Brevet FR2587029A1 — publié le 19870313

La présente invention a pour objet des dérivés de benzimidazole, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule (I) donnée en annexe dans laquelle R1 est un atome d'halogène, R2 est un atome d'hydrogène ou un radical (C1 4) alkyle, R3 est un atome d'hydrogène ou le radical hydroxy, et R4est un atome d'hydrogène ou un radical (C1 4)alkyle. Lorsque R3 est OH, les formes tautomères des composés font partie de l'invention (voir annexe). Selon l'invention on peut préparer les composés (I) selon le schéma réctionnel donné en annexe: on condense un composé (II) avec une pyrimidine (III) dans laquelle X représente un atome d'halogène ou le radical CH3S, en présence ou non d'un solvant, à une température de 50 à 2000C. Les composés de formule (II) sont obtenus par condensation d'un chloro2(Rl-4 phényl-méthyl)-l lH-benzimidazole avec une (éthoxycarbonylamino)-4 pipéridine par chauffage à C, puis éventuellement alkylés à l'aide d'un halogènure d'alkyle en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium, dans un solvant aprotique dipolaire et enfin hydrolysés par de l'acide bromhydrique en milieu acétique. Les composés de formule III sont décrits dans la littérature. Les exemples suivants illustrent l'invention. Les spectres IR et RMN confirment la structure des composés. Exemple 1 [la fluoro-4 phényl)méthyl]-1 lH-benzimidaz yl-2 1-l pipéridinyl-4] méthylaminoj-2 pyrimidinol-4 1.1. [[(fluoro-4 phényl) méthyl -1 lH-benzimidazolyl-2]-1 N-méthyl pipéridinamine-4 1-.1.1. On solubilise 19 g (0,09 mole) de chlorhydrate de pipéridinyl-4 carbamate d'éthyle dans 120 ml de mé-thanol et neutralise avec 17,2 ml de méthylate de sodium 5,3 N. On filtre, évapore à sec. On mélange alors le résidu d'évaporation avec 21,6 g (0,083 mole) de chloro-2 [(fluoro-4 phényl) méthyl]-l 1H-benzimidazole et chauffe à 140OC pendant 5 heures. On reprend la masse réactionnelle avec du chlorure de méthylène, alcalinise avec de la soude 2N. On lave la phase organique avec de l'eau, sèche, filtre, évapore. On chromatographie l'huile obtenue sur silice (éluant: chlorure de méthylène-méthanol 97,5/2,5). On obtient le - Ffluoro-4 phényl)méthy.l lH-benzimidazolyl-2]-4 pipéridinyl-l carbamate d'éthyle. F = 1360C. 1.1.2. A une suspension refroidie au bain de-glace, de 3,3 g (O,Q68 mole) d'hydrure de sodium à 50% dans 40 ml de diméthylformamide (DMF), on ajoute goutte à goutte en une demi- heure environ, 21,6 g (0,054 mole) du composé obtenu précédemment en solution dans 40 ml de DMF. On laisse le mélange revenir à la température ambiante et agite 2 h. On refroidit de nouveau à l'aide d'un bain d'eau glacée, et ajoute 4,7 ml (0,075 mole) d'iodure de méthyle (d = 2,28) en solution dans 30 ml de DMF. On laisse la température revenir à 20 C et agite lh. On verse le mélange réactionnel dans un mélange d'eau, d'hexane et d'éther isopropylique et agite jusqu'à cristallisation. On filtre le précipité et sèche. On obtient le I[(fluoro-4 phényl)méthyl] -l lH-benzimidazolyl-2]4pipéridinyl-l]N-méthyl carbamate d'éthyle. F:- 125 C-- 1.1.3. On porte à la température du reflux, pendant 1,5 h, 7 g (0,017 mole) du composé obtenu précédemment, en solution dans 140 ml d'acide acétique et 140 ml d'acide bromhydrique à 48%. On évapore à sec, reprend avec de l'eau, alcalinise avec de la soude 2N. On ajoute de l'éther et agite jusqu'à ce que le produit cristallise. On obtient ainsi la [[(fluoro-4 phényl)méthyl]-l lH-benzimidazolyl-2-1 N-méthyl pipéridinamine-4. F = 50 C. 1.2. [[[[(fluoro-4 phényl)méthyl]-1 lH-benzimidazolyl-2j-l pipéridinyl-4] méthylamino]-2 pyrimidinol-4 On chauffe, à 170 C, pendant 10 h, 2,5 g (0, 007 mole) du composé obtenu sous 1.1 et 1 g ( 0,007 mole) de méthylthiouracile. Apres refroidissement la masse réactionnelle est chromatographiée sur une colonne de silice (éluant = chlorure de méthylène/méthanol 97/3). On obtient le composé que l'on fait recristalliser dans de l'éthanol. F = 2170C. Exemple 2 [[(fluoro-4 phényl)méthyl1]-1 1H-benzimidazolyl-2]-1 N(pyrimidinyl-2)-pipéridinamine-4 2.1. [[(fluoro-4 phényl)méthyl]-l lHbenzimidazolyl-2]-1 pipéridinamine-4. On porte à la température du reflux, pendant 2 h, 14,5 g de [[[(fluoro-4 phényl)méthyl-1 1H-benzimidazolyl-2]4 pipéridinyl-1 carbamate d'éthyle en solution dans 250 ml d'acide acétique et 250 ml d'acide bromhydrique à 48%. On évapore à sec, reprend avec de l'eau, alcalinise avec de la soude 2N, filtre le précipité, le lave avec de l'eau et le sèche. On recueille le produit sous forme monohydratée. 2.2. On porte à la température du reflux, pendant 2 jours et 2 nuits, un mélange de 1,71 g (0,005 mole) de [[(fluoro-4 phenyl)-méthyl]- 1 H-benzimidazolyl-2]-l pipéridinamine-4. 0,57 g (0,005 mole) de chloro-2 pyrimidine et 0,43 9 (0,052 mole) de bicarbonate de sodium et 19 ml d'éthanol. On évapore à sec, ajoute de l'eau et de la soude 2N. On reprend par du chlorure de méthylène, décante et lave à l'eau.On chromatographie le produit sur une colonne de silice (éluant CH2Ci2/MeOH 47/3). On obtient le produit que l'on fait cristalliser dans de l'éther. F = 190 C. TABLEAU lu R1 (I) Composé R1 R2 R3 R4 F(OC) 1 F H H H 190 2 F H OH H 244 3 F CH3 OH H 217 4 F CH3 OH CH3 241 F CH3 OH C3H7 247 6 F Et OH H 210 7 F C3H7 OH H 201 251?IZ2 Les composés ont été soumis à divers essais pharmacologiques montrant principalement leur activité antagoniste de l'histamine et pour quelques uns de la sérotonine. 1. Activité in vitro: iléon isolé de cobaye Le test a été effectué selon la méthode de Magnus modifiée par Savini (Arch. Int. Pharmacodyn., 1957, 113, 157), sur des cobayes tricolores miles pesant environ 300 g, à jeun i0 deuis 18 heures. Un fragment d'iléon est prélevé, placé à 39'C dans un bain de tyrode traversé par un courant de carbogOne (02 95 %, CO2 X) et relié à un capteur isotonique avec une tension maximale de 2,5 g. Les contractions sont enregistrées à l'aide d'un microdynamomètre Ugo Basile. Les contractions sont induites par les divers agents spasmogènes dont la concentration provoquant une réponse submaximale est déterminée (histamine: 1 à 8.10- g/ml). Les composés de l'invention dissous dans de l'eau distillée ou une solution 0,1 N d'acide méthanesulfonique sont mis en contact avec l'iléon pendant 1 mn avant l'introduction de la substance spasmogène. Les CA50 (concentration diminuant de 50 % les contractions induites par l'histamine) des composés de l'invention vont de 10 7 à 10-8 molaire. 2. Activité in vivo: inflammation induite par l'histamine L'injection intraplantaire dans une des pattes postérieures du rat d'histamine (2 mg) provoque un oedème mesuré, 1 heure après l'injection, à l'aide d'un pléthysmomètre à mercure Ugo Basile. Les composés de l'invention, mis en suspension dans du tween en solution à 1% dans de l'eau distillée sont administrés p.o. (0,5 ml/100 g) 1 heure avant l'injection de l'agent inflamatoire. Les DA40 (dose qui diminue de 40 % le volume de l'oedème) des composés de l'invention varient de 0,2 à 10 mg/kg. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés pour le traitement des allergies telles que allergies respiratoires, allergies cutanées, allergies oculaires et manifestations allergiques diverses. Certains composés de l'invention sont très sélectifs pour les récepteurs de l'histamine (HI) et sont dénués d'activité anticholinergique aux doses thérapeutiques. Ils possèdent une longue durée d'action et leur disponibilité par voie orale est très élevée. L'invention comprend, par conséquent, toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés et/ou leurs sels comme principes actifs, en association avec tous excipients appropriés à leur administration, en particulier par voie orale ou parentérale. Les voies d'administration peuvent être les voies orale et parentérale. La posologie quotidienne peut aller de 2 à 200 mg. Annexe O \ N > 3 V t R3 8 R4 10. i RI) (i) '-""..DTD: //.-.. NE --R - + X ( R R1 R4 (ii.)H (HI R14 REVENDICATIONS 1.Dérivés de benzimidazole répondant à la formule (I) R1 (I) dans laquelle R1 est un atome d'halogène, R2 est un atome d'hydrogène ou un radical (Cl_4)alkyle, R3 est un atome d'hydrogène ou le radical hydroxy, et R4 est un atome d'hydrogène ou un radical (C1 4)alkyle. éventuellement sous forme de tautomères lorsque R3 est OH. 2. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on condense un composé de formule (II) (II.) avec une pyrimidine de formule (III) (III) les radicaux R1, R2, R3 et R4 ont les significations données dans la revendication 1 et X est un atome d'halogène ou le radical CH3S. 3. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé tel que spécifié dans la revendication 1. 4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé tel que spécifié dans la revendication i, en ass-cti-îon-avec-tout-exeipient approprié.