Brevet FR2582308A1 — publié le 19861128

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la 3-amino 2- oxo azétidine comportant en position 1 un radical tétrazolyle substitué par un radical organique clivable, leur procédé de préparation et leur application conmme médicaments. Dans la demande de brevet européen EP 0.114.128, la société demanderesse a décrit de nouvelles azétidinones comportant en position 1, un radical hétérocyclique azoté comportant au moins un hydrogène acide. Ces produits présentent une bonne activité antibiotique. Les produits de la présente demande, qui comportent en position 1, un radical tétrazolyle substitué par un radical organique susceptible, par clivage, de redonner un hydrogène acide, présente, par surcroît, l'avantage de pouvoir être absorbés par voie orale. L'invention a pour objet, les produits de formule générale (I): R OR R N H2N \Rd 2 R2d dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 12 atomes de carbone, éventuellement substitué, un radical cycloalkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone éventuellement substitué ou un radical acyle ou aryle ou aralkyle, éventuellement substitué, R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ou thioalkyle ayant au plus 12 atomes de carbone, éventuellement substitué, un radical carboxy libre, estérifié ou salifié, un radical aryle, acyle ou carbamoyle, ces radicaux étant éventuellement substitués, ou un radical azido R2d représente un radical tétrazolyle substitué par un radical organique susceptible, par clivage, de redonner un hydrogène acide, les traits ondulés signifient que le radical OR peut se trouver sous la forme syn ou anti et que les produits peuvent se trouver sous la forme cis ou trans ou sous la forme d'un mélange cis-trans, les produits de formule (I) étant sous forme racémique ou optiquement active, ainsi que les sels des produits de formule (I) avec les bases et les acides. Pami les valeurs de R, on peut citer: a) les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec- 2 2582308 butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, sec-pentyle, tert-pentyle, néopentyle, hexyle, isohexyle, sec-hexyle, tert-hexyle, heptyle, octyle, déecyle, undécyle, dodécyle; b) les radicaux vinyle, allyle, 1-propényle, butényle, pentényle, hexényle; c) les radicaux éthynyle, propargyle, butynyle; d) les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle. Ces radicaux indiqués ci-dessus aux paragraphes a) à d) peuvent être substitués par un ou plusieurs radicaux tels que les radicaux carboxy éventuellement salifiés ou estérifiés. Les groupements esters, que peut comporter le groupement carboxy que peut porter R, peuvent être compris parmi les valeurs suivantes: i) alkyle tel que méthyle, éthyle, propyle, tert-butyle, ter-amyle; ii) les radicaux aralkyle éventuellement substitués tels que benzoyle, p-nitrobenzyle, pméthoxybenzyle; iii) les radicaux alkyle ou alkylthioalkyle tel que méthoxyméthyle, éthoxyéthyle, isopropyloxyméthyle, -méthoxyéthyle, éthoxyéthyle, méthyl thionéthyle, éthylthiométhyle, isopropylthiométhyle; iv) les radicaux de formule -CH-0-I-B dans lequel A représente un À o radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un atome d'hydrogène et B représente un radical alkyle ou alkoxy ayant de I i 6 atomes de carbone tels que les radicaux pivaloyloxyméthyle, acétoxyméthyle, propionyl oxyméthyl e, butyryloxyméthyle, isobutyryloxyméthyle, valéryloxy- méthyle, 1sovaléryloxyméthyle, tert-butylcarbonyloxyméthyle, hexadéca- noyloxyméthyle, propionyloxyéthyle, isovaléryloxyéthyle, 1-acétyloxy- éthyle, 1-propionyloxyéthyle, 1-butyryloxyéthyle, 1-tert-butylcarbonyl- oxyéthyle, 1-acétyloxypropyle, 1-hexadécanoyloxyéthyle, 1-propionyloxy- propyle, 1-méthoxycarbonyloxyéthyle, méthoxycarbonyloxyméthyle, 1- acétyloxybutyle, 1-acétyloxyhexyle, 1-acétyloxyheptyle; v) les radicaux de formule -CH-OC-R, R étant le reste d'un amino acide A tel que les radicaux -CH2-OC-CH2NH2, -CH2-Oi-CHNH2 et es 0 CH3 radicaux correspondants formés à-partir des acides aminés tels que valine, leucine, isoleucine, phénylalanine, tyrosine, serine, thréonine, méthionine, cystéine, cystine; vi) les radicaux de formule -CH-OC--NH2 dans lequel le symbole représente un radical phényle disubstitué en position ortho,-méta et para; 3 2582308 vii) les radicaux -CH2 0Dso2N.Pr; -CH20 co-cH-cH2co02cl3; 0 NH2 -CH2-CH2NMe2; -CH M2CH2e; CH-(CHN Me -CHCHN 2 22 2 2 2H2CH2NEt 2)2 C2CH2N (D - -CH2-CH2 NMe3 I -CH-OC-CH3 -CH2-S-C-CH3; CH20 NMe2 -CH21 OCH3; -CH 0-CH en position ortho, meta ou para 0 J O-COCH2NH 2 2 -CH 2-O-CH2oc NHCOCH2NH2 C 22 CH3 -CH2 OC; -CH2OC- ;; H2C'0 OCCH2NH2 NHCOCH22 NMe2 viii) les rapicaux phtalidyle, 5,6-diméthoxyphtalidyle, tert- butyl carbonyl méthyl e, al 1 yl e, 2-chl oroal lyl e, méthoxycarbonyl méthyl e, benzyle ou tert-butyle, méthoxyéthoxyméthyl e, dimnethylaminoéthyl e, cyanométhyl e, tert-butyloxycarbonylméthyl e, 2,2éthyl ènedioxyéthyl e, cyanoéthyle, 2,2-diméthoxyethyle. 2-chloroéthoxymithyle, 2-hydroxy- éthoxyéthyle, 2,3-4poxypropyle, 3-diméthylamino, 2-hydroxypropyle, 2- hydroxyethyl e, 2-méthyl aminoéthoxyméthyl e, 2-naminoéthoxymnthyl e, 3- méthoxy 2,4-thiadi azol-5-yl e. 2-tétrahydropyranyl e, 2-méthoxyprop-2- yle, 1-hydroxyprop-2-yle, isopropyle, carbamoyl méthyle, chlorométhyle, 2-chl oroéthyl e, acétyl méthyl e, 2-méthyl thioéthyl e ou thiocyanatométhyl e. 2-chloro 1-acétyloxyéthyle, 2-bromo 1-acétyloxyéthyle, 2-fluoro 1- acétyl oxyéthyl e, 2-méthoxy 1-acétyl oxyéthyl e, 2-méthyl 1-acétyl oxy- propyl e, 2-acetyl oxyprop-2-yl e, 1-méthoxyacétyl oxyéthyl e, 1-acétyl - carbonyl oxyéthyl e, 1-hydroxyacétyl oxyéthyl e. 1-formyl carbonyl oxyéthyl e, 1-(2-thiényl) carbonyloxyethyle, 1-(2-furyl) carbonyloxyéthyle, 1-(5- nitro 2-furyl) carbonyloxyéthyle, 1-(2-pyrrolyl) carbonyloxyéthyle, 1- (propionyl oxy) carbonyl oxyéthyl e, 1-( propyl oxy-carbonyl oxy) éthyl e, 1- (isopropyloxycarbonyloxy) éthyle, 1-(méthoxyéthoxycarbonyloxy) éthyle, 1-(al lyl oxycarbonyloxy) éthyle, 1-(2,3-4poxy) propyloxycarbonyloxy- ethyle, 1-(2-furyl) méthyloxycarbonyloxyéthyle, 1-(2-fluoro) éthyloxy- carbonyl oxyéthyl e, 1-(methoxycarbonyl oxy) propyl e, (2-méthoxycarbonyl - oxy) prop-2-yle, (mnthoxycarbonyloxy) chloromithyle, 1-(méthoxycarbonyl- oxy) 2-chl eroéthyi e, 1-(mwthoxycarbonyl oxy) 2-methoxyéthyl e, 1(méthoxy- carbonyloxy) l-allyle. 4 2582308 Ces radicaux indiqués ci-dessus en a) à d) peuvent également être substitués par un radical amino, méthylamino, diméthylamino, diéthyl- amino, phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxy, méthyle, méthoxy, chloro, bromo, fluoro; les radicaux cites en a) à d) peuvent également être substituées par un des halogènes fluoro, chloro, bromo ou iodo, par un radical nitrile, par un substituant CONH2 ou CONHS02R5 dans lequel R5 peut représenter un radical alkyle tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle, tert-butyle, un radical aryle tel que phényle, un radical amino tel que aminométhyl ou diméthylamino ou un radical amino hétérocyclique tel que pipéridino, morpholino ou pipérazino éventuellement substitué tel que 4-éthyl 2,3-dioxo 1- pi pérazino. CH3 R peut également représenter un radical du type -C-C02H ou H2C-?(CH2)H2 CH3 -cC-02H dans lequel le groupement carboxy est salifié ou estérifié et dans lequel nc représente un entier de 0 à 5. Parmi ces valeurs, on peut citer en particulier les substituants 02H C2H C02H coi les radicaux carboxy peuvent être salifiés ou estérifiés, notamment par l'un des groupements esters précédemment cités. R peut également représenter un radical acyle tel que alkylcarbonyle par exemple acétyle ou propionyle, arylcarbonyle tel benzoyle; un radical carbamoyle éventuellement substitué commne diméthylaminocarbonyle aryle tel que phényle éventuellement substitué par alkyle, alkoxy ou halogène ou aralkyle tel que benzyle éventuellement substitué de la même façon. Le radical R1 peut représenter également l'un des radicaux alkyle, alkényle ou alkynyle éventuellement substitué mentionné ci-dessus. R1 peut également représenter un radical thioalkyle tel que thiométhyle ou thioéthyle ainsi que les radicaux thioalkyles dérivés des radicaux alkyles indiquées précédemment en a) pour le substituant R. Le radical thioalkyle que peut représenter R1 peut être substitué par les mêmes radicaux que ceux indiqués ci-dessus pour les valeurs alkyle, alkényle ou alkynyle. Pour le radical thiométhyle, on préfère le substituant 2582308 carbamoyle CONH2. On peut citer en plus les radicaux alkyle, alkényle, alkynyle ou thioalkyle substitués par l'un des radicaux suivants: azido, aryle tel que phényle éventuellement substitué par halogéno, trifluorométhyle, amino, hydroxyle, alkyle ou alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, aryle hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons tel que thiényle, furyle, pyrannyle, thiazolyle, thiadiazolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, pyridi- nyle, pyrimidinyle. Les radicaux alkyle, alkényle, alkynyle ou thioalkyle que peut représenter le substituant R1 peuvent également être substitués par les radicaux alkylthio tel que méthylthio, éthylthio, propylthio, iso- propylthio, butyl ou tert-butylthio; arylthio tel que phénylthio, par un radical acyle tel que acétyle, propionyle, benzoyle, acyloxy tel que acétoxy, propionyloxy, benzoyloxy, acylamino tel que acétylamino, aralkylcarbonyle tel que benzylcarbonyle; carbamoyloxy; méthylamino carbonyloxy ou diméthylaminocarbonyloxy. Les valeurs de R1 représentant un carboxy estérifié peuvent être choisies parmi les valeurs indiquées ci-dessus pour le substituant R. Lorsque R1 représente un radical aryle, il peut s'agir d'un radical phényle éventuellement substitué par un radical alkyle, CF3, alkoxy, alkylthio, halogéno, hydroxyle amino, hydroxyalkyle, d'un radical hétéroxyclique à 5 ou 6 chaînons contenant de 1 à 4 hétéroatomes tels que N, S ou O. On peut citer par exemple les radicaux thiényle, furyle, pyrrolyle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, imidazolinyle, imidazolyle, triazolyle, tétrazolyle, thiadiazolyle, oxa- diazolyle, pyridinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, triazinyle. Ces radicaux hétéroxycliques peuvent éventuellement être substitués par un radical alkyle, carboxy ou carboxyalkyle, aminoalkyle, dialkylamino- alkyle. Parmi les groupements acyle que peut représenter R1, on peut citer par exemple les radicaux acétyle, propionyle, n-butyryle, benzoyle éventuellement substitués par alkoxy ou hydroxy. Parmi les groupements carbamoyle substitués, on peut citer les groupements méthyl ou diméthylcarbamoyle. Le radical tétrazolyle que représente R2d comporte un radical organique susceptible, par clivage, de redonner un hydrogène acide. De préférence, ce radical organique est choisi parmi les groupements esters indiqués pour le radical carboxy que peut comporter R. De préférence encore, le substituant R2d représente un radical 6 2582308 R3d AUCH OofC alors représenter les radicaux -CH2-NH2; -CH-NH2.- I CH3 Parmi les sels des produits de formule (I) avec les bases, on peut citer plus particulièrement les sels de sodium et de potassium. Ces sels peuvent être formés lorsque les radicaux R1 ou R comportent des fonctions acide salifi4bles. On peut obtenir des sels multiples. En plus des sels de sodium et de potassium cités ci-dessus, on peut également citer les sels de lithium, calcium, magnésium, ammonium. On peut également citer les sels de base organiques telle que la triméthylamine, 1 a diéthylamine, 1 a triéthylamine, 1 a méthylamine, la propylamine, la N,N-diméthyléthanol amine, le tris (hydroxyméthyl) amino- méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la N',N'-dibenzyléthylènediamine, la morpholine, la benzylamine, la procalne, la lysine, 1 'arginine, 1 'histidine, la N-méthyl glucamine. Les produits de formule (I) peuvent se présenter sous forme de sels d'acides organiques ou minéraux puisque ces produits contiennent au moins un radical amino salifiable. Parmi les acides avec lesquels on peut salifier les groupements amino des produits de formule (I), on peut citer entre autres, les acides acétique, trifluoroacétique, malélque, tartrique, méthane sulfonique, benzènesulfonique, p-tol uènesulfonique, chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique. Les produits de formule (I) peuvent également se présenter sous forme de sels internes. Parmi les produits de formule (I), on préfère les produits syn et cis. L'invention a plus particulièrement pour objet les produits compris à l'intérieur de la formule (I) préecitée et répondant à la formule genérale (I'): 7 2582308 OR' N/- 52N I NB H2N S dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié ayant de 1 3 6 atomes de carbone, ou un radical cycloalkyle ayant de 3 'à 6 atomes de carbone, lesdits radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs des radicaux choisis dans le groupe forme par les radicaux carboxy libre, estérifié ou salifié, amino, mono ou dialkylamino, aryle, halogène, nitrile, CONHSO2R5 dans lequel R5 représente un radical alkyle, aryle ou amino éventuellement substitué ou R' représente un radical alkylcarbonyle ou arylcarbonyle ou un radical phényle, R'1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, éventueilement substitué par un ou plusieurs des radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux halogène, azido, hydroxyle, mercapto, aryle, amino, nitrile, allylthio ou arylthio éventuellement oxydés, acyle, acyloxy, acylamino, aralkylcarbonyle, carbamoyloxy, alkyl ou dialkylcarbamoyloxy ou R'1 représente un radical alkényle ou alkynyle éventuellement substitué par un radical phényle ou par un ou plusieurs atomes d'halogènes, ou R'1 représente un radical thioalkyle éventuellement substitué par carbamoyle, ou R'1 représente un radical phényle éventuellement substitué par halogène, CF3, amino, hydroxy, alkyle ou alkoxy ou R'1 représente un radical carboxy estérifié, un radical carbamoyle ou un radical azido, R2d représente un radical tétrazolyle, substitué par un radical organique susceptible, par clivage, de redonner un hydrogène acide, les produits ayant l'isomérie syn, le trait ondulé signifie que les produits peuvent se trouver sous la forme cis ou trans, ou sous la forme d'un mélange cis-trans, les produits de formule (I') étant sous forme racémique ou optiquement active ainsi que les sels des produits de formule (I') avec les bases et les acides. Farmdi les aleurs pré.fér-es de R' on peut citer les groupements suivants 8 2582308 CH CH CH CH H C- CH H-CH -(i-OH3 CH3 3 2 \/ 2 -H;-CH -CH; -C-CO CH-OCCH3; -C-C0 CH -OC -C-CH; -C-COH; 3 2 1 2 2 il 22 22AII 3 CH3 CH3 0 CH3 CH3 CH2 H2C-CH2 2 -C--CO2H %-C-CH H 2CCH; -CO H; H -CO CH OC-CH -C-C02H /CH 2,"C H C-/CH H 2 HC CH HC-C2 \ /2 H2C CH/ 2 1 -c-CO CH OC-tBu Co CH OC-CH -C-CO CH OC-tBu 2 2 262 3 2 2 c CoCO2...X.o j _-c_CH o2; _óCOaCÉ2 o. 2O O Parmi les valeurs. pr'ef'er'ees de R'l on peut citer les valeurs méthyl e et fl uoromethyl e. Parmi les valeurs pr'ef'erees de R2d on peut citer tes valeurs CH OC-CH C-CON CH OC-tBu;;-C CH OC-tBu 22Il 3 2 2 g2 2 322 >s t0 C H -3 -CH C C0 - CH 'y-ON;2 H 2 2 - 2C -CH2 C'est ainsrmi que l'invention a plusvaleurs. particulirement peut citer objles valeurs produits de formule générale (I') tel le que décrite précédemment dans l aquelle R' repréesente un atome d'hydrogene, un radical méethyle, phényl e, di fl uorométhyl e, 1-méthyl 1-carboxyéthyl e, 1libre ou esterifile, mécyanmthy l e, carboxymiéthyl e, ibre ou est.rif, (mthylsulfonyl carb amoyl méthyl e, 1-carboxy 1-cycl opropyl e; 1-carboxy 1-cycl obutyl e, 1- carmiboxy 1-cyles valeurs, 1-carboxyprérées de R2d on peut citer lesdits carboxy stant N 1-OC-CH \-OCtBu O s H v-N H3 C2 C'est ainsi que l'invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule générale (1') telle que décrite précédenment dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, phényle, difluorométhyle, 1-méthyl 1-carboxyéthyle, libre ou estérifié, cyanométhyle, carboxyméthyle, libre ou estérifié, (nfiéthylsulfonyl) carbamnoylméthyle, 1-carboxy 1-cyclopropyle; 1-carboxy 1-cyclobutyle, 1- carboxy 1-cyclopentyle, 1-carboxy 1-cyclohexyle, lesdits carboxy étant 9 2582308 éventuellement estérifiés ou salifiés, R'1 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, fluoro- méthyle, trifluorométhyle, éthoxycarbonyle, carbamoyle; R2d représente un radical 1H-tétrazol-5-yle, substitué par un radical -CH-O-C-B dans lequel A représente un atome d'hydrogène ou un radical I il A O alkyle ayant de i à 4 atomes de carbone et B représente un radical alkyle ou alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone. En particulier, l'invention est dirigée vers les produits de formule (I"); O-R" N H2N A A (R") | B' { B' ACH /t dans laquelle R" représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, un radical C-CO02H ou un radical -CCO2-CH-0-C-B" dans lesquels Ro et Ro R'o Ro R'o A" 0 R'o représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle; A" représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; B" représente un radical méthyle ou tert-butyle; R"1 représente un radical méthyle ou fluoro- méthyle; A' représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; B' représente un radical méthyle ou tert-butyle. Dans la formule (I"), le radical tétrazolyle est substitué en position 2. Il est bien entendu que dans cette formule et dans ce qui suit le radical tétrazolyle peut également être substitué en position 1. La formule devient alors No-R N Rl 2 "i A'-CH O B' 2582308 L'invention a plus particulièrement pour objet les produits décrits ciaprès dans les exemples. C'est ainsi que l'invention concerne en particulier: - le 2,2-dimnethyl propanoate de /5-/3-//(2-amino 4-thiazolyl) (methoxy- imino) acétyl/ amino/ 2-oxo 4-méthyl 1-azétidinyl/ 2H-tétrazol-2-yl/ méthyle isomère syn, cis racémique ou optiquement actif; - le 2,2diméthyl propanoate de /5-/3-//(2-amino 4-thiazolyl) (1-carboxy 1-méthyléthoxy) imino/ acétyl/ amino/ 4-méthyl 2-oxo 1-azéetidinyl/ 2H- tétrazol-2-yl/ méthyle isomère syn, cis racémique ou optiquement actif; l'acide 2-///2-///1-(2-acetyloxymethyl) tetrazol-5-yl/ 4-méthyl 2-oxo azetidin-3-yl/ amino/ 1-(2-aminothiazol-4-yl) 2-oxo éthylidène/ amino/ oxy/ 2-methyl propanolque; - le 2,2-dimethyl propanoate de /5-/3-//(2-amino 4-thiazolyl) (méthoxy- imino) acetyl/ amino/ 4-(fluorométhyl) 2-oxo 1-azétidinyl/ 2H-tétrazol- 2-yl/ méethyle isomère syn, cis racémique ou optiquement actif; - l'acide 2-///1-(2-aminothiazol-4-yl) 2-//1-/2-/(2,2-diméthyl 1-oxo propoxy) méthyl/ tétrazol-5-yl/ 4-(fluorométhyl) 2-oxo azétidin-3-yl/ amino/ 2-oxo éthylidène/ amino/ oxy/ 2-méthyl propanolque isomère syn, cis racéemique ou optiquement actif; - le 2-///1-(2-amino 4-thiazolyl) 2-//1-/2-/(2,2diméthyl 1-oxo propoxy) méthyl/ 2H-tétrazol-5-yl/ 4-(fluorométhyl) 2-oxo 3-azétidinyl/ amino/ 2- oxoéthylidène/ amino/ oxy/ 2-méthyl propanoate de (2,2-diméthyl 1-oxo- propoxy) méthyle isomère syn cis, racémique ou optiquement actif. L'invention a également pour objet un procédé de preparation des produits de formule générale (I) telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que l'on traite un produit de formule (II): NHRb Rp () \coNH N cis ou trans, racémique ou optiquement actif, formule dans laquelle Rb représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du radical amino, Rp represente un groupement protecteur du radical hydroxyle ou Rp représente R, R ayant la signification indiquée ci-dessus ou Rp 11 2582308 représente un radical R dans lequel les fonctions réactives sont protégées, R1p représente soit R1, R1 ayant la signification indiquée cidessus,soit R1p représente le substituant R1 dans lequel les fonctions réactives sont protégées et R2 représente un radical tétrazolyle par un dérivé réactif d'un radical organique susceptible, par clivage, de redonner un hydrogène acide et ensuite soumet le produit obtenu, si nécessaire et si désiré, à l'une quelconque des réactions suivantes, dans un ordre quelconque: a) coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou par action de la thiourée du ou des groupements protecteurs que peuvent représenter Rb et Rp ou comporter Rp et R1P; b) estérification ou salification des radicaux carboxy ou sulfo que peuvent comporter les radicaux Rp et R1p; c) salification par un acide du ou des radicaux amino; d) dédoublement de la molécule pour obtenir un produit optiquement actif. Dans le cas o R1p comporte un radical hydroxyle ou amino, il peut être avantageux de protéger ces radicaux par des groupements protecteurs éliminables. Les groupements protecteurs du radical amino peuvent être par exemple un radical alkyle, de préférence tert-butyle ou tert-amyle; ils peuvent également être compris parmi les groupements acyles, aliphatiques, aromatiques ou hétérocycliques et carbamoyleo On peut également citer les groupements alcanoyle inféerieur tels que par exemple formyle, acetyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, oxalyle, succinyle, pivaloyle. R1p peut -égale- ment comporter un groupe alkoxy ou cycloalkoxycarbonyle inférieur tel que par exemple, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, 1- cyclopropyléthoxycarbonyle, isopropyloxycarbonyl e, butyloxycarbonyl e, tert-butyloxycarbonyle, pentyloxycarbonyle, hexyloxycarbonyle, un groupe benzoyle, toluolyle, naphtoyle, phtaloyle, mésyle, phénylacétyle, phényl propionyle, un groupe aralcoxycarbonyle, tel que benzyloxycarbonyle. Les groupements acyles peuvent être substitués par exemple par un atome de chlores de brome, d'iode ou de fluor. roaóetyle, bromoactyle ou trifluoroacétyle. On peut également utiliser un groupement aralkyle inférieur tel que be,,zyle, 4-méthoxybenzyle ou phênyléthyle, trityl e, 3,4-di-methoxy- bWizyle ou ib'enzihydryie. On peut également utiliser un groupe haloalkyle tel que trichloro- 12 2582308 éthyl e. On peut également utiliser un groupement chlorobenzoyle, para-nitro- benzoyle, para-tert-butylbenzoyle, phénoxyacétyle, caprylyle, n- edécanoyle, acryloyle, trichloroéthoxycarbonyle. On peut également utiliser un groupement méthylcarbamoyle, phénylcarbamoyle, naphtylcarbamoyle, ainsi que les thiocarbamoyles correspondants. On peut également utiliser un groupement allyle, benzyloxyalkyle, alkoxyalkoxyalkyle ou encore wu -phénylsulfonylalkyle. La liste ci-dessus n'est pas limitative; il est évident que d'autres groupements protecteurs des amines, groupements connus en particulier dans la chimie des peptides, peuvent également être utilisés. Le groupement de protection du radical hydroxyle peut être choisi dans la liste ci-dessous. Ce peut être un groupe acyle tel que par exemple formyle, acétyle, chloroacétyle, bromoacityle, dichloroacétyle, trichloroacétyle, tri- fl uoroacéetyle, méethoxyacétyle, phénoxyacétyle, benzoyle, benzoylformyle, p-nitrobenzoyle. On peut citer également les groupements éthoxycarbonyle, méthoxycarbonyle, propoxycarbonyle,/P/P trichloroéthoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle, 1cyclopropyl éthoxycarbonyle, tétrahydropyrannyle, tétrahydrothiopyrannyle, méthoxytétrahydropyrannyle, trityle, benzyle, 4-méthoxybenzyle, benzhydryle, trichloroéthyle, 1- méthyle, 1-méthoxyéthyle, phtaloyle. On peut également citer d'autres acyles tels que propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, oxalyle, succinyle et pivaloyle. On peut également citer les radicaux phénylacétyle, phénylpropionyle, mésyle, chlorobenzoyle, para-nitrobenzoyle, para-tert-butylbenzoyle, caprylyle, acryloyle, methylcarbamoyle, phénylcarbamoyle, naphtyl- carbamoyle. Bien entendu, les valeurs des substituants Rb lorsque celuici ne représente pas un atome d'hydrogène, ainsi que les valeurs des groupements protecteurs que peut éventuellement représenter ou comporter Rp, en particulier lorsque Rp comporte une amine, peuvent être prises dans les listes mentionnées ci-dessus. Dans un mode préférentiel d'exécution du procédé, le dérivé réactif d'un radical organique susceptible par clivage de redonner un hydrogène acide est de préférence un halogénure. On utilise un chlorure ou un bromure, de préférence. Plus préeférentiellement encore on utilise un 13 2582308 chlorure. La réaction est effectuée en préesence d'une base telle que l'hydrure de sodium. On peut également utiliser une base telle que le carbonate de calcium ou le carbonate de potassium. On opère de préférence dans un solvant polaire tel que le diméthyl formamide. On peut également opérer dans le tétrahydrofuranne ou l'hexa- méthylphosphotriamide. Dans les cas o Rb ne représente pas un atome d'hydrogène, ou Rp représente un groupement protecteur du radical hydroxyle ou un radical R dans lequel les fonctions réactives sont protégées, ou R1p représente un radical R1 dans lequel les fonctions réactives sont protégées ou R2 représente un hétérocycle comportant un groupement protecter, la réaction précédente est suivie de l'action d'un ou plusieurs agents d'hydrolyse, d'hydrogénolyse ou de la thiourée qui a pour but d'éliminer le radical Rb lorsque celui-ci représente un radical protecteur du radical amino, d'éliminer le radical Rp lorsque celui-ci représente un groupement protecteur du radical hydroxyle et d'éliminer les autres groupements protecteurs que peuvent comporter les radicaux Rp et R1p. La nature des réactifs à mettre en jeu dans tous ces cas est bien connue de l'homme de métier. Des exemples de telles réactions sont donnés plus loin dans la partie expérimentale. On donne ci-après une énumération non exhaustive des moyens pouvant être mis en oeuvre pour éliminer les différents groupements. L'élimination du groupe Rb peut être effectuée par hydrolyse, celle- ci étant acide, basique ou utilisant l'hydrazine. On utilise préférentiellement l'hydrolyse acide pour éliminer les groupements alkoxy et cycloalkoxycarbonyle éventuellement substitués, tels que tert-pentyloxycarbonyle ou tert-butyloxycarbonyle, les groupements aralcoxycarbonyle éventuellement substitués tels que benzyl- oxycarbonyle, les groupements trityle, diphénylméethyle, tert-butyl ou 4- méthoxybenzyle. L'acide que l'on utilise de préférence peut être choisi dans le groupe constitué par les acides chlorhydrique, benzène sulfonique ou para-tol uènesulfonique, formique ou trifluoroacétique. On peut cependant utiliser d'autres acides minéraux ou organiques. L'hydrolyse basique est utilisée préférentiellement pour éliminer les groupements acyle tels que trifluoroacétyle. La base que l'on utilise de préférence est une base minérale telle que l'hydrolyde de sodium ou de potassium. On peut également utiliser la magnésie, la baryte ou un carbonate ou carbonate acide de métal alcalin 14 2582308 tel que les carbonates et carbonates acides de sodium ou de potassium ou d'autres bases. * On peut également utiliser l'acétate de sodium ou de potassium. L'hydrolyse utilisant l'hydrazine est utilisée de préférence pour éliminer les groupes tels que phtaloyle. Le groupement Rb peut également être éliminé par le système zinc- acide acétique (pour les groupements haloalkyle et notamment trichloro- éthyle), les groupements diphénylméthyle, benzyloxycarbonyle sont éliminés de préférence par l'hydrogène en présence d'un catalyseur. Le groupement chloroacétyle est éliminé par action de la thiourée en milieu neutre ou acide selon le type de réaction décrit par MASAKI J.A.C.S., 90, 4508, (1968). On peut également utiliser d'autres méthodes de déprotection connues dans la littérature. Parmi les groupes préféreés, on peut citer les groupements formyle, acétyle, éthoxycarbonyle, mésyle, trifluoroacétyle, chloroacétyle, trityle. On préfère particulièrement les radicaux trityle et chloro- acétyl e. L'acide que l'on utilise de préférence est l'acide trifluoroacétique ou l'acide formique. L'élimination du radical Rp ou des groupements protecteurs que comportent Rp ou R1p, lorsque celle-ci est nécessaire, est réalisée dans des conditions semblables a celles décrites précédemment pour 1 'élimination de Rb. On peut utiliser, entre autres, l'hydrolyse acide pour éliminer les radicaux alkyle ou aralkyle éventuellement substitués. On utilise préférentiellement un acide choisi dans le groupe formé par 1 es acides chlorhydrique, formique, trifl uoroacétique et para-tol uène sulfonique. 'Les autres valeurs des radicaux Rb ou Rp ou des groupements protecteurs que comportent Rp ou R1p sont, lorsque cela est désiré, éliminées selon les procédées connus de l'homme de métier. On opère de préférence dans des conditions modérées, c'est-à-dire, à température ambiante ou en chauffant légèrement. Naturellement, on peut, lorsque par exemple Rb, Rp ou R1p sont ou comportent des groupements éliminables appartenant à des types diffée- rents, faire agir sur les produits (IV) plusieurs agents envisagées dans les énumérations précédentes. La salification des produits peut être effectuge selon les méthodes usuelles. 2582308 La salification des produits dans lesquels Rp ou R1p comportent une fonction carboxy ou sulfo, peut par exemple être obtenue par action sur un produit sous forme acide ou sur un solvat, par exemple le solvat - éthanolique ou sur un hydrate de cet acide, d'une base minérale telle que l'hydroxyde de sodium ou de potassium, le carbonate ou le carbonate acide de sodium ou de potassium. On peut également utiliser les sels d'acides minéraux tels que le phosphate tri-sodique. On peut également faire appel à des sels d'acides organiques. On trouvera une liste de tels sels d'acides organiques par exemple dans le brevet français 2 476 087. On utilise de préférence conmme sels de sodium, l'acétate de sodium, le 2-éthyl hExanoate de sodium ou le diéthyl acétate de sodium. La salification peut également être obtenue par action d'une base organique ou d'un acide aminé. L'estérification éventuelle des produits dans lesquels Rp ou Rlp comporte une fonction acide est également effectuée dans les conditions classiques. Le dédoublement éventuel des molécules racémiques de formule (II) ou (IV) peut être effecuté selon les méthodes usuelles. On peut utiliser un acide organique carboxylique ou sulfonique optiquement actif corne les acides tartriques, dibenzoyl tartrique, camphosulfonique ou glutamique, la décomposition du sel ainsi obtenu étant effectuée au moyen d'une base minerale telle que le carbonate acide de sodium ou d'une base organique telle qu'une amine tertiaire, par exemple la triéthyl amine. L'invention a plus spécialement pour objet un procédé de préparation des produits de formule (I") telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule (I'): / R"i R" N/ (II") 0 H 0 /- N o\ H N" dans laquelle;' a la signification indiquke ci-dessus, Rb a la signification -indiquée ci-dessus, R"i a les valeurs de R" indiquées 16 2582308 ci-dessus ou R"i représente un radical -C-C02E dans lequel Ro et R'o RoR'o ont la signification indiquée ci-dessus et E représente un groupement ester facilement clivable par un dérivé de formule R7-CH-OC-B' dans A' O lequel R7 représente un reste susceptible de réagir avec le cycle tétrazolyle et ensuite soumet le produit obtenu si nécessaire et si désiré à l'une quelconque des réactions suivantes, dans un ordre quelconque: a) coupure par hydrolyse acide, hydrogénolyse ou par action de la thiourée du groupement Rb ou du groupement E; b) salification par un acide du radical amino; c) dédoublement de la molécule pour obtenir un produit optiquement actif. La réaction principale est effectuée dans les conditions indiquées cidessus. R7 représente de préférence un atome d'halogène, de préference un atome de chlore. La réaction est effectuée de préféerence en présence d'hydrure de sodium dans le diméthylformamide. On opère de préféerence avec un produit de formule (II") dans lequel Rb représente un groupement trityle, E représente un radical tert-butyle. Les produits de formule généerale (I} possèdent une très bonne activité antibiotique sur les bactéries gram (-), notamment sur les bactéries coliformes, les klebsiella, les salmonella et 1les proteus. Ces produits peuvent notamment être utlisés comme médicaments dans le traitement des colibacilloses et infections associées, dans les infections à proteus, à klebsiella et à salmonella et dans d'autres affections provoquées par des bactéries a gram(-). La présente invention a donc également pour objet, à titre de méedicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule (I), tels que définis ci-dessus, ainsi que leurs sels pharmaceu- tiquement acceptables. L'invention a particulièrement pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule (I'): /oR' N NH/ R'1 (I') H2N 2 17 2582308 dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, lesdits radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs des radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux carboxy libre, estérifié ou salifié, amino, mono ou dialkylamino, aryle, halogène, nitrile, CONHSO2R5 dans lequel R5 représente un radical alkyle, aryle ou amino éventuellement substitué ou R' représente un radical alkylcarbonyle ou arylcarbonyle ou un radical phényle, R'1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs des radicaux choisis dans le groupe forme par les radicaux halogène, azido, hydroxyle, mercapto, aryle, amino, nitrile, allylthio ou arylthio éventuellement oxydés, acyle, acyloxy, acylamino, aralkylcarbonyle, carbamoyloxy, alkyl ou dialkylcarbamoyloxy ou R'1 représente un radical alkényle ou alkynyle éventuellement substitué par un radical phényle ou par un ou plusieurs atomes d'halogènes, ou R'1 représente un radical thioalkyle éventuellement substitué par carbamoyle, ou R'1 représente un radical phényle éventuellement substitué par halogène, CF3, amino, hydroxy, alkyle ou alkoxy ou R'1 représente un radical carboxy estérifié, un radical carbamoyle ou un radical azido, R2d représente un radical tétrazolyle, substitué par un radical organique susceptible, par clivage, de redonner un hydrogène acide, les produits ayant l'isomérie syn, le trait ondulé signifie que les produits peuvent se trouver sous la forme cis ou trans, ou sous la forme d'un mélange cis-trans, les produits de formule (I') étant sous forme racémique ou optiquement active ainsi que les sels des produits de formule (I') avec les bases et les acides. L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule (I"): /OR" NH H2N _4_ NH(.I"_i ACH N 0t dans aquelle R" reprsent un atome d'ydrogne, un radical mthyle, un dans laquelle R"' représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, un 18 2582308 radical -C-C02H ou un radical -C-C02-CH-0-C-B" dans lesquels Ro et Ro R'o Ro R'o A" 0 R'o représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle; A" représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; B" représente un radical méthyle ou tert-butyle; R"1 représente un radical méthyle ou fluoro- méthyle; A' représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; B' représente un radical méthyle ou tert-butyle. L'invention a enfin tout particulièrement pout objet à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits déecrits dans les exemples. C'est ainsi que l'invention concerne, 3 titre de médicaments et particulièrement de médicaments antibiotiques: - Le 2,2-dimnéthyl propanoate de /5-/3-//(2-amino 4-thiazolyl) (méthoxy- imino) acétyl/ amino/ 2-oxo 4-méthyl 1-azétidinyl/ 2H-tétrazol-2-yl/ méthyle isomère syn, cis racémique ou optiquement actif. - Le 2,2-diméthyl propanoate de /5-/3-//(2-amino 4-thiazolyl) (1-carboxy 1-méthyléthoxy) imino/ acétyl/ amino/ 4-méthyl 2-oxo 1-azéetidinyl/ 2H- tétrazol-2-yl/ méthyle isomère syn, cis racémique ou optiquement actif. - L'acide 2-///2-///1-(2-acétyloxymethyl) tétrazol-5-yl/ 4-méthyl 2-oxo azétidin-3-yl/ amino/ 1-(2-aminothiazol-4-yl) 2-oxo éthylidène/ amino/ oxy/ 2-eméthyl propanolque. - Le 2,2-diméthyl propanoate de /5-/3-//(2-amino 4-thiazolyl) (méthoxy- imino) acétyl/ amino/ 4-(fluorométhyl) 2-oxo 1-azétidinyl/ 2H-tétrazol- 2-yl/ méthiyle isomère syn, cis racémique ou optiquement actif. - L'acide 2-///1-(2-aminothiazol-4-yl) 2-//1-/2-/(2,2-diméthyl 1-oxo propoxy) miéthyl/ tétrazol-5-yl/ 4-(fluorométhyl) 2-oxo azéetidin-3-yl/ amino/ 2-oxo ethylidène/ amino/ oxy/ 2-méthyl propanolque isomère syn, cis racémique ou optiquement actif. - Le 2-///1-(2-amino 4-thiazolyl) 2-//1-/2-/(2,2-dimnéthyl 1-oxo propoxy) méthyl/ 2H-tétrazol-5-yl/ 4-(fluorométhyl) 2-oxo 3-azétidinyl/ amino/ 2- oxoéthylidène/ amino/ oxy/ 2-méthyl propanoate de (2,2-diméthyl 1-oxo- propoxy) méthyle isomère syn cis, racémique ou optiquement actif. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comnme principe actif au moins un des médicaments définis ci-dessus. Ces compositions peuvent être administrées par vole buccale, rectale, parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. Mais comme indiqué ci-dessus, les produits de la présente invention 19 2582308 conviennent tout particulièrement à une administration par voie orale. Les compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médicine humaine conmme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels; elles sont préparées selon les méethodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés a des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Ces compositions peuvent, notemment, se présenter sous la forme d'une poudre destinée à être dissoute extemporanément dans un véhcule approprié, par exemple de l 'eau stérile apyrogène. La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 0,250 g et 4 g par jour, par voie orale chez l'homme, avec le produit décrit à l'exemple 6, ou encore comprise entre 0,500 g et 1 g trois fois par jour, par voie intramusculaire. Les produits de formule (I) et leurs sels peuvent également être utilisés comme désinfectants des instruments chirurgicaux. Les produits de formule (II) utilisés au départ de l'invention sont décrits dans la demande de brevet européen n EP 0 114 128. En plus des produits décrits dans les exemples qui illustrent l'invention sans toutefois la limiter, les produits suivants constituent des produits pouvant être obtenus dans le cadre de la présente invention. Les produits cités répondent à la formule (IC): / N/ it c H12N- 0 Ri OR 2 3 Les substituants R, R1, R2 et R3 ont les valeurs suivantes: I I 1 11 1 1 1 R R1 R2 R3 R R1 R2 R3 ___ ___ __ _II 11 1 II I CH2FHCH38- CÉ2Fil qrolI y*I "l,, i 111111lu 1 H-c- I I I,[I'Io- I I I | 137I l I I I S j i " iC3H7 C- i Ilu i l li1 1 1 I ic3 I g I I O1I11l I I o It 1 n4 9Hl" " 2 0 IiI I M 3Il I I I 1I1c I nIl Et mi H I îI,, î,, C1 1, "tc4H9 - t 9- il IlS lu I I I(c2H5) 11H1 1 1gtycyl -I II! I ll I lIl! Ca,, O iII IQJ(Il I lxyphén1y) I IiI( 2 - Ipy it!l " " I l Il i | 7'- Valyl i tIII _i i I lycyl I '! [. tmi- " "phényl alanl1 iIi I st4"I!I t I I I I I 1 11 1 1 1 1 R 1R1 R2 R3 R R1 R2 R3 A - 1H i i i 1121 1 CH2F H Itriptophyl% 1 1 61" CH2F H O| l 2 îl 9qt I-J 2 h I- I CH3 I 0 "l f " " Igthréonyl1 IV " h i i " " 1glutamyl. lj" j " p' i "i i " arginyl i., i- IV IVlasparagylIl 1 1 zt 1 B k 3a- iI I I Il I I t!I i i i " "asparayl. " i " r-"l s i I V inoilI I il N Ili il i l I Ior i h ll W I ' i I I. Il I i I Io I""norleucyl " ' i " ' I " 111 - 1' 1n1! " | " l " Isurcosyl g| " | " l " |glycyl- glycyl " ipyrogluta-l" " " leucyl- myl valyl l l l 11sp a 1a1y1 i ii i" aityrosyl " " valyl- ii i iIl I i ilIso. I I" "l nopteuyluta{ " " "u y-. Il I 1tyroSyJ. i valyt- i leucyl iii Ii I i i II I 1 I I R I R1R2 jR3 R I R1R2 1R3 I __ _ _ _ __ _ _ _II l 11 1 1 1I I QI CIOIFII I II i ll| 12H 50 t oiil if Il I * I"1C>1OtH1-CH!,0'-,i | i i .oO ,, 1,,_ ",3C,%hf l _,Ct".1I1 i I I l IfI o11 I.I I o o 0 t,":.... *I il 't " , i 1 I,,I c, zoe.. I I I t ocl I I, , I,,liiin,,Iil If,,I; ccd -o- 1 1 1 1H I. II " I " 0t-Il.I"I 1C3H71- n I |I 1 |Itttt 1"_ l" " " tnC4H9 9 I D 0 lIi 1iC34H - I,,I,,IlNN.,,,1,o Ck,,o 1 1 I ||uI I I I fI! I I ntC4H9C- I,, I"I "l 1 ". 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I I Ilmyl I I i iI Il! 2582308 I I 1 11 1 I I R I R1I R2 R3 R IR1 R2 I R3 I I 1 11 1 1 1 0l 0 1 e 59J1OC.- CH2F CH3 tyrosyl " rI CH2F CH3 2 3 2q 111 31 H3 I,, f ",,,C2H50-f- IIIo 11 I 1 1 JI t l,,> I II Iu.Ino l-eR 1 IIH2N H+ CO- 11".... " I ""COJL O I I CH I I titB o ji *1N4-Ci It IH CO,, " " IH C - 1 I)?0 I I J(C Ir IN 'i.-c NM ' CH3 - 0 f::A,i i i CF3) u-p i I,, I,,, I,, 1l%.C,.CH,I. ! I 1Si ^S"."w: IfI' ,,1i1 I.1 "1,o% I I 1R i iU t iit i t' '- ';loI!1 Il I11lllll1 "5 I!- II, ir Il I.,Io I II u,, IensI....-i,/iI I,,3 - A I,, t i î valyl I:,,I,, TI I % II.H I i 11 1 1 I';,,I,,I l,,i. II -*I o 1,1 1 I!h 1111 Ilycy -i- I I I% Il "glycyI- _leucyl-""" -valyl TT TT " vaLlyl-""" leucyl J ",- I I I 1 I I I RR1R2 R3 I R R1 R2 R3 I "t1 1 "I pi I II I I I I,11,1ol 1 1 1 I l C 11F1CH1,JoCt Il n. C H2 I 2 II, -K-dc OIl"I I I I v " î î î C R..oCH3 -îî in I II,''CH C t,I.,C 13.I. I i 2 13 4l 91 i Rc- l In I CHl1 1 1 q I, o t,, l,,,, %ii II 11C3H7L-. " 3H"ó- i I StI I I!II.tH P OI I! 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CD-Il tti i il 1 f 1 i T T" " aspartyl ilTt sij el, i "1î"" " " isoleucyl I I I IN 'O-C0| I |II LPJ 1 ' f| " " i méthionyl I I I I NI I IM I I I I 11 1 I I I "I}" " ' iglycyl " " " norvalyl Ilsi Alanyl I Z tAanl"X" X " lornithyl I I I l i I I I surcosyl noreuImyl Il l I l 1 "tiénylalanyl" " styrosyl II I I I,3 I I o 1 I tyI l I I o ffa, *1Itriptophylj3 j j : *. t! *.. ! cHi 48 2582308 I I 11 1 I I 1 IR RIR2 R3 R R1 R2 R3 t I IIII I Il I I 1 I L Ci&O j CH2? CH3 " lI| tOc, ooe I CH2? I CH3 IC>3otHXltHj.- i I2F C III I CI CHii CH3i 13 CeIg I" {ivkO-11 I I o j I I" I I s3sîî " 1 n CJ3 tlI I H 1 i 1 1i I I"" t I " I _c 'cl | 1211l111{v>é%. O 1 l1 1 tE1-q1 i',oN i!I I I IIo I "t et "Co5 f tX ' Xt$qs - I, ietI " i" " si s i i I i "I" I" 'o i l" " lJ" o- bLI ! I. 11 I I o I i I.I! H..p I i]0o i " î " " t' glycyl-n " " ?*:4 glycyll i ' t -" l.Yeucyl-jITt te valyl l O iI! I I I 1 1 I 1 î" î " " Xvalyl- " î'' î" l i TT - leucyl I I I ICoCi Il I il118I O l "I î l'il, " I I I o Il I I" 11: 1I 2l5 -!- ' " " i ' i II II I I I.. I 49 2582308 II I I I I I I I RIR1 IR2I R3 l R R1 R2 I R3 I I I l I1 I I I II I tz oe +H 2 CH? 3 ( C- ' %^ 1 2F 1C2H5 l i" î&Noc":Il,,I 1" I:_o II II I I-I I I Il Il,,+|0lltl8|N i Iffi îî f i I " I I I3. ' I 1 I I 1- _,,,,,. I I I I I I IH-C- Il I l " l oleu ::,,,, 0çC3rI II I I o i - i 1l II I I 9WAO I I I I 11 0 I - t 4î,, II C1.I " I" I Io- I I Icl3HC$-I ,o |. "c.% - O_ É" " ' " |clanl. 0 Co " 11 1,, 1, 1 I l lIlI t I l IC3H7C-,,o' i' ' I I I InC H CIlI I 4 9 ,,,t I IfI IlI I If If I c I,I fI I o I f I f I - I- itI t. it l I I I InC5}HCI - I I II I I Il IfIf I I I l ICHCIS4COIl" I Il KIC H5).Hi"" ' g1ycy1 I 1,, 1,, I Il I I 1Alanyl " If III I Il I I I IG3 2582308 I I I I Il IIiI R 1 R R2 1 R3 R 1 R R 2 I R3 l l l l 11 1 1 1 1 IzX I I I I1 I I I I Va Il 9 "isoe% CÉ2F C 2H5 Valyl 1 1 CH2F C2H5 Inorleucyl I I oI l l 11 o I I. I " ''" I" 'I ' ILeucyl I " " " Isurcosyl | I I 1, I 11 I I I1- I "I " I " I lysyl i " " " |pyrogluta-I I IIlI 1 I myl 1 I " I " I " Iphénylalanyl* I " i " Ityrosyl I * I I s II 14 I H | " I " I " Itriptophyll" " I " I [g I.Il. l. l I I I N I" I" " Iprolyl Il " " I CH I Il I I | CH" I 1 I"I' Iséryl Il " I"I" IH2N±CO- I I l I il I I CH3 I | " I " I " Ithréonyl| " " ( I"N I I I I 11,IlIII I 3y,o " I '. " | " Iglutamyl Il I I I I. Il I I 1 i ii i îî i i i i I " " I " |arginylIl " I " I " l (q)9Q I I I 1 11 I I I 0 I I " I " hiasparagtidyl" " " I ".C I I arginyl I I I Iasparagyl "l I,, ''I I I aspartyll" I " Nu I I " i " " lisoleucy'lî î "" i *1 i,/h II I I Il x1 I-$II I" I " i " Iméthionyl il " " " I II i Il i i I I'y I" ' " I ' inorvalyl Il i i I" " lornithy Ili " I i I l l l l 51 2582308 I I I 1' 11 1X 1 I I R jR1 R2 R3 R R1 R2 R3 1, I I 1 I!l,;I LI I I 1 s.1 I I Ilt AOIi I O >(i, CH2F d021151 glycyl11Xo C H iEc. *. CH22 l cy- oedoc Ilglycyl4 1 221 o IoII*IIlII I /\II J i Ii valyl- Ig o leucyl I I I I I li II l I | |I| |IC2H5O-2 I C0 11 u oC1 1 1 1 10 1 I It It Iwj 11i,tI" I"i[ OC - I o i0 go 1 1 1 0 goiIle.XsCM"CHOt "i11 ni'î I I I I II I I I I If1'l go go I I " I". IeC-,%1,,i i II IoC I ll l l 011 1I1 1 0 i,, i I |. II I i,,I.,, I II I 011I I I ICH I l.11céc Il" I" I" IcUk3 1j iil tc I I I 0 0 H-C- I I I Ir.e 111 1.1 l I i I -II. I I I C H1- Io I I I ",, ,,n Illcjo I Il! I I o IcîC li iIi I i IIIH Ile I 3 I I I I" Il 1 I O I ICM'? Il l4 i c" cz 11I"I" i oC1. I ! I o | eF I! i __ -,,g: g. _ 0 g. 1 4H9 C I I c %oLi 4,H, 52 2582308 I I I il I I I I I R. R1 |R21 R3 RH RR1 R2 I R3 1 + 1 CH2FHtCHC- UQz 2 H I,, I,,I,, I l,, j, ' I iI I il I l u I ,, i,!!l I!l_ " I "25t' IlI " g C O- l l "cyl "":" iCC- ". 1, Il: 1l:1l 3( C2f C l II I1 I '1 IH.sil I O lu 2H)CHCI "t"" glycyI tu f3O I " " Ai anyl "| ' | 3, I,, I,, I -;..1C 11II I, 1 1! i i il lt Il lii I I ! | i 1serya1ryl lul Ce -S1-,I! l i i,, i,,I,, I I I i glutrmoyl I 131 I ii-;-II iI I I! ": "| I" i: " h"" histidyl ,, I,,I, I 1 C -I I, :,,: i ' arginyl o " I "thW"" " asparagyl I I I, I I I l 1 Il I I I I R R1 R2 R 3 R R R2 R3 Il I I 11 I I I I -'eoioj- CH2F 1 H aspartyl j il 'CHo-ti2F H C 5 F I I I I HIS i" i" j isoleuCyl I,, NJ, ol III I Il iI I_ 'I 1" Iméthionyli " I I i l 11 i I i " i|é tiTTinorvalyl "" " I__i- i i" i l ornithylt ", i -=l'[_ I I i 11 i. I I I lIl Innarleucyl,,i,, glycyl- glycyl i 1 ' 111surcosyl,, 1 1 1.leucyl- l l Il 1 1 1 1valyl " i "pyrogluta-,," " valyl- myl leucyl o I i 1 " tyrosyl 1 Ci' i I I I1 1 1 - I o C2 5 i I I h l' l i I I " i 1I I CH T I1T I iî CH3l 3 I!II C3 1 1 I ii I,, - N-\-O i TT TT H2Nco- ""Ilco I '3 --11 2 I c- 1, el F:C-Ie, -., o, I I I lI I ' o I II I H " I I " Ic-,,o,_ 3i iI I I o 1111o Io I. -ú, fI TTlI, t!, T TT ii i 11"- Wi i i IC,,.,,, i TTIf I Io INJI 0 o I i' I i ITT 54 2582308 II l 1i i 1 R R1 R2 R3 R R1 R2 R3 I I Ia11 1 1 1o Il IV coll o, " " -! " "" II I II IC0oII I 0 I " I * il '' 1I"'I"I jtJfnI. CMC ii l,i 011 1,, 11 1 ,,,,,, i ,I, l e.--, i,, I,e i Il, o, ""1I o i II" l I Ii.4 I-l'l II lI I On peut également citer les produits de formule (ID) N/ _"C02R5 N NH _, R H N2, N N t A 4 -N (ND R X1OR 2 3 dans laquelle R1, R2, R3 et R5 ont les valeurs suivantes R1 R2 R3 I R5 I I' I I I o 3 I I I Io I Ho H -j+,c I CHZOC+ I I I. I I 2 CH2FI H I --_ j CH2OCJ I i 2 i t + CilC28 1 1 1 H: I l i Ct2N3 H valyl CH2O0+, I I I 11 I II I I et le produit de formule:,' N,-0O C02CH20C H2XN ' -_Co2F CH -OC 258230B ainsi que les produits de formule (IE): OR N N H2NN/ O V dans laquelle R représente 2 Co2CH2OMe Co Co2CHC.,C 2 I CO2CH21Co; CO2CH2I +; 2 C2HIA +4 1HJ-N CHL.CH3 0 Me CHF2; >CO2CHO21t. Exemple 1: 1-/2-(pivaloyloxyméthyl) tétrazol-5-yl I3-/2-(2-ainothla- zol-4-yl) 2-Mthoxylm1no actamido/ 4-mthyl 2-oxoazitidtne cis Isomre syn racmetque. Stade A: 1-/2-(plvaloyloxyméthyl) têtrazol-5-yl/ 3-/2-(2-trltylamino thiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 4-mrethyl 2-oxo azéetidine cis isomère syn racémique. On ajoute 50 mg d'hydrure de sodium en suspension a 55% dans l'huile à une solution de 660 mg de (3SR,4RS) 3-/2-/2-tritylamino thiazol-4-yl/ 2- méethoxyimino acétamido/ 4-méethyl 1-(1H-tétrazol-5-yl) 2-azétidinone isomère syn préparé à l'exemple lc de la demande de brevet européen 0.114. 128 dans 10 cm3 de diméthylformamide. Apres dégagement d'hydrogène, on agite encore 10 minutes a température ambiante puis ajoute 0,16 cm3 de chlorométhyl pivalate. On agite 16 heures puis ajoute de nouveau, 0,02 cu3 de chlorométhyl pivalate. On chauffe à 50C pendant 3 heures, ramène à C, verse sur environ 50 cm3 de solution O,IM de phosphate monosodique, extrait a l'éther, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnéesium et distille à sec sous pression réduite. On obtient environ 300 mg de produit. On réextrait les eaux-mères au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et distille sous pression réduite. On obtient environ 600 mg de produit. On joint les deux lots, chromato- graphie sur silice avec un éluant: chlorure de méthylène-acétone (9-1). On récupère 500 mg de produit que l'on purifie sur silice. On élue par le mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (8-2). On obtient 290 mg de produit après distillation des solvants. Stade B: 1-/2-(pivaloyloxyméthyl) tétrazol-5-yl/ 3-/2-(2-aminothiazol -4yl) 2-mnethoxyimino acétamido/ 4-méthyl 2-oxo azétidine cis isomère syn racémique. On chauffe à 50 C pendant 15 minutes une solution de 270 mg de produit obtenu au stade A dans 2 cm3 d'acide formique aqueux à 66%. On laisse revenir à température ambiante en 30 minutes, filtre l'insoluble, rince avec de l'acide formique à 66%. On évapore les solvants sous pression réduite, reprend à l'éthanol, sèche sous pression et obtient mg de produit que l'on reprend par 5 cm3 d'éther. On gratte jusqu'à solidification, agite 30 minutes, essore, lave à l'éther, sèche sous pression réduite et obtient 125 mg de produit. F = 145 C. RMN: CDCl3 ppm: 1,23 (s, 9H); 1,66 (d,3H J = 7Hz); 3,98 (s, 3H); 4,72 (m, 1H); 5,78 (m, 3H, NH2 et H en position 3); 6,44 (s, 2H)-; 6,78 (s, 1H); 8,48 (d, 1H J = 7Hz). Exemple 2: 1-/2-(pivaloyloxyréthyl) tétrazol-5-yl/ 3-/2-(2-amtnothlazol 4-yl) 2-/(1-carboxy 1-méthyléthoxy) imino/ acétamitdo/ 4iméthyl 2-oxo azétIdine cis Isomeère syn racuntque. Stade A: 1-/2-pivaloyloxy tétrazol-5-yl/ 3-/2-(2-tritylamino thiazol- 4-yl) 2-/(1-terbutoxycarbonyl 1-méethyléthoxy) imino/ acétamido/ 4-méthyl 2-oxo azétidine cis isomère syn racémique. On ajoute 65 mg d'hydrure de sodium à 55% dans l'huile à une solution de 1 g de (3SR,4RS) 3-//2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-(1-terbutoxy- carbonyl 1-méthyléthoxy) imino/ acétyl/ amino 4-méthyl 1-tétrazol-5-yl) 2 azétidinone isomère syn préparé à l'exemple 7 de la demande de brevet européen 0 114 128 dans 10 cm3 de diméthylformamide. On maintient 15 minutes à température ambiante, puis ajoute 0,2 cm3 de chlorométhylpiva- late, agite 20 heures puis rajoute 0,02 cm3 de chlorométhylpivalate. On chauffe à 50 C pendant une nuit, verse dans 50 cm3 d'une solution aqueuse 0,1M de phosphate monosodique puis extrait d'abord à l'éther puis au chlorure de méthylène. On lave la phase organique à l'eau puis sèche sur sulfate de magnésium et distille sous pression réduite. On obtient 1,3 g de produit brut que l'on chromatogra-phie sur silice (éluant: hexane- acétate d'éthyle7-3). On récupère la fraction Rf = 0,07, 550 mg. Stade B: 1-/2-(pivaloyloxyméthyl) tétrazol-5-yl/ 3-/2-(2-aminothiazol -4yl) 2-/(1-carboxy 1-méthyléthoxy) imino/ acétamido/ 4-méthyl 2-oxo azétidine cis isomère syn racémique. On maintient sous atmosphère d'azote pendant 10 minutes une solution de 530 mg de produit obtenu au Stade A dans 1,5 cm3 d'acide trifluoro- acétique. On distille sous pression réduite à 30 C et obtient un résidu semi solide auquel on ajoute 3 cm3 d'acide formique à 66%. On maintient minutes à 50C puis laisse revenir à température ambiante en 30 minutes. On essore l'insoluble, lave à l'acide formique à 66% et distille a sec sous pression réduite. On reprend deux fois à l'éthanol et sèche sous pression réduite. On obtient 385 mg de produit que l'on chromatogra- phie sur silice (éluant: chlorure de méthyl ène-méthanol-acide acétique 5-0,5). On distille la fraction Intéressante, reprend le résidu à l'éther, amorce la cristallisation, essore, lave et sèche sous pression réduite. On obtient 180 mg de produit attendu. F= 2000C. RMN (CDC13): 1,23 (s, 9H)(t-Bu); 4,72 (m,1H) (H en position 4); ,57 (m,lH) (H en position 3); 6,42 (s, 2H) (CH20C-); 6,88 (s, 1H) (proton en 5 du thiazole). Exemle 3: 1-/12-( acétoxyàéthyl) titrazol-5-yl/ 3-/2-(2-minothlazol-4- yl) 2-/(1-carboxyuéthylithoxy) Lirno/ acétamido /4-iéthyl 2-oxo azétIdIne cls Isomère syn racémique. Stad A: 1-/2-acétoxyméthyl tétrazol-5-yl/ 3-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(1-terbutoxycarbonyl 1-methyléthoxy) lmino/ acétamido /4- méthyl 2-oxo azétidine cis isomère syn racémique. On opère cornmme 1 'exemple 2 au depart de 1,5 g de (3SR,4RS) 3-//2- (2-trityl amino thiazol-4-yl) 2-(1-tertbutoxycarbonyl 1-méthyl éthoxy) amino/ acétyl/ amino 4-méthyl 1-tétrazol-5-yl) 2-azEétidinone isomère syn dans 15 cm3 de diméthylformamide sec, 100 mg d'hydrure de sodium à 55% dans l'huile et 250 mg d'acétate de chlorométhyle. On obtient, après chromatographie sur silice (éluant: hexane-acétate d'éthyle 5-5) et distillation 530 mg de produit attendu. Stade B: 1-/2-(acétoxyméthyl) tétrazol-5-yl/ 3-/2-(2-aminothiazol-4- yl) 2-/(1-carboxyméthyléthoxy) imino/ acétamido /4-méthyl 2-oxo azétidine cis isomère syn racémique. On opère conmme a l'exemple 2 au départ de 520 mg de produit obtenu au stade A et 1,5 cm3 d'acide trifluoroacétique. Apres chromatographie sur silice (éluant: chlorure de méthylène-methanol-acide acétique 95-5-0,5) et reprise à l'éther, on obtient 210 mg de produit attendu. F = 240C. RMN - DMSO: ppm: 1,6 (C-CH3); 4,61 (H en position 4) 6,52 (-CH20C-) 6,77 (proton en 5 du thiazole). Exemple 4: 1-/2-pivaloyloxyuéthyl tétrazol-5-yl/ 3-/2-(2-aminothlazol- 4-yl) 2-/(1-carboxy -léthylithoxy) Imrno/ acétamido/ 4-fl uoro.ithyl 2oxo azéetidine cis isomère syn racémique. Stade A: 1-/2-pivaloyloxyméthyl tétrazol-5-yl/ 3-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(1-terbutoxycarbonyl 1-mEthyléthoxy) imino/ acétamido/ 4-fluorométhyl 2-oxo azétidine cis isomère syn racémique. On opère conme à l'exemple 2 au départ de 476 mg de (3RS,4RS) 3-//2- (2tritylamino thiazol-4-yl) 2-(1-terbutoxycarbonyl 1-méthyléthoxy) imino/ acétamido/ 4-fluorométhyl 1-tétrazol-5-yl 2-azetidinone isomère syn préparée à l'exemple 14 de la demande européenne O 114 128. Après chroma- tographie sur silice (éluant: chlorure de méthylène-acétate d'éthyle 95-5) on recueille 186 mg de produit attendu. Stade B: 1-/-2-pivaloyloxyméthyl tétrazol-5-yl/ 3-/2-(2-aminQthiazol- 4-yl) 2-/(1-carboxy 1-méthyléthoxy) imino/ acétamido/ 4-fluoromethyl 2oxo azétidine cis isomère syn racémique. On opère conmme à l'exemple 2 au départ de 170 mg de produit obtenu au stade A et 0,75 cm3 d'acide trifluoroacétique. Après chromatographie sur silice (éluant: chlorure de méthylEne-imethanol-acide acéetique 95-5-0,5), on reprend le produit dans du 1,1,2-tri-chloroithane. On obtient finale- ment 100 mg de produit attendu. Fe 152 C. RMN (DMSO) ppm: 1,15 (s, 9H); 4,83 (m, 1H); 5,67 (m, 1H); 6,58 (s, 2H) 6,78 (s, 1H). Exemple 5: 1-/2-(pivaloyloxyméthyl) tétrazol-5yl/ 3-/2-(2*amtnothlazo1- 4-yl) 2-miéthoxylmino acétamIdo/ 4-fluorométhyl 2-oxo azétidine cis isomère syn racémique. Stade A: 1-/2-pivaloyloxyméthyl tetrazol-5-yl/ 3-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 4-fluororméthyl 2-oxo azétidine cis isomère syn racémique. On opere comme à l'exemple 2 au départ de 800 mg de (3SR,4SR) 3-//2- (tritylamino thiazol-4-yl) 2-méthoxyimino/ acétamido/ 4-fluorométhyl 1- (1H-tétrazol-5-yl) 2-azétidinone préparée à l'exemple 11 de la demande de brevet européen 0 114 128. Après chromatographie sur silice (éluant: chlorure de methylène-acétate d'éthyle 85-15), on obtient 429,6 mg de produit attendu. Stade B: 1-/2-(pivaloyloxyméthyl) tétrazol-5yl/ 3-/2-(2-aminothiazol- 4-yl) 2-methoxyimino acétamido/ 4-fluororméthyl 2-oxo azEtidine cis isomère syn racémique. On agite une demi heure à 40 C, un mélange de 429,6 mg de produit lobtenu au stade A dans 12 cm3 d'acide formique à 66%. On filtre le rip)inylç carbinoi obtenu et porte à sec le filtrat. On chromatographie le r7sidu sur silice (cluant: chlorure de mEthylene-acetone 7-3). On obtient 199 mg de produit attendu. F (décomposition) = 128-130 C. Spectre IR (CHCl3):258308 3490 cmn1: =C-NH2 1795 cmn1: C=O (1 lactame) 1755 cm-1 1737 cm-1 (doublet) ester non conjugué. RIMN (CDCl3) ppm: 1,23 et 1,27 (m, 9H); 4,08 (s, 3H); 4,54 a 5,65 (m complexe, 3H, H4 et CH2F); 5,93 à 6,05 (m, 1H); 6,45 (s, 2H); 7,00 (s, 1H). Exemple 6: (3S,4S) 1-/2-(pivaloyloxyMethyl) tétrazol-5-1yl/ 3-/2-(2- mIno thiazol-4-yl) 2-/1-(plvaloyloxyithoxycarbonyl) 1-Mthylithoxy) tMano/ acltamldo/ 4-fluoromethyl 2-oxo azétidine cis 1semire syn. Stade A: 2-/(1-(terbutoxycarbonyl) 1-méthyléthoxy) imino/ 2-/2- tritylamino thiazol-4-yl/ acétate de phenylméthyle isomère syn. On mélange sous atmosphère inerte 28,58 g d'acide 2-/(1-(terbutoxy- carbonyl) 1-miéthyléthoxy) imino/ 2-/2-tritylaminothiazol-4-yl/ acétique dans 250 cm3 de diméthylformamide anhydre et 2,2 g d'hydrure de sodium ài % dans l'huile. On agite 20 minutes à température ambiante puis aJoute 6 cm3 de bromure de benzyle. On agite 15 heures a 50'C. On amène le mélange à sec sous pression réduite, reprend à l'éther éthylique. Le bromure de sodium précipite. On lave à l'eau la solution éthérée, décante la phase organique, la sèche puis amène a sec et obtient 33,8 g de produit attendu. Après purification par empâtage dans l'éther isopropylique F = 128 C. Rf = 0,4 (éluant: hexane-acétate d'éthyle 7-3). Stade B: 2-/2-amino thiazol-4-yl/ 2-/(1-carboxy 1-méthylbthoxy) imino/ acétate de phénylméthyle isomère syn. On agite 45 minutes à température ambiante un mélange de 33,8 g de produit obtenu au stade A et 183 cm3 d'acide trifluoroacétique. On amène à sec sous pression réduite et reprend le résidu 2 fois par 100 cm3 d'acétonitrile. On ajoute 330 cm3 d'acide formique à 66% et agite 20 minutes a 400C. On laisse refroidir puis filtre le triphénylcarbinol obtenu. On concentre le filtrat presqu'à sec sous pression réduite et reprend par 100 cm3 d'eau. On extrait par 200 cm3 de chlorure de méthylène. Le produit cristallise dans la phase organique. On l'isole par filtration, le rince à l'éther isopropylique, le sèche 15 heures a 50C et obtient 14,4 g de produit pur attendu. F = 88 C. Rf = 0,57 ( ène-méthanol 9-1). Stade C: 2-/tritylamino thiazol-4-yl/ 2-/(1-carboxy 1-méthyléthoxy) imino/ acétate de phénylmethyle isomère syn. On ajoute 10,8 cm3 de triéthylamine à une suspension de 14,08 g de 61 2582308 * produit obtenu au stade B dans 220 cm3 de chlorure de méthylène. Après dissolution, on ajoute 21,6 g de chlorure de trityle. On agite 48 heures à température ambiante. On verse sous forte agitation sur 390 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1N et 390 cm3 de phosphate monosodique M. On décante la phase organique, lave à l'eau et sèche. On ajoute 10 cm3 de méthanol à la phase organique puis 28 g de silice. On agite fortement pendant 30 minutes. On filtre la silice, lave avec 250 cm3 d'un mélange de chlorure de méthylène-méthanol (9-1). On sèche la phase organique, amnène à sec et recristallise le résidu dans le chlorure de méthylène et l'éther isopropy- lique. Les 18 g de cristaux obtenus sont empâtés dans l'éther éthylique pour donner 12,33 g de cristaux blancs. F = 152 C. Rf = 0,5. (éluant: chlorure de méthylène-méthanol 9-1). Stade D: 2-/2-tritylamino thiazol-4-yl/ 2-/(1-(pivaloyloxyméthoxy- carbonyl/ 1-méthyléthoxy) imino/ acétate de phénylméthyl isomère syn. On agite 10 minutes à température ambiante un mélange de 605,7 mg de produit obtenu au stade C dans 5 cm3 de diméthylformamide et 50 mg d'hydrure de sodium à 55% dans l'huile. On ajoute ensuite 150,6 mg de pivalate de chlorométhyle. On agite 15 heures à 50 C. On verse sur 50 cm3 de phosphate monosodique O,1M, extrait à l'éther éthylique, sèche, amène à sec et obtient 900 mg d'une huile que l'on chromatographie sur silice (éluant: chlorure de méthylène-acétate d'éthyle 97,5-2,5). On obtient 500 mg de produit pur. RF = 0,3 ( d'éthyle 97,5-2,5). Stade E: Acide 2-/tritylamino thiazol-4-yl/ 2-//1-(pivaloyloxy- méthoxycarbonyl) 1-méethyléthoxy/ imino/ acétique isomère syn. On agite 30 minutes à 60 C sous barbotage d'hydrogène, un mélange de 4 g de produit obtenu au stade D, 250 cm3 d'éthanol à 96% et 2 g de palladium sur charbon à 18%. On filtre et rince le catalyseur au méthanol. On amène le filtrat à sec et obtient 4g d'un solide jaune que l'on chroma- tographie sur silice /éluant: chlorure de méthylène-méthanol (97-3) puis chlorure de méthylène-méthanol (95-5)/. On obtient 2,1 g de produit attendu. Rf = 0,2 (éluant: chlorure de méthylène-méthanol 9-1). Stade F: (3S,4S) 1-/1H-tétrazol-5-yl/ 3-/2-(2-tritylamino thiazol-4- yl) 2-/(1-(pivaloyloxyméthoxycarbonyl) 1-méthyléthoxy) imino acétamido// 4-fluorométhyl 2-oxo azétidine cis isomère syn. Après dissolution de 1,857 g de produit obtenu au stade E dans 25 cm3 d'acétone anhydre, on ajoute 0,41 cm3 de triéthylamine et 563 mg de chlorure de tosyle. On agite 20 minutes puis ajoute rapidement 700 mg de 3-amino 4-fluoroacétyl 1-(1H-tétrazol-5-yl) 2-azétidinone (3S,4S), 12 cm3 d'acétonitrile et 1,23 cm3 de triéthylamine. On laisse agir 16 heures à 62 2582308 température ambiante. On additionne ensuite 0,3 cm3 d'acide acétique concentré et on évapore presque à sec le mélange réactionnel que l'on reprend ensuite par 100 cm3 d'acétate d'éthyle. On lave la phase organique- à l'eau, sèche et évapore a sec. On chromatographie sur silice (éluant: chlorure de méthylène-méthanol 95-5 et 0,2% d'acide acétique puis chlorure de méthylène-méthanol 90-10 et 0,2% d'acide acétique). On reprend l'huile obtenue par du 1,1,2-trichloroéthane, sèche, empâte dans l'éther isopropylique et obtient 1 g de cristaux. F- 145-150 C. Rf = 0, 46 (éluant: acétate d'éthyle-éthanol-eau 7-2-1). Stade G: 3S,4S-1-/2-(pivaloyloxyméthyl) tétrazol-5-yl/ 3-/2-(2- tritylamino thiazol-4-yl) 2-/1-(pivaloyloxyméthoxycarbonyl) 1-méthyl- éthoxy) imino/ acétamido/ 4-fluorométhyl 2-oxo azétidine cis isomère syn. On agite 10 minutes à température ambiante un mélange de 650 mg de produit obtenu au stade F, 8 cm3 de diméthylformamide et 44 mg d'hydrure de sodium à 55% dans l'huile puis ajoute 135 mg de pivalate de chloro- méthyle. On agite 5 heures à 50 C puis rajoute 65 mg de pivalate de chlorométhyle. On laisse 16 heures à température ambiante. On agite ensuite 6 heures à 50C, laisse revenir à température ambiante et ajoute mg de carbonate de calcium. On agite une demi-heure à temperature aabiante, rajoute 130 mg de pivalate de chlorométhyle puis agite 15 heures à 50 C. On verse le mélange sur 80 cm3 de phosphate monosodique O, 1M, extrait à l'éther éthylique, sèche et évapore sous pression réduite. L'huile obtenue est chromatographiée sur silice (chlorure de méthylène- acétate d'éthyle 95-5). On obtient 200 mg de produit attendu. Stade H: (3S,4S) 1-/2-(pivaloyloxyméthyl) tétrazol-5-yl/ 3-/2-(2- amino thiazol-4-yl) 2-/1-(pivaloyloxyméthoxycarbonyl) 1-méthyléthoxy) imino/ acétamido/ 4-fluorométhyl 2-oxo azétidine cis isomère syn. On agite 10 minutes à 40C, 200 mg de produit obtenu au stade G dans 3,5 cm3 d'acide formique à 66%. On refroidit à température ambiante, filtre le triphénylcarbinol formé, le lave avec quelques cm3 d'acide formique à 66%. Le filtrat est recueilli, amené à sec repris par de l'acétone et de l'éthanol i 100%. On obtient 200 mg d'huile que l'on chromatographie sur silice (éluant: chlorure de méthylène-acétone 85-15). On obtient 105 mg de produit attendu. F = 95-100 C. o(D = -30 + 5 (c = 0,1% dans CH2 Cl2). Analyse: C26H36FN909gS = 669,69 - Calculé: C% 46,63 H% 5,42 N% 18,82 Trouvé: 46,4 5,5 18,3 Le 3-amino 4fluorométhyl 1-(1H-tétrazol-5-yl) 2-azétidinone 3S,4S employée au départ du stade F a été préparée conmme indiqué à l'exemple 11 de la demande européenne EP O 114 128 à partir de la 3-amino 4-fl uoro- méthyl 2-azétidinone 3S,4S. Cette azétidinone a été préparée comme suit dans la demande de brevet français 84.00799 (sous forme de chlorhydrate). Stadec: 4-fl uorométhyl 3-phtalimido 2-oxo 1-(1-phényléthyl) azétidine. On agite pendant 10 minutes 96,6 cm3 d'une solution aqueuse d'hydrate de fluoroacétaldéhyde 0,797 M/1, 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium glacée et 9,8 cm3 de R (+) phényléthylamine. On extrait par 192 cm3 de chloroforme, sèche et refroidit à -70 C sous atmosphère inerte. On introduit simultanément en 15 minutes, en maintenant la température à -50 C + 2 C, 16,8 g de chlorure de phalimido acétyle dans 77 cm3 de chloroforme puis 7,8 g de triéthylamine dans 77 cm3 de chloroforme. On réchauffe jusqu'à température ambiante et laisse au repos pendant 1 heure. On ajoute 46 cm3 d'une solution aqueuse à 10% de bicarbonate de sodium puis 77 cm3 d'eau. On agite vigoureusement, décante, réextrait au chlorure de méthylène, lave la phase organique à l'eau, sèche et concentre à sec sous pression réduit. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange benzène-acétone (95-5) . On- recueille ,3 g de l'isomère 3S,4S et 2,5 g de l'isomère 3R,4R. Analyse PM: 352,37 Calculé: C% 68,2 H% 4,86 N% 7,95 F% 5,40 Trouvé (isomère 3S,4S): 68,4 4,9 8,0 5,3 Trouvé (isomère 3R,4R): 67,1 4,8 7,4 5, 1 / isomère 3R,4R = -50 + 1,5 (c = 1% CHCl3). Stadea: (3S,4S) 4-fluorométhyl 3-phtalimido 2-oxo 1-azétidine. On porte à ébullition 9,8 g de l'isomère (3S,4S) obtenu préecédemment dans 150 cm3 d'acétonitrile et 96,5 cm3 d'eau, puis on ajoute en 15 minutes 15,9 g de peroxydisulfate d'ammonium dans 39 cm3 d'eau et porte au 230 reflux pendant 1 heure 30 minutes. Après refroidissement, on sature le mélange réactionnel en chlorure de sodium, décante, lave à l'eau saturée en chlorure de sodium et extrait à l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique par 100 cm3 d'une solution contenant 20 g de thiosulfate de sodiua pour 100 cm3 d'eau saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique et concentre à sec sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice, élue par un mélange chlorure de méthylène-acétate d'6étie (7-25)> et obtient, apres cristallisation dans léther, 2,33 g de od3ut titend= F -1600C-162 C. Stade r: Chlorhydrate de (35,4S$ 4-fluorométhyl 3-amino 2-oxo 64 2582308 azétidine. On rméel ange 2,3 g du produit obtenu au stade/ et 2,3 cm3 de dioxanne, ajoute en 20 minutes 26 cm3 d'une solution préparée avec 1 cm3 d'hydrate d'hydrazine complété à 50 cm3 avec du dioxanne. Après 45 minutes a température ambiante, on ajoute 9,3 cm3 d'acide chlorhydrique N. On agite 16 heures à température ambiante sous atmosphère inerte, concentre à sec sous pression réduite, reprend par de l'éthanol anhydre puis amène à sec, dissout le résidu dans un minimum de méethanol, ajoute de l'éthanol et à nouveau, concentre à sec. On dissout le résidu dans un minimum de méthanol au reflux, glace, essore, rince au méthanol froid puis à l'éther. On obtient en plusieurs jets 1,10 g de produit attendu. F > 220 C. (décomp). Analyse: C4H80N2ClF = 154,57 Calculé: C% 31,08 H% 5,22 N% 18,12 Cl% 22,24 FP 12,29 Trouvé: 32,1 5,2 17,0 20,8 11,4 /,/D = -25,5 + 1 (c = 1% CH30H). Exemple 7: On a réalisé des gélules réepondant à la formule: - Produit de 1 'exemple 6.................................... 250 mg - excipient q.s.p. une gélule terminée ài.................... 400 mg. ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES PRODUITS DE L'INVENTION Activité inl vIvo: A) Infection expérimentale i Escherichlia Coli 250GR12 On a étudié l'action des produits des exemples 1, 5 et 6 sur une infection expérimentale d'Escherichia Coli de la souris. On a infesté des lots de dix souris males d'un poids moyen de 22 g par injection intrapéri- tonéale de 0,5 cm3 d'une culture de 24 heures en bouillon nuritif de la souche Escherichia Coli 250GR12 de l'Institut Pasteur diluée au 1/500ème par de l'eau distillée. On a administré per os une heure et 5 heures apres l'injection, une quantité déterminée de produit. On a noté la mortalité pendant 8 jours. On a calculé la DP50: quantité de produit qui protège 50% des animaux pour chaque produit. On obtient les résultats suivants exprimés en mg/kg: - Produit de l'exemple 1: DP50 2,4 mg/kg Produit de l'exemple 5: DP50 1,3 mg/kg Produit de l'exemple 6: DP5O 0,6 mg/kg. 2582308 B) Infection experimentale à Salmonella Typhimirum MZll On opère dans des conditions similaires pour tester le produit de l'exemple 5 avec la souche de Salmonella Typhimirum MZ11. On a obtenu une DP50 de 1,55 mg/kg. 66 2582308 REVENDICATIONS 1.- Les produits de formule générale (I): OR N R1 () R2d dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 12 atomes de carbone, éventuellement substitué, un radical cycloalkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone éventuellement substitué ou un radical acyle ou aryle ou aralkyle, éventuellement substitué, R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ou thioalkyle ayant au plus 12 atomes de carbone, éventuellement substitué, un radical carboxy libre, estérifié ou salifié, un radical aryle, acyle ou carbamoyle, ces radicaux étant éventuellement substitués, ou un radical azido R2d représente un radical tétrazolyle substitué par un radical organique susceptible, par clivage, de redonner un hydrogène acide, les.traits ondulés signifient que le radical OR peut se trouver sous la forme syn ou anti et que les produits peuvent se trouver sous la forme cis ou trans ou sous la forme d'un mélange cis-trans, les produits de formule (I) étant sous forme racémique ou optiquement active, ainsi que les sels des produits de formule (I) avec les bases et les acides. 2.- Les produits selon la revendication 1, de formule générale (I'): /OR' N' R' (I') RN N H2N S NR 2d 67 2582308 dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, lesdits radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs des radicaux choisis dans le groupe forme par les radicaux carboxy libre, estérifié ou salifié, amino, mono ou dialkylamino, aryle, halogène, nitrile, CONHSO2R5 dans lequel R5 représente un radical alkyle, aryle ou amino éventuellement substitué ou R' représente un radical alkylcarbonyle ou arylcarbonyle ou un radical phényle, R'1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs des radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux halogène, azido, hydroxyle, mercapto, aryle, amino, nitrile, allylthio ou arylthio éventuellement oxydés, acyle, acyloxy, acylamino, aralkylcarbonyle, carbamoyloxy, alkyl ou dialkylcarbamoyloxy ou R'1 représente un radical alkényle ou alkynyle éventuellement substitué par un radical phényle ou par un ou plusieurs atomes d'halogènes, ou R'1 représente un radical thioalkyle éventuellement substitué par carbamoyle, ou R'1 représente un radical phényle éventuellement substituée par halogène, CF3, amino, hydroxy, alkyle ou alkoxy ou R'I représente un radical carboxy estérifié, un radical carbamoyle ou un radical azido, R2d représente un radical tétrazolyle, substitué par un radical organique susceptible, par clivage, de redonner un hydrogène acide, les produits ayant l'isomérie syn, le trait ondulé signifie que les produits peuvent se trouver sous la forme cis ou trans, ou sous la forme d'un mélange cis-trans, les produits de formule (I') étant sous forme racémique ou optiquement active ainsi que les sels des produits de formule (I') avec les bases et les acides. 3.- Les produits de formule généerale (I') telle que décrite a la revendi- cation 2 dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, phényle, difl uorométhyle, I-méethyl!-carboxyethyle, libre ou estérifié, cyanométhyle, carboxyméthyle, libre ou estérifié, (methylsulfonyl) carbamoylméethyle, 1-carboxy 1-cyclopropyle; 1-carboxy 1- cyclobutyle, 1-carboxy 1-cyclopentyle, 1-carboxy 1-cyclohexyle, lesdits 3. carboxy étant éventuellement estérifiés ou sal ifiés, R'I représernte un atonie d'hydrogène, un radical méthyle, fl uoro- mUthyle, trifl ';crcméthyle, éthoxycarbonyle, carbamoyî e; A2d reprAsete uni radical 1H-ttrazol-5-yle, substitué par un radical PH,-O-: ,dans lequei A repr..'sente un atome dl' hydrogèie ou un radical A i A 0 alkyle ayant de 1 a 4 atomes de carbone et B représente un radical alkyle ou alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone. 4.- Les produits selon la revendication 1 de formule generale (I") RO-R " N?.N..._.R 19 2 ASXF N o '' N (I") Bt A'/ CH'fO 0 dans laquelle R" représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, un radical -C-O2H ou un radical -C-Co02CH-O-C-B" dans lesquels Ro et o 'XR ' / \ ' t.!1 R R'Ro R'o Ro Ro A" R'o représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle; A" représente un atome d'hydrogène ou un radical methyle; B" représente un radical méthyle ou tert-butyle; R"1 represente un radical méthyle ou fluoro- méthyle; A' représente un atome d'hydrogène ou un radical methyle; B' représente un radical méthyle ou tert-butyle. 5.- L'un quelconque des produits de formule (I) dont les noms suivent: - le 2,2-diméthyl propanoate de /5-/3-//(2-amino 4-thiazolyl) (méthoxy- imino) acétyl/ amino/ 2-oxo 4-m'ethyl 1-azetidinyl/ 2H-tetrazol-2-yl/ méthyle isomère syn, cis racémique ou optiquement actif; - le 2,2diméethyl propanoate de /5-/3-//(2-amino 4-thiazolyl) (1-carboxy 1-méthyléthoxy) imino/ acétyl/ amino/ 4-méthyl 2-oxo 1-azétidinyl/ 2H- tétrazol-2-yl/ méthyle isomère syn, cis racémique ou optiquement actif; l'acide 2-///2-///1-(2-acétyloxyméthyl) tétrazol-5-yl/ 4-méthyl 2-oxo azétidin-3-yl/ amino/ 1-(2-aminothiazol-4-yl) 2-oxo éthylidene/ amino/ oxy/ 2-méthyl propanolque; - le 2,2-diméthyl propanoate de /5-/3-//(2-amino 4-thiazolyl) (méethoxy- imino) acétyl/ amino/ 4-(fl uorométhyl) 2-oxo 1-azétidinyl/ 2H-tétrazol- 2-yl/ méthyle isomère syn, cis racémique ou optiquement actif; - l'acide 2-///1-(2-aminothiazol-4-yl) 2-//1-/2-/(2,2-diméthyl 1-oxo propoxy) méthyl/ tétrazol-5-yl/ 4-(fluorométhyl) 2-oxo azetidin-3-yl/ amino/ 2-oxo éthylidène/ amino/ oxy/ 2-méthyl propanolque isomère syn, cis racémique ou optiquement actif; - le 2-///1-(2-amino 4-thiazolyl) 2-//1-/2-/(2,2diméthyl 1-oxo propoxy) 69 2582308 méthyl / 2H-têtrazol-5-yl / 4-(fl uorométhyl) 2-oxo 3-azéetidinyl / amino/ 2- oxoéthylidène/ amino/ oxy/ 2-méthyl propanoate de (2,2-diméthyl 1-oxo- propoxy) méthyle isomère syn cis, racémique ou optiquement actif. 6.- Procédé de préparation des produits de formule générale (I) telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule (II) NHRb - CONH R1p II) N ORp 2 cis ou trans, racémique ou optiquement actif, formule dans laquelle Rb représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du radical amino, Rp représente un groupement protecteur du radical hydroxyle ou Rp représente R, R ayant la signification indiquée à la revendication 1 ou Rp représente un radical R dans lequel les fonctions réactives sont protégées, R1p représente soit R1, R1 ayant la signification indiquée à la revendication 1 soit R1p représente le substituant R1 dans lequel les fonctions réactives sont protégées et R2 représente un radical tétrazolyle par un dérivé réactif d'un radical organique susceptible, par clivage, de redonner un hydrogène acide et ensuite soumet le produit obtenu, si nécessaire et si désirée, à l'une quelconque des réactions suivantes, dans un ordre quelconque: a) coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou par action de la thiourée du ou des groupements protecteurs que peuvent représenter Rb et Rp ou comporter Rp et R1p; b) estérification ou salification des radicaux carboxy ou sulfo que peuvent comporter les radicaux Rp et R1p; c) salification par un acide du ou des radicaux amino; d) dédoublement de la molécule pour obtenir un produit optiquement actif. 7.- Procédé selon la revendication 6 de préparation des produits de formule (I") telle que définie à la revendication 4 caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule (II') 2582308 R". R RbHN-4 0 NO R b U N 4 c) dédoublement de la molécule pour obtenir un produit optiquement actif. 8.- A titre de médicaments, les produits réepondant à la formule (I) telle que définie à la revendication 1 et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 9.- A titre de médicaments, les produits répondant à la formule (I') telle que définie à la revendication 2 et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 10.- A titre de médicaments, les produits définis à l'une des revendica- tions 4 ou 5. 11.- Compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, au moins un médicament selon l'une des revendications 8 à 10.