Brevet FR2590252A1 — publié le 19870522

NOUVEAU PROCEDE D'OBTENTION D'a-AMINONITRILES ET LEURS APPLICATIONS EN SYNTHESE ORGANIQUE La présente invention se rapporte à la synthèse de nitriles porteurs d'une fonction amine sur le carbone adjacent. Elle concerne plus particulièrement un procédé de préparation d'c-aminonitriles, qui consiste à transformer un nitrile en son homo- logue supérieur portant une fonction amine en a, en une seule opération. Le procédé selon l'invention peut être défini plus précisément en ce qu'il consiste à soumettre un nitrile aliphatique, aromatique ou cyclanique de formule (II) RCN à l'action d'un agent réducteur métal- lique puis à soumettre l'imine métallique (III) ainsi formée à l'action d'un agent de cyanuration pour obtenir un aminonitrile de formule générale: R' R - C - CN (I) NH2 dans laquelle: R' est de l'hydrogène, un radical alcoyle ou alcoyle substitué ou un radical aryle; et R est un radical aliphatique, aryle ou cyclanique. D'une manière préférée, l'agent réducteur métallique est un hydrure métallique comme un aluminohydrure ayant au moins un atome d'hydrogène libre. Il peut être également un agent réducteur alcoylant ou arylant comme un sel organomagnésien de formule R'MgX dans laquelle R' est un radical alcoyle substitué ou non, ou un radical aryle, ou un sel organozincique de formule HalZnR' dans laquelle Hal représente un halogène autre que le fluor et R' possède les significations fournies précédemment, un sel organocadmien ou un sel organocuprique. L'agent préféré est l'hydrure de diisobutylaluminium (DIBAL), l'hydrure de diterbutoxyaluminium ou le di(méthoxyéthoxy)aluminohydrure de sodium. L'agent de cyanuration est choisi dans le groupe constitué par le cyanure de triméthylsilyle, le cyanure de diéthylaluminium, le cyanure de tributylstannane (Bu)3Sn-CN. Cette liste n'est pas limitative et d'autres réactifs de cyanuration aptes à céder le groupe CN sont également utilisables comme par exemple un cyanoborohydrure de métal alcalin ou alcalino-terreux ou un cyanure de métal alcalin en présence d'un éther couronne ("Crown Ether"). Sans que ceci ne limite l'invention, le procédé selon l'invention peut être illustré par les deux schémas réactionnels suivants: (1) dans le cas d'un aluminohydrure comme agent réducteur métallique R-C - N > R - C = NA1 réactif de cyanuration R' RI R - C - CN NH2 (R' = hydrogène) (2) dans le cas d'un halogénure organométallique comme réducteur alcoylant R'Me(Z)n R' n R-C _ N > R-C = N-Me(Z)n (Me = métal) réactif de (Z = anion) cyanuration R' RI R - C - CN NH2 (R' = alcoyle ou aryle). Dans ces deux schémas, R est un radical alcoyle substitué ou non substitué ayant 1 à 30 atomes de carbone; un radical aryle mono- ou bicyclique, substitué ou non substitué; un radical alcényle ayant de 2 à 30 atomes de carbone; un radical hétéroaryle mono- ou bicyclique; un radical aryl-alcoyle dans lequel le radical alcoyle a de 1 à 15 atomes 3 2590252 de carbone et o le radical aryle peut porter de 1 à 3 substituants; un radical aryloxy-alcoyle inférieur éventuellement substitué par un à trois substituants sur le radical aryle ou un radical cycloalcényle ayant de 4 à 7 atomes de carbone/alcoyle inférieur. Pour autant que l'invention soit concernée, le terme alcoyle inférieur désigne un radical hydrocarboné ayant de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne linéaire ou ramifiée. Des exemples de ceux-ci sont butyle, terbutyle, néopentyle, n-hexyle, méthyle ou éthyle. Lorsque le radical alcoyle est substitué, il peut porter un groupement fonctionnel vis-à-vis des organo-métalliques comme un halo- gène, un radical aminé comme une chaîne de la forme: Ris R N - (CH2)- dans laquelle R1 et R2 sont de l'hydrogène, un radical alcoyle, un radical aryle ou une chaîne alcoylène et n est un nombre entier variant de 1 à 30. Il peut porter également un substituant hydroxy, alcoxy ou aryloxy pour former une chaîne de la forme: R10-(CH2)n- dans laquelle R1 est de l'hydrogène, un radical alcoyle ou un radical aryle et n est défini comme ci-dessus. Il peut porter aussi un substi- tuant carbonyle ou alcoxycarbonyle préalablement protégé sous forme de dioxolane ou d'ortho-ester: R1OOC-(CH2)n- Un radical alcênyle inférieur est un radical hydrocarboné portant une double liaison, comportant de 2 à 6 atomes de carbone. On pourra citer à titre d'exemple de radicaux alcényles le radical allyle, le radical méthallyle, le radical but-2-ényle, le radical isopropényle ou le radical méthyl-3-butyl-ényle. Lorsque R représente un radical aryle substitué, les substituants peuvent être de 1 à 3 atomes d'halogène, un radical trifluorométhyle ou trifluorométhoxy, 1 à 3 radicaux alcoyle inférieure ou alcoxy inférieur. Un radical aralcoyle inférieur est un radical arylmonocyclique porteur d'une chaîne hydrocarbonee ayant de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée. Des exemples de tels radicaux sont le radical benzyle, phényl-éthyle, a-méthylphényl-éthyle, 2,6-dichlorobenzyle ou 2,3,5triméthoxy-benzyle. Un radical (hétéroaryle)alcoyle inférieur est 4 2590252 un radical hétérocyclique aromatique porteur d'une chaîne hydrocarbonée ayant de 1 à 6 atomes de carbone. Des exemples de tels radicaux sont par exemple le (pyridyl-2)méthyle ou le furyl-éthyle, le pyranyl-éthyle ou le (thiényl-2)méthyle, indolylméthyle. Un radical hétéroaryle désigne une structure cyclique comportant de 4 à 7 chaînons comme l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine ou l'hexaméthylène-imine. Lorsque cette chaîne est interrompue par un ou deux hétéro-atomes tels que le soufre, l'oxygène et/ou un groupe imino, le cycle qui en résulte est par exemple une tétrahydropyrimidine, une tétrahydro-oxazine, une morpholine, une thiazine, un pyrazolidine ou une pipérazine. Ces cycles peuvent porter des substituants comme par exemple des radicaux alcoyle inférieur, hydroxy-alcoyle inférieure, pyridyle, phényle non substitué ou substitué ou pyrimidyle. L'invention peut encore être définie par les modes d'exécution suivants qui sont actuellement préférés: 1) la réaction d'imination est effectuée dans un solvant inerte comme un carbure aromatique, par exemple le toluène ou le xylène ou un éther linéaire cyclique, par exemple le tétrahydrofuranne ou le dioxanne; 2) la réaction d'imination est effectuée à basse température, plus particulièrement entre -30 et +10 ; 3) la réaction de cyanuration est effectuée dans le même solvant que celui de la réaction d'imination; 4) la réaction de cyanuration est effectuée en l'absence ou en présence d'un acide de Lewis comme par exemple le chlorure d'alu- minium, le chlorure de zinc, le chlorure stannique ou le trifluo- rure de bore; ) la réaction de cyanuration est effectuée dans le mélange réaction- nel sans isolement préalable de l'imine; 6) la réaction de cyanuration est effectuée à une température compri- se entre -20 C et +50 C, de préférence au voisinage de 0 . Ainsi qu'il en ressort, le procédé selon l'invention se caracté- rise par sa grande simplicité de mise en oeuvre. Dans un premier temps, on fait réagir à basse température et sous atmosphère inerte le nitrile RCN en solution dans un solvant inerte avec l'agent de réduction métal- lique, puis après un bref contact, on ajoute sous agitation le réactif 2590252 de cyanuration. Apres les purifications usuelles, on obtient l'a-amino- nitrile. Le procédé selon l'invention trouve un emploi dans la préparation des matières premières de formule générale IV: R Y NH (Hn-x (CH)n- CH (IV) n 2 ni C0R (Z)p Y' COOR1 N. I comme décrites dans la demande de brevet européen 85.401360.4 au nom de la demanderesse déposée le 4 juillet 1985. De tels amino-acides ou amino-esters sont obtenus au départ des acyanoamines de formule générale I, soit par hydrolyse acide dans un acide minéral dilué, soit par hydrolyse enzymatique, soit encore par une réaction de Pinner fournissant d'abord un imidate qui conduit à un aaminoester: NH C C tOR /_ CN ROH OR R - CH R - CH NH2 ClHlH 2 { NH2 /COOR R - CH NH2 Il est également possible d'accéder, selon le procédé de l'inven- tion, à des a-cyano-amines a-substituées qui constituent des précurseurs précieux pour la synthèse d'a-aminoacides a-substitués comme par exemple l'a-méthyl DOPA ou les a-fluoro-amino-acides dénommés enzymes-suicide. Le schéma de synthèse est le suivant: Ar-CH2MgX Et2AlCN CH3 CH3CN > > Ar CH2- C-CN- 1 NH2 H20/ H+ H2 CH ? 3 Ar - CH2 - C - COOH NH2 ArCH2MgX Et2AlCN CH2Hal Hal CH2 CN > Ar - CH2 - - CN NH2 CH2Hal Ar - CH2 - C - COOH NH2 HalZnCH2COOEt Et2AlCN CH2COOEt RCN > > R-C-CN NH2 Un autre intérêt du procédé selon l'invention réside dans la possibilité d'obtenir une très grande variété d'intermédiaires de synthèse par attaque du groupe nitrile: - hydrolyse en amino-acide, - aminolyse en amidine, hydrazinolyse en amidrazone, - attaque par l'hydroxylamine en amidoxime de formule: NOH C\ R / NH2 R - CH NH2 Tous ces composés sont des intermédiaires précieux pour former après cyclisation des composés hétérocycliques tels qu'oxazolines, imidazolines, oxadiazoles ou triazoles... Un autre intérêt du procédé selon l'invention réside dans le fait que les a-cyano-amines de formule générale I peuvent être soumises à une hydrolyse enzymatique pour former préférentiellement un amino-acide optiquement actif. On a donc ainsi la possibilité d'accéder avec un bon rendement soit à un amino-acide de configuration antipodale comme par exemple la D-alanine qui trouve de nombreuses utilisations dans la synthèse des Enkephalines de produits antibactériens ou d'inhibiteurs enzymatiques soit à un amino de configuration naturelle. Il est possible d'accéder par le procéde de l'invention à des aminoacides ou à des aminonitriles aromatiques ou hétérocycliques, substitués ou non substitués, dont l'isolement dans la nature est difficile ou peu rentable. On peut ainsi obtenir au départ de la 2-cyanopyridine le (pyridyl-2)-2-cyano-2-aminométhane que l'on hydrolyse en acide 2(pyridyl-2)-2-amino-acétique. On peut également obtenir par le procédé selon l'invention la phénylglycine ou la p-hydroxyphénylglycine qui sont des matières pre- mières précieuses pour la fabrication de pénicillines semi-synthêtiques. Les exemples suivants décrivent et illustrent-l'invention. Ils ne la limitent en aucune façon. EXEMPLE I: Préparation du 3-phénoxy-2-aminopropionitrile: millimoles de phénoxyacétonitrile sont mis en solution dans 10 ml de toluène ou de THF a 0 C sous atmosphère d'argon. 17 millimoles d'hydrure de diisobutylaluminium dans 10 ml de toluène sont introduites goutte à goutte sous agitation. Apres une demi-heure, 20 millimoles d'une solution toluénique (13,3 ml) de cyanure de diéthylaluminium ou de cyanure de triméthyl- silyle sont ajoutées à 0 C sous agitation. Le milieu réactionnel est agité pendant 2 heures avec retour à température ordinaire. Par traite- ment habituel et extraction, on isole après chromatographie sur silice 700 mg de 3-phénoxy-2-aminopropionitrile. De la même façon, au départ 20. du benzonitrile, on obtient le 2-phényl-aamino-acéto-nitrile, du cyanure de benzyle, on obtient le 3-phényl-2aminopropionitrile, du 3-phénylpropio-nitrile, on obtient le 4-phényl-2-amino-butyro- nitrile, du valéro-nitrile, on obtient le 2-amino-capro-nitrile, 25. du 2-(cyclohex-1-enyl)acetonitrile, le 2-amino-3-(cyclohex-1- enyl)propionitrile, du (benzofuranyl-3)acetonitrile, le 2-amino(benzofuranyl-3)- propionitrile, du (indolyl-3)acetonitrile, le 2-amino(indolyl-3)propionitrile. EXEMPLE II: Préparation du 2-amino-2-phénoxyméthylphényl-propionitrile Dans un ballon à trois tubulures pourvu d'un septum et d'une agitation magnétique, on introduit 0,0069 M de phénoxy-acétonitrile dans ml d'éther anhydre. On refroidit dans un bain de glace puis on ajoute sous argon une solution de bromure de benzylmagnésium dans l'éther (0,00759 M soit 1,1 éq). On laisse revenir à température ambiante le mélange réactionnel puis on maintient sous agitation pendant 1 heure. Le mélange prend une coloration rouge puis se prend en masse. On dilue alors avec 5 ml de tétrahydrofuranne sec. On refroidit le ballon dans un mélange réfrigérant puis ajoute goutte à goutte 1,2 ml de cyanure de triméthylsilyle (0,009 M soit 1,3 éq). Le mélange se prend en masse. On ajoute ensuite 10 ml de toluene sec. Le mélange reste hétérogène. On laisse revenir à tempéra- ture ambiante et laisse sous agitation pendant 2 heures. On ajoute quelques gouttes de méthanol puis détruit l'excès de réactif par une bouillie de sulfate de sodium. On filtre puis concentre le filtrat. Le résidu sec est repris par de l'éther isopropylique. On obtient une précipitation d'un produit beige (poids 0,4 g) fondant à 118 . On purifie par CCM en utilisant un solvant formé d'éther de pétrole-acetate d'éthyle (70/30), le rendement est de 23%. Le spectre IR est conforme à la structure. Dosage de la fonction amine par l'acide perchlorique, T = 97,45%. Dosage des azotes: 101,3%. RMN du proton dans CDCl3 (référence TMS ô = O) 6 1,96 - 2H (NH2) 2,99 - dd 2H (CH2) 3,96 - dd 2H (CH20) 6,85-7,4 10H aromatiques. Ce produit est nouveau. Les a-aminopropionitriles ainsi obtenus peuvent être cyclisés en composés hétérocycliques. Ils peuvent également être réduits en e-diamines ou soumis à une nouvelle opération d'amino-cyanuration. ! REVENbICATIMS L'invention a pour objet: 1.- Un procédé d'obtention d'a-aminontrfliles de formule géné- rale I: R' R - C - CN (I) NH2 qui consiste à transformer un nitrile aliphatiqu&, arnmatique ou cycla- nique de formule générale Il: RCN VI) dans laquelle R est un radical aliphatique aromatique oaicyclanifque, à l'action d'un agent réducteur métallique pour former une imire métal- lique de formule générale III: RC = N - e(Z)n (I II> R' dans laquelle: R est défini comme précédemment; R' est de l'hydrogène, un radical alcoyle ou aryle; Me est un atome de métal; Z est un radical alcoyle inférieur ou un atome d'halogène; et n est égal A la valence du métal diminué de un, puis à soumettre celle-ci à l'action d'un agent de cyanuration pour obtenir l'a-aminonitrile de formule générale I: R' R - C - CN (I) NH2 dans laquelle R et R' sont définis comme précédemment. 2.- Un procédé selon la revendication 1, dans lequel l'agent réducteur métallique est un hydrure d'aluminium ayant au moins un atome d'hydrogène disponible. 3.- Un procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, dans lequel l'hydrure d'aluminium est l'hydrure de diisobutylaluminium ou l'hydrure de diterbutoxyaluminium. 4.- Un procédé selon la revendication 1, dans lequel l'agent réducteur métallique est un agent alcoylant choisi dans le groupe constitué par les sels d'organomagnésium, les sels d'organocadmium, les sels d'organozinc et les sels d'organocuivre. 2590252 5.- Un procédé selon la revendication 1, dans lequel le réactif de cyanuration est choisi dans le groupe constitué par le cyanmre de d1éthylaluminium et le cyanure de triméthylsilyle. 6.- Un procédé selon la revendication 1, dans lequel les deux réactions sont effectuées successivement dans le méme milieu réaction- nel, 7.- Un procédé selon l'une des revendications 1 & 5, damns lequel les dux réactions sont effectuées a basse température et sems atmos- phère de gaz inerte. Eg.- Application du procédé selon la revendication 1, I l'obtention d'aamino-acides de formule: COOH R - C/ RcX i' "\ NH2 par hydrolyse chimIque ou enzymatique d'un a-aminonitrile de formle I. 9.- Applfcatien, du procédé selon la revendication 1 I l'Iobtention d'amide-oximes de formuTe: R ' NOH R - C - C / NH2 NH2 par action de 'hydroxylamine sur un a-aminonitrile de formle gêN- rale I. 10.- Applicatiom du prQcÉda selon la revendication 1, à l'obtention d'esters d'amino-actdes d' farmnule R' R - C - COOR ! NH2 au départ d'un. a-aminonitrile sur lequel on fait agir un alcaml en présence d'acide halohydrique pour obtenir un imidate interaffaire de formule: R' / NHR + R - C - C 2 iH2 \OR X_ quI s'hydrolyse en amino ester R' O R-C-C R -- C iH2 OR