Brevet FR2595206A1 — publié le 19870911

On connait déjà des acides 6,7-dihydro- benzoquinolizine-carboxyliques et leurs esters alkyliques inférieurs, de formule t COl ni R formule dans laquelle chaque Y est choisi dans l'ensemble constitué par un radical alkyle inférieur, alcoxy inférieur, halogéno, hydroxyle, nitro, cyano. trifluorométhyle, amino, alcanamido inférieur, trifluoroacétamido et N,Ndialkylamino inférieur; chaque R est choisi dans l'ensemble constitué par un radical méthyle, éthyle et trifluorométhyle; n est un nombre entier valant 0 à 2 et lorsque a vaut 2, Y peut être un radical méthylène-dioxy ou éthylène-dioxy fixé sur les positions adjacentes du noyau; m est un nombre entier valant O à 2, et lorsque R est un radical trifluorométhyle, m vaut 1. Par ailleurs, ces composés sont également et généralement connus comme agents actifs antibactériens vis-à-vis des bactéries gram - et gram + quelle que soit l'origine de ces bactéries, soit du règne animal, soit du règne végétal, ainsi que cela a déjà été mentionné dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N' 3 896 131 et dans le brevet français correspondant N' 72 46988. In vitro, l'activité de ces produits est facile à mettre en évidence dès lors que la bactérie se trouve en contact avec le produit utilisé. Les paramètres de concentration et de temps de contact sont variables avec les bactéries. In vivo chez l'homme ou l'animal, pour être actif, le produit utilisé doit être absorbé dans le sang, les tissus ou les liquides biologiques afin de diffuser ensuite à une concentration et une durée variables selon les bactéries, cause de la maladie. Pour les plantes, la situation est analogue: le produit doit séjourner sur celles-ci à une concentration et une-durée suffisantes pour détruire la bactérie. C'est ainsi que l'on connait, par exemple, l'activité des produits ci-dessus rappelés vis-à-vis de pseudomonas, xanthomonas, erwinia, corynebactéries, aeromonas, bactéries phytopathogènes. Différents moyens de pulvérisation, à différentes concentrations, ont alors été testés. On a ainsi montré qu'un produit, appartenant à la famille des composés cidessus, administré selon les procédés usuels de pulvérisation atmosphérique dans des conditions normales, c'est-à-dire en l'absence de lésions ou de blessures, ne pénétrait pas à l'intérieur de la plante. En conséquence, seul le produit restant en surface peut être disponible pour lutter contre les bactéries présentes. Ces essais ont montré que lorsque le produit est pulvérisé sous forme de solution, il est facilement entraîné par l'eau de pluie, donc, a un court temps de contact avec la plante. Lorsqu'il est pulvérisé sous forme de suspension obtenue avec une poudre mouillable composée de particules de taille et de forme non contrôlées, la quantité de produit présente sur la plante est certes plus importante que dans le cas de la solution mais reste aléatoire et facilement éliminée dans les conditions atmosphériques normales de pluie et de vent. La présente invention a pour but d'augmenter les concentrations restantes du produit sur la plante sans phytotoxicité. De façon inattendue, ce résultat est obtenu en modifiant la forme cristalline du produit lui-même le rendant difficilement soluble dans les conditions d'application. Ainsi, selon l'invention, on obtient par précipitation un produit sous forme d'aiguilles de dimensions variables suivant la nature des solvants particuliers utilisés lors de la précipitation finale ou selon les pH de cristallisation. En effet, dans la technique antérieure, le solvant de recristallisation était le seul diméthylformamide, ce qui produisait des cristaux de tailles et formes incontrôlées. Or selon l'invention, on a pu, en procédant à une recristallisation en milieu acido-basique et en présence ou non d'un solvant organique, réaliser une cristallisation homogène du produit sous forme de cristaux en aiguilles. A titre d'exemple, on obtient des aiguilles de caractéristiques convenables, par reprécipitation d'une solution ammoniacale du produit par l'acide chlorhydrique en solution alcoolique 4N. A une concentration de 100 à 600 parties par million (ppm) dans une eau normale lorsqu'on agite la suspension pour la rendre homogène, la plupart du produit se dissout, la solubilité du produit étant de l'ordre de 300 à 400 pg/ml à pH 7. Il est possible d'augmenter la concentration du produit pour arriver à saturation car les cristaux les plus fins se dissolvent et seuls les grands cristaux restent en suspension. Une deuxième solution consiste à diminuer la solubilité du produit. Or on a trouvé que cette solubilité est dépendante du pH et qu'elle décroît fortement dans les zones de pH acide compris entre 1 et 7. Ainsi, dès pH 5, elle n'est plus que de l'ordre de Pg/ml pour diminuer encore au fur et à mesure que le pH diminue. A titre d'exemple, lorsqu'on pulvérise une suspension de fines aiguilles de longueur supérieure à p. dans un eau de pH 5, la quantité de produit retrouvée sur la plante est le double de celle retrouvée en utilisant une suspension à particules normales dans une eau normale à pH 7. Lors de la mise en oeuvre du procédé dans ces conditions, il s'est avéré également que le temps de contact produit-plante est multiplié par des facteurs de 1 à 5 suivant les caractéristiques de la suspension. Une autre conséquence inattendue de la valeur du pH est l'influence sur l'activité antibactérienne elle-même. Selon l'invention, c'est-en milieu pH acide que l'on obtient la meilleure activité antibactérienne. A titre d'exemple, on donne ci-après les concentrations minimales inhibitrices (CMI) obtenues vis-à-vis de quelques bactéries phytopathogènes en faisant varier le pH. _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ I pH 7,4 pH 6,5 pH 5 ERWINIA AMYLOVORA 1 0,5 0,1 XANTHOMONAS CYNARAE 2 1 0,5 XANTHOMONAS PRUNI 2 1 0,25 PSEUDOMONAS SYRINGAE 4 2 0,5 PSEUDOMONAS VIRIDIFLAVA 4 2 1 Ainsi, on voit que les CMI peuvent être réduites par un facteur de 1 à 10 lorsque le pH passe de 7,4 à 5. L'exemple suivant est donné à titre illustratif d'un mode d'obtention d'une suspension selon l'invention. Exemole On part d'une solution ammoniacale à 22'B contenant sous forme dissoute 150 g d'acide [1H-5H3 dihydro-6,7 fluoro-9 méthyl-5 oxo-1 benzo [ii quinolizine carboxylique-2 (Fluméquine) et 3 ml de "Polysorbate 80". Cette solution ammoniacale est introduite à une température égale ou inférieure à 30'C. dans 405 ml de HCl (20-21* B; 32-33 Z) et on a obtenu une cristallisation homogène du produit sous forme d'aiguilles. On rajoute la quantité nécessaire de H20 pour obtenir un volume final de suspension de 1000 ml. On utilise,cette suspension concentrée pour sa pulvérisation sur les plantes après l'avoir diluée 500 fois. Son pH est alors compris entre 2 et 5 suivant la dureté de l'eau de dilution. Une telle suspension s'est avérée donner des résultats particulièrement intéressants dans la lutte antibactérienne en agriculture du fait du contact prolongé du produit sur les plantes, sans assister à un entraînement par l'eau du produit en raison de sa faible solubilité, vu l'état cristallin en milieu acide sous lequel il se trouve sur la plante traitée. Il va de soi que la présente invention n'a été décrite qu'à titre purement explicatif et nullement limitatif et que toute modification notamment au niveau des équivalences pourra y être apportée sans sortir de son cadre. REVENDICATIONS 1. Suspensions aqueuses contenant au moins un composé choisi parmi les acides 6,7-dihydro- benzoquinolizine-carboxyliques de formule: COOH m m dans laquelle chaque Y est choisi dans l'ensemble constitué par un radical alkyle inférieur, alcoxy inférieur, halogéno, hydroxyle, nitro, cyano, trifluorométhyle, amino, alcanamido inférieur, trifluoracétamido et N,N-dialkylamino inférieur; chaque R est choisi dans l'ensemble constitué par un radical méthyle, éthyle et trifluorométhyle; a est un nombre entier valant 0 à 2, et lorsque l vaut 2, Y peut itre un radical méthylène-dioxy ou éthylènedioxy fixé sur les positions adjacentes du noyau; m est un nombre entier valant O à 2, et lorsque R est un radical trifluorométhyle, m vaut 1, caractérisées en ce qu'elles renferment une quantité importante de tels produits cristallisés sous forme d'aiguilles non dissoutes et qu'elles présentent un pH inférieur ou égal à 7. 2. Suspensions aqueuses selon la revendication 1, caractérisées en ce que les cristaux non dissous sont constitués par de l'acide 1H-5H] dihydro-6, 7 fluoro-9 méthyl-5 oxo-1 benzo Ii,j] quinolizine carboxylique-2. 3. Procédé d'obtention des cristaux entrant dans la composition des suspensions selon la revendication 1 ou 2, caractérisé par le fait que l'on précipite en milieu acide chlorhydrique une solution ammoniacale desdits composés. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'acide chlorhydrique est en solution dans un solvant organique. 5. Procédé selon la revendication 4,- caractérisé en ce que le solvant est un alcool. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 5, caractérisé en ce que la température à laquelle se fait la précipitation est égale ou inférieure à 30'C. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 6, caractérisé en ce que la précipitation est réalisée en présence d'un agent surfactif. 8. Application des suspensions aqueuses selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 au traitement des végétaux, caractérisée par le fait que lesdites suspensions renferment au moins un composé à l'état non dissous au moins à la concentration minimale inhibitrice pour une bactérie donnée et pour un pH donné compris entre 1 et 7.