Brevet FR2577931A1 — publié le 19860829

Dérivés aminodiols peptidiques inhibiteurs de la rénine et des protéases acides, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. La présent invention concerne des nouveaux dérivés peptidiques inhibiteurs de la rénine et plus généralement des protéases acides. Elle concerne également un procédé pour leur obtention et leur appflcation en thérapeutique. En 1970, UMEZAWA a isolé, à partir d'une culture de streptomyces, un pentapeptide désigné sous le nom de pepstatine dont la structure a été établie ultérieurement et répond la formule Isovaléryl - L-valyl - L-valyl - Statyl - L-alanyl - Statine dans laquelle on désigne sous le nom de "statine" un acide aminé non usuel, l'acide (3S,4S)amino-4 hydroxy-3 methyl-6 heptanoique. Il a été montré que la pepstatine est un inhibiteur de protéases acides et agit en particulier sur la pepsine, la cathepsine I > et la rénine. Spécialement, la rénine, enzyme d'origine rénale, intervient dans la séquence angiotensinogène, an gotensine , angiotensine II au niveau de la transformation de l'angiotensinogène en angiotensine. L'angiotensine II étant un puissant agent vasoconstricteur) intervient dans la régulation de la pression artE- rielle. On a envisagé d'utiliser la pepstatine pour lutter contre l'hypertension artérielle chez l'homme. Toutefois, la pepstatine agissant sur l'ensemble des protéases acides et présentant une faible solubilité en milieux aqueux et une faible affinité pour la rénine, son emploi en thérapeutique s'est avéré difficile. Des dérivés de la pepstatine ont été décrits dans la littérature scientifique. Par exemple, on a tenté de solubiliser la pepstatine par allongement de la chaine peptidique (J. Cardiovasc. Pharma col., 1980, 2, 687-698). Selon la pressente invention on a trouve qu'il est possible d'obtenir des produits très actifs sans allonger la chaîne peptidique mais en introduisant des résidus hydrophiles sur différents sites d'un peptide analogue de la pepstatine. Ceci est d'autant plus surprenant que l'art antérieur (brevet Merck No. US 4470971) enseigne que la présence de substituants hydrophiles diminue l'activité inhibitrice envers la rénine. La présente invention a pour objet des peptides présentant un niveau élevé d'activité en tant qu'inhibiteurs de la rénine et d'autres protéases acides. Dans la présente invention et dans les revendications les abréviations suivantes seront utilisees. Acides aminés et groupes protecteurs ou activateurs. Ces abrévations sont en accord avec celles indiquées par la Commission de Nomenclature de 1'IUPAC-IUB section Biochimie. Les recommandations les plus récentes s-ont rapportées dans Eur. J. Biochem., 1984, 138, 5-7 et 9-37. Acides aminés Ala : Alanine Asn : Asparagine Asp : Acide Aspartique Gln : Glutamine Gly : Glycine His : Histidine Ile : Isoleucine Leu : Leucine Met : Méthionine Nle : Norleucine Nva : Norvaline Phe : Phénylalanine Ser : Sérine Ces acides aminés sont de configuration L. Sta : Statine : acide amino-4 hydroxy-3 méthyl-6 hentanolque. AHPPA : acide amino-4 hydroxy-3 phényl-5 pentanoîque ACHPA : acide amino-4 cyclohesyl-5 hydroxy-3 pentanolque Sta, AHPPA et ACHPA sont, sauf indication contraire, de cenfigu- ration 3S,4S. Groupes protecteurs et activateurs Ac : Acétyl Boc : t.butyloxycarbonyl (Boc)20 : anhydride bis terbutyloxycarbonique HONSu : N-hydroxysuccinimide OEt : Ester éthylique OMe : Ester méthylique ONp : Ester p-nitrophénylique ONSu : Ester de N-hydroxysuccinimide iVa : Isovaléryl Z : Benzyloxycarbonyl De plus nous utiliserons les abrévations suivantes AcOEt : Acétate d'éthyle AcOH : Acide acétique Bop : Hexafluorophosphate de benzyloxy tris diméthylamino phosphonium CCM : Chromatographie en couche mince DCCI : Dicyclohexylcarbodiimide DCHA : Dicyclohexylamine DCU : Dicyclohexylurée DIPEA : Diisopropyléthylamine DMF : Diméthylformamide DMSO : Diméthylsulfoxyde Ether : Ether éthylique HOBt : Hydroxy-l benzotriazole MeOH : Méthanol NEM : N-éthyl morpholine NMM : N-méthyl morpholine TA : Température ambiante TFA :Acide trifluoracétique. Les carbones asymétriques pour lesquels la configuration est déterminée sont notes tC. Les composés selon l'invention répondent a la formule générale suivante dans laquelle - R1 représente un groupe acyle ou un groupe (alkyle inférieur)sulfonyle non substitué ou substitué sur l'alkyle par un groupe amino libre ou portant un groupe protecteur, ou par un phényle; ou un groupe phénylsulfonyle non substitué ou substitué sur le noyau phényle par un alkyle inférieur; - R2 représente un groupe alkyle inférieur non substitué ou substitué par un phényle, naphtyle, cyclohexyle, ou pyridyle;; -R3 représente l'hydrogene, un alkényle inférieur, un phényle, un naphtyle, un cycloalkyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, un groupe hétérocyclique monocyclique à 5 ou 6 chaînons non substitué ou substitué avec un alkyle inférieur ou trifluorométhyle, ou bien un alkyle inférieur non substitue ou substitué par un groupe amino libre ou portant un groupe protecteur, par un groupe di(alkyle inférieur)amino, par un carboxyle libre ou estérifié avec un alkyle inférieur ou un benzyle, par un carbamoyle libre ou substitué avec un ou deux alkyle inférieur ou avec un phényle, par un groupe hydroxy, alcoxy inférieur ou benzyloxy, par un groupe pyridylméthyloxy, par un groupe alkylthio inférieur, (alkyl inférieur)sulfinyl ou (alkyl inférieur)sulfonyl, par un phényle, par un naphtyle, par un cycloalkyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone ou par un groupe hétérocyclique monocyclique à 5 ou 6 chainons non substitué ou substitué avec un alkyle inférieur ou un trifluorométhyle, - Z1 représente l'isopropyle, le phényle ou le cyclohexyle formant respectivement avec le radical le résidu de l'aminoacide Sta, ou AHPPA ou ACHPA ; - X est soit une liaison directe, soit le résidu d'un aminoacide tel que Ala, Nva, Val, teu, Nle, Ile; -R4 représente l'hydrogene ou un alkyle inférieur non substitué ou substitué par un radical indolyle, pyridyle, imidazolyle ou phényle;; - Alk représente un groupe méthylène, éthylène, un groupe alkylidene inférieur non substitué ou substitué en position oméga par un groupe amino libre ou portant un groupe protecteur, un benzylidene ou un groupe 2-cyclohexyléthylidene ou un groupe 2-phEnylEthylidène non substitué ou substitué sur le noyau phényle par un hydroxyle; Alk ne pouvant pas être autre que méthylène ou éthylène lorsque R4 est autre que lthydrogène; et - m est O ou 1; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables desdits aminodiols peptidiques avec les acides minéraux ou organiques ou avec des métaux alcalins ou alcalino-terreux. Les expressions "alkyle inférieur", alkényle inférieur" et "alkylidène inférieur", telles qu'utilisées ici, désignent les radicaux d'hydrocarbures aliphatiques saturés ou insaturés contenant jusqu' 6 atomes de carbone. Les expressions "alcoxy inférieur" et "alkylthio inférieur" représentent les groupes hydroxyle et thiol substitués par un groupe alkyle-inférieur tel que défini ci-dessus. L'expression "hétérocycle monocyclique a 5 ou 6 chafnons" inclut la pyrrolidine, l'imidazole, le thiazole, le thiophene, le furanne, le pyrrole, le triazole, l'oxazole, l'isoxazole, la pyridine, les thiadiazoles. Par "groupe protecteur" on entend un groupe protecteur utilisé normalement dans la chimie des peptides, par exemple Boc, Z ou iVa. L'expression t'groupe acyle" utilisé pour la définition de R1 inclut les résidus d'acides carboxyliques aliphatiques, alicycliques, aromatiques ou hétérocycliques. Des groupes acyle préférés sont le résidu de l'acide carbonique estérifié, notamment les groupes Boc et Z, le résidu d'acides alcanoiques contenant de 2 à 6 atomes de carbone, notamment le groupe iVa, le résidu de l'acide cyclohexylcarboxylique, le résidu d'acidesphénylaliphatiques, notamment les groupes phénylacétyl, 3-phEnylpropionyl, dibenzyîacétyl, le résidu d'acides arylcarboxyliques, tels que l'acide naphtolque, biphényl carboxylique et l'acide benzoïque non substitué ou substitué sur le noyau phényle, notamment le groupe benzoyle, le résidu d'un acide carboxylique dont le carboxyle est lié à un hétérocycle monocyclique à 5 ou 6 chaînons, notamment les groupes picolinoyle, nicotinoyle et isonicotinoyle et le résidu d'acides alcanoiques ou alkénoiques, tels que l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide butyrique, l'acide valérique et leurs dérivés oméga-2-hydroxy ou oméga-2-oxo, substitués en position oméga par un hétérocycle monocyclique à 5 ou 6 chaînons comme exemplifiés ci-dessus, notamment les groupes - (pyridyl-2)-4 oxo-4 butyryl - (pyridyl-2)-4 hydroxy-4 butyryl. Plus particulierement, la présente invention concerne, d'une façon préférentielle, les aminodiols peptidiques de formule I dans laquelle R2, h , 21, R4, Alk et m sont tels que définis ci-dessus et R1 représente l'un des groupements suivants NH2CH2CH2 -SO2 BocNHCH2CH2-SO2 Z-NHCH2CH2 -SO A-S02- , où A est un alkyle inférieur C6H5 (CH2)a-SO2-,@ où a = 0,1 ou 2 Les produits selon l'invention peuvent être préparés selon les méthodes habituelles de la chimie des peptides. Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention se réfère à un procédé pour la préparation des dérivés aminodiols peptidiques de formule I ci-dessus, caractérisé en ce que l'on traite un aminodiol de formule dans 14quelle W est un groupe protecteur ou l'hydrogène et R4, Alk et m sont tels que définis ci-dessus et dont les 2 groupes hydroxyle sont éventuellement protégés sous forme d'acétonide, avec l'ester d'alkyle inférieur de l'acide aminé de formule protégé, dans laquelle X' a la définition donnée ci-dessus pour X, mais Xl est autre qu'une liaison directe et Z1 est tel que défini ci-dessus, puis on procède étape par étape à 11 élongation de la chaîne peptidique par couplage avec les acides aminés ou les fragments suivants, convenablement protégés, les différentes opérations étant effectuées en utilisant soit un ester activé de l'aminoacide ou du fragment à coupler, soit l'aminoacide N-protégé en présence de DCCI, les groupes N-protecteurs étant clivés après chaque couplage soit par hydrogénolyse, soit par hydrolyse en milieu acide fort et, le cas échéant on déprotège les groupes hydroxyle de l'aminodiol ainsi obtenu par hydrolyse acide. Lorsque l'acide aminé à introduire dans la séquence possède dans sa chaîne latérale une fonction susceptible de réagir, il convient de bloquer celle-ci par un groupe protecteur convenable que l'on élimine ultérieurement. La protection de l'aminoacide initial par le groupe R1 s'effectue selon des méthodes connues, avant le couplage du résidu avec l'aminoacide suivant. Lorsque le composé (I) porte un substituant R3 tel que le résidu correspondant est un aminoacide non naturel, cet aminoacide non naturel est préparé selon des méthodes connues. Il est ensuite couplé avec l'aminoacide suivant selon la méthode habituelle. La partie aminodiol peut être préparée selon diverses méthodes. On peut coupler un aminodiol convenablement choisi avec l'aminoacide souhaité (méthode 1). On peut également préparer les dérivés aminodiols 1,2 à partir d'aminoacides Nprotégés (méthode 2) ou opérer par condensation d'une amine sur un époxy glycérol ou sur un dérivé du glycérol optiquement actif pour obtenir les amides tertiaires dihydroxylés, lorsque R4 n'est pas l'hydrogene (méthode 3). Pour préparer les dérivés aminodiols 1,3 on opere par réduction des bêta hydroxy esters correspondants (méthode 4). Lorsque l'aminodiol est présent sous forme d'acétonide, la déprotection peut être effectuée ultérieurement. Les méthodes 2, 3 et 4 sont décrites ci-dessous Méthode 2 Les dérivés aminodiols 1,2 obtenus à partir des aminoacides sont synthétisés selon la méthode décrite dans J. Chem Soc. Chem. Comm., 1979, 875 : l'aminoacide protégé, par exemple par Boc ou Z, est transformé en diazocétone, puis traité par l'acide trifluoroacétique et réduit par le borohydrure de sodium 10/CF7 COOH 20!NaBH4 W représente un groupement protecteur et R représente un reste d'aminoacide, On peut obtenir des diols par cette méthode, par exemple à partir des aminoacides suivants protégés : la leucine, la phénylalanine, la lysine. La chiralité du carbone alpba est préservée par ce procédé; cependant la réduction par le borhydrure de sodium fournit les 2 alcools secondaires épimeres que l'on peut soit s rer, par exemple par chromatographie sur gel de silice, soit utili- ser en mélange pour les réactions ultérieures et séparer dans une étape ultérieure de la synthese. Méthode 3 Les diols 1,2 dérivés des aminopropanediols N-substitués sont obtenus par condensation d une amine sur 1,2-glycérol racémique. Les dérivés aminodiol précerneurs di composé (I) sont alors sous forme racémique. R4 a la signification indiquée ci-dessus. Pour obtenir un dérivé aminodiol optiquement actif, on part d'un dérivé du glycérol lui-même optiquement actif en utilisant des méthodes connues en elles-mêmes, pur exemple l'utilisation de l'acétonide du (R) tosyloxy-3 propanediol-1,2 (produit commercial) fournit par aminolyse puis hydrolyse en inli acide le dérivé (S) amino-3 propanediol-1,2:: Le couplage avec un aminoacide protégé (W-AA) peut être effectué sur l'acétonide avant ou apres lthydrolyse après déprotection, on obtient le dérivé de l'aminodiol de configuration souhaitée W-AA (S) R4NHCH2-CH cjH2 > (S) W-AA-NR4-CH2-CH - C1112 0 O O O CH3 CH3 CII3 CH3 1, 1) H+, H20 1) H+, H20 2) W-AA 2) déprotection 3) déprotection (S) AA-NR4-CH2-CHOH-CH2OH On peut également faire réagir le (R) acétonide de glycérol dont la synthèse est décrite dans J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 6304-6311. Méthode 4 Les dérivés aminodiols 1,3 sont obtenus par réduction des bêta hydroxy esters par un hydrure de bore, tel que, par exemple, le tétraborohydrure de sodium en excès, dans un solvant hydroxylique à une température comprise entre O et 6O0C. On peut également réduire de cette maniere des dipeptides ou des polypeptides qui contiennent une statine terminale sous forme d'ester. Pour obtenir des dérives aminodiols 1,3 Nsubstitués, on peut préparer d'abord les dérivés aminodiols 1,2 de configuration déterminée en utilisant des méthodes connues en ellesmêmes, par exemple à partir d'un dérivé optiquement actif du glycérol tel que l'acétonide du (.R)tosyl-3 propanediol-1,2. Après condensation avec une amine R'NH2 et hydrolyse de l'acétonide en milieu acide, on protege la fonction amine, par exemple par action de (Boc)20. On obtient ainsi un dérivé propanediol N-protégé de configuration déterminée. Le bêta hydroxyester correspondant est obtenu par plusieurs réactions successives : estérification de l'alcool, par exemple par le chlorure de mésyle, puis substitution par le cyanure de sodium et, apres hydrolyse en milieu acide, nouvelle protection de l'amine et estérification par le diazométhane puis déprotection en milieu acide, par exemple par TFA. Le couplage avec un aminoacide protégé (W-AA) ou un polypeptide protégé est ensuite effectué selon les méthodes habituelles avant de réduire l'ester en alcool, par exemple par le borohydrure de sodium. 1) R'NH2 2) H+/H20 1) CH3S02C1 2) NaCN 3) H+/H20 4) (Boc)20 5) CH2N2 6) TFA 1) couplage peptidique 2) NaBH4 Si l'action du cyanure précède l'action de l'amine, l'alcool secondaire final est de configuration absolue (S). Les composés de la présente invention ont comme la pepstatine, une action inhibitrice marquée sur les prQ- téases acides; notamment ils ont une action inhibitrice sur l'acti vité rénine plasmatique humaine tres importante et de façon géné- rale, nettement supérieure à celle du produit naturel : la pepstatine. On peut donc envisager l'utilisation des produits selon l'invention dans les domaines thérapeutiques où l'inhibxtion de tels systemes enzymatiques est justifiée, notamment l'hypertension artérielle, l'ulcère gastroduodénal et les affections inflamma- toires. La présente invention a aussi pour objet des médicaments antihypertenseurs contenant les peptides de formule (I) ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables en tant que principe actif. Les peptides de la présente invention peuvent être utilisés en thérapeutique par voie injectable : intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée. Ils sont utilisés dans un solvant tel que le sérum physiologique (solution saline isotonique) ou dans un tampon tel que le tampon phosphate ; ils peuvent également être mis en suspension dans un agent diluant, aqueux ou non aqueux, pharmaceutiquement acceptable. Chaque unité de dosage peut contenir de 1 à 1000 mg de principe actif. Les exemples suivants, non limitatifs, sont donnés àtitre d'illustration de la présente invention. Le pH des solutions dans un solvant organique est mesuré ou contrôlé en utilisant du papier pH indicateur humide. Les points de fusion indiqué (Fc) sont pris à partir de solides triturés ; ils sont mesurés au tube capillaire. Les indices de rotation (alpha D) sont mesurés à 250C. Pour l'enregistrement des spectres infrarouges (IR), le produit est mis en solution dans CH2C12 ou mélangé avec KBr pour former une pastille. Enfin, les spectres de résonance magnétique nucléaire (RMN) sont enregistrés à 250 PIHz en solution dans le DMSOn l'étalon interne étant l'hexaméthyldisiloxane. Les abréviations suivantes sont utilisées: s : singulet d : doublet m : multiplet ou massif. De plus, , H ar signifie H aromatique ; , H im signifie H imidazolique ; . H pyr signifie H de la pyridine ; . H (Sta réduite) signifie H de l'amino-4 méthyl 6 heptanediol-1,3 de configuration 3R,4S ou 35,45; . env. signifie environ. Les déplacements chimiques (delta) sont mesurés en ppm. EXEMPLE 1 : (S) Boc-Phe-Nle-Sta-Ala-N,-CH2CHOH-CH2OH cRz)2 12 SR 43009. Le dérivé aminodiol est préparé suivant la méthode 3. 1. (S) ((imidazolyl-4)-2 éthylamino)-3 O-isopropylidène-1,2 propane diol-1 > 2. On ajoute petit à petit, 1,6 g de sodium à 200ml de méthanol. Quant tout est dissous, on rajoute 6,4 g de Gihydro- chlorhydrate d'histamine en solution des du méthanol chaud et agite 30 minutes. On filtre le précipité formé, évapore le solvant sous vide, reprend le résidu par 100 ml de méthanol, ajoute 5 g de (R) tosyloxy-3 0-isopropylene-1,2 propanediol-1,2 et porte au reflux 72 heures. On concentre sous vide, puis extrait le résidu obtenu par AcOEt. Après évaporation du solvant, on recueille une huile que l'on chromatographie sur colonne de silice. L'AcOEt élue le produit attendu sous la forme d'une huile. P - 1,1 g. Spectre de RNN Delta Aspect Intégration Attribution 7,46 s 1 H CH im 6,70 s 1 H CH im 1,24-1,19 2 s CH3 A une solution de Boc-Ala-OH (586 mg) dans CH2C12 contenant de la triéthylamine (320 mg) et refroidie par une saumure (température interne environ -180C), on ajoute du chloroformiate d'isobutyle (421 mg) et agite 45 minutes. On ajoute alors 760 mg du produit précédent, continue d'agiter pendant 3 heures à 0 C et laisse revenir à TA 48 heures. On reprend par l'eau, décante, lave avéc une solution de NaHC03, seche et concentre. On obtient une huile que l'on chromatographie sur silice.Le mélange AcOEt-MeOH à 90/10 en volume élue le produit attendu sous la forme d'une huile. P = 540 mg IR : (CH2C12) ; 1705-1645 cm 1 Spectre de R > fN - - Delta Aspect Intégration Attribution 11,75 large s s - 1 H - NH im 7,50 et 7,45 2 s 1 H CH im 6,93 d, J=8 Hz 1 H NHCO2 6,77 et 6,69 2 s 1 H CH im 1,29 s C(CH3)3 CH 0 1,29-1,17 m 6 H CH3 0 1,08-0,98 m - 3 H CH3(Ala) 3. Boc-Nle-Sta-OCH3. Dans un mélange équivolumique de CH2C12 et de dioxanne (16 ml) on fait réagir une solution de Boc-Nle-ONSu (900 mg), HOBt (421 mg), TFA-Sta-OCH3 (0,9 équivalent) contenant suffisamment de NMM pour amener le pH de la solution vers 7. Après 18 heures on évapore a siccité, ajoute de l'eau, extrait par de l'éther, lave la phase organique successivement par une solution de KHSO4, de l'eau, une solution de NaHC03, puis une solution saline. Après séchage (MgS04) et'évaporation on isole une huile purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant pentaneacétate d'éthyle 1/1 en volume). Rendement 85%. Spectre de RMN Delta Aspect Intégration Attribution 7,16 d, J=9 Hz - 1 H NHCO 6,82 d, J=8 Hz 1 H NHCO2 5,0 d, Ji4 Hz 1 H OH 3,88-3,67 m 3 H CH alpha (Nle) CHNH, CHOH 3,50 s 3 H OCH3 Delta Aspect Intégration Attribution 2,39-2,07 m 2 H CH2CO (Sta) 1,65-1,07 m 18 H (CH3)3C, CH, CH2 0,84-0,71 m 9 H CH3(Nle et Sta) 4. Boc-Phe-Nle-Sta-OCH3. On traite à 0 C pendant 10 minutes dans le TFA (8 ml) le peptide Boc-Nle-Sta-OCH3 (800 mg) puis évapore l'exces de solvant à TA sous le vide du rotavapor de Büchi. Au sel ainsi obtenu, on ajoute à 0 C une solution préparée dans CH2C12(15 ml) de Boc-Phe-ONp (924 mg), HOBt (384 mg) et NMM (400 mg), puis amene le pH du milieu réactionnel vers 7 par addition de NMM supplementaire. Après 24 heures, on évapore siccité, ajoute de l'eau, extrait AcOEt, lave la phase organique par une solution de KHSO4, plusieurs fois par une solution de Na2CO3, par de l'eau saline, puis sèche (MgS04). Apres évaporation du solvant et filtration sur gel de silice (éluant pentane-acétate d'6thyle 4/6 en volume), on isole le composé attendu sous forme d'une poudre blanche. Rendement 69%. Spectre de RMN : Delta Aspect Intégration Attribution 7,83 d, J=8 H: 1 H NH CO 7,49 d, J=8 Hz 1 H Na CO 7,27-7,04 m 5 H C6H5 6,93 d, J=8 Hz 1 H NH CO2 4,98 d, J=4 Hz 1 H OH 4,29-4,14 m 1 H CH(alpha) 4,14-4 m 1 H CH(alpha) 3,88-3,70 m 2 H CH - NH et CHOH (Sta) Delta Aspect Intégration Attribution 3,50 s 3 H OCH3 2,95-2,56 m 2 - H CH2 C6H5 2,37-2,08 m 2 H CH2CO (Sta) 1,67-1,10 m 18 H (CH3)3C; CH2 (Nle) ; CH ; CH2 (Sta) 0,86-0,70 9 H CH3 5. Boc-Phe-Nle-Sta-OH. Le solide précédent (750 mg) est hydrolysé à TA dans un mélange d'eau (5 ml) et de dioxanne (10 ml) par de la soude (1,3 équivalent) pendant 3 heures. On évapore à siccité au rotavapor de Büchi à TA, puis ajoute de l'eau, acidifie par une solution de KHSO4, extrait par 3 volumes d'AcOEt, lave par de l'eau salée, sèche (MgSO4). Après évaporation du solvant on isole un solide (rendement 95%) utilisé comme tel pour les réactions ultérieures. La BMN montre la disparition totale du pic à 3,50 ppm 6. SR 43009. On traite 330 mg du produit obtenu à létape 2 par-5 ml d'acide acétique à 20% pendant 3 heures à 700C. On concentre sous vide (pression = 5 mm/Hg), reprend le résidu par du benzène et évapore. On obtient une huile que l'on traite par 10 ml de TFA pendant 15 minutes à 0 C. On évapore sous vide, neutralise à. froid le sel, en solution dans du CH2C12, par un léger excès de DIPEA, puis ajoute du Boc-Phe-Nle-Sta-OH(440 mg), du Bop (403 mg) et agite 48 heures à TA. On Évapore sous vide, reprend par AcOEt, lave par une solution de Na2CO2, par une solution saline, sèche et concentre. On obtient un solide que l'on chromatographie sur silice. Le mélange AcOEt-MeOH à 70-30 en volume élue le produit attendu qui cristallise à l'évaporation du solvant. P - 270 mg ; Fc = 89-92CC t IR (KBR) : 1690-1645 cm-1. Spectre de RMN Delta Aspect Intégration Attribution 11,75 large s 1 H NH (im) 8-6,5 m 6 H NH CO, NHCO2 H(im) 7,28-7,05 m 5 H C6H5 2,16-1,96 m 2 H CH2 CO (Sta) 1,22 s (CH3)3 C 1,08 m 3 H CH3 (Ala) 0,88-0,72 m 9 H (CH3) (Nle) (CH3) (Sta) EXEMPLE 2 SR 43094. Pour préparer cet isomère pur, on utilise la méthode 3 en partant d'un acétonide optiquement actif. 1. (S) Benzylemino-3 O-isopropyldène-1,2 propanediol 1,2 C6H5CH2NH - CH2 - C1H -H2 C CH3 CH3 On porte au reflux du benzène (150 ml) pendant 72 heures, un mélange de benzylamine (7,44 g) et de l'acétonide du (R)tosyloxy-3 propanediol-1,2 (10 g). Après refroidissement, on filtre le précipité, lave la solution benzenique par une solution de soude diluée, seche la phase organique (MgSO4) et évapore le solvant. L'huile obtenue est chromatographiée sur gel de silice. On élue par le mélange AcOEt-MeOH (9/1 volume) une huile brune. Rendement 69%. Alpha D = - 3,80 (c = 1; MeOH). 2. (S)-benzylamino-3 propanediol-1,2. Le composé précédemment obtenu 5,1 g) est chauffé à l0O0C pendant 3 heures dans de l'acide acétique à 20% (50 ml). Apres refroidissement on extrait une fois par de l'éther, puis alcalinise par de la soude concentrée, et extrait plusieurs fois par CH2C12. On seche (MgSO4). Après évaporation on isole une huile (3,1 g) qui se solidifie. On cristallise 2 fois du mélange CH2C12-éther isopropylique. Fc = 56-57 C ; alpha D = -16,5 (c = 1, MeOH). A une solution refroidie à -10 C de Boc alanine (1,77 g) dans CH2C12 (25mI) on ajoute de la triéthylamine (971 mg) puis lentement le chloroformiate d'isobutyle (1,14 g) en solution dans le même solvant (10 ml) en 45 minutes, puis ajoute l'aminodiol précédent (1,7g) dans CH2C12 (Sml) puis laisse revenir à TA en une nuit. La phase organique est lavée par de l'eau, par une solution de Na2C03, puis par une solution de KHSO4 puis sechee sur MgSO4. On chromatographie sur gel de silice et élue par le mélange CH2C12 AcOEt à 70/30 en volume. Le produit cristallise du mélange étherhexane. Fc = 780C. Spectre de RMN. Delta Aspect Intégration Attribution 7,36-6,96 m 5 H ar et NHC02 1,32-1,25 2 s C(CH3)3 1,12 d, J=7 Hz CH3 (Ala) 70Z 1,03 d, J=7 Hz CH3 (Ala) 30Z L'existence d'isomères de rotation est visible sur le spectre de RMN. 300 g de produit obtenu à l'étape 1 sont dépro- tégés par TFA. L'huile obtenue est reprise par 10 ml de TFA ; le sel est neutralisé à froid par un léger excès de DIPEA puis on ajoute 1 ml de DMF et met en réaction avec un mélange de 375 mg de Bop et 330 mg de Boc-Nle-Sta-OH obtenu par hydrolyse de l'ester correspondant préparé à l'exemple 1, étape 3. Après 24 heures d'agitation, on lave par KHS04, NaHC03, sèche et concentre. Le solide obtenu est chromatographié sur silice, le mélange AcOEt-MeOH à 90/10 en volume élue le produit qui précipite dans l'hexane. Rendement 320 mg. Fc = 74-75 C. 5. SR 43094. 300 mg du produit précédent sont déprotégés par TFA. Le solide obtenu est repris par CH2C12, le sel est neutralisé à froid par un léger excès de NMM puis il est mis en réaction avec un mélange de 200 mg de Boc-Phe-ONp, 80 mg d'HOBt et 50 mg de NMM préalablement agité pendant 2 heures dans CH2Cl2. Après 18 heures d'agitation, on lave par Na2C03, KHSO4, sèche et concentre. L'huile obtenue est chromatographiée sur silice, le mélange AcOEt-MeOH à 90/10 en volume élue le produit attendu qui précipite dans l'éther. Rendement 253 mg. Fc = 95-98 C. Spectre de RMN Delta Aspect Intégration Attribution 8,11 d, J=8 Hz 1 H NH CO 7,92 d, J=8 Hz 1 H NH CO 7,60-7,10 m 11 H NH CO et 10 H ar 6 98 d, J=8 Hz 1 H NH C02 2,14-1,95 m 2 H CH2CO (Sta) 1,78-1,11 m 21 H CH2 (Nle), CH et CH2 (Sta), CH3 (Ala) Delta Aspect Intégration Attribution (CH3)3C 0,92-0,77 m 9 H CH2 (Nle) CH3 (Sta) EXEMPLE 3 Mélange (R,S)Boc-Phe-Nle-Sta-Ala-N-CH2-CHOH-CH20H CH2C6H5 SR 43 298. On prépare ce composé en utilisant la méthode 2 à partir de l'époxy-2,3 propanol. 1. (R,S) N-benzylamino-3 propanediol-1,2 Mélange (R,S) C6H5CH2-NH-CH2-CHOH-CH2OH. On porte au reflux de l'éthanol pendant 48 heures un mélange de benzylamine (16 g) et époxy-2,3 propanol. On évapore le solvant sous vide, puis distille l'excès de benzylamine. Le résidu est dissous dans le minimum d'HCl dilué, les impuretés sont éliminées par de l'éther, puis l'amine (assez fortement soluble dans l'eau) est régnérée par de la soude concentrée, puis extraite par de l'éther. Après séchage (MgSO4) et évaporation, on isole le produit brut utilisé tel quel pour la réaction suivante. 2. Mélange (R,S) Ce composé est préparé selon l'étape 3 de l'exemple 2, par couplage avec la Boc-Alanine du produit précédent ment obtenu. Après séchage (MgS04) et évaporation on isole une huile qui est chromatographiée sur gel de silice. On élue le composé attendu par le mélange CH2ClvtAcOEt (7/3 en volume) sous forme d'une huile. Spectre de RMN : Delta Aspect Intégration Attribution 7,37-6,93 m 5 H ar et NHCO2 1,34-1,28 et 1,26 3 s C(CH3)3 1,16 d, J=7 Hz CH3 70% 1,08-0,98 m CH3 30% 3. SR 43 298. Ce composé est prépare en opérant comme à 11 exemple 1 par couplage avec le polypeptide souhaité convenablement protégé. Spectre de RMN La RMN se compare à celle du SR 43094 mais de nombreux pics sont dédoublés ou non résolus. 8,11-7,92-7,50 (massifs non résolus, 3 NH CO) 6,98 (d, J=8 Hz, 1 H, NH CO2). EXEMPLE 4 SR 43074 Ce diol est préparé selon la méthode 2. On dissout la Boc oméga Z) Lysine (7,0g) dans de l'éther à -10 C (50 ml), ajoute de la triéthylamine (2,26 g), puis en 30 minutes le chloroformiate d'éthyle (2,40 g), puis agite 30 minutes à OOC. On filtre le solide puis traite la solution à 0 C par un excès de diazomethane, pendant 2 heures. On évapore à froid, redissout dans l'éther, lave par de l'eau, sèche sur Na2SO4 et concentre. On isole une huile qui tend à solidifier (4,0 g). On recristallise du mélange CH2C12-éther isopropylique. Fc = 45-470C; alpha D = -37,9 (c = 0,65, MeOH); IR (CH2Cl2) : 3420-2100-1710-1635 cm-1. On dissout la diazocétone (4,8 g) dans l'éther à OOC, puis ajoute AcOH (5 ml) et TFA (4 ml) et agite pendant une nuit à TA. On verse dans l'eau, ajoute sur Na2C03, extrait par AcOEt, lave par de l'eau et sèche sur MgS04. Le résidu solide obtenu (6,1 g) est dissous dans le méthanol (100 ml) à OOC, on ajoute du NaBH4 solide (1,2 g). Après une heure à froid, on acidifie par une solution de KHSO4 jusqu'à pH = 3, neutralise par du NaHC03 et évapore le méthanol. Après extraction par AcOEt, lavages à l'eau et séchage sur MgSO4, le résidu est chromatographié sur gel de silice. L'acétate d'éthyle pur élue un mélange attendu des deux diols (2,4 g).On isole une poudre par évaporation à froid du mélange chlorure de methylène-hexane, filtre, lave par un volume d'hexane et un volume d'éther (poudre gommeuse). Fc 45-57 C. 2. SR 43074. On procède ensuite par couplages successifs avec les aminoacides protégés pour obtenir le produit attendu sous forme d'un mélange d'isomères. Spectre de RMN. Delta Aspect Intégration Attribution 7,91-7,69 m ) NHCO, NaC02, ) 15 H C6H5 7,52-7,08 m 6,93 d, J=8 Hz 1 H NHCO2 4,94 s 2 H 2 C6H5 (Z) 4,88-4,52 3 d, 2 H OH J env. 4 Hz 3 -2,59 m 4 H CH2 C6H5 CH2 NHZ 2,14-2,00 m 2 H CH2CO (Sta) Delta Aspect Intégration Attribution 1,71-1,00 m 18 H CH2(Nle), CH, CH2 (Z Lys) 1,24 s 9 H (CH3)3C 0,88-0,67 m 9 H CH3 (Nle) CH3 (Sta) EXEMPLE 5 : Mélange (R, S) Boc-Phe-Nle-Sta-Ala-NR-CH-CHO11-CH2OH (CH2) 4NH2 SR 43145. Le SR 43094 (140 mg) obtenu dans l'exemple 2 dissous dans MeOH (20 ml) est débenzylé par hydrogénolyse en 2 heures dans les conditions normales en présence de palladium sur charbon à 10%. On filtre, concentre le milieu et précipite dans l'hexane. On obtient 90 mg. Spectre de RMN. Ce composé se distingue du SR 43074, son précurseur, par la disparition de 5 H aromatiques caractéristiques entre 7,3 et 7,0 ppm, la disparition du singulet CH2C6H5 à 4,94 ppm et la disparition de 2 H (CH2 NHZ) entre 3 et 2,59 ppm. EXEMPLE 6 : (S) Boc-Phe-Nle-Sta-Ala-N-CH2CHOH-CH20H (CH2) 2C6H5 SR 42 837 1. (S) (Phényl-2)éthylamino-3 0-isopropylidène-l,2 propanediol-1,2 2. (S) (phényl-2)éthylamino-3 propanediol-1,2. Les 2 premières étapes de la synthèse du SR 42837 sont réalisées selon la méthode 3, telle que décrite à l'exemple 2, étapes 1 et 2 en remplaçant la benzylamine par la phénéthylamine. A une solution de Boc-Ala-OH (1,25 g) dans 20 ml de CH2Cl2, contenant de la triéthylamine (0,66 g) et refroidie par une saumure (température interne environ -10 C, o@ ajoute du chloroformiate d'isobutyle (897 mi et agite 45 mantes On ajoute alors 1,3 g du produit obtenu à l'étape précédente dissous d@ns un minimum de CH2Cl2, puis laisse revenir à TA, pendant 18 beares. On lave la phase organique avec une solution de 8X50X, de @@@CO3 et ClNa, puis sèche et concentre. On obtient une huile que l'ou chromatographie sur silice. Le mélange pentane/acétate d'éthyle à 20/80 en volume élue le produit attendu sous forme d'nie huile. P - 1,35 mg. 4. SR 42837. On traite à 0 C pendent 15 mioutes 250 mg du produit ci-dessus par 8 ml de TFA. On évapore sous vide a 25 C; reprend par l'éther et concentre. On obtient une bille que l'ou reprend par de l'acétonitrile (10 ml), neutralise s froid le sel par un léger excès de DIPEA, puis ajoute du Boc-Fhe-@le-Sta-OH (250 mg), du Bop (247 mg) et agite 48 heures à TL. On comcentre sous vide, reprend par AcOET, lave avec une solution de de KHSO4, de ClNa, sèche et concentre. On obtient une bedle que l'on chromatographie sur silice. Le mélange AcOET/MeOH @ 90/10 en volume élue le produit attendu qui cristallise du mélange herane- éther. P = 192 mg. Fc = 85-88 C. Spectre de RMN : Delta Aspect Intégration Attribution 8,07-7,40 m 3 H NH CO 7,30-7,0 m 10 H C6H5 6,93 d, J env. 1 H NH C02 8 Hz 2,96-2,88 m 2 H CH2 C6H5 2,88-2,68 m 2 H CH2 C6H5 2,21-1,94 m 2 H CH2 CO (Sta) 1,22 s (CH3)3C centré à 2 d, 1,06 J env. CH3 (Ala) 7 Hz 0,89-0,66 m 9 H CH3 (Nle) et CH3 (Sta) EXEMPLE 7 : (R) Boc-Phe-Nle-Sta-Ala-N-CH2-CHOH-CH2-CH20H (CH2)2C6H5 TB IV 619 1. (S) (Phényl-2) éthylamino-3 propanediol-1,2 (S) C6H5-(CH2)2-NH-CH2-CHOH-CH2OH Ce produit est obtenu selon l'exemple 6, étapes 1 et 2, c'est-à-dire en suivant la méthode 3. On utilise ensuite la méthode 4 pour préparer le composé TB IV 619. 2. (S) N-Boc(phényl-2 éthylamino)-3 propanediol-1,2 On porte au reflux du THF (200 ml) un melange de 7,5 g du produit précédent et de 8,17 g de (Boc)20 pendant 3 heures, puis on laisse revenir à TA pendant 1 nuit. On évapore sous vide et chromatographie l'huile obtenue sur colonne de silice. Le produit est élué par le mélange équivolumique CH2C12-AcOEt. P = 10,5 g. 3. (R) N-Boc(phényl-2 éthylamino-4 hydroxy-3 butyronitrile. A A une solution du composé précédent (2,9 g) dans la pyridine (15 ml) refroidie à -50C on ajoute goutte à goutte un équivalent de chlorure de méthanesulfonyle fraîchement distillé, puis conserve à 0 C pendant 18 heures.- On verse sur un mélange d'eau et de glace, extrait par CH2C12, lave la phase organique plusieurs fois par une solution froide d'HCl 2N, sèche (MgS04) èt évapore le solvant. Après évaporation on isole une huile jaune (3,3 g). On agite pendant 30 minutes au reflux de l'éthanol (50 ml) un mélange du -composé précédent (1,8 g) et de cyanure de sodium (236 mg).On évapore le solvant sous vide, ajoute AcOEt, lave la phase organique par de l'eau, par une solution de KHSO4 puis par une solution de Na2C03. Après séchage (MgS04) et évaporation, huile obtenu est chromatographiée sur gel de silice. On élue une huile par le mélange CH2C12/AcOEt (1/1 en volume). Rendement 50%. alpha D = -9,24 (c = 1,1, CHCl3) IR (CH2C12) : 2260-1690-1660 cm-1. Spectre de RMN. Delta Aspect Intégration Attribution 7,30-7,07 m 5 H Ar 5,54-5,44 1 H OH 3,92-3,76 1 H CH OH 1,33-1,30 2 s C(CH3)3 en chauffant à 390 K, on observe 1 seul pic à 1,35 ppm. 4. Acide (R) N-Boc(phényl-2 éthylamino)-4 hydroxy-3 butyrique. On chauffe à 1000C pendant 18 heures le composé précédent (1,0 g) dans HCl concentre (5ml). On évapore à siccité et recueille un solide. On redissout dans un mélange eau-dioxanne (1/1 en volume, 10 ml) puis ajoute de la triéthylamine jusqu'à neutralité, puis agite à TA pendant 18 heures en présence de carbonate de tertiobutyle(787 mg) et de 365 mg de triéthylamine supplémentaire. On évapore à siccité, ajoute de l'eau, extrait par un volume d'éther quelques impuretés, acidifie la phase aqueuse par une solution de KHSO4, extrait le résidu organique par de l'éther. Après séchage (MgSO4) et évaporation on isole une huile qui est purifiée par filtrationsurgel de silice. On élue par un mélange AcOEt-MeOH à 9/1 en volume. Rendement 45%. alpha D - +3,40 (c = 1,91, CHCl3). 5. (R) N-Boc(phényl-2 éthylamino)-4 hydroxy-3 butyrate de méthyle. Ce composé est obtenu à partir de l'-acide précédent par estérification par le diazométhane dans l'éther. Après purification par filtration sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange pentane-éther à 2/3 en volume, on obtient une huile. alpha D = +5,70 (c = 2,7 ; CHCl3) IR (CH2C12) : 1735-1690-1665 cm - Le composé précédent (270 mg) est dissous dans TFA à 0 C pendant 15 minutes. L'excès d'acide est évaporé à TA sous vide. Le sel obtenu, neutralisé par de la NMM est additionné sous forme d'une suspension dans le THF à une solution de l'ester activé de la Boc alanine (166 mg) préparé selon l'exemple 1, étape 2, en remplaçant CH2Cl2 par THP et la triéthylamine par le NMM. Après un contact de 18 heures à 0 C on évapore à siccité à TA, ajoute de l'eau et AcOEt, lave la solution par une solution de KHSO4, par de l'eau, puis par une solution de NaHCO3 et une solution saline. Après séchage (MgSO4) et évaporation, le résidu est chromatographié sur gel de silice. On élue le composé attendu, sous forme d'une huile, par le mélange de pentane et d'acétate d'éthyle (2/3 en volume). IR (CH2Cl2) : 3430-1730-1710-1655 cm-1. Spectre de Delta Aspect Intégration Attribution 7,30-7,10 m 5 H H ar 7,00 et 2 d, environ NE CO2 6,88 J= 8 Hz 0,5 H x 2 5,18 et 2 d, CH OH 5,00 J=5 Hz @ 3,55 et 2 s environ 0 CH3 3,51 1,5 H x 2 1,30 s C(CH3)3 1,04 d, J=7 Hz CH3(Ala) SR 43262 Le composé précédent (220 mg) est dissous pendant 15 minutes par TFA à 0 C.Après évaporation à froid de l'excès d'acide au rotavapor de Büchi, le résidu est dissous dans CH2Cl2 et neutralisé à froid par de la DIPEA. On ajoute alors une solution préparée à partir de Boc-Phe-Nle-Sta-OH (311 mg), de Bop (257 mg) contenant de la diisopropyîamine dans CH2C12 et agite pendant 18 heures à TA. On lave alors la solution organique par de l'eau, par une solution de KHSO4, par une solution de KHCO3, sèche la phase organique (MgS04), évapore le solvant et chromatographie le résidu sur gel de silice (éluant : AcOEt). Le composé cristallise à l'évaporation du solvant. Fc = 82-830C. Spectre de RMN Delta Aspect Intégration Attribution 8,10-7,45 m 3 H NH CO 7,30-7,09 m 9 H H ar 6,95 d, J=8 Hz 1 H NH C02 5,22 d, J=5 Hz environ ) OH 0,5 H ) 5,05 d, J=5 Hz " ) 4,85 d, J=4 Hz 1 H OH 3,53 et environ 3,51 2 s 1,5 H x 2 O CH3 1,23 s 9 H C(CH3)3 1,07 d, J=7 Hz 3 H CH3 (Ala) 0,82-0,72 m 9 H CH3 (Nle) (CH3)2 CH (Sta) 8. TB IV 619. Ce produit est préparé à partir de l'ester en opérant selon la méthode 4. A l'ester (67 mg) dans l'éthanol à 100% (5 ml) on ajoute NaBH4 solide (12 mg) et agite à TA pendant 5 heures. On acidifie par une solution de KHSO4 jusqu'à un pH voisin de 4, puis évapore à siccité. On ajoute de l'eau, puis extrait par AcOEt, lave par de l'eau et de l'eau carbonatée la phase organique, puis sèche (MgS04). Après évaporation le résidu est chromatographié sur gel de silice (éluant AcOEt/MeOH à 9/1 en volume). Spectre de RMN :: Ce composé se distingue de son précurseur l'ester SR 43762 par la disparition des 2 pics OCH3 à 3,53 et 3,51 ppm, la disparition d'un multiplet entre 2,5 et 2,0 ppm attribué au groupement CH2CO2CH3 et l'apparition d'un groupement CH2 supplémentaire (CHçCH2-OH) entre 1,70 et 1,0 ppm (23 H) ; 1,23 ppm, s, (CH3)3C t 1,06 ppm, d, J=7Hz, CH3(Ala). EXEMPLE 8 SR 42 739 Le dérivé aminodiol-1,3 est préparé selon la méthode 4. 1. (3S,4S) N-Boc amino-4 méthyl-6 heptanediol-1,3 A une solution de NaBH4 (261 mg) dans l'éthanol à 100% (15 ml), on ajoute le Boc-Sta-OMe (500 mg) et agite 3 heures à TA. On ajoute- de l'eau puis une solution de KHSO4, évapore l'etha- nol sous vide (température du bain environ 350C). n extrait par AcOEt, lave par de l'eau, de l'eau saline, sèche (MgS04). Le résidu est chromatographié sur gel de silice. On élue par le mélange de pentane et d'acétate d'éthyle (1/1 en volume) et cristallise d'un mélange d'éther et d'hexane. Rendement 60%. Fc = 68-70 C. Le composé précédent (1,3 g) est traité à 0 C par TFA (12 ml) pendant 15 minutes. Le sel obtenu après évaporation additionné de CH2C12 est neutralisé par un léger excès de NMM, et on ajoute une solution dans CH2C12 de Boc-Ala(ONSu) (1,5 g) et de HOBt (800 mg). On agite à TA pendant 48 heures en maintenant le pH vers 7 par addition de NMM supplémentaire. On lave alors le milieu par une solution de NaHC03 puis par une solution de KHSO4, de l'eau, puis on sèche (MgS04) et évapore. Le résidu est chromatographie sur gel de silice (éluant AcOEt-MeOH, 8/2 en volume). On peut également préparer ce dérivé aminodiol directement par réduction de Boc-Ala-Sta-OCH3. Dans de l'méthanol à 100% (8 ml) on ajoute du NaBH4 (160 mg) puis, après dissolution, on ajoute le dipeptide Boc-Ala-Sta-OCH3 solide (370 mg) et agite pendant 270 minutes à TA, puis porte à 450C pendant 30 minutes. La réaction est suivie par CCM sur plaques de silice. On ajoute alors de l'eau (1 vol) puis acidifie avec précaution par une solution de KHSO4, évapore l'éthanol sous vide à 40 C et extrait par 4 volumes d'AcOEt, lave par de l'eau, de l'eau saline et sèche (MgS04). Après chromatographie sur gel silice (éluant AcOEt MeOH à 9/1 en volume) on élue un produit homogène en CCM. Rendement 77%). IR(CH2Cl2) : 1710 et 1672 cm-1 ; alpha D - -60,8 (c - 0,72 ; MeOH). 3. SR 42739 On traite à 0 C pendant 15 minutes, le produit ci-dessus (100 mg) par 8 ml de TFA. On concentre sous vide (température s 25 c), reprend par l'éther et évapore. On obtient une huile que l'on dissout dans l'acétonitrile (10 ml), neutralise le sel à froid par du DIPEA, puis ajoute un mélange de Bop (132 mg) et de Boc-Phe-Nle-Sta-OH (100 mg). Après 72 h d'agitation, on concentre sous vide, reprend par AcOEt, lave la solution de KHSO4, de NaHC03, sèche et concentre. On obtient une huile que l'on chromatographie sur silice, éluant CH2Cl2-AcOEt 50/50 en volume. Le produit attendu cristallise à l'évaporation du solvant. P = 115 mg; Fc 5 l200C. Spectre de RMN. Delta Aspect Intégration Attribution 7,92-7,85 m 2 H NH CO 7,46 d, J=8 Hz 1 H NH CO 7,32-7,06 m 6 H NH CO, C6H5 6,94 d, J=8 Hz 1 H NH C02 4,84 d, J-4 Hz 1 H OH 4,47 d, J24 Hz I H OH 4,30-4,04 m 4 H OH + 3 CH (alpha) 3,84-3,64 m 3 H CHNH (Sta réduite) CHOH (Sta) 3,55-3,32 m 3 H CH2OH et CHOH (Sta réduite) 3,0-2,55 m 2 H CH2-C6H5 2,16-2,00 m 2 H CH2CO (Sta) 1,24 s 9 H 1,68-1,10 m 17 H CH3 (Ala) , CH et CH2 (Sta et Nle) 0,87-0,72 m 15 H CH3 (Sta) CH3 (Nle) masqué partiellement par le pic de l'eau EXEMPLE 9 (3R,4S) Boc-Phe-Nle-Sta-Ala-NH-CH-CHOH-CH2-CH20H CH2-CH(CH3)2 SR 43 313. Ce composé est l'isomère du 42739. On utilise la méthode 4. 1. (3R,4S) N-Boc amino-4 méthyl-6 heptanediol-1,3 A une solution de (3R,4S) Boc-Sta-OMe (2 g) dans l'éthanol à 100% (20 ml) on ajoute à 0 C le NaBH4 solide (1,0 g) en 60 minutes. Après 18 heures à TA, on verse avec précaution sur une solution de KHSO4, évapore-la majorité du solvant hydroxylique au rotavapor de Büchi à froid (température inférieure à 350C), extrait par AcOEt, lave par de l'eau, de l'eau saline, sèche (MgS04). On recristallise de l'éther isopropylique ; P = 1,5 g. alpha D = -24,4 (c = 0,31 ; MeOH) Fc = 90-92 C. Ce composé est obtenu selon le premier mode opératoire de l'exemple 8, étape 2, en remplaçant la NMM par de la DIPEA. On obtient des cristaux blancs. Fc = 108-110 C. 3. SR 43313. Comme dans l'exemple 7, ce composé est obtenu par couplage avec Boc-Phe-Nle-Sta-OH. Spectre de RMN. Delta Aspect Intégration Attribution 7,91 d, 1 H NH CO J env.8 Hz 7,84 d, 1 H NH CO J env. 8 Hz 7,51-7,36 m 2 H NH CO 7,27-7,07 m 5 H C6H5 6,91 d, 1 H NH C02 J env.8 Hz 4,85 d, 1 H OH J env 4 Hz 4,49 d, 1 H OH J env.4 Hz suite Delta Aspect Intégration Attribution 4,30-4,00 m 4 H ) 3CH (alpha) 3,82-3,5 m 3 H ) CHNH (Sta), et ) (Sta réduite) ) CHOH (Sta), OH 0 3,5-3,3 m 3 H CH20H, CHOH (Sta) | 2,95-2,57 m - 2 H CH2 C6H5 2,12-2,00 m 2 H CH2-CO (Sta) 1,23 s ) (CH3)3C ) 26 H CH3 (Ala), CH et 1,71-1,08 m - ) CH2 (Sta et Nle) et CH2CH2-OH 0,84-0,68 m 15 H CH3 (Sta), CH3 (Nle) masque partiellement par le pic de l'eau EXEMPLE 10 PZ V 847. Le dérivé aminodiol-1,3 est préparé selon la méthode 4. 1. iVa-Phe-Nle-Sta-OCH3. On traite pendant 20 minutes à 0 C le composé Boc-Phe-Nle-Sta-OCH3 (1,0 g) par TFA (10 ml). Le sel obtenu par évaporation de l'excès de solvant à TA au rotavapor de Büchi est additionné de CH2C12 puis neutralisé a 0 C par de la DIPEA. On ajoute alors iVa(ONSu) (370 mg) et HOBt (280 mg) et amène le pH de la solution vers 7 par addition de DIPEA supplémentaire. On agite une nuit à TA puis évapore le solvant à TA, extrait par AcOEt, lave par une solution de KHS04, par de l'eau, de l'eau saline, sèche (MgSO4) et évapore le solvant. Une chromatographie sur gel de silice (éluant AcOEt) fournit le composé attendu (rendement 55). Spectre de BPMI : Absence du groupement NH Boc à 6,95 et 1,25 ppm ; 0,85-0,57 (15 H, m, CH3). 2, iVa-Phe-Nle-Sta-OH. Le composE obtenu à l'étape 1 (570 mg) est hydrolysé pendant 1 heure à TA par de la soude (1,1 équivalent) dans un mélange équivolumique d'eau, de méthanol et de dioxanne (9 ml). On évapore les solvants organiques, ajoute de l'eau, extrait une fois par de l'éther, acidifie la phase aqueuse par une solution de KHSO4. Le solide obtenu est extrait par AcOEt. La phase organique est lavée.par de l'eau puis de l'eau saline, puis séchée (MgSO4). A l'évaporation on isole un solide (rendement 95%) utilisé tel quel pour les réactions ultérieures. Ce composé est préparé en procédant à la réduction du Boc-Val-Sta-OCH3 comme il a été décrit à l'exemple 8, étape 2 pour la réduction de Boc-Ala-Sta-OCH3. Rendement 77%. alpha D X - 330 (c = 0,76 ; MeOH) Fc s 65-670C (trituré dans le mélange étherhexane). 4. PZ V 847. Le composé obtenu à l'étape précédente (75 mg) est-traité à 0 C par TFA (2 ml) pendant 10 minutes. Le sel obtenu par évaporation du solvant dans l'acétonitrile (20 ml) est neutra- lisé par la DIPEA puis on ajoute à TA, l'acide préparé à l'étape 2 (100 mg), le réactif Bop (90 mg) et amène le pH de la solution vers 8 par addition de DIPEA supplémentaire. Après 24 heures le solide formé est filtré. On le lave par une solution de KHSO4, par de l'eau, par une solution de Na2C03, de l'eau, puis abondamment par de. l'éther. On redissout dans un mélange de CH2C12 et de MeOH, filtre un insoluble, évapore à siccité et triture dans l'éther (rendement 68%). Spectre de RMN. Delta Aspect Intégration Attribution 8,04-7,93 m 2 H NH CO 7,68 d, J-8 Hz 1 H NH CO 7,43 d, J=8 Hz 1 H NH CO 7,31 d, J=8 Hz 1 H NH CO 7,25-7,04 m 5 H C6H5 4,86 d, J-4 Hz 1 H OH 4,57-4,06 m 5 H OH, CH alpha (Phe, Nle, Val) 3,84-3,30 m 6 H CHNH (Sta et Sta réduit) CHOH et CH20H 3,00-2,59 m 2 H CH2C6H5 H 2,23-2,02 m 2 H CH2CO (Sta) 2,00-1,00 m 18 H CH et CH2 (iva), CH bêta (Val) CH2(Nle), CH et CH2(Sta et Sta réduit) 0,93-0,62 m 27 H CH(OH)-CH2CH2-OH CHw EXEMPLE 11 : (S) Boc-Phe-Nle-AHPPA-Ala-N-CH2-CHOH-CH20H CH2CoH5 SR 43378. Le dérivé aminodiol-1,2 est préparé selon la méthode 3. 1. Boc-Nle-AHPPA-OCH3. Boc AHPPA OCH3 (3,0 g) est dissous dans TPA (20 ml) selon la technique habituelle, le sel obtenu est dissous dans CH2C12 puis neutralisé à O C par de la NMM. On ajoute alors au milieu réactionnel Boc-Nle-ONSu (3,3 g), HOBt (1,6 g) puis agite 18 heures à TA en maintenant le pH de la so-lution vers 7-8 par addition de NMM supplémentaire. Après les traitements habituels, le résidu est chromatographié sur gel de silice (éluant CH2Cl2- AcOEt, 1/1 en volume). Le peptide cristallise à l'évaporation du solvant au rotavapor de Büchi à froid (rendement 80%). Fc = 89-90 C IR (CH2C12) : 3420-1715-1675 cm-1. 2. Boc-Phe-Nle-AHPPA-OCH3. Le composé précédent (3,5 g) est dissous à 0 C dans TFA (30 ml). Le sel obtenu par évaporation de l'excès de réactif selon la méthode habituelle est dissous dans CH2C12 et neutralisé à 0 C par le NMM puis ajouté à 0 C à une solution préalablement obtenue de Boc-Phe-ONp (3,3g) HOBt (1,33 g) et NMM (808 mg) dans CH2C12. On agite pendant 18 heures à TA puis lave la phase organique par de l'eau, par une solution de Na2C03, par une solution de KHSO4, par de l'eau, puis sèche (MgSO4). Par évaporation du solvant, on isole un solide qui est trituré dans l'éther, puis filtré ; homogène en CCM. Rendement 75z. Fc = 182-183 C. Spectre de RMN Delta Aspect Intégration Attribution 7,27-7,04 m 10 H ar 5,23 d, J=4 Hz 1 H OH 4,27-3,80 m 4 H CH (alpha) Phe et Nle, CHNH et CHOH 3,49 s 3 H OCH3 1,61-1,00 m 15 H 0,80 t, J=6 Hz 3 H CH3 (Nle) 3. Boc-Phe-Nle-AHPPA-OH. L'ester décrit à l'étape précédente (2 g) en solution dans le dioxanne (100 ml), est hydrolysé à TA pendant 4 heures par de la soude (178 mg) dissoute dans l'eau (10 ml). Le traitement ultérieur selon l'exemple 10, étape 2, fournit l'acide qui est trituré dans l'éther isopropylique, filtré et séché sous vide (rendement 95%). Fc = 161-162 C. 4. SR 43378 La condensation de l'acide précédent avec le préparé à l'exemple 2, étape 3, fournit le peptide attendu qui est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par le mélange AcOEt-MeOH à 4/1 en volume. Spectre de RMN Delta Aspect Intégration Attribution 7,36-7,00 m 15 H ar 1,65-0,7 m 21 H EXEMPLE 12 : Mélange (R.S) Boc-Phe-Nle-Sta-Ala-NH-CH2-CHOH-CH2OH SR 43008. 1. (R > S) Boc-Ala-NH-CH2-CHOH-CH20H. L'aminopropanediol est couplé à l'alanine protégée (méthode 1) : à une solution de Boc-Ala-OH (500 mg) dans du CH2C12 (15 ml) contenant de la triéthylamine (262 mg) et refroidie par une saumure (température interne environ -100C), on ajoute du chloroformiate d'isobutyle (353 mg) et agite 45 minutes. On ajoute alors 240 mg d'amino-3 propanediol-1,2 dissous dans 6 ml de DMF, puis laisse revenir à TA 24 heures. On concentre sous vide et chromatographie le brut sur colonne de silice. L'AcOEt élue le produit attendu sous la forme d'une huile. P = 417 mg. 2. SR 43008. On débocule 147 mg du produit précédent selon la méthode habituelle, On obtient une huile que l'on dissout dans l'acétonitrile (15 ml), neutralise à froid le sel de TFA par un léger excès de DIPEA puis ajoute du Boc-Phe-Nle-Sta-OH (290 mg), du Bop (262 mg),4 ml de DMF et agite 48 heures à TA. On évapore sous vide, reprend par AcOEt, lave au KHSO4, au NaHC03. On obtient un solide blanc que l'on triture dans AcOEt et que l'on filtre. Après une cristallisation dans le mélange AcOEt/MeOH, on obtient le produit attendu. P = 97 mg. Fc = 168-170 C. Spectre de REIN. Delta Aspect Intégration Attribution 7,85 d, 2 H NH CO J env 7 Hz 7,75 m 1 H NH CO 7,43 d, J=8 Hz 1 H NH CO 7,31-7,07 m 5 H C6H5 6,91 d, J=8 Hz 1 H NH C02 4,84 dt 1 H OH échangeable J env 4 Hz 4,66 dt 1 H | OH échangeable J env 4 Hz. 4,43 t, 1 H OH échangeable J env 4 Hz 2,15-2,05 m 2 H CH2 CO (Sta) 1,23 s ) (CH3)3C 1,13 d, ) 21 H CH3 (Ala) J env 6 Hz ) 1,71-1,00 m ) CH2 (Nie), CH2 et CH (Sta) 0,87-0,73 m 9 H CH3 (Nle), CH3 (Sta) EXEMPLE 13 (3S,4S) Boc-Phe-Nle-Sta-Val-NH-CH-CHOH-CH2-CH20H CH2-CH(CH3)2 SR 43173 1. (3S,4S) Boc-Val-NH-CH-CHOH-CH2-CH20H CH2-CH(CH3)2 Ce compose est celui préparé à l'exemple 10, étape 3. 2. SR 43173. Le produit attendu est préparé selon les méthodes habituelles de couplage. Spectre de RMN. Delta Aspect Intégration Attribution 7,89 ) 4 d, 7,69 ) j env. 4 H NH CO 7,54 ) 8 Hz 7,32 ) 7,27-7,09 m 5 H C6H5 6,97 d, J=8 Hz 1 H NH C02 4,87 d, J=4 Hz 1 I H - - OH 4,50 d, J"4 Hz 1 H OH 4,32-4,00 m 4 H OH, CH alpha (Phe, Nle, Val) 3,84-3,32 m . 6 H CHNH (Sta et Sta réduite) CHOH, CH2OH 2,95-2,55 m 2 H CH2C6H5 2,23-1,83 m 3 H CH2CO (Sta) CH bêta (Val) 1,76-1,00 m - - 23 H CH2(Nle),CH et CH2(Sta et Sta réduite), (CH3)3C CHOH-CH2-CH2-OH 0,90-0,71 m 21 H CH3 EXEMPLE 14 : (3S,4S) N-((pyridyl-2)-4 oxo-4 butyryl)-Phe-Nle-Sta-Val-NH SR 43195. Le SR 43173 préparé à l'exemple 13 (220 mg) est traité par TFA pendant 20 minutes à 0 C. Le milieu est évaporé à sec puis le trifluoracétate est solubilisé dans l'acétonitrile (25 ml). On neutralise par addition de DIPEA puis on ajoute l'acide (pyridyl-2)-4 oxo-4 butyrique (70 mg) et du Bop (170 mg). On vérifie que le pH est supérieur à 7 puis agite 48 heures à TA. Le milieu est évaporé, repris par AcOEt puis lavé successivement par des solutions de KHSO4, NaHCO3 et ClNa, Après séchage et concentration, on chromatographie sur silice. Le mélange AcOEt-MeOH à 9/1 en volume élue le produit amorphe qui précipite dans AcOEt ; P = 101 mg. Spectre de RMN. Delta Aspect Intégration Attribution 8,77-7,13 m 14 H C5H4N, C6H5 NHCO 4,92 d, J = 4 Hz 1 H OH 4,62-4,10 m 5 H CH alpha - OH(2) 3,92-3,26 m 6 H CHN, CHOH (Sta) CHN (Sta réduite) CH2OH, CHOH (Sta réduite) 2,31-1,89 m 3 H CH2CO (Sta) CH(CH3)2 (Val) 1,80-1,14 m 14 H (CH2) Nle, CH et CH2 (Sta et Sta réduite) CH2-CH2OH 1,00-0,77 m 21 H CH3 EXEMPLE 15 (3S,4S) N-((pyridyl-2)-4 hydroxy-4 butyryl)-Phe-Nle-Sta-Val-NH SR 43251. Le SR 43195 préparé à l'exemple 14 (53 mg) est solubilisé dans MeOH (20 ml) en présence de NaBH4 (25 mg). On conserve une nuit à TA. On ajoute KHS04 jusqu'à pH 3, puis NaHC03 jusqu'à pH 8. On évapore MeOH, puis le milieu est repris par de l'eau puis par AcOEt. La phase organique est lavée par une,solu- tion saturée de ClNa, séchée et concentrée. Le résidu est dissous dans un peu de MeOH puis filtré. On évapore MeOH au jet d'azote puis on fait précipiter le produit attendu dans l'éther ; P = 45 mg. Rendement 85X. Delta Aspect Intégration Attribution 8,43-7,02 m 14 H C5H4N, C6H5 NHCO 5,36 d > J=4 Hz 1 H OH 4,84 d, J24 Hz 1 H OH 4,50-4,00 m 6 H CH alpha, OH (2) pyridyl-CHOH 3,82-3,17 m 6 H CHN, CHOH (Sta) CHN (Sta réduite) CH2OH, CHOH (Sta réduite) 0,90-0,61 ni 21 H CH3 EXEMPLE 16 (S) Boc-Nle-Nle-Sta-Nle-N-cH -CHDH-CH OH 2 2 (CH2)2C6H5 SR 43095. 1. (S) (Phényl-2) éthylamino-3 propanediol-1,2 préparé à l'exemple 6, étape 2. A une solution de Boc-NleOH (1,18g) dans 25 ml de THF contenant 515 mg de NMM et refroidie par une saumure (température interne : environ -100C), on ajoute goutte à- goutte du chloroformiate d'isobutyle (700 mg) et agite 45 minutes. On ajoute alors 1 g de (phényl-2)éthylamino-3 propanediol-1,2 dissous dans le minimum de THF et laisse revenir à TA 18 heures. On concentre sous vide, reprend par AcOEt, lave par une solution de NaHCO3, une solution de KHSO4, sèche et concentre. On obtient une huile que l'on chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange équivolumique CH2Cl-AcOEt. On recueille 1,6 g du produit attendu sous forme d'une huile. 3. (S) Boc-Nle-Sta-Nle-N-CH2-CHOH-CH20H 2C6H5 On débocule 408 mg du produit obtenu précédem- ment selon la méthode habituelle par 10 ml de TFA. On obtient une huile que l'on reprend par CH2C12 (10 ml), Le sel est neutralisé à froid par un léger.excès de DIPEA et mis en réaction avec un mélange de Bop (442 mg) et de Boc-Nle-Sta-OH (388 mg). Après 18 heures d'agitation- à TA, on lave par KHSO4, par NaHC03 et par de l'eau puis on sèche et- concentre. On obtient un solide que l'on chromatographie sur silice ; le mélange AcOEt-MeOH à 9/1 en volume élue le produit attendu qui cristallise dans le pentane ; P = 400 mg. Fc = 70-72 C. 4. SR 43095. On débocule 160 mg du produit obtenu précédemment selon la méthode habituelle. On obtient une huile que l'on reprend par CH2C12, puis on neutralise à froid le sel par un léger excès de NMM, ajoute Boc-Nle-ONSu (83 mg), HOBt (39 mg) et agite 18 heures à TA. On lave à l'eau, par KHSO4, NaHC03, sèche et concentre. On obtient une huile que l'on chromatographie sur silice. Le mélange AcOEt-MeOH à 9/1 en volume élue le produit attendu qui précipite dans l'hexane ; P = 110 mg. Fc = 97-100 C. Spectre de RMN Delta Aspect Intégration Attribution 7,95 et 2d, J env. 2 x 0,5 H NHCO 7,86 8 Hz 7,68 m 1 H NHCO 7,42 d, J=8 Hz 1 H NHCO 7,30-7,09 m 5 H C6H5 6,80 d, J=8 Hz 1 H NHCO2, 2,19-1,92 m 2 H CH2CO (Sta) 1,29 s ) (CH3)3C ) 30 H CH2 (Nle), CH et 1,68-1,00 m ) CH2 (Sta) 0,83-0,72 m 15 H CH3 (Nle) et CH3 (Sta) EXEMPLE 17 :: (S) Boc-Phe-Nle-Sta-Nle-N-CH2-CHOH-CH20H (CH2) 2C685 SR 43096 1. (S) Boc-Nle-Sta-Nle-N-CH2-CHOH-CH OH (CH2) 2CÇR5 préparé à l'exemple 16, étape 3. 2. SR 43096. On débocule le produit obtenu précédemmentselon la méthode habituelle par TFA. On obtient une huile que l'on dissout dans CH2C12; on neutralise à froid le sel par un léger excès de NMM, puis met en réaction avec un mélange de Boc-Phe-ONp (127 mg), HOBt (50 mg) et NMM , préalablement agité pendant 2 heures dans CH2C12. Après 18 heures d'agitation, on lave à l'eau, par NaHC03, par KHSO4, sèche et concentre. On obtient une huile que l'on chromatographie sur silice. Le mélange AcOEt-MeOH à 9/1 en volume élue le produit attendu qui précipite dans le pentane ; P = 110 mg. Fe = 94-950C. Spectre de RMN Delta Aspect Intégration Attribution 8,00-7,80 m 2 H NHCO 7,49 d, J=8 Hz 1 H NHCO 7,30-7,08 m 10 H C6H5 6,91 d, J=8 Hz 1 H NHCO2 2,22-1,98 m 2 H CH2CO (Sta) 1,25 s ) (CH3)3C ) 24 H CH2(Nle), CH et 1,68-1,00 m ) CH2 (Sta) 0,90-0,70 m 12 H CH3 (Nle), CH3 (Sta) EXEMPLE 18 :: (3S,4S) Boc-Phe-Nle-AHPPA-Ala-NH-C,H-CHOH-CH2-CH2OH CH2-C 6H5 SR 43380 1. (3S,4S) N-Boc-amino-4 phényl-5 pentanediol-1,3. Le dérivé aminodiol-1,3 est préparé selon la méthode 4 à partir de 1'AHPPA. On opère comme dans l'exemple 8, étape 1 en remplaçant l'éthanol à 100% par du méthanol absolu. Fc = 103-104 C alpha D = -42 (c = I ; MeOH) 2. SR 43380. On opère ensuite selon les méthodes de couplage habituelles pour obtenir le composé attendu. Spectre de RMN. Delta Aspect Intégration Attribution 7,90-7,75 m 2 H NHCO 7,64 d, J-8 Hz 1 H NHCO 7,50 d, J-8 Hz 1 H NHCO 7,32-7,03 m 15 H C6H 6,97 d, J env. 1 H NHCO2 8 Hz 5,07 d, J-4 Hz 1 H OH 4,65 d, J=4 Hz 1 H OH 2,22-1,97 m 2 H CH2CO 1,23 s ) (CH3)3C 1,06 d, J env. ) 20 H CH3 (Ala) 7 Hz ) CH2 (Nle). 1,63-0,95 m m ) CHOH-CH2-CH2OH 0,84-0,71 m ' 3 H CH3 (Nle) EXEMPLE 19 (S) Boc-Phe-Nle-Sta-Ala-N-CH2-CHOH-CH20H I NH (CH2)2 SR 43010 1. (S) ((Indolyl-3)-2)éthylamino-3 propanediol-1,2 Ce composé est préparé en suivant la methode 3 telle que décrite à l'exemple 2, étapes 1 et 2. Ce composé est préparé en suivant la méthode décrite à l'exemple 2, étape 3. alpha D - -1,2 (c = 1 ; CH2Cl2). Ce composé est obtenu par couplage avec Boc-Nle-Sta-OH en suivant la méthode habituelle. Fc = 86-88 C. 4. SR 43010. Ce composé est préparé par couplage avec Boc Phe-ONp selon les méthodes habituelles. Fc = 98-100 C. Spectre de RMN. Delta Aspect Intégration Attribution 10,81- 2 s 1 H NH indolique 10,72 8,08-6,84 m 14 H 10H ar NHCO(3), NHCO2 centré à 2,08 m 2 H CH2CO (Sta) 1,20 s (CH3)3C 1,13 et 2 d@ CH3 (Ala) 1,06 @=7 Hz entré à CH3 (Nle) - 0,77 m 9H CH3 (Sta) EXEMPLE 20 (3S,4S) N- TB IV 630. 1. N-((pyridyl-2)-4 oxo-4 butyryl)-Phe-His-Sta-OMe Ce composé est préparé à partir du Boc-Phe-His Sta-OCH3 selon la méthode décrite à l'exemple 14, étape 1. 2. N-((pyridyl-2)-4 hydroxy-4 butyryl)-Phe-Ris-Sta-OMe, Ce composé est obtenu par réduction du précédent par NaBHE selon la méthode décrite à l'exemple 15. Ce produit est préparé à l'exemple 8, étape 2. 4. TB IV 630. Le composé préparé à l'étape 2 est hydrolysé puis couplé après acidification du sel de l'acide carboxylique avec le diol préparé à l'étape 3, pour obtenir le produit attendu. En utilisant les mêmes méthodes, les composés suivants ont été préparés. 1)9 sont caractérisés par leur spectre de RMN. - -5 No. Méthode prép. Formule Formule composé aminodiol SR 1 (S) Boc-Phe-Nle-Sta-Ala-N-CH2- OH-CH20H 42650 (CH2)2-CH(CH3)2 SR 3 (S) Boc-Phe-Nle-Sta-Nle-N-CH2-CHOH-CH20H 42836 (CH2)2 CH(CH3)2 SR 3 (S) Boc-Phe-Nle-Sta-Ala-N-CH2-CHOH 43093 I - (CH2)2 ÉD (CH2)2 N SR 43379 1 (mélange R,S) Boc-Phe-Nle-AHPPA-Ile-NH-CH2 CHOH-CH20N TB 3 (S) Boc-Phe-Nîe-AHPPA-Ala-N-CH2CHOH-CH2OH IV 625 t * TB 4 (3S,4S) Boc-Phe-Nle-AHPPA-IIe-NH-CH-CHOH-CH2 IV 632 CH2C6H5 CH C H wH2 H a PZ 4 (3S,4S) Boc-Phe=Nle-Sta-Val-NH-CH-CHOH-CH2 v 819 CH2-CH ) 3 CH20H PZ 3 (S) iVa-Phe-Nle-Sta-Ala-N-CH2-CHOH-CH20H V 844 CH2CsHs SR 42650 Delta Aspect Intégration Attribution 8,0-7,72 m 2 H NHCO 7,42 d, J=8 Hz 1 H NHCO 7,29-7,03 m 5 H C6H5 6,88 d, J=8 Hz 1 H NHCO2 2,16-1,92 m 2 H CH2CO (Sta) 1,72-1,00 m 24 H (CH3)3C, CH3 Fla CH2 (Nle), CH et CH2 (Sta) CH et CH2 (isopentyle) 0,89-0,69 m 15 H CH3 (Nle), CH3 (Sta) CH3(isopentyle) SR 42836 Delta Aspect Intégration Attribution 7,92-7,76 m 2 H NHCO 7,47 d, J=8 Hz 1 H NHCO 7,23-7,05 m 5 H C6H5 6,92 d, J=8 Hz 1 H NHCO2 2,19-1,96 m 2 H CH2CO (Sta) 1,21 s ) (CH3)3C; CH2 (Nle) ) 27 H CH, CH2 (Sta), CH 1,68-1,05 m ) CH2(isopentyle) 0,90-0,70 m 18 H CH3 (Nle) CH3 (Sta) CH3 (isopentyle) ..SR 43093 Delta Aspect Intégration Attribution 8,49-8,39 m 1 H H pyr ortho 8,03-6,84 m 12 H 8 H ar 3 NHCO NHCO2 4,95-4,38 m 3 H OH 2,18-1,91 m 2 H CH2CO (Sta) 1,20 s (CH3)3C 1,07 d, J=7 Hz 3 H CH3 (Ala) 0,85-0,71 m 9 H CH3 (Nle) CH3 (Sta) SR 43379 Delta Aspect Intégration Attribution 7,91-7,77 m 2 H NHCO 7,77-7,59 m 2 H NHCO 7,29-7,05 m 10 H C6H5 6,94 d, Js8 H: I H NHCO2 5,11-4,41 m 3 H OH 4,27-3,75 m 5 H 3 H alpha, CH-OH et CHNH (AHPPA) 2,30-2,02 m 2 H CH2CO (AHPPA) 1,23 s ) (CH3)3C, CH2 (Nle) 1,74-0,91 m ) 18 H CH et CH2 (Ile) 0,91-0,66 m 9 H CH3 (Nle) CH3 (Ile) TB IV 625 Delta Aspect Intégration Attribution 8,49-8,37 m 2 H 2 H pyr ortho 8,16-8,02 m 1 H NHCO 7,86-7,57 m 2 H NHCO 7,27-7,03 m 12 H 2 H pyr, 10 H ar 5,09-3,10 m 15 H OH CH alpha (Phe, Nle, AHPPA, Ala) CH2-pyr, CH2N, CHOH, CH2-OH 2,93-2,50 m 4 H CH3C6H5 2,25-1,80 m 2 H CH2CO (AHPPA) 1,61-1,00 m 18 H (CH3)3C, CH3 (Ala) CH2 (Nle) 0,82-0,7 m 3 H - CH3 (Nle) TB IV 632 Delta Aspect Intégration Attribution 7,98-7,47 m 4 H NHCO 7,38-7,0 m 15 H ar 6,95 d, J=8 Hz 1 H NHCO2 5,09- d, J-4 Hz 1 H OH 4,66 d, J-4 Hz 1 H 1H 4,33-3,33 - m 10 H CH alpha (Phe, Nle Ile), OH, CHOH, CH2OH, CHNH (AHPPA) CHNH (AHPPA réduite) 2,95-2,50 m 6 H CH2C6H5 2,27-2,00 m 2 H CH2CO (AHPPA) (CH3)3C, CH2(Nle) 1,68-0,59 m 29 H CH et CH2 (@@e) CHOH-CH2CH2CH PZ V 819 Delta Aspect Intégration Attribution 7,89; 7,69 ) 5 d, 7,54, 7,32 ) J env. 5 H NHCO et NHCO2 6,97 ) 8 Hz 7,27-7,09 m 5 H C6H5 4,87 d, J-4 Hz | 1 H OH 4,50 d, J=4 Hz 1 H OH 2,23-1,83 m 3 H CH2CO (Sta) CH (CH3)2 (Val) 1,71-1,00 m m 23 H (CH3)3C, CH2 (Nle) CH et CH2 (Sta et Sta réduite) CH2-CH20H 0,90-0,71 m 21 H CH3 PZ V 844 Delta Aspect Intégration Attribution 8,08 d, J=8 Hz 1 H NHCO 7,98 d superposés 2 H NHCO J env. 8 Hz 7,45-7,00 m 11 H NHCO + C6H5 5-4,11 m 8 H OH, CH alpha (Phe Nle, Ala) N-CH2-C6H5 3,86-3,05 m 7 H CH2N, CHOH, CH20H CHN et CHOH (Sta) 3-2,55 m 2 H CH2C6H5 2,16-1,67 m 5 H CH2CO (Sta), CH et CH2CO (iVa) 1,67-1,0 m 12 H CH2 (Nle), CH et CH2 (Sta) CH3 (Ala) 0,84-0,56 m 15 H CH3 Les produits selon l'invention ont été étudiés en ce qui concerne leurs propriétés thérapeutiques et notamment leur action inhibitrice enzymatique. Plus particulièrement, les composés ont été évalués "in vitro" sur l'inhibition de l'activité Rénine Plasmatique Humaine (A.R.P.). I - METHODES. Notre méthode est inspirée de GUYENE (J. Clin. Endocrinol. Metab., 1976, 43, 1301, dans la mesure où l'inhibition de 1'A.R.P. est évaluée àgartir d'un pool de plasmas humains, riche en rénine (15 à 20 mg d'angiotensine I libérée par millilitre et par heure) incubée à 37 C en présence de concentrations croissantes du produit à étudier. L'angiotensine I libérée au cours de la réaction (les plasmas humains contiennent et le substrat : l'angiotensinogène, et l'enzyme : la rénine) est mesurée par dosage radioimmunologique à l'aide d'un kit. Bien entendu, un inhibiteur de l'enzyme de conversion du PMSF (phénylméthylsulfony1) fluorure est rajouté au milieu d'incubation. Les expériences ont été effectuées à pH 7,4 qui est le pH physiologique (tampon phosphate, incubation 60 min). Les résultats sont exprimés par la dose de composé évaluée en moles qui inhibe de 50% (IC50) l'Activité Rénine Plasmatique Humaine présente en l'absence d'inhibiteur. On prépare une solution d'acide acétique dans le méthanol (19/1 en volume) et une solution de soude dans le méthanol (2/1 en volume). Dans un mélange équivolumique de ces 2 solutions, on prépare une solution mère du peptide à 0,001M. Les dilutions ultérieures du peptide sont alors effectuées dans-le tampon adéquat selon les protocoles décrits ci-dessus. La quantité de solvant présente dans une solution du peptide à une, concentration inférieure à O,OOOIM n'inter- fère pas avec les résultats. Il - RESULTATS. Les résultats obtenus avec divers produits de l'invention sont représentés dans le tableau suivant où figurent les IC50 de chaque molécule en ce qui concerne leur inhibition de l'Activité Rénine Plasmatique Humaine à pH 7,4. De 5 à 10 doses ont été nécessaires pour déterminer ces In50. La pepstatine, en tant que substance de référence, est toujours testée en parallèle dans chaque expérience. Les résultats sont exprimés par leur valeur logarithmique (-Log IC50). No. SR Inhibition A.R.P. Humaine -Log IC50 pH 7,4 Pepstatine 4,92 42650 5,79 42739 7,30 42836 6,19 42837 6,69 43008 6,16 43009 5,92 43010 6,17 43074 6,36 43093 6,13 43094 7,02 43095 5,65 43096 7,04 43145 6,56 43-173 7,49 43195 6,18 43251 7,28 43298 -6,85 43313 7,35 43314 6,53 43378 7,14 43379 7,33 43380 7,37 La toxicité des produits selon l'invention est compatible avec leur utilisation en thérapeutique. REVENDICATIONS 1. Aminodiols peptidiques de formule Rl-NH-CH-CO-NH-CH-CO-NH-CH-CHOH-CH2-CO-X-N-Alk-CHOH-(CH2)m-CH20H R3 R3 C,H2 R4 ,-2 dans laquelle : - R1 représente un groupe acyle ou un groupe (alkyl inférieur)sulfonyle non substitué ou substitué sur l'alkyle par un groupe amino libre ou portant un groupe protecteur ou par un phényle; ou un groupe phénylsulfonyle non substitué ou substitué sur le noyau phényle par un alkyle inférieur; - R2 représente un groupe alkyle inférieur non substitué ou substitué par un phényle, naphtyle, cyclohexyle, ou pyridyle; - R3 représente l'hydrogène, un aîkényle inférieur, un phényle, un naphtyle, un cycloalkyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, un groupe hétérocyclique monocyclique à 5 ou 6 chaînons non substitué ou substitué avec un alkyle inférieur ou trifluorométhyle, ou bien un alkyle inférieur non substitué ou substitué par un groupe amino libre ou portant un groupe protecteur, par un groupe di(alkyle inférieur)amino,' par un carboxyle libre ou estérifié avec un aîkyle inférieur ou un benzoyle, par un carbamoyle libre ou substitué avec un ou deux alkyle inférieur ou avec un phényle, par un groupe hydroxy, alcoxy inférieur ou benzyloxy, par un groupe pyridylméthyloxy, par un groupe alkylthio inférieur, Caîkyl inférieur) su1finy ou a 5 ou 6 chaînons non substitué ou substitué avec un aîkyle inférieur ou un trifluorométhyle; - Z1 représente l'isopropyle, le phényle ou le cyclohexyle formant respectivement avec le radical le résidu de l'aminoacide Sta, ou AHPPA ou ACHPA;; - X est soit une liaison directe, soit le résidu d'un aminoacide tel que Ala, Nva, Val, Leu, Nle, Ile; - R4 représente l'hydrogène ou un alkyle inférieur non substitué ou substitué par un radical indolyle, pyridyle, imidazolyle ou phényle - Alk représente un groupe méthylène, éthylène, un groupe alkylidène inférieur non substitué ou substitué en position oméga par un groupe amino libre ou portant un groupe protecteur, un benzylidene, un groupe 2-phénylethylidène non substitué ou substitué sur le noyau phényle par un hydroxyle ou un groupe 2-cyclohexyléthylidène; Alk ne pouvant pas être autre que méthylène ou éthylène lorsque R4 est autre que l'hydrogène ; et. - m est O ou 1 ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables desdits aminodiols peptidiques avec les acides minéraux ou organiques ou avec des métaux alcalins ou alcalino-terreux. 2. Aminodiols peptidiques selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 représente l'un des groupements suivants NH2CH2CH2-SO2 BocNHCH2CH2-SO2 Z NHCH2CH2-so2 A-S02-, où A est un aîkyle inférieur C6H5 (CH2)a S02 , où a = 0,1 ou 2 ou un des sels d'acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables desdits aminodiols peptidiques. 3. Procédé pour la préparation des dérivés aminodiols peptidiques selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite un aminodiol de formule dans laquelle W est un groupe protecteur ou l'hydrogène et R4, Alk et m sont tels que définis ci-dessus et dont les groupes hydroxyle sont éventuellement protégés sous forme d'acétonide, avec l'ester d'alkyle inférieur de l'acide aminé de formule protégé dans laquelle X' a la définition donnée ci-dessus pour X, mais X' est autre qu'une liaison directe et Z1 est tel que défini ci-dessus, puis on procède, étape par étape, à ltélongation de la chaîne peptidique par couplage avec les acides aminés ou les fragments suivants, convenablement protégés, les différentes opérations étant effectuées en utilisant soit un ester activé de I'aminoacide ou du fragment à coupler, soit l'aminoacide N-protégé en présence de DCCI, les groupes N-protecteurs étant clivés après chaque couplage soit par hydrogénolyse, soit par hydrolyse en milieu acide fort et, le cas échéant, on déprotège les groupes hydroxyle de l'aminodiol ainsi obtenu par hydrolyse acide; et l'on transforme, si nécessaire, le produit ainsi obtenu dans un de ses sels d'acides minéraux ou organiques ou des métaux alcalins ou alcalinoterreux. 4. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce quelles contiennent un produit selon la revendication 1 en tant qu 'ingrédient actif. 5. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 4, utilisables notamment pour le traitement de la tension artérielle, caractérisées en ce qu'elles contiennent de 1 à 1000 mg de produit selon la revendication 1, par unité de dosage en mélange avec un excipient pharmaceutique.