Brevet FR2593180A1 — publié le 19870724

La présente invention a pour objet des dérivés d'acylamino- méthyl-1 imidazo[l,2- a]quinoléines de formule (), figurant dans le schéma de l'annexe 1, formule dans laquelle A et B représentent chacun un atome d'hydrogène ou ensemble une liaison carbone-carbone, X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe (C1_4)alkyle, (C1 4)alkoxy, (C1 4)alkylthio, méthyl- sulfonyle, amino, (C1_4)alkylamino, di-(C 14)alkylamino, nitro ou trifluorométhyle, Y représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe méthyle en position 6, 7 ou 8, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical (C1 4)alkyle, et R2 représente un radical (C1 6)alkyle droit ou ramifié. Les composés préférés de l'invention sont ceux dans lesquels X est un atome de chlore ou le groupe méthyle ou méthylthio, Y est un atome d'hydrogène, R1 est un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, A, B et R2 ont les significations précédemment données. Les sels d'addition que peuvent former les composés avec des acides pharmacologiquement acceptables font partie de l'in- vention. Les composés de l'invention peuvent être préparés selon le schéma de l'annexe 1. On soumet d'abord la quinoléine de formule (II) à l'action d'une 2593 180 propionique, à une température de 120 à 1400C, de manière à obtenir les composés (IV) dans lesquels A et B repré- sentent ensemble une liaison carbone-carbone. On hydroxyméthyle en position i le composé (IV) à l'aide d'un excès de formol en milieu acide acétique. On fait réagir l'alcool obtenu (V) avec un nitrile R 2CN en présence d'acide sulfurique concentré et après hydrolyse on obtient le composé (I) dans lequel R1 est H et que l'on alkyle éventuellement à l'aide d'un iodure d'alkyle R11. Les exemples suivants illustrent l'invention. Les microanalyses et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés. Exemple 1 N-méthyl-N-[Lméthyl-4 phényl)-2 dihydro-4,5 imidazo [l,2-a] quinoléinyl-1] méthyl butanamide 1.1. Bromure de [(méthyl-4 phényl)-2 oxo-2 éthylJ-1 quino- léinium 20. On dissout 110 g (0,516 mole) d'o-bromo-para-méthyl- acétophénone et 61 ml (0,516 mole) de quinoléine dans 500 ml de chlorure de méthylène. On chauffe la solution à la température du reflux pendant 1 heure puis on la dilue avec 300 ml d'éther et la refroidit. On obtient un précipité jaune que l'on filtre et sèche. F = 220-221 C. 1.2. (Méthyl-4 phényl)-2 dihydro-4,5 imidazo l,2-a] quinoléine On mélange, dans 50 mi d'acide acétique, 17,1 g (0,05 mole) du sel quaternaire obtenu sous 1.1. et 25 g d'acétate d'ammonium. On chauffe cette suspension à C pendant 3 heures puis la refroidit. On y ajoute ml d'eau et filtre le précipité brun. On reprend ce dernier avec de l'eau et du chlorure de méthylène et on traite ce mélange biphasique par un excès de NaOH iN. On décante la phase aqueuse, la sèche au Na250O4 et la filtre. On concentre le filtrat sous pression réduite. On obtient, après recristallisation dans du pentane, le composé (IV). F = 91-2 C (décomposition) 1.3. (méthyl-4 phényl)-2 dihydro-4,5 imidazo[l,2- a]quino- léine-l-méthanol. Dans 62 ml d'acide acétique glacial, on dissout 4,62 g (0,0164 mole) du composé obtenu en 1.2., 12,5 ml de formaldéhyde à 37 % dans l'eau et on chauffe le mélange pendant 4h30 à 50 C. On concentre le mélange réaction- nel sous pression réduite, on reprend le résidu à l'eau et à l'ammoniaque jusqu'à pH > 7. On extrait le composé obtenu avec du chlorure de méthylène. Après séchage et -.évaporation du solvant on obtient un solide beige. F = 213,5-216 C. 1.4. N-[[(méthyl-4 phényl)-2 dihydro-4,5 imidazo [,2-a] quinoléinyl-]méthyl] butanamide. Dans une suspension de 3,4 g du composé obtenu sous 1.3. dans 34 ml de butyronitrile que l'on maintient à 50 C, on ajoute goutte. à goutte 2,9 ml d'acide sulfu- rique concentré. On augmente progressivement le chauf- fage jusqu'à ce qu'une huile décante. On élimine l'excès de butyronitrile, on hydrolyse l'huile, puis la traite avec un excès d'ammoniaque jusqu'à pH basique. On extrait le composé obtenu au chlorure de méthylène puis le purifie par chromatographie sur silice et en- fin, le fait recristalliser dans de l'acétate d'éthyle. F = 212-2130C 1.5. N-méthyl-N-[Lméthyl-4 phényl)-2 dihydro-4,5 imidazo [I,2-a] quinoléinyl-l]méthyl]butanamide On met en suspension 2 g (0,0056 mole) de l'amide ob- tenu sous 1.4. dans un mélange de 40 ml de THF sec et de 4 ml de DMF sec contenant 0,560 g (2 équivalents) de NaH à 50 % dans de l'huile et 1,62 g (0,01 mole) d'iodure de méthyle. On maintient ce mélange sous agita- tion jusqu'à la fin du dégagement gazeux, puis ensuite on le traite par 1 ml de méthanol. On évapore le mélange réactionnel sous pression réduite, reprend le 2 5 93 1 80 résidu à l'eau, extrait le composé (I) au chlorure de méthylène et le purifie par chromatographie. F = 110-112 C Exemple 2 N-méthyl-N-[[(méthyl-4 phényl)-2 imidazo[l,2-a] quinoléinyl-l] méthyl]butanamide 2.1. Bromure de [(méthyl-4 phényl)-2 oxo-2 éthyl]-l quino- léinium On dissout 110 g (0,516 mole) d'(-bromo-para-méthyl- acétophénone et 61 ml (0,516 mole) de quinoléine dans 500 ml de chlorure de méthylène. On chauffe la solution à la température du reflux, pendant 1 heure, puis on la dilue avec 300 ml d'éther et la refroidit. On obtient le sel quaternaire (III) par filtration. F = 220-1 C. 2.2. (méthyl-4 phényl)-2 imidazo[l,2-a]quinoléine. , On chauffe à la température du reflux, pendant 24 heures, un mélange de 75 g (0,219 mole) du sel obtenu sous 2.1., 102,5 g d'acétate d'ammonium, 112,5 g de chlorure ferrique et 750 ml d'acide propionique. Après refroidissement, on filtre le précipité, le lave 2 fois avec 100 ml d'acide acétique puis à l'eau jusqu'à ce que le liquide qui s'écoule soit incolore. On met en suspension le précipité dans de l'eau et le traite par un excès d'ammoniaque. On extrait le produit au chlo- rure de méthylène, décante, sèche la phase organique sur MgS04, filtre et concentre le filtrat sous pression réduite. On purifie le résidu d'évaporation par chroma- tographie. Le produit (IV) fond à 118-120 C. 2.3. (méthyl-4 phényl)-2 imidazo l,2-a]quinoléine-1-mé- thanol. On dissout 7 9 (0,027 mole) du composé obtenu sous 2.2. dans 90 ml d'acide acétique. On y ajoute 19 ml de for- mol à 37 % dans l'eau et on chauffe la solution à 60 C pendant 3 heures. On évapore l'acide acétique sous pression réduite et traite le résidu par 100 ml d'eau et un excès d'ammoniaque (jusqu'à pH >, 7). On filtre le composé, le lave à l'eau et au chlorure de méthylène. Après séchage sous vide, on obtient l'alcool (V). F = 287-8 C. 2.4. N- [[(méthyl-4 phényl)-2 imidazo[1,2-a]quinoléinyl-l méthyl] butanamide On met en suspension 2 g (0,0069 mole) de l'alcool obtenu sous 2.3. dans 20 ml de butyronitrile. On y ajoute, goutte à goutte, lentement, 1,72 ml (3,4 g) d'acide sulfurique concentré à une température ne dépas- sant pas 10 C. On laisse le mélange revenir à la tempé- rature ambiante puis le chauffe à 650C et le laisse refroidir. On élimine l'excès de butyronitrile, traite le solide par 50 g de glace puis un excès de NH40H jusqu'à pH basique. On filtre le précipité, le lave à l'eau jusqu'à pH neutre puis à l'acétone et à l'éther et on le sèche. Après recristallisation dans du nitrométhane, on obtient le composé (I) dans lequel R1= H. F = 238-90C. 2.5. N-méthyl-N-[[(méthyl-4 phényl)-2 imidazo[1,2-aj quinoléinyl-l] méthyl butanamide Dans un mélange de 50 ml de THF et de 5 ml de DMF sec contenant 0,56 g (0,011 mole) de NaH à 50 % dans de l'huile, on ajoute un mélange de 2 9 (0,0056 mole) du composé obtenu en 2.4. et de 1,59 g (0, 011 mole) d'iodure de méthyle dissous dans 10 ml de THF/DMF (90/10). En fin de dégagement gazeux, on maintient l'agitation pendant 1 heure. On traite le mélange réactionnel par 1 ml de méthanol et évapore le solvant. On reprend le résidu par de l'eau et du chlorure de méthylène. On décante la phase organique, la sèche sur Na2SO4 puis la filtre et l'évapore sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur silice. Après séchage, on obtient le composé (I). F = 147-1490C. 2593 180 Tableau (I) Y o Composé A B Y X R1 R2 F(OC) i H H H 4-CH3 H CH3 229-231 2 H H H 4-CH3 CH3 CH3 144-145 3 H H H 4-CH3 H nC3H7 212-213 4 H H H 4-CH3 CH3 nC3H7 110-112 H H H 4-CH3 H iC4H9 204-206 6 H H H 4-CH3 CH3 iC4H9 89-91 7 H H H 4-C1 H nC3H7 209211 8 H H H 4-Cl CH3 nC3H7 76-77 9 H H H 4-C1 H iC4H9 206-207 H H H 4-C1 CH3 iC4H9 91-93 f Tableau (suite) Composé A B YX R1 R2 F(C) _1R (C 1il H H H H H H H H H H 4-SCH3 4-SCH3 4-CH3 4-CH3 4-CH3 4-CH3 4-CH3 4-CH3 4-Cl 4-Cl H CH3 H CH3 H CH3 H CH3 H CH3 iC4H9 iC4H9 CH3 CH3 nC 3H7 nC3H7 nC 3H7 nC3H7 iC4H9 iC4H9 CH3 CH3 207-209 92-93 275-277 137-138 238-239 147-149 246-247 -106 289-290 179-181 H H H H Tableau (suite) Composé A B y X R1 R2 F( C) H H H H H H H H H H H H 4-C1 4-C1 4-C1 4-C1 4-C1 4-C1 4-SCH3 4-SCH3 4-SCH3 4-SCH3 4-NO2 4-NO2 H CH3 H CH3 H CH3 H CH3 H CH3 H CH3 nC3H7 nC3H7 iC4H9 iC4H9 nC5Hl nC5Hl nC3H7 nC3H7 iC4H9 iC4H9 iC4H9 iC4H9 270-271 166-167 263-265 138-140 218-219 143-145 252-253 149-150 241-242 -172 261-262 227-228 Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharma- cologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme sub- stances à activités thérapeutiques. Antagonisme vis-à-vis des convulsions cloniques induites par le Cardiazol chez la souris. L'essai est inspiré du protocole décrit par Goodman et al., J. Pharm. Exp. Ther., 108, 168-176. Les souris reçoivent les produits à tester, ou le solvant seul, par voie intrapérito- néale 30 minutes avant l'injection de 35 mg/kg de Cardiazol par voie intraveineuse. Les animaux sont ensuite observés pendant une heure et, pour chaque lot, le pourcentage de souris présentant des convulsions cloniques est noté (100 % de convulsions cloniques et 10 à 20 % de convulsions toniques chez les animaux de contrôle). Pour chaque dose, on calcule le pourcentage de protection par rapport aux animaux de contrôle, ce qui permet de déter- miner graphiquement la DA50, dose qui protège 50 % des animaux vis-à-vis des effets convulsivants du Cardiazolt. Les DA50 des composés de l'invention se situent entre 0,1 et mg/kg pour la voie intrapéritonéale et entre 0,1 et mg/kg pour la voie orale. Test "d'enfouissement" chez la souris ("Burying test"). Ce test est inspiré de la méthode décrite par Pinel J.P.J., Treit D., Ladak F. et MacLennan A.3. dans Animal learning and behavior, 8,447-451, (1980). La présence de corps étrangers dans l'environnement habituel d'un animal constitue une situation aversive à laquelle l'animal réagit en enfouissant l'objet de l'agression (billes de verre) dans la sciure de sa cage. Les anxiolytiques ont pour effet de diminuer l'appréhension causée par la présence étrangère: les animaux enfouissent moins. On compte alors le nombre de billes restées non enfouies. Les produits à étudier sont administrés à des souris mâles de souche CD1 (Charles River) 30 minutes (voie intrapérito- néale) ou 60 minutes (voie orale) avant que ces dernières soient placées dans des cages contenant 25 billes de verre. Au bout de 30 minutes on compte le nombre de billes restées non enfouies. Un pourcentage est caleulé entre les animaux traités et les animaux témoins. On détermine ainsi la DA50, dose active 50%, qui est la dose de composé (en mg/kg) diminuant de moitié le nombre de billes enfouies, en comparaison avec les animaux témoins. Les DA50 des composés de l'invention se situent entre 0,3 et 30 mg/kg par voie intrapéritonéale. Test de conflit de la boisson chez le rat Ce test est décrit par Vogel J.R., Beer B. et Clody D.E. dans Psychopharmacologia, 21, 1-7, (1971) Des rats mâles Wistar (IFFA Credo) sont utilisés. L'eau de boisson leur est retirée 24 h avant le test. Le jour du test, 30 minutes après traitement par voie intrapéritonéale avec les composés de l'invention, chaque rat est placé dans une cage en matière plastique transparente (24 x 20 x 21 cm) à plancher grillagé électrifiable. De l'eau de boisson est distribuée par l'intermédiaire d'une pipette sortant de 2 cm d'une paroi de la cage et placée à 3 cm au-dessus du plan- cher de la cage. Après une exploration de 10 à 90 secondes, l'animal trouve la pipette et commence à boire. Après avoir donné 20 coups de langue (enregistrés par un anxiomètre OMNITECH), le rat reçoit, au niveau de la langue un choc électrique de 0,07 mA (délivré par l'anxiomètre) qui s'arrête lorsque le rat quitte la pipette. Une session de 3 minutes commence après un premier choc, l'animal continuant de recevoir un choc tous les 20 coups de langue jusqu'à ce qu'il s'arrête ou jusqu'à la fin de la session. Dans ces conditions expérimentales, les animaux de contrôle acceptent, en moyenne, 3 à 6 chocs. Le nombre de chocs obte- nus avec les animaux traités est noté, et on compare ce nombre avec celui des animaux témoins par un test de Dunett. Z593180 ill On détermine ainsi la DEM, dose efficace minimale, qui est la première dose augmentant de façon significative le nombre de chocs acceptés par un animal, par rapport aux animaux témoins. Les DEM se situent entre 3 et 100 mg/kg par voie intrapérito- néale. Action sur l'électrocorticogramme du rat curarisé ventilé. L'activité sédative ou hypnotique des composés a été déter- minée par l'observation de leur action sur l'électrocortico- gramme du rat selon la méthode décrite par H. Depoortere, Rev. E.E.G. Neurophysiol.,10, 3, 207-214 (1980) et par H. Depoortere et M. Decobert, J. Pharmacol. (Paris), 14, 2, 195-265 (1983). Les produits à étudier ont été administrés par voie intra- péritonéale aux doses croissantes de 1 à 30 mg/kg. Ils induisent des tracés de sommeil à partir de doses allant de 3 à 100 mg/kg. Test de Koster. L'activité analgésique a été montrée dans le test de Koster et al ("writhing test" à l'acide acétique chez la souris), Fed. Proc., 18, 412, 1959. On administre par voie orale, aux souris à jeun, le composé à tester en solution dans du Tween 80 à 1 %, à raison de 0,2 ml par 20 g de poids corporel; au bout de 30 mn on administre l'acide acétique (en solution à 0,6 % dans un mélange carboxyméthyl-cellulose et tween 80, à raison de ml par kg de poids corporel) par voie intrapéritonéale. On note le nombre total de contorsions pendant 15 mn. On détermine le pourcentage de protection par rapport à un lot témoin et on calcule la DA 50 par voie graphique (dose qui protège 50% des animaux). La DA 50 des composés de l'invention va de 5 à 50 mg/kg p.o. Test anti-ulcère de stress La technique utilisée est celle de Senay et Levine, Proc. Soc. Exp. Biol. 1967, 124, 1221-1223, Peptic Ulcers, sur des rats Wistar femelles pesant 180-210 g, tenus à jeun depuis heures, répartis en blocs randomisés. Les animaux sont mis en contention dans des boites cylin- driques de 20 cm x 5 cm et placés dans une chambre froide dont la température est maintenue entre 2 et 4 C. Les composés à étudier sont administrés par voie orale à raison de 10, 30 et 100 mg/kg immédiatement avant la mise en contention, les rats témoins recevant seulement le placébo. 2 heures plus tard, les animaux sont sacrifiés par inha- lation de chloroforme. Les estomacs sont prélevés et le degré d'ulcération est noté. Les composés de l'invention diminuent significativement les ulcères de stress. Les résultats de ces différents tests montrent que les com- posés de l'invention possèdent des propriétés anxiolytiques, inductrices de sommeil, hypnotiques, anticonvulsivantes, analgésiques et antiulcères; les composés de l'invention sont utiles pour le traitement des états d'anxiété, des troubles du sommeil et autres affections neurologiques et psychiatriques, pour le traitement des troubles de la vigi- lance, en particulier pour lutter contre les troubles du comportement imputables à des dommages vasculaires cérébraux et à la sclérose cérébrale en gériatrie, pour le traitement des absences dues à des traumatismes crâniens et pour le traitement des encéphalopathies métaboliques ainsi que pour le traitement des algies, de la douleur et des ulcères. Les composés de l'invention peuvent être présentés sous forme appropriée pour l'administration par voie orale ou parentérale, par exemple sous forme de comprimés, de dragées, de gélules, de solutions buvables ou injectables etc, en association avec tout excipient approprié. La posologie quotidienne peut aller de 1 à 100 mg. (Il) zId H =T' (I) (I) À H x x -A À (AI) (III) X I axauuv úT 0 19 ú6SZ A N À Revendications 1. Dérivés d'acylaminométhyl-l imidazo[1,2-a]quinoléines, répondant à la formule (I) B A OH X R1- 0 2 dans laquelle A et B représentent chacun un atome d'hy- drogène ou ensemble une liaison carbone-carbone, X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe (C1 4)alkyle, (Cl_4)alkoxy, (Cl_4) alkylthio, méthylsulfonyle, amino, (C1 4)alkylamino, di-(C1_4)- alkylamino, nitro ou trifluorométhyle, Y représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe méthyle en position 6, 7 ou 8, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical (C1 4)alkyle, et R2 représente un radical (C1 6)alkyle droit ou ramifié, ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharmaceuti- quement acceptables. 2. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que X est un atome de chlore ou le groupe méthyle ou méthylthio, Y est un atome d'hydrogène, R1 est un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, A, B et R2 ont les significations précédemment données dans la revendication 1. 3. Procédé de préparation des composés de la revendication 1, procédé caractérisé par le fait que l'on soumet d'abord la quinoléine de formule (II) à l'action d'une -bromo-acétophénone portant le- substituant X défini ci-dessus, à chaud, dans un solvant tel que le chlorure de méthylène ou le dichloro-1,2 éthane; on obtient un composé ionique de formule (III) o N Y X (III) que l'on cyclise à chaud - soit en présence d'acétate d'ammonium, dans un solvant organique tel que l'acide acétique ou propionique, à une température de 90 C de manière à obtenir les composés (IV) B H N H YEU (IV) dans lesquels A et B sont des atomes d'hydrogène, - soit en présence d'acétate d'ammonium, et de chlorure ferrique, dans un solvant tel que l'acide acétique ou propionique, à une température de 120 à 140 C, de manière à obtenir les composés (IV) dans lesquels A et B représentent ensemble une liaison carbone-carbone; on hydroxyméthyle en position i le composé (IV) à l'aide d'un excès de formol en milieu acide acétique; on fait réagir l'alcool obtenu (V) B H N- X y H (V) avec un nitrile R2CN en présence d'acide sulfurique concentré et après hydrolyse on obtient le composé (I) dans lequel R1 est H et que l'on alkyle éventuellement à l'aide d'un iodure d'alkyle RlI. 4. Médicament, caractérisé en ce qu'il est constitué par un composé selon l'une des quelconques revendications 1 et 2. 5. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2 en association avec un excipient approprié.