Brevet FR2585953A1 — publié le 19870213

La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques douées d'activité métabolique tissulaire, destinées à une administration orale, contenant une coenzyme choisie dans la série des ubiquinones (Coenzyme Q de 1 à ), plus particulièrement la Coenzyme Q10, et de l'extrait sec de levure de bière. La levure de bière séchée et débarrassée des substances amères est une source naturelle d'aminoacides essentiels et de vitamines ducomplexe B. En général, 1 g de levure contient environ 40% de protéines, 0,12 mg de chlorhydrate de thiamnine, 0,04 mg de Iiboflavine, 0,25 mg d'acide nicotinique, de la pyridoxine et de l'acide pantothénique. Il contient également un certain nombre d'enzymes (zymase, sucrase, maltase, etc) et des nucléines, de la peptone et également de nombreux composés gras, en particulier de la céroline. Une caractéristique de la levure de bière est de faciliter l'utilisation par l'organisme des complexes vitaminiques qu'elle contient, ainsi que d'apporter plusieurs enzymes qui sont nécessaires à la biochimie intestinale. La présence d'enzymes et de complexes vitamini- ques B conduit, en cas de carence en ceux-ci, à une acti- vation des processus glycolytiques et à un plus grand 2 2585953 apport énergétique aux cellules et tissus. La production d'ATP est basée sur des processus glycolytiques et une phosphorylation oxydative, mais on doit également tenir compte du fait que l'utilisation de l'oxygène ainsi que la production d'énergie au niveau des mitochondries dépendent de la présence de Coenzyme Q1. La Coenzyme Q10 est biochimiquement connue comme étant un composant redox de la chaine respiratoire et des mécanismes de phosphorylation oxydative qui lui sont associés. La Coenzyme Q10 joue un rôle essentiel dans le transfert mitochondrial.des électrons entre le flavopro- téine et les systèmes de cytochrome dans la production d'ATP. Une carence en Coenzyme Q10,' ainsi qu'une déficience des systèmes enzymatiques associés à la glycolyse et à la phosphorylation oxydative, tels que ceux dépendant des vitamines du complexe B, a été mise en évidence dans différents états pathologiques, principalement sur les systèmes énergétiques musculaires. Ces dérèglements se produisent principalement pendant la sénescence, l'athérosclérose, l'insuffisance myocardique, la mauvaise vascularisation cérébrale, et, dans le cas de besoins énergétiques accrus, comme par exemple pendant la croissance, les efforts musculaires, etc. Dans toutes ces circonstances, un apport exogène en complexe vitaminique B naturel et en Coenzyme Q10 s'est avéré utile (K. Folkers et coll. IV Int. Symp. on the Biomedical and Clinical Aspects of Coenzyme Q, Munich 1983), comme cela a été récemment mis en évidence (S.A. Mortensen et coll., Drugs Exptl. Clin. Res. 1984; K. Folkers et coll., Internat. J. Vit. Res. 40-380-1970). Bien que l'on connaisse les utilisations thérapeu- tiques du complexe vitaminique B ainsi que de la levure, l'action bienfaisantede la Coenzyme Q10, en particulier dans l'insuffisance myocardique, l'hypertension et un état consécutif à un infarctus, et son action favorisant les performances énergétiques musculaires n'a été mise en évidence que récemment (Biomedical and Clinical Aspects of Coenzyme Q - K. Folkers, G. Yamamura Editeurs - Vol. 3 - Elsevier/north Holland Biomedical Press 1981). Outre le fait qu'elle intervient dans les inter- actions biochimiques ci-dessus, la levure de bière peut apporter les amino-acides, les substances grasses et les enzymes qui favorisent l'absorption de Coenzyme Q10 par le tractus intestinal et sa biosynthèse. La liposolubilité de la Coenzyme Q10 et le rôle d'amino-acides tels que la tyrosine dans sa biosynthèse sont en fait connus, de même que les difficultés rencon- trées pour parvenir à une absorption efficace de la Coenzyme Q10 par voie orale. La levure de bière, outre le fait qu'elle contient, entre autres aminoacides, de la tyrosine, est également riche en vitamines et en matières grasses. L'association de la Coenzyme Q10 et de l'extrait de levure a fait montre d'un étonnant effet de synergie sur les activités métaboliques et énergétiques exercées par la Coenzyme Q10 ainsi que sur son absorption dans l'intestin. En fait, une activité synergique étonnante entre l'extrait de levure et la Coenzyme Q10 a été mise en évi- dence à la fois dans l'adaptation à l'effort musculaire prolongé et dans la protection du myocarde contre les effets toxiques de l'anoxie, et dans l'augmentation des concentrations hématiques et tissulaires de la Coenzyme Q 10. Les compositions pharmaceutiques de l'invention, qui contiennent une association de Coenzyme Qo10 et d'extrait de levure, permettent par conséquent d'obtenir des effets pharmacologiques et thérapeutiques inattendus, dus à une action synergique que l'on ne pourrait pas envisager sur 4 2585953 la base des données connues jusqu'à présent, et qui ne pourrait pas non plus résulter de la simple addition des effets des composants seuls. La validité de la présente invention ne dépend en aucune façon de l'exactitude des mécanismes biologiques susmentionnés. Toxicotocie et pharmacotogie La faible toxicité et la bonne tolérance de la Coenzyme Q10 et de l'extrait sec de levure sont bien connues. Des essais effectués pour déterminer si la DL50 de la Coenzyme Q10 par voie orale serait affectée par l'administration d'extrait de levure, ou inversement, ont établi l'absence de changements, môme par administration orale au rat et à la souris de doses supérieures à 5 g/kg d'un mélange 1:2 des deux composés. Egalement, des essais de toxicité chronique effectués sur le rat, en administrant par voie orale 1 g/kg d'un mélange des deux composés dans des rapports de 1:1 - 1:20 - 1:100 pendant 3 mois consécutifs, n'ont fait appa- raltre aucun effet toxique ni de symptômes d'intolérance sur le poids corporel et sur les différents paramètres hémochromocytométriques ou hématochimiques. Essais sur L'absorption oraLe de Coenzyme Q10 Dans ces essais, on mesure l'absorption orale de la Coenzyme Q10 seule ou en association à de l'extrait sec de levure. Les essais sont conduits sur des rats males Wistar, ayant jené pendant 12 heures, et la mesure des concentrations en Coenzyme Q10 est effectuée dans le sang, le coeur, le foie, les reins à des temps s'échelonnant de 0,5 à 8 heures après l'administration. Le dosage est effectué par chromatographie gazeuse, selon K. Abe et coll. (Proc. Int. Symp. Biomedical and Clinical Aspects of 2585953 Coenzyme Ql, Austin Gen. 1981). Les résultats indiqués sur le Tableau 1 démontrent que l'association d'extrait sec de levure de bière et de Coenzyme Q10 améliore étononmment l'absorption orale de Coenzyme Q10o Les concen- trations hématiques et tissulaires de Coenzyme Q10 dans le groupe d'animaux traités par l'association selon l'invention étaient toutes deux étonnamment supérieures à celles mesurées dans le groupe d'animaux ayant reçu la Coenzyme Q10, seule. Essais sur l'exercice musculaire L'entralhement à l'exercice musculaire et à une plus grande résistance à la fatigue est associé à une augmentation de l'activité enzymatique des mitochondries. Les essais sont conduits sur des groupes de rats males Sprague-Dawley, dont un groupe est le groupe témoin, un autre est soumis à un exercice musculaire pendant 7 ou 30 jours, tandis que d'autres groupes sont soumis à un exercice musculaire pendant 7 ou 25 jours, en même temps qu'à un traitement oral quotidien avec 10 g/kg de Coenzyme Q10, ou avec 2,5 g/kg de levure sèche ou avec l'associa- tion de l'invention, aux mêmes doses. L'exercice musculaire a été effectué au moyen d'un dispositif Rotarod, 20 m/min, pendant 120 minutes quotidiennement. 7 ou 25 jours plus tard, les animaux ont été sacrifiés, leurs muscles gastrocnémiens des pattes ont été isolés, homogénéisés et soumis à une centrifugation différentielle pour mesurer l'activité enzymatique des mitochondries au spectrophoto- mètre, selon L.B. Oscai et coll. (J. Biol. Chem. 246-6968- 1971). Les résultats figurant au Tableau 2 montrent que le traitement par la Coenzyme Q10 et la levure de bière, déjà au bout de 7 jours d'exercice musculaire et même après jours, aboutit à une augmentation de l'activité enzyma- tique des mitochondries étonnamment supérieure à celle 6 2585953 manifestée après adminsitration de Coenzyme Q10 ou d'extrait sec de levure seul, ou que l'on peutattendre de la simple addition des deux effets. Essais sur L'anoxie du myocarde Dans ces essais, des états anoxiques du myocarde ont été provoqués par l'injection intraveineuse de 1 unité/kg de pitressine chez le rat. Le spasme coronarien provoqué par la pitressine conduit à une moindre oxygénation du myocarde et à l'apparition d'ondes T typiques de l'asphyxie dans l'électrocardiogramme. Un groupe choisi de rats males Wistar à préalablement reçu par voie orale 5 g/kg de levure sèche ou 1 g/kg de Coenzyme Q10, chaque jour pen- dant 7 jours consécutifs. Un autre groupe a reçu les deux composés associés. Au bout de 7 jours de traitement, l'injection de pitressine a provoqué l'apparition d'ondes T de l'asphyxie, qui étaient inchangées dans le groupe traité par la levure seulement, et réduites d'environ 50% dans le groupe traité par la Coenzyme Q10 seule, tandis que ces ondes ne sont presque pas apparues dans le groupe traité par l'association de Coenzyme Q10 et de levure. Un puissant effet synergique des deux composants de l'asso- ciation a ainsi été démontré éga]ement dans cet essai. N TABLEAU I - Concentrations hématiques et tissulaires en Coenzyme Q10 (100 mg/kg) par administration orale au rat, seule ou en association avec de la levure de bière sèche (2,5 g/kg). Les valeurs sont exprimées en pg/ml ou en pg/g. A = Coenzyme Q10 administrée seule. B = Coenzyme Q10 administrée avec l'extrait sec de levure. ruO Ln nt tn TEMPS DEPUIS L'ADMINISTRATION (minutes) 0 30 60 120 180 360 Plasma A - 0,10 0,320 0,815 0,980 0,920 B - 0,25 0,525 1,114 1,730 1,600 Rein A 14,80 18,63 18,85 19,15 15,70 15,90 B 14,22 20,55 22,60 20,18 18,60 18,25 Foie A 10,40 11,60 13,15 20,65 22,85 20,15 B 10,75 12,50 14,70 27,10 30,95 30,70 Coeur A 12,15 14,22 14,85 13,40 12,75 12,50 B 12,55 18,40 19,62 16,85 14,29 13,22 TABLEAU 2 Nombre de jours)Citrate- Isocitrate- Succinate- Traitement d'exercice synthétase déshydrogénase déshydrogénase Témoins Pas d'exercice 20,2 1,7 2,22 0,16 3,15 0,19 Témoins 7 21,4 1,9 2, 40 0,19 3,56 0,13 Témoins 30 30,7 2,1 3,75 0,11 5,05 0,20 Coenzyme Q10 10 mg/kg Pas d'exercice 22,4 2,9 2,70 0,15 3,80 0,17 Coenzyme Q10 10 mg/kg 7 36,4 3,1 3,55 0,21 5,15 0,21 Extrait sec de levure 500 mg/kg Pas d'exercice 19,9 2,3 2,40 0,20 3,20 0,23 Extrait sec de levure 500 mg/kg 7 21,7 1,8 3,90 0,18 3,85 0,22 Coenzyme Q10 10 mg/kg + extrait sec de levure 500 mg/kg Pas d'exercice 27, 2 1,9 2,90 0,23 3,90 0,20 Coenzyme Q10 10 mg/kg + extrait sec de levure 500 mg/kg 7 40,1 1,7 5,2 0,25 6,64 0,30 l.._ i (*) Les activités enzymatiques poids. sont exprimées en pM de substrat utilisé par minute/g de cO rl Ln CO Ln "> Ln Un aspect principal de la présente invention concerne l'application prophylactique et thérapeutique de l'association de Coenzyme QO10 et de levure. La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques contenant une coenzyme, de préférence la Coenzyme Q10, et de la levure sèche de bière, dans un rapport de 1:1 à 1:10 000, éventuellement additionnées de vitamines du groupe B ou d'autres vitamines ou sels, et d'excipients classiques. La composition de l'invention peut être formulée sous une forme solide, semi-solide ou liquide, pour l'ad- ministration orale en thérapie humaine ou animale. Elle peut, notamment, être formulée sous la forme de capsules, pilules enrobées de sucre, comprimés, granulés, sirops ou ampoules. Des exemples non limitatifs de compositions pharmaceutiques formulées selon des techniques pharmaceu- tiques classiques sont donnés ci-après: Comprimés ou capsules contenant: Coenzyme Q10 0,1 mg + extrait sec de levu oenzyme Q10 1 mg + extrait sec de levu Q10 Coenzyme Q10 5 mg + extrait sec de levu Ooenzyme Q10 50 mg + extrait sec de levu Coenzyme Q10 100 mg + extrait sec de levu Ampoules de sirop et/ou granulés Coenzyme Q10 1 mg + extrait sec de levu + Vit. B1 0, 01 mg Vit. B2 005 mg ,05mg Vit. B6 0,05 mg Vit. B12 0,01 mg Sels minéraux ou Coenzyme Q10 5 mg + extrait sec de levu + Vit. B1 0,01 mg Vit. B2 0,05 mg Vit. B6 0,05 mg Vit. B12 0,01 mg re re re re re de bière de bière de bière de bière de bière mg 300 mg 300 mg 300 mg 300 mg re de bière 200 mg re de bière 200 mg ou Coezym Q10 10 nmg + extrait sec +Vit. B1 5 mg Vit. B2 5 mg Vit. B6 10 mg Vit. B12 0,5 mg Vit. A 500 U.I. Vit. E 5 mg Vit. C 100 U.I. Vit. D 100 U.I. de levure de bière 200 mg REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique douée d'activité métabolique tissulaire, destinée à l'administration orale, caractérisée en ce qu'elle contient une coenzyme choisie dans la série des ubiquinones (Coenzyme Q de 1 à 10) ou un mélange de celles-ci, et un extrait de levure sec. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'ubiquinone est la Coenzyme Q10. 3. Composition pharmaceutique selon les revendica- tions 1 et 2, caractérisée en ce que l'extrait de levure est de l'extrait de levure de bière, exempt de substances amères. 4. Composition pharmaceutique selon les revendica- tions 1 à 3, caractérisée en ce que le rapport en poids Coenzyme Q10: extrait sec de levure est dans l'intervalle de 1:1 à 1:10 000. 5. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu'elle est sous forme solide, semi-solide ou liquide, pour une admi- nistration orale en thérapie humaine et/ou animale, afin d'améliorer l'absorption orale de la Coenzyme Q10 et son activité métabolique dans le cas de fatigue musculaire, d'anoxie tissulaire, de sénescence et dans les troubles associés à une altération de la biochimie intestinale. 6. Composition pharmaceutique selon les revendica- tions 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle est sous forme de capsules, de pilules enrobées de sucre, de comprimés, de granulés, de sirop ou d'ampoules à usage oral. 7. Procédé destiné à améliorer l'absorption orale de la Coenzyme Q10 et son activité métabolique, caractérisé en ce qu'il consiste à associer la Coenzyme Q10 à de l'extrait sec de levure.