Brevet FR2587342A1 — publié le 19870320

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés du thiazole, leur préparation et leur utilisation comme médicaments. L'invention concerne en particulier les composés de for- mule I R1 s'> / -W-R3 2 dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou un groupe trifluorométhyle, alkyle en C1-C6, cycloalkyle en C3-C6, (cycloalkyl en C3-C6)-alkyle en ClC3, phényle ou (phényl)-alkyle en C1-C3, R2, indépendamment de R1, a l'une des significations données pour R1 excepté le groupe trifluorométhyle, ou bien R1 et R2 forment ensemble un groupe triméthylène, tétraméthylene ou pentaméthylène éventuellement substitué sur un même atome de carbone ou sur des atomes de carbone différents par 1 ou 2 groupes méthyle, ou un groupe -(CH3)2C-0-C(CH3)2-, W représente un groupe alkylène contenant de 2 à 6 atomes de carbone ou un groupe alcénylène ou alcynylène contenant de 4 à 6 atomes de carbone, la double ou la triple liaison ne devant pas être située sur un atome de carbone lié à un atome d'azote, X-Y représente un groupe N-CH2, C=CH ou CH-CH2 et R3 représente un groupe répondant à l'une des formules a) à n) suivantes - 2- R4\ / R5 RA R4 /C ' A O N o4,A' a) R4\ /S C )m 02! d) g) AI O B i) (CH2)t 0 0 b) R7N-U 1 Il Nc)/L c) 0.. - N- O e) f) AI el1s0 h) h) NyE N- j>r o i) N - O k) 1) - 3 - m) dans lesquelles A représente un groupe B représente un groupe / R4 C R5 NR6, O ou S, R4 C ou CO, \R5 m signifie 0 ou 1, R4 et R4' représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, R5 et R5' représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, phényle ou (phényl)alkyle en C1-C4, t signifie 4 ou 5, R6 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C3, R7 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3, (phényl)- alkyle en C1-C3 ou (phénoxy)-alkyle en C1-C3, U=L représente un groupe N=CR5 ou CR5=N, R4 A' représente un groupe C R5 j R4 ou NR6, D représente un groupe C, CO, NR6, S ou 0, R5 E représente un groupe N ou CH, R5 n) 4- M - V représente un groupe R4 R5 R4 R5 ou R5 R5, c-c et lorsque X-Y signifie un groupe N-CH2, R3 peut également repré- senter un groupe de formule o) R8 -N / Rg dans laquelle R8 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3, et Rg représente un groupe -COR10, -CON(Rll)R12, - SO2R10 ou -S02N(Rll)R12, dans lesquels R10 représente un groupe alkyle en Cl-C6, un groupe cyclo- alkyle en C3-C6 ou un groupe phényle ou (phényl)-alkyle en C1-C3 dans lesquels le cycle phényle porte éventuellement 1, 2 ou 3 substituants choisis parmi les halogènes et les groupes alkyle en Cl-C3, hydroxy, méthoxy, méthylènedioxy, amino et trifluorométhyle, et R1l et R12 représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'hy- drogène ou un groupe alkyle en Cl-C3, ou bien Rll et R12 forment ensemble un groupe tétraméthylène ou penta- méthylène, au moins un des symboles R1, R2 et R8 devant être autre que l'hydrogène lorsque W représente un groupe diméthylène et R9 un groupe -COR10 dans lequel R1o signifie un groupe 4-amino- phényle, et leurs sels d'addition d'acides. Les composés de formule I dans lesquels W représente un groupe alcénylène, peuvent se présenter sous forme d'isomères cis/trans. Ces isomères font également partie de la présente invention. -5- Dans un groupe de composés de formule I, R1 représente l'hydrogène ou un groupe trifluorométhyle, alkyle en C1-C6, cyclo- alkyle en C3-C6, (cycloalkyl en C3-C6)-alkyle en Cl-C3, phényle ou (phényl)-alkyle en C1-C3, R2, indépendamment de R1, a l'une des significations données pour R1 excepté le groupe trifluorométhyle, ou bien R1 et R2 forment ensemble un groupe triméthylène, tétra- méthylène ou penta-méthylène éventuellement substitué sur un même atome de carbone ou sur des atomes de carbone différents par 1 ou 2 groupes méthyle, W représente un groupe alkylène contenant de 2 à 6 atomes de carbone, X-Y représente un groupe N-CH2 et R3 représente un groupe de formule a) à n), dans lesquelles R4 A représente un groupe C, NR6, 0 ou S, R5 R4 B représente un groupe C ou CO, R5 m signifie 0 ou 1, R4 et R4' représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, R5 et R5' représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, phényle ou (phényl)-alkyle en C- C4, t signifie 4 ou 5, R6 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3, R7 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3, (phé.nyl.)- alkyle en C1-C3 ou (phénoxy)-alkyle en Cl-C3, U=L représente un groupe N=CR5 ou CR5=N, R4 A' représente un groupe CR ou NR6, R5 - 6- /R4 D représente un groupe C, CO, NR6, S ou 0, R5 E représente N ou CH, et R4 R5 R4 R5 RP5 R5 M-V représente un groupe C C ou C = C Dans un autre groupe de composés de formule I, X-Y repré- sente un groupe N-CH2 et R3 représente un groupe de formule a) dans laquelle A signifie un groupe CH2, B signifie un groupe CO, m si- gnifie 1, R4' et RS' signifient chacun l'hydrogène et R4 et R5 si- gnifient chacun un groupe méthyle, et soit W représente un groupe tétraméthylène et les symboles R1 et R2 sont identiques et repré- sentent l'hydrogène ou un groupe méthyle, ou bien R1 représente un groupe méthyle, trifluorométhyle, tert.butyle ou cyclopentyle et R2 représente l'hydrogène, ou bien R1 représente l'hydrogène et R2 représente un groupe 2-méthylpropyle, ou encore R1 et R2 forment ensemble un groupe pentaméthylène, soit W représente un groupe diméthylène, triméthylène, pentaméthylène ou hexaméthylène et Ri représente un groupe tert. butyle et R2 l'hydrogène. Dans un autre groupe de composés de formule I, X-Y repré- sente un groupe N-CH2 et R3 représente un groupe de formule f) dans laquelle B signifie CO, W représente un groupe tétraméthylène et soit Rl représente un groupe tert. butyle et R2 représente l'hydro- gène, soit Rl et R2 forment ensemble un groupe pentaméthylène. Dans un autre groupe de composés de formule I, X-Y repré- sente un groupe N-CH2 et R3 représente un groupe de formule i) dans laquelle E signifie N, W représente un groupe triméthylène ou tétraméthylène, R1 représente un groupe tert. butyle et R2 repré- sente l'hydrogène. Dans un composé de formule I, X-Y représente un groupe N-CH2 et R3 représente un groupe de formule b) dans laquelle t si- gnifie 4, R! et R2 forment ensemble un groupe pentaméthylène et W représente un groupe tétraméthylène. Dans un autre composé de for- mule 1, X-Y représente un groupe N-CH2, R3 représente un groupe de formule a) dans laquelle A signifie CH2, R4 et R5 signifient chacun - 7 - l'hydrogène, m signifie 0 et B signifie un groupe CH2, W repré- sente un groupe tétraméthylène, R1 représente un groupe tert.- butyle et R2 représente l'hydrogène. Dans un autre groupe de composés de formule I, R1 ét R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, cycloalkyle en C3-C6, (cycloalkyl en C3-C6)-alkyle en Cl-C3, phényle ou (phényl)-alkyle en C1-C3, ou bien R1 et R2 forment ensemble un groupe triméthylène, tétraméthylène ou pentaméthylène, W représente un groupe alkylène contenant de 2 à 6 atomes de carbone, X-Y représente un groupe C=CH ou CH-CH2, et R3 représente un groupe de formule a) à n), dans lesquelles /R4 A représente un groupe C, NR6, 0 ou S, R5 /R4 B représente un groupe C ou CO, R5 m signifie 0 ou 1, R4 et R4' représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C4, R5 et R5' représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, phényle ou (phényl)-alkyle en C1-C4, t signifie 4 ou 5, R6 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3, R7 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3, (phényl)-alkyle en C1-C3 ou (phénoxy)-alkyle en C1-C3, U=L représente un groupe N=CR5 ou CR5=N, /R4 /D représente un groupeR4, S u 3reprsete un groupe, C, NR6, Sou R, \" Rs 8 - E représente un groupe N ou CH, et R4 R5 R4 R5 R5 R5 M-V représente un groupe \C çC/ ou C = C Dans encore un autre groupe de composés de formule I, R1 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C6, cycloalkyle en C3-C6, (cycloalkyl en C3-C6)-alkyle en CI-C3, phényle ou (phényl)-alkyle en ClC3, ou bien R1 et R2 forment ensemble un groupe triméthylène, têtra- méthylène ou pentaméthylène éventuellement substitué sur un même atome de carbone ou sur des atomes de carbone différents par 1 ou 2 groupes méthyle, R1 peut aussi représenter un groupe trifluorométhyle, W représente un groupe alkylène contenant de 2 à 6 atomes de carbone, X-Y représente un groupe N-CH2 et R3 représente un groupe de for- mule o) dans laquelle R8 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1C3 et R9 signifie un groupe -COR10, -CON(R11)R12, -SO2RO10 ou -S02N(R11) R12 o Ro10 représente un groupe alkyle en C1-C6, un groupe cycloalkyle en C3-C6 ouun groupe phényle ou (phényl)-alkyle en C1-C3 dans lesquels le cycle phényle porte éventuellement 1, 2 ou 3 substituants choisis parmi les halo- gènes et les groupes alkyle en C1-C3, hydroxy, méthoxy, méthylènedioxy, amino et trifluorométhyle, Rll et R12 représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'hydro- gène ou un groupe alkyle en C1-C3, ou bien Rll et R12 forment ensemble un groupe tétraméthylène ou penta- méthylène, au moins un des symboles R1, R2 et R8 devant être autre que l'hydrogène lorsque W représente un groupe diméthylène et Rg un groupe COR10 dans lequel R1o signifie un groupe 4-aminophényle. - 9 - Les groupes alkyle en C1-C6 contiennent de préférence de 1 à 4 atomes de carbone. Le groupe cycloalkyle ou le reste cyclo- alkyle du groupe cycloalkylalkyle est avantageusement un groupe cyclopentyle, cyclobutyle ou cyclopropyle. L'halogène représente de préférence le chlore ou le fluor, plus particulièrement le chlore. Dans les composés de formule I, les substituants ont de préférence les significations suivantes, prises séparément ou en combinaison: R1 représente un groupe alkyle, en particulier tert. butyle, ou le groupe trifluorométhyle; R2 représente l'hydrogène; W représente un groupe alkylène, en particulier diméthylène, triméthylène ou tétraméthylène; X-Y représente un groupe N-CH2 ou C=CH; R3 représente un groupe de formule a), b), f), g), i), j) ou o). Dans un groupe de formule a) préféré, A représente un groupe CH2, B représente un groupe CO, m signifie 1, R4' et RS' représentent chacun l'hydrogène et R4 et R5 représentent chacun un groupe méthyle. Dans un autre groupe de formule a) préféré, A re- présente un groupe CH2, B représente un groupe CH2, m signifie 0 et R4 et R5 représentent chacun l'hydrogène. Dans le groupe de formule b) préféré, t signifie 4. Dans le groupe de formule f) préféré, B représente un groupe CO. Dans le groupe g), A représente de préfé- rence un groupe NH. Le groupe de formule j) préféré est celui dans lequel A' représente un groupe CH2 et B représente un groupe CO. Dans le groupe de formule o), R8 représente de préférence l'hydro- gène. Rg représente de préférence un groupe -CORlO ou -S02R10. RO10 représente de préférence un groupe phényle éventuellement mono- substitué, ou indépendamment di- ou trisubstitué par le chlore ou par un groupe méthoxy. L'invention a également pour objet un procédé de prépara- tion des composés de formule I, procédé selon lequel - 10 - a) on prépare un composé de formule la R R'---N /Y la X __ _ \/ N-_W-R3' Ia I l R2 dans laquelle R1, R2, W et X-Y ont les significations données précédemment et R3' représente un groupe de formule a) à n), ou un sel d'addition d'acide de ce composé, en faisant réagir un composé de formule Il R ZI dans laquelle R1, R2 et X-Y ont les significations données précédemment, avec un composé de formule III Q - W - R3' (III) dans laquelle W et R3' ont les significations données précé- demment et Q représente un groupe éliminable, ou bien b) on prépare un composé de formule Ib R ) z Nyj_. NW-IN Ib R2 dans laquelle R1, R2, W, R8 et Rg ont les significations don- nées précédemment, ou un sel d'addition d'acide de ce composé, en faisant réagir un composé de formule IV R1 R8 - 11 - II * >N 'N-W-NH IV R2 dans laquelle R1, R2, W et R8 ont les significations données précédemment, avec un composé de formule V Z - R9 (V) dans laquelle Rg a la signification donnée précédemment et Z représente un groupe éliminable, et on récupère le composé de formule I sous forme de base libre ou sous forme de sel d'addition d'acide. On peut effectuer le procédé a) selon les méthodes clas- siques. On effectue avantageusement la réaction dans un solvant organique. Comme solvants appropriés, on peut titer le diméthyl- formamide, le dioxanne ou l'acétonitrile. Avantageusement, on opère en présence d'un agent fixant les acides, par exemple le carbonate de potassium. Dans les composés de formule III, le groupe élimi- nable Q est par exemple un halogène, comme le chlore ou le brome, ou un groupe -O-S02-R13, dans lequel R13 représente un groupe alkyle en Cl-C4, phényle ou 4-tolyle. On peut effectuer le procédé b) selon les méthodes clas- siques pour des réactions analogues. Dans les composés de for- mule V, Z représente par exemple le chlore, le brome ou un groupe OCOOC2H5, -OCOOCH=CH2 ou alcoxy en C1-C4. Le procédé est effectué avantageusement dans un solvant organique inerte tel que le tétra- hydrofuranne. On opère avantageusement en présence d'un agent fixant les acides, par exemple la triéthylamine. La présence d'un agent fixant les acides n'est pas indispensable lorsqu'on utilise des composés de formule V, dans laquelle Z représente un groupe alcoxy en C1-C4. - 12 - On peut préparer les composés de formule II en désalkylant ou en débenzylant un composé de formule VI R 1\N sy ;'- X R i VI dans laquelle R1, R2 et X-Y ont les significations données précé- demment et R' représente un groupe alkyle en C1-C6 ou benzyle, ou un sel d'addition d'acide de ce composé. On peut effectuer la désalkylation ou la débenzylation selon les méthodes classiques, par exemple avec des esters halofor- miques tels que les esters chloroformiques, par exemple un ester alkylique ou vinylique, ou bien avec le bromure de cyanogène. Les composés de formule IV, dans laquelle R8 représente l'hydrogène, peuvent être préparés en réduisant un composé de formule IX RN -- N N-W'-CN IX i d IX R2 dans laquelle R1 et R2 ont les significations données précédemment et W' représente un groupe alkylène contenant de 1 à 5 atomes de carbone un groupe alcénylène ou alcynylène contenant de 3 à 5 atomes de carbone, la double ou la triple liaison ne devant pas être située sur l'atome de carbone lié à l'atome d'azote. On peut effectuer la réduction avec l'hydrure de lithium et d'aluminium, le diborane ou le borohydrure de sodium en présence d'un sel de métal de transition, par exemple le chlorure cobalteux. L'alkylation du composé résultant permet d'obtenir les composés de formule IV dans laquelle R8 représente un groupe alkyle. On peut préparer les composés de formule IX par exemple en faisant réagir un composé de formule II, dans laquelle X-Y repré- sente un groupe N-CH2 et R1 et R2 ont les significations données précédemment, avec unu -halogéno-alkyl-nitrile,w-halogéno-alcényl- nitrile ouo->halogéno-alcynyl-nitrile. - 13 - Lorsque la préparation d'un produit de départ ne sera pas décrite spécifiquement, il s'agira d'un produit connu ou qui peut être obtenu selon les méthodes connues ou de manière analogue à celle décrite dans la présente demande. Un mélange cis/trans peut être séparé selon les méthodes connues-en composés cis et trans correspondants. Les composés de formule I peuvent être convertis en leurs sels d'addition d'acides selon les méthodes classiques et vice- versa. Comme acides appropriés pour la formation de sels, on peut citer l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide méthanesulfonique, l'acide maléique et l'acide fumarique. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Dans ces exemples, les tempé- ratures sont indiquées en degrés Celsius et sont non corrigées. Dans les tableaux des exemples, 1) signifie chlorhydrate 2) signifie maléate 3) signifie méthanesulfonate 4) signifie hydrogénomaléate 5) signifie dichlorhydrate Exemple 1 2-(4-(4-(4-(1,1-diméthyléthyl)-2-thiazolyl - 1,2,3,6- tétrahydropyridinyl-l)-butyl)-1,2-benzisothiazol-3-(2H)- one-l,l-dioxyde [composé de formule Ia] On agite pendant environ 15 heures à la température ambiante 3 g de 2-(4-bromotubyl)-l,2-benz- isothiazol-3-(2H)one-l,l-dioxyde, 2,1 g de 4-(4-(1,1-di- méthyléthyl)-2-thiazolyl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine, 1,4 g de K2C03, 40 ml de diméthylformamide et 5 ml d'eau. On dilue le mélange réactionnel avec de l'eau, on l'extrait deux fois avec de l'éther diéthylique, on lave les extraits éthérés réunis avec de l'eau, on les sèche sur Na2SO4 et on les évapore. On dissout le résidu huileux dans de l'éthanol et on le traite par de l'acide maléque, ce qui donne l'hydrogéno- maléate du composé du titre, F = 176-177 (acétate d'éthyle / éthanol). Le produit de départ peut être obtenu comme suit: a) 4-4-hl_,l-dimdthylxthyl-2-thhiazolyll-4-hydroxyl--Dhnnyl- methy-I:pprid ine A une suspension de 5 g de (4-(1,1-di- méthyléthyl)-2-thiazolyl)-lithium dans 50 ml de tétra- hydrofuranne anhydre'maintenue sous agitation, on ajoute goutte à goutte, sous atmosphère d'argon et entre -60 et -50 , 6,7 g de 1-phénylméthyl-pipéri- dine-4-one dans 20 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On agite le mélange pendant 15 heures tout en laissant remonter lentement la température. On ajoute ensuite du tétrahydrofuranne contenant de l'eau et on évapore le mélange. On répartit le résidu entre de l'eau et de l'éther diéthylique, on sèche la phase éthérée sur Na2SO4 et on l'évapore. Le résidu est chromato- graphié sur gel de silice (acétate d'éthyle), ce qui donne le composé du titre sous forme d'une huile jaune clair. Le méthanesulfonate fond à 184185o. b) 4:i:.L1 !:im,éthYl éthyl l:2:-hiazolïl12éï: méthyl-l,2,3,6tétrahydro2yridine On chauffe pendant 6 heures à 130 8 g de 4-(4-(1,1-diméthyl-éthyl)-2-thiazolyl)-4-hydroxy- 1-phénylméthyl-pipéridine et 100 g d'acide polyphos- phorique. On traite avec précaution à 80 le mélange par de la glace, on le dilue avec un mélange d'eau et de glace, on l'alcalinise avec une solution aqueuse de NaOH et on l'extrait trois fois avec de l'éther diéthylique. On réunit les extraits, on lave la solution globale avec une solution saturée de chlorure de sodium, on-la filtre et on la sèche sur Na2SO4. Par addition d'acide maléique éthanoli- que, on obtient l'hydrogénomalêate du composé-du titre, F = 182-183 (acétate d'éthyle / hexane). c) 4-(4-:1,1-diméthléthyl:.2.thiazolyll:.,2,3,6- tétrahydroeridine A un mélange de 5,5 g de 4-(4-(1,1-dimé- thyléthyl)-2-thiazolyl)-l-phénylméthyl-l,2,3,6- tétrahydropyridine, de 2,5 g de K2C03 et de 50 ml de l,2-dichloroéthane, on ajoute goutte à goutte, sous agitation et entre -10 et -7 , 3,75 g de chloroformiate de vinyle et on agite le mélange pendant 3 heures à cette température. On évapore ensuite le solvant, on répartit le résidu entre de l'eau et de l'hexane et on extrait la phase aqueuse avec de l'hexane. On réunit les extraits organiques, on lave la solution globale avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la filtres on la sèche sur Na S0 et on évapore le solvant. Tout en refroi- s a dissant par de la glace, on ajoute le résidu hui- leux ainsi obtenu à de l'acide chlorhydrique aqueux à 20% et on chauffe le mélange pendant 4 heures au bain-marie. On refroidit ensuite le mélange à la température ambiante et on l'extrait une fois avec du dichlorométhane. On filtre la solution aqueuse acide, on l'alcalinise avec une solution aqueuse de NaOH et on l'extrait à l'éther diéthyli- que. Après évaporation de l'éther, on obtient le composé du titre sous forme d'un résidu huileux. L'hydrogénomaléate fond à 170-171 . Exemple 2 4,4-diméthyl-l-(4-(4-((1,1-diméthylethyl)-2-thiazolyl)-l- pipéridinyl)-butyl)-pipéridine-2,6-dione (composé de formule la) A un mélange de 1,1 g de 4-(4-(1,1-diméthyl- éthyl)-2-thiazolyl)-pipéridine, de 0,7 g de K2C03, de 15 ml de diméthylformamide et de 7 ml d'eau maintenu sous agitation, on ajoute 1,35 g de 1-(4-bromobutyl)- 4,4-diméthyl-piDéridine-2,6-dione dans 10 ml de diméthyl- formamide et on agite le mélange pendant 15 heures à 40 . On évapore ensuite le solvant et on répartit le résidu entre de l'éther diéthylique et de l'eau. On sèche la phase éthérée et on l'évapore. Le résidu huileux obtenu est traité par de l'acide malérque éthanolique, ce qui donne l'hydrogénomaleate du composé du titre, F = 184-186 (éthanol / éther). Le produit de départ peut être obtenu comme suit: a) 4:{1:ill:-imêthylé:2thiazolyl2:1:2hénylméthyl: ei2eridine On hydrogène à la température ambiante et sous pression normale, 3 g du composé de l'exemple lb dans 70 ml d'éthanol et en présence de 1 a de charbon palladié à 5%. On filtre ensuite le mélange et on l'évapore, ce qui fait cristalliser le composé du titre, F = 56 . L'hydrogénomaleate fond à 170 . b) 4::i 1,1::iméthyléthïli:2-thiazolyI-:i2éridine A un mélange constitué de 4,8 g de 4-(4-(1,1-diméthyléthyl)-2-thiazolyl)-l-phénylméthyl- pipêridine, de 2 g de K2C03 et de 50 ml de 1,2-dichlo- roéthane, on ajoute goutte à goutte, sous agitation et à -5 , 3,2 g de chloroformiate de vinyle. On agite le mélange pendant 2 heures à la température ambiante et on l'évapore. On répartit le résidu obtenu entre de l'éther diéthylique et de l'eau. On évapore la phase éthérée et on dissout le résidu dans 30 ml de méthanol et 30 ml d'acide chlorhydrique aqueux à 20%. On chauffe le mélange pendant 1 heure à 60 et on l'évapore. Le résidu est réparti entre une solution aqueuse de NaOH et de l'éther. On traite la phase éthérée par de l'acide malélque, ce qui donne l'hydrogénomaléate du composé du titre, F = 141-142 (éthanol / éther). Exemple 3 2-(4-(4-((1,l-diméthyléthyl)-2-thiazolyl)-l-pipéridinyl)- butyl)-1,2-benzisothiazol-3-(2H)-one-l,l-dioxyde (composé de formule Ia) En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 2, on obtient le composé du titre. L'hydrogénomaléate fond à 187-1890. Exemple 4 4,4-dimêthyl-1- (4-(4-(4-(1,1-dimethyléthyl)-2-thiazolyl)- 1-pipérazinyl)butyl)-piperidine-2,6-dione (composé de formule la) On agite pendant environ 35 heures à la température ambiante 4 g de 1-(4-bromobutyl)-4,4- diméthyl-pipéridine-2,6-dione, 3,15 g de 1-(4-(1,1- diméthyléthyl)-2-thiazolyl)-piperazine, 2,7 g de K2C03 70 ml de diméthylformamide et 20 ml d'eau. On dilue ensuite le mélange avec de l'eau, on l'extrait 2 fois à l'éther, on réunit les extraits, on lave la solution globale à l'eau, on la sèche sur Na2SO4 et on l'évapore. Le résidu obtenu est recristallisé dans un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle, ce qui donne le composé du titre: F = 93-194 . Le chlorhydrate fond à 199-201 (éthanol / éther). Exemple 5 4,4-dimethyl-l-(4-(4-(4-trifluorométhyl-2-thiazolyl)-l- pipérazinyl)butyl3-pipéridine-2,6-dione (composé de formule la) On agite pendant 24 heures à 60-70 6,2 g de 1-(4-bromobutyl)-4,4-diméthyl-pipéridine-2,6- dione, 4,7 g de 1-(4-trifluorométhyl-2-thiazolyl)- pipérazine, 2,8 g de K2C03 et 200 ml d'aceto- nitrile. On filtre ensuite le mélange, on l'évapore et on répartit le résidu obtenu entre de l'éther et une solution aqueuse de NaOH. On lave la phase éthérée à l'eau, on la sèche et on l'évapore. Par addition d'acide maléelque éthanolique, on obtient le maleate du composé du titre, F = 159-161 . Le produit de départ peut être obtenu comme suit: a) 4:méthy:11i:4trifluorométhy1-2-thiazoll1-pipêrazine A une solution de 33,9 g de 1-bromo-3,3,3- trifluoro -2-propanone dans 300 ml d'éthanol absolu, * on ajoute 28,6 g de 4-méthy-l-1-pipérazinylthio- _ carboxamide. On chauffe le mélange au reflux pendant 4 heures, on l'évapore à siccité et on répartit le résidu obtenu entre de l'éther diéthylique et une solution aqueuse de NaOH. On lave la phase éthérée, on la sèche et on l'évapore, ce qui donne le composé du titre, F = 62 (acétate d'éthyle / hexane). b)!-(4-trifluoromêthyl-2-thiazolyl :ié_razine En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple lc), on obtient le composé du titre. Le maleate fond à 1620. Exemple 6 En procédant de manière analogue à celle décriteà l'exemple 4, on obtient les composés de formule Ia suivants dans lesquels X-Y signifie N-CH2 et W signifie -(CH2)n-. (Tableau voir pages suivantes) TA B L EAU n R3 Point de fusion a C(CH3)3 b C(CH3)3 c C(CH3)3 d C(CH3)3 e C(CH3)3 H H H H H -N Do - N-'lX - o -N o -N DG I -151 2) 128-130 179-180o 3) 138-140o 2) Ex. R1 R2 Ex. R1 f C(CH3)3 R2 H n R3 Point-de fusion 2) g C(CH3)3 h C(CH3)3 H H H =N N l H N 3 0= K Jf N i C(CH3)3 H H N 4.0= N 184-185O 2) 94-95 118-119 Ex. R1 i CH3 k C(CH3)3 1 C(CH3)3 m C(CH3)3 R2 H H H H n R3 Point de fusion -106 173.175o 1) 198-199 1) 230-2330 1) n C(CH3)3 H 2) -NcH3 R3 o H3 0 3 H3 CH3 Point de fusion 121 -122 179-180o 2) q CH3 CH3 o0 r G H 143-144 2) CH3 -NCX N H3 2) H CH2CH(CH3)2 167-168o 2) CH3 o0 Ex. R1 -(CH2)5- o p n H H s Ex. R1 R3.. Point de fusion t u CH3 v w C(CH3)3 -(CH2)5- H -(CH2)5- H - 176-177o 2) o -N 3 160-161o 2) 0o Go -PlG 120-121 o -N 166-167 2 x C(CH3)3 y C(CH3)3 H H -"._o 93-95 2) 179-181o 1) o0 R2 n Ex. R1 z H ab CH3 n R3 Point de fusion R2 H H S, -N o Ii133-134 o O-VH 2 oN 121-122 o dac CF3 H ad - (CH3)2C-O-C(CH3)2- O2 o0 197-198o2) 106-107 87,2) ae CF3 98-1o00oo2) H O RZ R3 Point de fusion n Exemple 7 En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 4, on obtient les composés de formule Ia suivants dans lesquels X-Y signifie N-CH2: T A B L E R1 R2 W A U R3 Point de fusion a C(CH3)3 H CH2-CH=CHCH2 b C(CH 3)3 H CH2C:CCH2 0 Ni -N K o 225-230o 1). c C(CH3)3 H CH2C-CCH2 d C(CH3)3 H CH2CH=CHCH 2.2 -N0 o * trans Ex. 158-l60o 2)* 108 0 CH3 o 97-98 * Exemple 8 -chloro-2-méthoxy-N-(2-(4-(4-(1,1-diméthyléthyl)-2- thiazolyl)-l- pipérazinyl)éthyl)-benzamide (composé de formule Ib) A une solution de 2, 4 g d'acide 5-chloro- 2-méthoxy-benzolque et de 1,43 g de triéthylamine dans 50 ml de tétrahydrofuranne maintenue sous agita- tion, on ajoute goutte à goutte à -lO 1,53 g de chloroformiate d'éthyle. On agite le mélange réactionnel pendant 1 heure à -10 et on ajoute ensuite goutte à goutte une solution de 3,45 g de 4-(4-(1,1-diméthyl- éthyl)-2-thiazolyl)-l-pipérazine-éthanamine dans 25 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange réactionnel pendant 6 à 8 heures à la température ambiante et on l'évapore. On répartit le résidu obtenu entre CH2C12 et de l'hydroxyde de sodium 4N. On lave la phase organique avec une solutionsaturée de chlorure de sodium, on la sèche et on l'évapore, ce qui donne le compose du titre. Après recristallisation dans un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle, il fond à 97-98 . Le maleate fond à 173 . Le produit de départ peut être obtenu comme suit: a)::14-1: diméthyléthyl2::thiazo!ll:l-pi2érazine- acétonitrile A un mélange de 19,1 g de 4-(4-(1,1-dimé- thyléthyl)-2-thiazolyl)-l-pipérazine, de 13,8 g de K2C03, de 80 ml de diméthylformamide et de 25 ml d'eau, on ajoute 7,55 g de chloroacétonitrile et on agite le mélange résultant pendant 12 heures à la température ambiante. Le mélange réactionnel est évaporé à sec sous vide et le résidu obtenu est réparti entre de l'eau et du CH2C12. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche et on l'évapore, ce qui donne le composé du titre, F = 99-100 (éthanol). b) 4_:4il,l-:dimethylthl2_-2-thiazo!l)-l-pipra- zine-éthanamine A une suspension de 3,7 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 250 ml d'éther diéthy- lique anhydre, on ajoute goutte à goutte, sous agitation et à 0 ', une solution de 17 g de 4-(4-(1,1-diméthyléthyl-2-thiazolyl)-l-pipérazine- acetonitrile dans 250 ml d'éther diéthylique anhydre, le mélange étant maintenu entre -5 et +5 durant l'addition. L'addition terminée, on agite le mélange réactionnel pendant 12 heures à la tempé- rature ambiante. On refroidit ensuite le mélange à -10 et on le traite par portions par 400 ml de NaOH à 30%. On sépare la phase éthérée, on la lave, on la sèche et on l'évapore, ce qui donne le composé du titre sous forme d'une huile. Exemple 9 En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 8, on obtient les composés de formule Ib suivants dans lesquels W signifie (CH2)n-: (Tableau voir pages suivantes) TABLEAU R1 R2 R8 R9 n Point de fusion a C(CH3)3 H H CO - b C(CH3)3 H CH3 CO--F C1 c C(CH3)3 H H CO NH2 OCH3 ci d C(CH3)3 H H S02 C1 e C(CH3)3 H H CO OCH3 2 192-194 2) 2 145 2 186-188 2 179-180 2) 3 118-122 2) f C(CH3)3 H C- OCH3 4 113-1144 Ci g C(CH3)3 H H:CO--- NH2 OCH3 3 100-103 h C(CH3)3 H Ci H CO - NH2 0C 3 i C(CH3)3 H OCH3 Ci H Co g OCH3 2 163-165. 2) Ex. 4 120 n Point de fusion j C(CH3)3 Ci H H CO-- C1 k C(CH3)3 1 C(CH3)3 m Ol n CH3 o C(CH3)3 p C(CH3)3 q C(CH3)3 Ci H H C ci- Cl OCH3 H H H H CO -,OCH3 CH3 C1 H H C OCH3 CH3 Ci H CO - OCH3 H H CO CO--j H H H. H S02--O C1 H CH3 SO 0CM3 2 120-122 2 151-152 2 155-156 2 123-125 4 119-120 4 139-140 2) 4 89-91 Ex. R1 R2 R8 R9 2 167 R1 R2 R R9 n Point de fusion r C(CH3)3 s C(CH3)3 t C(CH3)3 u CH3 v H w CH3 H H S02 - C1 H HCO - OH H CH3 S02' H H CO- '" H H H H COC(CH3)3 2 220-223 1) 2 164-165 4 120-122 1) 4 200-204 5) 4 114 4 150-1512) H H COC(CH3)3 Ex. x C(CH 3)3 4 165-166 2) Exemple 10 En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 4, on obtient les composés de formule Ia suivants dans lesquels X-Y signifie N- CH2 et W signifie -(CH2)n-: T A B L E A U a C2H5 b CH(CH3)2 n R3 Point de fusion 73-74 164.165o2) 137-139o2) dH 4 Ex. R1 K - H H c n-C4H9 128_131 ?2) d Ex. R1 R2 n R3 Point de fusion o0 ≥CH3 edo H 4 -N169-1702) CH3 o 2 f CH2C6H5 H 4 149-150 2 o CH3 O2 g C2-H5 H 4N" $1j 197-198 1) -h CH(CH3)2 H 4 -N 1382) o R1 i 138-1403) j CH(CH3)C2H k CH( CH3)C2H5 H H 1 CH2-CH(CH3)2 H 4' -N N>H3 -N 0 CH3 -136 2) 153.15502) 143.145 2) EX. - 35 - Exemple 11: 4,4-diméthyl-1-(4-(4-(4-(1,1-diméthyléthyl)-2- thiazolyl)-1,2,3,6-tétrahydropyridinyl-1)butyl) pipéridine-2,6-dione [composé de formule Ia] On obtient le composé du titre en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, point de fusion de l'hydro- génomaléate = 180-181@. Les composés de formule I et leurs sels d'addition d'a- cides pharmaceutiquement acceptables se signalent par d'intéres- santes propriétés pharmacologiques et peuvent donc être utilisés en thérapeutique comme médicaments. Dans les essais de rencontres sociales génératrices d'a- gression [A.K. Dixon, Triangle, Journal Sandoz des sciences médi- cales, XXIII (1983) 65-75; M. Krsiak, Brit. J. Pharmacol. 55 (1975) 141150], les composés de formule I favorisent les interactions sociales chez les souris mâles après administration aiguë et chro- nique par voie orale à des doses comprises entre 0,3 et 10 mg/kg. Les composés de formule I réduisent en outre les conflits comme on a pu le mettre en évidence aprèes administration par voie orale à une dose comprise entre 0,1 et 10 mg/kg à des souris mâles utili- sées comme intruses [voir A.K. Dixon et M. Krsiak comme indiqué ci-dessus]. Dans les essais d'agression et d'intrusion, les compo- sés de formule I améliorent les interactions sociales. Les composés de formule I stimulent en outre la vigilance des animaux d'essai. Cette activité a été mise en évidence chez la souris par l'augmentation de l'activité spontanée après administra- tion par voie orale à des doses comprises entre 0,5 et 10 mg/kg [méthode de Caviezel et Baillod, Pharma. Acta Helv. 33 (1958) 469]. De plus, les composés de formule I modifient les phases du cycle veille/sommeil chez le rat après administration par voie orale a des doses comprises entre 3 et 30 mg/kg EH. Kleinlogel, EEG in Drug Research, éd. H. Hermann, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, New York, 75-88 (1982). -36 - Dans l'électroencêphalogramme enregistré sur une période de 8 heures, la phase à ondes lentes (SWS) est augmentée, alors que la phase des fuseaux (phase "spindie") et la phase de sommeil para- doxal (PS) sont réduites. Dans les paramètres de Hjorth, l'ampli- tude moyenne (CA) et la complexité (CCF) du EEG sont accrues. On observe en outre un assoupissement atypique dans l'électroencépha- logramme du rat enregistré sur une période de 8 heures après admi- nistration par voie orale de 3 a 30 mg/kg d'un composé de for- mule I. Les composés de formule I présentent également une forte affinité pour les sites de liaison du 5HT-lA dans le cortex du porc, caractérisée par une fixation de la 3H-8-hydroxy-2-(di-n- propylamino)-tétraline (3H-PAT) [méthode de H. Gozlan et coll., Nature 305, 140 (1983), modifiée par A. Pazos et coll., Eur. J. Pharmacol. 106, 531, 539 (1985)]. Grâce à leur activité permettant d'améliorer les interac- tions sociales, de réduire les conflits et leur affinité pour les sites de liaison du 5HT-lA,les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme agents anxiolytiques, par exemple dans le traitement des conditions ou des troubles qui se caractéri- sent par des altérations du comportement social et/ou par de l'an- xiété. Grâce à leur activité permettant d'améliorer les interac- tions sociales et d'augmenter la vigilance, les composés de formule I peuvent être utilisés comme agents psychogériatriques, par exem- ple dans le traitement des troubles gériatriques caractérisés par un retrait social et une baisse de l'élan vital. Grâce à leur activité permettant d'améliorer les interac- tions sociales, de réduire les conflits, d'accroîtrela vigilance, leur capacité à diminuer la phase de sommeil paradoxal et leur af- finité pour les sites de liaison du 5HT-lA, les composés de for- mule I peuvent être utilisés comme anti-dépresseurs, par exemple dans le traitement des dépressions. - 37 - Grâce à leur activité permettant d'améliorer les interac- tions sociales, de réduire les conflits, d'augmenterlavigilance et leur capacité à provoquer un assoupissement atypique, les composés de formule I peuvent être utilisés comme anti-schizophréniques, par exemple dans le traitement de la schizophrénie. Pour les utilisations mentionnées ci-dessus, la dose quo- tidienne appropriée sera par exemple de l'ordre d'environ 1 à envi- ron 500 mg de composé de formule I pour l'activité anxiolytique et psychogériatrique, ou de l'ordre d'environ 25 à environ 500 mg pour l'activité anti-dépressive et anti-schizophrénique, administrée avantageusement en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires, ou sous une forme à libération prolon- gée. Selon l'utilisation, les doses unitaires appropriées contien- dront par conséquent d'environ 0,25 à environ 250 mg et d'environ 5 à environ 250 mg de substance active associée à un diluant ou véhi- cule pharmaceutiquement acceptable. Les composés de formule I peuvent être administrés sous forme de base libre ou sous forme de sels d'addition d'acides phar- maceutiquement acceptables. Ces sels peuvent être préparés selon les méthodes classiques et présentent le même ordre d'activité que les bases-libres. Conformément à ce qui précède, l'invention concerne un composé de formule I tel que défini précédemment, sous forme de * base libre ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement accep- table, pour l'utilisation en thérapeutique comme médicament, par exemple pour l'utilisation comme anxiolytique ou comme agent psy- chogériatrique, pour l'utilisation comme anti-dépresseur ou pour l'utilisation comme anti-schizophrénique, et en particulier pour l'utilisation dans l'une quelconque des indications spécifiques mentionnées précédemment en rapport avec une telle utilisation. La présente invention a également pour objet une composi- tion pharmaceutique comprenant un composé de formule I sous forme de base libre ou sous forme de sel d'addition d'acide pharmaceuti- quement acceptable, en association avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable. De telles compositions peuvent être préparées selon les méthodes habituelles. Les composés peuvent être administrés par l'une quelconque des voies habituelles, de préfé- rence par voie entérale, en particulier par voie orale, par exemple sous forme de comprimés ou de gélules, ou bien par voie parenté- rale, par exemple sous forme de solutions injectables ou de suspen- sions. Dans un groupe préféré de composés de formule I, R1 représente l'hydrogène ou un groupe trifluorométhyle, alkyle en C1-C6, cycloalkyle en C3-C6, (cycloalkyl en C3-C6)-alkyle en C1-C3, phényle ou (phényl)- alkyle en C1-C3, R2, indépendamment de R1, a l'une des significations données pour R1 excepté le groupe trifluorométhyle, ou bien R1 et R2 forment ensemble un groupe pentaméthylène ou -(CH3)2C-O-C(CH3)2-, W représente un groupe alkylène contenant de 2 à 6 atomes de carbone, ou un groupe alcénylène ou alcynylène contenant de 4 à 6 atomes de carbone, la double ou la triple liaison ne devant pas être située sur un atome de carbone lié à un atome d'azote, X-Y représente un groupe N-CH2, C=CH ou CH-CH2, R3 représente un groupe de formule a), dans laquelle A signifie un groupe CH2, B signifie un groupe CO, m signifie 1, R4' et R5s' signifient chacun l'hydrogène et R4 et R5 signifient chacun un groupe méthyle, ou bien dans laquelle A signifie un groupe CH2, B signifie un groupe CH2, m signifie 0 et R4 et R5 signifient chacun i'hydrogène; ou encore R3 représente un groupe de formule b), dans laquelle t signi- fie 4; ou R3 représente un groupe de formule f), dans laquelle B signifie un groupe CO; ou -3 - R3 représente un groupe de formule g), dans laquelle A signifie un groupe NH; ou R3 représente un groupe de formule i) , dans laquelle E signifie N; ou R3 représente un groupe de formule j), dans laquelle A' signifie un groupe CH2 et B un groupe CO; et lorsque X-Y représente un groupe N-CH2, R3 peut également repré- senter un groupe de formule o) dans laquelle R8 représente l'hydro- gène ou un groupe alkyle en C1-C3 et R9 représente un groupe -COR10 ou S02R10 o R1o représente un groupe alkyle en C1-C6 ou un groupe phényle portant éventuellement 1, 2 ou 3 substituants choisis parmi les halogènes et les groupes hydroxy, méthoxy et amino, au moins un des symboles R1, R2 et R8 devant être autre que l'hydrogène lorsque W signifie un groupe diméthylène et Rg un groupe -CORlO o R1o si- gnifie un groupe 4-aminophényle. Les composés préférés sont les composés des exemples 4 et 8. REVENDICATIONS 1.- Les dérivés du thiazole répondant à la formule I R 1 N Y dans laquelle Rl représente l'hydrogène ou un groupe trifluorométhyle, alkyle en Cl-C6, cycloalkyle en C3-C6, (cycloalkyl en C3-C6)-alkyle en C1C3, phényle ou (phényl)-alkyle en C1-C3, R2, indépendamment de R1, a l'une des significations données pour R1 excepté le groupe trifluorométhyle, ou bien R1 et R2 forment ensemble un groupe triméthylène, tétraméthylène ou pentaméthylène éventuellement substitué sur un même atome de carbone ou sur des atomes de carbone différents par 1 ou 2 groupes méthyle, ou un groupe -(CH3)2C-O-C(CH3)2-, W représente un groupe alkylène contenant de 2 à 6 atomes de carbone ou un groupe alcénylène ou alcynylène contenant de 4 à 6 atomes de carbone, la double ou la triple liaison ne devant pas être située sur un atome de carbone lié à un atome d'azote, X-Y représente un groupe N-CH2, C=CH ou CH-CH2 et R3 représente un groupe répondant à l'une des formules a) à n) suivantes Ré /R5 AC R \' Re)m \) R5' 0 N INJ R a) O' U b) S N- O d) 9) k) i) R7N U 1 l c) f) N- Ot i) B a 1) NR6 1) e) h) M N - )m lel A' 0 l 8 - m R5 m) n) dans lesquelles R4 A représente un groupe C, NR6, 0 ou S, R5 R4 B représente un groupe C ou CO, \R5 m signifie 0 ou 1, R4 et R4' représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, R5 et RS' représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, phényle ou (phényl)-alkyle en Cl-C4, t signifie 4 ou 5, R6 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3, R7 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3, (phényl)- alkyle en C1-C3 ou (phénoxy)-alkyle en Cl-C3, U*L représente un groupe N=CR5 ou CRs=N, R4 A' représente un groupe C ou NR6, Rs / R4 D représente un groupe C, CO, NR6, S ou 0, R5 E représente un groupe N ou CH, M - V représente un groupe R4 R5 R4 R5 \ / \C/ C-C et lorsque X-Y signifie un groupe N-CH2, R3 senter un groupe de formule o) R8 -N / R9 ou R5 R5e peut également repré- o) dans laquelle R8 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3, et Rg représente un groupe -CORO10, -CON(R1l)R12, -SO2R1o ou -S02N(R1l) R12, dans lesquels R10 représente un groupe alkyle en Cl-C6, un groupe cyclo- alkyle en C3-C6 ou un groupe phényle ou (phényl)-alkyle en C1-C3 dans lesquels le cycle phényle porte éventuellement 1, 2 ou 3 substituants choisis parmi les halogènes et les groupes alkyle en C1-C3, hydroxy, méthoxy, méthylènedioxy, amino et trifluorométhyle, et Rll et R12 représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'hy- drogène ou un groupe alkyle en C1-C3, ou bien Rll et R12 forment ensemble un groupe tétraméthylène ou penta- méthylène, au moins un des symboles R1, R2 et R8 devant être autre que l'hydrogène lorsque W représente un groupe diméthylène et Rg un groupe -COR10 dans lequel Rjo signifie un groupe 4-amino. phényle, et leurs sels d'addition d'acides. 2.- Les dérivés du thiazole selon la reven- dication l,caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule Ia Rl5 N;Yi , I X >--X / N-W-R3' (Ia) R2 dans laquelle R1, R2, W et X-Y ont les significations données à la revendication 1 et R représente un groupe répondant à l'une des formules a) à n) spécifiées à la revendication 1. 3.- Les dérivés du thiazole selon la revendica- tion 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule Ib R X N N- W-N /8 (lb) R2 dans laquelle R1, R2, W, R8 et R9 ont les significations données à la revendication 1. 4.- La 4,4-diméthyl-l-(4-(4-(4-(1,1-diméthyl- éthyl)-2-thiazolyl)-l-pipérazinyl)butyl)-pipéridine-2,6-dione, et ses sels d'addition d'acides. 5.- Le 5-chloro-2-méthoxy-N-(2-(4-(4-(1,1-dimé- thyléthyl)-2-thiazolyl)-l-pipérazinyl)éthyl)-benzamide et ses sels d'addition d'acides. 6.- Un procédé de préparation des dérivés du thiazole de formule I spécifiés à la revendication 1, caracté- risé en ce que a) pour préparer un composé de formule Ia Ia R2. dans laquelle Ri, R2, W et X-Y ont les significations données à la revendication 1 et R représente un groupe de formule a) à n). ou un sel d'addition d'acide de composé on fait réagir un composé de formule II R y dans laquelle R1, R2 et X-Y ont les significations données à la revendication 1, avec un composé de formulé III Q - W - R3' III dans laquelle W et R3' ont les significations données à la revendication 1 et Q représente un groupe éliminable,ou bien b) pour préparer un composé de formule Ib R X N> R2 dans laquelle Ri, R2, W, R8 et Rg ont les significations don- nées à la revendication 1, ou un sel d'addition d'acide de ce composé, nn fait réagir un composé de formule IV t De N-W-NH IV dans laquelle R1, R2, W et R8 ont les significations données à la revendication 1, avec un composé de formule V Z - Rg (V) dans laquelle Rg a la signification donnée à la revendication 1 et Z représente un groupe éliminable, et on récupère le composé de formule I sous forme de base libre ou sous forme de sel d'addition d'acide. 7.- Un dérivé du thiazole tel que spécifié à l'une quelconque des revendications 1 à 5, sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation comme médicament. 8.- Un dérivé du thiazole tel que spécifié à l'une quelconque des revendications 1 & 5, sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation comme anxiolytique ou comme agent psychogéria- trique. 9.- Un dérivé du thiazole tel que spécifié à l'une quelconque des revendications 1 à 5, sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation comme antidépresseur ou comme anti-schizophré- nique. 10.- Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un dérivé du thiazole tel que spécifié à l'une quelconque des revendications 1 à 5, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, en association avec un diluant ou véhicule pharmaceu- tiquement acceptable.