Brevet FR2592881A2 — publié le 19870717

FR 2592881 A2 19870717 FR 8600555 A 19860116 Dans la demande de brevet PCT 84 00489 ont ete decrits des de rives de benzamides de formule generale utiles comme antiarythmiques. Dans la demande de brevet neerlandais 73 05482 et le brevet américain 3 993 656 ont été décrits des dérivés de naphtyridines-1,8 de structure Le brevet principal concerne de nouveaux amides substitues répondant à la formule générale leur préparation et les médicaments qui les contiennent. Dans la formule générale (I), - soit le symbole R représente un radical quinolyle-2, benzyle, styryle ou phényle substitué par un atome de brome, un radical trifluorométhyle ou alcoyloxycarbonyle ou substitué par un atome de chlore en position -3 ou un radical dialcoylamino en position -4 ou par 3 radicaux alcoyloxy, et le symbole R' représente un atome d'halogène, un radical phényle, phénoxy, chloro-4 phénoxy ou anilino, - soit le symbole R représente un radical dichlorophényle, benzoyle ou anilino et le symbole R' représente un atome d'halogène, un radical phényle ou anilino, - soit le symbole R représente un radical phényle ou alcoyloxyphényle et le symbole R' représente un radical phényle, chloro-4 phénoxy, anilino ou pyrrolidinyle-l, étant entendu que les radicaux alcoyle cités ci-dessus sont droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone. Selon le brevet principal, les produits de formule générale (I) dans laquelle R est défini comme précédemment à l'exception de représenter un radical anilino, et R' a la définition correspondante, peuvent être préparés par action d'un acide de formule générale R - COOH (Il) dans laquelle R est défini comme précédemment, ou d'un dérivé réactif de cet acide, sur une amine de formule générale dans laquelle R'est défini comme précédemment. Lorsque l'on met en oeuvre l'acide de formule générale (II), on opère en présence d'un agent de condensation peptidique tel qu'un carbodiimide (par exemple le dicyclohexylcarbodiimide) ou le N,N'-carbonyldiimidazole ou 1' éthoxy-2 éthoxycarbonyl-l dihydro-1,2 quinoléine, dans un solvant organique tel qu'un éther (par exemple tétrahydrofuranne, dioxanne, glyme, diglyme), un amide (par exemple diméthylformamide), un nitrile (par exemple acétonitrile), un solvant chloré (par exemple chlorure de méthylène, dichloréthane ou chloroforme) ou un hydrocarbure aromatique (par exemple toluene), à une température comprise entre OOC et la température de reflux du mélange réactionnel. De préférence on opère à 200C. Lorsque l'on met en oeuvre un dérivé réactif de l'acide de formule générale (II) il est possible de faire réagir l'anhydride, un anhydride mixte, un halogénure d'acide ou un ester [qui peut être choisi parmi les esters activés ou non de l'acide de formule générale (11)3. On opère alors soit en milieu organique, éventuellement en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base organique azotée (par exemple une trialcoylamine, une pyridine, le diaza-1,8 bicyclo [5.4.03 undecène-7 ou le diaza-1,5 bicyclo [4.3.03 nonème-5), dans un solvant tel que cité ci-dessus, ou un mélange de ces solvants, à une température comprise entre OOC et la température de reflux du mélange réactionnel, soit en milieu hydroorganique biphasique en présence d'une base alcaline ou alcalino-terreuse (soude, potasse) ou d'un carbonate ou bicarbonate d'un métal alcalin ou alcalino terreux à une température comprise entre O et 400C. Il est également possible d'opérer sans solvant à la température de fusion du mélange réactionnel. Eventuellement le dérivé réactif de l'acide peut être préparé in situ. Selon le brevet principal, les produits de formule générale (I) dans laquelle le symbole R est un radical anilino, peuvent être préparés par action d'isocyanate de phényle sur une amine de formule générale (III) dans laquelle R' représente un atome d'halogène, un radical phényle ou anilino. On opère généralement dans un solvant organique tel qu'un éther (tétrahydrofuranne, dioxanne par exemple), un solvant chloré (chlorure de méthylène, dichloréthane, chloroforme par exemple) ou un amide (diméthylformamide par exemple), à une température comprise entre O et 800C. La présente addition concerne de nouveaux amides subs titués de formule générale (I), leur préparation et les médicaments qui les contiennent. Dans la formule générale (I), selon la présente addition, - soit le symbole R représente un radical phényle substitué par un radical dialcoylamino ou trifluorométhyle en position -4 et le symbole R' représente un radical phényle substitué en position -4 par un atome de fluor ou un radical alcoyloxy, - soit le symbole R représente un radical phényle et le symbole R' représente un radical phényle substitué par un atome de chlore en position -2 ou -4, par un atome de brome en position -3 ou -4, par 2 atomes de chlore ou de brome en position -3 et -4 ou par un radical alcoyloxy en position -4, - soit le symbole R représente un radical phényle substitué en position -3 par un atome d'halogène et le symbole R' représente un radical phényle substitué par un atome de fluor ou de brome en position -3 ou -4, par un atome de chlore en position -4, ou par 2 atomes de fluor, de chlore ou de brome en positions -3 et -4, ou substitué par un radical alcoyloxy en position -2 ou -3 ou par un radical alcoyle en position -3, - soit le symbole R représente un radical anilino et le symbole R' représente un radical bromo-3 phényle, étant entendu que les radicaux alcoyle cités ci-dessus sont droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone. Lorsque le symbole R porte un substituant halogène, ce dernier peut être choisi parmi le chlore, le brome ou l'iode. Selon la présente addition les produits de formule générale (I) dans laquelle R est défini comme ci-dessus a l'exception de représenter un radical anilino et R' a la définition correspondante, peuvent être préparés par action d'un acide de formule générale (II) dans laquelle R est défini comme ci-dessus, ou d'un dérivé réactif de cet acide, sur une amine de formule générale (III) dans laquelle R' est défini comme ci-dessus. La réaction s'effectue dans les conditions décrites précédemment dans le brevet principal pour la préparation des amides de formule générale (I) à partir des produits de formules générales (Il) et (III). Selon la présente addiction, les produits de formule générale (I) dans laquelle le symbole R représente un radical anilino peuvent être préparés par action d'isocyanate de phényle sur une amine de formule générale (III) dans laquelle R' représente un radical bromo-3 phényle. La réaction s'effectue dans des conditions identiques à celles décrites dans le brevet principal. L'amine de formule générale (III) définie selon la présente addition peut être obtenue par action d'un formiate sur le dérivé correspondant de l'acétophénone, en présence de sodium, suivie de la réaction avec la diamino-2,6 pyridine en milieu acide. On opère généralement dans un solvant organique anhydre tel qu'un hydrocarbure aromatique (toluène par exemple) à une température comprise entre 10 et 400C, puis à une température comprise entre 70 et 1000C. Lorsque l'on veut obtenir une amine de formule générale (III) dans laquelle R' est un radical phényle substitué par 2 atomes de fluor, le dérivé d'acétophénone utilisé comme produit de départ peut être préparé selon les méthodes décrites par - J.T. Minor et coll. , J. Org. Chem., 17, 1425 (1952), - M.G. Belsham et coll., J.C.S. Perkins trans. II, 119 (1947) ou - S.G. Malkevich et coll., Plasliches Kie Hassy > 4, 1 (1960) [Chem. Abst. 55 421i3. Lorsque l'on veut obtenir une amine de formule générale (III) dans laquelle R' est un radical phényle substitué par 2 atomes de brome, le dérivé d'acétophénone utilisé comme produit de départ peut être préparé selon les méthodes décrites par : - D.W. Mathieson et col., J.Chem. Soc., 1133 (1949) ou - D.E. Pearson et col., J. Org. Chem., 23, 1412 (1958) Les nouveaux amides selon la présente invention peuvent être purifiés le cas échéant, par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie. Les produits de formule générale (I) présentent des propriétés immunostimulantes particulièrement intéressantes. L'activité immunostimulante a été mise en évidence in vitro à des concentrations molaires comprises entre 10 5 et 10 dans la stimulation de l'activité cytostatique des macrophages péritonéaux de la souris vis-à-vis des cellules tumorales P815 selon une technique inspirée de M.I.C. GYONGYOSSI et coll., Cell. Iemu- nol., 45, 1 (1979), et in vivo chez la souris, on observe une stimulation des réactions de défense contre l'infection a Klebsiella pneumoniae à des doses comprises entre 0,2 et 20 mg/kg i.p. selon une technique inspirée de M.A. PARANT et coll., Infect. Immun., 27, 826 (1980). Un avantage de l'activité immunostimulante des produits est leur utilisation comme agent anti-infectieux ayant notamment la possibilité de lutter contre des germes devenus résistants aux antibiotiques traditionnels. Par ailleurs, les produits selon l'invention présentent une faible toxicité : leur DL50 par voie orale chez la souris est soit comprise entre 300 et 900 mg/kg, soit supérieure à 900 mg/kg. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent la présente invention. EXEMPLE 1 A une solution de 3,3 g d'acide diméthylamino-4 benzoïque dans 60 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute 3,2 g de N,N'-carbonyldiimidazole. On observe un dégagement gazeux immédiat. Le mélange est agité pendant 2 heures à 200C, jusqu'à la fin du dégagement gazeux. On ajoute ensuite 3,8 g d'amino-2 (méthoxy-4 phényl)-7 naphtyridine-1,8 et on chauffe à reflux pendant 20 heures. Le mélange est versé dans 500 cm3 d'eau distillée. Le précipité formé est séparé par filtration, lavé à l'eau et séché à l'air. Le produit obtenu (3 g; F environ 2700C) est dissous dans un mélange de 150 cm3 de diméthylformamide et 100 cm3 d'acétonitrile. Après 4 heures de refroidissement à 40C, le solide cristallisé est séparé par filtration , lavé par 3 fois 10 cm3 d'acétonitrille, et séché à 40"C sous pression réduite (0,07 kPa). On obtient 1,2 g de N-[(méthoxy-4 phényl)-7 naphtyridine-1,8 yl-23 diméthylamino-4 benzamide fondant à 2750C. L'amino-2 (méthoxy-4 phény)-7 naphtyridine-1,8 peut être préparée de la facon suivante Dans une suspension de 2,3 g de sodium en petits morceaux dans 600 cm3 de toluène anhydride, on verse un mélange de 15 g de méthoxy-4 acétophénone et de 11 g de formiate d'éthyle. Le mélange réactionnel est maintenu à une température voisine de 250C, et agité pendant 20 heures. On ajoute 200 cm3 d'éther isopropylique à la suspension obtenue. Le solide (17,5 g) obtenu par filtration et séchage à l'air, est ajouté en 30 minutes à une solution de 10,4 g de diamino-2,6 pyridine dans 180 cm3 d'acide phosphorique ( d = 1,70). Le mélange réactionnel est chauffé à 850C pendant 2 heures, agité 20 heures à une température voisine de 250C puis versé dans un mélange de 1000 cm3 d'eau distillée et 500 g de glace. Le précipité formé après neutralisation à la soude lON est séparé par filtration, lavé par 5 fois 150 cm3 d'eau distillée et séché à l'air. Le produit obtenu (13 g, F environ 190 cl) est dissous dans un mélange de 100 cm3 de diméthylformamide et 100 cm3 de diméthylformamide et 100 cm3 d'acétonitrile. Après 3 heures de refroidissement à 40C, le solide cristallisé est séparé par filtration, lavé par 3 fois 15 cm3 d'acétonitrile et séché à l'air. On obtient 5,4 g d'amino-2 (méthoxy-4 phényl)-7 naphtyridine-1,8 fondant à 2200C. EXEMPLE 2 On opère d'une manière analogue à celle décrite à llexem- ple 1, mais à partir de 2,7 g d'acide trifluorométhyl-4 benzoïque de 2,3 g de N,N'-carbonyldiimidazole et de 2,5 g d'amino-2 (méthoxy-4 phényl) naphtyridine-1,8. Le produit obtenu par précipitation dans l'eau (3,3 g; F = 144-1460C) est dissous dans 100 cm3 d'acétonitrile bousillant. Après 3 heures de refroidissement à 40C, le solide crjstalljsé est séparé par filtration, lavé par 2 fois 10 cm3 d'acétonitrile et séché à 40"C sous pression réduite (0,07 kPa). On obtient 2,4 g de N-[(méthoxy-4 phényl)-7 naphtyridine-1,8 yl-23 trifluorométhyl-4 benzamide fondant à 1480C. EXEMPLE 3 On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exem- pie 1, mais à partir de 2,7 g d'acide trifluoromethyl-4 benzolque de 2,3 g de N,N'-carbonyldiimidazole et de 2,4 g d'amino-2 (fluoro-4 phényl) naphtyridine-l,8. Le produit obtenu par précipitation dans l'eau (2,1 g) est dissous dans 50 cm3 de méthanol bouillant. Après 2 heures de refroidissement à 4"C le solide cristallisé est séparé par filtration, lavé par 3 fois 5 cm3 de méthanol et séché à 400C sous pression réduite (0,07 kPa). On obtient 1,3 g de N-[(fluoro-4 phényl)-7 naphtyridine-1,8 yl-23 trifluorométhyl-4 benzamide fondant à 198"C. L'amino-2 (fluoro-4 phényl)-7 naphtyridine-1,8 peut être préparée de la façon suivante: On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exem- ple 1, mais à partir de 2,3 g de sodium, de 13,8 g de fluoro-4 acétophénone et de 11 g de formiate d'éthyle. Les 17,8 g de solide obtenus sont alors ajoutés à 11 g de diamino-2,6 pyridine. Le produit obtenu après hydrolyse et neutralisation à la soude est sépare par filtration, lavé par 6 fois 100 cm3 d'eau distillée et séché à l'air. On obtient ainsi 17,8 g d'amino-2 (fluoro-4 phényl)-7 naphtyridine fondant à 1750C. EXEMPLE 4 On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exem- ple 8, mais à partir de 2 g d'amino-2 (chloro-2 phényl)-7 naphtyridine-1,8 et de 4 g d'anhydride benzoïque. Le produit obtenu après précipitation par l'éther éthylique (1,2 g; F = 153-155"C) est dissous dans 30 cm3 d'acétonitrile bouillant. Après 2 heures de refroidissement à 40C, le solide cristallisé est séparé par filtration, lavé par 2 fois 2 cm3 d'acétonitrile et séché à 400C sous pression réduite (0,07 kPa). On obtient 0,8 g de N-t(chloro-2 phényl)-7 naphtyridine-1,8 yl-2] benzamide fondant à 1560C. L'amino-2 (chloro-2 phényl)-7 naphtyridine-1,8 peut être préparée de la façon suivante On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exem- ple 1, mais à partir de 2,3 g de sodium, de 15 g de chloro-2 acéto phénone et de 11 g de formiate d'éthyle. Les 20 g de solide obtenus sont alors ajoutés à 11 g de diamino-2,6 pyridine. Le produit obtenu après hydrolyse et neutralisation par la soude (21,5 g; F environ 165 0C) est dissous dans 100 cm3 d'acide chlorhydrique concentré (d = 1 > 19). Le précipité obtenu après hydrolyse avec 500 cm3 d'eau distillée, est séparé par filtration, lavé par 3 fois 100 cm3 de soude 0,5M puis 5 fois 50 cm3 d'eau distillée et séché à l'air.On obtient 11 g d'amino-2 (chloro-2 phényl)-7 naphtyridine fondant à 1930C. EXEMPLE 5 On opère d'une maniète analogue à celle décrite à l'exemple 8, mais à partir de 1 g d'amino-2 (chloro-4 phényl)-7 naphtyridine-1,8 et de 2,2 g d'anhydride benzoïque. Le produit obtenu après précipitation par l'éther éthylique (1,1 g; F environ 1000C) est purifié par chromatographie sur une colonne de 30 mm de diamètre contenant 50 g de silice (0,04 - 0,06 mm) en éluant par du chlorure de méthylène en recueillant des fractions de 15 cm3. Après concentration à sec des fractions 12 à 28 à 400C sous pression réduite (4 kPa), on obtient 0,6 g d'un solide fondant à 155CC. Ce produit est dissous dans 3 cm3 d > isopropanol bouillant.Après 2 heures de refroidissement à 40C, le solide cristallisé est séparé par filtration, lavé par 0,5 cm3 d'isopropanol et séché à 400C sous pression réduite (0,07 kPa). On obtient 0,5 g de N-t(chloro-4 phényl)-7 naphtyridine-1,8 yl-23 benzamide fondant à 156-1580C. L'amino-2 (chloro-4 phényl)-7 naphtyridine-1,8 peut être préparée de la façon suivante On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exem- ple 1, mais à partir de 2,3 g de sodium, de 15,5 g de chloro-4 acétophénone et de 11 g de formiate d'éthyle. Les 20,4 g de solide obtenus sont alors ajoutés à 11,6 g de diamino-2,6 pyridine. Le produit obtenu après hydrolyse et neutralisation par la soude est séparé par filtration, lavé par 6 fois 100 cm3 d'eau distillée à une température voisine de 50"C puis séché à l'air. On obtient ainsi 22,6 g d'amino-2 (chloro-4 phényl)-7 naphtyridine-1,8 fondant à environ 1300C. EXEMPLE 6 On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exem- ple 8, mais à partir de 1 g d'amino-2 (bromo-3 phényl)-7 naphtyridine-1,8 et de 2,2 g d'anhydride benzoïque. Le produit obtenu par précipitation à l'éther éthylique (1,2 g; F environ 1100C) est purifié par chromatographie sur une colonne de 30 mm de diamètre contenant 50 g de silice (0,04 - 0,06 mm) en éluant par du chlorure de méthylène en recueillant des fractions de 20 cm3. Après concentration à sec des fractions 15 à 32 à 400C sous pression réduite (4 kPa), on obtient 0,7 g d'un solide fondant à 202-2040C. Ce produit est dissous dans 3 cm3 de chlorure de méthylène bouillant. Après 2 heures de refroidissement à 40C, le solide cristallisé est séparé par filtration, lavé par 0,5 cm3 de chlorure de méthylène et séché à 400C sous pression réduite (0,07 kPa). On obtient 0,5 g de N-[(bromo-3 phényl)-7 naphtyridine-1,8 yl-2] benzamide fondant à 204-206 0C. L'amino-2 (bromo-3 phényl)-7 naphtyridine peut être préparée de la façon suivante On opère d'une manière analogue à celle décrite à ltexem- ple 1, mais à partir de 2,3 g de sodium, de 20 g de bromo-3 acétophénone et de 11 g de formiate d'éthyle. Les 25 g de produit obtenu sont alors ajoutés à 11,6 g de diamino-2,6 pyridine. Le produit obtenu après hydrolyse et neutralisation à la soude (8,6; F = 1600C) est dissous dans 100 cm3 d'acide chlorhydrique concentré (d = 1,19), précipité par 400 cm3 d'eau distillée, séparé par filtration, lavé par 6 fois 40 cm3 d'eau distillée et séché à l'air. On obtient 6,2 g d'amino-2 (bromo-3 phényl)-7 naphtyridine-1,8 fondant à 165-1660C. EXEMPLE 7 On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exem- ple 8, mais à partir de 2,5 g d'amino-2 (dichloro-3,4 phényl)-7 naphtyridine-1,8 et de 6 g d'anhydride benzoïque. Le produit obtenu par précipitation à l'éther éthylique (1,8 g; F environ 1000C) est dissous dans 25 cm3 d'acétonitrile bouillant. Le produit cristallisé obtenu après refroidissement est séparé par filtration, dissous dans un mélange de 2 cm3 d'éthanol et 5 cm3 d'acétonitrile bouillant. Après 3 heures de refroidissement à 4"C le solide cristallisé est séparé par filtration, lavé par 2 fois 1 cm3 d'acétonitrile et séché à 40"C sous pression réduite (0,07 kPa). On obtient 0,55 g de N-[(dichloro-3,4 phényl)-7 naphtyridine-1,8 yl-23 benzamide fondant à environ 1100C puis 2050C. L'amino-2 (dichloro-3,4 phényl)-7 naphtyridine-1,8 peut être préparée de la façon suivante On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exem- ple 1, mais à partir de 2,3 g de sodium, de 19 g de dichloro-3,4 acétophénone et de 11 g de formiate d'éthyle. Le solide alors obtenu (22,7 g) est ajouté à 11,6 g de diamino-2,6 pyridine. Le produit obtenu après hydrolyse et neutralisation par la soude 10N (22,4 g; F environ 1400C) est dissous dans 200 cm3 d'acide chlorhydrique concentré (d = 1,19). Le précipité obtenu après hydrolyse avec 300 cm3 d'eau distillée puis neutralisation à la soude 10N, est séparé par filtration, lavé par 5 fois 50 cm3 d'eau distillée et séché à l'air.On obtient 14,6 g d'amino-2 (dichloro-3,4 phényl)-7 naphtyridine-1,8 fondant à 2100C. EXEMPLE 8 0,8 g d'amino-2 (méthoxy-4 phényl)-7 naphtyridine-1,8 sont ajoutés à 2 g d'anhydride benzoSque. Le mélange réactionnel est chauffé pendant 30 minutes à 1400C. Après refroidissement à 25 C, 15 cm3 d'éther éthylique sont ajoutés. Le précipité formé est séparé par filtration, lavé par 3 fois 5 cm3 d'éther éthylique et séché à l'air. Le produit obtenu (1,2 g; F environ 140"C) est purifié par chromatographie sur une colonne de 30 mm de diamètre contenant 40 g de silice (0,04 - 0,06 mm) en éluant par du chlorure de méthylène et en recueillant des fractions de 15 cm3. Après concentration à sec des fractions 10 à 25 à 40"C sous pression réduite (4 kPa), on obtient 0,6 g d'un solide fondant à 185"C. Ce produit est dissous dans 6 cm3 d'acétonitrile bouillant. Après 2 heures de refroidissement à 4"C, le solide cristallisé est séparé par filtration, lavé par 2 fois 0,5 cm3 d'acétonitrile et séché à 40 C sous pression réduite (0,07 kPa). On obtient 0,45 g de N-[(méthoxy-4 phényl)-7 naphtyridine-1,8 yl-2] benzamide fondant à 185-187"C. EXEMPLE 9 On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exem- ple 1, mais à partir de 1,6 g d'acide chloro-3 benzoSque, de 1,6 g de N,N'-carbonyldiimidazole et de 1,8 g d'amino-2 (chloro-4 phényl)-7 naphtyridine-1,8. Le produit obtenu par précipitation dans l'eau (2,2 g; F environ 1900C) est dissous dans 400 cm3 de propanol bouillant. Après 4 heures de refroidissement à 40C le solide cristallisé est séparé par filtration, lavé par 3 fois 5 cm3 de propanol et séché à 400C sous pression réduite (0,07 kPa). On obtient 0,85 g de N-l(chloro-4 phényl)-7 naphtyridine-1,8 yl-23 chloro-3 benzamide fondant à 222-2240C. EXEMPLE 10 On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exem- ple 1, mais à partir de 2,8 g d'acide bromo-3 benzoSque, de 2,3 g de N,N'-carbonyldiimidazole et de 2,4 g d'amino-2 (fluoro-3 phényl)-7 naphtyridine-1,8. Le produit obtenu par précipitation dans l'eau (3,5 g; F environ 195"C) est dissous dans un mélange de 20 cm3 de diméthylformamide et 200 cm3 d'acétonitrile bouillant. Après 4 heures de refroidissement à 40C le solide cristallisé est séparé par filtration, lavé par 3 fois 10 cm3 d'acétonitrile et séché à 400C sous pression réduite (0,07 kPa). On obtient 2,3 g de N-t(fluoro-3 phényl)-7 naphtyridine-1,8 yl-2] bromo-3 benzamide fondant à 2089C. L'amino-2 (fluoro-3 phényl)-7 naphtyridine-1,8 peut être préparée de la façon suivante : On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 2,5 g de sodium, de 15 g de fluoro-3 acéto phénone et de 12,6 g de formiate d'éthyle. Les 18,8 g de solide obtenus sont alors ajoutés à 12,1 g de diamino-2,6 pyridine. Le produit obtenu après hydrolyse et neutralisation par la soude (22 g; F environ 1400C) est dissous dans 250 cm3 de diméthylformamide. Le produit obtenu par précipitation dans l'eau est séparé par filtration, lavé par 2 fois 100 cm3 d'eau distillée et séché à l'air. On obtient 14,8 g d'amino-2 (fluoro-3 phényl)-7 naphtyri dine-1,8 fondant à 1600C. EXEMPLE 11 On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 2,1 g d'acide bromo-3 benzoïque de 1,6 g de N,N'-carbonyldiimidazole et de 1,7 g d'amino-2 (fluoro-4 phényl)-7 naphtyridine-1,8. Le produit obtenu par précipitation dans l'eau (2 g) est dissous dans 200 cm3 de propanol bouillant. Après 4 heures de refroidissement à 40C, le solide cristallisé est séparé par filtration, lavé par 3 fois 10 cm3 de propanol et séché à 400C sous pression réduite (0,07 kPa). On obtient 1,4 g de N-((fluoro-4 phényl)-7 naphtyridine-1,8 yl-23 bromo-3 benzamide fondant à 2100C. EXEMPLE 12 On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exem- ple 1, mais à partir de 2,1 g d'acide bromo-3 benzolque, de 1,6 g de N,N'-carbonyldiimidazole et de 1,8 g d'amino-2 (chloro-4 phényl)-7 naphtyridine-1,8. Le produit obtenu par précipitation dans l'eau (2,2 g; F = 210 C) est dissous dans un mélange de 20 cm3 de diméthylformamide et 100 cm3 d'acétonitrile bouillant. Après 4 heures de refroidissement à 40C le solide cristallisé est séparé par filtration, lavé par 3 fois 10 cm3 d'acétonitrile et séché à 400C sous pression réduite (0,07 kPa). On obtient 1,4 g de N-[(chloro-4 phényl)-7 naphtyridine-1,8 yl-2J bromo-3 benzamide fondant à 220-224"C. EXEMPLE 13 On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exem- ple 1, mais à partir de 2,2 g d'acide bromo-3 benzoïque de 1,8 g de N,N'-carbonyldiimidazole et de 2,4 g d'amino-2 (bromo-3 phényl)-7 naphtyridine-1,8. Le produit obtenu par précipitation dans l'eau (3,1 g; F environ 140"C) est dissous dans 100 cm3 de propanol bouillant. Après 3 heures de refroidissement à 40C le solide cristallisé est séparé par filtration, lavé par 2 fois 10 cm3 de propanol et séché à 400C sous pression réduite (0,07 kPa). On obtient 2,2 g de N-[(bromo-3 phényl)-7 naphtyridine-1,8 yl-23 bromo-3 benzamide fondant à 144-1460C. EXEMPLE 14 On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exem- ple 1, mais à partir de 2,1 g d'acide bromo-3 benzolque de 1,6 g de N,N'-carbonyldiimidazole et de 2,1 g d'amino-2 (dichloro-3,4 phényl)-7 naphtyridine-1,8. Le produit obtenu par précipitation dans l'eau (2,5 g; F environ 1500C) est dissous dans un mélange de 75 cm3 de diméthylformamide et 100 cm3 d'acétonitrile bouillant. Après 4 heures de refroidissement à 40C le solide cristallisé est séparé par filtration, lavé par 3 fois 5 cm3 d'acétonitrile et séché à 400C sous pression réduite (0,07 kPa). On obtient 1,2 g de N-[(dichloro-3,4 phényl)-7 naphtyridine-1,8 yl-2] bromo-3 benzamide fondant à 176-1780C. EXEMPLE 15 On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 1,6 g d'acide bromo-3 benzoïque de 1,3 g de N,N'carbonyldiimidazole et de 1,3 g d'amino-2 (méthoxy-2 phényl) naphtyridine-1,8. Le produit obtenu par précipitation dans l'eau (1,5 g) est dissous dans 75 cm3 de méthanol bouillant. Après 2 heures de refroidissement à 40C, le solide cristallisé est séparé par filtration, lavé par 3 fois 3 cm3 de méthanol et séché à 35"C sous pression réduite (0,07 kPa). On obtient 0,6 g de N-t(méthoxy-2 phényl)-7 naphtyridine-1,8 yl-21 bromo-3 benzamide fondant à 1100C. L'amino-2 (méthoxy-2 phényl)-7 naphtyridine-1,8 peut être préparée de la façon suivante On opère d'une manière générale à celle décrite à l'exem- ple 1, mais à partir de 2,3 g de sodium, de 15 g de méthoxy-2 acétophénone et de 11 g de formiate d'éthyle. Les 19,8 g de solide obtenu sont alors ajoutés à 11,6 g de diamino-2,6 pyridine Le produit obtenu après hydrolyse et neutralisation à la soude (10,9 g; F environ 1450C) est dissous dans 200 cm3 de dichlorométhane et cristallisé par addition de 15 cm3 d'acide chlorhydrique en solution 3N dans l'éther éthylique.Le produit cristallisé est séparé par filtration, lavé par 3 fois 20 cm3 de dichlorométhane puis 3 fois 10 cm3 d'acétonitrile et dissous dans 60 cm3 d'eau distillée. te précipité obtenu après neutralisation par une solution aqueuse sature de bicarbonate de sodium est séparé par filtration, lavé par 5 fois 15 cm3 d'eau distillée et séché à l'air. On obtient 2,9 g d'amino-2 (méthoxy-2 phenyl)-7 naphtyridine-1,8 fondant à 182"C. EXEMPLE 16 On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exem- p1e 1, mais à partir de 4 g d'acide bromo-3 benzorque de 3,2 g de N,N'-carbonyldiimidazole et de 3,5 g d'amino-2 (méthoxy-3 phényl)-7 naphtyridine-1,8. Le produit obtenu par précipitation dans l'eau (4 g; F environ 90eC) est dissous dans 200 cm3 d'acétonitrile bouillant. Après 3 heures de refroidissement à 40C, le solide cristallisé est séparé par filtration, lavé par 3 fois 3 cm3 d'acétonitrile et séché à 35"C sous pression réduite (0,07 kPa). On obtient 0,8 g de N-[(méthoxy-3 phényl)-7 naphtyridine-1,8 yl-2] bromo-3 benzamide fondant à 1040c. L'amino-2 (methoxy-3 phenyl)-7 naphtyridine-1 > 8 peut être préparée de la façon suivante On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exem- ple 1, mais à partir de 2,3 g de sodium, de 15 g de méthoxy-3 acétophénone et de 11 g de formiate d'éthyle. Les 20 g de solide obtenu sont alors ajoutés à 11 g de diamino-2,6 pyridine. Le produit obtenu après hydrolyse et neutralisation par la soude est séparé par fiJtration, lavé par 6 fois 100 cm3 d'eau distillée à 500C, puis séché à l'air. On obtient 23,8 g d'amino-2 (méthoxy-3 phényl)-7 naphtyridine-1,8 fondant à 270-2750C. EXEMPLE 17 On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 2,8 g d'acide bromo-3 benzoïque, de 2,3 g de N,N'-carbonyldiimidazole et de 2,4 g d'amino-2 (méthyl-3 phényl)-7 naphtyridine-1,8. Le produit obtenu par précipitation dans l'eau (2,3 g) est dissous dans 300 cm3 d'acétonitrile bouillant. Après 4 heures de refroidissement à 40C le solide cristallisé est séparé par filtration, lavé par 3 fois 5 cm3 d'acétonitrile et séché à 35"C sous pression réduite (0,07 kPa). On obtient 1 g de N-((méthyl-3 phényl)-7 naphtyridine-1,8 yl-23 bromo-3 benzamide fondant à 1000C. L'amino-2 (méthyl-3 phényl)-7 naphtyridine-1,8 peut être préparée de la façon suivante On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exem- ple 1, mais à partir de 2,3 g de sodium, de 13,4 g de méthyl-3 acétophénone et de 11 g de formiate d'éthyle. Les 18,4 g de solide obtenus sont alors ajoutés à 12,1 g de diamino-2,6 pyridine. Le produit obtenu après hydrolyse et neutralisation par la soude (14 g; F environ 1400C) est dissous dans 100 cm3 d'acide chlorhydrique concentré (d = 1,19). Le précipité obtenu après hydrolyse avec 500 cm3 d'eau distillée puis neutralisation avec de la soude 10N, est séparé par filtration, lavé par 5 fois 50 cm3 d'eau distillée et 2 fois 50 cm3 de méthanol, puis séché à l'air. On obtient 7,3 g d'amino-2 (méthyl-3 phényl)-7 naphtyridine-1,8 fondant à 1800C. EXEMPLE 18 A une solution de 1,5 g d'amino-2 (bromo-3 phényl)-7 naphtyridine-1,8 dans 45 cm3 de tétrahydrofuranne anhydride, on ajoute 0,7 g d'isocyanate de phényle et on chauffe à environ 60"C pendant 15 heures. Après refroidissement du mélange, le solide cristallisé est séparé par filtration, lavé par 3 fois 10 cm3 d'éther diéthylique et séché à l'air. On obtient 1,1 g de produit brut fondant à environ 260"C. Le produit est dissous dans un mélange bouillant de 100 cm3 de diméthylformamide et de 100 cm3 d'acétonitrile. Après 3 heures de refroidissement à 200C, le solide cristallisé est séparé par filtration, lavé par 3 fois 10 cm3 d'acétonitrile et séché à 400C sous pression réduite (0,07 kPa). On obtient 0,8 g de N-[(bromo-3 phényl)-7 naphtyridine-1,8 yl-2] N'-phénylurée fondant à 285"C. La présente invention concerne également les médicaments qui contiennent les produits de formule générale (I) selon l'addition, à l'état pur ou sous forme de compositions dans lesquelles ils sont associés à un adjuvant, un diluant et/ou un enrobage compatibles et pharmaceutiquement acceptables. Ces médicaments peuvent être employés par voie orale, rectale, parentérale, percutanée ou intranasale. Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, dés pilules, des poudres (généralement dans des capsules de gélatine) ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluantes, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluantes, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions selon l'invention pour administration parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non laqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou vehi- cule, on peut employer le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végetales, en particulier l'huile d'olive ou des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent egalement contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage.Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions selon l'invention pour administration intranasale ou parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, un polyethylèneglycol, des huiles végétales en particulier lthuile d'olive, d'amande ou de coco et des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants ou dispersants (lécithine de soja). La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation, par chauffage ou par addition d'un agent conservateur. Elles peuvent être présentées sous forme de compositions solides stériles qui seront dissoutes au moment de l'emploi dans un milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire. Les compositions pour administration percutanée sont les crèmes, pommades, lotions et liniments, dans lesquels le produit actif est associé à des excipients liquides ou pâteux, de préférence en association avec un véhicule favorisant la migration percutanee. Les médicaments et composition selon l'invention sont particulièrement utiles en thérapeutique humaine par leur action anti-infectieuse et immunorestauratrice. En thérapeutique humaine, les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement; elles sont généralement comprises entre 1 et 500 mg par jour par voie orale, ou comprises entre 0,1 et 50 mg par jour par voie parenterale pour un adulte. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent une composition selon l'invention. EXEMPLE A On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 5 mg de produit actif ayant la composition suivante - N-[(dichloro-3,4 phényl)-7 naphtyridine-1,8 yl-23 bromo-3 benzamide 0,005 g - amidon ........................................ 0,100 g - silice précipitée 0 > 018 g - stéarate de magnésium............................... 0,002 g EXEMPLE B On prépare selon la technique habituelle un soluté injectable ayant la composition suivante - N-t(méthoxy-4 phényl)-7 naphtyridine-1,8 yl-2] diméthyl amino-4 benzamide............................... 0,020 g - propylèneglycol 1 cm3 - eau pour préparations injectables q.s.p 2 cm3. REVENDICATIONS 1 - Un nouvel amide substitué caracétérisé en ce qu'il répond à la formule générale : dans laquelle : - soit le symbole R représente un radical phényle substitué par un radical dialcoylamino ou trifluorométhyle en position -4 et le symbole R' représente un radical phényle substitué en position -4 par un atome de fluor ou un radical alcoyloxy, - soit le symbole R représente un radical phényle et le symbole R' représente un radical phényle substitué par un atome de chlore en position -2 ou -4, par un atome de brome en position -3 ou -4, par 2 atomes de chlore ou de brome en position -3 et -4 ou par un radical alcoyloxy en position -4, - soit le symbole R représente un radical phényle substitué en position -3 par un atome d'halogène et le symbole R' représente un radical phényle substitué par un atome de fluor ou de brome en position -3 ou -4, par un atome de chlore en position -4, ou par 2 atomes de fluor, de chlore ou de brome en positions -3 et -4, ou substitué par un radical alcoyloxy en position -2 ou -3 ou par un radical alcoyle en position -3, - soit le symbole R représente un radical anilino et le symbole R' représente un radical bromo-3 phényle étant entendu que les portions et radicaux alcoyle cités ci-dessus sont droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone. 2 - Un procédé de préparation d'un dérivé d'amide selon la revendication 1, pour lequel R est défini comme dans la revendication 1, à l'exception de représenter un radical anilino, et R' a la définition correspondante, caractérise en ce que l'on fait agir un acide de formule générale R-COOH dans laquelle R est défini comme ci-dessus, ou un dérivé réactif de cet acide sur une amine de formule générale dans laquelle R' est défini comme dans dans la revendication 1. 3 - Un procédé de préparation d'un dérivé d'amide selon la revendication 1, pour lequel R est un radical anilino et R' a la définition correspondante donnee dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir l'isocyanate de phényle sur une amine de formule genérale : dans laquelle R' représente un radical bromo-3 phényle. 4 - Médicament caractérisé en ce qu'il contient au moins un produit selon la revendication 1, à l'état pur ou en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.