Brevet FR2589156A1 — publié le 19870430

Acides 4-(3-thiényl)-phényl-alcanoiques, leur préparation et médicaments les contenant. Les agents anti-inflammatoires non-stéroidiens sont les médicaments de premier choix pour le traitement de trou- bles inflammatoires et arthritiques aigus et chroniques. On a fait connaître, ces dernières années, de nombreux acides énoliques, arylacétiques et arylpropioniques, et leurs déri- vés, comme nouveaux agents anti-inflammatoires non-stéroidien. Bien qu'un grand nonmbre de ces composés se soient avérés présenter une bonne activité, seuls un petit nombre d'entre eux, comme l'indométha- cine, l'ibuprofène, la phénylbutazone, etc., ont eu un succès commercial. L'irritation gastro-intestinale continue à être l'inconvénient principal de ces médicaments que-l'on trouve dans le commerce. L'indométhacine est l'un des plus actifs de ces mé- dicaments, mais il présente une forte incidence d'effets secondaires gastro-intestinaux, parmi lesquels des saignements et des ulcérations, et ils provoquent des migraines, des troubles de conscience ou des vertiges dans environ 15 % des cas (British Medical Journal 287, (L983), 41); de même, la phénylbutazone, un autre médicament anti-inflammatoire non- stéroïdien très ancien et le plus puissant, présente égale- ment l'inconvénient sérieux de provoquer des ulcères et des hémorragies gastriques, des troubles rénaux et hépatiques. La disparition de moelle osseuse constitue également un autre effet adverse très sérieux de la phénylbutazone (British Medical Journal, 287, (-1983),41). La présente invention se rapporte à de nouveaux acides phénylalcanoïques substitués et à leurs dérivés, présentant des propriétés pharmacologiques et pouvant être utilisés comme agents anti-inflammatoires et anti-arthritiques, pré- sentant une marge de sécurité beaucoup plus importante que l'indométhacine, l'ibuprofène ou la phénylbutazone que l'on connaît, et constituant également des agents analgésiques -2- et antipyrétiques à de faibles concentrations. La présente invention concerne également des pro- cédés de préparation de ces nouveaux composés. Les composés selon l'invention sont des dérivés d'acides 4-(3-thiènyl)phénylalcanoiques nouveaux et plus actifs que bien des médicaments anti-inflammatoires non- stéroidiens que l'on trouve dans le commerce, du fait qu'ils sont efficaces à des concentrations relativement plus faibles, tout en présentant une marge de sécurité satisfaisante. Les nouveaux composés de l'invention se sont avé- rés répondre à la formule générale I CIOCO S2- s (I) dans laquelle R1 représente H ou un groupe alcoyle in- férieur comportant 1 à 4 atomes de carbone; R2 repésen- te H ou un groupe alcoyle, ramifié ou non, comportant 1 à 10 atomes de carbone, tel que "Me" ou "Et", etc. ou un groupe aralcoyle tel qu'un groupe "benzyle" ou un groupe di (alcoyl inférieur) amino-alcoyle (inférieur), tel qu'un groupe diméthylaminoéthyle ou diméthylamino- propyle, ou un ion pharmaceutiquement non-toxique choisi parmi les ions ammonium, des métaux alcalins, des métaux alcalino-terreux, etc., ou H+ dans des sels des acides apparentés avec les bases organiques biologiquement acceptables, telles que la lysine, etc., ou OR2 ensemble dans COOR2 se compor- te en formant des groupes tels que des groupes amide (CONH2) ou acide hydroxamique (CONHOH) ou bien COOR2 étant remplacé par des groupes biologiquement équivalents tels que les groupes tétrazolyle, hydroxyméthyle (CH2OH), etc. -3- Les structures des composés décrits dans le cadre de l'invention sont déterminées par leurs procédés de synthèse et corroborées par des analyses IR (infra-rouge), RMN (résonance magnétique nucléaire), UV (ultra-violet) et de spectrographie de masse, et par la correspondance des valeurs calculées et trouvées pour l'analyse élémen- taire des éléments respectifs. Les composés selon l'invention, répondant à la formule générale I, sont cristallins et faiblement solu- bles ou solubles dans l'eau. On peut les isoler des mélanges ré- actionnels en les versant dans de l'eau glacée, puis en effect- tuant une extraction avec des solvants organiques courants tels que l'éther, l'acétate d'éthyle, CHCl3, CH2Cl2, etc. On peut purifier les composés par recristallisation dans des solvants normaux tels que EtOH, l'acétate d'éthyle, CHCl3, l'hexane, etc. ou par chromatographie sur gel de silice ou alumine, etc., puis élution au moyen de solvants organiques dans leur ordre de polaritéscroissantes. Les composés selon l'invention, répondant à la formule générale I, présentent un degré élevé d'activité anti-inflammatoire et d'activité anti-arthritique, et ils sont précieux pour traiter les troubles arthritiques. En outre, les composés selon l'invention présentent un degré utile d'activité analgésique et d'activité antipyrétique. Les substances utilisées aux fins de comparaison sont les médicaments anti-inflammatoires non stéroidiens que l'on trouve dans le commerce, c'est à dire la phénylbutazone et l'indométhacine. Certains des composés de l'invention présentent une activité supérieure à celle de ces médica- ments connus. Ainsi, par exemple, la dose administrée ora- lement efficace (DE50) du 4-(3-thiényl)-phényl-o-.méthyl- acétate de méthyle (formule I, avec Ri= %= Me) contre la polyarthrite provoquée par un adjuvant chez les rats (B.B. Neu- bould, Brit. J. Pharmacology, 35, (1969), 487) est de - 4,0 mg/kg, et est huit fois plus puissante que la phényl- butazone, mais présente le tiers de l'activité de l'indo- -4- méthacine. L'activité anti-inflammatoire du composé précité contre 1'odème provoqué par la carraghéine chez les rats, déterminée par la méthode de Winter (C.V. Winter, E.A. Rislly et G.W. Nuss, Proc. soc. Exp. Biol. Med., 111, (1 962), 544), s'avère être six fois plus importante que celle de la phénylbutazone, mais égale au tiers de celle de l'indométhacine, la valeur DE-50 du composé typique ci- dessus étant de 7,6 mg/kg (voie orale). La dose ulcérogène (DD50) de ce composé chez les rats (E. Marazsi et autres; Arzneim. Forsch.: 22, (19f72Y, 191) est de 180 mnig/kg (par voie orale), ce qui estapproximativement 2,5 fois et trente fois plus impor- tante que celle de la phénylbutazone et celle de l'indo- méthacine respectivement. Ainsi ce composé présente uemffeilleremar de sécurité que la phénylbutazone et l'indométhacine. On a étudié l'activité analgésique chez les souris par la méthode de Writhing à induction par l'acide acétique (R. Koster, M. Anderson et E.J. De Beer, Fed. Proc., 18, (1959),412) et la méthode de Writhing à induction par la phénylquinone (E.A. Siegumund, R.A. Cudmas et Lu, G. J. Pharmacol Exp. Ther-119, (1957),184). Les valeurs DE$o du composé typique précité, dans ces essais, sont de 30,0 mg/kg (essai de Writhing à induction par l'acide acétique) et de 5,75 mg/kg (méthode de Writhing à induction par la phénylquinone), à comparer aux valeurs respectives de 37, 5 et 31,25 mg/kg pour la phénylbutazone et 1,6 et 2,48 pour l'indométhacine. En outre, le composé ci-dessus présente une activité antipyrétique très importante chez les rats albinos (U.M. Teatino, L.P. Friz, A. Gandini et D. Della Bells, J. Med. Chem. 6, (1963), 248), montrant une réduction fonction du dosage de l'hyperpyrexie induite par la levure à des doses de 2,5 à 20 mg/kg (p.o..) (voie orale). La toxicité aigue (dose unique, observation de sept jours) du composé typique est de 3.690 et 2.330 mg/kg (voie -5- orale) chez les souris et les rats, respectivement. Ainsi, selon l'invention, on fournit des acides 4-(3-thiényl)-phénylalcanoiques et leurs dérivés, répon- dant à la formule générale I dans laquelle R représente H ou un groupe alcoyle inférieur comportant 1 à 4 atomes de carbone; R représente H ou un grouDre alco;le,ramifié ou non, avec 1 à 10 atomes de carbone, tel: que "Me" ou "Et", etc., ou un groupe aralcoyle tel que le groupe "benzyle", ou un groupe dialcoyl (inférieur) amino-alcoyle (inférieur), tel que le groupe diméthylami- noéthyle ou le groupe diméthylaminopropyle, ou un ion phar- maceutiquement non-toxique, choisi parmi les ions ammonium, de métaux alcalins, de métaux alcalino-terreux, etc., ou H+ dans des sels des acides apparentés avec les bases or- ganiques biologiquement acceptables telles que la lysine, etc, ou OR2 ensemble dans CO0 se camorte en fonrmant des groupes tels que des groupe amide (CONH2) ou acide hydroxamique (CONHOH), ou bien COOR2 étant remplacé par des groupes biologiquement équivalents tels que les groupes tétrazolyle, hydroxyméthy- le (CH2OH), etc. Selon une autre caractéristique de la présente in- vention, on prépare les nouveaux composés par des réactions simples. Ainsi, le procédé de préparation des composés selon l'invention est mis en oeuvre en deux stades comprenant la préparation de nitriles 4-(3thiényl)-phénylalcoyliques, puis la transformation, au cours d'un second stade, de ces nitriles en les acides phénylalcanoiques désirés et leurs dérivés. Le nitrile ou 4-(3-thiényl)-phényl-acétonitrile in- termédiaire est un composé stable et on le prépare lui-même à partir de l'halogénure de 4-(3-thiényl)-benzyle corres- pondant, par exemple le bromure, que l'on obtient lui-même à partir du 3(p-tolyl)-thiophène, correspondant bien connu, par réaction sur le succinimide halo-sbstitué voulu, tel par réaction sur le succinimide halosubstitué voulu, tel -6- que le N-bromosuccinimide. L"alcoylation du nitrile ci- dessus donne les =-alcoyl-acétonitriles correspondants. Ainsi, il est possible de partir d'un thiophène con- nu, de le faire réagir, par exemple avec le N-bromosucci- nimide pour obtenir le bromure correspondant puis de trans- former ce bromure en l'acéto-nitrile correspondant par réaction avecun cyanure alcalin et ensuite, si on le désire, d'alcoyler l'acéto-nitrile en utilisant un halogènure d'alcoyle ou un sulfate de dialCoyle approprié pour obte- nir les i-alcoyl-acétonitriles correspondants que l'on hydrolyse ensuite pour obtenir des acides selon l'invention. On peut transformer ces acides en leurs dérivés de différen- tes façons bien connues. On va décrire dans la suite d'autres détails du pro- cédé de l'invention. Ainsi, on fournit un procédé de préparation du 4-(3-thiényl)phénylacétonitrile répondant à la formule générale III dans laquelle R est H et X est CN, consistant à faire réagir le 3-(p-tolyl)-thiophène(A. Chrzaszozeweka, Roczniki-Chem.5, 33 (1925); CA 20 1078 (1926) répondant à la formule II sur le N-bromo-succinimide dans un solvant organique nonpolaire tel qu'un hydrocarbure aromatique, par exemple le benzène, ou un hydrocarbure halogéné tel que CC14 II IIII puis à traiter le bromure de 4-(3-thiényl)-benzyle résultantde formule III dans laquelle R1 est H et X est Br, -7- avec un cyanure alcalin tel que NaCN ou KCN dans un solvant organique approprié tel qu'un hydrocarbure aro- matique comme le benzène ou des alcools aliphatiques in- férieurs comme EtOH, ou un hydrocarbure halogéné comme CH2C12, ou des nitriles alcoyliques comme CH3CN, en pre- sence d'un catalyseur de transfert de phase (CTP) appro- prié comme des halogénures ou du bisulfate de tétra-alcoyl- ammonium ou des halogénures de benzyl-trialcoyl-ammonium, ou des éthers couronnes, etc. On peut aussi transformer le bromure de 4-(3-thié- nyl)-benzyle en l'acétonitrile correspondant par reflux avec NaCN ou KCN dans des solvants organiques miscibles à l'eau tels que EtOH en solution aqueuse, etc. ou dans des solvants polaires aprotiques tels que le DMF ou le DMSO, etc, sans utiliser les catalyseurs de transfert de phase précités. En outre, lorsque R représente, dans les composés répondant à la formule I de l'invention, un groupe alcoyle, on fait subir au 4-(3-thiényl)-phénylacétonitrile préparé comme indi- qué ci-dessus une alcoylation avec un halogénure d'alcoyle approprié tel que l'iodure de méthyle ou d'éthyle ou un sulfate de dialcoyle tel que Fie2S04 ou Et2SO4 dans un carbonate de dialcoyle tel que le carbonate c dedinthyle ou de diéthyle en présence d'un alcoxyde alcalin tel que le méthoxyde ou 1 'éthoxyde de sodium pour obtenir les nitriles 25.4-(3-thiényl)-phénylalcoyliques répondant à la formule III,. dans laquel- le R1 est un groupe alcoyle inférieur comportant 1 à 4 atomes - de carbone et X est CN. On peut également effectuer l'alcoylation ci-dessus avec un halogénure d'alcoyle - dans un système biphasé comprenant de l'eau et un solvant organique approprié, en présence d'un catalyseur de transfert de phase approprié précité. On hydrolyse ensuite les nitriles 4-(3-thiényl)-phénylalcoy- liques ainsi préparés en les faisant refluer avec des acides minéraux comme l'acide chlorhydrique concentré dans de l'acide acétique et/ou de l'eau, ou avec des hydroxydes -8 - alcalins (NaOH, KOH, etc.) dans un milieu aqueux ou hydro- alcoolique pour obtenir les acides 4-(3-thiényl)-phénylal- canoïques correspondants de formule I, dans laquelle R1 est un groupe alcoyle inférieur comportant 1 à 4 atomes de carbone et R2 est H, puis si on le désire, on peut trans- former H du groupe COOH des acides 4-(3-thiényl)-phénylal- canoiques répondant à la formule I, préparés comme ci-dessus, en un groupe alcoyle tel que "Me" au moyen de diazométhane ou de MeOH-H2SO4, ou "Et" au moyen de EtOH-H2S04 comme réactifs d'alcoylation. On peut également préparer les mêmes esters en faisant réagir les nitriles sur un alcanol approprié en présence d'un acide minéral. On peut, lorsqu'on le désire, transformer les fonctions nitrile, acide ou ester en dérivés amidiques, tétrazolyliques, hydroxyméthyliques ou d'autres dérivés ou sels précités par des procédés classiques. Selon la présente invention, on fournit également un procédé de préparation d'acides 4-(3-thiényl)-phénylal- canoiques et de leurs dérivés répondant à la formule géné- rale I, dans laquelle R1 représente H ou un groupe alcoyle inférieur comportant 1 à 4 atomes de carbone; R2 repré- sente H ou une chaîne de I à 10 atomes de carbone ramifiée (ou non) constituant un groupe alcoyle tel que "Me" ou "Et", etc., un groupe aralcoyle tel qu'un groupe "benzyle" ou dialcoyl (inférieur)-aminoalcoyle (inférieur), comme un groupe diméthylaminoéthyle ou diméthylaminopropyle, ou un ion pharmaceutiquement non-toxique choisi parmi les ions ammonium, des métaux alcalins, des métaux alcalino-terreux, etc., ou H+ dans des sels des acides apparentés avec des bases organiques biologiquement acceptables comme la lysine etc., ou OR ensemble dans COOR2 fonctiornen formant des groupes etc., 22 tels que des groupes amide (CONH2) ou acide hydroxamique (CONHOH), ou bien COOR2 étant remplacé par des groupes bio- logiquement équivalents, tels que des groupes tétrazolyle, hydroxy-. méthyle (CH2H), comprenant l'étape consistant à faire subir une hydrolyse au nitrile 4-(3-thiényl)-phénylalcoylique répondant -9- à la formule III dans laquelle R est l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur comportant 1 à 4 atomes de car- bone et X est CN, puis, si on le désire, à faire subir à l'acide 4-(3-thiényl)-phénylalcanoique ainsi obtenu con- forme à la formule I, o % correspond à la définition donnée précédemment et R est l'hydrogène, une réaction de façon connue en soi pour transformer le "H" du groupe "COOH" en les autres significations de R2 définies ici, les sels étant préparés de façon connue. Parmi les composés que l'on prépare selon le procé- dé ci-dessus, on peut citer: 1. L'acide 4-(3-thiényl)-phénylacétique; 2. L'acide 4-(3-thiényl)phényl-oe 7. Le 4- (3-thiényl) -7hényl- methyl-acêtate de NNA - diéthylaminoéthyle; 8. Le 4-(3-thiényl)-vhénvl4- méthvl-acétate de-sodium; 9. L'acide 4-(3-thiénvt)-hrnénvl:--méthyl-acéto-hydroxamique; 10. Le 2[4-(3-thiényl)-phényl]-propanol; 11. Le 2-[4-(3-thiényl)-phényl]-propionamrnide. On peut transformer les composés selon la présente invention en leurs sels pharmaceutiquement acceptables de n'importe quelle façon connue. On peut également les transformer en préparations utiles par combinaison avec des supports pharmaceutiques, diluants et/ou additifs usuels de ceux-ci. Les exemples non limitatifs qui suivent servent à illustrer l'invention. EXEMPLE 1. Acide 4-(3-thiényl)-phénylacétique. A) Bromure de 4-(3-thiényl)-benzyle. A une solution de 3-(p-tolyl)-thiophène (34,8g 0,2 mole) et de peroxyde de benyle. (300 mg) dans CC14(400 ml) -10- au reflux, on ajoute par portions un mélange de N-bromo- succinimide (34,0 g, 0,191 mole) et de peroxyde de benzoy- le (300 mg). Une fois l'addition achevée, on fait refluer le mélange réactionnel deux heures de plus. On filtre le mélange réactionnel refroidi et l'on lave le résidu avec CC14. On concentre le filtrat de CCl4 combiné sous pression 4' 4. réduite, et l'on recristallise le résidu brut dans de l'he- xane, pour obtenir du bromure de 4-(3-thiényl)-benzyle, PF 95 C; quantité obtenue 45,4 g (rendement 89,72 %). B) 4-(3-thiényl)-phénylacétonitrile A une solution de bromure de 4-(3thiényl)-benzyle (25,3 g, 0,1 mole) ainsi préparé et de bisulfate de tétra- butylammonium (3,34 g, 0,01 mole) dans du dichloréthane (100 ml), on ajoute du KCN (9,8 g, O,15 mole) dans 20 ml d'eau, et l'on chauffe le mélange réactionnel à 80 C en agitant énergiquement 4 heures. On sépare la phase orga- nique, on la lave bien avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on l'évapore. On effectue sur le produit brut obtenu une chromatographie sur gel de silice, et une élution avec du benzene. Le produit élué avec du benzène donne, en étant concentré, du 4-(3thiényl)-phénylacétonitrile pur, PF C (benzène-hexane); quantité obtenue 17,2 g (rende- ment 86, 43 %). C) Acide 4-(3-thiényl)-phénylacétique. On fait refluer en agitant 6 heures un mélange de 4-(3- thiényl)-phénylacétonitrile (9,96 g, 0,05 mole), d'acide acétique (125 ml) et de HC1 concentré (125 ml). L'acide, acétique est éliminé scos pression réduite, on verse la masse de réactiondans de l'eau glacée et cn filtre la matière solide obtenue à la trompe, on la dissout dasuneso- lution aqueuse de bicarbonate de sodium, on la filtre et l'on acidifie la couche de bicarbonate avec de l'acide chlorhy- drique concentré. On recueille l'acide brut séparé et on le recristallise dans un mélange éther-hexane pour obtenir de l'acide 4-(3-thiényl)phénylacétique pur, sous forme de cristaux brillants incolores, PF 194 C; quantité -11- obtenue 8,0 g (rendement 73,4 %). EXEMPLE 2. Acide 4-(3-thiényl)-phényl- -méthyl-ac tiaue. A) 4-(3-thiényl)-phényl-d-méthyl-acétonitrile. On prépare du méthoxyde de sodium anhydre en dis- solvant du sodium (5g 0, 22 atome-gramme), dans du méthanol absolu (60 ml), et en éliminant ensuite le méthanc en excès sous pression réduite. Au méthoxyde de sodium ci-dessus, on ajoute du carbonate de diméthyle (126 ml, 1,5 mole) et du 4(3-thiényl)-phénylacétonitrile (39,8 g, 0,2 mole) préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 1, et l'on chauffe l'ensemble en agitant, tout en éliminant en même temps le méthanol, formé au cours de la réaction. Une fois la réaction achevée, on élimine le carbonate de diméthyle en excès sou pression réduite et l'on refroidit le résidu à la température ambiante. On y ajoute du méthanol sec - (100 ml) et du MeI (18,7 ml, 0,3 mole) tout en agitant, et l'on chauffe le mélange réactionnel obtenu une demi- heure, puis on ajoute une nouvelle quantité de MeI (18,7 ml 0,3 mole), et l'on poursuit le chauffage une heure de plus. On élimine partiellement le MeOH sous pression réduite, et l'on verse le résidu dans de l'eau glacée. On extrait la couche aqueuse avec du chloroforme, on lave la couche de chloroforme avec de l'eau, on la sèche et on l'évapore pour obtenir du 4-(3-thiényl)-phényl-Wméthyl- de méthyle, PF 109 C, quantité obtenue 43,4 g (rendement ,0 %). On ajoute le 4-(3-thiényl)-phényl-.-miéthyl-.-cvano- acétate de méthyle ainsi obtenu à une solution de EtOH (300 ml) et de KOH (30 g) et l'on agite le mélange réaction- nel 4 heures à la temperature ambiante. On filtre le K2CO3 qui se sépare, et l'on neutralise le filtrat à pH 7,0 avec de l'acide chlorhydrique. On élimine partiellement l'éthanol sous pression réduite, et l'on verse le résidu dans de l'eau. On filtre le produit brut et on le recris- tallise dans de l'hexane pour obtenir du 4-(3-thiényl)- phényl-n-méthyl-acétonitrile pur; PF 110 C, quantité obte- -12- tenue 30,4 g (rendement 89,12 %). B) Acide 4-(3-thiényl)-_phényl--rméthyl-acetique. On hydrolyse le 4-(3-thiènyl)-phényl-v acétonitrile ainsi obtenu avec de l'HC1 et de l'acide acétique, comme on l'a décrit dans l'exemple 1, pour obtenir de l'acide 4-(3-thiényl)-phényl-o-méthyl-acétique. On le recristallise dans un mélange éther:hexane, et il présente un PF de 1820C, quantité obtenue 23,84 g (rende- ment 72,0-%). EXEMPLE 3. -[4-(3-thiényl)-benzyl]-tétrazole. On chauffe 7 heures à 130 C un mélange de 4-(3- thiényl)-phénylacétonitrile (19,9 g, 0,1 mole), de ni- trure de sodium (7,15 g, 0,11 mole) et de chlorure d'ammonium (5,35 g, 0, 1 mole) dans du diméthylformamide (100 ml). On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et l'on ajuste son pH à 7,0. On filtre le produit brut à la trompe, on le lave avec de l'eau et on le re- cristallise dans de l'acétate d'éthyle pour obtenir le composé indiqué par le titre PF 160 C; quantité obte- nue 13,3 g (rendement 54,96 %). EXEMPLE 4. 4-(3-thiényl)-phényl-acétate de méthyle oUn fait refluer sur un bain d'eau chaude pendant six heures une solution d'acide 4-(3-thiényl)-phénylacé- tique (24,0 g, 0,11 mole) dans du MeOH anhydre (275 ml) et de l'acide sulfurique concentré (10 ml). On élimine partiellement le méthanol du mélange réactionnel sous pression réduite et l'on verse le rési- du dans de l'eau glacée. On l'extrait avec de l'acétate d'éthyle, on lave la couche organique avec de l'eau et on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre. L'élimi- nation de l'acétate d'éthyle sous pression réduite donne un produit brut que l'on recristallise dans de l'hexane chaud pour obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme de cristaux "blancs" incolores, PF 56 C, quan- -13- tité obtenue 21, lg (rendement 82,01%). EXEMPLE 5. 4-(3-thiényl)-phényl-o- méthyl- acétate de méthyle Dans l'exemple 4, on peut remplacer l'acide 4-(3-thiényl)-phénylacétique par l'acide 4-(3thiényl)- phényl-o de la réaction est le 4-(3-thiényl)-phényl-o-méthyl- acétate de méthyle. On le recristallise dans de l'hexane et il présente un PF de 54 C, rendement 80,0 %. EXEMPLE 6. 4-(3-thiényl)-phényl-c-méthyl-acétate de n-octyle On ajoute goutte à goutte une solution d!acide 4-(3-thiényl)-phényl-o diméthylformamide (10 ml). Après l'achèvement de la réaction (15 minutes), on ajoute de l'iodure de n-octyle (2,40 g, 0,01 mole) à la température ambiante, et l'on continue à agiter dix-huit heures. On élimine partiellement le diméthyl- formamide sous pression réduite et l'on verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée. On extrait la couche aqueuse avec du benzène, on la lave avec de l'eau, on la sèche (Na2SO4) et on la filtre à travers une couche mince de gel de silice. On élimine le solvant sous * pression réduite pour obtenir du 4-(3-thiényl)-phényl-&%- méthyl-acétate de n-octyle, sous forme d'huile visqueuse; quantité obtenue 2,5 g (rendement 72,7 %). EXEMPLE 7. 4-(3-thiényl)-phényl-o(-méthyl-acétate de N,N-diéthylaminoéthyle On agite 20 heures à 80 C un mélange de 4-(3-thiényl)- phényl-"-méthyl-acétate de potassium (4,05 g, 0,015 mole), de chlorure de N,N-diéthylaminoéthyle (2,71 g, 0,02 mole) et de 18- couronne -6 (0,264 g, 0,001 mole) dans du diméthylformamide anhydre (20 ml). On élimine partiel- lement le diméthylformamide sous pression réduite, on -14- verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et l'on extrait la couche aqueuse avec du chloroforme. On lave la phase organique avec de l'eau, on la sèche (Na2SO4) et on la concentre sous pression réduite pour obtenir le produit brut auquel on fait subir une chro- matographie sur colonne sur gel de silice en utilisant du benzène comme éluant. On obtient ainsi du 4-(3-thiényl)-phényl--"-méthyl- acétate de N,N-diéthylaminoéthyle pur sous la forme d'une huile visqueuse, quantité obtenue 3,2 g (rendement 64,45). EXEMPLE 8. 4-(3-thiényl)-phényl-oS-méthylacétate de sodium On dissout de l'acide 4-(3-thiényl)-phényl-o(- méthylacétique (0,1 mole) dans une solution de bicarbo- nate de sodium (0,1 mole) dans 100 ml d'eau. On élimine complètement l'eau sous pression réduite pour obtenir le composé indiqué dans le titre avec un rendement de 98 %. EXEMPLE 9. Acide 4-(3-thiényl)-phényl--méthyl-acétohydroxamique A une suspension de chlorhydrate d'hydroxylamine (6,95 g, 0,1 mole) dans du méthanol (40 ml), on ajoute une solution de sodium (2,3 g, 0,1 atome-gramme) dans du méthanol (40 ml). On ajoute par portions du 4-(3-thiényl) -phényl-%méthyl-acétate de méthyle (24,6 g, 0,1 mole), puis on ajoute de nouveau une solution de sodium (2,1 g, 0,09 atome-gramme) dans du méthanol (40 ml) , et on laisse reposer le mélange réactionnel jusqu'au lendemain à la température ambiante. On acidifie avec précaution le mélange réactionnel avec de l'acide chlorhydrique concentré, et l'on filtre à la trompe le chlorure de sodium précipité. On concentre le filtrat sous pression réduite et l'on verse le résidu dans de l'eau glacée. On filtre le produit brut à la trompe et on le recristallise deux fois dans de l'acétate d'éthyle pour obtenir le composé indiqué dans le titre; -15- PF 164-166 C, quantité obtenue 12,14g(rendement 49,15 %). EXEMPLE 10. 2-[4-(3-thiényl)-phényl]-propanol On met une solution de 4-(3-thiényl)-phényl-o ml) dans un flacon à fond rond de deux litres et l'on ajoute goutte en agitant continuel- lement une solution d'hydrure d'aluminium-lithium (5,7 g, 0,15 mole) dans de l'éther sec (250 ml) de façon à obtenir un reflux doux. Une fois l'addition achevée, on agite le mélange réactionnel à la température ambiante une heure, puis on le décompose soigneusement avec du tartrate de sodium-potassium en solution aqueuse, avec refroidissement extérieur. On sépare la couche organique et l'on extrait la couche aqueuse de l'éther, on lave l'extrait éthéré combiné - avec de l'eau et on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On recristallise le produit brut obtenu après élimination de l'éther, dans un mélange éther-hexane, pour obtenir du 2-[4(3-thiényl)-phényl]- propanol; PF 93 C, quantité obtenue 9,1 g (rendement 83,49 %). EXEMPLE 11. 2-[4-(3-thiényl)-phény.]-propionamide A une solution de 4-(3-thiényl)-phényl-t-méthyl- acétonitrile (10,7 g, 0,05 mole) et de bisulfate de tétrabutylammonium (1,74 g, 0,005 mole) dans du dichlo- rométhane (30 ml), on ajoute, tout en agitant, du peroxyde d'hydrogène à 30 % (30 ml), puislunet solution aqueuse de NaOH à 10 % (30 ml) à une température de O à 5 C. Ensuite, on agite le mélange réactionnel à la température ambiante une heure, on sépare la couche orga- nique, on la lave avec de l'eau et on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On filtre la couche organique à travers une couche mince de gel de silice, et on l'éva- pore pour obtenir le 2-[4-(3-thiényl)-phényl]- propionamide pur; PF 184 "C, quantité obtenue 5,0 g -16- (rendement 43,3 %). On a étudié les propriétés pharmacologiques de quelques composés de l'invention par des procédés stan- dards bien connus et le tableau I qui suit indique leur toxicité aiguë (DL50) et leur activité anti-inflammatoire. Dans le tableau II suivant, on a comparé les pro- priétés pharmocologiques du composé typique du tableau I avec des propriétés semblables de certains médicaments anti-inflammatoires nonstéroidiens que l'on trouve dans le commerce, comme la phénylbutazone et l'indométhacine, Cette comparaison montre qu'il présente une activité su- périeure et/ou une marge de sécurité meilleure par rap- port à ces médicaments connus. Le tableau III indique les données d'activité antipyrétique du 4-(3-thiényl)- phényl-c-méthyl-acétate de méthyle. -17- TABLEAU I: Toxic-lt- aiguë et activité anti-inflammatoire 4- ( 3thiényl) -phényl-alcanoîques *Z589156 de dérivés d' acioes Nom du composé Toxicité aiguë DL50., Oedème de la patte chez l_ rat, induit par ie Qarrahineen % mg/kg p.o. (souris, 24 heures d'observation) Pourcentage inhibition 1. 4 - --- n;).e yl - acétique Acide - i, 3-thi enyl) on) ry-n - me-..yl -acetique :etrazole 4, 4-(3-thiényl)-phényl)- acétate de méthyle 4-(3-thiényl)-phényl-W -'. méthylacétate de méthyle 6. 4-(3-thiényl)-phényl-4-- méthyl-acetate de sodium Acide 7. 4-(3- (i'xny)>r"--.:,z-o - méthyl aceétohy_;r2xrque S. -f- 4(3-thî hr!y:) phenyi-7 r.ropanol 9. -_ ^Z=-3t;nr)h-y À proplon,amide 4-(3-thiényl)-phényl-acétate de sodium 1. 4-(3-thiényl)-phényl- - méethyl-acétate d'éthvle 5.: 1 2'75 > lcn)V-* >1000* 36905* >10o00* >1000* > 1000* >1000* ) 1000* * DLo Une seule dose - Sept jours d'observation si. Jo. 4,0 8,0 ,0 ,0 1,0 4,0 16,0 32,0 ,0 ,0 2,0 4,0 8,0 16,0 2,5 ,0 ,0 ,0 ,0 ,0 ,0 ,0 2,0 4,0 8,0 16,0 ,0 ,0 2,0 4,0 8,0 16,0 ,0 36,9 48, 3 66,9- 22,29 ,0 67,5 71,3 14,23 69,9 26,0 38,7 51,4 59,4 24,68 56,96 56,34 ,96 27,43 32,61 39,78 27,9 ,6 , 5 ,0 71,0 46r15 ,92 26,06 ,61 43,215 51,62 I o.À 0 TABLEAU II...A tivité anti-inflammatoire du 4-(3-t'i'v3)'phényl--r-méthyl-acétate de méthyle, de la phénylbutazone et de l'indomethacine ' '.. AUTRES AGENTS PHILD.GISTIQUES CaIEZ L.ES RA'fS Com- Essai aucarra- ' Boulettes de coton f)së gahteen Albumine d'oeuf,' Dextrane Bradyinine ranulomes ches les (rats DE,-(o mg/kg Dxrn rdliiert p.o.) nDose 9 Inhi- Dose.,V,' h- -Dose Inhi Dose t oso - [nh'- p,o,t bition À p.o. '.btio+ p.o bitionp.0. bition. po bition (1) (2) (3) (3a) (4) (4s) (5) (5a) (6) (6a) (t) (7a) ,......,. ...... I I 4-(3-thié- 7,6 nyl)-phényl- oL méthyl- acéLtate de méthyle - Phenylbutazone ,6 tO 35tZ4 ,0 35,4 ,0 54,9 10010 70P7 100e0 21i6 25?0 "1 5oto100 1004.0 1000 6 8;61 M Indomethacine 26 mm -- " 19 4 2 7 '/ 21W7,1 10010 81;7 10(0Fe 11,9 50,0 12,W 0 28, g ---1 5 19,.5 P t 3, 0 9, (à suivre page suivanteO o'r ao . I'AI:1.I::AI ItI - (suite)" ' ACTIVITES ANTI-ARTHRITIQUE, ULCEROGENb 'ET' ANAEGESIQUE DU 4-(3-thi.ényl.) -phényl-o - méthyl-acétate de méthyle, de laiphényIut4zone et de l'indométhacine S LCActivité analgésiquei ARTHRITE PAR DOSE ULCEROGEN_ COMPOSE ADJUVANT POUR LES.RATS,.. ESSAI WRIING AVEC (établie).chez 'MALES, l ESSAI WRITHING AVEC (értsblie.chemg/, p..50i..*INF1 TION PAR L'ACIDE INDUCTION PAR LA PHENYL- les ratsmg/kg, p.o.: ACETIQLE', CHEZ LES QIJINONE CHEZ LES RATS DE50 mg/kg ' RATS DE50: mg/kg p.o. DE.50, mg/kgp.o. p.o.,, - (8) (9) ";;. ".:..r (10) ó11) 4-( 3-thiényl)-. ... pheényl -, -méthyl.. 4,0 180.. 30 2 5t75 acetate de méthyle. , : Phényl1butazone 3215 7715.:: 37t5 31,25 Indomethacine 1,23 6t O: 1 6 2:48 À. l t 2 4 Ln c> O0 4- ( 3-thiényl- phényl.d4_ méthyl-acéta- te de méthyle 2P,5 10 0 10 1o-.o,. " -.O ,0 10 ;0 -- 10 _, ô t; 1 +1,220 + DO,4 +126 + 0 17.. +0,61 + Oll +0,50 + 0,19 -;- -. _..':.:.-:. r- 0 1144. o -ut 1 +01 ,---'@0 030 - __ __ O0rO 59o 1, 0 91"0- 1P25 Revendications 1. Acides 4-(3-thiényl)-phényl-alcanoiques et leurs dérivés répondant à la formule générale I, 03 T dans laquelle R1 représente H ou un groupe alcoyle infé- rieur comportant 1 à 4 atomes de carbone; R2 représente H ou un groupe alcoyle ramifié ou non avec 1 à 10 atomes de carbone, comme "Me" ou "Et" -, ou un groupe aral- coyle tel qu'un groupe benzyle ou dialcoyl(inférieur)- amino-alcoyle tel qu'un groupe diméthylaminoéthyle ou diméthylaminopropyle, ou un ion pharmaceutiquement non- toxique choisi parmi les ions ammonium, de métaux alca- lins, de métaux alcalino-terreux, ou H+ dans des sels des acides apparentés avec les bases organiques biologiquement acceptables comme la lysine, ou OR2 en- semble dans COOR2 se comporte en formant des groupes comme des groupes amide (CONH2) ou acide hydroxyamique (CONHOH), ou bien COOR2 étant remplacé par des groupes biologiquement équivalents comme les groupes tétrazo- lyle, hydroxyméthyle (CH2OH). 2. Acides 4-(3-thiényl)-phényl-alcanoiques et leurs dérivés répondant à la formule générale I: L'acide [4-(3-thiényl)-phényl-acétiquej; L'acide t4-(3-thiényl)-phényl-a(-méthyl-acétiquej; Le 5-/4-(3-thiényl)-benzyl]tétrazole; Le 4-(3-thiényl)-phényl-acétate de méthyle; Le 4-(3-thiényl)phényl-OC-méthyl-acétate de méthyle; Le 4-(3-thiényl)-phényl-It-méthylacétate de n-octyle; Le 4-(3-thiényl)-phényl-O-méthyl-acétate de N,N-dié- thylaminoéthyle; Le 4-(3-thiényl)-phényl--O-méthyl-acétate de sodium; L'acide 4- ( 3-thiényl)-phényl-o -méthyl-acétohydroxy- amique; Le 2-I4-(3-thiényl)-phényl1-propanol; Le 2-14-(3-thiényl) -phényl)-propionamide. 3. Procédé de préparation d'acides 4-(3-thié- nyl)-phényl-alcanoiques et de leurs dérivés répondant à la formule générale I dans laquelle R1 représente H ou un groupe aleoyle infé- rieur comportant 1 à 4 atomes de carbone; R2 représente H ou un groupe alcoyle à 1 à 10 atomes de carbone, rami- fié ou non, comme "Me" ou "Et*, ou un groupe aralcoyle tel qu'un groupe "benzyle", ou dialcoyl(inférieur)amino- alcoyle(inférieur) tel qu'un groupe diméthylaminoéthyle ou diéthylaminopropyle, ou un ion pharmaceutiquement non-toxique choisi parmi les ions ammonium, de métaux alcalins, de métaux alcalino-terreux, ou H+ dans des sels des acides apparentés avec des bases organiques biologiquement acceptables comme la lysine, ou OR2 en- semble dans COOR2 se comporte en formant des groupes comme des groupes amide (CONH2) ou acide hydroxyamique (CONHOH), ou bien COOR2 étant remplacé par des groupes biologiquement équivalents comme les groupes tétrazo- lyle, hydroxyméthyle (CH20H), caractérisé en ce que l'on fait subir une hydrolyse à un nitrile 4-(3-thiényl)-phé- nyl-alcoylique répondant à la formule générale III dans laquelle R1 est H ou un groupe alcoyle inférieur comportant 1 à 4 atomes de carbone et X est CN, puis, si on le désire, on fait réagir l'acide 4-(3-thiényl)-phé- nyl-alcanoique ainsi obtenu répondant à la formule I o R1 est conforme à la définition donnée précédemment et R2 est l'hydrogène, de façon connue, pour transformer le "He du groupe COOH en d'autres significations de R2 dé- finies précédemment, les sels étant préparés de façon connue. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que ledit nitrile 4-(3thiényl)-phényl-alcoylique de formule III (R= H, X = CN) est celui obtenu en faisant réagir 3-(p-tolyl)-thiophène répondant à la formule II avec le N-bromosuccinimide clans unr solvant organique non-poLaire, puns en traitant le bromure de 4-(3-thiényl)-benzyle obtenu, répondant à la formule générale III (R1 = H, X = Br), par KCN ou NaCN dans un solvant organique approprié, en présence ou en l'absence d'un cataly- seur de transfert de phase approprié, puis en faisant subir au 4-(3- 3D thiényl)-phénylacétonitrile ainsi obtenu une alcoylation au moyen d'un halogénure d'alcoyle approprié, en présence d'un système de sol- vants monophasé ou biphasé comportant un solvant organique en présence d'un catalyseur approprié pour obtenir le nitrile 4-(3-thiényl)-phényl- alcoylique correspondant 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction mettant en jeu le N-bromosuccinimide et le com- posé répondant à la formule II en utili- -24,- sant un hydrocarbure aromatique ou un hydrocarbure halo- géné comme CC14, comme solvant organique non-polaire. 6. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé répondant à la formule III (R1 =H, X = Br) avec KCN ou NaCN (i) en présence de solvants organiques tels que des hydrocarbures aromatiques, par exem- ple le benzène, ou des alcools aliphatiques inférieurs, par exemple EtOH, X cds hydrocarbures. halgis, pa exemple CH2C12, ou unnitile aL]]l, par tx. 1RCN e rce d'un catalysr di transfert de phase comme un halogénure ou bisulfate de tétra-alcoyl-ammonium, ou un halogénure de benzyl-trialcoylammonium, ou des éthers couronne, ou (ii) à la température de reflux en présence de solvants organiques miscibles à l'eau, par exemple de l'EtOH en solution aqueuse, du dioxanne en solution aqueuse de l'acétone en solution aqueuse ou des solvants polaires aprotiques, comme le DMF, en l'absence de catalyseur de transfert de phase. 7. Procédé selon la revendication 4; caractérisé en oe qu'on fait subir ladite alcoylation au 4-(3-thiényl)- phényl-actconitrile en présence d'un carbonate de dial- coyle, par exemple du carbonate de diméthyle. 8. Procédé selon la revendication.4, caractérisé en ce qu'on fait subir ladite alcoylation au 4-(3-i6ényl)- phényl-acétonitrile en présence d'un milieu solvant biphasé comportant de l'eau et un solvant organique en utilisant un catalyseur de transfert de phase connu, tel qu'un halogénure ou bisulfate de tétraalcoylammonJum. 9. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on effectue l'hydrolyse du nitrile 4-(3-thiényl)- phényl-alcoylique par reflux soit(i)avec des acides minéraux dans de l'acide acétique et/ou de l'eausoit(ii) avec des akai1 forts dans un milieu hydro-alcoolique. 10. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on fait réagir le composé répondant à la for- mule III ('. = H, X = Br) Ar KCN ou NaCN (i) en présence -25- de solvants organiques tels que des hydrocarbures aroma- tiques, par exemple, le benzène, ou des alcools alipha- tiques inférieurs, par exemple EtOH, ou des hydrocar- bures halogénés, par exemple CH2CL.2, ou un nitrile alcoylique, par exemple CH3CN, en présence d'un catalyseur de transfert de phase comme un halogénure ou un bisulfate de têtra-alcoyl-ammonium, ou un halogénure de benzyl- trialcoyl-ammonium, ou des éthers couronne ou (ii) à la température de reflux, en présence de solvants organiques miscibles à l'eau, par exemple EtOH en solution aqueuse, du dioxanne en solution aqueuse, de l'acétone en solution aqueuse ou des solvants polaires aprotiques comme le DMF, en'l'absence de catalyseur de transfert de phase, 11. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'on fait subir au 4-(3-thiényl)phényl-acétonitrile ladite alcoylation en présence d'un milieux solvant bipha- sé comportant de l'eau et un solvant organique, en utili- sant un catalyseur de transfert de phase connu, comme un halogénure ou un bisulfate de tétraalcoyl-ammonium. 12. Préparation pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé répondant à la formule I et conforme à la revendication 1 ou 2, et des supports, diluants et/ou additifs de ceux-ci, pharmaceutiquement acceptables.