Brevet FR2579206A1 — publié le 19860926

L'invention est relative à de nouveaux dérivés de la 5-H pyrido (3', 4': 4,5) pyrrolo (3,2-c) pyridones-1 à un procédé pour les préparer et à leur utilisation en tant qu'intermédiaires de synthèse dans la prépa- ration de composés utiles dans l'industrie pharmaceutique. Les nouveaux dérivés de l'invention répondent à la formule sui- vante X O N - H R1 CH3 I dans laquelle X représente l'hydrogène ou le chlore, R1 représente l'hydro- gène, un groupe alcoyle inférieur ou benzyle. L'invention concerne aussi les formes tautomères lorsqu'elles exis- tent. Par radical alcoyle inférieur, on entend une chaine hydrocarbonée sa- turée en C1 - C4, linéaire ou ramifiée. Ces dérivés sont des intermédiaires dans la préparation de nouveaux composés de formule R2 NH-(CH2)nN \ R3 (A) R4 CH3 dans laquelle n représente un nombre entier de 2 à 4, R2 et R3 sont chacun indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou hydroxyalcoyle, et R4 représente l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur. Les nouveaux composés de formule A sont doués de propriétés anti- tumorales intéressantes et ils sont utiles en thérapeutique. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des com- posés de formule CI) ci-dessus caractérisée en ce que: - 2 - a) on oxyde les (hydroxy-1 éthyl-1)-2 chloro-4 1-H pyrrolo (3,2-c) pyridines substituées en position I de formule Cl N > _ CHOH - CH3 I N R1 dans laquelle R est un groupement alcoyle inférieur ou benzyle, en acétyl-2 pyrrolo-pyridine correspondante de formule Cl N5 C -CH l (III) 2O b) on transforme par une réaction de Wittig-Horner le composé de for- mule (III) en Cpyrrolo-pyridyl-2)-3 crotonate correspondant de formule Cl J I C = CH - COOEt (IV) N CH3 R1 c)on saponifie l'ester obtenu de formule IV pour obtenir l'acide fchloro-4 1-H pyrrolo (3,2-c) pyridyl-27-3 crotonique correspondant de for- mule Cl fN J -1 CH R1 -3- 4 ) on transforme le composé de formule (V) en azide de formule C1 N N I CH3 R1 ) on cyclise les azides de formuie (VI) pour obtenir les composés de formule CI) Cl 0 N N 1 (I) R1 CH3 dans lesquels, X étant le chlore, R1 représente un groupement alcoyle ou benzyle. ) par hydrogénation, on obtient le composé de formule I NKN 4; rN X I, (I) R1 CH3 dans lequel X représente l'hydrogène et R1 un groupement alcoyle infé- rieur ou benzyle. Ce composé sera utilisé directement pour obtenir les composés de formu- le (A) dans lesquels R4 représente un groupe alcoyle inférieur. Il sera débenzylé si l'on veut obtenir l'intermédiaire de formule NN -H XNCI) N H - 4 - destiné à préparer les composés de formule A dans lesquels R4 représente l'hydrogène. Les alcools de formule CI), point de départ de la préparation, sont obtenus à partir des chloro-4 1-H pyrrolo (3,2-c] pyridines substituées en position 1 selon la méthode décrite par E. BISAGNI et Coll. (Tétrahedron, 39, 1777-1781, (1983)) en utilisant toutefois, comme solvant, dans le cas o le substituant est un groupe benzyle, l'éther diéthylique. L'oxydation des alcools en dérivés acétylés de formule (III) est ef- fectuée par le bioxyde de manganèse au sein d'un solvant chloré porté au re- flux. La transformation en ester crotonique de formule (IV) est obtenue en faisant réagir sur le dérivé de formule (III), en solution dans un solvant inerte tel que le diméthoxy-1,2 éthane, à une température comprise entre O C et 9O C. le diéthyl phosphonoacétate d'éthyle préalablement sodé par l'hydru- re de sodium. On obtient un mélange cis-trans de l'ester éthylique de l'acide crotonique de formule (IV). Cet ester est directement saponifié en acide Cchloro-4 1-H pyrrolo (3,2-cl pyridyl-21-3 crotonique de formule (V). Cet acide est transformé en anhydride mixte, en solution acétonique, par action du chlorocarbonate d'éthyle à basse température en présence d'une amine aliphatique tertiaire, puis en azide de formule (VI) par action de l'azoture de sodium en solution aqueuse à basse température. L'azide en solution dans un solvant inerte tel que le diphényl- éther est cyclisé par chauffage à haute température en présence d'une amine aliphatique tertiaire de point d'ébullition élevé telle que la tributylamine. On obtient ainsi les composés de formule (I) dans lesquels X représente le chlore et R1 est un groupe alcoyle inférieur ou benzyle. Par hydrogénation, à température et pression ambiantes, en présence d'un catalyseur tel que le charbon palladié, on obtient les composés de for- mule (I) dans lesquels X représente l'hydrogène et R1 est touJours un groupe alcoyle inférieur ou benzyle. Pour obtenir les composés de formule (I) dans lesquels R1 représente l'hydrogène, on soumet à une débenzylation les composés dans lesquels R1 est un groupe benzyle: cette opération est réalisée par l'action du sodium dans l'amoniac liquide. -5- Les exemples suivants sont donnés à titre d'exemple non limitatif de la présente invention. EXEMPLE 1: chloro-9 diméthyl-4,5 2-H 5-H pyrido (3', 4': 4,5) pyrrolo (3, 2-c) pyridone-1 (X = Cl - R1 = CH3) - dérivé n I X a) méthyl-1 acétyl-2 chloro-4 1-H pyrrolo (3,2-c) pyridine (dérivé de formule CII)) La chloro4 méthyl-1 (hydroxy-1 éthy.l)-2 1-H pyrrolo (3,2-c) pyridine (1 g) est dissoute dans 30 ml de chloroforme. On ajoute 8 g de bioxyde de manganèse, puis, sous agitation, le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 22 heures. Après refroidissement et filtration, la solution est évaporée sous vide et le résidu recristallisé dans l'éthanol. On obtient 0,780 g du produit recherché rendement: 78 p. 100 - F = 215-216 C. Calc. pour C10H9C1N20 = C, 57,55; H, 4,32; N, 13,43;-Cl, 17,03 Trouvé: C, 57,42; H. 4,29: N, 13,31; C1, 16,73 X b) méthyl-1 chloro-4 1-H pyrrolo (3, 2-c) pyridyl-2 7 -3 crotonate d'éthyle (dérivé de formule (IV) - mélange cis-trans) A une suspension d'hydrure de sodium (1,34 g à 0,50 p. 100 dans l'huile, 28 mmoles) dans 100 ml de diméthoxy-1,2 éthane, on ajoute 6,3 g (28 mmolesl- de diéthylphosphonoacétate d'éthyle en solution dans 90 ml de diméthoxy-1, 2 éthane distillé sur hydrure de calcium. Après 3 heures à 0 C sous agitation, 4,17 g de la cétone précédemment obtenue de formule (III) en suspension dans ml de diméthoxy-1,2 éthane est ajoutée progressivement. Le mélange réac- tionnel est laissé pendant 2 heures à 0 C, 18 heures à la température am- biante, puis chauffé à reflux pendant 4 heures. Après évaporation du solvant, le mélange est versé dans l'eau, extrait au chlorure de méthylène et par évaporation de ce dernier on recueille le produit recherché sous forme d'huile. X c) Acide (mnéthyl-1 chloro-4 1-H pyrrolo (3,2-c) pyridyl-2)-3 crotonique (dérivé de formule (V) mélange cis-trans) L'ester obtenu dans l'étape précédente est dissous dans 50 ml d'éthanol re- froidi à 0 C. Puis une solution d'hydroxyde de potassium (4,57 g, 4 équi- valent) dans 5 ml d'eau et 50 ml d'alcool refroidie à 0 C est ajoutée lente- ment. Après 48 heures à 0 C, l'éthanol est évaporé sous pression réduite en évitant de chauffer et le résidu, dissous dans 200 ml d'eau glacée est extrait trois fois avec 100 ml de chlorure de méthylène. La phase aqueuse est acidifiée par l'acide acétique agitée I heure à 0 C. Par filtration, on re- cueille 4,7 g du composé recherché. Rendement: 93,8 p. 100 - F = 244 C. - 246 C. avec décomposition Calc pour C12H11C1N202.: C, 57,50; H. 4,42; N. 11,17; Cl, 14,14 Trouvé: C, 57,16; H, 4,14; N. 11,01; Cl, 14,16; RMN: H1 ((CD3)2S0);: 3,42 Cd, 3H, CH3-C=); 3, 65 (s, 3H, N-CH3): ,31 et 5,48 (2s, 1H -C = CH- mélange cis-trans); 6,44 (s, 1H, H-3); I 7,35 (d, 1H, H7, J6-7 = 5,5 Hz); 7,83 (d, 1H, H-6) X d) azide dérivé de formule (VI) La solution de l'acide précédemment obtenue [4,7 g 18 mmoles dans 30 ml d'acétone et 2,9 ml de triéthylamine est refroidie à -10 C et on ajoute lentement une solution de 2 ml de chlorocarbonate d'éthyle dans 30 ml d'acé- tone, en maintenant la température à -10 C. Après I heure d'agitation, à la même température, l'azoture de sodium (1,77 g) dissous dans le minimum d'eau est ajouté progressivement et le mélange, maintenu en dessous de 5 C est agité pendant 2 heures. L'acétone est évaporé sous pression réduite en main- tenant le bain-marie en dessous de 10 C, on reprend le résidu dans 200 ml d'eau et on extrait immédiatement au chlorure de méthylène. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, puis filtrée. L'évaporation à sec sous pression réduite à la température ordinaire fournit le dérivé recherché. X e] Diméthyl-4,5 chloro-9 2-H 5-H pyrido (3', 4': 4,5) pyrrolo (3,2-c) pyridone-1 (dérivé de formule (I)) L'azide obtenu dans l'étape précédente est dissous dans le diphé- nyléther chauffé à 35 C - 40 C et ajouté par petites portions & un mélange de 80 ml de diphényléther et de 4.4 ml de tributylamine, chauffé et mainte- nu à 230 C - 235 C sous bonne agitation. A la fin de l'addition, le mélange est maintenu pendant 10 minutes à 230 C - 240 C, puis refroidi et additionné de 400 ml d'éther de pétrole. Le solide -Formé est essoré, lavé à l'éther de pétrole, puis repris dans 30 ml d'éthanolI bouillant. Le produit insoluble à froid est filtré et séché pour donner des ai- guilles incolores. - 7 - On recueille ainsi 2,2 g du produit recherché avec un rendement de 47 p. 100 par rapport à l'acide de formule CV). Fusion: infusible à 260 C. Calc. pour C12H10 Cl N30: C, 58, 19: H. 4,07; N. 16,96; Cl. 14,31 Trouvé: C, 57,95; H, 3,86; N. 16,75; Cl. 14,34 RMN: H1 (CD3)2S0): 1,56 (s, 3H, CH3-4); 3,13 (s, 3H, N-CH3) I 3 2 3 3 6,24 (s, 1H, H-3); 6,73 Cd, 1H, H-6, J867= 6 Hz; 7,26 (d, 1H, H-7) ,36 (s, 1H, N-H). EXEMPLE 2: chloro-9 méthyl-4 benzyl-5 2-H 5-H pyrido 3', 4': 4,5) O pyrrolo (3,2-c) pyridone-1 (X = Cl, R = benzyle) dérivé n 2 X a) Benzyl1 acétyl-2 chloro-4 1-H pyrrolo (3,2-c) pyridine Cdérivé de formule (III)) On dissout 11,3 g de la benzyl-1 (hydroxy-1 éthyl)-2 chloro-4 1-H pyrrolo (3,2-c) pyridine dans 600 ml de chloroforme bouillant. On ajoute progressivement 120 g de bioxyde de manganèse et on chauffe le mélange à reflux pendant 18 heures sous agitation. Après addition de 40 g bioxyde de manganèse et 2 heures de chauffage à reflux jusqu'à dispari- tion de l'alcool, le bioxyde de manganèse est filtré, lavé avec le chlo- roforme chaud et le solvant est évaporé. Par recristallisation du rési- !0 du dans l'éthanol, on obtient 8,6 g du dérivé recherché. Rendement: 76,6 p. 100 - F = 136 C - 138 C. Calc. pour C16 H13Cl NO2: C, 67,49; H, 4,6: N, 9,84; Cl, 12,45 Trouvé: C, 67,21; H, 4,39; N, 10,12; Cl, 12,75 RMN H1 (CD3)2SO),: 2,68 (s, 3H, -COCH3); 5,88 (s, 2H, -CH2-) !5 7,05 - 7,32 (m, 5H, -C6H5): 7,66 (q, 1H, H-7, J3-7 = 0,8Hz): 7,76 (d, 1H, H-3): 8,17 (d, 1H, H-6) X b) acide (benzyl-1 chloro-4 1-H pyrrolo (3,2-c) pyridyl-2) crotonique dérivé de formule (V)). De même que dans l'exemple 1, à une suspension d'hydrure de so- dium (2,36 g à 50 p. 100 dans l'huile) dans 50 ml de diméthoxyéthane, on aJoute 12,12 g (54 mmoles) de diéthylphosphonoacétate d'éthyle en so- lution dans 90 ml de diméthoxyéthane et 7 g (25 mmoles) du composé de formule (III) précédemment obtenu en solution dans 160 ml de diméthoxy- éthane, et le mélange réactionnel est laissé 48 heures à la température ambiante. Après évaporation du solvant, décomposition par l'éthanol, extraction au chlorure de méthylène, saponification du résidu de l'évaporation par l'hy- droxyde de potassium en excès (5,6 g) en milieu hydroaIcoolique et acidi- fication par l'acide acétique, le solide obtenu est filtré et séché pour donner 7,9 g (98 p. 100) de l'acide recherché, en mélange cis-trans. F = 170 C. Calc. pour C18H15 Cl N202: C, 66,16: H. 4,63; N. 8,57; Cl, 10,85. Trouvé: C, 65,86; H. 4,81; N. 8,35: Cl, 11,08 X c) chloro-9 méthyl-4 benzyl-5 2-H 5-H pyrido (3', 4': 4,5) pyrrolo (3,2-c) pyridone-1 (dérivé de formule [I)). Ce composé a été obtenu, par l'intermédiaire de l'azide selon la méthode écrite dans l'exemple 1. En partant de 7,9 g de l'acide de formule (V) on obtient, après purification par ébullition dans le dioxanne, 2,8 g de microcristaux in- colores du dérivé de formule (I). Rendement: 35,7 p. 100 - F = infusible à 260 C. Calc. pour C 8H14Cl N30: C, 66,77; H. 4,36; N, 12,98; Cl, 10,95 Trouvé: C, 66,52; H. 4.57 j N. 12,69; Cl, 10,69. EXEMPLE 3: Diméthyl-4,5 2-H 5-H pyrido (3', 4': 4,5) pyrrolo (3,2-c) pyridone-1 (X =H, R1 = CH3) dérivé n 3. Le dérivé n 1, le chloro-9 diméthyl-4,5 2-H 5-H pyrido (3', 4':4,5) pyrrolo (3,2-c) pyridone-1 (X = Cl, R1 = CH3) (10 mmoles) est placé dans un tricol de I litre contenant 500 ml d'éthanol, 7,5 ml de triéthylamine et 700 mg de charbon palladié à 10 p. 100, puis agité sous atmosphère d'hydrogène à la pression normale et à la température ambiante pendant environ 2 heures. Le catalyseur est filtré, lavé plusieurs fois à l'éthanol bouillant et le sol- vant évaporé. Le résidu est repris dans 200 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium N filtré à froid et recristallisé dans l'éthanol pour donner des mi- cro cristaux incolores du composé recherché hydraté. Rendement 88 p. 100 - F = infusible à 260 C. Calc. pour C12H11N3O, H20 = C, 62,34; H, 5,63; N, 18,18 Trouvé: C, 62,37: H. 5,55; H. 18,07. RMN: H1 (0CD32)0);: 2,57 (s, 3H, CH3-4); 4,14 (s, 3H, N-CH3) 1 3 2 3 ' 7,23 (s, 1H, H-3); 7,7 (d, 1H, H-6, J6-7 = 6Hz); 8,49 (d, 1H, H-7: 9,21 (s, 1H, NH-2); 9,36 (s, 1H, H-9) EXEMPLE 4: méthyl-4 benzyl-5 2-H 5-H pyrido (3', 4': 4,5) pyrrolo t3,2-c) pyridone-1 IX = H. R1 = benzyle) dérivé n 4 Ce composé a été préparé à partir du dérivé n 2, la chloro-9 méthyl-4 benzyl-5 2-H 5-H pyrido (3', 4': 4,5) pyrrolo (3,2-c) pyridone-1, par le même mode opératoire que dans l'exemple 3. Rendement: 92 p. 100 F = infusible - 280 C. Calc. pour C18H15N30; 1,5 H20: C, 68,35; H, 5,7; N, 13,29 Trouvé: C, 68, 13; H. 6,24; N, 12,75 RMN: H1 ((CD3)2S0):: 2,3 ts, 3H, CH3); 5,88 (s, 2H, CH2); 6,88-7,3 (m, 5H, - C6H5); 7,63 (q, 1H, H-6, J6-7 = 5,6 Hz, J6-9 = 0, 9Hz) 8,43 Id, 1H, H-7); 9,41 Id, 1H, H-9); 11,43 Cs, 1H, NH-2) EXEMPLE 5: Méthyl-4 2-H 5-H pyrido (3', 4': 4,5) pyrrolo (3,2-c) pyridone-1 (X = H, R1 = H) dérivé n 5. Dans un tricol de 500 ml plongé dans un bain réfrigérant à -70 C surmonté d'un réfrigérant à acétone + carboglace, muni d'un agitateur magné- tique, on introduit progressivement 250 mi d'ammoniac liquide puis on ajoute 1,18 g du dérivé n 4, la méthyl-4 benzyl-5 2-H 5-H pyrido t3', 4': 4,5) pyrrolo (3,2-c) pyridone-1. L'ensemble étant maintenu sous agitation à -34 C, on aJoute du sodium en petits morceaux Jusqu'à ce que la coloration bleue persiste plus de 30 minutes après la dernière addition. Après une heure supplémentaire à la température de reflux de l'ammoniac, le mélange est déco- loré par addition de chlorure d'ammonium et abandonné pour laisser évaporer l'ammoniac. Le solide résiduel est repris dans environ 30 ml d'eau glacée, filtré puis recristallisé dans l'éthanol. On recueille 500 mg de micro- cristaux incolores. Rendement: 56,4 p. 100 - F = > 270 C. Calc. pour Cl H9N30, H2O: C, 60,82; H, 5,10; N. 19,35 Trouvé: C, 60,81 H, 5,11; N. 19,43 RMN H1 ("CD3)2S0);: 2,29 (d, 3H, CH3-4) 7,21 Id, 1H, H-3, J3-CH3-4 = 1Hz); 7,49 (q, 1H, H-6, J6-7 = 5,8 Hz, J6_9 = I Hz); 8,38 (d, 1H, H-7), 9,26 (d, 1H, H-9); 11,10 (s, 1H, NH-5); 12 (s, 1H, NH-2) Les dérivés qui viennent d'être décrits servent d'intermédiaires après chloration en position I dans la préparation des composés de formule A selon le schéma.réactionnel suivant: Ci N -H N 4 3 N 3 R CH R1 1 3 R2 N H (CH) -N/ R CA) R4 g--'H3 A titre illustratif du procédé de l'invention, on décrit cidessous la préparation de la ([-diéthylamino) propylamino-1 diméthyl-4,5 5-H oyrido -3', 4': 4,57 pyrrolo (3,2-c 7 pyridine (composé de formule A) à partir de la diméthyl-4,5 2-H 5-H pyrido Z-3', 4': 4,5;7 pyrrolo Z 3,2c] pyridone-1 (dérivé N 3 de formule I) 500 mg du dérivé N 3 (2,5 mmoles) et 25 ml du dichlorure de l'acide phényl phosphonique sont chauffés au bain d'huile à 170 C sous agitation, pendant 68 heures, et l'excès de dichlorure est évaporé à 130 C sous 2 mm Hg. On ajoute 120 ml d'eau au résidu et le mélange est chauffé à O l'ébullition puis filtré. L'insoluble est lavé avec 40 ml d'eau bouil- lante et le filtrat est alcalinisé à froid par addition d'ammoniaque. Le précipité formé est essoré, séché et recristallisé dans le xylène pour fournir 450 mg de micro-cristaux incolores de la chloro-1 méthyl-4 -H pyrido (3', 4': 4,527 pyrrolo -3,2-c7 pyridine. s Rendement: 82,3 p. 100: F = infusible à 270OC. 250 mg du composé (1,02 mmole) obtenu et 15 ml de diéthylamino propylamine sont chauffés sous agitation pendant 24 heures et l'excès d'amine est éva- poré au bain-marie à 80 C sous 1 mm Hg de pression. Le résidu est repris dans 100 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium N et extrait au chlorure O de méthylène. Apres évaporation, le produit est chromatographié sur colonne d'alumine en éluant avec le mélange chlorure de méthylène-éthanol 9/1. Les fractions contenant le produit principal pur sont réunies et éva- porées à sec. Le résidu est repris dans l'éthanol saturé par l'acide chlorhydrique et de noveau évaporé à sec. Le solide résiduel est lavé deux fois avec 10 ml d'acétone, cristallisé dans le n-butanol, essoré, lavé trois fois avec 10 ml d'acétone, repris dans 10 ml du même solvant, filtré et séché pour donner 340 mg de micro-cristaux incolores corres- pondant au trichlorhydrate trihydrate du composé recherché de formule A. Ce composé suinte vers 130 C et se sublime à partir de 200 C. Calc. pour C19H27N5, 3 HC1, 3H20: C, 46,73; H. 7,37; N, 14,33; Cl, 21,80. Trouvé: C, 46,48; H, 7,81; N, 13,88; Cl1, 22,08. tHO - HOH3 N -SZ ainwiok ap I uo;Tsod ua saqn;T;sqns saulpTaÀd (o-Z'C) ol ojad H-l b -ojoIo Z-({- ql4%q L- xoJp)4) sel apsxo uo (e anb ao ua sazoejeo (1) aInuuo. ap sgsodwoo sap uoT;eJedaJd ap 9pDoOJd 'ú ff LsuopFlaid t -Z'ú3 aloijAd (S'à:.b ',E) apTlÀd H-S H-Z t-lA^YgW 'S oZ _-au opopjid Io-Z'g) oloIad ('b:,b ',ú) 'p) d H-S H-Z I-IZuaq t-I iYW S LuauopTid (o-Z'ú) oiojd (S'b:, '.ú) opTad H-S H-Z S't-I.ql;wm ' f LauopFJid úo-zgú) olaLfid (S'e: *t.ú) opTIjAd H-S H-Z S-lÀizuaq t-Il. u4pw B-oDaolq ú *;_auoP;ajid si (o-Z'E) olofid (5t: , 't,) opaid H-S H-Z S'IJAq4:WTP 8-uotlq3 Z ua;sTxa salra,nbsioj sajoQwne; sawtoj sal anb zsue 'alfizuaq adnola un no inalauT aeiooje adnoiE un 'auoxpAq,l a;uespadai 8 lajolqo al no suaBoJpFq,l aquas6aidai X allanbel suep Ob EH3 tI) H- H-NI S H N Ỉ x 0 X aInwjo. ap asQqtyuAs ap saiJeipawja;u. SN 0 I 1 V 3D I N 2 A 3 9 0 z6 Z sz - 13 - dans laquelle R1 est un groupement alcoyle inférieur ou benzyle en acétyl -2 pyrrolo-pyridine correspondante de formule Cl z N > "N C - CH3 I (III) R1 b) on transforme par une réaction de Wittig-Horner ce composé en Cpyrrolo-pyridyl-2)-3 crotonate correspondant, de formule Cl C = CH COOEt N ()CH3 [ RI c) on saponifie l'ester obtenu de formule [IV) pour obtenir l'acide correscorrespondant de formule Cl N C = CH - COOH N CH I HV) R1 - 14 - d) on transforme ce composé de formnule IV] en azide correspondant de formule - Cl NX1 C = CH - CON3 R 1 e) on cyclise l'azide de formule (VI) pour obtenir le composéde formule (I) -OCl A N - H R1 CH3 dans. lequel X étant le chlore, R1 représente un radical alcoyle in- férieur ou benzyle fi par hydrogénation on obtient les composés de formule I dans lesquels X représente l'hydrogène o0 jEN -H[I N R1 CH3 - 15 - g) par débenzylation, on obtient le composé de formule (I) I o H CH3 (I) dans lequel X et R1 représentent l'hydrogène. \ \