Brevet FR2585575A1 — publié le 19870206

La présente invention concerne une composition pharmaceutique à activité kératolytique, sous forme d'un gel hydro-alcoolique stable dans une large gamme de températures, comportant de l'acide salicylique et un copolymère. L'acide salicylique est connu pour ses propriétés bactériostatiques et fongicides. Appliqué par voie externe, essentiellement sous forme de poudre, lotion, crème ou pommade pour le traitement d'ulcères chroniques, de pellicules du cuir chevelu, d'eczéma, de psoriasis et de diverses maladies parasitaires dermatologiques, il possède aussi d'excellentes propriétés kératolytiques. Les compositions pharmaceutiques sous les formes galéniques précédemment citées présentent pour l'utilisateur des inconvénients dus par exemple à une fluidité trop importante qui provoque des écoulements intempestifs sur la partie traitée, ou à l'utilisation d'excipients gras. Pour pallier ces inconvénients, la Demande- resse a mis au point une composition pharmaceutique sous forme de gel hydro-alcoolique. Cette forme galénique, d'application facile et agréable, est en outre favorable à la biodisponibilité du principe actif incorporé Le gel est un état intermédiaire entre l'état solide et l'état liquide, formé de polymères réticulés qui établissent un réseau immergé dans un milieu liquide, par exemple aqueux ou hydro-alcoolique. Les gélifiants susceptibles de donner de telles organisations sont inorganiques, par exemple du silicate d'aluminium naturel, organiques naturels, par exemple de la gélatine, de la cellulose et leurs dérivés ou organiques de synthèse, comme des polymères carboxyvinyliques. Pour le choix du gélifiant, on tient compte des conditions d'utilisation : pH, température de fabrication, de stockage et de stabilité dans le temps. La présente invention concerne donc une composition pharmaceutique à activité kératolytique se présentant-sous forme d'un gel hydro-alcoolique stable dans une large gamme de températures, caractérisée en ce qu'elle comporte 1 à 10 % en poids d'acide salicylique et 10 à 30 % en poids de copolymère séquencé de polyoxyéthylène et de polyoxypropylène. Les copolymères séquencés de polyoxyéthylène et de polyoxypropylène sont connus sous le nom de poloxamères. Epaississants pour les systèmes aqueux et hydro-alcooliques, ils permettent la préparation de gels transparents qui présentent tous la particularité d'une consistance variant avec la température. Ces copolymères présents, à raison de 10 à 30 zen poids, de préférence 15 à 20 % en poids dans la composition, sont des tensio-actifs solubles et non-toxiques. Les copolymères utilisés dans les compositions selon l'invention sont des copolymères séquencés de polyoxyéthylène et de polyoxypropylène présentant la structure chimique OH (CH2CH2O) a (CH [CH3CH2O)b (CH2CH2O) H, où a et c sont statistiquement équivalents, le rapport POE/POP (polyoxyéthylène/polyoxypropylène) étant de préférence selon l'invention d'environ 70/30, leur poids moléculaire moyen étant d'environ 12500. Selon l'invention, on peut utiliser en par ticulier du Poloxamers 407 par exemple. Les gels se présentent alors sous forme liquide sans aucune viscosité à 5-100C, de gel visqueux à température ambiante, liquide de nouveau vers 40-500C. La Demanderesse a mis en outre en évidence que le principe actif incorporé, c'est-à-dire l'acide salicylique, confère au gel selon l'invention, une plus grande stabilité. La consistance du gel selon l'invention est ainsi stable dans un très large domaine de températures, en particulier le domaine des températures usuelles de fabrication, de conditionnement et d'utilisation du gel, à savoir des températures allant de -200C à 600C. De ce fait, le gel ne présente pas d'inconvénient de changement de consistance, entre l'état liquideet ltétat gélifié, ni durant sa fabrication ou son stockage, ni à l'utilisation. Il n'est par exemple pas nécessaire de réchauffer le gel avant l'application topique. Ainsi la Demanderesse a mis au point des gels dont la viscosité reste comprise entre 5 et 30 Pa.s. indépendamment de la température entre environ -200C et 600C (viscosimètre DRAGE type T.V. (Prolabo) corps de mesure nO 4). Selon l'invention, on adjoint avantageusement au gel un alcanol en C1 à C4, notamment l'éthanol ou l'alcool isopropylique, par exemple jusqu'à environ 15 % en poids de la composition. On peut également, sans que cela soit nécessaire, adjoindre avantageusement un humectant dans des proportions allant jusqu'à environ 10 % en poids, en particulier environ 5 % en poids. L'humectant empêche le séchage du gel ou la formation de croûtes cristallines sur le gel. Comme humectant dans les gels, on utilise usuellement un glycol. Selon l'invention, on emploie de préférence un glycol choisi parmi le glycérol, le propylèneglycol et le polyoxyéthylèneglycol. De plus, on peut également, sans que cela soit nécessaire, avantageusement ajouter une petite quantité d'EDTA ou de son sel de sodium, de l'ordre de 0,001 à 0,1 % en poids, en particulier environ 0,01 % en poids d'EDTA disodique. Il est également possible selon l'invention d'introduire d'autres additifs tels que des charges, stabilisants, conservateurs ou des parfums. Une composition selon l'invention, citée ici à titre d'exemple, particulièrement adaptée à l'application topique d'acide salicylique, a la formulation suivante Acide salicylique ------- 5 g Alcool isopropylique - 15 g Propylène glycol - 5 g PoloxamerX 407 20 g EDTA disodique 0,01 g Eau purifiée q.s.p. ------ 100 g REVENDICATIONS 1.- Composition pharmaceutique à activité kératolytique se présentant sous forme d'un gel hydroalcoolique stable dans une large gamme de températures, caractérisée en ce qu'elle comporte 1 à 10 % en poids d'acide salicylique et 10 à 30 % en poids d'un copolymère séquencé de polyoxyéthylène et de polyoxypropylène. 2.- Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comporte 1 à 10 % en poids d'acide salicylique et 15 à 20 % en poids dudit copolymère. 3.- Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le copolymère séquencé de polyoxyéthylène et de polyoxypropylène a pour poids moléculaire moyen 12500 et pour structure OH (CH2CH2 O) a (CHFCH3CH2O)b (CH2CH2O) c H, où a et c sont statistiquement équivalents, le rapport POE/POP étant d'environ 70/30. 4.- Composition selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle comporte en outre un alcanol en C1 à C4, notamment l'éthanol ou l'alcool isopropylique. 5.- Composition selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu'elle comporte environ 15 % en poids d'alcanol. 6.- Composition selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle comporte en outre un humectant de préférence jusqu'à environ 10 % en poids. 7.- Composition selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'elle comporte environ 5 % d'humectant, ledit humectant étant un glycol choisi notamment parmi le glycérol, le propylène glycol et le polyoxyéthylène glycol. 8.- Composition selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle comporte de l'EDTA, notamment de l'EDTA disodique. 9.- Composition selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle comporte 0,001 à 0,1 % en poids d'EDTA, notamment environ 0,01 % en poids. 10.- Composition selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que la viscosité est comprise entre environ 5 et 30 Pa.s. dans une gamme de températures allant de -200C à 600C. 11.- Composition selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisée en ce qu'elle comporte Acide salicylique ------ 5 g Alcool isopropylique -- 15 g Propylène glycol ------- 5 g PoloxamerX 407 - 20 g EDTA disodique -------- 0,01 g Eau purifiée q.s.p. - 100 g