Brevet FR2589861A1 — publié le 19870515

La présente invention concerne un procede de preparation du rétinonitrile de formule qui est un intermEdiaire particulièrement utile pour réaliser la synthese de la vitamine A. I1 existe de nombreux procédes de preparation de la vitamine A dans lesquels, au cours de la synthèse, on fait reagir sur une sulfone de formule générale : dans laquelle Ar represente un radical aromatique tel que le radical phenyle ou p.tolyle, un compose de structure isoprenique fonctionnalise dont la chatne contient 5 atomes de carbone (motif C5). Cependant les motifs C5 ne sont pas toujours facilement accessibles ou font appel pour leur préparation à des matières premières coûteuses. I1 a maintenant ete trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, qu'un carbonate de formule générale : dans laquelle R1 represente un radical nitrile et R2 represente un atome d'hydrogène ou bien R1 represente un atome d'hydrogène et R2 represente un radical nitrile, et R représente un radical alcoyle contenant 1 å 4 atomes de carbone, peut être condensé sur la sulfone de formule générale (II) pour donner la sulfone-nitrile de formule générale : dans laquelle Ar est defini comme precedemment, qui est desulfonea pour donner le rétinonitrile de formule (I). Le retinonitrile de formule (I) peut être transforme en aldéhyde de la vitamine A en particulier selon le procédé decrit dans le brevet anglais GB 811 527. La condensation d'un carbonate de formule génerale (I) sur la sulfone de formule générale (II) est generalement réalisee en présence d'un catalyseur à base de palladium (O) associé à un ligand en opérant dans un solvant organique inerte à une tempe rature comprise entre O et 50 C. Comme catalyseur, on utilise de préférence les complexes du palladium (O) avec, par exemple, la tribenzylidèneacetylacétone (TBAA) complexée par un solvant aliphatique chlore (chloroforme) ou aromatique (benzène), ou avec le dibenzylidèneacétone (DBA). Comme ligand, on utilise de préférence les phosphines telles que le bis-diphenylphosphinoethane, la tributylphosphine ou la triphenylphosphine, ou les phosphonites tels que le phenylphosphonite de diisopropyle. tes solvants organiques qui conviennent particulièrement bien sont choisis dans le groupe des éthers tels que le tétrahydro- furanne et des amides tels que le diméthylformamide. Generalement, on utilise une quantité de catalyseur repre- sentant 1 à 5 Z en mole de la sulfone de formule generale (II) mise en oeuvre. Généralement, on utilise une quantite de ligand represen- tant 1 à 20 Z en mole de la sulfone de formule générale (II) mise en oeuvre. Generalement, on utilise une mole de carbonate de formule générale (III) par mole de sulfone de formule génerale (II). Cependant, lorsqu'on utilise un carbonate de formule genérale (III) dans laquelle R1 represente un radical nitrile et R2 represente un atome d'hydrogène, il est particulièrement avantageux d'ajouter un equivalent supplementaire de carbonate au cours de la reaction. La sulfone-nitrile de formule generale (IV) peut être transformee en retinonitrile de formule (I) par action du tertiobutylate de potassium dans le tetrahydrofuranne anhydre à une temperature inférieure ou egale à OOC ou par chauffage en presence de methylate de sodium dans le methanol au reflux. La sulfone de formule generale (II) peut être obtenue selon le procede decrit dans le brevet français FR 71 01792 (2 122 694). Le carbonate de formule generale (III) dans laquelle R1 represente un radical nitrile et R2 représente un atome d'hydrogène, c'est-à-dire l'alcoxycarbonyloxy-2 methyl-3 butène-3 nitrile, peut être obtenu par action d'un chloroformiate d'alcoyle sur la cyanhydrine de la methylacroleine selon la methode decrite par J. Tsuji et coll., J. Org. Chem., 50, 1523 (1985). La cyanhydrine de la methylacroléine peut être obtenue selon le procéde decrit par D.H. Faulkner et M.R. Petersen, J. Amer. Soc., 95, 553 (1973). Le carbonate de formule generale (III) dans laquelle R1 represente un atome d'hydrogène et R2 represente un radical nitrile, c'est-à-dire l'alcoxycarbonyloxy-4 methyl-3 butène-2 nitrile, est un produit nouveau qui constitue un autre objet de la presente invention et qui peut être prépare selon l'un des procedes suivants 10 par esterification de l'hydroxy-4 methyl-3 butène-2 nitrile au moyen d'un chloroformiate d'alcoyle en operant dans un solvant organique inerte tel que l'ether ethylique en presence d'une base organique telle que la triethylamine à une tempe rature inferieure à OOC. L'hydroxy-4 mcthyl-3 butène-2 nitrile peut être obtenu à partir de la chloroacetone selon la methode decrite par M. Larchevêque et coll., Synthesis, 297 (1983). 29 par transposition thermique d'un alcoxycarbonyloxy-2 methyl-3 butène-3 nitrile à une temperature comprise entre 150 et 3500C en opérant eventuellement dans un solvant organique tel que le dichloro-1,2 benzène. 30 par ouverture basique de ltepoxy-3,4 méthyl-3 butène-3 nitrile et esterification de l'alcoolate obtenu. L'ouverture basique est effectuee generalement au moyen d'un alcoolate, d'un hydrure ou d'un amidure de metal alcalin tel que le methylate de sodium, l'hydrure de sodium ou de potassium ou le diisopropylamidure de lithium et I'estérification est effectuee au moyen d'un chloroformiate d'alcoyle en presence d'une base organique telle que la triethylamine. L'epoxy-3,4 mcthyl-3 butêne-3 nitrile peut être obtenu par action d'un peracide organique tel que l'acide m.chloroperbenzoque sur l'isopentàne nitrile en opérant dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène à une temperature voisine de 200C. L'isopentène nitrile peut être obtenu par action du cyanure cuivreux sur le chlorure de methallyle selon la methode décrite par R.C. Fuson et coll., J. Amer. Chem. Soc., 66, 679 (1944). Les exemples suivants, donnes à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique. EXEMPLE 1 Dans un ballon bicol, on introduit sous atmosphère d'argon et à une temperature voisine de 200C - methyl-3 (trimethyl-2,6,6 cyclohexene-l yl)-5 p.tolylsulfonyl-l pentadiene-2,4 (sulfone C15) (1 equivalent) - le catalyseur Pd3 (TBAA)3 CRIC13 (3 Z en mole par rapport à la sulfone C15) - bis-diphenylphosphinoethane (9 Z en mole par rapport à la sulfone C15) - tetrahydrofuranne (5 cm3 par mmole de sulfone C15). On agite pendant 10 minutes puis on ajoute l'ethoxycarbo- nyloxy-4 methyl-3 butàne-2 nitrile (1 équivalent). Le mélange réactionnel est agité pendant 45 heures à une température voisine de 200C. Le mélange réactionnel est versé dans une solution saturée de chlorure d'ammonium. Après extraction par le chlorure de méthymène, la phase organique est lavée par une solution saturée de chlorure d'ammonium puis séchée sur sulfate de magnésium. Après filtration et évaporation du solvant, on obtient une huile colorée contenant le (triméthyl-2,6,6 cyclohexène-l yl)-9 dimethyl-3,7 p.tolylsulfonyl-5 nonatriène-2,6,8 nitrile (sulfone-nitrile). L'analyse par résonance magnétique nucléaire du proton montre que le taux de transformation est de 63 Z et que le rendement en sulfone-nitrile est voisin de 100- Z par rapport à la sulfone transformée. EXEMPLE 2 On opère comme dans 11 exemple 1 mais en utilisant 1,7 X en mole de catalyseur par rapport à la sulfone et 5 X en mole de ligand. On maintient pendant 18 heures à une température voisine de 200C puis pendant 5 heures à 400C. Le taux de transformation de la sulfone C15 est de 56 Z et le rendement en sulfone-nitrile est de 80 Z. EXEMPLE 3 A une solution de 437 mg de sulfone-nitrile (1 mmole) dans 5 cm3 de tetrahydrofuranne anhydre, on ajoute, sous atmosphère d'argon et à -780C, 224 mg de tertiobutylate de potassium. On laisse la température remonter lentement à -200C en 2 heures. Le mélange réactionnel est versé dans une solution saturée de chlorure d'ammonium puis on extrait par le chlorure de méthylène. La phase organique est lavée par une solution saturée de chlorure de sodium puis est séchée sur sulfate de magnésium. Après filtration et évaporation du solvant, le résidu est purifié par flash-chromatographie. On obtient ainsi, avec un rendement de 61 X, 161 mg de rétinonitrile qui contient 80 Z d'isomère tout trans. EXEMPLE 4 Dans un ballon bicol de 100 cm3 contenant 1,94 g d'hydroxy-4 methyl-3 butène-2 nitrile (20 mmoles) en solution dans 60 cm3 d'éther ethylique anhydre, on introduit, sous atmosphère d'argon et à une température de -150C, 2,8 cm3 de triéthylamine (20 mmoles) puis 1,91 cm3 de chloroformiate d'éthyle (20 mmoles). On laisse la température remonter lentement au voisinage de 2O0C. Après 4 heures de réaction, le mélange réactionnel est versé dans une solution saturée de chlorure d'ammonium puis on extrait à l'éther. Les phases organiques sont lavées à liteau puis avec une solution saturée de chlorure de sodium et enfin séchées sur sulfate de magnésium.Après filtration et evaporation du solvant, le résidu est distille sous pression reduite (0,2 mm de mercure ; 0,027 kPa) dans un tube à boule à 1000C. On obtient ainsi 2,78 g d' éthoxycarbonyloxy-4 methyl-3 butène-2 nitrile. Le rendement est de 82 Z. La structure du produit obtenu est confirmée par le spectre infra-rouge, le spectre de masse et le spectre de résonance magne- tique nucléaire du proton. EXEMPLE 5 On chauffe à 290 C une colonne de verre (longueur : 40 cm ; diamètre : 2 cm) remplie de billes de verre (diamètre : 0,5 cm). On etablit une pression de 5 à 6 mm de mercure (0,67 à 0,8 kPa) et envoie un très leger courant d'azote. On injecte l'ethyloxyearbonyl- oxy-2 iéthyl-3 butène-3 nitrile et on piège le produit à la sortie de la colonne dans un recipient refroidi par l'azote liquide. Le produit obtenu est analysé par chromatographie en phase vapeur et par réso- nance magnétique nuclaire du proton. Le taux de transformation est voisin de 50 Z et le rendement en ethyloxyearbonyloxy-4 méthyl-3 butène-2 nitrile est supérieur à 95 Z par rapport au produit transformé. EXEMPLE 6 On traite 0,48 cm3 d'époxy-3,4 méthyl-3 butène-3 nitrile (5 mmoles) par 27 mg de méthylate de sodium (0,5 mmole). On ajoute ensuite > sous atmosphère d'azote et à -150C, 0,76 cm3 de triéthylamine (5,5 mmoles) puis 0,52 cm3 de chloroformiate d'éthyle (5,5 mmoles). Après quelques minutes, la solution initialement jaunâtre passe au vert très foncé. On laisse la température remonter au voisinage de 200C pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est versé dans une solution saturée de chlorure d'ammonium puis on extrait à l'éther. Les phases organiques sont lavées par une solution d'acide chlorhydrique 2N puis par l'eau jusqu'à neutralité et enfin par une solution saturée de chlorure de sodium. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium.Après filtration et évaporation du solvant, le produit bfut est analysé par chromatographie en phase vapeur et par résonance magnétique nucléaire. Le taux de transformation de ltépoxy-nitrile est de 100 Z et le rendement en éthoxycarbonyloxy-4 méthyl-3 butène-2 nitrile est voisin de 30 %. L'époxy-3,4 méthyl-3 butène-3 nitrile peut être préparé de la manière suivante Dans un ballon de 1 litre contenant 50,4 g d'acide m.chloroperbenzolque (0,24 mole) on introduit 400 cm3 de chlorure de méthylène puis 23 cm3 d'isopentène nitrile (0,24 mole). On laisse le mélange réactionnel pendant 3 jours à une température voisine de 200C en suivant la réaction par chromatographie en phase vapeur. Le mélange réactionnel est filtré et le filtrat est lavé 3 fois à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium. Après filtration et évaporation du solvant, le résidu est distillé sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). On obtient ainsi 16,2 g d'époxy-2,3 méthyl-3 butène-3 nitrile (PE20 = 850C). Le rendement est de 70 Z. La structure du produit obtenu est confirmée par le spectre infra-rouge, le spectre de masse et les spectres de résonance magnétique nucléaire du proton et du 13C. EXEMPLE 7 On opère comme dans l'exemple 1 mais en utilisant l'éthoxy- carbonyloxy-2 méthyl-3 butène-3 nitrile et comme catalyseur Pd3 (TBAA)3 CHCl3 (3 Z en mole) et la tributylphosphine (18 Z en mole). Après 24 heures à une température voisine de 2O0C on ajoute à nouveau 1 équivalent d'éthoxycarbonyloxy-2 méthyl-3 butène-3 nitrile et agite pendant encore 24 heures à 200C. Après traitement du mélange réactionnel dans les conditions de l'exemple 1 on obtient la sulfonenitrile avec un rendement voisin de 100 Z par rapport à la sulfone transformée, le taux de transformation etant de 37 Z. REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation du rétinonitrile de formule caractérisé en ce que l'on condense un carbonate de formule générale dans laquelle R1 représente un radical nitrile et R2 représente un atome d'hydrogène ou bien R1 représente un atome d'hydrogène et R2 represente un radical nitrile, et R représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone sur une sulfone de formule générale dans laquelle Ar represente un radical aromatique tel que le radical phényle ou p.tolyle en opérant en présence d'un catalyseur à base de palladium (O) et d'un ligand dans un solvant organique inerte à une température comprise entre 0 et 500C, puis désulfone la sulfonenitrile obtenue de formule générale dans laquelle Ar est défini comme précédemment, pour obtenir le rétinonitrile. 2 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le catalyseur à base de palladium (O) est un complexe du palladium (O) avec la tribenzylidèneacétylacétone complexée par un solvant organique, ou avec la dibenzylidèneacétone. 3 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le ligand est choisi parmi les phosphines telles que le bis-diphényl- phosphinoéthane, la triphénylphosphine ou la tributylphosphine ou les phosphonites tels que le phénylphosphonite de diisopropyle. 4 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que la désulfonation est effectuee au moyen de tertiobutylate de potas sius dans le tétrahydrofuranne à une température inférieure ou égale à OOC ou au moyen de méthylate de sodium dans le méthanol au reflux. 5 - Un carbonate de formule génerale : dans laquelle R représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone. 6 - Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 5 caractérisé en ce que l'on fait réagir un chloroformiate d'alcoyle en présence d'une base organique sur l'hydroxy-4 methyl-3 butène-2 nitrile à une température inferieure oec. 7 - Procedé de préparation d'un produit selon la revendication 5 caractérisé en ce que l'on transpose thermiquement un alcoxyearbonyloxy-2 nethyl-3 butène-3 -nitrile en opérant à une température comprise entre 150 et 3500C éventuellement dans un solvant organique. 8 - Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 5 caractérisé en ce que l'on traite l'epoxy-3,4 méthyl-3 butène-3 nitrile par une base choisie parmi les alcoolates, hydrures et amidures de m8taux alcalins puis fait réagir un chloroformiate d'alcoyle en présence d'une base organique.