Brevet FR2576025A1 — publié le 19860718

1i. 2576025 La présente invention concerne de nouveaux stéroTdes substitués en position 10, leur procédé et les intermédiaires de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. L'invention a pour objet les produits de formule générale I: R2 OR4 I R3 dans laquelle X et R sont tels que: - soit X représente un radical méthylène et R représente - ou bien un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuel- lement substitué, - ou bien un radical vinyle ou éthynyle éventuellement substitué, - soit X représente un atome de soufre ou une simple liaison et R représente un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué. R2 représente un radical méthyle ou éthyle. R3 représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 8 atomes de carbone éventuellement substitué. R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle. R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle. Les traits pointillés en position 1(2) et 6(7) indiquent la présence éventuelle d'une seconde liaison entre les carbones qui les portent, le trait ondulé en position 6 indique que le substituant R6 peut se trouver dans l'une des positions possibles seconde liaison. Parmi les valeurs de R, on peut citer les radicaux aryles carbocycliques, tels que phényle ou naphtyle. Parmi les radicaux aryles hétérocycliques, on peut citer les radicaux à 5 ou 6 chaînons comportant de 1 à 4 hétéro-atomes choisis parmi les atomes d'azote d'oxygène ou de soufre. Parmi les radicaux à 5 chaînons, on peut citer les radicaux furyle, thiényle, pyrolyle, oxazolyie, thiazolyle, imidazolyle, pyrazolyle, thiadiazolyle, triazolyle, oxadiazolyle ou tétrazolyle. 2 22576025 Parmi les radicaux à 6 chaînons, on peut citer les radicaux pyridinyle, pyrazinyle ou pyrimidinyle. Les radicaux aryles carbocycliques ou hétérocycliques ainsi que les radicaux vinyle ou éthynyle que peut représenter R peuvent être substitués par un ou plusieurs substituants qui peuvent être choisis dans la liste suivante: - les radicaux alkyles ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tels que méthyle, éthyle, propyle isopropyle, butyle, tert- butyle, - les radicaux alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tels que méthoxy,. éthoxy, propyloxy, butoxy ou tert-butoxy, - les radicaux alkylthio ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tels que méthylthio, éthylthio, propylthio ou butylthio, - les radicaux alkényles, tels que vinyle ou allyle, - les radicaux alkynyles, tels que éthynyle, propargyle ou prop-l-ynyl, - les atomes d'halogènes, fluor, chlore, brome ou iode, - les radicaux halogènoalkyles, tels que trifluorométhyle, - les radicaux amino, amino protégé, monoalkylamino ou dialkylamino, tels que méthylamino ou diméthylamino, - les radicaux hydroxyles éventuellement protégés, mercapto, carboxyle, carboxyle estérifié ou salifié, carbamoyle ou nitro, - les radicaux amino, mono ou dialkyl aminoalkyle, tel que diméthyl- lamino éthyle, - les radicaux carboxyalkyle, tels que carboxyméthyle, - les radicaux hydroxyalkyle, tels que hydroxyméthyle. Les radicaux vinyle ou éthynyle que peut représenter R peuvent eux-mêmes être substitués par un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique choisi dans la liste précédente. Les valeurs alkyle, alkényle ou alkynyle que peut représenter R3 sont choisies de préférence dans les listes données ci-dessus. R3 peut particulièrement représenter un radical alkynyle, tel que propynyle. Le radical acyle que peut représenter R4 est de préférence un reste d'un acide carboxylique, tel que acétyle, propionyle, benzyle. L'invention a plus particulièrement pour objet, les produits de formule générale I telle que définie ci-dessus caractérisée en ce que le radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique événtuellement substitué que peut représenter R signifie ou bien un radical phényle éventuellement substitué par un radical alkyle ou alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène ou un radical amino ou 3 2576025 dialkylamino, ou bien un radical pyridyle. La présente invention a également plus particulièrement pour objet, les produits de formule générale I telle que définie ci-dessus caractérisée en ce que le radical vinyle ou éthynyle éventuellement substitué que peut représenter R signifie ou bien un radical vinyle ou méthylvinyle de formule -C = CH2 ou bien un radical éthynyie CH3 éventuellement substitué par un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical phényle, un radical carboxy éventuellement estérifié, un radical hydroxyméthyle ou un radical amino éventuellement protégé ou alkylé. Le radical amino protégé peut être choisi parmi les radicaux tritylamino, bis triméthylsilylamino. Le radical carboxy estérifié peut être un radical méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle ou tert-butoxy carbonyle. Le radical amino monoalkylé ou dialkylé est de préférence un méthylamino ou diméthylamino. L'invention a plus particulièrement pour objet les produits décrits ciaprès dans les exemples et notamment: - La 10 5 -benzyl 17 C--hydroxy 17 k -(prop-1-ynyl) estra 4,9(11)- diin-3-one. - La 17( -hydroxy 10 D - / (4-méthylphényl) méthyl/17 o((prop-1-ynyl) estra 4,9(11)-dièn 3-one. - La 10 ( -(2-méthylprop-2-én-1-yl) 17 o( -(prop-1-ynyl) 17P - hydroxy estra-4,9(11)-dièn 3-one. - La 10(X -/(4-méthoxyphényl) thio/ 17 " -(prop-1-ynyl) 17/ - hydroxy estra 4,9(11)-dién 3-one. - La 10 -/(2-fluorophényl) méthyl/17o( -(prop-1-ynyl) 17 ( - hydroxy estra 4,9(11)-dièn 3-one. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule I telle que définie ci-dessus caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule II: R2 OR ' N > W > b II dans laquelle R2 et R3 ont la signification indiquée ci-dessus, K représente un groupement protecteur de la fonction cétone et R'4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du radical 4 2576025 hydroxyle, - soit par un lithien de formule R-X-Li, - soit par un magnésien de formule-R-X'-Mg- Hal, formules dans lesquelles R et X ont les significations indiquées ci-dessus, X' représente un radical méthylène ou une simple liaison et Hal représente un atome d'halogène pour obtenir un produit de formule III: R R2 OR'4 x A zR3 K OH que l'on traite par un acide pour obtenir les produits de formule IV: R R 4I que, si nécessaire, l'on traite par un réactif de clivage du groupement R'4 lorsque celui-ci représente un groupement protecteur du radical hydroxyle différent d'un radical acyle pour obtenir un produit de formule IA: R R2 OH X '-R3 IA et que si désiré l'on traite un produit de formule IV par un orthofor- miate d'alkyle, puis par un réactif de déshydrogénation et enfin, si nécessaire, par un réactif de clivage du groupement R'4 lorsque celui-ci représente un groupement protecteur du radical hydroxyle différent d'un radical acyle pour obtenir un produit de formule IB: R2 OH R 2576025 et que si désiré l'on traite un produit de formule IV par un réactif susceptible d'introduire un radical méthylène, en position 6, pour obtenir un produit de formule V: R R2 OR,4 4Vj R3V CH2 produit que: - soit l'on traite par un réactif d'hydrogénation et éventuellement d'épimérisation, puis par un réactif de clivage du groupement R4 lorsque celui-ci représente un groupement protecteur du radical hydroxyle différent d'un radical acyle, pour obtenir un produit de formule IC: R R2OH 3 9 R3 IC - soit l'on traite par un agent d'isomérisation pour obtenir après traitement par un réactif de clivage du groupement R4, lorsque celui-ci représente un groupement protecteur du radical hydroxyle un produit de formule ID R2 OH 3>>R3 CH3 et que si désiré l'on traite les produits de formules IA, IB, IC et ID précédentes par un réactif de déshydrogénation ou par un microorganisme susceptible de déshydrogéner pour obtenir les produits correspondants comportant une insaturation en position 1(2) et produits de formules IA, IB, IC et ID et les produits corres- pondants comportant une insaturation en position 1(2) que si désiré l'on traite par un réactif d'acylation. Le groupement protecteur de la fonction cétone que représente K peut être un cétal, un thiocétal, une oxime ou une alkoxime. On utilise de préférence un cétal tel que le bis méthoxy ou un cétal cyclique tel 6 2576025 que l'éthylènedioxy. Les groupements sont éliminés en milieu acide. Le lithien de formule R-X-Li est prépare de préférence in situ, par action du butyl lithium sur le produit de formule R-XH. La réaction est effectuée de préférence à basse température dans un solvant ou un mélange de solvants organiques anhydres tels que le têtrahydrofu- ranne ou l'éther éthylique. L'action du magnésien est effectuée dans les conditions usuelles. Le magnésien peut être préparé in situ par action de l'halogénure correspondant sur du magnésium métal. On peut opérer avec le chlorure ou le bromure de l'organomagné- sien, la réaction est effectuée dans un solvant organique anhydre tel que le tétrahydrofuranne ou l'éther éthylique. L'acide que l'on utilise de préférence pour déshydrater la molécule est l'acide chlorhydrique aqueux. On peut opérer dans un solvant miscible à l'eau tel que l'éthanol. Le groupement protecteur du radical hydroxyle, en position 17, que peut représenter R'4, peut être choisi dans la liste des groupements usuels. On peut citer, par exemple, les groupements tétrahydropyrannyle ou tert butyle ou un radical acyle tel qu'acétyle chloroacétyle ou trifluoracétyle. L'élimination des groupements non acylés peut être effectuée selon les méthodes usuelles. On peut opérer en milieu acide de préférence. Le traitement acide requis pour transformer les produits de formule III en produits de formule IV peut d'ailleurs conduire à une élimination simultanée du radical R'4. L'orthoformiate d'alkyle, que l'on utilise pour transformer les produits de formule IV en produits de formule IB, est de préférence l'orthoformiate d'éthyle. On opère alors en présence d'un acide tel que l'acide paratoluène sulfonique. On obtient intermédiairement les produits de formule: R R2 OH X R3 7 2576025 C'est sur ces produits intermédiaires que l'on fait agir un réactif de déshydrogénation qui peut être le chloranile ou la D.D.Q (2,3-dichloro 5,6-dicyano benzoquinone). La préparation du produit de formule V, à partir du produit de formule IV, peut être effectuée selon les modes opératoires décrits dans les publications Liebigs Ann Chem 1983 p. 712-713 ou Synthesis 1982 p. 34-40. Dans un mode préférentiel d'exécution du procédé, on traite le produit de formule IV par du chlorure de phosphoryle, en présence de diméthylacétal ou de diétylacétal de formaldéhyde et d'acétate de sodium. On opère dans un solvant tel que le chloroforme. L'hydrogénération et l'épimérisation éventuelle du produit de formule V en produit de formule IC est réalisée dans les conditions usuelles. On peut, par exemple, opérer avec de l'hydrogène gazeux en présence d'un catalyseur. L'isomérisation des produits de formule V en produits de formule ID peut être réalisée selon la méthode décrite dans Tétrahedron , 597 (1964) ou 21, 1619 (1965). Cette méthode utilise le palladium sur charbon en présence de cyclohexène. On peut également indiquer que le passage des produits de formule IV aux produits de formule ID peut être effectué directement sans isolement intermédiaire du produit de formule V par action, sur le produit IV de chlorure de phosphoryle et d'acétate de méthoxyméthyle en présence d'acétate de sodium dans le chloroforme (Ann. Chem. 1983 p. 712). Le réactif de déshydrogénation que l'on fait agir sur les produits de formules IA, IB, IC et ID est de préférence l'anhydride séléninique. On peut cependant également utiliser un dérivé de la benzoquinone tel que le chloranile ou la DDQ. On peut, enfin, utiliser un microorganisme tel que la bactérie "Arthrobacter simplex". On opère alors en milieu aqueux tamponné. L'acylation éventuelle des produits finals est effectué selon les méthodes usuelles. On peut aussi utiliser un anhydride ou un halogénure d'acyle. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule générale I telle que définie ci- dessus caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule VI: 8 2576025 R2 VI p VI.: dans laquelle R2 a la signification indiquée ci-dessus, K représente un groupement protecteur de la fonction cétone et K1 représente une fonction cétone éventuellement protégée: - soit par un lithien de formule R-X-Li, - soit par un magnésien de formule R-X'-Mg-Hal, formules dans lesquelles R et X ont les significations indiquées ci- dessus, X' représente un radical méthylène ou une simple liaison et Hal représente un atome d'halogène pour obtenir un produit de formule VII: 15. R2 R2 VII OH produit que l'on traite: - soit par un réactif de clivage du radical K1 lorsque celui-ci représente un groupement protecteur du radical ceto en position 17, puis par un magnésien de formule R3-Mg-Hal1 dans laquelle R3 a la signification indiquée ci-dessus et Hal, représente un atome d'halogène, pour obtenir un produit de formule IIIA: R R2 OH IIIA OH que l'on traite par un acide pour obtenir un produit de formule IA telle que définie ci-dessus, produit que l'on soumet éventuellement à une réaction de protection du radical hydroxyle en position 17 P et traite le produit de-formules IA ou IV ainsi obtenus selon le procédé décrit cidessus pour obtenir les produits de formules IB, IC, ID et les produits insaturés en 1(2) correspondants; - soit l'on traite le produit de formule VII par un acide pour obtenir un produit de formule VIII: R R2 K prdui defomuVIII produit de formule VIII que l'on traite, ou bien par un orthoformiated'alkyle, puis par un réactif de déshydrogination, pour obtenir un produit de formule IX: R2, ou bien par un réactif susceptible d'introduire un radical méthylène, en position 6, pour obtenir un produit de formule X: R R2 K x CH2 et produit de formule X que l'on traite ou par un réactif d'hydrogéna- tion et éventuellement d'ipimérisation, pour obtenir un produit de formule XI: R R2 Kl x XI CH3 ou par un agent d'isomérisation, pour obtenir un produit de formule XII R R2 K1 Q3 HXII H3 2576025 et produits de formules VIII, IX, XI et XII que l'on traite, éventuellement, par un réactif de clivage du groupement K1 lorsque celuici représente un groupement protecteur de la fonction cétone et par un agent de blocage de la fonction cétone en position 3, puis par un magnésien de formule R3-Mg-Hal1 dans laquelle R3 a la signification indiquée ci-dessus et Hal1 représente un atome d'halogène pour obtenir respectivement les produits de formules IA, IB, IC et ID tels que définis ci-dessus, que l'on peut traiter selon le procédé décrit ci-dessus en produits insaturées en position 1(2) correspondants et acyles. Parmi les valeurs de K1, on peut citer les valeurs citées précédemment pour le radical K. On peut également utiliser de préférence C-N des produits dans lesquels K1 représente le radical O0R5 dans lequel R5 représente un atome d'hydrogène, un radical triméthylsilyle ou un radical acyle. L'action du lithien de formule R-X-Li ou du magnésien de formule R-X'-MgHal sur le produit de formule VI est effectuée dans les mêmes conditions que celles décrites ci-dessus pour l'action sur le produit de formule II. Il en est de même des autres réactions effectuées sur le produit de formules VII et VIII. La réaction de protection éventuelle, en position 17, du produit de formule IA est effectuée dans les conditions usuelles. On peut, par exemple, utiliser un halogénure de tert-butyle, un anhydride d'acyle ou le dihydrofuranne. La réaction de clivage éventuel du groupement K1, qui peut protéger la fonction cétone en position 17, est effectuée dans les conditions utuselles, on opère ainsi de préférence par hydrolyse acide. La réaction-éventuelle de blocage de la fonction cétone, en position 3, est également effectuée dans les conditions usuelles. On utilise de préférence un des radicaux cêtals décrits précédemment. Les produits de formule I sont des produits particulièrement intéressants du point de vue pharmacologique; ils possèdent en particulier une remarquable activité antiglucocorticoTde comme le montrent les résultats des tests exposés ci-après. Les produits de formule I peuvent donc être utilisés conmme médicaments pour lutter principalement contre les effets secondaires des glucocorticoTdes; ils permettent de lutter également contre les troubles dus à une hypersécrétion de glucocorticoTdes et notamment 11 2576025- contre le vieillisement en général et plus particulièrement contre l'hypertension, le glaucome, l'athérosclérose, l'ostéoporose, le diabète, l'obésité ainsi que l'immunodépression et l'insomnie. Certains produits de formule I peuvent également présenter des propriétés glucocorticoYdes et peuvent ainsi être employées dans le traitement des réactions inflammatoires; ils peuvent être intéressants pour le traitement des réactions inflammatoires locales comme par exemple, les oedèmes,- les dermatoses, les prurits, les diverses formes d'eczéma et les érythèmes solaires ou dans le traitement des manifestations inflammatoires d'origine rhumatismale ou arthritique L'invention a donc pour objet, à titre de médicament, les produits de formule I pharmaceutiquement acceptables. L'invention a plus spécialement pour objet, à titre de médicaments: A/. Les produits de formule générale I telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que le radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué que peut représenter R signifie ou bien un radical phényle éventuellement substitué par un radical alkyle ou alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halôgène ou un radical amino ou dialkylamino, ou bien un radical pyridyle. B/. Les produits de formule générale I telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que le radical vinyle ou éthynyle éventuellement substitué que peut représenter R signifie ou bien un radical vinyle ou méthylvinyle de formule -C = CH2 ou bien un radical éthynyle CH3 éventuellement substitué par un radical aikyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical phényle, un radical carboxy éventuellement estérifié, un radical hydroxyméthyle ou un radical amino éventuellement protégé ou alkylé. L'invention a particulièrement pour objet, à titre de médicament, les produits décrits ci-après dans les exemples et parmi ceux-ci les produits suivants: - La 10 ( -benzyl 17 f -hydroxy 17 d -(prop-1-ynyl) estra 4,9(11)- dièn-3-one. - La 17 -hydroxy 10 ( - / (4-méthylphényl) méthyl/17,: (prop1-ynyl) estra 4,9(11)-dièn 3-one. - La 10 -(2-méthylprop-2-én-1-yl) 17 ( -(prop-1-ynyl) 17( - hydroxy estra-4,9(11)-dièn 3-one. - La 10 (-/(4-méthoxyphényl) thio/ 17 d -(prop-1-ynyl) 17 ( - hydroxy estra 4,9(11)-dièn 3-one. 12 2576025 hydroxy estra 4,9(11)-dién 3-one. La posologie utile varie en fonction de l'affection à traiter et de la voie d'administration; elle peut varier par exemple de 10 mg à 1 g par jour chez l'adulte par voie orale. Les nouveaux produits de formule I, tels que définis ci-dessus peuvent être employés pour préparer des compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins desdits produits. Les produits de formule I sont utilisés par voie digestive, parentérale ou locale. Ils peuvent être prescrits sous forme de comprimés simples ou dragéifiés, de gélules, de granulés, de suppositoires, de préparations injectables, de pommades, de crèmes, de gels, de collyres, lesquels sont préparés selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharma- ceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. L'invention a donc pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un produit de formule (I). L'invention a également pour objet, à titre de produits industriels nouveaux et notamment à titre de produits intermédiaires nécessaires à la préparation des produits de formule I, telle que définie ci-dessus, les produits de formule générale A: R2 RK2 A K b dans laquelle X, R et R2 ont la signification indiquée ci-dessus, K représente un groupement protecteur de la fonction cétone et K2 représente: - soit une fonction cétone éventuellement protégée, OH - soit un radical- dans lequel R3 a la signification -'R3 précédente. 13 2576025 Les produits de départ de formules II ou VI sont connus ou peuvent être préparés selon le procédé décrit dans les brevets français 2.423.486, 2.522.328 et européen 0.057.115. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple 1: 10 13 -benzyl 17 (> -hydroxy 17 estra 4,9(11) dièn-3-one. Stade A: 10 ( -benzyl 3,3-éthylène bis oxy 17o -(prop-1-ynyl) estra 9(11) en 5 oa, 17 a -d1ol. a/. Préparation du chlorure de benzylmagnésium. On introduit en 25 minutes, en maintenant la température entre 30 et 35 C, une solution de 42,6 g d'd -chlorotoluène dans 220 cm3 de tétrahydrofuranne, dans un mélange de 8,2 g de magnésium, dans 39 cm3 de tétrahydrofuranne. On amorce le magnésien, après introduction des premiers centimètres cubes, par ajout de 2 cm3 d'une solution éthérée du magnésien de 1,2 - dibromoéthane. On laisse ensuite revenir à 20 C sous agitation et azote, et obtient une solution titrant 0,5 M/l. b/. On introduit, goutte à goutte, en maintenant la température à +5/+80C une solution de 3,7 g de 3,3-éthylène bis oxy 5 a, 10 a époxy 17 oa (prop1-ynyl) estra 9(11) èn 17it -ol dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne, dans un solution de 60 cm3 de chlorure de benzyl magnésium dans le tétrahydrofuranne préparée comme indiqué ci-dessus en a et refroidie préalablement a O C. On agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes à O C, puis laisse remonter la température à 20 C et maintient 3 heures sous agitation. On verse alors dans un mélange de 370 cm3 d'eau et de glace et 37 g de chlorure d'ammonium. On agite 15 minutes, puis décante la phase aqueuse et l'extrait à l'éther éthylique. On lave la phase organique à l'eau, la sèche, puis la concentre à sec sous pression réduite. On obtient 8,1 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice ou éluant par un mélange chlorure de méthylène-acétone 9-1 avec 1% de triéthylamine. On obtient 2,435 g de produit attendu, puis 1,032 g de l'isomère 10 -benzyl. Un échantillon analytique de l'isomère 10 recherché est obtenu par dissolution de 440 mg au reflux dans 7 cm3 d'éther isopropylique et 2 cm3 de chlorure de méthylène. On filtre la solution à chaud et concentre à petit volume. On garde 3 heures au repos i 20 C, puis essore et lave avec deux fois I cm3 d'éther isopropylique. On sèche le produit et obtient ainsi 342 mg de produit pur F = 200 C / 14 2576025 Analyse: C30H3804 = 462,635 Calculé: C %: 77,89 H %: 8,28 Trouvé: 77,9 8, 3 Stade B:10. -benzyl-17 ( -hydroxy 17 d (prop-l-ynyl) estra 4,9(11) dlèn3-one. On chauffe au reflux pendant 2 heures sous azote un mélange de 2, 07 g de produit obtenu au stade A, 6,2 cm3 d'éthanol à 95 et 2,07 g de résine sulfonique. On filtre la résine et l'empâte par de l'éthanol à 95'. La solution est concentrée à sec sous pression réduite. Le produit obtenu (1,97 g) est chromatographié sur silice (éluant: chlorure de méthylèneacétone 9-1). On recueille 1,24 g de 10 benzyl 5o(, 17 { -dihydroxy 17oc -(prop-l-ynyl) estra 9(11) èn 3-one. On porte à 40 C une solution de 1,08 g de ce produit dans 10,8 cm3 d'éthanol, puis ajoute en une seule fois 5,4 cm3 d'acide chlorhydrique 2 N. On chauffe à 60C sous agitation et azote pendant 6 heures 30 mn. On refroidit à 20C et ajoute 15 cm3 de solution aqueuse saturée de carbonate acide de sodium. On ajoute ensuite 15 cm3 de chlorure de méthylène, décante la phase aqueuse et l'extrait du chlorure de méthylène. On lave la phase organique à l'eau, sèche, concentre à sec sous pression réduite,-et obtient 1,04 g de produit que l'on chromatographie sur silice (éluant chlorure de méthylène acétone 95-5). On recueille 932 mg de produit attendu. Ce produit est recristallisé par dissolution au reflux dans un mélange de 7 cm3 d'éther isopropylique et 8 cm3 de chlorure de méthylène. On filtre à chaud, concentre à volume réduit. On garde 3 heures au repos à 20'C, essore et lave avec avec 0,7 cm3 d'éther isopropylique. On obtient 902 mg de produit attendu F = 217'C. / c/D = +16,5- + 2 C (c = 0,7 % dans le chloroforme). Spectre UV (éthanol) infl. 215 nm E = 365 max. 244 nm E4 5 332 E= 13300 infl. 311 nm E1 = 2 Exemple 2: 17 (S -hydroxy 10(3 /(2-méthylphényl) méthyl/ 17o - (prop-l-ynyl) estra 4,9(11) dièn-3-one. Stade A: 3,3-bis méthoxy 10 (/ /(2-méthylphinyl) méthyl/ 17c (prop-l-ynyl) estra 9(11) in 5c(, 17 / -dIol. 2576025 a/. Magnésien de l'on -chloro orthoxylêne. On ajoute sous azote et agitation 20 cm3 d'éther éthylique et 0,2 cm3 d'c(-chloro orthoxylène sur 5,5 g de magnésium en tournure, on ajoute ensuite, goutte à goutte, en une heure, une solution de 32 cm3 d' c 0,5 M/1. b/. On ajoute en 20 minutes une solution dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne de 10 g de produit comprenant 50 % de 3,3 bis méthoxy o(, 10 ds époxy 17 o -(prop-1-ynyl) estra 9(11) en 17 - ol, 30 % de 3,3 bis méthoxy 5/c, 10 1? -époxy 17i -(prop-1-ynyl) estra 9(11) en 172 - ol et 20 % de 3,3-bis méthoxy 17 (d -(prop-1-ynyl) estra 5(10) 9(11) dièn 17 f -ol dans 215 cm3 de magnésium préparé comme précédemment, en maintenant la température à 20 C. - On laisse 2 heures sous agitation, puis verse sous agitation dans une solution de 100 g de chlorure d'ammonium dans 1 1 d'eau. On agite vivement pendant 15 minutes, décante, extrait la phase aqueuse à l'éther. On lave les phases organiques à l'eau, sèche, filtre et concentre à sec sous pression réduite. On obtient 24 g de produit que l'on purifie sur silice (Mluant: chlorure de méthylène, acétone 95-5, tréthylamine 1%o). On obtient 2,3 g de produit attendu Rf = 0,5.Analyse,: C31 H42 04 = 478,68 Calculé C%: 77,78 H %: 8,84 - Trouvé 77,7 9,1 Stade B: 1712 -hydroxy 10/ f - /(2-mithylphinyl) méthyl/ 17 a - (prop-l-ynyl) estra 4,9(11) dièn-3-one. On chauffe à 40 C une solution de 2,5 g de produit obtenu au stade A dans 25 cm3 d'éthanol à 96 et ajoute en une fois 9,6 cm3 d'acide chlorhydrique 2 N. On chauffe au reflux pendant 45 minutes. Le produit attendu cristallise. On refroidit à température ambiante, filtre le produit, le lave à l'éther isopropylique et obtient 1,6 g de produit attendu que l'on dissout à chaud dans un mélange de 20 cm3 d'éther isopropylique et 15 cm3 de chlorure de méthylène. On filtre les impuretés et laisse cristalliser à température ambiante. On filtre, lave, sèche et obtient 1,4 g de produit attendu F = 220 C, Rf = 0,5 (chlorure de méthylène: 95, acétone: 5). Analyse: C29 H34 02 = 414,56 Calculé: C %: 84,02 H %: 8,26 Trouvé: 84,2 8, 4 16 2576025 Exemple 3: 10 - /(2-chlorophényl) méthyl/ 17 C-hydroxy 17 - (prop-1-ynyl) estra-4,9(11)-dièn-3-one. Stade A: 3,3 bis méthoxy 10 f /(2-chlorophényl)méthyl/ 17 o - (prop-1-ynyl) estra 9(11) en 5$, 17 ( -diol. a/. Magnésien du chlorure d'orthochloro benzyle. On amorce la réaction en ajoutant 0,2 cm3 de 1,2 dibromoéthane à un mélange de 2,05 g de magnésium en tournure, 7 cm3 d'éther et 0,2 cm3 de chlorure d'orthochlorobenzyle. On ajoute alors, goutte à goutte, en 45 minutes et sans dépasser 33 -35 C, une solution de 10,5 g de chlorure d'orthochlorobenzyle dans 61 cm3 d'éther. On obtient une solution titrant 0,9 M/1. b/. On refroidit à OC, 54 cm3 de magnésien préparé comme précédemment et ajoute en 25 minutes une solution de 6,05 g de 3,3-bis méthoxy 5 od, 10c époxy 17 d -(prop-1-ynyl) estra 9(11) èn 17 e -ol contenant de l'époxyde 5 (, 10 s, dans 33 cm3 de tétrahydrofuranne. On laisse une heure à O0/-5*C, puis amène à température ambiante. On verse sur 400 cm3 d'eau glacée contenant 40 g de chlorure d'ammonium, attendu Rf = 0,55. * Stade B: 10 - /(2-chlorophényl) méthyl) 17[ -hydroxy 17 c( - (prop-l-ynyl) estra 4,9(11) dièn-3-one. On chauffe à 40 C une solution de 2,7 g de produit obtenu au stade A dans 27 cm3 d'éthanol à 96 % et ajoute en une seule fois 10,8 cm3 d'acide chlorhydrique 2 N. On chauffe au reflux pendant 45 minutes, puis refroidit à température ambiante. On filtre le produit cristallisé, le lave avec un mélange comprenant 30 cm3 d'alcool et 10 cm3 d'eau. On sèche et obtient 1,8 g de produit attendu. Ce produit est dissous à chaud dans un mélange de 40 cm3 d'éther isopropylique et 20 cm3 de chlorure de méthylène. On essore à chaud, puis laisse cristalliser à température ambiante pendant 3.heures. On filtre, lave à l'éther isopropylique, puis sèche. On obtient 1,65 g de produit attendu F = 201 C / /D = +36 +2 (c = 0,6 % dans le chloroforme). Spectre UV (éthanol) infl. 218 nm E = 402 d_ 18800 max. 243 nm E = 302 = 14100 infl. 275 nm E4 = 40 17 2576025 Exemple 4: 17 f -hydroxy 10 (3 /(4-méthylphényl) méthyl/ 17 o- (prop-1-ynyl) estra 4,9(11) dièn-3-one. Stade A: 3,3-bis méthoxy 10 lO - /(4-méthylphényl) méthyl/ 17 o(- (prop-1-ynyl) estra 9(11) én 5$, 17 /, diol. a) magnésien du chlorure de paraméthyl benzyle. On amorce la réaction en ajoutant 0,2 cm3 de 1,2-dibromoéthane dans un mélange de 4,1 g de magnésium en tournures, 14.cm3 d'éther et 0,2 cm3 de chlorure de paraméthyl benzyle. La température monte jusqu'à 30-35 C et on ajoute alors, goutte à goutte, en une heure, 23 cm3 de chlorure de paraméthyl benzyle dans 180 cm3 d'éther. On laisse ensuite 1 heure sous agitation à température ambiante et obtient une solution titrant 0,5 M/l. b) On ajoute alors, goutte à goutte, en 20-25 minutes, une solution de 10 g de 3,3 bis méthoxy 5 ct, 10, -époxy 17 i -(prop-1-ynyl) estra 9(11) èn 17 ( -ol contenant de l'époxyde 5 3, 10 (3, dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne dans 215 cm3 de magnésien préparé come ci- dessus. On laisse une heure et demie sous agitation à température ambiante, puis verse dans un litre d'eau contenant 100 g de chlorure d'ammonium. On agite pendant I5 minutes, décante la phase organique, puis extrait à l'éther. On lave à l'eau les phases organiques, sèche, filtre, puis porte à sec sous pression réduite. On obtient 25 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice, en éluant avec un mélange chlorure de méthylène-acétone (95-5) avec 1% de triéthylamine. On obtient 5,4 g de produit attendu Rf = 0,4 F = 1700C Analyse: C31 H42 04 = 478,68 Calculé: C%: 77,78 H %: 8,84 Trouvé: 77,9 8,9 Stade B: 17e -hydroxy 10 - /(4-mithylphényl) méthyl/ 17 c - (prop-1-ynyl) estra 4,9(11) dtin-3-one. On chauffe à 40 C une solution de 4,6 g de produit obtenu au stade A dans 46 cm3 d'éthanol à 96 %, puis ajoute en une seule fois 19 cm3 d'acide chlorhydrique 2 N. On chauffe au reflux pendant 45 minutes, puis refroidit à température ambiante. On filtre le produit cristallisé, le lave avec le minimum d'un mélange éthanol-eau (45:20). On sèche sous pression réduite et obtient 3 g de produit attendu que l'on purifie par recristallisation à chaud dans 100 cm3 d'un mélange d'éther isopropylique et de chlorure de méthylène (1-1). On filtre les 18 2576025 impuretés, concentre aux trois quarts, puis laisse cristalliser à température ambiante pendant 3 heures. On obtient finalement 2,6 g de produit attendu F = 220 C. Rf = 0,5 (chlorure de méthylène-acétone (95:5) triéthylamine 1%,. / C /D = +18 + 1 = (c = 1% chloroforme). Spectre UV (éthanol) max. 222 nm E"= 425 t= 17600 max. 240 nm E 4 = 302 ct= 12500 Exemple 5: 10 3 -(2-propényl) 17 o. -(prop-1-ynyl) 17 - hydroxy estra-4,9(ll)-dièn-3-one. Stade A: 3,3-bis diméthoxy 10( -(2 propényl) 17o ynyl)estra-9(11) in 5d,178 -diol. a/. Magnésium du chlorure d'allyle. Dans un mélange de 8,51 g de magnésium en tournure et de 85 cm3 d'éther éthylique, on ajoute quelques centimètres cubes d'une solution de 31,4 cm3 de chlorure d'allyle dans 170 cm3 d'éther éthylique. Lorsque la réaction est amorcée, on introduit le reste de la solution en 45 minutes à +5 C, agite ensuite pendant 1 heure et 30 minutes à 20'C. On obtient une solution de magnésien titrant 0,9 M/1. b/. 3,3-bis méthoxy 10I (2 propinyl) 17 o -(prop-1-ynyl) estra-9(11)- èn 5 o, 17 f -diol. A 118 cm3 de la solution de magnésien préparée comme au stade a/, on ajoute goutte à goutte, sous agitation, en 30 minutes, une solution de 10 g de produit comprenant deux tiers de 3,3-bis méthoxy 5c triéthylamine et obtient 5,5 g de produit attendu Rf = 0,45. Stade B: 10 f -(2-propényl) 17o estra-4,9(11)-dlèn 3-one. A une solution de 5,5 g de 3,3-bis méthoxy 10 -(2 propényl) 17o -(prop-1ynyl) estra-9(11)-èn 5 d, 17/3 diol préparé au stade A, dans 55 cm3 d'éthanol, on ajoute 26,4 cm3 d'acide chlorhydrique 2 N, 19 2576025 agite pendant 45 minutes sous atosmosphère d'azote, refroidit à +5 C, amène à pH7 par addition d'une solution aqueuse 2 N de soude, extrait au chlorure de méthylène, lave la phase chlorométhylénique à l'eau, sèche, concentre à sec sous pression réduite, purifie le résidu par chromatographie sur silice, en éluant par un mélange de chlorure de méthylène et d'acétone (95/5), obtient 3 g de produit brut que l'on purifie par empâtage, puis cristallisation dans l'éther isopropylique et obtient 2,756 g de produit attendu. F = 138 C, /c 17 -hydroxy estra-4,9(11)-dièn-3-one. Stade A: 3,3-bis méthoxy 10 ( - /4-flutorophinyl methyl/ 17 o(- (prop-l-ynyl) estra-9(11) -en 5d,17 P -diolo a/. Magnésien de 4-fluoro chlorotoluène. A 8,51 g de magnésium en tournure dans 85 cm3 d'éther éthylique, on ajoute, goutte à goutte, en 3 heures et 15 minutes, sans dépasser 33"C, une solution de 23,8 cm3 de 4-fluoro chlorotoluène dans 115 cm3 d'éther éthylique, agite encore pendant 2 heures, en laissant revenir à %C et obtient une solution de magnésien titrant 1,1 M/1. b/. 3,3-bis méthoxy 10 - /(4-fluorophényl) méthyl/ 17 (prop-1- ynyl) estra-9(11) èn 5 d, 17 /-diolo Dans 98 cm3 de la solution de mngnésien préparée comne au stade a/, on ajoute à +13 C, en 15 minutes, une solution de 10 9 de produit comprenant deux tiers de 3,3-bis méthoxy 5 d,10 o epoxy 17ok (prop- 1-ynyl) estra-9(11) èn 17A -ol et d'un tiers de l'époxyde 5, 10/ f3 dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne, agite pendant 15 heures à 20 C, verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, extrait à l'éther éthylique, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur.silice en éluant par un mélange de chlorure de méthylène, d'acétone et de triéthylamine (95/5/0,1) et obtient 5,9 g de produit attendu, Rf = 0,4. Stade B: 10 ( - /(4-fluorophényl) méthyl/ 17U -(prop-1-ynyl) 17/% - hydroxy estra-4,9(11)-dièn-3-one. A une solution de 5,9 g de produit obtenu au stade A dans 59 cm3 d'éthanol, on ajoute 24,4 cm3 de solution aqueuse 2 N d'acide chlorhydrique, agite au reflux pendant 1 heure et 15 minutes, refroidit à +5 C, amène à pH7 par une solution aqueuse 2 N de soude, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche, concentre à sec sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice, en éluant par un mélange de chlorure de méthylène et d'acétone (95/5), cristallise dans l'éthanol à deux reprises et obtient 2,165 g de produit attendu, F = 240 C, / /D = +80 +2 (c = 0,5%, éthanol). Spectre UV: 4 max. 244 nm E = 341 14300 infl. 270 nm E = 89 Exemple 7: 10 (3 -(2-méthyl prop-2-én-1-yl) 17o(prop-1-ynyl) 17(3 -hydroxy-estra-4,9(ll)-dièn-3-one. Stade A: 3,3 bis méthoxy-10 3 -(2-méthyl prop-2-én-1-yl) 17 Q (prop-l-ynyl) estr -9(11)-én 5 c,17 (3 -diol. a/. Magnésien du 1-chloro 2-méthyl prop-2-én. A 38,9 g de magnésium en tournure dans 200 cm3 de tétrahydrofuranne, on introduit en 4 heures et 15 minutes à +100 C, 26,8 cm3 de 2-chloropropène, agite pendant 2 heures, en laissant revenir à +20 C et obtient un magnésien titrant 0,5 M/l. b/. 3,3-bis méthoxy-10 ( -(2-méthyl prop-2-én-1-yl) 17o( - (prop-l-ynyl) est-9(11)-èn 5o A 214 cm3 de magnésien obtenu précédemment, on ajoute, goutte à goutte, en 15 minutes, sous agitation et azote à +10C, une solution de 10 g de produit comprenant deux tiers de 3,3-bis méthoxy 5 c Rf = 0,4. Stade B: 10(0 -(2-méthyl prop-2-én-1-yl) 17 & -(prop-l-ynyl) 17 ( -hydroxy estra 4,9(11) dtièn-3-one. A une solution de 5,4 g de produit obtenu au stade A dans 54 cm3 d'éthanol, on ajoute sous agitation et azote 25 cm3 de solution aqueuse 2 N d'acide chlorhydrique, agite pendant 45 minutes au reflux, refroidit à + 50C, amène à pH7 par addition d'une solution aqueuse 2 N de soude, extrait au chlorure de méthylène, lave la phase chloro- méthylénique à l'eau, sèche, concentre à sec sous pression réduite, 21 2576025 chromatographie le résidu sur silice, en éluant avec un mélange de chlorure de méthylène et d'acétone (95/5), cristallise dans l'éther isopropylique à deux reprises et obtient 1,92 g de produit attendu Rf = 0, 35 F = 133 C, /i / = -19 + 20 (c = 0,5 %, éthanol) Analyse: C25 H32 02 = 364,51 Calculé: C%: 82,37 H%: 8,85 Trouvé: 82,1 9,0 Exemple 8: lot10 (prop-2-ynyl) 17i - (prop-1-ynyl) 17( - hydroxy estra-4,9(11)-dièn-3-one. Stade A: 3,3-bis méthoxy 1(0 -(prop-2-ynyl) 17 0 -(prop-1-ynyl) estra-9(11)-én 5 i, 17f(I -diol. a/. Magnésien du 1 bromo prop-2-yne. En opérant de façon analogue à celles décrites dans les exemples précédents, on obtient une solution de magnésien attendu titrant 1,55 M/1. b/. 3,3-bis méthoxy 10(3 -prop-2-ynyl 174 (prop-1-ynyl) estra-9(11)- én 5o,17 (3 -diol. On ajoute en 20 minutes, sous agitation et azote à +5 C, une solution de 10 g de produit comprenant deux tiers de 3,3-bis méthoxy 5 o, 10 o -époxy 17 d (prop-1-ynyl) estr-9,11-én 17(f ol et un tiers de d'époxyde 5 {È, 10 ( dans 50 cm3 de tétrah3drofuranne à 69 cm3 de solution de magnésien préparé comme au stade a/, agite pendant 2 heures et 40 minutes en laissant revenir à 20 C, verse sous agitation dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, extrait à l'éther éthylique, lave la phase organique à l'eau saturée de chlorure de sodium, sèche, concentre à sec sous pression réduite, chromatographie sur silice en éluant par un mélange de chlorure de méthylène, d'acétone et de triéthylamine (95-5-0,1) et obtient 3,3 g de produit attendu Rf = 0,4 F = 217 C. Stade B: 10a -(prop-2-ynyl) 17 c - (prop-l-ynyl) 17 i -hydroxy estra 4,9(11)-dién 3-one. Dans une suspension de 2,8 g de produit obtenu au stade A dans 28 cm3 d'éthanol, on ajoute sous agitation et azote 13,5 cm3 de solution aqueuse 2 N d'acide chlorhydrique, porte au reflux, agite pendant 45 minutes au reflux, refroidit à +5 C, amène à pH7 par addition d'une solution aqueuse 2 N de soude, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, concentre à sec sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice, en éluant par un mélange de chlorure de méthylène et d'acétone (95/5), cristallise dans l'éther isopropylique& deux reprises et obtient 1,336 g de produit attendu 22 2576025 F = 163 C, Rf = 0,9,37 /c. /D = -32' + 2' (c = 0,6 %, éthanol) Spectre UV (éthanol) Max. 240 nm E1 = 467 _= 16300 Exemple 9: 10 3 - /(2 pyridinyl) thio/ 17c Stade A: 3,3-bis méthoxy 10 /3 - /(2 pyridinyl) thio/ 17zK - (prop-1-ynyl) estra-9(11) in 5o(,17 /-dtol. a/. préparation du dérivé lithien S-Li A une solution de 17,78 g de 2 mercapto pyridine dans 75 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute en 30 minutes à -35'C, sous agitation et azote, 87,5 cm3 de butyllithium en solution 1,6 N dans l'hexane, agite pendant 1 heure, en laissant revenir à OOC et obtient une suspension du dérivé lithien. b/. 3,3-bis méthoxy 10 ( - /(2-pyridinyl) thio/ 17 l -(prop-1-ynyl) estra 9(11)-én 54(, 17 -diol. A la suspension de dérivé lithien obtenue précédemment, on ajoute en 20 minutes à 0OC une solution de 12 g de produit comprenant deux tiers de 3,3-bis méthoxy 5d,10o -époxy 17o én-17 (3 -ol et un tiers de l'époxyde 5 0,101 dans 60 cm3 de tétrahydrofuranne, agite pendant 2 heures et 30 minutes, en laissant revenir à 20C, introduit le mélange réactionnel dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche, concentre à sec sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (1-1) et obtient 9,6 g de produit attendu Rf = 0,37 (produit I). Spectre I R (chloroforme) Absorption à 3420 cm-1 attribuée au 5-hydroxy; absorption à 1573, 1560cm-1l du système conjugué; OH absorption à 3603, 2240 cm-1 attribuée à -C-C-CH3 Dans la chromatographie, on isole d'autre part 1,1 g de 3-3- bis méthoxy 10 4 - /(2-pyridinyl) thio/ 17 o -(prop-1-ynyl) estra- 9(11)-én 5 0,17{ diol Rf = 0,27 (produit II) Spectre I R (chloroforme) Absorption à 3440 cm-1 attribuée au 5-hydroxy. Stade B: 10. - /(2-pyridinyl) thio/ 17 d -(prop-1-ynyl) 17 ( - hydroxy estra-4,9(11)-dltn-3-one. 23 2576025 A une solution de 7,5 g de produit obtenu au stade A (produit I) dans 150 cm3 d'éthanol, on ajoute 30 cm3 d'une solution aqueuse 2N d'acide chlorhydrique, agite pendant 20 heures à 40" C, amène à pH7 par addition d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche, concentre à sec sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice, en Mluant par un mélange chlorure de méthylène et d'acétone (9/1), emp3te à l'éther éthylique, cristallise dans l'éthanol et obtient 0,966 g de produit attendu F = 192 C, Rf = 0,35, / I /D = +174,5 (c = 0,4 %, éthanol) Analyse: C26 H29 NO2 S = 419,50 Calculé: C %: 74,42 H %: 6,96 N %: 3,33 S%: 7,64 Trouvé: 74,2 7,0 3,3 7,5 Lors de la chromatographie, on isole d'autre part 0,6 g de 17c -(1-pronynyl) estra 1, 3, 5(10), 9(11)-tétra-èn-3, 17/3 -o diol Rf = 0,55 Spectre I R (chloroforme) Absorption à 3600cm-l attribuée à ON; absorption à 2130cmf4l a c=c; absorption à 1630C l attribue b a 9(11). Exemple 10: 10 /(4 -mêthoxy phenyl) thio/ 17d (prop1-ynyl) 17 -hydroxy estra 459{1)-diàn3oneo Stade A: 3,3-bis mt-hoxy 0 (o /(4I thoxyph&nyl) tUio/ 7 0: (prop-1=ynyl) estra-9(l l)-n 5,17 ( -.iel a/. preparation du derive lithien CH3 _ On ajoute à -35%C, en 30 minutes, sous agitation et azote, 73 cm3 de solution 1,6 M/1 de butyl lithiu dans l'hexane à une solution de 18,8 9 de paraméthoxy benz6me thiol dans 75 cm3 de tétrahydrofuranne, agite en laissant revenir 00 C et obtient une solution du dérivé lithien CH30 O S-Li - b/. 3,3-bis méthoxy 10 p - /(4-ïKethoxyphényl) thio 17 c:(1propynyl) estra-9(11)n 5d, 17 -diol. On ajoute à la solution de dérivé lithien obtenue précédemient, à 0 C, en 30 minutes, 12 g d'une solution de produit comprenant deux tiers de 3, 3-bis méthoxy 5 (produit I). Dans la chromatographie, on isole d'autre part 3,7 g de 3,3-bis méthoxy 10 /(4-méthoxyphényl) thio/ 17 o( (prop-1-ynyl) estra-9(11)- én 5 y, 17 -diol, Rf = 0,3 (produit II). Stade B: 10 ( - /(4-methoxyphényl) thio/ 17 a -(prop-1-ynyl) 17 ( -hydroxy estra-4,9(11) dièn-3-one. Dans 110 cm3 d'éthanol, on introduit sous agitation et azote 5,5 g de produit obtenu au stade A (produit I), ajoute 22 cm3 de solution aqueuse 2 N d'acide chlorhydrique et agite 20 heures à 40C. On refroidit à +50C, amène à pH7, par addition d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, extrait auchlorure de méthylène, lave à l'eau, concentre à sec sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice, en éluant par un mélange de chlorure de méthylène et d'acétone (95/5), empâte à l'éther éthylique, cristallise dans un mélange de 15 cm3 d'éthanol et de 10 cm3 de chlorure de méthylène, élimine le chlorure de méthylène par distillation, glace, essore et sèche sous pression réduite. On obtient 2,290 g de produit attendu Rf = 0,27, F = 206 C, / a /D = +93e (c = 0,6 %, éthanol). Spectre UV (éthanol) max. 234 nm E4 = 532 = 23900, infl. 254 nm El = 333 = 14900, infl. 282 nm E = 160 t = 7200. Exemple 11: 10 6 -/(4-méthylphényl) méthyl/ 17. (1-prop-1-ynyl) 17 P -hydroxy estra 1, 4, 9(11)-trièn-3-one. A une solution de 1,21g de 10 -/(4-méthylphényl) méthyl/ 17 (prop-1ynyl) 17 P -hydroxy estra 1, 4, 9(11l)-dièn-3-one obtenue au stade B de l'exemple 4 dans 24 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute 1,56 g d'anhydride phényl séléninique, porte au reflux sous agitation, maintient le reflux pendant 22 heures, refroidit, introduit le mélange réactionnel, à +5'C, dans une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, isole par essorage le précipité formé, obtient 0,354 g de produit attendu F = 262*C, extrait les liqueurs mères à l'acétate d'éthyle, concentre à sec, chromatographie sur silice, en éluant par un mélange de chlorure de méthylène et d'acétone (95/5) et obtient 2576025 0,723 g de produit attendu F + 262 C. On joint les deux fractions du produit attendu obtenues précédemment (1,077 g), cristallise à deux reprises dans un mélange d'éthanol et de chlorure de méthylène et obtient 0,848 g de produit attendu pur F = 262'C, Rf = 0,34, / i /D = -60 2, 50' (c = 0,5 %, chloroforme). Spectre UV (éthanol) max. 222 nm Ei = 476 t= 19600, max. 241 nm E C = 330 = 13600, infl. 265 nm E = 170:= 7000. Exemple 12: 10 (? /(2-fluorophényl) méthyl/ 17 17. -hydroxy estra-4,9(11)-diên-3-one. Stade A: 3,3-bis méthoxy 10 ( /(2-fluorophényl) méthyl/ 17c(- (prop-l-ynyl) estra-9(11)-én 5 d, 17. -diol. a/. préparation du magnésien du chlorure de 2-fluorobenzyle. Dans un mélange de 8,2 g de magnésium en tournure dans 30 cm3 d'éther éthylique, on ajoute, sous agitation, 0,5 cm3 de chlorure de 2fluorobenzyle. La réaction étant amorcée, on ajoute, goutte à goutte, en 1 heure environ, sans dépasser 35 C, une solution de 40 cm3 de chlorure de 2-fluorobenzyle dans 220 cm3 d'éther éthylique, laisse revenir à 20C en 30 minutes environ, et obtient une solution de F magnésien - CH2Mgcl titrant 1,25 M/1. b/. 3,3-bis méthoxy 10 À /(2-fluoro phényl) méthyl/ 17 - (prop-1-ynyl) estra 9(11) en 5 o, 17 ( - diol. Dans 90 cm3 de la solution de magnésien précédemment obtenue, on ajoute goutte à goutte, en 25 minutes environ, à 0 C une solution de g de produit comprenant 50 % de 3,3-bis méthoxy 5 o, 10 ( -époxy 17 (prop-l- ynyl) estr-9(11)-èn 17 ( -ol, 30 % de l'époxyde 5 (, 10 P et 20 % de 3,3- bis méthoxy 17d-(prop-1-ynyl) estr-5(10), 9(11)-dièn 17 -ol dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne, agite pendant 30 minutes à 0 C, laisse revenir à température ambiante en 1 heure et 30 minutes, introduit le mélange réactionnel dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, extrait à l'éther éthylique, lave à l'eau, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice, en éluant avec un mélange de chlorure de méthylène, d'acétone et de triéthylamine (95/5/0,1) et obtient 2,75 g de produit attendu 26 2576025 (produit I), Rf = 0,55. Spectre UV (éthanol) Max. 244 nm E = 12, Max. 257 nm E = 18, Max. 263 nm = 24, Max. 263 nm E = 25. Dans la chromatographie, on obtient d'autre part 1,45 g de 3,3-bis méthoxy 10 o /(2-fluorophényl) méthyl/ 17 d - (prop-1-ynyl) estra 9(11)-én 5 (, 17 (F -diol (produit II) Rf = 0,40. Dans la chromatographie, on obtient une troisième fraction constituée par le 3,3-bis méthoxy 10 / /(2-fluorophényl) méthyl/ 17 d (prop-1-ynyl) estra-9-én 5 (,17(/ -diol Rf - 0,45 (produit III). Stade B: 10 (5 - /1(2-fl uorophényl) méthyl/ 17 o (prop-1-ynyl) 17 (5 -hydroxy estra 4,9(11)-diin-3-one. Dans une solution de 2,6 g de produit (I) obtenu au stade A, dans 26cm3 d'éthanol, on introduit à 40C, 10,8 cm3 de solution aqueuse 2 N d'acide chlorhydrique, porte au reflux pendant 2 heures, refroidit à 20'C, filtre, lave à l'éther isopropylique, sèche et obtient 1,6 g de produit brut que l'on purifie par chromatographie sur silice, en éluant par un mélange de chlorure de méthylène et d'acétone (95/5) et obtient 1,5 g de produit attendu F = 212 C, Rf = 0,4. / o( /D = +12,5- +2' (c = 0,5% chloroforme). Analyse C28 H31 F02 = 418,53 Calculé: C%: 80,35 H%: 7,46 F%: 4,53 Trouvé: 80,2 7,6 4,6 Dans la chromatographie, on obtient d'autre part 0,130 g de 10 / /(2-fluorophényl)méthyl/ 17 c (prop-1-ynyl estra-9(11)-ène 5.,17th - diol-3 one, F = 240 C, Rf = 0,25. Exemple 13: 10 (5 - pliénylthiol7 o (prop-1-ynyl) 17(6 - hydroxy estra-4,9( 11)-dièn-3-one. Stade A: 3,3-bis méthoxy 10 / -phénylthio 17 o -(prop-1-ynyl) estra 9(11) én 5 o4 17 P -diol. a/. préparation du dérivé lithien / s-Li+ Dans une solution de 15 cm3 du thlophényl, dans 75 cm3 de tétrahydrofuranne, on introduit à -20 C, en 30 Minutes, 63 cm3 de butyllithium en solution dans l'hexane (titre 2,3 M/l), laisse revenir à 20 C en 30 minutes environ et obtient ainsi le dérivé lithien du thio phénol. b/ 3,3-bis méthoxy 10 3 -phénylthio 17 l -(prop-1ynyl) estra 9(11) in 5 d,17 ( -diol. On ajoute à 20 C, en 30 minutes environ, au dérivé- lithien obtenu précédemment, 12 g de produit comprenant 50 % de 3,3-bis méthoxy 5 (,10 o -époxy 17 d -(prop-1-ynyl) estr-9(11)-én 17 ( ol, 30 % de l'époxyde 5/5, 103 et 20 % de 3,3-bis méthoxy 17 -(prop-1- ynyl) estr -5(10) 9(11)-dièn 171F -ol dans 60 cm3 de tétra- hydrofuranne, agite pendant 2 heures à température ambiante, introduit le mélange réactionnel dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, extrait à l'éther éthylique, lave à l'eau, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice, en éluant par un mélange de chlorure de méthylène, d'acétone et de triéthylamine (95-5-0,1) et obtient 7,1 g de produit attendu F = 90- C, Rf = 0,45 (produit 1). Analyse: C29 H38 04S = 482,688 Calculé: C %: 72,16 H%: 7,93 S%: 6,64, Trouvé: 72,2 8,0 6,5. Spectre U.V (éthanol) Infl. 220 nm E' = 192:= 9300, Max. 267 nm E = 56 t= 2700. Dans la chromatographie, on obtient d'autre part 2,25 g de - 3,3-bis méthoxy 10 o( -phénylthio 17 d -(prop-1-ynyl) estra 9(11) in 5 y, 17 ( -diol, Rf. =Q,35 (produit II). Stade B: 10 C -phénylthio 17, o(prop-1-ynyl) 17 A -(hydroxy) estra-4,9(ll) -dièn-3-one. Dans une solution de 5,6 g de composé (I) obtenu au stade A dans 56 cm3 d'éthanol, on introduit, à 40 C, 23 cm3 de solution aqueuse 2 N d'acide chlorhydrique, porte au reflux pendant 1 heure et 30 minutes, refroidit, verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, extrait au chlorure de méthylène, lave àl'eau, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice, en éluant par un mélange de chlorure de méthylène et d'acétone (95/5) et obtient apres empêtage dans l'éther isopropylique 2,6 g de produit attendu Rf = 0,4, F = 180 C. 28 -2576025 Analyse: C27 H30 02S = 418,603 Calculé: C %: 77,47 H%: 7,22 S%: 7,65 Trouvé: 77,3 7,3 7,5 Spectre UV (éthanol) Max. 224 nm E = 479 = 20.000, Max 248 nm E = 394:= 16.500,Infl. 300 nm E = 51 = 2100. Exemple 14: 10, /4(dimétylamino) phényl/ 170(-(prop-1-ynyl) 17ê -hydroxy estra-4,9(11)dièn-3-one. Stade A: 3,3-éthylènedioxy 10 (S -/(4-diméthylamino) phényl/ d -hydroxy estra-9(11)-ine-17-one. On opère comme au stade A de l'exemple 7 du brevet européen EP. 0.057.115. On introduit en 2 heures 30 minutes, en maintenant la température à 35'C, une solution de 200 g de para bromo diméthylaminophényl dans 950 cm3 de tétrahydrofuranne dans un mélange de 29 g de magnésium en tournure dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne. On initie la réaction par chauffage à 50 C. On refroidit à 5 C un mélange de 25 g de 3,3-éthylène dioxy , 10 êpoxy estra 9-ène 17-one dans 500 cm3 de tétrahydrofuranne et 757 mg de chlorure cuivreux et introduit, goutte à goutte, en 1 heure 15 minutes, 284 cm3 de la solution de bromure de 4-diméthylamino phénylmagnésium préparé précédemment. On agite 15 minutes, verse dans un litre de solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, extrait à l'acétate d'éthyle, lave avec une solution saturée de chlorure d'ammonium, puis avec une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche, amène à sec sous pression réduite et obtient 46 g de produit brut. Ce produit contient le produit principal qui est le 3,3-éthylène dioxy, 5 c -hydroxy 11 P-(dimêthylamino phényl) estra-9(11)-èn-17-one. Par chromatographie sur silice, on obtient le produit 10 f/ recherché qui possède les Rf suivants: Rf = 0,28 (éther de pétrole-acétate d'éthyle 5: 5), Rf = 0,32 (éther de pétrole-acétone 8: 2), Rf = 0,36 (benzène-acétate d'éthyle 8: 2). Stade B: 3,3-éthylnedioxy 10 ( /4(diméthylamino) phényl/ 17 o - (prop-1-ynyl) estra 9(11) in 5 d, 17 P -dIol. a/. Magnésien du méthyl acétylène 29 2576025 Dans 10 cm3 de solution éthérée 1N de bromure d'éthyle magnésium et 10 cm3 de tétrahydrofuranne, on fait barboter pendant 1 H à +3 C du méthyl acétylène et obtient le magnésien désiré. b/. 3,3-éthylène dioxy 10 ( /(4-diméthylamino) phényl/ 17c - (prop-1-ynyl) estra-9(11) én 5c,17( -diol. On ajoute, en 5 minutes, à la solution de magnésien ci-dessus 1,13 g de 3,3-éthylène dioxy 10 % /(4diméthyl amino) phényl/ d -hydroxy estra-9(11)-én-17-one préparé comme au stade A en solution dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne, laisse revenir à 20 C, agite pendant 2 heures, ajoute au mélange réactionnel une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, extrait au chloroforme, lave à l'eau, sèche, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange de benzene et d'acétate d'éthyle (7/3) et obtient 0,295 g de produit attendu,Rf = 0,32 (produit I). Lors de chromatographie, on obtient d'autre part 0,810 g de 3,3-éthylène dioxy 10 (3/(4-diméthylamino) phényl/ 17,17-éthylène dioxy estra-9(11)-èn-5 c -ol F = 212 C (produit II). Stade C: 10 ( -/4(dlmithylamino) phenyl 17 c -(prop1-ynyl) 17f - hydroxy estra-4,9(11)-dièn-3-one. A une solution de 0,295 g de composé (I) obtenu au stade A dans 4 cm3 d'éthanol, on ajoute à 20 C sous barbotage d'argon 0,6 cm3 de solution aqueuse 2N d'acide chlorydrique, agite pendant 2 heures à température ambiante, alcalinise par addition de bicarbonate de sodium, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange de benzene et d'acétate d'éthyle (9/1) et obtient 0,210 g de produit attendu, Rf = 0,13. Analyse: C29 H35 NO2 429,58 Calculé: C%: 81,08 H%: 8,21 N%: 3,26 Trouvé: 81,1 8,5 3,1. Spectre UV (éthanol) infl. 246 nm Eú = 510 max. 259 nm E4 = 576 = 24700 max. 297 Nm E = 61: =2600. Exemple 15: 17 -hydroxy 10 -/(4-méthyphényl) méthyl/ 17 (prop-1-ynyl) estra 4,6,9(11) trièn-3-one. 2576025 1/. On agite, pendant une heure, à température ambiante, une suspension de 4 g de 17 i hydroxy 10 (1-/(4-métylphényl) méthyl/ 17i- (1-propynyl) estra 4,9(11) dién-3-one obtenue à l'exemple 4, 80 cm3 d'éthanol, 12 cm3 d'orthoformiate d'éthyle et 16 mg d'acide paratoluène sulfonique, puis ajoute 3 cm3 de triéthylamine. On agite pendant 5 minutes, puis verse dans 100 cm3 d'une solution aqueuse de carbonate acide de sodium. On agite pendant 15 minutes, puis extrait au dichlorométhane. On amène à pH alcalin par 2 cm3 de triéthylamine, puis sèche et concentre à sec. On obtient 6,5 g d'une huile incolore. 2/. L'huile précédente est ajoutée à une solution de 2,64 g de chroranile dans 100 cm3 d'acétone à 5 % d'eau. Après une heure de réaction, on introduit 100 cm3 de thiosulfate de sodium à 10% et 100 cm3 de solution de carbonate acide de sodium. On agite une heure, puis extrait la phase aqueuse au dichlorométhane. On obtient 4,8 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice (éluant: éther de pétrole (Eb. 60-80C)-acétate d'éthyle 7: 3). On obtient 3,341 g de mousse blanche que l'on recristallise dans l'acétate d'éthyle. On recueille le produit cristallise, le lave à l'acétate d'éthyle glacé, puis à l'éther de pétrole(Eb 60-80'C), le sèche à 500 C sous pression réduite et obtient 2,142 g de produit attendu, F = 202 C, Rf = 0,17. Analyse: C29 H32 02 = 412,57 Calculé: C: 84,43 H $: 7,82 Trouvé: 84,7 7,9. Etude pharmacologique des produits de l'invention I/Etude de l'activité des produits de l'invention sur les récepteurs hormonaux: Récepteur Progestogène de l'utérus de lapine Des lapines impubères d'environ 1 kg reçoivent une application cutanée de 25 M g d'estradiol. 5 jours après ce traitement, les animaux sont sacrifiés, les utérus sont prélevés, pesés et homogénéisés à O'C, à l'aide d'un Potter teflon-verre dans une solution tamponnée TS (Tris 10mM, saccharose 0,25M, HCl pH 7,4) 1 g de tissu pour 50 ml de TS). L'homogénat est ensuite ultracentrifugé (105 000 g x 90 mn) à OC. Des aliquotes du surnageant ainsi obtenu, sont incubées à OC pendant un temps t, avec une concentration constante (T) de Produit R tritié (17,21-diméthyl 19-nor-4,9-pregnadiène-3,20-dlone) en présence de concentrations croissantes (0 - 2 500. 10-9M) soit de R froid, soit de progestérone froide, soit du produit froid à tester. La concentration 31 2576025 de R tritié lié (B) est ensuite mesurée dans chaque incubat par la technique d'adsorption au charbon dextran. Récepteur glucocorticoTde du thymus de rat: Des rats mâles Sprague Dawley EOPS de 160 à 200 g sont surrénalectomisés. 4 à 8 jours après cette ablation, les animaux sont sacrifiés, et les thymus sont prélevés et homogénéisés à 0 C dans un tampon Tris lOmM, saccharose 0,25 M, dithiotreitol 2mM, HCL pH 7,4, à l'aide d'un Potter polytétrafluoroéthylène-verre (1 g de tissu pour ml de TS). L'homogénat est ensuite ultracentrifugé (105 000 g x 90 mn) à 0 C. Des aliquotes du surnageant ainsi obtenu, sont incubées à 0 C pendant un temps (t) avec une concentration constante (T) de dexaméthasone tritiie en présence de concentrations croissantes (0 - 2 500.10-9M) soit de dexaméthasone froide, soit du produit froid à tester. La concentration de la dexaméthasone tritiée liée (B) est ensuite mesurée dans chaque incubat par la technique d'adsorption au charbon dextran. Calcul de l'affinité relative de liaison: Le calcul de l'affinité relative de liaison (ARL) est identique pour tous les récepteurs. On trace les deux courbes suivantes: le pourcentage de l'hormone tritiée liée B en fonction du logarithme de la concentration T de l'hormone de référence froide et B en fonction du logarithme de T la concentration du produit froid testé. On détermine la droite d'équation 150 = (B max + B min)/2. *T T B max = Pourcentage de l'hormone tritiée liée pour une incubation T de cette hormone tritiée à la concentration (T). B min = Pourcentage de l'hormone tritiée liée pour une incubation de T, cette hormone tritiée à la concentration (T) en présence d'un grand excès d'hormone froide (2500.10-9M). Les intersections de la droite!50 et des courbes permettent d'évaluer les concentrations de l'hormone de référence froide (CH) et du produit froid testé (CX) qui inhibent de 50 % la liaison de l'hormone tritiée sur le récepteur. L'affinité relative de liaison (ARL) du produit testé est 32 2576025 déterminée par l'équation (CH) ARL = 100 (CX) Les résultats obtenus sont les suivants: Temps I d'incubation I à 0C I Progestogène Gluco-corticoide I I Produits des exemples -I I I I 1 I 2H1 24H I 4H I 24 H 1! I I I 1 I i! I I 1 I 0,1 I 0,1 I 160! 57 I I I I 1 4 i 0,21 0,2 1 125 128 I- I I 7 0,4 0,1 226 1 112 I. I. I 10 0,9 I 0,5 218 I 152 l I! 12 0,1 I 0,1 136 I 45 I I I I i I I I II II CONCLUSION: Les produits des exemples 1, 4, 7, 10 et 12 présentent une affinité très marquée pour le réception glucocorticolde ainsi qu'une activité négligeable pour le récepteur progestogéne. Des résultats obtenus, on peut conclure que les produits peuvent présenter des activités agonistes ou antagonistes des glucocorticoides, tout en étant dépourvus d'activité progestomimétique ou antiprogestomimétique. II/. Activité antiglucocorticoTde: La technique utilisée découle de la méthode décrite par Dausse et Coll dans Molecular Pharmacology 13, 948 955 (1977) ('the relationship beetween glucocorticold structure and effects upon Thymocytes"), pour des thymocytes de souris. 33 2 S O2576O25 Des thymocytes de rats surrénalectomisés sont incubés à 370C pendant 3 heures, dans un milieu nutritif renfermant 5.10-8M de dexaméthasone en présence ou non d'un produit à étudier à différentes concentrations. On ajoute l'uridine tritiée, et poursuit l'incubation pendant 1 heure. On refroidit les incubats, les traite avec une solution d'acide trichloroacétique à 5 %, les filtre sur papier Whatman GF/A, les lave trois fois à l'aide d'une solution d'acide trichloroacétique à 5 %, les filtre sur papier Whatman GF/A, les lave trois fois à l'aide d'une solution d'acide trichloroacétique à 5 %. On détermine la radioactivité retenue par le filtre. Les glucocorticoldes et en particulier la dexaméthasone provoquent une diminution de l'incorporation d'uridine tritiée. Les produits des exemples 1, 4, 7, 10 et 12 s'opposent à cet effet. 151 1 1 I I Produit de 1 5.10-8 Dexaméthasone I % d'inhibition de i I l'exemple: + produit à tester à I l'effet de la Dexamétha-i I I la concentration de: sone i I I.I I 201 1 11 I 10-8M I 20 -7M 55 -6M 80 I I. I., I 251 4 1 10-8M 10 -7M I 30 I I 10-6M 83 1 I 7 I 10-8M 10 301 10-7M 16 -6M, 65 12 108M 6 I I 10-7M 12 351 1 0-6M I 67 I I,1 CONCLUSION: S76025 Les produits étudiés présentent une activité anti-gluoco corticolde très marquée tout en étant dépourvus, le plus souvent, d'activité glucocorticolde. Compositions pharmaceutiques: On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante: -Produit de l'exemple 1.............................. 50 mg Excipient (talc, amidon, stéarate de magnésium) q.s. pour un comprimé terminé à.................... 120 mg REVENDICATION 1/. Les produits de formule générale I: R R2 0R4 2 -R I dans laquelle X et R sont tels que: - soit X représente un radical méthylène et R représente - ou bien un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuel- lement substitué, - ou bien un radical vinyle ou éthynyle éventuellement substitué, - soit X représente un atome de soufre ou une simple liaison et R représente un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué. R2 représente un radical méthyle ou éthyle. R3 représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 8 atomes de carbone éventuellement substitué. R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle. R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle. Les traits pointillés en position 1(2) et 6(7) indiquent la présence éventuelle d'une seconde liaison entre les carbones qui les portent, le trait ondulé en position 6 indique que le substituant R6 peut se trouver dans l'une des positions possibles,/ ou 0 lorsque le trait pointillé en position 6(7) n'indique pas la présence d'une seconde liaison. 2/. Les produits de fomule générale I telle définie à la revendication 1 caractérisée en ce que le radical aryle carbocyclique ou - hétérocyclique éventuellement substitué que peut représenter R signifie ou bien un radical phényle éventuellement substitué par un radical alkyle ou alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène ou un radical amino ou dialkylamino, ou bien un radical pyridyle. 3/. Les produits de formule générale I telle que définie à la revendi- cation 1, caractérisée en ce que le radical vinyle ou -éthynyle éventuel- lement substitué que peut représenter R signifie ou bien un radical vinyle ou méthylvinyle de formule: -C = CH2 CH3 ou bien un radical éthynyle éventuellement substitué par un radical 36 2576025 alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical phényle, un radical carboxy éventuellement estérifié un radical hydroxyméthyle ou un radical, amino éventuellement protégé ou alkylé. 4/. Les produits de formule générale I dont les noms suivent: - La 10fS benzyl 17 ( -hydroxy 17 di -(prop-1-ynyl) estra 4,9(11)- dièn-3-one. - La 17 ( -hydroxy 10 es -/(4-méthylphényl) méthyl/17 o (prop-1-ynyl) estra 4,9(11)-dién 3-one. - La 10 n -(2-méthylprop-2-én-1-yl) 17 o4 -(prop-1-ynyl) 17 - hydroxy estra-4,9(11)-dièn 3-one. - La 10[3 -/(4-méthoxyphényl) thio/ 17o -(prop-1-ynyl) 17 / - hydroxy estra 4,9(11)-dién 3-one. - La 10 P-/(2-fluorophényl) méthyl/17 o -(prop-1-ynyl) 17!6 - hydroxy estra 4,9(11)-dién 3-one. 5/. Procédé de préparation des produits de formule I telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule II: - R2 OR'4 - tR3 II 'O dans laquelle R2 et R3 ont la signification indiquée à la revendication 1, K représente un groupement protecteur de la fonction cétone et R'4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du radical hydroxyle, - soit par un lithien de formule R-X-Li, - soit par un magnésien de formule R-X'-Mg- Hal, formules dans lesquelle R et X ont les significations indiquées à la revendication 1, X' représente un radical méthylène ou une simple liaison et Hal représente un atome d'halogène pour obtenir-un produit de formule III: R R2 OR'4 Xi t R3 x!!!--i OH que l'on traite par un acide pour obtenir les produits de formule IV: - 372576025 R_ R4 - 'R3 IV que, si nécessaire, l'on traite par un réactif de clivage du groupement R'4 lorsque celui-ci représente un groupement protecteur du radical hydroxyle différent d'un radical acyle pour obtenir un produit de formule IA: R R2 OH R2 X R3 IA et que si désiré l'on traite un produit de formule IV par un orthofor- miate d'alkyle, puis par un réactif de déshydrogénation et enfin, si nécessaire, par un réactif de clivage du groupement R'4 lorsque celui-ci représente un groupement protecteur du radical hydroxyle différent d'un radical acyle pour obtenir un produit de formule IB R2 OH È 'B et que si désiré l'on traite un produit de formule IV par un réactif susceptible d'introduire un radical méthylène, en position 6, pour obtenir un produit de formule V: R R2 OR'4 t RD V d 2 produit que: - soit l'on traite par un réactif d'hydrogénation et éventuellement d'épimérisation, puis par un réactif de clivage du groupement R4 38 2576025 lorsque celui-ci représente un groupement protecteur du radical hydroxyle différent d'un radical acyle, pour obtenir un produit de formule IC: R2 OH - X e/ "R3 Ic CH3 - soit l'on traite par un agent d'isomérisation pour obtenir après traitement par un réactif de clivage du groupement R4, lorsque celui-ci représente un groupement protecteur du radical hydroxyle un produit de formule ID: R2 t t-R 3 ID 15. RH3 et que si désiré l'on traite les produits de formules IA, IB, IC et ID précédentes par un réactif de dishydrogénation ou par un microorganisme susceptible de déshydrogéner pour obtenir les produits correspondants comportant une insaturation en position 1(2) et produits de formules IA, IB, IC et ID et les produits corres- pondants comportant une insaturation en position 1(2) que si désiré l'on traite par un réactif d'acylation. 6/. Procédé de préparation des produits de formule générale I telle que définie ci-dessus caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule VI: R2 I/" - Z.-' dans laquelle R2 a la signification indiquée à la revendication 1, K représente un groupement protecteur de la fonction cétone et K1 représente une fonction cétone éventuellement protégée: - soit par un lithien de formule R-X-Li, 39 - 2576025 - soit par un magnésien de formule R-X'-Mg-Hal, formules dans lesquelles R et X ont les significations indiquées à la revendication 1, X' représente un radical méthylène ou une simple liaison et Hal représente un atome d'halogène pour obtenir un produit de formule VII: R R2 R2 K1 x VII K-K OH produit que l'on traite: - soit par un réactif de clivage du radical K1 lorsque celui-ci représente un groupement protecteur du radical céto en position 17, puis par un magnésien de formule R3-Mg-Hal1 dans laquelle R3 a la signification indiquée à-la revendication 1, et Hal1 représente un atome d'halogène, pour obtenir un produit de formule IIIA R2 R Ad OH X R3 I l l III OH que l'on traite par un acide pour obtenir un produit de formule IA telle que définie à la revendication 5, produit que l'on soumet éventuellement à une réaction de protection du radical hydroxyle en position 17 ( et traite le produit de formules IA ou IV ainsi obtenus selon le procédé décrit à la revendication 5 pour obtenir les produits de formules IB, Ic, ID et les produits insaturés en 1(2) correspondants. 2576025 - soit l'on traite le produit de formule VII par un acide pour obtenir un produit de formule VIII: R R2 1 x O- - VIII produit de formule VIII que l'on traite, ou bien par un orthoformiate d'alkyle, puis par un réactif de déshydrogénation, pour obtenir un produit de formule IX: R2 IX X ou bien par un réactif susceptible d'introduire un radical méthylène, en position 6, pour obtenir un produit de formule X: R R2 1 1 x X et produit de formule X que l'on traite ou par un réactif d'hydrogéna- tion et éventuellement d'épimérisation, pour obtenir un produit de formule XI: 2 1 XI ou par un agent d'isomérisation, pour obtenir un produit de formule XII R R2 XII 6H3 et produits de formules VIII, IX, XI et XII que l'on traite, éventuellement, par un réactif de clivage du groupement K1 lorsque celuici représente un groupement protecteur de la fonction cétone et par un agent de blocage de la fonction cétone en position 3, puis par un magnésien de formule R3-Mg-Hal1 dans laquelle R3 a la signification indiquée à la revendication 1 et Hal1 représente un atome d'halogène pour obtenir respectivement les produits de formules IA, IB, IC et ID tels que définis à la revendication , que l'on peut transformer selon le procédé de la revendication 5 en produits insaturées en position 1(2) correspondants. 7/. A titre de médicaments, les produits de formule générale I telle que définie à l'une des revendications 1 à 3. 8/. A titre de médicaments, les produits de formule générale I telle que définie à la revendication 4. 9/. Les compositions pharmaceutiques renfermant, comme principe actif, au moins un médicament défini à l'une quelconque des revendications 7 ou 8. /. A titre de produits industriels nouveaux nécessaires pour la préparation des produits de formule I telle que définie à la revendication I, les produits de formule générale A: 42 2576025 R2 R 2 X A R OH dans laquelle X, R et R2 ont la signification indiquée à la revendication 1, K représente un groupement protecteur de la fonction cétone et K2 représente: - soit une fonction cétone éventuellement protégée, OH - soit un radical indiquée à la revendication 1.