Brevet FR2586349A1 — publié le 19870227

La présente invention a pour objet l'utilisation de dérivés de- l'acide de maléopimarique pour l'obtention d'un médicament immunomodulateur. Le brevet français nu 2.202.691 a décrit de nouveaux dérivés de l'acide maléopimarique, leur procédé de préparation et leur application à titre de médicaments. Ces composés ont été présentés comme hépatoprotecteurs. La demanderesse, en poursuivant Les recherches sur cette série, a découvert de manière tout à fait inattendue, que ces dérivés étaient de plus doués de remarquables propriétés immunomodulatrices; propriétés qui, à la connaissance de la demanderesse, n'ont aucun rapport ou Lien de parenté avec les propriétés hépatoprotectrices. Par immunomodulateur, on entend "qui règle les réactions immunitaires en les inhibant ou en les stimulant" (MM. GARNIER - DELAMARE - Dictionnaire des termes techniques de Médecine p.421 - 21ème édition 1985). C'est pourquoi la présente demande a pour objet l'utilisation des dérivés de l'acide maléopimarique de formule (I) s: EONR1 R2 dans laquelte R1 et R2 forment ensembte avec l'atome d'azote un hétérocycle saturé pouvant comporter éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes, et qui peut être substitué ou non substitué, et Y représente un atome d'hydrogène, un groupe amino, un groupe aLcoyte pouvant être substitué éventuellement par un ou plusieurs groupes hydroxy, diaLcoylamino ou alcoyloxycarbonyte, ou Y représente un groupe acyle ou un groupe de formute -XO-CO-CO-NR1R2, dans laquelle R1 et R2 ont la signification précitée, et X représente un groupe aLcoyLène tous les groupes alcoy e, alcoytène et acyle comportant au plus 5 atomes de carbone, pour l'obtention d'un médicament immunomodulateur. R1 et R2, ensemble avec l'atome d'azote, représentent, par exemple, un groupe hétérocyctique saturé comportant de 4 à 6 atomes de carbone, tel que, par exempte, un groupe morphotino, pipéridino, pipérazin-1-y[, pyrrolidino ou hexaméthylène imino, ce groupe pouvant porter un substituant soit sur un atome de carbone, le substituant étant alors un alcoyle, un hydroxyalcoyle ou un phényle, soit sur un atome d'azote, le substituant étant alors un phényle, un alcoyloxycarbonyle, un sulfonyle ou un acyle. De tels groupes alcoyle, alcoyloxy ou acyle comportent au plus 5 atomes de carbone. Y représente, par exemple, un groupe hydroxyalcoyle ou un groupe dialcoylaminoalcoyle, 1 es groupes alcoyle comportant de 1 à 5 atomes de carbone. Les composés préférés, selon l'invention, sont ceux de formule I dans laquelle R1 et R2, ensemble avec l'atome d'azote, représentent un groupe pyrrolidino, morpholino, pipérazin-1-yl, 4-alcoyle inférieur- pipérazin-1-yl ou 4-hydroxyalcoyle-pipérazin-1-yl et ceux pour 1 esquels Y représente un atome d'hydrogêne, un groupe amino ou un groupe - hydroxyéthyle ou 3-dialcoylaminopropyle, tel que 1 e groupe diméthylaminopropyle et dans laquelle R1 et R2, ensemble avec l'atome d'azote représentent un groupe morpholino et ceux pour 1 esquels Y représente un atome d'hydrogêne ou un groupement -hydroxy éthyle. Les composés de formule I particulièrement préférés pour leur utilisation pour l'obtention de médicaments immunomodulateurs sont la 8 morpholinocarbonyl-4bo 4bo,5,6,7,8,8aJ 9,10,10a-tétradécahydro-3,1Oa-éthénophénantro-/1,2- c/1'-(2-hydroxy éthyl)-2',5'-pyrrolidinedione et la 8B-(morpholino carbonyl)-4b",8o-diméthyl -12-i sopropyl -1J_,2J.,3J3,4,4a8,4bc(,5,6,7,8, 8aJB 9,10,10a-tétradécahydro-3,10a-éthénophénanthro-/1,2 c/2',5'- pyrrolidinedione. Les dérivés de formule I possèdent de remarquables propriétés immunomodulatrices illustrées plus loin dans la partie expérimentale. Ils se distinguent de plus par une tris faible toxicité et une remarquable tolérance. En raison de ces propriétés, les médicaments immunomodulateurs renfermant ces dérivés peuvent être administrés à titre préventif ou curatif. Ils trouvent leur emploi dans le traitement des maladies auto- immunes, qu'il s'agisse d'atteintes non spécifiques d'organes (polyarthrite rhumatoTde, lupus érythémateux, anémie hémolytique, leucopénie auto-immune etc...) ou qu'il s'agisse de maladies spécifiques d'organes (thyroidite, maladie de Basedow d'Addison, sclérose en plaques, pemphigus, rectocolite hémorragique, certaines néphropathies etc...). Ces médicaments peuvent également être utilisés dans le traitement des hémopathies, du cancer, du sida, des affections virales et microbiennes, surtout chroniques et recurrentes (bronchite, 3 3 49 grippe etc...) des maladies des cavités buccales, etc... Ils peuvent constituer des adjuvants de la thérapie virale, de l'antibiothérapie ou de la chimiothérapie anticancéreuse. Ils trouvent également leur application dans le traitement de nombreux déficits immunitaires secondaires ou acquis observés au cours d'affections tris diverses: déficits associés aux troubles métaboliques, déficits d'origine iatrogène (corticoTdes, radiations ionisantes...) déficits observés chez les grands brûlés, etc... Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent se présenter avantageusement en doses unitaires contenant par unité 25-à 500 mg de composé de formule I. La dose journalière varie entre 25 mg et 3 g selon la nature de la maladie, le malade traité et la voie utilisée. Dans le cas d'utilisation des médicaments renfermant ces dérivés comme traitement adJuvant de l'antibiothérapie ou de la thérapie antivirale, la durée de traitement sera par exemple égale ou supérieure i celle de l'antibiothérapie ou de la thérapie antivirale. Dans les autres cas, l'administration sera prolongée sur une longue période par exemple (3 mois i 2 ans) ou plus et pourra se faire de manière discontinue. Ces médicaments immunomodulateurs peuvent être destinés i la voie digestive, parentérale, ou à une application locale. Ces médicaments peuvent être par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple les comprimés simples ou dragélfiés, les gélules, les capsules, les granulés, les préparations injectables, les gels, les pommades et les crèmes. Ces dérivés peuvent être incorporés i des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétal, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Les dérivés de 1 'acide maléopimarique répondant i la formule générale I peuvent être préparés comme indiqué, par exemple dans le brevet français N' 2.202.691. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. 4 2586349 EXEMPLE 1 On a préparé des comprimés répondant à l a formule: 8J-morpholinocarbonyl-4b", 8"-diméthyl-12-1 sopropyl (1J,2j,3_B, 4,4aB,4ba(, 5,6,7,8, 8a,9,10,10a-tétradécahydro-3,10a-éthénophénanthro /1,2-c/-1'-(2-hydroxyéthyl)-2',5'-pyrrolidinedione: 200 mg Excipient: quantité suffisante pour 1 comprimée terminé à 300 mg. (Détail de l'excipient: lactose, amidon, talc, stéarate de Mg). EXEMPLE 2 On a préparé des comprimés répondant i l a formule: 8J-morpholinocarbonyl4b 4b0, 5,6,7,8,8ai29,,10,10Oa-tétrad&cahydro-3,10a-éthénophénanthro-/1,2-c/- 2',5'-pyrrolidinedione (maléopimarimidyl): 200 mg. Excipient: quantité suffisante pour 1 comprimé terminé à 300 mg. (Détail de l'excipient: lactose, amidon, talc, stéarate de Mg). EXEMPLE 3 On a préparé un soluté injectable répondant i la formule: 82-morphol I nocarbonyl-4bo(,8c 4b4,5,6,7,8,8aB.9,,10,10Oa-tétradécahydro-3,10a-éthénophénanthro /1,2-c/- 1'-(2-hydroxy-éthyl)-2',5'-pyrrolidinedione: 150 mg Solvant aqueux: quantité suffisante pour 2 cm3. EXEMPLE 4 On a préparé un soluté Injectable répondant i la formule: 8 -morphol i nocarbonyl-4bo,8e-diméthyl-12-isopropyl-1,8,2jB,3.B4,4i43 4bo,5,6,7,8,8a",910,lOa-tétradécahydro-3,10a-éthénophénanthro-/1,2-c/- 2',5'-pyrrollidinedione: 150 mg Solvant aqueux: quantité suffisante pour 2 cm3 EXEMPLE 5 On a préparé des gélules répondant i la formule suivante: 8 -morphol i nocarbonyl-4bo", 80(-diméthyl-12-isopropyl(lJ,2B,3,4,4a.B 4b(,5,6,7,8,8a,9,10,10a-tétradécahydro-3,10a-éthénophénanthro /1,2-c/- 1'-(2-hydroxy-éthyl)-2',5'-pyrrolidinedione: 200 mg. Excipients: (mannite, acide citrique, chlorure de sodium, thiourée, éthylène diaminetétracétate de sodium, lactose, mithylcellulose, stéarate de magnésium) quantité suffisante pour une gél ule. EXEMPLE 6 On a préparé une pommade répondant i la formule suivante: 8 -morphol i nocarbonyl-4b", 8 4b0(,5,6,7,8,8a$,9,10,10a-tétradécahydro-3,10a-éthénophénanthro /1,2-c/- 1'-(2-hydroxy-éthyl)-2',5'-pyrrol idinedione: 1,5 g Excipients: (alcool céthylique, triglycérides végétaux saturés, esters de polyéthylène glycol 2000 avec des acides gras en C12a C14, Tween 80, para-oxy-benzoates, sorbitol, polymère carboxyvinylique, sulfite de sodium, triéthanolamine, lécithine, eau purifiée, acide lactique) quantité suffisante pour 100 g. EXEMPLE 7 On a préparé une crème répondant à la formule suivante: 8 -morpholinocarbonyl-4be(, 8(-diméthyl-12-isopropyl (13,2j,3J3,4,4a2 4b 1'-(2-hydroxy-éthyl)-2',5'-pyrrolidinedione: 1,5 g Excipients: (alcool 2 octyl 2-dodécanol, alcool cétostéarylique cétostéaryl sulfate de sodium, parahydroxybenzoate de méthyle et de propyle, eau purifiée), quantité suffisante pour 100 g. ETUDE PHARMACOLOGIQUE Cette étude a été faite sur les produits suivants: PRODUIT A 8.B-morpholino-carbonyl-4bo 4bQ(,5,6,7,8,8a,9,110,0a-tétradécahydro-3,10a-éthénophénanthro /1,2-c/- 1'-(2-hydroxy-éthyl)-2',5'-pyrrolidinedione. PRODUIT B 8.-morpholinocarbonyl-4bo(,8c(-diméethyl-12-isopropyl-lj-1,2J,3B,4,4a$ 4bo,5,6,7,8,8a_,9,10,10a-tétradécahydro-3,10a-éthénophénanthro-/1,2-c/- 2',5'-pyrrolidinedione. 1 - Test des rosettes aux globules rouges de moutons L'administration a des animaux d'un produit capable de stimuler l'activité des systèmes immunitaires se traduit par une augmentation de leur capacité de réaction à l'injection d'un produit immunogène. Des rats mâles âgés de 3 mois sont sensibilisés par voie intra- péritonéale avec des érythrocytes de mouton (jour O) 7 jours plus tard (Jour 7) leur rate est prélevée et les splénocytes sont mis en contact avec des érythrocytes de mouton: on compte ensuite le pourcentage de leucocytes autour desquels les érythrocytes ont formé des rosettes. Le produit à étudier est administré per os quotidiennement du jour -1 au jour 1. On considère commrne dose immunostimulante la dose de produit qui multiplie environ par 2 le pourcentage de rosettes observé chez les animaux témoins. Les doses actives pour les produits A et B sont respectivement de 1 et 2 mg/kg par vole buccale. 2 - Test de formation d'anticorps: détermination du taux d'hémagglutinine chez la souris. 6 2506349 Des souris reçoivent une administration intraveineuse de globules rouges de moutons le premier jour. Le produit est administré à la dose de 100 mg/kg per os du ler au 3ème jour. Le quatrième jour, les animaux sont sacrifiés et les titres en anticorps sériques sont déterminés par hénmagglutination. On observe avec le produit A une augmentation de 23% du titre par rapport à celui des animaux témoins. 3 - Toxicité aiguë Les produits testés sont très bien tolérés chez les rongeurs après administration orale aiguë. En effet, pour le produit A, les DL 50 sont respectivement de 10 g/kg et 6,3 g/kg chez la souris et le rat. 2v, 'j 3. 9 REVENDICATIONS 1/ Utilisation des dérivés de l'acide maléopimarique de formule 1: H N-Y (1) H CONR1 R2 dans laquelle R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle saturé pouvant comporter éventuellement un ou plusieurs autres hetéroatomes, et qui peut être substitué ou non substitué, et Y représente un atome d'hydrogène, un groupe amino, un groupe alcoyle pouvant être substitue éventuellement par un ou plusieurs groupes hydroxy, dialcoylamino ou alcoyloxycarbonyle, ou Y représente un groupe acyle ou un groupe de formule -XO-CO-CO-NR1R2, dans laquelle R1 et R2 ont la signification précitée, et X représente un groupe alcoyline, tous les groupes alcoyle, alcoylne et acyle comportant au plus 5 atomes de carbone pour l'obtention d'un médicament immunomodulateur. 2/ Utilisation des dérivés selon la revendication 1 dans lesquels R1 et R2, ensemble avec l'atome d'azote, représentent un hétérocycle saturé comportant de 4 à 6 atomes de carbone pour 1 'obtention d'un médicament immunomodulateur. 3/ Utilisation des dérivés selon la revendication 2, dans lesquels R1 et R2, ensemble avec l'atome d'azote, représentent un groupe morpholino, pipêridino, pipérazin-1-yle, pyrrolidino ou hexaméthylèneimino pour l'obtention d'un médicament immunomodulateur. 4/ Utilisation des dérivés selon la revendication 3 dans lesquels R1 et R2, ensemble avec 1 'atome d'azote représentent un groupement morpholino pour 1 'obtention d'un médicament immunomodulateur. / Utilisation des dérivés selon l'une des revendications 1 à 4 dans lesquels Y repréesente un atome d'hydrogène ou un groupements - hydroxy éthyle pour l'obtention d'un médicament immunomodulateur. 6/ Utilisation de la 8,B-morpholino-carbonyl-4bo(, 8%-diméthyl-12- isopropyl (1J3,23,3J3,4,4a3,4bo(,5,6,7,8,8aB,9,10,10a-tétradécahydro-3, lOa- éthénophénanthro /1,2-c/-1'-(2-hydroxy-éthyl)-2',5'-pyrrolidinedione pour l'obtention d'un médicament immunomodulateur. 7/ Utilisation de 8_-morpholinocarbonyl-4bo(,8-dimethyl-12- isopropyl -1.,2$,3B,4,4aB,4b(,5,6,7,8,8aJ 9,lO,10a-tétradécahydro-3,1Oa- ethénophénanthro-/1,2-c/-2',5'-pyrrolidinedione pour l'obtention d'un médicament immunomulateur.