Brevet FR2580497A1 — publié le 19861024

La présente invention se rapporte à des formes d'unités de dosage de médicaments anti-inflammatoires non stéroldiques qui permettent d'administrer de fortes doses du composant actif. Au cours de ces dernières années, il est apparu un certain nombre d'agents thérapeutiques anti-inflammatoires non stéroldiques pour le traitement d'états tels que l'arthrite rhumatoide bégnine, l'ostéoarthrite, les états rhumatismaux bénins, les entorses, les foulures et les blessures provoquées par le sport. Le principal avantage de ces agents thérapeutiques réside en ce que, en général, ils ont peu d'effets secondaires et des effets secondaires relati- vement modérés alors que dans de nombreux cas, leur efficacité vaut celle de l'aspirine ou même de l'indométhacine et de la phényl- butazone. Toutefois, dans certains cas, il faut des doses relative- ment fortes de l'agent thérapeutique pour parvenir au meilleur effet clinique. Ainsi par exemple, la dose de Fenbufen (acide y-oxo(1,1'biphényl)-4-butanolque) recommandée normalement pour le traitement des états arthritiques est de 300 mg le matin et de 600 mg le soir, par voie orale, et on dispose d'indications selon lesquelles on pourrait parvenir à une meilleure réponse si l'on portait la dose matinale à 600 mg. On sait que, si l'on veut améliorer les dispositions du patient à l'égard d'une posologie prescrite pour un agent théra- peutique particulier, il est souhaitable que la dose à prendre à un moment déterminé soit présentée sous une forme d'unité de dosage consistant en un comprimé, une capsule, etc. La présentation de formes d'unités de dosage contenant tout le médicament à administrer à un moment déterminé est particulièrement importante à l'égard des patients âgés. Or ces derniers sont spécialement exposés à un grand nombre des maladies pour lesquelles on prescrit des agents anti- inflammatoires non stéroldiques comme le Fenbufen. La préparation de compositions pour l'administration orale contenant de fortes doses, par exemple 600 mg, de Fenbufen et de certains autres agents thérapeutiques anti-inflammatoires non stéroldiques pose des problèmes particuliers. Un comprimé &0497 classique contenant 600 mg de Fenbufen peut avoir un diamètre de 2 centimètres ou plus, ce qui est beaucoup trop pour garantir une bonne disposition du patient. On a alors tenté de préparer le Fenbufen sous forme de sirop, mais les compositions obtenues n'ont pas donné satisfaction car elles ne masquent pas suffisamment le goût extrêmement désagréable du Fenbufen, et on ne peut donc pas dire qu'elles contribuent à susciter les bonnes dispositions du patient. On a maintenant trouvé, conformément à l'invention, qu'on pouvait résoudre, en grande partie au moins, ces problèmes de pré- paration satisfaisante de formes d'unités de dosage par voie orale comprenant de fortes doses, par exemple de Fenbufen, en présentant l'agent thérapeutique actif sous la forme de comprimés effervescents qu'on prépare à partir de constituants qui ont pour effet de diminuer le pH (c'est-à-dire d'augmenter l'acidité) lorsqu'on introduit le comprimé dans l'eau. La solubilité du Fenbufen par exemple dans l'eau diminue lorsque le pH du système aqueux diminue. Par conséquent, lorsqu'on place dans l'eau le comprimé effervescent selon l'invention, la plus grande partie du composant actif passe en suspension et non en solution lorsque le comprimé se désagrège, et A l'état de suspen- sion le goût désagréable est nettement moins perceptible qu'à l'état de solution. Si le comprimé contient une forte dose de Fenbufen, il sera toujours de grandes dimensions, mais cela ne doit pas gêner le patient puisqu'il ne lui est pas demandé d'absorber le comprimé tel quel. Dans les modes de réalisation préférés de l'invention, le comprimé est préparé à partir d'excipients provoquant l'effer- vescence par production d'anhydride carbonique lorsque le comprimé est introduit dans l'eau. L'anhydride carbonique provoque non seu- lement l'effervescence nécessaire mais également l'augmentation d'acidité qui conduit à la diminution de solubilité recherchée. Les excipients convenant à cet effet sont des acides faibles comme l'acide tartrique ou l'acide citrique, accompagnés d'un carbonate, plus spécialement le bicarbonate de sodium, mais on peut utiliser d'autres sources de carbonates comme le glycine-carbonate de sodium. Les quantités de ces excipients dégageant de l'anhydride carbonique seront de préférence telles que le pH de l'eau soit abaissé à un niveau de 4,0 à 6,5, de préférence de 5,5 à 6,0, niveau auquel le Fenbufen par exemple n'est soluble qu'à 0,002% environ. Ainsi donc, le comprimé contiendra couramment de 18 à 32% en poids, de préfé- rence de 23 à 27% en poids d'un acide faible et de 25 à 30% en poids de la source de carbonate. On utilise de préférence en tant que source de carbonate le bicarbonate de sodium séché au préalable, de sorte qu'il contient environ 10% en poids de carbonate de sodium. Cette proportion mineure de carbonate de sodium est alors capable de réagir avec l'humidité atmosphérique entrant éventuellement en contact avec le comprimé et contribue donc à maintenir la stabilité de celui-ci. Le comprimé peut également contenir d'autres excipients classiques aux quantités habituelles. En particulier, le comprimé contiendra en général un agent désagrégeant, tel que le produit du commerce Explotab (amidonglycolate de sodium) ou le produit du commerce Ac-di-sol (croscarmellose sodium Type A) contribuant à mettre à l'état de suspension fine les particules relativement grossières formées par l'effervescence, ainsi qu'un lubrifiant comme le stéarate de magnésium ou le produit du commerce DK ester 20 W, un liant tel que la polivinyl-pyrrolidone pour faciliter la mise en granulés et un sucre compressible comme le sorbitol ou le mannitol pour faciliter la compression au cours de l'opération de formation des comprimés. On peut encore améliorer le goût du comprimé en ajoutant un agent édulcorant comme la saccharine. Le comprimé effervescent selon l'invention peut être préparé par des modes opératoires classiques bien connus des spé- cialistes en la matière. Après préparation, le comprimé doit être conservé à l'abri de l'humidité atmosphérique, et de préférence enveloppé dans une feuille sous vide. On donnera maintenant des exemples de compositions pré- férées de comprimés effervescents selon l'invention. Dans tous les cas le composant actif est le Fenbufen mais les spécialistes en la matière apprécieront que les enseignements de la présente demande sont applicables à d'autres agents thérapeutiques anti-inflamma- toires non stéroldiques. Exemple 1 On forme un comprimé effervescent contenant 450 mg de Fenbufen à la composition suivante: Composants Parties en poids (mg) Fenbufen en poudre 450) ) Croscarmellose sodium type A 90) saccharine sodique 20) Partie 1 polivinylpyrrolidone - 30 acide citrique anhydre 801,3) bicarbonate de sodium séché 912,7 3 Partie 2 sorbitol en poudre 600 aromes 170 stéarate de magnésium 13 DK ester 20 W 13 On dissout la polyvinylpyrrolidone (PVP) dans de l'alcool dénaturé industriel 740P (IMS) à une concentration d'environ 30%. On mélange ensemble les autres composants de la partie 1 et on met à l'état de granulés à l'aide de la solution de PVP. On sèche les granulés sur plateau jusqu'à une humidité inférieure à 1%. On mélange les composants de la partie 2 et on les met à l'état de granulés avec l'alcool dénaturé. On sèche les granulés comme ci-dessus. On transfère les granulés dans un endroit maintenu à moins de 40% d'humidité relative et on les broie. On mélange les quantités appropriées des granulés 1 et 2 avec les autres compo- sants et on met à la presse sous la forme de comprimés de 3,1 g. Lorsqu'on introduit un comprimé dans environ 100 ml d'eau, il se disperse avec effervescence et donne en 2 minutes environ une suspension aromatisée dans laquelle le goût brûlant du Fenbufen est largement masqué. Exemple 2 On forme un comprimé effervescent contenant 600 mg de Fenbufen à la composition ci-après comme décrit dans l'exemple 1 ci-dessus: Composants Parties en poids (mg) Fenbufen en poudre 600) Croscarmellose sodium type A 120)Partie 1 )Partie i saccharine sodique 26,7) polyvinylpyrrolidone 40 3 acide citrique anhydre 801,3)Partie 2 bicarbonate de sodium séché 912,7 3 sorbitol en poudre 600 arSmes 170 stéarate de magnésium 13 DK ester 20 W 13 On met cette composition à la presse sous forme de com- primés de 3,3 g qui, comme les comprimés de l'exemple 1, ont un goût amélioré. R E V E N D I C A T I 0 N S REVENDICATIONS 1. Forme d'unité de dosage par voie orale d'un composé possédant une activité thérapeutique et qui est pratiquement insoluble dans l'eau à pH acide, cette forme d'unité de dosage se caractérisant en ce qu'elle consiste en un comprimé qui contient, en plus du composé possédant l'activité thérapeutique, un ou plusieurs composants qui, lorsqu'on introduit le comprimé dans l'eau, provoquent son effervescence et l'abaissement du pH de l'eau, de sorte que le composé possédant l'activité thérapeutique passe pratiquement entièrement à l'état de suspension. 2. Comprimé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé possédant l'activité thérapeutique est le Fenbufen. 3. Comprimé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il contient 600 mg dé Fenbufen. 4. Comprimé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que les composants provoquant l'effer- vescence réagissent entre eux avec formation d'anhydride carbonique lorsqu'on introduit le comprimé dans l'eau. 5. Comprimé selon la revendication 4, caractérisé en ce que les composants produisant de l'anhydride carbonique consistent en un acide faible acceptable pour l'usage pharmaceutique et un carbonate acceptable pour l'usage pharmaceutique. 6. Comprimé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'acide faible consiste en acide citrique et/ou acide tartrique, et le carbonate consiste en bicarbonate de sodium. 7. Comprimé selon la revendication 5 ou 6, caractérisé en ce que l'acide faible et le carbonate sont présents en quantités telles que, lorsqu'on introduit le comprimé dans l'eau, le pH de celle-ci est abaissé jusqu'à un niveau de 4,0 à 6,5. 8. Comprimé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le pH de l'eau est abaissé à un niveau de 5,5 à 6,0.