Brevet FR2584715A1 — publié le 19870116

Phényl-(3-hexaméthylèneiminopropyl)-cétone, procédé de préparation et utilisation en thérapeutique. La présente invention concerne en tant que pro- duits industriels nouveaux des dérivés de phényl-(3- aminopropyl)-cétone, à savoir la phényl-(3-hexaméthyl- èneiminopropyl)cétone et ses sels d'addition. Elle concerne également le procédé de préparation et l'uti- lisation en thérapeutique de ces produits, notamment en tant qu'agents cardiovasculaires eu égard à leurs propriétés vasodilatatrices bénéfiques. On sait que l'on a déjà décrit dans le passé un certain nombre de dérivés du type (phényl)-(amino- alkyl)-cétone o le groupe phényle est substitué par les groupes alkoxy et/ou hydroxy, voir à cet effet FR-A-1 492 256, FR-A-5636M, FR-A-2 404 003, FR-A- 2 534 916, GB-A-1 078 975, GB-A-1 115 992, US-A- 3 895 030 et l'article de A. Boucherle et al., Chimie Thérapeuthique 3 (No. 4), 256-259, (1968), o lesdits dérivés ont été présentés en tant qu'agents anti- inflammatoires, antalgiques, antipyrétiques, antispas- modiques, tranquillisants, vasodilatateurs et/ou brady- cardisants. On sait, notamment de FR-A-2 404 003, qu'il n'y a pas de relation structure-activité à l'intérieur de la famille des phényl(aminoalkyl)-cétones, les effets pharmacologiques étant modifiés ou disparaissant en fonction de la nature des substituants du groupe phé- nyle, de la nature du groupe amino et enfin de la na- ture du groupe hydrocarboné aliphatique présent entre le groupe CO et le groupe amino. On vient de trouver à présent que les composés selon l'invention, qui sont structurellement différents des composés antérieurement décrits ou suggérés, sont particulièrement intéressants en thérapeutique, notam- ment en raison de leurs propriétés vasodilatatrices améliorées et de leur toxicité plus faible par rapport aux produits connus les plus proches. Les essais comparatifs consignés dans le ta- bleau I ci-après montrent notamment que, par rapport (i) au chlorhydrate de (2,4,6-triméthoxyphényl)-(3- pyrrolidinopropyl)-cétone (No. de Code LL 1656), qui est décrit dans US-A3 895 030 et commercialisé sous le nom de marque de "Fonzylane" (dénomination Commune Internationale: Chlorhydrate de Buflomedil) et qui est un agent vasodilatateur de référence, et (ii) au chlorhydrate de (2,4,6-triméthoxyphényl)-(3-hexaméthyl- èneiminopropyl)-cétone (No. de Code CRL 41 080), qui est décrit dans FR-A2 534 916, le chlorhydrate de phényl-(3-hexaméthylèneiminopropyl)-cétone (No. de Code CRL 41 339) selon l'invention est plus actif en tant -que substance vasodilatatrice par voie intraduodénale, et, moins toxique. Les nouveaux dérivés de phényl-aminoalkyl- cétone selon l'invention sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'ensemble constitué par (a) la phényl-(3-hexaméthylèneiminopropyl)- cétone de formule Q 5CO-(CH2)3-N () et (b) ses sels d'addition. Par sels d'addition, on entend ici les sels d'addition d'acide obtenus par réaction de la base libre de formule I avec un acide minéral ou organique, d'une part, et les sels d'ammonium, d'autre part. Parmi les acides utilisables pour salifier les bases libres de formule I, on peut notamment mentionner les acides chlorhydrique, bromhydrique, acétique, formique, pro- pionique, oxalique, fumarique, maléique, succinique, benzo!que, cinnamique, mandélique, citrique, malique, tartrique, aspartique, glutamique, méthanesulfonique, p-toluènesulfonique. Parmi les composés permettant d'obtenir des sels d'ammonium, on peut notamment citer ICH3 et ClCH3. D'une manière générale les sels d'addi- tion d'acide sont préférés aux sels d'ammonium. Parmi les sels d'addition d'acide, le sel préféré est ici le chlorhydrate. La base de formule I peut être préparée selon une méthode connue par application de mécanismes réac- tionnels classiques. Le procédé que l'on préconise ici consiste à faire réagir le 4-hexaméthylèneiminobutyro- nitrile avec le bromure de phénylmagnésium pendant au moins 1 h à une température comprise entre O et 25 C dans un solvant anhydre convenable, à raison de plus d'une mole (de préférence 2 moles) de C6H5MgBr pour une mole de 4-hexaméthylèneimino-butyronitrile. Parmi les solvants qui conviennent on peut notamment citer les éthers tels que le diméthyléther, le diéthyléther, le tétrahydrofuranne et leurs mélanges. La phényl-(3-hexaméthylèneiminopropyl)-cétone et ses sels sont des agents utiles dans le traitement des maladies du système cardiovasculaire; ils agissent en tant qu'agents vasodilatateurs périphériques et bra- dycardisants. Selon l'invention, on préconise une composi- tion thérapeutique qui est caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologi- quement acceptable, au moins un composé choisi parmi l'ensemble constitué par la phényl-(3-hexaméthylène- iminopropyl)-cétone, ses sels d'addition non-toxiques et leurs mélanges. Bien entendu dans une telle composition l'in- grédient actif intervient à une dose pharmaceutique- ment efficace. On préconise enfin selon l'invention l'utilisa- tion d'une substance choisie parmi la phényl-(3-hexa- méthylèneiminopropyl)-cétone et ses sels d'addition non-toxiquespour l'obtention d'un médicament vasodila- tateur destiné à une utilisation thérapeutique pour les patients atteints de troubles cardiovasculaires (notamment des troubles circulatoires des membres in- férieurs) et ayant besoin d'un tel médicament. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre (i) d'un exemple de préparation, et (ii) de résultats d'essais pharmacologiques, l'ensemble de ces éléments n'étant nullement limitatif mais donné à titre d'illustration. -Préparation Obtention du chlorhydrate de phényl-(3-hexaméthyvlne- iminopEro2yl)-cétone (No. de Code: CRL 41 339). Autres nomenclatures: chlorhydrate de 1- benzoyl-3-hexaméthylèneimino-propane, ou chlorhydrate de (4-hexaméthylèneimino-1-butyryl)-benzène. Au sein de 88 ml (0,2650 mole) d'une solution 3 M dans le diéthyléther de bromure de phénylmagnésium maintenue vers 0 C, on coule en 1 heure, une solution de 22 g (0,1325 mole) de 4-hexaméthylèneimino-butyro- nitrile dans 50 ml de diéthyléther. On laisse reposer le milieu réactionnel pendant une nuit à la températu- re ambiante (15-20 C) et on jette ledit milieu réac- tionnel sur 220 ml d'eau glacée et 110 ml d'acide chlorhydrique 12 N. On agite 1 h, on isole le préci- pité formé par filtration et on le remet en suspension dans l'eau. Après alcalinisation par de la soude con- centrée et extraction par le diéthyléther, on obtient 26 g d'une huile légèrement jaune. Cette huile est traitée dans le diéthyléther au moyen d'éthanol chlor- hydrique. On recueille le précipité formé. Par recris- tallisation de ce dernier dans l'éthanol anhydre on obtient 25,8 g (rendement: 69,2 %) de CRL 41 339 qui se présente sous la forme d'une poudre blanche très soluble dans l'eau (100 g/l). Finst = 192 C. On a résumé ci-après les résultats des essais pharmacologiques qui ont été entrepris avec le CRL 41 399. I. Toxicité Par voie intrapéritonéale chez la souris on constate que la DL-O (dose maximale non mortelle) est supérieure à 64 mg/kg, que la DL-30 (dose provoquant la mort de 30 % des animaux) est de l'ordre de 128 mg/ kg, et que la DL-100 (dose minimale provoquant la mort de tous les animaux) est inférieure ou égale à 256 mg/ kg. II. Etude cardiovasculaire L'étude des propriétés cardiovasculaires a été réalisée chez le chien anesthésié au nembutal, le CRL 41 339 étant administré par voie intraduodénale en solution dans du sérum physiologique (eau bidistillée renfermant 9 g/l de NaCl) à pH 7,5 (la concentration maximale utilisée étant de 32,4 mg/ml de CRL 41 339). Trois chiens (poids moyen 14,3 g) anesthésiés au nembutal reçoivent le CRL 41 339 par voie I.D. aux doses successives de O,l mg/kg, 0,5 mg/kg, 1 mg/kg, 2,5 mg/kg, 5 mg/kg et 10 mg/kg, deux de ces chiens re- cevant ensuite une dose supplémentaire par voie intra- veineuse de 10 mg/kg de CRL 41 339. On mesure la pression artérielle, la fréquence cardiaque, le débit artériel fémoral, le débit arté- riel vertébral, les températures rectale et cutanée. On constate que le CRL 41 339, administré par voie I.D., augmente de façon importante (à partir de 2,5 mg/kg - c'est-à-dire à la dose cumulée de 4,1mg/kg-) le dé- bit artériel fémoral, qu'il est sans action sur la pression artérielle et la fréquence cardiaque, et qu'il ralentit le rythme respiratoire, les températures rectale et cuta- née n'étant pas modifiées. La dose supplémentaire de 10 mg/kg I.V. de CRL 41 339 entraîne une hypotension et une bradycardie. Les effets de l'isoprénaline déterminés après administration de la dose cumulée de 19,1 mg/kg I.D. de CRL 41 339 sont légèrement diminués en ce qui con- cerne la fréquence cardiaque et non modifiés en ce qui concerne la pression artérielle diastolique: après administration de 1 vg/kg d'isoprénaline, on constate que le CRL 41 339 fait passer (i) la pression arté- rielle diastolique de 117 mmHg (soit environ 1,5 x 25.10 Pa) à 37 mmHg (soit environ 4,9 x 103 Pa) alors que celle des témoins (chiens anesthésiés ne recevant que l'i- soprénaline) passe de 144 mmHg (soit environ 1,9 x 104Pa) à 36 mmHg (soit environ 4,8 x 103 Pa), et (ii) la fréquen- ce cardiaque de 175 battements/minute à 238 battements/ minute, alors que celle des témoins passe de 188 batte- ments/minute à 253 battements/minute. On constate également que l'hypertension in- duite par la noradrénaline est diminuée par le CRL 41 339 (à la dose cumulée de 19,1 mg/kg I.D.): après administration de 2 pg/kg de noradrénaline, le CRL 41 339 fait passer la pression artérielle systolique de 160 mmHg (soit environ 2,1 x 104 Pa) à 253 mmHg (soit environ 3,3 x 104 Pa), alors que celle de té- moins (chiens anesthésiés ne recevant que la noradré- naline) passe de 181 mmHg (soit environ 2,4 x 10 Pa) à 301 mmHg (soit environ 4 x 104 Pa). III. Essais comparatifs Le CRL 41 339 selon l'invention a été comparé à des composés analogues (i.e. le composé de référence A-1, et le composé A3) et à un composé homologue (composé A-2). Les résultats consignés dans le tableau I ci-après mettent en évidence la supériorité du CRL 41 339 (Ex. 1), par rapport aux produits structurelle- ment voisins antérieurement connus, en ce qui concerne la toxicité et l'activité vasodilatative périphérique. IV. Essais cliniques En clinique, chez l'homme adulte, on a obtenu de bons résultats avec le CRL 41 339 en tant que vaso- dilatateur notamment dans le traitement (i) des mani- festations de l'artérite des membres inférieurs et (ii) des ulcères d'origine artérielle ou veineuse des membres inférieurs. La posologie que l'on préconise consiste à ad- ministrer à l'homme des gélules ou comprimés renfermant chacun 100 mg de CRL 41 339, à raison de 2 à 3 compri- més ou gélules par jour. TABLEAU I AR-CO-(CH2)3-B, HCI Index DL-SQ DmV (e) théra- Produit No. de Code Ar B I.V. sourisDmV (e) t (mg/kg) (mg/kg) peutique (mg/kg)(h (h) Ex 1 (a) CRL 41 339 C H hexaméthyl- >128(f) anesthésié au nembutal une action vaso- dilatatrice fémorale (les produits étudiés étant administrés par voie I.D. ); on on, Co --4 Ln 258 4715 REVENDICATIONS 1. Dérivé de phényl-aminoalkyl-cétone, carac- térisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble consti- tué par a) la phényl-(3-hexaméthylèneiminopropyl)- cétone de formule CO-(CH2)3-N (I) et b) ses sels d'addition. 2. Chlorhydrate de phényl-(3-hexaméthylène- iminopropyl)-cétone. 3. Composition thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un récipient physiologiquement acceptable, au moins un dérivé choisi parmi l'ensemble constitué par la phényl-(3-hexaméthyl- èneiminopropyl)-cétone, et ses sels d'addition non- toxiques. 4. Utilisation d'une substance choisie parmi la phényl-(3hexaméthylèneiminopropyl)-cétone et ses sels d'addition non--toxiques pour l'obtention d'un médicament vasodilatateur destiné aux patients atteints de troubles circulatoires notamment des membres infé- rieurs. 5. Procédé de préparation de la phényl-(3- hexaméthylèneimidopropyl)-cétone et de ses sels d'ad- dition, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction du 4hexaméthylèneimino-butyronitrile avec le bromure de phénylmagnésium pendant au moins 1 h à une tempéra- ture comprise entre O et 25 C dans un solvant anhydre convenable, à raison de plus d'une mole de bromure de phénylmagnésium pour une mole de 4-hexaméthylèneimino- butyronitrile.