Brevet FR2587213A1 — publié le 19870320

- 1 - La présente invention a pour objet une nouvelle utilisa- tion des agonistes dopaminergiques. L'invention a plus particulièrement pour objet l'utilisa- tion des agonistes dopaminergiques pour le traitement de la dépen- dance aux psychostimulants, en particulier pour le traitement des symptômes de sevrage chez les patients soumis à un traitement pour abus de psychostimulants et pour prévenir le besoin de psychostimu- lants après sevrage. L'abus des psychostimulants a rapidement augmenté ces der- nières années pour devenir un problème social et médical majeur. Les psychostimulants dont on abuse le plus communément sont la cocaïne, l'amphétamine, la méthamphétamine, la dextroamphétamine, la pemoline et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables tels que le phosphate, le sulfate, le 4-chloro-phénoxy- acétate et autres. Dans le cas de la cocaïne, par exemple, on estime que son utilisation initiale et coercitive augmente rapidement. Aux Etats- Unis par exemple, cette utilisation accrue de la cocaïne a triplé le nombre des urgences, quadruplé celui des décès et sextuplé le nombre des hospitalisations entre 1976 et 1981. Les complications médicales provoquées par l'abus des psy- chostimulants ne constituent que l'un des aspects de cette pratique dangereuse. La déchéance financière, légale, sociale et profession- nelle intervient souvent lorsque l'utilisation coercitive de cocaïne devient la priorité absolue de l'utilisateur. L'arrêt brusque de la consommation chronique à hautes doses de psychostimulants peut entraîner l'apparition d'une variété de symptômes physiques indésirables. Le sevrage de cocaïne, par exemple, bien que- ce stimulant ne produise pas un syndrome de pri- vation stéréotypé comme celui produit par les opiacés et les barbituriques, provoque les symptômes suivants: besoin de drogue, dépression, irritabilité, anergie, démotivation, changement d'appé- tit, nausée, tremblements, retard psychomoteur, sommeil irrégulier et hypersommnie pouvant persister une semaine ou plus après l'arrêt de la consommation. Le soulagement de ces symptômes permettrait aux - 2 patients d'interrompre plus facilement l'usage de psychostimulants et pourrait également les aider durant la phase de rétablissement après la drogue. Il a été largement rapporté que la cocaïne est un puissant inhibiteur du recaptage de la dopamine et qu'elle semble provoquer des augmentations considérables de la transmission dopaminergique. Les neurones dopaminergiques semblent également être impliqués dans la réaction euphorique à la cocaïne et sont déterminants dans le développement de la dépendance. Certains effets de la cocaïne dé- pendent de l'intégrité des systèmes dopaminergiques. Les animaux chez lesquels une lésion du nucleus accumbens a été produite par la toxine de la dopamine la 6-hydroxy-dopamine, cessent l'auto- administration de cocaïne. Toutefois, bien que la cocaïne augmente tout d'abord la transmission et la concentration de dopamine, il semble que l'administration de la drogue soit suivie d'une réduc- tion fonctionnelle de l'activité dopaminergique. Il a été également rapporté que les agonistes des récep- teurs dopaminergiques tels que l'apomorphine et le piribédil, ont un effet de récompense amphétaminique chez les animaux. Inverse- ment, les antagonistes sélectifs des récepteurs dopaminergiques diminuent ou suppriment l'auto-administration induite par stimula- tion électrique centrale chez les animaux. L'antagoniste pimozide, à faibles doses, amenait au début les animaux à augmenter la pres- sion du levier pour recevoir de l'amphétamine; à des doses plus fortes, il supprimait l'auto-administration d'amphétamine. Ces ré- sultats illustrent le râle joué par la dopamine dans le mécanisme de récompense. On tend maintenant à considérer que les psychostimulants en général augmentent tout d'abord la transmission et la concentra- tion de dopamine chez les humains, pour provoquer ensuite une ré- duction fonctionnelle de l'activité dopaminergique. Cette réduction se manifeste par un besoin impérieux de davantage de psychostimu- lant comme moyen d'augmenter le taux de dopamine et de soulager le désir de drogue. - 3 - Selon la présente invention, on a maintenant trouvé que l'abus de psychostimulant peut être traité en administrant à un toxicomane un agoniste dopaminergique en une quantité efficace pour inhiber ou éliminer le besoin de drogue. Plus particulière- ment, on a trouvé que les symptômes de sevrage résultant de l'arrêt brusque de la consommation chronique à hautes doses de psychostimu- lants peuvent être réduits ou supprimés de façon significative en administrant une quantité efficace d'un agoniste dopaminergique. L'agoniste dopaminergique peut être n'importe quel agent stimu- lant la dopamine, par exemple le levodopa, la bromocriptine, le bupropion, le pergolide, le lisuride et le lergotrile, pour ne citer que ceux-là. L'agoniste dopaminergique préféré selon l'inven- tion est la bromocriptine. La quantité d'agoniste administrée dé- pendra de la matière active utilisée et du patient subissant le traitement. Cette quantité sera essentiellement identique à la dose thérapeutique connue. On a toutefois trouvé de manière surprenante que l'on obtient des résultats particulièrement satisfaisants dans la plupart des cas avec des doses quotidiennes nettement infé- rieures à celles qui sont administrées pour les indications con- nues. La quantité thérapeutiquement efficace de levopoda est com- prise entre 0,5 et 1,0 gramme par jour. La bromocriptine est géné- ralement administrée à des doses comprises entre 0,1 et 10 milli- grammes par jour. Le pergolide et le lisuride sont efficaces à des doses quotidiennes comprises entre environ 0,05 et 1,0 milli- gramme. En général, la dose quotidienne d'agoniste dopaminergique de type ergolène et ergoline sera comprise entre environ 0,05 et environ 20 milligrames. La dose quotidienne d'agoniste dopaminer- gique de type non-ergoline sera normalement comprise entre 5 et 1000 milligrammes. L'agoniste peut être administré selon un pro- -30 gramme déterminé, par exemple toutes les 4 ou 6 heures, ou selon. les besoins du patient. L'agoniste préféré, la bromocriptine, est administré en doses unitaires d'environ 0,5 à 2,5 milligrammes 2 ' 4 fois par jour, de préférence d'environ 0,5 à 1,0 milligramme 2 ou 3 fois par jour. Normalement, une dose unitaire appropriée d'envi- ron 0,5 à 1 milligramme de bromocriptine en cas de besoin suffit à - 4 réduire ou à éliminer après abus le désir de psychostimulant. On notera que de telles doses sont nettement inférieures à celles qui sont administrées pour les indications connues de ce médicament et qui sont de l'ordre d'environ 2,5 à environ 50 mg par jour. Si cela est approprié, l'agoniste dopaminergique employé selon l'invention peut être utilisé sous forme de base libre ou sous forme de sel pharmaceutiquement acceptable. Les différents dérivés de l'ergolène mentionnés précédemment peuvent, par exemple, être utilisés sous forme de mésylate ou de chlorhydrate. En géné- ral, les activités de tels sels sont du même ordre que celles des formes libres correspondantes; les références aux composés sous forme libre dans la présente description et les revendications, doivent être comprises comme incluant les sels connus. La matière active de l'invention peut être administrée par voie orale ou parentérale telle quelle ou mélangée avec des véhi- cules pharmaceutiques classiques. Elle peut être administrée par voie orale sous forme de comprimés, de poudres dispersables, de granulés, de gélules, de sirops et d'élixirs, et par voie parenté- rale sous forme de solutions, par exemple sous forme de solution aqueuse stérile injectable. Les comprimés peuvent contenir les in- grédients actifs mélangés à des excipients classiques pharmaceuti- quement acceptables, par exemple des diluants inertes, des agents de granulation, de désintégration et des lubrifiants. Les comprimés peuvent être enrobés ou non selon les techniques connues afin de retarder la désintégration et l'absorption dans le tractus gastro- intestinal et de permettre ainsi une action prolongée pendant une longue période. De même, les suspensions, les sirops et les élixirs peuvent contenir les ingrédients actifs mélangés avec n'importe quel excipient classique utilisé dans la préparation de ces compo- sitions. Les gélules peuvent contenir les ingrédients actifs seuls ou mélangés avec un diluant solide inerte. Les compositions injec- tables sont formulées selon les méthodes connues. Ces préparations pharmaceutiques peuvent contenir jusqu'à 90% environ des ingré-. dients actifs en combinaison avec le véhicule ou l'adjuvant. - 5 - Des compositions pharmaceutiques contenant le composé spé- cialement préféré, le mésylate de bromocriptine, dosées à 2,5 mg et mg et appropriées pour l'administration par voie orale selon de l'invention, sont disponibles dans le commerce. Les comprimés peu- vent être facilement brisés en moitiés ou en quartiers pour l'administration de doses plus faibles. On administre de préférence 2 à 3 fois par jour des quartiers de la forme à 2,5 mg. On peut également utiliser des doses unitaires contenant des quantités équivalentes, par exemple 0,5 mg. Au cours d'une étude, neuf patients, quatre hommes et cinq femmes entre 18 et 34 ans, ont été traités pour des symptômes de sevrage de cocaïne avec du mésylate de bromocriptine du commerce. La durée moyenne de la dépendance était de quatre ans. Les symp- tômes de privation apparaissaient environ une heure après la der- nière consommation de drogue et atteignaient leur intensité maxi- male en trois jours. Après admission à l'étude, les neuf patients ont reçu 0,625 milligramme de mésylate de bromocriptine par voie orale. Les symptômes de sevrage se sont atténués chez tous les pa- tients pour des périodes de 4,5 à 6 heures. L'administration répé- tée de doses pendant 1 à 2 semaines a permis aux patients d'être libérés des symptômes les plus sévères, et éventuellement de parti- ciper à la thérapie de groupe du programme de rétablissement. Dans une seconde étude, deux patientes hospitalisées âgées de 18 et 20 ans ont consenti à se laisser traiter par la bromocrip- tine ou par un placebo. Toutes deux envisageaient de quitter l'hô- pital pour se remettre à consommer de la cocaïne et chacune se plaignait de dépression, d'anergie, de tendances suicidaires et de difficultés à se concentrer. Le diagnostic d'abus de cocaïne a été établi après une évaluation complète et un examen approfondi per- mettant d'exclure l'abus de tout autre drogue ainsi que toute mala- die.'On a demandé aux patientes d'indiquer le degré de leur besoin de cocaïne en marquant sur une ligne de 100 millimètres un point n'importe ob entre "pas du tout" et "extrêmement". Des valeurs entre O et 100 ont été attribuées en fonction des points marqués. Le besoin de cocaïne fut mesuré une nouvelle fois par les patientes - 6 elles-mêmes à différentes périodes après administration en double aveugle de 0,625 milligramme de mésylate de bromocriptine ou d'un placebo par voie orale. Les résultats de l'auto-estimation du be- soin de cocaïne avant et après administration du placebo ou de la bromocriptine sont illustrés sur la figure 1. Comme on peut le constater d'après la figure, les deux patientes ont indiqué un sou- lagement net et constant du besoin de cocaïne après avoir pris de la bromocriptine. Chez la patiente n 1, le besoin de cocaïne auto-estimé a chuté d'environ 60 à environ 5 en l'espace de deux heures après administration de bromocriptine. Chez la patiente n 2, le besoin de cocaïne auto-estimé a chuté d'environ 75 à envi- ron 20 en 90 minutes après administration de bromocriptine au cours d'un essai d'estimation, et d'environ 50 à environ 5 en l'espace de minutes dans un autre. Les deux patientes ont en outre été capa- bles de faire la différence entre la bromocriptine et le placebo dans tous les six essais. On a par la suite administré un antago- niste dopaminergique, la thioridazine, au sujet n 1 pour le trai- tement d'hallucinations visuelles, qui a signalé une augmentation aiguë du besoin de cocaïne. Lorsque l'effet de l'antagoniste dopa- minergique sur le besoin de cocaïne a été établi, ce besoin passa lors de deux essais des valeurs de base de 7 et 15, respectivement aux valeurs 30 et 70 après 30 minutes. Les résultats de cette étude montrent que les symptômes de sevrage de cocaïne sont nettement ré- duits par l'administration d'un agoniste dopaminergique, alors que le besoin de cocaïne est exacerbé par les antagonistes dopaminer- giques. Dans une autre étude, un patient a été traité pour abus d'amphétamine avec du mésylate de bromocriptine du commerce. Les symptômes de privation se sont manifestés peu de temps après la dernière consommation d'amphétamine. On a administré à ce patient 0,625 milligramme par voie orale de mésylate de bromocriptine, ce qui provoqua une atténuation des symptômes de sevrage. L'adminis- tration répétée selon les besoins permit au patient d'être libéré des symptômes les plus sévères. 2S587213 - 7 - L'invention concerne en outre une composition pharmaceu- tique comprenant un agoniste dopaminergique pour l'utilisation dans le traitement de la dépendance aux psychostimulants.. Des comprimés d'un diamètre de 6 mm ayant la composition suivante peuvent être préparés selon les méthodes classiques et sont appropriés pour être utilisés dans le traitement de la dépen- dance aux psychostimulants. 0,574 mg de mésylate de bromocriptine correspond à 0,5 mg de base libre. Mésylate de bromocriptine 0,574 mg Sel disodique de l'acide éthylènediamine tétracétique 2H20 0,325 mgi Dioxyde de silicium (Aerosil 200) 03225 mig Lactose 71,076 mg Stéarate de magnésium 0,450 mg Amidon de maïs 11,700 mg Acide maléique 0,650 mg ,000 mg Conformément à ce qui précède, l'invention concerne un agoniste dopaminergique pour l'utilisation comme médicament destiné au traitement de la dépendance aux psychostimulants. L'invention a également pour objet l'utilisation des agonistes dopaminergiques pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement de la dépen- dance aux psychostimulants, ainsi qu'un médicament pour le traite- ment de la dépendance aux psychostimulants et comprenant un ago- niste dopaminergique. REVENDICATIONS 1.- L'application en thérapeutique des agonistes dopami- nergiques, comme médicaments pour le traitement de la dépendance aux psychostimulants. 2.- Un agoniste dopaminergique, pour l'utilisation comme médicament destiné au traitement de la dépendance aux psychostimu- lants. 3.- L'utilisation des agonistes dopamninergiques pour l'ob- tention d'un médicament destiné au traitement de la dépendance aux psychostimulants. 4.- Une composition pharmaceutique comprenant un agoniste dopaminergique pour l'utilisation dans le traitement de la dépen- dance aux psychostimulants. 5.- Une composition pharmaceutique comprenant un agoniste dopaminergique pour l'utilisation dans le traitement de la dépen- dance à l'amphétamine, à la dextroamphétamine, à la méthamphétamine ou à la pemoline, ou à l'un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptable. 6.- Une composition pharmaceutique comprenant un agoniste dopaminergique pour l'utilisation dans le traitement de la dépen- dance à la cocaine. 7.- Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 4 à 6, caractérisée en ce que l'agoniste dopami- nergique est choisi parmi le levodopa, le bupropion, le pergolide, le lisuride et le lergotrile. 8.- Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 4 à 6, caractérisée en ce que l'agoniste dopami- nergique est la bromocriptine. 9.- Une composition pharmaceutique selon la revendica- tion 8, caractérisée en ce qu'elle contient par dose unitaire de 0,5 à i mg de bromocriptine sous forme de base libre ou de sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable. 10.- Un médicament pour le traitement de la dépendance aux psychostimulants et contenant un agoniste dopaminergique.