Brevet FR2597102A1 — publié le 19871016

L'invention est relative à de nouveaux dérivés de l'acide t-/hydroxy- tétrahydro-4,5,6,7 thiéno(3,2-c) pyridyl-57-phénylacétique, å un procédé pour les préparer et à leurs applications en thérapeutique. Ces dérivés répondent à la formule générale dans laquelle - R1 peut être l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur linéaire ou ramifié, saturé ou non, un groupe aralcoyle éventuellement substitué ou un groupe acyle de formule dans lequel R représente un groupe alcoyle inférieur, linéaire ou ramifié, un groupe aryle ou aralcoyle éventuellement substitué. - R2 peut être l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur linéaire ou ramifié, saturé ou non, un groupe aralcoyle éventuellement substitué. - X peut être l'hydrogène, un halogène, un radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, trifluorométhyle, nitro, cyano, carboxy ou alcoxycarbonyle. L'invention comprend aussi des sels d'addition avec les acides ou les bases minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, ainsi que chaque diastéréoisomère ou leurs mélanges. Par groupe alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur on entend une chaîne hydrocarbonée saturée en C1 à C6 ou insaturée. Par groupe aralcoyle on entend un groupe benzyle, phénéthyle. Les composés ci-dessus de formule (I), comportant au moins deux centres asymétriques, peuvent exister sous forme de plusieurs diastéréoisomères. L'invention concerne aussi bien chaque diastéréoisomère que leur mélange. Il y a lieu de préciser que des dérivés de la thiéno-pyridine ont été décrits dans le brevet français nO 2215948 et parmi ceux-ci la Ticlopidine, douée d'intéressantes propriétés antiagrégante plaquettaire et antithrombotique, a fait l'objet de nombreuses études (Haemostasis, 13, supplément 1, 1983). L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) ci-dessus, caractérisé en ce que l'on prépare les acides et les esters de l'invention, dans lesquels R2 représente respectivement l'hydrogène, un groupe alcoyle ou aralcoyle, par condensation de l'hydroxy-7 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno(3,2-c) pyridine de formule (II) soit avec un acide -halogénophénylacétique de formule (IIIa) soit avec un -halogénophénylacétate d'alcoyle de formule (IIIb) dans lesquelles hal est un halogène, notamment le chlore, le brome et l'iode et X et R2 prennent les valeurs définies ci-dessus, selon le schéma rêactionnel ci-après. Cette condensation s'effectue en présence d'une base faible, notamment un carbonate de métal alcalin tel que le carbonate de sodium ou de potassium, dans un solvant inerte tel que le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne ou le diméthoxy-1,2 éthane, à des températures comprises entre 40"C et le point d'ébullition du solvant. Les acides -halogénophényl acétiques de formule (IIIa) et les esters i-halogénés de formule (IIIb) sont préparés selon des méthodes connues : par exemple, E.L. ELIEL et al., Organic Syntheses, Coll., Vol. IV, J. Wiley and Sons Inc., New-York, 1963, p. 169 L'hydroxy-7 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno(3,2-c) pyridine (Il : R1 = H) est obtenue selon le procédé décrit dans la littérature (J.P. Maffrand et al., J. Heterocyclic Chem., 1976, 13, 1347). Les alcoxy-7 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno(3,2-c) pyridine (Il : R1 = alcoyle) sont obtenues selon le procédé décrit dans le brevet français n" 2312246. Selon une autre variante, les esters de formule (I) dans laquelle R2 est un groupe alcoyle, peuvent être obtenus à partir de l'acide de formule (I) dans laquelle R2 est l'hydrogène. S'il est tout-à-fait possible d'obtenir tous les esters de formule (I) dans laquelle R2 est un groupe alcoyle ou aralcoyle, tel que défini ci-dessus, par réaction entre les composés de formule (IIa) et (IIIb), il est préférable, sur le plan économique, de préparer certains d'entr'eux et notamment les esters supérieurs à partir de l'acide de formule (I) dans laquelle R2 est l'hydrogène et de l'alcool R20H correspondant, en présence de gaz chlorhy drique ou de chlorure de thionyle, par les méthodes connues, selon le schéma réactionnel ci-après. L'acide de formule (I) dans laquelle R2 est l'hydrogène, peut être ,obtenu par hydrolyse sélective ou saponification des esters de formule (I) dans laquelle R2 est un groupe alcoyle ou aralcoyle, tel que défini ci-dessus, selon le schéma réactionnel Notamment, l'hydrolyse de l'ester tertiobutylique de formule (I : R2 = tertiobutyle) s'opère dans un milieu acide tel que l'acide trifluoroacétique, l'acide formique à 98 p.100, à des températures comprises entre 5"C et le point d'ébullition du milieu réactionnel. La saponification des composés de formule (I) s'opère dans un solvant hydroalcoolique (R2OH-H20) en présence d'un équivalent d'hydroxyde alcalin tel que l'hydroxyde de sodium ou de potassium à température ambiante. La neutralisation par un équivalent d'acide minéral aqueux tel que l'acide chlorhydrique 1N ou l'acide bromhydrique 1N, permet d'isoler directement l'acide. L'acylation des composés de formule (I) dans laquelle R1 est l'hydrogène peut être effectuée par des méthodes utilisées couramment dans la littérature. En particulier, l'acylation par un anhydride d'acide carboxylique de formule ou un halogénure d'acide carboxylique de formule dans lesquelles R a les significations précédemment décrites, selon le schéma réactionnel Cette acylation s'opère en présence d'une base organique tertiaire telle que la triéthylamine, la triméthylamine, dans un solvant inerte tel que le dichlorométhane, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le tétrahydrofuranne à des températures comprises entre 15 et 40"C. L'acylation par des anhydrides d'acides carboxyliques peut s'opérer dans un solvant tel que la pyridine, qui sert à la fois d'agent basique et de solvant, à des températures comprises entre 15 et 40"C. Les exemples non limitatifs suivants sont donnés, à titre d'illustration de l'invention. Exemple 1: a-Chydroxy-7 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno(3,2-c) pyridyl-53 (chloro-2 phényl)- acétate de méthyle (I : Ri = H ; R? = CH3 ; X = 2-Cl), dérivé nO 1 On dissout 8 g (0.042 mole) de chlorhydrate d'hydroxy-7 tétrahydro4,5,6,7 thiéno(3,2c) pyridine (Il : R1 = H) dans 80 ml de diméthylformamide. On ajoute 8.64 g (0.063 mole) de carbonate de potassium puis 9.14 g (0.042 mole) de -chloro-2 phényl)-acétate de méthyle (IIIb : R2 = CH3 ; Hal = Cl ; X = 2-Cl) et chauffe le milieu réactionnel à 709C, sous atmosphère inerte, pendant 3 heures. Après refroidissement, le milieu réactionnel est versé dans 250 ml d'eau et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont lavés abondamment avec de l'eau et séchés sur du sulfate de sodium sec. L'évaporation du solvant laisse un résidu que l'on purifie par chromatographie sur un lit de silice (élution avec de l'acétate d'éthyle). On récupère une résine orangée que l'on purifie par l'intermédiaire de son chlorhydrate. Chlorhydrate, cristaux blancs, rendement : 49 X, F = 1050C (déc.) IR(KBr) en cm-l : 1755. RMN 1H (DMSO-d6) en ppm : 7.66 (m,5H) ; 6.76 (d, 1H) ; 5.75 et 5.53 (s, 1H, 2 diastéréoisomères) ; 4.96 (m, 1H) ; 4.03 (m, 2H) ; 3.70 (s, 3H) ; 3.40 (m, 2H). Exemple 2 : &alpha;-(hydroxy-7 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno(3,2-c) pyridyl-53 (chloro-2 phényl)-acétate d'éthyle (I : R1 = H ; R2 = C2H5 ; X = 2-Cl), dérivé n 2. P-réparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 par alcoylation de l'hydroxy-7 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno(3,2-c) pyridine (II : R1 = H) avec 1' -chloro (chloro-2 phényl)- acétate d'éthyle (IIIb : R2 = C2H5 ; Hal = Cl ; X = 2-Cl). Chlorhydrate, cristaux blancs, F = 105 C (déc.), rendement : 60 %. IR(KBr) en cm-1 : 1745. RMN 1H (DMSO-d6) en ppm : 7.66 (m, 5H) ; 6.85 (d, 1H) ; 5.55 et 5.37 (s, 1H, 2 diastéréoisomères) ; 4.94 (m, 1H) ; 4.20 (q, 2H) ; 3.99 (s, 2H). Exemple 3 : ci-(méthoxy-7 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c) pyridyl-50 (chloro-2 phényl)- acétate d'éthyle (I : R1 = CH3 ; Rs = Clls ; X = 2-Cl), dérivé n 3. Préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 par alcoylation de la méthoxy-7 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c) pyridine (II: R1 = CH3) avec )' -chloro (chloro-2 phényl)- acétate d'éthyle (IIIb : R2 = C2H5 ; Hal = Cl ; X = 2-Cl). Chlorhydrate, cristaux blancs, F = 1600C (déc.), rendement * 81 % IR(KBr) en cm-1 : 1740. RMN 1H (DMSO-d6) en ppm : 7.69 (m, 5H) ; 6.87 (d, 1H) ; 5.62 et 5.34 (s, 1H, 2 diastéréoisomères) ; 4.70 (m, 1H) ; 3.41 et 3.33 (s, 3H, 2 diastéréoisomères). Exemple 4 : &alpha;-(méthoxy-7 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c) pyridyl-50 (chloro 2 phényl)-acétate d'éthyle (I : R1 = CH3 ; C2H5 ; X = 2-Cl), dérivé n 3. On dissout 4.03 g (0.01 mole) de chlorhydrate de l'acide -(méthoxy-7 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phényl)-acétique (I R1 = CH3 ; R2 = H ; X = 2-Cl) dans 100 ml d'éthanol. Sous atmosphère inerte, à température maintenue entre 0 et 100 C, on ajoute goutte à goutte 10 ml de chlorure de thionyle et on abandonne une nuit à température ambiante. On évapore à sec et concrétise le résidu obtenu dans l'éther diisopropylique Chlorhydrate, cristaux blancs, F = 1600 C (déc.), rendement : 900 C. Exemple 5 : &alpha;-(hydroxy-7 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c) pyridyl-50 (chloro-2 phényl)- acétate de tertiobutyle (I : R1 = H ; R7 = C (CH3)3 ; X = 2-Cl), dérivé n 4. Préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 par alcoylation de l'hydroxy-7 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c) pyridine (II : R1 = H) avec 1' -bromo (chloro-2 phényl)-acétate de tertiobutyle (IIIb : R2 = C (CH3)3 hal = Br ; X = 2-Cl). Huile jaune, rendement : 90 X. IR (film) en cm-1 : 1735. RMN1H (CDCl3) en ppm : 7.42 (m, 5H) ; 6.70 (d, 1H) ; 4.91 et 4.86 (s, 1H, 2 diastéréoisomères) ; 4.70 (m, 1H) ; 1.30 (m, 9H). Exemple 6 : &alpha;-(méthoxy-7 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phényl)-acétate de tertiobutyle (I : Ri = CHq ; Rp = C(CH)3 ; X= 2-C1), dérivé n 5. Préparé selon le mode opératoire decrit dans l'exemple 1 par alcoylation de la méthoxy-7 tétrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridine (Il : R1 = CH3) avec 1' -bromo (chloro-2 phényl)-acétate de tertiobutyle (IIIb : R2 = C (CH3)3 ; hal = Br ; X = 2-Cl). Huile jaune, rendement : 89 t. IR (film) en cm-1 : 1740. RMN1H (CDCl3) en ppm : 7.50 (m, 5H) ; 6.70 (d, 1H) ; 4.83 et 4.78 (s, 1H, 2 diastéréoisomêres) ; 4.50 (m, 1H) ; 3.44 (s, 3H) ; 1.38 (m, 9H). Exemple 7 : &alpha;-(acétoxy-7 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c) pyridyl-53 (chloro-2 phényl)-acétate d'éthyle (I : Ri = COCH3 ; R2= CH5 b X = 2-Cl), dérivé n 6. On dissout 2 g (0.005 mole) d' -(hydroxy-7 tetrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phênyl)-acêtate d'éthyle (exemple 2) dans 20 ml de pyridine. A température ambiante et sous atmosphère inerte, on ajoute 7 ml d'anhydride acétique et laisse à température ambiante pendant une nuit. On verse le milieu réactionnel sur 250-ml d'eau et extrait la phase aqueuse avec de l'éther diéthylique. Les extraits éthérés sont lavés abondamment avec de l'eau et séchés sur sulfate de sodium sec. Le residu est purifié par filtration sur un lit de silice (elution : éther diéthylique). Le résidu huileux est purifié par transformation en chlorhydrate. Chlorhydrate, cristaux blancs, F = 1600 C (déc.), rendement : 64 X. IR (KBr) en cm-1 : 1745. RMN1H (DMSO-d6) en ppm : 7.72 (m, 5H) ; 6.95 (d, 1H) ; 5.98 (m, 1H) ; 5.34 et 5.21 (s, 1H, 2 diastéréoisomères) ; 4.28 (q, 2H) ; 3.93 (m, 2H) ; 2.10 (s, 3H). Exemple 8 : Acide &alpha;(-(hydroxy-7 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c) pyridyl-53 (chloro-2 phényl)-acdtique (I : Ri = H ; R2 = H ; X = 2-Cl), dérivé n 7. a) Saponification de l'ester (I : R1 = H ; R2 = C2H5 ; X = 2-Cl), dérive n 2. On dissout 2 g (0.0052 mole) de chlorhydrate de 1' -(hydroxy-7 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phényl)-acétate d'éthyle (exemple 2) dans 20 ml d'éthanol. On ajoute goutte à goutte 11,3 ml d'une solution aqueuse 1N d'hydroxyde de sodium (soit 2.2 équivalents d'hydroxyde de sodium) et on laisse à température ambiante, sous atmosphère inerte pendant 20 heures. On dilue avec 200 ml d'eau et lave la phase aqueuse plusieurs fois avec de l'éther diéthylique, qui est écarté. La phase aqueuse est neutralisee avec de l'acide chlorhydrique aqueuse 1N. On extrait la phase aqueuse neutre avec du dichlorométhane. Les extraits organiques sont séchés sur sulfate de sodium sec et évaporés à sec. On récupère des cristaux beiges. Cristaux beiges, F = 1300C, rendement : 42 X. IR (KBr) en cm-1 : 1720, 1640. RMNH (DMSO-d6) en ppm : 7.59 (m, 5H) ; 6.88 (d, 1H) ; 4.87 et 4.81 (s, 1H, 2 diastéréoisomères) ; 4.77 (m, 1H), 3.72 (m, 2H). b) Hydrolyse sélective de l'ester tertiobutylique (I : Ri = H ; R2 = C(CHw)q ; X = 2-Cl), dérivé n 4. On dissout 1.5 g (0.00395 mole) de -(hydroxy-7 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phény1)-acétate de tertiobutyle (exemple 5) dans 15 ml d'acide acétique et ajoute à température ambiante, sous atmosphère inerte, 5 ml d'une solution d'acide bromhydrique à 33 p.100 dans l'acide acétique. On laisse 1 heure à température ambiante sous bonne agitation. On verse dans un grand excès d'éther diéthylique. La gomme qui précipite est récupérée et concrétisee dans l'acétone. Bronhydrate, cristaux blancs, F = 215 C (déc.), rendement : 66 X. Les résultats pharmacologiques et toxicologiques qui sont rapportés ci-dessous mettent en évidence les propriétés des dérivés de l'invention tant sur le plan de la toxicité et de la tolérance, que sur le plan de leurs activités, notamment inhibitrice de l'agrégation plaquettaire et antithrombotique. L'invention a donc encore pour objet un médicament présentant en particulier des activités inhibitrices de l'agrégation plaquettaire et antithrombotique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de formule (I) ou un sel d'addition avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. ETUDE TOXICOLOGIQUE Les composés de l'invention bénéficient d'une bonne tolérance et d'une faible toxicité. En outre, les essais effectués sur les toxicités aiguë, subchronique et chronique, chez différentes espèces animales, n'ont pas permis de mettre en évidence une quelconque réaction locale ou générale, perturbation ou anomalie dans les examens biochimiques, macroscopiques ou microscopiques effectués durant cette expérimentation. ETUDE PHARNICOLOGIQUE Cette étude qui a été effectuée comparativement au composé le plus représentatif du brevet cité plus haut, la Ticlopidine, a mis en évidence les actions inhibitrice de l'agrégation plaquettaire et anti-thrombotique des dérivés de l'invention. 1") Action inhibitrice de l'agrégation plaquettaire Cette expérimentation est effectuée sur le rat qui a reçu, pendant 3 jours, par la voie orale, le composé à tester aux temps -48 h, -24 h et -2 h. Au temps 0 h, on prélève 4 ml de sang selon la technique de Renaud à la veine jugulaire de l'animal anesthésié. C'est le sang citraté qui est utilisé dans les mesures d'agrégation. a) Mesure de l'agrégation plaquettaire à l'A.D.P. 2 ml de sang citraté sont rapidement versés dans un becher placé sur un agitateur magnétique et pourvu d'une barre aimantée. Après quelques secondes d'agitation, on introduit dans le becher 0,4 ml d'une solution contenant 0,66 g ug d'adénosine-diphosphate (A.D.P.) par ml. Après 90 secondes d'agitation, on procède à deux prélèvements de 0,5 ml de sang - le premier est mélangé avec 0,5 ml d'une solution EDTA-formol, - le deuxième est mélangé avec 0,5 ml d'une solution EDTA seulement. L'addition d'EDTA-formol a pour but de stabiliser le sang et donc de fixer l'agrégation tandis que l'EDTA provoque au contraire la désagrégation de'tous les amas plaquettaires. Après un repos de 10 minutes et une centrifugation des 2 mélanges b vitesse lente pendant 5 minutes, afin de séparer les globules rouges, le plasma riche en plaquettes (PRP) surnageant est prélevé, dilué et numéré en plaquettes. L'intensité de l'agrégation est déterminée par le rapport nombre de plaquettes dans EDTA-Formol x 100 = pourcentage de plaquettes non agrégées nombre de plaquettes dans EDTA Le produit à tester est d'autant plus inhibiteur de l'agrégation plaquettaire que le rapport se rapproche de 100. On détermine ainsi dans le lot traité par le dérivé n"l , le lot de référence traité par la Ticlopidine et le lot témoin non traité, le pourcentage de plaquettes non agrégées et le pourcentage d'inhibition obtenu. Les résultats sont rassemblés dans le tableau suivant Composés Doses orales X de plaquettes X inhibition Signification en mg/Kg/j non agrégées (P) Témoin 4+0 Ticlopidine 200 x 3 j 14 + 9 10 n.s Dérivé N"1 200 x 3 j 32 + 8 29 0,005 b) Mesure de l'agrégation plaquettaire au collagène 1,5 ml de sang citraté est additionné de 0,10 ml d'une solution contenant 10 vug de collagène par ml. Le milieu étant maintenu en agitation, le comptage des plaquettes est effectué sans interruption. La diminution du nombre de plaquettes libres en fonction du temps est suivie en continu et permet de tracer une courbe dont la pente donne la vitesse initiale d'agrégation. Les résultats exprimés en pourcentage de plaquettes non agrégées sont rassemblés dans le tableau suivant Composés Doses orales % de plaquettes % inhibition Signification en mg/Kg/j non agrégées (p) Témoin 3,7 0,3 Ticlopidine 200 x 3 j 2,5 0,2 32 0,05 Dérivé N 1 200 x 3 j 1,8 0,3 51 0,001 c) Mesure de l'agrégation plaquettaire à l'acide arachidonique. 1,5 ml de sang citraté est additionné de 0,54 mM d'acide arachidonique. On détermine de la même manière la diminution du nombre de plaquettes en fonction du temps et les pourcentages d'inhibition. Les résultats sont rassemblés dans le tableau suivant Composés Doses orales X de plaquettes X inhibition ignification en mg/Kg/j non agrégées (p) Témoin 21 4 Ticlopidine 200 x 3 j 49 8 35 0,05 Dérivé N 1 200 x 3 j 69 7 61 0,001 20) Activité anti-thrombotique Cette activité a été étudiée selon la méthode de la Thrombose à la vrille qui consiste en une adaptation de la méthode de FRIEDMAN et ai (Am. J. Physiol., 1960, 199, 770-774).Une spirale métallique (bourre-pâte de dentiste) recoupée est insérée dans la veine cave inférieure du rat qui a reçu 48 heures, 24 heures et 2 heures auparavant un traitement per os de 200 mg/kg du composé à tester, en suspension dans 10 ml/kg d'une solution aqueuse de gomme arabique à 5 X. Cinq heures après, cette spirale est prélevée avec le thrombus qu'elle retient, séchée délicatement par tamponnements successifs sur papier filtre et pesée. La spirale est ensuite débarrassée du thrombus, séchée de nouveau et pesée de nouveau. On obtient par différence le poids moyen du thrombus, et on détermine le pourcentage d'inhibition produit. Les résultats sont rassemblés dans le tableau suivant Composés Doses orales Poids du X inhibition ; > ignification en mg/Kg/J thrombus en mg (P) Témoin 4,47 0,23 Ticlopidine 200 x 3 j 2,03 0,25 54 0,001 Dérivé N 1 200 x 3 j 1,20 0,11 68 0,001 Les études toxicologique et pharmacologique qui viennent d'être rapportées ont mis en évidence la faible toxicité des composés de l'invention, ainsi que leur excellente tolérance et leurs intéressantes propriétés inhibitrice de l'agrégation plaquettaire et anti-thrombotique qui les rendent très utiles en thérapeutique humaine et vétérinaire. Le médicament de l'invention peut être présenté pour l'administration orale sous forme de comprimés, comprimés dragéifiés, gélules, gouttes, granulés ou sirop. Il peut aussi être présenté pour l'administration rectale, sous forme de suppositoires et pour l'administration parentérale, sous forme de soluté injectable. Chaque dose unitaire contient, avantageusement de 0,010 g à 0,500 g d'un dérivé de l'invention, les doses administrables journellement pouvant varier de 0,005 g à 1,00 g de principe actif en fonction de l'age du malade et de la sévérité de l'affection traitée. On donnera, ci-après, à titre d'exemples non limitatifs, quelques formulations pharmaceutiques du médicament de l'invention. 1/ Comprimés Dérivé n 1 ............... 0,250 g Excipient : amidon de mais, lactose, stéarate de magnésium, talc, gomme arabique, saccharose. 2/ Comprimés dragéifiés Dérivé n 2 ............... 0,150 g Excipient : amidon de mais, fécule de pomme de terre, acide stéarique, gomme laque, carboxyméthylcellulose sodique, talc, poudre de gomme arabique, sucre cristallisé, cire de carnauba, oxyde de fer jaune. 3/ Gélules Dérivé n 5 ............... 0,100 g Excipient : stéarate de magnésium, lévilite, amidon de mais, lactose. 4/ Soluté injectable Dérivé n 9 ............... 0,500 g Solvant isotonique q.s.p 10 ml 5/ Suppositoires Dérivé n 10 .............. 0,200 g Triglycérides semi-synthétiques q.s.p. 1 suppositoire. Par ses propriétés inhibitrices de l'agrégation plaquettaire et antithrombotique, le médicament de l'invention est indiqué dans la prévention et le traitement des maladies provoquant une modification pathologique de l'agrégation plaquettaire, tellesque les maladies thrombo-emboliques. REVENDICATIONS 1) Composés de formule dans laquelle - R1 peut être l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur linéaire ou ramifié, saturé ou non, un groupe aralcoyle éventuellement substitué ou un groupe acyle de formule dans lequel R représente un groupe alcoyle inférieur, linéaire ou ramifié, un groupe aryle ou aralcoyle éventuellement substitué. - R2 peut être l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur linéaire ou ramifié, saturé ou non, un groupe aralcoyle éventuellement substitué. - X peut être l'hydrogène, un halogène, un radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, trifluorométhyle, nitro, cyano, carboxy ou alcoxycarbonyle, et leurs sels d'addition avec les acides ou les bases minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables ainsi que les stêréoisomères ou leurs mélanges. 2) Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que X peut être l'hydrogène ou le chlore. 3) -Chydroxy-7 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl)- acétate de méthyle et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 4) Procédé de préparation des composés de formule I selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on condense l'hydroxy-7 têtrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c) pyridine de formule (II) dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans la formule (I) soit avec un acide -halogénophénylacétique de formule (Illa) soit avec unoL-halogénophénylacétate d'alcoyle de formule (IIIb) dans lesquels Hal ont un halogène et X et R2 prennent les valeurs définies pour la formule (I). 5) Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que, selon une variante, les esters de formule (I) peuvent être préparés par estérification de l'acide de formule (I). 6) Procédé selon les revendications 4 et 5 caractérisé en ce que, selon une variante, les acides de formule (I) peuvent être prépares par hydrolyse sélective ou saponification des esters de formule (I). 7) Procédé selon l'une des revendications 4 à 6 caractérisé en ce que, selon une variante, les composés de formule (I) dans lesquels R1 est un radical acyle peuvent être obtenus par acylation des composés de formule (I) dans lesquels R1 représente l'hydrogène. 8) Procédé selon l'une des revendications 4 à 7 caractérisé en ce que la condensation des composés II et III s'effectue en présence d'une base faible, notamment un carbonate de métal alcalin, dans un solvant inerte tel que le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne ou le diméthoxy-1,2 éthane, à des températures comprises entre 400C et le point d'ébullition du solvant. 9) Médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif un dérivé de formule (I) suivant la revendication (I) ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable, ou l'un de ses diasteréoisomères ou leurs mélanges. 10) Médicament selon la revendication 9 caractérisé en ce qu'il contint, à titre de principe actif le s-thydroxy-7 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno f3,2-Cj pyridyl-i) (chloro-2 phényl)-acétate de méthyle ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable. 11) Médicament selon l'une des revendications 9 et 10 caractérisé en ce que chaque dose unitaire contient de 0,010 g à 0,500 g de principe actif.