Brevet FR2589731A1 — publié le 19870515

Le procédé selon l'invention a pour objet de produi- re des préparations de la (-)Eburnaménine-14(15H)-one d'action médicamenteuse prolongée, qui répond à la formule générale I: et qui seront appelées plus loin résinates de la (-)Eburnaménine- 14(15H)-one. La (-)Eburnaménine-14(15H)-one et ses sels d'addition, comme le phosphate, sont des composés très importants du point de vue pharmaceutique, particulièrement en gériatrie, étant uti- lisée pour des problèmes de circulation cérébrale, hypoxie cé- rébrale et ses séquelles. Dans le brevet USA 4.369.175 on décrit une méthode qui permet d'obtenir des préparations d'un autre alcaloïde qui pré- sente un rapport avec la formule I, la vincamine, de formule générale II, d'action prolongée, II N C02Me Dans ce brevet on se réfère à une série de prépara- tions de sels d'addition de la vincamine, dont la stabilité est réduite et qui sont moins efficaces que les préparations avec des résines échangeuses ioniques, de préférence cationi- ques, qui permettent d'obtenir des préparations pharmaceutiques d'action prolongée qui ne dépendent pas du substrat utilisé mais de l'agent actif. Le mécanisme qui permet d'obtenir l'action retardée dans les préparations de ce type, est basé sur la suspension 1 du produit actif dans un liquide lipolde ou en l'encapsulant dans une matrice de polyéthylène glycol, de dérivés de cellu- lose, d'acétate de polyvinyle, etc... Dans ces conditions, les préparations granulées peuvent être utilisées pour la fabrica- tion de tablettes, de capsules ou de sirops, d'administration orale. De la même façon, la (-)Eburnaménine-14(15H)-one peut être utilisée pour fabriquer des préparations actives à action retardée, au moyen de la fixation de ses sels d'addition à des résines cationiques, méthode suivie dans le présent procédé. On a proposé parfois d'utiliser des résines échangeuses cationiques pour obtenir des préparations pharmaceu- tiques à effet prolongé. Par exemple, dans le brevet DE 1.045.599 on décrit la fabrication de préparatiorsd'amines à action prolongée par réaction-des amines en forme de sels d'ad- dition avec des résines échangeuses cationiques à fonctions sulphoniques, en particulier des composés du type des polyvinyl- ou aryl -sulphonates, copolymérisés avec 3-12% de divinyl- benzène. D'autre part, on a vu que les résinabes obtenus à partir d'amines en forme de bases libres avec une résine anîo- nique ne sont pas stables, et par conséquent les préparations du procédé de la présente invention seréfèrentàla fabrication de résinates constitués par un sel de l'6burnaménine-14(15H)- one, en particulier son chlorhydrate et son phosphate, avec une résine échangeuse cationique de type polyvinyl- ou aryl- sulphonate, copolymérisée avec 3-12% de divinyl -benzène. La réaction est effectuée en solution aqueuse à une température comprise entre 30 et 509C, durant une période de temps de 8-10 heures, à la fin de laquelle on filtre la résine et on la laisse sécher à la température de 302C Jusqu'à obte- nir un poids constant, ce qui fait que le produit est prêt pour son encapsulation ou tout autre traitement postérieur. La taille des particules utilisées peut être comprise entre 50 et 1000 Um,bien que soient préférées les particules d'une taille 1 entre lO0 et 300 pm. Les composés obtenus sous forme de résinates de la (-) Eburnaménine14(15H)-one sont très stables, et peuvent être em magasinés sans changements physico-chimiques apparents pendant des périodes de temps de six mois à un an. Les résinates de la (-)Eburnaménine-14(15H)-one ou son citrate peuvent être administrés par voie orale, tout comme sa base pure, sous forme de tablettes, capsules, sirops aromatisés ou gouttes (suspension). Chaque dose peut contenir 60 mg de principe actif, et cette-dose peut être réduite selon les be- soins de chaque traitement particulier. Le procédé qui fait l'objet de l'invention pourra être mieux compris au moyen des exemples non limitatifs qui sont exposés dans ce qui suit. Exemple 1 On met en suspension 100 mg d'Amberlite IRP-69M (co- polymère de styrène contenant 8% de divinyl -benzène) de parti- cule inférieureà 75 pm, dans 500 ml d'acide chlorhydrique 2N et l'on agite vigoureusement le mélange à 402C durant 2 heures. On décante la solution qui flotte à la surface et on lave la résine avec trois parties d'eau désionisée de 50 ml chacune. On ajoute ensuite à la résine 500 ml d'une solution d'hydroxide sodique 2N. On agite la suspension à 402C durant 6 heures, après quoi on filtreet on lave avec de l'eau désionisée en quantité suffisante pour que le PH de l'eau de filtration soit de 5. On répète le procédé deux fois de plus. Finalement, on sèche la ré sine sous vide jusqu'à obtenir un poids constant, à 502C. On met en suspension 8,3 g de phosphate de la (-) Eburnaménine-14(15H)one dans 100 ml d'eau désionisée et on aJou te ensuite 36,5 g d'Amberlite IRP-69M, purifiée préalablement comme il est décrit dans le paragraphe précédent. La suspension résultatnte est agitée vigoureusement à 402C durant 18 heures, après quoi la résine est filtrée sous vide, le résinate obtenu est séché à 502C et sous vide à poids constant, et on obtient 44,0 g de résinate. Le résirnate sec obtenu contient, en poids, 22% 258?t31 1 de phosphate de la (-)Eburnaménine. Exemple 2 On met en suspension 11,5 g de chlorhydrate de la (-)Eburnaménine-14(15H)one dans 100 ml d'eau désionisée et on ajoute ensuite 36,5 g d'Amberlite IRP-69M, purifiée préalable- ment comme on 1' indique dans l'exemple 1. La suspension résul- tante est agitée vigoureusement à 50QC durant 10 heures, après quoi on filtre la résine sous vide. Le résinate obtenu est sé- ché & 502C et sous vide jusqu'à un poids constant et on obtient 44 g de résinate. Le résinate sec contient, en poids, 22% de chiorhydrate de - 1-a (-)Eburnaménine. Exemple 3 On met en suspension 5 g de résinate de (-)Eburnamé- nine dans 100 ml d'eau qui contient un excipient de saveurs conventionnellés et l'on forme une potion ou une suspension, de façon que 5 ml de celle-ci (une cuillerée) contiennent environ la dose nécessaire pour l'administration du composé toutes les 12 heures, après une période de 24 heures, et une quantité to- tale administrée et utilisable comprise entre 45-50 mg de (-) Eburnaménine, en fonction du sel utilisé initialement. Bien entendu, diverses modifications peuvent être ap- portées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits, uniquement à titre d'exemple non limi tatif, sans sortir du cadre de l'invention. REVENDICATIONS 1) Procédé de préparation de résinates de la (-)Eburnaménine-14-(15H)-one de formule générale I: I chlorhydrate, avec une résine cationique du type sulfate -po- tassique, au moyen d'un solvant polaire, comme l'eau ou des mélanges d'éthanol et d'eau, durant 10 heures à une températu re de 502C avec agitation, pour obtenir le résinate de la (-)Eburnaménine-14-(15H)-one. 2) Procédé de préparation de résinates de la (-)Eburnaménine-14-(15H)-one, selon la revendication 1, carac- térisé en ce que l'on fait réagir un peu plus de 22% en poids de l'un quelconque des sels d'addition précédents, avec une résine cationique contenant un reste du type sulfonate potas- sique et dont les particules ont une dimension de 50-1000 um, la résine étant constituée par un copolymère de styrène conte nant un petit pourcentage de divinyl -benzène. 3) Procédé de préparation de résinates de la (-)Eburnaménine-14-(15H)-one, selon les revendications précé- dentes, caractérisé en ce que lorsque le produit est obtenu, on le filtre et on le sèche à 50DC et sous vide à poids cons- tant, pour obtenir le résinate de la (-)Eburnaménine-14-(15H)- one stable et utile pour la fabrication de préparations phar- maceutiques à action retardée.