Brevet FR2589733A1 — publié le 19870515

La présente invention est relative à des compo- sitions pharmaceutiques et à un procédé de préparation de celles-ci. Plus particulièrement, elle concerne des compo- sitions pharmaceutiques ayant un effet dépresseur sur le système nerveux central et un procédé pour préparer ces compositions. Conformément à un aspect de la présente invention, on fournit une composition pharmaceutique comprenant une quantité active du point de vue thérapeutique d'une 2-méthyl- thiazolo-,5-c3quinoléine de formule I CH3 / 11 (I) N ou d'un sel d'addition acide ce celle-ci acceptable du point de vue pharmaceutique ou d'un hydrate de la base ou d'un sel d'addition acide de celui-ci, en mélange avec des supports thérapeutiques inertes, convenables, solides ou liquides. Selon un autre aspect de la présente invention, on fournit un procédé pour la préparation de compositions pharmaceutiques, qui comprend le mélange de la 2-méthyl- thiazolo[4,5-c7quinoléine de formule I, ou d'un sel d'addition acide de celle-ci acceptable du point de vue pharmaceutique ou d'un hydrate de la base ou d'un sel d'addition acide de celui-ci, avec des supports pharmaceutiques convenables, inertes, non-toxiques, solides ou liquides. Selon un autre aspect de la présente invention, on fournit l'utilisation de la 2-méthyl-thiazoloZ4,5-c7- quinoléine de formule I ou d'un sel d'addition acide de celle-ci acceptable du point de vue pharmaceutique ou d'un hydrate de la base ou d'un sel d'addition acide de celui-ci pour la préparation de compositions pharmaceutiques. La 2-méthyl-thiazoloL4,5-c7quinoléine et son chlorhydrate ont été décrits par Bachman et Coll ZJ. Am. Chem. Soc. 69, 365-371 (1947)7. Les Auteurs ont préparé ce composé en faisant réagir la 3-amino-4-méthyl-quinoléine avec de l'anhydride acétique et en convertissant la 2-méthyl- thiazoloZ4, 5-c7quinoléine ainsi obtenue en son chlorhydrate au moyen d'acide chlorhydrique. Cette Publication est cepen- dant complètement muette en ce qui concerne une quelconque activité biologique utile de la 2-méthyl-thiazoloZ4,5-c7- quinoléine et de son chlorhydrate. Il était simplement indiqué que ce composé se révélait être complètement inefficace contre la malaria. La présente invention repose sur la constatation selon laquelle la 2méthyl-thiazoloZ4,5-c7quinoléine de formule I et des sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique de celle-ci, possèdent un spectre d'effets particuliers, précieux et extrêmement intéressants. Le composé de formule I et des sels d'addition acides accep- tables du point de vue pharmaceutique de celui-ci, manifes- tent un effet dépresseur sur le système nerveux central qui est différent de celui des agents dépresseurs connus du système nerveux central. Contrairement à la majorité des tranquillisants, le composé de formule I n'inhibe pas des mécanismes d'activation non-spécifiques et permet donc la fuite des animaux dans la séance du test de réflexe non- conditionné, même s'il est administré à des doses élevées. Des tranquillisants classiques provoquent une inhibition complète de cette réaction, même aux doses minimales. La principale différence d'action entre le composé de formule I et des benzodiazépines réside en ce que le composé de formule I est dépourvu d'un quelconque effet spasmolytique et présente simultanément un effet dépresseur central notablement supérieur à celui des benzodiazépines. De plus, le composé de formule I n'est pas fixé par les récepteurs de benzodiazépine. L'éthanesulfonate du composé de formule I présen- te des propriétés pharmacologiques particulièrement avanta- geuses. Ce composé est nouveau et n'a jamais été décrit dans l'Art antérieur. Selon un autre aspect de la présente invention, on fournit le nouvel éthanesulfonate de 2-méthyl-thiazolo- Z4,5-c7quinoléine. L'activité pharmacologique de la 2-méhtyl-thiazolo- Z4,5-c7quinoléine et de ses sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique, est mise en évidence par les tests suivants: 1) Toxicité aigue. La toxicité aigue a été évaluée sur des rats CFY (100-160 g). Les groupes utilisés comprenaient 10 rats. Les composés ont été administrés par voie orale (en un volume de 10 ml/kg) et sous-cutanée (s.c.) (en un volume de 5 ml/kg). On a fait jeûner les animaux pendant les 16 heures précédant l'expérience dans le cas de l'administration orale. Chaque dose a été administrée à un groupe comprenant de mêmes quanti- tés de mâles et de femelles. On a noté le nombre de morts apparaissant en 48 heures. On a calculé les valeurs de DL50 sur la base de la méthode graphique de Litchfield et Wilcoxon. Chlorhydrate de 2-méthyl-thiazoloZ4,5-c7quinoléine DL50 = 160 mg/kg i.v. 900 mg/kg p.o. 750 mg/kg s.c. Ethanesulfonate de 2-méthyl-thiazolo/4,5-c7quinoléine DL50 = 950 mg/kg p.o. 810 mg/kg s.c. 2) Test de la plaque chaude La méthode de Woolfe et McDonald (1944) modifiée par Porszasz et Herr (1950), a été utilisée. L'effet de chaque dose des médicaments a été évalué sur un groupe de rats. Les expériences ont été menées sur des plaques métalliques maintenues à 56 C. On a déterminé le temps de latence des réactions de douleurs avant l'administration et 1 heure après l'administartion du composé d'essai. On a considéré que l'effet était de 100 % lorsque le temps de latence de la réaction était multiplié par plus de 2,5 par rapport à la valeur témoin. Chlorhydrate de 2-méthyl-thiazoloZ4,5-c7quinoléine DE50 = 30 mg/kg i.v. 21 mg/kg s.c. mg/kg p.o. Ethanesulfonate de 2-méthyl-thiazoloL4,5-c7quinoléine DE50 = 22 mg/kg s.c. mg/kg p.o. 3) Test algolytique Les expériences ont été effectuées selon une méthode décrite en détail antérieurement (Knoll 1967). Le principe de cette méthode est que l'administration i.v. ou s.c. de 10 mg/kg de morphine produit une analgésie complète chez le rat, si bien qu'une laparatomie peut être réalisée sans qu'il y ait le moindre signe de souffrance ou de fatigue ou l'apparition de prostation postopératoire. La sensation de douleur est exprimée en unités arbitraires sur la base de critères bien définis. On attribue une note de 100 pour la réaction de douleur chez des animaux non-traités et de 0 pour une analgésie complète, si bien que la DE100 d'un médicament est la dose qui bloque complètement la douleur chez l'animal et la DE50 est la dose qui réduit le nombre de notes à 50. Des analgésiques narcotiques seulement sont efficaces dans ce test. Les composés d'essai n'ont pas d'in- fluence sur la sensation de douleur chirurgicale chez le rat. 4) Test des contorsions. On a appliqué la méthode décrite à l'origine par van der Wende (1956) pour des rats, modifiée par Witkin et Coll. (1961) et Koster et Anderson (1959), respectivement, pour les souris. Chaque dose a été administrée à un groupe de souris et 20 minutes plus tard, une dose de 60 mg/kg d'une solution d'acide acétique à 0,6 % a été injectée i.p. On a pu observer des contorsions caractéristiques résultant d'une irritation chimique du péritoine, chez 90 % des animaux servant de témoin. Dix animaux traités avec des composés d'essai ont été maintenus en observation pendant les 20 minutes suivant l'injection i.p. d'acide. L'effet analgésique des doses individuelles a été exprimé en %: % de l'effet analgésique = 100 contorsions chez les souris traitées X 100 contorsions chez les témoins Le dénominateur a été rapporté à 90 % à la suite de l'examen préliminaire des témoins et suivant la littérature concernant ce sujet. Lorsqu'on compare les résultats observés dans les tests de la plaque chaude, on peut constater une effica- cité plus faible dans le dernier test. On peut donc en conclure que dans le test de la plaque chaude - qui n'est pas sélectif pour l'effet analgésique -, on a mesuré non seulement l'effet analgésique mais d'autres effets centraux non-spécifiques conduisant aussi à la prolongation de la durée de la réac- tion. Chlorhydrate de 2-méthyl-thiazoloL4,5-c/quinoléine DE50 = 120 mg/kg s.c. Ethanesulfonate de 2-méthyl-thiazoloZ4,5-c7quinoléine DE50 = 48 mg/kg s.c. mg/kg p.o. ) Effet de potentialisation de la narcose. On a déterminé les durées de sommeil sur des groupes de dix rats mâles CFY pesant].50-200 g. On a injecté de l'inactine (35 mg/kg) dans la veiné de la queue. On a noté les moments auxquels les animaux ont perdu et récupéré leur réflexe de redressement. Durée de sommeil du témoin: 425,59 + 34,2s (n = 120). Les deux substances d'essai prolongent notable- ment la durée de la narcose induite par le barbiturate et servant de témoin. Chlorhydrate de 2-méthyl-thiazolol4,5-c7quinoléine DE50 = 100 mg/kg s.c. 400 mg/kg p.o. Ethanesulfonate de 2-méthyl-thiazoloL4,5-c7quinoléine DE50 = 50 mg/kg s.c. mg/kg p.o. 6) Test du saut modifié Ce test a été mis au point pour procéder à un criblage de médicaments psychoactifs. Le dispositif comprend une plaque métallique à 45 C et un cylindre de verre ouvert en haut et en bas. On a laissé sauter une fois les animaux placés dans le cylindre de verre sur la plaque. On a noté le temps de latence entre le moment o l'animal était placé et celui o il sautait. Le temps nécessaire à la fuite (par le saut) est pris comme indice de l'excitabilité du système nerveux central (SNC) et il est exprimé en unités de 0 à 10. Les deux sels du composé d'essai se sont révélés inefficaces dans ce test du saut modifié. 7) Un test de criblage a été élaboré pour étudier l'apprentissage et sa conservation chez des rats pendant une session de conditionnement. Au cours du ccnditionnemert, or. a entraîné des rats à sauter par dessus le sommet du cylindre en verre sous l'effet d'un choc électrique au pied (110 V). La réac- tion de fuite (réflexe non-conditionné), RN) est associée à une sonnette comme stimulus de conditionnement. Le critère d'apprentissage est que le réflexe conditionné (RC) doit être provoqué 10 fois avec des intervalles de 10s sans renfor- cement. On considère que la conservation du RC est positive lorsque le RC peut être provoqué 24 heures après l'expérien- ce. Dans ces expériences, les animaux sont répartis en 4 catégories en fonction de leur aptitude à l'apprentissage. L'apprentissage est nul lorsque le réflexe non-conditionné (RN) n'apparatt pas au cours de 20 essais consécutifs; l'apprentissage est faible lorsque le RN apparaît mais le réflexe conditionné n'apparaît pas; l'apprentissage est moyen lorsque le RC apparait à la suite de quelques associa- tions supplémentaires et l'apprentissage est excellent lors- que le RC peut être provoqué 10 fois immédiatement après le stimulus associé. Les deux composés inhibent le développement du réflexe conditionné dans ce test. A la dose de 25 mg/kg, ils provoquent une inhibition complète, tandis qu'à la dose de 10 mg/kg, ils provoquent une forte inhibition. Une petite dose d'halopéridol (0,025 mg/kg) s'est traduite par une forte inhibition du développement du réflexe conditionné, tandis que le chlordiazépoxyde à la même dose n'influence pas le développement du RC. 8) Boîte à navette L'acquisition d'un réflexe d'évitement condition- né (REC) selon deux voies, a été analysée dans la boîte à navette pendant 5 jours consécutifs. L'instrument a été construit par l'Institut de Recherche de l'Industrie Electri- que (Hongrie). Il comprend six boites, chacune est séparée à l'intérieur par une barrière avec une petite porte au milieu. On a entraîné les animaux à traverser la barrière pendant la durée d'un stimulus de conditionnement SC (flash/ lumière) et en cas d'échec, on les apunis par un choc au pied (1,3 mA, US). Ils ont subi 100 essais par jour. Un essai comprenait un intervalle de 15s entre les essais, suivi d'un SC de 15s. Les dernières 5s du SC correspondaient aux premières secondes de US. A chaque session d'apprentis- sage, les nombres de REC et des réactions entre les signaux (RS) ont été comptés automatiquement et évalués par analyse de variance multivariée (ANOVA). Les deux composés aux doses de 10 et de 25 mg/kg ont fortement inhibé l'acquisition du réflexe conditionné dans la boîte à navette. Le nombre de réponse positives (F) semblait être notablement inférieur à celui des témoins, compté à partir du premier jour d'expé- rience. Le nombre de réponses négatives (-f) était élevé dans le cas de la dose de 25 mg/kg, de plus, il était encore tout-à-fait élevé dans le cas du traitement des animaux avec une dose de 5 mg/kg/jour. Le nombre de réactions entre les signaux (RS) a présenté une légère chute. Des doses de 10 et de 5 mg/kg de chlordiazépoxyde n'ont pas modifié l'acquisition du réflexe conditionné et les RS, cependant, à la dose de 10 mg/kg, cela a accru le nombre de réponses négatives (-f). 9) Mesure de la mobilité dans la boîte à navette. L'appareil décrit dans le test de la boîte à navette est également utilisé pour étudier la mobilité des animaux. Dans l'expérience de mobilité, on a arrêté tous les stimuli et laissé les animaux se déplacer librement d'un compartiment de la boîte à l'autre. On fait la moyenne du nombre des traversées spontanées de la porte pendant une période d'observation de 30 minutes. Le degré de signification est calculé pour deux moyennes par le test de Student. Les composés A et B ont un faible effet analogue de réduction de la mobilité dans ce test. TABLEAU I Effet du chlorhydrate de 2-méthyl-thiazoloC4,5-cquinoléine (composé A) et de l'éthanesulfonate de 2-méthyl-thiazolo- _4,5-c7quinoléine (composé B) sur l'acquisition du réflexe conditionné dans une boîte à navette. Traitement: s.c. Composé de référence: chlordiazépoxyde Dose Composés testés mg/kg 1 2 3 4 5 jours F Solution saline Compose A - 25,3 44,8 54,4 52X9 55,6 70x 6,6x 26x 1,6x 3,1X 12,0 14,7X 72X 55x 7,3x 17,8 29,6 24>3X 23>0X 29,4X Composes testés Dose 1 2 3 4 5 jour mg/kg 3 jours Composé B Chlordiazépoxyde Solution saline Composé A Composé B Chlordiazépoxyde Solution saline Composé A Composé B Chlordiazépoxyde X -f 8,7x 4j2X 715x 20,2x 9)7 12,2 19)9 37>9 23,1 3817 - 10;3 83,6x 70,4 14,4 54) 9X 76;0 32,7 x 74,0 11J8 RS - 12)2 10,7 8,9 9,5 12,4 11J4 10)8 108 8 9x 4 Ox 2x 17 8x 17,9 20,0 33;7 35,6 j6 41,1 7,1 6,1 10,3 ,1x 94,3X93>8X ,3X 58,2X 66,8 230,x 246x 25,4 67)4 74,1 80o1x )8 293X 29,9 22J8x 31;8x36,5x 67)5 67)0 65,6 9)1 10>2 14>9 ,8 ,7 7,3 8,9 ,0x 14,7 14,0 ,3 4,4x 2,7x 9,2 7)6 8,1 8s9 91l 3, e 2),1 42, 9 4,9' 6,3 6,7 2> 5 x 14, 5X 21,4 41,2 )8 8,0 ,0x 68)2x 27 5 )oX 37,5x -4o8 >8 59,8 13>0 6,4 4)2 2 1 : 2,1 x 2j3 3j3 13,3 6,1 4,2 Taux de signification. Calculé avec Student pour 2 moyennes. le test en t de ) Effet sur le métabolisme basal. La consommation d'oxygène des rats a été mesurée par la méthode d'Issekutz et Issekutz (1952) A température constante (30 C). Pour inhiber l'augmentation du métabolisme du 02 par une mobilité spontanée éventuellement accrue, on a injecté aux animaux une dose i.p. de 0,6 g/kg d'uréthane. Des concentrations aussi faibles n'ont pas d'influence sur le métabolisme. La consommation d'O2 des animaux a été exprimée en ml/h, puis rapportée à la surface corporelle et fournie enfin en ml/h/dm2. On a mesuré la consommation basale d'O2 pendant 30 minutes après injection de l'uréthane. On a ensuite injecté la substance d'essai et enregistré immédiatement après la consommation d'O2. La différence entre la plus forte consommation d'O2 et la valeur basale a été exprimée en pourcentage. La consommation d'O2 des animaux a été calculée au moyen de l'équation suivante: Consommation d'O2 = V P 273 1, o 760 273+t T V = 2000 cm3 P = chute de pression (mmHg) t -= température (30 C) T = période de mesure (h) La consommation d'O2 a été rapportée à la surface corporelle et exprimée en ml/h/dm2. La surface de corps a été calculée avec la formule de "Diack": s = 7,473 w2 o s = surface de corps (cm2) w = poids de corps (g) Le chlorhydrate de 2-méthyl-thiazolo(4,5-c7quinoléine a exercé une action légère alors que l'éthanesulfonate de 2-méthyl-thiazoloL4,5-c7quinoléine a augmenté de façon puis- sante et permanente le taux de métabolisme. L'halopéridol de référence l'a légèrement réduit, tandis que l'amphétamine a augmenté la consommation d'O2 en fonction de la dose. 11) La vitesse de transformation de la dopamine (TRDA), de la noradrenaline (TRNA) et de la sérotonine (TR5HT) a.été mesurée une heure après l'injection de 30 mg/kg s.c d'éthanesulfonate de 2-méthylthiazolo/4,5-c7quinoléine. La teneur en 5HT était notablement accrue dans le tronc cérébral o se trouvent les corps de cellules séro- tonergiques,mais la vitesse de transformation n'était pas modifiée, indiquant que la neurotransmission sérotonergique reste la même que celle des témoins. Cependant, dans le teldiencéphale qui contient des terminaux de nerfs séroto- nergiques, la teneur en 5HT n'était pas modifiée tandis que le TR5HT était réduit, ce qui était dû à la réduction de la constante du taux fractionné (kb). Cette constante de taux fractionné réduite réflète sans doute un taux d'uti- lisation de 5HT qui est réduit. TABLEAU II Changements de la teneur en 5HT et de la vitesse de transformation du 5HT dans des parties du cerveau du rat HT TR5HT K Cerveau ng/g ng/g/h h Témoin 395,8-26,5 207,9 0,81 Teldiencéphale Ethane- 457,9!24,2 53,9 0,26 sulfonate de 2-méthXl-thiazolo- /4,5-c/quinoléine Témoin 544,0 71,6 255;9 0,58 Tronc cérébral Ethane- 792, 5 36,9x 237>2 0,50 sulfonate de 2-méthyl-thiazolo- /4,5-c/quinoléine XPp 05 12) La teneur en dopamine dans le corps strié a été élevée et la constante de taux fractionné de DA a été réduite par le médicament. Comme les changements de ces deux valeurs se compensaient, le TRDA n'a pas été modi- fié. TABLEAU III Changements de la teneur en DA et de la vitesse de transformation de la DA dans le corps strié du rat DA TRDA kb ng/g ng/g/h h Témoin 6j70+0,4,5 1,5 0,23 Ethanesulfonate de 9j14-0)49 1)4 0)15 2-méth l-thiazolo- /4,5-c/quinoléine p 4 O>O5 La forte fixation par affinité de NA et de 5HT n'a pas été changée dans la fraction P2 corticale du cerveau du rat, 30 et 60 minutes après l'injection. 13) Une préparation de membrane corticale brute a été utilisée pour étudier la fixation sur les récepteurs de benzodiazépine (BZD). On a incubé 2 pM de 3H-diazépam avec la membrane pendant 1 heure à 0 C dans un tampon Tris-citrate, pH = 6,8. La fixation spécifique a été déterminée en présence de 10 pM de diazépam. On a employé le chlordiazépoxyde comme médicament témoin dans des études de déplacement. Le chlor- diazépoxyde déplaçait le 3H-diazépam sur le récepteur d'une façon qui dépendait de la concentration, tandis que le médi- cament d'essai (formule I), même utilisé à une concentration élevée, ne modifiait pas la fixation spécifique du 3H- diazépam. La 2-méthyl-thiazolo/4,5-c7quinoléine de formule I et ses sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être préparés par: a) la réaction de la 3-amino-4-mercapto-quinoléine de formule II SH - N (II) ou d'un sel d'addition acide de celle-ci avec de formule III CH3-COOH ou un dérivé réactif de celui-ci; ou b) la réaction de la 3-amino-quinó II ou d'un sel d'addition acide de celle-ci déhyde de formule V CH3-CHO en présence d'air; ou c) la cyclisation de quinoléine de formule IV SH _ N H-CC l'acide acétique (III) oléine de formule avec l'acétal- (V) la 3-acétamido-4-mercapto- )-CHq' (IV) et si cela est désiré, la conversion de la 2-méthyl-thiazolo- /4,5-c7-quinoléine de formule I en un sel d'addition acide de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique ou la transformation du composé de formule I ou d'un sel d'ad- dition acide de celui-ci en un hydrate ou la libération du composé de formule I à partir de son sel. Selon le procédé a, on fait réagir la 3-amino-4- mercapto-quinoléine de formule II ou un sel d'addition acide de celle-ci avec de l'acide acétique ou un dérivé réactif de ce!ui-ci. Le dérivé réactif de l'acide acétique est de préférence l'anhydride acétique, l'orthoacétate de triéthyle, un halogénure d'acétyle ou un ester d'acide acétique. On peut aussi procéder avantageusement avec un orthoacétate de trialcoyle. Le dérivé réactif de l'acide acétique (par exemple l'anhydride acétique ou l'orthoacétate de triéthyle) peut être utilisé en excès, lorsqu'il sert de milieu de réaction également. On peut aussi procéder en utilisant le composé de formule II et l'acide acétique ou un dérivé réactif de celui-ci en quantités équimolaires et effectuer la réaction en présence d'un solvant inerte. Le milieu de réaction peut être de préférence choisi parmi des hydro- carbures aromatiques (par exemple le benzène, le toluène ou le xylène). La réaction peut être accomplie à une tempéra- ture entre 20 et 160 C et de préférence au point d'ébulli- tion du mélange réactionnel. Selon un mode de réalisation particulièrement préféré du procédé a), on fait réagir la 3-amino-4-mercapto- * quinoléine de formule II avec un excès d'un orthoacétate de trialcoyle à une température entre 100 C et 160 C, de préférence à une température de 5 à 10 C inférieure au point d'ébullition de l'orthoacétate de trialcoyle, tout en élimi- nant du mélange en continu l'alcanol formé dans la réaction. On peut utiliser de préférence l'orthoacétate de triéthyle. La réaction achevée, le mélange réactionnel est refroidi à la température ambiante. Le composé de formule I peut être isolé à partir du mélange réactionnel sous la forme de la base libre ou d'un sel d'addition acide de celle-ci, par des méthodes connues (par exemple par extraction, refroidissement, évapora- tion ou filtration). Selon le procédé b), on fait réagir la 3-amino- 4-mercapto-quinoléine de formule II ou un sel d'addition acide de celleci (de préférence le chlorhydrate) avec l'acétaldéhyde de formule V en présence d'air. La réaction peut être accomplie de préférence en présence d'un solvant organique inerte. Le milieu réactionnel peut être avantageu- sement un alcanol (par exemple, le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol). La réaction peut être effectuée à 20-160 C, de préférence au point d'ébullition du mélange réactionnel. L'acétaldéhyde peut être utilisé en quantité équimolaire ou en léger excès (5 à 20 %). Le composé de formule I peut être isolé à partir du mélange réactionnel par des méthodes connues (par exemple par refroidissement, dilution avec de l'eau, filtration). Selon le procédé c), on soumet à une cyclisation la 3-acétamido-4-mercapto-quinoléine de formule IV. La ferme- ture du cycle peut être réalisée de préférence dans un sol- vant inerte. Le milieu de réaction peut être de préférence un hydrocarbure aromatique (par exemple, le benzène, le toluène ou le xylène) ou un hydrocarbure halogéné (par exem- ple le chlorobenzène). La réaction peut être réalisée à une température élevée, en particulier à 100-180 C. La cyclisation peut être améliorée par la réalisa- tion de la réaction en présence d'un agent deshydratant. L'acide polyphosphorique se révèle particulièrement utile à ce propos. On peut procéder de façon particulièrement avan- tageuse, en effectuant la réaction dans un excès d'acide poly- phosphorique servant de milieu de réaction tout en chauffant en l'absence de solvant organique. Le composé de formule I peut être isolé du mélange réactionnel par des méthodes connues (par exemple par dilution avec de l'eau, alcalinisation, extraction par du solvant organique). Le composé de formule I peut être converti en un sel d'addition acide acceptable du point de vue pharma- ceutique, par réaction avec l'acide correspondant. La forma- tion du sel peut être accomplie de façon connue en elle-même. La base de formule I peut être libérée à partir des sels d'addition acides par des méthodes connues en elles-mêmes. Les matières de départ des formules II et IV sont connues et elles peuvent être préparées de la façon qui est décrite dans l'Art antérieur ZJ. Am. Chem. Soc. 69, 365-371 (1947)7. Les autres matières de départ (l'acide acétique, ses dérivés réactifs et l'acétaldéhyde) sont des produits commerciaux disponibles à l'échelle industrielle. Les compositions pharmaceutiques conformes à la présente invention comprennent la 2-méthyl-thiazoloZ4,5-c7- quinoléine de formule I ou un sel d'addition acide de celle- ciacceptable du point de vue pharmaceutique ou un hydrate de la base de formule I ou un sel d'addition acide de celui- ci, en mélange avec des supports pharmaceutiques convenables inertes, solides ou liquides. Les compositions pharmaceutiques peuvent convenir à l'administration orale (par exemple des comprimés, pilules enrobées, dragées, capsules de gélatine dure ou molle, solutions, émulsions ou suspensions), paren- térale (par exemple, des solutions injectables) ou rectale (par exemple des suppositoires). Les compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent être préparées par des méthodes connues de l'industrie pharmaceutique, par mélange de la 2-méthyl- thiazolo-[4,5-c]quinoléine de formule I ou d'un sel d'addi- tion acide de celle-ci acceptable du point de vue pharmaceu- tique ou d'un hydrate de celle-ci, avec des supports pharma- ceutiques inertes convenables solides ou liquides et mise du mélange sous une forme galénique. Des comprimés, pilules enrobées, dragées et capsules de gélatine dure peuvent comprendre comme support, par exemple du lactose, de l'amidon de mais, du talc, du carbonate de magnésium, du stéarate de magnésium, du carbo- nate de calcium, de l'acide stéarique ou des sels de celui- ci, etc... Des capsules de gélatine molle peuvent comprendre comme support, par exemple des huiles végétales, des graisses, de la cire ou des polyols de consistance convenable. On peut utiliser des supports par exemple l'eau, des polyols, du polyéthylèneglycol, du saccharose ou du glucose pour préparer des solutions ou des sirops. Des solutions injectables peuvent comprendre, par exemple de l'eau, des alcools, des polyols, du glycérol ou des huiles végétales comme s port. Des suppositoires peuvent comprendre par exemple des huiles, de la cire, des graisses, du beurre de cacao ou des polyols de consistance convenable, comme support. Les compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent aussi comprendre des adjuvants classiques généralement utilisés dans l'industrie pharmaceutique. Parmi les additifs classiques, on peut mentionner des agents mouil- lants, dispersants, conservateurs, émulsifiants, solubilisants, colorants, édulcorants, des substances aromatiques et des sels pouvant modifier la pression osmotique. La dose quotidienne de la2-méthyl-thiazolo/4,5-c7- quinoléine peut varier entre de larges gammes. A titre d'infor- mation uniquement, on peut noter que la dose du composé de formule I peut être comprise entre environ 20 mg/kg et 1000 mg/kg pour l'administration orale et entre environ mg/kg et 250 mg/kg pour l'administration parentérale. Ces gammes ne sont qu'approximatives et la dose réelle dépend toujours de divers facteurs (par exemple la gravité de la maladie, l'âge et l'état du malade,etc...) et elle est déter- minée par le médecin. La dose réelle peut être inférieure ou supérieure à ces limites également. La présente invention est davantage illustrée à l'aide des exemples non-limitatifs suivants. Exemple 1 On chauffe lentement au point d'ébullition un mélange de 17,62 g (0,1 mole) de 3-amino-4-mercapto- quinoléine et de 70 ml d'anhydre acétique, puis on poursuit l'ébullition pendant une heure et demie. On refroidit le mélange réactionnel et ajoute goutte-à-goutte 600 ml d'acide chlorhydrique à 1 % sous vigoureuse agitation. La solution homogène est rendue alcaline avec une solution d'hydroxyde de sodium et la base précipitée est extraite à trois reprises avec des portions de 100 ml de benzène. Les extraits benzéni- ques sont clarifiés, séchés et évaporés sous vide. On obtient ainsi la 2-méthylthiazoloZ4,5-c7quinoléine, p.f.: 99-100 C (après recristallisation à partir d'un mélange de méthanol et d'eau). Exemple 2 On chauffe à reflux pendant 4 heures, un mélange de 17,62 g (0,1 mole) de 3-amino-4-mercapto-quinoléine, de 180 ml d'acide acétique et de 1,5 g de pyrosulfite de sodium. On traite le mélange réactionnel selon la procédure qui est décrite dans l'Exemple 1. Le point de fusion de la 2-méthyl-thiazoloZ4,5-c7quinoléine est de 99-100 C. Exemple 3 On chauffe à 140-160 C pendant 2 heures, un mélange de 10,9 g (0,05 mole) de 3-acétamido-4-mercapto- quinoléine et de 100 g d'acide polyphosphorique, puis on le refroidit à 90 C et y ajoute 600 ml d'eau en poursuivant le refroidssement et l'agitation. Lorsque le mélange réac- tionnel atteint 20 C, on l'alcalinise en ajoutant une solu- tion d'hydroxyde de sodium à 40 %, on extrait le mélange comprenant le précipité à trois reprises avec des portions de 200 ml de benzène. La solution benzénique est évaporée. La 2-méthyl-thiazoloZ4,5-c7quinoléine ainsi obtenue fond à 99-1000C. Exemple 4 On mélange 21,27 g (0,1 mole) de chlorhydrate de 3-amino-4-mercaptoquinoléine avec 200 ml d'orthoacétate de triéthyle et chauffe le mélange réactionnel lentement à 120-140 C tout en chassant par distillation en continu l'éthanol formé. Le mélange réactionnel est chauffé à cette température pendant 30 minutes, puis refroidi et additionné successivement d'éthanol comprenant de l'acide chlorhydrique et de 100 ml d'acétate d'éthyle pour achever la cristallisa- tion. Le chlorhydrate de 2-méthyl-thiazoloL4,5-c/quinoléine ainsi obtenu fond à 249-251 C (le p.f. indiqué dans l'Art antérieur s'élève à 240245 C, décomposition). Exemple 5 On dissout 20,0 g (0,1 mole) de 2-méthyl-thiazolo- Z4,5-c7quinoléine dans 150 ml de benzène, puis on ajoute goutte-à-goutte sous refroidissement 11 g (0,1 mole) d'acide éthanesulfonique. Le mélange réactionnel est agité pendant une brève période, les cristaux précipités sont filtrés, lavés et séchés. Le point de fusion de l'éthanesulfonate hydraté de 2-méthyl-thiazoloZ4,5-c7quinoléine ainsi obtenu est de 144-1460C. Analyse: Valeurs calculées: C % = 47,54; N % = 8,53; S % = 19,52; Valeurs trouvées: C % = 47,83; N % = 8,42; S % = 19,41. Exemple 6 On prépare des comprimés ayant la composition suivante: Composant Ethanesulfonate de 2-méthyl- Quantité, mg/comprimé thiazolo/4,5-clquinoléine 25,0 Amidon de mais 97,0 Polyvinylpyrrolidone 175,0 Stéarate de magnésium 3,0 Poids total 300,0 Le mélange du composant actif et de l'amidon de mais est humidifié avec une solution à 10-15 % de polyvinyl- pyrrolidone, granulé et séché. Les granules sont complète- ment séchés, mélangés au stéarate de magnésium et compresses en comprimés. Exemple 7 On prépare des capsules ayant la composition suivante pour des méthodes de l'industrie pharmaceutique qui sont connues en elles-mêmes. Composant Quantité, mg/capsule Chlorhydrate de 2-méthyl- thiazoloL4,5-c7quinoléine 20,0 Lactose 60,0 Amidon de mais 17,0 Talc 2,0 Stéarate de magnésium 1,0 Poids total 100,0 REVENDICATIONS 1 ) Compositions pharmaceutiques, comprenant une quantité active du point de vue pharmaceutique de la 2-méthyl-thiazolo/4,5-c7quinoléine de formule I S- NCH3 N> (I) j N ou d'un sel d'addition acide de celle-ci acceptable du point de vue pharmaceutique ou d'un hydrate de la base ou d'un sel d'addition acide de celui-ci, en mélange avec des supports thérapeutiques convenables, inertes, solides ou liquides. 2 ) Compositions pharmaceutiques selon la reven- dication 1 ayant un effet dépresseur sur le système nerveux central, comprenant une quantité active du point de vue pharmaceutique de la 2méthyl-thiazoloL4,5-c7quinoléine de formule I ou d'un sel d'addition acide de celle-ci accepta- ble du point de vue pharmaceutique ou d'un hydrate de la base ou d'un sel d'addition acide de celui-ci, en mélange avec des supports thérapeutiques convenables, inertes, soli- des ou liquides. 3 ) Ethanesulfonate de 2-méthyl-thiazoloZ4,5-c7- quinoléine et l'hydrate de ce sel. 4 ) Procédé de préparation des compositions pharmaceutiques, qui comprend le mélange de la 2-méthyl- thiazoloZ4,5-c/quinoléine de formule I ou d'un sel d'addi- tion acide de celle-ci acceptable du point de vue pharmaceu- tique ou d'un hydrate de la base ou d'un sel d'addition acide de celui-ci, avec des supports pharmaceutiques conve- nables inertes, non-toxiques, solides ou liquides. 5 ) Procédé selon la revendication 4 pour la pré- paration de compositions pharmaceutiques ayant un effet dépresseur sur le système nerveux central, qui comprend le mélange d'une 2-méthyl-thiazoloL4,5-c7quinoléine de for- mule I ou d'un sel d'addition acide de celle-ci acceptable du point de vue pharmaceutique ou d'un hydrate de celle- ci ou d'un sel d'addition acide de celui-ci, avec des sup- ports pharmaceutiques convenables, inertes, non-toxiques solides ou liquides. 6 ) Utilisation de la 2-méthyl-thiazoloZ4,5-c7- quinoléine de formule I ou d'un sel d'addition acide de celle-ci acceptable du point de vue pharmaceutique ou d'un hydrate de la base ou d'un sel d'addition acide de celui-ci pour la préparation de compositions pharmaceutiques. 7 ) Utilisation de la 2-méthyl-thiazoloZ4,5-c7- quinoléine de formule I ou d'un sel d'addition acide de celle-ci acceptable du point de vue pharmaceutique ou d'un hydrate de la base ou d'un sel d'addition acide de celui- ci pour la préparation de compositions pharmaceutiques ayant un effet dépresseur sur le système nerveux central. 8 ) Procédé de préparation de l'éthanesulfonate de 2-méthyl-thiazoloZ4,5c7quinoléine et d'un hydrate de celui-ci, qui comprend la réaction de la 2-méthyl-thiazolo- Z4,5-c/quinoléine avec de l'acide éthane-sulfonique et si cela est désiré, la conversion du sel ainsi obtenu en un hydrate de celui-ci.