Brevet FR2578839A1 — publié le 19860919

Composés allyliques polysubstitués, procédé pour leur fabrication et compositions contenant ces composés utilisables comme médicament La présente invention concerne des nouveaux composés allyliques polysubstitués utilisables en pharmacie ou comme intermediaires de synthese ainsi qu'un procédé pour la préparation de ces composés. L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques les contenant, utilisables en particulier pour la prévention et le traitement des phénomènes allergiques et inflammatoires et l'utilisation de ces compositions pour la prévention de ces phénomènes. Les composés allyliques polysubstitués selon l'invention répondent a la formule générale dans laquelle 1 et 2 représentent indépendamment les uns des autres des groupements aromatiques substitués ou non, identiques ou différents, et Y1, Y2 et Y3 représentent de l'hydrogene ou des groupements organiques. De préférence, #1 et #2 représentent des groupements benzéniques substitués ou non. Par groupement benzénique substitué, on entend un groupement benzénique substitue par un ou plusieurs groupements organiques ou inorganiques. Comme groupement inorganique, on utilise habituellement un halogene tel que le chlore ou le fluor. Comme groupement organique, on utilise généralement un groupement alkyle, alcoxy, alcényle ou alcényloxy, substitué ou non, et comptant de 1 a 6 atomes de carbone. Les groupements organiques habituels sont les groupements méthoxy et les groupements alkyle comptant de 1 a 3 atomes de carbone mais de maniere préférée, #1 et #2 représentent toutefois des groupements benzéniques non substitués. Habituellement, Y1, Y2 et Y3 représentent lthydrogene ou des groupements aliphatiques, saturés ou non, substitués ou non comptant de 1 a 8 atomes de carbone, ou des groupements aromatiques, substitués ou non comptant de 5 a 8 atomes de carbone. De maniere préférée, ils représentent l'hydrogene ou des groupements alkyle, alcoxy, alcenyle ou alcényloxy, substitués ou non comptant de 1 a 6 atomes de carbone. De bons résultats ont été obtenus lorsque Y1, Y2 et Y3 représentent I'hydrogène. Les composés allyliques polysubstitués selon l'invention peuvent se présenter sous forme d'isomères divers et notamment sous forme d'isomères de position, d'isomères de structure ou sous forme d'isomères optiques. Le composé allylique préféré selon l'invention répond a la formule (benzoyl-l-phénoxy-3-propène-l). Ce composé est partiellement soluble dans le diméthylsulfoxyde et dans l'méthanol et insoluble dans l'eau. Les composés allyliques polysubstitues selon l'invention peuvent être préparés par toute synthèse organique appropriée regroupant des réactions connues ou non et s'appliquant de façon générale ou de façon particulière a un seul composé ou à une seule famille de composés. Un procédé intéressant pour la préparation des composes allyliques polysubstitués selon l'invention comprend les étapes suivantes (1) la fabrication d'un diacétal de phénozçyaldéhyde au départ des phénolates de sodium et du diacétal de bromoacétaldéhyde correspondants selon le schéma (2) synthèse de phénoxyacétaldéhyde correspondant selon le schéma (3) synthèse du benzoyl-1-phenoxy-3-propène-1 correspondant par réaction de phénoxyaldéhyde avec un méthylêne-phosphorane selon le schéma Un mode d'exécution de ce procédé permettant la synthese du benzoyl-l-phénoxy-3-propene-l est repris à l'exemple 1. Les composés allyliques polysubstitués de l'invention sont utilisables en pharmacie et comme intermédiaires de synthese chimique, comme agents capteurs d ) radicaux et comme agents antioxydants, lthydrogene situé sur le carbone en position 3 étant tres labile. En pharmacie, les composés allyliques selon l'invention peuvent être utilisés comme médicament, et notamment pour le traitement, en médecine humaine ou en médecine vétérinaire, des phénomènes allergiques ou inflammatoires et ce quelque soit l'âge et le type histologique du tissu qui est atteint. Ils peuvent également etre utilisés pour la prévention de ces memes maladies, par exemple sous forme d'additif alimentaire. L'invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant comme ingrédient actif un composé allylique tel que défini ci-avant. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention tout comme les composés dont ils sont issus peuvent etre utilisés pour le traitement et la prévention, en médecine humaine ou en médecine vétérinaire, des phénomènes allergiques et inflammatoires. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent aussi contenir d'autres substances actives utilisables notamment pour la prévention ou le traitement des phénomènes allergiques ou inflammatoires. Habituellement, elles contiennent également des additifs de formulation permettant de les administrer commodément, par exemple sous forme de poudres, tablettes, pommades, lotions, capsules, dragées, gélules, pilules, granulés, ampoules, sirops, émulsions, suppositoires, injections, émulsions, suspensions ou solutions. Ces additifs peuvent être des supports ou des agents auxiliaires pharmaceutiques, solides ou liquides, organiques ou inorganiques, appropriés tels que l'eau, les solvants organiques de type paraffinique, la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les graisses et huiles végétales et animales, la gomme, les polyalkyleneglycols ou des liants et autres agents habituels, des sels minéraux et des charges habituels, des agents édulcorants ou aromatisants habituels. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention contiennent en général au moins 1% en poids de composes allyliques selon l'invention. De préférence, la quantité minimale de composés allyliques selon l'invention dans les compositions pharmaceutiques est toutefois dlau moins 10% en poids. Les composés allyliques et les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être administrés pour traiter ou prévenir des phénomènes allergiques ou inflammatoires à tous les mammifères mais, en particulier, à des patients humains sous forme d'une ou plusieurs "unités de dosage" ou "doses d'administration" en quantité pharmaceutiquement efficace. Par "unité de dosage" ou "dose d'administration", on entend une dose unitaire qui peut être administrée à un patient et peut être facilement manipulée ou conditionnée, en restant sous forme d'une dose unitaire physiquement stable, contenant l'ingrédient actif soit seul, soit en mélange avec des diluants ou supports pharmaceutiques solides ou liquides. Tous les modes d'administration peuvent convenir tels que l'administration par voie orale, rectale ou parentérale ainsi que par application épidermique du type onguents divers ou pastilles épidermiques. Par mode d'administration parentéral, on entend les injections intraveineuses, intramusculaires ainsi que la perfusion. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être administrées en médecine humaine par voie orale en unités de dosage comprenant en général au moins 0,5 mg et jusqu'à 1000 mg, de préférence de 2 mg à 200 mg, de composés allyliques selon l'invention avec un support non toxique acceptable en pharmacie. Elles se présentent sous forme liquide et peuvent être des solutions, des émulsions ou des suspensions, sirupeuses ou non. Sous la forme d'unités de dosage, les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être administrees une à plusieurs fois par jour, à intervalles appropriés, mais toujours selon l'état du patient et en fonction des prescriptions du médecin. La dose journalière appropriée des compositions selon l'invention varie en général de 0,01 mg à 5 mg par kg de poids corporel. Pour le mode d'administration parentéral, notamment les injections intraveineuses ou intramusculaires, les compositions selon l'invention sont administrées, par exemple en solutions ou suspensions aqueuses, sous forme d'une unité de dosage contenant de 2 mg à 200 mg de composés allyliques selon l'invention, à dissoudre ou suspendre immédiatement avant l'utilisation ou prêt à l'emploi avec un véhicule acceptable en pharmacie par exemple une ampoule injectable. Lorsque les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont destinées à être administrées par injection intramusculaire, elles peuvent être formulées, de façon stérile, sous forme concentrée ou prête à l'emploi, de manière à contenir habituellement au moins 5 % en poids, et de préférence entre 5 % et 50 % en poids, de composés allyliques. Dans une thérapie faisant appel à un traitement continu, les gélules ou capsules peuvent être la forme appropriée de préparation pharmaceutique en raison des effets de longue durée obtenus lorsque le médicament est administré par voie orale. Lorsque les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont destinées à prévenir ou à traiter des phénomènes allergiques et/ou inflammatoires de la peau, elles peuvent être formulées sous forme de crème, d'onguent, pommade, emplâtre, baume, liniment, lotion ou tout autre formule à appliquer sur la peau régulièrement. Les exemples suivants illustrent l'invention. Exemple 1 - Synthèse de benzoyl-l-phénoxy-2-propène-l 1ère étape A 32 g (0,27 mole) de phénolate de sodium, on ajoute 63,92 g (0,32 mole) de diéthylacétal du bromoacétaldéhyde. Le mélange se présente sous forme d'une pâte blanche à laquelle on ajoute 2 petites spatules de bronze de cuivre. On chauffe le mélange réactionnel à 1500c pendant 15 heures. On laisse alors refroidir, on filtre le solide formé et on le lave plusieurs fois à l'éther. La phase éthérée est lavée trois fois à-l'eau, deux fois avec une solution d'acide chlorhydrique dilué et ensuite séchée sur sulfate de sodium. Après filtration du sulfate et évaporation du solvant, il reste une huile brune qui distille à 130"C sous 18 mm de mercure. On obtient 38,5 g de diéthylacétal du phénoxyacétaldehyde avec un rendement de 68%. 2ème étape A 10 g (0,047 mole) d'acétal obtenu à la première étape, on ajoute 50 ml d'acide sulfurique à 1% et 12 ml d'acide acétique On chauffe à refluai pendant 1 heure 20 jusqu a obtention d'une solution limpide On laisse refroidir cette dernière et y fait passer un courant d'argon. On extrait cette phase à l'éther, on lave la phase éthérée à l'eau puis avec une solution, saturée de bicarbonate de sodium. On filtre l'agent séchant et évapore l'éther sous vide. On distille l'huile obtenue å 99 C sous 18 mm de mercure. On obtient 5 g d'aldéhyde. Le rendement s'élave à 78%. 3ème étape benzène A 11,17 g (0,029 mole) d'heure (phosphorane) en suspension dans 85 ml de benzène sec, on ajoute goutte à goutte 4 g (0,029 mole) d'aldéhyde obtenu à l'étape 2 ci-dessus en solution dans 10 ml de benzène sec. On chauffe à reflux pendant 1 heure et ou évapore le solvant sous vide. On cristallise dans un melange éther/éther de pétrole et on obtient ainsi un solide blanc dont la température de fusion est de 550C. Le rendement s'Élève à 72% (4,9 g de solide blanc). Le spectre infrarouge mesuré dans le dichlorométhane révèle des bandes d'absorption à 1680 cm-1 , 1640 cm-1 et 1600 cm-1. Les spectres de résonance magnétique nucléaire RMN H à 200 MHz (CDC13) confirment l'obtention du benzoylnl phenoxy-3 propane-1 : 6(ppm) : 4,8 (2H, m, J1 = 3,3, J2 = 1,5), 6,97 (2H,m), 7,18 (1H dt, J1 = 3,3, J3 = 15,5); 7,31 (1H, m), 7,4 = 7,6 (5H, m), 7,94 (2H, m). Exemple 2 Mise en évidence de i'activité inhibitrice de l'allergie du benzoyl-l-phenoxy-3-propene-1 par le test d'anaphylaxie cutanée sur le rat. Le test d'anaphylaxie cutanée passive est un test d'allergie in vivo. L'essai se déroule en deux étapes : la première étape consiste à stimuler la production des immunoglobulines, la seconde concerne la réalisation du test d'allergie proprement dit. La production d1 immunoglobulines chez le rat se fait en lui injectant par intrapéritonéale de l'ovalbumine et un adjuvant constitué de bacteries Bordetella Pertusis tuées qui est l1équi- valent du vaccin anticoquelucheux. Quatorze jours après la première injection d'ovalbumine a lieu une seconde injection d'ovalbumine suivie quatorze jours plus tard par le prélèvement chez le rat du sang riche en immunoglobulines fabriquées contre l'ovalbumine. Le test d'allergie ou test d'anaphylaxie cutanée passive consiste à sensibiliser la peau du rat en lui injectant sur le dos par intradermique de petites quantités de sérum riche en immunoglobulines. Celles-ci vont se fixer sur les mastocytes présents dans le derme du rat. Après 48 heures, le rat reçoit par intraveineuse l'ovalbumine allergène en même temps qu'un colorant : le bleu Evans. L'ovalbumine réagit au niveau des mastocytes de la peau du rat et provoque à ce niveau une allergie qui se traduit par l'apparition d'un bouton. Pour tester le pouvoir antiallergique de la molécule, celle-ci est injectée immédiatement avant l'injection d'ovalbumine. L'action de la molécule se mesure par l'inhibition de la formation du bouton traduisant l'allergie. La molécule telle que synthétisée dans l'exemple 1 est injectée per os à des rats sur le test d'anaphylaxie cutanée passive (PCA). Cette injection a lieu une heure avant la stimulation allergique par l'ovalbumine. Cette molécule montre une capacité d'inhiber le PCA de 47% à 50 mg/kg et de 37% à 10 mg/kg. Si on considère 1'ID50, c'est-à-dire la dose qui provoque 50% dtinhibition du PCA, celle-ci est de 50 mg/kg pour cette substance. Exemple 3 - Composition pharmaceutique Essai 1 : en gélules benzoyl-1-phénoxy-3-propène-1 200 mg acide silicique 1,5 mg mannitol 100 mg La préparation se fait en mélangeant les ingrédients dans un mortier, on introduit le mélange dans les gélules préformées. Essai 2 : en suppositoires benzoyl-l-phénoxy-3-propène-l 100 mg oxyde de magnésie 500 mg beurre de cacao 900 mg 1500 mg La préparation se fait en mélangeant les ingrédients dans un malaxeur, on introduit le mélange dans les formes de suppositoires ensuite. Essai 3 : comprimés benzoyl-1-phénoxy-3-propène-1 200 mg saccharose 200 mg lactose 106,4 mg amidon de maïs 90 mg stéarate de magnésium 3 mg acide silicique 0,6 mg 600 mg REVENDICATIONS 1 - Composés allyliques polysubstitués caractérisés en ce que ces composés répondent à la formule générale dans laquelle #1 et #2 représentent indépendamment les uns des autres des groupements aromatiques substitués ou non, identiques ou différents, et Y1, Y2 et Y3 représentent de l'hydrogène ou des groupements organiques 2 - Composés allyliques polysubstitués selon la revendication 1, caractérisés en ce que 1 et 2 représentent des groupements benzéniques substitués ou non et Y1, Y2 et Y3 représentent de l'hydrogène, un groupement aliphatique saturé ou non, substitué ou non, ou un groupement aromatique substitué ou non. 3 - Composés allyliques polysubstitués selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que Y1, Y2 et Y3 représentent l'hydro- gène. 4 - Composés allyliques polysubstitués selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 utilisés comme médicament. 5 - Compositions pharmaceutiques caractérisées -en ce qu'elles contiennent un composé allylique polysubstitué selon l'une quelconque des revendications 1 à 3. 6 - Compositions pharmaceutiques selon la revendication 5 pour le traitement des phénomènes allergiques et/ou inflammatoires. 7 - Compositions pharmaceutiques selon les revendications 5 et 6 caractérisées en ce quelles contiennent en outre une substance antiallergique et/ou antiinflammatoire. 8 - Composés allyliques polysubstitués selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour la mise en oeuvre d'une méthode de traitement des phénomènes allergiques et/ou inflammatoires. 9 - Utilisation des composés allyliques polysubstitués selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour la fabrication de compositions pharmaceutiques pour le traitement de phénomènes allergiques et/ou inflammatoires. 10 - Procédé pour la préparation de composés allyliques polysubstitués selon ltune quelconque des revendications 1 a 3, caractérisé en ce que dans une première étape on fait réagir un phénolate de sodium avec du diacétal de bromoacétaldéhyda de façon à former un diacéal de phénoxynîdéhyda, lequel dans une seconde étape est transformé an un phénoxyaldéhyde par réaction acide, ledit phénoxyaldéhyde étant finalement transformé dans des composés allyliques polysubstitués par réaction avec un méthylène- phosphorane correspondant.