Brevet FR2585708A1 — publié le 19870206

La présente invention concerne des nouveaux dérivés peptidiques inhibiteurs de la rénine et plus généralement des protéases acides. Elle concerne également un procédé pour leur obtention et leur application en thérapeutique. En 1970, UMEZAWA a isolé, à partir d'une culture de Streptomyces, un pentapeptide désigné sous le nom de pepstatine dont la structure a éte établie ultérieurement et répond à la formule: Isovaléryl - L-valyl - L-valyl - Statyl - L-alanyl - Statine dans laquelle on désigne sous le nom de "statine" un acide aminé non usuel, l'acide (3S, 4S) amino-4 hydroxy-3 méthyl-6 heptanolque. Il a été montré que la pepstatine est un inhibiteur de protéases acides et agit en particulier sur la pepsine, la cathepsine D et la rénine. Spécialement, la rénine, enzyme d'origine rénale, intervient dans la séquence angiotensinogène, angiotensine I, angiotensine II au niveau de la transformation de l'angiotensinogène en angiotensine. L'angiotensine II étant un puissant agent vasoconstricteur, intervient dans la régulation de la pression artérielle. On a envisagé d'utiliser la pepstatine pour lutter contre l'hypertension artérielle chez l'homme. Toutefois, la pepstatine agissant sur l'en- semble des protéases acides et présentant une faible solubilité en milieux aqueux et une faible affinité pour la rénine, son emploi en thérapeutique s'est avéré diffi- cile. Des dérivés de la pepstatine ont été décrits dans la littérature scientifique. Par exemple, on a tenté de solubiliser la pepstatine par allongement de la chaXne peptidique (J. Cardiovasc. Pharmacol., 1980, 2, 687-698). Selon la présente invention on a trouvé qu'il est possible d'obtenir des produits très actifs sans allonger la chaîne peptidique mais en introduisant des résidus hydrophiles sur différents sites d'un peptide analogue de la pepstatine. Ceci est d'autant plus surprenant que l'art antérieur (brevet Merck n US 4470971) enseigne que la présence de substituants hydrophiles diminue l'activité inhibitrice envers la rénine. La présente invention a pour objet des peptides présentant un niveau élevé d'activité en tant qu'inhibiteurs de la rénine et d'autres protéases acides. Dans la présente invention et dans les revendications les abréviations suivantes seront utilisées. Acides aminés et groupes protecteurs ou activateurs. Ces abréviations sont en accord avec celles indiquées par la Commission de Nomenclature de l'IUPAC-IUB section Biochimie. Les recommandations les plus récentes sont rapportées dans Eur. J. Biochem., 1984, 138, 5-7 et 9-37. Acides aminés: - - - - - - Abu: Acide gamma aminobutyrique Ala: Alanine Asn: Asparagine Asp: Acide Aspartique Cpg Gln Gly His Ile Leu Met Nle Nva Phe Phg Ser Val Ces : Cyclopentylglycine : Glutamine : Glycine : Histidine : Isoleucine : Leucine : Methionine : Norleucine : Norvaline : Phénylalanine : Phenylglycine : Sérine : Valine acides aminés sont de configuration L. Sta: Statine: acide amino-4 hydroxy-3 méthyl-6 heptanoique AEPPA: acide amino-4 hydroxy-3 phényl-5 pentanoique ACHPA: acide amino-4 cyclohexyl-5 hydroxy-3 pentanoique Sta, AHPPA et ACHPA sont, sauf indication contraire, de configuration 3S, 4S. Groupes protecteurs et activateurs: __________________________________ Ac Boc (Boc)2 O HONSu OEt OMe ONp ONSu : Acétyl : t.butyloxycarbonyl : Anhydride bis terbutyloxycarbonique : N-hydroxysuccinimide : Ester éthylique : Ester méthylique : Ester p-nitrophénylique : Ester de Nhydroxysuccinimide i Va: Isovaléryl Z: Benzyloxycarbonyl De plus nous utiliserons les abréviations suivantes: AcOEt: Acétate d'éthyle AcOH: Acide acétique Bop: Hexafluorophosphate de benzyloxy tris diméthylamino phosphonium CCM: Chromatographie en couche mince DCCI: Dicyclohexylcarbodiimide DCHA: Dicyclohexylamine DCU: Dicyclohexylurée DIPEA: Diisopropyléthylamine DMF: Diméthylformamide DMSO: Diméthylsulfoxyde Ether: Ether éthylique HOBt: Hydroxy-l benzotriazole MeOH: Méthanol NEM: N-éthyl morpholine NMM: N-méthyl morpholine TA: Température ambiante TFA: Acide trifluoracétique Sta réduite: Amino-4 méthyl-6 heptane-l,3 diol. On débocule signifie: on enlève le groupement protecteur Boc, Les carbones asymétriques pour lesquels la configu- ration est déterminée sont notés C. Les composés selon l'invention répondent à la formule générale suivante: Rl-NH-CH-CO-NH-CH-CO-NH-CH-CHOHCH2-CO-X-N-R5 I I I - R2 R3 R4 (i 1-2 Q dans laquelle: - Rl représente un groupe acyle ou un groupe (alkyle inférieur)sulfonyle non substitué ou substitué sur l'alkyle par un groupe amino libre ou portant un groupe protecteur ou par un phényle; ou un groupe phénylsulfonyle non substitué ou substitué sur le noyau phényle par un alkyle inférieur; - R2 représente un groupe alkyle inférieur non substitué ou substitué par un phényle, naphtyle, cyclohexyle, ou pyridyle; - R3 représente l'hydrogène, un alcényle inférieur, un phényle, un naphtyle, un cycloalkyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, un groupe hétérocyclique monocyclique à 5 ou 6 chaînons non substitué ou substitué avec un alkyle inférieur ou trifluorométhyle, ou bien un alkyle inférieur non substitué ou substitué par un groupe amino libre ou portant un groupe protecteur, par un groupe di(alkyle inférieur) amino, par un carboxyle libre ou estérifié avec un alkyle inférieur ou un benzyle, par un carbamoyle libre ou substitué par un ou deux alkyles inférieursou par un phényle, par un groupe hydroxy, alcoxy inférieur ou benzyloxy, par un groupe pyridylméthyloxy, par un groupe alkylthio inférieur, (alkyl inférieur)sulfinyl ou (alkyl inférieur)sulfonyl, par un phényle, par un naphtyle, par un cycloalkyle contenant de 3 à 6 atomes de car- bone ou par un groupe hétérocyclique monocyclique à 5 ou 6 chaînons non substitué ou substitué avec un alkyle inférieur ou un trifluorométhyle; Q représente l'isopropyle, le phényle ou le cyclohexyle formant respectivement avec le radical -NH-CH-CHOH-CH2-CO ! CH2 le résidu de l'aminoacide Sta, ou AHPPA ou ACHPA; - X est soit une liaison directe, soit le résidu d'un aminoacide tel que Ala, Nva, Val, Leu, Nle, Ile, Phg, Abu. Cpg; - R4 représente l'hydrogène ou un alkyle inférieur non substitué ou substitué par un radical indolyle, pyridyle, imidazolyle ou phényle; - R5 représente un groupe alkyle de 3 à 20 atomes de car- bone non substitué ou substitué par un groupe phényle, cyclohexyle, hydroxyphényle, le dit groupe alkyle contenant au moins un groupe hydroxyle et éventuellement un groupe amine; - ou R4 et R5 pris ensemble représentent un groupe 1,4 butylène ou 1,5 pentylène substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle ou hydroxyalkyle inférieur; ainsi que leurs sels éventuels pharmaceutiquement accep- tables avec des acides minéraux ou organiques ou des métaux alcalins ou alcalino-terreux. Les produits préférés selon la présente inven- tion ont la formule (I) ci-dessus dans laquelle R5 représente: a) un groupe -Alk-CHOH-(CH2)m-CH20H dans lequel: - Alk représente méthylène, éthylène, un groupe alkylidène inférieur non substitué ou substitué en position oméga par un groupe amino libre ou portant un groupe protecteur, un benzylidène ou un groupe 2-cyclohexyléthylidène ou un groupe 2phényléthylidène non substitué ou substitué sur le noyau phényle par un hydroxyle; Alk ne pouvant pas être autre que méthylène ou éthylène lorsque R4 est autre que l'hydrogène; - m est zéro ou un. b) un groupe (CH2)qR7 -(CH2)p-C-CH20H CHR6OH - p représente un nombre entier compris entre zéro et 5; - q représente un nombre entier compris entre zéro et 5; - R6 représente l'hydrogène ou un alkylidène inférieur; - R7 représente l'hydrogène, un groupement hydroxyle, un groupement amine, un groupement carboxy, un grou- pement pyridyle ou un groupement phényle non substitué ou substitué par un hydroxyle; c) un groupe R8 - (CH2)p-C-CH20H R9 - p est tel que défini ci-dessus; - R8 représente l'hydrogène ou un alkyle inférieur; - R9 représente l'hydrogène, un alkyle inférieur non substitué ou substitué par un groupe amino libre ou portant un groupe protecteur; - ou R8 et R9 ensemble forment avec le carbone auxquels ils sont reliés un cycloalkyle de 3 à 8 ato- mes de carbone. Les expressions "alkyle inférieur", "alkényle inférieur" et "alkylidène inférieur", telles qu'utilisées ici, désignent les radicaux d'hydrocarbures aliphatiques saturés ou insaturés contenant jusqu'à 6 atomes de carbo- ne. Les expressions "alcoxy inférieur" et "alkylthio inférieur" représentent les groupes hydroxyle et thiol substitués par un groupe alkyle inférieur tel que défini ci-dessus. L'expression "hétérocycle monocyclique à 5 ou 6 chaînons" inclut la pyrrolidine, l'imidazole, le thiazole, le thiophène, le furanne, le pyrrole, le triazole, l'oxazole, l'isoxazole, la pyridine, les thiadiazoles. Par "groupe protecteur" on entend un groupe protec- teur utilisé normalement dans la chimie des peptides, par exemple Boc, Z ou iVa. L'expression "groupe acyle" utilisée pour la définition de R1 inclut les résidus d'acides carboxyliques aliphatiques, alicycliques, aromatiques ou hétérocycliques. Des groupes acyle préférés sont le résidu de l'acide carbonique estérifié, notamment les groupes Boc et Z, le résidu d'acides alcanoiques contenant de 2 à 6 atomes de carbone, notamment le groupe iVa, le résidu de l'acide cyclohexylcarboxylique, le résidu d'acides phénylaliphatiques, notamment les groupes phénylacétyl, 3-phénylpropionyl, dibenzylacétyl, le résidu d'acides arylcarboxyliques, tels que l'acide naphtolque, biphényl carboxylique et l'acide benzoique non substitué ou substitué sur le noyau phényle, notamment le groupe benzoyle, le résidu d'un acide carboxylique dont le carboxyle est lié à un hétérocycle monocyclique à 5 ou 6 chaînons, notamment les groupes picolinoyle, nicotinoyle et isonicotinoyle et le résidu d'acides alcanolques ou alcénoiques, tels que l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide butyrique, l'acide valérique et leurs dérivés oméga-hydroxy ou oméga-oxo, substitués en position oméga par un hétérocycle monocyclique à 5 ou 6 chaînons comme exemplifiés ci-dessus. Plus particulièrement, la présente invention concer- ne, d'une façon préférentielle, les aminoalcools peptidiques de formule I dans laquelle R2, R3, Q, R4 et RS sont tels que définis ci-dessus et R1 représente l'un des groupements suivants: (CH3)3C - O - C - À 0I (CH3)2CH - CH2 - C - II C6H5 - (CH2)a - C Il o0 - i, o a = 0,1 ou 2 (C6H5 - CH2)2CH - C6H5 - CH2 - O - À C - Il o C - Il o0 N 2 N 2 4 0 et r N 2 C-(CH2)s-CE-C-, o Il I Il 4 0 CH3 0 * -CH- ou -C- I Il OH 0 i = 1,2 ou 3 E = -H ou -CH3 et s = 1 ou 2 (CH2)b - -, o b = 0, 1,2,3 ou 4 H - N. CH = CH -C N 0 H C6H11 - C - o O N O0 CH = CH - C - NH2CH2CH2 - S02- BocNHCH2CH2 - S02- Z-NHCH2CH2 - S02- o A est un alkyle inférieur A - S02 - C6H5 - (CH2)a - S02 -, o a = 0,1 ou 2 Particulièrement préférés sont les aminoalcools peptidiques de formule (I) dans laquelle R2, R3, Q, R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus et Ri représente un groupe acyle choisi parmi les groupes suivants - (pyridyl-2)-4 oxo-4 butyryl, - (pyridyl-2)-4 hydroxy-4 butyryl, - (pyridyl-3)-3 propionyl. Les produits selon l'invention peuvent être préparés selon les méthodes habituelles de la chimie des peptides. Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention se réfère à un procédé pour la préparation des dérivés aminoalcools peptidiques de formule I cidessus, caractérisé en ce que l'on traite un aminoalcool de formu- le: W - N - R5 k4 dans laquelle W est un groupe protecteur ou l'hydrogène et R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus et dont les grou- pes hydroxyle sont éventuellement protégés, avec l'ester d'alkyle inférieur de l'acide aminé de formule: H-X'-OH ou H2N-CH-CHOH-CH2-COOH protégé, I CH ?2 Q dans laquelle X' a la définition donnée ci-dessus pour X, mais X' est autre qu'une liaison directe et Q est tel que défini ci-dessus, puis on procède étape par étape à l'élongation de la chaîne peptidique par couplage avec les acides aminés ou les fragments suivants, convenablement protégés, les différentes opérations étant effectuées en utilisant soit un ester activé de l'aminoacide ou du frag- ment à coupler, soit l'aminoacide N- protégé en présence de DCCI, les groupes N- protecteurs étant clivés après chaque couplage soit par hydrogénolyse, soit par hydrolyse en milieu acide fort et, le cas échéant, on déprotège les groupes hydroxyle de l'aminoalcool ainsi obtenu par hydrolyse acide. Lorsque l'acide aminé à introduire dans la séquence possède dans sa chaîne latérale une fonction susceptible de réagir, il convient de bloquer celle-ci par un groupe protecteur convenable que l'on élimine ultérieurement. La protection de l'aminoacide initial par le groupe Rl s'effectue selon des méthodes connues, soit avant le couplage du résidu Rl-NH-îH-CO R2 avec l'aminoacide suivant, soit ultérieurement. Lorsque le composé (I) porte un substituant R3 tel que le résidu correspondant est un aminoacide non naturel, cet aminoacide non naturel est préparé selon des méthodes connues. Il est ensuite couplé avec l'aminoacide suivant selon la méthode habituelle. La partie aminoalcool peut être préparée selon diver- ses méthodes. Une méthode (méthode 1) consiste à coupler un amino- alcool convenablement choisi avec l'aminoacide souhaité. Lorsque l'aminoalcool choisi n'est pas disponible commer- cialement, on peut le préparer par réduction de l'ester d'amino acide correspondant. On peut également préparer les dérivés aminodiols 1,2 à partir d'aminoacides N- protégés (méthode 2) ou opérer par condensation d'une amine sur un époxy glycérol ou sur un dérivé du glycéro! optiquement actif pour obtenir les amides tertiaires dihydroxylées, lorsque R4 n'est pas l'hydrogène (méthode 3). Pour préparer les dérivés aminodiols linéaires 1, 3 on opère par réduction des bêta hydroxy esters correspondants (méthode 4). Lorsque l'aminodiol est présent sous forme d'acétonide, la déprotection peut être effectuée ultérieurement. Les méthodes 2, 3 et 4 sont décrites ci-dessous: Méthode 2: Les dérivés aminodiols 1,2 - obtenus à partir des aminoacides sont synthétisés selon la méthode décrite dans J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1979, 875: l'aminoacide protégé, par exemple par Boc ou Z, est transformé en diazocétone, puis traité par l'acide trifluoroacétique et réduit par le borohydrure de sodium. R R l l H-CH -COOH > WNH- CH H-CO - CHN2 /CF3 COOH 2 /NaBH4 R * > WNH - CH- CHOH - CH20H W représente un groupement protecteur et R représente un reste d'aminoacide. On peut obtenir des diols par cette méthode, par exemple à partir des aminoacides suivants protégés : la leucine, la phénylalanine, la lysine. La chiralité du carbone alpha est préservée par ce procédé; cependant la réduction par le borohydrure de sodium fournit les 2 alcools secondaires épimères que l'on peut soit séparer, par exemple par chromatographie sur gel de silice, soit utiliser en mélange pour les réactions ultérieures et séparer dans une étape ultérieure de la synthèse. Méthode 3: Les diols 1, 2 dérivés des aminopropanediols linéaires N-substitués sont obtenus par condensation d'une amine sur l'époxy 1,2-glycérol racémique. Les dérivés aminodiols précurseurs du composé (I) sont alors sous for- me racémique. * R4-NH2 + CH2-CH-CH20H - mélange (R,S) R4-NH-CH2-CHOH-CH2OH \/ R4 a la signification indiquée ci-dessus. Pour obtenir un dérivé aminodiol optiquement actif, on part d'un dérivé du glycérol lui-même opti- quement actif en utilisant des méthodes connues en elle-mêmes. Par exemple, l'utilisation de l'acétonide du (R) tosyloxy-3 propanediol-1,2 (produit commercial) four- nit,par aminolyse puis hydrolyse en milieu acide, le dérivé (S) amino-3 propanediol-1,2: R4NH2 (R) CH3C6H4SO3CH2 - CH - CH2 - î I o\ O CH3 CH3 * (S) R4NH-CH2-CH- CH2 I 0 CH CE/ NCH3 * (S) R4-NH-CH2-CHOH-CH20H Le couplage avec un aminoacide protégé (W-AA) peut être effectué sur l'acétonide avant ou après l'hydrolyse; après déprotection, on obtient le dérivé de l'aminodiol de configuration souhaitée: * W-AA * (S) R4NH-CH2-CH - CH2 --> (S) W-AA-NR4-CH2-CH - CH2 t I Ii 0,/0 U\ / CC \ C CH3 CH3 CH3 CH3 1) H+, H20 2) W-AA 3) déprotection 1) H+, H20 2) déprotection (S) AA-NR4-CH2-CHOH-CH20H (S) AA-NR4-CH2-CHOH-CH2OH On peut également faire réagir le (R) acétonide de glycérol dont la synthèse est décrite dans J. Am. Chem. Soc., 1980, 102, 6304-6311. Méthode 4: Les dérivés aminodiols 1, 3 linéaires sont obte- nus par réduction des bêta hydroxy esters par un hydrure de bore, tel que, par exemple, le tétraborohydrure de sodium en excès, dans un solvant hydroxylique à une température comprise entre 0 et 60 C. On peut également réduire de cette manière des dipeptides ou des polypeptides qui contiennent une statine terminale sous forme d'ester. Pour obtenir des dérivés aminodiols 1, 3 linéaires N-substitués, on peut préparer d'abord les dérivés aminodiols 1,2 de configuration déterminée en uti- lisant des méthodes connues en elle-mêmes, par exemple à partir d 'un dérivé optiquement actif du glycérol tel que l'acétonide du (R) tosyl-3 propanediol-1,2. Après conden- sation avec une amine R4NH2 et hydrolyse de l'acétonide en milieu acide, on protège la fonction amine, par exemple par action de (Boc)20. On obtient ainsi un dérivé propanediol N-protégé de configuration déterminée. Le bêta hydroxyester correspondant est obtenu par plusieurs réactions successives: estérification de l'alcool, par exemple par le chlorure de mésyle, puis substitution par le cyanure de sodium et, après hydrolyse en milieu acide, nouvelle protection de l'amine et estérification par le diazométhane puis déprotection en milieu acide, par exem- ple par TFA. Le couplage avec un aminoacide protégé (W-AA) ou un polypeptide protégé est ensuite effectué selon les méthodes habituelles avant de réduire l'ester en alcool, par exemple par le borohydrure de sodium. (R) CH3C6E4SO3CH2 - CH - CH2 o o C CR3 CH3 1) R4NH2 2) H+,H20 3) (Boc)20 > (S) Boc-NR4-CH2-CHOH-CH2OH 1) CH3SO2Cl 2) NaCN 3) H+/H20 4) (Boc)20 ) CH2N2 6) TFA + * (R) H2NR4-CH2-CHOH-CH2-CO2CH3 1) couplage peptidique 2) NaBH4 *= > (R) W-AA-NR4-CH2-CHOH-CH2-CH2OH Si l'action du cyanure précède l'action de l'amine, l'alcool secondaire final est de configuration absolue (s). Les composés de la présente invention ont comme la pepstatine, une action inhibitrice marquée sur les protéases acides; notamment ils ont une action inhibitrice sur l'activité rénine plasmatique humaine très importante et de façon générale, nettement supérieure à celle du produit naturel: la pepstatine. Les produits selon l'invention ont été étudiés en ce qui concerne leurs propriétés thérapeutiques et notamment leur action inhibitrice enzymatique. Plus particulièrement, les composés ont été évalués "in vitro" sur l'inhibition de l'activité Rénine Plasmatique Humaine (A.R.P.). I - METHODES. La méthode d'évaluation est inspirée de GUYENE (J. Clin. Endocrinol. Metab., 1976, 43, 1301). L'inhibition de l'A.R.P. est évaluée à partir d'un pool de plasmas humains, riche en rénine (15 à 20 mg d'angiotensine I libérée par millilitre et par heure), incubée pendant 60 minutes à 37 C, dans un tampon phosphate à pH 7,4, en présence de concentrations croissantes du produit à étudier. Le plasma humain contient le substrat: l'angiotensinogène et l'enzyme: la rénine. L'angiotensine I libérée au cours de la réaction est mesurée par dosage radio-immunologique: Plasma Renin Activity Kit de Travenol (nos CA 555,553). Un inhibiteur de l'enzyme de conversion, le fluorure de phénylméthylsulfonyl (PMSF) est ajouté au milieu d'incubation. Le volume total d'incubation est de 555 microlitres répartis ainsi: - 420 microlitres de plasma humain - 11 à 50 microlitres du produit à étudier à des concentrations variables - 119 à 80 microlitres de tampon phosphate - 5 microlitres de PMSF. On prépare une solution d'acide acétique dans le méthanol (19/1 en volume) et une solution de soude dans le méthanol (2/1 en volume). Dans un mélange équivolumique de ces 2 solutions, on prépare une solution mère 0, 001 M,du produit à étudier. Les dilutions ultérieures sont alors effectuées dans le tampon phosphate. La quantité de sol- vant présente dans une solution n'interfère pas avec les résultats. II - RESULTATS. Les résultats sont exprimés par la dose de composé évaluée en moles qui inhibe de 50% (IC50) l'activité Rénine Plasmatique Humaine observée en l'absence d'inhibiteur. Les résultats obtenus avec divers produits de l'in- vention sont représentés dans le tableau 1 suivant o figurent les IC50 de chaque molécule en ce qui concerne leur inhibition de l'Activité Rénine Plasmatique Humaine à pH 7,4. De 5 à 10 doses ont été nécessaires pour déterminer ces IC50. La pepstatine, en tant que substance de référence, est toujours testée en parallèle dans chaque expérience. Les résultats sont exprimés par leur valeur logarithmique (-Log IC50). TABLEAU 1 :: Inhibition A.R.P.: :: Humaine: : N SR: -Log IC 50: *:: pH 7,4: : Pepstatine: 4,92: : 42 650: 5,79: : 42 739: 7,30: : 42 836 6,19: : 42 837: 6,69: : 43 008: 6,16: : 43 009: 5,92: : 43 010: 6,17: : 43 074: 6,36: : 43 093: 6,13: : 43 094: 7,02: : 43 095: 5,65: : 43 096: 7,04: : 43 145: 6,56: : 43 173: 7,49: : 43 195: 6,18: : 43 251: 7,28: : 43 298: 6,85: : 43 313: 7,35: : 43 314: 6,53: *: 43 378: 7,14: : 43 379: 7,33: : 43 380: 7,37: : 43 109: 6,82: : 43 390: 6,37: : 43 507: 7,08: : 43 533: 6,79: : 43 548: 6,82: : 43 549: 7,76: : 43 569: 7,30: : 43 572 : 5,69: : 43 574: 8,58: : 43 576: 8,40: : 43 603: 9,32: : 43 641: 6,69: : 43 645: 7,85: : 43 653: 6,95: : 43 654: 5,85: : 43 655: 6,92: : 43 686: 8,22: : 43 707: 8,45:. : 43 716: 6,43: : 43 721: 8,11: La toxicité des produits selon l'invention est compa- tible avec leur utilisation en thérapeutique. On peut donc envisager l'utilisation des produits selon l'invention dans les domaines thérapeutiques o l'inhibition des systèmes enzymatiques rénine-angiotensine est justifiée, notamment l'hypertension artérielle, l'ulcère gastroduodénal et les affections inflammatoires. Ainsi, la présente invention a pour objet, selon un autre de ses aspects, des médicaments antihypertenseurs contenant les peptides de formule (I) ou leurs sels phar- maceutiquement acceptables en tant que principes actifs. Les aminoalcools peptidiques de la présente invention peuvent être utilisés en thérapeutique par voie injectable : intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée. Ils sont utilisés dans un solvant tel que le sérum physiologi- que (solution saline isotonique) ou dans un tampon tel que le tampon phosphate; ils peuvent également être mis en suspension dans un agent diluant, aqueux ou non-aqueux, pharmaceutiquement acceptable. Chaque unité de dosage peut contenir de 1 à 1000 mg de principe actif. Les exemples suivants, non limitatifs, sont donnés à titre d'illustration de la présente invention. Le pH des solutions dans un solvant organique est mesuré ou contr8ôlé en utilisant du papier pH indicateur humide. Les points de fusion indiqués (Fc) sont pris à partir de solides triturés; ils sont mesurés au tube capillaire. Les indices de rotation (alpha D) sont mesurés à C. Pour l'enregistrement des spectres Infra Rouge (IR), le produit est mis en solution dans CH2C12 ou mélangé avec KBr pour former une pastille. Enfin, les spectres de résonnance magnétique nucléaire (RMN) sont enregistrés à 250 MHz en solution dans le DMSO, l'étalon interne étant 1l'hexaméthyldisiloxane. Les abréviations suivantes sont utilisées: s: singulet d: doublet m: multiplet ou massif. De plus, H ar signifie H aromatique; H im signifie H imidazolique; H pyr signifie H de la pyridine; 15. H (Sta réduite) signifie H de l'amino-4 méthyl-6 heptanediol 1,3 de configuration 3R,4S ou 3S,4S; env. signifie environ. Les déplacements chimiques (delta) sont mesurés en ppm. EXEMPLE 1: * (S) Boc-Phe-Nle-Sta-Ala-N-CH2-CHOH-CH20H (CH2)2 S 4N EN J. SR 43009. Le dérivé aminodiol est préparé suivant la méthode 3. 1 ) (S) ((imidazolyl-4)-2 éthylamino)-3 0-isopropylidène-1,2 propanediol1,2. N.H_ * (S) -(CH2)2-HN-CH2-CH--CH2 I I N O\/ CH3 CH3 On ajoute petit à petit 1,6 g de sodium à 200 ml de méthanol. Quand tout est dissous, on rajoute 6,4 g de dihydrochlorhydrate d'histamine en solution dans du méthanol chaud et agite 30 minutes. On filtre le précipité formé, évapore le solvant sous vide, reprend le résidu par ml de méthanol, ajoute 5 g de (R) tosyloxy-3 O-isopropylène-1,2 propanediol- 1,2 et porte au reflux 72 heures. On concentre sous vide, puis extrait le résidu obtenu par AcOET. Après évaporation du solvant, on recueille une huile que l'on chromatographie sur colonne de silice. L'AcOEt élue le produit attendu sous la forme d'une huile. P = 1,1 g. SPECTRE DE RMN: __________________________________________________-________ : Delta: Aspect: Intégration: Attribution: : 7,46: s: 1 H: CH im: : 6,70: s: 1 H: CH im: : 1,24-1,19: 2 s:: CH3 ___________________________________________________________ ) (S) Boc-Ala-N-CH2-CH-CH2 (CH2)2 O O N CH3 CH3 A une solution de Boc-Ala-OH (586 mg) dans CH2C12 contenant de la triéthylamine (320 mg) et refroidie par une saumure (température interne environ -10 C), on ajoute du chloroformiate d'isobutyle (421 mg) et agite 45 minu- tes. On ajcute alors 760 mg du produit précédent, continue d'agiter pendant 3 heures à 0 C et laisse revenir à TA 48 heures. On reprend par l'eau, décante, lave avec une solu- tion de NaHCO3, sèche et concentre. On obtient une huile que l'on chromatographie sur silice. Le mélange AcOEt-MeOH à 90/10 en volume élue le produit attendu sous la forme d'une huile. P = 540 mg.; IR: (CH2C12); 1705-1645 cm-1. SPECTRE DE RMN: : Delta: Aspect :7-------: a--r---- - : 11,75: large s 2 s d, J=8 HZ 2 s s : Intégration 1 H 1 H 1 H 1 H : Attribution: : NH imn: : CH im: : NHCO2: CH imn C (CH3) 3 1,29-1,17: 1,08-0,98: m m 6 H : 3 H :CH3 O- : C CH33 O- : CH3 (Ala) 3 ) Boc-Nle-Sta-OCH3. Dans un mélange équivolumique de CH2C12 et de dioxanne (16 ml) on fait réagir une solution de Boc-Nle-ONSu (900 mg), HOBt (421 mg), TFA-Sta-OCH3 (0,9 équivalent) conte- nant suffisamment de NMM pour amener le pH de la solution vers 7. Après 18 heures on évapore à siccité, ajoute de l'eau, extrait par de l'éther, lave la phase organique successivement par une solution de KHSO4, de l'eau, une solution de NaHCO3, puis une solution saline. Apres séchage (MgSO4) et évaporation on isole une huile purifiée : 7,50 et 7,45 6,93 6, 77 et 6,69 1,29 : : par chromatographie sur gel de silice (éluant pentane-acétate d'éthyle 1/1 en volume). Rendement 85%. SPECTRE DE RMN: _______________________________----__________________-_____ : Delta: Aspect: Intégration: Attribution: :::.... : 7,16:d, J9 Hz: 1 H: NHCO: : 6,82: d, J=8 Hz: 1 H: NHCO2: : 5,0: d, J=4 Hz: 1 H: OH: : 3,88-3,67: m: 3 H: CH alpha (Nle): :::: C HNH, CHOH: : 3,50: s: 3 H: OCH3: : 2,39-2,07: m: 2 H: CH2CO (Sta): : 1,65-1,07: m: 18 H: (CH3)3C, CH, CH2: : 0,84-0,71: m: 9 H:CH3 (Nle et Sta): 4 ) Boc-Phe-Nle-Sta-OCH3. On traite à 0 C pendant 10 minutes dans le TFA (8 ml) le peptide Boc-NleSta-OCH3 (800 mg) puis évapore l'excès de solvant à TA sous le vide du rotavapor de BUchi. Au sel ainsi obtenu, on ajoute à 0 C une solution préparée dans CH2C12 (15 ml) de Boc-Phe-ONp (924 mg), HOBt (384 mg) et NMM (400 mg), puis amène le pH du milieu réactionnel vers 7 par addition de NMM supplémentaire. Après 24 heures, on évapore à siccité, ajoute de l'eau, extrait AcOEt, lave la phase organique par une solution de KHSO4, plusieurs fois par une solution de Na2CO3, par de l'eau saline, puis sèche (MgSO4). Après évaporation du solvant et filtration sur gel de silice (éluant pentane-acétate d'éthyle 4/6 en volume), on isole le composé attendu sous forme d'une pou- dre blanche. Rendement 69%. SPECTRE DE RMN: : Delta: Aspect: Intégration: :--:. .:-: Attribution : 7,83 : 7,49 : 7,27-7,04 : 6,93 : 4,98 : : d, J=8 Hz : d, J=8 Hz : m : d, J=8 Hz : d, J=4 Hz 4,29-4,14 4,14-4 3,88-3,70 : : 3,50 : 2,95-2,56 : 2,37-2,08 : 1,67-1,10 * n * n 1 H 1 H 2 H * m lu ni * n : v ? u v - v " v 3 H 2 H 2 H 18 H 9 H : CH (alpha) : CH (alpha) : CH - NH - : et CHOH (sta) : OCH3 : CH2 C6H5 : CH2CO (Sta) (CH3)3C; : CH2 (Nle); : CH; CH2 (Sta) - CH3 1 H 1 H H 1 H 1 H NH CO NH CO C6H5 NH C02 OH ) Boc-Phe-Nle-Sta-OH. Le solide précédent (750 mg) est hydrolysé à TA dans un mélange d'eau (5 ml) et de dioxanne (10 ml) par de la soude (1,3 équivalent) pendant 3 heures. On évapore à siccité au rotavapor de BUchi à TA, puis ajoute de l'eau, acidifie par une solution de KHSO4, extrait par 3 volumes d'AcOEt, lave par de l'eau salée, sèche (MgSO4). Après évaporation du solvant on isole un solide (rendement 95%) utilisé comme tel pour les réactions ultérieures. La RMN montre la disparition totale du pic à 3,50 ppm. 6 ) SR 43 009. On traite 330 mg du produit obtenu à l'étape 2 par 5 ml d'acide acétique à 20% pendant 3 heures à 70 C. On concentre sous vide (pression = 5 mm Hg) , reprend le résidu par du benzène et évapore. On obtient une huile que l'on traite par 10 ml de TFA pendant 15 minutes à 0 C. On évapore sous vide, neutralise à froid le sel, en solution dans du CH2C12, par un léger excès de DIPEA, puis ajoute du Boc-Phe-Nle-Sta-OH (440 mg), du Bop (403 mg) et agite 48 heures à TA. On évapore sous vide, reprend par AcOEt, lave par une solution de Na2CO3, par une solution saline, sèche et concentre. On obtient un solide que l'on chromatographie sur silice. Le mélange AcOEt-MeOU à 70-30 en volume élue le produit attendu qui cristallise à l'évaporation du solvant. P = 270 mg; Fc = 89-92 C; IR (KBR): 1690-1645 cm -1. SPECTRE DE RMN. : Delta: Aspect: :-- - - - -:-- - - -: Intégration: Attribution : 11,75 : 8-6,5 7,28-7,05 2,16-1,96 1,22 1,08 0,88-0,72 : large s: 1: NH (im) : m: 6 H: NH CO, NHCO2, ::: H (ima) : m ' 5H: C6H5 : m: 2 H: CH2 CO (Sta) : s:: (CH3)3 C : m: 3 H CR3 (Ala) : m: 9 H: (CH3) (Nle) ::: (CR3) (Sta) EXEMPLE 2: (S) Boc-Phe-Nle-Sta-Ala-N-CH2-CHOH-CH20H. CH2C6H5 SR 43 094. Pour préparer cet isomère pur, on utilise la méthode 3 en partant d'un acétonide optiquement actif. 1 ) (S) Benzylamino-3 O-isopropylidène-1,2 propanediol-1,2 : --------------------------------------------------------- * C6HSCH2NH - CH2 - CH -H2 O O Xc/ CE3 CH3 On porte au reflux du benzène (150 ml) pendant 72 heu- res, un mélange de benzylamine (7,44 g) et de l'acétonide du (R)tosyloxy-3 propanediol-1,2 (10 g). Après refroidis- sement, on filtre le précipité, lave la solution benzénique par une solution de soude diluée, sèche la pha- se organique (MgSO4) et évapore le solvant. L'huile obte- nue est chromatographiée sur gel de silice. On élue par le mélange AcOEt-MeOH (9/1 en volume) une huile brune. Ren- dement 69%. alpha D = -3,8 (c = 1, MeOH). 2 ) (S)-benzylamino-3 propanediol-1,2. Le composé précédemment obtenu (5,1 g) est chauffé à 100 C pendant 3 heures dans de l'acide acétique à 20% (50 ml). Après refroidissement on extrait une fois par de l'éther, puis alcalinise par de la soude concentrée, et extrait plusieurs fois par CH2Cl2. On sèche (MgSO4). Apres évaporation on isole une huile (3,1 g) qui se solidifie. On cristallise 2 fois du mélange CH2C12-éther isopropylique. Fc = 56-57 C; alpha D = -16,5 (c = 1, MeOH). * 3 ) (S) Boc-Ala-N-CH2-CHOH-CH20H CH2-C6H5 CH2-C6H5 A une solution refroidie à -10 C de Boc alanine (1,77 g) dans CH2C12 (25 ml) on ajoute de la triéthylamine (971 mg) puis lentement le chloroformiate d'isobutyle (1,14 g) en solution dans le même solvant (10 ml) en 45 minutes, puis ajoute l'aminodiol précédent (1,7 g) dans CH2C12 (5 ml) puis laisse revenir à TA en une nuit. La phase organi- que est lavée par de l'eau, par une solution de Na2CO3, puis par une solution de KHSO4 puis séchée sur MgSO4. On chromatographie sur gel de silice et élue par le mélange CH2C12-AcOEt à 70/30 en volume. Le produit cristallise du mélange éther-hexane. Fc = 78 C. SPECTRE DE RMN. : Delta: Aspect: Intégration: Attribution: :. .....:. . ....:.......:...........: : 7,36-6,96: m:: 5 H ar et NHCO2: : 1,32-1,25: 2 s: C(CH3)3: : 1,12: d, J=7 Hz:: CH3 (Ala) 70%: : 1,03: d, J=7 Hz:: CH3 (Ala) 30%: _____________________________________________________________ L'existence d'isomères de rotation est visible sur le spectre de RMN. * 4 ) (S) Boc-Nle-Sta-Ala-N-CH2-CHOH-CH2OH. CH2C6H5 300 mg de produit obtenu à l'étape 1 sont déprotégés par TFA. L'huile obtenue est reprise par 10 ml de TFA; le sel est neutralisé à froid par un léger excès de DIPEA puis on ajoute 1 ml de DMF et met en réaction avec un mélange de 375 mg de Bop et 330 mg de Boc-Nle-Sta-OH obte- nu par hydrolyse de l'ester correspondant préparé à l'exemple 1, étape 3. Après 24 heures d'agitation, on lave par KHSO4, NaHCO3, sèche et concentre. Le solide obtenu est chromatographié sur silice, le mélange AcOEt-MeOH à /10 en volume élue le produit qui précipite dans l'hexane. Rendement 320 mg. Fc = 74-75 C. ) SR 43 094. 300 mg du produit précédent sont déprotégés par TFA. Le solide obtenu est repris par CH2C12, le sel est neutralisé à froid par un léger excès de NMM puis il est mis en réaction avec un mélange de 200 mg de Boc-Phe-ONp, 80 mg d'HOBt et 50 mg de NMM préalablement agité pendant 2 heures dans CH2C12. Après 18 heures d'agi- tation, on lave par Na2CO3, KHS04, sèche et concentre. L'huile obtenue est chromatographiée sur silice, le mélange AcOEt-MeOH à 90/10 en volume élue le produit attendu qui précipite dans l'éther. Rendement 253 mg. Fc = 95-98 C. 86Z EP ES SH9DZHD HOZHD-HHOH1 eez (SI-) aCuvpXw : E salaaxa (,S>) ERD (etN) úHD DE (úHD) H6 m: LL'J0-Z6'0 : (I)HD:: :: (VTy) úH: : 'tc4S) ZHD:: : D H'(sIN) ZHD: H: m: I'1-8L'T: : e;S) OD ZHED: H Z: 6'-' : : 'ZOD HN: H I: ZH 8= 'P: 86'9: : = H 01 :; OD HN: H TT: : 0I'L-09'L:01 : OD HN H I: ZH 8=r 'P: Z6: : OD HN -i: H I: ZH 8=2 'P : I'8: uoTqnqZlZqV: UoT;92úq;uI::.Dadsv: @a: à_-----------à---àS NM sa uQiDaas 801 ozs 8 'z o0 On prépare ce composé en utilisant la méthode 2 à partir de l'époxy-2,3 propanol. ) (R,S) N-benzylamino-3 propanediol-1,2 * Mélange (R,S) C6HSCH2-NH-CH2-CHOH-CH20H. On porte au reflux de l'éthanol pendant 48 heures un mélange de benzylamine (16 g) et époxy-2,3 propanol. On évapore le solvant sous vide, puis distille l'excès de benzylamine. Le résidu est dissous dans le minimum d'HCl dilué, les impuretés sont éliminées par de l'éther, puis l'amine (assez fortement soluble dans l'eau) est régénérée par de la soude concentrée, puis extraite par de l'éther. Apres séchage (MgS04) et évaporation, on isole le produit brut utilisé tel quel pour la réaction suivante. 2 ) Mélange (R,S) Boc-Ala-N-CH2-CHOH-CH20H CH2C6H5 Ce composé est préparé selon l'étape 3 de l'exemple 2, par couplage avec la Boc-Alanine du produit précédemment obtenu. Après séchage (MgSO4) et évaporation on isole une huile qui est chromatographiée sur gel de silice. On élue le composé attendu par le mélange CH2C12/AcOEt (7/3 en volume) sous forme d'une huile. SPECTRE DE RMN: :Delta: Aspect: Intégration: Attribution : 7,37-6,93: m: : 5 H ar et NHC02 : 1,34-1,28::: : et 1,26: 3 s:: C(CH3)3 :1,16: d, J=7 Hz:: CH3 70% : 1,08-0,98: m:: CH3 30% _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __15_ _ _ _ _ _ *3 ) SR 43 298. Ce composé est préparé en opérant comme à l'exemple 1 par couplage avec le polypeptide souhaité convenablement protégé. SPECTRE DE RMN: La RMN se compare à celle du SR 43 094 mais de nom- breux pics sont dédoublés ou non résolus. 8,11-7,92-7,50 (massifs non résolus, 3 NH CO) 6,98 (d, J=8 Hz, 1 H, NH C02). EXEMPLE 4: Mélange (R,S) Boc-Phe-Nle-Sta-Ala-NH-CH-CHOH-CH2OH (CH2)4 NHZ SR 43 074 1 ) Mélange (R,S) Boc-NR-CH-CHOH-CH2OH (CH2)4NHZ Ce diol est préparé selon la méthode 2. On dissout la Boc (oméga Z) Lysine (7,0 g) dans de l'éther à -10 C (50 ml), ajoute de la triéthylamine (2,26 g), puis en 30 minu- tes le chloroformiate d'éthyle (2,40 g), puis agite 30 minutes à 0 C. On filtre le solide puis traite la solution à 00C par un excès de diazométhane, pendant 2 heures. On évapore à froid, redissout dans l'éther, lave par de l'eau, sèche sur Na2SO4 et concentre. On isole une huile qui tend à solidifier (4,0 g)). On recristallise du mélange CH2C12-éther isopropylique. Fc = 45-47 C; alpha D = -37,9 (c = 0,65, MeOH); IR (CH2C12): 3420-2100-1710-1635 cm-1. On dissout la diazocétone (4,8 g) dans l'éther à 0 C, puis ajoute AcOH (5 ml)'et TFA (4 ml) et agite pendant une nuit à TA. On verse dans l'eau, ajoute sur Na2CO3, extrait par AcOEt, lave par de l'eau et sèche sur MgSO4. Le résidu solide obtenu (6,1 g) est dissous dans le méthanol (100 ml) à 0 C, on ajoute du NaBH4 solide (1,2 g). Après une heure à froid, on acidifie,par une solution de KHSO4 jusqu'à pH = 3, neutralise par du NaHCO3 et évapore le méthanol. Après extraction par AcOEt, lavages à l'eau et séchage sur MgSO4, le résidu est chromatographié sur gel de silice. L'acétate d'éthyle pur élue un mélange attendu des deux diols (2, 4 g). On isole une poudre par évaporation à froid du mélange chlorure de méthylëne-hexane, filtre, lave par un volume d'hexane et un volume d'éther (poudre gommeuse). Fc = 45-57 C. 2 ) SR 43 074. On procède ensuite par couplages successifs avec les aminoacides protégés pour obtenir le produit attendu sous forme d'un mélange d'isomères. : (olbS) úED (eTN) úH;D : DE (úHD) : (%sAi Z) ZHD (eTV) úH; : ' (w4S) ZHD : 'HD ' (eTN) ZHD H 6 H 6 H 81 n wi : L9'0- 88'0: : 'tI 00'1 - 1LI1 (v;S) ODZHED ZHN ZHD SH9D ZHD : HO : (Z) sH9D EnD : ZODHN : 'OH SH9D ZODHN 'ODEN H Z H Z HI H I ( H Sl ( ( n: oor - A L : U : Zue : 'p c : s : ZH 8=r 'P Ui 'Z - E: : zs'à - 88'b : 6' : ú6'9 : 80'L - ZS'L mi: 69'L - 16'L: : uoT7qT.=:;: uoT.:;:XBg:4uI-::oadsv: w laO: S : Npra GCDHdSS gOZS8Sz o' 1 U EXEMPLE 5: Mélange (R,S) Boc-Phe-Nle-Sta-Ala-NH-CH-CHOH-CH2OH (CH2)4NH2 SR 43 145 Le SR 43 094 (140 mg) obtenu dans l'exemple 2 dissous dans MeOH (20 ml) est débenzylé par hydrogénolyse en 2 heures dans les conditions normales en présence de palladium sur charbon à 10%. On filtre, concentre le milieu et précipite dans l'hexane. On obtient 90 mg. SPECTRE DE RMN. Ce composé se distingue du SR 43 074, son précurseur, par la disparition de 5 H aromatiques caractéristiques entre 7,3 et 7,0 ppm, la disparition du singulet CH2C6H5 à 4,94 ppm et la disparition de 2 H (CH2 NHZ) entre 3 et 2,59 ppm. EXEMPLE 6: * (S) Boc-Phe-Nle-Sta-Ala-N-CH2-CHOH-CH2OH (CH2)2C6H5 SR 42 837 1 ) (S) (Phényl-2) éthylamino-3 0-isopropylidène-1,2 propanediol-1,2 2 ) (S) (phényl-2) éthylamino-3 propanediol-1,2. Les 2 premières étapes de la synthèse du SR 42 837 sont réalisées selon la méthode 3, telle que décrite à l'exemple 2, étapes 1 et 2 en remplaçant la benzylamine par la phénéthylamine. * 3 ) (S) Boc-Ala-N-CH2-CHOH-CH20H I (CH2)2C6H5 A une solution de Boc-Ala-OH (1,25 g) dans 20 ml de CH2Cl2, contenant de la triéthylamine (0,66 g) et refroi- die par une saumure (température interne environ -10 C), on ajoute du chloroformiate d'isobutyle (897 mg et agite minutes. On ajoute alors 1,3 g du produit obtenu à l'étape précédente dissous dans un minimum de CH2C12, puis laisse revenir à TA, pendant 18 heures. On lave la phase organique avec une solution de KHSO4; de NaHCO3 et de ClNa, puis sèche et concentre. On obtient une huile que l'on chromatographie sur silice. Le mélange pentane/acétate d'éthyle à 20/80 en volume élue le produit attendu sous forme d'une huile. P = 1,35 g. 4 ) SR 42 837. On traite à 0 C pendant 15 minutes, 250 mg du produit ci-dessus par 8 ml de TFA. On évapore sous vide à 25 C, reprend par l'éther et concentre. On obtient une huile que l'on reprend par de l'acétonitrile (10 ml), neutralise à froid le sel par un léger excès de DIPEA, puis ajoute du BocPhe-Nle-Sta-OH (250 mg), du Bop (247 mg) et agite 48 heures à TA. On concentre sous vide, reprend par AcOET, lave avec une solution de NaHCO3, de KHSO4, de ClNa, sèche et concentre. On obtient une huile que l'on chromatographie sur silice. Le mélange AcOEt/MeOH à 90/10 44 2585708 en volume élue le produit attendu qui cristallise du mélange hexane-éther. P = 192 mg. Fc - 85-88 C. SPECTRE DE RMN: : Delta : Aspect: Intégration: Attribution : 8,07-7,40: : 7,30-7,0: : 6,93: : 2,96-2,88: : 2,88-2,68: : 2,21-1,94: : 1,22: : centré à: : 1,06: : 0,89-0,66: m m d, J 3 H H 1 H env. 8Hz m m m s 2 d, J env. 7Hz :m 2 H 2 H 2H 9 H : NH CO : C6H5 : NH CO2 CH2 C6H5 CH2 C6HS CH2 CO (Sta) (CH3)3C CH3 (Ala) CH3 (Nle) et CH3 (Sta) EXEMPLE 7: (R) Boc-Phe-Nle-Sta-Ala-N-CH2-CHOH-CH2-CH2OH. (CH2)2C6H5 ------------:-----------:------------:----------------------- TB IV 619 = SR 43 494. 1 ) (S) (Phényl-2) éthylamino-3 propanediol-1,2 * (S) C6H5-(CH2)2-NH-CH2-CHOH-CH20H. Ceproduit est obtenu selon l'exemple 6, étapes 1 et 2, c'est à dire en suivant la méthode 3. On utilise ensuite la méthode 4 pour préparer le composé TB IV 619. 2 ) (S) N-Boc(phényl-2 éthylamino)-3 propanediol-1,2 (S) Boc-N-CH2-CHOH-CH20H. (CH2)2C6H5 On porte au reflux du THF (200 ml) un mélange de 7,5 g du produit précédent et de 8,17 g de (Boc)2 0 pendant 3 heures, puis on laisse revenir à TA pendant 1 nuit. On évapore sous vide et chromatographie l'huile obtenue sur colonne de silice. Le produit est élué par le mélange équivolumique CH2C12-AcOEt. P = 10,5 g. 3 ) (R) N-Boc(phényl-2 éthylamino-4 hydroxy-3 butyronitrile (R) Boc-N-CH2-CHOH-CH2-C=-N. (CH2)2C6H5 A une solution du composé précédent (2,9 g) dans la pyridine (15 ml) refroidie à -5 C on ajoute goutte à gout- te un équivalent de chlorure de méthanesulfonyle fraîchement distillé, puis conserve à 0 C pendant 18 heu- res. On verse sur un mélange d'eau et de glace, extrait par CH2C12, lave la phase organique plusieurs fois par une solution froide d'HCl 2N, sèche (MgSO4) et évapore le sol- vant. Après évaporation on isole une huile jaune (3,3 g). On agite pendant 30 minutes au reflux de l'éthanol (50 ml) un mélange du composé précédent (1,8 g) et de cyanure de sodium (236 mg). On évapore le solvant sous vide, ajoute AcOEt, lave la phase organique par de l'eau, par une solution de KHSO4 puis par une solution de Na2CO3. Après séchage (MgSO4) et évaporation, l'huile obtenue est chromatographiée sur gel de silice. On élue une huile par le mélange CH2C12/AcOEt (1/I1 en volume). Rendement 50%. alpha D = -9,2 (c = 1,1, CHC13); IR (CH2C12): 2260-1690-1660 cm-1. SPECTRE DE RMN. __________________________________________________________ : Delta: Aspect: Intégration: Attribution: : 7,30-7,07: m: 5 H: Ar : 5,54-5,44:: 1 H: OH : 3,92-3,76:: 1 H: CH OH : 1,33-1,30: 2 s C(CH3)3 : en chauffant à 390 K, on observe 1 seul pic à : 1,35 ppm __________________________________________________________ 4 ) Acide (R) N-Boc(phényl-2 éthylamino)-4 hydroxy-3 butyrique * (R) Boc1-CH2-CHOH-CH2-COOH (CH2)2C6H5 On chauffe à 100 C pendant 18 heures le composé précédent (1,0 g) dans HC1 concentré (5 ml). On évapore à siccité et recueille un solide. On redissout dans un mélange eau-dioxanne (1/1 en volume, 10 ml) puis ajoute de la triéthylamine jusqu'à neutralité, puis agite à TA pen- dant 18 heures en présence de carbonate de tertiobutyle (787 mg) et de 365 mg de triéthylamine supplémentaire. On évapore à siccité, ajoute de l'eau, extrait par un volume d'éther quelques impuretés, acidifie la phase aqueuse par une solution de KHSO4, extrait le résidu organique par de l'éther. Après séchage (MgSO4) et évaporation on isole une huile qui est purifiée par filtration sur gel de silice. On élue par un mélange AcOEt-MeOH à 9/1 en volume. Ren- dement 45%. alpha D = +3,4 (c = 1,91, CHCl3). ) (R) N-Boc(phényl-2 éthylamino)-4 hydroxy-3 butyrate de méthyle * (R) Boc-N-CH2-CHOH-CH2-CO2CH3 (CH2)2C6H5 Ce composé est obtenu à partir de l'acide précédent par estérification par le diazométhane dans l'éther. Après purification par filtration sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange pentane-éther à 2/3 en volume, on obtient une huile. alpha D = +5,7 (c = 2,7; CHCl3); IR (CH2Cl2): 1735-1690-1665 cm-1. * 60) (R) Boc-Ala-N-CH2-CHOH-CH2-CO2CH3 (CH2)2C6H5 Le composé précédent (270 mg) est dissous dans TFA à 0 C pendant 15 minutes. L'excès d'acide est évaporé à TA sous vide. Le sel obtenu, neutralisé par de la NMM est additionné sous forme d'une suspension dans le THF à une solution de l'ester activé de la Boc alanine (166 mg) préparé selon l'exemple 1, étape 2, en remplaçant CH2Cl2 par TBF et la triéthylamine par le NMM. Après un contact de 18 heures à 0 C on évapore à siccité à TA, ajoute de l'eau et AcOEt, lave la solution par une solution de KHSO4, par de l'eau, puis par une solution de NaHCO3 et une solution saline. Après séchage (MgSO4) et évaporation, le résidu est chromatographié sur gel de silice. On élue le composé attendu, sous forme d'une huile, par le mélange de pentane et d'acétate d'éthyle (2/3 en volume). IR (CH2Cl2): 3430-1730-1710-1655 cm-1. SPECTRE DE RMN: ----------------------------------------------------------- : Delta: Aspect: Intégration: Attribution: : 7,30-7,10: m: 5 H H ar: : 7, 00 et: 2 d,: environ: NH C02: : 6,88: J=8 Hz: 0,5 H x 2: : 5,18 et: 2 d, :: CH OH: : 5,00: J=5 Hz: ": : 3,55 et: 2 s: environ: O CE3: : 3,51:: 1,5 H x 2:: : 1,30: s:: C(CH3)3: : 1,04: d, J=7 Hz: : CH3 (Ala): * 7 ) (R) Boc-Phe-Nle-Sta-Ala-N-CH2-CHOH-CH2-CO2CH3 I (CH2)2C6H5 SR 43 262 Le composé précédent (220 mg) est dissous pendant 15 minutes par TFA à 0 C. Après évaporation à froid de l'excès d'acide au rotavapor de BUichi, le résidu est dis- sous dans CH2C12 et neutralisé à froid par de la DIPEA. On ajoute alors une solution préparée à partir de Boc-Phe-Nle-Sta-OH (311 mg), de Bop (257 mg) contenant de la diisopropylamine dans CH2C12 et agite pendant 18 heures à TA. On lave alors la solution organique par de l'eau, par une solution de KHSO4, par une solution de KHC03, sèche la phase organique (MgSO4), évapore le solvant et chromatographie le résidu sur gel de silice (éluant: AcOEt). Le composé cristallise à l'évaporation du solvant. Fc = 82-83 C. SPECTRE DE RMN: : Delta: Aspect: Intégration: Attribution: :à:à:-:-: :8,10-7,45 : 7,30-7,09 : 6,95 : 5,22 : 5,05 : 4,85 : 3,53 et : 3,51 : 1,23 : 1,07 :0,82-0,72 : : d, e m m J=8 Hz: J=5 Hz: J=5 Hz: J=4 Hz: 2 s s J=7 Hz: m 3 H 9 H 1 H environ 0,5 H O's 1H environ 1,5 H x 2 9 H 3 H 9 H NH CO H ar NH C02 OH ) : OH : O CH3 : C(CH3)3 : CH3 (Ala) : CH3 (Nle) : (CH3)2 CH (Sta) 80) TB IV 619 = SR 43 494. Ce produit est préparé à partir de l'ester en opérant selon la méthode 4. A l'ester (67 mg) dans l'éthanol à 100 % (5 ml) on ajoute NaBH4 solide (12 mg) et agite à TA pen- dant 5 heures. On acidifie par une solution de KHSO4 d, d, t jusqu'à un pH voisin de 4, puis évapore à siccité. On ajoute de l'eau, puis extrait par AcOEt, lave par de l'eau et de l'eau carbonatée la phase organique, puis sèche (MgSO4). Après évaporation le résidu est chromatographié sur gel de silice (éluant AcOEt/MeOH à 9/1 en volume). SPECTRE DE RMN: Ce composé se distingue de son précurseur l'ester SR 43 762 par la disparition des 2 pics OCH3 à 3,53 et 3,51 ppm, la disparition d'un multiplet entre 2,5 et 2,0 ppm attribué au groupement CH2CO2CH3 et l'apparition d'un groupement CH2 supplémentaire (CH2-CH2-OH) entre 1,70 et 1,0 ppm (23 H); 1,23 ppm, s, (CH3)3C; 1,06 ppm, d, J=7 Hz, CH3 Ala. EXEMPLE 8: * * (3S,4S) Boc-Phe-Nle-Sta-Ala-NH-CH-CHOH-CH2-CH2OH. CH2-CH(CH3)2 SR 42 739 Le dérivé aminodiol-1,3 est préparé selon la méthode 4. 1 ) (3S,4S) N-Boc amino-4 méthyl-6 heptanediol-1,3 * * (3S,4S) Boc-NH-CHCHOH-CH2-CH20H CH2-CH(CH3) 2 A une solution de NaBH4 (261) mg dans l'éthanol à 100% (15 ml), on ajoute le Boc-Sta-OMe (500 mg) et agite 3 heu- res à TA. On ajoute de l'eau, puis une solution de KHSO4, évapore l'éthanol sous vide (température du bain environ 35"C). On extrait par AcOEt, lave par de l'eau, de l'eau saline, sèche (MgSO4). Le résidu est chromatographié sur gel de silice. On élue par le mélange de pentane et d'acétate d'éthyle (1/1 en volume) et cristallise d'un mélange d'éther et d'hexane. Rendement 60%. Fc = 68-70 C. * * 2 ) (3S,4S) Boc-Ala-NH-CH-CHOH-CH2-CH2OH CH2-CH(CH3)2 Le composé précédent (1,3 g) est traité à 0 C par TFA (12 ml) pendant 15 minutes. Le sel obtenu après évaporation additionné de CH2C12 est neutralisé par un léger excès de NMM, et on ajoute une solution dans CH2C12 de Boc-Ala(ONSu) (1,5 g) et de HOBt (800 mg). On agite à TA pendant 48 heures en maintenant le pH vers 7 par addi- tion de NMM supplémentaire. On lave alors le milieu par une solution de NaHCO3 puis par une solution de KHSO4, de l'eau, puis on sèche (MgSO4) et évapore. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (éluant AcOEtMeOH, 8/2 en volume). On peut également préparer ce dérivé aminodiol direc- tement par réduction de Boc-Ala-Sta-OCH3. Dans de l'éthanol à 100% (8 ml) on ajoute du NaBH4 (160 mg) puis, après dissolution, on ajoute le dipeptide Boc-Ala-Sta-OCH3 solide (370 mg) et agite pendant 270 minutes à TA, puis porte à 45 C pendant 30 minutes. La réaction est suivie par CCM sur plaques de silice. On ajoute alors de l'eau (1 vol) puis acidifie avec précaution par une solution de KHSO4, évapore l'éthanol sous vide à 40 C et extrait par 4 volumes d'AcOEt, lave par de l'eau, de l'eau saline et sèche (MgSO4). Après chromatographie sur gel silice (éluant AcOEt-MeOH à 9/1 en volume) on élue un produit homogène en CCM. Rendement 77%). IR (CH2C12): 1710 et 1672 cm-l; alpha D = -60,8 (c = 0,72; MeOH). 3 ) SR 42 739. On traite à 0 C pendant 15 minutes, le pro- duit ci-dessus (100 mg) par 8 ml de TFA. On concentre sous vide (température = 25 C), reprend par l'éther et évapore. On obtient une huile que l'on dissout dans l'acétonitrile (10 ml), neutralise le sel à froid par du DIPEA, puis ajoute un mélange de Bop (132 mg) et de Boc-Phe-Nle-Sta-OH (100 mg). Après 72 h d'agitation, on concentre sous vide, reprend par AcOEt, lave la solution de KHSO4, de NaHCO3, sèche et concentre. On obtient une huile que l'on chromatographie sur silice, éluant CH2C12-AcOEt 50/50 en volume. Le produit attendu cristallise à l'évaporation du solvant. P = 115 mg; Fc = 120 C. SPECTRE DE RMN. : Delta : Aspect : Intégration: Attribution : -- - -- - -:-- - - - -: :'7,92-7,85: m: : 7,46: d, J=8 Hz: : 7,32-7,06: m: : 6,94: d, J=8 Hz: : 4, 84:d, J=4 Hz: : 4,47: d, J=4 Hz: : 4,30-4,04: m: : 3,84-3,64: m: : '3,55-3,32 3,0-2,55 2,16-2,00 : : 1,24 1,68-1,10 0,87-0,72 m m m s m m 2 H 1H 6H 1H 1H 1H 4H 3 H 3 H : 2H : 2 H 9 H 17 H H : NH CO: : NH CO: :NH CO, C6H5: : NH C02: : OH: - OH : OH + 3 CH(alpha): : CHNH (Sta réduîte): : CHOH (Sta) CH2OH et : CHOH (Sta réduite): : CH2-C6H5 : CH2CO (Sta) (CH3) 3C CH3 (Ala), CH et CH2 (Sta et Nle) CH3 (Sta) CH3 (Nle) masqué partiellement par le pic de l'eau : *EXEMPLE 9: * * (3R,4S) Boc-Phe-Nle-Sta-Ala-NH- H-CHOH-CH2-CH2OH CH2-CH(CH3)2 SR 43 313. Ce composé est l'isomère du 42739. On utilise la méthode 4. 1 ) (3R,4S) N-Boc amino-4 méthyl-6 heptanediol-1,3 * * (3R,4S) Boc-NH-CHCHOH-CH2-CH2OH CH2-CH(CH3)2 A une solution de (3R,4S) Boc-Sta-OMe (2 g) dans l'éthanol à 100% (20 ml) on ajoute à 0 C le NaBH4 solide (1,0 g) en 60 minutes. Après 18 heures à TA, on verse avec précaution sur une solution de KHSO4, évapore la majorité du solvant hydroxylique au rotavapor de BUchi à froid (température inférieure à 35 C), extrait par AcOEt, lave par de l'eau, de l'eau saline, sèche (MgSO4). On recristallise de l'éther isopropylique; P = 1,5 g. alpha D = -24,4 (c = 0,31; MeOH); Fc = 90-92 C. * * 2 ) (3R,4S) Boc-Ala-NH-CH-CHOH-CH2-CH20H CH2-CH(CH3)2 Ce composé est obtenu selon le premier mode opératoire de l'exemple 8, étape 2, en remplaçant la NMM par de la DIPEA. On obtient des cristaux blancs. Fc = 108-110 C. 3 ) SR 43 313. Comme dans l'exemple 7, ce composé est obtenu par cou- plage avec Boc-Phe-Nle-Sta-OH. SPECTRE DE RMN. O : Delta: Aspect: Integration: Attribution 7,5 7,2 : : 4,3 : 3,8 7,91: d, : J env 8 Hz 7,84: d, : J env 8 Hz 1-7,36: m 27-7,07: m 6,91: d, : J env 8 Hz 4,85: d, : J env 4 Hz 4,49: d, : J env 4 Hz 0-4,00: m 32-3,5: m : 3,5-3,3: :2,95-2,57: :2,12-2,00: : 1,23: m m m s 1 H 1H 2 H H 1 H 1 H 1 H 4 H 3H 3 H 2 H 2 H )26 H :)26 H NH CO NH CO NH CO C6H5 NH C02 OR OH :) 3 CH (alpha), :) CHNH (Sta), et :) (Sta réduite) :) CHOH (Sta), OH : CH20H, CHOH (Sta) : CH2 C6H5 : CH2-CO (Sta) : (CH3)3C : CH3 (Ala), CH et : : :-----------:------------: _ : 1,71-1,08: m: ): CH2 (Sta et Nle): :::: et CH2CH2-OH: : 0,84-0,68: m: 15 H CH3 (Sta),: :::: CH3 (Nle) :: : masqué partiellement par le pic de l'eau ____________________________________________________________ EXEMPLE 10: * * (3S,4S) iVa-Phe-Nle-Sta-Val-NH-CH-CHOH-CH2-CH2OH [ CH2-CH (CH3) 2 PZ V 847. Le dérivé aminodiol-1,3 est préparé selon la méthode 4. 1 ) iVa-Phe-Nle-Sta-OCH3. On traite pendant 20 minutes à 0 C le composé Boc-Phe-Nle-Sta-OCH3 (1,0 g) par TFA (10 ml). Le sel obte- nu par évaporation de l'excès de solvant à TA aurotavapor de BUchi est additionné de CH2C12 puis neutralisé à 0 C par de la DIPEA. On ajoute alors Iva(ONSu) (370 mg) et HOBt (280 mg) et amène le pH de la solution vers 7 par addition de DIPEA supplémentaire. On agite une nuit à TA puis évapore le solvant à TA, extrait par AcOEt, lave par une solution de KHSO4, par de l'eau, de l'eau saline, sèche (MgSO4) et évapore le solvant. Une chromatographie sur gel de silice (éluant AcOEt) fournit le composé atten- du (rendement 55%). 2585 5 SPECTRE DE RMN: Absence du groupement NH Boc à 6,95 et 1,25 ppm; 0,85-0,57 (15 H, m, CH3). 2 ) iVa-Phe-Nle-Sta-OH. Le composé obtenu à l'étape 1 (570 mg) est hydrolysé pendant I1 heure à TA par de la soude (1,1 équivalent) dans un mélange équivolumique d'eau, de méthanol et de dioxanne (9 ml). On évapore les solvants organiques, ajoute de l'eau, extrait une fois par de l'éther, acidifie la phase aqueuse par une solution de KHSO4. Le solide obtenu est extrait par AcOEt. La plase organique est lavée par de l'eau puis de l'eau saline, puis séchée (MgSO4). A l'évaporation on isole un solide (rendement 95%) utilisé tel quel pour les réactions ultérieures. * * 3 ) (3S,4S) Boc-Val-NH-CH-CHOH-CH2-CH20H CH2-CH (CH3)2 Ce composé est préparé en procédant à la réduction du Boc-Val-Sta-OCH3 comme il a été décrit à l'exemple 8, étape 2 pour la réduction de Boc-AlaSta-OCH3. Rendement 77%. alpha D = -330 (c = 0,76; MeOH); Fc = 65-67 C (trituré dans le mélange éther-hexane). 4 ) PZ V 847. Le composé obtenu à l'étape précédente (75 mg) est traité à 0 C par TFA (2 ml) pendant 10 minutes. Le sel obtenu par évaporation du solvant dans l'acétonitrile (20 ml) est neutralisé par la DIPEA puis on ajoute à TA, l'acide préparé à l'étape 2 (100 mg), le réactif Bop (90 mg) et amène le pH de la solution vers 8 par addition de DIPEA supplémentaire. Après 24 heures le solide formé est filtré. On le lave par une solution de KHSO4, par de l'eau, par une solution de Na2CO3, de l'eau, puis abondam- ment par de l'éther. On redissout dans un mélange de CH2C12 et de MeOH, filtre un insoluble, évapore à siccité et triture dans l'éther (rendement 68%). SPECTRE DE RMN. - ---------- n---_-_ __-___-____________ : Delta: Aspect : Intégration -------- ---:-----------: : 8,04-7,93 7,68 : 7,43 : 7,31 : 7,25-7,04 : 4,86 : 4,57-4,06 : : 3,84-3,30: : 3,00-2,59 : 2,23-2,02 m d, J=8 Hz: d, J=8 Hz: d, J=8 Hz: m d, J=4 Hz: m m : m : m 2 H 1 H 1H 1H H 1H H 6 H 2 H 2 H : Attribution: : NH CO: : NH CO: : NH CO: : NH CO: : C6H5 : OH: : OH, CH alpha : (Phe, Nle, Val): : CHNH (Sta et Sta: : réduite): : CHOH et CH2OH : CH2C6H5 : CH2CO (Sta): : 2,00-1,00: m 18 H : CH et CH2 (Iva), : CH beta (Val) : CH2 (Nie), CH et : lu : 0,93-0,62: -10EXEMPLE: EXEMPLE il: 27 H : CH2 (Sta et Sta : réduit) : CH (OH)-CH2CH2-OH : CH3 (S) Boc-Phe-Nle-AHPPA-Ala-N-CH2-CHOH-CH20H CH2C6H5 SR 43 378. Le dérivé aminodiol-1,2 est préparé selon la méthode 3. 1 ) Boc-Nle-AHPPA-OCH3. Boc AHPPA OCH3 (3,0 g) est dissous dans TFA (20 ml) selon la technique habituelle, le sel obtenu est dissous dans CH2C12 puis neutralisé à 0 C par de la NMM. On ajoute alors au milieu réactionnel Boc-Nle-ONSu (3,3 g), HOBt (1,6 g) puis agite 18 heures à TA en maintenant le pH de la solution vers 7-8 par addition de NMM supplémentaire. Apres les traitements habituels, le résidu est chromatographié sur gel de silice (éluant CH2C12-AcOEt, 1/1 en volume). Le peptide cristallise à l'évaporation du solvant au rotavapor de BUchi à froid (rendement 80%). Fc = 89-90 C; IR (CH2Cl2): 3420-1715-1675 cm-1. 2 ) Boc-Phe-Nle-AHPPA-OCH3. Le composé précédent (3,5 g) est dissous à 00C dans TFA (30 ml). Le sel obtenu par évaporation de l'excès de réactif selon la méthode habituelle est dissous dans CH2Cl2 et neutralisé à 0 C par le NMM puis ajouté à 0OC à une solution préalablement obtenue de Boc-Phe-ONp (3,3 g), HOBt (1,33 g) et NMM (808 mg) dans CH2C12. On agite pen- dant 18 heures à TA puis lave la phase organique par de l'eau, par une solution de Na2C03, par une solution de KHSO4, par de l'eau, puis sèche (MgSO4). Par évaporation du solvant, on isole un solide qui est trituré dans l'éther, puis filtré; homogène en CCM. Rendement 75%. Fc = 182-183 C. SPECTRE DE RMN: ___________________________________________________________ : Delta: Aspect: Intégration: Attribution: : 7,27-7,04: m: 10 H: ar: : 5, 23:d, J=4 Hz: 1 H: OH: : 4,27-3,80: m: 4 H: CH (alpha) Phe et: :::: Nle, CHNH et CHOH: : 3,49: s: 3 H: OCH3: : 1,61-1,00: m: 15 H: 0,80:t, J=6 Hz: 3H: CH3 (Nle): 3 ) Boc-Phe-Nle-AHPPA-OH. L'ester décrit à l'étape précédente (2 g) en solution dans le dioxanne (100 ml), est hydrolysé à TA pendant 4 heures par de la soude (178 mg) dissoute dans l'eau (10 ml). Le traitement ultérieur selon l'exemple 10, étape 2, fournit l'acide qui est trituré dans l'éther isopropylique, filtré et séché sous vide (rendement 95%). Fc = 161-162 C. 4 ) SR 43 378. La condensation de l'acide précédent avec le * (S) Boc-Ala-N-CH2-CHOHCH2OH CH2C6N5 préparé à l'exemple 2, étape 3, fournit le peptide attendu qui est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par le mélange AcOEt-MeOH à 4/1 en volume. SPECTRE DE RMN: : Delta: Aspect: Intégration: Attribution: :: -----------: -:...................: : 7,36-7,00: m: 15 H: ar: : 1,65-0,7: m: 21 H: EXEMPLE 12: Mélange (R,S) Boc-Phe-Nle-Sta-Ala-NH-CH2-CHOH-CH2OH SR 43 008. * 1 ) (R, S) Boc-Ala-NH-CH2-CHOH-CH2OH. L'aminopropanediol est couplé à l'alanine. protégée (méthode 1): à une solution de Boc-Ala-OH (500 mg) dans du CH2C12 (15 ml) contenant de la triéthylamine (262 mg) et refroidie par une saumure (température interne environ -10 C), on ajoute du chloroformiate d'isobutyle (353 mg) et agite 45 minutes. On ajoute alors 240 mg d'amino-3 propanediol-1,2 dissous dans 6 ml de DMF, puis laisse revenir à TA 24 heures. On concentre sous vide et chromatographie le brut sur colonne de silice. L'AcOEt élue le produit attendu sous la forme d'une huile. P = 417 mg. 2 ) SR 43 008. On débocule 147 mg du produit précédent selon la méthode habituelle. On obtient une huile que l'on dissout dans lVacétonitrile (15 ml), neutralise à froid le sel de TFA par un léger excès de DIPEA puis ajoute du Boc-Phe-Nle-Sta-OH (290 mg), du Bop (262 mg, 4 ml de DMF et agite 48 heures à TA. On évapore sous vide, reprend par AcOEt, lave au KHSO4, au NaHC03. On obtient un solide blanc que l'on triture dans AcOEt et que l'on filtre. Apres une cristallisation dans le mélange AcOEt/MeOH, on obtient le produit attendu. P = 97 mg, Fc = 168-170 C. SPECTRE DE RMN. : Delta :----------- : - 7,85 : 7,75 : 7,43 : 7,31-7,07 : 6,91 : 4,84 r lb: 2,1 1,7 : Aspect: Intégration 2 H : d, : J env 7 Hz : m : d, J=8 HZ : m : d, J=8 Hz : d, : J env 4 âz 4,66: d, :J env 4 Hz 4,43: t, :J env 4 Hz L5-2,05: m 1,23: s 1,13: d, : J env 6 Hz 71-1,00: m 1 H 1H H 1H 1 H 1 H 1 H 2 H I ) I I. 21 H : : 0,87-0,73: m 9 H : Attribution: *à-------------- ---: NH CO : NH CO : NH CO : C6H5 : NH C02 : OH échangeable : OH échangeable : OH échangeable : CH2 CO (Sta) : (CH3)3C : CH3 (Ala) : CH2 (Nle), : CH2 et CH (Sta) : CH3 (Nle), : CH3 (Sta) EXEMPLE 13: * * (3S,4S) Boc-Phe-Nle-Sta-Val-NH-CH-CHOH-CH2-CH20H f CH2-CH(CH3)2 SR 43173 * * 1 ) (3S,4S) Boc-Val-NH- H-CHOH-CH2-CH20H CH2-CH(CH3)2 Ce composé est celui préparé à l'exemple 10, étape 3. ) SR 43173. Le produit attendu est préparé selon les méthodes habituelles de couplage. SPECTRE DE RMN. : Delta: Aspect: Intégration ___________.___________.____________. Attribution : 7,89 : 7,69 : 7,54 : 7,32 : 7,27-7,09 : 6,97 : 4,87 : 4,50 : 4,32-4,00 :) :) :) :) : d, : d, : 3,84-3,32: : : 2,95-2,55 : 2,23-1,83 : 1,76-1,00: : 4 d, j env 8 Hz m J=8 J=4 J=4 m m m ni m ni 4 H H 1 H 1 H 1 H 4 H Hz. Hz: Hz: 6 H : 2 H : 3 H : 23 H : 0,90-0,71: NH CO : C6H5: : NH C02 : OH : OH : OH, CH alpha : (Phe, Nle, Val): : CHNH (Sta et Sta: : réduite): CHOH, CH20H CH2C6H5: : CH2CO (Sta) : CH bâta (Val): : CH2 (Nle), CH et: : CH2 (Sta et Sta: : réduite), (CX3)3C-: : CHOH-CH2-CH2-OH: CH3: 21 H m EXEMPLE 14: (3S,4S) N-((pyridyl-2)-4 oxo-4 butyryl)-Phe-Nle- * * -Sta-Val-NH-CH-CHOH-CH2-CH2OH H2-CH(CH3)2 SR 43195. Le SR 43173 préparé à l'exemple 13 (220 mg) est traité par TFA pendant 20 minutes à 0 C. Le milieu est évaporé à sec puis le trifluoracétate est solubilisé dans l'acétonitrile (25 ml). On neutralise par addition de DIPEA puis on ajoute l'acide (pyridyl-2)-4 oxo-4 butyrique (70 mg) et du Bop (170 mg). On vérifie que le pH est supérieur à 7 puis agite 48 heures à TA. Le milieu est évaporé, repris par AcOEt puis lavé successivement par des solutions de KHSO4, NaHCO3 et ClNa. Après séchage et concentration, on chromatographie sur silice. Le mélange AcOEt-MeOH à 9/1 en volume élue le produit amorphe qui précipite dans AcOEt; P = 101 mg. SPECTRE DE RMN. :Delta: Aspect: Intégration: Attribution: :8,77-7,13: m - 14 H: C5H4N, C6H5: : 8,77-7,13: m: 14 H: C5H4N, C6HS:. : 4,92 : 4,62-4,10 : 3,92-3,26 d, J-4 Hz m m 1 H H 6H : : NHCO :. OH : CH alpha. - OH(2) : CHN, CHOH (Sta) : CHN (Sta réduite) : CH20H, CHOH (Sta : réduite) : 2,31-1,89: : 1,80-1,14: : : 1.00-0.77: m: ni. ni 3 H: CH2CO (Sta) : CH(CH3)2 (Val) 14 H: (CH2)Nle, CH et : CH2 (Sta et : Sta réduite) : CH2-CH20H 21 H: CH3 O J I g ----------------------------------------------------------- = EXEMPLE 15: (3S,4S) N-((pyridyl-2)-4 hydroxy-4 butyryl)- * * -Phe-Nle-Sta-Val-NH-CH-CHOH-CH2-CH2OH CH2-CH (CH3) 2 SR 43251. Le SR 43195 préparé à l'exemple 14 (53 mg) est solubilisé dans MeOH (20 ml) en présence de NaBH4 (25 mg). On conserve une nuit à TA. On ajoute KHSO4 jusqu'à pH 3, puis NaHC03 jusqu'à pH 8. On évapore MeOH, puis le milieu est repris par de l'eau puis par AcOEt. La phase organique est lavée par une solution saturée de ClNa, séchée et concentrée. Le résidu est dissous dans un peu de MeOH puis filtré. On évapore MeOH au jet d'azote puis on fait précipiter le produit attendu dans l'éther; P = 45 mg. Rendement 85%. SPECTRE DE RMN à__________________________________________________--à_ :Delta: Aspect: Intégration: Attribution: : 8,43-7,02: m: 14 H: C5H4N, C6H5: ::::NHCO: 5,36: d, J=4 Hz: 1 H: OH : 4,84: d, J=4 Hz: 1 H: OH: : 4,50-4,00: m: 6 H: CH alpha, OH (2): :::: pyridyl-CHOH: : 3,82-3,17: m: 6 H: CHN, CHOH (Sta) : :::: CHN (Sta réduite): :::* : CH20H, CHOH (Sta :::: réduite): : 0,90-0, 61: m: 21 H: CH3: EXEMPLE 16: * (S) Boc-Nle-Nle-Sta-Nle-N-CH2-CHOH-CH2OH. (CH2)2C6H5 SR 43095. 1 ) (S) (Phényl-2) éthylamino-3 propanediol-1,2 préparé à l'exemple 6, étape 2. * 2 ) (S) Boc-Nle-N-CH2-CHOH-CH20H. I (CH2)2-C6H5 A une solution de Boc-NleOH (1,18 g) dans 25 ml de THF contenant 515 mg de NMM et refroidie par une saumure (température interne: environ -10 C), on ajoute goutte goutte du chloroformiate d'isobutyle (700 mg) et agite 45 minutes. On ajoute alors 1 g de (phényl-2) éthylamino-3 propanediol-1, 2 dissous dans le minimum de THF et laisse revenir à TA 18 heures. On concentre sous vide, reprend par AcOEt, lave par une solution de NaHC03, une solution de KHSO4, sèche et concentre. On obtient une huile que l'on chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange équivolumique CH2Cl-AcOEt. On recueille 1,6 g du produit attendu sous forme d'une huile. 3 ) (S) Boc-Nle-Sta-Nle-N-CH2-CHOH-CH20H. (CH2)2C6H5 On débocule 408 mg du produit obtenu précédemment selon la méthode habituelle par 10 ml de TFA. On obtient une huile que l'on reprend par CH2C12 (10 ml). Le sel est neutralisé à froid par un léger excès de DIPEA et mis en réaction avec un mélange de Bop (442 mg) et de Boc-Nle-Sta-OH (388 mg). Apres 18 heures d'agitation à TA, on lave par KHSO4, par NaHCO3 et par de l'eau puis on sèche et concentre. On obtient un solide que l'on - chromatographie sur silice; le mélange AcOEt-MeOH à 9/1 en volume élue le produit attendu qui cristallise dans le pentane; P = 400 mg. Fc = 70-72 C. 4 ) SR 43095. On débocule 160 mg du produit obtenu précédemment selon la méthode habituelle. On obtient une huile que l'on reprend par CH2C12, puis on neutralise à froid le sel par un léger excès de NMM, ajoute Boc-Nle-ONSu (83 mg), HOBt (39 mg) et agite 18 heures à TA. On lave à l'eau, par KHSO4, NaHCO3, sèche et concentre. On obtient une huile que l'on chromatograpnie sur silice. Le mélange AcOEt-MeOH à 9/1 en volume élue le produit attendu qui précipite dans l'hexane; P = 110 mg. Fc = 97-100 C. 960ú HS sH9DZ (ZHD) HOrHD-HOHD-rHD;-N-eTN-;S-eTN-8t1d-DOo (S) : Li aH wxa :* (*(S) CHD :; (aTN) CHD : (t"S) ZED : a HD ' (3TN) ZHD DE (CHD) (,ES) ODZHD ZODHN SH9D :;ODHN :;ODHN : - ODHN : H ST : ( : H : ( H Z : H I : H S : H T : H I : H s'0 xz w: ZL'0-e8'0 i: 00'1-89'1 : s: : ZH 8=ú 'P: : zH 8=ú 'P: : ZH 8 : Aue r 'PZ: 6Z 'T Z6'1-61'Z 08'9 'L-OC'L Zb'L 89'L 98' L g S6'L uo- nq; D-------dsy------------- ---- ----:- - -: uoT-4nqTzx4y: uoT:1-Z:uI: pedsy: Iga: N* sa SUIDHas CL o80zS8Sz :I01 * 1 ) (S) Boc-Nle-Sta-Nle--CH2-CHOH-CH20H. (CH2)2C6H5 préparé à l'exemple 16, étape 3. 2 ) SR 43096. On débocule le produit obtenu précédemment selon la méthode habituelle par TFA. On obtient une huile que l'on dissout dans-CH2C12; on neutralise à froid le sel par un léger excès de NMM, puis met en réaction avec un mélange de Boc-Phe-ONp (127 mg), HOBt (50 mg) et NMM, préalablement agité pendant 2 heures dans CH2C12. Après 18 heures d'agitation, on lave à l'eau, par NaHCO3, par KHS04, sèche et concentre. On obtient une huile que l'on chromatographie sur silice. Le mélange AcOEt-MeOH à 9/1 en volume élue le produit attendu qui précipite dans le pentane; P = 110 mg. Fc = 94-95 C. HOZHD- SH9D-ZHD : 8 H614HXH oz ----------------------------------------------------------- : (:ES) úRD::: : '(gTN) CHD: H zi: OL'O-06'O: : (S) HD: (: : 00'1-89'1: :e II D ' (;TN) ZRD:P Z(:S : D(HD): (: s: 'I : (Is) ODZHD: H Z:: 86'-r'r: : *ODHN: H I: ZH 8=2 'P:I6'9: : sH9D: H U: : 80'L-OC'L: : ODHN: H I: ZH 8=2 'p:6'"L:01 : ODHN: H z:08'L00'8: :.......l..:.uoT.ab.a.uI:.Dadsy:...aa: _______________----- ---- - - - - - - - - - - - -S - - - - - - - - - - - - sz W 80 ZS85Zd 1 ) (3S,4S) N-Boc-amino-4 phényl-5 pentanediol-1,3. * * Boc-NH-1H-CHOH-CH2-CH20H. CH2-C6H5 Le dérivé aminodiol 1,3 est préparé selon la méthode 4 à partir de 1'AHPPA. On opère comme dans l'exemple 8, étape 1 en remplaçant l'éthanol à 100% par du méthanol absolu. Fc = 103-104 C; alpha D = -42 (c = 1; MeOH) 2 ) SR 43380. On opère ensuite selon les méthodes de couplage habi- tuelles pour obtenir le composé attendu. : (TaN) úHD * HOZHD-aHD-HOHD :*D (lVN) ZHD : ICH)V) úH :DE (úHD) : ODZHD H Z ( ( ( : mu: IL'0-t8'0 : m: 56'0-ú9'1 ZH L - ta r s Ul p 'T úZ'I L6'I-Z'Z : HO zR P: H IzH= 'P:9': : HO: H I Z: L O=': 'S: ::: ZH 8 :: : ZOD)HN: H I: Au r 'p: L6'9: : úH9D: H 51: m: c0'L-Z'L: : ODHN: H T: zH 8=r 'p: o S'L: : ODHN: H I: ZH 8=r ': t9'L: : ODHN: H Z: úLL: S'-06'L: : ---------- -: uo-;- - B- - u- ---dsî-: tl---: à__------------------------- S *4a saL HDs6S iL Zs8Sz Si EXEMPLE 19: * (S) Boc-Phe-Nle-Sta-Ala-N-CH2-CHOH-CH2OH I NE (CH2)2 / SR 43010 1 ) (S) ((Indolyl-3)-2) éthylamino-3 propanediol-1,2. Ce composé est préparé en suivant la méthode 3 telle que décrite à l'exemple 2, étapes 1 et 2. 2 ) (S) Boc-Ala-N-CH2-CHOH-CH20H. 1 NE (CH2)2 Ce composé est préparé en suivant la méthode décrite à l'exemple 2, étape 3. alpha D = -1,2 (c = 1; CH2C12). 3 ) (S) Boc-Nle-Sta-Ala-N-CH2-CHOH-CH20H. (ca2)2 fNH (CH2) [ Ce composé est obtenu par couplage avec Boc-Nle-Sta-OH en suivant la méthode habituelle. Fc = 86-88 C. 4 ) SR 43010. Ce composé est préparé par couplage avec Boc-Phe-ONp selon les méthodes habituelles. Fc = 98-100 C. SPECTRE DE RMN. :Delta: :-------_____ _. :' 10,81-:' : 10,72: :8,08-6,84: :centré à: : 2,08: : 1,20: : 1,13 et: : 1,06: :centré à: : 0,77: Aspect 2 s m m s 2 d, - J=7 Hz m : Intégration :------------- : 1 H : 14 H 2 H 9H : Attribution: : -- - - - - - - - -: : NH indolique : 10 Har : NHCO(3), NHCO2 :CH2CO (Sta): : (CH3)3C : CH3 (Ala): : CH3 (Nle) : CH3 (Sta) EXEMPLE 20: (3S,4S) N- ( (pyridyl-2)-4 hydroxy-4 butyryl)- * * -Phe-His-Sta-Ala-NH-CH-CHOH-CH2-CH20H. CH2-CH(CH3)2 TB IV 630. ----------------------------------------------------------- 1 ) N- ((pyridyl-2)-4 oxo-4 butyryl)-Phe-His-Sta-OMe Ce composé est préparé à partir du Boc-Phe-His-Sta-OCH3 selon la méthode décrite à l'exemple 14, étape 1. 2 ) N-((pyridyl-2)-4 hydroxy-4 butyryl)-Phe-His-Sta-OMe. Ce composé est obtenu par réduction du précédent par NaBH4 selon la méthode décrite à l'exemple 15. * * 3 ) (3S,4S) Boc-Ala-NH-CH-CHOH-CH2-CH2 OH CH2-CH(CH3)2 Ce produit est préparé à l'exemple 8, étape 2. 4 0) TB IV 630. Le composé préparé à l'étape 2 est hydrolysé puis couplé après acidification du sel de l'acide carboxylique avec le diol préparé à l'étape 3, pour obtenir le produit attendu. EXEMPLE 21: CH20H Boc-Phe-Nle-Sta-Ile-NH-C-CH3 CH2OH SR 43574 On prépare le peptide Boc-Phe-Nle-Sta-OH en opérant comme dans l'exemple 1, étape 3 à 5. 1 ) Boc-Nle-Sta-OCH3. Fc - 79-81 C après trituration dans un mélange CH2Cl2-éther; alpha D = -53,1 (c = 1; MeOH). ) Boc-Phe-Nle-Sta-OCH3. Fc = 126-129 C après recristallisation dans un mélange CH2Cl2-hexane; alpha D = -37,2 (c = 1; MeOH). ) Boc-Phe-Nle-Sta-OH. alpha D = -37,0 (c = 1; MeOH). 4 ) (Boc-isoleucylamino)-2 méthyl-2 propanediol-l,3. ?H2OH Boc-Ile-NH-C-CH3 I CH2OH On dissout 320 mg d'amino-2 méthyl-2 propanediol1,3 dans 20 cm3 d'un mélange équivolumique DMF-CH2C12; on ajoute 1 g de Boc-Ile-ONsu et on laisse réagir 18 heures à TA sous agitation; on ajoute à nouveau 320 mg d'amino-2 méthyl-2 propanediol-1,3 puis on laisse réagir 72 heures à TA sous agitation. Le mélange est évaporé à sec et le brut réactionnel est chromatographié sur silice en éluant par 258570-8 un mélange chloroforme/AcOEt à 1/9 en volume. On obtient 617 mg du produit attendu. Fc = 123-126 C. 5 ) SR 43574. On traite 125 mg du composé obtenu précédemment à 0 C dans TFA pendant 15 minutes. Apres évaporation de l'excès de solvant et lavage du sel à l'éther, on l'ajoute, en solution dans le minimum d'acétonitrile, à une solution de mg du peptide Boc-Phe-Nle-Sta-OH dans 10 ml d'acétonitrile, en maintenant le pH voisin de 7-8 par addition de la quantité de NMM nécessaire. On ajoute ensuite 173 mg de Bop et laisse réagir pendant 24- heures. Après évaporation du solvant, le brut réactionnel est repris par de l'eau et extrait par AcOEt. On lave par une solution de NaHCO3, une solution de KHS04 et une solution saline, on sèche puis évapore le solvant; après séchage et évaporation du solvant, on cristallise le produit dans le mélange AcOEt/hexane, puis il est chromatographié sur silice et recristallisé dans le mélange CH2C12/éther isopropylique. P = 171 mg; Fc = 107-110 C. H Si H E :(aTI ')S 'IN) OHD : úHD eTI : e ( : ({TN)ZHD 'E('HD)D :* ODZHD SH9D ZHD NHO - Z (ZHD) (HO) RD (tdqdTe) HD US S H IZ H Z H Z H t (ToTP) HO (VIS) HO ZODHN (ToTP) ODHN 'SH9D H I H I ODRHN m Ul Ul HI w ZH t AUG ú ZH t AUa r ZH 8 : 89'0-16'0 : 80'1 : 00'1-OL'I : ool-ozi' : 00'Z-OZ'Z : LS'Z-L6'Z : SZ'ú-OS'ú :OZ 99'ú-6Z'#: * 91 p IL98' 98 I t : Aue r 'p: 96'9 : m: 0ú'L-90'L:01 : ZH 8 'Aue r: P ú: 8'L-0'8: :;zeds-j: e4zT: : uoTrM6pSuI NWd Sc a--aLDs t8 oSSSZ EXEMPLE 22: CH2OH I Boc-Phe-Nle-AHPPA-Ile-NH-C-CH2OH CH2OH SR 43576. En opérant comme à l'exemple 11, étape 1 à 3, on prépare Boc-Nle-AHPPA-OH. 1 ) Boc-Nle-AHPPA-OCH3. Fc = 89-90 C; alpha D = -61,5 (c = 1; MeOH). 2 ) Boc-Phe-Nle-AHPPA-OCH3. Fc = 182-183 C; alpha D = -50,7 (c = 1; MeOH). 3 ) Boc-Phe-Nle-AHPPA-OH. Fc = 161-162 C. 4 ) (Boc-isoleucylamino)-2 hydroxyméthyl-2 propanediol-1,3. Boc-Ile-NH-CCH2OH CH2OH A une solution de Boc-Ile-ONsu dans le DMF (10 ml), on ajoute du tris(hydroxyméthyl) aminométhane (1,32 g) en suspension dans 40 ml de DMF. Après 18 heures d'agitation, on concentre sous vide, reprend par de l'eau, extrait par AcOEt, sèche et concentre. On effectue une chromatographie sur silice en éluant par le mélange AcOEt/MeOH à 9/1 en volume. On recueille le produit attendu qui cristallise du mélange CH2C12/éther isopropylique. P = 247 mg; Fc = 122-1240C; alpha D = -24,0 (c = 0,41; MeOH). ) SR 43576. On débocule de façon habituelle 218 mg du composé obtenu ci-dessus par TFA. Le solide obtenu est repris par CH2C12, on ajoute 4 ml de DMF, la solution est neutralisée à froid par addition d'une quantité suffisante de DIPEA puis on ajoute le peptide Boc-Phe-Nle-AHPPA-OH (369 mg), du Bop (287 mg) et on laisse sous agitation pendant 18 heures à TA en maintenant le pH aux environs de 7. On concentre sous vide (pression: 5 mm de Hg), reprend par CH2C12, lave à l'eau, par une solution de Na2CO3, une solution de KHSO4, puis sèche et concentre. Le solide obtenu est chromatographié sur silice en éluant par le mélange chloroforme/méthanol à 95/5 en volume. Le produit attendu est recristallisé du mélange hexane-éther. P = 265 mg; Fc = 94-950C. SPECTRE DE RMN : Delta: Aspect :----------- : 7,96-7,65 : 7,29-7,00 : 6,95 : 5,07 : 4,63 : 4,30-3,75 : 3,57-3,38 :2,95-2,50 : 2,30-2,00 : 1,68-0,93 : : 0,86-0,66: m m d, J=8 Hz: d, J env.: 4 Hz: t, J env.: 4 Hz: m m m m m m : Intégration 3 H il H 1H 1 H 3 H H 6 H 4 H 2H 18 H 9 H : Attribution: : NHCO: : C6H5 + NHCO *: NHCO2: : OH : CH2 - OH: : CH (alpha); CHOH : (CH2)3 OH : CH2C6H5 : CH2CO :C(CH3)3; : CH2(Nle) :CH, CH2 (Ile) :CH3(Ile, Nle) EXEMPLE 23: CH2OH (Pyridyl-3).-3propionyl-Phe-Nle-AHPPA-Ile-NH-C-CH20E CH2OH SR 43603. m On débocule de façon habituelle 240 mg du SR 43573, préparé à l'exemple précédent, par TFA. Apres évaporation sous vide de l'excès de solvant, on obtient un résidu que l'on reprend par CH2C12, on ajoute 5 ml de DMF, neutralise à froid par addition d'une quantité suffisante de DIPEA, puis on ajoute 68 mg d'acide (pyridyl-3)-3 propionique et 84 mg de Bop. On laisse sous agitation 18 heures à TA en maintenant le pH aux environs de 7 par addition de DIPEA. On concentre sous vide (pression = 5 mm de Hg), reprend par AcOEt, lave à l'eau carbonatée, à l'eau, sèche et concentre. Après chromatographie sur silice en éluant par le mélange CHCl3/MeOH à 9/1 en volu- me, on recueille le produit attendu qui concrétise du mélange hexane-éther. P = 135 mg; Fc 90-92 C. SPECTRE DE RMN r; : Delta: Aspect: Intégration: Attribution: :-----------:----------:---: - ------------------: : 8,34-7,00 : 5,09 : 4,64 : 4,57-3,70 : : 3,57-3,38 : 2,96-2,50 : : 2,34-2,00 : 1,68-0,92 : 0,86-0,66 : m: ::U : d, J env.: : 4 Hz: : t, J env.: : 4 Hz: : m: * TU :m: * U. :: : m: : m U : m: TU. 19 H 1H 3 H H 6 H 6 H 4 H 9 H 9 H : C5H4N; C6H5 : NHCO : OH (AHPPA) : OH (triol) : CH (alpha) (Phe, : Nle, Ile) CHOH et : CHNH (AHPPA) : CH2OH : CH2-C5H4N : CH2-C6H5 (Phe) : CH2-C6H5 (AHPPA) : CH2CO (AHPPA) : CSH4NCH2-CH2CO : CH2 (Nle) : CH et CH2 (Ile) : CH3 (Nle, Ile) EXEMPLE 24: CH20H (Pyridyl-3)-3 propionyl-Phe-His-Sta-Ile-NH-C-CH3 CH20H SR 43 737. 1 ) (Pyridyl-3)-3 propionyl-Phe-His-Sta-OCH3. 500 mg de Boc-Phe-His-Sta-OCH3 sont traités à 0 C pen- dant 5 minutes par 5 ml de TFA; on évapore à siccité puis on précipite le sel dans l'éther. Celui-ci est repris par ml d'acétonitrile puis on ajoute 132 ml de Bop et neu- tralise vers pH 7 par addition de DIPEA. Après 24 heures, on évapore à siccité, ajoute de l'eau carbonatée et extrait par AcOEt. La phase organique est lavée plusieurs fois par une solution de Na2CO3, de l'eau, puis de l'eau saline, on sèche (Mg S04) puis évapore à siccité. Le résidu est dissous dans une solution 3M de KHSO4, on extrait les impuretés à l'éther. La phase aqueuse est neutralisée par une solution de NaHCO3. On extrait le précipité par plusieurs volumes d'AcOt, La phase organique est lavée par une solution de Na2CO3, de l'eau saline puis séchée (Mg S04) et évaporée. On isole un solide blanc que l'on recristallise du mélange méthanol-éther isopropylique. P = 97 mg; Fc = 152-155C; alpha D = -28,6 (c - 0,38; MeOH). 2 ) (Boc-isoleucylamino)-2 méthyl-2 propanediol)-3. Ce composé est obtenu à l'exemple 21, étape 4. 3 ) SR 43 737. 76,5 mg du composé obtenu à l'étape 1 sont dissous dans 6 ml de mélange méthanol/eau (5/1 en volume), on ajoute 5 gouttes de soude à 30% et laisseune nuit au réfrigérateur. On acidifie vers pH 3 par addition d'une solution de KHSO4 et évapore à siccité. Le résidu sec, en suspension dans 4 ml de DMF, est additionné en 1 fois, à 0 C, à 5 ml de CH2C12 contenant 61 mg de Bop et le sel de TFA de 44 mg du composé obtenu à l'étape 2. On neutralise par addition de DIPEA et laisse sous agitation pendant 24 heures. On évapore à TA sous vide puis ajoute de l'eau carbonatée. Le précipité est extrait par CH2C12. On lave plusieurs fois par de l'eau saline. On sèche (Mg S04) puis évapore le solvant. Le solide obtenu est chromatographié sur gel de silice en éluant par des mélanges croissants de méthanol dans le chloroforme. SPECTRE DE RMN Ne___ CH20H 6 O CH20H 4 : Delta: Aspect : Intégration: Attribution : 11,5-1,00: : 8,39-8,27: s élargi m : 8,23: d, J=8 Hz: : 7,75: d, J=8 Hz: : 7,48: s: : 7,42: d, J env.: :: 8 Hz: :7,27: s: ::: : 7,25-7,05: m: : 6,79: s: : 5,06-4,60: m: : 4,50-4,00: m: : 3,81-3,64: m: : 3,50-3,00: m: : 3,00-2,58: m: : 2,40-2, 29: m: : 2,19-1,95: m: : 1,08: s: : 1,71-0,93: m: : 1 H : 3 H 1 H 1H 1 H 1H 1 H 7 H 1 H 3 H 3 H 2 H 4 H 6 H 2 H 2 H 3 H 6 H m: 12 H : NH imidazole (H1): : H2, H6 (C5H4N) : NHCO : NHCO: : NHCO: : H2 (imidazole): : H4 (C5H4N) = I: : NH - C - CH3 : C6H5, H5 (C5H4N): : NHCO :H4 (imidazole): : OH : CH (alpha): : CHNH et CHOH (Sta): : CH20H et H20 CH2 - C6H5 : CH2 - imidazole: :CH2 - C5H4N: : CH2 - CO: : CH2 - CO (Sta): : I: CH3 - C - NH : CH et CH2 (Sta et: : Ile): : CH3 (Ile et Sta): ----------------------------------------------------------- :-----------:-----------: : 0 84-0 65 : OZH oTd:a HOZHDO: :(wSs) HNHD 4a HOHD: : (alTI 'alN : 'eaq) (wqdT) H: H Z HO - ZHD (C;S) HO : H I : Ul: ::u :: :.ZH * *.uaU rf 'pz' SZ9' ú 0 c sLcD-b88ú : Oc 08't * 1 * * CHD -; - HN a: : j:: :: : ODHN 'SH9D 'NHSD: H I l u: 90'L-tC'8: uoTqnqFZ; 4qV: uoT;eu5,auI: ADedsv: 4-raa NW SaG ILDSadS Sl DoL8-98 = o& bw 09 = a CE edmexa,,[ - vumoz qurzgdo ua (BUI 8úT) 01 LS ú8 Es np =:7r d - 92edgad; se esodwooD D LOL úb HS HOZHD cHD-D-HN-eII-W;S-OIN-lqtd-TAUOTdod ú- (úIZPT2d) HOZHl S : SE sdwNaxs ú6 oSSsz : 3,0-2,55: : 2,37-2,02: m m 4 H 4 H 1,10: s: : CH2C6H5, CH2CSH4N: : CSH4N-CH2CH2CO : CH2CO (Sta) : f: 3 H: NH - C - CH3 ! I : 1,71-0,92: m: 12 H: CH et CH2 (Nle,: :::: Ile,Sta): : 0,92-0,68: m: 15 H: CH3 (Ile, Nle,: :::: Sta): EXEMPLE 26: HE3 Boc-Phe-Nle-Sta-Ile-NH-C-CH2OH i CH3 SR 43 686. CH3 i 1 ) Boc-Ile-NH-C-CH2OH H3 A une solution de 1 g de Boc Ile ONSu dans 10 ml de CH2C12, on ajoute 0,534 g d'amino-2 méthyl-2 propano]. dis- sous dans 5 ml de CH2C12. Après 20 minutes sous agitation, on essore l'insoluble puis on concentre. 2 ) SR 43 686. : On débocule 302 mg du produit brut obtenu à l'étape précédente par 3 ml de TFA pendant 20 minutes à 2 C envi- ron. Le résidu est dissous dans 10 ml de CH2C12, on ajuste la solution à pH 7 par addition de NMM puis on ajoute 535 mg de Boc-Phe-Nle-Sta OH et 442 mg de Bop. Après 48 heures sous agitation, on lave à l'eau saline, par une solution de KHSO4, une solution de NaHCO3 et de l'eau puis sèche et concentre. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par l'acétate d'éthyle. Le produit attendu cristal- lise à froid dans l'éther. : CII:: À:: : 'e;s '31N) úHD: EH? : HOZHD-D ap HD Z: { úHD : Doa: : (eVS) HD-ZHD: (a{T) {(ZEo) : 0 II -- : (wqS)D-ZHD 'HRN-ZH: : SH9D-ZHD 'HO-EHD: : (w:S) H Z: : (3TI '3tIN : 'sEa') w4dw H ú: : '(HOZRHD) HO: : '(wvS) O:o i 3 t H 9ú H 8 H L fi: :; uop m: :: : ZH=ú 1: : S8'I n: : azua T-.n-: : un:uop w 69'Z-69'0: 8ú'ú-ZO'Z: 06'i-OL'C : :: :: :: : HN S-" H S: :___________________:. H 01 : ZH 8: : : 98'L-Z9'L: : -S'L-t6'9:: OT :, sg=uen: :P D;uop m: 06'L-t6'9.: Doedgy 4ei S Nka Hs TLDadS o80ZS8Sz $ : UOT:V25q-4Uj EXEMPLE 27: Boc-Phe-Nle-AHPPA-Ala- -CH2-CH2-CH2-OH CH2C6H5 SR 43 507. 1 ) Benzylamino-3 propanol. L'ester méthylique de l'acide benzylamino-3 propanoique (5,0 g) est dissous dans 150 ml d'éther anhydre et refroidi par un bain de glace puis on ajoute par fractions l'hydrure double de lithium et d'aluminium (1,3 g) et on agite 2 heures à TA. L'excès d'hydrure est détruit en ajoutant successivement de l'eau (1,3 ml) une solution de soude à 15% (1,3 ml) puis de l'eau (4 ml). Le solide est filtré, la phase éthérée est évaporée, on isole une huile jaune. 2 ) Boc-Ala-N-CH2-CH2-CH2-OH CH2-C6H5 [ CH2C6H5 On prépare une solution de 1,15 mg de Boc-Ala-OH dans CH2Cl2 à laquelle on ajoute goutte à goutte 819 mg de chloroformiate d'isobutyle dans 5 ml de CH2Cl2 puis après quelques minutes, on ajoute le produit obtenu à l'étape précédente et on laisse revenir à TA une nuit. On verse dans de l'eau, lave par une solution de Na2CO3, par de l'eau, une solution de KHSO4, sèche (MgSO4) et concentre. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange équivolumique CH2C12/AcOEt. ) SR 43 507 98 2585708 Ce compose est préparé en suivant les méthodes habi- tuelles. SPECTRE DE RMN ___________________________________________________________ : Delta: Aspect: Intégration: Attribution: ----- --:........:.............:.......-: : 8,19-7,60: m: 3 H: NHCO: : 7,35-7,00: m: 15 H: C6H5: : 6,96: d, J-8 Hz: 1 H: NHCO2: : 5,13-5,00: m: 1 H: OH: :4,76-3,71: m: 8 H: CH (alpha) (Phe, : ::: Nle, Ala): :: : : CHOH et: :::: CHNH (AHPPA): :: -N-CH2-C6H5: : OH : 3,43-3,00: m: 4 H: N-CH2-CH2: :: : : CH20H et H20: : 2,96-2,50: m: 4 H: CH2C6H5: : 2,27-1,91: m: 2 H: CH2-CO (AHPPA): :1,83-1,00: m: 20 H: (CH3)3C, CH3 (Ala): t:::: CH2 (Nle): : N-CH2-CH2-CH2-OH 0,78: t, J=6 Hz: 3 H: CH3 (Nle): 30.------------- -------------- -------------- ------------ ROHHD-HOHD-: ss E (úHD)HD- (HD) : (úHD)H : HOZHD (S): 6LúEt S: I: sg: OSM: t 1 us * dpZrd aInuUoa : psodmo;: oN 0I Z, vlei S NWa aP ex:.8ds ZneT 2vd SPSTX9P=ztw -4uOs STI 'sP=d9rd 9p9;uo ( Zu=eaq=e>) su=n -Tns s9sodwoo ss! 's poq;pm seur=u sel;uvsTTç.n us 8ozçggs Si 2 * * * (CHD)HD 4 4 úR9DrHD * (S) : HOZHD-: : C8(CHD)HD-ZHD : -ZHD-HOHD-HD-HN-IA-S-IN-qd-Do (S'Sú): HOZHD-: : 5H9DZHD : -ZHD-HOHD-HD-HN-SII-da6HV-SIN-SYd-Do8 (Sg'ST}: :: N -ZHD : HOnHD-HOHD-rHD-N-VTI-VadHV-N-StM-=o ls): : JF soig5Lz : 06Cút us I: ES : E 9út T ' ES :91LEt I: ES : SS9út I: ES : 699ú1 us I: ES : St9ú, Es ZLSEú t Es- Zd úL8 ct : HES : 618 A E6: z : /úLT ú : ES -" :S Et : Zú9 AI : 6t ct : ES - : SZ9 AI ú: t.T : SZ 0Z : S 101 2585708 :SR: 1: (Pyridyl-3)-3 propionyl-Phe-Nle-Sta-Ala-NH- 43533: : CH2-CH2-CH20H : SR: 1: (Pyridyl-3)-3 propionyl-Phe-Nle-Sta-Ile-NH- :43549:: CH2-CH2-CH2-CHDH :SR: 1: Boc-Phe-Nle-Sta-NH-CE-CH20H : 43654:: CH2-CH(CH3)2 : SR: 1: Boc-Phe-Nle-Sta-Ala-NH-CH-CH23H : 43109:: CH2-CH(CH3)2 : SR: 1: (Pyridyl-3)-3 propionyl-Phe-Nle-AHPPA-Ala- : 43548:: N-CH2-CH2-CH20H ::: CH2C6HS : SR 1: Boc-Phe-Nle-AHPPA-Ile-NH-CH-CH20H : 43641:: (CH2)4 ::: NH-COOCH2C6H5 ::: CH2OH : SR: 1: Boc-Phe-Nle-ACHPA-Ile-NH-C-CH3 43721: CH2OH SR: 1: Boc-Phe-Nle-Sta-Ile-NH-CH-CH2OH :43729:: CH2OH SPECTRES DE RMN SR 42 650 : Delta: Aspect: : -- -à--: --- -: : 8,0-7,72: m: : 7,42:d, J=8 Hz: :7,29-7,03: m: : 6,88: d, J=8 Hz: :2,161,92: m: : 1,72-1,00: m: : 0,89-0,69: : m Intégration 2 H 1 H H 1 H 2 H 24 H H : Attribution: ______----- ----: : NHCO: *: NHCO: :* C6H5: : NHCO2: : CH2CO (Sta): : (CH3)3C, CH3 (Ala): : CH2 (Nie), CH et: : CH2 (Sta) CH et: : CH2 (isopentyle): : CH3 (Nle),: : CH3 (Sta): : CH3 (isopentyle): : (Ol:uadosT) úHD (:2IOS) úHD : (eTN) CHD : (9J:kuedost) ZHD : ED ' (t4S) ZHD 'HD : (eIN) ZHD 'DE (úHD) : (:4S) ODzHD : ODHRN : SH9D : ODHN : ODHN E S T RZ( : HZ : Ht : H s : H T : H wi m * g w * ZR 8= * w :ZR 8=D * w OL'0-06'0: SO'i-89'I: si : IZ'l: : 96'T-61'Z: p: Z6'9 : SO'L-Z'LI: 01 p: Lt'L: :9L'L-Z6#L.: à:_______________.-:_ _ _ _ _ _ _...:------------: uoTqnqTa4F 4: TuoT;59;uI:;DOdsv: p a: s 9ES8zt S ú0I 8O0ZS9Sz 104 2585708 SR 43093 ----------------------------------------------------------- : Delta: Aspect: Intégration: Attribution: -- - - - - -- - - - - ----- ------ --- - - - -- - - - : 8,49-8,39: m: 1 H: H pyr ortho : 8,03-6,84 m: 12 H: 8 H ar 3 NHCO: :::: NHCO2: : 4,95-4,38: m: 3 H: OH: : 2,18-1,91: m 2 H: CH2CO (Sta): : 1,20: s: (CH3) 3C : 1,07: d, J=7 Hz: 3 H: CH3 (Ala): : 0,85-0,71: m: 9 H: CE3 (Nle): :::: CH3 (Sta): SR 43379 à---------------------------------------------------------- : Delta: Aspect: Intégration: Attribution: :à-à:-:--:- :'7,91-7,77 : 7,77-7,59 : 7,29-7,05 : 6,94 : 5,11-4,41 : 4,27-3,75 : 2,30-2,02 : 1,23 : 1,74-0,91 : 0,91-0,66 m m m d, J=8 Hz m m m s m m 2 H 2 H H 1H 3H H 2 H ) ) 18 H 9 H : NHCO : NHCO : C6H5 : NHCO2 : OH : 3 H alpha, CH-OH : et CHNH (AHPPA) : CH2CO (AHPPA) : (CH3)3C, CH2 (Nle : CH et CH2 (Ile) : CH3 (Nle), : CH3 (Ile) (eTN) EHD H: L'0-Z8'0 : OZ : (91N) ZEI; :(wIY) úHD 'Dút( : HO-IHD 'HOHD::: : S : 'ZHD 'Jd-ZHD:: :: : (eY 'VdHV 'aN:: :: :'aqd) VqdIe RD 'HO: H Sl: O' 0'ú-60': : x H 01 '=d H: H Z: : úO'L-LZ'L: : ODHN: H Z: m: LS'L-98'L: 01 : ODHRN: H H t: Z0'8-9I'8: : oqo ZLd H Z: H Z:: LE'8-6m'8. : uoT;nq n z;;,y: uoTe.5xBguI: zoedsy: e: --------------------------------------------------------- M ú6"Ztú ES = SZ9 AI El LZSZS 901 107 2585708 TB IV 632 = SR 43 387 - -- ----------- ---- --- ---- --- ---- --- ---- --- ---- --- ài : Delta: Aspect: Intégration: Attribution: ----------- ----------- - - ---------: . ---------- -------- :.7,98-7,47: m: 4 H: NHCO: : 7,38-7,0: m 15 H: ar: : 6,95: d, J=8 Hz: i H: NHC02: : 5,09: d, J=4 Hz: 1 H: OH: : 4,66: d, J=4 Hz: 1 H: OH: : 4,333,33: m 10 H: CH alpha (Phe, Nle: :: : : Ile), OH, CHOH,: :::: CH20H,: :::: CHNH (AHPPA): :::: C CHNH(AHPPA réduit): : 2,95-2,50: m: 6 H: CH2C6H5: : 2,27-2,00: m: 2 H: CH2CO (AHPPA): ::: (: (CH3)3C, CH2 (Nle): : 1,68-0,59: m: 29H (: CH et CH2 (Ile): ::: (: CHOH-CH2CH20H: :::* (: CH3 (Nle, Ile): ___--____________-________________________________________ 108 2585708 PZ V 819: SR 43 173 : Delta: Aspect: -- - - - -:-- -- -- - :-7,89, 7,69:) 5 d, : 7,54, 7,32:) J env.: : 6,97: ) 8 Hz: : 7,27-7,09: m: : 4,87: d, J=4 Hz: : 4,50: d, J=4 Hz: : 2,23-1,83: m: :: : 1,71-1,00: m: Intégration: Attribution: ---------à-à: H H 1 H 1 H 3H 23 H m: 21 H : NHCO et NHCO2 : C6H5 : OH : OH : CH2CO (Sta) : CH (CH3)2 (Val) : (CH3)3C, CH2 (Nle) : CH et CH2 (Sta et : Sta réduite) : CH2-CH20H) : CH3 ---------------------------------------------------------- : 0,90-0, 71 -. CHD ( ( S) EHD :a HD '(PIN) ZHD: (eAF) ODZHD 4a: HD ' (ES) ODZHD: SH9DZHD (e4s) uolib;e Xâ HO-HD 'HOHD 'NZHD: SH9D-ZHD-N: (CTY 'aTN aqd) etqdIe HD 'HO: SH9D + ODHN: ODHN ODHN H SiT H Zi' H S H Z H L H 8 H TI E Z H T n: 9s'o-ps'o:s : O'T-L9'I: w: L9'11-91'Ze: OZ DI: SS'Z-E: Di: S0'ú-98': : Ul Ul : ZR 8 : 'Aue r : spsod : -=adns p : zR =r 'P TT '-5 oo00'L-SI'L 86'L '8 : UOT_ nqm TZ___ V _ UOT_: _ _ _UI:_ _ _dSY! 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S)-H;)D-iH;D : (eTN) (ZHE)C : SH9D:-ZEHD 'HOZHD : 'HH s) ' IH z : (@I[N a ld) 9qdlT H E : (HOZHD) HO : (:(S) HO H 9ú H t H L SZ'I ?: T;uop: EL'T-L'0: : LC'Eú-S'z: :ZR p = r: : 68't q: :p I:uop tu: 06't'89'ú : ZH 8 = r: : q: : 01 : =v H S 'HN t: H 6:p b %uop u: 16'L-T6'9-: à:_______________à __:____________:__________:_____: uoT;nqLTmY: UoTm5pquI: uOOev: Vi: s L585z : s aIR) úHD úHD 'ZHD 'HD: ZHD 'Dú(HD): (e4S) ODZHD: SH9D ZHD: HOZHD (vqdre) HD: (eZS) HNHD: : HOHD: H ST H tZ (eTV ' eTN aqd) (etdIe) HD (HOZHD) HO (HO-HD) HO ZODHN SH9D ODHN ODHN H I H I HI aS UT Ul u: Ul /: VI: m ZH 9 Aua r 2H A&ua ú Hux r ZR 8 -.ue r U : ZH 8 : inua r : wm OL'O-58'O: '1-89'1T: O0'Z-ZI'Z:SZ 'Z-96'Z: S0'ú-8ú'ú: Z9'ú-58'ú:oZ p: p: p À 0S'!: :SI ú8'9 ú6'9 L-0 8' L:' l0 p: Tt JL ILL'L-oo'8: uDTZU5.u :;oadsT: E'lTe: IúC' S OI ZS8SZ : (lE;S : (eTlV) : (a'[) - - ij : (TN) HD : (uIY) úHD: : HO-ZHD-ZHD-ZHD: (@IN) ZHD: : ODaZHDZHNMHSD: : ZHfDRHSD: : (VddHV) ODZHD: : (vadHR) SH9D-ZHD: : ' S9;D- -HD: _ E______---------- ----- ---- Sz H ú: ZH 9=ú 'a: CL'0: H Il n 00'1-08'I : 'EHDN 'HOZHD: H I:: 06'I-u'E :SI : HO 'SH9DHDN:: :: : (VddH) HNHD:: :: : $ HOHD:: ::a : (lW ' L6:: :: : 'Mal) (eqdIe) HD: H 8 ut: IL'E-L't:01 : HO: H I: :ZO'-1l'S: : ODHN 'N1HSD 'SH9D:H ú L 00U'-t8': : uoynqnTJl;V: uo.:%JzuI::%oadsw: eIaI: _______à__-- à9>5bE o80ZSSz IZI : (aII;a aN) CHD: ZHD: : (aII) zHD a HD: :(atN) ZHD 'DE(ERD) : (VddHv) ODZHD: : ZHN-ZHD: : (VYEHV :;e a tl) úH9DZHFD : OZH DTd a HOZHD: : HOZHD-HD-HN: : (vadHV) HNHD: : a HOHH: : (aTI 'aTN H 6: W 99'0-98'0: u ni:: 9O'Q-Ti'T: H H Z H 9 HZ w: lzL j m: OS'Z-L6'Z : ZO'C-Lú'ú : 'aqd) (wqde) HD: H 9: OSú-z : HO: H I: zN 9=ú ' CS't: : SH9ZHDZOD: H Z: s: E6'I : HO: H I: ZH =r 'p 90'S: : ZODHN: H I: ZH 8=r 'p L6'9:01 : ZHN 'SH9D: H 91:: ZO'L-9'L : : ODHN: H a: OS'L-96'L: uoT*nqTx;zV: UoT;'4V2 zUI:;DedsV: val à____________________-------àS I1t9 Et ES ZS8Sz : oz : SI --------------------- ZZI SR 43 721 --: ---------------------------------------------------- Delta: Aspect: Intégration: Attribution: :à:à:-:----: 7,91 7,67 7,48 7,27-7,07 : d, J=8 Hz : d, J=8 Hz : d, J=8 Hz m 6,95: d, J=8 Hz 4,85: d, J env. : 4 Hz 4,68: t, J env. : 4 Hz 4,31-4,0 3,90-3,68 3,50-3,19 2,98-2,57 2,23-2,00 1,23 1 H 1 H 1 H 6 H 1 H 1 H NHCO NHCO NHCO : C6H5; NH-C-CH3 : y : NHCO2 : OH (ACHPA) 2 H 3 H ni lu 2 H ni ni ni s 2 H 2 H CH2-OH : CH (alpha) (Phe, : Nle, Ile) : CHOH et : CHNH (ACHPA) : CH20H et pic H20 : CH2C6H5 : CH2-CO (ACHPA) : C(CH3)3 1,08: 1,77 s m : 0,66: m: CH3-î-NH ): CH et CH2 (Nle et 31 H): Ile) :CH et CH2 (ACHPA) ): CH3 (Nle et Ile) : : : : : SR 43 729 : Delta: Aspect: : 6,92-7,89: m dont 5 d: :: à 6,95-: :: 7,15-7,67: : 7,86 : J 8 R z :: J = 8 Hz: : 3,60-4,88: m dont 1 d: :: à 4,86 : À J = 4 Hz: :: 1 s à 4,56: 2,05-3,40 0,72-1,67 25. m: Intégration: H Attribution NH, 5 H Ar 9 H:OH (Sta) : 2 OH (CH20H) : 3 CH alpha (Phe, : Nle, Ile) : 2 CH alpha (Sta) : 1 CH alpha : CH (CH20H)2 8 H: 2 CR2 (CH2OH) :CH2 (CH2-C6H5) :CH2 (CH2-CO de (Sta) : m dont 1 s: 32 H: 3 CH2 (Nle) : à 1,35:: CH2 (Ile) ::: 3 CH3 (Boc) :: : 5 CH3 (Nle, Sta, Ile) -125 2585708 REVENDICATIONS. 1. Dérivés aminoalcools peptidiques de formule: Rl-NH-CH-CO-NH-CH-CO-NHCH-CHOH-CH2-CO-X-N-R5 I I i R2 R3H2 R4 (I) CH2 Q dans laquelle: - Rl représente un groupe acyle ou un groupe (alkyle inférieur)sulfonyle non substitué ou substitué sur l'alkyle par un groupe amino libre ou portant un groupe protecteur ou par un phényle; ou un groupe phénylsulfonyle non substitué ou substitué sur le noyau phényle par un alkyle inférieur; - R2 représente un groupe alkyle inférieur non substitué ou substitué par un phényle, naphtyle, cyclohexyle, ou pyridyle; - R3 représente l'hydrogène, un alcényle inférieur, un phényle, un naphtyle, un cycloalkyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, un groupe hétérocyclique monocyclique à 5 ou 6 chaînons non substitué ou substitué avec un alkyle inférieur ou trifluorométhyle, ou bien un alkyle inférieur non substitué ou substitué par un groupe amino libre ou portant un groupe protecteur, par un groupe di(alkyle inférieur)amino, par un carboxyle libre ou estérifié avec un alkyle inférieur ou un benzyle, par un carbamoyle libre ou substitué avec un ou deux alkyles inférieur ou avec un phényle, par un groupe hydroxy, alcoxy inférieur ou benzyloxy, par un groupe pyridylméthyloxy, par un groupe alkylthio inférieur, (alkyl inférieur)sulfinyl ou (alkyl inférieur)sulfonyl, par un phényle, par un naphtyle, par un cycloalkyle contenant de 3 à 6 atomes de car- bone ou par un groupe hétérocyclique monocyclique à 5 ou 6 chaînons non substitué ou substitué avec un alkyle inférieur ou un trifluorométhyle; R4 représente l'hydrogène ou un alkyle inférieur non substitué ou substitué par un radical indolyle, pyridyle, imidazolyle ou phényle; - R5 représente un groupe alkyle de 3 à 20 atomes de car- bone non substitué ou substitué par un groupe phényle, cyclohexyle, hydroxyphényle, le dit groupe alkyle contenant au moins un groupe hydroxyle et éventuellement un groupe amine; - ou R4 et RS pris ensemble représentent un groupe 1,4 butylène ou 1,5 pentylène substitué par au moins 1 groupe hydroxyle ou hydroxyalkyle inférieur; 127 2585708 - Q représente l'isopropyle, le phényle ou le cyclohexyle formant respectivement avec le radical -NH-CH-CHOH-CH2-CO CH2 le residu de l'aminoacide Sta, ou AHPPA ou ACHPA; - X est soit une liaison directe, soit le résidu d'un aminoacide tel que Ala, Nva, Val, Leu, Nle, Ile, Phg, Abu, Cyg; ainsi que les sels éventuels pharmaceutiquement accep- tables dudit aminoalcool peptidique avec les acides minéraux ou organiques ou avec des métaux alcalins ou alcalino-terreux. 2. Dérivés aminoalcools peptidiques de formule: CH20H R1-NH-CH-CO-NH-CH-CO-NH-CH- CHOH-CH2-CO-X-N(CH2)p-C-(CH2)qR7 LI1I R2 R3 CH2 R4 CHR60H Q dans laquelle Rl, R2, R3, Q, X et R4 sont tels que définis dans la revendication 1, - p représente un nombre entier compris entre zéro et cinq; - q représente un nombre entier compris entre zéro et cinq; 128 2585708 - R6 représente l'hydrogène ou un alkylidène inférieur - R7 représente l'hydrogène, un groupement hydroxyle, un groupement amino, un groupement carboxy, un grou- pement pyridyle ou un groupement phényle non substitué ou substitué par un hydroxyle. 3. Dérivés aminoalcools peptidiques de formule: R8 R1-NH-CH-CO-NH-CH-CONH-CH-CHOH-CH2-CO-X-N-(CH2)p-C-CH2OH R2 R3 CI R4 R9 Q dans laquelle Ri, R2, R3, Q, X et R4 sont tels que définis dans la revendication 1, - p représente un nombre entier compris entre zéro et 5; - R8 représente l'hydrogène ou un alkyle inférieur; - R9 représente l'hydrogène ou un alkyle inférieur non substitué ou substitué par un groupe amino libre ou por- tant un groupe protecteur; - ou R8 et R9 ensemble forment avec l'atome de carbone auquel ils sont reliés un cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone. 4. Dérivés aminoalcools peptidiques selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que R1 représente l'un des groupements suivants: (CH3)3C - O - C - (CH3)2CH - CH2 - C - i0 O C6H5 - (CH2)a - C - Il o a = 0,1 ou 2 (C6H5 - CH2)2CH - C - C6H5 - CH2 - O - C - II N 2 (CH2)b - C -, o b = 0,1,2,3 ou 4 I O N 2 Q:)3 _ D-(CH2)n-C-, o D = -CH- ou -C- Il I il 4 O OH O et n = 1,2 cu 3 _D 3.C- (CH2) $-CE-C- :1 i 4 O 0 N -,cH2) - C, -, o E = -i ou -CH3 et s = 1 ou 2 o b = 0,1,2,3 ou 4 H N CH - CH - C - H C6H1l - C - II O N CH = CH - NH2CH2CH2 - S02- BocNHCH2CH2 - S02- C1- O 131 2585708 Z NHCH2CH2 - S02- A - S02 -, o A est un alkyle inférieur C6H5 - (CH2)a - S02.-, o a = 0,1 ou 2 ou un des sels éventuels d'acides minéraux ou orga- niques pharmaceutiquement acceptables des dits aminoalcools peptidiques. 5. Dérivés aminoalcools peptidiques selon l'une des revendications 1 et 4, caractérisés en ce que R5 contient de i 1 3 groupes hydro- xyle. 6. Dérivé aminoalcool peptidique de formule: * * Boc-Phe-Nle-Sta-NHCE-CHOH-CH2-CH2-OH I CH(CH3)2 7. Procédé pour la préparation des dérivés aminoalcools peptidiques selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite un aminoalcool de formule: W - N - R5 R4 R4 dans laquelle W est un groupe protecteur ou l'hydrogène et R4, R5 sont tels que définis ci-dessus et dont les groupes hydroxyle sont éventuellement protégés, avec l'ester d'alkyle inférieur de l'acide aminé de formule H-X'-OH ou H2N-CH-CHOH-CH2-COOH protégé, CH2 Q2 dans laquelle X' a la définition donnée ci-dessus pour X, mais X' est autre qu'une liaison directe et Q est tel que défini ci-dessus, puis on procède, étape par étape, à l'élongation de la chaîne peptidique par cou- plage avec les acides aminés ou les fragments suivants, convenablement protégés, les différentes opérations étant effectuées en utilisant soit un ester activé de l'aminoacide ou du fragment à coupler, soit l'aminoacide N- protégé en présence de DCCI, les grou- pes N- protecteurs étant clivés après chaque couplage soit par hydrogénolyse, soit par hydrolyse en milieu acide fort et, le cas échéant, on déprotège les groupes hydroxyle de l'aminoalcool ainsi obtenu par hydrolyse acide; et l'on transforme, si nécessaire, le produit ainsi obtenu dans un de ses sels d'acides minéraux ou organiques ou des métaux alcalins ou alcalino-terreux. 8. Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent un produit selon la revendication i en tant qu'ingrédient actif. 133 2585708 9. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 8, utilisables notamment pour le traitement de la tension artérielle, caractérisés en ce qu'elles contiennent de 1 à 1000 mg de produit selon la reven- dication i par unité de dosage en mélange avec un excipient pharma- ceutique.