Brevet FR2590262A1 — publié le 19870522

-1- La présente invention a pour objet des polyanhydrides d'acides dicarboxyliques, leur préparation et leur utilisation comme matrices pour principes pharmacologiquement actifs et comme produits auxiliaires chirurgicaux. Les polyanhydrides d'acides dicarboxyliques, désignés ci- après "polyanhydrides", sont connus. Des polyanhydrides aliphatiques obtenus à partir d'acides dicarboxyliques HOOC-(CH2)n-COOH (n = 4-16), en particulier l'acide sébacique (n = 8), ont été décrits par Carothers et Hill dans J.Am.Chem.Soc. 54 1569 et 1579 (1932) et 55, 5023 (1933). Aucun de ces polyanhydrides n'a acquis une importance pratique en raison de leur sensibilité à l'hydrolyse et de leurs points de fusion peu élevés. Les polyanhydrides purement aromatiques sont également connus, par exemple ceux de l'acide téréphtalique (PTA) [voir Kunststoffe Plastics 6, 5/(1959) et Houben-Weyl 14 Vol. 2, 631, 4ème édition (1963)]. Ces polymères sont remarquablement stables à l'hydrolyse. Cependant, leur transformation en articles façonnés pose des problèmes, étant donné qu'ils sont totalement insolubles dans les solvants organiques. Le brevet britannique n 840 846 décrit des poly- anhydrides, par exemple ceux constitués de motifs de formule 0 0 Il Il -O-C -oC - -(CH 2)- Des produits spécifiquement décrits sont ceux o n = 1 et 3, ainsi que ceux ayant des motifs de formule 0 0 -O-C C- -0'(CH2-CM2-0)n7-C - 2 - dans laquelle n = 1 ou 2. Tous ces produits présentent une résis- tance plus élevée aux agents d'hydrolyse que les polyanhydrides aliphatiques. Ces produits sont utilisés pour la fabrication de films, par exemple pour la photographie, et de fibres. Les polyanhydrides mentionnés ci-dessus sont tous des homopolymères. Des copolymères de polyanhydrides sont également connus. C'est ainsi que dans Polymer Preprints (Am.Chem.Soc.) 25, 201-202 (1984) et Biomaterials 4/2, 131-133 (1983), on a décrit la réaction de poly[bis(p-carboxyphénoxy)propanes (PCPP) avec l'acide sébacique et étudié les propriétés des polymères ainsi obtenus. Il a pu être établi que le comportement à l'hydrolyse ainsi que le point de fusion varient selon le rapport molaire entre la composante aromatique et la composante aliphatique. Outre ces copolymères, des homopolymères tels que le poly- [bis(p-carboxyphénoxy)méthane (PCPM), le PCPP déjà mentionné ci- dessus et un polyanhydride de l'acide téréphtalique (PTA), ont été également étudiés. Il a été établi que des échantillons moulés par compres- sion de tous les produits étudiés présentent une très bonne bio- compatibilité après leur implantation chez les mammifères. On a en outre remarqué que lorsque les échantillons contenaient des subs- tances servant de modèles pour principes pharmacologiquement ac- tifs, on pouvait parfois obtenir, en fonction du système spécifique matrice-principe actif, une corrélation significative in vitro ou même in vivo entre l'érosion de la matrice et la libération du principe actif. Une corrélation significative a parfois pu être ob- servée entre la libération in vitro et la libération in vivo du principe actif. Le désavantage de tous les polyanhydrides étudiés aupara- vant réside dans le fait qu'ils ne permettent pas de préparer des microcapsules selon le procédé de séchage par nébulisation ou selon le procédé par émulsion, seuls des articles comprimés appropriés comme implants pouvant être obtenus à partir de ces composés. -3- En effet, des solvants-sont nécessaires pour la préparation des microcapsules et il n'existe pas de solvants appropriés pour dis- soudre ces polyanhydrides. Par ailleurs, le manque de solubilité restreint les possibilités de traitement de ces produits même au stade de la préparation chimique. La présente invention a pour objet un nouveau groupe de polyanhydrides qui peuvent être dissous dans des solvants appro- priés tels que le chlorure de méthylène ou le tétrahydrofuranne, et qui présentent une bonne stabilité thermique et mécanique. De plus, dans les systèmes matriciels à base des polyanhydrides de l'inven- tion, il existe une corrélation linéaire entre l'érosion de la ma- trice et la libération du principe actif et/ou entre la libération in vitro et la libération in vivo du principe actif. En particulier, l'invention concerne des polyanhydrides d'acides dicarboxyliques contenant, de préférence pour au moins 20 moles %, des motifs structuraux de formule I il 0 A C- -O-C O_-(B)n- D D dans laquelle A représente une liaison directe ou un groupe alkylène en C1-C12 en position ortho, méta ou para du cycle phényle, et B signifie un groupe 81 de formule -CH2-CH2-0- avec n> 2, -CH2-CH2-CH2-0- ou -CH2-CH-0avec n>2 CH3 - 4 - ou bien un groupe B2 de formule -CH2t-CH2--CH2-O- avec n = 1, m C=O I R dans laquelle m = 1, 2, 3 ou 4 et R représente un groupe alkyle en C1C20 ou un groupe phényle éventuellement substitué ou bien R-CO-O représente le reste d'un acide hydroxycarboxy- lique ou un reste polyester contenant deux motifs ou plus identiques ou différents d'acide hydroxycarboxylique, et D signifie H ou un groupe CH3 ou OCH3 en position ortho, méta ou para du cycle phényle, les groupes carboxy terminaux étant sous forme libre ou sous forme d'anhydrides mixtes avec un acide monocarboxylique, de préférence un acide alcanoïque en C2-C14, les motifs de formule I étant assemblés de manière à former un homopolymère ou un copolymère, et lesdits polyanhydrides ayant un poids moléculaire compris entre 2.000 et 140.000. Dans les polyanhydrides de l'invention, les motifs de for- mule I peuvent être assemblés de manière à former un homopolymère (homopolyanhydride), c'est-à-dire un polymère dans lequel tous les motifs de formule I sont identiques, ou de manière à former un copolymère (copolyanhydride), c'est-à-dire un polymère dans lequel au moins un motif de formule I est différent des autres motifs de formule I. L'invention concerne en particulier des polyanhydrides d'acides dicarboxyliques ayant un poids moléculaire compris entre 2000 et 100.000, et dans lesquels au moins 50 moles % consistent en motifs de formule I o A représente une liaison directe ou un groupe alkylène en C1-C3, D a la signification déjà donnée et B signifie un groupe B1 tel que défini précédemment ou un groupe B2 dans lequel m = 1 ou 3 et R représente un groupe alkyle en - 5 - C1-C20 ou bien R-CO-O- signifie unreste tel que défini précédem- ment, les groupes carboxy terminaux étant sous forme libre ou sous forme d'anhydrides mixtes avec un acide alcanoïque en C2-C5. Les polyanhydrides comportant des motifs dans lesquels A signifie un groupe alkylène en C1-C12, par exemple un groupe méthylène, sont pour la plupart insolubles dans les solvants or- ganiques tels que CH2Cl2. Les polyanhydrides dans lesquels A signi- fie une liaison directe sont quant à eux solubles, et sont de ce fait préférés selon la présente invention. Les polyanhydrides ayant des motifs structuraux de for- mule I peuvent être rattachés par leurs groupes carbonyle à d'au- tres motifs, par exemple ceux d'acides dicarboxyliques connus, par exemple des types connus mentionnés précédemment; de tels dérivés peuvent être moins solubles dans les solvants organiques et sont de ce fait moins appropriés pour la préparation de microcapsules. Les nouveaux polyanhydrides de l'invention, en particulier lorsqu'ils sont destinés à être utilisés sous forme de micro- capsules, sont donc de préférence constitués presque entièrement de motifs structuraux de formule I, en particulier à au moins 90 moles %, spécialement à plus de 95%. On a trouvé que la température de transition vitreuse (Tg) des produits constitués de motifs structuraux de formule I peut être influencée en particulier par la position du groupe carbonyle sur le cycle phényle, par la nature du groupe B dans la molécule et par le poids moléculaire. Pour des polyanhydrides de l'invention ayant un poids moléculaire identique, la température de transition vitreuse dé- croît a) dans l'ordre para, méta et ortho, b) lorsque B signifie un groupe B1 avec des valeurs de n plus élevées, c) lorsque B2 possède des groupes R supérieurs. Pour les composés ayant des motifs struc- turaux identiques, la température de transition vitreuse diminue avec des poids moléculaires décroissants. On sait que la température de transition vitreuse est par- ticulièrement importante pour la préparation de microcapsules. Dans les polyanhydrides de l'invention, elle peut être réglée avec une assez grande précision en combinant de façon appropriée les diffé- rents groupes B1 (avec n) et B2 (avec m et R), en faisant varier le rapport pondérai de ces groupes et en faisant varier le poids molé- culaire. L'invention concerne en particulier des copolyanhydrides comportant des motifs de formule I. C'est ainsi qu'en combinant de façon appropriée des mo- tifs structuraux de formule I, par exemple ceux dans lesquels A = une liaison directe, position para, D = l'hydrogène -(B1)n- = 4CH2-CH2-O-)4 avec ceux dans lesquels A = une liaison directe, position para, D = l'hydrogène -(B2)n- = -CH2-CH-CH2-0- O C=O CH3 on obtient les températures de transition vitreuses indiquées sur le graphique de la figure 1, et en combinant par exemple des motifs structuraux dans lesquels A = une liaison directe, position para, D = l'hydrogène, -(B1)n- = 4CH2-CH2-O-)4 avec ceux dans lesquels A = une liaison directe, position méta, D = l'hydrogène -(B2)n- = -CH2-CH-CH2-O- CO I CH3 on obtient les températures de transition vitreuses indiquées sur la figure 2 (avec des poids moléculaires comparables et les mêmes groupes anhydrides acétiques terminaux); voir les exemples 3.22 et 3.23 qui contiennent les informations de base pour les figures 1 et 2. - 7 - Le comportement à l'hydrolyse est lui aussi grandement in- fluencé par les modifications de structure dans les limites de la formule I ainsi que par les variations du poids moléculaire. Une combinaison appropriée de B1 avec B2 permet de régler la vitesse d'hydrolyse de la molécule, ce qui est important lorsque les polyanhydrides sont utilisés comme matrices biodégradables des- tinées à des microcapsules ou à des implants contenant des prin- cipes pharmacologiquement actifs. Les groupes B1 possèdent des propriétés hydrophiles et les groupes B2 des propriétés hydrophobes, et leur choix et leurs rap- ports pondéraux influencent la vitesse d'hydrolyse du polymère. Les copolyanhydrides de l'invention sont donc constitués de préférence de motifs de formule I, dans lesquels B représente une combinaison de B1 avec B2. La température de transition vitreuse et la vitesse d'hy- drolyse dépendant toutes les deux des mêmes variations de struc- ture, la température de transition vitreuse fournit une indication sur la vitesse d'hydrolyse. Les polyanhydrides préférés sont ceux o dans la formule I B = B1 = CH2CH2-0-, n>3 et/ou B = B2 avec R = un groupe alkyle en C1-C3 et m = 1, de préférence ceux qui ont des groupes anhydrides mixtes terminaux avec un acide alcanoïque en C2-C4. L'invention concerne également un procédé de préparation des polyanhydrides de l'invention, procédé selon lequel des acides dicarboxyliques, dont de préférence au moins 20 moles % correspon- dent à la formule II O 0 Il Il - 1-A AC-O 0-(B D - O-(B)n ii D dans laquelle A, B, n et D ont les significations données précédemment, - 8- la) sont polymérisés en présence d'un dérivé fonctionnel d'un acide monocarboxylique, en particulier un acide alcanoïque en C2-C14, pour former des polyanhydrides d'acides dicarboxy- liques à groupes carboxy terminaux sous forme d'anhydrides mixtes avec l'acide monocarboxylique, ou lb) sont polymérisés avec des quantités équimolaires de composés de formule II sous forme de di-halogénures, pour former des polyanhydrides d'acides dicarboxyliques à groupes carboxy ter- minaux libres. Les réactions de polymérisation la) et lb) sont classiques et sont décrites par exemple dans "Chemisch Weekblad" 63, pages 113-114 (1967). Le procédé 1 a) est effectué avec un dérivé de l'acide alcanoïque en C2-C14, par exemple un halogénure, plus par- ticulièrement l'anhydride, la polymérisation ayant lieu avec déshy- dratation. Dans ce procédé, les deux groupes carboxy du produit de départ sont transformés en anhydrides mixtes avec l'acide alca- noïque en C2-C14. Apres la polymérisation, au cours de laquelle de l'anhydride de l'acide alcanoique en C2-C14 est libéré, les groupes carboxy terminaux du produit final restent malgré tout sous forme d'anhydres mixtes avec l'acide alcanoïque en C2-C14. Il est possible d'utiliser des dérivés d'acides alca- noïques contenant jusqu'à 14 atomes de carbone. On utilise de pré- férence des dérivés de l'acide acétique ou de l'acide butyrique. Le procédé 1 b) est effectué en transformant séparément la moitié de la quantité du produit de départ en dihalogénure à l'aide d'un halogénure d'acide, par exemple PC15, et en polymérisant en- suite le dihalogénure ainsi obtenu avec une quantité équimolaire du produit de départ de formule II non modifié. Les produits de départ de farmule II, dans laquelle B si- gnifie un groupe B1, peuvent être obtenus selon les méthodes con- nues, par exemple en faisant réagir 2 moles d'un composé de formule HO-C A, D 9 - avec 1 mole d'un composé de formule Hal-(B1)n-Hal, o Hal représente un atome d'halogène, en particulier Cl ou Br. Les produits de formule II, dans laquelle B signifie un groupe B1; sont nouveaux et font également partie de l'invention. Les composantes réactionnelles sont connues ou peuvent être préparées selon les méthodes connues à partir de produits con- nus. Les produits de départ de formule II, dans laquelle B si- gnifie un groupe B2, en particulier un groupe B2 o m signifie 1 ou 3, peuvent être obtenus selon les méthodes connues, par exemple par un procédé selon lequel un acide dicarboxylique de formule III O O O HO-C Il NA A C-OH III 0 B B3 D O dans laquelle A et D sont tels que définis précédemment, et B3 représente un groupe -CH2(CH)mCH2-0- o m = 1, 2, 3 ou 4, en OH particulier 1 ou 3, 2a) est acylé sur le groupe hydroxy avec un dérivé fonctionnel d'un acide alcanoïque en C2-C21 ou de l'acide benzoïque éven- tuellement substitué, ou 2b) est acylé sur le groupe hydroxy avec un acide hydroxycarboxy- lique ou l'un de ses dérivés fonctionnels. Ces procédés sont eux aussi effectués selon les méthodes habituelles, le procédé 2a) avec par exemple des halogénures ou des anhydrides d'acides. On obtient l'anhydride mixte de l'acide dicar- boxylique qui est ensuite hydrolysé, ce qui donne l'acide dicar- boxylique libre de formule III. - 10-2590262 - 10 - Lorsqu'on fait réagir les composés de formule III selon le procédé 2a) avec des dérivés d'un acide alcanoïique inférieur, par exemple l'anhydride acétique ou l'anhydride butyrique, aussi bien l'acylation du groupe hydroxy du composé de formule III que la polymérisation et la formation des groupes anhydrides mixtes termi- naux selon le procédé la) peuvent être réalisées en une seule étape. On effectue le procédé 2b) de préférence en faisant réagir le produit de départ III avec des lactones, par exemple le dilac- tide, ou avec le dilactide plus des lactones d'autres acides hydroxycarboxyliques, par exemple l'acide glycolique comme le di- glycolide, de préférence également selon les méthodes connues en présence d'un catalyseur, par exemple l'octanoate de Sn (voir le procédé décrit dans le brevet américain n 3 839 297). Dans le procédé 2b), le composé de formule III est uti- lisé, de manière connue en soi, comme régulateur de poids molécu- laire pour le groupe (co)(poly)ester, en fixant sa quantité en fonction des autres composantes réactionnelles (voir par exemple le procédé décrit dans le brevet américain n 3 839 917 ou 3 442 871 avec l'acide glycolique ou le dodécanol comme régulateur de poids moléculaire). Les produits de départ de formule III peuvent être obtenus selon les méthodes connues, par exemple en faisant réagir 2 moles du composé de formule HO-î Ao D avec 1 mole du composé de formule Hal-B3-Hal. Les produits de départ de formule III sont nouveaux et font également partie de l'invention. L'un des produits halogénés possibles de formule Hal-B3-Hal, dans laquelle m = 1, peut être obtenu selon les mé- thodes connues, par exemple par réaction d'addition d'un acide halogénohydrique sur une épihalohydrine. - 11 - Les autres produits halogénés peuvent être obtenus selon les méthodes connues, par exemple par bromation des polyols, par exemple du xylitol avec HBr (voir le brevet belge n 876 166). La structure des polyanhydrides de l'invention est extrê- mement appropriée pour l'incorporation de principes pharmacologi- quement actifs, permettant d'obtenir ainsi un effet de libération prolongé après injection ou implantation dans le corps. L'équilibre entre les propriétés hydrophobes et les pro- priétés hydrophiles joue un rôle important au niveau de la vitesse de libération du principe actif et de la vitesse d'érosion de la matrice, les restes carbonyloxy-carbonyle, éthoxy et propoxy étant des restes hydrophiles et les restes phényle, acyle, alcanoyle et (co)(poly)ester étant des restes hydrophobes. Au cours de la syn- thèse, cet équilibre peut être réglé en modifiant les proportions de ces restes, la longueur de la chaîne des restes alkyle, la na- ture et les quantités relatives des motifs spécifiques d'acide hydroxycarboxylique dans le reste (co)(poly)ester. Les polyanhydrides de l'invention présentent l'avantage d'être dêgradables aussi bien dans la chaîne principale (les motifs formant le polyanhydride) que dans les chaînes latérales (les restes R-CO-0-). Les polyanhydrides de l'invention sont donc particulière- ment utiles pour la préparation de formes pharmaceutiques à libéra- tion prolongée contenant des principes pharmacologiquement actifs. De telles formes peuvent être constituées d'une matrice d'un poly- anhydride de l'invention, qui contient le principe actif. Les formes préférées à libération prolongée sont les implants (par exemple pour l'administration sous-cutanée) et les microcapsules (par exemple pour l'administration orale ou en particulier l'admi- nistration parentérale, par exemple par voie intramusculaire). L'invention a donc également pour objet une forme pharma- ceutique à libération prolongée ayant une matrice constituée d'un polyanhydride selon l'invention et qui contient un principe pharma- cologiquement actif. - 12 - Les formes à libération prolongée peuvent être préparées selon les méthodes connues à partir de polyanhydrides thermiquement et mécaniquement stables selon l'invention, et peuvent contenir une concentration élevée en principe actif. Pour la préparation des microcapsules, le principe actif est dissous ou mis en suspension dans un solvant volatil comme le chlorure de méthylène, après quoi une solution du polyanhydride, par exemple dans le même solvant, est ajoutée. Le mélange obtenu est ensuite pulvérisé dans l'air, la température étant réglée soi- gneusement durant cette opération, puis est séché sous forme de microcapsules. Selon une autre méthode, on dissout ou on met en suspen- sion le principe actif, par exemple dans le chlorure de méthylène, on dissout le polyanhydride dans un solvant volatil non miscible dans l'eau comme le chlorure de méthylène, et on mélange vigoureu- sement la phase organique avec une solution aqueuse maintenue sous agitation et tamponnée par exemple à pH 7, qui contient éventuelle- ment par exemple de la gélatine comme émulsifiant. On élimine en- suite le solvant organique de l'émulsion résultante et on isole par filtration ou par centrifugation les microcapsules formées. Les microcapsules sont ensuite lavées (par exemple dans un tampon) et séchées. Pour la préparation d'implants, on mélange le principe actif avec le polyanhydride et, si le mélange se présente sous forme d'une fine dispersion, on le presse. Si le mélange est so- luble, il peut être dissous dans un solvant volatil. Le solvant est évaporé et le résidu broyé. Le produit broyé est ensuite transformé selon les méthodes connues en extrudat que l'on presse par exemple à 75 C et sous 80 bar pendant 10 à 20 minutes, par exemple sous forme de comprimés d'environ 5 à 15 mm, par exemple 17 mm de dia- mètre, et pesant de 20 à 80 mg. - 13 - Selon le principe actif, les microcapsules peuvent con- tenir jusqu'à 60% en poids de principe actif. Les implants sont de préférence préparés de telle manière qu'ils contiennent jusqu'à %, par exemple de 1-à 20% en poids de principe actif. Les microcapsules ont un diamètre compris entre quelques micromètres et quelques millimètres. Le diamètre des microcapsules sera au maximum d'environ 250 micromètres, par exemple de 10 à 60 micromètres, de manière à ce qu'elles puissent passer facilement à travers les aiguilles pour injection. Les formes à libération prolongée de l'invention peuvent être utilisées pour l'administration de principes actifs de type très divers, par exemple des composés biologiquement actifs comme les contraceptifs, les sédatifs, les stéroïdes, les sulfonamides, les vaccins, les vitamines, les anti-migraineux, les protéines, les peptides, les enzymes, les broncho-dilatateurs, les substances agissant sur le système cardiovasculaire, les analgésiques, les antibiotiques, les antigènes, les anticonvulsivants, les anti- inflammatoires, les anti-parkinsoniens, les inhibiteurs de la sé- crétion de la prolactine, les substances pouvant être utilisées en *gériatrie et les anti-paludiques. Les formes pharmaceutiques à libération prolongée peuvent être utilisées pour les indications connues des principes actifs concernés. La quantité de principe actif et de forme à libération prolongée à administrer dépend de divers facteurs, par exemple de la maladie à traiter, de la durée désirée du traitement, de la vi- tesse de libération du principe actif et de la biodégradabilité de la matrice. Les compositions désirées peuvent être formulées selon les méthodes connues. On peut déterminer la quantité nécessaire de principe actif et la vitesse de libération en utilisant des mé- thodes in vitro, ou en particulier in vivo, par exemple en calcu- lant la durée pendant laquelle une concentration déterminée de principe actif se maintient à un niveau acceptable dans le plasma sanguin. - 14 - La dégradabilité de la matrice peut être déterminées de façon similaire-à l'aide de techniques in vitro, ou en particulier in vivo, par exemple en pesant la quantité de matière constituant la matrice dans les tissus après une certaine période. Les formes à libération prolongée de l'invention peuvent être administrées sous forme de microcapsules, par exemple par voie sous- cutanée, intramusculaire ou orale, de préférence sous forme d'une suspension dans un véhicule liquide approprié, ou sous forme d'implants, par exemple par voie sous-cutanée. On peut procéder à une nouvelle administration des formes à libération prolongée de l'invention lorsque le polyanhydride constituant la matrice s'est suffisamment dégradé, par exemple après 1 à 3 mois. Les polyanhydrides de l'invention possèdent en outre des propriétés filmogènes et permettant la filature. Les filaments pré- sentent une structure très régulière, comme le montrent les études au microscope électronique d'un homopolyanhydride ou copoly- anhydride de l'invention étiré à chaud (180 C) dans un bain d'huile. D'autres exigences importantes pour les filaments sont également remplies, par exemple une température de transition vi- treuse comprise entre 40 et 100 C, des poids moléculaires compris entre 10.000 et 100.000, une résistance à la traction élevée, une bonne aptitude à l'étirement et une bonne élasticité en-dessous de la température de transition vitreuse; il est également possible d'obtenir une meilleure résistance à la traction lorsque le fila- ment est étiré a froid. Les polyanhydrides de l'invention peuvent être transfor- més en filaments selon le procédé de filature par fusion, de fila- ture au mouillé et de filature à sec. Les filaments obtenus possèdent plus ou moins les mêmes propriétés mécaniques que les filaments synthétiques connus de polyamides, de polyesters et de polyacrylonitrile et peuvent être utilisés pour la fabrication de tissus. - 15 - Grâce à leur biodégradabilité, les polyanhydrides de l'in- vention peuvent être utilisés comme matières pour les sutures chi- rurgicales ou comme pansements résorbables, contenant éventuelle- ment un principe pharmacologiquement actif, par exemple pour les blessures internes, par exemple après une opération. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Dans ces exemples, les tempé- ratures sont indiquées en degrés Celsius. Exemple 1 Composés de formule II 1.1. Acide 1,8-diphénoxy-3,6-dioxa-octane-p,p'- dicarboxylique 8 7 5 4 2 1 HooC O n 6 3\ o o Dans un ballon de 2,5 litres, on introduit 800 ml d'eau, 160 g (4 moles) de NaOH solide et 276 g (2 moles)d'acide phydroxybenzolque et on chauffe la solution à 95 . En l'espace d'une heure, on ajoute goutte à goutte 276 g (1 mole) de dibromure de tri- éthylèneglycol et on agite le mélange pendant une heure à 95 . On ajoute ensuite 40 g (1 mole)de NaOH solide et on agite le mélange pendant 20 heures à 95 . On règle le pH du mélange réactionnel à 2-3 avec de l'acide sulfurique à 30%, on le filtre à chaud (80 ), on le lave à l'eau chaude jusqu'à neutralité et on sèche le résidu à 90 sous vide. Pour la purification, on recristallise deux fois le produit dans du nitrobenzène. F = 233-235 Teneur: 99,4/99,7% pKa = 7,5 (DMSO / H20 = 75/25) RMN 1H (360 MHz, DMSO): 5 4 3,6 ppm (s,4H) -0 0 3 75 ppm (tri,4H) - 0-0-CH2-CH2- 4 15 ppm (tri,4H) -0-O-CH2-CH2- 7 0 opm (du,4H) Hb Ha 7 a HODC O'-0 7,9 ppm (du,4Hb) HbCa 126 ppm (slarge) HC- 12 6 ppm (s,large) HOOC- En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1:1, on obtient les acides dicarboxy- liques aromatiques suivants: 1.2 Acide 1,8-diphénoxy-3,6-dioxa -octane-o,o'- dicarboxylique F = 116-118 Teneur: 99,5% pKa = 7,44 (DMSO / H20 = 75/25) RMN 1H (90 MHz. DMSO): 3,78 ppm (s,4H) 3,8-4,0 ppm (tri,4H) 4,3-4,4 ppm (tri,4H) 6,95+7,15 ppm 7,05 ppm 7,4-7,6 ppm 8j0-8,15 ppm #10 ppm 1.3 boxylique (2xdu, r-_\ -O 0- -0-0-CH2-CH - -0-0-CH2-CH2- Hj) Hd 4'à (s,Hb) (3xdu,Hc) (2xdu,Hd) Ha ( S, large) Acide 1,8-diphénoxy -3,6-dioxa-octane-m,m'-dicar- F = 180-182 Teneur: 98,8 / 99,0% pKa = 6,9 (DMSO / H20 = 75/25) RMN 1H (360 MHz, DMSO) : 3,6 ppm 3,75 ppm 4,15 ppm (s,4H) (tri,4h) (tri,4H) -O-CH2-C.- -0-0-CH2-CH - -e-o -5 -CH 2 O - -COOH 712 ppm 714 ppm 7)45 ppm 7P55 ppm (2xdu,Ha) (tri, Hb) (s,Hd) (duHc) 12,6 ppm (s, large) Hb H c -COOH 1.4 Acide 1,11-diphénoxy-3,6,9-trioxa-undécane- p,p'-dicarboxylique il 10 HOOC /-\o _ _ 9 8 7 5 4 2 1 /- /-O /o _ COOH 6 3 F = 1E Teneur pKa = RMN 1H -187 r -.: 99,6/100.1% 7,5 (DMSO /H20 = 75/25) I (360 MHz, DMSO): 3,6 ppm 3,75 ppm 4,18 ppm 7,05 ppm 7,9 ppm (2xtri,8H) (tri,4H) (tri,4H) (du,4Ha) (du,4Ha) 8 75 4 -0 o 0- - 0-0-CH2-CH2- - 0-0-CH2-CH2- Hb Ha HOO 0 Hb Ha 12e6 (s, large) HOOC - Acide 1,8-diphénoxy-3,6-dioxa-octane-p,p'- eL q, àu 8 7 5 4 2 1 HOOC-CH2 \ 6,/ 3 \ e CH2-C6OH 1.5 rii Gr.. nA' \ _,, U 1 CL%-, F = 127-131 Teneur: 99,8% I 100,2% pKa = 7,4 (DMSO / eau = 75/25) RMN 1H (360 MHz, DMSO) analogue au spectre RMN du composé de l'exemple 1.1 mais avec un signal supplémentaireà d= 3,5 ppm (s, 4H) _ CH2-COOH Exemple 2 Composés de formule III 2.1.1 Acide 1,3-diphénoxy-2-hydroxypropane-p,p'- dicarboxylique OH HO OC---.CH2.CH.CH2.0/_o CO 321 HOOC 3 2 1 Dans un ballon de 2,5 litres, on introduit 276 g (2 moles) d'acide p-hydroxybenzolque, 80 g (2 moles) de NaOH dissous dans 900 ml d'eau et on ajoute 129 g ( 1 mole) de 1,3-dichloropropane-2-ol En l'espace d'une heure, on ajoute goutte à goutte 96 g (2,4 moles) de NaOH dissous dans 224 ml d'eau, on agite le mélange réactionnel pendant 16 heures à , on le filtre et on acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique à 15%. Leprécipitéest séparé par filtration à 65 et lavé avec de l'eau chaude (60 ). A deux reprises, on dissout le résidu dans 1,5 litre d'une solution à 10% de bicarbonate de sodium, on chauffe le mélange à 50 et on l'acidifie à pH 1-2 avec-de l'acide chlorhydrique à 15%. Le produit est séparé par filtration à 85 , lavé à l'eau chaude jusqu'à neutralité et le produit brut ainsi obtenu est séché sous vide à 100 . Pour la purification, à deux reprises on met en suspension 5 g du produit brut dans 100 ml de nitrobenzène, on chauffe au reflux et on filtre à 1800. Le résidu est lavé avec du chlorure de méthy- lène et séché sous vide & 100 . F = environ 295 (décomposition) Teneur: 99,3 % pKa = 7,2 DMSO / H20= 75/25 RMN 1H (360 MHz, DMSO): OH 4,05-4,)25 ppm (multi,5H) -O-CH2-CH-CH2-O ,5 ppm (s,large:1H) H -b a 7,05 ppm (du,4Ha) HOOCó 0 759 ppm (du,4Hb) H H Ha %12,6 ppm -COOH En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 2.1.1, on obtient les acides dicar- boxyliquesaromatiquessuivants: 2.1.2 Acide 1,3-diphénoxy-2-hydroxy-propane-m,m'- dicarboxylique F = 192-196 Teneur: 95,7% pKa = 6,6 (DMS0 / eau = 75/25) 2.1.3 Acide 1,3-diphénoxy-2-hydroxypropane-p,p'- diacétique OH H 2 O-CH2-CH-CH2- CH2-COOH F = 157-160 Teneur: 98,9 / 99,4 % pKa = 7,3 (DMSO / eau = 75/25) RMN 1H (90 MHz, DMSO) : analogue au spectre RMN du composé 2.1.1 mais avec un signal supplémentaire à '=3,5 ppm (s,4H) Q H2-COOH 2.1.4 Acide 1,5-diphénoxy-2,3,4-trihydroxypentane- p,p'-dicarboxylique OH 3 OH. HOOC O-CH2-CH-CH-CH-CH 02.O1( CO0H H2 -co H 2 Dans un ballon de 750 ml, on chauffe à 75 ,7 g (0,15 mole) d'acide p-hydroxybenzolque dissous dans 300 ml (0,3 mole) de NaOH ln. On ajoute ensuite ,8 g (0,075 mole) de 1,5-dibromo-l,5-didésoxy- xylitol (préparé selon le procédé décrit dans le brevet belge n 876 166) et on agite le mélange pendant la nuit à 75 . On ajoute ensuite 50 ml supplémentaires (0,05 mole) de NaOH IN et on agite un mélange pendant deux heures à 75 . On acidifie le mélange réactionnel, on filtre le précipité qui s'est formé et on le lave à l'eau chaude (80 ). Le résidu est purifié par dissolu- tion dans une solution de NaHCO3, filtration et précipi- tation avec HC1 5 n, l'ensemble de ces opérations étant répété deux fois. Le produit est ensuite lavé avec de l'éthanol et de l'éther diéthylique et séché à 1100 sous vide. pKa = 7,4 (DMSO / eau = 75/25) F = 274-275 . RMN 1H (360 MHz, DMSO) 3,65 ppm (tri, 1H) 4,00 ppm 4,20 ppm (multi, 6H) 4, 85 ppm (s,large) ,10 ppm (slarge) 7,00 ppm 7,90 ppm (du, 4Ha) (du, 4Hb) 12,60 ppm (s, large) OH QH -H-CH-CH- I- OH -CHï- H- - 2H H OH 2-2 OH Hb Ha HOOC O HOOC- a 2.2. Composés de un groupe B2. formule II, dans lesquels B signifie 2.2.1 Acide 1,3-diphénoxy-2-oligo-L-(-)-lactide- propane-p,p'-dicarboxylique 3 2 1 HOOC _/__-O-CH22-CH-CH2_-O- COOH O=C J CH-CH3 -. x-; O=C C CH-CH3 1H Poids moléculaire: environ 764. On dissout 1 g (0,003 mole) d'acide 1,3- diphénoxy-2-hydroxy-propane -p,p'-dicarboxylique dans 5 ml de pyridine et on filtre la solution. A cette solution on ajoute 1,3 g (0.,009 mole) de L(-)-dilactide et 0,7 g de dioctanoate d'étain et on agite le mélange réactionnel pendant 10 minutes à . On ajoute ensuite 10 ml de pyridine, on acidifie le mélange avec HC1 et on fait précipiter le produit de réaction dans 200 ml d'eau. On décante la solution aqueuse, on dissout le résidu dans de l'acétone et on le fait précipiter à nouveau dans 200 ml d'eau. On dissout à nouveau le produit brut dans de l'acétone, on sèche la solution sur Na2SO4, on la filtre et on la concentre. RMN 1H (360 MHz, DMSO): Squelette: 4.3-4.5 nnm (milti.&H) -n_.rw _rwrw- 555 ppm - multi...,H) 5955 ppm (multi,lH) 7,05 ppm 799 ppm (du,4Ha) (du, 4Hb) - 12,7 ppm o Chaine latérale: "-""'l2-"-'""2- -O-CH2-'I-CH2-O- i I HOOC H-C -COOH -0 - H a 1)2-103 ppm 1l4-15 ppm (multi,3H) (multi,15H) 4,1-4,25 ppm (multi,lH) s05-5S25ppm (multi,5H) O OH la' -C-CH-O- I CH3 -C-CH-CH3 0 OH Il - -C-CH-O- -3 O OH -C-tH-CH3 terminal chaîne terminal chaîne )5 ppm (s,large) terminal 24 2590262 2.2.2 Acide 1,3-diphénoxy-2-oligo-D,L-lactide-propane- p,p'-dicarboxylique (ayant une structure correspondant à la formule indiquée à l'exemple 2.2.1, dans laquelle x = environ 12). RMN 1H semblable à celui du composé 2.2.1. L'inten- sité des signaux est plus forte. Mn = environ 1600. 2.2.3 Acide 1,3-diphénoxy-2-acétoxy-propane-p,p'- dicarboxylique HOOC.O--CH2-H-CH_2-0 -- COOH O = O:C CH3 Dans un ballon de 100 ml, on chauffe 2 g (0,006 mole) d'acide 1,3-diphénoxy-2-hydroxypropane- p,p'-dicarboxylique et 6,7 g (0,66 mole) d'anhydride acétique et on agite le mélange pendant 30 minutes au reflux. On dilue la solution limpide avec 50 ml d'eau et on la chauffe au reflux sous agitation pendant 3 heures. On filtre à chaud le précipité qui s'est formé, on le lave à l'eau chaude, on le chauffe à nouveau au reflux sous agitation pendant 30 minutes dans 60 ml d'eau, on le filtre à chaud et on le lave à l'eau chaude. Le résidu est séché à 110 sous vide. F = 201-203 . RMN 1H (360 MHz, DMSO) g 2,01 ppm (s, 3H) -O-C-CH3 (chaine latérale) 4,38 ppm (tri, 4H)-0-C.2-CH-CH2-0- ,00 ppm (quint, 1H) -O-CH2-CH-CH2-0- 2590262 7,10 ppm (du,4Ha) Hb Ha 7,95 ppm (du,4Hb) HOOC aO 12,60 ppm (s, 2H) HOOC- 2.2.4 Acide 1,3-diphénoxy-2-butyryloxy-propane- p,p'-dicarboxylique 3 21 HOOC e O 2 COOH o C=O c= (CH2)2 CH3 Le composé est obtenu en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 2.2.3. F = 150-152 RMN 1H (360 MHz, DMSO) (analogue au spectre RMN 1H du composé 2.2.3) 0,86 ppm (tri,3H) -O--CH2--CH2 CH3(chaine latérale) 2'3 1,54 ppm (quint,2H) -O- -CH2-CH2-CH 2,30 ppm (tri,2H) -O-g-2CH2-CH-CH3 " 4,35 ppm (tri,4H) -0-CH2-CH-CH2-0- 5,52 ppm (quint,lH) -O-CH2-CH-CH2-0- 2.2.5 Acide 1,3-diphénoxy-2-décanoyloxy-propane- p,p'-dicarboxylique 3 2 1 HOOC - OCH2-CCH2H O COOH C=O (CH2)8 CH3 Ce composé est obtenu à partir de 10 g (0,03 mole) d'acide 1,3-diphénoxy-2-hydroxypropane- p,p'-dicarboxylique, de 50 ml (0,62 mole) de pyridine et de 36,6 ml (0,18 mole) de chlorure de décanoyle avec hydrolyse subséquente. F = 177-179 RMN 1H (360 MHz, DMSO) (analogue au. spectre RMN 1H du composé 2.2.3) 0, 83 ppm (tri,3H) -8-(CH2)8-CH3 (chaîne latérale) lO 1,20 ppm (s, 12H) -CH2-CH2-(CH2)6-CH3 1,50 ppm (quint, 2H) --CH2-CH2-(CH2)6-CH3 2,30 ppm (tri,2H) -C-CH2-CH2-(CH2)6-CH3 4,35 ppm (tri,4H) -O-CH2-CH-CH2-0- ,50 ppm (quint, 1H) -O-CH2-CH-CH2-0- Exemple 3 Composés de formule I Mode opératoire général pour la synthèse 3.1. Produit de copolymérisation de l'acide 1,8-diphénoxy-3,6-dioxa-octane-p, p'-dicarboxylique avec l'acide 1,3-diphénoxy-2-hydroxypropane-p,p'- dicarboxylique et l'anhydride acétique. Dans un ballon tricol de 500 ml, on dissout sous atmosphère d'argon 25 g (0,064 mole) d'acide 1,8-diphé- noxy-3,6-dioxa-octane-p,p'-dicarboxylique et 21,28 g (0,064 mole) d'acide 1,3-diphénoxy-2-hydroxypropane-p,p'- dicarboxylique dans 375 ml (4 moles) d'anhydride acé- tique eton chauffe le tout au reflux pendant 2 heures à 140 . On filtre ensuite la solution et on concentre le filtrat sous vide (p É 40 torr) à 80-90 . La poly- mérisation est réalisée en augmentant la température à 230 (10 à 30 minutes) sous un vide de p ' 0,5 torr. Le produit obtenu est soluble dans le chlo- rure de méthylène. Les caractéristiques du produit sont décrites à l'exemple 3.18 (produit n 4). Conformément à l'exemple 3.1, on peut pré- parer les homopolymères (solublesdans CH2C12: exemples 3.2 à 3.13; faiblement solublesou insolublesdans CH2C12: exemples 3.14-3.17) et les copolymères (solubles dans CH2C12: exemples 3.18 à 3.23; insolubles dans CH2Cl2: exemples 3.24 et 3.25). 3.2 Produit de polymérisation de l'acide 1,8- phénoxy-3,6-dioxa-octane-o,o'-dicarboxylique avec l'anhydride acetique 0 - 0 0- il II Il CH3 - C 0 - C C - - 0 0 C-0 II 0 - C - CH *n Produit GPC (chromatographie d'exclusion). (CHC12 / détection 250 nm) No. Mw/Mn DSC (Differential Scanning Calorimetry) Tg ( C) 1 13000 3500 3,7 6,2 2 23000 8000 2,9 13, 7 IR (film): 1714, 1775 cm-1 anhydride RMN 1H (360 MHz,CDC13): comme le monomère 1,2, sans -COOH 3.3 Produit de polymérisation de l'acide 1,8- diphénoxy-3,6-dioxa-octane-m,m'-dicarboxylique avec l'anhydride acétique CH3 - C - 0 À -0 -CH3 CH3-C-00 c t _I n Produit GPC (CH2C12/ détection 250 nm) No. Mw MnM/n Tg ( C) 1 2000 600 3,3 2 16500 3000 5,5 19,3 3 25000 5500 4,5 20,4 4 52000 12000 4,3 21,6 IR (film): 1714, 1775 cm' 1anhydride RMN 1H (360 MHz, CDCI3) mémessignaux que le monomère 1,3, mais léger déplacement des signaux ( aucun signal COOH. 3.4 Produit de polymérisation de l'acide 1,8- diphénoxy-3,6-dioxa-octane-p,p'-dicarboxylique avec l'anhydride acétique 3{0 o0 O O CH O0-. @ O 'N O f o.@ C CC3 /, 1# Produit GPC (CH2C12 / Dtection 275 nm) DSC No. Mw Mn M/wijln Tg( C) 1 4800 2400 2,0 -0,8 2 6000 2600 293 3 8000 3200 2,5 13,5 4 10000 3000 3,3 26,2 12500 7000 1,8 6 24000 10000 2,4 28,5 7 25000 7000 3,6 34,4 8 26500 8500 391 33,1 9 37000 13500 297 3993 43500 14500 3,0 3991 il 75500 32000 2,4 44,0 12 79000 20500 399 4093 13 85000 26000 3,3 39,1 14 105000 13500 7,8 40,9 123000 16000 7,7 41,7 16 132000 16000 8,8 42,6 -1 No 10: IR (film): 1510, 1580, 1605 cm1 aromatique; -1 1714, 1775 cm 1 anhydride; RMN 1H (360 MHz, CDC13): _"_ 3,75 ppm (s,4H) -0 0- 3,9 ppm (tri 4H) -0-0-CH2-CH2- 4,2 ppm (tri 4H) -0-0-C2-CH2- oHH 6,95 ppm (du,4Ha),b 8,05 ppm (du,4Hb) -0- Hb a Hb. a Produit de polymérisation de l'acide 1,11- diphénoxy-3,6,9-trioxa-undécane-p,p'dicarboxylique avec l'anhydride acétique - il CH3-C-0 0o (:|- O-o/ \ o o0 '" C-C0 /_\ 0 /-\ 0 /_\ 0 C-0} C-CH3 _ n Produit GPC (CH2C12 No 0. 2 A0 Mn / Détection 275 nm) Mw/Mn 4,8 2,6 3,8 4)3 3,5 3,8 No. 6: RMN 1H (360 MHz, CDC13) (2xtri, 8H) (tri,4H) (tri,4H) (du,4H a) (du 4Hb) 8 7 5 4 /..--\ -.\ -0 O 0- -0-0-CH2-CH 2- -2-0- H -C a o Hb.7r Ha - o-C--' 0 0 O %, =0 0 C-CH CH,-C-0 - -C I I- il c Q-CH2 2 C-CH GPC (CH2Cl? / Détection 250 nm) Mw Mn Mw/Mn 4,4 DSC Tg ( C) 58,3 3.7 Produit de polymérisation de l'acide 1,3- diphénoxy-2-hydroxypropane-m,m'-dicarboxylique avec l'anhyride butyrique 3I CH'rH-H'- CH3 CH H1 2 CH? 0 C=O,i i C-O o 0O-CW2-CH-CH2-O- j o0 C-CH2-CH2-CH3 n GPC (CH2C12/détection 250 nn) M n 16500 3.8 Mw/Mn 3,7 DSC Tg ( C) 38,8 Produit de polymérisation de l'acide 1,3- diphénoxy-2-hydroxypropane-p,p'-dicarboxylique avec l'anhydride acétique CH3 C=O C 0-CH,-CH-CH 2 -CH m Produit GPC (CH2C12/detection 275 nm) No. M w 1 9500 2 14000 3 45500 4 52000 60500 6 49000 7 103000 8 108000 M n Mw/Mn 2,4 9,3 3,5 4,0 ,0 4,1 9,4 6,0 DSC Tg ( C) 66,7 88,8 ,7 93,0 ,5 ,4 _m -1 No 3: IR (film): 1510, 1582, 1605 cm 1aromatique; 1718, 1779 cm 1 anhydride; 1746 cm 1 ester o0 Il CH3-C-0 RMN 1H ( 2,15 ppm 4e35 ppm ?O90MHz; CDC1 (s,3H) (du,4H) 3!o I -C-C-CH3 groul -0-CH2-pH-CH2-0- 1H) -0-CH2-p-CH 2-0- pe latéral ,5 ppm (quint, 7,0 pTm 8,05 ppm (du,4Ha) (du,4Hb) O0H 3.9 Produit de polymerisation de l'acide 1,3- diphenoxy-2-hydroxy-propane-p,p'-dicarboxylique avec l'anhydride butyrique CH3 I CH2 ^CH2^ C=O oI O O' l CiHCH -l Co0 CH-C 2 O b 0-CH2- H-CH2-0- CH3-CH2-CH2-C-O Produit No GPC il C-CH2-CH2-CH3. (CH2C12/détection 275 nm) M w 1 2700 2 3700 3 4100 4 7200 5 10000 6 47000 M n Mw/Mn 1,6 1,7 1,7 1,7 1,9 2,9 DSC Tg ( C) 12,0 22,0 27,0 37,0 ,5 68,0 (360 MHz, CDC13): (tri,3H) (multi,2H) (multi,2H) (du,4H) (quad, 1H) (du, 4Ha) (du,4Hb) O -8-CH2-CH2-CH3 -C-CH2-CH2-CH3 -g-CH2-CH2-CH3 -O-CH2-CH-CH2-O- -0-CH2-.H-CH2-0- 0 Hb Ha -O-C O- chaine latérale chaîne latérale chaîne latérale Hb Ha 3.10 Produit de polymérisation de l'acide 1,3- diphénoxy-2-décanoyloxy-propane-p,p'-dicarboxylique avec l'anhydride acétique 0 'O 0 ' CH -C-0-C 0-CH -CH-CH -0} -nC-CH3 3- 2 0 2 3C=O c=0 (CH2)8 CH3 Produit GPC (CH2C12/Détection 275 nm) DSC No. Mw Mn Mw/Mn Tg (OC) 1 24 000 7 500 3,2 34,0 2 31 500 il 000 2,9 369 3 42 500 il 500 2,7 4 57 000 24 000 2,4 No. 5: RMN 1H 0,95 4,35 ,55 ppm ppm ppm ppm ppm ppm ppm 7,05 No. 1: IR (film): 1510, 1582, 1605 cm1 1718, 1780 cm1 1741 cm'1 aromatique anhydride ester RMN 1H (360 1 0,85 1 1,25 1,65 2,40 4,35 ,55 7,05 MHz,CDC13) ppm (tri, 3H) ppm (s,12H) ppm (quint,2H) ppm (tri, 2H) ppm (du, 4H) ppm (quint,lH) ppm (du, 4Ha) ppm (du, 4Hb) t (CH2)8-C_3 (chaîne latérale) 0 i -t-CH2-CH2-(CH2)6-CH3 -0-CH2-CR-(CH2)6-CH3 -0-CH-CH-CH2-0- - C2 $ - -0-CH2-CH-CH2 0- Hb- H a 3.11 Produit de polymérisation de l'acide 1,3- diphénoxy-2-oligo-L(-)-lactide-propane-p,p'-dicarboxy- lique avec l'anhydride acetique Il et--o CH3-C-0 jC- O 0-CH2-CH-CH2-0- tc o3 C-CH3 L o1 Ir O=C CH-CH3 0= C CH-CH3 ô 1O C=O CH3 De manière analogue, on peut préparer des produits de formule identique dans laquelle x signifie de 1 à 400. GPC (CH2C12/détection 275 nm) M w Mn Mw/Mn DSC Tg( C) 11,500 2 000 5,8 59,4 IR(film): 1512, 1582, 1606 cm-1 aromatique, 1720, 1757(épaulemen4 cm-1 anhydride; 1757 cm-1 ester; 2945, 2970, 2-194 cm, CH3, CH2, CH 2994 cm, CH3, CH 2, CH RMN 1H- (360 MHz, CDC13): 4s35 ,6 ppm ppm (du,4H) (quint, 1H 7,0 ppm (du,4Ha 8,1 ppm (du,4Hb ) ) Chaîne latérale 1,5-1,6 ppm (multi, 18 H) 2,1 ppm (s, 3H) ,05-5,2 (multi, 6H) - I - -CH2-CH-CH2- -CH2-CH-CH2- Hb Ha Hb. -,' a Hb o -C-CH-O- CH3 0o 0 Il - -C-CH-O- CH3 Squelette chaîne terminal chafne 37 2590262 3.12 Produit de polymérisation de l'acide 1,3- diphénoxy-2-oligo-DL-lactide-propane-p,p'-dicarboxy- lique avec l'anhydride acétique o r 0 il Iii Il CH3-C-0 C- O-CH2-CH-H2-O- CH-CH3 0 X n 12 v r 0= C I CH-CH3 x - 12 O= C CH-CH3 I O=C bH3 Les produits répondant à la même formule dans laquelle x signifie de 1 à 400 peuvent être obtenus de manière similaire. GPC (CH2C12/Détection 275 nm) DSC Mw Mn Mw/Mn Tg (C) 43 000 18 000 2,4 52,9 IR: identique au composé 3.11. Les signaux des groupes ester sont plus intenses RMN 1H: semblable au composé 3.11, l'intensité des signaux des groupes latéraux est plus forte. 3.13 Produit de polymérisation de l'acide 1,5- diphénoxy-2,3,4-trihydroxypentane-p,p'-dicarboxylique avec l'anhydride butyrique 3H7 C3H7 C=O C=O O O o o o 0l 1 0 -C3H7 o O=C n C3H7 Produit GPC (CH2Cl2/Détection 275 nm) No. Mw M n DSC Tg (C) 1 40000 12500 3,2 52,6 2 39000 9500 4,1 RMN lH (360 MHZ/CDC13) 0,95 ppm (tri, 9H 1,65 ppm (multi, 6H) 2,35 ppm (multi, 6H) -O-t-CH2-CH2-CH3 -O- -CH2-CH2-CH3 -0Ot-CH2-CH2-CH3 (chaine latérale) le la 4,22 ppm (multi, 4H) ,50 ppm (quad,.2H) ,80 ppm (tri, 1H) 6,95 ppm (du, 4Ha) 8,05 ppm (du, 4Hb a 3.14 Produit de polymérisation de i'acide 1,5-diphénoxy- 2,3,4-trihydroxy-pentane-p,p'-dicarboxylique avec l'anhydride acétique CH3 CH3 | I C=O C=O O O o io ! o= O=C CH3 -CH3 n GPC (T trahydrofuranne/ Détection 275 nm) Mn 5000 6,9 103,5 o lCH3-C- CH 3-C- M w DSC Tg (OC) 34500 RMN 1H (360 2,05 4X25 ,45 ,75 7,05 8,05 MHz,d8-tétrahhydrofuranne) ppm (s,9H) -0-CCH3 (chaine latérale) ppm 'du, 4H) -0-CH2-CH-H -CH-CH2-0- ppm (multi, 2H) -0-CH2-CH- H-CH-CH2-O- ppm (tri, 1H) -0-CH2-H-C-H-CH2-0- Hh.,Ha ppm (du, 4Ha) ppm (du, 4Hb) 0- - 41 - 3.15 Produit de polymérisation de l'acide 1,8-diphénoxy-3,6-dioxa- octane-p,p'-diacétique avec l'anhydride acétique o ro il Il 0 CH 3-C- CCH2. o/--o/-\ Produit no GPC - cO2-C-0 _ C-CH3 DSC Ta( CI :a N- 1 1 indéterminable 12,8 2 i 18,1 .81 RMN 1H (360 MHz, DMSO) analogue au spectre RMN du composé 3.4, signaux légèrement déplacés 0 et signal supplémentaire à = 3,45 ppm (s, 4H) le -O-C-CH2-0-O- 3.16 Produit de polymérisation de l'acide 1,3-diphénoxy-2-hydroxy- propane-p,p'-diacétique avec l'anhydride acétique 0 0 CH3r-C0 C C-CH2 - O-CH2 -CHCH -O CH2--Oj C-CH3 " n CH 3 DSC: Tg = 47,8 C RMN 1H (360 MHz, DMSO) spectre analogue à celui du composé 3.8, signaux légèrement dépla- cs, uniquement un nouveau signal à 3,5 ppm (s,4H) cés, uniquement un nouveau signal h S = 3,5 ppm (s,4H)__ CH2- C-O- 3.17 Produit de polymérisation de l'acide 1,3-diphénoxy-2-hydroxy- propane-p,p'-diacétique avec l'anhydride butyrique - 42- CH3-CH2-CH2--0 * CH2- C=O I1 CH CHO CH3 o DSC: Tg = 360C. 3.18 Produit de copolymérisation de l'acide 1,8-diphénoxy-3,6-- dioxa-octane-p,p'-dicarboxylique avec l'acide 1,3-diphénoxy- 2-hydroxy-propane-p,P'-dicarboxylique et l'anhydride acétique CH3-C-O Cl4 o -0 - co i =0 0 =o m LH3 - 43 - Produit Rapport molaire GPC(CH2C12/détection 275 nm) DSC No. n: m Mw M Mw/Mn Tg/C) W M nw w/n 1 9: 1 48000 15000 3,2 41l0 2 3: 1 30000 1000 2,7 43,6 3 3: 1 57000 5500 10,3 55,2 4 1: 1 24000 8500 2,8 55,8 1: 1 20000 3500 5,7 66,8 6 1: 3 17000 6500 2,6 63y1 7 1: 3 22000 4500 4,9 81,0 8 1: 3 58000 16000 3,6 9 1: 9 16000 6500 2,5 67X5 Produit n 4 (description de la synthèse à l'exemple 3.1): IR (film): 1510,1580,1605 cm-1 aromat.; 1714,1778 cm-1 anhydride; 1746 cm1 ester (l'intensité des bandes augmente avec l'augmentation de la teneur en ester monomère) RMN 1H (360 MHz, CDCl3): le spectre constitue une superposition du spectre de l'homopolymere avec un changement des intensités, au moyen desquelles la composition peut être déterminée, par exemple 3,75 ppm (s) -0' 0- trouvé -_._" O- _ I=119(4H) 29,75 ,5 ppm (quint) -CH2-.H -CH2 -CH2'LCH2 I=29 (1H) r rapport n:m trouvé = 1,02: 1 3.19 Produit de copolymérisation de l'acide 1,8-diphénoxy-3,6- dioxa-octane-p,p'-dicarboxylique avec l'acide 1,3-diphénoxy- 2-hydroxy-propane-m,m'-dicarboxylique et l'anhydride acétique _ n O O O lI o!o - 44 - -C Il o 0 O' -c ? -CH2C jH-CH2-0- C=O CH3 CH3 Produit Rapport moladre GPC(CH2C12/détection 275 nm) DSC No. n: Mw Mn Mw/Mn Tg( C) 1 9: 1 55500 10500 5 3 43.5 2 3: 1 52000 11500 4,5 46,6 3 1: 1 50500 11500 4,4 50,4 *4 1: 3 12500 2500 570 50,5 1: 9 16000 3000 5 3 57>6 Produit n 3. IR (film): 1488 (méta), 1510 (para), 1583,1605 cm-1 aromatique; 1719,1781 cm-1 anhydride; 1742 cm-1 ester Le rapport d'intensité de 1488 à 1510 cm1 varie en fonction de la composition. 3.20 Produit de copolymérisation de l'acide 1,8-diphénoxy-3,6- - dioxa-octane-m,m'-dicarboxylique avec l'acide 1,3-diphénoxy- 2-hydroxy-propane-p,p'-dicarboxylique et l'anhydre acétique CH3- o lI /o/- o/ O n O -C-CH3 m - 45 - O c O0 - O-0CH -CH-CH -- 0)-C-0- C=0 CH3 Produit Rapport molaire GPC(CH2C12/détection 275 nmn) No. n: m Mw Mn Mw/Mn Tg(OC) 1 9: 1 9500 2500 3,8 23)3 2 3: 1 4000 1000 4,0 2977 3 1: 1 26000 7000 3X7 45X6 4 1: 3 23000 6500 3,5 61,1 1: 9 16500 5500 3,0 6875 3.21 Produit de copolymérisation de l'acide 1,8-diphénoxy-3,6- dioxa-octane-m,m'-dicarboxylique avec l'acide 1,3-diphénoxy- 2-hydroxy-propane-m,m'-dicarboxylique et l'anhydre acétique CH-C-0-- C 3- b0 -\0 /\ in Il C bO-0CH2-CH-CH2-0- C=O CH3 O O Il il C-O C-CH3 m O Il -C-CH3 m DSC - 46 - Rapport molaire GPC (CH2C12/ditection 250 nm) DSC No. n.m MW Mn MW/Mn Tg: C) No. n m Mw M Mw/MnT(C 9: 1 6000 1000 3: 1 14500 2000 1: 1 15000 2500 1: 3 15000 2500 I: 9 21000 4000 6,0 7,3 6,0 6,0 18;2 34,9 59,9 3.22 Produit de copolymérisation de l'acide 1,11-diphénoxy- 3,6,9-trioxa-undécane-p,p'-dicarboxylique avec l'acide 1,3- diphénoxy-2-hydroxy-propane-p,p' -dicarboxylique et l'anhydre acétique o0 t O -\- O /-\O '_ 'Oo 1 C--O z;IC-(oonoA no- aC,-Gt 0 0 0 r o.. 2o C C-CH3 -C >- CH2-CH-CH2- - c:\ -03 _Co CH3 Produit 1 - 47 - Produit Rapport molaire GPC(CH2C12/détection 275 nm) DSC No. n: mMw Mw/Mn Tg(OC) 1 9:1 3:1 1: 1 1:3 1:9 3X7 3)8 2,4 2,9 2y9 22,3 28,3 51X6 ,5 68,0 Produit ne 3 IR (film): 1510,1581,1605 cm-1 aromatique; 1714,1777 cm-1 anhydride; 1746 cm-1 ester (l'intensité des bandes augmente avec la teneur croissante en ester monomère) RMN 1H (360 MHz, CDCl3): le spectre constitue une superposition de celui des homopolymères avec chan- gement des intensités, au moyen des- quelles la composition peut être dé- terminée, par exemple: 3,7 ppm (2xtri) ,5 ppm (quint) 8 7 5 4 -0C2H-20- I trouvé -CH2-CH-CH2- -0 O 0- I=219(8H) 27,4 -CH2'cHrcH27 - I:27(1H) ' -7 rapport n: m trouvé = 1: 1,01 3.23 Produit de copolymérisation de l'acide 1,11-diphénoxy-3,6,9- trioxa-undécane-p,p'-dicarboxylique avec l'acide 1,3-di- phénoxy-2-hydroxy-propane-m,m'-dicarboxylique et l'anhydride acétique - 0 Il- O0 0/_\S 0 C 0 - 48 - Produit *0 0 - -C C, -O > 0-CH2-CH- OCH-0- C=O CH3 O0 -C-CH3 Rapport molaire GPC(CH2C12/ditection 275 nm) DSC No. n: m Mw Mn MW/Mn Tg (C) 1 9: 1 30000 7500 4O,0 24,9 2 3: 1 26000 6500 4,0 21,3 3 1: 1 26000 7000 3,7 40,5 4 1: 3 26000 7500 3X5 52,8 1: 9 28000 6000 4,7 58X4 3.24 Produit de copolymérisation de l'acide 1,8-diphénoxy-3,6- dioxa-octane-p,p'-dicarboxylique avec l'acide sébacique et l'anhydride acétique CH3-C-0 TC- "->0 0 0 C- i O I Il eC-CH3 m - 49 - Ranport molaire n: m DSC CPC! Tg ( C) 1 2: 1 18,6 indéterminable 2 9: 1 346 "i Produit n 1 RMN 1H (360 MHz, DMSO): Partie aromatique: 3,8 4,2 ppm ppm ppm (s) (tri) (tri) -0-O-CH2-CH2- -0-0-CH2-CF 2 6,95-7.05 ppm (2xdu,Ha) 0 CH a 7y9 (du,Hb) Hb H a Partie aliphatique: H3 H2 H1 H2 H3 0 l C-CH 2- C2(CH2)4-CH2 CH2 -C-Ot 1Y3 ppm (s,H1) 1,55 ppm (quint), H2) 2,2 ppm (tri, H3) O- Détermination de la composition: _CH2(aliph.) 130 (16H) trouvé 1 >_ H(arom.) 144 (8H) -22 3.25 Produit de copolymérisation de l'acide 1,8-diphénoxy-3,6- dioxa-octane-p,p'-dicarboxylique avec l'acide 1,8-diphénoxy- 3,6-dioxa-octane-p,p'-diacétique et l'anhydre acétique I CH3-C-O O/- O 0\ 0o /-o- C-0 _ 9 tC-CH2 - 0oo o - CH2-C-0 CCH3 -3 DSC: Tg = 42,3 C. Produit No. GC.)C - 50 - Les poids moléculaires des composés préparés ont été dé- terminés par GPC (chromatographie d'exclusion) dans CH2Cl2 ou le tétrahydrofuranne. Les volumes d'élution ont été étalonnés avec des styrènes anioniques polymérisés étalons de la société Dupont Instruments. La matière de remplissage de la colonne était constituée de polystyrène réticulé avec le divinylbenzène. Les deux colonnes de gel PL utilisées (7,5 x 300 mm) des Polymer Laboratories (GB) ont des pores d'un diamèetre de 500 et 104 Angstrkk. Dégradabilité in vitro Exemple 4 La dégradabilité in vitro des produits ne 4, 8 et 10 de l'exemple 3,4 a été déterminée dans l'eau à 37 C et à pH 7. 300 mg de ces produits sont ajoutés à l'eau sous forme d'une poudre fine et laissés se décomposer lentement. Après un certain temps, les échantillons sont isolés et lavés avec de l'eau tamponnée à pH 7,4, à la suite de quoi le mono- mère hydrosoluble est éliminé. La masse restante est séchée et pesée. Les résultats de la dégradation sont indiqués graphiquement à la figure 3 (% de masse restante M en fonction de la durée de dégradation en jours). Après 90 jours, la masse restante est d'environ 25% en poids, ce qui montre que la classe de substances est dégradée par hydrolyse dans des périodes de temps raisonnables. On peut obtenir une dégradation d'environ 75% de la masse dans de l'eau à pH 7,4 en jours environ (voir figure 3). Exemple 5 Les temps de dégradation in vitro ont été déterminés selon la méthode décrite à l'exemple 4, dans un tampon phosphate pH 7,4 à 37-C pour les produits suivants: - 51 - Produit de l'exemple 3.8 n 1 Fig. 4 3.18 n 3 Fig. 5 n 4 Fig. 4 n 5 Fig. 5 3.9 n 6 Fig. 4 n 7 Fig. 5 Dégradabilité in vivo Exemple 6 A partir des produits des exemples 3.8 n 1 et 4, 3.9 n 6 et 3.18 n 5, 3 et 7, on a préparé des objets ronds pressés d'un diamètre de 5 mm (forme de comprimés) qui ont été implantés par voie intrapéritonéale chez des rats à différentes périodes. La perte de masse a été déterminée par gravimétrie et est indiquée sur la figure 6 pour les produits des exemples 3.8 et 3.9 et sur la figure 7 pour les produits des exemples 3.18 (perte de masse en % de poids en fonction de la durée d'implantation T en nombre de jours). De la figure 6, on peut déduire - que pour des produits de structure identique (exemples 3.8.1 et 3.8.4), une augmentation du poids moléculaire ralentit la dégradation de la masse; - que pour des produits de poids moléculaires comparables (exemples 3.8.4 et 3.9.6), une baisse de la température de transition vitreuse accélère la dégradation de la masse, bien qu'une augmentation de la longueur des chaînes latérales de- vrait donner un produit plus hydrophobe, et par conséquent ralentir la dégradation. En outre, il ressort de la comparaison de la figure 4 avec la figure 6 pour les produits des exemples 3.8 et 3.9, que la cor- rélation in vitro/in vivo de la dégradation hydrolitique est satis- faisante. La figure 7 démontre par ailleurs que la durée de dégrada- tion in vivo peut être réglée en faisant varier les significations dans la formule I des copolymères des exemples 3.18.5 et 3.18.7 lorsque les produits ont un poids moléculaire comparable (20.000). -2590262 - 52 - Libération du principe pharmacologiquement actif à partir d'une matrice de polyanhydride selon l'invention Exemple 7 Le produit de l'exemple 3.18.8 a été transformé en micro- capsules contenant de la bromocriptine. Les microcapsules ont été préparées à partir d'une solu- tion à 7,5% de polyanhydride'dans CH2Cl2 qui, par rapport au poids du polyanhydride, contenait 10% de principe actif. La solution a été séchée par nébulisation à une température de 50 dans un appa- reil NIRO, à un débit de 15 ml/minute sous 2 à 5 atmosphères. Les microcapsules ainsi obtenues contenaient 10% en poids de principe actif Durée Libération du principe actif 32 h. 10,5 % 48 h. 12,6 % 56 h. 13,0 % 72 h. 13,8 % Exemple 8 En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exem- ple 7, on a préparé des microcapsules contenant de la bromocriptine comme principe actif. Les paramètres au cours de la nébulisation étaient les suivants: température (entrée) 52C (sortie) 42C pression dans la buse 2,5 bar débit 28 ml/min. durée de nébulisation 32 minutes Les microcapsules ont été séchées à 30 sous vide pendant 48 heures. Elles contenaient 24,8% de principe actif. La libération a été mesurée selon la méthode à la palette tournante de la Pharma- copée Américaine USP XXI à 25 dans de l'eau à pH 4. - 53 - Durée Libération du principe actif* 1 h. 10,5% 2 h. 24,8 % 4 h. 35,2% 6 h. 39,8 % 24 h. 72,6 % 14 jours 90,0 % * par rapport à la teneur en principe actif des microcapsules. REVENDICATIONS 1.- Nouveaux polyanhydrides d'acidesdicar- boxyliques,caractérisés en ce qu'ils contiennent des motifs structuraux de formule I o A i O (B) D D dans laquelle A représente une liaison directe ou un groupe alkylène en C1-C12 en position ortho, méta ou para du cycle phényle, et B signifie un groupe B1 de formule -CH2-CH2-O- avec n 2, -CH2-CH2-CH2-0- ou -CH2-CH-0avec n 2 I CH3 ou bien un groupe B2 de formule -CH2t-CH2--CH2-O- avec n = 1, 0 m m C=O R dans laquelle m = 1, 2, 3 ou 4 et R représente un groupe alkyle en C1-C20 ou un groupe phényle éventuellement substitué ou bien R-CO-0 représente le reste d'un acide hydroxycarboxy- lique ou un reste polyester contenant deux motifs ou plus identiques ou différents d'acide hydroxycarboxylique, et D signifie H ou un groupe CH3 ou OCH3 en position ortho, méta ou para du cycle phényle, les groupes carboxy terminaux étant sous forme libre ou sous forme d'anhydrides mixtes avec un acide monocarboxylique, les motifs de formule I étant assemblés de manière à former un homopolymère ou un copolymère, et lesdits polyanhydrides ayant un poids moléculaire compris entre 2.000 et 140.000. 2.- Un polyanhydride selon la revendication l, dans lequel au moins 50 moles % consistent en motifs de formule I o A représente une liaison directe ou un groupe alkylène en Cl-C3, D a la signi- fication donnée à la revendication 1 et B signifie un groupe B1 tel que défini à la revendication 1 ou un groupe B2 selon la revendication 1 dans lequel m = 1 ou 3 et R représente un groupe alkyle en C-C20 ou bien R-C-O signifie un reste tel que O défini à la revendication 1, les groupes carboxy ter- minaux étant sous forme libre ou sous forme d'anhydrides mixtesavec un acide alcanolque en C2-C5, ledit poly- anhydride ayant un poids moléculaire compris entre 2000 et 100 000. 3.- Un polyanhydride selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que A signifie une liaison directe dans la formule I. 4.- Un polyanhydride selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il est constitué presque entièrement de motifs structu- raux de formule I. 5.- Un polyanhydride selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que les motifs de formule I sont assemblés de manière à former un copolymère. 6.- Un polyanhydride selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il contient aussi bien des motifs de formule I dans lesquels B signifie un groupe B1, que des motifs de formule I dans lesquels B signifie un groupe B2. 7.- Un polyanhydride selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que B dans la formule I, est un groupe B1 signifiant -CH2CH2-0-. 8.- Un polyanhydride selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que n dans la formule I est égal ou supérieur à 3. 9.- Un polyanhydride selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que B dans la formule I est un groupe B2 dans lequel R signifie un groupe alkyle en C.1-C3. 10.- Un polyanhydride selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que B dans la formule I est un groupe B2 dans lequel m = 1. 11.- Un polyanhydride selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que les groupes carboxy terminaux sont sous forme d'anhydridesmixtesavec un acide alcanolque en C2-C4. 12.- Un procédé de préparation des polyanhy- drides spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisé en ce que des acides dicarboxy- liques, dont au moins 20 moles % correspondent à la formule II 0 O il Il HO-CA C-OH A>> _2_>,oI JU O- (B dans laquelle A, B, n et D ont les significations données à la revendication 1, a) sont polymérisés en présence d'un dérivé fonctionnel d'un acide monocarboxylique pour former un poly- anhydride à groupescarboxy terminaux sous forme d'anhydrides mixtesavec l'acide monocarboxylique, ou b) sont polymérisés avec des quantités équimolaires de composés de formule II sous forme de dihalogé- nures,pour former un polyanhydride à groupes car- boxy terminaux libres. 13.- Utilisation des polyanhydrides selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, comme matrices pour principes pharmacologiquement actifs. 14.- Une forme pharmaceutique à libération prolongée, caractérisée en ce qu'elle comporte une matrice constituée d'un polyanhydride selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, qui contient un principe pharmacologiquement actif. 15.- Un produit auxiliaire chirurgical à base d'un polyanhydride selon l'une quelconque des revendications 1 à 11. 16.- Filamentsfilms et produits manufacturés à base d'un polyanhydride selon l'une quelconque des revendications 1 à 11. 17.- Un produit selon la revendication 15 ou 16, caractérisé en ce qu'il contient un principe pharmacologiquement actif. 18.- Un composé de formule II iH HO-C,,A I I (B D dans laquelle A, B, n et D ont les significations données à la revendication 1. 19.- Un composé de formule III il HO-C C -OH A III 0- dans laquelle A et D ont les significations données à la revendica- tion 1 et B3 signifie un groupe - CH2- CH >CH2-O- 0 m I H dans laquelle m signifie 1, 2, 3 ou 4.