Brevet FR2582306A1 — publié le 19861128

La présente invention concerne les sels d'acides N-acyl-thiazolidine-4- carboxyliques et de 6-pipéridino-2,4-diaminopyrimidine-3-oxyde de formule I s UN 4 NH2 R. \ COOH NN NH2 dans laquelle R représente l'hydrogène, un radical acyli- que, aromatique ou aliphatique; un radical acylique déri- vant d'un aminoacide ou d'un acide dicarboxylique; un radical alkylique ou cycloalkylique, éventuellement insaturé; un radical arylique, aralkylique ou alkyl- arylique; ou un radical alkyloxy ou aryloxycarbonyle. Des exemples de radicaux acyliques comprennent les radicaux formyle, acétyle, trifluoroacétyle, pro- pionyle, butyryle, hexanoyle, pivaloyle, caproyle, lauroyle, stéaroyle, phénylacétyl, benzoyle, 3,4,5- triméthoxybenzoyle, cyclopentacarbonyle, 4-aminoben- zoyle, 2,3- ou 4-chlorobenzoyle, 2,3,4-méthyl-benzoyle; des radicaux amino-acyles dérivant de glycine, d'alanine, de valine, de lysine, d'acide aspartique, d'histidine, de cystéine, etc.; des radicaux acyles dérivant d'acides dicarboxyliques tels que les acides malonique, succini- que, malique, maléique, fumarique, glutarique, adipique, cyclohexane-1,4-dicarboxylique, camphorique, endo-bicyclo- (2.2.2)-oct-5-ène-2,3-dicarboxylique, phtalique, téréphta- lique, isophtalique. Des exemples de radicaux alkyliques comprennent les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec.-butyle, tertio-butyle, n-pentyle, néopentyle, n-hexyle, cyclohexyle, cyclopen- tyle, 4-méthylcyclohexyle. Des exemples de radicaux aryliques, alkylarylique ou aralkyliques comprennent les radicaux phényle, benzyle, 2,3-ou.4-tolyle, éven- tuellement substitués par des atomes d'halogène, des groupes OH, OCH3, NH2, NO2, CH3 ou CF3. Enfin, des exemples de radicaux alkyloxy- ou aryloxycarbonyle comprennent les radicaux tertio- butyloxycarbonyle, éthyloxycarbonyle, benzyloxycarbo- nyle, 2,2,2-trichloro-éthyloxycarbonIle. Un composé I qui est particulièrement pré- féré est celui dans lequel R est un radical acétyle, désigné ci-après, pour abréger, par le code MT/2. Les composés I sont doués d'activités favo- risant la pousse des cheveux et autres pilosités corpo- relles et ils peuvent donc être utilisés dans le domaine des produits cosmétiques ou des produits pharmaceutiques sous la forme de formulations topiques appropriées. Le dérivé de 2,4-diaminopyrimidine, qui cons- titue le composant de base des sels de formule I, est également connu sous le nom de Minoxidil qui est une désignation internationale générique; il est couramment utilisé en thérapeutique humaine en tant qu'antihyper- tenseur et, récemment, son utilisation a été décrite en vue d'une application topique dans le traitement de la calvitie et de la pelade. En raison de l'insolubilité du Minoxidil dans l'eau, ses formulations liquides sont à base de glycols et de poly-alcools, et sont par conséquent désagréables pour une application topique car elles ont tendance à rendre gras le cuir. chevelu. Les sels, qui font l'objet de l'invention, sont au contraire hydrosolubles et ils peuvent aisément être formulés dans des compositions à base aqueuse. Les acides des sels de formule I sont des dérivés d'acide thiazolidine-4-carboxylique ou thiopro- line (également connus en tant qu'acide timonacique). La thioproline, qui peut être sous forme L, D ou DL, est couramment utilisée pour le traitement topique de modifications fonctionnelles et le mauvais état des cheveux, du cuir chevelu et des poils en géné- ral. La thioproline et ses dérivés agissent comme donneurs de groupes thiol réactifs qui agissent directe- ment sur le squelette de la kératine et le métabolisme cellulaire en favorisant ainsi la réticulation des pro- téines kératiniques. Le haut degré résultant de réticulation confère à la kératine à la fois une stabilité mécanique et une résistance chimique et biologique en contribuant ainsi à faciliter la pousse des cheveux et des poils, et à maintenir leur état et leur aspect optimaux (brillant). En outre, les groupes thiol libres, par réac- tion avec les liaisons soufrées de la kératine, rendent la couche cornée desséchée plus souple et la couche superficielle partiellement soluble, en sorte qu'elle peut être facilement éliminée par simple lavage; la formation typique de squames qui apparaît dans le cas de pellicules est donc évitée. Contrairement aux autres composés qui fournis- sent des groupes thiol, la thioproline et ses dérivés sont stables à l'auto-oxydation, même en solution. On a découvert que les sels I, en particulier le composé MT/2, sont du point de vue thérapeutique supérieurs au Minoxidil seul et font preuve d'un effet de synergie prononcé entre les deux composants. Aussi bien la toxicité systémique que la tolérance cutanée de MT/2 se situent dans les Iimites connues pour le Minoxidil seul administré topiquement. Par conséquent, les composés I, en raison de leurs propriétés biologiques et de leur hydrosolubi- lité, peuvent avantageusement être formulés en lotions, crèmes, produits à pulvériser, shampooings, gels, brillantine et fixateurs capillaires, de préférence dans une base exclusivement à base aqueuse ou à pré- dominance aqueuse. Les formulations faisant l'objet de l'inven- tion, outre un ou plusieurs des composés de formule I, peuvent contenir d'autres principes actifs à activité complémentaire ainsi que des véhicules et excipients couramment utilisés tels que des parfums, des stabili- sants, des colorants, etc. Les formulations de l'invention présentent une concentration en principe actif variant de 0,1 à % et elles sont généralement appliquées à la peau à traiter une ou deux fois par jour. La préparation des nouveaux composés fait appel à des techniques déjà connues en pratique; ces composés peuvent être facilement préparés dans l'eau en faisant réagir du Minoxidil avec la N-acétyl- thioproline dans un rapport stochiométrique pratique- ment unitaire. Les composés de l'invention peuvent être facilement préparés en utilisant d'autres solvants appropriés tels que le méthanol, l'éthanol, l'isopro- panol, etc. Les composés I sont isolés par des techniques classiques, par exemple par évaporation du solvant, précipitation avec des non-solvants, etc. Les exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention. EXEMPLE 1 On ajoute 1,8 g de N-acétyl-thioproline à une suspension de 2 g de Minoxidil dans 50 ml d'eau. On peut utiliser la solution obtenue telle quelle pour la préparation de compositions convenant à une application topique. Le composé peut, en variante, être isolé sous une forme solide, par exemple par évaporation de l'eau, de préférence sous basse pression. Le composé de formule I ainsi obtenu, lorsqu'il est testé du point de vue chimique, s'avère parfaitement pur, comme le montre son spectre infrarouge. EXEMPLE 2 On dissout 2,09 g de Minoxidil et 4,75 g de N-acétyl-thioproline dans 100 ml d'éthanol à 95%. On peut utiliser la solution obtenue telle quelle ou convenablement diluée, et/ou on peut ajouter un co- adjuvant ou des substances complémentaires. Le composé solide peut en variante être isolé par une évaporation totale du solvant ou une évaporation partielle et par l'addition subséquente d'éther éthyli- que comme agent insolubilisant. Le solide obtenu corres- pond, du point de vue chimique, à celui obtenu dans l'exemple 1. EXEMPLE 3 Comme dans les exemples précédents, mais en remplaçant la N-acétylthioproline par d'autres dérivés N-acyliques, on obtient les sels suivants: N-pivaloyl-thiazolidine-4-carboxylate de Minoxidil; N-phtaloylthiazolidine-4-carboxylate de Minoxidil; N-benzoyl-thiazolidine-4carboxylate de Minoxidil; N-glycyl-thiazolidine-4-carboxylate de Minoxidil; N-formyl-thiazolidine-4-carboxylate de Minoxidil. EXEMPLE 4 On chauffe au reflux pendant une heure 1,33 g d'acide thiazolidinecarboxylique et 2,09 g de Minoxidil dans 50 ml de méthanol et 20 ml de H20. On chasse le solvant par évaporation sous vide. Le résidu se compose du thiazolidine-carboxylate de Minoxidil. L'analyse infrarouge confirme la structure attribuée. L'analyse par chromatographie en couche mince confirme la pureté du composé. EXEMPLE 5 Formulations On indique ci-après quelques compositions de formulations des sels préparés selon les exemples 1 ou 2: a) LOTION MT/2 3,84 g Ascorbate de sodium 0,5 g Conservateur q.s. Eau parfumée et colorée q.s. pour 100 g b) LOTION MT/2 3,84 g Vitamine H 1 g Inosite 1 g Pantothénate de calcium 1 g Complexes d'amino-acides 0,2 g Complexe de vitamines B 5 g Alcool isopropylique 520 g Eau parfumée q.s. pour 1000 g c) LOTION MT/2 3,84 g Ucon 75-H-450 10 g Vancide 89 RE 0,1 g Parfum q.s. Alcool éthylique à 50 g degrés Eau q.s. pour 100 g d) LOTION POUR AEROSOL MT/2 3,84 g Panthénol 1 g Lanogel 21 0,5 g Zelek MK (antistatique) 0,1 g Parfum q.s. Alcool 25 g Freon 11/12 (60:40) 70 g e) LOTION MT/2 3,84 g Alcool 30 g Parfum traces Colorant q.s. Eau q.s. pour 100 g f) LOTION MT/2 3,84 g Résorcine 5 g Teinture de Capsicum 5 g Huile de ricin 5 g Alcool à 90 degrés q.s. pour 100 g Parfum q.s. g) LOTION MT/2 3,84 g Bêta-naphtol 0,5 g Glycérine 5 g Alcool à 90 degrés 50 g Parfum q.s. Eau q.s. pour 100 g h) LOTION MT/2 3,84 g Alcool isopropylique 50 g Parfum q.s. Acide salicylique 0,2 g Eau a.s. pour 100 g i) LOTION MOUSSANTE POUR AEROSOL MT/2 3,84 g Alcool cétylique 0,8 g Sapogenat T/100 0,2 g NeoExtrapon H 2 g I.so-Adipat 1 g Neo-PCL, hydrosoluble 2 g Menthol 0,2 g Emulsogen OG 2 g Hostaphat KL.340 2,5 g Alcool éthylique 45 g Parfum 1, 2 g Eau q.s. pour 100 g Pour remplir: la formulation ci-dessus 85 g Gaz propulseur: 12/114(10:60) 15 g j) CREME MT/2 3,84 g Stéarate de diglycol 12 g Stéarate de 5 g triéthanolamine Lanoline 4 g Cholestérine 5 g Lécithine 0,5 g Sébacate de diéthyle 0,5 g Myristate d'isopropyle 10 g Conservateur q.s. Eau 63 g k) SHAMPOOING MT/2 3,84 g Monolaurate de saccharose 50 g Parfum et colorant q.s. Eau q.s. pour 100 g 1) FIXATEUR CAPILLAIRE MT/2 3,84 g Alginate de sodium 1,2 g Citrate de calcium 0,1 g Alcool 3 g Parfum q.s. Conservateur q.s. Eau q.s. pour 100 g REVENDICATIONS 1. Sels d'acides N-acyl-thiazolidine-4- carboxyliques et de 6-pipéridino-2,4-diaminopyrimidine- 3-oxyde répondant à la formule I: R COOH N NH2 R NH2 dans laquelle R représente l'hydrogène, un radical acylique aromatique ou aliphatique, un radical acyli- que dérivant d'un aminoacide ou d'un acide dicarboxy- lique; un radical alkylique ou cycloalkylique, éven- tuellement insaturé; un radical arylique, aralkylique ou alkylarylique; ou un radical alkyloxy ou aryloxy- carbonyle. 2. Sels de formule I selon la revendication 1, caractérisés en ce que R est un radical acétyle. 3. Compositions topiques cosmétiques et/ou pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contien- nent, comme principe actif, au moins l'un des composés de formule I en mélange avec des véhicules et exci- pients appropriés. 4. Compositions selon la revendication 3, caractérisées en ce que le principe actif est le N-acétyl-L-4-thiazolidine-carboxylate de Minoxidil. 5. Compositions selon la revendication 3 ou 4, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous la forme de lotion, de shampooing, de fixateur capillaire, de crème ou de produit à pulvériser.