Brevet FR2597100A1 — publié le 19871016

1. La présente invention concerne des dérivés du pyroglutamide et plus particulièrement (a) des dérivés du pyroglutamide, (b) un agent nootrope contenant des dérivés particuliers du pyroglutamide et (c) des dérivés particuliers.du pyroglutamide et leur préparation. Les revendications 1, 2, et 3 et 4 couvrent les modes de réalisation (a), (b) et (c) de la présente invention indiqués ci-dessus respectivement. On décrira à présent le premier mode de réalisation, c'est-à-dire (a) de la présente invention. Dans ce qui suit, O10 le mode de réalisation (a) sera désigné par "la présente invention". La présente invention concerne des dérivés du pyroglutamide et des sels de ceux-ci utilisables comme médicaments et plus particulièrement un dérivé du pyroglutamide représenté 15 par la formule générale (I): 2. o | CO _ A J.c (1) 15 20 25 30 35 H dans laquelle A est un groupe amino cyclique avec ou sans substituant(s) , et ce groupe amino cyclique peut contenir un autre atome d'azote comme hétéro atome en plus de l'atome d'azote du cycle. Comme substituants, on peut énumérer les substituants (1) à (22) suivants: (1) alkyle (2) diarylalkyle, (3) aralkyle, (4) aryle, (5) hydroxyalkyle, (6) hydroxy, (8) alcanoyle, (8) aralkylcarbonyle, (9) aralkyloxycarbonyle, (10) aralcénylcarbonyle, (11) arylcarbonyle (aroyle), (12) carbonyle du cycle hétérocyclique, (13) alcoxycarbonyle, (14) aminoalkyle, (15) aminoalkylcarbonyle, (16) aminocarbonyle (carbamoyle), (17) carbamoylalkyle, (18) carbamoylalkylcarbonyle, (19) oxo, (20) cycle hétérocyclique, (21) aryloxyalkyle et (22) alcanoylamino. Avec l'augmentation du nombre de personnes âgées dans la population totale, on a porté une attention marquee aux problèmes cognitifs associés à la maladie d'Alzheimer et à d'autres désordres liés à l'âge. Des activateurs du métabolisme cérébral, des agents améliorant la circulation cérébrale, des tranquillisants, des agents cholinergiques, etc. ont été administrés mais leur effet n'est pas stable et il n'existe pas jusqu'à présent de médicament satisfaisant. Récemment, plusieurs composés parmi lesquels l'aniracétame et le pramiracétame ont été mis au point comme agents nootropes. Dans les demandes de brevet japonais 52/125166 et 51/115472, des composés analogues à la TRH (hormonesde libération de la thyréostimuline) ont étG décrits. 3. La demanderesse a essayé de créer des substances présentant une excellente action nootrope à partir d'un point de vue entièrement nouveau, compte-tenu du retard actuel du développement des médicaments pour le traitement de la démence. Un des buts de la présente invention est par conséquent d'offrir un nouveau type d'agents nootropes. La demanderesse étudie depuis de nombreuses années la synthèse de nouveaux composés et lors de l'étude de leur action nootrope, elle a trouvé que les composés répondant à la formule générale (I) ci-dessus présentent une excellente action nootrope pour les mammifères avec une très faible toxicité, et elle a abouti à la présente invention. La présente invention concerne des substances représentées par la formule générale (I) tandis que dans la demande 15 de brevet japonais 51/8266, les N-pipéridinopyroglutamides et N-pyrrolidinopyroglutamides ont été décrits comme intermédiaires pour des médicaments anti-ulcéreux. Ces composés sont également décrits en tant que matières dans la demande de brevet japonais 14462/74. En conséquence, parmi les composés 20 répondant à la formule (I), ceux dans lesquels A est un groupe pyrolidino ou pipéridino non substitué ne sont pas nouveaux bien que leur action pharmacologique conforme à l'invention n'ait pas été suggérée jysqu'à présent et en consequence ces compos s sont exclus de la présente invention. Des exemples de groupe amino cyclique représentés par A dans la formule générale (I) sont des groupes amino cycliques à 4 à 8 maillons. Comme exemples particuliers de ceux-ci on citera les groupes azétidino, pyrrolidino, pipéridino, azépino, azocino, pipérazino, homopipérazino etc. 30 Ces groupes amino cycliques peuvent porter un ou plusieurs substituants dans n'importe quelle position. Des exemples de ces substituants sont ceux énumnérés ci-dessus et portant les numéro (1) à (22). Lorsque les numéros (1) à (22) ci-dessus contiennent un groupe aryle,ce groupe aryle 35 peut contenir un ou plusieurs groupes alkyle, alcoxy, aralkyloxy, alcanoyle, alcoxycarbonyle, halogene, haloalkyle, 4. nitro et méthylènedioxy identiques ou différents. Lorsque ces numéros (1) à (22) contiennent un groupe amino, ce groupe amino peut former un cycle à 4 à 8 maillons (dans ce cas, un atome d'azote, un atome de soufre ou un atome d'oxygène supplmentaires peuvent être présents comme hétéro-atome en plus de l'atome d'azote, ou bien un atome d'azote seulement peut être présent comme hétéro-atome) et ce groupe amino peut être substitué par un ou plusieurs groupes alkyle identiques ou différents. Ce groupe amino cycli10 que peut être un groupe pyrrolidino, pipéridino, azépino, pipérazino, morpholino, thiomorpholino, etc. Ces groupes amino peuvent en outre être substitués par un ou plusieurs groupes alkyle, aralkyle, aralkyloxycarbonyle ou carbamoyle identiques ou différents. Comme exemples de ces substituants,on citera les suivants. Ainsi, comme groupe alkyle, on préfère un groupe alkyle inférieur en C1 à C4 linéaire ou ramifié,par exemple un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, 20 sec-butyle, tert-butyle, etc. En ce qui concerne le groupe diarylalkyle, on préfère que le nombre de carbone du groupe alkyle soit de 1 à 4 comme dans les groupes diphénylméthyle, diphényléthyle, diphénylpropyle, diphénylbutyle etc. En ce qui concerne le groupe aralkyle, le nombre de carbone est de préférence de 7 à 12. comme par exemple dans les groupes benzyle, phénéthyle, phénylpropyle, naphtyl- 35 metnyle, naphtyléthyle, etc. En ce qui concerne les groupes aryle, on peut énumérer les groupes phényle, alpha-naphtyle, béta-naphtyle, anthryle, biphényle etc. En ce qui concerne les groupes hydroxyalkyle, on préfère ceux en C2 à C4 et ils peuvent porter un ou plusieurs groupes hydroxy en n'importe quelle position. Comme exemples de ceux-ci, on citera les groupes 2-hydroxyéthyle, 3-hydroxypropyle, 4-hydroxybutyle, 2hydroxypropyle, etc. 5. En ce qui concerne les groupes alcanoyle,on préfère ceux en C1 à C7 tels que les groupes formyle, acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, pivaloyle, hexanoyle, heptanoyle, etc. Le groupe aralkyle dans le groupe aralkyloxycarbonyle et le groupe aralkyle dans le groupe aralkyloxycarbonyle peuvent être les mêmes que ceux indiqués ci-dessus. En ce qui concerne les groupes aralcénylcarbonyles, on préfère ceux en C8 à C1O, comme par exemple le groupe 10 cinnamoyle. Dans le groupe arylcarbonyle, le groupe aryle peut être le même que celui indiqué ci-dessus. En ce qui concerne les cycles hétérocycliques dans le carbonyle du cycle hétérocyclique,on préfère ceux à 4 à 8 maillons ayant un ou plusieurs atomes d'azote,d'oxygène ou de soufre tels que par exemple les groupes 2pyridyle, 3-pyridyle, 4-pyridyle, 2-thiényle, 3-thiényle, 2-furyle, 3furyle, morpholino, thiomorpholino etc.. Le groupe alcoxy du groupe alcoxycarbonyle peut de 20 préférence être un groupe linéaire ou ramifié en C1 à C5, tels que par exemple les groupes méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, npentyloxy, iso-pentyloxy, etc. Comme groupes alkyle dans les groupes aminoalkyle 25 aminoalkylcarbonyle, carbamoylalkyle et carbamoylalkylcarbonyle, on préfère des groupes en C1 à C3 tels que par exemple les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, etc. Comme cycles hétérocycliques,on peut utiliser ceux 30 indiqués à propos du carbonyle du cycle hétérocyclique. Comme groupes alcoxy, on préfère ceux ayant 1 à 5 atomes de carbone sous forme linéaire ou ramifiée tels que par exemple les groupes méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tertbutoxy, n-pentyloxy, 35 isopentyloxy, etc. 6. Comme halogènes, on citera par exemple le chlore, le brome, le fluor, l'iode, etc. Comme groupes aralkyle dans le groupe aralkyloxy, on peut utiliser ceux indiqués ci-dessus. Comme groupes alkyle dans le groupe haloalkyle, on peut utiliser ceux indiqués ci-dessus tels que par exemple le groupe trifluorométhyle. Préparation des composés de la présente invention: Les composés de la présente invention peuvent par 10 exemple se préparer par les procédés suivants. : Procédé A: Amine 0 N COOC.H3 lI H (II) o N COA (H) (I) Procédé B: Amine N COOH I H (II) O' COA (I) 7. Procédé C: RX O N CON NH 1 - O0 N ON NR i H (IV) (Ia) (Dans lequel R est un substituant du groupe A et X est un halogène). 15 20 Procédé D: N C H Hydrogénure d'acide ou acide carboxylique,DCC 06 "H N CON NCOR' V> i V> H (IV) (b) (Ib) (Dans lequel COR' est un radical acyle dans le substituant de A) Procédé E:.. narLUVgeLLiuLt,d'acide halogé-né O N CON NH 0 I H CON- CO (CH2) n-X Amine N CON N.CO (CH2) n-,:, H (Ic) 8. (o N ' est une amine cyclique ou linéaire, n est un entier de 1 à 3 et X est un halogène). Chacun de ces procédés sera décrit en détail ci5 dessous. (Procédé A) On fait réagir diverses amines avec le composé (II) pour préparer (I). Cette réaction d'amidation peut être effectuée par un procédé connu en soi. On utilise par exemple une 10 quantité d'amine par rapport à (II) non inférieure à la quantité équimolaire (de préférence 1, 0 à 1,3 molaire) et on peut effectuer la réaction à environ 50 à 160 C et de préférence à environ 90 à 120 C. Le plus commode est d'effectuer la réaction au point d'ébullition du solvant utilisé. En ce qui concerne le solvant, on peut utiliser n'importe quel solvant dans la mesure o il est inerte et l'on choisira par exemple des solvants du type alcool (tels que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, etc.), des solvants du type hydrocarbure halogéné (tels que le chloroforme, le tétra20 chlorure de carbone, etc.), des solvants du type hydrocarbure aromatique (tels que le benzène, le toluène, le xylène, etc.), des solvants du type éther (tels que le tétrahydrofurane, le dioxane, etc.) ou des solvants polaires aprotiques (tels que le N,N-diméthylformamide etc.). La réaction peut - 25 être effectuée en l'absence de solvant. (Procédé B) On fait réagir diverses amines avec le composé (III) pour préparer le crmposé (I). Cette réactiond'amidation peut être effectuée par un procédé connu en soi. Par exemple, on 30 condense directement diverses amines avec (III) en utilisant du dicyclohexylcarbodiimide (DCC) ou du diphénylphosphorylazide (DDPA); ou bien on soumet à la réaction des dérivés réactifs du composé (III) (tels que par exemple un anhydride d'acide, un imidazolide ou un anhydride d'acide mixte - anhydride -35 avec le carbonate de méthyle, anhydride avec le carbonate d'éthyle, anhydride avec le carbonate d'isobutyle, etc.). On 9. peut également faire appel à un procédé utilisant un ester activé. Lorsqu'on utilise des agents de condensation (tels que le DCC) la réaction peut de préférence être effectuée dans un solvant approprié (par exemple des hydrocarbures halogénés tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme, etc., un solvant du type éther tels que le tétrahydrofurane, le dioxane, etc., l'acétonitrile, le N,N-diméthylformamide etc.) à une température d'environ -30 à environ 180 C. On préfère utiliser une quantité équimolaire à un léger excès du composé (III) 10 et du DCC pour une mole d'amine. Dans le cas d'un composé dans lequel dans la formule générale (I), A est un groupe amino cyclique contenant un ou plusieurs autres atomes d'azote comme hétéro-atomes et dans lequel cet azote est substitué, le composé préparé par le pro15 cédé indiqué ci-dessus est en outre alkylé, acylé ou aminé. On peut utiliser par conséquent les procédés C à E. (Procédé C) (Ia) peut être préparé par alkylation de (IV) obtenu par le procédé A ou B. Cette réaction d'alkylation 20 peut être effectuée par un procédé connu en soi. En ce qui concerne les agents d'alkylation, on peut utiliser ceux utilisés dans la réaction classique d'alkylation.Par exemple l'halogénure d'alkyle correspondant (chlorure, bromure, iodure, etc.), des esters de l'acide sulfurique, 25 des esters d'acide sulfonique, etc. Lorsqu'on utilise,par exemple,un halogénure d'alkyle, la réaction peut de préférence être effectuée dans un solvant approprié (tel que,par exemple, des alcools comme le méthanol, l'éthanol, etc.; des éthers tels que le tétrahydrofurane, le dioxane, etc.; des hydrocarbures halogénés tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme, etc.; des hydrocarbures aromatiques tels que le benzene, le toluène, etc.; des solvants polaires aprotiques tels que l'acétonitrile, le N,N-diméthylformamide, etc. et un mélange de ceux-ci) à une température allant de la tempéra35 ture ambiante au point d'ébullition du solvant réactionnel en présence d'une base (telle que,par exemple,le bicarbonate :: : :: : D: S:: :: :0 ::: f::: :: 0:: ::::: ::: :: 0 : f 00:: : D: s :: -:: ::: 0::: : D: f d:: f : : f:; * d: : d:: ::: : 0 20 : : D.: :.:: : :: 0 0:::: 0:::: 0::: i : - E ::: - 30 f:d:: ::::: : : f : ::: 0 V 35 : :: ::: f:: :::::: : :: 10. de sodium, le carbonate de potassium, la pyridine, la trialkylamine, etc.) . Dans ce cas, on préfère utiliser une quantité d'halogénure d'alkyle par rapport à (IV) égale ou supérieure à la quantité équivalente. Pour augmenter le rendement et pour accélérer la réaction, il est possible d'y ajouter une quantité catalytique (0,01 à 0,1 équivalent molaire) d'iodure de sodium ou d'iodure de potassium. (Procédé D) L'acylation du composé (IV) obtenue dans les procédés A ou B donne le composé (Ib). Cette réaction d'acylation peut être effectuée pratiquement par le même procédé que le procédé B, ou bien on peut également utiliser la réaction d'halogénure d'acide avec un composé (IV). Lorsqu'on utilise un halogénure d'acide, la réaction peut habituellement être effectuée dans un solvant (par exemple,des éthers tels que le tétrahydrofurane, le dioxane, etc., des hydrocarbures halogénés tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme, etc.; des hydrocarbures aromatiques tels que le benzene, le toluène, etc.; des solvants polaires aprotiques tels que l'acétonitrile, le N,N-diméthylformamide, etc.; l'eau; ou un mélange de ceux-ci) à une température d'environ -10 à environ 100 C en présence d'une base (telle que,par exemple,le bicarbonate de sodium, le carbonate de potassium, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la pyridine, la trialkylamine, etc.). Dans ce cas, la quantité de l'halogénure d'acide est de préférence égale ou supérieure à celle du composé (IV). (Procédé E) Le composé (Ic) peut se préparer par acylation du composé (IV) obtenu par les procédés A ou B,puis par réaction avec une amine. Cette réaction est pratiquement la même que les procédés D ou E. Lorsqu'on fait réagir des diamines telles que la pipérazine dans le procédé de préparation ci-dessus, une 11. des amines est protégée par un procédé connu, après quoi on la fait réagir avec (II) ou (III),puis le groupe protecteur est éliminé pour donner (I). Les composés (II) et (III) utilisés comme matiê5 res de départ dans les procédés ci-dessus sont faciles à se procurer dans le commerce. De même, les amines existent dans le commerce ou peuvent être préparées par des procédés connus. Le composé (I) obtenu par les procédés ci-dessus 10 peut être isolé sous la forme d'une base libre par un procédé connu en soi. Par exemple, une séparation/purification peut être effectuée par concentration, transformation de l'état liquide en un autre état, dissolution dans une autre phase, extraction par un solvant, cristallisation, recristal15 lisation, distillation fractionnée, chromatographie etc. Il est également possible de l'isoler sous la forme d'un sel d'addition aux acides. N'importe quel sel d'addition aux acides conviendra dans la mesure o il est physiologiquement acceptable, et ce sera par exemple un sel minéral, tel qu'un chlorhydrate, un bromhydrate, un sulfate, un phosphate, etc. ou un sel organique tel qu'un acétate, un maléate, un fumarate, un succinate, un tartrate,un citrate, un malate, etc. Le composé de la présente invention répond à la 25 formule générale (I) et l'on constate qu'il contient un carbone asymétrique (indiqué par dans la formule suivante). N C0 - A H H (I) En conséquence, il existe des isomères 12. optiquement actifs Det L- et chacun de ces isomères optiques ainsi que leurs mélanges entrent évidemment dans le domaine de la présente invention. Ces isomères peuvent,si on le désire,être préparés séparément. Par exemple, lorsqu'on utilise comme matière de départ (II) ou (III) un composé optiquement actif (D- ou L-), on peut préparer l'isomère optiquement actif (D- ou L-) de (I). Lorsque le composé (1) préparé est un mélange de composés L- et D-, il peut être séparé en chacun des isomères i0 par un procédé classique de résolution optique. Parmi les composés (I) optiquement actifs ainsi préparés, il est connu qu'en général l'état physiologique du composé D est supérieur à celui du composé L- correspondant. Le résultat des expériences pharmacologiques montrant l'utilité des composés de la présente invention est donné en détail ci-dessous. 1. Effet d'amélioration de la perturbation de la mémoire provoquée par la Scopolamine. Méthode d'essai: après avoir acquis une réaction 20 d'évitement passif (PAR) (séance d'acquisition) on administre simultanément 0,5 mg/kg de scopolamine et le médicament d'essai à des rats et au bout d'une heure on effectue à nouveau l'essai de réaction d'évitement (essai de rétention). Le taux de réactions positives à ce-moment (nombres d'animaux positifs/nombres d'animaux utilisés) est donné dans le tableau 1. Dans l'essai ci-dessus, l'essai de rétention est effectué 2 heures après l'administration orale du médicament. Les doses minimales efficaces donnant lieu à un effet d'amélioration significatif par administration intra30 péritonéale et orale d'aniracétame et des composés des exemples 3 et 72 sont données en (1) dans le tableau 2. 2597100 13. TABLEAU 1 Médicament uti- Taux de réactions positives (animaux posilisé tifs/animaux utilisés) (N d'exemple) Dose (mg/kg par voie intrapéritonéale) 0,1 0,3 1 3 10 30 E Aniracétame - - 3/8 5/8 5/8H 4/8 3 - 3/8 4/8 6/8M 7/83H - 2/8 6/8x 4/8 - 23 - 2/8 6/8M 5/8 - 72 5/8H 5/8H 7/8x 5/8 : p présentent un effet marqué. 2. Effet d'amélioration sur la perturbation de la mémoire provoquée par un choc électrique. On applique la même méthode que celle utilisée pour la perturbation de la mémoire provoquée par la scopolamine. Apres la séance d'acquisition, des rats sont soumis 20 à un choc électrique et, lorsque les convulsions ont cessé, on 20 administre le médicament par voie intrapéritonéale ou orale. La séance de rétention est effectuée au bout de 1 et 3 heures respectivement, le taux de réaction positive au bout de ce temps est mesuré et les doses minimales présentant un effet 25 d'amélioration significatif sont donnés en (2) du tableau 2. 3. Perturbation de la mémoire par un excès de C02. Le médicament est administré par voie intrapéritonéale ou orale et au bout de 30 et 60 minutes respectivement,les rats sont placés pendant 12 secondes dans une chambre remplie de CO2 gazeux. Au bout de 3 minutes, on les fait passer dans une boite à va-et-vient à deux compartiments, on les soumet à une réaction d'évitement actif et à une réaction de fuite en utilisant un vibreur comme stimulation conditionnée et on mesure le taux de positivité (nombre d'animaux positifs/nom35 bre total d'animaux utilisés) de l'essai d'acquisition de la réaction après six essais; les doses minimales efficaces 14. présentant un effet d'amélioration significatif sont données en (3) dans le tableau 2. La dose efficace minimale figurant dans le tableau 2 est exprimée par la quantité efficace (mg/kg) présentant un effet d'amélioration significatif pour p TABLEAU 2 15 Médicament Voie Dose minima efficace (mg/kg) utilisé d'adminis(N d'exem- tration ple) (1) (2) (3) Anilacétame- i.p. 3 30 30 p.o. 50 50 50 3 i.p. 3 30 30 p.o. 30 30 50 72 i.p. 0,1 10 3 p.o. 3 10 10 On voit que les composés de la présente invention présentent un effet utile. 4. Toxicité aiguë On administre les composés de la présente invention 20 (exemples 3 et 72) par voie intraveineuse et orale à des souris mâles et au bout de sept jours, on observe les signes de toxicité. Lorsqu'on injecte 1000 mg/kg par voie intraveineuse, on n'observe pas de cas de mort pour les deux composés, et 25 l'on n'observe presque aucun signe de toxicité. Dans le cas de l'administration orale, aucune mort n'est observée pour 3000 mg/kg et aucun signe de toxicité n'est observé. Il est clair que les composés de la présente 30 invention présentent une grande sécurité. Lorsqu'on administre les composés de la présente invention comme médicaments à l'homme ou à l'animal, ceuxci sont administrés tels quels ou sous forme d'une composition pharmaceutique contenant de 0,1 à 99,5 %, de préféren35 ce de 0,5 à 90 % du composé de l'invention dans un support 15. pharmaceutiquement acceptable qui est non toxique et inerte. Comme supports, on peut utiliser un ou plusieurs diluants, charges et autres agents pharmaceutiques auxiliaires solides, semi-solides ou liquides.On préfère que la composition pharmaceutique soit administrée sous forme de dose unitaire. La composition pharmaceutique contenant le composé de la présente invention peut être administrée par voie orale, locale, topique ou par voie rectale. Comme forme de préparation convenant pour ces voies d'administration, on choisira 10 par exemple des comprimés, des granulés, une poudre, des capsules, des injections, des suppositoires, etc. L'administration orale est particulièrement préférée. La dose d'agent nootrope est de préférence réglée compte-tenu de l'état du malade,par exemple de son age et de 15 son poids corporel, de la voie d'administration, de la nature et de la gravité de la maladie, etc. et en général, on préfère une dose de 1 mg à 5 g par jour et mieux encore de 150 mg à 3 g par jour. Dans certains cas, une quantité inférieure à celle indiquée ci-dessus suffira et dans d'autres cas, plusieurs doses peuvent être nécessaires. La dose peut être divisée et administrée plusieurs fois par jour. (Exemples) La présente invention sera illustrée de manière plus détaillée en indiquant la préparation des composrs 25 de la présente invention. EXEMPLE 1 (Procédé A) 4-benzyl-N-(2-pyrrolidone-5-carbonyl)-pipéridine. On dissout du pyroglutamate de méthyle (4,3 g) et 7,9 g de 4-benzylpipéridine dans 20 ml de toluène et on chauffe le mélange sous reflux en agitant pendant 24 heures. On traite la solution réactionnelle par chromatographie sur colonne de gel de silice,ce qui donne 7,2 g du produit que l'on fait recristalliser dans de l'éther diéthylique, 35 ce qui fournit 6,5 du produit désiré F = 160-161 C. 16. Composition élémentaire (C17H22N202) Calculé (%) C: 71,30 H 7,74 N 9, 78 Trouvé (%) C: 71,50 H 8,17 N 9,71 EXEMPLE 2 (Procédé B) 1-(2pyrrolidone-5-carbonyl)pipérazine On chauffe sous reflux pendant 6 heures en agitant de l'acide pyroglutamique (112,4 g), 147,7 g de Ncarbobenzoxypipérazine, 179,7 g de dicyclohexylcarbodjimide et 6,7 litres 10 d'acétonitrile. On élimine les matières insolubles par filtration du mélange réactionnel et on fait évaporer le solvant "du filtrat sous vide. On soumet le résidu à une chromatographie sur colonne de gel de silice,ce qui fournit 190 g de N-carbobenzoxy-N'-(2-pyrrolidone-5-carbonyl)pipérazine 15 huileuse. On dissout 30 grammes de ce composé dans 450 ml de méthanol et on soumet la solution à une réduction catalytique en utilisant 3,0 g de palladium à 5 % sur carbone en agitant à la température ambiante. On élimine le catalyseur en filtrant la solution réactionnelle et on fait évaporer sous vide le solvant du filtrat, ce qui donne 20 g du produit. On fait recristalliser ce produit dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle,ce qui donne 17,5 g du composé désiré, F = 1621630C. Composition élémentaire (C9H15N302) Calculé (%) C: 54,81 H: 7,67 N: 21,30 Trouvé (%) C: 54,74 H: 7,73 N: 21,29 EXEMPLE 3 (Procédé B) 4morpholinocarbonylméthyl-l-(2-pyrrolidone-530 carbonyl)pipérazine On chauffe sous reflux pendant 48 heures en agitant de l'acide pyroglutamique (1,6 g), 2,1 g de 1-(morpholinocarbonylméthyl)-pipérazine, 2,47 g de DCC et 130 ml d'acétonitrile. On élimine la matière insoluble en filtrant le mélange réactionnel et on fait évaporer le solvant du filtrat sous vide. On soumet le résidu à une chromatographie sur colonne 17. de gel de silice, ce qui donne 3,0 g du produit. On fait recristalliser ce produit dans un mélange d'acétate d'éthyle, d'isopropanol et de n-hexane,ce qui donne 2,6 g du produit désiré, F = 167-169 C. Composition élémentaire (C15H24N404) Calculé (%) C: 55,54 H: 7,46 N: 17, 27 Trouvé (%) C: 55,31 H: 7,49 N: 17,14 EXEMPLE 4 (Procédé C) 4-morpholinocarbonylméthyl-l-(2-pyrrolidone-5-carbonyl)pipérazine. On ajoute à 70-75 C pendant 1 heure de la 1-(2pyrrolidone-5-carbonyl) pipérazine (3,7 g), 3,7 g de 4chloracétylmorpholine, 4,4 g de carbonate de potassium 15 anhydre et 20 ml de N,N-diméthylformamide. On élimine la matière insoluble par filtration du mélange réactionnel, on élimine le solvant en faisant évaporer le filtrat et on purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice, ce qui donne 5,7 g du produit. On fait recris20 talliser ce produit dans un mélange d'éthanol, d'acétate d'éthyle et d'éther diéthylique,ce qui donne 4,2 g du produit désiré F = 167-169 C. Composition élémentaire (C15H24N404) Calculé (%) C: 55,54 H: 7,46 N: 17, 27 25 Trouvé (%) C: 55,36 H: 7,58 N: 17,23 EXEMPLE 5 (Procédé D) 4-éthoxycarbonyl-l-(2-pyrrolidone-5-carbonyl)-pipérazine. On refroidit avec un mélange glace-eau une solution de 2,1 g de 1-(2pyrrolidone-5-carbonyl)-pipérazine, 2,5 g de carbonate de potassium anhydre et 120 ml d'acétonitrile et on y fait couler goutte à goutte en agitant 1,1 g de chlorocarbonate d'éthyle dans 10 ml d'acétonitrile.Après l'addition,on agite le mClange pen35 dant une nuit à la température ambiante.On fait évaporer le solvant du mélange réactionnel sous vide, on ajoute au résidu du chlorure de méthvlène 18. et on en élimine la matière insoluble par filtration.On fait évaporer le solvant sous vide du filtratce qui donne 2,3 g d'un produit huileux. On fait recristalliser ce produit dans de l'acétate d'éthyle et on le fait encore recristalliser,ce qui donne 2,1 g du produit désiré, F = 147-148,5WC. Composition élémentaire (C12H19N304) Calculé (%) C: 53,52 H: 7,11 N: 15, 60 Trouvé %) C: 53,36 H: 7,32 N: 15,60 EXEMPLE 6 (Procédé E) 4morpholinoacétyl-l- (2-pyrrolidone-5-carbonyl) pipérazine. On refroidit avec un mélange glace-eau une solution de 2,3 g de N-(2-pyrrolidone-5carbonyl)-pipérazine, 50 ml - de chlorure de méthylène et 2,8 g de carbonate de potassium anhydre et on y fait couler goutte à goutte en agitant 1,3 g de chlorure d'acétyle. Après l'addition, on agite le mélange pendant 1 heure supplémentaire à la température ambiante.On élimine la matière insoluble par filtration et on fait évapo20 rer sous vide le solvant du filtrat,ce qui donne 2,3 g de N-(2-pyrrolidone-5-carbonyl)-N'-chloracétylpipérazine huileuse. On dissout ce composé dans 15 ml de N,N-diméthylformamide,-on y ajoute 0, 8 g de morpholine et 2,2 g de carbonate de potassium anhydre, et on chauffe le mélange à 80WC pendant 3 heures en agitant. On en répare par filtration la matière insoluble et on fait évaporer sous vide le solvant du filtrat. On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice, ce qui donne 2,5 g du produit. On fait recristalliser ce produit dans un mélange de méthanol et d'éther éthyliquece qui don30 ne 2,1 g du produit désiré, F = 204-205WC. Composition élémentaire (C15H24N404) Calculé (%) C 55,54 H: 7,46 N 17,27 Trouvé (%) C 55,23 H: 7,87 N 17,01 On prépare de même les composés de l'exemple 7 35 et des exemples suivants conformément aux procédés indiqués dans les exemples 1 à 6. 19. Exemple 7. 4-phényl-1-(2-pyrrolidone-5-carbonyl) pipérazine, F = 201-202 C. Composition élémentaire (C15H19N302) Calculé (%) C: 65,91 H: 7,01 N: 15, 37 5 Trouvé (%) C: 54,93 H: 7,08 N: 15,12 Exemple 8. 4-benzhydryl-1-(2-pyrrolidone-5-carbonyl)-pipérazine, F = 147148,35 C. Composition élémentaire (C22H25N302) Calculé (%) C: 72,70 H: 6,93 N: 11, 56 10 Trouvé (%) C: 72,53 H: 7,06 N: 11,32 Exemple 9. 4-(2-chlorophényl)-1-(2-pyrrolidone-5carbonyl)-pipérazine, F = 185,5-186,5 C. Composition élémentaire (C15H18C1N302) Calculé (%) C: 58,54 H: 5,89 N: 13, 65 15 Trouvé (%) C: 58,51 H: 5,92 N: 13,77 Exemple 10. 4-(2-chlorophényl)-1-(2-pyrrolidone-5carbonyl)-pipérazine, F = 165-167 C. Composition élémentaire (C15H18C1N302) Calculé (%) C: 58,54 H: 5,89 N: 13, 65 20 Trouvé (%) C: 58,41 H: 6,01 N: 13,60 Exemple 11. 4-(4-chlorophényl)-l-(2-pyrrolidone-5carbonyl)-pipérazine, F = 244,5-246,5 C. Composition élémentaire (C15H18C1N302) Calculé (%) C: 58,54 H: 5,89 N: 13, 65 25 Trouvé (%) C: 58,57 H: 5,92 N: 13,67 Exemple 12. 4-(4-fluorophényl)-l-(2-pyrrolidone-5carbonyl)-pipérazine, F = 212-213,5 C. Composition élémentaire (C15H18FN302) Calculé (%) C: 61,84 H: 6,23 N: 14, 42 30 Trouvé (%) C: 61,77 H: 6,34 N: 14,38 Exemple 13. 4-(2-méthylphényl)-l-(2-pyrrolidone-5carbonyl)-pipérazine, F = 212-213 C. Composition élémentaire (C16H21N302) Calculé (%) C: 66,87 H: 7,37 N: 14, 62 35 Trouvé (%) C: 66,70 H: 7,50 N: 14,70 20. Exemple 14. L-(-)-4-(2-méthylphényl)-l-(2-pyrrolidone-5-carbonyl)pipérazine, F = 122-123,5 C. Composition élémentaire (C16H21N302) Calculé (%) C: 66,87 H: 7,37 N: 14, 62 5 Trouvé (%) C: 66,79 H: 7,60 N: 14,55 Exemple 15. 1-(2-pyrrolidone-5-carbonyl)-4-(3trifluorométhylphényl) pipérazine, F = 133,5-134,5 C. Composition élémentaire (C16H18F3N302) Calculé (%) C: 56,30 H: 5,32 N: 12,31 Trouvé (%) C: 56,59 H: 5,41 N: 12, 41 Exemple 16. 4-(2-méthoxyphényl)-1-(2-pyrrolidone-5carbonyl)-pipérazine, F = 157-1580C. Composition élémentaire (C16H21N303) Calculé (%) C: 63,35 H: 6,98 N: 13, 85 0 1S: Trouvé (%) C: 63,25 H: 7,07 N: 13,87 Exemple 17. 4-(4-méthoxyphényl)-l-(2-pyrrolidone-5carbonyl)-pipérazine, F = 190-1920C. Composition élémentaire (C16H21N303) Calculé (%) C: 63,35 H: 6,98 N: 13, 85 020 Trouvé (%) C: 63,19 H: 7,22 N: 13,76 Exemple 18. 4-(4-acétylphényl) -1-(2-pyrrolidone-5carbonyl)-pipérazine, F = 227,5-229,0oC Composition élémentaire (ClH21N303) Calculé (%) C: 64,74 H: 6,71 N: 13,32 25 Trouvé (%) C: 64,65 H: 6,84 N: 13,30 Exemple 19. 4-benzyl-l-(2-pyrrolidone-5carbonyl) pipérazine, F = 139,5-141,5oC. Composition élémentaire (C16H21N302) Calculé (%) C: 66,88 H: 7,37 N: 14, 62 30 Trouvé (%) C: 66,60 H: 7,56 N: 14,60 Exemple 20. 4-(2-chlorobenzyl)-1-(2-pyrrolidone-5carbonyl)-pipérazine, F = 92,5-93,5 C. Composition élémentaire(C16H20ClN302) Calculé (%) C: 59,72 H: 6,26 N: 13, 06 35 Trouvé (%) C: 59,72 H: 6,32 N: 13,17 2597 1 0 0 21. Exemple 21. 4-(4-chlorobenzyl)-1-(2-pyrrolidone-5carbonyl)-pipérazine, F = 163-165 C. Composition élémentaire (C16H20ClN302) Calculé (%) C: 59,72 H: 6,26 N: 13, 06 5 Trouvé (%) C: 59,44 H: 6,39 N: 12,80 Exemple 22. 4-(4-fluorobenzyl)-1-(2-pyrrolidone-5carbonyl)-pipérazine, F = 142-143 C. Composition élémentaire (C16H20FN302) Calculé (%) C: 62,94 H: 6,60 N: 13, 76 10 Trouvé (%) C: 62,81 H: 6,79 N: 13,57 Exemple 23. 4-(4-méthylbenzyl)-1-(2-pyrrolidone-5carbonyl)-pipérazine, F = 144,5-145,5 C. Composition élémentaire (C17H23N302) Calculé (%) C: 67,75 H: 7,69 N: 13, 94 15 Trouvé (%) C: 67,61 H: 7,88 N: 13,94 Exemple 24. 1-(2-pyrrolidone-5-carbonyl)-4-(2trifluorométhylbenzyl) pipérazine hémifumarate, F = 133,5135,5 C. Composition élémentaire (C7H2F3N3O2 1CJ7H20332 20. 1/2 C4H404) Calculé (%) C: 55,20 H: 5,36 N: 10,16 Trouvé (%) C: 55,06 H: 5,38 N: 10, 12 Exemple 25. 4-(4-méthoxybenzyl)-1-(2-pyrrolidone5-carbonyl)-pipérazine, F = 145-147 C. Composition élémentaire (C17H23N303) Calculé (%) C: 64,33 H: 7,30 N: 13,24 Trouvé (%) C: 64,29 H: 7,68 N: 13, 21 Exemple 26. 4-(3,4-méthylènedioxybenzyl)-l-(2-pyrrolidone-5-carbonyl) pipérazine, F = 109-111 C. Composition élémentaire (C17H21N304) Calculé (%) C: 61,62 H: 6,39 N: 12, 68 Trouvé (%) C: 61,67 H: 6,55 N: 12,63 Exemple 27. 4-benzoyl-1-(2pyrrolidone-5-carbonyl) pipérazine, F = 173-174 C. Composition élémentaire (C16H19N303) Calculé (%) C: 63,77 H: 6,35 N: 13, 94 Trouvé (%) C: 63,59 H: 6,49 N: 13,98 i 22. Exemple 28. L(-)-4-benzoyl-1-(2-pyrrolidone-5-carbonyl)-pipérazine, F = 113,5-115,5 C. Composition élémentaire (C16H19N303) Calculé (%) C: 63,77 H: 6,35 N: 13, 94 5 Trouvé (%) C: 63,73 H: 6,82 N: 13,95 Exemple 29. 4-(2-méthylbenzoyl)-1-(2-pyrrolidone5-carbonyl)-pipérazine, F = 206-207 C. Composition élémentaire (C17H21N303) Calculé (%) C: 64,74 H: 6,71 N: 13, 32 10 Trouvé (%) C: 64,49 H: 6,94 N: 13,09 Exemple 30. 4-(3-méthylbenzoyl)-1-(2-pyrrolidone-5carbonyl)-pipérazine, F = 175-176,5 C. Composition élémentaire (C17H21N303) Calculé (%) C: 64,74 H: 6,71 N: 13, 32 15 Trouvé (%) C: 64,49 H: 6,94 N: 13,09 Exemple 31. 4-(4-méthylbenzoyl)-l-(2-pyrrolidone-5carbonyl)-pipérazine, F = 162-164 C. Composition élémentaire (C17H21N303) Calculé (%) C: 64,74 H: 6,71 N: 13, 32 20 Trouvé (%) C: 64,41 H: 6,80 N: 13,24 Exemple 32. 4-(2,4-diméthylbenzoyl)-1-(2-pyrrolidone-5-carbonyl)pipérazine, F = 213-215 C. Composition élémentaire (C18H23N303) Calculé (%) C: 65,63 H: 7,04 N: 12, 76 25 Trouvé (%) C: 65,57 H: 7,26 N: 12,77 Exemple 33. 4-(4-méthoxybenzoyl)-1-(2-pyrrolidone-5carbonyl)-pipérazine, F = 180,5-182,50c. Composition élémentaire (C17H21N304) Calculé (%) C: 61,61 H: 6,39 N: 12, 68 30 Trouvé (%) C: 61,70 H: 6,56 N: 12,72 Exemple 34. 1-(2-pyrrolidone-5-carbonyl)-4-(3,4,5triméthoxybenzoyl) pipérazine, F = 170-172 C. Composition élémentaire (C19H25N306) Calculé (%) C: 58,30 H: 6,44 N: 10, 74 35 Trouvé (%) C: 58,27 H: 6,59 N: 10,75 23. Exemple 35. (4-(4-nitrobenzoyl) 1- (2-pyrrolidone-5carbonyl)-pipérazine, F = 205,5-207,50C. Composition élémentaire (C16H18N405) Calculé (%) C: 55,49 H: 5,24 N: 16, 18 5 -Trouvé (%) C: 55,33 H: 5,34 N: 16,23 Exemple 36. 4-(4-fluorobenzoyl)-l- (2-pyrrolidone-5carbonyl)-pipérazine, F = 195,5-197,5 C (décomposition). Composition élémentaire (C16H18FN303) Calculé (%) C: 60,18 H: 5,68 N: 13, 16 10 Trouvé (%) C: 60,20 H: 5,71 N: 13,20 Exemple 37. 4-(2-chlorobenzoyl)-1-(2-pyrrolidone-5carbonyl)-pipérazine, F = 175-177 C. Composition élémentaire (C16H18ClN303) Calculé (%) C: 57,23 H: 5,40 N: 12, 51 15 Trouvé (%) C: 57,21 H: 5,46 N: 12,43 Exemple 38. 4-(4-chlorobenzoyl) -1-(2-pyrrolidone-5carbonyl)-pipérazine, F = 179-181 C Composition élémentaire (C16H18C1N303) Calculé (%) C: 57,23 H: 5,40 N: 12,51 20 Trouvé (%) C: 56,94 H: 5,54 N: 12,45 Exemple 39. 4-(2,4-dichlorobenzoyl)-1-(2-pyrrolidone5-carbonyl)pipérazine, F = 206-208 C. Composition élémentaire (C16H17C12N303) Calculé (%) C: 51,91 H: 4,63 N: 11,35 25 Trouvé (%) C: 52,00 H: 4,63 N: 11,31 Exemple 40. 4-phénylacétyl-1-(2-pyrrolidone-5-carbonyl)-pipérazine, F = 150,5-152,0OC. Composition élémentaire (C17H21N303) Calculé (%) C: 64,74 H: 6,71 N: 13, 32 30 Trouvé (%) C: 64,37 H: 6,89 N: 13,28 Exemple 41. 4-(4-méthoxyphénylacétyl)-1-(2-pyrrolidone-5-carbonyl) pipérazine, F = 148,5-149,5WC. Composition élémentaire (C18H23N304) Calculé (%) C: 62,59 H: 6,71 N: 12, 17 35 Trouvé (%) C: 62,55 H: 6,90 N: 12,22 24. * Exemple 42. 4-(4-chlorophénylacétyl)-1-(2-pyrrolidone-5-carbonyl)pipérazine, F = 185-187 C. Composition élémentaire (C17H20ClN303) Calculé (%) C: 58,37 H: 5,76 N: 12, 01 5 Trouvé (%) C: 58,50 H: 5,84 N: 12,09 Exemple 43. 4-méthyl-1-(2pyrrolidone-5-carbonyl) pipérazine, F = 129-131 C. Composition élémentaire (C0loH17N302) Calculé (%) C: 56,85 H: 8,11 N: 19, 89 10 Trouvé (%) C: 56,85 H: 7,96 N: 19,37 Exemple 44. 4-acétyl-1-(2-pyrrolidone-5-carbonyl)pipérazine, F = 118123"C. Composition élémentaire (CllH17N303. 1/6 H20) Calculé (%) C: 54,53 H: 7, 21 N: 17,34 15 Trouvé (%) C: 54,55 H: 7,82 N: 17,37 Exemple 45. 4propanoyl-1-(2-pyrrolidone-5-carbonyl) pipérazine, F = 138-139 C. Composition élémentaire (C12H N303) Calculé (%) C: 56,90 H: 7,56 N:.16,59 20 Trouvé (%) C: 56,76 H: 7,78 N: 16,53 Exemple 46. 4-carbobenzoxy-1-(2-pyrrolidone-5-carbonyl)pipérazine, F = 162-164 C. Composition élémentaire (C17H2 N304) 1721 3 4 Calculé (%) C: 61,62 H: 6, 39 N: 12,68 25 Trouvé (%) C: 61,46 H: 6,46 N: 12,56 Exemple 47. 4cinnamoyl-1-(2-pyrrolidone-5-carbonyl) pipérazine, F = 229-233 C (décomposition). Composition élémentaire (C18H21N303) Calculé (%) C: 66,04 H: 6,47 N: 12, 84 30 Trouvé (%) C: 65,83 H: 6,61 N: 13,12 Exemple 48. 4- (4-méthylcinnamoyl)-1-(2-pyrrolidone5-carbonyl)-pipérazine, F = 253,5 -255,5 C (décomposition). Composition élémentaire (C19H23N303) Calculé (%) C: 66,84 H: 6,79 N: 12, 31 35 Trouvé (%) C: 66,73 H: 6,91 N: 12,26 25. Exemple 49. 4-(4-méthoxycinnamoyl)-1-(2-pyrrolidone-5-carbonyl)pipérazine, F = 204-231 C. Composition élémentaire (C19H23N304) Calculé (%) C: 63,85 H: 6,49 N: 11, 76 5 Trouvé (%) C: 63,94 H: 6,59 N: 11,76 Exemple 50. 4-(N,N-diméthylcarbamoyl)-1-(2-pyrrolidone-5-carbonyl) pipérazine, F = 178,5-179,5 C. Composition élémentaire (C12H20N403) Calculé (%) C: 53,72 H: 7,51 N: 20, 88 10 Trouvé (%) C: 53,61 H: 7,79 N: 20,71 Exemple 51. 4-isopropylaminocarbonylméthyl-1-(2-pyrrolidone-5-carbonyl) pipérazine, F = 125-127 C. Composition élémentaire (C14H24N403) Calculé (%) C: 56,74 H: 8,16 N: 18, 90 15 Trouvé (%) C: 56,54 H: 8,43 N: 18,76 Exemple 52. 4-nicotinoyl-1-(2-pyrrolidone-5-carbonyl)pipérazine, F = 199, 5-201,5oC. Composition élémentaire (C15H18N403) Calculé (%) C: 59,59 H: 6,00 N: 18, 53 20 Trouvé (%) C: 59,31 H: 6,01 N: 18,32 Exemple 53. 1-(2-pyrrolidone-5-carbonyl)-4-(2thiénoyl)-pipérazine, F = 170,5-172,5 C. Composition élémentaire (C14H17N303S) Calculé (%) C: 54,71 H: 5,57 N: 13, 67 25 Trouvé (%) C: 54,62 H: 5,56 N: 13,80 Exemple 54. 4-(2-pyridyl)-1-(2-pyrrolidone-5-carbonyl)-pipérazine, F = 211-212,5 C. Composition élémentaire (C14H18N402) Calculé (%) C: 61,30 H: 6,61 N: 20, 42 30 Trouvé (%) C: 61,25 H: 6,73 N: 20,38 Exemple 55. 4-méthyl-N-(2pyrrolidone-5-carbonyl) pipéridine, F = 107-109 C. Composition élémentaire (CllH18N202) Calculé (%): C:62,83 H: 8,63 N: 13, 32 35 Trouvé (%): C: 62,40 H:8,90 N: 13,17 26. Exemple 56. 4-phényl-N-(2pyrrolidone-5-carbonyl) pipéridine, F = 198-1990C. Composition élémentaire (C16H20N202) Calculé (%) C: 70,56 H: 7,40 N: 10, 29 Trouvé (%) C: 70,68 H: 7,66 N: 10,15 Exemple 57. 4-éthoxycarbonyl-N-(2pyrrolidone-5carbonyl)-pipéridine, F = 158,0-159,5oC Composition élémentaire (C13H2oN204) Calculé (%) C: 58,19 H: 7,51 N: 10,44 10 Trouvé (%) C: 58,18 H: 7,82 N: 10,44 Exemple 58. 4-carbamoyl-N-(2-pyrrolidone-5-carbonyl)pipéridine hémihydrate, F = 172-173oC. Composition élémentaire (CllH17N303.1/2 H20) Calculé (%) C: 53,22 H: 7,31 N: 16,92 15 Trouvé (%) C: 53,67 H: 7,79 N: 16,76 Exemple 59. 4-hydroxy-N(2-pyrrolidone-5-carbonyl) pipéridine, F = 147,0-148,5oC. Composition élémentaire (CloH16N203) Calculé (%) C: 56,59 H: 7,60 N: 13, 20 -20 Trouvé (%) C: 56, 71 H: 7,94 N: 13,12 Exemple 60. N-(2-pyrrolidone5-carbonyl-hexaméthylèneimine, F = 87-89 C Composition élémentaire (CllH18N202) Calculé (%) C: 62,83 H: 8,63 N: 13,32 - 25 Trouvé (%) C: 62, 84 H: 8,92 N: 13,39 Exemple 61. 4-(2-pyrrolidone-5-carbonyl)-2-cétopipérazine, F = 198-200OC. Composition élémentaire (C9H13N303) Calculé (%) C: 51,28 H: 6,20 N: 19,89 Trouvé (%) C: 51,21 H: 6,20 N: 19,80 Exemple 62. Maléate de L-(-)-4(morpholinocarbonylméthyl)-1-(2-pyrrolidone-5-carbonyl)pipérazine, F = 201-202,5 C Composition élémentaire (C15H14N404.C4H404) Calculé (%) C: 51, 81 H: 6,41 N: 12,72 - 35 Trouvé (%) C: 51,61 H: 6,67 N: 12,73 27. Exemple 63. 4-pyrrolidinocarbonylméthyl -1-(2-pyrrolidone-5-carbonyl) pipérazine, F = 179-180 C. Composition élémentaire (C15H24N403) Calculé (%) C: 58,42 H: 7,84 N: 18, 17 5 Trouvé (%) C: 58,26 H: 8,02 N: 18,06 Exemple 64. 4-pipéridinocarbonylméthyl-1-(2-pyrrolidone-5-carbonyl) pipérazine, F = 181-183'C. Composition élémentaire (C16H26N403) Calculé (%) C: 59,61 H: 8,13 N: 17, 38 10 Trouvé (%) C: 59,46 H: 8,48 N: 17,23 Exemple 65. 4-hexyliminocarbonylméthyl-1-(2-pyrrolidone-5-carbonylpipérazine, F = 143-144 C. Composition élémentaire (C17H28N403) Calculé (%) C: 60,69 H: 8,39 N: 16, 65 15 Trouvé (%) C: 60,42 H: 8,45 N: 16,45 Exemple 66. 4-diisopropylaminocarbonylméthyl-1-(2pyrrolidone-5-carbonyl) pipérazine, F = 189-190,5 C. Composition élémentaire (C17H3oN403) Calculé (%) C: 60,33 H: 8,93 N: 16, 55 20 Trouvé (%) C: 60,03 H: 9,24 N: 16,55 Exemple 67. Maléate de 4-morpholinoéthyl-l-(2-pyrrolidone-5-carbonyl)pipérazine, F = 179-181 C. Composition élémentaire (C15H26N403 2C4H404o1/2 H20) Calculé (%) C: 50,09 H: 6,40 N: 10,16 Trouvé (%) C: 49,99 H: 6,74 N: 10, 22 Exemple 68. Maléate de 4-pyrrolidinoéthyl-l-(2pyrrolidone-5-carbonyl)pipérazine, F = 169-170 C. Composition élémentaire (C15H26N402 30.2C4H404.1/2 H20) Calculé (%) C: 51,58 H: 6,59 N: 10,46 Trouvé (%) C: 51,60 H: 6,90 N: 10, 29 Exemple 69. 4-pipéridinoéthyl-1-(2-pyrrolidone-5carbonyl)-pipérazine, F = 131-133 C. Composition élémentaire (C16H28N402) Calculé (%) C: 62,31 H: 9,15 N: 18, 17 Trouvé (%) C: 61,83 H: 9,16 N: 18,08 28. Exemple 70. 4-pyrrolidinoacétyl-l-(2-pyrrolidone-5carbonyl)-pipérazine, F = 166,5-168,0 C. Composition élémentaire (C15H24N403) Calculé (%) C: 57,58 H: 7,89 N: 17, 91;- 5 Trouvé (%) C: 57,55 H: 8,04 N: 17,99 Exemple 71. 4-pipéridinoacétyl-1-(2-pyrrolidone-5carbonyl)-pipérazine, F = 195-196 C. Composition élémentaire (C19H26N403) Calculé (%) C: 59,61 H: 8,13 N: 17, 38 10 Trouvé (%) C: 59,16 H: 8,42 N: 17,43 Exemple 72. Maléate de D-(+)-4-morpholinocarbonylméthyl-1-(2-pyrrolidone5-carbonyl)pipérazine, F = 199-201 C. Composition élémentaire (C15H24N404.C4H404) Calculé (%) C: 51,81 H: 6,41 N: 12,72 15 Trouvé (%) C: 51,75 H: 6,29 N: 12,76 Exemple 73. D-(+)-4-éthoxycarbonyl-1-(2-pyrrolidone5-carbonyl)-pipérazine, F = 71-73 C. Composition élémentaire (C12H19N304.1/4 H20) Calculé (%) C: 52,64 H: 7,18 N; 15,35 20 Trouvé (%) C: 52,69 H: 7,26 N: 15,46 Exemple 74. D- (+)-4-morpholinoacétyl-1-(2-pyrrolidone-5-carbonyl) pipérazine, F = 139-141 C. Composition élémentaire (C15H24N404. 1/4 H20) Calculé (%) C: 54,78 H: 7, 51 N: 17,04 25 Trouvé (%) C: 54,88 H: 7,66 N: 17,12 Exemple 75. 4-(2-phénoxyéthyl)-1-(2-pyrrolidone-5carbonyl)pipérazine, F = 131,5-133,0 C. Composition élémentaire (C17H23N303) Calculé (%) C: 64,33 H: 7,30 N: 13, 24 30 Trouvé (%) C: 64,38 H: 7,28 N: 13,29 Exemple 76. 4-[2-(4-méthylphénoxy)éthyl]-l-(2-pyrrolidone-5-carbonyl) pipérazine, F = 146-147,5 C. Composition élémentaire (C18H25N303) Calculé (%) C: 65,24 H: 7,60 N: 12, 68 35' Trouvé %) C: 65,26 H: 7,60 N: 12,70 29. Exemple 77. 4-[2-(2-chlorophénoxy)éthyl]-1-(2-pyrrolidone-5-carbonyl) pipérazine, F = 133-134 C. Composition élémentaire (C17H22C1N303) Calculé (%) C: 58,04 H: 6,30 N: 11, 94 5 Trouvé (%) C: 57,95 H: 6,30 N: 11,90 Exemple 78. D-(+)-4-(4-méthylbenzyl)-l-(2-pyrrolidone-5-carbonyl) pipérazine, F = 71-73 C. Composition élémentaire (C17H23N302.H20) Calculé (%) C: 63,93 H: 7,89 N: 13,16 10 Trouvé (%) C: 63,88 H: 7,92 N: 13,25 Exemple 79. D-(-)-5-(2-carbamoyl-L-pyrrolidinocarbonyl)2-pyrrolidone, F = 210-211,5 C. Composition élémentaire (C10oH15N303) Calculé (%) C: 53,32 H: 6,71 N: 18, 66 15 Trouvé (%) C: 53,40 H: 6,76 N: 18,74 Exemple 80. 1-(2-pyrrolidone-5-carbonyl)-4thiomorpholinocarbonylméthylpipérazine, F = 194-195 C. Composition élémentaire (C15H24N403S) Calculé (%) C: 52,92 H: 7,11 N: 16, 46 20 Trouvé (%) C: 52,91 H: 7,10 N: 16,44 Exemple 81. 4-(4-méthoxycarbonylbenzyl)-1-(2-pyrrolidone-5-carbonyl) pipérazine, F = 113,5-115,5 C. Composition élémentaire (C18H23N304) Calculé (%) C: 62,59 H: 6,71 N: 12, 17 25 Trouvé (%) C: 62,37 H: 6,85 N: 12,15 Exemple 82. 4-(2-hydroxyéthyl)-1-(2-pyrrolidone5-carbonyl)-pipérazine, F = 129-131 C. Composition élémentaire (CllH19N303) Calculé (%): C: 54,76 H: 7,94 N: 17, 41 30 Trouvé (%): C: 54,67 H: 8,06 N: 17,48 Exemple 83. 4-(2-morpholinocarbonyléthyl)-1-(2-pyrrolidone-5-carbonyl) pipérazine, F = 135-136,5 C. Composition élémentaire (C16H26N404) Calculé (%) C: 56,79 H: 7,74 N: 16, 56 35 Trouvé (%) C: 56,59 H: 7,89 N: 16,42 30. :n: - v ::O :2::::: 30::: Exemple 84. 4-(3-(4-méthylphénoxy)propyl)-1-(2-pyrrolidone-5-carbonyl) pipérazine, F = 107-108,5 C. Composition élémentaire (C19H27N303) Calculé (%) C: 66,06 H: 7,88 N: 12, 16 Trouvé (%) C: 65,94 H: 7,96 N: 11,92 Exemple 85. 4-[2-(4méthoxycarbonylphénoxy)éthyll-1(2-pyrrolidone-5-carbonyl)pipérazine, F = 127-129 C Composition élémentaire (Cl9 H25N305) Calculé (%) C: 60,79 H: 6,71 N: 11,19 Trouvé (%) C: 60,62 H: 6,82 N: 11, 02 Exemple 86. 4-[3-(4-méthoxycarbonylphénoxy)propyl]-1(2-pyrrolidone-5carbonyl)pipérazine, F = 141-142,5 C. Composition élémentaire (C20H27N305) Calculé (%) C: 61,68 H: 7,00 N: 10,79 Trouvé (%) C: 61,60 H: 7,13 N: 10, 71 Exemple 87. 4-[2-(4-benzyloxyphénoxy)éthyl]-l-(2pyrrolidone-5-carbonyl) pipérazine, F = 110-112 C. Composition élémentaire (C24H29N304) Calculé (%) C: 68,07 H: 6,90 N: 9,92 Trouvé (%) C: 68,00 H: 7,00 N: 9,96 Exemple 88. 4-(3-morpholinopropionyl)-1-(2-pyrrolidone-5-carbonyl) pipérazine, F = 184-185 C. Composition élémentaire (C16H26N404. 1/2 H20) Calculé (%) C: 55,32 H: 7,83 N: 16,13 Trouvé (%) C: 55,65 H: 7,94 N: 16, 08 Exemple 89. 4-morpholinocarbonylméthyl-1-(2-pyrrolidone-5-carbonyl) homopipérazine. Substance huileuse. Composition élémentaire (C16H26N404) Calculé (%) C: 56,79 H: 7,74 N: 16,56 Trouvé (%) C: 56,83 H: 7,62 N: 16, 57 Exemple 90. N-(2-pyrrolidone-5-carbonyl)-1,2,3, 4tétrahydroisoquinoléine. F = 153-155 C. Composition élémentaire (C14H16N202) Calculé (%) C: 68,83 H: 6,60 N: 11, 47 Trouvé (%) C: 68,96 H: 6,56 N: 11,53 31. Exemple 91. N-acétamido-1-(2pyrrolidone-5-carbonyl) pipérazine. F = 234,5-236 C. Composition élémentaire (C12H19N303) Calculé (%) C: 56,90 H: 7,56 N: 16, 59 5 Trouvé (%) C: 56,76 H: 7,74 N: 16,63 Exemple 92. 4-(4-benzyloxycarbonylpipérazinocarbonylméthyl)-1-(2pyrrolidone-5-carbonyl)pipérazine. F = 171-174 C. Composition élémentaire (C23H 2/3 N505) Calculé (%) C: 60,38 H: 6,83 N: 15,31 10 Trouvé (%) C: 60,14 H: 7,12 N: 15,09 Exemple 93. Maléate de 4-pipérazinocarbonylméthyl-1(2-pyrrolidone-5carbonyl)-pipérazine. F = 142-144 C. Composition élémentaire (C15H25N503. C8H808. 1/4 H20) - Calculé (%) C: 49,33 H: 5,98 N: 12,51 Trouvé (%) C: 49,28 H: 5,99 N: 12, 46 Exemple 94. 4-[ (4-méthylbenzyl)pipérazinocarbonylméthyl]-1-(2pyrrolidone-5-carbonyl)pipérazine. F = 168-170,5 C Composition élémentaire (C23H 1/10 N503) Calculé (%) C: 64,61 H: 7,78 N: 16,38 Trouvé (%) C: 64,55 H: 7,87 N: 16,24 Exemple 95. 4-[3-(4-méth.ylphényl)propyll-1(2-pyrrolidcne-5-carbonylpipérazine. F = 74-76 C Composition élémentaire (C19H27N302) Calculé (%) C: 69,27 H: 8,26 N: 12,75 Trouvé (%) C: 69,31 H: 8,14 N: 12,76 Exemple 96. N-(2-pyrrolidone-5carbonyl)pipérazine-4one. F = 153-155 C. Composition élémentaire (C10oH14N203) Calculé (%) C 57,13 H: 6,71 N: 13, 32 Trouvé (%) C: 56,94 H: 6,61 N: 13,03 Exemple 97. D-(+)-4morpholinocarbonylméthyl-1-(2pyrrolidone-5-carbonyl)pipérazine. F = 129129,5 C. Composition élémentaire (C15H24N404 35 1/2 C2H50H) Calculé (%) C: 55,32 H: 7,83;: 16,13 Trouvé (%) C: 55,48 H: 7,80 N: 16,26 32. Exemple 98. 4-benzyloxycarbonyl-1-(2-pyrrolidone-5carbonyl)homopipérazine. F = 111-113 C. Composition élémentaire (C18H23N304) Calculé (%) C: 62,59 H: 6,71 N: 12, 17 5 Trouvé (%) C: 62,57 H: 6,75 N: 12,20 Exemple 99. Fumarate de 4-morpholinoacétyl-l-(2pyrrolidone-5-carbonyl)homopipérazine. F = 148-1500C. Composition élémentaire (C16H26N404. C4H404. 1/2 H20) Calculé (%) C: 52,34 H: 6,70 N: 12,21 Trouvé (%) C: 52,26 H: 6,68 N: 11,99 Exemple 100. 4-morpholinocarbonyl-l(2-pyrrolidone5-carbonyl)-pipérazine. F = 183-185 C. Composition élémentaire (C14H22N404) -; 15 Calculé (%) C: 54,18 H: 7,14 N: 18,05 Trouvé (%) C: 54,07 H: 7,25 N: 17,76 Exemple 101. 2{ 4-(2-L-carbamoylpyrrolidinocarbonylméthyl) pipérazinocarbonyl]-D-pyrrolidin-5-one. F = 239-242 C. Composition élémentaire (C16H25N504. 20 1/2 CH3OH) Calculé (%) C: 53,94 H: 7,41 N: 19,06 Trouvé (%) C: 54,33 H: 7,41 N: 19,11 Exemple 102. 4pipéridino-l-(2-pyrrolidone-5-carbonyl) pipéridine. F = 147-150 C. Composition élémentaire (C15H25N302) Calculé (%) C: 64,49 H: 9,02 N: 15,04 Trouvé (%) C: 64,33 H: 8,98 N: 14, 97 Exemple 103. D-(+)-4-benzyloxycarbonyl-l-(2-pyrrolidone-5-carbonyl) pipérazine. F = 49-52 C. Composition élémentaire (C17H21N304) Calculé (%) C: 61,46 H: 6,46 N: 12,56 Trouvé (%) C: 61,30 H: 6,12 N: 12, 63 Exemple 104. N-(2-pyrrolidone-5-carbonyl-2,6-cisdiméthylpipéridine. F = 177-181 C. Composition élémentaire (C12H20N202) Calculé (%) C: 64,26 H: 8,99 N: 12, 49 Trouvé (%) C: 64, 11 H: 9,11 N: 12,47 33. Exemple 105. Maléate de D-(+)-4-thiomorpholinocarbonylméthyl-l-(2pyrrolidone-5-carbonyl)pipérazine. F = 159161 C. Composition élémentaire (C15H24N403S. C4H404) Calculé (%) C: 49,99 H: 6,18 N: 12,27 Trouvé (%) C: 49,84 H: 6,20 N: 12, 28 Exemple 106. 1-(4-aminobutanoyl)-4-(2-pyrrolidone-5carbonyl)pipérazine. F = 101-102 C. Composition élémentaire (C13H22N403. 1/2 H20) Calculé (%) C: 53,59 H: 7,96 N: 19,22 Trouvé (%) C: 53,75 H: 7,73 N: 18, 97 Exemple 107. 1-[4-(N-benzyloxycarbonylamino)butanoyl]15 4-(2pyrrolidone-5-carbonyl)pipérazine. F = 157-159,5 C. Composition élémentaire (C21H28N405) Calculé (%) C: 60,56 H: 6,78 N: 13, 45 Trouvé (%) C: 60,58 H: 6,70 N: 13,42 Il ressort clairement de ce qui précede que les 20 composés de la présente invention présentent une action nootrope pour les mammifères, y compris l'homme et une faible toxicité. En conséquence, ils sont utiles comme remèdes pour la démence. Ainsi, ils peuvent être utilisés comme remedes pour la démence provoquée par la démence sénile, un retard 25 de développement mental, les suites d'un encéphalite, une infirmité motrice cérébrale, une apoplexie cérébrale, une artériosclérose cérébrale et des blessures à la tête. On décrira à présent le second mode de réalisation (b) de la présente invention. Dans ce qui suit, le mode 30 de réalisation (b) sera désigné par "la présente invention". La présente invention concerne des agents nootropes comprenant certains dérivés du pyroglutamide comme ingrédients principaux. Les dérivés du pyroglutamide de la présente invention sont représentés par la formule générale (Ia) suivante: 34. (Ia) O-5 N CO - A1 N H -10 À dans laquelle A est un groupe pyrrolidino, pipéridino ou morpholino. Avec l'augmentation du nombre de personnes âgées dans la population totale, on constate une augmentation 15 marqu&e de la tension pour les problèmes cognitifs associés à la maladie d'Alzheimer et aux autres désordres liés à l'âge. Des activateurs du métabolisme cérébrale, des agents d'amélioration de la circulation sanguine cérébral, des tranquillisants, des agents cholinergiques etc. ont été administrés mais leur effet n'est pas tres stable et on ne dispose jusqu'à présent d'aucun médicament satisfaisant. Récemment,plusieurs composés parmi lesquels l'aniracétame et le pramiracétame ont été développés comme agents nootropes. En outre, des composés analogues à la TRH 25 (hormone de libération de la thyréstimuline) sont décrits dans le brevet japonais 52/125166 et dans le brevet japonais 51/115472. Compte-tenu du retard du développement de médicaments pour le traitement de la démence tel que signalé ci30 dessus, la demanderesse a essayé de créer des substances ayant une excellente action nootrope en partant d'un point de vue entièrement nouveau. En conséquence, un des buts de la présente invention est d'offrir un nouveau type d'agents nootropes. Depuis de nombreuses années, la demanderesse a préparé par synthèse de nouveaux composés et étudié leur 35. action nootrope. On a trouvé que les composés représentés par la formule générale (Ia) ci-dessus présentent une excellente action nootrope pour les mammifères et une très faible toxicité et on a réalisé la présente invention. Les composés de la présente invention sont représentés par la formule générale (Ia). En même temps, dans le brevet japonais 51/8266, le Npipéridinopyroglutamide, le N-pyrrolidinopyroglutamide et le Nmorpholinopyroglutamide sont décrits comme intermédiaires de la préparation de médicaments anti10 ulcéreux. Ces composés ont également été décrits en tant que matières dans la demande de brevet japnoais 49/14462. En conséquence, les composés représentés par la formule générale (Ia) ne sont pas nouveaux. Cependant, il n'a pas été suggéré que ces composés 15 présentent l'action pharmacologique de la présente invention. L'action pharmacologique de la présente invention a été trouvée pour la première fois par la demanderesse, et celle-ci est la caractéristique principale de la présente invention. Les composés de la présente invention sont représen20 tés par la formule générale (Ia) et il est clair qu'ils contiennent un carbone asymétrique (M dans la formule suivante): (Ia) N / CO A1 I En conséquence, il existe des composés D- et Loptiquement actifs et il est a noter que les deux isomères optiquement actifs et un mélange de ceux-ci sont couverts par la présente invention. * -.36. On donnera ci-dessous le résultat d'un essai pharmacologique montrant l'utilité des composés de la présente invention. 1. Effet d'amélioration de la perturbation de la mémoire provoquée par la Scopolamine. Y 5 Méthode d'essai: Après avoir acquis une réponse d'évitement passif (PAR) (séance d'acquisition), on administre par voie intrapéritonéale à des rats 0,5 mg/kg de scopolamine et le médicament d'essai et au bout d'une heure on effectue à nouveau la réaction d'éviteent passif (séance de réten10 tion). Le taux de réactions positive à ce moment est indiqué dans le tableau 1 par les nombres d'animaux positifs/ nombres d'animaux utilisés. Lorsque le médicament d'essai est administré par voie orale dans l'essai ci-dessus, la séance de rétention est ef15 fectuée deux heures après l'administration. Comme médicaments d'essai, on a utilisé la N-(2pyrrolidone-5-carbonyl)pipéridine (A dans le tableau 1), la N-(2pyrrolidone-5-carbonyl)pyrrolidone (B dans le tableau 1) et la N-(2pyrrolidone-5-carbonylmorpholine (C dans le tableau 1). Les doses efficaces 20 -minimales présentant un effet d'amélioration significatif par administration intrapéritonéale et orale sont données en (1) du tableau 2. :: T'XXL.Z.A:U 1 '30 Médicament utilisé Taux de réactions positives (animaux positifs/animaux totaux) dose (mg/kg, i..) 0,3 1 3 10 30 Aniracétame - 3/8 5/8x 5/83 4/8 (A) Composé DL- 3/8 4/8 6/8 8/8 4/8 Composé D- 5/8 6/8" 3/8 - (B) Composé DL- - _ 2/7 4/8 (C) Composé DL- - _ 1/4 2/4 Composé L- 1/4 1/4 2/3 2/4 : p Il est clair que le composé de la présente invention présente un effet marque. 37. 2. Effet d'amélioration de la perturbation de la mémoire provoquée par un choc électrique. On utilise la même méthode que dans le cas de la perturbation de la mémoire provoquée par la scopolamine. Après la séance d'acquisition, des rats sont soumis à un choc électrique et, après que les convulsions ont cessé, on administre le médicament d'essai par voie intrapéritonéale ou orale. La séance de rétention est effectuée 1 et 3 heures après, respectivement, et les doses efficaces présentant un effet 10 d'amélioration significatif sont données en (2) dans le tableau 2. 3. Perturbation de la mémoire provoquée par un excès de CO2 Le médicament d'essai est administré par voie intrapéritonéale ou orale et au bout de 30 et 60 minutes, respectivement, des rats sont placés pendant 12 secondes dans une chambre remplie de CO2. Au bout de 3 minutes, ils sont transférés dans une boîte à va-et-vient à deux compartiments,soumis à une réaction d'évitement actif et à une réac20 tion de fuite en utilisant un vibreur comme stimulation conditionnée; on mesure le taux de positivité au bout de 6 essais d'acquisition de la réaction (nombres d'animaux positifs/nombres d'animaux utilisés) et les doses minimales présentant un défaut d'amélioration significatif sont données 25 en (3) dans le tableau 2. La dose minima efficace du tableau 2 est exprimée par la dose efficace (en mg/kg) présentant un effet d'amélio2 ration significatif à p utilisé dans l'essai est la N-(2-pyrrolidone-5-carbonyl)30 pipéridine. 2597100 38. TABLEAU 2 À10 Médicament Voie d'ad- Dose efficace minima (mg/kg) utilisé ministration (1) (2) (3) Aniracéta- i.p. 3 30 30 me p.o. 50 50 50 Composé DL i.p. 1 10 30 p.o. 30 10 30 Composé D i.p. 0,3 10 3 p.o. 10 10 10 Dans le tableau 2,(1) (2) et (3) sont les effets d'amélioration sur la perturbation de la mémoire provoqués par la scopolamine, le choc électrique et un excès de CO2 respectivement. Il est clair que le composé de la présente invention présente un effet utile. 4. Toxicité aiguë De la N-(2-pyrrolidone-5-carbonyl)-pipéridine est administrée par voie intrapéritonéale et par voie orale à des souris mâles et les symptômes de toxicité sont observés 2O pendant 7 jours. Aucun animal ne meurt après injection intrapéritonéale de 1000 mg/kg et pratiquement aucun symptôme de toxicité n'est observé. Après l'administration orale, aucun animal ne meurt -à la dose de 3000 mg/kg et aucun symptôme toxique n'est observé. 25 Il est clair que le composé de la présente invention est sûr. Lorsque les composés de la présente invention sont administrés comme médicaments, ils peuvent être administrés tels quels ou sous la forme d'une composition pharmaceutique 3O contenant 0,1 à 99,5 %, de préférence 0,5 à 90 %, du compose sous la forme d'un support pharmaceutiquement acceptable, non toxique et inerte aux animaux y compris l'homme. Comme supports on peut utiliser un ou plusieurs diluants, charges et autres agents auxiliaires pour prescriptions pharmaceutiques, solides, semi-solides ou liquides. La composition pharmaceutique est de préférence administrée sous forme de dose unitaire. Les compositions pharmaceutiques de la 39. présente invention peuvent être administrées par voie orale, locale, topique ou rectale. On administre évidemment des formes de préparations appropriées à la voie d'administration telles que comprimés, granulés, poudre, capsules, injec5 tions, suppositoires, etc. L'administration orale est particulièrement préférée. La dose d'agents nootropes est fixée en tenant compte de l'état du malade (âge, poids corporel, etc.), de la voie d'administration, de la nature et de la gravité de la maladie 10 considérée. En général, on doit administrer 1 mg à 5 g, de préférence 150 mg à 3 g, de composé de la présente invention par jour. Dans certains cas, une dose plus faible suffira et dans d'autres cas, une dose-plus élevée pourra être nécessaire. La dose peut être divisée et administrée plusieurs 15 fois par jour. (Exemples) La présente invention sera illustrée plus en détail en donnant des exemples de prescriptions de la présente invention. Exemple de prescription 1 De la N-(2-pyrrolidone-5-carbonyl)pipéridine est dissoute dans une solution saline physiologique pour préparer une solution à 5 % (P/V). On filtre la solution sur un filtre à membrane, on l'introduit dans les ampoules dont la capacité 25 est par exemple de 1 ml, 2 ml, 5 ml, 10 ml ou 20 ml, on les stérilise en autoclave et on effectue des préparations injectables. Exemple de prescription 2 De la N-(2-pyrrolidone-5-carbonyl)pipéridine (composé D) 30 est dissoute dans une solution saline physiologique pour préparer une solution à 5 % (P/V). On filtre cette solution sur un filtre à membrane,on l'introduit dans des ampoules dont la capacité est par exemple de 1 ml, 2 ml, 5 ml, 10 ml ou 20 ml et on la stérilise en autoclave pour préparer des 35 préparations injectables. 40. Exemple de prescription 3 On prend de la N-(2-pyrrolidone-5-carbonyl) pipéridine (250 mg), 181,2 mg de lactose, 77,6 mg d'amidon, 40,0 mg de cellulose cristalline, 17,1 mg de méthylcellulose, 2,9 mg de bioxyde de silicium hydraté et 1,2 mg de stéarate de magnésium et on les transforme en comprimés de la manière habituelle. Exemple de prescription 4 On prend de la N-(2-pyrrolidone-5-carbonyl) pipéridine 10 (composé D) (500 mg), 124,0 mg de lactose, 1,3 mg de bioxyde de silicium hydraté, 12,8 mg d'alcool polyvinylique et 1,9 mg de stearate de magnésium et on les transforme en capsules dures de la manière habituelle. Le troisième mode de réalisation (c) de la présente 15 invention est le suivant. Dans ce qui suit,le mode de réalisation (c) sera désigné par "la présente invention'. La présente invention concerne des dérivés du D-pyroglutamide utilisables comme produits pharmaceutiques et un procédé pour leur préparation. Le dérivé du pyroglutamide de la présente invention peut être représenté par la formule générale (Ib) suivante: (Ib) 0 N 'OCO A2 I H dans laquelle A est un groupe pyrrolidino, pipéridino, morpholino ou thiomorpholino. Avec l'augmentation du nombre des personnes âgées dans la population totale, une attention croissante a été 41. portée aux problèmes cognitifs associés à la maladie d'Alzheimer et à d'autres désordres liés à l'âge. Des activateurs du métabolisme cérébral, des agents d'amélioration de la circulation sanguine cérébrale, des tranquillisants, des agents cholinergiques, etc. ont été administrés mais leur effet n'est pas très stable et on ne dispose jusqu'à présent d'aucun médicament satisfaisant. Récemment, plusieurs composés parmi lesquels l'aniracétame et le pramiracétame ont été mis au point comme 10 agents nootropes. En outre, des composés analogues à la TRH (hormone de libération de la thyréostimuline) sont décrits dans la demande de brevet japonais 52/125166 et dans la demande de brevet japonais 51/115472. Compte-tenu du retard du développement de médica15 ments pour le traitement de la démence, la demanderesse s'est efforcée de créer des substances ayant une excellente action nootrope en partant d'un point de vue entièrement nouveau. En conséquence, le but de la présente invention est d'offrir un nouveau type d'agents nootropes. Depuis de nombreuses années, la demanderesse a étudié l'action nootrope de divers composés et elle a trouvé une série de composés présentant une excellente action nootrope pour les mammifères, avec une toxicité moindre et a déposé les demandes de brevet correspondantes (n de dépôt 25 japonais 11359/86 et 38024/86). Les composés de la présente invention sont représentés par la formule générale (Ib), tandis que dans la demande de brevet japnoais 51/8266,le DL-N-pipéridinopyroglutamide, le DL-N-pyrrolidinopyroglutamide et le DLN30 morpholinopyroglutamide ont été décrits comme intermédiaires pour la préparation de médicaments anti-ulcéreux. Ces composés ont également été décrits en tant que matières dans la demande de brevet japonais 49/14462. En conséquence, parmi les composés représentés par la formule générale (Ib), les substances racémiques (composés DL) ne sont pas des composés nouveaux. Cependant, aucune suggestion n'a été faite : :: :: n f: f l :: X::::: f: :0 7:: 0:S f 0::: X: R: à::: 0::::: : : f : ::: :: : ::: :: ::::: : -- 5 : 0:: ::: :::: :: A::: : 00 0: f: 0 f: 10 :.:: : ::: à::. :: f:: :00;: 15 ::: ::: : :::: -: 0 0;:; $ 20 ::::: : ': :X:: 0:: 0:: : 0 :: 25 : :: :::: : 9 : -: :: : 0 : -: :: S:g0:: 30 : D:::: o ::: 7 0: : -:: :::: 35 : 00:': :: :: : :: :S:: 42. concernant l'action pharmacologique de la présente invention pour ces composés. Les composés de la présente invention sont représentés par la formule générale (Ib) suivante et ils contiennent un atome de carbone asymétrique (représenté par un astérisque x): oN CO -A2 I (Ib) H Dans le procédé de préparation classique (par exemple demande de brevet japonais 52/125166), il se produit une contamination du composé D par le composé L au cours du stade de préparation de (Ib) même lorsqu'on utilise la substance D comme matière de départ. Par conséquent, il est inévitable de les séparer par résolution optique, et en conséquence, un tel procédé ne convient pas du point de vue industriel. - La demanderesse a trouvé que,lorsque la substance D du composé répondant à la formule (IIIb) suivante: I H (IIIb) COOH 43. ou sondérivé réactif est utilisé et mis à réagir avec une *2 2 amine répondant à la formule A -H (A a la même signification que cidessus), seule la substance D correspondante est obtenue avec un rendement élevé et une pureté optique élevée et elle a égalemnent trouvé d'une manièretout à fait inattendue que seule la substance D du composé obtenu présente une excellente action nootrope. La présente invention a é-é réalisée sur la base de cette découverte. Le composé de la présente invention répondant 10 à la formule générale cidessous, peut par exemple être préparé par le procédé suivant: N N.2 o I COOH i C 2 1oo H H (IIIb) Le composé (IIIb) est mis à réagir avec diverses 25 amines pour préparer l'amide correspondant. Cette réaction d'amidation peut être effectuée,par exemplecomme suit: le composé (IIIb) est mis à réagir avec diverses amines directement en présence de dicyclohexylcarbodiimide (DCC) ou de diphénylphosphorylazide (DDPA); un dérivé réactif de 30 (IIIb) tel qu'un anhydride d'acide, un imidazolide ou un anhydride d'acide mixte (anhydride d'acide avec du carbonate de méthyle, anhydride d'acide avec du carbonate d'éthyle, anhydride d'acide avec du carbonate d'isobutyle, etc.) sont mis à réagir; un procédé d'utilisation d'un ester 35 activé; etc. Parmi ces procédés, lorsqu'on utilise un agent de condensation (tel que le DCC), la réaction est 44. effectuée,par exemple,dans le solvant approprié (tel qu'un hydrocarbure halogéné comme le chlorure de méthylène, le chloroforme, etc.; des solvants du type éther tels que le tétrahydrofurane, le dioxane, etc.; l'acétonitrile, le N,N5 diméthylformamide; etc.) à une température d'environ -30oC à environ 30 C. On préfère utiliser une quantité équimolaire ou un léger excès du composé (IIIb) et du DCC pour une mole d'amine. Le composé peut aussi être préparé par réaction 10 du composé (IIb) avec une amine répondant à la formule A2-H (A est tel que précédemment défini). A2 -H 0 2 COOCH3 O CO- A H H ou un solvant aprotique et polaire (tel que le N,N-diméthylformamide). On peut aussi ne pas utiliser de solvant. 45. Les composés (IIb) et (IIIb) utilisés comme matières dans les procédés de préparation ci-dessus se préparent aisément par des procédés connus. De même, les amines peuvent exister sur le marché ou être préparées par des pro5 cédés connus. Lorsqu'on utilise comme matière de départ un composé racémique (composé DL),le composé est obtenu sous la forme d'un mélange de composés D et L qui peuvent être séparés et le composé D est obtenu sous forme pure par une o10 résolution optique classique. Le composé obtenu par les procédés ci-dessus peut être séparé et purifié par un procédé connu en soi, par exemple, par concentration, passage de l'état liquide à un autre état, dissolution dans une autre phase, extraction 15 par solvant, cristallisation, recristallisation, distillation fractionnée, chromatographie,etc. On donnera ci-après le résultat de l'essai pharmacologique montrant l'utilité des composés de la présente invention. 1. Effet d'amélioration sur la perturbation de la mémoire provoquée par la Scopolamine. Méthode d'essai: Apres acquisition d'une réaction d'évitement passif (PAR) séance d'acquisition), on administre simultanément par voie intrapéritonéale à des rats 0,5 mg/kg 25 de scopolamine et le médicament d'essai, et au bout d'une heure on les soumet à nouveau à une réaction d'évitement passif (séance de rétention). Le taux de réaction positive à ce moment (nombres d'animaux positifs/nombres d'animaux utilisés) est donné dans le tableau 1. Lorsque le médicament d'essai est administré par voie orale dans l'essai ci-dessus, la séance de rétention est effectuée deux heures après l'administration du médicament. Comme médicament d'essai,on utilise la N(5oxo-L-prolyl)pipéridine et comme médicament de référence, 35 l'aniracétame. La dose efficace minima par administration intrapéritonéale et orale donnant un effet d'amélioration : f 0 0;: : :::::; : :S * : :0:: 0:0: :: :: Es :: ::: f :::: :: 0::: 10 :: : :::::::;: de A: ' A: : Y::::,;:: : : S: : 0 f E.:: 7::: :: - 0 25 ::: à: A: : ut: R 30 :: : : f :: ::: : ^^X d; 035 : : : A:::::::;:0 2597 1 00 46. significatif est donnée en (1) dans le tableau 2. TABLEAU 1 Médicament utilisé Aniracétame Composé D Taux de réactions positives (nombre d'animaux positifs/nombre d'animaux utilisés Doses (mg/kg; i.p.) 0,3 1 1 3 1 10 1 30 : p Il'est clair que les composés de la présente invention présentent un effet marqué. 2. Effet d'amélioration sur la perturbation de la mémoire provoquée par un choc électrique. On utilise la même méthode que dans la méthode à la scopolamine. Après la séance d'acquisition, les rats sont soumis à un choc électrique et, après que les convulsions ont cessé, on administre le médicament d'essai par voie intrapéritonéale ou orale. Au bout d'une et trois heures, respectivement, on effectue la séance de rétention, on mesure le taux de réaction positive et la dose efficace minima présentant l'effet d'amélioration significatif est donné en (2) dans le tableau 2. 3. Amélioration de l'effet de perturbation de la mémoire provoquée par du C02 en excès. et 60 minutes, respectivement, après les administrations intrapéritonéales et orales du médicament d'essai, les rats sont placés dans une chambre remplie de C02 gazeux pendant 12 secondes et 3 minutes après, ils sont transférés dans une boîte à va-et-vient à deux compartiments, soumis à une réaction d'évitement actif et une réaction de fuite en utilisant un vibreur comme stimulation conditionnée et, au bout de six essais, on mesure le taux de réaction positive 'des essais d'acquisition de la réaction de fuite (nombres d'animaux positifs/nombres d'animaux utilisés) et la dose efficace minima présentant un effet d'amélioration 47. significatif est donné en (3) dans le tableau 2. Toutes les doses efficaces minima du tableau 2 sont exprimées par la dose efficace (mg/kg) présentant un effet d'amélioration significatif à p C 0, 05 dans l'essai X2. Le médicament utilisé est la N-(5-oxo-D-prolyl) pipéridine. TABLEAU 2 Médicament Voie d'ad- Dose minima efficace (mg/kg) utilisé ministra(Numéros des essais) tion (1) (2) (3) Aniracé- i.p. 3 30 30 tame p.o. 50 50 50 Composé D i.p. 0,3 10 3 p. o. 10 10 10 Dans le tableau 2, les numéros des essais si15 gnifient: (1) Effet d'amélioration de la perturbation de la mémoire provoquée par la scopolamine; (2) Effet d'amélioration de la perturbation de la mémoire provoquée par choc électrique; et (3) Effet d'amélioration de la perturbation de la mémoire provoquée par un excès de C02. Il est clair que les composés de la présente invention présentent un effet utile. 4. Toxicité aiguë: De la N-(5-oxo-D-prolyl)pipéridine est administrée par voie intraveineuse et par voie orale à des souris mâles et, sur une durée de sept jours, on observe les symptômes de toxicité. Aucun animal ne meurt après administration intra30 veineuse de 100 mg/kg et les symptômes de toxicité sont pratiquement inexistants. Apres administration orale, aucun animal ne meurt et aucun symptôme de toxicité n'est observé à une dose de 3000 mg/kg. Il est clair que le composé de la présente invention présente une bonne sécurité. 48. Lorsque les composés de la présente invention sont administrés comme médicaments, on peut les administrer tels quels ou sous la forme d'une composition pharmaceutique contenant O,1 à 99,5 % ou de préférence 0,5 à 90 % du composé dans des supports pharmaceutiquement acceptables non toxiques et inertes, à l'homme et à l'animal. Comme supports, on peut utiliser un ou plusieurs diluants, charges et autres agents auxiliaires pour prescriptions pharmaceutiques solides, semi-solides ou liquides. La composition pharmaceutique peut de préférence être administrée sous forme de dose unitaire. Les compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent être administrées par voie orale, locale, topique ou rectale. On administre évidemment des formes de préparation convenant pour ces voies d'adminis15 tration et ce sont par exemple des comprimés, des granulés, des poudres, des capsules, des injections des suppositoires, etc. L'administration orale est particulièrement préférée. Il eSt souhaitable que la dose d'agent neutre soit fixée en tenant compte de l'état du malade (âge, poids 20 corporel, etc.) de la voie d'administration, et de la nature et de la gravité de la maladie. En général, on préfère 1 mg à 5 g, de préférence 150 mg à 3 g,du composé de la présente invention. Dans certains cas, une dose plus faible suffira tandis que,dans d'autres cas, des doses plus élevées peuvent 25 être nécessaires. La dose peut être divisée et administrée plusieurs fois par jour. (Exemples) La présente invention sera encore illustrée sur la base d'exemples. EXEMPLES Synthèse de la N-(5-oxo-D-prolyl)pipéridine. On refroidit avec un mélange glace-eau une solution comprenant 45,0 g d'acide D-pyroglutamique, 450 ml d'acétonitrile et 22,8 g de pipéridine et on y ajoute 71,9 g de 35 dicyclohexylcarbodiimide à une température non supérieure à C en agitant. On fait réagir le mélange à la température 49. ambiante pendant 5 heures supplémentaires. Les matières insolubles sont éliminées du mélange réactionnel par filtration, et le solvant est évaporé sous vide du filtrat. Le résidu est soumis à une chromatographie sur colon5 ne de gel de silice pour le purifier et l'on obtient 60,0 g d'un produit huileux. On le fait recristalliser dans un solvant mélangé d'acétate d'éthyle et d'éther diéthylique,ce qui donne 44,7 g de N-(D-2-pyrrolidone-5-carbonyl) pipéridine, F = 94,0-95,O C. Pouvoir rotatoire optique: [a] D +48,32 (eau, c = 1) Composition élémentaire (C10H16N202) Calculé: C 61,20, H 8,22, N 14,27; Trouvé: C 61,16, H 8,17, N 14,30 %. On prépare de la même manière les composés suivants 15 N-(5-oxo-D-prolyl) pyrrolidine; N-(5-oxo-D-prolyl)morpholine; et N-(5-oxo-D-prolyl)thiomorpholine. Il ressort clairement des résultats ci-dessus que les composés de l'invention présentent une action nootrope 20 pour les mammifères y compris l'homme et, en raison de leur faible toxicité, ils sont utiles comme remède pour la démence. Ainsi, ils sont utilisés comme agents thérapeutiques pour la démence sénile et la démence provoquée par un retard du développement mental, par des suites d'encéphalite, par des 25 convulsions cérébrales, par une apoplexie cérébrale, par une artériosclérose cérébrale et par une blessure au cerveau. La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de modifications et de variantes 30 qui apparaîtront à l'homme de l'art. : ::::: :: 0 ::: : : R: :: :::;: :: ::: : ::: : -: :: ::: :::::::::: 0 :: ::: f : ::: : ::: :: 10 : ": D: : : :: ::: :::::;::: :::::;:;: 15 :::: *, : . : :::: 0: X 20 : Q : D:; 0: f : ::: :; 25 ::: ::: : :: - 7 :::: = : : 7 f :;:V:;:30 N 7 ::::: D: *. A :. :::: 0: 35 : D 0:; : X : f 0 50. REVENDICATIONS 1 - Dérivés du pyroglutamide représentés par la formule générale (I) et ses sels pharmaceutiquement acceptables: O 00-A H (I) dans laquelle A est un groupe amino cyclique ayant les caractéristiques principales (a) et (b) suivantes: (a) Dans le cycle, d'autres atomes d'azote sont contenus comme hétéro-atome en plus d'un atome d'azote ou un atome d'azote seulement est contenu comme hétéroatome; (b) il n'est ni un groupe pyrrolidino ni un groupe pipéridino non substitués. 2 - Agent nootrope comprenant un dérivé du pyroglutamide représenté par la formule générale (Ia) suivante comme ingrédient principal O iN CO A1 I H (Ia) dans laquelle A est un groupe pyrrolidino, pipéridino ou morpholino. 51. 3 - Dérivé du D-pyroglutamide représenté par la formule générale (Ib) suivante: N CO- A2 I (Ib) O H dans laquelle A2 est un groupe pyrrolidino, pipéridino, morpholino ou thiomorpholino. 4 - Procédé de préparation d'un dérivé du D-pyroglutamide représenté par la formule générale suivante: o N co A2 I (Ib) H caractérisé en ce que le dérivé réactif de l'acide pyrogluta30 mique est mis à réagir avec une amine répondant à la formule 30 22 A -H.(Dans les formules, A est un groupe pyrrolidino, pipéridino, morpholino ou thiomorpholino).