Brevet FR2596991A1 — publié le 19871016

L'invention concerne un produit pharmaceutique.liquide pour le traitement local du psoriasis, contenant des substances à activité antl-psoriasique en soi connues, les substances médicamenteuses agissant thérapeutiquement à partir d'un film qui se trouve sur les régions atteintes de la peau. En présence de psoriasis, dermatose dont l'étiologie reste encore obscure, on en est réduit essentiellement, pour son traitement, à l'application locale de substances actives, telles que l'acide salicylique, la vitamine A (acide), des 10 glucocorticoïdes et, plus récemment avec un succès relativement bon, le dithranol (1,8,9-anthracènetriol), ou certains dérivés acylés de ceux-ci. Les formes médicamenteuses que l'on devait utiliser se limitaient aux préparations les plus employées, comme par exemple les solutions, crèmes ou pommades, ce qui 15 fait que le mode d'application pour la dermatothérapie également fixé à l'avance dans la pratique. L'utilisation des préparations thérapeutiques, contenant ordinairement des graisses, comme par exemple la vaseline au dithranolacide salicylique, préparation pAteuse, fait perdre beaucoup de temps 20 aux malades et leur complique la vie. Il en résulte que les applications sur de grandes surfaces ne peuvent en être faites qu'en immobilisant le malade. Elle s'accompagne d'un degré élevé d'encrassement du linge et des vêtements. En cas d'utilisation de dithranol, le traitement du 25 psoriasis est influencé favorablement par l'utilisation simultanée d'urée, conformément au brevet EP-A 6724 par exemple. On connait des préparations allant dans ce sens, contenant par exemple O,. % de dithranol dans une base de pommade à l'urée à 17 % ' (Psoradrate) cf. D.X. Williamson in 2 2S96991 lin. Exp. Dermatc'. 8, 287-2?90 18-3]. L'uree, connue pour ses prcprietes keratolytiques, attaque i'épiderme pour une pénétration plus rapide et, par suite, plus efficace de la substance active. Dans le traitement de foyers psoriasiques particulièrement résistants, les réeions o ils sont situés sont recouvertes de pansements étanches a l'humidite, après avoir été enduites de pommade. Au-dessous de ces pansements, il est formé un espace humide hermétique qui provoque un gonflement de la peau et qui 10 accélère la pénétration de ia substance active dans les couches profondes. Les emplâtres médicamenteux autocollants contiennent des substances actives. Pour une meilleure perspiration, ils sont le plus souvent perforés et étendus sur une matière élastique 15 (cf. Ullmanns Encyklopâdie der technischen Chemie, 4ème édition, volume 4, pp. 24 à 26'. Des supports auto-collants non perforés pour le traitement topique par des glucocorticoïdes sont connus sous la forme de feuilles, dans la couche adhésive desquelles est incorporé le corticoïde halogéné fluorandrénolone. Dans la demande de brevet française 2 515 045, il est décrit des films de polymère qui contiennent de l'anthraline (= dithranol) ou des dérivés de l'anthraline en tant que substances actives pour le traitement d'affections cutanées, 25 par exemple du psoriasis. Ces films sont formés, avant l'utilisation, à partir d'une solution correspondante, par coulée dans un moule de Te on et séchage pendant 15 h. Toutefois, de telles pièces mouiees ne peuvent être appliqués que difficilement avec efficacité sur les régions de la peau 30 atteintes par la maladie. Une méthode plus directe pour la formation sur la peau d'un film contenant une substance active, en vue de l'administration transdermique de cette substance, est décrite dans Jap. rKokai Tokkyo Koho 50 15922 long terme. Le but de l'invention etait de mettre au point, pour le traitement du psoriasis, une thérapie localisée qui touche aussi peu que possible les parties du corps non atteintes, qui puisse être pratiquée de manière plus simple et qui s'accompagne d'un minimum de circonstances contraignantes pour le malade. Il a etée découvert que des surfaces de la peau atteintes de psoriasis, bien délimitees, pouvaient être recouvertes de manière simple de films contenant des substances médicamenteuses, par application de nouvelles solutions ou dispersions de polymères filmosgènes qui contiennent des 15 substances actives en solution ou en suspension dans les produits pharmaceutiques liquides. Ainsi, il est désormais possible de recouvrir in situ et de traiter le psoriasis avec une feuille ou film médicamenteux formé pratiquement "-n statu nascendi", à partir qu'une solution ou suspension facile à 20 manipuler. Entrent en ligne de compte, pour la formation in situ des films ou feuilles médicinalement actifs, les nouvelles préparations selon l'invention qui contiennent, sous forme liquide, des polymères filmogénes, physiologiquement neutres, 25 et des substances a activité antipsoriasique. Les polymères filmogènes et les substances actives sont présents en solution ou en suspension dans le milieu liquide qui, en tant que tel, doit également être peu irritant et sans inconvénient physiologique, comme par exemple l'eau, des miélanges d'eau avec 30 i'éthanol et/ou il'isopropanol ou ces solvants eux-mêmes. Comme d'habitude pour des applications thérapeutiques, les films ou feuilles qui se forment doivent être, dans toute la mesure du possible, solides a la déchirure, souples, perméables a l'eau ou à la vapeur d'eau, ainsi que compatibles avec la a, peau, laquelle ils doivent adherer. Les polymeres appropriés, qui répondent à -es exigences dans les produits pharmaceutiques sein i'invention, peuvent etre des produits naturels polymères ou des ubstances pcym=re semi-syntnetiques ou syn..t-.ques. 4 2596991 Ce sont par exemple le polyéthylène, le polyuréthane, le chlorure de polyvinyle, des alcools polyvinyliques, l'acétate de polyvinyle, des poiy(méth)acrylates ou des mélanges de ces poiymères et, en particulier, leurs ccpolyméres ou même des 5 dérivés celiulcsiques comme l'acétate de cellulose ou une methyice.lulose telle que le Methocei0. Les polymères peuvent être présents sous forme de solutions ou sous forme de dispersions, par exemple à 5-70 %., en particulier à 10-50 %, dans les préparations selon l'invention et être ainsi utilisés 10 pour la préparation de celles-ci. On citera par exemple aussi des dispersions de résines acryliques qui, en tant que produits de copolymerisation d'esters methacryliques, d'esters acryliques et, le cas échéant, d'autres monoméres vinyliques, font partie des matières filmogènes qui sèchent par voie physique et sont des produits techniquement importants. Des solutions et dispersions utilisables de résines acryliques sont par exemple commercialisées sous le nom d'Eudragite . Par introduction de groupes fonctionnels, par exemple par copolymérisation avec des monomères de structure correspondante, on peut préparer et utiliser conformément à l'invention, en dehors des polymères non ioniques, des polymères de caractère cationique ou anionique. Dans les préparations selon l'invention, les substances connues pour leur activité anti-psoriasque, comme par exemple 25 l'allantoïne, des produits dérivés des goudrons, la chrysarobine, le dithranol, des dérivés du dithranol, la vitamine A, l'acide undécylënique, des glucocorticoïdes, comme par exemple la fluorandrénolone, sont présentes sous forme de solution ou de fine suspension. La présence simultanée d'urée a 30 un effet particulièrement favorable pour l'application thérapeutique des produits selon l'invention. En conséquence, ceux-ci contiennent de l'urée en solution ou sous forme de suspension avec le degré de dispersion voulu. La teneur en substance active anti-psoriasique dans le 35 produit pharmaceutique est de l'ordre de 0, i mg à 200:g par g de matière solide en solution ou en suspension. La teneur en urée se situe de préférence entre 50 et 250 fois le poids de substance active anti-psoriasique. Sous la forme de suspension, orn utilise de l'uree de qualite therapeutiquement acceptable et sous forme micronisee. ayant en reègle ger.enrale une èrzsseur de particules dans la gamme de 1 à 50 Mm. La grosseur des Particules de substance active en suspension se situe cpportur.ement dans la même gamme. Le cas echéant apres avoir été agitées énergiquement au prealable, les solutioncs ou dispersions selon l'invention sont appliquees aux endroits alades de la peau à partir d'un tube, avec un pinceau ou quelque chose d'analogue ou encore par LO pulvérisation, ce qui se revèle plus avantageux en cas d'utilisatiuon de solutions. La formation du film à partir des substances macromoleculaires débute alors aussitôt par évaporation de solvants, par exemple d'eau et/ou d'alcools, à partir des solutions ou dispersions appliquées sur la peau. En L5 l'espace de quelques minutes, il s'est formé des feuilles ou films non collants, dans lesquels les substances actives ou combinaisons de substances actives sont présentes à l'état incorporé et d'o elles parviennent au foyer de la maladie par diffusion. L'épaisseur des couches de film ou de feuille se 20 situe en règle générale dans la gamme de 20 à 400 im et elle se juge en particulier d'après la durée voulue d'application. A la fin de ce temps, le feuille est détachée de la région cutanée par simple traction. Avec les préparations selon l'invention, on dispose de 25 produits pharmaceutiques avec lesquels des conditions préalables, très efficaces thérapeutiquement, sont créées de manière simple et rapide aux endroits de la peau à traiter, en particulier à ceux qui sont atteints de psoriasis. Avec un apport uniformément dosé des substances actives, sans leur 30 entraînement dans des régions saines de la peau, on peut éviter es irritations cutanées inuti les. En outre, on evite les changements de coueur- du linge et des vêtements, produits par le dithrarnol. Par le choix d'un polymère approprie et par addition judicieuse d'adjuvants, par exemple de plastifiants, 35 on peut obtenir des films élastiques ayant une bonne adherence a la peau qui donner.n un bc.. resultat thérapeutique, meme dans Ces régions prcblemaiciques ie la peau, par exemple au niveau des grosse B artiu la tions. 6 2596991 La bonne per-eabilite des films de polymre à l'egard de humidi te fait que e systeme therapeuz _que est plus facile à supporter, en raison de son influence minime sur la fonction naturelle de La peau dans i'econcmie de 'humdcite. *Far rapport a l'état de la technique, a savoir la fabrication de feuiles contenant une substance active par coulée dans un moule avec des temps de séchage prolonges ou!' utilisation de deux solutions différentes, les produits selon invention constituent un progrès important par la simplicité 10 de leur utilisation. oxempie 1 0iO0 g d'alcool polyvinylique scnt disperses finement, sous agitation énergique, dans 200 g d'ethanol et additionnés de 500 g de solution tampon de citrate à un pH de 5 (0,027 molaire). 15 En continuant à agiter, onr réchauffe cette charge pendant 20 mn environ a 80 C, jusqu'à la dissolution complète du polymère. Après le refroidissement à 40C'C, on compense éventuellement les pertes de vaporisation. 17 g d'urée et 2 g de dithionite de sodium sont dissous dans 180,9 g de solution tampon de citrate 20 de pH 5 et on y met en suspension uniforme 0,1 g de dithranol au moyen d'un agitateur énergique. Pour terminer, les deux liquides sont mélangés et on obtient ainsi un liquide très visqueux de couleur jaunâtre, avec lequel on peut remplir des tubes. A la suite de son application sur la peau, le liquide du type gel sèche en l'espace de 20 mn en formant un film flexible, mince et bien adhérent qui, au bout d'un certain temps, par exemple une nuit, peut être retiré par simple traction. Ex-z;1& 2 Sous agitation avec un agitateur a Nlice, 2,7 g de inonohydrate d'acide citrique et 58 g d'uree sont dissous dans 779 g d'Eudragit-; E 40, on y ajoute i0 ml d'une solution a i % de sorbate de sodium et on régie le pH à 5 environ avec.3 g de 35 lessive de soude 3. Bne solution purifiée de lA g de Sihiorite de sodium est :e:aLfiéee a ''. 5 io ne C id_-- i. de -ethocel E 5 et agizee sous refroi-ssement jusqu'a La dis solution complète. Pour finir, les deux liquides sont réunis et agités pendant i h environ jusqu'à l'obtention d'un mélange homogène. Le conditionnement s'effectue dans des flacons à pinceau de ml. Pour le traitement, on applique la dispersion épaissie qui contient ia substance active, au moyen du pinceau, sur des parties atteintes de la peau. En l'espace d'environ 15 s, il se forme par séchage un film élastique qui adhère bien et qui peut être enlevé par simple traction à la fin d'une période de 10 traitement. Exsemple 3* g de Span 40, agent tensio-actif lipophile (palmitate de sorbitanne), 30 g de glycérine et 770,3 de solution tampon de citrate de pH 5 sont réchauffés à 80'C et agités jusqu'à la 15 dispersion uniforme. En continuant à agiter, on procède à l'addition de 150 g de Methocele E 5 et on refroidit à la température ambiante. Pour finir, on aJoute à la charge 33,2 g d'urée et O10 g d'une solution à 1 % de sorbate de sodium et on agite jusqu'à la dissolution complète. L'application sur des parties malades de la peau et les caractéristiques d'emploi correspondent à celles de l'exemple 1. Exe=;le 4 On mélange 700 g d'Eudragit L 30 D avec une solution 25 purifiée de 33 g d'hydroxyde de sodium dans 151,5 g d'eau et on agite Jusqu'à la dissolution complète du polymère. Puis on complète avec, successivement, 36 g de polyméthylèneglycol 6000, 10 g de dithionite de sodium, 35 g d'urée et 10 g d'une solution à 10 % de sorbate de sodium, en agitant chaque fois 30 jusqu' à l'obtention d'une solution limpide. Pour finir, une suspension de 0,5 g de dithranol dans 24 S de glycérine est dispersée uniformément dans la charge. le traitement ultérieur et l'application correspondent à ceux de l'exemple 1. Exemple 5 g d'Eudispert nv (polyméthacrylate en poudre) sont mis en suspension dans 500 g d'eau purifiée; on laisse gonfler 30 mn, on mélange avec 196 g de lessive de soude 3 N et on 8 2596991 rechauffe sous agitation, à une temperature de 70 a 80'C, Jusqu'à l'obtention d'une solution limpide. Après refroidissement a la température ambiante, on remplace l'eau evaporée, puis on incorpore et on dissout successivement les composants suivants: 30 g de glycérine, 2 g d'acide ascorbique, 3 g de monohydrate' d'acide citrique et 15 g d'urée. Pour finir, on dissout 10 g de dithionite de sodium dans 133,6 g d'eau, on y met en suspension 0,3 g de dithranol et on disperse cette suspension uniformément dans la solution 10 de polymère. Pour la conservation, on y ajoute 10 g d'une solution à 10 % de sorbate de sodium. L'application et les caractéristiques d'emploi de la préparation correspondent à celles de l'exemple 2. REVENDICATIONS 1. Produit pharmaceutique pour le traitement local et peu irritant du psoriasis, contenant des substances à activité anti-psoriasique en soi connues, caractérisé en ce que ce produit pharmaceutique est une préparation liquide de polymères filmogénes et de substances actives antipsoriasiques. 2_ Produit pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisé en ce que la préparation liquide est une solution de polymères filmogênes et de substances actives antipsoriasiques. 3. Produit pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisé en ce que la préparation liquide est une dispersion de polymères filmogènes et de substances actives antipsoriasiques mises en solution et/ou en suspension. 4. Produit pharmaceutique selon l'une quelconque des 15 revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la teneur en polymères de la préparation liquide filmogène se situe entre 1 et 70 %C en poids, en particulier entre 10 et 50 % en poids. 5. Produit pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que les polymères 20 filmogènes sont d'origine naturelle, semi-synthetique ou synthèeicue. 6. Produit pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que -es polymères film3genes ont, selon 'es groupes fi1mogenes qu'ils 25 contiennent, un caractère anionique, cationique ou neutre. a. Produit pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications i à 3, caractérisé en ce que Les polymères filmogenes ferment des fil. permeables à -a valeur d'eau. 2596991 8 Prrduit pharmaceutique se.cn l'une quelconque des revendications i à 3, caracterisé en ce que la préparation iquide contient les substances actives anti-psoriasiques dans des proportions de 0,01 à 20 % en poids, sur la base du film seche. y Prcduit pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications i à 5, caractérise en ce qu'en dehors des substances actives anti-psoriasiques, la préparation contient encore de l'urée en fine dispersion uniforme., ! Produit pharmaceutique selon la revendication 9, caractérisé en ce que la teneur en urée est comprise entre 50 et 250 fois le poids des substances actives anti-psoriasiques. 1L. Produit pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications I à 7, caracterisé en ce que la préparation 15 contient en particulier, en tant que substances actives antipsoriasiques, des glucocorticoïdes et/ou du dithranol.