Brevet FR2589468A1 — publié le 19870507

La présente invention concerne de nouveaux dérivés du 2-acylamino éthane thiol 2-substitué, leur procédé de préparation, les intermédiaires nouveaux obtenus, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. L'invention a pour objet les composés de formule (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical R'1 étant un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical aryle éventuellement substitué par un radical hydroxy, un radical alcoyle renfermant de 1 5 atomes de carbone, un radical alcoxy renfermant de 1 5 atomes de carbone, le radical nitro ou un atome å'halogeneg R2 represente un radical pyridinyle éventuellement substif7e par un radical alcoyle renfermant de 1 à 5. atomes de carbone ou R2 représent un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe constitué par les radicaux alcoyles renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, les radicaux alcoxy renfermant de 1 à 5- atomes de carbone, les atomes d'halogenes, le radical hydroxyle, le radical nitro ou un~radical cycloaicoyle renfermant de 3 a 12 atomes de carbone et X représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de- 1 a 5 atomes de carbone, un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical hydroxyle, un atome d'halogène ou un radical trifluorométhyle, a la condition que lorsque X et Rq représentent un atome d'hydrogene, R2 ne représente pas un radical phényle, lesdits produits de formule (I) étant sous leurs formes racémiques ou optiquement actives, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. Lorsque R1 représente un radical R1 est de préférence un radical méthyle ou éthyle. Lorsque R1 est un radical aryle, il s'agit de préférence d'un radical phényle. Lorsque R1 est un radical aryle substitué, il s'agit de préférence d'un radical aryle substitué par un radical choisi dans le groupe formé par les radicaux hydroxy, les radicaux méthyle ou éthyle, les radicaux méthoxy ou éthoxy, le radical nitro ou un atome de chlore. Lorsque R2 représente un radical phényle substitué, il s'agit de préférence d'un radical phényle substitué par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe forme par les radicaux methyle ou éthyle, méthoxy ou éthoxy, un atome de chlore, un radical hydroxyle, un radical nitro. Lorsque R2 représente un radical pyridinyle, il s'agit d'un radical 4-pyri di nyl e 3- pyri di nyl e ou 2-pyri di nyl e. Lorsque R2 représente un radical pyridinyle substitué par un radical alcoyle, il s'agit de préférence d'une substitution par un radical méthyle ou éthyle. Lorsque R2 est un radical cycloalcoyle, il s'agit de préférence d'un radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, cyclononyle, cyclodécyle, cycloundecyle, cyclododécyle. X est de préférence un atome d'hydrogene ou un radical methyle ou éthyle, méthoxy ou éthoxy, un radical hydroxyle, un atome de chlore, un radical trifluorméthyle. Les sels d'addition avec les acides minéraux nu organiques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzolque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcane sulfoniques tels que les acides-méthane et éthane sulfoniques, arylsulfoniques, tels que les acides benzene et paratoluene sulfoniques et arylcarboxyliques. L'invention concerne notamment les composés de formule (I) pour lesquels R1 est un atome d'hydrogène sous leurs formes racémiques ou optiquement actives, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et pour lesquels R1 est un radical acétyle sous leurs formes racémiques ou optiquement actives ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule (I) pour lesquels R2 est un radical pyridinyle ou un radical cyclohexyle ou un radical phényle substitué par un ou plusieurs atomes de chlore ou par un ou plusieurs radicaux méthoxy sous leurs formes racémiques, ou optiquement actives, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et tout particulièrement - le N-/(l-mercaptométhyl) ) O-phénylethyl/ 4-pyridine carboxamide. - le N-/(l-mercaptométhyl) 2-phênyléthyll cyclohexane carboxamide sous leurs formes racémiques et optiquement actives ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. L'invention concerne aussi un procédé de préparation des produits de formule (I), caractérisé en ce que l'on soumet un produit de de formule Il R2-CN II dans laquelle R2 a la signification précédente, à l'action d'un alcoolate de métal alcalin de formule R'OA, R' étant un radical alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone et A un métal alcalin ou d'acide chlorhydrique gazeux en presence d'un alcool de formule R'OH, pour obtenir un produit de formule III éventuellement sous forme de chlorhydrate, que laon condense avec un produit de formule IV, sous forme racémique ou optiquement active dans laquelle X a la signification précédente pour obtenir un produit de formule V, sous forme racémique ou optiquement active que l'on soumet à l'action d'un thioacide de formule VI : pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle et dans laquelle X et R2 ont les significations précédentes, que l'on saponifie, si désiré, pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène, produits de formule (I) que l'on peut, le cas échéant, dédoubler par des méthodes usuelles et que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide pour en former le sel. Le procédé décrit ci-dessus a essentiellement pour objet la préparation des produits de formule (I) a partir des produits de formule III. Dans les conditions préférentielles de mise en oeuvre du procédé, objet de l'invention - La formation de l'imino-ether de formule III s'effectue de pro$erence en présence d'un méthylate de sodium dans le méthanol ou par action de l'acide chlorhydrique gazeux en présence d'éther et de méthanol. - La condensation entre le produit de formule III et le produit de formule IV s'effectue en présence d'un solvant chloré, notamment le chloroforme ou de solvants usuels tels que le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide, l'éther. Cette condensation s'effectue en présence d'une base telle que la triéthyl ami ne lorsque le produit de formule IV est sous forme de chlorhydrate. - La réaction entre le produit de formule V et le thioacide de formule VI s'effectue de préférence dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne ou un ether. - La saponification des produits de formule (I) dans laquelle - R1 = R'1-C- s'effectue par des moyens usuels, notamment en utilisant o un hydroxyde de métal alcalin tel que la soude en milieu alcoolique. Les composés de formule (T} tels que définis ci-dessus et le produit de formule {I} pour -lequel R1 et X représentent un atome d'hydrogene et R2 est un radical phényle ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. Ils présentent, en particulier, de très intéressantes propriétés inhibitrices de l'enképhalinase et sont doues d'une tres bonne activité analgésique. L'enképhalinase est une dipeptidylcarboxypeptidase qui hydrolyse spécifiquement la méthionine et la leucine enképhaline entre le 3eme et le 4ème acide aminé, libérant ainsi un tripeptide Tyr-Gly-Gly (Swerts, J.P., Perdrisot, R., Patey, G., De La Baume, S., and Schwartz, J.C., Europ. J. Pharmacol., 1979, 57, 279). L'enképhalinase participe ainsi directement a la dégradation physiologique des enképhalines, ligands naturels endogenes des récepteurs opiacés. Les composés de l'invention, qui retardent la dégradation des enképhalines, stimulent donc les réactions de défense de I 1organisme contre la douleur. Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a également pour objet, à titre de médicaments, les composés de formule (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical R'1 étant un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical aryle éventuellement substitué par un radical hydroxy, un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, le radical nitro ou un atome d'halogene, R2 représente un radical pyridinyle éventuellement substitué par un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou R2 représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe constitué par les radicaux alcoyles renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, les radicaux alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, les atomes d'halogène, le radical hydroxyle, le radical nitro, ou R2 représente un radical cycloalkyle renfermant de 3 à 12 atomes de carbone, X représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical hydroxyle, un atome d'halogène ou un radical trifluorométhyle, sous leurs formes racémiques ou optiquement actives ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. La présente invention a tout particulièrement pour objet, à titre de médicaments : - le N-t(l-mercaptométhyl) 2-phényléthyl/ 4-pyridine carboxamide. - le N-/(1-mercaptométhyl) 2-phényléthyl/ cyclohexane carboxamide sous leurs formes racémiques et optiquement actives ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables et - le N-/(l-mercaptométhyl) 2-phényléthyl/ benzamide, sous formes racémiques ou optiquement actives, ainsi que ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Les médicaments, objet de l'invention, peuvent être utilisés dans le traitement des algies musculaires, articulaires ou nerveuses, des affections rhumatismales, des douleurs dentaires, des zonas et des migraines, ainsi que dans le traitement-des maladies inflammatoires, notamment des arthroses, des lumbagos, et aussi à titre de traitement complémentaire dans les états infectieux et fébriles. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif, les médicaments définis ci-dessus. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, rectale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilises en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels et les préparations en aérosols ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. La posologie varie notamment en fonction de la voie d'administration, de l'affection traitée et du sujet en cause. Par exemple, chez l'adulte, elle peut varier entre 20 mg et 2 g de principe actif, par jour, par voie orale. Les composés de formule (V) sont des produits chimiques nouveaux ; l'invention a donc pour objet ces produits à titre de produits industriels nouveaux, notamment à titre de produits intermédiaires nécessaires à la mise en oeuvre du procédé de l'invention. Les exemples donnés ci-après illustrent l'invention sans toutefois la limiter Exemple 1 : Ethane thioate de 2mphényl méthyle 2v/(4 pyridRrylcarbony1) amino/éthyle. Stade A : 4-pyridine carboximidate de méthyle. On ajoute à 20 C, en maintenant cétte température, 0,575 g de sodium par petites fractions dans 220 cm3 de méthanol puis, lorsque le dégagement gazeux a cessé, 26 g de 4-pyridine carbonitrile, en 30 minutes. On laisse 4 jours à température ambiante, ajoute 1,46 cm3 d'acide acétique dilué dans 15 cm3 de méthanol, concentre à sec sous pression réduite. On reprend le résidu dans 200 cm3 de chlorure de méthylène, filtre, élimine la phase organique et obtient 32,3 g de produit attendu F 550C. Stade B : 4-/4,5-dihydro 4-(phénylméthyl) 2-isoxazolyl/ pyridine. On additionne à 0 C, 5,55 g de ls -amino benzène propanol, dans un mélange chloroforme-chlorure de méthylène dans 5 g de produit obtenu au stade A dissous dans un mélange chloroforme-chlorure de méthylène (mélange constitué de 150 crB de chlorure de méthylène et de 160 cm3 de chloroforme). On porte au reflux à 800C pendant 5 jours, refroidit, verse le mélange dans 300 cm3 d'eau, lave la phase organique à l'eau, sèche, concentre à sec sous pression réduite et obtient 8,1 g de produit attendu. Stade C : Ethane thioate de 2-phénylméthyl 2-/(4-pyridinyl carbonyl) amino/éthyle. On ajoute 4,5 cm3 d'acide thioacétique dans 7,5 g de produit obtenu au stade B dissous dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne, porte 16 heures au reflux, ajoute de nouveau 2,25 cm3 d'acide thioacétique et porte 16 heures au reflux, ajoute 600 cm3 de chlorure de méthylène. On lave la solution obtenue avec une solution aqueuse saturee de bicarbonate de sodium, reunit les phases organiques, sèche, concentre à sec sous pression réduite et obtient 11,7 g de produit brut. On chromatographie sur silice 5,7 g de ce produit leluant : chlorure de méthylène w acétate d'éthyle 65-35) et obtient 4 g de produit attendu (F = 1400C). Exemple 2 : N-/(1-mercaptométhyl) 2-phényléthyl/ 4-pyridine carboxamide. On ajoute à -20 C, en 30 minutes, 59 ml de soude 0,1 N dans 1,86 g de produit obtenu à l'exemple 1 en solution dans 200 cm3 de méthanol. On laisse revenir la température à chez ajoute 15 cm3 d'acide chlorhydrique N, elimine le méthanol sous pression réduite. On ajoute au résidu 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium extrait à l'éther, sèche, élimine le filtrat sous pression réduite, et obtient 1,59 g de produit brut que l'on purifie par chromatographie sur silice (eluant : chlorure de méthylène-acétate d'éthyle 6/4) et obtient 1,41 g de produit attendu F = 107 C). Exemple 3 : chlorhydrate de N-/(1-mercaptométhyl) 2-phényléthyl/ 4-pyridine carboxamide. On solubilise 0,1 g de produit de l'exemple 1 dans un mélange de 70 % d'éther et de 30 % de chlorure de méthylène. On amène à -10 C la température du mélange, et on ajoute une quantité stoéchiométrique d'acide chlorhydrique dans l'éther, le chlorhydrate précipite. On élimine les solvants sous pression réduite, seche le résidu sous pression réduite. On obtient 0,143 g de produit attendu (F = 130 C). Exemple 4 : Ethanethloate de 2-/(cyclohexyl carbonyl) amino/ 2 (phényméthyl) éthyle. Stade A : chlorhydrate de cyclohexane carboximidate de méthyle. On introduit en 1 heure, à 0 C, 13,4 g d'acide chlorhydrique gazeux dans un mélange contenant 10 g de cyclohexane carbonitrile, 3,84 g de methanol et 70 cmS d'éther. On laisse 24 heures à 0 C, filtre le précipité obtenus le lave à l'éther, le sèche sous pression réduite. On obtient 7,7 g de produit attendu. Stade B : 4-/4,5-dihydro 4-(phénylméthyl) 2-isoxazolyl/ cyclohexane On ajoute en 10 minutes, a 0 C, 3,91 cin3 de triéthylamine dilué dans un mélange chloroforme-chlorure de méthylène dans 5 g de produit obtenu à l'exemple A dilué dans un melange chloroforme-chlorure de méthylène, puis ajoute 4,25 g de ss-akino benzène propanol dilué dans un mélange chloroforme-chlorure de méthylène vau total; 175 cm3 de chlorure de méthylène et 175 cm3 de chloroforme). On porte trois jours au reflux à 80 C, élimine les solvants sous pression réduite reprend le résidu avec 500 cm3 d'éther, On essore le chlorhydrate de triéthylamine précipité et le lave plusieurs fois à l'éther. Les phases éthérées sont r6unfes, lavées à l'eau, séchées, concentrées à sec sous pression réduite. On obtient 5,1 g du produit attendu sous forme d'une huile. Stade C : Ethanethioate de 2-/(cyclohexylcarbonyl) iiiinol 2 (phénylnéthyl) ethyle. On ajoute 1,49 cm3 d'acide thioacétique dissous dans 6 cm3 de tétrahydrofuranne ians 5,l g de produit obtenu au stade B en solution dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne. On homogénéise, laisse 4 jours à température ambiante. On récupère un solide que l'on met en supension dans l'éther isopropyl ique. On chromatographie sur silica (éluant : chloroforme - Ether 99/1) et obtient 3,93 g de produit attendu. Exemple 5 : N-/(1-mercaptométhyl) 2-phényléthyl/ cyclohexane carboxamide. On ajoute à 10 C, 45 cm3 de soude 0,3 N dans 3,93 g de produit de l'exemple 4 dissous dans 200 cm3 de méthanol. La température remonte à 0 C en 1 heure, on ajoute 13,5 cm3 d'acide chlorhydrique N et élimine le méthanol sous pression réduite. On filtre le précipité forme dans le milieu réactionnel résiduel, le lave à l'eau et le sèche sous pression réduite, On obtient 3,15 g de produit brut. On extrait le filtrat au chlorure de méthylène. On sèche les phases organiques, concentre à sec sous pression réduite et obtient 0,21 g de produit brut. On chromatographie sur silice les 3,36 g de produit brut ainsi obtenu (éluant : chlorure de méthylène) et obtient 2,88 g de produit attendu (F = 125 C). Exemple 6 : On a préparé des comprimés répondant à la formule : - Composé de l'exemple 3 ........................... 50 mg - Excipient q.s. pour un comprime termine a 0 350 mg (détail de l'excipient : lactose, amidon, stéarate de magnésium, talc). Etude biologique 1/. Dosage de l'activité de l'enképhalinase et détermination de l'effet des inhibiteurs. L'activité de l'enképhalinase est déterminée à partir d'une fraction membranaire rénale de rat. Les reins sont prélevés sur glace et homogénéisés en tampon HEPES 0.05M ph7,5 contenant du chlorure de magnésium (50 fois le volume). Apres une premiere centrifugation à 1500 g, la fraction particulaire est obtenue à l'issue d'une centrifugation à 15000 g de 20 minutes. Le culot est ensuite lavé et suspendu en tampon HEPES et conservé à -20eC. Une aliquote de cette préparation membranaire est mise en présence d'octyl ss O glucopyranoside (50mM en concentration finale) pendant 15 minutes à 4 C.Après centriguration à 100 000 g pendant une heure-, le surnageant est prélevé et congelé par aliquotes a -20 C. La concentration en protéines est déterminée par la méthode au bleu de Comassie. Après une princubation de 15 minutes à 25 C, une aliquote de protéines est incubée pendant 15 minutes à 25 C en présence de 20 nanomoles de leucine-enképhaline tritiée (sur le premier acide aminé) préalablement purifiée, d'1 mM de puromycine et du produit à tester en tampon TRIS. La réaction d'hydrolyse est stoppée par addition d'acide chlorhydrique 0,2N et l'incubat subit une déprotéinisation par la chaleur (15 minutes à 95 C). Dans ces conditions, la cinétique de la réaction est linéaire. Les métabolites tritiés obtenus par hydrolyse sont séparés de l'enképhaline par chromatographie sur colonne de porapak Q : ils sont élués en tampon TRIS tandis que l'enképhaline est retenue sur la colonne et recueillie ensuite en phase éthanolique. L'activité des différents produits est exprimée en concentrations inhibitrices 50 %. Résultats CI50 Produit de l'exemple 3 8 x 10-9 M Produit de l'exemple 5 8 x 10-8 M le N-/(1-mercaptométhyl) 2 phényléthyl/benzamide, 4 x 10-8 M 2/. Test des étirements provoqués par l'acide acétique chez le rat. Ce test est inspiré de celui décrit par Koster et alXl) et réalisé chez le rat. L'injection intrapéritonéale d'acide acétique provoque chez le rat des mouvements répétés d'étirements et de torsions qui peuvent etre considérés comme les manifestations d'une douleur abdominale diffuse, puisqu'ils sont attenues par les analgésiques. L'acide acétique est injecté à la dose de 100 mg/kg, soit 1 cm3 d'une solution aqueuse à 1; par 100 g de poids corporel, à des rats males d'un poids moyen de 110 g. Le produit à étudier est administré per os 30 minutes avant l'injection de l'acide acétique à des groupes de dix animaux, chaque essai comportant un groupe témoin qui reçoit le véhicule. Cinq minutes après l'injection de l'irritant, les étirements et torsions sont comptes pour chaque animal pendant une période de quinze minutes. L'effet analgesique de chaque dose du produit étudié est exprimé en pourcentage de protection par rapport au nombre moyen de mouvements observés chez les témoins ayant reçu acide acétique seul. La DA50, ou dose nécessaire pour réduire le nombre des étirements de 50%, est calculée selon la methode des moindres carrés. La DA50 pour le produit de l'exemple 3 ainsi que pour le N-I(1-mercaptométhyl) 2-phényléthylî benzamide est de 20 mg/Kg. (1) Koster, R., Anderson, M. and De Beer, E.J. Acetic acid for analgesic screening Fed. Prou. 1959, 18, 412. REVENDICATIONS 1/. Les composés de formule (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical étant un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical aryle éventuellement substitué par un radical hydroxy, un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbona, le radical nitro ou un atome d'halogène, R2 représente un radical pyridinyle éventuellement substitué par un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou R2 représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe constitué par les radicaux alcoyles renfermant de 1 à 5 atomes de carbon, les radicaux alcoxy renformant de 1 à 5 atomes de carbone, les atomes d'halogènes, le radical hydroxyle, le radical nitro ou un radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 12 atomes de carbons et X représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renformant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical hydroxyle, un atome d'halogène ou un radical trifluorométhyle, à la condition que lorsque X et R1 représentent un atome d'hydrogène, R2 ne représente pas un radical phényle, lesdits produits de formule (I) étant sous leurs formes racémiques ou optiquement actives, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. 2@@@@es composés de formule (I) tels que définis à la revendication 1 pour lesquels R1 est un atome d'hydrogène sous leurs formes racémiques ou optiquement actives, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides 3/. Les composés e formule (I) tels que définis à la revendication 1, pour lesquels R1 est un radical acétyle sous leurs formes racémiques ou optiquement actives, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. 4/. Les composés de formule I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3, pour lesquels R2 est un radical pyridinyle ou un radical cyclohexyle ou un radical phényle substitué par un ou plusieurs atomes de chlore ou par un ou plusieurs radicaux méthoxy sous leurs formes racémiques, ou optiquement actives, ainsi que leurs sels d'addition avec es acides. 5f. Les composés de formule (I) selon la revendication 1, dont les noms suivent - le N-/(1-mercaptométhyl) 2-phényléthyl/ 4-pyridine carboxamide. - le N-/(1-mercaptométhyl) 2-phényléthyl/ cyclohexane carboxamide sous leurs formes racémiques et optiquement actives ainsi que leurs sels d'addition avec les acides 6/. Procédé de préparation des produits de formule (I), caractérisé en ce que l'on soumet un produit de formule II R2-CN II dans laquelle R2 a la signification précédente, à l'action d'un alcoolate de métal alcalin de formule R'OA, R' étant un radical alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone et A un métal alcalin -ou d'acide chlorhydrique gazeux en présence d'un alcool de formule R'GH, pour obtenir un produit de formule III éventuellement sous forme de chlorhydrate, que l'on condense avec un produit de formule IY, sous forme @acémique ou optiquement active dans laquelle X a la signification précédente pour obtenir un produit de formule V, sous forme racémique ou optluuement active : que l'on soumet à l'action d'un thioacide de formule VI :: pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle et dans laquelle X et R2 cnt les significations précédentes, que l'on saponifie, si désiré, pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène, produits de formule (I) que l'on peut, le cas échéant, dédoubler par des méthodes usuelles et que 1 soumet, si désiré, à l'action d'un acide pour en former le sel. 7/. A titre de médicaments, les composés de formule (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical R'1 étant un radical alcoyle renfermant de-i à 5 atomes de carbone ou un radical aryle éventuellement substitué par un radical hydroxy, un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, le radical nitro su un atome d'halogène, R2 représente un radical pyridinyle éventuellement substitué par un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou R2 représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe constitué par les radicaux alcoyles renfermant de l à 5 atones de carbone, les radicaux alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbones les atomes d'halogène, le radical hydroxyle, le radical nitro, ou R2 représente un radical cycloalkyle renfermant de 3 à 12 atomes de carbone, X représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à atomes de carbone, un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical hydroxyle1 un atome d'halogène ou un radical trifluorométhyle, sous leurs formes racémiques ou optiquement actives ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 8/. A titre de médicaments, les produits tel s que définis ala revendication 5, sous leurs formes racémiques ou optiquement actives ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 9/. P titre de médicaments - le N-/(l-mercaptométhyl) 2-phényléthyl/ / benzamide, sous formes racéniques ou optiquement actives, ainsi que ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 10/. Les compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis aux revendications 7 à 9. 11/. A titre de produits intermédiaires nécessaires à la mise en oeuvre du procédé de la revendication 6, les produits de formule Y.