Brevet FR2584406A1 — publié le 19870109

-1 NOUVELLES TETRALINES, LEURS PROCEDES DE PREPARATION, LEUR UTILISATION POUR LA PREPARATION DES ANTHRACYCLINONES ET NOUVEAUX GLYCOSIDES (ANTHRACYCLINES) OBTENUS A PARTIR DE CES ANTHRACYCLINONES La présente invention est relative à de nou- velles tétralines, à leurs procédés de préparation, à leur utilisation pour la préparation des anthracyclinones, aux nouveaux glycosides (anthracyclines) obtenus à partir de ces anthracyclinones, ainsi qu'aux médicaments contenant ces glycosides. La Demanderesse,poursuivant l'étude entreprise concernant la synthèse de nouveaux glycosides de grande valeur thérapeutique (cf notamment le brevet français N 84 03634 de la Demanderesse),a mis au point un nouveau et économiquement très intéressant procédé de préparation des tétralines chirales précurseurs des aglycones, indispensables pour la préparation des nouvelles anthracyclines. Elles peuvent également servir à préparer (cf. produits I à IV ci-après) la déméthoxy-4 dau- nomycinone (III) ou la déméthoxy-4 adriamycinone (IV), lesquel- les couplées à la daunosamine ou amino-3 tridésoxy-2,3,6 L lyxohexopyranose donnent les déméthoxy-4 daunorubicine et adriam ycine qui sont plus actives et moins toxiques que les molécules parentes OH OH 0 OH R 0 HI1 O OH OH R Produit I: R = H Produit III: R = COCH3 Produit II: R = desoxy-2 L fucose. Produit IV: R = COCH2OH cf par exemple F. ARCAMONE et al. Cancer Treat. Rep.,60,829 (1976) J. La présente invention a par conséquent pour -objet les tétralines contenant au moins un carbone chiral et répondant à la formule (V) ciaprès, R! (V) R 2 3 dans laquelle, R1 et R2 représententun atome dhydrogène, ou un atome d'halo- gène ou le groupe OCH3, à la condition qu'un des deux substituants (R1 ou R2) doit obligatoirement repré- senter OCH3, et R3 représente un atome d'hydrogène ou le groupe OR', R' étant de l'hydrogène ou un groupe protecteur d'hydroxyle. Ces tétralines conformes à l'invention, consti- tuent en effet des intermédiaires clefs à partir desquels on peut élaborer des anthracyclinones naturelles ou non. Grâce à la chiralité présente (marquée par *) on aboutit toujours à des anthracyclines pharmacologiquement actives et on éviter comme c'est le cas pour les autres tétra- lines [cf, par exemple de travaux de K.. Tamoto et al. Chem. Pharm. Bull 32 4328 (1984)1,la résolution d'un produit racémi- que, ou une synthèse asymétrique toujours difficile, ou encore l'utilisation d'auxiliaires chiraux, lesquels procédés sont coûteux et délicats à mettre en oeuwre. La tétraline chirale conforme a la présente invention évite tous ces inconvénients et permet d'aboutir d'une manière quasi certaine à des anthra- cyclines pharmacologiquement actives. En effet, les tétralines conformes à l'inven- tion donnent au niveau des futures anthracyclines un carbone 9(S) et éventuellement - dans le cas d'un second carbone chiral - un carbone 7(S). Ces deux configurations sont celles des molécules naturelles, seules actives par opposition à leurs énantiomères ou leurs diastéréoisomères. En outre, la présence du cycle isopropylidénique entre l'OH tertiaire et l'OH du groupe hydroxyméthyle porté par le même carbone, permet une protection simple du groupe hydroxyméthyle lors des étapes de glycosidation et un contrôle stéréochimique aL, puisque les seuls glycosides obtenus sont de configuration aL, condition indispensable pour obtenir une activité anti- tumorale remarquable. Suivant un mode de réalisation avantageux de l'ob- jet de l'invention, le groupe protecteur d'hydroxyle est cons- titué par le terbutyldiméthylsilyle ou le méthyléthoxyméthyle. La présente invention est également relative pour un procédé de préparation de tétraline conforme à l'invention, caractérisé en ce que l'on condense un dérivé organométallique de formule générale (VI), R1 6y (VI) R2 dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que ci-dessus, et Y =MgX ou Li, X étant un atome d'halogène, avec un aldéhyle chiral de formule générale (VII) ci-après, R, (VII) dans laquelle, R4 et R5, toujours différents, représentent: R4, le groupe -CH ou -CH2OH I R5, le groupe -CH ou -CH - CH " 12 O O o o étant entendu que R4 ou R5 doivent obligatoirement représenter le groupe aldéhyde, laquelle condensation est suivie d'une cyclisation intramolèculaire. Selon l'aldéhyde choisi (R4= -CH ou R5= -CH) n I! O O il y aura deux variantes pour la préparation de tétraline conforme à l'invention. Variante a): R5 = - CH et R4 = -CH OH OH OCH 0 3 0CR3 OH + >Y - > OCH3 CH3 OH Y = MgBr ou Li (VIIa) (VI) (VIII) L'aldéhyde (VIIa) obtenu par exemple à partir de l'a-D-isosaccharino-1,4 lactone préalablement protégé sous forme d'acétal isopropylidénique (Cf Brevet français N084 03634 réagit avec l'organomagnésien ou l'organolithien du bromo- diméthoxy-benzène (VI) et donne l'adduit (VIII). L'adduit (VIII) est transformé en (IX). (IX) par réaction avec le chlorure de benzoyle,puis en alcool (X) OCH3 OH A) '0 (X) par réduction avec du Na métallique dans l'ammoniac liquide. L'alcool {X)est oxydé en aldéhyde (XI) lequel par cyclisation intramoléculaire catalysée par le chlorure d'alu- minium conduit à un mélange de tétralines (XII) et (XIII), lequel est transformé en produit recherché (V) par réduction par le Na dans l'ammoniac. OCH3 0 O CCR R a20( - [Qo 0CH3 OCH3 (XI) Produit(XII): Produit(XII4: 0CR3 OCH3 (V) Ri =R2=OCH31 R3=H R = OH R= C, Variante b): R4 = -CH et 5 - n 5 CHO + (VI) > \ 0 o (VIIb) OH3 (XV) CH - CH2 x l OCH3 0CR..3 (XIV) 0CH3 (XVI) OCH OCH3 OCH3 (XVII) (V) (R1 =R2=OCH3) (R3=OH) L'aldéhyde (VIIb) est condensé (à basse température) avec le dérivé organométallique (VI) pour donner (XIV).Le mélange de diastéréoisomères obtenu est traité directement par de l'hydrure de sodium,, sulfure de carbone et de l'iodure de méthyle pour former l'ester dithioçarbonate (XVIII), OCH3 OCSSCH3 (XVIII) OCii3 / isolée sous forme cristalline. L'aldéhyde (VIIb) servant de matière première de départ, peut être avantageusement préparé par: a) l'ouverture du cycle de la lactone (XXXV) par du méthanol en milieu acide en présence de a,a-diméthoxypropane, b) la réduction du bis-acétonide (XXXVI) obtenu par l'alumino- hydrure de Li pour obtenir l'alcool (XXXVII), et c) l'oxydation de ce dernier pour obtenir l'aldéhyde (VIIb) recherché, selon le schéma ciaprès, OH OH COOCH3 ekd > m ot (VIIb) (XXXVI) (XXXVII) (XXXV) Pour transformer les tétralines (Y) conformes A l'invention en anthracyclinones, c'est-a-dire pour cons- truire les squelettes d'anthracyclinones A-B-C-D a partir de tétralines (V) qui représentent les futurs cycles A et B, on peut utiliser plusieurs voies décrites dans la litté- rature. On peut, par exemple, procéder, - à une bis-acylation de la tétraline (V) en faisant inter- venir une réaction de Friedel-Craft modifiée avec l'anhy- dride phtalique selon la méthode décrite en particulier par TERASnIMA et al. (Chem. Pharm. Bull. 31, 821 (1983)).; - à une condensation d'un anion dérivé de phtalide sulfony- lé ou cyané en C-3 sur une quinone monoacétalée elle-même dérivée d'une façon simple et économique de la tétraline (V) ZKraus et al. Tétrahedron letters 1978, p. 2263; ou Hauser et al.JACS 99, 4533 (1977), ou Swenton et al. Tetrahedron 40, 4625 et 4633 (1984)etc...7; - a une réaction de Diels-Alder entre un diacétyl-dihydroxyben- zocyclobutène et la quinone dérivée elle-même de façon simple et économique de la tétraline (V), selon le procédé décrit par Broadhurst et al., JCS.,Perkin Trans 2239(1982). Ainsi pour accéder aux anthracyclinones (I) 0 OH () 0 OH OR 0CH3 on nart soit de têtraline (V) protégée par un éther tbutyldiméthylsilyle (TBDMS) ou de quinone (XX) obtenue par oxydation C3 TBDMS de (V) par le nitrate d'ammonium et de cérium (V) protégée ou1b) " S(XX) 0 TBDMS ou de quinone mrno-acétal (XIX) obtenue par oxydation ano- dique de (V), puis hydrolyse sélective/ CH30 OCR3 Il (XIX) 0'TBDMS Le couplage des produits (Vb), (XIX) et (XX) avec les substrats adéquats permet d'accéder aisément après déprotec- tion, à l'anthracyclinone (I). La présente invention a ensuite pour objet la glycosidation, c'est-à-dire le couplage de l'aglycone (I) avec divers oses activés par action d'un donneur d'halogène, suiviede déprotection au niveau de l'aglycone, puis au niveau de la partie hydrate de carbone. Conformément à l'invention les oses entrant dans la réaction de glycosidation, peuvent être activés soit sous forme de dérivé halogéné en position anomère, soit.souss forme d'iodonium Suivant un mode de réalisation avantageux de l'ob- jet de l'invention, la deprotection de l'aglycone est opérée par une hydrolyse acide et la deprotection de l'hydrate de carbone par une hydrolyse alcaline. Les schéma opérationnels seront donc les suivants: Schéma A: O OH AcO o Br OAc (XXI) (I) OR R1' (XXIII): R=: = R1 = A-c après lère hydrolyse acide > (XXIV): R = H R1 = Ac après 2ème hydrolyse alcaline*-. (XXV): R = R1 = H Schéma B: ACOA o OHH OH OAc (I) (XXII) après lère hydrolyse a-cide - (XXVII) après 2ème hydrolyse alcaline--> (XXVIII) O CE 0 ORR 0 OH 0 R t (XXVI) R (XXVI) - R = X R1 = Ac C- : R = H R1 = Ac : R R = H :RR1 =H I Les glycosides (XXIII), XXIV) et (XXV) par exemple sont obtenus par couplage d'aglycone (I) avec le di-O-acétyl- -L-rhamnose activé sous forme de dérivé bromé (XXI). Les glycosides (XXVI), (XXVII) et (XXVIII) sont obtenus par glycosidation de (I) avec le di-O-acétyl-L-rham- nose en présence de N-iodosuccinimide. C'est le glycoside (XXVI) iodé en C-2' qui est séparé. La déprotection de l'aglycone puis de l'hexose fournit respectivement et suc- cessivement les glycosides iodés (XXVII) et (XXVIII). Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre. L'invention sera mieux comprise à l'aide du complé- ment de description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre du procédé, objet de la présente invention, ainsi qu'un compte rendu d'expérimentation phar- macologique. Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples de mise en oeuvre et de compte rendu d'expérimenta- tion pharmacologique sont donnés uniquement à titre d'illus- tration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation. Exemple 1 (Diméthoxy - 2,5 phényl) -4 hydroxyméthyl- 2 O-isopropylidène-2,2' butanetriol -1,2 (R), 4 (R) et (S), (VIII). - première voie: réaction avec l'organolithien A une solution de bromodiméthoxybenzène (1,34 g; 6,2 mmoles) dans 30 ml de THF anhydre à 78 C sous Argon, est ajouté goutte à goutte une solution de butyllithium (7,3 ml; 6,2 mmoles). Le mélange est agité durant 50 minutes à cette température. Une solution d'aldéhyde (VIIa) (539 mg; 3,1 mmoles) dans du THF est alors ajoutée. Le mélange est agité pendant minutes puis on ajoute une solution saturée de chlorure d'ammonium et on extrait à l'acétate d'éthyle. La solution organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite pour donner une laque qui est purifiée par chromatographie sur colonne de silice (solvant = Hexane-acétone 2/1). On obtient 387 mg de (VIII) (Rendement: 40 %). - deuxième voie: réaction avec l'organomagnésium. Le magnésium est préalablement activé par lavage avec de l'éther anhydre et chauffage à sec a 100 C pendant une quinzaine de minutes sous pression réduite (1 mm Hg). Dans un tricol contenant 150 ml d'éther anhydre, ,8 g (241,5 mmoles) de magnésium et un cristal d'iode, on ajoute sans agiter 15 ml d'une solution contenant 37,5 g (172,5 mmoles) de bromodiméthoxybenzène dissous dans 150 ml d'éther anhydre. On amorce la réaction en chauffant légère- ment puis on agite vigoureusement et on ajoute en une tren- taine de minutes le reste de bromodiméthoxybenzène. L'agitation et le reflux sont maintenus une nuit. On ajoute ensuite, à température ambiante, l'aldéhyde (VIIa) (6 g; 34,5 mmoles) en solution dans de l'éther anhydre. Après 6 heures, on arrête la réaction par addition successive de glace pilée, d'eau (30 m) et d'acide sulfurique à 30 % (30 ml) pour dissoudre l'hydroxyde de magnésium. Après extraction par de l'éther, on obtient une laque qui est purifiée comme ci-dessus. On obtient 677 mg de (VIII) (70 %) sous forme d'un mélange de diastéréoisomères en C-4. RMN 1H (270 MHz CDC13): 7,04 (m; 1H; aromatique) 6,77 (S; 1H; aromatique) 6,71 (S; 1H; aromatique) ,21 (q; 1H; J = 4 Hz; J' = 7,5 Hz; H - 4 (a ouB)) 5,10 (d; 1H; J = 9,5 Hz; H - 4 (ae ou B) 4,03 (d; H;A de syst - A; = 9Hz; H - 2'a) 3,92 (d; 1H; Bde syst AB; J = 9Hz; H- 2'b) 3,76 (s; 3H; a1e) 3, 72 (s; 3H; Cle) 3,65 (d; 1H; A de syst AB, 3J = lHz;H-la) 3,56 (d; 1H; B de Syst AB; J = 1lHz; H-lb) 3,14 (a disp. D20; 2H; OH - 1 et OH - 4). 2,00 (m; 2H; H-3a et H-3b) 1,40 (8; 6H; Me de isopropylidène). - Spectre de masse (DCI/NH3): m/z %: 312 (M; IôO); 295 (Mt - 17, 88); 254 (M+ - 58, traces) 174 (5,3); 167 (12,3); 131 (40,3). - Analyse C16 H24 06 - 312,36 >:Xl!MILI15 2 (Diméthoxy-2,5 phényl)-4 di-Obenzoate-I, 4 hydroxyméthyl-2 Q isopropyl-idène -2,2' butane triol -1,2 (R), 4 (R) et (S), (IX). A une solution de (VIII) (2,25 g; 7,21 mmoles) dans 20 ml de pyridine, on ajoute 5 ml (55 mmoles) de chlo- rure de benzoyle. On laisse le mélange sous agitation à tempéra- ture ambiante, sous argon pendant 12 heures. Après extraction à l'éther et élimination de la pyridine par une solution aqueuse d'acide sulfurique à 10 %, (IX) est purifié par chromatographie sur colonne (solvant = Hexane-acétate d'éthyle 5/1). Le produit obtenu (3,4 g; 94 %) cristallise dans l'éther (F: 98 - 100 C).- - RMN 1H (400 MHz; CDCl3) du mélange d'anomères [4(R) et 4fS)] 8,15 à 7,41 (m; 10H; aromatique: groupement benzoyles. 7,00 à 6,79 (m; 3H; aromatique: di-OMe) 6,78 à 6,55 (m; 1H; H-4) 4,55 (d; 1H; A de syst AB; J = 11Hz; H-la) 49,49 (d; 1H; A de syst AB; J = 11Hz; H2'a) 4,44 (d; 1H; B de syst AB; J = 11Hz; H - lb) 4,39 (d; 1H; B de syst AB; J = llHz; H - 2'b). 3,82 (s; CM4e)3H au total. 3,81 (s; l)J1 3,75 (s; Oie) 3H au total 3,74 (s; a4e)J 2,64 à 2,34 (m, 2H; H-3) 1,54 (s, 3H; CH3 de isopropylidène) 1, 51 (s; 3H; CH3 de isopropylidène) - Spectre de masse (E.I.); m/z % 52Q (e+ , 45); 263 (100); 205 (49); 165 (99) 122 (70); 105 (99) - Analyse: C30 H32 08 M = 520,57 EXEMPLE 3 (Diméthoxy-2,5 phényl)-4 hydroxymnéthyl - 2 O-isopropylidène-2,2' butane-diol-1,2 (R) (X). - Première technique: réduction du dibenzoate (IX) par Na/NH3: A une solution de (IX) (250 mg; 0,48 mmole) dans 5ml de THF anhydre on ajoute, à -50 C sous argon, 25 ml d'ammo- niac puis du sodium jusqu'à obtention d'une coloration bleue persistante (60 mg environ). La réaction est stçpée après 3 heures 30 par addition d'une solution saturée de chlorure d'ammonium puis est extraite à l'éther. On obtient 92 mg de (X) (40 %). - Seconde technique: réduction du sel de sodium par Na/NH3: 300 mg (0,96 mmole) de (VIII) sont mis en solution dans ml de THF anhydre porté à 0 C. On ajoute petit à petit 62 mg (2,11 mmoles) d'hydrure de sodium à 80 %. On ajoute alors 50 ml d'ammoniac liquide puis du sodium jusqu'à obten- tion d'une coloration bleue persistante. De même manière que précédemment on stoppe la réaction par addition d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et on extrait à l'éther. 1s Après purification par flash chromatographie (Hexane, Acétate d'éthyle 2/1) pour éliminer le diol n'ayant pas réagi, on obtient 110 mg d'alcool (X) (soit un rendement de 40 %) qui se présente sous forme d'une laque - 532 = +5 (c 1,2; CHC13). D3 - RW 1H (270 MHZ, CDC13) 6,80 à 6,60 ppmn (m; 3H; aromtique) 3,92 (d; 1H; A de syst. AB, J = 9Hz 3, 81 (d; IH;B de syst.A B; J =Hz 3,75 (s; 3H; le) 3,73 (s; 3H; 01e) 3,62 (d; 1H; A de syst AB; J = 1!H: 3,60 ( s disp D20; 1H; OH) 3,54 (d; 1H; B de syst AB; J = ll1 2,72 à 2,48 (m; 2H; H - 4a; H - 4b' 2,02 à 1,77 (m; 2H; H-3a; H-3b) 1,44 1,43 H-2'a) H-2'b) -; H-la Ez; -lb) (s; 3H; Me d ' isopropylidène) (s; 3H; Me d' isopropylidène) EXEMPLE 4 (Diméthoxy-2,5 phényl)-4 hydroxy-2(S),hvdroxy- méthyl-2 O-isopropylidène-2,2' butanal, (XI). - 750 mg (2,5 mmoles) d'alcool (X) sont mis en solution dans 70 ml de dichlorométhane. On ajoute 2,4 g de tamis molécu- O laire 3A activé et 1,9 g (5,05 mmoles) de dichromate de pyridinium. Après 3 heures on additionne de l'éther (100 ml) et on filtre le mélange réactionnel sur célite. Après concen- tration on obtient ainsi 400 mg (55 %) de (XI). [121 = -4o (c 2,2; CHCl3) RMN 1H (270 MHz; CDCl3) 9,60 (s; 1H; aldéhydique) 6,75 à 6,62 (m; 3H; aromatiques) 4,20 (d; 1H; A de Syst.AB; J 9Hz; H - 2'a) 3,80 (d; 1H; B de Syst. AB; J = 9Hz; H - 2'b) 3,74 (s; 3H. ; CMe) 3,72 (s; 3; ONe) 2,72 (sext; 1H; A de syst. ABXY; J =12,5 Hz; J'12,5 Hz Hz; H- 4a) 2,51 (sext.; 1H; B de syst.ABXY; J = 12,5Hz; J' = 12HzJ" = H - 4b) 2,07 (sext; 1H; X de Syst. ABXY; J = 12,5Hz; J' = 5Hz J" H - 3a) 1,92 (m; 1H; Y de syst. ABXY; J = 12,5Hz; J' = 5Hz; J" = H - 3b). 1,47 (s; 3H; Me d' isopropylidène). 1,43 (s 3H; '-Me d'isopropylidène) - Spectre de masse (IE) m/z % 294 (M+; 35); 279 (M+ - 15, traces); 265 (M+ - 29,9) 207 (37) 151 (100) Analyse C16 22 5. -M = 294,34 J" - 5Hz =12Hz 12Hz EXEMPLE 5 Dihydroxy-1,2 (R) hydroxyméthyl-2 0-isopropyli- dène-2,2' diméthoxy-5,8 tétrahydro-1,2,3,4 naphtalène et chloro-1 hydroxy2 (S) hydroxyméthyl-2 0-isopropylidène-2,2' diméthoxy-5,8 tétrahydro-1,2, 3,4 naphtalène, (XII) et (XIII) A une solution d'aldéhyde (XI) (200 mg; 0, 7 mmole) dans du dichlorométhane (10 ml) à la température de 0 C, on ajoute par petites portions 95 mg de chlorure d'alumine (0,7 mmole). Après une heure d'agitation on verse la réaction sur un mélange de glace pilée et de bicarbonate de sodium aqueux. Après extraction par du dichlorométhane et chroma- tographie sur colonne de silice (solvant=toluène, -acétate d'éthyle (95:5) , on obtient 50 mg de (XII) et (XIII)en mélange et 75 mg de produit de départ. Une seconde chromatographie sur silice permet d'isoler(XIII): IN 1 H (270 o 6,67 (d; 1H; 6,62 (d; IH; ,11 (d; 1H; 4,23 (d; 1H; 3,96 (d; 1H; 3,80 (s; 3H; 3,73 (e;3H; 2,94 (dd; 1H 2,74 (octet; 7Hz; H - 41b) 2,33 (octet, 1H H - 3a) l; CDCl3) J - 9Hz; aromatique) J - 9Hz; amoeatique) H - 1) A de Syst.AB; J - 9Hz; H - 2'a) B de Syst.AB; J = 9Hz; H - 2'b) CM) Cr4e) aie A de Syst.ABXY; J = 19Hz; J' = 7Hz; H - 4a) 1H; B de Syst. ABXY; J 19Hz; J' = 12Hz; J " X de Syst ABXY; J = 13Hz; J' = 12Hz; J" = 7Hz 1,93 (dd; 1H; Y de Syst. ABXY, J = 13Hz; J' = 7Hz; H - 3b) 1,41 (s; 3H; Me d isopropylidène). 1,36 (s, 3H; Me d' isopropylidène). Spectre de masse (lE) m/7 %. 312 (M,48%); 297 (M -15,7), 237 (7), 219 (30), 198 (26), 177 (51), 43 (100). *EXEMPLE 6 Hydroxy-2 (R) hydroxyméthyl-2 0-isopropylidène- 2,2' diméthoxy -5,8 tôtrahydro-1,2,3,4 naphtalène, (V) (R i=R2 =OCH3; R3=H). un met le mélange (XII) et (XIII) (50 mg) en solu- tion dans du THF anhydre (3 ml) puis on ajoute à -60 C, ml d'ammoniac puis par petites quantités, du sodium jus- qu'à obtention d'une coloration bleue persistante. On laisse alors en réaction pendant une heure trente. Après addition de 1 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et évaporation de l'ammoniac on extrait par de l'éther. On obtient une laque présentant une tache moins polaire que(XII et(XIII) (solvant hexane-acétate d'éthyle 2/1). Après chromatographie sur colonne de silice (Hexane-dichlo- rométhane 1/1) on obtient 30 mg de (V)(Rl=R2=OCH3et R3=H sous forme de laque. a] 20 = +1 (C 0,7; CHCl3) D3 l- 3,74 (s; 6H; le). 2,87 (m; 1H; A de syst ABXY; J = 17 Hz; J' = Hz; J" - 6Hz H - -a). 2,86 (d; 1H; A de Syst AB; J = (5 Hz; H -le) 2,75 (d; 1H; Bde syst. AB; J = 15Hz; H-lb) 2,66 (m; 1H; B de syst. ABXY; J = 17Hz; J' = 7Hz J" = 6Hz H - 4b). 2,01 (I; 1H; X de Syst ABXY; J 13Hz; i' = 7Hz; J " 6Hz H- 3a) 1,78 (;; Y de syst. XY; J 3 z; J'. 7Hz; J 6Hz H -3b..) 1,43 (S; 6H; Ne d' isopropylidène.). Analyse C162204 M = 278,34 EXEMPLE 7 Trihydroxy-2.(R), 4(S), 5 hydroxyméthyl-2 di-O- -isopropylidène-2,2':4,5 pentanoate de méthyle, (XXXVI). A une solution de lactone (XXXV) (15 g; 92 mmoles) dans du méthanol (30 ml) on ajoute de l'a-a- -diméthoxy propane (120 ml) et 5 g de résine amberlyst 15. Après 75 heures d'agitation A température-ambiante on filtre sur célite le mélange réactionnel et on évapore à sec. Après chromatographie sur colonne (solvant: Hexane puis Hexane acétone 4/1), on obtient 19,5 g (77%) de (XXXVI): laque. - [a] 20 = -17 (c 2;CHCl3) D 3 -1 - IR: v max (film): 1750 (C=O); 1220 cm (C-O) - RMN 1H (270 MHz; CDC13) 4,25 (d; 1H; A de Syst AB, J = 9Hz; H - 2'a) 4,16 (m; 1H; H - 4) 4,10 (dd; 1H; A de Syst. ABX; J = 8Hz; J' = 6,6Hz; H-5a) 3,85 (d; 1H; B de Syst. AB; J = 9Hz; H - 2'b) 3,74 (s; 3H; COOMe) 3,54 (dd; 1H; B de Syst. ABX; J = 8Hz; J' = 7Hz; H-5b) 2,27 (dd; 1H; A de Syst. ABX; J = 13Hz; J'=7Hz; H-3a) 1,87 (dd; 1H; B de Syst. ABX; J = 13Hz; J'=5Hz; H-3b) 1,43 (s; 6H) et 1,34 (s; 3H); 1,30 (s; 3H) = Meisopropyli- dène s. - Analyse: C13H2206 M= 274,28 EXEMPLE 8 -Désoxy-3, C-hydroxyméthyl-2 di-O-isopropyli- dène-2,2': 4,5, D-glycéropentitol, (XXXVII). A une solution d'ester (XXXVI) (19 g; 69 mmoles) dans de l'éther anhydre (300 ml); on ajoute par petites portions de l'hydrure d'aluminium lithium (2,8 g; 73 mmoles). Après une nuit de réaction au reflux, on arrête la réaction par addition successive de 2,8 ml d'eau puis 2,8 ml de soude aqueuse à 15 % et enfin 8,4 ml d'eau. Après filtration sur une couche de célite et évaporation, on obtient 16,5 g (97 %) de (XXXVII). ru20 - [ 12 = -10 (Ci, CHCl3) - RMN1H (270 MHz; CDCl3) 4,32 (m; 1H; H-4) 4,10 (dd; 1H; J = 8,5Hz; J' = 6Hz et 3,49 (t,lH,J'=8Hz) Syst. ABX; H-5) 4,01 (d, 1H) et 3,75 (d, 1H)(Syst. AB J = 9 Hz. H-2') 3,63 (d, 1H) et 3, 57 (d, 1H)Syst. AB; J = 12 Hz; H - 1 1,87 (m, 2H; H-3); 1,37 (s, 6H); 1, 36 (s; 3H) et 1,35 (s, 3H) = Me de isopropylidènes - Analyse C12H2205 M = 246,30 EXEMPLE 9 (diméthoxy-2,5 phênyl) -1 tétrahydroxy 1(R) et (S), 2(R), 4(S), 5 désoxy-3 hydroxyméthyl-2 di-O-isopro- pylidène-2,2': 4,5 pentitol, (XIV). A une solution de bromodiméthoxybenzène (12,9 g, 59,4 mmoles) dans du THF anhydre (300 ml),on ajoute à la température de -78 C, 53 ml de butyllithium (59,4 mmoles). Après une heure d'agitation à cette température, on ajoute lentement l'aldéhyde (VIIb) (12,1 g; 49,5 mmoles) en solution dans du THF (50 ml). Après une heure d'agitation, on arréte la réaction par addition ménagée d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. Après extraction par de l'éther, on obtient une laque qui est chromatographiée sur colonne de silice (solvant: hexane - acétone 20/1 puis 10/1).On obtient - 12 g (63 %) de (XIV). - " 4H (270 MH.. CDC13) 7,08 (s; 1H; aromatique) 6,71 (s; 2H; aromatiques) 5,18(s; 1H; H - 1) 4, 32 (m; 1H; H-4) 4,23 (d; 1H; A de syst. AB; J = 8,5Hz; H - 2'a) 3,97 (dd; 1H; A de syst.ABX; J = 8Hz; J' = 6Hz; H - 5a) 3,74 (à; 3H; CMe) 3,72 (s; 3H; a4e) 3,69 (d; 1H; B de syst AB; J = 8,5Hz; H - 2'b) 3,40 (dd; 1H; B de syst.ABX; J 8z 8Hz; J' 8 Hz; H- 5b) 2,09 (dd; 1H; A de syst. ABX J 15Hz; J' = 7Hz; H - 3a) 1,66 (dd; B de syst ABX; J = 15Hz; J' = 4,5 Hz; H - 3b) 1,40 (s; 6H; Me d ' isopropylidène) 1,34 (s; 3H; Me d 'isopropylidène) 1,30 (s; 3H; Me d.' isopropylidène) Spectre de masse (I. E.) m/z r 382 (M; traces); 367 (M +'- 15; traces); 249 (6); 215 (57) 167 (14); 166 (22); 157 (18); 101 (100). %nalyse: C20 H30 07 M = 382,41 EXEMPLE 10 (Diméthoxy-2,5 phényl) -1 tétrahydroxy-1-.(R) et (S), 2(S), 4(S), 5 desoxy -3 Q-dithiocarbonate de méthyle -1, -hydroxyméthyl-2 di-O- isopropylidène 2,2', 4,5 pentitol (XVIII). A une solution d'alcool (XIV) (6,8 g: 17,8 m- moles) dans du THF anhydre (150 ml); on ajoute à 0 C de l'hydrure de sodium (641 mg; 1,5 équivalent). Apres 30 minutes on ajoute du disulfure de carbone (3,2 ml, 53,4 mmoles) goutte à goutte puis après 1 h.30 d'agitation à 0 C, de l'iodure de méthyle (5 ml; mmoles). On laisse remonter à température ambiante (une nuit) puis on évapore à sec. Le résidu obtenu est chromato- graphié sur colonne de silice (solvant: Hexane-acétated'éthyle 5/1) (6,5g; 77 %). - I.R. v max (film): 1220 cm-1 (C = S). EXEMPLE 11 (diméthoxy-2,5 phényl)-1 didésoxy-1,3 C-hydroxy- méthyl-2 di-O-isopropylidène-2,2': 4,5 - D-ribitol (XV). A 4,5 g (9,5 mmoles) de (XVIII) en solution dans 300 ml de toluène, on ajoute 4 ml (15 mmoles) d'hydrure de tributylétain et 100 mg d'azaisobutyronitrile. On porte à reflux sous argon pendant 2 heures. Le mélange réactionnel refroidi est filtré puis concentré. La laque obtenue est chromatographiée sur colonne de silice (solvant = Hexane puis proportion crois- sante de dichlorométhane. On obtient 3 g (86 %) de (XV). - 20 = +5 (c 2,4; CHCl3) _RMN14 (270 MHz * CDC1) 6,8 (; 1H, aromatique3 6,7 (s, 2H; aromatiques) 4,34 (m, 1H; H-4) 4,05 (dd, IH, A de syst ABX, J = 8Hz; J' 5,5Hz H- 5q)y 3,82 (d, 1H, A de syst.AB; J = 9Hz; H - 2'a) 3,74 (d, 1H, B de syst AB; J - 9Hz; H - 2'b) 3,73 (s; 3H; C0e) 3,72 (s; 3H; Ce) 3,44 (dd; 1H; B de syst.ABX; J = 8Hz; J' 8Hz; H - 5b) 2-98 (s; 2H); H - 1) 1,89 (dd; 1H; A de Syst ABX; J 13,5 Hz; J' = 6,5 Hz; H - 3a) lO 1,77 (dd; 1H B de syst ABX; J 13,5Hz; J' = 5,5Hz; H-3b) 1,39 (s; 3H) 1,36 (s; 6H); et - 1,17 (s; 3H Me d' isopropylidène) - Analyse C20 H3 06 M = 366,45 EXEMPLE 12 (diméthoxy-2,5 phnyl) -1 didésoxy-1,3 C-hydro- xyméthyl-2 0-isopropylidène-2,2' D-ribitol, (XVI). 6 g de (XV) (16,4 mmoles) sont mis en solution dans un mélange eauméthanol (4:1; 100 ml) auquel on ajoute 3 gouttes d'HCl 12 N. Après 6 heures de réaction, on neu- tralise le milieu par addition de résine amberlite IR 45(0H-) Aprèsconcentration on obtient une laque qui est chromatographiée sur une colonne de silice (éluant = Hexane - dichlorométhane 1:1 puis dichlorométhane pur. On obtient 2,3 g de (XVI) et 2 g de (XV) que l'on traite à nouveau; ainsi en 2 opérations on obtient 3 g. de (XVI) (56 %). a2 = + 13 (c 2,4; CHCl3) RMN1H (270 MHz; CDCl3) 6,86 (m; 1H; aromatique) 6,60 (m; 2H; aromatique) 3,98 (m; 1H; H-4) 3,94 (d; 1H; A de syst. AB; J = 9Hz; H-2'a) 3,80 (d; 1H; B de syst. AB; J = 9 Hz; H-2'b) 3,75 (s; 3H; OMe) 3,74 ( s; 3H; aMe) 3,50 (dd; 1H; A de Syst.ABX; J = 11 Hz; J' = 3Hz; H5a) 3,37 (dd; 1H; B de syst. ABX; J = 11 Hz; J' = 7Hz; H - 5b). 3,30 (large scdisp D20; 1H; OH) 3,03 (d; 1H; A de Syst. AB; J = 14Hz; H la) 2,91 (d; 1H; B de syst AB; J = l4Hz; H - lb). 2,44 (large sdisp D20; 1H; OH) 1,79 (dd; 1H; A de Syst. ABX; J = 15Hz; J'= c9Hz; H- 3a) 1,56 (dd; 1H; B de syst ABX; J = 15Hz; J' = 3Hz; H-3b). 1,40 (s; 3H) 1,32 (s; 3H);(Me d 'isopropylidènes). Analyse C17 H26 06 M = 326,38 EXEMPLE 13 (diméthoxy-2,5 -phényl)-l, hydroxy - 2(S) hydroxyméthyl-2 0-isopropylidène- 2,2' butanal-4 (XVII). 2,28 g de (XVI) (7 mmoles) sont dissous dans du méthanol aqueux (1/1 = 30 ml). On ajoute 1,65 g de métapériodate de sodium (7,7 mmoles) en solution dans 2 ml d'eau. Après une heure trente la réaction est filtrée puis extraite au dichlorométhane. On obtient 2 g de (XVII) (97 %): sirop. _f]20 = +4O (c 3,2;CHCl3) - IR) max(film) 2820 et 2720 (aldéhyde); 1720 (C = 0) - IMN 4H (270 nHz; CDC13) 9,66 (d 1H; J = 2Hz; aldbhydique) 6,77 (s; 1H; aromatique) 6,69 (s; 2H; aromatique) 4,00 (d; 1H; A de syst. AB; J = 9Hz; H - 2'a) 3,82 (d; 1H; B de syst AB,; J = 9Hz; H - 2'b) 3,73 (s; 3H; Me) 3,70 (s; 3H; OMe) 3,03 (d; 1H; A de Syst.AB; J = 14Hz; H - la) 2, 94 (d; 1H; B de syst.AB; J - 1Hz; H - lb) 2,64 (dd; 1H; A de syst.ABX; J = 18Hz; J' = 2Hz; H - 3a) 2,48 (dd; IH; B de syst ABX.; J = 18Hz; J' = 2Hz; H - 3b) 1,37 (s'; 3H) et 1,35 (s; 3H)(Me d' ispropylidène) - Analyse:C16 H22 5 I = 294,34 - mye: 16 H22 05 EXEMPLE 14 Dihydroxy-l(S), 3(S) O-isopropv]idène-3.3' hydroxyméthyl-3 diméthoxy-5,8 tétrahydro-1,2,3,4 naphtalène (V) (R=R2 = R2 = OCH et R3 = OH). A une solution d'aldéhyde (XVII) (800 mg, 2,72 mmoles) dans du dichlorométhane anhydre,(30 ml)à la température de -78 C, on ajoute du SnC14 (700 mg,2,72 mmoles). Après 2 h. 30 de réaction on arrête la réaction par addition de triéthylamine (2 ml) puis après évaporation du mélange réactionnel sous pression réduite, on dilue par du dichlo- rométhane et lave avec de l'eau. Après concentration on obtient 670 mg de composé (V) (R1=R2=OCH3 et R3=OH)(83% présentant ur seule tache en ccm. (solvant: hexane-acétone, 1:1 et qui cristallise dans un mélange hexane-acétone. F 148 C (Hexane-acétone) aD 2= +31 (c 0,73, CHCl3) RMN1H (270 MHz; CDCl3) 6,64 (s, 2H, H-aromatiques) ,06 (m, 1H, J = 4,5; J' = 3; J" = 2Hz, H-1) 4,16 (d, 1H, disp. D20; J = 4,5 Hz, OH) 3,85 (s, 2H, H-3') 3,78 (s, 3H, OCH3) 3,72 (s, 3H, OCH3) 3,03 (d, 1H, A de Syst. AB, J = 9 Hz, H-3a) 2,66 (d, 1H, B de Syst. AB, J = 9 Hz, H-3b) 2,35 (dd, 1H, J = 7Hz, J' = 2Hz, HQa) 1,98 (dd, 1H, J = 71Iz, J' = 3Hz, H-2b) 1,43 (s, 3H) Spectre de masse (DCI/NH3) m/Z % 312 (M + NH4+ traces); 295 (M + H+ 18); 294 (M+, 100); 277 (M + H - 18,33). Analyse: C16H2205 M = 294,34 EXEMPLE 15 t-butyldiméthylsilyloxy-1l(S) tétrahydro-1,2,3,4 hydroxy-3(S) hydroxyméthyl-3 Q-isopropylidène-3,3'-diméthoxy- ,8 naphtalène (Vb) A une solution de tétraline V (790 mg, 2,7.mmoles) dans du DMF anhydre (20 ml), on ajoute de l'imidazole (2,03 g, 13,5 mmoles) puis du chlorure de terbutyldiméthylsilyl (1,9g, 27 mmoles). Après une nuit à 100 C sous argon, le milieu réactionnel est refroidi puis extrait par de l'éther. La phase organique est lavée par de l'eau puis séchée sur sul- fate de sodium et concentrée sous pression réduite. Après élimination de l'excès de réactif par chromatographie sur une légère couche de silice, on isole 960 mg (87 %) de Vb protégé que l'on cristallise dans l'hexane: F50 2 F 59 0C O2D + 30 (CHCl3, c 1). RMN1 H (270 MHz; CDCl3) 6,76-6,62 (m, 2H, aromatiques) ,21 (t, 1H, H-1, J = J' = 6Hz) 3,76 (s, 6H, 2OMe) 3,67 (s, 2H, H-3) 3,06 (d, 1H, A de syst. AB, H-4a) 2,95 (d, 1H, B de syst. AB, J = 16Hz, H-4b) 2,25 (d, 2H, H-2, J = 6Hz) 1,51 et 1,46 (2s, 3H, CH3 isopropylidène) 0,91 (s, 3H, CH3) 0,20 et 0,08 (2s, 3H, 2CH3) S.M. (DCI/NH3): m/z 294 (M + H+ - 115, 100 %); 277(32), 201(7) 92(9) EXEMPLE 16 t-Butyldiméthylsilyloxy-l (S) hexahydro-1,2,3,4, ,8 hydroxy-3(S) hydroxyméthyl-3 Q-isopropylidène-3,3' diméthoxy-5,5 naphtalène one-8 (XIX) On oxyde anodiquement (cellule à électrode de platine thermostatée à 0 C placée sous un potentiel de 1,3 V) une solution de Vb (500 mg soit 1,22 mmole) dans de la potasse méthanolique à 1 % (100 ml). La réaction est suivie par spectre UV jusqu'a disparition du pic à 290 nm. Une c.c.m. (hexane-acétone 2:1) indique l'apparition d'un produit légèrement plus polaire que Vb. On évapore à sec et extrait par de l'éther. On obtient ainsi 590 mg d'huile jaune présen- tant deux taches en c.c.m. (cf. ci-dessus): mélange de bis et de monocétal. Le mélange est totalement converti en monocétal par traitement 5 minutes à température ambiante du résidu par de l'acétone (5 ml) renfermant 2,5 ml d'acide acétique aqueux à 10 %. La solution est ensuite neutralisée par de l'hydro- génocarbonate de sodium puis extraite par de l'éther. On obtient 470 mg de monocétal 19 (Rendement 90 %) sous --20 forme de résidu syrupeux jaune: ZL2/D + 160 (c 1, CHC13). RMN1H (270 MHz, CDCl3) 6,72 (d, 1H, J = 10, H-7) 6,38 (d, 1H, J = 10, H-6) 4,84 (m, 1H, H-1) 3,74 (m, 2H, H-3) 3,30 et 3,25 (2s, 3H, 2OMe) 2,57 (m, 2H, H-4) 1,47 et 1,43 (2s, 3H, Me isopropylidène) 0,90 (s, 9H, 3CH3) 0,22 et 0,17 (2s, 3H, 2CH3) EXEMPLE 17 O-(di-O-acétyl-3',4' didésoxy-2',6'a-L-arabino- hexopyranosyl)-1 hexahydro-1,2,3,4,6,11 tétrahydroxy-1l(S), 3(S),5,12 hydroxyméthyl-3 O-isopropylidène-3,13 naphtacène dione-6,11, (XXIII). Une solution de di-O-acétyl-L-rhamnal (200 mg 0,93 mmole) dans du benzène anhydre (25 ml) est traversée par un courant de HBr durant 10 mn environ, puis évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu est repris deux fois par environ S ml de benzene et réévaporé à sec. On ajoute alors l'aglycone 1 (75 mg, 0,19 mmole) en solution dans du dichlo- rométhane anhydre (25 ml), de l'oxyde jaune demercure (610mg) o du bromure mercurique (210 mg) et du tamis moléculaire A (900 mg). Après 18 h. d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est filtré et le filtrat est concentré sous pression réduite. Une chromatographie flash sur silice avec élution par un mélange hexaneacétate d'éthyle 10:1 puis 4:1 permet d'isoler 75 mg de (XXIII) puir (Rendt 65 %) de Rf 0,23 (hex.-EtOAc 4:1) ou 0,45 (Tol-acétone 9:1) ou 0, 82 (hex.acétone 2:1). Une recristallisation dans un mélange d'hexaneacétone donne: F 235-236 C; La 20 + 148 (c 0,04, CHC13); I.R. v CHC13 1740, 1225 et 1040 (CO ester) et 1625 et Max. 1590 cm-1 (quinone chêlatée). RI4N H ( 270 MHz, CDCl3) 13,70 (1H, s) et 13,44 (1H, s) (2 OH phénols chélatés) 8,25 (2H, m) et 7,86 (2H, m) (Syst. AA' et BB', 4H, aromat.) , 50 (1H, s élarg: Jw 7Hz, H-1) 5,26 (1H, m, H-3') ,04 (1H, t, J = J' = 4 Hz, H-1') 4,77 (1H, t, J = J' = 10 Hz, H-4') 4,20 (1H, m, J = 6,5, J' = 10 Hz, H-5') 3,90 (2H, s, A2, CH2-13) (2H,s, Syst. Az, Cz-13) 3,24 (1H, d) et 2,90 (1H, d) (Syst. AB, J=17,5, CH2-4) 2,03 (3H,s) et 1,98 (3H, s) (2 OAc) 1,26 (3H,d, J = 6,5, CH3-6') S.m. (DCI/NH3): m/Z %: f628(15), 414(1-) , 396(28, 381 (15), 338(3), 321(32), 250(100.), 232(30), 215(35), 190(20), 172(17), 155(65), 95(40:). Analyse: C32H34012 M = 610,59 EXEMPLE 18 O-(di-O-acétyl-3',4',didésoxy-2',6' a-L-arabino- -hexopyranosyl)-l hexahydro-l,2,3,4,6,1 tétrahydroxy-1 (S), 3(S) 12 hydroxyméthyl-3 naphtacène dione-6,11, (XXIV). On agite à température ambiante une solution de (XXIII) (50 mg, 0 081 mmole) dans du méthanol chlorhydri- que 0,2N (25 ml). La réaction est suivie par C.c.m. (hexane- acétone 2:1) et montre l'apparition progressive d'un produit plus polaire (Rf 0,67). Après 4 h. le milieu réactionnel est versé sur une solut/n saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis extrait par du dichlorométhane. Une extraction habi- tuelle permet d'isolet 45 mg de produit brut.Une flash chromatographie avec élution par le mélange hexane-acétone 2:1 donne par ordre d'élution, 14 mg de produit de départ (XXIII) puis 7 mg de (XXIV) cristallisé pur. Un échantillon est recristallisé pour analyse: F 216-217 C; [a]20 + 110 ( c 0,04, CHCl3); D3 I.R. VCHCl3 3550 (OH), 1730, 1225 (CO ester) et 1625 et max. 1590 cm- (quinone chélatée); R.M.NH (270 MHz, CDCl3) 13,70 (1H, s) et 13,44 (1H, s)(2,0H phénols chélatés) 8,35 (2H, m) et 7,92 (2H, m) (Syst. A et BB', 4H aromat.) ,54 (1H, s élargi, JwH b 7-8Hz, H-1) 5,28 (1H, s élargi, JwH 3,30 (1H, d) et 2,66 (1H, d)(Syst. AB, J = 18,5 Hz, CH2-4) - 2,04 (3H, s) et 1,96 (3H, s)(2 OAc) 1,25 (3H, d, CH3- 6') EXEMPLE 19 O-(didésoxy-2',6' a.L-arabino-hexopyranosyl)-l hexahydro-1,2,3,4,6,11 tétrahydroxy-(l(S),3(S),5,12 hydroxy- méthyl-3 naphtacène dione-6,11, (XXV). A une solution de (XXIV) (8 mg) dans du méthanol absolu (3 ml) on ajoute du méthylate de sodium (0,08 ml) et la solution est agitée à 0 C jusqu'à ce que la c.c.m. (hexane-acétone 2:1) indique la disparition totale de (XXIV) (Rf 0,67) et l'apparition d'un produit plus polaire (Rf 0,20) Le pH de la solution violette est alors amené à - 6 par addition progressive et ménagée de HC1 1 M. L'évaporation sous pression réduite laisse un résidu (7 mg) qui est chro- matographié sur silice H. L'élution par un mélange dichloro- méthane-mêthanol 95-5 fourni 5 mg de (XXV) pur. S.m. (DCI/NH3): m/z % 504 (M+ NH4 +, 100); 497(M+H+, 28) 468 (M-18,10), 451(7), 374(27), 356(59), 338(7), 321(7), 148 (43). EXEMPLE 20 O-(di-O-acétyl-3',4' didésoxy-2',6' iodo-2' a.L-mannopyranosyl)-1 hexahydro-1,2,3,4,6,11 tétrahydroxy- 1(S),3(S),5,12 hydroxym6thyl-3 0-isopropylidène 3,13 naphtacène dione-6,11, (XXVI). A une solution d'aglycone 1 (80 mg, 0,2 mmole) dans de l'acétonitrile (5 ml) on ajoute du di-O-acétyl L-rhamnal (300 mg, 1,4 mmole) puis du Niodosuccinimide en solution dans l'éther (340 mg, 1,5 mmole dans 5 ml). On laisse sous agitation durant 18 h. à l'abri de la lumière, puis on dilue par du dichlorométhane. La solution organique est lavée par une solution de thiosulfate de sodium (déco- loration) puis à l'eau et concentrée sous pression réduite. Le résidu est repris par du méthanol (7 ml) et de l'eau (3 ml) en présence de glace pilée. Le précipité qui se forme est séparé puis séché. On isole ainsi 60 mg de produit brut qui renferme les seuls glycosides. Une chromatographie de ce produit sur silice (toluène-acétone 95:5) permet d'isoler mg de glycoside aL pur cristallisant dans le méthanol: F 155-160 ; a.20D + 29 (c 0,15, CHCl3) I CHCl3 3500(0H), 1740, 1225 (Co ester) et 1625 et max - max 1590 cm1 (quinone chélatée) RMN1 H (270 MHZ, CDCl3) 13,55 (1H,s) et 13,27 (1H,s) (2 OH phénols chilaties) 8,28 (2H,m) et 7,77 (2H,m) (Syst. AA' et BB', 4H aromat.) ,75 (1H,s,H - 1') 5,13 (1H, dd, J=J'=10 Hz, H-4') ,01 (1H,S élargi, JWH ' 12 Hz, H-1) 4,66-4,48 (2H,m, H-2' et 3') 4,28 (lH, m,H-5') 3,96 (1H,d) et 3,88 (1H,d) (Syst. AB, J=18,CH2-13) 3,28 (1H, d) et 2,86 (1H,d)(Syst. AB, J=12,5 Hz, CH2-4) 2,42 - 1,79 (2H,m, CH2-2) 2,02 (3H,s) et 2,01 (3H,s)(2 OAc) 1,48 (34,s) et 1,46 (34, s) (Me d'isopropylidène) 1,25 (3H,d, J=6,5 Hz,CH3-6') S.m. (DCI/NH3) m/z %: 754 (M+NH4+,100), 737 (M+H+,traces), 716 (14), 628(10, 414(4), 396(17), 376(12), 358(2) 341(8). EXEMPLE 21 O-(di-Q-acétyl-3',4' didésoxy-2',6' iodo-2' a.rL- meMnoEranosyl)-1 hexahydro-1,2,3,4,6,11 tdtrahydroxy-1 (S), 3(S), 5, 12 hydrcwn-thyl-3 naphtacène dioe-6,11, (XXVII). Une solution de CXVI)(40 mg) dans un mnlange de 6 ml d'acide acétique, 2 ml de méthanol et 2 ml d'eau est chauffée à 50 C durant 18 heures. Après refroidissement puis neutralisation par de l'hydrogénocarbnate de sodium, le milieu réactionnel est extrait par du dichlorcméthane. Après évaporation du solvant on cbtient 35 mg de pro- duit brut. Celui-ci est chrcmatographié sur silice H (éluant: hexane- acétone 1:1). p.f. 235 ; D + 141 (c 0,06, Cîl3): I.r.3500, -1;K (OH), 1625 et 1590 cm (quinone chélatée). Rf 0,55 (hexane-acétcne 1;1) et 0,18 (2:1) RMN 1H (270 MHz, CDCl3). 13,56 (1H,s) et 13,30 (1H,s)(2 OH phénoliques chélatés) 8,25 (2H,m) et 7, 75 (2H,m)(Syst.AA' et BB', 4H arcmat.) ,75 (1H, s, H-1') ,25 (1H, s élargi, H-1) ,21 (1H, dd, J = J' = 10 Hz, H-4'). 4,63 (1H, dd, J = 4,5; J' = 1, H-2') 4,33 (1H, dd, J = 10; J' = 4,5, H-3'). 4,13 (1H, m, H-5') 3,95 (1H, s élargi, disparaissant par deutériation, OH 3,70 (1H, d) et 3,50(1H, d)(Syst. AB, J=10, CH2-13). 3,21 (1H, d) et 2,59(1H, d)(AB, J=18, 5, CH2-4) 2,05 (3H, s) et 2,03(3H, s)(2 OAc). 1,32 (3H, d, CH3-6'). 2,53 (1H, d, J=13, H-8e) et 1,83 (1H, dd, J'=3,5,H-8a) SM (DCI/NH3): 714 (M+ NH4), 697 (M+H +), 356 (aglycone), 321 (aglycone aromatisée). EXEMPLE 22 I) O-(didésoxy-2',6'iodo-2' a-L-mannopyranosyl)-1 hexahydro-1,2,3,4,6,11 tétrahydroxy-1(S)3(S),5,12 hydroxy- méthyl-3 naphtacène dione-6,11 (XXVIII). Ce composé est obtenu à partir de XXVII dans les conditions décrites pour la préparation de XXV. Il est puri- fié par chromatographie sur silice H avec élution par de l'acétone pure. Il est obtenu à l'état cristallin: F 218-219 C; - -20 + 32 (c 0,038, méthanol) 0D 1. COMPTE RENDU PHARMACOLOGIQUE: Effet sur les cellules leucémiques L 1210 A.- Mode opératoire: Le test est exécuté suivant la méthode de Hamburger et Salmon modifiée de la manière suivante: Le milieu utilisé est remplacé par celui de Mc Coy A. Le nombre de cellules mises dans les boites est réduit à 5 x 102/boite du fait de la croissance rapide des cellules leucémiques L 1210. Les cellules sont incubées pendant 1 heure à 37 C en présence de différentes concentrations de la substance testée. Puis les cellules sont lavées 2 fois à l'aide de Mc Coy 5 A et mises sur plaques d'agarose selon la méthode de Hamburger et Salmon. Par ailleurs, le test est réalisé parallèlement avec incubation continue avec différentes concentrations de la substance étudiée en introduisant la substance dans la couche d'agarose avant la mise en culture des cellules. Les bottes sont mises à l'étuve à 37 C sous une atmosphère de 5 % CO2 et 20 % 02, et humidité relative de % pendant 5 à 7 jours. Après cette période, les colonies de diamètre supérieur à 60 mcm sont dénombrées à l'aide d'un microscope inversé. B.- Les résultats: Les résultats résumés dans le Tableau I ci-après sont rendus en pourcentage de colonies formées à partir des cellules L 1210 traitées par rapport aux témoins non traités. Le coefficient de variation, lors de la répétition des expériences, est inférieur à 15 %. Deux expériences sont réalisées, l'une en 1 heure d'exposition, l'autre par exposition continue. N FORMULES IC 50 en pg/ml Exposition Exposition 1 h continue O OH XXIII 1, 2,8 >10 ACO OAC XXIII >1 >1 après désestérification de l'oside XXIV OH 0,021 3,6 O OH O OAc O OH XXV C OH 0,025 0,063 HO DOXORUBICINE 0,02 0,04 La posologie quotidienne chez l'homme est de l'ordre de 1 à 2 m/Kg exprimé en principe actif. Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'in- vention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre ni de la portée de la présente invention. REVENDICATIONS 1. Tétralines caractérisées en ce qu'elles contiennent au moins un carbone chiral et répondent à la for- mule V ci-après: R R2 2 3 dans laquelle, R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène, ou un atome d'ha- logène ou le groupe OCH3, à la condition qu'un des deux substituants (R1 ou R2) doit obligatoirement représenter OCH3, et R3 représente un atome d'hydrogène ou le groupe OR', R étant de l'hydrogène ou un groupe protecteur d'hydroxyle. 2. Tétralines selon la revendication 1, caracté- risées en ce que le groupe protecteur d'hydroxyle est cons-- titué par le terbutyldiméthylsilyle ou le méthylétlnxyméthyle. 3. Procédé de préparation de tétralines selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'on condense un dérivé organométallique de formule géné- rale (VI), R v IC) (VI) R2 258'4406 dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que ci- dessus, Y = MgX ou Li, X = halogène avec un aldéhyde chiral de formule générale (VII) ci-après, R (VIl) R5 dans laquelle, R4 et R5, toujours différents, représentent: R4, le groupe -CH ou -CH2OH l O R5, le groupe -CH ou -CH - CH oI! /o o étant entendu que R4ou R5 doivent obligatoirement représenter le groupe aldéhyde, laquelle condensation est suivie d'une cyclisation intramoléculaire. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'aldéhyde chiral de formule(VIIa) est mis en réaction avec le dérivé organométallique (VI) pour former l'adduit. (VIII), lequel est traité par le chlorure de benzoyle pour obtenir un dérivé di-O-benzoyle (IX), lequel est réduit par du sodium métallique en alcool (X), puis oxydé en aldéhyde (XI), lequel aldéhyde par cyclisation intramoléculaire en présence d'un catalyseur conduit à un mélange de tétralines (XII) et (XIII), lequel mélange est transformé en produit recherché (V) par réduction par le sodium métallique. úHD IH=úEH eú J =E=r) (A) úI00 D = U:'IIX)lTnpo:d RIo = a: (iix);Tnpoza (Ix) H3DO (x) (IliA) (XI) (IA) (EIIA) + LE tv8Sz 5. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'aldéhyde chiral de formule (VIIb) est mis en réaction avec le dérivé organométallique (VI) pour obtenir le produit de condensation (XIV) lequel est transformé en ester dithiocarbonate (XVIII) puis en dérivé désoxygéné (XV) pour élimination réductrice de l'hydroxyle libre, puis on obtient le glycol (XVI) par hydrolyse acide sélective de l'acétal isopropylidénique, lequel glycol est oxydé par périodate de sodium en aldéhyde (XVII), lequel en présence d'un acide de Lewis est cyclisé en produit recherché (V) suivant le schéma, CHO OC o On 3O (VI-b) IVZ)(XV OC3 OCSSCH 3 3 (XVIII) OCH3 (XVI) OCH3 (V) (R1=R2=OCH3) (R3=OH) OCH l3 *4 (Xv) OCH OCH3 (XVII) 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'aldéhyde (VIIb) de départ est obtenu par: a) l'ouverture du cycle de la lactone (XXXV) par du méthanol en milieu acide en nréqenne d- a.adiméthoxypropane b) la réduction du bis-ac4tonid- (XXXVI) obtenu par l'alu- minohydrure de Li pour obtenir l'alcool (XXXVII), et c) l'oxydation de ce dernier pour obtenir l'aldéhyde (VIIb) recherché, selon le schéma ci-après, OR COOCi O o OR - (VIIb (XXXV) (XXXVI) (XXXVII) 7. Procédé de transformation de tétralines selon la revendication 1 ou 2 en anthracyclinones (1), - 0 On caractérisé en ce que l'on procède à une bis-acylation de la t*étraine de formule générale (V) en faisant inter- venir une réaction de Friedel-Craft avec l'anhydride phta- lique. 8. Procédé de transformation de tétraline selon les revendications 1 ou 2 en anthracyclinones (I), caracté- risé en ce que l'on transforme la tétraline (V) en quinone rono-acétal de formule (XIX), CH30 OCH3 Il (XIX) oTBDMS par une oxydation anodique et en ce que l'on effectue ensuite une hydrolyse sélective. 9. Procédé de transformation de tétralines (V) selon es revendications 1 ou 2 en anthracyclinone (I), carac- térisé en ce que l'on transforme la tétraline (V) en quinone de formule (XX), 0o (XX) O TBDMS dans laquelle TBDMS = t-butyldiméthylsilyle,. par oxydation chimique du cycle aromatique et en ce que l'on procède ensuite à une réaction de Diels-Ald er entre un diacétyl- dihydroxybenzocyclobutène et la quinone (XX). 1j. Anthracycline constituée par O-(di-O-acétyl- 3', 4' didésoxy-2 ', 6 '-a-L-arabino-hexopyranosyl) -1 hexahydro- ?' -1,2,3,4,6,11 tétrahydroxy-l(S),3(S),5,12 hydroxyméthyl-3- O-isopropylidène-3,13 naphtacène dione-6,11 de formule (XXIII) ci-après: O OH ) f4 (XXIII) O OH O A t OAc OAc 11. Anthracycline constituée par O-(di-O-acétyl- -3',4 '-didesoxy-2', 6' a-L-arabino-hexopyranosyl) -1 hexahydro- -1,2,3,4,6,11 tétrahydroxy-1(S), 3(S), 5,12, hydroxyméthyl-3 naphtacène dione-6,11 de formule (XXIV) ci-après: O OH OH (XXIV) OAc 12. Ahthracycline constituée par O-(didesoxy-2', 6'-a-L-arabinohexopyranosyl)-1 hexahydro-1,2,3,4,6,11 tétrahydroxy-l(S), 3(S) 5,12 hydroxyméthyl-3, de formule, (XXV), ci-après: O OH (XXV) 13. Anthracycline constituée par O-(di-O-acétyl- 3',4' didésoxy-2',6' iodo-2' a-L-mannopyranosyl)-l hexahydro- 1,2,3,4,6,11 tétrahydroxy-l(S) 3(S),5,12 hydroxymêthyl-3 O-isopropylidêne3,3' naphtacène dione-6,11 de formule (XXVI) ci-après: (XXVI) OAc OAC I 14. Anthracycline constituée par O-(di-O-acétyl- 3',4' didésoxy-2',6' iodo-2' a-L-mannopyranosyl)-1 hexahydro- 1,2,3,4,6,11 tétrahydroxy-l(S), 3(S), 5,12 hydroxyméthyl-3 naphtacène dione-6,11 de formule (XXVII) ci-après: (XXVII) 15. Anthracycline constituée par (didésoxy-2',6' iodo-2' a-L-mannopyranosyl)-1 hexahydro-1,2,3,4,6,11 tétra- hydroxy-l(S), 3(S),5,12 hydroxyméthyl-3 naphtacène dione-6, 11 de formule (XXVIII) ci-après: O OH (XXVIII) OH O H; I 16. (Diméthoxy-2,5 phényl) -4 hydroxyméthyl- 2 O-isopropylidène2,2' butane-triol -1,2 (R), 4 (R), et (S) de formule (VIII) ci-après: OCH OH ré v o (VIII) produit intermédiaire pour la préparation de tétralines selon les revendications 1 ou 2. 17. (Diméthoxy-2,5 phényl)-4 di-O-benzoate-1,4 hydroxyméthyl-2 0isopropylidène -2,2' butane triol -1,2 (R), 4(R) et (S), de formule (IX) ci-après: (IX) OCH3 H5 produit intermédiaire pour la préparation de tétralines selon les revendications 1 ou 2. 18. (Diméthoxy-2,5 phényl)-4 hydroxyméthyl -2- O-isopropylidène-2,2' butane-diol-1,2 (R), de formule (X) ci-après: (X) OCH produit intermédiaire pour la préparation de tétralines selon les revendications 1 ou 2. 19. (Diméthoxy-2,5 phényl)-4 hydroxy-2, hydroxy- méthyl-2 O-isopropylidène-2,2' butanal, de formule (XI) ci-après: 3 [3 H (XI) OH3 produit intermédiaire pour la préparation de tétralines selon les revendications 1 ou 2. 20. Dihydroxy-1,2(R) hydroxyméthyl-2 O-isopropy- lidène-2,2' diméthoxy-5,8 têtrahydro-1,2,3,4 naphtalène de formule (XII) ci-après: YCH3 pH xi K (XII) OCH3 produit intermédiaire pour la préparation de tétralines selon les revendications 1 ou 2. 21# Chloro-l hydroxy-2(S) hydroxyméthyl-2 0-iso- propylidène-2,2' diméthoxy-5,8 tétrahydro-1,2,3,4 naphtalène, de formule (XIII) ci-après: OCH3 C1 (XIII) OCH3 22. (Diméthoxy-2,5phényl) -1 tétrahydroxy 1(R) et (S), 2(R), 4(S), 5 désoxy-3 hydroxyméthyl-2 di-O-isopro- pylidène-2,2': 4,5 pentitol, de formule (XIV) ci-après: (XIV) produit intermédiaire pour la préparation de tétralines selon les revendications 1 ou 2. 23. (Diméthoxy-2,5 phényl)-l didésoxy-1,3 C-hydroxy- méthyl-2 di-O-isopropylidène-2,2': 4,5 - D-ribitol, de formule (XV) ciaprès: -OC% 0c_3 O (? XV) produit intermédiaire pour la préparation de tétralines selon les revendications 1 ou 2. 24. (Diméthoxy-2,5 phényl)-i didésoxy-1,3 C-hydro- xyméthyl-2 O-isopropylidène-2,2' D-ribitol, de formule (XVI) ci-après: OCi3 (XVI) produit intermédiaire pour la préparation de tétralines selon les revendications 1 ou 2. 25. (Diméthoxy-2,5 -phényl- hydroxy-2(R) hydroxy- méthyl-2 O-isopropylidène-2,2' butanal-4, de formule (XVII) ci-après: OCH3 o > C (XVII) OCH3 produit intenm&diaire pour la préparation de tétralines selon les revendications 1 ou 2. 26. Trihydroxy-2(R), 4(S), 5 hydroxymnéthyl-2 di-O-isopropylidène-2,2':4, 5 pentanoate de méthyle, de formule (XXXVI) ci-après: COOCH O produit intermédiaire pour la préparation de tétralines selon les revendications 1 ou 2. 27. Médicaments constitués par ou contenant les anthracyclines selon l'une quelconque des revendications à 15.