Brevet FR2593065A1 — publié le 19870724

La présente invention concerne des couples effer- vescents, des compositions effervescentes d'antagonis- tes H2 de l'histamine les contenant et leur prépara- tion. Ces compositions se présentent sous forme de poudres et de comprimés qui se dissolvent avec effer- vescence. L'histamine, composé physiologiquement actif. endogène chez les mammifères, agit par interaction avec certains sites appelés récepteurs. Un type de récep- teur est connu comme récepteur H1 de l'histamine (Ash and Schild, Brit. J. Pharmac. Chemother. 27 427, 1966) et les actions de l'histamine dues à l'action média- trice de ces récepteurs sont bloquées par les médica- ments appelés couramment "antihistamines" (antagonistes H1 de l'histamine) dont un exemple courant est la mépy- ramine. Un second type de récepteur d'histamine est connu comme récepteur H2 (Black et al., Nature 236, 385, 1972). Ces récepteurs ne sont pas bloqués par la mépyramine mais ils sont bloqués par la burimamide. Les composés qui bloquent les récepteurs H2 de l'hista- mine sont appelés antagonistes H2 de l'histamine. Comme antagonistes H2 de l'histamine classiques. on peut citer la cimétidine. la famotidine, la raniti- dine, la nizatidine. l'étintidine, la lupitidine, la mifentidine. la niperotidine, la roxatidine. la sufoti- dine, la tuvatidine et la zaltidine. Ces produits sont utiles dans le traitement des ulcérations de la muqueuse gastro-duodénale (ulcère duodénal, ulcère gastrique bénin, ulcère récidivant et ulcère peptique post-chirurgicaux), de l'oesophagite peptique. des hémorragies résultant d'ulcérations ou d'érosions oesophagiennes. gastriques ou duodénales et du syndrome de Zollinger-Ellison. -2- Chez les patients ayant des antecédents d'ulcéra- tion duodénale récurrente, ils sont utiles pour la pré- vention des récidives. Pour l'administration orale, les antagonistes H2 de l'histamine peuvent se présenter sous forme de com- primés ou sous forme de suspension aqueuse. Ainsi, la demande de brevet européen publiée sous la No. 0 138 540 décrit des compositions pour adminis- tration orale de cimétidine qui se présentent sous forme de suspensions aqueuse éyentuellement aromatisées pour atténuer l'amertume du produit; ces compositions peuvent également contenir un antacide, c'est-à-dire un produit pharmaceutiquement acceptable de nature alca- line et pouvant, comme le carbonate de calcium par exemple, neutraliser l'acidité gastrique. Contrairement aux formes précédemment connues pour l'administration d'antagonistes H2 de l'histamine par voie orale et notamment celles de la demande de brevet européen No. 0 138 540, les compositions de la présente invention ne sont pas administrées telles quelles mais, extemporanément, elles sont versées dans un véhicule aqueux (de l'eau de boisson, par exemple) o elles sont effervescentes et entraînent une dissolution rapide du produit antagoniste H2 de l'histamine. Sous une forme préférée, les compositions pharmaceutiques suivant l'invention forment des solutions limpides qui peuvent être aisément aromatisées et offrent une forme d'admi- nistration particulièrement agréable. Les compositions de l'invention se caractérisent par une stabilité particulièrement bonne pour l'antago- niste H2 (par exemple, la cimétidine). Etant donné qu'elles ne sont pas liées à des exigences de volume comme c'est plus particulièrement le cas pour les com- primés à croquer ou à avaler. les préparations pharma- ceutiques de l'invention peuvent également contenir des - 3 - quantités importantes d'antacide, comme par exemple de l'hydroxyde d'aluminium ou de magnésium ou un carbonate ou bicarbonate alcalin ou alcalino-terreux, de préfé- rence, un bicarbonate alcalin. Il a en effet été con- staté que, par rapport à la présentation comprimé clas- sique, les compositions effervescentes de l'invention contenant un bicarbonate alcalin n'affectent pas la biodisponibilité de l'antagoniste H2 mais entraînent l'accélération de son absorption. Dans le but de comparer les biodisponibilités relatives de comprimés classiques et de comprimés effervescents préparés suivant la présente invention, on a utilisé des comprimés dosés à 800 mg de cimétidine sous forme de chlorhydrate préparés suivant la présente invention. Les comprimés ont été administrés en deux passages distincts à 12 sujets à raison d'une dose orale toutes les 24 heures pendant 4 jours consécu- tifs. Les sujets étaient des 2 sexes, 1eur age moyen était de 25 ans ( 1 an) et leur poids de 62 kg (D 3 kg) et. avant leur acceptation pour l'étude, ils avaient subi des prélèvements dans le but de réaliser des contrôles sanguins dont les résultats n'ont permis de déceler aucune anomalie. A 10 jours d'intervalle, les sujets ont d'abord reçu le traitement aux comprimés effervescents et ensuite le traitement a base de comprimés tradition- nels. L'administration a été faite dans chaque cas à 19 heures au milieu du repas du soir, ce dernier se composant d'une soupe de légumes. de 2 oeufs durs mayonnaise, de salade verte et d'une salade de fruits. La cimétidine a été dosée par chromatographie liquide à haute performance dans le plasma et les uri- nes des sujets. Dans le plasma, les analyses ont montré que. alors que les valeurs moyennes de Cmax (caractéristiques du - 4 - pic des concentrations plasmatiques observé après les première et quatrième administrations des 2 formes de comprimés) sont voisines (elles ne diffèrent respecti- vement que de 3 % et 8 % au jour 1 et au jour 4). les valeurs moyennes des concentrations plasmatiques de cimétidine (g/m-l), mesurées durant la première heure suivant la première et la quatrième administra- tion du comprimé effervescent et indiquées dans le Tableau suivant, sont nettement supérieures à celles observées après la prise du comprimé classique. Comprimé classique Comprimé effervescent Temps (h) ler jour 4ème jour ler jour 4ème jour 0,25 0.053 0.135 1.791 1.600 (0,026) (0,091) (0,242) (0,382) 0,50 0,492 0,312 3,176 2,506 (0,146) (0.148) (0,376) (0.345) 0,75 1,532 0,937 3,088 2,459 (0,515) (0,332) (0,322) (0,224) 1,00 2,071 1,372 3,042 2,312 (0,362) (0,427) (0,248) (0,183) N.B.: Les valeurs valeurs de Les résultats indiquées entre parenthèses sont les l'écart type indiquent clairement que la ciméti- dine est absorbée plus rapidement à partir des compri- més effervescents que à partir des comprimés classiques. Dans l'urine, la quantité totale de cimétidine excrétée entre 0 et 24 heures et entre 72 et 96 heures s'est révélée pratiquement la même pour les deux types de comprimés. - 5 - Selon que la composition se présente sous forme de poudre ou de comprimé, elle pourra également contenir différents excipients comme il est bien connu dans la technique; de tels produits sont les liants et les lubrifiants (par exemple, polyvinylpyrrolidone, ben- zoate de sodium, polyéthylène glycol, L-leucine ou sul- fate de laurylmagnésium) et les agents d'aromatisation, d'édulcoration et de coloration; parmi eux, le benzoate de sodium siliconé - considéré ici comme lubrifiant - s'est révélé particulièrement intéressant. Les principes de la préparation de compositions pharmaceutiques effervescentes sont connus (voir par exemple Pharmaceutical Dosage Forms (Tablets / Vol. 1) par Lieberman H.A. et Lachman L., éditions M. Dekker, New York, 1980, chapitre 5, Effervescent Tablets par R. Mohrle, p. 255258) et différentes techniques ont été décrites pour améliorer la stabilité des compositions ou le moyen de les préparer. Ainsi, - le brevet français No. 1 484 202 décrit un procédé de préparation d'un composé acide pour compositions effervescentes caractérisé en ce que on fait réagir un polyacide organique à l'état pulvérulent avec du bicarbonate de sodium en une quantité inférieure à la quantité stoechiométrique nécessaire pour la salifi- cation complète de polyacide organique - le brevet 2.984.543 des EtatsUnis d'Amérique décrit un procédé pour stabiliser des compositions bicarbo- natées effervescentes sous forme de poudre dans lequel le produit générateur d'anhydride carbonique (c'est-à-dire un carbonate ou bicarbonate sous une forme finement divisée) est imprégné d'un mucilage ou d'une solution d'une gomme hydrophile naturelle ou synthétique. - le brevet 2.985.562 des Etats-Unis d'Amérique décrit un procédé d'amélioration des caractéristiques de -6- fluidité de compositions effervescentes par ajout d'une petite quantité d'un acide aminé monocarboxyli- que suivi d'un traitement thermique entre 60 et C. - le brevet 3.105. 792 des Etats-Unis d'Amérique décrit un procédé d'amélioration des caractéristiques physi- ques de comprimés effervescents par un traitement thermique préliminaire du bicarbonate, traitement au cours duquel la surface des particules de bicarbonate est transformée en carbonate correspondant. - le brevet 3.875.073 des Etats-Unis d'Amérique reven- dique l'addition d'une protéine pour stabiliser les mélanges effervescents contre l'humidité. - les brevets 3.773.922 et 3.946.996 des Etats-Unis d'Amérique, la demande de brevet PCT 84/02468 et le brevet belge 781.358 décrivent divers appareillages ou procédés de préparation de comprimés ou granulés effervescents. - le brevet belge No. 760.288 décrit des poudres et comprimés effervescents préparés à partir de carbo- nate ou de bicarbonate et d'acide o le composant acide est constitué par du citrate di-acide monosodi- que pur. - le brevet européen No. 0 011 489 décrit un procédé de préparation d'une poudre effervescente contenant un analgésique caractérisé en ce que le composant qui provoque l'effervescence est soit du citrate monoso- dique soit du citrate disodique. - le brevet européen 0 076 340 revendique une méthode de préparation de granulés effervescents permettant de réaliser une passivation superficielle des granu- lés par un procédé comprenant plusieurs étapes répé- titives. - la demande de brevet français publiée sous le No. 2 552 308 revendique un mélange effervescent à - 7 - base d'acide organique solide cristallisé et une source d'anhydride carbonique et dans lequel les cristaux d'acide portent un revêtement protecteur contenant du carbonate de calcium. - les demandes de brevets britanniques 2 091 625, 2 093 052 et 2 093 376 décrivent différentes varian- tes d'un appareil permettant la préparation de granu- lés effervescents et le traitement de leur surface pour augmenter leur résistance à l'humidité. Il a maintenant été constaté que la préparation de compositions effervescentes au départ d'un mélange d'un antagoniste H2 de l'histamine (la cimétidine), d'une source d'anhydride carbonique (bicarbonate de sodium) et d'un acide (acide citrique) présentait un problème particulier du fait de l'instabilité de l'antagoniste H2 de l'histamine en présence d'acide et que le rempla- cement de l'acide citrique par du citrate monosodique n'améliorait pas d'une matière satisfaisante la stabi- lité de l'antagoniste H2 de l'histamine alors que le remplacement de l'acide citrique par du citrate disodi- que diminuait fortement l'effervescence de la solution et le temps de solubilisation de l'antagoniste H2 de l'histamine. Néanmoins, et ceci constitue l'objet de la pré- sente invention, il s'est avéré possible d'obtenir le maintien d'une effervescence acceptable sans nuire à la stabilité de l'antagoniste HZ de l'histamine à condi- tion que l'acide citrique soit présent sous la forme d'un couple citrate mono-sodique ou -potassique/citrate di-sodique ou -potassique dans un rapport pondéral com- pris entre 8/1 et 1/10 et de préférence compris entre 2/1 et 6/10. Par exemple, lorsqu'on prépare un comprimé effer- vescent de cimétidine contenant de l'acide citrique, on constate une dégradation immédiate de la cimétidine et - 8 - lorsqu'on utilise du citrate monosodique pur à la place d'acide citrique, on constate une dégradation de 38 % après une semaine à 70 C alors que, dans les mêmes conditions, on ne constate aucune dégradation de la S cimétidine avec un couple de la présente invention. La notion de 'couple' est définie ici comme le produit obtenu par granulation suivie de séchage d'un mélange d'un acide polycarboxylique et d'une source d'anhydride carbonique de nature alcaline en quantité au moins stoechiométrique par rapport à l'acidité du milieu mais dans des conditions opératoires telles que l'acide ne soit que partiellement neutralisé. Les couples suivant l'invention sont des couples antacides effervescents préparés à partir d'un acide polycarboxylique pharmaceutiquement acceptable et d'une source d'anhydride carbonique et caractérisés en ce qu'ils comprennent du citrate mono-sodique ou potassi- que et du citrate di-sodique ou potassique dans un rap- port pondéral compris entre 8/1 et 1/10. de préférence entre 2/1 et 6/10. Dans le cas de couples préparés au départ de quan- tités stoechiométriques d'acide citrique et de bicarbo- nate de sodium, ce résultat est atteint en stoppant la réaction lorsque de 24 à 54 % de la quantité poten- tielle d'anhydride carbonique a été libérée. Il est évident que les couples peuvent également contenir différents additifs au même titre que les com- positions finales, comme il est indiqué ci-avant. Parmi ces additifs, le benzoate. sous forme de benzoate alcalin micronisé et siliconé s'est révélé particuliè- rement intéressant. On remarquera en passant que, dans l'art anté- rieur. les spécialistes se sont surtout préoccupés de la stabilité du couple acide/source d'anhydride carbo- nique lui-même en présence d'humidité alors que, dans -9- la présente invention, le premier objectif a été de stabiliser également l'ingrédient médicalement actif. L'invention est illustrée par les exemples sui- vants qui ne sont pas limitatifs de l'invention. EXEMPLE. Dans un mélaggeur grualatour sécheou naot brie Cuve à double enveoppe stata eco o une ?ompe v1ide, an oifJice de Gergeme nt de mati6eOs 9 sot]. deZ) of o l itodu Cion d6 de8 sous forme dispersée, un outil de célange ponyant asn- rer une très bonne h ogénAité et un dispositif de iJse à pression atmosphérique eZ poztà à 100 C ( C}o on introduit à travers une grille de un miiEotze _ d'ouverture de maille, ZSg50 ko d'eaeide cit r1q- ang are en Youdre et 56 ?50 îkg iaonzboa nteods u Sous agitation énergique le o Iaoge est _Lofo- que la température des produits atteint 4O0 C (1! C}, le thermostat de la double enveloppe est r6le sus 750 C ( 10 C). Lorsque la température du mélange atteint d5 C ( 10 C), on introduit sous pression îéduite (600 oD. Hg) 160 ml d'eau et on ouvre le dispositif de mise - pression atmosphérique. On laisse reagir pendant 40 minutes en maintenant une agitation énergique. Ensuite, on diminue l'agitation et on bloque la z(5ac- tion par oechage oos aspiration inergiCue et oentin, ou ce qui se traduit par un abaissement de la essio. résiduelle et de la température (de l'ordre de 5 à 100 C). celle-ci remontant ensuite dès que la masse est sèche. On casse alors le vide et on calibre la masse sur une grille de deux millimètres d'ouverture de maille. On récupère 78,5 kg de couple stoechiométrique présentant une activité effervescente (exprimée en - 10 - pourcentage du potentiel initial en anhydride carboni- que) de 64.2 %, correspondant à une composition de 32.2 % en citrate monosodique, 31.4 % en citrate diso- dique et 36.4 % en bicarbonate de sodium, tous les pourcentages étant exprimés en poids/poids et le dosage de l'anhydride carbonique étant réalisé par volumétrie eur base d'un étalonnage établi à l'aide de quantités connues d'acide citrique et de bicarbonate de sodium. EXEMPLE 2 Dans une atmosphère contrôlée en température et humidité relative (20 C ( 1 C) et 20 % ( 1%) d'humidité relative), on melange intimement un kg de cimétidine, 15 kg du couple obtenu à la fin de l'exem- ple 1 et 700 g de benzoate de sodium micronisé. On comprime le mélange sous presse alternative équipée de poinçons ronds plats de 20 mm de diamètre au poids de 1.670 g pour obtenir des comprimés dosés à mg de cimétidine. Les comprimés sont conditionnés en sachets formés par scellage de feuilles de complexe Kraft/polyéthylene (12,5 g)/aluminium (30 1m)/polyéthylène (25 g). Pour évaluer la stabilité des comprimés, des sachets ont été stockés pendant 7 jours en étuve à 70 C (+ 1 C) et pendant 10 jours en étuve à 600 C ( 1 C) et, par chromatographie en phase liquide à haute performance (HPLC) sur colonne PARTISIL -10 SCXO (une résine échangeuse de cations fabriquée et vendue par WHATMAN. Inc.. Clifton, N.J., U.S.A.) en utilisant comme phase mobile le mélange sulfate d'ammonium 0,075 M (65 volumes); méthanol pour spectroscopie (35 volumes); ammoniaque qsp pH 7, on a recherché la présence éventuelle de produits de dégradation de la cimétidine, à savoir la N-carbamyl-N'-méthyl-N'-[2-(5- méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthyl]-guanidine et la - 1.1 - N-méthyl-N'-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthylJ- guanidine. Dans ces conditions, aucune trace de pro- duit de dégradation de la cimétidine n'a pu être mise en évidence, démontrant ainsi la parfaite stabilité des comprimés. Par contre, la préparation de comprimes au départ d'un simple mélange de cimétidine (un kg), de benzoate de sodium (0,700 kg) et d'un mélange présentant une activité effervescente identique (63,2 %) à celle du couple obtenu à la fin de l'exemple 1 et constitué de citrate monosodique (4,575 kg), de citrate disodique (5,050 kg) et de bicarbonate de sodium (5,385 kg) a présenté dans les mêmes conditions de compression et de stockage une teneur de 5,8 % en N-carbamyl-N'-méthyl- N'-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthyl]-guanidine et 0,5 % en N-méthyl-N'-[2-(5-méthyl-4-imidazolylme- thylthio)éthyl]-guanidine après 7 jours à 70 C et de 8,5 % en N-carbamyl-N'-méthyl-N'-[2-(5-méthyl-4-imida- zolylméthylthio)éthyl guanidine et 0,6 % en N-méthyl- N'-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthioéthyl]-guanidine après 10 jours à 60 C. EXEMPLE 3 Dans un mélangeur granulateur sécheur comprenant une cuve à double enveloppe thermostatable raccordée à une pompe à vide, un orifice de chargement de matières solides, un orifice pour l'introduction de liquides sous forme dispersée, un outil de mélange pouvant assu- rer une très bonne homogénéité et un dispositif de mise à pression atmosphérique et porté à 100 C ( 5 C), on introduit à travers une grille de un millimètre d'ouverture de maille, 33,560 kg d'acide citrique anhy- dre poudre et 44,040 kg de bicarbonate de sodium. Sous agitation énergique, le mélange est chauffé. Lorsque la température des produits atteint 43 C (+ 1 C), le - 12 - thermostat de la double enveloppe est réglé sur 65 C ( 1 C). Lorsque la température du mélange atteint 514 C ( 1 C), on introduit sous pression réduite (600 mm Hg) 165 ml d'eau et on ouvre le dispositif de mise à pression atmosphérique. On laisse réagir pendant minutes sous agitation énergique. Ensuite, on dimi- nue l'agitation et on bloque la réaction par séchage sous aspiration énergique et continue. Lorsque la masse est sèche, on casse le vide et on calibre la masse par passage sur une grille de deux millimètres d'ouverture de maille. On récupère 61,2 kg de couple stoechiométrique présentant une activité effervescente (exprimée en pourcentage du potentiel initial en anhydride carboni- que) de 67,8 %, correspondant à une composition de 38,6 % en citrate monosodique, 22.9 % en citrate diso- dique et 38,5 % en bicarbonate de sodium, tous les pourcentages étant exprimés en poids/poids et le dosage de l'anhydride carbonique étant réalisé par volumétrie sur base d'un étalonnage établi à l'aide de quantités connues d'acide citrique et de bicarbonate de sodium. EXEMPLE 4 En procédant suivant les conditions opératoires décrites dans l'exemple 2. on a préparé des comprimés de cimétidine avec le couple préparé dans l'exemple 3 et on a étudié leur stabilité en sachets. Après 7 jours de stockage à 70 C ( 1 C), aucune trace de produits de dégradation (respectivement N-car- bamyl-UN'-méthyl-N'-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio) éthyl]-guanidine et N-méthyl-N'-[2-(5-méthyl-4-imidazo- lylméthylthio)éthyl]-guanidine) n'a été décelée par chromatographie liquide à haute performance (HPLC). 2S93065 - 13 - EXEMPLE 5 Dans un mélangeur granulateur sécheur comprenant une cuve de 130 1 de capacité totale (capacité utile: 1) équipée d'une double enveloppe pour chauffage par circulation d'eau chaude, raccordée à une pompe à vide et comprenant un orifice de chargement de matières solides, un orifice pour l'introduction de liquides sous forme dispersée, un outil de mélange pouvant assu- rer une très bonne homogénéité, un couteau rotatif tournant à grande vitesse et un dispositif de mise à pression atmosphérique et porté à 65 Ce on introduit sous agitation énergique à travers une grille de un millimètre d'ouverture de maille, 20,975 kg d'acide citrique anhydre en poudre. 27,525 kg de bicarbonate de sodium et 1,500 kg de polyéthylène glycol de poids moléculaire 6.000. Les produits sont démott6s à l'aide du couteau rotatif puis chauffés sous agitation énergi- que. Lorsque la température du mélange atteint 51 C, on ajoute en six fractions égales, à 3 minutes d'inter- valle, 300 ml d'eau et on laisse réagir sous agitation énergique 31 minutes à partir de la premièere addition d'eau. On bloque alors la réaction par séchage sous aspi- ration continue, l'homogénéité de la masse étant main- * tenue par utilisation discontinue de l'outil de mélange à faible vitesse. Après séchage, on récolte 39,200 kg de couple stoechiométrique présentant une activité effervescente (exprimée en pourcentage du potentiel initial en anhy- dride carbonique) de 70,3 %, correspondant à une compo- sition de 42,25 % en citrate monosodique, 15,5 % en citrate disodique, 38, 65 % en bicarbonate de sodium et 3,6 % en polyéthylène glycol, tous les pourcentages étant exprimés en poids/poids et le dosage de l'anhy- dride carbonique étant réalisé par volumétrie sur base - 14 - d'un étalonnage établi à l'aide de quantités connues d'acide citrique et de bicarbonate de sodium. EXEMPLE 6 En procédant suivant les conditions opératoires de l'exemple 2, on a préparé des comprimés de cimétidine avec le couple préparé dans l'exemple 5 et on a étudié leur stabilité en sachets. Après 20 jours de stockage à 40 C ( + 1 C). aucune trace de produits de dégradation (respectivement N-carbamyl-N'-méthyl-N'-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthyl- thio)éthyl]-guanidine et N-méthyl-N'-[2-(5-méthyl-4- imidazolylméthylthio)éthyl]-guanidine n'a été décelée par chromatographie liquide à haute performance (HPLC). EXEMPLE 7 Pour fixer les limites d'acceptabilité des prépa- rations effervescentes à base de cimétidine, on a pré- paré un couple présentant une activité effervescente plus importante que celle des exemples précédents. A cette fin, on a suivi le mode opératoire de l'exemple 1 en ramenant le temps de réaction de 40 minutes à minutes. On a ainsi obtenu 85 kg d'un couple stoechiométri- que présentant une activité effervescente de 78 % et ce couple a été utilisé pour préparer des comprimés de cimétidine, en suivant la technique de l'exemple 2. - Le test de stabilité a mis en évidence une impor- tante dégradation de la cimétidine en N-carbamyl-N'- méthyl-N'-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthyl]- guanidine (0,89 %) dès la fabrication des comprimés et 6 % après une semaine de stockage à 70 C ( 1 C). D'autre part, un essai de stabilité de comprimés préparés suivant la technique de l'exemple 2 à partir d'un mélange constitué de cimétidine (1 kg), de ben- - 15 - zoate de sodium (0,700 kg) et d'un mélange de citrate monosodique (8.405 kg) et de bicarbonate de sodium (6,595 kg) présentant la même activité effervescente que le couple préparé ci-dessus (78 %) a montré, après 7 jours à 70 C, une teneur en produits de dégradation s'élevant à 38 % en N-carbamyl-N'-méthyl1-'-[2-(5- méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthyl]-guanîiine et t en N-méthyl-N'-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthlio)- éthyl]-guanidine et, après 10 jours à 50 C, une teneur de 4 % en N-carbamyl-N'-méthyl-N'-12-(5-méthyl-4-imida- zolylméthylthio)éthyl]-guanidine. EXEMPLE 8 En répétant l'exemple 4 mais apres avoir gemplacé le benzoate de sodium de l'exemple 2 par la même quan- tité de benzoate de sodium siliconé a 10 t d'huile de silicone (50 centistokes), on a obtenu des con:primés Be présentant pas de dégradation apres 7 jours à 70 C ni après 10 jours à 600 C. EXEMPLE 9 L'effet protecteur limité du silicnae du ben- zoate de sodium a été étudié sur des comzàmés obtenus avec le mélange citrate monosodique/bicarbonate de sodium de l'exemple ?. A cette fin,. en suivant la technique de I'exem- ple 2 mais en remplagant le couple et le benzoate de sodium qui y sont indiqués par les mêmes quantités.res- pectives de mélange citrate monosodique/bicarbonate de sodium et de benzoate de sodium siliconé à 10 % d3huile de silicone (50 centistokes). on a prépaz rées compri- més de cimétidine base dont la stabilité a été testée après stockage pendant 7 jours à 70" C. ce qui a indi- qué que la teneur en N-cazbamyl-N'-méthyl-NI-12-{5- méthyl-4-imidazolylmétylthio)thyl]-guanidne était - 16 - ainsi ramenée de 38 % à 12 % et la teneur en N-méthyl- N'-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthyl]-guanidine était ramenée de 4 % à 1,2 %. De même, l'effet protecteur limité du benzoate de sodium siliconé a été étudié sur des comprimés obtenus suivant la technique de l'exemple 2 avec le mélange citrate monosodique/citrate disodique/bicarbonate de sodium indiqué à l'exemple 2. On a ainsi constaté que, après 10 jours de stockage à 60 C, les taux en N-car- bamyl-N'-méthyl-N'-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio) éthyl]-guanidine et en N-méthyl-N'[2-(5-méthyl-4-imida- zolylméthylthio)éthyl]-guanidine étaient ramenés res- pectivement de 8,5 % à 6.3 % et de 0,6 % à 0,2 %. - EXEMPLE 10 Dans un mélangeur granulateur sécheur à double enveloppe thermostatable comprenant une cuve raccordée à une pompe à vide, un orifice de chargement de matiè- res solides, un orifice pour l'introduction de liqui- des, un outil de mélange pouvant assurer une très bonne homogénéité et un dispositif de mise à pression atmos- phérique et porté à 100 C. on introduit à travers une grille de un millimètre d'ouverture de maille 33,560 kg d'acide citrique anhydre en poudre et 44,040 kg de bicarbonate de sodium et on chauffe le mélange sous agitation énergique. Lorsque la température des pro- duits atteint 43 C (+ 1 C), le thermostat de la dou- ble enveloppe est réglé sur 65 C ( 1 C). Lorsque la température du mélange atteint 51 C (+ 1 C), on procède à l'addition d'eau sous forme pul- vérisée par deux ajouts de 155 ml à un intervalle de minutes et, tout en maintenant une vigoureuse agita- tion, on laisse réagir pendant 50 minutes (mesurées à partir du premier ajout). - 17 - On diminue alors la vitesse d'agitation et on blo- que la réaction par séchage sous aspiration énergique, ce qui se traduit par un abaissement de la pression résiduelle et de la température (de l'ordre de 5 à 10 C), celle-ci remontant ensuite, lorsque la masse est sèche. A ce moment, on casse le vide et on calibre la masse par passage sur une grille de deux millimètres d'ouverture de maille. On récupère ainsi 57,7 kg d'un couple stoechiomé- trique présentant une activité effervescente de 59 % et correspondant à une composition de 23,1 % en citrate monosodique, 43,4 % en citrate disodique et 33,5 % en bicarbonate de sodium. EXEMPLE 11 Dans des conditions normales d'ambiance (26 C et -55 % d'humidité relative), on mélange intimement 2,500 kg de cimétidine et 25 kg du couple obtenu à la fin de l'exemple 10 et on répartit le mélange dans des sachets formés par scellage de feuilles de complexe Kraft 50 g. polyéthylène 12,5 g, aluminium 30 pm et polyéthylène 25 g. Pour évaluer la stabilité de la poudre ainsi con- ditionnée, les sachets ont été stockés pendant 6 semai- nes en étuve à 60 C ( 1 C) et, après cette période, aucun produit de dégradation n'a été décelé par chroma- tographie en phase liquide à haute performance alors que dans les mêmes conditions de conservation, un mélange ensaché de cimétidine (2,5 kg), acide citrique anhydre en poudre (10,815 kg), bicarbonate de sodium (14,185 kg) a fait apparaître un taux de 20 % en N- carbamyl-N'-méthyl-N'-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthyl- thio)éthyl]-guanidine et 0,5 % en N-méthyl-N'-[2-(5- méthyl-4-imidazolylméthyl)-thio)éthyl]-guanidine. - 18 - Dans les mêmes conditions de conservation, un mélange de cimétidine (2,5 kg), citrate monosodique (12,058 kg) et bicarbonate de sodium (9,456 kg) a mon- tré un taux de 2,3 % en N-carbamyl-N'-méthyl-N'-[2-(5-- méthyl-4- imidazolylméthylthio)éthyl]-guanidine et 0,2 % en N-méthyl-N'-[2 (5-méthyl-4-imidazolylméthyl- thio)éthyl]-guanidine. EXEMPLE 12 Dans un mélangeur granulateur sécheur à double enveloppe thermostatable, comprenant une cuve raccordée à une pompe à vide, un orifice de chargement de matiè- res solides, un orifice pour l'introduction des liqui- des, un outil de mélange pouvant assurer une très bonne homogénéité et un dispositif de mise à pression atmos- phérique et porté à 100 C, on introduit à travers une grille de un millimètre d'ouverture de maille 36,750 kg d'acide citrique poudre anhydre et 63,250 kg de bicar- bonate de sodium et on chauffe le mélange sous agita- tion énergique. Lorsque la température des produits atteint 400 C, le thermostat de la double enveloppe est réglé sur 75 C. Lorsque la température du mélange atteint 45- 460 C, on procède à l'addition de 160 ml d'eau sous forme pulvérisée tout en maintenant une vigoureuse agi- tation. On laisse réagir pendant 30 minutes (+ 3 minu- tes). On diminue alors la vitesse d'agitation et on blo- que la réaction par séchage sous aspiration énergique ce qui se traduit par un abaissement de la pression résiduelle et de la température (de l'ordre de 5 à C), celle-ci remontant ensuite lorsque la masse est sèche. - 19 - A ce moment, on casse le vide et on calibre la masse par passage sur une grille de deux millimètres d'ouverture de maille. On récupère ainsi 78.4 kg d'un couple avec excès de bicarbonate présentant une activité ef frvescent de ,5 % et correspondant à une composition de 24,45 % en citrate monosodigue, 28,05 % en citrate disodique, 47,5 % en bicarbonate de sodium. EXEMPLE 13 En procédant suivant les conditions opiratoirez de l'exemple 2. on a préparé des comprimés de cimatidine avec le couple proposé dans l'exemple 12 et on a etuéi la stabilité en sachets. Après 13 jours de stockage à 60 C (_ 1 C), 0,3 % de N-carbamyl-N'-méthyl-N'-[2-(5-méthyl-4-imidazolylmé- thylthio)éthyl]-guanidine ont été décelés par chromato- graphie liquide à haute performance (HPLC). Par contre, dans les mêmes conditions de conserva- tion des comprimés préparés par simple mélange de cimé- tidine (1 kg), benzoate de sodium (0,700 kg) avec un mélange présentant une activité effervescente identique à celle du couple précédent et se composant de citratet monosodique (3,740 kg), citrate disodique (412 kg), bicarbonate de sodium (7,140 kg) ont montré un taux de dégradation de 10,1 % en N-carbamyl-N'-méthyl-N'-[2- (5-méthyl-4- imidazolylméthylthio)éthyl]-guanidine et de 1,38 % en N-méthyl-N'-[2-(5-méthyl-4-imidazolylmé- thylthio)éthyl]-guanidine. EXEMPLE 14 Dans un mélangeur granulateur sécheur à double enveloppe thermostatable, comprenant une cuve raccordée à une pompe à vide, un orifice de chargement de matiè- res solides, un orifice pour l'introduction des ligui- - 20 - 2593065 des, un outil de mélange pouvant assurer une très bonne homogénéité et un dispositif de mise à pression atmos- phérique et porté à 100 C, on introduit à travers une grille de un millimètre d'ouverture de maille, 43,250 kg d'acide citrique anhydre poudre et 56,750 kg de bicarbonate de sodium et on chauffe le mélange sous agitation énergique. Lorsque la température des pro- duits atteint 400 C, on règle le thermostat de la dou- ble enveloppe à 750 C. Lorsque la température du mélange atteint 45 - 460 C, et que la température de la jaquette est à 750 C, on procède à l'addition de 160 ml d'eau sous forme pulvérisée tout en maintenant une vigoureuse agitation. On laisse réagir pendant minutes. On diminue alors la vitesse d'agitation et on bloque la réaction par un séchage sous aspiration énergique ce qui se traduit par un abaissement de la pression résiduelle et de la température (de l'ordre de à 10 C) celle-ci remontant lorsque la masse est sèche. A ce moment, on casse le vide et on calibre la masse par passage sur une grille de deux millimètres d'ouverture de maille. On récupère ainsi 78,600 kg d'un couple stoechio- métrique présentant une activité effervescente de 62 % et correspondant à une composition de 28,8 % de citrate monosodique, 35,8 % de citrate disodique et 35,4 % de bicarbonate de sodium. EXEMPLE 15 Dans des conditions d'ambiance contrôlée en tempé- rature (200 C) et contrôlée en humidité relative (20 %), on mélange intimement 1,1445 partie de chlorhy- drate de cimétidine avec 15 parties du couple obtenu à la fin de l'exemple 14 et on répartit le mélange dans des sachets formés par scellage de feuilles de complexe - 21 - Kraft 50 g. polyéthylène 12,5 g. aluminium 30 pm et polyétylène 25 g. Pour évaluer la stabilité de la poudre ainsi con- ditionnée, les sachets ont été stockés pendant 1 semaine à 60 C et après cette période, aucun produit de dégradation n'a été décelé par chromatographie en phase liquide à haute performance. Dans les mêmes conditions de conservation un mélange de - 1,1445 partie de chlorhydrate de cimétidine - 8,5125 parties de bicarbonate de sodium 6,4875 parties d'acide citrique anhydre poudre a montré après 1 semaine à 60 C un tauz de 59,6 % de N-carbamyl-N'-méthyl-N'-[2-(5-méthyl-4-imidazolylm6tuyl- thio)éthyl]-guanidine et 3,5 % de N-mbthyl-NO-[2-(5- méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthyl]-guanidine. Dans les mêmes conditions de conservation un mélange de - 1,1445 partie de chlorhydrate de cimétidine - 8,410 parties de citrate monosodique - 6,590 parties de bicarbonate de sodium a montré après 1 semaine à 60 C un taux de 3,6 % de N-carbamyl-N'-méthyl-N'-[2-(5-méthyl-4-imidazolylméthyl- thio)éthyl]-guanidine. Dans les mêmes conditions de conservation un mélange de - 1,1445 partie de chlorhydrate de cimétidine - 4,320 parties de citrate monosodique - 5,380 parties de citrate disodique - 5,300 parties de bicarbonate de sodium présentant la même activité (62 %) que le couple obtenu à la fin de l'exemple 14 a montré après 1 semaine à ) C un taux de 3,2 % de N-carbamyl-N'-méthyl-N'-[2- (5-méthyl4-imidazolylméthylthio)éthyl]-guanidine. - 22 - EXEMPLE 16 Dans un mélangeur granulateur sécheur à double enveloppe thermostatable, comprenant une cuve raccordée à une pompe à vide, un orifice de chargement de matière solides, un orifice pour l'introduction des liquides, un outil de mélange pouvant assurer une très bonne homogénéité et un dispositif de mise à pression atmos- phérique et porté à 1000 C, on introduit à travers une grille de un millimètre d'ouverture de maille, 36,750 kg d'acide citrique anhydre poudre et 63,250 kg de bicarbonate de sodium et on chauffe le mélange sous agitation énergique. Lorsque la température des pro- duits atteint 40 C, on règle le thermostat de la dou- ble enveloppe à 750 C. Lorsque la température du mélange atteint 45 - 46 C, et que la température de la jaquette est à 750 C, on procède à l'addition de 160 ml d'eau sous forme pulvérisée tout en maintenant une vigoureuse agitation. On laisse réagir pendant 28 min s. On diminue alors la vitesse d'agitation et on bloque la réaction par un séchage sous aspiration éner- gique ce qui se traduit par un abaissement de la pres- sion résiduelle et de la température (de l'ordre de 5 à C) celle-ci remontant lorsque la masse est sèche. A ce moment, on casse le vide et on calibre la masse par passage sur une grille de deux millimètres d'ouver- ture de maille. On récupère ainsi 73,520 kg d'un couple avec excès de bicarbonate de sodium présentant une activité effer- vescente de 61,9 % et correspondant à une composition de 26.3 % de citrate monosodique, 25,7 % de citrate disodique et 48 % de bicarbonate de sodium. EXEMPLE 17 Dans des conditions d'ambiance contrôlée en tempé- rature (200 C) et en humidité relative (20 %). on - 23 - mélange intimement 1.445 partie de chlorhydrate de cimétidine avec 15 parties du couple obtenu à la fin de l'exemple 16 et on répartit le mélange dans des sachets formés par scellage de feuilles de complexe Kraft 50 go polyéthylene 12,5 g, aluminium 30 pm et polyethylène g. Pour évaluer la stabilité de la poudre ainsi com- ditionnée, les sachets ont été stockés pendant 1 semaine à 60 C et après cette période, aucun produit de dégradation n'a été décelé par chromatographie en phase liquide à haute performance. Dans les mêmes conditions de conservation un mélange de - 1,1445 partie de chlorhydrate de cimétidine - 9.4875 parties de bicarbonate de sodium 5,5125 parties d'acide citrique anhydre poudre a montré après 1 semaine à 60 C un taux de 40,9 % de N-carbamyl-N'-méthyl-N'-[2-(5-méthyl-4-imidazolylmth-yl- thio)éthyl]-guanidine et 0,8 % de N-méthyl-1'-J2-(5- méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthyl]-guanidine. Dans les mêmes conditions de conservation un mélange de - 1.1445 parties de chlorhydrate de cimétidine - 6,97 parties de citrate monosodique - 8. 03 parties de bicarbonate de sodium a montré après une semaine à 60 C un taux de 5.4 % de N-carbamyl-N'-méthyl-N-[Z-(5-méthyl-4-imnidazolylméthyl- thio)éthyl]-guanidine. Dans les mêmes conditions de conservation un mélange de - 1,1445 partie de chlorhydrate de cimétidine - 3,94 parties de citrate monosodique - 3,86 parties de citrate disodique - 7,20 parties de bicarbonate de sodium présentant la même activité (61 9 %) que le couple - 24 - obtenu a la fin de l'exemple 16 a montré après 1 semaine à 600 C un taux de 4,9 % de N-carbamyl-N'- [2-(5-méthyl-4-imidazolylméthylthio)éthyll]-guanidine. - 25 - REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'un couple efferves- cent dans lequel on mélange de l'acide citrique à une quantité au moins stoechiométrique de carbonate ou de bicarbonate alcalin et on granule le mélange homogé- néisé, caractérisé en ce qu'on laisse réagir le mélange jusqu'à obtention d'un couple dans lequel l'acide citrique a été transformé en citrate mono- et di-alca- lin dans un rapport compris entre environ 8/1 et envi- ron 1/10 en poids, et on arrête à ce moment la réaction par séchage de la masse. 2. Procédé de préparation d'un couple efferves- cent suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le rapport en poids est compris entre environ 2/1 et environ 6/10. 3. Procédé suivant la revendication 1 ou la revendication 2 dans lequel le mélange acide citri- que/carbonate ou bicarbonate est stoechiométrique et la réaction est stoppée lorsque environ de 23 à 54 % du potentiel anhydride carbonique est dégagé. 4. Procédé de préparation d'un couple efferves- cent suivant l'une quelconque des zevendications 1 à 4 caractérisé en ce qu'on utilise du bicarbonate de sodium et que les citrates sont le citrate monosodique et le citrate disodique. 5. Couple effervescent comprenant un mélange de citrates dihydrogéno et monohydrogéno alcalins dans un rapport pondéral compris entre environ 8/1 et environ 1/10. - 26 - 6. Couple effervescent suivant la revendication 5 dans lequel le rapport pondéral est compris entre envi- ron 2/1 et environ 6/10. 7. Couple effervescent suivant l'une quelconque des revendications 5 et 6 dans lequel les citrates sont le citrate monosodique et le citrate disodique. 8. Couple effervescent suivant l'une quelconque des revendications 5 à 7. caractérisé en ce qu'il com- prend un lubrifiant qui est un benzoate micronisé. 9. Couple effervescent suivant la revendication 8 dans lequel le benzoate micronisé est du benzoate de sodium micronisé siliconé. 10. Composition pharmaceutique comprenant un cou- ple effervescent suivant l'une quelconque des revendi- cations 5 à 9 et un antagoniste H2 de l'histamine avec un excipient non toxique pharmaceutiquement acceptable. 11. Composition pharmaceutique suivant la revendi- cation 10 dans laquelle l'antagoniste H2 de l'histamine est un dérivé de cyanoguanidine. 12. Composition pharmaceutique suivant la revendi- cation 11 dans laquelle l'antagoniste H2 de l'histamine dérivé de cyanoguanidine est la cimétidine sous forme de base libre ou de chlorhydrate. 13. Composition pharmaceutique suivant l'une quel- conque des revendications 10 à 12 dans laquelle la com- position est sous forme de comprimé. - 27 - 14. Composition pharmaceutique suivant l'une quel- conque des revendications 10 à 12 dans laquelle la com- position est sous forme de granulé. 15. Composition pharmaceutique suivant l'une quel- conque des revendications 10 à 14, caractérisé Gn ce qu'elle comprend également un antacide. 16. Composition pharmaceutique suivant la evendi- cation 15. caractérisée en ce que l'antacide est un carbonate ou bicarbonate en excès de la quantité stoe- chiométrique. 17. Composition pharmaceutique suivant la zevendi- cation 16 dans laquelle l2antacide est du bicazbonate de sodium. 18 Composition pharmaceutique suivant l'une guel- conque des revendications 15 à 17 destine à oo2batUe un état d hyperacidité stomacale associé à une Lypez- sécrétion d'histamine au niveau des réceptauzs H2.