Brevet FR2584719A1 — publié le 19870116

La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation du méthyl-l lysergol et du méthoxy-lOa lumilysergol qui sont des intermédiaires particulièrement intéressants dans la synthèse de produits à activité pharmacologique qui sont décrits dans le brevet américain US 3 228 843. Il est connu, en particulier d'après le brevet français FR 79 08608 publié sous le numéro 2 421 901 de préparer le méthoxy-10a méthyl-l lumilysergol par action de l'iodure de méthyle en présence de potasse en opérant dans le diméthylsulfoxyde. Cependant dans ces conditions, il y a compétition entre la méthylation de l'atome d'azote indolique et celle de la fonction alcool primaire. Il a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que la méthylation du lysergol ou du méthoxy-10a lumilysergol peut être réalisée sélectivement en ajoutant une base choisie parmi les hydrures et les alcoolates de métaux alcalins à une solution de lysergol ou de méthoxy-10a lumilysergol dans un solvant aprotique polaire, de telle manière que le rapport moléculaire entre la base et le lysergol et le méthoxy-10a lumily- sergol reste inférieur à 0,5, puis un agent de méthylation choisi parmi l'iodure de méthyle, le sulfate de méthyle et l'iodure de triméthylsulfonium. Il est particulièrement avantageux d'ajouter l'agent de méthylation à une vitesse telle que celui-ci ne soit pas en excès par rapport à la base pour éviter la formation de dérivés ammonium quaternaires. Les solvants aprotiques polaires qui conviennent particu- lièrement bien sont la N-méthylpyrrolidone, l'hexaméthylphospho- triamide, la tétraméthylurée, le diméthylformamide et le diméthyl- acétamide. La sélectivité de la réaction est favorisée si la base utilisée est choisie parmi les hydrures de sodium et de potassium. Généralement, le procédé selon l'invention est mis en oeuvre à une température comprise entre O et 600C. Le méthyl-1 lysergol ou le méthoxy-10a méthyl-l lumily- sergol obtenus par la mise en oeuvre du procédé sont séparés et isolés selon les méthodes habituelles. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique. EXEMPLE 1 Dans 6 cm3 de N-méthylpyrrolidone on dissout 286 mg de méthoxy-10a lumilysergol (1 m.mole) puis on ajoute en plusieurs fois 45,6 mg d'hydrure de sodium (1,9 m.mole). Il se produit un dégagement d'hydrogène. Dans la suspension agitée, on ajoute, à une température voisine de 20 C, une solution de iodure de méthyle à 9 % (en volumes) dans la N-méthylpyrrolidone à la vitesse de 0,25 m.mole/heure. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau suivant: EXEMPLE 2 Dans 20 cm3 d'hexaméthylphosphotriamide, on dissout 2,034 g de lysergol (8 m.moles) et 0,19 g de tertiobutylate de potassium (1,7 m.mole). Tout en agitant, on ajoute simultanément deux solutions: Taux de transformation Rendement en Rendement en Iodure de trnoa méthoxy-lOa produit 0- et méthyle dumithol méthyl-1 N-méthylé (m.mole) lumilysergol lumilysergol % % 1 86,8 79,1 0,9 1,1 93 83,4 1,35 1,15 95,2 85,0 1,7 1,20 97,4 85,1 2,2 1,25 98,5 85,0 2,6 1,35 99,3 82,5 2,9 2 5 8 4 7 1 9 - une de iodure de méthyle dans l'hexaméthylphosphotriamide (2 moles/litre) à la vitesse de 8 m.moles/heure - une de tertiobutylate de potassium dans l'hexaméthylphospho- triamide (1,06 mole/litre) à la vitesse de 6,2 m.moles/heure. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau suivant: EXEMPLE 3 (essai comparatif) On anionise 1,017 g de lysergol (4 m.moles) au moyen de 0,64 g de soude broyée anhydre (16 m.moles) dans 15 cm3 d'hexaméthyl- phosphotriamide sec pendant 1 heure. On ajoute alors l'iodure de méthyle non dilué à l'aide d'une pompe doseuse au débit de 1,2 m.mole/heure. Les résultats sont rassemblés dans le tableau suivant: Iodure de Taux de transformation Rendement en -Rendement en Taux de transformation méthyle du lysergol méthyl-1 produit 0- et m.mole lysergol N-méthylé (total) % % % 4 39,5 39,5 O 8 78 80,5 voisin de 1,6 8,8 87 86 voisin de 1,5 9,6 95 93 voisin de 1,7 9, 92 96,5 94 voisin de 2,4 ,20 97,5 94 voisin de 3,5 ,40 99 94 voisin de 4, 4 Cet essai montre que lysergol est de 85 % alors que le rendement maximal selon l'exemple 2 il en méthyl-l est de 94 %. Iodure de Rendement en Rendement en Taux de transformation méthyle du lysergol méthyl-l produit 0- et m.mole lysergol N-méthylé (total) % % % 4,6 91,2 84,0 5,3 4,8 92,8 84,6 5,7 93,1 85,4 6,2 ,2 93,9 85,0 6,4 ,4 94,3 84,4 6,6 ,76 94,7 84,0 6,8 REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation du méthyl-l lysergol et du méthoxy-lOa méthyll lumilysergol caractérisé en ce que l'on ajoute une base choisie parmi les hydrures et les alcoolates de métaux alcalins à une solution de lysergol ou de méthoxy-lOa lumilysergol dans un solvant aprotique polaire, de telle manière que le rapport moléculaire entre la base et le lysergol et le méthoxy-lOa lumilysergol reste inférieur à 0,5, puis un agent de méthylation choisi parmi l'iodure de méthyle, le sulfate de méthyle et l'iodure de triméthylsulfonium. 2 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le solvant aprotique polaire est choisi parmi la N-méthylpyrrolidone, l'hexaméthylphosphotriamide, la tétraméthylurée, le diméthylformamide et le diméthylacétamide. 3 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'agent de méthylation est ajouté à une vitesse telle que celui-ci n'est pas en excès par rapport à la base.