Brevet FR2593810A1 — publié le 19870807

La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de la oxo-4 dihydro-l,4 quinoléine carboxamide-3, à leur procédé de préparation, à leur application à titre de médicaments et aux compositions les renfermant. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I): o - R1 (I) CH20 - R2 Ur2 R2 dans laquelle R1 et R2 représentent un radical alcoyle inférieur linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 4 atomes de carbone. L'invention comprend aussi les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. Les composés objet de la présente invention possèdent de très interessantes propriétés pharmacologiques: ils sont doués, notamment, de remarquables propriétés anticonvulsivante et psychotonique. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on fait réagir le composé de formule (II): OH COOC2H5 (II) avecun dérivé halogène de formule (III): 2 2 X - CH2OR2 (III) dans lequel X représente un halogène tel que le chlore ou le brome et R2 a les mêmes significations que dans la formule (I) pour obtenir le composé de formule (IV) - (IV) - CH20 - R2 sur lequel on fait réagir une amine de formule (V): H2N - R1 (V) dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans la formule (I) pour obtenir le composé de formule (I). La quinoléine de formule (II) est un composé connu: elle peut être préparée selon le procédé décrit par B. RIEGEL et al. (J. Am. Chem., Soc., 1946, 68, 1264-1266). 259 3 8 1 0 Le composé de formule (IV) est obtenu par chauffage des deux réactifs (II) et (III) à une température comprise entre 60 C et 130 C, en présence d'une base telle que le carbonate de potassium dans un solvant organique tel que le diméthylformamide. La fixation du radical amine de formule (V) sur le composé de formule (IV) est réalisée par chauffage des réactifs dans un excès de l'amine (V) à une température comprise entre 60 C et 150 C, pendant une durée de h. à 48 h. L ' exemple non limitatif suivant est donné à titre d'illustration de la présente invention. Exemple: méthoxyméthyl-l oxo-4 dihydro-l,4 quinoléine N-propyl carboxamide (I: R1 = C3H7; R2 = CH3) dérivé N 1 - Méthoxyméthyl-1 oxo-4 dihydro-!,4 quinoléine carboxylate déthyle-3 (IV:R2 = CHI) Un mélange d'hydroxy-4 quinoléine carboxylate d'éthyle-3 (II), 2 g (0, 0092 mole) s de carbonate de potassium, 2 g (0,014 mole) dans 20 ml de diméthylformamide est porté 1 h. à 90 C. Après addition de 0,7 ml (090092 mole) de chloromé- thyl méthyléther (III) le chauffage est poursuivi pendant 40 h. Après fil- tration et évaporation du solvant, les cristaux résiduels sont lavés à l'eau et séchés. Cristaux incolores, rendement: 40 %, F = 146 C. Analyse: C14H15NO4 Calculé: C 64,36 H 5,79 N 5,36 Trouvé: C 64,15 H 5,89 N 5,17 2 - Méthoxyméthyl-1 oxo-4 dihydro-l,4 quinoléine N-propyl carboxamide-3 Un mélange de 1 g (0,0038 mole) du produit obtenu dans l'étape précédente et de 28 ml de propylamine est porté pendant 24 h. à 80 C. Après refroidis- sement, les cristaux sont filtrés, lavés à l'éther isopropylique et séchés sous vide. Cristaux incolores, rendement: 70 %, F = 159 C. Analyse: C15H18N203 Calculé: C 65,68 H 6,61 N 10,21 Trouvé: C 65,96 H 6, 72 N 10,11 Les résultats des essais toxicologiques et pharmacologiques qui sont rapportés ci-après, ont permis de mettre en évidence les intéressantes propriétés de l'invention, en particulier, des propriétés anticonvulsivante et psychotonique. L'invention a donc pour objet un médicament ayant en particulier des activités anticonvulsivante et psychctonique caractérisé en ce qu'il contient à titre de principe actif, un dérivé de formule (I) ou un sel d'addition avec un acide minéral ou organique thérapeutiquement acceptable. Etude toxicologique Les composés de l'invention bénéficient d'une bonne tolérance et d'une faible toxicité. A titre indicatif, la DL 50 pour la voie orale est de 1100 mg/Kg pour le dérivé NO1, chez la souris. Les essais effectués sur différentes espèces animales sur les toxicités aigue, subchronique et chronique, n'ont pas mis en évidence une quelconque réaction locale ou générale, pErturbation ou anomalie dans les examens biochimiques, macroscopiques et microscopiques effectués tout au long des essais. Etude pharmacologique 1) Activité anticonvulsivante Cette activité a été étudiée par le test au pentetrazole, selon la méthode de EVERETT et RICHARDS (J. Pharm. Exp. Ther. 1944, 81, 402-407) . Le produit à tester est administré par voie orale à des lots de 10 souris (mâles CD1, 20-25 g) 30 minutes avant l'administration du pentétrazole par la voie sous-cutanée, à la dose de 135 mg/kg. On note dans chaque lot le nombre d'animaux qui ne présentent pas de crise tonique pendant les 30 minutes qui suivent l'administration de l'agent convulsivant. On détermine ainsi la DE 50 qui est la dose qui évite l'apparition des crises chez la moitié des animaux. Les DE 50 ont été calculées par la méthode de D.K. FINNEY (Probit analysis University Press; Cambridge; 1971). A titre d'exemple, le dérivé N i possède une DE 50 de 55 mg/kg. 2) Activité locomotrice Cette activité a été étudiée selon la méthode de J. BOISSIER (Arch. Int. Pharmacodyn., 1965, 158, 212-221). Les souris (mâles CD1 20-25 g) sont placées par groupe de trois dans les cages d'un actimètre à cellule photoélectrique. Après 30 minutes d'habituation à l'enceinte, les animaux sont traités par la voie orale avec le produit à tester en suspension dans la carboxyméthylcellulose à 1 %. Un lot témoin de souris non traitées, reçoit uniquement le véhi- cule. Chaque lot comporte 12 groupes de 3 souris. les réponses d'activité motrice sont enregistrées pendant 80 minutes. Les résultats sont rassemblés dans le tableau suivant: 3) Activité antagoniste vis à vis des effets hypnotiques des benzodiazé- pines Cette activité a été étudiée selon la méthode de J. JANSSEN (J. Med. Pharm. Chem. 1959, 1, 281). Les produits à tester en suspension dans la carboxyméthylcellulose à 1 %, sont administrés par voie orale à des souris (mâles CD1, 20-25 g) minutes avant l'administration par la voie intrapéritonéale de la benzodiazépine (diazépam) à la dose de 6 mg/kg. Un lot de souris reçoit uniquement la carboxyméthylcellulose. On juge l'effet hypnotique en notant le nombre d'animaux qui perdent le réflexe de redressement. On mesure aussi la latence et la durée de ce phénomène. Les résultats sont rassemblés dans le tableau suivant: Doses Activité motrice p mg/Kg V.O. pendant 80 mn (Test de student) Souris non traitées 0 553 + 200 Souris traitées par 32 1842 + 470 leur utilisation à titre de médicament. Le médicament de l'invention peut être présenté pour l'administration orale sous forme de comprimés, comprimés dragéifiés, capsules, gouttes, granulés ou sirop. Il peut être aussi présenté pour l'administration rectale sous forme de suppositoires et pour l'administration parentérale sous forme de soluté injectable. Chaque dose unitaire contient avantageusement de 5 mg à 300 mg de principe actif, les doses administrables journellement pouvant varier de 5 mg à 300 mg de principe actif en fonction de l'âge du patient et de la sévérité de l'affection traitée. On donnera ci-après, à titre d'exemples non limitatifs, quelques formulations pharmaceutiques du médicament de l'invention: 1) Comprimés dérivé N01 excipient 0,030 g amidon de blé, lactose, silice colloidale, talc, stearate de magnésium. s SOMMEIL S 0 M M E I L Dérivé N I Diazépam Dérivé N01Diazépam % d'animaux Latence Durée (mg/kg V. O.) (mg/Kg I.P.) en sommeil en mn en mn O 6 100 4,3 + 0,2 46,1 + 12,1 6 70 15,5+3,9 15,0+7 6 70 15,5 + 3,915,0 + 7 2593 8 10 7 2) Comprimés dragéifiés dérivé N01 excipient 3) Capsules dérivé N01 excipient 0,015 g polyvinyl pyrrolidone, carboxyméthylcellu- lose sodique, stéarate de magnésium, le- vilite, hydroxypropilméthylcellulose, oxyde de titane, cire blanche. 0,100 g talc, lactose, stéarate de magnésium. 4) Suppositioires dérivé N01 excipient ) Soluté injectable dérivé N01 excipient 0,050 g triglycérides semi-synthétiques 0,025 g solvant isotonique q.s.p. 3 ml Possédant d'intéressantes propriétés anticonvulsivante et psychotonique et doué d'une bonne tolérance, le médicament de l'invention est indiqué aussi bien chez l'adulte que chez l'enfant dans le traitement des con- vulsions, des asthénies fonctionnelles, des troubles de la mémoire, de l'attention et aussi comme agent facilitant le réveil chez le malade anesthésié par des benzodiazépines. a 2593 8 10 REVENDICATIONS 1 - Composés de formule Xy N CONH - R1 CH20 - R2 (I) dans laquelle R1 et R2 représentent un radical alcoyle inférieur linéaire ou ramifié en I à 4 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. 2 - Méthoxyméthyl-l oxo-4 dihydro-l,4 quinoléine N-propyl carboxamide et ses sels d'acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. 3 - Procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que le composé de formule OH COOC2H5 (II) est mis à réagir avec un dérivé halogène de formule X - CH2OR2 (III) 2 5 9 3 8 1 0 dans lequel R2 a les mêmes significations que dans la formule (I) pour obtenir le composé de formule o0 V C00C2H5 (IV) CH20 - R2 qui est mis à réagir avec une amine de formule H2N - R1 (V) dans laquelle -R1 a les mêmes significations que dans la formule (I) pour obtenir le composé de formule (I). 4 - Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que la préparation du composé de formule (III) est effectuée par chauffage à une température comprise entre 60 C et 130 C en présence d'une base telle que le carbonate de potassium dans un solvant organique tel que le diméthylformamide. 5 - Procédé selon les revendications 3 ou 4 caractérisé en ce que la fixation du radical aminé de formule (V) est effectuée par chauffage des deux réactifs en présence d'un excès de l'amine (V) à une température comprise entre 60 C et 150 C pendant une durée de 10 h. à 48 h. 6 Médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif un dérivé de formule (I) suivant la revendication 1 ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 7 - Médicament selon la revendication 6 caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le méthoxyméthyl-l oxo-4 dihydro-l,4 quinoléine N-propyl carboxamide ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 8 - Médicament selon les revendications 6 ou 7, caractérisé en ce que chaque dose unitaire contient de 0,05 g à 0,300 g de principe actif.