Brevet FR2585573A1 — publié le 19870206

La présente invention a pour objet une nouvelle utilisation thérapeutique des dibenz[cd,f] indoles. Plus particulièrement, la présente inven- tion a pour objet une nouvelle utilisation thérapeu- tique des dérivés du 4,5,5a,6-tétrahydro-dibenz[cd,f] indole possédant au moins un substituant oxy dans l'un ou dans les deux des cycles benzéniques condensés et de leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, désignés ci-après les composés pour l'uti- lisation selon l'invention. Selon la présente invention, on a trouvé maintenant de façon surprenante que les composés pour l'utilisation selon l'invention sont utiles pour prévenir l'abus d'alcool. L'abus d'alcool, ou consommation excessive d'alcool, comprend l'intoxication alcoolique aiguë et l'abus chronique d'alcool avec ou sans dépendance, et constitue un problème social et médical majeur bien connu. Les complications médicales (par exemple gastrites,cirrhosesdu foie, lipoidoses hépatiques, etc..) ne constituent que l'un des aspects de l'abus d'alcool. La déchéance sociale, légale, financière et profession- nelle intervient souvent lorsque l'utilisation coerci- tive d'alcool devient la priorité absolue de l'utilisa- teur. L'arrêt brusque de la consommation chronique à haute dose d'alcool peut entrainer l'apparition d'une variété de symptômes physiques indésirables, par exemple désir d'alcool, tremblements, nausées, malaises, anxiété., dépression, etc... jusqu'au délirium tremens et aux attaques. Si l'on exclut l'approche préventive qui consiste à utiliser des substances qui dissuadent le patient d'utiliser l'agent responsable (alcool), par exemple en induisant des vomissements, il n'existe, à part la désintoxication aiguë, aucun traitement pharmacothérapeutique établi pour prévenir l'abus d'alcool. Après désintoxication aiguë, l'intervention est principalement psychosociale et la plupart des programmes de réhaj.litation ne font pas appel à des médications. Bien que les cliniciens prescrivent souvent des médicaments, spécialement des anxiolytiques et des anti- dépresseurs, ceci représente en fait une approche empirique pour le traitement symptomatique de l'alcoolisme. D'autre part, des essais cliniques récents ont montré que l'apomorphine et la bromocriptine peuvent réduire la dépendance à l'alcool et améliorer également l'anxiété, les troubles du sommeil et les symptômes dépressifs [V. Borg et coll. Curr. Ther. Res. 27, 170-177 (1980)]. Cependant, ces composés induisent une réduction concomittante de l'ingestion de nourriture et de liquide, résultant en une perte de poids corporel. Selon la présente invention, on a trouvé que l'abus d'alcool peut être prévenu en administrant à une personne abusant de l'alcool une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé pour l'utilisa- tion selon l'invention. De plus, on a trouvé de façon surprenante que ces composés n'induisent pas une réduction concomit- tante d'ingestion de nourriture et de liquide. Le ou les substituants oxy dans les composés pour l'utilisation selon l'invention peuvent être par exemple des groupes hydroxy ou des groupes hydro- lysables en groupes hydroxy sous des conditions physio- logiques, par exemple des groupes acyloxy. Il peut également s'agir de groupeséthers.Avantageusement, la position 4 est substituée, par exemple par un radical cycloalkyle ou alkyle. Avantageusement, les composés pour l'utili- sation selon l'invention contiennent jusqu'à 4, de préférence deux substituants oxy. Avantageusement, les substituants oxy sont situés en positions 9 et/ou 10. Les composés préférés pour l'utilisation selon l'invention correspondent à la formule I R3 R4 (I) R4 R1 N,, L N-R2 dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-Clo, cycloalkyle en C3-C7 ou (cycloalkyle en C3-C7)-alkyle en C1-C4, R2 représente un groupe alkyle en C1-C5, R3 représente un groupe alkyle en C1-C4 et les substituants R4 sont identiques et représentent des radicaux hydroxy ou acyloxy, sous forme de base libre ou de sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable. R1 signifie de préférence un radical alkyle. Lorsque R1 signifie un radical alkyle, celui-ci contient avantageusement de 1 à 6 atomes de carbone et peut signifier par exemple un groupe méthyle. Avantageusement, R2 signifie un radical alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone. R3 signifie de préférence un groupe méthyle. Les substituants R4 signifient de préférence des radicaux hydroxy. Lorsque les substituants R4 signifient des radicaux acyloxy, ceux-ci peuvent être des radicaux de formule R - CO -0 - a dans laquelle Ra représente un radical alkyle non substitué ou substitué, un radical cycloalkyle en C3-C7, un radical phényle non substitué ou substitué, ou un hétérocycle à 5 ou 6 chainons. Ra signifie de préférence un groupe alkyle en C1-C7, cycloalkyle en C3-C6, phényle non substitué, phényle mono ou disubstitué par le chlore, le fluor, par un groupe trifluorométhyle, par un groupe alkyle en C1-C4 ou par un groupe alcoxy en C1-C4, un groupe benzyle non substitué ou un groupe benzyle mono ou disubstitué par le chlore, le fluor, par un groupe alkyle en C1-C4 ou par un groupe alcoxy en C1-C4. Le (-)-(4S,5aR)-5-éthyl-4,5,5a,6-tétrahydro- 9,10-dihydroxy-4-n-propyl-dibenz[cd,f]indole et le (-)-(4S,5aR)-5-éthyl-4,5,5a,6-tétrahydro-9,10-dihydroxy- 2-méthyl-4-n-propyl-dibenz[cd,f]indole, sous forme de base libre ou de sel d'addition d'acide pharmaceu- tiquement acceptable,sont particulièrement préférés. Les composés pour l'utilisation selon l'in- vention et leur préparation sont décrits par exemple dans la demande de brevet britannique n 79 21 344, 81 19 500 et 83 09 728. Ils sont connus comme possédant une activité dopaminergique centrale et sont donc indiqués par exemple pour le traitement de la maladie de Parkinson. La quantité administrée en composé pour la nouvelle utilisation selon l'invention variera selon la substance active utilisée et le patient subissant le traitement. En général, la quantité thérapeutiquement efficace de composé pour l'utilisation selon l'inven- tion est comprise entre 0,05 et 50 mg par jour. Le composé peut être administré selon un programme établi, par exemple toutes les 4 à 6 heures, ou peut être administré selon les besoins du patient. Le composé est administré avantageusement en doses unitaires d'environ 0, 01 à 25 mg 2 à 4 fois par jour, de préférence environ 0,5 à 5 mg 2 à 3 fois par jour. Lorsque cela est approprié, le composé pour l'utilisation selon l'invention peut être utilisé sous forme de base libre ou de sel pharmaceutiquement accep- table. Les composés de formule I peuvent, par exemple, être utilisés sous forme de chlorhydrate. En général, l'activité de tels sels sera du même ordre que celle des formes libres respectives. Les composés pour l'utilisation selon l'inven- tion peuvent être administrés par voie orale ou paren- térale telsquelsou en mélange avec des véhicules pharma- ceutiques classiques. Ils peuvent être administrés par voie orale sous forme de comprimés, de poudres disper- sables, de granulés, de gélules, de sirops et d'élixirs, et par voie parentérale sous forme de solutions, par exemple de solution aqueuse injectable stérile. Les comprimés peuvent contenir les composés pour l'uti- lisation selon l'invention en mélange avec des exci- pients classiques pharmaceutiquement acceptables, par exemple des diluants inertes et des agents de granulation, de désintégration et des lubrifiants. Les comprimés peuvent être non revêtus ou revêtus selon les techniques connues pour retarder la désinté- gration et l'absorption dans le tractus gastro-intes- tinal et fournir ainsi une action prolongée sur une plus longue période. De même, les suspensions, sirops et élixirs peuvent contenir les composés pour l'utilisation selon l'invention en mélange avec n'importe quel excipient classique utilisé dans la préparation de telles compositions. Les gélules peuvent contenir les -ingrédients actifs seuls ou en mélange avec un diluant solide inerte. Les compositions injectables sont formulées comme cela est connu dans la technique. Ces préparations pharmaceutiques peuvent contenir jusqu'à environ 90%odes composés pour l'utilisation selon l'invention en combinaison avec le véhicule ou l'adjuvant. Dans un essai pré-clinique, le (-)-(4S,5aR)- 5-éthyl-4,5,5a,6-tétrahydro-9,10-dihydroxy-4-n-propyl- dibenz[cd,f]indole a été essayé chez des rats préférant l'alcool. Des rats mâles et femelles d'une souche préférant l'alcool sont placés dans des cages indivi- duelles contenant chacune un dispositif de mesure de boisson selon Fallon [Science 148, 977-8 (1965)] et deux bouteilles adaptées avec des valves sphériques, permettant une détermination gravimétrique des quantités de nourriture et de boisson ingérées. Les animaux reçoivent un cocktail classique d'eau distillée riche en vitamines dans une bouteille et une solution éthanolique aqueuse (10% par volume) dans l'autre. Sous ces conditions, 50 à 97% du liquide absorbé est pris de la bouteille contenant la solution d'éthanol, ce qui correspond à une consommation quotidienne de 4 à 6 g d'éthanol pur par kg de poids corporel de l'animal, et les rats développent une accoutumance à l'éthanol qui ressort de leur comporte- ment craintif augmenté lorsqu'on secoue les cages durant les périodes d'abstinence. Les composés ont été administrés par voie orale en solution aqueuse et la consommation de nourriture, d'eau et d'alcool a été enregistrée durant 12 heures et comparée avec la consommation moyenne durant une période de 3 jours avant l'administration. Les résultats suivants sont obtenus: Dose N L EtOH AF (mg/kg vole orale) __ __ Témoins 9 f + 2,0 + 5,1 + 0,2 0,5 8 m 4,1 - 47,2 + 8,6 i 14 m - 18,2 - 43,8 - 0,6 1 9 m - 22,7 - 40,1 - 4,4 1 8 m - 11,8 - 63,0 - 6,5 2 14 m - 25,3 - 64,4 - 10,0 2 10 f - 128 - 81,5 14,8 - -= - N: Nombre et sexe des animaux (m = mâle, f = femelle) &L: Hodification en % de la consommation totale de liquide (+ = augmentation, -= diminution) AEtOH:M odification en % de la consommation d'éthanol pur (+= augmentation, -=diminution) AFF Ilodification en % de la consommation de nourriture (+= augmentation, -= diminution) Les résultats de l'étude montrent que la consommation d'alcool est réduite de manière significative par administration de la substance active, sans réduction significative de l'ingestion de nourriture et de liquide. La présente invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant un dérivé du 4,5,5a,6-tétrahydro-dibenz[cd,f] indole possédant au moins un substituant oxy dans l'un ou dans les deux des cycles benzéniques condensés, ou un sel d'addition d'acide de ce composé, pour l'utilisation dans la prévention de-l'abus d'alcool. L'invention a également pour objet l'utilisa- tion d'un dérivé du 4,5,5a,6-tétrahydro-dibenz[cd,f]- indole possédant au moins un substituant oxy dans l'un ou dans les deux des cycles benzéniques condensés ou un sel d'addition d'acide de ce composé,pour la prépara- tion d'un médicament destiné à la prévention de l'abus d'alcool, ainsi qu'un médicament pour la prévention de l'abus d'alcool et comprenant un tel composé. Des gélules de gélatine ayant la composi- tion suivante peuvent être préparées selon les méthodes classiques et sont appropriées pour l'utilisation dans le traitement de l'abus d'alcool: Chlorhydrate de (-)-(4S,5aR)- -éthyl-4,5,5a,6-tétrahydro-9,10- dihydroxy-4-n-propyl-dibenz[cd,f] * indole 1,118 mg Lactose 173,182 mg Silice (Aerosil 200) 1,5 mg Amidon de mais 120,0 mg Acide maléique 1,2 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg Total 300,0 mg Gélule vide 77,0 mg Poids final 377,0 mg *1 mg de la base correspond à 1,118 mg de chlorhydrate. REVENDICATIONS 1.- L'application en thérapeutique des dérivés du 4,5,5a,6-tétrahydrodibenz[cd,f]indole possédant au moins un substituant oxy dans l'un ou dans les deux des cycles benzéniques condensés ou de leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables,pour la prévention de l'abus d'alcool. 2.- Les dérivés du 4,5,5a,6-tétrahydro- dibenz[cd,f]indole possédant au moins un substituant oxy dans l'un ou dans les deux cbscycles benzéniques condensés et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, pour l'utilisation comme médicaments destinés à la prévention de l'abus d'alcool. 3.- L'utilisation des dérivés du 4,5,5a,6- tétrahydro-dibenz[cd,f]indole possédant au moins un substituant oxy dans l'un ou dans les deux des cycles benzéniques condensés et de leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables,pour la prépara- tion d'un médicament destiné à la prévention de l'abus d'alcool. 4.- Une composition pharmaceutique comprenant comme substance active un dérivé du 4,5,5a,6-tétrahydro- dibenz[cd,f]indole possédant au moins un substituant oxy dans l'un ou dans les deux des cycles benzéniques condensés ou un sel d'addition d'acide pharmaceutique- ment acceptable de ce composé, pour l'utilisation dans la prévention de l'abus d'alcool. 5.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée en ce que la substance active correspond à la formule I 25855.73 1l R3 R4 '(I) R4 RR1 Ik. N-R2 dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-Cio, cycloalkyle en C3-C7 ou (cycloalkyle en C3-C7)-alkyle en C1-C4, R représente un groupe alkyle en C-C5, R3 représente un groupe alkyle en C1C4 et les substituants R4 sont identiques et représentent des radicaux hydroxy ou acyloxy, sous forme de base libre ou de sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable. 6.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisé en ce que la substance active est le (-)-(4S,5aR)-5-éthyl-4,5,5a,6-tétrahydro- 9,10-dihydroxy-4-n-propyl-dibenz[cd,f]indole ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé. 7.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée en ce que la substance active est le (-)-(4S,5aR)-5-éthyl-4,5,5a,6-tétrahydro- 9,10-dihydroxy-2-méthyl-4-n-propyl-dibenz[cd,f]indole ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce compose. 8.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 4, contenant de 0,01 à 25 mg de substance active par dose unitaire. 9.- Un médicament pour la prévention de l'abus d'alcool et contenant un dérivé du 4,5,5a,6- tétrahydro-dibenz[cd,f]indole possédant au moins un substituant oxy dans l'un ou dans les deux des cyclesbenzéniques condenses, ou un sel d'addition d'acide pharmaceutique- ment acceptable de ce composé.