Brevet FR2595945A1 — publié le 19870925

La présente invention concerne de nouveaux comprimés de théophylline constitués par une matrice plastique inerte de chlorure de polyvinyle (P. V.C.) permettant une libération contr8ôlée du principe actif pendant un inter5 valle de temps de l'ordre de 6 à 10 heures. La théophylline ou diméthyl-1,3 xanthine, présente un effet bronchodilatateur par action sur les muscles lisses des bronches. Il est reconnu que son activité apparaît à partir de concentrations plasmatiques de l'ordre de 0,005 mg/ml 10 et que cette activité est optimale avec des concentrations de l'ordre de 0,015 mg/ml. La théophylline présente encore d'autres propriétés: - action sur le centre respiratoire par accélération du rythme des respirations, ainsi qu'une activité sur la pression ar15 térielle respiratoire par vasodilatation locale; - facilitation du transport muco-ciliaire par augmentation de la fréquence de battement des cils, et provoque une réduction des oedèmes pulmonaires par une modification de la perméabilité vasculaire; - inhibition de la dégranulation des mastocytes, réduisant ainsi les réactions d'hypersensibilité; - activité au niveau de l'appareil cardio-vasculaire se caractérisant essentiellement par une vasodilatation périphérique et une augmentation de l'intensité et de la durée des con25 tractions cardiaques, et - activité au niveau de tous les muscles lisses, estomac, utérus, uretère et sur le rein, conduisant à un effet diurétique très net. Au niveau toxicologique, les effets secondaires in30 duits par la théophylline apparaissent à partir de concentrations plasmatiques de l'ordre de 0,020 mg/ml. La faible différence entre la concentration thérapeutique efficace et la concentration toxique font de la théophylline un principe actif à marge thérapeutique étroite, nécessitant des précau35 tions particulières lors de l'administration de ce médicament. La pharmacocinétique de la théophylline présente des variations intra- et inter-individuelles très importantes conduisant sur le plan de la posologie à des prescriptions de l'ordre de 1 200 à 2 000 mg par jour afin de maintenir une concentration plasmatique efficace de l'ordre de 0, 012 mg/ml. Par voie intraveineuse, la dose efficace moyenne est de l'ordre de 400 mg. La dose d'entretien étant fonction de l'âge et de l'état pathologique du sujet. L'administration orale classique de telles doses, 10 par petites fractions (100-200 mg) à intervalles=réguliers oblige le malade à prendre le médicament 6 à 10 fois par jour, sans pour cela que le nycthémère soit totalement couvert. Il existe un risque potentiel d'effets secondaires en cas de nonrespect de l'intervalle de temps entre les prises du médica15 ment. Pour diminuer les effets secondaires et le nombre de prises quotidiennes, de nombreuses formes à libération prolongée ont été mises au point, telles que des microgranules, comprimés ou non, des comprimés-matrices à base d'acéthylphtalate 20 de cellulose, d'hydroxypropylméthylcellulose ou de résines acryliques. La vitesse de libération du principe actif à partir de ces systèmes est très variable en fonction de la nature de l'excipient, en raison du comportement de ces excipients au contact des milieux digestifs. Dosées à 300 mg maximum en théophylline, la majorité des formes à action prolongée de théophylline sont loin de conduire à une concentration efficace sur un intervalle de d'environ 8 heures. Par conséquent ces formes à action prolonqée de la technique antérieure ne permettent pas la réduction du nombre 30 de prises quotidiennes par rapport aux formes classiques. L'étude des courbes de pharmacocinétique obtenues avec ces systèmes montre qu'un effet efficace, mais non immédiat, peut être obtenu avec une première prise, en doublant la dose classique, c'est-à-dire en administrant 600 mg. Sous forme de microgranules, ce dosage pour la voie orale ne peut être raisonnablement envisage, en raison de la quantité d'excipients nécessaire, et du volume final trop important qu'occuperait la préparation. La forme comprimé-matrice est plus adaptée à ce dosage à condition de pouvoir limiter le nombre et/ou la quantité d'excipients utilisés. C'est pourquoi la présente invention concerne un comprimé pharmaceutique constitué par une matrice plas10 tique-inerte permettant une libération contr81ée d'une dose thérapeutique unitaire de théophylline pendant un intervalle de temps d'environ 8 heures, caractérisé en ce qu'il contient: une quantité thérapeutique efficace d'environ 100 à 1000 mg 15 de théophylline anhydre; une quantité de P.V.C. d'environ 5 à 15 % en poids, par rapport au-poids total du comprimé; À une quantité d'agent lubrifiant interne hydrophobe d'environ 0 à 1 % en poids, par rapport au poids total du com20 primé. La théophylline, utilisée à titre de principe actif dans les comprimésmatrice selon la présente invention, peut être sous diverses formes chimiques pharmaceutiquement acceptables et thérapeutiquement actives. De préférence, selon la 25 présente invention, la théophylline utilisée est une base anhydre choisie pour ses caractéristiques physico-chimiques conformes à la Pharmacopée Européenne. La quantité de théophylline utilisée dans les matrices varie de 100 à 1 000 mg. Elle est, de préférence selon 30 la présente invention, et en raison de besoins th6rapeutiques réels de l'adulte de 600 mg. Les excipients choisis à titre de composants matriciels des comprimés selon la présente invention comprennent du chlorure de polyvinyle (P.V.C.) , et un agent lubrifiant 35 interne hydrophobe. Le P.V.C. est une matière plastique qui fait office, pour les comprimés selon la présente invention, de composant matriciel principal présentant de nombreux avantages. En effet, la littérature indique que le P.V.C. de qualité pharmaceutique, est inerte vis-à-vis du milieu digestif environnant. Par ailleurs, il est dépourvu de tout additif (plastifiants, anti-oxydants, stabilisants thermiques), et sa teneur résiduelle maximale en chlorure de vinyle est fixée à 2 ppm, faisant de cette matière plas10 tique un produit totalement atoxique. L'utilisation du P.V.C. en tant qu'agent matriciel a déjà été envisagée dans la technique antérieure, mais toujours à des taux très importants, de l'ordre de 40 % à 95 % en poids par rapport au poids du comprimé. En outre, 15 cet agent matriciel n'a jamais été envisagé pour la préparation de comprimés de théophylline à libération contrôlée. Ainsi, dans le cadre de la présente invention, il est montré que, de manière surprenante et sans que la littérature antérieure n'ait permis de le prévoir, il est possible de réaliser des comprimés - retard fortement dosés en théophylline avec de très faibles proportions en-P.V.C., de l'ordre de 5 à 15 % en poids par rapport au poids des comprimés, et sans qu'il soit nécessaire d'ajouter des adjuvants sauf éventuellement un lubrifiant. Différents P.V.C. pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés. Dans la pratique, un P.V.C. extrêmement pur diffusé sous le nom de marque PEVIKON PE 737 P a été utilisé de façon satisfaisante. Un autre avantage du P.v.C. utilisé dans les com30 primés selon la présente invention, est de permettre la réduction considérable de la quantité d'agent lubrifiant interne habituellement nécessaire pour supprimer le grippage occasionné par la théophylline lors de la fabrication des comprimés. Ainsi, la Demanderesse s'est aperçue 35 que, de façon surprenante, une quantité de O à 2 % en poids d'agent lubrifiant interne par rapport au poids des comprimés de théophylline, est amplement suffisante dans le but précité. L'agent lubrifiant particulièrement préféré selon l'invention est le stéarate de magnésium. 5 Pour le stéarate de magnésium, ce pourcentage varie de 0 à 1 %, en fonction de la concavité des poinçons utilisés au cours de la compression. Les comprimés selon la présente invention, peuvent être prépares par des techniques classiques, connues de 10 l'homme de l'art, à savoir celles qui comprennent une granulation du principe actif, le séchage des granules obtenus, la pulvérisation des granules secs puis la compression proprement dite à l'aide d'une pastilleuse rotative ou alternative. Mais de préférence, selon la pré15 sente invention, le constituant principal de la matrice, à savoir, le P.V.C., est aussi granulé et ce, parallèlement à la granulation de la théophylline. Ces deux granulations sont effectuées de préférence par voie humide, et ce, à l'aide de solvants judi20 cieusement choisis. Le choix de ces solvants repose sur les critères de toxicité, de quantité de liquide nécessaire à la granulation, de pourcentage de particules de taille souhaitée, de friabilité et de porosité des granulés. De nombreux solvants de granulation sont possibles mais,en fonction des paramètres de choix décrits ci-dessus, l'alcool éthylique a été retenu pour la granulation de la théophylline. Ainsi, par exemple en granulant sur une grille dont l'ouverture de maille est d'approximativement 30 0, 630 mm, ce solvant permet d'obtenir entre environ 80 et % de granulés de théophylline ayant une taille moyenne comprise entre environ 0,5 et 1 mm pour un volume optimal de liquide de l'ordre d'environ 28 à 36 % (v/p). Pour le P.V.C., l'utilisation du chlorure de mé35 thylène est possible, mais pour des raisons de sécurité au niveau de la fabrication industrielle, on préfère utiliser un mélange binaire de chlorure de méthylène et d'alcool éthylique. Ainsi, par exemple, en granulant le P.V. C. sur une grille dont l'ouverture de maille est d'approximativement 0,630 mm, le chlorure de méthylène, 5 associé à de l'alcool éthylique, de préférence en proportion volumique égale, permet d'aboutir à environ 60 à 70% de granulés de P.V.C. d'une taille myenne comprise entre 0,5 et 1,0 m. Ces résultats ont été obtenus pour un volume de mélange de solvants situé entre environ 140 et 150 pour cent (v/p). 10 Ainsi, les granulations effectuées dans les conditions mentionnées ci-dessus, conduisent à une taille moyenne de granulés comprise entre environ 0,5 et-1 mm pour environ 80 à 95 % des granulés de théophylline et pour environ 60 à 70 % des granulés de P.V.C. La friabilité des granulés de P.V.C. obtenus est un caractère important car l'invention repose en partie sur cette propriété. La friabilité peut être exprimée par le rapport de friabilité (F) (poids de produit granulé resté intact après agitation mécanique dans des 20 conditions normalisées, rapporté au poids initial). Ce rapport de friabilité (F) est compris entre environ 0,6 et 0,8 dans les conditions opératoires de mesure retenues (Mélangeur TURBULA(R)-W.Bacchoffen-Bâle-Suisse-temps d'agitation de l'ordre de 10 à 20 minutes-viteese de ro25 tation de 90 t/mn). Cette friabilité des granulés de P.V.C. permet au cours du mélange des composants granulés, non seulement une lubrification primaire de la masse, mais aussi la formation d'un film hydrophobe discontinu autour des gra30 nulés de théophylline par libération de fines particules de P.V.C. de taille inférieure à 0,015 mm et fixation de ces particules sur les granulés de théophylline. L'obtention d'un tel phénomène a été étudiée aussi bien au niveau de l'homoqénéité du nmélanqe, que de la compression 35 de la masse obtenue, mettant ainsi en évidence un cptimum, que oe soit dans le temps d'agitation ou dans la vitesse du mélange. Par exemple, sur de petites charges, et avec un mélangeur dit "infini" (TRBULA(R)) -W.Bachoffen-BAleSuisse), la vitesse de mélange doit être comprise entre environ 25 et 35 t/min pour un temps de mélange (exprimé en minutes)correspondant environ au 1/3 de la masse mise en jeu. Enfin, l'étude du profil de dissolution de la théophylline en fonction du pH et de la composition du milieu permet de s'assurer de l'efficacité thérapeutique des comprimés selon la présente invention. Cette étude de dissolution se fait selon la méthode de la "palette tournante" décrite dans la note propharmacopée "Essai de dissolution" (Bull. Ord. Pharm., 1980, mars, n 79, 402-405), en utilisant comme milieu de dissolution une solution tampon de pH 7,5 répondant à la composition suivante: 15 PH..0,87 g PO4H2K............................ 0, 87 g Eau distillée q.s.p............... 25 ml Ajouter: NaOH 0,2 N......... ............ 190 ml Eau distillée.................... 700 ml Ajuster au pH 7,5 avec:..DTD: HCl N............................ q.s. Ajuster le volume à 1 litre. En 5 heures 30, la dissolution d'un comprimé de théophylline pur obtenu à partir de la théophylline base anhydre retenue, et ceci quel que soit son poids, est totale. Cette dissolution est accélérée par la présence de sels biliairesdans le milieu de dissolution. Ainsi, il s'est avéré que la matrice et les quantités relatives de chaque constituant du comprimé de la présente invention permet de libérer in vitro un pourcentage de théophylline compris entre environ 10 et 15 % au cours de la première heure. La particularité de cette formule veut que le pourcentage de théophylline libéré au bout de 8 heures soit sensiblement de 90 à 100% 35 en présence de sels biliaires en concentration physiologique de 8 g/l. Elle n'est que d'environ 50 à 60 % en milieu tampon pH 7,5, sans sels biliaires. Ainsi, au cours de la compression, la structure obtenue à partir des granulés dont le rapport de fiabilité (F) est compris entre 0, 6 et 0,8, est maintenue, conduisant à la formation d'une matrice plastique de texture extrfme5 ment fine, à partir de laquelle la cinétique de libération de la théophylline est régie par l'équation modifiée d'HIGUCHI: 1/2 Q = A x (D.K (2-K(2-K.Cs) t) o Q représente la quantité libérée au temps t A représente la quantité de substance présente dans la matrice exprimée par unité de volume (g/cm3), D représente le coefficient de diffusion, K représente le volume spécifique du principe actif, Cs représente la concentration à saturation. Les études de dissolution effectuées ont permis d'établir les courbes de cinétique de libération de la théophylline, représentées sur les figures 1, 2 et 3. Possédant ainsi une bonne maîtrise de la formulation pharmaceutique, il est apparu-judicieux d'envisager la réali20 sation d'une forme sécable permettant un ajustement de la posologie en fonction des besoins du malade. Cet objectif est facile à atteindre du fait de l'originalité de la formulation faisant l'objet de la présente invention. En effet, la structure interne de ces comprimés est suffisamment homogène pour permettre l'obtention de deux portions possédant non seulement un poids équivalent, mais aussi une cinétique de libération de la théophylline de profils identiques entre eux et par rapport au comprimé entier, comme le témoignent les essais réalisés in vitro. La fabrication de ces comprimés sécables a été réalisée avec des poinçons plats ou bombés: aucune influence de la forme géométrique des comprimés n'est apparue sur la cinétique de libération de la théophylline. La quantité en théophylline des comprimés, selon la présente invention, est, de préférence, comprise entre et 1 000 mg par comprimé. A titre d'exemples, les comprimés ayant les compo5 sitions suivantes, ont été réalisés: THEOPHYLLINE ANHYDRE (mg) 100,0 200,0 300,0 400,0 500,0 P.V. C. (mg) 10,0 20,0 30,0 40,0 50,0 STEARATE DE MAGNESIUM (mg) 1,1 2,2 3,3 4, 4 5,5 111,1 222,2 333,3 444,4 555,5 THEOPHYLLINE ANHYDRE (mg) 600,0 700,0 800,0 900,0 1000,0 P.V.C. (mg) 60,0 70,0 80,0 90,0 100,0 STEARATE DE MAGNESIUM (mg) 6,6 7,7 8,8 9,9 11,0 666,6 777,7 888,8 999,9 1111,0 Les exemples et figures ci-après permettent d'illus15 trer la présente invention, sans pour autant la limiter. La figure 1 représente l'influence de la teneur en théophylline sur la libération du principe actif à partir des matrices contenant 9,07 % de P.V.C. La figure 2 représente l'influence des sels biliaires 20 sur la reproductibilité de la formulation. La figure 3 représente une estimation du profil plasmatique à partir des concentrations salivaires pour des comprimés dosés à 600 mg de théophylline. EXEMPLE 1: Caractéristigues du P.V.C. utilisé: PEVIKON PE 737P 1.1. Description générale PEVIKON PE 737 P est un P.V.C. extrêmement pur, lavé très soigneusement, du type émulsion, avec un haut poids moléculaire et une fine granulométrie. La résine est une poudre blanche finement divisée sans goût ni odeur. Elle est non toxique et physiologiquement inerte. La résine est insoluble dans l'eau, les hydroxydes alcalins et les acides minéraux, soluble dans la cyclohexanone et la t6trahydrofurane. Ce produit est notamment approuvé par le Swedish National:Board of social Welfare et par le Food and Drug Directorate of Canada pour la fabrication de comprimés. Au niveau de la teneur en chlorure de vinyl monomère résiduel, la législation suédoise précise qu'elle doit être inférieure à 2 ppm, ce qui est aussi la spécification du PEVIKON PE 737 P. La détermination du monomère résiduel se fait de la façon suivante: Chromatographie en phase gazeuse avec détecteur à ionisation de flamme. 15. Colonne d'acier inox de 1/8" de diamètre intérieur et 2 m de longueur, garnissage Poropac R 80 - 100 mesh. Un échantillon de 0,5 g est introduit dans un flacon en verre de 20 ml puis chauffé à 100C pendant 90 minutes, puis refroidi à température ambiante. On fait l'analyse de l'espace de tête avec lml de la phase gazeuse. 1.2. Données techniques Propriétés testées selon ISO 1060 (voir chapitre 2.2. du PEVIKON manual) Valeur en K (0,5 % dans cyclohexanone) approx.73 nombre de viscosité ISO 174 136 + 7,5 ml/g densité de charge ISO 60 non spécifié analyse sur tamis 99,0 % matières volatiles ISO 1269 Designation selon ISO 1060: PVCeP 136 3. 1.3. Valeurs typiques valeur en K (0,5 % dans cyclohexanone) poids moléculaire (nombre moyen) poids moléculaire (poids moyen) densité de charge matières volatiles distribution des tailles des particules 10 > 10 Am > 25 Hm > 100 Hm solubilité dans l'eau (100 C, 2 jours) teneur en sulfate (SO4) 15 metaux: Zn Mn Fe Cr émulsifiant (non toxique) 000 250 000 0,33 g/ml 0,10 % % 25 % 0,05 % 0,23 % 85 mg/kg 0,3 mg/kg 0,3 mg/kg 0, 6 mg/kg 0,3 mg/kg 0,4 % EXEMPLE 2 Etude de l'influence du volume de solvant de_ granulation et du mode de séchage des granulés sur les propgriétés des comprimés selon la présente invention En plus du choix de la matrice et des quantités relatives de chaque constituant du comprimé, il est apparu au cours des diverses expérimentations réalisées, qu'un certain nombre de paramètres de mise en oeuvre du procédé de fabrication des comprimés pouvaient également avoir une 30 influence sur les propriétés physiques et thérapeutiques du comprimé de théophylline. Deux paramètres importants se sont avérés influencer de façon significative les propriétés physiques des granulésainsi que la libération de la théophylline à partir des matrices plastiques à savoir: - le volume de solvant de granulation, et - le mode de séchage des granulés. Le volume de liquide influe directement sur la taille des granulés obtenus. Sur une même classe granulométrique, par exemple 0,5-1,0 mm, des variations importantes peuvent être observées au niveau du diamètre moyen des particules. Le mode de séchage joue un rôle important dans la 10 structure finale du granulé. Ceci est d'autant plus important dans le cas des matières plastiques. Ces constatations sont valables à la fois pour la théophylline et pour le P.V.C. Pour la théophylline, l'étude de ces deux paramètres a permis de mettre en évidence qu'une variation d'environ 8 % (v/p) de la quantité de solvant de granulation autour de la valeur optimale, provoque une modification de la taille des particules de l'ordre de 0,060 mm induisant une variation du pourcentage de théophylline libirée d'environ 10 à 20 %. Le séchage à l'air ambiant de cette matière est néfaste à une bonne cohésion des comprimés, occasionnant une accélération du pourcentage libéré de la théophylline 25 de l'ordre de 10 à 50 %. La stabilisation de la libération est observée à partir d'un temps de séchage à l'étuve à environ 110 degrés de l'ordre de 20 à 30 minutes. L'étude menée dans le cadre du P.V.C. indique qu'une variation du volume optimal de solvant d'environ 10 % (v/p) conduit à une modification de l'ordre de 0,200 mm de la taille moyenne des particules ainsi qu'à une variation de pourcentage de théophylline libéré située entre environ et 30 %. Lorsque la taille agumente sous l'effet de l'accroissement du solvant de granulation, la friabilité est réduite, entrainant une accélération du processus de dissolution. Au niveau des propriétés physiques des granulés de P.V.C., la proportion de solvant chloré dans le liquide de granulation est importante. Une réduction d'environ % de la quantité de solvant chloré dans le mélange de solvants servant à la granulation augmente la friabilité dans de fortes proportions (le rapport de friabilité passe d'environ 0,7 à environ 0,1). Contrairement à la théophylline, le séchage à l'étuve à environ 110 C est néfaste au P.V.C. Cette matière prend une structure élastique empêchant la cohésion du com15 primé. Dans ces conditions, la vitesse de libération est multipliée par environ 2, quel que soit le temps de séjour à l'étuve. Ce mode de séchage est cependant applicable si la température de l'étuve est inférieure à environ 900C, température de transition vitreuse du P.V.C. (passage de 20 l'état plastique à l'état élastique). Il est à signaler que contrairement à de nombreux systèmes thérapeutiques matriciels, la matrice faisant l'objet de la présente invention, ne voit pas sa structure affectée par la force de compression mise en jeu. En consé25 quence, la vitesse de libération reste constante quelle que soit la pression mise en jeu au cours de la compression. De nombreuses autres techniques de granulation ont été étudiées, telles qu'une granulation globale des constituants ou une dissolution de la matière plastique. Celles-ci n'ont pas conduit au même profil de cinétique de libération, ou se sont avérées insensibles aux sels biliaires. En conclusion, après avoir mattrisé, à la suite des études fondamentales, la libération in vitro de la théophylline à partir de la matrice, les premiers résultats obtenus in vivo ont rapidement confirmé l'intérêt de cette forme pharmaceutique. L'6tude in vivo des comprimés dosés à 600 mg de théophylline et présentant une libération de 90 à 100 % de théophylline sur un intervalle de temps de 8 heures en pré10 sence de sels biliaires, assurent après une dose unique chez trois volontaires sains une théophyllinémie de 0,010 mg/ml dès la quatrième heure. Cette concentration est maintenue pendant cinq heures. En tenant compte des paramètres moyens de pharma15 cocinétique des volontaires sains, et en se fixant pour concentration minimale 0,010 mg/ml et maximale 0,015 mg/ml, le nombre de prises par jour se trouve réduit à 1. Ainsi, contrairement aux formes dosées à 300 mg, l'état d'équilibre peut être atteint au bout de 1 à 2 jours, à raison d'une prise 20 par jour au lieu de 3 à 4 jours avec 2 prises par jour pour les formes actuellement commercialisées. REVENDICATIONS Comprimé pharmaceutique constitué par une matrice plastique inerte permettant une libération contrôlée d'une dose thérapeutique unitaire de théophylline pendant un intervalle de temps d'environ 8 heures, caractérisé en ce qu'il contient: une quantité thérapeutique efficace d'environ 100 d 1000 mg de théophylline anhydre; une quantité de P.V.C. d'environ 5 à 15 % en poids, par rapport au poids total dui comprimé; une quantité d'agent lubrifiant interne hydrophobe d'environ O à 2 % en poids, par rapport au poids total du comprimé. 2. Comprimé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est obtenu par un procédé comprenant la granula15 tion humide séparée de la théophylline et du P.V.C. 3. Comprimé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le solvant utilisé pour la granulation du P V C comprend un mélange binaire de chlorure de méthylène et d'alcool éthylique. 4. Comprimé selon la revendication 3, caractérisé en ce que les proportions volumiques dans le mélange binaire du chlorure de méthylène et de l'alcool éthylique sont sensiblement identiques. 5. Comprimé selon les revendications 3 ou 4, carac25 térisé en ce que le volume du mélange binaire utilisé à titre de solvant est sensiblement compris entre 140 et 150 % par rapport au poids de la substance à granuler. 6. Comprimé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le solvant utilisé pour la granulation de la théo30 phylline comprend de l'alcool éthylique. 7. Comprimé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le volume du solvant utilisé est sensiblement compris entre 28 et 36 % par rapport au poids de la substance à granuler. 8. Comprimé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est obtenu à partir de la compression de granulés de théophylline et de granulés de PVC, leEdits granulés ayant été de préférence séchés, et additioa-nds d'un agent lubrifiant interne hydrophobe. 9. Comprimé selon la revendication 8, caractérisé en ce que environ 80 à 95 % des granulés de théophylline ont une taille comprise entre environ 0,5 et 1 mm. 10. Comprimé selon la revendication 8, caractérisé en ce que environ 60 à 70 % des granulés de PVC ont une taille comprise entre environ 0,5 et 1 mm. 11. Comprimé selon les revendications 8 et 10, caractérisé en ce que le rapport de friabilité (F) des granulés de PVC est compris entre environ 0,6 et 0,8. 12. Comprimé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent lubrifiant interne hydrophobe utilisé est le stéarate de magnésium. 13. Comprimé selon les revendications 1 à 12, caractérisé en ce que le pourcentage de théophylline libéré in vitro en présence de sels biliaires sur un intervalle de temps de 8 heures est sensiblement compris entre 90 et 100 %. 14. Comprimé selon les revendications 1 à 13, caractérisé en ce qu'il est sécable. 15. Comprimé selon les revendications 1 à 14, carac25 térisé en ce qu'il présente la composition suivante exprimée en mg: Théophylline anhydre......................... 600,0 P.V.C. pharmaceutiquement acceptable......... 60,0 Stéarate de magnesium......... .............. 6,6 666,6 16. Procédé de préparation des comprimés selon..CLMF: les revendications 1 à 15, caractérisé en ce qu'on granule par voie humide la théophylline à l'aide d'un solvant comprenant de l'alcool éthylique, on sèche les gra5 nulés de théophylline à l'étuve à une température d'environ C pendant environ 20 à 30 minutes, on granule par voie humide le P.V.C. à l'aide d'un solvant comprenant de l'alcool éthylique et du chlorure de méthylène en proportions volumiques égales, on sèche les granules de P.V. C. à une température inférieure à environ 90 C, on mélange les granulés de théophylline et de P.V.C., on additionne éventuellement du stéarate de magnésium, on mélange à nouveau et on effectue la mise en forme des comprimés à l'aide d'une pastilleuse rotative ou alternative.