Brevet FR2590894A1 — publié le 19870605

DERIVES D'ACIDE AMINO-4 BUTANOIQUE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR UTILISATION. La présente invention se rapporte, d'une manière générale, à de nouveaux dérivés d'acide (4S)-amino-4 butanoique de formule générale OH R -CH-CH-CH -CO R I 2 2 NHR dans laquelle R représente un groupement N-protecteur, R1 représente l'hydrogène, un atome de métal alcalin tel que lithium, sodium ou potassium ou un groupement labile, R2 représente un groupement hydroxyméthyle ou un groupement de formule dans laquelle W représente l'hydrogène, legroupehydroxyouunradical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone. Lorsque R2 représente un groupement hydroxy-phényle, le p-hydroxy-phényle constitue un groupement préféré. Dans le présent contexte les termes repris ci-dessous comportent la signification suivante groupement N-protecteur" désigne un groupement facilement éliminable fixé sur l'azote d'un groupement amino tels que à titre d'exemple un groupement* formyle, un groupement alkylcarbonyle tels qu'acétyle ou propionyle, un grou- pement alkoxycarbonyle tel que tertiobutoxycarbonyle, un groupement alkoxy- alkylcarbonyle tel que méthoxyacétyle ou méthoxypropionyle, un groupement alkoxycarbonyle substitué tel que trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, un grou- pement aralkyloxycarbonyle tel que benzyloxycarbonyle, un groupement aralkyl- oxycarbonyle substitué tel que p-nitrobenzyloxycarbonyle, un groupement tri- tyle ou méthoxytrityle ou un groupement arylsulfonyle tel que ptoluènesul- fonyle, le groupement tertiobutoxycarbonyle (BOC) constituant un groupement préféré: "groupement labile" désigne un groupement estérifiant facilement éliminable tel qu'un groupement alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone par exemple méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle ou tertiobutyle ou un groupement aralkyle substitué ou. non tel que benzyle ou xylyle. - 2 - Les composés de formule I ci-dessus en raison de l'asymétrie des carbones 3 et 4 peuvent se trouver sous la forme de diastéréoisomeres (3S,4S) ou (3R,4S). En conséquence, l'invention se rapporte à la fois aux isomères (3S,4S) et (3R,4S) des composés de formule I sous forme séparée ou sous forme de mélanges. On a décrit dans le brevet U.S. No. 4.485.099 des peptides dérivés d'analogues d'acide (3S,4S)-hydroxy-3 amino-4 méthyl-6 heptanoique ou statine, ces peptides étant utiles pour leurs potentialités antihypertensives par inhibition de l'enzyme de conversion de la rénine en angiotensine. La synthèse de ces peptides nécessite une voie d'accès aisée vers des - analogues d'acide hydroxy-3 amino-4 méthyl-6 heptanolque, en particulier vers les isomères (3S,4S) de ces analogues. On a trouvé, dans le cadre de l'invention, que les dérivés amino-4 butanoiques N-protégés de l'invention constituent des composés particulir- ment intéressants pour la préparation de peptides dérivés d'analogues de statine en utilisant un procédé semblable à celui décrit dans le brevet U. S. No. 4.485.099. En effet, les dérivés amino-4 butanoiques N-protégés de l'invention peuvent être préparés facilement et avec grande pureté, notamment les 'Lmres (3S,4S), selon un procédé extrapolable sur le plan industriel. Selon l'invention, on prépare les dérivés d'acide (3S,4S; 3R,4S)- hydroxy-3 amino-4 butanoique N-protégés de formule I: a) Lorsque R1 représente un groupement labile, par hydrogénation d'un dérivé (4S)-oxo-3 amino-4 butanoique protégé de formule générale: 0 OY Il I R2-CH-C-CH-C02R1 R2-CH-C=CH-CO2R! NHR Y - NHR II II' dans laquelle R a la même signification que précédemment et R2 a la mme signification que précédemment, le groupement hydroxy éventuellement présent étant protégé, par exemple par un radical benzyle, R1 représente un groupement labile et Y représente l'hydrogène ou un atome de métal alcalin, par exemple lithium, sodium ou potassium et ce, en présence d'un catalyseur par exemple le nickel de Raney, à température ambiante dans un solvant approprié par exemple le méthanol et sous pression par exemple environ 7 bars pour -3- obtenir les composés désirés sous forme de mélange de diastéréoisomères, b) Lorsque R1 représente un atome de métal alcalin, par saponification au moyen d'un hydroxyde de métal alcalin par exemple l'hydroxyde de lithium, sodium ou potassium, d'un ester d'acide (3S,4S; 3R,4S)-hydroxy-3 amino-4 butanoique protégé préparé au paragraphe a) précédent et ce dans un solvant approprié tel que le dioxanne aqueux et à température ambiante, pour obtenir les composés désirés sous forme de mélange de diastéréoisomères, c) Lorsque R1 représente hydrogène par acidification à température ambiante au moyen d'un acide fort tel que l'acide chlorhydrique, d'un sel d'acide (3S,4S; 3R,4S)-hydroxy-3 amino-4 butanoique protégé préparé au paragraphe b) précédent, pour obtenir les composés désirés sous forme de mélange de diastéréoisomères, ces diastéréoisomères pouvant si on le désire, être séparés par exemple par chromatographie. Les dérivés (4S)-oxo-3 amino-4 butanoiques protégés de formule II-Il' peuvent être préparés à partir d'un acide aminé protégé de formule générale: o R2-CiH-C-OH III NHR dans laquelle R et R2 ont la même signification que dans la formule II-II) lequel peut être obtenu en protégeant de manière classique les groupements amino et hydroxy de l'acide aminé L correspondant. De tels acides aminés peuvent être préparés de manière analogue à celle décrite dans le brevet belge No. 845.187. L'acide aminé protégé de formule III après réaction avec le N,N- thionyldiimidazole, suivant une méthode analogue à celle décrite dans Bull. Soc. Chim. France 1964, pp 945-951, fournit l'imidazolide protégé de formule générale: 0 R2-CH-C-N IV I R NHR dans laquelle R et R2 ont la même signification que dans la formule IIII'. -4 - On fait ensuite réagir cet imidazolide de formule IV avec un énolate magnésien d'un mono ester d'acide malonique de formule générale: R10O/ V Rl O' 'OR1 dans laquelle R1 a la même signification que précédemment, la réaction ayant lieu à température ambiante et dans un éther tel que le tétrahydrofuranne éventuellement en présence d'un solvant aprotique polaire tel que le di- méthylsulfoxyde ou le N,N-diméthylformamide pour donner un complexe que l'on hydrolyse en présence d'un acide fort, par exemple l'acide chlorhydrique, pour ainsi fournir les esters de dérivés d'acide (4S)-oxo-3 amino-4 butanol- que protégés de formule II-II' dans laquelle Y représente hydrogène. Un tel mélange éther/solvant aprotique polaire est généralement indiqué pour la préparation des esters de formule II-II' en question. Dans ce cas, on utilise de préférence un mélange tétrahydrofuranne/ diméthylsulfoxyde qui permet l'obtention de rendements importants du produit désiré sous forme pure alors que dans le tétrahydrofuranne seul, les rendements sont généralement plus faibles. On forme alors le sel de métal alcalin des esters, de formule II-II', dans laquelle Y représente un atome de métal alcalin, par réaction des dérivés butanoates de formule II-II' dans laquelle Y représente hydrogène, la réaction ayant lieu en milieu aqueux contenant éventuellement un solvant organique tel que l'hexane avec un hydroxyde de métal alcalin, par exemple l'hydroxyde de lithium, de sodium ou de potassium et à température inférieure à 20 C, puis on sépare le sel formé du milieu réactionnel. Les sels de métaux alcalins ainsi obtenus peuvent être utilisés notamment pour régénération des esters de formule II-II' dans laquelle Y représente hydrogène et ce, par acidification de leur solution aqueuse au moyen d'un acide fort, par exemple l'acide chlorhydrique. Dans cette application, l'isolation intermédiaire des sels de métaux alcalins en question constitue une méthode de choix pour la purification des - 5 - esters de formule II-II' dans laquelle Y représente hydrogène, obtenus à l'état brut lors de la mise en oeuvre du procédé de préparation décrit précédemment. Cette purification par passage au sel de métal alcalin correspondant permet d'obtenir, avec des rendements importants, les esters de formule II- II' dans laquelle Y représente hydrogène. Les esters de formule II-II' dans laquelle Y représente hydrogène ainsi purifiés pourront donc être réduits ultérieurement par l'hydrogène cataly- tique pour donner les esters correspondants de formule I sous forme de mélange de diastéréoisomères. Il est possible, à ce stade, d'effectuer la séparation des deux diasté- réoisomères par exemple par chromatographie. En outre, on a constaté que la préparation des esters de formule I peut être effectuée directement à partir des sels de formule II-II' par réduction catalytique de ces composés par l'hydrogène. De cette manière, on évite une étape de procédé à savoir la régénération des esters de formule II-II', dans laquelle Y représente hydrogène après purification par passage intermédiaire au sel de métal alcalin. Les exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention: PREPARATIONS A) NN'-thionyldiimidazole Dans un ballon d'un litre muni d'un agitateur et d'une ampoule à décan- ter fermée par une garde desséchante, on place 13,6g (0,2 mole) d'imidazole dissous dans 150ml de tétrahydrofuranne. On ajoute alors, sous agitation, une solution de 6g de chlorure de thionyle dans 50ml de tétrahydrofuranne. La précipitation du chlorhydrate d'imidazole commence immédiatement. Après 20 minutes d'agitation, on filtre et on lave le précipité avec ml de tétrahydrofuranne. On obtient ainsi une solution limpide de N,N'- thionyldiimidazole utilisée telle quelle pour l'opération suivante. B) Imidazolide de l'acide N-BOC-amino-2.hényl-2 acétigue sous forme L. Dans un ballon d'un litre muni d'un agitateur et d'une ampoule à décanter, on place la solution obtenue précédemment puis on ajoute, goutte à goutte, une solution de 12,5g (0,05 mole) d'acide N-BOC-amino-2 phényl-2 - 6 - acétique sous forme L dans 20ml de tétrahydrofuranne. On poursuit l'agitation durant 20 min. en évacuant par succion sous vide (environ 2660 Pa) l'anhydride sulfureux formé. On obtient ainsi une solution légèrement trouble d'imidazolide de l'acide N-BOC-amino-2 phényl- 2 acétique sous forme L utilisé brut. C) Malonate acide de méthyle. Dans un ballon de 4 litres, muni d'un agitateur et d'une ampoule à décanter, on place 660g ( 5 moles) de malonate de diméthyle. On ajoute alors en 8 heures environ, une solution à 20 C de 281g d'hydroxyde de potassium dans 2 litres de méthanol. Après 15 à 16 heures d'agitation à la température ambiante, on filtre le précipité de sel potassique du malonate acide de méthyle et on le lave soigneusement à l'éther éthylique. On reprend le précipité par 750ml d'eau et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué jusqu'à pH=2 à 3 tout en refroidissant par un mélange glace/méthanol. On extrait 3 fois avec de l'éther éthylique, sèche la phase éthérée et évapore à sec. On isole ainsi 156g de malonate acide de méthyle brut, ce qui représente un rendement de 26%. Après une distillation sous 5.10-2 Torr à 80-85 C, on isole 135g de produit pur ce qui représente un rendement de 23%. n D = 1,4300 R.M.N.: conforme Dosage protométrique: 97,17% D) Enolate magnésien du malonate acide de méthyle. Dans un ballon de 2 litres, muni d'un agitateur, d'un réfrigérant et d'une ampoule à décanter, on introduit successivement 4,8g (0,2 mole) de magnésium, 0,2 ml de tétrachlorure de carbone et 10ml de méthanol. A ce mélange, on ajoute, sous agitation, 10ml d'une solution de 23,5g (0,2 mole) de malonate acide de méthyle dans 50ml de méthanol. La réaction démarre spontanément. Lorsqu'elle se calme, on ajoute le reste de la solution de malonate de façon à tenir un léger reflux. Après introduction, on chauffe au bain-marie durant 8 heures, on ajoute 200ml 7- de tétrahydrofuranne et on poursuit le chauffage au bain-marie durant 12 heures. On distille alors les solvants, d'abord à pression atmosphérique ensuite sous 2660 Pa environ. Arrivé à sec, on ajoute 100ml de benzène et on distille à pression atmosphérique puis sous vide. Finalement, on ajoute 100ml de tétrahydrofuranne. On obtient ainsi une suspension d'énolate magnésien du malonate acide de méthyle. EXEMPLE 1 Préparation des (3S,4S) et (3R,4S)-hydroxy-3 N-BOC-amino-4 phényl-4 butanoate de méthyle. I. Sel sodique de (4S)-oxo-3 N-BOC-amino-4 _hénvl-4 butanoate de méthyle. On prépare l'imidazolide de l'acide N-BOC-amino-2 phényl-2 acétique sous forme L à partir de 13,6g d'imidazole et de 12,5g d'acide N-BOC-amino-2 phényl-2 acétique sous forme L suivant la méthode décrite au paragraphe B précédent. De m&ême, on prépare l'énolate magnésien du malonate acide de méthyle à partir de 24,7g de malonate acide de méthyle selon la méthode décrite au paragraphe D précédent. On ajoute la solution d'imidazolide à la suspension d'énolate magnésien dans le tétrahydrofuranne puis on ajoute 130m1 de diméthylsulfoxyde. Le mélange se clarifie et tout se dissout. Après 4 heures d'agitation à température ambiante, on acidifie au moyen d'acide chlorhydrique IN jusqu'à pH neutre. On agite 30 minutes à température ambiante afin de parfaire l'hydrolyse. On décante et on extrait 3 fois à l'éther éthylique. On lave la phase éthérée successivement avec de l'eau, de-l'eau bicarbonatée puis avec de l'eau. Après séchage sur sulfate de sodium, on évapore à sec et on obtient 12,2g de (4S)-oxo-3 N-BOC-amino-4 phényl-4 butanoate de méthyle brut. On reprend le dérivé de butanoate de méthyle brut dans 60ml d'hexane et ml d'eau. On agite le mélange hétérogène et à température inférieure à 20'C, on ajoute 10ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à 30%. La précipi- tation du sel sodique commence après environ 5 minutes. Afin de compléter la précipitation, on continue l'agitation durant 15 minutes. On filtre le précipité et on le lave avec de l'eau glacée et de l'éther éthylique. Après séchage, on obtient le sel sodique de (4S)-oxo-3 N-BOC- amino-4 phényl-4 butanoate de méthyle, légèrement soluble dans l'éther éthylcique P.F.: 182-184 C Il) (3 4S) et (3R4S)-hydroxy-3 N-BOC-amino-4 hnl-4 butanoate de méthyle. On dissout 6g de sel sodique de (4S)-oxo-3 N-BOC-amino-4 phényl-4 butanoate de méthyle dans 150ml de méthanol. Après addition de lg de nickel de Raney, on hydrogène sous une pression de 7kg durant 24 heures. On neutralise l'alcalinité par de l'acide acétique et on filtre. Après évaporation, on reprend par l'hexane afin d'éliminer les sels minéraux puis on évapore l'hexane. On obtient ainsi dn mélange de deux diastéréoisomères (3S,4S; 3R,4S) d'hydroxy-3 N-BOC-amino-4 phényl-4 butanoate de méthyle brut. On sépare alors ce mélange brut par chromatographie sur colonne de silice (diamètre: 90mm, hauteur: 500mm) en utilisant un mélange acétate d'éthyle/ hexane 10:90. Après évaporation des différentes fractions, on isole les deux diasté- réoisomères qui cristallisent au repos. On obtient ainsi: a) le (3S,4S)-hydroxy-3 N-BOC-amino-4 phényl-4 butanoate de méthyle P.F.: 94-95 C (éther diisopropylique) D = + 7,90 (C=1, méthanol) D b) le (3R,4S)-hydroxy-3 N-BOC-amino-4 phényl-4 butanoate de méthyle P.F.: 94-950C (éther diisopropylique) = 1,8 ( C=1, méthanol) aD EXEMPLE 2 Préparation des (3S,4S) et (3R,4S)-hydroxy-3 N-BOC-amino-4 phényl-4 butanoate de méthyle. I. (4S)-oxo-3 N-BOC-amino-4 phényl-4 butanoate de méthyle On prépare l'imidazolide de l'acide N-BOC-amino-2 phényl-2 acétique, forme L à partir de 136g d'imidazole et 125gd'acide N-BOC-amino-2 phényl-2 acétique, forme L suivant la méthode décrite au paragraphe B précédent. De même, on prépare l'énolate magnésien du malonate acide de méthyle à partir de 236g de malonate acide de méthyle selon la méthode décrite au paragraphe D précédent. -9- On ajoute la solution d'imidazolide à la suspension d'énolate magnésien dans le tétrahydrofuranne puis on ajoute 1,3 litre de diméthylsulfoxyde. Le mélange se clarifie et tout se dissout. Après 4 heures d'agitation à température ambiante, on acidifie au moyen d'acide chlorhydrique 1N jusqu'à pH neutre. On agite durant 30 minutes à température ambiante afin de parfaire l'hydrolyse. On décante et on extrait 3 fois à l'éther éthylique. On lave la phase éthérée successivement avec de l'eau, de l'eau bicarbonatée puis avec de l'eau. Après sèchage sur sulfate de sodium, on évapore à sec et on obtient le (4S)-oxo-3 N-BOC-amino-4 phényl-4 butanoate de méthyle brut. On reprend le dérivé de butanoate de méthyle brut dans 200ml d'éther isopropylique, 200ml d'hexane et 100ml d'eau. A température inférieue à 20 C, on ajoute sous agitation, 50ml d'hy- droxyde de sodium à 30%. Après 15 minutes d'agitation, on filtre le préci- pité de sel sodique de (4S)-oxo-3 N-BOC-amino-4 phényl-4 butanoate de méthyle formé et on le lave avec de l'hexane. On reprend le précipité mouillé avec un mélange d'eau/hexane et on ajoute de l'acide chlorhydrique 1N jusqu'à pH - 2 à 3. On extrait 2 fois à l'hexane et on lave la phase organique avec une solution de bicarbonate de sodium à 10%. Après sèchage et évaporation, on isole 80g de (4S)-oxo-3 N-BOC-amino-4 phényl-4 butanoate de méthyle sous forme huileuse. Rendement: 52% calculé au départ de l'acide N-BOC-amino-2 phényl-2 acétique, forme L. " D + 77 (C=1, méthanol) P.F.: 97-98 C R.M.N. et C.C.M.: conformes Il) (3S,4S) et (3R4S)-hydroxy-3 N-BOC-amino-4 phényl-4 butanoate de méthyle. On dissout dans 400ml de méthanol anhydre 80g de (4S)-oxo-3 N-BOC-amino-4 phényl-4 butanoate de méthyle pur obtenu à partir de son sel sodique. Après addition d'environ 6g de nickel de Raney, on hydrogène durant 72 heures sous une pression d'environ 7kg et à température d'environ 20 C. Après cette opération, on filtre et on évapore à sec pour obtenir un mélange de deux diastéréoisomères (3S,4S; 3R,4S) d'hydroxy-3 N-BOC-amino-4 phényl-4 butanoate de méthyle sous forme huileuse. - 10 - On sépare alors cette huile par chromatographie sur colonne de gel de silice (diamètre: 90mm, hauteur: 500 mni en utilisant un mélange acétate d'éthyle/hexane 10:90. Après évaporation des différentes fractions on isole les deux diasté- réoisomères qui cristallisent au repos. On obtient ainsi: a) le (3S,4S)hydroxy-3 N-BOC-amino-4 phényl-4 butanoate de méthyle Rendement: 12% calculé à partir du dérivé oxo-3 P.F.: 94-95 C (éther diisopropylique) D = + 7,90 (C=1, méthanol) b) le (3R,4S)-hydroxy-3 N-BOC-amino-4 phényl-4 butanoate de méthyle Rendement: 45% calculé à partir du dérivé oxo-3 P.F. : 94-95 C (éther diisopropylique) D= + 1,8e (C=1, méthanol) D - 1i - REVENDICATIONS Dérivés d'acide (4S)-amino-4 butanoique de formule générale OH R2-CH-CH-CH2-C02R1 (I) NHR dans laquelle: R représente un groupement N-protecteur, R1 représente l'hydrogène, un atome de métal alcalin ou un groupement labile, R2 représente un groupement hydroxymithyle ou un groupement de formule: ou W W dans laquelle W représente l'hydrogène, le groupe hydroxy ou un radical aikyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone. 2. Dérivés d'acide amino-4 butanolque selon la revendication 1, de formule (I) dans laquelle R2 représente un radical hydroxy-4 phényle. 3. Dérivés d'acide amino-4 butanoique selon la revendication 1, de formule (I) dans laquelle R représente un radical tertiobutoxycarbonyle. 4. Dérivés d'acide amino-4 butanoique selon la revendication 1, de formule (I) dans laquelle R1 représente un groupe méthyle. 5. (3S,4S)-hydroxy-3 N-BOC-amino-4 phényl-4 butanoate de méthyle. 6. (3R,4S)-hydroxy-3 N-BOC-amino-4 phényl-4 butanoate de méthyle. 7. Procédé de préparation de dérivés d'acide amino-4 butanoique selon la revendication 1,caractérisé en ce que: a) lorsque R1 représente un groupement labile, on hydrogène sous pression un dérivé (4S)-oxo-3 amino4 butanoique protégé de formule générale: Ot:} OY If R2-CH-C-CH-CO 2R R2-CH-C=CH-CO02R1 1 1 21 NHR Y NiR dans laquelle R a la même signification que dans la revendication 1 et R2 a la même signification que dans la revendication 1, le groupement hydroxy éventuellement présent étant protégé, R1 représente un groupement labile et Y représente l'hydrogène ou un atome de métal alcalin, et ce, en presence d'un catalyseur à température ambiante et dans un solvant approprié, - 12 - pour obtenir un mélange de diastéréoisomères, b) lorsque R1 représente un atome de métal alcalin, on saponifie au moyen d'un hydroxyde de métal alcalin un ester d'acide (3S,4S; 3R, 4S)-hydroxy-3 amino-4 butanoique préparé au paragraphe a) précédent et ce, dans un solvant approprié et à température ambiante pour obtenir les composés désirés sous forme de mélange de diastéréoisomères, c) lorsque R1 représente hydrogène, on acidifie à température ambiante au moyen d'un acide fort un sel d'acide (3S,4S; 3R,4S)-hydroxy-3 amino-4 butanoique préparé au paragraphe b) précédent pour obtenir les composés désirés sous forme de mélange de diastéréoisomeres, ces diastéréoisomères pouvant, si on le désire, être séparés par chromatographie. 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le catalyseur utilisé en a) est le nickel de Raney. 9. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'hydrogénation en a) est effectuée sous une pression d'environ 7 bars. 10. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le solvant utilis& en a) est le méthanol. Il. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le solvant utilisé en b) est le dioxanne aqueux. 12. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'acide fort utilisé en c) est l'acile chlorhydrique. 13. Utilisation des dérivés d'acide (4S)-amino-4 butanoique selon l'une quel- conque des revendications 1 à 6 pour la préparation de peptides dérivés d'analogues de statine.