Brevet FR2578542A2 — publié le 19860912

FR 2578542 A2 19860912 FR 8503236 A 19850305 Nouveaux dérivés hétérocycliques, Leurs orocédés de préparation médicaments Les contenant. utiles notamment comme inhibiteurs de L1aldose réductase. La présente invention concerne des dérivés hétérocycliques de formule (I). Elle concerne également les procédés de préparation desdits produits et leurs applications en thérapeutique. Les nouveaux composés selon Invention sont choisis parmi l'ensemble constitué par les composés de formule générale (I) dans laquelle : Z représente L'atome de soufre mais peut représenter également l'oxygène quand Y représente le soufre ou quand X = Y = N ; Y représente l'atome d'oxygène ou L'atome de soufre ou un méthylène ; y peut, en outre, représenter L'atome d'azote quand X est L'azote ; X représente CH ou L'atome d'azote ; R1 et R2 peuvent représenter L'hydrogène, un halogène, un groupement trifluorométhyle, méthoxy, thiométhyle, thiotrifluorométhyle, trifluorométhoxy ; R3 et R4 peuvent représenter L'hydrogène, un alkyle inférieur, un noyau phényle ou pyridyle éventuellement substitué ; on entend par "alkyle inférieur" un groupement en C1 -C5 ramifié ou non. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être synthétisés par hydrolyse en milieu basique ou acide d'esters de formule (II) dans laquelle R1, R2, R3, R4, X, Y et Z sont définis comme ci-dessus, R' étant un groupement alkyle inférieur. Les composés de formule II dans lesqueLs Z = S sont synthétisés à partir des dérivés dans lesquels Z = 0 par action de P2S5 ou du réactif de Lawesson ou d'un réactif de thioLation analogue seLon des méthodes connues de l'homme de métier. Les esters de formule II dans Lesquels Z = 0 sont obtenus par action d'un halogénoacétate d'alkyle sur les dérives NH de formule III préaLablement métaLlés à L'aide d'agents courants de métallationdans des solvants classiques pour ce type de réaction, tels que le diméthylformamide, par exemple : Dans la formule III, R1, R2, R3, R4, X et Y sont définis comme cidessus. Les dérivés de formule III sont obtenus par cycLisation des aminoesters ou des aminoacides de formule IV dans laquelle R1, R2, R3, R4, X et Y sont définis comme ci-dessus, R" étant L'hydrogène ou un alkyle inférieur. Les dérivés de formule III, dans lesquels Y = S, peuvent également etre synthétisés directement par action d'un dérivé de formule V sur un halogénoacétate d'alkyle ou L'acide ou son chlorure d'acide de formule VI. Dans La formule V, R1, R2 et X sont définis comme ci-dessus ; dans la formule VI, R3 et R4 Sont définis comme ci-dessus, W represente un halogène, U représente OH, OR" ou le chlore, R" étant défini comme ci-dessus Les dérivés de formule III dans lesquels Y = CH2 et X = CH peuvent également être synthétisés par cyclisation à L'acide, de méthode connue en soi, par exemple Le chlorure d'aluminium, de dérivés de Formule VII : Dans la formule VII, 1' R2, R3 et R4 sont définis comme ci-dessus, T représente L'atome de chlore ou de brome. Les composés de formule IV sont synthétisés par hydrogénation des dérivés nitrés de formule VIII dans LaquelLe R1, R2, R3, R4' X, Y et R" sont définis comme ci-dessus. Les dérivés de formule VIII sont obtenus par action, dans le cas où Y = N, d'un ester de La glycine ou, dans le cas où Y = S, d'un ester d'un acide mercaptoacétique ou de L'acide lui-meme sur les dérivés nitrés de formule IX dans laquelle R1, R2 et X sont définis comme ci-dessus et, dans le cas oùY= 0 pour X = CH ou Y = *peuvent également être obtenus par action d'un halogénoacétate d'allyle convenablement substitué sur un dérivé de formule X préalablement métallé si nécessaire. Dans La formule X, R1, R2, X et Y sont définis comme ci-dessus. Selon l'invention, on propose des compositions thérapeutiques utiles notamment pour le traitement des troubles périphériques consécutifs au diabète (cataracte, neuropathie), caractérisées en ce qu'elles renferment, en association avec un excipient physio Logiquement acceptable, au moins un composé de formule I ou un de ses sels non toxiques d'addition. D'autres caractéristiques et avantages de L'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre de quelques exempLes de préparation nullement limitatifs, mais donnés à titre d'illus- tration. Le tabLeau Il ci-après donne la forme développée de certains produits. EXEMPLE 1 3-nitro 2-mercaptoacétate d'éthyle-pyridine Formule VIII : R1 = R2 = R3 = R4 = H ; X = N ; Y = S ; R" = C2H5 On porte au reflux durant 7 h une solution de 50 g de 3-nitro 2-chioropyridine, 38 g de mercaptoacétate d'éthyte dans 400 ml d'éthanol contenant 30 g de bicarbonate- de sodium. La solution est ensuite concentrée sous vide puis, après refroidissement, le résidu additionnée d'eau et de glace est extrait à L'éther. La phase éthérée, lavée à l'eau, est séchée et, le solvant évaporé, on récupère un résidu qui cristallise dans l'éther isopropylique. Les cristaux sont essorés et séchés et on obtient 49 g de 3-nitro 2-mercaptoacétate d'éthyle-pyridine sous forme de cristaux de point de fusion 58 C. EXEMPLE 2 6-chloro 3-nitro 2-mercaptoacétate d'éthyle-pyridine Formule VIII : R1 = 6-chloro,R2 = R3 = R4 =H ; X=N; Y = S ; R" = C2H5 Selon le mode opératoire de L'exemple 1, mais en utilisant 25 g de 2,6-dichloro 3-nitropyridine à 90 % et 14 g de mercaptoacétate d'éthyle, on obtient 32,5 g de 6-chloro 3-nitro 2-mercaptoacétate d'éthyle-pyridine sous forme d'une huile utilisée brute pour L'étape ultérieure. EXEMPLE 3 3-nitro 2-mercapto &alpha;-méthylacétique acide-pyridine Formule VIII : R1 = R2 = R3 = H ; R4 = CH3 ; X = N ; Y = S ; R" = H Selon Le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant 46 g de 3-nitro 2-chloropyridine et 32 g de 2-mercaptopropionique acide, on obtient, après acidification à L'acide acétique, 50 g de 3-nitro 2-mercapto &alpha;-méthylacétique acide-pyridine sous forme de cristaux de point de fusion 135 C. EXEMPLE 4 3-nitro 2-amino acétate d'éthyle-pyridine Formule VIII : R1 = R2 = R3 = R4 = H ; X = Y = N ; R" = C2H On porte au reflux durant 3 h une solution de 20 g de 3-nitro 2-chloropyridine et de 32 g de glycinate d'éthyle dans 100 ml d'éthanol. La solution est ensuite concentrée sous vide et, après refroidissement puis addition d'eau et de glace, on extrait à l'éther. La phase éthérée est lavée à l'eau puis séchée et l'éther est évaporé sous vide. On récupère 28 g de 3-nitro 2-aminoacétate d'éthyle-pyridine sous forme d'une huile utilisée brute pour l'étape suivante. EXEMPLE 5 4-trifluorométhyl 2-nitrophénylthioacétate d'èthyle Formule VIII : R1 = 4-CF3 ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = S ; = C2H Selon le mode opératoire de l'exempLe 1, mais en utilisant 38 g de 4-trifluorométhyl 2-nitrochlorobenzène et 21,5 g de mercaptoacétate d'éthyle, on obtient, après distillation du résidu CE. (2 mmHg) = 155-160 C] 29 g de 4-trifluorométhyl 2-nitrophénylthioacétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 42-45 C. EXEMPLE 6 5-fluoro 2-nitrophénylthioacétate d'éthyle Formule VIII : R1 = 5-F ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = S ; R" = C H Selon le mode opératoire de l'exemple I, mais en utilisant 83 g de 2,4-difluoronitrobenzène et 63 g de mercaptoacétate d'éthyle, on obtient après distillation du résidu CE. (1 mmHg) = 155-1600C 85 g de 5-fluoro 2-nitrophénylthioacétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 58 C. EXEMPLE 7 4-fluoro 2-nitrophénylthioacétate d'éthyle Formule VIII : R1 = 4-F ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = S ; R" = C H Selon le mode opératoire de l'exemple 1, mais à partir de 73 g de 2,5-difluoronitrobenzène et de 56 g de mercaptoacétate d'éthyle, on obtient après cristallisation du résidu dans le pentane 75 g de 4-fluoro 2-nitrophénylthioacétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion EXEMPLE 8 6-chloro 2-nitrophénylthioacétate d'éthyle Formule VIII R = 6-Cl ; R = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = S ; R" = C2H Selon le mode opératoire de L'exemple 1, mais en utilisant 100 g de 2,3-dichloronitrobenzène et 63 g de mercaptoacétate d'éthyle, on obtient après filtration sur gel de silice 22,5 g de 6-chloro 2-nitrophénylthioacétate d'éthyle sous forme d'une huile utiliséé brute pour l'étape suivante. EXEMPLE 9 4-méthoxy 2-nitrophénylthioacétate d'éthyle Formule VIII : R1 = 4-0CH3 ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = S ; R" = C H Selon le mode opératoire de L'exemple 1, mais à partir de 100 g de 2-chloro 5-méthoxynitrobenzène et de 68 g de mercaptoacétate d'éthyle, on obtient après cristallisation du résidu dans l'éther isopropylique 55 g de 4-méthoxy 2-nitrophénylthioacétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 75 C. EXEMPLE 10 4-trifluorométhyl 5-chloro 2-nitrophénylthioacétate d'éthyle Formule VIII : R1 = 4-CF3 ; R2 = 5-Cl ; R3 = R4 = H ; X =CH ; Y = S 2 R" =C2H5 Selon le mode opératoire de exemple 1, mais à partir de 50 g de 2,4-dichloro 5-trifluorométhylnitrobenzène et de 23 g de mercaptoacétate d'éthyle, on obtient 56 g de 4-trifluorométhyl 5-chloro 2-nitrophénylthioacétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 85 C. EXEMPLE 11 5-chloro 2-nitrophénylthioacétate d'éthyle Formule VIII : R1 = 5-Cl ; R2 = R3 = R4 = H ; X - CH ; Y = S ; R" = C2H5 Selon le mode opératoire de L'exemple 1, mais en utilisant 68,8 g de 2,4-dichloronitrobenzène et 43 g de mercaptoacétate d'éthyle, on obtient après filtration sur gel de silice 45 g de 5-chloro 2-nitrophénylthioacétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 48-50 C EXEMPLE 12 4-chloro 2-nitrophénylthioacétate d'éthyle Formule VIII :R1 = 4-Cl ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = R" = C2H Selon le mode opératoire de Exemple 1, mais en utilisant 100 g de 2,5-dichloronitrobenzène et 63 g de mercaptoacétate d'éthyle on obtient après cristallisation du résidu dans un mélange pentane éther isopropylique 52 g de 4-chloro 2-nitrophénylthioacétate sous forme de cristaux de point de fusion 52 C. EXEMPLE 13 4-fluoro 2-nitrophénylthio &alpha;-méthylacétique acide Formule VIII : R1 = 4 F ; R3 = CH3 ; R2 = R4 = H r X = CH ; Y = S R" = H Selon le mode opératoire de exemple 1e mais en utilisant 15,9 g de 2,5-difluoronitrobenzène et 11 g de 2 mercaptopropionique acide, on obtient, après acidification à l'acide acétique, 21 g de 4-fluoro 2-nitrophénylthio a-méthylacétique acide sous forme de cristaux de point de fusion 116 C. EXEMPLE 14 4-chloro 2-nitrophénylthio &alpha;-méthylacétique acide Formule VIII : R1 = 4-Cl ; R3 = CH3 ; R2 = R4 = H ; X = CH ; Y = S ; R" = H Selon le mode opératoire de L'exemple 1, mais en utilisant 38,4 g de 2,5-dichloronitrobenzène et 22 g de 2-nercaptopropionique acide1 on obtient, après acidification à l'acide acétique, 32 g de 4-chloro 2-nitrophényl ot-méthylacétique acide sous forme de cristaux de point de fusion 114 C. EXEMPLE 15 4-chloro 2-nitrophénylthio &alpha;-phénylacétate d'éthyle Formule VIII : R1 = 4-Cl ; R3 = phényl ; R2 =R4 R4 H ; X = CH ; Y = S ; R" = C2H5 A une solution de 10,5 g de 2-nitro 4-chlorothiophénol dans 100mid'éthanol contenant 2,2 g de soude dissoute dans 10 ml d'eau, on ajoute goutte à goutte sous agitation une solution de 14 g d'a-bromophénylacétate d'éthyle dans 10 ml d'éthanol. Après la fin de l'addition, l'agitation est continuée 3 h à température ambiante puis le précipité formé est essoré, lavé par un peu d'éthanol, avec une solution aqueuse de soude 5 %.' puis à L'eau et séché.On récupère ainsi 11,5 g de 4-chloro 2-nitrophénylthio ct-phénylacétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 112 c. EXEMPLE 16 5-chloro 2-nitrophénylthio &alpha;-méthylacétique acide Formule VIII : R1 = 5-Cl ; R3 = CH3 ; R2 = R4 = H ; X = CH : Y = S ; R" = H Selon le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant 100 g de 2,4-dichloronitrobenzène et 55 g de 2-mercaptopropionique acide, on obtient, après acidification à l'acide acétique et cristallisation du résidu dans un mélange éther isopropylique et pentane, 76 g de 5-chloro 2-nitrophénylthio a-methylacétique acide sous forme de cristaux de point de fusion 125 C. EXEMPLE 17 4,5-dichloro 2-nitrophénylthioacétate Formule VIII : R1 = 4-Cl ; R2 = 5-CL; R3 = R4 = H ; X =CH ; Y = S ; R" = C2H5 Selon le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant 93,2 g de 2,4,5-trichloronitrobenzène et 42 g de mercaptoacétate d'éthyle, on obtient après filtration sur gel de silice 68 g d'un mélange de 4,5-dichloro 2-nitrophénylthioacétate d'éthyle et de 2,5-dichloro 4-nitrophénylthioacétate d'éthyle qui est utilisé brut pour L'étape suivante. EXEMPLE 18 4-fluoro 2-nitrophénoxyacétate d'éthyle Formule VIII : R1 = 4-F ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = 0 ; R" = C2H5 A une solution de 54,7 g de 4-fluoro 2-nitrophénol dans 400 ml d'éthanol, on ajoute goutte à goutte 14 g de soude en solution dans 30 ml d'eau. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi par un bain de glace et on additionne goutte à goutte 40 ml de chloroacétate d'éthyle sous agitation. On laisse ensuite revenir à température ambiante, puis on agite durant 4 h et on porte ensuite au reflux toujours sous agitation quatre nouvelles heures. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous vide, le résidu repris par L'eau et la glace est extrait à L'éther qu'on lave à l'eau, à la soude-diluée puis encore à L'eau et qu'on sèche. L'éther évaporé, on récupère 46 g de 4-fluoro 2-nitrophénoxyacétate d'éthyle sous forme d'une huile utilisée brute à L'étape suivante. EXEMPLE 19 4-fluoro 2-nitrophénylthio &alpha;-méthylacétate d'éthyle Formule VIII : R1 = 4-F ; R3 = CH3 , R2 = R4 = H ; X = CH ; Y = S ; R" = C2H5 On porte au reflux durant 5 h une solution de 44,3 g de 4-fluoro 2-nitrophénylthio a-méthylacétique acide préparé à L'exemple 13 dans 300 ml d'éthanol contenant 10 ml d'acide sulfurique concentré. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous vide, le résidu repris à L'eau, extrait à L'éther qu'on lave avec une solution d'ammoniaque à 5 % puis essore à l'eau et qu'on sèche. Après évaporation de l'éther, on récupère 46,5 g de 4-fluoro 2-nitrophénylthio ct-méthylacétate d'éthyle sous forme d'une huile qui est utilisée brute pour l'étape suivante. EXEMPLE 20 4-chloro 2-nitrophénylthio &alpha;-méthylacétate d'éthyle Formule VIII : R1 = 4-Cl ; R3 = CH3 ; R2 = R4 = H ; X = CH ; Y = S ; R" = C2H5 Selon le mode opératoire de l'exemple 19, mais à partir de 32 g de 4-chloro 2-nitrophénylthio &alpha;-méthylacétique acide préparé à l'exemple 14, on obtient 34 g de 4-chloro 2-nitrophénylthio a-méthylacétate d'éthyle sous forme d'une huile utilisée brute pour l'étape suivante. EXEMPLE 21 5-chloro 2-nitrophénylthio &alpha;-méthylacétate d'éthyle Formule VIII : R1 = 5-CL ; R3 = CH3 ; R2 = R4 = H ; X = CH ; Y = S ; R" = C H Selon le mode opératoire de L'exemple 19, mais à partir de 76 g de 5-chloro 2-nitrophénylthio &alpha;-méthylacétique acide préparé à L'exemple 16, on obtient 72 g de 5-chloro 2-nitrophénylthio a-méthylacétate d'éthyle sous forme d'une huile utilisée brute pour l'étape suivante. EXEMPLE 22 1H-pyrido [2,3-b] [1,4] thiazine-2 (3H)-one Formule III : R1 2 R2 3 R3 = R4 = H ; X = N ; Y = S On hydrogène sous pression atmosphérique une solution de 49 g de 3-nitro 2-mercaptoacétate d'éthyle-pyridine préparés à L'exemple 1, en présence de nickeL de Raney dans 500 ml de méthanol. Après l'absorption de la quantité théorique d'hydrogène, le catalyseur est séparé par filtration et la solution concentrée sous vide, puis le résidu repris au xylène est chauffé 16 h au reflux. Après refroidissement, puis addition d'hexane, les cristaux formés sont essorés puis séchés. On récupère 24 g de 1H-pyridoC2,3-b7C1,47thiazine-2 (3H)-one sous forme de cristaux de point de fusion 207 C. EXEMPLE 23 6-chloro 1H-pyrido [2,3-b][1,4] thiazine-2 (3H)-one Formule III : R1 = 6-chloro ; R2 = R3 = R4 = H ; X = N ; Y = S Selon le mode opératoire de L'exemple 22, mais à partir de 14 g de 6-chloro 3-nitro 2-mercaptoacétate d'éthyle-pyridine préparés à L'exemple 2, on récupère 4,1 g de 6-chLoro 1H-pyrido E213-bE1,4]thiazine-2 (3)one sous forme de cristaux de point de fusion 240-245 C. EXEMPLE 24 3-méthyl 1H-pyrido [2,3-b][1,4] thiazine-2 (3H)-one Formule III : R1 = R2 = R3 = H ; R4 = CH3 ; X = N ; Y = S Selon le mode opératoire de l'exemple 22, mais à partir de 30 g de 3-nitro 2-mercapto &alpha;-méthylacétique acide-pyridine préparés à L'exemple 3, on récupère 16 9 de 3-méthyl 1H-pyrido [2,3-b]- [1,4] thiazine-2 (3H)-one sous forme de cristaux de point de fusion 178 C. EXEMPLE 25 1H-pyrido [2,3-b][1,4] pyrazine-2 (3H)-one Formule III : R1 = R2 = R3 = R4 = H ; X = Y = N Selon le mode opératoire de l'exemple 22, mais à partir de 33 g de 3-nitro 2-aminoacétate d'éthyle-pyridine, préparés à L'exemple 4, on obtient 19 g de 1H-pyrido[2,3-b][1,4] pyrazine-2 (3H)-one sous forme de cristaux de point de fusion 278-282 C. EXEMPLE 26 6-trifluorométhyl 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one Formule III : R1 = 6-CF3 ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = S Selon le mode opératoire de l'exemple 22, mais à partir de 29 g de 4-trifluorométhyl 2-nitrophenylacétate d'éthyle préparés à L'exemple 5, on récupère 15 g de 6-trifluorométhyl 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one sous forme de cristaux de point de fusion 1900C. EXEMPLE 27 7-fluoro 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one Formule III R1 = 7-F ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = S Selon le mode opératoire de Exemple 22, mais à partir de 90 g de 5-fluoro 2-nitrophénylthioacétate d'éthyle, préparés à l'exemple 6, on obtient 45 g de 7-fluoro 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one sous forme de cristaux de point de fusion 215 C. EXEMPLE 28 6-fluoro 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one Formule III: R1 = 6-F; R2 = R3 = R4 H; X = CH; Y = S On hydrogène sous pression atmosphérique une solution de 75 g de 4-fluoro 2-nitrophénylthioacétate d'éthyle, préparés à L'exemple 7, en présence de nickel de Raney dans 1 litre de méthanol. Après l'absorption de la quantité theorique d'hydrogène, le catalyseur est séparé par filtration et la solution est concentrée sous vide puis Le résidu repris par 250 ml d'eau à 50 C et 60 ml d'acide chlorhydrique concentré est agité durant 30 min. Les cristaux formés sont essorés, lavés à l'eau puis au pentane et séchés. On récupère ainsi 46 g de 6-f luoro 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one sous forme de cristaux de point de fusion 189 C. EXEMPLE 29 8-chloro 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one Formule III R = 8-Cl ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = S Selon le mode opératoire de L'exemple 28, mais en utilisant 22,5 g de 6-chloro 2-nitrophénylthioacétate d'éthyle, préparés à l'exemple 8, on obtient 12 g de 8-chloro 2H-1,4- benzothiazine-3 (4H)-one sous forme de cristaux de point de fusion 222 C. EXEMPLE 30 7-chloro 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one FormuLe III : R1 = 7-Cl ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = S Selon le mode opératoire de L'exemple 28, mais en utiLisant 42 g de 5-chloro 2-nitrophénylthioacétate d'éthyle, préparés à L'exemple 11, on obtient 23 g de 7-chloro 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one sous forme de cristaux de point de fusion 21Q C. EXEMPLE 31 6-méthoxy 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one Formule III : R1 = 6-OCH3 ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = S Selon le mode opératoire de l'exemple 28, mais en utilisant 45 g de 4-méthoxy 2-nitrophénylthioacétate d'éthyle, préparés à L'exemple 9, on obtient 27 g de 6-méthoxy 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one sous forme de cristaux de point de fusion 180-182 C. EXEMPLE 32 6-trifluorométhyl 7-chloro 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one Formule III : R1 = 6-CF3 ; R2 = 7-Cl ; R3 = R4 = H ; X = CH; Y = S Selon le mode opératoire de exemple 28, mais en utilisant 56 g de 4-trifluorométhyl 5-chloro 2-nitrophénylthioacétate d'éthyle, préparés à l'exemple 10, on obtient après recristallisation dans Le méthanol 30 g de 6-trifluorométhyl 7-chloro 2H-I,4benzothiazine-3 (4H)-one sous forme de cristaux de point de fusion 234-235 C. EXEMPLE 33 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one Formule III : R1 = R2 = R3 = R4 = H ; X = CH; Y = S On prépare une solution d'éthylate de sodium en dissolvant 4,6 g de sodium dans 200 ml d'éthanol absolu. A cette solution, on ajoute goutte à goutte 25 g d'orthoaminothiophénol puis,à la fin de l'addition, on agite durant 10 min, on refroidit par un bain de glace puis on ajoute goutte à goutte 24 ml de bromoacétate d'éthyle. Après la fin de L'addition, on agite durant 3 h à température ambiante puis on filtre le bromure de sodium formé et le filtrat est concentré sous vide.Le résidu obtenu cristallise dans L'éther. Les cristaux essorés et séchés, on obtient 23 g de 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)- one sous forme de cristaux de point de fusion 177 C. EXEMPLE 34 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one Formule III : R1 = R2 = R3 = H ; R4 = CH3 ; X = CH ; Y = S A une solution de 37,5 g d'orthoaminothiophénol dans 100 ml d'éthanol, on additionne une solution de 24 g de soude dissoute dans le minimum d'eau, on laisse sous agitation 10 min, on refroidit par un bain de glace puis on ajoute goutte à goutte 45,9 g d'a-bromopropionique acide en solution dans 50 ml d'éthanol. On laisse le mélange réactionnel revenir à température ambiante puis on porte au reflux durant 4 h. Après concentration sous vide, on additionne de l'eau et de l'acide chlorhydrique jusqu'à pH acide et les cristaux formés sont essorés, lavés à l'eau puis séchés.On récupère ainsi 41,7 g de 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one sous forme de cristaux de point de fusion 126-127 C. EXEMPLE 35 2-phényl 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one Formule III : R1 = R2 = R3 = H g R4 = phényle ; X = CH ; Y = S Selon le mode opératoire de l'exemple 34, mais en utilisant 12,5 g d'orthoaminothiophénol et 17 g d'a-chlorophénylacétique acide, on obtient 9,7 g de 2-phényl 2H-1,4-benzothiazine-3 C4H)-one sous forme de cristaux de point de fusion 194 C. EXEMPLE 36 6-chloro 2H-1,4-behzothiazine-3 (4H)-one Formule III : R1 = 6-Cl ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = S Selon le mode opératoire de l'exemple 28, mais en utilisant 52 g de 4-chloro 2-nitrophénylthioacétate d'éthyle, préparés à l'exemple 12, on obtient 27,3 g de 6-chloro 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one sous forme de cristaux de point de fusion 208 C. EXEMPLE 37 6-fluoro 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one Formule III : R1 = 6-F ; R3 = CH3 ; R2 = R4 = H ; X = CH ; Y = S Selon le mode opératoire de l'exemple 28, mais en utilisant 55 g de 4-fluoro 2-nitrophénylthio a-méthylacétate d'éthyle, préparés à l'exemple 19, on obtient, après recristallisation dans l'isopropanol, 31 g de 6-f luoro 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3 C4H)-one sous forme de cristaux de point de fusion 164 C. EXEMPLE 38 6-chloro 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one Formule III : R1 = 6-Cl ; R3 = CH3 ; R2 = R4 = H ; X = CH ; Y = S Selon le mode opératoire de l'exemple 28, mais en utilisant 34 g de 4-chloro 2-nitrophénylthio a-méthylacétate d'éthyle, préparés à L'exemple 20, on obtient 19 g de 6-chlàro 2-méthyl 2H-1,4-benzo- thiazine-3 EXEMPLE 39 6-chloro 2-phényl 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one Formule III : R1 = 6-Cl ; R3 = phényle ; R2 = R4 = H ; X = CH; Y = S Selon le mode opératoire de l'exemple 28, mais en utilisant 11,5 g de 4-chloro 2-nitrophénylthio a-phénylacétate d'éthyle, préparés à l'exemple 15, on obtient 4 g de 6-chloro 2-phényl 2H-1,4-benzo- thiazine-3 (4H)-one sous forme de cristaux de point de fusion 216 C. EXEMPLE 40 2,2-diméthyl 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one Formule III : R1 = R2 = H ; R3 = R4 = CH3 ; X = CH ; Y = S Selon le mode opératoire de l'exemple 34, mais à partir de 90 g d'orthoaminothiophénol, 28,8 g de soude et 140,4 g d'&alpha;-bromoiso- butyrate d'éthyle, on obtient 112 g de 2,2-diméthyl 2H-1,4-benzo- thiazine-3 (4H)-one sous forme de cristaux de point de fusion 155 C. EXEMPLE 41 2-parachlorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one Formule III : R1 = R2 = R3 = H ; R4 = parachlorophényl w X = GH ; Y=S Selon le mode opératoire de exemple 34, mais à partir de 25 g d'orthoaminothiophénol, 8 g de soude et 55 g d'&alpha;-bromopara- chlorophénylacétate d'éthyle, on obtient 37,8 g de 2-parachlorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one sous forme de cristaux de point de fusion 198 C. EXEMPLE 42 2-orthochlorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one Formule III : R1 = R2 =R3 R3 = H ; = orthochlorophényl ; X = ê ; Y=S Selon le mode opératoire de l'exemple 34, mais à partir de 25 g d'orthoaminothiophénol, 8 g de soude et 55 g d'&alpha;-bromoorthochloro- phénylacétate d'éthyle, on obtient 37 g de 2-orthochlorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one sous forme de cristaux de point de fusion 200 C. EXEMPLE 43 6,7-dichtoro 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H) Formule III : R1 = 6 Cl ; R2 = 7-Cl; R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = S Selon le mode opératoire de L'exemple 28, mais à partir du mélange de 68 g de 4,5-dichloro 2-nitrophénylthioacétate d'éthyle et de ?,5-dichloro 4-nitrophénylthioacétate d'éthyle, préparés à l'exemple 17, on obtient 4,5 g de 6,7-dichloro 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one sous forme de cristaux de point de fusion 251-253 C. EXEMPLE 44 2-méthyl 2-(2'-pyridyl) 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one Formule III : R1 = R2 = H R R3 = CH3; R4 = 2'-pyridyl ; X = CH ; Y = S On prépare une solution d'éthylate de sodium en dissolvant 4 g de sodium dans 300 ml d'éthanol absolu. A cette solution on ajoute goutte à goutte 21,5 g d'orthoaminothiophénol puis, après la fin de l'addition, on agite durant 10 min. On refroidit par un bain de glace, puis on ajoute goutte à goutte 40 g d'&alpha;-bromo &alpha;-méthyl 2-pyridylacetate d'éthyle ; après la fin de leadditione on laisse reve- nir à température ambiante puis on continue l'agitation durant 4 h et on laisse au repos une nuit. Le précipité formé est essoré, lavé à l'eau puis à l'éthanol et séché. On récupère ainsi 25,3 g de 2-méthyl 2-(2'-pyridyl) 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one sous forme de cristaux de point de fusion 217-219 C. EXEMPLE 45 6-fluoro 2H-1,4-benzoxazine-3 (4H) one Formule III : R1 = 6-F ; R2 Ra R4 H; X = CH ; Y = 0 On hydrogène sous pression atmosphérique une solution de 46 g de 4-fluoro 2-nitrophénoxyacétate d'éthyle, préparés à l'exempLe 18, en présence de nickel de Raney dans 500 ml de méthanol. Après l'absorption de la quantité théorique d'hydrogène, le catalyseur est séparé par filtration et la solution est concentrée sous vide, et Le résidu repris à l'éther cristallise. Les cristaux formés sont essorés, lavés à l'éther et séchés. On obtient ainsi 28 g de 6-fluoro 2H-1,4-benzoxazine-3 (4H)-one sous forme de cristaux de point de fusion 206-207 C. EXEMPLE 46 6-fluoro 3,4-dihydrocarbostyril Formule III : R1 = 6-F ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = CH2 A un mélange de 158 g de chlorure dtaluminium et 40 g de chlorure de sodium, on ajoute entre 180 et 2200C 31 g du N-(parafluorophényl) ss-chloropropionamide puis on agite le mélange réactionnel à cette température durant 30 min. Le mélangeréactionnel est ensuite détruit sur de la glace et les cristaux formés sont essorés, lavés à l'eau et séchés.On récupère ainsi après recristallisation dans l'isopropanol 14 g de 6-fluoro 3,4-dihydrocarbostyril sous forme de cristaux de point de fusion 180-181 C EXEMPLE 47 6-chloro 3,4-dihydrocarbostyril Formule III : R1 = 6-Cl ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = CH2 Selon le mode opératoire de l'exemple 46, mais à partir de 142,7 g de N-(parachlorophényl) ss-chloropropionamide, on récupère 66,4 g de 6-chloro 3,4-dihydrocarbostyril sous forme de cristaux de point de fusion 163-165 C après recristallisation dans l'acé- tonitri le. EXEMPLE 48 7-fluoro 3,4-dihydrocarbostyril Formule III : R1 = 7-F ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = CH2 Selon le mode opératoire de l'exemple 46, mais à partir de 90,4 g de N-(méta-fluorophényl) ss-chloropropionamide, on obtient 35,3 g de 7-fluoro 3,4-dihydrocarbostyril sous forme de cristaux de point de fusion 187-188 C après recristallisation dans l'iso- propanol. EXEMPLE 59 7-chloro 3,4-dihydrocarbostyril Formule III : R1 = 7-Cl ; R2 = R3 = R4 = H; X = CH ; Y = CH2 Selon le mode opératoire de l'exemple 46, mais à partir de 133,9 g de N-(méta-chlorophényl) ss-chloropropionamide, on obtient 56 g de 7-chloro 3,4-dihydrocarbostyril sus forme de cristaux de point de fusion 160-165 C après recristallisation dans l'acétonitrile. EXEMPLE 50 2-para-fluorophénol 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one Formule III R2 = R2 = R3 = H; R4 = para-fluorophényl ; X = CH; Y = S Selon le mode opératoire de L'exemple 34, mais à partir de 20,7 g d'ortho-aminothiophénol, 6,7 g de soude et 43 g d'v-bromo- para-fluorophénylacétate d'éthyle, on obtient 34,7 g de 2-para-fluorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one sous forme de cristaux de point de fusion 215 C. EXEMPLE 51 2-ortho-fluorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H Formule III : R1 = R2 = R3 = H ; R4 = ortho-fluorophényl ; X = CH ; Y=S Selon le mode opératoire de l'exemple 34, mais à partir de 20,7 g d'ortho-aminothiophénol, 6,7 g de soude et 43 g d' -bromo- ortho-fluorophénylacétate d'éthyle, on obtient 33,5 g de 2-orthofluorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one sous forme de cristaux de point de fusion 177 C. EXEMPLE 52 1-acétate d'éthyle-pyrido [2,3-b][1,4] thiazine-2 (3H)-one Formule Il: R1 = R2 = R3 = R4 = H ; X = N ; Y = S ; Z = O ; R' = C2H5 Une solution de 12 g de 1H-pyrido [2,3-b][1,4] thiazine-2 (3H)-one préparés à l'exemple 22 dans 75 ml de diméthylformamide est ajoutée goutte à goutte à une suspension de 3,5 g d'hydrure de sodium dans 30 ml de diméthylformamide. Après la fin de l'addition, on agite durant 30 min puis on ajoute goutte à goutte 9 ml de bromoacétate d'éthyle ; quand l'addition est achevée, on agite encore durant 6 h à température ambiante, puis, après addition d'eau et de glace, on extrait à l'éther qu'on lave soigneusement à l'eau, sèche et qu'on évapore. Le résidu obtenu cristallise dans un mélange d'éther isopropylique et d'hexane.Les cristaux sont essorés et séchés. On obtient 9 g de 1-acétate d'éthyle-pyrido[2,3-b][1,4] thiazine-2 (3H)-one sous forme de cristaux de point de fusion 83 C. EXEMPLE 53 6-chloro 1-acétate d'éthyle-pyrido [2,3-b][1,4] thiazine-2 (3H)-one Formule II : R1 = 6-Cl ; R2 = R3 = H ; X = N ; Y = S ; Z = O ; R'=C2H5 Selon de mode opératoire de l'exemple 52, mais à partir de 4,1 g de 6-chloro 1H-pyrido [2,3-b][1,4] thiazine-2 (3H)-one préparés à l'exemple 23, on obtient après cristallisation dans l'éther isopropylique 3,5 g de 6-chloro 1-acétate d'éthyle-pyrido [2,3-b][1,4]- thiazine-2 (3H))one sous forme de cristaux de point de fusion 105 C. EXEMPLE 54 3-méthyl 1-acétate d'éthyle-pyrido [2,3-b][1,4] thiazine-2 (3H)-one Formule II : R1 = R2 = R3 = H ; R4 = CH3 ; X = N ; Y = S ; Z = 0 ; R' = C2H5 Selon le mode opératoire de l'exemple 52, mais à partir de 15,7 g de 3-méthyl 1H-pyridoC2,3-b3tl,47thiazine-2 (3H)-one préparés à l'exemple 24, on obtient après recristallisation dans un mélange éther isopropylique-acétone 10 g de 3-méthyl 1-acétate d'éthylepyrido [2,3-b][1,4] thiazine-2 (3H)-one sous forme de cristaux de point de fusion 89 C. EXEMPLE 55 Chlorhydrate de 1-acétate d'éthyle-pyrido [2,3-b][1,4] pyrazine-2 (3H)-one Formule Il : R1 = R2 = R3 = R4 = H ; X = Y = N ; Z = O ; R' = C H Selon le mode opératoire de L'exemple 52, mais à partir de 12 g de 1H-pyrido [2,3-b][1,4] pyrazine-2 (3H)-one préparés à L'exemple 25, on obtient par extraction au chloroforme et cristallisation dans un mélange éther-éther de pétrole la base qui a un point de fusion de 142 C. Cette base est dissoute dans un mélange acétone-méthanol et addtionnée d'éther chlorhydrique jusqu'à pH acide. Les cristaux formés essorés sont lavés à l'éther et séchés. On récupère ainsi 7,8 g de chlorhydrate de 1-acétate d'éthyle-pyrido [2,3-b][1,4]- pyrazine-2 (3H)-one sous forme de cristaux de point de fusion 207-210 C. EXEMPLE 56 6-trifluorométhyl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle Formule II : R1 = 6-CF3 ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = S R Z=O; R= C2H Selon le mode opératoire de 18exemple 52, mais à partir de 12 g de 6-trifluorométhyl 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one préparés à l'exemple 26, on obtient, après cristallisation dans le pentane, 8 g de 6-trifluorométhyl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 60 C. EXEMPLE 57 7-fluoro 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle Formule Il : R1 = 7-F ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = S ; Z= O * R = C2H Selon Le mode opératoire de l'exemple 52, mais à partir de 20 g de 7-fluoro 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one préparés à L'exemple 27, on obtient, après cristallisation dans un mélange éther-pentane, 19 g de 7-fluoro 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 85 C. EXEMPLE 58 6-fLuoro 2H-1 4-benzothiazine-3-one 4-acétate dXethyle Formule II : R1 = 6-F ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = S ; Z = O ; R = C2H5 Selon le mode opératoire de L'exemple 52, mais à partir de 43 g de 6-fluoro 2H"1,4-benzothiazine-3 (4H)-one préparés à L'exemple 28, on obtient après cristallisation dans un mélange acétone-pentane 36 g de 6-fluoro 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 80 C. EXEMPLE 59 8-chloro 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle Formule Il : R1 = 8-Cl; R2 = R3 = R4 = H X = CH = Y = S; Z = 0 ; R = C2H5 Selon le mode opératoire de exemple 52, mais à partir de 12 g de 8-chloro 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one préparés à L'exemple 29, on récupère 14 9 de 8-chloro 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle sous forme d'une huile qu'on peut utiliser brute pour l'étape suivante. EXEMPLE 60 7-chloro 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle Formule Il : R1 = 7-Cl ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = S ; Z = 0 ; R' = C H Selon le mode opératoire de L'exemple 52, mais à partir de 23 g de 7-chloro 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one préparés à l'exemple 30, on obtient 32 g de 7-chloro 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 75-78 C. EXEMPLE 61 6-méthoxy 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle Formule Il : R1 = 6-OCH3 ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = S ; Z = O ; R' = C H Selon le mode opératoire de L'exemple 52, mais à partir de 26,9 g de 6-méthoxy 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one préparés à l'exemple 31, on obtient après cristallisation dans l'éther 24,5 g de 6-méthoxy 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 84-870C. EXEMPLE 62 6-trifluorométhyl 7-chloro 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle Formule Il : R1 = 6-CF3 ; R2 = 7-Cl ; R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = S ; Z =0 ; R' = C H Selon le mode opératoire de l'exemple 52, mais à partir de 15,5 g de 6-trifluorométhyl-7-chloro 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one préparés à L'exemple 32, on obtient après cristallisation dans le pentane 13 g de 6-trifluorométhyl 2-chloro 2H-1,4-benzothiazine-3one 4-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 93 C. EXEMPLE 63 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle Formule II R1 = R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = S ; Z = O ; R' = C H Selon le mode opératoire de l'exemple 52, mais à partir de 23 g de 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one préparés à l'exemple 33, on obtient apres cristallisation dans L'éther isopropylique 21,8 g de 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 43-44 C. EXEMPLE 64 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle Formule Il : R1 = R2 = R3 = H ; R4 = CH3 ; X = CH ; Y = S ; Z = 0 ; R' = C H Selon le mode opératoire de l'exemple 52, mais à partir de 34 g de 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one préparés à L'exemple 34, on obtient après cristallisation dans le pentane 39,6 g de 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 70-72 C. EXEMPLE 65 2-phényl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle Formule II : R1 = R2 = R3 = H ; R4 = phényle ; X = CH ; Y = S ; Z = O R' = C H Selon le mode opératoire de l'exemple 52@ mais à partir de 45,5 g de 2-phényl 2H 1,4-benzothiazine-3 (4H)-one préparés à l'exemple 35, on obtient 38 g de 2-phényl 2H-1,4-benzothiazine-3one 4-acétate d'éthyle sous forme d'une huile qu'on peut utiliser brute pour L'étape suivante. EXEMPLE 66 6-chloro 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle Formule II : R1 = 6-Cl ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = S ; Z = 0 ; R' = C2 H5 Selon le mode opératoire de L'exemple 52, mais à partir de 27,3 g de 6-chloro 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one préparés à l'exemple 36, on récupère après recristallisation dans le pentane, 32 g de 6-chloro 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 720C. EXEMPLE 67 6-fluoro 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle Formule Il R1 = 6-F ; R3 = CH3 ; R2 =R4 = H ; X =CH ; Y = S ; Z = O R' = C H Selon le mode opératoire de L'exemple 52, mais à partir de 20 g de 6-fluoro 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one préparés à l'exemple 37, on obtient après cristallisation dans un mélange éther isopropylique-pentane, 13 g de 6-f luoro 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 92 C. EXEMPLE 68 6-chloro 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'é Formule Il : R1 = 6-Cl ; R3 = CH3 ; R2 = R4 = H ; X = CH ; Y = S ; Z =0; R' = C H Selon le mode opératoire de l'exemple 52, mais à partir de 19 g de 6-chloro 2-méthyl 2H-l,4-benzothiazine3 (4H)-one préparés à l'exemple 38, on récupère après cristallisation dans un mélange éther isopropylique-pentane, 24 g de 6-chloro 2-méthyl 2H-1,4benzothiazine-3-one, 4-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 105 C. EXEMPLE 69 6-chloro 2-phényl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle Formule Il : R1 = 6-Cl ; R3 = phényl ; R2 = R4 = H; X = CH ; Y = S ; Z = O ; R = C2H5 Selon le mode opératoire de l'exemple 52, mais à partir de 6,3 g de 6-chloro 2-phényl 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one préparés à L'exemple 39, on récupère 8 g de 6-chloro 2-phényl 2H-1,4benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle sous forme d'une huile qu'on peut utiliser brute pour l'étape suivante : EXEMPLE 70 2,2-diméthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle Formule II :R1 = R2 = H ; R3 = R4 = CH3 ; X = CH ; Y = S ; Z = 0 ; R' = C H Selon le mode opératoire de L'exemple 52, mais à partir de 40 g de 2,2-diméthyl 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one préparés à l'exemple 40, on récupère après cristallisation dans le pentane 50,1 g de 2,2-diméthyl-2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 60 C. EXEMPLE 71 2-para-chlorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle Formule II : R1 = R2 = R3 = H ; R4 = parachlorophényl ; X = CH ; Y S; Z =0 ; R' = C H Selon le mode opératoire de l'exemple 52, mais à partir de 37,8 g de 2-para-chlorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one préparés à l'exemple 41, on obtient après cristallisation dans un mélange éther isopropylique-pentane-isopropanol 25 g de 2-para chlorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 118 C. EXEMPLE 72 2-ortho-chlorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle Formule II : R1 = R2 = R3 = H ; R4 = Ortho-chlorophényl ; X = CH ; Y = S ; Z = O ; R = C2H5 Selon le mode opératoire de L'exemple 52, mais à partir de 37 g de 2-ortho-chlorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one préparès à l'exemple 42, on obtient 44,3 g de 2-ortho-chlorophényl 2H-1,4benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle sous forme d'une huile qu'on peut utiliser brute pour l'étape suivante. EXEMPLE 73 6,7-dichloro 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle Formule Il : R1 = 6 Cl , R2 = 7Cl 2 R3 = R4 = H ; X = CH; Y = S ; Z = O ; R =C2H Selon Le mode opératoire de l'exemple 52, mais à partir de 4,5 g de 6,7-dichloro 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one préparés à L'exemple 42, on obtient après cristallisation dans éther isopropylique 4 g de 6,7-dichloro 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 160 C. EXEMPLE 74 2-méthyl 2-(2'-pyridyl D 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle Formule Il : R1 = R2 = H ; R3 = CH3 = R4 = 2'-pyridyL ; X = CH ; Y= S ; Z = O ; $R = C2H Selon Le mode opératoire de l'exemple 52, mais à partir de 9,5 g de 2-méthyl 2-(2-pyridyl) 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one préparés à l'exemple 44, on obtient 12 g de 2-méthyl 2-(2-pyridyl) 2H-1,4benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle sous forme d'une huile qu'on peut utiliser brute pour l'étape suivante. EXEMPLE 75 6-fluoro 2H-1,4-benzoxazine-3-one 4-acétate d'éthyle Formule II : R1 = 6-F ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = Z = O ; R = C2H5 Selon le mode opératoire de l'exemple 52, mais à partir de 27,3 g de 6-fluoro 2H-1,4-benzoxazine-3 (4H)-one préparés à L'exemple 45, on récupère 32 g de 6-fluoro 2H-1,4-benzoxazine-3- one 4-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 73 C. EXEMPLE 76 6-fluoro 3,4-dihydrocarbostyril 1-acétate d'éthyle Formule II : R1 = 6-F ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = CH2 ; Z = 0 , R' = C214 Selon le mode opératoire de l'exemple 52, mais à partir de 12,8 g de 6-fluoro 3,4-dihydrocarbostyril préparés à L'exemple 46, on récupère après cristallisation dans un mélange éther-pentane, 12,5 g de 6-fluoro 3,4-dihydrocarbostyril 1-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 82-86 C. EXEMPLE 77 6-chloro 3,4-dihydrocarbostyril 1-acétate d'éthyle Formule II : R1 = 6-Cl ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = CH2 Z = 0 ; R' = C2H5 Selon le mode opératoire de L'exemple 52, mais à partir de 33 g de 6-chloro 3,4-dihydrocarbostyril préparés à L'exemple 47, on récupère après cristaüisation dans un mélange éther-pentane 30,7 g de 6-chLoro 3,4-dihydrocarbostyril 1-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 72-75 c. EXEMPLE 78 7-fluoro 3,4-dihydrocarbostyril 1-acétate d'éthyle Formule Il: R1 = 7-F ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y= CH2 ; Z = 0 ; R' - C H Selon le mode opératoire de L'exemple 52, mais à partir de 30,8 g de 7-fluoro 3,4-dihydrocarbostyril préparés à l'exemple 48, on récupère après cristatLisation dans le pentane 36,3 g de 7-fluoro 3,4- - dihydrocarbostyril 1-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 75-78 C. EXEMPLE 79 7-chloro 3,4-dihydrocarbostyril 1-acétate d'éthyle Formule II : R1 = 7-Cl ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = CH2 ; Z = O R' = C2H5 Selon le mode opératoire de l'exemple 52, mais à partir de 40 g de 7-chloro 3,4-dihydrocarbostyril préparés à l'exemple 49, on récupère après cristallisation dans le mélange éther-pentane 39,8 g de 7-chloro 3,4-dihydrocarbostyril 1-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 79-83 C. EXEMPLE 80 2-para-fluorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle Formule Il : R1 = R2 = R3 = H ; R4 = para-fluorophényl ; X = CH ; Y = S ; Z = O R' = C H Selon le mode opératoire de Exemple 52, mais à partir de 34,7 g de 2-para-fluorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one préparés à l'exemple 50, on obtient 35 g de 2-para-fluorophényl 2H1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle sous forme d'une huile qu'on peut utiliser brute pour l'étape suivante. EXEMPLE 81 2-ortho-fluorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle Formule Il : R1 = R2 = R3 = H ; R4 = ortho-fluorophényl ; X = CH ; Y = S ; Z = O ; Rs = C?H5 Selon le mode opératoire de @2 5 exemple 52, mais à partir de 33 g de 2-ortho-fluorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one préparés à l'exemple 51, on obtient 37,4 g de 2-ortho-fluorophényl2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 118 C. EXEMPLE 82 7-chloro 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one Formule III : R1 = 7-Cl ; R3 = CH3 R2 = R4 = H ; X = CH; Y = S Selon le mode opératoire de l'exemple 28, mais en utilisant 72 g de 5-chloro 2-nitrophénylthio a-méthylacétate d'éthyle, préparés à l'exemple 21, on obtient 26,8 g de 7-chloro 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one sous forme de cristaux de point de fusion 200 C. EXEMPLE 83 7-chloro 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle Formule Il : R1 = 7-CL ; R3 = CH3 R2 = R4 = H ; X = CH ; Y = S ; Z = 0 ; R' = C H 25 Selon le mode opératoire de l'exemple 52, mais à partir de 19,7 g de 7-chloro 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one préparés à l'exemple 82, on obtient après cristallisation dans l'éther 20,7 g de 7-chloro 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 112-1130C. EXEMPLE 84 7-fluoro 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle Formule II : R1 = 7-F ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH; Y = Z = S ; R'- = C H On agite durant 15 h à température ambiante une solution de 19 g de 7-fluoro 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle, préparés à l'exemple 57, dans 200 nI de chLoroforme contenant 19 g de P2S5. La solution est ensuite filtrée puis concentrée sous vide et te résidu est filtré sur silicagel. Par élution au benzine puis recristallisation des cristaux obtenus dans l'hexane, on obtient 11,2 g de 7-fluoro 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 87 C. EXEMPLE 85 6-fluoro 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle Formule II : R1 = 6-F ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = Z = S ; R = C2H Selon le mode opératoire de l'exemple 84, mais à partir de 15 g de 6-fluoro 2H-1,4benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 58, on obtient après filtration sur silicagel, élution au benzène et cristallisation dans Le mélange éther isopropylique-pentane, 7,4 g de 6-fluoro 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acé- tate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 66 C. EXEMPLE 86 7-chloro 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle Formule II : R1 = 7Cl ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = Z = S ; 1 2 3 4 R = C2H5 Selon le mode opératoire de l'exemple 84, mais à partir de 32 g de 7-chloro 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 60, on récupère après cristallisation dans le pentane, 20,5 g de 7-chloro 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 98 C. EXEMPLE 87 6-méthoxy 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle Formule II : R1 = 6-OCH3 ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = Z = S ; R = C2H Selon le mode opératoire de l'exemple 84, mais à partir de 12 g de 6-méthoxy 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 61, on récupère 8 g de 6-méthoxy 2H-1,4-benzo- thiazine-3-thione-4-acétate d'éthyle. EXEMPLE 88 6-trifluorométhyl 7-chloro 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle Formule II : R1 = 6-CF3 ; R2 = 7-Cl ; R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = Z = S R = C2H5 Selon le mode opératoire de l'exemple 84, mais à partir de 13 g de 6-trifluorométhyt 7-chloro 2H-1,4-benzothiazine- 3-one 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 62, on récupère après cristallisation dans le pentane 5,1 g de 6-trifluorométhyl 7-chloro 2H-1,4-benzothiazione-3-thione 4-acétate éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 83 C. EXEMPLE 89 2-phényl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle Formule II : R1 = R2 = R3 = H ; R4 = phényle ; X = CH ; Y = Z = S ; R = C2H5 Selon le mode opératoire de l'exemple 84, mais à partir de 23 g de 2-phényl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 65, on récupère 9 g de 2-phényl 2H-1,4-benzothiazine-3- thione 4-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 135 C. EXEMPLE 90 6-trifluorométhyl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyl Formule II : R1 = 6-CF3 ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = Z = S ; R' = C 2H5 Selon le mode opératoire de l'exemple 84, mais à partir de 31 g de 6-trifluorométhyl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle préparés à L'exemple 36, on obtient après recristallisation dans L'isopropanol 14 g de 6-trifluorométhyl 2H-1,4-benzothiazine-3- thione 4-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 110 C EXEMPLE 91 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle Formule Il : R1 = R2 = R3 = H ; R = CH3; X = CH ;Y = Z = S ; R = C2H On porte à 80 C durant 5 h une solution de 20 g de 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle préparés à L'exemple 64 dans 100 ml de diméthoxyéthane en présence de 20 g de réactif de Lawesson. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous vide, le résidu repris à chaud par 400 ml de cyclohexane et, après filtration, le cyclohexane est évaporé sous vide et le résidu obtenu est filtré sur gel de silice. Par élution au toluène, on récupère 11 g de 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 65.C. EXEMPLE 92 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle Formule II : R1 = R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = Z = S ; R = C2H Selon le mode opératoire de l'exemple 84, mais à partir de 35 g de 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 63, on obtient après cristallisation dans le mélange pentane-éther isopropylique 21 g de 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 50 C. EXEMPLE 93 6-chloro 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle Formule II : R1 = 6-Cl ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = Z = S ; R' = C2H5 Selon le mode opératoire de l'exemple 84, mais à partir de 23 g de 6-chloro 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 66, on obtient après cristallisation dans le mélange éther isopropylique-pentane 11,5 g de 6-chloro 2H-1,4benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 64"C. EXEMPLE 94 6-fluoro 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle Formule II : R1 = 6-F ; R3 = CH3 ; R2 = R4 = H ; X = CH ; Y = Z = S ; R' = C H Selon le mode opératoire de l'exemple 84, mais à partir de Il g de 6-fluoro 2-méthyl 2H-14-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 67, on obtient 6 g de 6-fluoro 2-méthyl 2H-1,4benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 91 C. EXEMPLE 95 6-chloro 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle Formule Il : R1 = 6-Cl ; R3 = CH3 ; R2 = R4 = H ; X = CH; Y = Z =S; R' = C H Selon le mode opératoire de l'exemple 84, mais à partir de 17 g de 6-chloro 2-méthyl 2H 1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 68, on obtient après cristallisation dans le pentane 9,5 g de 6-chloro 2-méthyl 2H 1,4-benzothiazine-3thione 4-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 55 C. EXEMPLE 96 6-chloro 2-phényl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle Formule Il : R1 = 6-Cl; R3 = phényle ; R2 - R4 = H ; X = CH ; Y = Z = S ; R = C2H Selon le mode opératoire de l'exemple 84, mais à partir de 21 g de 6-chloro 2-phényl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 69, on obtient après cristallisation dans l'éther 11 g de 6-chloro 2-phényl 2H-1,4-benzothiazine-3- thione 4-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 148 C. EXEMPLE 97 2,2-diméthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle Formule II : R1 = R2 = H ; R3 = R4 = CH3 ; X = CH ; Y = Z = S ; C2 5 Selon le mode opératoire de l'exemple 84, mais à partir de 25 g de 2,2-diméthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 70, on obtient après cristallisation dans le pentane,11,2 g de 2,2-diméthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 82-86 C. EXEMPLE 98 2-para-chlorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle Formule II : R1 = R2 = R3 = H ; R4=para-chlorophényl ; X = CH ; Y = Z = S ; R' = C2H5 Selon le mode opératoire de l'exemple 84, mais à partir de 17,5 g de 2-para-chlorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 71, on obtient après cristallisation dans un mélange éther isopropylique-pentane . 11,2 g de 2-para chlorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 94 C. EXEMPLE 99 6,7-dichloro 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle Formule Il : R1 = 6-Cl ; R2 = 7-Cl : R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = Z = S ; R' = C H Selon le mode opératoire de l'exemple 84, mais à partir de 4 g de 6,7-dichloro 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle préparés à L'exemple 73, on obtient après cristallisation dans le pentane 2,4 g de 6,7-dichloro 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 123 C. EXEMPLE 100 7-chloro 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle Formule Il : R1 = Cl ; R3 = CH3 ; R2 = R4 = H ; X = CH ; Y = Z = S ; R' = C H Selon le mode opératoire de l'exemple 84, mais à partir de 11,5 g de 7-chloro 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 83, on obtient 9,2 g de 7-chloro 2méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle. EXEMPLE 101 2-ortho-chlorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle Formule Il R1 = R2 = R3 = H ; R4 = ortho-chlorophényl ; X = CH ; Y = Z S; R' = C H Selon le mode opératoire de l'exemple 84, mais à partir de 32 g de 2-ortho-chlorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 72, on obtient après recristallisation dans l'acétonitrile 18 g de 2-ortho-chlorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 154 C. EXEMPLE 102 6-fluoro 2H-1,4-benzoxazine-3-thione 4-acétate d'éthyle Formule Il : R1 = 6-F ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = 0 ; Z = S ; 1 2 3 4 R = C2H5 Selon le mode opératoire de l'exemple 84, mais à partir de 22,9 de 6-fluoro 2H-1,4-benzoxazine-3-one 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 75, on obtient après cristallisation dans le mélange éther-pentane 13,8 g de 6-fluoro 2H-1,4-benzoxazine-3-thione 4-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 52 C. EXEMPLE 103 6-fluoro 3,4-dihydroquinoline 2-thione 1-acétate d'éthyle Formule II : R1 = 6-F ; R = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = CH2 ; Z = S, R = C2H Selon le mode opératoire de Exemple 84, mais à partir de 17 g de 6-fluoro 3,4-dihydrocarbostyril 1-acétate éthyle préparés a' l'exemple 76, on récupere 6,5 g de 6-fluoro 3,4-dihydroquinoline 2-thione 1-acétate éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 80-82 C. EXEMPLE 104 6-chloro 3,4-dihydroquinoline 2-thione 1-acétate d'éthyle Formule II : R1 = 6-Cl ; R2 ~ R3 = R4 = H 4 X = CH ; Y = CH2 ; Z = S ; R = C2H5 Selon le mode opératoire de l'exemple 84, mais à partir de 20 g de 6-chloro 3,4-dihydrocarbostyril 1-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 77, on récupère 9,4 g de 6 chloro 3,4-dihydroquinoline 2-thione 1-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 84-87 C. EXEMPLE 105 7-fluoro 3,4-dihydroquinoline 2-thione 1-acétate d'éthyle Formule II : R1 = 7-F ; R2 = R3 ~ R4 = H é X = CH ; Y = CH2 ; Z = S ; R = C2H Selon le mode opératoire de L'exemple 84, mais à partir de 26 g de 7-fluoro 3,4-dihydrocarbostyril 1-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 78, on récupère 15,7 g de 7-fluoro 3,4-dihydro- quinoline 2-thione 1 acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 76-79 C. EXEMPLE 106 7-chloro 3,4-dihydroguinoline 2-thione 1-acétate d'éthyle Formule Il . R1 = 7-Cl ; R2 =R3 = R = H; X = CH ; Y = CH2 ; Z = S é R = C2H5 Selon le mode opératoire de l'exemple 04, mais à partir de 25,5 g de 7-chloro 3,4-dihydrocarbostyril 1-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 79, on récupère 12 g de 7-chloro 3,4-dihydroquinoline 2-thione 1-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 68-72 C. EXEMPLE 107 3-méthyl 1-acétate d'éthyle-pyrido [2,3-b][1,4] thiazine-2 (3H)-thione Formule II : R1 = R2 = R3 = H ; R4 3 CH3 ; X = N ; Y = Z = S ; R' = C H Selon le mode opératoire de L'exemple 84, mais à partir de 10 g de 3-méthyl 1-acétate d'éthyle-pyrido [2,3-b][1,4] thiazine-2 (3H)-one préparésà L'exemple 54, on récupère 3 g de 3-méthyl 1 acétate d'éthyle-pyrido [2,3-b][1,4] thiazine-2 (3H)-thione sous forme de cristaux de point de fusion 100 C. EXEMPLE 108 2-para-fluorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle Formule Il : R1 = R2 = R3 = H ; R4 = para-fluorophényl ; X -= CH ; Y = Z = S ; R' = C H Selon le mode opératoire de l'exemple 84, mais à partir de 23 g de 2-para-fluorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle préparés à L'exemple 80, on récupère 17 9 de 2-para-fluoro phényl-2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle. EXEMPLE 109 2-ortho-fluorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle Formule Il : R1 = R2 = R3 = H ; R4 = ortho-fluorophényl ; X = CH ; Y = Z =S; R' = C H Selon le mode opératoire de l'exemple 84, mais à partir de 25 g de 2-ortho-fluorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 81, on récupère 19 g de 2-ortho-fluorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 174"C. EXEMPLE 110 1-acide acétique-pyrido [2,3-b] thiazine-2 (3H)-one Formule I : R1 = R2 = R3 = R4 = H ; X = N ; Y = S ; Z = O On porte 10 min à 500C une solution de 9 g de 1-acétate d'éthylepyrido [2,3-b] thiazine-2 (3H)-one préparés à L'exemple 52 dans 30 mL de méthanol contenant 1,5 g de soude dissoute dans 20 ml d'eau. Le mélange réactionnel est ensuite traité au charbon actif; puis filtré et acidifié à froid par de l'acide chlorhydrique dilué, concentré sous vide de moitié puis additionné d'eau et de glace. Les cristaux formés sont essorés, lavés 2 fois avec 10 ml d'eau puis à L'acétone et séchés. On récupère ainsi 5,5 g de 1-acide acétique-pyridoC2,3-b7thiazine-2 (3H)-one sous forme de cristaux de point de fusion 252-255 C. EXEMPLE 111 6-chloro 1-acide acétique-pyrido [2,3-b] thiazine-2 (3H)-one Formule I : R1 = 6-Cl ; R2 = R3 = R4 = H ; X = N ; Y = S ; Z = 0 Selon le mode opératoire de l'exemple 110, mais en utilisant 3,5 g de 6-chloro 1-acétate d'éthyle-pyrido [2,3-b] thiazine-2 (3H)-one préparés à L'exemple 53, on obtient 2 g de 6-chloro 1-acide acétique-pyridoE2,3-b3thiazine-2 (3H)-one sous forme de cristaux de point de fusion 195-200 C. EXEMPLE 112 3-méthyl 1-acide acétique-pyrido [2,3-b]-thiazine-2 (3H)-one Formule I : R1 = R2 = R3 = H ; R4 = CH3 ; X = N ; Y = S ; Z = O Selon le mode opératoire de l'exemple 110, mais en utilisant 7 g de 3-méthyl 1-acétate d'éthyle-pyrido [2,3-b]thiazine-2 (3H)one préparés à l'exemple 54, on récupère 3 g de 3-méthyl 1-acide acétique-pyrido [2,3-b]-thiazine-2 (3H)one sous forme. de cristaux de point de fusion 189-190 C. EXEMPLE 113 3-méthyl 1-acide acétique-pyrido [2,3-b]-thiazine-2 (3H)-thion Formule I : R1 = R2 = R3 = H ; R R4 CH3 ; X = N ; Y = Z = S On laisse sous agitation durant 24 h une solution de 3 g de 3-méthyl 1-acétate d'éthyle-pyrido [2,3-b][1,4] thiazine-2 (3H)-thione préparés à l'exemple 107 dans 25 ml de tétrahydrofuranne et 25 ml d'éthanol contenant 0,5 g de soude dissoute dans 10 ml d'eau. Le mélange est ensuite concentré sous vide, sans chauffer, puis, après addition d'eau, les neutres sont extraits à l'éther. La phase aqueuse est acidifiée à froid par de l'acide acétique et les produits organiques extraits au chloroforme. La phase chloroformique séchée, le chloroforme évaporé, le résidu obtenu. cristallise dans l'éther. Les cristaux sont essorés, lavés avec un peu d'éther et séchés. On récupère ainsi 1 g de 3-méthyl 1-acide acétique-pyrido E2,3-b-thiazine-2 (3H)-thione sous forme de cristaux de point de fusion 196-198 C. EXEMPLE 114 Chlorhydrate de 1-acide acétique-pyrido [2,3-b][1,4]pyrazine-2 (3H)-one Formule I : R1 = R2 = R3 = R4 = H ; X = Y = N ; Z = O On chauffe durant 7 h au reflux une solution de 7,8 g de chlorhydrate de 1-acétate d'éthyle-pyrido [2,3-b][1,4]pyrazine- 2 (3H)-one préparés à l'exemple 55, dans 50 ml d'acide chlorhydrique 3N. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous vide et le résidu repris à l'acétone cristallise. Les cristaux essorés, lavés à l'acétone et séchés sont recristallisés dans l'acide acétique. On obtient ainsi 3,6 g du chlorhydrate de 1-acide acétique-pyrido [2,3-b][1,4]pyrazine-2 (3H)-one sous forme de cristaux de point de fusion 260-265 C avec décomposition. EXEMPLE 115 6-trifluorométhyl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acide acétique Formule I : R1 = 6-CF3 ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = S = Z = O On porte 15 min à 60 C une solution de 10,5 g de 6-trifluorométhyl 2H-1 ,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyte préparés à l'exemple 56, dans 20 ml d'éthanol contenant 2 g de soude dissoute dans 10 ml d'eau. Le mélange réactionnel est ensuite traité au charbon actif puis filtré et acidifié à froid par de l'acide chlorhydrique dilué. Les cristaux obtenus alors sont essorés, lavés à l'eau puis à l'éther isopropylique et séchés. On récupère ainsi 7 g de 6-trifluorométhyl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 165-167 C. EXEMPLE 116 7-fluoro 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acide acétique Formule I : R1 = 7-F ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = S ; Z = O Selon le mode opératoire de l'exemple 115, mais à partir de 11 g de 7-fluoro 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 57, on récupère 7 g de 7-fluoro 2H1,4-benzothiazine-3-one 4-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 152-154 C. EXEMPLE 117 7-fluoro 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acide acétique Formule I : R1 = 7-F; R2 = R3 = R4 = H; Y = CH : Y = Z = S On abandonne 2 jours à température ambiante une solution de 8,7 g de 7-fluoro 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle, préparés à l'exemple 84, dans 100 ml de méthanol contenant 1,2 g de soude dissoute dans 15 ml d'eau. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous vide à froid puis dilué à l'eau qu'on extrait à l'éther. La phase aqueuse est ensuite acidifiée à froid par de l'acide chlorhydrique dilue et extraite à l'éther Cette phase éthérée, lavée à l'eau, est séchée puis, après filtration, l'éther est évaporé sous vide.Le résidu obtenu cristallise dans un mélange éther-hexane. On récupère ainsi, après essorage et séchage des cristaux, 6 g de 7-fluoro 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 156-157 C. EXEMPLE 118 6-fluoro 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acide acétique Formule I : R1 = 6-F ; R2 = R3 = R4 = H ; X =CH ; V = S ; Z =O Selon le mode opératoire de l'exemple 115, mais à partir de 12 g de 6-fluoro 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle prépares à exemple 58, on obtient après cristallisation dans le toluène 7,5 g de 6-fluoro 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 156-157 C. EXEMPLE 119 6-fluoro 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acide acétique Formule I : R1 = 6-F ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = Z = S Selon le mode opératoire de l'exemple 117, mais à partir de 7,4 g de 6-fluoro 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 85, on obtient 5,3 g de 6-fluoro 2H-1,4- benzothiazine-3-thione 4-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 188-190 C. EXEMPLE 120 8-chloro 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acide acétique Formule I : R1 = 8-Cl ; R2 = R3 = R4 = H; X = CH ; Y = S ; Z = Q Selon le mode opératoire de l'exemple 115, mais à partir de de 14 g de 8-chloro 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate éthyle préparés à l'exemple 59, on obtient 7,5 g de 8-chloro 2H-1,4- benzothiazine-3-one 4-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 175-177 C. EXEMPLE 121 7-chloro 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acide acétique Formule I : R1 = 7-Cl ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = S ; Z =0 Selon le mode opératoire de L'exempte 115, mais à partir de 14,3 g de 7-chloro 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 60, on récupère 8,5 g de 7-chîoro 2H 1,4-benzothiazine-3-one 4-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 188-190 C. EXEMPLE 122 6-méthoxy 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acide acétique Formule I : R1 = 6-OCH3 ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = S ; Z = O Selon le mode opératoire de l'exemple 115, mais à partir de 17 g de 6-méthoxy 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 61, on récupère après recristallisation dans l'acétonitrile 8,6 g de 6-méthoxy 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 152-155 C. EXEMPLE 123 6-trifluorométhyl 7-chloro 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acide acétique Formule I : R1 = 6-CF3 ; R2 = 7-CI ; R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = S ; Z = O Selon le mode opératoire de L'exempte 115, mais à partir de 6 g de 6-trifluorométhyl 7-chtoro 2H-1,4-benzothiazine-3- one 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 62, on récupère 4,3 g de 6-trifluorométhyl 7-chloro 2H-1 ,4-benzothiazine-3-one 4-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 157-159 C. EXEMPLE 124 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acide acétique Formule I R = R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = S ; Z = 0 Selon le mode opératoire de L'exemple 115, mais à partir de 14 g de 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle préparés à L'exemple 63, on récupère 10 g de 2N-1,4-benzothiazine-3- one 4-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 152-154 C. EXEMPLE 125 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acide acétique Formule I : R1 = R2 = R3 = H ; R4 = CH3 ; X = CH ; Y = S ; Z = O Selon le mode opératoire de l'exemple 115, mais à partir de 13 g de 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 64, on obtient 8 g de 2-méthyl 2H-1,4benzothiazine-3-one 4-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 113-115 C. EXEMPLE 126 2-phényl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acide acétique Formule I : R1 = R2 = R2 = R3 = H ; R4 - phényl ; X = CH ; Y = S ; Z = O Selon le mode opératoire de l'exemple 115, mais à partir de 15 g de 2-phényl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 65, on obtient 7,8 g de 2-phényl 2H-1,4- benzothiazine-3-one 4-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 155-1570C. EXEMPLE 127 7-chloro 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acide acétique Formule I : R1 = 7-Cl ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = Z = S Selon le mode opératoire de l'exemple 117, mais à partir de 20,5 g de 7-chloro 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 86, on obtient 8 g de 7-chloro 2H 1,4-benzothiazine-3-thione. 4-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 181-183 C. EXEMPLE 128 6-méthoxy 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acide acétique Formule I : R1 = 6-OCH3 ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = Z = S Selon le mode opératoire de l'exemple 117, mais à partir de 8 g de 6-méthoxy 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 87, on récupère 5,5 g de 6-méthoxy 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 163-165 C. EXEMPLE 129 6-trifluorométhyl loro 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acide acétique Formule I : R1 = 6-CF3 ; R2 = 7-Cl ; R3 = R4 = H ; X = H ; Y = Z = S Selon le mode opératoire de l'exemple 117, mais à partir de 5,1 g de 6-trifluorométhyl 7-chloro 2H-1,4-benzothiazine-3thione 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 88, on obtient 3,5 g de 6-trifluorométhyl 7-chLoro 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 170-172 C. EXEMPLE 130 2-phényl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acide acétique Formule I : R1 = R2 = R3 = H ; R4 = phényle ; X = Ch ; Y = Z = S Selon le mode opératoire de l'exemple 117, mais à partir de 9 g de 2-phényl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle préparés à L'exemple 89, on obtient 4,2 g de 2-phényl 2H1,4-benzothiazine-3-thione 4-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 182-184 C. EXEMPLE 131 6-trifluorométhyl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acide acétique Formule I : R1 = 6-CF3 ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = Z = S Selon Le mode opératoire de l'exemple 117, mais à partir de 14 g de 6-trifluorométhyl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 90, on récupère 5,5 g de 6-trifluorométhyl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 163-165 C. EXEMPLE 132 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acide acétique Formule I : R1 = R2 = R3 = H ; R4 = CH3 ; X = CH ; Y = Z = S Selon le mode opératoire de l'exemple 117, mais à partir de 11 g de 2-méthyt 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyhle préparés à L'exemple 91, on obtient 4,5 g de 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 128-131 C. EXEMPLE 133 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acide acétique Formule I : R1 = R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = Z =S Selon le mode opératoire de L'exemple 117, mais à partir de 21 g de 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 92, on récupère 9 g de 2H-1,4-benzothiazine-3thione 4-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 187-188 C. EXEMPLE 134 6-chloro 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acide acétique Formule I : R1 = 6-Cl ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = S ; Z = O Selon te mode opératoire de exemple 115, mais à partir de 9 g de 6-chloro 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 66, on obtient 5,5 g de 6-chloro 2H1,4-benzothiazine-3-one 4-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 151-153 C. EXEMPLE 135 6-chloro 2H-1,4-benzothiazine 3-thione 4-acide acétique Formule I : R1 = ó-Cl ; R2 = R3 = R4 =H H ; X = CH ; Y = Z = S Selon te mode opératoire de l'exemple 117, mais à partir de 11 g de 6-chloro 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle préparés à L'exemple 93, on récupère 5,2 g de 6-chloro 2H1,4-benzothiazine-3-thione 4-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 186-188 C EXEMPLE 136 6-fluoro 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétique acide Formule I :R1 = 6-F ; R3 = CH3 ; R2 = R4 = H ; X = CH E Y = S ; Z = O Selon le mode opératoire de l'exemple 115, mais à partir de 10 g de 6-fluoro 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle péparés à l'exemple 67, on récupère 6,5 g de 6-fluoro 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétique acide sous forme de cristaux de point de fusion 139-141 C. EXEMPLE 137 6-fluoro 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétique acide Formule I : R1 = 6-F ; R3 CH3 ; R2 = R4 = H S X = CH ; Y = Z=S Selon le mode opératoire de l'exempte 117, mais à partir de 6 g de 6-fluoro 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 94, on obtient 3 g de 6-fluoro 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétique acide sous forme de cristaux de point de fusion 138-140 C. EXEMPLE 138 6-chloro 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétique acide Formule I : R1 = 6-Cl ; R3 = CH3 ; R2 = R4 = H e X = CH E Y = S g Z = O Selon le mode opératoire de l'exemple 115, mais à partir de 7 g de 6-chloro 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle préparés à L'exemple 68, on obtient 4,9 g de 6-chtoro 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétique acide sous forme de cristaux de point de fusion 129-131 C. EXEMPLE 139 6-chloro 2-phényl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétique acide Formule : : R1 = 6-Ct ; R3 = phényle ; R2 = RA = H ; X = CH ; Y=S;Z=O Selon te mode opératoire de L'exemple 115, mais à partir de 8 g de 6-chloro 2-phényl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 69, on récupère 5,3 g de 6-chloro 2-phényl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétique acide sous forme de cristaux de point de fusion 169-170 c. EXEMPLE 140 6-chloro 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétique acide Formule I : R1 = 6-Cl ; R3 = CH3 ; R2 = R4 = H ; X = CH ; Y = Z = S Selon le mode opératoire de l'exemple 117, mais à partir de 9 g de 6-chîoro 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 95, on récupère 4,5 g de 6-chloro 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétique acide sous forme de cristaux de point de fusion 126-128 C. EXEMPLE 141 2,2-diméthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acide acétique Formule I R1 = R2 = H ; R3 = R4 = CH3 ; X = CH ; Y = S ; Z = O Selon le mode opératoire de L'exemple 115, mais à partir de 15 g de 2,2-diméthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-one4acétate d'éthyle préparés à l'exemple 70, on obtient 12 g de 2,2-diméthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 114-116 C. EXEMPLE 142 6-chloro 2-phényl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acide acétique Formule I : R1 = 6-CI ; R3 = phényle ; R2 = R4 = H ; X = CH ; Y = Z = S Selon le mode opératoire de L'exemple 117, mais en utilisant Il g de 6-chloro 2-phényl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 96, on récupère 4,5 g de 6-chtoro 2-phényl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 199-2010C. EXEMPLE 143 2-para-chlorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acide acétique Formule I : R1 = R2 = R3 = H; R4 =para-chlorophényle g X = CH ; Y = S ; Z=O Selon le mode opératoire de l'exemple 115, mais à partir de 7 g de 2-para-chlorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 71, on récupère 5 g de 2-para-chlorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 138-140 C. EXEMPLE 144 2-ortho-chlorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acide acétique Formule I: R1 = R2 = R3 = H; R4 = ortho-chlorophényl ; X = CH; Y =S;Z=O Selon le mode opératoire de l'exemple 115, mais à partir de 10 g de 2-orthochlorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 72, on obtient 6,3 g de 2ortho-chlorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 164-165 C. EXEMPLE 145 7-chloro 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acide acétique Formule I : R1 = 7-Cl ; R3 = CH3 ; R2 = R4 = H ; X = CH ; Y = S ; Z = O Selon le mode opératoire de l'exemple 115, mais à partir de 7,2 g de 7-chloro 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle, préparés à l'exemple 83, on récupère 3,2 g de 7-chloro 2-méthyl 2H-1,4-benzothizine-3-one 4-acide acétique sous forme de cristaux de point'de fusion 117-119 C. EXEMPLE 146 2,2-diméthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acide acétique Formule F : R1 = R2 = H ; R3 = R4 = Ch3 ; X = CH ; Y = Z = S Selon le mode opératoire de l'exemple 117, mais à partir de 11,2 g de 2,2-diméthyl 2Hrî,4-benzothiazine-3-thione 4acétate d'éthyle préparés à l'exemple 97, on obtient 5,8 g de 2,2diméthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 176-178 C. EXEMPLE 147 2-para-chlorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acide acétique Formule I : R1 = R2 = R3 = H ; R4 = para-chlorophényle ; X = CH ; Y=Z=S Selon le mode opératoire de L'exemple 117, mais à partir de 11,2 g de 2-para-chlorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3- thione 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 98, on obtient 5,9 g de 2-para-chlorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 173-174 EXEMPLE148 2-ortho-chlorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acide acétique Formule I R1 = R2 = R3 = H ; R4 = ortho-chlorophényl ;X = CH ; Y=Z=S Selon le mode opératoire de l'exemple 117, mais à partir de 18 g de 2-orthochlorophenyl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle synthétisés à l'exemple 101, on récupère 8,2 g de 2-ortho-chlorophényl 2H-1 ,4-benzothiazine-3-thione 4-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 179-181 C. EXEMPLE 149 6,7-dichloro 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acide acétique Formule I : R1 = 6-CI ; R2 = 7-Cl ; R3 = R4 H = H ; X = CH ; Y=Z=S Selon le mode opératoire de L'exemple 117, mais à partir de 2,4 g de 6,7-dichloro 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 99, on obtient 1 g de 6,7-dichloro 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 185-187 C. EXEMPLE 150 7-chloro 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acide acétique Formule I : R1 = 7-Cl ; R3 = CH3 ; R2 = R4 = H ; X = CH ; Y = Z = S Selon le mode opératoire de L'exemple 117, mais à partir de 9,2 g de 7-chloro 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 100, on obtient 5 g de 7-chloro 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 136-138 C. EXEMPLE 151 2-méthyl 2-(2'-pyridyl) 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acide acétique Formule I : R1 = R2 = H ; R3 = CH3 ; R4=2'-pyridyl ; X = CH ; Y = S ; Z = O Selon le mode opératoire de L'exemple 115, mais à partir de 12 g de 2-méthyl 2-(2'-pyridyl) 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 74 et en neutralisant à la fin de la saponification par l'acide acétique au lieu de l'acide chlorhydrique, on obtient 5,6 g de 2-méthyl 2-(2'-pyridyl) 2H-1,4- benzothiazine-3-one 4-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 194-196 C. EXEMPLE 152 6-fluoro 2H-1,4-benzoxazine-3-thione 4-acide acétique Formule I : R1 = 6-F ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = O ; Z = S Selon le mode opératoire de l'exemple 117, mais en utilisant 8, g de 6-f luoro 2H-1,4-benzoxazine-3-thione 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 102, on obtient après filtration sur gel de silice en éluant au benzène, 1,5 g de 6-fluoro 2H-1,4- benzoxazine-3-thione 4-acide acétique sous forme de cristaux de. point de fusion 153-155 C. EXEMPLE 153 6-fluoro 3,4-dihydroquinoline 2-thione 1-acide acétique Formule I : R1 = 6-F ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; V=CH2 : Z = S Selon le mode opératoire de L'exemple 117, mais en utilisant 6,5 g de 6-fluoro 3,4-dihydroquinoline 2-thione 1-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 103, on obtient après recristallisation dans l'acétonitrile 2,9 g de 6-fluoro 3,4-dihydroquinoline 2-thione acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 177-180 C. EXEMPLE 154 6-chloro 3,4-dihydroquinoline 2-thione 1-acide acétique Formule I : R1 = 6-Cl ; R2 = R3 =R4 = H ; X = CH g Y = CH2 ; Z = S Selon le mode opératoire de l'exemple 117, mais en utilisant 9,4 g de 6-chloro 3,4-dihydroquinoline 2-thione 1-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 104, on récupère 3,5 g de 6-chLoro 3,4-dihydroquinoline 2-thione 1-acide acétique sous forme de cristaux de. point de fusion 165 C. EXEMPLE 155 7-fluoro 3,4-dihydroquinoline 2-thione 1-acide acétique FormuLe I : R1 = 7-F ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = CH2 ; Z = S Selon le mode opératoire de L'exemple 117, mais en utilisant 15,7 g de 7-fluoro 3,4-dihydroquinotine 2-thione 1-acétate d'éthyle préparés à L'exempLe 105, on récupère 5,8 g de 7-fluoro 3,4-dihydroquinoline 2-thione 1-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 154-156 C. EXEMPLE 156 7-chloro 3,4-dihydroquinoline 2-thione 1-acide acétique Formule I : R1 = 7-CI ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = CH2 = Z = S Selon le mode opératoire de l'exemple 117, mais en partant de 12 g de 7-chloro 3,4-dihydroquinoline 2-thione 1-acétate d'éthyle préparés à Exemple 106, on récupère après recristaLlisation dans un mélange toluène-acétonitrile 4 g de 7-chLoro 3,4-dihydroquinoline 2-thione 1-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 148-155 C. EXEMPLE 157 2-para-fluorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acide acétique Formule I : R1 = R2 = R3 = H ; R4 = para-fluorophényle ; X = CH ; Y=S ; Z=O Selon le mode opératoire del'exemple 115, mais en partant de 12 g de 2-para-fluorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle préparés à L'exemple 80, on récupère 7 g de 2para-fluorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 140-141 C. EXEMPLE 158 2-ortho-fluorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acide acétique Formule I : = R2 = R3 = H ; R4 = ortho-fluorophényl ; X = CH ; Y=S;Z=O Selon le mode opératoire de l'exemple 115, mais en partant de 12 g de 2-ortho-fluorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 81, on obtient 10,2 g de 2-ortho-fluorophényl 2H-1 ,4-benzothiazine-3-one 4-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 162-163 C. EXEMPLE 159 2-para-fluorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acide acétique Formule I : R1 = R2 = R3 ; H ; R4 = para-fluorophényl ; X = CH ; Y=Z=S Selon le mode opératoire de L'exemple 117, mais à partir de 12 g de 2-para-fîuorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle préparés à L'exemple 108, on obtient après cris- tallisation dans un mélange d'éther isopropylique et de pentane 4,2 g de 2-para-fluorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 160-161 C. EXEMPLE 160 2-ortho-fluorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acide acétique Formule I : R1 = R2 = R3 = H ; R4 = ortho-fluorophényle ; X = CH ; Y=Z=S Selon le mode opératoire de l'exemple 117, mais à partir de 19 g de 2-ortho-fluorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle obtenus à L'exemple 109, on récupère après cris tallisation dans un mélange d'éther isopropylique et de pentane 7 g de 2-ortho-fluorophényl 2H-1t4-benzothiazine-3thione 4-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 180-182 C. EXEMPLE 161 4-fluoro 2-nitrophénylthio &alpha;,&alpha;'-diméthyl acétique acide Formule VIII : R1 = 4-F; R3 = R4 = CH3 R2 = H ; X = CH ; Y = S ; R" = H Selon te mode opératoire de L'exemple 1, mais en utilisant 48 g de 2,5-difluoronitrobenzène et 36,2 g d'&alpha;-mercapto- isobutyrique acide, on obtient après acidification à L'acide acétique, extraction à l'éther et cristallisation du résidu dans un mélange éther isopropylique et pentane 37,4 g de 4-fluoro 2-nitrophénylthio &alpha;,&alpha;'-diméthyl acétique acide sous forme de cristaux de point de fusion 104 C. EXEMPLE 162 4-fluoro 2-nitrophénylthio &alpha;,&alpha;'-diméthyl acétate d'éthyle Formule VIII : R1 = 4-F; R3 = R4 = CH3 ; R2 = H ; X X = CH ; Y = S; R" = C2H5 Selon le mode opér atoire de l'exemple 19, mais à partir de 37,4 g de 4-fluoro 2-nitrophénylthio &alpha;,&alpha;'-diméthyl acétique acide, préparés à l'exemple 161, on obtient 38,5 g de 4-fluoro 2-nitrophénylthio a,a'-diméthyl acétate d'éthyle sous forme d'une huile utilisée brute pour L'étape suivante. EXEMPLE 163 6-fluoro 2,2-diméthyl 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one Formule III : R1 = 6-F ; R3 = R4 = CH3 ; R2 = H ; X = CH ; Y = S Selon le mode opératoire de L'exemple 28, mais en utilisant 38,5 g de 4-fluoro 2-nitrophénylthio a,a'-diméthyl acétate d'éthyle, préparésà L'exemple 162, on obtient 18,5 g de 6-fluoro 2,2-diméthyl 2H-,4-benzothiazine-3 (4H)-one sous forme de cristaux de point de fusion 176 C. EXEMPLE 164 6-fluoro 2,2-diméthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthy Formule II : R1 = 6-F ; R3 = R4 = CH3 ; R2 = H ; X = CH ; Y = S ; Z = 0 ; R' = C2H5 Selon le mode opératoire de l'exemple 52, mais à partir de 18,5 g de 6-fluoro 2,2-diméthyl 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one préparés à Exemple 163, on obtient 25 g de 6-ftuoro 2,2-diméthyl 2H-1 ,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 78 C. EXEMPLE 165 6-fluoro 2,3-diméthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle Formule II : R1 = 6-F ; R3 = R4 = CH3 ; R2 = H ; X = CH ; Y = Z = S R = C2H Selon le mode opératoire de l'exemple 84, mais à partir de 18 g de 6-fluoro 2,2-diméthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle, préparésà l'exemple 164, on obtient après filtration sur gel de silice en éluant au toluène et après cristallisation dans le pentane 8 g de 6-fluoro 2,2-diméthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 60-62 C. EXEMPLE 166 6-fluoro 2,2-diméthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acide acétique Formule I : R1 =6-F; R3 = R4 = CH3 ; R2 = H ; X = CH ; Y = S ; Z = O Selon Le mode opératoire de L'exempte 115, mais à partir de 7 g de 6-fluoro 2,2-diméthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle, exemple 164: on obtient après recristallisation dans Le tétrachlorure de carbone 4 g de 6-fluoro 2,2-diméthyl 2H-1,4- benzothiazine-3-one 4-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 137-138 C. EXEMPLE 167 6-fluoro 2,3-diméthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acide acétique Formule I : R1 = 6-F ; R3 = Rz = CH3 g R2 = H ; X = CH ; Y = Z = S Selon le mode opératoire de l'exemple 117, mais à partir de 7,8 g de 6-fluoro 2,2-diméthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acetate d'éthyle préparé à l'exemple 165, on récupère 5,8 g de 6-fluoro 2,2-diméthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 171-1720C. PHARMACOLOGIE Principe L'activité inhibitrice de L'aldose réductase est évaluée in vitro à partir d'un homogènat de cristallin de rat utilisé comme source d'enzyme Le substrat utilisé est le DL-glycéraldéhyde qui est transformé par l'aldose réductase en glycérol, en présence de NADPH (*). Cette reaction est suivie par spectrophotométrie à 340 nm, en L'absence et en présence des inhibiteurs à tester, la variation de densité optique étant proportionnelle à l'oxydation du coenzyme réduit. Résultats Les résultats figurent dans le tableau I ci-dessous et représentent pour différents exemples le pourcentage dsinhibition de l'activité enzymatique par rapport à Inactivité témoin en fonction des différentes concentrations (N.l-1) utilisées.Pour les dérivés les plus actifs, la concentration inhibitrice 50 a été déterminée TABLEAU I Inhibition par rapport à l'activité témoin, z CISO nm/l (**) Concentration 10-4 10-5 10-6 10-7 10-8 10-9 (mole/litre) Exemple 110 95 82 37 Il 4 9 Exemple 111 96 80 5 Exemple 114 95 86 6 Exemple 115 90 57 3 TABLEAU I (suite) Inhibition par rapport à L'activité témoin, % CI50 nm/l (**) Concentration 10-4 10-5 10-6 10-7 10-8 10-0 (mole/litre) Exemple 116 100 95 25 Exemple 117 100 100 65 5 82 + 1 Exemple 118 98 91 10 ExempLe 119 100 98 67 22 46 + 2 Exemple 121 97 92 16 Exemple 123 97 81 0 Exemple 124 97 86 10 Exemple 125 99 91 12 Exemple 127 98 93 28 Exemple 129 74 25 5 Exemple 130 99 95 17 Exemple 132 95 92 16 42 + 13@ Exemple 133 98 69 18 54 * 5 Exemple 136 95 30 11 Exemple 137 94 80 13 Exemple 151 96 73 16 Exemple 152 100 99 54 86 + 4 ExempLe 154 94 56 29 91 + 15 (*) Nicotinamide Adénine Dinucléotide PHosphate forme réduite (**) n = moyenne de 3 déterminations (***) n = moyenne de 2 déterminations En thérapeutique humaine, les composés de formule I et éventuellement leurs sels d'addition non toxiques peuvent être administrés, notamment par voie orale, sous forme de gélules ou comprimés renfermant de 50 à 300 mg de principe actif. Ces différents composés de formule I ou leurs sets d'addition non toxiques présentent une activité inhibitrice de l'aldose reductase. Ils peuvent donc être administrés avec profit pour traiter certaines complications de la maladie diabétique (cataracte et neuropathies périphériques). Les produits des différents exemples décrits sont peu toxiques dans la mesure où les doses létales 50, déterminées chez le rat par voie orale, sont toutes supérieures à 300 mg.kg-1. IABLEAU II Exemple 110 Code 5155-01 Exemple 111 Code 5155-02 Exemple 112 Code 5155-06 Exemple 113 Code 5155-07 Exemple 114 Code 515503 Exemple 115 Code 5180-01 Exemple 116 Code 5180-04 TABLEAU II (suite 1) Exemple 117 Code 5180-09 Exemple 118 Code 5180-10 Exemple 119 Code 580-11 Exemple 120 Code 5180-14 Exemple 121 Code 5180-15 Exemple 122 Code 5180-16 ExempLe 123 Code 5180-17 Exemple 124 Code 5180-18 Exemple 125 Code 5180-19 Exemple 126 Code 5180-20 Exempte 127 Code 5180-21 Exemple 128 Code 5180-22 Exemple 129 Code 5180-23 Exemple 130 Code 5180-24 Exemple 131 Code 5180-25 Exemple 132 Code 5180-26 Exemple 133 Code 5180-27 Exemple 134 Code 5180-28 Exemple 135 Code 5180-29 Exemple 136 Code 5180-30 Exemple 137 Code 5180-31 ExempLe 138 Code 5180-32 Exemple 139 # Code 5180-33 ExempLe 140 Code 5180-34 Exemple 141 Code 5180-35 Exemple 142 Code 5180-36 Exemple 143 Code 5180-37 Exemple 144 Code 5180-38 Exemple 145 Code 5180-39 Exemple í46 Code 5180-40 Exemple 147 Code 5180-41 Exemple 149 Code 5180-42 Exemple 150 Code 5180-43 Exemple 148 Code 5180-44 Exemple 157 Code 5180-45 Exemple 158 Code 5180-46 Exemple 159 Code 5180-47 Exemple 160 Code 5180-48 Exemple 151 Code 5177-01 Exemple 152 Code 5180-13 Exemple 153 Code 5204-04 Exemple 154 Code 5204-05 Exemple 155 Code 5204-07 Exemple 156 Code 5204-08 Exemple 166 Code 5180-49 Exemple 167 Code 5180-50 REVENDICATIONS 1. Nouveaux composés, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule : dans laquelle Z représente l'atome de soufre, mais peut représenter également l'oxygène quand Y représente le soufre ou quand X = Y = N ; Y représente L'atome d'oxygène ou l'atome de soufre ou un méthylène ; Y peut en outre représenter l'atome d'azote quand X est L'azote ; X représente CH ou l'atome d'azote; R1 et R2 peuvent représenter L'hydrogène, un halogène, un groupe trifluorométhyle, méthoxy, thiométhyle, thiotrifluorométhylev fluorométhoxy ; R3 et R4 peuvent représenter L'hydrogène, un alkyle inférieur, un noyau phényle ou pyridyle éventuellement substitué ; par "alkyle inférieur", on entend une chaîne en C -C ramifiée ou non ; et leurs sels non toxiques d'addition. 2. Nouveaux composés selon la revendication 1, caractérisés en cc que Z représente le soufre. 3. Nouveaux composés selon la revendication 1 ou 2, caractérises en ce que Y représente le soufre. 4. Nouveaux composés selon L'une quelconque des revendications 1@ 3, caractérisés en ce que R1 = H et R2 représente le fluor. 5. Nouveaux composés selon L'une quelconque des revendications @ @@ caractérisés en ce que R3 = H et R4 représente un méthyle ou un phén@@@ 6. Nouveau composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule 7. Nouveau composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'iL répond à la formule 8. Nouveau composé selon la revendication 1, caractérise en ce qu'il répond à la formule 9. Nouveau composé selon la revendication 1, caractérise en ce qu'iL répond à la formule : 10. Nouveau composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule 11. Nouveau composé selon la revendication 1, caractérise en ce qu'iL répond à La formule 12. Nouveau composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule 13. Nouveau composé se Ion la revendication 1, caractérisé en ce qu'il repond à la formule 14. Procédé de préparation des nouveaux composés selon L'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisé en ce que l'on réalise l'hydrolyse en milieu basique ou acide d'esters de formule : où R1, R2, R3, R4, X, Y et Z sont tels que définis dans L'une quelconque des revendications 1 à 13 et R' représente un radical alkyle inférieur en C1-C5 ramifié ou non. 15. Nouveaux médicaments, caractérisés en ce qu'ils contiennent au moins un compose selon l'une quelconque des revendications 1 à 14.