Brevet FR2592044A1 — publié le 19870626

-1- 2592044 La présente invention concerne des dérivés de 4-hydroxycoumarine, des procédés pour leur préparation, des compositions rodenticides les contenant et leur utilisation comme rodenticides. La warfarine, ou 3-(alpha-acétoxybenzyl)-4-hydroxy- coumarine, est le rodenticide anticoagulant le plus ancien, et a été révélée en 1947 dans le brevet des E.U.A. N 2 427 578. L'apparition de souches de rongeurs "résistant à la warfarine" a conduit à la nécessité de découvrir de nouveaux composés à activité rodenticide. Le brevet des E.U.A. N 3 957 824 (et aussi le - brevet de Grande-Bretagne correspondant N 1 458 679) décrit une nouvelle classe de dérivés de 4-hydroxycoumarine ayant une activité rodenticide qui sont des dérivés de 3-(3-substitué-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphtyl)-4-hydroxy- coumarine de formule générale R3 OH j R2 i 2 o R1 et R2 sont identiques ou différents et sont des atomes d'hydrogène ou d'halogènes, de préférence de chlore ou de brome, ou des groupes alcoyle ou alcoxy, de préfé- rence ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, R3 est un groupe aryle ayant la formule (R) m - -2- o m est 1 ou 2 et les R sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'halogène, un groupe alcoyle ou alcoxy à chaîne droite ou ramifiée, de préférence con- tenant au moins 2, en particulier de 5 à 12 atomes de car- bone, un groupe cycloalcoyle, de préférence cyclohexyle, un groupe aralcoyle, de préférence alpha-aralcoyle, un groupe phényle ou phénoxy ouun dérivé halogéné, de préférence para-halogéné de ces groupes. L'atome ou les atomes d'halogènes sont de préférence du chlore ou du brome. Quand m est 1, R est de préférence dans la position para et quand m est 2, un des groupes R est de préférence dans la position para. De préférence, R3 contient au moins 1, mais pas plus de 3, et de manière optimale pas plus de 2 atomes d'halogènes. Deux composés particuliers de la formule générale ci-dessus sont celui dans lequel R1 et R2 sont tous deux de l'hydrogène et R est un groupe 4phénylphényle (difenacoum) et celui dans lequel R1 et R2 sont tous deux de l'hydrogène et R3 est un groupe 4-(4-bromophényl)phényle (bromodifacoum). GB-A-2 126 578 et le EP-A-98 629 correspoidant décrivent une autre classe de dérivés de 4-hydroxycourarine ayant des propriétés anticoagulantes, en particulier comme rodenticides. Dans leur définition la plus large, ces composés sont des dérivés de 3-(3-substitué-1,2,3,4-tétrahydro-l-naphtyl)-4-hydroxy- coumarine de la formule / zn 0 R4 o Z représente un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore, et n est 0, 1 ou 2 et R4 représente (1) un groupement qui comprend un radical phénylène attaché -3- directement ou indirectement au noyau de tétraline et ayant dans la position para (par rapport à ce radical) un atome ou groupe capteur d'électrons dont le volume de rotation ne dépasse pas sensiblement celui d'un groupe phényle et qui forme avec le radical phénylène une structure pola- risable, ou (2) un groupement choisi parmi N et /_ 0O N I ou (3) un groupement qui comprend un radical phénylène attaché directement au noyau de tétraline et ayant dans la position para (par rapport à ce radical) un radical furanyle ou thiophényle substitué attaché à lui directement ou par l'intermédiaire d'oxygène et/ou de méthylène, ce radical furanyle ou thiophényle ayant un atome ou groupe attirant les électrons comme substituant dans une position formant avec le radical furanyle ou thiâphényle une structure polarisable, cet atome ou groupe ayant un volume de rotation qui ne dépasse pas sensiblement celui d'un groupe phényle. Dans la formule V ci-dessus, R4 est de préférence défini plus particulièrement comme un groupe choisi parmi: Yn (a) /X o X représente un atome d'halogène ou un groupe CN, NO2, So2R5, CF3, OCF3, COOR5 ou COR5, o R5 est un groupe alcoyle en C1_6, n' est 0, 1 ou 2 et Y est un atome de fluor ou de -4- chlore, avec la condition que quand X est un halogène, n' est 1 ou 2; Yn' -1 CH \ X (c) o X, n' et Y sont tels que définis ci-dessus; (d) un groupe choisi parmi -Y N, et -_, et ----- 0 N (e) un groupe choisi parmi / \ X and / n X A/ A2 o X et n" sont tels que définis ci-dessus, A est un atome d'oxygène ou de soufre et D' est un atome d'oxygène ou un groupe -CH2-. 2'92044 -5- - - - Les dérivés de 3-(3-substitué-l,2,3,4-tétrahydro-1- naphtyl)-4-hydroxycoumarine de la technique antérieure décrits ci-dessus ont tous un maximum de deux portions phényle ou phénylène. D'une manière surprenante, on a maintenant découvert une nouvelle classe de dérivés de 4-hydroxycoumarine ayant d'utiles propriétés rodenticides (anticoagulantes). Selon la présente invention, on prévoit des dérivés de 4-hydroxycoumarine de formule générale OH R2 (I) N R o R1 et R2 sont choisis indépendamment parmi des atomes d'hydrogène et d'halogènes et R représente un groupe de formule ( D)n'-Dy (D)nO o un de n et n' est 0, l'autre étant 0 ou 1, D représente une portion -O-, (CH2)m- ou -O(CH2)m- o m est 1 ou 2 et X représente un substituant choisi parmi l'hydrogène, les halogènes, CN, CF3, OCF3 et des portions alcoyle en C1_6 et alcoxy en C1 -6' avec la condition que quand n est 1 et D est -OCH2-, X peut représenter en outre un groupe phényle, éventuellement substitué dans la position 4 par un substituant choisi parmi les halogènes, CN, CF3 et des portions alcoyle en C1_6 et alcoxy en C1_6. Un atome d'halogène représenté par R1 ou R2 est de préférence un atome de fluor, de chlore ou de brome. Toutefois, il est préféré que R1 et R2 soient tous deux des atomes d'hydrogène. -6- De préférence, m est 1. X représente de préférence un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome ou un groupe CN, CF3, OCF3, méthyle ou méthoxy ou, quand n est 1 et D est -OCH2-, X est un groupe phényle; d'une façon particulièrement préférable, X représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome ou un groupe CN ou CF3. Avantageusement, X représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome ou un groupe CF3. L'homme de l'art comprendra que les composés de formule I peuvent exister sous la forme d'isomères indi- viduels, de mélanges de paires d'isomères (par exemple d'isomères "cis" ou "trans") ou de mélanges de tous les isomères possibles. L'invention fournit aussi un procédé pour la prépa- ration d'un dérivé de 4-hydroxycoumarine de formule I tel que défini cidessus qui comprend la condensation thermique de 4-hydroxycoumarine avec un composé de la formule générale i R2 (II) L R L 2 ou le 1,2-dihydronaphtalène correspondant o R1, R2 et R sont tels que définis ci-dessus et L est un groupe hydroxy ou un atome d'halogène, de préférence un atome de brome. Des composés préférés de formule II sont ceux dans lesquels L est un groupe hydroxy. Les composés de formule II peuvent être préparés par des méthodes analogues à celles décrites dans le brevet des E.U.A. N 3 957 824, le brevet du Royaume-Uni N 1 458 670, GB-A-2 126 578 et EP-A-98629 précités, pour la préparation de 3-substitué-l1,2,3,4--tétrahydro-l-naphtols. Plus -7- particulièrement, les composés de formule II peuvent être préparés comme décrit ci-après dans des exemples parti- culiers, ou par des méthodes analogues, comme l'homme de l'art le comprendra facilement. La 4-hydroxycoumarine peut commodément être condensée thermiquement avec le composé de formule II à une tempé- rature comprise entre 600C et 170 C. La condensation peut être effectuée avec ou sans utilisation d'un solvant. Ainsi, la 4-hydroxycoumarine et le composé de formule II peuvent être mis à réagir directement l'un avec l'autre, en l'absence de solvant, typiquement à des températures comprises entre 160 et 170 C. Si un solvant est présent, la réaction peut généralement être conduite à des tempé- ratures comprises entre 60 C et la température de reflux, en présence d'un catalyseur, par exemple d'acide sulfu- rique ou d'un acide sulfonique. Les solvants utilisables comprennent, par exemple, l'acide acétique, l'acide formique et leurs mélanges, et des hydrocarbures halogénés liquides ayant une température d'ébullition d'au moins 60 C, par exemple des alcanes chlorés tels que des C2_4 di- et trichloroalcanes. Le 1,2dichloroéthane (point d'ébullition 83 à 84 C) est très utilisable, mais d'autres alcanes chlorés utilisables com- prennent le l,l,2-trichloroéthane (point d'ébullition 113 à 114 C), le l, l,l-trichloroéthane (point d'ébullition 74 à 75 C), le l,ldichloropropane (point d'ébullition 87 C), le 1,2-dichloropropane (point d'ébullition 95 à 96 C) et le 1,3-dichloropropane (point d'ébullition 125 C). Des exemples d'acides sulfoniques comprennent l'acide méthane sulfonique, l'acide trifluorométhane sulfonique et des acides aryl sulfoniques comme l'acide benzènesulfonique et l'acide p-toluènesulfonique. L'invention fournit aussi une composition rodenticide comprenant un véhicule en combinaison avec, comme ingrédient actif, un composé de formule I défini ci-dessus; une S 2592044 méthode d'extermination des rongeurs qui comprend la présence en un lieu d'une telle composition; et l'utili- sation d'un composé de formule I tel que défini ci-dessus comme rodenticide. Les compositions selon l'invention peuvent contenir jusqu'à 50 % d'ingrédient actif, par exemple de 0,0005 à % d'ingrédient actif. Elles peuvent être sous la forme d'un concentré pour appâts (qui pour utilisation peut être dilué par mélange avec des quantités appropriées de base d'appât), d'appât en grains meubles, d'appât en blocs, d'appât en pellets, de concentré en suspension (qui peut être utilisé dans la préparation de compositions à l'état de gel ou dilué progressivement par mélange avec des quantités appropriées d'une base d'appât), de gel, de poudre à traquer ou d'appât aqueux. Le véhicule peut, suivant la nature de la composition particulière, comprendre une ou plusieurs bases d-'appât (par exemple du blé, de l'orge, de l'avoine, du seigle, du mais, du riz, du millet, du sorgho ou des légumineuses), une matière solide minérale (par exemple de la craie, du kaolin, du gypse, de la silice amorphe ou de la terre d'infusoires) ou de l'eau. Un colorant sera habituellement inclus pour des raisons de sécurité. Des aromatisants (par exemple du sel, du glutamate monosodique, du sucre ou de la saccharine) peuvent aussi être inclus. D'autres additifs qui peuvent être présents dans les compositions rodenticides comprennent des agents tensio-actifs, des huiles, des cires, des épaississants (par exemple des poly- saccharides), des gommes et, si on le désire, des légumes ou fruits coupés ou hachés. L'invention sera mieux comprise d'après les exemples suivants. Exemple 1 Préparation de 3-(3-(4'-(4-trifluorométhylbenzyloxy)biphényl- 4-yl)-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphtyl)-4-hydroxycoumarine (a) Du chlorure de phénylacétyle (33,6 g) a été ajouté par portions à une solution agitée de 4-méthoxy- biphényle (40 g) dans du chlorure de méthylène (300 ml) à une température de 0 à 5 C. On a ajouté du chlorure d'aluminium en poudre (30,5 g) et le mélange résultant a été agité à la température ambiante (20 C) avant d'être chauffé au reflux pendant 2 heures. Le mélange a été refroidi et versé dans de la glace dans de l'acide chlorhy- drique aqueux 2N. On a séparé le mélange et la phase orga- nique a été lavée à l'eau et séchée (MgSO4). Lors d'une évaporation partielle, une matière solide blanche a cris- tallisé (18 g) et a été purifiée par chromatographie sur silice en utilisant du chlorure de méthylène pour donner, comme produit, de la 4'méthoxybiphényl-4-yl benzyl cétone (23 %), point de fusion 173 C. (b) Du borohydrure de sodium (1,25 g) a été ajouté par portions à une solution agitée de l(a) ci-dessus (5 g) dans de l'éthanol (75 ml) et du chlorure de méthylène (75 ml) à 40 C. Le mélange a été ensuite agité pendant 16 heures à la température ambiante (20 C). Le solvant en excès a été chassé par évaporation et le mélange a été ajouté à de l'eau et traité par extraction au chlorure de méthylène. L'extrait au chlorure de méthylène a été évaporé pour donner, comme produit, du 1-(4'-méthoxybiphényl-4-yl)- 2-phényl éthanol (5,0 g), point de fusion 110 C. (c) Du tribromure de phosphore (4 g) a été ajouté à une solution agitée du produit de l(b) ci-dessus (6g) dans du chlorure de méthylène (60 ml) à une température de 0 à C. On a laissé ce mélange se réchauffer à 15 C en 30 minutes et ensuite il a été versé dans un mélange de glace et d'eau et traité par extraction au chlorure de méthylène. L'extrait au chlorure de méthylène a été séché (MgSO4) et évaporé audessous de 300C pour donner un résidu solide (7,2 g) qui a été dissous dans du toluène (100 ml.) et du N,N-diméthylformamide (5 ml) et ajouté à une solution de -10- 2592044 sodio diéthylmalonate (hydrure de sodium (1,4 g, 60 % en poids) et diéthylmalonate (6,4 g))dans du toluène (40 ml) et du N,Ndiméthylformamide '10 ml) contenant du bromure de tétrabutylammonium (100 mg). Le mélange résultant a été chauffé au reflux pendant 16 heures, versé dans de l'eau et traité par extraction au toluène. L'extrait au toluène a été séché (MgSO4) et évaporé pour donner un résidu solide qui a été purifié par chromatographie sur silice en utilisant du chlorure de méthylène comme éluant pour donner, comme produit, du 1,1-dicarbéthoxy-2-(4'- méthoxybiphényl-4-yl)-3-phénylpropane (6,5 g), point de fusion 63,9 C. (d) Le produit de l(c) ci-dessus (35 g) a été dissous dans une solution d'hydroxyde de sodium (40 g) dans de l'eau (500 ml) et de l'éthanol (500 ml) et la solution résultante a été chauffée au reflux pdnant 4 heures. L'éthanol en excès a été chassé par évaporation et la suspension aqueuse résultante a été acidifiée avec de l'acide chlorhydrique aqueux 2N. La matière solide qui a précipité a été séparée par filtration, lavée à l'eau et séchée pour donner, comme produit, du l,l-dicarboxy- 2-(4'-méthoxyphényl-4-yl)-3-phénylpropane (26,5 g, 66 %), point de fusion 228 à 229 C. (e) Le produit de l(d) ci-dessus (25 g) a été chauffé au reflux en suspension dans du toluène (500 ml) contenant de la quinoléine (1 ml) pendant 1 heure. Le mélange résultant a été concentré par évaporation à 150 ml, on a ajouté du chlorure de thionyle (125 ml) et la solution résultante a été chauffée au reflux pendant 2 heures avant évaporation. Le résidu solide résultant a été dissous dans du toluène (250 ml), refroidi à 0 C tandis qu'on l'agitait, et on y a ajouté rapidement goutte à goutte une solution de chlorure stannique (25 g) dans du toluène (25 ml) . Le mélange brun foncé résultant a été agité à 0 C pendant 45 minutes et on a ajouté un mélange d'acide chlorhydrique -11- 2592044 aqueux concentré et de glace, et ensuite du chlorure de méthylène (50 ml). Le mélange a été agité pendant 1 heure et la matière solide a été séparée par filtration. La couche organique a été séparée, lavée à l'eau et avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, séchée (MgSO4) et évaporée pour donner, comme produit, de la 3-(4'-méthoxy- biphényl-4-yl)-3,4-dihydronaphtalen-l1(2H)-one (16 g, 76 %), point de fusion 130 C. (f) Le produit de l(e) ci-dessus (15,5 g) a été chauffé au reflux dans un mélange d'acide acétique glacial (160 ml) et d'acide bromhydrique aqueux (48 % en poids, 128 ml) pendant 7 heures. Après refroidissement, le mélange a été versé dans de la glace et de l'eau et la matière solide précipitée a été séparée par filtration, lavée à l'eau et séchée pour donner, comme produit, de la 3-(4'- hydroxybiphényl-4-yl)-3,4-dihydronaphtalen-l(2H)-one (15 g), point de fusion 193 C. (g) Le produit de l(f) ci-dessus(0,0l M), de l'hydroxyde de sodium (0,02 M), du bromure de 4-trifluoro- méthylbenzyle (0,011 M) et de l'"ADOQEN 464" (marque de commerce) (3 gouttes) ("ADOGEN 464", fourni par Aldrich Chemical Company, est un mélange de chlorures de méthyltri (C8_10) ammonium, n20 1,4665) dans du chlorure de méthylène 8-10 D (20 ml) contenant de l'eau (1 goutte) ont été chauffés au reflux pendant 5 heures. On a ensuite ajouté de l'eau et la phase organique a été séparée, lavée à l'eau, séchée (MgSO4) et évaporée pour donner un résidu solide qui a été purifié par chromatographie sur silice en utilisant du chlorure de méthylène comme éluant pour donner, comme produit, de la 3-(4'-(4-trifluorométhylbenzyloxy)biphényl- 4-yl)-3,4-dihydronaphtalen-l(2H)-one (3,4 g, 64 %), point de fusion 196,4 C. (h) Le produit de l(g) ci-dessus (1 g.) a été chauffé à 40 C dans un mélange de chlorure de méthylène (30 ml) et -12- 2592044 d'éthanol (15 ml) pendant 6 heures avec du borohydrure de sodium (0,5 g). L'éthanol et le chlorure de méthylène ont été chassés par évaporation, on a ajouté de l'eau et le mélange a été traité par extraction au chlorure de méthylène. L'évaporation de l'extrait a donné, comme produit, du 3-(4'-trifluorométhylbenzoyloxy)biphényl-4-yl)- 1,2,3,4-tétrahydro-l-naphtol (1 g, 100 %), point de fusion 177 C. (i) Le produit de l(h) ci-dessus (1 g), de la 4-hydroxycoumarine (0,7 g) et de l'acide p-toluènesulfonique (0,25 g) dans du 1,2-dichloroéthane (30 ml) ont été chauffés au reflux dans un appareil de Dean-Stark pendant 24 heures. Le mélange résultant a été évaporé et le résidu obtenu a été purifié par chromatographie sur silice en utilisant du chlorure de méthylène comme éluant pour donner, comme produit, un mélange d'isomères cis et trans de 3-(3-(4'-(4-trifluorométhylbenzyloxy)biphényl-4yl)-1,2,3,4- tétrahydro-l-naphtyl)-4-hydroxycoumarine (1,25 g, 95 %), point de fusion 223 C. Analyse: C39H2004F3 exige: 75,4 C, 4,8 H trouvé: 75,7 C, 4,7 H Exemple 2 Préparation de 3-(3-(4'-(4-cyanobenzyloxy)biphényl-4-yl)- 1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtyl)-4-hydroxycoumarine (a) On a répété la réaction de l(g) ci-dessus en utilisant du bromure de 4-cyanobenzyle à la place du dérivé de 4-trifluorométhyle. De la 3-(4'-(4-cyanobenzyloxy)- biphényl-4-yl)-3,4-dihydronaphtalen-1(2H)-one (1,7 g, 39,5 %), point de fusion 170 C, a été obtenue comme produit. (b) On a répété la réaction de l(h) ci-dessus en utilisant le produit de 2(a) à la place de celui de l(g). Du 3-(4'-(4-cyanobenzyloxy)biphényl-4-yl)-l,2,3,4-tétra- hydro-l-naphtol (0,75 g, 75 %), point de fusion 172 C, a été obtenu comme produit. -13- (c) On a répété la réaction de l(i) ci-dessus en utilisant le produit de 2(b) à la place de celui de 1(h). De la 3-(3-(4 '-(4-cyanobenzyloxy)biphényl-4-yl)-1,2,3,4- tétrahydro-l-naphtyl)-4-hydroxycoumarine (0,55 g, 88 %), point de fusion 127 C, a été obtenue. Analyse: C39H29NO4 exige: 81,1 C, 5,0 H, 2,8 N trouvé: 81,4 C, 5,1 H, 2,4 N Exemple 3 Préparation de 3-(3-(4'-(4-bromobenzyloxy)biphényl-4-yl) - 1,2,3,4-tétrahydro-l-naphtyl)-4-hydroxycoumarine (a) On a répété la réaction de 1(g.) ci-dessus en utilisant du bromure de 4-bromobenzyle à la place du dérivé de 4-trifluorométhyle. De la 3-(4'-(4-bromobenzyl- oxy)biphényl-4-yl)-3,4-dihydronaphtalen-1(2H)-one (1,28 g, 27 %), point de fusion 191 C, a été obtenue comme produit. (b) On a répété la réaction de l(h) ci-dessus en utilisant le produit de 3(a) à la place de celui de l(g). Du 3-(4'-(4-bromobenzyloxy)biphényl-4-yl)-l,2,3,4- tétrahydro-l-naphtol (0,78 g, 78 %), point de fusion 178 C, a été obtenu comme produit. (c) On a répété la réaction de l(i) ci-dessus en utilisant le produit de 3(b) à la place de celui de l(h). -De la 3-(3-(4'-(4-bromobenzyloxy)biphényl-4-yl)-1,2,3,4- tétrahydro-l-naphtyl)-4-hydroxycoumarine (0,6 g, 48 %) point de fusion 240 C, a été obtenue. Analyse: C38H290O4Br exige: 72,2 C, 4,6 H trouvé: 72,2 C, 4,8 H Exemple 4 Préparation de 3-(3-(4'-terphényl-4-yl)-1,2,3,4-tétrahydro- 1-naphtyl)-4-hydroxycoumarine (a) Du chlorure d'aluminium (28 g, en poudre) a été ajouté par portions à un mélange agité de p-terphényle (46 g) et de chlorure de phénylacétyle (31 g) dans du chlorure de méthylène (300 ml) sous azote entre 0 et so5 C. Le mélange résultant a été agité pendant deux heures entre et 10 C et pendant encore une heure à la température ambiante (20 C), après quoi il a été versé dans de la glace dans de l'acide chlorhydrique aqueux 2N. On a ajouté du chlorure de méthylène. Un précipité solide blanc a été séparé par filtration, le mélange restant s'est séparé et la phase organique a été lavée à l'eau, séchée (MgSO4) et évaporée pour donner un mélange brut (61 g) de 4-phénylacétyl-4'-terphényle contenant un peu de sous- produit bisphénacétylé. (b) Du borohydrure de sodium (4 g) a été ajouté par portions à une suspension partielle du produit de 4(a) ci-dessus (20 g) dans du 1,1,2trichloroéthane (1 litre) et de l'éthanol (120 ml) tandis qu'on agitait entre 95 et C. L'agitation entre 95 et 100 C a été continuée pendant 4 heures, le mélange a été évaporé et le résidu résultant a été lavé à l'eau et recristallisé à partir de chloroforme pour donner, comme produit, du l-(4'-terphényl- 4-yl-2-phényl éthanol (14,6 g, 62,7 %), point de fusion 197 C. (c) Du tribromure de phosphore (5 g) a été ajouté par portions à une solution agitée du produit de l(b) ci-dessus (9,3 g) dans du chlorure de méthylène (250 ml) et du N,N- diméthylformamide (30 ml) à 0 C. On a laissé la solution se réchauffer à 15 C en 1 heure et elle a été versée ensuite dans de l'eau glacée. La matière solide précipitée a été séparée par filtration, mélangée avec du N,N- diméthylformamide et ajoutée à la phase organique séparée. Le mélange organique résultant a été séché (MgSO4) et évaporé au-dessous de 35 C à un petit volume (environ 39 ml). On a ajouté du toluène (80 ml) à la suspension résultante et le mélange résultant a été ajouté à une solution de sodio diéthylmalonate formée en dissolvant de l'hydrure de sodium (2 g) dans du toluène (60 ml) contenant du diéthylmalonate (8,6 g), du bromure de tétrabutyl- ammonium (200 mg) et du N,N-diméthylformamide (10 ml). -14- -15- Le mélange résultant a été chauffé au reflux pendant 16 heures et ensuite versé dans de l'eau. La matière solide formée a été séparée par filtration et la phase organique séparée a été évaporée pour donner une huile. Cette huile a été chauffée au reflux avec de l'hydroxyde de sodium (12 g) dans de l'éthanol (150 ml) et de l'eau (150 ml) pendant 6 heures. Après refroidissement, l'éthanol en excès a été chassé par évaporation, le mélange a été dilué avec de l'eau et traité par extraction à l'oxyde d'éthyle pour élimination des hydrocarbures. La phase aqueuse a été acidifiée avec de l'acide chlorhydrique aqueux 2N. La matière solide qui a précipité a été séparée par fil- tration et recristallisée à partir d'acétonitrile pour donner, comme produit, du l,l-dicarboxy-2-(4'-terphényl- 4-yl)-3-phénylpropane (4,5 g, 38,8 %). (d) Le produit de 4(c) ci-dessus (4 g) a été chauffé au reflux dans du toluène (100 ml) avec de la quinoléine (0,5 g) pendant 4 heures. Après refroidissement, on a ajouté du chlorure de thionyle (40 ml) et le mélange a été chauffé au reflux pendant 1 heure avant évaporation. Le résidu obtenu a été dissous dans du toluène anhydre (80 ml), refroidi à 0 C tandis qu'on l'agitait, sous azote, et une solution de chlorure stannique (4 g) dans du toluène (4 ml) y a été ajoutée rapidement goutte à goutte. Le mélange a été agité rapidement pendant 1 heure à 0 C et on a ajouté de la glace et de l'acide chlorhydrique concentré. Le mélange a été agité pendant 1 heure et la phase organique a été ensuite séparée, lavée avec de l'hydroxyde de sodium aqueux 2N et à l'eau, séchée (MgSO4) et évaporée pour donner un produit brut qui a été purifié sur silice en utilisant du chlorure de méthylène comme éluant pour donner, comme produit, de la 3-(4'-terphényl-4-yl)-3,4-dihydro- naphtalèn-1(2H)-one (0,5 g, 14 %), point de fusion 177 C. (e) Du borohydrure de sodium (250 mg) a été ajouté à un mélange agité du produit de 4(d) ci-dessus (0,5 g) dans du chlorure de méthylène (30 ml) et de l'éthanol (15 ml) à la température ambiante (20 C). Après agitation pendant 4 heures, le mélange a été évaporé, on a ajouté de l'eau et le mélange a été traité par extraction au chlorure de méthylène. L'extrait a été séché (MgSO4) et évaporé pour donner, comme produit, du 3-(4'-terphényl-4-yl)-l,2,3,4- tétrahydro-l-naphtol (0,5 g), point de fusion 162 C. (f) On a répété la réaction de l(i) ci-dessus en utilisant le produit de 4(e) à la place de celui de L(h). On a obtenu de la 3-(3-(4'-terphényl-4-yl)-l,2,3,4-tétra- hydro-l-naphtyl)-4-hydroxycoumarine (0,58 g, 84 %), point de fusion 142 C. Analyse: C37H2803 exige: 85,4 C, 5,4 H trouvé: 84,9 C, 5,4 H Exemple 5 Préparation de 3-(3-(4-(4-phénylbenzyloxy)phényl)-l,2,3,4- tétrahydro-l-naphtyl)-4-hydroxycoumarine (a) De la 3-(4-hydroxyphényl)-3,4-dihydronaphtalen- l(2H)-one (préparée comme décrit aux pages 20 et 21 de EP-A-98629) a été mise à réagir avec du 4-bromométhyl- biphényle dans des conditions analogues à celles de l(g) ci-dessus, donnant, comme produit, de la 3-(4-(4-phényl- benzyloxy)phényl)-3,4-dihydronaphtalen-l1(2H)-one (49 %), point de fusion 156 à 157 C. (b) Le produit de 5(a) a été réduit dans des con- ditions similaires à celles de l(h) ci-dessus, donnant, comme produit, du 3-(4-(4-phénylbenzyloxy)phényl)-l,2,3,4- tétrahydro-l-naphtol (environ 100 %), point de fusion 121-122 C. (c) Le produit de 5(b) (2 g) a été chauffé à 160-170 C avec de la 4hydroxycoumarine (1 g) pendant 45 minutes. On a laissé refroidir le mélange, il a été dissous dans du chlorure de méthylène et purifié par chromatographie sur silice en etilisant 3 % en volume de méthanol dans du chlo- rure de méthylène pour donner, comme produit, de la -16- -17- 3-(3-(4-(4-phénylbenzyloxy)phényl)-1,2,3,4-tétrahydro-1- naphtyl)-4-hydroxycoumarine (0,5 g, 18 %), point de fusion 228-229 C. Analyse: C38H3004 exige: 82,9 C, 5,4 H trouvé: 82,2 C, 5,4 H Exemple 6 Préparation de 3-(3-(4-(4'-bromobiphényl-4-ylméthoxy)phényl)-; 1,2,3,4tétrahydro-1-naphtyl)-4-hydroxycoumarine (a) Du 4-bromométhyl-4'bromobiphényle a été mis à réagir dans les conditions de 5(a) ci-dessus pour donner, comme produit, de la 3-(4-(4'-bromobiphényl-4-ylméthoxy- phényl)-3,4-dihydronaphtalen-l(2H)-one (46 %), point de fusion 187 C. * (b) Le produit de 6(a) a été réduit dans des con- ditions similaires à celles de 5(b) ci-dessus pour donner, comme produit, du 3-(3-(4-(4'-bromobiphényl-4-ylméthoxy)- phényl)-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphtol (environ 100 %), point de fusion 149 C. (c) On a répété la réaction de 5(c) ci-dessus, en utilisant le produit de 6(b) à la place de celui de 5(b), pour donner, comme produit, de la 3-(3-(4-(4'-bromo- biphényl-4-ylméthoxy)phényl)-1,2,3,4-tétrahydro-l-naphtyl)- 4-hydroxycoumarine (10 %), point de fusion 112 C. Exemple 7 Préparation de 3-(3-(4-(4'-chlorobiphényl-4-yloxy)phényl)- 1,2,3,4-tétrahydro-l-naphtyl)-4-hydroxycoumarine (a) On a ajouté du tbutylate de potassium (20 g) à une solution de 4-chloro-4'hydroxybiphényle (point de fusion 142 C, préparé comme dans J.A.C.S., 2219, 1964) (33 g) dans du méthanol (200 ml). Le mélange résultant a été évaporé à sec sous pression réduite et le résidu solide obtenu a été mélangé avec du p-bromotoluène (83 g), de la poudre de cuivre (1 g) et du diméthylsulfoxyde (80 ml). Le mélange résultant a été chauffé au reflux (190 C) pendant 16 heures, on a ajouté de l'hydroxyde de potassium (9 g) et le mélange a été chauffé au reflux pendant encore 6 heures. -18- Après refroidissement, le mélange a été versé dans de l'eau et traité par extraction au chlorure de méthylène. L'extrait au chlorure de méthylène a été lavé à l'eau, séché (MgSO4) et évaporé pour donner un produit brut sous la forme d'une huile qui s'est solidifiée par abandon. Ce produit brut a été trituré avec de l'éther de pétrole /80 pour donner du 1-(4'-chlorobiphényl-4-yloxy)-4-méthyl- benzène (10 g, 29 %), point de fusion 130 C. - (b) Le produit de 7(a) ci-dessus (23 g), du N-bromo- succinimide (17 g) et de l'azobisisobutyronitrile (5 mg) ont été chauffés au reflux dans du tétrachlorure de carbone (300 ml) pendant 6 heures avec exposition à la lumière d'une lampe au tungstène. Après refroidissement, la matière solide a été séparée par filtration et la solution dans le tétrachlorure de carbone a été évaporée pour donner un résidu solide brun qui a été mélangé avec de l'hexamine (23 g) et chauffé au reflux pendant 4 heures dans du chlorure de méthylène (200 ml). Au refroidissement, un précipité solide s'est formé. Ce précipité a été séparé par filtration et chauffé au reflux avec de l'acide acétique aqueux à 50 % en volume (75 ml) pendant 6 heures. On a ajouté de l'acide chlorhydrique concentré (15 ml) et le mélange a été chauffé au reflux pendant encore une heure. Le mélange a été refroidi et traité par extraction au chlorure de méthylène. Les extraits au chlorure de méthy- lène ont été lavés à l'eau, séchés (MgSO4) et évaporés pour donner un résidu solide qui a été purifié par chroma- tographie sur silice en utilisant du chlorure de méthylène comme éluant pour donner, comme produit, du 4-(4'-chloro- biphényl-4-yloxy)benzaldéhyde (12,2 g, 50 %), point de fusion 123 C. (c) Une solution de sec-butyloxycarbonylméthylène triphényl phosphorane (16,5 g) dans du chlorure de méthylène (50 ml) a été ajoutée à la température ambiante (20 C) à une solution agitée du produit de 7(b) cidessus (11,5 g) -19- 2592044 dans du chlorure de méthylène (100 ml). Après agitation pendant 1 heure, la solution a été évaporée et le résidu a été piurifié par chromatographie sur silice en utilisant du chlorure de méthylène comme éluant pour donner, comme produit, du 4-(4'-chlorobiphényl-4-yloxy) cinnamate de sec-butyle (15 g, 95 %), point de fusion 109 C. (d) Une solution de chlorure de benzyle (11 g) dans de l'oxyde d'éthyle anhydre (150 ml) a été ajoutée à une suspension agitée énergiquement de tournure de magnésium (12,5 g) dans de l'oxyde d'éthyle (100 ml) contenant un cristal d'iode comme initiateur, sous azote. Après cess&ion du reflux spontané, la solution éthérée a été séparée par décantation sous azote et versée dans un ballon contenant du chlorure cuivreux (200 mg). A ce mélange à O C sous azote, on a ajouté en 30 minutes une solution du produit de 7(c) ci-dessus (14 g) dans de l'oxyde d'éthyle (150 ml). On a continué l'agitation pendant encore 15 minutes à la température ambiante (20 C) et la solution a été versée dans un excès de solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. La couche éthérée a été séparée, lavée avec de l'acide chlorhydrique 0,5N et à l'eau, séchée (MgSO4) et évaporée pour donner un résidu solide (19,4 g) contenant du sec-butyl 3-(4-(4'-chlorobiphényl-4-yloxy)phényl)-4- phényl butanoate. Ce résidu (18 g) a été chauffé au reflux avec de l'hydroxyde de potassium (36 g, 88 %) dans de l'eau (36 ml) et de l'éthanol (100 ml) pendant 16 heures. L'éthanol a été chassé par évaporation et le mélange aqueux résiduel a été dilué avec de l'eau et traité par extraction au chlorure de méthylène. La solution aqueuse restante a été acidifiée avec de l'acide chlorhydrique, le mélange a été traité par extraction au chlorure de méthylène et les extraits ont été lavés à l'eau, séchés (MgSO4) et évaporés pour donner un résidu (15 g) contenant de l'acide 3-(4-(4'- chlorobiphényl-4-yloxy)phényl)-4-phénylbutanoique. Ce résidu (14 g) a été chauffé au reflux dans du benzène -20- (70 ml) avec du chlorure de thionyle (70 ml) pendant 1 heure. Le mélange a été évaporé et le résidu a été dissous dans du benzène (28 ml), refroidi à 0 C, et on y a ajouté une solution de chlorure stannique (14 ml) dans du benzène (14 ml) en agitant énergiquement en 3 minutes. La solution brun foncé résultante a été agitée pendant 45 minutes à 0 C, on a ajouté de la glace et un mélange de chloroforme (28 ml) et d'oxyde d'éthyle (3 mi) et le mélange résultant a été agité pendant 15 minutes à la température ambiante (20 C). Le mélange a été ensuite traité par extraction à l'oxyde d'éthyle. Les extraits éthérés ont été lavés à l'eau, séchés (MgSO4) et évaporés pour donner un produit brut (17 g) qui a été purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant du toluène comme éluant pour donner, comme produit, de la 3-(4-(4'-chlorobiphényl-4-yloxy)- phényl)-3,4-dihydronaphtalen-l(2H)-one (7,1 g, 51 %, par rapport à l'acide brut), point de fusion 118 C. (e) On a répété la réaction de l(h) ci-dessus en utilisant le produit de 7(d) à la place de celui de 1(g). Du 3-(4-(4'-chlorobiphényl-4-yloxy)phényl)-l,2,3,4-tétra- hydro-l-naphtol (95 %), point de fusion 156,4 C, a été obtenu comme produit. (f) On a répété la réaction de l(i) ci-dessus en utilisant le produit de 7(e) à la place de celui de 1(h). On a obtenu de la 3-(3-(4-(4'-chlorobiphényl-4-yloxy)- phényl)-1,2,3,4-tétrahydro-l-naphtyl)-4-hydroxycoumarine (93 %), point de fusion 132 C. Analyse: C37H24C1O4 exige: 77,8 C, 4,7 H trouvé: 77,0 C, 4,7 H Exemple 8 Préparation de 3-(3-(4-(4'-bromobiphényl-4-ylméthyl)phényl)- 1,2,3,4-tétrahydro-l-naphtyl)-4-hydroxycoumarine (a) A une solution agitée de 4-bromo-4'-benzyl- biphényle (96,9 g) (préparée comme dans Can. J. Chem. 52, 1974, 1230) et de chlorure de phénacétyle (47 g) dans du -21- chlorure de méthylène (500 ml), on a ajouté du chlorure d'aluminium broyé (44 g) à 0 C sous azote. On a continué l'agitation pendant 3 heures entre 0 et 10 C et ensuite pendant encore 20 heures à la température ambiante (20 C). Le mélange résultant a été versé dans de la glace dans une solution aqueuse 2N d'acide chlorhydrique et traité par extraction au chlorure de méthylène. Les extraits au chlorure de méthylène ont été lavés à l'eau, avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et de nouveau à l'eau, ont Eté séchés (MgSO4) et ont été évaporés pour donner un résidu qui a été recristallisé à partir de n-propanol pour donner, comme produit, de la benzyl 4-(4'-bromobiph6nyl-4-ylméthyl)phényl cétone (89 g, 76 %), point de fusion 113 C. (b) On a répété la réaction de l(b) ci-dessus en utilisant le produit de 8(a) à la place de l(a), donnant, comme produit, du 1-(4-(4'-bromobiphényl-4-ylméthyl)- phényl)-2-éthanol (80 %), point de fusion 119 C. (c) On a ajouté goutte à goutte du tribromure de phosphore (20 g) à une solution agite du produit de 8(b) ci-dessus (44,3 g) dans du chlorure de méthylène (450 ml) à 0 C sous azote. On a laissé le mélange se réchauffer à 18 C en une heure et il a été ensuite versé dans un mélange de glace et d'eau et traité par extraction au chlorure de méthylène. L'extrait au chlorure de méthylène a été séché (MgSO4) et évaporé pour donner une huile qui a été dissoute dans du toluène (100 ml) et ajoutée à une solution constituée d'hydrure de sodium (7 g, 60 % en poids), de toluène (100 ml), de N,N-diméthylformamide (15 ml), de malonate de diéthyle (32 g) et de bromure de tétrabutylammonium (200 mg). Le mélange résultant a été chauffé au reflux pendant 16 heures, on l'a laissé refroidir, il a été versé dans de l'eau et traité par extraction au chloroforme. L'extrait chloroformique a été séché (MgSO4) et évaporé pour donner un résidu qui a été -22purifié par chromatographie sur silice en utilisant du toluène comme éluant pour donner, comme produit, du 1,1- dicarbéthoxy-2-(4-(4'-bromoblphényl-4-ylméthyl)phényl)- 3-phénylpropane (40 g, 70 %), point de fusion 71 C. (d) Un mélange du produit de 8(c) ci-dessus (30 g), d'hydroxyde de sodium (60 g), d'eau (500 ml), d'éthanol (500 ml) et d'acétonitrile (100 ml) a été chauffé au reflux pendant 8 heures. L'évaporation de l'éthanol et de l'acéto- nitrile a donné une solution aqueuse qui a été acidifiée par addition d'acide chlorhydrique aqueux 2N. Après agitation pendant 30 minutes, la matière solide précipitée a été séparée par filtration, lavée à l'eau et séchée pour donner, comme produit, du 1,1-dicarboxy-2-(4-(4'-bromo- biphényl-4-ylméthyl)phényl)-3-phénylpropahe (25 g, 93 %), point de fusion 154,5 C. (e) Le produit de 8(d) ci-dessus (20 g) a été chauffé au reflux dans du toluène (400 ml) contenant de la quino- léine (1 ml) pendant 4 heures. Le mélange résultant a été évaporé pour donner un résidu. Ce résidu (moins de 5 g) a été mélangé avec du chlorure de thionyle (75 ml) dans du toluène (75 ml) et chauffé au reflux-pendant 2 heures avant évaporation. Le résidu résultant a été dissous dans du benzène (30 ml), refroidi à 0 C avec agitation, et une solution de chlorure stannique (15 ml) dans du benzène (15 ml) a été ajoutée goutte à goutte en 2 minutes. Après agitation pendant encore 45 minutes, on a ajouté de la glace, et ensuite de l'acide chlorhydrique aqueux concentré (25 ml) et de l'oxyde d'éthyle (3 ml). Après agitation pendant 15 minutes, on a ajouté de l'eau et le mélange a été traité par extraction à l'oxyde d'éthyle. L'évaporation a donné un résidu huileux noir qui a été purifié par chromatographie sur silice en utilisant du toluène comme éluant pour donner, comme produit, de la 3-(4-(4'-bromo- biphényl-4-ylméthyl)phényl)-3,4-dihydronaphtalen-l(2-H)-one (6,7 g, 38 %), point de fusion 119,2 C. -23- (f) On a répété la réaction de l(h) ci-dessus en utilisant le produit de 8(e) à la place de celui de l(g) pour obtenir, comme produit, du 3-(4-(4'-bromobiphényl- 4-ylméthyl)phényl)-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphtol (95 %), point de fusion 158 C. (g) On a répété la réaction de 1(i) ci-dessus en utilisant le produit de 8(f) à la place de celui de l(h). On a obtenu de la 3-3-(4-(4'-bromobiphényl-4-ylméthyl)- phényl)-1,2,3,4-tétrahydro-l-naphtyl-4-hydroxycoumarine (92 %), point de fusion 230,5 C. Analyse: C38H2903Br exige: 74,4 C, 4,7 H trouvé: 74,3 C, 4,8 H Exemple 9 Préparation de 3-(3-(4-(4-biphényl-4-ylbenzyloxy)phényl)- 1,2,3,4-tétrahydro-l-naphtyl)-4-hydroxycoumarine De la 3-(3-(4-(4-biphényl-4-ylbenzyloxy)phényl)- 1,2,3,4-tétrahydro-l-naphtyl)-4-hydroxycoumarine, point de fusion 245248 C, a été préparée par un procédé analogue à ceux des exemples 5 et 6. Exemple 10 Préparation de 3-(3-(4-(biphényl-4-ylméthyl)phényl)- 1,2,3,4-tétrahydro-l-naphtyl)-4-hydroxycoumarine De la 3-(3-(4-(biphényl-4-ylméthyl)phényl)-l,2,3,4- tétrahydro-l-naphtyl)-4-hydroxycoumarine, point de fusion 118-121 C, a été préparée par un procédé analogue à celui de l'exemple 8. - Exemple 11 Préparation de 3-(3-(4-(biphényl-4-yloxy)phényl)-l,2,3,4- tétrahydro-l-naphtyl)-4-hydroxycoumarine De la 3-(3-(4-(biphényl-4-yloxy)phényl)-l,2,3,4- tétrahydro-l-naphtyl)-4-hydroxycoumarine, point de fusion 124-127 C, a été préparée par un procédé analogue à celui de l'exemple 7. -24- Exemple 12 L'activité anticoagulante des composés des exemples 1 à 11 a été déterminée par mesure du temps de prothrom- bine, qui est une mesure des propriétés de coagulation du sang et est un indicateur fiable d'efficacité pour un rodenticide anticoagulant. La méthode de mesure du temps de prothrombine est basée sur Quick et autres, Am. J. Med. Sci., 190, 501 à 511, 1935. Les temps de prothrombine ort Ète déterminés selon les modes opératoires particuliers suivants. Les composés essayés ont été dissous dans un mélange de polyéthylène glycol 200 (c'est-à-dire de poiyéthy]ène glycol d'une masse moléculaire moyenne de 200) et de triéthanolamine (9:1 en poids) et on a effectué des dilutions en série avec le même système de solvants de manière à obtenir des concentrations de 5,0, 2,5, 1,0, 0,9, 0, 8, 0,7, 0,6, 0,5, 0,45, 0,40, 0,35, 0,30, 0,25, 0,2 et 0,1 milligramme par millilitre (mgml). Comme ces concentrations représentent un nombre connu de milligrammes par millilitre, l'administration d'une solution quelconque à l'animal d'expérimentation à la dose de 1 millilitre par kilogramme de poids du corps (par exemple on administre 0,25 ml à un rat de 250 g), fournit une dose (en mg kg-1) numériquement équivalente à la concentration de cette solution. Dans ce cas, les termes concentration et dose sont synonymes. Ainsi, des doses appropriées étaient une gamme d'au moins trois doses consécutives de la série ci-dessus de concentrations que l'on pensait devoir donner une plage d'élévations du temps de prothrombine comprise entre 0 et % de manière qu'une courbe dose-réponse puisse être construite pour l'analogue concerné. Les doses étaient injectées dans les animaux d'expé- rimentation (des rats mâles de race Wistar de 200 à 250 g) par la voie intrapéritonéale. Trois jours après l'injection, -25- du sang était prélevé par ponction cardiaque tandis que des animaux étaient maintenus sous anesthésie à l'"Halothane". Trois rats étaient utilisés dans chaque essai d'un composé particulier et trois déterminations de temps de prothrombine étaient effectuées sur chaque échantillon de sang. Les temps de prothrombine étaient déterminés en utilisant la méthode de Quick en une seule étape modifiée. L'allongement en pourcentage de chaque temps de prothrom- bine était déterminé en attribuant un allongement de 0 % à un temps de prothrombine stable arbitraire de 12 secondes, et un allongement de 100 % à un temps de prothrombine porté à une valeur arbitraire de 212 secondes. Les résultats étaient reportés graphiquement sur du papier quadrillé log / probabilité, on traçait la meilleure ligne et on lisait sur le graphique la valeur de ED50 correspondant au temps de prothrombine. Pour certains composés, des valeurs de LD50 étaient déterminées aussi, comme suit. Les composés étaient dissous dans un mélange de polyéthylène glycol 200 et de triéthanolamine (9:1 en poids) et on effectuait des dilutions en série avec le même système de solvants de manière à obtenir des concentrations de 10,0, 4,64, 2,15, 1,00, 0,464, 0,215, 0,10 milligrammes par millilitre (mgml). Comme ces concentrations représentent un nombre connu de milligrammes par millilitre, l'administration d'une solution quelconque à l'animal d'expérimentation à raison de 1 millilitre par kilogramme de poids du corps délivre une dose (en mg kg-1) numériquement équivalente à la concentration de cette solution. Ainsi, des doses appropriées étaient une gamme de quatre doses orales consécutives de la série de concen- trations suffisante pour causer une faible mortalité de groupe à la dose la plus basse et une forte mortalité de -26- groupe àla dose la plus forte. Des doses LD50 orales aiguës étaient déterminées ensuite par référence aux tableaux de l'article de Horn "Simplified LD50 (or ED50) Calculations", Biometrics, 12, 311-322. Les résultats de ces essais sont indiqués dans le tableau suivant qui indique aussi, comme résultats compa- ratifs, des valeurs obtenues pour les rodenticides du commerce warfarine et difenacoum. Tableau Exemiple ED50 à 3 jours (mg/kg) LD50 (mg/kg) 5 10 1 1 Warfarine Difenacoum 0,32-0,4 0,4 1,6 0,74 0,55 0,4 0,72 0,36 0,37 0,49 0,52 0,55 ,2 0,56 0,4-1,0 1,0 0,4-1,0 1,80 Les composés des exemples 1 à 8 (ingrédient actif) peuvent être incorporés dans des compositions rodenticides comme illustré par les exemples suivants de compositions. (1) Concentrés pour appâts (mélanges maîtres) On prépare des concentrés pour appâts ayant les compositions suivantes: % en poids (a) Ingrédient actif 50 Sel (NaCl) 10 Craie 25 "Gasil" (silice amorphe) 5 Eurocert Indigo Carmine (colorant d'avertissement) 10 -27- (b) Ingrédient actif Sel Sucre "Aerosil-200" (silice amorphe) Eurocet Indigo Carmine (colorant en poids 0,05 d'avertissement) 5 Orge broyé (base d'appât) 72,95 L'ingrédient actif, le colorant d'avertissement et les autres ingrédients sont mélangés ensemble et, dans le cas de (b), combinés de manière homogène avec la base d'appât. Pour utilisation dans des appâts solides simples, les concentrés pour appâts résultants sont dilués par mélange avec des quantités appropriées de base d'appât. (2) Appâts solides (grains meubles) On prépare des appâts solides, en grains meubles, ayant les compositions suivantes % en poids (c) Ingrédient actif 0,025 Sucre 10 "Silica HP21" (silice amorphe) 1 Helio Fast Blue (colorant d'avertissement) 0! Huile de soja 1 Farine d'avoine de la grosseur d'une tête d'épingle (base d'appât) 87,875 % en poids (d) Ingrédient actif 0,0005 Sel 0,1 Saccharine 0l,1 "Silica HP21" (silice amorphe) 0,1tl Helio Fast Blue (colorant d'avertissement) 0,05 Huile minérale 2,0 Blé entier (base d'appât) 97,6495 L'ingrédient actif, le colorant d'avertissement et les autres ingrédients sont mélangés ensemble et ensuite -28- combinés de manière homogène avec la base d'appât. (3) Appâts solides (blocs et pellets) On prépare des appâts solides, en blocs et en pellets, ayant les compositions suivantes: (e) Ingrédient actif Glutamate monosodique Solvent Blue-A (colorant d'avertlssement) "Syloid" (silice amorphe& Farine de poisson (base d'appâtj Farine d'avoine (base d'aopât' Seigle (base d'appât) Cire de paraffine % en poids. 0,025 0,5 0,15 0,1 29,225 % en poids (f) Ingrédient actif 0,0005 Sucre 7,5 Lactose 15 Solvent BlueA (colorant d'aver%sement 0,15 Farine de mals (appât; 20 Cire de paraffine 57,3495 L'ingrédient actif! it colorant. 'avertissement et les autres ingrédients sont mlangés enmble, conmbinés de manière homogène avec la ou 1is bases -eappàôt et la cire de paraffine et soit comprimés en blocs de 20 g résistant à l'eau dans un mou!e, soit extrudés en pellets (4 mm de diamètre sur 7-15 mit de longueur). (4) Concentres en suspension On prépare des concentrés en suspension ayant les compositions suivantes: (g) Ingrédient actif Ligninesulfonate Polyéthylène polypropylène glycol Polysaccharide Bentonite % en poids 0,5 7,5 -29- Monoéthylène glycol 2,5 Diphényl Brilliant Blue (colorant d'avertissement) 0,1 Eau, complément à 100 % en poids (h) Ingrédient actif 1 Saccharine 5 Ligninesulfonate 2,5 Polyméthylacrylate 3 Bentonite 5 Diphenyl Brilliant Blue (colorant d'avertissement) 0,1 Eau, complément à 100 Le ligninesulfonate et la bentonite sont dispersés dans la majeure. partie de l'eau, on ajoute l'ingrédient actif à la dispersion résultante et le mélange est broyé dans un broyeur par voie humide, avant addition des ingrédients restants et du complément de l'eau et on mélange jusqu'à ce que l'ensemble soit homogène. Des concentrés en suspension peuvent être utilisés dans la préparation de compositions à l'état de gel. En variante, pour utilisation dans des appâts solides simples, les concentrés en suspension résultants peuvent être mélangés avec certaines quantités de base d'appât et les concentrés solides résultants sont mélangés de manière homogène avec des quantités supplémentaires appropriées de base d'appât. (5) Gels On prépare des gels ayant les compositions suivantes: % en poids (i) Ingrédient actif 5 Alginate de sodium 10 Sulfate de calcium 10 Carboxypolyméthylène 5 Polysaccharide 5 -30- Stéarate de sodium -2 Polypropylène glycol 5 "Aerosil-200" (silice amorphe) 20 Chloramine Sky Blue (colorant d'avertissement.) 0,5 Eau, complément à 100 % en poids (j) Ingrédient actif 0,005 Polypropylène glycol 20 "Aerosil-200" (silice amorphe) 30 Chloramine Sky Blue (colorant d'avertissement) 0,05 Polyéthylène glycol 40 Carboxycellulose 9,945 Des agents tensio-actifs sont mélangés (quand c'est approprié) avec une partie de l'eau, on ajoute l'ingrédient actif, avec broyage dans un broyeur par voie humide, on ajoute les ingrédients restants et on mélange le gel jusqu'à ce qu'il soit homogène. Les gels sont injectés dans les terriers et déposés sur les parcours des rongeurs. (6) Poudres à traquer On prépare des poudres à traquer ayant les compo- sitions suivantes: % en poids (k) Ingrédient actif 5 Direct Blue (colorant d'avertissement) 2,5 "Sipernat 17" (silice amorphe) 1 Gypse (en poudre) 91,5 % en poids (1) Ingrédient actif 0,05 Direct Blue (colorant d'avertissement) 0,1 "Sipernat 17" (silice amorphe) 0,5 Scorie basique (en poudre) 99,35 L'ingrédient actif, le colorant d'avertissement et la silice amorphe sont dispersés de manière homogène dans la poudre minérale. -31- Les poudres à traquer sont insufflées dans les terriers des rongeurs ou déposées en tas de 1 à 2 mm de hauteur sur les parcours des rongeurs. (7) Appâts aqueux On prépare des appâts aqueux ayant les compositions suivantes: lm) Ingrédic-nt actif Sucre Comme d -acacia Ceilulose_ glycolate sodique aper: Bu!e 7jy {colorant d'avertissement) Eau, cà'pi nt % en poids 0, 025 0,025 % en poids t53 (n) Inc;r,YdLn - e0m REVENDICATIONS 1. Un dérivé de 4-hydroxycoumarine de formule générale 0 R1 :4R2 OH - (II) o R1 et R sont choisis indépendamment parmi des atomes d'hydrogène et d'halogènes et R représente un groupe de formule {D)n._ xn o un de n et n' est 0, l'autre étant 0 ou l, D repré- sente une portion -O-, -(CH2)m- ou -O(CH2 '- o m est 1 ou 2 et X représente un substituant choisi parmi l'hydro- gène, les halogènes, CN, CF3, OCF3 et des portions alcoyle en C1_6 et alcoxy en C16, avec la condition que quand n est 1 et D est -OCH2-, X peut éventuellement représenter un groupe phényle, éventuellement substitué dans la position 4 par un substituant choisi parmi les halogènes, CN, CF3, OCF3 et des portions alcoyle en C1_6 et alcoxy en C1-6. 2. Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 et R2 sont tous deux des atomes d'hydrogène. 3. Un composé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que m est 1. 4. Un composé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que X représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome ou un groupe CN, CF3, OCF3, méthyle ou méthoxy ou, quand n est 1 et D est -OCH2-, X 2pq2núL -33- est un groupe phényle. 5. Un composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que X représenti un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome ou un groupe CN ou CF3. 6. Un composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que X représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome ou un groupe CF3. 7. Un procédé de préparation d'un dérivé de 4-hydroxy- coumarine de formule I tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 6, qui comprend la condensation thermique de 4-hydroxycoumarine avec un composé de la formule générale R2 R2 (II) L R i 2 ou le dihydronaphtalène correspondant, o R1, R et R sont tels que définis dans la revendication 1 et L est un groupe hydroxy ou un atome d'halogène. 8. Une composition rodenticide comprenant un véhicule en combinaison avec, comme ingrédient actif, un composé de formule I tel que revendiqué dans l'une quelconque des revendications 1 à 6. 9. Une méthode d'extermination des rongeurs qui comprend la présence en un lieu d'une composition selon la formule 8. 10. L'utilisation d'un composé de formule I tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 6 comme rodenticide.