Brevet FR2580642A1 — publié le 19861024

I La présente invention se rapporte à de nouveaux -pyrimidinecarboxamides, et aux sels d'addition acceptables en pharmacie ainsi que leurs nucléosides. Plus particulière- ment, l'invention se rapporte à de nouveaux dérivés de 5pyrimidinecarboxamide qui ont une activité anti-leucémie, aux compositions pharmaceutiques contenant de tels dérivés en tant que leurs constituants thérapeutiquement efficaces et à un procédé d'utilisation pour induire la régression de la leucémie chez les mammifères. Les nouveaux 5-pyrimidinecarboxamides substitués de la présente invention ont pour formule RN C-N Q R3 H R4 0 H o R est hydrogène ou un groupe alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 est hydrogène ou un résidu de carbohydrate; R3 et R4 sont de l'hydrogène bu, lorsque R1 est hydro- gene, l'un de R3 ou R4 peut être fluor; et leurs sels d'addition d'acide acceptables en pharmaco- logie. Les sels d'addition d'acide peuvent être formés avec une grande variété de réactifs de formation de sels organiques et inorganiques pharmacologiquement acceptables. Des sels utiles d'addition peuvent ainsi être formés par mélange de l'acide organique avec un équivalent d'une base comme a e unueamine organique comme la triéthylamine ou la N-méthyl glucamine, et des cations inorganiques comme du sodium, du potassium ou analogues. Les sels d'addition des acides organiques de l'invention sont en général des solides cristains qui sont relativement insolubles dans 258064; des solvants polaires comme l'eau, le méthanol et l'éthanol et des solvants organiques non polaires comme le diéthyl éther, le benzène, le toluène et analogues. Ils sont un peu solubles dans des solvants aprotiques tels que le diméthylformamide et le diméthylsulfoxyde. Par ailleurs, lorsque R2 est un résidu de carbo- hydrate il peut être furanosyle (comme ribofuranosyle), pyranosyle (comme arabinopyranosyle, glucopyranosyle ou galactopyranosyle), leurs dérivés désoxy ou leurs analogues aliphatiques (comme des groupes hydroxyalcoxy- alcoyle ou polyhydroxyalcoyle ayant de 2 à 12 atomes de carbone dans chacun des fragments alcoxy et alcoyle, comme 2-hydroxyéthoxyméthyle ou 2,3-dihydroxypropyle. Tel qu'uti- lisé ici, le terme "résidu de carbohydrate" est destiné à indiquer les groupes cycliques et acycliques qui forment des pyrimidine nucléosides ou les pseudo nucléosides, comme les matières comprenant à la fois les groupes cyclique ou acyclique spécifiés précédemment. Les 5-carboxamides de l'invention peuvent exister sous la forme illustrée dans la formule ci-dessus ou sous chacune de ses formes tautomères. Pour la facilité de la compréhension, les composés de l'invention seront simple- ment illustrés ici sous la forme montrée dans la formule ci-dessus mais on comprendra qu'ils comprennent les formes tautomères ou leurs mélanges tautomères. Les 5-pyrimidinecarboxamides de l'invention peuvent généralement être préparés par réaction de 4,6-dihydroxypyrimidine ou d'une 4,6-dihydroxy-2-alcoxy- pyrimidine appropriée avec de l'isocyanate de phényle ou un isocyanate de phényle substitué de manière appropriée en présence d'un solvant ou d'un milieu dispersant comme le diméthylsulfoxyde, la pyridine, le diméthylformamide, la N-méthylpyrrolidone, le diméthylacétamide, le sulfolane, l'oxyde de tétrahydrothiophène, l'acétonitrile ou une amine tertiaire comme la triéthylamine. Les proportions molaires de la pyrimidine à l'isocyanate de phényle comme réactif peuvent être comprises entre environ 2:1 et 1:2 et sont de préférence d'environ 1,1:1 à 1:1,1, des proportions stoechiométriques étant généralement suffisantes. La réaction peut être effectuée à des températures variant entre environ 0 et 200 C, usuellement entre environ 24 et 160 C; dans la plupart des cas, la réaction se passe assez bien à des températures comprises entre environ 80 et 100 C. La formation des 5-carboxamides est sensiblement complète dans des périodes de réaction variant entre environ une demi- heure et 6 heures et usuellement entre environ 2 et 4 heures. Alternativement, les 5-pyrimidinecarboxamides peuvent être préparés à partir des 2-thioxo-5-pyrimidine- carboxamides correspondants décrits dans la demande de brevet US en cours N 699 776 déposée le 8 Février 1985 (5933 KON lA), par réduction avec du nickel de Raney. En particulier, les 5-pyrimidinecarboxamides substitués en fluorophényle peuvent ainsi être préparés à partir des 2-thioxo-5pyrimidinecarboxamides N-(2-fluorophényl)- et N-(4-fluorophényl)substitués. Les 2-alcoxy-5-pyrimidinecarboxamides peuvent également être préparés par réaction d'une o-alkylpseudo- urée avec un diester de l'acide 2-aroylamino propanedioique substitué de manière approprié (préparé par réaction d'un diester de l'acide malonique avec un isocyanate d'aryle substitué de manière appropriée ou non substitué), comme le diéthyl ester de l'acide [(phénylamino)carbonyl] - propanedioique, et la séparation et la récupération des produits résuitants. Les nouveaux composés de l'invention sont des agents cytotoxiques utiles pour induire la régression des malignités du sang comme la leucémie. On peut les utiliser seuls ou en combinaison avec d'autres agents chimio- thérapeutiques actifs dans ce but. Tels qu'utilisés ici, les termes "régression" et "inhibition" comprennent l'arrêt ou le retard de la croissance de la malignité ou autre manifestation de la maladie, en comparaison au cours de la maladie en l'absence du traitement.- L'administration des nouveaux 5-carboxamides substitués à des souris en quantités comprises entre environ 12 et 200 mg/kg, de préférence entre environ 25 et 100 mg/kg de poids corporel s'est révélée efficace pour induire la régression de la leucémie. La relation des doses pour les mammifères d'autres dimensions et espèces est décrite par Freireich, E.J. et autres, Quantitative Comparison of Toxicity of Anti-Cancer Agents in Mouse, Rat, Hamster, Dog, Monkey and Man, Cancer Chemotherapy, Reg. 50, NO 4 219-244, Mai 1966. Le niveau de la dose peut bien entendu être ajusté- pour obtenir une réponse thérapeutique optimale. Par exemple, plusieurs doses divisées peuvent être administrées quotidiennement ou bien la dose peut être réduite propor- tionnellement, comme cela est indiqué par les exigences de la situation thérapeutique. Les composés actifs peuvent être administrés de manière appropriée par voie parentérale, intrapéritonéale, intraveineuse ou orale. Des solutions ou dispersions des composés actifs peuvent être préparées dans l'eau, en mélange approprié avec un agent tensio-actif tel que de l'hydroxypropylcellulose. Des dispersions peuvent également être préparées dans le glycérol, des polyéthylène glycols liquides et leurs mélanges et dans des huiles. En conditions ordinaires de stockage et d'utilisation, ces préparations contiennent un conservateur pour empêcher la croissance des micro-organismes. Les formes pharmaceutiques appropriées à un usage injectable comprennent des solutions ou dispersions aqueuses stériles et des poudres stériles pour la préparation ex- temporanée de solutions ou dispersions injectables stériles. Pour de telles utilisations, la forme doit être stérile et doit être fluide au point nécessaire pour obtenir une utilisation facile à la seringue. Elle doit être stable aux conditions de fabrication et de stockage et doit être préservée contre l'action de contamination des micro- organismes comme les bactéries et les champignons. Le support peut être un solvant ou milieu de dispersion contenant, par exemple, de l'eau, de l'éthanol, un polyol (par exemple glycérol, propylène glycol et polyéthylène glycol liquide, ou analogues), leurs mélanges appropriés et des huiles végétales. La fluidité appropriée peut être maintenue, par exemple,par utilisation d'un revêtement comme de la lécithine, par le maintien de la granulométrie requise dans le cas d'une dispersion et par l'utilisation d'agents tensio-actifs. La prévention de l'action des micro-organismes peut être assurée par divers agents antibactériens et fongicides, par exemple parabène chlorobutanol, phénol, acide sorbique, thimérosal ou analogue. Dans de nombreux cas, il peut être préférable d'inclure des agents isotoniques, par exemple du sucre ou du chlorure de sodium,dans la forme du dosage. Une absorption prolongée des formules injectables peut être produite par incorporation d'agents retardant l'absorption, par exemple du monostéarate d'aluminium et de la gélatine. Des solutions injectables stériles sont préparées en incorporant le composé actif dans le solvant approprié, en mélange avec divers des autres ingrédients énumérés ci-dessus, selon ce qui est requis, avec ensuite stérili- sation filtrée. En général, les dispersions sont préparées en incorporant l'ingrédient actif stérilisé dans un véhicule stérile qui contient le milieu de dispersion et tout autre ingrédient requis. Si par ailleurs des poudres stériles sont utilisées pour préparer des solutions stériles injectables, il est préférable de soumettre une solution stérile filtrée des ingrédients souhaitées à un séchage sous vide ou une lyophilisation, pour donner une poudre de l'ingrédient actif plus tout ingrédient supplémentaire souhaité. Tel qu'utilisé ici, "support ou excipient sensi- blement non toxique acceptable en pharmacie" comprend des solvants, milieux de dispersion, revêtements, agents bactéricides et fongicides, agents isotoniques et retardant l'absorption et analogues. L'utilisation de tels milieux et agents en tant que supports ou excipients pour des substances pharmaceutiquement actives est bien connue. A l'exception du fait qu'un milieu ou agent conventionnel peut être incompatible avec l'ingrédient actif ou bien toxique, son utilisation dans les formules thérapeutiques de l'invention est envisagée ici. Des ingrédients actifs supplémentaires peuvent également être incorporés dans les compositions thérapeutiques. Il peut être avantageux de formuler les composi- tions de l'invention sous forme de dose unitaire pour la facilité de l'administration et l'uniformité du dosage. Une forme de dose unitaire, telle qu'utilisée ici, indique une unité physiquement distincte appropriée à une utilisation comme dose unitaire pour les sujets mammifères à traiter; chaque unité contient une quantité prédéterminée de la matière active calculée pour produire l'effet thérapeutique souhaité, en association avec le support pharmaceutiquement acceptable requis. Les spécifications des formes de dose unitaire sont dictées-par et dépendant directement de (a) les caractéristiques uniques de la matière active et l'effet thérapeutique particulier à obtenir et (b) les limites inhérentes à la technique du mélange d'une telle matière active pour le traitement d'une maladie chez des sujets vivants ayant une condition de maladie, sans effets secondaires cytotoxiques excessifs. La régression de la leucémie peut être atteinte, par exemple, par l'utilisation de doses quotidiennes pendant à 10 jours, ou plus. Des doses multiples, ou des doses sur toute base périodique souhaitée, peuvent également être utilisées L'ingrédient thérapeutiquement actif est ainsi administré en quantités suffisantes pour aider à la régression et à l'inhibition d'une plus ample croissance de la leucémie en l'absence d'effets secondaires excessifs néfastes d'une nature cytotoxique. Parmi les 5-carboxamides, on préfère le 3,4-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-Nphényl-5-pyrimidinecarboxamide; le 3,4-dihydro-6-hydroxy-2-méthoxy-4-oxo-N-phényl-5- pyrimidinecarboxamide; le N-(4-fluorophényl)-3,4-dihydro- 6-hydroxy-5-pyrimidinecarboxamide; et le N-(2-fluorophényl)- 3,4-dihydro-6-hydroxy-5-pyrimidinecarboxamide. L'invention sera décrite en plus de détail en se référant aux exemples spécifiques suivants illustrant la préparation et les essais de ces composés. EXEMPLE 1 3,4-dihydro-6-hydroxy-4-oxo-N-phényl-5-pyrimidinecarboxamide A de l'ammoniaque aqueuse concentrée (400 ml) et de l'eau (400 ml) on a ajouté du 1,2,3,4-tétrahydro-6- hydroxy-4-oxo-N-phényl-2-thioxo-5-pyrimidinecarboxamide (13,2 g) préparé comme décrit à l'Exemple 1 de la demande de brevet US en cours ci-dessus mentionnée N 699 776 La pyrimidine s'est dissoute. A cette solution, on a ajouté une bouillie de nickel de Raney dans l'eau (50 g). La suspension a été doucement soumise au reflux avec agitation pendant 4 heures. On l'a refroidie et les solides, consistant en produit et matières inorganiques, ont été traités avec de l'acide chlorhydrique dilué, le mélange a été filtré et les solides extraits avec une solution de soude à 2N et filtrés.Le filtrat a alors été acidifié avec de l'acide chlorhydrique dilué, le précipité résultant redissous dans de l'ammoniaque aqueuse, purifié avec du charbon de bois activé et de la célite et reprécipité avec de l'acide dilué. Le solide a été recueilli, lavé avec de l'eau et séché. Rendement 5,8 g, point de fusion 200-208 C. Spectre de Masse 231, calculé 231; Résonance Magnétique Nucléaire (DMSO), 6,8-7,7 5 (pics aromatiques); 8,28 S (atome d'hydrogène 2); 11,8 (protons échangeables). EXEMPLE 2 3,4-dihydro-6-hydroxy-2-méthoxy-4-oxo-N-phényl- -pyrimidinecarboxamide A une solution de 4,6-dihydroxy-2-méthoxypyrimidine (6g) dans du diméthylsulfoxyde sec, on a ajouté de la triéthylamine (5,9 ml). La solution a été amenée à 60 C et l'on a ajouté de l'isocyanate de phényle (5 9); la solution a été maintenue à 80-90 C pendant 2 heures, refroidie et de l'eau lentement ajoutée pour provoquer une précipitation. Le produit a été obtenu sous la forme d'un solide blanc légèrement teinté, point de fusion 164-168 C. Analyse; calculée pour C12HllN304, C, 55,17%; H 4,21%; N 16,09%; expérience, C 54,84%; H 4,17%; N 15,85%.Spectre de Masse, calculé 261, expérience 261. Spectre de Résonance Magnétique Nucléaire (DMSO) 3,93 c (singlet intégral 3); 7,1-7;7 C- (singlet complexe large, intégral 6); 14, 2 d (singlet large, intégral 1). EXEMPLE 3 N-(2-fluorophényl)-3,4-dihydro-6-hydroxy-4-oxo -pyrimidinecarboxamide A un mélange d'ammoniac aqueux concentré (200 ml) et d'eau (200 ml) on a ajouté 7,2 g de la matière première N-(2-fluorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2- thioxo-5-pyrimidinecarboxamide (préparé de la même manière que le composé analogue dont la préparation est décrite dans la demande de brevet US en cours ci-dessus mentionnée NO 699 776, Exemple 1). A cela, on a ajouté du nickel de Raney (26 g). La suspension a été doucement chauffée (à -90 C) pendant 6 heures et refroidie. De l'acide chlorhydrique fort a été ajouté jusqu'à ce que le mélange réactionnel soit totalement acide et que le nickel de Raney commence à se dissoudre. Lorsqu'il n'y eut plus de dégage- ment d'hydrogène, les solides ont été recueillis, lavés sur le pain de filtrage avec de l'eau et de l'éthanol puis remis en suspension dans l'éthanol (50 ml). La suspension fut alors amenée presqu'à l'ébullition. Les solides ont été recueillis, lavés avec un peu d'éthanol et de l'éthyl éther et séchés. Cette préparation a donné 4,2 g d'une poudre de couleur grise n'ayant pas de point net de fusionet se décompo- sant à 240 C et plus. La Résonance Magnétique Nucléaire et le Spectre de Masse étaient en rapport avec la structure attendue. EXEMPLE 4 N-(4-fluorophényl)-3,4-dihydro-6-hydroxy-4-axo -pyrimidinecarboxamide A un mélange d'ammoniac aqueux concentré (200 ml) et d'eau (200 ml) on a ajouté 7,2 9 de la matière première N-(4-fluorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2- thioxo-5-pyrimidinecarboxamide (préparé de la même manière que le composé analogue dont la préparation est décrite à l'Exemple 1 de la demande de brevet US N 699 776). On y a ajouté du nickel de Raney (26 9). La suspension a été doucement chauffée (à 80-90 C) pendant 6 heures puis refroidie. De l'acide chlorhydrique fort a été ajouté jus- qu'à ce que le mélange réactionnel soit totalement acide et que le nickel de Raney commence à se dissoudre. Lorsqu'il n'y eut plus de dégagement d'hydrogène, les solides ont été recueillis, lavés sur un pain de filtrage avec de l'eau et de l'éthanol puis remis en suspension dans l'6thanol (50 ml). La suspension a alors été amenée presqu'à l'ébullition. Les solides ont été recueillis, lavés avec un peu d'éthanol et de l'éthyl éther et séchés. Le rendement étaitde 4,2 g d'une poudre de couleur grise n'ayant pas de point net de fusion, se décomposant à 240 C et plus. La Résonance Magnétique Nucléaire et le Spectre de Masse étaient en rapport avec la structure attendue. Comparaison des activités anti-leucémie des composés des Exemples 1-4 avec d'autres -pyrimidinecarboxamides dans la régression de la leucémie lymphoide L 1210 implantée par voie intrapéritonéale Des échantillons des composés d'essai des Exemples 1-4 et d'autres 5-pyrimidinecarboxamides substitués de structure semblable ont été testés in vivo selon le protocole d'essai du National Cancer Institute 3LE31 (NCI Protocol 1.100, Cancer Chemotherapy Reports Partie 3, Volume 3, NI 2, Septembre 1972) pour déterminer les effets des composés sur la leucémie L 1210 implantée par voie intrapéritonéale (J. Nat'l. Cancer Inst. 13(5):1328, 1953). Chaque essai a compris l'implantation des cellules de leucémie dans six DBA/2 souris, un sexe par expérience, Ies souris mâles pesant un minimum de 18 grammes et es souris femellespesant un minimum de 17 grammes et tous les animaux d'essai étant dans une gamme de poids de trois grammes. Les composés d'essai ont été administrés par injection intrapéritonéale, en doses de 0,1 ml du fluide ascitique dilué (105 cellules par dose), en commençant un jour après l'implantation de la tumeur et en continuant quotidienne- ment pendant neuf jours. Les animaux d'essai ont été pesés et les survi- vants enregistrés sur une base régulière pendant une période d'essai de trente jours. Le rapport du temps de survie pour les animaux traités et témoins (TIC) a été déterminé comme un pourcentage. Les essais ont été effectués à diverses doses selon les résultats obtenus avec chaque composé d'essai. On a pu déterminer statistiquement dans le système d'essai 3LE31 qu'une valeur initiale de T/C au moins égale à 125% est nécessaire pour démontrer l'activité tandis qu'une valeur reproductible de T/C égale à ou supérieure à 125% garantit une plus ample étude. Une valeur reproductible de T/C de 150% ou plus est considérée comme étant une activité significative. Les résultats d'essai sont résumés au Tableau I: TABLEAU I COMPARAISON DES ACTIVITES CONTRE LA LEUCEMIE L 1210 IMPLANTEE PAR VOIE INTRAPERITONEALE Composés d'Essai: o 6 H R4 R2- N C- R1 N R2- A H R 4 I 3 R Dose T/C % Composé R1 R2 R3 R4 R5 (mg/kg) T/C % (répétition) Exemple 1 H H H H H 200 110 116 186 185 122 131 116 107 Exemple 2 -OCH3 H H H H 200 144 155 110 118 106 109 102 108 12,5 101 Exemple 3 H H F H H 200 250 220 147 154 117 139 106 127 Exemple 4 H H H F H 400 -- 148 139 127 104 113 t 102 111 98 -- TABLEAU I (suite) COMPARAISON DES ACTIVITES CONTRE LA LEUCEMIE L 1210 IMPLANTEE PAR VOIE INTRAPERITONEALE Dose Composé R1 R2 R3 R4 R5 R6 (mg/kg) T/C % Témoin A CH3 H H H H H 200 109 102 98 105 Témoin B -NH2 H H H H H 200 96 103 98 103 Témoin C -NHCH3 H H H H H 200 97 101 94 94 Témoin D -NHC12H25 H H H H H 200 95 95 101 98 Témoin E -NHCOPh H H H H H 200 95 95 103 104 Témoin F -NHNHPh H -CH3 H H -CH 200 95 3 100 98 98 L 100 0% TABLEAU I (suite) COMPARAISON DES ACTIVITES CONTRE LA LEUCEMIE L 1210 IMPLANTEE PAR VOIE INTRAPERITONEALE Dose Composé R1 R2 R3 R4 R5 R6 (mg/kg) T/C % Témoin G -N(CH3)2 H H H H H 200 101 101 98 98 Témoin H -SCH3 H H H H H 200 91 91 86 -- Témoin I -SCH3 H CH3 H H -CH3 200 102 94 104 104 Témoin J -SCH3 H H H OCH3 H 200 -- 93 93 97 Témoin K -SCH3 H -CF3 H H H 200 99 99 118 101 c0 c, Cu Z 6 SZ ú 6 t6 OS 06 00' ú6 OO0 H H 3 H úHOS- d UTow9J 86 S 1b6 OS 86 OOZ H H H H H úHOS- 0 UTOWm 96 SZ 96 OS VoI 00 H H H H úHOS- N UIOW9i b,6 SZ 96 OS C6 00O Z6 OOZ H H H d H CHOS- N u!OW9l 96 OS t76 00O Tb0TO OZ H H H tO- H OHOS- 1 UIOWm1 % J/iT76*i61uT 99 Stl b ú Z l; _ sodwo3 esoa 31V3NOIIU3dVUINI 3IOA 0 Vd 33INVldWI OZI 1 3IW3O3l3T VI 3HiNO3 S3'IAIlOV S3a NOSIVBVdWOO (eWçns) I nV318V. TABLEAU I (suite) COMPARAISON DES ACTIVITES CONTRE LA LEUCEMIE L 1210 IMPLANTEE PAR VOIE INTRAPERITONEALE Dose Composé R1 R2 R3 R R (mg/kg) T/C % -1 2 -3 4 R5 (/k)T/6 Témoin Q H H Cl H H H 200 -- 108 110 110 Témoin R H H H H F H 200 -- 115 105 97 Témoin S H H F F H H 200 -- 101 104 111 Co o' Un autre composé témoin, 3,4-dihydro-4-hydroxy- 6-oxo-N-phényl-5-pyrimidinethiocarboxamide (témoin T) a été testé par le protocole 3LE31 comme décrit ci-dessus. Le composé, le thio-analogue du composé de l'Exemple 1 s'est révélé inactif in vivo. Il présentait l'activité suivante: Dose (mg/kg) T/C % *98 100 96 92 96 Avec le système d'essai 3LE31, tous les composés des Exemples 1-4 ont présenté une activité anti-leucémie reproductible garantissant une plus ample étude (T/C % > 125%). Aucun des composés témoins par ailleurs n'a présenté d'activité. En plus de l'essai 3LE31, le composé de l'Exemple 3 a été testé selon les protocoles 3PS31 (leucémie P388 implantée par voie intrapéritonéale) et 3MBG5 (xénogreffe MX-1 du carcinome mammaire humain en capsule subrénale) du National Cancer Institute, comme suit: Activité anti-leucémie du composé de l'Exemple 3 dans la régression de la leucémie P388 implantée par voie intrapéritonéale Des échantillons du composé d'essai de l'Exemple 3 ont été testés in vivo selon le protocole d'essai 3PS31 du National Cancer Institute (Cancer Chemotherapy Reports, Partie 3, Volume 3, N 2, Septembre 1972) pour déterminer l'effet du composé sur la leucémie P388 implantée par voie intrapéritonéale (American Journal of Pathology, 33:N 3, page 603, 1957). Chaque essai a compris l'implantation des cellules de leucémie dans six DBA/2 souris, un sexe par expérience, les souris mâles pesant un minimum de 18 grammes et les souris femelles pesant un minimum de 17 grammes, et tous les animaux d'essai étant dans une gamme de poids de 3 grammes. Les composés d'essai ont été administrés par injection intrapéritonéale, en doses de 0,1 ml du fluide ascitique dilué (106 cellules par dose), en commençant un jour après l'implantation de la tumeur et en continuant quotidiennement pendant 5 jours. Les animaux d'essai ont été pesés et les sur- vivants enregistrés sur une base quotidienne pendant la période d'essai de 30 jours. Le rapport du temps de survie pour les animaux traités et témoins (T/C) a été déterminé comme un pourcentage. Les essais ont été effectués à diverses doses. On a pu déterminer dans le système d'essai 3PS31 qu'une valeur initiale de T/C au moins égale ou supérieure à 120% était nécessaire pour démontrer une activité modérée. Une valeur reproductible de T/C de 175% ou plus est considérée comme étant une activité significative. Le composé de l'Exemple 3 a présenté l'activité suivante: Dose (mg/kg) T/C % T/C % (répétition) 400 -- _ 200 188 171 158 144 124 134 128 127 Le composé de l'Exemple 3 a présenté une activité anti-leucémie (T/C % > 120%) à une dose n'atteignant que mg/kg. Essai de comparaison du composé de l'Exemple 3 dans la régression de la xénogreffe MX-1 du carcinome mammaire humain en capsule subrénale Des échantillons du composé d'essai de l'Exemple 3 ont été testés in vivo selon le protocole d'essai 3MBG5 (Cancer Chemotherapy Reports Partie 3, Volume 3, N0 2, Septembre 1972) du National Cancer Institute pour déter- miner les effets du composé sur les carcinomes mammaires humains en capsule subrénale (explantation chirurgicale en 1974 de la tumeur mammaire primaire d'une femme de 29 ans sans chimiothérapie préalable). Chaque essai a compris l'implantation d'un fragment de tumeur sous le recouvrement membraneux du rein de souris athymiques de race suisse ou de souris athymiques de race quelconque. Il y avait six souris par groupe d'essai et douze par témoin, un sexe par expérience, les souris mâles pesant 18 grammes au minimum et les souris femelles pesant 17 grammes au minimum, et tous les animaux d'essai étant dans une plage de poids de 4 grammes. Les composés d'essai ont été administrés par injection intrapéritonéale en commençant un jour après l'implantation de la tumeur et répétés tous les quatre jours sur un total de trois injections. Les animaux d'essai ont été pesés et les morts enregistrées quotidiennement pendant une période d'essai de onze jours. Le rapport du changement moyen de poids de la tumeur pour les animaux traités et témoins (T/C) a été déterminé comme un pourcentage. Les essais ont été effectués à diverses doses. On a pu déterminer qu'une valeur initiale de T/C inférieure à ou égale à 20% était nécessaire pour démontrer une activité modérée dans cet essai. Une valeur reproductible de T/C inférieure à ou égale à 10% est considérée comme étant une activité significative. Le composé de l'Exemple 3 a présenté l'activité suivante: Dose (mg/kg) T/C % T/C % (répétition) 800 --- -- 400 --- 58 33 51 55 67 Le composé de l'Exemple 3 s'est révélé inactif dans le système d'essai 3MBG5. Par ce qui précède, on peut voir que, selon la présente invention, une classe de nouveaux 5-pyrimidine- carboxamides substitués est obtenue, dont les éléments induisent la régression et/ou l'inhibition de la croissance de la leucémie. Il sera apparent que divers changements peuvent être apportés au procédé de préparation et à l'utilisation des composés thérapeutiquement actifs de l'invention. R E V E N DI C A T I ON S 1.- 5-pyrimidinecarboxamide caractérisé en ce qu'il a pour formule: R2 - N C_ N R3 OH R4 dans laquelle R1 est hydrogène ou un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone; R2 est hydrogène ou un résidu de carbohydrate choisi dans le groupe consistant en groupes furanosyle, pyranosyle, glucopyranosyle ou galactopyranosyle, leurs dérivés désoxy et les groupes hydroxyalcoxyalcoyle et polyhydroxyalcoyle ayant de 2 à 12 atomes de carbone dans chacun des fragments alcoxy et alcoyle; R3et R4 sont hydrogène ou, lorsque R1 est hydrogène, l'un de R3 et R4 peut être fluor; et leurs sels d'addition d'acide acceptables en pharmacie. 2.- 5-pyrimidinecarboxamide selon la revendica- tion 1, caractérisé en ce que chacun de R3 et R4 est hydrogène. 3.- 5- pyrimidinecarboxamide selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'un de R3 ou R4 est hydrogène et l'autre est fluor. 4.- 5-pyrimidinecarboxamide selon la revendication 1, caractérisé en ce que c'est un 3-4-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-N-phényl-5-pyrimidinecarboxamide. 5.- 5-pyrimidinecarboxamide selon la revendication 1, caractérisé en ce que c'est un 3-4-dihydro-6-hydroxy-2-méthoxy-4-oxo-N-phényl-5-pyrimidine- carboxamide. 6.- 5-pyrimidinecarboxamide selon la revendication 1, caractérisé en ce que c'est un N-(2-fluorophényl)-3,4-dihydro-6-hydroxy-5-pyrimidine- carboxamide. 7.- 5-pyrimidinecarboxamide selon la revendication 1, caractérisé en ce que c'est un N-(4-fluorophényl)-3,4-dihydro-6-hydroxy-5-pyrimidine- carboxamide. 8.- Procédé de production d'un 5-pyrimidine- carboxamide selon la revendication 1 et ses sels d'addition d'acide, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir une 4,6-dihydroxy-pyrimidine ou une 4,6-dihydroxy-2-alcoxy- pyrimidine appropriée avec de l'isocyanate de phényle ou un isocyanate de phényle substitué de manière appropriée en présence d'un solvant ou d'un milieu de dispersion. 9.- Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'on fait réagir la 4,6-dihydroxy-pyrimidine ou la 4,6-dihydroxy-2-alcoxy-pyrimidine appropriée avec l'isocyanate de phényle ou l'isocyanate de phényle substi- tué de manière appropriée à des proportions molaires de 2:1 à 1:2 et la réaction est effectuée à des températures comprises entre 0 et 200 C. 10.- Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que chacun de R3 et R4 du 5-pyrimidinecarboxamide précité est de l'hydrogène. 11.- Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'il consiste à réduire un 2-thioxo-5-pyrimidine- carboxamide correspondant avec du nickel de Raney. 12.- Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que l'un de R3 ou R4 est hydrogène et l'autre est fluor et il consiste à réduire un 2-thioxo-5- pyrimidinecarboxamide N-(2-fluorophényl) ou N-(4-fluoro- phényl)-substitué correspondant avec du nickel de Raney. 13.- Procédé- selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'il consiste à réduire un 2-thioxo-5- pyrimidinecarboxamide N-(2-fluorophényl) ou N-(4-fluoro- phényl)-substitué correspondant avec du nickel de.Raney. 14.- Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir une 0-alkylpseudourée avec un diester de l'acide 2-aroylamino propanedioique substitué de manière appropriée. 15.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 8 à 11, caractérisé en ce que l'on produit du 3,4-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-N-phényl-5-pyrimidine- carboxamide ou du 3,4-dihydro-6-hydroxy-2-méthoxy-4-oxo- N-phényl-5-pyrimidinecarboxamide ou du N-(2-fluorophényl)- 3,4-dihydro-6-hydroxy-5-pyrimidinecarboxamide ou du N-(4-fluorophényl)-3,4-dihydro-6-hydroxy-5-pyrimidine- carboxamide. 16.- Composition pharmaceutique utilisable pour induire la régression de la leucémie, caractérisée en ce. qu'elle comprend une quantité efficace d'un 5-pyrimidine- carboxamide selon l'une quelconque des revendications 1 à 7.