Brevet FR2574075A1 — publié le 19860606

Procédé de synthèse d'esters actifs d'acides carboxyliques, nouveaux carbonates alpha-halogénés utiles pour cette synthèse et leur mode d'obtention. L'invention concerne une nouvelle synthèse d'esters actifs d'acides carboxyliques. Elle concerne également les nouveaux carbonates alpha- halogénés utiles pour cette synthèse et leur mode d'obtention. Les esters actifs d'acides carboxyliques sont très recherchés en particulier dans le domaine de la synthèse peptidique. Ainsi les acides aminés N-protégés estérifiés sont des produits stables qui pourront être stockés et commercialisés. Il suffira ensuite de les faire réagir sur un composé aminé pour former la liaison peptidique. Les différents types d'esters actifs sont bien décrits dans la litté- rature (Houben Weyl Vol 15 2ème partie ou Specialist Periodical Reports "Amino-acides Peptides and Protein" Vol 1-14). Parmi les plus courants on peut citer les esters aryliques substitués tels que les esters de 2,4,5 trichlorophényle et les esters d'hydro- xyamines tels que les esters de N-succinimidyle. Ces esters actifs peuvent également être utilisés pour le couplage de molécule biologiquement actives sur les protéines ou des supports solides ou liquides (demande de brevet allemand n 2631656,- demande de brevet européen n 2677). Ils le sont encore pour le greffage d'acides aminés sur des molécules biologiquement actives (demande de brevet européen n 10297). Un certain nombre de procédés ont déjà été proposés pour les préparer (Tetrahedron 36 2409 (1980)). Le plus utilisé consiste à condenser l'acide et le composé hydroxylé en présence de dicyclohexylcarbodiimide comme agent déshydratant mais les rendements sont variables et il se forme, comme produits secon- daires, de la dicyclohexylurée qui est très difficile à éliminer complètement et des N-acylurées (Chem. Ber. 100, 16 (1967)). Selon un autre procédé on fait réagir le composé hydroxylé sur l'anhydride mixte formé à partir de l'acide à estérifier et d'un chlorure d'acide carboxylique, carbonique ou phosphorique. Deux étapes sont alors généralement nécessaires. Les chlorures d'acides sont des réactifs peu agréables à manipuler et souvent toxiques. Il est aussi possible d'obtenir les esters actifs par réaction de l'acide sur un carbonate symétrique formé à partir du composé hydro- xylé. Mais on perd alors un équivalent du composé hydroxylé, souvent un produit cher, qui est difficile à éliminer du milieu et à récu- pérer. Il a aussi été proposé de remplacer le composé hydroxylé, dans le cas du 2-4 dinitrophénol par son fluorure qui réagit sur le sel de sodium de l'acide. Mais cette méthode est très spécifique. Certains auteurs ont quant à eux mis en oeuvre des réactifs plus sophistiqués tels que les sels de 2-halopyridinium ou le couple triphénylphosphine/ diéthyle azodicarboxylate. Le très grand nombre de procédés proposés dans la littérature pour l'obtention de ces esters actifs tend à prouver qu'aucun n'est vrai- ment complètement satisfaisant et que vu l'intérêt de ces composés on est toujours à la recherche d'une solution meilleure. L'objet de l'invention est précisément de proposer un procédé qui répond à cette attente. Selon le procédé de l'invention on fait réagir sur un acide carbo- s xylique, en présence d'un agent de fixation d'acide halohydrique, un carbonate alphahalogéné de formule R1 O - C - O - CH - R2 il I O X R R4 dans laquelle R1 reprsente soit un radical de formule -N4 dans laquelle R3 et R4 identiques ou différents ne sont pas des atomes d'hydrogène et représentent des radicaux organiques très variés substitués ou non, saturés ou non, liés ou non à un polymère, qui peuvent être reliés entre eux pour former avec l'atome d'azote un hétérocycle, soit un radical aryle substitué ou non lié ou non à un polymère, 2 R représente un atome d'hydrogène, un radical ali- phatique, cycloaliphatique, substitué ou non, saturé ou non ou aro- matique substitué ou non, et X représente un atome d'halogène. Le schéma réactionnel est le suivant: R1-0- C-o-CH-R2 + ZCOOH - R1-O-C-Z + R2CHO + HX + CO2 if il 2 -0 X 0 Cette réaction est surprenante car en effet il est connu que des carbonates alpha-halogénés réagissent sur des acides pour donner des ester carbonates suivant le schéma: R R-O-ff-O-CH-R + ZCOOH > R-O-C-O-CH-O-COZ + HX O X 0I O X O Cette réaction est décrite notamment dans les brevets FR 2 201 870 et EP 82404 et est très utile pour améliorer l'efficacité de certains médicaments. Le mécanisme de la réaction selon l'invention est totalement diffé- rent et c'est un mérite de l'invention d'avoir découvert les con- ditions qui permettent d'obtenir des esters actifs. Le procédé selon l'invention s'applique à un très grand nombre d'a- cides simples ou complexes, acides aliphatiques, cycloaliphatiques, hétérocycliques, saturés ou non, aussi bien qu'aromatiques. On peut à titre d'exemple citer l'acide acétique, acrylique, thiophène carbo- xylique, benzoique. Il est particulièrement intéressant pour l'estérification des acides aminés naturels ou synthétiques N-protégés. Si les acides portent des fonctions particulièrement réactives il est préférable de les protéger mais ce n'est généralement pas nécessaire. Les carbonates alpha-halogénés de formule R 1- -C - 0 - - - H- R2 0 X 1 R2 dans laquelle R et R ont les significations précédentes, que l'on fait réagir sur les acides sont des composés nouveaux qui font éga- lement l'objet de la présente invention. R3 et R4 peuvent être par exemple des radicaux aliphatiques ou aromatiques, souvent ils sont reliés entre eux et R représente alors un radical hétérocyclique divers. Cet hétérocycle peut comprendre un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, être saturé ou insaturé, être condensé ou non avec un système aromatique ou être ou non substitué. R1 représente également souvent un radical phényl substitué ou non. Les substituants de R peuvent être des groupes hydrocarbonés, des atomes d'halogène en particulier de chlore ou de fluor ou des groupes fonctionnels tels que nitro. Les radicaux qui sont considérés comme des bons groupes activants dans les esters actifs sont les radicaux préférés. Ce sont par ex- emple le Nsuccinimidyle, le paranitrophényle, le 2,4 dinitrophényle, le 2,4,5 trichlorophényle, le pentachloro ou fluorophényle, le N- phtalimidyle. X est un atome d'halogène, de fluor, chlore, brome ou iode et de préférence de chlore. - 2 % R représente généralement un radical aliphatique en C1 a C5, en particulier le radical méthyle, qui peut être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou le radical phényle substitué ou non par exemple par un ou plusieurs atomes d'halogène. Le radical trichlorométhyle convient bien. Les carbonates alpha-halogénés de l'invention sont généralement cristallins, stables aà la température ambiante, peu ou pas toxiques. Leur mode d'obtention qui fait également l'objet de l'invention sera décrit un peu plus loin. Une de leurs application est la préparation d'esters actifs comme précédemment décrit. On utilise généralement dans cette application un équivalent de carbonate pour un équivalent d'acide. On peut s'écarter si besoin est de cette proportion. Le carbonate et l'acide sont mis à réagir dans un solvant inerte a leur égard. Ce solvant est généralement choisi parmi les éthers cycliques ou non, comme le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, les esters comme par exemple l'acétate d'éthyle, les nitriles comme l'acétonitrile, les alcools comme par exemple l'isopropanol les amides comme par exemple la diméthylformamide et les cétones comme par exemple l'acétone. Le tétrahydrofuranne convient bien. La présence d'un agent de fixation d'acide halohydrique est néces- saire pour éliminer l'acide qui se forme au cours de la réaction. Tous les moyens habituels peuvent être employés. Ce sera généralement une base minérale, par exemple le carbonate de potassium ou organique par exemple une amine tertiaire. Parmi les bases préférées on peut citer la N-méthyl morpholine ou la triéthylamine. On utilise généralement un équivalent de base par équivalent d'acide mais un excès de base n'est pas un inconvénient. La température de réaction est généralement comprise entre - 20 et C. Elle est choisie en fonction de la réactivité du carbonate utilisé. Le plus souvent elle est comprise entre 20 et 30 C. Le temps de réaction quant à lui varie de quelques minutes à quelques heures. Généralement deux heures suffisent pour obtenir de bons résultats. Un moyen simple pour constater la fin de la réaction est d'observer l'interruption du dégagement de gaz carbonique. L'acide estérifié obtenu est purifié par des méthodes classiques et simples. Les sous-produits de la réaction qui sont le chlorhydrate de la base utilisée et l'aldéhyde sont facilement éliminés, par exemple par lavage à l'eau. Ensuite par évaporation du solvant on obtient déjà un produit d'une grande pureté qui peut être recristallisé dans un solvant approprié. Les rendements sont excellents. L'invention concerne également le mode d'obtention des nouveaux carbonates alpha-halogénés précédemment décrits. Ce mode d'obtention consiste à faire réagir le composé hydroxylé de formule R1OH dans laquelle R1 a la signification précédente avec un chloroformiate alpha-halogéné de formule 2_ R2 - CH - O - C - ci I IJ X O dans laquelle R2 et X ont la signification précédente, dans un milieu solvant inerte, à une température comprise entre - 20 à 100 C en présence d'une base organique ou minérale. La réaction est la suivante: R1-OH + Cl-C-O-CH-R 2.. Ri-O-C-O-CH-R2 + HCl II i fi j O X O X Les composés hydroxylés et les composés alpha-halogénés de départ se trouvent en général dans le commerce ou se fabriquent selon des méthodes connues. Par exemple les chloroformiates alpha-halogénés sont préparés par halogénation des chloroformiates correspondants ou comme décrit dans les demandes de brevet français ne 2 482 587, 2 532 933, européen 108547. Comme base organique ou minérale on emploie une base habituellement connue pour fixer l'acide chlorhydrique. De préférence on utilise la pyridine ou la triéthylamine. Il est préférable d'ajouter la base au mélange des réactifs et éga- lement de l'ajouter progressivement. On utilise généralement une quantité stoechiométrique de la base et des composants réactifs mais on peut employer un excès d'alcool. Le milieu solvant est constitué d'un ou de plusieurs solvants inertes vis-à-vis des réactifs. On choisit de préférence les solvants alipha- tiques chlorés par exemple le dichlorométhane, le dichloroéthane, les éthers cycliques ou non, les cétones telles que l'acétone ou la butanone-2, les nitriles, les esters et les hydrocarbures alipha- tiques ou aromatiques. Lorsqu'on fait réagir certains composés hydroxylés tels que les phénols il est préférable de choisir un couple de solvant dans lequel le phénol soit peu soluble et le chlorhydrate de la base_ insoluble. Le mélange benzène-éther de pétrole par exemple convient bien. La température de la réaction est de préférence comprise entre - 10 et 40 C. A la fin de l'introduction des réactifs on porte généralement le mélange à la température ambiante. Le temps de réaction est souvent compris entre quelques minutes et quelques heures. Le carbonate obtenu est facilement isolé par les méthodes usuelles. Par exemple le mélange est lavé à l'eau glacée ou au sulfate acide de sodium, ou filtré sur un lit de celite puis le ou les solvants sont évaporés. Les cristaux généralement obtenus peuvent être recristal- lisés de façon classique. Ainsi l'invention permet de préparer de nouveaux carbonates de façon simple sans installation particulière. Ces nouveaux carbonates grâce a leur structure originale pourront faire l'objet d'applications très variéees. L'application à l'estérification des acides qui fait également l'ob- jet de la présente invention est une application très intéressante. Les esters actifs des acides sont obtenues ainsi sans grande diffi- culté et sans racémisation en utilisant de façon simple des réactifs faciles à obtenir et à manipuler. Les sous-produits de la réaction, chlorhydrate de la base utilisée et aldéhyde sont aisément éliminés. Les rendements sont très bons et les produits d'une grande pureté. Les exemples qui suivent sont donnés à titre illustratif. Exemples 1 à 10; Synthèse des carbonates alpha-halogénés. On prépare les carbonates selon une ou plusieurs des méthodes sui- vantes. Les résultats sont rassemblés dans le tableau 1. METHODE A On ajoute en une seule fois 12,35 g (0,05 mol) de chloroformiate de 1,2,2, 2-tétrachloroéthyle à une solution de 5,75 g (0,05 mol) de Nhydroxysuccinimide dans le dichlorométhane (50 ml). On refroidit à 0 C et on ajoute goutte à goutte 4 g (0,05 mol) de pyridine. A la fin de l'addition on laisse revenir à température ambiante et on agite pendant 3 heures. On ajoute alors 20 ml d'eau glacée, on sépare la phase organique qu'on lave avec autant de fois 20 ml d'eau glacée qu'il est nécessaire pour que le pH ne soit plus acide (en général 3 à 4 fois). On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on évapore et on obtient un solide blanc qu'on cristallise dans l'éther de pétrole. On recueille 13,5 g (rendement R = 83 %) du carbonate attendu. On peut omettre cette recristallisation; le rendement est alors de 94 % et le produit est d'une pureté satisfaisante. METHODE B On opère comme dans la méthode A en remplacant la pyridine par la triéthylamine. On fait réagir une heure à 0 C puis une heure à température ambiante. La phase organique est ici lavée rapidement avec une solution saturée de NaHSO4. Après évaporation, le carbonate de Nhydroxysuccinimide est cristallisé dans l'éther éthylique (R = 83 %) METHODE C On ajoute 27 g (0,11 mol) de chloroformiate de 1,2,2,2 tétrachloro- éthyle à une suspension de 18,4 g (0,1 mol) de 2,4 dinitrophénol dans 150 ml de benzène et 150 ml d'éther de pétrole. On refroidit à 0 C et on ajoute 11 g (0,11 mol) de triéthylamine goutte à goutte et en maintenant une agitation violente. On agite 4 heures à 20 C puis on filtre sur un lit de celite. On évapore les solvants et on obtient 26 g (R = 66 %) de cristaux blancs après lavage avec un peu d'éther de pétrole. n T T T T T T T 3ID O à i > jà! T T! 9Z0 Hbb'LZ D aTnlOT)i;i ii1 iT OE-O T i i * 9S'bZ aiii 08i i i i \ /i i i08'Sú IDLb'O H! 09'LZ Di008T i(s) L'91= SO'Oai-i 16iVi i i i -----------------------------iX i---- i A i-i D O i i S0'L9 IDiii i i i iT LZ'O H 1 99'Zz D: aTnlDTe)iiT T; T;;D1i OO TID i! SI'L9 ID! eo.l7 HOb'ZZ Di008T i(S) L'9i 0O Ii 3OOV i 86 i V i - i i- --- ---- --i i iID/ i- i i ii i i i i i i i i ID O _ IO i i i! ú6 '09 ID! 89L'T Oii i i sTpj i i j! bL'O H 'fbaîoWi SS')95'Li SSli i% OL iicTE O O Ii i f 9'09 IDii(S) b'Li OStiifnaqii \ /i ú i i 56'11 006'0 H! 9'9Z DiS6LI i(S) L'9i= E0'0Hi-i% Z6 iVi i i i i i i i i i i iT i (ú6'09ID8L'ITI0ii(S)'LTi TT i i i bL'O H ' bS'9Z D:alOe)TTT iaGo-dTT TET iii i oT! '08 '09 IDiii i ap; T \ / Di Zi T! 9S'11 00'Tl H19'9E Di10081 i(s)úL'9i ILiElqsli b9iVi i i i i i bTiii i i T ---------------j-;-j-j---b-i T-T -TO O-- -ii T i S5'ú TO S'úE 0iii i - Pi i i i O I T! 0T'b N! bL'I H00'9Z Di 09Lú i(s) 6'Zi01ilq$i qa ú8iVi i i i i i i i i i i O i i i - - - - - - - - - - - - - - -ii i i i i iii iT i i i i i i i i i i OoiuoTResiii i i i T Uowmddi 6H"iEa -T-e-1iuaeui api qTnPOad i xi T a!T uamgl9 es euViEI-'d iHI NXino isTD api-_puai-oq9I i ii i i a isueaio$iiiii i 00'91 ID 01'9E O 0 ZE '9 Ni j t79'ú H! P61Lú D à9TnO1DeD)i loz;i ú eT a 4 g; Ol T j 9988'S5 ID; 89'9E Oii(P) 6'ti;P; O T H "ag'si [B1D i i i i i i i i i i O i i M!t,9'úH1 08# T DiS T 1bP99Tg Tiazls9T T T iT ii (P)'8ii T i i TT j i (9T't-ID OL'ZT Nii(P)081iT i T T s '1 H; 0E'Tú D aelnoTeo)iO6LI T(PP)8'Li Ti ú:Olltp iD i(P9LI i i i - EO'ITT OIDTi(PP)9',LIIzZii T "D TO0 6 9'; 91:N! Lú'1 H; 8ú'Eú"DtO1LLTI Ti(s) 'LiLt'-S' DHDi8 i -- T [:'-;)i T8 TTT T T T TR' i Ti i _;.... i...i....iii_ i i IDN[ T+ i i T ii T i i TTT /lT i i i i i I i; j TOi i T (00>9E TO! E>'8Z OL N i OR (P) 99'Liii i T T ! Z0' 1 H ú âV'LZ D: aTnDTeD)T;T(P)90'6iTeTo=4dTTT TT /\\ j - S6'5E TO - 66'Lo V0OiS6LI T TO!O 10>RTi i T T T T TO O T T T ú1Sl '1t TO! úZ'ZZ OT06LI i(P) S'LT S91 iap T iTIDD0. T O1s9O a i 0 9 18> 6R ú Eú>T H 168'0ú DTi(S) L'9T=SO'OHT;4q4T SiTO T T i --- - - - - - - -TTT i T T i T T i i, O9 i T00'9 N D EIT úz80E D ii (s)99Li=oszeq4S i T T T T T i i i i i T T i OoT uo:;esTIT i i i; S'úI;66L'iSG-i(s0'ii 1 Di i 1I TiHTI T ino jSNWD i0apT-apu8eTu- O TT i i i i_ _ueii iAoSO (a,4tns) I fVH'IgHvj Exemple 11: Préparation du N-(tertio butyloxycarbonyl)-Lalaninate de N-succinimidyle. On dissout à 0,95 g (5 mmoi) de N-(tertio butyloxycarbonyl)-L-alanine et 0,66 ml (5,5 mmol) de N-méthylmorpholine dans 6 ml de THF et on ajoute d'un coup 1,8 g (5,5 mmol) de carbonate de N-succinimidyle et de 1,2,2,2tétrachloroéthyle. On agite pendant deux heures à.20 C. On ajoute environ 25 ml d'ac6tate d'éthyle et on lave rapidement la phase organique avec une solution d'HCL N, puis avec une solution de bicarbonate de potassium et enfin deux fois à l'eau. On sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. On cristallise le résidu dans un m6élange ac6tate d'6thyle- éther de pétrole et on obtient 1,25 g (R = 87 %) de cristaux blancs. L'évaporation des eaux mères et la cristallisation permet de récupérer encore 0,1 g ce qui porte le rendement à 94 %. 20 20 F (point de fusion) = 158 C dû]= - 50,7 ( c 2, dioxane) D Exemple 12: Préparation du N " (tertiobutyloxycarbonyl)-Ne-(ben- zyloxycarbonyl)-L-lysinate de N-succinimidyle. On ajoute 1,64 g (5 mmol) de carbonate de N-succinimidyle et de 1,2,2,2-t6trachloroéthyle à une solution de 1,9 g (5 mmol) de N0r- BOC - Na - Z - lysine et de 0,7 ml (5 mmol) de tri6thylamine dans ml de THF. On agite à température ambiante pendant 2 heures. On rajoute alors 20 ml d'acétate d'éthyle et on lave la phase organique avec une solution d'acide citrique 0,5 N, puis trois fois avec une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et enfin avec une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium et on évapore à sec. On obtient 2,03 g (R = 85 %) de cristaux blancs. F = 110 C [i=- 21,51 (c = 2, dioxane) D analyse calculée pour C23H3N3080, 5H20: C = 56,79; H = 6,79; N = 8,64 Trouvée C = 56,32; H = 6,44; N = 8,77 Exemples 13 à 29 On prépare comme à l'exemple il ou 12 d'autres esters de N-succi- nimidyle. Tous les résultats sont résumés dans le tableau 2. se9TD 'DOT a S9 9 d (Z)SI '1TOA aTmafD B"o0 2p uGpoq4ew TAeM-ueqnoH (z (b CJ= - 1O.6 6 i i! (auexop 'Z) 6'ST -ZOT65T (UEXotp 'Z) Z91 - iTZL aw - z i gz TT T T T TDN iT T T Ii ( - TLUT6t, T(au A ti T i T i - iTi (auexoTp z'Z) L'OZ - TZSIT18T ( Exemple 30: Préparation du N-(tertiobutyloxycarbonyl)-L-phényl- alaninate de N-succinimidyle A une solution de 1,33 g (5 mmol) de BOC-Lphénylalanine dans 6 ml de THF, on ajoute 0,8 g de carbonate de potassium anhydre et 1,8 g de carbonate de 1,2,2,2 tétrachloroéthyle et de Nsuccinimidyle. On agite deux heures à 20 C et on traite comme à l'exemple 11. On obtient 1,15 g (R = 63 %) de BOC-L-Phe0Su. F = 135 C Si on utilise 1 ml d'une solution aqueuse saturée de carbonate de potassium, à la place du carbonate de potassium anhydre, on obtient 1,3 g (R = 72 %) de l'ester précédent. Exemple 31: Préparation du N-tertiobutyloxycarbonylglycinate de N- succinimidyle. On opère comme à l'exemple 11, en remplacant le THF par l'acéto- nitrile. A partir de 1,76 g de BOC-glycine, on obtient 2,1 g (R = 77 %) de BOC-Gly-OSu. F = 158 C F litt = 168 C Exemple 32: Préparation du N-(tertiobutyloxycarbonyl)-L-phénylala- ninate de N-succinimidyle. A une solution de 1,33 g (5 mmol) de BOC-L-phénylalanine dans 6 ml de THF, on ajoute 0,66 ml de N-méthylmorpholine et 1,11 g (5 mmol) de carbonate de 1-chloroéthyle et de N-succinimidyle. On agite 16 heures à 200 C et on traite comme à l'exemple 11. On obtient 1,40 g (R = 77 %) de BOC-L-Phe-OSu. F = 143 C i = - 16,6 (c = 2,2 dioxane) D Exemple 33: Préparation du N(tertiobutyloxycarbonyl)-L-alaninate de 2-chlorophényl chlorométhyle A une solution de 0,95 g (5 mmmol) de BOC-L-alanine et 0,66 ml de N- méthyl morpholine dans 6 ml de THF, on ajoute 2,0 g de carbonate de 2chlorophényle chlorométhyle et de N-succinimidyle. On agite 1 heure 30 minutes à 200 C et on traite comme à l'exemple 11. On obtient 1,25 g (R = 90 %) de BOC-L-Ala-OSu. F = 158-159" C E -- 49,5 (c = 2 dioxane) D Exemples 34 à 42: Préparation des esters de 2,4,5-trichlorophényle. Ces esters sont préparés comme à l'exemple 11 ou 12, à partir du carbonate de 1,2,2,2-tétrachloroéthyle et de 2,4,5-trichlorophényle. Les résultats sont rassemblés dans le tableau 3. Exemple 43: Préparation du N-tertiobutyloxycarbonyl-L-alaninate de pentachlorophényle. On procède comme à l'exemple 12. A partir de 0,84 g (5 mmol) de BOC- L-alanine et de 2,27 g (5 mmol) de carbonate de pentachlorophényle et de 1,2,2,2-tétrachloroéthyle, on obtient 2,06 g (R = 94 %) de cris- taux blancs (solvant de recristallisation: acétate d'éthyle-hexane). 0 F = 1700 C [ = - 24,47 (c = 1, CHC13) F = 166 C tû = - 22,2 (c = 5,1, CHC13) D Exemple 44: Préparation du N-tertiobutyloxycarbonyl-NF-benzyloxy- carbonyl-L-lysinate de pentachlorophényle. On procède comme à l'exemple 12. A partir de 1,9 g de Nd-BOC-NE-Z-L- lysine, on obtient 2,4 g (R = 77 %) de NX-BOC-NEZ-L-lysine-OPCP. (LL6I) LtO0I' 'mOeqD 'PGW ' (ú - (9961) 6E'8 ltddns uolpaqtleal (Z (L96T) (D) DoS 'waqD rú (I 'eJa i i i i i i i i i i i z i( nbT 1De eS'eiú)t'9 SgE)- i 8891 i 0EL (nb eDe'SE) it - Do 89iúz i i i i i i i i i i i i i i i i i i i i i -i - i -i -; (autxoTp 'Z) E'O+ i alTnH iLLi lS (T-ZEO) - DOi it i i i i i ii i i i i i i i i i i ii i i i i i iE i ((a 'z) I- i S01 i Si (au o'Z) 0'Z- iS01 iZZiski- DOR i 0S i i i i i i i i i i i i i i i i i i i i i iI i (aW'IE) S'8úE - i16iTLi ( 14W 'Z) 0'8ú -i 06i 6Li( DOi 6ú i i i i i i i i i i i i ii 9 0 i iiiiti i i i it i- i 66i 98i(uexoT ')ú'6 -i 66i S8 i(esAo (zZ) E- DO6i 8ú i'T -DOiE i i i i i i i i i i -ID*;ii i i i i i i i iz i(Toueg1w 'Z) S'úú - i 801 i 09i(tUueq9mW 'z) 5'Eú - iLOl i09i'hid (IZa0)- DOa i Lú i i i i i i i i i i i i i i i ii i i i i i i - i - i -I ( Exemple 45: Préparation du N-tertiobutyloxycarbonyl-L-phénylalani- nate de 4-nitrophényle. On dissout 0,73 g (2,75 mmol) de BOC-L-phénylalanine et 0,3 ml de N- méthyl morpholine dans 6 ml de THF et on ajoute à 87 g (2,5 mmol) de carbonate de 1,2,2,2-tétrachloroéthyle et de 4-nitrophényle. On agite une heure à température ambiante. On ajoute alors 15 ml d'acétate d'éthyle et on lave avec une solution d'acide chlorhydrique normal puis avec une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de magnésium. On évapore A sec et on cristallise dans l'étha- nol à 95 %. On obtient 0,6 g (R = 62 %) de cristaux blancs. F = 118 C]= - 20,9 (c =2, DMF) D Littérature 20 F = 132 C ["J= - 21 (c = 2, DMF) D Exemple 46: Préparation du N-tertiobutyloxycarbonyl-L- alaninate de 2,4 dinitrophényle. On procède comme dans l'exemple précédent. A partir de 0,945 g (5 mmol) de N-BOC-L-alanine, on obtient 1,45 g (R = 82 %) de N-BOC- L-Ala-O-2,4 DNP cristallisé dans l'alcool éthylique A 95 %. F = 95-96 C ["4= - 51,5 (c = 0,2, DMF) Exemple 47 A 54: Préparations des esters de pentafluorophényle. On procède comme A l'exemple 11. Les résultats sont rassemblés dans le tableau 4. (EL6T) TZtl UUV (I ';ea i i i nin i i T i i TL i i T i i i i T i T ii i i i i TT (aUVXCOTP 'T) 1'8Z - T(OUeXOTp 'T) L'Or - T O1 T 6LT16T-i - DOS cs TS (iutXOp 'I) 0S - i ('auxoTp '1) 80'55 - iaTnqTi00018 i OI-Z i bS i i T i i i T i i T i iT i i i T i i Ii (auexoTp 'T) 5'8E - T(aUexoTp 'I) L'0Z i 08i 6Ti18i ax - DOS i úS i i i i i i i i i i i i i i T i T TI i (auexoTp 'I) T'8Z - i(auexoTP 'I) 8'9I - i IITiI i i6i dIl - DOS i o5 i i i i i i i i T i iI i (8uexOTP 'T)ú5 - i(6uXOTp 'I) 6'8b - i ISi O5T86T 61d - DOS i IS i i i i i i i i i i i T T T i Ti i i T T TiT T T i T i iIi (auexoTp 'I) b'81 - i(auexoTp '1) 8'1ú - i b9ib9i b6 I eA - DO i o i i i i i i i i i i i i i i i i i i iI i (aUxoTp 'T) 6'9E - i(auPxotp '1) 6'91 - i ZI T98 ii98ia - DOS i 6 i i i i i i i Ti i i i T i i i i T T i i - i - i 08i08 i06 i tIV - DOE i 8b i i T T T T T i i i i i i i ii i i i i i ii i i i i i iT i T T T i iWo i i i iTOiapuu i i i i i i i i i i i i NiHoniniN sci saua:sa rv Q vRSf Exemple 55: Préparation du N-(tertiobutyloxycarbonyl)-L-phénylala-ninate de pentafluorophényle. On opère comme à l'exemple 48 mais en variant le solvant de réaction. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau suivant: ! I! ! 20 I SOLVANT I RENDEMENT I F C! I I I! l 1 1 0THF I 86! 112! - 16,9 I I!! I i DIOXANE I 86 1 113 i - 16,4 1 i! I 1I *! ACETATE! 83 I 112 -I1 - 15,4 I D'ETHYLE I I I I I! 1 X ! DMF! 65 I 107 i - 14,2 i I I! I ! I I I Exemples 56 et 57 Ces exemples illustrent l'utilisation des esters actifs des acides aminés a la synthèse des di- et tripeptides. 56. Préparation du N-(BOC-L-phénylalanyglycinate d'éthyle (BOC-Phe- Gly-OEt). A une solution de 0,86 g (2 mmol) de N-(t-butoxycarbonyl)-L-phényla- laninate de pentafluorophényle, préparé selon l'exemple 48, dans ml de dioxane, on ajoute simultanément 0,28 g (2,2 mmol) de glycinate d'éthyle (chlorhydrate) et 0,31 g (3 mmol) de triéthyla- mine. On agite une heure A température ambiante. On dilue avec 10 ml d'acétate d'éthyle et on lave avec des solutions aqueuses d'acide chlorhydrique 0,1 N, de bicarbonate de potassium, et de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. On reprend par un mélange 4/6 d'acétate d'éthyle-hexane et on filtre sur silice. Après évaporation, on obtient 0,53 g (R = 76 %) de BOC-Phe-Gly-OEt. F =890 C 4= - 4,8 (c = 5,0 EtOH) D Flitt =89,5 C ["0 - 4,2 (c = 5,0 EtOH) D (J. Amer. Chem. Soc. 82, 4596 (1960) 55. Pr6paration du N-benzyloxycarbonyl-prolinyl-glycyl-glycinate d'é- thyle. Z-Pro-GlyOH -.. Z-Pro-Gly-OPFP - Z-Pro-Gly-Gly-OEt On ajoute 1,4 g (3,6 mmol) de carbonate de 1,2,2,2 t6trachloroéthyle et pentafluorophenyle à une solution de 1,07 g (3,6 mmol) de N- benzyloxycarbonyl-prolinyl-glycineet 0,4ml de N-méthylmorpholine dans ml de dioxane. On agite une heure à 20 C et on traite comme à l'exemple 55. On obtient 0,82 g (R = 45 %) de Z-Pro-Gly-OPFP = - 36,8 (c = 1 dioxane) On dissout ces 0,8 g dans 10 ml de dioxane et on ajoute simultanément 0, 23 g (1,8 mmol) de chlorhydrate du glycinate d'éthyle et 0,25 g de tri6thyle amine. On opère ensuite comme à l'exemple 55. On obtient 0,55 g (R = 94 %) de Z-Pro-Gly-Gly-OEt. F = 95 - 96 C [ = - 21,4 (C = 1 EtOH) D que l'on recristallise dans un mélange ac6tate d'éthyle-hexane. 20 F = 1172 0.8o c [] =0- 24,6 (c - 1 EtoH); D FLitt = 120 C [ litt =- 26 (c = 1 EtOH) Exemple 58: Préparation du 2,2-diméthyle acrylate de N-succinimi- dyle. A 0,5 g d'acide 2,2-diméthylacrylique dans 15 ml de THF, on ajoute 1,63 g de carbonate de 1,2,2,2 tétrachloroéthyle et de N-succinimi- dyle, et 0,7 ml de triéthylamine. On agite 2 heures à 20 C et on lave avec une solution de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant. On obtient 0,6 g (R = 56 %) de l'ester attendu RMN1H (CDCl3, TMS): 2,05 (s, CH3); 2,2(s, CH3); 2,8 (s, CH2CH2); 5,9 (m,H-C =). Exemple 59: Préparation du 2-thiophène carboxylate de N-succini- midyle. On opère comme à l'exemple précédent. A partir de 0,64 g d'acide 2- thiophène carboxylique, on obtient 0,62 g (R = 51 %) de l'ester attendu F = 140 - 142 C RMN1H (CDC13, TMS): 2,8 (CH2CH2), 7,0 - 7,2 (m; H-C); 7,6 (m; H-C); 7,8 (m, H-C =) Revendications 1. Procédé de préparation d'esters actifs d'acides carboxyliques caractéris6 en ce qu'on fait r6agir sur un acide carboxylique en pr6sence d'un agent de fixation d'acide halohydrique un carbonate de formule R1 - o - C - O - CH - R Il I o X R dans laquelle R représente soit un radical de formule -N 3 dans laquelle R3 et R4 identiques ou différents ne sont pas des atomes d'hydrogène et représentent des radicaux organiques substitués ou non, saturés ou non, liés ou non à un polymère qui peuvent être reliés entre eux pour former avec l'atome d'azote un hétérocycle, soit un radical aryle substitué ou non lié ou non à un polymère, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alï- phatique, cycloaliphatique, substitué ou non, saturé ou non ou aro- matique substitué ou non, et X représente un atome d'halogène. 2. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'acide carboxylique est un acide aminé naturel ou synthétique N-protégé. 3. Procédé selon la revendication i ou 2 caractérisé en ce que R1 est un hétérocycle saturé ou non, substitué ou non ou un radical phényle substitué ou non. 4. Procédé selon la revendication précédente caractérisé en ce que R1 est un radical phényle substitué par un ou plusieurs atomes d'halo- gène ou par un ou plusieurs groupes nitro. 5. Proc6dé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que R représente un radical aliphatique en C1 à C5 ou phényle, substitué ou non par un ou plusieurs atomes d'ha- logène. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications pr6cédentes caractérisé en ce que le radical R2 représente le radical trichlo- rométhyle. 7. Proc6dé selon l'une quelconque des revendications pr6cédentes caractéris6 en ce que X représente un atome de chlore. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications pr6c6dentes caractérisé en ce que R1 est un groupe N-succinimidyle, 2,4,5 tri- chloroph6nyle, pentachloro ou pentafluoro phényle, 4-nitroph6nyle, 2,4- dinitrophényle. 9. Proc6d6 selon l'une quelconque des revendications pr6c6dentes caractérisé en ce que l'agent de fixation d'acide halohydrique est une base organique ou min6rale. 10. Proc6dé selon la revendication précédente caractérisé en ce que la base est une amine tertiaire, de préférence la triéthylamine ou la Nméthylmorpholine. 11. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que les composés sont mis à réagir dans un solvant inerte choisi dans le groupe qui comprend les éthers cycliques ou non, les esters, les nitriles, les alcools, les amides et les cé- tones. 12. Procédé selon la revendication précédente caractérisé en ce que le solvant est le tétrahydrofuranne. 13. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que la température de la réaction est comprise entre 20 C et 100 C, de préférence entre 20 et 30 C. 14. Nouveaux carbonates alpha-halog6nés caractéris6s en ce qu'ils ont pour formule R1 - 0 - C - 0-CH- R2 Il I O X 1 R3 dans laquelle R1 représente soit un radical de formule -N R2 représente un atome d'hydrogène, un radical ali- phatique, cycloaliphatique, substitué ou non, satur6 ou non ou aro- matique substitué ou non, et X représente un atome d'halogène. 15. Nouveaux carbonates selon la revendication pr6cédente caract6- ris6s en ce que R1 est un h6térocycle saturé ou non, substitu6 ou non ou un radical phényle substitu6 ou non. 16. Nouveaux carbonates selon la revendication 14 ou 15 caract6risés en ce que R1 est un radical phényle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un ou plusieurs groupes nitro. 17. Nouveaux carbonates selon l'une quelconque des revendications-14 a 16 caractérisés en ce que R est un groupe N-succinimidyle, 2,4,5 trichlorophényle, pentachloro ou pentafluophényle, 4-nitro phényle, 2, 4- dinitrophényle. 18. Nouveaux carbonates selon l'une quelconque des revendications 14 à 17 caractérisés en ce que X représente le chlore. 19. Nouveaux carbonates selon l'une quelconque des revendications 14 à 18 caractérisés en ce que R est un radical aliphatique en C1 a C5 ou phényle,substitué ou non par un ou plusieurs atomes d'halogène. 20. Nouveaux carbonates selon l'une quelconque des revendications 14 à 19 caractérisés en ce que R2 est le radical trichlorométhyle. 21. Procédé de préparation des nouveaux carbonates selon les reven- dications 14 à 20 caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de I formule R1OH dans laquelle R1 a la signification précédente sur un chloroformiate alpha-halogéné de formule R2 _ CH - 0 - C - Cl x ol X O R2 et X ayant les significations précédentes dans un milieu solvant inerte à une température de - 20 à 100 C en présence d'une base organique ou minérale. 22. Procédé selon la revendication précédente caractérisé en ce que la base est ajoutée au mélange des réactifs, progressivement. 23. Procédé selon la revendication 21 ou 22 caractérisé en ce que la base est la pyridine ou la triéthylamine. 24. Procédé selon l'une quelconque des revendications 21 à 23 carac- térisé en ce que la base est utilisée en quantité stoéchiométrique. 25. Procédé selon l'une quelconque des revendications 21 à 24 carac- térisé en ce que le milieu solvant est constitué d'un ou de plusieurs solvants choisis parmi les solvants aliphatiques chlorés, les éthers cycliques ou non, les cétones, les nitriles, les esters et les hydrocarbures aliphatiques ou aromatiques. 26. Procéd6 selon l'une quelconque des revendications 21 à 25 carac- térisé, en ce que lorsque R est un phényle, le milieu solvant est un mélange benzène-6ther de pétrole. 27. Procédé selon l'une quelconque des revendications 21 à 26 carac- téris6 en ce que la température est comprise entre - 10 et 40 C.