Brevet FR2575158A1 — publié le 19860627

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés des arylalcoy Iloxyméthyl-2 morpholines possédant des propriétés antidépressives à large spectre, leur procédé.de préparation et leur application en tant que médicaments utiles dans le traitement des troubles du système nerveux central. Dans FR-A-2 479 822, il est fait état d'une méthode originale permettant d'accéder facilement avec des rendements élevés à des arylalcoxyglycidyl éthers de formule générale A: (i) ( B) s (A) Cette méthode originale a fait l'objet de la publication suivante: "A convenient one-step synthesis of glycidyl ethers de G.MOUZIN, H.COUSSE,J. P.RIEU et A.DUFLOS dans Synthesis, Fev. 1983, p.117. Ces époxydes étaient utilisés pour synthétiser des arylalcoxy propanol amines (B) décrits dans FR-A-2 479 814. Ces dérivés possèdent de surprenantes propriétés B-bloquantes utiles dans le traitement des troubles cardiovasculaires Q _- ( B)- O / \' NH-R 1 (B) OH Comme certains dérivés des arylalcoxypropanol amine avaient aussi montré des propriétés pharmacologiques en système nerveux central, il paraissait intéressant d'étudier I 'activité pharmacologique des dérivés cyclisés sous forme de morpholine. Certaines morpholines substituées en position 2 ont déjà été décrites comme présentant des propriétés antidépressives, et plus particulièrement les dérivés de formules OEt CF 3j z3 0) VILOXAZ I NE YM 08054-1 OXAFLOZANE Les composés découverts par la demanderesse, qui présentent une différence structurale au niveau de la liaison avec le noyau aromatique par la présence d'un groupement carboné, montrent par rapport aux dérivés précités des propriétés antidépressives spécifiques. - Ces molécules potentialisent l'action du 5HTP selon la méthode de CHRISTENSEN A.V. et coll., Eur.J.Pharmacol.1977,41, 153-162. Par contre, ces composés se révèlent être inactifs sur le test de captation de la 5 HT selon la méthode de LANGER et coll.(Science,1980,210,1133-1135). Ceci présume d'un mécanisme d'action indirect en faveur du système sérotoninergique. L'invention a pour objet des arylalcoyloxyméthyl-2 morpholines de formule générale (1I): Ar- (A) - O - CH2 (I) dans laquelle: Ar représente un groupe aromatique et plus particuliè- rement les radicaux suivants: 2 57 5 1 5 8 R n S S g y CH2- Dans le cas o Ar représente le radical phényle, R représente un atome d'hydrogène, un alcoyle, un lcoxy, un halogène, un radical trifluorométhyle, un groupement nitro, % amino, un groupe hydroxy ou un groupe arylalcoyloxy, n représente les valeurs 1,2,3; dans le cas o n = 2 ou 3, les radicaux R peuvent être identiques ou différents ou former deux à deux un groupement méthylène dioxy ou éthylène-l1,2 dioxy; et A représente un radical alcoylène linéaire ou ramifié 10. de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical alcénylène de 2 à 3.atomes de carbone. La présente invention concerne également les sels des composés de formule I avec des acides minéraux ou organiques thérapeutiquement acceptables. Dans Il'ensemble du texte de la présente demande, les fragments alcoyle désignent de préférence des radicaux linéaires ou ramifiés contenant de 1 à 4 atomes de carbone. La présente invention concerne également un procédé de préparation des dérivés de la formule 1, par réaction des époxydes de formule (Il): Ar(A) - o, (IlI) 2 S 75 1 5 8 dans laquelle Ar et (A) ont ia même signification que dans la formule 1, avec Il'hydrogénosulfate d'amino-2 éthyle (ester) dans un solvant hydroalcoolique tel que par exemple un mélange éthanol-eau ou méthanoleau selon le schéma de synthèse Ar-(A)_-OO + HO3SO/" NH2 NaOH Ar-A) 0 U3 2JEtOH-H22tt-) (il) (111) (t) L'époxyde de formule I i peut être préparé par réaction de Il'épichlorhydrine sur un alcool de formule ( IV): Ar- (A) - OH (iv) o Ar et (A) ont la même signification que ci-dessus, en présence d'une base forte telle que la soude et d'un catalyseur tel que I'hydrogénosulfate de tétrabutylammonium comme décrit dans FR-A-2 479 822. La présente invention concerne de même l'utilisation des composés de formule I à titre de médicament, ainsi que les compositions pharmaceutiques contenant 'ces médicaments. Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention peuvent comporter un ou plusieurs composés de formule I éventuellement en association avec d'autres-principes actifs. Parmi les dérivés de formule I, on peut citer plus particulièrement les dérivés suivants 2-575158 - hydrogéno maléate de (benzyloxy méthyl)-2 morpholine - hydrogéno maléate de /lméthoxy-2 benzyloxy)méthyl7-2 morpholine - hydrogéno maléate de [(méthoxy-3 benzyloxy)méthyl7-2 morpholine - hydrogéno oxalate de [(méthoxY-4 benzyloxy)méthyl7-2 morpholine - hydrogéno maléate de L(méthyl-2 benzyloxy)méthy!7-2 morpholine - hydrogéno maléate de [(méthyl3 benzyloxy)méthyl,7-2 morpholine - hydrogéno oxalate de [(méthyl1-4 benzyloxy)méthyl7-2 morpholine - hydrogéno maléate de L[chloro-2 benzyloxy)méthyL7-2 morpholine - hydrogéno maléate de [(chloro-3 benzyloxy)méthyl7-2 morpholine - hydrogéno maléate de [(chloro-4 benzyloxy)méthyl7-2 morpholine - hydrogéno maléate d'((éthoxy-2 benzyloxy) méthy!7-2 morpholine - hydrogéno maléate de L(dichloro-2,4 benzyloxy) méthyl7-2 morphol ine - hydrogéno maléate de [(dichloro-2,6 benzyloxy) méthy7-2 morpholine - hydrogéno maléate de -(fluoro-2 chloro-6 benzyloxy) méthyl7-2 morphol i ne. Les exemples suivants illustrent la préparation de certains dérivés selon la présente invention sans bien entendu en limiter la portée. EXEMPLE 1 hydrogéno maléate de (benzyloxy méthyl)-2 morpholine la) Benzyloxy-1, époxy-2,3 propane Dans un tricot de 500 ml, un mélange formé de 100 ml de lessive de soude à 50%, 100 ml d'épichlorhydrine (1,25 mole) et 3,49 (0, 01 mole ou 4 moles pour cent) d'hydrogéno sulfate de tétrabutylammonium, est traité goutte à goutte par 27g (0,25 mole) d'alcool benzylique en agitant énergiquement. L'addition qui dure une demi-heure est réalisée de telle sorte que la température ne dépasse pas 25 , en immergeant éventuellement le tricot dans un bain d'eau froide. L'agitation est poursuivie 2 heures de plus. Le mélange est traité avec 200 ml d'eau froide. La phase organique est décantée et la phase aqueuse est extraite avec deux fois 100 ml de chlorure de méthylène et les phases organiques sont réunies. Après lavage avec une solution de bicarbonate à 5 %, à Il'eau et séchage sur sulfate, le solvant et l'épi- chlorhydrine en excès sont chassés au rotavapor et l'huile résiduelle est rectifiée sous vide. Eb:80-85 /0,4 -Rdt: 91 % de benzyloxy-1 époxy-2,3 propane. lb) Hydrogéno maléate de (benzyloxyméthyl)-2 morpholine g (0,94 mole) d'hydrogéno sulfate d'amino-2 éthyle (ester) sont ajoutés en 10 minutes à 45 ml de lessive de soude à 40 %. Après 10 minutes d'agitation supplémentaire, le mélange précédent est traité avec une solution de 20g (0,121 mole) d'époxyde précédent dans 90 ml de méthanol. Le milieu est porté au reflux pendant 1 h puis on ajoute 45 ml de lessive de soude à 40 % et on porte au reflux 8 h de plus. 257515 8 Après abandon une nuit à température ordinaire, le mélange est versé dans 250 ml d'eau et 250 ml de toluene en agitant énergiquement. La phase organique est séparée, la phase aqueuse est reextraite au toluène, et les phases toluéniques sont réunies. La phase organique est traitée avec 2 x 150 ml d'acide sulfurique 2N. La base organique est relarguée de la phase aqueuse acide par addition de lessive de soude jusqu'à pH 14 et extraite avec 2 x 100 ml de toluène. La phase organique est lavée à Il'eau salée et séchée sur sulfate puis évaporée à siccité. La base huileuse précédente (20,4g) dissoute dans 50 ml d'alcool isopropylique est ajoutée à une solution de 11,59 d'acide maléique dans 100 ml du même solvant porté à ébullition. Après filtration à chaud du léger insoluble, on laisse cristalliser lentement 24 h à température ordinaire et on récupère avec un rendement de 40 % le dérivé de formule o coo6) 0f Solubilité: soluble à 10 % dans Il'eau. EXEMPLE 2 Hydrogéno fumarate de [(méthoxy-2 benzyloxy) méthyl -2 morpho I i ne A partir de I'O-méthoxybenzyl alcool et en appliquant le mode opératoire de l'exemple la, on obtient l'orthobenzyloxy-l, époxy-2,3 propane. Ce dérivé condensé selon le mode opératoire de l'exemple lb) conduit, après salification avec l'acide fumarique, au dérivé ayant pour formule OMe MeI COOH o 0 t-) Solubilité: soluble à 5% dans l'eau. EXEMPLE 3 Hydrogéno maléate de A(méthoxy-3 benzyloxy) méthyl7-2 morpholine A partir du métaméthoxybenzylalcool et en appliquant le mode opératoire de l'exemple la), on prépare le métaméthoxy- benzyloxy-l époxy-2,3 propane. Ce dérivé condensé selon le mode opératoire décrit dans Il'exemple lb) conduit au dérivé de formule: 2575 1 58 MeO O Code- COO)H Formule brute C,7H23NO7 Masse moléculaire: 353.37 Point de fusion: 102 Chromatographie sur couche mince - support: gel de silice 60 F 254 Merck - solvant: chloroforme-méthanol-ammoniaque (90/09/01) révélation UV et iode - Rf: 0.4 Solubilité: soluble à 1% dans l'eau. EXEMPLE 4 hydrogéno oxalate de '(méthoxy-4 benzyloxy) méthyl7-2 morpholine En utilisant le mode opératoire de l'exemple la) en substituant l'alcool benzylique par l'alcool paraméthoxy benzylique, on obtient I'époxyde intermédiaire: (paraméthoxy benzyloxy)-1 époxy-2,3 propane. Cet époxyde condensé avec I'hydrogéno sulfate d'amino-2 éthyle selon l'exemple lb) conduit après salification avec l'acide oxalique au dérivé de structure suivante )C o A ns!C00H MeO COOH 2 57 5 1 5 8 Formule brute: C15H21NO7 Masse moléculaire: 327.33 Point de fusion: 119 Chromatographie sur couche mince - support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: chloroforme-méthanol-ammoniaque (80/18/02) - révélation: UV et iode - Rf: 0.65 Solubilité: soluble à 4 % dans l'eau. EXEMPLE 5 hydrogéno maléate de [(méthyt-2 benzyloxy) méthy7-2 morpholine En utilisant le mode opératoire de Il'exemple la) et en substituant l'alcool benzylique par l'alcool orthométhyl benzylique, on obtient I 'époxyde intermédiaire: (orthométhyl benzyloxy)-1 époxy-2,3 propane. Ce dérivé condensé avec l'hydrogéno sulfate d'amino-2 éthyle (ester) selon l'exemple lb) conduit au dérivé de structure Me D 'HCOQ0:COOH Formule brute: C17H23NO6 Masse moléculaire: 337.372 Point de fusion: 120 Chromatographie sur couche mince: - support: gel de silice 60 F 254 Merck - solvant: chloroforme-méthanol-ammoniaque (80/18/02) - révélation: UV et iode - Rf.: 0.63. EXEMPLE 6 hydrogéno maléate de [(méthyl-3 berhzyoxy) méthy17-2 morpholine En substituant l'alcool benzylique par l'alcool métaméthyl benzylique dans le protocole de l'exemple la)7 on obtient l'époxyde intermédiaire: (métaméthyl benzyloxy)-I époxy-2,3 propane. Ce dernier dérivé condensé avec l'hydrogéno- sulfate d'amino-2 éthyle conduit selon l'exemple lb) au dérivé de formule Me Q "> C OOH cooO Formule brute C 7H23NO 17 23 6 Masse moléculaire: 337.372 Point de fusion: 124 C Chromatographie sur couche mince: - support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: chloroforme-méthanol-ammoniaque (80/18/02) - révélation: UV et iode - Rf: O.68 Solubilité: soluble à 3 % dans l'eau. EXEMPLE 7 Hydrogéno oxalate de Lméthyl-4 benzyloxy) méthy_7-2 morpholine En utilisant le protocole de l'exemple la) et en substituant l'alcootl benzylique par l'alcool paraméthyl benzylique, on obtient le (paraméthyl benzyloxy)-l époxy-2,3 propane correspondant. Ce dérivé condensé avec l'hydrogéno sulfate d'amino-2 éthyle conduit selon l'exemple lb), après salification avec l'acide oxalique, au dérivé de formule "t oX 1 Me COOH Formule brute:C 5H2 NO c_ 15 21 6 Masse moléculaire 311.334 Point de fusion: 99 C Chromatographie sur couche mince: - support: gel de silice 60 F 254 Merck - solvant: chloroforme-méthanol-ammoniaque (80/18/02) révélation: UV et iode - Rf.: 0.65 Solubilité: soluble à 2 % dans l'eau. EXEMPLE 8 hydrogéno maléate de [(chloro-2 benzyloxy) méthyl7-2 mor.pholine L'application du protocole de l'exemple la) à l'alcool ortho chlorobenzylique conduit au (chloro-2 benzyloxy)-1 époxy-2,3 propanre. Ce dérivé condensé selon l'exemple lb) avec l'hydrogénosulfate d'amino-2 éthyl (ester) conduit au composé de formule: Cl o Solubilité: soluble à 2 % dans l'eau. EXEMPLE 9 Hydrogéno maléate de [(chloro-3 benzyloxy) méthyl7-2 morpholine En appliquant le protocole de l'exemple la) à I'alcool métachloro benzylique, on obtient le (métachloro benzyloxy)-l époxy-2,3 propane. La condensation de ce dérivé avec Il'hydrogénosulfate d'amino-2 éthyle conduit selon Il'exemple lb) au composé de formule 0 OOH Formule brute: C16H20 Cl NO6 Masse moléculaire: 357.79 Point de fusion: i320C - Chromatographie sur couche mince - support: gel de silice 60 F 254 Merck - solvant: chloroforme-méthanol-ammoniaque (80/18/02) - révélation: UV et iode -Rf: 0.64 Solubilité: soluble à 2 % dans Il'eau. EXEMPLE 10 hydrogéno maléate de /'chloro-4 benzyloxy) méthyl7-2 morpholine D'une manière similaire, en appliquant le protocole de l'exemple la) à l'alcool parachlorobenzylique, on obtient le (parachloro benzyloxy)-1 époxy-2,3 propane. Ce dérivé condensé selon l'exemple lb) avec l'hydrogénosulfate d'amino-2 éthyle (ester) donne le composé de formule: CAI COOH Formule brute: C16H20 Cl NO6 Masse moléculaire. 357.79 Point de fusion: 106.5 C Chromatographie sur couche mince: - support: gel de silice 60 F 254 Merck - solvant: chloroforme-méthanol-ammoniaque (80/18/02) révélation: UV et iode - Rf: 0.64 Solubilité: soluble à 6 % dans l'eau. EXEMPLE 11 Hydrogéno maléate de aTéthoxy-2 benzyloxy) méthy_7-2 morpholine D'une manière similaire, en appliquant le protocole de l'exemple la) à l'alcool orthoéthoxy benzylique, on obtient l'(orthoéthoxy benzyloxy)-l époxy-2,3 propane. Ce dérivé condensé avec Il'hydrogénosulfate d'amino-2 éthyle (ester) selon l'exemple lb) conduit au composé de formule: Et COcP Formule brute C 18H25NO7 Masse moléculaire: 367.40 Point de fusion: 119- 120 C Chromatographie sur couche mince - support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: Chloroforme-méthanol-ammoniaque (80/18/02) - révélation: UV et iode - Rf: 0.70 Solubilité: soluble à 3 % dans l'eau. &o EXEMPLE 12 Hydrogéno maléate de -(dichloro-2,4 benzyloxy-) méthyL7-2 morphol ine L'application du protocole décrit dans l'exemple la) à l'alcool dichloro-2,4 benzylique fournit le (dichloro-2,4 benzyloxy)-1 époxy-2,3 propane. Ce dernier condensé avec l'hydrogénosulfate d'amino-2 éthyle selon l'exemple lb) conduit au dérivé- de formule COQ0 Ci Formule brute C 16H 19 CI2N2 06 Masse moléculaire: 392.23 Point de fusion: 130. 5 C Chromatographie sur couche mince - support: gel de silice 60 F 254 Merck - solvant: chloroforme-méthanol-ammoniaque (80/18/02) - révélation: UV et iode - Rf: 0.71 Solubilité: soluble à 4 % dans Il'eau. EXEMPLE 13 Hydrogéno maléate de Rldichloro-3,4 benzyloxy) méthylj-2 morphol ine L'application du protocole de l'exemple la) à Il'alcool dichloro-3,4 benzylique permet de préparer ie (dichloro- 3,4 benzyloxy)-1 époxy-2,3 propane. Celui-ci condensé avec Il'hydrogénosulfate d'amino-2 éthyle (ester) selon Il'exemple lb) fournit le composé de formule Ci C0OOLS Clm X çCo cicc Formule brute: C16H19Ci2N206 Masse moléculaire: 392.23 Point de fusion: 1440C Chromatographie sur couche mince - support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: chloroforme-méthanol-ammoniaque (80/18/02) - révélation: UV et iode - Rf: 0.60 Solubilité: soluble à 1 % dans Il'eau. 2 5 5 1 5 8 EXEMPLE 14 Hydrogéno maléate de [dichloro-2,6 benzyloxy) méthyj7-2 morphol i ne D'une manière similaire, I'application du protocole de l'exemple la) à l'alcool dichloro-2,6 benzylique donne le (dichloro-2,6 benzyloxy)-l époxy-2,3 propane. Ce dernier condensé selon l'exemple lb) avec l'hydrogénosulfate d'amino-2 éthyle conduit au dérivé de formule Ci o rts :OOH ClCO coo Formule brute: C 16H 19CI2N 06 Masse moléculaire: 392.23 Point de fusion: 140 C Chromatographie sur couche mince - support: gel de silice 60 F 254 Merck - solvant: chloroforme-méthanol-ammoniaque (80/18/02) - révélation: UV et iode - Rf: 0.65 Solubilité: soluble à 5 % dans Il'eau. EXEMPLE 15 hydrogéno maléate de Zlfluoro-2, chloro-6 benzyloxy) méthyL7-2 morpholine En appliquant le mode opératoire de Il'exemple la) à Il'alcool fluoro-2 chlorobenzylique on obtient le (fluoro-2, chloro-6 benzyloxy)-2 époxy-2,3 propane. Celui-ci condensé selon Il'exemple lb) avec I'hydrogénosulfate d'amino-2 éthyle conduit au dérivé de formule *CI NI Solubilité: soluble à 3 %0 dans l'eau. EXEMPLE 16 hydrogéno oxalate de 'L(phényl-3 propyloxy) méthy!7-2 morpholine L'application du mode opératoire de Il'exemple la) à Il'alcool phényl-3 propylique fournit le (phényl-3 propyl- oxy)-1 époxy-2,3 propane. Ce dernier condensé selon Il'exemple lb) avec l'hydrogénosulfate d'amino-2 éthyle conduit, après salification- avec l'acide oxalique, au composé de formule @00p COOH Formule brute C16H23N 06 Masse moléculaire: 325.361 Point de fusion: 74 C Chromatographie sur couche mince - support: gel de silice 60 F 254 Merck - solvant: chloroforme-méthanol-ammoniaque (80/18/02) - révélation: iode -Rf: 0.70 Solubilité: soluble à 10 % dans l'eau. EXEMPLE 17' Hydrogéno maléate de ZZ'(benzodioxanne-1,4 yl-2)méthoxy]7méthyl7-2 morphol ne D'une manière similaire A I'exemple la) 6n substituant l'alcool benzylique par le benzodioxanne-1,4 méthanol-2 on obtient le [(benzodioxanne-l,4 yl-2)méthoxy.7-1 époxy-293 propane. Ce dernier dérivé condensé selon ltexemple lb) avec l'hydrogénosulfate d'amino-2 éthyle conduit au dérivé de formule coc@ COOH Formule brute C18H23N08 Masse moléculaire: 381.38 Point de fusion: 123-124 C Chromatographie sur couche mince - - support: gel de silice 60 F 254 Merck - solvant: chloroformeméthanoi-ammoniaque (80/18/02) - révélation UV et iode - Rf: 0.65 Solubilité: soluble à 10 % dans l'eau. EXEMPLES 18 à 36 D'une manière similaire à celle décrite dans l'exemple 1, en utilisant les alcools correspondants, on prépare les dérivés des morpholines substituées en 2, suivants exem- Formule Masse pies / Formule chimique brute molécu- N laire CF 18 Q e-f;CoOH C 17H20F3NO6 391. 34 N2O 21 C) 0 'CO C16H22N208 370.35 12N0 N7OOH 2 2. NO2 MeO 22 r-ICOOH C IlH2 NO8 383.39 cooE) eA 2," 2 575158 exem-.-Formule Masse pies / Formule ch i miquebrute molécu- N O laire OMe MeO o d 0 co oH C 23 MeO o % 62 J Cl C1 H25 NO383.39 Q E) cocP 12 Me oM 0 Q COOH 2M cOtO C18H258NO383.39 Me! @q0 COOD) Me MeO ) [COON C H NO 387.38 26Q C117H 25N09 373 Me COOH OMe 27 o O1H2 NO6 337.36 H9 'N.COOH C72 28 0 COHC18H25 NO7367.39 Me COP exem- Formule Masse pies Formule chimique brute mol&cu- N laire 29 reO a, 530 CIO C C14H22CI NO3 287.79 MeO 31 M 19H27NO8 397.41 COOCP MeO 32 C19H27NO8 397.41 0 re,é111îCOOH MeO CoJ Code 33 NCOOH C 15H20Ci NO6 345.78 NH 2 COP 34 Q O C> C 16H20oC NO2 293.79 34 T OuOa Formule Masse pel:S Formule chimique brute molécu- N0 laire 35.CNOO C20H27 o6 377.42 /-, 36 1DJC H O6 349.37 cocP 18 H23 6 óOP EXEMPLE 37 hydrogeno oxalate de fZpihényi-l1 éthyloxy) méthy-7-2 morpholNne Un mélange hétérog'ne -'formé de 300 mi de lessive de soude a 50 %, 300 ml d'épichlorhydrine renfermant 5,55 9 (0,016 mole) d'hydrogenosulfate de tétrabutylammonium est agité énergiquement puis traité goutte à goutte avec 50 g (0,405 mole) de phényl-1 éthanolo L'addition est régulée de telle sorte que ia température interne ne dépasse pas 25 par immersion éventuelle dans un oain d'eau froide. après 5 heures d'agi-tation à température ordinai- re, le mélange est traité avec de l'eau glacée. La phase organique est extraite à l'éther, lavée à Il'eau puis à. leau salée et séchée sur sulfate de sodium. Apr-s filtration, la solution est évaporée à siccité et l'huile résiduelle est rectifiée sous vide. La fraction bouillant entre 128 et 134 sous 5 mm Hg est formée par le (phényl-1 éthyloxy)-l époxy-2,3 propane. nD =1.5038 (Rdt: 85%). L'époxyde précédent (18 9 ou 0,1 mole) dissous dans 90 mi de méthanol est ajouté à une solution de 45 mi de lessive de soude à 40 % préalablement traitée pendant minutes avec 155g (0,8 mole) d'hydrogénosulfate d'amino-2 éthyle (ester). Après chauffage 1 heure à 554, on ajoute 45 mi de lessive de soude supplémentaires et on porte 5 heures de plus à la même température. Le mélange est ensuite repris dans 250 ml d'eau et est extrait avec 2 x 150 ml de toluène. Cette phase organique est acidifiée avec 2 x 150 mi de H2SO4 2N, la phase aqueuse est récupérée puis la base est relaguée par addition de 100 ml de lessive de soude à 40 % et extraite avec 2 x 100 ml de toluène. La phase toluénique est lavée à tl'eau salée puis séchée sur suifate et évaporée à siccité (m = 15 g). Une solution de 7,40 g d'acide oxalique dans 100 mi d'alcool isopropylique est ajoutée à la solution de base dans le même solvant. Après refroidissement, le sel organique est récupéré et recristallisé de l'alcool isopropylique bouillant pour donner le dérivé de formule X ICOOH 2575 1 58 Formule brute: C 15H21 NO6 Masse moléculaire: 311.33 Point de fusion: 108 C Chromatographie sur couche mince - support gel de silice 60 F 254 Merck - solvant chloroforme-méthanol-ammoniaque (80/18/02) - révélation: UV et iode - Rf.: 0O.62 Cristaux blancs. Soluble à 5 % dans l'eau. EXEMPLES 38 à 41 D'une manière similaire à celle décrite dans l'exemple 37 et en utilisant les alcools et acides correspondants, on prépare les dérivés des morpholines substitués en 2 suivants: exem- Formule Masse ples, Formule chimique brute molécu- N laire MeO 38 0 Code C18 H257 367.39 0 lCOOH 39 M N 367.39 L 0óC. 18H25N7 367.39 Me COOH coo Qe CHN 367.39 /Me - /s H COOH 2041 C 15H20CI NO6 345 78 '...y eI 15o20 61 1 NH2 CO00 _________ 2 5 7 5 1 5 8 EXEMPLE 42 hydrogéno oxalate de [(hydroxy-4 benzyloxy) méthy17-2 morpholine 42a) (Benzyloxy-4 benzyloxy)-1 époxy-2,3 propane Dans un tricol de 500 ml un mélange de 50 ml d'épichlo- rhydrine, 50 ml de lessive de soude à 50 % en poids et renfermant 630 mg (2. mmoles) d'hydrogénosulfate de tétrabutylammonium, on ajoute sous vive agitation en 15 minutes 10 9 (46 mmoles) de métabenzyloxy benzylalcool. Après deux heures d'agitation à 25-27 , le mélange est versé dans de Il'eau froide et extrait avec 3 x 50 ml d'éther. La plase organique est lavée à l'eau jusqu'à neutralité, séchée sur sulfate puis évaporée à siccité jusqu'à sous 0.1 mm Hg. Le résidu est formé par I 'époxyde pur. 42b) /'benzyloxy-4 benzyloxy) méthy 7-2 morpholine hydrogéno oxalate En utilisant le mode opératoire de l'exemple lb avec I 'époxyde précédement décrit condensé sur I 'hydrogénosulfate d'amino-2 éthyle, on obtient après salification avec l'acide oxalique le dérivé de formule: - COO) COOH Q N2 Formule brute: C21H25NO7 Masse moléculaire: 403.431 Point de fusion: 124 C Chromatographie sur couche mince - support: gel de silice 60 F,254 Merck solvant: chloroforme-méthanol-ammoniaque (80/18/02) - révélation: UV et iode - Rf.: 0.68 Cristaux blancs solubles à 1 % dans I 'eau. 2575-158 Rendement: 40 %. 42c) hydrogéno oxalate [hydroxy-4 benzyloxy) méthyt7-2 morpholine Une solution de O1 g (24.8 mmoles) d'hydrogéno oxalate de [lbenzyloxy-4 benzyloxy) méthyl7-2 morpholine dans 150 mil d'éthanol et ren.ermant 2g de palladium sur charbon à 5 % est hydrogénée jusqu'à absorption totale de la quantité théorique d ' hydrogène. L hydrognroiyse est réalisée en 2 Heures environ. Le mélange est ensuite purgé à l'azote et- le catalyseur est éliminé par f!ltration sur papier de silice puis le filtrat est évaporé à siccité. Le solide résiduel est repris dans le minimum d'un mêlange d'alcol isopropylique; acetate d'éthyle bouillant. On laisse cristalliser lentement une nuit è.empérature ordinaire, Les G5 cristaux; de sel organique sont récupérés par filtration et ont pour for-mule HO McoN Formule brute: C14 lg NO7 Masse moléculaire: 313.30 Chromnatographie sur couche mince - support: gel de silice 60 F 254 Merck - solvant: chloroforme-méthanol-ammoniaque (80/18/02) - révélation: UV et iode - Rf. : 0.50 Solubilité soluble à 20 % dans l'eau. 2 5 7 5 15 8 EXEMPLE 43 hydrogéno oxalate de.Lhydroxy-3 benzyloxy) méthyl7-2 morpholine En opérant de la même manière que décrit dans Il'exemple 42, on obtient le composé de formule HO COOG COOH Formule brute: C14H19NO7 Masse moléculaire: 313.30 Chromatographie sur couche mince - support: gel de silice 60 F 254 Merck - solvant: chloroforme-méthanol-ammoniaque (80/18/02) -révélation: UV et iode - Rf.: 0.50 Solubilité: soluble à 10 % dans l'eau. EXEMPLE 44 dihydrogéno succinate de [(amino-4 benzyloxy) méthyl7-2 morpholine Une solution de 10g (37 mmoles) d'hydrogéno succinate de ú(nitro-4 benzyloxy) méthy17-2 morpholine dans 200 ml de méthanol est hydrogénée à pression atmosphérique en présence de 19 de palladium sur charbon à 10 %. Lorsque la quantité d'hydrogène théorique a été absorbée, le mélange est purgé à Il'azote et le catalyseur est filtré sur papier de silice et rincé au méthanol. Le filtrat est évaporé à siccité. Le résidu est repris dans le minimum de méthanol puis ajouté à une solution bouillante d'acide succinique dans Il'acétate d'éthyle. On amorce à la baguette puis on laisse revenir lentement à température ordinaire pendant 24 heures, les cristaux de sel organique sont filtrés, lavés avec un peu d'acétate d'éthyle et correspondent à la formule suivante O ID3 NH C'- Formule brute C20H30N2010 Masse moléculaire: 458.46 Chromatographie sur couche mince - support: gel de silice 60 F 254 Merck - solvant:chloroforme-méthanol-ammoniaque (80/18/02) - révélation: UV et iode - Rf. : 0.55 Soluble dans l'eau à 6 %. EXEMPLE 45 dihydrogéno succinate d'lamino-3 benzyloxy) méthy7-2 morpholine D'une manière similaire à celle décrite dans l'exemple 44 on obtient le dérivé de formule Q O3N>f o) O 2[COOH Formule brute: C20H30N2010 Masse moléculaire: 458.46 Chromatographie sur couche mince: - support: gel de silice 60 F 254 Merck - solvant: chloroforme-méthanol-ammoniaque (80/18/02) - révélation: UV et iode - Rf.: 0.57 2 575158 soluble à 12 % dans l'eau. EXPER I MENTATIONS a) Toxicologie Les composés chimiques précédemment décrits ont été soumis à des contrôles de toxicité. Cette étude a été effectuée chez la souris conventionnelle pesant de 20 à 22 grammes. Les substances ont été administrées par voie orale. La DL50 est calculée selon la méthode de KARBER,1931, Arch.Pathol.Pharmacol., 162,480. Toutes les DL50 observées sont composées entre 300 et 2 000 mg/kg. b) Etude pharmacologique Les expérimentations pharmacologiques auxquelles ont été soumises les molécules chimiques objet de la présente invention, ont permis de mettre en évidence une intéressante activité sur le S.N.C. 1) A titre indicatif, on citera les composés des exemples 3,5,8,9,11 et 16 pour leur activité dans le test de potentialisation du 5-HTP (5hydroxy-tryptophane) selon la méthode de Christensen A.V. et ai., 1977,Eur. J. Pharmacol., 41, 153-162. Les souris reçoivent une injection intraveineuse de -HTP (100 mg/10 ml/kg) , après administration par voie orale des composés à étudier (25 ml/kg). Quinze minutes après l'injection de 5-HTP, on note la présence et l'intensité des mouvements de la tête et des tremblements. 25751 58 Les résultats sont présentés dans le tableau ci-après. La Quipazine, utilisée en tant que produit de référence dans ce test, présente une DE50 de 15 mg/kg. PRODUITS DE50 (mg/kg) Exemple 3 10 Exemple 5 16 Exemple 8 15 Exemple 9 15 Exemple 11 15 Exemple 14 18 Quipazine 15 2) Tous les exemples de la présente invention se révèlent être inactifs sur le test de captation de la 5HT (5-hydroxy- tryptamine) selon la méthode de LANGER et al.,(1980,Science, 210,11331135). Ceci présume d'un mécanisme d'action indirect en faveur du système sérotoninergique. * 3) Il est à noter aussi que certains exemples de la présente invention possèdent une activité antalgique intéressante sur le test de la plaque chauffante (WOOLFE G. et MAC DONALD A.D. 1944, J.Pharmacol. Exp.Ther.,80,300). Les produits à tester sont administrés par voie orale à la souris. 30 minutes après, les souris sont placées sur une plaque portée à 65 C. Les réactions nociceptives sont objectivées par le léchage des pattes antérieures. On note le temps d'apparition de cette réponse. La méthode de calcul utilisée est celle décrite par HARRIS L.S. et PIERSON A.K. (1964,J.Pharmacol. Exp.Ther.,143, 141-148). Le dextropropoxyphène, utilisé comme produit de référence dans ce test, présente un degré d'antalgie de 15 %. PRODUITS(100 mg/kg) POURCENTAGE D'ANTALGIE Exemple 5 20 Exemple 9 16 Exemple 11l 16 Exemple 14 23 Dextropropoxyphène 15 c) Applications Thérapeutiques Compte tenu de leurs propriétés pharmacologiques et de leur faible toxicité, ces composés peuvent être utilisés en thérapeutique dans le traitement des troubles du système nerveux central ainsi que dans le traitement d'aiglgies diverses. Parmi les composés de la présente invention, les produits ayant montré les résultats les plus probants, sont ceux des exemples 1,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15. Les composés de formule générale I selon la présente invention et leurs sels d'addition avec des acides thérapeutiquement compatibles peuvent ainsi être utilisés comme médicaments, par exemple sous forme de préparations pharmaceutiques adaptées, facilitant la biodisponibilité. Ces préparations peuvent se présenter sous forme solide par exemple des comprimés, dragées, capsules, gélules, ou sous forme liquide (solutions, suspensions ou émulsions). Les préparations pharmaceutiques sous une forme appropriée à I 'injection sont soumises à des opérations pharmaceutiques classiques, telles que stérilisation, et/ou pouvant contenir des adjuvants (ex. agents conservateurs, stabilisants de mouillage ou d'émulsification, des comprimés tampon, etc.). 33 2575158 Les dosages auxquels les composés actifs et leurs sels d'addition peuvent être administrés, peuvent varier dans des proportions importantes, selon l'état du patient. Un dosage quotidien d'environ 0,1 à 5 mg/kg de poids corporel est toutefois préf éré. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être utilisées en médecine humaine et vétérinaire et plus particulièrement dans le traitement d'états dépressifs névroti- ques et réactionnels de diverse nature (dépression, anorexie, troubles du sommeil, etc.), ainsi que dans le traitement des phénomènes douloureux divers. D'autres principes actifs peuvent &tre associés aux composés de formule générale I selon l'invention, pour compléter ou renforcer leurs actions thérapeutiques au sein d'une même composition pharmaceutique. Bien entendu, la présente invention ne se trouve pas limitée aux exemples particuliers mentionnés à simple titre indicatif, mais il est parfaitement possible, sans pour autant sortir du cadre de l'invention, d'en imaginer un certain nombre de variantes et de modifications. REVEND ICAT IONS 1/ Dérivés d'arylalcoyloxyméthyl-2 morpholines répondant à la formule générale (1): Ar- (A) -O- CH2 () dans laquelle Ar représente un groupe aromatique et plus particuliè- rement les radicaux suivants R R nc c SCH2- dans le cas o Ar représente le radical phényle, R représente un atome d'hydrogène, un alcoyle, un alcoxy, un halogène, un radical trifluorométhyle, un groupe nitro, un amino, un groupe hydroxy ou un groupe arylalcoyloxy;. n représente les valeurs 1 à 3 dans le cas o n = 2 ou 3, les radicaux R peuvent être identiques ou différents ou former un groupement méthylène dioxy ou éthylène-l1,2 dioxy; et A représente un radical alcoylène linéaire ou ramifié de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical alcénylène de 2 à 3 atomes de carbone, ainsi que leurs sels avec des acides minéraux ou organiques thérapeutiquement acceptables. 2 57515U 2/ Composés répondant à la formule générale I selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'il sont choisis parmi: - hydrogéno maléate de (benzyloxyméthyl)-2 morpholine - hydrogéno fumarate de [(méthoxy-2 benzyloxy)méthy_7-2 morphol ine - hydrogéno maléate de ['(méthoxy-3 benzyloxy)méthyl7-2 morpholine - hydrogéno oxalate de r[(méthoxy-4 benzy I oxy)méthyl7-2 morpholine - hydrogéno maléate de [(méthyl-2 benzyloxy) méthyl7-2 morpholine - hydrogéno maléate de [(méthyl-3 benzyloxy)méthylV2 morpholine - hydrogéno oxalate de [(méthyl -4 benzyloxy)méthyl7-2 morpholine - hydrogéno maléate de [(chloro-2 benzyloxy)méthy17-2 morpholine - hydrogéno maléate de [(chloro-3 benzyloxy)méthyL7-2 morpholine - hydrogéno maléate de [(chloro-4 benzyloxy)méthyl7-2 morpholine - hydrogéno maléate d'[(éthoxy-2 benzyloxy)méthy!7-2 morpholine - hydrogéno maléate de [(dichloro-2,4 benzyloxy)méthy37-2 morphol i ne hydrogéno maléate de [(dichloro-3,4 benzyloxy)méthyl7-2 morphol ine hydrogéno maléate de [(dichloro-2,6 benzyloxy)méthyl7-2 morphol ine hydrogéno maléate de [(fluoro-2 chloro-6 benzyloxy)méthy!7- 2 morphol i ne - hydrogéno oxalate de [(phényl-3 propyloxy)méthyl7-2 morpholine hydrogéno maléate de L-(benzodioxanne-l1,4 yl)-2 méthoxy.7 méthy 17-2 morphol ine - hydrogéno maléate de [(trifluorométhyl-3 benzyloxy)méthy17-2 morphol ine - hydrogéno succinate de f(nitro-2 benzyloxy)méthyl7-2 morpholine - hydrogéno succinate de [(nitro-3 benzyloxy)méthyJ7-2 morpholine 2 5 7 5158 - hydrogéno succinate de [(nitro-4 benzyloxy)méthyl]-2 morpholine hydrogéno maléate de L(diméthoxy-2,4 benzyloxy)méthyl7-2 morpholine hydrogéno maléate de [(diméthoxy-2,3 benzyloxy)méthy 7-2 morphol i ne hydrogéno maléate de Z(diméthoxy-3,4 benzyloxy)méthyl]-2 morphol ine hydrogéno maléate de L'diméthoxy-3',5 benzyloxy)méthyl_72 morphol ine hydrogéno.oxalate de [(triméthoxy-3,4,5 benzyloxy)méthy 17-2 morphol i ne - hydrogéno maléate de [(phényl-2 éthyloxy)méthyl7-2 morpholine hydrogéno maléate de ['(méthoxy-2 phényl)-2 éthyloxy7méthy17-2 morpho i ne - hydrogéno maléate de LDméthoxy-3 phényl)-2 éthyloxy méthyL7-2 morphol ine - chlorhydrate de {(méthoxy-4 phényl)-2 éthyloxy méthyL7-2 morpholine - hydrogéno maléate de ['(diméthoxy-3,4 phényl)-2 éthyloxy_7 mét hy.7-2 morpholine - hydrogéno fumarate de [(diméthoxy-2,5 phényl)-2 éthyloxy7 méthyl7-2 morphol ine - hydrogéno oxalate de [[(chloro-2 phényl) -2 éthoxyméthy17-2 morphol ine - chlorhydrate de [(naphtyl-1) méthoxy méthyL7-2 morpholine - hydrogéno maléate de [(tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl1) méthoxy méthyl_7-2 morpholine - hydrogéno maléate de [(cinnamyloxy) méthy.7-2 morpholine - hydrogéno oxalate de [(phényl-1 éthoxy)méthy.7-2 morpholine - hydrogéno maléate de [[(méthoxy-2 phényl)-l éthoxy7méthy.7-2 morphol ine - hydrogéno maléate de ['Z(méthoxy-3 phényl)-l éthoxy7méthy172 morphol ine 2 5 7 5 1 5 8 - hydrogéno oxalate de [(chloro-2 phényl)-1 éthyloxy7méthy 7-2 morphol i ne - hydrogéno maléate de C(méthoxy-4 phényl)-1 éthoxy.7méthy!7-2 morphol ine - hydrogéno oxalate de [(hydroxy-4 benzyloxy)méthy17-2 morpholine hydrogéno oxalate de [lbenzyloxy-4 benzyloxy)méthyl7-2 morphol ine hydrogéno oxalate de [(hydroxy-3 benzyloxy)méthy17-2 morpholine hydrogéno oxalate de [(benzyloxy-3 benzyloxy)méthyl7-2 morphol i ne dihydrogéno succinate de [(amino-3 benzyloxy)méthyL7-2 morphol i ne dihydrogéno succinate de D(amino-4 benzyloxy)méthyl7-2 morphol ine. 3/ Procédé de préparation des composés de formule générale I selon Il'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'on traite un époxyde de formule générale 1: Ar - (A) - 0 (Il) par i'hydrogénosulfate d'amino-2 éthyle (ester) de formule générale I I I: H2N - CH2 - CH2OSO3H ( III) pour obtenir les composés de formule générale (1); Ar et A ayant les significations données à la revendi- cation 1. 4/ A titre de médicaments nouveaux, les composés selon Il'une des revendications 1 et 2. / Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent comme principe actif au moins un composé selon l'une des revendications 1 et 2.