Brevet FR2588552A1 — publié le 19870417

NOUVEAU DERIVE OXYDE DE LA NN-DIMETHYL ETHYLAMINE, SON PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES EN RENFERMANT La présente invention concerne un nouveau dérivé de la NN-diméthyl éthylamine et en particulier N-oxyde. Elle concerne tout particulièrement le N-oxyde de 2,2-bis phénoxy NN-diméthyl éthylamine de formule Elle concerne également les sels du N-oxyde avec un acide minéral ou organique et en particulier avec un acide fort comme un chlorhydrate, un bromhydrate ou un sulfate. Le N-oxyde de 2,2-bis phénoxy NN-diméthyl éthylamine est une base faible et donne des sels essentiellement avec des acides forts non réducteurs. Ces composés selon l'invention sont préparés selon un procédé qui consiste à soumettre la 2,2-bis phénoxy NN-diméthyl éthylamine ou un de ses sels à l'action d'un péroxyde minéral ou organique dans un solvant inerte. De préférence, le péroxyde sera le perhydrol. I1 pourra être également un hydropéroxyde d'alcanol comme le péroxyde de terbutyle ; un peroxyde de cétone comme le peroxyde d'hexafluoro acétone ; un péracide comme l'acide p. nitroperbenzoique ou l'acide N-chloroperbenzoique. Le solvant du milieu réactionnel est un solvant inerte comme le méthanol, l'éthanol, un hydrocarbure aromatique comme le toluène ou le xylène, ou bien encore un amide NN-disubstitué comme le diméthyl formamide ou le diméthyl acétamide. Le N-oxyde de 2,2-bis phénoxy NN-diméthyl éthylamine et ses sels possèdent les propriétés caractéristiques des autres anti-dépresseurs - sur les tests pharmacologiques classiques, ils inhibent l'effet hypothermisant de la réserpine, et de l'apomorphine, ils augmentent la toxicité de groupe induite par injection de cyohimbine et ils antagonisent le test du desespoir chez la souris. En raison de leurs propriétés anti-dépressives, ils trouvent un emploi en médecine humaine ou vétérinaire dans le traitement des états dépressifs, des psychoses d'involution, des états maniaco-dépressifs, des dépressions réactionnelles ou comportementales. Ces molécules étant très peu toxiques, leur marge thérapeutique est très importante et ils peuvent être administrés sans crainte des effets secondaires (sècheresse de la bouche, troubles extrapyramidaux) qui peuvent survenir avec les antidépresseurs du type tricyclique. La posologie en N-oxyde de 2,2-bis phénoxy NN diméthyl éthylamine pourra varier largement en fonction du poids et de l'a- ge du sujet, de l'indication thérapeutique, de l'ancienneté de la maladie et de la voie d'administration. Elle s'échelonnera de 0,05 g à 0,500 g par prise unitaire et de 0,1 g à 0,5 g par jour chez l'adulte. En vue de l'administration thérapeutique, le.N-oxyde de2,2- bis phénoxy NN-dimethyl amine ou ses sels d'addition seront présentés sous forme de compositions pharmaceutiques. Celles-ci renferment le-dit N-oxyde ou un de ses sels en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte non-toxique pharmaceutiquement-acceptable. L'excipient ou le véhicule inerte est un de ceux. qui conviennent pour l'administration par voie parentérale, buccale, rectale ou percutanée. On pourra citer à cet égard les amidons traités ou non, la cellulose, les celluloses o-alcoylées, le carbonate de calcium, le stéarate de magnésium ou le talc 1 eau ou les solutés physiologiques ; le beurre de cacao ou les stéarates de polyéthylène glycols ; les solvants polaires comme l'alcool benzylique ou le diméthylsulfoxyde. La réalisation des compositions pharmaceutiques s'effectue selon les méthodes habituelles de la pharmacotechnie, notamment en vue de la réalisation des comprimés nus ou enrobés, des dragées, des gélules, des capsules, des gouttes, des solutés injectables ou buvables, des suppositoires et des solutions pour l'application percutanée. Les exemples suivants illustrent l'invention. Ils ne la limitent en aucune façon. EXEMPLE I Préparation du N-oxyde de 2,2-bis phénoxy NN-dimethyléthylamine. - Dans un tricol de 100 ml muni d'une ampoule à brome, d'un thermomètre, d'un refrigérant, et contenant 5,15 g (0,02M) de N,-N-diméthyl-2,2-diphénoxy éthanamine dans 50 ml de méthanol, on ajoute goutte à goutte 6 ml d'eau oxygénée à 30%. Après 1/2 heure d'agitation à température ambiante, on chauffe à 350 C durant 12 heures. Le méthanol est évaporé, l'eau est éliminée par azéotro pie à l'éthanol. L'huile obtenue est reprise à l'éther, un solide blanc se forme. Après filtration et sèchage, on recueille 3,08 g de N-oxyde de NN-diméthyl-2,2-diphénoxy éthanamine qui fond à 1040 C. Rendement = 56,5%. Rf = 0,14 CHCL3/CH30H 9/1 R.M.N. : (CDCl3) 10H (m ; 6,8-7,3) ; 1H (t ; 6,7) 2H (d ; 3,7) ; 6H (s ; 3,2) R.M.N. : (CDCl3) lOH (m ; 6,8-7,3) ; 1H (t ; 5,8) (Médifoxamine) 2H (d ; 2,8) ; 6H (s ; 2,32). EXEMPLE II Etude pharmacologique du N-oxyde de 2,2-bis phénoxy NN-diméthyl éthylamine De3 IlYPoTHERMIE IlYPOTHERMIE ToXIcITE TEST DU H v > STRUCTURE M RSERP!NE APOMORPHINE VOHIMt3INE H CH1IOUE SOURIS 100 P.O. 50 P.O. 100 P.0. 100 P.O. 100 P.o. P.0. en mg/kg en mg/kg en mg/kg en mg/kg en mg/kg o 600 0/10 MED IFOXAMINE g E o o E: 500 0/10 + =; + 007 + *106 7110 (ùi) e 3 D O r ura:o o o o o Rcx o o o X bt ~~ F LIJ ' a n REVENDICATIONS L'invention a pour objet 1") Le N-oxyde de le 2,2-bis phénoxy NN-diméthyléthylamine de formule 20) Les sels du N-oxyde selon la revendication 1 avec un acide minéral ou organique. 30) Un procédé d'obtention du composé selon la revendication 1" dans lequel on soumet la 2,2-bis phénoxy NN-diméthyl éthyl amine ou un de ses sels à l'action d'un péroxyde minéral ou organique dans un solvant inerte. 4 ) Les compositions pharmac-eutiques renfermant à titre de principe actif un composé selon l'une des revendications 10 ou 20 en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte non-toxique pharmaceutiquement-acceptable. 50) Les compositions pharmaceutiques selon la revendication 40 dans lesquelles l'excipient ou le véhicule sont un de ceux qui conviennent pour l'administration parentérale, buccale, rectale ou percutanée. 60) Les compositions pharmaceutiques selon la revendication 40 dans lesquelles la quantité de principe actif varie de 0,05 g à 0,500 g par prise unitaire.