Brevet FR2589860A1 — publié le 19870515

NOUVEAU PROCEDE DE PREPARATION DES N-NITROSOUREES L'invention concerne un nouveau procédé de préparation des Nnitrosourées. Les nitrosourées sont des composés connus et appréciés pour leurs propriétés antitumorales. Pouvoir les préparer facilement revêt par conséquent une importance considérable. Le plus souvent les nitrosourées sont préparées par réaction d'un isocyanate avec une amine pour obtenir une urEe qui est ensuite nitrosée comme décrit dans les demandes de brevet FR 2 160 594 et EP 21 991 et le brevet US 4 128 639. La synthèse est résumée dans le schéma suivant Ce procédé présente plusieurs inconvénients. Les isocyanates de départ sont généralement des composés dangereux, agressifs qui peuvent donner naissance à des sous-produits cancérigènes. Il est difficile d'obtenir une nitrosation sélective. Dans la plupart des cas on obtient les deux isamères des nitrosourées. Leur séparation nécessite des opérations complexes et s'accompagne d'une perte de rendement importante. Selon un autre procédé on prépare dans une première étape des azides qui sont ensuite nitrosés puis mis à réagir avec une amine comme décrit dans la demande de brevet FR 2 361 357. Le schéma réactionnel est alors le suivant : Si le problè@e de la sélectivité de la nitrosation est ici résolu, le danger de l'utilisation des isocyanates n'est pas écarté et l'instabilité ainsi que le caractère explosif des intermédiaires azides limitent sérieusement l'application de ce procédé. Selon d'autres auteurs, l'isocyanate est transformé en carbamate d'aryle ou de N-succiniside par réaction avec un phénol substitué ou la N-hydroxysucciiide. Le carbamate est ensuite nitrosé puis mis à réagir avec une aine, carme décrit dans la demande de brevet EP 51 303 ou dans le Journal of Medicinal Chemistry, 1982, Vol. 25, N 2, p. 178. Y = N02, CN en position ortho ou para, quand n = 1, Y - Cl, F quand n = 5 Ce procédé ne permet toujours pas d'éviter l'utilisation d'un isocyanate. De plus certains problèmes de purification sont apparus en particulier avec le pnitro et p-cyano phénol. Plus récemment (cf. Tetrahedron letters, Vol 24, No 42, p 4569) il a été envisagé de remplacer - l'isocyanate par un carbonate de N,N'-disuccinimide qui est mis à réagir avec une amine pour obte nir un carbamate de N-oxysuccinimide. Ce dernier est nitrosé puis mis à réagir avec une amine. Les réactions sont les suivantes : Mais alors les difficultés proviennent de la préparation du carbonate de N,N'di-succinimide de départ qui peut s'obtenir par réaction de la N-hydroxysuccinieide avec de la triméthysilyldiethyla- mine puis du phosgène. La synthèse est compliquée et le coût des réactifs élevés. Les dérivés silylés sont facilement hydrolysés et les siloxanes obtenus sont difficiles à éliminer. D'autre part les deux radicaux hydroxysuccinimides sont perdus et de ce fait le procédé n'est pas très rentable. Il était par conséquent important de trouver un procédé de prépa- ration des N-nitrosourées qui ne présente pas les inconvénients mentionnés ci-dessus. La pressente invention a précisément pour but un tel procédé. Le procédé selon l'invention consiste à préparer les N-nitrosourées en faisant réagir une amine primaire ou son chlorhydrate avec un chloroformiate alpha-chlore de formule dans laquelle R2 représente un radical méthyle ou trihalogénanéthyle pour obtenir un carbamate alpha-chlore, en nitrosant ensuite le carbamate alpha-chlore obtenu avec un agent de nitrosation connu puis en faisant réagir le carbamate nitrosé formé avec l'am- moniac, une amine primaire ou secondaire. Le schéma réactionnel est le suivant : Ce procédé présente l'avantage de ne pas utiliser ni former de composés dangereux tels que les isocyanates ou les azides. La nitrosation est sélective. Les sous-produits peuvent être éliminés facilement. Les amines primaires de départ de formule R1NH2 peuvent être très variées. Le radical R1 peut représenter un radical aliphatique, cycloaliphatique, araliphatique, substitue ou non, un radical hétérocyclique, substitue ou non ou un radical aryl substitué ou non. Le ou les substituants du radical R1 peuvent être choisis parai les radicaux hydrocarbonés, les atanes d'halogène, les groupes ester, amide, acide carboxylique, éther, thioéther, alcool. En particulier on peut citer les amines aliphatiques en C1 à C2o, cycloaliphatiques en C4 à C20, les aminoacides naturels. Les amines qui présentent un grand intérêt sont les halogéno-2 éthylamine, comme la bromo-2-éthylamine, la chloro-2-éthylamine et la fluoro-2-éthylamine. Les dérivés nitrosourées de ces deux dernieres sont en particulier parmi les plus efficaces contre les tumeurs. Le chloroformiate alpha-chloré que l'on met à réagir avec l'amine est de préférence le chloroformiate de tetrachloro-1,2,2,2-ethyle. La réaction s'effectue à une température généralement comprise entre - 100C et 1500C, de préférence entre 0 et 1100 C, le plus souvent dans un milieu solvant, inerte vis-à-vis des réactifs et des produits formés. On peut choisir le solvant parmi les éthers cycliques ou non, tels que l'éther éthylique, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, les esters tels que l'acétate d'méthyle ou de mé thaler les hydrocarbures aromatiques ou non, halogénés ou non tels que le toluène, l'hexane, l'éther de pétrole, le dichloroéthane ou le dichloroeethane. L'amine et le chloroformiate alpha-chloré sont généralement ajoutés en quantité stoechicmétrique. Pour éliminer l'acide chlorhydrique on peut utiliser un accepteur d'acide tel qu'une base minérale corme la soude, la potasse, le carbonate de sodium ou de potassium ou le bicarbonate de sodium ou de potassiua, une base organique comme une amine hétérocyclique aromatique, par exemple la pyridine, ou l'amine de départ ellemême ou bien un tamis moléculaire. Lorsque le chloroformiate utilisé est le chloroformiate de tétra- chloro-1,2,2,2-éthyle la présence d'un accepteur d'acide n'est absolurent pas utile car les carbasates obtenus sont très stables et l'acide chlorhydrique peut s'éliminer par simple chauffage à une température comprise entre 50 et 1100 C. Dans ce cas il peut également être avantageux de remplacer l'aime de départ par son chlorhydrate lorsque ce dernier est plus stable. Le carbamate forme est extrait du milieu et purifie facilement par des procédés usuels tels que filtration ou lavage et évaporation du solvant pour être nitrosé. La réaction de nitrosation est réalisée avec les agents de nitrosation connus tels que par exemple le tétraoxyde d'azote, le chlorure de nitrosyle ou un nitrite d'un létal alcalin, tel que le nitrite de sodium ou de potassium. Les conditions de xéaction sont les conditions habituelles campe par exemple celles décrites par E.H. White dans J. Am. Society, 1955, Vol 77, p 6008 et par J. Tartinez dans J. Med. Chem 1982, 25, 178-182. Sur le carbamate nitrosé on fait ensuite réagir l'ammoniac, une amine primaire ou secondaire de formule R3R4NH dans laquelle R3 et R4 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, des radicaux alkyle, cycloalkyle, aralkyle, saturés ou non, substitués ou non, des radicaux hétérocycliques saturés ou non, substitués ou non ou des radicaux aryle substitués ou non, ou R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle saturé ou non, substitué ou non. Le ou les substituants des radicaux R3 et R4 peuvent être choisis parai les groupes hydrocarbones, les atomes d'halogène, les groupes fonctionnels acide carboxylique, ester, amide, alcool, nitrile, nitro, nitroso et ceux contenant du soufre. Un ou plusieurs autres groupes amino peuvent être également présents et réagir sur le carbamate nitrosé. Le procédé s'applique aux amines simples et complexes telles que les acides aminés, les aminoglycosides, les aminostéroides, les aminonucléosides, les alcaloïdes. On peut en particulier citer les amines aliphatiques en C1 à C50, cycloaliphatiques en C4 à C50, araliphaliques ou aromatiques avec jusqu'à 50 atomes de carbone, l'aminoacétonitrile, l'éthanolamine, l'aminobutanol, l'aminopropanol, l'acide aminobutyrique, l'aminocyclohexanol, l'amino- méthyl cyclohexanol, le 2-chlorcéthylamine, la 2-bromo-éthylamine, la cyclohexylamine, les methylcyclohexylamines, le 2-butylamino éthanathiol, l'octopamine, l'anilinoethanol, la benzylamine, la N-benzyléthanolamine, la 3-0-méthyldopamine, la tryptamine, la cystamine, l'ephedrine, les aminoacides naturels, par exemple l'alanine, la phénylalanine, la lysine, l'asparagine, l'acide aspartique, la cystine, la glycine, l'histidine, la méthionine, la leucine, l'isoleucine, la valine, la phénylylycine, la proline, la sarcosine, la sérine, la thréonine, le thyroxine, la tyrosine, le tryptophane et leurs esters, les aminoglycosides protégés ou non, par exemple la galactosamine, la glucosamine, la N-methylgluco- somine. Le carbamate nitrosé et l'amine peuvent être mis à réagir en quan tité stoechiométrique, un léger excès de l'amine est cependant préférable. La réaction est en général effectuée à une température comprise entre - 20 C et 400 C de préférence comprise entre - 50C et 250C, dans un milieu solvant inerte vis-à-vis des réactifs et des produits formes et en présence d'un accepteur d'acide chlorohydrique. Comme solvant on peut choisir un hydrocarbure aliphatique halogéné tel que le chloroforme et le dichloromethane, une cétone telle que l'acétone, un nitrile tel que l'acétonitrile, un éther cyclique ou non, tel que le tetrahydrofuranne, une amine hétérocyclique, telle que la pyridine, ou une amide telle que la diméthylformamide. L'accepteur de l'acide chlorhydrique formé peut être une base-or- ganique ou minérale. Comme base préférée, on peut citer, les amines tertiaires telle que la triéthylamine, la pyridine, la N,N diméthylaniline, l'amine R3R4NH elle-même, le carbonate de potassium ou de sodium, le bicarbonate de sodium ou de potassium ou un tamis moleculaire. La quantité de substance basique introduite dans le milieu doit être suffisante pour neutraliser la totalité de l'acide libéré. De préférence on emploie un léger excès par rapport à la quantité sto@chi@métrique. Lorsque le réactif amine est également utilisé comme base, on l'ajoute de préférence à la suite du carbamate nitrosé et en quantité double par rapport à la stoechiométrie. Le temps de réaction varie de une à quelques heures. La nitrosourée obtenue est séparée du milieu et purifiée selon les méthodes usuelles, par exemple par lavage à 1 eau, évaporation et cristallisation ou par filtration sur silice ou alumine. Le procédé selon l'invention permet ainsi de préparer les N-nitrosourées par des réactions simples au moyen de composés de départ qui sont facilement disponibles, qui ne présentent pas de caractère dangereux et qui donnent naissance å des intermédiaires stables. Les nitrosourées obtenues sont des composés connus et particulier rement utiles dans le traitement des tumeurs solides et des leucémies. On peut par exemple citer la "Lomustin" ou (chloro-2-éthyl)- -1 cyclohexyl-3 nitroso-1 uree et la "Carmustin" ou di-(chloro-2- éthyl)-1,3 nitroso-1 urée. Certaines présentent également des propriétés antibiotiques comme par exemple la streptozotocine (Antibiot. Ann. 1959-1960, 230, 1960). La mise en oeuvre du procédé selon l'invention sera mieux comprise à l'aide des exemples donnés à titre non limitatif ci-après. EXEMPLE 1 A) PREPARATION DU N-(CHLORO-2-ETHYL)CARBAMATE DE TETRACHLORO1,2,2,2 ETHYLE On ajoute 29 g (0,25 mole) de chlorhydrate de chloro-2-éthylamine à une solution de 61,75 g (0,25 mole) de chloroformiate de tétrachloro-1,2,2,2 éthyle dans 250 ml de dioxanne. On agite la suspension et on chauffe à reflux pendant deux heures. On évapore le solvant sous vide et on lave la masse cristalline avec de l'éther de pétrole. On filtre et on sèche å 500C sous vide poussé. On ob- tient 69,6 g (Rendement : 96 %) du compose attendu sous forme de cristaux blancs. F = 81-820C RMN'H (60 MHz,CDCl3,CDCl3,TMS,@ppm) : 3,6 (d, 2H, J 3 Hz) ; 3,65 (8, 2H) t 5,7 (8, large, 1H, NH) i 6,95 (s, 1H) IR vcm-1 s 1740 (C O) SM (70ev, m/e) : M+287 i (M+2) 289 t (X+4) 291 M/(M+2)/(M+4) :0,6/1/0,6 Analyse pour C5H6Cl5NO2 : calculée (%) : C 20,75 H 2,09 N 4,84 O 11,06 Cl 61,26 trouvée (%) : C 20,33 H 2,04 N 4,79 O 11,30 Cl 61,36 B) PREPARATION DU N-NITROSO-N-(CHLORO-2-ETHYL)CARBAMATE DE TETRACHLORO-1,2,2,2 ETHYLE On refroidit à -200C, 13,6 ml d'une solution à 5 % (poids-volume) de N2O4 dans le tétrachlorure de carbone.On ajoute alors 1,25 g (0,015 mole) d'acétate de sodium. On laisse la température se stabiliser à 0 C et on ajoute 1,45 g (0,005 mole) de N-(chloro-2 éthyl) carbamate de tétrachloro-1,2,2,2-éthyle. Après environ 10 mn, la réaction est terminée (suivie par spectroscopie infrarouge). On verse alors la solution sur environ 20 ml d'eau + glace. On décante. On sèche sur sulfate de magnésium et on évapore pour obtenir 1,29 g (rendement 81 %) du nitrosocarbamate sous forme d'une huile que l'on conserve au réfrigérateur. RMN1H (60 MHz,CDCl3,TMS,@ppm) : 3,4 (t, 2H, J = 6) ; 4,1 (t, 2H, J = 6) 7,05 (s, 1H) IR vcm-1 r 1750 (C-O) ; 1490 (NO) i 1060 (N-N) C) PREPARATION DE LA N-CYCLOHEXYL-N'-(CHLORO-2-ETHYL)-N'-NITROSOU0 REE (C.C.N.U.) On dissout 1,2 g (3,7 mmoles) du nitroso carbamate obtenu précédemment dans 5 ml de THF et on ajoute successivement 3 ml d'une solution aqueuse i 17 % en carbonate de potassium et 0,5 g (5 mmoles) de cyclohexylamine. On agite deux heures à 20 C. On décante et on lave la phase organique avec une solution saturée en chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de magnésium, on évapore et on cristallise dans l'hexane. On récupère 0,75 g de C.C.N.U. (Rendement 87 *). F = 84-850C Flitt = 87-890C RMN1H (60 MHz,CDCl3,TMS #ppm) : 1,0-1,5 (m, 11H) ; 3,4 (t, 2H) ; 4,1 (t, 2H) ; 6,7 (s, NH) SM (IC i NH3) (M+1) 234 (M+3) 236 (M+18) 251 EXEMPLE 2 A) PREPARATION DU N-(CHLORO-2-ETHYL) CARBAMATE DE CHLORO-1-ETHYLE On ajoute 5,8 g (0,05 OS mole) de chlorhydrate de chloro-2-éthylamine et 10,1 g de triéthylamine à 25 ml de chlorure de méthylène. On refroidit la suspension obtenue à 0 C et on ajoute goutte à goutte 7,2 g (0,05 OS mole) de chloroformiate de chloro-1-éthyle dissout dans 25 il de dichlorométhane. On agite deux heures à température ambiante. On lave avec 2 fois 20 ml d'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant. On obtient 5,8 g du carbamate souhaité sous forme de cristaux. F = 60-620C RMN1H (CDCl3,TMS,#ppm) : 1,8 (d, 3H, 6 Hz) ; 3,6 (m, 4H) ; 5,5 (s large, 1H, NH) i 6,5 (q, 1H) t SM (IC, NH3) : 185 (M+, 25 %) ; 187 (M+2, 19 %) ; 203 (M+18,38 %); 205 (M+20,25 %) B) PREPARATION DE LA N-CYCLOHEXYL-N'-(CHLORO-2-ETHYL)-N'-NITROSOU- REE (C.C.N.U.) On refroidit à -200C, 40 ml d'une solution de tétrachlorure de carbone contenant 2,5 g de N2O4. On ajoute 3,7 g (0,045 mole) d'acétate de sodium. On laisse la température se stabiliser aux environs de 0 C et on ajoute 2,8 g (0,015 mole) de N-chloro-2éthyl carbamate de chloro-1-éthyle. On laisse agiter une heure à 0 C et on verse la solution sur environ 40 ml d'eau glacée.On décante et on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium. On évapore sous vide. On obtient 3,2 g (Rendement 100 a) d'un liquide jaune auquel on ajoute 20 ml de THF et 15 mi d'une solution aqueuse molaire de carbonate de potassium. On refroidit entre 0 et + 50C et on ajoute 2 g (0,02 mole) de cyclohexylamine. On laisse remonter la température et on agite 2 heures à température ambiante. On décante et on lave la phase organique avec une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant. On cristallise le résidu dans l'hexane et on obtient 2,15 g (Rendement 61 %) de l'urée attendue. F - 87-880C Flitt = 88-890C EXEMPLE 3 A) PREPARATION DU N-FLUORO-2-ETHYL CARBAMATE DE TETRACHLORO1,2,2,2-ETHYLE On procède comme i l'exemple 1 A). A partir de 2,5 g (0,025 mole) du chlorhydrate de fluoro-2 éthylamine, on obtient 4,9 g (Rende- ment 72 *) de produit liquide. E0,05 - 115 - 1200C RMN1H (60 MHz,CDCl3,TMS,#ppm) : 3,6 (dt, 2H, JFH=27, JFH=4) ; 4,5 (dt, 2H, JFH=462 JHH=5) J 6,0 (s large, 1H) ; 6,8 (s, 1H) IR vcm-1 : 1740 (C@O) B) PREPARATION DE LA N-CYCLOHEXYL-N'-(2-FLUOROETHYL)-N'- NITROSOUREE On procède comme à l'exemple 2 B). A partir de 4,9 g (0,018 mole) du N-(fluoro-2-éthyle) carbamate de tetrachloro-1,2,2,2-ethyle et 2,5 g (0,025 mole) de cyclohexylamine, on obtient 2,82 g (Rendement 72 8) de cristaux de l'urée attendue. F = 44-45 C Flitt = 34-37 C RMN1H (60 MHz,CDCl3,TMS,@ppm) : 1,0-2,0 (m, 10 H) t 3,8-4,2 (m, 3H, CH2-CH2F,N-CH) ; 4,6 (dt, 1H, JHH#5, JFH#26); 6,9 (s large, NH) SM (IC, NH3) : 218 MH+, 235 (M+18) Analyse pour C9H16N3FO2 : calculée (%) : C 49,76 H 7,42 N 19,34 F 8,75 trouvée (%) : C 48,69 H 7,17 N 19,13 F 8,78 EXEMPLE 4 PREPARATION DE LA N-PHENYL-N'-(CHLORO-2-ETHYL)-N'-NITROSOSUREE On opère comme à l'exemple 2 B). A partir de 4,35 g (0,015 mole) de N-(chloro-2-éthyl) carbamate de tetrachloro-1,2,2,2-ethyle et 1,9 g (0,02 mole) d'aniline, on obtient 2,55 g Rendement 75 *) de nitroso-urée. F = 78-80 C RMN1H (60 MHz,CDCl3,TMS) : 3,5 (t, 2H, J = 6) ; 4,2 (t, 2H) ; 7,0 à 7,7 (m, 5H) t 8,7 (s, NH) ; IR @CO : 1740 cm-1 ; v CNH : 1540 cm-1 ; v NO 1440 cm-1 SM (IC, NH3) : 228 MH+245 (M+18) Analyse C9H10N3O2Cl : calculée (%) C 47,48 H 4,43 trouvée (%) C 47,89 H 4,41 EXEMPLE S PXEPARATION DE LA N,N'-BIS-(CHLORO-2-ETHYL)NITROSOUREE (B.C.N.U.) On procède comme i l'exemple 1 C). A partir de 15 mmoles (4,8 g) de N-nitroso-N-(chloro-2éthyl) carbamate de tétrachloro-1,2,2,2éthyle et 2,32 g (20 mole) de chlorhydrate de chloro-2-éthyla- mine, on obtient 3,2 g (Rendement 99 %) de produit brut.Après filtration sur silice et cristallisation on obtient 2,6 g (Rendement 81 %) de cristaux de la nitrosourée. F - 32-340C RMN1H (60 MHz,CDCl3,TMS,@ppm) : 3,40 (t, 2H, J = 6); 3,70 (m, 4H) ; 4,10 (t, 2H) ; 7,2 (s, 1H) SM (IC, NH3) : 214 MH+ ; 216 (MH++2) t 231 (M+18, 100 t) i 233 (M+20, 66 %) Analyse pour C5H9Cl2N302 : calculée (8) C 28,05 H 4,24 N 19,63 O 14,95 Cl 33,13 trouvée (8) C 27,74 H 4,23 N 19,30 O 15,11 Cl 33,12 EXEMPLE 6 PREPARATION DU N pN'-(CHLORO-2-ETHYL)N'-NITROSO-CARBAMOYL] GLYCINATE D'ETHYLE On procède comme à l'exemple 2 B).A partir de 3,5 g (12 mmoles) de N-(chloro-2-éthyl) carbamate de tétrachloro-1,2,2,2-éthyle et 1,8 g (13 mmoles) de chlorhydrate de glycinate d'éthyle, on obtient 2,45 g d'un produit huileux homogène en CC (toluène/acétate d'méthyle ; 95/5). RMN1H (60 MHz,CDCl3,TMS,@ppm) : 1,20 (t, 3H, J=7) ; 3,35 (t, 2H, J=6) ; 4,0 à 4,3 (q+t+d superposés, 6H) ; 7,4 (s, 1H) IR v cm-1 (C:O) : 1720, 1740 ; (C-N-H) : 1530 ; (NO) : 1490 SM (IC, NH3) : 209 (MH2±NO, 23 %) ;238 (MH+, 31 %) ; 240 MH++2, 10 %) i 255 (M+18, 100 %) ; analyse pour C7H12N304Cl calculée (%) C 35,38 H 5,09 N 17,68 0 26,93 trouvée (%) C 34,78 H 5,02 N 16,20 0 27,73 EXEMPLE 7 PREPARATION DU N[N'-(CHLORO-2-ETHYL)-N'-NITROSO-CARBAMOYL] GLYCINE ANILIDE On prépare le N-nitroso-N-(chloro-2-éthyl) carbamate de tétrachloro-1,2,2,2-éthyle à partir de 4,35 g (0,015 mole) de N (chloro-2éthyl) carbamate de tétrachloro-1,2,2,2-éthyle comme indiqué à l'exemple 1 B).On obtient 4,8 g d'une huile jaune homo- gène en CCM, qu'on dissout dans 10 ml de dioxanne. On refroidit à 0 C et on ajoute une solution de 1,12 g (15 mmoles) de glycine et 1,7 g (17 mmoles) de triéthylamine dans 20 ml d'eau et 15 ml de dioxanne. On laisse agiter 3 heures à température ambiante. On ajoute 25 ml d'acétate d'éthyle et on lave avec une sqlution glacée d'acide chlorhydrique 1N saturée en NaCl puis avec une solution aqueuse saturée en Nazi. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on évapore à sec. On dissout le résidu (3,1 g homogène en CCM) dans 40 ml de dichlorométhane et on ajoute 3,5 g (17 mmoles) de dicyciohexylcarbodiimide et 1,6 g (17 mmoles) d'aniline).On laisse agiter 1 h 30 mn à température ambiante. On filtre et on évapore le solvant. Après purification sur colonne de gel de silice Et2O/CH2Cl2 ; 5/95) on cristallise dans le dichlorométhane et on obtient 2,28 g (Rendement 53 % par rapport au carbamate de départ) F = 145 C Flitt = 149 C SM (IC, NH3) : 285 (MH+, 11 %) ; 287 (MH+ + 2,3 %) ;302 (M+ 18,5%) EXEMPLE 8 PREPARATION DU N[N'-CHLORO-2-ETHYL -N'-NITROSO-CARBAMOYL]L-PHENYL ALANINE ANILIDE On procède comme à l'exemple 7. A partir de 5,8 g (20 moles) de N-(chloro-2-éthyl) carbamate de tétrachloro-1,2,2,2-éthyle et 3,3 g (20 moles) de L-phénylalanine. On obtient 5,5 g (Rendement : 67 %) du produit attendu. F = 118-119 C Flitt = 119 C. SM (IC, NH3) : 207 (100 t) t 375 (5 *, MH+) EXEMPLE 9 à 14 PREPARATION DE LA N-CYCLOHEXYL-N'-(CHLORO-2-ETHYL)-N'-NITROSOUREE (C.C.N.U.) On procède comme à l'exemple 1 C) mais en utilisant les couples solvant-base suivants : Exemple 9 : CH2Cl2-cyclohexylamine 10 : THF-triéthylamine 11 : acétonitrile-K1CO3/H2O 12 : acétone - K2CO3/H2O 13 : pyridine-pyridine 14 : DMF - triéthylamine. Après traitement, on analyse le compose brut obtenu par spectographie RMN1H. On constate la disparition du singulet à 7,05 ppa du carbamate nitrosé et les spectres sont identiques a celui de la C.C.N.U. de l'exemple 1 C). EXEMPLE 15 PREPARATION DE LA N-(2-CHLOROETHYL)-N-NITROSO-N'-(2-HYDROXY ETHYL) UREE On dissout 1,22 g (0,02 mole) d'ethanolemine et 2,1 g 0,015 sole) de K1 CO3 dans 10 mi d'eau. On refroidit à 0 C et on ajoute goutte à goutte 4,8 g (0,015 mole) de N-nitroso N-(chloro-2 éthyl) carbamate de tétrachloro-1,2,2,2-éthyle dissout dans 20 il de THF. On agite 2 heures et on ajoute 20 ml d'acétate d'éthyle.On lave avec 2 fois 10 ml d'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore à sec pour obtenir 4,2 g d'une huile hcrogane en CCM que l'on purifie par filtration sur silice pour obtenir 2,8 g du produit attendu (rendement : 95 %) RMN1H $CDCl3,60 MHz) : 3,4 (t, CH2 NH) ; 3,50 (t, CH2OH) ; 3,7 (t, CH2Cl) ; 4,05 (t, CH2NNO), 7,5 (N-H) SM (@I, 70 en) : M+ 196 EXEMPLE 16 PREPARATION DE LA N-(2-CHLOROETHYL)-N-NITROSOCARBAMOYL GLUCOSAMINE (STREPTOZOTOCINE) On procède comme à l'exemple préc'edent en remplaçant l'éthanola- mine par 4,3 g de chlohydrate de glucosamine. En examinant le mé lange réactionnel par chromatographie couche mince, on observe la disparation du carbamate nitrosé et la formation de "streptozoto- cine". On isole, en opérant comme précédemment 2,3 g de Zstrepto- zotocinew brute. EXEMPLE 17 PREPARATION DE LA N,N'-BIS N-(2-CHLOROETHYL)-N-NITROSO-CARBAMOYL CYSTAMINE On refroidit à 0 C une solution de 3,2 g du même carbamate nitrosé qu'à l'exemple 15 dans 10 ml de DMF et on ajoute une solution de 11,3 g de chlorhydrate de cystamine et 6 g de triéthylamine dans 200 ml de DNF. On agite 2 heures à 0 C. On jette dans 20 ml d'eau glacée et on extrait a l'acétate d'éthyle. Après évaporation des solvants on obtient 3,7 g du compose souhaité. RMN1H (CDC13, 60 MHz) : 2,95 t, CH2 S) ; 3,6 (t, CH2NH) 3,8 (t, CH2 CL) ; 4,05 (t, CH2 N - NO). Revendications 1. Procédé de préparation des N-nitrosourées caractérisé en ce qu'on fait réagir une amine primaire ou son chlorhydrate avec un chloroformiate alpha-chloré de formule dans laquelle R2 représente un radical méthyle ou trihalogénométhyle pour obtenir un carbamate alpha-chlore, on nitrose ensuite le carbamate alpha-chloré obtenu avec un agent de nitrosation connu et on fait réagir le carbonate nitrosé formé précédeament avec l'as- moniac, une amine primaire ou secondaire. 2. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'amine primaire de la première étape a pour formule 1NH2 dans laquelle R1 représente un radical aliphatique, cycloaliphatique ou araliphatique, substitué ou non, un radical hétérocyclique substitué ou non ou un radical aryle substitue ou non, le ou les substituants de R1 étant choisi parmi les groupes hydrocarbonés, les atomes d'halogène, les groupes ester, amide, acide carboxylique, éther, thioéther, alcool, et l'amine de la dernière étape a pour formule R3R4NH dans laquelle R3 et R4 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, des radicaux alkyle, cycloalkyle, aralkyle, saturés ou non, substitués ou non, des radicaux hétérocycliques saturés ou non, substitues ou non ou des radicaux aryle substitues ou non ou R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont lies un hétérocycle saturé ou non, substitue ou non, le ou les substituants des radicaux R3 et R4 étant choisi parmi les groupes hydrocarbonés, les atomes d'halogène, les groupes fonctionnels acide carboxylique, ester, amide, alcool, nitrile, nitro, nitroso et ceux contenant du soufre. 3. Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que l'amine de la première étape est une amine aliphatique en CI à C20, cycloaliphatique en C4 à C20 ou un aminoacide naturel et l'aine de formule R3R4NH est une amine aliphatique en C1 C50, cycloaliphatique en C4 à C50, araliphatique ou aromatique avec jusqu'à 50 atomes de carbone, un aminoacide naturel ou un de ses esters, un aminoglycoside, un aminostéroïde, un alcaloïde ou un de leurs dérivés. 4. Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que l'amine de formule R3R4NH est choisie parmi la cyclohexylamine, les méthylcyclohexylamines, la 2-chloroéthylamine, la glucosamine et la cystamine. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que l'amine de la premiere étape est une halogéno-2-éthylamine. 6. Procédé selon la revendication précédente caractérisé en ce que l'amine est une chloro-2-ethylamine ou une fluoro-2-ethylamine. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que la premiZre étape est effectuée à une tempes rature comprise entre - 100C et 1500C, de préférence comprise entre Oe et 1100 C. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que lorsque R2 et le radical trichlorométhyle la température est comprise entre 50 et 1100 C. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que lorsque R2 est un radical méthyle la première étape est effectuée en présence d'un accepteur d'acide chlorhydrique. 10. Procédé selon la revendication précédente caractérisé en ce que l'accepteur d'acide chlorhydrique est une base organique ou minérale, l'amine de départ elle-même ou un tamis moléculaire. 11. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que la première étape est effectuée en présence d'un solvant inerte vis-à-vis des réactifs et des produits formés, choisi de préférence parmi les ethers cycliques ou non, un ester, un hydrocarbure aromatique ou non, halogéné ou non. 12. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes earactérisé en ce que la nitrosation est effectuée avec le tétra0 oxyde d'azote, le chlorure de nitrosyle ou un nitrite de métal alcalin. 13. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que la dernière étape est réalisée dans un milien solvant inerte vis-à-vis des réactifs et des produits formés choisi de préférence parai les hydrocarbures aliphatiques ha log'enés, les cétones, les nitriles, les éthers cycliques ou non, les aines hétérocycliques et les amides. 14. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que la tempe rature de réaction de la dernière étape est comprise entre - 20 et 40e C, de préférence entre - 50C et 25C. 15. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que la dernière étape est effectuée en présence d'un accepteur d'acide chlorhydrique. 16. Procédé selon la revendication précédente caractérisé on ce que l'accepteur d'acide est une base organique ou minérale ou l'amine R3R4NH elle-même ou un tamis moléculaire.