Brevet FR2598081A1 — publié le 19871106

La presente invention concerne un procède de preparation d'une solution pharmaceutique aqueuse d'un principe actif constitue par un acide organique considéré normalement comme très peu soluble ou insoluble dans l'eau. La présente invention vise plus particulièrement un procédé de préparation d'une solution pharmaceutique aqueuse qui contienne des quantités notables d un tel principe actif (généralement de 0,05 a 10 5Z. en poids) et qui soit stable pendant au moins un mois dans les conditions normales d'utilisation. Elle concerne en particulier un procédé de préparation de solutions ophtalmiques. Diverses tentatives ont déja été faites pour 15 solubiliser des principes actifs très peu solubles ou insolubles dans l'eau. On peut citer notamment les méthodes suivantes: 1) La solubilisation micellaire Le système de micellisation permet la solu20 bilisation dans l'eau de substances hydrophobes mais le principe actif ainsi dissous risque d'être beaucoup moins stable (altération ou hydrolyse) que dans les systèmes o il est insoluble. De plus le principe actif est susceptible de perdre une partie de son acti25 vité biologique. Ce systeme ne résout donc pas le problème pharmaceutique général d'administration d'un produit insoluble dans l'eau dans les conditions normales. 2) La solubilisation par co-solvant (voir par exemple 30 la demande PCT WO 85/04106) Les produits hydrophobes sont susceptibles d'être solubilisés par des co-solvants de type polyéthyleneglycol (PEG) de poids moléculaires divers ou autres solvants similaires. mais le principe actif est alors susceptible de former des complexes de type esters de PEG ou de s'hydrolyser par les traces d'eau présentes dans le co-solvant, ne garantissant donc pas la stabilité requise pour la formulation d'une spécia5 lité pharmaceutique. 3) La mise en suspension du principe actif (voir par exemple le brevet US 4 087 538) La stabilisation d'une suspension d'un principe actif sous forme micronisée est obtenue par la 10 présence d'un agent de mise en suspension, a savoir un ou plusieurs tensio-actifs de type monooléate de sorbitan polyoxyethylené (Tween 80) ou autres esters de sorbitan, particulièrement d'acide laurique et stéarique, ce qui permet a la fraction solubilisée par l'eau 15 de se micelliser. De telles suspensions, par la présence des particules micronisées provoquent une intolérance oculaire et ne conviennent pas dans le domaine ophtalmique. La présente invention vise a remédier a ces 20 inconvénients. La présente invention est basée sur la découverte qu'il est possible de dissoudre un acide organique normalement très peu soluble dans l'eau tel que l'indométacine dans une solution aqueuse contenant 25 une quantité suffisante d'au moins la partie basique d'un mélange tampon et que la quantité d'acide organique que l'on peut dissoudre est d'autant plus grande que la quantité de la partie basique du mélange tampon est importante. La présente invention a ainsi pour objet un procédé de préparation d'une solution pharmaceutique aqueuse d'un principe actif constitué par un acide organique, caractérisé en ce que a) on dissout l'acide organique dans une première solution aqueuse contenant une quantité suffisante d'au moins une fraction de la partie basique d'un melange tampon, b) on lyophilise cette solution pour obtenir un produit a l'état sec et c) au moment de l'emploi on dissout le produit a l'état sec dans une deuxieme solution aqueuse contenant le reste du mélange tampon, ce reste étant tel que le pH de la solution résultante soit a une valeur physiologiquement acceptable. Ainsi dans la première etape du procéde selon la présente invention on dissout l'acide organique dans une première solution aqueuse contenant une quantité suffisante d au moins une fraction de ia partie basique du mélange tampon. Cette première solution 15 contient généralement également une fraction de la partie acide du mélange tampon de façon a être au voisinage de la neutralité et éviter des pH trop basiques susceptibles d'affecter la stabilité du principe actif, tandis que la deuxième solution contient le reste 20 de la partie acide du mélange tampon et peut également contenir une fraction de la partie basique du mélange tampon. A la limite, la première solution pourrait même contenir la totalité des constituants du mélange 25 tampon. Toutefois dans ce cas la solubilité de l'acide organique reste assez faible. En outre il est avantageux de pouvoir ajuster le pH de la solution finale a la valeur souhaitée pour l'administration grâce a la présence d,u reste de la partie acide du melange tampon 30 dans la deuxième solution. Généralement des pH voisins de la neutralité (pH de 6,5 a 7,5) sont souhaitables pour l'administration chez l'homme et les animaux. Les mélanges tampon que l'on peut utiliser dans la présente invention sont notamment les suivants - Tampon acide borique-borate de sodium - Tampon phosphate monosodique-phosphate disodique i - Tampon phosphate monopotassique-phosphate dipotassique - Tampon acide acétique-acetate de sodium - Tampon acide citrique-citrate de sodium et des mélanges de ces tampons. Les trois premiers tampons sont préférés. Pour diminuer la quantité globale du mélange tampon, on peut ajouter a la première solution des co-solvants volatils tels que l'éthanol. Une telle 10 addition d'éthanol (ne dépassant pas généralement 10. en volume) est intéressante surtout lorsqu'on veut obtenir des solutions a lyophiliser ayant des concentrations importantes en principe actif (par exemple de plus de 2' en poids). La première solution peut en outre contenir tout agent antibactérien susceptible de garantir la qualité bactériologique des solutions, comme par exemple les esters de l'acide parahydroxybenzoique, et/ou tout stabilisant de type antioxydant comme les 20 sulfites de sodium et dérivés, ou l'acide édétique et ses sels, ainsi que tout autre principe actif soluble dans l'eau susceptible de compléter ou d'améliorer l'activité thérapeutique du premier. En outre pour les applications ophtalmiques la solution peut contenir 25 tout produit susceptible de prolonger le temps de contact et/ou d'améliorer la pénétration corneene du principe actif, et notamment des composes de type dextran, dérivés cellulosiques ou d'autres viscosifiants compatibles avec la forme ophtalmique de la spéciali30 té. La solution ainsi préparée est suffisamment stable pour permettre sa lyophilisation, qui est effectuée selon des méthodes habituelles. La lyophilisation présente l'avantage de fournir un produit qui peut se conserver longtemps. L absence d'eau et de tout co-solvant tel qu'un pol- éthyleneglycol évite en effet toute dégradation ou modification du principe actif. En outre les co-solvants qui peuvent être utilisés sont éliminés par sublimation au cours de la lyophilisation, de sorte 5 que ces co-solvants ne gênent pas même pour une application ophtalmique. Lors de l'emploi on dissout le produit lyophilisé dans la deuxleme solution contenant le reste du mélange tampon, c'est-a-dire généralement le reste 10 de la partie acide du tampon. Cette deuxième solution comprend généralement de 75 à 981z en poids d'eau. Elle peut contenir tout antibactérien hydrosoluble, toute substance antioxydante hydrosoluble; tout autre principe actif 15 soluble et stable dans l'eau; toute substance susceptible de stabiliser le pH a une valeur compatible avec la tolérance oculaire: tout produit ayant une influence sur la tonicité de la solution comme le chlorure de sodium, le glycocolle, le glucose; toute 20 substance susceptible de stabiliser le principe actif en solution aqueuse. Comme stabilisants on peut utiliser notamment des polyéthyleneglycols dont la masse moléculaire peut être de 200 a 1500 et notamment de a 600, a raison de O a 25Z en poids. Les risques de modification du principe actif par le PEG contenu dans la deuxième solution, et ce après reconstitution, sont alors blen moins importants que pour une solution dans du PEG pur du fait de la forte proportion en eau dans la deuxeième solution. 30 On peut également utiliser d'autres stabilisants tels que le propylene glycol, le tétrahydrofurfuryl polyéthyleneglycol. La présente invention s'applique a la préparation de solutions aqueuses de principes actifs constituees par des acides organiques et notamment des composés aryliques ou hétérocycliques a groupe acide carboxylique tels que l'indometacine, l'aspirine. l'acide niflumique, l'ibuprofene, le pranoprofene. le ketroprofène, l'alminoprofène, le naproxene. le sulin5 dac. La présente invention trouve une application particulièrement intéressante dans la préparation des solutions ophtalmiques aqueuses d'indométacine. Dans le cas de solution ophtalmiques aqueu1.0 ses d'indometacine on prépare avantageusement dans un premier stade une solution contenant de 0. 1 a 7.5% en poids d'indométacine et une quantité suffisante d'une fraction d'un mélange tampon contenant au moins une fraction de la partie basique du mélange tampon et 15 généralement une fraction de la partie acide de ce mélange, cette solution ayant un pH de 6.5 a 7,5 et de préférence de 6,8 a 7.2. Un tel pH est favorable a la stabilité de l'indométacine. On peut ajouter un co-solvant tel que l'éthanol en une quantité pouvant 20 aller jusqu'a 10Z en poids lorsque la concentration en indométacine est supérieure a 2Z en poids dans la solution. On lyophilise cette solution et on prépare par ailleurs une deuxième solution contenant le reste du mélange tampon. Cette deuxième solution a genera25 lement un pH de 4,5 a 6,5 et permet d'obtenir par dissolution du produit lyophilisé dans cette deuxième solution, une solution résultante ayant un pH final compatible avec l'oeil, généralement de 6.5 a 7,5 et avantageusement de 6,8 a 7,3. Cette solution 30 ophtalmique peut généralement avoir une concentration en indométacine de 0,05 a 1Z en poids. Il est a noter que si on utilise comme tampon le tampon acide borique/borate de sodium la quantité en poids d'indométacine que l'on peut dissoudre ? dans la première solution est sensiblement égale à la quantité (en poids) de borate de sodium. La présente invention s'applique non seulement à la préparation de solutions ophtalmiques mais 5 également à la préparation de solutions nasales, de solutions injectables et de solutions buvables. Les exemples suivants illustrent la présente invention. Exemle 1 - Préparation d'un collyre contenant 0.1Z en 10 Doids d'indométacine et un tamoon borate. On prépare une première solution d'indometacine par agitation à la température ambiante des constituants suivants: indométacine 0,250 g borate de sodium 0,255 g acide borique 1,405 g dextran 1,000 g eau qsp 100,000 ml Cette solution a un pH de 7,0. On lyophilise immédiatement cette solution après l'avoir répartie dans des flacons à raison de 2 ml de solution par flacon. On prépare 'par ailleurs une deuxième solution par mélange à la température ambiante les cons25 tituants suivants: acide borique 1,149 g nipagine (conservateur) 0,050 g PEG 400 (stabilisant) 24,850 g eau qsp 100,000 ml Le pH de cette solution est de 5,65. Cette solution est répartie dans des flacons à raison de 5 ml par flacon. Lors de l'utilisation on ajoute au produit lyophilisé contenu dans un flacon les 5 ml de la deuxième solution contenus dans un flacon de solution. On obtient un collyre contenant 0,1Z en poids d'indométacine et ayant un pH de 7,1. Cette solution a de façon remarquable une durée de conservation d'au moins un mois à température ambiante. Exeml 2 - Préparation d'un collyre contenant 0.1Z en poids d'indomètacine On opère comme à l'exemple 1 en utilisant les solutions suivantes: - Première solution (à lyophiliser) répartie à raison de 2 ml par flacon indométacine 0,250 g dextran 1,000 g phosphate monosodique 0,612 g phosphate disodique 6,400 g nipagine 0,125 g eau qsp 100,000 ml pH 7,25 - Deuxième 20 flacon solution, répartie à raison de 5 ml par phosphate monosodique 0,874 g PEG 400 10,000 g eau qsp 100,000 ml pli 5,1 Le collyre final a un pH de 7,1 et est stable pendant au moins un mois. Exemle - Préparation d'un colluvre contenant 0.4 Z en poids d'indométacine On opère comme à l'exemple 1 en utilisant 30 les solutions suivantes: Première solution (à lyophiliser) répartie à raison de 2 ml par flacon indométacine 1,000 g dextran 1,000 g acide borique 2.180 g borate de sodium 1.000 g eau qsp 100,000 ml pH 7,0 solution (répartie à raison de 5 ml par - Deuxième S flacon) acide borique PEG 400 eau qsp pH Le collyre final a un stable pendant au moins deux mois. ExemDle 4 - Préparation d'un colluvre poids d'ibuorofène 1,500 g 25,000 g 100,000 ml ,55 pH de 7,1 et est contenant 0.1 en On opère comme à l'exemple 1 en utilisant les solutions suivantes: - Première solution (à lyophiliser) répartie de 2 ml par flacon ibuprofène (acide) 0,250 nipagine 0,125 acide borique 2,190 borate de sodium 0,500 dextran 1,000 à raison g g g g g ml eau qsp pH ,000 7,0 - Deuxième flacon) solution (répartie à raison de 5 ml de acide borique 1, 224 g PEG 400 25,000 g eau qsp 100,000 ml pH 5,6 Le collyre final a un pH de 7,0 et est stable pendant au moins un mois. Exemple 5 - Collyvre contenant 0.1. en poids d'indométacine On opère comme à l'exemple 1. - Première solution: 1 0 - DeuxièmG Exemple6 metacine indométacine éthanol borate de sodium acide borique nipagine dextran eau qsp pH e solution: borate de sodium acide borique PEG 400 eau qsp pH pH du collyre final i Collyre contenant 0.4 On opère comme à l'exemple * solution: indométacine borate de sodium acide borique dextran eau qsp pH solution: acide borique nipagine PEG 600 eau qsp pH pH du collyre final 0,250 g 5, 000 ml 0,1315 g 0,450 g 0,125 g 5,000 g 100,000 ml 7,0 0.018-g 0,727 g 24, 85 g 10,0000 ml 7,20 7,2 Z en _od d [ Z en ooid dnrIri- - Première 1. 1,000 g 1,000 g 2,180 g 1,000 g 100,000 ml 1.500 g 0, 050 g 25,000 g 100,000 ml 5,5 7,0 - Deuxième 1 1 Exemple 7 - Collyre contenant 0.1Z en Doids d'indométacine - Première s 1 0 - Deuxième On opère comme a l'exemple 1. solution: indométacine borate de sodium acide borique dextran eau qsp 10 pH i solution: acide borique nipagine PEG 400 eau qsp 10 pH pH du collyre final - Collyvre contenant 2Z e 0,250 g 0,255 g 1,405 g 1, 000 g 0,000 ml 7,0 1,149 g 0, 050 g 5,000 g 00,000 ml 5,7 7,0 en ooids d'indo- Exemple E métacine 30 On opère comme à l'exemple 1. - Première solution: indométacine éthanol borate de sodium acide borique dextran eau qsp 10 pH - Deuxième solution: acide borique PEG 400 2 nipagine eau qsp 10 pH pH du collyre final 5.000 g ,000 ml 5,000 g 2,140 g 1, 000 g 0,000 ml 7.2 2, 452 g 25,000 g 0,050 g 00,000 ml 5,2 7,00 REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'une solution pharmaceutique aqueuse d'un principe actif constité par un acide organique, caractérisé en ce que a) on dissout l'acide organique dans une première solution aqueuse contenant une quantité suffisante d'au moins une fraction de la partie basique d'un mélange tampon, b) on lyophilise cette solution pour obtenir un pro10 duit à l'état sec et c) au moment de l'emploi on dissout le produit l'état sec dans une deuxième solution aqueuse contenant le reste du mélange tampon, ce reste étant tel que le pH de la solution résultante soit à une valeur 15 physiologiquement acceptable. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la première solution contient également une fraction de la partie acide du mélange tampon et la deuxième solution contient le reste du mélange 20 tampon. 3. Procédé selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce que les mélanges tampons sont choisis parmi les tampons acide boriqueborate de sodium, phosphate monosodique-phosphate 25 disodique et phosphate monopotassique-phosphate dipotassique 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la première -solution contient un co-solvant volatil. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ceque le co-solvant est l'éthanol. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que la deuxième solution contient un stabilisant. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le stabilisant est un polyéthylèneglycol dont la masse moléculaire peut être de 200 à 1500. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 i 7, caractérisé en ce que le principe actif est choisi parmi l'indométacine, l'aspirine, l'acide niflumique, l'ibuprofène, le pranoproféne, le kétoprofène, l'alminoprofène, la naproxéne et le 10 sulindac. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, pour la préparation d'une solution ophtalmique d'indométacine, caractérisé en ce que a) on prépare une première solution contenant 0,1 à 15 7,5'Z en poids d'indométacine et une quantité suffisante d'au moins une fraction de la partie basique d'un mélange tampon, cette solution ayant un pH de 6,5 à 7,5, b) on lyophilise cette solution pour obtenir un pro20 duit i l'état sec, c) au moment de l'emploi on dissout le produit à l'état sec dans une deuxième solution contenant le reste du mélange tampon, ce reste étant tel que le pH de la solution résultante soit de 6,5 à 7,5.