Brevet FR2583048A1 — publié le 19861212

La présente invention a pour objet des dérivés de pyrrolo-indole, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule (I) donnée en annexe dans laquelle R représente un radical (C3 5)alcényle, et R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical (C1 4)alkyle. Les composés de l'invention existent sous la forme de racémates ou d'isomères optiquement actifs, et sous forme de bases ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables. Conformément à l'invention les composés (I) peuvent être préparés selon le schéma réactionnel donné en annexe. L'ester de départ (II) dans lequel R' est un alkyle, en particulier éthyle, peut être obtenu à partir de N-amino indoline, elle-même étant préparée selon la méthode décrite par A.N. Kost et coll. (C.A., 54, 19641). Selon l'invention, on hydrogène l'ester de départ (II) à l'aide d'acide chlorhydrique en présence d'étain à la température ambiante. Puis on alcényle le composé (III) par réaction avec un halogénure d'alcényle RX, en présence de diisopropylamine et de butyllithium, dans un solvant, et on fait réagir le composé alcénylé obtenu (IV) avec de l'éthylènediamine en présence de triméthylaluminium. L'exemple suivant illustre l'invention ; les analyses et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés. Exemple. Allyl-2 chloro-8 (dihydro-4,5 lH-imidazolyl-2)-2 tétrahydro-1,2,4,5 pyrrolo[3,2,1-hi]indole et son fumarate. 1. Chloro-8 tétrahydro-1,2,4,5 pyrrolo[3,2,1-hi]indole- carboxylate-2 d'éthyle. Dans un ballon tricol de 1 1, muni d'un système d'agitation magnétique et d'un réfrigérant, on introduit 25 g (0,1 mole) de chloro-8 dihydro-4,5 pyrrolo [3,2,1-hi]indolecarboxylate-2 d'éthyle et 500 ml d'éthanol saturé en acide chlorhydrique. On ajoute 200 ml d'éthanol et on sature en acide chlorhydrique à -5O0C. Puis on ajoute à la suspension 35,6 g (0,3 at.g) d'étain en grenaille. On agite le mélange réactionnel à 2O0C pendant 21 h, on évapore le solvant sous vide et dissout le résidu dans 600 ml d'éthanol. On sature en ammoniac jusqu'à pH9. On filtre la suspension, la rince à l'éthanol. On évapore le solvant sous vide. On dissout le résidu dans de l'eau, on extrait la phase aqueuse à l'éther. On lave la phase éthérée avec une solution de chlorure de sodium, puis on la sèche sur sulfate de sodium. On purifie, le résidu par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec du chlorure de méthylène 2.Allyl-2 chloro-8 tétrahydro-1,2,4,5 pyrrolo[3,2,1-hi] indolecarboxylate-2 d'éthyle Dans un ballon de Keller de 150 ml muni d'un système d'agitation magnétique et sous argon, on introduit 2,4 g (0,024 mole) de diisopropylamine et 20 ml de tétrahydrofuranne. On refroidit la solution à -78 C et on ajoute du n-butyllithium en solution 16 M dans de l'hexane (15 ml, 0,024 mole). On agite la solution à -780C pendant 1 h 30 puis on ajoute 5 g (0,020 mole) de l'ester précédemment obtenu dans 22 ml de tétrahydrofuranne, on agite à -780C pendant 45 mn puis on ajoute 3,6 g (0,030 mole) de bromure d'allyle dans 10 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange réactionnel pendant 1 h à -780C et pendant 1 h à 200 C, on hydrolyse avec 20 ml d'eau.On extrait la phase aqueuse avec 400 ml d'éther ; on lave la phase éthérée à l'eau, puis avec une solution saturée de chlorure de sodium et on la sèche sur sulfate de magnésium. On évapore les solvants sous vide, et on utilise l'ester obtenu tel quel dans la réaction suivante. 3. Allyl-2 chloro-8 (dihydro-4,5 1H imidazolyl-2)-2 tétra hydro-1,2,4,5 pyrrolo [3,2,1-hi]indole et son fumarate. Dans un ballon de Keller de 150 ml muni d'un système d'agitation magnétique, d'un réfrigérant et sous argon, on introduit 12,17 ml (0,04 mole) de triméthylaluminium à 25,2 S dans l'hexane et 30 ml de toluène. On refroidit la solution à -100C et on ajoute 2,4 g (0,04 mole) dtéthylènediamine dans 10 ml de toluène. A 500C, on ajoute 0,02 mole de l'ester obtenu précédemment dans 20 ml de toluène. On agite le mélange réactionnel à 110 C pendant 6 h. On hydrolyse à -100C avec 20 ml d'eau et on ajoute 100 ml d'acétate d'éthyle. On agite le mélange 30 mn à 200C, puis on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium. On évapore les solvants sous vide et prépare directement le fumarate. Dans un ballon monocol de 250 ml muni d'un système d'agitation magnétique, on introduit l'imidazoline brute obtenue et 80 ml d'éthanol puis on ajoute 1,74 g (0,015 mole) d'acide fumarique. On agite la solution pendant 10 mn à 20 C. On évapore l'éthanol sous vide et on reprend le résidu dans l'acétone. Le fumarate obtenu fond à 224-50C. Les cpmposés de l'invention préparés à titre d'exemples sont représentés dans le tableau suivant. Tableau Composé R R1 R2 Sel F(0 C) 1 allyle H H fumarate 186-8 C 2 allyle 8C1 H fumarate 224-5 C 3 allyle 8F H fumarate 170-2 C 4 allyle 6Cl H fumarate 154-6 C Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont montré leur intérêt en tant que 2-antagonistes. A cet effet les composés ont été étudiés dans le test de potentialité et de sélectivité des antagonistes à l'égard des récepteurs 2 in vitro. La détermination de la valeur pA2 à l'égard des effets inhibiteurs de la clonidine, i2-agoniste bien connu, a eu lieu sur le vas deferens du rat stimulé à une fréquence de 0,1 Hz en présence de 300nM de prazosine et de 1 M de cocai ne, selon la méthode décrite par G.M. Drew (European Journal of Pharmacology, 42, (1977) 123-130). Les pA2 des composés de l'invention vont de 7 à 9. Les composés de l'invention sont deso qui inhibe les mécanismes de captation neuronale), le traitement de l'hypotension, le traitement de l'ileum paralytique post-opératoire, le traitement de l'asthme, de l'obésité et du diabète. Les compositions pharmaceutiques peuvent être sous une forme appropriée pour l'administration par voie orale, rectale ou parentérale, par exemple sous la forme de capsules, comprimés, granulés, gélules ou solutés liquid-es, sirops ou suspen sions buvables, et peuvent contenir les excipients appropriés. La posologie quotidienne peut aller de 0,1 à 30 mg/kg p.o. Annexe Schéma réactionnel R' = alkyle,de préférence éthyle x = halogène Revendications 1. Dérivés de pyrrolo[3,2,1-hi]indole, sous la forme de racémates ou d'isomères optiquement actifs, répondant à la formule (I) dans laquelle R représente un radical (C35 )alcényle et R1 et R2 représentent chacun, indépendamment.l'un de l'autre, un. atome d'hydrogène, un atome d'halogène au un radical (C1 4)alkyle, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 2. Composés selon la revendication 1, dans lesquels R est le radical allyle. 3. Composés selon la revendication 2, dans lesquels R1 est un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore et R2 est un atome d'hydrogène. 4. Procédé de préparation des composés tels que spécifiés dans l'une quelconque des revendications 1 à 3, procédé caractérisé par le fat que l'on hydrogène un ester de formule (II) à l'aide d'acide chlorhydrique, en présence d'étain, à la température ambiante, puis on alcényle le composé (III) obtenu de formule en le faisant réagir avec un halogénure d'alcényle RX, et on fait ensuite réagir le composé (IV) obtenu avec de l'éthylènediamine, en présence de triméthylaluminium, pour obtenir les composés (I), les significations des radicaux R, R1 et R2 étant données dans la revendication 1, et X étant un halogène et R' un alkyle. 5. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué par un composé tel que spécifié dans l'une quelconque des revendications 1 à 3. 6. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé tel que spécifié dans l'une quelconque des revendications 1 à 3, en association avec tout excipient approprié.