Brevet FR2578742A1 — publié le 19860919

La présente invention concerne de nouvelles compositions pharmaceutiques destinées à prevenir ou à réduire les effets de la senescence. Elle concerne plus particulièrement de nouvelles compositions pharmaceutiques aptes notamment à régulariser ou à nor n-,aliser le sysième dopaminergique cérébral. On sait déjà que les centres cérébraux profonds de l'hypo- thalamus renferment des centres dopaminergiques spécifiques. Ils constituent des récepteurs importants pour le fonctionnement du système nerveux central, comme le centre de la douleur, des barorécepteurs, le centre de la satiété Les substances dopaminergiques susceptibles de franchir la barrière hémo-méningée se fixent d'une manière plus ou moins compétitives sur les récepteurs à Dopamine D1 et D2 du système nerveux central comme, lar exemple, le sulpiride, le spiropéridol ou la clozapide mais en entrainant des effets neurodépresseurs, car par leur fixation sur les récepteurs ils inhibent l'action de la Dopamine naturelle, notamment dans le système mesolimbique. En outre, on connait maintenant le rôle joué par la Dopamine dans l'étiologie de la maladie de Parkinson et de la schizophrénie. L'appauvrissement des cellules nerveuses en Dopamine entraine des troubles fonctionnels cérébraux. Il est alors nécessaire de recharger les centres nerveux par une substance pro-dopaminergique comme la DOPA, susceptible de franchir au moins en partie la barrière hémo-méningée. Or, on vient de trouver que le Fipexide, ou 1- 2-(4-cloro- phenoxy) acetyl 4-(3,4-methylènedioxy benzyl) píperazine, ainsi que ses sels d'addition avec un acide minéral ou organi- que, molécule déjà connue pour son action psychotonique, agissant sur certains centres du système nerveux central ainsi qu'il ressort du BSM 7524 M, présente également ane action d- paminergique centrale sur des centres récepteurs déterminés Cette action n'avait pas été jusqu'ici mise en évidence et les travaux pharmacologiques effectués antérieurement ne 1ta- vaient pas laissé présager. En outre, ainsi qu'il ressort des essais décrits dena le BSM 7524 M, les propriétés excitantes sur le système neuves central se manifestent principalement par voie intrapérito- néale à des doses fortes ou très fortes. L'augentation des doses tend (en outre) à inverser ces effets Ainsi qu'il apparait de nouvelles études biochimiques plus sélectives, le Fipexide et ses sels d'addition manifeste is effet stimulant sur la libération de la Dopanine Le de agirait non pas directement mais par l'intermédiaire de sys-- tèmes pré-synaptiques qui en modulent la libération au;; le s- tème dopaminergique, particulièrement affecté par le preclses- sus de vieillissement. Le Fipexide aurait ainsi une action pharmacologiqe précise, plus ou moins spécifique, dénuée d'effets secondaires indésirables. Ceci est très important en vue dose administra- tion prolongée ou répétée dans le traitement des troi:bîe ser- veux liés à la sénescence. L'invention concerne donc les compositions pharaceutiques à action préventive ou curative vis-à-vis de la senescence, caractérisées en ce qu'elles renferment une dose efficace d Fipexide ou d'un de ses sels, d'addition avec un acide min- ral ou organique - en association ou en mélange avec in cule ou un excipient inerte, non toxique, pharmaceutiquement- acceptable. Dans un mode d'exécution préférée, la dose efficace de Fipexide s'échelonne selon la voie d'administration de 600 mg à 800 mg par voie orale. Le sel d'addition de Fipexide est de préférence un sel d'addition avec un acide minéral comme l'acide fluorhydrique, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide hypophosphoreux, l'acide sulfureux ou l'acide thiosulfurique. On peut utiliser également un sel d'acide organique comme l'acide acétique, l'acide benzoïque, l'acide citrique, l'acide glycolique, l'acide malique, l'acide succinique, l'acide nicotinique, l'acide thienylacétique, l'acide ascorbique, l'acide d-glucuronique, l'acide d-gluconique, l'acide glucose 1phosphorique, l'acide 1,6-glucose diphosphorique, l'acide p. toluenesulfonique, l'acide isethionique ou la N-acetylcystéine. Les excipients inertes utilisés sont ceux qui conviennent pour la réalisation de formes sèches administrables par voie digestive comme, par exemple, les amidons, la cellulose, l'é- thyl cellulose, le phosphate de magnesium, le phosphate tricalcique, le sulfate de calcium, le carbonate de magnesium, le stearate de magnesium, le silicate de magnesium et le talc. Les véhicules inertes utilisés sont ceux qui permettent la réalisation de formes liquides buvables comme, par exemple, l'eau ou les solutions salines, l'éthaaol, le glycerol, le propylene glycol ou les polyethylene glycols. Pour la préparation de suppositoires on utilise des excipients gras comme le beurre de cacao ou des excipients synthétiques comme les stéarates de polyethylene glycol. Pour la préparation de formes percutantes on dissout le Fi pexi.de ou un de ses sels dans un solvant polaire pénétrant comme l'alcool beazylique ou le dimethyl sulfoxyde et on dilue la solution avec un solvant inerte comme le propylene glycol ou l'ethanol. Les compositions pharmaceutiques à action protectrice ou curative vis-à-vis de la sénescence, réalisées en comprimés dragéifiés dosés à 200 mg, sont administrées à raison de deux prises par jour (matin et midi) à des doses allant de 600 mg à 800 mg par jour. Mais la forme de gélules dosées à 200 ou 30G mg peut être adoptée pour une administration journalière identique EXEMPLE I ETUDE PHARMACOLOCIQUE DU MEDICAMENT Le Fipexide a été étudié chez des rats mâles Sprague Dawley pesant 150 - 200 g. Ces rats, logés dans un local à température et humidité constantes dont l'éclairage était assuré 12 heures sur 24 (de 6 à 18 heures), ont eu libre accès à la nourriture et à l'eau pendant toute la durée de l'expérience. Le Fipexide (chlorhydrate) a été administré par voie intrapéritonéale à la dose de 30 mg/kg et les animaux ont été sacrifiés par décapitation après 3G9 609 120 et 240 minutes du traitement s les cerveaux ont été rapidement extraits 7 et le striatum et le locus niger prélevés d'après les techniques de Glowinsky et Iversen et de Koslow et al. La liaison du spiropéridol a été déterminée d'après la méthode Burt et al. Dans chaque tube contenant le mélange d'incubation constitué de spiropéridol 3H (NEN, 27 Ci/mmol) 1 nM et d'une concentration de Fipexide entre 10-8 et 10-4Mg il a été ajouté 0,450 ml, correspondant à environ 0,6 mg de protéines, de la suspension membranaire. Les échantillons ont été incubés à 37 C pendant 10 mn puis filtrés sous vide sur des filtres Whatman CF/B.La liaison du sulpiride a été mesurée selon la méthode de Spano et al Dans chaque tube contenant le mélange d'incubation constitué de (-) sulpiride -t3H5 NEN, 71,2 Ci/mmol) 1 nM et d'une concentration de Fipexide entre 10-8 et 10-4M, il a été ajouté 0,8 ml, correspondant à 0,6 mg de proteines, de la suspension membranaire Les échantillons ont été incubés à 37 C pendant 10 minutes, puis filtrés sous vide sur des filtres Whatman CF/B. La liaison de la N-propyl-nor-amorphine, (NEN 60 ci/mmol) a été déterminée d'après Titeler et Sema. Les taux d'acide (dihydroxy-3,4)phenyl-acétique ont été déterminés dans le striatum et la substance noire selon la technique radio-enzymatique décrite par Argiolas et al. Les résultats obtenus ont d'ailleurs été confirmés par chromatographie liquide haute performance. Les taux plasmatiques de pro lactine ont été mesurés par radio-immunologie à l'aide de la trousse fournie par le National Institute of Arthritis Metabolism and Digestive Disease (NIAMDD). Les protéines ont été déterminées par la méthode de Lowry. L'administration aiguë de Fipexide (chlorhydrate) modifie le métabolisme de la dopamine ainsi que le révèlent les concentrations d'acide dihydroxy-3,4-phénylacétique (DOPAC). En effet, les taux de DOPAC dans le striatum sont significativement réduits 60 minutes après l'administration de Fipexide ; l'effet est encore visible après 4 heures ; en revanche le médicament n'influence pas le métabolisme de la dopamine dans le locus niger. Les effets sur le DOPAC sont proportionnels à la dose. Parallèlement à cet effet, qui indique un mécanisme dopaminomimétique du Fipexide, chez les animaux ne recevant qu'une seule dose, on note une diminution des taux plasmatiques de prolactine de longue durée. Afin de réunir davantage d'informations sur l'interaction du Fipexide et du système dopaminergique, on a étudié in vitro la capacité de la substance de déplacer certains ligands des récepteurs de la dopamine, en lloccurence le spiropéri dol-13HI le (-) sulpiride-t3Hl et la N-propylapomorp-hine- C3H1 . Les liaisons du spiropéridol-E3H) et du (-) sulpiride-t3Hl ne sont pas modifiées par l'addition de Fipexide aux concentrations de 10-8 à 10-4M. En revanche, la liaison de la N-pro pylnorapomorphine-93Hl a été affectée. L'analyse de Scatchard indique qu'en présence de Fipexide, l'affinité de la N-propylnorapomorphine-L3Hi diminue pour ses sites de liaison (Kd = 0,31 nM en absence de Fipexide, Kd = 0,58 nM en présence de Fipexide). La diminution des taux de DOPAC dans le striatum des animaux ayant reçu une seule dose reflète un mécanisme d'action de type dopaminomimétique. Dans le même ordre d'idée, l'hy- pothèse d'une activité de type agoniste sur le système dopaminergique est confirmée par la diminution des taux plasmatiques de prolactine. On sait, en effet, que la libération de prolactine est sous le contrôle inhibiteur de la dopamine et que les médicaments qui influencent la transmission dopaminergique induisent des variations de la sécrétion hormonale. Les études in vitro, tant en ce qui concerne les ligands spécifiques que l'activité adénylcyclase, indiquent que le médicament ne stimule pas les récepteurs postsynaptiques de la dopamine, qu'ils soient de type D1 ou D2. L'effet n'est donc pas direct, mais pourrait étire le résultat d'une interaction avec certains neuromodulateurs, de leur côté capables d'influencer la fonction dopaminergique. D'un autre côté, une action sur la-présynapse dopaminergi- que est mise en évidence par les résultats enregistrés avec la N-propylapomorphine : le Fipeide, en effet, en réduit l'affinité pour les sites de liaison. Ceci conduirait à avancer lthypothèse d'un effet dopa mînomimétique s'exerçant probablement par inhibition de la recapture de la dopamine au niveau présynaptique ; l'activité décalante sur la liaison de la N-propylapomorphine toutefois est relativement légère, ce qui voudrait dire qu'un tel mécanisme ne peut être activé que par des doses élevées du médicament. Le Fipexide agirait, non directement mais par 1 'intermé- raire de systèmes qui en modulent la fonction, sur le système dopaminergique particulièrement affecté par les processus de vieillissement. Il aurait ainsi une action pharmacologique précise, pratiquement dénuée d'effets secondaires indésirables. BIBLIOGRAPHIE Glowinsky J. and Iversen L.L. - J. Neurochem. 13, 655-663, 1966 Koslow S.H., Recagni G., Costa E. - Int. J. Neuropharmacol. 13, 1123-1136, 1974 Burt D.R., Greese I., Sydner S.H., Science 196, 326-328, 1977 Spano P.F., Memo M., Stefanini E., Fresia P. and Trabucchi M., In : G. Pepeu, M.J, Kuhar and S.J. Enna (eds): "Recep tor for Neurotransmitters and Peptide Hormones". Raven Press, N.Y. 243-251, 1980 Titeler M. and Seeman P. : Eur. J. Pharmacol. 56, 291-292, 1979 Argielas A., Fadda F., Stefanini E., Gessa C.L. : J. Neuro chem. 29, 599-503, 1977 REVENDICATIONS L'invention a pour objet 1 ) Des compositions pharmaceutiques à action protectrice vis-à-vis des effets de la sénescence caractérisées en ce qu'elles renferment une dose efficace de Fipexide ou d un de ses sels d'addition avec un acide minéral ou organique, en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte, non toxique, pharmaceutiquement acceptable. 2 ) Une composition pharmaceutique selon L la revendication 10 dans laquelle le sel d'addition du Fipexide est e chlorhydra- te. 3) Une composition pharmaceutique selon la revendication 10 dans laquelle i excipient ou le véhicule e un de ceux convenant pour I administration par voie digestive, rectale ou par cutanse Z-o) Une composition. pharmaceutique selon la revendication 10 destinée à l'usage par voie digestive dans laquelle la dose de Fipexide ou d'un de ses sels d'addition est comprise entre 200 et 300 mg par prise unitaire. 5 ) Une composition pharmaceutique selon la revendication 10 destinée à l'usage par voie rectale dans laquelle la dose de Fipexide ou d'un de ses sels d'addition est comprise entre 400 et 600 mg par prise unitaire 6 ) Un procédé pour la réalisation des formes pharmaceutiques ayant une action protectrice vis-à-vis des effets de la sénescence selon la revendication 10 caractérisé en ce que l'on mélange le Fipexide ou un de ses sels d'addition avec un acide minéral ou organique, avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non-toxiques pharmaceutiquement acceptables, puis conditionne le mélange solide ou liquide ainsi obtenu en la forme pharmaceutique désirée.