Brevet FR2596394A1 — publié le 19871002

PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVES AMINES DE SUCRES NON REDUCTEURS L'invention se rapporte à un procédé de préparation régiosélective de dérivés aminés de sucres non réducteurs et vise en particulier la préparation d'aminosaccharoses. Certains de ces produits, notamment les aminosaccharoses, sont connus comme inhibiteurs du développement de microorganismes et ont été par exemple proposés comme produits à effet anticariogène, ou bien peuvent être utilisés comme antibiotiques antibactériens. Plusieurs synthèses d'aminosaccharoses ont été décrites dans la littérature scientifique. Toutes ces préparations font appel à des techniques de protection- déprotection des groupes hydroxyles du saccharose nécessitant des séparations chromatographiques et conduisant à des rendements globaux faibles. Ainsi, par exemple, dans le cas des monoaminosaccharoses, T.SUAMI et cois. (Bull. Chem. Soc. Japon, 1975, 48, 1953) ont synthétisé le 6'-amino-6l-désoxysaccharose à partir du 2,3,4,6,1',3',4 hepta-Oacétylsaccharose par réaction de l'azidure de sodium suivie d'une hydrogénation catalytique, le rendement global étant de 4 % par rapport au saccharose. N.K.SHARMA et coll.(J. Indian Chem. Soc., 1982, 59, 385) après mésylation du saccharose, substitution nucléophile avec l'azidure de sodium et réduction catalytique obtiennent un mélange de 6'-amino-6' -désoxysaccharose et de 6-amino-6-désoxysaccharose avec des rendements de l'ordre de 5 %. Pour la synthèse des diaminosaccharoses tels que le 6,6'-diamino-6, 6'-didésoxysaccharose, R. KHAN et coll., (Brevet GB 1.431.559) proposent le système halogénant triphénylphophine, N-chlorosuccinimide, N-N-diméthylformamide, qui conduit majoritairement, après acétylation, au 6,6'-dichloro-6-6l-didésoxysaccharose héxaacétate. Ce composé traité par liazidure de sodium, puis désestérifié, donne le 6, 6'-diazido-6, 6l-didésoxysaccharose qui est hydrogéné en 6,6'-diamino-6,61-didésoxysaccharose. Le rendement global est de 46 %. ALMQUIST et RE1ST,(Carbohydr. Res., 1976, 46, 33-41) proposent une voie de synthèse à partir du 1',6,6'-tri-O-tripsylsaccharose qui conduit au 6,6'-diamino-6,6'-didésoxysaccharose avec il 96 de rendement. Une amélioration récente de cette méthode permet à J.H. KIM et REIST,(J. Carbohydrates Nucleosides Nuclotides, 1980, 7, 257-262) d'obtenir, en trois étapes, 35,5 % de rendement en 6,6'-diamino-6,6'-didésoxysaccharose. Enfin, pour le triaminosaccharose, la première synthèse du 1',6 ,6'-triamino-1 1,6 ,6'-tridésoxysaccharose est proposée par R. KHAN et coll., (Carbohydr. Res., 1973, 30, 183-186) qui effectuent une tosylation sur les trois positions primaires du sucre. Après estérification des hydroxyles résiduels, les tosylates sont substitués par l'ion azidure. Une dernière étape d'hydrogénation catalytique conduit au dérivé désiré avec un rendement global à partir du saccharose, de 6 %. On connait par ailleurs la réaction décrite par l.D. JENKINS et coll. (Carbohydr. Res., 1983, 121, 109-117), qui porte sur la synthèse d'un époxyde de configuration déterminée olW en position 3',4' du saccharose. Cette réaction est également utilisée dans la demande de brevet européen 82302047 pour obtenir de façon sélective le tetrachlorogalactosaccharose à partir du dérivé trichloré du saccharose par formation de l'oxirane et sa chloration. L'invention a pour objet de proposer un procédé de préparation de dérivés aminés de sucres non réducteurs qui permet d'éviter les inconvénients précités, c'est-à-dire les nombreuses étapes de protection - déprotection des groupes hydroxyles du sucre réducteur conduisant à des synthèses trop longues avec des rendements faibles. Conformément à l'invention le procédé est caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes a) On fait réagir un sucre non réducteur avec un système composé d'une phosphine, d'un ester du type azidocarboxylique, et d'un composé acide du type RH, RH pouvant être choisi dans le groupe : mono- ou diesters phosphoriques, acides carboxyliques, acides minéraux, phénols, imides, oximes, N-hydroxyimides, com posés à méthylène actif. b) On fait réagir le dérivé de sucre non réducteur obtenu avec un composé azoté pour obtenir le dérivé aminé du sucre non réducteur. La phosphine sera de préférence la triphenylphosphine (TPP) et l'ester sera de préférence un diéthyl-azodi-carboxylate (DEAD) ou un diisopropyl-azodi-carboxylate (DIAD). Pour la phase b) du procédé le composé azoté sera choisi dans le groupe : ammoniac, hydrazine, hydroxylamine et amines primaires. L'hydrazine est le composé le plus approprié. Le sucre non réducteur visé par le procédé de l'invention est le saccharose mais d'autres sucres présentant cette propriété sont également possibles. II est certes connu en chimie organique classique une méthode d'activation par des alkoxyphosphonium quaternaires des positions primaires d'un polyol. Cette méthode est connue sous le nom de réaction de MITSUNOBU, (Synthèses, 1981, 1) elle consiste à faire réagir le polyol avec un système composé de TPP, de DEAD ou DIAD et d'un composé acide RH. Cette réaction n'a, toutefois, jamais été appliquée aux sucres non réducteurs et en particulier au saccharose en vue d'obtenir des dérivés aminés. Dans le cas du saccharose, par exemple, le procédé de l'invention conduit au u ,6 ,6'-triamino-1 ',6 ,6'-tridésoxysaccharose en seulement deux étapes, avec des rendements de l'ordre de 60 96. En outre, le produit obtenu peut être purifié directement par simple cristallisation évitant ainsi l'utilisation de techniques de séparation chromatographiques indispensables dans les méthodes de l'art antérieur, qui limitent les quantités de produits traités. La réaction peut être orientée en jouant sur les différents paramètres opératoires tels que la concentration des réactifs, la température, le temps de réaction, etc... de façon à conduire sélectivement à des dérivés aminés mono-di- ou trisubstitués, époxydés ou non. Pour illustrer l'invention, la réaction a été mise en oeuvre pour obtenir du triamino époxydosaccharose et les conditions opératoires optimisées à cette fin. Le produit est nouveau et son activité antibactérienne reconnue. EXEMPLE Préparation du triamino époxydosaccharose ou 6-amino-6-désoxy- &alpha; -D-glucopyranosyl 1 , 6-d iamino-1 ,6-didésoxy-3 , 4-anhydro- P -D-tagatofuranoside (III) a) Première étape du procédé, préparation du 6-N-phtalimido-6 désoxy- et -D-glucopyranosyl 1 ,6-di-N-phtalimido-1 ,6-didésoxy-3,- 4-anhydro- P -D-tagatofuranoside Il). 5 g de saccharose (I), 23,7 g, (soit un rapport molaire de 11 par rapport au saccharose) de phtalimide et 42,2 g (soit un rapport molaire de il par rapport au saccharose) de triphénylphosphine sont dissous dans 250 ml de pyridine. La température est maintenue entre 0 et 50C et 32,5 ml (rapport molaire de 11 par rapport au saccharose) de azodicarboxylate de diisopropyle sont ajoutés goutte à goutte sous agitation. Après 48 heures d'agitation à température ambiante, la pyridine est évaporée sous vide et le sirop obtenu est dissous dans 100 ml d'eau plus 100 ml de chloroforme. Les deux phases sont séparées et le précipité qui se forme dans la phase chloroformique filtrée puis lavée dans l'éthanol à reflux (200 ml, 30 min). Le précipité est filtré, séché et identifié Il. 6,55 g, soit un rendement de 63 % Pouvoir rotatoire (q . ) D + 850 (C = 1, DMF) analyse calculée pour C36H29N3O13 C, 60,76 % ; H, 4,11 % ; N, 5,90 % expérimentale C, 60,44 % ; H, 4,07 % ; N, 5,89 % Pour les données RMN 13C et 1H, voir les tableaux A et B. b) 2,3,4-tris-0-acétyl-6-N-phtalimido-6-désoxy-&alpha;-D-glucopyranosyl 1 , 6-di-N-phtal imido-1 , 6-didésoxy-3,4-anhydro-ss-D-tagatofuranosi- de (IV). Ce produit IV ne participe pas directement au procédé de l'invention, il est préparé à des fins de purification et d'identification. 1 g de produit Il est dissous dans 40 ml de pyridine. La tempé rature est maintenue à 0 C et 4,2 ml (30 équiv.) d'anhydride acétique sont ajoutés goutte à goutte. Après 20 Heures d'agitation à température ambiante, le mélange est versé dans 200 ml d'eau glace. Le précipité formé est filtré et lavé à l'eau pour don ner IV. (800 mg, 72 %). Rf = 0, 17 Hexane : AcOEt, 1:1. Pour les données RMN, voir tableaux A et B. c) Deuxième étape du procédé de l'invention, préparation du 6-amino -6-désoxy-d-D-glucopyranosyl 1,6-diamino-1,6-didésoxy-3,4-anhy- dro- ()-D-tagatofuranoside (III). Dans 150 ml d'éthanol, on place 1 g de produit Il et on ajoute 2 ml (45 équivalents) d'hydrazine à 98 g6. La solution est portée à reflux pendant 4 heures. Pendant le refroidissement, il se forme un précipité blanc qui est filtré. Le filtrat est évaporé sous vide et dissous dans un minimum d'eau. Cette solution est traitée par une résine basique et après évaporation, le produit obtenu est identifié comme III. Pour les données RMN, voir les tableaux A et B. Le composé Il est nouveau. Il a été testé comme agent antibactérien et ses activités sur diverses souches sont données dans le tableau C ci-dessous. TABLEAU A Il 1) IV 2) lit 3) C-I 93,83 89,94 92,96 C-2 73,14 a 70,01 a 72,63 a C-3 74,73 a 72,49 a 73,99 a C-4 69,70 a 67,20 a 72,26 a C-S 73,96 a 70,95 a 73,75 a C-6 37,72 b 37,16 b 41,81 b C-i' 40,98 b 39,90 b 43,06 b C-2' 103,86 103,28 104,77 C-3' 57,55 56,16 57,73 C-4' 54,91 54,27 56,80 C-5' 73,08 a 73,67 a 77,46 a C-6' 42,33 b 40,70 b 45,80 b RMN 13C (déplacements chimiques en ppm/TMS) 1. Solvant : C5D5 N 2. Solvant : C6D6 3. Solvant : D20 L'attribution donnée pour les chiffres portant la même lettre dans une colonne est basée sur (au), mais ces valeurs peuvent être éventuellement permutées. TABLEAU B II IV H-l 6,01 (d, 1H) 5,62 (d, 1H) H-2 4,04 (m, 1H) 5,15 (dd, 1H) H-3 4,59 (dd, 1H) 5,88 (dd, 1H) H-4 3,92 (m, 1H) 5,07 (dd, 1H) H-5 4,74 (m, 1H) 4,56 (m, 1H) H-6a 4,48 (m, 1H) 3,84 (dd, 1H) H-6b 4,29 (dd, 1H) 3,58 (dd, 1H) H-l'a 4,01 (m, 2H) 3,64 (d, 1H) H-1'b 4,01 3,51 (d, 1H) H-3' 3,73 (d, 1H) 3,45 (d, 1H) H-4' 3,50 (dd, 1H) 2,78 (dd, 1H) H-5' 4,45 (m, 1H) 3,77 (dd, 1H) H-6'a 4,07 (m, 1H) 3,60 (dd, 2H) H-6'b 3,95 (m, 1H) 3,60 RMN 1H 350 MHz. : Déplacements chimiques en ppm/TMS II : Solvant : C5D5N IV : Solvant : C6D6 TABLEAU C CONCENTRATIONS MINIMALES INHIBITRICES (CMI) PAR LA TECH NIQUE DE DILUTION EN MILIEU LIQUIDE Résultats exprimés en ugiml après 24 heures d'incubation. Aminosucre, produit III Staphylocoque ATCC 6538 P 100 Escherichia coli ATCC 11775 300 Proteus morganii IP 53185 700 Pseudomonas fluorescens IP 5690 200 REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de dérivés aminés d'un sucre non réducteur, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes a) faire réagir ledit sucre non réducteur avec un système composé d'une phosphine, d'un ester du type azidocarbo xylique, et d'un composé acide du type RH, RH pouvant être choisi dans le groupe : mono- ou diesters phosphoriques, acides carboxyliques, acides minéraux, phénols, imides, oximes, N-Hydroxyimides, composés à méthylène actif. b) faire réagir le dérivé de sucre non réducteur obtenu avec un composé azoté pour obtenir le dérivé aminé dudit sucre non réducteur. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le sucre non réducteur est le saccharose. 3. 6-amino-6-désoxy- -D-g lucopyranosyl-1 ,6-diamino-1 , ,6-diamino-l .- 6-didésoxy-3 ,4-anhydro- e -D-tagatofuranoside. 4. Application du triamino époxydosaccharose comme agent antibac térlen.