Brevet FR2591595A1 — publié le 19870619

La présente invention concerne de nouveaux dérivés du C4-morpholinyl 1H- indole), ainsi que leurs sels, le procédé de préparation, L'application à titre de médicaments de ces nouveaux dérivés, les compositions les renfermant et des intermédiaires. L'invention a pour objet de nouveaux dérivés du (4-morpholinyl 1H- indole) , ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I): R2 - oRl -N R dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de I à 4 atomes de carbone, R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente un radical hydroxyméthyle, alkylthiométhyle dont l'alkyle comprend de 1 à 3 atomes de carbone, cyanométhyle ou carboxy éventuellement estérifié par un alcooL aliphatique renfermant de 1 à 5 "R3 atomes de carbone, ou amidifié par une amine de formule H-N R4 dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, et R4 représente un radical alcoyle renfermant de I à 4 atomes de carbone. Dans la formule générale (I) et dans ce qui suit, le terme radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone désigne de préférence un radical méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle; le terme alcool aliphatique renfermant de 1 à 5 atomes de carbone désigne de préférence le méthanol, l'éthanol, le propanol ou l'isopropanol; le terme alkyl- thiométhyle désigne par exemple le radical n-propyl thiométhyle, éthylthiométhyle ou de préférence méthylthiométhyle. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzoique, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcane sulfoniques tels que les acides méthane ou éthane sulfoniques, arylsulfoniques, tels que les acides benzène ou paratoluène sulfoniques et arylcarboxyliques. Parmi les produits, objet de l'invention, on peut citer les dérivés répondant-à la formule I ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que, dans ladite formule I, R représente un atome d'hydrogène, - notamment ceux pour lesquels R2 représente un radical hydroxyméthyle, alkyl thiométhyle ou cyano-méthyle ou un radical carboxy éventuellement XR4 amidifié par une amine de formule H-N dans laquelle R4 R5 et R5 représentent un radical alcoyle linéaire renfermant de 1 à 4 atomes de carbone. Parmi ceux-ci, on peut citer plus particulièrement les dérivés caractérisés en ce que, dans ladite formule (I), R2 représente un radical alkyl thiométhyle et tout particulièrement: - le 4-/(2R-cis) 4-méthyl 6-/(méthylthio) méthyl/ 2-morpholinyl/ 1H- indole ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. Les dérivés racémiques de formule I aussi bien que les isomères optiquement actifs entrent dans le cadre de l'invention. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des dérivés, tels que définis par la formule I ci-dessus, aussi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on soumet à une déshydrogénation un dérivé de formule (II): AlkO-CO /CH3 N IHI v ( II) 3 25915 95 dans laquelle Alk représente un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone pour obtenir un dérivé de formule (IA): AlkOOC CH3 1 - O0 u (IA) WN/ H dans laquelle Alk a la signification déjà indiquée, que soit l'on isole et si désiré, salifie; - soit l'on déméthyle pour obtenir le produit de formule (I8) AlkOOC H (IT) H dans laquelle Alk a la signification déjà indiquée, que soit - soit l'on isole et si désiré, salifie; - soit l'on fait réagir avec un agent d'alcoylation pour obtenir un produit de formule (IC): AlkOOC X / 2 00 (IC)' H dans laquelle R'2 a la signification de R2 déjà indiquée à l'exception de l'hydrogène et alk a la signification déjà indiquée, que ou bien l'on isole, et, si désiré, salifie, ou bien l'on fait réagir avec un amidure alcalin, puis avec un halogénure d'alkyle de formule L (IV): Hal-R' (IV) dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et R' représente un radical alkyle renfermant de I à 4 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule (ID): AlkOOC N XR 2 \ (ID) R' dans laquelle ALk, R' et R'2 ont la signification déjà indiquée, que soit l'on isole et, si désiré, salifie; - soit l'on saponifie Ledit produit de formule (IA) pour obtenir un produit de formule(IE): HOOC s que ou bien l'on isole et, si désiré, salifie, ou avec une amine de formule (V): R4 H-N bien l'on fait réagir (V) R5 dans laquelle R4 et R5 ont la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule (IF): (IF) c e (5IF) R ' 3 A1/"..-H3 N H dans laquelle R'3 représente un radical carboxy amidifié par l'amide de formule (V) définie ci-dessus, que l'on isole et si désiré, salifie; soit réduit ledit produit de formule (IA) pour obtenir un produit de formule (IG): HOH2C so CH3 to(IG N H que ou bien l'on isole et, si désiré, salifie, ou bien l'on fait réagir avec le chlorure de méthane ou de paratoluène sulfonyle pour obtenir un produit de formule (VI): K-02S-OH2C ^CH3 \ (VI) / \ dans laquelle K représente un radical méthyle ou p-tolyle, que l'on fait réagir avec un alcoylmercaptan ou avec un cyanure alcalin, pour obtenir un produit de formule (IH): R"3 3 (IH) û \ H dans laquelle R"3 représente un radical aLcoylthiométhyle ou cyanométhyle que l'on isole et si désiré, salifie, puis effectue ensuite si désiré, sur les produits de formules (IE), (IF), (IG) et (IH), une ou plusieurs des réactions déjà indiquées ci-dessus pour les produits de formule (IA), pour obtenir Les produits correspondants entrant dans la formule (I), puis isoLe, et si désiré, salifie les produits ainsi obtenus. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé de préparation ci-dessus décrit est caractérisé en ce que: - La déshydrogénation du dérivé de formule II est réalisée de préférence par action de bioxyde de manganèse. On peut également utiliser l'oxygène en présence d'un métal tel que le palladium ou le séLénium. - La déméthylation du produit de formule (IA) est réalisée de préférence par action du bromure de cyanogène, suivie d'une réduction teLLe qu'obtenue par action du zinc dans L'acide acétique. - L'alcoylation du dérivé de formule (IB) est réalisée de préférence à L'aide d'un halogénure d'alcoyLe, notamment un iodure d'aLcoyle, en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbonate alcalin. - L'halogénure de formule (IV) peut être un chlorure ou un bromure, mais de préférence un iodure; on le fait réagir après action, notamment dans l'ammoniaque, d'un amidure alcaLin, de préférence d'un amidure de sodium, sur le produit de formule (I) - La saponification du produit de formule (IA) est réalisée de ptéférence par action d'une base forte telle que la soude 2N, ou de préférence un alcoolate alcalin tel que le méthylate de sodium; on peut également opérer une hydrolyse en milieu acide, par exemple par action d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique dilué, dans un solvant tel qu'un alcanol renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, notamment l'éthanol. - La réaction du produit de formule (IE) avec l'amine de formule (V) pour conduire au produit de formule (IF) est réalisée de préférence après activation de la fonction acide carboxylique par formation d'un anhydride mixte, par exemple, par action d'anhydride trifluoroacétique ou d'un halogénoformiate d'alcoyle tel que le chloroformiate d'isobutyle. - La réduction du produit de formule (IA) est réalisée de préférence par action de borohydrure de sodium, au reflux d'un solvant tel que dioxanne ou le mélange dixoanne-méthanol ou dioxanne-éthanol; on peut également utiliser d'autres réducteurs tel le cyano-borohydrure de sodium. - La réaction du produit de formule (IG) avec le chlorure de méthane ou de paratoluène sulfonyle est réalisée de préférence dans la pyridine à température ambiante. - La réaction du produit de formule (VI) avec l'alcoylmercaptan est réalisée de préférence à température ambiante dans un solvant tel que le diméthylacétamide, en présence d'hydrure de sodium; l'alcoylmercaptan est de préférence le méthylmercaptan. Le cyanure alcalin que l'on fait réagir avec le produit de formule (VI) est de préférence le cyanure de sodium ou de potassium; on opère avantageusement dans un solvant tel que le diméthylformamide. Les dérivés de formule (I), à l'exception des dérivés de formule (I) dans laquelle R2 représente un radical carboxy libre, présentent un caractère basique. On peut avantageusement préparer les sels d'addition des dérivés de formule CI), en faisant réagir, en proportions sensiblement stoechiométriques, un acide minéral ou organique avec ledit dérivé de formule (I). Les sels peuvent être préparés sans isoler les bases correspondantes. Les dérivés de formule II peuvent être préparés, par exemple, par réaction d'un produit de formule VII: NHL HO I VII H avec un halogénoformiate de méthyle dont l'halogène est le brome, ou, de préférence, le chlore, pour obtenir un produit de formule VIII: NH-COOCH3 H I H H VIII que l'on réduit, de préférence à l'aide du complexe borane- triméthylamine, pour obtenir un produit de formule IX: NH-COOCH3 HOX H H IX que l'on fait réagir avec un halogénure, de préférence un chlorure de benzoyle, pour obtenir un produit de formule X: NH-COOCH3 HO I x \CO que l'on réduit, de préférence à L'aide d'hydrure d'aluminiumlithium, pour obtenir un produit de formule XI: H-CH3 HO a, CH2 -e XI que L'on fait réagir avec un glycidate d'alkyle de formule XII: CH2-CH-COOAlk XII dans laquelle Alk a la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule XIII: AlkOO.,/ CH3 Hicf XIII dans laquelle Alk a la signification déjà indiquée, que l'on cyclise, par exemple par action de N-chloro diisopropylamine en présence d'hexaméthyl phosphoramine ou, de préférence, de tris diméthylaminophosphine, pour obtenir un produit de formule XIV: AlkOCO o z /CH3 oy I I N CH2 -\ dans laquelle Alk a la signification déjà indiquée, que l'on débenzyle, par exemple, par hydrogénation catalytique, pour obtenir le produit de formule II recherché. Les dérivés, objet de la présente invention, possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques. Ils protègents les neurones contre les agression3ischémiques ou anoxiques et assurent leur activation. Ils améliorent de plus tes processus cognitifs. Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale. Ces propriétés justifient l'utilisation des dérivés du 4-morpholinyl 1Hindole, ainsi que de leurs sels, à titre de médicaments. La présente demande a ainsi également pour objet l'application, à titre de médicaments, des dérivés du 4-morpholinyl 1H-indole tels que définisar la formule I, ainsi que de leurs sels d'addition avec Les acides pharmaceutiquement acceptables. Parmi les médicaments, objet de l'invention, on retient, de préférence, les médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés du 4-morpholinyl 1Hindole répondant à la formule I, dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Parmi ceux-ci, on retient notamment ceux répondant à la formule I, dans laquelle R2 représente un radical hydroxymétnyle, alkyl thiométhyle ou cyano-méthyle ou un radical carboxy éventuellement R4 amidifié par une amine de formule H-N dans laquelle R4 R5 et R5 représentent un radical alcoyle linéaire renfermant de I à 4 atomes de carbone et plus particulièrement R2 représente un radical alkylthiométhyle ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Parmi ces derniers, on retient tout particulièrement, le dérivé dont le nom suit: - le 4-/(2R-cis) 4-méthyl 6-/(méthylthio) méthyl/ 2-morpholinyl/ 1H- indoLe ainsi que ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Les médicaments selon l'invention trouvent leur emploi dans le traitement de l'hypertension artérielle essentielle, de l'hypertension de la cinquantaine, de la ménopause, du diabétique, de l'obèse et du pléthorique, ainsi que dans le traitement de l'hypertension artérielle du sujet âgé ou atteint d'artériosclérose et dans le traitement de l'hypertension d'origine rénale. Ils peuvent aussi être utilisés dans le traitement de la dégénérescence et de la sénescence cérébrale ou des manifestations liées à un hypoxie cérébrale. La dose usuelle, variable selon le dérivé utilisé, le sujet et l'affection en cause peut être par exemple, de 5 mg à 200 mg par jour. Par voie orale, chez l'homme, le dérivé de l'exemple 3 peut être administré à la dose quotidienne de 5 mg à 200 mg par jour. Par voie orale, chez l'homme, le dérivé de l'exemple 3 peut être administré à la dose quotidienne de 5 mg à 50 mg, par exemple pour le traitement de la 2 591595 sénescence cérébrale, soit environ de 0.07 mg à 0,7 mg par kilogramme de poids corporel. L'invention a enfin pour objet les compositions pharmamceutiques qui renferment au moins un dérivé précité ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, à titre de principe actif. A titre de médicaments, les dérivés répondant à la formule I et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stearate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. L'invention s'étend en outre aux dérivés utiles notamment pour la préparation des dérivés répondant à la formule (I), à savoir les produits de formule (XIII): AlkOOC -CH3 X -N (XIII) CH2/ \ dans laquelle Alc a la signification déjà indiquée. Les exemples qui suivent illustrent la présente invention, sans toutefois la limiter. Exemple I: NN-diéthyl 6-(1H-indol 4-yl) 4-méthyl 2-morpholine carboxamide et son mésytlate Stade A/ Saponification: On porte sous agitation pendant 65 h sous atmosphère inerte 4,5 g de (2RS, 6RS) 6-(1H-indol 4-yl) 4méthyle 2-morphoLine carboxylate d'éthyle dans 45 cm3 de méthanol avec 31, 21 cm3 de solution 0,5 M de méthylate de sodium dans le méthanol, amène à sec et obtient 4,33 g du sel de sodium de l'acide, que l'on utilise tel quel pour l'étape suivante. Stade B/ Amidification: On porte sous agitation et atmosphère inerte les 4,33 g ci-dessus dans 75 cm3 de dioxanne et 90 cm3 de diméthylformamide, ajoute à 10uC 5,48 cm3 de tributylamine puis, goutte à goutte 3 cm3 de chloroformiate d'isobutyle, après 1H 30mn d'agitation ajoute goutte à goutte 7,93 cm3 de diéthylamine, agite 4H 30mn, et amène à sec sous pression réduite. On reprend à l'eau le résidu sec, extrait au chloroforme, lave à l'eau, sèche sur déshydratant, évapore à sec, chromatographie le résidu sur silice (Eluant: chlorure de méthylène-isopropanol 9/1), traite au charbon actif, chromatographie sur silice (Eluant: chlorure de méthylène-isopropanol 85-15) et obtient 0,888 g de la base attendue. Stade C/ Formation du mésylate: On dissout le produit obtenu ci-dessus dans l'isopropanol, ajoute 2,82 cm3 d'une solution 1M/l d'acide méthane sulfonique dans l'isopropanol, concentre légèrement, ajoute 8 cm3 d'éther isopropytique, et obtient 1,107 mg du produit attendu Fu -_110-115nC. Analyse pour C19H29N305S = 411,52 CX HX NX SX Calculé: 55,46 7,10 10,21 7,79 Trouvé: 55,5 7,6 9,4 6,7 Exemple 2: (2 RS, 6 RS) 6-(1H-indol 4-y) 4-méthyt 2-morphoLine méthanol, et son fumarate neutre On ajoute 3,185 g de borhydure de sodium à une solution de 3,185 g du produit obtenu au stade B/ de l'exemple 1 dans 40 cm3 de méthanol et cm3 de dioxanne, agite 1 heure au reflux, refroidit et dilue avec 400 cm3 d'eau. On extrait au chlorure de méthylène, sèche sur déshydratant, amène à sec sous pression réduite, chromatographie sur silice (Eluant: chlorure de méthylène-méthanol 88-12), et obtient 2,105 g de produit attendu. Formation du fumarate neutre. On dissout le produit obtenu ci-dessus dans le méthanol, ajoute de l'acide fumarique dans le méthanol'et obtient 2,238 g du produit attendu Fu _ 263mC avec décomposition. 2 591595 Exemple 3: 4-/(2R-cis) 4-méthyl 6-/(méthyLthio) méthyl/ 2- morphoLinyL/ 1 H-indoLe (dl) et son fumarate neutre Stade A: (2 RS, 6RS) 6-(1H-indoLe 4-yl) 4-méthyl 2-morpholine paratoluène sulfonate méthanol. On ajoute goutte à goutte à 10uC sous agitation et atmosphère inerte, une solution de 8,58 g de chlorure de tosyle dans 43 cm3 de pyridine à une solution de 5,542 g de base de l'exemple 2 dans 55 cm3 de pyridine, agite 3 H à 10C et laisse au repos à 5uC pendant 65 H environ. On verse alors dans 500 cm3 d'eau glacée, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'aide d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, sèche sur déshydratant, filtre, évapore à sec sous pression réduite, chromatographie sur silice (Eluant: chlorure de méthylène- acétone 1-1), et obtient 7,7 g du produit attendu. Stade B: 4-/(2R-cis) 4-méthyl 6-/(méthylthio) méthyl/ 2-morpholinyl/ 1 Hindole (dl) et son fumarate neutre On ajoute à OuC sous agitation et atmosphère inerte -25 cm3 du diméthyl acétamide à 9 cm3 de méthyl mercaptan, ajoute lentement 1,8 g d'hydrure de sodium à 55 % dans l'huile, agite 1 H 30 mn, ajoute 2,5 g de produit obtenu au stade précédent en solution dans 15 cm3 de diméthylacétamide et agite 2 H à température ambiante. On verse dans 400 cm3 d'eau glacée, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, et avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium sèche sur déshydratant, amène à sec, chromatographie sur silice (Eluant: chlorure de méthylène isopropanol 95-5), et obtient 1,165 g du produit attendu après recristallisation dans l'isopropanol. FB 156=C. Formation du fumarate: Par addition d'une solution d'acide fumarique dans le méthanol à une solution de 1,105 g de produit ci-dessus dissous dans l'isopropanol, on obtient 1,124 g du fumarate attendu. Fu 130uC, puis 220eC. Exempte 4: (2 SR, 6 RS) 6-(1H-indot 4-yL) 4-méthyl 2-morpholine acétonitrite et son fumarate neutre. On ajoute 5 g de cyanure de sodium à une solution de 2 g de produit du stade A de l'exemple 3 dans 20 cm3 du diméthyl sulfoxyde et 5 cm3 d'eau, chauffe à 60uC pendant 18 H. On verse dans l'eau le mélange réactionnel, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur déshydratant, amène à sec. On chromatographie- le résidu sur silice (Eluant: chlorure de méthylène - méthanol 95/5) et obtient 1,24 g du produit attendu. Formation du fumarate: On ajoute une solution de 332 mg d'acide fumarique dans 10 cm3 de méthanol à 5 cm3 d'une solution méthanolique de 1,32 g de produit obtenu comme ci-dessus, amène à sec, recristallise dans l'éthanol à 95a C et obtient 1,40 g du produit attendu. Fn _ 206a Spectre UV éthanol chlorhydrique 1 10 N Max. 213-220 nm E11 = 1 355 t-= 42 500 Infl. 249 nm E11 = 68 Infl. 273 nm E11 = 244 Max. 280 nm E11 = 267 - = 8 350 Max. 288 nm E11 = 245:= 7 650 Préparation du (2 RS, 6 RS) 6-(1H-indol 4-yl) 4-_éthyl 2-morphoLine carboxylate d'éthyle. Stade I: N-/2-(1H-indol 4-yl) 2-hydroxyéthyl/ carbamate de méthyle. On ajoute goutte à goutte, sous agitation, une solution de 94 cm3 de chloroformiate de méthyle dans 285 cm3 d'acétate d'éthyle, à une suspension de 285 g de fumarate de l'iz - (aminométhyl) 1H-indole 4méthanol et 270 g de bicarbonate de sodium dans 2 850 cm3 d'eau et 2 850 cm3 d'acétate d'éthyle. Après I H d'agitation, on décante, extrait à l'acétate d'éthyle la phase aqueuse, lave les phases organiques réunies à l'aide d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, sèche sur déshydratant et évapore à sec. On dissout le produit obtenu dans du chlorure de méthylène, amène à sec, reprend le résidu dans 500 cm3 de méthanol chaud, laisse refroidir, ajoute de l'éther isopropylique, filtre l'insoluble, évapore le filtrat et obtient 202 g du produit attendu. Stade 2: N-/2-(2,3-dihydro 1 H-indol 4-yl) 2-hydroxyéthyl/ carbamate de méthyle. On ajoute 35,5 g de complexe borane-triméthylamine, puis lentement et en refroidissant à 10nC 40,55 cm3 de solution aqueuse 12 N d'acide chlorhydrique, à une solution de 22,8 g de produit du stade précédent dans 570 cm3 de dioxanne, et agite pendant 16 heures à température ambiante. On verse dans 1 500 cm3 d'eau, lave à l'acétate d'éthyle, alcalinise à l'aide de 48 cm3 d'ammoniaque concentrée, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche sur déshydratant les phases organiques, filtre, évapore à sec, recristallise les 22,6 g de résidu obtenu dans le méthanol, et obtient 13,125 g du produit attendu. Fu -._174u C. Stade 3: N-/2-(1-benzoyl 2,3-dihydro 1-H indol 4-yl) 2hydroxyéthyl/ carbamate de méthyle. On ajoute goutte à goutte, sous agitation et atmosphère inerte, en mn, 66, 6 cm3 de chlorure de benzoyle à une émulsion de 90,3 g de produit du stade précédent dans 2 000 cm3 de chloroforme et 573 cm3 de soude N. Après 2 H 30 mn d'agitation, on dilue par 1l d'eau, décante, extrait au chloroforme, lave à l'eau la phase organique, sèche sur déshydratant, filtre, amène à sec sous pression réduite, cristallise dans l'acétate d'éthyle et obtient 113,5 g de produit attendu. Fe - 143nC. Stade 4: 2,3-dihydro -/(méthylamino) méthyl/ 1-(phénylméthyl) 1H-indol 4méthanol. On ajoute lentement, sous agitation et atmosphère inerte, une solution de 113 g de produit obtenu au stade précédent dans I 130 cm3 de dioxanne à une suspension de 110 g d'hydrure d'aluminium-lithium et 55 g de chlorure d'aluminium dans 1 700 cm3 de dioxanne, après 1 H d'agitation entre 80uC et 50C, refroidit à 10UC, détruit l'excès d'hydrure à l'aide d'un mélange dioxanne-eau-chlorure d'ammonium, dilue à l'eau, filtre, concentre le filtrat en éliminant environ 1 000 cm3 de solvant, ajoute de l'eau, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau saturée au chlorure de sodium, sèche sur déshydratant, filtre, évapore à sec et obtient 95 g du produit attendu brut. On agite le produit brut au reflux dans 1l d'acétate d'éthyle, filtre 8,5 g d'insoluble correspondant au chlorhydrate du produit attendu F -179C, concentre le filtrat à chaud à 400 cm3, laisse cristalliser et obtient 55,19 g de la base attendue F -112U C. Stade 5: 3-//2-/2,3-dihydro 1-(phénylméthyl) 1H-indol 4-yl/2-hydroxy éthyl/méthylamino/2-hydroxy propanoate d'éthyle. On porte au reflux pendant 4 heures sous agitation et atmosphère inerte 51,1 g de produit du stade précédent avec 511 cm3 d!éthanol 10On et 39 cm3 de glycidate d'éthyle, évapore à 40uC sous pression réduite (20 mm, puis 0,5 mm Hg) et obtient 81,2 g de produit attendu impur que l'on utilise tel quel au stade suivant. Stade 6: (2 RS, 6 SR) 6-/2,3-dihydro 1-(phénylméthyl) 1 H-indol 4-yl/ 4-méthyl 2-morpholine carboxylate d'éthyle. On dissout 8,03 g de produit du stade précédent dans 70 cm3 de chlorure de méthylène, refroidit à -40=C, ajoute sous atmosphère inerte 9,13 cm3 de N-chloro diisopropylamine, puis lentement, 11 cm3 de 16 2 591595 trisdiméthylaminophosphine. On agite 15 minutes à -40mC, laisse remonter la température, dilue par 70 cm3 de chlorure de méthylène, Lave à L'eau, puis à l'eau saturée en chlorure de sodium, sèche sur déshydratant, amène à sec, chromatographie sur silice (ELuant: benzène-acétate d'éthyle 7-3 avec 0,5 % de triéthylamine) et obtient 4,706 g du produit attendu (Rf = 0,12). Stade 7: (2 RS, 6 RS) 6-(2,3-dihydro 1 H-indol 4-yl) 4-méthyl 2- morpholine carboxylate d'éthyle. On dissout 4,7 g de produit du stade précédent dans 235 cm3 d'acide acétique, ajoute 1,18 g de palladium à 10 % sur charbon, hydrogène pendant 1 H, filtre, amène à sec, reprend dans 200 cm3 d'eau, alcalinise à pH 9 à l'aide d'ammoniaque concentrée, extrait au chlorure de méthylène, sèche sur déhydratant, amène à sec et obtient 2,683 g du produit attendu après recristallisation dans l'éther isopropylique Fu -- 92nC Stade 8: (2 RS, 6 RS) 6-(1H-indol 4-yL) 4-méthyl 2-morpholine carboxylate d'éthyle. On dissout 3,45 g de produit du stade précédent dans 345 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 13,8 g de bioxyde de manganèse actif, agite pendant 30 mn, filtre, lave au chlorure de méthylène, amène à sec sous pression réduite, et obtient 3,185 g du produit attendu. Exemple 5: On a préparé des comprimés répondant à la formule: - Fumarate neutre de 4/(2 R-cis) 4-méthyl 6-/(méthylthio)méthyl/ 2-morpholinyl/ 1H-indole (dl).. ............................ 10 mg;..DTD: - Excipient q. s. pour un comprimé terminé à................. 100 mg. (Détail de l'excipient: lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). 1/. Test du labyrinthe en T après lésion partielle de la voie septohippocampique Principe: On provoque, à l'aide d'une lésion électrolytique partielle de neurones de la voie septo-hippocampique, un dysfonctionnement de la faculté cognitive chez des rats mâles ayant acquis un apprentissage dans un labyrinthe en forme de T, puis mesure la vitesse de récupération des facultés mnésiques perturbées. On habitue les animaux à leur nouvel environnement les jours -9 à -6, repos les jours -5 et -4, on mène leur apprentissage les jours -3 à O à ce moment la réponse des rats est posititive à 75-80 %. Au jour J 0, on effectue la lésion, repos les jours +1 à +3, et on contr8le les animaux au jour +4; à ce moment les réponses ne sont plus positives 17 2591595 qu'à 50 %. Du jour +5 à +8, les rats sont testés après avoir été traités per os à l'aide de produits à tester I heure auparavant. Le jour +11, les rats sont contrôlés sans traitement. Résultats: On compare le pourcentage de réponses positives des animaux traités par rapport aux non-traités. Le dérivé de l'exemple 3 améliore significativement la récupération des fonctions mnésiques à la dose de 20 mg/Kg; il améliore donc les processus cognitifs. 2/. Test de l'énolase Les cellules cérébrales en souffrance libèrent de l'énolase t Les Lésions sont réalisées chez la souris par injection sous- cutanée de 35 mg/Kg d'acide kainique. Le produit à tester est administré par voie intrapéritonéale à la dose de 1 mg/Kg I heure avant l'injection de l'acide kainique, neurotoxique. Un protecteur des cellules cérébrales en situation de souffrance diminue la concentration sérique d'énolase. Résultats: Le produit de l'exemple 3 à la dose de I mg/Kg diminue de 34 % la concentration sérique d'énolase S. C'est donc un protecteur des cellules neuronales. 3/. Test d'activation neuronale L'activiation neuronale entraîne une augmentation du métabolisme correspondant se traduisant par une augmentation de la consommation de glucose, témoin de consommation d'énergie. On évalue cette augmentation en mesurant dans les cellules neuronales 2-déoxy glucose 6-phosphate provenant de la transformation de 2-déoxy glucose 14 C, analogue du glucose administré à dose de traceur qui emprunte les mêmes voies d'entrée dans la cellule que le glucose, par l'hexokinase. On observe que le produit de l'exemple 3 entraîne une augmentation de l'accumulation de 2-déoxyglucose 6-P dans l'hyppocampe de rat. Il active donc relativement le métabolisme de certaines structures mésolimbiques. 4/. Etude de la toxicité aigué On a évalué les doses Létales DL0 des différents composés testés après administration par voie orale chez la souris. On appelle DL0 la dose maximale ne provoquant aucune mortalité en 8 jours. Les résultats obtenus sont les suivants: :Produits de: DL0: :l'exemple: en mg/kg: : I: Ä 200 2 > 400 : 3 200: : 4: > 200: 19 2 2591595 REVENDICATIONS 1l/. Les dérivés du 4-morpholinyl 1H-indole, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I): R2 C R o (') R dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente un radical hydroxyméthyle, alkylthiométhyle dont l'alkyle comprend de 1 à 3 atomes de carbone, cyanométhyle ou carboxy éventuellement estérifié par un alcool aliphatique renfermant de 1 à 5 "R3 atomes de carbone, ou amidifié par une amine de formule H-N \ R4 dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, et R4 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone. 2c/. Les dérivés du 4-morpholinyl1H-indole, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule (I) de la revendication 1, dans laquelle R représente un atome d'hydrogène. 3u/. Les dérivés du 4-morpholinyl 1H-indole ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule (I) de la revendication 2, dans laquelle R2 représente un radical hydroxyméthyle, alkyl thiométhyle ou cyano-méthyle ou un radical carboxy éventuellement amidifié par une R4 amine de formule H-N/ \R5 dans laquelle R4 et R5 représentent un radical alcoyle lindaire renfermant de I à 4 atomes de carbone. 4n/. Les dérivés du 4-morpholinyl 1H-indole selon la revendication 3, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que R2 représente un radical alkylthiométhyle. n/. - le 4-/(2R-cis) 4-méthyl 6-/(méthylthio) méthyl/ 2-morpholinyl/ 1Hindole ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 6n/. Procédé de préparation des dérivés du 4-morpholinyl 1H-indole tels que définis par la formule I de la revendication 1, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on soumet à une déshydrogénation un dérivé de formule (II): AlkO'CLN /CH3 X (II) dans laquelle Alk représente un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone pour obtenir un dérivé de formule (IA): AlkOOC (IA) H dans laquelle Alk a la signification déjà indiquée, que - soit l'on isole et si désiré, salifie; - soit l'on déméthyle pour obtenir le produit de formule (IB): 21 2591595 AlkOOCX"e NI' H dans laquelle Alk a la signification déjà indiquée, que soit - soit L'on isole et si désiré, salifie; - soit l'on fait réagir avec un agent d'alcoylation pour obtenir un produit de formule (IC): AlkOOC X 2- I (IC) \ H dans laquelle R'2 a la signification de R2 déjà indiquée à L'exception de l'hydrogène et alk a la signification déjà indiquée, que ou bien l'on isole, et, si désiré, salifie, ou bien L'on fait réagir avec un amidure alcalin, puis avec un halogénure d'alkyle de formule (IV): Hal-R' (IV) dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et R' représente un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule (ID): AlkOOC - R '2 (ID) R' RI dans laquelle Alk, R' et R'2 ont la signification déjà indiquée, que - soit l'on isole et, si désiré, salifie; - soit l'on saponifie ledit produit de formule (IA) pour obtenir un produit de formule (IE): HOOC \ vH3 que ou bien l'on isole et, si désiré, salifie, ou avec une amine de formule (V): / R4 H-N R5 dans laquelle R4 et R5 ont la signification déjà obtenir un produit de formule (IF): bien l'on fait réagir (V) indiquée, pour dans laquelle R'3 représente un radical carboxy amidifié par l'amide de formule (V) définie ci-dessus, que l'on isole et si désiré, salifie; soit réduit ledit produit de formule (IA) pour obtenir un produit de formule (IG): R 13,CH3 HOH2C XCH t(IG) WN/ H que ou bien l'on isole et, si désiré, salifie, ou bien l'on fait réagir avec le chlorure de méthane ou de paratoluène sulfonyle pour obtenir un produit de formule (VI): K-O2S-OH2C,. 'CH3 Y (VI) zo ( H dans laquelle K représente un radical méthyle ou p-tolyle, que L'on fait réagir avec un alcoylmercaptan ou avec un cyanure alcalin, pour obtenir un produit de formule (IH): WJ N"/ \ H dans laquelle R"3 représente un radical alcoylthiométhyle ou cyanométhyle que l'on isole et si désiré, salifie, puis effectue ensuite si désiré, sur les produits de formules (IE), (IF), (IG) et (IH), une ou plusieurs des réactions déjà indiquées ci-dessus pour les produits de formule (IA), pour obtenir les produits correspondants entrant dans la formule CI), puis isole, et si désiré, salifie les produits ainsi obtenus. 7?/. Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés du 4-morpholinyl 1H-indole, tels que définis par la formule (I) de la revendication 1, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 8c/. Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés du 4-morpholinyl 1H-indole, tels que définis à la revendication 2, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 9m/. Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés du 4-morpholinyl 1H-indole, tels que définis à la revendication 3 ou 4, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. /. Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les dérivés du 4-morpholinyl 1H-indole tels que définis à la revendication 5, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. lm/. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments, tels que définis à l'une des revendications 7 à 10. 12m/. Les dérivés de formule (XIII): XIII \ eAlkO0,CH3 dans laquelle Alc a la signification déjà indiquée.