Brevet FR2575747A1 — publié le 19860711

NOUVEAUX DERIVES NAPHTALENIQUES DU BENZONORBORNENE,.LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET COMPOSITIONS MEDICAMENTEUSE ET COSMETIQUE LES CONTENANT. L'invention concerne de nouveaux composés chimiques constitués par des benzonorbornènes substitués sur un des atomes de carbone du cycle benzénique, ainsi que, d'une part, le procédé de préparation permettant d'obtenir ces nouveaux composés et, d'autre part, l'utilisation de ces nouveaux composés dans des compositions cosmétiques ou dans des prépa- tions pharmaceutiques pour le traitement des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation-prolifération), ainsi que dans le traitement des affections dermatologiques, ou autres, à composante inflam- matoire et/ou immuno-allergique --------------------------- En outre, ces produits peuvent être utilisés dans le traitement de l'atopie, qu'elle soit cutanée ou respiratoire. L'action thérapeutique de la vitamine A sous sa forme acide, aldéhyde ou alcool est bien connue en derma- tologie (voir à cet égard la publication "EXPERIENTIA, vo- lume 34, pages 1105-1119 (1978)); cette action dans le traitement des proliférations cutanées, de l'acné, du psoriasis et des affections analogues sera désignée ci-après par l'expression "action de type différinique". On a cons- taté que des produits ayant une structure analogue à la vi- tamine A présentaient également une action de type différi- nique, mais que l'effet secondaire d'hypervitaminose toxique pouvait, pour certains composés, être multiplié par un facteur plus petit que le facteur multiplicatif de l'effet différinique recherché (voir à cet égard "EUR. J. MED. CHEM. -CHIMICA THERAPEUTICA, Janvier-Février 1980, 15, n0 1, pages 9-15); ainsi, les demandes de brevet francais 2 422 620 et 2 529 458 décrivent de nouveaux dérivés du stilbène et du méthylstyryl-naphtalène comportant, sur le noyau o est greffée une chaîne substitutive insatu- rée, un certain nombre de groupes méthyle, car il ressortait des études effectuées que la multiplication des groupes méthy- le semblait améliorer l'effet thérapeutique (voir la publi- cation "EUR. J. MED. CHEM. précitée). Le benzonorbornène et certains de ses dérivés étaient déjà connus (voir à cet égard J. ORG. CHEM., 32, pages 893-901 (1967) et J. AM. CHEM. SOC., 87:21, pages 4794-4804,(1965)), mais jamais il n'avait été mis en évidence que ces dérivés du benzonorbornène pouvaient avoir une action de type différinique. Il a ensuite été indiqu4 que certains dérivés du norbornène avaient également ce type d'activité (voir à cet égard la publication J. MED. CHEM. 1980, 23, pages 1013-1022 et 1981, 24, pages 1214-1223). Cependant, dans la recherche de l'amélioration de l'effica- cité thérapeutique, l'homme de métier, sachant qu'il fallait augmenter les substitutions méthyle sur ce noyau, était amené à s'écarter des dérivés du benzonorbornène. Or, il s'est avéré, selon l'invention, que, de façon surprenante, certains dérivés du benzonorbornène possèdent une action de type différinique partfculièremeht. intéressante. De plus, les composés selon l'invention, du fait de leur structure, présentent une bonne stabilité à la lumière et à l'oxygène. Au vu de leur structure chimique et de leur activité biologique, sont désignés sous le nom de "naphtodifférines" les dérivés naphtaléniques du benzonorbonène selon l'invention. L'invention a donc pour objet le produit industriel nouveau que constitue un nouveau composé chimique dérivé du benzonorbornène correspondant à la formule (I): H R 1 H R4 HC c H 4' formule dans laquelle: -R R1, R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle C 1-C8, un radical alcoxy C1-C8, un radical acyloxyC1-C8 ou un radical hydroxy; - R, R' et R" représentent, - indépendamment l'un de l'autre, soit l'une des significations ci-dessus données pour R1, R3 et R4, soit un atome d'halogèneà------- ou un radical amino primaire, secondaire ou tertiaire; - A représente H, OH, un radical alkyle C1-C6, un radical al- coxy C1-C6, un groupement CH20R5, dans lequel R5 représente un atome d'hydro- gène ou un radical alkyle C1-C6, un radical mono ou polyhydroxyalkyle en C2-C6,un groupement COR6 dans lequel R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy C1_C6, aryloxy, benzyloxy, un reste de sucre, un radi- cal amino substitué cou non, alkyle C1-C6, ou encore un radical hydroxyle; et les sels correspondants. Un sous-ensemble particulièrement intéressant dans les composés chimiques correspondant à la formule I est cons- titué par les composés répondant à la formule IA ci-après: a R A H Hc \ B decliii(IA) H formule dans laquelle R est un radical alkyle C1C8 et A est un prouDement COR6 dans lequel R6 représente un radical alcoxy C1-C6, aryloxy, benzyloxy, un reste de sucre, un radi- cal amino substitué ou non, ou un radical hydroxyle et les sels correspondants. Lorsque A représente un groupement COR6 et que R6 représente un radical alcoxy C1-C6, on prfre que R soit un radical OR 1 6' on pr'fre qu 6si un radical OR7, R7 étant choisi dans le groupe formé par les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, hexyle ou par un radical alkyle C2-C6 substitué par un ou plusieurs 2 6 hydroxyle et, notamment, l'hydroxy-2 éthyle, l'hydroxy-2 propyle ou les isomères du dihydroxypropyle, comme le dihydroxy-2,3 propyle, le (dihydroxy-1,3) propyle-2 ou le reste du pentaérythritol. Lorsque A est un groupement COR6 et que R6 est un aryloxy,------- ----le radical aryle de R6 peut avantageusement correspondre à la formule (II): R8 (II) R9 formule dans laquelle R8 et R9 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle C1-C4, un hydroxyle, un atome d'halogène, un groupe carboxyle ou un groupe trifluorométhyle. Lorsque A est un groupement COR6 et que R6 est un benzyloxy,---------- le radical benzyle de R6 peut avantageusement correspondre à la formule (III) : R8 - -CH2 (III) R9 formule dans laquelle R8 et R9 ont les mêmes significations que dans la formule (II). Lorsque A est un groupement COR6, et que R6 est un reste de sucre, COR6 provient avantageusement d'un ester de glucose, d'un ester de mannitol ou d'un ester d'érythritol. Lorsque A est un groupement COR6 et que R6 represente un amino de formule NR10R11, R10 et Ril peuvent avantageu- sement représenter, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle C1-C6, linéaire ou ramifié, substitué ou non par un ou plusieurs hydroxyleou encore Deuvent former un hétérocycle substitué ou non, l'un des deux radicaux Ro ou Rl, pouvant être également, lorsque l'autre est un atome d'hydrogène, un radical aryle de formule (II) ou un radical benzyle de formule (III), formules dans lesquelles R8 et R ont les significations indiquées ci-dessus. Enfin, NR10R11 peut correspondre à la fonction amine d'un amino-acide ou encore à la fonction amine d'une glucosaniine. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des nouveaux composés de formule (I), caractérisé par le fait que, dans une première étape, on prépare, de façon connue, le composé de formule (IV): 3 R4 o R1, R3 et R4 ont les significations précédemment indiquées; que, dans une deuxième étape, on prépare le bromo-2 benzo- norbornène en traitant le composé de formule (IV) par la Nbromosuccinimide dans un mélange eau/acide sulfurique, pour obtenir le bromo-2 benzonorbornène de formule (V): R1 Br (v) R4 les significations des radicaux R1, R3 et R4 étant celles qui ont été données précédemment; que l'on prépare ensuite l'organomagnésien du composé de formule (V) et que l'on fait agir, sur l'organomagnésien ainsi obtenu, du chlorure de zinc pour obtenir l'organozincique correspondant; que, dans une troisième étape, on prépare, de façon connue, un composé de formule (VI): R A (VI) Br r A' Ré R' o A, R R et R" ont les significations indiquées précédem- o A, R, R' et R" ont les significations indiquées précédem- ment; et que, dans une quatrième étape, on couple l'organozincique, obtenu à la deuxième étape, avec le composé de formule (VI) en présence d'un catalyseur au palladium ou au nickel pour obtenir le composé de formule (I). Il est précisé que la synthèse des composés de formule (IV), qui constitue la première étape du procédé de préparation selon l'invention, a déjà été décrite, pour le cas o R1=R3=R4=H, dans la demande de brevet luembourgeois numéro 85531 déposée le 5 septembre 1984, et pour le cas o R1, R3, R4 sont différents de l'hydrogène, dans la demande de brevet luxembourgeois n0 85 700 déposée le 20 Décembre 1984. Il est précisé également que la première réaction effectuée dans la deuxième étape du procédé ci-dessus défini est une synthèse surpre- nante. Selon l'invention, on a constaté que les composés de formule (I) ont une action de type différinique et conviennent particulièrement bien pour traiter les affections derma- tologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciationprolifération) ainsi que les affections dermatologiques, ou autres, à composantes inflammatoires et/ou immuno-allergiques, notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes ou polymorphes, les acnés séniles, solaires, les acnés médicamenteuses ou professionnelles, les formes étendues et/ou sévères de psoriasis et les autres troubles de la kératinisation, notamment les ichtyoses et les états ichtyosiformes, la maladie de Darier, les kératodermies palmo-plantaires, les leucoplasies. et états leucoplasiformes, le lichen plan, ainsi que toutes les proliférations dermatologiques bé- nignes ou-malignes, sévères ou étendues; ils sont égale- ment actifs pour certaines affections rhumatismales, notamment le rhumatisme psoriasique. Ils trouvent aussi une ap- plication dans le traitement de l'atopie, qu'elle soit cutanée ou res- Dinatoire. En conséquence, l'invention porte également sur des compositions médicamenteuses contenant les composés de formule (T). La présente invention a donc aussi pour objet une nouvelle composition médicamenteuse, destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support pharmaceuti- quement acceptable, au moins un composé de formule (I) et/ou ses sels correspondants. On observe une bonne activité des composés de formule (I) sur une très grande gamme de dilution; on peut utiliser notamment des concentrations en composé(s) actif(s) allant de 0,0005% à 2% en poids. Il est, bien entendu,- possible d'utiliser des concentrations supérieu- res, lorsque ceci est rendu nécessaire pour une application thérapeutique particulière; toutefois, les concentrations préférées en principe actif sont comprises entre 0,01 et 1X en poids. Lorsque les composés selon l'invention sont uti lises par administration topique, ils se présentent avantageu- sement sous la forme d'onguents, de pommades, de teintures, de crèmes, d'émulsions, de solutions, de lotions, de sprays, de gels, de suspensions, de poudres, de timbres ou de tampons imbibés. Les composés selon l'invention sont mélangés à des supports inertes non toxiques, géné- ralement liquides ou pâteux, appropriés au traitement par voie topique. On peut avantageusement utiliser des solu- tions à environ'O,001% - 0,3% en poids de substance(s) active(s), ou des crèmes à environ 0,002%-0,5% de substan- ce(s) active(s). Les composés de formule (I) peuvent être utilisés par voie entérale. Par voie orale,.on administre les com- posés de formule (I) à raison d'environ 2 Pg jusqu'à 2 mg par jour et par kgde poids corporel; une posolo- gie excessive peut se manifester sous la forme d'une hypervitaminose A reconnaissable à ses symptômes et pouvant faire craindre une toxicité hépatique nécessitant un contrôle biologique de la fonction hépatique. La dose nécessaire peut être administrée en une ou plusieurs prises. Pour l'administration par voie orale, les formes appropriées sont, par exemple, les comprimés, les gélules, les dragées, les sirops, les suspensions, les solutions, les poudres, les granulés, les émulsions; un mode d'administration préféré consiste à utiliser des gélules con- tenant de 0,1 mg à environ 1 mg de substance(s) active(s). Les composés de formule (I) peuvent également être administrés par voie parentérale sous forme de solutions ou de suspensions pour perfusions ou injections intraveineuses ou intramusculaires. Dans ce cas, on administre avantageuse- ment les composés de formule (I) à raison d'environ 2 tg jusqu'à 2 mg par jour et par kg de poids corporel; en géné- ral, l'administration parentérale s'effectue à raison de 0,01 mg à 1 mg de substance(s) active(s) par ml. Le support pharmaceutiquement acceptable peut, selon les for- mes utilisées, renfermer, par exemple, de l'eau, de la gélatine, du lactose, de l'amidon, du talc, de-la-vaseline, de la gomme arabique, des polyalcoylèneglycols, du stéarate de ma- gnésium. Les comprimés, poudres, granulés, dragées ou gélules peuvent contenir des liants, des charges, des supports pulvérulents; les solutions ou suspensions peu- vent contenir des diluants, des solXants, des épaississants. Dans le traitement des désordres de la kérati- nisation, les composés de formule (I) utilisés dans les compositions médicamenteuses selon l'invention agissent en accroissant la production épithéliale folliculaire des cellules non adhérentes, délogeant ainsi et faisant partir le contenu du comédon acnéique. Ces composés ré- duisent la taille des glandes sébacées et inhibent par- tiellement la sécrétion de sébum. Les composés de formule (I) selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmé- tique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capil- laire et, notamment pour le traitement des peaux à tendance acnéique, pour la repousse des cheveux, pour lutter contre la chute des cheveux, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux, pour la protection contre les effets néfastes du soleil ou pour traiter les peaux physiologiquement sèches. La présente invention vise donc également une com- position cosmétique contenant, dans un support cosmétique- ment acceptable, au moins un composé de formule (I) ou un de ses sels, cette composition se présentant notamment sous forme de lotion, gel, crème, savon ou shampooing. La concentration en composé(s) de formule (I) dans ces compositions consmétiques est comprise entre 0,0005 % et 2 % en poids et, de préférence, entre 0,01 % et 1 % en poids par rap- port au poids total de la composition. Les compositions selon l'invention peuvent contenir des additifs inertes ou même pharmacodyna;iiquement ou cosmiétique- ment actifs et notamment des agents hydratants comme la thiamorphoiinone et ses dérivés ou l'urée î des aeents anti-séborrhéioues, tels que la Scarboxvméthylcystéine, la S-benzylcystéamine, leurs sels et leurs dérivés, la tioxolone;des agents anti-acnéiques comme le peroxyde de benzoyle;des antibiotiques, comme l'érythromycine, la néomycine et ses esters, les tétracylines ou les polyméthy- lènes-4,5 isothiazolinones-3; des agents favorisant la repous- se des cheveux, comme le "Minoxidil" (diamino-2,4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3) et ses dérivés, le Diazoxide (chloro-7 méthyl-3 benzothiadiazine1,2,4 dioxyde-1,1) et le Phénytoin (diphényl-5,5 imidazolidinedione-2,4); des agents anti-inflam- matoires, stéroidiens ou non stéroidiens; des caroténoides et, notamment, le -carotène; des agents anti-psoriasiques, tels que l'anthraline et ses dérivés, les acides eicosatétraynoique -5,8,11,14 et -triynoique-5,8,-11, leurs sels et leurs amides. Les compositions selon l'invention peuvent égale- ment contenir des agents d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres UV-A et UV-B, des antioxydants tels que l'-tocophérol, le butylhydroxy- anisole ou le butylhydroxy-toluène. 3C Pour mieux faire comprendre l'objet de l'inven- tion, on va en décrire maintenant, plusieurs exemples de réalisation. Dans les exemples A et B qui suivent, on a donné le détail de la préparation de deux composés de formule (V). EXEMPLE A Préparation du bromo-2 benzonorbornène (composé de formule (V) dans lequel R1 R = R3 = R4 = H) A un mélange de 5 g de benzonorbornène agité dans 3 3 cm3 d'eau et 10 cm d'acide sulfurique et porté à une température comprise entre 50 C et 55 C, on ajoute, par petites fractions, en environ deux heures, 10 g de N-bromo succinimide. L'évolution de la réaction est suivie en chromatographie en phase vapeur. Lorsque le benzonorbornène est totalement transformé, le mélange réactionnel est extrait, à la température ordinaire, au chlorure de méthylène. La phase organique est lavée au bicarbonate de sodium jusqu'à pH neutre des eaux de lavage, puis séchée sur sulfate de ma- gnésium et concentrée. On obtient 7 g de bromo-2 benzonor- bornène brut, qui est purifié par distillation sous pression réduite. On obtient, après distillation, 4 g de produit pur. Ce produit est un liquide jaune clair, dont le point d'ébul- lition est de 70-75 C sous une pression d'environ 2,65.10-5 i bar. Son spectre 1H en résonance magnétique nucléaire corres- pond à la structure bromo-2 benzonorbornène. EXEMPLE B Préparation du bromo-2 éthyl-3 benzonorbornène (composé de formule (V) dans lequel R1 = R = H et R = C2H5) De la même façon qu'à l'exemple A, on traite 8 g d'éthyl-2 benzonorbornène dans un mélange de 40 cm3 d'eau et 40 cm3 d'acide sulfurique par 15 g de N-bromosuccinimide, à une température comprise entre 50 C et 55 C. Lorsque tout le produit de départ est transformé, après extraction du milieu réactionnel, la phase organique est lavée au bicarbonate de potassium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. On obtient 8 g d'un produit brut, qui est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice. Après évaporation des phases d'élution, on obtient 4 g de bromo-2 éthyl-3 benzonorbornène. c'est un liquide dont la pureté et la structure sont,'erifiées par chroma- tographie en phase vapeur et par!e spectrelH de résonance magnétique nucléaire. EXEMrLE 1 Préparation du (méthano-5,8 tetrahydro-5,6,7,8) naphthyl-21-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 On prépare une solution de 4 g de bromo-2 benzo- norbornène (0,018 mole) dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre (T.H.F.). A cette solution agitée sous atmosphère d'argon, on ajoute, à la température ordinaire, un cristal d'iode et 0,650 g de magnésium (0,027 mole). La formation de l'organomagnésien est amorcée en chauffant localement le mélange réactionnel. Ensuite, ce dernier est porté au reflux du T.H.F. La transformation du bromo-2 benzonorbornène est suivie en chromatographie en phase vapeur. Après deux heures de chauffage, la totalité du bromo-2 benzonorbornène est transformée en magnésien correspondant. A la température ordinaire, on ajoute alors 2,45 g de chlorure de zinc anhydre (0,018 mole). La réaction est exothermique. La température s'élève jusqu'à 50 C et un précipité blanc-gris se forme. On maintient l'agitation pendant une heure. Le mélange réactionnel est alors refroidi à 0 C, température à laquelle on ajoute directement 2,40 g de bromo-6 naphtalène carboxylate de méthyle- 2 (0,009 mole) et 100 mg d'un catalyseur au chlorure de nickel et diphénylphosphono- éthane. Le milieu réactionnel est dilué en introduisant 40 cm3 de T.H.F. supplémentaire, et abandonné pendant une nuit sous agitation. Le mélange est alors hydrolysé, puis extrait plu- sieurs fois à l'acétate d'éthyle. Les phases d'extraction sont rassemblées, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le produit attendu brut est cristallisé dans l'acétonitrile. On obtient ainsi 2 g de [ (méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8) naphthyl-2] -6 naphtalène carboxy- late de méthyle-2. Le spectre H de résonance magnétique nucléaire correspond à la structure attendue. C'est un solide blanc,dont le point de fusion est de 107 C. EXEMPLE 2 Préparation de l'[(éthyl-3 méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8) naphthyl -2]-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 Les conditions opératoires utilisées sont les mêmes que celles de l'exemple 1. Le bromo-2 éthyl-3 benzonorbornène (3,7 g; 0,015 mole) est traité par 0,6 g de magnésium. L'organomagnésien est alors transformé en zincique correspondant par ajout de 2,5 g de chlorure de zinc anhydre. Lorsque l'échange est total, on ajoute alors 2,4 g de bromo-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 (0,009 mole),ainsique 0,10 g de catalyseur au chlorure de nickel et diphénylphosphonoéthane. A la fin de la réaction, le mélange est hydrolysé, puis extrait plusieurs fois à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée jusqu'à pH neutre des eaux de lavage, séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée. Le produit brut obtenu est recristallisé dans l'acétonitrile. On obtient 1,8 g d'[(éthyl-3 méthano-5,8 tétra- hydro-5,6,7,8)naphthyl-2] -6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 sous forme de cristaux blancs fondant à 116-117 C. La structure attendue est confirmée par un spectre 1H de résonance magnétique nucléaire. EXEMPLE 3 Préparation de l'acide [(méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8). naphthyl -21-6 naphtalène carboxylique-2 On prépare une suspension de 1 g d'ester préparé suivant l'exemple 1 dans 25 cm3 d'éthanol et 25 cm3 de potas- se 6N. Cette suspension agitée est portée à une température comprise entre 50 et 60 C. Au bout de trois heures, on obtient une solution homogène. A ce stade, on vérifie par chromatographie sur couche mince que tout le produit de départ est transformé. Le mélange réactionnel est alors ver- sé dans 250 cm3 d'eau et acidifié par ajout d'acide chlorhydrique 5N. L'acide attendu précipite sous forme d'un solide blanc. Il est essoré, séché et analysé. On obtient 0,9 g d'acide [(méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7, 8) naphthyl -2] -6 naphtalène carboxylique-2. Ce sont des cristaux blancs ayant un point de fusion de 261 C. Le spectre de masse m/e = 314 et les spectres 1 13 H et 3C de résonance magnétique nucléaire sont en accord avec la structure. EXEMPLE 4 Préparation de l'acide (éthyl-3 méthano-5,8 tétrahy- dro-5,6,7,8) naphthyi-2]-6 naphtalène carboxylique-2 De la même façon qu'à l'exemple 3, on traite 1 g d' (éthyl-3 méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7, 8) naphthyl-22 -6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 préparé suivant l'exemple 2 par un excès de potasse. Lorsque tout l'ester est transformé en son sel de potassium, le mélange est dilué par 200 cm3 d'eau et acidifié jusqu'à pH I1,5. L'acide attendu précipite; il est essoré et séché. On obtient 0,85 g de cristaux blancs,dont le point de fusion est de 258 C. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (1H-250 Mhz) confirme la structure attendue. L'analyse élémentaire du produit obtenu donne les résultats suivants: C H O Calcul pou r C24H222 84,17 6,47 9,34 Trouvé 84,21 6,49 9,29 Trouvé 84,21 6,fi9 '9,29 EXEMPLE 5 Préparation du N-éthyl [(méthano-5,8 tétrahydro-5,6,7,8) naph- thyl-23-6 naphtalène carboxamide-2 A une suspension de 3,7 g (0,012 mole) d'acide décrit dans l'exemple 3 dans environ 75 cm3 de diéthyloxyde anhydre, on ajoute, goutte à goutte, 2,5 cm3 de dicyclohexylamine. L'acide passe en solution et, après 10 mn, on voit apparaître un précipité blanc, qui est filtré, lavé à l'éther et séché. On dissout, sous azote, 5 g (0,01 mole) de ce sel dans environ 75 cm3 de dichlorométhane anhydre et on ajoute, goutte à goutte, 0,75 cm3 de chlorure de thionyle en solution dans 2 cm3 de dichlorométhane. Après vérification de la trans- * formation totale de l'acide en chlorure correspondant, on verse cette solution sur 25 cm3 d'éthylamine aqueuse (40 %). Après 30 mn, la phase organique est décantée, lavée avec une solution diluée d'acide chlorhydrique, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On récupère 2,6 g du produit attendu. On recristallise dans l'acétoni- trile. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (1H-250 Mhz) correspond à la structure attendue. Le point de fusion est égal à 149-150 C. L'analyse élémentaire du produit obtenu donne les résultats suivants: C H N O Calculé pour C14H23NO 84,42 6,78 4,10 4,68 Trouvé 84,28 6,78 4,02 4,90 * EXEMPLE 6 On prépare la composition suivante: - Composé de l'exemple 3.............. ...... 0,010 g - Glycérine.................................. 0,200 g Saccharose.................................. 0,050 g - Polyéthylèneglycol (poids moléculaire moyen: 400)................................ 0,050 g Eau purifiée...qsp.......................... 0,400 g On obtient ainsi une suspension que l'on conditionne dans une capsule de 0,4 g composée de gélatine, de glycérine,..DTD: de dioxyde de titane et d'eau. Cette préparation est adminis- trée deux fois par jour; on obtient de bons résultats dans un délai de 1 3 mois suivant le cas de lichen-plan traité. EXEMPLE 7 On prépare la composition suivante: - Composé de l'exemple 3.............. ..... 0,002 g - Amidon..................................... 0,113 g Phosphate bicalcique....................... 0,020 g Silice................DTD: ..................... 0,020 g Lactose...................................DTD: . 0,030 g Talc....................................... 0,010 g - Stéarate de magnésium...................... 0,005 g On obtient ainsi un comprimé de 0,2 g. Ce comprimé est à prendre deux fois par jour pour le traitement..DTD: du psoriasis --- et on constate une amélioration significa- tive au bout de trois mois. EXEMPLE 8 On prépare la composition suivante: - Composé de l'exemple 5.............. ..... 0,002 g - Glycérine................................. 0,500 g Sorbitol (à 70 %)............... 0,500 g - Saccharinate de sodium...........DTD: .......... 0,010 g - Parahydroxybenzoate de méthyle. ............ 0,040 g - Arôme.................................qs - Eau purifiée...qsp...........DTD: .............. 5,000 ml On obtient ainsi une suspension buvable que l'on conditionne en ampoules de 5 mi. Cette suspension buvable est utilisée pour le traitement des kératodermiespalmo-plantaires en une à trois ingestions par jour; on obtient une amélioration significative au bout de..DTD: 1 à 3 mois. EXEMPLE 9 On prépare la composition suivante: - Composé de l'exemple 5.............. ..... 0,100 g - Alcool cétylique............................ 3,000 g Alcool stéarylique......................... 3,400 g - Alcool cétylique oxyéthyléné à 20 moles d'oxyde d'éthylène......................... 0,630 g - Alcool stéarylique oxyëthyléné à moles d'oxyde d'éthylène..1,470 g Monostéarate de glycérol..2,000 g - Huile de vaseline.......................DTD: . 15,000 g - Glycérine... 10,000 g Conservateurs...................... .qs - Eau distillée...qsp..100,000 g..DTD: On obtient ainsi une suspension non-ionique consti- tuant une crème huile-dans-eau. Cette crème est utilisée pour le traitement topique de l'ichtyose et appliquée une quatre fois par jour; on obtient de bons résultats dans un délai de deux à trois mois. EXEMPLE 10 On obtient la composition suivante - Composé de l'exemple 3............... .. 0,010 g - Hydroxypropyl cellulose vendue sous la dénomination "'KLUCEL HF" par la Ste HERCULES................................. 2,000 g -Eau/éthanol (50/50)...qsp...... 100,000 g On obtient ainsi un gel qui est utilisé pour le traitement de l'acné et de la séborrhée et appliqué une à quatre fois par jour; on obtient de bons résultats..DTD: dans un délai de un à trois mois suivant les cas. Revendications 1 - Composé dérivé du benzonorbornène correspondant à la formule (I) R H _ H. H C\ c- 27\ /\C M1 H2 C R' IC H R H R4 et les sels correspondants, formule dans laquelle: -R1, R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle C1-C8, un radical alcoxy C1-C8, un radical acyloxy C1-C8 ou un radical hydroxy; - R, R' et R" représentent, indépendamment l'un de l'autre, soit l'une des significations ci-dessus données pour R1, R3, et R4, soit un atome d'halogène, ou un radical amino primaire, secondaire ou tertiaire; - A représente H, OH, un radical alkyle C1-C6, un ra- dical alcoxy C1-C6, un radical mono ou polyhydroxyalkyle en C2-C6, un groupement CH20R5, dans lequel R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle C1-C6, un groupement COR6 dans lequel R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy C1-C6, aryloxy, benzyloxy, un reste de sucre, un radical amino substitué ou non, alkyle C1-C6 ou encore un radical hydroxyle. 2 - Composé selon la revendication 1, dans lequel A représente un groupement COR6 et R6 représente un radical alcoxy C1-C6, caractérisé par le fait que R6 est un radical OR7, R7 étant choisi dans le groupe formé par les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, hexyle ou par un radical alkyle C2-C6 substitué par un ou plusieurs hydroxyle. 3 - Composé selon la revendication 1, dans lequel A est un groupement COR6 et R6 est un aryloxy, à------- caractérisé par le fait que le radical aryle de R6 correspond à la formule (II) R8 R9 formule dans laquelle R8 et R9 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle Cl-C4, un hydroxyle, un atome d'halogène, un groupe carbo- xyle ou un groupe trifluorométhyle. 4 - Composé selon la revendication 1, dans lequel A est un groupement COR6 et R6 est un benzyloxy à caract'risé par le fait que le radical benzyle de R correspond à la formule (III) R8 -CH2 L4 (III) R9 formule dans laquelle R8 et R9 représentent, indépendam- ment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle C1-C4, un hydroxyle, un atome d'halogène, un groupe carboxyle ou un groupe trifluorométhyle. - Composé selon la revendication 1, dans lequel A est un groupement COR6 et R6 est un reste de sucre, carac- térisé par le fait que COR6 provient d'un ester de glucose, d'un ester de mannitol ou d'un ester d'érythritol. 6 - Composé selon la revendication 1, dans lequel A est un groupement COR6 et R6 est un amino de formule NR10R11, caractérisé par le fait que R10 et R11 représen- tent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle C1-C6, linéaire ou ramifié, substitué ou non par un ou plusieurs hydroxyle, ou encore peuvent former un hétérocycle substitué ou non, l'un des deux radicaux R10 ou R11 pouvant être également, lorsque l'autre est un atome d'hydrogène, un radical aryle de formule (II) R8 (II) R9 ou un radical benzyle de formule (III) R8 CH2 (III) R R8 et R9 ayant les significations indiquées à la revendi- cation 1, l'amino de formule NR10R11 correspondant également à la fonction amine d'un amino-acide ou encore à la fonction nmine d'une glucosamine. 7 - Composé selon la revendication l, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule générale: "H R formule dans laquelle R représente un radical alkyle C1-C8 et A représente un groupement COR6 dans lequel R6 est un radical a!coxy C1-Cg, aryloxy, benzyloxy, un reste de sucre, un radical amino substitué ou non, un radical hydroxyle, et les sls orrespondants. 8 - Procédé de préparation des composés de formule Ic A (I}, caractris par le fait que, dans une pr emicre atape, on prépare, d ef a ron connue,e c omp os é deformu le (IV) (o>,l carntrsé paruele faitprquent dans uneca premile étape, on préparcdd faço connue, io le eso o mpéé de formule (V -R3 X B3 R4 oR R3 e o10 R1, R3 et R4 ont les significations indiquées à la reven- dication 1; que,-dans une deuxième étape, on prépare le bromo-2 benzo- norbornène en traitant le composé de formule (IV) par la Nbromosuccinimide dans un mélange eau/acide-sulfurique, pour obtenir le bromo-2 benzonorbornène de formule (V) R1 Br (V)_ " 3 o R1, R3 et R4 ont les significations indiquées à la reven- dication 1, que l'on prépare ensuite l'organomagnésien du-composé de formule (V) et que l'on fait agir, sur l'organomagnésien ainsi obtenu, du chlorure de zinc pour obtenir l'organo- zincique correspondant; que, dans une troisième étape, on prépare, de façon connue, un composé de formule (VI) R A Br R o A, R, R' et R" ont les significations indiquées à la re- vendication 1; et que, dans une quatrième étape, on couple l'organozincique obtenu à la deuxième étape avec le composé de formule (VI) en présence d'un catalyseur au palladium ou au nickel pour obtenir le composé de formule (I). 9 - Composition médicamenteuse, caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé selon l'une des revendica- tions 1 à 7. \ - Composition selon la revendication 9, caracté- risée par le fait qu'elle est destinée au traitement des affections dermatologiques liées à un désordre de la kéra- tinisation (différenciation-prolifération) et des affections dermatologiques, ou autres, à composante inflammatoire et/ou immuno- allergique et, notamment, des acnés, de l'ichtyose et des états ichtyosiformes, de la maladie de Darier, des kérato- dermies palmo-plantaires, des leucoplasies et des états leucoplasiformes, de toutes proliférations dermatologiques bénignes ou malignes, du lichen et du psoriasis, au traitement de certaines affections rhumatismales telles que le rhumatisme psoriasi- que, ou au traitement d'atopies cutanée ou respiratoire. 11 - Composition selon l'une des revendications 9 ou 10, caractérisée par le fait que la concentration en composé(s) selon l'une des revendications 1 à 7 est comprise entre O,00o05 et 2 % en poids. 12 - Composition selon la revendication il, carac- térisée par le fait que la concentration pondérale en composé(s) selon l'une des revendications 1 à 7 est comprise entre 0,01 et 1 % en poids. 13- Composition selon l'une des revendications 9 à 12, caractérisée par le fait qu'elle est administrable par voie topique, notamment sous forme d'onguent, de gel, de crème, de pommade, de poudre, de teinture, de solution, de suspen- sion, d'émulsion, de lotion, de spray, de timbre et de tam- pons imbibés. 14 - Composition selon la revendication 13, présen- tée sous forme de solution, caractérisée par le fait qu'elle contient de 0,001 % à 0,3 % en poids de composé(s) selon l'une des revendications 1 à 7. - Composition selon la revendication 13, présen- tée sous forme de crème, caractérisée par le fait qu'elle contient de 0, 002 % à 0,5 % en poids de composé(s) selon l'une des revendications 1 à 7. 16 - Composition selon l'une des revendications 9 à 12, caractérisée par le fait gu'eile est utilisable par voie entérale. 17 - Composition selon la revendication 16, utili- sable par voie orale, caractérisée par le fait qu'elle est administrée à raison d'environ 2?g jusqu'à 2 mg de composé(s) selon l'une des revendications 1 à 7,par jour et par kg de poids corporel. 18- Composition selon l'une des revendications 9 à 12, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme de solution ou de suspension destinée a être administrée par voie parentérale. 19 - Composition selon la revendication 18, carac- térisée par le fait qu'elle est administrée à raison de 2j revendications 1 à 7, par jour et par kg de poids cor- porel. - Composition selon l'une des revendications 1-8 ou 19, caractérisée par le fait qu'elle contient, par ml de solution ou suspension, de 0,01 à 1- mg de com- posé(s) selon l'une des revendications 1 à 7. 21 - Composition selon la revendication 9, carac- t-risée par le fait que le support pharmaceutiquement acceptable de la composition renferme au moins un produit pris dans le groupe formé par de l'eau, de la gélatine, du lactose, de l'amidon, du talc, de la vaseline, de la gomme arabique, des polyalcoylèneglycols, du stéarate de magnésium, les diluants, les solvants, les épaississants, les liants et les charges. 22- Composition cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle contient, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé selon l'une des revendica- tions 1 à 7. 23 - Composition selon la revendication 22, caractérisée par le fait que le(s) composé(s) selon l'une des revendications 1 ' 7 est (ou sont) présent(s) à une concentration comprise entre 0,0005 et 2 % en poids et, de préférence, entre 0,01 et 1%. 24- Composition selon l'une des revendications :22 ou '23, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme de lotion, de gel, de crème, de savon ou de shampooing. - Utilisation d'une composition selon l'une des revendications 22 à 24 en hygiène corporelle et capillaire et, notamment, dans le traitement des peaux à tendance acnéique, des séborrhées, de la chute des cheveux, pour la repousse des cheveux, dans la protection contre les effets néfastes du soleil et pour le traitement des peaux physiuloglquement sèches. 26 - Composition selon l'une des revendications 9 à 24, caractérisée par le fait qu'elle contient des additifs inertes ou pharmacodynamiquement ou cosmétiquement actifs. 27 - Composition selon la revendication 26, caractérisée par le fait que les additifs sont pris dans le groupe formé par les agents hydratants, les agents anti-séborrhéiques, les antibiotiques, les agents favo- risant la repousse des cheveux, les agents anti-inflamma- toires, les caroténoides, les agents anti-psoriasiques, les agents de sapidité, les agents conservateurs, les agents stabilisants, les agents régulateurs d'humidité, les agents régulateurs de pH, les agents modificateurs de pression osmotique, les agents émulsionnants, les filtres UV-A et UV-B et les agents anti-oxydants.