Brevet FR2595695A1 — publié le 19870918

La présente invention a pour objet des dérivés de N-[[(hydroxy-2 phényl) méthylène]amino-2 éthyl]acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) x1 OH 1X NX (CH2).2NHCOCH2-R x3 X X3 (I) x4 X5 dans laquelle A et B représentent chacun un atome d'hydrogène ou bien représentent ensemble une liaison carbone-azote, X1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe 20 alkyle en Cl-C4, X2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe methyle, X3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe hydroxyle, X4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, X5 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe méthyle, et R représente un groupe morpholinyle-1, hydroxy-4 pipéridinyle-1, aminocarbonyl-4 pipéridinyle-1, hydroxy-4 phényl-4 30 pipéridinyle-1, (pipéridinyl-1)-4 pipéridinyle-1, (oxo-2 3 0 benzimidazolinyl-1)-4 pipéridinyle-1, pipérazinyle-1, méthyl4 pipérazinyle-1, éthoxycarbonyl-4 pipérazinyle-1, phényl-4 pipérazinyle-1, chlorophényl-4 pipérazinyle-1, méthylphényl-4 pipérazinyle-1, ou (pyridinyl-2)-4 pipérazinyle-1. 35 Les sels d'addition que peuvent former les composés de l'invention avec des acides acceptables en pharmacologie, et les divers isomères optiques, font également partie de l'invention. Les composés préférés de l'invention sont ceux de formule (I) dans laquelle R représente un groupe hydroxy-4 pipéridinyle-1, et A et B représentent ensemble une liaison carboneazote. Une autre catégorie de composés préférés est celle des composés de formule (I) dans laquelle X1, X4 et X5 représentent chacun un atome d'hydrogène, X2 représente un atome de chlore ou un groupe méthyle et X3 représente un atome de chlore. Les composés de l'invention peuvent être préparés selon le schéma ciaprès. X 1) H2NCH2CH2NH2 2) ClCH2COCl 2 x2 X2 2COCH2Cl 3. (II) (III) j3) RH 4) NaBH4 (I, A=B=H) (I, AB=liaison) On fait réagir d'abord une benzophénone de formule (II), dans laquelle X1, X2, X3, X4 et X5 sont tels que définis cidessus, avec l'éthylènediamine dans une première étape, puis avec le chlorure de l'acide chloro-2 acétique dans une deuxième étape. Les benzophénones (II) de départ sont connues; elles sont décrites par exemple dans le brevet des Etats Unis d'Amérique n0 4 094 992 et dans le brevet britannique n 2 111 051. La première étape a lieu de préférence avec un excès de diamine, dans un solvant tel que le chloroforme et à la température de reflux. La deuxième étape a lieu dans le même récipient, à tempéra5 ture ambiante, en présence d'une base destinée à fixer l'acide chlorhydrique libéré. Dans une troisième étape on fait réagir le composé de formule (III) ainsi obtenu, avec une amine cyclique de formule RH, R étant tel que défini cidessus, à température ambiante ou 10 avec un léger chauffage, dans un solvant tel qu'un alcool inférieur, et éventuellement en présence d'une base. On obtient ainsi un composé de formule (I) dans laquelle A et B représentent ensemble une liaison carbone-azote. Si l'on désire préparer un composé de formule (I) dans laquelle A et B représentent chacun un atome d'hydrogène, on fait subir au composé obtenu une réduction, par exemple au moyen d'un borohydrure de métal alcalin, à température ambiante et dans un solvant tel qu'un alcool inférieur. Les exemples suivants illustrent en détail la préparation de quelques composés selon l'invention. Les micro-analyses et les spectres IR et RMN ont confirmé la structure des produits obtenus. Exemple 1 (Composé n 1) N-[[[(chloro-5 hydroxy-2 phényl)(chloro-2 phényl) méthylène] amino]-2 éthyl] (hydroxy-4 pipéridinyl-l)-2 acétamide. a) Chloro-4 [(chloro-2 phényl)[(amino-2 éthyl)imino]]méthyl-2 30 phénol. On introduit 53,4 g (0,2 mole) de (chloro-5 hydroxy-2 phényl)(chloro-2 phényl)méthanone dans 500 ml de chloroforme, on ajoute 140 ml (2,1 mole) de diamino-l,2 éthane et on chauffe au reflux pendant 2 h. On lave ensuite la 35 phase organique à l'eau jusqu'à obtenir un pH de 7 à 8. b) Chloro-2 N-[[[f(chloro-5 hydroxy-2 phényl)(chloro-2 phényl) méthylène] amino]-2 éthyl]-acétamideo A la solution précédemment obtenue on ajoute 18 g (0,2 mole) de bicarbonate de sodium, 100 ml d'eau et 16 mi (0,2 mole) de chlorure de chloroacétyle. On agite le mélange pendant 30 mn à température ambiante, on sépare et sèche la phase organique, et on évapore le solvant. On reprend le résidu à chaud avec du méthanol, on décolore la solution avec du noir animal. On la laisse refroidir, et on filtre les cristaux formes. On obtient 43 g d'un produit jaune. Point de fusion: 122-124oc. c) N-[[[(chloro-5 hydroxy-2 phényl)(chloro-2 phényl) méthylène]amino]-2 éthyl] (hydroxy-4 pipéridinyl-1)-2 acétamide. On introduit 9 g (0,023 mole) du dérivé précédemment obtenu dans 100 ml d'éthanol contenant 5 g (0,05 mole) de hydroxy-4 pipéridine. On agite 1 h à température ambiante, 15 on évapore l'alcool et on reprend le résidu avec un mélange eau/acetate d'éthyle. On sépare la phase organique, on la sèche sur sulfate de magnésium, on chasse le solvant et on recristallise le résidu dans l'alcool isopropylique. On obtient 10,8 g de produit. 20 Point de fusion; 154-1550c. Exemple 2 (Composé n 7) N-[[[(méthyl-5 hydroxy-2 phényl)(ch]oro-2 phényl) méthylène] amino]-2 éthyl] (hydroxy-4 pipéridinyl-1)-2 acétamide. 25 a) Méthyl-4 [(chloro-2 phényl)[amino-2 éthyljimino]]méthyl-2 phénol. On introduit 12,3 g (0,05 mole) de (méthyl-5 hydroxy-2 phényl)(chloro-2 phényl)méthanone dans 150 ml de chloro30 forme, on ajoute 35 ml (0,5 mole) de diamino-l,2 éthane, et on chauffe au reflux pendant 3 h. Puis on lave la phase organique trois fois à l'eau. b) Chloro-2 N-[[[(méthyl-5 hydroxy-2 phényl)(chloro-2 phényl) méthylène]amino]-2 éthyl]-acétamide. A la solution précédemment obtenue on ajoute 30 ml d'eau contenant 4,65 g (0,055 mole) de bicarbonate de sodium, puis 4,11 ml (0,051 mole) de chlorure de chloroacétyle. On agite le mélange à température ambiante, on sépare la phase organique, on la sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant. On fait cristalliser le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique. On recueille 13 g de produit. Point de fusion: 94-95 C. c) N-[[[(méthyl-5 hydroxy-2 phényl)(chloro-2 phényl) méthylène] amino]-2 éthyl] (hydroxy-4 pipéridinyl-1)-2 acétamide. On introduit 7,25 g (0,02 mole) du dérivé précédemment obtenu dans 150 ml d'éthanol contenant 4 g (0,04 mole) de hydroxy-4 pipéridine. On agite le mélange pendant une journée à température ambiante, on évapore l'alcool et on purifie le résidu par chromatographie en éluant avec un mélange 90/10 de dichlorométhane/méthanol; on fait recristalliser le produit obtenu dans l'éther éthylique. On en recueille 6 g. Point de fusion: 139-140 C. Exemple 3 (Composé n 18) N-[[[(chloro-5 hydroxy-2 phényl)(chloro-2 phényl)méthylène] amino]-2 éthyl][(chloro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1]-2 acétamide. On dissout 10 g (0,026 mole) de chloro-2 N-[[[(chloro-5 hydroxy-2 phényl) (chloro-2 phényl) méthylène]amino]-2 éthyl]acétamide obtenu selon l'exemple 1, a) et b), dans 200 ml d'éthanol et on ajoute 15,5 g (0,057 mole) de dichlorhydrate de (chloro-4 phényl)-l pipérazine, tout en agitant le mélange à température ambiante. Ensuite on ajoute 9 g de carbonate de 30 sodium et on chauffe le mélange au bain-marie à 50 C pendant 3 h. On isole la phase organique, on évapore l'alcool et on purifie le résidu par chromatographie en éluant avec un mélange 97,5/2,5 de dichlorométhane/méthanol. On recueille finalement 11,4 g de produit pur, sous forme de 35 mousse, qui fon à environ 78-80 C. Exemple 4 (Composé n 20) N-[[[(chloro-5 hydroxy-2 phényl)(chloro-2 phényl)méthylène] amino]-2 éthyl][(pyridinyl-2)-4 pipérazinyl-1]-2 acétamide. On dissout 10 g (0,026 mole) de chloro-2 N-[[[(chloro-5 hydroxy-2 phényl) (chloro-2 phényl) méthylène]amino]-2 éthyl]acétamide obtenu selon l'exemple 1, a) et b), dans 200 ml d'éthanol et, sous agitation à température ambiante, on ajoute 9,4 g (0,057 mole) de (pyridinyl-2)-i pipérazine. On chauffe le mélange en bain-marie à 50 C pendant 3 h. On isole la phase organique, on évapore l'alcool et on purifie le résidu par chromatographie en éluant avec un mélange 97,5/2,5 de dichlorométhane/méthanol. On recueille finalement 13 g de produit pur, sous forme de 15 mousse, qui fond à environ 68-71 C. Le tableau suivant illustre les stuctures et propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Tableau Tableau Xz X2 )2NHCOCH2-R (I) N' A B X1 X2 X3 X4 X5 R F( ) 20 25 30 35 9 10 H H CH3 H H Cl H H H nC3H7 H Cl Cl Cl Cl Cl Cl CH3 Cl Cl Cl H Cl H H H H Cl Cl C1 H H OH H H H H Cl H H H H H H H H Cl CH3 Cl H H Cl Cl Cl H _N/--jOH -ND OHï -N \ -N-OH -N--OH -N -OH -ND-OH -N3OH -N3-OH -N --OH -N 154-155 134-135 114-115 158-159 130-131 125-126 139-140 153-154 150-152 (2) 82-86(2) N A B X X2 X3X4X5 R F() N A BX1 X 5 3X4X R F(0) 15 20 25 30 35 12 13 14 16 17 18 21 22 H H H H H H H H H H H Cl Cl Cl Cl1 Cl C1 Cl Cl Cl Cl C1 Cl, ci ! F C] C] CI Cl C2 Cl Ci L L L ! H H H H H H H H E F H H H H H H H H -No}OH OH -N -N CONH2 o -N NH -NN-CH3 -NN Cl -NN N CH3 -N Né N - NS Cl -N NH /-- 153-155 Z88,13 1 (1) (1) =170(1) (1) 78-80(2) 68-71(2) 68-71(2) 60-64(2) 68-69(2) 84-88(2) Ci H H E Cl Cl Cl H H H H - H H - - l _ 6- a. l - 15 20 25 30 Notes: les composés sont sous forme de bases libres (1) huile vitrifiée (2) formation d'une mousse. Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais toxicologiques et pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances actives de médicaments. Leur toxicité aig e est faible: la dose léthale à 50 % (LD50) déterminée chez la souris est supérieure à 1000 mg/kg par la voie orale pour la plupart d'entre eux. Les composés de l'invention ont été testés quant à leur effet sur l'ulcère d'estomac induit par la phénylbutazone chez le rat. Le test est effectué sur des rats Wistar femelles pesant 180-210 g à jeun depuis 20 heures, répartis en blocs randomisés. Les ulcères sont provoqués par l'administration orale de phénylbutazone en solution mole à mole avec de la soude, à la dose de 200 mg/kg. Les composés à étudier sont administrés par voie orale à raison de 10, 30 ou 100 mg/kg, 30 minutes avant l'ingestion de phénylbutazone, les animaux témoins ne recevant que le placébo. Deux heures après l'administration de l'agent ulcérigène, les 25 animaux sont sacrifiés par inhalation de chloroforme. Les estomacs sont prélevés et le degré d'ulcération est noté en aveugle de 0 à 3. Le tableau suivant donne les toxicités et les diminutions 30 maximales d'ulcères obtenues aux doses indiquées, pour quelques composés de l'invention. Il montre que ces derniers ont une activité antiulcéreuse significative. 2595695 11 Tableau 15 20 25 30 DL50 Diminution Dose Composé n (mg/kg) ulcération (mg/kg) p.o. (% p.o. -.. _...._.... 1 >1000 100 30 2 >1000 100 100 3 >1000 94 30 4 >1000 96 100 >1000 92 30 6 >1000 100 30 7 >1000 95 30 8 >1000 98 100 16 >1000 64 30 19 >1000 71 100 23 100"300 87 10 L _ L D'autres essais ont montré que certains composés de l'invention possèdent également des propriétés antidépressives et analgésiques. Ils peuvent donc être utilisés pour le traitement de la dépression, de douleurs d'origines diverses 5 (par exemple post-chirurgicaie, dentaire, migraines...), et des ulcères gastriques, duodénaux ou gastroduodénaux. Les composés de l'invention peuvent être administrés par voie orale ou parentérale, sous la forme de compositions pharmaceu10 tiques contenant la substance active en association avec tout excipient approprié, par exemple sous la forme de comprimés, dragées, gélules, capsules ou de solutions ou de suspensions buvables ou injectables. La posologie quotidienne peut aller de 10 à 2000 mg. Revendications 1. Composé, sous forme d'isomère optique pur ou de mélange d'isomères optiques, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale (I) X1 OH N B N( CH2)2NHCOCH2-R X2 x3 (I) dans laquelle A et B représentent chacun un atome d'hydrogène ou bien représentent ensemble une liaison carbone-azote, X1 représente un atome 20 groupe alkyle en C1-C4 X2 représente un atome groupe méthyle, X3 représente un atome groupe hydroxyle, X4 représente un atome X5 représente un atome groupe méthyle, et d'hydrogène d'hydrogène ou d'halogène ou un ou d'halogène ou un d'hydrogène ou d'halogène ou un d'hydrogène d'hydrogène ou d'halogène, ou d'halogène ou un R représente un groupe morpholinyle-1, hydroxy-4 pipéridinyle-1, aminocarbonyl-4 pipéridinyle-1, hydroxy-4 phényl-4 30 pipéridinyle-1, (pipéridinyl-1)-4 pipéridinyle-1, (oxo-2 benzimidazolinyl-1)-4 pipéridinyle-1, pipérazinyle- 1, méthyl-4 pipérazinyle-1, éthoxycarbonyl-4 pipérazinyle-1, phényl-4 pipérazinyle-1, chlorophényl-4 pipérazinyle-1, méthylphényl-4-pipérazinyle-1, ou (pyridinyl-2)-4 pipérazi35 nyle-1, ainsi que ses sels d'addition à des acides acceptables en pharmacologie. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que A et B représentent ensemble une liaison carbone-azote, et R représente un groupe hydroxy-4 pipéridinyle. 3. Composé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que X1, X4 et X5 représentent chacun un atome d'hydrogène, X2 représente un atome de chlore ou un groupe méthyle et X3 représente un atome de chlore. 4. Procédé de préparation d'un composé tel que défini dans la 10 revendication 1, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir une benzophénone de formule (II) X2 (II) x4 x5 dans laquelle X1, X2, X3, X4 et X5 sont tels que définis dans la revendication 1, avec un excès d'éthylènediamine, dans un solvant tel que le chloroforme et à température de reflux, puis on fait réagir le composé obtenu avec le chlorure d'acide chloro-2 acétique à température ambiante et en présence d'une base, puis on fait réagir le composé obtenu, de formule (III) X1 OH x?_N (CH2)2NHCOCH2-Cl (III) avec une amine de formule RH, dans laquelle R est tel que défini dans la revendication 1, à température ambiante ou avec un léger chauffage, dans un solvant tel qu'un alcool inférieur et éventuellement en présence d'une base, et, si dans la formule (I) A et B représentent chacun un atome d'hydrogène, on soumet le composé obtenu à une réduction au moyen d'un borohydrure de métal alcalin, à température ambiante et dans un solvant tel qu'un alcool inférieur. 5. Médicament, caractérisé en ce qu'il. consiste en un composé 10 selon l'une quelconque des revendications 1 à 3. 6. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, associé à un excipient pharmaceutique. 15