Brevet FR2586018A1 — publié le 19870213

L'invention concerne le N-(l1-cyclohéxènylméthyl 2-pyrro- lidinyl méthyl) 8-éthylsulfonyl 1,5-benzodioxépanne 6--carboxamide, nouveau composé répondant à la formule suivante: CO - NH - CH2- 0 N H5C202S - 'N. et ses sels, pharmacologiquement acceptables. Le composé selon l'invention possède des caractéristiques pharmacologiques qui justifient son utilisation en thérapeutique comme neuroleptique puissant et rapide. Il peut être préparé par réaction de l'acide 8-éthyl-- sulfonyl l,5-benzodioxépanne 6-carboxylique avec le chlorure de thionyle, conduisant au chlorure d'acide correspondant, puis par réaction de ce chlorure de 8-éthylsulfonyl 1,5-benzodioxépanne 6-carbonyle avec la l-(l-cyclohéxènylméthyl) 2-aminométhyl pyrrolidine. L'acide 8-éthylsulfonyl 1,5-benzodixépanne 6-carboxy- lique de départ est lui-même préparé en traitant l'acide 1,5benzodioxépanne 6-carboxylique par la chlorohydrine sulfurique, puis en transformant l'acide 8-chlorosulfo- nyl 1,5-benzodioxépanne 6-carboxylique obtenu (en deux étapes: réduction, puis éthylation) pour donner l'acide attendu. L'exemple ci-après illustre la synthèse du composé objet de l'invention, selon le schéma réactionnel suivant: I - Acide 8-chlorosulfonvl l.5-benzodJoxeDranne 6-carbox liaue + 2 So 3HCl -- > OOH C102S- \ X Il - Acide 8-éthylsulfonyl 1,5-benzodioxepanne 6-carboxyligue + 3 CO2 + 2 H20 + Na2SO2 2+ aC + Na SQ NC I!I - Chlorure de 8-éthylsulfony 11.5benzodioxeoanne 6-carbonvie + socl -2 H5C2( Cool O HO OSC)C "5C2 2S a) IV - N(1cyclohx ylmethy 2pyrrolidy hyl) 8-éthylsul- fonyl 1,5-benzodioxepannf e 6-carboxamide Cco C OC1 0H5C025 1N + 1.1 CH- -NH N2 2 1/ CH -_ - NH - CH2 N CH2- > + H2SO4 + HC4 + HC1 + Na2SO -0.- O_\ sO -/ + 3 NaHICO COONa Na( HC1 + C2H5I + C]Na + NaI + HC1 + SO H5 202 + HC1 3 2 2586018 Stade I: ACIDE 8-CHLOROSULFONYL 1,5-BENZODIOXEPANNE 6 CARBOXYLIQUE Dans un ballon de trois litres muni d'un agitateur étanche, d'un réfrigérant à reflux et d'un thermomètre, on introduit 1092 ml de chlorhydrine sulfurique (2 litres/mole), puis par portions, 106 g d'acide 1,5-benzodioxepanne 6-carboxy- lique (0,546 mole). La température est maintenue entre et 100 par refroidissement extérieur. Chaque portion d'acide se dissout instantanément. L'introduction terminée, on laisse remonter la température et on agite encore pendant heures. Puis on abandonne le mélange réactionnel une nuit à température ambiante. Dans un ballon de six litres muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on introduit 7,5 kg de glace et on coule goutte à goutte la solution de sulfochlorure. On refroidit extérieurement à l'aide de carboglace de manière à maintenir la tempera- ture entre 0 et 5 . L'introduction dure 35 minutes. Le sulfochlorure cristallise immédiatement. Le produit obtenu est essoré, lavé à l'eau jusqu'à élimination des ions C1- et séché à l'air. Poids obtenu = 146 g Rendement = 91 % F = 114 -115 . Stade II: ACIDE 8-ETHYLSULFONYL 1,5-BENZODIOXEPANNE 6-CARBOXYLIQUE 1 - Réduction Dans un ballon de 10 litres muni d'un agitateur étanche, d'un réfrigérant à reflux à double enveloppe et d'un thermomètre, on introduit 1086 cc d'eau, 236 g de sulfite de sodium (1,25 mole x 3) et on chauffe à 65 -70 . On ajoute alors par portions, 365 g d'acide 8-chlorosulfonyl 1,5- benzodioxepanne 6-carboxylique (1,25 mole). Il se produit un important dégagement de gaz carbonique. - 4 2586018 L'introduction dure 2 heures environ. On continue de chauf- fer ensuite à 70 -80 jusqu'à fin de dégagement. On observe alors une perte de poids de 152 g pour 165 g en théorie. 2 - Ethylation Après refroidissement, on ajoute 1296 cc d'éthanol, 585 g d'iodure d'éthyle (1,25 mole x 3) et 80 cc de lessive de soude à 30 %, de manière à ce que le milieu soit alcalin à la phénolphtaléine, et on chauffe au reflux pendant 16 heures en rajoutant de la lessive de soude, dès que le milieu n'est plus alcalin, et en compensant les pertes d'iodure d'éthyle s'il y a lieu. En fin de réaction, on chauffe au reflux en milieu alcalin, pendant 4 heures. La réaction a duré au total 20 heures. On distille la majeure partie de l'alcool et reprend le résidu par 3 litres d'eau. On filtre la solution obtenue avec du noir puis l'acidifie par 400 cc d'acide chlorhydrique concen- tré. L'acide qui précipite est essoré, lavé à l'eau jusqu'à élimination des ions Cl - et séché à 50 . Poids obtenu = 311 g Rendement = 84 % F = 143 . Stade III: CHLORURE DE 8-ETHYLSULFONYL 1,5-BENZODIOXEPANNE 6-CARBONYLE Dans un ballon de 500 cc muni d'un réfrigérant à reflux, on introduit 200 g de chlorure de thionyle (0,42 mole x 4), puis la moitié environ de l'acide 8-éthylsulfonyl 1,5-benzo- dioxepanne 6-carboxylique total nécessaire (0,42 mole, soit 120 g) et on chauffe au bain d'eau à 40 jusqu'à ce que l'acide soit dissous en grande partie. On ajoute alors la deuxième moitié et on chauffe peu à peu jusqu'à 50 , puis au reflux jusqu'à dissolution totale. L'excès de chlorure de thionyle est alors distillé sous vide jusqu'à poids constant. Le chlorure d'acide restant cristallise. Poids obtenu = 123 g Rendement = 96 % F = 125 . 2586018 Stade IV: N(1-CYCLOHEXENYLMETHYL 2-PYRROLIDYLMETHYL) 8-ETHYLSULFONYL 1,5-BENZODIOXEPANNE 6-CARBOXAMIDE Dans un ballon de deux litres muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on introduit 78 g de l(1-cyclohéxènylméthyl) 2aminométhyl pyrrolidine (0,404 mole) et 600 cc de chloroforme et on ajoute peu à peu à la solution obtenue 123 g de chlorure de 8-éthyl- sulfonyl 1,5 benzodioxepanne 6-carbonyle (0,404 mole) fine- ment pulvérisés, qui se dissolvent au fur et à mesure de l'addition. En fin d'introduction, le chlorhydrate formé cristallise. On maintient encore l'agitation 1 heure à 10 , puis on essore les cristaux, on les lave à la méthyléthyl- cétone puis à l'éther et on les sèche à l'air. Poids obtenu = 144 g Rendement = 71,5 %. Après recristallisation dans l'éthanol à 95 , les cristaux obtenus sont essorés, lavés à l'éthanol, puis à l'éther, et séchés à l'air (rendement 67 %). Ces 144 g de chlorhy- drate et 48 g de précédents essais, soit 192 g au total, sont dissous dans 800 cc d'eau. La solution obtenue est filtrée avec du noir, puis alcalinisée par 50 cc de lessive de soude. La base qui précipite sous forme pâteuse est extraite au chlorure de méthylène. La solution chloro- méthylénique est séchée sur carbonate de potassium, puis le chlorure de méthylène est distillé en terminant sous vide jusqu'à poids constant. Le résidu, 173 g, est redis- sous dans 520 cc d'alcool à 95 . La cristallisation est amorcée. Elle se développe lentement. Au bout de 3 heures environ, les cristaux obtenus sont essorés, lavés à l'alcool à 95 puis à l'éther et séchés à l'air. Poids obtenu = 119 g Rendement par rapport F = 103 au chlorhydrate = 67 %. 6 2586018 CARACTERISTIQUES DU PRODUIT OBTENU Cristaux blancs. Soluble dans les acides dilués. Très soluble à chaud dans le méthanol (2 volumes), très peu soluble à froid. Très soluble à chaud dans l'acétate d'éthyle (2 volumes) soluble à froid dans 30 volumes. F (BUchi) = 102 -104 . Le composé de l'invention a fait l'objet de tests pharma- cologiques qui ont donné les résultats suivants: - Le composé se lie très fortement "in vitro" aux récepteurs dopaminergiques D2. En effet, on trouve à. l'égard de cette classe de récepteurs, en utilisant le ligand 3H-spipérone qui les marque, une CI 50 de 3,16 x 10-9 M, alors que la liaison aux récepteurs D1 est faible (CI 50 = 2,49 ou 6, 31 x 10-5 M) contre 3H-piflutixol. Cette forte liaison D2 suggérait une action puissante sur ces récepteurs, la diffusion du produit à leur niveau paraissant égale- ment possible dans de bonnes conditions avec un coef- ficient de partage de 3,3. - Le composé de l'invention est un puissant anti-dopa- minergique au niveau du système nerveux central. En effet, dans le test des stéréotypies provoquées par l'apomorphine, agoniste dopaminergique, chez le rat, le composé antagonise cette réponse comportementale à des doses très faibles. Ainsi quand les stéréotypies sont provoquées par 0,5 mg/kg d'apomorphine sous-cutanée, la dose inhibitrice 50 du composé est de 0,52 mg/kg par voie intrapéritonéale. Il est encore plus actif injecté 7 2586018 par voie sous-cutanée: DI 50 = 0,039 mg/kg. Quand la dose d'apomorphine est supérieure, 1,25 mg/kg intraveineuse, le composé injecté par voie sous-cutanée exerce toujours un très puissant antagonisme, la DI 50 étant de 0,092 ou 0,082 mg/kg. De même, le composé antagonise puissamment les stéréotypies provoquées chez le rat par l'amphétamine, autre agoniste dopaminergique, à la dose de 10 mg/kg intraveineuse. Dans ce cas, la dose inhibitrice 50 du composé est également faible 0,062 mg/kg par voie sous- cutanée. Dans d'autres conditions expérimentales, l'amphé- tamine étant injectée par voie intrapéritonéale, la DI 50 du composé est de 0,4 mg/kg. D'après ces résultats, il apparaît démontré que le composé s'oppose très effi- cacement aux effets centraux des agonistes dopaminer- giques apomorphine et amphétamine et qu'en conséquence il possède à un très haut degré une propriété caracté- ristique des neuroleptiques. A cet égard, il se révèle nettement supérieur à un dérivé chimiquement apparenté (le N-(1-éthyl 2- pyrrolidinylméthyl) 8-éthylsulfonyl l,5-benzodioxepanne 6-carboxamide (composé de référence), dont les doses inhibitrices 50 sont beaucoup plus éle- vées, démontrant une puissance d'effet neuroleptique très inférieure. Ainsi avec ce composé, la DI 50 chez le rat est de 156 mg/kg par voie sous-cutanée contre 1,25 mg/kg d'apomorphine intraveineuse et de 36,4 mg/kg par voie intrapéritonéale contre 0,5 mg/kg d'apomorphine sous- cutanée. De même ce composé n'antagonise l'amphétamine qu'à dose élevée DI 50 = 39,4 mg/kg sous-cutanée. - La propriété neuroleptique du composé est en outre démontrée par le fait qu'il exerce un effet catalepti- gène, autre caractéristique des neuroleptiques. La dose cataleptigène 50 est de 5,3 mg/kg par voie sous-cutanée chez le rat. Un autre essai a donné une valeur un peu plus forte, 8,5 mg/kg sous-cutanée, également chez le rat. Par contre, le composé de référence est beaucoup 8 2586018 moins cataleptigène, la DE 50 étant de 59,5 mg/kg par voie sous-cutanée, confirmant la moindre activité de ce composé par rapport à celui de l'invention. - Le composé selon l'invention possède la propriété remar- quable d'exercer rapidement son effet neuroleptique et d'autre part d'avoir un effet prolongé. Ainsi, dans le test des stéréotypies à l'amphétamine chez le rat, l'action antagoniste avec la DI 50 rapportée ci-dessus (0,4 mg/kg sous- cutanée) se manifeste déjà à la 12e minute après l'injection sous-cutanée du composé. Dans un autre test les doses inhibitrices 50 du composé ont été évaluées, le composé étant administré à des moments différents avant l'administration de l'agoniste, en l'espèce l'apomorphine à la dose de 0,5 mg/kg sous- cutanée. Il est ainsi possible de juger la puissance de l'antagonisme exercé par le composé à ces différents moments et d'apprécier aussi la durée de l'effet du composé. La DI 50 évaluée dans ces conditions était de 0,066 mg/kg sous-cutanée, le test étant réalisé 15 mn après l'injection. Ensuite, pour les délais de 30 à 360 mn les DI 50 sont comprises entre 0,035 et 0,049 mg/kg sous-cutanées, ce qui indique la permanence d'une action neuroleptique marquée. La cinétique de l'action du composé, indiquant l'établissement rapide de l'effet neuroleptique et sa longue durée, a été également mise en évidence par l'observation de l'effet cataleptigène. La catalepsie apparaît en effet 11 mn après l'injection sous-cutanée du composé et dure pendant plus de 5 h et jusqu'à 12 h chez le rat, selon les modalités de l'ob- servation du phénomène. - Comme on pouvait le prévoir avec un agent neuroleptique aussi puissant, le composé réduit la motilité spontanée chez la souris, qu'il soit administré par voie intra- péritonéale, les DI 50 étant alors de 0,58 à 0,93 mg/kg selon le protocole du test, ou par voie orale, les DI 50 étant alors de 13,2 à 16,4 mg/kg. La cinétique de l'effet inhibiteur du composé a été étudiée chez la souris par l'évaluation des doses inhi- bitrices 50 à différentes distances de l'injection intrapéritonéale du composé. Après 5 mn, la DI 50 de 0,69 mg/kg démontre que l'effet inhibiteur se manifeste déjà puissamment. Ensuite, l'évolution des DI 50 entre 0,55 et 0,9 indique la persistance de l'effet jusqu'à h. Ensuite, l'effet s'estompe, mais est encore obser- vable plus de 5 h après l'administration, ce qui s'ac- corde avec la durée attribuée à l'effet cataleptigène. - Le composé possède en outre une propriété remarquable et inattendue, à savoir qu'à des doses très faibles o son effet neuroleptique ne se manifeste pas encore, il exerce un certain effet activant se traduisant par une augmentation de l'activité motrice mesurée par un procédé photoélectrique. Cette activation intervient significativement à des doses comprises entre 0,0001 et 0,5 mg/kg sous-cutanée. D'autre part, aux doses supérieures neuroleptiques qui réduisent la motricité, les animaux traités par le composé conservent une certaine vigilance, gardant notamment les yeux ouverts, ce qui est inhabituel avec les neuroleptiques puissants. Le composé de l'invention présente les caractéristiques pharmacologiques d'un puissant neuroleptique, agissant rapidement et de façon durable et pouvant en conséquence être appliqué dans les états d'agitation des psychoses aiguës et chroniques. 2586018 REVENDICATIONS 1) Le N(1-cyclohéxènylméthyl 2-pyrrolidinyl) 8-éthyl- sulfonyl l,5-benzodioxepanne 6-carboxamide et ses sels physiologiquement acceptables. 2) Procédé de préparation du composé selon la revendica- tion 1, qui consiste à traiter l'acide l,5-benzodioxe- panne 6-carboxylique par la chlorhydrine sulfurique pour obtenir l'acide 8-chlorosulfonyl l,5-benzodioxepanne 6-carboxylique, à traiter ce dernier par le sulfite et le bicarbonate de sodium, puis par l'iodure d'éthyle, à traiter l'acide 8-éthylsulfonyl 1,5-benzodioxepanne 6-carboxylique obtenu par le chlorure de thionyle, et à amidifier le chlorure d'acide résultant par la l(1l-cyclohéxènylméthyl) 2-amino méthyl pyrrolidine. 3) Médicament caractérisé en ce qu'il comprend le composé selon la revendication 1. 4) Composition pharmaceutique contenant le composé selon la revendication 1, associé à un excipient pharmaco- logiquement acceptable.