Brevet FR2593395A1 — publié le 19870731

La présente invention se rapporte à de nouvelles compositions pharmaceutiques a usage ophtalmique pour le traitement de l'hypertension oculaire et du glaucome. Plus particulièrement, l'invention se rapporte a des solutions ou suspensions ophtalmiques dont le principe actif est une 1,5-benzothiazépine de formule I: dont le nom chimique est 2-(4-methoxyphenyl)-3-acetoxy-4-oxo-5-(dimethyl- aminoethyl)-2,3-dShydro-E4H]-benzo-1,5-thiazepine, ou un de ses sels d'addition avec un acide minéral ou organique. La 1,5-benzothiazépine peut exister sous forme racémique ou optiquement active. La forme extrogyre est la forme préférée. En outre, il existe deux centres d'asymétrie en position 2 et en position 3 qui donnent naissance a des diastéreo-isomères cis et trans. Presentement, l'isomère cis est tout particulierement préfère. Parmi les sels de la benzothiazépine (I), on pourra citer plus particulièrement ceux qui derivent de l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique; de l'acide acétique, l'acide salicylique, l'acide dichloroacétique, l'acide malique, l'acide fumarique, l'acide tartrique, l'acide gluconique, l'acide nicotinique, l'acide iséthionique, l'acide benzènesulfonique, la taurine, l'acide glucose-l phosphorique ou l'acide glucose 1,6-diphosphorique. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont particulierement appropriées pour l'usage par voie permuqueuse et notamment oculaire sous forme de collyre, de gouttes ou de capsules. A cette fin, les compositions pharmaceutiques sont de préférence présentées sous forme de solutions ou suspensions steriles réparties en flacons ou en capsules souples uni-doses, ou en flacons de lyophilisat à redissoudre dans un solvant tampon avant l'emploi. D'une manière préférée, la benzothiazépine I sera utilisée sous forme de sel pour obtenir une solubilité satisfaisante dans un solvant aqueux. Il est possible toutefois de dissoudre la benzothiazépine'I ou un de ses sels d'addition avec un acide, peu soluble dans l'eau, dans un solvant non aqueux comme le polyéthylêne glycol 400, le polyéthylène glycol 300 ou la polyvinylpyrrolidone et de diluer ensuite cette solution avec la quantité nécessaire d'eau, éventuellement en présence d'une substance tampon. Les solutions ainsi obtenues sont additionnées de sels mineraux pour atteindre l'isotonie avec la sécrétion lacrymale, d'agents de conservation ou de stabilisation et/ou d'agents anti-oxydants. Comme agent de stabilisation, on citera plus particulièrement les agents chélatants comme l'acide éthylène-diaminotétra-acétique et ses sels. Comme agents anti-oxydants, on citera l'acide ascorbique, les métabisulfites de métaux alcalins, les hypophosphites de métaux alcalins ou le salicylate de sodium. On sait qu;il existe trois types de glaucome: a) les glaucomes primitifs qui représentent 86% de tous les glaucomes -on en distingue deux sortes qui sont tout particulierement importants: - le glaucome chronique a angle ouvert (GAO) - le glaucome par fermeture de l'angle (GFA) b) les glaucomes secondaires, c) les glaucomes congénitaux. Ces deux dernières catégories sont beaucoup moins fréquentes. On designe sous le terme de glaucome chronique primitif à angle ouvert (GAO) une élévation primitive de la pression oculaire suffisante pour entrainer une détérioration du nerf optique et la cécité, en l'absence de tout traitement. Le GAO est le plus fréquent de tous les glaucomes. Il représente de 60 à 70% des glaucomes de l'adulte. Il évolue progressivement vers la cécité irreversible par destruction des fibres optiques au niveau de la pupille. Le traitement est essentiellement médical, secondairement chirurgical (laser, trabeculectomie). Il comporte actuellement des médicaments du système sympathique (adrénomimétiques), ou des agents béta-bloquants (Timololol, carteolol) à condition de ne pas manifester d'activité sympathomimetique intrinseque, des substances cholinergiques ou anticholinestérasiques (pilocarpine, difluorophosphate, écothiopate) ou bien des sulfamides diurétiques (acétazolamide) administres par voie générale. Tous ces traitements comportent des inconvenients qui rendent nécessaire une surveillance médicale fréquente. L'usage des bétabloquants comporte un grand nombre de contre-indications, l'adrénaline et la pilocarpine entrainent un grand nombre d'effets secondaires. Les agents anti-cholinestérasiques doivent être utilisés sous surveillance médicale stricte, en particulier chez l'asthmatique et les malades souffrant de maladies cardio-vasculaires. C'est pourquoi, malgré une efficacité certaine des médicaments utilisés présentement, aucune ne peut être poursuivie d'une manière continuelle -pratiquement à vis- sans nécessiter une surveillance régulière. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention visent a ameliorer cette situation. Elles sont d'une efficacité au moins égale si ce n'est supérieure et surtout leur tolérance et leur innocuité sont sensiblement plus élevees. Leur usage comporte de ce fait beaucoup moins de risque thérapeutique. Elles renferment entre 2 mg et 50 mg de principe actif de formule générale I ou un de ses sels d'addition par prise unitaire dont le volume s'échelonne de 2 ml à 10 ml. L'invention a également pour objet un procédé d'obtention des formes pharmaceutiques selon l'invention qui consiste en ce que le principe actif de formule générale I est dissous ou mis en suspension dans un véhicule aqueux et additionné d'un ou de plusieurs adjuvants pharmaceutiques appropries pour l'emploi ophtalmologique. La teneur en principe actif s'échelonne de O, 1 à 5% et de préfé- rence de 0,25 à 2%. Les exemples illustrent l'invention. Ils ne la limitent en aucune façon. EXEMPLE 1 Collyre au Diltiazem . chlorhydrate de Diltiazem ......................... 1 g . phosphate monosodique hydraté avec 2 moles d'eau .. 9,38 mg . phosphate disodique hydraté avec 12 moles d'eau ... 20,48 mg chlorure de benzalkonium .......................... 0,10 g hypophosphite de sodium ........................... 5 mg eau stérile q.s.p. ................................ 100 ml Les composants préalablement sterilisés sont ajoutés à l'eau stérile et mis en solution. Le pH de la solution est ajusté à 6,8 en atmosphère stérile et la solution est finalement diluée au volume de 15 ml. Elle est repartie en flacons de 5 ml en atmosphère stérile. EXEMPLE II Collyre au Diltiazem Diltiazem (chlorhydrate) ... 1,61 g . phosphate monosodique avec 2 moles d'eau .......... 6,40 mg . phosphate disodique avec 12 moles d'eau ........... 16,80 mg nitrate de phénylmercure ........................... 0,10 g carboxyméthylcellulose 0,15 0,15 g . eau stérile q.s.p. ................................ 100 ml EXEMPLE III . Diltiazem (gluconate) ............................. 1,21 g . acétate de sodium ................................. 0,12 g . métabisulfîte de sodium ........................... 0,05 g . acide sorbique .................................... 0,04 g . eau distillée q.s.p. .............................. 100 ml EXEMPLE IV . Diltiazem (phosphate) ............................. 1,18 g . citrate disodique ................................. 0,007 g . hypophosphite de sodium ........................... 0,005 g . polyvinylpyrrolidone K 15 ......................... 0,25 g eau distillee q.s.p. .............................. 100 ml Le phosphate de Diltiazem est peu soluble dans l'eau mais se dissout plus facilement en présence de polyvinylpyrrolidone, eventuellement en tiedissant. La solution est filtrée sur une plaque stérilisante puis additionnée du citrate de sodium et de l'hypophosphite de sodium en atmosphere inerte. Le volume final de la solution est ajuste par addition d'eau distillée stérile. EXEMPLE V Collyre à 0,5X Diltlazem (chlorhydrate) .......................... 0,535 g acétate de sodium ................................. 0,42 g . ascorbate de sodium t 0,95 g p. hydroxybenzoate de méthyle ..................... 0,45 g . p. hydroxybenzoate de propyle ..................... 0,45 g . hydroxypropylméthylcellulose ..................... 0,30 g . éthylènediamine tétra-acétate de sodium ........... 0,25 g eau stérile q.s.p. ................................ 100 ml REVENDICATIONS L'invention a pour objet: 1.- De nouvelles compositions pharmaceutiques pour l'application oculaire caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif une 1,5-benzothiazépine de formule I: ou un de ses sels d'addition avec un acide minéral ou organique, en mélange ou en solution avec un véhicule ou un excipient inerte non-toxique, approprié pour l'application oculaire. 2.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 1, dans laquelle la 1,5-benzothiazepine de formule I est sous une forme optiquement active. 3.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 1, dans laquelle la 1,5-benzothiazepine de formule I est sous la forme du diastéreo-isomère cis. 4.- Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 3, dans laquelle la 1,5-benzothiazepine de formule I est sous forme d'un sel d'addition avec un acide minéral. 5.- Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 3, dans laquelle la 1,5-benzothiazépine de formule I est sous forme d'un sel d'addition avec un acide organique. 6.- Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 5, dans laquelle la teneur en principe actif de formule générale I s'échelonne de 0,1 à 5%. 7.- Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 6, dans laquelle la solution ou la suspension aqueuse est additionnée en outre d'agents d'isotonie, d'agents de conservation, d'agents de stabilisation et/ou d'agents anti-oxydants. 8.- Un procédé d'obtention des compositions pharmaceutiques destinées à l'application oculaire selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que t'on dissout ou met en suspension au moins un composé de formule générale I dans un véhicule aqueux et additionne celui-ci d'un ou de plusieurs adjuvants pharmaceutiques appropriés pour l'emploi ophtalmologique.