Brevet FR2593814A1 — publié le 19870807

La présente invention est relative à de nouvelles p-cyanophénylalaninamides N &alpha;-substituées, à un procédé pour les préparer et à leur utilisation en tant qu'intermédiaires de synthèse dans la préparation de composés utiles dans l'industrie chimique et pharmaceutique. Ces composés répondent à la formule générale (I) dans laquelle - R1 représente l'hydrogène ou un groupe protecteur, ou un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur ou un groupe araîccyle substitué ou non, ou un groupe alcoxycarbonylalcoyle inférieur, hydroxycarbonylalcoyle inférieur, hydroxyalcoyle inférieur - R2 et R3 identiques ou différents, représentent chacun un radical alcoyle inférieur, alcényle inférieur ou alcynyle inférieur ou forment ensemble, avec l'azote, auquel ils sont attachés, un groupe morpholino, thiomorpholino, pyrrolidino, pipérazino, (alcoyle inférieur)-4 pipéazino, (hydroxyalcoyle inférieur)-4 pipérazîno, ou un groupe pipéridino non substitué ou substitué par un groupe alcoyle inférieur, benzyle, hydroxy, hydroxyalcoyle inférieur, amino, aminoalcoyle inférieur, hydroxyamino. Les composés de formule (I) ci dessus, comportant un ou plusieurs centres asymétriques peuvent exister sous forme de plusieurs isomères (diastéréoisomères, énantiomères). L'invention concerne aussi bien chaque stéréoisomère que leur mélange. L'invention comprend aussi des sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. Les termes "alcoyle inférieur", "alcényle inférieur" et "alcynyle inférieur" tels qu'utilisés ici, désignent les radicaux d'hydrocarbures aliphatiques ramifis ou linéaires, contenant jusqu'à 6 atomes de carbone tels que méthyle, éthyle, isopropyle, isobutyle, tertiobutyle, n-hexyle, allyle, propargyle, crotyle, méthyl-2 crotyle, méthyl-2 allyle, butyryle-2. Ces dérivés sont des intermédiaires de synthèse dans la préparation de nouveaux composés de formule (A) dans laquelle - R1 représente l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, hydroxyméthyle, hydroxyalcoyle, benzyle, un groupe phényle ou un groupe hydroxy-4 phényle, - R2 représente un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur ou un groupe benzyle, ou un groupe alcoxycarbonylalcoyle inférieur, hydroxycarbonylalcoyle inférieur, hydroxyalcoyle inférieur, - R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun un radical alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur ou forment ensemble, avec l'azote auquel ils sont attachés, un groupe morpholino, thiomorpholino, pyrrolidino, pipérazino, (alcoyle inférieur)-4 pipérazino, (hydroxyalcoyle inférieur)-4 pipérazino, ou un groupe pipéridino non substitué ou substitué par un groupe alcoyle inférieur, benzyle, hydroxy, hydroxyalcoyle inférieur, amino, aminoalcoyle inférieur, hydroxyamino, - Ar représente un groupe phényle, alpha-naphtyle ou bétanaphtyle non substitué ou substitué, ou bien un groupe hétéroaryle choisi parmi pyridyle, quinoléinyle, isoquinoléinyle, non substitués ou substitués Q de formule (B) dans laquelle - R1 représente l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, hydroxyméthyle, hydroxyabcoyle, benzyle, un groupe phényle ou un groupe hydroxy-4 phényle, - R2 et R3, identiques ou différents, représentent chacun un radical alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur ou forment ensemble avec l'azote auquel ils sont attachés, un groupe morpholino, thiomorpholino, pyrrolidino, pipérazino, (alcoyle inférieur)-4 pipérazino, (hydroxyalcoyle inSérieur)-4 pipérazino, ou un groupe pipéridino non substitué ou substitué par un groupe alcoyle inférieur, benzyle, hydroxy, hydroxyalcoyle inférieur, amino, aminoalcoyle inférieur, - Ar représente un groupe phényle, alpha-naphtyle ou bétanaphtyle non substitué ou substitué, ou bien un groupe hétéroaryle choisi parmi pyridyle, quinoléinyle, isoquinoléinyle, non substitués ou substitués. Ces nouveaux composés de formule (A) et (B) qui sont doués de propriétés antithrombotiques interessantes, ont été revendiqués par la demanderesse, ainsi que leur préparation et leur application thérapeutique dans les demandes déposées conjointement en France. La présente invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que lion fait réagir l'acide aminé de formule (II) sous sa forme activée (IrI) dans lequel R représente un groupement N-protecteur avec l'amine de formule dans laquelle R2 et R3 sont tels que décrits dans a formule (I) pour former le composé de formule (V:: dans lequel R, R2 et R3 ont les significations précitées, qui, par action du composé R1X dans lequel X est un halogène tel que le chlore, le brome ou l'iode et R1 est tel que défini dans la formule (I), conduit au composé de formule (VI) dans le cas où R1 est différent de H et par ciivage du groupement protecteur R, on obtient les composés de formule (I). La formation du composé de formule (II) est obtenue par fixation du groupement N-protecteur R sur la p-cyanophénylalanine de formule Le groupe N-protecteur, représenté par R, est un des groupements stables en milieu alcalin, utilisés pour la protection des groupes amino des acides aminés dans la chimie des peptides, par exemple le groupe terbutyloxy carbonyle, de préférence désigné ci-après Boc ; le groupe benzyloxycarbonyl, désigné comme Z ; le groupe chloro-2 benzyloxycarbonyle, désigné comme 2-Cz ; le groupe (diméthoxy-3,5 phényl)-2 propyl-2 oxycarbonyle désigné comme Ddz ; le groupe (biphényl-4yl)-2 propyl-2 oxycarbonyle désigné comme Bpoc ; le groupe (nitro-2 phényl)sulfényle désigné comme Nps. Pour obtenir l'acide activé de formule (III) dans lequel A représente un bon groupement nucléofuge, deux cas sont à envisager. a) Cas où l'aminoacide de formule (II) possède un centre asymétrique de configuration "R" ou "S" (synthèse stéréospécifique) Pour ne pas induire de racémisation au niveau du centre asymétrique du composé de formule (V) et conserver la configuration initiale du centre asymétrique de l'acide de formule (II), il est nécessaire d'employer une activation de l'acide (II), utilisant la transformation de la fonction acide en ester activé (III) suivant le schéma réactionnel Les réactifs de couplage Y-Z, n'induisant pas de racémisation, utilisés de préférence, mais non limitatifs,sont Hydroxy-l benzotriazole en présence de N,N-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) selon le mode opératoire décrit par E.C.JORGENSEN et al. (J. Am. Chez.Soc. 1971, 93, 63182 Hexafluorophosphate de benzotriazolyl-l oxytris (diméthylamino) phosphonium (BOP) selon le mode opératoire décrit par B. CASTRO et al. (Synthesis 1976, 751). Chlorure de N,N-bis (oxo-2 oxazolidinyl-3) phosphorodiamidique = = Cl selon le mode opératoire décrit par D.H. RICH et al. (J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 4342r La réaction d'activation et de couplage s'opère en présence d'amines tertiaires, de préférence la triéthylamine, dans un solvant inerte tel que le dichlorométhane, le diméthylformamide ou l'acétonitrile, à des températures comprises entre 150C et 400C. b) Cas où l'aminoacide de formule (II) possède un centre asymétrique de configuration "RS" (racémique) (synthèse non stéréospécifique) On peut effectuer l'activation de la fonction acide du composé (II) par transformation de la fonction acide en anhydride carbonique mixte selon le schéma réactionnel La réaction utilise un chloroformate d'alcoyle où B est un alcoyle inférieur ramifié ou non, en présence d'une amine tertiaire comme base. Le chloroformate d'alcoyle préférentiellement utilisé est le chloroformate d'éthyle (B = C2H5) ou d'isobutyle (B = CH2-CH(CH3)2). L'amine tertiaire pr3ferentielle est la triéthylamîne Cette condensation s'opère de préférence à des températures comprises entre -50C et +10 C, dans un solvant inerte tel que le dichlorométhane, le chloroforme ou le tétrachlorure de carbone. La p-cyanophénylalanine de départ a été préparée selon une des méthodes utilisées dans la littérature (G. MAGNER et al. Pharmazie 1981, 36 (9), 597). Le composé de formule (III) est mis à réagir avec l'amine de formule (IV) dans un solvant inerte et en présence d'une amine tertiaire. L'alcoylation du composé V utilise une des méthodes classiques employées en chimie organique, par action de l'halogénure d'alcoyle R1-X, dans lequel R1 est tel que désigné ci-dessus et X est un halogène tel que le chlore, le brome ou l'iode de préférence. Cette opération s'effectue en présence d'une base forte telle qu'un hydrure alcalin, de préférence l'hydrure de sodium dans un solvant inerte tel que le diméthylformamide ou le tétrahydrofuranne, ou bien un alkyllithium tel que le butyllithium ou un amidure de lithium tel que le dilsopropylamidure de lithium dans un solvant inerte tel que l'hexane ou le tétrahydrofuranne, à des températures comprises entre 0 et 200C. Le clivage du groupe N-protecteur R du composé de formule (V) conduit aux p-cyanophénylalaninamides de formule (I v R1 = H) ; le clivage du groupe N-protecteur R du composé de formule (vit) conduit aux p-cyanophényl alaninamides N&alpha;-substituées de formule (I). Ce clivage s'opère en milieu acide, de préférence un mélange acide bromhydrique-acide acétique ou bien dans l'acide trifluoroacétique (R = Boc, Ddz, Bpoc, Nps), dans l'acide acétique (R = Z, 2-Cz, Boc, Nps) dans une solution saturée de gaz chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle (R = Boc), à des températures comprises entre 0 et 200C. EXEMPLE 1 N&alpha;-(terbutyloxycarbonyl) p-cyanophénylalanine On dissout 10 g (0,044 mole) de chlorhydrate de p-cyanophénylalanine dans 220 ml de dioxanne et 88,2 ml (0,088 mole) d'hydroxyde de sodium aqueux 1N A température ambiante et sous atmosphère inerte on ajoute par portions, au milieu réactionnel, 1,77 g (0,044 mole) d'cxyde de magnésium, puis 10,6 g (0,0484 mole) de dicarbonate de diterbutyle. On agite à température ambiante, pendant 20 h. On filtre les cristaux qui sont lavés avec de l'eau. On évapore Le filtrat et dissout le résidu dans l'eau. La phase aqueuse obtenue est amenée à pH = 3 par addition d'une solution saturée d'hydrogénosulfate de potassium.On extrait la phase aqueuse avec 2 x 400 ml d'acétate d'éthyle, sèche les extraits organiques sur sulfate de sodium anhydre et évapore à sec. Les cristaux obtenus sont recristallisés dans l'acétate d'éthyle ou l'éther dilsopropyli- que. Cristaux blancs, rendement : 88 S } F = 147 C. EXEMPLE 2 [N &alpha;-(terbutyloxycarbonyl) p-cyanophénylalanyl]-1 pipéridine NR2R3 = pipéridino). Activation de la fonction acide du composé (II : (exemple 1) en anhydride carbonique mixte (III: On ajoute à OOC, sous atmosphère inerte, 4,2 g t0,0416 mole) de triéthylamine à une suspension de 11 g (0,0378 rnole) de N &alpha;-terbutyloxycarbonyl) p-cyanophénylalanine (exemple 1) aans i25 ml de dichlorométhane. Au mélange devenu homogène, on ajoute, goutte à goutte, une solution de 4,3 g (0,0395 mole) de chloroformiate d'éthyle dans 10 ml de dichlorométhane. Après la fin de l'addition, on abandonne 45 minutes le mélange réactionnel, à OOC, puis ajoute, goutte à goutte, 3,4 g (0,0397 mole) de pipéridine dissoute dans 10 ml de dichlorométhane. On laisse revenir le milieu réactionnel à température ambiante et abandonne pendant 15 h à cette température. On extrait le milieu réactionnel avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique, après décantation, est séchée sur sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec. Le résidu huileux donne des cristaux blancs, après trituration avec de l'éther diisopropylique. Ces cristaux sont recristallisés dans l'éther diisopropylique. Cristaux blancs, rendement : 81 % , F = 1320C. EXEMPLE 3 t N oc -(terbutyloxycarbonyl) p-cyanophénylalanyl 7-1 méthyle pipéridine (v : NR2R3 = méthyl-4 pipéridino). Act va-tion par transformation de la fonction acide en une fontion ester activée, par utilisation du réactif de couplage non racémisant DCC/HOBT. On dissout 2,78 g (0,01 mole) de N m-(terbutyloxyearbonyl) p-cyanophénylalanine (exemple 1) dans 50 ml de dichlorométhane. Sous atmosphère inerte, à température ambiante, on ajoute successivement 1 g (0,01 mole) de méthyl-4 pipéridine, 1,35 g (0,01 mole) d'hydroxy-l benzotriazole (HOBT), 1,1 g (0,01 mole) de triéthylamine.Au milieu réactionnel, on ajoute, à température ambiante, 2,06 g (0,01 mole) de N,N-dicyclohexylcarbodiimide (DDC) dissoute dans 80 ml de dichlorométhane et abandonne le milieu réactionnel pendant 15 h à température ambiante, On filtre le précipité de dicyclohexylurée que l'on élimine. Le filtrat organique est lavé avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, est séché sur sulfate de sodium anhydre. L'évaporation laisse un résidu qui est trituré avec de l'éther diisopropylique. Les cristaux blancs obtenus sont recristallisés dans l'acétate d'éthyle. Cristaux blancs, rendement : 84 % , F = 1420C (acétate d'éthyle). EXEMPLE 4 Benzyl-4 Ê N Of -(terbutyloxycarbonyl) p-cyanophénylalanyl J-1 pipéridine (v NR2R3 = benzyl-4 pipéridino). Activation par transformation de la fonction acide en une fonction ester activée, par utilisation du réactif de couplage non racémisant BOP. On dissout 2,78 g (0,01 mole) de N x -(terbutyloxycarbonyl) p-cyanophényl- alanine (exemple 1) dans 100 ml d'acétonitrile et à température ambiante, sous atmosphère d'argon, on ajoute successivement 4,43 g (0,01 mole) d'hexafluorophoephate de benzotriazolyl-l oxytris (diméthylamino) phosphonium (BOP), 1,75 g (0,01 mole) de benzyl-4 pipéridine et 1,1 g (0,01 mole) de triéthylamine. On abandonne, pendant 16 h, le milieu réactionnel à température ambiante, On filtre l'insoluble qui est écarté. Le filtrat est évaporé à sec et repris par du dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis séchée sur sulfate de sodium anhydre.L'évaporation à sec, laisse un résidu que l'on recristallise dans l'acétate d'éthyle. Cristaux blancs, rendement : 78 % , F = 131 C (acétate d'éthyle). EXEMPLE 5 (p-cyanophénylalanyl)-1 pipéridine (I : R1 = H , NR2R3 = pipéridino) A 22 ml d'une solution saturée de gaz chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle, refroidie à OOC, on ajoute 4,1 g (0,0115 mole) de / N ae-(terbutyloxycarbonyl) p-cyanophénylalanyl7-1 pipéridine (exemple 1) dissoute dans 22 ml d'acétate d'éthyle. I1 y a dissolution progressive. On laisse revenir à température ambiante et abandonne 15 h. à cette température. Après 2 h, les cristaux précipitent, ils sont filtrés, lavés à l'éther et recristallisés dans l'isopropanol. Cristaux blancs, rendement : 88 % , F = 1450C, chlorhydrate EXEMPLE 6 (p-cyanophénylalanyl)-l méthyl-4 pipéridine (I : R1 = H ; NR2R3 = méthyl-4 pipéridino Préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 5, à partir de la CNcC-(terbutyloxycarbonyl) p-cyanophénylalanyl j-1 méthyl-4 pipéridine (exemple 3). Cristaux blancs , rendement : 97 % , F = 2100C (isopropanol), chlorhydrate. EXEMPLE 7 Benzyl-4 (p-cyanophénylalanyl)-1 pipéridine (I : R1 = H ; NR2R3 = benzyl-4 pipéridino) Préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 5, à partir de la benzyl-4 z NOR-(terbutyloxyearbonyl) p-cyanophénylalanyl 7-1 pipéridine (exemple 4). Cristaux blancs , rendement : 86 % , F = 1980C (isopropanol), chlorhydrate. EXEMPLE 8 (N &alpha;-méthyl p-cyanophénylalanyl)-1 pipéridine (I : R1 = CH3 ; NR2R3 = pipéridino) a) Alkylation de la [N &alpha;-(terbutyloxycarbonyl) p-cyanophénylalanyl]-1 pipéridine. A une suspension de 1,84 g (0,038 mole) d'hydrure de sodium, dispersé à 50 % dans l'huile, dans 50 ml de diméthylformamide, on ajoute, goutte à goutte, à température ambiante, 13,1 g (0,0366 mole) de Noc-(terbutyl- oxycarbonyl) p-cyanophénylalanyl 2-1 pipéridine (exemple 2) dissoute dans 150 ml de diméthylformamide. On agite 45 minutes à température ambiante et ajoute, goutte à goutte, à cette température 6,24 g (0,044 mole) d'iodure de méthyle. A la fin de l'addition, on abandonne une nuit à température ambiante. On évapore à sec le diméthylformamide et reprend le résidu avec de l'eau. On extrait la phase aqueuse à l'éther.Les extraits éthérés, après séchage sur sulfate de sodium anhydre et évaporation du solvant, laissent un résidu huileux, constitué de E N &alpha;-méthyl N &alpha; -(terbutyloxyearbonyl) p-cyanophénylalanyl 2-1 pipéridine (VI : R1 = CH3 NR2R3 = pipéridino) qui est utilisé dans l'étape subséquente 8b) sans autre purification. b) Déprotection Le résidu huileux obtenu dans l'étape précédente est dissous dans 150 ml d'une solution saturée de gaz chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle et abandonné pendant 2 h à température ambiante, puis à 00C pendant une nuit. Les cristaux obtenus sont filtrés, lavés à l'éther et recristallisés dans l'isopropanol. Cristaux blancs, rendement : 70 % , F = 2340C (isopropanol), chlorhydrate (rendement global des etapes 8a) + 8b) = 70 %) EXEMPLE 9 (N &alpha;-éthyl p -cyanophénylalanyl)-1 pipéridine (1 : RI = C2H5 ; NR2R3 = pipéridino) Préparée selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 8, par alkylation avec l'iodure d'éthyle de la [N &alpha;-(terbutyloxycarbonyl) p-cyanophénylalanyl]-1 pipéridine (exemple 2), suivie de la déprotection par une solution saturée de gaz chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle Cristaux blancs , rendement global : 69 YO , r = 2260C (isopropanol), chlorhydrate. EXEMPLE 10 Méthyl-4 (N &alpha;-méthyl p-cyanophénylalanyl )-1 pipéridine (I: R1 = CH3 ; NR2R3 = méthyl-4 pipéridino) Préparée selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 8, par alkylation avec l'iodure de méthyle de la méthyl-4 t N &alpha;-(terbutyloxycarbonyl) p-cyanophénylalanyl J-1 pipéridine (exemple 3) suivie de la déprotection par une solution sature de gaz chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle Cristaux blancs, rendement global : 80 % , F = 214 C (isopropanol), chlorhydrate. EXEMPLE 11 (N &alpha;-éthyl p-cyanophénylalanyl )-l méthyl-4 pipéridine (I : R1 = C2H5 ; NR2R3 = méthyl-4 pipéridino). Préparée selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 8, par alkylation avec l'iodure d'éthyle de la méthyl-4 g N &alpha;-(terbutyloxycarbonyl) p-cyanophénylalanyl]-1 pipéridine (exemple 3), suivie de la déprotection par une solution saturée de gaz chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle Cristaux blancs, rendement global : 77 % , F = 220 C (isopropanol), chlorhydrate. EXEMPLE 12 Benzyl-4 (N &alpha;(-méthyl p-cyanophénylalanyl)-1 pipéridine (I : R1 = CH3; NR2R3 = benzyl-4 pipéridino). Préparée selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 8, par alkylation avec l'iodure de méthyle de la benzyl-4 [N &alpha;-(terbutyloxycarbonyl) p-cyanophénylalanyl 7-1 pipéridine (exemple 4), suivie de la déprotection par une solution saturée de gaz chlorhydrique dans l'acétate éthyle. Cristaux blancs, rendement global : 72 Yo F = 2020C (isopropanol), chlorhydrate. EXEMPLE 13 [ N &alpha;-(n-butyl) p-cyanophénylalanyl]-1 pipéridine (I : R1 = n-c4Hg ; NR2R3 = pipéridino). a) alkylation A 2,8 g (0,0587 mole) d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile, en suspension dans 100 ml de diméthylformamide, on ajoute, goutte à goutte, 20 g (0,0558 mole) de [N &alpha;-(terbutyloxycarbonyl) p-cyanophénylalanyl]-1 pipéridine (exemple 2) dissoute dans 100 ml de diméthylformamide. Après 45 minutes à température ambiante, sous atmosphère d'argon, on ajoute 9,2 g (0,067 mole) de bromure de n-butyle et 10 g (0,067 mole) d'iodure de sodium. On abandonne la nuit à température ambiante. On verse ie milieu réactionnel dans l'eau et évapore à sec. Le résidu est repris par de l'eau et la solution aqueuse est extraite à l'éther.Les extraits éthérés, seches sur sulfate de sodium anhydre, laissent, après évaporation un résidu huileux, constitué de [N &alpha;(n-butyl) N &alpha;-(terbutyloxycarbonyl) p-cyanophénylalanyl]-1 pipéridine (VI R1 = n-butyle ; NR2R3 = pipéridino) que l'on utilise ans autre purification dans l'étape de déprotection ultérieure. b) Déprotection On utilise le procédé décrit dans l'exemple 8b). Cristaux blancs, rendement global : 78 % , F = 2160C (isopropanol), chlorhydrate. EXEMPLE 14 (N &alpha;-benzyl p-cyanophénylalanyl)-1 pipéridine (I : R1 = CH2-C6H5 ; NR2R3 = pipéridino) Préparée selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 13, par alkylation avec le bromure de benzyle de la gN t-(terbutyloxycarbonyl) p-cyanophénylalanyl 7-1 pipéridine (exemple 2) suivie de la déprotection par une solution saturée de gaz chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle. Cristaux blancs, rendement global : 64 % , F = 2120C (isopropanol), chlorhydrate. A titre illustratif on décrit ci-dessous la préparation de 2 composés des formules (A) et (B), à partir d'un composé de formule (I). a) Préparation de la N &alpha;-méthyl N&alpha;(N-bétanaphtylsulfonylglycyl) p-amidinophénylalanyl)-1 pipéridine ( A: Ar = ss-naphtyle ; R1 = H ; R2 = CH3 ; NR3R4 = pipéridino) A une suspension de 6,1 g (0,023 mole) de N-bétanaphtylsulfonylglycine dans 80 ml de dichlorométhane, maintenue entre 0 C et 50C, on ajoute 2,6 g (0,0253 mole) de triéthylamine, puis goutte à goutte, 3,4 g (0,025 mole) de chloroformate d'isobutyle et on abandonne 1 h à cette température. On ajoute alors 6,5 g (0,024 mole) de (N &alpha; -méthyl p-cyanophénylalanyl)-l pipéridine (I : R2 = CH3 ; NR3R4 = pipéridino), dissoute dans 50 ml de dichlorométhane et on abandonne à température ambiante, le milieu réactionnel pendant 20 h. On évapore à sec, reprend le résidu par de l'eau. La phase aqueuse est extraite par du dichlorométhane. Les extraits organiques sont séchés sur sulfate de sodium anhydre et évaporés à sec. Le résidu huileux est purifié par chromatographie sur colonne de silice (élution toluène-acétate d'éthyle 1 : 1). Cristaux blancs, rendement : 69 % , F = 1300C (isopropanol). On sature à OOC, sous atmosphère inerte, 80 ml de méthanol avec du gaz chlorhydrique et on ajoute, en une seule fois, à cette solution 5,3 g (0,01 mole) de [N&alpha;-méthyl N&alpha;-(N-bétanaphtylsulfonylglycyl) p-cyanophényl- alanyl 7-1 pipéridine obtenu à l'étape précédente et on abandonne 20 h à OOC. On évapore à sec, sans chauffer, le méthanol et obtient une résine blanche, constituée du chlorhydrate de la [N &alpha;-méthyl N &alpha;-(N-bétanaphtyl- sulfonylglycyl) p-éthoxyiminophénylalanyl j-l pipéridine, qui est utilisé sans autre purification dans l'étape ultérieure. On sature à 00C-50C, sous atmosphère inerte, 80 ml de méthanol, avec de l'ammoniac gazeux, et ajoute à cette solution méthanolique ammoniacale, la résine blanche obtenue précédemment, après dissolution dans 20 ml de méthanol. On porte au reflux le mélange réactionnel, sous atmosphère inerte, pendant 3 h. On évapore à sec et reprend le résidu par de l'acide chlorhydrique 1N, en excès. La phase aqueuse acide est extraite par du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec. Le résidu semi-cristallin obtenu est dissous dans l'eau. La solution aqueuse obtenue est extraite par de l'acétate d'éthyle et les extraits organiques sont écartés. La phase organique est lyophilisée et le résidu semi-cristallin est trituré par de l'éther éthylIque. Les cristaux blancs sont filtrés, lavés à l'éther et séchés. Le produit final est sous forme de chlorhydrate hydraté. Cristaux blancs, rendement : 64 % , F = loO C (chlorhydrate, hydrate). b) Préparation de la [N &alpha;-(N &alpha; -bétanaphtylsulfonyl-(R)-phénylglycyl) p-amidinophénylalanyl -1 pipéridine ( B: Ar = -naphtyle ; R1 = C6H5 ; NR2R3 = pipéridino) A une suspension de 12,5 g (0,0425 mole) de chlorhydrate de (p-cyanophénylalanyl)-l pipéridine, dans 200 ml de dichlorométhane, on ajoute, successivement, 14,5 g (0,0425 mole) de N &alpha;-(bétanaphtylsulfonyl)-(R)-phénylglycine 4,3 g (0,0425 mole) de triéthylamine, 6,5 g (0,0425 mole) d'hydroxy-l benzotriazole (HOBT).On refroidit le milieu réactionnel entre 0 et 5 C et ajoute, goutte à goutte, 8,8 g (0,0425 mole) de N,N-dicyclohexyl carbodiimide (DCC) dissoute dans 50 ml de dichlorométhane. On abandonne le milieu réactionnel, sous bonne agitation, à température ambiante, pendant 17 h. On filtre le précipité de dicyclohéxylurée et le filtrat organique est lavé avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique, séchée sur sulfate de sodium anhydre est évaporée à sec. L'évaporation du solvant laisse un résidu qui est trituré avec de l'acétate d'éthyle. les cristaux blancs sont filtrés et lavés avec l'éther diisopropylique. Cristaux blancs, rendement : 38 % , F = 1940C (acétate d'éthyle). On sature à 0 G, sous atmosphère inerte, 100 ml de méthanol avec du gaz chlorhydrique, et ajoute en une seule fois 8,1 g (0,0139 mole) de E N &alpha; -(N c(-bétanaphtylsulfany--(F)-phénylglycyl) p-cyanophénylalanyl 2-1 pipéridine ét on abandonne à 0 C pendant 20 h. On évapore à sec, sans chauffer, le méthanol et obtient une résine blanche, constituée de la E N ot-(N o( -bétanaphtylsulfonyl-(R)-phénylglycyl) p-éthoxyiminophénylalanyl 2-1 pipéridinet qui est utilisée sans autre purification dans l'étape ultérieure. On sature à des températures comprises entre OQC et +5 C, sous atmosphère inerte 100 mi de méthanol avec de l'ammoniac gazeux et ajoute à cette solution méthanolique ammoniacale, la résine blanche obtenue dans l'étape précédente, après dissolution dans 20 m1 de méthanol. On porte au reflux le mélange réactionnel, sous atmosphère inerte, pendant 3 h. On évapore à sec et reprend le résidu par de l'acide chlorhydrique IN en excès. la phase aqueuse acide est extraite par le dichlorométhane La phase organique est séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec. On reprend le résidu semi-cristallin, obtenu après évaporation, par de l'eau. Les cristaux insolubles dans l'eau sont récupérés et séchés et traités par de l'acétate d'éthyle, porte au reflux; pendant 10 minutes Les cristaux insolubles dans l'acétate d'éthyle bouillant sont filtrés et séchés. Cristaux blancs, chlorhydrate, hydrate, rendement : 84 % , F = l880C. REVENDICATIONS 1 - Composés de formule (I) dans laquelle - R1 représente l'hydrogène ou un groupe protecteur, ou un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur ou un groupe aralcoyle substitué ou non, ou un groupe alcoxyaarbonylalcoyle inférieur, hydroxycarbonylaîccyle inférieur, hydroxyalcoyle inférieur, -R2 et R3 identiques ou différents, représentent chacun un radical alcoyle inférieur, alcényle inférieur ou alcynyle inférieur ou forment ensemble, avec l'azote auquel ils sont attachés, un groupe morpholino, thiomorpholino, pyrrolidino, pipérazino, (alcoyle inférieur)-4 pipérazino, (hydroxyalcoyle inférieur)-4 pipérazino, ou un groupe pipéridino non substitué ou substitué par un groupe alcoyle inférieur, benzyle, hydroxy, hydroxyalcoyle inférieur, amino, aminoalcoyle inférieur, hydroxyamino, ainsi que les isomères ou leur mélange et leurs sels d'acides minéraux ou organiques. 2 - (p-cyanophénylalanyl)-l pipéridine. 3 - (p-cyanophénylalanyl)-l méthyl-4 pipéridine. 4 - Benzyl-4 (p-cyanophénylalanyl)-l pipéridine. 5 - (N &alpha;-méthyl p-cyanophénylalanyl)-1 pipéridine. 6 - (Noc-éthyl p-cyanophénylalanyl)-1 pipéridine. 7 - Méthyl-4 (N &alpha;-méthyl p-cyanophénylalanyl)-l pipéridine. 8 - (N 9 - Benzyl-4 (NcQ-méthyl p-cyanophémylaîanyl)-1 pipéridine. 10 - ïNo 12 - Procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide de formule (II) sous sa forme activée (III) dans lesquelles R représente un groupement protecteur avec l'amine de formule (IV) pour former le composé de formule dans lequel R, R2 et R3 ont les significations précitées que l'on fait réagir avec le composé R1- X, dans lequel X est un halogène et R1 est tel que défini précédemment pour obtenir le composé de formule (VI) dans le cas où R1 est différent de H qui, par clivage du groupement protecteur R, conduit aux composés de formule (I). 13 - Procédé selon la revendication 12 caractérisé en ce que l'activation de acide de formule (II) est effectuée par des réactifs de couplage n InduIsant pas la racémisation tels que 1'hydroxy-1 benzotriazole en présence de N,N-dicyclohéxylcarbodiimide, l'héxaflucrophosphate de benzotriazolyl-l oxytris (diméthylamino) phosphonium ou le chlorure de N,N-bis (oxo-2 oxazolidinyl-3) phosphorodiamidique. 14 - Procédé selon la revendication 12 caractérisé en ce que l'activation de l'acide de formule (II) est effectuée par l'action d'un chloroformate d'alcoyle en présence d'une base. 15 - Procédé selon les revendications 12, 13 ou 14 caractérisé en ce que le composé de formule (VI) est obtenu par alcoylation du composé de formule (V) par action d'un halogénure de formule R1-X dans lequel X représente un halogène et R1 est tel que défini précédemment en milieu alcalin.