Brevet FR2593817A1 — publié le 19870807

La présente invention a pour objet des dérivés de tétrahydro -5,6,7,8 imidazo[l,2-a]pyridine, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent å la formule générale (I) donnée dans le schéma ci-après, formule dans laquelle X représente un atome d'halogène ou un groupe (C1 4)alkyle ou (C1 4)alcoxy, Y représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1 4)alkyle, et R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'au- tre, un atome d'hydrogène ou un groupe (C1 4)alkyle, ou bien forment ensemble une chaîne (C3-C6)alkylène contenant éventuellement un hétéroatome tel qu'un atome d'oxygène ou un groupe NH ou N(C1 4)alkyle. Les composés de l'invention peuvent se présenter sous forme d'énantiombres purs ou de leurs mélanges, et à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides acceptables en pharmacologie. Les composés préférés de l'invention sont ceux dans la for mule desquels X représente un atome d'halogène ou un groupe méthyle ou méthoxy, Y représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et Rl et R2, séparés, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou bien, ensemble, un groupe tétraméthylène, pentaméthylène, hexaméthylène, oxa-3 pentaméthylène, aza-3 pentaméthylène ou méthyl-3 aza-3 pentaméthylène. Les composés dans la formule desquels R1 et R2 représentent chacun un groupe méthyle sont tout particulièrement préférés. Conformément à l'invention on peut préparer les composés de formule (I) par hydrogénation des composés de formule (II), dans laquelle les symboles X, v, R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus. Les composés de formule (II) sont décrits dans le brevet européen nO 50 563. Schéma L'hydrogénation est de type catalytique sous pression, c' est à dire qu'on l'effectue par exemple en présence de palladium sur charbon ou de rhodium sur alumine, le composé (II) de départ étant soit sous forme de la base dissoute dans un solvant tel que l'acide acétique ou un alcool tel que le méthanol ou l'éthmnol, soit sous forme de sel tel que le chlorhydrate dans un des solvants cités ci-dessus. Les exemples suivants illustrent la préparation de quelques composés selon l'invention. Les analyses et les spectres IR et RMN confirment les structures des produits obtenus. Exemple 1 (Méthoxy-4 phényl)-2 tétrahydro-5,6,7,8 imidazo [1,2-a]pyridine--acétamide, éhlorhydrate. On dissout 2,6 g (0,008 mole) de (méthoxy-4 phényl)-2 imi dazorl,2-a]pyridine-3-acétamide dans 200 ml d'acide acétique glacial, et on hydrogène la soluQon dans un appareil de Parr en présence de 1,5 g de PcLÇà 10 X sur charbon. En fin d'absorption, on filtre le catalyseur, on chasse l'acide acétique sous pression réduite et on reprend le résidu par 100 ml d'une solution de bicarbonate de soude à 10 y dans l'eau. On filtre l'insoluble, on le sèche et on le recristallise dans l'acétonitrile. F = 205-206 C. On en prépare le chloryhdrate dans de l'alcool isopropylique. F = 254-2550C. Exemple 2 (Méthyl-4 phényl)-2 N,6-diméthyl tétrahydro -5,6,7,8 imidazoC1,2-a]pyridine-3-acétamide, chlorhydrate. On dissout 5,82 g (0,0189 mole) de (méthyl-4 phényl)-2 N,6-diméthyl imidazo[l,2-a]pyridine-3-acétamide dans 180 ml d'éthanol à 95 %, on y ajoute 20 ml dsacide chlorhydrique aqueux 1N et 1,53 g de Pd à 10 Z sur charbon, puis on hydrogène sous 0,4 MPa. En fin d'absorbtion, on élimine le catalyseur par filtration, on concentre le filtrat à sec, on recristallise le résidu dans l'acétone et on le sèche. F = 2l52l6CC. Exemple 3 (Chloro-4 phényl)-2 N,N,6-triméthyl tétrahydro -5,6,7,8 imidazo[1,2-a]pyridine-3-acétamide, chlorhydrate. On dissout 4 g (0,0122 mole) de (chloro-4 phényl)-2 imidazo [1,2-a]pyridine-3-acétamide dans 200 ml d'acide acétique glacial, y ajoute 1 g de rhodium à 5 S sur alumine et on hydrogène sous une pression de 0,3 à 0,4 MPa. En fin d'absorption, on élimine le catalyseur par filtration et on concentre le filtrat à sec. On reprend le résidu par 200 ml d'eau et on y ajoute de l'ammoniaque. On extrait l'amide au chlorure de méthylène, puis on le purifie par chromatographie sur colonne de silice. On prépare le chlorhydrate à partir de la base purifiée dans de l'alcool isopropylique chlorhydrique. F = 238239CC. Le tableau ci-après illustre les structures et propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. TABLEAU Composé X Y R1 R2 Sel ou F(OC) base(t) 1 CH3 CH3 H H 10 274-276 1 CH3 CH3 H H 10 274-276 2(Ex.2) CH3 CH3 H CH3 10 215-216 3 CH3 CH3 CH3 CH3 10 201-203 4 CH3 CH3 -(CH2)4- 10 206-207 5 CH3 CH3 -(CH2)6- 10 236-238 6 CH3 CH3 -(CH2)2-k-(CH2)2- 10 213-215 H 7 CH3 CH3 -(CH2)2-N-(CH2)2- 00 183-185 CH3 8 CH3 CH3 -(CH2)2-0-(CH2)2- 10 196-197 9 CH3 H H H 10 223-224 10 CH3 H H CH3 10 255-256 11 CH3 H CH3 CH3 10 257-259 12(Ex.1) OCH3 H H H 10 254-255 13 0CH3 H H CH3 10 218-220 14 OCH3 CH3 H H 10 235-237 15 OCH3 CH3 CH3 CH3 10 238-240 16 C1 H CH3 CH3 10 264-265 17(Ex.3) C1 CH3 CH3 CH3 10 238-239 (*) 00 : base 10 : chlorhydrate. Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques qui ont révélé leur intérêt comme substances actives de médicaments. Leurs toxicités aiguës déterminées chez la souris se situent entre 30 et 300 mg/kg par voie intrapéritonéale. Antagonisme vis-å-vis des convulsions cloniques induites par le CardiazolX chez la souris. L'essai est inspiré du protocole décrit par Goodman et al., J. Pharm. Exp. Ther., 108, 168-176. Les souris reçoivent les produits à tester, ou le solvant seul, par voie intrapérito- néale 30 minutes avant l'injection de 35 mg/kg de Cardiazol par voie intraveineuse. Les animaux sont ensuite observés pendant une heure et, pour chaque lot, le pourcentage de souris présentant des convulsions cloniques est noté (100 y de convulsions cloniques et 10 à 20 S de convulsions toniques chez les animaux de contrôle). Pour chaque dose, on calcule le pourcentage de protection par rapport aux animaux de contrôle, ce qui permet de déterminer graphiquement la DA50, dose qui protège 50 % des animaux vis-à-vis des effets convulsivants du Cardiazol. Les DA50 des composés de l'invention se situent entre 0,5 et 30 mg/kg par voie intrapéritonéale et sont de l'ordre de 4 mg/kg pour certains d'entre eux par voie orale. Test "d'enfouissement" chez la souris ("8urying test"). Ce test est inspiré de la méthode décrite par Pinel J.P.J., Treit D., Ladak F. et MacLennan A.J. dans Animal learning and behavior, 8,447-451, (1980). La présence de corps étrangers dans l'environnement habituel d'un animal constitue une situation aversive à laquelle l'animal réagit en enfouissant l'objet de l'agression (billes de verre) dans la sciure de sa cage. Les anxiolytiques ont pour effet de diminuer l'appréhension causée par la présence étrangère : les animaux enfouissent moins. On compte alors le nombre de billes restées non enfouies. es produits à étudier sont administrés à des souris mâles de souche CD1 (Charles River) 30 minutes (voie intrapéritonéale) ou 60 minutes (voie orale) avant que ces dernières soient placées dans des cages contenant 25 billes de verre. Au bout de 30 minutes on compte le nombre de billes restées non enfouies. Un pourcentage est calculé entre les animaux traités et les animaux témoins. On détermine ainsi la DA50, dose active 50, qui est la dose de composé (en mg/kg) diminuant de moitié le nombre de billes enfouies, en comparaison avec les animaux témoins. Les DA50 des composés vont de 5 à 30 mg/kg par voie intrapéritonéale et sont de l'ordre de 10 à 20 mg/kg pour certains d'entre eux par voie orale. Action sur l'électrocorticogramme du rat curarisé ventilé. L'activité sédative ou hypnotique des composés a été déterminée par l'observation de leur action sur l'électrocortico- gramme du rat selon la méthode décrite par H. Depoortere, Rev. E.E.G. Neurophysiol.,10, 3, 207-214 (1980) et par H. Depoortere et M. Decobert, D. Pharmacol. (Paris), 14, 2, 195-265 (1983). Les produits à étudier ont été administrés par voie intrapéritonéale aux doses croissantes de 1 à 30 mg/kg. Ils induisent des tracés de sommeil à partir de doses allant de 1 à 30 mg/kg. Effets sur la durée du "sommeil" induit par le hydroxy-4 butyrate de sodium. Cette action a été déterminée par l'influence d'un composé sur la durée du "sommeil" induit par le hydroxy-4 butyrate de sodium (GHB) chez le rat curarisé. Les animaux utilisés sont des rats mâles de souche Charles River de 200 + 20 g. Les animaux, curarisés par l'alloférine à raison de 1 mg/kg par voie i.p., sont placés sous respiration artificielle à l'aide d'un masque appliqué sur le museau (fréquence respiratoire = 50/minute ; volume respiratoire = 14 ml). L'oesophage est préalablement ligaturé afin d'éviter l'entrée de l'air dans l'estomac. Des électrodes corticales front-pariétales et occipitales permettent l'enregistrement de l'activité électrocorticographique sur un polygraphe Grass modèle 79 P à la vitesse de 6 mm/sec. La préparation de l'animal est effectuée sous anesthésie locale (xylocaine à 2 0) Les rats Oont maintenus tout au long de l'expérience à température constante (37,50C). Dix minutes après la fin de la préparation du rat, une dose de 200 mg/kg de hydroxy-4 butyrate de sodium est injectée par voie intraveineuse au niveau de la queue. Une dose de 10 mg/kg du composé à étudier est administrée par voie intrapéritonéale 3 minutes après l'administration du hydroxy-4 butyrate de sodium. L'évaluation des tracés s'effectue par périodes de 15 minutes durant 75 minutes après l'injection de GHB. Durant cette période d'analyse, la durée totale du "sommeil" est déterminée. Une série de 15 témoins permet de préciser la durée du "sommeil GHB". L'analyse statistique des résultats est réalisée à l'aide du test "U" de Mann-Whitney. Certains composés réduisent la durée du sommeil (jusqu'à 30 à la dose de 10 mg/kg), tandis que d'autres l'augmentent légbrement. Les résultats de ces différents tests montrent que les composés de l'invention possèdent des propriétés anxiolytiques, inductrices de sommeil, hypnotiques et anticonvulsivantes les composés de l'invention sont utiles pour le traitement des états d'anxiété, des troubles du sommeil et autres affections neurologiques et psychiatriques, pour le traitement des troubles de la vigilance, en particulier pour lutter contre les troubles du comportement imputables à des dommages vasculaires cérébraux et à la sclérose cérébrale, en gériatrie, ainsi que pour le traitement des absences dues à des traumatismes crâniens et pour le traitement des encéphalopathies métaboliques. Les composés de l'invention peuvent être présentés sous toute forme appropriée pour l'administration par voie orale, ou parentérale, par exemple sous forme de comprimés, de dragées, de gélules, de solutions buvables ou injectables etc, en association avec tout excipient approprié. La posologie quotidienne peut aller de 0,1 à 100 mg. revendications 1. Composé sous forme d'énantiomère pur ou de mélange d'énan tiomères, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale I dans laquelle X représente un atome d'halogène ou un groupe (C1 4)alkyle ou (C1 4)alcoxy, Y- représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C14) alkyle, et 1 et P2 représente chacun, indépendamment llun de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (C1 4)alkyle, ou bien forment ensemble une chaîne (C3-C6)alkylène contenant éventuellement un hétéroatome tel qu'un atome d'oxygène ou un groupe NH ou N(C14 )alkyle, ainsi que ses sels d'addition à des acides acceptables en pharmacologie. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que, dans la formule I, X représente un atome d'halogène ou un groupe méthyle ou méthoxy, Y représente un atome d'hydro gène ou un groupe méthyle, et RI et R2, séparés, repré sentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou bien, ensemble, un groupe tétraméthylène, pentaméthy lène, hexaméthylène, oxa-3 pentaméthylène, aza-3 penta méthylène, ou méthyl-3 aza-3 pentaméthylène. 3. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que dans la formule (I), R1 et R2 représentent chacun un groupe méthyle. 4. Procédé de préparation des composés selon les revendi cations 1 et 2, caractérisé en ce qu'on soumet un composé de formule II à une hydrogénation catalytique sous pression. 5. Médicament, caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon l'une des revendications 1 et 2. 6. Composition pharmaceutique, caractorisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une des revendications 1 et 2, en association avec tout excipient approprié.