Brevet FR2592793A1 — publié le 19870717

La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques possédant une activité orexigène et antistress, plus particulièrement destinées au traitement des manifestations fonctionnelles digestives d'origine psychosomatique. I1 est connu que le sllode de vie actuel crée des situations de stress et d'anxiété chez des personnes de tous âges. Ces stress et anxiétés se manifestent chez l'individu de différentes facons. Les manifestations les plus courantes concernent l'appareil neuro-végétatif et en particulier celui qui gère la sphère digestive. Les manifestations de ces perturbations sont par exemple l'arrêt total ou partiel de l'appétit, la perte de poids rapide, les nausées, le dégoût pour l'alimentation, les spasmes digestifs plus ou moins douloureux avec sensations de digestion incomplète, irritation gastrique ou duodénale pouvant aller jusqu'à l'ulcère gastrique ou duodénal de stress. Face à cette pathologie, le thérapeute peut intervenir de trois façons. a) Traitements psychotropoe qui devraient intervenir au niveau de la commande nerveuse centrale de ces troubles. Mais ces traitements sont disproportionnés dans leurs effets secondaires au mal que l'on souhaite soigner et souvent amplifient la pathologie initiale tout en créant une pathologie nouvelle faite d'une réduction des capacités intellectuelles. Par ailleurs, ils n'interviennent que très peu au niveau périphérique alors que cela serait utile dans certaines pathologies irritatives comme les gastrites ou ulcère de stress. b) Traitement palliatif par antispasmodique ou pansements divers. C'est un traitement de la conséquence qui n'intervient pas sur la cause centrale qui alimente les conditions de la pathologie périphérique. c) Faire un mélange des traitements a) et b) mais ceci se traduit par un traitement lourd, ccopliqué, qui additionne les risques d'effets secondaires et le risque de voir se créer une nouvelle pathologie iatrogène. En conséquence, il existe un réel besoin d'une composition thérapeutique permettant de lutter contre les manifestations fonctionnelles digestives du stress, et ne présentant pas les inconvénients des médicaments susmentionnés. La présente invention concerne une composition pharmaoeu- tique, notamment utile dans le traitement des manifestations fonc tionnelles digestives liées au stress, caractérisée en ce qu'elle comporte, à titre de principes actifs, au moins du SULPIRIDE et du DIAZEPAM, et un support acceptable en pharmacie. Plus particulièrement, la présente invention concerne des compositions possédant à titre de principe actif le DIAZEPAM de formule chimique I : associé au SULPIRIDE de formule générale II dans un rapport pondéral SULPIRIDE de préférence compris entre 30 et 100. DIAZEPAM Le rapport particulièrement préféré est celui dans lequel on a 30 mg de SULPIRIDE pour 0,5 mg de DIAZEPAM. La présente invention concerne aussi l'utilisation d'une association de SULPIRIDE et de DIAZEPAM pour la fabrication d'une composition pharmaceutique utile dans le traitement des manifestations fonctionnelles digestives liées au stress. Le DIAZEPAM et le SULPIRIDE sont connus et présentent les principales caractéristiques suivantes 1 - DIAZEPAM Le DIAZEPAM est un tranquillisant appartenant à la famille des benzodiazépines Il est utilisé principalement dans les états d'anxiété, d'aaitation, et de mal épileptique, à une dose journalière moyenne de 5 à 20 mg. Son action sédative et myorelaxante s'explique par une augmentation de la concentration d'acide t-aminobutyrique dans la moelle épinière et le cerveau. 2 - SULPIRIDE Le SULPIRIDE est un neuroleptique dérivé du benzamide. Il est utilisé, à dose forte (1,2 à 1,6 g/jour), dans les psychoses aiguës et à dose faible (0,1 à 0,6 a/jour) dans les ulcères gastro-duodénaux, les vertiges ou migraines. Les caractéristiques susmentionnées ne laissent en rien supposer l'activité surprenante de l'as- sociation du DIAZEPAM et du SULPIRIDE, avec de faibles dosages des deux principes actifs. En effet, il a été démontré en clinique que cette association permet avec de faibles doses de DIAZEPAM et de SULPIRIDE d'agir rapidement sur les conséquences du stress à savoir . anorexie . inhibition, tension . troubles digestifs fonctionnels. Les effets sont rapides, prise de poids avec levée de l'inhlbition psychomotrice. Le DIAZEPAM et le SULPIRIDE pris séparément ne montrent bas ce type d'effets à des posologies normales ou faibles. L'effet de l'association est observé à des doses infra-liminaires de DIAZEPAM ce qui rend obligatoire l'association. De plus à cette faible posologie, il n'y a pas d'effet sédatif ni myorelaxant. Les résultats cliniques les plus intéressants ont été observés avec une association de 0,3 à 0,9 mg de DIAZEPAM pour 20 à 50 mg de SULPIRIDE par unité de prise à la posologie de 2 à 3 comprimés par jour. Cette association de DIAZEPAM et de SULPIRIDE se présente, de préférence, sous une forme galénique convenable pour l'administration orale et, par exemple peut être administrée sous forme de comprimés, capsules, pilules. EXEMPLES D'ASSOCIATION . comprimé DIAZEPAM 0,3 mg SULPIRIDE 20 mg . gélule DIAZEPAM 0,6 mg SULPIRIDE 40 mg Des études cliniques ont été réalisées en pratique ambulatoire chez les patients stressés avec anorexie, perte de poids et inhibition psychomotrice. Environ 1 000 patients ont été traités par cette association DIAZEPAM-SULPIRIDE fables dosages, les effets thérapeutiques ont déjà été observés après une courte période de traitement d'environ 48 heures . amélioration des phénomènes spasmodiques digestifs, . retour de l'appétit en 72 heures, . prise de poids de 2 à 3kg/mois . diminution des phénomènes de tension interne, d'aboulie, légère euphorie initiale. A titre d'illustration sont rapportées ciaprès les études cliniques effectuées sur quelques patients EXEMPLE N0 1 Nom : O... Cécile Age : 62 ans Profession : retraitée Symptomatologie d' appel . spasme digestif . anorexie . perte de poids de 5 kg en 3 mois - traitement précédent Traitement DIAZEPAM 0,5 mg : 1 x 3/ j SULPIRIDE 30 mg : 1 x 3/ j FIUNITRAZEPAM : 1 le soir DIHYDROERGOTAMINE , : 1 le matin, 1 le soir (sécheresse de la bouche) Résultats . amélioration de la symptomatologie fonctionnelle digestive en 4 jours, . reprise du poids en 3 mois, . reprise de l'appétit, . plus de spasme digestif en 72 heures, se sent déspasmée et décontractée. EXEMPLE N 2 Nom : M... Lucette Age : 46 ans Profession : femme de ménage Symptomatologie d'appel . asthénie . spasme digestif . anorexie, perte de poids (poids : 48 kg le 11.10.1984) . quelques idées tristes - Traitement précédent Traitement DIAZEPAM 1 mg : pendant 6 mois 1 x 3/J SULPIRIDE 50 mg : pendant 6 mois 1 x3/J Résultats . amélioration de la symptomatologie fonctionnelle diges tive en 6 jours, . reprise de l'appétit et du poids, (à noter que du 11.10.84 au 23.03.85 le gain de poids a été de 7 kg), . levée du spasme gastrique, . atténuation de l'asthénie, baisse de l'anxiété. EXEMPLE N 3 Nom : F... Alain Age : 39 ans Profession : employé de bureau Symptomatologie d'appel lère consultation le 14.03.1985 poids : 52 kg . troubles fonctionnels hépatiques et digestifs . spasmes digestifs . digestion lente, aigreurs digestives . vertiges, céphalées . difficultés sexuelles Traitement précédent . PHOSPHALUGEL : 1 x 3/j . NORBILINE : 1 x 3/j . en cas de nécessité : BOLINAN : 2 à 3/j Traitement DIAZEPAM 0,3 mg : 1 x 3/j au repas SULPIRIDE 30 mg : 1 x 3/j au repas AMINEPTINE : 1 le matin, 1 à midi Résultats (le 29.05.85) . poids : 56 kg . disparition de la symptomatologie digestive fonctionnelle . disparition des vertiges persistance de la symptomatologie sexuelle. EXEMPLE N 4 Nom : D... Olivier Age : 72 ans Profession : retraité Symptomatologie d'appel (le 15.04.1982) . apragmatisme idéo-moteur . perte de poids : 6kg en 5 mois (de 48 kg à 42 kg) . spasme digestif, anorexie Traitement précédent . NORBILINE : 1 x 3 sans résultat . SPASMAVERINE : 1 x 3/j Traitement DIAZEPAM 0,5 mg : 1 x 3/j SULPIRIDE 50 mg : 1 x 3/j Résultats (le 25.07.1982) . levée de l'inhibition . reprise du poids antérieur (poids : 47 kg) disparition des spasmes digestifs. EXEMPLE N 5 Nom : C Elise Age : 68 ans Profession : retraitée Symptomatologie d'appel (le 8.03.85) après le décès de son mari : . asthénie . troubles fonctionnels digestifs avec : nausée douleur gastrique . tension nerveuse, anxiété . perte de poids de 3 kg en 1 mois traitement précédent . GELOSEDINE avant chaque repas . PHENOBARBITAL: 1 x 2/j traitement actuel . QUINUPRAMINE : 1 x 3/j . DIAZEPAM 1 mg : 1 x 3/j . SULPIRIDE 100 mg : 1 x 3/j Résultats (le 27.04.1985) . amélioration de la symptomatologie digestive et de l'anxiété dès la première semaine, . reprise de l'appétit (+ 2 kg dans le mois) mais sècheresse de la bouche. EXEMPLE N 6 Nom : G... Raymond Age : 52 ans Profession : ouvrier dans une entreprise métallurgique Symptomatologie d'appel . anorexie (perte de poids de 69 à 65 kg) . brûlures gastriques, nausées . asthénie . céphalées traitement précédent . ALGO-BUSCOPAN : 1 x 3 . PRIMPERAN : 2 x 3 . PHOSPHALUGEL : 1 x 3 Traitement actuel (mis en place le 5.05.84) . DIAZEPAM 1 mg : 1 x 3/j . SULPIRIDE 50 mg: 1 x 3/j . AMINEPTINE : 1 x 7 Résultats . reprise du poids (2kg en un mois) . amélioration de l'asthénie et des céphalées . en 1 semaine, disparition des gastralgies et des nausées . nécessité d'un adjuvant pour le sommeil : ROHYPNOL 1 le soir au coucher. EXEMPLE N 7 Nom : P... Annie Age : 49 ans Profession : sans Symptomatologie d'appel (le 8.03.1985) . asthénie, vertiges . perte de poids, anorexie P. : 41 kg . tension nerveuse Traitement pré cèdent . TEMESTA : 1 x 3/j . AMITRIPTYLINE : 3 x 10 Traitement . DIAZEPAM 1 mg . SULPIRIDE 50 mg Résultats . reprise de poids rapide (P : 45 kg le 19.04.85) . disparition de la tension nerveuse . disparition des vertiges amélioration mais persistance de l'asthénie EXEMPLE NQ 8 Nom : V... Robert Age : 56 ans Profession : comptable Symptomatologie d'appel (10.04.81) . ulcère . tension nerveuse Traitement précédent . CIMETIDINE . PRIAMIDE : 1 x 3/j . PHOSPHALUGEL : 1 x 3 .VESADOL : 1 x 3 Traitement actuel . VESADOL 1 x 3 . DIAZEPAM 1,5 mg : 1 x 3/j . SULPIRIDE 50 mg : 1 x 3/j . SUITAXON 25 : 1/2 le soir Résultats (le 12.05.1982) . stabilisation de l'ulcère . disparition des douleurs, des dyspepsies reprise de poids de 5 kg. EXEMPLE N 9 Nom : G... Roselyne Age : 38 ans Profession : femme de service Symptomatologie d'appel . vertiges, nausées, anorexie . crise de spasmes diffus de type tétanique . trouble du transit avec diarrhée ou constipation . asthénie Traitement précédent . VESADOL : 1 x 3/j . TEMESTA : 1 x 3/j Sans résultat Traitement actuel . DIAZEPAM 1 mg : 1 x 3/j . SULPIRIDE 30 mg : 1 x 3/j Résultats . disparition des vertiges et nausées . disparition des phénomènes spasmodiques . reprise de l'appétit et du poids (2 kg en 1 mois) persistance d'une asthénie plus modérée cependant. EXEMPLE N 10 Nom : R... Firmin Age : 60 ans Profession : retraité Symptomatologie d'appel (le 29.02.1985 après le décès de son épouse) . migraines . asthénie, inhibition . anorexie, perte de poids de 3 kg, troubles digestifs, sentiment de ne pas digérer, algie diffuse de la sphère digestive Traitement précédent . PHLOROGLUCIN3L:1 x 3/j Traitement actuel . DIAZEPAM 0,5 mg : 1 x 3/j . SULPIRIDE 50 mg : 1 x 3/j Résultats . amélioration rapide des troubles fonctionnels, puis disparition . reprise de l'appétit et du poids (62,5 kg le 13.03.85) . amélioration de la sensation de fatigue persistances de quelques idées tristes. REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique, notamment utile dans le traitement des manifestations fonctionnelles diges tives liées au stress, caractérisée en ce qu'elle comporte, à titre de principes actifs, au moins du SULPIRIDE et du DIAZEPAM, et un support acceptable en pharmacie. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le rapport pondéral est RIDE est compris entre 30 et 100. DIAZEPAM 3. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme galénique convenable pour l'administration orale. 4. Utilisation d'une association de SULPIRIDE et de DIAZEPAM pour la fabrication d'une composition pharmaceutique utile dans le traitement des manifestations fonctionnelles digestives liées au stress.