Brevet FR2591592A1 — publié le 19870619

Dérivés de 5-phényl-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine, procédé de préparation et utilisation en thérapeutique. La présente invention concerne, en tant que produits industriels nouveaux, des dérivés de 5-phényl1,4,5,6-tétrahydropyrimidine. Elle concerne également l'utilisation de ces dérivés en thérapeutique en tant que produits antidépresseurs du système nerveux central (SNC), ainsi que leur procédé de préparation. Les nouveaux dérivés de 5-phényl-1,4,5,6- tétrahydropyrimidine selon l'invention sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'ensemble comprenant (i) les 5-phényl-1,4,5,6-tétrahydropyrimi dines substituées de formule dans laquelle, R représente l'atome d'hydro gène ou un groupe alkyle en C1-C4, et X représente l'atome d'hydrogène ou de chlore, un au moins des groupes R et X étant diffé rent de H ; et, (ii) leurs sels d'addition. Par sels d'addition, on entend ici les sels d'addition d'acide obtenus par réaction d'une base libre de formule I avec un acide minéral ou organique, d'une part, et les sels d'ammonium, d'autre part. Parmi les acides utilisables pour salifier les bases libres de formule I, on peut notamment mentionner les acides chlorhydrique, bromhydrique, acétique, formique, propionique, oxalique, fumarique, maléique, succinique, benzolque, cinnamique, mandélique, citrique, malique, tartrique, aspartique, glutamique, méthanesulfonique, p-toluènesulfonique. Parmi les composés permettant d'obtenir les sels d'ammonium, on peut notamment citer 10H3 et ClCH3. D'une manière générale les sels d'addition d'acide sont préférés aux sels d'ammonium. Dans la formule I ci-dessus, l'atome de chlore (X = Cl) peut être situé enposition para, méta ou ortho sur le noyau phényle. Parmi les groupes R qui conviennent selon l'invention on peut mentionner les groupes CH3, CH2CH3, CH(CH3)2 et C(CH3)3, les groupes alkyle préférés étant CH3, CH2CH3 et CH(CH3)2. On a consigné, de façon nullement limitative, dans le tableau I ci-après un certain nombre de composés typiques selon l'invention. TABLEAU I I I I I PRODUIT No.DE CODE X R Ex 1(a) CRL 41 336 4-Cl H Ex 2(a) CRL 41 337 H CH3 Ex 3(b) - 3-Cl H Ex 4(b) - 2-Cl H Ex 5(a) - 4-Cl CH3 Notes (a) : chlorhydrate (b) : méthanesulfonate Les produits préférés selon l'invention sont (i) la 5-(4-chlorophényl)-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine et ses sels d'addition d'acide tels que le chlorhydrate, et (ii) la l-méthyl-5-phényl-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine et ses sels d'addition d'acide tels que le chlorhydrate. Les composés de formule I peuvent être préparés selon une méthode connue en soi par application de mécanismes réactionnels classiques. Le procédé que l'on préconise ici consiste à (a) faire réagir une 2-phényl-1,3-propanediamine de formule où X est défini comme indiqué ci-dessus, avec un formiate d'alkyle de formule H-COO-Alk (III) où Alk représente un groupe alkyle inférieur en C1-C3 ( de préférence CH2CH3), pour obtenir un dérivé de 5-phényl-1,4,5,6-tétrapyrimidine de formule I où R est H ; puis (b) si nécessaire, soumettre ledit dérivé de formule I où R est H à une réaction d'alkylation pour obtenir un dérivé de formule I où R est un groupe alkyle en C1-C4. La réaction du stade (a) est mise en oeuvre pendant au moins 2 h, à raison d'au moins une mole de III pour une mole de II. De façon avantageuse, la réaction de II avec III est réalisée pendant 2,5-3,5 h à 1000C sous pression atmosphérique, d'une part, puis pendant 2-5 h, à 140-155 C sous pression réduite, d'autre part. L'alkylation du stade (b) est réalisée selon un mode connu en soi. De fayon avantageuse on préconise ici de faire réagir un dérivé de 5rphényl-1,4,5,6- tétrahydropyrimidine de formule où X est défini comme ci-dessus, avec un mélange de formaldéhyde et d'acide carboxylique de formule R0-COOH (1v) où Ro est H, CH3 ou respectivement CH2CH3 pour obtenir un dérivé de formule I dans lequel R est CH3, CH2CH3 ou respectivement CH(CH3)2. La réaction de Io avec le mélange HCHO + IV (dans laquelle ledit mélange intervient comme solvant et réactif) est mise en oeuvre à 450C-550C jusqu'à la fin du dégagement de C02 puis à reflux pendant au moins 1 h. Les composés selon l'invention présentent des effets antidépresseurs du SNC et sédatifs. Ils présentent également des propriétés stimulantes -adrénergiques périphériques ainsi qu'on le verra plus loin. Ils sont particulièrement intéressants en thérapeutique en tant que moyens antidépresseurs et sédatifs. Selon l'invention on préconise une composition thérapeutique qui est caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologique- ment acceptable, au moins un dérivé choisi parmi les composés de formule I et leurs sels d'addition non-toxiques. Bien entendu, dans une telle composition le principe actif, à savoir le composé de formule I ou l'un de ses sels non-toxiques, intervient en quantité pharmaceutiquement efficace. Selon l'invention, on préconise l'utilisation d'une substance choisie parmi l'ensemble comprenant (i) les 5-phényl-1,4,5,6-tétrahydropyrimidines de formule I et (ii) leurs sels d'addition non-toxiques, pour l'obtention d'un médicament antidépresseur du SNC destiné à une utilisation en thérapeutique humaine vis-à-vis des dépressions et des états dépressifs. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre d'exemples de préparation et de résultats d'essais pharmacologiques, l'ensemble de ces éléments n'étant nullement limitatif mais donné à titre d'illustration. PREPARATION I Obtention du chlorhydrate de 5-(4-chlorophényl)-l,4,5, 6-tétrahydropyrimidine. (Exemple 1 ; No. de Code : CRL 41 336) On dissout 30 g (0,1165 mole) de dichlorhydrate de 2-(4-chlorophényl)-1,3-propanediamine dans le minimum d'eau, ajoute NaOH jusqu'à pH11, extrait par 4 x 100 ml de chloroforme, lave la phase chloroformique avec 50 ml d'eau, sèche sur MgSO4, filtre et évapore à sec le filtrat pour obtenir 20,8 g (0,1127 mole) de 2 - ( 4-chlorophényl ) -1, 3-propanediamine. On ajoute à la base libre ainsi obtenue 8,34 g (0,1127 mole ; 9,1 ml)de formiate d'éthyle. On chauffe le milieu réactionnel à 90-1000C pendant 3 h sous pression atmosphérique, puis à 150-1550C sous pression réduite (trompe à eau) pendant 1,50 h. On refroidit , ajoute du méthanol, acidifie avec de l'éthanol chlorhydrique et évapore à sec. On reprend le résidu d'évaporation avec CH3COCH3, filtre les cristaux qui se forment. Par recristallisation de ces cristaux au moyen du mélange CH3COCH3-C H OH (1:1) v/v on obtient 10 g (rendement : 38 ode CRL 41 336. Finst= 226-230 C PREPARATION II Obtention du chlorhydrate de 1-méthyl-5-phényl-1,4,5,6- tétrahydropyrimidine. (Exemple 2 ; No. de Code : CRL 41 337) On dissout dans de l'eau 21 g (0,102 mole) de chlorhydrate de 5-phényl-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine hémihydrate, ajoute NaOH jusqu'à pH11 et filtre l'insoluble qu'on lave à l'eau puis recueille. A la base libre ainsi obtenue (à savoir la 5-phényl-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine) on ajoute 12 ml de formaldéhyde en solution aqueuse à 30 % (p/v) et 10,6 ml d'acide formique à 99 % (p/v). On chauffe à 45-55 C jusqu'à la fin du dégagement de CO2, puis à reflux pendant 4 h. On évapore à sec, reprend le résidu d'évaporation avec de l'eau, alcalinise avec NaOH jusqu'à pH11, extrait à l'éther. On lave la phase éthérée avec de l'eau, sèche sur MgS04, filtre (pour écarter MgS04) et ajoute de l'éthanol chlorhydrique. On décante la phase éthérée résultante, place le résidu huileux dans un dessicateur sous vide, en présence de KOH et P205, pendant 24 h. Le chlorhydrate attendu cristallise. On recueille 8 g (rendement : 37 %) de CRL 41 337. On a résumé ci-après les résultats des essais toxicologiques et neuropsychopharmacologiques qui ont été mis en oeuvre avec le CRL 41 336 (Ex 1) et le CRL 41 337 (Ex 2). Dans ces essais les produits ont été administrés par voie intrapéritonéale en solution dans de l'eau distillée (à pH6 pour le CRL 41 336, et à pH5,5 pour le CRL 41 337) sous un volume de 20 mlXkg chez la souris mâle, et sous un volume de 5 ml/kg chez le rat mâle. A. ESSAIS RELATIFS AU CRL 41 336 (Ex 1) I. TOXICITE Chez la souris mâle, par voie I.P., la DL-O (dose maximale non mortelle) du CRL 41 336 est supérieure à 64 mg/kg, dose à laquelle on observe chez tous les animaux traités une sédation et une diminution de la fréquence respiratoire,et la DL-100 (dose minimale mortelle pour la totalité des animaux) est de l'ordre de environ 200-210 mg/kg, la mort intervenant 10 à 13 minutes après administration. La DL-60 I.P. chez la souris mâle est de l'ordre de environ 128 mg/kg. A cette dose les animaux présentent une sédation et une diminution de la fréquence respiratoire, la mort pour 60 % des animaux intervenant 24 h après administration. II. COMPORTEMENT GLOBAL ET REACTIVITES Des lots de 3 animaux sont observés avant, puis 0,25 h, 0,50 h, 1 h, 2 h, 3 h et 24 h après l'administration de CRL 41 329. -On constate 10) chez la souris aux doses de 0,5 à 8 mg/kg - aucune modification nette du comportement et des réactivités a la dose de 32 mg/kg - une sédation pendant 0,25 h, - une diminution de la fréquence respiratoire de 1 à 9 heures, - une hypothermie modérée (-1,30C) de i à 3 heures, - une vasodilatation des oreilles et de la queue de 0,5 h à 3 h 2 ) chez le rat aux doses de 0,25 et 1 mg/kg - un comportement, des réactivités, des va riations de la température rectale et du diamètre pupillaire sensiblement compara bles à ceux des animaux du lot témoin à la dose de 4 mg/kg - une mydriase pendant 2 heures (maximale 0,5 h après administration) ; et, à la dose de 16 mg/kg - une sédation pendant 3 h, - une diminution de la fréquence respiratoire pendant 3 h, - une mydriase pendant 3 h (ayant son intensité maximale 0,5 après administration), - une piloérection pendant 1 h, et - une vasodilatation (au niveau des pattes) pendant 2 h. III. ETUDE NEUROPSYCHOPHARMACOLOGIQUE Les résultats des essais entrepris mettent en évidence que le CRL 41 336 présente dans-son profil neuropsychopharmacologique - des effets antidépresseurs illustrés par un anta gonisme net des hypothermies induites par l'apo morphine et l'oxotrémorine, d'une part, et plus modéré de l'hypothermie induite par la réserpine, d'autre part - des effets sédatifs, objectivés par - une sédation chez la souris et le rat, - une diminution de l'activité motrice spontanée, - une diminution de la motilité après hypoxie hypobare aigüe / dépression de 600 mmHg (i.e. environ 8 x 104Pa) en 90 secondes; puis détente en 45 secondes~7 chez la souris, - une diminution de l'agressivité intergroupes chez la souris, et - une hypothermie (fugace) chez la souris ; et - des effets de stimulationo(-adrénergique périphéri que, qui se manifestent aux doses élevées, notamment par une mydriase et une piloérection chez le rat. On observe que, à fortes doses, le CRL 41 336 (i) provoque une aggravation de l'effet létal de l'électrochoc, et (ii) diminue chez le rat et la souris les stéréotypies induites par l'apomorphine. La diminution des stéréotypies induites par l'apomorphine suggère que le CRL 41 336 peut avoir un mode d'action de type antidopaminergique postsynaptique. B. ESSAIS RELATIFS AU CRL 41 337 (Ex 2) I. TOXICITE Chez la souris mâle par voie I.P. la DL-O du CRL 41 337 est supérieure à 256 mg/kg, la DL-60 est de l'ordre de environ 500 mg/kg et la DL-100 est inférieure ou égale à environ 1000 mg/kg. II. COMPORTEMENT GLOBAL ET REACTIVITES Selon les modalités opératoires données cidessus on constate 10) chez la souris aux doses de 2 à 32 mg/kg - aucune modification nette du comportement et des réactivités par rapport aux témoins; et, à la dose de 128 mg/kg - une hypothermie modérée (-1,60C, une heure après administration) durant pendant 3 ) , 20) chez le rat aux doses de 1 et 4 mg/kg - aucune modification nette du comportement et des réactivités par rapport aux témoins; et, aux doses de 16 et 64 mg/kg - une mydriase. III. ETUDE NEUROPSYCHOPHARMACOLOGIQUE Les résultats des essais entrepris mettent en évidence que le CRL 41 337 présente dans son profil neuropsychopharmacologique - des effets antidépresseurs qui se manifestent par un antagonisme des hypothermies induites par l'apomorphine, la réserpine et l'oxotrémorine, sans modification de la durée d'immobilité dite de désespoir - des effets sédatifs se traduisant par - une diminution de l'activité motrice, - une diminution de l'agressivité intergrou pes, et - une hypothermie - des effets de stimulation t-adrénergiques périphé rique se manifestant par - une mydriase chez le rat, et - un antagonisme du ptôsis induit par la réserpine. On observe par ailleurs que, à doses élevées, le CRL 41 337 entraîne paradoxalement une amélioration de la récupération motrice chez la souris après hypoxie hypobare aigüe, et une reprise de l'activité motrice chez la souris habituée à son enceinte. De plus le CRL 41 337 entraîne, à dose élevée une aggravation des effets létaux de l'électrochoc. En bref, le CRL 41 337 se comporte, eu égard aux résultats des essais qui ont été entrepris, comme une substance agissant principalement en tant que moyen antidépresseur. Son profil neuropsychopharmacologique rappelle par certains aspects ceux des stimulants B-adrénergiques (antagonismes des hypothermies induites par l'apomorphine, la réserpine et l'oxotrémorine, mais sans effet au niveau du test de l'immobilité dite de désespoir). Enfin le CRL 41 337 se différencie des substances imipraminiques par le fait qu'il n'a aucune action anticholinergique et pas d'effet sur l'immobilité de désespoir, d'une part, et des antidépresseurs, tels que la nomifensine, par le fait qu'il ne présente aucune stimulation de l'activité motrice spontanée, d'autre part. REVENDICATIONS 1. Dérivé de 5-phényl-1,4,5,6-tétrahydropyrimi- dine, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble comprenant (i) les 5-phényl-1,4,5,6-tétrahydropyrimidines substituées de formule dans laquelle X est H ou Cl, R est H ou alkyle en C1-C4, un au moins des groupes X et R étant différent de H, et (ii) leurs sels d'addition. 2. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est H, CH3, CH2CH3 ou CH(CH3)2. 3. 5-(4-Chlorophényl)-1,4, 5, 6-tétrahydropyrimidine et ses sels d'addition. 4. 1-Méthyl-5-phényl-1 ,4, 5, 6-tétrahydropyrimidine et ses sels d'addition. 5. Composition thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable au moins un dérivé choisi parmi les composés de formule I et leurs sels d'addition non-toxiques selon la revendication 1. 6. Utilisation d'une substance choisie parmi l'ensemble comprenant les dérivés de 5-phényl-1,4,5,6- tétrahydropyrimidine de formule I selon la revendication 1 et leurs sels d'addition non-toxiques, pour l'obtention d'un médicament antidépresseur du SNC destiné à une utilisation en thérapeutique humaine vis-à-vis des dépressions et des états dépressifs. 7. Utilisation selon la revendication 6, carac térisée en ce que la substance pour l'obtention d'un médicament antidépresseur est la 5-(4-chlorophényl)-1, 4,5,6-tétrahydropymidine ou l'un de ses sels d'addition non-toxiques. 8. Utilisation selon la revendication 6, caractérisée en ce que la susbtance pour l'obtention d'un médicament antidépresseur est la 1-méthyl-5phényl-1,4,5,6-tétrahydropyrimidine ou l'un de ses sels d'addition non-toxiques. 9. Procédé de préparation d'un dérivé de 5-phényl-1,4, 5, 6-tétrahydropyrimidine selon la revendication 1, caractérisé en ce que (a) on fait réagir une 2-phényl-1,3-propane diamine de formule où X est défini comme indiqué ci-dessus dans la revendication 1, avec un formiate d'alkyle de formule H-COO-Alk (III) où Alk représente un groupe alkyle inférieur en C1-C3, pour obtenir un dérivé de formule I où R est H, et (b) si nécessaire, on soumet ledit dérivé de formule I où R est H ainsi obtenu à une réac tion d'alkylation pour obtenir un composé de formule I où R est un groupe alkyle en C1-C4. 10. Procédé selon la revendication 9 pour la préparation d'un composé de formule I où R est CH3, CH2CH3 ou CH(CH3)2, caractérisé en ce que l'on fait réagir au stade (b) ledit dérivé de formule I où R est H avec un mélange de formaldéhyde et d'un acide carbo xylique de formule R0-COOH (IV) où R0 est H, CH3 ou CH2CH3, à une température de 45550C jusqu'à la fin du dégagement de C02, puis à reflux pendant au moins 1 heure.