Brevet FR2583979A1 — publié le 19870102

- 1 - 2583979 La présente invention a pour objet un procédé de préparation en série de seringues auto-injectables pour médicament lyophilisé, disposées dans un conteneur étanche, ainsi qu'un dispositif pour la mise en oeuvre de ce procédé. On connaissait déjà des vaccins lyophilisés présentés sous forme de doses unitaires dans un conteneur auto-injectable, ce conteneur étant un tube souple constituant une seringue auto-injectable sans piston; voir brevet US n 4.022.206. La préparation en série de seringues autoinjectables contenant un médicament lyophilisé pose des problèmes difficiles à résoudre en raison du fait que la lyophilisation doit avoir lieu alors que les seringues sont ouvertes, et la fermeture des seringues à l'aide des pistons soulève des difficultés en raison de la présence du gaz emprisonné dans la seringue, ce qui oblige, en pratique, à effectuer cette fermeture dans l'appareil lyophilisateur lui-même. D'autres difficultés proviennent du fait que le produit lyophilisé n'est protégé que par l'extrémité inférieure du piston, qui joue également le rôle de bouchon. Mais en raison de son utilisation comme piston, ce bouchon-piston ne doit pas être très adhérent au verre et ne confère donc qu'une étanchéité limitée. Or, le produit lyophilisé dans la seringue est très avide d'eau. Il est donc nécessaire de prévoir un conditionnement de la seringue terminée dans un tube de verre fermé par un bouchon déshydratant. Toutefois, l'expérience a montré que dans certains cas, le lyophilisat est plus avide d'eau que le bouchon déshydratant et que l'humidité éventuellement introduite lors du conditionnement de la seringue dans ledit tube peut, à la longue, pénétrer dans la seringue et altérer le produit lyophilisé. La présente invention a pour objet un procédé permettant de remédier à ces difficultés et d'obtenir des seringues autoinjectables contenant un médicament lyophilisé, disposées dans un conteneur étanche, par des opérations simples effectuées dans les meilleures conditions d'homogénéité et de stérilité. Une caractéristique importante du procédé de l'invention est que la seringue est déjà disposée dans le conteneur lors de la lyophilisation et que l'obturation de la seringue et du conteneur est effectuée à l'intérieur même de l'appareil lyophilisateur, à la fin de l'opération de lyophilisation. L'invention a pour objet un procédé de préparation en série de seringues auto-injectables pour médicament lyophilisé, disposées dans un tube étanche, lesdites seringues étant du type comprenant un corps tubulaire dont - 2 2583979 l'extrémité inférieure est adaptée pour recevoir une aiguille d'injection, et un piston constitué par une tige dont l'extrémité inférieure comporte une partie de section élargie pouvant coulisser avec frottement à l'intérieur dudit corps tubulaire et dont l'extrémité supérieure comporte un bord élargi formant poussoir, caractérisé par le fait: - que l'on obture l'extrémité inférieure desdits corps tubulaires à l'aide de moyens d'obturation amovibles; - que l'on dispose verticalement une pluralité de tubes d'étanchéité sur un support approprié qui les maintient de façon que leurs extrémités supérieures ouvertes soient toutes sensiblement au même niveau, lesdits tubes d'étanchéité ayant des dimensions suffisantes pour pouvoir contenir l'ensemble seringue-piston; - que l'on dispose verticalement dans chaque tube d'étanchéité un corps de seringue; - que l'on maintient ledit corps de seringue de sorte que le tube d'étanchéité et le corps de seringue qu'il contient soient disposés de façon sensiblement coaxiale; - que l'on introduit dans chaque corps tubulaire ainsi disposé une dose unitaire du médicament en solution dans un solvant; - que l'on dispose dans chaque tube d'étanchéité, au-dessus du corps de seringue, un piston suspendu par son poussoir, de façon amovible à l'extrémité inférieure d'un bouchon adaptable sur ledit tube d'étanchéité, de sorte que ledit piston soit sensiblement dans l'axe du corps de seringue et que l'extrémité inférieure dudit piston soit située au-dessus de l'extrémité supérieure du corps de seringue, ledit bouchon étant maintenu dans une position pour laquelle ledit tube d'étanchéité n'est pas obturé ou n'est pas entièrement obturé, pour obtenir ainsi un ensemble constituant un système nor clos dans lequel l'espace interne, dans les tubes d'étanchéité et au-dessus d ladite solution dans les corps de seringues, est en communication avec l'extérieur du système; - que l'on introduit ledit système dans un appareil à lyophiliser; - que l'on effectue l'opération de lyophilisation; - que l'on introduit ensuite dans l'appareil à lyophiliser un gaz inerte à une pression prédéterminée inférieure à la pression atmosphérique; - que l'on applique alors auxdits bouchons une poussée verticale vers le bas de façon que lesdits bouchons viennent obturer complètement lesdits tubes d'étanchéité tandis que lesdits pistons, solidaires desdits bouchons, se trouvent introduits dans lesdits corps tubulaires jusqu'à une position d'enfoncement maximum prédéterminée; - 3 - 2583979 - et que l'on introduit ensuite ledit gaz inerte dans l'appareil à lyophiliser jusqu'à ce que la pression atteigne la pression atmosphérique. Dans des modes d'exécution particuliers, le procédé de la présente demande peut encore présenter les caractéristiques suivantes, prises isolément ou en combination: - on utilise des corps de seringues dont la partie supérieure comporte une partie élargie en collerette formant des oreilles de maintien, en association avec des tubes d'étanchéité munis d'une restriction annulaire à une hauteur telle que lesdits corps de seringues se trouvent suspendus et maintenus correctement centrés dans le tube d'étanchéité par le contact desdites oreilles avec ladite restriction annulaire - on applique ladite poussée verticale à l'aide d'un vérin intérieur dont est muni l'appareil à lyophiliser. La présente invention a également pour objet un dispositif destiné à la mise en oeuvre du procédé ci-dessus. Ce dispositif est essentiellement caractérisé par le fait qu'il comprend des tubes d'étanchéité munis d'une restriction annulaire située à une distance du fond du tube légèrement supérieure à la longueur du corps tubulaire de seringue muni desdits moyens d'obturation amovibles, lesdits tubes d'étanchéité ayant une longueur totale suffisante pour pouvoir contenir les corps de seringue surmontés de leur piston, Dans des modes de réalisation préférés, le dispositif comprend en outre des bouchons de forme particulière pour lesdits tubes d'étanchéité, lesdits bouchons comportant des moyens permettant de loger ledit poussoir et ainsi d'accrocher temporairement le piston en le maintenant suspendu sous le bouchon. En outre, le bouchon peut être muni sur une partie de sa longueur, sauf au voisinage de son extrémité supérieure, d'au moins une entaille verticale mettant en communication l'intérieur du tube d'étanchéité avec l'extérieur, même lorsque ledit bouchon est partiellement inséré, par sa partie inférieure, dans le tube d'étanchéité. L'invention a également pour objet un bouchon destiné à la mise en oeuvre du procédé décrit ci-dessus. Ce bouchon est caractérisé par le fait qu'il comporte des moyens permettant d'accrocher et de maintenir suspendue l'extrémité supérieure, comportant une partie élargie, d'une tige de piston, et qu'il comporte en outre, sur une partie de sa longueur, sauf au voisinage de son extrémité supérieure, au moins une entaille longitudinale permettant de mettre en communication le voisinage de la partie inférieure du bouchon avec le voisinage extérieur d'une partie médiane dudit bouchon. -4 2583979 Le bouchon, de forme générale cylindrique, comporte un corps de diamètre sensiblement égal au diamètre du tube d'étanchéité, ledit corps étant généralement surmonté par une partie élargie destinée à rester à l'extérieur du tube d'étanchéité et permettant de saisir le bouchon pour l'Ster lors de l'utilisation de la seringue. Pour permettre la communication du tube avec l'extérieur, le bouchon peut comporter par exemple, soit une entaille longitudinale, soit deux entailles longitudinales diamétralement opposées. La surface cylindrique du bouchon destinée à entrer en contact avec le tube d'étanchéité peut comporter un ou plusieurs bourrelets annulaires destinés à améliorer l'étanchéité. Dans un mode de réalisation particulier,le bouchon comporte à son extrémité inférieure une entaille transversale ayant une forme complémentaire de la forme du poussoir, cette entaille transversale permettant d'accrocher et de maintenir suspendue la partie élargie, formant poussoir, de l'extrémité supérieure de la tige de piston. Dans ce cas, l'entaille longitudinale peut être réalisée comme un prolongement de ladite entaille transversale. Dans un autre mode de réalisation, le bouchon comporte dans sa partie inférieure un évidement cylindrique axial dont le diamètre est sensiblement celui du poussoir. Cet évidement est réalisé sur une hauteur légèrement supérieure à celle de l'entaille longitudinale, avec laquelle il communique. Lors de l'utilisation, on enfonce la partie supérieure du piston dans l'évidement jusqu'à contact du poussoir avec le fond de la partie évidée. On peut munir le fond de la partie évidée d'une gorge latérale circulaire destinée à favoriser l'accrochage du poussoir. On notera enfin que le bouchon peut être réalisé en deux parties, avec deux matériaux différents: par exemple une partie supérieure en caoutchouc, de façon à favoriser l'étanchéité, et une partie inférieure en matière synthétique plus rigide, permettant de mieux diriger le piston lors de son introduction dans le corps de la seringue. L'invention va maintenant être décrite plus en détail en faisant référence aux modes de réalisation particuliers décrits dans les dessins annexés, dans lesquels: - la figure 1 représente une vue schématique en coupe d'un tube d'étanchéité; - la figure 2 est une vue schématique en coupe du tube d'étanchéité dans lequel est disposé un corps de seringue; - la figure 3 est une vue schématique en coupe analogue à la figure 2, dans laquelle le tube d'étanchéité est muni en outre d'un bouchon auquel - 5 - 2583979 est accroché un piston, ledit bouchon étant représenté dans la position qu'il occupe pendant l'opération de lyophilisation; - la figure 4 est une vue schématique en coupe analogue à la figure 3, mais dans laquelle le bouchon est représenté dans la position d'obturation du tube d'étanchéité, position qu'il occupe après l'opération de lyophilisation; - la figure 5 est une vue en perspective d'un mode de réalisation particulier du bouchon pour le tube d'étanchéité; - et la figure 6 est une vue en coupe axiale d'un autre mode de réalisation du bouchon et de la partie supérieure d'un tube d'étanchéité. On voit sur les dessins que le tube d'étanchéité 1 à extrémité supérieure ouverte est muni, sensiblement à mi-hauteur, d'une restriction annulaire 2. Le corps de seringue 3, muni à son extrémité inférieure d'un dispositif d'obturation amovible 4 connu en soi, comporte à son extrémité supérieure une partie élargie en forme de collerette constituant des oreilles de maintien 5, 6 qui viennent en contact avec la restriction annulaire 2, de sorte que le corps de seringue 3 se trouve suspendu et correctement centré dans le tube d'étanchéité 1. Le piston 7 est constitué par une tige 8 munie à son extrémité inférieure d'une partie 9 de section élargie pouvant coulisser avec frottement à l'intérieur du corps de seringue 3. Le piston est muni à son extrémité supérieure d'une partie élargie formant poussoir 10. Le bouchon 11 comporte à son extrémité inférieure une entaille 12 permettant l'accrochage temporaire du piston 7 par son poussoir 10. Cette entaille comporte un prolongement vertical 18 vers le haut. Le fonctionnement du dispositif est le suivant: On dispose les corps de seringues 3 munis de leur moyen d'obturation 4 dans les tubes 1. Les corps de seringues se trouvent ainsi suspendus et correctement centrés du fait du contact des oreilles 5, 6 avec la restriction annulaire 2. Les tubes d'étanchéité contenant Jes corps de seringues sont disposés dans un support approprié non représenté et l'ensemble est stérilisé selon les méthodes usuelles. On procède ensuite à la répartition, selon les méthodes connues, de doses unitaires de la solution médicamenteuse 13 dans chaque seringue. On place ensuite au-dessus de la seringue l'ensemble constitué par le bouchon 11 et le piston 7, dans la position représentée à la figure 3. On voit que le bouchon 11 n'est que partiellement inséré dans Je tube 1 et que l'entaille 18 permet la communication de l'intérieur des tubes 1 et 3 avec l'extérieur. - 6 _ 2583979 Les tubes de verre ainsi équipés sont introduits dans une machine lyophiliser (non représentée). La lyophilisation est effectuée de façon classique. Sur la figure 4, la référence 13a désigne le lyophilisat obtenu en fin de lyophilisation. En fin d'opération, un système de bouchage constitué par un vérin (non représenté) enfonce les bouchons 11 porteurs des pistons 7. Les pistons qui sont solidaires des bouchons 11 se trouvent alors introduits dans les corps de seringues 3 et viennent donc obturer la seringue en même temps que 0 les bouchons 11 obturent complètement les tubes d'étanchéité 1, comme le montre la figure 4. Ainsi, toute l'opération est effectuée dans les conditions de déshydratation existant dans le lyophilisateur en fin de lyophilisation, ce qui empêche toute incorporation parasite d'humidité. Au moment de l'emploi, l'utilisateur extrait l'ensemble bouchon- seringue en 8tant le bouchon 11 qui est par exemple un bouchon de caoutchouc. Il désolidarise ensuite la seringue du bouchon, et utilise alors l seringue, dans laquelle le lyophilisat 13a est parfaitement conservé, dans le conditions usuelles d'utilisation de telles seringues. Comme on le voit sur le mode de réalisation de la figure 5, le bouchon 11 de forme générale cylindrique comporte à son extrémité supérieure une partie de section élargie 14 permettant d'assurer la fermeture étanche d tube 1, et à son extrémité inférieure une autre partie de section élargie 1E permettant le maintien en position stable du bouchon lorsqu'il n'est que partiellement inséré dans le tube 1 (figure 3). D'autre part, le bouchon 11 comporte à son extrémité inférieure un entaille transversale 12 de direction diamétrale comportant notamment une partie en retrait 16, 16a constituant un logement pour le poussoir 10 du piston 7, ledit poussoir se trouvant maintenu par la partie en saillie 17, 1l sur laquelle il repose. L'entaille 12 est prolongée vers le haut par l'entaille 18 dont la fonction a déjà été indiquée plus haut. On voit que la forme spéciale du bouchon 11 permet un accrochage temporaire du piston 7, un positionnement temporaire au sommet du tube 1 (figure 3), pendant la lyophilisation, assurant le passage de la vapeur d'ea vers l'extérieur, et permet aussi, après enfoncement dudit bouchon, une étanchéité satisfaisante de l'ensemble bouchon 11-tube 1. Sur la figure 6, on a représenté un autre mode de réalisation du bouchon, inséré dans le tube d'étanchéité 1 (dont seule l'extrémité supérieur est représentée). La partie inférieure du bouchon comporte un évidement 19 dont le fond 20 est muni d'une gorge latérale 21 circulaire destinée à - 7 - favoriser l'accrochage du poussoir. On voit sur la figure 6 l'une des deux fentes longitudinales 22, diamétralement opposées, destinées à permettre la communication entre l'intérieur et l'extérieur du tube d'étanchéité lors de la lyophilisation. Le bouchon de la figure 6 à été réalisé en deux parties, la partie supérieure 23 étant en caoutchouc et la partie inférieure 24 étant réalisée en un matériau synthétique plus rigide. La partie supérieure 23 comporte un bourrelet annulaire 25 d'étanchéité. On peut assembler les deux parties 23 et 24 par encliquetage sur un raccord rigide, par exemple métallique, occupant la partie creuse 25. On voit que l'extrémité supérieure du tube d'étanchéité 1 a une forme permettant le sertissage avec une capsule déchirable classique. - 8 - 2583979 REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation en série de seringues auto-injectables pour médicament lyophilisé, disposées dans un tube étanche, lesdites seringues étant du type comprenant un corps tubulaire dont l'extrémité inférieure est adaptée pour recevoir une aiguille d'injection et un piston constitué par une tige dont l'extrémité inférieure comporte une partie de section élargie pouvant coulisser avec frottement à l'intérieur dudit corps tubulaire et dont l'extrémité supérieure comporte un bord élargi formant poussoir, caractérisé par le fait: - que l'on obture l'extrémité inférieure desdits corps tubulaires (3) à l'aide de moyens d'obturation amovibles (4); - que l'on dispose verticalement une pluralité de tubes d'étanchéité (1) sur un support approprié qui les maintient de façon que leurs extrémités supérieures ouvertes soient toutes sensiblement au même niveau, lesdits tubes d'étanchéité ayant des dimensions suffisantes pour pouvoir contenir l'ensemble seringue et piston; - que l'on dispose verticalement dans chaque tube d'étanchéité un corps de seringue (3); que l'on maintient. ledit corps de seringue de façon que le tube d'étanchéité (1) et le corps de seringue (3) qu'il contient soient disposés de façon sensiblement coaxiale; - que l'on introduit dans chaque corps tubulaire (3) ainsi disposé une dose unitaire du médicament en solution dans un solvant; - que l'on dispose dans chaque tube d'étanchéité (1), au-dessus du corps de seringue (3), un piston (7) suspendu par son poussoir (10), de façon amovible, à l'extrémité inférieure d'un bouchon (11) adaptable sur ledit tube d'étanchéité, de sorte que ledit piston soit sensiblement dans l'axe du corps de seringue et que l'extrémité inférieure dudit piston soit située au-dessus de l'extrémité supérieure du corps de seringue, ledit bouchon étant maintenu dans une position pour laquelle ledit tube d'étanchéité n'est pas obturé ou n'est pas entièrement obturé, pour obtenir ainsi un ensemble constituant un système non clos dans lequel l'espace interne, dans les tubes d'étanchéité et au-dessus de ladite solution dans les corps de seringues, est en communication avec l'extérieur du système; - que l'on introduit ledit système dans un appareil à lyophiliser; - que l'on effectue l'opération de lyophilisation; - que l'on introduit ensuite dans l'appareil à lyophiliser un gaz inerte à une pression prédéterminée inférieure à la pression atmosphérique; - que l'on applique alors aux bouchons (11) une poussée verticale vers le bas de façon que lesdits bouchons viennent obturer complètement - - 2583979 lesdits tubes d'étanchéité (1) tandis que lesdits pistons (7), solidaires desdits bouchons, se trouvent introduits dans lesdits corps tubulaires (3) jusqu'à une position d'enfoncement maximum prédéterminée; - et que l'on introduit ensuite ledit gaz inerte dans l'appareil à lyophiliser jusqu'à ce que la pression atteigne la pression atmosphérique. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on utilise des corps de seringues dont la partie supérieure comporte des oreilles de maintien (5, 6), en association avec des tubes d'étanchéité (1) munis d'une restriction annulaire (2) à une hauteur telle que lesdits corps de seringues (3) se trouvent suspendus et maintenus correctement centrés dans le tube d'étanchéité (1) par le contact desdites oreilles avec ladite restriction annulaire. 3. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé par le fait que l'on applique ladite poussée verticale à l'aide d'un vérin intérieur dont est muni l'appareil à lyophiliser. 4. Dispositif pour la mise en oeuvre du procédé tel que défini dans l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait qu'il comprend des tubes d'étanchéité (1) munis d'une restriction annulaire (2) à une distance du fond du tube légèrement supérieure à la longueur du corps tubulaire de seringue (3) muni du moyen d'obturation amovible (4), lesdits tubes d'étanchéité ayant une longueur totale suffisante pour pouvoir contenir les corps de seringues surmontés de leur piston. 5. Dispositif selon la revendication 4, caractérisé par le fait qu'il comprend en outre des bouchons (11) pour lesdits tubes d'étanchéité (1), lesdits bouchons comportant à leur extrémité inférieure des moyens (12, 21) permettant de loger ledit poussoir (10) et ainsi d'accrocher temporairement le piston (7) en le maintenant suspendu sous le bouchon. 6. Dispositif selon la revendication 5, caractérisé par le fait que lesdits bouchons (11) comportent en outre, sur une partie de leur longueur, sauf au voisinage de leur extrémité supérieure, une entaille verticale (19, 22) mettant en communication l'intérieur des tubes d'étanchéité (1) avec l'extérieur. 7. Bouchon destiné à la mise en oeuvre du procédé de l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé par le fait qu'il comporte dans sa partie inférieure soit une entaille transversale (12) soit un évidement axial (21) ayant une forme permettant d'accrocher et de maintenir suspendue la partie élargie, formant poussoir, d'une tige de piston, et qu'il comporte en outre, sur une partie de sa longueur, sauf au voisinage de son extrémité supérieure, une entaille longitudinale (18, 22) permettant de mettre en communication le voisinage de la partie inférieure du bouchon avec le voisinage extérieur d'une partie médiane dudit bouchon-