Brevet FR2576022A1 — publié le 19860718

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la pristinamycine IIB de formule générale: B O NH CH3,. R., ' OCHO CH,^ o CHI (o)n leurs sels, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Dans la formule générale (I), le symbole R représente: - soit un radical hétérocyclyle à 4 à 7 chaînons contenant 1 ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre et éventuellement substitué par un radical alcoyle, - soit un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par 1 ou 2 radicaux cycloalcoylamino contenant 3 à 6 chalnons, alcoylamino, dialcoylamino ou dialcoylcarbamoyloxy (les parties alcoyle de ces 2 derniers radicaux pouvant éventuellement former avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle à 4 à 7 chaînons contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre et éventuellement substitué par un radical alcoyle) ou par 1 ou plusieurs hétérocycles à 4 à 7 chaînons contenant 1 ou 2 hétéro- atomes choisis parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre et éventuel- lement substitué par un radical alcoyle, et le symbole n égale 1 ou 2. Il est entendu que les radicaux et portions alcoyle cités ci-dessus sont droits ou ramifiés et contiennent sauf mention spéciale 1 à 10 atomes de carbone. Il est également entendu que les produits de formule générale (I) présentent des formes isomères, et que les isomères et leurs mélanges entrent dans le cadre de la présente invention. Lorsque R représente un radical hétérocyclyle, ce radical peut être choisi à titre d'exemple parmi: azétidinyle-3, pyrroli- dinyle-3, pipéridyle-3 ou -4 ou azépinyle-3 ou -4. Lorsque R représente un radical hétérocyclylalcoyle, le radical hétérocyclyle peut Utre choisi à titre d'exemple parmi les radicaux cités ci-dessus ou les radicaux azitidinyle-2, pyrrolidi- dinyle-2, pipéridyle-2, azepinyle-2, morpholino, thiomorpholino, pipgrazinyle, alcoyl-4 pipérazinyle, quinolyle, isoquinolyle ou imidazolyle. Lorsque R contient un radical dialcoylamino ou dialcoyl- carbamoyloxy dont les parties alcoyle forment avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées un hétérocycle, ce dernier peut itre choisi à titre d'exemple parmi: azétidinyle-1, pyrrolidinyle-1, pipéridino, azépinyle-1, morpholino, thiomorpholino, pipérazi- nyle-1, alcoyl-4 pipérazinyle-1, N-alcoyl homopipérazinyle-1, imidazolyle. A titre d'exemple on peut notamment citer les produits de formule générale (I) suivants: - (azétidinyl-3)sulfinyl-26 pristinamycine IIB (pyrrolidinyl-3)sulfinyl-26 pristinamycine IIB - (méthyl-1 pyrrolidinyl-3) sulfinyl-26 pristinamycine IIB - (éthyl-1 pyrrolidinyl-3)sulfinyl-26 pristinamycine IIB - (pipéridyl-3)sulfinyl-26 pristinamycine IIB (méthyl-1 pipéridyl-3)sulfinyl-26 pristinamycine IIB - (éthyl-1 pipéridyl3)sulfinyl-26 pristinamycine IIB - (pipéridyl-4)sulfinyl-26 pristinamycine IIB - (méthyl- pipéridyl-4)sulfinyl-26 pristinamycine B - (éthyl-1 pipéridyl-4)sulfinyl-26 pristinamycine IIB - (azépinyl-3) sulfinyl-26 pristinamycine B - (azépinyl-4)sulfinyl-26 pristinamycine IIB (azcyclopropinyl-amin2 éthyl)sulfinyl-26 pristinamycine IIB (cyclobutylamino-2-éthyl)sulfinyl-26 pristinamycine II B (cyclopentylamino-2 éthyl)sulfinyl-26 pristinamycine IIB (cyclohextylamino-2 éthyl)sulfinyl-26 pristinamycine IIB - (méthylamino-2 éthyl)sulfinyl-26 pristinamycine IIB - (étcyclohexylamino-2 éthyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB - (propylamino-2 éthyl)sulfinyl-26 pristinamycine IIB - (thisopropylamino-2 éthyl)sulfinyl-26 pristinamycine IIB - (propylamino-2 éthyl)sulfinyl-26 pristinamycine II B (isopropylamino-2 éthyl)sulfinyl-26 pristinamycine II B - (butylamino-2 éthyl)sulfinyl-26 pristinamycine Il - (i.butylamino-2 éthyl)sulfinyl-26 pristinamycine IIB - (n.déctylamino-2 éthyl)sulfinyl-26 pristinamycine IIB - (diméthylamino-2 éthyl)sulfinyl-26 pristinamycine IIB - (diéthylamino-2 éthyl)sulfinyl-26 pristinamycine IIB - (dipropylamino-2 éthyl)sulfinyl-26 pristinamycine IIB - (diisopropylamino-2 éthyl)sulfinyl- 26 pristinamycine IIB - (diisobutylamino-2 éthyl)sulfinyl-26 pristinamycine IIB (diisobutylamino-2 éthyl)sulfinyl-26 pristinamycine IIB - [(azitidinyl-1)-2 éthyl]sulfinyl-26 pristinamycine IIB [(pyrrolidinyl-1)-2 éthyl]sulfinyl-26 pristinamycine IIB - (pipéridino-2 éthyl)sulfinyl-26 pristinamycine IIB - [(azépinyl-1)-2 éthyl]sulfinyl-26 pristinamycine I"B - - (morpholino-2 éthyl)sulfinyl-26 pristinamycine IIB - (thiomorpholino-2 éthyl)sulfinyl-26 pristinamycine IIB - E(pipérazinyl1)-2 éthyl]sulfinyl-26 pristinamycine IIB - [(méthyl-4 pipérazinyl-1)-2 éthyl]sulfinyl-26 pristinamycine IIB - [(méthyl-4 homopipérazinyl-1)-2 éthyl]sulfinyl-26 pristinamycine IIB - [(imidazolyl-1)-2 éthyl]sulfinyl26 pristinamycine IIB - (diméthylaminocarbamoyloxy-2 éthyl)sulfinyl-26 pristinamycine IIB - (diéthylaminocarbamoyloxy-2 éthyl)sulfinyl-26 pristinamycine IIB - (diisopropylaminocarbamoyloxy-2 éthyl)sulfinyl-26 pristinamycine IIB - [(méthyl-4 pipérazinyl-1)carbamoyloxy-2 éthyl] sulfinyl-26 pristinamycine II.'.. B - t(azétidinyl-2)-2 éthylsulfinyl-26 pristinamycine IIB - [(azétidinyl3)-2 éthyl]sulfinyl-26 pristinamycine IIB - [(pyrrolidinyl-2)-2-éthyl] sulfinyl-26 pristinamycine IIB - [(pyrrolidinyl-3)-2 éthyl]sulfinyl-26 pristinamycine IIB - [(pipéridyl-2)-2 éthyllsulfinyl-26 pristinamycine IIB - [(pipéridyl-3)-2 éthyl]sulfinyl-26 pristinamycine IIB - [(pipéridyl4)-2 éthyl]sulfinyl-26 pristinamycine IIB - [(piperidyl-4)-2 ithyl] sulfinyl-26 pristinamycine II 2S76022 - [(azepinyl-2)-2 éthyl]sulfinyl-26 pristinamycine iB - [(azepinyl-3)-2 ithyl]sulfinyl-26 pristinamycine IIB - [(azpinyl-4)-2 éthyl]sulfinyl-26 pristinamycine IIB - (morpholino-2 éthyl)sulfinyl-26 pristinamycine IIB (thiomorpholino-2 éthyl)sulfinyl-26 pristinamycine IIB - [(pipérazinyl-1)2 éthyl]sulfinyl-26 pristinamycine IIB - [(méthyl-4 pipérazinyl-1)-2 éthyl]sulfinyl-26 pristinamycine IIB - [(quinolyl-3)-2 éthyl]sulfinyl-26 pristinamycine IIB - [(quinolyl-4)-2 éthyl]sulfinyl-26 pristinamycine IIB - [(tétrahydro-1,2,3,4 isoquinolyl-2)-2 gthyl]sulfinyl-26 pristinamycine IIB -[(isoquinolyl-1)-2 éthyI]sulfinyl-26 pristinamycine IIB (imidazolyl-2 éthyl)sulfinyl-26 pristinamycine IIB -(cyclopropylamino-3 propyi)sulfinyl-26 pristinamycine IIB - (cyclobutylamino-3 propyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB - (cyclopentylamino-3 propyl)sulfinyl-26 pristinamycine IIB -(cyclohexylamino-3 propyl)sulfinyl-26 pristinamycine II.B (méthylamino-3 propyl)sulfinyl-26 pristinamycine IIB - (éthylamino-3 propyl)sulfinyl-26 pristinamycine IIB - (propylamino-3 propyl)sulfinyl-26 pristinamycine II - (isopropylamino-3 propyl)sulfinyl-26 pristinamycine IIB - (butisopropylamino-3 propyl)sulfinyl-26 pristinamycine IIB - (i. butylamino-3 propyl)sulfinyl-26 pristinamycine IIB - (n.dbutcylamino-3 propyl)sulfinyl-26 pristinamycine IIB - (n.dimthylamino-3 propyl)sulfinyl26 pristinamycine IIB - (dimthylamino-3 propyl)sulfinyl-26 pristinamycine IB -(dithpropylamino-3 propyl)sulfinyl-26 pristinamycine IIB (ditsopropylamino-3 propyl)sulfinyl-26 pristinamycine IIB - (dibutylamino3 propyl)sulfinyl-26 pristinamycine IIB - (diisopropylamino':3e'propyl) sulfinyl-26 prïstinamycine iI - ( d b u t y a m i n - 3 p o p y l s u l f n y l - 6 p r s t t n m y c t e l B - (diisobutylamino-3 propyl)sulfinyl26 pristinamycine IIB - [(azetidinyl-1)-3 propyl]sulfinyl-26 pristinamycine IIB - [t(pyrrolidinyl-1)-3 propyl]sulfinyl-26 pristinamycine IIB - (pipéridino-3 propyl)sulfinyl-26 pristinamycine IIB [(azepinyl-1)-3 propyl]sulfinyl-26 pristinamycine IIB - (morpholino-3 propyl)sulfinyl-26 pristinamycine IIB - (thiomorpholino-3 propyl)sulfinyl26 pristinamycine IIB - [(pipérazinyl-1)-3 propyl]sulfinyl-26 pristinamycine IIB - [(méthyl-4 pipérazinyl-1)-3 propyl]sulfinyl-26 pristinamycine IIB - [(méthyl-4 homopipérazinyl-1)-3 propyl]sulfinyl-26 pristinamycine IIB - [(imidazolyl-1)-3 propyl]sulfinyl-26 pristinamycine IIB - (diméthylaminocarbamoyloxy-3 propyl)sulfinyl-26 pristinamycine IIB (diéthylaminocarbamoyloxy-3 propyl)sulfinyl-26 pristinamycine IIB (diisopropylaminocarbamoyloxy-3 propyl)sulfinyl-26 pristinamycine IIB [(méthyl-4 pipérazinyl-1)carbamoyloxy-3 propyl]sulfinyl-26 pristinamycine IIB - [(azétidinyl-2)-3 propyl]sulfinyl-26 pristinamycine IIB [(azétidinyl-3)-3 propyl]sulfinyl-26 pristinamycine IIB - [(pyrrolidinyl2)-3 propyl]sulfinyl-26 pristinamycine IIB - [(pyrrolidinyl-3)-3 propyl] sulfinyl-26 pristinamycine IIB - [(pipéridyl-2)-3 propyl]sulfinyl-26 pristinamycine IIB - [(pipéridyl-3)-3 propyl]sulfinyl-26 pristinamycine IIB - [(pipéridyl-4)-3 propyllsulfinyl-26 pristinamycine IIB - [(azépinyl2)-3 propyl]sulfinyl-26 pristinamycine IIB - [(azépinyl-3)-3 propyl] sulfinyl-26 pristinamycine IIB - [(azépinyl-4)-3 propyl]sulfinyl-26 pristinamycine IIB - (morpholino-3 propyl)sulfinyl-26 pristinamycine IIB (thiomorpholino-3 propyl)sulfinyl-26 pristinamycine IIB (thiomorpholino-3 propyl)sulfinyl-26 pristinamycine IlIB - [(pipérazinyl1)-3 propyl]sulfinyl-26 pristinamycine IIB - [(méthyl-4 pipérazinyl-1)-3 propyl]sulfinyl-26 pristinamycine IIB - [(quinolyl-3)-3 propyl]sulfinyl26 pristinamycine IIB - [(quinolyl-4)-3 propyl]sulfinyl-26 pristinamycine IIB - [(tétrahydro-1,2,3',4-isoquinolyl-2)-3 propyl]sulfinyl-26 pristinamycine IIB - [(isoquinolyl-1)-3 propyl]sulfinyl-26 pristinamycine IIB - (imidazolyl-3 propyl)sulfinyl-26 pristinamycine IIB 2S76022- - (cyclopropylamino-1 propyl-2)sulfinyl-26 pristinamycine IIB (cyclobutylamino-1 propyl-2)sulfinyl-26 pristinamycine IIB (cyclopentylamino-1 propyl-2)sulfinyl-26 pristinamycine IIB (cyclohexylamino-1 propyl-2)sulfinyl-26 pristinamycine IIB - (méthylamino1 propyl-2)sulfinyl-26 pristinamycine IIB - (éthylamino-1 propyl-2) sulfinyl-26 pristinamycine IIB - (propylamino-1 propyl-2)sulfinyl-26 pristinamycine IIB - (isopropylamino-1 propyl-2)sulfinyl-26 pristinamycine IIB - (butisopropylamino-1 propyl-2)sulfinyl-26 pristinamycine IIB (i.butylamino-1 propyl-2)sulfinyl-26 pristinamycine IIB (n.décbutylamino-1 propyl-2)sulfinyl-26 pristinamycine IIB - (n. dimécthylamino-1 propyl-2)sulfinyl-26 pristinamycine IIB - (diméthylamino1 propyl-2)sulfinyl-26 pristinamycine IIB - (dithpropylamino-1 propyl-2) sulfinyl-26 pristinamycine IIB - (disopropylamino-1 propyl-2)sul finyl-26 pristinamycine IIB - (dibutisopropylamino- 1 propyl-2)sulfinyl-26 pristinamycine IIB - (disobutylamino-1 propyl-2)sulfinyl-26 pristinamycine IIB - (diisobutyl-amino-1 propyl-2]sulfinyl-26 pristinamycine IIB [(aztpyrrolidinyl-l)-l propyl-2]sulfinyl-26 pristinamycine IIB (pipyrroidinylo-1)- propyl-2)sulfinyl-26 pristinamycine IIB (pipéridino-1 propyl-2)sulfinyl-26 pristinamycina II B - [(azépinyl-1)-l propyl-2]sulfinyl-26 pristinamycine IIB - (morpholino- 1 propyl-2)sulfinyl-26 pristinamycine IIB - - (thiomorpholino-1 propyl-2) sulfinyl-26 pristinamycine IIB - [(pipérazinyl-1)-l propyl-2]sulfinyl-26 pristinamycine IIB - [(méthyl-4 pipérazinyl-1)-l propyl-2]sulfinyl-26 pristinamycine IIB - [(méthyl-4 homopipérazinyl-1)-l propyl-2]sulfinyl-26 pristinamycine IIfB" B - [(imidazolyl-1)-l propyl-2]sulfinyl-26 pristinamycine IIB - (diméthylaminocarbamoyloxy-1 propyl-2)sulfinyl-26 pristinamycine IIB B - (diéthylaminocarbamoyloxy-1 propyl-2)sulfinyl-26 pristinamycine IB - (diisopropylaminocarbamoyloxy-1 propyl-2)sulfinyl-26 pristinamycine IIB 2S76022 - [(méthyl-4 pipérazinyl-1)carbamoyloxy-1 propyl-2]sulfinyl-26 pristinamycine IIB - (aztidiny-2)-1 propyl-2]sulfinyl-26 pristinaycine t(azgtidinyl-3)-l propyl-2]sulfinyl-26 pristinamycine IIB - [(aztpyrrolidinyl-2)-1 propyl-2]sulfinyl-26 pristinamycine IIB t(pyrrolidinyl-3)-1 propyl-2]sulfinyl-26 pristinamycine IIB [(pyriproidinyl-2)-1 propyl-2]sulfinyl-26 pristinamycine IIB [(pipyridyl-3)-1 propyl-2]sulfinyl-26 pristinamycine IIB - - [(pipgridyl4)-l propyl-2]sulfinyl-26 pristinamycine IIB - ((azEpiny1-2)-1 propyl-2] sulfinyl-26 pristinamycine "IB - [(azépinyl-3)-I propyl-2]sulfinyl-26 pristinamycine IIB - [(azépinyl-4)-i propyl-2]sulfinyl-26 pristinamycine IIB - (morpholinylo-)-l propyl-2)sulfinyl-26 pristinamycine IIB (thazgomorpholino-)-l propyl-2)sulfinyl-26 pristinamycine IIB [(pipérazinyl-1)-l propyl-2]sulfinyl-26 pristinamycine IIB - [(méthyl-4 pipérazinyl-1)-l propyl-2]sulfinyl-26 pristinamycine IIB = - [(quinolyl-3) -1 propyl-2]sulfinyl-26 pristinamycine IIB - [(quinolyl-4)-1 propyl-2] sulfinyl-26 pristinamycine IIB - [(tétrahydro-1,2,3,4 isoquinolyl-2)-1 propyl-2]sulfinyl-26 pristinamycine IIB - -[(isoquinolyl-l)-1 propyl-2] sulfinyl-26 pristinamycine -IIB - (imidazolyl-1 propyl-2)sulfinyl-26 pristinamycine IIB - (azétidinyl-3)sulfonyl-26 pristinamycine IIB (pyrrolidinyl-3)sulfonyl-26 pristinamycine IIB - (méthyl-1 pyrrolidinyl-3) sulfonyl-26 pristinamycine IIB - (éthyl-1 pyrrolidinyl-3)sulfonyl-26 pristinamycine IIB - (pipéridyl-3)sulfonyl-26 pristinamycine IIB (méthyl-1 pipéridyl-3)sulfonyl-26 pristinamycine IIB - (éthyl-1 pipyridyi3)sulfonyl-26 pristinamycine IIB - (pipéridyl-4)sulfonyl-26 pristinamycine IIB - (méthyl-1 pipéridyl-4)sulfonyl-26 pristinamycine IIB - (thylppridyl-)sulfonyl-26 pristinamycine IIB - (éthyl-1 pipnridy1-4) sulfonyl-26 pristinamycine IIBB - (azpinyl-3)sulfonyl-26 pristinamycine IIB - (azepinyl-4)sulfonyl-26 pristinamycine IIB - (cyclopropylamino-2 éthyl)sulfonyl-26 pristinamycine IIB - (cyclobutylamino-2 éthyl)sulfonyl26 pristinamycine IIB - (cyclopentylamino-2 éthyl)sulfonyl-26 pristinamycine IIB - (cyclohexylamino-2 éthyl)sulfonyl-26 pristinamycine IIB - (méthylamino-2 éthyl)sulfonyl-26 pristinamycine IIB - (éthylamino-2 éthyl)sulfonyl-26 pristinamycine IIB - (propylamino-2 éthyl)sulfonyl-26 pristinamycine IIB - (isopropylamino-2 éthyl)sulfonyl-26 pristinamycine IIB - (butylamino-2 éthyl)sulfonyl-26 pristinamycine IIB - (i.butylamino2 éthyl)sulfonyl-26 pristinamycine IIB - (n.décylamino-2 éthyl)sulfonyl26 pristinamycine IIB - (diméthylamino-2 éthyl)sulfonyl-26 pristinamycine IIB - (diméthylamino-2 ethyl)sulfonyl-26 pristinamycine IIB (dithpropylamino-2 éthyl)sulfonyl-26 pristinamycine IIB (disopropylamino-2 é thyl)sulfony1-26 pristinamycine IIB (dipbutopylamino-2 éthyl)sulfonyl-26 pristinamycine IIB (diisobutylamino-2 éthyl)sulfonyl-26 pristinamycine IIB (dibutylamidinyo-1)-2 éthyl)sulfonyl-26 pristinamycine IIB [(pyrrolidinyl-1)-2 éthy1]su1fony1-26 pristinamycine IIB (pipéridinoisobutylamino-2 thyl)sulfonyl-26 pristnamycinamycne IIBB [(azptidinyl-1)-2 ithyl]sulfony1-26 pristinamycine IIB (morphyrrolidinylo-2 éthyl)sulfonylsulfonyl-26 pristinamycinamycine IB (thiomorpholino-2 éthyl)sulfony1-26 pristinamycine IIB - [(piprazinyl-1)2 éthyl]sulfonyl-26 pristinamycine IIB - (morpholino-2 ithyl)sulfonyl-26 pristinamycine II B -(thiomorpholino-2 athyl)sulfonyl-26 pristinamycine IIB -[(pipirazinyl-l)-2 ithyl]sulfonyl-26 pristïnamycine II B - [(méthyl4 pipérazinyl-1)-2 éthyl]sulfonyl-26 pristinamycine IIB - [(méthyl-4 homopipirazinyl-1)-2 ithyl]sulfonyl-26 pristinamycine IIB - [(imidazolyl1)-2 éthyl]sulfonyl-26 pristinamycine IIB - (diméthylaminocarbamoyloxy-2 ithyl)sulfonyl-26 pristinamycine IIB ' - (diéthylaminocarbamoyloxy-2 éthyl)sulfonyl-26 pristinamycine IIB - (diisopropylaminocarbamoyloxy-2 éthyl)sulfonyl-26 pristinamycine IIB -[(méthyl-4 pipérazinyl-l) carbamoyloxy-2 éthyl]sulfonyl-26 pristinamycine IIB - [(azétidinyl-2)-2 éthy1]sulfonyl-26 pristinamycine IIB - [(azétidinyl-3)-2 éthyl]sulfonyl26 pristinamycine IIB - [(pyrrolidinyl-2)-2 éthyl]sulfonyl-26 pristinamycine IIB - [(pyrrolidinyl-3)-2 éthyl]sulfonyl-26 pristinamycine IIB - [(pipéridyl-2)-2 éthyl]sulfonyl-26 pristinamycine IIB - [(pipéridyl3)-2 éthyl]sulfonyl-26 pristinamycine IIB - [(pipéridyl-4)-2 éthyl] sulfonyl-26 pristinamycine IIB - [(azépinyl-2)-2 éthyl]sulfonyl-26 pristinamycine IIB - [(azépinyl-3)-2 éthyl]sulfonyl-26 pristinamycine IIB - [(azépinyl-4)-2 ethyl]sulfonyl-26 pristinamycine IIB - (morpholino-2 éthyl)sulfonyl-26 pristinamycine IIB -(thiomorpholino-2 éthyl)sulfonyl-26 pristinamycine IIB - [(pipérazinyl-1)-2 éthyl]sulfonyl-26 pristinamycine IIB - [(méthyl-4 pipérazinyl-1)-2 éthyl]sulfonyl-26 pristinamycine IIB [(quinolyl-3)-2 éthyl]sulfonyl-26 pristinamycine IIB - [(quinolyl-4)-2 éthyl]sulfonyl-26 pristinamycine IIB - [(tétrahydro-1,2,3,4 isoquinolyl-2) -2 éthyl]sulfonyl-26 pristinamycine IIB -[(isoquinolyl-1)-2 éthyl] sulfonyl-26 pristinamycine IIB - (imidazolyl-2 éthyl)sulfonyl-26 pristinamycine IIB -(cyclopropylamino-3 propyl)sulfonyl-26 pristinamycine IIB - (cyclobutylamino-3 propyl)sulfonyl-26 pristinamycine "B (cyclopentylamino-3 propyl)sulfonyl-26 pristinamycine IIB 2 (cyclohexylamino-3 propyl)sulfonyl-26 pristinamycine IIB (cyclohexylamino-3 propyl)sulfonyl-26 pristinamycine IIB - (méthylamino-3 propyl)sulfonyl-26 pristinamycine IIB - (rthoylamino-3 pro pyl)sulfonyl26 pristinamycine IIB - (propylamino-3 propyl)sulfonyl-26 pristinamycine IIB - (tpropylamino-3 propyl)sulfonyl-26 pristinamycine IIB - (i. butylamino-3 propyl)sulfonyl-26 pristinamycine IIB - (n.décylamino-3 propyl)sulfonyl-2f pristinamycine IB - (isopropmthylamino-3 propyl) sulfonyl-26 pristinamycine IIB - (budiéthylamino-3 propyl)sulfonyl-26 pristinamycine IIB - (i.butylamino-3 propyl)sulfonyl-26 pristinamycine II B - (n.décylamino-3 propyl)sulfonyl-26 pristinamycine IIB (diméthylamino-3 propyl)sulfonyl-26 pristinamycine II B -(diéthylamino-3 prop'yl)sulfonyl-26 pristinamycine IIB - (dipropylamino-3 propyl)sulfonyl26 pristinamycine IB - (diisopropylamino-3 propyl)sulfonyl-26 pristinamycine IIB - (dibutylamino-3 propyl)sulfonyl-26 pristinamycine IIB - (diisobutylamino-3 propyl)sulfonyl-26 pristinamycine IIB [(azétidinyl-1)-3 propyljsulfonyl-26 pristinamycine IIB - [(pyrrolidinyl1)-3 propyl]sulfonyl-26 pristinamycine IIB - (pipéridino-3 propyl) sulfonyl-26 pristinamycine IIB - [(azepinyl-1)-3 propyl]sulfonyl-26 pristinamycine IIB - (morpholino-3 propyl)sulfonyl-26 pristinamycine IIB (thiomorpholino-3 propyl)sulfonyl-26 pristinamycine IIB - [(pipérazinyl1)-3 propyl]sulfonyl-26 pristinamycine IIB - [(methyl-4 pipérazinyl-1)-3 propyl]sulfonyl-26 pristinamycine IIB - [(méthyl-4 homopipérazinyl-1)-3 propyl]sulfonyl-26 pristinamycine IIB - [(imidazolyl-1)-3 propyl]sulfonyl26 pristinamycine IIB - (diméthylaminocarbamoyloxy-3 propyl)sulfonyl-26 pristinamycine I"B - (diéthylaminocarbamoyloxy-3 propyl)sulfonyl-26 pristinamycine IIB - (diisopropylaminocarbamoyloxy-3 propyl)sulfonyl-26 pristinamycine IIB - [(méthyl-4 pipérazinyl-1)carbamoyloxy-3 propyl] sulfonyl-26 pristinamycine IIB - [(azétidinyl-2)-3 propyl]sulfonyl-26 pristinamycine IIB - [(azétidinyl-3)-3 propyl]sulfonyl-26 pristinamycine IIB B. - [(pyrrolidinyl-2)-3 propyl]sulfonyl-26 pristinamycine IIB [(pyrrolidinyl-3)-3 propyl]sulfonyl-26 pristinamycine IIB - [(pipéridyl-2) -3- propyl]sulfonyl-26 pristinamycine IIB - [(pipéridyl-3)-3 propyl]sulfonyl-26 pristinamycine IIB. - [(pipéridyl-4)-3 propyl]sulfonyl-26 pristinamycine IIB - [(pipnridyl-4)3 propyl]sulfonyl-26 pristinamycine IIB - [(az9pinyl-2)-3 pi6y1Jsu1fony126 pristinamycine "IB - [(azepinyl-3)-3 propyl]sulfonyl-26 pristinamycine IIB - [(azepinyl-4)-3 propyl]sulfonyl-26 pristinamycine IIB - (morpholino3 propyl)sulfonyl-26 pristinamycine IIB - (thiomorpholino-3 propyl) sulfonyl-26 pristinamycine IIB - - [(pipérazinyl-1)-3 propyl]sulfonyl-26 pristinamycine IIB - [(méthyl-4 pipirazinyl-1)-3 propyl]sulfonyl-26 pristinamycine IIB - t(quinolyl-3)-3 propyl]sulfonyl-26 pristinamycine IIB - [(quinolyl-4)-3 propyl]sulfonyl-26 pristinamycine IIB [(tétrahydro-1,2,3,4 isoquinolyl-2)-3 propyl]sulfonyl-26 pristinamycine IIB - [(isoquinolyl-1)-3 propyl]sulfonyl-26 pristinamycine IIB (imidazolyl-3 propyl)sulfonyl-26 pristinamycine IIB ' - (cyclopropylamino1 propyl-2)sulfonyl-26 pristinamycine II B - (cyclobutylamino-1 propyl-2) sulfonyl-26 pristinamycine IIB - (cyclopentylamino-1 propyl-2)sulfonyl-26 pristinamycine IIB - (cyclohexylamino-1 propyl-2)sulfonyl-26 pristinamycine IIB - (méthylamino-1 propyl-2)sulfonyl-26 pristinamycine IIB - (éthylamino-1 propyl-2)sulfonyl-26 pristinamycine IIB (propylamino-1 propyl-2)sulfonyl-26 pristinamycine IIB - (isopropylamino1 propyl-2)sulfonyl-26 pristinamycine IIB - (butylamino-1 propyl-2) sulfonyl-26 pristinamycine IIB - (i.butylamino-1 propyl-2)sulfonyl-26 pristinamycine IIB - (n.décylamino-1 propyl-2)sulfonyl-26 pristinamycine IIB - (diméthylamino-1 propyl-2)sulfonyl-26 pristinamycine IIB (diéthylamino-1 propyl-2)sulfonyl-26 pristinamycine IIB - (dipropylamino1 propyl-2)sulfonyl-26 pristinamycie IB - (disopropylamino-1 propyl-2) sulfonyl-26 pristinamycine IIB - (dibutylamino-1 propyl-2)sulfonyl-26 pristinamycine IIB - - (disobutylamino-1 propyl-2)sulfonyl-26 pristinamycine IIB - [(azétidinyl-1)-1 propyl-2]sulfonyl-26 pristinamycine IIB - [(pyrrolidinyl-l)-l propyl-2]sulfonyl-26 pristinamycine II8 - (pipridylamino-1 propyl-2)sulfonyl-26 pristinamycine IIB - [(aztPinyl-l)-l propyl-2]sulfonyl-26 pristinamycine IIB (morpholino-1 propyl-2)sulfonyl-26 pristinamycine IIB - (thîomorpholino-1 propyl-2)sulfonyl-26 pristinamycine IIB - [(pipérazinyl-l)-1 propyl-2] sulfonyl-26 pristinamycine IIB - [(méthyl-4 pipérazinyl-1)-1 propyl-2] sulfonyl-26 pristinamycine IlB - [(méthyl-4 homopipérazinyl-l)-l propyl-2] sulfonyl-26 pristinamycine IIB - - [(imidazolyl-1)-l propyl-2]sulfonyl-26 pristinamycine IIB - (diméthylaminocarbamoyloxy-1 propyl-2)sulfonyl-26 pristinamycine IIB - (diéthylaminocarbamoyloxy-1 propyi-2)sulfonyl-26 pristinamycine IIB - (diisopropylaminocarbamoyloxy-1 propyl-2)sulfonyl-26 pristinamycine IIB - [(méthyl-4 pipérazinyl-1)carbamoyloxy-1 propyl-2] sulfonyl-26 pristinamycine IIB - [(azétidinyl-2)-1 propyl-2]sulfonyl-26 pristinamycine IIB - [(azétidinyl-3)-1 propyl-2]sulfonyl-26 pristinamycine IIB - [(aztpyrrolidinyl-2)-1 propyl-2]sulfonyl-26 pristinamycine IIB = [(pyrrolidinyl-3)-1 propyl-2]sulfonyl-26 pristinamycine IIB [(pipyrroidinyl-2)-1 propyl-2]sulfonyl-26 pristinamycine IIB [(pip=ridy1-3)-1 propyl-2]sulfonyl-26 pristinamycine IIB [(pipéridyl-4)-1 propyl-2]sulfonyl-26 pristinamycine IIB - [(azpinyl-2)-1 propyl-2]sulfonyl-26 pristinamycine IIB - [(azpinpridyl-3)- 1 propyl-2]sulfonyl-26 pristinamycine IIB = - [(azépinyl-4)-1 propyl-2] sulfonyl-26 pristinamycine IIB - (morphoinylo-)-l propyl-2)sulfonyl-26 pristinamycine IIB 2 - (rhomorpholino-1 propyl-2)sulfonyl-26 pristinamycine IIB - [(pprazpinyl-)-l propyl-2]sulfonyl-26 pristinamycine IIB - [(mithyl-4 pipraziny-)-l propyl-2]sulfonyl-26 pristinaycne IB pristinamycine II: - (thiomorpholino-1 propyl-2)sulfonyl-26 pristinamycine IB - [(quinolprazinyl-)-1 propyl-2]sulfonyl-26 pristinamycine IIB - [(tmtrahydro-1,2,4 pipraz3,4 isoquinol propyl-2]sulf) -1 propyl-26sulfonyl-26 pristinamycine IIB - [(isoquinolyl-3)-i propyl-2] sulfonyl-26 pristinamycine IIB - (imidazolyl-4)-l pro'pyl-2)sulfonyl-26 pristinamycine IIB - [(tétrahydro-1,2,3,4 isoquinolyl-2)-l propyl-2] sulfonyl-26 pristinamycine II B - [(isoquinolyl-1)-l.prpyl-2]sulfonyl-26 pristinamycine IlIB - (imidazolyl-1 propyl-2)sulfonyl-26 pristinamycine II B Selon l'invention, les produits de formule générale (I) peuvent être préparés par oxydation d'un dérivé de pristina- mycine IIB (à l'état de sel ou de dérivé protegé) de formule générale: O OH NH CH3.. 0 CH0 CH R dans laquelle R est défini comme précédemment. La réaction s'effectue généralement au moyen d'un agent d'oxydation éventuellement préparé in situ, en milieu aqueux ou dans un solvant organique, de préférence un solvant chloré (chlorure de méthylène, dichloro-1,2 éthane, chloroforme par exemple) ou un alcool (méthanol, t. butanol par exemple) ou un mélange de ces solvants, à une température comprise entre -40 et +50 C. Eventuellement on opère sous azote. Parmi les agents d'oxydation convenables pour obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle n = 1, peuvent être cités les peracides organiques; acides percarboxyliques ou persul- foniques (par exemple les acides peracétique, pertrifluoracétique, performique, perbenzoique, m.chloroperbenzoique, p.nitroperben- zo;que, permaléique, monoperphtalique ou p.toluènepersulfonique) ou les peracides minéraux (par exemple acide periodique ou persul- furique). Lorsque i"o'n veut obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle n = 2, on opère avantageusement en présence de dioxyde de sélénium et d'eau oxygénée, ou en présence d'un peracide par exemple l'acide pertrifluoracétique. Lorsque l'on met en oeuvre le dérivé de pristina- mycine IIB de formule générale (II) sous forme de sel, on utilise, de préférence, les sels formés avec les acides organiques, par exemple avec les acides chlorhydrique, trifluoracétique, tartrique, acétique ou benzoique. Lorsque R contient un substituant alcoylamino ou cyclo- alcoylamino, il est également possible de mettre en oeuvre un dérivé protégé du produit de formule générale (II), ce dernier peut être protégé par tout groupement protecteur d'amine dont la mise en place et l'élimination n'affectent pas le reste de la molécule; on utilise avantageusement le groupement trifluoracétyle qui peut être éliminé après la réaction par traitement par un bicarbonate alcalin (bicarbonate de sodium ou de potassium) en solution aqueuse. Les produits de formule générale (II) peuvent être préparés par action d'un produit de formule générale: R-H (III) dans laquelle R est défini comme précédemment sur le produit de formule: o OAN H OH NH CH3>. 0 CH3 O (IV) CH, c'est-à-dire la pristinamycine II.. La réaction s'effectue généralement sans solvant ou dans un solvant organique tel qu'un alcool comme le méthanol ou l'éthanol ou un solvant chloré comme le chlorure de méthylène, le dichloro-1,2 éthane ou le chloroforme, ou dans un mélange de ces solvants (par exemple chlorure de méthylène-méthanol) à une tempé- rature comprise entre 0 et 50 C. Il peut être parfois avantageux d'opérer en présence d'une amine tertiaire, par exemple la triéthylamine, ou d'une éthanolamine (diméthyléthanolamine par exemple). Il est entendu pour l'homme du métier que, lorsque R représente un radical qui contient une fonction amine secondaire pouvant interférer avec la réaction, cette dernière fonction devra être préalablement protégée avant de faire réagir le produit de formule générale (III) sur le produit de formule (IV). On peut utiliser à cet effet tout moyen habituel permettant de bloquer une fonction amine secondaire sous forme d'un radical labile. Il est particulièrement avantageux d'utiliser comme radical bloquant le radical trifluoracétyle qui peut être éliminé comme décrit précé- demment. Cependant, dans un tel cas il n'est pas absolument nécessaire d'éliminer le radical protecteur, le dérivé protégé peut être directement mis en oeuvre dans la réaction d'oxydation. Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être purifiés par les méthodes connues, par exemple par cristal- lisation, chromatographie ou extractions successives en milieu acide et basique. Pour l'homme du métier connaissant la sensibilité des synergistines en milieu alcalin, on entend par "milieu basique" un milieu juste suffisamment alcalin pour libérer la substance-mère de son sel d'addition avec un acide, c'est-à-dire un milieu dont le pH n'excède pas 7,5 à 8. Il est bien connu que les synergistines obtenues par fermentation constituent des produits très recherchés par les médecins pour le traitement de beaucoup d'affections dues à des bactéries Gram-positives (du genre Staphylocoques, Streptocoques, pneumocoques, entérocoques) et Gram-négatives (du genre Haemophilus, gonocoques, méningocoques). Toutefois ces produits présentent l'inconvénient d'être insolubles en milieu aqueux et ne peuvent donc être administrés que par voie orale, généralement sous forme de gellules, de dragées ou de comprimés. Comptetenu de cette insolubilité, il est impossible d'utiliser les synergistines connues jusqu'ici lorsque le malade n'est pas en l'état de déglutir; c'est notamment le cas en pédiatrie et en réanimation, alors que le spectre d'activité de ces produits en ferait une indication- précieuse dans un grand nombre de circonstances, par exemple dans les cas de septicémies comateuses. Les nouveaux produits selon l'invention présentent l'avantage considérable de pouvoir être solubilisés dans l'eau, généralement à l'état de sels, aux doses thérapeutiques utilisables 2S76022 et d'exalter par un phénomène de synergie l'action antibactérienne de la pristinamycine IA, de la virginiamycine S ou de dérivés de synergistines solubles de formule générale: CH3 HNCF3CHO-' O O tH &H 0 yx! dans laquelle Y représente un atome d'hydrogène ou un radical diméthylamino et 1) ou bien ---- représente une liaison simple, Z et R1 représentent un atome d'hydrogène et X représente un radical de formule générale: R _R3 -N (vI) dans laquelle: - soit R2. représente un atome d'hydrogène et R3 représente un radical hydroxy ou alcoyle éventuellement substitué par un radical carboxy, alcoyloxycarbonyle, hydroxy, alcoylamino ou dialcoylamino dont les radicaux alcoyle peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle à 4 à 7 chatnons choisi parmi azetidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, Nalcoylpipérazinyle ou azépinyle, ou bien R3 représente un radical cycloalcoyle contenant 3 à 7 atomes de carbone ou un hétérocycle saturé à 4 à 7 cha'nons choisi parmi les cycles azétidine, pyrro- lidine, pipéridine et azépine, ces hétérocycles pouvant être éventellement substitués sur l'atome d'azote par un radical alcoyle, - soit R2 représente un radical formyle ou alcoylcarbonyle et R3 représente un radical alcoyle substitué par un radical carboxy, alcoylamino ou dialcoylamino dont les radicaux alcoyle peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétéro- cycle à 4 à 7 chaînons choisi parmi azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, N-alcoylpipérazinyle ou azépinyle, ou bien R3 représente un hétérocycle à 4 à 7 cha'nons choisi parmi les cycles -azétidine, pyrrolidine, pipéridine et azépine, ces hétéro- cycles pouvant être substitués sur l'atome d'azote par un radical alcoyle, -s tR e - soit R2et R3, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle éventuellement substitué par un radical carboxy, alcoyloxy- carbonyle, hydroxy, alcoylamino ou dialcoylamino dont les radicaux alcoyle forment éventuellement avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle à 4 à 7 chaînons choisi parmi azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, N-alcoylpipérazinyle ou azépinyle -soit R et R forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle à 4 à 7 chaînons choisi parmi les cycles azétidine, pyrrolidine, pipéridine, morpholine et pipérazine éventuellement substitué par un radical alcoyle, 2) ou bien ---- représente une double liaison, X représente un atome d'oxygène et Z représente un radical de formule générale: / R4 -CH (VII) R5 défini de la manière suivante: a) soit R1 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène et R4 représente un radical pyrrolidinyl-3 thio ou pipéridyl-3 ou 4 thio (ces radicaux étant.--éventuellement substitués par un radical alcoyle) ou bien R4 représente un radical alcoylthio substitué par un ou deux radicaux hydroxysulfonyle, alcoylamino, dialcoylamino (éventuellement substitué par un radical mercapto ou dialcoylamino) ou par un ou deux cycles choisis parmi pipérazino (éventuellement substitué par un radical alcoyle ou mercaptoalcoyle),'morpholino, thiomorpholino, pipéridino, pyrrolidinyle-1, pipéridyle-2, 3 ou 4 et pyrrolidinyle-2 ou 3 (ces deux derniers cycles étant éventuel- lement substitués sur l'atome d'azote par un radical alcoyle), b) soit R1 et R5 forment ensemble une liaison de valence et R4 représente un radical pyrrolidinyl-3 amino, pipéridyl-3 ou 4 amino, pyrrolidinyl-3 oxy, pipéridyl-3 ou 4 oxy, pyrrolidinyl-3 thio, pipéridyl-3 ou 4 thio (ces radicaux étant éventuellement substitués sur l'atome d'azote du cycle par un radical alcoyle), ou bien R4 représente un radical alcoylamino, alcoyloxy ou alcoylthio substitués par un ou deux radicaux hydroxysulfonyle, alcoylamino, dialcoylamino (éventuellement substitué par un radical dialcoyl- amino), trialcoylammonio ou' imidazolyle-4 ou 5 ou par un ou deux cycles choisis parmi pipérazino (éventuellement substitué par un radical alcoyle ou mercaptoalcoyle), morpholino, thiomorpholino, pipéridino, pyrrolidinyle-1, pipéridyle-2, 3 ou 4 et pyrroli- dinyle-2 ou 3 (ces deux derniers cycles étant éventuellement substitués sur l'atome d'azote par un radical alcoyle), étant entendu que les radicaux alcoyle et portions alcoyle se rapportant aux symboles de la formule générale (V) contiennent 1 à 5 atomes de carbone et sont en chatne droite ou ramifiée. Certains des dérivés de synergistines de formule générale (V) peuvent présenter des formes isomères. I1 est entendu que ces formes isomères aussi bien que leurs mélanges peuvent etre avanta- geusement associés aux produits de formule générale (I). Les produits de formule générale (V) définis comme précédemment en 1) à l'exception de ceux pour lesquels R2 repré- sente un radical formyle ou alcoylcarbonyle, peuvent être préparés par action d'une amine de formule générale: R- HN (VIII) R3 dans laquelle R2 et R3 sont définis comme ci-dessus, sur une synergistine de formule générale: 1925 02 o NCH3 O* NO ç HNC2H o N (IX) 0 0O dans laquelle Y représente un atome d'hydrogène (virginiamycine S) ou le radical diméthylamino (pristinamycine IA), en présence d'un cyanoborohydrure alcalin. On opère généralement avec un excès d'amine de formule générale (VIII) en présence d'un cyanoborohydrure alcalin comme le cyanoborohydrure de sodium, dans un solvant organique tel qu'un alcool dans lequel on a dissous de l'acide chlorhydrique gazeux (méthanol chlorhydrique ou éthanol chlorhydrique), à une tempé- rature comprise entre 0 C et la température de reflux du mélange réactionnel, de préférence à une température voisine de 20 C. La réaction peut 9tre avantageusement effectuée en présence d'un agent de dessication tel que des tamis moléculaires. Les produits de formule générale (V) définis comme précédemment en 1) dans laquelle R2 représente un radical formyle ou alcoylcarbonyle et R3 représente un radical alcoyle substitué par un radical carboxy, alcoylamino ou dialcoylamino dont -les radicaux alcoyle forment éventuellement avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un hétérocycle à 4 à 7 chainons choisis parmi azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, alcoylpipé- razinyle ou azépinyle, ou représente un hétérocycle saturé à 4 à 7 chaînons choisi parmi les cycles azétidine, pyrrolidine, pipéridine et azépine, ces hétérocycles pouvant être substitués sur l'atome d'azote par un radical alcoyle, et Y est défini comme précédemment, peuvent être préparés par action d'un produit de formule générale: R6 -CO - Q (X) dans laquelle R6 représente un atome d'hydrogène ou- un radical alcoyle et Q représente un atome d'halogène ou un radical alcoyl- carbonyloxy, sur-un produit de formule générale: 2576022-- CH3 CNH2C H3 N CH3 o t - o 0 II 3 O t O 3 dans laquelle Y est défini comme précédemment et R' a la définition de R3 correspondante donnée ci-dessus. La réaction s'effectue généralement dans un solvant organique tel que la pyridine, dans un solvant chloré (chlorure de méthylène) ou un éther (tétrahydrofuranne) en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base organique comme la triéthylamine ou une base minérale telle qu'un carbonate ou un bicarbonate alcalin comme le bicarbonate de sodium, en opérant à une tempé- rature comprise entre 0 et 80 C. Il est entendu que, lorsque R'3 représente un radfcal contenant une fonction amine secondaire, ladite fonction doit être protégée avant de faire réagir le produit de formule générale (X) sur le produit de formule générale (XI). La protection s'effectue dans les conditions décrites précédemment pour la préparation du produit de formule générale (II). Il est également entendu que, lorsque R2 et/ou R3, dans la formule générale (VIII), représentent un radical contenant une fonction amine secondaire, cette dernière doit être préalablement protégée avant de faire réagir le produit de formule générale (VIII) sur le produit de formule générale (IX). Le blocage et le déblocage s'effectuent comme décrit précédemment. Les produits de formule générale (V) définis comme précédemment en 2), pour lesquels Y est défini comme précédemment et les autres symboles sont définis comme précédemment en 2) a) peuvent être préparés par action d'un produit de formule générale: R'4-H (XII) dans laquelle R'4 a la définition de R4 donnée précédemment en 2) a) sur le produit de formule générale: CH3 Hly HCH3 0 0N Yy C 0 d d dans laquelle Y est défini comme précédemment. On opère généralement dans un solvant organique tel qu'un alcool comme le méthanol ou un solvant chloré comme le chloroforme ou un mélange de ces solvants, à une température comprise entre 0 C et la température de reflux du mélange réactionnel, de préférence à une température voisine de 20 C. Les produits de formule générale (XIII) peuvent être préparés par action d'un borohydrure alcalin tel que le cyanoboro- hydrure de sodium sur un produit de formule générale: CH3 (XIV? CH o CH3 HN CN O ON - M "- CH3 ".......' dans laquelle Y est défini comme précédemment. On opère généralement dans un solvant organique tel qu'un éther comme le t9trahydrofuranne ou un alcool par exemple l'isopro- panol en présence d'un acide tel que l'acide trifluoroacétique, à une température comprise entre 0 C et la température de reflux du mélange réactionnel, de préférence à une température voisine de C. Les produits de formule générale (XIV) peuvent être obtenus par action d'un produit de formule: CH3\ X1 "xl, N - CH (XV) CH3 X2 dans laquelle ou bien X1 représente un radical alcoyloxy et X2 représente un radical alcoyloxy ou diméthylamino, ou bien X et X2 représentent tous les deux un radical diméthylamino, sur un produit de formule générale (IX). Dans la pratique, il est avantageux de faire réagir le tert-butoxy bis(diméthylamino) méthane sur le produit de formule générale (IX), en opérant dans un solvant organique tel qu'un solvant chloré comme le dichloro-1,2 éthane ou un amide (diméthyl- formamide par exemple) à une température comprise entre 0 C et C, de préférence à une température voisine de 20 C. Les produits de formule générale (XV) peuvent être préparés selon les méthodes décrites par H. BREDERECK et coll., Chem. Ber., 101, 41 et 3058 (1968) et Chem. Ber., 106, 3725 (1973). Les produits de formule générale (V) dans laquelle Y est défini comme précédemment et les autres symboles sont définis comme précédemment en 2) b) à l'exception pour R4 de représenter un radical pyrrolidinyl-3 oxy, pipéridyl-3 ou 4 oxy ou alcoyloxy éventuellement sub'titués comme défini en 2) b), peuvent être préparés par action d'un produit de formule générale: -R"I - H (XVI) dans laquelle R"4 a la définition de R4 donnée ci-dessus, sur un produit de formule générale (XIV) dans laquelle Y est défini comme précédemment. La réaction s'effectue en milieu organique, en présence d'un acide (par exemple l'acide acétique ou un mélange d'acide acétique et de quantités catalytiques d'acide trifluoracétique), en présence ou non d'un solvant, à une température comprise entre O et 50 C; de préférence à une température voisine de 20 C. Le cas échéant, le solvant peut être choisi parmi les solvants organiques comme les éthers (tétrahydrofuranne), les alcools (éthanol) et les solvants chlorés (chlorure de méthylène ou chloroforme par exemple). Les produits de formule générale (V) dans laquelle Y est défini comme précédemment et les autres symboles sont définis comme précédemment en 2) b) peuvent être préparés par action d'un produit de formule générale: R"' -H (XVII) dans laquelle R"'4 est défini comme R4 en 2) b), sur un produit de formule générale C oCH3 NY HN 023O N Zi H (XVIII) 0O H N dans laquelle Y est' défini comme précédemment et Z1 représente un radical tosyloxy, acétyloxy, triméthylsilyloxy ou dialcoyloxyphos- phoryloxy dont les parties alcoyle contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chatne droite ou ramifiée, ou bien Z1 représente un atome de chlore. On opère généralement dans un solvant organique tel qu'un éther comme le tétrahydrofuranne, un alcool comme l'éthanol ou un solvant chloré (chlorure de méthylène ou chloroforme par exemple) à aolqo ap amoqu un a3uasadaz lz çz 91î9nbhe sulp (IIIAX) evIaug aTnm.uo; ap iTnpoid un iualqo anod (lxx) Z1ci a(9H9D) : alnmo; ap zTnpoid un,p uoTID,T app uaTq no ( -aolqo ap amolu un lazuespadai op uoTzdaoxe,i B Z nod zuammapepozd eauuop uOTITUT;p. OZ - e Iz la eu$Oàleqp amoze un aiuasuadai X allanbul suep (XX) x-g z a: leaug elnmu-oj ap iTnpoad unp uoTD3Ul ap uaTq no (" :TATns o o e} N NHO N o (XIX) HO 0 NH : alT-uea a lnu-oj ap aTnpozd un aTuaaeqo inod (AIx) aelaua alnmLio; ap iTnpoad un,p apTDs asúloap&q id soaedxad eala zuaanad (IllAX) alaguS alEnmao; ap sitnpoid sae (AIX) aelmeauas alnmuo; ap iTnpoid un ans (lAX) alvaeug2 alnmuo; op iTnpoad 01 un,p uoTiazv, inod uuemmepgDaid seaiTiap ssellea - sanbTiuap suopaTpuo0 sal suep apTzv naTiym ua iTos 'snssap-To SezTz sUa.&IOS sap unji suBp 'DOg la om alua esTadmoz ainaqaidmaa aun aInau najITm ua 1Tos aaado,p alqTssod luama2oa Ise IT TxolIúDúz -oaaiaq no qnzaTsqns XxolúoDlnb aa3nv asoe 9j nnbsiob o mnTsseaod ap azalXinq-3aa el no mnTpos ap a3elXq;a,l ammoD uTfioles aelooDIv unp no uTieniB ainp&tq unp aDuasa2d ua aTdmaxa avd 'anbîswq nalIlm ua nlaj;nas uoTaai el 'DoOZ ap auTsToa ainipagdmna aun ZZ09LSI L'hydrolyse du produit de formule générale (XIV) en produit de formule générale (XVIII) s'effectue au moyen d'une solution aqueuse d'un acide minéral tel qu'une solution aqueuse 0,1N d'acide chlorhydrique en opérant à une température voisine de 20 C. La réaction du produit de formule générale (XX) sur le produit de formule générale (XIX) s'effectue généralement dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base organique comme la triéthylamine ou une base minérale comme un carbonate ou un bicarbonate alcalin, par exemple le bicarbonate de sodium ou de potassium. On opère généralement à une température comprise entre -20 et +20 C. La réaction du produit de formule générale (XXI) sur le produit de formule générale (XIX) s'effectue généralement dans un solvant chloré tel que le chlorure de méthylène à une température comprise entre -20 et +20"C. Les produits de formules générales (III), (VIII), (XII), (XVI) et (XVII) peuvent être préparés selon ou par analogie avec les méthodes décrites ciaprès dans les exemples et notamment selon: - G.G. Urquart et coll., Org. Synth., 21, 36 (1941) - A.I. Vogel, J. Chem. Soc., 1822 (1948) - J.H. Chapman et L.N. Owen, J. Chem.'Soc., 579 (1950) - H.R. Snyder et coll., J. Am. Chem. Soc., 69, 2672 (1947) - D.D. Reynolds et coll., J. Org. Chem., 26, 5125 (1961) - J.W. Haeffele et coll., Proc. Sci. Toilet Goods Assoc., 32, 52 (1959) - H. Barrer et colf.';, J. Org. Chem., 27, 641 (1962) - J.H. Biel et coll. , J. Amer. Chem. Soc., 77, 2250 (1955) lorsqu'il s'agit d'un produit de formule générale (III), (XII), (XVI) ou (XVII) pour.lequel R, R'4, R"4 ou R"'4 représente un radical alcoylthio substitué ou hétérocyclylthio, ou selon: - A.J.W. Headlee et coll., J. Amer. Chem. Soc., 55, 1066 (1933) B.K. Campbell et K.N. Campbell, J. Amer. Chem. Soc., 60, 1372 (1938) - R.C. Elderfield et coll., J. Amer. Chem. Soc., 68, 1579 (1946) lorsqu'il s'agit d'un produit de formule générale (XVI) ou (XVII) pour lequel R"4 ou R"'4 représente un radical alcoyloxy substitué ou hétérocyclyloxy, ou selon: - J. Amer. Chem. Soc., 54, 1499 (1932) et - J. Amer. Chem. Soc., 54, 3441 (1932), lorsqu'il s'agit d'un produit de formule générale (VIII) ou de formule générale (III), (XVI) ou (XVII) pour lequel R, R"4 ou R"'4 sont des radicaux alcoylamino substitués, ou selon: - E.F. Elslager et coll., J. Med. Chem., 17, 99 (1974) - L.M. Werbel et coll., J. Het. Chem., 10, 363 (1973), lorsqu'il s'agit d'un produit de formule générale (III), (XVI) ou (XVII) pour lequel R, R" ou R"'4 sont des radicaux hétérocyclyl- 4 4 amino. I1 est entendu que dans les méthodes ci-dessus, lorsque R, R2, R3, R'4, R"' ou R"' contiennent une fonction amine secon- daire pouvant interférer avec la réaction, celle-ci doit être préalablement protégée par toute méthode connue qui n'altère pas le reste de la molécule. Le radical protecteur est éliminé après réaction dans les conditions décrites précédemment. Le cas échéant, les isomères des produits de formule générale (I) et/ou des produits de formule générale (V) peuvent être séparés par chromatographie ou par chromatographie liquide hautes performances. Les produits de formule générale (V) peuvent 'être purifiés comme mentionné précédemment pour les produits de formule générale (I). Les nouveaux dérivés de la pristinamycine IIB selon l'invention et leurs sels pharmaceutiquement acceptables manifestent des propriétés antibactériennes particulièrement intéressantes in vitro et in vivo. -- In vitro, les produits de formule générale (I) se sont montrés actifs sur Staphylococcus aureus Smith à des doses comprises entre 4 et 100 pg/cm3; de plus, ils synergisent l'action antibac- térienne de la pristinamycine IA à des doses comprises entre 0,1 et pg/cm3. In vivo, les produits selon l'invention se sont montrés actifs sur les infections expérimentales de la souris à Staphylococcus aureus Smith à des doses comprises entre 40 mg/kg et des doses supérieures à 300 mg/kg par voie sous-cutanée. Ils synergisent l'action antimicrobienne à des doses comprises entre 8 et 200 mg/kg par voie sous-cutanée lorsqu'ils sont associés à la pristinamycine IA dans des proportions variant entre 10-90 % et -10 %. La toxicité aiguë des produits de formule générale (I), exprimée par leur DL50, est généralement comprise entre 300 mg/kg par voie sous-cutanée chez la souris et des doses supérieures à 1 g/kg. Pour l'emploi thérapeutique, il peut être fait usage des nouveaux produits selon l'invention tels quels c'est-à-dire à l'état de base en association avec des synergistines déjà connues, mais comme le principal avantage des produits selon l'invention est leur solubilisation possible dans l'eau, il est particulièrement avantageux de les utiliser sous forme de sels pharmaceutiquement acceptables, en association avec des synergistines connues ou les synergistines de formule générale (V) elles- mêmes solubilisées soit à l'état de sels pharmaceutiquement acceptables soit, le cas échéant, à l'état de base lorsque la solubilité est suffisante pour que la solution obtenue contienne une quantité de produit au moins égale à la dose thérapeutiquement active. * Comme sels pharmaceutiquement acceptables, aussi bien pour les produits de formule générale (I) que pour les produits de formule générale (V), on peut citer les sels d'addition avec les acides minéraux teis que chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, nitrates, phosphates, ou organiques tels que acétates, propionates, succinates, maléates, fumarates, méthanesulfonates, p.toluènesul- fonates, iséthionate- ou des dérivés de substitution de ces composés. Comme sels pharmaceutiquement acceptables, on peut encore citer les sels avec les métaux alcalins tels que les sels de sodium, de potassium, de lithium, avec les métaux alcalino-terreux tels que le sel de magnésium, le sel d'ammonium et les sels d'addition avec les bases organiques azotées: éthanolamine, diéthanolamine, triméthylamine, triéthylamine, méthylamine, propyl- amine, diisopropylamine, NN-diméthyléthanilamine, benzylamine, dibenzylamine, dicyclohexylbenzylamine, N-benzyl-e-phénéthylamine, NN'dibenzyléthylènediamine, benzhydrylamine, arginine, leucine, lysine ou N-méthylglucamine. Comme sels pharmaceutiquement acceptables pour les produits de formule générale (V) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (VII) dans laquelle R4 représente un radical trialcoylammonio, on peut citer les sels d'ammonium quater- naire correspondant aux anions énumérés ci-dessus. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique. Les spectres de RMN des produits illustrés dans ces exemples et dans les exemples de référence qui sont à la suite, présentent des caractéristiques générales qui sont communes à tous les produits de formule générale (I) ou de formule générale (V) et des caracté- ristiques particulières qui sont propres à chacun des produits en fonction des substituants. Dans les exemples ou exemples de référence suivants ne sont mentionnées que les caractéristiques particulières dues aux radicaux variables. Pour les produits de formule générale (I) tous les protons sont désignés selon la numérotation indiquée dans la formule suivante: CH3 R 31 5 O - 32 27 1 137, o (=I 29 %N 1 CH: 24 20 9 Pour les synergistines de formule générale (V) tous les protons sont désignés selon la numérotation indiquée dans la formule générale (XXIII); cette numérotation est celle recommandée par J.0. ANTEUNIS et coll., [Eur. J. Biochem., 58, 259 (1975)]. ' O N 56 (XXIII) 0 0 1' H6. . .. O 0. N He yN i 'H5 Tous les spectres ont été faits à 250 MHz dans le deutéro- chloroforme; les déplacements chimiques sont exprimés en ppm par rapport au signal du tétraméthylsilane. Les abréviations utilisées dans la suite sont les suivantes: s = singulet d = doublet t = triplet mt = multiplet m = mas'sif dd = doublet de doublet dt = doublet de triplet ddd = doubl-et de doublet de doublet dddd = doublet de doublet de doublet de doublet Il est entendu que les différents isomères ont été classés arbitrairement selon les déplacements chimiques observés en RMN. On appelle isomère A1 et isomère A2 des produits de formule générale (I) dans laquelle n = 1, les isomères qui présen- tent les caractéristiques: environ 1,7 (s, -CH3 en 33); environ 3,8 (s,CH2 en 17); 5 (d, H27) isomère A1; environ 5,50 (d large, H13); environ 6,20 (d, H en 11); environ 6,6 (/NH en 8); >8 (s, H20). On appelle isomère B et isomère B2 des produits de formule générale (I) dans laquelle n = 1, les isomères qui présen- tent les caractéristiques: environ 1,5 (s, -CH3 en 33); environ 3,7 et 3, 9 (2d, CH2 en 17); environ 4,8 (mt, H13); 5 (d, H27) isomère B1; environ 5,70 (AB limite, Hll et Hlo); environ 7,7 ( NH en 8); environ 7,8 (s, H0). On appelle isomère A du produit de formule générale (II) l'isomère qui présente des caractéristiques RMN identiques à celles énoncées ci-dessus pour les isomères A1 et A2 des produits de formule générale (I), étant entendu que l'H en 27 est caractérisé par: 4,7 (d, J On appelle isomère B du produit de formule générale (II) l'isomère qui présente des caractéristiques RMN identiques à celles énoncées ci-dessus pour les isomères B1 et B2 des produits de formule générale (I), étant entendu que l'H en 27 est caractérisé par: 4,6 (d, J > 2,5 Hz). Dans les exemples qui suivent, on appelle chromatographie "flash" une technique de purification caractérisée en ce que l'on utilise une colonne de chromatographie courte et opère sous une -. pression moyenne (50 kPa) en utilisant une silice de granulométrie -53 pm, selon W.C. STILL, M. KAHN et A. MITRA [J. Org. Chem., 43, 2923 (1978)]. Dans les exemples décrits ci-après, sauf mention spéciale, tous les produits peuvent être mis en solution à 2 % au moins, à l'état de chlorhydrate. EXEMPLE 1 A 3,59 g de (diisopropylamino-2 éthyl) thio-26 pristina- mycine IIB (isomère A) en solution dans 40 cm3 de dichlorométhane, on ajoute à 0 C sous atmosphère d'azote, 0,4 cm3 d'acide trifluor- - 5 acétique puis 1,06 g d'acide métachloroperbenzoïque à 85 % en maintenant la température à 0 C. Apres 20 heures d'agitation à C, le mélange réactionnel est additionné à une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique est décantée puis la phase aqueuse lavée avec 3 fois 100 cm3 de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont réunies, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30 C pour donner 4,2 g d'une meringue jaune qui est purifiée par chromatographie "flash" [éluant: chloroforme- méthanol 90-10 en volumes)] en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions 22 à 28'sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30 C pour donner une meringue jaune clair qui est agitée dans 10 cm3 d'éther éthylique. Le solide obtenu est séparé par filtration pour donner 0,62 g de (diisopropyl- amino-2 éthyl)sulfinyl-26 pristinamycine IIB (isomère A2) sous forme d'une poudre jaune fondant vers 155 C. Spectre RMN CH 0,90 à 1,15 [mt, -CH3 en'32, 31, 30,,.N(CH) ] CH 2 -3 1,76 (s, -CH3 en 33) /CH- 2,75 à 3,15 (mt, / CH2 en 15, -H4 et -S-CH -CHN) 0 CH- 3,81 (s, >CH2 en 17) 4,76 (d, -H27) ,51 (d, -H13) 6,20 (d, -' r) 6,48 (m, \ NH en 8) 8,13 (s, -H20) Les fractions 35 à 45 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30 C pour donner une meringue 2576022- jaune clair qui est agitée dans 15 cm3 d'éther éthylique. Le solide obtenu est séparé par filtration pour donner 1,07 g de (diisopropyl- amino-2 éthyl)sulfinyl-26 pristinamycine IIB (isomère A1 80 Z, isomère A2 20 Z) sous forme d'une poudre jaune clair fondant vers 145 C. Spectre RMN (isomère A1): 1,72 (s, -CH3 en 33) 2,70 à 3,15 (mt, CH2 en 15, -H4, -S-CH^-CH2-N-CH) 0 CH 3,81 (s,CH2 en 17) 5,26 (d, -H27) ,46 (d, -H13) 6,15 (d, -Hll) 8,ll (s, H20) La (diisopropylamino-2 éthyl) thio-26 pristinamycine IIB peut être préparée de la manière suivante: En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 2 pour.la préparation de la matière de départ, mais à partir de 5,25 g de pristinamycine IIA et de 3,2 g de diisopropyl- amino-2 éthanethiol et après purification par chromatographie "flash" [éluant: chlorure de méthylène-méthanol (95-5 en volumes)] en recueillant des fractions de 20 cm3 et concentration à sec des fractions 13 à 56 souspression réduite (2,7 kPa) à 30 C, on obtient 0,9 g de (diisopropylamino2 éthyl) thio-26 pristinaiycine IIB sous forme d'une poudre beige fondant vers 120 C. Spectre RMN: 1 à 1,15 (mt, -CH3 isopropyl) 1,72 (s, -CH3 en 33) 1,80 à 2, 20 (mt, -H25, -H29) _$CH C HNcH 2,50 à 3 (mt, -SCHCH-N) -C2CH2 CH CH\ 3,40 (d large, -H26) 4,74 (s large, -H27) 6,32 (m, -NH8) - 8,15 (s, -H20) Le diisopropylamino-2 éthanethiol peut être préparé selon la méthode décrite par D.D. REYNOLDS, D.L. FIELDS et D.L. JOHNSON, J. Org. Chem. 26, 5125 (1961). EXEMPLE 2 On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 53,2 g de (diéthylamino-2 éthyl) thio-26 pristinamycine IIB, de 6,25 cm3 d'acide trifluoroacétique, de 16,4 g d'acide métachloroperbenzolque. On effectue 3 purifica- tions successives par chromatographie "flash" [éluant: chloro- forme-méthanol (90-10 en volumes)] en recueillant des fractions de cm3, selon le schéma suivant: Schéma de purification LOT A (68 g) f ICHROMATOGRAPHIE "FLASH" I LOT B 55 g (fractions 21 à 60) CHROMATOGRAPHIE '"FLASH" LOT C1 LOT C2 (fractions 25 à 35) (fractions 36 à 60) g 18,8 g I..I ICHROMATOGRAPHIE "FLASH"I ICHROMATOGRAPHIE "FLASH" I LOT D LOT E (5,58 g) (11,5 g) (fractions 18 à 30)*'-- (fractions 18 à 45) Dans tous les cas, les fractions récupérées sont concen- trées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30 C. Le lot D est agité dans 60 cm3 d'éther éthylique. Le solide obtenu est séparé par filtration. On obtient 5 g de (diéthyl- amino-2 éthyl)sulfinyl-26 pristinamycine IIB (isomère A2) sous forme d'une poudre jaune fondant vers 172 C. Spectre RMN: 1,00 à 1,14 (mt, -CH3 en 32 + CH3 de la chaîne) 1,75 (s, CH3 en 33) CH2 2,55 à 3,20 (mt, "CH en 15, -H4, -SCH CH N Z 2 15-4 j 2 2\ O CH2- 3,82 (s,\ CH en 17) z2 4,81 (d,-H27) ,51 (d, -H13) 6,19 (d, -Hll) 6,46 (dd, / NH en 8) 8,13 (s, -H20) Le lot E est agité dans 10 cm3 d'éther éthylique. Le solide obtenu est séparé par filtration. On obtient 10,9 g de (diéthylamino-2 éthyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB (isomère A2 %, isomère A1 15 %, isomère B1 12 %, isomère B2 13 %). Spectre RMN: 1,00 à 1,14 (mt, -CH3 en 32 et -N(CH2C_3)2 de A1 et A2) 1,54 (s, -CH3 en 33 de B1 et B2) 1,68 (s, -CH3 en 33 de A1) 1,75 (s, -CH3 en 33 de A2) 2,65 à 2,95 (mt, -S(O)CH2CH2N 150 cm3_de méthanol, on ajoute une solution de 3,7 g de diéthyl- amino éthanethiol dans 15 cm3 de chlorure de méthylène. La solution obtenue est agitée pendant 18 heures à une température voisine de "C, puis versée dans 1500 cm3 d'eau distillée; le mélange obtenu est extrait 3 fois par 1000 cm3 au total de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont réunies, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30 C. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie "flash" [éluant: chloroforme-méthanol (90-10 en volumes)]; après concentration à sec des fractions 5 à 23 sous pression réduite (2,7 kPa) à 30 C, on obtient 12,4 g de (diéthylamino-2 éthyl) thio-26 pristinamycine IIB sous forme d'une poudre jaune fondant vers 105 C. Spectre RN: 1,05 (m, -N(CH2CH3)2 + -H32) 1,70 (s, -R33) 1,85 à 2,15 (m, H25, -H29) 2,60 (q, -N(CH2CH3)2). 2,75 (s, -.-CH2CH2-) 2,9 (dd, système ABX, -H15) 3,10 (dd, système ABX, H15) 3,40 (ddd,-'H26) 3,80 (s, -H17) 4,75 (d, -H27) ,50 (d, -H13) 6,15 (d, -Hll) 6,60 (s large, NH 8) 8,10 (s, -H20) EXEMPLE 3 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 5,5 g de (diméthylamino-2 éthyl) thio-26 pristinamycine IIB, de 0,67 cm3 d'acide trifluoroacétique, de 1,8 g d'acide métachloroperbenzolque et après purification par chromatographie "flash" [éluant: chloroforme-méthanol (90-10 en volumes)] en recueillant des fractions de 30 cm3 et concentration à sec des fractions 23 à 40 sous pression réduite (2,7 kPa) à 30 C, on obtient 0,4 g de (diméthylamino-2 éthyl) sulfinyl-26 pristina- mycine IIB (isomère A2 70 %, isomère A1 15 %, isomère B1 7 %, isomère B2 8 Z) sous forme d'une poudre jaune fondant vers 150 C. Spectre RMN (isomère A2): 1,77 (s, -CH3 en 33) 2,41 (s, -N(CH3)2 2,70 à 3, 20 (mt, -SCH2CH2N, \CH2 en 15 et -H4) o 3,82 (s, CH2 en 17) 4,84 (mt, -H3 et -H27) ,52 (d, -H13) 6,19 (d, -Hll) 6,42 (m, NH en 8) 8,14 (s, -H20) La (diméthylamino-2 éthyl) thio-26 pristinamycine IIB peut être préparée de la manière suivante: En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 2, mais à'p'Aàrtir de 2,7 g de pristinamycine IIA et 0,58 g de diméthylamino-2 éthanethiol et après purification par chromato- graphie "flash" [éluant: chloroforme-méthanol (90-10 en volumes)] et concentration à sec des fractions 11 à 17 sous pression réduite (2,7 kPa) à 30 C, on obtient 1,1 g de (diméthylamino-2 éthyl) thio-26 pristinamycine IIB sous forme d'une poudre jaune fondant vers 100 C. Spectre RMN: 2,35 (s, 6H: -N(CH3)2) 2,80 (m, 4H: -S-CH2CH2-N) 3,40 (ddd, 1H: -H26) 4,75 (d, 1H: -H27) 8,10 (s, 1H: -H20) EXEMPLE 4 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 9,8 g de (diméthylamino-3 propyl) thio-26 pristinamycine IIB (isomères A/B 50:50), de 1,18 cm3 d'acide trifluoroacétique, de 3,1 g d'acide métachloroperbenzolque et après purification par chromatographie "flash" [éluant: chloro- forme-méthanol (80-20 en volumes)] en recueillant des fractions de cm3 et concentration à sec des fractions 53 à 75 sous pression réduite (2,7 kPa) à 30 C, on obtient 1,6 g de (diméthylamino-3 propyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB (mélange d'isomères) sous forme d'une poudre jaune fondant vers 165 C. Spectre RMN (mélange d'isomères de type A2 45 %, B2 = 35 % et B1 = 15 %): 1,53 (s, -CH en 33 de B et B) 3 e2et1) 1,75 (s, -CH3 en 33 de A2) 2,26, 2, 28 et 2,32 (3s, NCH3 des 3 isomères) 3,82 (s, \CH2 en 17 de A2) 3,70 et 3, 88 (2d,)CH2 en 17 de B1) 3,69 et 3,91 (2d, CH2 en 17 de B2) 4,76 (d, 27 de B2) 5,25 (d, -H27 de B1) ,50 (d, -H13 de A2) 7,63 (mt,\NH en 8 de B2) ua 01-06) TOUtII m-am9ouzOIqz: UBtn-a].qSeBuE aOTqdeBl2OlmOlqD ied uoT:loit;Tnd sad ze:a anbtozuaqaadoaolqolgm apTzDP i 16'1 ap 5ú anbTzvoa; onIl.Tz ppel p Cd ZlóO ap 'cgII euTlDmBulTsTd 9gz-olq (z-lidoid 1ouumelAq.aTp) ap 2 ú'9 op:a;d B stum 'i aldmeaxe e az;zap allv e ang8olBU easluem aunsp-.uBiasdo ua s alorxa S '-"J' 1-. (a;amosl enbeqDp OzH-: HI 'sz){ 01'8 O0 08 L (aeamosT enbBqo ap LZH-: HI 'P){ 0'7 09' + Z (zxemosT enbeqD p 9Z-: HI 'm){ S+ ú ('IzHD-ZHD-ZHDS- Hz 'gm) OL'z ()NIZHOZHDio-ZHDS-Hz m) ot'z oz (sa.mos emez Z( HO)N-: '0 x H9 's) Z'Z (a. UamosT lotI ( HO)g-: '0 x H9 's) OZ'Z ( > -ZZHiD-ZHDS- HZ 'm) 08'1 (asamosT emz cEH-: '0 x HE 's) OL0I (as.amosT zlsIRH-: 5'0 x HE 's) 0'I Sl NROE valnods @ DoOOT 13 :uepuo; aunvp sapnod aunp amo snos II auFOxmeuT;s-ld 9gz-oTq:l (lXdo.zd E-ouTumiliq4gml:p) ap 2 E'ú E uua:)qo uo 'DoOú B (C&" L'Z) aiTnpa: uoTssaid snos 6Z e. 9 SUoF:DBui sap Das e uopl:z2uaz:uoo:a 0O [(samnIoA ua 01-06) IOU1 qgm-amo;oaolqD: D u nla], qsBl;, aTtqdex2 -olemoiqt ied uoTleDTJTand sade la IoTjqlaudo;d gouTmBulTq.mTp ap 2 E' la VII auloXmeuFsTld p çzç p d ap $ 'Sz aldmexs T Q Oai-iap TleO Bv enlOleuB U ialUuem aunp lueiado ug elueAns aiaiuem eI ap enuazqo aea: ined 5 RII aUTDumeuusT-id 9Z-oTqi (Ixdoid ú-ouTmeulq;mIPT) vi (zv ap OZH- 's) 91'8 (ia la Za ap OZH- 's) Z8'L (il ap 8 ua RN.'-m) 'LL 8E zO9ZSz volumes)] en recueillant des fractions de 60 cm3 et concentration à sec des fractions 7 à 9 sous pression réduite (2,7 kPa) à 30 C, on obtient 0,99 g de (diéthylamino-1 propyl-2) sulfinyl-26 pristina- mycine IIB (isomère A2) sous forme d'une poudre jaune fondant vers 150oC. Spectre RMN: 1,03 à 1,20 (mt, -CH(CH3)CH2N(CH2CH3)2 et CH3 en 32) 1,76 (s, -CH3 en 33) 3,82 (s,/CH2 en 17) - 4,79 (m, -H27) ,53 (d, -H13) 6,20 (d, -H11) 6,42 (m, NH en 8) 8,13 (s. H20) Après concentration à sec des fractions 23 à 35 sous pression réduite (2,7 kPa) à 30 C, on obtient 0,64 g de (diéthyl- amino-1 propyl-2) sulfinyl-26 pristinamycine IIB (isomère A1) sous forme d'une poudre jaune beige fondant vers 160-170 C. Spectre RMN: 1,14 (mt, -N(CH2CH3)2) 1,24 (d large, -S-CH-CH3) 1,73 (s, CH3 en 33) 3,81 (AB limite, CH2 en 17) ,28 (d, -H27) 5,43 (d, -H13) 6,15 (d, -Hll) 6,88 (m, NH en 8) 8,10 (s ' t) La (diéthylamino-1 propyl-2) thio-26 pristinamycine IIB peut être préparée de la manière suivante: En opéran't' d'une manière analogue à celle déctite à l'exemple 2, mais à partir de 3,15 g de pristinamycine IIA et 1,8 g de diéthylamino-1 propanethiol-2 et après purification par chromatographie "flash" [éluant: chlorure de méthylène-méthanol (90-10 en volumes)] en recueillant des fractions de 20 cm3 et concentration à sec des fractions 3 à 5 sous pression réduite (2,7 kPa) à 30 C, on obtient 1,4 g de (diéthylamino-1 propyl-2) thio-26 pristinamycine IIB sous forme d'une poudre jaune fondant vers 160'C. Spectre RMN: 1 (m, 9H: -H32 + -N(CH2CH3)2) 2,50 (m, 6H: -CH2N(CH2CH3)2) 3, 30 (m, 1H: -H26) 4,70 (d, 1H: -H27) 8,12 (s, 1H: -H20) Le diéthylamino-1 propanethiol-2 peut être préparé par la méthode décrite par R.T. WRAGG, J. Chem. Soc. (C), 16, 2087 (1969). EXEMPLE 6 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 5,8 g de (butylamino-2 éthyl) thio-26 pristinamycine IIB (isomère A 80 %, isomère B 20 %), de 0,68 cm3 d'acide trifluoroacgtique, de 1,8 g d'acide métachloroperbenzoIque et après purification par chromatographie "flash" [gluant: chloroforme-méthanol (90-10 en volumes)] en recueillant des fractions de 15 cm3 et concentration à sec des fractions 9 à 15 sous pression réduite (2,7 kPa) à 30 C, on obtient 1,7 g de (Sutyl- amino-2 éthyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB (isomère A2 70 %, isomère B1 15 %, isomère B2 15 %) sous forme d'une poudre jaune fondant vers 140 C.?' Spectre RMN (isomère A2): 0,85 à 1,00 (mt, -CH3 en 31 et 30 + - CH3 de la chatne) 1,34 (mt, "2CH_2CH3) 1,48 (mt, -CH2CH 2CH2CH3) 1,75 (s, -CH3 en 33) 2,50 à 3,30 (mt, -H26, CH2 en 2, -CH2-CH2-N-CH2, -H4) O 3,80 (s, \CH2 en 17.) 4,80 (d, -H27) ,50 (d, -H13) 6,17 (d, -H11) 6,40 (dd, NH en 8) 8,12 (s, -H20) Après concentration à sec des fractions 18 à 24 sous pression réduite (2,7 kPa) à 30 C, on obtient 0,5 g de (butyl- amino-2 éthyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB (isomère A1 85 %, isomère B 15 %) sous forme d'une poudre jaune fondant vers 170 C. Spectre RMN (isomère A1): 0,85 à 1,00 (mt, -CH3 en 31, 30 et -CH3 de la chaine) 1,33 (mt, -CH2CH3) 1,47 (mt, -CH CH2CH2C C 3) 1,71 (s, -CH3 en 33) 2,50 à 3,25 (mt, -S-CH2CHN et -H4) o 3,79 (AB limite, "CH en 17) ,26 (d, -H27) ,44 (d, -H13) 6,13 (d, -H11) 6,62 (mt,,NH en 8) 8,10 (s, -H20) EXEMPLE 7 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais"'a' partir de 3,15 g de (butylamino-2 éthyl) thio-26 pristinamycine IIB (isomère B), de 0,7 cm3 d'acide trifluoroacétique, de 0,97 g d'acide métachloroperbenzoIque et après purification par. chromatographie "flash" [éluant: chloro- forme-méthanol (90-10 en volumes)] en recueillant des fractions de 15 cm3 et concentration à sec des fractions 18 à 35 sous pression réduite (2,7 kPa) à 30 C, on obtient 1,18 g de (butylamino-2 éthyl) ?76022 sulfinyl-26 pristinamycine IIB (isomère B1 65 Z, isomère B2 35) sous forme d'une poudre jaune fondant vers 140 C. Spectre RMN: 0,90 à 1,05 (mt, -CH3 en 30 et 31 et -CH3 de la chaine de B1 et B2) 1,40 (mt, -CH2CH3 de B1 et B2) 1,50 (mt, -CH2CH2CH2CH3 de B1 et B2) 1,57 (s, -CH3 en 33 de B1 et B2) 2,63 (t, NCH2CH2CH2CH3 de B1 et B2) C2 en 15. deB1e 2,65 à 3,30 (mt, -S-CH CH N 2 CHen 15, -H4 de B1 et k2 2 2,-4d 1e o B2) 3,74 et 3,92 (2d, "CH2 en 17 de B1) 3,73 et 3,94 (2d, \CH2 en 17 de B2) 4,78 (d, -H27 de B2) 4,75 à 4,90. (mt, -H13 et -H14 de B1 et B2) ,27 (d, -H27 de B1) ,70 (2d, -Hll de B1 et B2) 7,69 (dd, NH en 8 de B2) 7,79 (dd, \NH en 8 de B1) 7,84 (s. -H20 de B2) 7,85 (s, -H20 de B1) En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 2, mais à partir de 25 g de pristinamycine IIA et 6,34 g de butylamino-2 éthanethiol et après purification par chromato- graphie "flash" [éluant: chloroforme-méthanol (90-10 en volumes)] en recueillant des fractions de 60 cm3 et concentration à sec des fractions 12 à 15 sous pression réduite (2,7 kPa) à 30 C, on obtient 3,15 g de tbtylamino-2 éthyl) thio-26 pristinamycine IIB (isomère B) sous forme d'une poudre jaune fondant vers 110 C. - 2576022 -EXEMPLE 8 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 8,6 g de (décylamino-2 éthyl) thio-26 pristinamycine IIB, de 0, 9 cm3 d'acide trifluoroacétique, de 2,35 g d'acide mitachloroperbenzolque et après purification par chromato- graphie "flash" [éluant: chloroformeméthanol (90-10 en volumes)] en recueillant des fractions de 40 cm3 et concentration à sec des fractions 12 à 15 sous pression réduite (2,7 kPa) à 30 C, on obtient 1,5 g de (décylamino-2 ithyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB (isomère A2 80 %) sous forme d'une poudre jaune fondant vers 128 C. Spectre RMN: 0,88 (t, -(CH2)9 - CE3) 1,30 [m, () CH2)8] 1,50 [m, ('CH2)8] 1,77 (s, -CH3 en 33) 4,81 (d, -H27) ,51 (d, -H13) 6,19 (d, -Hll) 6,53 (mt, \ NH en 8) 8,13 (s, -H20) Après concentration à sec des fractions 15 à 19 sous pression réduite (2,7 kPa) à 30 C, on obtient 2,51 g de (decyl- amino-2 éthyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB (mélange d'isomères) sous forme d'une poudre jaune fondant vers 124 C. Spectre RMN (mélange d'isomères de type A2 50 %, A1 15 %, B1 20 % et B2 15%) 1,54 (s, -CH3 en 33 de B1 et B2) 3,72 et 3,88 (2d,)CH2 en 17 de B1) 3,70 et 3,92{-2d, CH2 en 17 de B2) 4,75 (d, -H27 de B2) ,25 (d, -H27 de B1) 7,67 (dd,) NH en 8 de B2) 7,77 (dd, NH en 8 de B1) 7,81 (s, -H20 de B1 et B2) (pics caractéristiques des isomères A2 et A! identiques à ceux cités respectivement ci-avant-et ci-après). On obtient une solution aqueuse à 1 Z de (décylamino-2 éthyl) sulfinyl-26 pristinamycine IlB à l'état de chlorhydrate B avec (décylamino-2 éthyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB..... 15 mg acide chlorhydrique O,1N........ ...................... 0,20 cm3 eau distillée...........;.................DTD: ...... qsp 1,5 cm3 Après concentration à sec des fractions 20 à 24 sous..DTD: pression réduite (2,7 kPa) à 30 C, on obtient 1,12 g de (décyl- amino-2 éthyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB (isomères A1 60 Z, A 20 %, B1 20 %) sous forme de poudre jaune fondant vers 136 C. Spectre RMN (isomère A1): 2,50 à 3,20 (mt, CH en 15, -H4 et S-CH CH2 -NCH2-) o 2 -H 2 2-C 2-) 3,82 (AB limite, \ CH2 en 17) ,27 (d, -H27) ,46 (d, -H13) - 6,15 (d, -Hll) 6,62 (mt,)NH en 8) 8,12 (s, -H20) La (décylamino- 2 éthyl) thio-26 pristinamycine IIB peut être préparée de la manière suivante:.- En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 2, mais à partir de 5,25 g de pristinamycine IIA et de 3,26 g de décylamino-2 éthanethiol et après purification par chromatographie "flash" [éluant: chlorure de méthylène-méthanol (95-5 en volumes)] et concentration à sec des fractions 20 à 43 sous pression réduite- (2,7 kPa) à 30 C, on obtient 1,2 g de (décylamino-2 éthyl) thio-26 pristinamycine IIB sous forme de poudre Jaune fondant vers 80 C. Spectre RMN (mélange d'isomères 70-30 de A et B): 0,88 (t, -CH3) 1,30 1, 53} (mt, -(CH2)8-) 1,54 (s, -CH en 33 de B) 1,72 (s, -CH3 en 33 de A) 2,6 à 3 (mt -SCH2-CH2-N-CH2-) 3,38 (d large, -H26 de A) 3,50 (mt, -H26 de B) 4,64 (d, J = 3,5, -H27 de B) 4,72 (s large, -H27 de A) 7,80 (s, -H20 de B) 8,12 (s, -H20 de A) EXEMPLE 9 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 4,4 g de (cyclohexylamino-2 éthyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB (isomères A 80 %, B 20 %), de 0,5 cm3 d'acide trifluoroacétique, de 1,15 g d'acide mdtachloro- perbenzo;que et après purification par chromatographie "flash" [éluant: chloroforme-méthanol (90-10 en volumes)] en recueillant des fractions de 40 cm3 et concentration à sec des fractions 24 à 29 sous pression réduite (2,7 kPa) à 30 C, on obtient 0,38 g de (cyclohexylamino-2 éthyl) sulfinyl26 pristinamycine IIB (isomère A2 90 %) sous forme d'une poudre jaune clair fondant vers 166 C. Spectre RMN: 1,05 à 1,35 [mt,) CH2 du cyclohexyle (en partie)] 1,77 (s, CH3 en 33) 1,55 à 2,25 [mt,)CH2 en 25, -H29 et CH2 du cyclohexyle (en partie)] 2,45 à 3,35 (mt, -H26 CH2 en 15, -H4 et -S-CH2CH2N-CHI) : 26,2 22 2 O 3,82 (s.)CH2 en 17) 4,82 (d, -H27) ,52 (d, -H13) 6,19 (d, -Hll) 6,38 (dd, MNH en 8) 8,14 (s, -H20) La (cyclohexylamino-2 éthyl) thio-26 pristinamycine IIB peut être obtenue de la manière suivante: En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 2, mais à partir de 5, 25 g de pristinamycine IIA et de 3,6 g de cyclohexylamino-2 éthanethiol et après purification par chromatographie "flash" [éluant: chloroformeméthanol (93-7 en volumes)] et concentration à sec des fractions 7 à 18 sous pression réduite (2,7 kPa) à 30 C, on obtient 1,7 g de (cyclohexylamino-2 éthyl) thio-26 pristinamycine IIB sous forme d'une poudre beige fondant vers 120 C. Spectre RMN: 1 à 1,4 [mt, CH2 du cyclohexyle (en partie)] 1,54 (s, -CH3 en 33 isomère B) 1,73 (s, -CH3 en 33 isomère A) 1,6 à 2 [mt, CH2 du cyclohexyle (en partie)] 2,80 (mt,\ NCH2-) 2,93 (t, -SCH2-) 3,36 (d large, -H26 isomère A) 3,50 (mt, -H26 isomère B) 4,64 (d, J = 3, -H27 isomère B) 4,72 (s large, -H27 isomère A) 6,50 (mt, -NH8 isomère A) 7,75 (mt, -NH8 isomère B) 7,80 (s, -H20 isomère B) 8,12 (s, -H20 isomère A) Le cyclohexylamino-2 éthanethiol peut être préparé selon la méthode décrite par D.D. REYNOLDS, M.K. MASSAD, D.L. FIELDS et D.L. JOHNSON, J. Org. Chem., 26, 5109 (1961). EXEMPLE 10 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 12,5 g de [(pyrrolidinyl-1)-2 éthyl] thio-26 pristinamycine IIB (isomère A 90 Z), de 1,47 cm3 d'acide trifluoroacAtique, de 3,86 g d'acide métachloroperbenzolque et après purification par chromatographie "flash" [gluant: chloro- forme-méthanol (85-15 en volumes)] en recueillant des fractions de cm3 et concentration à sec des fractions 18 à 25 sous pression réduite (2,7 kPa) à 30 C, on obtient 3,9 g de [(pyrrolidinyl-1)-2 éthyl] sulfinyl-26 pristinamycine IIB (isomères A1 60 %, A2 25, B1 15 %) sous forme d'une poudre jaune fondant vers 175'C. Spectre de RMN (isomère A1): 1,74 (s, -CH3 en 33) 2,62 (mt, -N /cH 2-) CH - 2,70 à 3,20 (mt,-CH2 en 15, -S-CH2CH2N, -H4) e 2 en2 15, 3,81 (s,) CH2 en 17) ,28 (s large, -H27) ,45 (d, -H13) 6,14 (d, -Hll) 6,58 (mt,> NH en 8) 8,12 (s, -H20) Après concentration à sec des fractions 26 à 43 sous pression réduite (2,7 kPa) à 30 C, on obtient 4,36 g de [(pyrroli- dinyl-1)-2 éthyl] sylfinyl-26 pristinamycine IIB (isomère A2 75 Z, isomère A1 5 Z, isomère B1 10 %, isomère B2 10 %) sous forme d'une poudre jaune fondant vers 145 C. Spectre RMN (isomère A2) 1,76 (s, -CH3 en 33) 1,82 (m,\CH2 en a) 2,63 (mt; "'-N-CH2-) CH2- 2,85 à 3,20 (mt -S-CH2-CH2 et \CH en 15) 2 2\ - 2 3,82 (s, C"ff en 17) 4,84 (dd, -H3 + d, -H27) 5,51 (d, -H13) 6,18 (d, -Hl) 6,47 (mt,\ NH en 8) 8,13 (s, -H20) La [(pyrrolidinyl-1)-2 éthyl] thio-26 pristinamycine IIB peut être préparée de la manière suivante: - En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 2, mais à partir de 5,25 g de pristinamycine IIA et 1,7 g- de (pyrrolidinyl-1)-2 éthanethiol et après purification par chromatographie "flash" [gluant: chloroforme-méthanol (95-5 en volumes)] et concentration à see des fractions 19 à 60 sous pression réduite (2,7 kPa) à 30 C, on obtient 3,9 g de [(pyrrolidinyl-1)-2 éthyl] thio-26 pristinamycine IIB sous forme d'une poudre jaune fondant vers 115 C. Spectre RMN: CH 1,90 (mt, 4H -_ 2) \ CH -c2 ' BC 2,50 à 2,80 (m, 6H: -SCH2CH2N) 3,40 (d, 1H: -H26) 4,75 (d, 1H: -H27) 8,10 (s, 1H, -,20) Le (pyrrolidinyl-1)-2 éthanethiol peut être préparé selon la méthode décrite par J.W. HAEFFELE et R.W. BROGE, Proc. Sei. Toilet Goods Assoc. 32, 52 (1959) [Chem. Abstr. 54, 17234e (1960)]. EXEMPLE 11 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 4,3 g de [(méthyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-2 éthyl] thio-26 pristinamycine IIB (isomère A), de 0,45 cm3 d'acide triiluoroacetique, de 1,2 g d'acide métachloroper- benzoique et après purification par chromatographie "flash" [gluant: chloroforme-méthanoi (90-10 en volumes)] en recueillant des fractions de 30 ce8 et concentration à sec des fractions 42 à 56 sous pression réduite(2,7 kPa)- à 30 C, on obtient 1,2 g de [(méthyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-2 éthyl] sulfinyl-26 pristi- namycine IIB (isomère A2) sous forme d'une poudre jaune clair fondant vers 135 C. Spectre RMN 1,78 (s, -CH3 en 33) 2,32 (s,) N-CH3) CH2 2,42 (m, -CO-N N-) CH2/ 2,95 à 3,28 (2mt, -S-CH2-) o 3,54 (m, -CO-N' -2' N-) CH 7_> -2 3,82 (s, 'CH2 en 17) 4,58 (mt -CH2-O-C-N') o 4,82 (d, -H27) 5,50 (d, H13) 6,20 (d, -Hll) 6,39 (dd,'NH en 8) 8,14 (s, -H20) Après cohcentration à sec des fractions 65 à 95 sous pression réduite (2,7 kPa) à 30 C, on obtient 0,65 g de [(méthyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-2 éthyl] sulfinyl26 pristinamycine IIB (isomère A1) sous forme d'une poudre jaune clair fondant vers C. Spectre RMN: 1,75 (s, -CH3 en 33) 2,34 (s,)\ N-CH3) 2,44 (m, -CO-N '-CH2 "-,-CH - 2,90 à 3,15 (mt, --CH2-) ,. 2- 3,55 (m, -C-N -2 3,83 (s,. CH2 en 17) 4,51 à 4,65 (2ddd, -CH -0-C-N) ,28 (d, -H27) 6,19 (d, -Hll) 6,55 (dd,\NH en 8) 8,14 (s, -R20) La [(méthyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-2 éthyl] thio-26 pristinamycine "iB peut;tre préparée de la manière suivante En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 2, mais à partir de 5,25 g de pristinamycine IA et de 3,76 g de (méthyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-2 éthanethiol et après purification par chromatographie "flash" [gluant chloro- forme-méthanol (90-10 en volumes)] et concentration à sec des fractions 10 à 18 sous pression réduite (2,7 kPa) à 300C, on obtient 2,55 g de [(méthyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-2 éthyl] thio-26 pristinamycine IIB sous forme d'une poudre beige fondant vers 1000C. Spectre RMN 1,54 (s, -CH3 en 33 de l'isomère B) 1,73 (s, -CH3 en 33 de l'isomère A) 2,3 (s, >N-CH3) 2,4 (m, N-) -CH Z 2 CH - 3,55 (m, -OOC-N/CH2-) -CH 2- 3,98 (mt, -CH2-OCO-) 4,59 (d,'J... 4, -H27 de l'isomère B) 4,69 (s large, -H27 de l'isomère A) 7,05 (t,)NH en 8 de l'isomère A) 7,7 (m,\NHLen 8 de l'isomère B) 7,80 (s, -H20 de l'isomère B) 8,10 (s, -H20 de l'isomère A) Le (méthyi-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-2 éthanethiol peut Utre préparé selon la méthode décrite par D.D. REYNOLDS, D.L. FIELDS et DL. JOHNSON, J. Org. Chem. 26, 5111 (1961). EXEMPLE 12 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 7,8 g de [(méthyl-1 pyrrolidinyl-2(S) méthyl] thio-26 pristinamycine IIB (isomère A), de 0,91 cm3 d'acide trifluoroacétique, de 2,4 g d'acide métachloroperbenzolque et après purification par chromatographie "flash" [éluant: chloroforme- méthanol (90-10 en volumes)] en recueillant des fractions de 60 cm3 et concentration à sec des fractions 26 à 36 sous pression réduite (2,7 kPa) à 30 C, on obtient 2,3 g de [(méthyl-1 pyrrolidinyl-2(S) méthyl] sulfinyl26 pristinamycine IIB (isomère A2) sous forme d'une poudre Jaune clair fondant vers 140 C. Spectre RMN: 1,76 (s, -CH3 en 33) 2,48 (s,) NCH3) 1,70 à 2,60 (mt, -H29 et CH en 25 et N\) H29 2 2H I 1-2 k H2-CH) CH2--CH2 2,75 à 3,25 (mt -S-CH -CH.j) - z 2 3,82 (s,"CH2 en 17) 4,81 (d, -H27) ,52 (d, -H13) 6,20 (d, -H11) 6,42 (dd,\ NH en 8) 8,14 (s, -H20) Après concentration à sec des fractions 46 à 59 sous pression réduite (27,. kPa) à 30 C, on obtient 1,1 g de [(méthyl-1 pyrrolidinyl-2(S) méthyl] sulfinyl-26 pristinamycine IIB (isomère A1) sous forme d'une poudre jaune clair fondant vers 148 C. Spectre RM.: 1,73 (s, -CH3 en 33) 1,70 à 2,50 (mt, N, -H en 29) CH CH - CH-- cm çz ap}uuol:Tpps '?Do 1Q 3proa;az Ise TeuuoT3eva a2uevTm ae Àseanoq Z zuepued aoze,p ai2qdsomzu snos Do06.e P;EU Ise aSuvTm Oú el sTnd 1{ apnos ap asnenbs uo;:nlos aun,p Emz 001 a:nopu uo i (C H- 'P) W;'ú * (LI ua ZHl ',::u'l: zV) Z8'ú O ( XH-ZH3- '1 ua - 'Sl ua ZRD\ lm) SZ'ú Q 59'z E:o_ HD-N"S) ît'Z 257602,2 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 12N puis extrait avec 2 fois 200 cm3 de chlorure de méthylène. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (2, 7 kPa) à 30 C. On obtient ainsi 5,9 g de (méthyl-1 pyrrolidinyl)-2(S) méthanethiol sous forme d'une huile jaune clair mise en oeuvre dans la suite de la réaction sans purification supplémentaire. Rf - 0,15; chromatoplaque de gel de silice; éluant-: chloroforme-méthanol (90-10 en volumes). la A-11,9 g de chlorhydrate de (méthyl-1 pyrrolidinyl)-2(S) chlorométhane en solution dans 50 cm3 d'éthanol, on ajoute 10,7 g de thiourée puis on agite à reflux pendant 48 heures. Le mélange est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40C. Le résidu est repris avec 100 cm3 d'éthanol chaud puis filtré sur charbon végétal activé. Après concentration à sec du filtrat sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 C, on obtient 25 g d'une huile jaune clair composée du dichlorhydrate de (méthyl-1 pyrroli- dinyl)-2(S) méthane thiouronium et de l'excès de thiourée. Rf = 0,1; chromatoplaque de gel de silice; éluant: chloroforme-méthanol (90-10 en volumes). Le chlorhydrate de (méthyl-1 pyrrolidinyl)-2(S) chloro- méthane peut être préparé selon la méthode décrite par T. HAYASHI et coll., J. Org. Chem., 48, 2195 (1983). EXEMPLE 13 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais "â"partir de 2,6 g de (méthyl-1 pipéridinyl-4) thio-26 pristinamycine IIB, de 0,3 cm3 d'acide trifluoroacétique, de 0,8 g d'acide métachloroperbenzolque et après purification par chromatographie "flash!' [éluant: chloroforme-méthanol (90-10 en volumes)] en recueillant des fractions de 40 cm3 et -concentration à sec des fractions 20 à 35 sous pression réduite (2,7 kPa) à 30 C, on obtient 0,33 g de (méthyl-1 pipéridinyl-4) sulfinyl-26 pristina- mycine IIB (isomère A2) sous forme d'une poudre jaune fondant vers C. Spectre RMN: 1,76 (s, -CH3 en 33) CH2-CH2 2,2 à 3,00 (mt, -CH N-) \ CH-2-C-H2/' 2,32 (s,/ N-CH3) 3,82 (s, CH2 en 17) 4,85 (d, -H27) ,50 (d, -R13) 6,19 (d, -R11) 6,37 (dd,/NH en 8) 8,15 (s, -R20).:. La (méthyl-1 pipéridinyl-4) thio-26 pristinamycine IIB peut être obtenue de la manière suivante: En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 2, mais à partir de 3,15 g de pristinamycine IIA et 1,6 g de méthyl-1 pipéridinethiol-4 et addition de 0,6 g de triéthylamine au mélange réactionnel et après purification par chromatographie "flash" [éluant: chlorure de méthylêne-methanol (92-8 en volumes)] et concentration à sec des fractions 4 à 20 sous pression réduite (2,7 kPa) à 30 C, on obtient 0,9 g de (méthyl-1 pipéridinyl-4) thio-26 pristinamycine II sous forme d'une poudre jaune fondant vers 180 C. Spectre RMN: CH2 2,10 (m, 4H:--S N) -H2 2,25 (s, '3H--: -S.I N-CH3) 2,80 (m, 4H: -S_ -) -CH2/ 3,55 (m, 1H: -H26) 4,62 (m, 1H: -H27) 7,70 (m, 1H: H8) 8,10 (s, 1H: -H20) Le méthyl-1 pipéridinethiol-4 peut être préparé par la méthode décrite par H. BARRER et R.E. LYLE, J. Org. Chem., 27, 641 (1962). EXEMPLE 14 A 7,8 g de (diéthylamino-2 éthyl) thio-26 pristinamycine IIB en solution dans 60 cm3 de méthanol, on ajoute à 0 C sous atmosphère d'azote, 0,92 cm3 d'acide trifluoroacétique. Après minutes à 0 C, la température est élevée à 15 C, puis 1,37 g de dioxyde de sélénium est ajouté. Lorsque tout le dioxyde de sélénium est dissous, on ajoute lentement à une température inférieure à C, 7 cm3 d'une solution aqueuse d'eau oxygénée à 30 %. Après 1 heure d'agitation à 25 C, lé mélange réactionnel est refroidi à C, additionné de 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium puis extrait avec 4 fois 50 cm3 de chlorure de méthylène. Les phases' organiques sont réunies, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30 C. La meringue jaune obtenue est purifiée par chromatographie "flash" [éluant: chloroforme-méthanol (90-10 en volumes)] en recueillant des fractions de 40 cm3, Après concen- tration à sec sous pression réduite.(2,7 kPa) à 30 C des fractions 31 à 38, on obtient une meringue jaune qui est purifiée par chroma- tographie "flash" [éluant: acétate d'éthyle-méthanol (80-20 en volumes)] en recueillant des fractions de 40 cm3. Après concen- tration à sec sous pression réduite des fractions 27 à 33, on obtient une meringue blanche qui est agitée dans 50 cm3 d'éther éthylique. Le solide obtenu est séparé par filtration puis séché sous pression réduite (90 Pa) à 30 C. On obtient ainsi 0,5 g de (diéthylamino-2 éthyl) sulfonyl-26 pristinamycine IIB (isomère A) sous forme d'un solide blanc fondant vers 150 C. Spectre RMN: 0,97 (d, -CH3 en 30 et 31 et -CH3 de l'éthyle) 1,75 (s, -CH3 en 33) 2,62 (q. -NCH2-) 2CH2- 2S76022. 3,00 à 3,40 (mt, -S02CH2CH2Nô) 3,82 (s,.CH2 en 17) ,34 (d, -H13) ,43 (d, H13) 6,16 (d, -H1l) 6,54 (dd,).NH en 8) 8,10 (s, -H20) EXEMPLE DE REFERENCE 1 A une solution de 0,41 cm3 de diméthylamino-3 propylamine dans 15 cm3 de méthanol contenant 2,4 cm3 d'une solution méthano- lique 2N d'acide chlorhydrique gazeux maintenue à 55 C, on ajoute 0,5 g de pristinamycine IAet 20 mg de cyanoborohydrure de sodium.- On laisse ensuite revenir la solution obtenue à une température voisine de 20 C pendant environ 2 heures, puis on la concentre à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30 C. Le résidu obtenu est trituré avec un mélange de 50 cm3 de chlorure de methylène et de cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium; la phase organique est décantée et la phase aqueuse est extraite 2 fois par 20 cm3 au total de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont réunies, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à C. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie "flash" [éluant: chloroforme-méthanol (80-20 en volumes)]. Les fractions à 30 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30 C; le résidu obtenu est trituré avec 5 cm3 d'éther éthylique, filtré Ai séhcé sous pression réduite (0,027 kPa) à C, On obtient ainsi 60 mg de désoxy-Sy (diméthylamino-3 propyl) amino-5y pristinamycine IA sous forme d'une poudre crème fondant vers 160 C. ' Le spectre de RMN complet présente les caractéristiques suivantes: 6 (ppm) Forme du signal Attribution 8,40 d 6 NH 8,25 d 1 NH 7,55 dd 1'H6 7,05 m 6y + 66 + 6e 7 dd l'H4 6,90 dd l'H5 6,70 d 6,640 d 46 + 4e 6,50 d 2 NH ,75 ddd 1$ ,45 d 6a , 25 dd 4a s (large) 5a 4,75 dd la 4,60 m 2a 4,45 (d (large) 5E 4,40 dd 3a 3,4 dd (large) 361 3,20 dd (large) 362 3 s 4 CH 3 m 5y + 4 1 et 2 2,80 s 4 N(CH3)2 2,65 t -NCH2- (chaîne) 2,35 m 5e2 + 501 2,25 t -NCH2- (chatne) 2,20 s -N(CH3)2 (chaîne) 1,60 m -CH2- (chatne) 20 + 3y 1,25 d ly 0,90 t 2y 0,50 dddd 5 2 58 - On obtient une solution aqueuse à 10 Z de désoxy-5y (diméthylamino-3 propyl) amino-5y pristinamycine IA (produit A), à l'état de chlorhydrate, avec: produit A......................... 0,1 g acide chlorhydrique 2N..... ............. 0,52 cm3 eau distillée........................ qsp 1 cm3 En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple de référence 1, on prépare les synergistines de formule générale (V) suivantes qui peuvent être associées aux produits selon l'invention: [Les symboles ----, Z et R sont définis comme en 1) pour la..DTD: formule générale (V)]. Exemple de X1) Point de fusion référence 2) Solubilité 1) Poudre jaune F env. 180 C 2 -N(CH3)2 -NH(CH2)2N(CH3)2 2) Solution aqueuse à 10 Z à l'état de chlorhydrate __ss1) Poudre blanche -N N-CH F env. 195 C .3 - N(CH3.)2. 3 2) Solution aqueuse à 10 % à l'état de chlorhydrate 1) Poudre beige F env. 195 C 4 -N(CH3)2 -NH- 2576022- EXEMPLE DE REFERENCE 8 A une solution de 2 g de pristinamycine IA dans 25 cm3 de méthanol, on ajoute 2,8 cm3 d'une solution éthanolique 5N de diméthylamine puis 2 cm3 d'une solution méthanolique 5N d'acide chlorhydrique gazeux. A la solution ainsi obtenue, on ajoute 76 mg de cyanoborohydrure de sodium puis on agite pendant 48 heures à une température voisine de 20 C. Le mélange réactionnel est ensuite concentré à sec sous pression réduite (2, 7 kPa) à 30 C. Le résidu est trituré avec un mélange de 25 cm3 de chlorure de méthylène et 25 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium; la phase organique est décantée et la phase aqueuse est extraite 2 fois par 50 cm3 au total de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont réunies, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30 C. Le résidu est purifié par chromatographie "flash" [éluant: chloroforme- méthanol (92-8 en volumes)]. Les fractions 5 à 12 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à C. On obtient ainsi 0,7 g de désoxy-5y diméthylamino-5y pristinamycine IA sous forme d'une poudre beige fondant vers 170 C. Spectre RMN: 0,70 (dt, 1H: 52) 2,10 à 2,60 (m, 4H: 561 + 562 + 51 + 5y) 2, 15 (s, 3H X 0,8: -N(CH3)2 ler isomère) 2,20 (s, 3H X 0,2: -N(CH3)2 2ème isomère) On obtient une solution aqueuse à 2- % de désoxy-5y diméthylamino-5y pristinamycine IA (produit B), à l'état de chlorhydrate avec produit B...................... 0,05 g acide chlorhydrique O,1N...... ...... 0,56 cm3 eau distillée-...................... qsp 2,5 cm3..DTD: 257602Z- EXEMPLE DE REFERENCE 9 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple de référence 8, on obtient 0,35 g de désoxy-5y méthyl- amino-5y pristinamycine IA sous forme de poudre Jaune fondant vers 185 C. On obtient une solution aqueuse à 1 Z de désoxy-5y méthylamino-5y pristinamycine IA, à l'état de chlorhydrate. EXEMPLE DE REFERENCE 10 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple de référence 8, on obtient 1,2 g de désoxy-5y [N-(dimithyl- amino-2 éthyl) N-méthylamino]-5y pristinamycine IA sous forme d'une poudre blanche fondant-vers 120 C. On obtient une solution aqueuse à 10 Z de désoxy-5y [N-(diméthylamino-2 éthyl) N-méthylamino]-5y pristinamycine IA (produit D), à l'état de chlorhydrate. EXEMPLE DE REFERENCE 11 - On ajoute 5 g de tamis moléculaire 3 t à une solution de 3 g de pristinamycine IA, 3,3 g de diéthylamino-4 méthyl-1 butyl- amine, 0,11 g de cyanoborohydrure de sodium et 9 cm3 d'une solution méthanolique 5N d'acide chlorhydrique gazeux dans 75 cm3 de méthanol. La suspension obtenue est agitée pendant 4 jours à une température voisine de 20"C, puis est filtrée; le filtrat est concentré à sec sous'pression réduite (2,7 kPa) à 30"C. Le résidu est trituré avec un mélange de 50 cm3 de chlorure de méthylène et de 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium; la phase organique èest décantée et la phase aqueuse est extraite 2 fois par 50 cm3 au total de chlorure de méthylàne. Les phases organiques sont réunies, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) 30C. Le résidu est purifié par chromatographie "flash" [éluant: chloroformeméthanol (90-10 en volumes)]. On obtient ainsi 0,7 g de désoxy-5y (diéthylamino-4 méthyl-1 butyl) amino-5y pristinamycine IA sous forme d'une poudre beige fondant vers 160 C. Spectre RMN: 1,10 (mt, 9H: -N(CH2CH3)2 + -CH-CH3) vers 1,7 (m, 4H: -CH2CH2-CH2-N(C2H5)2) 2,90 (m, 6H: -CH2N(CH2CH3)2) 7,70 (mt, 1H X 0,45: l'H6 ler isomère) 7,77 (mt, 1H X 0,55: I'H6 2ème isomère) On obtient une solution aqueuse à 10 % de désoxy-5y (diéthylamino-4 méthyl-1 butyl) amino-5y pristinamycine IA (produit F), à l'état de chlorhydrate, avec: produit F................................. 0,1 g acide chlorhydrique O,IN. .......... qsp 1 cm3..DTD: EXEMPLE DE REFERENCE 12 A une solution de 12,5 g de désoxy-5y hydroxyimino-5y pristinamycine IA dans 300 cm3 de méthanol contenant 10 cm3 d'une solution méthanolique 2N d'acide chlorhydrique gazeux, on ajoute 0,7 g de cyanoborohydrure de sodium. La solution obtenue est agitée 2 jours à une température voisine de 20 C, puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30'C. Le résidu est trituré dans un mélange de 200 cm3 de chlorure de méthylène et de 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium; la phase organique est décantée et la phase aqueuse est extraite par 100 cm3 de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont réunies, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30 C. On obtient après purifi- cation par chromatographie "flash" [éluant: chloroforme-méthanol (95-5 en volumes)] 6,*8 g de désoxy-5y hydroxyamino-5y pristina- mycine IA sous forme d'une poudre blanche fondant vers'170 C. Spectre RMN: 0,4 (m, 1H: 52) 2,45 (d, 1H: 52) 3,1 (d: 5y dans un massif complexe) 7,80 (mt, 1H X 0,75: l'H6 ler isomère) 7,95 (mt, 1H X 0,25: l'H6 2ème isomère) La désoxy-5y hydroxyimino-5y pristinamycine IA peut être obtenue en agitant pendant 5 heures à une température voisine de C, 15 g de pristinamycine IA et 7,5 g de chlorhydrate d'hydroxy- lamine en solution dans 150 cm3 de méthanol contenant 8 cm3 d'une solution méthanolique 2N d'acide chlorhydrique gazeux. Le mélange réactionnel est ensuite concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30 C. Le résidu est trituré avec un mélange de 100 cm3 de chloroforme et de 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicar- bonate de sodium; la phase organique est décantée et la phase aqueuse est extraite 2 fois par 200 cm3 au total de chloroforme. Les phases organiques sont réunies, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec -sous pression réduite (2,7 kPa) à 30 C. On obtient ainsi 14 g de désoxy-5y hydroxy- imino-5y pristinamycine IA sous forme d'une poudre beige fondant à 210 C. Spectre RMN: - 0,35 (dd, 1H: 5 2) 3,25 (m, 2H: 4c2 + 5 1) 5,05 (d, 1H: 5a) ,5 (m, 2H dont 5c1) 7,80 (dd, 1H X 0,40: l'H6 ler isomère) 7,90 (dd,'lH X 0,60: 1'H6 2ème isomère) EXEMPLE DE REFERENCE 13 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple de référence 11, on obtient 0,8 g de [N-(carboxyméthyl) méthylamino]-Sy dêsoxy-5y pristinamycine IA sous forme de poudre crème fondant vers 140 C. On obtient une solution aqueuse à 2 % de [N-(carboxy- méthyl) méthylamino]-5y désoxy-Sy pristinamycine IA (produit K) avec: produit K.............................. 0,2 g eau distillée............... ..... qsp 10 cm3..DTD: EXEMPLE DE REFERENCE 14 A une solution de 3,2 g de désoxy-5y (diméthylamino-2 éthyl) amino-5y pristinamycine IA dans 50 cm3 de chloroforme contenant 0,6 cm3 de triéthylamine, on ajoute 0,3 cm3 de chlorure d'acétyle. Le mélange réactionnel est agité pendant 30 minutes à une température voisine de 20 C, puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30 C. Le résidu est purifié par chromatographie "flash" [iluant: chloroformeméthanol (90-10 en volumes)]; par concentration à sec des fractions 10 à 21 sous pression réduite (2,7 kPa) à 30 C,-on obtient 1,8 g de désoxy-5y [N-(diméthylamino-2 éthyl) acétamido]-5y pristinamycine IA sous forme d'une poudre blanche fondant vers 170 C. Spectre RMN: 0,9 (m, 4H: 2y + 52) 2,05 à 2,15 (m, 3H: 561 + 562 + 5y) 2, 15 (s, 3H: -COCH3) 2,45 (s, 6H: -N(CH3)2) 2,35 à 2,60 (m, 5H: N-CH2-CH2N' + 51) 7,8 (mt, 1H X 0,75: l'H6 ler isomère) 8,25 (mt, 1H X 0,25: i'H6 2ème isomère) On obtient' une solution aqueuse à 10 % de désoxy-5y [N(diméthylamino-2 éthyl) acétamido]-5y pristinamycine IA (produit L), à l'état de chlorhydrate, avec: produit L............................ 0,1 g acide chlorhydrique 0,2N................ 0,51 cm3 eau distillee........... .......... qsp 1 cm3..DTD: La désoxy-5y (diméthylamino-2 éthyl) amino-Sy pristina- mycine IA peut être préparee comme décrit à l'exemple de référence 2. EXEMPLE DE REFERENCE 15 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple de référence 14, on obtient 1,6 g de désoxy-5y [N-(dimé- thylamino-3 propyl) acétamido]-5y pristinamycine IA sous forme d'une poudre ocre fondant à 210 C. On obtient une solution aqueuse à 10 % de dèsoxy-5y [N-(diméthylamino-3 propyl) acétamido]-5y pristinamycine I IA (produit M), à l'état de chlorhydrate. EXEMPLE DE REFERENCE 16 A une solution de 3,6 g de méthylène-56 pristinamycine IA dans un mélange de 25 cm3 de méthanol et de 5 cm3 de chloroforme, on ajoute 1,95 g de diméthylamino-3 propanethtol, puis on agite la solution obtenue pendant 20 heures à une température voisine de C. Le mélange réactionnel est ensuite versé dans 250 cm3 d'eau distillée; l'émulsion obtenue est extraite 3 fois par 250 cm3 au total de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont réunies, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 300C. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie "flash" [éluant: chloroforme- méthanol (95-5 en volumes)]; les fractions 10 à 38 sont concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30 C. Le résidu obtenu est trituré dans 30 cm3 d'éther éthylique; les cristaux obtenus' sont séparés par filtration, puis séchées sous pression réduite (27 Pa) à 20 C. On obtient ainsi 2,4 g de (diméthylamino-3 propyl) thiométhyl-56 pris tnamycine IA sous forme de cristaux blancs fondant à 234 C. Spectre RMN: 6 (ppm) Forme Attribution 11,65 s (large) OH 8,70 d 6NH 8,40 d 1 NH 7,80 dd l'H6 7,45 m l'H4 + l'H5 7,27 m 7,17 m 6y + 66 + 6e 7,05 6,60 d) système AB 46 + 4e 6,47 d 2 NH ,87 ddd 1 ,83 d 6a 5,24 m 5a + 4a , 03 ddd 5E1 4,85 dd la 4,80 m 2a 4,53 dd 3a 3,53 m 361 3,35 dd 3,15 ddpsysteme ABX -CH2-S-SCH2- 3,15 dd}-2 3,25 s 4 NCH 3,25 m 362 2,90 s 4 N(CH3)2 2,90 m 40 2,55 t CH2N CH3 -CH3 2,50 dd 5E2 2,40 t -CH2SCH2- 2,40 à 2,20 m 56 + 5 1 2,25 s -CH2N(CH3)2 2576022- 6 (ppm) Forme Attribution 2 m 1,75 m -SCH2CH2CH2- 1,8 à 1,45 m 21 + 22+ 3 1,30 d 1y 1,25 à 1,05 m 3y2 + 32 0,9 t. 2y- 0,60 dd 52 On obtient une solution aqueuse à 10 Z de (dimgthyl- amino-3 propyl) thiométhyl-56 pristinamycine IA (produit AA), avec: produit AA................................... 30 mg acide chlorhydrique 0, 1N................. qsp 0,3 cm3 La méthylène-56 pristinamycine IA peut être préparée de la manière suivante: A une solution de 12 g de dimgthylaminomithylêne-56 pristinamycine IA dans 230 cm3 de t9trahydrofuranne contenant 1,2 cm3 d'acide trifluoroac9tique, on ajoute 0,43 g de cyanoboro- hydrure de sodium. La solution obtenue est agitée pendant 4 heures à une température voisine de 20 C, puis est concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30 C. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie "flash" [éluant: chloroforme-méthanol (95-5 en volumes)]; les fractions 4 à 15 sont concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30 C. On obtient ainsi 5,5 g de méthylène-56 pristinamycine IA sous forme de cristaux blancs fondant à 245 C. Spectre RMN-- 0,55 (dd, 1H: 502) 2,40 (d, 1H: 501) 3,55 (dd, 1H: 5E2) ,25 (m, 2H: 5a + 5cl) H ,30 et 6,10 (2s, 2H: =C) 7,85 (dd, 1H: l'H6) H La diméthylaminométhylène-56 pristinamycine IA peut être préparée de la manière suivante: A une solution de 46 g de pristinamycine IA dans 460 cm3 de dichloro-1,2 éthane, on ajoute 230 cm3 de tert-butoxy bis(dimé- thylamino) méthane; la solution obtenue est agitée pendant 18 heures à une température voisine de 20 C. Le mélange réactionnel est dilué par 1 litre de chlorure de méthylène puis lavé 3 fois par 3 litres au total d'une solution aqueuse à 0,4 Z de chlorure d'ammonium. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30 C. Le résidu obtenu est trituré avec 600 cm3 d'eau distillée; le mélange est filtré et le produit solide est séché sous pression réduite (2,7 kPa) à 20 C. On obtient 41 g de diméthyl- aminométhylène-56 pristinamycine IA brute sous forme d'une poudre beige. Ce produit est d'une qualité suffisante pour être utilisé tel quel dans les phases ultérieures. Il peut toutefois être purifié de la manière suivante: 23,5 g de diméthylaminométhylène-56 pristinamycine IA brute sont purifiés par chromatographie "flash" [éluant: chloro- forme-méthanol (98-2 en volumes)]. Les fractions 16 à 25 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à- 30 C. On obtient ainsi 12 g de diméthylaminométhylène-58 pristina- mycine IA sous forme d'une poudre beige fondant vers 195 C. Spectre RMN: 0,9 (t, 3I': 2y) 1,0 (dd, 1H: 502) 2,50 (d, 1H, 5I) 3,10 (s, 6H--: -N(CH3)2) 3,70 (d, 1H: 5E2) ,50 (d, 1H: 5E1) 7,40 (s, 1H: =CHN(CH3) 2) 7,75 (dd, 1H: l'H6) 2576022. EXEMPLE DE REFERENCE 17 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple de référence 16, mais à partir de 0,9 g de méthylène-56 virginiamycine S et 0,52 g de diméthylamino-3 propanethiol et après purification par chromatographie "flash" [éluant: chloroforme- méthanol (90-10 en volumes)] et concentration à sec des fractions 13 à 25 sous pression réduite (2,7 kPa) à 30 C, on obtient 0,3 g de (diméthylamino-3 propyl) thiométhyl-56 virginiamycine S sous forme d'une poudre blanche fondant vers 142 C.- Spectre RMN: 0,45'(dd, 1H: 5 2) 1,90 (m, 2H: -SCH2CH2CH2N.) CH 2,40 (s, 6H': -CH2-N -3) CH3 -3 2,60 (m, 4H: -S-CH -CH2-CH2-N) -2 2 -2\ 3,45 (d, 1H: 5e2) 4,85 (m, 3H dont 5E) ,25 (dd, 1H: 5a) 7,78 (dd, 1H: l'H6) On obtient une solution aqueuse à 10 % de (diméthyl- amino-3 propyl) thiométhyl-56 virginiamycine S (produit AB), à l'état de chlorhydrate, avec: produit AB........................... 0,1 g acide chlorhydrique............ qsp 1 cm3 La méthylène-56 virginiamycine S peut être préparée d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple de référence 16 pour la méthylène-56 pristinamycine IA, mais à partir de 2 g de diméthyl- aminométhylène-56 virginiamycine S et 74 mg de cyanoborohydrure de sodium. Après purification par chromatographie "flash" [gluant: chloroformeméthanol (98-2 en volumes)] et concentration à sec des fractions 2 à 5 sous pression réduite (2,7 kPa) à 30 C, on obtient 1 g de méthylène-56 virginiamycine S sous forme d'une poudre beige fondant vers 190 C. Spectre RMN: 0,35 (dd, 1H: 5 2) 2,45 (dd, 1H: 5i1) 3,55 (dd, 1H: 5c2) 5, 25 (dd, 1H: 5E1) ,25 (m, 1H: 5a) H /-- ,30 et 6,15 (2s, 2H: =C) 7,75 (dd, 1: l'H6) H La diméthylaminométhylène-56 virginiamycine S peut être obtenue en opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple de référence 16 pour la diméthylaminométhylène-56 pristi- namycine IA, mais à partir de 2 g de virginiamycine S et 10 cm3 de bisdiméthylamino tert-butoxyméthane et après purification par chromatographie "flash" [éluant: chloroforme- méthanol (98-2 en volumes)] et concentration à sec des fractions 9 à 12 sous pression réduite (2,7 kPa) à 30 C, on obtient 0,8 g de diméthylaminométhy- lène-56 virginiamycine S sous forme d'une poudre jaune fondant vers C. Spectre RMN: 0,9 (m, 4H: 2y + 52) 3,05 (s, 6H: =CH-N(CH3)2) 3,65 (d, 1H: 5c2) 4,85 (d, 1H: 5e1) ,15 (dd, 1H: 5a) 7,10 à 7,40 (m: aromatiques + =CHN.) 7,70 (dd, 1H: 1'H6) EXEMPLE DE REFERENCE i8 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple de référence- 16, mais à partir de 6 g de méthylène-56 pristinamycine IA et 4 cm3 de (méthyl-4 pipérazinyl-1)-2 éthane- thiol et après purification par chromatographie "flash"- [éluant: chloroforme-méthanol (97-3 en volumes)] et concentration à sec des 2576022. fractions 8 à 20 sous pression réduite (2,7 kPa) à 30 C, on obtient 2,6 g de [(méthyl-4 pipérazinyl-1)-2 éthyl] thiométhyl-56 pristina- mycine IA sous forme de cristaux blancs fondant à 216 C. Spectre RMN: 0,60 (dd, 1H: 52) 2,27 (s, 3H: N-CH3) CH-CH /-H_2-CH2N 2,40 à 2,80 (m, 11H: -CH2-N N- + 50i) -2 NCH2-CH2 ,05 (dd, 1H: 5-1) ,27 (m, 2H: 5a + 4a) 7,85 (mt, 1H X 0,8: 1'H6 ler isomère) - 7,95 (mt, 1H X 0,2: 'H6 2ème isomère) On obtient une solution aqueuse à 5 Z de [(métbyl-4 pipérazinyl-1)-2 éthyl] thiométhyl-56 pristinamycine IA (produit. AC), à l'état de chlorhydrate, avec produit AC............................ . 0,1 g acide chlorhydrique 0,1N............... 0,96 cm3 eau distillée.... .............. qsp 2 cm3..DTD: EXEMPLE DE REFERENCE 19 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple de référence 16, mais à partir de 2 g de méthylène-56 pristinamycine IA et 3 cm3 de (méthyl-4 pipérazinyl-1)-3 propane- thiol et après purification par chromatographie "flash" [éluant: chloroforme-méthanol (90-10 en volumes)] et concentration à sec des fractions 10 à 25 sous pression réduite (2,7 kPa) à 30 C, on obtient 1,9 g de [(méthyl-4 pipérazinyl-1)-3 propyl] thiométhyl-56 pristinamycine IA sous forme d'une poudre blanche fondant vers 156 C. Spectre RMN: 0,65 (dd, 1H-: 502) 2,30 (s, 3H: N-CH3) 2C2 N + SC- + 5CH)CH 2,50 (m, 13H: -C'2N N- + -SCH --2 CH 2CH 2 + ,27 (m, 2H: 5a + 4a) 7,85 (dd, 1H X 0,8: 1'H6 ler isomère) 7,95 (dd, 1H X 0,2: 1'H6 2ème isomère) On obtient une solution aqueuse à 10 % de E(méthyl-4 pipérazinyl-1)-3 propyl] thiométhyl-56 pristinamycine IA (produit AD), à l'état de chlorhydrate, avec: produit AD.................. .......... 0,1 g acide chlorhydrique 0,5N............... 0,38 cm3 eau distillée...................... qsp 1 cm3..DTD: EXEMPLE DE REFERENCE 20 En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple de référence 16, mais à partir de 4 g de méthylène-58, pristinamycine IA et 4 cm3 de bis-diméthylamino-1,3 propanethiol-2 et après purification par chromatographie "flash" [éluant: chloroforme-méthanol (95-5 en volumes)] et concentration à sec des fractions 20 à 60 sous pression réduite (2,7 kPa) à 30 C, on obtient 0,59 g de [bis(diméthylamino)-1,3 propyl-2] thiométhyl-56 pristinamycine IA sous forme d'une poudre blanche fondant vers 1700C. Spectre RMN: 0,63 (dd, 1H: 5c2) 2,40 (s, 6H: -N(CH3)2) _cHCH2N f 2,50 (m, 10H: -CH + -N(CH3)2) CHq_2N 3 4,97 (s, 1H: 5e1) 5,30 (m, 2H: 5a + 4a) 7, 85 (mt, 1H X 0,85: l'H6 ler isomère) 7,95 (mt, 1H X 0,15: 1'H6 2ème isomère) On obtient une solution aqueuse à 7,5 % de bis[(diméthyl- amino)-1,3 propyl-2] thiométhyl-56 pristinamycine IA (produit AE), à l'état de chlorhydrate, avec 257?6022 produit AE............................ 0,03 g acide chlorhydrique 0,1N.... ........... 0,3 cm3 eau distillée...................... qsp 0,4 em3..DTD: EXEMPLE DE REFERENCE 21 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple de référence 16, mais à partir de 3 g de méthylène-56 pristinamycine IA et 0, 97 g de méthyl-1 mercapto-4 pipéridine et après purification par chromatographie "flash" [éluant: chloro- forme-méthanol (95-5 en volumes)] et concentration à sec des fractions 10 à 16 sous pression réduite (2,7 kPa) à 30 C, on obtient 1,1 g de (méthyl-1 pipéridyl-4) thiométhyl-56 pristina- mycine IA sous forme d'une poudre blanche fondant à 260 C. Spectre RMN: 0,6 (dd, IH: 5 2) CH 2 (m, 4H: -S- ....... qsp 0,6 cm3..DTD: EXEMPLE DE REFERENCE 22 En opérant comme à l'exemple de référence 16 mais à partir de 2 g de méthylène-56 pristinamycine IA et de 0,66 g de diéthylamino-2 éthanethiol, on obtient après purification par chromatographie "flash" [gluant: chloroforme-méthanol (95-5 en volumes)] et concentration à sec des fractions.9 à 18 sous pression réduite (2,7 kPa) à 30 C, 0,8 g de (diéthylamino-2 éthyl) thiomithyl-56 pristinamycine IA sous forme d'une poudre beige fondant à 230 C. Spectre RMN: 0,65 (dd, 1H: 52) 2,38 (d, 1H: 51) CH - 2,3 à 2,8 (m, 8H: -S CH2CH2 N 2) CH2- 3,15 (dd, 1H: -CH2S-) 3,35 (dd, 1H: -CH2S-) ,01 (dd, 1H:5e1) 7,81 (dd, 1H X 0,9: l'H6 ler isomère) 7,90 (dd, 1H X 0,1: 'H6 2ème isomère) On obtient une solution aqueuse à 5 % de (diéthylamino-2 éthyl) thiométhyl-56 pristinamycine IA (produit AF1), à l'état de chlorhydrate, avec: produit.AF1................................ 30 mg acide chlorhydrique 0,1N.................... 0,29 cm3 eau distillée............. ........... qsp 0,6 cm3..DTD: EXEMPLE DE REFERENCE 23 A une solution de 5,5 g de diméthylaminométhylène-56 pristinamycine IA dans 60 cm3 d'acide acétique on ajoute goutte à goutte 5,3 g de diméthylamino-2 éthylamine de manière à ne pas dépasser 25 C. La solution obtenue est agitée pendant 20 heures à une température voisine de 20 C, puis est versée lentement dans une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium; le mélange obtenu est extrait 2 fois par 750 cm3 au total de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont réunies, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30 C. Le résidu est purifié par chromatographie "flash" [éluant: chloroforme-méthanol (90-10 en volumes)]; les fractions 10 à 12 sont concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30 C. On obtient ainsi 3 g de (diméthylamino-2 éthyl) aminométhylène-56 pristinamycine I sous forme d'une poudre beige fondant vers 180 C. Spectre RMN: 0,90 (mt, 4H: 2y + 52) 2,25 (mt, 6H: -N(CH3)2) 2,50 (mt, 3H: -CH2N' + 5.1) 3,25 (mt, 2H: N-CH2-) 3,50 (mt, 2H: 5e2 + 361) 4,90 (mt, 1H: 5c1) NH- entre 7,15 et 7,4 (m, 1H: =C) H 9,90 (mt, 1H (échangeable D20): -NH-) On obtient une solution aqueuse à 1 % de (diméthylamino-2 éthyl) aminométhylène-56 pristinamycine 1A (produit AG), avec: produit AG........ ..................... 0,1 g eau distillée...................... qsp 10 cm3..DTD: EXEMPLE DE REFERENCE 24 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple de référence 23, mais à partir de 13,8 g de diméthyl- aminométhylène-56 pristinamycine IA et 3,4 g d'amino-4 méthyl-1 pipêridine et après purification par chromatographie "flash" [éluant: chloroforme-méthanol (92,5-7,5 en volumes)] et concen- tration à sec des fractions 15 à 20 sous pression réduite (2,7 kPa) à 30 C, on obtient 4,0 g de (mithyl-1 pipéridyl-4) amino- mithy1lne-56 pristinamycine IA sous forme d'une poudre Jaune fondant à 208 C. Spectre RMN: 0,40 (m, 4H: 2y + 22) CH2 2,0 (m, 4: --) 2,35 (s, 3H:)N-CH3) 2,45 (d, IH: 5 1) 2,90 Co2 CH2/ 3,20 (sous un massif, 1H: -CH N-) 3,50 (d, 1H: 5e2) 4,85 (sous un massif, 1H: 5c) 6,65 (d, 1H: =CHNH-) 9,70 (dd, 1H X 0,15: =CH-N_- ler isomère) 10,03 (dd, 1H X 0,85: --CH-NH- 2ème isomère) On obtient une solution aqueuse à 10 X de (méthyl-l' pipéridyl-4) aminomithylène-56 pristinamycine IA (produit AT), à l'état de chlorhydrate, avec: produit AT................................ 0,03 g acide chlorhydrique 0,1N............. 0,3 cm3 eau distillée............... ......qsp 0,3 cm3 L'amino-4 méthyl-1 pipéridine peut être prgparée par la méthode décrite par E.F. ELSLAGER, L.M. WERBEL, A. CURRY,..DTD: N. HEADEN, J. JOHNSON, J. Med. Chem. 17, 99 (1974). En opérant comme à l'exemple de référence 23, on prépare les synergistines de formule générale (V) suivantes, qui peuvent être associées aux produits selon l'invention. [Les symboles ---, X et Z sont définis comme en 2b) pour la formule générale (V) et, sauf mention spéciale, Y représente un radical diméthylaminol]. Exemple de R4 1) Point de fusion référence 2) Solubilité 1) Poudre jaune F env. 150 C -NH-(CH2)?(C2.5)2 -NH-(CH2)2N(C2H5)2 2) Solution aqueuse à 5 Z à l'état de chlorhydrate I) Poudre jaune F = 174 C 26 -NH(CH2) 2NH CH3 2)2 H3 2) Solution aqueuse à 1 Z à l'état de chlorhydrate 1) Poudre Jaune F env. 155 C. =27 -NH(CH2)3N(CH3)2 22)3 (c3)2 2) Solution aqueuse à 6,6 %Z à l'état de chlorhydrate 1) Poudre jaune F env. 160 C 28 -NH-CH-CH N(CH3) 2-N- C 2 3 2 2) Solution aqueuse à 1 Z CH3 à l'état de chlorhydrate 1) Poudre orange 29 -NHCH2CH-N(CH3)2 F env. 175C CH3 2) Solution aqueuse à 10 Z à l'état de chlorhydrate 1) Poudre beige: -NH-CH-(CH2)3N(C2H5)2 F env. 160 C env. 160C CH 2) Solution aqueuse à 1 Z CH3. à l'état de chlorhydrate -..... 1) Poudre jaune 1 F - 183 C 31 -NH-(CH2)2 -N 2) Solution aqueuse à 1 Z -:à l'état de chlorhydrate 1) Poudre Jaune F ' 170 C 32 -NH(CH2)3-o 2) Solution aqueuse à 1 % Exemple de R 1) Point de fusion référence 4 2) Solubilité 1) Poudre jaune F = 162 C *33 -NH(CH2) 2 -' 34 -NH(CH2)2-N O 2) Solution aqueuse à 1 % à l'état de chlorhydrate _CH CH 1) Poudre beige 23 F env. 160 C N -NH-CH2- g2) Solution aqueuse à 1 % à l'état de chlorhydrate 1) Poudre beige -N3-6 F = 177 C -NH-0 2) Solution aqueuse à 1 % à l'état de chlorhydrate CH3 Exemple de 1) Point de fusion référence 4 2) Solubilité 1) Poudre beige 37 H -NH- F = 150 C 38 -N(CH3) -NH(CH2)2-N N-CH 3 2 - 2 2 3 2)Solution aqueuse à 10 % à l'état de chlorhydrate N 1) Poudre jaune 39 -N(CH3)2 -NH-(CH)- F = 138 C NH 2)Solution aqueuse à 10 % à l'état de chlorhydrate EXEMPLE DE REFERENCE 40 A une solution de 1,84 g de diméthylaminométhylène-56 pristinamycine IA dans 40 cm3 d'acide acétique, on ajoute 2,1 g de diméthylamino-2 éthanethiol. La solution obtenue est agitée pendant 20 heures à une température voisine de 200C, puis est versée lentement dans une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium; le mélange obtenu est extrait 3 fois par 400 cm3 au total de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont réunies, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30 C. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie "flash" [éluant: chloroforme- méthanol (96-4 en volumes)]; les fractions 5 et 6 sont réunies et concen- trées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30 C. On obtient ainsi 0,8 g de (diméthylamino-2 éthyl) thiométhylène-56 pristina- mycine IA sous forme d'une poudre jaune fondant vers 150"C. Spectre RMN: 0,68 (dd, 1H: 52) 2,32 (s, 6H X 0,85: -CH2N(CH3)2 ler isomère) 2,35 (s, 6H X 0,15: -CH2N(CH3)2 2ème isomère) 2,45 (d, 1H: 5 1) 2,65 (mt, 2H: -SCH2-) 3,05 (t, 2H: -CH2N) 3,43 (dd, 1H: 5Se2) ,15 (dans un massif: 5e1) 7,60 (s large, 1H: =CHS-) 7,83 (mt, 1H: l'H6 deux isomères) On obtient une solution aqueuse à 1 Z de ......... qsp 10 cm3 En opérant comme à l'exemple de référence 40 on prépare les synergistines de formule générale (V) suivantes, qui peuvent..DTD: être associées aux produits selon l'invention. [Les symboles, X et Z sont définis comme en 2b) pour la formule générale (V) et, sauf mention spéciale, Y représente un radical diméthylamino]. Exemple de Y R 1) Point de fusion référence R4 2) Solubilité 1) Poudre beige F env. 192 C 41 -N(CH3)2 -S-(CH2)2N(C2H5)2 2) Solution aqueuse à 1% à l'état de chlorhydrate 1) Poudre beige F env. 170 C 42 -N(CH3)2 -S-(CH2) 3N(CH3)2 2) Solution aqueuse à 1 % à l'état de chlorhydrate 1) Poudre beige F env. 140 C 43 -H -S(CH2)3N(CH3)2 2) Solution aqueuse à 10 % àl'état de chlorhydrate- 1) Poudre beige 44-SC-C 44 -N(CH3)2 -S CH -CH-CH2N(CH3) F = 234C 3 2 2-CH I 22) Solution aqueuse à 10 % _ _CH_3 à l'état de chlorhydrate 1) Poudre beige -N(CH3)2 -S-CH2-C-N(CH)2 F env. 2000C / \ 3 2) Solution aqueuse à 1 % CH3 CH3 à l'état de chlorhydrate 1) Poudre beige 46 -N(CH3 S(CH)-N 2F env. 180'C 463 22 (2)2 NC 2) Solution aqueuse à 1% àl'état de chlorhydrate Exemple de 1) Point de fusion référence 4 2) Solubilité CH3 1) Poudre beige I F env. 215 C N 47 -S-(CH2)2 - "2) Solution aqueuse à 0, 6 Z l7 -à l'4tat de chlorhydrate 1) Poudre jaune F env. 170 C 48 -S- CH2CH3 -S-(CH2) 2N-(CH2) 2N(CH3)2 1) Poudre jaune 50 - F env. 160 C CH3 2) Solution aqueuse à 1 Z 1) Poudre beige 51 -S-CH[CH2N(CH3)2]2 F env. 190 C 51 F env. 190 C 2) Solution aqueuse à 1 Z àl'état de chlorhydrate 1) Poudre beige 52 S(CH2)2-N' -CH3 F env. 170 C. -SCH2 2 2) Solution aqueuse a i Z àl'état de chlorhydrate 1) Poudre beige 53 -S("i) -3'-CH F env. 190 C -S3 - H3 2) Solution aqueuse à 10 Z àl'état de chlorhydrate -S-CH -CH-CH -N(CH) 1) Poudre ocre 54 - 2 l2 3 3 F env. 150C CH3 2) Solution aqueuse à 1 Z à l'tat de chlorhydrate 1) Poudre jaune 55 -S(CH2)2S0 3H F > 280 C 2 2 3 2) Solution aqueuse à 5 Z EXEMPLE DE REFERENCE 56 A une solution de 0,87 g de (mercapto-2 propyl)-l méthyl-4 pipérazine dans 50 cm3 d'éthanol additionnée de 0,34 g d'éthylate de sodium, on ajoute une solution de 5,2 g de (méthyl-4 phényl) sulfonyloxyméthylène-56 pristinamycine IA dans 50 cm3 de chlorure de méthylène. Le mélange réactionnel est agité pendant 16 heures à une température voisine de 20 C puis dilué avec 500 cm3 de chlorure de méthylène et 100 cm3 d'eau distillée. Après agitation, la phase aqueuse est extraite 2 fois par 50 cm3 de chlorure de méthylène au total. Les phases organiques sont réunies, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30 C. Le résidu est purifié par chromatographie "flash" [éluant: chloroforme-méthanol (97,5-2,5 en volumes)]. Les fractions 33 à 80 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30 C. On obtient ainsi 1,25 g de [(méthyl-4 pipérazinyl-l)-3 propyl-2] thiométhylène-56 pristinamycine IA sous forme d'une poudre beige fondant vers 195 C. Spectre RMN: 0,70 (dd, 1H: 52) 1,25 (d, 3H: -CH-CH3) 2,30 (s, 3H: \N-CH3) "CH 2CH 2-. 2,50 (m, 10H: -CH2-NH2C N-CH3) N CH_2CH_2 Z 3,40 (dd, 1H: 5e2) 7,85 (dd large, 1H: l'H6) On obtient une solution aqueuse à 10 % de [(méthyl-4 pipérazinyl-1)-3 propyl-2] thiométhylène-56 pristinamycine IA (produit AAN) sous forme de chlorhydrate, avec produit AAN.............................. 0,03 g acide chlorhydrique 0,1N......... ...... 0,3 cm3..DTD: 2576022. La (mercapto-2 propyl)-1 méthyl-4 pipérazine est préparée en chauffant à 100 C pendant 16 heures un mélange de 19 cm3 de sulfure de propylène et de 29 cm3 de N-méthylpipérazine. On obtient ainsi 32 g d'une huile incolore distillant à 105 C sous 1,3 kPa. La (méthyl-4 phényl) sulfonyloxyméthylène-56 pristina- mycine IA peut être obtenue de la manière suivante: A une solution de 2,7 g d'hydroxyméthylène-56 pristina- mycine IA dans 30 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute à une température voisine de -30 C, 0,42 cm3 de triéthylamine puis 0,57 g de chlorure de l'acide p-toluènesulfonique. Le mélange réactionnel est agité ensuite pendant 2 heures à une température voisine de C, puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30 C; le résidu obtenu est purifié par chromatographie "flash" [éluant chlorure de méthylène-méthanol (96-4 en volumes)]. Après concen- tration à sec des fractions 4 à 6 sous pression réduite (2,7 kPa) à C, on obtient 2,2 g de (méthyl-4 phényl) sulfonyloxyméthylène-56 pristinamycine IA sous forme d'une poudre blanche fondant vers 2650C. Spectre RMN: 0,50 (dd, 1H: 5P2) 2,35 (s, 3H: -S0o2- -CH3) 3,30 (dd, 1H: 5c2) ,25 (d, 1H: 5a) ,30 (dd, 1H: 5e1) 7,35 à 7,90 (système AB + m, 8H: 46 + 4e + H H -So2- -CH3) 7,85 (dd, 1H: l'H6) H H L'hydroxymétliylène-56 pristinamycine IA peut être préparée de la manière suivante: 2576022- A 420 cm3 d'une solution aqueuse 0,1N d'acide chlorhy- drique, on ajoute sous agitation 10,6 g de diméthylamino- méthylène-56 pristinamycine IA. La solution obtenue est ensuite agitée pendant 3 heures à une température voisine de 20 C. On ajoute alors goutte à goutte 30 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium de manière à obtenir un pH voisin de 4. Le produit qui précipite est séparé par filtration puis lavé 3 fois par 30 cm3 au total d'eau distillée. Après séchage sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 20 C, on obtient 9,5 g d'hydroxyméthylène-56 pristinamycine IA sous forme d'une poudre beige. Ce produit est d'une qualité suffisante pour être utilisé tel quel dans les phases ultérieures. Il peut toutefois 8tre purifié de la manière suivante: 9,5 g d'hydroxyméthylène-56 pristinamycine IA brute sont dissous dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle; la solution obtenue est versée sur 100 g de gel de silice contenus dans une colonne de 2,8 cm de diamètre. On élue d'abord avec 400 cm3 d'acétate d'éthyle et élimine l'éluat correspondant; on élue ensuite avec 1600 cm3 d'acétate d'éthyle et concentre l'éluat correspondant à sec sous pression réduite (2,7 kPa) a 30 C. On obtient ainsi 6,3 g d'hydroxy- méthylène-56 pristinamycine I sous forme de -cristaux blancs A fondant à 220 C. Spectre RMN: 0,69 (dd, 1H: 502) 2,43 (d, 1E: 50) 3,40 (d, 1H: 5c2) 4,0 à 4,2 (m, 3H: 4a + 5e1 + 5a) 8,15 (s,"I.: -CH-OH) 11,63-(s large, 1H: =CHOH) EXEMPLE DE REFERENCE 57 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple de référence 56, on obtient i g de (diméthylamino-3 propyl-2) thiométhylène- 56 pristinamycine IA sous forme d'une poudre jaune fondant à 172"C. On obtient une-solution aqueuse à 5 Z de (diméthylamino-3 propyl-2) thiométhylène-56 pristinamycine IA, a l'état de chlorhydrate. EXEMPLE DE REFERENCE 58 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple de référence 56, on obtient 1,32 g de (diéthylamino-5 pentyl-2) thiométhylène-56 pristinamycine IA sous forme d'une poudre beige fondant vers 185 C. On obtient une solution aqueuse à 10 % de (diéthylamino-5 pentyl-2) thiométhylène-56 pristinamycine IA, sous forme de chlorhydrate. EXEMPLE DE REFERENCE 59 Une solution de 7,6 g de [ méthylène]-56 pristinamycine IA dans 60 cm3 de têtrahydrofuranne est refroidie à une trmpérature voisine de -10 C. On y - ajoute lentement en maintenant cette température une solution de 0,65 g de diméthylamino-2 éthanol dans 60 cm3 de tétrahydrofuranne addi- tionnée de 0,35 g d'iine dispersion à 50 Z d'hydrure de sodium dans l'huile minérale. A la fin de l'addition on laisse remonter lentement la température au voisinage de 20 C. Le mélange réactionnel est agit- pendant 24 heures à cette température puis dilué avec 500 cm3 de chlorure de méthylène et lavé 2 fois avec cm3 d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 C. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie "flash" [éluant: chloro- forme-méthanol (95-5 en volumes)]. Les fractions 12 à 17 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 25 C. On obtient ainsi 1,5 g de (diméthylamino-2 éthoxyméthylène)-56 pristinamycine IA sous forme d'une poudre beige fondant vers 160 C. Spectre RMN: 0,65 (dd, 1H: 52) 2,3 (s, 6H -N(CH3)2) 2,65 (m, 2H:-CH2N 3, 42 (dd, 1H: 5C2) 4,15 (t, 2H: -OCH2-) ,15 (d, 1H: 5E1) 7,45 (sous les aromatiques, 1H: \ C=CHO-) 7,80 (dd, 1H: 1'H6) On obtient une solution aqueuse à 1 % de (diméthylamino-2 éthoxyméthylène)-56 pristinamycine IA (produit AAQ), sous forme de chlorhydrate, avec: produit AAQ.............. ................. 0,03 g acide chlorhydrique 0,1N.................... 0, 3 cm3 eau distillée.......................... qsp 3 cm3 La présente invention concerne également les médicaments constitués par un produit de formule générale (I), sous forme libre..DTD: ou de préférence sous forme de sel d'addition avec un acide pharma- ceutiquement acceptable sous forme d'une association avec des synergistines connues ou de préférence avec des synergistines de formule générale (V)Y, l'association pouvant en outre contenir tout autre produit pharmaceutiquement compatible, inerte ou physiologi- quement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être utilisés par voie parentérale, orale, rectale ou topique. Les compositions stériles pour administration parentérale peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stéri- lisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans un milieu stérile injectable. Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention (éventuellement associé à un autre produit pharmaceu- tiquement compatible) est mélangé à un ou plusieurs diluants ou adjuvants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes teîs que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales, qui contiennent outre le principe actif des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, pommades, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols. En thérapeutique humaine, les produits selon l'invention associés à des synergistines connues ou de préférence à des syner- gistines de formule générale (V), sont particulièrement utiles dans le traitement des infections d'origine microbienne. Les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement; pour un adulte, elles sont généralement comprises entre 500 et 2000 mg par jour par voie parentérale particulièrement par voie intra- veineuse en perfusion lente, la dose de synergistine de formule générale (V) étant elle-même comprise entre 500 et 2000 mg par jour. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'age, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre des compositions selon l'invention. EXEMPLE On prépare une solution injectable pour perfusion contenant 1 g/l de mélange actif ayant la composition suivante: - (diéthylamino-2 éthyl) sulfinyl-26 pristinamycine IIB................................ 0,6 g [(méthyl-4 pipérazinyl-1)-2 éthyl] thiométhyl-56 pristinamycine IA........ ............................. 0,4 g - solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,1N............ 12,7 cm3 - eau distillée.....................DTD: ............ qsp 1000 cm3 : alieiup2 aînmo; ap (92eploid 9A&iep ap no las ap elgil B) RII auTD&meulis-id ap eaasp un ap&xo uoJI enb av ua esTiazDBD 1 uoTr55TpuaSai ul uolas gII auTozmeuuzsTLd vl ap aPAFip nlaAnou unp uoTvlBdadd ap apaooa - Z Z sapToe sel oass uoOTTppUsp sles sas anb lsult 'S2uSlgm;nal -no sasimosj saumo; sas snos..DTD: geapF;me. no azTolp auluqs ua auoqivo ap semozu 01 s 1 ealvTzads. uol:uam gnes 'luauuei:4uoz snssap-p sa,:o alKooiC e suo:ztod 3z xnssapeu sel anb npuezua uevi "Z no I ar9a u aloqmKs Tl la oz tal.oDsI Iotpepa un aed.nzTlsqns luemalTanluaeA9 :a sa;nos el no aus2gxo,il sazozsl Tmad sîs; oqv samoivolaiaq Z no T [ uuua5uoo SUOUBqoD L B S S5Ol& a: k.qslanaFsnld no T avd no (elXoolv ea tpet un aed anr:jsqns 3uamalTan:ua6a la ea;nos et no eue.úxo," 'taozel tmaed jstoqo amozeomaeaq Sl elxne un IuemTllînlueAa usueuauov SUOU5?tqu L e 9 Q alO&oi0az.aq un 'sazee uos salla lanbne azozup amozl DeAe 2am.o; lzuema5lnzueA; queAnod xneaîpea sialuasp Z saj ap al,oDE saeîaad Sel) Zxol&omveqavliozlelp no ouTmei&oOeTçp oulmul&osoe o(suouIeqz 9 B C 3ueuazuos) oum=eîlosleoljoD xnBzspei Z no I aud gnllIsqns 01 auoq.iv ap semole s j Z luuueluoz a-Ioopl' 1etpe:t un 1tos - SóIOlODe Iolvpea un aud 9n Tasqns iuemellTenuaeA8 ze eagnos eal no eua2gxo1l óeaozjl îmaed sjsîOqD semo;eoialq s:neasnld -no I zueuauoD SUOUlqoD L B i B elXlo/ooa.aq teDTFpt un zos - :'t azuasdsai:s - aloqms al allanbel surp u (.) _.............. (0) s-8 HO O o t úHD M DçH MN O : alueuag elnm-ioj l e puoda: TI,nb a9 ua -aslxa- v/) 'ilI au1olCmuIs :1ld el ap aliap nuaAnoN - I SNOILV3IUNIAI ZZO9 ZSZ 2576.022 O0 NH OH CH;., 0 CH3 CI R-S o dans laquelle R est défini comme dans la revendication 1, puis sépare éventuellement le produit obtenu en ses isomères, élimine le cas échéant le radical protecteur et transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide. 3 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que, lorsque l'on veut obtenir un produit selon la revendication 1 pour lequel n égale 1, on utilise un agent d'oxydation choisi parmi les acides percarboxyliques ou persulfoniques ou les peracides minéraux. 4 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que, lorsque l'on veut obtenir un produit selon la revendication 1 pour lequel n = 2, on utilise un agent d'oxygation choisi parmi le dioxyde de sélénium en présence d'eau oxygénée ou l'acide pertri- fluoracétique. - Compositions pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un dérivé selon la revendication 1 associé à une synergistine connue ou une synergistine soluble de formule générale: CH3 0 N NCH3 R i O0,NH 0O dans laquelle Y représente un atome d'hydrogène ou un radical diméthylamino et 1) ou bien =- représente une simple liaison, Z et R1 représentent un atome d'hydrogène et X représente un radical de formule générale: R2 _Nf \R3 dans laquelle: - soit R2 représente un atome d'hydrogène et R3 représente un radical hydroxy ou alcoyle éventuellement substitué par un radical carboxy, alcoyloxycarbonyle, hydroxy, alcoylamino ou dialcoylamino dont les radicaux alcoyle peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle à 4 à 7 chaînons choisi parmi azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, N-alcoylpipérazinyle ou azépinyle, ou bien R3 représente un radical cycloalcoyle contenant 3 à 7 atomes de carbone ou un hétérocycle saturé à 4 à 7 chaînons choisi parmi les cycles azétidine, pyrro- lidine, pipéridine et azépine, ces hétérocycles pouvant être éventellement substitués sur l'atome d'azote par un radical alcoyle, - soit R2 représente un radical formyle ou alcoylcarbonyle et R3 représente un radical alcoyle substitué par un radical carboxy, alcoylamino ou dialcoylamino dont les radicaux alcoyle peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétéro- cycle à 4 à 7 chaînons choisi parmi azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, N-alcoylpipérazinyle ou azépinyle, ou bien R3 représente z-hétérocycle à 4 à 7 chaînons choisi parmi les cycles azétidine, pyrrolidine, pipéridine et azépine, ces hétéro- cycles pouvant être substitués sur l'atome d'azote par un radical alcoyle, '' - soit R2 et R3, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle éventuellement substitué par un radical carboxy, alcoyloxy- carbonyle, hydroxy, alcoylamino ou dialcoylamino dont les radicaux alcoyle forment éventuellement avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle à 4 à 7 chatnons choisi parmi azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, N-alcoyl- pipérazinyle ou azépinyle - soit R2 et R3 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle à 4 à 7 chainons choisi parmi les cycles azétidine, pyrrolidine, pipéridine, morpholine et pipérazine éventuellement substitué par un radical alcoyle, 2) ou bien --- représente une double liaison, X représente un atome d'oxygène et Z représente un radical de formule générale: R /34 -CH R5 défini de la manière suivante: a) soit R1 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène et R4 représente un radical pyrrolidinyl-3 thio ou pipéridyl-3 ou 4 thio (ces radicaux étant éventuellement substitués par un radical alcoyle) ou bien R4 représente un radical alcoylthio substitué par un ou deux radicaux hydroxysulfonyle, alcoylamino, dialcoylamino (éventuellement substitué par un radical mercapto ou dialcoylamino) ou par un ou deux cycles choisis parmi pipérazino (éventuellement substitué par un radical alcoyle ou mercaptoalcoyle), morpholino, thiomorpholino, pipéridino, pyrrolidinyle-1, pipéridyle-2, 3 ou 4 et pyrrolidinyle-2 ou 3 (ces deux derniers cycles étant éventuel- lement substitués sur l'atome d'azote par un radical alcoyle), b) soit R1 et R5 forment ensemble une liaison de valence et R 1 5 4 représente un radical pyrrolidinyl-3 amino, pipéridyl-3 ou 4 amino, pyrrolidinyl-3 oxy, pipéridyl-3 ou 4 oxy, pyrrolidinyl-3 thio, pipéridyl3 ou 4 thio (ces radicaux étant éventuellement substitués sur l'atome d'azote 'du cycle par un radical alcoyle), ou bien R4 représente un radical alcoylamino, alcoyloxy ou alcoylthio substitués par un ou deux radicaux hydroxysulfonyle, alcoylamino, dialcoylamino (éventuellement substitué par un radical dialcoyl- amino), trialcoylammonio ou imidazolyle-4 ou 5 ou par un ou deux cycles choisis parmi pipérazino (éventuellement substitué par un radical alcoyle ou mercaptoalcoyle), morpholino, thiomorpholino, pipéridino, pyrrolidinyle-1, pipéridyle-2, 3 ou 4 et pyrroli- dinyle-2 ou 3 (ces deux derniers cycles étant éventuellement substitués sur l'atome d'azote par un radical alcoyle), étant entendu que les radicaux alcoyle et portions alcoyle se rapportant aux symboles définis ci-dessus contiennent 1 à 5 atomes de carbone et sont en chatne droite ou ramifiée, le cas échéant sous forme d'un de ses isomères ou de leurs mélanges, et éventuellement sous forme de sel d'addition avec un acide, de sel métallique ou de sel d'addition avec une base organique azotée, ladite composition pouvant également contenir d'autres adjuvants pharmaceutiquement acceptables.