Brevet FR2595690A1 — publié le 19870918

La présente invention concerne un procédé de préparation d'aldéhydes polyéniques de formule générale: R' (I) RÀ\,, \\ o dans laquelle R représente un radical hydrocarboné et R' représente 5 un atome d'hydrogène ou un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone. D'un intérêt tout particulier sont les produits de formule générale (I) dans laquelle R' représente un groupement méthyle et R représente un radical méthyle (déhydrocitral), diméthyl-4,8 nona10 triène-1,3,7 yle (pseudo-rétinal) ou (triméthyl-2,6,6 cyclohexène-1 yl)-2 éthényle (rétinal). Selon la présente invention les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par action d'un composé carbonylé de formule générale: R' R'AO (II) dans laquelle R et R' sont définis comme précédemment sur un dérivé métallique préparé in situ par échange métal-halogène avec un composé halogéné de formule générale: R2 x I t(III) OR3 R1 dans laquelle X représente un atome d'halogène (de préférence un atome de brome), et R1 représentant un atome d'hydrogène, R2 représente un radical alcoxy identique à OR3, R3 représentant un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone (de préférence méthyle ou éthyle), ou bien R1 et R2 formant ensemble une liaison, R3 représente un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone (de préférence méthyle ou éthyle) suivie de l'hydrolyse du produit obtenu. Les dérivés métalliques du produit de formule générale (III) qui conviennent pour la réalisation de la présente invention sont les dérivés du lithium, du magnésium et du cuivre. D'un intérêt tout particulier sont les dérivés du lithium. Les dérivés métalliques du produit de formule générale 10 (III) sont obtenus, in situ, par action d'un dérivé organo-métalliques sur un produit de formule générale (III) en opérant dans un solvant organique inerte anhydre tel que l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne à une température inférieure à -50 C et de préférence voisine de -70 C. Comme dérivé organo-métallique, il est 15 particulièrement avantageux d'utiliser le tertiobutyllithium. La condensation d'un composé carbonylé de formule générale - (II) sur le dérivé métallique du produit de formule générale (III) préparé in situ, s'effectue dans le même solvant à une température inférieure à 0 C et généralement à une température inférieure à 20 -30 C. Selon la signification de R1, R2, R3, l'hydrolyse du produit obtenu est effectuée au moyen d'un acide minéral (acide chlorhydrique) en milieu hydro-organique (tétrahydrofuranne-eau; éther éthylique-eau) à une température comprise entre -60 C et +30 C 25 (R1 et R2 représentent une liaison et OR3 représente un radical alcoxy) ou bien au moyen d'un acide minéral (acide bromhydrique) en milieu hydro-organique (acétone-eau) à une température comprise entre 0 C et la température d'ébullition du mélange réactionnel et, plus particulièrement, dans les conditions décrites dans le brevet 30 français FR 78 24350 (2 434 135) (R1 représente un atome d'hydrogène et R2 représente un radical alcoxy identique à OR3). Le produit de formule générale (III) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène et R2 représente un radical alcoxy identique à OR3, R3 représentant un radical alkyle contenant 1 à 4 35 atomes de carbone, peut être obtenu par action d'un halogénure phosphonium, tel que le bromure de bromométhyltriphénylphosphonium, sur un dialcoxy-5,5 méthyl-3 pentène-2 al en. opérant en présence d'un alcoolate de métal alcalin, tel que le tertiobutylate de potassium, dans un solvant organique anhydre, tel que le tétrahy5 drofuranne, à une température comprise entre -70 C et 0 C. Le dialcoxy-5,5 méthyl-3 pentène-2 al peut être préparé selon le procédé décrit dans le brevet français FR 77 15070 (2 391 181). Le produit de formule générale (III) dans laquelle Ri et R2 10 forment une liaison et R3 représente un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone peut être obtenu par action de l'iodure de triméthylsilyle en présence d'hexaméthyldisilazane sur un produit de formule générale (III) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène et R2 représente un radical OR3 selon la méthode décrite par 15 R.D. Miller et D.R. McKean, Tetrahedron Letters, 23, 323 (1982). Les produits de formule générale (III) dans laquelle R1 et R2 forment une liaison et R3 représente un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone sont des produits nouveaux qui constituent un autre objet de la présente invention. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent la présente invention. EXEMPLE 1 Dans un ballon tricol de 25 cm3 muni d'un thermomètre, d'une agitation magnétique et d'un septum, on introduit, sous 25 atmosphère d'argon, 0,56 g de bromo-6 méthyl-3 diméthoxy-1,1 hexadiène-3,5 (2,38 m.moles) en solution dans 10 cm3 d'éther anhydre. On refroidit à -70 C puis on ajoute en 5 minutes, 2,4 cm3 de tertiobutyflithium 1,8N dans le pentane, soit 1, 8 équivalent, en maintenant la température inférieure à -65 C. On maintient pendant 70 minutes à 30 -70 C puis on ajoute 0,33 g de 0-ionone (0,72 équivalent) en solution dans 4 cm3 d'éther. On laisse la température remonter à 0 C en 15 minutes puis on maintient à cette température pendant 1 heure minutes. On ajoute alors 3 cm3 d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5 %. Après 20 minutes d'agitation à 0 C, la phase aqueuse est extraite à l'éther et la phase éthérée est lavée à l'eau jusqu'à neutralité puis séchée sur carbonate de sodium. Après 5 filtration et évaporation des solvants, on obtient 0,8 g de produit brut qui est purifié par flash chromatographie sur silice en éluant avec un mélange éther de pétrole éther(85-15 en volumes). On obtient ainsi 0,45 g de (triméthyl-2,6,6 cyclohexène-1 yl)-9 diméthoxy-l,1 diméthyl-3,7 hydroxy-7 nonatriène-3,5,8 ou 10 hydroxyacétal C20 diméthylique. La structure du produit obtenu est confirmée par le spectre infra-rouge et le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton. Dans un ballon tricol de 100 cm3 muni d'un réfrigérant d'un 15 septum et d'une agitation magnétique, on introduit: - 0,9 g d'hydroxyacétal C20 diméthylique (2,6 m. moles), - 60 cm3 d'une solution de 192 cm3 d'acétone et de i cm3 d'eau, 0,02 g de ionol et - 0,2 cm3 d'eau. On chauffe au reflux (54 C) pendant 5 minutes puis on ajoute 0,4 cm3 d'une solution de 141 cm3 d'acétone et de 3 cm3 d'acide bromhydrique aqueux à 48 Z. On chauffe pendant 17 minutes au reflux puis on ajoute 25 rapidement 80 cm3 d'eau. On agite pendant 10 minutes puis on extrait au pentane. On lave la phase organique par une solution de bicarbonate de sodium à 5 % puis à l'eau jusqu'à un pH voisin de 7-8 puis on la sèche sur carbonate de sodium. Après filtration et évaporation du solvant, le produit brut obtenu est purifié par chromatographie 30 sur silice en éluant avec un mélange éther de pétrole-éther (98-2 en volumes). On obtient ainsi 0,534 g de rétinal. Le rendement de l'hydrolyse est de 72,7 %. Le bromo-6 méthyl-3 diméthoxy-l,1 hexadiène-3,5 peut être préparé de la manière suivante: Dans un ballon tricol de 500 cm3, muni d'une agitation magnétique et d'un thermomètre, on introduit, sous atmosphère d'argon, 12, 24 g de bromure de bromométhyltriphénylphosphonium (32,8 m.moles) en suspension dans 160 cm3 de tétrahydrofuranne 5 anhydre. On refroidit à 70 C puis on ajoute, en 10 minutes, par petites fractions, 3,15 g de tertiobutylate de potassium (32,8 m.moles). On agite pendant 1 heure 30 minutes à -70 C. La suspension blanche devient orangée. On ajoute alors, en minutes à 70 C, 3,3 g de diméthoxy-5,5 méthyl-3 pentàne-2 al 10 (20,9 m.moles soit 0,75 équivalent) en solution dans 17 cm3 de tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est maintenu pendant 1 heure à 0 C puis pendant 1 heure 30 minutes à une température voisine de 20 C. On ajoute rapidement 85 cm3 d'eau puis on agite vigoureu15 sement pendant 10 minutes. On reprend le mélange réactionnel par cm3 d'éther. Apres décantation la phase aqueuse est extraite par 6 fois 40 cm3 d'éther. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium. Apres filtration et évaporation des solvants, on obtient une huile épaisse à laquelle on ajoute 10 g de sable. 20 Après filtration sur silice en gluant avec du pentane on obtient 4,13 g de bromo-6 méthyl-3 diméthoxy-l,1 hexadiène-3,5. Le rendement est de 84 %. La structure du produit obtenu est confirmée par le spectre infra-rouge et le spectre de résonance magnétique nucléaire du 25 proton. EXEMPLE 2 On opère comme dans l'exemple 1 mais utilisant 0,56 g de bromo-6 méthyl-3 diéthoxy-l,1 hexadiène-3,5 (2,12 m.moles) et 0,33 g de 0-ionone (1,716 m. mole soit 0,8 équivalent). On obtient, après 30 flash chromatographie, 0, 47 g de (triméthyl-2,6,6 cyclohexàne-l yl)-9 diéthoxy-l,1 diméthyl-3,7 hydroxy-7 nonatriène-3,5,8 ou hydroxy acétal C20 diéthylique. Le rendement est de 73 %. La structure du produit obtenu est confirmée par le spectre infra-rouge et le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton. Dans un ballon tricol de 50 cm3, muni d'un réfrigérant, 5 d'un septum et d'une agitation magnétique, on introduit 30 cm3 d'une solution de 192 cm3 d'acétone et de 1 cm3 d'eau, 0,46 g d'hydroxyacétal C20 diéthylique (1,22 m.mole), 0,01 g de ionol et 0,1 cm3 d'eau. On chauffe au reflux (54 C) pendant 5 minutes, puis on 10 ajoute 0,2 cm3 d'une solution de 141 cm3 d'acétone et de 3 cm3 d'acide bromhydrique aqueux à 48 %. On laisse pendant 17 minutes au reflux puis on ajoute rapidement 40 cm3 d'eau. On agite pendant 10 minutes puis on extrait au pentane. La phase organique est lavée par une solution de bicarbonate de sodium à 5 % puis à l'eau jusqu'à 15 un pH de 7-8 et enfin séchée sur carbonate de sodium. Après filtration et évaporation du solvant, le produit brut est chromatographié sur silice en éluant avec un mélange éther de pétrole-éther (98-2 en volumes). On obtient ainsi 0,25 g de rétinal. Le rendement est de 72 %. Le bromo-6 méthyl-3 diéthoxy-l,1 hexadiène-3,5 est préparé dans les conditions décrites précédemment pour l'obtention du bromo-6 méthyl-3 diméthoxy-l,l hexadiène-3,5. Ainsi, à partir de 4,67 g de diéthoxy-5,5 méthyl-3 pentène-2 al (25,1 m.moles), on obtient, avec un rendement de 77,5 %, 5,1 g de bromo-6 méthyl-3 25 diéthoxy-l,l hexadiène3,5. La structure du produit obtenu est confirmée par le spectre infra-rouge et le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton. EXEMPLE 3 En opérant comme dans l'exemple 1 mais à partir de 0,43 g de bromo-6 méthyl-3 diéthoxy-l,1 hexadiène-3,5 (1,63 m.mole) et d'un excès d'acétone (0,4 g soit 4 équivalents), on obtient 0,4 g de diéthoxy-1,1 diméthyl-3,7 hydroxy-7 octadiène-3,5 ou hydroxyacétal C10 diéthylique qui, après hydrolyse et purification par flash chromatographie en gluant avec un mélange éther de pétrole-éther (96-4 en volumes), fournit 0,121 g de déhydrocitral. Le rendement est de 49,6 % par rapport au bromo-6 méthyl-3 diithoxy-1,1 hexadiène-3,5 mis en oeuvre. La structure du produit obtenu est confirmée par le spectre infra-rouge et le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton. EXEMPLE 4 On opère comme dans l'exemple 3 mais à partir de 0,56 g de bromo-6 méthyl3 diméthoxy-1,1 hexadiène-3,5 (2,38 m.moles) et d'un excès d'acétone (0,4 g soit 4 équivalents). On obtient, après flash chromatographie en éluant avec un mélange éther de pétrole-éther 15 (70-30 en volumes), 0,44 g de diméthoxy-l,1 diméthyl-3,7 hydroxy-7 octadiène-3,5 ou hydroxyac8tal C10 diméthylique. Le rendement est de 86,8 %. L'hydroxyacétal C10 dim9thylique ainsi obtenu fournit, avec un rendement de 60,2 %, 0,21 g de déhydrocitral identique à celui 20 obtenu à l'exemple 3. EXEMPLE 5 On opère comme dans l'exemple 1 mais à partir de 0,56 g de bromo-6 méthyl3 diméthoxy-1,1 hexadiène-3,5 (2,38 m.moles) et de 0,37 g de pseudoionone (1,90 m.mole soit 0,8 équivalent). On 25 obtient ainsi, après flash chromatographie, en éluant avec un mélange éther de pétrole-éther (80-20 en volumes), 0,60 g de diméthoxy-1, 1 t traméthyl-3,7,11,15 hydroxy-7 hexadécapentaène3,5,8,10,14 ou hydroxyacétal C20 diméthylique. Le rendement est de 87,8 %. L'hydroxyacétal diméthylique ainsi obtenu, fournit avec un rendement de 60,8 %, 0,33 g de tétraméthyl-3,7,11,15 hexadécahexaène-2,4, 6,8,10,14 al ou pseudo-rétinal. La structure du produit obtenu est confirmée par le spectre infra-rouge et le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton. EXEMPLE 6 Dans un ballon de 25 cm3 muni d'un thermomètre et d'une agitation magnétique, on introduit, sous atmosphère d'argon, 0,257 g de bromo-6 méthyl-3 méthoxy-l hexatriène-1,3,5 (1,26 m.mole) en solution dans 10 cm3 d'éther. On refroidit à -70 C. On ajoute alors en 7 minutes, 1,2 cm3 de tertiobutyllithium 1,8N dans le pentane 10 (2,1 m.moles soit 1,7 équivalent) en maintenant la température inférieure à -68 C. La solution se colore légèrement de jaune pâle à marron clair. On agite pendant 90 minutes à -70 C. On ajoute ensuite 0,23 g de 0-ionone (1,196 m.mole soit 0,95 équivalent) en solution dans 3 cm3 d'éther. On agite pendant 90 minutes à -30 C. On ajoute 15 4,5 cm3 d'acide chlorhydrique 1N à -60 C puis on agite vigoureusement pendant 1 heure à 10 C. Apres décantation, extraction à l'éther et évaporation du solvant on obtient 0,44 g d'un produit brut qui est purifié par flash chromatographie sur silice, en gluant avec un mélange éther de pétrole- éther (98-2 en volumes). On obtient ainsi, 20 avec un rendement de 55 %, 0,187 g de ratinal. La structure du produit obtenu est confirmée par le spectre infra-rouge et le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton. Le bromo-6 méthyl-3 méthoxy-1 hexatriène-1,3,5 peut être 25 préparé de la manière suivante: Dans un ballon de 25 cm3, on introduit, sous atmosphère d'argon, 1,17 g de bromo-6 méthyl-3 diméthoxy-l,l hexadiène-3,5 (4,97 m. moles) en solution dans 10 cm3 de tétrachlorure de carbone. On refroidit à -10 C puis on ajoute 1,31 cm3 d'hexaméthyldisilazane 30 puis 0,81 cm3 d'iodure de triméthysilyle. On laisse pendant 2 heures à 0 C puis laisse monter la température au voisinage de 20 C et maintient ainsi pendant 12 heures. Le mélange réactionnel est repris par 50 cm3 de pentane, filtré puis lavé au pentane. La phase 2595 6 9-0 pentanique est lavée par 4 fois 3 cm3 d'une solution saturée de carbonate de sodium. La solution brune devient jaune doré. La phase organique est séchée sur carbonate de sodium pendant 2 heures à 8 C. Après filtration rapide, le solvant est évaporé sous pression 5 réduite (15 mm de mercure; 2 kPa) en agitant et en présence de carbonate de sodium. Lorsqu'il ne reste plus que 2 cm3 de solution, on distille le bromo-6 méthyl-3 méthoxy-1 hexatriène-1,3,5 sur carbonate de sodium. On obtient ainsi, avec un rendement de 59,1 %, 0,597 g de bromo-6 méthyl-3 méthoxy-1 hexatriène-1,3,5 (PE0,022 kPa 10 = 80 C). EXEMPLE 7 Dans un ballon de 25 cm3 muni d'un thermomètre et d'une agitation magnétique, on introduit, sous atmosphère d'argon, 0,5 g de bromo-6 méthyl-3 diméthoxy-l,1 hexadiène-3,5 (2,12 m.moles) en 15 solution dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On refroidit à -70 C puis on ajoute, en 7 minutes, 2,1 cm3 de tertiobutyllithium 1,8N dans le pentane (soit 1,8 équivalent) en maintenant la température inférieure à -65 C. On maintient pendant 70 minutes à -70 C. On ajoute ensuite 0,186 g de benzaldéhyde (0,8 équivalent) en 20 solution dans 4 cm3 de tétrahydrofuranne. On maintient à une température voisine de 20 C pendant 40 minutes. On ajoute alors 3 cm3 d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5 %. Après 1 heure d'agitation à une température voisine de 20 C, le mélange réactionnel est repris par 50 cm3 d'éther. Après décantation, la phase 25 aqueuse est extraite à l'éther. Les phases organiques réunies sont lavées à l'eau jusqu'à neutralité puis séchées sur carbonate de sodium. Après filtration et évaporation des solvants, on obtient 0,5 g de diméthoxy-l,1 méthyl-3 phényl-7 hydroxy-7 heptadiène-3,5. Le rendement est quantitatif. En effectuant l'hydrolyse de l'hydroxyacétal obtenu dans les conditions habituelles, on obtient le méthyl-3 phényl-7 heptatriène-2,4,6 al. REVEND ICATIONS 1 - Procédé de préparation d'aldéhydes polyéniques de formule générale: R' R\ dans laquelle R représente un radical hydrocarboné et R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé carbonylé de formule générale: R' eto -10 dans laquelle R et R' sont définis comme précédemment sur un dérivé métallique préparé in situ, par échange halogàne-métal avec un composé halogéné de formule générale: R2 dans laquelle X représente un atome d'halogène, et R1 représentant 15 un atome d'hydrogène, R2 représente un radical OR3, les radicaux R3 étant des radicaux alkyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou bien R1 et R2 formant ensemble une liaison, R3 représente un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, puis hydrolyse le produit obtenu. 2 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le dérivé métallique préparé in situ, est un dérivé du lithium, du magnésium ou du cuivre. 3 - Procédé selon la revendication i caractérisé en ce que le dérivé métallique préparé in situ, est un dérivé du lithium. 4 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le dérivé métallique préparé in situ, est obtenu par action d'un dérivé organo-métallique sur un composé halogéné de formule générale: R2 @ OR3 R1 dans laquelle X, R1, R2, et R3 sont définis comme dans la revendication 1 en opérant dans un solvant organique inerte anhydre à une température inférieure à -50 C. - Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que 15 le dérivé organo-métallique est le tertiobutyllithium et le composé halogéné est le dérivé bromé. 6 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on condense un composé carbonylé de formule générale: R' J0 dans laquelle R et R' sont définis comme dans la revendication 1 sur le dérivé métallique- préparé in situ à une température inférieure à 0 C en opérant dans un solvant organique inerte anhydre. 7 - Procédé selon l'une des revendications 4 ou 6 caractérisé en ce que le solvant organique inerte anhydre est choisi parmi l'éther diéthylique et le t9trahydrofuranne. 8 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que, 5 lorsque R1 représente un atome d'hydrogène et R2 représente un radical alcoxy identique à OR3, l'hydrolyse du produit de condensation est effectuée par chauffage en milieu hydro-organique en présence d'un acide minéral. 9 - Procédé selon la revendication 8 caractérisé en ce que 10 l'on utilise l'acide bromhydrique dans un mélange acetone-eau. - Procédé selon la revendication 1 en ce que, lorsque R1 et R2 forment ensemble une liaison et R2 représente un radical alcoxy l'hydrolyse du produit de condensation est effectuée en milieu hydroorganique en présence d'un acide minéral à une tempéra15 ture comprise entre -60 C et 30 C. 11 - Procédé selon la revendication 10 caractérisé en ce que l'acide minéral est l'acide chlorhydrique. 12 - Un produit de formula générale: I X//OR3 dans laquelle X représente un atome d'halogène et R3 représente un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone. 13 - Le bromo-6 méthyl-3 méthoxy-1 hexatriène-l,3,5.