Brevet FR2590170A1 — publié le 19870522

Agents thérapeutiques à base de sel d'acyloxyalcanoylcholine, apportant une amélioration dans le traitement de la démence; La présente invention concerne une nouvelle application du napadisilate d'aclatonium, largement utilisé comme médicament, en particulier comme excitomoteur du tractus digestif. Plus particulièrement, la présente invention se rapporte à un agent thérapeutique apportant une amélioration dans le traitement des symptômes neuropsychiatriques accompagnant la démence sénile du type d'Alzheimer, la maladie d'Alzheimer et la démence de pluri- infarctus (autre nom: démence cérébrovasculaire), lesquelles attirent toutes de plus en plus l'attention depuis quelques années. La démence est une maladie sérieuse parce qu'elle réduit la fonction cognitive des malades et, par conséquent, elle diminue de façon considérable leur aptitude sociale et/ou professionnelle. Elle se définit comme l'état d'une personne qui est accompagne de dysmnésie, de troubles de la pensée abstraite, de troubles du jugement, d'autres désordres sérieux des capacités intellectuelles et de changement de caractères. Selon une classification effectuée de façon large, on distingue la démence sénile de la maladie d'Alzheimer et la démence de pluri-infarctus. Chez les malades atteints de démence, la quantité de neurotransmetteurs dans le cerveau, en particulier, d'acétylcholine, est considérablement réduite dans chaque site du cerveau. Egalement, chez les malades atteints de démence, l'hypertrophie du ventricule cérébral et l'atrophie cérébrale sont observées au niveau du CT cérébral. Par suite de ces phénomènes, le malade présente nettement, en particulier, une spontanéité réduite; des gestes anormaux; des symptômes neuropsychiatriques se manifestant dans les fonctions cognitive et mentale, la parole, l'émotion, et similaires; des symptômes subjectifs; des névroses et des ataxies se manifestant dans la vie quotidienne. Etant donné que ces désordres progressent de manière irréversible, le malade finit par devenir infirme. Comme médicaments administrés dans les cas de démence, on a principalement utilisé de façon courante des agents apportant une amélioration du métabolisme cérébral et des vasodilatateurs cérébraux. La cause de la démence n'a pas encore été éclaircie. Cependant, étant donné que les déficits cholinergiques dans le cerveau sont confirmés dans la démence sénile de type d'Alzheimer et dans la maladie d'Alzheimer, diverses substances pour l'activation du système cholinergique ont été expérimentées; cependant, aucune d'entre elles ne présente d'effets satisfaisants. Une recherche effectuée sur divers composés a permis aux présents inventeurs de découvrir que les sels d'acyloxyalcanoylcholine représentés par la formule générale [Il suivante: CH 1(D-CH3- N CH -CH2- OCOCH - R1 X CH3N 2 2 CH3 OCO - R n dans laquelle: i 2 - R et R, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des groupes alkyle inférieurs comportant de 1 & 5 atomes de carbone; - X représente un reste d'acide sulfonique; et, - n est un nombre égal au nombre de groupes sulfonyloxy du reste d'acide sulfonique et représente un nombre entier allant de 1 à 4, sont efficaces pour l'amélioration des symptômes neuropsychiatriques accompagnant la démence sénile du type d'Alzheimer, la maladie d'Alzheimer et la démence de pluri- infarctus. Un objectif de la présente invention est d'obtenir un agent thérapeutique et apportant une amélioration dans le traitement des symptômes neuropsychiatriques accompagnant la demence, qui comprend, à titre de principe actif, un composé représenté par la formule générale Il] également comme "le présent composé">. Les présents composés sont connus, et les Publications des Brevets Japonais n 21490/77, 37334/78 et 1251/80 décrivent que ces composés agissent comme excitomoteurs du tractus digestif. Cependant, les présents composés n'étaient pas du tout connus comme agents thérapeutiques apportant une amélioration dans le traitement des symptômes neuropsychiatriques accompagnant la démence. Les présents composés [I] peuvent être obtenus conformément aux procédés décrits dans les publications de brevets indiquées ci-dessus. La présente invention sera expliquée plus en détail ci-dessous. Dans la formule générale [Il, R1 et R2 représentent des groupes alkyle inférieurs comportant de 1 à atomes de carbone. Les groupes alkyle inférieurs comprennent, par exemple, les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle et pentyle. L'acide sulfonique présentant le reste d'acide sulfonique représenté par X signifie un acide monosulfonique, un acide disulfonique, un acide trisulfonique ou un acide tétrasulfonique. L'acide monosulfonique comprend, par exemple, les acides alcanesulfoniques, tels que l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, et similaires; les acides arènesulfoniques, tels que l'acide benzènesulfonique, l'acide toluène-2-sulfonique, l'acide toluène-4-sulfonique, l'acide naphtalène-1-sulfonique, l'acide naphtalène-2- sulfonique, et similaires; les acides aralcanesulfoniques, tels que l'acide phénylméthanesulfonique, et similaires; l'acide cyclohexylsulfamique; l'acide camphre-3-sulfonique; l'acide camphre-8sulfonique; l'acide camphre-lO-sulfonique; etc... L'acide disulfonique comprend, par exemple, les acides arènedisulfoniques, tels que l'acide benzène- 1,3-disulfonique, l'acide toluène-3,5-disulfonique, l'acide naphtalène-l, 5-di-sulfonique, l'acide naphtalène-2,6-di- sulfonique, l'acide naphtalène-2,7-disulfonique, et similaires. L'acide tri-sulfonique comprend, par exemple, les acides arènetrisulfoniques, tels que l'acide benzène- 1,3,5-trisulfonique, l'acide benzèrne-l,2,4-trisulfonique, l'acide naphtalène-1,3,5-trisulfonique, et similaires. Les acides tétrasulfoniques comprennent, par exemple, les acides arènetétrasulfoniques, tels que l'acide naphtalène-1,3,5,7- tétra-sulfonique, et similaires. Les groupes alkyle ou aryle de ces acides sulfoniques peuvent présenter un substituant ou des substituants. Un exemple préféré du présent composé est un composé de formule générale [I], dans laquelle: - R1 et R2 représentent chacun un groupe méthyle; - X représente un reste d'acide 1,5-naphtaléne- disulfonique; et, - nest égal à 2, à savoir un composé ayant la formule structurale suivante: CH3SE 2CH3 -N @-CH2 -CH3 CH3 OCOCH3 2 (ci-après, ce composé est désigné comme étant "le napadisilate d'aclatonium").. Les cas cliniques suivants mettent en évidence que le présent composé présente une activité apportant une amélioration du métabolisme cérébral, qui le rend approprié pour l'utilisation en tant qu'agent thérapeutique et apportant une amélioration dans le traitement de la démence. Le degré de démence a été diagnostique chez des malades sur la base des critères DSM-III en référence aux symptômes neuropsychiatriques et aux examens des scannographies CT des régions de la tête. Le degré d'amélioration d'ensemble du présent médicament a été évalué à partir des symptômes neuropsychiatriques, d'un grand nombre d'activités de la vie quotidienne ainsi que des échelles de l'estimation de Hasegawa. Cas Clinique 1 Cas T.I., une femme âgée de 77 ans, démence sénile du type d'Alzheimer (Gravité d'ensemble: Degré élevé prononce) Elle a commencé à avoir des pertes de mémoire il y a environ 4 ans, et elle est devenue léthargique, elle est devenue incapable de travailler, et elle a commencé à ne plus exprimer ses sentiments, et elle présentait des moments d'égarement. Une atrophie cérébrale avait été notée de façon générale à l'examen de la scannographie CT des régions de la tête lors de l'admission. Alors même que le traitement était effectué avec divers médicaments, son efficacité était nulle, et elle était presque toujours alitée; cependant, lorsque 300 mg/jour du présent médicament lui ont été administrés, elle a pu gagner l'extérieur de sa chambre à la 2ème semaine, et son comportement de motricité a été amélioré, sa spontanéité a été accrue et sa sensibilité s'est clarifiée. Le degré d'avancement d'ensemble a été jugé comme constituant une amélioration. Cas Clinique 2 Cas H.N., un homme âgé de 82 ans, démence sénile du type d'Alzheimer (Gravité d'ensemble: Degré élevé prononcé) Il a présenté, de façon occasionnelle, des pertes de mémoire il y a environ O10 ans, et il est devenu incapable d'effectuer son travail agricole il y a environ 4 ans. Une atrophie cérébrale diffuse avait été notée à l'examen de la scannographieCT des régions de la tête lors de l'admission. La diminution de la fréquence des conversations, la diminution de la spontanéité, des malaises avaient été notés; cependant, lorsque le présent médicament a été administré, la spontanéité s'est accrue, et les conversations avec les autres malades ont augmenté, il pouvait communiquer de façon satisfaisante et il s'est rendu compte de l'amélioration de son état. Le degré d'avancement d'ensemble a été Jugé comme constituant une légére amélioration. Cas Clinique 3 Cas H.A., une femme âgée de 75 ans, démence sénile du type d'Alzheimer (Gravité d'ensemble: Degré modéré) Elle a commencé à avoir des pertes de mémoire il y a environ 2 ans, et elle est devenue incapable de vaquer à ses occupations ménagères il y a 1 an, et elle est devenue incapable de distinguer lés visages familiers. Une atrophie cérébrale et une hypertrophie du ventricule cérébral avaient été notés à l'examen de la scannographie CT des régions de la tête lors de l'admission. Le traitement a été modifié pour constituer en l'administration de 300 mg/jour du présent médicament, parce que l'efficacité était nulle avec d'autres médicaments d'amélioration du métabolisme cérébral et vasodilatateurs cérébraux. Aucun changement n'a été remarqué dans les fonctions intellectuelles; cependant, la diminution de la spontanéité et les troubles de l'émotion se sont améliores. Ainsi, avant l'administration du présent médicament, elle était presque toujours alitée, et on avait noté une diminution de la notion des espaces, une diminution de la volonté de vivre la vie quotidienne et une expression limitée, tandis qu'à partir de la 2ème semaine environ apres l'administration, elle est devenue capable de s'assoir et de se déplacer, et elle prenait elle-même ses repas et son expression s'est clarifiée. Le degré d'avancement d'ensemble a été jugé comme constituant une légère amélioration. Cas Clinique 4 Cas S.H., une femme âgée de 92 ans, démence sénile du type d'Alzheimer (Gravité d'ensemble: Degré modéré) Elle a commencé à avoir des pertes de mémoire et a présente un état léthargique après l'opération d'une fracture du col du fémur, il y.a 10 ans. On- a remarqué de façon nette un trouble de l'orientation il y a environ 2-3 ans. Une atrophie cérébrale et une hypertrophie du ventricule cérébral avaient été notés lors de l'examen d'une scannographie CT des régions de la tête lors de l'admission. L'efficacité était nulle avec divers médicaments autres que le présent médicament. Une légère diminution de la spontanéité et une diminution de la fréquence des conversations avaient été notées, et elle ne quittait pas sa chambre. Par conséquent, le traitement a été modifié pour consister en l'administration de 300 mg/jour du présent médicament, et à partir de la 2ème semaine qui a suivi l'administration, la fréquence de ses conversations avec les autres malades a augmenté, et elle est devenue capable de sortir de sa chambre et d'aller, de temps en temps, aux toilettes. Le degré d'avancement d'ensemble a été jugé comme constituant une légère amélioration. Cas Clinique 5 Cas H.0., un homme âgée de 58 ans, maladie d'Alzheimer (Gravité d'ensemble: Degré modéré)' Il avait perçu de façon occasionnelle un léger changement de caractère il y a 8 ans, et il vivait sans modifications particulières, mais il est devenu léthargique et sans pouvoir exprimer ses sentiments il y a 3 ans. Lors de l'admission, il ne pouvait pas du tout travailler et il était léthargique, et il présentait des troubles dans ses rapports avec les autres malades, et une diminution de la faculté de mémoire et de la faculté de jugement avait été notée. Il présentait un diabète sucré devenait régulière, et une amélioration a été notée. Le degré d'avancement d'ensemble a été jugé comme constituant une amélioration. Dans tous les cas cliniques ci-dessus, le présent médicament a pu être administré sans danger, sans que l'on observe d'effets secondaires. Comme on a pu l'estimer à partir de ce qui vient d'être exposé, l'administration du napadisilate d'aclatonium est efficace pour l'amélioration des symptômes neuropsychiatriques accompagnant la démence, bien que son effet sur la fonction cognitive n'ait pas encore été confirmé à ce jour, et le présent médicament est très avantageux comme médicament dépassant les limites thérapeutiques actuelles et il facilite le suivi des malades atteints de démence. Le transfert du napadisilate d'aclatonium dans le cerveau a été découvert, d'o il résulte que le métabolisme cérébral a été stimulé et que l'effet clinique du composé a été confirmé. De plus, l'effet du composé même sur des démences graves a également été confirmé. Ces faits sont estimés comm étant très significatifs. Ensuite, parmi les présents composés [I], le toluène-4-sulfonate de l'ester triméthylammonioéthylique de l'acide a-acétoxy-a-méthylacétique triméthylammonioéthylique)de l'acide a-acétoxy-cc- méthylacétique (nom général: napadisilate d'aclatonium) ont été expérimentés pour leur toxicité aiguë chez la souris par injection intrapéritonéale, de même que pour leur caractère hygroscopique et leur stabilité. Les résultats sont présentés dans le Tableau 1 et dans le Tableau 2. Tableau 1 Toxicité aiguë chez la souris DL50 ALT 65? Napadisilate - d'aclatonium 636 Tableau 2 Composés stockés pendant (30'C) dans une humidité Jours à la température ambiante relative de 55%. Aspect Caractère Pourcentage de hygroscopique décomposition *1 -2 (%) C%) ALT Pas de 0,6 0,5 changement Napadisilate Pas de 0,1 0,2 d' aclatonium changement 21 Caractère hygroscopique () = (Poids augmenté)/(Poids initial) x 100 :2 Mesuré conformément à la méthode à l'hydroxylamine pour l'ester (Jikken Kagaku Koza, Vol. 24 Seibutsu Kagaku II, p 253 à 255, Maruzen). Pourcentage de décomposition >%) = [1-( absorbance de l'échantillon expérimenté)/(absorbance de la solution étalon)] x 100. Comme il ressort des essais cliniques ci-dessus,du Tableau 1 et du Tableau2,le présent composé [Il est transféré dans le cerveau, il stimule le métabolisme cérébral, il présente une activité pharmaceutique cliniquement efficace et il présente un caractère hygroscopique très faible et une stabilité élevée. Lorsque les présents composés sont utilisés comme agents thérapeutiques et apportant une amélioration dans le traitement des symptômes neuropsychiatriques accompagnant la démence, ils sont mis sous la forme de comprimés, capsules, poudres, sirops, granulés ou similaires, conformément à la méthode classique qui utilise les supports appropriés généralement utilisés dans la préparation des médicaments. La voie d'administration, la quantité et le nombre d'administrations du présent composé peuvent varier de façon appropriée en fonction des symptômes du malade. D'ordinaire, il suffit que le présent produit soit administré a des adultes en une quantité allant de 150 à 450 mg/jour, de préférence 300 mg/jour, en une ou plusieurs fractions. Les présents composés peuvent être mis, par exemple, sous la forme de poudres, par mélange de ceux-ci avec un excipient, tel que l'amidon, la cellulose, ou similaires et/ou d'autres adjuvants conformément à la méthode classique. D'autres formes de médicaments peuvent également être préparées conformément à la méthode générale. Des exemples de préparation sont les suivants: Exemple de Préparation 1 Des capsules contenant 50 mg/capsule de napadisilate d'aclatonium, présentant la formulation suivante, peuvent être obtenues d'une manière connue: Napadisilate d'aclatonium - 50 mg Amidon de maïs 225 mg Excipient 25 mg 300 mg/capsule Exemple de Préparation 2 Des granulés contenant 100 mg/granulé de napadisilate d'aclatonium, présentant la formulation suivante, peuvent être obtenus d'une manière connue: Napadisilate d'aclatonium 100 mg Amidon de maïs 850 mg Excipient 50 mg 1000 mg/granulé Exemple de Préparation 3 Des comprimés contenant 50 mg/comprimé de de napadisilate d'aclatonium, présentant la formulation suivante, peuvent être obtenus d'une manière connue: Napadisilate d'aclatonium 50 mg Amidon de maïs 300 mg Excipient 25 mg 375 mg/comprimé 2590 1 70 REVENDICATIONS 1 - Agent thérapeutique apportant une amelioration dans le traitement des symptômes neuropsychiatriques accompagnant la démence, caractérisé par le fait qu'il comprend, à titre de principe actif, un sel d'acyloxyalcanoylcholine, représenté par la formule générale suivante: CH CH3- - -CH2- CH2- OCOCH -R1 X I I -R 2 CH3 OCO-R n dans laquelle: 1 2 - R1 et R, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des groupes alkyle inférieurs comportant de 1 à 5 atomes de carbone; - X représente un reste d'acide sulfonique; et, - n est un nombre égal au nombre de groupes sulfonyloxy du reste d'acide sulfonique et représente un nombre entier allant de 1 à 4. 2 - Agent thérapeutique et apportant une amélioration selon la revendication 1, caractérisé par le fait que la démence est la démence sénile du type d'Alzheimer. 3 - Agent thérapeutique et apportant une amélioration selon la revendication 1, caractérisé par le fait que la démence est la maladie d'Alzheimer. 4 - Agent thérapeutique et apportant une amélioration selon la revendication 1, caractérisé par le fait que la démence est la démence de pluri-infarctus. - Agent thérapeutique et apportant une amélioration selon la revendication 1, caractérisé par le fait que les symptômes neuropsychiatriques sont provoqués par des lésions cérébrales. 901 70 6 - Agent thérapeutique et apportant une amelioration selon la revendication 1, caractérisé par le fait que les symptômes neuropsychiatriques sont provoqués par des séquelles de lésions cérébrovasculaires et/ou l'artériosclérose cérébrale. 7 - Agent thérapeutique et apportant une amélioration selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé par le fait qu'il se présente sous la forme d'un médicament administrable par la voie orale. 8 - Agent thérapeutique et apportant une amélioration selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé par le fait que R est un groupe alkyle inférieur comportant de 1 à 5 atomes de carbone. 9 - Agent thérapeutique et apportant une amélioration selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisé par le fait que X est un reste d'acide monosulfonique ou un reste d'acide disulfonique. - Agent thérapeutique et apportant une amélioration selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé par le fait que R1 est un groupe méthyle. 11 - Agent thérapeutique et apportant une amélioration selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisé par le fait que le sel d'acyloxyalcanoylcholine est le toluène-4-sulfonate de l'ester triméthylammonio- éthylique de l'acide a-acétoxy-a-méthylacétique. 12 - Agent thérapeutique et apportant une amélioration selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisé par le fait que le sel d'acyloxyalcanoylcholine est le naphtalène-1,5-disulfonate du bis triméthylammonioéthylique)de l'acide cc-acétoxy-a- méthylacétique. 13 - Utilisation d'un sel d'acyloxyalcanoylcholine de formule: CH3 CH3 -X C 2cH2-CH2- OCOCH -R -R CH3 OCO - R n dans laquelle: - R1 et R2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des groupes alkyle inférieurs comportant de 1 à 5 atomes de carbone; - X représente un reste d'acide sulfonique; et - n est un nombre égal au nombre de groupes sulfonyloxy du reste d'acide sulfonique et représente un nombre entier allant de 1 à 4, pour la fabrication d'un agent thérapeutique apportant une amélioration dans le traitement des symptômes neuropsychiatriques accompagnant la démence. 14 - Utilisation selon la revendication 13, caractérisée par le fait que la démence est la démence sénile du type d'Alzheimer. - Utilisation selon la revendication 13, caractérisée par le fait que la démence est la maladie d'Alzheimer. 16 - Utilisation selon la revendication 13, caractérisée par le fait que la démence est la démence de pluri-infarctus. 17 - Utilisation selon Ia revendication 13, caractérisée par le fait que les symptômes neuropsychiatriques sont provoqués par des lésions cérébrales. 18 - Utilisation selon la revendication 13, caractérisée par le fait que les symptômes neuropsychiatriques sont provoqués par des séquelles de lésions cérébrovasculaires et/ou l'artériosclérose cérébrale. 19 - Utilisation selon l'une quelconque des revendications 13 à 18, caractérisée en ce que l'agent thérapeutique se présente sous une forme administrable par la voie orale. - Utilisation selon l'une quelconque des revendications 13 à 19, caractérisée par le fait que R2 est un groupe alkyle inférieur com- portant de 1 a 5 atomes de carbone. 21 - Utilisation selon l'une quelconque des revendications 13 à , caractérisée par le fait que X est un reste d'acide monosulfonique ou un reste d'acide disulfonique. 22 - Utilisation selon l'une quelconque des revendications 13 a 21, caractérisée par le fait que R1 est un groupe méthyle. 23 - Utilisation selon l'une quelconque des revendications 13 à 22, caractérisée par le fait que le sel d'acyloxyalcanoylcholine est le toluène-4-sulfonate de l'ester triméthylammonioéthylique de l'acide &-acétoxy- o.méthylacétique. 24 - Utilisation selon l'une quelconque des revendications 13 à 22, caractérisée par le fait que le sel d'acyloxyalcanoylcholine est le naphtalène-1,5-disulfonate du bis (ester triméthylammonioéthylique) de l'acide c-acétoxy-4-méthylacétique.