Brevet FR2584722A1 — publié le 19870116

Dans la demande de brevet PCT 84 00489 ont e te decrits des dérivés de benzamides de formule générale utiles comme antiarythmiques. Dans la demande de brevet neerlandais 73 05482 et le brevet americain 3 993 656 ont e te décrits des dérivés de naphtyridines-1,8 de structure La présente invention concerne de nouveaux amides substitues repondant à la formule générale leur préparation et les médicaments qui les contiennent. Dans la formule générale (I), - soit le symbole R représente un radical quinolyle-2, benzyle, styryle ou phényle substitué par un atome de brome, un radical trifluorométhyle ou alcoyloxycarbonyle ou substitué par un atome de chlore en position -3 ou un radical dialcoylamino en position -4 ou par 3 radicaux alcoyloxy, et le symbole R' représente un atome d'halogène, un radical phényle, phénoxy, chloro-4 phénoxy ou anilino, - soit le symbole R représente un radical dichlorophényle, benzoyle ou anilino et le symbole R' représente un atome d'halogène, un radical phényle ou anilino, - soit le symbole R représente un radical phényle ou alcoyloxyphé- nyle et le symbole R' représente un radical phényle, chloro-4 phénoxy, anilino ou pyrrolidinyle-1, étant entendu que les radicaux alcoyle cités ci-dessus sont droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle R est défini comme précédemment à l'exception de représenter un radical anilino, et R' a la définition correspondante, peuvent être préparés par action d'un acide de formule générale R - COOH (Il) dans laquelle R est défini comme précédemment, ou d'un dérivé réactif de cet acide, sur une amine de formule générale dans laquelle R'est défini comme précédemment. Lorsque l'on met en oeuvre l'acide de formule générale (II), on opère en présence d'un agent de condensation peptidique tel qu'un carbodiimide (par exemple le dicyclohexylcarbodiimide) ou le N,N' -carbonyldiimidazole ou 1 'éthoxy-2 ethoxycarbonyl-1 dihydro-1,2 quinoléine, dans un solvant organique tel qu'un éther (par exemple tétrahydrofuranne, dioxanne, glyme, diglyme), un amide (par exemple diméthylformamide), un nitrile (par exemple acétonitrile), un solvant chloré (par exemple chlorure de méthylène, dichloréthane ou chloroforme) ou un hydrocarbure aromatique (par exemple toluène), à une température comprise entre OOC et la température de reflux du mélange réactionnel. De préférence on opère à 200C. Lorsque l'on met en oeuvre un dérivé réactif de l'acide de formule générale (II) il est possible de faire réagir l'anhydride, un anhydride mixte, un halogénure d'acide ou un ester [qui peut être choisi parmi les esters activés ou non de l'acide de formule générale (11)1. On opère alors soit en milieu organique, éventuellement en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base organique azotée (par exemple une trialcoylamine, une pyridine, le diaza-1,8 bicyclo t5.4.0] undecène-7 ou le diaza-1,5 bicyclo [4.3.0] nonème-5), dans un solvant tel que cité ci-dessus, ou un mélange de ces solvants, à une température comprise entre OOC et la température de reflux du mélange réactionnel, soit en milieu hydroorganique biphasique en présence d'une base alcaline ou alcalino-terreuse (soude, potasse) ou d'un carbonate ou bicarbonate d'un métal alcalin ou alcalino terreux à une température comprise entre 0 et 400C. Il est également possible d'opérer sans solvant à la température de fusion du mélange réactionnel. Eventuellement le dérivé réactif de l'acide peut être préparé in situ. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle le symbole R est un radical anilino, peuvent être préparés par action d'isocyanate de phényle sur une amine de formule générale (III) dans laquelle R' représente un atome d'halogène, un radical phényle ou anilino. On opère généralement dans un solvant organique tel qu'un éther (tétrahydrofuranne, dioxanne par exemple), un solvant chloré (chlorure de méthylène, dichloréthane, chloroforme par exemple) ou un amide (diméthylformamide par exemple), à une température comprise entre 0 et 800C. Les acides de formule générale (II) peuvent être préparés par application des méthodes ci-dessous ou par analogie avec ces méthodes - lorsque le symbole R représente un radical alcoyloxyphényle selon la méthode décrite par S.M. Mac ELVAIN et T.P. CARNEY, J. Amer. Chem. Soc. , 68, 2592 (1946). - lorsque le symbole R représente un radical alcoyloxycarbonylphényle selon les méthodes décrites par K.G. RUTHERFORD et coll., J.Org. Chem., 28, 582 (1963), par B.H. CHASE J. Chem. Soc, 1334 (1963) ou par S. KASINA, J. Pharm. Sci., 63, 1155 (1974); - lorsque R est un radical trialcoyloxyphényle, selon la méthode décrite par E. KASZTREINER et coll., Biochem. Pharmacology, 11, 651 (1962). Les amines de formule générale (III) dans laquelle le symbole R' représente un radical phénoxy, chloro-4 phénoxy, anilino ou pyrrolidinyle-1, peuvent être préparées à partir de l'amine correspondante de formule générale (III) dans laquelle R' est un atome d'halogène (de préférence un atome de chlore), par action respectivement du phénol, du chloro-4 phénol, de l'aniline ou de la pyrrolidine. Lorsque l'on veut obtenir une amine de formule générale (III) dans laquelle R' est un radical phénoxy ou chloro-4 phénoxy, on opère en milieu basique ou en présence de l'alcoolate correspondant. La réaction s'effectue généralement en présence d'une base forte (soude, potasse, hydroxyde d'ammonium quaternaire, éthylate de sodium par exemple), à une température comprise entre 50 et 1500C, ou bien en présence de l'alcoolate correspondant (par exemple l'alcoolate de sodium), dans un solvant tel qu'un amide (diméthylformamide par exemple) ou un éther (tétrahydrofuranne, diméthoxyéthane par exemple), ou sans solvant, en présence d'un excès de dérivé hydroxylé à une température comprise entre 700C et la température de reflux du mélange réactionnel. Lorsque l'on met en oeuvre l'alcoolate, celui-ci est obtenu préalablement par action du sodium sur l'alcool à une température comprise entre 20 et 80 C, ou par action de l'hydrure de sodium à une température comprise entre 0 et 200C dans un solvant tel que le diméthylformamide, le diméthoxyéthane, ou le tétrahydrofuranne. Il n'est pas nécessaire d'isoler l'alcoolate obtenu pour le mettre en oeuvre dans la réaction suivante. Lorsque l'on veut obtenir une amine de formule générale (III) dans laquelle R' est un radical anilino ou pyrrolidinyle-1, la réaction s'effectue avec ou sans solvant à une température comprise entre 50 et 1500C. A titre de solvant on utilise avantageusement le diméthylformamide, le dichlorométhane, ou le tétrahydrofuranne. Les amines de formule générale (III) peuvent également être préparées par application des méthodes décrites ci-après dans les exemples ou par application ou par analogie avec les méthodes décrites par - S. CARBONI, Gazz. Chim. Italiana, 96, 1456 (1966); - J.F. HARPER et D.G. WIBBERLEY, J. Chem. Soc., (C) 2985 (1971). Les nouveaux amides selon la présente invention peuvent être purifiés le cas échéant, par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie. Les produits de formule générale (I) présentent des propriétés immunostimulantes particulièrement intéressantes. L'activité immunostimulante a été mise en évidence in vitro à des concentrations molaires comprises entre 10 5 et 10 dans la stimulation de l'activité cytostatique des macrophages péritonéaux de la souris vis-à-vis des cellules tumorales P815 selon une technique inspirée de M.I.C. GYONGYOSSI et coll., Cell. Immunol., 45, 1 (1979), et in vivo chez la souris, on observe une stimulation des réactions de défense contre l'infection a Klebsiella pneumoniae à des doses comprises entre 0,2 et 20 mg/kg i.p. selon une technique inspirée de M.A. PARANT et coll., Infect. Immun., 27, 826 (1980). Un avantage de l'activité immunostimulante des produits est leur utilisation comme agent anti-infectieux ayant notamment la possibilité de lutter contre des germes devenus résistants aux antibiotiques traditionnels. Par ailleurs, les produits selon l'invention présentent une faible toxicité : leur DL50 par voie orale chez la souris est soit comprise entre 300 et 900 mg/kg, soit supérieure à 900 mg/kg. Les exemples suivants donnés à titre non limitatif, illustrent la présente invention. EXEMPLE 1 A une solution de 3 g d'acide bromo-3 benzoïque dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute 2,4 g de N,N'carbonyldiimidazole. On observe un dégagement gazeux immédiat. Le mélange est agité pendant 2 heures à une température voisine de 200C, jusqu'à fin du dégagement gazeux. On ajoute ensuite 2,4 g d'amino-2 phényl-7 naphtyridine-1,8 et on chauffe à reflux pendant 20 heures. Le mélange est versé dans 500 cm3 d'eau distillée. Le précipité formé est séparé par filtration, lavé à l'eau et séché à l'air. Le produit obtenu (3,8 g - F = 170-1750C) est dissous dans 400 cm3 d'acétonitrile bouillant. Après 4 heures de refroidissement à 40C, le solide cristallisé est séparé par filtration, lavé par 3 fois 10 cm3 d'acétonitrile et séché à 40"C sous pression réduite (0,07 kPa). On obtient 3,2 g de N-(phényl-7 naphtyridine-1,8 yl-2) bromo-3 benzamide fondant à 1750C. L'amino-2 phényl-7 naphtyridine-1,8 peut être préparée par application de la méthode décrite par J.F. HARPER, D.G. WIBBERtEY, J. Chem. Soc. (C) 2985 (1971). EXEMPLE 2 On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 10,4 g d'acide quinoléine carboxylique-2, de 13 g de N,N'-carbonyldiimidazole et de 7,2 g d'amino-2 chloro-7 naphtyridine-1,8. Après refroidissement à 40C, le solide cristallisé est séparé par filtration, lavé par 5 fois 50 cm3 d'eau distillée et séché à l'air. Le produit obtenu (7,4 g - F = 260"C) est dissous dans un mélange de 200 cm3 de diméthylformamide et de 200 cm3 de méthanol. Après 3 heures de refroidissement à 4 C, le solide cristallisé est séparé par filtration, lavé par 3 fois 15 cm3 de méthanol et séché à 35"C sous vide réduit (0,07 kPa). On obtient 3,6 g de N-(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2) quinoléine carboxamide-2 fondant à 275"C. EXEMPLE 3 On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exem- ple 1, mais à partir de 10,9 g d'acide phénylacétique, de 13 g de N,N'-carbonyldiimidazole et de 10,8 g d'amino-2 chloro-7 naphtyri dine-1,8. Le produit obtenu par précipitation dans l'eau (13,5 g; F = 184"C) est dissous dans 210 cm3 d'acétonitrile bouillant. Après 1 heure de refroidissement à 40C, le solide cristallisé est séparé par filtration, lavé par 10 cm3 d'acétonitrile et séché à 450C sous pression réduite (0,07 kPa). On obtient 11,3 g de N-(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2) phénylacétamide fondant à 187"C. EXEMPLE 4 A une suspension de 7,2 g d'amino-2 chloro-7 naphtyridine-1,8 dans 80 cm3 de pyridine, on ajoute 7,3 g de chlorure de cinnamoyle. Après 2 heures d'agitation à 200C, la suspension obtenue est versée dans 500 cm3 d'eau distillée. La suspension est filtrée, lavée par 3 fois 50 cm3 d'eau et séchée à 50C sous pression réduite (0,07 kPa). Le solide obtenu (10,6 g; F = 2630C) est dissous dans 1200 cm3 de propanol-1 bouillant. Après 4 heures de refroidissement à 40C, le solide cristallisé est séparé par filtration, lavé par 3 fois 50 cm3 de propanol-1, 2 fois 50 cm3 d'oxyde de diéthyle et séché à 50"C sous pression réduite (0,07 kPa). On obtient 11,4 g de N-(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2) phényl-3 propènamide fondant à 263"C. EXEMPLE 5 On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exem- ple 1, mais à partir de 6 g d'acide bromo-3 benzoSque de 4,9 g de N,N'-carbonyldiimidazole et de 3,6 g d'amino-2 chloro-7 naphtyridine-1,8. Le mélange réactionnel est versé dans 100 cm3 d'eau distillée et extrait par 200 cm3 de chlorure de méthylène. Après décantation et séchage sur sulfate de magnésium, la solution chlorométhylénique est concentrée à sec sous pression réduite (4 kPa) pour obtenir 10,2 g d'un solide qui est purifié par chromatographie sur une colonne de 3 cm de diamètre contenant 200 g de silice (0,063-0,2 mm) en éluant par un mélange (98-2 en volumes) de chlorure de méthylène-méthanol.On recueille des fractions de 40 cm3, les fractions 11 à 16 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (4 kPa) pour obtenir 7,1 g d'un solide fondant à 2220C. Ce produit est dissous dans 300 cm3 d'éthanol bouillant. Après 2 heures de refroidissement à 40C, le solide cristallisé est séparé par filtration, lavé par 3 fois 20 cm3 d'éthanol, 2 fois 20 cm3 d'oxyde de diéthyle et séché à 40"C sous pression réduite (4 kPa). On obtient 8,7 g de N-(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2) bromo-3 benzamide fondant à 2240C. EXEMPLE 6 On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exem- ple 1, mais à partir de 6 g d'acide bromo-3 benzoïque, de 4,9 g de N,N'-carbonyldiimidazole et de 5,9 g d'amino-2 phénoxy-7 naphtyridine-1,8. Le produit obtenu par précipitation dans l'eau (9,8 g F = 188-1920C) est dissous dans 300 cm3 d'acétonitrile. Après 1 heure de refroidissement à 49C, le solide cristallisé est séparé par filtration, lavé par 3 fois 10 cm3 d'acétonitrile et séché à 400C sous pression réduite (0,07 kPa). On obtient 5,4 g de N-(phénoxy-7 naphtyridine-1,8 yl-2) bromo-3 benzamide fondant à 194"C. L'amino-2 phénoxy-7 naphtyridine-1,8 peut être préparée de la façon suivante On chauffe pendant 20 heures à 1200C un mélange composé de 27 g d'amino-2 chloro-7 naphtyridine-1,8, de 141 g de phénol et de 19,8 g de potasse en pastilles à 85%. Le mélange obtenu est repris par 300 cm3 d'une solution aqueuse de soude 4N et extrait par 250 cm3 de chlorure de méthylène. La phase aqueuse est extraite à nouveau par 2 fois 200 cm3 de chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont lavés par 2 fois 150 cm3 de soude 4N puis 250 cm3 d'eau distillée, séchés sur sulfate de magnésium et concentrés à sec à 400C sous pression réduite (4 kPa). Le produit obtenu (30,5 g ; F = 190-1940C) est dissous dans 400 cm3 d'acétonitrile bouillant. Après 2 heures de refroidissement à 40C, le solide cristallisé est séparé par filtration, lavé par 20 cm3 d'acétonitrile et séché à 45"C, sous pression réduite (0,07 kPa). On obtient 23,4 g d'amino-2 phénoxy-7 naphtyridine-1,8 fondant à 1960C. EXEMPLE 7 On opère d'une manière-analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 10 g d'acide trifluorométhyl-4 benzolque, de 8,4 g de N,N'-carbonyldiimidazole et de 5,9 g d'amino-2 chloro-7 naphtyridine-1,8. Le produit obtenu par précipitation dans l'eau (11,5 g; F = 236"C) est dissous dans 250 cm3 d'acétonitrile bouillant. Après 4 heures de refroidissement à 40C, le solide cristallisé est séparé par filtration, lavé par 2 fois 20 cm3 d'acétonitrile et séché à 450C sous pression réduite (0,07 kPa). On obtient 9 g de N-(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2) trifluorométhyl-4 benzamide fondant à 2360C. EXEMPLE 8 A une suspension de 7,2 g d'amino-2 chloro-7 naphtyridine-1,8 et de 4,4 g de téréphtalate de méthyle et de potassium dans 80 cm3 de toluène, on ajoute en 10 minutes 1,55 g de chlorure de phosphoryle. Le mélange réactionnel est ensuite chauffé pendant 5 heures à reflux. La suspension obtenue est filtrée, lavée par 3 fois 20 cm3 de toluène, 3 fois 20 cm3 d'eau distillée, 3 fois 20 cm3 d'éthanol et séché à 500C sous pression réduite (0,07 kPa). Le solide obtenu (9 g; fondant au-dessus de 2600C) est purifié par chromatographie sur une colonne de 4 cm de diamètre contenant 150 g de silice (0,040 - 0,063 mm) en éluant par un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (98-2 en volumes).On recueille des fractions de 50 cm3, les fractions 21 à 72 sont concentrées à sec sous pression réduite (4 kPa) pour obtenir 5,1 g d'un solide qui est dissous dans 1000 cm3 de propanol-1 bouillant. Après 3 heures de refroidissement à 40C, le solide cristallisé est séparé par filtration, lavé par 3 fois 20 cm3 de propanol-1, 3 fois 20 cm3 d'oxyde de diéthyle puis séché à 500C sous pression réduite (0,07 kPa). On obtient 4,3 g de N-(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2) méthoxycarbonyl-4 benzamide fondant à 2750C. Le téréphtalate de méthyle et de potassium peut être préparé par la méthode décrite par B.W. HOTTEN Ind. Eng. Chem., Int. Ed., 49, 1691 (1957). EXEMPLE 9 On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 14,9 g d'acide diméthylamino-4 ben zolque de 14,6 g de N,N'carbonyldiimidazole et de 10,8 g d'amino-2 chloro-7 naphtyridine-1,8. Le produit brut obtenu par filtration du mélange réactionnel (6,4 g; F = 248"C) est dissous dans 95 cm3 de diméthylformamide bouillant. Après 2 heures de refroidissement à 20"C, on ajoute 95 cm3 d'eau. Le solide cristallisé est séparé par filtration, lavé par 2 fois 10 cm3 d'un mélange diméthylformamideeau (50-50 en volumes), et séché à 45"C sous pression réduite (0,07 kPa). On obtient 6,2 g de N-(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2) diméthylamino-4 benzamide fondant à 2480C. EXEMPLE 10 On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exem- ple 1, mais à partir de 17 g d'acide triméthoxy-3,4,5 benzolque de 13 g de N,N'-carbonyldiimidazole et de 8,9 g d'amino-2 chloro-7 naphtyridine-1,8. Le produit obtenu par précipitation dans l'eau (10,3 g; F = 90"C) est dissous dans 500 cm3 d'éthanol bouillant. Après 4 heures de refroidissement à 40C, le solide cristallisé est séparé par filtration, lavé par 20 cm3 d'éthanol et séché à 400C sous pression réduite (0,07 kPa). On obtient 8,2 g de N-(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2) triméthoxy-3,4,5 benzamide fondant à 21O0C. EXEMPLE 11 On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 15,3 g d'acide dichloro-3,4 benzolque, de 12,9 g de N,N'-carbonyldiimidazole et de 8,9 g d'amino-2 chloro-7 naphtyridine-1,8. Le produit obtenu par précipitation dans l'eau (17,6 g; F = 228"C) est dissous dans 900 cm3 d'éthanol bouillant. Après 2 heures de refroidissement à 40C, le solide cristallisé est séparé par filtration, lavé par 2 fois 30 cm3 d'oxyde d'isopropyle et séché à 40"C sous pression réduite (0,07 kPa). On obtient 9,2 g de N-(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2) dichloro-3,4 benzamide fondant à 230"C. EXEMPLE 12 On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 22,5 g d'acide phénylglyoxylique, de 32,4 g de N,N'-carbonyldiimidazole et de 18 g d'amino-2 chloro-7 naphtyridine-1,8. Après refroidissement du mélange réactionnel, le solide cristallisé est séparé par filtration, lavé par 5 fois 100 cm3 d'eau distillée puis 2 fois 50 cm3 d'éther éthylique, et séché à l'air. Le produit obtenu (14,4 g; F sup. à 250"C) est dissous dans un mélange de 100 cm3.de diméthylformamide et 300 cm3 de méthanol. Après 1 heure de refroidissement à 40C, le solide cristallisé est séparé par filtration, lavé par 3 fois 50 cm3 de méthanol et séché à 400C sous pression réduite (0,07 kPa). On obtient 10,7 g de chloro-2 phénylglyoxyloylamino-7 naphtyridine-1,8 fondant à 273 -2750C. EXEMPLE 13 On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 12,6 g d'acide benzoïque, de 7,45 g de N,N'-carbonyldiimidazole et de 12,6 g d'amino-2 (chloro-4 phénoxy)-7 naphtyridine-1,8. Le produit obtenu par précipitation dans l'eau (13 g; F = 100"C) est purifié par chromatographie sur une colonne de 4 cm de diamètre contenant 200 g de silice (0,040 - 0,063 mm) en éluant par du chlorure de méthylène et en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 10 à 25 sont concentrées au 9/10e du volume initial. Après 2 heures de refroidissement à OOC, le solide cristallisé est séparé par filtration, lavé par 2 fois 5 cm3 d'oxyde de diéthyle et séché à 400C sous pression réduite (0,07 kPa).On obtient 4 g de N-[(chloro-4 phénoxy)-7 naphtyridine-1,8 yl-2j benzamide fondant à 1480C. L'amino-2 (chloro-4 phénoxy)-7 naphtyridine-1,8 peut être préparée de la façon suivante On chauffe pendant 8 heures à 140"C un mélange composé de 1,8 g d'amino-2 chloro-7 naphtyridine-1,8, de 12,85 g de chloro-4 phénol et de 1,1 g de potasse en pastilles à 85%. Le mélange réactionnel est versé dans 200 cm3 d'eau distillée et alcalinisé jusqu'à pH = 10 par de la soude 4N. La suspension obtenue est filtrée et lavée à l'eau distillée jusqu'à pH environ 7. Le solide obtenu est séché à l'air pour donner 2 g d'amino-2 (chloro-4 phénoxy)-7 naphtyridine-1,8 fondant à 1770C. EXEMPLE 14 On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 6,5 g d'acide benzoïque de 8,6 g de N,N'-carbonyldiimidazole et de 8,6 g d'amino-2 (pyrrolidinyl-1)-7 naphtyridine-1,8. Le produit obtenu par précipitation dans l'eau (13 g; F = 1100C) est dissous dans 85 cm3 d'acétonitrile bouillant. Après 2 heures de refroidissement à 40C le solide cristallisé est séparé par filtration, lavé par 15 cm3 d'acétonitrile et séché à 40"C sous pression réduite (0,07 kPa). On obtient 11,5 g de N-[(pyrrolidinyl-1)-7 naphtyridine-1,8 yl-2] benzamide fondant à 1300C. L'amino-2 (pyrrolidinyl-1)-7 naphtyridine-1,8 peut être préparée de la façon suivante On chauffe pendant 2 heures à 90"C un mélange de 36 g d'amino-2 chloro-7 naphtyridine et de 250 cm3 de pyrrolidine. La suspension obtenue est filtrée, lavée par 150 cm3 d'oxyde de diéthyle puis 4 fois 100 cm3 d'eau. 11 g du solide obtenu après séchage à l'air (37 g; F = 249"C) sont dissous dans 550 cm3 d'acétonitrile bouillant. Après refroidissement à 40C pendant 1 heure, le solide cristallisé est séparé par filtration, lavé par 20 cm3 d'acétonitrile et séché à 400C sous pression réduite (0,07 kPa). On obtient 8,3 g d'amino-2 (pyrrolidinyl-l)-7 naphtyridine-1,8 fondant à 2510C. EXEMPLE 15 On opère d'une manière-analogue à celle décrite à ltexem- ple 1, mais à partir de 7,6 g d'acide méthoxy-4 benzolque de 9,7 g de N,N'-carbonyldiimidazole et de 13,3 g d'amino-2 phényl-7 naphty ridine-1,8. Le mélange réactionnel est versé dans 400 cm3 d'eau distillée et extrait par 2 fois 200 cm3 d'acétate d'éthyle. Après lavage à l'eau et séchage sur sulfate de magnésium, les extraits organiques sont concentrés à sec sous pression réduite (4 kPa) pour obtenir 14,5 g d'une huile épaisse. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur une colonne de 4,2 cm de diamètre contenant 300 g de silice (0,040 - 0,063 mm) en éluant par du chlorure de méthylène.On recueille des fractions de 100 cm3; les fractions 12 à 25 sont concentrées à sec sous pression réduite (4 kPa) pour obtenir 13,4 g d'un solide fondant vers 60"C qui est dissous dans 425 cm3 d'acétate d'éthyle bouillant. Après 2 heures de refroidissement à 40C, le solide obtenu est séparé par filtration, lavé par 2 fois 15 cm3 d'acétate d'éthyle et séché à 400C sous pression réduite (0,07 kPa). On obtient 7,5 g de N-(phényl-7 naphtyridine-1,8 yl-2) méthoxy-4 benzamide fondant à 1870C. L'amino-2 phényl-7 naphtyridine-1,8 peut être préparée selon la méthode décrite par J.F. HARPER et D.G. WIBBERLEY J. Chem. Soc.(C) 2985 (1971). EXEMPLE 16 On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 6,1 g d'acide méthoxy-4 benzorque, de 6,5 g de N,N'-carbonyldiimidazole et de 7 g d'amino-2 anilino-7 naphtyridine-1,8. Le produit obtenu par précipitation dans l'eau (12 g) est dissous dans 140 cm3 d'éthanol bouillant. Après 1 heure de refroidissement à 40C le solide cristallisé est séparé par filtration, lavé par 10 cm3 d'éthanol et séché à 450C sous pression réduite (0,07 kPa). On obtient 4,5 g de N-(anilino-7 naphtyridine-1,8 yl-2) méthoxy-4 benzamide fondant à 2450C. L'amino-2 anilino-7 naphtyridine-1,8 peut être obtenue de la façon suivante Une suspension de 9 g d'amino-2 chloro-7 naphtyridine-1,8 dans 19,6 g d'aniline est chauffée pendant 19 heures à 1200C. La suspension obtenue est filtrée, lavée avec 3 fois 15 cm3 d'oxyde de diéthyle et séchée à l'air. Le solide brut obtenu (14 g; F = 19O0C) est ensuite dissous dans 700 cm3 d'éthanol bouillant. Après 2 heures de refroidissement à 40C, le produit cristallisé est séparé par filtration, lavé par 25 cm3 d'éthanol et séché à l'air. On obtient 7,2 g d'amino-2 anilino-7 naphtyridine-1,8, fondant à environ 2500C. EXEMPLE 17 A une solution de 17,9 g d'amino-2 chloro-7 naphtyridine-1,8 dans 600 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute 15,5 g d'isocyanate de phenyle et chauffe à environ 60"C pendant 15 heures. Après refroidissement du mélange, le solide cristallisé est séparé par filtration, lavé par 3 fois 50 cm3 d'éther éthylique et séché à l'air. On obtient 25,2 g de produit brut fondant à 270"C. 15 g de ce produit sont purifiés dans les conditions suivantes : le produit est dissous dans un mélange de 200 cm3 de diméthylformamide et 125 cm3 d'acétonitrile. Après 5 heures de refroidissement à 200C, le solide cristallisé est séparé par filtration, lave par 3 fois 30- cm3 d'acétonitrile et séché à 400C sous pression réduite (0,07 kPa). On obtient 10,1 g de N-(chloro-7 naphtyridine-l,8 yl-2)-N'-phénylurée fondant à 2760C. La présente invention concerne également les médicaments qui contiennent les produits de formule (I) à l'état pur ou sous forme de compositions dans lesquelles ils sont associes à un adjuvant, un diluant et/ou un enrobage compatibles et pharmaceutiquement acceptables. Ces médicaments peuvent être employés par voie orale, rectale, parentérale, percutanée ou intranasale. Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (généralement dans des capsules de gélatine) ou des granulés Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluantes, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent egalement comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions selon l'invention pour administration parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive ou des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage.Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions selon l'invention pour administration intranasale ou parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales en particulier l'huile d'olive, d'amande ou de coco et des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants ou dispersants (lécithine de soja). La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation, par chauffage ou par addition d'un agent conservateur. Elles peuvent être présentées sous forme de compositions solides stériles qui seront dissoutes au moment de l'emploi dans un milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire. Les compositions pour administration percutanée sont les crèmes, pommades, lotions et liniments, dans lesquels le produit actif est associé à des excipients liquides ou pâteux, de préférence en association avec un véhicule favorisant la migration percutanée. Les médicaments et composition selon l'invention sont particulièrement utiles en thérapeutique humaine par leur action anti-infectieuse et immunorestauratrice. En thérapeutique humaine, les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement; elles sont généralement comprises entre 1 et 500 mg par jour par voie orale, ou comprises entre 0,1 et 50 mg par jour par voie parentérale pour un adulte. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent une composition selon l'invention. EXEMPLE A On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 5 mg de produit actif ayant la composition suivante - N-(phényl-7 naphtyridine-1,8 yl-2) bromo-3 benzamide 0,005 g - amidon ........................................ 0,100 g - silice précipitée 0,018 g - stéarate de magnésium............................... magnésium O, 002 g EXEMPLE B On prépare selon la technique habituelle un soluté injectable ayant la composition suivante - N-(phényl-7 naphtyridine-1,8 yl-2) méthoxy-4 benzamide 0,020 g - propylèneglycol 1 cm3 - eau pour préparations injectables q.s.p 2 cm3. REVENDICATIONS 1 - Un nouveau dérivé d'amide substitué, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale dans laquelle - soit le symbole R représente un radical quinolyle-2, benzyle, styryle ou phényle substitué par un atome de brome, un radical trifluorométhyle ou alcoyloxycarbonyle, ou substitué par un atome de chlore en position -3 ou un radical dialcoylamino en position -4, ou par 3 radicaux alcoyloxy et le symbole R' représente un atome d'halogène, un radical phényle, phénoxy, chloro-4 phénoxy ou anilino, - soit le symbole R représente un radical dichlorophényle, benzoyle ou anilino et le symbole R' représente un atome d'halogène, un radical phényle ou anilino, - soit le symbole R représente un radical phényle ou alcoyloxyphényle et le symbole R' représente un radical phényle, chloro-4 phénoxy, anilino ou pyrrolidinyle-l, étant entendu que les radicaux alcoyle cités ci-dessus sont droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone. 2 - Un procédé de préparation d'un dérivé d'amide selon la revendication 1, pour lequel R est défini comme dans la revendication 1, à l'exception de représenter un radical anilino, et R' a la définition correspondante, caractérisé en ce que l'on fait agir un acide de formule générale R-COOH dans laquelle R est défini comme ci-dessus, ou un dérivé réactif de cet acide sur une amine de formule générale dans laquelle R' est défini comme dans dans la revendication 1. 3 - Un procédé de préparation d'un dérivé d'amide selon la revendication 1, pour lequel R est un radical anilino et R' a la définition correspondante donnée dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir l'isocyanate de phényle sur une amine de formule générale dans laquelle R' représente un atome d'halogène, ou un radical phényle ou anilino. 4 - Médicament caractérisé en ce qu'il contient au moins un produit selon la revendication 1 à l'état pur ou en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.