Brevet FR2591482A1 — publié le 19870619

La présente invention a pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques à base d'acide p-aminobenzoique ou d'un de ses sels pour assurer une photoprotection interne. Elle a plus particulièrement pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles renferment comme principe actif une quantité photoprotectrice d'acide p-aminobenzoïque ou d'un de ses sels avec une base minérale ou organique en mélange ou en association avec un ou plusieurs excipients inertes non-toxiques, pharmaceutiquement-acceptables, destinés à la voie digestive. Pour cet usage nouveau l'acide p-aminobenzoique ou un de ses sels est présenté sous une des formes qui conviennent pour l'administration par voie digestive comme par exemple les comprimés nus ou enrobés par un enrobage entérique, les comprimés à plusieurs noyaux, les dragées, les gélules, les capsules, les pilules, les granulés, les poudres aromatisées ou non, les cachets, les sachets, les poudres lyophylisées ainsi que les formes à libération retardée. La quantité photoprotectrice d'acide p-aminobenzoique s'éche- lonne entre 400 et 10a0 mg par prise unitaire. La posologie journalière s'échelonne entre 1,5 g et 6 g chez l'adulte. L'action photoprotectrice de l'acide p-aminobenzoique en en ap- plication locale a déjà été mise en évidence par Rothman et confirmée par Langner et Klingman. Cette action entraine un bronzage, donc une pigmentation de la peau sous l'influence de la lumière, plus intense et plus durable. L'étude histologique de la peau montre une augmentation du pigment mélanique. Alors que chez les sujets non traités le pigment mélanique est réparti irrégulièrement avec une tendance à se localiser dans la région supra nucléaire, on observe chez les sujets traités une augmentation des granules pigmentaires finement dispersés dans le cytoplasme et une forte augmentation de la concentration en mélamine. Toutes les études thérapeutiques avaient donc précédemment été effectuées par voie externe en appliquant à titre préventif des crèmes à base d'acide p-aminobenzoique sur les parties exposées de la peau. En outre, les études cliniques effectuées par voie générale ont déjà mis en évidence un effet antidyspnéique, notamment par voie intra-veineuse, un effet de repigmentation utilisé dans le traitement du vitiligo et de la canitie. La présente invention a pour objet des nouvelles compositions thérapeutiques destinées à prévenir ou à traiter des phénomènes photo-toxiques dûs à une photosensibilisation et dénommés lucites, notamment les lucites estivales bénignes. Cette affection se traduit par des éruptions simples ou prurigineuses ou des phénomènes urticariens plus particulièrement chez les sujets à peau claire. Le traitement de cette maladie est indépendant des troubles du bronzage ou des érythèmes solaires déclanchés par une exposition excessive au soleil. La lucite apparait indépendemment du classique coup de soleil et survient par simple exposition au soleil dès le premier jour d'une période de vacances ou de voyage dans un pays ensoleillé. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention permettent un traitement préventif ou curatif des lucites estivales bénignes et leur effet est amélioré lorsque le traitement est commencé 15 jours avant l'exposition au soleil pendant des vacances. Le traitement est poursuivi pendant une durée totale de 3 à 4 semaines. L'effet des compositions pharmaceutiques selon l'invention, attesté par de nombreuses études cliniques, parait nouveau et surprenant car des études effectuées aux Etats-Unis par Willis et Klingman (Arch. Dermatol. 102 (1970) 416) avaient permis de con dure ... Actuellement aucun médicament n' est connu qui puisse assurer une protection solaire par administration orale ou parentérale Cinq sujets ont reçu 12 g d'acide p. amino benzoïque chaque jour en trois fractions pendant 10 jours. Le PI immédiat pour chaque sujet a été déterminé avant et après le dernier jour d'administration eu médicament. En aucun cas le PI n'a été augmenté après ingestion dtacide p. aminobenzoïque. Vraisemblablement la quantité qui atteint l'épiderme et le derme est soit modifiée soit trop faible pour jouer un rôle important En d'autres termes, ces auteùrs, malgré une administration à dose élevée par voie digestive, avaient été incapables de mettre en évidence un effet photoprotecteur et en avaient donc conclu que l'acide p-aminobenzoque n'avait pas d'effet photoprotecteur. Les lucites sont les plus fréquentes des photodermatoses idiopathiques. Bien que ces affections restent encore difficiles à définir sur le plan nosologique, deux catégories peuvent être différenciées : - la lucite estivale bénigne - la lucite polymorphe correspondant à un cadre anatomo clinique comprenant différentes variétés morphologiques de photodermatoses. La lucite estivale bénigne a reçu sa dénomination en raison de sa survenue en été et de son évolution aiguë et bénigne. Elle atteint principalement les femmes. L'éruption apparat en quelques heures ou quelques jours, après une exposition intense et prolongée au soleil, surtout pendant les vacances d'été. La topographie des lésions est assez évocatrice par la prédominance au niveau du décolleté, des épaules, membres supérieurs et parfois des membres inférieurs. La face est généralement respectée. L'éruption est très prurigineuse. Elle se présente sous la forme d'un semis de petites papules érythémateuses s'agrégeant de façon assez dense, donnant une sensation de granite, d'érythème papulo-vésiculeux ou de placards oedémateux. L'évolution est également très évocatrice : en effet, malgré la répétition des expositions, l'éruption s'atténue généralement en une dizaine de jours pour s'effacer à la fin de la 2ème semaine dès que le sujet a acquis une pigmentation suffisante. Elle ne laisse pas de cicatrices, parfois une discrète hypochromie transitoire. Cette amélioration au cours de l'été constitue un bon élément clinique d'orientation, néanmoins la L.E.B. peut persister pendant toute la durée des vacances estivales. Au cours des vacances suivantes, cette lucite va réapparaitre lors d'une exposition solaire intense et brutale. Cette récidive affecte souvent la même topographie et parfois meme de nou veaux territoires. Mais dès l'installation du bronzage, les lésions disparaissent. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention, bien que la dose de principe actif utilisé soit sensiblement plus faible, assurent certainement une meilleure absorption de-celui-ci et une distribution plus importante dans tout l'organisme. Lorsque le principe actif est un sel de l'acide p-aminobenzoique, il peut être un sel de métal alcalin comme le sel de sodium, de potassium, de lithium, d'ammonium, de cesium ou de rubidium ; un sel de métal alcalinoterreux comme un sel de calcium ou de strontium ; un sel de magnesium, un sel de zirconium, un sel d'aluminium, un sel de métal ferreux comme un sel de fer ou de manganèse ; un sel de terre rare comme un sel de lanthane, de scandium ou de germanium ; un sel de base organique comme un sel d'amine aliphatique, d'aminoalcool, d'aryl alcoylamine comme un sel de benzylamine, un sel d'aminosucre comme la glucosamine ou la méthylglucamine, un sel d'amino acide basique comme la lysine, l'arginine ou la citrulline, un sel de base guanidinique comme l'agmatine, la créatinine, la créatine ou la streptamine ; un sel de peptide comme la clupeine, la spermine, la spermidine ou la salmine. Ces sels peuvent être solubles dans les milieux aqueux ou insolubles. Leur choix dépend essentiellement de la préférence du thérapeute ou de la commodité de leur incorporation dans la forme galénique désirée. Parmi les excipients utilisés dans la réalisation des compositions pharmaceutiques selon l'invention, on citera les amidons de blé ou de mais, le lactose, les celluloses, les alcoyl celluloses, les phosphates ou carbonates de métaux alcalino-terreux, le carbonate de magnesium, le phosphate de magnes-ium, les produits édulcorants comme la saccharose, les saccharinates ou l'aspartam, des produits aromatisants comme la vanilline ou l'éthyl vanilline, des produits colorants comme le rouge coccine ou le jaune d'alizarine. L'invention comprend également un procédé d'obtention des compositions pharmaceutiques agissant sur les leucites caractérisé en ce qu'on incorpore ou mélange l'acide p-aminobenzoique ou un de ses sels d'addition avec une base minérale ou organique en quantité photoprotectrice avec un ou plusieurs excipients inertes, non-toxiques, pharmaceutiquement-acceptables, adaptés pour l'administration digestive. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE I Sachets d'acide p-aminobenzoïque Acide p-aminobenzoïque 1 g Amidon de mais 0,20 g Stéarate de magnesium 0,02 g Carbonate de calcium 0,40 g Saccharose l g Lauryl sulfate de sodium 0,03 g pour un sachet fini à 2,50 g EXEMPLE II Comprimés effervescents à base d'acide p-aminobenzoïque Acide p-aminobenzoïque 1 kg Carbonate de calcium 0,150 kg Bicarbonate de sodium 0,600 kg Amidon de mais 0,080 kg Saccharose 0,150 kg Talc 0,050 kg Lactose 0,470 kg pour mille comprimés terminés à 285 g EXEMPLE III Sachets d'acide p-aminobenzoïque (sel de lysine) Acide p-aminobenzoïque 0,70 g Lysine base 0,90 g Lactose 0,25 g Polymère d'éthylène glycol et de propylène glycol commercialisé sous la marque PLURONIC F 68 0,10 g Sucre glace 0,80 g pour un sachet EXEMPLE IV Granulés à base de p-Aminobenzoate de calcium p-aminobenzoate de calcium 4,75 g Phosphate tricalcique 27 g Carbonate de calcium 14,50 g Ethyl callulose 2,10 g Hydroxypropylmethylcellulose 0,90 g Sucre glace 5,75 g Sirop de sucre q.s. EXEMPLE V Photoprotection interne par I'acide p-aminobenzoque L'action photoprotectrice de l'acide para-aminobenzoique (PABA) en application locale a été mise en évidence par Rothman et Coll. et confirmée par Langner et ligman. Cette même action observée chez des sujets traités par voie orale par l'acide p-aminobenzo ique restait à démontrer en s'appuyant sur des critères précis. Pour ce faire, une étude a été entreprise faisant appel au test classique de Saidman qui permet d'évaluer de façon rigoureuse les doses minimales de rayonnement provoquant soit une réaction érythémateuse (D.E.M.) soit une réaction oedémateuse (D.O.M.). Ces doses ont été déterminées avant traitement, puis après ingestion quotidienne de quatre comprimés d'acide p-aminobenzoique à 500 mg (soit 2 g d'acide p-aminobenzoïque) pendant 8 jours. Pour chacune de ces phases, ont été déterminées pour chaque sujet entrant dans l'expérience - la dose érythémateuse minimale (D.E.M.) = plus petite dose d'irradiation donnant un érythème perceptible - la dose oedémateuse minimale (D.O.M.) = plus petite dose d'irradiation donnant un érythème avec oedème palpable. Cette dose représente la première expression du coup de soleil. La lecture des tests après traitement est faite en aveuble sans que soient connus les résultats des tests faits avant traitement. Les sujets entrés dans l'expérience étaient tous des sujets jeunes ayant des antécédents de "coups de soleil". On n a retenu en fin d'expérience que 20 sujets ayant respecté le protocole et reporté que les résultats strictement objectifs. TABLEAU I Amélioration Sans changement D. E. M. 11 9 D. O. M. 15 5 Globaux* 16 4 *Sujets ayant réagi favorablement à la prise d'acide p aminobenzoique. TABLEAU II Résultats en fonction des types de peau Types D.E.M D.O.M de peau Amélio- sans chang- Amelio- Sans chan- Amélioration simulta- ration gement ration gement née D.E.M -D.O.M I 2 O 2 O 2 Il 4 2 4 2 4 III 3 6 7 2 3 IV 2 1 2 1 2 I1 faut remarquer que dans 15 cas sur 20, la D.O.M. est augmentée (contre 11 cas sur 20 pour la D.E.M.), la D.O.M. représentant la première expression du coup de soleil. L'élévation de la D.E.M. se situe entre 10 et 60% et celle de la D.O.M. entre 10 et 30%. Enfin, dans 10 cas sur 16 favorables, les signes inflammatoires et/ou les signes fonctionnels liés à la brûlure ont été moins importants après la deuxième exposition solaire, après administration de comprimés d'acide p-aminobenzoique à 500 mg, ce critère restant très subjectif. Ces résultats sont particulièrement intéressants du fait que le test de Saidman est un test habituellement utilisé pour déterminer l'effet photoprotecteur de crèmes appliquées directement sur la peau, alors qu'avec les comprimés d'acide p-aminobenzoïque à 500 mg, la protection est établie par ingestion. Cela parait important pour protéger de façon continue les sujets sensibles à l'érythème actinique car les crèmes photoprotectrices, si elles présentent une coefficient de protection nettement plus élevé que celui de la photoprotection interne déterminé par les comprimés d'acide p-aminobenzoïque à 500 mg, nécessitent plusieurs applications pour être efficaces au cours de la journée. Notre sentiment est d'ailleurs que ces deux modes de photoprotection peuvent se compléter et (comme l'avaient montré Langner et Kligman en appliquant sur la peau une solution alcoolique de PABA), la prise de comprimés d'acide p-aminobenzoique à 500 mg peut permettre une pigmentation solaire plus intense et de meilleure qualité chez les sujets à peau claire. EXEMPLE VI Utilisation des compositions pharmaceutiques à base d'acide p aminobenzoïque dans le traitement des lucites estivales beni gnes L'étude de l'acide p-aminobenzoique en en comprimés sur les lu- cites estivales bénignes a été effectuée de façon multicentrique. La difficulté principale réside dans la définition de cette affection dont le cadre nosologique reste assez flou. La lucite estivale bénigne est une affection qui atteint principalement les femmes. L'éruption apparait après quelques heures ou les premiers jours, à la suite d'une exposition au soleil pendant les vacances d'été. La topographie des lésions est assez évocatrice avec une atteinte du haut du tronc, notamment du décolleté, des épaules et des membres supérieurs et parfois des membres inférieurs. La face est généralement respectée. L'éruption est très prurigineuse. Elle est constituée d'un semis de petites papules érythémateuses en plaques, donnant une sensation de granité, ou de lésions papulo-vésiculeuses, ou de placards oedémateux. L'évolution est également très évocatrice : l'affection s'atténue progressivement pour disparaitre en 8 à 15 jours après l'installation du bronzage. On a proposé à ces patients de prendre 2 comprimés ma tin et soir d'acide p-aminobenzoique à à 500 mg en débutant 8 jours avant leur départ en vacances et pendant une durée totale de 3 ou 4 semaines. La population étudiée est de 89 patients au total dont 72 femmes et 17 hommes. Parmi les patients de sexe féminin les âges extrêmes vont de 9 à 64 ans et l'âge moyen est de 35 ans. Parmi les patients de sexe masculin les âges extrêmes s'était lent entre 9 et 46 ans et l'âge moyen est de 29 ans. Pour ces 89 patients, le diagnostic de lucite estivale bénigne ne posait pas de problèmes dans la majorité des cas. I1 s'agissait dans la plupart des cas d'une affection qui durait depuis plusieurs années. Les résultats obtenus seront exposes en tenant compte, d'une part, des résultats globaux observés avec les comprimés à base d'acide p-aminobenzoique à 500 mg, d'autre part en comparant chez 23 des patients les résultats obtenus par les comprimés selon l'invention à ceux observés antérieurement avec d'autres produits. RESULTATS GLOBAUX On a classé les résultats en trois groupes - très bons résultats pour les patients n'ayant eu aucune érup tion ou signe fonctionnel pendant leurs vacances - bons résultats pour les patients ayant été nettement amélio rés par rapport aux années précédentes - résultats nuls pour les patients chez lesquels le traitement n'a eu aucune efficacité. Les résultats qui ont été obtenus sur les 89 patiente testés s'établissent comme il est indiqué dans le tableau III TABLEAU III Résultats Nombre de 0 Pourcentage (sur 89 patients) patients Très bons résultats 37 ) ( 80 Bons résultats 34 ) Résultats nuls 18 20% et se répartissent donc en 80% de résultats globaux positifs contre 20% de résultats nuls. Parmi les bons résultats (34 cas) on s'est efforcé de faire préciser aux patients les caractéristiques de leur éruption. Dans la plupart des cas il s'agit d'une éruption prurigineuse, moins intense que les autres années. Mais nous avons aussi observé des modifications des caractères cliniques de leur lucite par rapport aux antécédents - éruption sans prurit dans 2 cas - éruption retardée du 8ème au 10ème jour dans 4 cas - éruption limitée à une région peu étendue - éruption sur une région qui était habituellement épargnée notamment au visage dans 1 cas - phénomènes urticariens mineurs dans 4 cas. Ces améliorations partielles sont tout de meme considérées par les patients comme globalement positives. Parmi les résultats nuls, on nta noté qu'une seule aggravation après quelques jours d'exposition au soleil avec "photosensibilisation". On ne peut donc pas dire s'il s'agit d'une allergie vraie ou d'une photo-allergie. Comparaison de l'action des compositions selon l'invention et celles des traitements anterieurs Seules 23 observations sur 89 font mention des traitements antérieurs. Dans tous les cas observés, le traitement par l'acide p-aminobenzoque s'est révélé efficace par rapport aux autres médications (Cf tableau IV). TABLEAU IV Améliorations dues à l'acide p-aminobenzoique par rapport 8 Nicobion (R) 7 Antihistaminiques avec ou sans Nicobion (R) 7 Y globulines, antihistaminiques Nicobion, antipaludéen de syn thèse 1 Phenoro (R) 1 Celestamine (R) Résultats selon les différents paramètres Enfin il a paru intéressant de déterminer le rôle que pouvaient jouer un certain nombre de paramètres tels le phototype, le sexe, l'âge et l'ancienneté de la maladie. On a constaté que les résultats n 'étaient influencés - ni par le phototype des patients. Cependant, pour les pho totypes clairs, il y aurait peut-être des résultats plus favorables - ni par leur sexe : 28 très bons résultats sur 72 cas fémi nins et quelques très bons résultats sur 17 cas masculins - ni par leur âge, ni par l'ancienneté de la maladie (quand ce paramètre était connu). Résultats sur le bronzage A la suite des travaux de Langner et Kligman, montrant un accroissement de l'activité de la mélanogénèse après application locale de PABA en solution alcoolique et exposition aux rayons ultraviolets, il a paru intéressant de savoir si les sujets traités pour leur lucite estivale bénigne avaient eu une pigmentation solaire plus importante que les autres années. Chez la plupart des sujets, le bronzage a été nettement amélioré par rapport aux années précédentes. On peut donc dire qu'il y a certainement eu accroissement de l'activité de la mélanogénèse. Le test de Saidman classiquement utilisé pour déterminer l'ef- fet photoprotecteur de crèmes solaires a montré que l'acide p aminobenzoïque à 500 mg possède un effet photoprotecteur par voie systémique en protégeant contre les ultraviolets B. Cela parait important pour protéger de façon continue les sujets sensibles à l'érythème actinique car les crèmes photoprotectrices, si elles présentent un coefficient de protection nettement plus élevé que celui de la photoprotection interne déterminé par les compositions selon l'invention, nécessitent plusieurs applications par jour pour être efficaces. Les deux modes de photoprotection pourraient très valablement se compléter. EXEMPLE VII Etude en double insu vis-à-vis du placebo Pour vérifier les travaux de Langner et Kligman ainsi que les constations antérieures, on a mis en oeuvre une première étude chez des sujets sains particulièrement prédisposés aux érythèmes solaires. Cette étude, réalisée sous la forme d'un essai "ouvert" chez des sujets jeunes, où l'acide p-aminobenzoque était prescrit à raison de 4 comprimés à 500 mg/jour plusieurs jours avant exposition à un rayonnement UV, avait montré des résultats très encourageants. Un effet photoprotecteur oral de l'acide p-aminobenzoïque a pu être mis en évidence grâce au test de Saidman, test habituellement employé pour déterminer le coefficient de photoprotection de crèmes anti-solaires. Le but de ce travail est de vérifier les résultats de photoprotection par voie orale par un essai randomisé contre placebo. METHODES Critères d'inclusion - Sélection des sujets Parmi une population de sujets non hospitalisés on a jugé bons pour l'essai les sujets présentant les critères suivantes - sujets jeunes, hommes et femmes, ayant tous des antécédents de "coups de soleil", appartenant aux phototypes I à IV de la classification de Fitzpatrick. Pour chacun de nos sujets on a adopté les paramètres proposés par Thomas et Césarini. - Traitements Chaque sujet est son propre témoin. Chaque groupe reçoit soit - des comprimés dragéifiés qui contiennent 0,5 g d'acide p aminobenzoïque par comprimé - soit des gélules renfermant du lactose très légèrement colo ré en rose destiné à donner à la préparation, en cas d'ou verture de la gélule, l'apparence d'une substance active". Comprimés et gélules sont répartis en piluliers cachetés, étiquetés "traitement A" et/ou "traitement B". Le "traitement" comporte une prise de 2 comprimés ou gélules à prendre 3 fois par jour (matin, midi et soir) pendant 7 jours consécutifs. Une période de "wash out" de 21 jours est prévue entre les deux traitements. - Randomisation L'ordre des traitements est déterminé à partir d'une table de nombres au hasard. Le tirage au sort est fait juste après que les patients soient déclarés bons pour l'essai. L'administration des traitements et la vérification du suivi des prises est faite par une personne extérieure, ce qui entraine que le médecin prescripteur est "aveugle" ainsi que le médecin chargé de l'évaluation du résultat. Le patient n'est pas "aveugle" mais pourra penser qu'il s'agit de deux traitements actifs et ne peut donc "minorer" systématiquement le placebo ou éviter de le prendre. Par ailleurs, la détermination de l'acide p-aminobenzoique et de ses métabolites dans le sang et les urines est effectuée sur chaque sujet après chaque traitement pour vérifier le suivi et les quantités de principe actif ingéré. - Critères de jugement L'efficacité du traitement est jugée sur les résultats du test de Saidman qui consiste à administrer sur la peau des sujets, à l'aide dtun simulateur solaire, des doses croissantes de rayonnement UV et à effectuer la lecture de la réaction 24 heures après irradiation. Ce test consiste donc à mesurer l'intensité du rayonnement susceptible de dé-terminer sur la peau du dos soit un érythème, soit un oedème. Pour ce faire, le rayonnement auquel sont soumis les sujets en étude émane d'un appareil standardisé qui est un simulateur solaire constitué d'une lampe à vapeur de xénon, haute pression, du type XBO, d'une puissance de 2500 W ofr. Des doses croissantes de rayonnement sont administrées sur des plages de peau de 1 à 2 cm2 ; par l'intermédiaire d'un sensitomètre obturé régulièrement. La lecture se fait entre la 18ème et la 24ème heure et les résultats sont ainsi modifiés - Absence de réaction ........................... 0 - Réaction douteuse.............................. + (érythème minime à bords flous - Erythème à contours nets ...................... + D.E.M. (occupant toute la surface du cache) - Erythème rouge-violacé ......................... ++ - Erythème marqué avec oedème perceptible +++ D.O.M. La constante retenue dans cette étude est la détermination de la D.E.M. La dose érythémateuse minimale est la plus petite dose exprimée en mJ/cm2 qui donne un érythème perceptible à la 24ème heure (érythème à contours nets). Dans un premier temps, les sujets sont soumis au rayonnement sans avoir subi de traitement préalable, et la détermination de cette constante s'effectue 24 heures après l'irradiation (phase I). Ensuite, pendant 7 jours, les sujets prennent chaque jour 6 comprimés ou 6 gélules, répartis dans la journée, puis subissent de nouveal le test de Saidman, sous prise médicamentéuse, sur l'autre coté du dos (phase 2). La lecture des tests après chaque traitement est faite en aveugle sans que soient connus les résultats des tests faits avant traitement. Les prises médicamenteuses sont vérifiées par examen des urines et du sérum à la fin de la première semaine de traitement. Le schéma d'administration des deux traitements s'établit comme suit JO Irradiation avant ler traitement J1 Lecture de la D.E.M. et démarrage du ler traitement J1 J2 J3 J4 J5 J6 Traitement 1 J7 Irradiation 2 h maximum après la prise du médicament Recueil des urines de 24 heures J8 Lecture de la D.E.M. prise de sang (2 fois 10 ml) 2 h maximum après la prise du médicament J9 J10 Jll J12 J13 J14 J15 J16 J17 J18 J19 J20 J21 J22 J23 J24 J25 J26 J27 :"Wash out" J28 Irradiation avant 20 traitement J29 Lecture de la D.E.M. et démarrage du 20 traitement J30 J31 J32 J33 J34 : Traitement 2 J35 Irradiation deux heures maximum après la prise du matin Recueil des urines de 24 heures J36 Lecture de la D E M, prise de sang (2 fois 10 ml) 2 h ma ximum après la prise du médicament. La dose érythémateuse minimale ou D E M est donc déterminée dans les deux phases de l'expérimentation. Rappelons que la D E M est la plus petite dose d'irradiation donnant un érythème perceptible. Elle est exprimée en mJ/cm2. Cette dose est calculée en fonction de l'équation Dose = Eclairement énergétique (mW/cm2) x temps d'exposition secondes). Les tests effectués sont unilatéraux puisqu'il s'agit de prouver la supériorité du produit par rapport au placebo. RESULTATS Les 20 sujets retenus pour cette étude comprennent 5 hommes et 15 femmes dont l'âge moyen est de 24 ans. 1. Comparabilité initiale des DEM à J1 Les moyennes de DEM dans les deux groupes sont : - moyenne dans le premier groupe ml = 9.8 - moyenne dans le deuxième groupe m2 = 9.0 La valeur du test de Student est égale-à 1.08, et la valeur du test de Mann et Whitney est U = 37. Ces deux tests sont non significatifs à 5%. On n'a donc pas mis en évidence de différence entre les moyennes des DEM à J1 dans les deux groupes. 2. Retour à l'état initial ; Comparaison des DEM entre Jl et J29 - Pour l'ensemble des sujets La valeur du test de Wilcoxon est U = 18. Le test est non significatif, mais son degré de signification est très légèrement supérieur à 5%. La valeur du t de Student sur séries appariées est égale à 2.06. Le test est significatif à 5%. - Pour les sujets du premier groupe (ayant reçu jusqu'ici de l'acide p-aminobenzoque) La valeur du test de Wilcoson est U = 7.5. Le test est non significatif mais son degré de signification est légèrement supérieur à 5%. La valeur du t de Student sur séries appariées est égale a 1,96. Le test est significatif à 5% et met en évidence une différence significative entre les moyennes des DEM mesurées à J1 et J29. - Pour les sujets du deuxième groupe (ayant reçu jusqu'ici du placebo) La valeur du test de Wilcoxon est U = 2.5 et la valeur du t de Student sur séries appariées est égale à 1.0. Les deux tests sont non significatifs à 5%. Pour les sujets du deixième groupe, les valeurs des DEM mesurées à J1 et à 529 ne sont pas significativement différentes. On pensait qu'il en serait de même pour les sujets du premier groupe, c'est-à-dire que la période de wash-out de trois semaines serait suffisante pour que les sujets soient revenus à leur état initial. 3. Evaluation et test de l'effet de l'acide p-aminobenzoque sous forme de compos-ition pharmaceutique selon l'invention L'effet de l'acide p-aminobenzoique a été évalué à J8 et J29 l'effet du produit a également été évalué en se basant sur la valeur maximum des deux DEM mesurées à 58 et 529. Evaluation à 58 L'effet de A a été évalué par un test de comparaison de moyennes des différences des DEM mesurées à J1 et à 58, dans les deux groupes de sujets. La valeur du test de Mann et Withney est U = 43.5, et la valeur du t de Student est égale à 0.28. Ces deux tests sont non significatifs à 5%. Evaluation à J29 Lreffet de A a été évalué par un test de comparaison de moyennes des différences des DEM mesurées à J1 et à 529, dans les deux groupes de sujets. La valeur du test de Mann et Withney est U = 36 ; le test est non significatif à 5%. La valeur du t de Student est égale à 1.61. Le test est non significatif, mais le degré de signification est très légèrement supérieur à 5%. Evaluation sur la valeur maximum de la DEM mesurée à 58 e J29 Pour chaque sujet, la valeur maximum notée max (J8, J29) de la DEM mesurée à 58 et 529 a été calculée, ainsi que la différence entre cette valeur max (J8, J29) et la valeur de la DEM mesurée à J1. La valeur du test de Mann et Withney est U = 27.5 ; le test est non significatif mais le degré de signification est très légèrement supérieur à 5%. La valeur du t de Student est égale à 1.97. Le test est significatif à 5%. La mise en évidence d'un effe-t significatif de l'acide p-aminobenzoïque ne peut se faire qu'en considérant la valeur maximum de la DEM mesurée à J8 et 529. Les résultats des tests effectués sur les différences J8-J1 et 529-51 ne sont pas surprenants. En effet, le nombre de sujets nécessaires a été calculé en vue d'effectuer une analyse dans laquelle le sujet est son propre témoin cette analyse n'a pu être faite en raison du non retour à l'étant initial des sujets ayant reçu l'acide p-aminobenzoique et les tests adéquats effectués sont moins puissants, car la totalité des données recueillies n' a pu être prise en compte. 4. Etude de la totalité de l'information recueillie Les moyennes et écarts-types des différences des DEM J8-J1, J29-J1 et 536-51 ont égé calculées dans chacun des deux groupes. Premier groupe Deuxième groupe moyenne écart-type moyenne écart-type J8-J1 5.5 13.8 4.0 9.7 529-51 14.0 22.7 2.0 6.3 536-51 5.0 19.6 13.0 14.2 L'examen de ces résultats montre que - La DEM s'élève entre 58 et 529 pour les sujets du premier groupe (sujets ayant reçu de l'acide p-aminobenzoïque en premier), alors qu'elle descend entre 58 et 529 pour les sujets du deuxième groupe (sujets ayant reçu du placebo en premier). L'écarttype est plus élevé pour les sujets du premier groupe (13.8 et 22.7) que pour les sujets du deuxième groupe (9.7 et 6.3.) ce qui indique une plus grande variabilité de la DEM quand les sujets re çoivent de l'acide p-aminobenzoique. - La DEM s'abaisse entre J29 et J36 pour les sujets du premier groupe (sujets ayant reçu du placebo entre J30 et J35), sans toutefois revenir à sa valeur initiale, et l'écart-type égal à 19.6 est encore très élevé. Pour les sujets du deixième groupe (sujets ayant reçu de l'acide p-aminobenzoque entre J30 et J35), la DEM s'élève entre J29 et J36. - La différence J36-J1 calculée sur les sujets du deuxième groupe (13.0) permet de mesurer l'effet de acide p-aminobenzo ique au bout d'une semaine de traitement, cet effet peut également être mesuré à partir de la différence J8-J1 calculée sur les sujets du premier groupe (5.5.). Les deux écart-types associés à ces deux mesures sont du même ordre (14.2 et 13.8), mais l'effet est plus important lorsqu'il est calculé à partir des sujets du deuxième groupe. CONCLUSION La méthodologie expérimentale qui a été adoptée est basée sur quatre tests de Saidman avec une période de nes entre les DEM 2 et les DEM 3(initialement prévue à 2 semaines). Elle permet de montrer la supériorité du Traitement A (acide para-aminobenzoique) sur le Traitement B (placebo). Deux constatations importantes doivent être soulignées - les sujets qui reçoivent le traitement actif en premier présentent une DEM qui continue à s'élever lors de la 3ème détermination (ou une DEM 3 plus élevée) alors qu'elle aurait dû logiquement revenir à la valeur de la DEM 1. - La période de "wash out" de 3 semaines parait insuffisante pour revenir à l'état initial, ce qui peut être surprenant. Ceci permet de mettre en évidence un effet retardé de l'acide p-aminobenzoque, jusqu'alors insoupçonné et qui recoupe tout à fait les constatations histologiques de Langner et Kligman qui ont déjà mis en évidence le pouvoir photoprotecteur externe de l'acide p-aminobenzoique administré localement en solution hydroalcoolique à 5%. REVENDICATIONS IO) Des compositions pharmaceutiques destinées au traitement des lucites caractérisées en ce qu' elles renferment à titre de principe actif une quantité photoactive d'acide p-aminobenzoque ou d'un de ses sels d'addition avec une base minérale ou organique en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte, non toxique, pharmaceutiquement-acceptable, adapté à l'usage interne. 20) Une composition pharmaceutique selon la revendication IO dans laquelle le principe actif est l'acide p-aminobenzolque. 30) Une composition pharmaceutique selon la revendication I dans laquelle le principe actif est un sel de métal alcalin ou de métal alcalinoterreux de l'acide p-aminobenzoque. 40) Une composition pharmaceutique selon la revendication I dans laquelle le principe actif est un sel d'amino acide basique de l'acide p-aminobenzoique. 50) Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications IO à 4 dans laquelle l'excipient ou le véhicule est un de ceux qui conviennent pour l'administration digestive. 60) Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications I à 50 dans laquelle la quantité photoactive d'acide p-aminobenzoque est comprise entre 400 mg et I000 mg par unité de prise, 70) Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications I à 50 dans laquelle la quantité photoactive d'acide p-aminobenzoique est comprise entre 0,400 g et 0,600 g par unité de prise. 80) Un procédé d'obtention des compositions pharmaceutiques photoactives destinées au traitement des lucites selon la revendication I caractérisée en ce que lton mélange ou additionne une quantité photoactive d'acide p-aminobenzoque ou d'un de ses sels d'addition avec une base minérale ou organique, avec un excipient ou un véhicule inerte, non-toxique, pharmaceutiquement-acceptable adapté à l'usage interne.