Brevet FR2594122A1 — publié le 19870814

L(Pyrrolidinyl-l)-2 ethoxy2-3 p cymène, les dérivés acétyl, acétoxy, hydroxy dudit produit et les médicaments contenant lesdits composés comme principe actif. La présente invention concerne, en tant que produits nouveaux le [(pyrrolidinyl-1)-2 éthoxy7-3 p cymène et les dérivés acétyl, acétoxy, hydroxy dudit produit; elle concerne également les sels, du type chlorhydrate, de ces divers composés; elle concerne également les procédés pour la préparation de ces divers composés; elle concerne enfin les médicaments contenant, en tant que principe actif, au moins un desdits composés. Les produits chimiques selon l'invention ont pour formule R étant choisi parmi les radicaux H, acétyl (COCH3), acétoxy (OCOCH3) et hydroxy (OH). Les produits selon l'invention peuvent également se présenter sous forme des sels des produits de formule (I) avec un acide-pharmaceutiquement acceptable; comme par exemple l'acide chlorhydrique. Le procédé de préparation des composés de formule (I) consiste dans un premier stade à faire réagir le thymol avec le chlorhydrate de la N-(chloro-2 éthyl) pyrrolidine; la réaction est réalisée par transfert de phase en système liquide-liquide en présence d'un catalyseur (chlorure de triethylbenzylammonium); on obtient ainsi le produit de formule (I) dans lequel R est H. La préparation du produit de formule I dans lequel le groupe R est acétyle est réalisée dans un solvant tel que le toluène et en présence d'acide perchlorique à 70% par réaction du produit dans lequel R = H avec de l'anhydride acétique. La préparation du produit de formule(I)dans lequel le groupe R est acétoxy est réalisée par action sur le dérivé de formule I dans lequel R est acétyle, d'un oxydant tel que l'acide m-chloroperbenzoique ladite réaction étant effectuée dans un solvant (toluène) en présence d'un acide (acide trichloracétique). Enfin la préparation du produit de formule I dans lequel le groupe R est un groupe hydroxy s'effectue par saponification, à l'aide d'une solution de soude, du produit dans lequel R est le groupe acétoxy. Comme indiqué précédemment, chacun des produits de formule (I) peut se présenter sous forme du sel d'un acide pharmaceutiquement acceptable; la préparation du chlorhydrate par exemple s'effectue en faisant barboter l'acide chlorhydrique gazeux dans une solution éthérée du produit de formule (I). La présente invention concerne également les médicaments caractérisés en ce qu ils contiennent, comme produit actif, au moins un produit de formule (I); lesdits médicaments peuvent être utiles notamment dans le domaine de l'urologie. Les exemples non limitatifs suivants illustrent les procédés de préparation des produits selon l'invention. EXEMPLE 1 Synthèse du chlorhydrate du t(pyrrolidinyl-1)-2 éthoxy-3 p cymene (B 1007). 1. -Préparation du L(pyrrolidinyl-1)-2 éthoxy/-3 p cymène. Dans un tricol de 4 litres, muni d'un réfrigérant, d'une agitation pneumatique et d'un thermomètre, on introduit 150,2 g (1 mole) de thymol 16,68 g de chlorure de triéthylbenzylammonium et 751 ml de lessive de soude. On y ajoute 1495 ml de chlorure de méthylene. Le milieu est agité tres énergiquement. L'addition de 212,76 g du chlorhydrate de la N-(chloro2 éthyl)pyrrolidine (1,25 mole) dans 70,9 ml d'eau entraîne une élévation de température jusqu'à 250C. Le mélange est chauffé au reflux pendant 4 heures sous vive agitation. Après refroidissement a température ambiante, on laisse décanter la phase organique, on extrait la phase sodique par 2 x 425 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques réunies sont lavées successivement par 2 x 350 ml d'eau acidulée (acide acétique 0,25%), puis 2 x 700 ml d'eau saturée en chlorure de sodium jusqu a neutralité. On les sèche ensuite sur sulfate de sodium. Après filtration le solvant est chassé sous vide. On obtient 259,57 g d'une huile orangée. Le produit brut est purifié par distillation fractionnée sous vide (sous azote). On isole 184,7 g d'une huile incolore. Température d'ébullition sous 0,1 mm Hg : 155-1600C ; titre perchlorique/CH3COOH 102,1%. 2. Préparation du chlorhydrate. 24,73 g de cette huile (0,1 mole) sont dissous dans 400 ml d'éther éthylique anhydre. La solution est saturée par un courant gazeux d'HCl sec sur un bain de glace. Les cristaux formés sont filtrés sur verre fritté, lavés par de l'éther éthylique anhydre, puis séchés sur potasse à 70 C. On obtient 25,12 g de cristaux beiges (rendement brut = 88,6 %). Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on isole 22,22 g de cristaux légèrement beiges. Les cristaux obtenus ont été soumis à l'analyse élémentaire (formule brute C16H26ClNO) qui a donné les résultats suivants calculé trouvé C 67,70 67,69 H 9,23 9,25 N 4,93 4,83 C1 12,48 12,65 0 5,63 5,76 Les cristaux ont un point de fusion : FBK = 157-158 OC et présentent des spectres IR et RMN conformes à la structure proposée. EXEMPLE 2 Synthèse de l'acétyl-26(pyrrolidinyl-1)-2 éthoxy/-5 - p cymène. On utilise comme produit de départ le L(pyrrolidinyl1)-2 éthoxyl-3 p cymène obtenu selon le procédé 1 de l'exemple 1; ce produit a été au préalable purifié. 247,38 g (1 mole) de ce produit sont dissous dans 1600 ml de toluène et 863 ml d'anhydride acétique dans un tricol de 4 litres, muni d'un réfrigérant équipé d'une garde à H2S04, d'un thermomètre et d'une ampoule à introduction. Le mélange est agité, puis on ajoute goutte à goutte, en maintenant la température inférieure à 45 C, 225,2 ml d'acide perchlorique à 70%. Le mélange est agité durant 1 heure à température ambiante, puis versé sur 760 ml d'eaisaturée en NaCl. Après refroidissement par un bain de glace et basification par de la lessive de soude (pH : 12), on sépare la phase organique, on extrait par 2 x 300 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont réunies et lavées avec de l'eau acidulée et de l'eau saturée en NaCl jusqu'à neutralité. On sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on chasse le solvant sous vide. On obtient 297,3 g d'une huile brune, d'une pureté C.P.V. de 97% (rendement brut > 100%). Le produit brut est ensuite purifié par distillation fractionnée sous vide (sous azote). On isole 196,14 g d'une huile jaune. Le produit obtenu présente un point d'ébullition (sous 0,4 mm Hg ) de 149-1530C, un titre perchlorique de 98,6% et des spectres IR et RMN conformes à la structure proposée. EXEMPLE 3 Synthèse du chlorhydrate de l'acétoxy-2 L(pyrrolidinyl-1)-2 éthoxy/5 p cymène (B 1024). 1. Synthèse de l'acétoxy-2E(pyrrolidinyl-1)-2 éthoxy7-5 p cymène. On utilise comme produit de départ l'huile purifiée obtenue dans l'exemple 2. 289,42 g (1 mole) de ce produit sont introduits avec 1650 ml de toluène dans un tricol de 4 litres muni d'un réfrigérant équipé d'une garde à H2S04, d'un thermomètre et d'une agitation pneumatique. 392,13 g (2,4 moles) d'acide trifluoracétique sont ajoutés par portions, en maintenant la température inférieure à 150C. On introduit alors 258,84 g (1,2 mole) d'acide m-chloroperbenzoïque à 80%. Le mélange est maintenu 24 h à 150C sous agitation. On le verse ensuite sur 2130 ml d'ammoniaque à 5%. On décante la phase organique que l'on sépare. On extrait la phase aqueuse par 2 fois 890 ml de toluène. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec 890 nil d'eau acidulée, puis 1180 ml d'eau saturée en NaCl jusqu'à neutralité. On sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on chasse le solvant sous vide. On obtient 266,3 g d'une huile brune d'une pureté C.P.V. de 97,2% (rendement brut = 87,2%). 2. Synthèe de chlorhydrate. 30,54 g (0,1 mole) de cette huile brute sont dissous dans 210 ml d'éther éthylique anhydre. On y fait barboter un courant gazeux d'HCl sec, sur un bain de glace. Les cristaux formés sont filtrés sur verre fritté, lavés par de l'éther éthylique anhydre, puis séches sur potasse à 500C sous vide. On isole 16,74 g de cristaux beiges (rendement brut = 49%). Après recristallisation dans un mélange AcOEt/EtOH 20/1 , on obtient 11,31 g de cristaux beiges clairs. Lesdits cristaux présentent un point de fusion FBK de 182-1830C, un titre perchlorique de 100,8% et des spectres IR et RMN conformes à la structure proposée. EXEMPLE 4 Synthèse du chlorhydrate de l'hydroxy-2t(pyrrolidinyl-l)-2 étholry- 5 p-cymène (B 1058). On utilise comme produit de départ l'huile, purifiée, obtenue après la première opération de l'exemple 3. 30,5 g (0,1 mole) de cette huile sont introduits avec 110 ml d'éthanol dans un erlenmeyer de 500 ml, muni d'un réfrigérant et d'une agitation magnétique. 110 ml de soude 1 N (0,11 mole) sont ajoutés à cette solution et le mélange est agité 24 h à température ambiante. L'éthanol est chassé sous vide ; le résidu est repris par 150 ml d'eau, extrait par 3 fois 180 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques réunies sont lavées par de l'eau saturée en chlorure de sodium jusqu'à neutralité. On sèche sur sulfate de sodium et on chasse le solvant sous vide. On obtient 25,28 g d'une huile orangée (rendement brut = 96%). Après cristallisation dans le pentane à chaud et recristallisation dans l'hexane, on isole 21,54 g de cristaux blancs présentant une température de fusion FBK de 86-870C. Le produit obtenu a été transformé en sel (chlorhydrate) en opérant comme suit 13,16 g (0,05 mole) de base purifiée sont dissous dans 200 ml d'éther éthylique anhydre sous agitation. Après barbotage d'un courant gazeux d'HCl sec, on isole les cristaux formés par filtration sur fritté. Après lavage par de l'éther éthylique, séchage sous vide à 500C, on obtient 14,54 g de cristaux beiges (rendement brut = 97%). Après recristallisation dans un mélange AcOEt/EtOH (2/1), on isole 11,1 g de cristaux blancs. Lesdits cristaux présentent un point de fusion FBK de 147-1480C et des spectres IR et RMN conformes à la structure proposée; l'analyse élémentaire de ces cristaux (formule brute CH26ClNO2) a donné les résultats suivants calculé trouvé C 64,09 64,08 H 8,74 8,78 N 4,67 4,65 C1 11,82 11,96 0 10,67 10,86 Les produits selon l'invention ont été étudiés en ce qui concerne leur toxicité et leurs propriétés pharmacologiques. 1. Toxicité Les doses létales 50 suivantes ont été obtenues après administration orale et intraveineuse des substances. Tableau 1 DL 50 mg/kg pso. i.v. B1007 330 75 B 1024 100 18 B 1058 80 17 Thymoxamine 300 72,5 2. L'action alpha-adrénolytique "in vitro" sur le canal déférent du rat et l'urètre du lapin a été étudiée. Principe de la mesure. La noradrénaline provoque des contractions du canal déférent isolé de rat et de l'urètre isolé delapin. Li présence dans le bain de l'organe de substances alpha-bloquantes antagonise ces contractions. L'utilisation de concentrations croissantes de substances alpha-bloquantes permet de calculer La PA2 des composés sur le canal déférent de rat. La PA2 étant le logarithme changé de signe de la concentration molaire du produit (B 1007 - B 1024 - B 1058) en présence de laquelle il faut multiplier par deux la concentration de noradréna line pour obtenir le même effet qu'en l'absence dudit produit. La PD'2 des composés sur l'urètre de lapin. La PD'2 étant le logarithme changé de signe de la concentration molaire du produit (B 1007 - B 1024 - B 1058) en présence de laquelle l'activité contracturante de la noradrénaline est divisée par deux. Résultats : les résultats obtenus sont consignés dans le tableau 2. Tableau 2 Action alpha-bloquante vis-à-vis de la noradrénaline Produits PA2 sur canal déférent PD'2-sur uretre isolé isolé B 1007 6,74 6,88 B 1024 6,98 6,38 B 1058 7,18 6,69 Thymoxamine 7,25 7,03 Ces résultats montrent une activité alpha-bloquante intéressante pour les produits testés. 3. Activité adrénolytique "in vivo" chez le rat. Principe de la mesure. La noradrénaline injectée à fortes doses par voie intraveineuse provoque la mort de 100% des animaux dans les 15 minutes qui suivent son injection. La mort survient par oedème pulmonaire dû à l'hyper tension artérielle induite principalement par la stimulation des récepteurs alpha-adrénergiques. L'administration préalable de substances alpha-adrénolytiques par voie orale permet de réduire la toxicité de la noradrénaline. Les produits (B 1007 - B 1024 et B 1058) sont administrés par voie orale 30 minutes avant l'injection intraveineuse de noradrénaline (0,4 mg/kg). Résultats: les résultats obtenus sont consignés dans le tableau 3 Tableau 3 Dose en mg/kg p.o. % de protection contre Produits la mort B 1007 50 70 B 1024 50 i 90 B 1058 25 90 Thymoxamine 50 80 Ces résultats montrent que les produits testés exercent une protection efficace vis-à-vis de la toxicité de la noradrénaline. 4. Activité alpha-bloquante "in vivo" aux niveaux urétral et vasculaire chez le lapin anésthésié. Principe de la mesure. L'injection intraveineuse de noradrénaline provoque chez le lapin une augmentation dose dépendante des pressions artérielle et urétrale. Les substances alpha-bloquantes injectées par voie intraveineuse antagonisent en fonction des doses ces augmentations de pression. On calcule la dose inhibitrice 50% (D.I. 50) définie comme étant la dose de produit (B 1007 - B 1024 - B 1058) provoquant une diminution de 50% des effets de la noradrénaline sur les pressions artérielle et urétrale. Résultats : les résultats obtenus sont consignés dans le tableau 4. Tableau 4 DI 50 DI 50 Produits mg/kg i.v. mg/kg i.v. pression arté- pression urétrale rielle B 1007 7,63 0,34 B 1024 4,14 0,23 B 1058 1,22 0,13 Thymoxamine 2,72 0,50 Ces résultats montrent que les produits testés antagonisent l'augmentation de pression urétrale à des doses beaucoup plus faibles que celles nécessaires pour antagoniser l'augmentation de pression artérielle. Les essais pharmacologiques montrent que les produits selon l'invention sont utilisables, par voie orale ou injectable, dans les médicaments à action i-bloquante au niveau de l'urètre. REVENDICATIONS 1. Produits chimiques de formule dans laquelle R est choisi parmi : H ,.-COCH3,-OCOCH3 et OH ainsi que les sels des produits (I) avec des acides pharmaceutiquement acceptables. 2. Procédé de préparation du produit de formule (I) dans lequel R est H, caractérisé en ce que l'on fait réagir le thymol avec le chlorhydrate de N-(chloro-2-éthyl) pyrrolidine. 3. Procédé de préparation du produit de formule (I) dans lequel R est -COCH3 caractérisé en ce que l'on fait réagir le produit de formule (I) dans lequel R est H avec de l'anhydride acétique en présence d'acide perchlorique. 4. Procédé de préparation du produit de formule (I) dans lequel R est -O-COCH3 caractérisé en ce que l'on fait réagir le produit de formule (I) dans lequel R est COCH3 avec l'acide m-chloroperbenzolque en présence d'un acide. 5. Procédé de préparation du produit de formule (I) dans lequel R est OH caractérisé en ce que l'on fait réagir le produit de formule (I) dans lequel R est O-COCH3 avec une solution sodique. 6. Médicaments caractérisés en ce qu'ils comportent au moins un produit de formule (I).