Brevet FR2585246A1 — publié le 19870130

La présente invention concerne un nouveau procédé d'obtention de formes pharmaceutiques solides à libération prolongée constituées par l'utilisation d'un dérivé hydrophile et d'un tensio-actif anionique. Plusieurs brevets ont déjà décrit de nombreux procédés associant un principe actif avec un composant hydrophile uniquement: brevets belge numéro 783.661, U.S.A. numéro 4.248.856, français numéros 84.18.208, 83. 13.268, 83.04.751, 82.18.407, 77.09.055, 76.30.362, 72.19.993. Mais leur application est difficile pour des préparations à forte teneur en principe actif. D'autres brevets mentionnent l'utilisation seule de tensio-actifs anioniques, ces agents intervenant uniquement pour faciliter la libération complète du principe actif (brevets français numéros 82.13.613, 82.04.672 et 77.23.022). Nous avons trouvé maintenant un procédé permettant de réaliser des préparations galéniques solides à libération prolongée administrées par voie orale dont les cinétiques de dissolution peuvent être modulées à volonté et utilisables dans tout le tractus digestif donc à des pH de 1,5 à 7,0. Notre procédé met en oeuvre l'emploi simultané, avec le principe actif, d'un dérivé hydrophile et d'un tensio-actif anionique sulfonique. Le composant hydrophile constitue une matrice qui gonfle au contact de l'eau; le tensio-actif fixe le principe actif pour former un complexe principe actif-tensio actif soluble dans l'eau à tous les pH. Ce procédé intéresse tout principe actif cationique, soit très soluble, soit peu soluble dans l'eau. Il peut s'agir par exemple des sels de métoclopramide, de codéine, de dextrométhorphane, de quinine, de quinidine, de morphine et de ses dérivés etc... Notre étude a porté notamment sur le chlorydrate de métoclopramide, le phosphate de codéine, le chlorhydrate d'éthylmorphine, le sulfate de morphine, le bromhydrate de dextrométhorphane, le polygalacturonate de quinidine, le sulfate de quinine. Le dérivé hydrophile peut être une hydroxypropylméthylcellulose, une carboxyméthylcellulose sodique, une hydroxyéthylcellulose, une résine synthétique comme le carbopol, un alginate de sodium etc... Le tensio-actif anionique est le dioctyl sulfosuccinate de sodium. Il est à remarquer que ce composé n'est pas résorbé par l'organisme. Nous avons trouvé qu'en faisant varier les proportions de ces deux excipients, il est possible de moduler la cinétique de libération des principes actifs, tout en facilitant la technique de compression. En effet, l'agent hydrophile étant très volumineux, la présence du tensioactif permet d'en diminuer la quantité. 14ZDOTP ap 2m ç ap aauasuld ua (% z Zueuuasgzda 2m o0ú) auuaeom uaT4uenb o0 aun.nod ZTos 4(ailTeTun amioj eT ap aleo4 assem VI ap % g zueuasatda 2m z) aso1n11aUIXugam1Xdo2dLxoxp2,P apue, odut 9 ulTzubnb aun mnod 4Tos saeçiiTmrs uoT nlossTp ap sanb zuTD sap zuaToqo uos anb uaTq ailuow Fnb sazde-To I aqoueld wI aed sgzlsnTiI luos nualqel aD ap slzllnsal sao asolnlIaolllqmlXdo.d1 ..i1..DTD: _____________-;----- - ---------;- ------- i---- i-----__-__--;_- I------- - i----i I %1I i % H1 iI i à ààà-;_..-----_ - __ _;_ _ _ __ _ _ _ Sm L v i i zm Oú R Vm ç v 2Im 0 V i s1 S:uaT.dTzixe Xnap sep suo-îziodozd ap SUO TJ:t.TA */I (61 ou agdou:euldoia alou) aluvuinol allaled eI Q aSal ap alIaTPaT;o apoqlom nI led sanualqo uoTlnlossrp ap sanbTlguTD apTme. dolDoOgm ap aleip&qlolqo np aldmaxz 01 *Hd np sazuepuadapuT zuos uoFle1aqTl ap sanbTzuTo sel 'aino uâ ÀasTid ap qTun jed 2m O oQ I ap zurlnu;Tze-oTsuae ap avTzuvnb aun Oam '% oç e 01 ap IaTaeA inad s9uaTdToxa xnap sep itoz a2aeuaomnod au ÀuoTznlossTp ap sanbTzutD ç saluaalg;yp suoualqo snou 'allqdoapXq aTip ap luelsuoz xnel un mnod mnTpos ap azruT3onsojlns 143oTP op xnev slI îaae A zuesTev ue 'sanalITe 1ea alqeToaaddr a2eluene un aluasaidai -jaz '(alTelTun olnmuoj el op % O8 inbsnP) aluelziodurmT lTuenb ua lsa jtlos adTouTld al no seo sal suea 9MZS8Sz I i1 i 2m SI -i Àagpavolat lsa uoT-nlossTp ap enbpauTzD el snld luvzaoumc zsa s Tze-oJsua4 ua xnev el snId 'alTqdoopXq 9 ATztap ua U uezSUOo xnfl un JaAs axBT/lun elnmo0 -el SuBp mnTpos ap oauTzfnsojIns IXIoTp ep xne np uoji:uoj ua sanbT:IguTa sap UOazA el au9pjap ua uaeq lam 0O Tnb soade-To II eqzueId el xed siznsnIIT juos nuelqu a zap szuinsaa sae :solnliol gqalido:dXxoapH: Àmnypos ap ateuTr nsojlns Iúz:oTI i % E9 i % L i % 08 i % 68; % 6 i % L6 i H8 i i _______;------------i i-- ----- ------i--------- i--------- i---- i I % I I % 99 i% 69 i % LL i % ú8 i Z 16 i H9 i ---.........-- - -i-.........i.I-.------___- j _ _ i % 8ú i % 95 i % 19 i % Z9 i % OL i % SL i HR i -- - -- - -............i i-- - - -.........I.........;.....I----.... i % Z i I % 67 i TI i % i % Z9 i % 69 i Hú i i- _______..-I........._---------_I--------- i--------- i--- - i-.... i i % Z i % SE i % i % 9 i % i % Z9 i HZ i T I % 8i i % 9Z i % úú i % 98 i % E % TI i Hl i i;mOu 2mg'izismoú smçz;'9gi;moú gmGsimoú 2miu imog 8mz;imoe 2moi i ' Vi i i V i i V i - - V i î Fi oT i (9) i (S) i (i) i (0 i (Z) i (T) i -- - --à -- - - ---à - - --- à -.---- --à-- - --à-- - -- -à- - Àal qdoipzfq 9AT1ap ap zUusUOz xnUU un Unod JT:Iu-OTsuai ap xnfl np SUOeTiUA /z g ÀanbTuojIns _Tlau-oTsuez np uamaInas 2m ç'L ap aDuasaJd ue (aUzT.un amio ul ap % i'4I zueuesga:dea 2m 81) alqT.z sa:l 9,.p-uBnb aun mrod:os 'mnTpos ap azruTDunsojlns c slual dloxa xnap sep uolliodold ap suoTzt7inA sel 4a 3T-:o-oTsuel ap xnel np suoTzlTJiA seT 'Hd op suollz1eA sel uuluao8uov saesurTmTs sl2llnsa[ sap auuop lUO Z uo:eilnmao; ap d1l aumui el suep sa;lluT 'se;Tn43 sBadTou'Td sazlne sea uasmamalxa Huos e ZTos 'S'l Rd *III eqoueld el ad silzsnllu luos slelilnsai se-1 saursToa sanuazqo uotlnlosslp op senblzouTo seI 6'9 Rd l0os ''s HRd apTos natIFm ua 1tos 'Hd ap lueTpeag ua rios 'luewido ug i g 8 i %6L i g ZS i Z0 i 9 H8I1 I---------------- ----------------i---------------- ------------- --- i I % 69 i % L9 I Z TIL i %69 i H9 1 i - --i i---- i -- i %8g i X 9 I z T9 i % 19 I H? 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