Brevet FR2584720A1 — publié le 19870116

La présente invention concerne un procédé de préparation de dérivés N- méthylés de l'ergoline de formule générale: CH N-CH3 R 2 1 3 dans laquelle R1 représentant un radical carboxy ou alcoyloxycarbo- nyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, - R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy, R3 repré- sente un atome d'hydrogène ou bien forme avec R2 une liaison et R1 représentant un radical hydroxyméthyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy et R3 représente un atome d'hydro- gène. Les produits de formule générale (I) sont des intermé- diaires particulièrement intéressants pour préparer des composés à activité pharmacologique tels que des vasodilatateurs périphériques et cérébraux (nicergoline) ou des antimigraineux (méthysergide, métergoline). Il est connu, de manière générale, de réaliser la méthy- lation d'un noyau indolique au moyen d'un agent de méthylation choisi parmi les halogénures de méthyle ou le sulfate de diméthyle en présence d'une base choisie parmi les hydroxydes, hydrures, amidures ou alcoolates de métaux alcalins ou les dérivés organo-métalliques tels que les dérivés organo-magnésiens ou organo-lithiens [cf. M.G. Reinecke, J. Org. Chem., 37 (20) 3066 (1972)]. Cependant cette technique ne donne pas des résultats satisfaisants lorsque le noyau indolique porte des substituants azotés ou hydroxylés. Dans le brevet français 1 359 563 est décrite la méthy- lation de l'atome d'azote du noyau ergoline par action d'un halogé- nure de méthyle dans l'ammoniac liquide en présence de potassium métallique. Dans les demandes de brevets allemands DE 2 618 033 et DE 3 007 196 est décrite la méthylation d'une aniline au moyen de carbonate de méthyle à une température comprise entre 180 et 250 C ou au moyen de carbonate de méthyle et d'iodure de méthyle à une tempe- rature voisine de 150 C. Dans la demande de brevet francais FR 2 478 639 est décrite la méthylation d'un dérivé particulier de l'indole, l'[(indolyl-3)-2 éthyl]- 1 pyrrolidone-2, au moyen de carbonate de méthyle en présence d'hydrure de sodium par chauffage pendant 6 heures à la température de reflux du tétrahydrofuranne. Cependant l'application de ce procédé à la méthylation de dérivés de l'ergoline ne conduit pas à des résultats satisfaisants. I1 a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que les dérivés de l'ergoline de formule générale (I) peuvent être obtenus par méthylation d'un dérivé de l'ergoline de formule générale: CHN3 -H R2 R1 3 dans laquelle R1, R2 et R3 sont définis comme précédemment, au moyen de carbonate de méthyle en présence d'un agent basique choisi parmi les hydrures ou alcoolates de métaux alcalins tels que les hydrures ou alcoolates de sodium ou de potassium en opérant dans un solvant aprotique apolaire en présence d'un catalyseur de transfert de phase choisi parmi les sels quaternaires tels que le chlorure de tétra- butylammonium, éventuellement en présence d'agents séquestrants tels que les éthers-couronnes ou les séquestrants de formule générale: N[CH2CH2(OCH2CH2)nOCH3]3 dans laquelle n est égal à 1,2 ou 3. La température de mise en oeuvre du procédé est généra- lement comprise entre 0 et 100 C et, de préférence, entre 40 et 60 C. Comme solvants aprotiques apolaires peuvent être utilisés les éthers, les esters, les nitriles ou les hydrocarbures aromati- ques. Par ailleurs, le procédé peut être mis en oeuvre dans le carbonate de méthyle lui-m2me qui joue le r8le de solvant et qui, compte tenu de son point d'ébullition relativement bas (90 C), peut être facilement éliminé. Le procédé selon l'invention permet de réaliser la réaction de méthylation dans des conditions douces en utilisant des produits plus facilement manipulables que les autres agents de méthylation (halogénures de méthyle, sulfate de diméthyle), le carbonate de méthyle étant, en particulier, beaucoup moins toxique. Lorsque le noyau ergoline est substitué par des fonctions amine tertiaire ou alcool primaire, il ne se produit pas, comme avec les autres agents de méthylation connus, de réactions secondaires de quaternisation de l'amine tertiaire ou d'éthérification de l'alcool primaire. Cependant dans ce dernier cas il peut être avantageux de traiter le produit de la réaction par une base telle que la soude avant d'isoler le produit final. Lorsque le noyau ergoline est substitué par une fonction ester, en particulier une fonction ester méthylique, la fonction ester se trouve être préservée de réaction de saponification dans les conditions de mise en oeuvre du procédé selon l'invention. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique. EXEMPLE I -- Une solution de 314 mg de méthoxy-10a lumilysergate de méthyle (10-3 mole) dans 25 cm3 de carbonate de méthyle est versée dans un réacteur de 16.10-3 mole de méthylate de sodium et 1,75.10-3 mole de chlorure de tétrabutylammonium. Le mélange réactionnel, maintenu à l'abri de l'humidité, est agité pendant 24 heures à une température voisine de 20 C. Le dosage du mélange réactionnel par chromatographie liquide à haute performance montre qu'il contient 0,8.10-3 mole de N-méthyl méthoxy-10a lumilysergate de méthyle. Le taux de transformation est de 97 %. EXEMPLE 2 A une solution de 943 mg de méthoxy-10a lumilysergate de méthyle (3 m. moles) dans 100 cm3 de carbonate de méthyle sont ajoutés successivement 1, 5 m.mole de chlorure de tétrabutylammonium et 24 m.moles de méthylate de sodium. Le mélange réactionnel, maintenu à l'abri de l'humidité, est agité pendant 3 heures 30 minutes à 60 C. Le mélange réactionnel contient alors 2,83 m.moles de N-méthyl méthoxy-lOa lumilysergate de méthyle, ce qui correspond à un rendement de 94 %. Le taux de transformation du méthoxy-10a lumilysergate de méthyle est de 98,5 %. On ajoute au mélange réactionnel 24 m.moles d'acide acé- tique puis filtre sur silice. On isole ainsi le N-méthyl méthoxy-10a lumilysergate de méthyle dont les caractéristiques sont confirmées par le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton et par chromatographie liquide à haute performance. EXEMPLE 3 On met en suspension 268 mg de méthoxy-10a lumilysergol (1 m.mole) dans 30 cm3 d'un mélange de carbonate de méthyle et de tétrahydrofuranne (1-1 en volumes). On ajoute alors 8 m.moles de méthylate de sodium et 2 m.moles de chlorure de tétrabutylammontum. Le mélange réactionnel est agité pendant 5 heures à 60 C. Les sol- vants sont évaporés sous pression réduite puis on ajoute 30 cm3 d'un mélange méthanol-eau (4-1 en volumes). La solution hydrométhanolique est chauffée à 60 C pendant 3 heures. Le N-méthyl méthoxy-10a lumilysergol est isolé après précipitation par addition d'eau à une température voisine de 10 C. Le rendement en N-méthyl méthoxy-10a lumilysergol est de 96 %. Le taux de conversion du méthoxy-10a lumilysergol est de 98 %. La structure du produit obtenu est confirmée par le spectre de résonance magnétique nucléaire et par chromatographie liquide à haute performance. EXEMPLE 4 On opère dans les conditions décrites dans l'exemple 2 mais en utilisant: - méthoxy-10a lumilysergate de méthyle................. 1 m.mole carbonate de méthyle................................. 8 cm3 - chlorure de tétrabutylammonium....................... 0,02 m.mole - méthylate de sodium.................................. 8 m.moles Après 22 heures de chauffage à 60 C, il se forme 0,72 m.mole de N-méthyl méthoxy-10a lumilysergate de méthyle avec un rendement de 72 %. REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation de dérivés N-méthylés de l'ergo- line de formule générale: R1 R3 dans laquelle R1 représentant un radical carboxy ou alcoyloxycarbo- nyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy et R3 repré- sente un atome d'hydrogène ou bien forme avec R2 une liaison et R1 représentant un radical hydroxyméthyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy et R3 représente un atome d'hy- drogène, par action du carbonate de méthyle en présence d'un agent basique sur un produit de formule générale: dans laquelle R1, R2 et R3 sont définis comme risé en ce que l'on opère dans un solvant présence d'un catalyseur de transfert de phase agent séquestrant. précédemment, caracté- aprotique apolaire en et éventuellement d'un 2 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le solvant est choisi parmi les éthers, les esters, les nitriles ou les hydrocarbures aromatiques. 3 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le solvant est le carbonate de méthyle. 4 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le catalyseur de transfert de phase est choisi parmi les sels quater- naires. - Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que le catalyseur de transfert de phase est le chlorure de tétrabutyl- ammonium. 6 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'agent séquestrant est choisi parmi les éthers-couronnes ou les produits de formule générale: N[CH2CH2(OCH2CH2)nOCH3]3 dans laquelle n est égal à 1, 2 ou 3. 7 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 6 caracté- risé en ce que la température est comprise entre 0 et 100 C.