Brevet FR2581645A1 — publié le 19861114

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'acide octénolque et, plus particulièrement, un nouvel acide 6(Z)-8-([2,4,5-cis]-2-trifluorométhyl- 4-phényl-1,3-dioxanne-5-yl)octénoique qui antagonise une ou plusieurs des actions de la thromboxane A2 (dési- gnée ci-après sous le nom de "TXA21) et qui présente un intérêt comme agent thérapeutique. On sait que la TXA2 est un puissant agréga- teur des plaquettes sanguines et un vasoconstricteur énergique. La TXA2 est également un puissant constricteur des muscles lisses des bronches etde la trachée. La TXA2 peut donc être impliquée dans un grand nombre de maladies, par exemple des maladies cardiaques ischémiques comme l'infarctus du myocarde, l'angine de poitrine, des troubles vasculaires cérébraux comme l'ischémie cérébrale temporaire, les migraines et les attaques, des maladies vasculaires périphériques comme l'athéro- sclérose, l'angiopathie des capillaires, l'hypertension et des défauts de coagulation sanguine dus à un déséqui- libre lipidique, et des maladies pulmonaires comme l'em- bolie pulmonaire, l'asthme bronchique, la bronchite, la pneumonie, la dyspnée et l'emphysème. En conséquence, il faut s'attendre à ce que les composés qui antagonisent les actions de la TXA2 aient un intérêt thérapeutique dans la prévention ou le traitement d'une ou plusieurs des maladies mentionnées ci-dessus ou de tout autre trou- ble dans lequel il est souhaitable d'antagoniser les actions de la TXA2. On sait également depuis la publication de la demande de brevet européen publiée par la Deman- deresse sous le numéro 94239, que des dérivés de l'acide 4-phényl-1,3-dioxanne-5-ylalcénoique de formule Z présen- tant une stéréochimie relative cis au niveau des posi- tions -4 et 5 du noyau dioxanne et dans laquelle Ra et Rb représentent, indépendamment, l'hydrogène, un groupe alkyle, halogénalkyle, alcényle et éventuellement aryle ou arylalkyle substitué, Rc représente l'hydrogène, un groupe alkoxy ou alcanesulfonamido, n a la valeur 1 ou 2, A représente un groupe éthylène ou vinylène, Y est un groupe pol.yméthylène en C2 à C5 éventuellement substitué avec un groupe alkyle et le noyau benzénique B porte un ou deux substituants éventuels, possèdent la propriété d'antagoniser une ou plusieurs des actions de la TXA2. Il a été découvert à présent, et cela forme la base de la présente invention, qu'un antagonisme particulièrement utiledelaTXP est présenté par un nouveau composé de formule Z dans laquelle Ra est un groupe trifluorométhyle, Rb est l'hydrogène, le noyau benzénique B est un groupe o-hydroxyphényle, n a la valeur 1, A est un groupe cis-vinylène, Y est un groupe tétra- méthylène et Rc est un radical hydroxy. Conformément à la présente invention, il est proposé l'acide 6(Z)-8-([2,4,5-cis]-4-o-hyvdroxvphnyl- 2-trifluorométhyl-1,3-dioxanne-5-yl)octénoique, nouveau composé répondant à la formule I figurée ci-après; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. Il faut noter que le composé de formule I possède trois atomes de carbone asymétriques et peut exister et être isolé sous forme racémique et sous des formes optiquement actives. La présente invention comprend la forme racémique et la forme optiquement active qui est capable d'antagoniser une ou plusieurs des actions de la TXA2, la manière de préparer des formes optiquement actives séparées (par exemple par synthèse à partir de matières de départ optiquement actives ou bien par résolution de la forme racémique) et la manière de déterminer les propriétés d'antagonisme de la TXA2 en utilisant un ou plusieurs des essais classiques mention- nés ci-après étant bien connues dans la pratique. Dans les formules chimiques ci-jointes, bien qu'une configuration particulière soit présentée, celle- ci ne correspond pas nécessairement à la configuration absolue. Des sels pharmaceutiquement acceptables particuliers du composé de formule I sont, par exemple, des sels de métaux alcalins et de métaux alcalino-terreux comme les sels de lithium, de sodium, de potassium, de magnésium et de calcium, des sels d'aluminium et d'ammonium, et des sels formant avec des amines organi- ques et des bases quaternaires des cations physiologique- ment acceptables comme les sels formés avec la méthyl- amine, la diméthylamine, la triméthylamine, l'éthylène- diamine, la pipéridine, la morpholine, la pyrrolidine, la pipérazine, l'éthanolamine, la triéthanolamine, la N-méthylglucamine, l'hydroxyde de tétraméthylammonium et l'hydroxyde de benzyltriméthylammonium. Le composé de formule I peut être préparé par des procédés classiques en chimie organique, bien connus dans la pratique pour la préparation de composés de structures analogues, par exemple ceux décrits dans la demande de brevet européen publiée par la Demande- resse sous le N 94239. Ces procédés sont proposés en tant qu'autre forme de réalisation de la présente inven- tion et sont illustrés de la manière suivante: (a) Le ([2,4,5-cis]-4-o-hydroxyphényl-2- trifluorométhyl-1,3-dioxanne-5-yl)acétaldéhyde, qui est l'aldéhyde répondant à la formule II, est amené à réagir avec un réactif de Wittig répondant à la formule R3P=CH(CH2)4CO2 M+ dans laquelle R est un groupe alkyle en C1 à C6 ou aryle (notamment phényle) et M est un cation, par exemple un cation de métal alcalin comme un cation lithium, sodium ou potassium. Le procédé est commodément mis en oeuvre dans un solvant ou diluant convenable, par exemple un solvant aromatique comme ie benzène, le toluène ou le chlorobenzène, un éther comme le 1,2-diméhoxyéthane, l'éther méthylique de tertio-butyle, l'éther dibutylique ou le tétahydrofuranne, dans le diméthylsulfoxyde ou la tétraméthylènesulfone, ou dans un mélange d'un ou plusieurs de ces solvants ou diluants. Le procédé est généralement mis en oeuvre à une température comprise par exemple entre -80 C et 40 C, mais est commodément mis en oeuvre à une température égale ou proche de la température ambiante, par exemple entre 0 et 35 C. (b) L'élimination de la protection d'un dérivé phénolique de formule III dans laquelle R1 est un groupe protecteur du groupe phénol convenable, par exemple un groupe alkyle en C1 à C6 (comme un groupe méthyle ou éthyle), allyle, tétrahydropyranne-2-yle, acyle (comme un groupe acétyle, benzoyle, méthanesulfonyle ou p- toluènesulfonyle) ou triméthysilyle. Les conditions utilisées pour éliminer le groupe protecteur dépendent de la nature du groupe protec- teur R1. Ainsi, par exemple, lorsque ce groupe protec- teur est un groupe alkyle-en C1 à C6 (et notamment méthyle), son élimination peut être effectuée par chauf- fage avec du thioéthanolate de sodium dans un solvant convenable (comme le N,N-diméthylformamide ou la N,N- diméthyl-3,4,5,6-tétrahydro-2(1H)-pyrimidinone) à une température comprise, par exemple, entre 50 et 160 C. En variante, un groupe protecteur éthyle ou méthyle peut être éliminé par réaction avec du diphénylphosphure de lithium dans un solvant convenable (comme le tétra- hydrofuranne ou l'éther méthylique de tertio-butyle) à une température comprise, par exemple, entre 0 et C. Lorsque le groupe protecteur est un groupe acyle, il peut être éliminé, par exemple, par hydrolyse en présence d'une base (comme l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium) dans un solvant aqueux conve- nable [comme un alcanol en C1 à C4 en solution aqueuses à une température comprise, par exemple, entre 0 et OC. Lorsque le groupe protecteur est un groupe allyle ou tétrahydropyranne-2-yle, il peut être éliminé, par exemple, par traitement avec un acide fort comme l'acide trifluoracétique et lorsque ce groupe est un groupe triméthylsilyle, il peut être éliminé, par exemple, par réaction avec une solution aqueuse de fluorure de tétrabutylammonium ou de fluorure de sodium en utilisant un procédé classique. Les matières de départ destinées à l'utilisa- tion dans les procédés ci-dessus peuvent être préparées par des procédés généraux de chimie organique, connus pour la préparation de composés de structures apparentées. Ainsi, l'aldéhyde de formule II peut être obtenu, par exemple, par les procédés décrits dans l'exemple 2 ci- après. Les dérivés phénoliques protégés de formule III peuvent être préparés, par exemple, en suivant le schéma 1 ou en utilisant un procédé analogue au procédé (a) ci-dessus au moyen d'un aldéhyde analogue à celui de formule II, mais dans lequel le groupe phénol a été protégé avec le groupe R1, un tel aldéhyde protégé étant préparé, par exemple, par analogie avec l'aldéhyde de formule II mais en omettant l'étape finale d'élimination du groupe protecteur. Les réactifs de Wittig nécessaires peuvent être obtenus par des procédés classiques, par exemple par traitement des halogénures de phosphonium correspon- dants avec une base forte comme l'hydrure de sodium, le diisopropylamidure de lithium, le tertio-butylate de potassium ou le butyl-lithium. Ils sont en général formés in situ juste avant de mettre en oeuvre le procédé de condensation (a) ci-dessus. Il doit être entendu que l'acide de formule I peut également être obtenu par d'autres procédés clas- siques bien connus dans la pratique, par exemple par hydrolyse catalyse par un acide ou une base des esters, amides ou nitriles correspondants, ou par réaction d'un dérivé p-toluènesulfonylique (tosylique) de formule IV avec le trifluoracétaldéhyde (ou son hydrate, hémi- acétal méthylique ou éthylique), suivie par la cyclisa- tion catalysée par une base de l'hémi-acétal intermé- diaire de formule V, par analogie avec les procédés du schéma 1. Lorsqu'un sel d'un composé de formule I est nécessaire, il peut être obtenu, par exemple, par réaction avec la base appropriée donnant un cation physio- logiquement acceptable, ou par tout autre procédé clas- sique. En outre, lorsqu'une forme optiquement active du composé de formule I est nécessaire, un des procédés mentionnés ci-dessus peut être mis en oeuvre en utilisant la matière de départ optiquement active appropriée. En variante, la forme racémique d'un composé de formule I peut être amenée à réagir avec une forme optiquement active d'une base organique convenable, par exemple l'éphédrine, l'hydroxyde de N,N,N-triméthyl-(1-phénéthyl)- ammonium ou la 1-phényléthylamine, réaction suivie par la séparation classique du mélange diastéréo-isomérique de sels ainsi obtenu, par exemple par cristallisation fractionnée dans un solvant convenable, par exemple un alcanol en C1 à C4, après quoi la forme optiquement active dudit composé de formule I peut être libérée par traitement avec un acide en utilisant un procédé classique, par exemple en utilisant une solution aqueuse d'acide minéral comme de l'acide chlorhydrique dilué. La plupart des intermédiaires définis dans le présent mémoire sont nouveaux, par exemple ceux de formules III, IV et V et sont proposés comme formes de réalisation supplémentaires, distinctes,de l'invention. Comme mentionné précédemment, le composé de formule I est un antagoniste d'une ou plusieurs des actions de la TXA2, par exemple de certaines de ses actions sur les plaquettes sanguines, le système vascu- laire et/ou les poumons. L'antagonisme peut être démontré dans l'un ou l'autre des essais classiques suivants: (a) Le modéle utilisant une bande d'aorte de lapin conçu par Piper et Vane (Nature, 1960, 223, 29-35) utilisant comme agoniste un échantillon fraîche- ment préparé de TXA2, obtenu par addition d'acide arachi- donique (25 ug) à du plasma de lapin citraté riche en plaquettes (250 fl) et en laissant le mélange s'agréger conplètenent en 90 secondes avant utilisation; en variante, l'agent mimétique de la TXA2 connu sous le nom de U46619 (décrit par R.L. Jones et alia dans "Chemistry, Bio- chemistry and Pharmacological Activity of Prostanoids" édité par S.M. Roberts et F. Scheinmann, à la page 211; Pergamon Press, 1979) peut être utilisé comme agoniste; (b) un essai d'agrégation des plaquettes sanguines basé sur celui décrit par Born (Nature, 1962, 194, 927-929) et consistant à: (i) effectuer l'agrégation d'un plasma humain citraté, riche en plaquettes, par addition de l'agent U46619 mimétique de la TXA2 de manière à engendrer une courbe dose-réponse; (ii) engendrer une courbe dose-réponse pour l'agrégation plaquettaire stimulée par l'U46619 en pré- sence de quantités croissantes du composé d'essai (en général comprises entre 10 M à 1010 M); et (iii) calculer une valeur de KB indiquant la puissance de l'antagonisme du composé d'essai envers la TXA2, en prenant la moyenne de plusieurs concentra- tions, à partir de la valeur calculée de 50 % de réponse pour l'agrégation provoquée par le U46619 en présence et en l'absence du composé d'essai; et (c) un essai de bronchoconstriction mettant en jeu la mesure de l'inh'bitlon par un composé d'essai de la bronchoconstriction induite chez le cobaye anesthé- sié suivant le modèle de Konzett-Rossler (tel que modi- fié par Collier et James, Brit.J.Pharmacol., 1967, 30, 283-307) par administration intraveineuse de l'agent U46619 mimétique de la TXA2 et consistant à: (i) obtenir une courbe dose cumulative- réponse à la bronchoconstriction induite par le U46619 par administration intraveineuse de volumes constants de U46619 à des concentrations croissantes (0,2 à 4 vg/kg) dans du sérum physiologique et en exprimant la bronchoconstriction comme le maximum de celle pouvant être théoriquement obtenue sans insuffler aucune quantité d'air à l'animal d'essai; (ii) engendrer une courbe dose cumulative- réponse à la bronchoconstriction induite par le U46619 à des intervalles de 30 minutes pendant 3 heures après administration orale du composé d'essai; et (iii) calculer un rapport-dose pour le composé d'essai (c'està-dire le rapport des concentrations de U46619 nécessaires pour provoquer une bronchoconstric- tion de 50 % en présence et en l'absence du composé d'essai) indiquant la puissance d'antagonisme sur la TXA2. 2' L'antagonisme des effets de la TXA2 sur le système vasculaire peut être démontré, par exemple chez des rats de la manière suivante: (d) Des rats mâles (souche Alderley Park) sont anesthésiés avec du pentobarbital sodique et la pression sanguine est contrôlée au niveau de l'artère carotide. L'agent U46619 mimétique de la TXA2 est adminis- tré par voie intraveineuse à 5 ig/kg par la veine jugu- laire pour obtenir une augmentation de pression systoli- que de 20 à 30 mm de Hg (2640 à 3970 Pa). Le procédé est répété deux fois de suite pour établir la reproduc- tibilité de l'effet. Un composé d'essai est ensuite administré par voie intraveineuse (par la veine jugulaire) ou par voie orale (à l'aide d'une canule) directement dans l'estomac et l'animal est soumis à l'action du U46619, cinq minutes après l'administration du composé d'essai et ensuite successivement toutes les dix minutes jusqu'à ce que l'effet hypertenseur du U46619 ne soit plus bloqué. En outre, l'antagonisme des effets de la TXA2 in vivo peut être démontré, par exemple, en déter- minant les effets d'un composé d'essai sur l'agrégation des plaquettes sanguines obtenue après administration du composé d'essaià un animal d'essai, comme un lapin, un rat, un cobaye ou un chien, en utilisant des procédés classiques similaires à ceux décrits en (a) ci-dessus. Cependant, lorsque l'on étudie l'agrégation des plaquet- tes chez le chien, il est nécessaire d'utiliser une concentration-seuil, prédéterminée, de diphosphate d'adé- - nosine (environ 0,4 à 1,2 x 10 6M), comme agent d'agréga- tion plaquettaire conjointement avec l'agent U46619 mimant la TXA2. En utilisant les procédés d'essai (a) à (c) ci-dessus, les résultats représentatifs suivants ont été obtenus avec la forme racémique du composé de formule I: - Essai (a), pA2 7,75 + 0,05; 2 6 Essai (b), K: 3,35 x 10 M B Essai (c), rapport de dose: >60, 2 heures après l'admi- nistration orale à 0,05 mg/kg. De manière similaire, en utilisant le procédé d'essai (d) mentionné cidessus, la forme racémique du composé de formule I a produit une inhibition >70/% de l'hypertension induite par le U46619 1 heure après administration orale d'une dose de 5 mg/kg. A titre de comparaison, l'acide 5(Z)-7- ([2,4,5-cisl-4-phényl.-2-trifluorométhyl-1,3-dioxanne- -yl!hepténofque, composé étroitement apparenté révélé, inter alia, dans la demande de brevet européen publiée sous le numéro 94239, possède des propriétés d'anta- gonisme de la TXA2 notablement inférieures. Ainsi, par exemple, en utilisant le procédé d'essai (a) ci-dessus, il possède une valeur de pA2 égale à 6,52 + 0,02. Les résultats ci-dessus montrent les proprié- tés d'antagonisme de la TXA2 supérieures de manière inattendue possédées par le composé de formule I. Comme mentionné auparavant, le composé de formule I peut être utilisé dans la thérapeutique ou la prévention des maladies ou des états défavorables chez des animaux à sang chaud chez lesquels il est sou- haitable d'antagoniser une ou plusieurs des actions de la TXA2. En général, un acide de formule I est admi- nistré à cet effet par voie orale, rectale, intraveineuse, sous-cutanée, intramusculaire ou par inhalation, afin qu'une dose comprise, par exemple, entre 0,01 et mg/kg de poids corporel, soit administrée jusqu'à quatre fois par jour, suivant la voie d'administration, la gravité - de l'état et la taille et l'âge du patient sous traitement. Le composé de formule I est en général uti- lisé sous forme d'une composition pharmaceutique compre- nant le composé de formule I, ou un de ses sels pharma- ceutiquement acceptables, tel que défini ci-dessus, conjointement avec un diluant ou support pharmaceutique- ment acceptable. Cette composition est proposée en tant qu'une forme de réalisation supplémentaire de la présente invention et peut être présentée sous diverses formes posologiques. Elle peut, par exemple, être sous forme de comprimés, de capsules, de solutions ou de suspensions pour l'administration orale; sous forme de suppositoires 1 1 pour l'administration rectale; sous forme d'une solution ou suspension stérile pour l'administration en injection par voie intraveineuse ou intramusculaire; sous forme d'un aérosol ou d'une solution ou suspension pour nébu- lisations, pour l'administration par inhalation; et sous forme d'une poudre, conjointement avec des diluants solides inertes pharmaceutiquement acceptables comme le lactose, pour l'administration par insufflation. Les compositions pharmaceutiques peuvent être obtenues par des procédés classiques en utilisant des diluants et supports pharmaceutiqunement acceptables bien connus dans la pratique. Des comprimés et des capsules pour l'administration orale peuvent être préparés commodément avec un revête- ment entérique, comprenant par exemple de l'acétophtalate de cellulose, pour réduire au minimum le contact de l'ingrédient actif de formule I avec les acides de l'es- tomac. Les compositions pharmaceutiques de la pré- sente invention peuvent également contenir un ou plu- sieurs agents connus pour présenter un intérêt dans des maladies ou des états qu'on a l'intention de traiter; par exemple un inhibiteur d'agrégation plaquettaire connu, un agent hypolipidémiant, un agent antihypertenseur, un agent de blocage bêta-adrénergique ou un vasodilata- teur peut également être présent de manière utile dans une composition pharmaceutique de la présente inven- tion destinée à l'utilisation dans le traitement d'une maladie ou de troubles cardiaques ouvasculaires. De manière similaire, à titre d'exemple, un antihistaminique, un stéroïde (comme le dipropionate de béclométhasone), le cromoglycate de sodium, un inhibiteur de phospho- diestérase ou un stimulant bêta-adrénergique peut égale- ment être présent de manière utile dans une composition pharmaceutique de la présente invention destinée au traitement d'une maladie ou de troubles pulmonaires. Outre son utilisation en thérapeutique, l'acide de formule I est egaLement utile comme outzl pharmacologique dans la mise au point et la standardisa- tion de systèmes d'essai destin-Gs à évaluer les effers de la TXA2 chez des animaux de laboratoire comme le chat, le chien, le lapin, le singe, le rat et la souris, essais faisant partie de la recherche de nouveaux agents thérapeutiques. L'acide de formule I peut égalemert être utilisé en raison de ses propriétés d'antagonisme de la TXA2 pour aider à maintenir la viabilité du sang et des vaisseaux sanguins chez des animaux à sang chaud (ou des parties de ces animaux) soumis à une circulation extracorporelle artificielle, par exemple pendant des transplantations de membres ou d'organes. Lorsqu'il est utilisé à cet effet, l'acide de formule I, ou un sel physiologiquement acceptable de cet acide, est en général administré de manière à obtenir une concentration sanguine en régime constant comprise par exemple entre 0,1 et 10 mg/l. La présente invention est illustrée à présent par les exemples suivants, présentés à titre non limi- tatif, dans lesquels, sauf spécification contraire: (i) Les évaporations ont été effectuées par évaporation rotative sous vide; (ii) les procédés ont été mis en oeuvre à température ambiante, c'est-à-dire à une température comprise entre 18 et 26 C et sous atmosphère d'un gaz inerte comme l'argon; (iii) la chromatographie instantanée sur colonne et la chromatographie liquide à moyenne pression (CLMP) ont été effectuées sur du Kieselgel Merck (Art. 9385) obtenu auprès de E. Merck, Darmstadt, Allemagne de l'Ouest; (iv) les rendements sont donnés seulement à titre d'illustration et ne correspondent pas nécessaire- ment aux rendements maximaux pouvant être obtenus; (v) les spectres RMN du proton ont été déter- minés normalement à 200 MHz dans CDC13, en utilisant du tétraméthylsilane (TMS) comme -étalon interne, et sont exprimés sous forme de déviations chimiques (valeurs delta) en parties par million par rapport au TMS en utilisant les abréviations habituelles pour la descrip- tion des pics principaux, par exemple s, singulet; m, multiplet; t, triplet; 1, large; d, doublet; q, quadruplet; et (vi) les valeurs des points de fusion sont des valeurs non corrigées et ont été déterminées en utilisant un bloc de Koffler. EXEMPLE 1 Une solution d'acide 6(Z)-8-([2,4,5-cis]- 4-o-méthoxyphényl-2-trifluorométhyl-1,3-dioxanne-5- yl)octénoique (A) (2,20 g) dans de la 1,3-diméthyl- 3,4,5,6-tétrahydro-2(1H)-pyrimidinone (DMPU) anhydre (5 ml) a été ajoutée à une solution agitée de thioétha- nolate de sodium (2,78 g) dans la DMPU (45 ml) à 80- 85 C sous argon. Le mélange a été agité pendant 2,5 heures, refroid à 10 C et a été versé sur un mélange de glace et d'eau (250 ml). Le mélange aqueux a été lavé avec du dichlorométhane (3 x 200 ml), acidifié à pH 3 avec de l'acide chlorhydrique 2M eta été extrait avec de l'éther (3 x 150 ml). Les extraits réunis ont été lavés successivement avec de l'eau (3 x 100 ml) et de la saumure saturée (2 x 100 ml), ont été déshydra- tés (MgS04) et évaporés. -L'huile résiduelle a été puri- fiée par chromatographie instantanée, en éluant avec un mélange toluène/acétate d'éthyle/acide acétique (75:25:2 en volume/volume), donnant de l'acide 6(Z)- 8-([2,4,5-cis]-4-o-hydroxyphényl-2-trifluorométhyl- 1,3-dioxanne-5-yl)octénoique, sous forme d'une huile de couleur jaune pâle (698 mg); RMN: 1,32 (2H, m), 1,57 (2H, m), 1,90 (4H, m), 2,32 (2H, t, J=7Hz), 2,55 Z581645 (1H, m), 4,00 (1H, dm J=IlHz), 4,27 (1H, dd, J=11,1Hz), ,11 (1H, q J=3Hiz) , 5,_4 (1H, m), 5,31 (1H, d J=2Hz), ,41 (1H, m), 6,80 (1H, d J=7Hz), 6,93 (1H, td J=7,1Hz), 7,18 (2H, m); m/e 388 (if). La matière de départ A nécessaire a été obtenue de la manière suivante: (i) Une solution contenant du (4,5-cis)- -allyl-4-o-méthoxyphényl-2,2-diméthyl-1,3-dioxanne (51,60 g), de l'eau (120 ml) et de l'acide chlorhydrique 2M (5,0 ml) dans du THF (400 ml) a été chauffée tout en agitant à 70 C pendant 2 heures. Le mélange a été versé dans de l'eau (1 litre), et a été ensuite extrait avec de l'éther (3 x 500 ml). Les extraits réunis ont été lavés avec de l'eau (2 x 250 ml) , puis avec de la saumure (2 x 250 ml), ont été déshydratés (MgSO 4) et éva- porés, donnant de 1'érythro-2-allyl-1-o-méthoxyphényl- 1,3-propanediol (B) sous forme d'une substance solide cristalline (43,69 g), P.F. 59-60 C. (ii) Une solution de chlorure de p-toluène- sulfonyle (43,4 g) dans le dichlorométhane (120 ml) a été ajoutée en 30 minutes à une solution agitée de B (44,69 g) dans le dichlorométhane (400 ml) contenant de la triéthylamine (31,50 ml) et a été maintenue à 4 C. Le mélange a été agité pendant une période addition- nelle de 1 heure à 4 C et ensuite pendant 64 heures à température ambiante avant d'être dilué avec de l'éther (1,2 litre). Le mélange obtenu a été lavé successivement avec de l'eau (2 x 200 ml), une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,2M (200 ml), de la saumure saturée (200 ml), une solution aqueuse de carbonate acide de sodium à 2 % en poids/volume (200 ml), de l'eau (2 x 200 ml) et ensuite avec de la saumure saturée (200 ml). La phase organique a été déshydratée (MgSO4) et évaporée. L'huile obtenue a été triturée avec un mélange d'acétate d'éthyle/hexane à 5 % en volume/volume, donnant une substance solide qui a été recristallisée dans un mélange acétate d'éthyle/hexane dans le rapport 1:3 en volume/volume (500 ml). On a ainsi obtenu le p-toluènesulfonate de 3-(érythro-2-allyl-1-o-méthoxy- phényl-1,3-propanediol (C) (54,4 g), P.F. 103-104 C. (iii) Une solution de C (54,4 g) dans du THF anhydre (600 ml) a été traitée avec du trifluoracétal- déhyde anhydre (préparé à partir de 50 g d'hémi-acétal méthylique du trifluoracétaldéhyde) à 78 C sous argon. On a agité le mélange pendant 1 heure à -78 C, on l'a laissé se réchauffer à température ambiante et on l'a agité pendant une période additionnelle de 1 heure. Du carbonate de potassium anhydre (38,72 g) a été ajouté et le mélange agité a été chauffé à 70 C pendant 16 heures. Le mélange a été séparé par filtration et le résidu a été lavé avec une quantité additionnelle de THF. L'évaporation du filtrat et la chromatographie instantanée du résidu, en éluant avec un mélange d'acé- tate d'éthyle/hexane à 2% en volume/volume, a donné du [2,4,5-cis]-5-allyl-4-o-méthoxyphényl-2-trifluorométhyl- 1,3-dioxanne (D) (35,0 g) sous forme d'une substance solide cristalline, de P.F. 43-45 C. (iv) On a fait passer de l'ozone à travers une solution de D (35,0 g) dans de l'acétate d'éthyle (800 ml) à -78 C jusqu'à persistance d'une coloration bleue. On a ensuite fait passer de l'argon à travers la solution jusqu'à ce qu'elle soit incolore. Une solu- tion de triphénylphosphine (45,55 g) dans l'acétate d'éthyle (200 ml) a été ajoutée et on a laissé le mélange se réchauffer à température ambiante pendant une nuit. Après évaporation, de l'éther (500 ml.) a été ajouté au résidu et l'oxyde de triphénylphosphine insoluble a été éliminé par filtration. Le filtrat a été évaporé. L'huile obtenue a été purifiée par chromatographie instan- * tanée, en éluant tout d'abord avec 10 %, puis avec 25 % 1 6 en volume/volume d'un mélange acétate d'éthyle/hexane, donnant du ([2,4,5-c sl-4-o-méthoxvphényl-2-trifluoro- méthyl-1,3-dioxanne-5-yl)acétaldéhyde (E) (33,25 g), P.F. 67-68 C. (v) Une solution de E (2,0 g) dans du THF anhydre (35 ml) a été ajoutée sous arcron à une solution aagitée et refroidie par de la glace du produit préparé à partir de bromure de (5-carboxysentyl)triphénvlphosphoniun (7,08 g) et de tertio- butylate de potassium (3,70 g) dans du THF anhydre (75 ml). Le mélange a été agité pendant 45 minutes à 4 C, pendant 1 heure à température ambiante et a été ensuite versé dans un mélange de glace et d'eau (150 ml) . Le mélange aqueux a été lavé avec un mélange éther/hexane à 50 % en volume/volume (3 x 150 ml) pour éliminer la masse de matière neutre. La phase aqueuse a été ensuite acidifiée à pH 3 avec de l'acide chlorhydri- que 2N et a été extraite avec de l'éther (3 x 100 ml). Ces extraits ont été lavés successivement avec de l'eau (2 x 50 ml) et de la saumure saturée (1 x 50 ml), puis ont été déshydratés (MgSO4) et évaporés. L'huile de couleur jaune obtenue a été purifiée par chromatogra- phie instantanée, en éluant avec un mélange toluène/acé- tate d'éthyle/acide acétique (87,5: 12,5: 2 en volume/ volume), en donnant de l'acide 6(Z)-8-([2,4,5-cis]- 4-o-méthoxyphényl-2-trifluorométhyl-1,3-dioxanne-5- yl)octénoique (A), sous forme d'une huile de couleur jaune pâle (2,54 g): RMN (90 MHz): 1,50 (5H, m), 1,92 (3H, m), 2,41 (3H, m), 3,81 (3H, s), 3, 97 (1H, ld, 3=11Hz), 4,21 (1H, ld, J=11Hz), 5,11 (1H, q, J=3Hz), 5,30 (2H, m), 5,32 (1H, d, J=2Hz), 6,87 (1H, ld, J=7Hz), 7,00 (1H, lt, J=7Hz), 7,30 (2H, m), 10,00 (1H, 1). EXEMPLE 2 La réaction de Wittig décrite dans la partie (v) de l'exemple 1 peut être conduite en utilisant du ([2,4,5-cis]-4-o-hydroxyphényl-2-trifluorométhyl-1,3- dioxanne-5-yl)acétaldéhyde à la place de l'analogue 4-o-méthoxyphénylique pour produire de l'acide 6(Z)- 8-([2,4,5-cis]-4-o-hydroxyphényl-2-trifluorométhyl- 1,3-dioxanne-5-yl)octénoique. L'aldéhyde de départ nécessaire peut être obtenu de la manière suivante: (i) Une solution de ([2,4,5-cis]-4-o-méthoxy- phényl-2-trifluorométhyl-1,3-dioxanne-5-yl)acétaldéhyde (33,25 g) dans du THF anhydre (150 ml) a été ajoutée sous atmosphère d'argon,tout en agitant et en refroidis- sant par de la glace, à une solution du produit préparé à partir de bromure de (4-carboxybutyl)- triphénylphosphonium (121,05 g) et de tertio-butylate de potassium (61,21 g) dans du THF anhydre (750 ml). Le mélange a été agité pendant 1 heure à 4 C, puis pen- dant une nuit à température ambiante et a été ensuite versé dans un mélange de glace et d'eau (1,5 1). Le mélange obtenu a été extrait avec un mélange d'éther/ hexane à 50 % en volume/volume (2 x 500 ml) pour éliminer la masse de matière neutre. La phase aqueuse a été aci- difiée à pH 2-3 avec de l'acide chlorhydrique 2M et a été extraite avec de l'éther (4 x 400 ml). Ces extraits réunis ont été lavés avec de l'eau (3 x 250 ml), puis avec de la saumure saturée (2 x 200 ml), ont été déshy- dratés (MgSO4) et ont été évaporés, donnant une huile de couleur jaune. La purification par chromatographie instantanée, en éluant avec un mélange toluène/acétate d'éthyle/acide acétique (85:15:2 en volume/volume) a donné une matière solide (40,15 g). La recristallisation dans l'hexane (600 ml) a donné de l'acide 5(Z)-7-([2,4,5- cis]-4-o-méthoxyphényl-2-trifluorométhyl-1,3-dioxanne- -yl)hepténoique (F) (36,2 g), P.F. 104-105,5 C. (ii) F (19,4 g) a été ajouté à une solution agitée de thioéthanolate de sodium (25,2 g) dans de la 1,3-diméthyl-3,4,5,6-tétrahydro-2(1H)-pyrimidinone (DMPU) anhydre (300 ml) à 80-85'C sous atmosphère d'argon. Le mélange a été agité pendant 2,23 heures, a été refroi- di à 10 C et a été versé dans un mélange de glace et d'eau (1 litre). Le mélange aqueux a été extrait avec du dichloruméthane (2 x 500 ml), a été acidifié à pH 3 avec de l'acide chlorhydriaue 2M et a été extrait avec de l'éther (3 x 500 ml). Les extraits réunis ont été lavés avec de l'eau (3 x 300 ml), puis avec de la saumure saturée (2 x 300 ml), puis ont été déshydratés (MgSO4) et le solvant a été évaporé. I.'huile obtenue a été purifiée par chromatographie instantanée en éluant avec un mélange toluène/acétate d'éthyle/acide acétique (80:20:2 en volume/volume). La recristallisation dans un mélange éther/hexane à 15 % en volume/volume (150/ml) a donné de l'acide 5(Z)-7-([2,4,5-cis'-4-o-hydroxyphényl- 2-trifluorométhyl-1,3-dioxanne-5-yl)hepténoique (G) (11,6 g), P.F. 93-95 C. (iii) On a fait passer de l'ozone à travers une solution de (G) (1,22 g) dans de l'acétate d'éthyle (50 ml) à -78 C jusqu'à persistance d'une coloration bleue. On a envoyé ensuite de l'argon à travers la solu- tion jusqu'à ce qu'elle soit incolore. Une solution de triphénylphosphine (1,26 g) dans l'acétate d'éthyle (20 ml) a été ensuite ajoutée et le mélange a été agité pendant 1 heure à -78 C et ensuite à température ambiante pendant une nuit. Le mélange a été évaporé. Le résidu a été purifié par chromatographie instantanée, en éluant - avec un mélange acétate d'éthyle/hexane à 25 % en volume/ volume, donnant du ([2,4,5-cis]-4-o-hydroxyphényl-2- trifluorométhyl-1,3-dioxanne-5-yl)acétaldéhyde (448 mg), de P.F. 138140 C; RMN: (200 MHz) 2,50 (1H, dd, J=18,3Hz), 2,64 (1H, m), 2,98 (1H, dd, J=18,91z), 4,20 (2H, m), 5,11 (1H, q, J=3Hz), 5,30 (1H, d, J=2Hz), 6,18 (1H, s), 6,80 (1H, dd X J=8,1Hz), 6,93 (1H, td, 3=8,1Hz), 7,18 (2H, m), 9,60 (1H, s); m/e 290 (M+). L'aldéhyde de départ peut également être obtenu de la manière suivante: (i) Une solution de [2,4,5-cis]l-5-allyl- 4-o-méthoxyphényl-2-trifluorométhyl-1,3-dioxanne (D) (1,22 g) dans le THF anhydre (4 ml) a été traitée à 4 C sous atmosphère d'argon avec une solution de diphényl- phosphure de lithium [préparée à partir de chlorodiphény!- phosphine (2,23 g) et de lithium métallique (283 mg) dans le THF anhydre (12 ml)]. Le mélange a été agité pendant 15 minutes à 4 C, pendant 3 heures à 50 C, a été ensuite refroidi à 10 C et a été versé dans un mélan- ge de glace et d'eau (50 ml). Le mélange aqueux a été acidifié à pH 3 avec de l'acide chlorhydrique 2M et a été extrait avec de l'éther (3 x 30 ml). Les extraits réunis ont été lavés successivement avec de l'eau (4 x 15 ml) et de la saumure saturée (15 ml), ont été ensuite déshydratés (MgSO4) et ont été évaporés. L'huile résiduelle a été purifiée par CLPM, en éluant avec un mélange hexane/acétate d'éthyle/acide acétique (82,5:17, 5: 0,1 en volume/volume), donnant du [2,4,5-_ci]-5-allyl- 4-o-hydroxyphényl-2-trifluorométhyl-1,3-dioxanne (H), sous forme d'une huile incolore qui a cristallisé lente- ment, donnant une substance solide (1,11 g), de P.F. -81,5 C; RMN (200 MHz): 1,88 (1H, m), 2,00 (1H, m), 2,49 (1H, m), 4,02 (1H, dt, J=12, 1,5Hz), 4,33 (1H, dd, J=12,1Hz), 5,05 (2H, m), 5,10 (1H, q. J=3Hz), 533 (1H, d, J=2Hz), 5,58 (1H, m), 6,41 (1H, s), 6,82 (1H, dd, J=7,1Hz), 6,92 (1H, td, J=7,1Hz), 7,11 (1H, dd, J=7, 1,5Hz), 7,20 (1H, td, J=7, 1,5Hz); m/e 306 (M + NH4); calculé pour C14H15F303: C, 58,3; H, 4 14 15 3 3 ,2 %; trouvé: C, 58,1; H, 5,2 %. (ii) On a fait passer de l'ozone à travers une solution de H (1,0 g) dans de l'acétate d'éthyle (75 ml) à 78'C jusqu'à persistance d'une coloration bleue. On a ensuite envoyé de l'argon à travers la solu- tion jusqu'à décoloration. Une soluticn de triphényl- phosphine (1,37 g) cans de l'acétate i'éthyle (20 ml) a été ajoutée et le mélange a été agité pendant 1 heure à -78 C et ensuite pendant une nuit à température ambian- te. Le solvant a été évapore et le résidu a été purifié par chromatographie instantanée, en éluant avec un mélan- ge acétate d'éthyle/hexane à 30 % en volume/volume, donnant du ([2,4,5-cisi-4-o-hydroxyphényl-2-trifluoro- méthyl-1,3-dioxanne-5-yl)acétaldéhyde sous forme d'une substance solide cristalline (766 mg), de P.F. 140- 142 C; RMN (200 MHz): 2,51 (1H, 1 dd, J=18,3 Hz), 2,64 (1H, m), 2,98 (1H, dd, J=18,9Hz), 4,19 (2H, m), 5,11 (1H, q, J=3Hz), 5,32 (1H, d, J=2Hz), 6, 17 (1H, s), 6,79 (1H, ld, J=8Hz), 6,93 (1H, td, J=7,1Hz), 7,19 (2H, m), 9,61 (1H, s). EXEMPLE 3 Les exemples suivants illustrent des formes posologiques pharmaceutiques représentatives contenant le composé de formule I sous forme racémique ou sous forme optiquement active lévogyre, ou un sel de ce com- posé (appelé ci-après composé X), destinées à l'utilisa- tion thérapeutique ou prophylactique chez l'homme: (a) Comprimé I mg/comprimé Composé X 100 Lactose Ph.Eur. 182,75 Croscarmellose sodique 12,0 Pâte d'amidon de mais (pâte à - 5 % en poids/volume) 2,25 Stéarate de magnésium 3,0 (b) Comprimé II mg/comprimé Composé X 50 Lactose Ph.Eur. 223,75 Croscarmellose sodique 6,0 Amidon de mais 15,0 Polyvinylpyrrolidone (pâte à % en poids/volume) 2,25 Stéarate de magnésium 3,0 (c) Comprimé III mg/comprimé Compose X 5,0 Lactose Ph.Eur. 89,25. Croscarmellose sodique 4,0 Pâte d'am don de mass (pâte à ô en poids/volume) 0,75 Stéarate de magnésium 1,0 (d) Capsule mg/capsule Composé X 10 mg Lactose Ph.Eur. 488,5 Stéarate de magnésium 1,5 (e) Solution injectable I (50 mg/ml) Composé X (sous forme d'acide libre) 5,0 % p/v Solution d'hydroxyde de sodium 1M 15,0 % v/v Acide chlorhydrique 0, 1M (pour ajuster le pH à 7,6) Polyéthylène-glycol 400 4,5 % p/v Eau pour préparation injectable quantité suffisante pour 100 % (f) Solution injectable II (10 mg/ml) Composé X (sous forme d'acide libre) 1,0 % p/v Phosphate de sodium PE 3,6 % p/v Solution d'hydroxyde de sodium 0,1M 15,0 % v/v Eau pour préparation injectable, quantité suffisante pour 100 % (g) Solution injectable III (1 mg/ml, tamponnée à pH 6) Composé X (sous forme d'acide libre) 0,1 % p/v Phosphate de sodium PB 2,26 % p/v Acide citrique 0,38 % p/v Polyéthylène-glycol 400 3,5 % p/v Eau pour préparation injectable, quantité suffisante pour 100 % (h) Aérosol I mg/ml Composé:: 10,0 Trioléate de sorbitanne 13,5 Trichlorofluorométhane 910,0 Dichlorodifluorométhane 490,0 (i) Aérosol II M/m Composé X 0,2 Trioléate de sorbitanne 0,27 Trichlorofluorométhane 70,0 Dichlorodifluorométhane 280,0 Dichlorotétrafluoréthane 1094,0 (j) Aérosol III mg/ml Composé X 2,5 Trioléate de sorbitanne 3,38 Trichlorofluorométhane 67,5 Dichlorodifluorométhane 1086,0 Dichlorotétrafluoréthane 191,6 (k) Aérosol IV mg/ml Composé X 2,5 Lécithine de soja 2,7 Trichlorofluorométhane 67,5 Dichlorodifluorométhane 1086,0 Dichlorotétrafluoréthane 191,0 Note Les formulations ci-dessus peuvent être obtenues par des procédés classiques bien connus dans la pratique pharmaceutique. Les comprimés (a) à (c) peuvent être munis d'un revêtement entérique par des moyens classiques, par exemple pour obtenir un revêtement d'acétophtalate de cellulose. Les formulations d'aérosols (h) à (k) peuvent être utilisées conjointement avec des appareils à aérosols classiques administrant une dose déterminée, et le trioléate de sorbitanne et la lécithine de soja servant d'agents de mise en suspension peuvent être remplacés par un autre agent de mise en suspension comme le meno-oléate de sorbitanne, le ses- quioléate de sorbitanne, le polysorbate 80, l'oléate de polyglycérol ou l'acide oléique. S HEMA 1 [R1 # acyle n. - Hie OF, T&I Ts.- COaC>43 Cr thcHo; / (1X3> / 19'Ẻs x F1c CON 2 581645 Formule chimique z 'Y. CcA -Y N. I t Zc c oH O_- REVENDICATIONS 1. Acide 6(Z)-8- phényl-2-trifluorométhyl-1,3-dioxanne-5-yl)octénoique répondant à la formule I: 14 ou un sel pharmaceutiquement acceptable de cet acide. 2. Forme racémique du composé suivant la revendication 1, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 3. Sel suivant la revendication 1 ou 2, choisi entre des sels de métaux alcalins, de métaux alcalino-terreux, d'aluminium et d'ammonium, et entre des sels formant des cations physiologiquement accepta- bles avec des amines organiques et des bases quaternaires. 4. Sel suivant la revendication 3, choisi entre des sels de sodium, de potassium, de magnésium, de calcium, d'aluminium et d'ammonium, et entre des sels formés avec la méthylamine, la diméthylamine, la triméthylamine, l'éthylènediamine, la pipéridine, la morpholine, la pyrrolidine, la pipérazine, l'éthanol- amine, la triéthanolamine, la N-méthylglucamine, l'hydro- xyde de tétraméthylammonium et l'hydroxyde de benzyl- triméthylammonium. 5. Procédé de préparation de l'acide 6(Z)- 8-([2,4,5-cis]-4-o-hydroxyphényl-2-trifluorométhyl- 1,3-dioxanne-5-yl)octénolque de formule I, ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, suivant la revendication 1, caractérisé en ce que: (a) le ([2,4,5-cis]-4-o-hydroxyphényl-2- trifluorométhyl-1,3-dioxanne-5-yl)acétaldehyde, aldéhyde répondant à la formule II: est amené à réagir avec un réactif de Wittig de formule R3P=CH(CH)4C02 M+ dans laquelle R est un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de cabone et M est un cation; ou (b) un dérivé phénolique répondant à la formule III C dans laquelle R1 est un groupe protecteur du groupe phénol conve- nable, est débarrassé de son groupe protecteur; après quoi, lorsqu'une forme optiquement active du composé de formule I est nécessaire, l'étape (a) ou (b) ci-dessus est conduite avec la forme optique- ment active appropriée de la matière de départ de formule II ou III, ou bien la forme racémique du composé de formule I est dédoublée de manière classique par réaction avec une forme optiquement active d'une base organique convenable; et lorsqu'un sel pharmaceutiquement accepta- ble est nécessaire, le composé de formule I est amené à réagir avec la base appropriée donnant un cation physio- logiquement acceptable. 6. Procédé suivant la revendication 5(b), caractérisé en ce que le groupe protecteur R1 est un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone,dont l'enlè- vement est effectué en utilisant du triéthanolate de sodium ou du diphénylphosphure de lithium dans un solvant convenable. 7. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend le composé de formule I ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, suivant la revendication 1, conjointement avec un diluant ou support pharmaceutiquement acceptable. 8. Utilisation du composé de formule I ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans la préparation d'un nouvel agent pharmaceutique destiné à l'utilisation thérapeutique ou prophylactique chaque fois que l'antagonisme d'une ou plusieurs actions de la thromboxane A2-est nécessaire chez des animaux à sang chaud. 9. Composé répondant à la formule III, dans laquelle R1 est un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, ou un sel de ce composé. 10. Composé suivant la revendication 9, qui est l'acide 6(Z)-8-([2,4,5-cis]-4-o-méthoxyphényl- 2-trifluorométhyl-1,3-dioxanne-5-yl)octénoique, ou l'un de ses sels.