-vaisseaux sanguins notamment dans le derme et pour favoriser la stimulation de la pousse des cheveux. Cette composition peut également être préparée sous une forme appropriée pour l'administration orale, en particulier pour le traitement des différentes formes d'acné, l'hyperkératose, le psoriasis. D'autres buts, caractéristiques et avantages de l'in- vention apparaîtront à la lumière de la description explicative qui va suivre donnant plusieurs exemples donnés simplement à titre d'ilus- tration et qui ne sauraient donc en aucune façon limiter la portée de l'invention, et rapportant les résultats des évaluations d'activité, d'hyperacanthose et d'irritation. La figure annexée représente l'activité comédolytique en fonction de la concentration en vitamine A acide soit contenue dans les liposomes (courbe L-o-o-o) soit dans l'alcool (courbe-Aî-&-4-. Les pourcentages sont donnés en poids sauf indication contraire. Exemple 1. Préparation de suspensions de liposomes contenant de la trétinoine. On dissout dans 30 ml de dichlorométhane, 2 g de lécithine de soja, O,lg de trétinoine en présence d'un antioxydant lipophile, par exemple 0,006g d'o tocophérol. La solution obtenue peut être traitée pour obtenir une suspension de liposomes par le procédé d'évaporation en récipient rotatif bien connu et qui consiste à déposer une couche lipidique dans le ballon de l'évaporateur rotatif par évaporation du solvant, puis aJouter de l'eau ou une solution aqueuse appropriée. On peut également utiliser la technique dite de la phase inverse décrite dans le document FR-A-2 399242. Cependant, on préfère atomiser la solution obtenue à 65 C, comme décrit dans le document FR-A-2521565 de manière à produire une fine poudre que l'on disperse dans 200 ml d'une solution aqueuse tamponnée à pH 7,5 environ. Généralement on utilise une solution contenant 0,8% en NaCl et 1, 5% NaH2P04, dite "tampon phosphate", additionnée d 'un stabilisateur antioxydant tel que de l'acide ascorbique à la concentration de 0,05%. On obtient ainsi, après homogénéisation soit aux ultra-sons, soit dans un homogénéisateur sous pression, par exemple selon le procédé décrit dans le document FR-A-2 534 487, ladite suspension de liposomes dans laquelle la concentration en trétinoine est d'environ 5.10-4 et la concentration en lécithine est de 1%. On observera qu'on peut ainsi réaliser diverses dilutions en modifiant la quantité de trétinoine ajoutée au départ ou en augmentant le volume de la solution de dispersion, ce qui constitue un procédé aisé de préparation de diverses concentrations en trétinoine. Exemple 2. Utilisation de la composition de l'exemple 1 pour constituer une composition pharmaceutique ou cosmétique. On vérifie l'utilisation de la composition de l'exemple 1 à titre de composition pharmaceutique ou cosmétique en effectuant les expérimentations in vivo suivantes, sur la souris hairless Rhino. A - Activité comédolytique Pour étudier l'activité comédolytique sur la souris hairless Rhino, on utilise des suspensions de liposomes à 3% en lécithine et différemment dosées en trétinoine, respectivement 10-6; 1; 5. 10-6; 10-5; 5.10-5; 04 104;10-3;3.10-3. On prépare des solutions de même concentration en trétinoine, dans de l'alcool à 950 contenant 5% de polyéthylène glycol 400. On prépare également des solutions témoins, une première solution témoin ne contenant que des liposomes à 3% en lécithine sans trétinoine, une deuxième composition ne contenant que de l'alcool à 95 .avec 5% de polyéthylene glycol 400. Chacune de ces compositions est appliquée journellement pendant 3 semaines sur la zone scapulaire des souris hairless Rhino à la dose de O,lml. 259110-5 A la fin de cette période, les animaux sont sacrifiés et des biopsies sont effectuées sur la zone d'application. Un examen de microscopie optique couplé à un analyseur d'image, permet de quantifier les coupes par la mesure du diamètre du comédon (D) et de son orifice (d). Cette méthode de mesure de l'activité comédolytique est conforme à celle décrite par Claude BONNE et al. dans International Journal of Cosmetic Science 3,23-28 (1981). Ainsi, pour chaque animal, la moyenne du rapport r=d/D permet de caractériser l'activité comédolytique de la composition. On procède de manière habituelle en utilisant une composition conforme à l'invention contenant de la trétinoine dans les liposomes (composition L) en comparaison avec une composition de comparaison selon laquelle la trétinoine est contenue dans une solution alcoolique (composition A). A titre de solution témoin on utilise une solution témoin contenant des liposomes à 3% de lécithine. Les résultats obtenus font l'objet des courbes A (composition A) et L (composition L) de la figure annexée, ainsi que du.- tableau I ci-dessous. Pour obtenir le rapport r=d/D précité la procédure a été modifiée par rapport à celle décrite par Claude BONNE en comptant tous les comédons existant ou potentiels pour une longueur donnée de l'épiderme. Ainsi, on fait la moyenne de tous les d/D de chaque comédon en incluant la valeur d/D=1 pour les comédons ouverts qui tendent à disparaître à l'observation. Pour les solutions témoins, on n'observe pas d'activité comédolytique significative. TABLEAU I ACTIVITE COMEDOLYTIQUE PEG = Polyéthylène glycol Concentration dans dans l'alcool VITAMINE A Liposome à 950 Acide r=d/D + 55% PEG 400 (trétinoine) r=d/D témoin 0,58 0, 64 -6 0,64 5.10-6 0,88 -5 0,95 0,67 5.10-5 0,85 -4 0,98 0,93 A partir des courbes de la figure 1, on peut observer que la dose 10-5 de la trétinoine contenue dans des liposomes entratne une activité comédolytique maximale qui n'est atteinte qu'à la dose 10-4 de trétinolne en solution alcoolique. La formulation d e la trétinoine dans les liposomes ou phases lamellaires lipidiques hydratées est donc dix fois plus active. Il est à remarquer que le modèle animal (souris Hairless Rhino) est notablement plus sensible que l'homme, c'est-à-dire que l'activité maximale est atteinte à une concentration plus basse D'autre part, le seuil d'efficacité chez la souris hairlesse Rhino est à 5x10-6 en trétinoIne contenue dans les liposomes selon l'invention alors qu'elle n'est qu'à 5x10-5 en solvant alcoolique. Ainsi, l'invention permet de potentialiser l'activité de la trétino!ne en l'incorporant dans des liposomes ou des phases lamellaires lipidiques plus ou moins hydratées. Nous allons voir maintenant les résultats obtenus en ce qui concerne l'hyperacanthose. B. Hyperacanthose On sait que la trétinoine augmente la mitose des cellules de la membrane basale de l'épiderme, ces cellules montent ensuite vers la couche cornée et produisent l'hyperacanthose. L'hyperacanthose (H) est déterminée sur les coupes ayant servi à l'évaluation de l'activité comédolytique. On mesure au moyen de l'analyseur d'images l'augmentation H de l'épaisseur e de l'épiderme des animaux traités par rapport aux animaux témoins, la solution témoin étant la solution à base de liposomes à 3% de lécithine. la L'évaluation de l'hypéracanthose est obtenue à partir de la formule suivante: H et - e - H e - e e0 dans laquelle et est l'épaisseur de l'épiderme des animaux traités et e0 celle des animaux témoins. On obtient les résultats répertoriés au tableau II ci-dessous. Tableau II. Hyperacanthose P..: on a répertorié les valeurs obtenues après 8 jours et après 15 jours de traitement, en donnant ensuite la valeur moyenne. Conentration en__ étinoine LIPOSOMES ALCOOL Epaississement _ 10 5 o-4 O 10-3 310-3 Hi (8 jours) 50,7 88,5 85,3 14,3 59,45 58,1 H2 (16jours) 45 37, 7 41,8 19,8 78,8 80,5 H = Hi+H2 47,85 63,1 63,55 17,05 69,125 69,3 2 _ o tn On observe que la trétinoine contenue dans les liposomes aboutit beaucoup plus rapidement en huit jours seulement, à un épaississement de l'épiderme, ce qui est bénéfique pour le traitement des comédons alors que la trétinoine en solution alcoolique ne provoque cet effet qu'au bout d'une quinzaine de jours. D'autre part, on observe également que dans le cas des liposomes, après 16 jours, l'épaississement de l'épiderme diminue, ce qui est également favorable. C. L'irritation L'irritation est étudiée chez le lapin, qui constitue un modèle mieux adapté que la souris Rhino pour ce phénomène. Une application quotidienne des produits à r 2 tester est effectuée à la dose de 0,03 ml/cm en patch ouvert sur le flanc droit de chaque lapin d'un groupe de six, le flanc gauche servant de témoin. La durée de traitement est de 2 semaines à raison de 5 jours par semaines. (soit 10 jours de traitement). On effectue une lecture microscopique chaque jour, conformément au protocole sur les tests d'irritation paru au Journal Officiel en Février 1982. On note l'érythème et l'oedème de O à 4. L'indice I d'irritation est la moyenne des sommes des notes érythème + oedème par jour d'application et par animal, selon la formule suivante: I = J érythème + X oedème Lorsque l'indice I d'irritation obtenu est à 0,5, on considère que la composition ou le produit de traitement est non irritant; lorsque I est compris entre 0,5 et 2, on considère que le produit ou la composition est faiblement irritant; lorsque I est supérieur à 2 et\ à 5, on considère que le produit ou la composition est irritant; lorsque I est supérieur à 5, on considère que le produit ou la composition est très irritant. Les résultats obtenus sont répertoriés au tableau 3 page 22. On observe que le phénomène d'irritation n'apparaît qu'en se plaçant à des concentrations plus élevées que dans l'étude de l'activité comédolytique. Les concentrations testées ont été choisies en fonction des résultats de l'activité comédolytique, en se plaçant donc à un facteur de 10 de différence en concentration pour effectuer une comparaison de l'irritation à activité comédolytique égale, ce qui est déterminant pour le praticien. On observe que dans ces conditions les deux valeurs de l'irritation obtenues pour les liposomes sont nettement inférieures à celles obtenues pour la solution alcoolique. Bien entendu, à la différence de l'étude sur l'activité comédolytique o la quantification action-dose est nette et précise, l'évaluation de l'irritation est plus fluctuante et on n'obtient qu'une tendance globale. On peut donc dire que l'incorporation de la trétinolne dans les liposomes permet d'obtenir le même résultat sur le traitement des comédons, avec 10 fois moins de produit, sans pour cela augmenter les effets irritants, voire même, elle tend à les diminuer. De plus, le fait de pouvoir traiter les affections cutanées telles que l'acné avec des doses dix fois plus faibles de trétinoine diminue d'autant le risque de toxicité de la trétinoine souvent liée à la dose. En effet, de nombreuses publications décrivent la toxicité de la trétinoine et de ses homologues structuraux (C.E. 0rfanos et al-., Hautarzt Juin 1981, 32 (6), pages 275 - 280; J.M. Wishart et al. New Zealand Med. J. Oct 28 1981, 94 (694) pages 307-308). Ce sont, outre l'irritation déjà mentionnée: l'hypervitaminose A se traduisant notamment par prurit généralisé, perte de cheveux (C.E. 0rfanos déjà cité), des tumeurs osseuses (exostoses) (P.E. Pochi, New England J. Med., Apr. 28 1983, 308 (17) pages 1024 1025), la sécheresse des muqueuses, notamment des lèvres (C.E. Orfanos déjà cité), des dermatoses allergiques (C. Romaguera et al., Contact dermatitis Oct. 1980, 6 (6) P. 442) une teratogénicité mise en évidence chez l'animal (L. Newell-Morris et al., Teratology Aug. 1980, 22 (1) p. 87 - 101; A.G Hendrickx et al, teratology Aug 1980, 22 (1) pages 13 - 22; I.M. Taylor et al, teratology Apr. 1980 21 (2) pages 193 - 7) Ainsi, les résultats des expérimentations in vivo rapportés ci-dessus permettent de conclure que les compositions selon l'invention dans lesquelles la trétinoine est incorporée dans des liposomes, ou dans des phases lamellaires lipidiques hydratées, sont utilisables pour réaliser des compositions pharmaceutiques ou cosmétiques, particulièrement dans le traitement local de l'acné à des doses situées en dessous du seuil d'activité en milieu alcoolique, tout en ne provoquant pratiquement pas de phénomène d'irritation. Autrement dit, l'incorporation de la trétinoine dans des liposomes ou phases lamellaires lipidiques hydratées a abouti à une potentialisation particu- lièrement inattendue à des doses très faibles de 5.10-6 à 4, sans potentialiser pour autant le phénomène d'irritation, contrairement à ce qui pouvait 8tre attendu par un homme du métier puisque l'irritation était considérée comme directement liée à l'activité. Ainsi, il est possible de diminuer la dose pour une activité comédolytique équivalente, en abaissant de manière radicale le risque de phénomène d'irritation. Exemple 3. Composition dermatologique On prépare selon le mode préféré de l'exemple 1 une suspension de liposomes contenant: Trétinolne 0,005 g Lécithine de soja hydrogénée 5 g Sitostérol 0,5 g o. -tocophérol 0,005 g Solution aqueuse tamponnée contenant des antioxydants et des conservateurs, qsp 50g Ladite suspension est ensuite mélangée à 50 g de gel de Carbopol 940. à 1,25%. Cette composition finale sous forme de gel est indiquée dans le traitement de l'acné en application quotidienne sur la zone de la peau à traiter. Exemple 4. Composition dermo-cosmétique On opère comme dans l'exemple 3, avec la compositon suivante: Trétinolne 0,001 g Lécithine de soja hydrogénée 1,0 g Cholestérol 0,1 g dx-Tocophérol 0,003 g Le gel obtenu est utilisé pour le soin des peaux acnéiques. Exemple 5. Composition dermatologique A la suspension de liposomes de l'exemple 3, on mélange une quantité égale de gel de Carbopol 94dw à 1, 25% contenant des conservateurs, des antioxydants et un filtre ultra-violet A+B, aux concentrations habituelles. Ce gel peut être employé pour le traitement de l'élastose solaire. Exemple 6. Composition dermo-cosmétique On réalise une suspension de liposomes selon l'exemple 1, contenant: Trétinoine 0,002 g Lécithine de soja hydrogénée 10,00 g Sitostérol 1,4 g c. -tocophérol 0,06 g "Tampon phosphate" contenant antioxydants et conservateurs qsp 100 g Cetde suspension est mélangée à 125 g de gel de carbopol 940 à 1,25%. Le gel obtenu est émulsionné avec 50 g d'une phase huileuse à base de perhydrosqualène contenant un filtre ultraviolet A+B et un parfum. L'émulsion gélifiée obtenue est utilisée pour la régénération de la peau du visage ou du corps, et comme agent de restructuration dermique ou cicatrisant. Exemple 7. Composition dermatologique lyophilisée On réalise une suspension de liposomes selon l'exemple 1 de composition suivante: Trétinoine 0,005 g Lécithine de soja hydrogénée 5 g Sitostérol 0,5 g B.H. T. 0,005 g "Tampon phosphate", qsp 100 g à laquelle on ajoute 5 g de glucose dans la phase aqueuse comme adJuvant de lyophilisation. Cette suspension est lyophilisée. Au moment de l'emploi, on mélange i g du lyophilisat avec 20 ml d'eau distillée stérile, en présence de conservateurs hydrosolubles usuels. La suspension extemporanée peut être utilisée dans le traitement de l'acné, des hyperkératoses ou de l'élastose solaire. Exemple 8. Composition dermo-cosmétique lyophilisée On prépare un lyophilisat selon l'exemple 7 en employant 0,001 g de trétinoine seulement. La suspension préparée au moment de l'emploi peut être utilisée pour le traitement des peaux acnéiques, des peaux rêches ou des peaux ridées. Exemple 9. Composition dermatologique On prépare selon l'exemple 3 un gel de composition suivante: Trétinolne 0,005 g Lécithine de soja 5,0 g Sitostérol 0,5 g Erythromycine 1,0 g d\-tocophérol 0,003 g Excipients pour gel, qsp 100 g On notera que, dans le cas présent, l'érythromycine est introduite dans la solution organique de dichlorométhane, avant l'atomisation. Le gel obtenu est utilisé dans le traitement de l'acné. Exemple 10. Composition dermatologique On prépare selon l'exemple 1 une poudre lipidique, atomisée contenant: Trétinoine 0,005 g Lécithine 1,0 g Sitostérol 0,1 g o -tocophérol 0,003 g Celle-ci est dispersée dans un "tampon phosphate" contenant 1% de chlorhydrate de clindamycine, ainsi que des antioxydants, qsp 100 g. On obtient une suspension de liposomes qui contiennent du chlorhydrate de olindamycine dans la phase aqueuse encapsulée. Cette suspension peut être lyophilisée, dans ce cas, on ajoute préalablement 100 ml d'une solution aqueuse de glucose à 10%. Au moment de l'emploi, on mélange lg du lyophilisat avec 20 ml d'eau distillée stérile, en présence de conservateurs hydrosolubles usuels. La suspension extemporassée est utilisée avantageusement dans le traitement de l'acné. Exemple 11. Composition dermatologique On prépare un gel selon l'exemple 3, toutefois la solution aqueuse tamponnée contient de l'hydroquinone. La composition de la suspension de liposomes, avant mélange avec le gel de Carbopol 940 est la suivante: Trétinoine 0,005 g Lécithine de soja hydrogénée 5,0 g Sitostérol 0,5 g Antioxydant liposoluble 0,2 g Hydroquinone 3,0 g Sulfite de sodium 0,4 g Acide ascorbique 0,5 g "Tampon phosphate" qsp 50 g Le gel sera utilisé en application topique pour le traitement des taches pigmentaires. Exemple 12. Composition dermo-cosmétique On opère selon l'exemple 11, mais en diminuant les proportions de trétinoIne et d'hydroquinone. La composition finale du gel est la suivante: Trétinolne O,001 g Lécithine de soja hydrogénée 5,0 g Sitostérol 0,5 g Antioxydant liposoluble 0,2 g Hydroquinone 2,0 g Sulfite de sodium 0,4 g Acide ascorbique 0,5 g Gel de Carbopol 940 à 1,25% qsp 100 g Ce gel est utilisé en application sur les taches pigmentaires de la peau, telles que les taches dites de vieillesse, pour les faire disparaître ou-tout au moins les atténuer. l'exemple Exemple 13. Composition dermo-cosmétique On prépare une suspension de liposomes selon 1 de composition suivante: Trétinoine 0,0005 g Lécithine de soJa 0,5 g Cholestérol 0,05 g pour favoriser la pousse des cheveux. TABLEAU III. ARPRES 15 JOURS DE TRAITEMENT -....................r% 4005%l __ I - __ I r N.S. = Non Significatif Pli VI i * _ REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique, notamment dermatologique, ou cosmétique à base de phases lamellaires lipidiques hydratées ou de liposomes, caractérisée en ce que lesdites phases lamellaires lipidiques hydratées ou lesdits liposomes contiennent, à titre d'agent actif, un rétinoide ou analogue structural dudit-rétinolde, tel qu'un caroténolde. 2. Composition pharmaceutique, notamment dermatologique, ou cosmétique, selon la revendication 1, caractérisée en ce que le rétinolde précité est choisi parmi la trétinoine, ses sels ou esters; l'acide 13-cis-rétinoique, ses sels ou esters, la vitamine A ou ses esters, l'étrétinate. 3. Composition pharmaceutique, notamment dermatologique, ou cosmétique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le carétonoîde précité est choisi parmi lt, ouï -carotène; ou le -carotène ou le -carotène. 4. Composition pharmaceutique, notamment dermatologique, ou cosmétique selon la revendication i ou 2, caractérisée en ce que le rétinoide précité est la trétinoine. 5. Composition pharmaceutique, notamment dermatologique, ou cosmétique selon la revendication 4, caractérisée en ce que la concentration en trétinoine par rapport à la composition totale est de 10-6 à 10- 3, de préférence de 5. 10-6 à 10-4. 6. Composition pharmaceutique, notamment dermatologique, ou cosmétique selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que la proportion du rétinoide ou analogue structural dans la phase lipidique constituant la bicouche de la phase lamellaire lipidique précitée ou du liposome, peut atteindre 40% en poids, de préférence est comprise entre -4 et 10% et encore de préférence est de 0,01% à&5%. 7. Composition pharmaceutique, notamment dermatologique, ou cosmétique selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que les phases lamellaires lipidiques hydratées précitées et/ou les liposomes précités contiennent en outre un agent actif complémentaire, en particulier choisi parmi l'érythro- mycine, la clindamycine, le métronidazole ou un autre agent antibiotique ou antiseptique. 8. Composition pharmaceutique, notamment dermatologique, ou cosmétique, selon la revendication 7, caractérisée en ce que les phases lamellaires lipidiques hydratées précitées ou les liposomes précités contiennent la trétinoine, ses sels ou esters, en combinaison avec l'érythromycine dont la proportion peut atteindre 4% en poids par rapport à la composition totale, et se situe préférentiellement à 1% environ. 9. Composition pharmaceutique, notamment dermatologique, ou cosmétique selon la revendication 7, caractérisée en ce que les phases lamellaires lipidiques hydratées ou les liposomes précités contiennent la trétinoine, ses sels ou esters, en combinaison avec la clindamycine dont la proportion peut atteindre 2% en poids par rapport à la composition totale. 10. Composition pharmaceutique, notamment - dermatologique, ou cosmétique, selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que les phases lamellaires lipidiques hydratées ou les liposomes contiennent en outre des substances hydrophobes telles que des stérols, comme le sistostérol, le cholestérol, le stigmastérol. 11. Composition pharmaceutique, notamment dermatologique, ou cosmétique selon l'une quelconque des revendications i à 10, caractérisée en ce que la phase lipidique de la phase lamellaire lipidique hydratée précitée ou du liposome précité contient un antioxydant tel que l'k -tocophérol jusqu'au plus 1% en poids, du B.H.T. ou du T.B.H.Q.; et/ou la phase aqueuse contient un antioxydant hydrosoluble tel que l'acide ascorbique, le sulfite de sodium, le bisulfite de sodium, l'EDTA, avantageusement aussi des stabilisants tels que l'acide citrique, l'histidine. 12. Composition dermatologique ou cosmétique selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisée en ce qu'elle contient de préférence un composé constituant un filtre ultraviolet. 13. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, préparée sous une forme appropriée pour application topique, en particulier pour le traitement des différentes formes d'acné, l'hyperkératose, le psoriasis, pour la lutte contre le vieillissement cutané actinique ou chronologique, pour la suppression ou l'atténuation des taches pigmentaires cutanées, pour favoriser la cicatrisation, pour la reconstitution des micro-vaisseaux sanguins, notamment dans le derme; pour stimuler la pousse des cheveux. 14. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce qu'elle est préparée sous une forme appropriée pour l'administration orale, en particulier pour le traitement des différentes formes d'acné, l'hyperkératose, le psoriasis.