Brevet FR2592649A1 — publié le 19870710

Cyano- et amido2hém l-naDhtYridines, leur procédé de DréDaration, médicaments Les contenant notamment anti-ulcères. La présente invention concerne de nouvelles cyanoet amidophdnyl-naphtyridines de formule (I). ELLe concerne également Le procédé de préparation desdits produits et leurs applications, notamment en thérapeutique. Les nouveaux composés selon l'invention sont choisis parmi L'ensemble constitué par Les composés de formule générale (I) dans laquelle X represente L'atome d'hydrogène, un radical alkyle ou cycloalkyle, un halogène, un méthoxy, un thiométhyle ou un nitro et peut être en position 5, 6 ou 7 de la naphtyridine, R représente L'atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupement A-COOH, A étant un alkyle ou un alkylène de O à 12 atomes de carbone principalement au moins 3 atomes de carbone et optimalement 4 atomes de carbone, Y représente L'atome d'hydrogène, un haLogène, méthoxy ou thiométhyle, R1 représentant un radical cyano (CH2)nCN ou amido (CH2)nCONH2 dans lequel n est un nombre entier de O à 5, R1 étant en position ortho, méta ou para, mais de préférence en méta ou para. Une sous-famille particulièrement préférée est celle où X = H, R = CH3 et n = O la fonction CN ou CONH2 étant en position méta, Y étant l'hydrogène ou un halogène fluor en position para. Les composés de formule (I) dans laquelle R1 est (CH2)nCN selon l'invention peuvent être synthCtisés par une reaction de Perkin, de Stobbe, de Claisen ou de Knoevenagel sur un aldéhyde, de formule (II): dans la formule (II), X, Y et n sont définis comme ci-dessus. D'une façon générale, les aldéhydes de formule (II) peuvent être obtenus par oxydation, à l'aide d'un oxydant doux tel que par exemple MnO2, dans un solvant organique comme le di ch lorométhane ou Le chloroforme, à une température comprise entre 20 et 500C d'un alcool de formule (fit) dans la formule (III), X, Y et n sont définis comme ci-dessus. Les alcools de formule (III) sont obtenus par réduction à L'aide du borohydrure de lithium préparé "in situ" avec le borohydrure de potassium et le chlorure de lithium dans un solvant organique tel que par exemple le tétrahydrofuranne d'un ester de formule (IV) dans la formule (IV), X, Y et n sont définis comme ci-dessus. R' est un alkyle inférieur de 1 à 5 atomes de carbone. Ces esters de formule (IV) sont obtenus par estérification classique des acides de formule (IV) correspondants, où R' = H. Les acides de formule (IV) avec R' = H sont synthétisés par des voies'classiques de préparation des acides anilino-2 nicotiniques : réaction de L'acide chloro-2 nicotinique avec l'aniline convenablement substitués de formule (V) : dans la formule (V), Y et n sont définis comme ci-dessus. Le procédé préféré industriellement pour la synthèse des produits de formule (I) consiste dans l'utilisation de la réaction connue de Perkin par laquelle on rait réagir un aldéhyde de formule (II) sur un anhydride de formule : pour avoir R = H ou alkyle ou un anhydride de formule pour avoir R porteur d'une fonction acide, en présence du sel de sodium de l'acide correspondant. Un autre procédé avantageux industriellement consiste dans L'utilisation de la réaction connue de Claisen par laquelle on fait réagir un aldéhyde de formule (II) avec des esters d'acide de formule R-CH2-COOR' R étant défini comme ci-dessus, R' étant un alkyle, en présence d'un alcoolate de sodium ou de potassium, ou d'hydrure de sodium ou de sodium métal. La reaction peut être réalisée sans solvant ou avantageusement dans un solvant tel qu'un alcool ou la N-méthylpyrrolidone à une température comprise entre 20 et 2000C environ. Les produits dans Lesquels R1 est -(CH2)nCONH2 sont obtenus par transformation, au moyen de procédés connus, des produits correspondants dans lesquels R1 est -(CH2)nCN. Selon l'invention, on propose des compositions thérapeutiques utiles notamment pour le traitement des ulcères gastro-intestinaux, caractérisées en ce qu'elles renferment, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (I). D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre de quelques exemples de préparation nullement limitatifs mais donnés à titre d'illustration. Le tableau I ci-apres donne la formule développée de certains produits. TABLEAU I 5145-17 NH3 Exemple 3 ÉN 5145-37 oH3 Exemple 4 iÉCONH 2 CH3 o 5145-69 Exemple 5 cN CH3 5145-75 ÔÇCH3 Exemple ó tL CH2CN CH CH COOH 5196-17 NN'N o2 Exemple 7 R~ctl 5l45-73 Mo O Exemple i Éru Exemple 1 (cyano-3 phényl)amino-2 hydroxyméthyl-3 pyridine Formule III X = H, n = O, CN en position 3, Y = H A une solution de 39,3 g de Ccyano-3 phényl)amino2 nicotinate de méthyle dans 600 ml de tétrahydrofuranne contenant 10 g de borohydrure de potassium, on ajoute par petites quantités, sous agitation, 8 g de chlorure de lithium. Après la fin de l'addition, le mélange est porté au reflux durant 4 h puis concentré sous vide. Après addition d'eau et de glace au résidu obtenu, on extrait à l'éther et la phase éthérée est lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de sodium. Après évaporation de l'éther, on obtient 31,6 g de (cyano-3 phényl)amino-2 hydroxyméthyl-3 pyridine sous forme de cristaux de point de fusion 126"C. Selon ce procédé sont préparés les dérivés suivants - (cyano-4 phényl)amino-2 hydroxyméthyl-3 pyridine Formule III X = H, n = O, CN en position 4, Y = H cristaux F = 142du ; rendement : 93 % - (acétonitrile-3 phényl)amino-2 hydroxyméthyl-3 pyridine Formule III X = H, n = 1, CH2CN en position 3, Y = H huile ; rendement : 35 %. Exemple 2 (cyano-3 phénylamino)-2 nicotinaldéhyde Formule II X = H, n = O, CN en position 3, Y = H A une solution de 174 g de (cyano-3 phényl)amino2 méthanol-3 pyridine préparés à l'exemple 1 dans 4 200 ml-de chloroforme, on ajoute par petites fractions 900 g de MnO2. Après la fin de l'addition, on agite à température ambiante durant 6 h. La reaction est ensuite filtrée sur célite et le filtrat est évaporé à sec. Les cristaux obtenus alors sont recristallisés dans l'acétonitrile. On récupère ainsi 101 g de (cyano-3 phénylamino)-2 nicotinaldéhyde sous forme de cristaux de point de fusion 153-154"C. Selon ce procédé sont préparés les dérivés suivants - (cyano-4 phénylamino)-2 nicotinaldéhyde Formule Il X = H, n = O, CN en position 4, Y = H cristaux F = 166"C ; rendement : 93 x - (acétonitrile-3 phénylamino)-2 nicotinaldéhyde Formule Il X = H, n = 1, CH2CN en position 3, Y = H cristaux F = 500C ; rendement : 92 %. Exemple 3 (cyano-3 phényl)-1 dihydro-1,2 oxo-2 méthyl-3 naphtyridine-1,8 Formule I X = H, n = O, CN en position 3, Y = H, R = CH3 On porte au reflux durant 1 h 15 min un mélange de 13,5 g de (cyano-3 phénylamino)-2 nicotinaldéhyde synthétisés à L'exemple 2, de 8,1 g de propionate de sodium et de 16 ml d'anhydride propionique. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi, additionné de 100 mi d'eau et agité 30 min à température ambiante. On extrait au dichlorométhane, la phase organique est lavée à l'eau, avec une solution de soude 10 % puis encore à L'eau et séchée sur sulfate de sodium puis concentrée sous vide. Le résidu obtenu cristallise et les 17 g de cristaux obtenus sont recristallisés dans 50 ml de diméthylformamide conduisant à 11 g de (cyano-3 phényl)1 dihydro-1,2 oxo-2 méthyl-3 naphtyridine-1,8 sous forme de cristaux de point de fusion 266-267"C. Exemple 4 (amido-3 phényl)-1 dihydro-1,2 oxo-2 méthyl-3 naphtyridine-1,8 Formule I X = H, CONH2 en position 3, Y = H, R = CH3 3,5 g de la (cyano-3 phényl)-1 dihydro-1,2 oxo-2 méthyl-3 naphtyridine-1,8 préparés à l'exemple 3 sont ajoutés par petites fractions à 10 ml d'acide sulfurique concentré sous agitation. Après agitation de 24 h à température ambiante, on additionne 100 ml d'eau au mélange réactionnel et on basifie avec une solution d'ammoniaque. Les cristaux formés sont essorés, soigneusement lavés à l'eau et séchés. Après recristallisation dans le diméthylformamide, on obtient 2,3 g d'(amido-3 phényl)-1 dihydro-1,2 oxo-2 méthyl-3 naphtyridine-1,8 sous forme de cristaux de point de fusion 293-295"C. Selon le mode opératoire de l'exemple 3, on a préparé ExempLe 5 (cyano-4 phényl)-1 dihydro-1,2 oxo-2 méthyl-3 naphtyridine-1,8 Formule I X = H, n = O, CN en position 4, Y = H, R = CH3 cristaux (diméthylformamide) F = 265-2670C ; rendement : 42 %. Exemple 6 (acétonitrile-3 phényl)-1 dihydro-1,2 oxo-2 méthyl-3 naphtyridine-1,8 Formule I X = H, n = 1, CH2CN en position 3, Y = H, R = CH3 cristaux (filtration sur gel de silice, éluant dichlorométhane 98 acétone 2) F = 174-1760C ; rendement : 15 %. Exemple 7 acides E(cyano-3 phényl)-1 dihydro-1,2 oxo-2 naphtyridine-1,8 yl-3 pentanoique Formule I X = H, n = O, CN en position 3, Y = H, R = CH2CH2CH2CH2COOH On porte à 170-1800C durant 1 h 15 min un mélange de 15,3 g de (cyano-3 phénylamino)-2 nicotinaldéhyde préparés à l'exemple 2 de 25 g d'anhydride pimélique et de 20,2 g de pimélate de sodium dans 40 ml de N-méthyl-pyrrolidone. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi, additionné d'eau et de glace puis basifié avec une solution de soude normale. Les produits neutres sont extraits à l'acétate d'éthyle et la phase aqueuse est acidifiée à froid par l'acide acétique. Après extraction au dichlorométhane qu'on lave à l'eau et qu'on sèche sur sulfate de sodium, on concentre sous vide. Le résidu obtenu est filtré sur silicagel et les cristaux récupérés sont recristallisés dans le diméthylformamide. On récupère ainsi 3,1 g d'acides C(cyano-3 phényl)-1 dihydro-1,2 oxo-2 naphtyridine-1,8 yl-33 pentanoique sous forme de cristaux de point de fusion 193-194"C. Exemple 8 (cyano-3 phényl)-1 dihydro-1,2 oxo-2 naphtyridine-1,8 Formule I X = H, n = O, CN en position 3, Y = H, R = H On agite à température ambiante durant 2 h une solution de 10 g de (cyano-3 phénylamino)-2 nicotinaldéhyde préparés à l'exemple 2, de 20 ml d'acétate d'éthyle et de 20 ml d'éthanol contenant 0,054 mol d'éthylate de sodium (préparé en ajoutant 1,25 g de sodium dans 20 ml d'éthanol). Le précipité formé est essoré, lavé à l'eau, avec un peu d'éthanol et d'acétate d'éthyle. On récupère ainsi 6 g de (cyano-3 phényl)-1 dihydro-1,2 oxo-2 naphtyridine-1, & sous forne de cristaux de point de fusion 236-237"C, après recristallisation dans l'acétonitrile. Propriétés Dharmacoloqiques 1) Activité anti-ulcère Méthode de mesure Des lots de 10 à 30 rats mâles de souche OFA (Iffa Credo), pesant 160-180 g, sont mis à la diète hydrique 24 h avant l'administration orale du produit étudié. 30 min plus tard, un agent ulcérigène médicamenteux ou un agent nécrosant exemple éthanol absolu) est administré par voie orale à des doses qui entrainent chez les animaux témoins une ulcération gastrique maximale. Les estomacs sont prélevés, selon le test, respectivement 6 et 1 h après le dernier traitement. Les lésions gastriques sont alors évaluées macroscopiquement (cotation et mesure de l'ampleur des ulcères). Résultats obtenus Les résultats sont exprimés sous forme de doses actives 50 (dose inhibant de 50 x les lésions provoquées) déterminées graphiquement à partir de la droite exprimant la relation entre les pourcentages d'inhibition des ulcères et les doses utilisées. Les résultats sont consignés dans le tableau II. TABLEAU Il Dose active 50 (mg.kg-1, administration par voie orale) (1) administration d'un (2) administration agent médicamenteux d'un agent ulcérigéne nécrosant Exemple 3 0.075 0.015 (1) agent anti-inflammatoire non stéroidien (2) éthanol 2) Activité anti-sécrétoire Méthode de mesure Une ligature du pylore est pratiquée sous anesthésie à l'éther à des lots de 5 rats mâles de souche OFA (Iffa Credo), pesant 180-200 g. Le produit étudié est administré par voie souscutanée au temps de la ligature. Les animaux sont sacrifiés 4 h plus tard et l'acidité du liquide gastrique recueilli est titrée par la soude 0,1 N à pH 4 et 7. Résultats obtenus Les résultats sont exprimés en dose active 50 (dose provoquant une inhibition de 50 % de la sécrétion acide totale) déterminée graphiquement à partir de la droite exprimant le pourcentage d'inhibition de la sécrétion acide totale et les doses utilisées. Les résultats sont consignés dans le tableau III TABLEAU III Dose active 50 (mg.kg-1, administration par voie sous-cutanée) Exemple 3 0.075 3) ToxicoLogie Les premiéres études toxicologiques réalisées chez le rat à jeûn Sprague Dawley après administration par voie orale ont permis de montrer que le produit exemplifié possède une dose létale 50 supérieure à 300 mg.kg-1. Ces résultats mettent en évidence un rapport thérapeutique particulièrement intéressant pour le dérivé décrit. Ces résultats montrent que les produits selon l'invention et leurs sels d'addition non toxiques pourront être utilisés par voie orale ou injectable dans le traitement des ulcères gastro-intestinaux, sous forme d'ampoules injectables ou de gélules de 20 à 400 mg. REVENDICATIONS 1. Composés cyano- et amidophényl-naphtyridines de formule dans laquelle X représente l'atome d'hydrogéne, un radical alkyle ou cycloalkyle, un halogéne, un méthoxy, un thiométhyle ou un nitro et peut être en position 5, 6 ou 7 de la naphtyridine, R représente l'atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupement A-COOH, A étant un alkyle ou un aikylène de O à 12 atomes de carbone principalement au moins 3 atomes de carbone et optimalement 4 atomes de carbone, Y représente L'atome d'hydrogène, un halogène, méthoxy ou thiométhyle, R1 représentant un radical cyano (CH2)nCN ou amido (CH2)nCONH2 dans lequel n est un nombre entier de O à 5, R1 étant en position ortho, méta ou para, mais de préférence en méta ou para. 2. Nouveaux composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R = CH3 3. Nouveaux composes selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisés en ce que X = H. 4. Nouveau composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les suivants : 5. Médicaments utiles notamment pour leur activité anti-ulcère, caractérisés en ce qu'ils contiennent au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4.