Brevet FR2593181A1 — publié le 19870724

La présente invention a pour objet des dérivés d'acylaminométhyl-3 imidazo[1,2-a]pyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule (I) donnée dans le schéma de la page suivante, formule dans laquelle X1, X2 et X3 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en C1-C4, méthoxy, méthylthio, éthylthio, méthylsulfonyle, nitro, amino, méthylamino, diméthylamino, acétylamino ou diacétylamino, Y représente l'hydrogène, le chlore ou un groupe méthyle, R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C linéaire ou ramifié, ou un groupe benzyle, R2 représente un groupe alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, un groupe cyclohexyle, trichlorométhyl'e, propène-l yle, allyle, phényle, chloro-4 phényle ou benzyle, ou bien encore R1 et R2 représentent ensemble une chaîne alihatique en C3-C5, à l'exception des composés pour lesquels x3 a les définitions données ci-dessus lorsque X1 et X2 sont chacun un atome d'hydrogène et les autres radicaux ont les définitions données ci-dessus. Les composés de l'invention peuvent se présenter à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides acceptables en pharmacologie. Les composés préférés sont ceux dans la formule (I) desquels X1, X2 et X3 représentent le chlore, le groupe méthyle ou méthoxy, Y représente un atome d'hydrogène ou de chlore ou un groupe méthyle, R1 représente l'hydrogène ou un groupe méthyle, et R2 représente un groupe propyle ou isobutyle. Les composés de l'invention peuvent être préparés conformément au schéma de la page suivante. Schéma Le composé de départ est une phényl-2 imidazo[1,2-a]pyridine de formule (II) portant les substituants X1, X2, X3 et Y tels que définis ci-dessus. On peut effectuer d'abord une formylation de ce composé (II), par exemple au moyen du réactif que lton obtient par action du chlorure d'oxalyle sur le diméthylformamide. On obtient après hydrolyse un aldéhyde de formule (III) que l'on réduit en alcool correspondant, de formule (IV), de manière connue, par exemple par action d'un borohydrure de métal alcalin. L'alcool (IV) peut être obtenu par hydroxyméthylation directe de I'imidazo C12-a] pyridine (II) au moyen de formol aqueux dans l'acide acétique. Cet alcool (IV) est ensuite mis à réagir avec un nitrile R2-CN en milieu sulfurique. On obtient ainsi après hydrolyse un composé de formule (Ia) dont le substituant R1 est nécessairement l'hydrogène. Si on le désire, on peut alors alkyler ou benzyler ce composé de manière connue, par exemple avec un iodure de formule R1-I en présence d'hydrure de sodium, pour aboutir à un composé de formule (I) dans laquelle R1 est un groupe alkyle ou benzyle. On peut également préparer les composés de formule (I) en une seule étape, en faisant réagir le composé (II) de départ avec un amide de formule dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus. La réaction s'effectue à la température ambiante, en présence d'acide sulfurique concentré et éventuellement avec un cosolvant tel que l'acide acétique glacial. Enfin on peut encore préparer des composés de formule (Ia) en faisant réagir le composé (II) de départ avec un nitrile de formule R2-CN et le paraformaldéhyde, à chaud, en milieu acétique et en présence d'acide sulfurique. Le composé (I) obtenu après hydrolyse peut, si on le désire, être ensuite alkylé ou benzylé comme indiqué plus haut. Les exemples suivants illustrent la préparation de quelques composés selon l'invention. La microanalyse et les spectres IR et RMN confirment les structures des produits obtenus. Exemple 1 N-[[(diméthyl-3,4 phényl)-2 méthyl-6 imidazo[1,2-a] pyridinyl-3J méthyl]N,3-diméthyl-butanamide. 1.1. (Diméthyl-3,4 phényl)-2 méthyl-6 imidazo1,2-a] pyridine. A une solution de 42 g (0,188 mole) de (diméthyl-3,4 phényl)-l bromo-2 éthanone dans 400 ml d'éthanol à 95 %, on ajoute 20,5 g (0,188 mole), d'amino-2 méthyl-5 pyridine et 32 g (0,381 mole) de NaHCO3. On chauffe la suspension à la température du reflux pendant 6 heures puis la refroidit et la concentre sous pression réduite. On lave le résidu à l'eau puis le traite par un mélange éther-éthanol et ensuite par un mélange éther-acétone et finalement par l'éther. On obtient une poudre jaune d'une pureté suffisante pour continuer la synthèse. r = 157-1600C. 1.2. (Diméthyl-3,4 phényl)-2 méthyl-6 imidazo[1,2-a] pyridine-3-méthanol. On dissout 13,5 g (0,057 mole) de l'imidazopyridine obtenue précédemment dans 80 ml d'acide acétique, contenant 20 ml de formol à 37 % dans l'eau. On porte la solution à 55C pendant 4 heures puis la concentre sous pression réduite. On reprend le résidu d'évaporation à l'eau, puis le traite avec un excès d'ammoniaque jusqu'à pH basique. On agite la suspension formée 24 heures en présence de 200 ml de CH2Cl2 puis on filtre l'insoluble sur fritté et le lave à l'eau puis ensuite à l'éther. Après séchage sous vide on obtient un poudre blanche amorphe. F : 209-210 C. 1.3. N-[[(diméthyl-3,4 phényl)-2 méthyl6 imidazo[1,2-a] pyridinyl-3]méthyl]méthyl-3 butanamide A une solution de 20 ml d'isovaléronitrile contenant 3,5 g (0,0131 mole) de l'alcool obtenu précédemment, on ajoute goutte à goutte, lentement, 3,5 ml d'acide sulfurique concentré. On maintient l'agitation pendant 1 heure 30 à la température ambiante, puis 2 heures à 110 C. On refroidit la suspension, la traite par 100 g de glace puis un excès d'ammoniaque jusqu'à pH basique. On extrait l'insoluble au CH2C12 et le purifie par chromatographie sur silice. On obtient l'amide secondaire (Ia) sous forme d'une huile visqueuse dont le chlohydrate fond à 217-8 C. 1.4. N-[[(diméthyl-3,4 phényl)-2 méthyl6 imidazo[1,2-a] pyridinyl-3]méthyl]N,3-diméthyl-butanamide A une suspension de 1,16 9 (0,0024 mole) de NaH (à 50 S dans l'huile) dans 20 ml de THF contenant 1,26 ml, soit 2,87 g (0,002 mole), de CH3I, on ajoute 3,53 g (0,001 mole) de l'amide secondaire obtenu précédemment, en solution dans 35 ml de THF. On maintient l'agitation pendant 3 heures. On traite la suspension par 1 ml de méthanol puis la concentre sous pression réduite. On reprend le résidu à l'eau, on extrait l'insoluble au CH2C12 et le purifie par chromatographie sur silice. On obtient le composé (I) F = 103-4 C Le chlorydrate du composé fond à 162,5-163,5 C. Exemple 2 N-[[(diméthyl-3,4 phényl)-2 méthyl-6 imidazo[l,2-a} p;yridinyl-3]m6thyl]N-méthyl-butanamide 2.1. N-[[(diméthyl-3,4 phényl)-2 méthyl-6 imidazo 21,2-4 pyridinyl-3]méthyl]-butanemide On met en suspension 6 g (0,022 mole) de l'alcool obtenu sous 1.2. dans 50 ml de butyronitrile puis on ajoute lentement 6 m d'H2504 concentré. On agite le mélange à la température ambiante pendant 1 heure 30, puis on le porte 1/2 heure à 1400C. Après refroidissement, on traite à la glace la phase inférieure, la partie surnageante ayant été éliminée. Après dissolution complète de la gomme, on traite la solution avec un excès de NH40H jusqu'à pH fortement basique. On extrait l'insoluble au CH2C12 et le purifie par recristallisation dans un mélange cyclohexane/ acétate d'éthyle. On obtient l'amide secondaire (Ia) dont le chlorhydrate fond à 219-220 C. 2.2. N- [[(diméthyl-3,4 phényl)-2 méthyl-6 imidazo[1,2-ai pyridinyl-3]méthyl]N-méthyl-butanamide A une suspension de 1,19 g de NaH (à 50 S dans de l'huile) dans 20 ml de THF sec contenant 1,29 ml soit 2,95 g (0,0208 mole) de CH3I, on ajoute 3,49 g (0,0104 mole) de l'amide obtenu précédemment. On dilue le milieu réactionnel par 30 ml de THF. On maintient l'agitation pendant 2 heures puis après addition de 1 ml de méthanol, on concentre le mélange sous pression réduite. On traite le résidu à l'eau et extrait l'insoluble au CH2C12 puis le chromatographie sur silice. On obtient une huile dont le chlorhydrate fond à 181,5-1820C. Tableau Composé Y X1 X2 X3 R1 R2 F( C) 1 CH3 Cl H Cl CH3 nC3H7 146-147* 2 CH3 H Cl Cl CH3 nC3H7 124-125 3 CH3 H Cl H CH3 nC3H7 84-85 4 CH3 Cl H H CH3 nC3H7 185-186 5 CH3 H CH3 H CH3 nC3H7 94,5-95 6 CH3 H OCH3 H CH3 nC3H7 165-166* 7 CH3 CH3 H CH3 CH3 nC3H7 129-129,5 8 CH3 H CH3 CH3 CH3 nC3H7 181,5-182* 9 CH3 CH3 H CH3 CH3 iC4H9 111-112* 10 CH3 H CH3 CH3 CH3 iC4H9 162,5-163,5* 11 CH3 H OCH3 OCH3 CH3 nC3H7 168-168,5* 12 Cl H CH3 CH3 CH3 nC3H7 124,5-125 Tableau (suite) Composé Y X1 X2 X3 R1 R2 F( C) 13 CH3 Cl H Cl H nC3H7 160-161 14 CH3 H Cl Cl H nC3H7 160-161 15 CH3 H Cl H H nC3H7 154-155 16 CH3 Cl H H H nC3H7 178-179 17 CH3 H CH3 H H nC3H7 141-142 18 CH3 H OCH3 H H nC3H7 187,5-188,5* 19 CH3 CH3 H CH3 H nC3H7 160-161 20 CH3 H CH3 CH3 H nC3H7 219-220 21 CH3 CH3 H CH3 H iC49H 166-167 22 CH3 H CH3 CH3 H iC4Hg 217-218* 23 CH3 H OCH3 OCH3 H nC3H7 200-201* 24 Cl H CH3 CH3 H nC3H7 154,5-155 25 H H CH3 CH3 H nC3H7 146,5-147 26 H H CH3 CH3 CH3 nC3H7 136-137* * = chlorhydrate. Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques. Toxicité aiguë. Elle a été déterminée chez la souris par voie intrapéritonéale. Les DL 50 sont supérieures à 500 mg/kg. Antagonisme vis-à-vis des convulsions cloniques induites par le Cardiazols chez la souris. L'essai est inspiré du protocole décrit par Goodman et al., J. Pharm. Exp. Ther., 108, 168-176. Les souris reçoivent les produits à tester, ou le solvant seul, par voie intrapéritonéale 30 minutes avant l'injection de 35 mg/kg de CardiazolX par voie intraveineuse. Les animaux sont ensuite observés pendant une heure et, pour chaque lot, le pourcentage de souris présentant des convulsions cloniques est noté (100 S de , convulsions cloniques et 10 à 20 Z de convulsions toniques chez les animaux de contrôle). Pour chaque dose, on calcule le pourcentage de protection par rapport aux animaux de centrale, ce qui permet de déterminer graphiquement la DA50, dose qui protège 50 S des animaux vis-à-vis des effets convulsivants du Cardiazol{ > . Les DA50 des composés de l'invention se situent entre 0,1 et 30 mg/kg. Test d'enfouissement chez la souris ("Burying test"). Ce test est inspiré de la méthode décrite par Pinel J.P.J., Treit D., Ladak F. et MacLennan A.J. dans Animal learning and behavior, 8,447-451, (1980). La présence de corps étrangers dans l'environnement habituel d'un animal constitue une situation aversive à laquelle l'animal réagit en enfouissant l'objet de l'agression (billes de verre) dans la sciure de sa cage. Les anxiolytiques ont pour effet de diminuer l'appréhension causée par la présence étrangère : les animaux enfouissent moins. On compte alors le nombre de billes restées non enfouies. Les produits à étudier sont administrés à des souris mâles de souche CD1 (Charles River) 30 minutes (voie intrapéritonéale) ou 60 minutes (voie orale) avant que ces dernières soient placées dans des cages contenant 25 billes de verre. Au bout de 30 minutes on compte le nombre de billes restées non enfouies. Un pourcentage est calculé entre les animaux traités et les animaux témoins. On détermine ainsi la DA50, dose active 50%, qui est la dose de composé (en mg/kg) diminuant de moitié le nombre de billes enfouies, en comparaison avec les animaux témoins. Les DA50 des composés de l'invention se situent entre 0,1 et 30 mg/kg par voie intrapéritonéale. Action sur l'électrocorticogramme du rat curarisé ventilé. L'activité sédative ou hypnotique des composés a été déterminée par l'observation de leur action sur l'électrocortico- gramme du rat selon la méthode décrite par H. Depoortere, Rev. E.E.G. Neurophysiol.,l0, 3, 207-214 (1980) et par H. Depoortere et M. Decobert, J. Pharmacol. (Paris), 14, 2, 195-265 (1983). Les produits à étudier ont été administrés par voie intrapéritonéale aux doses croissantes de 1 à 30 mg/kg. Ils induisent des tracés de sommeil à partir de doses allant de 0,01 à 30 mg/kg. Test de Koster. L'activité analgésique des composés de l'invention a été montrée dans le test de Koster et al ("writhing test à l'acide acétique chez la souris), Fed. Proc., 18, 412, 1959. On administre par voie orale, aux souris à jeun, le composé à tester en solution dans du Tween 80 à 1 Z, à raison de 0,2 ml par 20 g de poids corporel ; au bout de 30 mn on administre l'acide acétique (en solution à 0,6 Z dans un mélange carboxyméthyl-cellulose et tween 80, à raison de 10 ml par kg de poids corporel) par voie intrapéritonéale. On note le nombre total de contorsions pendant 15 mn. On détermine le pourcentage de protection par rapport à un lot témoin et on calcule la DA 50 par voie graphique (dose qui protège 505 des animaux). La DA 50 des composés de l'invention va de 5 à 50 mg/kg p.o. Ulcère de stress La technique utilisée est celle de Senay et Levine, Proc. Soc. Exp. Biol. 1967, 124, 1221-1223, Peptic Ulcers, sur des rats Wistar femelles pesant 180-210 g, tenus à jeun depuis 20 heures, répartis en blocs randomisés. Les animaux sont mis en contention dans des boites cylindriques de 20 cm x 5 cm et placés dans une chambre froide dont la température est maintenue entre 2 et 40C. Les composés à étudier sont administrés par voie orale à raison de 10, 30 et 100 mg/kg immédiatement avant la mise en contention, les rats témoins recevant seulement le placébo. 2 heures plus tard, les animaux sont sacrifiés par inhalation de chloroforme. Les estomacs sont prélevés et le degré d'ulcération est noté. Les composés de l'invention diminuent significativement les ulcères de stress. Les résultats de ces différents tests montrent que les composés de l'invention possèdent des propriétés anxiolytiques, inductrices de sommeil, hypnotiques, anticonvulsivantes, analgésiques, et anti-ulcères. Les composés de l'invention sont utiles pour le traitement des états d'anxiété, des troubles du sommeil et autres affections neurologiques et psychiatriques, pour le traitement des troubles de la vigilance, en particulier pour luttre contre les troubles du comportement imputables à des dommages vasculaires cérébraux et à la sclérose cérébrale en gériatrie, pour le traitement des absences dues à des traumatismes crâniens et pour le traitement des encéphalopathies métaboliques ainsi que pour le traitement de la douleur, des algies diverses et des ulcères de stress. Les composés de l'invention peuvent être présentés sous toute forme appropriée pour l'administration par voie orale, ou parentérale, par exemple sous forme de comprimés, de dragées, de gélules, de solutions buvables ou injectables etc, en association avec tout excipient approprié. La posologie quotidienne peut aller de 0,1 à 100 mg. Revendications 1. Dérivés d'acylaminométhyl-3 imidazo[1,2-a]pyridines, répondant à la formule générale (I) dans laquelle X1, X2 et X3 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en C1-C4, méthoxy, méthylthio, éthylthio, méthylsulfonyle, nitro, amino, méthylamino, diméthylamino, acétylamino ou diacétylamino, Y représente l'hydrogène, le chlore ou un groupe méthyle, R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 linéaire ou ramifié, ou un groupe benzyle, R2 représente un groupe alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, un groupe cyclohexyle, trichlorométhyle, propène-l yle, allyle, phényle, chloro-4 phényle ou benzyle, ou bien encore R1 et R2 représentent ensemble une chaîne aliphatique en C3-C5, à l'exception des composés pour lesquels X3 a les défi nitions données ci-dessus lorsque X1 et X2 sont chacun un atome d'hydrogène et les autres radicaux ont les défini tions données ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharmaceuti quement acceptables. 2. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que X1, X2 et X3 représentent le chlore, le groupe méthyle ou méthoxy, Y représente un atome d'hydrogène ou de chlore ou un groupe méthyle, R1 représente l'hydrogéna ou un groupe méthyle, et R2 représente un groupe propyle ou isobutyle. 3. Procédé de préparation des composés de la revendication 1, procédé caractérisé par le fait que l'on effectue une formylation du composé de formule (II) par exemple au moyen du réactif que l'obtient par action 'du chlorure d'oxalyle sur le diméthylformamide, on obtient, après hydrolyse, un aldéhyde de formule (III) que l'on réduit en alcool correspondant, de formule (IV) de manière connue, par exemple par action d'un borohydrure de métal alcalin (on peut également obtenir directement l'alcool (IV) pay hydroxyméthylation de l'imidazo pyridine (II)); ;on fait ensuite réagir cet alcool (IV) avec un nitrile R2-CN en milieu sulfurique on obtient après hydrolyse le composé de formule (Ia) dont le substituant R1 est l'hydrogène ; si on le désire, on peut alors alkyler ou benzyler ce composé de manière connue, par exemple avec un iodure de formule R1-I en 'présence d'hydrure de sodium, pour aboutir à un composé de formule (I) dans laquelle R1 est un groupe alkyle ou benzyle. 4. Médicament, caractérisé en ce qu'il est constitué par un composé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2. 5. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une quelconque des reven dications 1 et 2, en association avec un excipient approprié.