Brevet FR2579463A1 — publié le 19861003

l La présente invention concerne une composition thérapeutique à base d'imidazolidinylurée, notamment pour le traitement des manifestations cutanées de l'acné. On sait que la pathologie de l'acné se caractérise par une hypersécrétion des glandes sébacées, conduisant à terme à la formation de bouchons, appelés comédons, dans le canal pilo-sébacé. Ces comédons finissent par boucher ce canal, ce qui entraîne par la suite la formation plus ou moins rapide de papules, de pustules et de kystes, qui s'infectent. Toutes ces manifestations cons- tituent le syndrome acnéique. Des compositions thérapeutiques pour traiter cette maladie sont connues dans la mesure o plusieurs agents actifs nouveaux ont été découverts dans les dernières années. Ils sont utilisés, soit par voie systémique, soit par voie locale. On peut mentionner les tétracyclines, certaines hormones progestatives, et les rétinoides parmi les traitements par voie orale, ces derniers ayant la préférence des spécialistes, en particulier ceux utilisant l'acide rétinoique, le péroxyde de benzoyle, l'érythromyci- ne, la clindamycine, dans diverses formes pharmaceutiques, comme des crèmes, des lotions alcooliques ou non, des tampons ou de bâtonnets type rouges à lèvres. Le mécanisme d'action de la plupart de ces agents est fondé sur le principe d'une irritation cutanée pour éliminer la couche cornée du derme et éliminer les éléments obturant les canaux pilo-sébacés. Les anciens traitements à base de soufre étaient déjà fondés sur le principe d'une activité kératolytique et abrasive de la peau. D'autres compositions pharmaceutiques, comme celles à base de tétracyclines, d'érythromycine, et de clyndamycine, utilisent les propriétés chimiothérapeutiques des antibiotiques pour supprimer la composante anti- infectieuse de l'acné. Tous ces traitements sont donc entachés, soit de redoutables effets secondaires nécessitant une surveillance clinique très sévère, qu'il s'agisse d'irri- tations cutanées ou d'allergies cutanées comme pour l'acide rétinoique et le péroxyde de benzoyle, par exemple, soit de résistances croisées observées avec les antibiotiques par voie orale, par exemple l'érythromycine. La présente invention a pour but de pallier ces inconvénients. Elle a en effet pour objet une composition thérapeutique, caractérisée en ce qu'un principe actif, l'imidazolidinylurée ou un dérivé d'imidazolidinylurée est dispersé dans un véhicule hydro-acétonique contenant des agents de mise en suspension non lipidiques et des promoteurs d'absorption. Selon une caractéristique de l'invention, cette composition thérapeutique traite les manifestations cutanées de l'acné. Conformément à une autre caractéristique de l'invention, la composition thérapeutique est essentiel- lement composée: - d'imidazolidinylurée ou d'un dérivé d'imidazolidinylurée en tant que principe actif - de saccharinate d'alkyldiméthylbenzylamonium en tant que promoteur d'absorption -'d'un dérivé polyoxyéthylénique de l'alcool laurique en tant qu'agent tensioactif non ionique - d'acétone et d'eau en tant que véhicule hydroacétonique - de polymère carboxyvinylique en tant qu'agent tixotropi- que. Selon une autre caractéristique de l'inven- tion, la composition thérapeutique est constituée par une phase aqueuse ou acétonique contenant: - 0,005 à 5 % en poids d'imidazolidinylurée ou d'un dérivé d'imidazolidinylurée, en particulier la l,l'-méthylène- bis(3-(3-(hydroxyméthyl)-2,4-dioxo-5-imidazolidinyl) urée, actif contre les principaux germes responsables de l'infection acnéique, à des concentrations très faibles. Le PH de ces produits doit être particulièrement adapté pour assurer, d'une part, une bonne activité antimicro- bienne, et, d'autre part, une bonne tolérance cutanée ainsi qu'une pénétration favorable au niveau des glandes sébacées. - 0,005 à 5 % en poids de saccharinate d'alkyldiméthyl- benzylamonium en tant que promoteur d'absorption capable d'acheminer favorablement le ou les agents thérapeuti- ques actifs responsables d'une des activités thérapeuti- ques, au site d'action, constitué par le follicule pileux, d'une part, et les glandes sébacées, d'autre part. - 0,02 % à 20 % en poids d'un agent tensio-actif non ionique, choisi, de préférence, parmi les dérivés polyoxyéthylé- niques de l'alcool laurique. - 1 à 10 % en poids d'acétone destiné à assécher la peau et à favoriser ainsi la pénétration de la composition thérapeutique. - 0,1 à 10 % en poids de polymère carboxyvinylique assurant une thixotropie adéquate au mélange. On est donc en présence d'une composition thé- rapeutique présentant des caractéristiques physico-chimiques, pharmaceutiques et galéniques particulières et capable de traiter de manière efficace les signes cliniques de l'acné. Ainsi, la composition thérapeutique assure un nettoyage particulièrement efficace de tous les dépôts lipidiques incrustés dans les diverses formations cutanées et pilo- sébacées, assure une activité contre les papules et les pustules, les agents chimiques la composant agissant en tant qu'agents comédolytiques, et exerce une activité antibactérienne contre la composante infectieuse de l'acné. Conformément à une variante de l'invention, la composition thérapeutique contient des agents anti-inflamma- toires, tels que des substances non stéroidiennes, comme les dérivés de l'énoxolone ou du bufexamac, ou tels qu'une solu- tion aqueuse composée par deux constituants actifs dans la proportion de 3/l,à savoir 5-chloro, 2-méthyl,4-isothiazoline, 3-one complexé par du chlorure de magnésium et d'autre part, 2-méthyl, 4-isothiazoline, 3-one également complexé par du chlorure de magnesium. Suivant une autre variante de l'invention, la composition thérapeutique contient du parfum ou une essence non allergénique. Selon une autre caractéristique de l'invention, la composition thérapeutique se présente sous la forme d'un gel, d'une lotion alcoolique ou non, d'une crème, de tampons ou de bâtonnets. I1 est donc possible de faire des composi- tions actives sous forme de produit liquide, semi-solide ou solide. Parmi les liquides, la forme la plus caracté- ristique est une lotion non alcoolique à base de polyols, par exemple. Parmi les formes semi-solides, on peut mentionner les crèmes dermiques (émulsion huile/eau ou eau/huile), des mousses aqueuses, etc.. Parmi les formes solides, une composition type bâtonnet rouge à lèvres a été réalisée. Ces différentes formes de produits peuvent être illustrées par la description détaillée des exemples suivants, donnés à titre non limitatif. Exemple 1: Crème dermique comprenant: - 1 g % d'imidazolidinylurée - 10 g % de propylène glycol - 2 g % d'alcool cétyiique - 0,5 g % d'hydroxypropilméthylcellulose - 0,5 g % de laurylsulfate de sodium Exemple 2: Gel dermique transparent comprenant: - 0,6 g % de polymère carboxyvinylique - 2 g % de silicate de magnésium-aluminium colloidal - 1 g % de polymère d'oxyéthylène - qsp PH 4,5 d'hydroxyde de sodium 1N - 1 g % d'imidazolidinylurée - 0,025 g % de saccharinate d'alkyldiméthylbenzylamonium - qsp 100 % d'eau purifiée Exemple 3: Stick préparé en faisant fondre tous les composants et en les faisant refroidir sous agitation, comprenant: - 1 g % d'imidazolidinylurée - 12 g % de paraffine solide - 18 g % d'huile de paraffine 2 g % de ricinoléate de glycérol - 3 g % de triglycéride d'acide caprilique et caprique - 15 g % de vaseline - 5 g % de cire d'abeilles - 35 g % de triglycéride d'acide caprique stéarique et caprylique - 20 g % de trilaurine Exemple 4: Lotion alcoolique comprenant: - 1 g % d'imidazolidinylurée - 0,03 g % de saccharinate d'alkyldiméthylbenzylamonium - 4,9 g % de glycéride d'acide caprique/ Peg-6 caprilique - 1,5 g % de glycérine - 35 g % d'eau purifiée - 0,5 g % d'acide citrique - 58 g % d'alcool 96 - parfum qsp Exemple 5: Crème dermique comprenant: - 1 g % d'imidazolidinylurée - 0,025 g % de saccharinate d'alkyldiméthylbenzylamonium - 6 g % de lauryléther polyoxyéthylène (laureth-23) - 2 g % de polymère carboxyvinylique - 2 g % d'oxyde de titane - 5 g % d'acétone - qsp PH 4,5 de triéthanolamine - qsp 100 % d'eau purifiée D'après l'exemple 2 et selon une autre caractéristique de l'invention, la composition thérapeutique sous forme de gel contient de 0,1 à 5 % d'un agent gélifiant thixotrope pour obtenir une viscosité comprise entre 15000 et 80000 centipoises à une température d'environ 25 C. Enfin, d'après l'exemple 4 et selon une dernière caractéristique de l'invention, la composition thérapeutique sous forme de lotion contient des composés choisis parmi les lauryléthers polyoxyéthylènes, le carboxyméthylène ou la triéthanolamine dans des concentra- tions de préférence entre 0,5 % et 2,5 % pour obtenir une viscosité comprise entre 500 et 1000 centipoises. En effet, si le produit est trop rigide, la composition sera difficile à étaler, et la pénétration des agents actifs sera médiocre. Inversement, si la compo- sition à appliquer est trop fluide, le patient aura du mal à régler la quantité à distribuer à partir du récipient. La composition thérapeutique selon l'inven- tion a été administrée par application bi-quotidienne, sous forme de massage sur la peau atteinte de lésions acnéiques. Avec cette posologie, l'efficacité thérapeutique du traitement fut notable au bout de quelques semaines, sans que les malades aient eu à subir les inconvénients des traitements kératolytiques classiques se manifestant après quelques jours de traitement par des éruptions cuta- nées, des rougeurs, et divers autres désagréments préjudi- ciables à l'esthétique. Des essais cliniques effectués en double insu et comparant la composition thérapeutique décrite dans la présente invention à une composition pharmaceutique renfermant un agent kératolytique, ont montré la supériorité de la composition de l'invention sur le traitement de comparaison, en particulier du point de vue de la tolérance et du confort à l'application. L'essai thérapeutique le plus significatif a porté sur 43 malades atteints d'acné comé- donienne ou inflammatoire: 23 malades ont été traités avec la composition de l'invention, 20 malades avec une composi- tion classique contenant 10 % en p/v de peroxyde de benzoyle, pendant une durée de 3 mois. L'efficacité des traitements a été évaluée de manière objective, en utilisant l'"acné score" comme critères d'évaluation: comptage du nombre de comédons, papules, pustules, nodules sur une même superficie pour tous les malades dans la zone cutanée la plus atteinte, en comparant leur nombre respectif avant et après traitement. Apres 2 mois de traitement, les lésions comédoniennes, papuleuses et pustuleuses avaient diminué de 80 % et 50 %, respectivement. La comparaison de la tolérance et du confort à l'application a été très en faveur de la composition de l'invention, dans la mesure o aucun des malades soumis au traitement de l'invention ne s'est plaint de brûlures dans les premiers jours d'application du traitement, alors que des irritations cutanées parfois intenses sont apparues dans le groupe de malades soumis au traitement kératolyti- que de comparaison. La composition de l'invention peut également être associée à d'autres traitements antiacnéiques de façon à obtenir un effet additif, contrairement aux autres thérapeutiques, devant être administrées seules. Bien entendu, la présente invention n'est pas limitée aux compositions thérapeutiques décrites. Des modifications restent possibles, sans sortir pour autant du domaine de protection de l'invention. 8 2579463 -R E V E N DI CA TI ON S- 1. Composition thérapeutique, caractérisée en ce qu'un principe actif, l'imidazolidinylurée ou un dérivé d'imidazolidinylurée est dispersé dans un véhicule hydro- acétonique contenant des agents de mise en suspension non lipidiques et des promoteurs d'absorption. 2. Composition thérapeutique selon la reven- dication 1, caractérisée en ce qu'elle traite les manifes- tations cutanées de l'acné. 3. Composition thérapeutique selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisée en ce qu'elle est essentiellement composée: - d'imidazolidinylurée ou d'un dérivé d'imidazolidinylurée en tant que principe actif - de saccharinate d'alkyldiméthylbenzylamonium en tant que promoteur d'absorption - d'un dérivé polyoxyéthylénique de l'alcool laurique en tant qu'agent tensioactif non ionique - d'acétone et d'eau en tant que véhicule hydroacétonique - de polymère carboxyvinylique. 4. Composition thérapeutique selon la reven- dication 3, caractérisée en ce qu'elle contient: - 0,005 à 5 % en poids d'imidazolidinylurée ou d'un dérivé d'imidazolidinylurée - 0,005 à 5 % en poids de saccharinate d'alkylméthylbenzyl- amonium - 0,02 à 20 % en poids d'un dérivé polyoxyéthylénique de l'alcool laurique - 1 à 10 % en poids d'acétone - 0,1 à 10 % en poids de polymère carboxyvinylique. 5. Composition thérapeutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu'elle contient des agents anti-inflammatoires, tels que des substances non stéroidiennes comme les dérivés de l'énoxo- lone ou du bufexamac ou tels qu'une solution aqueuse composée par deux constituants actifs dans la proportion de 3/1, à savoir d'une part 5chloro, 2-méthyl, 4-isothiazoline, 3-one complexé par du chlorure de magnésium et d'autre part 2-méthyl, 4-isothiazoline, 3-one également complexé par du chlorure de magnésium. 6. Composition thérapeutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle contient un parfum ou une essence non allergénique. 7. Composition thérapeutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'un gel, d'une lotion alcoolique ou non, d'une crème, de tampons ou de bâton- nets. 8. Composition thérapeutique selon la reven- dication 7, caractérisée en ce que, dans sa présentation sous forme de gel, elle contient: - 0,6 g % de polymère carboxyvinylique - 2 g % de silicate de magnésium-aluminium colloidal - 1 g % de polymère d'oxyéthylène - qsp PH 4,5 d'hydroxyde de sodium 1N - 1 g % d'imidazolidinylurée - 0,025 g % de saccharinate d'alkyldiméthylbenzylamonium - qsp 100 % d'eau purifiée. 9. Composition thérapeutique selon la reven- dication 7, caractérisée en ce que, dans sa présentation sous forme de lotion, elle contient: - 1 g % d'imidazolidinylurée - 0,03 g % de saccharinate d'alkyldiméthylbenzylamonium - 4,9 g % de glycéride d'acide caprique/ Peg-6 caprilique - 1,5 g % de glycérine - 35 g % d'eau purifiée - 0,5 g % d'acide citrique - 58 g % d'alcool 96 - parfum qsp. 10. Composition thérapeutique selon l'une quelconque des revendications 7 et 8, caractérisée en ce que pour l'obtention d'un gel de viscosité comprise entre 15000 et 18000 centipoises à une température d'environ 25 C, elle contient de 0,1 à 5 % d'un agent thixotrope. 11. Composition thérapeutique selon l'une quelconque des revendications 7 et 9, caractérisée en ce que pour l'obtention d'une lotion de viscosité comprise entre 500 et 1000 centipoises, elle contient des composés choisis parmi les lauryléthers polyoxyéthylènes, le carboxyméthylène ou la triéthanolamine dans des concentra- tions de préférence entre 0,5 % et 2,5 %.