Brevet FR2577222A1 — publié le 19860814

La présente invention concerne un procédé pour la préparation d'un dérivé de pyrrolidine. Plus particulièrement, l'invention concerne un nouveau procédé pour La préparation du composé de formule (I) qui est utile pour abaisser la pression sanguine et éviter l'hypertension: O - CH3 -CH - C - N- COOH (I) CH2SH De nouveaux procédés pour la préparation du composé de formule (I) ont été étudiés par de nombreux inventeurs. Par exemple, un procédé pour la préparation de la substance désirée par désacylation de la N-(D-a-méthyl-3-acétylthiopropionyl)-L- proline avec de l'ammoniac alcoolique est décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 297 282. Un procédé qui comprend la réaction de l'acide 1-(3- bromo-(2S)-méthylpropionyl)-pyrrolidine-(2S)-carboxytique avec du thiosulfate de sodium pour obtenir le sel de Bunte et l'hydrotyse du sel de Bunte avec l'acide chlorhydrique pour produire la subs- tance désirée est décrit dans le brevet japonais non examiné n 56-100760. Les dérivés de pyrrolidine sont connus et peuvent être obtenus selon des modes opératoires décrits dans Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 046 889. On traite un ester atky- lique de 1-(3-alkylcarbonylthio-2-méthylpropionyl)-L-proline avec de l'anisole et de l'acide trifluoroacétique pour obtenir l'acide libre. On soumet l'acide libre ainsi obtenu à une ammoniolyse avec de l'ammoniac alcoolique ou une solution concentrée d'hydroxyde d'ammonium ou on l'hydrolyse par réaction avec une solution d'un hydroxyde de métal alcalin pour obtenir la 1-(3-mercapto-2-méthyl- propionyl)-L-proline désirée. Les procédés connus précités ont pour inconvénients que le sulfure n'est pas facilement réduit et que le rendement de production n'est pas très élevé. L'invention supprime ces incon- vénients et fournit un nouveau procédé avantageux pour la prépara- tion du composé de formule (I). L'invention fournit donc un procédé pour La prépa- ration du composé de formule (I) qui comprend la réaction du com- posé de formule (III) avec le composé de formule (IV) pour obtenir le composé de formule (II) puis la réaction du composé de formule (II) avec une base pour fournir le composé de formule (I). S O (R) - Y - C - S - CH - CH-C- COOH (II) CH3 X-CH2-CH -- N- COOH (III) CH3 S MS S - - Y - (R) (IV) n o X est un bromo ou un chloro, Y est un atome d'oxygène ou d'azote, R est un groupe alkyle inférieur en C1 à C5, n est un entier ayant une valeur de 1 ou 2 (si Y est l'azote n est 2 et si Y est l'oxygène n est 1), M est un atome de sodium ou de potassium. De plus, l'invention fournit un nouveau procédé efficace pour l'obtention du composé de formule (I) dans lequel on soumet le composé de formule (II) à une hydrolyse ou une hydrazi- nolyse ou à une réaction avec l'éthylènediamine. Dans le cas de l'hydrolyse, on utilise une base telle que le carbonate de sodium, l'hydroxyde de sodium, le carbo- nate de potassium, l'hydroxyde de potassium ou l'ammoniac liquide en une quantité de 1 à 5 moles par mole du composé de formule (II). Le solvant utilisé dans la réaction est l'eau, le méthanol, l'étha- nol, l'isopropanol, l'acétone, le 1,4-dioxanne, le tétrahydrofuranne, le N,N-diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou un solvant mixte constitué d'eau et dudit solvant organique. La température de réaction est entre 40 et 130 C. Dans le cas de l'hydrazinolyse, on met le composé de formule (II) en contact avec de l'hydrazine anhydre ou de l'hydrate d'hydrazine dans un solvant réactionnel pour former Le composé de formule CI). On peut utiliser d'hydrazine anhydre ou l'hydrate d'hydrazine en une quantité de 1 à 5 moles parmole du composé de formule (II). La réaction peut être effectuée à une température comprise entre 40 et 130 C. On peut utiliser dans cette hydrazi- nolyse le même solvant que celui utilisé dans l'hydrolyse. Egalement, dans le cas o on fait réagir l'éthylène- diamine avec le composé de formule (II) pour obtenir le composé de formule (I), on utilise une quantité de 1 à 10 moles de L'éthylène- diamine par mole du composé de formule (II) à une température com- prise entre 10 et 80 C. Les solvants utilisés dans la réaction comprennent le tétrachlorure de carbone, le chloroforme, le chlorure de méthy- lène, l'acétate d'éthyle, le tétrahydrofuranne, Le 1,4-dioxanne ou des alcools, et, dans certains cas, la réaction est effectuée en l'absence de solvant. Le composé de formule (II) de l'invention est pré- paré par réaction d'une mole du composé de formule (III) avec 1 à 3 moles du composé de formule (IV) dans un solvant en présence d'une base. Le solvant peut être le même que celui utilisé dans l'hydrolyse, par exemple l'eau, te méthanol, l'éthanol, l'isopro- panol, etc. La base utilisée peut être une base minérale telle que l'hydrogénocarbonate de sodium, le carbonate de sodium, l'hydroxyde de sodium, l'hydrogénocarbonate de potassium, Le carbonate de potassium, l'hydroxyde de potassium ou l'acétate de sodium ou une base organique telle que la pyridine ou la triéthylamine. La base peut être utilisée en une quantité de 0,5 à 2,5 moles par mole du composé de formule (III). La réaction peut être effectuée à une-température comprise entre 35 et 120 C pendant une période de 30 minutes à heures. Dans la mise en pratique du procédé de l'invention, pour obtenir le produit désiré on peut effectuer La séparation, la cristallisation et la purification finale selon Les modes opéra- toires décrits dans les exemples suivants. L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants. Exemple 1 - On dissout 5,64 g d'acide 1-[3-bromo-2S-méthylpro- pionyl]-pyrrolidine-2S-carboxylique dans 40 ml d'eau distillée et on ajoute 4,96 g de diéthyldithiocarbamate de sodium. On chauffe le mélange entre 80 et 85 C et on agite pendant 4 heures à cette température puis on refroidit à la température ordinaire. On ajuste le pH à 1,0 avec de l'acide chlor- hydrique concentré. On extrait ensuite deux fois le mélange avec ml de chlorure de méthylène, on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on distille sous pression réduite. On ajoute à ce résidu, 9,8 g d'hydroxyde de potas- sium dissous dans 35 ml d'eau distillée puis on porte à reflux pendant 8 heures. On lave deux fois le mélange avec 20 ml d'éther éthylique et on ajuste le pH à 1,0 avec de l'acide chlorhydrique concentré à la température ordinaire puis on extrait deux fois avec ml de chlorure de méthylène et on lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on distille sous pression réduite. On ajoute à ce résidu 50 ml d'H2S04 1 N et 0,1 g de poudre de zinc et on agite pendant 2 heures à la température ordinaire. On lave deux fois le mélange avec 10 mt d'éther éthylique puis deux fois avec 45 ml d'acétate d'éthyle et on sèche la couche organique extraite, on filtre et on distille sous pression réduite pour obtenir un résidu huileux. On ajoute le résidu huileux ainsi obtenu à 4 ml d'acétate d'éthyle et 5 ml d'éther éthylique et on agite pendant une heure à la température ordinaire puis on sépare le précipité par filtration, on lave et on sèche pour obtenir 3,95 g d'acide 1-[3-mercapto-2S-méthyl- propionyl]-pyrrolidine-2S-carboxylique. F.: 103 -104 C []5 = -129,50 (c = 1,0; éthanol). [aD Exemple 2 On dissout 2,82 g d'acide 1-[3-bromo-2S-méthyl- propionyl]-pyrrolidine-2S-carboxylique dans 40 ml d'éthanol et on ajoute à cette solution 2,4 g de diméthyldithiocarbamate de sodium. On porte le mélange à reflux pendant 6 heures puis on refroidit à la température ordinaire et on filtre. On ajoute 10 ml d'hydrate d'hydrazine à ce filtrat et on porte à reflux jusqu'à ce que toute la diméthylamine soit chassée puis on distille sous pression réduite. On ajoute 35 ml d'eau distillée au résidu obtenu et on ajuste le pH à 1,0 avec de l'acide chlorhydrique concentré. On lave ensuite trois fois le mélange avec 10 ml d'éther éthylique, on extrait deux fois avec 40 mI d'acétate d'éthyle et on sèche la couche organique extraite, on filtre et on distille sous pression réduite pour obtenir 2,1 g d'un résidu huileux. On ajoute le résidu huileux ainsi obtenu à 2 mI d'acétate d'éthyle et 3 ml de n-hexane et on agite pendant 2 heures puis on sépare le précipité par filtration et on lave avec du n- hexane puis on sèche pendant une nuit pour obtenir 1,8 g d'acide 1-[3mercapto-2S-méthylpropionyl]-pyrrolidine-2S-carboxylique. F.: 103 -104 C []?25 = -129,8 (c = 1,0; éthanol). Exemple 3 On dissout 2,23 g d'acide 1-[3-chloro-2S-méthyl- propionyl]-pyrrolidine-2S-carboxylique dans 30 ml d'acétone et on ajoute 1,76 g de xanthogénate de potassium à cette solution. On porte le mélange à reflux pendant 10 heures puis on filtre pour éliminer le précipité. On distille le filtrat sous pression réduite puis on ajoute 50 ml d'acétate d'éthyle et 15 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium et on sépare la couche. On sèche la couche organique sur sulfate de magnésium puis on distille sous pression réduite. On ajoute au résidu ainsi obtenu 3,5 ml d'éthylène- diamine et on agite le mélange pendant 3,5 heures à une température de 30 C sous un courant d'azote sec. On refroidit le méLange à la température ordinaire et on ajuste le pH à 1,0 avec de L'H2S04 à % puis on ajoute 0,05 g de poudre de zinc et on agite pendant 2 heures à la température ordinaire. On lave le mélange avec de l'éther éthylique et on extrait deux fois avec 35 ml d'acétate 6. d'éthyle, on lave avec une solution saturée de chlorure de sodium et on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on distille sous pression réduite pour obtenir 1,0 g d'acide 1-[3-mercapto-2S- méthylpropionyl]-pyrrolidine-2S-carboxylique. F.: 103 -105 C [(]25 = -128,8o (c = 1,0; éthanol). Exemple 4 On dissout 2,23 g d'acide 1-[3-bromo-2S-méthyl- propionyl]-pyrrolidine-2S-carboxylique et 0,4 g d'hydroxyde de sodium dans 30 ml d'une solution aqueuse d'acétone à 50 % et on ajoute à cette solution 1,8 g de xanthogénate de potassium. On porte le mélange à reflux pendant 8 heures puis on distille sous pression réduite pour chasser l'acétone. En maintenant le mélange à la température ordinaire, on ajuste le pH à 1,0 avec de l'acide chlorhydrique concentré. On extrait le mélange, dont le pH a été ajusté, avec 35 ml de chlorure de méthylène. On sèche la couche orga- nique extraite sur sulfate de magnésium puis on distille sous pression réduite pour obtenir un résidu. On ajoute 3,6 ml d'éthylènediamine au résidu ainsi obtenu et on agite le mélange pendant 3 heures à une température de 35 C sous un courant d'azote sec. On refroidit le mélange à la température ordinaire et on ajuste le pH à 1,0 avec de l'acide sulfurique à 15 % et on agite pendant I heure. On lave ensuite le mélange avec de l'éther éthylique et on extrait deux fois le mélange avec 40 ml de chlorure de méthylène. On sèche ensuite la couche organique séparée, on filtre et on distille sous pression réduite. On ajoute le résidu huileux ainsi obtenu à 3 ml d'éther et 2 ml d'acétate d'éthyle et on agite pendant 2 heures à la température ordinaire puis on sépare par filtration et on sèche pendant une nuit à une température de 40 C pour obtenir 1,6 g d'acide 1-[3-mercapto-2S-méthylpropionyl]-pyrrolidine-2S- carboxylique. F.: 103,5 C-105 C []J25 = _130,0 (c = 1,0; éthanol). D Bien entendu, diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de L'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limi- tatifs sans sortir du cadre de l'invention. REVENDICATIONS 1. Procédé pour préparer le composé de formule (I) CH3-CH C -C-OOH (I) CH2SH caractérisé en ce que l'on fait réagir le composé de formule (III) avec le composé de formule (IV) pour obtenir le composé de formule (II): s O Il t, (R) -Y - C-S - C2 - C -N COOH (II) n2 CH3 I X -CH - CH -C-N OOH (III CH3 S MS C -- Y- (R) (IV) n o, X est un bromo ou un chloro, Y est un atome d'oxygène ou d'azote, R est un groupe alkyle inférieur en C1 à C5, n est un entier ayant une valeur de 1 ou 2 (si Y est l'azote, n est 2 et si Y est l'oxygène, n est 1), M est unaome de sodium ou de potassium; puis on soumet le composé de formule (II) à une hydrolyse ou une hydrazinolyse ou à une réaction avec l'éthylènediamine pour obtenir le composé de formule (I). 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction entre le composé (III) et le composé (IV) dans un solvant tel que l'eau, le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, l'acétone, le 1,4-dioxanne, le tétrahydrofuranne, le N,N-diméthyl- formamide ou Le diméthylsulfoxyde ou une de leurs solutions aqueuses. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que L'on fait réagir le composé de formule (IV) à raison de 1 à 3 moles par mole du composé de formule (III). 4. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la température de réaction est entre 35 et 120 C et la durée de réaction est entre 30 min et 20 h. 5. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on utilise une base telle que l'hydrogénocarbonate de sodium, le carbonate de sodium, l'hydroxyde de sodium, l'hydrogénocarbonate de potassium, le carbonate de potassium, L'hydroxyde de potassium, l'acétate de sodium, la pyridine ou la triéthylamine en une quantité de 0,5 à 2,5 moles par mole du composé de formule (III). 6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que L'on effectue l'hydrolyse du composé (II) en utilisant une base telle que l'hydroxyde de potassium, le carbonate de potassium, l'hydroxyde de sodium, le carbonate de sodium ou l'ammoniac liquide. 7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue l'hydrazinolyse du composé (II) en utilisant l'hydrazine anhydre ou l'hydrate d'hydrazine en une quantité de I à 5 moles par mole du composé de formule (II). 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'on effectue l'hydrazinolyse à une température entre 40 et 130 C. 9. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'éthyLènediamine en une quantité de 1 à 10 moles par mole du composé de formule (II). 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à une température entre 10 et 800C. 11. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction en présence ou en l'absence d'un solvant tel que le tétrachlorure de carbone, le chloroforme, le chlorure de méthylène, l'acétate d'éthyle, le tétrahydrofuranne, le 1,4-dioxanne ou des alcools.