Brevet FR2578254A1 — publié le 19860905

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la pyrazolobenzoxazine ainsi que leurs sels, le procédé de préparation, l'application à titre de médicaments de ces nouveaux dérivés, les compositions les renfermant, et des intermédiaires. L'invention a pour objet de nouveaux dérivés de la pyrazolobenzoxazine, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I: n-N-R I H dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, cycloalkylalkyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone alkényle ou alkynyle renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, étant entendu que la liaison multiple ne se trouve pas entre les atomes de carbone en-, et en 03 de l'azote, ou aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux alkyles renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, alkoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone amino, hydroxy ou les atomes d'halogène. Dans la formule générale I et dans ce qui suit, le terme radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone désigne, de préférence, un radical méthyle, éthyle, propyle, ou isopropyle; le terme radical cycloalkylalkyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone désigne, de préférence, un radical cyclopropylméthyle ou cyclobutylméthyle; le terme radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone désigne, de préférence,un radical benzyle, phénéthyle, ou naphtylméthyle; l'aryle de l'aralkyle peut être plurisubstitué ou, de préférence monosubstitué et les substituants choisis parmi le groupe des halogènes alkyle C1-C5, alkoxy C1-C5, amino ou hydroxy; le terme atome d'halogène désigne, de préférence, un atome de chlore ou de brome. Le pointillé signifie que la fonction des cycles concernés est trans. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzoique, malTique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcane sulfoniques tels que les acides méthane ou éthane sulfoniques, arylsulfoniques, tels que les acides benzène ou paratoluène sulfoniques et arylcarboxyliques. Parmi les produits objet de l'invention, on peut citer notamment les dérivés répondant à la formule I ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que, dans ladite formule I, R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone. Parmi ceux-ci, on peut citer tout particulièrement la /4a SR trans/ 5propyl 2, 4, 4,L,5,6,7,8 cl,9-octahydro pyrazolo /4,3 g/ 1,4-benzoxazine, ainsi-que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. On peut citer également: - la /4a 5 R trans/ 5-méthyl 2, 4, 4a, 5, 6, 7, 8a, 9-octahydro pyrazolo /4,3-g/ 1,4-benzoxazine ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux et organiques. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des dérivés, tels que définis par la formule I ci-dessus, ainsi que de leurs sels, caractérise en ce que l'on condense l'énolate d'une cétone de formule Il: O N-R' dans laquelle R' a la signification de R déjà indiquée, à l'exception de l'hydrogène, avec un formlate d'alkyle de formule III: - HCOO Alk III dans laquelle Alk représente un radical alkyle renfermant de I à 4 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule IV: 0 -RI Iv îSHOH dans laquelle R' a la signification déjà indiquée, que l'on fait réagir avec 1 'hydrazine pour obtenir un produit de formule IA: O N-R' )IA H dans laquelle R' a la signification indiquée, que soit l'on isole et, si désiré, salifie, soit, dans le cas o R' représente un radical benzyle, l'on sonumet à une hydrogénation catalytique pour obtenir un produit de formule IB: C H I H que soit l'on isole et, si désiré, salifie, soit l'on fait réagir avec un halogénure de formule V: Hal R V dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, et R" a la signification de R déjà indiquée à l'exception de l'hydrogène et du radical méthyle, pour obtenir un produit de formule IC: Q N-R" et, si désiré, salifie. La formation de l'énolate de la cétone de formule II est réalisée de préférence, en présence d'un hydrure alcalin tel que l'hydrure de. sodium, ou d'un alcoolate, tel que l'éthylate de sodium ou le terbutylate de potassium, notamment en présence d'une quantité catalytique d'un alcool aliphatique tel que le méthanol ou l'é1hanol. Le formIate d'alkyle est, par exemple,- un formiate de méthyle ou, de propyle, et de préférence d'éthyle. L'hydrazine est utilisée, de préférence, sous forme d'hydrate d'hydrazi ne. L'hydrogénation catalytique est réalisée, par exemple, en présence d'un catalyseur tel que le nickel, ou, de préférence le palladium. La réaction du dérivé de formule IB avec l'halogénure de formule V est réalisée, de préférence, en présence d'une base telle qu'un carbonate ou bicarbonate alcalin commne le carbonate de sodium, un hydroxyde comme la soude ou la potasse, un alcoolate comme - l'éthylate de sodium, ou une amine tertiaire comme la triéthylamine ou la pyridine. L'halogénure de formule V est, par exemple, un bromure ou un chlorure, et de préférence un Iodure. Dans une variante du procédé ci-dessus décrit, l'on fait réagir la cétone de formule II avec le d1méthylacétal du diméthylformamide au reflux d'un solvant à point d'ébullition de 80'C à 130'C, puis traite à l'aide d'hydrazine pour obtenir un produit de formule IA que, si désiré, l'on traite comme indiqué ci-dessus. Le solvant à point d'ébullition de 80 C à 130 C est, par exemple, le benzène, le toluène ou le xylène. Pour fixer un radical R différent de l'hydrogène sur le dérivé de formule IB, on peut opérer également par action du dérivé de formule IB, on peut opérer également par action du dérivé de formule IB avec un dérivé (selon le cas, un aldéhyde ou une cétone) de formule XIV. R1 / - 0 = C XIV \ R2 dans laquelle R1 et R2 sont tels que: R1 -CH R2 a la signification de R déjà indiquée, à l'exception de l'hydrogène, en présence d'un agent de réduction (borohydrure ou cyanoborohydrure alcalin, tel que borohydrure ou cyanoborohydrure de sodium, ou hydrogénation catalytique). C'est ainsi, par exemple, que si le dérivé de formule XIV est le formaldéhyde ou l'acétaldéhyde, on obtient respectivement pour R les valeurs méthyle et éthyle. Les produits de formule II peuvent être préparés à partir d'un produit de formule VI, dont on protège l'hydroxyle: VI OH pour obtenir un produit de formule VII KEQ VII OB dans laquelle B représente un groupement protecteur classique de la fonction hydroxyle, que l'on fait réagir avec un peracide pour obtenir un produit de formule: s R'-NH2 IX dans laquelle R a la signification déjà indiquée, pour obtenir les isomères de formules Xa et Xb: R 'NH OH OH NHR' It > Xa Xb OB -OB dans laquelle R' et B ont la signification déjà indiquée, isole l'isomère Xa et le fait réagir avec un halogénure d'hydroxy éthyle pour obtenir un produit de formule XI: /-\OH R '-N 9H I XI B dans laquelle B et R' ont la signification déjà indiquée, que l'on cyclise pour obtenir un produit de formule XII: R t %.- O XII OB dans laquelle B et R' ont la signification'déjà indiquée, que l'on soumet à l'action d'un agent de déblocage de l'hydroxyle pour obtenir un produit de formule XIII R'-N p RI- XIII OH dans laquelle R' a la signification déjà Indiquée, que l'on oxyde pour obtenir de produit de formule II cherché. Le groupement protecteur classique de la fonction hydroxyle est, par exemple un reste silylé tel que le diméthyl tertbutylsilyle, le triméthyl silyle ou le diphénylméthyl silyle, ou un ester tel qu'un benzoate. Pour le greffer, on opère, de préférence, a l'aide de l'halogénure silylé correspondant en présence de diméthylamino pyridine dans le cas d'un éther silylé ou à l'aide d'un halogénure de benzoyle en présence d'un agent de condensation tel que ceux décrits ci-dessus, dans le cas d'un radical benzoyle. Le peracide utilisé est, par exemple, l'acide peracétique ou l'acide pertrifluoroacétique et, de préférence, l'acide m-chloro perbenzoique. On opère, de préférence, en présence d'une base telle qu'un carbonate alcalin. La réaction de l'époxyde de formule VIII avec l'amine.de formule IX est réalisée de préférence au reflux d'un alcanol tel que le méthanol ou l'éthanol. L'halogénure d'hydroxyéthyle est, par exemple, un chlorure ou un bromure, et de préférence un iodure. On le fait avantageusement réagir en présence d'un carbonate alcalin ou d'une amine tertiaire. La cyclisation du produit de formule XI est réalisée, de préférence, par activation de l'hydroxyle primaire, à l'aide, par exemple, du complexe Nchlorodifsopropylamine - Tris diméthylamino phosphine, a basse température, aux environs de -40'C. Le déblocage de l'hydroxyle est réalisé dans les conditions habituelles utilisées selon l'agent de blocage choisi, c'est-à-dire, par exemple, l'action du tétrabutyl ammonium ou le reflux d'un solvant tel que le benzène, le toluène ou le xylène en présence d'un acide tel que l'acide paratoluène sulfonique, l'acide sulfonique ou encore l'action du mélange acide acétique-tétrahydrofuranne-eau dans le cas d'un éther silylé. Dans le cas du benzoate, on opère à l'aide d'une base telle qu'un hydroxyde alcalin, conmme la soude ou la potasse. L'oxydation du produit de formule XIII est réalisée, par exemple, à l'aide de dichromate de pyridine, le chlorochromate de pyridine, ou de préférence à 1 'aide d'un mélange anhydride chromIque-acide sulfurique- eau (réactif de Helbron-Jones). Les dérivés de formule I présentent un caractère basique. On peut avantageusement préparer les sels d'addiditon des dérivés de formule I, en faisant réagir, en proprotions sensiblement stoechiométriques, un acide minéral ou organique avec ledit dérivé de formule I. Les sels peuvent étre préparés sans Isoler 1les bases correspondantes. Les dérivés, objet de la présente invention, possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques; ils sont doués notamment de remarquables propriétés agonistes dopaminergiques, hypotensives et antihypertensives. Ils sont, par ailleurs, doués de propriétés antianoxiques. Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale. Ces propriétés Justifient l'utilisation des dérivés de la pyrazolobenzoxazine, ainsi que de leurs sels, à titre de médicaments. La présente demande a ainsi également pour objet l'application, i titre de médicaments, des dérivés de 1 a pyrazolobenzoxazine, tels que définis par la formule I, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceuti quement acceptables. Parmi les médicaments objet de l'invention on retient, de préférence, les médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés de la pyrazolobenzoxazine répondant à la formule I, dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ainsi que par leurs sels d'addition avec 1les acides pharmaceutIquement acceptables. Parmi ces derniers, on retient tout particulièrement la 4 a Rtrans/ 5propyl 2, 4, 4 a,5,6,7,8 a,9-octahydro pyrazolo /4,3 g/ 1,4- benzoxazine ainsi que ses sels d'addition avec les acides phamaceutiquement acceptables. Les médicaments selon l'invention trouvent leur emploi, par exemple, dans le traitement des syndromes neurologiques d'origine extrapyramidale, par exemple dans le traitement de la maladie de Parkinson et dans le traitement des syndromes parkinsonniens post-encéphalitiques. Ils peuvent aussi être utilisés dans le traitement de l'hypertension artérielle essentielle, de l'hypertension de la cinquantaine, de la ménopause, du diabétique, de l'obèse et du pléthorique, ainsi que dans le traitement de l'hypertension artérielle du sujet âgé ou atteint d'artériosclérose, et dans le traitement de l'hypertension d'origine rénale. Ils peuvent aussi être utilisés dans le traitement de la sénescence cérébrale ou des manifestations liées à une hypoxie cérébrale. La dose usuelle, variable selon le dérivé utilisé, le sujet et l'affection en cause peut être, par exemple, de 1 mg à 200 mg par jour. Par voie orale, chez l'homme, le dérivé de l'exemple 3 peut être administré à la dose quotidienne de 1 mg à 100 mg, par exemple, pour le traitement de la sénescence cérébrale, soit environ de 0,015 mg à 1,5 mg par kilogramme de poids corporel. L'invention a enfin pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment au moins un dérivé précité ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, à titre de principe actif. A titre de médicaments, les dérivés répondant à la formule I et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. L'invention s'étend, en outre, aux produits nouveaux utiles notamment pour la préparation des dérivés répondant à la formule(I), à savoir les produits de formule (IV): --N-R' IV \/ g \H-OH dans laquelle R' a la signification indiquée ci-dessus. Les exemples qui suivent illustrent la présente invention sans toutefois la limiter. Exemple n 1: /4a S, lrjtrsJ/ 2, 4, 4a, 5, 6, 7, 8a, 9-octahydro (phénylnéthyl) pyrazolo /4,3 -g/ 1,4-benzoxazlne. Stade A: /4 a S trans/ 6-hydroxy méthylène octahydro 4-(phényl méthyl) 7 H-1,i4-benzoxazin-7-one. On place sous agitation et atmosphère inerte 1,42 g d'hydrure de sodium à 50-% dans 50 cm3 d'éther, avec 4,6 cm3 de formiate d'éthyle et 0,2 cm3 d'éthanol, ajoute goutte à goutte en 30 mn une solution de 3,5 g de /4a S_ trans/ octahydro 4-phénylméthyl 7 H-1,4-benzoxazin- 7-one dans 40 cm3 d'éther, laisse pendant 1H 30 sous agitation, ajoute de la glace, acidifieà l'aide d'une solution aqueuse 2N d'acide chlorhydrique, décante et amène la phase aqueuse à pH = 5 à l'aide de solution aqueuse 2N de soude. On extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche et amène à sec sous pression réduite, obtient 3,6 g d'un produit que l'on purifie par chromatographie sur silice (&luant: benzèneacétate d'éthyle 7-3), pour récupérer 2,7 g de l'isomère majoritaire sous forme d'une huile jaune, Spectre UV (Ethanol) pour PM = 273,31 max 278 nm E4 = 298 = 8100 4 inflexion 311 nm E = 111 inflexion 342 nm Eyck = 29 Spectre RMN dans CDCl3 à 250 MHz pic à 14,3 ppm H de l'hydroxyle 8,70 ppm H de = CH en position 6 pics à 2,45-et 2,75 ppm H " " 8 pic à 3,55 ppm H " " 8a pics à 3,67 et 3,80 ppm H " " 2 pics de 7,2 à 7,35 ppm H du phényle pics à 3,16 et 4,15 ppm H en oc du phényle pics de 2,2 à 3,0 ppm autres hydrogènes Stade B: /4a SR trans/ 2, 4, 4a, 5, 6, 7, 8a, 9-octahydro 5- (phinylméthyl) pyrazolo /4,3 -g/ 1,4 - benzoxazine. On place pendant 2 heures sous agitation et atmosphère inerte 2,85 g du produit du stade A dans 25 cm3 d'éthanol, avec 1 cm3 d'hydrate d'hydrazine, amène à sec sous pression réduite, purifie par chromatographie sur silice (Eluant: chlorure de méthylène - méthanol 97-3) et obtient 2,2 g du produit attendu F= 145-C après recristallisation dans l'acétone. Analyse pour C16H19N30 - 269,33 Calculé: C% 71,35 HZ 7,11 N! 15,60 Trouvé: 71,1 7,2 15,3 Exemple 2: /4a aS trans_ 2. 4, 4a, 5, 6, 7, 8a, 9 octahydro pyrazolo /4,3 -9/ 1,4-benzoxazine et son méthane sulfonate. On hydrogène à saturatfon 3,4 g de produit de l'exemple 1 dans cm3 de méthanol en présence de 941 mg de palladium à 9,6 % sur charbon actif, filtre, rince à 1 'éthanol, évapore le filtrat sous pression réduite et obtient 2,13 g de la base attendue F-.De214 C. Formation du méthane sulfonate. eeeeeee/eeeeeleeeeeeeoelelelee On dissout 720 mg de base ci-dessus dans 10 cm3 de méthanol, ajoute 0,26 cm3 d'acide méthane sulfonique, laisse cristalliser, filtre, sèche sous pression réduite et obtient 776 mg du produit attendu F -V 262C. Analyse pour C10H16N304S, 275,328 Calculé: CS 43,62 H% 6,22 N% 15,26 SZ 11,64 Trouvé: 43,7 6,3 15,3 11,6 Exemple 3: /4a trans/ 5-propyl 2, 4, 4a, 5, 6, 7, 8a, 9 - octahydro pyrazolo /4,3 -9/ 1,4-benzoxazlne et son oxalate. On place pendant 2 heures sous agitation à 60C 1,14 g du produit de l'exemple 2 dans 10 cm3 de diméthylformamide, avec 0,63 cm3 d'iodure de propyle en présence de 1,06 g de carbonate de potassium, refroidit, ajoute de l'eau, extrait à plusieurs reprises au chlorure de méthylène, sèche, amène à sec sous pression réduite, purifie par chromatographie sur silice (éluant chlorure de mithyl]ne-mithanol (95-5)), et obtient 1,08 g du produit attendu. Formation de l'oxalate * On ajoute une solution de 488 mg d'acide oxalique dans 5 cm3 de méthanol i une solution de 1,2 g de la base ci- dessus dans 10 cm3 de méthanol, laisse cristalliser, filtre, lave au méthanol, recristallise dans le méthanol et obtient 1,04 g du produit attendu F_. 220-C. Analyse pour C14H21N305 - 311,33 Calculé: CZ 54,01 H% 6,80 N% 13,49 Trouvé: 54,1 6,9 13,6 Préparation du /4a I trans/ octahydro 4-(phénylméthyl) 7H- 1,4-benzoxazine-7-one utilisée au départ de l'exemple 1. Stade A: (3-cyclohexen-1-oxy) diméthyl (1,1-diméthyléthyl) silane. On place sous agitation et atmosphère inerte 10 g de 3-cyclohexen- 1-ol en solution dans 100 cm3 de chlorure de méthylène, avec 12 g de 4- diméthylamtInopyridine et 17 cm3 de triéthylamine, ajoute goutte ài goutte en 1 heure 15 g de chlorure de tertbutyl diméthyl silyle, laisse pendant 1 heure sous agitation, filtre, lave le filtrat à l'aide d'acide chlorhydrique 2 N, puis i l'eau, sèche et amine à sec sous pression réduite. Par pur!ifcation et par chromatographie sur silice (Eluant: cyclohexane - acétate d'éthyle-7-3) on obtient 19,5 g du produit attendu. Stade B: diméthyl (1,1-diméthyléthyl) //1R(1 c 7-oxabicyclo /4,1,0/ heptan-3-yl oxy/ silane. On place sous agitation et sous atmosphère inerte 17 g du produit du stade précédent et 10,2 g de carbonate de sodium dans 200 cu3 de chlorure de méthylène et refroidit i 0'- +5'C. On aJoute goutte a goutte 20,6 g d'acide m-chloro perbenzotque à % en solution dans 200 cm3 de chlorure de méthylène et laisse sous agitation à environ 5'C pendant 16 heures. On filtre, le précipité formé, le lave au chlorure de méthylène, lave le filtrat avec une solution de thlosulfate de sodiuman, sèche et amène i sec sous pression réduite. On purifie par chromatographie sur silice, recueille la première fraction éluée (éluant: benzène) correspondant i i'époxy- de anti désiré et obtient 5,8 g du produit attendu. Stade C: diméthyl (1,1-diméthyléthyl) //1 RS (1 a, 3, 4 o() 3-hydroxy 4-/(phénylméthyl) amino/ cyclohexyloxy/ silane. On porte au reflux pendant 16 heures, sous agitation et atmosphère inerte 7,3 g du produit obtenu comme au stade B dans 70 cm3 de méthanol avec 16 cm3 de benzyl amine. On amène à sec sous pression réduite, purifie par chromatographie sur silice (Eluant: benzène-acetate d'éthyle 5-5) et récupère 4 g du produit attendu correspondant à la fraction la plus mobile, F_?2 65C après recristallisation dans 1 'hexane. Stade D: diméthyl (1,1-diméthyléthyl) /(1 SR (1 o(, 3 a, 4 oa) 3-hydroxy 4-/(2-hydroxyéthyl) phénylméthylamino/ 1-cyclohexyloxy/ silane. On place pendant 16 heures à 70 C, sous agitation et atmosphère inerte, 16 g du produit du stade C dans 100 cm3 de diméthylformamide avec 13,1 g de carbonate de potassium et 28 cm3 de bromoéthanol. On verse sur de la glace, extrait plusieurs fois au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche, amène à sec sous pression réduite, purifie par chromatographie sur silice (Eluant: Benzène-Acétate d'éthyle 5-5) et obtient 14,8 g du produit attendu F. 88 C après recristallisation dans l'hexane. Stade E: diméthyl (1,1-diméthyléthyl) /4a SR (4 a o/, 7 (, 8a S) octahydro 2H-1,4-benzoxazin-7 yloxy/ silane. On ajoute goutte à goutte à environ -400C, sous atomosphère inerte et agitation, 18,6 cm3 de tris diméthylaminophosphine à 14,4 g de produit du stade D en solution dans 250 cm3 de chlorure de méthylène avec 12,8 g de N-chlorodiisopropylamine. On laisse revenir à température ambiante, ajoute de l'eau, extrait à plusieurs reprises au chlorure de méthylène, sèche, amène à sec sous pression réduite, purifie par chromatographie sur silice (Eluant: benzène-acétate d'éthyle 9-1), et obtient 12,3 g du produit attendu. Stade F: /4 a SR (4ac(, 7 3, 8a /!)/ octahydro 4-phénylméthyl 2H -1,4-benzoxazin-7-ol. On place pendant 16 heures, sous agitation et atmosphère inerte, 11,9 g de produit du stade E dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne avec 66 cm3 d'une solution molaire de fluorure de tétrabutyl ammonium dans le tétrahydrofuranne. On verse dans de l'eau, extrait a plusieurs reprises au chlorure de méthylène, sèche, amène à sec sous pression réduite, purifie par chromatographie sur silice (Eluant: chlorure de méthylène-Méthanol 95-5), et obtient 6,2 g du produit attendu. Stade G: /4 a SR trans/ octahydro 4-phénylméthyl 7 H - 1,4 - benzoxazin -7-one. 14 2578254 On ajoute goutte a goutte, sous agitation, à environ O C, 12 cm3 de réactif d'Helbron Jones (anhydride chromique 270 g, acide sulfurique concentré 230 cm3, eau pour compléter à i litre) à une solution de 6 g de produit du stade F dans 60 cm3 d'acétone, laisse i H 30 sous agitation. On ajoute de la glace, refroidit à 0 C, alcalinise à l'aide d'une solution aqueuse 2N de soude, extrait à plusieurs reprises au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche, amène à sec sous pression réduite, purifie par chromatographie sur silice (Eluant: chlorure de méthylène - Méthanol 95-5) et obtient 4,14 g du produit attendu sous forme d'une huile incolore. Exemple 4: On a préparé des comprimés répondant à la formule: - méthane sulfonate de /4a SR trans/ 2, 4, 4a, 5, 6, 7, 8a, 9 - octahydro pyrazolo /4,3 -g/ 1,4-benzoxazine............. 10 mg; - Excipient q. s. pour un comprimé terminé à............. 100 mg. (Détail de l'excipient: lactose, amidon, talc, s-téarate de magnésium). Exemple 5: On a préparé des comprimés répondant à la formule: - oxalate de /4 a SR trans/ 5-propyl 2, 4, 4a, 5, 6, 7, 8a, 9 - octahydro pyrazolo/4,3 -g/ 1,4 - benzoxazine de........ 5 mg; - Excipient q. s. pour un comprimé-terminé a............. 100 mg. (Détail de l'excipient: lactose, amidon, talc, stearate de magnésium). Etude pharmacologique. 1/. Comportement de rotation après lésion unilatérale du faisceau nigrostriatal par la 6-hydroxydopamine. Technique: Des rats mâles de 220 g environ sont lésés dans le faisceau dopaminergique nigrostrié, selon la méthode d'Ungerstedt (U. Ungerstedt, Acta physiol. Scand. 1971, 82, suppl. 367,69-93) modifiée, par injection unilatérale de 9,2 A g de chlorhydrate de 6-hydroxydopamine en solution dans 4 pl 1 de soluté physiologique contenant 0,5 mg/ml d'acide ascorbique. Les produits étudiés sont administrés par voie intrapéritonéale. Les animaux traités, au nombre de 8 en moyenne, sont placés individuellement dans un rotomètre qui permet de compter le nombre de rotations effectuées par chaque animal dans le sens opposé au côté lésé. Dans les conditions de l'expérience, les résultats suivants ont 2578254 été obtenus: Dès la dose de 0,05 mg/Kg, le produit de l'exemple 3 induit des rotations contralatérales au côté lésé. Il exerce donc une action agoniste des récepteurs dopaminergiques au niveau central. 2/. Comportements stéréotypés Les essais sont réalisés sur des lots de 5 rats mâles de 150 à 180 g. Chaque animal est placé individuellement dans une cage grillagée (29 x 25 x 17 cm) contenant quelques débris de frisure de bois. Le produit étudié est administré par voie intrapéritonéale. Le comportement des animaux est noté de demi-heure en demi-heure pendant 5 heures avec la cotation préconisée par HALLIWELL et Coll. (Brit. J. Pharmacol. 1964, 23, 330-350). L'animal est endormi (0), il est éveillé, mais immobile (1), il tourne dans la cage (2), Il en renifle le couvercle (3), il en lèche les parois (4), il touche les copeaux ou les barreaux de la cage avec les dents (5), il mord les copeaux ou les barreaux de la cage (6). La somme des scores par lot, relevés à différents délais après l'aministration du produit étudié est déterminée. Dès la dose de 0,1 mg/Kg, le produit de l'exemple 3 Induit des mouvements stéréotypés. Il exerce donc une action agoniste dopaminergique au niveau central. 3/. Détemination de l'activité hypotensive. L'activité hypotensive a été étudiée sur des rats mâles de souche WISTAR pesant 300 g environ et anesthésiés au nembutal (50 mg/Kg par voie Intrapéritonéale). Le produit testé a été administré par voie intraveineuse dans la veine jugulaire. La pression artérielle carodienne a été mesurée avant et après administration du produit testé. Le tableau ci-après indique les variations exprimées en pourcentage de la pression artérielle après administration du produit testé par rapport à la pression artérielle témoin initiale. 16.2578254 I Produit I Dose I Variation % de la pression I I de I mg/kg I artérielle I I l'exemple I I I It I 15 minutes après 130 minutes aprésl I I Il 1'administrationl'administrationl l l I.I I 3 0,1 1 -26 -21 1 ! IIII I I 0,01 1 -19 - 8 I I I I I I IIII On peut également noter une bradycardie. Ces effets hypotenseurs et bradycardisants sont bloqués par le sulpiride; ils sont donc d'origine dopaminergique. 4/. Détermination de l'activité antihypertensive. L'action antihypertensive a été étudiée sur des rats miles spontanément hypertendus (souche OKAMOTO) agis de 20 semaines pesant 300 ià 320 g. Le produit a été administré par voie orale 48 heures après la pose d'un cathéter intracarotidien servant i la mesure de la pression artérielle. La pression a été mesurée avant et 1 heure après 1 'adminis- tration du produit. Pour le produit de l'exemple n' 3, à la dose de 0,5 mg/Kg, en pourcentage de la pression artérielle, après administration du produit, par rapport ià la pression témoin initiale est de -15% I heure après l'administration. /. Activité antianoxique a - Test de 1 'anoxie hypobare: On utilise des souris miles d'un poids de 20-22 g, à Jeun depuis cinq heures, réparties par groupe de 10 animaux. On administre aux animaux le produit à tester, par voie sous- cutanée. Quinze minutes après administration du produit, on place les animaux dans un dessicateur de 2 litres dans lequel on amène rapidement la pression i 90 mm de Hg, au moyen d'une pompe, et note leur temps de 17 2578254 survie exprimé en secondes. On note l'augmentation du temps de survie, exprimé en pourcentage, des animaux traités par rapport aux animaux témoins, soumis aux mêmes conditions. On a obtenu les résultats suivants: IProduit de Doses I Augmentation I Il'exemple I mg/kg per os I du temps de surviel I 3 I 0,1 I +090 x Ig I g 0,01 +37 X b - test de l'énolase Les cellules neuronales cérébrales en souffrance libèrent de l'énolase. Le test est réalisé chez des rats dont le cerveau a été * totalement ischémié par ligature des artères irrigant le cerveau. Le produit de l'exemple n 3 diminue la libération d'énolase. On considère donc qu'il protège les cellules cérébrales contre l'ischémie. 6/. Etude de la toxicité aigaé. On a évalué la dose létale DL0 du produit de l'exemple n 3 après administration par voie orale chez la souris. On appelle DL0 la dose maximale ne provoquant aucune mortalité en 8 jours. Le résultat obtenu est le suivant: I Produit de I DL0 I I l'exemple I en mg/kg I II I II I I I l' l 18 2578?254 REVEMDICATIONS Les dérivés de la pyrazolobenzoxazine, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I: / 7 H dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, cycloalkylalkyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone alkényle ou alkynyle renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, étant entendu que la liaison multiple ne se trouve pas entre les atomes de carbone en cO/ et en (P de l'azote, ou aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, alkoxy renfermant de I à 5 atomes de carbone amino, hydroxy ou les atomes d'halogène. Q Les dérivés de la pyrazolobenzoxazine tels que définis par la formule I de la revendication 1, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone. Q Le dérivé de formule I selon la revendication 1 dont le nom suit: 4a SR trans/ 5-propyl 2, 4, 4a,5,6,7,8a,9-octahydro pyrazolo /4,3g/ 1,4benzoxazine, ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. O Procédé de préparation des dérivés de la pyrazolobenzoxazine tels que définis par la formule I de la revendication 1, ainsi que de leurs leurs sels, caractérisé en ce que l'on condense l'énolate d'une cétone de formule II: 19 2578254 Q N-R ' ii dans laquelle R' a la signification de R déjà indiquée, à l'exception de l'hydrogène, avec un formiate d'alkyle de formule III HCOO Alk III dans laquelle Alk représente un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule IV: 0 N-R' IV 2O O dans laquelle R' a la signification déj indiquée, que l'on fait réagir avec l'hydrazine pour obtenir un produit de formule IA j -R' IA N ! H dans laquelle R' a la signification indiquée, que soit l'on isole et, si désiré, salifie, soit, dans le cas o R' représente un radical benzyle, l'on soumet à une hydrogénation catalytique pour obtenir un produit de formule IB: 2578254 Q9 J-H 'B IB H que soit l'on isole et, si désire, salifie, soit l'on fait réagiravec un halogénure de formule V: Mal RM V dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, et Ru a la signification de R déjà indiquée, à l'exception de l'hydrogène et du radical méthyle, pour obtenir un produit de formule IC Rit Q -R" *'c H dans laquelle R' a la signification déjà indiquée, que l'on isole et, si désiré, salifie. 3 Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que: - le formiate d'alkyle est le formiate d'éthyle; - l'hydrazine est utilisée sous forme d'hydrate d'hydrazine; - le catalyseur d'hydrogénation est le palladium; - l'halogénure de formule V est un iodure. D Variante du procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'on fait réagir la cétone de formule II avec le diméthylacétal du diméthylformamide au reflux d'un solvant à point d'ébullition de 80C à 'C, puis traite à 1 'aide d'hydrazonepour obtenir un produit de formule IA que, si désiré, l'on traite comme indiqué ci-dessus. X Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés de]a pyrazolobenzoxazine, tels que définis par la formule I de la revendication 1, ainsi que par leurs d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. -G Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés de la pyrazolobenzoxazine, tels que définis à la revendication 2, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par le dérivé de la pyrazolobenzoxazine, tel que défini à la revendication 3, ainsi que par ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. G Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments, tels que définis à l'une des revendications 7, 8 ou 9. 1 Les produits de formule IV: r -- q N-R' * j e IV 20. dans laquelle R' a la signification indiquée ci-dessus.