Brevet FR2577422A1 — publié le 19860822

L'invention a pour objet l'association renfermant, à titre de principes actifs: - a/ un analgésique central, - b/ 1 'adénine ou 1 'adénosine ou l'un des analogues de l'adénosine, pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps, pour une méthode de traitement analgésique du corps humain ou animal. Les analgésiques centraux ou narcotiques sont considérés classiquement comme possédant les mêmes caractéristiques que la morphine; ils provoquent une toxicomanie et entraînent une dépression respiratoire. Les dérivés de synthèse de la morphine les plus utilisés en thérapeutique sont la péthidine, le dextromoramide et la pentazocine. Les dérivés présentent les mêmes inconvénients que la morphine et l a recherche de dérivés possédant le même puissant effet analgésique que la morphine et dépourvus d'action toxicomanogene est restée jusqu'à présent infructueuse. Or, il vient d'être trouvé que si l'on associe l'adénine, ou l'adénosine ou l'un de ses analogues, avec un analgésique central, on aboutit à un effet analgésique supérieur à celui auquel on aurait pu s'attendre avec l'analgésique seul. C'est ainsi qu'au cours d'une expérimentation chez 1 'animal, la potentialisation de l'effet d'un analgésique a été obtenue en l'associant respectivement a des doses inactives d'adénine et d'adénosine. L'association, objet de l'invention, permet donc d'obtenir une action analgésique importante, tout en employant une quantité d'analgésique central inférieure à celle qui serait nécessaire pour obtenir la même activité et de diminuer ainsi les effets secondaires de l'analgésique utilisé. On voit évidemment l'intérêt de l'association, objet de l'invention, en thérapeutique humaine, puisqu'elle permet de réduire les effets indésirables des différents analgésiques centraux employés en thérapeutique. L'analgésique central utilisé dans l'association est de préférence la morphine ou un dérivé de synthèse succédané de la morphine. L'invention concerne donc l'association caractérisée en ce que l1analgësique central qu'elle renferme est la morphine, la péthidine, la pentazocine, le dextromoramide. Les effets indésirables liés à l'administration d'analgésiques dérivés de la morphine à des doses usuelles sont connus: 2 2577422 1. nausée, vomissements 2. constipation 3. dépression respiratoire 4. accoutumence physique et/ou psychique au cours de traitements prolongés 5. syndrome de manque à l'arrêt du traitement comportant: mydriase, contractions musculaires, céphalées, sudation, vomissements, diarrhée, tachycardie, polypnée, hyperthermie, hypertension... L'effet de synergie analgésique, obtenu grâce à l'association se révèle donc particulièrement utile pour amoindrir la dépendance physique et psychique ainsi que l'accoutumance se développant à la suite d'administrations répétées d'analgésiques de type morphinique. On peut donc parler de l'association adénine ou adénosine ou analogues avec un analgésique morphinique comme d'un "économiseur de morphine". L'invention concerne donc notamment l'association caractérisée en ce que l'analgésique central qu'elle renferme est la morphine. L'analgésique central est de préférence associé à l'adénine ou à l'adénosine. Parmi les analogues de l'adénosine, on peut citer, par exemple, l'adénosine 3'- 5' monophosphate cyclique (AMP cyclique), la N6 - phényl isopropyladénosine, l'adénosine - 5' - éthylcarboxamide, l'adénosine - 5' - cyclopropyl carboxamide, la 2-chloroadénosine, la N6-cyclohexyladénosine. La potentialisation de l'effet de l'analgésique central est illustrée par des études pharmacologiques chez le rat ou la souris, rapportées plus loin. L'effet potentialisateur a ainsi été observé avec différents analgésiques, tels la morphine ou un dérivé d'enképhaline substitué en deux. D'après le résultat de ces études, l'association permet par exemple de réduire d'environ deux à cinq fois la dose de morphine employée. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant l'association, objet de l'invention. Les compositions pharmaceutiques peuvent être utilisées dans le traitement des douleurs intenses, en particulier rebelles aux antalgiques périphériques, par exemple, au cours des processus néoplasiques, dans le traitement des pancréatites, coliques néphrétiques 3 2577422 ou biliaires, dans le traitement des douleurs post opératoires et post traumatiques. Les compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, parentérale ou rectale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les capsules, les granulés, les préparations injectables, les suppositoires; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. L'invention s'étend à l'utilisation d'un analgésique central et de l'adénine ou de l'adénosine ou de l'un de ses analogues pour la préparatfion des compositions pharmaceutiques telles que définies ci-dessus. Les proportions relatives des constituants de l'association, objet de l'invention, sont variables. Elles peuvent être, par exemple, de 1 partie environ d'analgésique pour environ 0,1 à 10 parties d'adénine ou d'adénosine ou analogues de celle-ci; les proportions dépendent fortement de la puissance d'activité de l'analgésique central utilisé, selon que l'analgésique choisi est la morphine ou un analgésique plus actif que la morphine (péthidine - pentazocine) ou moins actif que la morphine (dextromoramide). La posologie varie en fonction de la voie d'administration, de l'affection traitée, du sujet en cause et de l'analgésique employé. Les deux constituants de l'association selon l'invention peuvent être administrés en mélange, préparé extemporanément ou non. Ils peuvent aussi être administrés successivement, à des intervalles pouvant aller de quelques secondes à une ou deux heures, voire davantage (jusqu'à 15 heures). Comme il a été dit précédemment, l'association permet de réduire de 2 à 5 fois la dose d'analgésique utilisé; ainsi la dose quotidienne de morphine chez l'adulte par voie parentérale habituellement de 0,005 g à 0,03 g peut être dans le cas de l'association morphine-adémine et de morphine-adénosine de 0,001 g à 0,01 g. 4 2577422 Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter: - Exemple 1: Compositions pharmaceutiques On a préparé extemporanément un soluté injectable répondant à la formule: - soluté injectable de chlorhydrate de morphine à 0,25 %................................ 2 ml. - adénosine............................................. 4 mg. On prépare le soluté injectable en introduisant au moment de l'emploi le soluté injectable de chlorhydrate de morphine à 0,25 % sur l'adénosine lyophilisée et en agitant. On a préparé un deuxième soluté injectable répondant à la* formule: - chlorhydrate de morphine............................. 5 mg. - adénine.............................................. 0,5 mg. - solvant stérile......................................2 ml. Exemple 2: Etude pharmacologique a/. Potentialisation de l'activité analgésique de la morphine sur le test de la plaque chaude chez le rat. Des rats males, d'un poids moyen de 110 g, sont placés, un par un, sur une plaque de cuivre maintenue à 56e C: la réaction à la douleur se manifeste par le léchage d'une patte ou le saut de l'animal; le temps de cette réaction est noté et l'on ne retient que les rats réagissant en moins de 10 secondes. Les rats sont répartis en groupes homogènes, un groupe ne recevant que le véhicule des produits administrés. L'adénosine et l'adénine sont administrées respectivement à des doses inactives par elles-mêmes de 1,7 mg/Kg et de 0,8 mg/Kg par voie intrapéritonéale 30 minutes avant une dose de 6,5 mg/Kg de chlorhydrate de morphine administrée par vole sous-cutanée. Dans les mêmes conditions de traitement, un groupe d'animaux ne reçoit que l'adénosine, un autre que l'adénine et un autre que le chlorhydrate de morphine. La réactivité des rats à la douleur est notée 30 minutes après le traitement. 2577422 Augmentation du temps de réaction en: i: 30 minutes après l'administration I: de morphine 51. IMorphine I 6,5 mg/Kg S.C: 92 I I IAdénosine + morphine 101 1,7 mg/Kg IP: 224 I I 1Adéni ne + morphine I 0û8 mg/Kg IP 280 II b/. Potentialisation de l'activité analgésique d'une enképhaline (E) sur le test de la plaque chaude chez la souris L'adenine administrée par voie intra-péritonéale à la dose de 0,8 mg/Kg, 45 minutes avant l'injection intracérébroventriculaire d'une dose de 0,25 mag/Kg de D Al a2-Met5enképhaline, augmente 1 effet analgésique de celle-ci à 15 minutes. Augmentation du temps de réaction en % 1:. 15 minutes I I 1 E: 100 1 Adénine + E: 231 I.__ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ I 6 2577422 REVENDICATIONS 1 /. Association renfermant, à titre de principes actifs: - a/ un analgésique central, - b/ l'adénine ou 1 'adénosine ou 1 'un des analogues de l 'adénosine, pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps, pour une méthode de traitement analgésique du corps humain ou animal. 2 /. Association selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'analgésique central qu'elle renferme est la morphine, la péthidine, la pentazocine, le dextromoramide. 3'/. Association selon les revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que l'analgésique central qu'elle renferme est la morphine. 4 /. Les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif, l'une au moins des associations telles que définies à l'une quelconque des revendications 1 à 3.