Brevet FR2580638A1 — publié le 19861024

La présente invention concerne des dérivés du 4-phénylpropyl-indole ainsi que leurs sels, le procédé de préparation, l'application à titre de médicaments de ces dérivés et les compositions les renfermant. L'invention a pour objet des dérivés du 4-phénylpropyl-indole, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent àla formule générale I dans laquelle R et R1 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogene, un radical alkyle linéaire renfermant de 1 a 5 atomes de carbone, un radical alkyle ramifié renfermant de 3 a 5 atomes de carbone, un radical cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical cycloalkylalkyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone, ou un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone éventuellement substitué, ou R et R1 forment ensemble un hétérocycle saturé ou insaturé pouvant renfermer un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'oxygene, de soufre et d'azote, cet atome d'azote étant éventuellement substitué par un radical alkyle renfermant de 1 a 5 atomes de carbone, par un radical phényle'ou naphtyle ou par un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, a représente ensemble avec b une fonction oxo, ou représente ensemble avec c une liaison carbone-carbone, b représente un atome d'hydrogène, ou ensemble avec a une fonction oxo, c représente un atome d'hydrogène, ou ensemble avec a représente une liaison carbone-carbone, le pointillé représente la présence éventuelle d'une liaison carbone-carbone, A représente une chaîne dans laquelle n peut prendre les valeurs 2,3,4 ou 5, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire renfermant de 1 a 5 atomes de carbone ou un radical alkyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, x représente un radical hydroxyle, ou un atome d'hydrogène, ou ensemble avec y, une fonction oxo et y représente un atome d'hydrogène ou, ensemble avec x, une fonction oxo. Dans la formule générale (I) et dans ce qui suit, le terme radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone désigne, de préférence, un radical méthyle, éthyle ou propyle ; le terme radical alkyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone désigne, de préférence, un radical isopropyle ou tert-butyle, le terme cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone désigne, de préférence, un radical cyclopentyle; le terme radical cycloalkylalkyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone désigne, de préférence, un radical cyclopropylméthyle le- terme radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone désigne, de préférence, un radical benzyle ou phénéthyle, éventuellement substitué par 1,2 ou 3 radicaux choisis parmi le groupe des halogènes, méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy, trifluorométhyle, méthylthio, amino et nitro ; lorsque R et R1forment ensemble, avec l'atome d'azote, un hétérocycle, il s'agit, par exemple, d'un cycle pyrrolidino, pipéridino, morpholino, pipérazinyle, méthylpipérazinyle, éthyl pipérazinyl e ou propyl pipérazinyl e. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzoTque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcane sulfonicjues tels que les acides méthane ou éthane sulfoniques, arylsulfoniques, tels que les acides benzène ou paratoluène sulfoniques et arylcarboxyliques. Parmi les produits objet de l'invention, on peut citer notamment les dérivés répondant àla formule (I) ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que, dans ladite formule (I), a et c représentent ensemble une liaison carbone-carbone. Parmi ceux-ci, on peut citer plus particulièrement les dérivés caractérisés en ce que dans ladite formule (I), R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène et tout particulièrement la N-/2-/2-/3-(1 H-indol-4-yl) propyl /phénoxy/éthyl /2-méthyl-2propanamine, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. On peut citer également les produits répondant à la formule : dans laquelle les différents paramètres ont les valeurs suivantes I I I I I I 1 I I pointillé I x I y I O- I n I R I R1 j I I I I I I I I I ' O 1 2 1 2 I méthyl I méthyl I I I I I I I I I I I O o 1 3 1 2 1 " I " I I I I I I I j j I I 0 O 4 4 2 2 " I " I j I I I I I I I I I - 1 j 2 1 3 1 " I " I I I I I I I I I I 0 1 1 3 1 3 1 " I " I I 1 I I I j I I = O 1 4 1 3 1 " I " I j I I I I I - j OH I H 1 2 1 2 1 " I 'I j j I I I I I I I I - I OH I H 1 3 1 2 1 " I " I I I I I I I I I - j OH I H 1 4 1 2 1 " I t I I I I I I I I I - j OH I H 1 2 1 3 1 " I " I I I I I l 1 I I I I I I I I j 1 I pointillé I x I y I 0- I n I R I R1 j j j I I I t I I I I 1 I J I I I - 1 OH I H I 3 1 3 1 methyl I méthyl j J I I I I I I I I - I OH I H 1 4 1 3 1 * I * I j I J j I I I I I - I H I H I 2 1 2 " J I I I I I I I I - I H I H 121 1 2 N " 1 I I I I I j I 1 - I H I H 121 n 1 j I I I I I I J I - 1H I H I 2 1 3 N H N g I 1 I I I 1. I I I - 1 H I H I 3 1 3 1 N j N j J j I I I I j I I - I H I H I 4 1 3 " n N 1 j I 1 I I I j J I - I OH I H 1 4 1 2 1 t-butyl I H I I I I I I j J I I H I H 12 I N " N " j j j I J I j I ss OH 1H14 I H I N 1 N 1 I I I I 1 1 I I ss I - O j 2 1 2 1 I I I 1 I 1 I I j I É I =013121 2 l I I I I I I I J I I -014121 N N | I J I I I I I I j I e I ~ O I 2 1 3 1 N " I j J j I I I J I j I = O 1 3 1 3 1 " N I j j I I I I I I I f 1 - O I 4 1 3 1 " N I I I I I I I I j I I I I I I I pointillé I x I y I 0- I n I R I R1 I I I I 1 I 1 1 I j I I I J I - I OH I H 12 12 1 N I I I I I I I I I - I OH I H 1 3 1 2 1 " " I j I I I I I I - I OH I H I 4 1 2 1 " " I I I I I I I I I I - I OH I H I 2 1 3 1 I I I I I I I I I - I OH I H 1 3 1 3 1 " ' I I I I I I I j I I - I OH I H j 4 1 3 1 " " I I I I I I I 1 I - I H I H 1 2 1 2 1 " " I" I I I I I I I 1 I - I H I H 1 3 1 2 1 " " I I I I I I I j I I - I H I H I 4 1 2 1 " " I I I I I I I I I I - I H I H 1 2 1 3 1 " " I I I I I I I I 1 I - I H I H 1 3 1 3 1 " " I I I I I I I j I I I H I H I 4 1 3 1 ll I j I I I I I I I K I ~ O I 2 1 2 1 isopropyl I isopropyl j I I I I I I I I I 5 I - O 1 3 1 2 1 " I " I I I I I I I I J I r I = O I 4 1 2 1 " I " I I I I I I I I I I r j O j 2 j 3 j " 1 " I I J I I I I I I I 1 1 = O j 3 I 3 1 " j I I t t I I I I I I I I I I I I I I pointillé I x I y I 0- I n I R I R1 I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I t I I I = O 1 4 1 3 1 isopropyl I isopropyl j 1 I I I I I j j j - j OH I H 1 2 1 2 1 " j " I I I I I I I j j i I OH I H 1 3 1 2 1 " I n I I I I I I I I - j OH I H 1 4 1 2 j " I " I I 1 I I I I I I I - j OH I H 1 2 1 3 1 n j 'I I 1 I I I I I j I - j OH I H 1 3 1 3 1 " I " I j I I I I I I I - I OH I H 1 4 1 3 1 " I 'I 1 j I I I I I I I I - j H I H 1 2 1 2 1 " I " I I I I I I j I I j I H I H 1 3 1 2 1 'I I " I j I I I 1 I j j I - I H I H 1 4 1 2 1 N j I' j 1 I I I I I I I - I I H I H 1 2 1 3 1 N 11 " j j I I I I I j j 1 - I H 1 H j 3 1 3 1 isopropyl I isopropyl I I I I I I 1 I I I - j H I H 1 4 1 3 1 " I " j I I I I I I I j j - I O j 2 I 2 j propyl j H H I I I I I 1 j I - j H I H 1 2 1 2 1 " I H j j I I I I I I j ainsi que les dérivés 2-oxo correspondants. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des dérivés, tels que définis par la formule I ci-dessus, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule II : dans laquelle R2 a la signification déja indiquée, avec un dérivé de formule III : dans laquelle R et R1 ont la signification déja indiquée, pour obtenir un produit de formule IA :: dans laquelle R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, que soit l'on hydrogène par action d'hydrogène gazeux en présence d'un catalyseur à base de platine ou de palladium dans un solvant tel qu'un alcanol renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou par action d'hydrogène gazeux en présence de Nickel de Raney dans un solvant tel que l'acétate d'éthyle, ou par action pendant moins de 3 heures de sodium dans l'ammoniac dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne, pour obtenir un produit de formule IB :: dans laquelle A, R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, que ou bien l'on isole et, si désiré, salifie, ou bien l'on réduit à l'aide d'un borohydrure ou cyanoborohydure alcalin pour obtenir un produit de formule dans laquelle A, R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, que ou bien l'on isole et, si désiré, salifie, ou bien l'on réduit à l'aide de sodium dans l'ammoniac pour obtenir un produit de formule ID dans laquelle A, R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et si désire salifie, soit l'on fait réagir ledit produit de formule IA avec le complexe formé entre un borohydrure alcalin et la pyridine, pour obtenir un produit de formule IE : dans laquelle A, R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, que ou bien l'on isole, ou bien l'on réduit à l'aide de sodium dans l'ammoniac pour obtenir un produit de formule ID que l'on isole et, si désiré, salifie, soit l'on réduit ledit produit de formule IA à l'aide de sodium dans l'ammoniac pour obtenir un produit de formule ID que l'on isole et, si désiré salifie, puis soumet si désiré lesdits produits de formule IA, IB, IC, ID et IE à l'action d'un agent d'halogénation pour obtenir un produit de formule IV :: dans laquelle Hal représente un atome de brome ou de chlore, et x, y, A, R, R1, R2 et le pointillé ont la signification déjà indiquée, que l'on soumet à une hydrolyse pour obtenir un produit de formule IF dans laquelle x, y, A, R, R1, R2 et le pointillé ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et, si désiré, salifie. La réaction du 4-formyl indole de formule II avec le dérivé de formule III est réalisée de préférence en présence d'une base minérale telle que l'hydroxyde de sodium ou de potassium, par exemple au sein d'un solvant tel qu'un alcanol renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, notamment l'éthanol. Lorsque l'on veut préparer un produit de formule 1B à partir d'un produit de formule IA par action de sodium dans l'ammoniac, le temps de contact est de préférence d'environ 1 heure ; lorsque l'on veut préparer un produit de formule ID, le temps de contact est de préférence d'environ 6 heures. On opère de préférence en présence d'un solvant tel que le tétrahydrofuranne. Le borohydrure ou cyanoborohydrure alcalin utilisé pour la réduction du produit de formule 1B est par exemple le cyanoborohydrure de potassium ou de sodium, ou de préférence le borohydrure de sodium. Le borohydure alcalin utilisé en complexe avec la pyridine est de préférence celui de sodium, on le fait réagir de préférence dans un alcanol renfermant au plus 5 atomes de carbone, tel que l'éthanol. L'halogénation des produits de formules (IA), (IB), (Ic), (ID) et (IE) peut être réalisée, par exemple, a l'aide du complexe bromé de la pyridine de formule dans le cas de la bromation. Elle est réalisée avantageusement a l'aide d'un N-halo succinimide, de préférence le N-bromo ou le N-chloro succinimide : on opère dans le dioxanne ou de préférence dans l'acide acétique. Le produit de formule (IV) obtenu est de préférence un produit chloré. L'hydrolyse du produit de formule (IV) est réalisée, de préférence à l'aide d'un acide minéral tel que l'acide phosphorique, l'acide sulfurique, ou de préférence l'acide chlorhydrique en solution aqueuse. Cette solution peut être utilisée concentrée, mais de préférence diluée par exemple en solution normale. On peut utiliser, en outre, un solvant tel qu'un alcool aliphatique comme l'éthanol. Les produits de formule II sont connus, ou peuvent être préparés comme indiqué, notamment dans J. Org. Chem. 1980 45 p.3350 et suivantes. Les produits de formule III sont connus, ou peuvent être prépares comme indiqué notamment dans Helv. Chim. Acta 46 1696-704 (1963). Ils peuvent aussi être préparés, par exemple, par réaction de transfert de phase entre un dérivé du phenol de formule V : et soit un #-choroalkyl paratoluène sulfonate, en utilisant comme phase aqueuse de préférence une solution aqueuse d'un hydroxyde alcalin tel que de sodium et comme phase organique non miscible a l'eau un solvant tel que le benzène, en présence d'un agent de transfert tel que le bromure ou l'hydrogenosulfate de tétrabutyl ammonium, soit un &alpha;-bromo #-chloro alkylène, de préférence, en présence d'un agent de condensation tel qu'une base ; notamment un carbonate ou bicarbonate alcalin, pour obtenir un produit de formule VI. dans laquelle A a la signification déja indiquée, que l'on fait réagir avec une amine de formule VII dans laquelle R et R1 ont la signification déj indiquée, R1 et R ne pouvant représenter en même temps 1 'hydrogène, dans un solvant de préférence en présence d'un agent de condensation, tel qu'un carbonate alcalin, ou en utilisant l'amine comme solvant. Pour avoir un produit de formule III dans laquelle R = R1 = H, on fait réagir le dérivé de formule Y avec le nitrile de formule VIII C1-At-C N VIII dans laquelle A' est l'homologue inférieur de A, de préférence en présence d'un agent de condensation, puis procède a une hydrogénation catalytique du produit obtenu, de préférence en présence de Nickel de Raney. Les dérivés de formule (I) présentent un caractère basique. On peut avantageusement préparer les sels d'addition des dérivés de formule (I), en faisant réagir en proportions sensiblement stoechiometriques, un acide minéral ou organique avec ledit dérivé de formule (I). Les sels peuvent être préparés sans isoler les bases correspondantes. Les dérivés, objet de la présente invention, possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques ; ils sont doués notamment de remarquables propriétés anti-arythmiques et bloquantes des canaux calcicosodiques lents. Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale. Certains possèdent, en outre, des propriétés antisérotoninergiques. Les propriétés pharmacologiques des produits de la présente demande peuvent aussi être mises en évidence à'aide d'autres tests pharmacologiques décrits antérieurement dans la littérature pour la détection de ces proprietes, par exemple le test d'inhibition du bronchospasme à la sérotonine par l'activité antisérotoninergique. Ces propnétés justifient l'utilisation des dérives du 4-phenyl propyl-indole, ainsi que de leurs sels, à titre de médicaments. La présente demande a ainsi également pour objet l'application, à titre de médicaments, des dérivés du 4-phénylpropyl-indole, tels que définis par la formule I, ainsi que de leurs sels d'addition avec lés acides pharmaceutiquement acceptables. Parmi les médicaments, objet de l'invention, on retient, de préférence, les médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés du 4-phénylpropyl-indole répondant àla formule I, dans laquelle a et c représentent ensemble une liaison carbonecarbone ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Parmi ceux-ci, on retient notamment ceux répondant àla formule I, dans laquelle R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène, ainsi que ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Parmi ces derniers, on retient tout particulièrement : la N-/2-/2-/3-(1 H-indol-4-yl) propyl /phénoxy/éthyl /2-méthyl -2- propanamine, ainsi que ses sels d'addition avec les acides pharma ceutiquement acceptables. Les médicaments selon l'invention trouvent leur emploi, par exemple dans le traitement de l'insuffisance cardiaque, de l'angor sous toutes ses formes et dans le traitement des arythmies. Certains sont de plus utilisables dans le traitement des spasmes. La dose usuelle, variable selon le dérivé utilisé, le sujet et l'affection en cause peut être par exemple de 50 mg à 1 g par jour. Par voie orale, chez l'homme, le dérivé de l'exemple 4 peut être administre à la dose quotidienne de 200 mg à 800 mg, par exemple pour le traitement des arythmies ventriculaires, supraventriculaires et fonctionnelles, soit environ de 3 mg à 12 mg par kilogramme de poids corporel. L'invention a enfin pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment au moins un dérivé précite ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, à titre de principe actif. A titre de medicaments, les dérivés répondant àla formule (I) et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorpores dans des compositions pharmaceutiques destinées àla voie digestive ou parentérale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérives paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou emulsifiants, les conservateurs. Les exemples qui suivent illustrent la présente invention, sans toutefois la limiter. Exemple n i : 1-/2-/2-/(1,1-diméthyléthyl) amino/ éthoxyl phényl/ 3-/1 H-indol-4-yl I 2-propen-1-one(E) et son (+) 2,3-dihydroxy butane dioate acide. On ajoute sous agitation et atmosphère inerte 3,339 g d'indole4-carboxaldéhyde et 6 cm3 de soude à 50 % à une solution de 5,4 g de 1-/2-/2(1,1-diméthyléthyl) aminoéthoxy/phényl/éthanone dans 75 cm3 méthanol, agite 4 H, dilue à l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, à l'eau salée, sèche sur désydratant, amène à sec sous pression réduite, purifie par chromatographie sur silice (éluant : acétate d'éthyle-triéthylamine 9-1) et obtient 7,41 g du produit attendu sous forme de base. Formation du (+) 2,3-dihydroxy butane dioate acide On ajoute à 80' C sous agitation 1,24 g d'acide DL tartrique à une solution de 3 g de base ci-dessus dans 150 cm3 d'isopropanol et 50 cm3 de méthanol, maintient à 80 C pendant 20 mn, évapore le solvant, cristallise dans un mélange de 45 cm3 de méthanol et 50 cm3 d'isopropanol en présence d'un peu de pentane. On filtre et sèche à 80 C sous pression réduite les cristaux obtenus, et obtient en 2 jets 2,83 g du produit attendu F = 172' C. Analyse (ler jet) : pour C23H26N202,C4H606 = 512,564 Cal culé Ci 63,27 H% 6,29 NS 5,46 Trouvé 63,3 6,6 5,5 Exemple n 2 : 1-/2-/2-/(1,1-diméthyléthyl) amino/ éthoxy/phényl 3-/1 H-indol-4-yl/ 1-propanone et son chlorhydrate. On hydrogène sous agitation 3,218 g de base de l'exemple 1 en présence 1,1 g de charbon palladié à 10 % dans 350 cm3 de méthanol, filtre, amène à sec sous pression réduite, lave avec 7 cm3 d'isopropanol, filtre, sèche sous pression réduite et obtient 1,983 g du produit attendu, puis 370 mg (solvant de lavage), soit 2,353 g F#112 C. Formation du chlorhydrate On ajoute 4 cm3 d'une solution d'acétate d'éthyle chlorhydrique a une suspension de 2,25 g de base ci-dessus dans 70 cm3 d'isopropanol, filtre, sèche à 80 C et obtient 2,38 g du produit attendu F#250 C. Analyse : pour C23H28N2O2, HCl = 400,952 Calculé CL 68,9 H% 7,29 NS 6,99 Cl% 8,84 Trouvé 68,9 7,5 6,9 8,7 Exemple n 3 : &alpha; -/2-/2-/(1,1-diméthyléthyl) amino/ éthoxy/ phényl- 1 H-indole-4-propanol et son (E) butène dioate neutre. On ajoute 0,934 g de borhydrure de sodium à une solution de 3 g de base de l'exemple 2 dans 90 cm3 de méthanol, agite sous atmosphère inerte pendant 20 mn, ajoute de l'eau glacée, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche sur déshydratant, amène à sec, et obtient 2,79 du produit attendu. Formation du (E) butène dioate neutre : On ajoute 0,862 g d'acide fumarique à une solution de 2,73 g de base ci-dessus dans 70 cm3 d'isopropanol sous agitation, puis ajoute à nouveau 20 cm3 d'isopropanol et amorce la cristallisation. Après 16 H au réfrigérateur, on filtre, sèche à 80' C sous pression réduite, et obtient 2,5 g du produit attendu F # 190' C. Analyse : (C23H30N2O2)2, C4H4O4 = 849,089. Calculé C% 70,73 H% 7,60 N% 6,60 Trouvé 70,5 7,8 6,5 Exemple n 4 : N-/2-/2-/3-(1H-indol-4-yl) propyl/ phénoxy/ éthyle/ 2-méthyl -2-propanami ne. On ajoute une solution de 31 mg de base de l'exemple N03 dans 2 cm3 de tétrahydrofuranne à 3 cm3 d'ammoniac à -78 C, ajoute 100 mg de sodium a -40 C sous atmosphère inerte. Apres 1 H d'agitation, on ajoute 800 mg de chlorure d'ammonium à -40 C, laisse évaporer à température ambiante, dilue à l'eau, extrait l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, à l'eau salée, sèche sur déshydratant, filtre, évapore le solvant, ajoute un peu de pentane, filtre, sèche, et obtient 22 mg du produit attendu F#112 C. Exemple n 5 : 1-/2-/3-/(1,1-diméthyléthyl) amino/ propoxy/ phényl/ 3-/1 H-indol-4-yl/-2-propèn-1-one et son () 2,3-dihydroxy butane dioate acide On ajoute 3 cm3 de soude a 50 %, puis 1,484 g d'indole-4carboxaldéhyde a une solution de 2,55 g de 1-/2-/3-/(1,1-diméthyléthyl) amino/ propoxy/ phényle éthanone dans 35 cm3 d'éthanol et agite 20 mn sous atmosphère Inerte. On dilue à l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave a l'eau, sèche sur déshydratant, filtre, amène à sec sous pression réduite, purifie par chromatographie sur silice (éluant : acétate d'éthyl e-triéthyl amine 9-1) et obtient 2,804 g du produit attendu. Formation du (+) 2,3-dihydroxy butane dioate acide On ajoute 1,065 g d'acide DL tartrique à une solution de 2,672 g de base ci-dessus dans 70 cm3 d'isopropanol à 80 C, maintient pendant 25 mn à cette température, amène à sec, empâte avec du pentane ajoute un mélange de méthanol et d'isopropanol, filtre, sèche à 80' C sous pression réduite, et obtient en 2 jets 2,319 g du produit attendu F#184 C. Analyse : C24H28N2O2,C4H6O6 = 526,591 Calculé C % 63,86 H % 6,51 Nt 5,32 Trouvé 63,7 6,7 5,4 Exemple n 6 : 1-/2-/3-/(1,1-diméthyléthyl) amino/ propyloxy/ phényl/ 3-(1 H-indol-4-yl) 2-propèn-1-ol. On chauffe à 70' C pendant 15 mn un mélange de 4,38 g de base de l'exemple 5, du 1,76 g de borhydrure de sodium et de 3,4 cm3 de pyridine dans 85 cm3 d'éthanol, dilue à l'eau en refroidissant au bain de glace, extrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique à l'eau, à l'eau salée, sèche sur déshydratant, filtre, amène à sec, ajoute du pentane, filtre les cristaux, les lave à l'isopropanol, les sèche sous pression réduite et obtient 2,576 g du produit attendu F#140 C. C. Exemple ne 7 : N-/3-/2-/3-(1 H-indol-4-yl) propyli phénoxy/ propyl/ 2-méthyl-2-propanamine et son (E) butène dioate neutre A 30 cm3 d'ammoniac à -78 C, on ajoute 3,38 g de produit obtenu comme à l'exemple 6 et 25 cm3 de tétrahydrofuranne, puis 3 g de sodium à -40 C, agite sous atmosphère inerte pendant 1 H 30, ajoute alors 24 g de chlorure d'ammonium à -40 C, laisse évaporer, dilue a l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, à l'eau salée, sèche sur déshydratant, filtre, amène à sec et obtient 2,86 g du produit attendu. Formation du (E)'butène dioate neutre On ajoute 0,898 g d'acide fumarique dans 60 cm3 d'acétone chaud à une solution de 2,82 g de base ci-dessus dans 30 cm3 d'acétone, filtre, lave à l'isopropanol, sèche sous pression réduite, chauffe dans 100 cm3 d'éthanol, filtre, sèche à 80 C sous pression réduite et obtient 2,165 g du produit attendu F # 230 C. Analyse C24H32N20, 1 (C4H404) = 422,572 Calculé C % 73,90 H % 8,11 N t 6,63 Trouvé 69,98 7,55 5,83 Exemple n 8 : 1-/2-/2-/(1,1-diméthyléthyl) amino/ éthoxy/ phényl/ 3-/1 H-indol-4-yl/ 2-propèn-1-ol On ajoute 1,1 cm3 de pyridine et 624 mg de borohydrure de sodium sous atmosphère inerte, à une solution de 1,5 g de base de produit de l'exemple 1 dans 35 cm3 d'éthanol, agite pendant 15 mn à 70 C, ajoute de l'eau, refroidit dans un bain de glace, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche sur déshydratant, amène à sec, purifie par chromatographie sur silice (éluant acétate d'éthyle-triéthylamine 9-1) et obtient 1,32 g du produit attendu Spectre UV (éthanol) max : 221 nm E (i= 24 968 infl : 233 533 infl : 276 151 infl : 285 186 infl : 292 219 max : 308 267 # = 9 732 Exemple n 9 : /N-/2-/2-/3-(1 H-indol-4-yl) propyll phénoxy/ éthyl/ 2-méthyl-2-propanamine/ et son (E) butène dioate neutre A 30 cm3 d'ammoniac à -78 C, on ajoute une solution de 3,936 g de produit de l'exemple 8 dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne, porte le mélange a -40 C, ajoute 4,2 g de sodium en morceaux, poursuit l'agitation pendant 2 H sous atomosphère inerte, ajoute 36 g de chlorure d'ammonium à -40 C, laisse évaporer, dilue à l'eau en refroidissant dans un bain de glace, extrait à l'acétate d'éthyle, lave a l'eau, sèche sur déshydratant, filtre, amène à sec, lave à l'isopropanol, sèche sous pression réduite et obtient 2,43 g du produit attendu F = 114 C. Formation du (E) butène dioate neutre A une solution de 2,4 g de base ci-dessus, dans 90 cm3 d'éthanol on ajoute, sous agitation 0,795 g d'acide fumarique, concentre, amorce la cristallisation, abandonne 16 H au réfrigérateur, filtre, sèche sous pression réduite, et obtient 1,67 g du produit attendu F#190 C. Analyse : C23H30N20 1 (C4H404) = 408,545 2 Calculé C % 73,50 H % 7,89 N % 6,86 Trouvé 73,3 7,9 7,2 Exemple n 10 : 1-/4-/2-/(1 ,l-diméthyl éthyl) ami nos éthoxy/ phényl/ 3-(lH-indol-4-yl) 2-propèn-1-one (E) et son éthane dioate neutre I On ajoute sous agitation et atmosphère inerte ?,55 g d'indole-4carboxaldéhyde et 4 cm3 de soude à 50 % à une solution de 3,5 g de 1-/4-/2 (1,1-diméthyléthyl) aminoéthoxy/ phényl/ éthanone dans 40 cm3 d'éthanol ; après 24 H d'agitation, on dilue à l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave a l'eau, réextrait la phase aqueuse avec un mélange chloroforme-méthanol 8-2, lave à l'eau, à l'eau salée, réunit les phases organiques, sèche sur déshydratant, amène à sec, purifie par chromatographie sur silice (éluant : acétate d'éthyle-triéthylamine 9-1) et obtient 4,3 g du produit attendu sous forme de base F - 162 C. Formation de l'éthane dioate neutre On ajoute à 80 C sous agitation une solution de 1,043 g d'acide oxalique dihydraté dans 20 cm3 de méthanol à une suspension de 3 g de base ci-dessus dans 40 cm3 d'éthanol et 55 cm3 de méthanol. On filtre, évapore le solvant sous pression réduite, recristallise dans un mélange de 50 cm3 de méthanol, 100 cm3 d'éthanol et 100 cm3 d'eau, filtre à chaud, concentre et laisse cristalliser à froid. On filtre et sèche à 80C C sous pression réduite les cristaux obtenus, et obtient 1,1 g, du produit attendu F # 248 C. Analyse : C23H26N2O2, 1C2H204 = 407,494 2 Calculé Ci 70,74 HE 6,68 Ni 6,87 Trouvé 70,5 6,8 6,7 Exemple ne 11 : 4/2-/2-/(1 ,l-diméthyléthyl) amino/ propoxy/ phenyl/3- /1H-indol-4-yl/ 1-propanone En opérant selon un procédé analogue à celui décrit à l'exemple 2, mais à partir de 3,616 g 1-/2-/2-/(1,1-diméthyléthyl) amino/ propoxyl phényl/3 /1 H-indol-4-ylIî-propanone de exemple 5, on obtient 2,98 g de produit attendu F # 64 C. Exemple n 12 : &alpha; -/2-/3-/(1,1-diméthyléthyl) amino/ propoxy/ phényl/ 1 H-indol-4-propanol (E) butène dioate neutre En opérant selon un procédé analogue a celui décrit à l'exemple 3, mais à partir de 2,937 g de produit de l'exemple 11, on obtient 2,86 g de produit attendu F # 240 C après recristallisation dans le méthanol. Analyse : C24H32N2O2, 1C4H4O4 = 438,571 Calculé C% 71,21 H % 7,81 N % 6,39 Trouvé 71,1 7,9 6,4 Exemple n 13 : N-/2-/2-/3-(1 H-indol-4-yl) propyli phénoxy/ éthyll 2-méthyl-2-propanamine En opérant selon un procédé analogue à celui décrit a l'exemple 4, mais a partir de la base du produit de l'exemple 1, mais en laissant réagir pendant 6 heures, on obtient le produit attendu F # 112 C. Rf = 0,39 (acétate d'éthyle triéthylamine 9/1) Préparation de la 1-/4-/2-(1,1-dimethyléthyl) aminoéthoxy/ phényl/éthanone. Stade A : 1-/4-(2-chloroéthoxy) phényl/ éthanone. On porte au reflux pendant 18 H, sous atmosphère inerte, un mélange de 100 mg de 4-hydroxy acétophénone, 96 mg d'hydrogénosulfate de n-tétrabutyl ammonium, 1,5 cm3 de soude à 50 %, 3 cm3 de benzène, 1,5 cm3 d'acétonitrile et 0,2 cm3 de 2-chloroéthyl paratoluène sulfonate. On décante, extrait au benzene, lave à l'eau, sèche sur déshydratant, amène à sec, purifie par chromatographie sur silice (éluant dichlorométhane) et obtient 127 mg du produit attendu F # 62 C. Stade B : 1-/4-/2-(1,1-diméthyléthyl amino éthoxy/ phényl/ éthanone. On chauffe à 1200 C pendant 30 H un mélange de 6,5 g de produit du stade A dans 30 cm3 de tert butylamine, dilue à l'eau et à l'acétate d'éthyle, décante, lave à l'eau, sèche sur déshydratant, filtre, évapore le solvant, purifie par chromatographie sur silice (éluant : acétate d'éthyle-triéthylamine 9-1-) et obtient 7,264 g du produit attendu. Préparation de la 1-/2-/3-/(1,1-diméthyléthyl) amino/ propoxy phényl/ éthanone. Stade A : 1-/2-/3-chloropropoxy/ phényl/ éthanone. On ajoute sous agitation 2 cm3 de 2-hydroxy acétophénone à un mélange de 2,31 g d'hydrogénosulfate de n-tétrabutyl ammonium et de 20 cm3 de soude à 50 % dans 40 cm3 de benzène soude et 20 cm3 d'acétonitrile. On ajoute 8,26 g de 3-chloro propyl p-tolène sulfonate et chauffe pendant 17 H à 80 C sous atomosphère inerte. On décante, extrait au benzène, lave à l'eau, sèche sur déshydratant, filtre, amène à sec, chromatographie sur silice (éluant benzène-acétate d'éthyle 95/5, évapore les solvants et obtient 3,38 g de produit attendu. Stade B : 1-/2-/3-/(1,1-diméthyléthyl) amino/ propoxy/ phényl/éthanone. On chauffe à 120 C pendant 19 H un mélange de 2,58 g de produit du stade A, 8,3 cm3 de tert-butylamine et 2,17 g de carbonate de potassium dans 7 cm3 de N,N-diméthylformamide sous agitation. On dilue à l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche sur déshydratant, évapore le solvant, chromatographie sur silice (éluant : acétate d'éthyle-triéthylamine 9/1) et obtient 2,571 g du produit attendu. Exemple 14 : On a prépare des comprimés répondant la formule - fumarate neutre de N-/2-/2-/3-(1 H-indol-4-yl) propyl I phénoxy/éthyl/ 2-méthyl -2-propanami ne 100 mg - excipient q. s. pour un comprimé terminé à ........ 150 mg. (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). Exemple 15 : On a préparé des comprimés répondant à la formule : - chlorhydrate de 1-/2-/2-/(1,1-diméthyléthyl) amino/ éthoxy/ phényle 3-/1 H-indol-4-yl/ 1 propanone ............. 100 mg - excipient q. s. pour un comprimé terminé à ......... 150 mg. (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). Etude phanaacologique 1) Action antiarythmique chez le rat On trachéotomise des rats mâles pesant 300-350 g anesthésiés par voie intrapéritonéale à l'aide de 1,20 g/kg d'uréthane et les soumet à une respiration artificielle (40-50 insufflations de 3 ml/minute). On implante des aiguilles en sous cutane de manière a enregistrer l'électrocardiogramme des rats sur le signal en dérivation DII. On administre les produits a tester par voie intraveineuse ou par voie orale. Cinq minutes après l'administration du produit, on perfuse la veine jugulaire des rats avec 10 W g/mn sous 0,2 ml d'une solution d'aconitine et on note le temps d'apparition des troubles du rythme cardiaque. Les résultats sont exprimes en pourcentage d'allongement du temps d'apparition des troubles du rythme cardiaque par rapport aux témoins et en fonction de la dose du produit testé. Les résultats figurant sur le tableau ci-après montrent que les produits de la présente demande sont doués de remarquables propriétés antiarythmiques. I Produit de l'exemple I Dose I Pourcentage d'allongement I I voie I I du temps I It t I 1 1 IV I 0,5 mg/kgl 26 1 PO 110 mg/kgl 41 2 IV 2,5 mg/kgl 40 I PO 125 mg/kgl 32 1 1 3 IV I 0,05 mg/kgl 36 1 IPO I 5 mg/kgl 38 1 J I 1 5 IV I 2,5 mg/kgl 56 1 I PO I 2,5 mg/kgl 41 1 1 9 IV I 2,5 mg/kgl 49 1 I PO I 25 mg/kgl 40 1 2) Test d'activité anticalcique in vitro Des artères caudales de rat découpées en spirale sont reliées à des capteurs de tension et sont maintenues dans des cuves de 25 ml de tampon Krebs-bicarbonate de sodium (NaCl : 120,8 mM, KCl : 5,9 mM, MgCl2 : 1,2 mM, NaH2P04 : 1,2 mM, NaHC03 : 15,5 mM, glucose : 12,6 mM) à 37 C gazées avec un mélange 02 : 95% - C02 : 5%. Les préparations sont dépolarisées par une solution tampon à concentration 100 mM en ions K+ (WaCl : 26,7 mM, KCl : 100 mM, MgCl2 1,2 mM, NaH2P04 : 1,2 mM, NaHC03 : 15,5 mM, glucose : 12,6 mM). On ajoute, sous un volume de 250 ssl, du chlorure de calcium, de manière à obtenir une gamme de concentrations croissantes en ions Ca2+ allant de 0,1 a 3,0 mM ; on enregistre les contractions des artères et établit ainsi une gamme témoin. On répète l'opération avec la gamme d'ions Ca+2 toutes les 15 minutes et la préparation est lavée quatre fois après chaque gamme. Lorsque l'on obtient une réponse stable, l'on effectue l'opération avec les gammes d'ions Ca2+ en présence de différentes concentrations du produit à tester, jusqu'à ce qu'une réponse stable soit obtenue. Les contractions des artères dépendent de l'entrée des ions Ca2+ dans les cellules des muscles lisses et sont provoquées par la dépolarisation du muscle lisse par les ions K+ et par l'action de la noradrénal ine libérée au niveau présynaptique. En recommençant l'opération avec des artères dénervées par action de 6-OH dopamine, on supprime l'action propre due la noradrénaline. Les résultats sont exprimés en CI 50 (concentration inhibitrice 50) concentration du produit teste qui inhibe de 50 % la contraction due aux ions K+. On constate d'après les résultats figurant sur le tableau ci-après que les produits de la présente demande possèdent une forte activité antical ci que. I Produit de l'exemple I CI 50 en pM I 1 I 1,9 1 2 1 0,8 1 3 l 1,9 1 1 5 1 1,4 7 7 1 0,9 9 0,8 3) Etude de la toxicité aigüe On a évalué les doses létales DLo des differents composés testés après administration par voie orale chez la souris. On appelle DLo la dose maximale ne provoquant aucune mortalité en 8 jours. Les résultats obtenus sont les suivants Produit de l'exemple DLo en mg/kg 1 > 400 2 200 3 10 1 5 1 200 1 1 7 1 200 1 9 200 REVENDICATIONS Dî Les dérivés du 4-phénylpropyl-indole ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent a la formule générale I : dans laquelle Ret R1 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire renfermant de 1 a 5 atomes de carbone, un radical alkyle ramifié renfermant de 3 a 5 atomes de carbone, un radical cycloalkyle renfermant de 3 7 atomes de carbone, un radical cycloalkylalkyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone, ou un radical araîkyle renfermant de 7 a 12 atomes de carbone éventuellement substitue, ou R et R1 forment ensemble un hétérocycle saturé ou insaturé pouvant renfermer un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'oxygène, de soufre et d'azote, cet atome d'azote étant eventuellement substitué par un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, par un radical phényle ou naphtyle ou par un radical aralkyle renfermant de 7 a 12 atomes de carbone, a représente ensemble avec b une fonction oxo, ou représente ensemble avec c une liaison carbone-carbone, b représente un atome d'hydrogene, ou ensemble avec a une fonction oxo, c représente un atome d'hydrogène, ou ensemble avec a représente une liaison carbone-carbone, le pointillé représente la présence éventuelle d'une liaison carbone-carbone, A représente une chaîne dans laquelle n peut prendre les valeurs 2,3,4 ou 5, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical alkyle ramifié renfermant de 3 5 atomes de carbone, x représente un radical hydroxyle, ou un atome d'hydrogène, ou ensemble avec y > une fonction oxo et y représente un atome d'hydrogène ou, ensemble avec x, une fonction oxo. 2 Les dérivés du 4-phénylpropyl-indole tels que définis par la formule I de la revendication i, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que a et c représentent ensemble une liaison carbone-carbone. Les Les dérivés du 4-phénylpropyl-indole selon la revendication 2, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène. Le Le dérivé de formule I, selon la revendication I, dont le nom suit la N-/2-/2-/3-(1 H-indol-4-yl) propyl /phénoxy/éthyl/2 -m'ethyl-2- propanami ne, ainsi que ses sels d'additions avec les acides minéraux ou organiques. Procédé de préparation des dérivés du 4-phénylpropyl-indole tels que définis par la formule I de la revendication 1, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule Il dans laquelle R2 a la signification déja indiquée avec un dérivé de formule III dans laquelle R et R1 ont la signification d'ej indiquée, pour obtenir un produit de dans laquelle R, R1 et R2 ont la signification des indiquée, que soit l'on hydrogène par action d'hydrogène gazeux en présence d'un catalyseur à base de platine ou de palladium dans un solvant tel qu'un alcanol renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou par action d'hydrogène gazeux en présence de Nickel de Raney dans un solvant tel que l'acétate d'éthyle, ou par action pendant moins de 3 heures de sodium dans l'ammoniac dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne, pour obtenir un produit de formule 1B dans laquelle A, R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, que ou bien l'on isole et, si désiré, salifie, ou bien l'on réduit à l'aide d'un borohydrure ou cyanoborohydure alcalin pour obtenir un produit de formule dans laquelle A, R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, que on bien l'on isole et, si désiré, salifie, ou bien l'on réduit à l'aide de sodium dans l'ammoniac pour obtenir un produit de formule ID dans laquelle A, R, R1 et R2 ont la signification d'ejà indiquée, que l'on isole et si désiré salifie, soit l'on fait r'eagir ledit produit de formule IA avec le complexe formé entre un borohydrure alcalin et la pyridine, pour obtenir un produit de formule IE :: dans laquelle A, R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, que ou bien l'on isole, ou bien l'on réduit à l'aide de sodium dans l'ammoniac pour obtenir un produit de formule ID que l'on isole et, si désiré, salifie, soit l'on réduit ledit produit de formule IA à l'aide de sodium dans l'ammoniac pour obtenir un produit de formule ID que l'on isole et, si désiré salifie, puis soumet si désiré lesdits produits de formule IA, IB, IC, ID et IE à l'action d'un agent d'halogénation pour obtenir un produit de formule IV dans laquelle Hal représente un atome de brome ou de chlore, et x, y, A, R, R1, R2 et le pointillé ont la signification déjà indiquée, que l'on soumet à une hydrolyse pour obtenir un produit de formule IF : dans laquelle x, y, A, R, R1, R2 et le pointillé ont la signification déJa indiquée, que l'on isole et, si désiré, salifie. 6 Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'agent d'halogénation est un N-halo succinimide. 7 Médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitues par les nouveaux dérivés du 4-phénylpropyl-indole, tels que définis par la formule I de la revendication 1, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés du 4-phénylpropyl-indole, tels que définis dans l'une des révendications 2 ou 3, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 9 Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par le dérivé du 4-phénylpropyl-indole, tel que défini a la revendication 4 ainsi que par ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 10 Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments, tels que définis à l'une des revendications 7, 8 ou 9.