Brevet FR2591481A1 — publié le 19870619

-1 1 La présente invention concerne des compositions phar- maceutiques contenant une association d'une coenzyme ubi- quinone et d'un ou plusieurs composés doués d'activité vasodilatatrice. La coenzyme ubiquinone préférée selon l'invention est l'ubiquinone c0,' tandis que les vasodilatateurs qui peuvent être utilisés sont choisis dans le groupe comprenant les alcaloïdes d'ergotamine, la dihydroergocristine, la dihy- droergotoxine, la nicergoline, les alcalo!des de vincamine, la vincamone, la flunarizine, la cinnarizine, le diltiazem, la nicardipine, la nifédipine, la nimodipine, l'6nalapril, l'aténolol, le sotalol, lecaptopril, la raubasine, le cyclo- spasmol; les dérivés de papavérine, de xanthine et de Ginkgo biloba; les alcaloïdes de Rauwolfia, les antagonistes du calcium, les bêta-bloquants, et les inhibiteurs d'ACE. Le composant ubiquinone et les vasodilatateurs sont présents dans l'association en des rapports situés dans l'intervalle de 1:100 à 100:1. Les compositions selon la présente invention exercent une action thérapeutique efficace dans la prophylaxie et le traitement d'états pathologiques associés à des insuffisances cérébrales vasculaires et métaboliques, telles que celles qui peuvent apparaître dans l'athérosclérose, l'hypertension, la sénescence ou à la suite de spasmes vasculaires. Le r8le biochimique de la coenzyme 0 dans la régula- tion de la respiration mitochondriale est connu depuis long- temps (R. A. Morton - Nature 182-1764-1958). La relation existant entre des carences en coenzyme Q10 et des états morbides spécifiques tels qu'une insuffisance myocardique, l'hypertension et les troubles nerveux est éga- lement connue (K. Folkers, G. P. LittarrTuIL. Ho, T. M. Runge, D. Cooley - Int. J. Vit. Res., 40-380-1970). L' administration exogène de coenzyme Q0 a conduit à - 2 - la rémission d'une grande partie de la symptomatologie desdits états pathologiques (Y. Yamasawa - Biomedical and Clinical Aspects of Coenzyme Q - Elsevier North Holland Ed., Vol. 2 - Pages 333 - 1980). La coenzynme Q0 a fait preuve d'efficacité thérapeu- tique principalement dans les troubles associés à une oxy- génation tissulaire défectueuse. La coenzyme Qio s'est en fait montrée très utile dans le traitement de troubles myocardiosclérotiques et de l'in- suffisance coronarienne (K. Folkers, A. Wolaniuk - Drug Eptl. Res. 10-7-513-1984). En outre, dans le cas d'une mauvaise vascularisation, la coenzyme Q.0 peut protéger les tissus des dommages pro- voqués par des lipoperoxydes ou des superoxydes (G. P. Littaru, S. Lippa - Durgs Eptl. Res., 10-7-491-1984). Les compositions pharmaceutiques selon l'invention, outre qu'elles contiennent la coenzyme Q0 qui exerce une action de guérison par voie métabolique, en corrigeant les troubles dus & une h7poxie tissulaire associées une mau- vaise vascularisation, contiennent également un ou plusieurs composants choisis dans le groupe de vasodilatateurs, qui favorisent et rétablissent une oxygénation tissulaire nor- male. L'association selon l'invention, qui contient la co- enzyme %0' et un vasodilatateur choisi dans le groupe pré- cité, s'est montrée étonnamment plus active dans le traite- ment de troubles dus à une mauvaise circulation du sang dans les tissus que ce que l'on peut attendre de la simple addition des actions de la coenzyme %0 et du vasodilatateur. Cet étonnant effet de synergie a été mis en évidence dans des différents essais, les limites de tolérance et de toxicité étant inchangées comparativement à celles des médi- caments seuls. Les résultats obtenus dans les essais pharmacologiques effectués avec les associations de coenzyme Q0 et de fluna- rizine, de vincamine, de nicergoline, de dihydroergocristine et de raubasine, en comparaison des médicaments individuels, -3- sont rapportés ci-après. Les états anoxiques cérébraux de lapins placés dans une cage étanche dans laquelle l'air a été remplacé par de l'azote, ont été mesurés par un électroencéphalogramme (jusqu'à un silence électrique total: E.E.G. plat). L'association de coenzyme Qi0 (200mg/kg par voie orale) et de flunarizine (50mg/kg par voie orale) ou de vincamine (50mg/kg par voie orale) a provoqué une augmentation nette- ment supérieure du temps nécessaire pour que se manifeste une anoxie cérébrale, ainsi qu'une réduction plus importante du temps nécessaire au rétablissement d'un E.E.G. normal, par rapport à celles obtenues en utilisant la coenzyme QO ou la flunarizine ou la vincamine seules. Les temps de résis- tance à l'anoxie étaient d'environ 10 % supérieurs à ceux des témoins pour la flunarizine et de 20 % dans le cas de la coenzyme Q0 et de la vincamine, et sont devenus supé- rieurs à 100 % lorsque la flunarizine ou la vincamine ont été associées à la coenzyme qO. La même synergie a été mise en évidence lorsque la coenzyme Q10 a été associée à la nicergoline, la dihydro- ergocristine ou la raubasine. On a remarqué une synergie similaire en ce qui concerne le temps nécessaire pour rétablir l'activité électroenc6- phalographique, qui était d'environ 10 % inférieur à celle des témoins dans le cas de la coenzyme 0 ou de la fluna- rizine ou de la vincamine seules, et était réduit de plus de 50 % avec leurs associations, ce qui démontre une récu- pération fonctionnelle beaucoup plus rapide. La synergie entre la coenzyme QO et les vasodilata- teurs a encore été mise en évidence dans l'essai sur la nécrose de la queue du rat après traitement par un agent angiospastique, tel que la sérotonine (5-hydroxytryptamine). Du sulfate de sérotonine a été injecté à raison de mg/kg dans la racine de la queue des rats d'un groupe, dont une partie a servi de témoins, tandis que les autres ont reçu, outre la sérotonine, de la coenzyme QiO (100 mg/kg par voie orale) ou de la flunarizine (50 mg/kg par voie orale) ou une association des deux médicaments, aux mêmes doses. - 4 - Le temps d'apparition de dyschromies cutanées sur la queue, de gangrènes et de nécrose a été évalué 14 jours après le début du traitement. Les animaux traités avec l'association selon l'invention n'ont pas manifesté de sympt8mes de douleur ni de nécrose tissulaire, tandis que chez les autres groupes d'animaux, une gangrène et une nécrose sont déjà apparues 5 Jours après le début du trai- tement par la sérotonine. Par conséquent, cet essai montre la synergie importante existant entre les deux composants de l'association. L'aptitude de la coenzyme QO à améloirer l'effet hypotenseur des médicaments hypotenseurs précités a été mise en évidence au moyen de l'essai décrit ci-après. On a utilisé des rats mâles de race Wistar, rendus hypertendus par injection de 12,5 mg/kg de DOCA (acétate de désoxycorticostérone) et d'eau additionnée de 1 % de chlo- rure de sodium. L'administration journalière par voie orale, depuis le début du traitement hypertenseur, de 2,5 mg/kg de co- enzyme %0 ou de 10 mg/kg de flunarizine n'a pas exercé d'effet, tandis que les deux médicaments en association aux mêmes doses ont presque complètement inhibé l'hyper- tension. Le même effet antihypertensif puissant a été mis en évidence en utilisant des rats à hypertension spontanée (Okamoto). Dans ce cas, la tension artérielle élevée (au-delà de 180 mm de Hg), après administration orale pendant 10 0 jours, a été respectivement diminuée de 9 % par traitement avec 10 mg/kg de flunarizine, de 11 % avec 2,5 mg/kg de coenzyme O et de 28 % par l'association flunarizine/co- enzyme Q10. On a obtenu des résultats similaires en remplaçant la flunarizine par la vincamine ou le diltiazem. Les compositions de l'invention sont donc utiles en thérapie humaine pour le traitement d'états pathologiques associés à des troubles de la vascularisation au niveau o cérébral et périphérique, aussi bien d'origine primaire que secondaire, en particulier lorsque cette dernière est due à 1'athérosclérose, à l'hypertension, à la sénescence ou à des spasmes vasculaires. Les compositions de l'invention sont formulées selon des techniques classiques, avec les excipients habituels. Pour une administration orale, la coenzyme Q0, et le ou les composés vasodilatateurs peuvent être formulés sous la forme de comprimés, capsules, dragées, pilules enrobées de sucre, granulés, sirops, ampoules, contenant des excipients classiques pharmaceutiquement acceptables, par exemple des diluants inertes tels que le carbonate de calcium, le car- bonate de sodium, le lactose, le talc, des agents de granu- lation et de désagrégation tels que l'amidon, l'acide algi- nique, la carboxyméthylcellulose sodique, des liants tels que la gélatine, la PVP, la gomme arabique, l'amidon, et des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, l'acide stéarique et le talc. En outre, les formulations pharmaceutiques liquides pour l'administration orale contiennent facultativement des agents de mise en suspension, de conservation, édulcorants, tampons et colorants. Des formulations appropriées pour l'administration parentérale sont des solutions aqueuses stériles. REVENDICATIONS 1. Compositions pharmaceutiques douées d'activités antianoxique et vasodilatatrice, caractérisées en ce qu'elles contiennent une coenzyme ubiquinone et au moins un composé vasodilatateur. 2. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 1, caractérisées en ce qu'elles contiennent de la coenzyme QI0 comme coenzyme ubiquinone. 3. Compositions pharmaceutiques selon les revendications 1 et 2, caractérisées en ce que les composés vasodilatateurs sont choisis dans le groupe comprenant les alcaloïdes d'er- gotamine, les alcaloïdes de vincamine, les alcaloedes de Rauwolfia; les antagonistes du calcium, les bêta-bloquants; les dérivés de papavérine, de Ginkgo biloba, de xanthine; les inhibiteurs d'ACE, le cyclospasmol. 4. Compositions pharmaceutiques selon les revendications I à 3, caractérisées en ce que les composés vasodilatateurs sont choisis dans le groupe comprenant la dihydroergocris- tine, la nicergoline, la dihydroergotoxine, la flunarizine, la cinnarizine, le diltiazem, la nicardipine, la difédïpine, la nimodipine, le captopril, l'énalapril, l'aténol1l, le sotalol, la raubasine. 5. Compositions pharmaceutiques selon les revendications 1 à 4, caractérisées en ce qu'elles contiennent la coenzyme Q 0 et le composé vasodilatateur en un rapport de 1:100 & 100:1. 6. Compositions pharmaceutiques selon les revendications I à 5, caractérisées en ce qu'elles sont sous la forme de capsules, de pilules enrobées de sucre, de comprimés, de granulés, de sirops, d'ampoules et d'ampoules pour solutions injectables, en vue d'une administration orale ou paren- térale. - 6 -