Brevet FR2585572A1 — publié le 19870206

La présente invention a pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques à visée neurotrophique. Plus particulièrement l'invention se rapporte à des composi- tions pharmaceutiques destinées à permettre le développement, la maintenance et la régénération des cellules nerveuses. Les com- positions pharmaceutiques selon l'invention offrent, en outre, une protection contre les neuropathies et les dégénérescences nerveuses. Spécifiquement l'invention a pour objet de nouvelles composi- tions pharmaceutiques à visée neurotrophique, caractérisées en ce qu'elles renferment une quantité neurologiquement active de p. chlorophénoxy acétate de NN-dimethyl biguanide en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte, non toxi- que, pharmaceutiquement-acceptable. On connaissait déjà des compositions pharmaceutiques à base de p. chlorophénoxy acétate de NN-diméthyl biguanide. Elles étaient utilisées sous une forme et à une posologie appropriée pour le traitement de certaines formes du diabète et, notamment, du dia- bète non insulino-dépendant. Dans ces formes la quantité de prin- cipe actif est de 500 mg et la posologie habituelle est de 1000 à 1500 mg par jour, par voie buccale. Or, on sait qu'une des complications du diabète réside dans l'ap- parition de dégénérescences nerveuses que les médicaments classi- ques du diabète ne parviennent pas à contrôler ou à traiter. On vient de trouver, et c'est là que se situe l'invention,que le p. chlorophénoxy acétate de NN-diméthyl biguanide possède des pro- priétés neurotrophiques qui contribuent à combattre ou à diminuer les complications nerveuses graves du diabète sans toutefois in- terférer avec le traitement propre de cette maladie. - 2 - Compte-tenu des résultats Ltenus au cours de l'expérimentation pharmacologique, oi. es en droit de penser, en outre, que chez le sujet non-diabétique le p. chlorophénoxyacétate de NN-diméthyl bi- guanide manifeste également cet effet neurotrophique qui autorise son utilisation dans le traitement de toute une gamme de neuropa- thies du système nerveux périphérique et central. L'invention consiste donc dans le fait que les compositions pharmaceutiques à base de p. chlorophénoxyacétate de NN-diméthyl- biguanide trouvent un emploi dans le traitement des neuropathies d'origine diabétique on non-diabétique, traumatique, toxique ou dégénérative. Elles trouvent également un emploi pour assurer la régénération des fibres nerveuses après lésion de toute origine thérapeutique, immunologique, virale. On peut également prévoir que les compositions pharmaceutiques selon l'invention pourront servir pour la prévention ou le trai- tement des neuropathies entrainant une lésion des axones, par certains toxiques tels que les alcaloides de la petite pervenche, l'Almitrine, la colchicine, et la plupart des médicaments neuro- toxiques. Cet effet nouveau est obtenu par une posologie nettement différente de celle utilisée précédemment. Il est nécessaire de recourir à des posologies sensiblements plus élevées, s'éché- lonnant chez l'adulte entre 1,50 et 4 g de principe actif par jour. En outre, l'administration n'est pas exclusivement digestive. Elle est aussi parentérale ou rectale. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention contiennent donc une quantité neurologiquement active de p. chlorophénoxy- acétate de NN-diméthyl biguanide comprise entre 1000 et 2500 mg par prise unitaire. -- 3 -- Les formes pharmaceutiques les plus appropriées sont les com- primés effervescents, les tablettes, les comprimés à macher, les ampoules buvables ou les solutés buvables. Parmi les véhicules ou les excipients, on pourra citer plus particulièrement ceux qui conviennent pour l'administration par voie parentérale ou par voie digestive. On pourra citer à cet égard l'eau, les solutés de chlorure de sodium, les solutions isotoniqJes 1. l'sx f, dm nnvl Athir1 1p1; l'2g. i, --l dans la demande de brevet britannique n 79 21 344, 81 19 500 et 83 09 728. Ils sont connus comme possédant i une activité dopaminergique centrale et sont donc indiqués par exemple pour le traitement de la maladie de Parkinson. J- - _ __ M - L - -.. - - & 4.;z -.1 - __L, + __A = IL - 4 - EXEMPLE I Comprimés effervescents de p. chlorophénoxyacétate de NN-diméthyl biguanide p. chlorophénoxyacétate de NN-diméthyl biguanide amidon de mais amidon de blé lactose bicarbonate de sodium acide tartrique hydroxypropyl cellulose polyvinyl pyrrolidone commercialisée sous la marque POVIDONE C15 sucre glace 1500 g 24 g 36 g 375 g 12,6 g 11,25g 18 g 12 g g pour 1000 comprimés terminés à 2,1 g -5- EXEMPLE II L'expérimentation a été conduite sur quatre lots de dix rats Wistar mâles de 220 g 5. Les animaux ont été opérés au jour JO, sous anesthésie au pentobarbital (40 mg/kg I.P.). Le nerf sciatique était congelé en trois points equidistants sur la même circonférence d'un nerf, au tiers moyen de la cuisse, au moyen d'une cryo-sonde portée à - 170 C pendant trois secondes. Les traitements ont été commencés au jour J +1. Les animaux ont été réopérés au jour J +7 sous anesthésie au Nembutal (20 mg/kg I.P.), ne supprimant ni le tonus des muscles de la queue, ni les réflexes nociceptifs de défense. La régénération des fibres sensitives était mesurée au jour J +7, après dissection du nerf sciatique sur tout son trajet, de la che- ville à la lésion. La régénération des fibres sensitives était tes- tée en stimulant mécaniquement le nerf, au moyen d'une pince mousse en remontant le long du nerf dans le sens distoproximal. La lon- gueur des fibres régénérées était évaluée en mesurant la position du point à partir duquel la première réponse réflexe nociceptive était obtenue. Les mesures ont été réalisées sur des groupes d'animaux rece- vant par voie I.P. et à volume égal (1 ml): 1. du serum physiologique 2. une solution non tamponnée contant 145 mg/kg d'Isaxonine 3. une solution contenant 250 mg/kg de phenoxyacétate de N-N dimethyl biguanide 4. une solution contenant 250 mg/kg de chlorhydrate de N-N dimethyl biguanide Les longueurs régénérées ont été les suivantes: - 6 - 22,15 mm + 0,98 S.D. 23,75 mm + 1,03 S.D. Isaxonine Phénoxyacétate de diméthyl biguanide Chlorhydrate de N-N diméthyl biguanide 23,87 mm + 1,45 S.D. 23,00 mm + 1,26 La comparaison des moyennes par un test "T" indique que la régé- nération est significativement augmentée (+ 7%) avec le phénoxyacé- tate. Les résultats ne sont pas significatifs pour le chlorhydrate de N-N diméthyl biguanide. Il n'existe pas de différence signifi- cative entre la régénération des fibres sensitives des rats traités par l'Isaxonine et le N-N diméthyl biguanide. Témoins -7- REVENDICATIONS L'invention a pour objet: 1 ) Des compositions pharmaceutiques à visée neurotrophique caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif une quantité neurologiquement active de p. chlorophénoxyacétate de NN-diméthyl biguanide, en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte,non toxique, pharmaceutiquement- acceptable. 2 ) Les compositions pharmaceutiques selon la revendication 1 dans lesquelles l'excipient ou le véhicule sont ceux qui convien- nent pour l'administration par voie parentérale, digestive ou rec- tale. 3 ) Les compositions pharmaceutiques selon l'unedes revendi- cations 1 ou 2 dans lesquelles la quantité neurologiquement ac- tive de principe actif s'échelonne de 1000 à 2500 mg par prise unitaire. 4 ) Un procédé d'obtention des compositions pharmaceutiques à visée neurotrophique caractérisé en ce qu'on mélange ou ajoute au p. chlorophénoxyacétate de NN-diméthyl biguanide un excipient ou un véhicule inerte non toxique, pharmaceutiquement-acceptable.