Brevet FR2589470A1 — publié le 19870507

Nouveaux dérivés de l'imino-3pyridazine, procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques, La présente invention a pour objet de nouveaux dé- rivés de la dihydro-2,3 imino-3 pyridazine substitués sur l'azote en position 2 par un groupe isoxazolyl-méthyle. Les composés selon l'invention répondent à la for- mule générale: OR I aN CS1 R2 (1) R3 dans laquelle: - R représente un groupe phényle ou phényle monosubstitué par un des membres du groupe constitué par halogène, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, nitro, hydroxy; un groupe thiényle ou naphtyle; - R2 et R3 désignent chacun indépendamment l'hydrogène ou un groupe al- kyl inférieur; - R4 représente l'hydrogène ou un groupe méthyle. Les sels que forment les composés de formule (I) avec les acides pharmaceutiquement acceptables font partie intégrante de l'in- vention. Une étude radiocristallographique effectuée sur les sels des composés de formule (I) montre que la double liaison du groupe imino est entièrement délocalisée. Par suite les els peuvent exister sous 2 formes tautomères: /OR4 R4 R2 (I1') R3 R3 (I) XH o R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment et XH repré- sente un acide minéral ou organique. Ces 2 formes tautomères font partie de l'invention. Dans la présente demande on entend par alkyle inférieur un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone. Par grou- pe alcoxy inférieur, on entend un groupe - O - alkyle inférieur. Les composés selon l'invention peuvent être préparés par action d'un méthoxy-3 halogénométhyl-5 isoxazole 2 sur une amino-3 pyridazine convenablement substituée 1 selon le schéma réactionnel: OR4 R HalC 2 2 HaICH2 R4 = méthyle R3 1 2 R'4 = méthyle Hal = chlore ou brome La réaction s'effectue par chauffage des 2 réactifs au sein d'un solvant inerte, tel que le diméthylformamide à une tem- pérature comprise entre 50 C et la température d'ébullition du sol- vant. Les composés (I) o R4 = H s'obtiennent à partir des composés o R = méthyle par les méthodes habituelles de désalkylation et notamment par action de l'acide bromhydrique en solution acétique. Les amino-3 pyridazines de départ 1 sont connues et peuvent être préparées à partir des chloro-3 pyridazines correspondan- tes, par exemple par action de l'hydrazine qui conduit aux dérivés hydra- zino-3 correspondants. Ces derniers, par hydrogénation catalytique en présence de Nickel de Raney, conduisent aux composés 1. Les méthoxy-3 chloro (ou bromo) méthyl-5 isoxazole 2 s'obtiennent à partir de la méthoxy-3 hydroxyméthyl-5 isoxazole par action respectivement du chlorure de thionyle ou d'un dérivé bromé du phosphore tel que PBr r3 Enfin, le méthoxy-3 hydroxyméthyl-5 isoxazole est un composé connu qui peut être préparé selon la méthode indiquée dans Acta Chemica Scandinavia Série B 1976, B 30 (3), 28I-2. Les exemples suivants permettront de mieux compren- dre l'invention sans en limiter la portée. EXEMPLE 1: Imino-3 C(methoxy-3 isoxazolyl-5) méthyl)e-2 méthyl-4 phényl-6 dihydro-2,3 pyridazine. _ (1) Ri R; R2 = H; R3 = CH3; R4 = CH3 a) Chlorom1thyl-5 méthoxy-3 isoxazole. On chauffe au reflux durant 30 minutes le mélange de 12,05 gd'lydroxyméthyl-5 méthoxy-3 isoxazole et 43 g de chlorure de thionyle. Après refroidissement, on verse lentement le mélange réaction- nel sur de la glace pilée et on extrait avec de l'éther. On sépare la phase organique, lave avec de l'eau et sèche la solution sur sulfate de magnésium. On évapore le solvant puis distille sous vide. On obtient 9,64 g du produit attendu. Eb/0,2 mm de Hg = 30 C; Rendement 70 %. b) Imino-3 (méthoxy-3 isoxazolyl-5) méthyl -2 méthyl-4 phényl-6 dihydro-2,3 pyridazine. A la solution de 1,85 g d'amino-3 méthyl-4 phényl-6 pyridazine dans 10 ml de diméthylformamide, on ajoute 1,62 g de chloro- méthyl-5 méthoxy-3 isoxazole puis on chauffe à 80 C pendant 4 heures. Apres refroidissement, on ajoute une solution satu- rée de bicarbonate de sodium et extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sépare la phase organique, lave avec de l'eau salée puis sèche la solu- tion sur sulfate de magnésium. On évapore le solvant sous vide. On chromatographie le produit brut sur colonne de silice et en éluant avec de l'acétate d'éthyle, on obtient le produit attendu (1,77g) sous forme d'une huile. Rendement 60 %. Par action de!'acidechlorhydrique gazeux, on trans- forme le produit en son chlorhydrate. F = 240" C avec décomposition. EXEMPLE 2: C(Hydroxy-3 isoxazolyl-5) méthyi3 -2 imino-3 méthyl-4 phényl-6 dihydro-2, 3 pyridazine, bromhydrate. (I) R = C6H5; R2 = R4 = H; R3=CH3 On chauffe 1,5 g du produit obtenu à l'exemple 1 sous forme de base dans 15 ml d'un mélange acide acétique-acide bromhydrique à 48 % (50/50, vol/vol). Après concentration à petit volume, il se sépare 1,2 g du produit attendu. F = I64" C avec décomposition; Rendement 65 %. L'activité thérapeutique des produits selon l'inven- tion a été étudiée. Afin de la mettre en évidence, on a étudié l'acti- vité neurochimique des produits sur le système GABA ergique qui a été évaluée par la mesure du déplacement de l'acide gamma amino butyrique (GABA) de son récepteur post-synaptique. L'étude a été effectuée selon la méthode de ENNA et SNYDER (Brain Research 100, 81-97, 1975). L'expérimentation a été effectuée in-vitro en présence de suspension de membrane synaptique et de GABA tritié à la concentration finale de 2,9 nM. Dans ces conditions, le composé de l'exemple 1, composé représentatif de la présente invention, a déplacé le GABA tritié fixé à son récepteur post synaptique avec une concentration efficace médiarede 1 pM. Ces essais prouvent que les produits selon l'inven- tion agissent sur le neurone par occupation du site récepteur de l'aci- de gamma-aminobutyrique. Par ailleurs les produits de formule (I) sont peu toxiques. Ils présentent donc des propriétés neurochimiques qui permettent d'envisager leur emploi en thérapeutique humaine pour le trai- tement des affections psychiques, neurologiques ou neuromusculaires. En particulier, les produits selon l'invention peu- vent être utilisés pour le traitement des troubles de l'humeur et du comportement tels que les états dépressifs, l'asthénie, la maladie de Parkinson, les troubles du comportement alimentaire et l'insomnie. Ces produits peuvent être administrés par-voie orale ou par voie injec- table. Les compositions pharmaceutiques peuvent être solides ou liquides et se présenter par exemple sous forme de comprimés, gélu- les, granulés ou préparations injectables. La posologie peut varier dans de larges proportions suivant le type et la gravité de l'affection à traiter et suivant le mode d'administration. Le plus souvent, chez l'adulte par voie orale, elle est comprise entre 0,OIO g et 0,500 g par jour éventuellement répartie en plusieurs prises. A titre d'exemple on peut indiquer la préparation galénique suivante: Gélules Produit de l'exemple 1 50 mg Aérosil 0,5 mg Stéarate de magnésium 1,5 mg Amidon STA RX 1500 48 mg mg R E VE N D I CA T ION S 1. Dérivés de l'imino-3 dihydro-2,3 pyridazine caracté- risés en ce qu'ils répondent à la formule générale: / OR4 _CH2, () R3 ou à la formule tautomère: OR4 R1 (I') dans lesquelles: CH2 - R1 désigne l'hydrogène, un groupe phényle, un groupe phényle mono- substitué par un halogène ou un groupe alkyle inférieur ou un groupe alcoxy inférieur ou un groupe nitro ou un groupe hydroxy, un groupe thiényle, un groupe naphtyle; -R et R3 représentent chacun indépendaument l'hydrogène ou un groupe 2 R3 alkyle inférieur - R représente l'hydrogène ou un groupe méthyle; et les sels d'addition desdits dérivés avec des acides. 2. Procédé d'obtention des dérivés de formule (I) caractérisé en ce que: 1) on fait réagir une pyridazine aminée en position 3 de formule; R1 R2 R3 avec un chlorométhyl-5 ou brométhyl-5 méthoxy-3 isoxazole de formule 2: OCH3 Hal H2 C2X 2 Hal = C1 ou Br par chauffage dans un solvant inerte: 2) on transforme éventuellement le composé de for- mule (I) o R = CH3 en composé (I) o R4 = H par un procédé- connu 4 3 de déalkylation; 3) et qu'éventuellement on transforme les dérivés (I) ainsi obtenus en sels d'addition avec des acides. 3. Compositions pharmaceutiques actives notamment sur le système nerveux central, caractérisées en ce qu'elles contien- nent un dérivé de l'imino-3 dihydro-2,3 pyridazine selon la revendica- tion 1. 4. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 3, caractérisées en ce qu'elles sont conditionnées en vue d'une admini- stration par voie orale ou par voie injectable.