Brevet FR2593809A1 — publié le 19870807

(-)-Benzhydrylsulfinylacétamide, procédé de préparation et utilisation en thérapeutique. La présente invention a trait au dérivé lévo- gyre de benzhydrylsulfinylacétamide, à son procédé de préparation et à son utilisation en thérapeutique no- tamment en tant que moyen antidépresseur et stimulant du système nerveux central (SNC) utile en particulier dans le traitement de l'hypersomnie eu égard à ses effets éveillants. On sait que le brevet français No.78 05 510 (publication No. FR-B-2 385 693) décrit le racémique (+)-benzhydrylsulfinylacétamide, qui a pour numéro de code: CRL 40 476 et pour formule développée: CH-SO-CH 2-CO-NH2 2 2 en tant que produit (voir exemple 1 dudit brevet français) et en tant que moyen stimulant du système nerveux central (SNC). On sait également que dans EP-A-O 097 071 les propriétés neuropsychopharmacologiques du racémique ont été comparées à celles des analogues de formule Xi CH-SO-CH -CO-N/ X2 Z2 x2 dans laquelle - X1 et X2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun H, Cl ou F, - Z1 représente CH3, CH2CH3, CH(CH3)2 ou C(CH3)3, Z1 pouvant représenter en outre un atome d'hydrogène quand au moins un des X1 et X2 est différent de H, - Z2 représente H; NZ1Z2 considérés ensemble peuvent représenter un groupe pipéridino ou morpholino, qui agissent sur le SNC, les uns comme sédatifs, les autres comme stimulants (voir notamment le tableau I page 3 et le tableau IV page 4 dudit document européen). On vient de trouver à présent que le composé lévogyre (-)benzhydrylsulfinylacétamide (No. de Code: CRL 40 982) présente des propriétés thérapeutiques intéressantes par rapport au racémique (+)-benzhydryl- sulfinylacétamide (No. de Code: CRL 40 476) et au composé dextrogyre (+)benzhydrylsulfinylacétamide (No. de Code: CRL 40 983). De façon surprenante on a constaté que le composé lévogyre a dans l'organisme un métabolisme différent du racémique et du dextro- gyre, et qu'il est particulièrement intéressant dans le traitement de l'hypersomnie, et de la.maladie d'Alzheimer. Selon l'invention on préconise donc en tant que produit industriel nouveau, utile en thérapeutique et appartenant à la famille des dérivés benzhydryl- sulfinyle, qui est caractérisé par le fait qu'il s'agit du (-)benzhydrylsulfinylacétamide. Ce composé lévogyre ne peut pas être préparé par isolation à partir de l'amide racémique correspon- dant. Cependant on peut le préparer par synthèse chi- mique à partir d'un précurseur de l'amide, selon une méthode connue en soi par applications-de mécanismes réactionnels classique. Le procédé de préparation que l'on préconise selon l'invention consiste 1 ) à faire réagir l'acide (+)-benzhydryl- sulfinylacétique avec la (-)-a-méthyl- benzylamine pour obtenir le (-)-benzhydryl- sulfinylacétate de (-)-a-méthylbenzylamine (de façon avantageuse on opère en présence d'un faible excès d'amine par rapport aux conditions stoechiométriques, et plus par- ticulièrement avec un rapport molaire amine-acide compris entre 1,02/1 et 1,15/ 1, et mieux entre 1,05/1 et 1,10/1); 2 ) à transformer le sel (-)-benzhydrylsulfi- nylacétate de (-)-a-méthylbenzylamine ainsi obtenu en acide (-)-benzhydrylsulfi- nylacétique [de façon avantageuse, on pro- cède à une hydrolyse en milieu acide, le solvant étant de l'eau tiède (notamment de l'eau à 30-45 C)], et 3 ) à soumettre l'acide (-)-benzhydrylsulfinyl- acétique ainsi obtenu à une réaction daamîdîflcatlon au moyen d'ai.rjoniac. De façon avantageuse l'anldification du stade ) est effectuée en 2 étapes, à savoir: 3a) estérificatlon de l acide (-;-benzhydryl- sulfinylac-tique en (-)-benzhydrylsulfinyl- acétate d'alkyle inférieur [en C1-C3, no- tamment d'isopropyle, d'éthyle ou de mé- thyle (de préférence d'éthyle et mieux de méthyle)]; puis 3b) transamidification du (-)-benzhydrylsulfi- nylacétate d'alkyle inférieur ainsi obtenu au moyen de NH3 (la réaction de transamidi- fication est de préférence réalisée dans un alcool inférieur, et mieux au sein de l'alcool correspondant au groupe alkyle de l'ester obtenu au stade 3a), en faisant passer dans le milieu réactionnel un cou- rant de NH3). L'acide (+>-benzhydrylsulfinylacétique est une substance connue qui est décrite comme intermé- diaire de synthèse dans FR-B-2 326 181 (Finst = 164-165oC). Selon l'invention, on préconise une composi- tion thérapeutique qui est caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiolo- giquement acceptable, le (-)-benzhydrylsulfinylacéta- mide en tant qu'ingrédient actif. Bien entendu dans une telle composition ledit (-)-benzhydrylsulfinyl- acétamide intervient en quantité pharmaceutiquement efficace. On préconise également l'utilisation de ce composé lévogyre pour l'obtention d'un médicament éveillant destiné à une utilisation en thérapeutique humaine vis-à-vis de l'hypersomnie, d'une part, et d'un médicament stimulant eten particulier ant-aphasie et anti-apraxie idéomotrice destiné à une utilisation en thérapeutique vis-à-vis de la maladie d'Alzheimer, d'autre part. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre (i) d'exemples de préparation, et (ii) de ré- sultats d'essais neuropsychopharmacologiques compa- ratifs. Ces éléments, nullement limitatifs, sont donnés à titre d'illustration. PREPARATION I Obtention du (-)-benzhydrylsulfinylacétamide. (Exemple 1; No. de Code: CRL 40 982): a) (-)-Benzhydrylsulfinylacétate de (-)-a-méthyl- benzylamine. Dans une suspension de 27,4 g (0,1 mole) d'acide (+)benzhydrylsulfinylacétique (Finst = 164-165 C; No. de Code: CRL 40467) dans 500 ml d'eau, on ajoute 13 g (0,108 mole) de (-)-a-méthylbenzylami- ne; on filtre à chaud, refroidit, essore et recris- tallise 2 fois dans 300 ml d'eau. On obtient 17 g (rendement 42 %) de (-)benzhydrylsulfinylacétate de (-)-a-méthylbenzylamine. F. = 148-150 C. inst. b) Acide (-)-benzhydrylsulfinylacétique. Le (-)-benzhydrylsulfinylacétate de (-)-a-méthyl- benzylamine (17 g) ainsi obtenu est mis en solution dans 800 ml d'eau tiède (30-40 C) puis acidifié avec 7 ml d'acide chlorhydrique concentré (HCl 12N, d = 1,19 g/l). On filtre à froid, lave le précipité avec de l'eau, sèche et obtient l'acide (-)-benzhy- drylsulfinylacétique attendu avec un rendement d'environ 100 %. F.inst. = 185-188 C. i ns t L2eO c =-35 C (en solution à 1 % dans CH3OH). D3 c) (-)-Benzhydrylsulfinylacétate de méthyle. 16,45 g (0,06 mole) d'acide (-)-benzhydrylsulfinyl- acétique en suspension dans 300 ml d'eau, sont traités à 20 C, sous agitation, avec 16,8 g (0,2 mole) de bicarbonate de sodium et 18,8 ml (0, 21 mole) de sulfate de méthyle, on agite 16 à 18 heu- res à 20 C, filtre, lave à l'eau et sèche. On ob- tient le (-)-benzhydrylsulfinylacétate de méthyle avec un rendement de 85 %. Finst = 109-1100C C aDO C = -22,50 (en solution à 4 % dans CH3OH). d) CRL 40 982. Dans une solution de 100 ml de méthanol renfermant 8,6 g (0,03 mole) de ()-benzhydrylsulfinylacétate de méthyle on fait passer un courant de NH3 gazeux et sec, à la température ambiante. On fait réagir NH3 ainsi introduit sous agitation pendant 5 h. On évapore le méthanol, reprend le résidu-d'évaporation à l'éther, essore et recristallise dans l'éthanol. On obtient le CRL 40982 avec un rendement global de 32 %. Ce produit se présente sous la forme de cristaux blancs, solubles dans les alcools et l'acétone et insolubles dans l'eau et l'éther. Finst = 153-1540c. D = -20 (en solution à 2 % dans CH3OH). PREPARATION II Obtention du (+)-benzhydrylsulfinylacétamide. (Produit de comparaison CP1; No. de Code: CRL 40 983). En procédant comme indiqué dans la Préparation I ci-dessus mais en remplaçant la (-)-a-méthylbenzyl- amine par la (+)-a-méthylbenzylamine on obtient suc- cessivement: a) le (+)-benzhydrylsulfinylacétate de (+)-a-méthyl- benzylamlne; Finst = 148-150C; inst. b) l'acide}jbenzhydrylsulfinylacétique; Finst = 190q-1910C, inst. C lD = t45 (en solution à 1 % dans CH3OH); c) Ie (+)-benzhydrylsulfinylacétate de méthyle; Finst = 109-110C, 20DC = +22,20 (en solution à 4 % dans CH3OH); puis d) le CRL 40 983; Finst. = 153-154C. a200C +220 (en solution à 2 % dans CH3OH). On a résumé ci-après les essais comparatifs qui ont été entrepris avec le dérivé lévogyre selon l'invention (Ex. 1; No. de Code: CRL 40982), le dé- rivé dextrogyre (CP1; No. de Code: CRL 40 983) et le racémique correspondant (CP2; No. de Code: CRL 476). Dans ces essais les 3 produits à étudier ont été administrés, sauf indications contraires, par voie i.p., en suspension dans une solution aqueuse de gomme arabique sous un volume de 20 ml/kg chez la souris mâle et sous un volume de 5 ml/kg chez le rat mâle. A - TOXICITE Chez la souris mâle, par voie intrapéritonéa- le, on constate que la DL-O (dose maximale non mor- telle) est supérieure ou égale à 512 mg/kg pour le dextrogyre et le racémique, alors que la DL-30 du lévogyre est de l'ordre d'environ 512 mg/kg. En bref le CRL 40982 est plus toxique que le CRL 40 483 (CP1) et le CRL 40 476 (CP2). Le fait que la toxicité du CRL 40982 soit supérieure à celle des deux autres produits n'est pas gênant dès lors que le lévogyre présente néanmoins une plage utile de concen- trations non mortelles suffisamment étendue. Ici le fait que le CRL 40 982 soit plus toxique que les deux autres produits indique qu'il est plus actif. B - COMPORTEMENT CHEZ LE RAT Alors que chez la souris male les CRL 9.82, CRL 40 983 et CRL 40 476 présentent des effets stimulants, en revanche chez le rat mâle on constate que les CRL 40 982 et CRL 40 983 n'ont pas d'effets stimulants alors que le racémique (CRL 40 476) (i) est stimulant et (ii) a une action mydriatique à tou- tes les doses utilisées, les isomères lévogyre et dextrogyre administrés seuls étant dépourvus d'une telle action mydriatique: - à la dose de 128 mg/kg, le CRL 40 476 provoque une excitation avec une augmentation de la réaction de peur pendant 2 h, une exophtalmie pendant 1 h et une mydriase pendant 1 à 2 h; - à la dose de 32 mg/kg, le CRL 40 476 provoque une excitation (fugace, pendant 0,5 h) avec augmenta- tion de la réaction de peur pendant 1 h, une exo- phtalmie pendant 0,5-1 h et une mydriase pendant 1-2 h; - à la dose de 8 mg/kg, le CRL 40 476 provoque une exophtalmie pendant 0,5-1 h. et une mydriase pen- dant 0,5 h; - à la dose de 2 mg/kg, le CRL 40 476 induit une mydriase fugace se manifestant 1 h après adminis- tration; alors que - aux doses de 64 mg/kg, 16 mag/kg, 4 mg/kg et 1 mg/kg, les CRL 40 982 et CRL 40 983 ont des comportements, réactivités, variation de la température rectale et du diamètre papillaire sensiblement comparables à ceux du lot-témoin. C - ACTIVITE MOTRICE CHEZ LA SOURIS Les souris (6 par dose, 18 témoins) reçoivent le CRL 40 476, le CRL 40 982 ou le CRL 40 983, 4 heu- res avant d'être placées en actimètre o leur motili- té est enregistrée pendant 30 minutes. On constate que les trois substances utilisées entraînent, aux doses de 128 mg/kg et, à un degré moindre, 64 mg/kg une augmentation de l'activité motrice quatre heures après leur administration. Cependant, l'hyperactivité induite par le CRL 40 982 et le CRL 40 983 atteint un niveau et un degré de signification statistique supé- rieurs à ceux dus au CRL 40 476, notamment à la plus forte dose utilisée (128 mg/kg). En bref, dans les conditions de l'expérimenta- tion (administration des substances par voie intra- péritonéale quatre heures avant test), le CRL 40 982 montre un effet stimulant d'intensité égale à celle observée avec le CRL 40 983, alors que l'hyperactivité induite par le CRL 40 476 est inférieure à celle obte- nue tant avec le CRL 40 982 qu'avec le CRL 40 983. D - ETUDE PHARMACOCINETIQUE Dans l'organisme le CRL 40 476 se transforme en partie en acide (+) benzhydrylsulfinylacétique (CRL 40 467) de formule développée (C6H5) 2CH-SO-CH2-COOH qui est utilisé comme matière première pour la syn- thèse des isomères optiques CRL 40 982 et CRL 40 983. Or il se trouve que ce métabolite est inactif. * En effet le CRL 40 467 administré par voie intrapéri- tonéale chez la souris mâle aux doses de 1024 mg/kg, 512 mg/kg, 256 mg/kg, 128 mg/kg et 64 mg/kg induit l'apparition d'une sédation brève (d'une durée infé- rieure ou égale à environ 50-60 minutes), et ne provoque aucun décès chez les animaux traités. Son étude neuropsychopharmacologique n'a révélé aucune activité psychotrope. Pour distinguer le CRL 40 982 des composés racémique et dextrogyre, l'étude cinétique du méta- bolisme a été entreprise chez le chien (lot de quatre animaux). A raison d'une administration orale par se- maine, chaque animal a reçu de façon randomisée et croisée: 2 administrations de CRL 40 476 (pour appré- cier la variation intraindividuelle), 1 administra- tion de CRL 40 982 et 1 administration de CRL 40 983. A la suite de chacune de ces administrations, les cinétiques du CRL 40 476et du CRL 40 467-présents dans le plasma ont été déterminées (sans recherches si ces deux produits sont sous forme racémique, lévogyre et/ou dextrogyre en raison des difficultés de dosage en milieu biologique du pouvoir rotatoire de chacun des isomères optiques). La dose administrée pour chaque substance CRL 40 476, CRL 40 982 et CRL 40 983 à tester était de 30 mg/kg. Après administration du CRL 40 476 on retrouve dans le plasma ledit CRL 40 476 et son métabolite, le CRL 40 467. Après administration du CRL 40 982 on retrouve dans le plasma ledit CRL 40 982, que l'on va caracté- riser et doser par commodité, eu égard à ce qui a été indiqué ci-dessus, comme étant du CRL 40 476, et un métabolite que l'on va caractériser et doser comme étant du CRL 40 467. De même après administration du CRL 40 983 on * va caractériser et doser les 2 produits plasmatiques correspondants comme étant les CRL 40 476 et CRL 467. On trace les courbes des concentrations plas- matiques desdits CRL 40 476 et CRL 40 467 en fonction du temps de l'instant T = O à l'instant T = +9 h après administration des CRL 40 476, CRL 40 982 et CRL 40 983. On calcule ensuite les aires sous les courbes (ASC +9h). Les résultats obtenus sont consi- o gnés dans le tableau I ci-après. Ils mettent en évi- dence que a) après administration des CRL 40 476 et CRL 40 983, les ASC+9h de CRL 40 476 ne o sont pas statistiquement différentes, alors que, après administration du CRL 982, la ASC+9h de CRL 40 476 est appro- o ximativement voisine du double des ASC+9h de CRL 40 476 qui résultent chacune o de l'administration des CRL 40 476 et CRL 40 983; et b) la quantité de CRL 40 467 produite après administration de CRL 40 983 est très im- -1 portante (83,12 mg.l.h) alors que celle produite après administration de CRL -1 40 982 est très faible (8,69 mg.l -.h). L'intérêt du CRL 40 982 selon l'invention ré- side dans le fait que ce produit ne subit qu'une fai- ble transformation en CRL 40 467 inactif alors que le dérivé dextrogyre correspondant est très fortement métabolisé en CRL 40 467. En bref, le composé lévogyre CRL 40 982 présente une meilleure biodisponibilité que le composé racémique CRL 40 476 et le composé dextrogyre CRL 40 983, eu égard à la faible quantité de métabolite inactif qu'il donne dans l'organisme. Ces résultats pharmacocinétiques ont été con- * firmés chez le lapin et la souris. On a également ob- servé in vitro un effet imnunostimulant pour le CRL 40 982. E - ESSAIS CLINIQUES En clinique humaine on a constaté que la demi- vie d'élimination du CRL 40 982 est relativement longue (voisine de 10 h) ce qui permet d'obtenir de bons résultats chez l'adulte avec 1 à 2 prises quoti- diennes. Au cours des essais cliniques, le CRL 40 982 s'est révélé agir, à court terme, en tant que substan- ce anti-éveillante, pure hypnogène, et à long terme, en tant que substance éveillante utile vis-a-vis de l'hypersomnie. Par ailleurs, tant à court terme qu'à long terme le CRL 40 982 s'est avéré être particulière- ment actif vis-à-vis des symptômes de démence et de la perte de mémoire (notamment chez le vieillard) Sous forme de comprimés ou gélules renfermant chacun 50 à 100 mg de CRL 40 982, et à-raison d'une à deux prises par jour, ce produit présente un profil neuropsychopharmacologique stimulant, différent des substances amphétaminiques et des antidépresseurs tricycliques, et est utile vis-à-vis des dépressions, de l'hypersomnie et en particulier vis-à-vis de la maladie d'Alzheimer (amélioration des symptômes de démence, des troubles de mémoire, de l'aphasie et de l'apraxie idéomotrice). TABLEAU I ETUDE PHARMACOCINETIQUE CHEZ LE CHIEN MESURE DES AIRES SOUS COURBES (SSC+ 9h) ASC+9h SSC+9h Produit administré No. de Code CRL 040 476 CRL 40 467 (a) (a) CP 2 CRL 40 476 46,76 + 6,95 35,12 + 6,93 Ex. 1 CRL 40 982 97,22 + 12,5 8,69 +, n. so CP 1 CRL 40 983 50,94 + 8,77 83,12 + 21,66 Notes -1 (a) en mg.1.h * différence statistiquement significative (p REVENDICATIONS 1. (-)-Benzhydrylsulfinylacétamide. 2. Composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle renferme en association avec un excipient physiologiquement acceptable, une quantité pharmaceu- tiquement efficace de (-)-benzhydrylsulfinylacétamide. 3. Utilisation du (-)-benzhydrylsulfinylacéta- mide pour l'obtention d'un médicament éveillant desti- né à une utilisation en thérapeutique humaine vis-à- vis de l'hypersomnie. 4. Utilisation du (-)-benzhydrylsulfinylacéta- mide pour l'obtention d'un médicament. stimulant du SNC destiné à une utilisation en thérapeuti- que humaine vis-à-vis de la maladie d'Alzheimer. 5. Procédé de préparation de l'acide (-)- benzhydrylsulfinylacétamide, caractérisé en ce que 1 ) on fait réagir l'acide (+)-benzhydryl- sulfinylacétique avec la (-)-a-méthyl- benzylamine pour obtenir le (-)-benzhy- drylsulfinylacétate de (-)-c-méthyl- benzylamine; ) on transforme le sel (-)-benzhydryl- sulfinylacétate de (-)-t-méthylbenzyl- amine ainsi obtenu en acide (-)-benzhy- drylsulfinylacétique par hydrolyse aci- de; et 30) on soumet l'acide (-)-benzhydrylsulfi- nylacétique ainsi obtenu à une réaction d'amidification au moyen d'ammoniac. 6. Procédé selon la revendication 5, caracté- risé en ce que le stade 30) est réalisé en deux étapes: 3a) (-)benzhydrylsulfinylacétate d'alkyle inférieur en C1-C4; puis 3b) transamidification du (-)-benzhydryl- sulfinylacétate d'alkylé inférieur ainsi obtenu au moyen de NH3. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendi- cations 5 et 6, caractérisé en ce que - au stade 1 ) on opère en présence d'un ex- cès d'amine par rapport aux conditions stoechiométriques avec un rapport molaire amine-acide compris entre 1,02/1 et 1,15/ 1; - au stade 20) l'hydrolyse acide est effec- tuée à une température comprise entre 30 et 45 C; - à l'étape 3a) la réaction d'estérification est réalisée de façon à obtenir un ester d'alkyle inférieur en C1-C3 choisi parmi les esters d'isopropyle, d'éthyle et de méthyle; et, - à l'étape 3b) la réaction de transamidifica- tion est réalisée au moyen d'un courant gazeux de NH3.