Brevet FR2584714A1 — publié le 19870116

Dérivés de 3-hydroxy-3-phénylpipéridine, procédé de préparation et utilisation en thérapeutique. La présente -invention concerne, en tant que produits industriels nouveaux, des dérivés de 3-hydro -xy-3-phénylpipéridine, à savoir les 1-alkyl-3-hydroxy 3-phénylpipéridines de formule I ci-après et leurs sels d'addition. Elle concerne également le procédé de préparation de ces nouveaux produits qui sont utiles en tant que (i) intermédiaires de synthèse, et (ii) substances actives en thérapeutique eu égard notamment à leurs propriétés antidépressives du système nerveux central (SNC). Les nouveaux dérivés selon l'invention sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'ensemble constitué par a) les 1-alkyl-3-hydroxy-3-phénylpipéridines de formule dans laquelle R est un groupe alkyle en C1 C4 ; et, b) leurs sels d'addition. Par sels d'addition, on entend ici, d'une part, les sels d'addition d'acide obtenus par réaction d'une base libre de formule I avec les acides minéraux et organiques et, d'autre part, les sels d'ammonium. Parmi les acides utilisables pour salifier les bases de formule I, on peut notamment mentionner les acides chlorhydrique, bromhydrique, acétique, formique, pro- pionique, oxalique, fumarique, maléique, succinique, beazoique, cinnamique, mandélique, citrique,-malique, tartrique, aspartique, glutamique, méthanesulfonique, p-toluenesulfonique. , Parmi les composés permettant d'obtenir des sels d'ammonium, on peut notamment citer 1cH3 et ClCH3. Les sels d'addition d'acide sont les sels préférés d'un point de vue thérapeutique. Un certain nombre de composés typiques selon l'invention a été consigné de façon nullement limitative dans le tableau I ci-après. Parmi les groupes R qui conviennent selon l'invention on peut notamment citer les groupes CH3, CH2CH3, CH(CH3)2 et C(CH3)3. TABLEAU I Produit No. de Code R F (c) Ex. 1(a) CH (CH3)2 1940C (d) Ex. 2(a) CRL 41 098 CH2CH3 1610C Ex. 3(b) - CH3 Ex. 4(a) - C(CH3)3 Notes (a) : chlorhydrate (b) : méthanesulfonate (c) : point de fusion instantanée (d) : avec décomposition Les composés de formule I peuvent être prepa- rés selon une méthode connue en soi par application de mécanismes reactionnels classiques.Le procédé de pré- parution que l'on préconise consiste à faire réagir un organomagnésien, à savoir un halogénure de phénylmagnésium de formule (où X est un atome d'halogène,notamment C1, Br ou I, et de préférence Br) avec une 3-pipéridinone de formule (où R est défini comme indiqué ci-dessus) pendant au moins 0,25 h à une température comprise entre O et 250C, sous atmosphère d'azote dans un solvant inerte notamment choisi parmi les éthers (en particulier le diméthyléther, le diéthyléther, le diisopronyléther), le tétrahydrofuranne et leurs mélanges. En pratique on introduit la 3-pipéridinone, préalablement dissoute dans un solvant inerte, dans une solution de l'halogénure de phénylmagnésium dans un solvant inerte identique ou différent du précédent, à une température de OOC, que l'on maintient pendant la durée d'introduction de ladite 3-pipéridinone, puis on laisse après ladite introduction le milieu réactionnel revenir à la température ambiante (15-200C). On opèrera en général avec un excès de C6H5MgX par rapport aux conditions stoechiométriques, en particulier 2 à 3 moles de II pour 1 mole de III.. En variante, les composés de formule I peuvent également être préparés selon la réaction ou Y est un atome d'halogène (notamment F, Cl, Br ou, de préférence1 I) et R est défini comme indiqué cidessus. Les composés de formule I sont utiles en-tant qu'agents antidépresseurs du SNC et présentent l'avant tage d'être moins toxiques que les dérivés de N-alkyl3-phényl-1,2,5,6- et 1,4,5,6-tétrahydropyridine correspondants de formules décrits dans la demande de brevet français No.8501410 du ler février 1985, qui sont des antidépresseurs du SNC et qui peuvent etre préparés a partir des composés de formule I par déshydratation. Selon l'invention on préconise une composition thérapeutique qui est caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule I ou l'un de ses sels d'addition non-toxiques. Bien entendu dans une telle composition, l'ingrédient actif, qui est choisi parmi l'ensemble des 1-alkyl-3-hydroxy-3-phénylpipéridines, et de leurs sels d'addition, intervient en quantité pharmaceutiquement efficace. On préconise par ailleurs l'utilisation des composés de formule I et leurs sels d'addition nontoxiques pour l'obtention d'un médicament anti-dépresseur du SNC destiné à une utilisation en thérapeutique humaine vis-à-vis des dépressions et des états dépressifs. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre (i) d'exemples de préparation, et (ii) de résultats d'essais neuropsychopharmacologiques. Ces éléments, nullement limitatifs, sont donnés à titre d'illustration. PREPARATION I Obtention du chlorhydrate de l-éthYl-3-hYdroxy-3- phénylpipéridine . (Exemple 2, No. de Code : CRL 41 098). Autre nomenclature : chlorhydrate de N-éthyl-3-phényl3-pipéridinol. On coule 62 ml d'une solution 3 M de bromure de phénylmagnésium dans le diéthyléther, sous atmosphère d'azote, dans une solution refroidie (par un bain glace + sel) de 0,153 mole de 1-éthyl-3-pipéridinone dans le diéthyléther. L'introduction achevée on laisse le milieu réactionnel revenir à température ambiante. On coule le milieu réactionnel dans la glace, décante la phase éthérée, lave la phase éthérée avec de l'eau puis sèche sur MgSO4. On filtre, puis a partir du filtrat, on précipite le chlorhydrate au moyen d'éthanol chlorhydrique. Par recristallisation du mélange acétoneéthanol C1=1) t v on obtient 1,07 g (réndement : 2,7 %) de CRL 41 098. Est = 161 C. %Cl - mesuré : 14,88 % Analyse % Cl- théorique : 14,70 %. PREPARATION II Obtention du chlorhydrate de l-isopropyl-3-hydroxy-3- phénypipéridine . (Exemple 1). Autre nomenclature : chlorhydrate de N-isopropyl-3phényl-3-pipéridinol. En procédant comme indiqué dans la préparation I ci-dessus, mais en remplaçant la 1-é;thyî-3- pipéridinone par la l-isopropyl-3-pipéridinone, on obtient le chlorhydrate de l-isopropyl-3-hydroxy-3phénylpipéridine. Fins. 1940C (avec décomposition). PREPARATION III Obtention du chlorhydrate de 1-isopropyl-3-hydroxy- 3-phénylpipéridine. (Exemple 1) On chauffe au reflux pendant 4 h un mélange réactionnel de 28,3 g (0,132 mole) de ctlorhydrate de 3-hydroxy-3-phénylpipéridine, de 24,77 g (0,146 mole) d'iodure d'isopropyle, de 46,4 g (0,438 mole) de C03Na2 et de 300 ml d'eau. On refroidit, extrait a l'éther, lave la phase éthérée et la sèche sur MgSO4. On iltre puis à partir du filtrant on précipite le chlorhydrate attendu au moyen d'méthanol chlorhydri- aune. Par recristallisation du mélange acêtone-étha- nol (1:1) v/v on obtient 23 g (rendement : 68 On a résumé ci-après les résultats des essais toxicologiques et neuropsychopharmacologiques qui ont été entrepris avec un des produits préférées selon l'invention, à savoir le CRL 41 098 (Exemple 2).Dans ces essais ledit CRL 41 098 a été administré par voie intrapéritonéale, en solution à pH 5 dans de l'eau distillée, sous un volume de 20 ml/kg chez la souris mâle. I. TOXICITE Chez la souris mâle par voie I.P. on constate que le CRL 41 098 ne provoque pas la mort aux doses de 16, 32, 64 et 128 mg/kg. La DL-O (dose maximale non mortelle) est donc supérieure à 128 mg/kg. La DL-50 du CRL 41 098 est de l'ordre d'environ 250 mg/kg. Par comparaison chez la souris mâle par voie I.P. (i) les DL-O et DL-50 du CRL 41 244 chlorhydrate de N-isopropyl-3-phényl-1,2,5,6- (ou 1,4,5,6-) tétrahydropyridine] sont respectivement de l'ordre de 30 mg/ kg et de 90 mg/kg, et (ii) la DL-30 du CRL 41 124 [chlorhydrate de N-éthyl-3-phényl-1,2,5,6- (ou 1,4,5, 6-) tétrahydropyridine] est de l'ordre de 60 mg/kg. II. COMPORTEMENT GLOBAL ET REACTIVITES Des lots de 6 animaux sont observés avant, puis 0,25 h, 0,50 h, 1 h, 2 h, 3 h et 24 h après l'administration de CRL 41 098. On constate chez la souris aux doses de 1 et 4 mq/kq : - un comportement, des réactivités, des varia tions de la température rectale et du diamè tre pupillaire comparables aux animaux du lot témoin ne recevant que de l'eau distillée a la dose de 16 mqtkq - une sédation 0,50 h après administration, et - une hypothermie (maximum de -250C 0,50 h après administration) durant pendant 3 h ; et, a la dose de 64 - une sédation pendant 0,50 h environ, - ung hypothermie (maximum de -2,70C0,5O h après administration durant pendant 3h. III. ACTION SUR LA TEMPERATURE RECTALE La température rectale des souris (6 animaux par dose) est notée toutes les 30 minutes pendant 3 h, après l'administration du CRL 41 098. On constate que, aux doses de 16 mg/kg et surtout 64 mg/kg, le CRL 41 098 provoque une hypothermie d'une durée de 1 h (dose de 16 mg/kg) à 1,5 h (dose de 64 mg/kg). Iv. INTERACTION AVEC L'APOMORPHINE Le CRL 41 098 est administré à des lots de 6 souris 30 minutes avant l'injection sous-cutanée de I ou 16 mg/kg d'apomorphine. On observe que, à la dose de 64 mg/kg, le CRL 41 098 antagonise l'hypothermie induite par l'apomorphine, sans modifier l'attitude de verticalisation et les stéréotypes. V. INTERACTION AVEC LA RESERPINE Quatre heures après l'injection intrapéritonéale de 2,5 mg/kg de réserpine, des lots de 6 souris re çoivent le CRL 41 098. On note que le CRL 41 098 s'oppose à l'hypothermie réserpinique. Cependant l'antagonisme n'apparaît nettement qu'aux doses de 16 à 64 mg/ kg. Par ailleurs le ptôsis réserpinique n'est pratiquement pas modifié. VI. INTERACTION AVEC L'OXOTREMORINE Le CRL 41 098 est administré à des lots de 6 souris 0,5 h avant l'injection intrapéritonéale de 0,5 mg/kg d'oxotrémorine. 1) Action sur la temnérature On constate que le CRL 41 098 antagonise aux doses de 4,16 et 64 mg/kg l'effet hypothermisant de l'oxotrémorine. 2) Action sur les tremblements On constate que le CRL 41 098 n'a pratiquement pas d'effets sur les tremblements induits par ltoxotremorine. 3) Action sur les symptômes cholinergiques périphériques On observe que le CRL 41 098 ne modifie pas les signes de stimulation cholinergique périphérique induits par l'oxotrémorine. VII. ACTION SUR LA MOTILITE SPONTANEE 0,5 h après avoir reçu le CRL 41 098, les souris (6 par dose, 12 témoins) sont placées en actimètre où leur motilité est enregistrée pendant 30 minutes. On constate que, aux doses de 16 et surtout de 64 mg/kg, le CRL 41 098 diminue nettement l'activité motrice spontanée de la souris. L'ensemble de ces résultats met clairement en évidence l'intérêt du CL 41 098 en tant qu'agent antidépresseur. Dans le profil neuropsychopharmacologique de ce produit on note également des effets sédatifs. REVENDICATIONS 1 Dérivé de 3-hydroxy-3-phénylpipéridine, Ca- caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par a) lesl-alkyl-3-hydroxy-3-phénylpipér.idines de formule dans laquelle R est un groupe alkyle en C1-C4 ; et b) leurs sels d'addition. 2. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est CH3, CH2CH3,CH(CH3)2 ou C(CH3)3. 3. 1-Ethyl-3-hydroxy-3-phénylpipéridine et ses sels d'addition. 4. 1-Isopropyl-3-hydroxy-3-phénylpipéridine et ses sels d'addition. 5. Composition thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable,au.moins un dérivé de formule I selon 2 revendication 1 ou 1 'un de ses sels d'addition non-toxiques. 6. Utilisation d'une substance appartenant à i'ensembie des 1-alkyl-3-hydroxy-3-phénylpipéridines e formule (dans laquelle R est un groupe alkyle en C1 -C4) et de leurs sels d'addition non-toxiques, pour l'obtention d'un médicament antidépresseur du système nerveux central destiné à une utilisation en thérapeutique humaine vis-à-vis des dépressions et des états dépressifs 7. Utilisation selon ia revendication 6, caractérisée en ce que la substance est la l-éthyl-3 hydroxy-3-phénylpipéridine ou l'un de ses sels d'addition non-toxiques. 8. Procédé de préparation d'un dérivé de 1alkyl-3-hydroxy-3-phénylpipéridine de formule L selon la revendication 1 ou de l'un de ses sels d'addition, caractérisé en ce que l'on fait réagir un halogénure de phénylmagnésium de formule où X est un atome d'halogêne,notamment de C1, Sr ou I, avec une pipéridinone de formule où R est défini comme indiqué ci-dessus dans la revendication 1, pendant au moins 0,25 h à une température comprise entre O et 25 OC, sous atmosphère d'azote dans un solvant inerte notamment choisi parmi les éthers, le tétrahydrofuranne et leurs mélanges.