Brevet FR2588871A1 — publié le 19870424

Nouveaux dérivés de l'acide thiophène acétique, leur procédé de préparation, Leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. Société dite: ROUSSEL-UCLAF. La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'acide thiophène acétique, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant. L'invention a pour objet les produits de formule CI): 0 o R R2 A-3-- I1/ (I) A-C CH-C-X/ dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle linéaire ou ramifié, renfermant de I à 4 atomes de carbone et A représente un radical phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un ou plusieurs radicaux alcoyle, trihalogénométhyle, aLcoxy, cyclohexyle ou hétérocyclique, ainsi que leurs sels. Certains composés de formule (I) possèdent un ou plusieurs carbones asymétriques, et il va de soi que ces produits peuvent se trouver sous forme racémique ou optiquement active. Dans la formule (I) et dans ce qui suit: - le terme radical alcoyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 4 atomes de carbone désigne un radical méthyléthyle, propyle, isopropyle, butyle linéaire ou ramifié; le terme atome d'halogène désigne par exemple, un atome de fluor, de chlore ou de brome; - le terme radical trihalogénométhyle désigne par exemple un radical trifluorométhyle; - le terme radical alcoxy désigne par exemple un radical méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire ou ramifié; - le terme radical hétérocyclique désigne par exemple un radical thiényLe, furyle, tétrahydrofuryle ou pyridyle. Les sels des produits de formule (I) selon l'invention peuvent être les sels alcalins et notamment les sels de sodium et de potassium. Parmi les produits, objet de l'invention, on peut citer notamment les dérivés répondant à la formule (I) ci-dessus ainsi que leurs sels, caractérisés en ce que R1 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de I à 4 atomes de carbone et A représente un radical phényle. Parmi ceux-ci on retient plus particulièrement les produits dont les noms suivent: - le N-hydroxy- "-méthyl-5-benzoyl-2-thiophénacétamide, - le N-hydroxy-D et leurs sels. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II) o R il A-- - CH-C-OH (II) s/ Il dans laquelle A et R1 ont la signification déjà indiquée avec un produit de formule (III) R2-NH-OH HC1 (III) dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée en présence d'un agent de condensation et si désiré, salifie le produit ainsi obtenu. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé de préparation décrit ci-dessus est caractérisé en ce que: l'agent de condensation est le N,N'-carbonyldiimidazole; - la réaction est effectuée au sein d'un solvant organique tel que le chlorure de méthylène. La salification éventuelle des produits de formule (I) est effectuée selon les méthodes usuelles. On peut préparer ces sels sans isoler intermédiairement les bases correspondantes. Les produits objet de la présente invention, possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques; ils sont doués notamment de remarquables propriétés inhibitrices de la lipoxygénase et de la cyclooxygénase de l'acide arachidonique. De plus, ils présentent une bonne activité anti-inflammatoire "in vivo" et "in vitro" ainsi qu'un pouvoir inhibiteur in vitro de la constriction induite par un antigène, dans le poumon du cochon d'inde. Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale. Ces propriétés justifient l'utilisation des nouveaux dérivés de l'acide thiophène acétique de formule (I) ainsi que de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, à titre de médicaments. La présente invention a ainsi également pour objet l'application à titre de médicaments des nouveaux dérivés de l'acide thiophène acétique tels que définis par la formule (I) ainsi que de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Parmi ceux-ci, on retient notamment les dérivés répondant à la formule (I) dans laquelle R1 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone et A représente un radical phényle ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Parmi ces derniers, on retient tout particulièrement les dérivés de formule (I) dont les noms suivent: - le N-hydroxy-O -méthyl-5-benzoyl-2thiophénacétamide, - le N-hydroxy-c et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Les médicaments selon l'invention trouvent leur emploi dans le traitement des maladies inflammatoires, de l'asthme et des troubles du système immunitaire. L'invention s'étend en outre aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un des médicaments tels que définis ci-dessus. Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels et les préparations en aérosols; elles sont 4 2588871 préparées seLon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, Le Lactose, L'amidon, le stéarate de magnésium, Le beurre de cacao, Les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, Les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouiLLants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. La posologie varie notamment en fonction de la voie d'administration - de l'affection traitée et du sujet en cause. Par exemple, chez l'adulte, elle peut varier entre I mg et 300 mg et de préférence entre 50 mg et 200 mg de principe actif par jour. Les produits de formule (II) utilisés comme produits de départ dans le procédé de l'invention peuvent être préparés selon le procédé dans le brevet français nu 2 068 425. Les exemples donnés ci-après illustrent l'invention sans toutefois La Limiter. Exemple 1: N-hydroxy-o On agite pendant 10 minutes à température ambiante 4,7 g de N,N'- carbonyLdiimidazoLe dans une solution comprenant 5 g d'acide "-méthyL-5- benzoyL-2-thiophène acétique dans 50 cm3 de chLorure de méthylène. On ajoute 3,2 g de chlorhydrate de N-méthyLhydroxyamine et agite pendant 48 heures à température ambiante. On élimine Le soLvant sous pression réduite, reprend le résidu par un mélange éther de pétrole-acétate d'éthyle (6-4) et Le chromatographie sur silice. On recueille 3,28 g de produit attendu. F = 94-96uC. Spectre IR: 9OH = 3200, V C=O = 1625 cm1. Spectre RMN (DMSO): 10,18 (s, 1H, OH), 7,81 (dd, 2H, aromatique), 7,50-7, 75 (m, 4H, aromatique), 7,13 (d, 1H, aromatique), 4,75 (q, 1H, CH), 3,15 (s, 3H, MeN), 1,44 (d, 3H, Me-C). Analyse: C15H14N03S Calculé: CX 62,48 H% 4,89 N% 4,86 SX 11,12 Trouvé: 62, 29 5,23 4,95 10,74 Exemple 2: N-hydroxy- En opérant comme à l'exemple 1, mais en utilisant le chtorhydrate d'hydroxylamine, on obtient le produit attendu. Exemple 3: N-hydroxy-c'-méthyl-5-benzoyl-2-thiophèn-N-isopropyl acétamide. En opérant comme à l'exemple 1, mais en utilisant le chlorhydrate de N-isopropylhydroxylamine, on obtient le produit attendu. F = 114uC. 2588871 Spectre IR:9OH = 3100, V C=0 = 1630 cm-1. Spectre RMN (DMSO): 9,61 (s, 1H, OH), 7,8-7,85 (m, 2H, aromatique), 7,5-7, 7 Cm, 4H, aromatique), 7,1 (d, 1H, aromatique), 4,5-4,75 Cm, 2H, 2xCH), 1, 4 (d, J=7Hz, 3H CH3), 1,05, 1,1 (2d, J=7Hz, 6H, 2xCH3 isopropyl). Exemple 4: On a préparé des comprimés répondant à La formulation suivante - Nhydroxy-O - excipient q.s. pour un comprimé terminé à..................... 300 mg. (Détail de l'excipient: lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). ExempLe 5: On a préparé des comprimés répondant à la formulation suivante - Nhydroxy- -méthyl-5-benzoyl-2-thiophèn-N-isopropylacétamide. 50 mg - excipient q.s. pour un comprimé terminé à..................... 300 mg. (Détail de l'excipient: lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). ETUDE PHARMACOLOGIQUE Modification de métabolisme de L'acide arachidonique. A) On a déterminé la capacité d'inhibition en même temps de la voie Lipoxygénase et de La voie cycLooxygénase de l'acide arachidonique en utilisant 2 modes opératoires. 1) On a marqué préalabLement avec de l'acide arachidonique tritié, des Leucocytes polynucléaires péritonéaux de rat, puis après incubation en présence du produit à tester, on les a soumis au calcium ionophore A 23187. La quantité de produit marqué libéré en 5- lipoxygénase ou autres produits est calculée par chromatographie en couche mince. L'activité du produit à tester est exprimée en IC50, dose en micromoles permettant l'inhibition de la libération totale du produit marqué dans le solvant ou transformé en 5-lipoxygénase. 2) Selon une seconde méthode, on soumet à une incubation des leucocytes polynucléaires péritonéaux de cochon d'inde et le composé à tester puis on les soumet à de l'acide arachidonique tritié et du calcium ionophore. Cette méthode ne tient pas compte de l'assimilation de l'acide arachidonique dans les phospholipides cellulaires. Les produits incubés sont séparés par chromatographie en couche mince en différents produits dérivant de l'acide arachidonique. L'effet du produit à tester est exprimé en 1C50, dose micromolaire permettant l'inhibition de la formation de thromboxane 82 (Tx B2), d'acide 12-hydroxy heptadécatriénoique (HHT) et d'acide 5-hydroxy Ol i i I zz'o i 0s$ i ú | i i | 0 LO i Zú'0 i Z2 IL i i I I ZZ'O i s' i L zlo i i i i |I313H-S i Zg auexoqwoJ41qi ealdwaexea,l I- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - i apuLp UOLOO ap salA4doJneu (SaowoJJDLw) OSID i p LnpoJd I iI 0., Sç oç (ú86L 'SS-fL '(*Z)6 SPo4l.aN '0loeuJe4d r) aa,!pow sauJoqso-rc 4a AaAJeH 'r ap apo4lwf el uolaS ZúLZ V aJoqdouoL wnLaleo ap 3a n auoqdeD ne gnbJew anbLuopL4OeJe apLep aDuas9Jd ua apuLmp UO40OD ap xnequo;LJad salL4dodznau sel suep sapLouesoOL0ap as94ZuXs ap Jna3LqL4uL aWwoD L eldwaxel ap qsodwoo np 3L^ALZ2el auLwJa3ep uo (a I r ri i | ii) au I ra puLmP |LC i ZO 0i 313H-5 - UO4DODo ap I Loo > i SZ i HH - saJLeaelonuXlod I L0 i 8'Z i Z8 x -) saeXooDnel OOL L Z888SZ 7 2588871 Les produits ci-dessus montrent tous, une activité inhibitrice importante sur La formation de thromboxane B2. Les produits des exempLes 1 et 3 sont également de bons inhibiteurs de la lipoxygénase. C) Activité anti-inflammatoire. 5. Essais "in vivo" 1) Oedème à la carraghenine. Dans le test de l'oedéme à La carraghenine, le composé à tester est administré par voie orale 30 minutes avant L'administration de la carraghénine et on évalue l'oedeme formé 3 heures plus tard. Les résultats de ce test sont donnés dans Le tableau ci-dessous. 2) Inhibition de l'accumulation cellulaire de l'éponge. Le composé à tester est administré par voie orale 30 minutes et 6 heures après l'implantation. On recueille les cellules 24 heures après cette implantation. Les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition dans Le tableau cidessous. Essai "in vitro". Inhibition de l'aggrégation induite par le PAF des leucocytes polynucLéaires du rat. Les résultats sont indiqués dans le tableau ci-dessous. Activité anti-inflammatoire (% inhibition). |I!N-hydroxy- o-méthyl-!acide c -méthyl-! I| S!5-benzoyl-2-thiophên-!5-benzoyL-2- |I I!N-méthylacetamide!thiophene acétiquel |! !m Ioedème à La - 20 mg/kg p.o.! 50,5**!DE30=0,33 mg/kg ii! p.o. carraghenine -100! 61,8**! accumulation - 5 mg/kg p.o.x2 - 18,5 Icellulaire 10! 23,0**! - I 25! 2! 50,9** |I 50!. 32,8**! - laggrégation - 1pM 9,2! -13,9 Ides leucocytes 10 12,8! - Ipolynucléaires 100 21,7 24,6 I _! _ ** p D) Activité anti-asmathique. On détermine Le pouvoir inhibiteur "in vitro" de ta constriction induite par un antigène dans le poumon du cochon d'inde. On préLève les poumons d'animaux sensibilisés et on Les perfuse par les bronches. 30 minutes avant de les soumettre à L'antigène, on administre par voie orale une dose de produit à tester qui permet de mesurer L'accroissement de l'inhibit on du dysfonctionnement du poumon induit par L'antigène chez les cochons d'inde sensibiLisés. Résultats: Activité anti-asthmatique (% inhibition). |I!!N-hydroxy-c-méthyl- | I!5-benzoyl-2-thiophèn-1 I| i!N-méthytacétamide l I I I!l poumon perfusé ( luM! -16,7 68,3* (100! 100 disfonctionnement 10 mg/kg po.! -49,0 du poumon 50! 61,3**,37,4* |i (t100! - 6,7 I! I * p 9 - 2588871 REVENDICATIONS 1.- Nouveaux dérivés de l'acide thiophène acétique sous forme racémique ou optiquement active, caractérisées en ce qu'ils répondent à la formule générale (I): 0 R R, 2 A-kL >'C-- $ li \ 0 O() dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 4 atomes de carbone et A représente un radical phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un ou plusieurs radicaux alcoyle, trihalogénométhyle, alcoxy, cyclohexyle ou hétérocyclique, ainsi que leurs sels. 2.- Nouveaux dérivés de l'acide thiophène acétique selon la revendication 1 et leurs sels, caractérisés en ce que R1 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone et A représente un radical phényle. 3.- L'un quelconque des produits de formule (I), telle que définie à la revendication 1, dont les noms suivent: - le N-hydroxy- O-méthyl-5benzoyl-2-thiophénacétamide, - le N-hydroxy- et leurs sels. 4.- Procédé de préparation de nouveaux dérivés de l'acide thiophène acétique, tels que définis par la formule (I) de la revendication 1, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II) O R il I \ i 1 A-C H-C-OH (II) dans laquelle A et R1 ont la signification déjà indiquée avec un produit de formule (III): 2588871 R2-NH-OH HCL (III) dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée en présence d'un agent de condensation et si désiré, salifie le produit ainsi obtenu. 5.- Procédé seLon la revendication 4, caractérisé en ce que: - l'agent de condensation est le N,N'-carbonyldiimidazole; - la réaction est effectuée au sein d'un solvant organique tel que le chlorure de méthylène. 6.- A titre de médicaments, les nouveaux dérivés de l'acide thiophène acétique, tels que définis à la revendication 1 ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 7.- A titre de médicaments, les nouveaux dérivés de l'acide thiophène acétique, tels que définis à la revendication 2, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 8.- A titre de médicament, les composés dont les noms suivent: - le Nhydroxy- ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 9.- Compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif l'un au moins des médicaments tels que définis à l'une quelconque des revendications 6, 7 ou 8.