Brevet FR2586019A2 — publié le 19870213

FR 2586019 A2 19870213 FR 8512217 A 19850809 Dans la demande de brevet principal déposée le 13 Février 1984 sous le n0 84.02138, la Société demanderesse a décrit de nouveaux dérivés de l'acide 1-déthia, 2-thia céphalosporanique, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. La demande principale a ainsi pour objet les produits de formule générale (I) dans laquelle R représente soit un radical dans lequel Ra représente un radical organique, soit un radical dans lequel Ri et Rj identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné aliphatique ou aromatique, un radical hétérocyclique ou Ri et Rj forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical cyclique éventuellement substitué, soit un radical Rb-flH- dans lequel Rb représente un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué. R1 représente, soit : a) un radical -Z-R2, dans lequel R2 est un radical alkyle, alkényle ou alkynyle éventuellement substitué ou interrompu par un hétéroatome et Z représente un atome de soufre éventuellement oxydé, de sélénium, d'oxygène ou -NHb) un radical ZaR3, dans lequel R3 représente un radical aryle carbocyci ique ou hétérocyclique éventuellement substitué ou un ammonium quaternaire éventuellement substitué et Za représente un radical méthylène, un atome de soufre, de sélénium, d'oxygène ou -NH-, soit Za représente une simple liaison, soit Za représente un radical -CH2-Sc) un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant de 2 à 8 atomes de carbone éventuellement substitué ou i nterrompu par un hétéroatome d) un atome d'halogène, un radical nitrile, azido, thiocyanato ou isothiocyanato e) un radical azidométhyle, amino ou amino mono ou disubstitué méthyle, thiocyanato méthyle, isothiocyanatcméthyl e, carbamoyl oxyméthyl e R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical methoxy, A représente un atome d'hydrogène, un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée ou A représente un groupement ester ou C02A représente un groupement C02. n2 représente un entier égal à 0, 1 ou 2 ainsi que les sels, les produits de formule (I) avec les acides minéraux ou organiques. Les produits de formule (I) peuvent se présenter sous forme racémique ou optiquement active. Parmi les produits de formule (I), la présente demande a plus spécialement pour objet les produits répondant à la formule (I') isomère syn dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué, R'1 représente soit : a) un radical Z'-R'2 dans lequel R'2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement interrompu par un hétéroatome et éventuellement substitué par un radical amino, carboxy libre estérifié ou salifié ou par un radical aryle ou arylthio éventuellement substitué, Z' représente un atome de soufre ou d'oxygène ; b) un radical Z'd-R'3 dans lequel R'3 représente un radical phényl, aryle hétérocyclique éventuellement substitué ou un radical amnonium éventuellement substitué et Z'a représente un radical méthylène, -CH2-S-ou un atome de soufre, d'oxygène, de sélénium ou un simple liaison ; c) un radical alkyle ou alkényle ayant de 2 à 4 atomes de carbone éventuellement interrompu par un atome d'oxygène ou substitué par un aryle ; d) un radical azidométhyle, aminométhyle ou carbamoyloxy méthyle ; n'2 représente les nombres 0 ou 1 et A a la valeur indiquée ci-dessus. L'invention décrite dans la demande de brevet principal concerne également un procédé de préparation des produits de formule générale (I), telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule (Il) : dans laquelle R1, R4, A et n2 ont la signification précédente, soit par un acide de formule (IVa) Ra CO2H (tua) ou un dérivé fonctionnel de cet acide, formule (ira) dans laquelle Ra représente un groupement organique, soit par un produit de formule (IVb) :: dans laquelle Ri et Rj ont la signification indiquée ci-dessus et Xb représente un atome de soufre ou d'oxygène, soit par un produit de formule (IVc) Rb Xc (ive) dans laquelle Rb représente un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué et Xc représente un atome d'halogène, pour obtenir un produit de formule (I), produit que l'on soumet, si nécessaire ou Si désiré,à l'une ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque a) coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou par action de la thiourée de tout ou partie du ou des groupements protecteurs ; b) estérification ou salification par une base du ou des groupements carboxy ou sulfo ; c) salification par un acide du ou des groupements amino ; d) dédoublement de la molécule pour obtenir un produit optiquement actif ; e) oxydation de l'atome de soufre en position 2 du cycle isocépheme. La demande de brevet principal a plus spécialement pour objet un procédé de préparation des produits de formule (I') telle que décrite précédemment, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule (II') dans laquelle R'1, A et n'2 ont la signification précédente par un acide de formule (IV') :: ou un dérivé fonctionnel de cet acide, formule (IV') dans laquelle R'p représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du radical amino et R"p représente un groupement protecteur du radical hydroxyle ou R"p représente R' pour obtenir un produit de formule (Y') produit que l'on soumet, si nécessaire ou si désiré, l'une ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque a) coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou par action de la thiol'eue de tout ou partie du ou des groupements protecteurs ; b) estérification ou salification par une base du ou des groupements carboxy ; c) salification par un acide du ou des groupements amino ; d) dédoublement de la molécule pour obtenir un produit optiquement actif ; e) oxydation de l'atome de soufre en position 2 du cycle isocéphème. La demande de brevet principal a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule (A) dans laquelle RA représente soit un radical amino libre ou protégé par un groupement protecteur mono ou divalent soit RAreprésente le radical R, R ayant la signification indiquée ci-dessus, R1, R4, A et n2 ont la signification indiquée ci-dessus, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule :: dans laquelle RA et R4 ont la signification indiquée ci-dessus avec un produit de formule (IXIA) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, R1 et A ont la signification précédente, pour obtenir un produit de formule (A), produit que l'on soumet, si nécessaire ou si désiré, à l'une quelconque ou à plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque a) coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou par action de la thiourée de tout ou partie du ou des groupements protecteurs ; b) estérification ou salification par une base du ou des groupements carboxy ; c) salification par un acide du ou des groupements amino ; d) dédoublement de la molécule pour obtenir un produit optiquement actif ; e) oxydation de l'atome de soufre en position 2 du cycle isocéphème. La demande de brevet principal a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule (A') dans laquelle A, R'1 et n'2 ont la signification indiquée ci-dessus et R'A représente un radical amino libre ou protégé par un groupement protecteur mono ou divalent, soit R'A représente un radical dans laquelle R'p et R"p ont la signification indiquée ci-dessus, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule (II' par un produit de formule (III'A) :: dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, R'1 et A ont la signification précédente, pour obtenir un produit de formule (A'), produit que l'on soumet, si nécessaire ou si désiré, à l'une quelconque ou à plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque : a) coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou par action de la thiourée de tout ou partie du ou des groupements protecteurs ; b) estérification ou salification par une base du ou des groupements carboxy ; c) salification par un acide du ou des groupements amino ; d) dédoublement de la molécule pour obtenir un produit optiquement actif ; e) oxydation de l'atome de soufre en position 2 du cycle isocéphème. La demande de brevet principal a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule (III'A1): dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, R'u représente les valeurs de R1 liées par un atome de carbone, R1 et A ayant la signification indiquée ci-dessus, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule R'uCH0 par un produit de formule (Hal1)2 CHC02A en présence d'une base forte pour obtenir un produit de formule formules dans lesquelles Hal1 représente un atome d'halogène, produit que l'on traite par un halogénure pour obtenir le produit de formule (III'A1) attendu. Une variante de ce procédé peut également être utilisée. Elle consiste en l'action d'un produit de formule avec le produit de formule R'u CHO en présence d'un fluorure, par exemple un fluorure de tétralkylammonium ou un fluorure de métal alcalin. On obtient alors intermédiairement un produit de formule produit qui redonne le produit de formule (III'Ai) Les produits de formule (III'Ai) peuvent également être utilisés directement à la place des produits de formule (IIIA) dans la réaction avec les produits de formule (I1A) L'action des produits de formule (III'Ai) avec les produits de formule (IIA) est effectuée de préférence en présence d'un carbonate de métal alcalin, de préférence le carbonate de lithium. La demande de brevet principal a également pour objet une variante du procédé décrit ci-dessus de préparation des produits de formule (A') dans laquelle R4, RA, n2, A et R'u ont la signification indiquée ci-dessus, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule (IIA) tel que décrit ci-dessus par un produit de formule (III'Ag) tel que décrit ci-dessus. La demande de brevet principal a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule (III"A1): dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, RNu représente les valeurs de R1 liées par un hétérotaome, R1 et A ayant la signification indiquée ci-dessus, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule : N2 = CH - CO - CC2A (III"Ai) avec un produit de formule R"u Hal pour obtenir le produit de formule (III"1) attendu. La demande de brevet principal a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule (IH) dans laquelle R, R4, A et n2 ont la signification indiquée ci-dessus et RH représente un ammonium quaternaire éventuellement substitué ou un radical S-R'H dans lequel R'H représente un radical aryle carbocycl ique ou hétérocyclique éventuellement substitué, caractérisé en ce que, soit l'on fait agir un produit de formule R'H SH sur un produit de formule (VI) :: formule dans laquelle R, R4, A et n2 ont la signification précédente et Hal2 représente un atome d'halogène, soit l'on fait agir une amine ou une imine sur un produit de formule (VII) pour obtenir un produit de formule (IH) que l'on soumet, si nécessaire ou si désiré, l'une quelconque ou à plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque a) coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou par action de la thiourée de tout ou partie du ou des groupements protecteurs b) estérification ou salification par une base du ou des groupements carboxy ou sulfo ; c) salification par un acide du ou des groupements amino ; d) dédoublement de la molécule pour obtenir un produit optiquement actif ; e) oxydation de l'atome de soufre en position 2 du cycle isocéphème. La demande de brevet principal a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule (VI) telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule (II > ) dans laquelle R et R4 ont la signification indiquee ci-dessus, par un produit de formule (IIIB) :: dans laquelle A a la signification indiquée ci-dessus, Hal3 représente un atome d'halogène et Gp un groupement protecteur du radical hydroxyle pour obtenir un produit de formule (VIII) produit que l'on soumet à une réaction de déprotection pour obtenir le produit de formule (VII') produit que l'on soumet éventuellement d'abord à un réactif d'oxydation ou que l'on soumet à une réaction d'halogénation pour obtenir le produit de formule (VI') : produit que l'on soumet éventuellement à une réaction d'oxydation. La présente demande de premier certificat d'addition a pour objet d'illustrer par de nouveaux exemples la formule générale I du brevet principal. Une première liste de nouveaux exemples couverts par la formule générale I du brevet principal est constituée par la liste suivante qui sera ci-apres dénommée liste A. Ces produits correspondent à la formule générale I dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène, n2 représente le nombre 0 ; C02 A représente le radical C02H ou C026 et les sels d'addition de ces produits avec les acides minéraux ou organiques. Les produits de la liste A ci-dessus sont cités dans les tableaux figurant soit dans la demande de brevet principal n" 84 02138 mentionnée ci-dessus, soit dans la demande de brevet européen n" 854.00218.5 déposée le 11 Février 1985 en revendiquant la priorité de la demande française n" 84.02138 et désignant notamment la France. Une seconde liste de nouveaux exemples couverts par la formule générale I du brevet principal est constituée par la liste suivante qui sera ci-après dénommée liste A. Ces produits correspondent à la formule générale I dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène, n2 représente le nombre 0 et CO2A = CO20 ou C02 H. ainsi que le produit dans lequel R : et tes sels d'addition de ces produits avec les acides minéraux ou organiques. Parmi les acides avec lesquels, on peut salifier l,es produits de la présente demande de certificat d'addition, on peut citer entre autres, les acides acétique, trifluoroacétique, malélque" tartrique, méthanesulfonique, benzène sul fonique, p-toluEne sulfonique, tri fi uorométhanesul foni que, formique, phosphorique, sulfurique, chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique. Les produits de la présente demande de certificat d'addition peuvent également se présenter sous la forme de sels internes. En particulier, les produits de la présente demande de certificat d'addition dans lesquels R1 comporte un ammonium quaternaire peuvent se présenter soit sous forme de sel interne, le radical C02A représentant alors un radical C02&commat;, soit sous forme de sel avec un acide figurant dans la liste précitée. En particulier, on préférera les sels formées avec l'acide trifi uorométhanesulfonlque. Le radical amino du cycle aminothiazolyle que comporte la majorité des produits de la présente demande de certificat d'addition peut également être salifié par un des acides précités. On préfère alors l'acide trifluoroacétique. Parmi les produits de la liste A précitée. On préfère les produits correspondant à la formule générale I du brevet principal dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène, n2 représente le nombre 0, C02 A représente les radicaux C02H ou C020 et Parmi les produits de la liste B précitée, on préfère les produits correspondant à la formule générale I du brevet principal dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène, n2 représente le nombre 0, C02 A représente les radicaux C02H ou c02fDet A l'intérieur de la liste A et parmi les produits particulièrement préférés de cette liste, on citera les produits de formule générale I dans laquelle R4 représente un atome d'hyrogène, n2 représente le nombre 0 C02 A représente les radicaux C02H ou CO2# et A l'intérieur de la liste B et parmi les produits particulièrement préférés de cette liste, on citera le produit de formule générale I dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène, n2 représente le nombre 0, C02 A représente les radicaux CO2H ou C020- et R représente le radical : et R1 représente le radical Les produits de la présente demande de certificat d'addition peuvent être préparés par les procédés de la demande principale rappelés ci-dessus.On trouvera dans la partie expérimentale des exemples de préparation de ces produits sauf indication contraire, les produits des exemples figurant ci-après dans la partie expérimentale et comportant en position 3 un radical 8 N- sont préparés à partir du produit comportant, en position 3, un radical OH. Des exemples de préparation détaillée de ce type figurent dans ladite partie expérimentale. Comme les produits de formule générale (I) décrits dans le brevet principal, les produits de la présente demande de certificat d'addition possèdent une très bonne activité antibiotique sur les bactéries gram (+) telles que les staphylocoques, les streptocoques et, notamment, sur les staphylocoques pénicillino-résistants. Leur efficacité sur les bactéries gram (-), notamment, sur les bactéries coliformes, les klebsiella, les salmonella et les proteus est particulièrement remarquable. Ces propriétés rendent aptes lesdits produits à être utilisés comme médicaments dans le traitement des affections à germes sensibles et, notamment, dans celui des staphylococcies, telles que septicémies à staphycocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanée, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, anthrax, phlegmons, érésipèles, staphylococcies aigües primitives ou post grippales, bronchopneumonies, suppuration pulmonaire. Ces produits peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des colibacilloses et infections associées, dans les infections à proteus, à klebsiella et à salmonella et dans d'autres affections provoquées par des bactéries à gram (-). La présente Invention a donc également pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule générale I du brevet principal dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène, n2 représente le nombre 0, C02 A représente le radical CO2H ou CO20. et les sels d'addition de ces produits avec les acides minéraux ou organiques et les produits de formule générale I du brevet principal dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène, n2 représente le nombre 0 et C02A = CO2# ou CO2H. ainsi que le produit dans lequel R : et les sels d'addition de ces produits avec les acides minéraux ou organiques. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un des médicaments définis ci-dessus. Ces compositions peuvent etre administrées par voie buccale, rectale, parentérale, intramusculaire ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés a des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou emulsifiants, les conservateurs. Ces compositions peuvent, notamment, se présenter sous forme d'une poudre destinées à être dissoute extemporanément dans un véhicule appropriés, par exemple de l'eau stérile apyrogène. La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 0,250 g et 4 g par jour, par voie orale chez l'homme, avec les produits décrits aux exemples 5, 13, 19, 38, 40, 85, 86 ou 92 ou encore comprise entre 0,500 g et 1 g trois fois par jour, par voie intramusculaire. Les produits de la présente demande de certificat d'addition peuvent également être utilisés comme désinfectants des instruments chirurgicaux. Les produits décrits ci-après dans les exemples et qui comportent une fonction oxyimino possèdent la configuration syn. EXEMPLE de REFERENCE A : Acide 7-/2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/8-oxo 4-thia 3-méthoxyméthyl 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ène 2-carboxylique syn cis racémique. STADE A : méthoxyacétaldéhyde. On porte au reflux 100 cm3 de diméthycétal du méthoxyacétaldéhyde, 100 cm3 d'eau et 3,2 cm3 d'acide chlorhydrique concentré puis effectue plusieurs distillations fractionnées et obtient 8,7 g de produit attendu. STADE B : 2-chloro 3-méthoxyméthyl oxirane carboxylate de 1,1-diméthyl éthyl e. On refroidit à -20 C un mélange constitué de 2,106 g de méthoxyacétaldéhyde, 3,8 cm3 de dichloroacétate de terbutyle et 25 cm3 de tétrahydrofuranne. On introduit en i5 minutes 29 cm3 de terbutylate de potassium dans du tétrahydrofuranne (0,9 M/1) et laisse en contact 1 heure 20 minutes. On ajoute 25 cm3 d'éther et 25 cm3 d'eau et extrait à l'éther. On lave la phase organique a l'eau saturée en chlorure de sodium, sèche et concentre à sec sous pression réduite. On chromatographie sur silice le résidu obtenu, élue au chlorure de méthylène et obtient 1,44 g de produit attendu. STADE C : 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 8-oxo 2-hydroxy 3-méthoxymethyl 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ octane 2carboxylate de 1,1-diméthyléthyl e. On mélange 1,38 g de 2-chloro 3-méthoxyméthyl oxirane carboxylate de 1,1-diméthyléthyle, 2,736 g de 4-mercaptométhyl 3-/2-(2- trityl aminothiazol -4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 2-oxo 1-azétidine cis syn racémique préparé selon le procédé décrit dans le brevet belge 894.795 et 12 cm3 de diméthylformamide. Après 10 minutes de contact, on ajoute 458 mg de carbonate de lithium et agite pendant 2 heures 50 minutes. On verse le mélange réactionnel dans 100 cm3 d'eau et 60 cm3 d'acétate d'éthyle. On extrait l'acétate d'éthyle, lave la phase organique l'eau, sèche et concentre a sec sous pression réduite. On reprend le résidu a l'éther et obtient 3,058 g de produit attendu. Analyse : C38H4107N5S2 : 743,91 Calculé C% 61,35 HS 5,56 Ni 9,41 SL 8,62 Trouvé 61,1 5,7 8,9 8,4 STADE D : 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-méthoxy imino acétamido/ 8-oxo-3-méthoxy méthyl 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ene 2-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle. On met en suspension 4,44 g de tétraiodure de di phosphore dans 35 cm3 de pyridine, agite 5 minutes et ajoute, en une seule fois, 3,058 g de 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 8-oxo 2 hydroxy 3-méthoxyméthyl 4-thia 1-azabicyclo/4-2-0/ octane 2-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle et agite pendant 2 heures 40 minutes. On distille la pyridine, reprend le résidu avec 50 cm3 d'acétate d'éthyle, filtre, ajoute 50 cm3 d'acide chlorhydrique N au filtrat, agite vigoureusement et décante la phase organique, lave à l'eau, sèche, concentre à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur silice par un mélange chlorure deméthylène-acétate d'éthyle (85-15).On concentre à sec les fractions intéressantes, recristallise dans le méthanol et obtient 703mg de produit attendu. Analyse C38H3906N5S2 : 725,89 Calculé C% 62,88 H% 5,41 N% 9,65 S% 8,83 Trouvé 62,7 5,4 9,6 8,8 STADE E : Acide 7-/2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 8-oxo 4-thia 3-méthoxyméthyl 1-azabicycl o /4-2-0/ oct-2-ene 2-carboxyl ique syn cis racémique. On dissout 246 mg de 7-/2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) 2-methoxyimino acétamido 8-oxo 3-méthoxyméthyl 4-thia 1-azabicycl o /4-2-0/ oct-2-ène 2carboxylate de 1,1-diméthyléthyle dans 1 cm3 d'acide trifluoroacétique et laisse en contact pendant 50 minut.es a température ambiante. On ajoute 12 cm3 d'éther isopropylique, filtre le précipité formé et obtient 176 mg de trifluoroacétate brut que l'on dissout dans l'éthanol. On ajoute 2 gouttes de pyridine, laisse cristalliser pendant 1 heure et obtient 88 mg de produit attendu. Analyse C15H1706N5S2 : 427,46 Calculé CX 42,15 H% 4,01 Nt 16,38 5% 15,00 Trouvé 42,2 4,0 16,2 15,0 EXEMPLE de REFERENCE B : Acide 7-/2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 8-oxo 3-/(1-méthyl 1H tétrazol -5-yl) thio méthyl/ 4-thia 1 azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ène 2-carboxylique syn cis racémique. STADE A : 2- A 20 C, on mélange sous azote : - 18 g de chlorure de tertbutyl de méthyl silyle, - 150 cm3 de dichloro méthane, - 17,5 cm3 de diméthyl formamide, - 33,6 cm3 d'éthylène glycol. Après dissolution complète, on ajoute en 5 minutes, 20,1 cm3 de triéthylamine puis ajoute 1,8 g de 4-diméthyl amino pyridine. Après 2 h 45 d'agitation, on verse la solution dans 120 cm3 d'eau et neutralise avec de l'acide chlorhydrique N (environ 40 cm3) de manière à obtenir un pH de 3. On décante, réextrait la phase aqueuse avec 20 cm3 de pentane, puis on lave la phase organique avec 60 cm3 d'eau qu'on réextrait avec 20 cm3 de pentane. La phase organique est séchée et distillée sous pression réduite. Après rectification, on isole 13,9 g de produit attendu. Eb 16 mm/Hg = 82 -86 C STADE B : 2-/(1,1-diméthyl éthyl) diméthyl silyloxy/ acétaldéhyde. Sous agitation et azote, on dissout 4,71 cm3 de chlorure d'oxalyle dans 120 cm3 de dichlorométhane. On refroidit a -70C et introduit en 12 minute en maintenant la température à -65 C, une solution comprenant 8,6 cm3 de diméthylsulfoxyde et 26 cm3 de dichlorométhane. Puis après 10 minutes de contact à cette température, on inroduit en 12 minutes la solution suivante a -65 C qui comprend 8,81 g de 2/(1,1-dimethyl éthyl) diméthyl silyloxyl éthanol obtenu au stade A, 50 cmss de dichlorométhane et 8,86 cm3 de pyridine. Après 15 minutes de contact à cette température, on ajoute en 8 minutes à -65 C, 35 cm3 de triéthylamine. A +13C, on neutralise par de l'acide chlorhydrique N, de manière à obtenir un pH de 4.On décante, extrait avec 50 cm3 de dichlorométhane, sèche la phase organique et distille sous pression réduite. Le produit brut est chromatographié sur silice en éluant au dichlorométhane. On isole finalement 7,95 g de produit attendu. STADE C : 2-chloro 3-(tertbutyl diméthyl silyloxy méthyl) oxirane carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle. On opere comme au stade B de l'exemple de référence A en prenant la précaution d'introduire en meme temps les solutions de terbutylate de potassium et 7,95 g d'aldéhyde obtenu au stade B à -20 C, dans une solution de dichloroacetate de 1,1-diméthyl éthyle et obtient, apres chromatographie sur silice (éluant : hexane-dichlorométhane 6-4), 9,4 g de produit attendu. STADE D : 7-/2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 8-oxo 2-hydroxy 3-/(1,1-diméthyl éthyl) diméthyl silyloxy méthyl/ 4-thia 1-azabicyci o /4-2-0/ octane-2-carboxyl ate de 1,1-diméthyl éthyl e. On opère comme au stade C de l'exemple de référence A, avec un temps de réaction de 16 heures. Après chromatographie sur silice et élution au dichlorométhane-acétate d'éthyle(75-25), on isole a partir de 8,31 g de 4mercaptométhyl 3 /2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 2-oxol-azétidine cis syn racémique et du produit obtenu ci-dessus, 9,09 g de produit cyclisé. STADE E : 7-/2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 8-oxo 3-/(1,1-diméthyl éthyl) diméthyl silyloxy méthyl/ 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ène 2-carboxylate de 1,1-dimethyl éthyle. On opere comme précédemment dans l'exemple de référence A, stade D. Le contact est r'eduit à 55 mm. Le mélange réactionnel est versé dans l'eau, acidifié avec de l'acide chlorhydrique 2N jusqu'a pH 1,4 et extrait à l'acétate d'ethyle En partant de 9,09 g de produit obtenu ci-dessus, on isole, après chromatographie, 4 g de produit attendu. Spectre UV - dans l'éthanol inn : 233 nm E11 : 364 infl : 265 nm E11 : 173 max ; 302 nm E1 : 229 #=18900 STADE F : 7-/2-(2-trltyl amino thiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 8-ox 3-hydroxy méthyl 4-thia 1-azabicycl o /4-2-0/ oct-2-ène 2-carboxylate de 1,1-dimethyl éthyl e. On met en suspension 2,595 g de dérivé silylé obtenu au stade E dans 30 cm3 d'acétone et 4,7 cm3 d'acide chlorhydrique N. La solution devient limpide peu à peu et après 3 heures d'agitation, on ajoute 7,7 cm3 d'eau bicarbonatée saturée et distille l'acétone sous pression réduite. On ajoute 20 cm3 de dichlorométhane, agite, décante, extrait et sèche la phase organique et distille sous pression réduite. La gomme résiduelle est dissoute avec 5,5 cm3 d'acétate d'éthyle, auquel on ajoute 43 cm3 d'éther. Apres 3 h 15 d'agitation, on filtre les cristaux formés, rince et sèche. On isole ainsi 2,232 g de produit attendu. STADE G : 7-/2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 8-oxo 3-chlorométhyl 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ène 2-carboxylate de 1,1-dimethyl éthyl e. On dissout 623 mg d'alcool obtenu au stade F dans 8 cm3 de dichlorométhane avec 834 mg de chlorure de tosyle et introduit en 20 minutes, la solution suivante comprenant 534 mg de 4-diméthyl amino pyridine et 5 cm3 de dichlorométhane. Après 1 heure d'agitation, on ajoute 2,2 cm3 d'acide chlorhydrique N, agite, décante, sèche la phase organique. Après distillation sous pression réduite, le résidu est chromatographie sur silice én éluant avec du dichlorométhane-acétate d'éthyle (9-1). Le produit attendu cristallise dans l'éther ; on en obtient 245 mg. Spectre UV - dans EtOH infi : 224 nm E11 : 441 #= 38200 infl : 264 nm E11 : 179 infl : 271 nm E11 : 164 max : 306 nm E11 : 222 E= 19200 STADE H : 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 8-ox 3-/(1-méthyl 1H tétrazol-5-yl) thiométhyl/ 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ène 2-carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle. On dissout 301 mg du produit obtenu au stade G, 114 mg du sel de sodium du 1-méthyl 5-mercapto 1,2,3,4-tétrazole dans 3 cm3 de diméthylformamide. Après 1 h 40 d'agitation, on verse la solution dans 30 cm3 d'eau et extrait a l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée et distillée sous pression réduite. La gomme obtenue est dissoute dans l'acétate d'éthyle 2 cm3) et on ajoute de l'éther jusqu'à la limite de la solubilité. On filtre les cristaux obtenus après 45 minutes, rince a l'éther, sèche et obtient en 2 jets, 283 mg du dérivé cherché. STADE I : Acide 7-/2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 8-oxo 3-/(1-méthyl 1H tétrazol 5-yl) thiométhyl/ 4-thia 1-azabicyclo /4-20/ oct- 2-ène 2-carboxylique. On opère comme dans l'exemple 1, stade E, mais le produit brut est dissout dans l'eau bicarbonatée et acidifiée à pH 4, puis filtré après avoir distillé une grande partie de l'eau. A partir de 371 mg de produit obtenu au stade H, on isole 61 mg de produit attendu. Spectre UV 1) dans EtOH max : 302 nm E1 ; 295 = 15100 2) dans EtOH/HCl N/10 infi : 273 nm E11 : 304 max : 285 nm E11 : 318 = 16300 infl : 292 nm E11 : 312 d= 16000 infl : 309 nm E1-1 : 245 ct= 12500 On prépare les produits optiquement actifs correspondants et en particulier le 7-/2-(2-trityl amino thiazol-4-yl) 2-méthoxy imino acetamido/8-oxo 3-hydroxyméthyl 4-thia 1-azabicyclo/4,2,0i oct-2 ène 2-carboxylate de 1,1 diméthyléthyle syn 6S.7S en opérant comme à l'exemple de référence A en partant du 4-mercaptométhyl 3-/2 (2-tritylalnino thiazol 4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/2-oxo 1 azetidine cis syn 3S, 4S décrite dans la demande française BF. 2.538.389. Le produit obtenu possède les caractérisques physico-chimiques suivantes : F = 1800C. U.V. 1/. dans 1 'éthanol : infi : 222 nm E11 : 444 infl : 237 nm E1l : 352 max : 302 nm E11 : 223 = 15 900 2/. dans l'éthanol et HCl 0,1 N : infl : 221 nm E11 : 464 infl : 263 mm E11 : 204 infi : 285 nm E11 : 294 infl : 293 nm E1l : 310 = 22 100 infi : 300 nm E1 : 299 infl : 310 nm E11 : 230 Exemple 1 : Trin uoroacétate et trifluorométhane sulfonate de 5-//7-//2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(méthoxyimino) acétyl/amino/ 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4,2,0 / oct-2 ène 3-yl/ méthyl/ thiéno/3,2-c/pyridimium Stade A :Trifluoro méthane sulfonate de 5-// 7-//2-(2-triphénylméthyl amino 4-thiazolyl) 2-(méthoxyimino) acétyl/amino) 2-terbutoxy carbonyl 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4,2,0/ oct-2-èn 3-yl/méthy/ thiéno /3,2-c/ pyridimium. On dissout 0,178 g de 5-//7-/(2-triphénylméthylamino 4-thiazolyl) 2-(méthoxyimino) acétylamino/ 2-terbutoxy carbonyl 8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct 2-ène 3-yl/méthyl/ hydroxy dans 4 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 0,174 g de thiéno /3,2-c/ pyridine, refroidit a -70 C, ajoute 4,4 cm3 de solution d'anhydride trifluoro méthane sulfonique 0,1 M/1 dans le chlorure de méthylène, agite pendant 30 minutes à 0 C, verse dans l'eau, décante, extrait au chlorure de méthylène, concentre à sec par distillation sous pression réduite, obtient 0,350 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice en éluant par le mélange chlorure de méthyl ène-méthanol (97/3), puis (95/5) et (90/10). On isole ainsi 90 mg de produit recherché. Stade B : Trifluoro acétate et trifluoro méthane sulfonate de 5-//7-//2-(2-amlno 4-thiazolyl) 2-(méthoxyimino) acétyl/amino/ 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-ene 3-yl/ méthyl thiéno /3,2-c/ pyridimium (Z) (6-R,S) (7-R,S). On mélange 60 mg de produit obtenu au stade A de l'exemple et 0,4 cm3 d'acide trifluoroacétique, agite à température ambiante pendant 50 minutes, ajoute 4 cm3 d'éther éthylique, essore, sèche et obtient 36 mg de produit recherché. Spectre IR (mujol) 1772cm-1 ss 1 actame 1672Cm-l 1630cm-1 -c=o 1585cm-1 1550cm-1 C=C C=N amide II Spectre de RMN (DMSO) ppm EXEMPLE 1 R R1 n2 -CO2A Spectre IR Spectre de RMN (DMSO) # # 0 -CO2H 1772cm-1 sslactome 1672- 1630 cm-1-Cao 1585- 1580cm-1-c=c-, CN amide II EXEMPLE 2 # # O -CO2H Spectre IR Spectre UV (éthanol) (nvjol) Max. 222 nm E1=306 # - 22900 1778cm-1 ss lactame Max. 298 nm E1 = 197 # 14700 c=o Max vers 410 nm E1=3,5 1670cm-1 amide (éthanol/HCP r1/10) c=o Max 222 nm E1 =224 1640cm-1 c=c Infl. 265nm E1=187 1574 cm-1 c=N # = 14000 1555 cm-daromahque Max 288 nm E1=202 1486 cm-1 acide II # =15 100 Intr. 305nm E1=172 # = 12 900 EXEMPLE 3 # # O -CO2H PF=170@C Spectre IH (nujol) Spectre UV (éthanol) 1715cm-1 ss jactame Infl. 218nm c=o E1=285 2. =23000 1675 cm-1 amide c=o Infl. 255 nm 1707 cm-1 actre c=o E1 = 173 #=14000 3120-1635cm-1 Infl. 263 nm 1580cm-1aromatique E1=154 1560cm-1 s@@éme @@@é 1499cm-1 @@@@@@ Max 296 nm E1=170#=13700 1487cm-1 amide II @éthanol, HCI @@@H) Max 260nm E1=244 #=17300 Max 290nm E1=199 #=16100 Infl. 310nm E1=138#=@@@ EXEMPLE 4 # # O -COOH pF=170 C (décomposition) Spectre IR Spectre UV (éthanol) 1776cm-1 ss lactamé c=o Max 220nm 1670cm-1 amide c=o E1 =36d #=29 4@@ 1633cm-1 arama@que Infl. 256nm E1=182, 1580cm-1 amide II Infl. 265nm E1=160 1555cm-1 épaulemant Max. 234nm thcazole E1=188 E=14500 Max 415nm E1=23 (@@anal, HC1 @@@) Infl. 219nm E1=266. Max 260nm E1=235 E=18000 Mx 284nm E1=210 #=46.000 Infl. 3@@nm E1 162 E =12500 Max 420nm E1 49 EXEMPLE 5 # # O -COOH Spectre de RMN (DMSO) pic à 3,3 ppm OCH3 pic à 4,82 ppm OCH2O pic à 3,3 ppm OCH2O pic à 8,69 ppm h7 (ss LACTAME @@) pic à 6,07 - 6,47 pp-CH2-N pic à 6,84 ppm H5 @@azol @@n" pic à 7,2-6,2 ppm les H mobles EXEMPLE 6 # # O COOH pF=180 C Spectre IR Spectre UV (éthanol) 1780cm-1 ss lactame c=o Max 230 nm E1=330 E=269@@ 1710cm-1 Max309nm E1=451 E=36000 1680cm-1 actaes (éthanol, HC1 N/10) 1655cm-1 carba@@s @@@ 231 cm E1=294 # 1632cm-1 réglen c=c Infl. 270cm E1=214 1602cm-1 cm-i Max 310nm E1=459 1945cm-d amide II E : 35 000 1440cm-d -NH2 EXEMPLE 7 # # O -COOH pF=170-175 C (décomposition) Spectre IR (nujol) Spectre UV (éthanol) 1775cm-d ss lactame CO Max 227cm 1665cm-1 amide CO E1::332 E=25900 1657 cm-1 # ande lypique Infl 258 nm E1=891 1585 cmid amide Infl 266nm E1=881 1540 cm-d @azile Max 293nm 1540 cm-d srème con@@@ E1=191 E=14900 (éthanol HCl n/10) Max 228 nm E1=282 E=22000 Max 267cm E1=246 E=19200 Max 28400 E1=224 E=17200 Infl 304cm E1=812 Infl 312@@ E1=14@ Infl 30000 E1=1@5 EXEMPLE 8 # # O -COOH pF=180 C Spectre IH (nujol) Spectre UV (éthanol) 1879cm-d ss lactame c=o Max 231 nm 1670cm-d amide c=o E1=3100 E 29200 3410cm-1 Infl 2900nm E1=165 143amid # Infl. 278nm E1=13@ 1610 cm-d aRomatique Max 309nm 1588cm-d s@@ conjoqué E1 425 E=349cm 1544cm-d Cou# (éthanol HCl N/10) 1530cm-d amide II Max 231nm 149@ cm-d thiazole E1265 E=24500 Infl 273nm E1=224 Infl 277nm E1=224 Infl 292nm E1=289 Max 310 nm E1=410 E= 35.6cm EXEMPLE 9 # # O -COOH pF=160 C (décomposition) Spectre 1R (nujol) Spectre UV (éthanol) 775cm-ss lactame c=o Infl 21@@nm E1 @@ 1615 cm-i amide c=o Infl 23@@ E1=291 1640 cm-1 Infl 270nm E1=182 3140 cm-i # Max 270nm 1640 cm-1-C@@ E1=184 E 14100 1575cm-d aRanatque Max 290nm 1555 cm-d @@éme E1=185 E=14200 1500 @@qué (Ethanol, HCl n/10) amide II Infl 218nm E1=5.7 thiazole Max 270nm Coo@@ E1=250 E 19100 2255cm-1 c-N Infl 288nm E1=225 Infl 310nm E1=149 EXEMPLE 10 # # O -COOH pF=180 C Spectre IR (nujol) Spectre UV (éthanol) 1775cm-1 ss actame Infl 268nm E1=291 1615cm-1 autres Infl 275nm E1=217 1640 cm-1 cars@@tes Infl 282 E1=248 E 16100 1578dcm-1 r6gion c=c Infl 295 E1=196 1528 cm-1 amide II c=m (éthanol, HCl N/40) Max 220nm E1=264 E=200 Max 275nm E1=291 E=223 Infl 283nm E1=255 Infl 293nm E1=234 Infl 340nm E1=163 E1725@ EXEMPLE 11 # # O -COOH pF=200 C Spectre IR (nujol) Spectre UV (éthanol) 1778cm-1 ss lactame c=o Infl 218 nm E1=332 1670 cm-1 amide c=o Infl 273 nm E1=218 1640 cm-1 (épol) Max 279nm E1=221 E=16900 @ande de cm-1 Max 292nm E1 205 E=15000 -1555cm01 (éthanol, HClN/10) à Max 223 nm E1-272 E=20900 1540cm-1 Max 275nm E1-282 E=2200 1050cm-1-C=H-OR Infl 290nm E1=233 Infl. 310nm E1=156 E=160nm EXEMPLE 12 # # O -COOH pF=170 C Spectre IR (nujol) Spectre UV (éthanol) 1780cm-1 ss lactame c=o Max 220nm E1=322 E=25000 1675cm-1 amide c=o Infl 250nm E1=293 E=14800 1640cm-1 @@ Infl 266 E1=280 1030 cm-1 Max 292 E1=181 E=14800 1600cm-1 (Ethanol, HCl N/10) 1555 aromarique Max226nm E1=277 E,21000 1538 @@@@@me Max 245nm E1-840 E=184cm 1515 car@que Max 254 nm E1=247 E-16000 coo # Infl. 310nm E1=144 E11000 amide II @hiazole EXEMPLE 13 # # O -COOH pF=190 C Spectre IR (nujol) Spectre UV (éthanol) 1780cm-1sslactome c=o Infl 215nm E1=332 -1675 cm-1 amide c=o Infl 226nm E1=301 3120 Max 276nm E1=210 E=16900 1640 (épaol) -N# Max 294nm E1=205 E=15700 1575 cm-1 sj@heme conj-@@ (éthanol HCl N/10) 1550 cm-1 amide II Max 220nm E1=265 E=2020 thiarole Max 274nm E1=292 E=22400 coc# Infl 292nm E1=235 Infl 306nm E1=@@@ 142@@ EXEMPLE 14 # # O -CO2H pF=170 C Spectre IR (nujol) Spectre UV (éthanol) 1775cm-1 ss locame C=O Max 225 nm E1=352 #=27000 1974 cm-1 amide C=o Max 262nm E1=206 #=15800 1640 cm-1 ## Max 295nm E1=203 #=15000 1030 cm-1 @@me (éthanol, HCl N/10) 1555 cm-1@@@ Max 229nm E1=295 #=226 hétéque de Max. 265nm E1254 #=199 amide II Max 280nm E1=230 #=1700 coo# Infl. 303nm E1=186 EXEMPLE 15 # # O -CO2H pF=200-205 C (décomposition) Spectre IR (nujol) Spectre UV (éthanol) 1770cm-1 ss lactame c=o Infl 217nm E1=347 1670 cm-1 amide c=o Max 292nm E1=400 #@@ 1610 cm-1 amide II (éthan@@ HCl N/10) 1580 cm-1 @@azole Max 220nm E1=281 #=19200 1550 cm-1 aralique Max 286nm E1=443 #=19600 1520 cm-1 3125 cm-1 1640 cm-1 @## 1030 cm-1 EXEMPLE 16 # # O -CO2H pF=190 -200 C (décomposition) Spectre IR (nojol) Spectre U.V. (éthanol) 1775 cm-1 ss lactame c=o Infl 220nm E1=266 1670 cm-1 c=o Infl 252nm E1=247 1645 cm-1 c=# Infl 251nm E1 @@@ 1580 cm-1 c=c Infl 264nm E1=167 1550 cm-1 c=N Max 295nm E1 @12 #13@@ 1510 cm-1 amide II (éthanol HCl N/10) 1030 cm-1 F3C-SO3@@ Infl 220nm E1 212 Max 295nm E1 203 #16400 Infl 230nm E1=200 Max 504nm E1=@@ #12300 Example 15 :Trifluorométhane sulfonate de 1-//7-//2-(2+amino 4-thizolyl) 2-(méthoxyimino) acétyl/aino/2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4,2,0/ oct-2-ène 3-yl/méthyl/4-/(hydroxyimino) méthyl/pyridinium (6RS, 7RS) (Z). Stade A : Trifluorométhane sulfonate de 1-//7-//2-(triphénylméthyl amino 4-thiazolyl) 2-(méthoxyimino) acétyl /amino/2-carboxy 8-oxo 4-thia 1 azabicyclo /4,2,0/ oct-2-ène 3-yl/méthyll4-/thydroxyimino) méthyl/ pyridinium 6 (R,S) 7(R,S) Z. a/. Condensation : On dissout 300 Mg de 5-//7-//2-triphénylméthylamino 4-thiazolyl 2-(méthoxyimino) acétylaminol 2-terbutoxy carbonyl 3-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4,2,0/ oct-2ène 3-yl/ methyl/hydroxy et 326 mg de 4 //1-méthoxy 1-mêthyl) éthoxyimino/méthyl/pyridine dans 20 cm3 de chlorure de méthylène, refroidit à -78 C, ajoute goutte à goutte 7,2 cm3 d'une solution décinormale déanhydride trifluorométhane sulfonique dans le chlorure de méthylene, agite pendant 30 minutes à -70 C, verse le mélange réactionnel dans l'eau glacée contenant 4 cm3 de solution aqueuse normale d'acide chlorhydrique, agite, décante, extrait au chlorure de méthylène, lave, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (9/5) et obtient 235 mg d'ester terbutyl ique attendu. Spectre IR (chloroforme) 3 400cm-1 NH 1 734 cm-1 ss 1 1 700cm-1 CO ester 1 678cm-1 amide 1 643 cm-1 1 596 cm-1 1 560 cm-1 1 525 cm-1 C=C C=N aromatique amide thiazole Spectre UV (éthanol) Infl. 224 nm E1=347 #= 36 000 Infi. 240 nm E11 = 254 #= 26 400 Infl. 288 mn E11 = 279 Max. 297 nm E1=29 (éthanol, HCl 0,1 N) Infi. 222 nm E11 = 336 Max. 290 nm E11 = 347 t= 36 000 Infi. 300 mn E1l = 314 b/.Déblocage On mélange 210 mg du composé obtenu au paragraphe a) et lcm3 d'acide trifluoroacétique, agite pendant 1 heure a 20-C, ajoute goutte à goutte 10 cm3 d'éther éthylique, agite, essore, lave, seche et obtient 150 mg de produit attendu, pF = 200 - 2100C (décomposition) Spectre IR (mujol) 1 776cm-1 CO lactame 1 672cm-1 autres carbonyles 1 595Cm-l 1 550C-1 système conjugué C=C 1 520cm-1 1 490 cm-1 Specre de R.M.N. (D.M.S.O). (@@) La 4-//1-méthoxy 1-méthyl éthoxyimino/ méthyl/pyridine inutilisée au départ de l'exemple peut être préparé comme suit. A une suspension de 610 mg de pyridine 4-aldoxime dans 10 c.3 de chlorure de méthylène, on ajoute en une fois 1,5 cm3 de 2-méthoxy propene, agite pendant 18 heures à +60-C, sous pression, on refroidit, concentre à sec par distillation sous pression réduite et obtient 950 mg de produit recherché. Spectre IR (chloroforme) Absence d'OH 2 835 cm-1 UMe 1 599 cm-1 C=C 1 546 cm-1 C=N Spectre de STADE B / Trifluorométhane sulfonate de 1-//7-//2-(2-amino 4thiazolyl) 2-(méthoxyimino) acétyl /amino/2-carboxy 8-oxo 4-thia 1azabicyclo /4,2,0/ oct-2-ène 3-yl/méthyl/4-/(hydroxyimino) méthyl/pyridinium (6RS, 7RS) (Z). On porte à 65 C un mélange de 120 mg de produit obtenu au stade A dans 1 cm3 d'acide formique à 66 % et agite 15 minutes sous azote. On refroidit à température ambiante et essore le triphénylcarbinol cristallisé. On lave avec de l'acide formique aqueuse, puis à l'eau. On concentre à sec. Le produit obtenu est repris a 1 'éthanol à 95 C, puis amené à sec de nouveau. On reprend le produit cristallisé par un mélange éther isopropylique-éther 1:1, puis à l'éther anhydre. On obtient 80 mg de produit attendu. Trifluorométhane sulfonate de 1-//7-//2-(2-amino 4-thiazolyl) 2 (méthoxyimino) acetyl/amino/2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4,2,0/ oct-2-ène 3-yl/mèthyl/4-/(hydroxyimino) méthyl/pyridinium (6RS, 7RS) (Z). EXEMPLE 17 # # O -COOH Spectre IR (nujol) Spectre UV (éthanol) 1775 cm-1 ss lactame c=o Max 234 nm E1=410 #=35800 1672 cm-1 amide Max 247 nm E1=202 @@@ 1640 cm-1 aramalique (éthanol, HCl N/10) 1570 @@ole Max 239nm E1=377 #=311@@ 1500 COO# Max 294nm E1=207 #174nm 1030 cm-1 F3C-SO3# Infl 305nm E1=201 EXEMPLE 18 Spectre UV (Ethanol) (6S, 7S) # # O -C-O# Max 235nm E1 @@ #325 optiquement Max 296nm E1=288 #=164000 actif (éthanol. Hcl 0,1 N) Max 238nm E1=549 #29400 Max 296nm E1=301 #=17400 EXEMPLE 19 # # O -CO2H Spectre IR (nujol) Spectre UV (éthanol) 1775cm-1 ss tacha@@ Max 239nm E1 @@ #=19000 1670 cm-1 @# Max 295nm E1255 #=@@@ 1030 cm-1 F3C-CO2 (éthanol, HCl @@) 1580cm-1 Max 239nm E1 @@344 1560 s@épre Max 295nm E1 @@500 1520 amide II 1510 Hazole EXEMPLE 20 # # O -CO2H pF=190 C Spectre UV (éthanol) Spectre IR (nujol) Infl. 23600 E1=5600 #=21500 1675cm-1 amide c=o Max. 208nm E1=259 #=19900 1510 cm-1 amide II Infl. 304nm E1=182 1635 cm-1 @@# (éthanol, HCl N/10) 1030 cm-1 CF3SO3 Infl 220nm E1=230 1580 cm-1 aroma@@que Max 285nm E1=313 #=24100 1515 cm-1 @@ole Infl=@@@ E1=180 #=13800 -COO# EXEMPLE 21 # # O -CO2H Spectre RMN Spectre UV (éthanol) Max 238 nm E1=401 Max 299nm E1=196 (éthanol, HCl N/10) Max 240nm E1=569 Max 235nm E1=214 EXEMPLE 22 # # O -CO2H Spectre IR (nujol) Spectre UV (éthanol) (6S, 7S) 1980cm-1 ss lactame c=o Max 258nm E1=530 #=44100 optiquement 1674cm-1 amide c=o Max 295nm E1=261 #=31800 actif 1640cm-1 @@# Max 240nm E1=185 #=40300 1030cm-1 CF3SO2 Infl 290nm E1=282 1600cm-1 aromatiques Max 294nm E1=285 #=2800. 1580cm-1 système conque 1560 cm-1 Cépol COO# 1500 cm-1 héfer@@le amide II EXEMPLE 23 # # O -CO2H Spectre IR Spectre de RMN 1765cm-1 ss lactame c=o 1648 cm-1 amide c=o 1630 cm-1 NN2 de @@ion 1532 cm-1 amide II @@azole COO# 1460 cm-1 1150 cm-1 CF3 1025 cm-1 -C=N-OR EXEMPLE 24 # # O -CO2H Spectre IR (nujol) Spectre UV (éthanol) 1775cm-1 ss lactame c=o Max. 220nm E1=368 #=289000 1692cm-1 amide c=o Max. 290nm E1=221 #=19300 1705cm-1 ce@@ c=o (éthanol @@@) 3120 cm-1 Max 227nm E1=340 #=24200 1140 cm-1 @@@ Infl. 270nm E1=247 1570 cm-1 arom@ques Max. 285nm E1=265 #=20540 1530 cm-1 amide Infl. 304 nm E1=199 #=19800 F=185 C phiazole COO# EXEMPLE 25 # # O -CO2H Spectre IR (nujol) Spectre UV (éthanol HCl N/10) 1985 cm-1 ss lactame Max 223nm E1314 #=24600 1745 cm-1 Max 282nm E1=275 #=21500 1709 cm-1 autres c=o Infl. 290nm E1=252 #=19700 1681 cm-1 1650 cm-1 1604 cm-1 1570 cm-1 region syctéme c@@que 1630 cm-1 amide II F=220 C EXEMPLE 26 # # O -CO2H Spectre IR (nujol) Spectre UV (éthanol) 1788 cm-1 ss lactame Max. 229nm E1 362 #=28300 1715 cm-1 Infl. 255nm E1-236 1682 cm-1 autres c=o Infl. 266nm E1=219 1660 cm-1 Max. 291nm E1=198 #=15900 1645 cm-1 (éthanol, HCl N/10) 1605 cm-1 Max. 229nm E1=319 #=25400 1569 cm-1 Infl. 260nm E1=252 1630 cm-1 region c=c Max. 263 E1=264 #=20600 1538 cm-1 Max 287 E1243 #=20300 1510 cm-1 Infl. 310 E1=269 #=13400 F=200 C EXEMPLE 27 # # O -CO2H Spectre IR (nujol) Spectre UV (éthanol HCL@@) 1775cm-1 ss lactame c=o Infl. 219nm E1=286 #=25300 1672cm-1 amide c=o Max 297nm E1=415 #=3380 3125cm-1 Max. 502nm E1=16 1639cm-1 hantes @@# 1490 cm-1 1695cm-1aromahque. 1658cm-1 hétérocycle. 1525 cm-1 amide II 1490 cm-1 coo# F=210 C EXEMPLE 28 # # O -CO2H Spectre IR (nujol) Spectre UV (éthanol) 1775 cm-1 ss lactame c=o Infl. 21400 E1=296 1670 cm-1 amide Max. 297nm E1=264 #=20000 1639 cm-1 aramalique Infl. 301nm E1=204 #= 1580 cm-1 amide II (éthanol, HCl N/10) 1517 cm-1 Thiazole Infl. 224nm E1=245 Max. 284nm E1 318 #=24800 Infl. 306nm E1=177 #=13500 EXEMPLE 29 # # O -CO2H Spectre IR (nujol) Spectre UV (éthanol) 1796cm-1 ss lactame c=o Infl. 220nm E1=363 #=32200 1690 cm-1 amide#@@@ Infl. 296nm E1=241 1510 cm-1 amide II Max. 294nm E1=246 #=20600 3120 cm-1 @##=CH (éthanol, HCl N/10) 1640 cm-1 Max. 115nm E1=386 #=17500 1696 cm-1 Max 195nm E1=M3 #=149000 1680 cm-1 Infl. 306nm E1=93 #=9800 1569 cm-1 1550 cm-1 1030 cm-1 @###CF3 F=180 C EXEMPLE 30 # # O -CO2H Spectre IR (nujol) Spectre UV (éthanol) 1775cm-1 ss lactame Max 219nm E1=480 #=38100 1740cm-1 ester Max. 286nm E1=273 #=4900 1675cm-1 amide Infl. 294nm E1=261 1640cm-1 #@ Infl. 380nm E1=716 1679 cm-1 COO# (éthanol, HCl N/10) 1635 cm-1 amide II Max. 216nm E1=278 thiazol Infl. 278nm E1=278 1649 cm-1 C=N-Omc Max. 283nm E1=330 #=26200 Infl. 304nm E1=231 #=19400 F=130 C EXEMPLE 31 # # O -CO2H Spectre IR (nujol) Spectre UV (éthanol) 1176cm-1 ss lactame c=o Max 225nm E1=391 #=29900 1672cm-1 amide c=o Infl. 281nm E1=281 1515 cm-1 amide II Max. 286nm E1=229 #=19500 1530 cm-1 thiazole Infl. 298nm E1=206 1640 cm-1 aromulique (éthanol, HCl, N/10) 1588cm-1 c=c caro@@ Max. 226nm E1=320 #=26000 1560 cm-1 Max 284 nm E1=296 #=21100 3120 cm-1 -N# Infl. 305nm E1=180 F=200 C EXEMPLE 32 # # O -CO2H Spectre IR (nujol) Spectre UV (éthanol) 1990 cm-1ss luctame c=o Max 213nm E1=400 E=17100 1715 cm-1 répuol.) Infl. 235nm E1=2444 1670 cm-1 (muxt) andes c=o Max 278 cm E1=481 E=32800 1640 cm-1 NH= Infl 300E1231 E=15800 1598 cm-1 c=c (éthanol, @@ @@) 1580 cm-1 c=N Infl. 228nm E1=238 1518 cm-1 code Max 198nm E1 E38600 aronatique Infl. 300 nm E1180 E=12700 thasole @@de @@. 1800 cm-1 CF3 F2220 C EXEMPLE 33 # # O -CO2H Spectre IR (nujol) Spectre UV (éthanol) 1790 cm-1 ss lactame. Infl. 215nm E1=437 E=33800 1908 cm-1 Infl. 235nm E1=321 1680 cm-1 autres c=o Infl. 279nm E1=259 1680 cm-1 Max. 281nm E1=265 E=@@@ 1601, cm-1 Infl. 292nm E1=245 1815 cm-1 (éthanol. HCl N=10 1512 cm-1 regon c=o Infl. 217nm E1=320 1535 cm-1 aronlatiques Infl. 277nm E1=335 1490 cm-1 hétécary@@es Max. 280nm E1=337 #=261000 1480 cm-1 amide II Infl. 292nm E1=281 Infl. 303nm E1=204 #=159@ F=170 . 180 c (de@@@@) EXEMPLE 34 # # O -CO2H Spectre IR (nujol) Spectre UV (éthanol) 1769cm-1 ss lactame c=o Infl. élonm E1=270 1680 cm-1 amide Max. @@nm E1=305 #=15500 1660 cm-1 c=c Max 293nm E1=206@@@ 1645cm-1 c=N (éthanol, HCl @@) 1596 cm-1 azromique Infl. 217nm E1=200 1505 cm-1 C=C corgque. Max. 268m E1=294 25900 F=180 C (décompoihan) Infl. 265nm E1=240 #=10100 Infl. 303nm E1=282 #=13800 EXEMPLE 35 # # O -CO2H Spectre IR (nujol) Spectre UV (éthanol HCl N/10) 1773 cm-1 ss lactame c=o Infl. 216nm E1=262 1676 cm-1 amide c=o Max. 266nm E1264 #=198 1635 cm-1 amide Infl. 283nm E1=226 1500 cm-1 thiazole Infl. 310nm E1@@@ 1610 cm-1 C=C (éthanol) 1580 cm-1 C=N Infl 215nm E1=322 #=1400 Infl. 23@nm E1=284 Max 264nm E1=199 #@ Infl. 270nm E1=192 Max 290nm E1 1895@@ F=200 C (théanol@@)Infl 405nm @@ EXEMPLE 36 # # O -CO2H Spectre IR (nujol) Spectre UV (éthanol) 1775cm-1 ss latame Infl. 220nm E1=503 1693 cm-1 amide Max. 267nm E1=208 #=15700 1630 cm-1 Infl. 278nm E1=201 1576 cm-1 max. Max 295nm E1=209 #=15400 1550 cm-1 épis. (éthanol, HCl No/10) 1515 cm-1 C=C Infl. 220nm E1=233 1495 cm-1 C=N Max. 167nm E1273 #=20600 1630 cm-1 CF3SO3 Infl. 26400 E1=230 F=160 C (décomposith@) Infl. 201nm E1=223 Infl. 310nm E1=256 EXEMPLE 37 # # O -CO2H Spectre IR (nujol) Spectre UV (éthanol) 1775 cm-1 ss lactame Max. 230nm E1=371 #=29100 1870 cm-1 Max292nm E1152 #=17800 1640 cm-1 épaolemonal Infl. 290 nm E1=221 1570cm-1 max. région c=c Infl 310nm E1=480 1540 cm-1 épart. c=N (éthanol HCl N/10) 1495 cm-1 max. amide II Max 231 @@ 380 E=15100 Max 274nm E=317 E=15100 Infl. 291nm E1=248 F=190 C (décompothion) Infl. 304nm E1=198 EXEMPLE 38 # # O -CO2H Spectre IR (nujol) Spectre UV (éthanol) 1795 cm-1 ss lactame Max. 230nm E1=347 #=27200 1672 cm-1 amide Max. 306nm E1=460 #=36100 1545 cm-1 amide II Max 414nm E1=67 thiazole (éthanol HCl N/10) 3120 cm-1 Max. 130nm E1=296 #=13200 1630 cm-1 @@# Infl. 272nm E1=228 1545 cm-1 Max 307nm E1=446 #350000 1491 cm-1 COO# F=160 C (décomposition) EXEMPLE 39 # # O -CO2H Spectre IR (nujol) Spectre UV (éthanol) 1795 cm-1 ss lactame Infl. 256nm E1=236 1710 cm-1 Infl. 253nm E1=184 #=15100 1667 cm-1 autre c=o Infl. 159nm E1=178 1610 cm-1 COO NH2, @@@@ Infl. 195nm E1=167 #=13700 1575 cm-1 systéme conjugue Infl. 410nm E1=5 1550 cm-1 amide II (ethanol, HCl N/10) 1498 cm-1 thiazole Infl. 223nm E1=220 1485 cm-1 Max 260nm E1=214 #=17600 Max 290nm E1=205 #=16900 F=192 C (décompohian) Infl. 315nm E1=121 #=10500 Exemple 40 : Sel interne de 2-//7-/2-(2-amino 4thiazolyl ) 2 (méthoxyimino) acétyl/amino/ 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-èn 3-yl/métyl/ isoquimolinium (2) /6-(R5) 7-(RS)/. Stade A : 2-//7-(2-triphénylméthylamino 4-thiazolyl) 2-(méthoxyimino) acétyl/amino/2-terbutoxy carbonyl 8-oxo 4-thia l-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-En 3-yl/ méthyl iodo. On dissout 3 g de 2-//7-(2-triphénylméthylamino 4-thiazolyl) 2 (méthoxyimino) acétyl/amino/ 2-terbutoxycarbony 8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-èn 3-yl/méthyl/ hydroxy dans 30 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 2,021 g d'iodure de tétrabutylammonium, 1,96 cm3 de 2,6-lutidine, refroit a -7 C, introduit 8,7 cm3 de solution d'anhydride trifluorométhyle sulfonique titrant 1 cm3 pour 10 cm3, agite pendant 15 minutes à -70 C, amène la température à 0 C, verse le mélange réactionnel dans l'eau, décante, extrait au chlorure de méthylène, concentre à sec par distillation sous pression réduite, dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle, ajoute 10 cm3 de solution aqueuse 0,2 N de thiosulfate de sodium, agite, décante, extrait à l'acétate d'étyle, concentre à sec par distillation sous pression réduite, empâte "a l'éther isopropylique, concentre à sec et obtient 2,400 g de produit recherché. Spectre IR (chloroforme) 1 775cm-1 i; lactame 1 706cm-1 1 680cm-1 autres carbonyles 1 528cm-1 amide II 1 575cm-1 région C=C 1 496cmSl C=N 3 405cm-1 3 255cm-1 =C-NH Stade B : Sel interne de 2-//7-//2-(2-amino 4-thiazolyl) 2 (méthoxyimino) acétyl/amino/2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/oct-2-èn 3-yl/méthyl/isoquinolinium Z /6-(R,S) 7-(R,S)/. a/. Action de l'isoquinolèine On mélange 246 mg de dérivé iodé obtenu au stade A de l'exemple 40 et 1,25 cm3 d'isoquinoléine, agite pendant 1 heure à 20 C, ajoute une solution aqueuse 0,5 N d'acide chlorhydrique, extrait au chlorure de méthylène, concentre à sec par distillation sous pression réduite. b/.Clivages : Au résidu sec obtenu, on ajoute 1,5 cm3 d'acide trifluoroacétique à 10% d'eau, agite pendant 1 heure à température ambiante, concentre à sec par distillation sous pression réduite, ajoute 5 cm3 d'éther éthylique, délite, essore, sèche et obtient 190 mg de produit brut. c/. Purification On ajoute au produit brut 4 cm3 de tampon M de carbonate de triéthylamine, filtre, chromatographie la solution obtenue sur silice en éluant par le même tampon à la concentration de 10-2 M additionnée de 20 % d'acétonitrile et lyophilise les fractionsintéressantes, On obtient ainsi 82 Mg de produit recherché. Spectre IR (mujol) 1 768cm-1 lactame 1 660 cm-1 amide 1 640 cm-1 1 615 cm-1 1 590 cm-1 1 532 cm-1 Spectre UV Ethanol Infl. 220 nm Max. 233 nm #=58 800 Max. 290 nm #= 16 400 Infi. 330 nm Ethanol, HCl N/10 Max. 235 nm #=52 000 Max. 282 nm #=18500 Infi. 310 nm EXEMPLE 41 # # O -CO2H pF=200 C (décomposition) Spectre IR (nujol) Spectre UV (éthanol) 1780 cm-1 ss lactame c=o Max 220nm E1=303 #=24100 1744 cm-1 exten c=o Infl 276nm E1=239 1625 cm-1 amide c=o Infl 255nm E1=180 1640 cm-1 Infl 265nm E1=175 1620 cm-1 @@# Infl 275nm E1=144 1580 cm-1 COO# Max 247nm E1=148 #=11800 1028 cm-1 CF3SO3 EXEMPLE # # O -CO2H pF=180 C Spectre IR (nujol) Spectre UV (Ethanol) 1175cm-1 c=o ss lactame Infl 218nm E1=335 1740cm-1 c=o ## c=o Infl 234nm E1=272 1670 cm-1 c=o amide Max. 265nm E1=185 #=14700 1640 cm-1 @### Infl. 270nm E1=180 1575cm-1 COO# Max. 290nm E1=184 #=14700 1030cm-1 CF3SO3# (éthanol, HCl, o.d/N) Infl 219nm E1=272 Max 268nm E1=245 #=19500 Max 284nm E1=220 #=17500 Infl 310nm E1=146 EXEMPLE 43 # # O -CO2H pF=180 C Spectre IR (nujol) Spectre UV (éthanol) 1775cm-1 ss lactame C=O Max 225nm E1=327 #=25100 1670 cm-1 amide C=O Infl 254nm E1=212 1640 cm-1 -# Infl 262nm E1=185 1030 cm-1 CF3SO3O Max 295nm E1=187 #=14400 1600 à aromalique (éthanol, HCl 0,4/N) 1570 and sigème Max 228 nm E1=286 #=22000 1550 céjos@ Max 257nm E1=244 # 18800 COO# Infl 262nm E1=240 Max 285nm E1=222 #=17400 Infl. 293nm E1=213 Infl 310nm E1=150 #=11500 EXEMPLE 44 # # O -CO2H pF=180 C Spectre IR (nujol) Spectre UV (éthanol) 1775cm-1 ss lactame c-o) Infl 220nm E1=293 1675cm-1 amide c=o Infl. 230nm E1=809 1575cm-1 acomalique Infl. 262nm E1=202 1550cm-1 c=c, c=N Max 267nm E1=207 #=15900 1630 cm-1 amide II Infl. 272nm E1=200 COO # Max. 293nm E1=194 #=14900 1030 cm-1 CF3 SO3 # (éthanol HCl, 0,5/N) Max 223nm E1=245 #=18500 Max265nm E1=268 #=20600 Infl 284nm E1=222 Infl 292nm E1-217 Infl 3100 E1=156 #=12000 Exemple 45 : Sel interne de 3-//7-//(2-amino 4-thiazolyl) (méthoxyimino) acétyl/amino/-2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo /4"2-.O/ oct-2-ène 3-yl/ méthyl/ l-méthyl pyridinium. Stade A : 7//2(2-aminothiazol 4-yl) 2(Z) (méthoxyiminoacétyl/aino/8-oxo 3//3-pyridyl-méthyl//-4-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-ène-2-carboxylate de 1,1 diméthyléthyle. a/. On mélange 356 mg de thiol de formule : et 246 mg de chlorhydrate de 3-bromo 3-oxo 4-(pyridin-3-yl)-butanoate de 1,1-diméthyléthyle, ajoute 0,206 cm3 de triéthylamine, agite à 20 C pendant 30 minutes, lave a l'eau, par une solution saturée de chlorure de sodium, concentre à sec par distillation sous pression réduite et obtient 489 mg de produit cyclise brut de formule b/.On dissout ce produit dans 10 cm3 de pyridine, ajoute 545 mg de P2 I4, agite pendant 1 heure à +20 C, concentre a sec par distillation sous pression réduite, ajoute 30 cm3 d'une solution aqueuse 0,1/N d'acide chlorhydrique et de l'acétate d'éthyle, agite, ajoute 30 cm3 de solution aqueuse 0,1/N de soude, filtre, décante, extrait a l'acétate méthyle, lave à l'eau, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (97/3), empâte "a l'éther éthylique, sèche et obtient le produit attendu. Spectre de RMN (CDCl3) : Stade B :Iodure de 3-//7/2-(2-aminothiazol 4-yl)-2 (Z)-(méthoxyimino) acétamido/-2-1,l-diméthyléthoxy carbonyl) 8-oxo 4-thia l-aza bicyclo 3-yl/méthyl/1-méthylpyridinium cis, racémique. On dissout 86 mg de composé obtenu aux stade A de 1'exemple 45, dans 1 cm3 de diméthyl formamide, ajoute 0,068 cm3 d'iodure de méthyle, agite "a -20 C pendant 5 heures, concentre à sec par distillation sous pression réduite, dissout le résidu dans 1 cm3 de tétrahydrofuran, filtre, ajoute cette solution goutte "a goutte dans 10 cm3 d'éther éthylique, agite, essore, seche et obtient 82 mg de produit attendu. Spectre de RMN (CDCl3) Stade C : Sel interne de 3-//7-//(2-amino 4-thiazolyl) (méthoxyimino) acétyl/amino/ 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/oct-2-èn 3-yl/ méthyl/1-méthyl pyridinium On dissout 100 mg de produit obtenu comme au stade B de l'exemple 45, dans 2 cm3 d'acide formique "a 66 %, agite à 60 C pendant 30 minutes, refroidit, dilue avec 4 cm3 d'eau, filtre, lave "a l'éther, concentre la solution aqueuse "a sec sous pression réduite, purifie le résidu sur H.P.L.C. (NH4 CO3H 1 N + 14 % d'acétronitrile) et obtient après lyophilisation 30 mg de sel interne attendu contenant 1 mole de triéthylamine et 1 mole d'eau. Spectre IR (nujol) 760cm-1 /3 1 actame C = O 1 660cm-1 amide C = O 1 585cm-1 1 535cm-1 1 510cm-1 aromatique COOamide II thiazole 1 037cm-1 C = N-OR Spectre UV (éthanol) Infl. 232 nm E1 = 293 Max. 266 nm E1 = 251 Max. 288 nm Ell = 227 (éthanol HC1, 0,1/N) Infl. 218 nm E1=295 Max. 268 nm E1 = 311 Max. 285 nm E1 = 289 Infl. 310 nm E1=176 Le 3-chlorhydrate de 3-bromo 3-oxo 4-(pyridin 3-yl) butanoate de 1,1-diméthyléthyle utilisé au départ du procédé de l'exemple peut être préparé comme suit. Stade A : acide 2-oxo 4-(pyridin-3-yl)3-buténoïque, On dissout 4,7 cm3 de pyrldine--3-carboxaldéhyde et 3,49 cm3 d'acide pyruvique dans 15 cm3 de méthanol, refroidit la solution à +50C, ajoute goutte à goutte, sous tres forte agitation une solution de 6 g de potasse dans 15 cm3 de méthanol, en 1 minute; continue à agiter rigoureusement pendant 8 minutes, essore le précipité aussi vite que possible, lave avec 10 cm3 de méthanol, a OC, a l'éther, sèche et obtient 4,2 g de sel de potassium. On dissout 3,07 g de sel de potassium dans 5 cm3 d'eau, ajoute goutte a goutte a 0 C, sous forte agitation, 1,22 cm3 d'acide chlorhydrique, agite a +20 C pendant 20 minutes, essore, lave, sèche et obtient 1,95 g de produit attendu. Spectre IR (nujol) absorption générale région NH/OH bandes observées 1 720 cm-1, 1 692cm-1, 1 610cm-2, 1 595cm-1 Spectre UV (éthanol) Infl. 280 nm E1 = 791 Infi. 274 nm E1 = 703 Max. 296 nm E1 = 933 = 16 500 Max. 283 nm E1 = 754 = 13 400 Infl. 375 nm E1 = 8 Max. 289 nm E1 = 751 = 13 300 (éthanol, HCl 0,1 N) Infi. 265 nm E1 = 648 Stade B : 2-oxo 4-(pyridin-3-yl)3-buténoate de 1,1-dimêthyléthyle. On mélange 1,41 g d'acide obtenu au stade A précédent 4,5 g de O-terbutyl -N,N-diisopropyl -isourée, 32 cm3 de tétrahydrofuranne et agite sous azote pendant 15 heures à 20 C, ajoute 8 cm3 de solution aqueuse N d'acide chlorhydrique, agite, ajoute 8 cm3 de solution aqueuse N de soude et 10 cm3 d'éther éthylique, agite, filtre, sépare les phases par décantation, extrait à l'éther, lave, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange de chlorure de méthylène et d'acétone (93/7) et obtient 1,35 g de produit attendu F = 51-520C. Spectre IR : (chloroforme) 1 740 cm-1 1 720 cm-1 1 695 cm-l 1 668 cm-1 1 609 cm-1 C=O C=C pyridi ne Spectre UV (éthanol) Infl. 212 nm E1=335 Max. 300 nm E1= 751 #= 17 500 Infl. 380 ni E11 = 5,8 (éthanol, HCl 0,1/N) Infl. 265 mn E1=481 Infl. 275 nm E11 = 533 Max. 286 mn E1= 577 = 13 500 Stade C : 4-( pyridin-3-yl )-2-(triéthyl silyl oxy)-2-buténoate de 1,1-, diméthyl éthyl e. On dissout 1,11 g de produit obtenu au stade B précédent dans 2 cm3 de toluène, ajoute 2,27 cm3 de triéthylsilane et 44,4 mg de (3 P)3 Rh Cl, porte au reflux, maintient le reflux sous azote pendant 30 minutes, refroidit, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange de chlorure de méthylène et d'acétone (95/5) et obtient 0,93 g de produit attendu. Spectre IR (chloroforme) 1 661 cm-i C = O (ester conjugué) 1 370 cm-1 méthyle du terbutyle 1 160 cm-1 C-O-C 1 641 cm-i C = C conjugué 1 578 cm-1 1 480 cm-l pyridine Spectre UV (éthanol) Max. 236 nm E1 = 333 = 11 600 Infl. 259 nm E1=175 Infl. 267 nm E11 = 108 = 3 800 (éthanol, HCl 0,1/N) Max. 239 nm E1 = 282 = 9 850 Infl. 254 nm E1= 248 Stade D : chlorhydrate de 3-bromo 2-oxo 4-(pyridin-3-yl) butanoate de 1,1-diméthyléthyle. On dissout 1,05 g de silyl énol éther obtenu comme au stade C précédent dans 10,5 cm3 de chlorure de méthylène, refroidit sous azote à -40 C, ajoute goutte à goutte sous forte agitation 6,3 cm3 d'une solution 0,95 molaire de brome dans le chlorure de méthylène en 10 secondes, agite pendant 30 secondes à -20 C, puis ajoute 12 cm3 de solution aqueuse 0,5 N de thiosulfate de sodium contenant 1 g de bicarbonate de sodium en suspension, agite à 0 C jusqu'a disparition de la coloration, sépare rapidement la phase organique, filtre, ajoute 0,96 cm3 d'une solution 3,13 N d'acide chlorhydrique dans l'éther éthylique, essore le précipité, le sèche et obtient 1 g de chlorhydrate attendu. Spectre IR (nujol) 1 735 cm-1 C = O 1 752 cm-1 1 632 cm-1 1 608 cm-l 1 553 cm-1 C=C C=N Spectre UV (ethanol) Infl. 257 nm Ell = 93 Max. 261 nm E1 = 105 Infi. 266 nm Ell= 80 Infl. à 246, 251 nm (éthanol, HCl 0,1/N) Infl. 256 nm E1 = 142 Max. 261 nm E1=160 E= 5600 Infl. 266 nm E1=129 EXEMPLE 46 # # O -CO2H Spectre IR (nujol) Spectre UV (éthanol) 1795 cm-1 ss lactame- Max. 220nm E1=386 E=30300 1673 cm-1 Max. 239nm E1=359 E=29100 1640 cm-1 arhres corbonyles Max 281nm E1=228E=189500 1580 cm-1 C=C Infl. 291nm E1=215 1540 cm-1 C=N Max 377nm E1=45 E=36500 amide II. (ethanol HCL 0.1/N) Max 226 nm E1g=341 E=2900@ Max 245nm E1=349 E=26600 Infl 275nm E1=270 Max 280nm E1272 E=22000 Infl 190nm E1=241 Infl. 305nm E1=179 F=185 C Max 376nm E1=40 E=3150 EXEMPLE 47 # # O -CO2H Spectre IR (nujol) 1991cm-1 ss lactare 1650 cm-1 absorph 1710 cm-1 Lorge el compire actre @@@@ 1640 cm-1 régen c=c 1520 cm-1 c N 1590 cm-1 amide il EXEMPLE 48 # # O -CO2H Spectre IR (nujol) Spectre UV (éthanol) -1780 cm-1 ss lactame c=o Infl. 220nm E1=331 E=27000 -1730 cm-1 autres corbunyles Max. 289 nm E1=151 E=20600 1670 cm-1 amide (éthanol, HCl 0,1)N) 1620 cm-1 Infl. 222nm E1=254 1520 cm-1 caromalique Max. 183nm E1=191 E=13800 1560 cm-1 amide II Infl. 305nm E1=181E=14800 1510 cm-1 H@azole 1488 cm-1 Coo# 1050 cm-1 C=N-OR F=200 C EXEMPLE 49 # # O -CO2H Spectre IR Spectre UV (éthanol) 1993 cm-1 ss lachame Infl. 220nm E1=307 1673 cm-1 autres C=O Infl. 230nm E1=181 1637 cm-1 Max. 215nm E1=184 E=49100 1580 cm-1 C=C Infl 191 nm E1=178 1550 cm-1 C=N Max. 294nm E1=188E=19500 1602 cm-1 amide II (éthanol, HCL 0,1/N) Infl. 210nm E1=145 Max 269nm E1248 E=19100 Infl. 283nm E1=223 Infl. 291nm E1=216 F=180 C Infl. 308 nm E1=157 E=12100 Exemple 50 : Acide 3-(cyano méthyl thio) 7-phénoxy acétamido 8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-èn 2-carboxylique. Stade A : 4-//(4-méthylphényl)-sulfonyloxy/méthyl/3-/triphényl méthyl amino/ 2-oxo azétidin l-yl acétate de diphényle méthyle, cis, raceini que. On dissout 6,55 g d'acide 4-//(4-méthylphényl) sulfonyl oxy/ méthyl/3-(triphénylméthyl amino) 2-oxo azétidin 1-yl acétique dans 70 cm3 de dioxane, ajoute une solution de 2,68 g de diphényldiazométhane dans 59 cm3 d'ester éthylique, agite pendant 3 heures à 20 C, ajoute 448 mg de diphényl diazométhane, agite pendant-16 heures à 20 C, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange de chlorure de méthylène et d'éther éthylique (10/0,5) et obtient 7,5 g de produit recherché. Spectre IR (chloroforme) 3 380 cm-1 NH 1 765 cm-1 ss lactame C=O 1 745 cm-1 ester C=O 1 368 cm-1 1 190 cm-1 Ots 1 178 ci-i Spectre de RMN Stade B : 3-mercapto 7-(triphénylméthylamino 8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ 2-carboxylate de diphénylméthyle cis racémique. On dissout 3,68 g de composé obtenu au stade A de l'exemple 50 dans 40 cm3 de tétrahydrofuran, ajoute 3,02 cm3 de sulfure de carbone, refroidit à -78 C, ajoute goutte à goutte 'a une température inférieure à -60 C, 10 cm3 d'une solution 1 M dans le tétrahydrofuranne de tris triméthyl silyl amidure de lithium, agite à -700C pendant 15 minutes, verse le mélange réactionnel dans une solution de phosphate monopotassique, extrait à l'acétate d'éthyle, concentre à sec par distillation sous pression réduite, ajoute50 cm3 d'éther, agite, essure, sèche et obtient 2,46 g de produit attendu. Par évaporation des liqueurs mères éthérées, on obtient un deuxieme jet de 0,768 g. Spectre IR (chloroforme) 1 765 cm-l C = O ss lactame 1 693 cm-l ester conjugué 1 538 cm-1 C = C 3 340 cm-l NH Stade C : Chlorhydrate du 7-amino 3-(cyano méthyl thio) 8-oxo 4-thia l-aza bicyclo /4,2,0/oct-2-èn 2-carboxylate de diphénylméthyle. On dissout 135 mg de composé tritylé obtenu au stade B de l'exemple 50 dans un mélange de 1,4 cm3 de tétrahydrofuranne et 0,7 cm3 d'acetonitrile, ajoute 0,2 cm3 de solution aqueuse N d'acide chlorhydrique, chauffe au reflux, maintient le reflux pendant 2 heures, concentre à sec pour distillation sous pression réduite, ajoute 3 cm3 d'éther éthylique, essore, sèche et obtient 92 mg de produit attendu. Stade D : 3-(cyanométhylthio) 8-oxo 7-(triphénylméthylamino) 4-thia l-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de diphénylmétilyl cis, racémi que. On dissout 1,92 g de produit obtenu au stade C de l'exemple 50 dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne, ajoute 0,244 cm3 de bromoacétonitrile, 0,504 cm de triéthylamine, agite à 20 C pendant 30 minutes, dilue avec 6û cm3 d'acétate d'éthyle, filtre, concentre à sec par distillation sous pression réduite, ajoute 20 cm3 d'éther, agite, essore, sèche et obtient 1,66 g de produit attendu. Stade E : 3-(cyanométhylthio) 7-phénoxy acétamido 8-oxo 4-thia 1aza bicyclo /4,2,0/ oct-2èn 2-carboxylate de diphénylméthyle 6(R,5) 7(R,S). On mélange 91 mg de produit obtenu au stade D de l'exemple 50 dans 2 cm3 de chlorure de méthylène contenant 0,3 cm3 de pyridine, ajoute à 20 C, 0,032 cm3 de chlorure de phénoxy acétyle, agite pendant 3 heures a 20 C, dilue par 5 cm3 de chlorure de méthylène, lave, ajoute 5 cm3 d'éther éthylique, agite, essore, sèche et obtient 85 mg de produit attendu. Spectre IR (chloroforme) 3 410 cm-1 amide secondaire NH 1 690 cm-l C = O 1 516 cm-i amide II 1 598 cm-l 1 589 cm-1 O-O-C 1 496 cm-l 1 781 cm-l lactame C = 0 1 720 cm-1 ester C = 0 2 240 cm-1 C = N Spectre UV (éthanol) Infi. 256 nm E1 = 88 Infl. 261 nm E1 = 84 Max. 267 nm E1 = 76 Max. 275 nm E1 = 66 Max. 319 nm E1 = 197 T = 11 300 Stade F : Acide 3-(cyanométhylthio) 7-phénoxy acétamido 8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-èn 2-carboxylique 6(R,S), 7(R,S). On dissout 130mg d'ester obtenu au Stade E ci-dessus dans 3cm3 d'acétonitrile. On ajoute 2cm3 d'acide formique aqueux a 661 et on chauffe à 50"C pendant 3 heures. On évapore les solvants sous pression réduite, reprend par 2cm3 d'acide formique aqueux à 66% et agite 30 minutes à 50 C. On laisse le produit sous vide à 50 C pendant 2 heures. On empate à l'éther, essore et cristallise avec du chlirure de méthylène. On sèche à 500C sous vide. On obtient 35mg de produit attendu. Analyse C17H15N3O5S2=405,44 Calculéc% : 50,36 H% : 3,73 N%: 10,36 trouvé 50,3 3,8 9,9 Ultra-violet (éthanol) Infi. 220nm E11 = 378 = 15300 Infl. 233nm Ell = 165 Max. 262nm E1=92 = 3750 Max. 268nm E1 = 101 = 4100 Max. 275nm E1 = 111 = 4500 Max. 309nm E1 = 275 = 11100 Exemple 51 : iodure de 3-/7/2-(2 aminothiazol 4lyl) 2(Z)-(méthoxyimino) acétamido/ 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo 3-yl/ 1-méthyl pyridi ni usl Stade A : 7-//2-(2-aminothiazol 4-yl 2(Z) (méthoxyimino-acétyl) amino/ 2-hydroxy 8-oxo 3-(3-pyridyl) 4-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ octane 2-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle, cis racémique. a/. On dissout 1,34 cm3 de pyridine 3-carboxyaldéhyde et 2 cm3 de dichloroacétate de terbutyle dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne, refroidit a -20 C, ajoute goutte à goutte 8,44 cm3 d'une solution 1,54 M de terbutylate de potassium dans le tétrahydrofuranne, en 15 minutes environ, agite à -20 C pendant 45 minutes, amène à 20 C, lave la solution à l'eau puis par une solution saturée de chlorure de sodium. Cette solution ( # 30 cm3) contient 12,6 m moles d'époxyde brut b/. Action du thiol On mélange 558 mg de thiol et 120 mg de carbonate de lithium dans 5,5 c.3 de diméthylformamide, ajoute 3,8 cm3 de la solution d'époxyde fraîchement préparée, agite pendant 2 heures à 20 C, verse dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (97/3) et obtient 540 mg de produit. Spectre IR (chloroforme) 3 496 cm-1 OH associé 3 408 cm-1 = C-NH OH/NH associé 1772cm-1 C=Osslactame 1 680 cm-1 C = O 3 090 cm-1 3 060 1 493 cm-1 1 572 1 517 cm-1 trityl e 2 820 cm-1 OMe 1 051 cm-1 C = N-OR 1 737 1 372 cm-1 1 153 cm-1 COO t Bu C=N Spectre UV (éthanol) Infl. 235 r. E1 = 312 ,= 24 200 Infi. 253 nm E1 = 232 Infl. 260 -I E1 = 212 #= 16 500 Infl. 266 r. E1 = 183 Infl. 295 nm E=83 #=6 400 (éthanol HC1 0,1/N) Max. 266 n. E1 = 235 #= 18 300 Infl. 279 nm E = 201 Infl. 290 nm E = 187 #=14 500 Infl. 300 r. E1 = 140 Stade B 7//2-(2-aminothiazol 4-yl) 2(Z)(méthoxyimino) acétyl/ amino/ 8-oxo 3-(3-pyridyl 4-thia I-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-ème 2carboxylate de 1,1-dimétyléthyle (cis, racémique). On dissout 530 mg de composé obtenu au stade A de l'exemple 51 dans 10 cm3 de pyridine, ajoute 387 mg de P2I4, agite à 20 C pendant 2 heures, rajoute 378 mg de P2I4, agite pendant 1 heure, rajoute 194 mg de P2I4, agite pendant 1 heure, concentre à sec par distillation sous pression réduite, ajoute 10 cm3 d'acetate d'éthyle, agite, filtre1 concentre, le filtre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (97/3) et obtient 227 mg de produit recherché. Spectre IR (chloroforme) 3 407 cm-1 amide NH 1 680 cm-1 C = O 1 550 cm-1 amide II 1 775 cml ss lactame C = 0 1 712 cm-l 1 370 cm-î 1 157 cm-1 C = O Me de COO ter Bu C-00 1 595 cm-1 aromatique 1 582 cm-1 C = C conjugué 1 495 cm-1 trityle 1 530 cm-1 thiazole 1 050 cm-l C = N-OR 2 820 cm-1 O Me Spectre UV (éthanol) Infi. 234 nm E1 = 455 #= 34 500 Infl. 258 nm E1 = 295 Max. 309 nm El = 191 #= 14 500 (éthanol, HCl, 0,1/N) Max. 266 nm E1 = 286 #= 21 700 Infl. 290 nm E1 = 231 #= 17 500 Infl. 300 nm E1 = 203 Infl. 324 nm E1 = 92 #= 7 000 Stade C :Iodure de 3-/7-/2-(2-aminothiazol 4-yl) 2 (Z) (m'ethoxy iminoacétamido/ 2-(1,1 diméthyl-éthoxy carbonyl) 8-oxo 4-thia 1 aza bicyclo 3-yl/ l-méthyl pyridinium (cis, racémique). On dissout 213 mg de composé obtenu au stade B de l'exemple 51 dans 2,6 cm3 de diméthylformamide, ajoute 0,174 cm3 de iodure de méthyle, agite à 20 C pendant 2 heures, ajoute 0,348 cm3 d'iodure de méthyl, agite pendant 2 heures a 20 C, concentre à sec par distillation sous pression réduite, dissout le résidu dans 1 cm3 d'éthanol et verse la solution goutte a goutte dans 15 cm3 d'éther éthylique, essore le précipité et obtient 221 mg de produit attendu. Spectre IR (chloroforme) 1 781 cm-l lactame 1 705 cm-1 ester 3 405 cm-l 1 673 cm-l amide 1 575 cm-1 C = C 1 631 cm-l 1 595 cm-1 aromatique Spectre UV (éthanol) Infl. 218 nm E1 = 686 Infl. 258 nm E1 = 269 L'= 24 200 Infl. 266 nm E1 = 261 Max. 306 nm E1 = 141 #= 12 700 (éthanol, HCl 0,1/N) Infi. 216 nm E1 = 725 infl. 270 nm E1 = 285 #= 25 700 Infl. 290 nm E1 = 219 #= 19.700 Infl. 300 nm E1 = 190 Infl. 316 nm E1 = 125 #= 11 300 Stade D : Iodure de 3-/7/2-(2-aminothiazol 4-yl) 2(Z) (méthoxyimino)- acétamido/2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo 3-yl/ l-méthyl pyridinium. On dissout 100mg de produit obtenu ci-dessus au stade C dans 2 cm3 d'acide formique aqueux 85%. On chauffe à 55 pendant 90 minutes. On refroidit, dilue avec 2 cm3 d'eau, filtre et évapore. On redissout le résidu obtenu dans un mélange de 1 cm3 de chlorure de méthylène et 0,5 cm3 de méthanol puis on précipite le produit avec 2 cm3 d'isopropanol et seche sous vide à 50 C. On obtient 29mg de produit attendu. Ultra-violet : 1 / dans l'méthanol Max. 220nm E11 = 476 Infl. 160nm E11 = 282 Infl. 300nm 11 = 153 Infl. 330nm E11 = 108 2 / dans l'ethanol, acide chlorhydrique 0,1/N Max. 219nm E11 = 405 Max. 265nm E11 = 382 = 23000 Infl. 290nm E11 = 242 #= 14600 Infl. 320nm E11 = 120 t= 7200 EXEMPLE 50 Spectre IR (nujol) Spectre UV (éthanol) # # O -CO2H 3355 cm-1 -NH Infl.220nm E11-378 # = 15300 2250 cm-1 -C = N Infl. 233nm E11=165 1990 cm-1 C = O ss Lactame Max.@@@nm E11=92 # = 3750 1930 cm-1 C = O Max 268nm E11=101 # = 4100 1680 cm-1 C = O amide Max. 275nm E11=111 # = 4500 1540 cm-1 amide @@ Max. 309nm E11=275 # 11100 160@ cm-1 1@@1 cm-1 @@@@@@@@@ 1600 cm-1 1250 cm 1 # EXEMPLE 51 Spectre IR (nujol) Spectre UV (éthanol) # # O -CO2H 1960 cm-1 C = O ssLactame Max 220nm E11=476 1660 cm-1 C = O amide Infl 260nm E11=282 1630 cm-1 COO# InfL.300nm E11=15@ #-9200 1650 cm-1 NH2 1570 cm-1 aromatique InfL. 33@nm E11 108 1530 cm-1 Systeme conjugué (éthanoL, HCl 0,1/N) 1505 cm-1 amide @@ Max. 219nm E11 4@5 thiazole Max. 265nm E11=392 InFL. 290nm E11-242 InFL. 320 nm E11 120 EXEMPLE 52 Spectre IR (nujol) Spectre UV (éthanol) # # O -CO2H 17@@cm@ ss Lactame C=O Max 231nm E11.344 # 1690 cm-1 InfL.@60nm E11=159 amide 1665 cm-1 Max. 303 nm E11=4@@ # 23500 @031cm-1 # (ethanol HCL 0,1@ 1425 cm-1 # 1030 cm-1 CF@ SO3(-) Max 231nm E11-290 # 1580 cm-1 Systeme conjugue Infl. 2@@nm E11 @@0 1555 cm-1 amide II Max 303nm E11-400 # 32400 1636 cm-1 COO# thiazole 1044 cm-1 O=N-OMe. EXEMPLE 53 Spectre IR (nujol) Spectre UV (éthanol) # # O -CO2H 199@cm-1 C=O ss Lactame Max @@@@ E11 390 # @@@ 1910cm-1 Max 297nm E11 207 #=15@@@ 1690cm-1 autres @@@ -16@0cm-1 InfL @@@@ E11=@@ (ethanol HCl 0,@@@ 15@0cm-1 C=C C=N Max 22@ e11 @@@@@@@ 1@@@cm-1 NH2, amide II InfL 296nm E11-@19 1630cm-1 Max @@@ E11 235 # @@@ Exemple 54:Acide 3-/(cyanométhyl) thio/-7////-4-éthyl 2,3-dioxo 1pérazinyl) carbonyl/amino/ (3,4-dihydroxy phényl) acétyl/amino/8-oxo 4thia 1-aza bicyclo /4,2.0/oct-2-èn 2-carboxylique /6R-(6&alpha;,7ss)/ Stade A : 3-/(cyanométhylthio/-7///(4-éthyl 2,3-dioxo 1 pipérazinyl) carboxyl/amino/(3,4-diacétoxyphényl) acétyl/amino/ 8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-èn 2-carboxylate de 1-1diphénylméthyle. Dans un mélange de 223 mg d'amine de formule de 10 cm3 de chlorure de méthylène, de 3 cm3 de tétrahydrofuranne et de 0,5 cm3 de diméthyl formamide, on introduit 64,4 mg de diisopropyl carbodiimide, refroidit à 0 C, introduit en 10 minutes environ une solution d'acide de formule agite pendant 16 heures à température ambiante, concentre à sec par distillation sous pression réduite, triture dans l'éther éthylique, essore, dissout dans 4 cm3 de chlorure de méthylène, filtre, ajoute au filtrat 60 cm3 d'éther éthylique, agite, essore, sèche et obtient 308 mg de produit recherché brut que l'on chromatographie sur silice en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'acétone (95/5), triture dans 10 cm3 d'éther éthylique, essore, sèche et obtient 172 mg de produit recherché. Spectre IR (chloroforme) 3 300 cm-l NH 1 775 cm-l lactame + acétate phénolique 1 715 cm-l 1 687 cm-l 3 090 cm-1 3 060 cm-l 1 608 cm-1 1 680 cm-l 1 505 cm-l benzhydryl = CH aromatique Spectre UV (éthanol) Infl. 254 nm E1 = 107 Max. 319 nm E1 = 129 #= 11 000 (éthanol, HCl OH 0,1/N) Infl. 256 nm E1 = 150 Infl. 269 nm E1 = 229 # = 18 600 Infi. 302 nm E1 = 218 #= 18 600 Infl. 370 nm E1 = 55 Stade B : Acide 3-/(cyanométhyl) thio/7-///(4-éthyl 2,3-dioxo 1-pipérazinyl) carbonyl/ amino/ 3,4-dihydrophényl) acétyl/amino/ 8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo /4,2.0/ oct-2-ène 2-carboxylique /6R-(6&alpha;,7ss)/. c/. Déblocage du benzhydyle On mélange 100 mg de produit obtenu au stade A de l'exemple 54, 2,4 cm3 d'acide formique à 66%, agite pendant 1 heure à 50 C, concentre a sec par distillation sous pression réduite. 2/. Déblocage des acétyles Le résidu brut à acide obtenu au paragraphe a/ est a additionné de 5 cm3 de solution aqueuse a 5% de bicarbonate de sodium, agite a 20 C pendant 2 heures,- filtre, amène à pH 1,5 mg par addition de 1,6 cm3 de solution aqueuse 2N d'acide chlorhydrique, essore, lave à l'eau, dissout dans 20 cm3 d'acétate d'éthyle, concentre à sec par distillation sous pression réduite et obtient 21,5 mg de produit recherché. Les liqueurs mères saturées par du chlorure de sodium et extraites à l'acétate d'éthyle fournissent un deuxième jet de 14 mg de produit recherché. Spectre de Spectre UV (éthanol) Infl. 230 nm E1 = 295 Max. 289 nm E1 = 143 E= 8 650 Max. 314 nm E1 = 168 = 10 200 (éthanol, HCOH 0,1/N) Max. 280 nm E1- = 174 Infl. à 317, 370, 410, 445 nm Exemple 55 : 7-//2-(2-triphénylméthylamino thiazol 4-yl) 2-(Z) méthoxy iminoacétyl/amino/3-/2-(nitrophényl) éthinyl (E)/8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-èn 2-carboxyl ate de 1,1-diméthyl éthyl syn cis, racémique. On mélange 149 mg de chlorure de 7-//2(2-triphénylméthylamino thiazol 4-yl) 2-(Z) méthoxy imino acétyl/amino/3-/2-(4-nitrophényl éthényl) (E)/8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-èn 3-yl/ méthyl/ triphényl phosphonlum, 3 cm3 de dichlorométhane puis 1,2 ctn3 de solution comprenant 0,28 cm3 de triéthylamine pour 10 cm3 laisse en contact pendant 35 minutes à 20 C, ajoute 1 goutte d'acide acétique, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant avec un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle (90/10), empâte à l'éther éthylique et isole 88 mg de produit recherché. Exemple 56 : Acide 7//2-(2-amino thiazol 4-yl) 2 (Z) méthoxyimino acétyl /amino/3-(2-(Z) cyano éthényl) 8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo 4,2,0/ oct-2-èn 2-carboxylique (6S,7S) optiquement actif. Stade A : 7-//2-(2-triphênylméthyl amino thiazol 4-yl) 2-(Z) méthoxy imino acétyl/amino/3-formyl 8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-èn 2-carboxylate de 1,1 diméthyléthyle 6S, 7S. On introduit 75 cm3 d'une solution contenant 1 cm3 de chlorure d'oxalyle pour 100 cm3 de chlorure de méthylène, refroidit la solution à -75 C, ajoute en 15 minutes environ 1,275 mg de diméthylsulfoxyde dilué avec 75 cm3 de dichlorométhane, agite pendant 5 minutes, ajoute en 10 minutes environ à une température de -67 C 3,321 g de 7//2-(2triphénylméthylamino thiazol 4-yl) 2-(Z) méthoxy imino acétyl/amino/ 3-hydroxy 8-oxo 4-thia l-aza bicyclo /4,2,0/ act-2-en 2-carboxylate de 1,1 diméthyléthyl 6S, 7S, introduit en minutes à -72 C 4,66 cm3 de triétyl amine, on laisse le milieu se réchauffer à -45 C, ajoute 24 cm3 de solution aqueuse N d'acide chlorhyrique et 93 cm3 d'eau, décante, extrait au dichlorométhane, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange de dichlorom'ethane et d'acétate d'éthyle (85/15), empâte à l'éther éthylique et obtient 2,65 g de produit recherché F # 180'C. Stade B : 7-//2-(2-triphénylméthylamino thiazol 4-yl) 2-(Z) méthoxy imino acétyl/ aminol 3-/2-(Z) cyano éthényl/ 8-oxo 4-thia 1 aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-èn 2-carboxylate de 1,1 diméthyléthyle. On dissout 1,065 g de composé obtenu au stade A de l'exemple 56 675 mg de cyano méthylène triphényl phosphorane dans 27 cm3 de dichloromethane, agite pendant 4 heures et 15 minutes à 20 C, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange de dichlorométhane et d'éther éthylique (1/1), dissout les cristaux dans un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (50/50), concentre à sec, empâte les cristaux dans 1'éthanol et obtient 563 mg de 1er jet de produit recherché. Des liqueurs mères éthanolique, on tire un 2ème jet de 317 mg identique au ler jet. Stade C : Acide 7 //2-(2-aminothiazol 4-yl) 2-(Z) méthoxy iminoacétyl /amino/3-/2-(Z) cyano éthényl) 8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxyl i que. On mélange 366 mg de produit obtenu au stade B de l'exemple 56 ; 1,5 cm3 d'acide trifluoro acétique, laisse 45 minutes au repos, dilue à l'éther éthylique, filtre, concentre le filtrat à sec par distillation sous pression réduite, dissout le résidu dans l'éthanol, ajoute 3 gouttes de pyridine, essore le précipité et obtient 61 mg de ler jet de produit recherché. Des liqueurs mères ethanoliques, on tire un 2ème jet de 25 mg. Exemple 57 : Acide 7//2-(2-amino thiazol 4-yl) 2(Z) méthoxyimino acétyl/amino/3-/3,3,3-trifluoro/(Z) propényl/ 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4,2,0/oct-2-èn 2-carboxylique (trifluoroacétate). Stade A : 7-//2-(2-triphénylméthylamino thiazol 4-yl) 2-(Z)méthoxy imino acétyl/ amino 3-chlorométhyl 8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-èn 2-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle (6S, 7S). On opère comme à l'exemple de référence B, stade G, en partant du produit optiquement actif préparé selon la méthode de l'exemple de référence B à partir du produit décrit dans le brevet français BF 2.538.389. Stade B : Chlorure de /7//(2-triphénylméthylamino thiazol 4-yl) 2(Z)-méthoxy imino) acéthyl/amino/2/(1,1-diméthyléthyl) oxycarbonyl 8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-èn 3-yl/ Méthyl triphényl phosphonium (6S, 7S). On dissout 2,182 g de composé obtenu au stade A de l'exemple et 1,679 g de triphényl phosphine dans 24 cm3 de tétrahydrofuran, ajoute 14,1 g de silice, distille le tétrahydrofuranne pendant 2 Heures, refroidit, agite pendant 26 heures à 20 C, chromatographie sur silice en éluant par un mélange de dichlorméthane et de méthanol (90/10) et obtient 1,89 g de produit recherché. Stade C : 7-//2-(2-triphénylmethylamino thiazol 4-yl) 2(Z) méthoxy imino acétyl/amino 3-/3,3,3-trifluoro 1 (Z) propényl/ 8-oxo 4-thia l-aza bicyclo (4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de 1,1 diméthyléthyle. On dissout 343 mg de composé obtenu au stade B de l'exemple 57, dans 6,9 cm3 de dichlorométhane, ajoute 9,14 cm3 d'hémiacétal d'éthyle du trifluoro acétaldéhyde puis 9,12 cm3 de triéthylamine, laisse au repos pendant 2 heures à 20 C, ajoute de l'eau, acidifie par l'acide acétique, décante, extrait au dichlorométhane, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle (90/10) et obtient 12 mg d'isomère E (vinyl), 44 mg d'isomère Z, et obtient 3 mg de ler jet + 13 mg de 2ème jet à partir des liqueurs mères éthérées. Spectre de RMN - isomère E - CDCl3 à 90 MHZ 1,55 (s) tBu 3,99 (d,d) J~10 et 13 3,15 (d,d) J~3,5 et 13 SCH2 4,16 (nm) H6 4,05 (s) NOCH3 5,48 (d) 5,5 5 H7 après échange D20 6,09 (d,q) J~16 et 6,5 : 17 éthylénique en MCF3 7,5 (d, q)J~16 et 1,5 : H éthylénique en de C = C 6,66 (s) H5 thiazole "syn" 7,7 C03 Spectre de RMN - isomère Z CDCl3 à 90 MHZ 1,49 (s) tBu 2,95 à 3,11 -CH2 4,04 (s) noMe 4,14 (m) H6 5,16 (d,Jr5) après échange D20:H7 6,63 (s) H5 thiazole 5,74 (d,q) J 12 et 8 H éthynélique en de CF3 6,65 (d) J 12 H ethynélique en de C = C 7,3 CO3 Stade D : Acide 7//2-(2-amino thiazol 4-yl) 2-(Z)méthoxy iminoacetyl) 3-(3,3,3-trifluoro) Z/propenyl/8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo/4,2,0/oct-2-èn carboxylique (trifluoroacétate). On mélange 41mg de composé obtenu au stade C de l'exemple 54 (isomère Z) et 0,18cm3 d'acide trifluoroacétique, laissé au repos pendant 45 minutes à 20 C, ajouté de l'éther ethylique, essore, sèche. EXEMPLE 58 Spectre IR (nujol) Spectre UV (éthanol HCl 0,1/N) # # O -CO2H 17@0 cm-1 ss Lactame # Max.248nm E11=270 # 21@@ 1672 cm-1 amide # Max 283nm E11@@@@ # @ 19@@@ 1640 cm-1 aromatique Infl.30@nm E11-210 #@1@700 1570 cm-1 Systeme conjugué 1525 cm-1 amide II 1490 cm-1 thiazole -C@OO# F = Lo@@@ EXEMPLE 59 Spectre IR (nujol) Spectre UV (éthanol) # # O -CO2H 177@ cm-1 ss Lactame C O Max.@@@nm E11@@@ #=19@@ 1670 cm-1 amide C@O Max @@@nm E11=181 #@@@ 1@30 cm-1 amide II (ethanol. HCl @@@@@) 1645 cm-1 thiazole Max.226nm E11@@@@ # @@@@@ 16@@ cm-1 C=C Infl.290nm E11 16@ 1584 cm-1 C=N Max 288nm E11 135 # 158@@ 1@@0 cm 1 COO# Infl.3090m E11 15@@ 1030 cm-1 CF3SO3(-) F = 1@@@@ (@@@@ @@@@) EXEMPLE 60 Spectre IR (nujol) Spectre UV (éthanol) # # O -CO2H 1777 cm-1 ss Lactome # Max 229nm E11-239 #=18@@@ 1675 cm-1 amide # Infl.254nm E11 157 3120 cm-1 # Infl.200nm E11-15@ 1639 cm-1 # Infl.268nm E11 131 1030 cm-1 CF3SO3# Max.297nm E11=156 #-12100 1570 cm-1 aromatique 1550 cm-1 Systeme @@@@@@ (ethanol. HCl 0,1/N) 1990 cm-1 amide II Infl. 223nm E11=190 thiazole COO# Infl. 260 nm E11 199 Max 263nm E11-20@ #=15@@@@ 10@0 cm-1 @C N@OR Max 270nm E11=199 #=1@@@@ Max.283nm E11=190 F=160 C (decomposition) Infl.302nm E11=145 EXEMPLE 61 Spectre IR (nujol) Spectre UV (éthanol) # # # -CO2H 1776 cm-1 ss Lactame. Infl 323nm E11=312 1675 cm-1 amide CO Infl 29@nm E11 144 16@0 cm-1 pyrid@@@@ Max. @04nm E11=230 #-26200 (ethanol Hl. 0,1/N. 1610 cm-1 aromatique Infl 232nm E11=255 1568 cm-1 COO# 1540 cm-1 amide II Max.258nm E11=225 #=@@400 thiazole Infl.264nm E11 222 1045 cm-1 C=N-OR Max@7@nm E11=225 #=189@@ Infl.290nm E11-235 Max 290nm E11 240 #@@@@@ F=180-190 C (décomposition) Infl. 310nm E11=@@@ # 19700 EXEMPLE 62 Spectre IR (nujol) Spectre UV (éthanol) # # O -CO2H 1778 cm-1 ss Lactame Max.221nm E11=258 #=19200 1670 cm-1 autres # Infl. 230nm E11 239 1640 cm-1 Max 300nm E11-180 #=13400 1672 cm-1 région C=C (éthanol, HCl 0,1/N) 1550 cm-1 C=N Max. 221nm E11=189 # 14100 N@@@ 1488 cm-1 amide II Infl. 264nm E11 148 Max. 292nm E11=191 #=@@@@@ Infl 310nm E11=152 @ 178 C (de composition) EXEMPLE 63 Spectre IR (nujol) Spectre UV (éthanol) # # O -CO2H 1775 cm1 Infl. 225nm E11=264 1670 cm1 Infl. 251nm E11=198 1635 cm-1 1578 cm-1 région C=C Infl.255nm E11=175 1540 cm-1 C=N Infl.264nm E11=162 1498 cm-1 amide II Max.29@nm E11=170 #14100 1485 cm-1 Max. 41@nm E11=4,7 (éthanol. HCl 0,/1N) Infl 220nm E11-235 Infl 2@6nm E11 209 Max. 260nm E11-209 #@@@00 Infl 266nm E11=207 Max.286nm E11=202 #=16700 F=160 C (décomposition) Infl.310nm E11=130 #=14300 EXEMPLE 64 Spectre IR (nujol) Spectre UV (éthanol) # # O -CO2H 1778 cm-1 ss Lactame Max 220nm E11-556 #=27800 1670 cm-1 # comp@ene Infl 250nm E11-170 1500 cm-1 -C=C Infl. 266nm E11 142 1575 cm-1 -C=N Max 301nm E11=238 # 18600 1485 cm-1 amide II Max 420nm E11=@@@ (éthanol HCl 0,1/N) Infl. 218nm E11=2@3 Infl. 268nm E11-162 Infl. 276nm E11-270 F=186 C (décomposition) Max. 303nm E11=284 #=22@@@ EXEMPLE 65 Spectre de R.M.N. (DMSO) Spectre UV (éthanol) # # O -CO2H pic à 3,2 ppm CH2S Max 239nm E11=305 #=22900 pic à 3,4 ppm # Infl. 260nm E11=119 pic de 5,4 ss ppm à 5,04 ppm H7 Max 297nm E11=155 #=11650 pic à 5,88-6,08 ppm pic @ 6,13-6,33 ppm # (éthanol, HCl 0,1/N) pic à 6,43 ppm H@@ thiazol "syn" Max.240nm E11-33-#=25000 Infl.260nm E11-229 pic de 7,87 à 8,3 ppm aromatiques Max.303nm E11=148 #-11900 EXEMPLE 66 Spectre de RMN (CDCl3) Spectre UV (éthanol) # # O -CO2H pic à 5,07 ppm OC2H Max. 218nm E11=382 #=35000 pic à 5,44-5,61 ppm # Infl.242nm E11=232 pic à 5,85-6,1 ppm Infl.256nm E11=215 pic à 5,66 ppm H7 pic à 6,93 ppm H5 thiazol "syn" Max 297nm E11=185 #=1@000 pic de 8,3@ à 9.17 ppm H atomatiques Max.400nm E11@@@0 y@@@@@@me (éthanol, HCl 0,1/N) pic à 7,61 ppm # Max.219nm E11=344 #=30000 Infl. 243nm E11=211 #=18@00 Max 259nm E11=@@@ #=17600 Max 293nm #11=216 #=18000 Max 395nm E11=18 EXEMPLE 67 Spectre IR (nujol) Spectre UV (éthanol) # # O -CO2H 1775 cm-1 ss Lactame Max. 226nm E11=312 #=26200 1670 cm-1 Infl.293nm E11=172 170@ cm-1 autres # compteres Max 297nm E11=176 #=14000 1645 cm-1 Max 417nm E11=5 1595 mc-1 région C=C 1540 cm-1 C=N (éthanol, HCl 0,1/N) 1488 cm=1 aromatique Max.226nm E11=262 #=@@000 amide II Infl.266nm E11=173 Max. 286nm E11=212 #=17900 Infl. 290nm E11=207 Infl. 310nm E11=139 #=11700 F=180 C (de composition) Exemple 68 trifluorométhane sulfonate de 1-//7-//-(2-amino 4+thiazolyl) 2-carboxyphényl méthoxy imino acétyl /amino/ 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-èn 3-yl/ méthyl/pyridinium (tri fl uoroacétate) . On mélange 100 mg de trifluoro méthane sulfonate de 1//7-/(2 triphénylméthyl amino 4-thiazolyl /2-terbutoxy carbonyl phényl méthoxy) imino acétyl/amino/2-terbutoxy carbony 8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-èn 3-yl/méthyl/pyridinium (trifluoroacétate) et 0,6 cm3 d'acide trifluoroacétique, agite pendante 50 Minutes à température ambiante, ajoute 5 cm3 d'éther isopropylique, agite, essore, sèche et obtient 75 mg de produit recherché F = 1900C (décomposition). Spectre IR (nujol) 1 775 cm-l ss lactame 1 675 cm-I amide 1 700 cm-1 autre carbonyle 1 635 cm-1 -C = C C=N bande de 1 600 cm-1 aromatique 1 580 cm-1 - système conjugué 1 560 cm-1 amide II 1 495 cm-1 thiazole 1 487 cm-1 COO# Spectre UV (éthanol) Max. 226 nm E1 = 336 #= 28 900 Max. 292 nm E1 = 168 = 14 400 Infl. 250, 256, 263, 265, 417 nm (éthanol, HCl 0,1/N) Max. 224 nm E1 = 299 = 25 700 Max. 250 nm E1 = 218 t= 18 700 Infi. 264 nm E1 = 216 Max. 286 nm E1 = 224 #= 19 200 Infl. 314 nm E1 = 115 t= 9 900 EXEMPLE 69 Spectre IR (nujol) Spectre UV (éthanol) # # O -CO2H 1775 cm-1 ss Lactame Infl.225nm E11=327 #=25600 1672 cm-1 autres carboxyles Max. 294nm E11=265 #=20700 1640 cm-1 (ethanol, HCl 0,1/N) 1674 cm-1 region C=C Infl.225nm E11=281 #=22000 1525 cm-1 C=N amide II Infl. 268nm E11=201 NH2 Max 293nm E11=289 #=22600 F= 180 C EXEMPLE 70 Spectre IR (nujol) Spectre UV (éthanol) # # O -CO2H 1770 cm-1 ss Lactame Max. 236nm E11=31@ 1670 cm-1 amide # Max. 262nm E11=334 #=25200 3140 cm-1 # Max. 296nm E11=245 #=18500 1640 cm-1 (éthanol, HCl 0,1/N) =CH Max. 246nm E11=36@ #=27500 1588 cm-1 systéme conjuqué Max 284nm E11=250 #=18900 1530 cm-1 aromatique 1495 cm-1 amide II Infl. 292nm E11=245 thiazole COO# 1030 cm-1 CF3SO3# F=185 C EXEMPLE 71 Spectre IR (nujol) Spectre UV (éthanol) # # O -CO2H 1770 cm-1 ss lactame # Infl.228nm E11=277 1660 cm-1 amide @ autres # Infl.237nm E11=267 1580 cm-1 Systéme conjugué Max. 273nm E11=413 #=31100 1560 cm-1 aromatique Infl. 296nm E11=265 #=20000 1540 cm-1 thiazole (éthanol, HCl 0,1/N) amide II Infl. 227nm E11=225 1250 cm-1 1200 cm-1 CF3 et SO2 Max. 275nm E11=491 #=37000 1175 cm-1 Infl. 30@nm E11=254 #=29100 1030 cm-1 CF3 SO3 # F=200 C EXEMPLE 72 Spectre IR (nujol) Spectre UV (éthanol) # # O -CO2H 1788 cm-1 ss Lactame # Infl.226nm E11=317 #=26800 1680 cm-1 amide # Infl.258nm E11=162 1540 cm-1 amide II Infl.271nm E11=171 3120 cm-1 # Max.303nm E11=410 #=34000 1630 cm-1 Max.415nm E11=5 =CH (éthanol, HCl N/10) 1607 cm1 aromatique Infl. 228nm E11=272 #=23000 1550 cm-1 COO# Infl. 263nm E11=203 1490 cm-1 Système conjugué Infl 268nm E11=212 1030 cm-1 CF3SO3# Infl. 275nm E11=229 1050 cm-1 C=N-OCH3 Max.302nm E11=991 #=33100 F=190 C EXEMPLE 73 Spectre IR (nujol) Spectre UV (éthanol) # # O -CO2H 1782 cm-1 ss Lactame # Max 230nm E11=330 #=26800 1710 cm-1 Max.308nm E11=453 #=308@@ 1780 cm-1 autres carbonyles 1555 cm-1 (éthanol, HCl 0,1/N) 1630 cm-1 région C=C Max. 231nm E11=271 #=22300 1605 cm-1 region C=N Infl. 270nm E11=213 1545 cm-1 amide II Max.310nm E11=430 #=34900 1532 cm-1 NH2 1490 cm-1 F=180 c EXEMPLE 74 Spectre IR (nujol) Spectre UV (éthanol) # # O -CO2H 1772 cm-1 ss Lactame Infl 223nm E11=343 #=25900 1670 cm-1 Max.292nm E11=276 #=20800 1645 cm-1 autres carbonyles (éthanol, HCl N/10) 1582 cm-1 region C=C Infl.223nm E11=279 1515 cm-1 region C=N Max.290nm E11=310 #=13400 1495 cm-1 amide II Infl. 316nm E11=132 #=1@@@@ F=190-200 C EXEMPLE 75 Spectre IR (nujol) Spectre UV (éthanol) # # O -CO2H 1798 cm-1 ss Lactame Infl.219nm E11=375 1716 cm-1 autres carbonyles Max.230nm E11=343 #=29500 1690 cm-1 Max.300nm E11=402 #=34600 1630 cm-1 région C=C 1606 cm-1 region C=N (ethanol HCl N/10) 1580 cm-1 amide II Infl. 221nm E11=307 1545 cm-1 a@oma@que Max.230nm E11=295 #=25400 1485 cm-1 NH2 Infl.266nm E11=217 Infl.272nm E11=236 F=190 C Max 299nm E11=301 #=34500 EXEMPLE 76 Spectre IR (nujol) Spectre UV (éthanol) # # O -CO2H 1775 cm-1 ss Lactame # Infl.217nm E11=370 1670 cm-1 amide # Max.299nm E11=408 #=32500 3120 cm-1 # (éthanol, HCl N/10) 1030 cm-1 Infl.219nm E11=290 1590 cm-1 aromatique Max.294nm E11=430 #=34200 1555 cm-1 système conjugué 1535 cm-1 COO# 1510 cm-1 amide II thiazole. F=185-190 (decomposition) EXEMPLE 77 Spectre IR (nujol) Spectre UV (éthanol HCl N/10) # # O -CO2H 1772 cm-1 ss Lactame # Infl.218nm E11=310 #=25600 1710 cm-1 acide # Max.273 nm E11=272 #=22500 1670 cm-1 amide # Infl.281nm E11=264 1640 cm-1 # Infl.304nm E11=181 #15000 1575 cm-1 amide II thiazole Systéme conjugue COO# 1030 CM-1 CF3SO2# F=220 c (décomposition) Exemple 78 : Trifluorométhane sulfonate de 1-/-/7-/-/2-(amino 4thiazolyl) 2-/(2-pyridinyl) méthoxyimino/acétyl/amino/2-carboxy 8-oxo 4tthia l-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-.èn 3-yl/ méthyl/pyridinium (trifluoroacétate). Stade A : 3-hydroxyméthyl 7///2-(triphénylméthylamino) 4-thiazolyl) /(2-pyridinyl) méthoxyimino/acétyl /amino 8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-èn 2-carboxylate de l,l-diméthyléthyle /6(R,S), 7 (R,S) (Z). On mélange 440 mg d'acide 2 (2-tritylamino 4-thiazolyl) 2(2-pyridinyl méthoxy)imino acétique 4,5 cm3 d'acétone, 0,130 cm3 de triéthylamine, 0,160 g de chlorure de tosyle, agite le mélange pendant 45 minutes à +20 C, ajoute en une seule fois une solution de 200 mg de 3-hydroxyméthyl 8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-èn 2-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle, dans 1 cm3 d'eau, 1 cm3 de solution aqueuse M de bicarbonate de sodium, 1 cm3 d'acétone, agite pendant 35 minutes à + 20 C, concentre à sec par distillation sous pression réduite, ajoute du chlorure de méthylène, agite, décante, extrait au chlorure de méthylène, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (95/5) et obtient 212 mg de produit attendu. Spectre de- RMN (CDCl3) 1,56 et 1,71 ppm t Bu 3,05 ppm CH2S De3,67 à 5,75 ppm suite d'absorptions complexes CH2O, H6, H7 6,8 ppm H5 thiazole syn 7,3 ppm trityle De7,23 à 8,58 ppm hydrogène de la pyridine 10,7-10,8 ppm NHCO. Stade B : trifluorométhane sulfonate de 1-/7(((2-triphényl méthyl amino) 4-thiazolyl) (2-pyridinyl) méthoxy)imino)acétyl)amino) 8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-èn 3-yl/ méthyl pyridinium 6(R,S), 7(R,S) (Z). On mélange 200 mg de produit obtenu au stade A de l'exemple 78, 5 cm3 de chlorure de méthylène, 2 cm3 d'une solution à 4% en volume de pyridine dans le chlorure de méthylène, agite pendant 5 minutes, refroit à -70 C, introduit progressivement 1,7 cm3 d'une solution à 4% en volume d'anhydride trifluorométhyl sulfonique dans le chlorure de méthyl ène, agite pendant 10 minutes à -70 C, amène lentement à +20 C, concentre à sec par distillation sous pression réduite, ajoute de l'acétate d'éthyle, et une solution aqueuse N d'acide chlorhydrique, agite, décante, extrait à l'acétate d'éthyle, lave, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (85/15) et obyient 108 mg de produit attendu. Spectre IR (nujol) 1 781 cm-1 ss lactame 1 725 cm-1 1 700 cm-l 1 680 cm-1 autres 1 632 cm-1 1 593 cm-l région aromatique 1 580 cm-1 hétérocycle 1 528 cm-1 1 480 cm-I 1 500 cm-l amide II Spectre UV (éthanol) Infi. 221 nm E1 = 349 = 34 500 Infl. 227 nm E1 = 328 d= 32 400 Infi. 256 nm El = 203 #= 20 100 Infl. 263 nm E1 = 179 #= 17 700 Max. 304 nm E1 = 147 E= 14 500 (éthanol HCl, 0,1/N) Infl. 221 nm E1 = 337 Max. 260 nm E1 = 200 E= 19 800 Max. 300 nm E1 = 171 t= 16 900 Stade C : Trifluorométhane sulfonate de 1-/-/7/-/2-(2-amino 4thiazolyl) 2/(2-pyridinyl/ méthoxyimino/ acétyl/amino/ 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-èn -3yl/méthyl/ pyridinium (tri fl uoroacétate). On mélange 84 mg de composé obtenu au stade B de l'exemple 78., et 0,420 cm3 d'acide trifluoroacétique, agite pendant 50 minutes à +20 C, ajoute 6cm3 d'éther isopropylique, agite, essore, sèche et obtient 64 mg de produit attendu. pF = 1800C avec décomposition. Spectre IR (nujol) 1 776 cm-1 ss lactame 1 675 cm-1 1 633 cm-l 1 570 cm-1 1 595 cm-1 1 550 cm-1 1 500 cm-1 1 483 cm-1 Spectre UV (éthanol) Infl. 217 nm E1 = 282 #= 22 700 Infi. 226 nin E1 = 265 Max. 255 nm E1 = 184 = 14 800 Max. 204 nm E1 = 155 t= 12 500 (éthanol, HCl 0,1/N) Max. 220 nm E1 = 247 = 19 900 Max. 258 nm E1 = 210 #= 16 500 Max. 293 nm E1 = 175 = 14 100 Infi. 320 nm E1 = 99 #= 8 000 Exemple 79 : trifluorométhane sulfonate de 1-//7-//2-(2-amino 4-thiazolyl 2-//3-pyridinyl) méthoxy/imino/acétyl/amino/2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-ène 3-yl/ méthyl pyridinium (trifluoroacétate) /6(R,S), 7(R,S)/ Stade A :Ester éthylique de l'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-(3-pyridinyl méthoxy) imino acétique. On mélange 4 g de suspension d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile de vaseline, 400 cm3 de diméthyl formamide, 18,3 g d'ester éthylique de l'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-hydroxy imino acétique, agite pendant 20 minutes à 20 C. introduit goutte à goutte 6,6 g de chlorhydrate de 3-chlorométhyl pyridine en solution dans 600 cm3 de diméthyl formamide, agite pendant 18 heures à 20 C, verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'éther sulfurique en saturant la phase aqueuse par du chlorure de sodium, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange de chlorure de m'ethylène et d'acétate d'éthyle (7/3) et obtient 8,5 g de produit attendu. Spectre IR (chloroforme) 1 734 CE1 C = O 3 405 cmWl NH 1 528 cm-1 thiazole 1 580 cm-l 1 480 cm-1 Spectre UV (éthanol) Max. 233 nm E1 = 427 t= 23 400 Infl. 251 nm E1 = 365 Infi. 262 nm El = 289 t= 15 800 Max. 301 nm E1 = 86 = 4 700 (éthanol, HCl 0,1/N) Max. 259 nm E1 = 329 = 18 000 Infl. 279 nm E1 = 210 Infl. 291 nm E1 = 171 Infl. 300 nm E1 = 155 6= 8 500 Ce produit est un mélange de syn (75X) et d'anti (25X). Stade B : Acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-(3-pyridinylméthoxy) imino acétique. On mélange 7 g de produit obtenu au stade A de l'exemple 79, 35 cm3 de dioxane, 35 cm3 d'éthanol, 21 cm3 de solution aqueuse N de soude, agite pendant 1 heure à 35-40 C, ajoute 12 cm3 de solution-aqueuse N de soude, agite-pendant 1 heure à 35-40 C, refroidit, ajoute une solution aqueuse normale d'acide chlorhydrique jusqu'à pH = 2, ajoute 250 cm3 d'eau, essore, lave, sèche, ajoute 100 cm3 de méthanol > agite pendant 1 heure à 20 C, essore, lave, sèche et obtient 4,9 g de produit attendu. pF = 192 C. Spectre UV (éthanol > HCl 0,1/N) Max. 263 nm E1 = 334 d= 17 400 Infl. 276 nm E1 = 273 Infl. 286 nm E1 = 253 Spectre de RMN (D.M.S.O.) Mélange possible des isomères syn (9/10) et anti (1/10) 5,16 et 5,28 ppm NO CH2 6,86 syn et 7,58 ppm anti H5 thiazole 8,3 ppm H4 et C#3 7,67 ppm - 7,76 ppm H5 8,55 ppm H2 et H6 8,6 - 8,9 ppm H mobiles Stade C : 3-hydroxy méthyl 7///2-(triphénylméthylamino) 4-thiazolyl/ /(3-pyridinyl/méthoxy/imino/8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-èn 2-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle 6 (R,S), 7 (R,S) (Z). On mélange 437 mg de produit obtenu au stade B de l'exemple 79, 0,130 cm3 de triéthylamine, 10 cm3 de tétrahydrofuranne et 160 mg de chlorure de tosyle, agite pendant 10 minutes à 20 C, ajoute 160 mg de chlorure de tosyle et 0,130 cm3 de triétylnine, agite pendant 45 minutes à 20 C, ajoute en une seule fois un mélange de 210 mg de 3-hydroxy méthyl 8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-èn 2-carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle, 2 cm3 d'eau, 1 cm3 de solution aqueuse M de bicarbonate de sodium et 1 cm3 de tétrahydrofuranne, agite pendant 25 minutes à +20 C, concentre à sec par distillations sous pression réduite, ajoute du chlorure de méthylène et de l'eau, agite, décante, extrait au chlorure de méthylène, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant à l'acétate d'éthyle et obtient 133 mg de produit attendu. Spectre IR (chloroforme) 3 600 cm-l OH libre + associé 3 406 cm-1 -NH 1 775 cm-1 ss lactame 1733 cm1 625 cm-l autres carbonyles Spectre UV (éthanol) Infl. 224 nm E1 = 414 Infl. 240 nm E1 = 336 Infl. 251 nm E1 = 268 Infl. 258 nm E1 = 235 Infl. 265 nm E1 = 207 Max. 303 nm E1 = 220 #= 17 400 (éthanol, HC1 0,1/N) Max. 265 nm E1 = 237 #= 18 100 Infl. 287 nm E1 = 262 Max. 295 nm E1 = 282 #= 22 200 Infl. 299 nm E1 = 277 Infi. 309 nm E1 = 226 Stade D : trifluoro méthane sulfonate de 1/7(((2-triphénylméthylamino) 4-thiazolyl /3-pyridinyl) m'ethoxy) imino) acétyl) amino) 8-oxo 4-thia l-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-èn 3-yl/ méthyl pyridinium /6 (R,S) 7 (R,S)/. On mélange 127 mg de produit obtenu au stade C de l'exemple 79, 5 cm3 de chlorure de méthylène, 1;27 cm3 d'une solution de pyridine dans le chlorure de méthylène à 4% en volume, refroidit à -70 C, introduit goutte à goutte à -7O0C 1,08 cm3 d'une solution d'anhydride trifluorméthyl sulfonique dans le chlorure de méthylène à 4,2 %, agite pendant 15 minutes à -65 C, laisse la température remonter à 20 C, concentre à sec par distillation sous pression réduite, ajoute une solution aqueuse d'acide chlorydrlque et de l'acétate d'éthyle, agite, décante, extrait à l'acétate d'éthyle, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant par un méalnge de chlorure de méthylène et de méthanol (9/1) et obtient 84 mg de produit attendu. Spectre UV (éthanol) Infi. 224 nm E1 = 292 Infl. 235 nm E1 = 249 Infl. 251 nm E1 = 206 Infl. 256 nm E1 = 193 Infl. 264 nm E1 = 167 Max. 303 nm E1 = 124 = 12 300 (éthanol, HC1 0,1/N) Max. 260 nm E1 = 184 E = 18 200 Infi. 264 nm E1 = 181 Infl. 285 nm El = 157 Max. 294 nm E1 = 166 #= 16 400 Infi. 300 nm E1 = 161 Infl. 320 nm E1 = 84 Spectre de RMN (CDCl3) 2,33 ppm 5C142 3,45 ppm H6 5,55 ppm H7 5,24 ppm NOCH2 4,96-5,14 # 5,85-6,01 ppm N-CH2 6,61 ppm H5 thiazole 7,69 ppm C#3 7,67 à 8,60 ppm les hydrogènes de la pyridine 9,03-9,10 ppm NHCO Stade E : trifluorométhane sulfonate de 1//7//2-(2-amino 4-thiazolyl) 2 //(3-pyridinyl méthoxy) imino/acétyl/amino/ 2-carboxy 8-oxo 4-thia l-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 3-yl/ méthyl/pyridinium (trifluoroacétate). On mélange 74 mg de produit obtenu au stade D de l'exemple 79, 0,300 cm3 d'acide trifluoro acétique, agite pendant 50 minutes à +20 C, ajoute 50 cm3 d'éther isopropylique, agite, essore, sèche et obtient 50 mg de produit attendu. Spectre UV (éthanol) Infi. 222 nm E1 = 170 Infi. 253 nm E= 155 Infi. 255 nm E1 = 126 Infi. 265 nm E1 = 111 Infi. 297 nm E1 = 110 #= 8 900 (éthanol, HCl 0,1/N) Infl. 220 nm E = 149 Max. 260 nm E1 = 159 = 12 800 Infl. 266 nm E1 = 150 Max. 290 nm E1 = 130 #= 10 500 Infl 310 nm E= 92 Spectre de RMN (DMSO) 5,3 ppm OCH2 5,47-5,64 ppm 5,78-6,0 ppm N# CH2 6,87 ppm H5 thiazole syn 5,7 ppm H7 7,78 à 9,2,0 ppm les hydrogènes de la pyrithrine 9,34-9,43 ppm NHCO Exemple 80 :Iodure de 3//7//(2-(2-aminothiazol 4-yl) 2 (Z) méthoxy imino-acétyl/amino/ 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-èn 3-yl/ méthyl/thiazolinium 6 (R,S) 7 (R,S Stade A : Iodure de 3//7-//(2-(2-triphénylméthyl aminothiazol 4-yl) 2 (Z) méthoxy imino-acétyl/amino/ 2-(1,1-diméthyl éthyloxy carbonyl) 8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-èn 3-yl/ mêthyl/thiazolinium 6 (R,S) 7 (R,S. On mélange 117 mg de 2-//7-(2-triphénylméthyl 4-thiazolyl) (2-méthoxy imino) acétyl/amino/2-terbutoxycarbonyl 8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-èn 3-yl/ Méthyl iodo, 0,35 cm3 de thiazole porte à 40 C, agite pendant 1 heure et 30 minutes à cette température, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (92/8) et obtient 76 mg de produit attendu. Spectre IR (chloroforme) 1 781 cm-1 1 lactame 1 699 cm-1 1 685 cm-1 ester conjugué amide secondaire 3 400 cm-1 NH 1 520 cm-1 amide II 1 595 cm-1 1 586 cm-1 Spectre UV (éthanol) Infl. 238 nm E1 = 461 #= 41 800 Infl. 260 nm E1 = 237 Infi. 266 nm E1 = 207 Infl. 272 nm E1 = 19.1 Max. 305 nm E1 = 211 = 19 100 (éthanol, HCl 0,1/N) Infl. 220 nm E1 = 724 #= 65 700 Infl. 285 nm E = 276 Max. 291 nm E1 = 282 = 25 600 Infl. 301 nm E1 = 178 Stade B : Iodure de 3//7-//(2-(2-aminothiazol 4-yl) 2 (Z) méthoxy imino-acétyl/amino/ 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-èn 3-yl/ méthyl/thiazolinium 6 (R,S) 7 (R,S. On mélange 70 mg de produit obtenu au stade A de l'exemple 80, 0,7 cm3 d'acide formique à 33%, agite pendant 1 heure et 30 minutes à 60 C, refroidit, ajoute de l'eau, de l'acétate d'éthyle, agite, décante, concentre à sec par distillation sous pression réduite, effectue sur l'extrait sec deux entrainements avec à chaque fois 0,2 cm3 d'éthanol, ajoute 0,2 cm3 méthanol, isole le précipité formé par centrifugation et obtient 29 mg de produit attendu. Spectre IR (nujol) 1 765 cm-l 1 665 cm-1 ss lactame 1 610 cm-1 1 585 cm-l 1 530 cm-l amide II, NH2 C = C, C = N Spectre UV (éthanol, HCl 0,1/N) Max. 221 nm E1 = 505 #= 30 700 Infl. 233 nm E1 = 355 Infl. 278 nm E1 = 268 Max. 285 nm E1 = 279 Infl. 291 nm E1 = 274 Infl. 305 nm E1 = 227 EXEMPLE 81 Spectre IR (nujol) # # O -CO2H 1760 cm-1 ss lactame 1660 cm-1 autres carbonyles 1580 cm-1 C = C C = N 1530 cm-1 amide F > 250 C EXEMPLE 82 Spectre IR (nujol) # # O -CO2# 1770 cm-1 lactame 1665 cm-1 C = O amide 1605 cm-1 CO2 # 1580 cm-1 C = C ; C = N 1550 cm-1 amide II 1530 cm-1 Ultra-violet éthanol + DMSO Max. 297nm #= 14700 éthanol HCl 0,1/N Max. 290nm #=16100 F > 260 C (décomposition) Exemple 83 : trifluorométhane sulfonate de 1//7//2-(2-amino 4-thiazolyl) 2(méthoxyimino acétyl) amino/ 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-èn 3-yl/2-méthylthio 3-méthylimidazolium (trifluoroacétate) 6 (R,S), 7(R,S) (Z). A/. Condensation On mélange 300 mg de 5-//7-//2-trifluorométhylamino 4-thiazolyl) 2(méthoxyimino) acétyl/amino/2-terbutoxycarbonyl 8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-En 3-yl/ méthylhydroxy, 215 mg de 2 méthyl thio l-méthyl imidazol e, 20 cm3 de chlorure de méthylène, refroidit à -700C, ajoute goutte à goutte 0,125 cm3 d'anhydride trifluoro méthane sulfonique, agite pendant 10 minutes à -70 C, laisse revenir lentement à -300C, agite pendant 1 heure-à -30 C, verse le mélange réactionnel dans l'eau glacée, ajoute de l'acide chlorhydrique N, décante, extrait au chlorure de méthylène, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (9/1) et isole 150 mg de produit attendu. Spectre IR (chloroforme) 3 400 cm-1 NH 1 784 cm-1 CO ss lactame 1 702 cm-1 1 680 cm-1 autres CO 1 670 cm-1 C = C 1 520 cm-l C = N 1 486 cm-1 amide II 1030 cm-I F3C SOp Spectre UV (éthanol) Infl. 225 nm E1 = 441 Infi. 302 nm E1 = 192 #= 18 700 Infi. 259-266-270 nm (éthanol, HCl 0,1/N) Infl. 222 nm E1 = 432 = 41 900 Infl. 276 nm E1 = 224 Max. 292 nm E1 = 246 #= 23 900 Infl. 300 nm E1 = 275 = 22 800 Infi. 310 nm E1 = 182 #= 17 700 B/. Déblocage On mélange 128 mg de.produit isolé au paragraphe A de l'exemple 83, 0,8 cm3 d'acide trifluoroacétique à 10 % d'eau, agite pendant 1 heure à +20*C, ajoute goutte à goutte 5 cm3 d'éther éthylique, agite, essore, sèche et obtient 100 mg de produit attendu. pF = 180 C Le 2-méthyl thio l-méthyl imidazole utilisé au départ du précédent exemple peut être préparé comme suit. On dissout 1,14 g de 2-mercapto 1-méthylimidazole dans 5 cm3 de chlorure de méthylène et 5 cm3 de méthanol, refroidit à 0 C, ajoute en 3 fois, successivement toutes les 15 minutes 10 cm3 de solution chlorométhylénique de diazo méthane à 1,5 X, agite pendant 1 heure à O-C, effectue un dernier rajout de 10 cm3 de solution chlorométhylénique de diazo méthane, agite pendant 1 heure à + 20 C, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle (1/1) et obtient 1 g de composé attendu. Spectre UV (éthanol) Max. 221 nm E1 = 583 ç = 7 500 Max. 249 nm E1 5 364 # = 4 700 (éthanol, HCl 0,1/N) Max. 222 nm E1 = 453 # = 5 800 Max. 252 nm E1 = 470 # = 6 000 Spectre de RMN (CDCl3) 250 Mhz EXEMPLE 84 Spectre UV (éthanol) # # O -CO2H Infl. 230nm E11 = 492 Max. 238nm E11 = 553 #= 43200 Max. 297nm E11 = 244 #= 20000 Spectre UV (éthanol HCl/N) Inf. 230nm E = 466 Max. 238nm E = 534 #= 43700 Max. 299nm E = 275 #= 22500 EXEMPLE 85 Spectre de RMN (DMSO) # # O -CO2H Pic de 5,56 à 5,81ppm proton en H7 Pic à 7,07 ppm proton en 5 duthiezole Pic de 8,13 à 9,57ppm protons aromatiques EXEMPLE 86 Spectre IR (nujol) # # O -CO2H 1775 cm-1 ss lactame 1675 cm-1 amide 1630 cm-1 aromatique 1585 cm-1 COO # 1555 cm-1 amide II 1500 cm-1 thiazole EXEMPLE 87 Spectre de RMN (DMSO) # # O -CO2H pic à 4,6ppm OCH2-CO pic de 5,43 à 6ppm proton en pos@@@ 7; et CH2-# pic de 6,93 à 8,84ppm protons aromatiques pic de 9,14 à 9,21ppm protons en H4 et H6 pyridine EXEMPLE 88 Spectre de RMN (DMSO) # # O -CO2H pic à 4,6ppm OCH2-CO pic d 5,43 à 6ppm proton en posthon 7 ; et CH2-# pic de 6,93 à 8,84ppm protons aromatiques pic de 9,14 à 9,21 ppm protons en H4 et H6 pyridine EXEMPLE 89 Spectre UV (éthanol) # # O -CO2H Max. 238nm E11=471 #=39100 Infl. 257nm E11=148 Max. 245nm E11=240 #=19900 Infl. 320nm E11=138 Spectre UV (éthanol HCl 0,1/N) Max. 839nm E11=445 #=37000 Infl. 261nm E11=169 Max 293nm E11=272 #=22600 Infl. 312nm E11=29@ EXEMPLE 90 Spectre de RMN (DMSO) # # O -CO2H doubles centres so@ 5,5@ et 5,91ppm CH2-# pic à 5,66 ppm proton en 7 pic à 6,79 ppm proton en 5 du thiazole. pic à 11,66 ppm OH F=170 C (décomposition) EXEMPLE 91 Spectre IR (nujol) # # O -CO2H 1775 cm-1 ss Lactame 1710 cm-1 1675cm-1 autres carbonyles 1632 cm-1 1575cm-1, 1540cm-1 région C=C ; C=N 1498 cm-1 1485 cm-1 NH2 amideII f= 170 c (décomposition) EXEMPLE 92 Spectre infra-rouge (nujol) # # O -CO2# 1767 cm-1 ss Lactame C=N-OR 1040 cm-1 1665 cm-1 C=O amide 1615 cm-1 CO2# 1590 cm-1 aromatique 1540 cm-1 amide II 1480 cm-1 thiazole. NH2 Spectre ultra-violet éthanol Max.283nm #=16300 éthanol Max.225nm #=16700 Max.277nm #=20000 F > 260 C (décomposition) EXEMPLE 93 Spectre IR (nujol) # # O -CO2H 1775 cm-1 ss Lactame 1672 cm-1 amide C=O 1635 cm-1 C=C C=N # 1580 cm-1 amide II 1540 cm-1 Thiazole 1500 cm-1 aromatique CO2# Spectre UV (éthanol) Infl. 256nm E11=194 #=15100 Max. 293nm E11=184 #=14300 Max 412nm E11=6 Spectre UV (éthanol HCl 0,1/N) Infl. 220 nm E11=223 Max. 260 nm E11=232 #=28100 Max. 285 nm E11=223 #=17400 Infl. 310 nm E11=140 #=10900 F=186 C (décomposition) EXEMPLE 94 Spectre IR (nujol) # # O -CO2H 1773 cm-1 ss Lactame 1673 cm-1 amide C=O 1570 cm=1 amide II 1525 cm-1 thiazole Spectre UV (éthanol) Max. 242nm E11=374 #=28700 Max. 295nm E11=194 #=14900 Max 405nm E11=7 Spectre UV (éthanol HCl 0,1/N) Max. 249nm E11=357 #=27400 Max. 286nm E11=215 #=16500 Infl. 306nm E11=177 #=13600 F=170 C EXEMPLE 95 Spectre IR (nujol) # # O -CO2H 1788 cm-1 ss Lactame 1680 cm-1 amide C=O 3140 cm-1 # 1640 cm-1 1605 cm-1 1530cm-1 aromatique 1590 cm-1 1510cm-1 système conjugué COO# 1550 cm-1 1485cm-1 amideII thiazole Spectre UV (éthanol) Max. 232nm E11=329 #=27300 Max. 241nm E11=190 #=15800 Max. 413nm E11=8 Spectre UV (éthanol HCl 0,1/N) Infl. 233nm E11=278 Max. 250nm E11=288 #=23900 Infl. 280nm E11=227 Infl. 308nm E11=181 #=13400 F=190 C EXEMPLE 96 (6S,7S) optiquement # # O # Rf = 0,4 (éluant-acétate d'éthyle) actif Exemple 97 On a réalisé des préparations pour injections de formule A/. (6RS, 7RS) trifiuorométhane sulfonate de 4//7//(2-amino 4-thiazolyl)/(méthoxy méthoxy) imino/acétyl/amino/2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo/4,2,0/oct-2-èn 3-yl/méthyl/thiéno/3,2-b/pyridinium (trifluoroacétate) isomère syn Produite de l'exemple 5 ........................ 500 mg Excipient aqueux stérile q.s.p................... 5 cm3 8/. (6RS, 7RS) trifluorométhane sulfonate de 1 /7/(2-2-amino 4-thiazolyl)2-(méthoxyimino) acétyl/amino/2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo/4,2,0/oct-2-èn 3-yl/méthyl 2,3-diméthyl pyridinium (trifluoroacétate) isomère syn Produit de l'exemple 13 ........................ 500 mg Excipient aqueux stérile q.s.p , 5 cm3 C/. (6RS, 7RS) trifluorométhane sulfonate de 7-//(2-amino 4-thiazolyl)/(2-propényloxy) imino/acétyl/amino/2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicycl o/4,2,0/oct-2-èn 3-yl /méthyl /thiéno/2 ,3-b/pyri di ni um (trifluoroacétate) isomère syn Produit de l'exemple 19 ................... 500 mg Excipient aqueux stérile q.s.p.................. 5 cm3 6(RS), 7(RS). D/. Sel interne de2-//7-//2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(méthoxyimino) acétyl/amino/2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo/4,2,0/oct-2-èn 3yl/méthyl/isoquinolinium isomère syn Produit de l'exemple 40 b --- 500 mg Excipient aqueux stérile q.s.p. ................ 5 cm3 E/. Trifluorométhane sulfonate de 7//7//(2-amino 4-thiazolyl)/ (difluorométhoxy) imino/acétyl /amino/2-carboxy 8-oxo 4-thi a 1-azabicyclo/4,2,0/oct-2-èn 3-yl/méthyl/thiéno/2,3-b/pyridinium (tri fI uoroacétate) isomère syn Produit de l'exemple 85 .................... 500 mg Excipient aqueux stérile q.s.p. ................ 5 cm3 F/.Trifluorométhane sulfonate de 4//7//(2-amino 4-thiazolyl)/ (di fl uorométhoxy) imino/acétyl /amino/2-carboxy 8-oxo 4- thi a 1-azablcycl o/4,2,0/oct-2-èn 3-yl /méthyl /thiéno/3 ,2-b/pyri di ni um (trifluoroacétate) isomère syn Produit de l'exemple 89 .................. 500 mg Excipient aqueux stérile q.s.p. 5 cm3 ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES PRODUITS DE L'INVENTION Activité in vitro, méthode des dilutions en milieu liquide On prepare une serie de tubes dans lesquels on repartit une meme quantité de milieu nutritif stérile. On distribue dans chaque tube des quantités croissantes du produit à étudier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bactérienne.Après incubation de vingt-quatre ou quarante-huit heures à l'étuve à 37 C, l'inhibition de la croissance est appréciée par transillumination, ce qui permet de déterminer les concentrations minimales inhibitrices (C.M.I.) exprimées en g/cm3. Les resultats suivants sont obtenus. SOUCHES Prod. ex. 5 Prod. ex. 13 Prod. ex.17 Prod. ex. 19 24 H 48 H 24 H 48 H 24 H 48 H 24 H 48 H Staphylococcus aureus 1,2 2,5 1,2 5 1,2 2,5 1,2 2,5 SG 511 Staphylococcus aureus 1,2 5 5 10 2,5 2,5 1,2 2,5 285 Staphylococcus aureus 2,5 5 - - 2,5 5 2,5 2,5 54146 Streptococcus pyogenes #0,02 #0,02 0,04 0,04 0,04 0,04 #0,02 0,02 A 561 Streptococcus pyogenes #0,02 #0,02 #0,02 #0,02 0,04 0,04 #0,02 #0,02 77 A Escherichia Coli 1894 #0,02 #0,02 0,04 0,04 0,04 0,04 #0,02 #0,02 " " 078 0,04 0,08 0,08 0,08 0,08 0,08 0,08 0,08 " " TEM 0,15 0,15 0,3 0,3 0,15 0,15 0,3 0,3 " " 1507 E 0,04 0,04 0,08 0,08 0,08 0,08 #0,02 #0,02 " " DC0 0,15 0,15 0,15 0,15 0,3 0,3 0,3 0,3 " " DC2 0,04 0,04 0,08 0,08 0,08 0,08 #0,02 #0,02 Salmonella typhimurium 0,15 0,3 0,3 0,3 0,15 0,15 0,3 0,3 MZ 11 Klebsiella pneumoniae 0,3 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 52145 Klebsiella aerogenes 1,2 1,2 0,3 0,3 0,6 0,6 0,6 0,6 1522 E Enterobacter cloacae 0,08 0,08 0,08 0,08 0,08 0,08 0,08 0,08 1321 E Proteus mirabilis 0,3 0,6 0,3 0,3 0,3 1,2 0,3 0,3 A 235 Proteus vulgaris 0,6 2,5 0,15 0,15 0,6 2,5 0,3 0,6 A 232 SOURCHES Prod. ex. 25 Prod. ex. 32 Prod. ex. 34 Prod. ex. 36 24 H 48 H 24 H 48 H 24 H 48 H 24 H 48 H Staphylococcus aureus - - 2,5 2,5 2,5 5 1,2 1,2 SG 511 Staphylococcus aureus - - 2,5 5 5 5 2,5 10 285 Staphylococcus aureus - - 5 10 5 5 5 10 54146 Streptococcus pyogenes - - #0,04 #0,04 #0,04 #0,04 #0,04 #0,04 A 561 Streptococcus pyogenes - - #0,04 #0,04 #0,04 #0,04 #0,04 #0,04 77 A Escherichia Coli 1894 #0,02 #0,02 #0,04 #0,04 0,08 0,08 #0,04 #0,04 " " 078 0,08 0,08 #0,04 #0,04 0,08 0,08 0,15 0,15 " " TEM 0,3 0,3 #0,04 0,08 0,15 0,15 0,15 0,15 " " 1507 E 0,04 0,04 0,08 0,08 0,15 0,15 0,15 0,15 " " DC0 0,08 0,08 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15 " " DC2 0,04 0,04 #0,04 0,08 0,08 0,15 0,08 0,08 Salmonella typhimurium 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15 0,3 0,6 MZ 11 Klebsiella pneumoniae 0,15 0,15 0,3 0,3 0,3 0,3 0,6 0,6 52145 Klebsiella aerogenes 0,08 0,08 0,3 0,3 0,15 0,15 0,3 0,3 1522 E Enterobacter cloacae 0,08 0,08 0,08 0,08 0,08 0,08 0,15 0,15 1321 E Proteus mirabilis 0,08 0,08 0,3 0,3 0,3 0,3 1,2 1,2 A 235 Proteus vulgaris 0,3 0,3 1,2 2,5 0,6 2,5 2,5 2,5 A 232 SOUCHES Prod. ex. 38 Prod. ex. 40 Prod. ex. 56 Prod. ex. 72 24 H 48 H 24 H 48 H 24 H 48 H 24 H 48 H Staphylococcus aureus 0,6 1,2 0,6 1,2 - - 0,6 1,2 SG 511 Staphylococcus aureus 2,5 5 0,6 2,5 - - 1,2 5 285 Staphylococcus aureus 5 5 1,2 5 - - 2,5 5 54146 Streptococcus pyogenes #0,04 #0,04 #0,02 #0,02 #0,02 #0,02 #0,02 #0,02 A 561 Streptococcus pyogenes #0,04 #0,04 #0,02 #0,02 #0,02 #0,02 #0,02 #0,02 77 A Escherichia Coli 1894 #0,04 #0,04 #0,02 #0,02 #0,02 #0,02 0,04 0,08 " " 078 #0,04 #0,04 #0,02 #0,02 0,15 0,3 0,15 0,15 " " TEM 0,08 0,08 0,08 0,08 0,6 1,2 2,5 2,5 " " 1507 E #0,04 #0,04 #0,02 #0,02 0,04 0,04 #0,02 0,04 " " DC0 #0,04 0,08 0,08 0,08 0,6 0,6 2,5 2,5 " " DC2 #0,04 #0,04 #0,02 #0,02 0,08 0,15 #0,02 0,04 Salmonella typhimurium #0,04 #0,04 0,08 0,08 0,3 0,3 0,6 0,6 MZ 11 Klebsiella pneumoniae 0,15 0,15 0,08 0,08 0,6 0,6 5 5 52145 Klebsiella aerogenes 0,08 0,08 0,3 0,3 0,6 0,6 - 1522 E Enterobacter cloacae #0,04 0,08 0,04 0,04 0,15 0,15 0,6 0,6 1321 E proteus mirabilis 0,15 0,5 0,15 0,15 0,04 0,08 1,2 1,2 A 235 Proteus vulgaris 0,3 0,3 1,2 2,5 - - 1,2 1,2 A 232 SOUCHES Prod. ex. 85 prod. ex. 86 Prod. ex. 89 Prod. ex. 92 24 H 48 H 24 H 48 H 24 H 48 H 24 H 48 H Staphylococcus aureus 0,3 0,6 1,2 1,2 0,6 1,2 1,2 2,5 SG 511 Staphylococcus aureus 0,3 0,6 1,2 2,5 0,6 1,2 2,5 5 285 Staphylococcus aureus 0,6 1,2 1,2 2,5 1,2 2,5 - 54146 Streptococcus pyogenes #0,02 #0,02 #0,02 #0,02 #0,02 #0,02 #0,02 #0,02 A 561 streptococcus pyogenes #0,02 #0,02 #0,02 #0,02 #0,02 #0,02 #0,02 #0,02 77 A Escherichie Coli 1894 #0,02 #0,02 #0,02 #0,02 #0,02 #0,02 #0,02 #0,02 " " 078 #0,02 #0,02 0,08 0,08 #0,02 #0,02 0,15 0,15 " " TEM #0,02 #0,02 0,3 0,3 0,08 0,15 0,15 0,3 " " 1507 E #0,02 #0,02 0,04 0,04 #0,02 #0,02 0,08 0,08 " " DC0 0,15 0,15 0,3 0,3 0,08 0,08 0,3 0,3 " " DC2 #0,02 0,02 0,04 0,04 #0,02 #0,02 0,04 0,08 Salmonella typhimurium #0,02 0,04 0,3 0,3 0,08 0,08 0,15 0,15 MZ 11 Klebsiella pneumoniae 0,04 0,08 0,6 0,6 0,08 0,15 0,3 1,2 52145 Kelbsiella aerogenes 0,15 0,15 0,6 0,6 0,3 0,3 0,6 0,6 1522 E Enterobacter cloacae #0,02 #0,02 0,08 0,08 0,04 0,04 0,08 0,08 1321 E Proteus mirabilis 0,08 0,08 0,3 0,3 0,15 0,5 0,6 0,6 A 235 Proteus vulgaris 0,08 0,15 1,2 1,2 0,08 0,15 0,6 0,6 A 232 SOUCHES Prod. ex. 93 Prod. ex. 95 24 H 48 H 24 H 48 H Staphylococcus aureus 1,2 1,2 2,5 5 SG 511 Staphylococcus aureus 2,5 2,5 5 10 285 Staphylococcus aureus 2,5 - 5 10 54146 Streptococcus pyogenes #0,04 #0,04 #0,04 #0,04 A 561 Streptococcus pyogenes #0,04 #0,04 #0,04 #0,04 77 A Escherichia Coli 1894 #0,04 #0,04 #0,04 0,08 " " 078 0,15 0,15 0,08 0,08 " " TEM 1,2 1,2 0,3 0,3 " " 1507 E #0,04 #0,04 0,15 0,15 " " DC0 0,6 0,6 0,15 0,15 " " DC2 #0,04 #0,04 0,15 0,15 Salmonella typhimurium 0,3 0,3 0,3 0,3 MZ 11 Kelbsiella pneumoniae 1,2 1,2 0,6 0,6 52145 Klebsiella aerogenes - - 1,2 1,2 1522 E Enterobacter cloacae 0,3 0,3 0,08 0,15 1321 E Protsus mirabilis 0,3 0,6 0,3 0,3 A 235 Proteus vulgaris 0,6 0,6 0,6 2,5 A 232 REVENDICATIONS 1/. Les produits correspondant à la formule générale, I du brevet principal dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène, n2 représente le nombre O ; C02 A représente le radical CO2H ou co20. et les sels d'addition de ces produits avec les acides minéraux ou organiques. 2/. Les produits correspondant à la formule générale I du brevet principal dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène, n2 représente le nombre O et CO2A = CO2# ou CO2H. ainsi que le produit dans lequel R et les sels d'addition de ces produits avec les acides minéraux ou organiques. 3/. Les produits selon la revendication 1 correspondant à la formule générale I du brevet principal dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène, n2 représente le nombre 0, CO2 A représente les radicaux CO2H ou C020 et 4/. Les produits selon la revendication 2 correspondant àla formule générale I du brevet principal dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène, n2 représente le nombre 0, C02 A représente les radicaux CO2H ou C02èt 5/.Les produits selon les revendications 1 ou 3 correspondant à la formule générale I du brevet principal dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène, n2 représente le nombre 0, CO2 A représente les radicaux CO2H ou CO2# et 6/. Les produits selon les revendications 2 ou 4 correspondant à la formule générale I du brevet principal dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène, n2 représente le nombre 0, CO2 A représente les radicaux CO2H ou co2 et R représente le radical et R1 représente le radical 7/. A titre de médicaments, les produits tels que définis à lune des revendications 1, 3 ou 5 ainsi que leurs sels d'acides pharmacologiquement acceptables. 8/. A titre de médicaments, les produits tels que définis à l'une des revendications 2, 4 ou 6 ainsi que leurs sels d'acides pharmacologiquement acceptables. 9/. Les compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments selon l'une des revendications 7 ou 8.