Brevet FR2573308A1 — publié le 19860523

La prdsente invention concerne un procédé de solu- bilisation, au moment de l'emploi, d'un principe actif lipo- phile dans une solution aqueuse, en vue de son administra- tion par voie intraveineuse. L'administration, par voie intraveineuse, d'un prin- cipe actif lipophile a déjà été résolue de différentes fa- çons. L'un des procédés connus consiste à utiliser un mé- lange de solvants miscibles à l'eau mais ce procédé entraîne un risque de recristallisation si le volume aqueux devient trop important, par exemple après dilution dans une per- fusion de NaCl à 9 /oo. On a également utilisé des agents hydrotropes comme le benzoate de sodium, ces agents n'étant toutefois utilisables que pour certains types de molécules. On a également employé la formation d'agrégats, par exemple dans le cas de la solubilisation de la progestérone par de la sérum albumine, mais à des doses telles que l'on rencon- tre des problèmes de toxicité. Un autre procédé connu consiste en une injection dans du plasma préalablement prélevé chez le sujet à trai- ter, ainsi qu'il est décrit par EVERETT RB et coll. Am.J. obstet. Gynecol. (1978) 131, 352. On a également envisagé d'utiliser une solubilisa- tion en milieu aqueux à l'aide de lécithine et d'un forma- teur de micelles,.ainsi qu'il est décrit dans le brevet belge 856 675 et dans le brevet européen O 011 745. La présente invention vise à remédier aux inconvé- nients des procédés précités connus antérieurement. A cet effet ce procédé de solubilisation, au moment de l'emploi, d'un principe actif lipophile dans une solution aqueuse, en vue de son administration par voie intraveineu- se, est caractérisé en ce que l'on prépare une solution contenant au moins un principe actif lipophile, de la léci- thine ou un autre phospholipide dont la température de tran- sition de phase est inférieure à la température ambiante, au moins un agent conservateur et au moins un solvant organique (ou un mélange solvant-eau) atoxique par voie intraveineuse, miscible à l'eau, dans lequel les autres composés sont solu- bles. La solution ainsi préparée peut être introduite dans une perfusion de chlorure de sodium ou de glucose sans qu'il y ait relargage du principe actif pendant au moins 48 heu- res, à condition que la quantité de lécithine soit suffi- sante. Le procédé suivant l'invention offre plusieurs avan- tages. En premier lieu il permet d'utiliser un phospho- lipide, tel que la lécithine par exemple, dénué de toxicité par voie intraveineuse. Par ailleurs la quantité de solvant organique utilisée est très faible. Enfin les problèmes de stabilité sont limités par rapport à une solution initiale aqueuse de lécithine. La technique qui consiste à injecter une solution alcoolique de lécithine dans de l'eau a été décrite par S. BATZRI et E.D. KORN "Single bilayer liposomes prepared wi- thout sonication", Biochem. Biophys. Act. (1973), 293, 1015-1019, pour obtenir des liposomes pouvant véhiculer un principe actif, cette injection étant suivie d'un chauffage ou d'une dialyse pour éliminer l'alcool. On donnera ci-dessous, à titre illustratif non limi- tatif, des exemplesde préparation de solutions par le pro- cédé suivant l'invention:. Exemple 1 - Dihydrotestostérone................. 2,5 mg - Phosphatidylcholine d'oeuf.......... 100 mg (ovothin-lécithos) - Palmitate d'ascorbyle........ ..... 0,4 mg - Tampon phosphate ptl 7,2............. 0,375 ml - Alcool absolu....................qsp 2,5 ml..DTD: Exemple 2 - Progestérone........................ 10 mg - Phosphatidylcholine de soja......... 175 mg (Epikuron 200-lécithos) - Palmitate d'ascorbyle...... ....... 0,6 mg - Alcool absolu................... qsp 2,5 ml L'injection des solutions suivant les exemples 1 et..DTD: 2 dans un flacon de perfusion de chlorure de sodium isoto- nique donne une légère opalescence due é la présence de vésicules dont la taille moyenne est d'une centaine de nano- mètres. Par ailleurs l'observation au microscope électroni- que à transmission montre la formation de structures lamel- laires closes ressemblant à des liposomes. Au cours de tests médicaux on a injecté une solution de dihydrotestostérone (D.H.T.), obtenue suivant l'exemple 1, par voie intraveineuse, après dilution dans un soluté de perfusion de chlorure de sodium. Un premier patient a reçu 88,2 microgrammes par heure de D.H.T. pendant 4 heures, puis 176,4 microgrammes par heure de D.H.T. les 4 dernières heu- res restantes. Un second patient a reçu, durant ces mêmes périodes de temps, d'abord 176,4 microgrammes par heure puis 264,6 microgrammes par heure. Les résultats des taux plasmatiques obtenus sont indiqués dans le diagramme annexé, les courbes 1 et 2 cor- respondant respectivement aux premier et second patients' précités. Sur ce diagramme le temps t est indiqué en abcis- ses, en minutes, tandis que le taux plasmatique TP est porté en ordonnées. On' voit d'après ce diagramme que quelle que soit la dose injectée, la montée en plateau est obtenue rapidement et parait stable. Il est possible d'atteindre des taux plas- matiques compatibles avec une utilisation thérapeutique. Par ailleurs les soltions sont très bien tolérées par les pa- tients et n'entraînent aucun trouble d'intolérance. REVENDICATION Procédé de solubilisation, au moment de l'emploi, d'un principe actif lipophile dans une solution aqueuse, en vue de son administration par voie intraveineuse, caracté- risé en ce que l'on prépare une solution contenant au moins un principe actif lipophile, de la lécithine ou un autre phospholipide dont la température de transition de phase est inférieure à la température ambiante, au moins un agent conservateur et au moins un solvant organique (ou un mélange solvant-eau) atoxique par voie intraveineuse, miscible à l'eau, dans Iequel les autres composés sont-solubles.