Brevet FR2596987A1 — publié le 19871016

L'invention concerne des substances anticancéreuses a activité bactériostatique secondaire. Les substances anticancéreuses connues ont toutes une action antimitotique : elles ont pour rôle essentiel d'empêcher la multiplication cellulaire de façon à enrayer la multiplication anarchique des cellules cancéreuses. Cependant, ces subtances anticancéreuses connues ne possèdent pas de propriété bactériostatique. Il en resulte qu'un organisme affaibli par un traitement anticancéreux est particulièrement vulnérable aux bacilles et aux staphylocoques par exemple. Le but de l'invention est de proposer des substances anticancéreuses présentant une activité bactériostatique secondaire. L'invention a pour objet des substances anticancéreuses à activité bactériostatique secondalre caractérisées en ce qu'elles comportent le radical = N-NH-CS-NH-N= Une telle substance est le thiocarbohydrazide de formule H2 N- NH- CS-NH- NH2 D'autres substances selon l'invention sont les thiocarbohydrazones obtenues par réaction du thiocarbohydrazide avec deux zsolécules d' aldéhyde, et les dérives de l'acide thiocarbohydrazido-bis thi ocarbonique. La substance fondamentale selon l'lnventlon est le thiocarbohydrazide, de formule Cette substance se prépare de la manière suivante : dans un ballon à trois tubulures muni d'une ampoule à brome et d'un réfrigérant ascendant, on introduit goutte à goutte et en agitant 20 grammes d'hydrate d'hydrazine dans 38 grammes de sulfure de carbone. Il se produit la réaction suivante NH2-WH2 + CS2 -NH2-NH-CS-SH Une nouvelle addition de 2 grammes d'hydrate d'hydrazine donne la réaction suivante WH2-NH-CS-SH + NH2-NH2 NH2-NH-CS-NH-NH2 + SH2 Le thiocarbohydrazide obtenu est purifié par plusieurs recristallisations dans l'eau, permettant d'obtenir des cristaux en aiguilles prismatiques incolores avec un rendement de l'ordre de 80 % .Ces cristaux deviennent légèrement roses au contact de l'air et de la lumière et se décomposent à la température de 168 C. A partir du thiocarbohydrazide, on peut préparer deux séries de dérives : les thiocarbohydrazones, et les dérivés de l'acide thiocarbohydrazido-bisthiocarbonique. Thiocarbohydrazones Le thiocarbohydrazide réagit avec deux molécules d'une aldéhyde pour donner des thiocarbohydrazones de formule générale R-CH = N-NS-CS-NH-N = CH-R A titre d'exemples a) La réaction avec l'aldéhyde p-chlorobenzoïque donne les thiocarbohydrazones de l'aldéhyde pchlorobenzoïque de formule CISHI2N48O12 CO31 Paint de @@cion = @18 C @@@@@ @@ @@@stall@se de l'ethanol en aiguilles soyeu@@@ @ @@@@@ @ @@ dach@on @@@@ l'aldéhyde salioylique donne la th@ouarhonydrasone @@ l'aldéhyde salicylique de f@@mu@@ C15H14N4U2S (S@@) Point de f@eio @ = 227 C Le prod@t oristalliss de l'éthancl en aiguilles soyeuee ja@@@tres Leriv@s de @ coid@ thicoarochydrazid@-bis-thi@- @@rbot que @@@@@@byd@ssid@ réagit a@so ies @@@@@@@@ @@@@@les pour Canner des dérives de @@@@@@ @@@@@@@@@@drasids-bis-thioca@bonique de @@@@@ @ A titre d'exemples a) L'action du phénylsénévol sur l thiocarbohydrazide en solution dans l'acide chlorhydrique et l'alcool donne le dianilide de l'acide thiocarbohydrazido-bis--thiocarbonique (1,5) de formule: Les cristaux de cette substance se présentent sous forme d'aiguilles soyeuses, incolores se formant dans du toluène ou du xylène. Point de fusion F = 225QC Formule brute : C15H16N6S3, (376) b) Avec le p-fluorophénylsénévol le thio- carbohydrazide donne le di-p-fluoroanilide de l'acide thiocarbohydrazido-bis-thiocarbonique 1,5) oristallisant dans du toluène ou du xylène en aiguilles soyeuses incolores avec F = 228 C, et de formule C15 H14 N6 S3 F2,(412) c) Le thiocarbohydrazide réagit avec l'isothiocyanate du p-mèthoxy-aniline pour tonner le di-p-anisidide de l'acide thiocarbohydrazido-bis- thiocarbonique-(1,5), cristallisant dans du toluene ou du xylène en aiguilles incolores, ayant pour F = 24@ C et pour formule C17 H20 N6 O2 S8,m (486) d) L'isothiocyanate de l'&alpha;;-naphtylamine réagit avec le thiocarbohydrazide pour donner le di-anaphtylamide de l'acide thiocarbohydrazido-bis thiocarbonique-(l,5) formant des cristaux en aiguilles incolores dans du toluane ou du xylène avec F = 205 C et de formule suivante C23 H20 N6 S3, (476) Les proprietês bactériostatiques du thiocarbohydrazide ont été démontrées expérimentalement dans les cas suivants 1 > Le thiocarbohydrazide est actif in vitro contre le bacille tuberculeux Sauton additionné de sérum de cheval. 2) Le thiocarbohydrazide est actif in vitro contre le staphylococcus aureus souche Londres, collection de l'Institut Pasteur) : 1 mg/cm3du thiocarbohydrazide correspond a 1,02&gamma;/cm3 de pénicilline. 3) Le thiocarbohydrazide est actif contre Escherichia coli : 1 mg/cm3 de thiocarbohydrazide correspond à une activité bactériostatique de 1,2 &gamma;/cm3 de chloramphénicol. 4) Le thiocarbohydrazide est actif sur la leucémie L 7210 à la dose de 2 mg par kilo de souris de lignée DBA/2, en injection intra-musculaire (5 injections journalières à partir du lendemain de l'inoculation de 2 millions de cellules leucémiques L 1210 aux souris DBA/2 âgées de 3 mois). L'étude hématologique des souris DBA/2 porteuses de la leucémie L 1210 et traitées par le thiocarbohydrazide à la dose citée ci-dessus montre une diminution nette de la lymphocytose, ce qui prouve l'activité de ce produit sur cette leucémie lymphoblastique. La dose iéthale 5 du thiocarbohydrazide est de 2 mg par kilo de souris. Ce produit est toxique de par son pouvoir de chélation sur les oligo-éléments métalliques. De même, les deux séries de dérivés du thiocarbohydrazide citées comme exemples (thiocarbohydrazones et dérivés de l'acide thiocarbohydrazidobis-thiocarbonique > présentent une activité significative sur la leucémie L 1210 de la souris avec des mécanismes d'action différents. Ce qui permet diverses combinaisons de ces dérivés et du thiocarbohydrazide lui-même dans le traitement des tumeurs ou des leucémies. L'activité bactériostatique légère de ces produits vis-à-vis du bacille tuberculeux, du colibacille et du staphylocoque doré confère à cette nouvelle classe d'anticancéreux une propriété biologique qui n'est pas habituelle chez les substances chimiothérapiques anticancéreuses connues. Revendications 1. Substances anticancersuses à act-iv-lti bacteriostatique secondaire, caractérisées en ce qu'elles comportent le radical = N-NH-CS-NH-N = 2. Substance selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle est constituée par le thiocarbohydrazide de formula H2N-NH-CS-NH-NH2 3. Substances selon la revendication 1, caractérisées en ce qu'elles sont constituées par la famille des thiocarbohydrazones de formule générale : R-CH= N-NH-CS-NH-N= CH-R obtenues par réaction du thiocarbohydrazide avec deux moléoules d'une aldéhyde. 4. En tant que substance selon la revendication 3, les thiocarbohydrazones de l'aldéhyde p-chlorobenzoïque. 5. En En tant que substances selon la revendication 3. les thiocarbohydrazones de l'aldéhyde salicylique. 6. Substances selon la revendication 1, caractérisées en ce qu'elles sont constituées par des dérivés de l'auide thicoartohydrazido-bis-thiocarbontque, de tormule générale 7. En tant que substances selon la revendication 6. le dianilide de l'acide thiocarbohydrazido-bisthiocarbonique (1,5). 8. En tant que substance selon la revendication 6, le di-p-fluoroanilide de l'acide thiccarbohydrazido- bis-thiocarbonique (1,5). 9. En tant que substance selon la revendication 6, le di-p-anisidide de l'acide thiocarbohydrazido-bisthiocarbonique (1,5). 10. En tant que substance selon la revendication 6, le di-a-naphtylamide de l'acide thiocarbohydrazido- bis-thiocarbonique (1,5).