Brevet FR2598084A1 — publié le 19871106

La présente invention est relative à une composition à base d'un sel d'aluminium d'un estersulfate de saccharose (habituellement dénommé sucralfate), et à un procédé de préparation de cette composition à base de sucralfate. Conformément au procédé de la présente invention, on mélange le sucralfate avec du polyethylène glycol afin de lui conférer un pouvoir de désintégration et un pouvoir de dispersion accrus, ce qui rend le sucralfatez plus 10 utile comme médicament. Le sucralfate est largement utilisé pour un traitement curatif des ulcères digestifs dans la mesure o il a la capacité de protéger le substrat protéique (la capacité de protection de la muqueuse 15 gastrique) et de supprimer l'activité de la pepsine dans le suc gastrique tout en ayant des effets antiacides. Il est en général admis que le sucralfate se lie fortement au constituant protéique de la muqueuse à la base d'un ulcère pour former une 20 couche qui protège chimiquement la région affectée du puissant pouvoir digestif du suc gastrique et il favorise ainsi le processus de guérison (Nakazawa, S. et al., Dig. Dis. Sci., 26, 297 (1981) et A. Ishimori et al., Igaku to Yakugaku, 9, 25 (1983)). D'un autre côté, le sucralfai-te est insoluble dans l'eau et ses compositions peuvent être facilement désintégrées et dispersées de façon à ce qu'elles viennent se fixer efficacement au niveau de la région affectée par un ulcère. La demanderesse a effectué différentes recherches pour élaborer une composition à base de sucralfate qui ait un pouvoir de désintégration et de dispersion amélioré. La présente invention a ainsi pour objet une composition qui est caractérisée en ce qu'elle contient un sel d'aluminium d'un estersulfatede saccharose et du polyethylène glycol. La présente invention a également pour objet un 5 procédé de préparation d'une composition à base de sucralfate, caractérisé en ce qu'on mélange un sel d'aluminium d'un ester-sulfate de sacchar ose avec du polyéthylène glycol. L'invention va être mieux comprise à la lecture 10 de la description qui va suivre, faite en référence aux dessins annexés, sur lesquels: Les figures 1 et 2 illustrent les courbes de désintégration et de dispersion de compositions à base de sucral fate préparées conformément à la 15 présente invention, ainsi que de compositions comparatives. Conformément à la présente invention, on mélange un sucralfate avec 0,1% (p/p) ou plus de polyethylène glycol. Bien que la limite supérieure de 20 la quantité de polyéthylène glycol ne soit pas critique, celui-ci peut être habituellement utilisé en une quantité inférieure à 50% (p/p). Le poids moléculaire du polyéthylène glycol destiné à être mélangé avec le sucralfate, n'est pas limité à une 25 valeur particulière. Quand on l'administre par voie orale, la composition à base de sucralfate de la présente invention, permet au sucralfate de se fixer efficacement au niveau de la région ulcérée. La composition à base de sucralfate de la présente invention peut être formulée sous diverses formes de préparations, telles que des poudres, des granulés fins, des granulés, des comprimés et des gélules. A cette fin, on peut utiliser divers additifs, tels que des liants, des agents de désintégration, des lubrifiants, des excipients et des colorants. Les exemples suivants illustrent plus en détail la présente invention, mais ils ne sont donnés en aucun cas & titre limitatif. Exemple 1 On a mélangé intimement un sel d'aluminium d'un ester-sul phate de saccharose (sucral fate: 3.920 g) avec 2.000 g d'une solution aqueuse de polyéthylène glycol à 4% (poids moléculaire: 1500) dans un 10 mélangeur. Le mélange a été granulé dans un granulateur cylindrique muni d'une grille ayant une ouverture de maille de 0,7 mm. Le produit de granulation a été séché à 60'C pendant trois heures dans un séchoir à plateau. Le produit de granulation 15 séché a été tamisé à travers un tamis à mailles de 1 mm pour préparer des granulés. On a préparé des granulés comparatifs selon le même procédé que celui décrit ci-dessus à l'exception du fait que l'on a remplacé la solution aqueuse de polyéthylène glycol à 20 4% par de l'eau. Les pouvoirs de désintégration et de dispersion des deux échantillons de granulés, sont illustrés sur la figure 1 par le changement de turbidité qui apparait en prenant la valeur d'une suspension témoin 25 comme étant égale & 1. La suspension témoin a été préparée en dispersant efficacement 1 g d'un sucralfate. dans -1 000 ml d'eau à l'aide d'ondes ultrasoniques, et on a mesuré la turbidité de cette suspension témoin à 540 nm, l'épaisseur de la couche 30 dans la cellule de mesure étant de 1 cm. La mesure de la turbidité est décrite de manière plus spécifique ci-après. Des suspensions contenant chacune 200 mg de sucralfate ont été disposées dans 5 tubes auxiliaires à l'intérieur d'un dispositif de mesure 15 20 25 30 35 de désintégration (fluide d'essai: 1 000 ml d'eau à 37 2C), et on a mesuré les turbidités de fractions de fluide prélevées à environ 5 cm endessous de la surface des fluides d'essai. Sur la base des informations obtenues, on a ensuite calculé les turbidités spécifiques de chaque échantillon. Les deux échantillons de granulés ont été soumis à un essai de vieillissement accéléré à 406C et à une teneur relative d'humidité de 75% pendant six mois, et on a évalué l'état de leur dispersion par la turbidité spécifique qui a été calculée de la manière décrite ci-dessus. Les résultats sont mentionnés dans le tableau 1. Tableau 1 - Variation de la turbidité spécifique à la suite du vieillissement accéléré à 40C et à une humidité relative de 75% pendant 6 mois. Echant. Granulés de l'invention Granulés comparatifs Temps avant vieillissement après vieillissement avant vieillissement après vieillissement 2mn mn mn 0,93 0,95 0,96 0,85 0,92 0,95 0,28 0,33 0,41 0, 16 0,18 0,19 du sucralfate (4 000 g) Exemple 2 On a mélangé intimement avec 2 000 g d'une solution aqueuse de polyéthylène glycol à 10% (poids moléculaire: 6 000) dans un mélangeur. Le mélange a été tamisé à travers un tamis à mailles de 1 mm pour préparer un produit granulé qui a été séché à 60 C pendant trois heures dans un séchoir à plateau et classifié par passage à travers un tamis à mailles de 2 mm. Les granulés (4 000 g) ont été mélangés et malaxés pendant cinq minutes dans un mélangeur du type à tambours en V. La poudre résultante a été introduite dans une machine rotative de fabrication de comprimés, équipée de matrices et de poinçons (d'un diamètre de 12 mm), et elle a été comprimée avec une force totale d'environ 2 500 kg pour préparer des comprimés pesant 10 chacun 700 mg. On a préparé les comprimés comparatifs de la même manière que celle décrite ci-dessus à l'exception du fait que l'on a remplacé la solution aqueuse de polyéthylène glycol à 10% par une solution 15 aqueuse d'hydroxypropyl cellulose à 10% (Nisso HPC-L de Nippon Soda Co., Ltd.). Les pouvoirs de désintégration et de dispersion des deux échantillons de comprimés sont illustrés sur la figure 2 par le changement de turbidité qui 20 apparaît, la valeur d'une suspension témoin étant prise comme étant égale à 1. La suspension témoin a été préparée en dispersant efficacement 1 000 mg d'un sucral fate, 344 mg de cellulose cristalline et 6 mg de stéarate de magnésium dans 1 000 ml d'eau à l'aide 25 d'ondes ultrasoniques, et on a mesuré la turbidité de cette suspension témoin à 540 nm dans une cellule de mesure ayant une couche d'une épaisseur de 1 cm. La mesure de turbidité est décrite de manière plus spécifique ciaprès. On a disposé deux comprimés de 30 chaque échantillon dans un appareil de mesure de désintégration (fluide d'essai: 1 000 ml d'eau à 37 2 C) et on a mesuré les turbidités de fractions de fluide prélevées & environ 5 cm en-dessous de la surface des fluides d'essai. A partir des f informations obtenues, on a calculé les turbidités spécifiques de chaque échantillon. On a soumis les deux échantillons de comprimés à un essai de vieillissement accéléré à 40'C et à une teneur relative en humidité de 75% pendant six mois, et on a évalué l'état de leur dispersion par la turbidité spécifique qui a été calculée de la manière décrite ci-dessus. Les résultats sont mentionnés dans le tableau 2. Tableau 2 - Variation de la turbidité spécifique à la suite du vieillissement accéléré à 40'C et à une humidité relative de 75% pendant 6 mois. Echant. 20 Comprimés de l'invention Comprimés comparatifs Temps avant vieillissement après vieillissement avant vieillissement après vieillissement 2mn mn 2 Omn 0,79 0,85 0,95 0,63 0,80 0,92 0,20 0,25 0,30 0,09 0,13 0,16 REVENDICATIONS 1. Composition, caractérisée en ce qu'elle contient un sel d'aluminium d'un ester-sulfate de saccharose ou sucralfate et du polyéthylène glycol. 2. Procédé de préparation d'une composition à base de sucralfate suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'on mélange un sel d'aluminium d'un ester-sulfate de saccharose avec du 10 polyéthylène glycol.