Brevet FR2579207A1 — publié le 19860926

-A- L'invention est relative à de nouveaux dérivés de la 5-H pyrido (3', 4': 4,5 pyrrolo ( 3,2-c 7 pyridine, à un procédé pour les pré- parer et à leur utilisation en tant qu'intermédiaires de synthèse dans la préparation de composés utiles dans l'industrie pharmaceutique. Les nouveaux dérivés de l'invention répondent à la formule suivante: C1 N i N IN R1 CH3 R1 (I) dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur. L'invention concerne aussi les formes tautomères lorsqu'elles existent. Par radical alcoyle inférieur, on entend une chaîne hydrocarbone saturée en C1 - C4 linéaire ou ramifiée. Ces dérivés sont des intermédiaires dans la préparation de nou- veaux composés de formule R2 NH-(CH2)n-N 2 n I N il CA) R1 CH3 dans laquelle n représente un nombre entier de 2 à 4, R1 représente l'hydro- gène ou un groupe alcoyle inférieur, R2 et R3 sont chacun indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène, un groupe alcoyle ou hydroxyalcoyle. Ces nouveaux composés qui sont doués de propriétés antitumorales intéressantes ont été revendiqués par les demandeurs ainsi que leur pré- paration et leur application en thérapeutique, dans une demande déposée con- jointement. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) ci-dessus caractérisé en ce que 1 ) par réaction de l'hydrazine hydratéesur l'hydroxy-4 méthyl-5 1-H pyridone-2, on prépare l'hydrazino-4 pyridone-2 de formule (II] o b I L NHNH (I-2 II S CH3 2 ) on fait réagir 1' hydrazine de formule)IIl sur la N-acétyl pipéridone4 pour obtenir l'hydrazone correspondante de formule (III] H-N- H: I- N N - C CH. CH3 301 par réaction de Fisher, on cyclise l'hydrazone de formule (III) pour former la tétrahydro-6.7,8,9 acétyl-8 méthyl-4 2-H,5-H pyrido D', 4': 4,5] pyrrolo [ 3.2-c] pyridone-1 de formule (IV) O CH 3-C-N I l CH H 3 ) on aromatise le composé de formule (IV) pour obtenir la méthyl-4 2-H. 5-H pyrido (3', 4': 4, 57 pyrrolo ( 3,2-c] pyridone-1 de for- mule (V) o N/H 1 > i - H CH3 ) on effectue la chloration du composé de formule (V) et on obtient la chloro-1 méthyl-4 5-H pyrido 3', 4': 4, 5 7 pyrrolo 3,2-c 7 pyridine deformule CI) Cl N 0H CH3 Dans le cas o R1 CI) représente un radical alcoyle, il con- vient d'alcoyler le composé précédemment obtenu pour obtenir la chloro-1 méthyl-4 5-H alcoyl-5 pyrido Z 3', 4': 4, 5 pyrrolo K 3,2-c 7 pyri- dine de formule ci N N -[ I; R1 CH3 dans lequel R représente un radical alcoyle. Par condensation, sur les composés de l'invention de formule (I), de l'amine de formule NH2 - (CH2)n -N _R2 dans laquelle n. R2 et R3 ont les significations précitées, on obtient le composé de formule (A). Le produit de départ, l'hydroxy-4 méthyl-5 1-H pyridone-2 est un composé connu dont la synthèse a été décrite (E. BISAGNI, N.C. HUNG, Synthesis, 1984, p. 765). La formation du composé de formule III) s'effectue à une tempé- rature comprise entre 100 C et 150 C, au reflux, dans un solvant inerte tel que l'éther mono éthylique de l'éthylène glycol. La formation du composé de formule (III) est effectuée rapidement au reflux d'éthanol absolu. La cyclisation du composé de formule (III) est obtenue par chauf- fage à des températures comprises entre 200 C et 280 C au reflux d'un solvant inerte tel que le diphényl éther. L'aromatisation du composé de formule (IV) qui conduit au composé de formule (V), s'effectue dans le même solvant que celui mis en oeuvre dans l'étape précédente, à haute température, en présence d'un cataly- seur tel que le charbon palladié. Il n'est donc pas utile, dans cette opération, d'isoler le composé de formule (IV) intermédiaire, l'aroma- tisation s'effectuant simplement par l'introduction dans le milieu réac- tionnel du catalyseur, l'ensemble des deux réactionfs -cyclisation et aroma- tisation- étant de préférence réalisé en atmosphère inerte. La chloration du composé de formule (V), obtenue par l'action du dichlorure de l'acide phényl phosphonique à une température comprise entre 140 C et 200 C, conduit au dérivé de formule CI) dans lequel R1 représente l'hydrogène. L'alcoylation de ce dérivé consiste tout d'abord à préparer un dérivé métallé-sodé ou lithié- par action, soit de l'hydrure de sodium soit d'un organolithien tel que le butyllithium dans un solvant approprié Polaire aprotique, à une température comprise en -70 C et 100 C, puis à faire réagir un halogénure d'alcoyle R1 - hal (R1 étant tel que défini ci- dessus et hal représentant le chlore, le brome ou l'iode) à une tempé- rature comprise entre -50 C et 30 C. 0Z Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illus- tration de l'invention: EXEMPLE I Préparation de la chloro-1 méthyl-4 5-H pyrido [ 3', 4': 4, 527 pyrrolo 3,2-c]7 pyridine (composé de formule (1) dans lequel R = H) A) hydrazino4 méthyl-5 1-H pyridone-2 (composé de formule (II)) Le mélange formé par l'hydroxy-4 méthyl-5-1H pyridone-2 (16 g), l'éther monoéthylique de l'éthylène glycol (400 ml) et l'hydrate d'hy- drazine (140 ml) est chauffé au reflux pendant 4 jours et évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu solide est repris dans 500 ml d'éthanol absolu bouillant, filtré et le filtrat est concentré de moitié. Après une nuit à la température ambiante, le solide cristallisé est esso- ré et séché. On obtient des cristaux incolores (13 g) correspondant à l'hydrate du composé recherché F = 135-155 . Calc. pour C6H9N30,H20 = C, 45,85; H, 7,05; N,26,74. Trouvé: C, 4529; H 697; N 26,03. Trouvé:, 45,29 j H, 6,97 N, 28,03. Les eaux mères concentrées à 100 ml et abandonnées une nuit à la température ambiante fournissent une nouvelle quantité du composé (2,4 g). Le rendement total s'élève donc à 15,4 g, soit 76 p. 100. RMN H1 C(CO3)2 S0.7;: 1,84 (d, 3H, CH3, JCH3-H-6 I Hz 4,06 (m, 2H, NH2) 5, 57 (s, 1H, H-3); 6,81 (d, 1H, H-6) 7,04 (s, 1H, -NH - NH2); 10,13 (s, 1H, NH-1). 8] Acétyl-1 (méthyl-5 oxo-2 1-H pyridyl-4) hydrazonoJ7-4 pipéridone (composé de formule CII)) Le mélange formé par l'hydrazine (II) (15 g, 10, 7 mmoles), la N-acétyl-pipéridone-4 (18g, 15,9 mmoles) dans l'éthanol absolu (400 ml) est chauffé à reflux pendant I h 30, laissé 15 h à la température ambiante et refroidi à 0 pour donner un premier précipité qui est filtré et séché. Les eaux mères, concentrées à 150 mi et laissées 15 h à-la température ambiante fournissent une nouvelle quantité de cristaux. Au total, il se forme ainsi 24 g (84 p. 100) de microcristaux incolores correspondant à l'hydrate de l'hydrazone - F > 260. Calc. pour C13H18N402, H20: C, 55,70; H, 7,19: N, 19,99. Trouvé: C, 56,04; H, 7,15; N, 19,62 C) Tétrahydro-6,7,8,9 méthyl-4 acétyl8-2H,5H-pyrido 3', 4': 4,527 pyrrolo E-3,2-c J pyridone-1 (composé de formule (IVNl Le composé précédemment obtenu (2 g] est ajouté au diphényl éther (70 ml) et le mélange, placé sous atmosphère d'azote. est chauffé à reflux. Le solide se dissout peu à peu, le mélange réactionnel passe par une phase presque homogène puis un précipité réapparait progressivement. Le composé de départ est totalement transformé en 25 min. Le xylène (140 ml) est ajouté au mélange refroidi et le précipité formé est repris dans l'éthanol bouillant et filtré. Après addition de xylène (250 ml) le précipité obtenu est essoré. La concentration des eaux mères, jusqu'à élimination de tout l'éthanol, fournit, après refroidissement, une nouvelle quantité du produit attendu. Au total, il se forme ainsi 1,66 g (88,7 p. 100) de microcristaux incolores, partiellement hydratés. F > 260 C Calc. pour C13H15N302, 0,25 H20: C, 62,52 H, 6,21: N, 16,83 Trouvé: C, 62,78; H. 6,27; N, 16,52. 257920? RMN H1 ú [CD3)2 SO; g 2,11 et 2,14 (2s, 2 x 3H, CH3-4 et CH3-CO-): 2,53-2, 9 (m, 2H, CH2-6) 3,78 (q, 2H, CH2-7); 4,72 (s, 2H, CH2-9) j 6,72 (s, 1H, H-3): 10,98 Cs, 1H, NH-2) 11,22 (s, 1H, NH-5). D) Méthyl-4-2H, 5H-pyrido Z-3',4': 4, 57 pyrrolo C3,2-c] pyridone-1 (composé de formule IV)) METHODE A Le composé précédemment obtenu (120 mg) est chauffé pendant 2 h 30 dans le diphényléther (13 ml) à reflux, en présence de 100 mg de charbon palladié à 10 p. 100. On ajoute encore 100 mg de charbon palladié, chauffe de nouveau à reflux pendant 1 h 30, laisse refroidir, ajoute 50 ml d'éthanol bouillant et filtre. Le résidu de l' évaporation du filtrat est repris dans l'éther de pétrole et le solide obtenu est recristallisé dans le minimum d'éthanol pour donner 60 mg [56.4 p. 100) de microcristaux in- colores correspondant à l'hydrate du composé recherché. METHODE B Le mélange formé par l'hydrazone (III) (23,2 g) dans le diphé- nyléther (1,4 1) est maintenu sous agitation sous atmosphère d'argon et chauffé à reflux pendant 30 min. On ajoute 4 g de charbon palladié à p. 100 en suspension dans 100 ml de diphényléther et chauffe l'ensemble à reflux, sous agitation et sous argon, pendant 2 h. Après addition d'l g de charbon palladié le chauffage est encore poursuivi pendant 1 h et le mé- lange réactionnel est refroidi. Après addition de 21 d'éthanol, l'ensemble est chauffé à reflux et filtré. a] l'éthanol est évaporé sous pression réduite et le toluène [1,4 1) est ajouté au diphényl éther résiduel. Le précipité formé est essoré, repris dans 150 ml d'éthanol bouillant et refroidi pour donner 5,6 g du composé recherché. b) le mélange solide filtré est repris dans 450 ml de diméthylformamide, filtré à l'ébullition, et le filtrat refroidi fournit 5,4 g du produit. c) une nouvelle quantité (2 g) est obtenue après traitement de l'ensem- ble des eaux mères au charbon animal, filtration et concentration à mi. Par rapport au produit de départ (l'hydrazone) le rendement global calculé en produit pur, s'élève donc à 73,7 p. 100. Calc. pour: CllH9O, H20: C, 60,82: H. 5,10; N, 19,35 Trouvé: C, 60,81; H. 5,11; N. 19,43. RMN H1 Z-(CD3)2 SO: 2,29 (d, 3H, CH3-4); 7,21 (d, 1H, H-3, JH3_H_4 = 1Hz) 7,49 (q, 1H, J67 = 5,8 Hz, J69 = 1 Hz); H3-CHi3-467 9 8,38 (d, 1H, H-7) 9, 26 (d, 1H, H-9); 11,10 (s, 1H, NH-5); 12 (s, 1H, NH-2). E) Chloro-1 méthyl-4-5H-pyrido Z-3', 4': 4, 5_7 pyrrolo Z-3,2-ci7 pyridine (composé de formule (I)). Le mélange constitué par 500 mg du composé obtenu dans l'étape pré- cédente (2,5 mmoles) et 25 ml de dichlorure de l'acide phényl phosphonique est chauffé au bain d'huile à 170 , sous agitation pendant 68 h et l'excès de dichlorure est évaporé à 130 sous 2 mm. L'eau (120 ml) est ajoutée au résidu et le mélange chauffé à l'ébullition puis filtré; l'insoluble est lavé avec mi d'eau bouillante et le filtrat alcalinisé, à froid, par addition d'ammo- niaque. Le précipité formé est essoré, séché et recristallisé dans le xylène pour fournir 450 mg (82, 3 p. 100) de microcristaux incolores, F =,270 . Calc. pour C11H8 ClN3: C, 60,70, H, 3,70; N, 19,30, CI, 16,29. Trouvé: C, 60,50; H, 3,62; N, 19,33; Cl, 16,11. RMN H1 Z (CD3)2 SO);j 9:2,57 (s, 3H, CH3); 7,65 (q. 1H, H-6, J6-7 = 6Hz, J69- = 1hz); 8,2 (s, 1H, H-3); 8,63 Cd, 1H, H-7] 9,54 (d, 1H, H-9); 11,86 (s, 1H, NHl. EXEMPLE 2 Préparation de la Chloro-1 diméthyl-4,5-5-H pyride[3', 4': 4,57 pyrrolo Z3,2.-c./ pyridine (composé de formule CI) dans lequel R = CH3) METHODE A Le composé chloré de formule CI) obtenu dans l'étape précédente (R1 = HI (5 g) dissous dans un mélange de tétrahydrofuranne sec [THF, 400 ml) et d'hexaméthylphosphorotriamide sec CHMPT, 40 ml) est placé dans un tricol de I 1 maintenu sous atmosphère d'azote et muni d'un thermomètre ainsi que d'un agitateur magnétique. Après avoir refroidi à - 65 , le t-butyl lithium (20,8 ml de la solution commerciale 2,2 M,2 équivalents] est ajouté lentement et la solution devenue jaune est agitée à -65' pendant min. L'iodure de méthyle (1,66 ml, 20 p. 100 d'excès) en solution dans ml de THF est ajouté à -65 et le mélange est agité à cette température pendant 5 h. puis laissé revenir à la température ambiante pendant 15 h. On ajoute alors 5 ml d'éthanol et le mélange est évaporé à sec en termi- nant au bain d'huile) 140 sous 2 mm Hgde pression pour éliminer le HMPT. Le résidu très visqueux est repris dans 100 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 7,5 N et extrait au chlorure de méthylène. Après évaporation, le résidu est chromatographié sur colonne de silice (35 x 2,2 cm) en commençant l'élution avec le mélange chlorure de méthylène- éthanol 95/5 v/v qui élimine des impuretés colorées concentrées dans les premiers tubes. L'élution est continuée avec le même mélange 9/1, jusqu'à disparition de la tâche correspondant au composé recherché. Toutes les fractions contenant ce dernier sont évaporées et le solide résiduel est recristallisé dans le toluène (100 ml après filtration et concentration) pour donner 2,45 g (46 p. 100) du composé recherché. F = 229-231 0 Clc. pour C otClN3: C, 82,21; H. 4,35; N. 18.14; Cl, 15,30 Trouvé: C, 62,22 H. 4,16; N, 18,11 Cl, 15,09 RMN H1 (CoC3 J; S:2,8 (s, 3H, CH3-41; 4,13 (s, 3H, N-CH3) 7,34 C(q, 1f, H-8, JE-7 6Hz, J6-9 = 1hz); 8,1 (s, 1H, H-31 8,68 (d, 1H, H-7); 9.71 (d, IH, H-9). METHODE B La réaction est conduite suivant la méthode décrite en A. mais en remplaçant le t-butyl lithium par la même proportion molaire de n.butyl lithium et en opérant à la température de -15 C. Rendement: 46 p. 100, F = 229-231 C. METHODE C Le composé chloré de formule (I) dans lequel R1= H (653 mg) est dissous dans 60 ml de N.N diméthylformamide et on ajoute 173 mg d'hydrure de sodium à 50 p. 100 en suspension dans l'huile. Le mélange est ensuite agité à la température ambiante pendant 4 h. puis refroidi à -10 C. A cette température, l'iodure de méthyle (1,2 équivalent) est introduit dans le mi- lieu réactionnel. Après agitation pendant 2 h. à -15 C. puis pendant 1 h. à température ambiante, le solvant est évaporé sous pression réduits. Le pro- duit brut ainsi obtenu est traité comme dans la méthode A pour donner 210 mg du compeosé. Rendement 30,2 p. 100; F = 229-231 C. EXEMPLE 3 Préparation de la chloro-1 méthyl-4 éthyl-5 5-H pyrido 3', 4': 4,5 7 pyrrolo Z 3,2-c] pyridine (composé de formule (I) dans lequel RI= C2H5) 257920? Ce composé est préparé selon la même méthode (A) que dans l'exemple 2 à partir du composé de formule (I) R = H et de l'iodure d'éthyle. Rendement de 37 p. 100 - F = 1677-168 C. Calc. pour C13H12CIN3: C, 63,55; H. 4,92; N. 17,24 Trouvé: C, 63,42: H, 4, 85; N, 17,17 RMNH1 (CDC13);: 1,52 (t, 3H, CH3-CH2); 2,79 (s, 3H, -CH3-4) 4,62 (q. 2H, -CH2-CH3); 7,45 (d, 1H, H-8, J6-7 SHz); 8,18 (s, 1H, H-3) 8,71 (d, 1H, H-7); 9,75 (s, 1H, H-9). A titre illustratif, on décrit ci-dessous, la préparation d'un composé de formule A, la C (diéthylamino-3 propyl-1) amino 7-1 méthyl-4 5-H pyrido Z3', 4': 4,5_7 pyrrolo (-3,2-c l pyridine, Trimaléate (R1 = H), à partir d'un composé de formule (II. La chloro-1 méthyl-4 5-H pyrido Z-3', 4': 4,51 pyrrolo Z-3,2-cl7 pyridine de formule CI) (R1 = H) C(lg) est chauffée sous atmosphère d'azote dans la diéthylamino-3 propyl amine (10 g) à 160-170 C pendant 18 h. en suivant la disparition du dérivé chloré par chromatographie sur couche mince (silice, éluant: chlorure de méthylène-éthanol 9/1). Puis l'excès d'amine est éli- miné sous pression réduite. Le résidu est repris dans 50 ml d'une solution d'hydroxyde de sàdium 3N et extrait au chlorure de méthylène. La phase orga- nique est séchée puis concentrée sous pression réduite. Le produit brut est chromatographié sur colonne de silice (chlorure de méthylène-éthanol 95/51. La base ainsi obtenue est dissoute dans une solution acétonique d'acide ma- léique (au moins 3 équivalents molaires) qui est maintenue à l'ébullition pendant deux minutes. Après refroidissement le trimaléate précipite. Il est filtré et séché. Rendement 71 p. 100; F = 180 C avec décomposition. Calc. pour C30H37N5012: C, 54,62; H. 5,65; N. 10,62 Trouvé: C, 54,28; H. 5,90 N. 10.51 R E V E N D I CATIONS 1) - Intermédiaires de synthèss de formule Cl N k N N N I i R1 CH3 dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur linéaire ou ramifié de I à 4 atomes de carbone, ainsi que les formes tau- tomères lorsqu'elles existent. 2) - chloro-1 méthyl-4 5-Hpyrido r 3', 4': 4.5] pyrrolo r 3,2-c 7 pyridine 3) - Chloro-1 diméthyl-4,5-5-H pyrido 3', 4': 4,5 7 pyrrolo 3.2- c pyridine 4) - Chloro-1 méthyl-4 éthyl-55-H pyrido f3', 4': 4,5 7 pyrrolo r 3,2-c] pyridine. ) - Procédé pour la préparation des composés de formule (I] caractérisé en ce que a) par réaction de l'hydrazine hydratée sur l'hydroxy-4 méthyl- 5 1-H pyridone, on prépare l'hydrazino-4 pyridone-2 de formule (II) 2 tNH NH \ CH3 II) b) on fait réagir l'hydrazine de formule (II) sur la N-acétyl pipé- ridone-4 pour obtenir l'hydrazone correspondante de formule (III) 2 57920 o i! H-N'/ " _ NH-Nr N - C - CH3 IIIl CH3 o] par la réaction de Fisher, on cyclise l'hydrazone de formule CIIII pour former la tétrahydro-6,7,8,9 acétyl-8 méthyl-4 2-H,5-H pyrido Z' 3', 4': 4,5$7 pyrrolo Z3,2-c7 pyridone-1 de formule (IV) o CH3-C-N NHi H CH3 d) on aromatise le composé de formule (IV) pour obtenir la méthyl-4 2-H, 5-H pyrido ( 3', 4': 4,5 7 pyrrolo Z- 3,2-c.] pyridone-1 de formule (V) 0 N I NH II LV) N I /H H CH3 e) par chloration du composé de formule (V), on obtient la chloro-1 méthyl-4 5-H pyrido Z-3', 4': 4,5] pyrrolo C 3,2-c] pyridine de formule [I) Cl N C1 I tI) H CH3 Ce composé peut être transformé, après métalation, par l'action d'un halo- génure d'alcoyle, en dérivé alcoylé de formule CI) Cl r I rI R1 CH3 (I] dans lequel R1représente un radical alcoyle. 6) - Procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce que la cyclisation du composé de formule (III) et l'aromatisation du composé de formule (IV) sont effectuées dans le même solvant sans isolement du dérivé intermédiaire de formule (IV). - 7) - Procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce que le dérivé métallé intermédiaire dans la réaction d'alcoylation du dérivé de formule (V) est préparé à des températures comprises enstre -70 C et 10 C dans un solvant polaire aprotique polaire aprotique.