Brevet FR2585952A1 — publié le 19870213

La présente invention s'intéresse à l'ascorbate de calcium. Plus particulièrement, l'invention concerne un dispositif d'apport nouveau et utile pour administrer de l'ascorbate de calcium. Il est reconnu depuis longtemps dans les arts de la médecine et de la pharmacie que la vitamine C est un agent actif indispensable à une bonne santé. La vitamine C est un agent actif indispensable à la régulation normale du collagène intercellulaire, à la régulation des états colloïdaux de substances intercellulaires, comprenant les fibrilles de tissus conjonctifs, et à la consolidation des fractures osseuses. La vitamine C est une substance active qui s'avère également jouer un rôle dans le métabolisme de la tyrosine, et qui facilite l'absorption du fer. Une carence en vitamine C entraîne une dégradation clinique de la struc- ture des tissus, des anomalies du collagène intercellulaire et des vaisseaux capillaires, et l'apparition éventuelle de scorbut. Le scorbut est connu depuis le moyen-âge et a été très répandu dans l'Europe du nord chez les marins de navires à voiles. La prise quotidienne de vitamine C est une néces- sité absolue pour les animaux qui ont besoin d'un apport exogène de vitamine C. La ration alimentaire peut habituel- lement fournir une partie de la quantité demandée de vita- mine C. Il y a cependant des cas o la totalité de la vita- mine C doit être fournie par une source non alimentaire, et il existe de nombreux cas o il faut fournir un supplé- ment ou un complément de vitamine C pour répondre aux besoins quotidiens ou pour répondre à des besoins accrus associés à des états cliniques. Par exemple, les besoins en vitamine C sont accrus durant les périodes de grossesse et de lactation, à la suite de traumatismes, pendant les infections, pour la cicatrisation de plaies, pour raccourcir la durée d'une maladie et pour atténuer les symptômes asso- ciés au rhume banal. Il est également reconnu depuis longtemps en méde- cine et en pharmacie que le calcium est le cation le plus abondant de l'organisme animal. Le calcium agit dans l'orga- nisme comme principal composant des tissus osseux. L'ion calcium exerce une influence sur la coagulation du sang, l'excitabilité neuro-musculaire, la transmission des impul- sions nerveuses, l'adhésivité cellulaire, l'entretien et le fonctionnement des membranes cellulaires, l'activation des réactions enzymatiques et la sécrétion hormonale. La prise quotidienne de calcium est nécessaire pour remplacer le calcium du squelette. Le squelette agit dans de nombreux cas comme une réserve de calcium et il est en équilibre dynamique avec le calcium en circulation. La fraction calcique du sang est un facteur physiologique- ment important pour la régulation de l'activité enzymatique de transport membranaire et de la sécrétion hormonale. Une prise quotidienne de calcium est indispensable aux fonctions vitales de l'organisme animal. De plus, les besoins en cal- cium sont accrus pendant les périodes de croissance du sque- lette et de grossesse. De même, l'ingestion de plus grandes quantités de calcium est indiquée pour les malades atteints d'ulcères. Au vu de ce qui précède, les personnes versées en la matière concernée par la présente invention se rendront compte qu'il est nécessaire et urgent de disposer d'un dis- positif d'apport pour délivrer de la vitamine C et du cal- cium, par exemple sous forme d'ascorbate de calcium, à un receveur qui en a besoin. Il est nécessaire de disposer d'un dispositif d'apport à libération réglée qui puisse délivrer de l'ascorbate de calcium pour satisfaire à une partie du besoin quotidien, pour satisfaire à la totalité du besoin quotidien, ou pour répondre au besoin supplémen- taire associé à une demande accrue en vitamine C et en calcium, ainsi que peut y répondre l'administration d'ascorbate de calcium. Il est nécessaire de disposer d'un dispositif d'apport qui puisse délivrer, à une vitesse réglée sur une période étendue de temps, de l'ascorbate de calcium en tant que source exogène principale de vitamine C et de calcium. Par conséquent, au vu de ce qui précède, un but immédiat de la présente invention est de fournir un dispo- sitif pour délivrer de l'ascorbate de calcium afin de pro- duire un effet profitable et pour répondre aux nécessités auxquelles ne satisfait pas l'art antérieur. Un autre but de la présente invention est de fournir un nouveau dispositif d'apport qui délivre de l'as- corbate de calcium et entretient son apport d'une façon continue durant une période déterminée de libération lente. Un autre but de la présente invention est de fournir un dispositif qui fonctionne par voie osmotique et peut délivrer de l'ascorbate de calcium indépendamment du pH du milieu sur une période étendue de-temps. Un autre but de la présente invention est de fournir un dispositif d'apport qui puisse délivrer de l'as- corbate de calcium à un milieu d'utilisation tout en main- tenant son intégrité physique et chimique durant l'apport d'ascorbate de calcium au milieu d'utilisation. Un autre but de la présente invention est de fournir un dispositif d'apport qui réduit sensiblement et/ou supprime sensiblement l'influence indésirable exercée par un milieu d'utilisation sur l'ascorbate de calcium, et ce en mettant l'ascorbate de calcium en réserve et en le pro- tégeant contre les effets préjudiciables du milieu jusqu'à sa libération du dispositif. Un autre but de l'invention est de fournir un dispositif osmotique d'apport destiné à être introduit par voie orale dans le tractus gastro-intestinal pour y admi- nistrer de l'ascorbate de calcium à mesure qu'il chemine au long de ce tractus. Un autre but de l'invention est deJournir un dispositif d'apport comprenant de l'ascorbate de-calcium pour administrer celui-ci dans le tractus gastro-intestinal en occasionnant une moindre irritation des tissus de la muqueuse gastrique. Un autre but de la présente invention est de fournir un dispositif d'apport comprenant de l'ascorbate de calcium pour administrer celui-ci à un milieu biologique et dont l'emploi s'accompagne d'une réduction sensible de l'effet d'irritation associé aux autres formes de la vita- mine C. Un autre but de l'invention est de fournir un dispositif d'apport qui délivre de l'ascorbate de calcium à des animaux ayant besoin à la fois de vitamine C et de calcium exogènes qui sont indispensables aux processus bio- logiques et à la nutrition, en aidant ainsi à satisfaire à ces besoins essentiels du point de vue thérapeutique. Un autre but de la présente invention est de fournir un dispositif d'apport pour délivrer de l'ascorbate de calcium, lequel dispositif s'aplatit sensiblement à la fin de la période d'apport d'ascorbate de calcium. D'autres buts, caractéristiques et avantages de la présente invention ressortiront mieux de la description suivante faite en regard des dessins annexés qui illustrent diverses formes de réalisation de l'invention mais ne sont pas tracés à l'échelle et sur lesquels: la figure 1 est une vue du dispositif thérapeu- tique d'apport conçu pour administrer par voie orale de l'ascorbate de calcium qui est actuellement préféré; la figure 2 est une vue ouverte du dispositif thérapeutique d'apport de la figure 1 et qui en montre la structure, la figure 3 est une vue ouverte du dispositif d'apport de la figure 1, montrant le dispositif en activité alors qu'il administre de l'ascorbate de calcium; et la figure 4 est une vue ouverte montrant le dis- positif d'apport à la fin de la période d'apport; Sur les dessins et dans le présent mémoire, des éléments semblables de figures apparentées sont désignés par de même références numériques. La présente invention fournit un dispositif d'ap- port pour délivrer de l'ascorbate de calcium comme agent pro- fitable. Telle qu'employée ici, l'expression "ascorbate de calcium" engloge l'ascorbate de calcium anhydre et l'ascor- bate de calcium dihydraté. Dans les deux cas, l'agent profitable comprend 2 moles d'acide ascorbique et 1 mole de calcium et, par administration à un receveur, produit simultanément les effets thérapeutiques profitables de la vitamine C et du calcium. La figure 1 représente un dispositif d'apport pour délivrer de l'ascorbate de calcium à un milieu biolo- gique d'utilisation conformément à la pratique de la pré- sente invention. Sur la figure 1, on voit un dispositif d'apport 10 qui comprend un corps 11 constitué d'une paroi 12 qui entoure et forme un compartiment interne, non repré- senté sur la figure 1. Le dispositif 10 comprend au moins un passage 13 et, dans une forme de réalisation éventuelle, le dispositif 10 comprend un second passage 14. Les passages 13 et 14 sont représentés sur des surfaces opposées du dis- positif 10; cependant, dans une autre forme de réalisation, les passages 13 et 14 peuvent se trouver sur des surfaces adjacentes du dispositif 10. Sur la figure 2 on voit le dispositif 10 de la figure 1 en coupe ouverte. Le dispositif d'apport 10 de la figure 2 comprend le corps 11 constitué de la paroi 12 qui entoure et définit un compartiment interne 15. Deux pas- sages dont les emplacements sont prédéterminés, le passage 13 et le passage 14, font communiquer le compartiment 15 avec l'extérieur du dispositif 10. Le compartiment 15 ren- ferme de l'ascorbate de calcium 16. En activité, le compar- timent 15 contient l'ascorbate de calcium 16 et un liquide 17. Le liquide 17 pénètre dans le compartiment 15 en pas- sant par la paroi 12 pendant l'activité du dispositif 10, alors que le dispositif 10 se trouve dans un milieu biolo- gique liquide d'utilisation. La paroi 12 est constituée d'une matière polymère qui est sensiblement perméable à un liquide externe et sensiblement imperméable à l'agent profitable. La composition polymère 12 constituant la pa- roi 12 est non toxique, inerte, et elle garde son intégrité physique et chimique pendant la période d'apport d'ascor- bate de calcium par le dispositif 10. Sur la figure 3, on voit le dispositif 10 de la figure 1 en coupe ouverte. Le dispositif d'apport 10 de la figure 3 comprend le corps 11 constitué de la paroi 12 qui entoure et forme un compartiment interne 15. Dans la paroi 12 du dispositif 10 sont ménagés un premier passage 13 et un second passage 14 écartés l'un de l'autre. Dans une forme de réalisation actuellement préférée, le passage 13 et le passage 14 sont situés sur des faces opposées du dispositif 10. Dans cette dernière forme de réalisation, le passage 13 et le passage 14 sont situés sur des surfaces distantes opposées du dispositif 10, le compartiment 15 étant interposé entre le passage 13 et le passage 14. Dans une autre forme de réalisation, ces passages peuvent être situés sur des surfaces adjacentes du dispositif 10. Le com- partiment 15 de la figure 3 contient initialement de l'as- corbate de calcium 16 et, par la suite, pendant l'activité du dispositif 10, un liquide 17 qui est présent dans le milieu d'utilisation pénètre dans le compartiment 15 en traversant la paroi 12. La paroi 12 du dispositif 10 de la figure 3 est constituée d'une composition polymère qui est sensiblement perméable au liquide externe 17. La paroi 12 contient de plus un composé qui est soluble dans un liquide aqueux et dans le liquide présent dans le milieu d'utilisa- tion. Le composé soluble dans le liquide agit comme un accentuateur de flux pour faire entrer le liquide 17 dans le compartiment 15, ce composé formant un chemin micro- poreux 18 pour le liquide lorsqu'il est dissous ou lixivié de la paroi 12. Le compartiment 15 peut facultativement contenir de la cystéine qui agit comme un stabilisant additionnel pour prolonger la durée de conservation du dispositif d'apport. I Lorsqu'il est en activité dans le milieu d'utili- sation, le dispositif 10 délivre l'ascorbate de calcium 16 par deux opérations distinctes. Dans l'opération (1), le dispositif 10 libère l'ascorbate de calcium 16 par le fait que le liquide 17 est absorbé dans le compartiment 15 en traversant la paroi semiperméable 12. Dans le compartiment , le liquide absorbé 17 dissout continuellement l'ascor- bate de calcium en formant une solution qui est délivrée sous des effets osmotiques et hydrodynamiques du dispositif 10 au milieu d'utilisation par un passage unique 13, par deux passages 13 et 14, ou par plusieurs passages. Dans l'opération (2), le dispositif 10 libère l'ascorbate de calcium 16 par les activités combinées qui consistent en ce que (a) le liquide 17 pénètre dans le compartiment 15 en traverAnt la paroi 12, et (b) le liquide dissout ou lixivie la composé soluble de la paroi 12 pour former des micropores 18 dans la paroi 12. Ces activités doubles ou combinées s'exécutent en même temps pendant la période d'apport. Par ces activités, l'ascorbate de calcium 16 est refoulé par effet hydrodynamique à travers les passages 13 et 14, et une partie de l'ascorbate de calcium se diffuse à l'extérieur du dispositif 10 en passant par les micro- pores 18 alors remplis de liquide. La figure 4 représente le dispositif d'apport 10 à la fin de la période d'apport. Le dispositif 10 délivre l'ascorbate de calcium 16 jusqu'à la fin de la période d'apport. A la fin de cette période, le dispositif 10 s'affaisse ou s'aplatit comme le montre la figure 4, un petit volume de liquide 17 et une quantité minime d'ascorbate de calcium restant dans le compartiment 15. La paroi 12 du dispositif d'apport 10 est cons- tituée d'une matière qui n'exerce pas d'effet nuisible sur l'ascorbate de calcium 16, un animal ou un autre receveur. Dans un mode de réalisation, la paroi 12 est constituée - d'une matière sélectivement semiperméable qui maintient son intégrité physique et chimique dans le milieu d'utilisation. L'expression "maintient son intégrité physique et chimique" signifie ici que la paroi ne s'érode pas ni ne se dissout dans le milieu d'utilisation. Une matière utile pour former la paroi 12 est un polymère semiperméable du type acylate de cellulose, et plus particulièrement l'acétate de cellu- lose. Dans un mode de réalisation actuellement préféré, la teneur en groupes acétyle de l'acétate de cellulose est de % à 44 %. Dans un autre mode de réalisation, une autre matière utile pour former la paroi 12 du dispositif 10 est un éther de cellulose. En général, l'éther de cellulose a une teneur en groupes éthoxy de 15 % à 80 %, l'éther de cellulose actuellement préféré ayant une teneur en groupes éthoxy de 30 % à 50 %. Un éther de cellulose typique est une éthyl-cellulose ayant une teneur en groupes éthoxy de % à 50 %, ou autre. L'épaisseur de la paroi 12 du dis- positif lest généralement d'environ 12,7 pm à 381 jm, ou autre. La paroi 12 du dispositif d'apport 10 peut aussi contenir un agent accentuateur de flux. L'accentuateur de flux actuellement préféré est un polymère d'éthylène-glycol non toxique qui est soluble dans le liquide présent dans le milieu d'utilisation. Les polymères d'éthylène-glycol sont représentés par les formules générales HOCH2 (CH2OCH2)mCH2OH, o m est un nombre de 5 à 36; et H(OCH2CH2)mOH, o m est un nombre de 8 à 84. Des polymères d'éthylène-glycol parti- culiers comprennent ceux qui sont représentés par les for- mules OCH2(CH2OCH2)mCH2OH, o m est un nombre de 5 à 5,75; HOCH2(CH2OCH2) mCH2OH, o m est un nombre de 8,2 à 9,1; et H(OCH2CH2)mOH, o m est un nombre de 68 à 84. Ces polymères d'éthylène-glycol sont disponibles sous les dénominations polyéthylène-glycol 300, polyéthylène-glycol 400, polyéthy- lène-glycol 1540 et polyéthylène-glycol 3350. Les accentua- teurs de flux du type polyéthylène-glycol ont en général un poids moléculaire de 300 à 4200. D'autres accentuateurs de flux qui peuvent être présentés dans la paroi 12 comprennent du sorbitol, qui est lixivié de la paroi 12, et de l'hydroxy- propyl-méthyl-cellulose ayant une viscosité de 6 mPa.s. Lorsque le dispositif 10 est en activité dans le milieu liquide d'utilisation, l'accentuateur de flux laisse le liquide externe pénétrer dans le compartiment 15 du dispo- sitif 10 et, en étant éliminé de la paroi 12 par dissolu- tion ou lixiviation, il crée une multitude de micropores 18 dans la paroi 12. Ces micropores 18 se remplissent alors de liquide externe et forment une multitude de chemins de diffusion pour que l'ascorbate de calcium 16 se diffuse à l'extérieur du dispositif 10 en passant par les micropores abandonnés par l'accentuateur de flux. La quantité d'accen- tuateur de flux dans la paroi 12 est en général de 5 % à % en poids. Le terme "passage" englobe ici les systèmes ou moyens permettant de libérer l'ascorbate de calcium du compartiment. Le passage ou orifice doit traverser la paroi pour communiquer avec le compartiment. Le terme "passage" englobe un orifice, une ouverture, un trou, un élément poreux par lequel l'agent profitable peut migrer, une fibre creuse, un tube capillaire, etc. Ce terme englobe également une matière qui s'érode dans le milieu d'utili- sation en créant un passage dans le dispositif. Des matières représentatives appropriées pour former un passage compren- nent un polyglycol et un acide polylactique érodables dans la paroi, des filaments gélatineux, de l'alcool polyviny- lique, etc. Le passage peut être formé par lixiviation d'une matière telle que le sorbitol, un polyglycol, etc., de la paroi. La forme du passage peut être d'un type quel- conque, par exemple ronde, triangulaire, carrée, elliptique, irrégulière, etc. L'expression "passage osmotique" englobe des passages pratiqués dans la paroi par perçage mécanique ou percage au laser. D'une façon générale, aux fins de la présente invention, le passage aura une section droite maximale, A, telle que définie par l'expression (1): L Qv x 1 F t DS (1) dans laquelle L est la longueur du passage, (Qv/t) est la vitesse de libération en masse de l'agent libéré par unité de temps, D est le coefficient de diffusion du médicament dans la solution de libération, S est la solubilité du médicament dans le liquide, et la valeur de F est d'environ 1 à 1000, ce passage osmotique ayant une section minimale, As, telle que définie par l'expression (2): [ L v] (2) tt x 8 x 'rl] (2) t A dans laquelle L est la longueur du passage, v/t est le volume de médicament libéré par unité de temps, Ir = 3,14, t est la viscosité de la solution libérée, et AP est la différence de pression hydrostatique entre l'intérieur et l'extérieF du compartiment et sa valeur est d'au plus 2 NPa. Il est traité des dimensions convenant à un passage osmotique dans le brevet des E.U.A. N 3 916 899. Les bre- vets des E.U.A. NO 4 063 064 et 4 088 864 font connaître des appareils de perçage à laser munis de moyens de photo- détection pour orienter-un dispositif selon la surface choisie pour le perçage. Le dispositif d'apport 10 dispose d'au moins un passage de sortie formé pendant son activité ou formé au préalable pendant sa fabrication. Le dispo- sitif 10 comprend éventuellement plus d'un passage, lesquels constituent un moyen de sortie ménagé dans la paroi pour libérer l'ascorbate de calcium du dispositif d'apport 10. La quantité d'ascorbate de calcium 16 présente dans le compartiment 15 d'un dispositif 10 est généralement d'environ 0,05 ng à 10 g, des dispositifs individuels con- tenant par exemple 25 ng, 5 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1, 0 g, 1,250 g, etc. En général, lorsque le compartiment 15 contient de l'ascorbate de calcium anhydre, chaque portion de 100 mg d'ascorbate de calcium comprend 10,3 % de calcium et 89,7 % d'acide ascorbique, et lorsque le compartiment 15 contient de l'ascorbate de calcium dihydraté, chaque portion de 100 mg d'ascorbate de calcium comprend 9,40 % de calcium et 90,6 % d'acide ascorbique et d'eau. Des exemples représentatifs de dispo- sitif 10 sont un dispositif comprenant 385 mg d'ascorbate de calcium dihydraté, soit 318 mg de vitamine C et 36 mg de calcium disponibles sous forme du sel; et un dispositif comprenant 687 mg d'ascorbate de calcium dihydraté, soit 568 mg de vitamine C et 65 mg de calcium. Les dispositifs peuvent être administrés par voie orale une fois, deux fois, trois fois par jour, etc. On peut administrer un dispositif par administration, deux dispositifs par administration, etc. Les dispositifs peuvent être pris quotidiennement, hebdo- madairement, mensuellement et à d'autres périodes de temps semblablement étendues. Le dispositif 10 est fabriqué par des techniques de fabrication classiques. Dans un mode de réalisation, l'ascorba e de calcium et autres ingrédients constituant la réserve qui sont logés dans le compartiment 15 sont mélangés et comprimés en un corps solide dont les dimensions et la forme correspondent aux dimensions et à la forme du compartiment 15 du dispositif 10. Les ingrédients de forma- mation du compartiment et, éventuellement, un solvant sont mélangés sous forme solide par des techniques classiques telles que le broyage à billes, le calandrage, l'agitation ou le broyage par cylindres, puis comprimés à une forme prédéterminée. Ensuite, la paroi 12 est appliquée autour des ingrédients de formation du compartiment 15. La paroi 12 peut être appliquée par moulage, enrobage en turbine, pulvérisation ou trempage des formes comprimées dans une composition de formation de paroi. Une autre technique actuellement préférée que l'on peut employer pour appliquer la paroi 12 est la technique d'enrobage en lit d'air flui- disé. Cette technique consiste à mettre en suspension et faire culbuter l'agent comprimé 16 dans un courant d'air et d'une composition de formation de paroi jusqu'à ce que la paroi soit appliquée sur l'agent comprimé 16. La tech- nique d'enrobage en lit d'air fluidisé est décrite dans le brevet des E.U. A. N 2 779 241; J. Am. Pharm. Assoc., Vol. 48, pages 451-459, 1979; et ibid., Vol. 49, pages 82-84, 1960. D'autres techniques d'enrobage que l'on peut employer comprennent la pulvérisation sans air sous pres- sion telle qu'effectuée par un appareil d'enrobage à hautes performances, un appareil d'enrobage de Glatt, etc. Des exemples de solvants convenant pour fabriquer la paroi comprennent les solvants minéraux et organiques qui n'affectent pas nuisiblement les matières de formation de paroi ni le dispositif final. Les solvants sont choisis parmi des solvants aqueux, alcools, cétones, esters, éthers, hydrocarbures aliphatiques, solvants halogénés, solvants cycloaliphatiques, aromatiques et hétérocycliques, et leurs mélanges. Des solvants typiques sont l'acétone, le diacétone- alcool, l'éthanol, l'alcool isopropylique, l'alcool buty- lique, l'cétate de méthyle, l'acétate d'éthyle, l'acétate de n-butyle, la méthyl-isobutyl-cétone, la méthyl-propyl- cétone, le n-hexane, le n-heptane, le chlorure de méthylène, le chlorure d'éthylène, le dichlorure d'éthylène,le dichlo- rure de propylène, le tétrachlorure de carbone, le nitro- éthane, le nitropropane, le tétrachloréthane, l'éther d'éthyle, l'éther d'isopropyle, le cyclohexane, le cyclo- octane, le benzène, le toluène, le naphta, le 1,4-dioxanne, le tétrahydrofuranne, le diglyme, l'eau et leurs mélanges tels que acétoneeau, acétone-méthanol, acétone-alcool éthylique, dichlorure de méthylèneméthanol, dichlorure d'éthylène-méthanol, etc. Les exemples non limitatifs suivants illustrent la présente invention. EXEMPLE 1 Un dispositif thérapeutique pour l'administration réglée et continue par voie orale d'ascorbate de calcium est fabriqué comme suit: tout d'abord, on prépare une com- position de formation de compartiment pesant 532,0 mg et contenant 500 mg d'ascorbate de calcium anhydre en mélangeant intimement 500 mg d'ascorbate de calcium, 26,6 mg de poly- vinyl-pyrrolidone et 5,9 mg de stéarate de magnésium et en comprimant le tout dans une presse Manesty avec un poinçon rond de 11,11 mm sous une pression de 1,5 tonne pour pro- duire une composition de médicament. Ensuite, on forme une paroi semiperméable en mélan- geant 27,2 mg d'acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 39,8 %, 8,8 mg de sorbitol et 4,0 mg de polyéthylène-glycol 400 et en appliquant par pulvérisation à l'aide d'un solvant consistant en 714 ml d'acétone et 186 ml d'eau dans une machine d'enrobage en lit d'air flui- disé jusqu'à ce qu'une paroi semiperméable entoure le com- partiment. On fait sécher le dispositif enrobé pendant 72 heures à 50 C, puis on perce à la main un orifice de 0,26 mm dans la paroi. Le dispositif osmotique d'apport peut être administré une fois par jour ou plus souvent pour favoriser un bon état général par l'apport de vitamine C et de calcium. EXEMPLE 2 Un dispositif d'apport pour l'administration con- tinue d'ascorbate de calcium dans le tractus gastro-intes- tinal est préparé comme suit: tout d'abord, on prépare une composition de formation de compartiment pesant 1068,9 mg et composée essentiellement de 94 % d'ascorbate de calcium anhydre, 5 % de polyvinylpyrrolidone et 1 % de stéarate de magnésium en mélangeant intimement ces ingrédients et en les comprimant dans une presse Manesty avec un poinçon ovale de 19,05 mm sous une pression de trois tonnes. Ensuite, on applique une paroi semiperméable pesant 26 mg autour de la composition d'ascorbate de cal- cium. La paroi est formée à partir d'une composition com- posée de 75 % d'acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 39,8 %, 15 % de sorbitol et 10 % de poly- éthylène-glycol 400. On effectue l'enrobage dans une machine à lit d'air fluidisé à l'aide d'un solvant d'application consistant en 500 ml d'acétone et 130 ml d'eau. On fait sécherle dispositif enrobé pendant 15 heures à 50 C et on perce à la main dans la paroi un orifice ayant un diamètre de 0,26 mm. Le dispositif a une paroi de 130 pm d'épaisseur et il libère de l'ascorbate de calcium sur une période étendue de temps. EXEMPLE 3 Un dispositif d'apport pour l'apport réglé et continu d'ascorbate de calcium est fabriqué comme suit: on prépare une composition de formation de compartiment pesant 1219 mg et composée essentiellement de 79 % d'ascor- bate de calcium, 20 % de poly(oxyde d'éthylène) ayant un poids moléculaire de 600 000 et disponible sous la dénomi- nation Polyox 500, et 1 % de stéarate de magnésium, en mélangeant intimement ces ingrédients et en les comprimant dans une presse Manesty avec un poincon ovale de 19,05 mm sous une pression de trois tonnes. Ensuite, on applique une paroi pesant 20 mg autour de la composition d'agent profitable. La paroi est formée à partir d'une compositioncomposée essentiellement de 82 % d'acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 39,8 %, 9 % d'hydroxypropylméthyl-cellulose ayant une viscosité de 6 mPa.s et 9 % de polyéthylène-glycol 3350. On applique la paroi en utiiisant un solvant mixte consis- tant en 580 ml de chlorure de méthylène et 83 ml de méthanol. On fait sécher les dispositif enrobés pendant 55 heures à 'C. On perce quatre orifices de 508 pm de diamètre à tra- vers la paroi. EXEMPLE 4 Un dispositif d'apport pour l'apport réglé et continu d'ascorbate de calcium est fabriqué comme suit: on prépare une composition pesant 1060, 70 mg et composée essentiellement de 94 % d'ascorbate de calcium, 5 % de poly- vinylpyrrolidone et 1 % de stéarate de magnésium en mélan- geant intimement et de façon homogène ces ingrédients en une masse faisant bloc. On comprime la composition mélangée avec un poinçon ovale de 19,05 mm sous une pression de trois tonnes. Ensuite, on applique une paroi autour de la com- position comprimée solide. La paroi pèse 36 mg et se compose essentiellement de 55 % d'éthyl-cellulose ayant une teneur en groupes éthoxy de 49,5 %, 30 % de sorbitol et 15 % de polyéthylène-glycol 3350. On applique la paroi en utilisant un solvant mixte consistant en 700 ml de chlorure de méthy- lène et 300 ml de méthanol. On fait sécher le dispositif enrobé pendant 15 heures à 55 C. Lorsqu'il est en activité dans le milieu d'utilisation, le dispositif crée un moyen de libération sous forme de passages de porosité réglée. *EXEMPLE 5 On prépare selon le mode opératoire de l'Exemple 4 un dispositif d'apport pour délivrer de l'ascorbate de cal- cium de façon réglée et continue au cours du temps à un animal à sang chaud, y compris un être humain. Dans le pré- sent exemple, le compartiment du dispositif contient 1138,5 mg d'ascorbate de calcium, 49,5 mg de cellulose microcristalline disponible dans le commerce sous la déno- mination Avicel'ZPH-102, 2,5 mg de stéarate de magnésium et 12,7 mg d'acide stéarique. La paroi est constituée de ,5 mg d'éthyl-cellulose ayant une teneur en groupes éthoxy de 49,5 % et 10,5 mg de polyéthylène-glycol 3350. EXEMPLE 6 On suit le mode opératoire de l'Exemple 4 pour produire dans le présent exemple un dispositif d'apport dont le compartiment pèse 1214,5 mg et contient 94,5 % d'ascorbate de calcium, 0,8 % de dioxyde de silicium, 0,5 % de cystéine, 2,5 % d'acide stéarique et 1,7 % de stéarate de magnésium. La paroi du dispositif se compose de 55 % d'éthyl-cellulose ayant une teneur en groupes éthoxy de 49,5 % et 45 % de polyéthylène-glycol 3350. Le dispositif est muni de 2 passages sur des surfaces distantes opposées. EXEMPLE 7 On prépare selon les modes opératoires ci-dessus un dispositif d'apport pour l'administration réglée d'as- corbate de calcium. Le compartiment du dispositif contient 708 mg d'ascorbate de calcium. En pourcentage pondéral, le compartiment contient 92,5 % d'ascorbate de calcium, 5 % de polyvinylpyrrolidone, 2 % de stéarate de magnésium et 0,5% de Acdisol, une forme à liaisons transversales internes de carboxyméthyl-cellulose sodique. La paroi du dispositif se compose de 84 % en poids d'acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 39,8 %, 12 % en poids de polyéthylène-glycol 3350 et 4 % en poids d'hydroxypropyl- méthyl-cellulose ayant une viscosité de 6 mPa.s. Le dispo- sitif est muni de deux passages de 254 um. La vitesse de libération présentée par le dispositif est de 450 mg en 17 heures, soit 26,5 mg/h. Le dispositif fournit de la vitamine C pour les traitements indiqués cidessus, ainsi que du calcium pour assurer l'intégrité physiologique fonc- tionnelle des tissus, pour le fonctionnement normal du coeur, pour servir à la coagulation du sang, pour maintenir la contiguité structurelle des cellules et pour l'entretien du système osseux. Il est traité de la physiologie de la vitamine C et du calcium dans The Pharmacological Basis of Therapeutics, de Goodman et Gilman, 4ème édition, 1970, publié par MacMillan Co., Londres. EXEMPLE 8 Dans le présent exemple, on suit le mode opéra- toire exposé dans l'Exemple 7. Le dispositif produit dans le présent exemple contient 346 mg d'ascorbate de calcium dihydraté et fournit 32 mg de calcium. Le compartiment du dispositif contient également 18,9 mg de polyvinylpyrroli- done, 7,5 mg de stéarate de magnésium et 1,9 mg de Acdisol . La paroi semiperméable se compose de 9,1 mg d'acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 39,8 %, 0,6 mg de polyéthylène-glycol 3350 et 0,21 mg d'hydroxy- propylméthyl-cellulose. Le dispositif présente une vitesse de libération de 225 mg en 14,3 heures à raison de 15,7 mg/h. Le dispositif est muni de deux passages de 254 jm sur l'une de ses faces. EXEMPLE 9 Dans le présent exemple, on suit le mode opéra- toire exposé dans l'Exemple 7. Le dispositif produit dans le présent exemple contient 330,5 mg d'ascorbate de calcium dihydraté fournissant 31 mg de calcium. Le compartiment du dispositif contient également 18,1 mg de polyvinylpyrrolidone, 7,2 mg de stéarate de magnésium et 1,8 mg d'Acdisol . La paroi semiperméable est constituée de 8,7 mg d'acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 39,8 %, 0,61 mg de polyéthylène-glycol 3350 et 0,2 mg d'hydroxy- propylméthyl-cellulose. Le dispositif est muni de deux pas- sages de 254 pm sur des surfaces opposées et il délivre 13,9 mg/h sur une période de 16,2 heures. EXEMPLE 10 On prépare conformément aux exemples ci-dessus un dispositif d'apport pour l'administration d'ascorbate de calcium. Le dispositif du présent exemple contient 745,90 mg d'une composition composée de 92,50 % d'ascorbate de calcium, 5 % de polyvinylpyrrolidone, 2 % de stéarate de magnésium et 0,5 % de carboxyméthyl-cellulose sodique réticulée. La paroi du dispositif pèse 10 mg et elle est constituée de 84 % d'acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 39,8 %, 12 % de polyéthylène-glycol 3350 et 4 % d'hydroxypropylméthyl-cellulose. Le dispositif est muni de deux passages de 254 pm sur une seule face. La quantité finale d'ascorbate de calcium contenue par le dispositif est de 575,50 mg. Le dispositif délivre 511,8 mg en 24 heu- res à une vitesse de libération moyenne de 21,3 mg/h. EXEMPLE 11 On prépare conformement aux exemples ci-dessus un dispositif d'apport pour l'administration d'ascorbate de calcium. Le dispositif du présent exemple contient dans sa réserve 722,60 mg d'une composition composée de 92,50 % d'ascorbate de calcium dihydraté, 5 % de polyvinyl- pyrrolidone, 2 % de stéarate de magnésium et 0,5 % de car- boxyméthyl-cellulose sodique réticulée. La paroi du dispo- sitif pèse 18,8 mg et elle est constituée de 84 % d'acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 39,8 %, 12,0 % de polyéthylène-glycol 3350 et 4 % d'hydroxypropyl- méthyl-cellulose. Le dispositif est muni de deux passages de 0,26 mm et sa vitesse moyenne de libération est de ,7 mg/h, la quantité libérée cumulée étant de 96 % au bout de 21 heures. EXEMPLES 12 à 14 On prépare une série de dispositifs d'apportdans laquelle: (a) un dispositif contient 589,20 mg d'ascorbate de calcium délivrés à une vitesse moyenne de libération de 22,3 mg/h sur 24 heures; {b) un dispositif contient 556,60 mg d'ascorbate de calcium délivrés à une vitesse moyenne de libération de 26,8 mg/h pendant 24 heures; et (c) un dis- positif contient 574,40 mg d'ascorbate de calcium délivrés à une vitesse de libération de 26,4 mg/h sur une période étendue de 24 heures. L'administration du nouveau dispositif d'apport et de l'ascorbate de calcium qu'il délivre ne provoque sensiblement pas d'irritation des tissus. On peut déterminer par un essai connu la présence ou l'absence d'irritation des tissus pour un médicament comprenant une vitamine. Dans un essai de détermination de l'irritation, on se sert de lapins anesthésiés. On met leur côlon à découvert par une incision abdominale médiane et on en isole un segment en posant 2 paires de ligatures à 20 cm ou moins de distance autour du côlon et en sectionnant entre les ligatures de chaque paire. On incise longitudinalement le segment isolé, à distance des vaisseaux sanguins et des nerfs qui conti- nuent à alimenter le segment. On clampe le segment isolé dans un élément à compartiments multiples et on perfuse chaque cellule avec du suc digestif artificiel à 37 C. On place dans les cellules des dispositifs d'apport délivrant de l'ascorbate de calcium ou de la vitamine C, directement en contact avec le tissu muqueux pendant une période d'au moins trois heures. On détermine à la fin de l'essai les irritations des tissus en réaction à l'ascorbate de calcium et à la vitamine C (acide ascorbique), ce qui conduit à un indice d'irritation. Des procédés de mesure de l'irritation sont décrits dans J. Pharm. Sci., Vol. 60, N 9, pages 1314- 1316, 1971; Arzneim-Forsch Drug Res., Vol. 23, N 12, pages 1709-1712, 1973; et Laryngoscope, Vol. 93, pages 184-187, 1985. Dans l'étude de l'irritation, celle-ci est classée sur une échelle de 0 à 5 qui englobe l'érythème, le plisse- ment, le pâlissement et l'ulcération, et o zéro signifie une absence d'irritation, un à deux signifie une irritation faible, deux à trois signifie une irritation modérée, trois à quatre signifie une irritation forte et plus de cinq si- gnifie une irritation très forte. Les résultats obtenus par l'étude ci-dessus ont montré que l'ascorbate de calcium pro- duisait une irritation d'indice zéro et que la vitamine C produisait une irritation d'indice cinq. Ces essais compa- ratifs montrent les résultats non évidents et inattendus obtenus par le dispositif d'apport qui délivre de l'ascor- bate de calcium conformément au mode et aux moyens d'action de l'invention. Ces nouveaux dispositifs mettent en oeuvre des moyens permettant d'obtenir des vitesses précises de libération dans le milieu d'utilisation, tout en maintenant l'intégrité et la nature physique du dispositif d'apport. Bien que l'invention ait été décrite en considé- ration de ses formes de réalisation actuellement préférées, il va de soi que toutes modifications utiles pourront y être apportées sans pour autant sortir du cadre de ladite invention. REVENDICATIONS 1. Dispositif d'apport pour l'administration à vitesse réglée d'ascorbate de calcium à un milieu d'utili- sation, caractérisé en ce qu'il comprend: de cellulose, cette paroi laissant passer un liquide pré- sent dans le milieu biologique d'utilisation et maintenant son intégrité physique et chimique en présence d'ascorbate de calcium; (b) un compartiment (15) entouré et défini par la paroi; (c) une quantité efficace d'ascorbate de calcium (16) contenue dans le compartiment; et (d) un moyen (13, 14) ménagé dans la paroi qui fait communiquer le compartiment avec l'extérieur du dispo- sitif d'apport pour délivrer l'ascorbate de calcium au milieu d'utilisation. 2. Dispositif d'apport selon la revendication 1, caractérisé en ce que lé compartiment contient 1 mg à 1500 mg d'une composition composée, pour un total de 100 %, de 76 % à 95 % d'ascorbate de calcium, 0 % à 5 % de polyvinylpyrro- lidone, 0 % à 5 % de stéarate de magnésium, 0 % à 5 % d'acide stéarique, O % à 5 % de carboxyméthyl-cellulose sodique et 0 % à 5 % de dioxyde de silicium. 3. Dispositif d'apport selon la revendication 1, caractérisé en ce que le compartiment contient 1 mg à 1500 mg d'ascorbate de calcium. e