Brevet FR2592650A1 — publié le 19870710

Nouvelles ohénvlnaphtvridi rines fonctionnalisées en oosition-3, leur Procédé de oréoaration.médicaments les contenant, notamment anti-ulcères. La présente invention concerne de nouvelles phénylnaphtyridines fonctionnalisées en position-3 de formule (I). Elle concerne également le procédé de préparation desdits produits et leurs applications, notamment en thérapeutique. Les nouveaux composés selon l'invention sont choisis parmi l'ensemble constitué par les composés de formule générale (I): dans laquelle X représente l'atome d'hydrogène, un radical alkyle ou cycloalkyle, un halogène, un méthoxy, un thiométhyle ou un nitro et peut être en position 5, 6 ou 7 de la naphtyridine. Y peut être : un alcényle, un alcynyle une chaine -(CH2)n-S-(CH2)m-CH3 ou (CH2)n-SO-(CH2)m-CH3 (n et m étant des nombres compris entre O et 5) une chaîne -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3 (n et m définis comme ci-dessus) une chaine -(CH2)n-OH ou un de ses esters (n défini comme ci-dessus) une chaîne -(CH)n-CHOH-(CH2)m-CH3 (n et m définis comme ci-dessus) ou un de ses esters une chaine -(CH2)n-CO-(CH2)m-CH3 (n et m définis comme ci-dessus) un noyau phényle, pyridyle, thiophène ou furanne. Z et W représentent l'atome d'hydrogbne, un halogène, un groupe ment alkyle inférieur de 1 à 5 atomes de carbone, un méthoxy, un thiométhyle, un trifluorométhyle, un nitro, un cyano ou alkylcyano et peuvent être en position ortho, méta ou para sur le cycle aromatique préférentiellement en position méta ou para. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être synthétisés par des méthodes classiques de réaction de condensation de Stobbe, Perkin, Claisen ou Knoevenagel sur un aldéhyde de formule (II) : dans la formule (II) X, Z et W sont définis comme ci-dessus. D'une façon générale, les aldéhydes de formule (II) peuvent être obtenus par oxydation, à l'aide d'un oxydant doux tel que par exemple MnO2, dans un solvant organique comme le dichlorométhane ou le chloroforme, à une température comprise entre 20 et 50"C d'un alcool de formule (III) dans la formule (III) X, Z et W sont définis comme ci-dessus. Les alcools de formule (III) sont obtenus par réduction à l'aide d'un réducteur classique tel que par exemple l'hydrure double d'aluminium et de lithium dans un solvant organique tel que par exemple le tétrahydrofuranne d'un acide ou d'un de ses esters de formule (IV) ; dans le cas où le noyau phényle sera porteur d'une substitution sensible à certains réducteurs telle que par exemple nitro ou cyano, on choisira la réduction de L'ester par un réducteur respectant cette substitution par exemple le borohydrure de lithium préparé "in situ" à partir du borohydrure de potassium et du chlorure de lithium. dans la formule (IV), X, Z et W sont définis comme ci-dessus, R est l'atome d'hydrogène ou un alkyle. Les procédés pour la synthèse des produits de formule (I) consistent donc à faire réagir tes aldéhydes de formule (II) avec : - des anhydrides d'acides de formule Y étant défini comme ci-dessus en présence du sel de sodium de l'acide Y-CH2-COOH - des esters d'acides de formule -Y-CH2-COOR' Y étant défini comme ci-dessus, R' étant un alkyle, en présence d'alcoolate de sodium ou de potassium, ou d'hydrure de sodium ou de sodium métal. - des lactones de formules n étant un nombre de 1 à 1.2, R" étant l'hydrogène ou un alkyle, en présence d'alcoolate de sodium ou de potassium ou d'hydrure de sodium ou de sodium métal. La réaction peut être réalisée sans solvant ou avantageusement dans un solvant tel qu'un alcool ou la N-méthylpyrrolidone à une température comprise entre 20 et 2000C environ. Les dérives S- > O s'obtiennent par oxydation des composés -S- à l'aide par exemple d'un peracide, l'acide méthacloro benzoSque pouvant être utilisé dans un solvant tel que le chloroforme ou le dichloroforméthane. Les dérivés ester d'alcool seront obtenus de façon classique par estérification des alcools correspondants par un chlorure d'acide ou un anhydride d'acide. Les dérivés cétoniques sont synthétisés par oxydation des alcools. secondaires à l'aide d'oxydants connus tels que le réactif de Jones ou le réactif de Sarett dans un solvant organique tel que l'acétone, le chloroforme ou le dichlorométhane. Selon l'invention, on propose des compositions thérapeutiques utiles notamment pour le traitement des ulcères gastro-intestinaux, caractérisées en ce qu'elles renferment, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule CI). D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre de quelques exemples de préparation nullement limitatifs, mais donnés à titre d'illustration. Le tableau I ci-apres donne la formule développée de certains produits. Tableau I 5145-18 Exemple 4 5145-19 Exemple 5 5145-20 Exemple 6 5145-23 Exemple 7 5145-24 Exemple 8 5145-25 Exemple 9 5145-39 Exemple 10 5145-40 Exemple 11 5145-41 Exemple 12 5145-42 Exemple 13 5145-43 Exemple 14 14 5145-44 15 5145-46 Exemple 15 5145-47 Exemple 17 5145-49 Exemple 18 5145-50 Exemple 19 5145-51 Exemple 20 5115-52 Exemple 21 5145-54 Exemple 23 5145-58 Exemple 24 5145-59 Exemple 25 5145-61 Exemple 26 5145-62 Exemple 27 5145-64 Exemple 28 5145-65 Exemple 29 5145-66 Exemple 30 5145-70 Exemple 22 5145-71 Exemple 34 5145-72 Exemple 35 5145-74 Exemple 36 5145-76 Exemple 37 5145-77 Exemple 38 5145-78 Exemple 39 5145-79 Exemple 40 5145-81 Exemple 41 5145-80 Exemple 42 5145-82 Exemple 43 5145-83 Exemple 44 5145-84 Exemple 45 5145-85 Exemple 47 5145-86 Exemple 48 5145-87 Exemple 50 5145-88 Exemple 51 5145-89 Exemple 52 5145-90 Exemple 54 5145-91 Exemple 55 5145-92 Exemple 56 5145-93 Exemple 57 5145-94 Exemple 58 5145-95 Exemple 59 5145-96 Exemple 60 5~59, Exemple 61 e Exemple 1 [(trifluorométhyl-3 phényl]amino-2 hydroxy-méthyl-3 pyridine Formule III X = H, Z = 3-CF3, W = H A une suspension de 52 g d'hydrure double d'aluminium et de lithium dans 1000 ml d'éther éthylique anhydre, on ajoute goutte à goutte une solution de 200 g d'acide (trifluoromethyl-3 phénylamino)-2 nicotinique dans 500 ml de tétrahydrofuranne anhydre. Apres la fin de l'addition, le mélange réactionnel est porté 3 h au reflux. Après refroidissement, l'excès d'hydrure double est détruit par addition d'acétate d'éthyle, puis d'une solution aqueuse saturée de sulfate de sodium. Le précipité forme est essoré et lavé à l'éther. Les filtrats rassemblés sont evapores sous vide et on récupere 185,2 g de C(trifluoromethyl)-3 phényl)- amino-2 hydroxyméthyl-3 pyridine sous forme de cristaux de point de fusion 103-105 C. Selon cette méthode sont prépares Les dérives suivants : - phénylamino-2 hydroxyméthyl-3 pyridine Formule III X = Z = W = H Huile ; rendement 95 % - C(thiométhyl)-3 phényl]amino-2 hydroxyméthyl-3 pyridine Formule III X = H, Z = 3-SCH31 W = H Huile ; rendement 95 % - Cfluoro-4 phényl)amino-2 hydroxyméthyl-3 pyridine Formule III X = H, Z = 4-F, W = H Cristaux F = 89-90 C ; rendement 88 % - Cdifluoro-2,5 phényl]amino-2 hydroxyméthyl-3 pyridine Formule III X = H, Z = 2-F, W = 5-F Cristaux F = 71-4 C ; rendement 98 % Cchloro-3 phényl]amino-2 hydroxyméthyl-3 pyridine Formule III X = H, Z = 3-Cl, W = H Cristaux F = 114-50C ; rendement 94 % - Eméthoxy-3 phényl)amino-2 hydroxyméthyl-3 pyridine Formule III X = H, Z = 3-OCH3, W = H Cristaux F = 94-95"C ; rendement 98 % Exemple 2 (cyano-3 phényl)amino-2 hydroxyméthyl-3 pyridine Formule III X = H, Z = 3-CN, W = H A une solution de 39,3 g de (cyano-3 phényl)amino-2 nicotinate de méthyle dans 600 ml de tétrahydrofuranne contenant 10 g de borohydrure de potassium, on ajoute par petites quantités sous agitation 8 g de chlorure de lithium. Après la fin de l'addi tion, le mélange est porté au reflux durant 4 h puis concentré sous vide.Après addition d'eau et de glace au résidu obtenu, on extrait à l'éther et la phase éthérée est lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de sodium. Après évaporation de l'éther,on obtient 31,6 g de (cyano-3 phényl)amino-2 hydroxyméthyl-3 pyridine sous forme de cristaux de point de fusion 126 C. Selon cette méthode a été préparé - (nitro-3 phényl)amino-2 hydroxyméthyl-3 pyridine Formule III X = H, Z = 3-No2, W = H Cristaux F = 150-5"C ; rendement 84 % Exemple 3 (trifluorométhyl-3 phénylamino)-2 nicotinaldéhyde Formule II X = H, Z = 3-CF3, W = H A une solution de 185 g de C(trifluorométhyl)-3 phenylJamino-2 hydroxyméthyl-3 pyridine, préparés à l'exemple 1 dans 2300 ml de chloroforme, on ajoute par petites fractions 690 g de MnO2. Après la fin de l'addition, on agite à tempéra ture ambiante durant 6 h. Le milieu réactionnel est ensuite filtré sur célite et le filtrat est évaporé à sec. Les cristaux obtenus alors (175 g) sont recristallisés dans l'heptane.On récupère ainsi 160 g de (trifluorométhyl-3 phénylamino)-2 nicotinaldéhyde sous forme de cristaux de point de fusion 80-81 C. Selon cette méthode, sont préparés les composés suivants : - phénylamino-2 nicotinaldéhyde Formule II X = Z = W = H Cristaux (éther isopropylique) F = 77-80C, rendement 80 X - (thiométhyl-3 phénylamino)-2 nicotinaldéhyde Formule II X = H, Z = 3-SCH3, W = H Cristaux F = 63-64 C ; rendement 70 % - (fluoro-4 phénylamino)-2 nicotinaldéhyde Formule II X = H, Z = 4-F, W = H Cristaux F - 67-8 C ; rendement 71 % - (difluoro-2,5 phénylamino)-2 nicotinaldéhyde Formule II X = H, Z = 2-F, W = 5-F Cristaux (isopropanol) F = 129-1300C ; rendement 76 % - (chloro-3 phénylamino)-2 nicotinaldéhyde Formule II X = H, Z = 3-Cl , W = H Cristaux F = 99-1004C ; rendement 78 % - (cyano-3 phénylamino)-2 nicotinaldéhyde Formule II X = H, Z = 3-CN, W = H Cristaux (acétonitrile) F = 153-4 C ; rendement 60 % - (nitro-3- phénylamino)-2 nicotinaldéhyde Formule II X = H, Z = 3-N02, W = H Cristaux (acétonitrile) F = 160-2 C ; rendement 70 % - (méthoxy-3 phénylamino)-2 nicotinaldéhyde Formule II X = H, Z = 3-OCH3, W = H Cristaux (éther isopropylique) F = 65-660C ; rendement 75 X ExempLe 4 C(trifluorométhyl-3 phényl)-1 dihydro-1,2 oxo-2 naphtyridine -1,8 yl-3] propène-1,2 et -2,3. Formule I : X = H, Z = 3-CF3, W = H, Y = propène-1,2 et propène-2,3. On porte à 170-1800C durant 1h15 min un mélange de 31 g de (trifluorométhyl-3 phénylamino)-2 nicotinaldéhyde préparés à l'exemple 3, 14 g du sel de sodium de l'acide 4penténoïque et de 31 g de l'anhydride de l'acide 4-penténoïque dans 40 ml de N-méthylpyrrolidone. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi, additionné d'eau et de glace et extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau, avec une solution de soude 10 % puis encore à l'eau et séchée sur sulfate de sodium. Le dichlorométhane évaporé, le résidu obtenu est filtré sur gel de silice. A l'éluant éther isopropyLiqug on récupère des cristaux qui, recristallisés dans l'isopropanol, donnent 8 g d'un mélange constitué par les E(trilfuorométhyl-3 phényl)-1 dihydro-1,2 oxo-2 naphtyridine-1,8 yl-3propène-1,2 et propène-2,3 sous forme de cristaux de point de fusion 151-4"C. Exemple 5 (trifluorométhyl-3 phènyl)-1 dihydro-1,2 oxo-2 naphtyridine-1,8 thiométhyl-3. Formule I : X = H, Z = 3-CF3, W = H, Y =-S-CH3 On porte à 110-1200C durant 1h15 min un mélange de 9,7 g de (trifluorométhyl-3 phénylamino)-2 nicotinaldéhyde préparés à l'exemple 3, 6,5 g de thiométhylacétate de sodium et de 14,5 g d'anhydride thiométhylacétique dans 10 ml de N-méthylpyrrolidone. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi, addi tionné d'eau et de glace et extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau avec une solution de soude 10 % puis encore à l'eau et séchée sur sulfate de sodium. Le dichlorométhane evaporé, on obtient un résidu qui cristallise dans l'éther. Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient 2,6 g de (trifluorométhyl-3 phényt)-1 dihydro-1,2 oxo-2 naphtyridine-1,8 thiométhyl-3 sous forme de cristaux de point de fusion 202-2030C. Exemple 6 (trifluorométhyl-3 phényl)-1 dihydro-1,2 oxo-2 naphtyridine-1,8 méthyl-thiométhyl-3. Formule I : X = H, Z = 3-CF3, W = H, Y = CH2-S-CH3 préparé selon le mode opératoire de l'exemple 5. Cristaux (isopropanol) : F = 144-7 C ; rendement 20 Z Exemple 7 C(trifluorométhyl-3 phényl)-1 dihydro-1,2 oxo-2 naphtyridine-1,8 yl-33 éthanol-2. Formule I : X = H, Z = 3-CF3, W = H, Y = CH2-CH2-OH Une solution de 30 g de (trifluorométhyl-3 phénylamino)-2 nicotinaldéhyde préparés à l'exemple 3 et de 30 g de butyrolactone dans 150 ml de benzène est ajoutée goutte à goutte à une suspension de 8,2 g d'hydrure de sodium dans 150 ml de benzène. La solution est amorcée avec quelques gouttes d'éthanol puis agitée durant 3 h. Après addition d'eau, on ajoute du chloroforme et la phase organique séparée est lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de sodium. Le solvant est évaporé et le résidu obtenu cristallise dans un mélange d'éther isopropylique et d'acétone. Les cristaux obtenus sont essorés, lavés à l'éther et séchés. tes 24 g obtenus alors sont recristallisés dans l'acétonitrile. On obtient ainsi 17 g de C(trifluorométhyl-3 phényl)-1 dihydro-1,2 oxo-2 naphtyridine-1,8 yl-3)1 éthanol-2 sous forme de cristaux de point de fusion 179-180"C. Exemple 8 (trifluoromethyl-3 phényl)-1 dihydro-1,2 oxo-2 naphtyridine-1,8 sulfinyl-méthyl-3. Formule I : X = H, Z = 3-CF3, W = H, Y = SOCH3 A une solution de 5 g de (trifluorométhyl-3 phényl)-1 dihydro-1,2 oxo-2 naphtyridine-1,8 thiométhyl-3 préparés à l'exemple 5 dans 500 ml de chloroforme refroidi à O C, on ajoute par petites fractions 2,8 g d'acide méta-chloro-perbenzoSque 80-90 % sous bonne agitation. On laisse ensuite remonter à température ambiante puis on laisse au contact une nuit. La phase chloroformique est ensuite lavée à l'eau, avec une solution d'ammoniaque puis encore à l'eau et séchée sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant, les cristaux obtenus sont recristallisés dans l'isopropanol conduisant à 3,3 g de (trifluorométhyl-3 phényl)-1 sulfinyl-méthyl-3 dihydro-1,2 oxo-2 naphtyridine-1,8 sous forme de cristaux de point de fusion 227-8"C. Exemple 9 (trifluorométhyl-3 phènyl)-1 dihydro-1,2 oxo-2 nàphtyridine-1,8 méthyl-sulfinyl-méthyl-3. Formule I : X = H, Z = 3-CF3, W = H, Y = CH2-SOCH3 préparé selon le mode opératoire de l'exemple 8. Cristaux (isopropanol) F = 194-50C ; rendement 66 % Exemole 10 E(trifluorométhyl-3 phényl)-1 dihydro-1,2 oxo-2 naphtyridine-1,8 yl-33propanol-3 Formule I : X = H, Z = 3-CF3, W = H, Y = CH2-CH2-CH2-OH préparé selon le mode opératoire de l'exemple 7 avec la #- la valérolactone. Cristaux (CCl4) F = 121-122 C ; rendement 50 % Exemple 11 Acétate de [(trifluorométhyl-3 phényl)-1 dîhydro-1,2 oxo-2 naphtyridine-1,8 yl-33propanol-3 Formule I : X = H, Z = 3-CF3, W = H, Y = -CH2-CH2-CH2-0-CO CH3 On porte au reflux 3 h une solution de 7 g de [(trifluorométhyl-3 phényl)-1 dihydro-1,2 oxo-2 naphtyridine-1,8 yl3]propanol-3 préparés à l'exemple 10 dans 20 ml d'anhydride acétique. Après évaporation de l'anhydride acétique, le résidu obtenu cristallisé est soigneusement lavé au pentane puis séché. On obtient ainsi 7 g d'acétate de t(trifluoromethyl-3 phényl)-1 dihydro-1,2 oxo-2 naphtyridine-1,8 yl-3]propanol-3 sous forme de cristaux de point de fusion 93-5 C. Exemple 12 (Phényl-1 dihydro-1,2 oxo-2 naphtyridine-1,8 yl-3)propanol-3 Formule I : X = Z = W = H, Y = CH2-CH2-CH2-OH préparé selon le mode opératoire de l'exemple 10. Cristaux (toluène-isopropanol) F = 166-8 C ; rendement 50 % Exemple 13 Acétate de (phényl-1 dihydro-1,2 oxo-2 naphtyridine-1,8 yl-3) propano 1-3 Formule I : X = Z = W = H, Y = CH2-CH2-CH2-0-COCH3 préparé selon le mode opératoire de l'exemple 11. Cristaux F = 156-80C ; rendement 93 %. Exemple 14 CPhényl-1 dihydro-1,2 oxo-2 naphtyridine-1,8 yl-3) éthanol-2 Formule I : X = Z = W = H ; Y = CH2-CH2-OH préparé selon le mode opératoire de l'exemple 7. Cristaux (éthanol) F = 21b-217 C ; rendement 51 %. Exemple 15 Acetate de (phényl-1 dihydro-1,2 oxo-2 naphtyridine-1,8 yl-3) éthanol-2 Formule I : X = Z = W = H ; Y = CH2-CH2-O-COCH3 préparé selon le mode opératoire de l'exemple 11 Cristaux F : 190-1910C ; rendement 95 %. Exemple 16 Acétate de [(trifluorométhyl-3 phényl)-1 dihydro-1,2 oxo-2 naphtyridine-1,8 yl-3]éthanol-2 Formule I : X = H ; Z = 3-CF3, W = H, Y = CH2-CH2-0-COCH3 préparé selon le mode opératoire de l'exemple 11. Cristaux F = 100-102 C ; rendement 93 2. Exemple 17 (Phényl-1 dihydro-1,2 oxo-2 naphtyridine-1,8 yl-3)butanol-4 Formule I : X = Z = W = H ; Y = CH2-CH2-CH2-CH2-OH préparé selon le mode opératoire de l'exemple 7 avec la t-caprolactone. Cristaux (acétonitrile) F = 176-177 C ; rendement 42 % Exemple 18 C(trifluorométhyl-3 phényl)-1 dihydro-1,2 oxo-2 naphtyridine-1,8 yl-3]pyridyl-3 Formule I : X = H, Z = 3-CF3, W = H, Une solution de 10,6 g de (trifluorométhyl-3 phénylamino)-2 nicotinaldéhyde préparés à l'exemple 3 et de 10 g d'acétate d'éthyle-3 pyridine dans 75 ml de toluène est ajoutée goutte à goutte à une suspension de 2,9 g d'hydrure de sodium dans 50 ml de toluène. La réaction est amorcée avec quelques gouttes d'ethanol puis agitee une heure à température ambiante et 20 min à 80 C. Après refroidissement, on verse sur un mélange d'eau et de glace et on ajoute du chloroforme. La phase organique séparée est lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de sodium.Le solvant est évaporé et le résidu cristallise dans un mélange éther isopropyliqueacétone. Les cristaux obtenus sont essorés, lavés à l'éther et séchés. On récupère ainsi 5,5 g de C(trifluorométhyl-3 phényl)-1 dihydro-1,2 oxo-2 naphtyridine-1,8 yl-3]pyridyl-3 sous forme de cristaux de point de fusion 208-209"C. Exemple 19 C(trifluorométhyl-3 phényl)-1 dihydro-1,2 oxo-2 naphtyridine-1,8 yl-3]butanol-4 Formule I : X = H, Z = 3-CF3, W = H, Y = CH2-CH2-CH2-CH2-OH préparé selon le mode opératoire de l'exemple 7 avec la t-caprolactone. Cristaux (CCl4) F = 117-118 C ; rendement 40 %. Exemple 20 ((trifluorométhyl-3 phényl)-1 dihydro-1,2 oxo-2 naphtyridine-1,8 yl-3]propanol-2 Formule I : X = H, Z = 3-CF3, W = H, Y = CH2-CHOH-CH3 préparé selon le mode opératoire de l'exemple 7 avec la y-valérolactone. Cristaux F = 121-122 C ; rendement 22 %. Exemple 21 Acétate de (phényl-1 dihydro-1,2 oxo-2 naphryridine-1,8 yl-3)butanol-4 Formule I : X = Z = W = H ; Y = CH2 2-CH2-CH 2-O-C0-CH3 préparé selon le mode opératoire de l'exemple 11. Cristaux (isopropanol) F = 148-1500C ; rendement 92 %. Exemple 22 (Phényl-1 dihydro-1,2 oxo-2 naphtyridine-1,8 yl-3)propanol-2 Formule I : X = Z = W = H, Y = CH2-CH OH-CH3 préparé selon le mode opératoire de l'exemple 7 avec la y valérolactone. Cristaux (xylène) F = 1650C ; rendement 34 %. Exemple 23 CPhényl-1 di hydro-1 ,2 oxo-2 naphtyridine-1,8 yl-3)propanone-2 Formule I : X = Z = W = H, Y = CH2-CO-CH3 A une solution de 8,5 g de (Phényl-1 dihydro-1,2 oxo-2 naphtyridine-1,8 yl-3)propanol-2 préparés à l'exemple 22 dans 300ml d'acétone, on ajoute goutte à goutte 25 ml du réactif de Jones sous bonne agitation. Après la fin de l'addition, on agite encore 10 min puis on additionne 50 ml d'eau et on agite encore 15 min. On additionne encore de l'eau et on extrait au chloroforme qu'on lave à l'eau avec une solution de soude diluée puis encore à l'eau et qu'on sèche sur sulfate de sodium.Après évaporation du solvant, le résidu obtenu est filtré sur gel de silice et les cristaux formés sont recristallisés dans l'acétonitrile. On obtient ainsi 3,8 g de (phényl-1 dihydro-1,2 oxo-2 naphtyridine-1,8 yl-3)propanone-2 sous forme de cristaux de point de fusion 218-219"C. Exemple 24 Diphényl-1,3 dihydro-1,2 oxo-2 naphtyridine-1,8 Formule I : X = Z = W = H, Y = phényl préparé selon le mode opératoire de l'exemple 18 avec le phényl-acétate d'éthyle. Cristaux (isopropanol) F = 197-80C ; rendement 40 %. Exemple 25 (Phényl-1 dihydro-1,2 oxo-2 naphtyridine-1,8 yl-3)pyridyl-3 Formule I : X = Z = W = H, Y = 3-pyridyl préparé selon le mode opératoire de l'exemple 18. Cristaux (acétonitrile) F = 236-80C ; rendement 30 %. Exemple 26 (Phényl-1 dihydro-1,2 oxo-2 naphtyridine-1,8 yl-3)pyridyl-4 Formule I : X = Z = W = H, Y = 4-pyridyl préparé selon le mode opératoire de l'exemple 18 avec l'acétate d'éthyl-4 pyridine. Cristaux (méthanol) F = 280-3"C ; rendement 20 %. Exemple 27 E(trifluorométhyl-3 phényl)-1 dihydro-1,2 oxo-2 naphtyridine-1,8 yl-3]thiophène-3 Formule I : X = H, Z = 3-CF3, W = H, Y = 3-thiophène préparé selon le mode opératoire de l'exemple 18 avec l'acétate d'éthyl-3 thiophène. Cristaux F = 205-206"C ; rendement 41 %. Exemple 28 Phenyl-1 dihydro-1,2 oxo-2 naphtyridine-1,8 méthoxy-3 Formule I : X = Z = W = H, Y = OCH3 On chauffe entre 150-160 C durant 1 h un mélange de 9,9 g de phénylamino-2 nicotinaldéhyde préparés précédeniment, 16 g d'anhydride méthoxy-acétique et 7,8 g de méthoxy-acétate de sodium. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi, additionné d'eau et de glace et extrait au chloroforme. La phase chloroformique est lavée à l'eau, avec une solution de soude diluée puis encore à l'eau et séchée sur sulfate de sodium. Le solvant évaporé, le résidu cristallise dans l'éther. Après recristallisation dans le diméthylformamide, on obtient 4 g de phényl-1 dihydro-1,2 oxo-2 naphtyridine-1,8 méthoxy-3 sous forme de cristaux de point de fusion 272-4 C. Exemple 29 (trifluorométhyl-3 phènyl)-1 dihydro-1,2 oxo-2 naphtyridine-1,8 méthoxy-3 Formule I : X = H, Z = 3-CF3, W = H, Y = OCH3 préparé selon le mode opératoire de l'exemple 28. Cristaux (acétate d'éthyle) F = 221-223 C ; rendement 30 %. Exemple 30 C(trifluorométhyl-3 phényl)-1 dihydro-1,2 oxo-2 naphtyridine-1,8 yl3]furanne-2 Formule I : X = H, Z = 3-CF3, W = H, Y = 2-furanne préparé selon le mode opératoire de l'exemple 18 avec l'acétate d'éthyle -2 furanne. Cristaux (isopropanol) F = 205-2060C ; rendement 20 %. Exemple 31 [(cyano-3 phényl)-1 dihydro-1,2 oxo-2 naphtyridine-1,8 yl-3) éthanol-2 Formule I : X = H, Z = 3-CN, W = H, Y = CH2-CH2-OH préparé selon le mode opératoire de l'exemple 7. Cristaux F = 189 C ; rendement 57 %. Exemple 32 Acétate de [(cyano-3 phényl)-1 dihydro-1,2 oxo-2 naphtyridine-1,8 yl-3]éthanol-2 Formule I: X = H, Z = 3-CN, W = H, Y = CH2-CH2-0-CO-CH3 préparé selon le mode opératoire de l'exemple 11. Cristaux (éthanol) F = 176-177GC ; rendement 80 %. Exemple 33 C(cyano-3 phényl)-1 dihydro-1,2 oxo-2 naphtyridine-1,8 yl-33 propanol-2 Formule I : X = H, Z = 3-CN, W = H, Y = CH2-CHOH-CH3 préparé selon le mode opératoire de l'exemple 7 avec la y-valérolactone. Cristaux F = 1660C ; rendement 44 %. Exemple 34 [(cyano-3 phényl)-1 dihydro-1,2 oxo-2 naphtyridine-1,8 yl-33 propanone-2 Formule I : X = H, Z = 3-CN, W = H, Y = CH2-CO-CH3 préparé selon le mode opératoire de l'exemple 23. Cristaux F = 184-186 C ; rendement 62 %. ExemPle 35 (cyano-3 phényl)-1 dihydro-1,2 oxo-2 naphtyridine-1,8 méthyl-thio- méthyl-3 Formule I : X = H, Z = 3-CN, W = H, Y = CH2-S-CH3 préparé selon le mode opératoire de l'exemple 5. Cristaux (acétonitrile) F = 204-50C ; rendement 20 %. Exemple 36 (cyano-3 phényl)-1 dihydro-1,2 oxo-2 naphtyridine-1,8 méthylsulfinylméthyl-3 Formule I : X = H, Z = 3-CN, W = H, Y = CH2-SOCH3 préparé selon le mode opératoire de l'exemple 8. Cristaux F = 217-18 C ; rendement 70 %. Exemple 37 C(fluoro-4 phényl)-1 dihydro-1,2 oxo-2 naphtyridine-1,8 yl-3]éthanol-2 Formule I : X = H, Z = 4-F, W = H, Y = CH2-CH2-OH préparé selon le mode opératoire de l'exemple 7. Cristaux (méthanol) F = 199-200 C ; rendement 48 %. Exemple 38 * (thiométhyl-3 phényl)-1 dihydro-1,2 oxo-2 naphtyridine-1,8 méthylthiométhyl-3 Formule I : X = H, Z = 3-SCH3, W = H, Y = CH2-S-CH3 A une solution de 9,8 g de (thiométhyl-3 phénylamino)-2 nicotinaldéhyde préparés précédemment et de 7,4 g de ss-thiométhyl- propionate d'éthyle dans 30 ml d'éthanol, on ajoute goutte à goutte une solution d'éthylate de sodium préparée à partir de 40 ml d'éthanol et 1,2 g de sodium. Après la fin de l'addition, on porte durant 10 min à 50"-60"C sous agitation. On observe un passage complet en solution puis formation d'un précipité. On laisse alors revenir à température ambiante et on continue l'agitation durant 30 min.Le précipité est essoré, lavé avec un peu d'éthanol, de l'eau puis à l'éther et séché. Par recristallisation dans le méthanol, on obtient 3,8 g de (thiométhyl-3 phényl)-1 dihydro-1,2 oxo-2 naphtyridine-1,8 méthyl-thiométhyl-3 sous forme de cristaux de point de fusion 132-3 C. Exemple 39 C(trifluorométhyl-3 phényl)-1 dihydro-1,2 oxo-2 naphtyridine-1,8 yl-3]propanone-2 Formule I : X = H, Z = 3-CF3, W = H, Y = CH2-CO-CH3 préparé selon le mode opératoire de l'exemple 23. Cristaux F = 124-125 C ; rendement 60 %. Exemple 40 C(thiométhyl-3 phényl)-1 dihydro-1,2 oxo-2 naphtyridine-1,8 yl-33 propano 1-2 Formule I : X = H, Z = 3-SCH3, W = H, Y = CH2-CH-CH-CH3 A une solution de 12 g de (thiométhyl-3 phénylamino)-2 nicotinaldéhyde préparés précédemment et 6,4 g de y-valérolactone dans 50 ml d'éthanol, on ajoute goutte à goutte sous bonne agitation une solution d'éthylate de sodium préparée à partir de 1S5 g de sodium dans 50 ml d'éthanol à une température de 40"C. Après la fin de l'addition, on laisse le mélange réactionnel revenir à température ambiante puis on agite durant 3 h. Le précipité formé est essoré, lavé à l'eau puis avec un peu d'éthanol et séché. Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient 7 g de (Cthiométhyl-3 phényl)-1 dihydro-1,2 oxo-2 naphtyridine-1,8 yl-3] propanol-2 sous forme de cristaux de point de fusion 116-117 C. Exemple 41 t(difluoro-2,5 phényl)-1 dihydro-1,2 oxo-2 naphtyridine-1,8 yl-3] propano 1-2 Formule I : X = H, Z = 2-F, W = 5-F, Y = CH2-CH-OH-CH3 préparé selon le mode opératoire de l'exemple 40. Cristaux (éther isopropylique) F = 111-2 C ; rendement 52 %. Exemple 42 E(difluoro-2,5 phényl)-1 dihydro-1,2 oxo-2 naphtyridine-1,8 yl-3] propanone-2 Formule I : X = H, Z = 2-F, W = 5-F, Y = CH2-CO-CH3 A une solution de 5 g de C(difluoro-2,5 phényl)-1 dihydro-1,2 oxo-2 naphtyridine-1,8 yl-3]propanol-2 préparés à l'exemple 41 dans 50 ml de dichlorométhane, on ajoute par petites quantités sous bonne agitation 10 g de réactif de Sarett. On continue après la fin de l'addition l'agitation durant 4 h puis on rajoute 10 g de réactif de Sarett et on agite encore 5 h en portant au reflux. Après un repos d'une nuit à température ambiante, on filtre sur célite, et la phase dichlorométhane est lavée soigneusement à l'eau et séchée. Après évaporation du solvant, le résidu obtenu est filtré sur gel de silice. Dans le mélange isopropanol-éther isopropylique, on obtient des cristaux qui sont essorés et lavés à l'éther isopropylique puis séchés. On obtient ainsi 2,5 g de C(difluoro-2,5 phény l)-1 dihydro-1,2 oxo-2 naphtyridine-1,8 yl-3] propanone-2 sous forme de cristaux de point de fusion 141-142"C. Exemple 43 (fluoro-4 phényl)-1 dihydro-1,2 oxo-2 naphtyridine-1,8 méthylthiométhyl-3 Formule I : X = H, Z = 4-F, W = H, Y = CH2-S-CH3 préparé selon le mode opératoire de l'exemple 38. Cristaux (diméthylformamide) F = 225-60C ; rendement 60 %. Exemple 44 (chloro-3 phényl)-1 dihydro-1,2 oxo-2 naphtyridine-1,8 méthylthiométhyl-3 Formule I : X = H, Z =3-CL, W = H, Y = CH2-SCH3 préparé selon le mode opératoire de l'exemple 38. Cristaux (acétate d'éthyle) F = 167-8"C ; rendement 40 %. Exemole 45 (méthoxy-3 phényl)-1 dihydro-1,2 oxo-2 naphtyridine-1,8 méthylthiométhyl-3 Formule I : X = H, Z = 3-OCH3, W = H, Y = CH2-SCH3 préparé selon le mode opératoire de l'exemple 38. Cristaux (méthanol) F = 181-2 C ; rendement 55 %. Exemple 46 C(chloro-3 phényl)-1 dihydro-1,2 oxo-2 naphtyridine-1,8 yl-33propanol-2 Formule I : X = H, Z = 3-Cl, W = H, Y = CH2-CH-OH-CH3 préparé selon le mode opératoire de l'exemple 40. Cristaux F = 1320C ; rendement 40 %. Exemple 47 t(chloro-3 phényl)-1 dihydro-1,2 oxo-2 naphtyridine-1,8 yl-33 propanone-2 Formule I : X = H, Z = 3-Cl, W = H, Y = CH2-CO-CH3 préparé selon le mode opératoire de l'exemple 42. Cristaux F = 166 C ; rendement 50 %. Exemple 48 C(cyano-3 phényl)-1 dihydro-1,2 oxo-2 naphtyridine-1,8 yl-3] propano 1-3 Formule I : X = H, Z = 3-CN, W = H, Y : CH2-CH2-CH2-OH préparé selon le mode opératoire de l'exemple 40 avec la -valérolactone. Cristaux (éthanol) F = 166-70C ; rendement 37 %. Exemple 49 C(chloro-3 phényl)-1 dihydro-1,2 oxo-2 naphtyridine-1,8 yl-33 éthanol-2 Formule I : X = H, Z = 3-Cl, W = H, Y = CH2-CH2-OH préparé selon le mode opératoire de l'exemple 7. Cristaux (acétonitrile) F = 175 C ; rendement 40 %. Exemple 50 Acétate de C(chloro-3 phényl)-1 dihydro-1,2 oxo-2 naphtyridine-1,8 yl-3]éthanol-2 Formule I : X = H, Z = 3-Cl, W = H, Y = CH2-CH2-O-CO-CH3 préparé selon le mode opératoire de l'exemple 11. Cristaux (isopropanol) F = 138-9 C ; rendement 90 %. Exemple 51 (cyano-3 phényl)-1 dihydro-1,2 oxo-2 naphtyridine-1,8 méthylmethoxy-3 Formule I : X = H, Z = 3-CN, W = H, Y = CH2-0-CH3 préparé selon le mode opératoire de l'exemple 38 en utilisant te ss-méthoxy-propionate d'éthyle. Cristaux (méthanol) F = 192-3 C ; rendement 27 % Exemple 52 (cyano-3 phényl)-1 dihydro-1,2 oxo-2 naphtyridine-1,8 méthoxy-3 Formule I : X = H, Z =3-CN, W = H, Y = OCH3 préparé selon le mode opératoire de l'exemple 38 en utilisant le méthoxy-acétate d'éthyle. Cristaux (diméthylformamide) F = 284 C ; rendement 29 %. Exemple 53 ((méthoxy-3 phényl)-1 dihydro-1,2 oxo-2 naphtyridine-1,8 yl-33- propanol-2 Formule I : X = H, Z =3-OCH3, W = H, Y = CH2-CHOH-CH3 prépare selon le mode opératoire de l'exemple 40. Cristaux F = 1710C ; rendement 53 %. Exemple 54 [(méthoxy-3 phényl)-1 dihydro-1,2 oxo-2 naphtyridine-1,8 yl-33 propanone-2 Formule I : X = H, Z = 3-OCH3, W = H, Y = CH2-CO-CH3 préparé selon le mode opératoire de l'exemple 23. Cristaux (acétate d'éthyle) F = 161-64 C ; rendement 43 %. Exemple 55 (nitro-3 phényl)-1 dihydro-1,2 oxo-2 naphtyridine-1,8 méthylthiométhyl-3 Formule I : X = H, Z = 3-NO2, W = H, Y = CH2-S-CH3 préparé selon le mode opératoire de l'exemple 38. Cristaux (diméthylformamide) F = 187-188 C ; rendement 22 %. Exemple 56 ECthiométhyl-3 phényl)-1 dihydro-1,2 oxo-2 naphtyridine-1,8 yl-3] propanone-2 Formule I : X = H, Z = 3-SCH3, W = H, Y = CH2-CO-CH3 préparé selon le mode opératoire de l'exemple 23. Cristaux (filtration sur gel de silice, éluant dichlorométhaneéther 9-1) F = 146 C ; rendement 5 %. Exemple 57 C(fluoro-4 phényl)-1 dihydro-1,2 oxo-2 naphtyridine-1,8 yl-33 propano 1-2 Formule I : X = H, Z = 4-F, W = H, Y = CH2-CH-OH-CH3 préparé selon le mode opératoire de l'exemple 40. Cristaux F = 171-2 C ; rendement 41 % Exemple 58 [(fluoro-4 phényl)-1 dihydro-1,2 oxo-2 naphtyridine-1,8 yl-3] propanone-2 Formule I : X = H, Z = 4-F, W = H, Y = CH2-CO-CH3 préparé selon le mode opératoire de L'exemple 23. Cristaux (acétate d'éthyle) F = 203 C ; rendement 60 % Exempte 59 [(nitro-3 phényl)-1 dihydro-1,2 oxo-2 naphtyridine-1,8 yl-3] propanol-3 Formule I : X = H, Z = 3-N02, W = H, Y = CH2-CH2-CH2-OH préparé selon le mode opératoire de l'exemple 40 avec la O-valérolactone. Cristaux (toluène) F = 160-2 C ; rendement 20 %. Exemple 60 Phényl-1 dihydro-1,2 oxo-2 naphtyridine-1,8 méthyl-méthoxy-3 Formule I : X = Z = W = H, Y = CH2-O-CH3 préparé selon le mode opératoire de l'exemple 38 en utilisant le ss-méthoxy-propionate de méthyle. Cristaux (acétonitrile) F = 206-207 C ; rendement 65 %. Exemple 61 Phényl-1 dihydro-1,2 oxo-2 naphtyridine-1,8 méthyl-thiométhyl-3 Formule I : X = Z = W = H, Y = CH2-S-CH3 préparé selon le mode opératoire de l'exemple 38. Cristaux (acétonitrile) F = 207-2080C ; rendement 61 %. Propriétés pharmacologiques 1) Activité anti-ulcère Méthode de mesure Des lots de 10 à 30 rats mâles de souche OFA (Iffa Credo), pesant 160-180 g, sont mis à la diète hydrique 24 h avant l'administration orale du produit étudié, 30 min plus tard, un agent ulcérigène médicamenteux ou un agent nécrosant (exemple éthanol absolu) est administre par voie orale à des doses qui entrainent chez es aminaux témoins une ulcération gastrique maximale. Les estomacs sont prélevés, selon le test, respectivement 6 et 1 h après le dernier traitement. Les lésions gastriques sont alors évaluées macroscopiquement (cotation et mesure de l'ampleur des ulcères). Résultats obtenus Les résultats sont exprimés sous forme de doses actives 50 (dose inhibant de 50 v les lésions provoquées) déterminées graphiquement à partir de la droite exprimant la relation entre les pourcentages d'inhibition des ulcères et les doses utilisées. Ces résultats sont consignés dans le tableau II. Tableau II Dose active 50 (mg.kg-1, administration par voie orale) (1) administration d'un agent (2) administration d'un médicamenteux ulcérigène agent nécrosant Exemple 5 10 10 Exemple 6 1.5 0.050 Exemple 7 1 0.200 Exemple 8 3 1 Exemple 9 0.100 0.700 Exemple 10 15 0.300 Exemple 11 20 I Exemple 12 5 0.200 Exemple 14 5 0.100 Exemple 15 1 1 Exemple 16 3 0.500 Exemple 18 10 1 Exemple 19 5 0.200 Exemple 20 1 i 0.015 Exemple 21 10 1 Tableau Il (suite) Dose active 50 (mg.kg-1, administration par voie orale) (1) administration d'un agent (2) administration d'un médicamenteux ulcérigène agent nécrosant Exemple 23 0.100 0.0025 Exemple 32 0.750 0.020 Exemple 34 0.100 0.006 (1) agent anti-inflammatoire non stéroidien (2) éthanol 2) Activité anti-sécrétoire Méthode de mesure Une ligature du pylore est pratiquée sous anesthésie à l'éther à des lots de 5 rats mâles de souche OFA (Iffa Credo) pesant 180-200 g. Le produit étudié est administré par voie souscutanée au temps de la ligature. Les animaux sont sacrifiés 4 h plus tard et l'acidité du liquide gastrique recueilli est titrée par la soude 0.1 N à pH 4 et 7. Résultats obtenus Les resultats sont exprimés en dose active 50 (dose provoquant une inhibition de 50 % de la sécrétion acide totale) détermine graphiquement à partir de la droite exprimant le pourcentage d'inhibition de la sécrétion acide totale et les doses utilisées. Ces résultats sont consignés dans le tableau III. Tableau III Dose active 50 (mg.kg-1 administration par voie sous-cutanée) Exemple 5 > 3 Exemple 6 0.500 Exemple 7 1 Exemple 9 1 Exemple 10 1 Exemple Il Exemple 14 1 Tableau III (suite) Dose active 50 (mg.kg-1 administration par voie sous-cutanée) Exemple 15 0.300 Exemple 16 Exemple 19 0.200 Exemple 20 0.100 Exemple 23 0.010 Exemple 32 0.100 Exemple 34 0.050 3) Toxicologie Les premières études toxicologiques réalisées chez le rat à jeun Sprague Dawley après administration par voie orale ont permis de montrer que les produits exemplifiés possèdent une dose létale 50 supérieure à 300 mg.kg-1. Ces résultats mettent en évidence un rapport thérapeutique particulièrement intéressant pour les produits des exemples 6, 9, 20, 23, 32 et 34. Ces résultats montrent que les produits selon Irinven tion et leurs sels d'addition non toxiques pourront être utilisés par voie orale ou injectable dans le traitement des ulcères gastro-intestinaux, sous forme d'ampoules injectables ou de gélules de 20 à 400 mg. REVENDICATIONS 1. Nouveaux composés, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule : dans laquelle - X :- représente l'atome d'hydrogène, un radical alkyle ou cycloalkyle, un halogène, un méthoxy, un thiométhyle ou un nitro et peut être en position 5, 6 ou 7 de la naphtyridine. - Y peut être un alcényle, un alcynyle une chaîne -(CH2)n-S-(CH2)m-CH3 ou (CH2)nS0(CH2)mCH3 (n et m étant des nombres compris entre O et 5) une chaine -(CH2)n-0-(CH2)m-CH3 (n et m définis comme ci-dessus) une chaîne -(CH2)n-OH ou un de ses esters (n défini comme ci-dessus) une chaîne -(CH2)n-CHOH-(CH2)m-CH3 ou un de ses esters (n et m définis comme ci-dessus) une chaîne -(CH2)n-CO-(CH2)m-CH3 (n et m définis comme ci-dessus) un noyau phényle, pyridyle, thiophène ou furanne. - Z et W représentent l'atome d'hydrogène, un halogène, un groupement alkyle inférieur de 1 à 5 atomes de carbone, un méthoxy, un thiométhyle, un trifluorométhyle, un nitro, un cyano ou un alkylcyano et peuvent être en position ortho, méta ou para sur le cycle aromatique préférentiellement en position méta ou para. 2. Nouveaux composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que X = H. 3. Nouveaux composés selon les revendications 1 et 2, caractérisés en ce que Y = CH2-S-CH3. 4. Nouveaux composés selon les revendications 1 et 2, caractérisés en ce que Y = CH2-CL- OH-CH3. 5. Nouveaux composés selon les revendications 1 et 2, caractérisés en ce que Y = CH2-CO-CH3. 6. Nouveaux composés selon les revendications 1 et 2, caractérisés en ce que Y = CH2-CH2-OH ou son acétate. 7. Nouveau composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les suivants