Brevet FR2580499A1 — publié le 19861024

La présente invention concerne un dispositif osmo- tique nouveau et utile pour délivrer une composition d'agent profitable. Plus particulièrement, l'invention concerne un dispositif osmotique comprenant un compartiment contenant (1) une composition d'agent profitable, et (2) un hydrogel dilatable pour faire sortir l'agent profitable du comparti- ment et qui contient un moyen pour fermer un passage formé pendant la fabrication du dispositif osmotique. L'invention concerne également un procédé pour fabriquer un dispositif osmotique. Des dispositifs osmotiques servant à délivrer une composition d'agent profitable, y compris un médicament, à un milieu d'utilisation sont connus dans l'art antérieur d'après les brevets des E.U.A. No 3 845 770 et 3 916 899. Les dispositifs osmotiques décrits dans ces brevets compren- nent une paroi semiperméable qui entoure un compartiment contenant une composition d'agent profitable, y compris une composition de médicament. La paroi semiperméable est per- méable à un liquide extérieur présent dans le milieu d'utili- sation et elle est sensiblement imperméable à une composi- tion d'agent profitable. Un passage osmotique est ménagé dans la paroi pour libérer la composition d'agent profitable du dispositif osmotique. Ces dispositifs de l'art antérieur libèrent la composition d'agent profitable en absorbant du liquide, à travers la paroi semiperméable, dans le compar- timent, de façon à former dans ce compartiment une solution aqueuse contenant la composition d'agent profitable qui est libérée du dispositif osmotique par le passage. Le liquide extérieur pénètre dans le compartiment par la paroi semi- perméable sous l'effet d'une tendance à un équilibre osmo- tique et à une vitesse déterminée par la perméabilité de la paroi semiperméable et le gradient de pression osmotique à travers la paroi. Ces dispositifs sont remarquablement effi- caces pour délivrer une composition d'agent profitable qui est soluble dans le liquide et crée un gradient de pression osmotique à travers la paroi semiperméable vis-à-vis du liquide extérieur. Ces dispositifs osmotiques sont également remarquablement efficaces pour délivrer une composition d'agent profitable qui présente une solubilité limitée dans le liquide extérieur et est mélangée avec un agent osmoti- quement actif (osmagent) qui est soluble dans le liquide et fait apparaître un gradient de pression osmotique à travers la paroi semiperméable vis-à-vis du liquide. La composition d'agent profitable est incorporée dans ces dispositifs osmo- tiques pendant leur fabrication, avant la formation de la paroi semiperméable autour du compartiment. Ces dispositifs osmotiques de l'art antérieur fonctionnent avec succès pour délivrer une composition d'agent profitable, y compris une composition de médicament profitable, à un milieu d'utili- sation. Le brevet des E.U.A. Ne 4 327 725 a fait connaitre aux techniques d'apport un progrès pionnier concernant les dispositifs osmotiques d'apport. Dans ce brevet, la cinéti- que de libération du dispositif osmotique est améliorée pour délivrer des agents profitables dont les degrés de. solutilité dans les liquides aqueux les rendent difficiles à délivrer, étant par exemple très solubles à insolubles dans le liquide. La cinétique de libération de ces agents profitables est améliorée par la mise en place, dans le com- partiment, d'un élément de poussée dilatable qui expulse la composition d'agent du dispositif par un passage. L'élé- ment de poussée dilatable est constitué d'un hydrogel dila- table à l'eau qui absorbe le liquide introduit dans le com- partiment et se dilate depuis un état de repos jusqu'à un état dilaté. L'hydrogel est en contact avec la composition d'agent et placé à distance du passage. A mesure que l'hy- drogel absorbe le liquide, son volume augmente, ce qui lui fait exercer une force contre la composition d'agent, en expulsant ainsi progressivement la composition d'agent par le passage. Dans le dispositif osmotique qui vient d'être décrit, le passage osmotique est percé au laser à travers la paroi semiperméable de façon à faire communiquer une com- position d'agent profitable, sans colorant, avec I'extérieur du dispositif osmotique. Le passage osmotique est percé au laser en cet emplacement prédéterminé en orientant le dispo- sitif osmotique de telle façon que le laser perce un passage en ce seul endroit. Cette orientation est rendue possible en ajoutant un colorant à l'hydrogel dilatable puis en ana- lysant l'extérieur du dispositif osmotique pour trouver une différence de teinte entre la composition d'agent profitable sans colorant et l'hydrogel dilatable contenant un colorant. La présence du colorant confère une teinte à l'hydrogel di- latable qui se manifeste par un assombrissement visible à travers la paroi semiperméable translucide. Le procédé décrit ci-dessus de l'art antérieur est remarquablement satisfaisant pour le perçage au laser du passage osmotique calibré, malgré qu'il nécessite de faire appel à un agent de contraste, et un examen visuel ou une analyse optique pour positionner le dispositif osmotique. Les spécialistes en la matière apprécieront que s'il était proposé un dispositif osmotique qui ne nécessite pas l'orien- tation, l'agent, ni les techniques d'analyse de l'art anté- rieur, ce dispositif osmotique représenterait une contribu- tion originale et un progrès non évident et pratique dans les techniques d'apport. En conséquence, un but direct de la présente in- vention est de fournir un dispositif osmotique nouveau et utile qui répond aux besoins des techniques d'apport et est d'une fabrication plus aisée, en évitant les nécessités de l'art antérieur. Un autre but de l'invention est de fournir un dispositif osmotique qui peut être réalisé sans recourir au procédé d'orientation de l'art antérieur. Un autre but de l'invention est de fournir un dispositif osmotique comprenant un passage osmotique et un passage automatiquement fermé. Un autre but de l'invention est de fournir un dispositif osmotique présentant un compartiment contenant un moyen pour fermer un passage formé pendant la fabrication du dispositif osmotique. Un autre but de l'invention est de fournir un dispositif osmotique présentant un compartiment contenant une composition d'agent profitable, et un élément dilatable de poussée constitué d'une couche d'un hydrogel dans lequel est mélangé un moyen pour fermer un passage. Un autre but de l'invention est de fournir un dispositif osmotique présentant un compartiment logeant une composition d'agent profitable qui peut être insoluble à très soluble dans un liquide aqueux, et un élément dilatable de poussée comprenant un hydrogel et un moyen pour fermer un passage ménagé dans la paroi du dispositif osmotique, cet hydrogel pouvant engendrer une force qui agit de façon à réduire le volume occupé par la composition d'agent pro- fitable, ce qui maintient sensiblement la composition d'agent profitable en un état saturé pendant sa libération du dispo- sitif osmotique. Un autre but de l'invention est de fournir un dispositif osmotique comprenant une paroi semiperméable qui entoure un compartiment contenant une couche d'une composi- tion d'agent profitable et une couche d'un élément dilatable de poussée essentiellement composé d'un hydrogel et d'un moyen sensible à l'énergie thermique servant à former une pellicule et à fermer un passage. Un autre but de l'invention est de fournir un dispositif osmotique comprenant une paroi semiperméable qui entoure un compartiment contenant une couche d'une composi- tion d'agent profitable et une couche constituée d'un hydro- gel et d'un moyen pour former une pellicule et pour fermer un passage, ce dispositif osmotique présentant, dans sa paroi, un passage ouvert communiquant avec la couche d'agent et un passage fermé communiquant avec la couche d'hydrogel. Un autre but de l'invention est de fournir un dispositif osmotique thérapeutique qui peut administrer un régime pharmaceutique complet comprenant des agents médicinaux solubles à très solubles ou des agents médicinaux faible- ment solubles, à une vitesse réglée et constante, à un animal à sang chaud, pendant une certaine période de temps, l'utili- sation de ce dispositif ne nécessitant d'intervention que pour commencer et éventuellement interrompre le régime. Un autre but de l'invention est de fournir un procédé pour fabriquer un dispositif osmotique comportant un passage ouvert et un passage fermé. La présente invention sera maintenant illustrée plus en détail par la description non limitative suivante de certaines de ses formes de réalisation, en regard des dessins annexés sur lesquels: la figure 1 est une représentation d'un dispositif osmotique d'apport destiné et adapté à l'administration par voie orale d'une composition d'agent profitable au tractus digestif; la figure 2 est une vue ouverte du dispositif osmotique d'apport de la figure 1, montrant la configuration externe et la structure interne du dispositif; la figure 3 est une vue ouverte du dispositif osmotique d'apport des figures 1 et 2, montrant un passage osmotique ouvert et un passage osmotique fermé, ménagés dans la paroi du dispositif; et les figures 4A à 6B sont des graphiques rapportant au temps les vitesses de libération et les quantités libérées cumulées de certains dispositifs fabriqués dans les exemples. Sur les dessins et dans la présente description, des éléments identiques de figures apparentés sont désignés par les mêmes références numériques. En se référant maintenant aux dessins, on voit sur les figures 1 à 3, considérées ensemble, un exemple de dispositif osmotique selon l'invention. Sur la figure 1, on voit un dispositif osmotique 10 qui comprend un corps 11 constitué d'une paroi 12 qui entoure un compartiment interne non représenté sur la figure 1. Sur la figure 2, on voit représenté un dispositif osmotique d'apport 10 en coupe ouverte. Sur la figure 2, le dispositif osmotique 10 comprend un corps 11, une paroi 12 et un compartiment interne 13. La paroi 12 est constituée d'une composition polymère qui est sensiblement perméable à un liquide externe présent dans le milieu d'utilisation et est sensiblement imperméable à une composition d'agent pro- fitable, à un agent osmotique (osmagent) et à un polymère osmotique (osmopolymère). Le polymère semiperméable consti- tuant la paroi 12 est non toxique et il conserve son inté- grité physique et chimique pendant la durée d'activité du dispositif osmotique 10. Le compartiment interne 13 du dispositif osmotique comprend une couche d'une composition d'agent profitable, y compris une composition de médicament profitable, identifiée par des points 14. La composition 14 d'agent profitable peut être insoluble à très soluble dans un liquide aqueux, indi- qué par des tirets 15, qui est absorbé dans le compartiment interne 13. Dans une autre forme de réalisation, le compar- timent 13 peut contenir une couche d'agent profitable 14 qui a une solubilité limitée dans le liquide 15 et crée un gradient de pression osmotique à travers la paroi 12 vis-à- vis d'un liquide extérieur. Si la composition 14 d'agent profitable présente une solubilité limitée, elle peut être mélangée avec un osmagent ou avec un osmopolymère qui est soluble dans le liquide extérieur et crée un gradient de pression osmotique à travers la paroi 12 vis-à-vis du liquide extérieur présent dans le milieu d'utilisation. Le compartiment 13 loge de plus une couche d'une composition dilatable de poussée comprenant un hydrogel 16, identifié par des traits ondulés, et un moyen pour fermer un passage formé pendant la fabrication du dispositif osmo- tique 13, lequel moyen est identifié par des ronds 17. L'hydrogel 16 est un polymère hydrophile insoluble dans l'eau, éventuellement légèrement réticulé. L'hydrogel 16 possède des propriétés osmotiques telles que la faculté d'absorber un liquide externe et de faire apparaître un gradient de pression osmotique à travers la paroi semiper- méable 12 vis-à-vis du liquide extérieur. L'hydrogel 16 absorbe le liquide ayant pénétré dans le compartiment 13 et gonfle ou se dilate jusqu'à un certain état d'équilibre. A l'équilibre, la pression osmotique de l'hydrogel 16 est à peu près égale à la pression de gonflement de l'hydrogel, et la pression osmotique du réseau d'hydrogel 16 constitue la force de poussée de l'élément dilatable 16. L'hydrogel 16 est en contact direct avec l'agent profitable 14 et, au niveau de leur interface, il applique. une force directe à la composition 14 d'agent profitable. Cette force pousse la composition d'agent à sortir du dispositif osmotique 10 pendant l'activité de ce dispositif. Le moyen 17, représenté par des ronds sur la fi- gure 2, est prévu pour fermer ou obturer un passage formé pendant la fabrication du dispositif osmotique 10. Le moyen 17 est constitué d'une matière qui présente la faculté de couler et de former une pellicule, ou de fermer un passage, sous l'influence de l'énergie d'un laser. En effet, pendant la fabrication du dispositif osmotique 10, comme le montre la figure 3, un premier passage, ouvert, 18 est percé au laser à travers la paroi semiperméable 12 pour faire commu- niquer l'extérieur du dispositif 10 avec le compartiment 13 afin de libérer l'agent profitable 14 dans le milieu d'uti- lisation. De même, pendant la fabrication du dispositif osmotique 10, un second passage 19 est percé au laser à travers la paroi semiperméable 12. Le passage 19 est percé sur la surface opposée du dispositif osmotique 10, à dis- tance du passage 18. Le passage 19 est percé en retournant le dispositif osmotique 10. Dans une variante de fabrica- tion, le passage 18 est percé après le passage 19, ou bien les passages 18 et 19 peuvent être percés au même moment en maintenant le dispositif dans une position déterminée. Des machines à laser munies de moyens photodétecteurs pour orienter un dispositif, puis effectuer un percement au laser, sont connues dans l'art antérieur d'après les brevets des E.U.A. N 4 063 064 et 4 088 864. Pendant la formation du passage 19, le moyen 17 obture automatiquement ce passage. Le moyen 17 est constitué d'une matière qui présente. la faculté de couler et de former une pellicule ou de fermer un passage sous l'action de l'énergie du laser. Le moyen 17, sous l'action de l'énergie thermique du laser, à envi- ron 500-700 C, fond, se ramollit et forme une pellicule 20. La pellicule 20 est un moyen d'obturation automatique ser- vant à fermer complètement ou boucher le passage 19, en produisant ainsi un passage fermé. Tel que fabriqué ici, le dispositif osmotique 10 délivre la composition d'agent profitable 14, par des processus osmotiques et hydrodyna- miques, en la faisant passer par le passage 18, à un milieu d'utilisation, y compris un milieu biologique d'utilisation. Les figures 1 à.3 représentent une forme de réa- lisation actuellement préférée de dispositif osmotique 10. Dans cette forme de réalisation, le dispositif 10 est adapté à un usage oral, c'est-à-dire qu'il est fait pour libérer un médicament à action locale ou un médicament à action générale dans le tractus gastrointestinal. Le système à usage oral peut avoir diverses formes et dimensions. Dans un type de modèles, le dispositif 10 peut être arrondi, elliptique, par exemple rond, et avoir un diamètre de 3,18 à 14,3 mm, ou bien il peut être conformé comme une capsule dans une gamme de dimensions allant du triple zéro à zéro, et de 1 à 8. Bien que les figures 1 à 3 illustrent un dispo- sitif d'apport réalisé conformément à l'invention, il doit être évident que le dispositif 10 peut revêtir une grande diversité de configurations, dimensions et formes pour délivrer un agent profitable, y compris un médicament, à un milieu d'utilisation. Par exemple, les dispositifs osmo- tiques peuvent être buccaux, cervicaux, intra-utérins, na- saux, vétérinaires, et il peut s'agir d'implants, de glandes artificielles, etc. Sous ces formes, le dispositif 10 peut être adapté à l'administration d'un médicament profitable à de nombreux animaux, des mammifères à sang chaud, des êtres humains, des oiseaux et des reptiles.Le dispositif peut également être dimensionné, conformé, structuré et adapté pour libérer un agent actif dans des courants, aqua- riums, champs, usines, réservoirs, installations de labora- toire, serres, moyens de transport, installations navales, installations militaires, hôpitaux, cliniques vétérinaires, infirmeries, fermes, parcs zoologiques, chambres de malades. réactions chimiques et autres milieux d'utilisation. Conformément à la mise en pratique de l'invention, on a maintenant découvert que le dispositif osmotique 10 peut être fabriqué avec une paroi 12 constituée d'une matière qui n'affecte pas nuisiblement l'agent profitable 14, y com- pris un médicament, et qui n'affecte pas nuisiblement un osmagent, un hydrogel, un animal ou un hôte. La paroi 12 est constituée d'une composition polymère perméable à un liquide extérieur de nature aqueuse tel que l'eau et les liquides biologiques, tout en restant pratiquement imper- méable à l'agent profitable 14 qui englobe un médicament, un osmagent, etc. Les matières sélectivement semiperméables constituant la paroi 12 sont insolubles dans les liquides, et ne sont pas érodables, en sorte qu'elles conservent leur intégrité physique et chimique pendant l'activité du dispo- sitif osmotique dans le milieu d'utilisation. Des exemples typiques de matières pour constituer la paroi 12 comprennent les polymères semiperméables connus en pratique comme membranes d'osmose et d'osmose inverse. Ceux-ci comprennent les suivants: ester de cellulose, éther de cellulose, ester-éther de cellulose, acylate de cellu- lose, diacylate de cellulose, triacylate de cellulose, acé- tate de cellulose, diacétate de cellulose, triacétate de cellulose, acétate de gélose, triacétate d'amylose, acétate de bêta-glucanne, diméthylacétate de cellulose-acétaldéhyde, acétate-éthyl-carbamate de cellulose, acétate-méthyl-carba- mate de cellulose, acétate-succinate de cellulose, acétate- diméthylaminoacétate de cellulose, acétate-chloracétate de cellulose, dipalmitate de cellulose, dioctanoatede cellulose, dicaprylate de cellulose, dipentanoate de cellulose, acé- tate-valérate de cellulose, acétate-succinate de cellulose, propionate-succinate de cellulose, acétate-p-toluènesulfo- nate de cellulose, acétate butyrate de cellulose, polymères réticulés sélectivement semiperméables formés par copréci- pitation d'un polyanion et d'un polycation comme décrit dans les brevets des E.U.A. N 3 173 876; 3 276 586; 3 541 005; 3 541 006; et 3 546 142, polymères semiper- méables comme décrits dans le brevet des E.U.A. N' 3 133 132, dérivé légèrement réticulé semiperméable du polystyrène, poly(styrène-sulfonate de sodium) réticulé semiperméable, poly(chlorure de vinylbenzyltriméthyl-ammonium) semiper- méable, acétate de cellulose dont le degré de substitution va jusqu'à 1 et la teneur en groupes acétyle jusqu'à 21%, diacétate de cellulose dont le degré de substitution est de 1 à 2 et la teneur en groupes acétyle de 21 à 35 %, triacétate de cellulose dont le degré de substitution est de 2 à 3 et la teneur en groupes acétyle de 35 à 44,8 %, comme décrits dans le brevet des E.U.A. N 4 160 020. D'une façon générale, des matières semiperméables servant à former la paroi 12 qui ont une perméabilité au liquide de -5, 1 3 2 0,25.105 à 0,25.101 (cm3.Pm/cm2.h.kPa), exprimée par kPa de différence de pression hydrostatique ou osmotique à tra- vers la paroi semiperméable 12, peuvent être utilisées dans le but visé. Telle qu'employées ici, les expressions "compo- sition d'agent profitable" et "composition de médicament profitable" désignent un médicament profitable seul ou une composition comprenant un médicament profitable et un osma- gent. Dans le présent mémoire, le terme "médicament" englobe toute substance physiologiquement ou pharmacologiquement active qui produit un effet local ou général chez des ani- maux, y compris les mammifères à sang chaud, les êtres hu- mains et les primates, les poissons, les reptiles et les animaux de ferme, de sport et de parcs zoologiques. Tel qu'employé ici, le terme "physiologiquement" se rapporte il à l'administration d'un médicament en vue de produire des niveaux et fonctions normaux. Le terme "pharmacologiquement" se rapporte à des variations produites en réponse à une quantité de médicament administrée à l'hôte. Voir Stedman's Medical Dictionary, 1966, publié par William & Wilkins, Baltimore, Maryland. Le médicament actif qui peut être déli- vré peut être un médicament organique ou minéral sans limi- tation, y compris les médicaments agissant sur le système nerveux central, dépresseurs, hypnotiques, sédatifs, stimu- lants psychiques, tranquillisants, anticonvulsivants, rela- xants musculaires, agents antiparkinsoniens, analgésiques, antiinflammatoires, anesthésiques locaux, contractants musculaires, antimicrobiens, antipaludéens, agents hormo- naux, contraceptifs, sympathomimétiques, diurétiques, anti- parasitaires, antinéoplasiques, hypoglycémiants, agents oculaires, électrolytes, agents diagnostiques et médicaments cardiovasculaires. La quantité de composition 14 d'agent profitable logée dans le compartiment 13 est en général d'environ 10 nanogrammes à 350 milligrammes ou davantage. Des exemples de médicaments qui peuvent être délivrés par le dispositif osmotique de la présente inven- tion comprennent l'édisylate de prochlorpérazine, le maléate de prochlorpérazine, le chlorhydrate de prazosine, le chlor- hydrate de clonidine, le chlorhydrate d'hydralazine, le bromhydrate de dextrométhorpan, le phosphate de dextro- amphétamine, le chlorhydrate de diéthylpropionm,le chlor- hydrate d'isoxsuprine, le chlorure d'ambénonium, le chlor- hydrate de phénoxybenzamine, le chlorhydrate de phentol- amine, le sulfate de guanéthidine, le bromure de clidinium, le glycopyrrolate, le méthylbromure d'homatropine,le brom- hydrate d'hyoscyamine, le bromure de mépenzolate, le bro- mure de methscopolamine, le balofène, et autres. Ces médi- caments et leur dose quotidienne sont connus en pratique d'après Pharmaceutical Sciences, de Remington, 16ème édi- tion, 1980, publié par Mack Publishing Company, Easton, Pennsulvanie. 2580499- Le médicament peut être sous diverses formes, par exemple des molécules non chargées, des complexes molécu- laires, des sels pharmacologiquement acceptables tels que chlorhydrates, bromhydrates, sulfate, laurylate, palmitate, phosphate, nitrite, borate, acétate, maléate, tartrate, oléate et salicylate. Pour les médicaments acides, on peut utiliser des sels de métaux, d'amines ou de cations orga- niques, par exemple d'ammonium quaternaire. On peut utili- ser des dérivés du médicament tels que des esters, éthers et amides. Egalement, on peut utiliser un médicament inso- luble dans l'eau sous une forme qui est un dérivé hydro- soluble de ce médicament pour agir comme un soluté et, à sa libération des dispositifs, ce-dérivé peut être trans- formé par des enzymes, hydrolysés par le pH corporel ou autre processus métabolique jusqu'en sa forme initiale biologiquement active. L'osmagent présent dans le dispositif osmotique , lorsqu'il est employé conformément à un mode de réa- lisation de l'invention, est un composé à activité osmo- tique soluble dans le liquide qui pénètre dans le dispositif et il crée un gradient de pression osmotique à travers la paroi semiperméable vis-à- vis du fluide extérieur. Des osmagents à activité osmotique utiles au présent usage com- prennent les suivants: sulfate de magnésium, chlorure de magénsium, chlorure de sodium, chlorure de lithium, sulfate de potassium, carbonate de sodium, sulfite de sodium, sul- fate de lithium, chlorure de potassium, sulfate de sodium, d-mannitol, urée, inositol, raffinose, glucose, leurs mélanges, etc. L'osmagent est normalement présent en excès et il peut être sous toutes formes physiques, par exemple en particules, poudre, granules, etc. Exprimée en MPa, la pression osmotique des osmagents convenant à l'invention doit être supérieure à zéro, étant en général comprise entre zéro et 50 MPa, ou davantage. Les composés à activité osmo- tique sont connus en pratique d'après les brevets des E.U.A. N 4 177 256 et 4 449 983. L'hydrogel convenant aux fins de la présente in- vention est un polymère hydrophile gonflable ou dilatable, exerçant une poussée, et de teis polymères sont connus en pratique en tant qu'osmopolymères. Les polymères hydrophiles gonflables ne sont pas réticulés et, dans une forme de réa- lisation que l'on préfère actuellement, ils sont légèrement réticulés, les liaisons transversales en question étant formées par des liaisons covalentes ou ioniques, et ils entrent en interaction avec l'eau et les liquides biologi- ques aqueux et gonflent ou se dilatent jusqu'à un certain état d'équilibre. Les hydrogels présentent la faculté de gonfler dans l'eau et de conserver une portion importante de l'eau à l'intérieur de leur structure et, quand ils sont * réticulés, ils ne se dissolvent pas dans l'eau. Les hydro- gels peuvent être d'origine vététale ou animale, il peut s'agir d'hydrogels préparés en modifiant des structures naturelles, ou bien il peut s'agir d'hydrogels polymères synthétiques. Les polymères gonflent ou se dilatent à un degré très élevé, en présentant habituellement un accrois- sement de volume de 2 à 50 fois. Des matières polymères hydrophiles convenant au présent usage comprennent un poly- (méthacrylate d'hydroxyalkyle), une poly(N-vinyl-2-pyrro- lidone), des hydrogels anioniques et cationiques, des com- plexes de polyélectrolytes, un alcool polyvinylique ayant une faible teneur résiduelle en acétate et réticulé avec du glyoxal, du formaldéhyde ou du glutaraldéhyde, une méthyl-cellulose réticulée avec un dialdéhyde, un mélange de gélose réticulée et de carboxyméthyl-cellulose, un co- polymère insoluble dans l'eau et gonflable à l'eau produit en formant une dispersion d'un copolymère finement divisé d'anhydride maléique et de styrène, éthylène, propylène, butylène ou isobutylène réticulé avec environ 0,001 à env ron 0,5 mole d'un agent de réticulation polyinsaturé par mole d'anhydride maléique présent dans le copolymère, des polymères gonflables à l'eau de N-vinyl-lactames, des poly- (oxyde d'éthylène) réticulés, et autres. D'autres hydrogels comprennent des hydrogels poly- mères ayant un taux de réticulation de 0,05 à 60 %, des hydrogels hydrophiles du type des polymères carboxyiiques acides Carbopol , les polyacrylamides Cyanamer , des poly- -mères indène-anhydride maléique réticulés gonflables à l'eau, un acide polyacrylique Good-rite , un poly(oxyde d'éthylène), des copolymères greffés d'amidon, un polymère acrylique Aqua-Keeps, unepolyglucanne réticuléepar un diester, etc. Les hydrogels sont connus dans l'art antérieur d'après les brevets des E.U.A. NO 3 865 108, 4 022 173 et 4 207 893, et Handbook of Common Polymers de Scott et Roff, publié par Chemical Rubber Company, Cleveland, Ohio. L'expression "moyen pour former une pellicule ou pour fermer automatiquement un passage", telle qu'employée à propos du moyen 16, se réfère génériquement à toute matière filmogène ou matière apte à fermer un passage, qui est solide à la température ambiante (18 C à 24C) et fond ou coule facilement sous l'effet de l' énergie appliquée par un laser, puis se solidifie en revenant à la température - ambiante. Aux fins de la présente invention, le moyen 16 englobe des cires. Le terme "cire" se réfère-génériquement à un ester d'un acide gras de haut poids moléculaire et d'un alcool de haut poids moléculaire. Les cires accepta- bles pour le présent usage ont un point de fusion ou un point de solidification d'environ 30 C à 1100C, et elles sont choisies parmi les cires minérales, végétales, animales et synthétiques. Des cires représentatives comprennent des paraffines telles qu'une paraffine dure ou une paraffine molle; la cire de lignite; la cire de Hoechst; l'ozocé- rite; la cire de carnauba; la cire de palme; le céro- tate de myricyle; la cire d'abeilles, y compris la cire blanche et la cire jaune; le spermaceti; la cérésine; la cire de Fischer-Tropsch; la cire du Japon; la cire de myrica; la cire d'ouricury; la cire d'alfa; la cire de bouteloue; la cire de canne; la graisse de laine; une résine acrylique; l'huile de ricin hydrogénée; Opalwax- etc. Ces cires sont connues en pratique d'après Chemical Dictionary de Hackh, 4ème édition, publié en 1969 par McGraw-Hill Co., New York; et Handbook of Chemistry de Lange, 12ème édition, Tables 709, publié par McGraw-Hill Co., San Francisco. Le moyen 16 englobe également des poly- mères ayant des points de fusion inférieurs à 200 C, habi- tuellement dans la plage de 50 à 200 C. Des polymères repré- sentatifs comprennent les suivants: polyéthylène présen- tant un point de fusion (P.F.) de 137 C; poly(ester ally- lique d'acide acrylique), P.F. de 90 C; poly(tricaprylate de 1,4-B-D-glucose), P.F. de 116 C; 1,4-poly(l-méthoxy- 1,3-butadiène), P.F. de 118aC; 1,4-poly(2-méthyl-acétoxy- 1,3-butadiène), P.F. de 135eC; poly(acide lactique), P.F. de 122QC; poly(ester sec.-butylique d'acide acrylique), P.F. de 130 C; poly(ester isopropylique d'acide acrylique), P.F. de 162 C; poly(éther de méthyle et de vinyle), P.F. de 144 C; poly(isophtalate de tétraméthylène), P.F. de 152 C; 1,2-poly(4, 4-diméthyl-l,3-butadiène), P.F. de 167 C; poly(vinylméthyl-cétone), P.F. de 170 C; poly(acide 3-hy- droxy-butyrique), P.F. de 176 C; poly(ester méthylique d'acide méthacrylique), P.F. de 160 C; poly(acide 2,2-di- méthyl-3-aminopropionique), P.F. de 189 C, etc. Des poly- mères acceptables pour le présent usage comprennent les polymères d'oléfine et de vinyle fondant dans la plage de températures indiquée, des polymères de condensation, etc. Ces polymères sont connus en pratique d'après Polymer Handbook de Brandrup et Immergut, 1975, publié par Wiley- Interscience, New York; et Handbook of Common Polymers de Scott et Roff, 1976, publié par CRC Press, Cleveland, Ohio. La pression d'absorption d'un osmopolymère, qui intervient dans le choix d'un osmopolymère, peut être déter- minée par le mode opératoire suivant. Un disque rond de 12,7 mm, équipé d'un bouchon en acier inoxydable de 12,7 mm de diamètre, est chargé d'une quantité connue de polymère, les bouchons dépassant de tous côtés. Les bouchons et la matrice sont placés dans une presse Carver dont les plaques sont entre 93 et 149 C. Une pression de 70 à 105 MPa est appliquée aux bouchons. Après 10 à 20 minutes sous chaleur et pression, le chauffage électrique des plaques est coupé, et de l'eau du robinet est mise à circuler sur les plaques. Les disques de 12,7 mm résultants sont placés dans une machine d'enrobage en lit d'air fluidisé chargée avec 1,8 kg de noyaux de saccharide et sont enrobés d'acétate de cellulose, ayant une teneur en groupes acétyle de 39, 8%, dissous dans un mélange à 94:6 en poids de CH2C12/CH3OH de façon à obtenir une solution à 3 % en poids. Les systèmes enrobés sont séchés à 50'C pendant 16 heures environ. Les disques enrobés sont plongés dans de l'eau à 37 C et retirés périodiquement pour procéder à une détermination gravimé- trique de l'eau absorbée. La pression d'absorption initiale est calculée en utilisant la constante de transmission de l'eau pour l'acétate de cellulose, après correction des valeurs d'absorption en fonction de la surface et de l'épaisseur de la membrane. Le polymère utilisé dans cette détermination est le dérivé sodique du polymère Carbopol - 934, préparé conformément au procédé de B.F. Goodrich Service Bulletin GC36, "Carbopol Water-Soluble ResinsI", page 5, publié par B.F. Goodrich, Akron, Ohio. Les valeurs de gain pondéral cumulé, y, en fonc- tion du temps, t, pour le disque de polymère hydrosoluble enrobé d'acétate de cellulose, sont utilisées pour déter- miner l'équation de la courbe y = c + bt + at2- passant par ces points, par une méthode de régression aux moindres carrés. Le gain pondéral pour le dérivé sodique du Carbo- pol-934 est donné par l'équation suivante: gain pondéral 1 2 égale 0,359 + 0,665t - 0,00106t2 o t est le temps écoulé en minutes. La vitesse de l'afflux d'eau est égale à tout instant à la pente de la courbe qui est donnée par l'équa- tion suivante-: dy/dt =-d(0,359 + 0,665t - 0,00106t2)/dt dy/dt = 0,665 - 0,002t - Pour déterminer la vitesse initiale de l'afflux d'eau, la dérivée est calculée à t = O, soit dy/dt =0,665 pl/min, ce qui est égal au coefficient b. Ensuite, en corrigeant la vitesse d'absorption en tenant compte du temps, de ia sur- face et de l'épaisseur de la membrane, la constante de per- méabilité à l'eau, Kf, de la membrane peut être déterminée d'après l'équation suivante: Ki =,0,665 pl/min x (60 min/h) x (1 ml/1000 pl)(0, 008 cm/2,86 cm2) avec Ki = 1,13 x 10-4 cm2/h. La valeur 'f pour NaCl est déter- minée au moyen d'un osmomètre à pression de vapeur de Hewlett- Packard comme étant de 34,9 MPa 10 %, et la valeur K pour l'acétate de cellulose utilisé dans cette expérience, cal- culée d'après les valeurs d'absorption de NaCl est déterminée -6 2 comme étant de 2,1 x 10-6 cm/h.MPa. Par substitution dans l'expression calculée de K, (2,1 x 10-6 cm2/h.MPa)( à t = 0. Comme méthode pour évaluer l'efficacité d'un poly- mère en ce qui concerne la durée de la force de poussée d'ordre zéro, le pourcentage d'absorption d'eau est choisi avant que les valeurs d'afflux d'eau ne diminuent à 90 % de leurs valeurs initiales. La valeur de la pente pour l'équation d'une droite émanant de l'axe de pourcentages de gain de poids est égale à la valeur initiale de dy/dt calculée à t = 0, l'ordonnée à l'origine, c, définissant le temps de gonflement linéaire, avec (dy/dt)0 = 0,665 et c = 0,359, ce qui donne y = 0,665t + 0,359. Pour déterminer le moment o la valeur d'absorption d'eau cumulée passe à % au-dessous de la vitesse initiale, l'expression sui- vante est résolue en t: 0,9 = (at2 + bt + c)/(bt + c) = (à poids/poids)0, 9 (-0,00106t2 + 0,665t + 0,359)/(0,665t + 0,359) = 0,9, et en résolvant en t: -0,00106t2 + 0,0065t + 0,0359 = O t = (-0,0065 [(0,0665)2 - 4(-0, 00106)(0,0359)] /2(-0,00106) t = 62 min et le gain pondéral est -0, 00106(62)2 + (0,665)(62) + 0,359 = 38 p1, le poids initial de l'échantillon étant de mg. Ainsi, (A poids/poids). 9 x 100 = 38 %. D'autres méthodes utilisables pour étudier l'interface solution- hydrogel comprennent l'analyse rhéologique, l'analyse vis- cosimétrique, l'ellipsométrie, les mesures d'angle de rac- cordement, les déterminations électrocinétiques, la spectro- scopie infrarouge, la microscopie optique, la morphologie d'interface et l'examen au microscope d'un dispositif en activité. La solubilité d'une composition d'agent profita- ble, y compris d'un médicament, dans un liquide qui pénètre dans le compartiment peut être déterminée par des techniques connues. Une méthode consiste à préparer une solution satu- rée comprenant le liquide et le médicament, comme déterminé par analyse de la quantité de médicament-présent dans une quantité définie du liquide. Un appareil simple convenant à cet effet consiste en un tube à essai de taille moyenne fixé verticalement dans un bain d'eau maintenu à température et pression constantes, dans lequel le liquide et le médica- ment sont placés et agités au moyen d'un serpentin de verre tournant. Après une période donnée d'agitation, un certain poids du liquide est analysé et l'agitation poursuivie pen- dant une période de temps supplémentaire. Si l'analyse ne révèle pas d'augmentation de la quantité de médicament dis- sous après des périodes successives d'agitation, en présence d'un excès de médicament solide dans le liquide, la solution est saturée et les résultats sont interprétés comme la solubilité du produit dans le liquide. Si le médicament est soluble, l'addition d'un composé à activité osmotique peut n'être pas nécessaire. Si le médicament présente une solu- bilité limitée dans le liquide, un composé à activité osmo- tique peut alors être incorporé dans le dispositif. De nom- breuses autres méthodes sont utilisables pour déterminer la solubilité d'un agent dans un liquide. Des méthodes typiques de mesure de la solubilité se basent sur les con- ductivités chimique et électrique. Les détails de diverses méthodes de détermination des solubilités sont décrits dans United States Public Health Service Bulletin, N 67, de Hygienic Laboratory; Encyclopedia of Science and Technology, Vol. 12, pages 542-556, 1971, publié par McGrawHill, Inc.; et Encyclopedia Dictionary of Physics, Vol. 6, pages 547- 557, 1962, publié par Pergammon Press, Inc. - Telle qu'employée ici, l'expression "passage osmotique" s'applique à un passage percé au laser à travers la paroi 12 pour former le passage 18. Cette expression s'applique également à un passage percé au laser à travers la paroi 12 pour former le passage 19 fermé par le moyen 20. Le passage osmotique 18 traverse la paroi 12 pour communi- quer avec le compartiment 13 afin de délivrer l'agent pro- fitable 14. En percant le passage 19, le laser perce de part en part la paroi 12 et effectue 0,125 mm à 2,256 mm de plus afin d'activer le moyen 17 pour former le bouchon 20. D'une façon générale, aux fins de la présente invention, le passage doit avoir une surface maximale, A, en section transversale définie par l'expression: L x Qv x 1 F t DS dans laquelle L est la longueur du passage, (Qv/t) est la vitesse de libération en masse de l'agent D libéré par unité de temps, D est le coefficient de diffusion du médi- cament dans la solution de libération, S est la solubilité du médicament dans le liquide et la valeur de F est d'envi- ron 2 à 1000, ce passage osmotique ayant une surface mini- male, As, définie par l'expression: t x 8 x aIiPj dans laquelle L est la longueur du passage, v/t est le vo- lume de médicament libéré par unité de temps, IT = 3,14, 1 est la viscosité de la solution libérée, et AP est la dif- férence de pression hydrostatique entre l'intérieur et l'extérieur du compartiment et sa valeur peut atteindre 2 MPa. Le brevet des E.U.A. N 3 916 899 traite des dimen- sions convenant à un passage osmotique. Des machines de perçage à laser équipées de photodétecteurs sont décrites dans le brevet des E.U.A. N 4 088 864. Des appareillages à laser sont disponibles dans le commerce auprès des firmes Coherent Radiation, Californie, et Photon Sources, Michigan. Le dispositif de l'invention est fabriqué selon des techniques classiques. Par exemple, dans une forme de réalisation; l'agent et les autres ingrédients peuvent être logés dans une zone du compartiment contiguë au passage et comprimés sous forme d'un solide dont les dimensions corres- pondent aux dimensions internes de la zone du compartiment que doit occuper l'agent, ou bien l'agent, les autres ingré- dients et un solvant sont mélangés sous une forme solide ou semi-solide pardes procédés classiques tels que broyage à billes, calandrage,agitation ou broyage à cylindres, puis comprimés en une forme prédéterminée. Une couche d'hydrogel est ensuite disposée au contact de la couche d'agent d'une manière analogue, et les deux couches sont entourées d'une paroi semiperméable. Le stratifié de composition d'agent et d'hydrogel peut être fabriqué selon des techniques classi- ques de pressage en deux couches. La paroi peut être appli- quée par moulage, pulvérisation ou trempage des formes com- primées dans une matière de formation de paroi. Une autre technique actuellement préférée que l'on peut employer pour appliquer la paroi est la technique d'enrobage en lit d'air fluidisé, ou, éventuellement, la technique d'enrobage en turbine. Cette technique consiste à mettre en suspension et faire culbuter l'agent et l'hydrogel sec comprimés dans un courant d'air et d'une composition de formation de paroi jusqu'à ce que la paroi soit appliquée au composite agent- hydrogel. La technique d'enrobage en lit d'air fluidisé est décrite dans le brevet des E.U.A. No 2 779 241; J. Am. Pharm. Assoc., Vol. 48, pages 451-459, 1979; et ibid., Vol. 49, pages 82-84, 1960. D'autres techniques classiques de fabri- cation sont décrites dans Modern Plastics Encyclopedia, Vol. 46, pages 6270, 1969; et dans Pharmaceutical Sciences de Remington, 14ème édition, pages 1626-1678, 1970, publié par Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvanie. Des exemples de solvants convenant pour fabriquer la paroi et le noyau comprennent les solvants organiques et minéraux qui n'affectent pas nuisiblement les matières cons- tituant la paroi et le noyau, ni le dispositif final. Les solvant comprennent, sommairement, des solvants aqueux, des alcools, des cétones, des esters, des éthers, des hydrocar- bures aliphatiques, des solvant halogénés, des solvants aromatiques, cycloaliphatiques, hétérocycliques, et leurs mélanges. Des exemples typiques de solvants sont l'acétone, le diacétone-alcool, le méthanol, l'éthanol, l'alcool isopropylique, l'alcool butylique, l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle, l'acé- tate de n-butyle, la méthyl-isobutyl-cétone, la méthyl- propyl-cétone, le n-hexane, le n-heptane, l'éther mono- éthylique de l'éthylène-glycol, l'acétate monoéthylique de l'éthylène-glycol, le dichlorure de méthylène, le dichlo- rure d'éthylène, le dichlorure de propylène, le tétrachlo- rure de carbone, le nitroéthane, le nitropropane, le tétra- chloréthane, l'éther d'éthyle, l'éther d'isopropyle, le cyclohexane, le cyclo-octane, le benzène, le toluène, le naphta, le 1,4-dioxane, le tétrahydrofuranne, le diglyme, l'eau, et leurs mélanges tels que acétone-eau, acétone- méthanol, acétone-alcool éthylique, dichlorure de méthylène- méthanol, dichlorure d'éthylène-méthanol, etc. Les exemples non limitatifs suivants illustrent la présente invention. EXEMPLE 1 Un dispositif osmotique pour la libération réglée d'une composition de médicament profitable est fabriqué comme suit: Tout d'abord, on mélange 40 grammes d'halopé- ridol avec 940 grammes de poly(oxyde d'éthylène) ayant un poids moléculaire de 100 000, de façon à produire un mélange homogène. Les deux ingrédients sont mélangés dans un mélan- geur en V pendant 1 heure, puis on les transfère dans un mélangeur Hobart . On introduit ensuite lentement 920 milli- litres d'éthanol absolu dans le mélangeur et le mélange est poursuivi pendant 15 à 20 minutes à basse vitesse pour pro- duire des granulés humides. On sèche les granulés humides pendant 48 heures à 22 C et les passe ensuite au tamis de 0,84 mm. On place ensuite les granulés dans un mélangeur en V et les lubrifie avec 20 grammes de stéarate de magné- sium pendant 10 minutes. On mélange ensuite 598,5 grammes de poly(oxyde d'éthylène) coagulant ayant, un poids moléculaire de 5 000 000 avec 275,5 grammes de chlorure de sodium et 47,5 grammes d'hydroxypropylméthyl-cellulose dans un mélangeur en V pen- dant 1 heure, puis on les transfère dans le mélangeur Hobart . On introduit ensuite lentement 931 millitres d'alcool déna- turé dans le mélangeur et les ingrédients sont mélangés lentement pendant 15 à 20 minutes pour donner des granulés humides. On sèche les granulés humides pendant 50 heures à 22 C, puis les passe au tamis de 0,84 mm.- On ramène ensuite les granulés secs dans le mélangeur en V et on y introduit grammes de cire de Fischer-Tropsch, ultrafine, puis on ajoute 19 grammes de stéarate de magnésium. Tous les ingré- dients sont enfin mélangés pendant 10 à 15 minutes à la température ambiante. On introduit ensuite 275 milligrammes de la com- position de médicament dans une presse Manesty et comprime pouur former une couche de composition de médicament. On introduit alors 192,5 milligrammes de la composition cire- hydrogel dans la presse Manesty et comprime pour former une couche de composition d'hydrogel en contact avec la couche de composition de médicament. On entoure ensuite d'une paroi semiperméable l'élément bicouche formant le compartiment. La paroi semi- perméable pèse 32 milligrammes et se compose de 90 % en poids d'acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 39,8 % et de 10 % en poids de polyéthylène-glycol ayant un poids moléculaire de 3350. On applique la membrane semiperméable dans une machine d'enrobage en lit d'ait flui- disé Aeromatic . La solution d'enrobage consiste en acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 39,8 % et polyéthylène-glycol 3350 dissous dans un mélange acétone: eau (90:10 en poids) pour obtenir une solution à 4 % de solides qui est pulvérisée autour du compartiment bicouche. Les systèmes enrobés de matière semiperméable sont séchés dans une étuve à air forcé à 45 C pendant 35 heures pour chasser les solvants. On répartit ensuite les systèmes osmotiques séchés en deux groupes. On examine visuellement les systèmes osmo- tiques du premier groupe et les perce au laser du seul côté de la composition de médicament pour former un passage de 0,36 millimètre. On perce les systèmes osmotiques du second groupe du côté de la composition de médicament et aussi du côté de l'hydrogel, en formant des passages de 0,36 milli- mètre. On place les systèmes osmotiques du premier et du second groupe dans un suc gastrique artificiel à 37 C, pour déterminer leurs vitesses de libération. Les résultats de l'étude montrent que les deux groupes ont des propriétés similaires quant à la vitesse de libération de l'halopéridol pendant 14 heures. Egalement, la quantité moyenne cumulée d'halopéridol délivré pendant 16 heures est sensiblement la même pour les deux groupes. Les figures 4a et 4b illustrent les résultats des mesures sur le premier groupe, et les figures 5a et 5b illustrent les résultats des mesures sur le second groupe. Sur les figures, les barres représentent les minimums et maximums de dispersion des points mesurés. EXEMPLE 2 Dans cet exemple, on reprend le mode opératoire de fabrication exposé à l'Exemple 1. Toutes les conditions du présent exemple sont telles que précédemment décrites, excepté que les dispositifs osmotiques sont réalisés sans aucun moyen pour fermer le passage. On répartit les dispo- sitifs en deux groupes, un groupe ne présentant qu'un seul passage percé au laser communiquant avec la couche de com- position de médicament, et l'autre groupe présentant un passage osmotique communiquant avec la composition de médi- cament ainsi qu'un passage communiquant avec la couche d'hydrogel. On mesure, pour chaque groupe, la quantité cumu- lée de médicament, l'halopéridol, libéré en fonction du temps dans du suc gastrique artificiel. Le suc gastrique artificiel est préparé selon le mode opératoire indiqué dans United-States Pharmacopeia, Vol. XVI, page 1424, 1985, publié par United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Maryland. Les résultats de l'essai sont présen- tés sur les figures 6a et 6b. Les résultats montrent qu'un dispositif osmotique à passage unique délivre une quantité cumulée d'halopéridol de 10,7 mg sur une période étendue de 14 heures. Les résultats montrent aussi que le dispo- sitif osmotique à deux passages délivre une quantité cumulée de 10,1 mg d'halopéridol sur la même période étendue de -14 heures. Ces résultats démontrent l'efficacité du moyen d'obturation pour éviter qu'en l'absence de ce moyen une certaine partie de l'hydrogel et du chlorure de sodium ne s'échappe du dispositif en réduisant la force appliquée utilisable pour expulser la composition de médicament du dispositif osmotique. EXEMPLE 3 Un dispositif osmotique thérapeutique pour la libération réglée et continue par voie orale d'un médica- ment profitable, le chlorhydrate d'oxprénolol, est réalisé comme suit: On mélange intimement 250 mg de chlorhydrate d'oxprénolol, 10,7 mg de polyvinylpyrrolidone et 8 mg de stearate de magnésium, et les comprime dans une presse Manesty avec un poinçon de 11,11 mm sous une pression de 1,5 tonne pour produire une couche de composition de médi- cament. On mélange ensuite 290 mg de polyacrylamide, dispo- nible dans le commerce sous le nom Cyanamer A-370, un hydrogel polymère ayant un poids moléculaire d'environ 200 000, avec 10 mg de cire de carnauba, P.F. 86-87 C, et on intro- duit le mélange dans la presse Manesty et le comprime pour former une couche d'hydrogel dilatable au contact de la couche de composition de médicament. On forme ensuite une paroi semiperméable en mélan- geant 170 g d'acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 39,8 % avec 400 ml de chlorure de méthy- lène et 400 ml de méthanol, et en enrobant les éléments bi- couche formant les compartiments dans une machine à lit d'air fluidisé avec une charge de 1,8 kg, jusqu'à ce qu'une paroi semiperméable épaisse de 0,13 mm entoure le comparti- ment. On fait sécher le dispositif enrobé par la paroi semi- perméable pendant 50 heures à 45 C. On perce alors au laser un premier passage à travers la paroi semiperméable pour mettre la composition de médicament en communication avec l'extérieur du dispositif. On retourne le dispositif et perce à travers la paroi un second passage qui est immédia- tement obturé sous l'effet exercé sur la cire par l'énergie du laser. Le dispositif osmotique libère progressivement le médicament par le seul passage ouvert. EXEMPLE 4 Un dispositif osmotique thérapeutique fabriqué sous forme d'un dispositif d'apport oral pour délivrer de l'oxtriphylline au tractus gastrointestinal est fabriqué comme suit: Tout d'abord, on prépare 300 mg d'une compo- sition de médicament comprenant 95 % d'oxtriphylline, 4 % de polyvinylpyrrolidone et 1 % de stéarate de magnésium en mélangeant les ingrédients jusqu'à obtenir un mélange homogène, puis en comprimant le mélange en une masse solide dans une machine Manesty. On mélange ensuite 55 mg de poly(oxyde d'éthylène) légèrement réticulé et 5 mg de cire de myrica, P.F. 39-430C, et on introduit le mélange dans une machine Manesty direc- tement en contact avec la composition de médicament précé- demment introduite. Une pression est alors appliquée et le mélange comprimé sous forme d'une masse solide. On enrobe ensuite la masse bicouche dans une machine classique à lit d'air fluidisé, avec une paroi polymère semiperméable for- mée à partir d'une solution à 5 % d'acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 38,3 % dans un sol- vant consistant en un mélange acétone:eau à 95:5 en poids. La paroi semiperméable du dispositif osmotique est épaisse de 0,185 mm. On perce enfin au laser un passage osmotique de,0,254 mm de diamètre à travers la paroi semiperméable située devant la composition d'oxtriphylline pour délivrer celle-ci du dispositif. On retourne ensuite le dispositif et perce un passage à travers la surface opposée en y appli- quant l'énergie du laser. EXEMPLE 5 En suivant les modes opératoires des Exemples 3 et 4,-on fabrique un dispositif osmotique thérapeutique sous forme d'un dispositif osmotique à usage oral destiné à délivrer de l'indométhacine. La couche de composition de * médicament pèse 225 mg et elle contient 45 % d'indométha- cine sodique, 57 % de saccharose, 1 % de stéarate de magné- sium et 7 % de gélose. La couche d'hydrogel pèse 120 mg et elle comprend 95 % de poly(oxyde d'éthylène) légèrement réticulé ayant un poids moléculaire de 500 000. Les élé- ments bicouche sont entourés par une paroi semiperméable épaisse de 0,127 mm. La paroi comprend 91 % d'acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 32 % et 8 % de sorbitol, et elle est formée à partir d'un solvant consistant essentiellement en 360 ml d'eau et 3470 ml d'acétone. Le diamètre du passage osmotique ouvert est de 0,206 mm. La surface opposée du dispositif présente un pas- sage fermé qui a été formé pendant la fabrication du dispo- sitif osmotique. Les nouveaux systèmes osmotiques de la présente invention font appel à des moyens permettant d'obtenir des vitesses précises de libération dans le milieu d'utilisation tout en conservant en même temps l'intégrité et le carac- tère du système. Il va de soi que la présente invention n'est pas limitée aux formes de réalisation décrites et représentées et qu'on peut y apporter diverses variantes et modifica- tions sans sortir de son cadre. REVENDICATIONS 1. Dispositif d'apport pour délivrer une compo- sition de médicament profitable à un milieu d'utilisation, caractérisé en ce qu'il comprend: (a) une paroi (12) constituée au moins en partie d'une composition semiperméable qui est perméable à un liquide extérieur présent dans le milieu d'utilisation; (b) un compartiment (13) entouré et défini par la paroi; (c) une couche d'une composition (14) de médica- ment profitable, présente dans le compartiment; (d) une couche d'un polymère osmotique dilatable (16), présente dans le compartiment, qui comprend un moyen (17) pour fermer un moyen (19) de sortie existant dans la paroi qui a été formé pendant la fabrication du dispositif, cette couche dilatable étant en agencement de contact avec la couche d'agent profitable; et (e) un moyen (18) de sortie, communiquant avec la couche de composition de médicament profitable, ménagé dans la paroi pour délivrer du dispositif la composition de médicament profitable. 2. Dispositif d'apport pour délivrer une compo- sition de médicament profitable selon la revendication 1, caractérisé en ce que la couche de composition de médica- ment profitable comprend un agent osmotique. 3. Dispositif d'apport pour délivrer une compo- sition de médicament profitable selon la revendication 1, caractérisé en ce que la couche de composition de médica- ment profitable comprend un polymère osmotique. 4. Dispositif d'apport pour délivrer une compo- sition de médicament profitable selon la revendication 1, caractérisé en ce que la couche de polymère osmotique dila- table comprend un agent osmotique. 5. Dispositif d'apport pour délivrer une compo- sition de médicament profitable selon la revendication 1, caractérisé en ce que le moyen pour fermer le moyen de sortie est de la cire. 6. Dispositif d'apport pour délivrer une compo- sition de médicament profitable selon la revendication 1, caractérisé en ce que le moyen pour fermer le moyen de sortie est un polymère. 7. Dispositif d'apport pour délivrer une compo- sition de médicament profitable selon la revendication 1, caractérisé en ce que le moyen de sortie ménagé dans la paroi comprend au moins un pore de porosité déterminée.