Brevet FR2588259A1 — publié le 19870410

BIS-ACRIDINIQUES MONOPONTES ET BIS-ACRIDINIQUES BIPONTES On décrit des substances bis-acridiniques nouvelles. Les composes concernés, dont les formules générales sont données ci - après, sont des (diamino-&alpha;", W" alkyl)-i,i' bisacridanone-9 (5), des (diamino-&alpha;", W" alkyl)-i,i' bis-(méthyl -10 acridanone-9) (6), des (diamino- a",(i)" alkyl)-i,i' bis (methyl-10 thioacridanone-9) (7), des (dithio-a ",W" alkyl) -9,9' bis-(amino-i acridine) (8) et des (dithio- &alpha;", W" alkyl) -9,9' (diamino-&alpha;"', W"' alkyl)-i.i' bis-acridine (9).Les N lettres i et i' désignent dans cette nomenclature les positions de greffage sur l'un et l'autre des hétérocycles acridiniques. Les produits peuvent être préparés suivant l'un ou l'autre des modes opératoires détaillés ci-apres. Cas des composés (5), (6) et On agite à température ambiante pendant trois heures le mélange formé de: - 10 mmol d'un produit de départ qui est, selon le cas, 1 'amino-i acridanone-9 ou l'amino-i méthyl-10 acridanone-9 ou l'amino-i méthyl-l0 thioacridanone-9, - 5 mmol d'un agent alkylant difonctionnel comme un dihalogénure - a,oe d'alkyle ou un dihalogénure-a,Ò d'acyle, - 30 cm3 de pyridine fraîchement distiLlée. Au cas où la base préparée ne précipite pas au terme de la réaction, le mélange est jeté dans 200 cm3 d'eau ou, si l'on préfere isoler le chlorhydrate correspondant, dans 200 cm3 d'acide chlorhydrique 5N. Par ailleurs, on peut remplacer la pyridine par de l'acétone. Dans ce dernier cas, on récupère directement la base qui est insoluble dans ce dernier solvant. Dans tous les cas, le précipité formé est recueilli par filtration et recristallisé dans l'éthanol. Cas des composés (8) On peut préparer les composés de la série (8) par le procédé précédemment décrit pour les composés (5), (6) et (7). On peut aussi opérer de la manière suivante: On porte à reflux sous agitation pendant quatre heures un mélange composé de. - 5 mmol d'amino-i thioacridanone-9, - 3 mmol d'agent alkylant, - 2 mmol de chlorhydrate de triéthylbenzyl ammonium, - 50 cm3 d'une solution aqueuse à 30% d'hydroxyde de potassium, - 100 cm3 de toluène. La phase organique, recueillie par décantation, est lavée cinq fois par de l'eau distillée à raison d'environ 50 cm3 chaque fois. Elle est ensuite séchée sur sulfate de sodium anhydre puis évaporée sous vide. Le résidu huileux est trituré dans l'éthanol puis recristallisé dans un mélange dichloro-1,2 éthane/n-hexane. Cas des composés (9) On dissout 10 mmol d'un produit de départ appartenant à la série (8) dans 30 cm3 de pyridine fraîchement distillée. On ajoute goutte à goutte, à température ambiante, 10 mmol d'agent alkylant. On jette la solution dans 300 cm3 d'eau distillée. On recueille un précipité qui est cristallisé dans le n-hexane. Les caractéristiques physicochimiques d'un ensemble de composés représentatif des séries décrites sont colligées dans le Tableau I. Tableau I : Caractéristiques physicochimiques de nouveaux bis acri Série: i: R: Rendement p.F. Formule moléculaire Résonance magnétique nucléaire 1H (%) ( C) Solvant: # en ppm: 5b 1 -OO(CH2)3OO- 50 > 260 C31H26Cl2N4O4 (589,3) ATFA-d 8,6-7,6 (m, 14h); 3,5 (nr, 4H); 2,8 (nr, 2H) 5a 1 -OO(CH2)7OO- 58 157 C35H32N4O4 (572,3) DMSO-d6 8,8-7,2 (m, 14H); 1,8-1,0 (m, 14H) 5b 2 -OO(CH2)2OO- 42 > 260 C30H24Cl2N4O4 (575,3) ATFA-d 9,4-7,9 (m, 14H); 3,3 (s, 4H) 5b 2 -OO(CH2)3OO- 50 > 260 C31H26Cl2N4O4 (589,3) ATFA-d 9,4-7,9 (m, 14H); 3,0 (t, 4H); 2,5 (s, 2H) 5b 2 -OO(CH2)4OO- 49 > 260 C32H28Cl2N4O4 (603,3) ATFA-d 9,2-8,2 (m, 14H); 2,9 (t, 4H); 2,1 (s, 4H), 5b 2 -OO(CH2)7OO- 50 > 260 C35H34Cl2N4O4 (645,3) ATFA-d 9,2-8,2 (m, 14H); 2,8 (t, 4H); 2,0 (nr, 4H); 1,5 (nr, 6H) 5b 2 -OOC(C2H5)2OO- 59 > 260 C31H26Cl2N4O4 (617,3) ATFA-d 9,4-7,9 (m, 14H); 2,4 (nr, 4H); 1,2 (t, 6H) 5b 3 -OO(CH2)2OO- 42 > 260 C32H28Cl2N4O4 (575,3) ATFA-d 9,3-8,0 (m, 14H); 3,4 (s, 4H) 5b 3 -OO(CH2)3OO- 45 > 260 C31H26Cl2N4O4 (589,3) ATFA-d 8,9-7,7 (m, 14H); 3,4 (s, 4H) 5b 3 -OO(CH2)4OO- 46 > 260 C32H28Cl2N4O4 (603,3) ATFA-d 9,2-8,0 (m, 14H); 3,0 (t, 4H); ,5 (m, 2H) 5b 3 -OO(CH2)7OO- 62 > 260 C35H34Cl2N4O4 (645,3) ATFA-d 9,4-8,1 (m, 14H); 2,8 (t, 4H); 2,0 (nr, 4H); 1,5 (nr, 6H) 5a 4 -(CO)2- 51 > 260 C28H28N4O4 (474,3) ATFA-d 9,0-8,0 (m, 14H) 5a 4 -CO(CH2)2CO- 48 > 260 C30H22N4O4 (502,3) ATFA-d 9,0-7,8 (m, 14H); 3,4 (s, 4H) 5a 4 -CO(CH2)3CO- 54 > 260 C31H24N4O4 (516,3) ATFA-d 8,7-7,5 (m, 14H); 3,2 (t, 4H); 2,7 (qt, 2H) 5a 4 -CO(CH2)8CO- 46 > 260 C36H34N4O4 (586,4) ATFA-d 9,0-7,8 (m, 14H); 4,6 (t, 4H); 3,8 (qt, 4H); 2,9 (qt, 4H); 2,6 (nr, 4H) 5a 4 -CO(C6H4)CO- 51 > 260 C34H22N4O4 (550,3) ATFA-d 9,0-8,7 (m, 4H); 8,4-7,8 (m, 14H) 6b 2 -CO(CH2)2CO- 49 > 260 C32H28Cl2N4O4 (603,3) ATFA-d 9,2-8,2 (m, 14H); 5,0 (s, 6H); 3,4 (s, 4H) 6b 2 -CO(CH2)3CO- 52 > 260 C33H30Cl2N4O4 (617,3) ATFA-d 9,2-8,2 (m, 14H); 5,0 (s, 6H); 2,9 (t, 4H); 2,4 (s, 2H) 6b 2 -CO(CH2)4CO- 45 > 260 C34H32Cl2N4O4 (631,3) ATFA-d 9,2-8,2 (m, 14H); 5,0 (s, 6H); 2,9 (t, 4H); 2,1 (s, 4H) 6b 2 -CO(CH2)7CO- 64 > 260 C37H38Cl2N4O4 (673,4) ATFA-d 9,2-8,2 (m, 14H); 5,0 (s, 6H); 2,8 (t, 4H); 1,9 (nr, 4H); 1,5 (nr, 6H) 6b 2 -OOC(C2H5)2CO- 46 250 C35H34Cl2N4O4 (645,4) ATFA-d 9,4-8,0 (m, 14H); 4,8 (s, 6H); 2,5 (nr, 4H); Tableau I (suite) : Caractéristiques de nouveaux bis-acridiniques monopontés et bipontés Tableau I : Caractéristiques physicochimiques de nouveaux bis acri Série: i: R: Rendement p.F. Formule moléculaire Résonance magnétique nucléaire 1H (%) ( C) Solvant: # en ppm: 1,2 (t, 6H) 6a 4 -OO(CH2)2CO- 54 > 260 C32H26N4O4 (530,3) ATFA-d 9,0-7,8 (m, 14H); 4,6 (s, 6H); 3,4 (s, 4H) 6a 4 -OO(CH2)3OO- 49 > 260 C33H28N4O4 (558,3) ATFA-d 9,0-7,9 (m, 14H); 4,6 (s, 6H); 3,1 (t, 4H) 2,4 (m, 2H) 6a 4 -OO(CH2)4OO- 52 > 260 C34H30N4O4 (586,3) ATFA-d 8,8-7,7 (m, 14H); 4,5 (s, 6H); 3,0 (t, 4H); 2,4 (t, 4H) 6a 4 -OO(CH2)8OO- 49 > 260 C38H38N4O4 (642,3) ATFA-d 9,0-7,8 (m, 14H); 4,4 (s, 6H); 2,8 (t, 4H); 2,1 (m, 4H); 1,5 (m, 8H) 6a 4 -OO(C6H4)OO- 48 > 260 C36H26N4O4 (578,4) ATFA-d 9,0-8,7 (m, 4H); 8,5-7,8 (m, 14H); 4,5 (s, 6H) 7b 2 -OO(CH2)3OO- 67 225 C33H30Cl2N4O2S2 ATFA-d 9,4-8,1 (m, 14H); 4,8 (s, 6H); 3,0 (t, 4H); (649,5) 2,5 (m, 2H) 7a 4 -OO(CH2)2OO- 47 210 C32H26N4O2S2 (562,4) ATFA-d 9,1-7,8 (m, 14H); 4,4 (s, 6H); 3,4 (s, 4H) 7a 4 -OO(CH2)3OO- 44 218 C33H29N4O2S2 (576,4) ATFA-d 9,0-7,8 (m, 14H); 4,4 (s, 6H); 3,4 (t, 4H); 2,6 (m, 2H) 7a 4 -OO(CH2)4OO- 44 220 C34H30N4O2S2 (590,4) ATFA-d 8,9-7,7 (m, 14H); 4,5 (s, 6H); 3,2 (t, 4H); 2,6 (m, 4H) 8a 2 -(CH2)6- 38 80 C32H30N4S2 (534,4) ATFA-d 9,7-8,0 (m, 14H); 3,5 (t, 4H); 1,8 (nr, 4H); 1,5 (nr, 4H) 8a 2 -OO(CH2)4OO- 74 > 260 C32H26N4O2S2 (562,5) ATFA-d 9,5-8,2 (m, 14H); 2,9 (s, 4H); 2,1 (s, 4H) 8a 3 -OO(CH2)3OO- 40 255 C31H24N4O2S2 (548,5) ATFA-d 9,3-8,1 (m, 14H); 3,0 (t, 4H); 2,5 (m, 2H) 8a 3 -OO(CH2)4OO- 54 230 C32H26N4O2SO (562,5) ATFA-d 9,3-8,1 (m, 14H); 2,9 (nr, 4H); 2,1 (nr, 4H) 8a 4 -(CH2)4- 58 126 C30H26N4S2 (506,5) DMSO-d6 8,9-7,0 (m, 14H); 3,4 (t, 4H); 2,0 (nr, 4H) 8a 4 -(CH2)5- 63 132 C31H28N4S2 (520,5) DMSO-d6 8,9-7,0 (m, 14H); 3,4 (nr, 4H); 2,8 (nr, 4H); 1,2 (m, 2H) 8a 4 -(CH2)6- 55 132 C32H30N4S2 (534,5) ATFA-d 9,2-8,0 (m, 14H); 3,5 (t, 4H); 1,8 (nr, 4H); 1,5 (nr, 4H) 8a 4 -OO(CH2)2OO- 42 > 260 C30H22N4O2S2 (534,4) ATFA-d 8,9-7,2 (m, 14H); 3,0 (s, 4H) 8a 4 -OO(CH2)3OO- 43 > 260 C31H24N4O2S2 (548,5) ATFA-d 9,0-7,2 (m, 14H); 3,0 (t, 4H); 2,2 (m, 2H) 8a 4 -OO(CH2)4OO- 47 > 260 C32H26N4O2S2 (562,5) DMSO-d6 9,0-7,7 (m, 14H); 3,7 (t, 4H); 2,2 (m, 2H) 4 -OO(CH2)3OO- 9,4-7,6 (m, 14H); 3,5-3,0 (m, 8H); 2,6 9a 9 -(CH2)5- 67 116 C36H32N4O2S2 (616,6) ATFA-d (m, 2H); 2,0-1,6 (m, 6H) 4 -OO(CH2)4OO- 9,2-7,8 (m, 14H); ,4 (t, 4H); 3,0 (NR, 4H); 9a 9 -(CH2)6- 69 120 C38H36N4O2S2 (644,6) ATFA-d 2,2 (nr, 2H); 2,0 (nr, 2H); 1,7 (nr, 4H); 1,4 (nr, 4H) REVENDICATIONS 1) Les dérivés (diamino-&alpha;", W" alkyl)-i,i' bis-acridanone-9 (5), caractérisés par un pontage d'atomicité comprise entre deux et dix atomes de carbone entre les deux noyaux hétérocycliques. 2) Les dérivés (diamino-a",(o" alkyl)-i,i' bis-acridanone-9 (5), caractérisés par un pontage comprenant un cycle aromatique entre les deux noyaux hétérocycliques. 3) Les dérivés (diamino-&alpha;", W" alkyl)-i,i' bis-(méthyl-lO acridanone-9) (6), caractérisés par un pontage d'atomicité comprise entre trois et dix atomes de carbone entre les deux noyaux hétérocycliques. 4) Les dérivés (diamino-a",6)" alkyl)-i,i' bis-(méthyl-lO. acridanone-9) (6), caractérisés par un pontage comprenant un cycle aromatique entre les noyaux hétérocycliques. 5) Les dérivés (diamino-&alpha;", W" alkyl)-i,i' bis-(méthyl-lO thioacridanone-9) (7), caractérisés par un pontage d'atomicité comprise entre quatre et six atomes de carbone entre les deux noyaux hétérocycliques. 6) Les dérivés (dithio-W'," alkyl)-9,9' bis-(amino-i acridine) (8), caractérisés par un pontage d'atomicité comprise entre quatre et six atomes de carbone entre les deux noyaux hétérocycliques. 7) Les dérivés (dithio-&alpha;", W" alkyl)-9,9' (diamino-&alpha;', W", alkyl)-i,i' bis-acridine (9), caractérisés par un double pontage d'atomicité égale à cinq ou six atomes de carbone entre les deux noyaux hétérocycliques.