Brevet FR2593177A1 — publié le 19870724

La présente invention a pour objet de nouveaux amino-benzimidazoles substitués sur l'azote, un procédé pour les préparer et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale suivante: R1 NH2 N - (CH2) - (CR4= CR3) - R2 dans laquelle X représente un radical carbonyle ou sulforyle. R1 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halo- gène, en particulier de chlore, ou un radical alcoxy, en particulier méthoxy. R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, phényle ou un radical hétérocyclique azoté ou oxygéné, éventuellement substitué. R3 et R4 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un radical aikyle. n estinférieur ouégalàlOet plusparticulièrementégalà 0,àl ouà2. m est égal à 0, à 1 ou à 2 avec la restriction que m et n ne soient pas simultanément nuls. De préférence n est égal à 0 et m est égal à 1 ou 2. L'invention concerne également les sels d'addi- tion formés sur les amines à l'aide d'acides physiologiquement acceptables, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhy- drique, l'acide phosphorique, l'acide sulfurique, l'acide oxa- lique, l'acide lactique, l'acide tartrique, l'acide acétique, l'acide salicylique, l'acide benzoique, l'acide citrique, l'acide ascorbique, l'acide adipique et l'acide naphtalène- disulfonique. Les composés de l'invention peuvent être préparés à partir d'amino-2 benzimidazoles de formule (II) R1 NH2 dans laquelle H R1 a la signification donnée ci-dessus que l'on fait réagir avec un chlorure d'acide de formule (III) C1 - X - (CH2)n- (CR4= CR3)m-.R2 dans laquelle R2, R3, R4, m et n ont la signification donnée ci-dessus dans un soivaot.aprotique, à une température con-. prise entre -600C. et +20 C et en présence: dlne.base faible. On apprécie particulièrement comme solvant aproti- que l'acétone, le benzène, le dioxanne ou le tétrahydrofuranne. La base faible peut être un hydrogénocarbonate de métal alcalin,par exemple de sodium,ou la triéthylamine. Les composés de l'invention présentent d'après 201es essais qui ont été réalisés une activité anti-ulcéreuse intéressante, les rendant aptes au traitement des ulcères gastriques et duodénaux. Les exemples suivants illustrent la préparation de quelques composés de l'invention. Les analyses chimiques et les spectres IR et RMN établissent la structure de ces composés. Exemple 1 (Hexadiène -2,4 oyl) - 1 amino-2 benzimidazole. On refroidit à une température comprise entre -5 et O0 C une solution d'amino-2 benzimidazole (4g soit O,030mole) et de triéthylamine (4,2 ml soit O,029mole)dans. 70 ml de tétra- hydrofuranne anhydre. On ajoute lentement à cette solution 4g (0,030 mole) de chlorure d'acide hexadiène -2,40oiqueen solution dans 3550 ml de tétrahydrofuranne anhydre. Après avoir agité le mé- lange on le laisse revenir à la température ambiante et on le verse dans de l'eau. On essore le précipité et on le lave à l'eau. Après recristallisation dans le toluène on obtient 4,12 g (rendement de 60%) d'un composé cristallisé de point de fusion 215 C et de structure suivante (pureté 900%) N >_ NH2 L0- (CH = CH)2- CH3 Exemple 2 Hexanoyl-l amino-2 benzimidazole On refroidit à une température de -65 C sous azote une solution d'amino-2 benzimidazole(8g soit 0,060 mole)et de trié- thylamine (109g soit O,O99mole)dans 150 ml d'acétone anhydre. On ajoute à cette solution du chlorure d'hexanoyle (12,1 g soit 0,09 mole)en solution dans 150 ml d'acétone anhydre à une températu- re de -600C.. Après avoir agité le mélange à cette température pen- dant environ 1 heure, on lui ajoute,:à une température comprise entre -30 et -20 C, 100 ml d'eau et- on verse l'ensembledans 50Oml d'eau. On filtre le précipité et on le sèche au dessicateur. Après purification, on obtient 79 (rendement de 5Q,5 %) d'un composé cris- tallisé de point de fusion 200 C et de structure suivante (pureté 90 %) NH2 CO - (CH2) CH3 Exemple 3 (phényl-2 éthènylsulfonyl) -1 amino-2 benzimidazole On refroidit à une température de 100 C sous atmos- phère d'azote sec une solution d'amino-2 benzimidazole (2,53 g soit 0,019 mole) et de triéthylamine (2,1g soit 0,021 mole)dans 100 ml de benzène anhydre. On ajoute à cette solution, goutte à goutte pendant 20 minutes, une solution de chlorure de phényl -2éthényl-sulfonyle (5g soit 0,02 mole) dans 50ml de benzène anhydre. On laisse reposer le mélange réactionnel pendant environ 1 heure à une température inférieure ou égale à 10 C, puis on le laisse revenir à la température ambiante et on l'agite pendant 18 heures. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau: on sépare par filtration le précipité et on le lave au cyclohexane. Après purification par chromatographie sur colonne (silicagel WOELM 63-200; éluant chloroforme) on obtient 3g (rendement de 53 %) d'un composé cristallisé de point de fusion 191 C et de structure suivante (pureté 90 %) NH2 NH2 2 - CH = CH - C6H5 6 5 Comme indiqué ci-dessus, les eomposés de l'inven- tion ont été soumis à des essais qui ont mis en évidence leur activité anti-ulcéreuse. Les essais pharmacologiques reposent principale- ment sur la technique de l'ulcère de SHAY Gastroenterology, 1945, 15, 43) accompagnée d'une évaluation des résultats d'après la méthode de KEYRILAINEN et PAASONEN (Acta pharmacol. et toxicoL, 1957, 13, 22). Nous allons brièvement décrire cette technique. On maintient des rats mâles Sprague-Dawley pesant de 200 à 240 g pendant 48 heures dans des cages individuelles en leur fournissant.4 boire à volonté. Puis on leur li- gature le pyloresous anesthésie à l'éther. On remet alors les animaux en cage, on les abreuve d'eau et on les sacrifie au bout de 17 heures. On administre les substances par voie orale en trois fois: 48 heures, 24 heures avant la ligature et tout de suite après. Le groupe de rats témoins reçoit unique- ment la solution de glycolate de cellulose sodique (CMC) ou d'eau distillée, selon la solubilité dans l'eau du produit étudié. On ouvre l'estomac des rats suivant la grande courbure, on le lave et on l'examine après l'avoir tendu sur une planchette de liège. On compte le nombre des ulcères. On évalue leurs qualités suivant les critères de KEYRILAINEN et PAASONEN. Ceux-ci attribuent la valeur 1 aux petits ulcères de O à 2 mm, la valeur 5 aux ulcères moyens de 2 à 5 mm., la valeur 10 aux grands ulcères de 5 à 10 mm et la valeur 20 pour les très grands ulcères supérieurs à 10 mm et les perforations. L'indice d'uicère IUp pour une substance étudiée p est défini comme le quotient de la somme des valeurs attri- buées pour tous les ulcères observés par le nombre d'animaux. L'activité anti-ulcéreuseAp d'une substance étudiée p est définie par la variation relative exprimée en %' de l'indice d'uicère de la substance étudiée par rapport à l'indice d'uicère du lot témoin, c'est-à-dire par la formule IU p - IU t Ap = X 100 IUt dans laquelle A p est exprimé en % IU p est l'indice d'uicère de la substance étudiée IU t est l'indice d'ulcère du lot témoin. La toxicité des substances (doses létales) est également mesurée. Les résultats obtenus pour les composés de l'invention sont rassemblés dans les tableaux (I) et (II) ci-après. Par ailleurs, la cimétidine, substance très largement utilisée dans le traitement des ulcères gastriques et duodénaux a été prise comme référence et soumise aux mêmes essais pharmacologiques à une dose de trois fois 100 mg/Kg. Le résultat de son activité antiulcéreuse est de 86 % pour une DL50 de 2120 mg/Kg. Activité anti-ulcéreuse des composés selon l'invention de formule J-NNH2 dans laquelle R représente X-(CH2)n- (CH4=CR3)- R2, les symboles X, R2, R3, R4, m et n même signification que précédemment. ayant la REFERENCE NATURE DE R POINT DE FUSION DOSE ADMINIS ACTIVITE TOXICITE (oC) TREE ANTIULCEREUSE p.o. (mg/kg) p.o. (mg/kg) A() 2453 CO -(CH2)4 - CH3 200 200 X 3 45 DL50= 2000 2452 Co -(CH2)6 - CH3 123 200 X 3 43 DLO > 2000 CH3 2211 CO - CH = C 3 160 200 X 3 62 DLO0 2000 2474 CO - CH CH i186 200 X 3 43 DLO >2000 2340 C. CH .,. 22 X ., 2X 3 i D 2340 CO - CH = CH O OCH 220 200 X 3 45 DL( >2000 -j W Co r- F'- ru1 n La -'4 N) I-- I.-- kA %A O rJ' I.) CD t- uJ -- CM REFERENCE NATURE DE R POINT DE FUSIONDOSE ADMINISACTIVITETOXICITE (oC) TREE ANTIULCEREUSEPo.(mg/kg) p.o. (mg/kg)() OCH3 2355 CO - CH = CHOCH 177 200 X 3 65 DLo >2000 CO_-CH_=CH"OCH3 2368 CO - CH = C' 181 200 X 3 49 DL0 > 2000 \CH3 2475 ú0 168 - DLo > 2000 2407 CO CH CH 191 200 X 3 80 DL0 _2000 o 2450 CO - CH = CH-H 211 200 X 3 64 DLo >2000 CO -C H:_ COH3 H3 2433 CO - CH = CH 208 200 X 3 51 DL0 2000 2455 CO - CH2 - CH = CH2 167 DLO 2000 245 _j CGC2 CCC C1DL2.. |2454 CO - CH2- CH:CH-CH2-CH3197 DLO 2000 -.- r-- D'q CD r- D -J c 1,-.i c i-i --I rl -jI -.4 -.4 o M o n- uJ CD n REFERENCE NATURE DE R POINT DE FUSIONDOSE ADMINIS-ACTIVITE TOXICITE ( C) TREE ANTIULCEREUSEp.o.(mg/kg) _____________________________p.o. (mg/kg) A () 2379 CO - (CH = CH)2 - H 172 50 X 3 63 DL50 500 2170 CO - (CH = CH)- CH 215 100 X 3 93 DLo 2000 2 3 2510X39 L 20 2356 CO - (CH = CH)2 221 200 X 3 O DL0 2000 2434 CO - (CH2) - CH: CH2 2 4 34 CO - (CH2)2CH = CH2 148 200 X 3 68 DL20 2000 2133 CO - (CH2)8 - CH =CH2 145 200 X 3 47 DL 2000. 24325 2CH= CH 2t 191 200 32DL0 '2000 2432 CH191,200 X 3 26 DL0 20 S02 CH: 2000 CD O, r- C CD -., -1 z _v Ko N "Y W4 n 1, o n- \A o n Activité antiulcéreuse de composés selon l'invention e2orteurs d'un radical chloro ou methoxy en 4,5,6 ou 7 -1l CD r' D-f L4 -'I k.q uJ o CD REFERENCE FORMULE CHIMIQUE DE POINT DE FUSION DOBE ADMINISACTIVITE TOXICITE T EE LA SUBSTANCE ETUDIE ( C) p.o. mg/kg) ANTI-ULCEREUSEp.o. (mg/kg) H 2 A(,O' 2381 NHN> environ250 200 X 3 O DLo>2000 OCH3 0 (CH=CH)2-CH3 2380,O , \ NH2 > 198 200 X 3 50 DLo 2000 CO-(CH=CH)2-CH3. 4iCp( NH 2451 C > i195 200 X 3 31 DLo > 2000 CO CH = CH - O' Les tableaux ci-dessus montrent que les composés de l'invention possèdent pour la plupart une activité anti- ulcéreuse intéressante et que leur toxicité est en général faible. Quatre de ces composés, le [triméthoxy-3,4,5 phényl) -3 propenoyll -1 amino-2 benzimidazole, le (pentène -4 oyl) -1 amino-2 benzimidazole, le [(furannyl-2)-3 propenoyl] -1 amino-2 benzimidazole et l'(hexadiène -2,4 oyl) -1 amino-2 benzimidazole sont une activité anti-ulcéreuse supérieure ou égale à 65 % pour une DL0 de 2000 mg/kg. IO Parmi eux, l'(hexadiène -2,4 oyl)-l amino-2 benzimidazole présente, pour une dose active de 100 mg/kg, une activité anti-ulcéreuse 4de 93 % pour une DL0 supérieure à 2000 mg/kg, soit 20 fois la dose active. Dans des conditions d'expé- rimentation similaires à celles appliquées à la cimétidine ce composé possède donc une activitéanti-uicéreuse comparable à celle de la cimétidine pour une toxicité moindre. Les composés de l'invention représentent ainsi une nouvelle classe de médicaments pouvant être utilisés dans le traitement des ulcères gastriques et duodénaux en associa- tion avec des véhicules ou des excipients pharmaceutiquement acceptables. La posologie par voie orale, sous forme de pilules, comprimés ou dragées sera d'environ 200 à 1500 mg/kg par jour, l'administration s'effectuant en une à trois prises par exemple. 2593 1 77 l1 REVENDICATIONS 1. Dérivés du benzimidazole caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule (I) R i NH2 X - (CH2) - (CR4 = CR3) - R2 n m dans laquelle X représente un radical carbonyle ou sulfonyle, R1 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, en particulier de chlore, ou un radical alcoxy en particulier méthoxy. R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, phényle ou un radical hétérocylique azoté ou oxygéné, éventuellement substitué. R3 et R4 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atomed'hydrogène ou un radical alkyle. n est inférieur ou égal à 10 et plus particulièrement égal à 0, à 1 ou à 2 et m est égal à 0, à 1 ou à 2 avec la restriction que m et n ne soient pas simultanément nuis, ainsi que leurs sels d'addition aux acides physiologiquement acceptables. 2. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que n est égal à 0 et m égal à 1 ou 2. 3. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il est choisi parmi le [(triméthoxy-3,4,5 phényl)-3 propénoyl] -1 amino-2 benzimidazole, le (pentène -4 oyl) -1, amino-2 benzimidazole, le [(furannyl-2)-3 propénoyl]-i amino -2 benzimidazole et l'(hexadiène -2,4 oyl) -1 amino-2 benzimidazole. 4. Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il est l'(hexadiène-2,4 oyl) -1 amino-2 benzimida- zole. 5. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'on fait réagir un amino-2 benzimidazole, éventuellement porteur d'un radical chloro ou méthoxy en 4, 5, 6 ou 7 de formule R1 NH2 dans laquelle R1 a la signification donnée ci-dessus avec un chlorure d'acide de formule (III) C1 -X- (CH2) - (CR4 = CR3) - R2 n m dans laquelle R2,R3,R4 m et n ont la signification donnée ci-dessus dans un solvant aprotique, à une température comprise entre -60 C et +20 C et en présence d'une base faible. 6. Procédé selon la revendication5, caractérisé en ce que le solvant aprotique est l'acétone, le benzène, le dioxane ou le tétrahydrofuranne. 7. Procédé selon la revendication5, caractérisé en ce que la base faible est la triéthylamine ou un hydrogéno- carbonate de métal alcalin. 8. Médicaments caractérisés en ce qu'ils consis- tent en les composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4. 9. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un médicament selon la revendication 8 asso- cié à un excipient ou véhicule pharmaceutiquement acceptable.