Brevet FR2584717A1 — publié le 19870116

La présente invention a pour objet des dérivés de quinazolinadionc, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule (1) donnée en annexe dans laquelle . le groupe pipéridinyl-alkyle substitué peut être sur l'azote en position 1 ou 3, l'autre azote portant un atome d'hydrogène, . R et R' représentent chacun, indépeiidamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou de fluor et . n est un nombre entier égal à 2,3 ou 4. Selon l'invention on peut préparer les composés (I) selon les schémas réactionnels donnés en annexe. Le schéma réactionnel 1 permet de préparer les composés (I) dans lesquels n est égal à 3 ou 4, et consiste à faire réagir un composé (II) avec un composé (III) dans un solvant tel que l'éthanol, la méthylisobutylcétone ou le toluène en présence d'une base telle que le carbonate de sodium ou en présence de traces d'acide chlorhydrique. Les composés (II) et (III), intermédiaires de synthèse sont décrits dans la littérature. Le schéma réactionnel 2 permet de préparer les composés (I) dans lesquels n est 2 ; on fait réagir un composé (IV) avec un composé (III) dans un solvant tel que le toluène ou la méthylisobutylcétone. Les composés (IV) sont décrits dans la littérature. Les exemples suivants illustrent l'invention. Les analyses et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés. Exemple 7 [[diphényl-hydroxyméthyl] -4 pipéridinyl-1 -2-éthyl]-3 lH; 3 3H-quinazolidione-2,4. Dans un ballon tricol de 100 ml, on introduit 2 g (0,00748 mole) de (diphénylhydroxyméthyl)-4 pipéridine et 1,4 g (0,00748 mole) d'oxazoîoquinazoline dans 50 ml de toluène contenant une goutte d'acide chlorhydrique 7,5 N. On chauffe le mélange à 100-120 C pendant 28 h. On filtre le précipité formé, le lave avec un peu de toluène et le sèche. On fait recristalliser le composé dans du méthanol. F = 206-208 C. Exemple 2 [[(diphényl hydroxyméthyl)-4 pipéridinyl-1]-3 propyl] -1 1H, 3H-quinazolinedione-2,4. On porte à la température du reflux, pendant 7 h, 2,7 g (O,Ol'mole) de (diphénylhydroxyméthyl)-4 pipéridine, 1,2 g (0,005 mole) de (chloro-3 propyl)-l 1H, 3H- quinazolinedione-2,4 dans 75 ml d'éthanol. On filtre le précipité, le reprend avec un mélange eau/CHC13, l'alcalinise avec de la soude, agite 1/2 h et filtre. On fait recristalliser le composé dans de la pyridine. r = 248-250 C. Composé position n R R' F( C) du groupe 1 1 2 H H 224 2 1 3 H H 248-250 3 3 2 H H 206 4 3 3 H H 221-223 5 3 4 H H 207-208 6 3 2 F F 213-214 7 3 3 F F 209-212 Les composés ont té soumis à ds-er-s essais pharmacologiques montrant-leur activité antagoniste de l'histamine et de la sérotonine. 1. Activité in vitro : iléon isolé de cobaye Le test a été effectué selon la méthode de Magnus modifiée par-Savini (Arch. Int. Pharmacodyn., 1957, 113, 157), sur des cobayes tricolores mâles pesant environ 300 g, à jeun deuis 18 heures. Un fragment d'iléon est prélevé, placé à 390C dans un bain de brode traversé par un courant de carbogène (02 95 X, CO2 5 Z) et relié à un capteur isotonique avec une tension maximale de 2,5 g. Les contractions sont enregistrées à l'aide d'un microdynamomètre Ugo Basile. Les contractions sont induites par les divers agents spasmogènes dont la concentration provoquant une réponse submaximale est déterminée (histamine : l à 8.10'8 g/ml). Les composés de l'invention dissous dans de l'eau distillée ou une solution 0,1 N d'acide méthanesulfonique sont mis en contact avec l'iléon pendant 1 mn avant l'introduction de la substance spasmogène. Les CA50 (concentration diminuant de 50 X les contractions induites par l'histamine) des composés de l'invention vont de 10 7 à 10 8 molaire. 2. Activité in vivo : inflammation induite par l'histamine ou la sérotonine L'injection intraplantaire dans une des pattes postérieures du rat d'histamine (2 mg) ou de sérotonine (1 ug), provoque un oedème mesuré, 1 heure après l'injection, à l'aide d'un pléthysmomètre à mercure Ugo Basile. Les composés de l'invention, mis en suspension dans du tween en solution à 1 Z dans de l'eau distillée sont administrés p.o. (0,5 ml/100 g) 1 heure avant l'injection de l'agent inflammatoire. Les DA40 (dose qui diminue de 40 X le volume de l'oedème) sont mesurés Les composés de lXnçentin ont une DA40 atiant de 2 à 5 mg/kg lorsque l'agent inflammatoire est l'histamine. Certains composés de l'invention sont actifs à une dose DA40 allant de 0,5 à 1 mg/kg lorsque l'agent inflammatoire est la sérotonine. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés pour le traitement des allergies telles que allergies respiratoires, allergies cutanées, allergies oculaires et manifestations allergiques diverses. Les dérivés de l'invention plus spécifiquement actifs comme antagonistes de la sérotonine peuvent être utilisés pour lutter contre certains effets de ce médiateur au niveau périphérique ou au niveau central. Ils sont destinés en particulier au traitement de la migraine. L'invention comprend, par conséquent, toutes compositions pharmåceutiques renfermant les composés et/ou leurs sels comme principes actifs, en association avec tous excipients appropriés à leur administration, en particulier par voie orale ou parentérale. Les voies d'administration peuvent être les voies orale, parentérale et cutanée. La posologie quotidienne peut aller de 5 à 200 mg. ANNEXE 1 Schéma réactionnel 1 ANNEXE 2 Schéma réactionnel 2 REVENDICAIONS 1. Dérivés de quinazolinedione répondant à la formule (I) dans laquelle . le groupe pipéridinyl-alkyle substitué peut être sur l'azote en position 1 ou 3, l'autre azote portant un atome d'hydrogène, . R et R' représentant chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou de fluor et . n est un nombre entier égal à 2, 3 ou 4. 2. Procédé de préparation des composés (I) dans lesquels n est égal à 3 ou 4, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II) avec un composé de formule (III) les radicaux ? ot R' et n ont les significations donnes dans la revendication 1 et t est C1 ou Br. 3. Procédé de préparation des composés (I) dans lesquels n est égal à 2, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (IV) avec un composé de formule (III) ees radicaux ont les significations données dans la revendication 1. 4. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé tel que spécifié dans la revendication 1. 5. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé tel que spécifié dans la revendication 1 en association avec tout excipient approprié.