Brevet FR2597105A1 — publié le 19871016

I DERIVES ANTIBIOTIQUES DE LA FAMILLE DES 20-O-ACYL-19,20ENOLMACROLIDES La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés antibiotiques de la famille des macrolides à 16 chaînons, ces dérivés étant utiles en tant qu'agents antibactériens, et, de façon spécifique, à des dérivés antibiotiques de la famille des 20-O0-acyl-19,20- énolmacrolides et à leurs sels, de tels dérivés et sels pouvant atteindre des taux élevés dans le sang lorsqu'ils sont 10 administrés par la voie orale. Comme antibiotiques de la famille des macrolides à 16 chaînons, de nombreux dérivés, en particulier, des dérivés de la desmycosine décrits ci-dessous, de formule générale (I), dans laquelle un groupe formyle est fixé en position 19, et des dérivés de la O-mycaminosyl-tylonolide (OMT), ont été, à ce'jour, synthétisés et rapportés dans la littérature. Bien qu'ils présentent des activités antibactériennes puissantes in vitro, ces dérivés ne présentent 20 pas d'effets suffisants dans les expériences pour le traitement d'animaux infectés, lorsqu'ils sont administrés par la voie orale. Il a été indiqué, comme étant la raison possible de l'inconvénient ci-dessus, que le groupe formyle en position 19 affecterait de façon défavorable leurs caractéristiques d'absorption, d'o il résulte qu'ils ne réussissent pas à atteindre des taux élevés dans le sang. Cependant, il n'a pas été trouvé à ce jour de composés qui ont surmonté l'inconvénient mentionné ci-dessus. La présente invention a donc pour objectif de proposer de nouveaux dérivés antibiotiques de la famille des macrolides à 16 chaînons, qui soient exempts des inconvénients mentionnés ci-dessus. Ayant en vue cet état antérieur de la technique, les présents inventeurs ont procédé à une étude importante 35 pour améliorer la concentration de ces dérivés dans le sang lors de leur administration par la voie oralepar modifi- I 1( cation du groupe formyle en position 19 par divers groupes. Cette étude leur a permis de découvrir que les composés de formule générale (I), dans lequel le groupe formyle en position 19 a été énolacylé, peuvent atteindre des taux élevés dans le sang, lorsqu'ils sont administrés par voie orale, et qu'ils peuvent présenter d'excellentes activités antibactériennes. Ceci a conduit à la réalisation de la présente invention. Dans son aspect le plus général, la présente invention propose un dérivé antibiotique de la famille des 20-O-acyl-19,20-énolmacrolides, représenté par la formule générale 20 25 (I) CH3 H5C2' formule dans laquelle: - R représente alcanoyle inférieur ou cycloalkyl -CH2-Q-R6, -CH-OH, -H---- C 2 6 1t 2 il1 I ' 21o R7 QR9 R1 -CH2NCO-R12, tétrahydrofuranyloxyméthyle, R1 1 R13 CH3 tétrahydropyranyloxyméthyle, ou -CH2-0O R14; H3C OCH3 OCH3 - R3 représente H ou hydroxyle; - A représente une simple liaison ou 0; - R4 représente alkyle inférieur, aryle, aralkyle, aryl-Q-(alkyle intérieur) (Q étant aérini ci-après), -CH-aryle (Y représentant S ou sulfonyle), l Y-aryle pyridyl-(alKyle inrérieur) ou thienyl-(alkyle inférieur); 15 - R5 représente alkyle inférieur, aryle ou aralkyle; - R6 représente alkyle inférieur, alcanoyle inférieur, (alkyl inférieur)-thio(alkyle inférieur>, di(alkyl inférieur)amino-(alkyle inférieur), aryle ou 20 R15 -C-R16 Ri R17 - R R12 représente alkyle inférieur, aryle ou aralkyle; - R13 représente H ou alkyle inférieur; - R14 représente H ou hydroxyle; - Q représente O ou S; et 0 - X représente un atome d'halogène. Etant donné que le composé de la présente invention peut atteindre un taux élevé dans le sang lorsqu'il est administré par la voie orale, il peut être placé sous la forme de préparations antibactériennes orales. Il devient I donc utilisable. Les objectifs, caractéristiques et avantages de la présente invention, qui ont été indiqués ci-dessus, ainsi que d'autres, ressortiront de la description suivante. On peut préparer le dérivé antibiotique de la 20 famille des 20-O-acyl-19, 20-énolmacrolides de la présente invention, par exemple, en faisant réagir, en présence d'une base, un anhydride carboxylique représenté par ROR (III), dans laquelle R a la même signification que celle indiquée cidessus, avec un antibiotique de la famille des 19-formyl25 macrolides, représenté par la formule (II) suivante: o0 hi (II) CH3 H5C2 formule dans laquelle A, R1, R2 et R3 ont la même signification que celle indiquée ci-dessus. L'antibiotique (II) de la famille des 19-formyl macrolides, qui est l'une des matières de départ, peut être préparé par acylation de celui des composés connus correspondant, qui est représenté par la formule le Tableau 1. Thbleau 1 15 20 25 30 35 A -O O R3 Publication OH J.A. 22 65 (1969) H J.A. 25 6.41(.1972) H J.A. 30 450(1977) simple simple liaison H H,OH B.J.P.120894/1985* simple liaison -COOR4 H,OH B.J.P.120893/1985 simple liaison -CONHR5 H,OH B.J.P.120896/1985 -CH-OH imple liaison.I H,OH JP2569/985 _____________ R7 B.J.P'.21569 1/1985 R7 simple liaison -CH2X H,OH B.J.P.80398/1982 -CH N-R simple liaison 21 10 H,OH B.J.P.15997/1983 Rl1 -CH2 NCO-R 12 O, simple liais n 21 12 H,OH B.J.P.33298/1984 a13 -CH20CON-R8 simple liaiso 2 R8 H,OH B.J.P.194894/1983 R9simple liaison -CH2R6 HOH B.J. P140097/1983 simple liaison -CH2S-R H,OH B.J.P31795/1984 CH3 simple liaison.. implCe -o -2- R14 H,OH ' '154197/1982 __ H3CO OCH3 * B.J.P,.: Brevet Japonais Fublié n' Pour obtenir un antibiotique (II) de la famille des 19-formyl-macrolides en faisant réagir un dérivé réactif de Ri-OH (o R1 a la même signification que celle indiquée ci-dessus> avec un composé conduite par une méthode connue en soi dans la technique. Ici, il est préférable de protéger, avant l'acylation, le groupe formyle en position 19 du composé (IV) par un groupe formant un acétal, et le groupe hydroxyle en 14-R2 et les groupes hydroxyle en position 2' et 4', par des groupes protecteurs, qui seront décrits ultérieurement. Par élimination du groupe formant un acétal après l'acylation, on obtient un antibiotique de la famille des 19-formylmacrolides, dans lequel les groupes hydroxyle sont bloqués par les groupes protecteurs. Bien que ces groupes protecteurs puissent être éliminés afin de fournir un composé de formule (11), il est davantage souhaitable de conduire la réaction d'énolacylation suivante sans éliminer les groupes protecteurs et, ensuite, d'éliminer les groupes 20 protecteurs après la réaction d'énolacylation. Comme groupe(s) protecteur(s) pour le groupe hydroxyle en position 2' ou les groupes hydroxyle en positions 2' et 4', il est préférable d'utiliser ceux qui sont employés de façon habituelle dans de telles situations 25 et offrant une élimination aisée après la réaction. Des exemples illustratifs des groupes protecteurs peuvent comprendre des groupes alcanoyle inférieur, tels qu'acétyle, propionyle et butyryle, des groupes acétyle halogénés, tels que chloroacétyle, dichloroacétyle, trichloroacétyle et trifluoroacétyle, etc. Parmi ceux-ci, les groupes acétyle sont particulièrement préférés. Comme groupe protecteur pour un groupe hydroxyle autre que ceux mentionnés ci-dessus, par exemple, le groupe hydroxyle en position 4", il est préférable d'utiliser un groupe protecteur qui puisse être facilement éliminé par un acide. Par exemple, on peut mentionner le groupe tétra- hydrofurannyle, le groupe triméthylsilyle ou similaires. On effectue l'introduction du groupe acétyle cidessus en faisant réagir l'anhydride acétique avec le composé (IV) mentionné ci-dessus, dans un solvant organique 5 inerte. Comme solvants organiques inertes typiques, on peut mentionner le dichlorométhane, le chloroforme, le dichloroéthane, l'acétone, l'acétonitrile, etc. La température de réaction peut être, de façon appropriée, la température ambiante ou une température inférieure à celle-ci. On effectue l'énolacylation en faisant réagir un anhydride carboxylique avec le composé (II), en présence d'une base, telle que la pyridine ou la diméthyl aniline. Il est souhaitable de protéger chaque groupe hydroxyle du composé (II) avant l'énolacylation. L'anhydride carboxy15 lique peut être utilisé de préférence en une quantité en moles égale à 2,5-10 fois celle du composé (If). Bien que la réaction soit amenée à achèvement en 2-150 heures à 50120'C, on la fait se dérouler plus vite même à une température inférieure, à la condition d'ajouter de la diméthylaminopyridine 20 (DXAP), en tant que catalyseur, en une faible quantité, par exemple, égale à 0,1-0,5 fois (en moles) celle du composé (II). Pour préparer un composé de formule (I), dans laquelle R et R sont les mêmes groupes alcanoyle, on peut effectuer simultanément l'acylation du groupe hydroxyle en 25 position 3 et l'énolacylation en position 19, en faisant réagir un anhydride carboxylique avec le composé (IV), en présence d'une base. Il est préférable de protéger chaque groupe hydroxyle du composé Par élimination du par chauffage de celui-ci dans un alcool. L'élimination des groupes protecteurs des groupes hydroxyle autres que ceux mentionnés ci-dessus peut égale5 ment être effectuée par une méthode connue en soi dans la technique, par exemple, par traitement du produit réactionnel par un acide dans un solvant organique hydrophile contenant de l'eau. Les activités antibactériennes de certains composés administrés par la voie orale, sont comparés dans le Tableau 15 2. Tableau 2 Composé Ia Ib 2a 2b 3a 3b CIM ( ND 6,0 1,57 2,80 1,79 4,9 Resultats du traitement de maladies infectieuses chez l.es souris par m 0, 10 078 0,05 0>20 administration orale. Micro- g prganisme infectieux: S. pyogenes, S-23 (mkg) >400 100-20 >200 59 . . ID)g 1-O o CIM: concentration inhibitrice minimale AUC: aire sous la couche rUl o ul (Note) la: 3-O-propionyl-23-O-diméthylcarbamoyl-OMT ; lb: 3,20-di-O-propionyl-19,20-énol-23-O5 diméthylcarbamoyl-OMT (composé de l'invention); 2a: 3-O-propionyl-4"-désoxydesmycosine (composé comparatif); 2b: 3,20-di-O-propionyl-19,20-énol-4"-désoxydesmycosine (composé de l'invention>; 10 3a: 3-O-propionyl-4'-désoxydesmycosine [Exemples] La présente invention sera illustrée ci-après par les Exemples suivants. Exemple 1: 3,20-Di-O-propionyl-19,20-énol-23-O-diméthylcarbamoyl-OMT Dans 200 ml de dichloroéthane, on a dissous 10,9 g de 2',4'-di-O-acétyl-23-O réactionnel pendant 2 heures, à la température ambiante. Après la réaction, le solvant présent dans le milieu réactionnel a été éliminé par distillation sous pression réduite, et le résidu a été chargé dans une colonne de gel de silice ( , et l'on a fait suivre par une élution avec un solvant mixte 7:1 de benzène et d'acétone. Les fractions ont été recueillies aux environs de Rf = 0,45 [support: "Gel de silice - CCX haute performance 60F254 Art 5642", produit de la Société "Xerck et Co., Inc."; révélateur: solvant mixte 2:1 de benzène et d'acétone). Les fractions ont été évaporées & siccité sous pression réduite, ce qui a permis d'obtenir 7,50 g de 2',4'-di-O-acétyl-23-O-diméthyl10 carbamoyl-ONT diméthylacétal. Le produit réactionnel ci-dessus et l'on a fait suivre par une extraction par du chloroforme. Après séchage de l'extrait sur sulfate de magnésium anhydre, on a fait évaporer l'extrait sous pression réduite, de façon à& obtenir 6,75 g de 2',4'-di-O-acétyl-3-0-propionyl-23-030 diméthylcarbamoyl-ONT. Un gramme du produit réactionnel ci-dessus a été dissous dans 5 ml de pyridine, et l'on a aJouté & la solution résultante 0,634 ml (4 équivalents) d'anhydride propionique et 75 mg la nuit & 55'C, afin de convertir le produit réactionnel ci- dessus en son dérivé 20-O-acyl-19,20-énolisé correspondant. Après la réaction, la pyridine a été éliminée par distillation sous pression réduite, et le résidu a été extrait par du chloroforme. L'extrait a été lavé successivement avec de l'acide chlorhydrique dilué et de l'ammoniaque diluée, et séché sur un papier filtre "Whatman 1PS" , et, ensuite, il a été concentré sous pression réduite. Le résidu a ensuite été soumis à une chromatographie sur colonne, autrement dit, le résidu a été 10 chargé dans une colonne de gel de silice ("Art 9385", marque de fabrique; produit de la Société "Merck & Co. Inc."; 30 g), et la colonne a ensuite été soumise & un gradient d'élution, tout en faisant passer le rapport benzène/acetone de 20:1 à 12:1, ce qui a permis d'obtenir 502 nmg de 2',4'-di-O-acétyl-3,20-di-O-propionyl-19,20-énol-23-OdiméthylcarbamoylOMT. Le produit réactionnel ci-dessus a été dissous dans 5 ml de méthanol et la solution résultante a été chauffée à 55'C, pendant 4-6 heures. La solution a ensuite 20 été concentrée sous pression réduite. Le résidu a été soumis à une chromatographie sur colonne, autrement dit, le résidu a été chargé dans une colonne de gel de silice ("Art 9385", marque de fabrique; produit de la Société "Merck & Co. Inc."; 15 g), et la colonne a ensuite été soumise à un 25 gradient d'élution tout en faisant passer le rapport chloroforme/méthanol de 100:1 à 50:1, ce qui a permis d'obtenir le 3,20-di-O-propionyl-19,20-énol-23-O-diméthylcarbamoyl-OMT désiré, sous la forme d'un mélange de ses isomères cis et trans (rendement: 295 mg). 30 RMN 1H 781 (MH+), 763, 707, 651, 460, 248, 230, 192, 174. Chromatographie liquide haute performance (HPLC) úYXCGEL'ODS S-5 (Produits de la Société "Yamamura Chemical Laboratory, Inc"), 4 x 150 mm, solution aqueuse 0,2X de NaH2PO4(pH = 2,5> - méthanol (4:6), 35'C]: 12,8 minutes (isomère trans), *:: > 13,5 minutes (isomère cis). Cis/trans (déterminé par la constante de couplage RX: /47. Exemple 2: -O-butyryl-19,20-énol-3-O-propionyl-23-O-diméthylcarbamoyl-OXT Le composé annoncé a été obtenu par utilisation de 0,809 ml d'anhydride butyrique, au lieu des 0,634 ml d'anhydride propionique, dans la conversion en le dérivé 20O-acyl-19,20énolisé de l'Exemple 1. RMI 1H (100]Hz, CDCl3) 6 ppm: 1,84 (large s, 3H), 2,52,2,54 (s, 6H), 2,91 (s, 6H), ,86,5,96 (d, H-13), 6,23,6,38 (d, H-10), 7,03,7,15 (d, H-20), 7, 26,7,36 (d, H-11). Spectre de Masse (CI): 795 (NH+), 721, 651, 530, 460, 262, 244, 192, 174. 25: a HPLC: 19,9 minutes (isomère trans) 21,0 minutes (isomère cis> Cis/trans: 39/51. Exemple 3: -O-Isovaléryl-19,20-énol-3-O-propionyl-23-O-diméthylcarbamoyl-OMT. Le composé annoncé a été obtenu par utilisation de 0,98 ml d'anhydride isovalérique au lieu des 0,634 ml d'anhydride propionique dans la conversion en le dérivé 20O-acyl-19,20-énolisé de l'Exemple 1. 10 RMN 1H (100 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,82,1,84 (s, 3H), 2,43 (large s, 2H), 2,51,2,53 (s, 6H), 2,90 (s, 6H), ,85,5,95 (d, H-13), 6,21,6,36 (d, H-10), 7,01,7,13 809 (H+ >, 735, 651, 542, 460, 276, 258, 192, 174. HPLC: 32,6 minutes (isomère trans) ,3 minutes (isomère cis). 20 Cis/trans: 31/47. Exemple 4: Isomère cis et isomère trans du 3,20-di-O-propionyl19,20-énol-23-Odiméthylcarbamoyl-OMT Dans 7 ml de pyridine, on a dissous 1,5 g de 2',4'di-O-acétyl-3-O-propionyl-23-O-diméthylcarbamoyl-OMT, 30 que l'on avait obtenu de la même manière qu'a l'Exemple 1, et l'on a fait suivre par l'addition d'anhydride propionique (4 équivalents) et de 75 ml de 4diméthylamino-pyridine. Le mélange réactionnel a été agité pendant toute la nuit à 'C. Après la réaction, la pyridine a été éliminée par 35 distillation sous pression réduite, et le résidu a été extrait par du chloroforme. L'extrait a été lavé successivement avec de l'acide chlorhydrique dilué et de l'ammoniaque diluée, séché sur papier filtre #Vhatman 1PS" (marque de fabrique), et, ensuite, il a été concentré sous pression réduite. Le résidu a ensuite été soumis à une chromatographie sur colonne, autrement dit, le résidu a été chargé sur une colonne de gel de silice ("Art 9385", marque de fabrique; produit de la Société "Nerck & Co., Inc."; 30 g), et la colonne a été soumise ensuite & un gradient d'élution tout en faisant passer le rapport benzène/acétone de 20:1 à 12:1. Les fractions ont 10 été recueillies respectivement aux environs de Rf = 0,58 et de Rf = 0,61 [support: "gel de silice pour CCX 60F254 Art 5715", produit de la Société "Xerck & Co. Inc."; révélateur: solvant mixte 3:1 de benzène et d'acétone]. 15 On a fait évaporer séparément les fractions à siccité sous pression réduite, ce qui a permis d'obtenir 478 mg d'une -fraction riche en l'isomère cis de 2',4'-di-O-acétyl-3,20di-Opropionyl- , 2O-éndl-23-O-diméthylcarbamoyl-OXT et 388 mg d'une autre fraction riche en l'isomère trans. On les à nouveau soumis, de façon séparée, à la même chromatographie sur colonne, afin d'obtenir 142 mg de l'isomère cis et 213 mg de l'isomère trans du produit de réaction ci-dessus. Les isomères ci-dessus ont été dissous de façon 25 séparée dans des fractions de 5 ml de méthanol. Après agitation des solutions résultantes, de façon séparée, à 55'C, pendant 4 heures, celles-ci ont été concentrées, de façon séparée, sous pression réduite. Les résidus ont été soumis, de façon séparée, à une chromatographie sur colonne, 30 autrement dit, les résidus ont été chargés, de façon séparée, sur des colonnes de gel de silice ("Art 9385", marque de fabrique; produit de la Société "Merck & Go. Inc."; 15 g), et les colonnes ont été ensuite soumises à un gradient d'élution tout en faisant passer le rapport 35 chloroforme/méthanol de 100:1 à 50:1, ce qui a permis d'obtenir 96 mg de l'isomère cis et 114 mg de l'isomère trans du 3,20-di-O-propionyl-19,20-énol-23-O-diméthylcarbamoyl-OMT. Isomere cis RXMN 1H (100 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,85 (s, 3H), 2,53 (s, 6H>, 2, 89 (s, 6H, CON/), 4,14 781 (MH+), 763, 707, 651, 612, 338, 230, 174. HPLC: 13,9 minutes. Isomère trans RMN 1H (100 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,82 (s, 3H), 2,51 (s, 6H), 2,90 (s, 6H, CONE), 4,15 (m, H-23), 4,19 (d, H-1'), 4,87 (d.t, H-15) 5,24 (d, H-3), 5,55 (d.d, H-19), 5,95 (d, H-13), 6,22 (d, H-10), 7,02 (d, H-20, J=12,5), 7,36 (d,H-11) 20 Spectre de Masse (CI): 781 (MH+), 763, 707, 651, 518, 460, 248, 230, 192, 174. HPLC: 12,7 minutes. Exemple 5: -O-cyclopentylacétyl-19,20-énol-3-O-propionyl-23Odiméthylcarbamoyl-OMT Dans 5 ml de pyridine, on a dissous 1 g de 2',4'diO-acétyl-3-O-propionyl-23-O-diméthylcarbam"yl-OMT, que l'on avait obtenu de la même manière qu'à l'Exemple 1, en faisant suivre par l'addition de 1,24 ml d'acide cyclopentylacétique, 75 mg de 4diméthylamino35 pyridine et 1,02 g (4 équivalents> de N,N'dicyclohexylcarbodiimide (DCC). Le mélange réactionnel a été agité à 'C pendant 70 heures. Le dépôt précipité a été éliminé par filtration et le filtrat a été chauffé sous pression réduite, afin d'éliminer la pyridine par distillation. Le résidu a été extrait par du chloroforme. L'extrait a été lavé successivement avec de l'acide chlorhydrique dilué et de l'ammoniaque diluée, séché sur papier filtre "Vhatman 1PS" (marque de fabrique), et, ensuite, il a été concentré sous pression réduite. Le résidu a ensuite été soumis à une chromatographie sur colonne, autrement dit, Io le résidu a été chargé sur une colonne de gel de silice ("Art 9385", marque de fabrique; produit de la Société "Merck & Co. Inc."; 30 g) , et la colonne a été ensuite soumise à un gradient d'élution, tout en faisant passer le rapport benzène/acétone de 20:1 & 12:1, ce qui a permis d'obtenir 680 mg de 2',4'-di-O-acétyl-20O--cyclopentylacétyl-19,20-énol-3-O-propionyl-23-Odiméthylcarbamoyl-OXT. Le produit réactionnel a été dissous dans 5 ml de méthanol et la solution résultante a été chauffée à 55 C pendant 6 heures. Le mélange réactionnel a été concentré sous - pression réduite, et le résidu a été soumis à une chromatographie sur colonne, autrement dit, le résidu a été chargé sur une colonne de gel de silice ("Art 9385", marque de fabrique; produit de la Société "Merck & Co. Inc."; 15 g), et la colonne a été ensuite soumise à un gradient d'élution, 25 tout en faisant passer le rapport chloroforme/méthanol de :1 à 50:1, ce qui a permis d'obtenir 403 mg de 20-0cyclopentylacétyl-19, 20-énol-3-O-propionyl-23-O-diméthylcarbamoyl-OXT. RNN 1H (100 MHz, CDC13) d ppm 1,82 (large s, 3H), 2,51, 2,54 (s, 6H), 2, 89 (s, 6H), ,85, 5,95 (d, H-13), 6,21, 6,36 (d, H-10), 7,01, 7,13 (d, H-20), 7,26,7,35 (d, H-11). Spectre de Masse (CI>: 835 HPLC ,3 minutes. 2 5 9 7 1 0 5 Exemple 6: 3,20-Di-O-propionyl-19,20-énol-4"-désoxydesmycosine Dans 1,5 ml de pyridine sèche, on a dissous 290 mg de 2',4'-di-O-acétyl-4"désoxydesmycosine, qui avait été préparée conformément au procédé du Brevet Japonais Mis & la Disposition du Public n 154 197/1982, en faisant suivre par l'addition de 0,224 ml d'anhydride propionique et de 43 mg 10 de 4-diméthylamino-pyridine. Le mélange résultant a été agité & 60C pendant 20 heures. Le mélange réactionnel a été versé dans de l'ammoniaque diluée, et l'on a fait suivre par une extraction par du chloroforme. L'extrait a été lavé avec de l'eau, séché sur papier filtre "Whatman 1PS" (marque de fabrique), et, ensuite, il a été concentré sous pression réduite. Le résidu a ensuite été soumis à une chromatographie sur colonne, autrement dit, le résidu a été chargé sur une colonne de gel de silice ("Art 9385", marque de fabrique; produit de la Société "Merck & Go., Inc. ">, et la colonne a ensuite été soumise à un gradient d'élution tout en faisant passer le rapport benzène-acétone de 15:1 à 10:1, ce qui a permis d'obtenir 108 mg de 2',4'-di-O-acétyl-3,20-di-Opropionyl-19,20-énol-4"désoxydesmycosine. Le produit réactionnel a été dissous dans 5 ml de méthanol et la 25 solution résultante a été chauffée sous agitation, à 55 C, pendant 16 heures. On a fait ensuite évaporer le mélange réactionnel à siccité, sous pression réduite, afin d'obtenir 96 mg de 3,20-di-O-propionyl-19,20-énol-4"-désoxy30 desmycosine. RXN 1H (60 MHz, CDCl3) 6 ppm: 1,81 (12-CH3>, 2,50 2), 3,40 , 3 3 2 3,45 (OCH3), 4,20 (H-1'), 4,63 ,22 Spectre de Masse (CI): 868 (MH+), 850, 794, 738, 174, 159. Exemple ?: 3,20-Di-O-Propionyl-19,20-énol-4'-désoxydesmycosine Dans 10 ml de méthanol, on a dissous 2 g de 2'-010;acétyl-4'-désoxydesmycosine, qui avait été préparé conformément au procédé du Brevet Japonais Mis & la Disposition du Public n' 154 197/1982, en faisant suivre par une addition de 1 ml d'acide trifluoroacétique, sous refroidissement par de la glace. Le mélange résultant a été agité pendant 2 heures, à la température ambiante. Du chloroforme a été ajouté au mélange réactionnel, et l'on a fait suivre par une nouvelle addition d'ammoniaque diluée, afin de réaliser l'extraction. La couche de chloroforme a été lavée avec de l'eau, séchée sur papier filtre "Whatman 1PS" (marque de fabrique), et, ensuite, elle a été concentrée sous pression réduite, de façon à obtenir 2,21 g de 2'-O0-acétyl-4'-désoxydesmycosine diméthylacétal brut. Le produit réactionnel a été dissous dans 30 ml de dichlorométhane, et l'on a faitsuivre par une 25 addition de 446 pl (2,2 équivalents) de pyridine. Tout en refroidissant le mélange ainsi obtenu par un mélange frigorifique de glace et de chlorure de sodium, on a ajouté 634 ml (2 équivalents) de chlorure de triméthylsilyle. Après agitation du mélange tel qu'il était, on a aJouté à 30 nouveau 126 p1 (0,4 équivalent) de chlorure de triméthylsilyle. Le mélange réactionnel a ensuite été agité pendant 6,5 heures. Du chloroforme et de l'ammoniaque diluée ont été ajoutés au mélange réactionnel afin de procéder à son extraction. La couche de chloroforme a été lavée avec de l'eau, séchée sur papier filtre "Whatman 1PS" (marque de fabrique), et, ensuite, elle a été concentrée sous pression réduite, de façon à obtenir 2,22 g de 2'-O-acétyl-4"-0O-triméthylsilyl-4'-désoxydesmycosine diméthylacétal brut (rendement: 97% sur la base de la 2'-Oacétyl-4'- désoxydesmycosine). Le produit réactionnel a été dissous dans 30 ml de dichloroéthane, et on a fait suivre par une addition de 633 pl (3 équivalents) de chlorure de propionyle et de 2,79 g (4 équivalents) de tribenzylamine. Le mélange résultant a été agité à 7O'C. Au cours de l'agitation, 633 pl de chlorure de propionyle et 1,40 g L'agitation a été menée pendant 7,5 heures. Du chloroforme et de l'ammoniaque diluée ont été ajoutés au mélange réactionnel, afin de procéder à son extraction. La couche de chloroforme a été lavée avec de l'eau, séchée surpapier filtre "Whatman lPS" (marque de fabrique) et, ensuite, elle a été concentrée sous pression réduite, ce qui a permis d'obtenir 8,2 g d'un résidu. Le résidu a ensuite été soumis à une chromatographie sur colonne, autrement dit, le résidu a été chargé sur une colonne de gel de silice 20 ("Art 7734", marque de fabrique; produit de la Société "Merck & Co., Inc."; 30 g), et la colonne a été ensuite éluée par un solvant mixte 3:1 de benzène et d'acétone, afin d'obtenir 1, 88 g de 2'-O-acétyl-4"-O-triméthylsilyl-3-Opropionyl-4'-désoxydesmycosine diméthylacétal. Le produit 25 réactionnel a été additionné de 38 ml d'un solvant mixte :16:2 d'acétonitrile, d'eau et d'acide trifluoroacétique, et le mélange résultant a été agité pendant 1 heure à la température ambiante, afin d'effectuer à la fois la désacétalisation et la détriméthylsilylation. Le mélange 30 réactionnel a ensuite été versé dans de l'ammoniaque diluée, et l'on a fait suivre par une extraction par du chloroforme. L'extrait a été lavé avec de l'eau, séché sur papier filtre "Whatman 1PS" (marque de fabrique), et, ensuite, il a été concentré sous pression réduite, ce qui a permis d'obtenir 1,631 g de 2'-O-acétyl-3-0-propionyl4'désoxydesmycosine brute. Dans 20 ml de dichlororéthane, on a dissous 1,43 8 (1,68 m mole) du produit de réaction ci-dessus, et l'on a fait suivre par une addition de 353 yl (3 équivalents) de 2,3-dihydrofuranne et de 50? mg (1,2 équivalent) de ptoluènesulfonate de pyridinium. Le mélange résultant a été agité à 55'C, pendant 7 heures. Du chloroforme et de l'ammoniaque diluée ont été ajoutés au mélange réactionnel, afin de procéder à l''extraction de ce dernier. La couche de solvant organique a été lavée avec de l'eau, séchée sur papier filtre "Whatman 1PS" (marque de fabrique), et, ensuite, elle a été concentrée sous pression réduite, ce qui a permis d'obtenir 1,75 g d'un résidu. Le résidu a ensuite été soumis à une chromatographie sur colonne, autrement dit, le résidu a été chargé sur une colonne de gel de silice (Art 7734#, marque de fabrique, produit par la Société "Xerck & Co., Inc. "; 30 g), et la colonne a été ensuite éluée, d'abord par un solvant mixte :1 de benzène et d'acétone, et, ensuite, par un solvant mixte 3:1 de benzène de d'acétone, afin d'obtenir 1,455 g df 20 2' -Oacétyl-3-O-propionyl-4#-O-tétrahydrofurannyl-4'désoxydesmycosine. Dans 20 ml de pyridine, on a dissous 1,044 g (1,13 m mole) du produit de réaction ci-dessus, et l'on a fait suivre par une addition de 869 pl (6 équivalents) d'anhydride propionique. Le mélange résultant a été agité i 90'C, pendant 143 heures, sous un courant gazeuxrd'argon. Ai cours de l'agitation, on a ajouté à nouveau 580 i1 (4 équivalents) d'anhydride propionique. Une solution saline saturée et de l'ammoniaque diluée ont été ajoutées au mélange réactionnel, afin de procéder à l'extraction de ce dernier par le chloroforme. L'extrait a été lavé avec de l'eau, séché sur papier filtre "Whatman 1PSu (marque de fabrique), et, ensuite, il a été concentré sous pression réduite, ce qui a permis d'obtenir 1,88 g d'un résidu. Le résidu a ensuite été soumis à une ho5 chromatographie sur colonne, autrement dit, le résidu a été chargé sur une colonne de gel de silice ("Art 7734", marque de fabrique; produit de la Société "Xerck & Co. , Inc."; 40 g), et la colonne a été ensuite éluée d'abord avec un solvant mixte 5:1 de benzène et d'acétone et, ensuite, avec un solvant mixte 3:1 de benzène et d'acétone. Les fractions actives ainsi obtenues ont été soumises à nouveau à une chromatographie sur une colonne de 23 g de gel de silice, afin d'obtenir 0,51 g de 3,20-di-O-propionyl-19,20-énol-2'Oacétyl-4"-O-tétrahydrofurannyl-4'-désoxydesmycosine. Le 10 produit réactionnel a ensuite été additionné de 19 ml d'un solvant mixte 10:8:1 d'acétonitrile, d'eau et d'acide trifluoroacétique, et l'on a fait suivre par une agitation pendant 0,5 heure, afin d'effectuer la dététrahydrofurannylation. De l'ammoniaque diluée a été ajoutée 15 au mélange réactionnel, et le mélange résultant a été extrait par du chloroforme. L'extrait a été lavé avec de l'eau, séché sur papier filtre "Whatrnan 1PS" conséquent, on a obtenu au total 297 mg de 3,20-di-O5 propionyl-19,20énol-4'-désoxydesmycosine. R]N 1H , 6 ppm: 1,8 (s, 12-CH3), 2,27 (s, N , 4,56 (d, H-1">, 4,8 (m, H-15) , 5,9 (d, H-13), 6,25 (d, H-10), 6,98 (d, H-20), 7,38 (d, H-11). 1O Spectre de Nasse (CI): NIH (n'est pas apparu), 850 (MH -18), 794, 231, 214, , 174, 158. Exemple 8: 3,20-4"-Tri-O-propionyl-19,20-énol-4'désoxydesmycosine Dans 6 ml de pyridine, on a dissous 1,2 g de 4-diméthylamino-pyridine et de 1,16 ml (6 équivalents> d'anhydride 10 propionique. Le mélange résultant a été agité à 55 C, pendant 17 heures. Le mélange réactionnel a été versé dans un mélange d'une solution saline saturée et d'ammoniaque diluee, et l'on a fait suivre par une extraction par du chloroforme. L'extrait a été lavé avec de l'eau, séché 15 sur papier filtre "Whatman 1PS" (marque de fabrique) et, ensuite, il a été concentré sous pression réduite. Le résidu a ensuite été soumis à une chromatographie sur colonne, autrement dit, le résidu a été chargé sur une colonne de gel de silice ("Art 7734", marque de fabrique; 20 produit de la Société "Merck & Go., Inc."; 20 g>, et la colonne a ensuite été éluée avec un solvant mixte 4:1 de benzène et d'acétone, ce qui a permis d'obtenir 705 mg de 3,20,44"-tri-O-propionyl19,20-énol-2'-O-acétyl-4'-désoxydesmycosine. Le produit réactionnel a ensuite été dissous 25 dans 10 ml de méthanol et le mélange résultant a été agité pendant 15 heures à la température ambiante. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite, et le résidu résultant a été soumis à une chromatographie sur colonne, autrement dit, le résidu a été chargé sur une colonne de gel de silice ("Art 7734", marque de fabrique; produit de la Société "Xerck & Go. Inc."; 20 g>, et la colonne a été ensuite éluée avec un solvant mixte 100:1 de chloroforme et de méthanol, ce qui permis d'obtenir 351 mg de 3,20,4"-tri-O-propionyl-19, 20-énol-4'-désoxydesmycosine 35 RMN 1H (Fx-100, CDC13), 6 ppm: 1,79 (s, 12-CH3), 2,34 (s, N 924 (OMH+), 850, 794, 231, 174, 158. Exemple 9: 3,20,4"-Trl-O-isobutyryl-19,20-énol-4'désoxydesmycosine Dans 20 ml de dichlorométhane, on a dissous 1049 mg & 90'C pendant 92 heures, sous un courant gazeux d'argon. Le mélange réactionnel a ensuite été versé dans une solution saline saturée contenant de l'ammoniaque, et l'on a fait suivre par une extraction par du chloroforme. L'extrait a été lavé par une solution saline saturée, séché sur papier filtre "Whatman 1PS" d'acétone, ce qui a permis d'obtenir 184 mg de 3,20,4"-triO-isobutyryl-19, 20-énol-4'-désoxydesmycosine RMK 1H 966 Exemple 10: 3,4"-Di-O-propionyl-20-O-isobutyryl-19,20-énol30 désoxydesmycosine Dans 4 ml de pyridine, on a dissous 0,66 g (0,736 m mole) de 2'-O-acétyl-4'désoxydesmycosine, et l'on a fait suivre par une addition de 45 mg a fait suivre par une extraction par du choroforme. L'extrait a été lavé par une solution saline saturée, séché sur papier filtre "Whatman 1PS" (marque de fabrique), et ensuite, il a été concentré sur pression réduite, ce qui a permis d'obtenir 0,79 g de 3,4"-0propionyl2 -O-acétyl-4'-désoxydesmycosine sous une forme brute. Elle a ensuite été dissoute dans 10 ml de pyridine, 10 et l'on a fait suivre par une addition de 1,3 ml (10 équivalents) d'anhydride isobutyrique. Le mélange résultant a été agité à 90'C, pendant 64 heures, sous un courant gazeux d'argon. Le mélange réactionnel a été versé dans une solution saline saturée contenant de l'ammoniaque, 15 et l'on a fait suivre par une extraction par du chloroforme. L'extrait a été lavé avec une solution saline, séché sur papier filtre "Whatman 1PS" (marque de fabrique), et, ensuite, il a été concentré sous pression réduite. Le résidu a ensuité été soumis à une chromatographie sur 20 colonne, autrement dit, le résidu a été chargé sur une colonne de gel de silice colonne a ensuite été soumise a un gradient d'élution tout en faisant passer le rapport benzène/acétone de 10:1 à 7:1, 25 ce qui a permis d'obtenir 0,30 g de 3,4"-di-O-propionyl-200-isobutyryl-19,20-énol-2'-Oacétyl-4'-désoxydesmycosine. Le produit réactionnel ci-dessus a ensuite été dissous dans 10 ml de méthanol et le mélange résultant a été agité pendant 20 heures, à la température ambiante. Le mélange réactionnel a été concentré à siccité sous pression réduite, ce qui a permis d'obtenir 0,34 g de 3,4"-diQpropionyl-20-O-isobutyryl-19,20-énol-4,-désoxydesmycosine (rendement: 49%). PM iH (Fx-100, CDC13), 6 ppm 2,27 ' Spectre de Masse (CI): 938 Exemple 11: 3,20-Di-O-acétyl-l9,20-énol-23,4'-di-désoxy-23diméthylamino-OMT Dans 8 ml de dichlorométhane, on a dissous 400 mg 10 de 23,4'-di-désoxy-23diméthylamino-OMT, qui avait été préparé conformément au procédé du Brevet Japonais Mis à la Disposition du Public n' 15997/1983, et on a fait suivre par une addition de 248 pl Le mélange résultant a été agité pendant 3 heures à la 15 température ambiante. Le mélange réactionnel a été additionné d'ammoniaque aqueuse à 7%, et on a fait suivre par une extraction par du chloroforme. L'extrait a été lavé avec une solution saline, séché sur papier filtre "Whatman lPS" (marque de fabrique), et, ensuite, il a été 20 concentré sous pression réduite, ce qui a permis d'obtenir 380 mg de 2'-O-acétyl-23,4'di-désoxy-23-diméthylamino-OMT sous une forme brute. Dans 5 ml de pyridine, on a dissous 319 mg (0,49 m mole) du produit réactionnel ci-dessus, et l'on a 25 fait suivre par une addition de 464 ml (10 équivalents) d'anhydride acétique. Le mélange résultant a été agité à 90'C pendant 63 heures. De l'ammoniaque aqueuse diluée a été ajoutée au mélange réactionnel, et l'on a fait suivre par une extraction par du chloroforme. L'extrait a été lavé 30 avec une solution saline, séché sur papier filtre "Whatman lPS" (marque de fabrique), et, ensuite, il a été concentré sous pression réduite. Le résidu a ensuite été sousmis à une chromatographie sur colonne, autrement dit, le résidu a été chargé sur une colonne de gel de silice 693-(XH+), 651, 633, 158. Ayant maintenant décrit l'invention de façon complète, il sera évident pour l'homme du métier que de nombreux changements et modifications peuvent lui être apportés sans que l'on s'écarte pour autant de son cadre et de son esprit. 2597105,31 REVENDICATIONS i - Composé représenté par la formule générale (I): OR R3. CH3 (I) H5C2' formule dans laquelle: - R représente alcanoyle inférieur ou cycloalkyl pyranyloxyméthyle, ou -CH2. - R3 représente H ou hydroxyle; - A représente une simple liaison ou O; R4 représente alkyle inférieur, aryle, aralkyle, 10 15 2O 30 35 ou aryl-Q-(alkyle inférieur) (Q étant défini ci-après), -CH-aryle (Y représentant S ou sulfonyle), I Y-aryle pyridyl-(alkyl inférieur) ou thiényl-(alkyle inférieur); R5 représente alkyle inférieur, aryle ou aralkyle R6 représente alkyle inférieur, alcanoyle inférieur, (alkyl inférieur>-thio- amino-(alkyle inférieur), aryle ou R -C-R R17 (R15 et R16 représentant chacun H, alkyle inférieur ou aryle; R17 représentant aryle); R représente H, alkyle inférieur, alcényle inférieur ou aryle R8 représente alkyle inférieur, substitué ou non substitué; R9 représente aryle, aralkyle, thiényl(alkyle inférieur) ou thiazolyle substitué ou non substitué, ou bien R8 et R9 forment, conjointement avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent, unradicalazoté monoet hétérocyclique, à 5-8 chaînons RlO représente alkyle inférieur; R1l représente alkyle inférieur, cycloalkyle, aryle ou aralkyle, ou bien R10 et Rl1 forment, conjointement avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent, un radical azoté mono- et hétérocyclique, à 5-8 chaînons, lequel peut contenir un autre atome d'azote ou un atome d'oxygène; R12 représente alkyle inférieur, aryle ou aralkyle R13 représente H ou alkyle inférieur R14 représente H ou hydroxyle Q représente 0 ou S; et X représente un atome d'halogène. un sel de ce composé. - Q représente O ou S; et - X représente un atome d'halogène. ou un sel de ce composé. 2 - Composé, ou sel de ce composé, selon la 5 revendication 1, caractérisé par le fait que, dans la formule générale (I),: - A représente une simple liaison; et - R2 représente -CH2-O-C-N-R8 Q R9 /R10 -CH2N R11 (R8, Rg,R1o, Rll et Q ayant la même signification que celle indiquée ci-dessus) ou CH3 -CH2-O- -R14 25 H3CO OCH3 (R14 ayant la même signification que celle indiquée cidessus).