Brevet FR2588258A1 — publié le 19870410

- Y' hydrogène ou alcoxy de Cl à Ci soit: --// _ OR' 1 - I d.û OR' 1 o 2 - C - R', étant alcoyle de Cl à Cr et - R'2 hydrogène ou alcoyle de Ci à C4. Les nouveaux dérivés et leurs sels physiologiquement toléra- bles peuvent être utilisés en thérapeutique notamment dans le traitement des maladies nécessitant des modulateurs de mou- vements transmembranaires et intracellulaires du calcium. La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés d'amino-5 valéronitrile, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. Elle concerne particulièrement les dérivés d'amino-5 valéronitrile de formule générale 1: C N Ar - C- (CH2) - N- (CH2) -2 A' (I) 23 I22 R R' dans laquelle: - Ar représente un radical de formule: R1 R2 R3 v dans l aquelie: __ - R1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical trifluorométhyle ou un radical alcoxy contenant de 1 à 5 atomes de carbone; et - R2 et R3, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou - R2 et R3 représentent ensemble un radical: -O-CH =CH-O- ou -O-CH2-O- - R est un radical alcoyle contenant de 3 à 15 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, ou un radical de formule: -X- Z dans laquelle: - X représente S ou SO2 et Z représente un atome d'hydrogène, de chlore ou un radical 2 0 alcoyle ou alcoxy ayant chacun de 1 à 5 atomes de carbone, - R' représente un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone; et - - - Ar' représente: -- un radical de formule: OR' 1/ \ OR' \i ou aï N V _N - CO - R'2 dans lesquelles: - R'1 représente un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, et - R'2 représente un atome d'hydrogène ou, un radical alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée; - etdeplus, danslecaso R est X; - Ar' représente également / - un radical de formule: -. / \ Y' dans laquelle: 1 5 - Y représente un radical alcoxy contenant de 1 à 5 atomes de carbone, et - Y' représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy contenant de 1 à 5 atomes de carbone La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des dérivés de formule générale I caractérisé en ce que l'on fait réagir: - un composé halogéné de formule générale II: C N Ar - C - (CH2)3 - Y II) 2 3 R dans laquelle: - Ar et R ont les significations précitées, et - Y représente un atome d'halogène, tel que par exemple un atome de chlore ou de brome, - avec une amine de formule générale III: HN - (CH2) - Ar' (III) dans laquelle: R' - R' et Ar' ont les significations précédemment définies. Il est particulièrement avantageux d'effectuer cette réaction dans un solvant approprié tel que, par exemple, l'acétonitrile, la méthyléthyl cétone et les alcools miscibles à l'eau, de bas point d'ébullition, en opérant à une température comprise entre 60 et 1 00 C. La présente invention a aussi pour objet le procédé de préparation des dérivés de formule générale I caractérisé en ce que l'on fait réagir: - un composé de formule générale IV: C - N IC Ar - C - M (IV) R dans laquelle: - Ar et R ont les significations précédemment définies, et - M représente un atome de sodium ou de lithium; - avec un dérivé halogéné de formule générale V: Hal - (CH2)3 - N - (CH2) - Ar' (V) R' dans laquelle: - R' et Ar' sont tels que précédemment définis, et - Hal représente un atome d'halogène, tel que par exemple un atome de chlore ou de 2 0 brome. Une telle réaction s'effectue d'une façon particulièrement adéquate dans un solvant approprié tel que par exemple, le tétrahydrofuranne ou le toluène, à une température comprise entre 60 et 1100C. La présente invention inclut également le procédé de préparation des dérivés de formule générale I dans le cas ou Ar' représente N- OR'1 / - ( N - COR'2 , / I. c'est-à-dire les dérivés de formule générale I': 2 5 8 8 2 5 8 C N -Ar- C- (CH2)3 -N- (CH2)2 - I') i23, 2 R R' N - CO R'2 dans laquelle Ar, R, R', R'1 et R'2 ont les significations précédemment définies, caractérisé en ce que: - l'on hydrogène le composé de formule générale VI: C- N Ar - C - ( (23)2 (C2)VI) 1 2 3 f 22 R R' dans laquelle Ar, R, R' et R'1 ont les significations précédemment définies et - l'on acyle le composé ainsi obtenu de formule générale VII: C- N Ar - C - (CH2) - N - (CH - '-OR' (VII) 2 3 2 2 -,,_=.) R R' NH dans laquelle Ar, R, R' et R'1 sont tels que précédemment définis, avec un chlorure d'acide de formule générale VIII: R' CO C1 (VIII) dans laquelle R'2 a la signification énoncée précédemment. Le composé (VI) qui n'est autre que le dérivé de formule générale I dans laquelle Ar' représente: "/ OR'1 a été préparé selon l'une des deux méthodes de préparation énoncées cidessus. L'hydrogénation du composé (VI) est réalisée, de façon particulièrement adéquate, par l'hydrogène en présence de nickel sous une pression de 50 à 110 atmosphères, dans un alcool à bas point d'ébullition, à une température voisine de 90'C, ou au moyen d'un hydrure tel que BH3 CN Na dans 2 0 le tétrahydrofuranne à température ambiante. Il est avantageux de réaliser l'acylation du composé VII par R'2 CO Cl dans le tétrahydrofuranne, en présence de triéthylamine, ou dans le cas ou R'2 est hydrogène avec le mélange HCOOH 99% diméthylformamide. Les dérivés (I) préparés selon les procédés énoncés ci-dessus peuvent être purifiés soit par chromatographie flash sur colonne SiO2 (230400 mesh) sous 0,5-0,8 bar N2, en employant les systèmes AcOEt ou CH2CI2-MeOH (95-5) benzène MeOH (95-5), soit par recristallisation sous forme de sels. Les nouveaux dérivés (I) ainsi obtenus peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides, sels qui font, à ce titre, partie de la présente invention. Comme acides, utilisables pour la formation de ces sels, on peut citer par exemple, dans la série minérale: les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique et dans la série organique, les acides acétique, propionique, maléique, fumarique, tartrique, citrique, oxalique, benzoïique, méthane sulfonique et iséthionique. Les matières premières nécessaires à la préparation des dérivés I ont elles mêmes été préparées selon les techniques décrites dans la littérature. Ainsi: - les composés de formule: R R2- /\ CH - C - N alcoyl 3/ ont été préparés selon CARLSON et Coll. Helv. 46 2271 (1983); les composés de formule: R 1 R2C - S q/ \ R3 - ont été préparés selon E. MARCHAND, G. MOREL et A. FOUCAUD - Synthesis (1978), 360-361 et purifiés par chromatographie flash; - les composés de formule R R1\ C = N 1 1 R2 / c - (CH2) - C1 2I2 3 R3 ont été préparés selon le brevet belge N 704,190 du 22 septembre 1967 (KNOLL), et purifiés à l'état d'huiles par chromatographie flash; et - les composés de formule: Ar' - (CH2)2 - N (CH2)3 - C CH3 ont été préparés selon RAMUZ - Arzn. Forsh. 28 (II),20492050, (1978), et purifés par distillation sous pression réduite, ou chromatographie flash. Les caractéristiques des matières premières de formule: R1. _ C - N R _ '_CH - R R3 utilisées pour préparer les composés objet des exemples ci-après décrits sont récapitulées dans le tableau ci-après: CARACTERISTIQUES DES COMPOSES DE FORMULE: R 1\ CaE N R CH - R ---- COMPOSE CONSTANTE REFERENCE R R2 R3 R PHYSIQUE ,,,I ,. CH Eb/8mmHg / 3 = 106-110 C a -OCH3 H H -CHCH nD113 CH nO=1,513 3 24 b -OCH3 H H -(CH2)11-CH3 Eb/0,3mmHg = 160-190 C nD= 1,4910 i. ii, -. c -OCH3 H H -S PF 82 C d -CF3 H H -S Q Huile e --OCH3 OCH3 H --C Huile f OCH3 -OCH3 H S-- CH3 Huile ,.. .. . g * -OCH3 -OCH3 H S'O 2-C PF: 126 C h H - 0 - CH2 0 - S Huile i H - O - CH = CH - 0 -. PF:72 C _..,. ...,, - i /;3 j H - O - CH = CH -O HC CH Huile * Le dérivé (g) a été préparé par oxydation du dérivé eorespondant dans lequel R = _ '-- avec le pyridinium chlorochromate dans CH2CI2. v-i Les caractéristiques des matières premières (VI) utilisées dans les exemples ci-après décrits sont récapitulées dans le tableau suivant: CARACTERISTIQUES DES COMPOSES DE FORMULE: R1 C -_ N l R./ \' C - (CH) -N - (CH) 2 R23 22 R CH R3 ú---- - OR' -/ \1 N I_., R' 1 CH C 3 R1 R2 R3 R FORME ISOLEE PF H,CH3 -OCH3.-OCH3-CH CH3 dichlorhydrate 200 C CH H O - CH CH - 0- -CH' CH3 dichlorhydrate 202 C H -OCH3 -OCH3 SO2 dichlorhydrate 1880C H -OCH3 - OCH3 S - base Huile H 0 - CH CH - O S base Huile -CF3 H H S. base Huile H - 0 CH - H- -S base Huile H -OCH3 -OCH3 S -- C1 base Huile H -OCH3 -OCH3 S jCH3 base Huile uh3 -OCH3 H H -CH2. CH 3 base Huile -OCH3 H H -(CH2)1 -CH base Huile -OCH3 H H S-Q base Huile - -I Les dérivés de formule générale I et leurs sels physiologiquement tolérables possèdent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques intéressantes, notamment des propriétés antagonistes des mouvements intracellulaires du calcium. L'étude pharmacologique des composés de l'invention a été réalisée: - in vitro par des études sur les organes isolés de rat, et en ce qui concerne la fixation à la calmoduline et - in vivo, chez le chien en comparaison avec les propriétés du Vérapamil, agent anti-calcique bien connu, pris comme produit de référence. Les modes opératoires et les résultats obtenus font l'objet des exemples pharmacologiques inclus ci- après. Les essais pharmacologiques in vitro ont montré que ces composés sont de puissants modulateurs des mouvements intracellulaires et transmembranaires du calcium. Certaines activités cellulaires des muscles lisses ou striés, notamment leur contractilité, sont liées à la concentration intracytoplasmique du calcium, et la perturbation de cette concentration a pu être mise en évidence dans certaines affections faisant intervenir la contractilité musculaire dont notamment l'angor, l'hypertension artérielle, l'asthme, la migraine et les spasmes oesophagiens. Le calcium a également un rôle dans la régulation du métabolisme cellulaire, en particulier mitochondrial, lequel métabolisme est pertubé dans les pathologies comme l'ischémie cardiaque ou cérébrale. 2 0 Les propriétés pharmacologiques des dérivés de l'invention permettent donc leur application dans le traitement des maladies nécessitant des modulateurs de mouvements transmembranaires et intracellulaires du calcium et en particulier dans le traitement de l'hypertension, de l'angor, de l'asthme, des spasmes oesophagiens, de la migraine ou de l'ischémie myocardique et cérébrale. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un dérivé de formule générale I ou un de ses sels physiologiquement tolérables, mélangé ou associé à un excipient pharmaceutique approprié. Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues sont présentées avantageusement sous des formes diverses telles que par exemple, comprimés, dragées, gélules, glossettes ou préparations galéniques appropriées pour une administration sublinguale, suppositoires ou solutions injectables ou buvables, et être administrées par voie orale, rectale ou parentérale. La posologie peut varier largement en fonction de l'âge et du poids du patient, de la nature et de la sévérité de l'affection à traiter ainsi que de la voie d'administration. D'une manière générale, en thérapeutique humaine, par voie IV oi per os, la posologie unitaire s'échellonnera entre 10 et 200 mg et la posologie journalière entre 30 et 600 mg. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent l'invention. Les points de fusion, sauf mention contraire, sont déterminés à la platine chauffante de Kofler. EXEMPLE 1: { (Méthoxy-3 phényl)-2 phenylthio-2 tN- L(acetyl-1 méthoxy-8 tétrahydro-1, 2,3,4 quinoléinyl-5) éthyl N-méthyl amino t-5 valéronitrile H3CO. C N 3\. _ OCH31 f CH - (CH2)3 N - (CH OCH3 2 3 2 2-C3 S -; \! CH3 N - CO - CH3 On chauffe pendant 20 heures à reflux une solution de 3,3 g de (méthoxy-3 phényl)-2 phényl thio-2 chloro-5 valéronitrile fondant à 50-52oC et de 5 g d'acétyl-1 méthoxy-8 (méthyl amino éthyl)-5 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléine (huile) dans 250 ml d'acétonitrile en présence de 0,2 g d'iodure de sodium. Lorsque la réaction est terminée, on refroidit et essore les cristaux de chlorhydrate de l'amine de départ puis évapore le filtrat à sec. Le résidu est dissous dans l'éther et la solution lavée à l'eau. Après évaporation de la couche organique, la base huileuse obtenue est transformée en fumarate au sein de l'éthanol, on obtient, sous forme de sel amorphe, 3 g de fumarate de (méthoxy-3 phényl)-2 phényl thio-2{N(acétyl-1 méthoxy-8 tétrathydro-1,2,3,4 quinoléinyl)-5 éthy3N-méthylamino} -5 valéronitrile. L'amine de départ a été préparée par débenzylation avec H2 - Pd(OH)2 sous 6 atm H2 de l'acétyl-1 méthoxy-8 (N-méthyl Nbenzylamino éthyl)-5 tétrahydro-l,2,3,4 quinoléine elle-même préparée par acétylation au moyen de CH3COCI-(Et)3N dans le têtrahydrofuranne, de la méthoxy-8 (N-méthyl N-benzylamino éthyl)-5 tétrahydroquinoléine elle-même préparée par action de la N- 2 0 méthyl benzylamine sur le chlorhydrate de méthoxy-8 chloréthyl-5 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléine dans l'éthanol à reflux, lui-même préparé par chloruration avec un excès de SO C12 du chlorhydrate du dérivé hydroxyéthylé correspondant, lui-même préparé par hydrogénation avec H2/Ni sous 100 atm de l'hydroxyéthyl-5 méthoxy-8 quinoléine fondant à 134 C. Le (méthoxy-3 phényl)-2 phényl thio-2 IN- [(acétyl-1 méthoxy-8 tétrahydro1,2,3,4 quinoléinyl-5) 2 5 éthyl3 N-méthyl amino -5 valéronitrile a également été préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 2 suivant. EXEMPLE 2: (benzodioxinyl-6)-2 isopropyl-2 iN- [(méthoxy-8 quinoléinyl-5) éthyl3 Nméthyl amino -5 valéronitrile. C= N 0Ir C (CH)3 - N - (CHI) O CH CH H3C CH3 N A partir de 75 ml de NH3 liquide et de 9,9 g de sodium, on prépare l'amidure selon la méthode conventionnelle. A la suspension obtenue, on ajoute 7,7 g d'isopropyl (benzodioxinyl-6) acétonitrile. On laisse évaporer l'ammoniac et ajoute 75 ml de toluène anhydre. Dans la suspension obtenue, on coule une solution de 12,5 g de (N-chloro-3 propyl N-méthyl) amino éthyl-5 méthoxy-8 quinoléine (huile) dans 20 ml de toluène anhydre, on chauffe pendant 8 heures au reflux, refroidit, reprend à l'eau. La couche organique décantée est évaporée et le résidu est chromatographié sur 330 g de Silice (éluant CH2CI2-MeOH 95-5). Pression 0,5 Atm de N2; on obtient 10 gde base huileuse dont on prépare le chlorhydrate (amorphe) au sein de l'éthanol avec HC1 dans EtOH; On obtient ainsi le dichlorhydrate hémihydrate de (benzodioxinyl-6)-2 isopropyl-2 {NE(méthoxy-8 quinoléinyl-5) éthyl3 N-méthyl amino} -5 valéronitrile, fondant instantanément à 202 C. Ce composé a également été préparé selon la méthode objet de l'exemple 1. EXEMPLE 3 à 28: Les dérivés suivants ont été préparés selon les méthodes décrites dans les exemples 1 et 2. 3/ (benzodioxinyl-6)-2 isopropyl-2. C N-(diméthoxy-3,4 phénéthyl) Nméthyl amino J -5 valéronitrile, P.F. du chlorhydrate: 152 C (éthanol). 4/ (diméthoxy-3,4 phényl)-2 isopropyl-2{N-L(méthoxy-8 quinoléinyl-5) éthyl3N-méthyl aminoi-5 valéronitrile, P.F. du dichlorhydrate 200 C (éthanol anhydre). / (diméthoxy-3,4 phényl)-2 benzène-sulfonyl-2 IN- 1(diméthoxy-3,4 phényl) éthylj N-méthyl aminol-5 valéronitrile, P.F. du chlorhydrate: 190 C (éthanol anhydre). 6/ (diméthoxy-3,4 phényl)-2 benzènesulfonyl-2 IN- jL (méthoxy-8 quinoléinyl-5) éthyl3 N-méthyl amino}-5 valéronitrile, P.F. du dichlorhydrate: 188 C (éthanol anhdyre). 7/ (diméthoxy-3,4 phényl)-2 isopropyl-2 tN-[(acétyl-1 méthoxy-8 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléinyl-5) éthyl]N-méthyl aminot-5 valéronitrile, P.F. du chlorhydrate: 198 C (éthanol anhydre). 2 5 8/ (benzodioxinyl-6)-2 isopropyl-2 {N- (acétyl-1 méthoxy-8 tétrahydro1,2,3,4 quinoléinyl-5) éthyl( N-méthyl amino -5 valéronitrile. 9/ (benzodioxinyl-0}2 phénylthio-2 E N-(diméthoxy-3,4 phényléthyl) Nméthyl amino] -5 valéronitrile, P.F. du chlorhydrate: 172 C (éthanol). l1 / (diméthoxy-3,4 phényl)-2 phénylthio-2 N- _ (acétyl-1 méthoxy -8 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléinyl-5) éthyj7N-méthyl amino -5 valéronitrile. 11/ (diméthoxy-3,4 phényl)-2 phénylthio-2{N- L(acétyl-1 méthoxy-8 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléinyl- ) éthyl N-méthyl amino -5 valéronitrile. 12/ (diméthoxy-3,4 phényl)-2 phénylthio-2 LN-(diméthoxy-3,4 phénéthyl) N-méthyl aminoj -5 valéronitrile. 13/ (méthylènedioxy-3,4 phényl)-2 phénylthio-2 INdiméthoxy-3,4 phénéthyl) N-méthyl amino3-5 valéronitrile. 14/ (trifluorométhyl-3 phényl)-2 phénylthio-2 LN-(diméthoxy-3,4 phénéthyl) Nméthyl aminoj -5 1 0 valéronitrile. / (benzodioxinyl-6)-2 phénylthio-2 {N- ú(acétyl-1 méthoxy-8 tétrahydro-1, 2,3,4 quinoléinyl-5) éthyljN-méthyl amino -5 valéronitrile. 16/ (trifluorométhyl-3 phényl)-2 phénylthio-2 { N- _(acétyl-1 méthoxy-8 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléinyl-5) éthyli N-méthyl aminot-5 valéronitrile. 17/(méthylènedioxy-3,4 phényl)-2 phénylthio-2 N- [F(acétyl-1 méthoxy-8 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléinyl-5) éthyljN-méthyl aminoi-5 valéronitrile. 18/ (dimethoxy-3,4 phényl)-2 (p.chlorophénylthio)-2[N-(diméthoxy-3,4 phénéthyl) N-méthyl aminoj -5 valéronitrile. 19/ (diméthoxy-3,4 phényl)-2 (p.chlorophénylthio)-2 {N- [(acétyl-1 méthoxy-8 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléinyl-5) éthyl3 N-méthyl aminoQ5 valéronitrile. / (diméthoxy-3,4 phényl)-2 (p.méthylphénylthio)-2 UN-(diméthoxy-3,4 phénéthyl) N-méthyl amino3-5 valéronitrile. 21/ (diméthoxy-3,4 phényl)-2 (p.méthylphénylthio)-2 JN-[(acétyl-1 méthoxy8 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléinyl-5) éthylN-méthyl amino}-5 valéronitrile. 2 5 22/ (méthoxy-3 phényl)-2 isoproppyl-2 tN- [(acétyi-1 méthoxy-8 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléinyl-5) éthylj N-méthyl amino -5 valéronitrile. 23/ (méthoxy-3 phényl)-2 phénylthio-2 [N-(méthoxv-3 phénéthyl) N-méthyl amin -5 valéronitrile, P.F. du chlorhydrate: 160TC (éthanol/éther). 24/ (méthoxy-3 phényl)-2 phénylthio-2 [N-(diméthoxy-3,4 phénéthyl)-2 Nméthyl aminoq] -5 valéronitrile, P.F. de l'oxalate: 132 C (éthanol anhydre). 25/ (méthoxy-3 phényl)-2 dodécanyl-2 fN- [(acétyl-I méthoxy-8 tétrahydro1,2,3,4 quinoléinyl-5) éthy3 N-méthyl aminoe-5 valéronitrile, P.F. de l'oxalate acide: 115 C, (éthanol/éther). 26/ (méthoxy-3 phényl)-2 phénylsulfonyl-2{N- [(acétyl-1 méthoxy-8 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléinyl- éthy3 N-méthyl amino3-5 valéronitrile. 27/ (méthoxy-3 phényl)-2 phénylthio-2 fN- [(acétyl-I méthoxy-8 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléinyl-5) éthy N-éthyl aminoi-5 valéronitrile. EXEMPLE 28: (méthoxy-3 phényl)-2 phénylthio-2{N-Facétyl-1 méthoxy-8 tétrahydro-1,2,3, 4 quinoléînyl-5) éthyli N-méthyl amino -5 valéronitrile. 3 C4i H k. L CH-(CH) -N-(CH)- / OCH3 - I /;-'I' 'X CH CH N-CO CH3 A une solution de 11,3 g de (méthoxy-3 phényl)-2 phénylthio-2 {N-méthyl N[(méthoxy-8 quinoléinyl-5) éthy] amino -5 valéronitrile (huile) préparé comme dans les exemples I ou 2, dans 500 ml de méthanol, on ajoute à reflux en 3 fractions égales: 3 x 5,6 g de Na BH3CN, chaque fraction étant suivie pendant 45 minutes, d'addition de 3 x 89,3 ml d'HCI pour maintenir le pH à 6- 7. Après la fin de la 3ème addition d'acide, on chauffe encore 1 h 30, refroidit et acidifie le mélange avec 35,7 ml d'HCI concentré. On évapore à sec et extrait au CH2C12, lave au C03 Na2 10 %, à l'eau et sèche sur S04 Na2. on obtient 11,5 g de base brute huileuse qu'on purifie sur 300 g de silice en éluant avec le mélange ACOEt - CH112CI12 (50 - 50) sous 0,5 Atm de N2. On obtient après évaporation 6.9 g de (méthoxy-3 phényl)-2 phénylthio-2 {N-méthyl N- [(méthoxy-8 tétrahydro-1.,2.3,4 quinoléinyl-5) éthyl amino3-5 valéronitrile sous forme d'huile. On dissout celle-ci dans 150 ml de tétrahydrofuranne anhydre, ajoute 2,03 g de triéthylamine, refroidit ia sohlution à 5 C et coule à. cette température, en 15 minutes, une solution de 1,58 g de chlorure d'acétyle dans 30 ml de tétrahydrofuranne. On laisse I heure à 5 C et I heure à température ambiante puis filtre le chlorhydrate de triéthylamine. On évapore à sec, et obtient 5,4 g d'huile qu'on transforme en fumarate (amorphe) au sein de l'éthanol. Les dérivés objet des exemples 7, 8, 10, 11, 15, 16, 17, 19, 21, 22 et 25 à 27 ont également été préparés selon le procédé décrit dans l'exemple 28. EXEMPLE 29: Etude pharmacologique in vitro: A/ méthodologie a. Etude sur organes isolés prélevés chez le rat On utilise des rats Wistar mâles de 350 à 400 g. Après sacrifice rapide de l'animal, sont prélevés: - l'aorte, disséquée et préparée en anneaux: après une période d'équilibrage de 1 heure dans la solution physiologique de référence (1), les préparations sont stimulées par une solution riche en potassium (K +) (100 mM) ou par la noradrénaline (NA) (10-6M). Les substances à tester sont alors ajoutées (prise d'essai 0,2 ml) à doses cumulées, toutes les 15 minutes. Les valeurs de relaxation obtenues permettent de construire une courbe action-dose conduisant au calcul de l'IC50 en M. - Les oreillettes droites (OD) et gauches (OG). OD bat spontanément: OG est stimulée électriquement au rythme de 3Hz (180 battements par mn) (amplitude des stimulations: seuil x 2). La stabilisation est obtenue dans le liquide physiologique (2) après 30 minutes. Les substances à tester sont alors ajoutées (prise d'essai 0,2 ml) à doses cumulées toutes les 15 mn. Les effets sur OD sont chronotropes. Les effets sur OG sont inotropes. L'établissement des courbes action-dose conduisent à la mesure de l'IC50 exprimée en M. Les caractéristiques des solutions employées sont: (1) Solution physiologique (en M): NaCI 112; KCI 5; KH2PO4 1; Mg S04 1,2 CaCI2 2.5 NalIC03 25; Glucose 11,5. Solution hyperpotassique: NaCI 17: KCI 100: etc... + 95 % 02,5 % C02 pHl 7.4 - T = 37 C. %2 Solution physiologique (en mM): NaCI 118: KCI 4,7; CaCI2 2,6: IMgCI2 1, 2: NaH2P04 1 N\allC()325:Glucose 11,1. - 95 -i02: 5q C02: pli 7.4-T = 35C b Fixationsurcalcium calmioduline "1inding" :.es orientations de synthese pouanî conduire à des possibilités. pour les inhibitions de la . lildtuline sont 6éaluées par mesui hd fluorescence de la calmoduline dansylée Les substances à tester sont ajoutées dans la cuve expérimentale (2 ml). L'augmentation de fluorescence de la calmoduline dansylée permet l'établissement de courbes effet-dose; la mesure de l'EC50 conduit à une valeur de Kd apparent. Les expériences réalisées pour différentes valeurs de concentration en calcium-calmoduline permettent, après extrapolation des valeurs de Kd apparent à O calmoduline, de déterminer les Kd caractéristiques des substances testées (Méthode proposée par Johnson et Wittenauer, 1983, Biochem., 211,473-479). c. Evaluation de la sélectivité myocarde / vaisseau Le rapport IC50 OG / IC50 Aorte conduit à une première évaluation, les valeurs élevées traduisent une sélectivité vasculaire. d. Evaluation de la possiblité d'inhibition au niveau de la calmoduline. Le rapport Kd / IC50 Aorte, lorsqu'il est voisin de 1, traduit une inhibition vasculaire à travers ce mécanisme, cette conception peut être également soutenue par une valeur relativement faible de IC50 obtenue sur l'aorte par stimulation noradrénergique. B/ Conclusions de l'étude in vitro: Les molécules présentées conduisent à des relaxations vasculaires et à des effets inotropes et chronotropes négatifs, ces effets sont du même ordre de grandeur que ceux obtenus avec le vérapamil; toutefois ces molécules nouvelles montrent une sélectivité vasculaire plus importante que celle présentée par le vérapamil celle-ci étant maximum avec le produit de l'exemple 1. De plus, les effets pharmacologiques des produits des exemples I et 11 traduisent des mécanismes inhibiteurs intracellulaires et, en particulier, d'une inhibition de la calcium-calmoduline. EXEMPLE 31: Etude Dharmacologiaue in vivo A/ méthodologie Une étude hémodynamique a été réalisée sur des chiens batards de 25 à 30 kg, anesthésiés au pentobarbital sodique à la dose de 30 mg/kg i.v. intubés et ventilés, soumis à une thoracotomie au ème espace intercostal gauche. La mesure du débit coronaire moyen est réalisée par débitmètre électromagnétique Gould SP 2202; la bague électromagnétique étant mise en place au niveau de la branche circonflexe de l'artère coronaire gauche. Les pressions ventriculaires gauche et aortique sont mesurées par sondes MILLAR introduites par voie artérielle fémorale. La fréquence cardiaque est mesurée par ECG Biotach Gould (dérivation D2); les gaz du sang aortique et du sinus coronaire sont analysés par radiomètre ABL3. 2 0 Les produits testés ont été injectés par voie veineuse fémorale. B/ Résultats: Les résultats de l'étude hémodynamique effectuée sur un certain nombre de produits représentatifs de l'invention et un produit de référence, (le vérapamil) sont regroupés dans le tableau ci-après. VARIATIONS MAXIMALES EXPRIMEES EN DELTA %. QUELQUE SOIT LE TEMPS (SAUF POUR DP/DT MESUREES A 20 MINUTES) DOSE PRODUIT)ig/kg * FC PAM DCM PO2SC A/C DP/DI PR IV EXEMPLEI 30 -5 +0 +54 +14 +19 0 EXEMPLE1 100 -0 -9 +109 +35 +55 0 +7 EXEMPLE 1 300 -14 -24 +117 +63 +118 -3 -19 EXEMPLE 3 300 -12 -21 +99 -2 +22 EXEMPLE7 300 -17 -14 +84 +47 +83 -2 +27 EXEMPLE11 300 -7 -16 +77 +36 -52 0 +15 EXEMPLE 1i 1000 -11 -36 +132 +49 +107 -3 +37 EXEMPLE 22 100 -1 -1 +42 +40 +45 0 +10 EXEMPLE 22 300 -15 -23 +84 +59 +99 -6 -32 VERAPAMIL 30 -4 -5 +32 +18 +18 +6 VERAPAMIL 100 -9 -16 +37 +42 +60 -5 +14 VERAPAMIL 300 -8 -21 +99 +71 +127 -13 +40 Les doses sont ex primées en quantité de produit sous forme de base. *FC: FREQUENCE CARDIAQUE PAM: PRESSION ARTERIELLE MOYENNE DCM: DEBIT CORONAIRE MOYEN PO2SC: P02 SANG SINUS CORONAIRE A/C: RAPPORT APPORT/CONSOMMATION 02 MYOCARDIQUE DP/DI: DERIVEE PRESSION VENTRICULAIRE GAUCHE PR: ESPAC E PR DE L'ECG H-J 0'x1 Co lji Co 17 2588258. C/ Conclusion de l'étude in vivo: Les mesures hémodynamiques réalisées chez le chien montrent que les produits de l'invention testés ont des propriétés au moins équivalentes à celles de la substance de référence (vérapamil) toutefois pour deux d'entre elles, produits des exemples 1 et 11, l'effet cardiotrope est plus faible, traduit, en particulier, par l'absence d'effet inotrope négatif et par la diminution du pourcentage d'allongement de la durée PR. Ces données confirment, chez l'animal, les observations réalisées sur organes isolés. Elles confortent l'aspect original des produits de l'invention comparés au vérapamil. REVENDICATIONS 1/ Les dérivés d'amino-5 valéronitrile de formule générale I: CE N C -- N Ar- C- (CH2) - N - (CH2) - Ar' 1 2 3 j 22 R R' dans laquelle: - Ar représente un radical de formule: l1 R2d l d3: dans laquelle: (I) Rl représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical triluorométhyle ou un radical alcoxy contenant de 1 à 5 atomes de carbone; et R2 et R3, identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou R2 et R3 représentent ensemble un radical: -O-CH=CH-O- ou-O- CH2-O-; R est un radical alcoyle contenant de 3 à 15 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, ou un radical de formule: z dans laquelle: - X représente S ou S02 et Z représente un atome d'hydrogène de chlore ou un radical alcoyle ou alcoxy ayant chacun de I à 5 atomes de carbone; - R' représente un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone; et - Ar' représente un radical de formule: Y I \ y ' 19 2588258 dans laquelle: Y représente un radical alcoxy contenant de 1 à 5 atomes de carbone, et - Y' représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy contenant de 1 à 5 atomes. de carbone; ou -un radical de formule: 1 'R O 1 ou / L N Ut N - CO - R'2 dans lesquelles: - R'1 représente un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone en chaine droite ou ramififée, et - R'2 représente un atome d'hydrogène ou, un radical alocyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée. 21 Les sels des composés de la revendication 1 avec des acides appropriés. 3/ Les sels selon la revendication 2 qui sont physiologiquement tolérables. 4/ Le (méthoxy-3 phényl)-2 phénylthio-2 N- acétyl-1 méthoxy-8 tétrahydro1,2,3,4 quinoléinyl- 5) éthy3lN-méthyl aminoj-5 valéronitrile. / Le (diméthoxy-3,4 phényl)-2 isopropyl-2 i N- [ (acétyl-1 méthoxy-8 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléinyl-5) éthylN-méthyl aminol5 valéronitrile. 6/ Le (diméthoxy-3,4 phényl)-2 phénylthio-2 { N- L(acétyl-1 méthoxy-8 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléinyl-5) éthylN-méthyl aminol-5 valéronitrile. 7/ Le (méthoxy-3 phényl)-2 isopropyl-2 [N-[acétyl-l méthoxy-8 tétrahydroi,2,3,4 quinoléinyl-5) éthylN-méthyl amino}-5 valéronitrile 8/ Le (méthoxy-3 phényl)-2 phénylsulfonyl-2 {N- C (acétyl-1 méthoxy-8 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléinyl-5) éthy2N-méthyl amino -5 valéronitrile. 2588258. 9/ Le (méthoxy-3 phényl)-2 phénylthio-2 {N- [(acétyl-l rnéthoxy-8 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléinyl-5) éthylJ N-éthyl amino-5 valéronitrile. 1I0/ Le procédé de préparation des dérivés de la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir - un composé halogéné de formule générale Il: C=N j- Ar-C-(CH2) -Y (II) 1 23 R dans laquelle Ar et R ont les significations définies dans la revendication I et Y représente un atome d'halogène - avec une amine de formule générale [111: HlN-(CH2)2-Ar (III) R' dans laquelle R' et Ar' ont les significations définies dans la revendication 1. I 1/ Le procédé de préparation des dérivés de la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir - un composé de formule générale IV: C=N 1- Ar-C-M (IV) I R dans laquelle Ar et R ont les significations énoncées dans la revendication 1 et M représente un atome de sodium ou de lithium, - avec un dérivé halogéné de formule générale V: Hal-(CH2)3-N(CH2)2-Ar' (V) R' dans laquelle R' et Ar' ont les significations définies dans la revendications 1 et Hal représente un atome d'halogène. 12/ Le procédé de préparation des dérivés de la revendication I répondant à la formule générale 1': C=N 1_ Ar-C- (CH) N-(CH OR' AR-(H23 N(H" (I') R R' 2 R'2