Brevet FR2573072A1 — publié le 19860516

La présente invention est relative à un nouveau procédé de préparation des dérivés arylaîkyliques et aryl- cétoniques par réaction d'hétérocouplage be dérivés ha o- génés activés par des nouveaux compiexes organiques du nickel et procédé de préparation desdits complexes. La préparation économique de certains dérivés arylaîkyliques comme, par exemple, les esters arylalkyliques et notamment les esters arylacetiques et arylpropioniques est d'une importance primordiale pour l'incus- trie pharmaceutique. Ces esters constituent, en effet, une matière première essentielle pour les médicaments antiinflammatoires ou anesthésiques. Certains esters (comme, par exemple, l'ester phenylacétique) sont particulièrement importants pour la synthèse des pénicIllines. Ces esters sont généralement obtenus à tartir des acides benzyliques correspondants, ces derniers étant préparés a partir d'halogénures benzyliques, par cyanu ration, par exemple. Récemment, (Brevet français n 82 12275 du 13 juillet 1982) on a décrit un procédé de préparation des acides benzyliques par réduction électrochimique des halogénures benzyliques sous atmosphère de gaz carbonique et en présence d'un activant constitué par le complexe MX iY2Ln où - M représente le Nickel ou le Palladium, - X représente un atome de Chlore ou de Brome, - L représente des phosphines P(C6H5)3 ou P(C6H5)2-(CH2)n-P(C6H5)2 , avec n = 2 ou 3. La présente invention s'est donnée pour but de pourvoir à un procédé de préparation des dérivés arylalkyliques qui répond mieux aux nécessités de la pratique que les procédés actuellement connus, notamment en ce qu'il permet de synthétiser directement -sans passer par une pluralité d'étapes- les dérivés aryalkyliques. La présente invention a pour objet un procédé de préparation des dérivés arylalkyliques et arylcétoniques, caractérisé en ce qu'il consiste en un hétérocouplage de dérivés halogénés par l'intermédiaire d'un activant c-arylnickel suivant la réaction (I) ci-après : ArNiXLç + X-CH-A L Ar-CH-A+NiX2L2 I i X-CH-A 22 (Com,plexe c aryl- R R nickel) dérivé produit halogéné recherché où : - Ar représente le radical aryl, - X représente un atome d'halogène, - L représente une phosphine tertiaire telle que P(C6H5)3 ou P(C6H5)2 - (CH2)n - P(C6H5)2 n étant égal à 2 ou 3 - A represente les groupes - R représente un atome d'hydrogène ou le grcupe CH3. Conformément à l'invention, le complexe c-arylnickel est préparé dans une cellule d'électrolyse contenant un solvant approprié par réduction à potentiel contrôlé au potentiel de formation du nickel zérovalent, d'un halogénure de nickel en présence de phosphine tertiaire et d'un halogénure -aromatique suivant la réaction (II) ci-après Ar, X et L ayant la même signification que ci-dessus. I1 est trés probable qu'il y a d'abord formation du complexe du nickel zérovalent lequel par action sur ArX donne le complexe a-arylnickel. I1 est trés important de maintenir strictement le potentiel de réduction au potentiel de formation du Nickel zerovalent pour eviter la réduction électrochimique du complexe o arylnickel laquelle conduit à la formation de biaryle et d'arène. D'autre part, pour que la formation de ArNiXL2 soit aussi quantitative que possible, il est nécessaire que la quantité de PrX initiale soit supérieure à celle de NiX2L2. Le rapport ArX/NiX2LZ doit être supérieur ou égal à 2. Selon un mode de réalisation avantageux du procédé objet de la présente invention, la préparation du complexe a arylnickel a lieu dans une cellule d'electro- lyse à compartiments séparés et en solution- dans un solvant pris dans le groupe qui comprend le tétrabydrofuranne (THF) et/ou la N-méthylpyrolidone (NMP) etdou l'hexaméthylphosphorotriamide (HMPT). Conformément à la présente invention, l'halogénure est ajouté à l'activant ArNiXL2 en quantité stoechiométrique. La vitesse de la réaction dépend de l-a nature de la molécule Dans le cas ou la réaction est rapide, le Nickel (II) peut être à nouveau converti en ArNiXL2 par réduction électrochimique en présence de ArX et la réaction d'hétérocouplage intervient à nouveau si on ajoute l'halogénure Dans le cas ou la réaction est trés lente, on peut la rendre rapide par addition au mélange de htNiXh et de d'une amine (primaire, secondaire ou tertiaire). Le nickel (II) formé se retrouve alors sous forme d'un complexe aminé qui n'est électroactif que si l'amine utilisée est tertiaire. Dans tous les cas étudiés, il est nécessaire d'éviter la présence simultanée en solution de nickel zérovalent et de dans la mesure où le nickel réagit plus rapidement avec qu'avec Ar-X pour aboutir a des produits de réduction de De- même on peut envisager dans certains cas, si la réaction entre ArNiXL2 et est lente, d'activer ArNiXL2 par réduction électrochimique en présence de selon les réactions suivantes (III) Les rendements en produits d'hétérocouplage restent dans ce cas faibles dans la mesure où cette réaction entre en compétition avec la formation de biaryle selon le schéma (IV). Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions qui ressortiront de la description qui va suivre et qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente invention. Il doit entre bien entendu toutefois que les exemples sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention mais n'en constituent en aucune ma nière une limitation. Exemple 1 : électrodes et électrolytes Compartiment cathodique l'électrolyte indifférent est, par exemple, LiClO4 anhydre : 7,5 10-3 mole NiX2 P(C6H5)2 : 1,25 lo @ mole P(C6H5)3 : 5.10-3 mole ArX : 5.10-3 mole Solvant 25 cm3 : THF-HMPT (30E / 70 % en volume), ou, par exemple, TFF-NMP (50/50), anhydres, distillés. Cathode : nappe de mercure ou toile d'or. - Compartiment anodique l'électrolyte est indifférent, par exemple, LiClO4 anhydre : 7,5 10-3 mole Li Br : 2,5 10-3 mole Solvant 25 cm3, identique à celui du compartiment cathodique anode : toile de platine ou toile de cuivre. Exemple 2: Mode opératoire On réduit NiX2L2 à température ambiante sous atmosphère d'argon sec en présence de ArX (rapport ArX/NiX2L2# 2) à -1,9V par rapport au système Ag#/Ag Clo4 jusqu! ce que le courant soit nul. On consomme 2 Faradays par mole de nickel. On ajoute ensuite 1,25 lo 3 mole de et on agite la solution jusqu'à la fin de la réaction laquelle peut-être suivie par dosage ampérométrique du nickel (II) formé au cours du processus. Une fois la réaction terminée, on recommence l'électrolyse de NiX2L2 en présence de ArX pour former ArNiXL2. Les analyses des produits organiques sont faits par chromatographie en phase gazeuse après hyarolyse des solutions en milieu acide et extraction à l'éther. Il peut y avoir également outre formation du produit d'hétérocouplage la formation de Ar-Ar résultant principalement de la thermolyse de ArNiX. Le Tableau I ci-après résume une série de 10 résultats. TABLEAU I : résultats expérimentaux temps # # de Ar-CH-A Ar-X X-CH-A Ni(II) L Ami Ar-Ar Solvant réac- R pc pf R -ne (millition (milli (millimole) (milimole) (millimole) (millmole) mole) mn mole) PhBr(9,8) BrCH2CO2Et NiBr2(PPh3)2 THF+HMPT PPh3(12,5) NON 20 0,16 0,53 61 48 (0,87) (1) PhBr(9,8) BrCH2CO2Et NiBr2(PPh3)2 THF+HMPT PPH3(25) NON 20 0,1 0,6 60 73 (1) (1) PhBr(9,8) BrCH2CO2Et NiBr2(PPh3)2 THF+NMP PPh3(2,5) NON 20 0,1 0,37 55 69 (0,67) (1) PhBr(9,7) BrCH2CO2Et NiCl2(Diphos) THF+NMP 0 NON 20 0,2 0,22 30 23 (0,75) (1) PhCl(9,5) BrCH2CO2Et NiBr2(PPh3)2 THF+HMPT PPh3(2,5) NON 20 0,2 0,23 37 25 (0,62) (1) TABLEAU I (suite) W4 I ur O v CD O temps: : : "^, rn n C Q I 6. G U1 S; I I Ar-X x-cH-A : Solvant: L Ami Ar-Ar R :p p rLac-: R c -ne :tion îîi- (milli- : c f I q I vD H rJ , z: mn : : O N ULI (nillimole) : : (11inole) : noie) : k E g t " k (9;8)cic2co2 : 2 3 2: MP PPh NON: c : : EtNiBr (PPh N TRF+N 3 : , , I (2,5) (t) o o 0 o o' o 2 E | O O O O o 3 2: .. PPh (5) NON:. 90 : 0,37:. 0,4 :53:30: (BI (PPh ) THF+H 3 : AW (0,75) U (1,25) ro o o i a, J -( El QI rJ -r L, :c3co2t:ir2 (PPh3) LI PPh3 NONÎ 25 I O N JJ k JJ 2 r ,1 - D : Z Z Z H Z E C Br | : O : : : : PnBr(2,5) z CH3CIHCo.Et:NiBr (PPh z " z 10 : 0,14: 1,04 : - : lvl l 3 ~ lu (2,5) : : : tn n F IN m m m :CH2c1COCH3 :NiBr (PPh H THF+NP : PPh (5) NON: 10 Ç 52 = S }: H I = X z X A 2 3 2 ffi PI p, a a pi a I (0,75) 4 g: I ffi P Pz A ffi ç 2 n > &verbar; m = m Z O I L h h h h ;m " s m r r m I F i4 E4 h Es t N N N N N I ~ ~ I m v) m n n H C) I = S ,C S 5 H o I Ps 0.1 Pz Pz X ~ E I ffi ffi ffi X A Z ~1 I N N ISZ N 15Z N IJ1 N 1 t1 1 21 S N S N S N S > g m ^ , ç w t H H o 1 4J 4 $ ; ,z z oq N ~ N - N ^ :Z g I Q U, D S Ù m Uo Ç s ^ h m S = h = N U m I H I & In oU O !s 44U U cs X w -I N = w U U C.) U C}; tD > rs U S E g ae + & U m m t m m E $ l = S 4 S S e c = rendement chimique par rapport a ajouté PhCHRA e Pf = rendement faradique = nb de faraday pour réduire le Ni(II) L'abréviation PPh3 désigne la phosphine P(C6H5)3. L'abréviation Diphos désique P(C6H5)2-CH2-CH2-P(C6H5)2. L'avantage du procédé conforme a la présente invention est évident, la réaction se faisant a partir de produits commerciaux facilement accessibles et peu couteûx. Ainsi que cela ressort de ce qui precède, l'invention ne se limite nullement a ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite ; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matiere, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente invention. REVENDICATIONS 10) Procéde de préparation des dérivés aryalkyliques et arylcétoniques, caractérisé en ce qu'il consiste en un hétérocouplage de- dérivés halogenes-en pré- sence d'un activant constitué par des complexes a-arylnickel suivant la réaction 'I) ci-après ArNiXL2 + X-CH-A ~L~) Ar-CH-A + Ni > i2L2 L2 I '2 (Complexe o aryl- R R nickel zérovalent) Dérivé Produit halogéné recherché Où - Ar représente le radical aryl, - X représente un atome d'halogène, - L représente une phosphine tertiaire telle que P(C6H5)3 ou P(C6H5)2 - (CH2)n 6 P(C H 6 52 n étant égal à 2 ou 3, - A représente les groupes - R représente un atome d'hydrogène ou le groupe CH3. 20) Procédé selon la Revendication 1 caractérisé en ce que le complexe a arylnickel est préparé dans une cellule d'électrolyse contenant un solvant approprié par réduction à potentiel contrôlé au potentiel de formation du nickel zérovalent, d'un halogénure de nickel en présence de phosphine tertiaire et d'un halogénure aromatique suivant la réaction (II) ci-après Ar, X et L ayant la même signification que ci-dessus. 3 ) Procédé selon la Revendication 2 caractérisé en ce que la quantité de ArX initiale est supérieure à celle du NiX2L2, le rapport étant égal ou supérieur à 2. 4o) Procédé selon l'une quelconque des Revendications 1 à 3 caractérisé en ce que la préparation du complexe a arylnickel a lieu dans une cellule d'électrolyse à compartiments séparés et en solution dans un solvant pris dans le groupe qui comprend le tetrahydrofuranne (THF) et/ou la N-méthylpyrolidone- (NMP) et/ou l'hexaméthylphosphoro- triamide (HMPT). 5 ) Procédé selon la Revendication 1 caractérisé en ce que l'halogénure est ajouté à l'activant ArNiXL2 en quantité stoechiométrique. 6 ) Procédé selon l'une quelconque des Revendications 1 à 5 caractérisé en qu'on ajoute au melange de ArNiXL2 et une amine. 70) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisé en ce qu'on active ArNiXL2 par réduction électrochimique en présence de selon les réactions suivantes (III) : Ar, X, L et A ayant la même signification que ci-dessus. 80) Complexe de nickel zérovalent de formule ArNiXL2 où X, Ar et L ont la êe signification que ci-dessus.