Brevet FR2594830A1 — publié le 19870828

La presente invention concerne de nouveaux steroides 13-iso ou Dhomo stéroïdes substitués en position 10 ss par un radical comportant une double ou une triple liaison, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les Les compositions pharmaceutiques les renfermant. L'invention a pour objet les produits de formule généra Le I : dans laquelle R représente : - soit un atome d'hydrogène, - soit un radical alkyle, alkényl ou alkynyle ayant au plus 8 atomes de carbone, éventuellement substitué, - soit un radical aryle ou aralkyle éventuellement substitué, - soit un radical alkoxy, carboxy éventuellement estérifié ou dialkylamino, - soit un atome d'halogène, - soit un radical trialkylsilyle. R6 et R7 sont tels que, soit R6 et R7 forment avec les carbones qui les portent un radical cyclopropyle, soit R6 représente un atome d'hydrogène et R7 représente le radicaL R1, R1 représentant - soit un atome d'hydrogène, - soit un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 6 atomes de carbone, éventuellement substitué, - soit un radical acetylthio, R2 représente un radical méthyle ou éthyle, X et Y sont tels que : - soit X représente un radical hydroxyle eventuellement acylé ou éthérifie et Y représente ou bien un radical-CH2CH2C02M dans lequel M représente un atome d'hydrogène, un atome de metal alcalin ou un radical ammonium, ou bien un radical -CH2CH2-CH20H, -soit X et Y représentent ensemble un radical :: - soit X et Y représentent ensemble un radical lequel alk représente un radical alkyle renfermant au plus 8 atomes de carbone, - soit X et Y représentent ensemble un radical ou X représente un radical hydroxyle et Y un radical M etant défini comme ci-dessus, - soit X représente un radical hydroxyle éventuellement acylé ou éthérifié et Y représente, ou bien un atome d'hydrogène ou bien Y représente R4, R4 représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 6 atomes de carbone, n représente les entiers 1 ou 2, les traits pointillés en position 1 (2) et 6 (7) indiquent la présence éventuelle d'une seconde liaison antre Les carbones qui les portent, étant entendu qu'il ne peut pas y avoir de seconde liaison en position 6 (7) lorsque R6 et R7 forment avec les carbones qui les portent un radical cyclopropyle, le trait pointillé sur le substituant R-C=C- en position 10 indique la présence éventuelle d'une troisième liaison entre les carbones qui les portent, les traits ondules en position 6, 7 et 13 indiquent que les substituants R6, R7 et R2 peuvent se trouver dans l'une des positions possibles ou où étant entendu que lorsque R représente la valeur 1, le trait ondulé en position 13 indique la présence d'un radical R2 en position et Lorsque n représente la valeur 2, le trait. ondulé en position 13 indique la présence d' un radical R2 en position (3 L'invention concerne egalement les produits de formule I indiquée ci-dessus dans lesquels les valeurs de X et Y en position 17 sont inversés. Ces produits correspondent à la formule générale suivante dans laquelle R, R2, R6, R7, X, Y et n, les traits pointillés et ondulés ont la signification indiquée ci-dessus et plus particulièrement les produits de formule dans laquelle R, R2, R6, R7, X, Y et n, les traits pointillés et ondulés ont la signification indiquée ci-dessus. Dans ces produits, les radicaux X et Y peuvent alors former ensemble les radicaux Ces produits peuvent être préparés par les procédés décrits ci apures. La formule I peut être représentée par la somme des formules I' : et des produits de formule I" dans lesquelles les substituants R, R2, R6, R7, X, Y, Les traits pointillés et les traits ondulés ont la signification précédente. L'invention a pour objet, parmi les produits de formule I, ceux répondant à la formule I1 : dans laquelle R représente : - soit un atome d'hydrogène, - soit un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 8 atomes de carbone, éventuellement substitués, - soit un radical aryle ou aralkyle éventuellement substitué, - soit un radical alkoxy, carboxy éventuellement estérifié ou dialkylamino, - soit un atome d'halogène, - soit un radical trialkylsilyle. R6 et R7 sont tels que, soit R6 et R7 forment avec les carbones qui les portent un radical cyclopropyle, soit R6 représente un atome d'hydrogene et R7 représente le radical R1, R1 représentant : - soit un atome d'hydrogène, - soit un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 6 atomes de carbone éventuellement substitué, - soit un radical acétylthio, R2 représente un radical méthyle ou éthyle ; X1 et Y1 sont tels que - soit X1 représente un radical hydroxyle et Y1 représente ou bien un radical-CH2CH2C02?i dans lequel M représente un atome d'hydrogène, un atome de métal alcalin ou un radical ammonium, ou bien un radical -CH2CH2-CHzOH, - soit X1et Y1 représentent ensemble un radical :: - soit X1 représente un radical hydroxyle éventuellement acylé ou éthérifié et Y1 représente, ou bien un atome d'hydrogène ou bien Y1 représente R4, R4 représentant un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 6 atomes de carbone, n représente les entiers 1 ou 2, les traits pointillés en position 1 (2) et 6 (7) indiquent la présence éventuelle d'une seconde liaison entre les carbones qui les portent, étant entendu qu'il ne peut pas y avoir de seconde liaison en position 6 (7) lorsque R6 et R7 forment avec les carbones qui les portent un radical cyclopropyle, le trait pointillé sur le substituant RC::C en position 10 indique la présence éventuelle d'une troisième liaison entre les carbones qui les portent, les traits ondulés en position 6, 7 et 13 indiquent que les substituants R6, R7 et R2 peuvent se trouver dans l'une des positions 0( et (3. étant entendu que lorsque n représente la valeur 1, le trait ondulé en position 13 indique la présence d'un rdical R2 en position pÇ et lorsque n représente la valeur 2, le trait ondulé en position 13 indique la présence d'un radical R2 en position 0 . Parmi les valeurs de R on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, butyle secondaire, tert-butyle et les radicaux pentyle, hexyle, heptyle ou octyle éventuellement ramifiés. On peut également citer les radicaux alkényles suivants : vinyle, allyle, 1-propényle, butényle, les radicaux alkynyles tels que éthynyle ou propargyle ou butynyle. Ces différents radicaux peuvent être substitués, par exemple par les radicaux hydroxyle, carboxy éventuellement estérifié tel que méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, amino éventuellement protégé tel que tritylamino, chloroacétylamino, trifluoroacétylamino, trichloro éthoxycarbonylamino, monoalkyl ou dialkylamino tel que méthylamino et diméthylamino, les atomes d'halogènes,de préférence chlore ou brome. Les radicaux aryles et araîkyles que peut également représenter R sont de préférence un radical phényle, benzyle ou phényléthyle. Ces radicaux peuvent également être substitués, par exemple par les radicaux hydroxyle, carboxy éventuellement estérifiés, amino, mono ou dialkylamino, alkyle tel que méthyle, aLkoxy tel que méthoxy, alkylthio tel que méthylthio. La valeur alkoxy que peut représenter R peut être par exemple un radical méthoxy, éthoxy ou tert-butyloxy. La valeur trialkylsilyle préférée est la valeur triméthylsilyle. Les valeurs que peut représenter le radical R1 peuvent également être choisies dans les valeurs citées précédemment pour R. Il en est de même pour R4. M représente de préférence un atome de sodium, de potassium ou de lithium. Lorsque X représente un radical hydroxyle acylé ou éthérifié, les valeurs préférées sont acétyloxy, propionyloxy, méthoxy ou éthoxy. Lorsque R1 représente un substituant différent d'un atome d'hydrogène, le substituant est de préférence en position 79(. Le radical cyclopropyle que R6 et R7 peuvent former avec les carbones qui les portent est de préférence 6ss, 7(3. Les composes de formule I dans laquelle X et Y représentent ensemble un radical /O-S0 / L existant sous forme de deux diastéréoisomeres au niveau de L'atome de soufre, éventuellement séparables l'un de L'autre et dénommés par convention isomères A et , l'isomère A étant l'isomère dont le point de fusion est le plus élevé. Parmi les produits de formule I on préfère d'abord les produits de formule : dans laquelle R, R1, R2, X, Y et n, les traits pointillés et les traits ondulés ont la signification indiquée ci-dessus. L'invention a plus particulièrement pour objet les produits de formute I telle que décrite ci-dessus dans laquelle les substituants que peuvent comporter les radicaux R et R1 sont choisis dans Le groupe formé par les radicaux hydroxyle, carboxy éventuellement estérifiés, amino, amino protégé, mono ou dialkylamino et les atomes d'halogenes. L'invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule I telle que décrite ci-dessus dans laquelle le trait pointillé sur le substituant en position 10 représente une troisième liaison et R2 est choisi dans le groupe forme par un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, un radical-hydroxyméthyle ou phényle ainsi que les produits de formule I dans laquelle le substituant R1 est choisi dans le groupe formé par un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et un radical acétylthio-et X et Y sont tels que, soit X représente un radical hydroxy et Y représente ou bien un radical CH2CH2C02M' dans lequel M' représente un atome d'hydrogène ou atome de métal alcalin, ou bien Y représente un atome d'hydrogène, - soit X et Y représentent un radical Plus particulièrement encore, on préfère les produits dans lesquels R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R2 représente un radical méthyle et X et Y sont tels que soit X représente un radical OH et Y représente un atome d'hydrogene, soit X et Y représentent ensemble un radical L'invention a plus particulièrement pour objet les produits décrits ci-après dans les exemples, à savoir :: - la &gamma;-lactone de l'acide 10ss-éthynyl 17ss-hydroxy 3-oxo 13&alpha;, 17&alpha;- 19-nor-pregna 4,9 (11)-dièn-21-carboxylique ; - la 10ss-éthynyl 17ss-hydroxy 13&alpha;-estra-4,9(11)-dièn-3-one ; - la t-lactone de l'acide 17 -hydroxy 3-oxo 10ss-(1-propynyl) 13&alpha;,17&alpha;- 19-nor-pregna-4,9 (11)-dièn-21-carboxylique ; - la 17 -hydroxy 10 -(1-propynyl) 13&alpha;-estra-4,9(11)-dièn-3-one ; - la&gamma;-lactone de l'acide 10ss-éthynyl 17ass-hydroxy 3-oxo 19-nor (17a&alpha;-) D-homo-pregna-4,9 (11) dièn-21-carboxylique ;; - la 10p -thynyl 17arv-hydroxy D-homo-estra-4,9(11)dièn-3-one ; - la g-lactone de l'acide 17a(3-hydroxy 3-oxo 100 -(1-propynyl) 19-nor 17a&alpha;)-D-homo-pregna 4,9-(11)-dièn-21-carboxylique ; - la 17ap -hydroxy 100 -(1-propynyl) D-homo-estra 4,9 (11)-dien-3-one. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule I telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que l'on traite ou bien un produit de formule II' ou bien un produit de formule Il" : dans lesquelles R' représente soit R, R ayant la signification indiquée ci-dessus soit le substituant R dans lequel les fonctions réactives sont protégées, R2 a la signification indiquée ci-dessus et K représente un groupement protecteur de la fonction cétone. I- soit d'abord par un halogénure de triméthylsulfonium en présence d'une base forte puis par un dérivé métallique de l'acétonitrile et enfin par une base puis par un acide, soit par un réactif de formule : dans lequel Alk représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone en présence d'une base forte puis par un acide pour obtenir ou bien un produit de formule 1,A ou bien un produit de formule I"A : II- soit par un réactif de formule XMg-CH2CH2CH2OB dans lequel X représente un atome d'halogène et B représente un groupement protecteur du radical hydroxyle ou un alcoolate de magnésium pour obtenir apres traitement par un acide ou bien un produit de formule 1,2A : ou bien un produit de formule I"2A :: produits de formule I'2A ou 1,A que l'on traite éventuellement par un halogénure d'acide sulfonique en présence d'une base pour obtenir ou bien un produit de formule I"'2A : ou bien un produit de formule I""2A: III soit par un réactif de réduction puis par un acide pour obtenir ou bien un produit de formule I'3A: ou bien un produit de formule I"3A : IV soit par un organo métallique R4MgX, X représentant un atome d'halogène, puis par un acide pour obtenir ou bien un produit de formule 1,4A : ou bien un produit de formule I" & :: V/ soit d'abord par un halogénure de triméthylsulfonium en présence d'une base forte, puis par une amine primaire de formule H2N-alk, alk étant défini comme précédemment, en présence d'un acide, par un chloroformiate d'alkyle, par une base forte et enfin par un acide, pour obtenir ou bien un produit de formule I'5A : ou bien un produit de formule I"5A :: VI/ soit d'abord par un halogénure de triméthylsulfonium en présence d'une base forte, puis par le méthyl terbutyl sulfoxyde en présence de n-butyllithium pour obtenir ou bien un produit de formule ou bien un produit de formule sous forme d'un mélange de deux diastéréoisomères au niveau de l'atome de soufre, sépare si désiré les deux diastéréoisomères, puis soumet soit leur mélange, soit chacun d'eux séparément, à l'action d'un acide, pour obtenir ou bien un produit de formule ou bien un produit de formule sous forme d'un mélange de deux diastéréoisomères ou un diastéréoisomère, sépare le cas échéant, les diastéréoisomères, puis soumet soit leur mélange, soit chacun d'eux séparément, à l'action du N-chloro ou du Nbromo succinimide, pour obtenir ou bien un produit de formule I'6A : ou bien un produit de formule I"6A : et que, si désiré, l'on traite les produits de formules I'A' I"A' I'2A' I"2A' I"'2A' I""2A' I'3A' I"3A' I'4A' I"4A' I'5A' I"5A' I'6A et I"6A par un orthoformiate d'alkyle en présence d'un acide puis par un agent de déshydrogénation pour obtenir ou bien les produits de formule I'B' I'2B' I"'2B' I'3B' I'4B' I'5B et I'6B de formules suivantes : ou bien les produits de formules I"B' I"2B' I""2B' I"3B' I"4B' I"5B et I"6B de formules suivantes :: produits de formule I'B' I'2B' I"'2B' I'3B' I'4B' I'5B' I'6B' I"B' I"2B' I""2B' I"3B' I"4B' I"5B et I"6B que l'on traite si désiré - ou bien par un organo magnésien de formule R1MgX' éventuellement en présence d'un sel de cuivre, formule dans laquelle R1 a la signification indiquée ci-dessus et X' représente un atome d'halogène, - ou bien par un organo métallique de formule (R1)2 CuLi puis par un acide, pour obtenir ou bien les produits de formules I'C' I'2C' I"'2C' I'3C' I'4C' I'5C et I'6C : ou bien les produits de formule I"C' I"2C' I""2C' I"3C' I"4C' I"5C et I"6C :: sous forme d'un mélange d'isomères 7&alpha;et 7ss, mélange que, si désiré, l'on sépare et que, si désiré,l'on soumet les produits 7ss à å un réactif de déshydrogénation pour obtenir les produits t6 (7) correspondants; - ou bien l'on soumet les produits de formules I'B, I'2B' I"'2B' I'3B' I'4B' I'5B' I'6B' I"B' I"2B' I""2B' I"3B' I"4B' I"5B et et I"6B à l'action d'un réactif choisi dans le groupe constitué par l'iodure de triméthylsulfonium et l'iodure de triméthylsulfoxonium en présence d'une base forte pour obtenir ou bien les produits de formules I'D' I'2D' I"'2D' I'3D' I'4D I'5D et I'6D : ou bien les produits de formule I"D' I"2D' I""2D' I"3D' I"4D' I"5D et I"6D :: sous forme d'un mélange 6&alpha;, 7&alpha; et 6ss, 7ss et sépare, si désiré, les isomères ainsi obtenus et que si désiré l'on traite les produits 1,A' I"A' I'2A' I"2A' I"'2A' I""2A' I'3A' I"3A' I'4A' I"4A' I'5A' I"5A' I'6A' I"6A' I'B' I'2B' I"'2B' I'3B' I'4B' I'5B' I'6B' i"B' I"2B' I""2B' I"3B' I"4B' I"5B' I"6B' I'C' I'2C' I"'2C' I'3C' I'4C' I'5C' I'6C' I"C' I"2C' I""2C' I"3C' I"4C' I"5C' I"6C' I'D' I'2D' I"'2D' I'3D' I'4D' I'5D' I'6D' I"D' I"2D' I""2D' I"3D' I"4D' I"5D et I"6D par un réactif de déshydrogénation ou par un microorganisme susceptible de déshydrogéner la molécule en position 1 (2) pour obtenir les produits correspondants comportant une insaturation en position 1 (2) et que, si désiré,l'on traite les produits de formules IA, IB' IC et 1D et les produits correspondants comportant une insaturation en position 1 (2) à l'aide d'un hydroxyde alcalin ou de l'ammoniaque pour obtenir les produits correspondants dans lesquels X représente un radical hydroxyle et Y représente un radical -CH2CH2CO2M' dans lequel M' représente un atome de métal alcalin ou un radical ammonium et, si désiré, soumet les produits ainsi obtenus à l'action d'un agent acide pour obtenir les produits dans lesquels X représente un radical hydroxyle et Y représente un radical-CH2CH2CO2H, et que si désiré l'on traite les produits dans lesquels le substituant en position 10 comporte un substituant R du type hydroxyalkyle, par un tétrabromure ou tetrachlorure de carbone, en présence de triphénylphosphine, pour obtenir les dérivés bromés et chlorés correspondants, et que si désiré, L'on traite les produits dans Lesquels le substituant en position 10 comporte une triple liaison par un agent d'hydrogénation sélective pour obtenir les produits correspondants dans lesquels le substituant en position 10 comporte une double liaison, et que si désiré, l'on traite les produits comportant en position 10 un substituant éthynyl par un halo-succinimide pour obtenir les produits correspondant comportant en position 10 un substituant -C#C-Hal, et que si désiré, l'on acyle ou éthérifie Le radical hydroxyle en position 17 ss des produits comportant en position 17 &alpha; un atome d'hydrogene, un radical R4 ou un radical -CH2-CH2-CH2OH. Les groupements protecteurs des fonctions que peut comporter R, par exemple les groupements hydroxy ou amino, sont choisis parmi les groupements connus. Le groupement protecteur de la fonction cétone que représente K peut être un cétal, un thiocétal, un oxime ou un alkoxime. On utilise depréférence un cétal tel que le bis méthoxy ou un cétal cyclique tel que l'éthylène dioxy. Ces groupements sont éliminés en milieu acide. L'halogénure de triméthylsulfonium que l'on utilise de préférence est l'iodure. La base forte en présence de laquelle on agit est de préférence le terbutylate de potassium. On fait ensuite agir un derive metallique de l'acétonitrile qui peut par exemple être le dérivé lithium préparé en présence de butyllithium. Le dérivé ainsi obtenu qui comporte en position 17 un radical cyanoéthyle est ensuite soumis à l'action d'une base qui peut être par exemple la soude ou la potasse et on acidifie le produit obtenu par l'acide chlorhydrique de préférence. L'action du tétralkyl phosphorodiamidate d'allyle, de préférence le tétraméthyle, sur les produits de formules II' ou II" est effectuée selon la méthode decrite par STURTZ et YAOUANC, Synthesis 1980 p. 289. La base forte en présence de laquelle on agit est de préférence le butyllithium On peut également opérer en plus en présence de diazabicyclo octane (DABCO) ou d'un éther couronné.0n acidifie ensuite à l'aide d'acide chlorhydrique, de préférence. L'action du produit de formule XMg-CH2CH2CH20B sur les produits de formules II' ou II" est effectuée selon Les méthodes classiques de préparation de magnésien. Le radical B peut représenter un groupement protecteur habituel du radical hydroxyle, tel que le tétrahydro-pyrannyle ou le ter-butyle. B peut également représenter un sel de magnésium tel que MgCl. La préparation et l'utilisation d'un tel groupement sont décrites par CAHIEZ, ALEXAKIS et NORMAND Tetr. lett. nn 33, 1978 p. 3013. On acidifie ensuite à l'aide d'un acide, L'acide chlorhydrique de préférence. La transformation des produits de formules I'2A ou 1,,2A en produits I"'2A ou I""2A est effectuée de preférence en présence de chlorure de tosyle et d'une base aminée telle que la pyridine. La reduction des produits de formules Il' ou II" en produits de formules I'3A ou I"3A est effectuée par les méthodes classiques. On peut utiliser par exemple un hydrure tel que le borohydrure de sodium. L'hydrolyse du groupement protecteur K est effectuée par les méthodes classiques en milieu acide par exemple, par addition d'acide chlorhydrique. L'addition du magnésium XMgR4 est effectuée selon les méthodes classiques, on opère par exemple dans un solvant anhydre tel que le tétrahydrofuranne ou l'éther ethylique et à une température inférieure à la température ambiante. Comme pour les autres réactions indiquées précédemment on fait agir ensuite un acide tel que l'acide chlorhydrique pour régénérer la fonction cétone en position 3. La base forte utilisée dans la cyclisation conduisant au produit I'5A ou I"5A est de préférence la potasse méthanolique. L'acide en présence duquel est effectuée la réaction avec l'amine est de préférence L'acide paratoluènesulfonique. L'halogénure de triméthylsulfonium est de préférence un iodure et la base forte utilisée est la soude, la potasse ou le terbutylate de potassium. La séparation des diastéreoisoméres est effectuée par Les moyens classiques de chromatographie et de cristallisation. L'action d'un orthoformiate sur les produits I'A, I"A' I'2A' I"2A' I"'2A' I""2A' I'3A' I"3A' I'4A' I"4A' I'5A' I"5A' I'6A et 1,16A a pour but de préparer les produits 3-alkoxy # #3,5 de formules : Dans les formules ci-dessus les radicaux R, R2 et R4 ont la signification précédente, Alk3 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone. L'orthoformiate utilisé est de préférence l'orthoformiate d'éthyle en présence d'acide paratoluènesulfonique. L'agent de déshydrogénation que l'on utilise est de préférence le chloranile (tétrachloro 1,4-benzoquinone). On peut également utiliser le DDQ (2,3-dichloro 5,6-dicyano 1,4-benzoquinone). L'action du produit de formule R1MgX' dans laquelle X' représente un atome de chlore, brome ou iode est effectuée de préférence en présence d'un sel cuivrique tel que l'acétate, Le chlorure, le bromure cuivrique ou un sel cuivreux tel que le chlorure, le bromure ou l'iodure cuivreux. L'acide que l'on utilise après action d'un produit de formule (R1)2CuL.; est l'acide chlorhydrique, nitrique ou sulfurique. La séparation éventuelle des différents isomères est réalisée par. chromatographie ou par cristallisation fractionnée. La déshydrogénation éventuelle des produits 7ss est effectuée dans Les conditions précédentes. La base utilisée pour former L'yLure correspondant à l'iodure de triméthylsulfonium et l'iodure de triméthylsulfoxonium est l'hydrure de sodium ou le tert-butylate de potassium.. La préparation éventuelle est effectuee selon les methodes classiques énoncées ci-dessus. La transformation des produits IA à 14A' IB à I4B, IC à I4C et ID à I4D en produits comportant une insaturation en position 1 (2) est effectuée de préférence en faisant agir par voie biochimique, la bactérie "Arthrobacter simplex". On peut également utiliser un autre microorganisme. La réaction est effectuée de préférence en milieu aqueux tamponné. On peut egalement utiliser la voie chimique en soumettant les produits à L'action d'un derivé de la p-benzoquinone ou du chloranile, la réaction a lieu au sein, par exemple, d'une solution dans un solvant organique tel que le dioxanne, l'acétone, Le benzène ou l'alcool tertbutylique. On peut egalement utiliser, comme réactif de déshydrogénation, l'anhydride sélénieux ou phényl séléninique. L'hydroxyde alcalin auquel on soumet éventuellement les produits de formules I'A' I"A' I'B' I"B' I'C' I"C' I'D et I"D ainsi que les produits correspondants comportant une insaturation en position 1 (2) est de préférence la soude ou La potasse. L'agent acide auquel on soumet éventuellement les produits ainsi obtenus est L'acide chlorhydrique, sulfurique, nitrique ou acétique. L'agent d'hydrogenation sélective auquel on soumet éventuellement les produits comportant en position 10 un substituant ayant une triple liaison est de préférence L'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le catalyseur de Lindlar. L'halosuccinimide aue l'on fait agir avec les produits comportant en position 10 un substituant éthynyl est le N-bromo ou le N-chlorosuccinimide. On opere de préférence en présence de nitrate d'argent. L'acylation éventuelle des produits comportant en position 17 un radical hydroxyle et en position 170(un atome d'hydrogène ou un radical R4 est effectuée selon les méthodes usuelles. On peut utiliser par exemple un anhydride ou un halogénure d'acyle tel que l'anhydride acétique ou le chlorure d'acétyle. L'éthérification des mêmes produits est effectuée également dans les conditions usuelles par exemple à L'aide d'un halogénure d'alkyle. L'invention a également pour objet un procédé de préparation du produit de formules I'3A et I"3A telles que définies ci-dessus caractérisé en ce que l'on traite ou bien un produit de formule 11,A : ou bien un produit de formule II"A : dans lesquelles K, R' et R2 ont la signification indiquée ci-dessus et R17 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du radical hydroxyle par un acide et éventuellement par un réactif de déprotection du radical hydroxyle. Lorsque R17 représente un groupement protecteur du radical hydroxyle, celui-ci est choisi parmi les groupements connus. On préfère les groupes benzoyle ou tétrahydropyrannyle. Ces groupements sont normalement éliminés par le traitement acide visant obtenir la fonction 3-céto # 4. Si ce n'est pas le cas, on traite les molécules de formules II"A par un réactif de déprotection classique. L'acide employé de préférence est l'acide chlorhydrique. Les produits de formule II' et II'A peuvent être préparés comme suit : Les produits de formule II' peuvent être préparés par épimérisation du produit 13 correspondant selon par exemple la méthode décrite dans Tetrahedron Letters1984, 25, 3425-3428. Les produits de formule II'A peuvent être préparés par réduction des produits de formule II' correspondant. On peut opérer par exemple à L'aide d'un hydrure tel que le borohydrure de sodium. Les produits de formule 11,,A utilisés au départ du procédé de la pressente demande peuvent être preparés en faisant agir un lithien de formule R'-C#C-Li sur un produit de formule III: dans lequel R'17 représente un groupement protecteur du radical hydroxyle pour obtenir un produit de formule 11,,A : dans laquelle R17 représente un atome d'hydrogène ou le radical R'17 précédent. Le groupement protecteur que peut représenter R'17 est de préférence un groupement acyle tel que benzoyle. Le lithium R'-CC-Li peut être préparé par les méthodes usuelles ; l'hydrolyse du groupement R'17 est également réalisée par les méthodes usuelles si le clivage n'est pas déjà intervenu lors de la réaction précédente. On peut utiliser une hydrolyse en milieu basique. L'oxydation en position 17 est effectuée par exemple par utilisation de chlorochromate de pyridinium préparé selon Tet. Letters. n31 (1975) p. 2647. Un tel exemple de préparation est décrit dans le brevet européen 0.023.856 tex. 5). Pour obtenir les produits de formule Il", on peut par exemple traiter les.produits de formule I"3A obtenus à partir des produits de formule II"A d'abord par un réactif de protection de la fonction cétone de manière à obtenir un produit de formule IV : que l'on traite ensuite par un réactif d'oxydation tel que le chlorochromate de pyridinium pour obtenir le produit de formule II" : Dans un mode préférentiel d'execution du procédé de préparation cidessus, les produits de formule 11,,A dans lesquels R' est différent d'un atome d'hydrogène sont prepares à partir du produit correspondant : par action d'un dérivé halogéné du radical R' sur l'acétylure métallique du produit correspondant.Pour former L'acétylure du produit, on utilise de préférence un lithien tel que le méthyllithium ou le butyllithium. Des exemples de préparation telles que décrites ci-dessus figurent ci-après dans les exemples. Les produits du type A ou III sont connus dans la littérature ou peuvent être préparés selon des méthodes par analogie à partir de produits connus. On peut citer par exemple comme brevet décrivant un produit du type A, le brevet européen EP O 023 856. Les produits de formule III peuvent être préparées par une méthode connue à partir des dérivés 3-céto a 4,9 D-homo stéroïdes décrits dans le brevet américain USP 3 555 096. Les produits de formule I telle que définie ci-dessus présentent de très intéressantes propriétés pharmacologiques ; ils sont en particulier des antagonistes de l'aldostérone et augmentent la diurèse hydrosodée avec conservation du potassium organique. Les produits de formule (I) offrent de plus L'avantage de ne présenter que très peu d'effets hormonaux secondaires. Des tests effectués sur récepteur et in vivo ont, en particulier, montre que les produits de formule (I) sont moins anti-androgènes que des produits anti-aldosterone decrits précédemment. Les produits de formule (I) peuvent donc être utilisés avantageu- sement pour lutter, notamment, contre t'hypertension artérielle et les insuffisances cardiaques. L'invention a donc pour objet, à titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que decrite ci-dessus. L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments les produits de formule générale I' dans laquelle R- est choisi dans le groupe formé par un atome d'hydrogène, un radical alkyle X et Y sont tels que soit X represente un radical hydroxy et Y représente ou bien un radical CH2CH2C02M' dans lequel M' représente un atome d'hydrogene ou un atome de métal alcalin ou bien Y représente un atome d'hydrogène soit X et Y représentent un radical L'invention a plus spécialement pour objet, à titre de médicaments les produits de formule générale I dont les noms suivent :: - la &gamma;-lactone de l'acide 10ss-éthynyl 17ss-hydroxy 3-oxo 13&alpha;, 17&alpha;- 19-nor-pregna 4,9 (11)-dièn-21-carboxylique ; - la 10ss-éthynyl 17ss-hydroxy 13&alpha;-estra-4,9(11)-dièn-3-one ; - la g-lactone de l'acide 17p -hydroxy 3-oxo 10/3- - la g-lactone de l'acide 10ss-éthynyl 17a(9-hydroxy 3-oxo 19-nor (17a&alpha;) D-homo-pregna-4,9 (11) dien-21-carboxylique ; - la 10ss-éthynyl 17a 4-hydroxy D-homo-estra-4,9(11)dièn-3-one ; - la &gamma;-lactone de l'acide 17ass-hydroxy 3-oxo 10ss-(1-propynyl) 19-nor (17a&alpha;) D-homo prenga-4,9(11)-dièn-21-carboxylique. - la 17a(3-hydroxy 10.)-(1-propynyl) D-homo estra-4,9 La posologie utile varie en fonction de l'affection à traiter et de la voie d'administration ; elle peut aller par exemple de 5 mg à 500 mg et de préférence de 10 à 200 mg par jour chez l'adulte par voie orale pour le produit de l'exemple 1. Les composés de formule (I) sont utilisés par voie buccale, rectale, transcutanée, ou intraveineuse. Ils peuvent être prescrits sous forme de comprimés, de comprimés enrobés, de cachets, de capsules, de granulés, d'émulsions, de sirops, de suppositoires et de préparations injectables. L'invention a donc également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I). Ces compositions sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que Le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Les exemples suivants illustrent L'invention sans toutefois la limiter. Dans Les exemples notamment 1 et 3 suivants, la structure indiquée 17 -hydroxy 17&alpha;-pregnane est la plus probable mais n'a cependant pas pu être affirmée avec certitude. La structure 17&alpha;-hydroxy 17ss-pregnane ne peut pas être exclue. Exemple 1 : &gamma;-lactone de l'acide 10ss-éthynyl 17ss-hydroxy 3-oxo 13&alpha; 17&alpha;- 19-nor-pregna 4,9 (11)-dièn-21-carboxylique. Stade A : 3,3-(1,2-éthanediyl) acétatcyclique de 10ss-éthynyl 5 -hydroxy 13&alpha;-estr-9(11)-én-3,17-dione. L'épimérisation du carbone 13 est effectuée par voie photochimique. On utilise une lampe à vapeur de mercure haute pression du type TQ 150 Z3, marque : original Hanan. Dans le réacteur équipe d'une thermosonde et d'une agitation magnétique, on plonge la lampe à vapeur de mercure sous double enveloppe de quartz. La lampe est refroidie par une circulation d'eau distillée glacée en circuit fermé. On utilise une pompe péristaltique et un serpentin de cuivre plongeant dans un bain d'eau + glace. On dissout 2,55 g de 3,3-(1,2-éthanediyl) acétalcyclique de 10ss-éthynyl 5&alpha;-hydroxy estr-9(11) èn-3,17-dione dans 500 ml de dioxane à 18#C. Au bout de 20 minutes d'irradiation, la température est de 23nC, on laisse sous irradiation à cette température pendant 2 heures. On concentre à sec par distillation sous pression réduite et obtient 2,95 g de produit brut.On chromatographie le produit brut sur silice en éluant par le mélange essence G/acétate d'éthyle (70-30), on obtient 1,62 g de produit recherche, le dissout dans le minimum de chlorure de méthyle, filtre, ajoute de l'éther isopropylique, concentre jusqu'à début de cristallisation, glace, essore, lave, sèche et obtient 1,46 g de produit recherché pur. F = 168#C. Contrôles : Spectre IR (chloroforme) OH associé 3490cm-1 ; C=CH 3305cm-1 ; C=C 2100cm-1 ; 17-céto 1732cm-1 Spectre RMN (deutérochloroforme) 1,13 ppm : 18-méthyle 2,23 ppm : H acétylénique 3,99 ppm : méthylènes du cétal 4,10 ppm : OH 5,42 ppm : H 11. Analyse : C22H2804 = 356,46 Calculés : CX 74,13 HX 7,92 Trouves : 74,1 7,8. Stade B : &gamma;-lactone de l'acide 10ss-éthynyl 17ss-hydroxy 3-oxo 13&alpha;, 17&alpha;-19-nor-pregna-4,9(11)dièn-21-carboxylique. Dans un ballon sous atmosphère inerte, on introduit 20 ml de nbutyllithium, amène la température à -60#C, introduit 20 ml de tétrahydrofuranne, ajoute à -60#C en 20 minutes environ une solution de 3,5 ml de tétraméthylphosphorodiamidate d'allyle dans 10 ml de tétrahydrofuranne, agite pendant 1 heure à -30nC, ajoute en 15 minutes environ une solution de 1,10 g de produit obtenu au stade A de l'exemple 1 dans 15 ml de tétrahydrofuranne, laisse revenir à 20nC en 30 minutes environ, agite à 20mC pendant 2 heures, verse le mélange réactionnel dans 200 cm3 d'une solution aqueuse saturée de NH4Cl additionnée de glace, extrait au chlorure de méthylène, sèche, concentre à sec par distillation sous pression réduite et obtient 2,5 g d'une résine orange. Décétalisation et déshydratation. On dissout les 2,5 g de résine orange préalablement obtenus dans 25 ml d'éthanol, ajoute 3 cm3 de solution aqueuse 6N d'acide chlorhydrique, porte la température à 50#C, l'y maintient pendant 2 heures, refroidit, concentre à sec par distillation sous pression réduite, ajoute au résidu une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, extrait au chlorure de méthylène, lave par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, sèche, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant avec un mélange d'essence G et d'acétate d'éthyle (50-50), obtient 550 mg de cristaux parmes, les dissout dans le minimum de chlorure de méthylène, filtre, ajoute de l'éther isopropylique, concentre jusqu'à cristallisation, glace, essore, lave, sèche et obtient 450 mg de produit recherché. F = 200#C. Contrôles : Spectre IR (chloroforme) C=O de &gamma;-lactone 1765cm-1 ; O=C # 1673cm-1 ; C=C 1622cm-1 864cm-1 ; -C=C-H 3305cm-1 ; -C=C- 2100 cm-1 On observe une bande forte à 1185cm-1 Spectre UV (éthanol) max. 235 nm 6 = 16900 max. 310 nm # = 85 Spectre RtlN (deutérochloroforme) 0,97 ppm : 18-méthyle 2,25 ppm : H acétylénique 5,73 ppm : H 11 5,81 ppm : H 4. Analyse : C23H26O3 = 350,46. Calculés : CX 78,8 HX 7,48 Trouvés : 78 7,6. Exemple 2 : 10ss-éthynyl 17ss-hydroxy 13&alpha;-estra-4,9(11)-dièn-3-one. Stade A : 3,3-(1,2-éthanediyl) acétal cyclique de 5&alpha;,17ss-dihydroxy 10ss-éthynyl 13&alpha;-estr-9(11)-èn-3-one. On met en suspension 900 mg de 3,3-(1,2-éthanediyl) acétal cyclique de 10ss-éthynyl 5&alpha;-hydroxy 13&alpha;-estr-9(11)èn-3,17-dione dans 20 ml d'éthanol, introduit à +5#C en 10 minutes environ 200 mg de borohydrure de sodium à 95%, on note un dégagement gazeux et une dissolution progressive du stéroide, agite pendant 1 heure à à +5#C, concentre à sec par distillation sous pression réduite, ajoute de l'eau, extrait au chlorure de méthylène, lave par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle (90-10) à 1Z d'éthanol, obtient 800 mg de produit recherché brut, dissout dans le minimum de chlorure de méthylène, filtre, ajoute de l'éther isopropylique, concentre jusqu'à cristallisation, glace, essore, sèche et obtient 680 mg de produit recherché pur. F = 110nC. Contrôles : Spectre IR (chloroforme) OH libre 3600cm-1 ; OH associé 3489cm-1 ; -C#C-H 3305cm-1 ; -CC- 2100cm-1 ; cétal 1085cm-1 Spectre RMN (deutérochloroforme) 1,07 ppm : 18-méthyle 2,23 ppm : H acétylénique 3,83 ppm : H 17 3,99 ppm : méthylènes du cétal 4,03 ppm : OH 5,51 ppm : H 11. Stade B : 10ss-éthynyl 17ss-hydroxy 13&alpha;-estra-4,9(11)-dièn-3-one. On dissout 600 mg de produit obtenu au stade A de L'exemple 2 dans 10 ml d'éthane, ajoute 2 cm3 de solution aqueuse 6N d'acide chlorhydrique ; on porte la température à 50#C. et le maintient à cette valeur pendant 2 heures et 30 minutes, on concentre à sec par distillation sous pression réduite, ajoute une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, extrait au chlorure de méthylène, lave par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, sèche, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle (90-10) à 1% d'ethanol, obtient 380 mg de cristaux blancs, les dissout dans le minimum de chlorure de méthylène, filtre, ajoute de l'éther isopropylique, concentre jusqu'à cristallisation, glace, essore, lave, sèche et obtient 350 mg de produit recherche. F = 156#C. La méthode de HOREAU confirme la configuration S du carbone 17. Contrôles : Spectre IR (chloroforme) O=C-C=C 1671cm-1 ; O=C-C=C # 1621cm-1 ; OH libre 3615cm-1 ; -C-C-H 3305cm-1 ; -C=C- 2100cm-1. Spectre RMN (deutérochloroforme) 1,02 ppm : 18-méthyle 2,23 ppm : H acétylénique 3,83 ppm : H 17 5,72 ppm : H 11 5,78 ppm : H 4. Analyse : C20H2402 = 296,41 Calculés : C% 81,04 H% 8,16 Trouvés : 81,3 8,3. Exemple 3 : &gamma;-lactone de L'acide 17ss-hydroxy 3-oxo 1013-(1-propynyl) 13&alpha;,17&alpha;-19-nor-pregna-4,9(11)-dièn-21-carboxylique. Stade A : 3,3-(1,2-éthanediyl) acétal cyclique de 5 -hydroxy 10ss-(1- propynyl) 13&alpha;-estr-9(11)-èn-3,17-dione. L'épimérisation du carbone 13 est effectuée par voie photochimique. On utilise une lampe à vapeur de mercure haute pression du type TQ 150 Z3 (original Hanan). Le réacteur est équipé d'une thermosonde et d'une agitation magnétique, on y plonge la lampe à vapeur de mercure sous double enveloppe de quartz. Celle-ci est refroidie par une circulation d'eau distillée, glacée en circuit fermé. On utilise une pompe péristatique et un serpentin de cuivre plongeant dans un bain d'eau glacée. On dissout 3,0 g de 3,3-(1,2-éthanediyl) acétal cyclique de 5&alpha;- hydroxy 10ss-(1-propynyl) estr-9(11) èn-3,17-dione dans 500 ml de dioxane à +18nC. Au bout de 30 minutes d'irradiation, on obtient la température de +26nC, on agite encore pendant 1 heure à +26nC, on concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant par le mélange essence G et d'acétate d'éthyle (7-3), obtient 1,67 g de cristaux blancs que l'on dissout dans le minimum de chlorure de méthylène, filtre, ajoute de l'éther isopropylique, concentre jusqu'à début de cristallisation, glace, essore, lave, sèche et obtient 1,42 g de produit recherché pur.F = 180#C. Contrôles : Spectre IR (chloroforme) OH associé 3490cm-1 ; C#C-Me 2140cm-1 ; 17-céto 1730cm-1. Spectre RMN (deutérochloroforme) 1,13 ppm : 18-méthyle 1,81 ppm : Me du propynyle 3,34 ppm : OH 3,98 ppm : méthylènes du cétal 5,38 ppm : H 11. Analyse : C23H3004 = 370,49 Calculés : CX 74,56 H% 8,16 Trouves : 74,3 8,3. Stade B : &gamma;-lactone de l'acide 1,2-éthandiyl acétal cyclique de 5 Dans un ballon sous atmosphère inerte, on introduit successivement à -50iC, 45 ml de n-butyllithium, 40 ml de tétrahydrofuranne puis en 20 minutes environ à -50nC, une solution de 8 ml de tétraméthylphosphoro- diamidate d'allyle en solution dans 30 ml de tétrahydrofuranne, agite pendant 1 heure à -30nC, ajoute en 15 minutes environ 2,58 g de composé obtenu au stade A de l'exemple 3, laisse revenir à +20aC en 30 mn, agite à 20#C pendant 2 heures, verse le mélange réactionnel dans 400 ml d'un mélange de solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et de glace, extrait au chlorure de méthylène, sèche, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange d'esence G et d'acétate d'éthyle (3-2), obtient 1,9 g de produit brut, dissout dans le minimum de chlorure de méthylène, filtre, ajoute de L'éther isopropylique, concentre jusqu'à cristallisation, glace, essore, lave, sèche et obtient 1,52 g de produit recherché pur. F = 170nC. Contrôles : Spectre IR (chloroforme) OH associé 3500cm-1 ; -lactone 1763Cm-1 On observe une bande forte à 1188cm-1 Spectre RMN (deutérochloroforme) 1,03 ppm : 18-méthyle 1,82 ppm : Me du propynyle 4,00 ppm : méthylènes du cétal 5,42 ppm : H 11. Analyse : C26H3405 = 426,56 Calculés : C% 73,21 HX 8,04 Trouvés : 73,2 8,2. Stade C : ï-lactone de l'acide 17ss-hydroxy 3-oxo 10ss-(1-propynyl) 13&alpha;,17&alpha;-19-nor-pregna-4,9(11)-dièn-21-carboxylique. On met en suspension Le stéroide obtenu au stade B de l'exemple 3 dans 20 ml d'éthanol, ajoute 4 cm3 de solution aqueuse 6N acide chlorhydrique, porte la température à +50#C, l'y maintient pendant 2 heures, on refroidit, concentre à sec par distillation sous pression réduite, verse le résidu dans une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, extrait au chlorure de méthylène, lave par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, sèche, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange d'essence G et d'acétate d'éthyle (3-2), obtient-1,3 g de cristaux jaune clair, les dissout dans le minimum de chlorure de méthylène, filtre, ajoute de l'éther isopropylique, concentre jusqu'à cristallisation, glace, essore, lave, sèche et obtient 1,08 g de produit recherche pur. F = 202nC. Contrôles : Spectre IR (chloroforme) C=O &gamma;-lactone 1765cm-1 ; O=C-C=C- 1672cm-1 ; O=C-C=C- 1620cm-1 ; C=C (déf) 864cm-1 ; -C#C- 2230cm-1. Spectre RMN (deutérochloroforme) 0,97 ppm : 18-méthyle 1,83 ppm : Me du propynyle 5,68 ppm : H 11 5,74 ppm : H 4 Analyse : C24H2803 = 364,49 Calculés : C% 79,09 H% 7,74 Trouvés : 78,9 7,6. Le 3,3(1,2-éthanediyl) acétal cyclique de 54 -hydroxy 10ss-(1- propynyl) estr-9(11)-èn-3,17-dione utilisé au départ du stade A de l'exemple 3 peut être préparé comme suit. Dans 25 cm3 d'une solution éthérée de bromure d'éthylmagnésium 1M diluée avec 25 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, on fait barboter entre O et 5#C du méthylacétylène pendant 1 heure. On ajoute 2,15 g de 1,2éthanediyl acétal cyclique de 5&alpha;,10&alpha;-époxy 3-oxo 17&alpha;-triméthylsilyloxy estr-9(11)-èn- 17ss-carbonitrile dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne, chauffe à 40#C pendant 2 heures 30 minutes et laisse 16 heures à température ambiante. On ajoute entre 0 et 5nC, 20 cm3 d'une solution de chlorure d'ammonium, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche et concentre à sec.On dissout le résidu dans 30 cm3 d'éthanol, ajoute 3 cm3 de lessive de soude, agite pendant 1 heure, dilue avec 90 cm3 d'eau et extrait au chloroforme, lave à l'eau, sèche et concentre à sec. On recristallise le résidu dans le mélange chlorure de méthylène- éther isopropylique et recueille 1,21 g de produit attendu. F = 204nC. Exemple 4 : 17ss-hydroxy 10ss-(1-propynyl) 13&alpha;-estra-4,9(11)-dièn-3- one. Stade A : 1,2-éthanediyl acétal cyclique de 5o(,17A -dihydroxy 10ss-(1- propynyl) 13&alpha;-estr-9(11)-èn-3-one. On met en suspension 1 g de 3,3-(1,2-éthanediyl) acétal cyclique de 5 -hydroxy 10ss-(1-propynyl) 13o(-estr-9C11)-én-3,17-dione dans 20 ml de méthanol, introduit à +5#C, en 10 minutes environ 250 mg de borohydrure de sodium à 95%, on constate un dégagement gazeux et une dissolution progressive du stéroide en 20 minutes environ, on laisse sous agitation pendant 1 heure, concentre à sec par distillation sous pression réduite, ajoute de l'eau, extrait au chlorure de méthylène, Lave par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange d'essence G et d'acétate d'éthyle (3-2), obtient 880 mg de produit recherché brut, dissout dans le minimum de chlorure de méthylène, filtre, ajoute de l'éther isopropylique, concentre jusqu'à cristallisation, glace, essore, lave, sèche et obtient 755 mg de produit recherché pur. F = 165#C puis 177#C. Contrôles : Spectre IR (chloroforme) OH libre 3612Cm-1 ; OH associé 3490Cm-1 ; CEC 2030cm-1 Spectre RMN (deutérochloroforme) 1,05 ppm : 18-méthyle 1,79 ppm : rie du propynyle 3,80 ppm : H 17 3,97 ppm : méthylènes du cétal 5,45 ppm : H 11. Analyse : C29H3204 = 372,50 Calculés : C% 74,16 H% 8,66 Trouves : 74,3 8,8. Stade B : 17A -hydroxy 10ss-(1-propynyl) 13 130(-estra-4,9( li)-dién-3-one. On dissout 870 mg du stéroide obtenu au stade A de l'exemple 4 dans 10 ml d'éthanol, ajoute 1,6 cm3 de solution aqueuse 6N d'acide chlorhydrique, porte la température à 50#C pendant 2 heures, laisse sous agitation à +20nC pendant une nuit, élimine l'éthanol par distillation, verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, extrait au chlorure de méthylène, lave par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, sèche, concentre à sec par distillation sous pression relite, chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange d'essence G et d'acétate d'éthyle (1-1), obtient 650 mg de cristaux jaunes que l'on dissout dans le minimum de chlorure de méthylène, filtre, ajoute de l'éther isopropylique, concentre jusqu'à cristallisation, glace, essore, lave, sèche et obtient 550 mg de produit recherché pur. F = 156#C. /&alpha;/D20 = +34,5# (c = 1% chloroforme). La méthode de HOREAU confirme la configuration S du carbone 17. Contrôles : Spectre IR (chloroforme) C=O 1669cm-1 ; #9(11) 1634cm-1 ; O=C-C=C- 1619cm-1 ; -c-c- 2218cm-1 Spectre RMN (deutérochloroforme) 1,01 ppm : 18-méthyle 1,82 ppm : Me du propynyle 3,81 ppm : H 17 5,69 ppm : H 11 5,74 ppm : H 4. Analyse : C21H2602 = 310,44 Calculés : C% 81,25 H% 8,44 Trouvés : 81,0 8,4. Exemple 5 : 10ss-éthynyl 17ass-hydroxy D-homo estra-4,9(11)dièn-3-one. Stade A : 1,2-éthanediyl acétal cyclique de 17ass-hydroxy D-homo estra5(10), 9(11)-dièn-3-one. On porte au reflux pendant 4 heures un mélange de 6,6 g de 17A- hydroxy D-homo estra-4,9-dièn-3-one, 660 cm3 de benzène, 6 cm3 d'éthylène glycol, 50 mg d'acide paratoluène sulfonique monohydrate, le solvant condensé étant séché sur silifonte et rétrogradé dans le réacteur.On refroidit, ajoute 1 cm3 de triéthylamine, agite pendant 10 minutes, dilue à l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave par une solution aqueuse de chlorure de sodium, sèche, concentre à sec par distillation sous pression réduite, obtient 8,1 g d'huile brune que l'on filtre sur 20 parties de silice en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (6-4), obtient 6,6 g d'huile que l'on cristallise dans l'acétate d'éthyle, obtient 3,544 g de produit recherché, F - 160#C, concentre à sec les liqueurs mères de cristallisation, cristallise dans 4 volumes d'isopropanol et obtient 1,995 g de produit recherché. F = 160nC. Contrôles : Spectre IR (chloroforme) Absence de C=O ; OH 3615Cm-1 ; C=C 1640Cm-1 ; présence de cétal. Spectre UV 1) Dans l'éthanol : infl. 230 nm E11 = 449 ; max. 236 nm ç = 17900 max. 242 nm # = 18800 max. 249 nm # = 12700 max. 270 nm f = 730 max. 300 nm # = 130 2) Dans l'éthanol, HCl, 0,1N : max. 234 nm # = 17500 max. 240 nm # = 18100 max. 320 nm #= 730 Stade e : 1,2-éthanediyl acétal cyclique du 17ass-benzoyloxy 5&alpha;,10&alpha;- époxy D-homo estr-9(11)-en-3-one et 1,2-éthanediyl acétal cyclique de 17ass-benzoyloxy 5ss,10ss-époxy D-homo estr-9(11)-èn-3-one. 1) Benzoylation. Dans une solution de 1 g de 1,2-éthanediyl acétal cyclique de 17ass- hydroxy D-homo estra-5(10), 9(11)-dièn-3-one obtenue au stade A dans 38 cm3 de pyridine, on introduit goutte à goutte à OUC une solution de 1,4 cm3 de chlorure de benzoyle dans 2 cm3 de pyridine, agite pendant 30 minutes, verse dans une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, agite, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (8-2) à 1X de triéthylamine et recueille 1,8 g de produit utilisé tel quel pour l'époxydation. 2) Epoxydation. On mélange 1,8 g de produit 17a-benzoyle obtenu au paragraphe 1, 40 cm3 de chlorure de méthylène, 1,8 cm3 d'hexachloroacétone, amène à -30nC, ajoute goutte à goutte 5,7 cm3 de péroxyde d'hydrogène à 50%, agite vigoureusement å OnC pendant une nuit, verse avec précaution sur 50 g de glace, 50 g de thiosulfate de sodium pentahydrate et 8 g de bicarbonate de sodium, ajoute 100 cm3 d'eau, agite jusqu'a ce que le test de détection des péroxydes soit négatif, pendant 40 minutes environ, extrait au chlorure de méthylène, lave à L'eau par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, seche, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (9-1) à 1n de triéthylamine, obtient 390 mg d'époxyde 5ss,10 ss recherché, F = 156nC et 520 mg d'époxyde 5&alpha;,10&alpha; recherché. Contrôles : 1) Epoxyde 5ss,10ss. Spectre IR (chloroforme) absence d'OH ; OBz 1709cm-1, 1602cm-1 ; 1584cm-1 ; 1488cm-1 Spectre RMN (deutérochloroforme) 1,04 ppm : 18-méthyle 3,92 ppm : Méthylènes du cétal 4,78 ppm : H 17a du cyle D-homo 5,78-5,87 ppm : H Il 7,36 à 7,6 ppm et de 8,3 à 8,13 : H du noyau aromatique. 2) Epoxyde 5&alpha;,10&alpha; Spectre IR (chloroforme) absence d'OH ; OBz 1711cm-1, 1602cm-1 ; 1584cm-1 ; 1488cm-1. Spectre RMN (deutérochloroforme) 1,05 ppm : 18-méthyle 3,93 ppm : méthylènes de l'acétal cyclique 6,03 ppm : H 11 7,37 à 7,67 ppm et de 8,02 à 8,13 ppm : H du noyau aromatique. Stade C : 1,2-éthanediyl acétal cyclique de 10ss-éthynyl 5&alpha;,17ass- dihydroxy D-homo estr-9(11)-èn-3-one. On mélange 1,2 g de 1,2-éthanediyl acétal cyclique de 17ass- benzoyloxy 5&alpha;,10&alpha;-époxy D-homo estr-9(11)-en-3-one obtenu au stade B de l'exemple 2, 18 cm3 d'éthylènediamine, 2,48 g de complexe acétylure de lithium-éthylènediamine, chauffe pendant 24 heures à 45nC, refroidit, ajoute 10 cm3 d'éthylènediamine et 2,48 g de complexe d'acétylènure de lithium et d'éthylènediamine, chauffe à 45#C pendant 48 heures, refroidit, verse par petites fractions sur de la glace, extrait à L'acétate d'éthyle, lave à l'eau, par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie les 1,1 g de résidu sur silice en éluant par un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle (6-4) à 1#/## de triéthylamine, cristallise dans l'éther isopropylique et obtient 680 mg de produit recherché. F = 189nC. Contrôles : Spectre IR (chloroforme) OH libre 3615cm-1 ; associé en 5 à 3487cm-1, #CH à 3305cm-1 C#C à 2110cm-1 ; C=C#9(11) 1660cm-1. Stade D : 10ss-éthynyl 17ass-hydroxy D-homo estra-4,9(11)-dièn-3-one On melange 660 mg de 1,2-éthanediyl acétal cyclique de 10ss-éthynyl 5&alpha;,17ass-dihydroxy D-homo estr-9(11)-èn-3-one obtenu au stade C de L'exemple 2, 7 cm3 d'éthanol et 1,2 cm3 de solution aqueuse 5N d'acide chlorhydrique, chauffe à 50nC pendant 2 heures, refroidit à 0#C, ajoute de la glace, alcalinise à pH 9-10 par de l'ammoniaque concentré, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie les 680 mg de résidu sur silice en éluant par un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle (6-4), obtient 440 mg de produit recherché brut, F = 206#C, cristallise dans l'éthanol avec filtration à chaud et obtient 400 mg de produit recherché. F = 207#C. = i/D = +67# + 1,5n (c = 0,7% chloroforme) Contrôles : Spectre IR (chloroforme) OH libre 3613cm-1 ; #CH 3305cm-1 ; C#C 2100cm-1 ; cétone conjuguée 1672cm-1 ; -C=C- 1624Cm-1. Spectre UV (éthanol) max. 237 nm # = 16700 infl. 310 nm. Spectre RMN (deutérochloroforme) 0,85 ppm : 18-méthyle 2,22 ppm : éthynyle 3,28 ppm : H 17a 5,71 à 5,79 ppm : H 11 5,84 ppm : H 4. Analyse : C21H26O2 = 310,44 Calculés : C% 81,25 H% 8,44 Trouvés : 81,0 8,4. Exemple 6 : 17ass-hydroxy 10ss-(1-propynyl) D-homo estr-4,9(11)-dièn-3one. Stade A : 1,2-éthanediyl acétal cyclique de 17a -( 2H-tét rahydropyrannyl- 2-oxy) D-homo estra-5(10),9(11)-dién-3-one. On agite pendant 5 heures et 30 minutes à 20#C, une solution renfermant 1 g de 1,2-éthanediyl acétal cyclique de 17a-hydroxy D-homo estra-5(10),9(11)-dièn-3-one obtenu au stade A de l'exemple 5, 20 cm3 de dihydropyranne, 30 cm3 d'éther éthylique, 20 mg d'acide paratoluène sulfonique, neutralise par 1 cm3 de triéthylamine, agite pendant 10 minutes, lave 2 fois la phase organique à l'eau, sèche, concentre à sec par distillation sous pression réduite, cristallise les 2,025 g de résidu dans 3 volumes d'éther isopropylique et obtient 594 mg de produit recherché F = 136nC, filtre les liqueurs mères de cristallisation sur 35 parties de silice en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (9-1), obtient 650 mg de produit recherché (2ème jet). Contrôles : Spectre IR (chloroforme) absence de OH ; présence de Spectre RMN (deutérochloroforme + 1 goutte de C5D5N) Mélanges d'isomères au niveau de du THP : dédoublement du H angulaire à 4,62 ppm et 4,77 ppm 0,83 ppm : 18-méthyle 3,03 à 4,11 ppm : H 17a et 4,0 ppm : méthylènes de l'acétal cyclique 5,61 ppm : H 11. Stade B : 1,2-éthanediyl acétal cyclique de 5&alpha;,10&alpha;-époxy 17ass-(2H- tétrahydropyrannyl-2-oxy) D-homo estr-9(11)-èn-3-one et 1,2-éthanediyl acéta I cyclique de 5ss ,1O-époxy 17ass-( 2H-tét rahydropyranny l-2-oxy) Dhomo estr-9(11)-èn-3-one. On mélange 1,242 g de 1,2-éthanediyl acétal cyclique de 17ass-(2H- tetrahydropyrannyl-2-oxy) D-homo estra-5(10),9(11)-dièn-3-one obtenu au stade A de l'exemple 6, 20 cm3 de dichlorométhane, 1,2 cm3 d'hexachloro-acétone, refroidit à -30nC, introduit goutte à goutte 3 cm3 d'eau oxygénée à 50X (200 volumes), laisse la température intérieure revenir à OnC, agite pendant 2 heures à cette température, verse dans un mélange renfermant 130 cm3 d'eau glacée, 66 g de thiosulfate de sodium, 7 g de bicarbonate de sodium, agite jusqu'à ce que le milieu ne soit plus oxydant soit environ 2 heures, extrait au dichlorométhane, Lave par une solution aqueuse saturée de thiosulfate de sodium, par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche, concentre à sec par distillation sous pression réduite, filtre les 1,2 g de résidu sur 100 g de silice en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (9-1), obtient 239 mg d'isomère 5ss,10ss-époxy recherché, F # 110#C et 696 mg d'isomere 5&alpha;,10&alpha;-èpoxy recherché. Contrôles : 1) sur L'isomère 5ss,10ss-époxy. Spectre IR (chloroforme) C=C 1660cm-1 Spectre RMN (deutérochloroforme + 1 goutte de C5D5N) 0,82 ppm : 18-méthyle 3,0 à 4,23 ppm : H 17 etCH2O du THP 3,93 ppm : méthylènes du cetal 4,61 et 4,75 ppm : H cétalique 5,87 ppm : H 11. 2) sur L'isomère 5&alpha;,10&alpha;-époxy. Spectre IR (chloroforme) O=C 1658cm-1. Spectre RMN (deutérochloroforme + 1 goutte de C5D5N) 0,83 ppm : 18-méthyle 3,92 ppm : méthylènes du cetal 4,6 et 4,74 ppm : H cétalique du THP 6,38 ppm : H 11 (90% d'époxyde &alpha;) Stade C : 1,2-éthanediyl acétal cyclique de 10ss-éthynyl 5&alpha;-hydroxy 17ass-(2H-tétrahydropyrannyl-2-oxy) D-homo estr-9(11)-èn-3-one. On mélange 10,4 g de 1,2-éthanediyl acétal cyclique du 5&alpha;,10&alpha;- époxy 17ab-( 2H-tét rahydropyranny I-2-oxy) D-homo estr-9(11)-èn-3-one (titrant 90% d'isomérie 5&alpha;,10&alpha; et 10% d'isomérie 5ss,10ss ), 105 cm3 d'éthylenediamine, ajoute en une seule fois à la solution obtenue 16,4 g de complexe d'acétylure de lithium et d'éthylènediamine et chauffe la suspension pendant 18 heures à 45nC, on refroidit, verse par petites fractions sur 350 g de glace, extrait au chlorure de méthylène, lave par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie les 11,1 g de résidu obtenu sur silice en éluant par un mélange de n-hexane et d'acétate d'éthyle (7-3) à 5#/## de triéthylamine et obtient 8,25 g de produit recherché. Contrôles : Spectre IR (chloroforme) OH en 5 3490cm-1 (associé); ECH 3305cm-1 (F); CC 2100cm-1 (f); OTHP et cétal probable. Spectre RMN (deutérochloroforme + 1 goutte de C5D5N) 0,83 ppm : 18-méthyle 2,2 ppm : H éthynyle 3,05 à 4,3 ppm : H 17 et CH2O du THP 4,42 ppm : méthylènes du cétal 4,60 à 4,75 ppm : H cétalique du THP 5,5 ppm : H 11. Stade D : 1,2-éthanediyl acétal cyclique de 5 -hydroxy 1O/3-(1-propynyl) 17ass-(2H-tétrahydropyrannyl-2-oxy) D-homo estr-9(11)-èn-3-one. On mélange 2,23 g de 1,2-éthanediyl acétal cyclique de 10ss-éthynyl 50( -hydroxy 17ass -( 2H-tét rahydropy rrany l-2-oxy) D-homo estr-9(11)-èn-3- one obtenu au stade C de l'exemple 6, 22 cm3 de tétrahydrofuranne, introduit, goutte à goutte à OnC, 7,3 ml de méthyllithium à 1,6 Mol/litre dans l'éther, laisse remonter à température ambiante, ajoute goutte à goutte 3,2 cm3 d'iodure de méthyle, agite pendant 10 minutes, ramène à OUC et agite goutte à goutte une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie sur silice imprégnée de nitrate d'argent en éluant par un mélange de n-hexane, d'acétate d'éthyle et de T.E.A. (7-3-1#/##) et obtient 1,89 de produit recherché. Contrôles : Spectre IR (chloroforme) Présence de OH en 5 3490cm-1 ; OTHP probable 1660cm-1 #9(11). Spectre RMN (deutérochloroforme + 1 goutte de C5D5N) 0,83 ppm : 18-méthyle 1,81 ppm : H méthyle du propynyle 2,77 ppm : H 5 3,98 ppm : méthylènes du cétal 4,59 et 4,75 ppm : H cétalique du THP 5,47 ppm : H 11. Stade E : 17ass-hydroxy 10ss-(1-propynyl) D-homo estra-9(11)-dièn-3-one. On mélange 820 mg de 1,2-éthanediyl acétal cyclique de 5&alpha;-hydroxy 10ss-(1-propynyl) 17ass-(2H-tétrahydropyrranyl-3-oxy) D-homo estr-9(11)en-3-one obtenu au stade D de l'exempl 6, 10 cm3 d'ethanol et 2 cm3 de solution aqueuse 5N d'acide chlorhydrique, porte La solution obtenue à 50#C pendant 2 heures, refroidit, concentre à faible volume sous pression réduite, ajoute de la glace, alcalinise à pH 9 avec de l'ammoniaque concentrée, extrait au chlorure de méthylène, lave par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, seche, concentre à sec par distillation sous pression réduite et obtient 630 mg de produit recherche. F = 152#C. /&alpha;/D = +91# # 2# (c = 1% CHCl3) Contrôles : Spectre IR (chloroforme) OH 3614cm-1 ; cétone conjuguée 1669Cm-1 ; -C 1621Cm-1. Spectre UV max. 237 nm #= 15600 Spectre RMN (CDCl3) 0,85 ppm : 18-méthyle 1,82 ppm : H méthyle du propynyle en 10 3,27 ppm : H 17 5,76 ppm : H 4. Exemple 7 : &gamma; -lactone de L'acide 17aA -hydroxY 10ss-éthynyl 3-oxo 19-nor (17a&alpha;) D-homo pregna-4,9(11)-dièn-21-carboxylique. Stade A : 1,2-éthanediyl acétal cyclique de 10ss-éthynyl 17a -hydroxy Dhomo estra-5,9(11)-dièn-3-one. On mélange 1,9 g de 1,2-éthanediyl acétal cyclique de 10ss-éthynyl 5 c( -hydroxy 17ass-( 2H-tét rahydropy r rany L-2-oxy) D-homo est r-9C 11) -én-3- one obtenu au stade C de l'exemple 6, 19 cm3 d'éthanol, 2 cm3 d'eau, 190 mg d'acide paratoluènesulfonique, agite pendant 2 heures au reflux, refroidit, concentre à faible volume, solubilise l'huile obtenue dans 50 cm3 de benzène, ajoute 2 cm3 d'éthylène glycol et 200 cm3 d'acide paratoluène sulfonique, porte au reflux en éliminant les traces d'eau par distillation azéotropique en recyclant le solvant séché, maintient le reflux pendant 5 heures, refroidit, neutralise par addition de 2 cm3 de triéthylamine, agite pendant 10 minutes, dilue à l'eau, extrait par de l'acétate d'éthyle, lave par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche, concentre à sec par distillation sous pression réduite, cristallise les 2,58 g de résidu obtenu dans 10 cm3 de méthanol, isole 716 mg de produit recherché, F = 194#C, concentre à sec les liqueurs mères de cristallisation, chromatographie les 1,712 g de résidu obtenu sur silice en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (7-3) à 1n de triéthylamine et obtient 647 mg de produit recherché. Contrôles : Spectre IR (chloroforme) OH 3613cm-1 ; #CH 3304cm-1 ; -C=C- 2100cm-1 ; C=C 1665cm-1 Spectre RMN (CDCl3 + 1 goutte de C5D5N) 0,87 ppm : 18-méthyle 2,17 ppm : H éthynyle 2,64 ppm : H hydroxyle 3,28 ppm : H 17a 3,98 ppm : méthylènes du cétal 5,54 et 5,61 ppm : H 11 5,74-5,82 ppm : H 6. Stade B : 3,3-(1,2-éthanediyl) acétal cyclique de 10ss-éthynyl D-homo estra-5,9(11)-dièn-3,17a-dione. On mélange 80 mg de 1,2-éthanedjyl acétal cyclique de 10ss-éthynyl 17ass-hydroxy D-homo estra-5,9(11)dièn-3-one obtenu au stade A de L'exemple 7, 2 cm3 de dichlorométhane, introduit en une seule fois 120 mg de chlorochromate de pyridinium, agite pendant 2 heures à 20nC, ajoute 2 g d'hyflosupersel, agite pendant 10 minutes, filtre, concentre le filtrat à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie les 150 mg de résidu obtenu sur silice en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (7-3) et obtient 70 mg de produit recherché. F = 240#C. Contrôles : Spectre IR (chloroforme) Cétone 1700cm-1 ; C=CH 3304cm-1 Spectre RTlN (CDCl3 + 1 goutte de C5D5N) 1,12 ppm : 18-méthyle 2,17 ppm : H éthynyle 3,95 ppm : méthylènes du cétal 5,55 ppm : H 11 5,77 à 5,83 ppm : H 6. Stade C : 1,2-éthanediyl acétal cyclique de la &gamma;-lactone de l'acide 17ass-hydroxy 10ss-éthynyl 3-oxo 19-nor (17a &alpha;) D-homo pregna-5,9(11)dièn-21-carboxylique. Dans 2,6 cm3 de solution hexanique de n-butyllithium, on introduit à -50nC, 2,6 cm3 de tétrahydrofuranne, puis en 15 minutes environ à -5nC, 0,23 g de tétraméthylphosphorodiamidate d'allyle en solution dans 2 cm3 de tétrahydrofuranne, agite pendant 1 heure à -30tC, introduit 0,2 g de 3,3-(1,2-éthanediyl) acétal cyclique de 10ss-éthynyl D-homo estra 5,9(11)-dièn-3,17a-dione obtenu au stade B de l'exemple 7 en solution dans 6 cm3 de tétrahydrofuranne, laisse revenir la température à 20nC, agite pendant 2 heures et 30 minutes, ajoute à OnC 5 cm3 de solution aqueuse 2N d'acide chlorhydrique, agite pendant 30 minutes, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche, concentre à sec par distillation sous pression réduite et obtient 405 mgde produit recherché brut utilisé tel quel pour le stade suivant. Stade D : &gamma; -lactone de l'acide 10ss-éthynyl 17a -hydroxy 3-oxo 19-nor (17a&alpha;) D-homo pregna-4,9(11)-dièn-21-carboxylique. On dissout les 405 mg de produit brut obtenu au stade C de l'exemple 7 dans 5 cm3 d'éthanol, ajoute sous atmosphère inerte, 2 cm3 de solution aqueuse au 1/2 d'acide chlorhydrique, chauffe à 50nC pendant 1 heure et 30 minutes, refroidit, concentre à sec par distillation sous pression réduite, ajoute du chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche, concentre à sec par distillation sous pression réduite, obtient 203 mg de résidu, chromatographie 0,2 g de résidu sur silice en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (7-3) et obtient - 36 mg de QA - 78 mg de , F = 222nC On cristallise le produit # dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther isopropylique et obtient 58 mg. F = 222#C. Contrôles 1) Sur le produit # : Spectre IR (chloroforme) 1761cm-1 &gamma;-lactame 1673cm-1 3-céto -C=C- 1624cm-1 ; HC# 3305cm-1 ; -C#C- 2100cm-1. Spectre RMN (deutérochloroforme) 0,91 ppm : 18-méthyle 2,22 ppm : H éthynyle 5,68 à 5,74 ppm : H 11 5,83 ppm : H 4. 2) Sur le produit # : Spectre IR (chloroforme) -C#CH 3305cm-1 ; #4 3-one 1674cm-1, 1624cm-1, 865cm-1 ; &gamma;-lactone 1759cm-1. Spectre RMN (deutérochloroforme) 1,07 ppm :18-méthyle 2,24 ppm : H éthynyle 5,71 et 5,76 ppm : H 11 5,84 ppm : H 4. Exemple 8 : &gamma;-lactone de L'acide 17a -hydroxy 3-oxo 10ss-(1-propynyl) 19-nor (17a i) D-homo pregna-4,9(11)-dièn-21-carboxylique. Stade A : 1,2-éthanediyl acétal cyclique de 17a -hydroxy 10ss-(1- propynyl) D-homo estr-5,9( 11)-dièn-3-one. On mélange 630 mg de produit obtenu au stade E de l'exemple 6, 20 cm3 de benzène, 80 mg d'acide paratoluènesulfonique monohydraté, 2 cm3 d'éthylene glycol, porte au reflux pendant 2 heures, refroidit, ajoute 20 cm3 de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium puis 1 goutte de pyridine, extrait à l'acétate d'éthyle, lave par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie les 710 mg de résidu obtenu sur silice en éluant par un mélange de n-hexane et d'acétate d'éthyle (7-3) à 2#/## de triéthylamine et obtient 500 mg de produit recherché. F = 208nC. Contrôles : Spectre IR (chloroforme) OH 3614Cm-1 Spectre RNN (deutérochloroforme + 1 goutte de C5D5N) 0,86 ppm : 18-méthyle 1,79 ppm : H du méthyle du propynyle 2,45 ppm : H de l'hydroxyle 3,27 ppm : H 17a 3,97 ppm : méthylènes du cétal 5,68-5,74 ppm : H 6 5,67 ppm : H 11. Stade B : 3,3-(1,2-éthanediyl) acétal cyclique de 10ss-(1-propynyl) Dhomo estra-5,9(11)-dièn-3,17a-dione. On mélange 470 mg de 1,2-éthanediyl acétal cyclique de 17ass-hydroxy 10ss-(1-propynyl) D-homo estra-5,9C11)-dién-3-one obtenu au stade A de L'exemple 8,20 cm3 de chlorure de méthyle, ajoute en une fois 1,21 g de chlorochromate de pyridinium, agite la suspension pendant 1 heure à 20#C, ajoute 5 g de silice, agite pendant 5 minutes, filtre sur hyflosupersel, rince au chlorure de méthylène puis avec le mélange n-hexane-acétate d'éthyle (7-3) à 2#/## de triéthylamine, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie les 430 mg de résidu obtenu sur silie en éluant avec un mélange de n-hexane et d'acétate d'éthyle (7-3) à 2#/## de triéthylamine et obtient 378 mg de produit recherché. F = 193-194nC. Contrôles : Spectre IR (chloroforme) Cétone 1700cm-1 ; C=C 1665cm-1 Spectre RMN (deutérochloroforme) 1,13 ppm : 18-méthyle 1,78 ppm : H du méthyle du propynyle 3,97 ppm : méthylènes du cétal 5,53 ppm : H 11 5,70-5,77 ppm : H 6. Stade C : 1,2-éthanediyl acétal cyclique de la &gamma; -lactone de L'acide 17ass-hydroxy 3-oxo 10ss-(1-propynyl) 19-nor (17a&alpha;) D-homo pregna5,9(11)-dièn-21-carboxylique. En opérant comme au stade C de l'exemple 7 au départ de 1,47 g de produit obtenu au stade précédent, on obtient 2,47 g de produit brut attendu que l'on utilise tel quel pour le stade suivant. Stade D : Y-lactone de l'acide 17ass-hydroxy 3-oxo 10/ -(1-propynyl) 19nor (17a &alpha;) D-homo pregna-4,9(11)-dièn-21-carboxylique. En opérant comme au stade D de l'exemple 8 au départ des 2,47 g de produit brut obtenu au stade précédent, on obtient 1,7 g de produit brut que l'on purifie par chromatographie sur 180 g de silice (éluant : nhexane-acétate d'éthyle 6-4). On recueille 811 mg de produit attendu et 359 mg de mélange du produit attendu avec la t-lactone de l'acide 17a&alpha;- hydroxy 3-oxo 10ss-(1-propynyl) 19-nor (17ass) D-homo pregna-4,9(11) dien-21-carboxylique. Les 811 g de produit attendus sont dissous dans l'éthanol absolu chaud, on filtre, concentre jusqu'à début de cristallisation et glace. Après essorage et rinçage à l'éthanol glacé puis à l'éther isopropylique, on obtient 570 mg de produit pur attendu. F = 190nC. Les 359 g de mélange sont traités de manière identique et on obtient 261 mg de cristaux incolores de lactone épimère en 17a. - Produit attendu 17ass-hydroxy. Spectre IR &gamma;-lactone 1758cm-1 ; C=O 1670cm-1 ; C=C 1623cm-1. Spectre RMN (CDCl3) 1,06 ppm : 13-méthyle 1,81 ppm : méthyle du propynyle 5,69 ppm : H 11 5,77 ppm : H 4. - Lactone épimère 17a&alpha;-hydroxy. Spectre IR r-lactone 1760Cm-1 ; C=O 1670cm-1 ; C=C 1623Cm-1. Spectre RMN (CDCl3) 0,91 ppm : 13-méthyle 1,81 ppm : méthyle du propynyle 5,69 ppm : proton en 11 5,77 ppm : proton en 4. Exemple 9 : Exemple de composition pharmaceutique On a préparé des comprimés à 50 mg de produit de l'exemple 5 comme principe actif. Produit de l'exemple 5 : .............................. 50 mg Excipient (talc, amidon, stéarate de magnésium). ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES PRODUITS DE L'INVENTION. Etude de l'activité antialdostérone sur le récepteur minéralocorticoïde du rein de rat : Des rats mâles Sprague-Dawley EOPS, pesant 140 à 160 g, surrénalectomisés depuis 4 à 6 jours sont sacrifiés et Leurs reins sont perfusés in situ avec 50 ml d'un tampon Tris 10mM-Saccharose 0,25 M, HCl pH 7,4. Les reins sont ensuite prélevés, décapsulés et homogénéisés à OnC à l'aide d'un Potter polytétrafluoroéthylene-verre (1 g de tissu pour 3 ml de tampon). L'homogénat est centrifugé pendant 10 minutes à 800 g, à 0nC. Afin d'éliminer la fixation de l'aldostérone tritiée sur le récepteur glucocorticoïde, le 11ss, 17ssdihydroxy 17&alpha;-(1-propynyl) androsta 1,4,6-trien-3-one stéroide se fixant uniquement sur le récepteur glucocorticoide est additionné au surnageant à la concentration finale de 10-6M. Ce surnageant est uLtracentrifugé à 105 000 g pendant 60 minutes à OnC. Des aliquotes du surnageant ainsi obtenues sont incubées à 0nc avec une concentration constante (T) d'aldostérone tritiée en présence de concentrations croissantes (0-2500. 10 9M) d'aldostérone froide ou du produit froid à étudier. Après un temps (t) d'incubation, la concentration d'aldostérone tritiée liée (B) est mesurée par la technique d'adsorption au charbon-dextran. Calcul de l'affinité relative de liaison : Le calcul de l'affinité relative de liaison (ARL) est effectué comme suit : On trace les 2 courbes suivantes : le pourcentage de L'hormone tritiée liée e en fonction du logarithme de la concentration de L'hormone de T concentration de l'hormone de référence froide et B en fonction du T Logarithme de la concentration du produit froid testé. On détermine la droite d'équation f50 = (B-max + B min)/2 T T E max = Pourcentage de l'hormone tritiée liée pour une incubation de T cette hormone tritiée à la concentration (T). B min = Pourcentage de l'hormone tritiée liée pour une incubation T de cette hormone tritiée à la concentration (T) en présence d'un grand excès d'hormone froide (2500.10,9M). Les intersections de la droite I50 et des courbes permettent d'évaluer les concentrations de l'hormone de référence froide (CH) et du produit froid testé (CX) qui inhibent de 50 % la liaison de L'hormone tritiée sur le récepteur. L'affinité relative de liaison (ARL) du produit testé est déterminée par l'équation (CH) ARL = 100 (CX) Les résultats obtenus sont les suivants T Temps I I I Produ'd'incubationl 1 H | 24 24 H | l'exemple I ûnC | | l 1 \1 I I I I I 1 5 1 56 1 9,1 l I I I REVENDICATIONS 1.- Les produits de formule générale I : dans laquelle R représente : - soit un atome d'hydrogène, - soit un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 8 atomes de carbone, éventuellement substitué, - soit un radical aryle ou aralkyle éventuellement substitué, - soit un radical alkoxy, carboxy éventuellement estérifié ou dialkylamino, - soit un atome d'halogène, - soit un radical trialkylsilyle. R6 et R7 sont tels que, soit R6 et R7 forment avec les carbones qui les portent un radical cyclopropyle, soit R6 représente un atome d'hydrogène et R7 représente le radical R1, R1 représentant - soit un atome d'hydrogene, - soit un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 6 atomes de carbone, éventuellement substitué, - soit un radical acétylthio, R2 représente un radical méthyle ou éthyle, X et Y sont tels que : - soit X représente un radical hydroxyle éventuellement acylé ou éthérifié et Y représente ou bien un radical-CH2CH2C02M dans lequel M représente un atome d'hydrogène, un atome de métal alcalin ou un radical ammonium, ou bien un radical -CH2CH2-CH20H, -soit X et Y représentent ensemble un radical :: - soit X et Y représentent ensemble un radical lequel alk représente un radical alkyle renfermant au plus 8 atomes de carbone, - soit X et Y représentent ensemble un radical ou X represente un radical hydroxyle et Y un radical M étant défini comme ci-dessus, - soit X représente un radical hydroxyle éventuellement acylé ou éthérifié et Y représente, ou bien un atome d'hydrogene ou bien Y représente R4, R4 représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 6 atomes de carbone, n représente les entiers 1 ou 2, Les traits pointillés en position 1 (2) et 6 (7) indiquent la presence éventuelle d'une seconde Liaison entre les carbones qui les portent, étant entendu qu'il ne peut pas y avoir de seconde liaison en position 6 (7) lorsque R6 et R7 forment avec les carbones qui les portent un radical cyclopropyle, le trait pointillé sur le substituant R-C-C- en position 10 indique la presence éventuelle d'une troisième liaison entre les carbones qui les portent, les traits ondules en position 6, 7 et 13 indiquent que les substituants R6, R7 et R2 peuvent se trouver dans l'une des positions possibles ou ou(3 étant entendu que lorsque h représente la valeur 1, Le trait ondule en position 13 indique la présence d'un radical R2 en position o( et lorsque n représente la valeur 2, le trait ondulé en position 13 indique la presence d' un radical R2 en position n 2.- Les produits de formule générale I, telle que définie à la revendication 1, repondant à La formule Iî : dans laquelle R représente - soit un atome d'hydrogène, - soit un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 8 atomes de carbone, éventuellement substitués, - soit un radical aryle ou aralkyle éventuellement substitué, - soit un radical alkoxy, carboxy éventuellement estérifié ou dialkylamino, - soit un atome d'halogène, - soit un radical trialkylsilyle. R6 et R7 sont tels que, soit R6 et R7 forment avec Les carbones qui Les portent un radical cyclopropyle, soit R6 représente un atome d'hydrogène et R7 représente Le radical R1, R1 représentant - soit un atome d'hydrogène, - soit un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 6 atomes de carbone éventuellement substitué, - soit un radical acétylthio, R2 représente un radical méthyle ou éthyle ; X1 et Y1 sont tels que :: - soit X1 représente un radical hydroxyle et-Y1 représente ou bien un radical-CH2CH2CO2M dans lequel M représente un atome d'hydrogène, un atome de métal alcalin ou un radical ammonium, ou bien un radical -CH2CH2-CH20H, - soit X1 et Y1 représentent ensemble un radical - soit X1 représente un radical hydroxyle éventuellement acylé ou éthérifie et Y1 représente, ou bien un atome d'hydrogène ou bien Y1 représente R4, R4 représentant un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 6 atomes de carbone, n représente les entiers 1 ou 2, les traits pointillés en position 1 (2) et 6 (7) indiquent La présence éventuelle d'une seconde liaison entre Les carbones qui les portent, étant entendu qu'il ne peut pas y avoir de seconde liaison en position 6 (7) lorsque R6 et R7 forment avec les carbones qui les portent un radical cyclopropyle, le trait pointillé sur le substituant R-CC- en position 10 indique La présence éventuelle d'une troisième Liaison entre Les carbones qui les portent, Les traits ondulés en position 6, 7 et 13 indiquent que les substituants R6, R7 et R2 peuvent se trouver dans l'une des positions 0( et étant entendu que lorsque n représente la valeur 1, le trait ondule en position 13 indique la présence d'un rdical R2 en position et lorsque n représente la valeur 2, le trait ondulé en position 13 indique la présence d'un radical R2 en position 3.- Les produits de formule générale 11, telle que définie à la revendication 2, répondant à la formule dans laquelle R, R1, R2, X, Y et n, les traits pointillés et les traits ondulés ont la signification à la revendication 2. 4.- Les produits de formule I, telle que définie à la revendication 1, 2 ou 3, dans laquelle les substituants que peuvent comporter les radicaux R et R1 sont choisis dans le groupe forme par les radicaux hydroxyle, carboxy éventuellement estérifiés, amino, amino protégé, mono ou dialkylamino et les atomes d'halogènes. 5.- Les produits de formule I, telle que definie à l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans laquelle le trait pointillé sur le substituant en position 10 représente une troisieme liaison et R2 est choisi dans le groupe forme par un atome d'hydrogene, un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, un radical hydroxyméthyle et un radical phényle. 6.- Les produits de formule I, tel le que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans laquelle le substituant R1 est choisi dans le groupe formé par un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et un radical acétylthio et X et Y sont tels que, soit X représente un radical hydroxy et Y représente ou bien un radical CH2CH2CO2M' dans lequel M' représente un atome d'hydrogène ou atome de métal alcalin, ou bien Y représente un atome d'hydrogène, - soit X et Y représentent un radical 7.- Les produits de formule générale I, dont les noms suivent - la &gamma;-lactone de l'acide 10ss-éthynyl 17ss-hydroxy 3-oxo 13&alpha; 17&alpha;- 19-nor-pregna 4,9 (11)-dièn-21-carboxylique ; - la 10ss-éthynyl 17ss-hydroxy 13&alpha; ;-estra-4,9(11)-dièn-3-one ; - la &gamma;-lactone de l'acide 17ss-hydroxy 3-oxo 10ss-(1-propynyl) 13&alpha;,17&alpha;- 19-nor-pregna-4,9 (11)-dién-21-carboxylique ; - la 17ss-hydroxy 10ss-(1-propynyl) 13&alpha;-estra-4,9(11)-dièn-3-one ; - la &gamma;-lactone de l'acide 10ss-éthynyl 17ass-hydroxy 3-oxo 19-nor (17a&alpha;) D-homo-pregna-4,9 (11) dien-21-carboxylique ; - la 10ss-éthynyl 17ass-hydroxy D-homo-estra-4,9(11)dièn-3-one ; - la &gamma;-lactone de l'acide 17ass-hydroxy 3-oxo 10ss-(1-propynyl) 19-nor 17ad )-D-homo-pregna 4,9-(11)-dièn-21-carboxylique ;; - la 17ass-hydroxy 10ss-(1-propynyl) D-homo-estra 4,9 (11)-dièn-3-one. 8.- Procédé de préparation des produits de formule I, telle que définie à La revendication 1, caractérisé en ce que L'on traite ou bien un produit de formule II' : ou bien un produit de formule Il" dans lesquelles R' représente soit R, R ayant la signification indiquée à la revendication 1, soit le substituant R dans lequel Les fonctions réactives sont protégées, R2 a la signification indiquée à la revendication 1 et K représente un groupement protecteur de La fonction cétone. I- soit d'abord par un halogénure de triméthylsulfonium en présence d'une base forte puis par un dérivé métallique de l'acétonitrile et enfin par une base puis par un acide, soit d'abord par un réactif de formule dans Lequel Alk représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone en présence d'une base forte puis par un acide pour obtenir ou bien un produit de formule I'A : ou bien un produit de formule I"A : II- soit par un réactif de formule : XMg-CH2CH2CH2OB dans lequel X représente un atome d'halogène et B représente un groupement protecteur du radical hydroxyle ou un alcoolate de magnésium pour obtenir apres traitement par un acide ou bien un produit de formule 1,2A :: ou bien un produit de formule 1,,2A produits de formule I'2A ou I"2A que l'on traite éventuellement par un halogénure d'acide sulfonique en présence d'une base pour obtenir ou bien un produit de formule I"'2 ZA ou bien un produit de formule I""2A : III soit par un réactif de réduction puis par un acide pour obtenir ou bien un produit de formule I'3A: ou bien un produit de formule I"3A : IV soit par un organo métallique R4MgX, X représentant un atome d'halogene, puis par un acide pour obtenir ou bien un produit de formule 1,4A : ou bien un produit de formule I"4A :: V/ soit d'abord par un halogénure de triméthylsulfonium en présence d'une base forte, puis par une amine primaire de formule H2N-alk, alk étant defini comme précédemment, en présence d'un acide, par un chloroformiate d'alkyle, par une base forte et enfin par un acide, pour obtenir ou bien un produit de formule I'5A : ou bien un produit de formule I"5A :: VI/ soit d'abord par un halogénure de triméthylsulfonium en présence d'une base forte, puis par le méthyl terbutyl sulfoxyde en présence de n-butyllithium pour obtenir ou bien un produit de formule ou bien un produit de formule sous forme d'un mélange de deux diastéréoisoméres au niveau de L'atome de soufre, sépare si désiré les deux diastéréoisomères, puis soumet soit leur mélange, soit chacun d'eux séparment, à L'action d'un acide, pour obtenir ou bien un produit de formule ou bien un produit de formule sous-forme d'un mélange de deux diastéréoisomères ou un diastéréoisomère, sépare le cas échéant, les diastéréoisomères, puis soumet soit leur mélange, soit chacun d'eux séparément, à L'action du N-chloro ou du Nbromo succinimide, pour obtenir ou bien un produit de formule 1,6A : ou bien un produit de formule I"6A : et que, si désiré, l'on traite les produits de formules I'A' I"A' I'2A' I"2A' I"'2A' I""2A' I'3A' I"3A' I'4A' I"4A' I'5A' I"5A' I'6A et I"6A par un orthoformiate d'alkyle en présence d'un acide puis par un agent de déshydrogénation pour obtenir ou bien les produits de formule I'B' I'2B' I"'2B' I'3B' I'4B' I'5B et I'6B de formules suivantes : ou bien les produits de foemules I"B' I"2B' I""2B' I"3B' I"4B' et et I"6B de formules suivantes :: produits de formule I'B' I'2B' I"'2B' I'3B' I'4B' I'5B' I'6B' I"B' I"2B' I""2B' I"3B' I"4B' I"5B et I"6B que l'on traite si désiré - ou bien par un organo magnésien de formule R1MgX' éventuellement en présence d'un sel de cuivre, formule dans Laquelle R1 a la signification indiquée ci-dessus et X' représente un atome d'halogène, - ou bien par un organo métalLique de formule (R1)2 CuLi puis par un acide, pour obtenir ou bien les produits de formules I'C' I'2C' I"'2C, I'3C' I'4C' I'5C et I'6C : ou bien les produits de formule I"C' I"2C' I""2C' I"3C' I"4C' I"5C et I"6C :: sous forme d'un mélange d'isomères 7&alpha;et 7ss, mélange que, si désiré, l'on sépare et que, si désiré,l'on soumet les produits 7ss à un réactif de déshydrogénation pour obtenir les produits #6 (7) correspondants; - ou bien l'on soumet les produits de formules I'B, I'2B, I"'2B' I'3B' I'4B' I'5B' I'6B' I"B' I"2B' I""2B' I"3B' I"4B' I"5B et et I"6B à l'action d'un réactif choisi dans le groupe constitué par l'iodure de triméthylsulfonium et l'iodure de triméthylsulfoxonium en présence d'une base forte pour obtenir ou bien les produits de formules I'D' I'2D' I"'2D' I'3D' I'4D I'5D et I'6D : ou bien les produits de formule I"D' I"2D' I""2D' I"3D' I"4D' I"5D et I"6D :: sous forme d'un mélange 6&alpha;, 7&alpha; et 6ss, 7sset sépare, si désiré, les isomères ainsi obtenus et que si désiré l'on traite les produits I'A' I"A' I'2A' I"2A' I"'2A' I""2A' I'3A' I"3A' I'4A' I"4A' I'5A' I"5A' I'6A' I"6A' I'B' I'2B' I"'2B' I'3B' I'4B' I'5B' I'6B' I"B' I"2B' I""2B' I"3B' I"4B' I"5B' I"6B' I'C' I'2C' I"'2C' I'3C' I'4C' I'5C' I'6C' I"C' I"2C' I""2C' I"3C' I"4C' I"5C' I"6C' I'D' I'2D' I"'2D' I'3D' I'4D' I'5D' I'6D' I"D' I"2D' I""2D' I"3D' I"4D' I"5D et 1,,6D par un réactif de déshydrogénation ou par un microorganisme susceptible de déshydrogéner la molécule en position 1 (2) pour obtenir les produits correspondants comportant une insaturation en position 1 désiré,l'on traite les produits de formules IA' IB' IC et ID et les produits correspondants comportant une insaturation en position 1 (2) à l'aide d'un hydroxyde alcalin ou dé l'ammoniaque pour obtenir Les produits correspondants dans lesquels X représente un radical hydroxyle et Y représente un radical -CH2CH2C02M' dans lequel M' représente un atome de métal alcalin ou un radical ammonium et, si désiré, soumet les produits ainsi obtenus à L'action d'un agent acide pour obtenir les produits dans lesquels X représente un radical hydroxyle et Y représente un radical-CH2CH2C02H, et que si désiré l'on traite les produits dans lesquels le substituant en position 10 comporte un substituant R du type hydroxyalkyle, par un tétrabromure ou tétrachlorure de carbone, en présence de triphénylphosphine, pour obtenir les dérivés bromes et chlorés correspondants, et que si désiré, l'on traite les produits dans lesquels le substituant en position 10 comporte une triple liaison par un agent d'hydrogénation sélective pour obtenir les produits correspondants dans lesquels le substituant en position 10 comporte une double laison, et que si désiré, l'on traite les produits comportant en position 10 un substituant éthynyl par un halo-succinimide pour obtenir les produits correspondants comportant en position 10 un substituant -C=C-Hal, et que si desire, L'on acyle ou éthérifie le radical hydroxyLe en position 17 p des produits comportant en position 17&alpha; un atome d'hydrogène, un radical R4 ou un radical -CH2-CH2-CH20H. 9.- Procédé selon la revendication 8 de préparation des produits de formules I'3A et I"3A' telLes que définies à la revendication 8, caractérise en ce que l'on traite ou bien un produit de formule II'A : ou bien un produit de formule II"A : dans lesquelles K, R' et R2 ont la signification indiquée à la revendication 8 et R17 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du radical hydroxyle par un acide et éventuellement par un réactif de déprotection du radical hydroxyLe. 10.- A titre de médicaments, les produits de formule générale I, telle que définie à la revendication 1. 11.- A titre de médicaments, les produits tels que définis à l'une des revendications 2 à 6. 12.- A titre de médicaments, les produits de formule générale I, dont les noms suivent : - la &gamma;-lactone de l'acide 10p -ethynyl 17ss-hydroxy 3-oxo 130(, 17i - 19-nor-pregna 4,9 (11)-dièn-21-carboxylique ; - la 10ss-éthynyl 17ss-hydroxy 13&alpha;-estra-4,9(11)-dièn-3-one ; - la t-lactone de L'acide 17/3-hydroxy 3-oxo 10ss-(1-propynyl) 13&alpha;,17&alpha;- 19-nor-pregna-4,9 (11 )-dièn-21-carboxylique ; - la 17ss-hydroxy 10ss-(1-propynyl) 13&alpha;-estra-4,9(11)-dièn-3-one ; - la &gamma;-lactone de l'acide 10ss-éthynyl 17ass-hydroxy 3-oxo 19-nor (17a&alpha;) D-homo-pregna-4,9 (11) dièn-21-carboxylique ; ; - la 10 -éthynyl 17a ss-hydroxy D-homo-estra-4,9(11)dièn-3-one ; - la&gamma;-lactone de l'acide 17ass-hydroxy 3-oxo 10ss-(1-propynyl) 19-nor (17a&alpha;)-D-homo-pregna 4,9-(11)-dièn-21-carboxylique ; - la 17ass-hydroxy 10 -(1-propynyl) D-homo-estra 4,9 (11)-dien-3-one. 13.- Les compositions pharmaceutiques renfermant, comme principe actif, au moins un médicament défini à L'une quelconque des revendications 10 à 13.