Brevet FR2594832A1 — publié le 19870828

Dérivés du facteur de Libération de l'hormone de croissance (GRF) Dossédant des aminoacides modifiés Le développement structura; qui permet à L'être humain et plus généralement à la plupart des êtres supérieurs d'atteindre la taille de l'adulte, s'inscrit parmi les grandes fonctions de la vie. L'évolution progressive de l'état staturo-pondéral, depuis la naissance jusqu'à la fin de la puberté, est sous la dépendance, entre autres facteurs, de la sécrétion hypophysaire d'hormone de croissance (GH), une protéine qui, chez L'homme, a 191 acides aminés. La régulation de la sécrétion de GH est assurée au niveau hypophysaire par le GRF,-polypeptide à 44 acides alpha ami nés, qui stimule la libération de GH et par la somatostatine, peptide à 28 ou 14 aeides-aminés,qui, au contraire, inhibe sa libération. GRF et somatostatine sont tous les deux produits par des neurones spécialisés de l'hypothalamus. Le GRF (de l'anglais Growth-hormone Releasing Factor, facteur de libération de l'hormone de croissance) a été découvert en 1982 par R. GUILLEMIN et son équipe dans une tumeur ectopique du pancréas chez un acromégale, puis isolé à partir de l'hypothalamus, confirmant la première structure. Par la suite, les GRF d'autres espèces telles que que le rat, le porc, l'ovin ou le bovin ont été isolés et leurs séquences déterminées. Le GRF humain (hGRF) est un tétra-tétracontapeptide (44 acides aminés) de séquence Tyr-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Gly-Gln- Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Met-Ser-Arg-Gln-Gln-Gly- Glu-Ser-Asn-Gln-Glu-Arg-Gly-Ala-Arg-Ala-Arg-Leu-NH2. Ainsi, le GRF, par son action sur la stimulation de la GH, est un médicament particuLièrement utile chez l'homme ou L'animal dans le traitement du nanisme hypophysaire ou des retards de la croissance provenant d'une déficience dans la libération de GH (petites tailles constitutionnelles). Par son action dans la stimulation de l'anabolisme, le GRF est utile dans les traitements par exemple des brûlures graves, des plaies étendues, des fractures, de l'ostéoporose. D'autres indications sont prévisibles dans les traitements des hémorragies digestives, des anémies, des états de dénutrition et de l'activation de la lipolyse dans certaines hypercholestérolémies familiales. La stimulation de l'anabolisme protéique due à l'hormone de croissance confère au GRF un avenir particulièrement prometteur pour favoriser La production carnée et lactée des animaux d'élevage. Il est bien connu que d'autres structures raccourcies du GRF du côté carboxyleterminal conservent tout ou partie de l'activité de base. C'est le cas en particulier du GRF (1-40)-OH, GRF (1-37)-OH, GRF (1-32)-NH2 et du GRF (1-29)-NH2. Au-dessous du GRF (1-29)-NH2, la chute d'activité est très rapide, ainsi le GRF (1-27)-NH2 n'a plus que 10 % de L'activité du (1-29). On a maintenant trouvé qu'en remplaçant au moins un des acides aminés des GRF humain, porcin, ovin ou bovin ou de leurs fragments (1-29) et supérieurs par un acide alpha-aminoalkynoique contenant de 5 à 10 atomes de carbone, on obtient des dérivés du GRF utiles pour la préparation des GRF correspondants marqués au tritium et pour favoriser la croissance de l'homme et des animaux. Ainsi, la présente invention a pour objet, selon un de ses aspects, un peptide modifié de formule : Tyr-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr-Arg-Lys-Z13-Leu-Gly- (I) Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Z27-Z28-Arg-Y-W dans laquelle Z13 est Val ou Ile ; Z27 est Met ou Nle ; Z28 est Ser ou Asn ; Y est absent ou représente tout ou partie du reste 30 à 44 de la séquence des GRF (1-44) humain, porcin, bovin ou ovin ; W représente un groupe NR'R", où R' et R", identiques ou diffé rents, représentent l'hydrogène ou un alkyle inférieur ; ou un groupe hydroxyle et dans laquelle au moins 1 et jusqu'à 6 acides aminés sont remplacés par un acide alpha-aminoalkynoSque éventuellement substitué, ou un de ses sels ou complexes pharmaceutiquement acceptables. Les acides aminés, sauf indication spécifique, sont dans la configuration naturelle L. Les acides alpha-aminoalkynoiques utilisés comme intermédiaires pour la préparation des composés de la présente invention peuvent être sous la forme L ou D ou racémique. Des acides alpha-aminoalkynoiques avantageux sont ceux qui contiennent 5 ou 6 atomes de carbone, de préférence l'acide alpha-amino-4-hexynoique, ce dernier étant éventuellement substitué en position oméga par un groupe amino libre ou protégé par un groupe N-protecteur. Particulièrement préférés sont - l'acide alpha-amino-4-pentynoique de formule ci-apres désigné, dans sa configuration L, "PRG", - l'acide alpha-amino-4-hexynoique de formule ci-après désingé, dans sa configuration L, "MPG", et - l'acide 2,6-diamino-4-hexynoique de formule ci-après désigné, dans sa configuration L, "AMG". Les acides alpha-aminoalkylnoiques peuvent remplacer n'importe quel acide aminé du GRF ou de ses fragments indiqués par la formule I ci-dessus. De préférence, les acides alpha-aminoalkynoiques remplacent de 1 à 6 acides aminés du fragment 1-29-NH2 des GRF humain, bovin, porcin ou ovin. Particulièrement préférés sont les peptides de formule I où Y est absent, West NH2 et l'acide alpha-aminoalkynoique remplace au moins un des acides aminés suivants : Ala2, Ile5, Lys12, Leul7, Lys 21, Z27. Les produits peuvent être synthétisés par les méthodes classiques de la synthèse peptidique en phase liquide par fragments ou plus aisément selon la technique de la synthèse en phase solide. Les peptides sont synthétisés en phase solide, sur un polymère polyamide ou styrène divinylbenzène à un ou deux pour cent de réticutation, selon la technique décrite, par exemple, par G. BARANY et R.B. MERRIFIELD dans "The peptides : analysis, synthesis, biology", volume 2, 3-254. Lorsque le peptide se termine par une fonction acide carboxylique, on utilise préférentiellement une résine telle que celle fournie par Bio Rad (S-X 1 200-400 mesh chIorométhylée) et le premier acide aminé est accroché selon une des méthodes décrites dans la littérature (pour revue, voir l'article de G. BARANY et R.B. MERRIFIELD précité), préférentiellement par la méthode de B.F. GISIN (HELVETICA CHIMICA ACTA, 1973, 56, 1976-1482). Lorsque le peptide se termine par une fonction carboxamide, on utilise une benzhydrylamine (BHA) ou préférentiellement une paraméthylbenzhydrylamine (MBHA) synthétisée à partir d'un polymère tel que celui fourni par Bio Rad (polymère styrènedivynilbenzène S X 1), par la méthode de G.R. MATSUEDA et J.M. STEWARD (Peptides 1981, 2, 45-50), le premier acide aminé est alors accroché par activation de sa fonction carboxyle, préférentiellement par le dicyclohexylcarbodiimide. La synthèse est effectuée soit manuellement, soit automatiquement sur un appareil Beckman 990, avec une substitution de 0,5 à 0,6 mM du premier aminoacide sur la résine. La fonction alpha aminée de chaque acide aminé est protégée par une des protections décrites dans la littérature (voir revue de BARANY et MERRIFIELD précitée), la protection préférée étant le tertiobutyloxycarbonyle (Boc) qui est éliminé, avant couplage de l'acide aminé suivant, par un acide tel que l'acide chlorhydrique ou L'acide trifluoroacétique, l'agent de déprotection préféré étant l'acide trifluoroacétique à 50 % dans le chlorure de méthylène, avec 5 % d'éthanedithiol, si la séquence du peptide déprotégé contient de la cystéine, de la méthionine ou du tryptophane.Les protections des channes latérales utilisées sont celles décrites dans la littérature (pour revue voir l'article BARANY et MERRIFIELD précité) ; dans le cas de protection de l'amine en alpha par le groupe Boc, on utilise préférentiellement une protection du type éther benzylique pour la sérine et la thréonine, éther 2,6-dichîoro- benzylique pour la tyrosine, ester benzylique pour Les acides aspartique et glutamique, tosyle pour l'arginine et l'histidine, orthobromo- ou orthochlorobenzyîoxycarbonyle pour la Lysihe, 9xanthényle pour l'asparagine et la glutamine si on les protège. Après accrochage du premier acide aminé, les acides aminés suivants sont introduits les uns après les autres par activation de la fonction carboxylique selon une des méthodes décrites dans la littérature (pour revue voir par exemple l'article de BARANY et MERRIFIELD précité), la méthode préférée étant l'activation par le dicyclohexylcarbodiimide (DCCI) ; la réaction de couplage est effectuée dans le dichlorométhane auquel on ajoute éventuellement du diméthylformamide si nécessaire pour solubiliser l'acide aminé. L'avancement du couplage est suivi par le test de KAISER (Anal. Biochem., 1970, 34, 545). Si après 4 heures de couplage le test est encore positif, on refait un couplage de 2 heures ; si le test est encore positif, on effectue alors une acétylation par L'anhydride acétique.Le cycle d'introduction de chaque acide aminé est décrit ci-dessous. Nombre Temps Produis de fois CF3CO2H/CH2CL2 + 5 % éthane dithiol 1 5 min 1 1 si nécessaire I li + Il li Il 1 30 min CH2Ct2 3 1 min Isopropanol 1 1 min CH2CL2 3 1 min Diisopropyléthylamine à 7,5 % dans CH2Cl2 3 2 min CH2Cl2 3 1 min Isopropanol 1 1 min CH2cl2 3 1 min Aminoacide + DCCI dans CH2Cl2 + DMF 1 4 h CH2Cl2 3 1 min Isopropanol 1 1 min CH2Cl2 3 1 min Pour le couplage, on utilise 2,5 équivalents d'acides aminés et 2,5 équivalents de DCCI ; si on couple l'asparagine et la glutamine sans protéger leur fonction carboxamide, on ajoute 5 équivalents d'HOBT au moment du couplage.Après introduction de tous les acides aminés de la séquence, te peptiderésine obtenu est traité par 10 ml d'HF avec 0,5 ml d'anisole et 1,5 ml de thioanisole par gramme de peptide-résine, pendant une heure à -5 C. Puis HF est éliminé sous vide, Le résidu est lavé par de l'acétate d'éthyle et de l'éther diéthylique ; le peptide est ensuite extrait par une solution d'acide acétique (10, 20 ou 50 % dans l'eau) et on lyophilise (si le peptide contient de la méthionine, le groupement Boc est éliminé par Le TFA avant le traitement par HF).Le produit brut obtenu est ensuite purifié par filtration sur gel Sephadex G 15, G 25 F ou G 50 F dans l'acide acétique aqueux 5 à 30 % selon la taille et la solubilité du peptide, puis par chromatographie d'échange d'ions sur CM-cellulose ou CMtrisacryl-M avec un gradient d'acétate d'ammonium. Pour terminer, on procède à une chromatographie de partition sur Sephadex G 25 F avec un système de solvants adapté au peptide, dont on donne quelques exemples : nBuOH/EtOH/pyridine/eau 0,2 N AcOH : 4/1/1/7 ; nBuOH/ pyridine/AcOH/eau : 6/4/1/9 ; nBuOH/AcOH/H20 : 4/1/5 (pour revue voir le libre "Hormone Proteins and peptides, volume 9, article de D. YAMASHIRO). La pureté de chaque peptide est contrôlée par chromatographie sur couche mince (plaque de silice Merck art. 5714, migration par nBuOH/AcOH/pyridine/eau : 50/12/12/25), par HPLC en phase reverse (gradient et isocratique) et par analyse d'acides aminés. Les exemples suivants illustrent la synthèse de ce type de peptides selon la methode générale en phase solide décrite précédemment. Les peptides de la présente invention peuvent être utilisés comme réactifs pour la préparation des GRF correspondants marqués au tritium. Dans ce but, les composés de formule I sont marqués selon les méthodes connues par tritiation de la triple liaison et les produits marqués sont isolés selon les techniques conventionnelles. Les composés de la présente invention conservent l'activité des GRF correspondants et présentent une bonne résistance à la protéolyse qui permet d'envisager leur emploi comme médicaments chez l'homme ou les animaux. Les peptides modifiés de formule I, ainsi que leurs sels et leurs complexes pharmaceutiquement acceptables, n'ont pas été décrits jusqu a présent. Leur utilité réside principalement dans leur puissance et dans l'augmentation importante de leur demivie biologique par rapport aux GRF naturels - et leurs fragments correspondants. Notamment, la très grande résistance à la protéolyse des composés selon l'invention permet d'envisager leur emploi dans des compositions destinées à favoriser la croissance d'un être humain, d'un bovin, porcin ou ovin. De préférence, pour chaque espèce animale, on utilise le GRF modifié caractéristique de l'espèce considérée, dans des compositions à administrer de préférence par la voi-e parentérale. Cet emploi est favorisé par la faible toxicité des produits de la présente invention. La présente invention a également pour objet, selon un autre de ses aspects, des compositions pharmaceutiques contenant, comme principe actif, un peptide de formule I ci-dessus, dans laquelle Z13 est Val, Z27 est Met ou Ile, Z28 est Ser, Y est absent ou représente tout ou partie du reste 30 à 44 de la séquence du GRF (1-44) humain, W est tel que défini ci-dessus et dans laquelle au moins 1 et jusqu'à 6 des acides aminés sont remplacés par un acide alpha-aminoalkynoSque, ou un des ses sels pharmaceutiquement acceptables, seul ou en mélange avec un excipient pharmaceutique. Les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, intranasale, parentérale ou rectale se présentent de préférence sous forme d'unité de dosage et contiennent l'ingrédient actif mélangé avec un véhicule ou un excipient adapté à la préparation de comprimés, de dragées, de gélules, d'ampoules pour solutés injectables, de flacons avec vaporisateur dosé pour l'administration intranasale ou de suppositoires. L'ingrédient actif peut également être mélangé à des supports pour la libération contrôlée par voie orale ou transdermique. Chaque unité de dosage contient la quantité d'ingrédient actif apte à donner l'effet thérapeutique souhaité. De préférence, les compositions pharmaceutiques de la présente invention contiennent de 0,05 à 20 mg de principe actif par unité de dosage et une unité de dosage peut être administrée 1 à 4 fois par jour pour le traitement de toutes tes formes dans lesquelles le GRF humain est indiqué. Le contenu d'une ou plusieurs ampoules peut être mélangé à d'autres principes actifs ou solutés isotoniques pour l'injection intraveineuse. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple 1 Synthèse de (amino-4 butyn-2)-yl-1 glycine 12, (butyn-2)-yl-1 glycine 27 hGRF (1-29)-NH2 ayant la formule H-Tyr-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr-Arg-AMG-Val-Leu-Gly- Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-MPG-Ser-Arg-NH2 La synthèse est effectuée selon un procédé Stepwise à l'aide d'un synthétiseur automatique Beckman 990 sur une résine paraméthyl-benzhydrylamine (MBHA) préparée à partir d'une résine polymère styrène-divnylbenzène. La résine utilisée a un taux d'amine de 0,5 m.éq.molaire/g de résine. Les acides aminés sont introduits dans l'ordre de la séquence en utilisant la dicyclohexylcarbodiimide comme agent de couplage. On utilise la protection temporaire de l'amine alpha par le groupement t-butyloxycarbonyle (Boc) au moment de l'introduction de chaque acide aminé.Toute opération de mise en place est suivie d'une opération de déprotection sélective du Boc par l'acide trifluoroacétique selon Le protocole décrit dans la partie générale. En ce qui concerne la protection des chaînes latérales, on utilise pour le OH de la tyrosine l'éther 2,6-dichlorobenzylique, pour La guanidine de l'arginine le groupement p-toluènesulfonyle, pour l'amine latérale de la lysine le groupement orthochlorobenzyloxycarbonyle, et dans le cas de l'acide aminé AMG le groupement benzyloxycarbonyle (Z). La mise en place de la Boc asparagine et de la glutamine est effectuée en présence de 2 équivalents d'hydroxy-benzotriazole (HOBT). Lorsque le dernier acide alpha aminé est mis en place (Tyr), le peptide est décroché de la résine et déprotégé à l'aide de l'acide fluorhydrique contenant 5 % d'anisole et 15 % de thioanisole pendant 1 heure à -5 C. On utilise 10 ml de HF par gramme de résine-peptide.Le brut de réaction obtenu après évaporation sous vide de HF est repris dans l'acétate d'éthyle et extrait par une solution aqueuse d'acide acétique à 20 % et isolé par lyophilisation. Le peptide est ensuite soumis à une filtration sur gel de Sephadex G 50 dans l'acide acétique à 25 %. Les fractions riches en bon produit sont ensuite purifiées par une chromatographie d'échange d'ions sur CM trisacryleen utilisant un gradient d'acide acétique (0,05 M - 0,5 M). Les meilleures fractions (supérieures à 90 x pureté polypeptidique) sont réunies et soumises à une chromatographie de partition sur SephadexO G 25 F en utilisant le système d'élution de Partridge butanol/acide acétique/eau 4/1/5 en volume. Dans ces conditions, on obtient un produit de pureté polypeptidique supérieur à 98 % (condition HPLC : colonne RP 300 Brownlee en isocratique, éluant acétonitrile à 27 % dans un tampon TEAP (5,5 ml H3P04 + 9,9 ml NEt3 complété à un litre par de l'eau) et dont la structure est confirmée par analyse des aminoacides. ExemDle 2 - PRG 2 hGRF (1-29)-NH de formule H-Tyr-PRG-Asp-Ala-I Ie-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr-Arg-Lys-VaI-Leu-Gly-GIn- Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Met-Ser-Arg-NH2 est synthétisé selon une procédure "stepwise" en phase solide à l'aide d'un synthétiseur Beckman 990 et sur une résine MBHA et selon la technique décrite dans l'exemple 1. Le produit est con trôlé par HPLC et analyse d'aminoacides. Exemple 3 - PRG 5 hGRF (1-29)-NH de formule H-Tyr-Ala-Asp-Ala-PRG-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Gly-Gln- Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Met-Ser-Arg-NH2 est synthétisé selon une procédure "stepwise" en phase solide à L'aide d'un synthétiseur Beckman 990 et sur une résine MBHA et selon la technique décrite dans l'exemple 1. Le produit est con trôlé par HPLC et analyse d'aminoacides. Exemple 4 - PRG 17 hGRF (1-29)-NH de formule H-Tyr-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Gly-Gln- PRG-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Met-Ser-Arg-NH2 est synthétisé selon une procédure "stepwise" en phase solide à l'aide d'un synthétiseur Beckman 990 et sur une résine MBHA et selon la tehcnique décrite dans l'exemple 1. Le produit est con trôlé par HPLC et analyse d'aminoacides. Exemple 5 - PRG 2 hGRF (1-44)-NH2 de formule H-Tyr-PRG-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Gly-Gln- Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Met-Ser-Arg-Gln-Gln-Gly- Glu-Ser-Asn-Gln-Glu-Arg-Gly-Ala-Arg-Ala-Arg-Leu-NH2 est synthétisé selon une procédure "stepwise" en phase solide à l'aide d'un synthétiseur Beckman 990 et sur une résine MBHA et selon la technique décrite dans l'exemple 1. Le produit est con trôlé par HPLC et analyse d'aminoacides. ExemDle 6 - DPRG 2 hGRF (1-29)-NH de formule H-Tyr-DPRG-Asp-ALa-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Gly-Gln- Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Met-Ser-Arg-NH2 est synthétisé selon une procédure "stepwise" en phase solide à l'aide d'un synthétiseur Beckman 990 et sur une résine MBHA et selon la technique décrite dans l'exemple.1. Le produit est con trôlé par HPLC et analyse d'aminoacides. Exemple 7 - AMG 21 hGRF (1-29)-NH de formule H-Tyr-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Gly-Gln- Leu-Ser-Ala-Arg-AMG-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Met-Ser-Arg-NH2 est synthétisé selon une procédure "stepwise" en phase solide à l'aide d'un synthétiseur Beckman 990 et sur une résine MBHA et selon la technique décrite dans l'exemple 1. Le produit est contrôlé par HPLC et analyse d'aminoacides. REVENDICATIONS 1. Peptide modifié de formule Tyr-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr-Arg-Lys-Z13 Leu-Gly-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile- (I) Z27-Z28-Arg-Y-W dans laquelle Z13 est Val ou Ile ; Z27 est Met ou Nle ; Z28 est Ser ou Asn ; Y est absent ou représente tout ou partie du reste 30 à 44 de la séquence des GRF (1-44) humain, porcin, bovin ou ovin ; W représente un groupe NR'R" où R' et R", identiques ou différents, représentent l'hydrogène ou un alkyle inférieur ; ou un groupe hydroxyle et dans laquelle au moins 1 et jusqu'à 6 acides aminés sont remplacés par un acide alpha-aminoalkyno,que, éventuellement substitué ; ou un de ses sels ou complexes pharmaceutiquement acceptables. 2. Peptide de formule Tyr-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr-Arg-Lys-Z13-Leu Gly-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Z27-Z28- Arg-NH2 dans laquelle Z13, Z27 et Z28 sont tels que définis dans la revendication 1 et dans laquelle 1 à 6 acides aminés sont remplacés par un acide alpha-aminoalkynoique ; ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 3. Peptide selon la revendication 2, dans la formule duquel au moins un des acides aminés Ala2, Ile5, Lys12, Leu17, Lys21 et Z27 est remplacé par un acide alpha-aminoalkynoique. 4. Peptide selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel l'acide alpha-aminoalkynoiqce est de configuration L. 5. Peptide selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans lequel l'acide alpha-aminoalkynoique est choisi parmi PRG, MPG et AMG. 6. Peptide de formule H-Tyr-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr-Arg-AMG-Val- Leu-Gly-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile- MPG-Ser-Arg-NH2 ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 7. Composition destinée à favoriser la croissance d'un être humain, bovin, procin ou ovin contenant un peptide selon l'une quelconque des revendications 1 à 6. 8. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif un peptide de formule I ci-dessus, dans laquelle Z13 est Val, Z27 est Met ou Ile, Z28 est Ser, Y est absent ou représente tout ou partie du reste 30 à 44 de la séquence du GRF (1-44) humain, W est tel que défini ci-dessus et dans laquelle au moins 1 et jusqu'à 6 des acides aminés sont remplacés par un acide alpha aminoalkynoique, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 9. Composition pharmaceutique selon la revendication 8 contenant comme principe actif un composé selon la revendication 6.