Brevet FR2595359A1 — publié le 19870911

- 1 - La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés du 4H- benzo[4,5]cyclohepta-[1,2-b]thiophène, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique comme médicaments. Les demandes de brevets européens n O 035 903 et 0 115 690 et le brevet américain n 4 376 124 concernent certains acides a-[5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5-ylidène]-carboxyliques, dé- crits comme ayant une activité anti-inflammatoire de même qu'une activité immunomodulatrice. Dans Acta. Cryst. 37, 279-281 (1981) ainsi que dans le brevet espagnol n 497 898, l'acide [9,10-di- hydro-4H-benzocyclohepta[1,2-b]thiophène-4-ylidène]-acétique est décrit comme intermédiaire dans la synthèse de composés tétra- cycliques indiqués comme possédant une activité sur le système ner- veux central. La demande de brevet européen n O 138 765 décrit certains acides a-[5H-dibenzoEa,d]cycloheptène-5-ylidène]-carboxy- liques présentant des propriétés pharmacologiques, en particulier des propriétés anti-inflammatoires, antipyrétiques et analgésiques. L'invention concerne en particulier les acides [2-halo-10- oxy-4H-benzoú4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophène-4-ylidène]-acétiques et leurs esters physiologiquement hydrolysables et acceptables, ainsi que les sels de ces acides. On a trouvé que lesdits composés, esters et sels, qui sont nouveaux, présentent une activité antipyrétique, anti-inflammatoire et analgésique particulièrement intéressante, comme décrit ci- après. Ces substances présentent plus particulièrement une tolé- rance améliorée par rapport aux composés structurellement apparen- tés, par exemple ceux décrits dans la demande de brevet européen n O 138 765 mentionnée ci-dessus. On notera que le squelette 4H-benzo[4,5]cycloheptal[1,2- b]-thiophène dans les composés de l'invention peut porter d'autres substituants en plus de ceux qui sont situés aux positions 2, 4 et 10. Ces composés peuvent donc être encore substitués, par exempie monosubstitués, dans le noyau benzénique. - 2 - Selon un mode de réalisation spécifique, l'invention a pour objet les acides de formule I -R2 CH i COOH dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1C4, et R2 représente un halogène, et leurs esters physiologiquement hydrolysables et acceptables, ainsi que les sels de ces acides. Les restes alkyle dans les composés de formule I peuvent être ramifiés ou linéaires. Par halogène, on entend le fluor, le chlore, le brome ou l'iode. R1 représente de préférence un groupe alkyle en C1-C4, en particulier un groupe méthyle. R2 représente de préférence le chlore. Par l'expression "esters physiologiquement hydrolysables et acceptables" telle qu'utilisée pour les composés de l'invention, par exemple les composés de formule I, on entend des composés dans lesquels le groupe carboxy est estérifié et qui sont hydrolysables sous des conditions physiologiques en donnant un alcool lui-même physiologiquement acceptable, c'est-à-dire non toxique aux doses souhaitées. De tels esters comprennent par exemple les esters d'al- cools aliphatiques en C1-C4. -3- Les sels des acides de l'invention, par exemple des com- posés de formule I, comprennent en particulier leurs sels pharma- ceutiquement acceptables. De tels sels pharmaceutiquement accep- tables comprennent notamment les sels de métaux alcalins comme les sels de sodium et de potassium, ainsi que les sels de métaux alcalino-terreux comme les sels de calcium. On notera que les composés de l'invention dans lesquels le groupe oxy en position 10 est un groupe hydroxy, par exemple les composés de formule I dans laquelle R1 représente l'hydrogène, peu- vent se présenter aussi bien sous la forme énolique que sous la forme cétonique, par exemple dans le cas des composés de formule I, sous la forme tautomère correspondant à la formule I' S R2 (' CH CH COOH dans laquelle R2 est tel que défini précédemment. Pour des raisons de simplification, on se référera par la suite uniquement à la forme énolique, par exemple à la formule I. Il va de soi cependant que l'invention n'est pas limitée à cette forme particulière mais comprend aussi bien la forme énolique que la forme cétonique, lorsqu'un tel tautomérisme peut se présenter. Il en va de même pour les produits de départ décrits ci-après pou- vant présenter un tautomérisme céto/énol. -4- Les composés de l'invention, par exemple les composés de formule I, existent aussi bien sous formes d'isomères cis que d'isomères trans, c'est-à-dire d'isomères Z et E. La présente in- vention doit être considérée comme comprenant aussi bien les iso- mères cis et trans individuels que les mélanges de ces isomères. Dans la présente description, les isomères cis (Z) et trans (E) sont désignés conformément à la nomenclature CIP classique [voir Angew. Chem. 94, 614 (1982)]. Par conséquent, l'isomère cis est l'isomère de formule I" et l'isomère trans est celui de formule I"' OR1 OR Rz n 2 R2 H > COOH HOOC H HOOC H Cis (Z) Trans (E) En général, les isomères cis (Z) sont préférés. Par consé- quent, les composés de l'invention se présentent de préférence sous forme d'isomères cis. Ils se présentent plus préférablement sous une forme cis pure ou substantiellement pure. Les isomères cis et trans individuels des composés de l'invention peuvent être obtenus selon les techniques connues, par exemple par séparation des mélanges d'isomères cis/trans, par exem- ple comme décrit ci-après à l'exemple 2. La présente invention concerne également un procédé de préparation des composés de l'invention et de leurs esters physio- logiquement hydrolysables et acceptables, ainsi que des sels de ces composés, procédé selon lequel: - 5 - a) pour préparer un ester physiologiquement hydrolysable et ac- ceptable d'un acide [2-halo-10-oxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta- [1,2-b]thiophène-4-ylidène]acétique, par exemple un ester de formule Ia - OR If (Ia) CH COOR3 dans laquelle R1 et R2 ont les significations données précé- demment et R3 représente un groupe alkyle en C1-C4, on fait réagir la 2-halo-10-oxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta-[1,2-b]- thiophène-4-one correspondante, par exemple un composé de formule II OR1 /., S \, R2 (I I) o dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis précédemment, avec un oxycarbonylméthylène-phosphonate approprié, par exemple un composé de formule III -6- o R40\ II (III) P-CH2-COOR3 R50 dans laquelle R3 est tel que défini précédemment et R4 et R5 représentent chacun un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe benzyle, b) pour préparer un acide [2-halo-10-oxy-4H-benzo[4,5]cyclo- hepta[1,2-b]thiophène-4-ylidène]acétique, par exemple un acide de formule I définie précédemment, on hydrolyse l'un de ses esters, par exemple un ester de formule Ia telle que définie précédemment, c) pour préparer un acide [2-halo-10-hydroxy-4H-benzo-[4,5]- cyclohepta[1,2-b]thiophène-4-ylidène]acétique ou l'un de ses esters alkyliques en C1-C4, par exemple un composé de formule I ou de formule Ia telles que définies précédemment mais dans lesquelles R1 représente l'hydrogène, on soumet un acide [10-(alcoxy en C1-C4)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]- thiophène-4-ylidène]acétique correspondant ou l'un de ses esters alkyliques en C1-C4, par exemple un composé de formule I ou un ester de formule Ia définies précédemment mais dans lesquelles R1 représente un groupe alkyle en C1-C4, à un cli- vage du groupe éther, d) on transforme un acide [2-halo-10-oxy-4H-benzo[4,5]cyclo- hepta[1,2-b]-thiophène-4-ylidène]acétique, par exemple un acide de formule I définie précédemment, en l'un de ses esters physiologiquement hydrolysables et acceptables, par exemple en un ester de formule Ia définie précédemment, et on récupère un acide [2-halo-10-oxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta- [1,2-b]-thiophène-4-ylidène]acétique ainsi obtenu, par exemple un acide de formule I définie précédemment, sous forme libre ou sous forme d'un de ses sels. - 7 - Le procédé a) peut être effectué selon les méthodes habi- tuelles, par exemple sous les conditions d'une réaction-de Horner ou sous des conditions similaires, par exemple en faisant réagir (II) avec (III) en présence d'une base telle que NaH sec avec for- mation concommitante du III-ylure. La réaction est avantageusement effectuée dans un solvant ou un diluant inerte tel que le diméthylsulfoxyde à une température comprise par exemple entre 50 et 120 C, sous atmosphère inerte. On notera que le reste oxy- carbonyle de l'oxycarbonylmêthylènephosphonate de départ fournit le reste ester dans le produit final. Les oxycarbonylméthylène- phosphonates appropriés comme produits de départ sont par conse- quent ceux dans lesquels ledit reste oxycarbonyle représente un reste d'ester physiologiquement hydrolysable et acceptable dans le produit final et danslesquelsle reste oxy est autre qu'un groupe hydroxy. Le groupe 10-oxy du produit de départ, par exemple dans le cas des composés de formule II le groupe R10-, sera avantageusement autre qu'un groupe hydroxy afin d'éviter une réaction indésirable éventuelle dans cette position. Convenablement, le groupe 10-oxy, par exemple le groupe R10- dans la formule II, représente un groupe alcoxy en C1-C4. Lorsque de tels produits de départ sont utilisés et que l'on désire obtenir des produits finals comprenant un groupe -hydroxy, ceux-ci sont avantageusement obtenus par exemple par mise en oeuvre subséquente du procédé c). Le procédé b) peut être effectué selon l'une quelconque des techniques connues pour l'hydrolyse des esters, notamment l'hy- drolyse alcaline, par exemple en présence d'un hydroxyde de métal alcalin à une température comprise par exemple entre 20 C et la température de reflux dans un solvant ou un diluant inerte tel que l'éthanol. Les esters alkyliques en C1-C4 utilisés comme produits de départ dans le procédé b) peuvent être préparés selon le procédé a). D'autres esters appropriés comme produits de départ peuvent être préparés de façon analogue. - 8 - Le procédé c) peut être effectué selon l'une quelconque des techniques connues pour le clivage des groupes éthers éno- liques, par exemple par traitement avec un acide organique ou miné- ral approprié, par exemple un acide minéral tel que H2S04, HCI, HBr ou l'acide phosphorique, ou un acide organique fort comme l'acide trifluoroacétique, ainsi qu'un acide sulfonique aliphatique ou aro- matique. La réaction est avantageusement effectuée par exemple dans un solvant organique inerte comme le tétrahydrofuranne à une tempé- rature comprise par exemple entre 20 C et 70 C. La transformation des acides obtenus, par exemple les acides de formule I, en esters physiologiquement hydrolysables et acceptables selon le procédé d) peut être effectuée selon les mé- thodes classiques, par exemple par réaction avec un diazoalcane ap- proprié dans un solvant organique inerte, par exemple l'éther éthylique à une température comprise entre -10 et 10 C. Lorsque le groupe 10-oxy dans le produit de départ est autre qu'un groupe hydroxy, par exemple lorsque le produit de départ est un composé de formule I dans laquelle R1 représente un groupe alkyle en C1-C4, l'estérification peut être accompagnée du clivage de ce groupe, de sorte que les rendements peuvent être réduits lorsque l'on désire préparer des produits finals ayant le même groupe 10-oxy que le produit de départ. Le clivage en position 10 peut cependant être réduit par le choix de techniques d'estérification appropriées, par exemple en passant par l'intermédiaire du chlorure d'acide corres- pondant. Les produits de départ de formule II utilisés dans le pro- cédé a) peuvent par exemple être préparés selon le schéma réaction- nel présenté à la page suivante. Les réactions (e) et (f) peuvent être effectuées selon les méthodes habituelles, par exemple: (e) par réaction de IV avec le Nbromosuccinimide, et (f) par réaction avec un alcanol en C1-C4, par exemple le méthanol, et traitement du produit obtenu par un hydroxyde de métal alcalin, par exemple KOH, par exemple selon les méthodes générales décrites ci-après sous iia) et iib) à l'exem- ple 1. Les produits de départ de formule IV sont connus (voir par - 9 exemple Helv. Chim. Acta. 49, 214 [1966]), ou peuvent être préparés de manière analogue aux composés connus. Br (IV) r o (V) (f)/ o (III) Lorsque l'on désire obtenir les isomères Z ou E indivi- duels des composés de l'invention, la séparation des isomères est effectuée avantageusement en utilisant les esters obtenus dans le procédé a) décrit précédemment. Les isomères Z ou E individuels des esters peuvent ensuite être hydrolysés, par exemple selon le pro- cédé b). Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont données en degrés Celsius. EXEMPLE 1 i) Préparation du [2-chloro-10-méthoxy-4H-benzoE4,5]cyclo- hepta-[l,2-blthiophène-4-yl'idènelacétate d'-éthyle A une suspension de 0, 65 g d'hydrure de sodium (suspension à 80% dans de l'huile minérale) danst25 ml de diméthyl- sulfoxyde, on ajoute goutte à goutte 4,7 g d'ester triéthylique de l'acide phosphonoacetique et on agite le tout pendant 15 minutes à la température ambiante. On ajoute ensuite une solution de 3,2 g de 2-chloro-10- méthoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophène-4-one dans 120 ml de diméthylformamide, on agite le mélange réactionnel pendant 5 heures à 80 et on le verse dans 1,7 litre d'eau. On extrait le mélange aqueux avec de l'acétate d'éthyle, on lave les extraits d'acetate d'éthyle à trois reprises avec de l'eau et une fois avec une solution saturée de chlorure de sodium et on les sèche sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant, on obtient le composé du titre sous forme de mélange des isomères Z et E. Les isomères individuels peuvent être séparés selon le procédé décrit à l'exemple 2 ci-après. ii)Le produit de départ peut être obtenu comme suit: iia) 2-chloro-9,lOdibromo-9,10-dihydro-4H-benzo[E4,5] E12ghe:ta-[1,2-b]thi ohène-4-one On chauffe pendant 1 heure et demie au reflux g de 2-chloro-4H-benzo[4,5] cyclohepta[1,2-b] thiophène-4-one, 179 g de N-bromo-succinimide et 1 g de peroxyde de dibenzoyle dans 1,7 litre de tétrachlorure de carbone, on agite le mélange réactionnel pendant 2 heures dans un bain de glace et on le filtre. On évapore le filtrat, on agite le résidu dans 1,5 litre d'hexane et on le filtre, ce qui donne le composé du titre; F = 130 - 135 . iib) 2-chloro-lO-méthoxy:-4H-:benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b] thiophène-4-one ,8 g du produit obtenu sous iia) ci-dessus sont mis en suspension dans 1 litre de méthanol et le tout est chauffé au reflux pendant 13 heures. On ajoute ensuite 21 g de KOH et on agite le mélange pendant encore 7 heures au reflux. Par refroidissement, il se forme un précipité que l'on sépare par filtration, qu'on lave avec du méthanol et ensuite avec de l'eau et qu'on sèche. On obtient ainsi le composé du titre; F = 190-194 C. EXEMPLE 2 [2-chloro-lO-méthoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1l,2-b]thio- phène-4-ylidène]acétate d'éthyle - séparation des isomères (Z) et (E) Le mélange d'isomères obtenu à l'exemple 1 est séparé par chromatographie en utilisant du gel de silice 60 (Merck, 0,040 - 0,063 mm) et un mélange 1:2 d'hexane et de toluène comme éluant. Valeur Rf des isomères (plaques Merck DC, gel de silice 60 F254, épaisseur de revêtement 0,25 mm, éluant: mélange 1:2 d'hexane et de toluene): isomère (Z) = 0,24 isomère (E) = 0,15. EXEMPLE 3 Acide [2-chloro-10-méthoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b] thiophène-4ylidène]acétique On dissout 14 g du produit de l'exemple 1 [mélange d'isomères (Z) / (E)] ou de l'exemple 2 [isomère individuel (Z) ou (E)] dans 140 ml d'éthanol, on ajoute 70 ml de NaOH 2N et on chauffe le mélange pendant 3 heures au reflux, La solution obtenue est évaporée au tiers de son volume et versée dans 250 ml d'eau glacée. La phase aqueuse est réglée à pH 1 par addition de HCl 4N et le précipité obtenu est séparé par filtration, lavé à l'eau et séché. On obtient ainsi le composé du titre. Spectre RMN (360 MHz, CDCl3) pour les isomères indivi- duels (Z) et (E): Isomère (Z) = H-C3, s, = 6,93 H-Cg, s, = 6,16 O-CO-CH= s, = 5,89 ( F = 193 - 196C avec décomposition) Isomère (E) = H-C3, s, S = 6,98 H-Cg, s, 6 = 6,23 O-CO-CH= s,6 = 5,92 ( F = 193 - 196 C avec décomposition) ( en ppm; s = singulet) Les composés suivants sont préparés de manière analogue à celle décrite aux exemples 1 à 3. EXEMPLE 4 (préparé de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1) i) [2-bromo-lO-methoxy:4H-benzo[4,5]cyclo2heeta[1,2-b] thioehène:4:ylidènelacétate d'éthylee, mélange des isomères _IZ) et(E Ce composé est préparé via iia) la 2-bromo-9,10-dibromo-9,10-dihydro-4H- benzo[4,5]cycloheptal[1,2-b]thiophène-4-one; F= 139-147 avec décomposition; et 13 2595359 iib) la 2-bromo-lO-méthoxy-4H-benzo[4,5]cyclo- -hepta[1,2-b]-thiophène-4-one; F = 178-179 . EXEMPLE 5 (préparé demanière analogue à celle décrite à l'exemple 2) [2bromo-lO-méthoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-bl-thio- phène-4ylidènelacétate d'"thyle Valeur Rf des isomères (plaques Merck DC; gel de silice 60 F254, épaisseur de revêtement 0,25 mm, éluant: CH2C12) Isomère (Z): Rf = 0,45 Isomère (E): Rf = 0,43 EXEMPLE 6 (préparé de manière analogue à celle décrite à l'exemple 3) Acide [2-bromo-10-méthoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]- thiophène-4-ylidène]acétique L'isomère (Z) fond à 182-191 avec décomposi- tion. Les composés de l'invention, par exemple les acides de formule I et leurs esters physiologiquement hydrolysables et acceptables,et les sels pharmaceu- tiquement acceptables de ces acides possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques et peuvent être utilisés en thérapeutique comme médicaments. En particulier, ils exercent une activité anti-inflammatoire, par exemple comme il ressort A) du test del'arthrite à l'adjuvant chez le rat. Selon ce test, l'arthrite à l'adjuvant est provoquée selon la méthode décrite par Pearson and Wood, dans "Arthr. Rheum." 2, 440 (1959). Dans ce test, les composés de l'invention sont actifs contre l'arthrite expérimentale, à des doses quotidiennes comprises entre 5 et mq/kg. Les composés de l'invention exercent également une activité antipyrétique, par exemple comme il ressort B) du test de la fièvre induite par les liposaccharides (E. coli) chez le rat. Dans ce test, des rats males (Sprague - Dawley) pesant de 130 à 180 g sont soumis au jeûne pendant la nuit. La température corporelle est déterminée le matin suivant en utilisant une sonde rectale reliée à un téléthermomètre. On administre ensuite aux animaux par voie sous-cutanée 1 ml,pour 150 g de poids corporel,d'une suspension de E. coli tués à la chaleur (DO 600 = 1,555) dans une solution saline. La tempéra- ture corporelle est déterminee 2 heures plus tard et cette valeur est retenue comme température initiale. 6 jours après l'injection, on administre aux animaux, par voie orale, une dose de la substance à essayer en suspension dans 0,5% d'adragante ou de l'adragante seule (témoins). La température corporelle est à nou- veau déterminee après 2 heures. L'augmentation de tempé- rature pour chaque rat est calculée et exprimée comme pourcentage de l'augmentation moyenne déterminee chez les animaux témoins (environ 1,5 à 2,0 C au-dessus de la normale). La DE50 déterminée par analyse de rêgres- sion, est definie comme la dose à laquelle on constate une augmentation de la température rectale chez 50% des animaux par rapport au groupe témoin. Dans ce test, les composés de l'invention sont actifs à des doses comprises entre 15 et 60 mg/kg. Les composés de l'invention exercent également une activité analgésique, par exemple comme il ressort C) du test de la douleur arthritique chez le rat. Dans ce test, on traite des rats males (OFA) pesant entre 110 et 120 g par 0,1 ml d'une suspension de Mycobacterium smegmatis dans de l'huile de paraffine (0,6 mg de Mycobacterium / 0,1 ml d'huile) injectée par voie intra-cutanée à la base de la queue. Une arthrite marquée se développe dans les pattes postérieures environ.l2 jours après le traitement. 30 minutes avant l'administration de la substance à essayer, on effectue une mesure de contrôle par flexion de l'articulation du pied de la patte postérieure gauche ou droite en utilisant un plestinographe de Statham, jusqu'à ce que les animaux poussent des cris. Les rats qui ne poussent aucun cri sont écartés de l'essai. La substance à essayer est administrée par voie orale et 1, 3 et 5 heures après on répète la flexion. On note la pression à laquelle l'animal pousse des cris, la valeur enregistrée pour chaque rat à chaque intervalle étant la valeur moyenne de 3 mesures successives. Les animaux chez lesquels le seuil descrisest doublé par rapport à la mesure de contrôlesont considérés protégés. La DE50 évaluée pour chaque moment de post-traitement selon la méthode de Probit, est la dose à laquelle 50% des animaux sont protégés. Dans ce test, les composés de l'invention sont actifs à des doses comprises entre 3,2 et 100 mg/kg. Grâce à leur activité anti-inflammatoire, les composés de l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique comme agents anti-inflammatoires, par exemple pour le traitement de l'arthrite et des maladies rhumatismales telles que la polyarthrite rhuma- tolde, ainsi que d'autres conditions inflammatoires chroniques o un traitement anti-arthritique est indiqué. Grâce à leur activité anti-pyrétique, les composés de l'invention peuvent être utilisés en théra- peutique comme agents antipyrétiques, par exemple pour réduire la fièvre --------------------- associée à des maladies infectieuses ou autres conditions dans lesquelles une thérapie antipyrétique d'appoint est indiquée. Grâce à leur activité analgésique, les composés de l'invention peuvent être utilisés également en thérapeutique comme agents analgésiques, en particulier pour le traitement des douleurs associées à des condi- tions inflammatoires. Pour les indications mentionnéesci-dessus, la dose de composé de l'invention administrée variera selon le mode d'administration, la maladie à traiter et le principe actif particulier de l'invention utilisé. En général, une dose quotidienne en composé de l'inven- tion indiquee pour l'administration par voie orale sera de l'ordre d'environ 350 mg à environ 1,0 g pour l'activité anti-inflammatoire et analgesique,et d'environ 0,4 à environ 2,0 g pour l'activité antipyretique, administrée avantageusement en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour, ou sous une forme à libération prolongée. Les doses unitaires appropriées pour l'administration par voie orale contiennent par conséquent d'environ mg à environ 1,0 g (pour l'activité anti-inflammatoire/ analgésique) ou d'environ 100 mg à environ 2,0 g de prin- cipe actif, en mélange avec un diluant ou vehicule pharmaceutique solide ou liquide. En relation avec les applications thérapeutiques décrites précédemment, il convient tout particulièrement de noter que les principes actifs de l'invention pré- sentent, de façon surprenante, des effets secondaires considérablement réduits, en particulier en ce qui concerne l'action ulcérogène, par rapport aux autres agents anti-inflammatoires non stéroldiens connus. Comme déjà indiqué, les composés de l'invention possedent également une tolérance améliorée par rapport aux composés décrits dans la demande de brevet europeen n0 O 138 765. Conformément à ce qui précède, l'invention con- cerne également les composés de l'invention pour l'utili- sation comme médicaments, par exemple pour l'utilisation comme agents anti-inflammatoires, anti-pyrétiques ou analgésiques. L'invention a également pour objet une composi- tion pharmaceutique comprenant un composé de l'invention, en association avec un diluant ou véhicule pharmaceu- tiquement acceptable. De telles compositions peuvent être préparées selon les méthodes connues et se présenter pour l'administration par voie entérale, spécialement pour l'administration par voie orale, par exemple sous forme de comprimés ou de gélules, ou pour l'administra- tion par voie parentérale, par exemple sous forme de solu- tions ou de suspensions injectables. - 18 - REVENDICATIONS 1.- Les acides [2-halo-10-oxy-4H-benzoE4,5]cyclohepta- [1,2-b]thiophène-4-ylidène]acétiques et leurs esters physiologique- ment hydrolysables et acceptables, ainsi que les sels de ces acides. 2.Un acide selon la revendication 1, de formule I ZR R2 () CH ) COOH dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1C4, et R2 représente un halogène, et ses esters physiologiquement hydrolysables et acceptables ainsi que les sels d'un tel acide. 3.- L'acide [2-chloro-10-méthoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta- [1,2-b]thiophène-4-ylidène]acétique et ses sels. 4.- Le [2-chloro-10-méthoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta- [1,2-b]thiophène-4-ylidène]acétate d'éthyle. 5.- L'acide [2-bromo-10-méthoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta- [1,2-b]thiophène-4-ylidène]acétique et ses sels. 6.- Le [2-bromo-10-méthoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]- thiophène-4-ylidène]acétate d'éthyle. 7.- Un composé, ester ou sel selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, sous forme d'isomère cis. - 19 - 8.- Un procédé de préparation des acides [2-halo--10-oxy- 4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophène-4-ylidène]acétiques selon la revendication 1, en particulier les acides de formule I définie à la revendication 2, et de leurs esters physiologiquement hydroly- sables et acceptables, ainsi que des sels de ces acides, caractérisé en ce que a) pour préparer un ester physiologiquement hydrolysable et ac- ceptable d'un acide [2-halo-10-oxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta- [1,2-b]thiophene-4-ylidène]acétique, par exemple un ester de formule Ia OR /1 R2 (Ia) C COR3 COOR 3 dans laquelle R1 et R2 ont les significations données à la re- vendication 2 et R3 représente un groupe alkyle en C1-C4, on fait réagir la 2-halo-10-oxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta-[1,2-b]- thiophène-4-one correspondante, par exemple un composé de formule II n- R2 (I I) Umi ur1 - 20 - dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis à la revendica- tion 2, avec un oxycarbonylméthylène-phosphonate approprié, par exemple un composé de formule III o0 R40 \ I} (III) / P-CH2-COOR3 R50 dans laquelle R3 est tel que défini précédemment et R4 et R5 représentent chacun un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe benzyle, b) pour préparer un acide [2-halo-10-oxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta- [1,2-b]thiophène-4-ylidène]acétique, par exemple un acide de formule I telle que définie à la revendication 2, on hydrolyse l'un de ses esters, par exemple un ester de formule Ia telle que définie précédemment, c) pour préparer un acide [2-halo-10-hydroxy-4H-benzo-[4,5]- cyclohepta[1,2-b]thiophène-4-ylidène]acétique ou l'un de ses esters alkyliques en C1-C4, par exemple un composé de formule I ou de formule Ia telles que définies précédemment mais dans lesquelles R1 représente l'hydrogène, on soumet un acide [10- (alcoxy en C1-C4)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]-thiophène-4- ylidène]acétique correspondant ou l'un de ses esters alky- liques en C1-C4, par exemple un composé de formule I ou un ester de formule Ia définies précédemment mais dans lesquelles R1 représente un groupe alkyle en Cl-C4, à un clivage du groupe éther, d) on transforme un acide [2-halo-10-oxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta- [1,2-b]-thiophène-4-ylidène]acétique, par exemple un acide de formule I définie précédemment, en l'un de ses esters phy- siologiquement hydrolysables et acceptables, par exemple en un ester de formule Ia définie précédemment, et on récupère un acide [2-halo-10-oxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta- E1,2-b]-thiophène-4-ylidène]acétique ainsi obtenu, par exemple un acide de formule I définie précédemment, sous forme libre ou sous forme d'un de ses sels. - 21 - 9.- Un composé selon l'une quelconque des revendications 1 6, pour l'utilisation comme médicament. 10.- Un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, pour l'utilisation comme agent anti-inflammatoire, comme agent antipyrétique ou comme agent analgésique. 11.- Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 6, en mélange avec un diluant ou véhicule pharmaceutique- ment acceptable.