Brevet FR2593175A1 — publié le 19870724

La présente invention se rapporte à un nouveau procé- dé pour la production de 3-phényl-4-cyanopyrroles qui sont utiles comme intermédiaires pour un composé actif médicalement et un composé actif pour l'agriculture et l'horticulture. Les dérivés ci-dessus mentionnés de pyrrole sont acylés, par exemple, à la position 1, pour obtenir des com- posés utiles comme tongicides pour l'agriculture et l'horticulture décrits dans les demandes de brevet au Japon JP 81079672, JP 80051066, JP80057508 et autres. Un procédé pour la production de 3-phényl-4-cyanopyrrole est révélé dans Tetrahedron Letters No. 52, 5337-5340 (1972) comme ci-dessous. / \ CICH=CHCN + CH3 __S02CH2NC (IV) base O1>tN Cependant, avec ce procédé, le rendement n'(at teint qu'environ 35 % parce que des procédés-compliqués de puri- fication sont nécessaires pour obtenir le composé (I'). Par ailleurs, le composé (IV) de matière n'est pas souhai- table en tant que matières industrielles étant donné les fait que le composé est fabriqué par décarboxylation d'acides alpha- cyanocinnamiques oul1eUjrs esters, dont les conditions sont rigoureuses- et les procédés de purification du mélange réactionnel pour en obtenir le composé (IV) sont compliqués au point de nécessiter une distillation sous vide ou une recristallisation et par cela, le rendement du composé (IV) devient très faible. Ces procédés, tels quels, ne sont pas souhaitables en tant que procédés du commerce. La présente invention se rapporte à un procédé pour la production d'un composé ayant pour formule: Xn CN (I) H qui comprend une réaction d'un composé ayant pour formule: CN CH =- X-' avec un composé ayant pour formule: R2SO2CH2NC (III) o X est formé d'un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis dans le groupe consistant enhalogène, alcoyle C1_6, haloalcoyleC1_6, alcoylamino C1_6, alcoxy C16, nitro, cyano et méthylinedioxy; COOR1 est un acide carboxylique ou un ester; R2 est un hydrocarbure cyclique C310 qui peut être substitué par un ou plusieurs substituants n'ayant pas d'effet négatif sur ladite réaction; n est O, 1 ou 2. dans un solvant organique en la présence d'une ou plusieurs bases. Comme cela est clair par le mécanisme de la réaction d'un procédé de la présente invention que l'on décrira ci- après, chacun du radical COOR1 dans les composés (II) et du radical R2SU2 dans les composés (III) ne participe qu'aux stades intermédiaires de cette réaction et est fina- lement éliminé sans formation de résidus sur les composés (I). Par conséquent, R1 et R2 peuvent être toute chose n'affectant pas negativement cette réaction. Pour R1, on utilise de manière souhaitable, de l'hydro- gène ou un hydrocarbure C1_10 qui peut être substitué par un ou plusieurs substituants n'affectant pas de manière négative la réaction; et pour R2, on utilise de manière souhaitable un hydrocarburecyclique qui peut être substitué par un ou plusieurs substituants n'affectant pas de manière négative la réaction. Le ou les substituants affectant de manière négative la réaction sont le ou les substituants réagissant avec - N C des composés (III) et/ou Xn ou les composés I et II, par exemple, les radicaux isocyanato, isothiocvanato, amino, imino, mercapto et hydroxy. Le ou les autres substituants affectant de manière négative la réaction sont les substituants à empêchement stériquede la réaction. En d'autres termes, des substituants encombrants et rigides pour bloquer le contact du ou des points réactifs. En conséquence, ces radicaux sont exclus des substituants souhaitables utilisés pour Ri et R2. Pour la ou les bases, il est possible d'utiliser des bases organiques ou inorganiques commes l'hydrure de sodium, un alcoolate de sodium, un alcoolate de potassium, du sodium métallique, de la soude, de la potasse, du carbonate de potassium, du carbonate de sodium ou analogues. Pour le solvant organique, il est possible d'utiliser du oenzène, du toluene, de l'ether, du tétrahydrofurane, du diméthylsultoxyde, du dimethylformamide, du dimethoxyethane ou autres solvants aprotiques si l'on utilise, comme base, de l'hydrure de sodium, de l'alcoolate de sodium, de l'alcoolate / / de potassium ou du sodium métallique et le dimethoxyethane est le meilleur solvant dans ce cas. En plus des solvants organiques spécifiés ci-dessus, il est également possible d'utiliser un alcool alcoylique inférieur ou un solvant mélangé qui est un mélange d'un alcool alcoylique inférieur avec un solvant contenant un halogène si, pour la ou les bases, on utilise de la soude, de la potasse, du carbonate de potassium ou du carbonate de sodium.-Dans l'alcool alcoylique inférieur, sont contenus le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le n-propanol, l'isobutanol, le n- butanol, le t-butanol etc., et dans le solvant contenant un halogène, sont contenus le dichlorure de méthylène, le choroforme, le tetrachlorure de carbone, le trichloroéthane etc. La température de la réaction varie avec une combinai- son des matières premières, avec le type des bases et des solvants utilisés, mais elle est normalement comprise entre -30 C et 100 C, en utilisant de manière plus souhaitable une gamme de -10 C à 40 C. Dans la présente invention, la réaction se passe en conditions modérées bien que les mécanismes supposés de la réaction soient montrés ci-dessous, qui sont entièrement différents de ceux de la méthode connue de fabrication. Xn YCH=Co CN COOR1 xn WC HC-( R2-S0,2,C_ N |'_ + R2SO2CH2NC CN BFY- > Xn - 'SCH -C 7 CN xn \f C COOR1 R2-SO2iN 1 - H l -R2SO2B H Xn - - C-CN 1{ 1 H' "N/ H H + C02+R1OH +H20 S'a {: HY} ou B+ est un cation basique, Y est un contre-anion de B+. Les exemples qui suivent illustrent l'invention qui ne doit pas être limitée parces exemples. Exemple 1: jCN H=-C H+ CH3 502 CH2NC COOC H 32H2 2 5 NâH DME CN NC H On a dissous 10,06 g (50,0 m moles) d'ester éthylique de l'acide alpha-Cyanocinnamique et 10,25 g (52,5 m moles),de méthyliso- cyanure de tosyle dans une solution à 80 ml de dimetho- xyethane séché (ayant ci-après souvent pour abréviation DME). La solution obtenue a alors été introduite goutte à goutte, dans un courant de N2gazeux à une température comprise entre 0 C et 5 C, dans une suspension de 50 ml de dimethoxyethane séché et 2,88 g (60,0 m moles) de NaH à 50 % pour permettre aux réac- tions de se passer. Après introduction goutte à goutte, le liquide mélangé a été soumis à agitation pendant une heure à la température ambiante pour compléter la réaction. Alors, au mélange réac- tionnel on a ajouté 50 ml d'eau puis on a neutralisé par % de HCl à pH 8. Du mélange neutralisé, le dimethoxyethane a été retiré par distillation sous pression réduite, on y a de plus ajouté 100 ml d'eau et on a agité le mélange pendant 30 minutes pour précipiter les cristaux. Les cristaux ont été filtrés et lavés avec de l'eauet du toluene et séchés. Par suite, on a obtenu 7,48 g de 3-phenyl-4-cyanopyrrole. Rendement 88,9 %, point de fusion 129-130 C. 6 2593175 Exemple 2: Cl / CHi=C=C N CHC--/ SO2CHc -CCC2H5 CCS 2COH2NC C1 C2H5ONa / j CN C2H50H, CH2Cl2 - N H On a dissous 11,78 g (50,0 m moles) d'ester ethylique de l'acide alpha-cyano-0-chlorocinnamique dans 80ml d'éthanol. La solution obtenue a alors été refroidie à une température de 0 C à 3 C, avant d'y ajouter 4,08 g (60,0 m moles). d'éthoxyde de sodium. Ensuite, ladite solution a été intro- duite goutte à goutte à une température de 0 C à 3 C à la solution obtenue en dissolvant 10,25 g (52,5 m moles) de méthylisocyanure de tosyle dans 70 ml de chlorure de méthylène et on a laissé la réaction se passer, sous agitation, pendant une heure dans la même gamme de température, avant qu'elle ne soit terminée. Alors, au mélange réactionnel on a ajouté ml d'eau et on neutralisé à pH 8 en utilisant 10 % de HCil. Du mélange neutralisé, on a retiré par distillation le chlorure de méthyl-ne et l'éthanol, sous pression réduite, et ensuite on y a ajouté 100 ml d'eau et on a agité le mélange pendant 30 minutes pour précipiter les cristaux. Les cristaux ont été filtrés et lavés avec de l'eau et séchés. Par suite, on a obtenu 9,93 g de 3- (2-chlorophényl)-4-cyanopyrrole. Rendement 98,0 % point de fusion 138-139 C. 7 2 92593175 Exemple 3 CH30 CH30 CH=COOH CH3- - S2CH2NC CH30 KOH CH30 CN CHN H On a ajouté 12,62 g (225,0 m moles)de potasse à 100 ml de dimethoxyethane. On a alors refroidi la solution à une température de 0 C à 10 C, on l'a introduite à 11,66 g (50,0 mmoles) d'acide alpha-cyano-3,4diméthoxycinnamique et on a agité pendant 30 minutes à la mêmie température. Le liquide a alors été introduit goutte à goutte pendant une heure, à la température ambiante, à une solution de 10,25 g (52,5 m moles) méthylisocyanure de tosyle dans 60 ml de / dimethoxyethane. Lorsque l'introduction goutte à goutte a été terminée, on a agité le liquide mélangé pendant deux heures à la température ambiante jusqu'à ce que la réaction soit terminée. Alors, au mélange réactionneJ on a ajouté 70 ml d'eau et on a neutralisé à pH 8 par 10 % de HCl. Du / mélange neutralisé, Le dimethoxyethane a été retiré par distillation sous pression réduite, ensuite on y a ajouté ml d'eau et on a agité le mélange pendant 30 minutes pour précipiter les cristaux. Les cristaux ont alors été retirés par filtration et lavés avec de l'eau et séchés. Par suite, on a obtenu 10,50 9 de 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4- cyanopyrrole. Rendement 92,0 %,' point de fusion 212-214 C. Exemple 4: NC--' - CH=C CNH + CH, - S2CH NC - "-COOH - K2C03 NCCN CH3OH, CH2C12 NO-- H On a ajouté 20,73 g (150,0 m moles)de carbonate de potassium et 9,91 g (50,0 mmoles) d'acide alpha-cyano-p-cya- nocinnamique à 80 ml de méthanol et on a agité pendant 30 minutes à la température ambiante. Le liquide réactionnel a alors été introduit goutte à goutte, à une température comprise entre 30 C et 40 C, à une solution de 10,25 g (52,5 m moles)de methylisocyanure de tosyle dans 70 ml de chlorure de methylène. Après avoir terminé l'addition goutte à goutte, on a encore agité le mélange réactionnel pendant trois heures à 40 C pour terminer la réaction. Alors au mélange réactionnel on a ajouté 50 ml d'eau et on a neu- tralisé à pH 8 par HCl à 10 %. Du mélange neutralisé, le chlorure de methylène et le methanol ont été retirés par distillation sous pression réduite et ensuite on a encore ajouté 100 ml d'eau et on a agité le mélange pendant 30 minutes pour précipiter les cristaux. Les cristaux ont été enlevés par filtration et lavés avec de l'eau et séchés. Par suite, on a obtenu 7,83 g de 3-(4-cyanophenyl)-4-cyanopyr- role. Rendement 81,05 %, point de fusion 170-172 C. Exemple 5 C1 ó1 ci Ci / \CH=Ccoo KOH CC CH3OH, CH2C2 I d On a dissous 12,62 g (225,0 m moles) de potasse dans 80 ml de methanol.] out en refroidissant à une température de 0 à C, on a introduit 12,10g (50,0 m moles) d'acide alpha-cyano-2, 3-dichlorocinnamique dans la solution, et on a agité le mélan- ge pendant vingt minutes dans la même plage de température. On a ajouté goutte à goutte une solution de 10,25 9 (52,5 m moles) de méthylisocyanure de tosyle dans 70 ml de chlorure de méthy- lène, à une température de 0 à 5 C, dans le mélange ci-des- sus. On a alors agité le mélange réactionnel pendant 30 minu- tes, à la même température pour compléter la réaction. Alors, au mélange réactionnel on a ajouté 50 ml d'eau et on a neutra- lisé à pH 8 par 10 % HCl. Du mélange neutralisé, on a retiré par distillation le chlorure de méthylène et le méthanol, sous pression réduite, et alors on y a encore ajouté 10 ml d'eau et on a agité le mélange pendant 30 minutes pour precipiter les cristaux. Les cristaux ont été enlevés par filtration et lavés avec de l'eau et séchés. On a obtenu 11,73 g de 3-(2,3- dichlorophényl)-4-cyanopyrrole. Rendement 99,0 %, point de fusion 152-153 C. Exemples 6-18: On a laissé les réactions se passer suivant les mêmes processus qu'à l'exemple 5. Le tableau 1 en montre les résultats. LtT-911 N'- HOOD" HO -HN ______ HOOO.D !1T-96Iú 8ú6 ND H NI, HDH 9, ú I ! C O =HOZ O S_ T-- 8 17 T úZ 6ND \0 oN HÈ HO HDHO NI I úI6 1-O TT 1 I 6N3]0 ND=H 0 ONT ZON HOOS 1D=H: 8 E6T-161 lI6 ND ND -=H 9, 1-ú f, T Ac 6 LSL22NO - if g' 611-8I1 0'16 ND N ND NO iOT-9GT L6.'IdD 9 (3,)UoTsn.z &p [%)j.uaw &. -4,UTOd -sPU __l: iTnpoid psodWo3 sa-T3eL ap:.sodwo3 ldwmax3 SZ L ú6SZ t fvlav6i. 0t 2593 1 75 Exemple! Composé de matières Composé produit Renda,;e t Point de _______ 1(%) fusion ( C) 1 4 CL- CH Nc CN 901 1 4 -1 5 0 | COOH N H CL C1 1 5CH=Co2 CN iCN 930 145 -147 _CH=cCN" 'tY Nj C "--COOH I H Br 1 6 Br CN o CO-OCN 8 9 61 30-13 33 H 1 7 =CH:C I-,c00H 218- CN 1C COOH H OCH3 -OCH3 18 OJCHC '.N'1 CN 9 990134-136 ___-CH_=cC N_ COOH H 12 2593175 Exemple 19: C CH=C- C+N t S02CH2NC COOH KOH > CH30H, CH2C12 H On a dissous 26,30 g (450 m moles à une pureté de 96 %) de potasse dans 200 ml de methanol. Tout en refroidissant une température de 0 à 5 C, on a ajouté pendant 60 minutes, dans la solution, sous agitation, dans la même gamme de température, 17,30 g (100 m moles) d'acide alpha-cyanocinnamique. Au mélange réactionnel ainsi obtenu sous agitation à une température de 0 C à 2 C, on a ajouté goutte à goutte, pendant 70 minutes, une solution de 18,48 g (102 m moles)de methylisocyanure de phénylsulfonyle dans 180 mi de chlorure de methylene. On a alors agité le mélange réactionnel pendant trois heures à la même température. Alors au mélange réac- tionnel, on a ajouté 200 ml d'eau et on a neutralisé à pH 8 par HCl à 10 %. Du mélange neutralisé, le chlorure de méthylène et le methanol ont été retirés par distillation sous pression réduite, puis on y a encore ajouté 200 mi d'eau et on a agité le mélange pendant 40 minutes pour précipiter les cristaux. Les cristaux ont été enlevés par filtration et lavés avec de l'eau et séchés. On a obtenu 12,65 g de 3-phényl-4-cyanopyrrole. Rendement 75,2%, point de fusion 129-130 C. Exemple 20: KOH C2H50H, CH2C12 + O - SO2CH2NC CN N H I0 On a dissous 26,30 g (450 m moles à une pureté de 96 %) de potasse dans 200 ml d'ethanol. Tout en refroidissant à une température de 5 C à -3 C, on a ajouté, pendant cinq minutes, dans la solution, tout en agitant, dans la même I5 gamme de température, 20,10 g (100 m moles) d'ester ethylique de l'acide alpha-cyanocinnamique. Au mélange réactionnel ainsi obtenu sous agitation dans la même gamme de température, on a ajouté goutte à goutte, pendant 60 minutes, une solution de 18,48 g (102 m mol3s) de méthylisocyanure de phénylsulfonyle dans 180 ml de chorure de methylène. On a alors agité le mélange réactionnel pendant 2 heures à la même température pour accomplir la réaction. Ensuite, des post-traitements ont été entrepris par une méthode semblable à celle décrite à l'exemple 19. On a obtenu 13,20 g de 3-phényl-4cyanopyrrole. Rendement 78,5 %, point de fusion 129-130 C. Exemple 21: C 1 /0/- CH=C - CN COOH KOH CH30H, CH2Cl + O0--O2CH2NC C1 14 C N L 2_> H O CH - - CN CH=C ' COOC2H5 On a dissous 26,30 g (450 m moles à une pureté de 96 %) de potasse dans 200 mi de methanol. Tout en refroidissant une température de 0 C à 5 C, on a ajouté, pendant 60 minutes, dans la solution, sous agitation, dans la même gamme de température, 20,76 g (100 m moles) d'acide alpha-cyano-Ochlo- rocinnamique. Au mélange réactionnel ainsi obtenu sous agita- tion dans la même gamme de température, on a ajouté une solution de 18,48 g (102 m moles) de méthylisocyanure de phe- nylsulfonyle dans 200 ml de chlorure de methylène, goutte à goutte, pendant 70 minutes. On a alors agité le mélange réactionnel pendant 30 minutes à la même température pour accomplir la réaction. Ensuite, des post-traitements ont été entrepris par une méthode semblable à celle décrite à l'exemple 19. On a obtenu 19,85 g de 3-(2-chl-orophenyl)-4-cyanopyrrole. Rendement 98,0 %, point de fusion 138-139 C. Exemple 22: CN CH=C-cooH + Cl SO02CH2NC Cl KOH > CN CH30H, CH2Cl2 t N. H On a dissous 26,30 g (450 m moles à une pureté de 96 %) de potasse dans 200 ml de methanol. Tout en refroidis- sant à une température de 0 C à 5 C, on a ajouté 17,30 g (100 m moles) d'acide-alpha-cyano-cinnamique pendant 30 minutes, dans la solution, sous agitation, dans la même gamme de température. Au mélange réactionnel ainsi obtenu sous agi- tation à la même température, on a ajouté goutte à goutte pendant 70 minutes une solution de 22,00 g (102 mmoles) de méthylisocyanure de 4chlorophényle dans 220 ml de chlorure de methylene. On a alors agité le mélange réactionnel pendant deux heures dans la même gamme de température pour accomplir la réaction. Ensuite, des post-traitements ont été accomplis par une méthode semblable à celle décrite à l'exemple 19. On a obtenu 15,00 g de 3-phenyl-4cyanopyrrole. Rendement 89,2 %, point de fusion 129-130 C. Exemple 23: Cl /\ CH=C-CN c C1 H2NC Cl KOH )H>,C -CN CH30H, CH2C12 N H On a dissous 26,30 g (450 m moles à une pureté de 96 %) de potasse dans 200 ml de methanol. Tout en refroidis- sant à une température de 0 C à 5 C, on a ajouté 20,76 g (100 m moles) d'acide alpha-cyano-O-chlorocinnamique pendant 40 minutes, dans la solution)sous agitation, dans la même gamme de température. Au mélange réactionnel ainsi obtenu on a ajouté, sous agitation, dans la même gamme de tempé- rature, goutte à goutte, pendant 40 minutes, une solution de 22,00 g (102 m moles) deméthylisocyanure de 4-chlorophe- nylsulfonyle dans 220 ml de chlorure de methylene. On a alors agité le mélange réactionnel pendant 2 heures à la même température pour accomplir la réaction. Ensuite, des post-traitements ont été entrepris par une méthode semblable à celle décrite à l'exemple 19. On a obtenu 19,85 g de 3-(2-chlorophenyl)-4-cyanopyrrole. Rendement 98,0 %, point de fusion 138-139 C. Exemple 24: CH=C- CN + ci S S02CH2NC COOC2H5 Na CN C2H5OH, CH2C12) N H Une solution d'ethylate de sodium a été préparée à *11 partir de 200 ml d'ethanol et 4,60 9 (200 m moles de sodium métallique. Tout en refroidissant à une température de -3 C à -2 C, on a ajouté, dans la solution, sous agitation, ,10 9 (100 ni moles) d'ester ethylique de l'acide alpha- cyano-cinn3mique.Au mélange réactionnel ainsi obtenu sous agitation dans la même gamme de température, on a ajouté, goutte à goutte, pendant 40 minutes, une solution de / J 22,20 9 (103 m moles) de methylisocyanure de 4-chlorophenyl- su'fonyle dans 210 ml de chlorure de methylene. On a alors agité le mélange réactionnel pendant 3 heures à la même température pour accomplir la réaction. Ensuite, des post-traitements ont été entrepris par une méthode semblable à celle décrite à l'exemple 19. -J On a obtenu 16,00 g de 3-phenyl-4-cyanopyrrole. Rendement 95,1 %, point de fusion 129-130 C. R E V E ND I C A T I ON 1. Procédé de production d'un composé ayant pour formule: Xn tycN H caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un composé ayant pour formule: Xn CH=C CN -COOR1 avec un cormposé ayant pour formule R2SO 2CH2NC o X est formé d'un ou plusieurs sustituants identiques ou différents choisis dans le groupe consistant en halogène, alcoyle C1_6, haloalcoyle Cl_6, alcoylamino C1_6, alcoxy Cl-6' nitro, cyano et méthylènedioxy; COOR est un acide carboxylique ou ester; R2 est un hydrocarbure cyclique C1_10 qui peut être subs- titué par un ou plusieurs substituants n'ayant pas d'effet négatif sur ladite réaction; n est O, 1 ou 2.