Brevet FR2587212A1 — publié le 19870320

L'invention concerne des compositions phar- maceutiques contenant comme ingrédient actif un dérivé d'ubiquinone ainsi que des composés connus appropriés à la thérapeutique vasculaire. Des exemples de ces composés vasculoprotec- teurs sont ceux qui ont des structures flavonoides, terpeniques, glucosidiques, héparinoldes, tels que l'escine, la rutine, la troxérutine, la diosmine, l'asiaticoside, l'hespéridine, la tribénoside etc. Les constituants des compositions selon l'invention présentent une action synergique sur la régulation de l'activité et de la perméabilité vasculaire. En outre, ces compositions empêchent les modifications tissulaires trophiques et métaboliques ainsi que celles qui proviennent d'états anoxiques dus à une vascularisation amoindrie. Parmi les agents vasculoprotecteurs, on connaît particulièrement des flavonoldes dont l'efficacité comme agents de protection des capillaires, antioedémiques et cicatrisants dans les maladies vasculaires a été lar- gement décrite dans la littérature (Bohr D.F. - J. Phar- macol. Exp. Ther., 97-243, 1949; Gugler R. - Ges. Arch. Exp. Pathol. Pharm., 274-R45, 1972; Haeger K. - Zbl. Phlebol., 6-526, 1967; Rozkoch K. - Europ. J. Clin. - Pharmacol., 3-243, 1971; Allen S. - Practitioner, 205- 221, 1970). Des activités similaires ont été décrites pour l'héparine et les héparinoldes (Witte S., Thromb. Diath. Hemorrhag., 2-146, 1958; Jacques L.B. -Ann. N.Y. Acad. Sci., 115-781, 1969; Nicolaides A.N. -Lancet, 2-890, 1972). Tous les flavonoldes, au niveau vasculaire, agissent pour régler la pénétration du calcium dans les cellules (Ludwig 0. - Med. Welt-, 16-1181, 1942) et pour inhiber tout effet accru des enzymes lysosomiales, lié à des états pathologiques (Niches P. - Angiologica, En outre, il faut signaler que la synthèse des glucosaminoglucanes, qui sont parmi les principaux constituants de la paroi vasculaire et règlent son action hydropexique ainsi que le passage des ions, s'effectue principalement par activation de l'appareil de Golgi, dont la fonction est conditionnée par la disponibilité d'une chaIne respiratoire, liée à la coenzyme Q10io (Balasz E. - Arthritis-Arthrose Verlag Haan Huber, Berne, Vienne, 46, 1971; Crane F.L. -"Biomedical and Clinical Aspects of Coenzyme Q", sous la direction de Folkers K., volume 1, Elsevier, Amsterdam 1977, page 3; Lenaz G. - Drugs Exptl. Clin. Res., 10-481, 1984). Une déficience de la diffusion et de l'utili- sation de l'oxygène ainsi que des états hypoxiques tissu- laires ont été aussi indiqués comme causes de maladies vasculaires et d'athérosclérose (Robertson A.L. - Progr. Bioohem. Pharmacol., volume 4, page 305,Karger, Bàles 1968; Zempleny T. - Symposia Angiologica Santoriana - 4ème symposium internationnal, Fribourg-Nyon 1972 - An- giologica, 9-429, 1972. Il est connu que la coenzyme Q10 règle le transport d'électrons mytochondriens et par conséquent Joue un rôle dans l'utilisation et le métabolisme tissu- laire de l'oxygène, qui sont des processus énergétiques tissulaires et cellulaires liés au transport d'ions hydrogène (Morton R.A. - Nature, 1821764, 1958; Gale P.H. - Arch. Biochem. Biophys. 93-211, 1961). En fait, la coenzyme Q10io évite les dommages causés par la lypoperoxydation cellulaire, l'accroissement du calcium intracellulaire et la libération d'enzymes lysosomiales, qui affectent notablement le fonctionnement vasculaire cellulaire et tissulaire normal (Lehedev A.V. - J. Mol. Cell. Cardiol., 14 (suppl. 3) 99, 1982; Littarru j5 G.P. - Drugs Exptl. Clin. Res., 10-491, 1984). On a maintenant trouvé de façon surprenante que des dérivés d'ubiquinone, particulièrement la coenzyme Q10, accroissent synergiquement l'activité d'agents vas- culoprotecteurs connus, particulièrement des chalones, des aurones, des flavones, des flavanones, des flavanols, des flavanonols, des flavanediols, des leucoanthocyani- dines, des coumarines, des hespéridines, des catéchines, des anthocyanidines, de leurs dérivés naturels ou semi- synthétiques ou des extraits végétaux qui les contiennent. L'invention fournit, en conséquence, des compositions pharmaceutiques ayant une activité vasculo- protectrice., contenant un dérivé d'ubiquinone et au moins un autre composé ayant une activité vasculoprotectrice connue. De préférence, le dérivé d'ubiquinone est la coenzyme Q1io Avantageusement, les composés connus ayant une activité vasculoprotectrice sont choisis parmi les composés ayant une structure flavonolde, héparinolde, ter- pénique ou glucosidique, et plus avantageusement encore dans le groupe comprenant; la rutine, l'O-(-hydroxy- éthylrutoside), la delphinidine, l'hespéridine, la diosmine, l'asiaticoside, la catéchine, l'héparine, l'escine, la ruscogénine, la tribénoside, le 2-phényl-5,7-dioxyacétate de sodium, la benzo- -pyrone. La coenzyme QOc et le composé vasculoprotec- teur peuvent être présents en des rapports variant de 1:1 à 1:1000. Les compositions selon l'invention peuvent être administrées par voie orale, parentérale, rectale ou topique, sous forme de capsules, comprimés, sirops, granulés, solutions stériles, onguents, crèmes, lotions, gels ou suppositoires. Au moyen de l'association selon l'invention, on obtient un accroissement marqué de l'action thérapeuti- que en comparaison de celle des constituants séparés, sans effets toxiques ni effets secondaireso On décrira ci-après les essais pharmaco- toxicologiques effectués, afin d'illustrer les avantages des compositions de l'invention. La coenzyme Q10 est connue /ayant une faible toxicité, sa DL5o chez le rat et la souris étant respec- tivement supérieure à 500 et à 250 mg/kg par administra- tion intrapéritonéale, et supérieure à 4 g/kg par administration sous-cutanée. Les flavonoides et héparinoIdes sont connus aussi comme étant faiblement toxiques et leur association avec la coenzyme Q10 ne montre aucune modification de la toxicité des constituants. Une association 1:1 de coenzyme Q10 et d'anthocyanine, d'hydroxyéthylrutoside ou de caté- chine a montré des DL50 supérieures à 1 g/kg chez le rat comme chez la souris, par administration orale; D'autre part, les essais de toxicité chroni- que effectués sur le rat par administration orale quoti- dienne des associations ci-dessus en un rapport de 1:1 pendant 50 jours consécutifs n'ont montré aucune modifica- tion pathologique du poids du corps-ni des paramètres hématologiques et biochimiques. Au contraire, les associations ci-dessus sont apparues d'une efficacité surprenante dans différents essais pharmacologiques tels que le temps de cicatrisation de plaies expérimentales chez le lapin, la résistance à la rupture des cicatrices chez la souris, l'activité antioedémique chez le rat, l'activité sur la perméabilité capillaire et l'artérite due à l'ergotamine chez le rat. Dans tous les essais ci-dessus, une synergie marquée entre la coenzyme Q10 et les autres composés vasoprotecteurs a été démontrée, les résultats obtenus étant, de façon surprenante, plus favorables que ceux que l'on obtient en utilisant individuellement les constituants. On a effectué les essais en associant la coenzyme Q10 à l'O-(Phydroxyéthylrutoside), à l'escine (une saponine provenant d'Esculus hippocastanum), la tri- bénoside (3,5,6-tri-O-benzyJ-S -glucofuronoside d'éthyle), k la delphinidine (anthocyanidine), et l'extrait total de Centella asiatica (asiaticoside). Les essais sur l'activité cicatrisante des compositions de l'invention ont été effectués sur des plaies cutanées du rat traité par la prednisolone, selon la méthode de J.J. Morton (Morton J.J.P., Malone M.H. - Arch. Int. Pharmacodyn., 196-117, 1972). La cicatrisation de la peau du dos du rat préalablement scarifiée était retardée par traitement oral par 0,25 mg/kg de prednisolone. On appliquait la composition à l'essai sur la plaie, après suspension appropriée à différentes con- centrations. On a mesuré l'aire de la plaie le troisième jour de traitement: les résultats indiqués au tableau 1 ci-après démontrent une action synergique marquée des compositions de l'invention. TABLEAU I Composé Dose, mg/cm2 Réduction, % de peau A 100 22 B 10 15 C 50 11 D 25 18 E 25 12 A + B 100 + 10 65 A + C 100 + 50 40 A + D 100 + 25 56 A + E 100 + 25 63 A = Coenzyme Q10 B = Delphinidine C = Escine D = Tribénoside E = Asiaticoside L'administration orale des compositions de- l'invention a aussi augmenté de façon surprenante la résis- tance à la rupture des cicatrices provoquées chez la sou- ris par incision de la peau du dos. On a poursuivi le trai- tement pendant 3 jours consécutifs après la suturation chirurgicale de la plaie, au bout de ce temps on a pré- levé la partie de peau contenant la cicatrice, on en a fixé une extrémité à un support et on a soumis l'autre à une traction continue (110 g/mn). Les résultats de résis- tance à la rupture sont indiqués au tableau 2 ci-après. TABLEAU 2 Composé Dose, mg/kg Résistance à la (per os) rupture % (en grammes) A 25 19 B 100 21 C 25 16 D 50 15 E 25 13 A + B 25 + 100 75 A + C 25 + 25 82 A + D 25 +50 80 A + E 25 +25 95 A, B, C, D, E: voir tableau 1. On a conduit les essais de résistance des capillaires selon la méthode de Charlier R. (Charlier R., Hosslet A., Colot M. - Arch. Int. Physiol. Biochem., 71-1, 1963) par traitement oral, pendant 3 jours consécutifs, de rats ayant reçu préalablement pendant 2 semaines une alimentation manquant de vitamine P. On a mesuré l'accroissement de résistance des capillaires au moyen d'un vacuomètre à mercure. Les résultats sont indiqués au tableau 3 ji ci-après. Composé A B C D A+B A+C A+D A +F C A + D A + F TABLEAU 3 Dose, mg/kg (per os) + 100 + 25 + 50 + 50 Accroissement de résistance des capillaires, % 2,5 12,2 9, 5 12,9 11,5 ,5 24,3 32,4 ,5 A à D: voir tableau 1. F = Hydroxyéthylrutoside. Dans cet essai aussi, une action synergique marquée a été démontrée. On peut preparer les compositions pharmaceu- tiques de l'invention selon des procédés classiques de la technique pharmaceutique, en utilisant des véhicules ou diluants pharmaceutiquement acceptables. Des exemples non limitatifs de compositions appropriées de COMPRIMES - Coenzyme - Coenzyme - Coenzyme - Coenzyme - Coenzyme - Coenzyme Coenzyme - Coenzyme - Coenzyme Il - Ccenzyme Q10 Q10 Q1 0 Q10 Q10 Q10 Q10 Q10 Q10 l'invention sont indiqués ci-après. mg + escine 20 mg mg + escine 20 mg mg + hydroxyéthylrutoside 300 mg mg + hydroxyéthylrutoside 500 mg mg + asiaticoside 10 mg mg+ asiaticoside 10 mg mg + tribénoside 400 mg mg + tribénoside 500 mg mg + delphinidine 100 mg lg, delphinidine 200 mg PILULES DRAGEIFIEES - Coenzyme Q10 - Coenzyme Q10 - Coenzyme Q10 - Coenzyme Q10 CAPSULES - Coenzyme Q10 - Coenzyme Q10 - Coenzyme Q10 CREMES - Coenzyme Q10 - Coenzyme Q10 - CoenzFme Q10 - Coenzyme Q10 - Coenzyme Q10 - Coenzyme Q10 ONGUENTS - Coenzyme Q10 - Coenzyme Q10 - Coenzyme Q10 - Coenzyme Q10o mg + escine 20 mg mg + hydroxyéthylrutoside 500 mg mg + tribénoside 500 mg mg + tribénoside 500 mg mg + escine 20 mg mg + tribénoside 400 mg mg + tribénoside 500 mg 1 % + escine 1 % 1 % + hydroxyéthylrutoside 2 % 1 % + asiaticoside 1 % 1 % + tribénoside 1 % 1 96 + desphinidine 1 % 1 % + escine 1 % 1 % + héparine-sodium 10 000 UI/100 g d'onguent 1 % + héparinolde naturel 70 000 UI/g 1 % + sulfate de glucuronylglucosamino glicane (héparinoide) 200 mg, égal à 400 UHC SUPPOSITOIRES - Coenzyme - Coenzyme - Coenzyme - Coenzyme Q10 50 mg + escine 50 mg Q10 100 mg + hydroxyéthylrutoside 500 mg Q10 50 mg + extrait total de Centella asiatica mg (égal à 10 mg d'asiaticoside) Q10 100 mg + tribénoside 1000 mg Q10 -I00 mg-±- delphinidine 400 mg On administrera les compositions de l'invention 2 à 4 fois par jour, même pour un traitement prolongé, à des dosages dépendant de l'âge, du poids et de l'état b général du patient. -em- m REVENDICATIONS 1. Compositions pharmaceutiques ayant une activité vasculoprotectrice, contenant un dérivé d'ubi- quinone et au moins un autre composé ayant une activité vasculoprotectrice connue. 2. Compositions selon la revendication 1, dans lesquelles le dérivé d'ubiquinone est la coenzyme Q10' 3. Compositions selon l'une des revendications 1 et 2, dans lesquelles les composés connus ayant une acti- vité vasculoprotectrice sont choisis parmi les composé ayant une structure flavonolde, héparinoIde, terpénique ou glu- cosidique. 4. Compositions selon la revendication 3, dans lesquelles les composés ayant une activité vasculo- protectrice connue sont choisis dans le groupe comprenant: la rutine, l'O(@-hydroxyéthylrutoside), la delphinidine l'hespéridine, la diosmine, l'asiaticoside, la catéchine, l'héparine, l'escine, la ruscogénine, la tribénoside, le 2-phényl-5,7-dioxyacétate de sodium, la benzo- a-pyrone. 5. Compositions selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, dans lesquelles la coenzyme Q10 et le composé vasculoprotecteur sont présents en des rapports variant de 1:1 à 1:1000. 6. Compositions selon les revendications 1 à 5, pour l'administration orale, parentérale, rectale ou topique. 7. Compositions selon la revendication 6, sous forme de capsules, comprimés, sirops, granulés, solu- tions stériles, onguents, crèmes, lotions, gels, suppo- sitoires.