Brevet FR2577806A1 — publié le 19860829

COMPOSITIONS DERMATOLOGIQUES La présente invention a pour objet des compositions dermatolo- giques pour utilisation topique dans le traitement de nombreux désordres et conditions dermatologiques comprenant l'herpès simple, le zona, l'herpès génital, l'acné, l'acné juvenile, la dermatite, le psoriasis, les désordres vasculaires périphériques, la mycose cutanée, l'onycho- mycose, les ulcérations cutanées, les ulcérations buccales, les brû- lures, les brOlures solaires, les stomatites, les ulcères viraux, les fulgurations et destructions cutanées et les amputations cutanées incluant les amputations chirurgicales et les amputations accidentelles. L'herpès simple récurrent est l'un des troubles cutanés les plus communs traités par le praticien. L'herpès simple est, essentiellement, un trouble cutané inflammatoire caractérisé par la formation de groupes de petites vésicules. Plus particulièrement, on admet que c'est un désordre viral aigu se manifestant par des groupes de cloques aqueuses sur la peau de la bouche et sur les muqueuses telles que les bords des lèvres ou des narines et la muqueuse des organes génitaux. Il est souvent accompagné de fièvre. Bien que l'on ait proposé de nombreux types différents de compositions chimiques pour améliorer ou traiter ces désordres, aucune des solutions diverses proposées n'a été satisfai- sante. Un certain nombre de solutions proposées plus récemment sont décrites dans Dermatology, "Topical Therapy of Cutaneous Herpes Simplex" par Michael Jarratt, M.D., pages 10-11, septembre 1979. Dans cet arti- cle, le Dr Jarratt établit qu'"il existe de nombreux agents topiques qui peuvent soulager ou raccourcir légèrement la durée des lésions rêcurren- tes individuelles. La durée de ces lésions récurrentes individuelles cependant continue à être un problème majeur. Un autre problié-e majeur est que, tandis que des lésions guérissent éventuellement apras application de l'un des agents topiques couramment disponibles, se forme un tissu cicatriciel particulièrement inesthétique. Le zona est un autre trouble cutané pour lequel il n'existe aucun traitement efficace couramment disponible. Le zona est un trouble viral inflammatoire aigu des ganglions cervicaux et des ganglions postérieurs de la racine nerveuse, caractérisé par des groupes de petites vésicules sur des bases inflammatoires se produisant sur les surfaces cutanées disposés sur le long de certains troncs nerveux et associés à une douleur neurologique. Bien que l'on ait utilisé différents traitements pour le zona comprenant la radio-thérapie, l'arabinoside-cytosine, l'arabinosideadénosine (Ara-A), l'interféron, l'immunoglobuline du zona et les corticostéroTdes systémiques, aucun de ces traitements n'a été totalement satisfaisant. L'acné est un autre trouble cutané qui, bien qu'ayant fortement attiré l'attention, s'est montré particulièrement réfractaire à un traitement efficace. L'acné affecte généralement les jeunes de 12 à 18 ans mais peut affecter également des adultes. L'acné est essen- tiellement un trouble inflammatoire des glandes sébacées. Plus particu- lièrement, l'acné vulgaire ou acné juvénile est un trouble inflammatoire chronique des glandes sébacées se produisant le plus fréquemment sur le visage, le dos et la poitrine. Les glandes enflammées forment soit des petites papules roses qui entourent parfois des comédons de sorte qu'ils présentent des centres noirs, soit encore des pustules ou des nodules hypertrophiés. Il se forme souvent un tissu cicatriciel notable sur la peau qui reste même après guérison de l'acné. Bien qu'il existe de nombreuses compositions pour le traitement de l'acné, aucune de réduit de façon significative la durée des désordres et n'empêche la formation des tissus cicatriciels. Il existe de nombreux autres troubles cutanés qui, bien qu'ils aient attirés particulièrement l'attention, se sont montrés particuliè- rement réfractaires au soulagement ou à l'amélioration. Ces désordres cutanés comprennent les dermatites, le psoriasis, les troubles vascu- laires périphériques, les mycoses cutanées, l'onychomycose, les ulcéra- tions cutanées, les ulcérations buccales, les brûlures, les stomatites et ulcères viraux. La plupart de ces troubles cutanés sont caractérisés par la formation de groupes de petites vésicules à la surface de la peau, d'ulcères superficiels cutanés et même d'épaississement de la peau. Dans l'article intitulé "Dermatologic Therapeutic Survey" du Journal of the Association of Military Dermatologist, par John L. Aeling, col., MC, USA, pages 2 à 4, de nombreux traitements y compris des traitements topiques sont décrits pour nombres des désordres cutanés énumérés ci-dessus. De tels traitements topiques comprennent l'utili- sation topique d'oxyde de zinc pour l'herpès simple et d'onguent hydro- phile topique à 5% d'urée et 5% d'acide lactique pour la peau sèche. Cependant, aucun des agents topiques décrits dans le Dr Aeling n'est chimiquement semblable à l'agent topique faisant l'objet de la présente demande de brevet et de façon plus nette, aucun des agents topiques n'est aussi efficace dans le traitement des états cutanés diverses que l'agent topique conforme à la présente invention. En plus des divers désordres cutanés mentionnés ci-dessus, l'ampu- tation de la peau y compris les amputations chirurgicales ou acciden- telles cutanées créent des états cutanés particulièrement inesthétiques. De telles amputations comprennent l'enlèvement de kystes, de verrues et d'autres excroissances anormales de la surface de la peau. De telles amputations créent des trous et des cicatrices inesthétiques sur la surface cutanée. Les amputations accidentelles comprennent par exemple les amputations d'une partie du doigt (non compris l'os). On ne connaît pas d'agents topiques qui peuvent être appliqués à ces zones amputées de peau et qui permettent la restauration cutanée sans création de tissus cicatriciels appréciables. Il a été trouvé que certains troubles et états de la peau et des ongles peuvent être traités efficacement grâce à la composition selon la présente invention. Comme on l'a noté, ces troubles et états comprennent l'herpès simple, le zona, l'acné, les dermatites, le psoriasis, les troubles vasculaires périphériques, les mycoses cutanées, les ulcéra- tions cutanées, les ulcères buccaux, les brOlures, les brûlures so- laires, les stomatites, les fulgurations et destructions ulcêreuses virales et les amputations de la peau. Selon la présente invention, on applique de façon topique à la partie du corps qui présente le désordre ou l'état que l'on veut traiter, une composition thérapeutique qui comprend de l'urée, de l'oxyde de zinc, de l'huile de ricin, de l'ami- don, un onguent hydrophile et, si on le désire, de l'eau, de la vase- line, de 1l'"Aquaphor", du goudron brut et de l'hydrocortisone. L'huile de ricin est, bien entendu, un produit chimique bien connu de longue date, traditionnellement on l'a utilisé comme huile pour application topique sur la peau. Il a été trouvé que, lorsque l'huile de ricin est combinée avec un mélange d'amidon, d'oxyde de zinc, d'onguent hydrophile et d'urée, et pourvu que les concentrations des composantss ci-dessus mentionnés soient maintenues dans des limites précises, la composition résultante exerce une action thérapeutique marquee sur les'états cutanés indésira- bles ci-dessus indiqués. En de nombreux cas, il a été trouvé que l'application topique de telles compositions à des régions du corps affectées de l'un ou l'autre des troubles et états cutanés, il en résulte une guérison rapide des ampoules aqueuses, des lésions, des ulcères et équivalents que montrent ces états cutanés particuliers et ceci sans création de tissu cicatri- ciel. Le mécanisme réactionnel ou l'explication scientifique de ce qui se passe de façon précise et qui aboutit à une guérison rapide sans création de tissu cicatriciel sont présentement inconnus. En ce qui concerne la composition thérapeutique conforme à l'in- vention, l'huile de ricin en est le composants le plus actif. Cependant, l'huile de ricin seule ne produit pas l'effet thérapeutique désiré. De plus, est prévue la présence d'au moins quatre autres composantss comprenant l'amidon, l'oxyde de zinc, un onguent hydrophile et l'urée. Le goudron brut, l'eau, la vaseline, l'"Aquaphor" et la cortisone sont également ajoutés à volonté. Pourvu que les concentrations de ces composantss soient maintenues dans des gammes précises, la composition présente l'effet thérapeutique désiré. Bien que cela ne soit pas certain, l'huile de ricin pourrait présenter son effet thérapeutique grace à son constituant le plus actif, le ricinoléate de sodium, que l'on a trouvé contenir des prostaglandines E et F. L'effet thérapeutique des prostaglandines a été récemment reconnu par de nombreuses études. En général, l'huile de ricin est présente à raison d'environ 1 à 20% en poids dans la composition. Cependant, une gamme préférable est d'environ 1 à 10% en poids de la composition et mieux encore, une gamme d'environ 2 à 5% en poids. En ce qui concerne l'amidon, différents types d'amidon de grains et autres végétaux peuvent être employés qui comprennent l'amidon de la pomme de terre, du riz, du blé ou du mats. Bien que n'importe lequel des amidons qui viennent d'être mentionnés puissent être employes dans les compositions conformes à la présente invention, on préfère l'amidon du mais. En général, l'amidon sera présent en quantité d'environ 1 à 10% en poids dans la composition finale. Une gamme préférentielle est d'environ 1 à 20% en poids et mieux encore d'environ 5 à 15% en poids de la composition finale. L'oxyde de zinc est également employé dans la composition conforme à la présente invention. L'oxyde de zinc produit un effet adoucissant sur la peau et, en général, est présent dans la composition à raison d'environ i à 20% en poids, de préférence d'environ 1 à 7% en poids de la composition finale. Il apparaît que, en de nombreux cas, la concen- tration optimale en oxyde de zinc est d'environ 1 à 3% en poids de la composition. L'urée, qui est également présente dans la composition, agit comme humidifiant. En général, elle est présente en quantité d'environ 5 à 40% en poids de la composition. Bien que l'urée puisse être présente en n'importe quelle quantité dans ces limites, la gamme préférentielle est d'environ 5 à 20% en poids de la composition finale et mieux encore d'environ 10 à 25%. La base de la composition comprend généralement un onguent hydro- phile. Plus particulièrement, l'onguent hydrophile est une dispersion de type huile dans l'eau, d'alcool stéarique et de vaseline blanche dans un milieu de propylène-glycol et d'eau contenant du laurylsulfate de sodium et un agent tensio-actif, du méthylparabène et du propylparabène comme protecteurs antimicrobiens. L'onguent hydrophile est souhaitable car il est aisément enlevé de la peau et des vêtements par lavage à l'eau. En général, l'onguent hydro- phile est présent en quantité d'environ 1 à 90% en poids de la composi- tion. Une gamme préférable est d'environ 1 à 50% en poids et mieux encore d'environ 28 à 41% en poids de la composition. Si on le désire, de l'"Aquaphor" (savon super-gras, produit chi- mique de Duke) peut être substitué à une partie de l'onguent hydrophile qui est normalement utilisé. Ainsi, si l'on emploie l'"Aquaphor", on l'utilise généralement en quantité d'environ 1 à 40% en poids de la composition et de façon préférentielle d'environ 10 à 20%. En plus de l'"Aquaphor", la vaseline peut également être substi- tuée en partie à l'onguent hydrophile pour constituer la base. Si l'on emploie la vaseline, elle est généralement présente en quantité de l'ordre de 1 à 20% en poids de la composition et de préférence d'environ à 15%. Bien que cela ne soit pas nécessaire, on peut également ajouter de l'eau à la composition selon la présente invention. Essentiellement, si l'eau est présente dans la composition finale, celle-ci peut être fabriquée sans utilisation d'appareillage de mélange à haute vitesse. Le procédé précis de fabrication de la composition avec ou sans eau sera décrit en détail ci-après. Généralement, si on utilise de l'eau, elle est présente en quantité d'environ 1 à 60% en poids de la composition. Cependant, il est préférable de l'avoir dans des proportions d'environ 1 à 40% en poids et, mieux encore, de 25 à 35%. Par ailleurs, bien que cela ne soit absolument pas nécessaire, on peut ajouter du goudron brut à la composition. Le goudron brut produit un effet inesthétique et est présent en quantité d'environ 1/100 à 15% en poids de la composition. Il est préférable de l'utiliser en quantité de 1/100 à 10% et, mieux encore, de 1/100 à 7% en poids de la composi- tion. On peut également ajouter de l'hydrocortisone à la composition en quantité de 0,1% à 5% en poids de la composition aqueuse et, de préfé- rence, en quantité d'environ 1 à 3%. L'hydrocortisone a un effet sur le métabolisme des hydrates de carbone et des protéines et est utilisé comme anti-inflammatoire. Différents parfums et colorants peuvent être également ajoutés à la composition selon l'invention, selon le goût et l'apparence. Dans le cas d'un patient souffrant d'un herpès simple, il a été trouvé que l'application topique de la composition selon l'invention peut avoir pour résultat une disparition rapide des ampoules aqueuses et analogues qui accompagnent le trouble cutané. De plus, ces ampoules aqueuses ou analogues guérissent sans création de tissus cicatriciels. Il est très important, du fait que l'herpès simple est un trouble cutané récurrent périodique, qui crée généralement des tissus cicatriciels inesthétiques autour de la bouche de la personne souffrant de ces désordres. Le traitement topique de Ta région particulière affectée peut être effectué aussi fréquemment que toutes les heures ou moins fréquemment, par exemple tous les jours, et le traitement peut durer jusqu'à ce que les ampoules aqueuses ou équivalentes disparaissent complètement. En de nombreux cas, la zone affectée sera complètement clarifiée en deux ou trois jours. Le traitement topique des autres désordres cutanés mentionnés ci-dessus, qui sont caractérisés par des ampoules aqueuses, des ulcères ou équivalents à la surface de la peau ou de la bouche, est semblable au traitement qui vient d'être indiqué en ce qui concerne l'herpès simple. Dans le cas d'une personne souffrant d'une amputation chirurgicale ou accidentelle d'une partie de la peau, il a été trouvé que la composi- tion selon la présente invention pouvait être abondamment appliquée sur la zone affectée puis enveloppée à l'aide d'un bandage pour maintenir l'onguent contre la peau. La durée de maintien bandé de la zone dépend de l'importance de l'amputation à traiter. De façon remarquable, quand on traite la zone amputée de cette façon, la peau se restaure avec très peu, voir aucun tissu cicatriciel. Bien que d'autres procédés puissent être utilisés pour préparer la composition selon l'invention, il a été trouvé que le procédé suivant était préférable. Tout d'abord, si l'on utilise du goudron, on le mélange avec l'huile de ricin. On ajoute ensuite l'oxyde de zinc et on mélange avec l'huile de ricin et le goudron éventuel. Ensuite, on ajoute l'onguent hydrophile et on mélange vigoureusement. Si on emploie de l'"Aquaphor" et/ou de la vaseline pour se substituer à une partie de l'onguent hydrophile comme décrit précédemment, ils sont ajoutés à ce stade du procédé. Ensuite, on ajoute l'amidon et l'urée et on mélange avec les autres composantss. Finalement, si on emploie de l'hydrocorti- sone, elle est alors ajoutée et mélangée. Le mélange final doit être alors vigoureusement mélangé avec un mélangeur à haute vitesse. Ce mélangeur à grande vitesse cependant n'est pas nécessaire si on utilise de l'eau. Un méIan.geur à petite vitesse peut alors être simplement utilisé. En général, on ajoute l'eau aux autres composantss après que ceux-ci aient été mélangés. Des exemples particuliers de quelques compositions préfërées selon l'invention sont les suivants: EXEMPLE 1 Comosants uantité 35... e.... ur6e................ 10 9 oxyde de zinc............ 1g ihuime de ricin.... ....... 2 cmr..DTD: o amidon de maTs........... onguent hydrophile......... 65 cm3 EXEMPLE 2 Composants quantité urée....................... 10 g oxyde de zinc........ .... 1 9 5. huile de ricin............. 2 cm3 amidon de mais............ . 10 g onguent hydrophile......... 41 cm3 eau........................ 35 cm3..DTD: EXEMPLE 3 Composants quantité urée................... 10 g goudron brut............. 3 g oxyde de zinc.............. 2 g huile de ricin............. 2 cm3 15. amidon de mats............. 10 g onguent hydrophile......... 74 cm3..DTD: EXEMPLE 4 Composants quantité urée....................... 20 g 20. goudron brut..... ........ 3 g oxyde de zinc.............. 2 g huile de ricin............. 4 cm3 amidon de mats............. 10 9 onguent hydrophile......... 61 cm3..DTD: EXEMPLE 5 Composants quantité urée....................... 20 g goudron brut......... ... 3 g À oxyde de zinc...........2 g 30. huile de ricin............. 4 cm3 amidon de mats............. 10 g onguent hydrophile......... 31 cm3 À eau........................ 30 cm3..DTD: EXEMPLE 6 Composants quantité urée...................... 20 g goudron brut.......... ... 4 g oxyde de zinc.............. 2 g huile de ricin............. 4 cm3 amidon de mais............. 10 g onguent hydrophile......... 60 cm3..DTD: EXEMPLE 7 Composants quantité urée....................... 20 g goudron brut......... .... 2 g oxyde de zinc.............. 5 g huile de ricin............. 5 cm3 10. amidon de mais............. 10 g onguent hydrophile......... 58 cm3..DTD: EXEMPLE 8 Composants quantité urée....................... 20 g 15. oxyde de zinc.... ........ 2 g goudron brut............... 10 g huile de ricin............ . 5 cm3 amidon de mais............. 10 g onguent hydrophile......... 53 cm3..DTD: EXEMPLE 9 Composants quantité urée....................... 20 9 goudron brut......... .... 10 g oxyde de zinc.............. 2 g 25. huile de ricin............ . 5 cm3 amidon de mais............. 10 g onguent hydrophile......... 28 cm3 eau........................ 25 cm3..DTD: EXEMPLE 10 Composants quantité urée....................... 20 9 goudron brut......... .... 3 g oxyde de zinc.............. 2 g huile de ricin............. 4 cm3 35. amidon de mais............. 10 g onguent hydrophile......... 31 cm3 eau........................ 29 cm3 hydrocortisone............. 1 cm3 On peut évidemment envisager des variantes sans sortir de l'esprit..DTD: du cadre de la présente invention. REVENDICATIONS 1.- A titre de produit industriel nouveau, une composition compre- nant de 1 à 20% d'huile de ricin, de 1/100 à 10% de goudron brut, de 1 à % d'amidon, de 1 à 20% d'oxyde de zinc, de 1 à 90% d'onguent hydrophile et de 5 à 40% d'urée, en poids de la composition finale. 2.- Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait que l'huile de ricin est en quantité de 2 à 5%. 3.- Composition selon la revendication 2, caractérisée par le fait qu'elle comprend de plus de 0,1 à 5% d'hydrocortisone. 4.- Composition selon l'une des revendications 1, 2 ou 3, caracté- risée par le fait qu'elle comprend de plus de 1 à 60% d'eau. 5.- Composition selon l'une des revendications 1, 2 ou 3, caracté- risee par le fait qu'elle comprend de 1 à 20% de vaseline. 6.- Composition selon la revendication 5, caractérisée par le fait qu'elle comprend de plus de 1 à 60% d'eau. 7.- Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait que l'amidon est de l'amidon de maTs. 8.- Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait qu'elle a la formulation suivante: 10% d'urée, 1% d'oxyde de zinc, 2% d'huile de ricin, 10% d'amidon et 76% d'onguent hydrophile. 9.- Composition selon la revendication 2, caractérisée par le fait qu'elle présente la formulation suivante: 20% d'urée, 3% de goudron brut, 2% d'oxyde de zinc, 4% d'huile de ricin, 10% d'amidon et 61% d'onguent hydrophile. 10.- Composition selon la revendication 4, caractérisée par le fait qu'elle a la formulation suivante: 20% d'urée, 3% de goudron brut, 2% d'oxyde de zinc, 4% d'huile de ricin, 10% d'amidon et 31%' d'onguent hydrophile et 30% d'eau. 11.- Composition selon la revendication 2, caractérisée par le fait qu'elle a la formulation suivante: 20% d'urée, 4% de goudron brut, 2% d'oxyde de zinc, 4% d'huile de ricin, 10% d'amidon et 60% d'onguent hydrophile. 12.- Composition selon la revendication 2, caractérisée par le fait qu'elle présente la formulation suivante: 20% d'urée, 5% de goudron brut, 2% d'oxyde de zinc, 5% d'huile de ricin, 10% d'amidon et 58% d'onguent hydrophile. 13.- Composition selon la revendication 2, caractérisée par le fait qu'elle présente la formulation suivante: 20% d'urée, 10% de goudron brut, 2% d'oxyde de zinc, 5% d'huile de ricin, 10% d'amidon et 53% d'onguent hydrophile. 14.- Composition selon la revendication 4, caractérisée par le fait qu'elle présente la formulation suivante: 20% d'urée, 10% de goudron brut, 2% d'oxyde de zinc, 5% d'huile de ricin, 10% d'amidon, 28% d'onguent hydrophile et 25% d'eau. 15.- Composition selon la revendication 4, caractérisée par le fait qu'elle présente la formulation suivante: 20% d'urée, 3% de goudron brut, 2% d'oxyde de zinc, 4% d'huile de ricin, 10% d'amidon, 31% d'onguent hydrophile, 29% d'eau et 1% de cortisone. 16.- A titre de produit pharmaceutique nouveau, convenant aux traitement de troubles dermatologique, toute formulation contenant une proportion thérapeutiquement efficace de la composition selon une quelconque des revendications 1 à 15. 17.- Produit pharmaceutique selon la revendication 16, destinA au traitement d'un état cutané, caractérisé en ce qu'il est administré en application topique de la zone affectée. 18.- Produit pharmaceutique selon la revendication 16 ou 17, caractérisé en ce qu'il est destiné au traitement de l'un des états cutanés suivants: herpès simple, zona, acné, dermatites, psoriasis, troubles vasculaires périphériques, mycoses cutanées, ulcérations cutanées, ulcères de la bouche, brûlures, brûlures solaires, stomatites, ulcères viraux, onychomycose, fulgurations et destructions causées par chocs électriques et incisions chirurgicales, amputations de la peau y compris amputations chirurgicales et accidentelles. 19.- Produit pharmaceutique selon la revendication 16 ou 17, caractérisé en ce qu'il est destiné au traitement de l'herpès simple. 20.- Produit pharmaceutique selon la revendication 16 ou 17, caractérisé en ce qu'il est destiné au traitement de la psoriasis. 21.- Produit pharmaceutique selon la revendication 20, caractérisé en ce qu'il contient une proportion thérapeutiquement efficace d'une composition selon une quelconque des revendications 1 à 3.