Brevet FR2595048A1 — publié le 19870904

La présente invention est relative à des compo- sitions pharmaceutiques et à un procédé de préparation de celles-ci. La présente invention a pour objet des composi- tions pharmaceutiques qui sont caractérisées en ce qu'elles contiennent en tant que constituant actif une quantité efficace de 2,4-diamino-5-(3,4diméthoxy-benzyl)-pyrimidine ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé, en mélange avec des véhicules pharmaceuti- ques solides ou liquides inertes convenables. Selon un mode de réalisation particulièrement préféré de la présente invention, celle-ci a pour objet des compositions pharmaceutiques présentant une activité analgésique et/ou anti-inflammatoire, qui comprennent en tant que constituant actif une quantité efficace de 2,4- diamino-5-(3,4-diméthoxy-benzyl)-pyrimidine ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celle- ci, en mélange avec des véhicules pharmaceutiques solides ou liquides inertes convenables. Il est connu que l'on peut utiliser la 2,4-diamino- -(3,4-diméthoxy-benzyl)-pyrimidine en médecine vétérinaire pour le traitement de la coccidiose des oiseaux de basse- cour. Il est en outre connu que la 2,4-diamino-5-(3,4-dimé- thoxybenzyl)-pyrimidine est également efficace en médecine vétérinaire en combinaison avec la sulfaquinoxaline en tant qu'agent anti-protozoaire (Brit J. Pharmacol. 6, 185-200 (1951); "Antibiotics and Chemotherapy" 4, 971-977 (1954); "Antibiotics and Chemotherapy" 10; 556-564 (1960); J. Med. Pharm. Chem 5, 1103-1123 (1962); Vet. Record. 17 (43) 1252-1256(1965)). L'Art antérieur est totalement silencieux sur l'utilisation possible de la 2,4-diamino-5-(3,4-dinéthoxy- benzyl)-pyrimidine en médecine humaine. La Demanderesse a trouvé de façon surprenante que la 2,4-diamino-5-(3,4diméthoxybenzyl)-pyrimidine (à laquelle il sera fait référence dans ce qui va suivre comme étant le Composé A") et ses sels d'addition d'acide possèdent des propriétés utiles et caractéristiques en mé- decine humaine. Le Composé A et ses sels présentent des activités analgésiques et anti-inflammatoires particuliè- rement marquantes, qui surpassent l'activité des composés de référence utilisés en thérapeutique dans ce but et ils les surpassent de plusieurs ordres de grandeur pour autant que les indicesthérapeutiques sont concernés. Un avantage particulièrement important du Composé A réside en ce qu'il n'induit aucun effet secondaire nocif à l'égard de la muqueuse gastrique, comme c'est le cas d'autres agents analgésiques et anti-inflammatoires bien connus. Le Composé A est très faiblement toxique. L'activité légèrement séda- tive du Composé A dans les maladies douloureuses peut être considérée comme une action complémentaire favorable. Le Composé A a une activité anti-pyrétique, sans cependant exercer une influence quelconque sur la température corpo- relle normale. En outre le Composé A inhibe l'inflammation chronique (arthrite induite par des adjuvants). Les activités analgésiques, anti-inflammatoires aiguës et chroniques, anti-pyrétiques et sédatives du Composé A ont été prouvées par des tests dont il sera rendu compte dans ce qui va suivre. En outre, des expérimentations effectuées sur des animaux prouvent que le Composé A ne pro- voque aucune altération de la muqueuse gastrique. 1) Toxicité aiguë chez les souris et les rats. Méthode Les expérimentations ont été effectuées sur des souris blanches CFLP des deux sexes pesant de 18 à 22 g et chez des rats Wistar des deux sexes pesant de 110 à g en groupes d'au moins 10 animaux. Le Composé A a été administré per os, dissous dans une solution contenant 0,2 % de "Tween-80" dans de l'eau distillée,à raison d'un volume de 20-30 ml/kg aux souris et de 10 ml/kg chez les rats. La période d'observation consécutive au traitement a duré 14 jours. L'évaluation statistique a été effectuée comme décrit par la méthode de Litchfield-Wilcoxon. 2) Activité analgésique Test d'induction de contorsions chez la souris Méthode On a injecté par voie intrapéritonéale à des sou- ris pesant 20 à 25 g 0,75 % (v/v) d'acide acétique à rai- son de 20 ml/kg, conformément à la méthode de Newbould (1969). Entre la 5ème et la 10ème minutes après l'adminis- tration de l'acide acétique, le nombre total de réactions de contorsions typiques a été compté et exprimé en pourcen- tage des témoins. Les expérimentations ont été menées chez des groupes d'au moins 12 souris; les mesures ont été ef- fectuées 60 minutes après l'administration par voie orale des composés soumis à l'expérimentation. Test d'induction de contorsions chez les rats Méthode On a administré par voie intrapéritonéale à des rats pesant de 130 à 170 g 0,75 % (v/v) d'acide acétique à raison de 8 ml/kg. Cinq minutes après le traitement à l'acide acétique, on a compté le nombre total de réactions de contorsions caractéristiques, pendant 10 minutes,et on l'a exprimé en pourcentage du groupe témoin. Une heure avant l'injection de l'acide acétique, on avait traité les rats (10 par groupe de dose) par le Composé A ou le véhicule, per os. TABLEAU 1 Toxicité aiguë et activité analgésique chez la souris Composé DL50 Test d'induction IT IT testé mg/kg de contorsions DI50 mg/kg Composé A 6028,3 141,1 42,7 Acide acétyl- salicylique 1350,0 260,8 5,2 Paracétamol 510,0 180,0 2,8 Phénylbuta- zone 1000,0 100 - 200 5 - 10 IT = Indice thérapeutique. TABLEAU 2 Toxicité aiguë et activité analgésique chez les rats Composé DL50 Test d'induction IT testé mg/kg de contorsions IT DI50 mg/kg Composé A 3679,3 36,0 102,2 Indométhacine 25,5x 4,7 5,4 Phénylbuta- zone 400,0 19,7 20,3 x = Barron D. J. et al.: Brit. J. Pharmacol. Chem. 33, 396 (1968). 3) Activité anti-inflammatoire Méthode L'activité d'inhibition des oedémes induits par 5. la carrageenine a été évaluée chez des rats en utilisant la technique de Winter et al. (1962). On a injecté de la carrageenine (0,1 ml de solution à 1 %) dans la surface plantaire des pattes arrières de rats pesant de 130 à 160 g. On a fait jeûner les rats 12 heures tout en leur laissant boire de l'eau ad libitum. Une heure avant le traitement par le composé testé, on a hydraté les animaux par voie orale à l'aide de 30 ml/kg d'eau du robinet. Les composés testés ou les véhicules ont été administrés per oF à raison de 10 ml/kg, puis on a administré de la carra- geenine deux heures plus tard. Le volume des pattes a été déterminé dans un pléthysmomètre avant l'administration de l'irritant, puis trois heures après cette administration. TABLEAU 3 Inhibition de l'oedème induit par la carrageenine chez les rats Composé Dose % testé mg/kg d'inhibition Composé A 125 42,0 Phénylbutazone 25 56,6 Indométhacine 1 40,3 Acide acétylsalicylique 100 29,5 Le Composé A est plus actif que l'acide acétyl- salicylique et moins actif que l'indométhacine et la phénylbutazone. 4) Mesure de l'activité ulcérogène Méthode On a administré par voie orale à des groupes de rats le Composé A et l'indométhacine 6 et 16 heures avant de décapiter les animaux. Les témoins ont reçu le solvant (le solvant du Composé A est le "Tween-80" à 0,2 % v/v dans l'eau; le solvant de l'indométhacine est la carboxyméthylcellulose à raison de 0,5 % v/v dans l'eau). On a enregistré des altérations de la muqueuse gastrique (Tableau 4). TABLEAU 4 Composé Dose Indice testé mg/kg d'ulcération Témoins - 0 Composé A 250 0, 5 500 0,2 1000 0 Indométhacine 5 0,2 1,2 3,0 L'indométhacine augmente l'indice d'ulcération dépendant de la dose, le Composé A n'induit qu'une faible altération, même à doses élevées; cet effet du Composé A est indépendant de la dose administrée. 5) Effet sur la secrétion gastrique chez les rats Méthode Les expérimentations ont été menées suivant la méthode chirurgicale de Shay et al. (1946). On a utilisé des rats Wistar pesant de 200 à 250 g, maintenus à jeun. Pendant une période de jeune de 48 heures, les rats ont reçu de l'eau de boisson ad libitum. Les groupes soumis à l'expérimentation consistaient en quatre mâles et quatre femelles. Le jour de l'expérimentation on a ligaturé le pylore des rats sous anesthésie à l'éther. Les doses de Composé A ont été administrées par voie orale dans une solution contenant 0,2 % de Tween-80 dans de l'eau distil- lée, 3 heures avant l'opération. Les groupes témoins ont été traités simultanément avec des volumes identiques de véhicule par la même voie d'administration. Quatre heures après l'opération les rats ont été sacrifiés à l'éther, leur estomac a été retiré après ligature cardiale, le contenu de l'estomac a été séparé et après centrifugation, on a mesure le volume du suc gastrique. On a dosé la teneur en acide libre et en acide total par titrage à l'aide de NaOH 0,1 N. Les résultats ont été transformés individuelle- ment pour 100 g de poids corporel et évalués statistique- ment par la méthode de Wilcoxon. TABLEAU 5 Composé Dose Suc gastri- Acide Teneur totale testé mg/kg que ml libre d'acide, ml Témoins - 2,57 2,82 3,87 Composé A 250 3,01 2,17 4,33 Témoins - 2,54 2,70 3,78 Composé A 500 2,93 2,18 4,40 Témoins - 2,60 2,97 3,98 Composé A 1000 2,23 1,24 3,18 TABLEAU 6 Composé Nombre % d'inhibition comparée aux témoins testé d'ani- suc gastrique acide teneur Dose maux libre totale mg/kg 250 16 + 17,3 - 23,0 + 11,8 500 8 + 15,3 - 19,1 + 16,5 1000 7 - 14,0 - 58,1 - 20,1 x = p Aux doses administrées, le Composé A n'a pas mo- difié la secrétion gastrique à très hautes dosesauxquelleE a été décelée une inhibition significative. 6) Arthrite induite par un adjuvant chez les rats Méthode L'arthrite induite par un adjuvant a été produite par une injection sous-cutanée unique de 0,25 mg de Mycobacterium tuberculosis en suspension dans 0,1 ml d'huile minérale, dans la patte postérieure droite de rats mâles de race Long Evans (Newbould 1963). Le volume initial de la patte a été mesuré le jour de l'injection d'adjuvant. L'en- flure de la patte postérieure droite qui a subi l'injection a été mesurée au dixième jour après l'injection d'adjuvant et elle est considérée comme la réponse primaire et l'aug- mentation de volume de la patte postérieure gauche qui n'a pas subi d'injection a été mesurée le quinzième jour et cons- titue la réponse secondaire. Les composés testés ont été * 30 dissous dans de l'eau (contenant 0,2 % de Tween-80) et ils ont été administrés per os une fois par jour pendant 21 jours. * Le premier traitement a été administré le jour avant l'injec- tion de l'adjuvant à raison de 5 ml/kg de poids corporel. Les résultats sont exprimés en pourcentsd'augmentation du volume de la patte comparéeau volume initial. 2595048. TABLEAU 7 Composé Enflure de la patte % % d'inhibition testé droite gauche droite gauche Témoins 117,1 72,8 - - + 11,7 16,6 Composé A 56,9xx 38,5 - 51,4 - 47,1 mg/kg + 7,3 + 8,8 Phénylbu- tazone 94,6 36,7x - 19,2 - 49,6 mg/kg 14,3 7,1 x = p primaire tandis que sur l'inflammation secondaire (immuno- logique) l'effet de la phénylbutazone et celui du Composé A sont égaux aux doses administrées. 7) Activité antipyrétique chez les rats Méthode Les expérimentations ont été réalisées sur des groupes de 10 rats Wistar des deux sexes pesant de 160 à 200 g. La fièvre a été induite par 20 % de levure de bras- serie en suspension dans de la solution physiologique à 0,9 %, administrée par voie sous-cutanée à raison de 2 ml/ rat,répartie en différents emplacements du dos. Au bout de 18 heures le composé testé ou le véhicule a été admi- nistré à raison de 10 ml/kg per os. Pendant cette période on a maintenu les rats à jeun tout en les laissant boire ad libitum. La température rectale des animaux a éte me- surée à l'aide d'un thermomètre à thermostat 2 jours après l'injection de l'agent d'induction de la fièvre, puis avant l'administration du composé testé et après le traitement, dans chaque cas toutes les 60 minutes. Les animaux dont la température corporelle a augmenté de moins de 0,8 C ont été exclus. Les résultats ont été évalués conformément à la méthode statistique de Duncan. TABLEAU 8 Activité antipyrétique chez les rats Composé Dose Diminution de la température corpo- testé mg/kg relle en C 1 3 5 heures après le traitement Composé A 100 1, 5 2,0 1,7 1,5 2,4 1,6 Acide acétyl- salicylique 200 0,7 1,0 1,0 Amidazophène 200 2,7 2,3 1,7 Le Composé A présente une activité antipyréti- que significative qui surpasse celle de l'acide acétyl- salicylique. 8) Effet de la chimiluminescence Méthode Le Composé A a été dissous dans du diméthyl- sulfoxyde (DMSO) à une concentration de 101 M, et des di- lutions ont été effectuées dans le milieu d'incubation mis en oeuvre. Du sang héparinisé (10 IU/ml) a été prélevé chez des volontaires sains. Après dilution du sang avec un volume égal de dextrane, les lymphocytes ont été sépa- rés par sédimentation. Les granulocytes ont été séparés par un gradient d'Uromio. Les cellules mononucléaires ont été séparées par centrifugation dans un gradient de Ficoll-Uromio (densité 1,078; 30 minutes; 2000 tpm). Les cellules ont été lavées à deux reprises avec du milieu Parker TC-199 et mises en suspension dans le même milieu (106 cellules/ml). La suspension de cellules a été placée dans une boîte noire pendant 15 minutes. On a dissous le Luminol dans du NH4OH concentré et on l'a dilué dans la solution suivante: ml de milieu de Parker-Tris (contenant 1,2 g de Tris, pH = 7,4) ml de milieu de culture de tissus de Parker 4 ml de glucose 40 % poids/volume dans de l'eau. La concentration finale du Luminol était de 32 gM. La solution de Luminol (5001) a été mesurée dans des fioles en plastique et placée à l'obscurité (à 37 C) La réaction a démarré par addition des cellules et d'un agent stimulant (la phytohémaglutinine-PHA 10 gg/ml). Les fioles ont été secouées modérément de façon continue et la stimulation par la PHA a été mesurée toutes les 2,5 minutes pendant 15 minutes dans un spectromètre de Beckmann LS-100 (coincidence mise hors circuit). Le pour- centage de comptes mesurés a été calculé en comparaison avec les cellules témoins traitées par du solvant. Au moins concentrations de chaque composé ont été examinées dans au moins 3 parallèles. TABLEAU 9 Chimiluminescence de granulocytes stimulés par de la PHA Composé testé CI50 Composé A 107 M Phénylbutazone 10-4 M Indométhacine au-dessus de 104 M Piroxicam 10-4 M Le Composé A inhibe l'apparition de radicaux libres chimiquement induits, son activité surpasse celle des agents antiinflammatoires examinés,de plusieurs ordres de grandeur. Dans le cas des cellules mononucléaires le volume CI50 du Composé A a été de 3.10 5 M, le Piroxicam et la phénylbutazone ont été inactifs dans le cas de ces cellules. Le Composé A n'a pas influencé la chimilumi- nescence induite par H202 dans un milieu dépourvu de cel- lules. En conclusion, sur la base des mesures de chimi- luminescence, on pu établir que le Composé A inhibe la for- mation de radicaux oxygénés libres. Ces radicaux libres altèrent les tissus, et l'inhibition de la formation de ces radicaux peut apporter une efficacité thérapeutique. Les agents actifs à cet égard peuvent être utilisés en tant qu'agents anti-inflammatoires et peuvent inhiber le proces- sus de vieillissement. Comme on le sait, dans le processus de vieillissement, l'altération des éléments structurels provoquée par les radicaux oxygénés libres joue un rôle im- portant. Les composés de référence suivants ont été uti- lisés dans les tests dont il a été rendu compte plus haut: Paracétamol = 4-hydroxy-acétanilide; Phénylbutazone = 3,5-dioxo-1,2-diphényl-4-(n-butyl)-py- razolidine; Indométhacine = acide 1-(p-chloro-benzoyl)-5-méthoxy-2- méthyl-1H-indole-3-acétique; Papavérine = 1-r(3,4-diméthoxyphényl)-méthyl7-6,7-dimé- thoxy-isoquinoléine; - Amidazophène = 1-phényl-2,3-diméthyl-4-diméthylaminopyra- zolone-5; Piroxicam = 4-hydroxy-2-méthyl-N-2-pyridyl-2H-1,2-benzo- thiazine-3-carboxamide-1,1-dioxyde. Les tests dont il a été rendu compte plus haut ont été effectués par des méthodes standard; il est fait référence ci-après aux publications suivantes: Litchfield, J.T. Wilcoxon, F.: J. Pharmacol. exp. Ther., 96, 99-113 (1949); Newbould, B.B.: Brit. J. Pharmacol. 35, 487 (1969); Shay, H., Kemarov, S. A., Fels, S.S., Meranze, D., Gruenstein, M., Siplet, H.: Gastroenterology 5, 45 (1945); Stickney, J.C., Northup, D.W., Van Liere, E.J.: Arch. int. Pharmacodyn. 147, 113 (1964); Winter, C.A., Risley, E.A., Nuss, G.W.: Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111, 544-547 (1962). Les compositions pharmaceutiques conformes à la présente invention peuvent être préparées par des méthodes connues en elles-mêmes en mélangeant la 2,4-diamino-5- (3,4-diméthoxybenzyl)-pyrimidine ou un sel d'addition d'aci- de pharmaceutiquement acceptable de ce composé, avec des véhicules pharmaceutiques solides ou liquides inertes ap- propriés. Les sels d'addition d'acide de la 2,4-diamino- -(3,4-diméthoxybenzyl)-pyrimidine peuvent être des sels formés avec des acides minéraux ou organiques pharmaceu- tiquement acceptables. C'est ainsi que l'on peut mention- ner les sels préférés suivants: le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, le phosphate, l'acétate, le ci- trate, le tartrate, le maldate, le fumarate, le lactate, etc. La 2,4diamino-5-(3,4-diméthoxybenzyl)-pyrimidine ou ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement accepta- bles peuvent être mis sous leurs formes finales convenant à l'administration par voie orale, rectale ou parentérale. Les compositions qui conviennent à l'administration par voie orale peuvent être par exemple des comprimés, des pilules, des pilules enrobées des dragées, des comprimés ou des dragées à dissolution entérale ou des capsules. La teneur en constituant actif de ces compositions peut être de préférence comprise entre 100 mg et 500 mg envi- ron. Les compositions aptes à être administrées par voie orale peuvent contenir des véhicules et/ou das adjuvants habituellement utilisés dans l'industrie pharmaceutique, tel que, par exemple, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le citrate de sodium, le carbonate de 'calcium, le phosphate dicalcique, les dérivés de l'amidon (par exem- ple le carboxyméthylamidon), l'acide silicique ou des liants (telle que la polyvinylpyrrolidone par exemple, etc) ou des agents de fluidité (par exemple le stéarate de magnésium ou le talc, etc.). Les compositions qui conviennent à l'administra- tion par voie orale peuvent être également mises sous la forme finale d'une suspension aqueuse ou d'un élixir. Ces compositions peuvent contenir comme diluant par exemple de l'eau, de l'éthanol, du propylèneglycol ou du glycérol en plus des additifs usuels, par exemple des agents d'amé- lioration de la couleur, des colorants, des agents émulsi- fiants ou stabilisants (par exemple le para-hydroxybenzoate de méthyle, etc.). Les comprimés peuvent être préparés par un pro- cessus de granulation à sec ou par voie humide. Les dragées sont obtenues en préparant le noyau de la dragée et en le revêtant à l'aide d'une couche de revêtement appropriée, par des méthodes connues. Les capsules sont préparées en remplissant des capsules de gélatine molle ou dure d'un mélange convenable des composants. Les suppositoires qui conviennent à l'adminis- tration rectale contiennent généralement de 0,1 g à 0,5 g environ du constituant actif. Les suppositoires peuvent être préparés en répartissant uniformément les constituants actifs dans la base pour suppositoiresfondue (par exemple du beurre de cacao, du Witepsol H15, etc. ), en remplissant des moules appropriés de la masse fondue, en refroidissant ceux-ci et en emballant les suppositoires dans des feuil- les d'aluminium ou d'étain. Les injections convenant à l'usage par voie pa- rentérale peuvent être administrées par voie intraveineuse, intramusculaire, intrapéritonéale ou sous-cutanée. La teneur en constituant actif des solutions injectables peut varier de préférence entre 0,05 g/ml et 0,25 g/ml environ. Les so- lutions injectables sont avantageusement contenues dans des ampoules de 1 ml ou de 2 ml; la teneur en constituant actif de ces ampoules est de préférence comprise entre 0,025 et 0,25 g/ampoule. Les solutions injectables qui conviennent à l'administration par voie parentérale contien- nent comme diluant de préférence de l'eau, de l'huile de sésame, de l'huile d'arachide, du propylèneglycol en solu- tion aqueuse ou tout autre solvant acceptable du point de vue pharmaceutique. Il est préféré de préparer des solu- tions aqueuses. Les solutions injectables contiennent la 2,4-diamino-5-(3diméthoxybenzyl)-pyrimidine de préférence sous la forme de l'un de ses sels hydrosolubles. Les solu- tions aqueuses peuvent être tamponnées si nécessaire, par des méthodes connues en elles-mêmes,ou ellespeuvent être rendues isotoniques à l'aide d'une quantité appropriée de chlorure de sodium ou de glucose. Les solutions ainsi obtenues peuvent être stérilisées par des méthodes connues, si nécessaire. La dose quotidienne de 2,4-diamino-5-(3,4-di- méthoxybenzyl)-pyrimidine ou d'un sel d'addition d'acide de celle-ci peut varier dans des limites étendues. Les patients adultes peuvent recevoir pour les soulager de douleurs légères ou moyennes (par exemple maux de tête, de dents, lumbaqo, de dos, névralgies, myalgies, re- froidissementsaccompagnésde fièvre, douleurs post-opéra- toire, etc.),un ou deux comprimés présentant une teneur en constituant actif de 100 à 500 mg, deux ou trois fois par jour. Dans le cas d'inflammations rhumatismales chro- * niques et de rhumatismes dégénérescents, on peut administrer de 8 à 10 comprimés par jour, en particulier deux compri- més toutes les 6 à 8 heures. La dose quotidienne préférée pour les enfants est de 3 à 4 fois un demi-comprimé ou un comprimé présen- tant une teneur en constituant actif de 100 à 500 mg. - La dose quotidienne de 2,4-diamino-5-(3,4-di- méthoxybenzyl)-pyrimidine s'élève généralement à 50- 8000 mg environ dans les diverses indications. Lorsqu'il est administré en tant qu'agent anal- gésique et antipyrétique, sa dose quotidienne doit s'élever à 50 à 4000 mg en trois ou quatre prises quotidiennes. Les enfants jusqu'à 11 ans peuvent recevoir de préférence une dose quotidienne de 50 à 500 mg, tandis que les adultes peuvent de préférence recevoir une dose comprise entre 500 et 4000 mg. Dans le traitement d'inflammations rhumatismales et de rhumatismes d'origines variées (dégénérescent ou non-arthritique),la dose préférée peut être de l'ordre de 1000 à 3000 mg pour les enfants et de 3000 à 8000 mg pour les adultes. Il y a lieu de souligner le fait que les valeurs indiquées plus haut n'ont qu'un caractère d'information et que la dose effective est toujours déterminée en prenant en considération toutes les circonstances du cas donné et les prescriptions du médecin. C'est ainsi que la dose effective peut être inférieure ou supérieure aux valeurs indiquées plus haut. La 2,4-diamino-5-(3,4-diméthoxybenzyl)-pyrimi- dine et ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement ac- ceptables peuvent être prépares par les méthodes décrites dans l'Art antérieur. C'est ainsi que de nombreuses mé- thodes ont été décrites pour la préparation de ce composé. L'on se réfère dans ce qui va suivre à des publications décrivant de telles méthodes: J. Am. Chem. Soc. 73, 3758-3762 (1951); J. Med. Chem. 14, (5) 462-463 (1971); J. Org. Chem. 28, 1983-1988 (1963); Acta Chim. Acad. Sci. Hung. 87, (2) 177-182 (1975); Bre- vets américains N 2 624 731 et 3 049 544; Brevet britan- nique N 957 797; Brevets néerlandais N 65.15178 et 66.15287; Brevetshongrois N 149 799, 150 699, 153 325 et 162 316. C'est ainsi que la 2,4-diamino-5-(3,4-diméthoxy- benzyl)-pyrimidine peut être préparée de façon particulière- ment préférée en faisant réagir le 3,4-diméthoxybenzaldéhyde avec le -méthoxypropionitrile, en faisant réagir l'a-(3,4- diméthoxvbenzal)-8-méthoxypropionitrile ainsi obtenu tout d'abord avec un mono-(alkyl inférieur)-éther d'éthylène- glycol ou de diéthylèneglycol, puis avec une guanidine ou un sel d'addition d'acide de celle-ci et, si on le désire, en trans- formant la 2,4-diamino-5-(3,4-diméthoxybenzyl)-pyrimidine ainsi obtenue en l'un de ses sels d'addition d'acide phar- maceutiquement acceptable. Selon un autre aspect de la présente invention celle-ci a pour objet un procédé de préparation de compo- sitions pharmaceutiques, en particulier celles qui pré- sentent une activité analgésique et/ou anti-inflammatoire, qui consiste à mélanger la 2,4-diamino-5-(3,4-diméthoxybenzyl)- pyrimidine ou l'un de ses sels d'addition d'acide pharma- ceutiquement acceptable,avec des véhicules solides ou li- quides inertes appropriés. Le procédé ci-dessus est réalisé par des métho- des de l'industrie pharmaceutique connues en elles-mAmp. Selon encore un autre aspect de la présente in- vention, la 2,4-diamino-5- (3,4-diméthoxybenzyl)-pyrimidine ou l'un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable est appliqué à la préparation de compositions pharmaceutiques, en particulier de celles qui présentent une activité analgésique et/ou anti-inflammatoire. Les compositions pharmaceutiques conformes à la présente invention, qui contiennent en tant que constituant actif la 2,4-diamino-5-(3,4diméthoxybenzyl)-pyrimidine ou l'un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, présentent l'avantage particulier que leur' activité analgésique ou anti-inflammatoire surpasse celles des médicaments connus dans ce domaine thérapeutique, tan- dis que les compositions conformes à la présente invention sont dépourvues des effets secondaires d'altération de la muqueuse gastrique qui sont caractéristiques des agents anti-inflammatoires et analgésiques connus. Ainsi, les com- positions conformes à la présente invention présentent l'ac- tivité analgésique et anti-inflammatoire désirée sans pro- voquer d'effets secondaires ulcérogènes indésirables. L'invention sera mieux comprise à l'aide des Exemples qui vont suivre qui sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'invention et n'ont aucun caractère li- mitatif. EXEMPLES I 3 0 Exemples relatifs à la préparation du constituant actif. EXEMPLE 1 L'on soumet à agitation à60 - 62aC pendant 8 heures, un mélange de 200 g (1,20 mole) de 3,4-diméthoxy- benzaldéhyde, 150 g (1,75 mole) de B-méthoxypropionitrile, 260 ml de méthanol et 10 g d'une solution méthanolique à % d'hydroxyde de potassium, apres quoi on refroidit le mélange réactionnel à 300C et on lui ajoute goutte-à-goutte g d'une solution méthanolique à 55 % d'hydroxyde de potassium. Le mélange réactionnel est soumis à agitation pendant 5 heures, puis dilué avec 1000 ml d'eau. Le pro- duit cristallin qui précipite est filtré, lavé au méthanol et à l'eau. L'on obtient ainsi 280 g d'a-(3,4-diméthoxy- benzal)-$-méthoxypropionitrile avec un rendement de 85 % ce composé a un point de fusion de 82 - 83 C. On soumet à agitation durant 3 heures à 75 - 77 C,un mélange de 175 g (0,75 mole) d'a-(3,4-diméthoxy- benzal)-e-méthoxypropionitrile, 240 ml de monométhyléther de diéthylèneglycol et 1i g de méthylate de sodium, après quoi on refroidit le mélange et on ajoute 320 ml d'isobu- tanol, 170 de chlorhydrate de guanidine et 100 g de méthyla- te de sodium. On chauffe lentement le mélange réactionnel jusqu'à 90 92 C on l'agite à cette température pendant 7 heures. Le mélange réactionnel est refroidi jusqu'à la température ambiante, les cristaux précipités sont filtrés et lavés à l'eau et au méthanol. Après recristallisation dans un mélange 1:1 d'eau et de méthanol, on obtient 152 g de 2,4- diamino-5-(3,4-diméthoxybenzyl)-pyrimidine avec un rende- ment de 78 %; le point de fusion du composé est de 231 - 232 C. EXEMPLE 2 On fait réagir la 2,4-diamino-5-(3,4-diméthoxy- benzyl)-pyrimidine avec une quantité stoechiométrique d'aci- de acétique, d'acide citrique et d'acide tartrique, res- pectivement,d'une manière connue en elle-même. Les points de fusion des sels ainsi obtenus sont résumés dans le Tableau qui va suivre. TABLEAU 10 Sel Pt. F. C Acétate 232 - 234 Citrate 98 - 102 Tartrate 138 - 140 II. Exemples relatifs à la préparation de composi- tions pharmaceutiques. EXEMPLE 3 On prépare des comprimés présentant la composi- tion suivante, par des méthodes de l'industrie pharmaceuti- que connues en elles-mêmes: Composant Quantité g/comprimé 2,4-diamino-5-(3,4-diméthoxy- benzyl)-pyrimidine 0,250 Lactose 0,110 Amidon de pomme de terre 0,055 Amylopectineglycolate de sodium 0,010 Gélatine 0,008 Stéarate de magnésium 0,001 Poids total 0,434 g EXEMPLE 4 On prépare des comprimés présentant la composi- tion ci-dessous, par des méthodes de l'industrie pharmaceu- tique connues en elles-mêmes: Composant Quantité g/comprimé 2,4-diamino-5-(3,4-diméthoxy- benzyl)-pyrimidine 0,500 Lactose 0,150 Amidon de pomme de terre 0,080 Amylopectineglycolate de sodium 0,020 Gélatine 0,016 Stéarate de magnésium 0,002 Poids total 0,768 g EXEMPLE 5 On prépare des suppositoires présentant la compo- sition ci-après, par des méthodes de l'industrie pharmaceu- tique connues en elles-mémes: Composant Quantité g/suppositoire 2,4-diamino-5-(3,4-diméthoxy- benzyl)-pyrimidine 0,250 Witepsol H 15 1,340 EXEMPLE 6 On prépare des suppositoires présentant la compo- sition ci-dessous, par des méthodes de l'industrie pharma- ceutique connues en elles-mêmes: Composant Quantité g/suppositoire 2,4-diamino-5-(3,4-diméthoxy- benzyl)-pyrimidine 0,500 Witepsol H 15 1,500 EXEMPLE 7 On prépare des solutions injectables par des méthodes de l'industrie pharmaceutique connues en elles- mêmes,en leur donnant la composition qui va suivre: Composant Quantité 2,4-diamino-5-(3,4-diméthoxy- benzyl)-pyrimidine 0,2500 g Acide ascorbique 0,187 g Eau distillée jusqu'à 2,0 ml EXEMPLE 8 On prépare une solution injectable présentant la composition ci-dessous, par des méthodes de l'industrie pharmaceutique connues en elles-mêmes. Composant Quantité 2,4-diamino-5-(3,4-diméthoxy- benzyl)-pyrimidine 0,500 g Acide ascorbique 0,374 g Eau distillée jusqu'à 5,0 ml EXEMPLE 9 On prépare une suspension qui présente la gition ci-dessous, en mettant en oeuvre des méthodes l'industrie pharmaceutique connues en elles-mêmes: Composant Quantité 2,4-diamino-5-(3,4-diméthoxy- compo- de benzyl)-pyrimidine 5,0 g p-hydroxybenzoate de méthyle 0,1 g Essence d'anis 0,25 g Keltrol (gomme xanthane) 61,0 g Eau distillée jusqu'à 100,0 ml Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'inven- tion ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite; elle en embrasse au con- traire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente invention. REVENDICATIONS 1.- Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend comme constituant actif une quantité efficace de 2, 4-diamino-5-(3,4diméthoxybenzyl)-pyrimidine ou de l'un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutique- ment acceptable, en mélange avec des véhicules solides ou liquides inertes appropriés. 2.- Composition pharmaceutique selon la revendi- cation 1, présentant une activité analgésique et/ou anti- inflammatoire, caractérisée en ce qu'elle comprend comme constituant actif une quantité efficace de 2,4-diamino-5- (3,4-diméthoxybenzyl)-pyrimidine ou de l'un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable. 3.- Composition pharmaceutique selon la revendi- cation 1 ou la revendication 2, caractérisée en ce qu'elle est mise sous une forme convenant à l'administration par voie orale, rectale ou parentérale. 4.- Composition pharmaceutique selon la revendi- cation 3, caractérisée en ce qu'elle est mise sous la forme d'un comprimé, d'une capsule, d'une pilule enrobée ou non, d'une dragée, d'une solution, d'une suspension, d'un suppo- sitoire ou d'une solution injectable. 5.- Composition pharmaceutique selon la revendi- cation 3 ou la revendication 4, caractérisée en ce qu'elle est sous la forme d'un comprimé, d'une dragée ou d'une capsule dont la teneur en constituant actif est de 100 à 500 mg. 6.- Composition pharmaceutique selon la revendi- cation 3 ou la revendication 4, caractérisée en ce qu'elle est sous la forme d'un suppositoire dont la teneur en cons- tituant actif est comprise entre 0,1 et 0,5 g. 7.- Composition pharmaceutique selon la revendi- cation 3 ou la revendication 4, caractérisée en ce qu'elle est sous la forme d'une solution injectable dont la teneur en constituant actif est de 0,05 à 0,25 g/ml. 8.- Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique, caractérisé en ce qu'il consiste à mélanger de la 2,4-diamino-5-(3,4-diméthoxybenzyl)pyrimidine ou l'un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement ac- ceptable, avec des véhicules pharmaceutiques solides ou liquides inertes appropriés. 9.- Procédé selon la revendication 8 pour la pré- paration d'une composition pharmaceutique présentant une activité analgésique et/ou anti-inflammatoire, caractérisé en ce qu'il consiste à mélanger de la 2,4-diamino-5-(3,4- diméthoxybenzyl)-pyrimidine ou l'un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, avec des véhicules pharmaceutiques solides ou liquides inertes appropriés. 10.- Application de la 2,4-diamino-5-(3,4-di- méthoxybenzyl)-pyrimidine ou de l'un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, à la préparation de compositions pharmaceutiques. 11.- Application de la 2,4-diamino-5-(3,4-di- méthoxybenzyl)-pyrimidine ou de l'un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, à la préparation de compositions pharmaceutiques présentant une activité anal- gésique et/ou anti-inflammatoire.