Brevet FR2588860A1 — publié le 19870424

La présente invention se rapporte au (chloro-3 pro- pionyl)-2 fluoro-4 phénol, à un procédé pour sa préparation, à son application à la préparation de la fluoro-6 chromanone- -4 ainsi qu'à un procédé de préparation de la fluoro-6 chro- manone-4 par l'intermédiaire du (chloro-3 propionyl)-2 fluoro-4 phénol. La fluoro-6 chromanone-4 est un composé connu, utilisé dans la synthèse industrielle d'inhibiteurs d'aldose rédue- tase tels que le sorbinil (DCI). La fluoro-6 chromanone-4 est classiquement obtenue par cyanoéthylation du fluoro-4 phénol suivie d'hydrolyse et de cyclisation; l'acryionitrile utilisé dans la première étape est un produit toxique et de manipulation délicate du fait de sa volatilité et de sa grande tendance à la polymérisation; un autre inconvénient majeur de cette synthèse est son ren- dement médiocre, de l'ordre de 65% dans les meilleurs cas. I1 est donc particulièrement important de pouvoir dis- poser d'un procédé utilisant des composés de faible toxicité, et procurant le produit recherché avec un meilleur rendement. Il a maintenant été découvert que la fluoro-6 chroma- none-4 pouvait être obtenue de façon simple et sûre et avec un excellent rendement par cyclisation du (chloro-3 pro- pionyl)-2 fluoro-4 phénol qui peut lui-même être préparé à partir de matières premières facilement accessibles. La présente invention a donc pour objet le (chloro-3 propionyl)-2 fluoro4 phénol, ainsi qu'un procédé permettant de le préparer dans de bonnes conditions et avec un bon rendement. L'invention a également pour objet l'application du (chloro-3 propionyl)-2 fluoro-4 phénol à la préparation de la fluoro-6 chromanone-4 par cyclisation à température ambiante ou par simple chauffage. Enfin, l'invention a pour objet un procédé de prépa- ration de la fluoro-6 chromanone-4 à partir de composés faci- lement accessibles, avec un rendement satisfaisant et en évitant l'utilisation de produits toxiques. Le (chloro-3 propionyl)-2 fluoro-4 phénol peut être représenté par la formule (I) ci-après: OH COCH2CH2Cz F Le (chloro-3 propionyl)-2 fluoro-4 phénol est un corps nouveau facilement accessible à partir du fluoro-4 phénol ou d'un éther de celui-ci par réaction d'acylation de Friedel et Crafts à l'aide du chlorure de chloro-3 propionyle selon le schéma suivant: OR + CH2Cz-CH2-COC A (C)3 F o R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoylé, de préférence méthyle. On peut aussi transposer par la réaction de Fries, le chloro-3 propionate de fluoro-4 phényle suivant le schéma suivant: O-CO-CH2-CH2CZ F Le fluoro-4 phénol et ses éthers, de même que le chlo- rure de chloro-3 'propionyle sont des substances disponibles industriellement. Dans les deux cas, le passage au (chloro-3 propionyl)-2 fluoro-4 phénol recherché, s'effectue avec un rendement supérieur à 80%; le produit est obtenu avec une pureté suffisante pour rendre son isolement le plus souvent inutile. Le (chloro-3 propionyl)-2 fluoro-4 phénol ainsi obtenu peut être appliqué à la préparation de la fluoro-6 chroma- none-4 de Formule (II): o F par cyclisation par simple chauffage ou à température ambiante. On peut effectuer cette transformation dans des condi- tions très variées: conviennent des solvants comme les hydrocarbures, aromatiques ou non, tel le toluène ou l'heptane, des alcools comme le méthanol, l'éthanol, l'iso- propanol ou les butanols, des esters comme les acétates d'éthyle, isopropyle ou butyle, les solvants chlorés tels que le chloroforme, le dichlorométhane, le dichloroéthane ou le chlorobenzène, les acides, l'eau, seuls ou en mélange. L'utilisation d'un accepteur de l'acide chlorhydrique libéré peut se révéler bénéfique sans toutefois être néces- saire; on utilise de préférence les hydroxydes ou les sels d'acides faibles des métaux alcalins ou alcalino terreux ou encore les amines. La température optimale dépend à la fois du solvant et de la base employés. pour des raisons de eommodité indus- trielle on opère souvent à la température de reflux, mais il est également possible, dans certains cas, d'effectuer la réaction à température ambiante. Le choix de la température en fonction du solvant et, le cas échéant, de l'accepteur d'acide, est à la portée de l'homme du métier. Le rendement de la cyclisation est sensiblement quanti- tatif, ce qui permet d'obtenir un produit brut d'excellente qualité ne contenant que des traces d'oligomeres; une purifi- cation ultérieure peut être effectuée si nécessaire par des moyens connus tels que la recristallisation, la distillation ou autres. La littérature chimique ne mentionne que très peu de tentatives de cyclisation en chromanones des ortho-(chloro-3 propionyl) phénols: ainsi F. MAYER (Chem. Ber. 57, 1924, p 200) obtient l'hydroxy-7 indanone-l par action duchlorure d'aluminium sur l'ortho-(chloro-3 propionyl) phénol et non la chromanone espérée. Par ailleurs, l'action de l'acétate de sodium ou du méthylate de sodium sur l'ortho-(chloro-3 pro- pionyl) diméthoxy-4,6 phénol conduit (J.A. DONNELLY, Tetrahe- dron 35, 1979, p 2883) respectivement aux cétones insaturées ou méthoxylées mais non à la diméthoxy chromanone que l'on aurait pu attendre. On constate donc que le (chloro-3 propionyl)-2 fluoro-4 phénol selon l'invention est particulièrement utile en permettant de réaliser une synthèse industrielle fort écono- mique et d'une efficacité assez surprenante sur le plan chimique, de la fluoro-6 chromanone-4 dont l'importance industrielle est bien connue. Les exemples suivants illustrent l'invention sans en limiter la portée. EXEMPLE 1 (chloro-3 propionyl)-2 fluoro-4 phénol Dans un réacteur de 2 litres on charge successivement et sans dépasser une température de 30 C 1 litre de dichloro-l,2 éthane, 320g de chlorure d'aluminium, 210ml de chlorure de chloro-3 propionyle et 252g de fluoro-4 anisole puis on agite le mélange à température modérée pendant 15 heures. On chauffe ensuite à 40 C environ pendant 4 heures, soit jusqu'à la fin du dégagement de chlorure de méthyle. On hydrolyse à l'aide de 2 litres d'eau; la phase orga- nique est lavée à l'eau puis concentrée sous vide moyen. Après reprise à l'heptane et séchage, on obtient 352g de pro- duit beige clair, soit un rendement de 87%. Pureté (HPLC) = 99,4% 15. F = 63 C EXEMPLE 2 Fluoro-6 chromanone-4 On chauffe à l'ébullition pendant 30mn un mélange de 2g de composé obtenu selon l'exemple i et 10g d'eau; l'analyse montre que l'on obtient un mélange de 80%o de produit de départ et 20% de fluoro--6 chromanone-4. EXEMPLE 3 Fluoro-6 chromanone-4 On agite pendant 1 heure à température ambiante un mélange de 5g de (chloro-3 propionyl)-2 fluoro-4 phénol, 2g de soude et 50cm3 de méthanol. Après addition de 10Ocm3 d'eau pour provoquer la précipitation du produit, on obtient 3,8g de fluoro-6 chromanone-4 soit un rendement de 93%. F = 1140C EXEt-PLE 4 Fluoro-6 chromanone-4 On porte au reflux pendant 30mn un mélange de 160g de (chloro-3 propionyl)-2 fluoro-4 phénol, 272g de carbonate de potassium et 640cm3 d'eau. Après refroidissement à 30 C, on filtre, lave à l'eau et sèche. On obtient ainsi 127g de fluoro-6 chromanone-4 soit un rendement de 97%. F = 114 C 10. Pureté (HPLC) = 98,5% R E V E N D IC A T I O NS 1. Le (chloro-3 propionyl)-2 fluoro-4 phénol de formule générale (I): OH COCH2CIH2C N I Il (I) F 2. Procédé de préparation du (chloro-3 propionyl)-2 fluoro-4 phénol selon la revendication 1, caractérisé en ce que: - on effectue une acylation de Friedel et Crafts du fluoro-4 phénol ou d'un de ses éthers par le chlorure de chloro-3 propionyle, ou bien - on effectue une réaction de transposition de Fries sur le chloro-3 propionate de fluoro-4 phényle. 3. Application du (chloro-3 propionyl)-2 fluoro-4 phénol selon la revendication 1 à la préparation de la fluoro-6 chromanone-4 de formule générale (II): O Il I (II) caractérisée en ce qu'on effectue une cyclisation du (chloro-4 propionyl)2 fludro-4 phénol à température ambiante ou par simple chauffage. 4. Procédé de préparation de la fluoro-6 chromanone-4 de formule générale (II): G F Il a 3 (II) caractérisé en ce que: - on effectue une acylation de Friedel et Crafts du fluoro-4 phénol ou d'un de ses éthers par le chlorure de chloro-3 propionyle, ou bien - on effectue une réaction de transposition de Fries sur le chloro-3 propionate de fluoro-4 phényle pour former le (chloro-3 propionyl)-2 fluoro-4 phénol de for- mule générale (I): OH COCH2CH2Cz (I) F puis on effectue une cyclisation par simple chauffage ou à température ambiante. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que la réaction de cyclisation du (chloro-3 propionyl)-2 fluoro-4 phénol s'effectue dans un solvant en chauffant, à reflux. 6. Procédé selon l'une queleonq.ue des revendications 4 et 5, caractérisé en ce que la réaction de cyclisation s'effectue en présence d'un accepteur d'acide. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'accepteur d'acide est choisi parmi un hydroxyde de métal alcalin ou alcalinoterreux, un sel d'acide faible de métal alcalin ou alcalino-terreux et une amine. 8. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le solvant est choisi parmi un hydrocarbure aromatique, un alcool, un ester d'alkyle, un solvant chloré, un acide et l'eau, isolément ou en mélange.