Brevet FR2583638A1 — publié le 19861226

L'invention concerne des formes de présenta- tion ou d'administration solides, aptes à la conservation, revêtues d'une pellicule élastique. Les formes de présentation solides telles que les comprimés, les dragées revêtues d'une pellicule ou les granulés peuvent subir sous l'influence d'une humidité atmosphérique accrue et/ou d'une forte température am- biante, selon leur composition, des déformations gênan- tes, par exemple un gonflement, une rétraction ou des formations de crevasses, ceci bien que le principe actif de la forme de présentation reste non altéré. Chez les consommateurs ou les patients, ces déformations peuvent donner une impression négative et inspirer la répulsion. Pour éviter ces inconvénients, on a déjà tenté d'appli- quer en revêtement sur ces formes de présentation des pellicules ayant une certaine élasticité, consistant en particulier en produits polymères. On connaît déjà et on trouve dans le commerce de nombreux produits de revête- ment qui, toutefois, ne sont pas élastiques (cf. par exemple brevet des Etats-Unis n 4 140 756). On a maintenant trouvé avec surprise que l'on pouvait appliquer à partir d'un mélange tout à fait particulier d'hydroxypropylcellulose et de l'une ou l'au- tre de deux résines acryliques particulières, dans des proportions relatives de mélange déterminées, une pelli- cule de revêtement particulièrement élastique, apte à la conservation et qui se désagrège en solution aqueuse mais qui peut résister sans dommage à des fortes déformations du corps revêtu par cette pellicule. La forme de présentation solide, apte à la conservation, selon l'invention se distingue en ce qu'elle consiste en un corps moulé d'une substance active ou d'un mélange de substances actives et de produits auxiliaires, sensible à l'humidité et/ou à la température, et une pellicule de revêtement élastique, et se caractérise en ce que la pellicule de revêtement élastique, qui se désagrège en solution aqueuse, contient essentiellement: a) une fraction soluble dans l'eau consti- tuée de: à 60 % d'une hydroxypropylcellulose de poids moléculaire moyen 75000, et b) une fraction insoluble dans l'eau mais dispersable constituée de: à 20 % d'une résine acrylique, laquelle consiste elle-même: bl) en un copolymère acrylate d'éthyle- méthacrylate de méthyle, 70:30, de poids moléculaire 80000, ou bien b2) un copolymère acrylate de méthyle- méthacrylate de méthyle, 30:70 à 70:30, de poids moléculaire moyen 500000, à 60 % de lubrifiants, 0,5 à 5 % d'agents mouillants, et 0 à 5 % de plastifiants et le cas échéant des produits auxiliaires. Les indica- tions données ci-dessus s'entendent en % en poids. On préfère une forme de présentation solide portant en revêtement une pellicule élastique qui se désagrège en solution aqueuse et qui consiste en: a) une fraction soluble dans l'eau de 30 à 50 % d'hydroxypropyl- cellulose et b) une fraction insoluble dans l'eau de 8 à 18 % de résine acrylique, 30 à 50 % de lubrifiant, 1 à 2 % d'agent mouillant et 0 à 3 % de plastifiant. Parmi les corps moulés consistant en substance active et produits auxiliaires, on trouve en pharmacie les comprimés et granulés de compression usuels, qu'on peut préparer par des procédés connus. Les substances actives qui peuvent se déformer sous l'influence de l'humidité et/ou de la température sont par exemple le chlorure de potassium, par exemple sous la forme de comprimés selon EP-B1-0052 076 ou le Diclofenac sous la forme de compri- més au résinate selon EP-A2-0122 219. Les produits auxiliaires présents dans les corps moulés sont par exemple les échangeurs d'ions de type cationique ou anionique, par exemple de la poly- vinylpyrrolidone réticulée, de l'amidon, par exemple de l'amidon de mais, ou de l'amidon réticulé pour usage pharmaceutique, de la carboxyméthylcellulose réticulée pour l'usage pharmaceutique, de l'acide polyacrylique, des polyéthylèneglycols réticulés, des gommes naturel- les, par exemples la gomme adragante et les alginates. Parmi les autres substances actives, on citera en par- ticulier celles qui peuvent causer des douleurs gastri- ques chez les patients sensibles de l'estomac, par exemple le Pirprofen. Pour ce qui concerne la pellicule élastique appliquée en revêtement, parmi les hydroxypropylcelluloses de poids moléculaires 75000 qui conviennent, on citera en particulier le produit du commerce offert sous la marque Klucel L de la Firme Hercules Inc., Wilmington, Del. (Etats-Unis). Parmi les résines acryliques, on préfère: bl) en tant que copolymère acrylate d'éthyle- méthacrylate de méthyle, 70:30, le produit du commerce vendu sous la marque Eudragit E30D (à l'état de disper- sion aqueuse à 30 %) par la firme Rbhm Pharma GmbH, Darmstadt, R.F.A.; b2) en tant que copolymère acrylate de méthyle- méthacrylate de méthyle, 30:70 à 70:30, le produit du commerce vendu sous la marque Mamma-Resin 100 (sous forme de dispersion aqueuse à 31 %) par la Firme R6hm et Haas, Milan, Italie. Comme lubrifiants, on utilise par exemple du stéarate de magnésium, un aérogel de silice et plus spé- cialement le talc. Parmi les agents mouillants, on peut utili- ser par exemple un hydroxystéarate de glycéryle condensé avec un polyéthylèneglycol (par exemple le produit du commerce Cremophor RH 40) ou un ester de sorbitane et d'acides gras polyoxyéthyléné (par exemple le produit du commerce Tween 80). Lorsque la résine acrylique utilisée est le copolymère acrylate de méthyle-méthacrylate de méthyle, il faut également utiliser un plastifiant. Parmi les plasfifiants du commerce qui conviennent, on citera en particulier la Triacetin (triacétate de glycérol). Les additifs facultatifs contenus dans la pellicule de revêtement peuvent consister entre autres en pigments tels que des oxydes de fer colorés ou du dioxyde de titane, et/ou des substances aromatisantes, par exemple des agents édulcorants (par exemple la saccharine, le cyclamate de sodium ou un sucre). Tous les appareillages et/ou procédés convenant pour la dragéification avec application d'une-pellicule de revêtement conviennent pour la préparation de la forme de présentation selon l'inven- tion; c'est le cas en particulier des tambours à dra- géifier et des appareils à revêtir à couche tourbil- lonnaire. Les formes de présentation portant une pellicule de revêtement élastique qu'on obtient dans ces conditions ont les propriétés suivantes: la pellicule de revêtement se dissout déjà rapidement dans l'estomac du consommateur, de sorte que l'objet moulé libéré peut exercer son activité et répondre au but recherché. Les exemples qui suivent illustrent l'in- vention sans toutefois en limiter la portée;dans ces exemples, les indications de parties et de % s'entendent en poids sauf mention contraire. EXEMPLE 1 Composition Pour 1 (selon EP-A1 0 052 076) comprimé A. Noyaux Chlorure de potassium Eudragit E30D (substance solide) Aquacoat ECD (méthyl- cellulose, substance solide) Talc Aerosil 200 (silice) Avicel PH 101 (cellulose microcristalline) Polyplasdone XL (polyvinyl- pyrrolidone) Stéarate de magnésium B. Vernis Klucel L Eudragit E30D (substance solide) Cremophor RH 40 Talc Dioxyde de titane TOTAL 600 mg mg 44 mg 12 mg 2 mg 68 mg mg 4 mg 920 mg 14,8 mg 4,9 mg mg 8,8 mg 1,5 mg ,5 mg 950,5 mg Par lot de fabrication 6000 g 1400 g 440 g g g 680 g 500 g g 9200 g 148 g 49 g g 88 g g 305 g 9505 g PREPARATION A. NOYAUX Sur des cristaux de chlorure de potassium, on pulvérise un mélange d'Eudragit E30D (dispersion) au granulateur à cou- che tourbillonnaire (Aeromatik) à une température d'entrée d'air de 28 C. Après pulvérisation de la totalité du mé- lange en dispersion, on sèche les cristaux de KCl enrobés pendant 10 minutes environ au séchoir à couche tourbil- lonnaire à une température d'air d'entrée de 28 C. Aux cristaux de KC1 revêtus et séchés, on mélange pendant minutes le talc. On tamise le mélange sur un tamis à ouverture de maille de 1,5 à 2 mm afin d'éliminer les agglomérats éventuels. On ajoute l'Avicel PH 101, le Polyplasdone XL, l'Aerosil 200 et le stéarate de magnésium et on mélange pendant 10 minutes. On met le mélange à l'état de comprimés en forme de bâtonnets de dimension 17,4 x 8,6 mm sur une machine à former des comprimés du commerce (Kilian Pharma I). B. REVETEMENT PAR LE VERNIS 1. On dissout le Klucel L et le Cremophor RH 40 dans 1,2 kg d'eau déminéralisée. On ajoute le talc sous agi- tation puis on maintient ensuite en suspension pendant minutes environ jusqu'à obtention d'une dispersion homogène. Pour finir, on ajoute l'Eudragit E30D sous agitation. 2. On place les noyaux dans un tambour àvernir perforé (appareil du commerce Accela-Cota de 60 cm) et on vernit dans les conditions opératoires suivantes: Quantité d'air d'alimentation 300 m3/h Quantité d'air évacuée 500 m3/h Température de l'air d'entrée 35 à 50 C Vitesse de rotation du tambour 12 tours /mn Pompe pompe à pression de tuyau souple Tuyère 1-7 Clapet d'air 170 g Pression de pulvérisation 2 bars Température des noyaux 25 à 40 C TEST DE STABILITE Les comprimés conservés en atmosphère humide (30 C, 80 % d'humidité relative, 1 semaine) augmentent de volume de %. Mais la pellicule de revêtement se révèle élastique de sorte que sur les comprimés, le vernis ne présente ni crevasses ni cloques. EXEMPLE 2 COMPOSITION A. Noyaux (pour 1000 comprimés) (selon EP-A-2 0 122 219) Diclofenacsodium 100 g Cholestyramine pour usage pharmaceutique 200 g Avicel PH 101 37 g Aerosil 200 3,4 g Stéarate de magnésium 2,6 g 343,0 g B. Vernis (pour 1000 comprimés) Copolymère acrylate de méthyle-méthacrylate de méthyle (substance solide) 5,5 g Triacetin (produit du commerce) 0,7 g Klucel L 5,7 g Cremophor RH 40 0,6 g Talc 11,0 g PREPARATION A. NOYAUX On dissout 100 g de Diclofenac-sodium dans litres d'eau déminéralisée puis on répartit lentement dans cette solution 200 g de cholestyramine (dimension de grains 80 gm). On agite le mélange pendant 12 heures environ à 50 C. On filtre le résinate de matière active et on sèche à 50 C sous vide jusqu'à poids constant. Les autres composants solides sont d'abord passés au travers d'un tamis à ouverture de maille de 0, 6 mm puis mélangés pendant 10 minutes environ. On met ce mélange à l'état de noyaux bombés sur les deux faces pesant environ 343 mg et à un diamètre de 10 mm sur une machine à comprimés à excentrique (machine du commerce Kilian EKO). Chaque comprimé contient la substance ac- tive en quantité correspondant à 100 mg de Diclofenac- sodium. B. REVETEMENT DE VERNIS 1 ) On dissout le Klucel L et le Cremophor RH 40 dans 110 g d'eau déminéralisée. On ajoute le talc sous agitation et en mélange pendant 15 minutes environ, jusqu'à homogénéité complète. Pour terminer, on ajoute le copolymère acrylate de méthyle-méthacrylate de méthyle (à l'état de dispersion à 30 %) et la triacetin sous agitation. 2 ) Sur les noyaux, on pulvérise à l'appa- reil à revêtir à couche tourbillonnaire (Aeromatic Strea 1) le vernis à une température d'entrée d'air de 20 C. Lorsqu'on a pulvérisé tout le mélange en dispersion, on sèche les noyaux enrobés pendant 10 minutes environ au séchoir à couche tourbillonnaire à une température d'en- trée d'air de 30 C. TEST DE STABILITE Il se déroule comme décrit dans l'Exemple 1 et donne les mêmes résultats. REVENDICATIONS 1.- Forme de présentation solide, apte à la conservation, consistant en un corps moulé d'une substance active ou d'un mélange de substances actives et de pro- duits auxiliaires, sensible à l'humidité et/ou à la température, et une pellicule de revêtement élastique, caractérisée en ce que la pellicule de revêtement élasti- que, qui se désagrège en solution aqueuse, contient essentiellement: a) une fraction soluble dans l'eau constituée de: à 60 % d'hydroxypropylcellulose de poids moléculaire moyen 75000, et b) une fraction insoluble dans l'eau constituée de: 5 à 20 % d'une résine acrylique consistant elle-même en: bl) un copolymère acrylate d'éthyle- méthacrylate de méthyle, 70:30 de poids moléculaire moyen 80000, ou b2) un copolymère acrylate de méthyle-métha- crylate de méthyle, 30:70 à 70:30 de poids moléculaire moyen 500000, à 60 % de lubrifiants, 0,5 à 5 % d'agents mouillants, et 0 à 5 % de plastifiants, et le cas échéant d'autres produits auxiliaires. 2.- Forme de présentation selon la revendi- cation 1, caractérisée en ce que la pellicule de revête- ment contient essentiellement: a) une fraction soluble dans l'eau constituée de 30 à 50 % d'hydroxypropylcellulose, et b) une fraction insoluble dans l'eau constituée de: 8 à 18 % de résine acrylique, à 50 % de lubrifiants, 1 à 2 % d'agents mouillants, et 0 à 3 % de plastifiants. 3.- Procédé de préparation de la forme de présentation selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on applique sur le corps moulé un revêtement d'une pellicule élastique se désagrégeant en solution aqueuse et qui consiste essentiellement en: a) une fraction soluble dans l'eau constituée de: à 60 % d'hydroxypropylcellulose de poids moléculaire moyen 75000, et b) une fraction insoluble dans l'eau constituée de: à 20 % d'une résine acrylique, consistant elle-même en: bl) un copolymère acrylate d'éthyle- méthacrylate de méthyle, 70:30, de poids moléculaire moyen 80000, ou b2) un copolymère acrylate de méthyle- méthacrylate de méthyle, 30:70 à 70:30, de poids moléculaire moyen 500000, à 60 % de lubrifiants, 0,5 à 5 % d'agent mouillants, et 0 à 5 % de plastifiants, et le cas échéant d'autres produits auxiliaires. 4.- Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que la pellicule de revêtement consiste essentiellement en: a) une fraction soluble dans l'eau constituée de: % à 50 % d'hydroxypropylcellulose, et b) une fraction insoluble dans l'eau cons- tituée de:8 à 18 % de résine acrylique, à 50 % de lubrifiants, 1 à 2 % d'agents mouillants, et 0 à 3 % de plasfiants. 5.- Utilisation d'une pellicule de revêtement élastique, caractérisée en ce que la pellicule de revête- ment élastique, se désagrégeant en solution aqueuse, contient essentiellement: a) une fraction soluble dans l'eau de 20 à 60 % d'hydroxypropylcellulose de poids moléculaire moyen 75000; et b) une fraction insoluble dans l'eau de à 20 % d'une résine acrylique constituée de: bl) un copolymère acrylate d'éthyle- méthacrylate de méthyle, 70:30, de poids moléculaire moyen 80000, ou b2) un copolymère acrylate de méthyle- méthacrylate de méthyle, 30:70 à :30, de poids moléculaire moyen 500000; 20 à 60 % de lubrifiants, 0,5 à 5 % d'agents mouillants, et 0 à 5 % de plastifiants et le cas échéant, d'autres produits auxiliaires, pour la préparation d'une forme de présentation solide, apte à la conservation, consistant en un corps moulé d'une substance active ou d'un mélange de substances actives et de pro- duits auxiliaires, sensible à l'humidité et/ou la tempé- rature, et une pellicule de revêtement élastique. 6.- Utilisation selon la revendication 5, caractérisée en ce que la pellicule de revêtement élas- tique contient essentiellement: a) une fraction soluble dans l'eau de 30 à 50 % d'hydroxypropylcellulose et b) une fraction insoluble dans l'eau de: 8 à 18 % de résine acrylique, à 50 % de lubrifiants, 1 à 2 % d'agents mouillants, et 0 à 3 % de plastifiants.