Brevet FR2585355A2 — publié le 19870130

FR 2585355 A2 19870130 FR 8511574 A 19850726 Le présent certificat d'addition au brevet français nO 84 14 579 déposé le 19.09.1984 concerne de nouveaux dérivés (alcoxy-2) phénylpipéraziniques, leur méthode de préparation et leur application thérapeutique. Le brevet français n0 84 14 579 avait pour objet des produits de formule générale (I) dans laquelle R représente un groupement alkyle inférieur ramifié tel qu'isopropyle ou tertiobutyle, ces nouveaux dérivés pouvant être sous forme de base libre ou de sels pharrnaceutiquement compatibles tels que leurs chlorhydrates. Les produits faisant l'objet du présent certificat d'addition ont pour formule gêné dans laquelle R1 représente un groupement alkyle inférieur ramifié tel qu'isopropyle ou tertiobutyle, R2 représente un groupement alcoxy inférieur choisi de préférence dans le groupe méthoxy, éthoxy, propoxy et X représente -CHOH- ou -(CH2)n avec n = O, 1 ou 2. Ces produits peuvent être sous forme de base libre ou de sels d'acides pharmaceutiquement compatibles tels que leurs chlorhydrates. Les noweaux produits faisant l'objet du présent certificat d'addition présentent des propriétés pharmacologiques permettant leur utilisation en thérapeutique humaine et vétérinaire notamment en thérapeutique card iovascula ire. Ces produits sont préparés de façon générale par réaction entre une ((halogénoéthoxy)-4 isopropyl-5 méthyl-2 phénoxy)alkylamine de formule générale (III) dans laquelle R1 représente un groupement alkyl inférieur ramifie tel qu'isopropyle ou tertiobutyle, X représente -CHOH- ou (CH2)n avec n = 0, 1 ou 2 et halogéno représente un atome de chlore ou de brome et une (alcoxy-2 plényl) pipérazine de formule (IV) dans laquelle R2 représente un groupement alcoxy inférieur choisi de préférence dans le groupe méthoxy, éthoxy, propoxy, en présence d'une base telle que la triéthylamine et d'un solvant tel que ltethanol. Ces produits peuvent également être préparés à partir d'un ((alcoxy-2 phényl) pipérazinyl-2 éthoxy)-4 isopropyl-5 méthyl-2 phénol de formule générale (V) dans laquelle R2 représente un groupement alcoxy inférieur choisi de préférence dans le groupe methoxy, éthoxy, propoxy. Dans le cas où X représente (CH2) avec n = 0, 1 ou 2, on fait réagir ce phénol avec un dibromoalcane de formule générale (VI) Br-CH2-X-CH2-Br (VI) puis l'on fait réagir le dérivé bromé ainsi obtenu avec une alkylamine de formule générale (VII) R1NH2 (vil) dans laquelle R1 représente un groupement alkyl inférieur ramifié tel qu'isopropyle ou tertiobutyle. Dans le cas où X représente -CHOH-, on peut préparer à partir du phénol de formule générale (V), l'époxyde de formule générale (VIII) Cet époxyde réagit ensuite avec l'alkylamine de formule générale (VII) pour donner le produit de formule générale (I) tel que X = CHOH. L'époxyde (VIII) peut être obtenu par plusieurs méthodes. On peut par exemple faire réagir le phénol avec du bromure d'allyle en présence d'acétone et de carbonate de potassium de façon à préparer son éther d'allyle ; celui-ci est ensuite transformé en époxyde par réaction avec du N-bromoacétamide et de l'acide perchlorique. On peut également selon une autre variante faire réagir le phénol avec l'épichlorhydrine en présence de NaH dans un solvant tel que le diméthylformamide. Les exemples ci-apres vont permettre de mieux illustrer la présente invention sans toutefois en restreindre la portée. Exemple 1 Dichlorhydrate de l'((((éthoxy-2 phényl) pipérazinyl)-2 éthoxy)-4 isopropyl-5 méthyl-2 phénoxy)-l isopropylamino-3 propanol-2 ou COR28 75- ; dichlorhydrate du produit de formule (il) dans laquelle R1 = isopropyl, R2 = éthoxy, X = CHOH. Synthese Le mélange constitué par 16 g de ((bromo-2 éthoxy)-4 isopropyl-5 methyl-2 phénoxy)-l isopropylamino-3 propanol-2, 8,5 g d'(éthoxy-2 phényl3 pipérazine, 100 cm3 d'éthanol et 5 cm3 de triéthylamine est chauffé pendant 6 heures au reflux. Le solvant est évaporé. Le résidu est dissous dans de l'acide chlorhydrique dilué (1N), puis est extrait deux fois à l'éther puis deux fois au chloroforme. Le chloroforme est évaporé ; le chlorhydrate est neutralisé et la base est purifiée sur colonne de silice en éluant par le mélange chloroforme (90) - méthanol (10). On obtient ainsi 4 g d'((((éthoxy-2 phényl) pipérazinyl)-2 éthoxy)-4 isopropyl-5 méthyl-2 phénoxy)-l isopropylamino-3 propanol-2. Rendement 19 %.Le chlorhydrate est préparé en dissolvant la base dans de l'éther et en faisant passer un courant d'acide chlorhydrique gazeux jusqu'à précipitation complète. I1 est ensuite filtré et lavé à ltether. Propriétés physicochimiques Produit hygroscopique. Spectre de R du dichlorhydrate dans le DMSOD6: 1,0 - 1,7 ppm, 15 protons1 massif complexe, 2 C(CH3)2 + CH3 du groupement ethoxy -2 phényl ; 2,2 ppm, 3 protons, singulet, CH3 sur le cycle thymol ; 2,9-4,8 ppm, 21 protons, massif complexe, 9 CH2 + -3CH- ; 6,7 - 7,2 ppm, 6 protons, massif complexe, protons aromatiques ; 9,3 ppm, 2 protons, dôme, NH2, échangeable avec D20 ; 12,2 ppm, 1 proton, dôme, +NH, échangeable avec D20. Exemple 2 Dichlorhydrate de la N-isopropyl N-(((((méthoxy-2 phényl) pipérazinyl)-2 éthoxy)-4 isopropyl-5 méthyl-2 phénoxy)-3 propyl) amine ou COR28 79 dichlorhydrate du produit de formule (II) avec R1 = isopropyl, R2 méthoxy, X = CH2. Synthèse Dans un ballon tricol, on ajoute 12 g de ((méthoxy-2 phényl) piperazinyl)-2 éthoxy)-4 isopropyl-5 méthyl-2 phénol et 31 g de dibromo-1,3 propane. On chauffe à 140 C, puis on rajoute goutte à goutte une solution de 2,5 g de 3 potasse dissoute dans 26 cm de méthanol. La réaction est assez vive. On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant 1 h au reflux, puis on le filtre à chaud. Le précipité est rincé avec 10 cm3 de méthanol puis 3 avec 5 cm de dibromo-1,3 propane. Le filtrat est porté au reflux sous agitation pendant 10 h. Il est refroidi. On lui additionne 50 ml de chloroforme et 50 ml d'eau. La phase chloroformique est décantée et lavée à plusieurs reprises avec 30 ml de soude glacée à 5 Z. La phase chloroformique est ensuite lavée à liteau, séchée ; le chloroforme est évaporé. L'excès de dibromopropane est distillé à la pompe à palettes. Le produit brut est purifié sur colonne de silice avec pour éluant du chloroforme. Rendement 30 Z. 3 On mélange dans un réacteur 6 g de dérivé bromopropoxy ainsi préparé, 30 cm 3, 3 d'éthanol, 20 cm d isopropylamine et 6 cm de triéthylamine. Le mélange est porté au reflux sous agitation pendant 10 h, puis laissé refroidir. L'alcool est évaporé et le résidu est repris par de l'éther ; il est extrait par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique. La phase acide est extraite au chloroforme. La phase chloroformique est séchée, concentrée, puis additionnée d'éther. Le chlorhydrate précipite. I1 est filtré, rincé à l'éther et séché. Rendement 60 t. Propriétés physicochimiques Point de fusion du dichlorhydrate mesuré en utilisant un appareil Mettler FP5 : 107,8 - 108,2 OC. Spectre de RMN du dichlorhydrate dans le DÒD6: 1,2 ppm9 6 protons doublet, C(CH3)2 sur un cycle aromatique ; 1,3 ppm, 6 protons, doublet, NC(CH3)2 ; 1,8 - 2,5 ppm, 5 protons, massif complexe, CH3 sur un cycle phényle et CCH2C ; 2,8-4,7 ppm, 21 protons, massif complexe 6 CH2-N + 2 -CH- + 2 OCH2 + OCH3 sortant à 3,9 ppm ; 6,8 - 7,3 ppm, 6 protons, massif complexe, protons aromatiques ; 9,1 ppa 2 protons, dômes NH et+NH2 échangeables avec D20. Exemple 3 Variante pour synthétiser le produit de l'exemple 1 ou COR 2875 A une solution de 210 ml de dimethylformamide anhydre contenant 32 g d' (((éthoxy-2 phényl)pipérazinyl)-2 étoxy)-4 isopropyl-5 méthyl-2 phénol, on ajoute peu à peu et à température ambiante, 298,5 g de NaH. On agite pendant environ 15 mn à température ambiante. On ajoute 21 ml d'épichlorhydrine et on chauffe pendant 1 heure a 80 C, Le solvant est évaporé à la pompe à palettes. Le résidu est dissous dans 650 ml d'éther, puis lavé à l'eau. Les phases éthérées sont séchées. Le solvant est évaporé. On obtient ainsi 1'époxyde avec un rendement de 96 %. Le mélange constitué par 35 g d'époxyde ainsi préparé, 41 ml d'isopropylamine et 200 ml de méthanol est chauffé au reflux sous agitation pendant une heure. Le solvant est évaporé. On ajoute 800 ml d'eau et de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH acide. On extrait deux à trois fois par 100 ml de chloroforme ; la phase aqueuse est neutralisée avec de l'ammoniaque puis on extrait à nouveau deux fois par le chloroforme. Les phases chloroformiques sont réunies, séchées, évaporées ; le résidu est dissous dans 400 ml de méthanol. On fait passer un courant d'acide chlorhydrique gazeux dans la solution ; celle-ci est concentrée au Rotavapor. On ajoute de l'éther. On filtre le précipité et on le sèche. Le COR 2875 est ainsi obtenu avec un rendement de 90 % sous forme d'une poudre hygroscopique. Les propriétés toxicopharmacologiques des produits faisant l'objet de la présente invention vont être exposées ci-après. Pharmacotoxicologie Toxicité : chez la souris, les DL50 des COR 2875 et COR 2879 sont égales respectivement à 563,2 (486-652) et 89,97 (72,90-111,03) mg/kg pour la voie orale et à 26,7 (24-30) et 7,84 (7,11-8,66) mg/kg pour la voie intraveineuse. Activité antihypertensive : le produit à tester est administré par voie orale à des rats spontanément hypertendus. La pression artérielle est mesurée de façon indirecte en utilisant un sphygmomanomètre. Pour le COR28 79 administré à la dose de 100 mg/kg/j pendant 2 jours, la chute de pression maximale observée est de respectivement 31 et 34 % le premier et le deuxième jour de traitement, 1 heure après le gavage. La pression est significativement abaissée par rapport au lot témoin pendant les deux jours de traitement ; cet abaissement est de 31 Z et 24 Z respectivement 24 h après le premier et le deuxième gavage. La chute de pression varie entre 11 et 22 Z pendant les deux jours de récupération post-traitement. Compte tenu de leur faible toxicité et de leurs propriétés antihypertensives, les produits faisant l'objet de la présente invention peuvent être employés par exemple dans le traitement de l'hypertension artérielle ( seuls ou en association avec un diurétique ou d'autres médicaments antihypertenseurs ). Les doses et schémas thérapeutiques seront fonction du sujet et de l'affection à traiter. Les produits pourront être administrés par voie orale ( par exemple sous forme de gélules, comprimés, gouttes buvables), par voie injectable ( soluté injectable pour la voie intramusculaire ou la voie intraveineuse soluté pour perfusion intraveineuse ), par voie rectale ( suppositoires). Suivant les indications, la dose quotidienne variera de 1 à 100 mg en 1 à 3 prises pour la voie orale, de 1 à 100 mg en 1 ou 2 prises pour la voie rectale ; la dose administrée par voie intraveineuse pourra varier entre 0,1 et 10 mg. REVENDICATIONS 1. Nouveaux produits de formule générale dans laquelle R1 représente un groupement alkyle inférieur ramifié tel qu'isopropyle ou tertiobutyle, R2 représente un groupement alcoxy inferieur choisi de préference dans le groupe méthoxy, éthoxy, propoxy et X représente -CHOH- ou -(CH2) - avec n = 0, 1 ou 2. Ces produits peuvent être sous forme de base libre ou de sels d'acides pharmaceutiquement compatibles tels que leurs chlorhydrates. 2. Méthode de préparation des produits selon la revendication 1 caractérisée en ce que l'on fait réagir une ((halogénoéthoxy)-4 isopropyl-5 méthyl-2 phénoxy)alkylamine de formule générale dans laquelle R1 représente un groupement alkyl inférieur ramifié tel qu'isopropyle ou tertiobutyle, X représente -CHOH- ou -(CH2)n- avec n = 0, 1 ou 2 et halogéno représente un atome de chlore ou de brome et une (alcoxy-2 phényl) pipérazine de foi dans laquelle R2 représente un groupement alcoxy inférieur choisi de préférence dans le groupe méthoxy, éthoxy, propoxy, en présence d'une base telle que la triéthylamine et d'un solvant tel que l'éthanol. 3. Méthode de préparation des produits selon la revendication 1 tels que X représente -(CH2)n- avec n = 0, 1 ou 2 caractérisée en ce que l'on fait réagir un ((alcoxy-2 phényl) piperazinyl-2 éthoxy)-4 isopropyl-5 méthyl-2 phénol de formule générale dans laquelle R2 représente un groupement alcoxy inférieur choisi de préférence dans le groupe méthoxy, éthoxy, propoxy avec un dibromoalcane de formule générale Br-CH2-X-CH2-Br puis en ce que l'on fait réagir le dérivé bromé ainsi obtenu avec une alkylamine de formule générale R1NH2 dans laquelle R1 représente un groupement alkyl inférieur ramifié tel qu'isopropyle ou tertiobutyle 4.Méthode de préparation des produits selon la revendication 1 tels que X représente -CHOH- caractérisée en ce que l'on fait réagir un ((alcoxy-2 phényl) pipérazinyl-2 éthoxy)-4 isopropyl-5 méthyl-2 phénol de formule générale dans laquelle R2 représente un groupement alcoxy inférieur choisi de préférence dans le groupe méthoxy, éthoxy, propoxy avec l'épichlorhydrine en présence de NaH dans un solvant tel que le diméthylformamide puis en ce que l'on fait réagir l'époxyde ainsi obtenu avec une alkylamine de formule générale R1NH2 dans laquelle R1 représente un groupement alkyl inférieur ramifié tel qu'isopropyle ou tertiobutyle. 5. Méthode de préparation des produits selon la revendication 1 tels que X représente -CHOH- caractérisée en ce que l'on fait réagir un ((alcoxy-2 phényl) pipérazinyl-2 éthoxy)-4 isopropyl-5 méthyl-2 phénol de formule générale dans laquelle R2 représente un groupement alcoxy inférieur choisi de préférence dans le groupe méthoxy, éthoxy, propoxy avec le bromure d'allyle en présence d'acétone et de carbonate de potassium de façon à préparer l'éther d'allyle du phénol, puis en ce que celui-ci est transformé en époxyde par réaction avec du N-bromoacétamide et de l'acide perchlorique, et enfin en ce que l'on fait réagir l'époxyde ainsi obtenu avec une alkylamine de formule générale R1NH2 dans laquelle R1 représente un groupement alkyl inférieur ramifié tel qu'isopropyle ou tertiobutyle. 6. Nouveaux médicaments utiles en thérapeutique humaine ou vétérinaire contenant une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé selon la revendication 1. 7. Nouveaux médicaments utiles en thérapeutique cardiovasculaire contenant une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé selon la revendication 1. 8. Composition pharmaceutique ou vétérinaire caractérisée en ce qu'elle contient à titre de principe actif au moins un produit selon la revendication 1 en association avec un véhicule pharmaceutique ou un excipient approprié.