Brevet FR2573872A1 — publié le 19860530

La presente invention concerne un procede et un appareil pour déterminer quantitativement et/ou qualitativement un ana]yte en utilisant un système d'enregistrement durable et stockable. Les dosages immuno].ogîques en phase sol ide offrent les procédés les plus spécifiques et sensibles pour déceler et mesurer une matière inconnue (anal.yte) dans un échantillon donné. Puisque 'utilisation réel] e de ces procédés est assez limitée actuellement sur - le terrain, diverses versions de dosage en phase solide ont été développées et des perfectionnements ont été proposés, de sorte que les dosages immunologiques antérieurs en phase fluide (diffusion sur gel, précipitation agglutination) vont probablement être remplacés par une nouvelle génération de dosages immunologiques. Les dosages en phase solide peuvent être éventuellement plus- compliqués et nécessiter une technologie plus élaborée et compliquée, /1 mais ils offrent une plus grande sensibilité et ils sont mieux adaptés à un travail quantitatif. L'état actuel de la pratique et l'a/pplicabilité des dosages immunol. ogiques en phase solide Jsont passés en revue de manière poussée dans les brevets US-A-3.654.090 et US-A-4.299.916. En bref, les présents- procédés sont capables de mesurer un analyte inconnu, à la condition qu'il soit un anticorps d'un antigène connu ou bien un antigène, c'est- à-dire une matière à laquelle un anticorps spécifique peut se lier. Selon la nature de la matière inconnue, c'est-à-dire qu'il s'agit d'un anticorps ou d'un antigène, la contrepartie spécifique (récepteur) est fixée sur une surface solide, telle que la paroi intérieure d'un tube à essai, une languette à tremper ou des perles. L'analyte- se fixe alors sur son récepteur en phase solide. La présence de - l'analyte lié et sa quantité peuvent ensuite être déterminées par une molécule marquée (sonde) , qui est soit ] 'anal yte 3 ui-même (dosage avec compétition) ou un anticorps de] 'analyte (dosage "sandwich"). Le marqueur peut être radioactif (dosage- radio immuno]logique), enzymatique (dosage immunoenzymatique) ou fluorescent (dosage d' immuno-]fluorescence). Le principe de fonctionnement en phase solide facilite la séparation des constituants marqués non liés et non marqués du système de dosage (antigènes et/ou anticorps). La sensibilité d'un dosage immunologique en phase solide peut être ajustée à la demande, au cas spécifique, et la spécificité peut être - facilement obtenue, mais les dosages exigent certaines améliorations pour les rendre plus fiables, utilisables et pour rendre le matérial transportable. Ainsi, il serait souhaitable: a) de simplifier et stabiliser les réactifs, de façon à pouvoir stocker de manière peu onéreuse et pendant une longue période de temps, les constituants participant au dosage; b) de fournir un système de surveillance instantanée et de/' contrôle inhérent de la qualité pour ï, chacune des étapes impliquées, puisque des matières peuvent devenir veillies ou passées, et les étapes peuvent être effectuées de manière impropre, ce qui affecte le résultat final; c) être capable d'effectuer -une diagnose différentielle de maladies infectieuses, en permettant d'étudier ou de dépister, dans un seul dosage, plusieurs matières inconnues. Une telle diagnose serait effectuée de préférence en utilisant un seul appareil avec un minimum d'étapes; d) être capable de doser simultanément plusieurs échantillons pour y déceler la même matière inconnue, sans risque de contamination croisée; e) fournir un appareil permettant à du personnel non spécialement entraîné d'effectuer les dosages et d'analyser les résultats obtenus, par examen visue]. Pour y parvenir, es trousses de dosages doivent pouvoir être, stables au stockage et simples à utiliser. De tels trousses et ensembles devraient comprendre un nombre minimal de constituants et devraient se prêter à un remplissage facile et à un stockage enregistré de la matière inconnue, et de valeurs ou de matières témoins. La demande de brevet des Etats-Unis d'Amérique n 619.739, concerne un système de cartes adapté à une exposition séquentielle aux diverses solutions d'un mode opératoire de dosages. Selon ladite demande, la carte el.l.e-même peut être en résine polyvinylique, en polystyrène, en cellulose, en nylon ou en verre. Selon la matière particulière choisie, une telle carte peut convenir pour un stockage sur de longues périodes de temps. L'exposé de la demande précitée est considéré comme incorporé ici et l'on pourra s'y référer. Puisque la demande précitée qui représente un progrès de principe par rapport à l'état actuel de la technique, le syst./me est décrit dans ladite demande, peut supporter encore d'autres perfectionnements. Ainsi, en utilisant une carte configurée de la manière décrite dans la demande, il faut appliquer séparément les échantillons individuels à doser, de manière que différents échantillons ne se contaminent pas mutuellement. Même quand des échantillons sont appliqués séparément, en raison de la configuration de la carte, le traitement de la carte peut aboutir à une contamination croisée si l'on applique plus d'un échantillon sur différentes parties de la carte. Par suite, la possibilité d'une contamination croisée présente un sérieux obstacle à un traitement automatisé en masse. C'est pourquoi, la carte décrite se prête plus facilement à des essais multiples d'une série de mêmes échantillons plutôt qu'à l'exécution simultanée du même mode opératoire sur plusieurs Échantillons provenant de sujets différents. En outre, en raison de la configuration décrite de la carte, quand i] faut traiter séparément des parties différentes de la carte, i] faut prendre des précautions spéciales pour empêcher une exposition indésirable. Par exemple, selon le mode opératoire, il peut s'avérer souhaitable de soumettre la partie de la carte comportant le témoin à une séquence différente d'expositions. Dans un tel. cas, il. faut prendre spécialement soin d'éviter une exposition de la partie témoin, et la forme de la carte peut rendre un peu difficile et compliquer une telle exposition sélective. En plus des inconvénients ci-dessus, de telles cartes deviendraient plus utiles et commercialement intéressantes si leurs résultats pouvaient servir à des calculs et processus informatiques. Les résultats de tels essais peuvent, bien, entendu, être toujours introduits manuellement mais il serait très utile que les résultats puissent être lus automatiquement sur la carte et être conservés d'une manière permettant de les retrouver et de les associer facilement au sujet particulier sur lequel. le ou les échantillons a ou ont été pris, avec tous autres renseignements pertinents. Un objet de la présente invention consiste donc à fournir un système de dosages immunologiques en phase solide pour doser au moins un analyte, qui comprend un support solide comportant plusieurs récepteurs qui y sont liés, deux au moins de ces récepteurs se conjugant au même analyte. Le support solide est, de telle façon, extrêmement préféré, sous forme d'une carte. Quand on utilise une carte, la carte peut avoir au moins une patte qui en fait saillie, et au moins l'un des récepteurs peut être appliqué sur la patte. De façon qu'on préfère tout spécialement, la carte comprend plusieurs pattes qui font saillie. Chacune des pattes comporte au moins un recepteur pour le même ana]yte, et peut comporter plusieurs récepteurs pour des analytes différents. Quand plusieurs récepteurs sont présents sur une seule patte, chaque patte peut comporter la même combinaison de récepteurs différents. On peut obtenir un témoin en plaçant un réactif sur au moins une patte pour vérifier au moins ]'une des réactions de conjugaison récepteur/analyte. Pour faciliter l'utilisation des cartes, au moins une patte comporte une extrémité pointue destinée à percer un couvercle ou diaphragme, solide et compacte d'un récipient. La carte comporte de préférence des moyens d'identification afin d'identifier la source des analytes auxquels la carte est exposée. Le -moyen d'identification peut comprendre une bande capable d'afficher visuellement la source. La bande peut être une surface sur laquelle on peut écrire. En variante ou en outre, le moyen d'identification plut comprendre aussi une bande magnétique pouvant être lue' par un 'dispositif informatique de type ordinateur. Les pattes elles-mêmes peuvent être. placées de manière à s'étendre à la même hauteur ou à des hauteurs différentes par rapport au bord périphérique de la carte. Le système peut comprendre en outre un dispositif de mesure optique, pour lire optiquement la réaction chromogène se produisant sur la carte. Le dispositif de mesure optique peut comprendre une optique à fibres pour la lecture individuelle de chacune des réactions chromogènes sur la carte, et un dispositif informatique, de type ordinateur peut être associé à l'optique à fibres pour suivre le degré de réaction d'au moins un récepteur sur la carte. Le moyen d'identification peut être lu par le moyen informatique, de type ordinateur, pour être enregistré en association avec le degré de réaction d'au moins un récepteur. La carte est, de façon extrêmement préférable, formée de polystyrène à haute résistance aux chocs,] 'une au moins des pattes de cette carte comportant au moins une partie ayant subi une abrasion pour améliorer les propriétés d'adsorption du récepteur par la partie ayant subi cette abrasion. Un récipient à réaction, comportant plusieurs compartiments individuels pour recevoir différents échantillons, est en outre envisagé comme faisant partie du système. Les divers compartiments individuels sont alignés longitudinalement, et chacun des compartiments individuels est de préférence recouvert d'une bande protectrice. Le récipient du milieu de réaction peut en outre comprendre au moins un compartiment supplémentaire s'étendant parallèlement aux compartiments individuels / alignés longitudinalement. Le compartiment supplémentaire est aussi recouvert d'une bande protectrice. La bande peut être en feu/lle mince d'aluminium, et les pattes peuvent être poiniues pour -percer la bande protectrice. L'invention vise en outre le récipient du milieu de réaction seul, qui comprend plusieurs compartiments individuels disposés longitudinalement, et un compartiment unique s'étendant longitudinalement. Chacun des compartiments est recouvert d'une bande protectrice qui, quand elle est rompue, peut exercer une action de raclage sur la partie de la carte qui pénètre et sort du compartiment. Plus globalement, l'invention vise une carte pour examiner plusieurs échantillons en vue d'y déterminer et/ou doser le même analyte, cette carte comprenant plusieurs récepteurs de l'analyte, placés en des endroits différents de la carte. La carte comprend de préférence plusieurs pattes s'étendant longitudinalement de celle-ci, des recepteurs étant placés sur des pattes différentes. L' invention vise aussi un procédé pour effectuer une détermination ou un dosage du même ana]yte dans plus d'un échantillon, en prévoyant un récepteur de l'analyte en plus d'un seul endroit sur un substrat solide, en exposant chacun des récepteurs et des échantillons différents et en développant chacun des endroits comportant un ou des récepteurs pour indiquer la présence de 1' analyte dans chacun des échantillons. Le substrat solide est, de façon extrêmement préférée, une carte qui comprend au moins une et de préférence, plusieurs patte(s) qui en font saillie d'un bord périphérique. Les récepteurs sont exposés aux échantillons par plongée des pattes dans un récipient contenant un milieu réactionnel. dans lequel les échantillons sont contenus. Le récipient comporte plusieurs compartiments individuels disposés,longitudinal.ement et contenant chacun un échantillon different, et le procédé consiste à plonger chacune des pattes dans un compartiment, différent chaque fois, faisant //artie des compartiments individuels disposés longitudinalement. Le récipient peut en outre comprendre un premier compartiment supplémentaire s'étendant longitudinalement et contenant une sonde ou capteur qui se conjugue à l. analyte et le procédé comprend en outre, l'immersion de la totalité des pattes dans le compartiment s'étendant longitudinalement, après immersion dans chacun des compartiments individuels disposés longitudinalement. La carte peut ensuite être lavée et être immergée dans un second compartiment et dans des compartiments supplémentaires. Le procédé comprend l'étape consistant, après immersion dans un second compartiment, à examiner optiquement chacune des pattes, de préférence à l'aide d'un système à fibres optiques qui comprend des fibres optiques. Le système à fibres opticques est associé à un dispositif informatique de type ordinateur, de sorte que Ies résultats de. l'examen optique sont enregistrés par l'ordinateur, et stockés en association avec un moyen d'identification porté sur la carte pour identifier]es échantillons auxque]s la carte est exposée. Le moyen d'identification peut être une bande magnétique pouvant être lue par des moyens informaticues. L'invention sera maintenant décrite plus en détail en regard des dessins annexés sur lesquels: - la Fig. 1 illustre une carte selon l'invention; et - la Fig. 2 illustre un récipient pour réaction avec le moyen de mesure optique et le moyen informatiques,de type ordinateur, selon l'invention. L'invention concerne un système, un procédé et un appareil capables d'analyser quantitativement et qualitativement un a-alyte, d'une manière permettant un meilleur contrôle de la qualité. Le système de l'invention est particulièrement intéressant du fait qu'il se prête très facilement à "es opérations automatisées d'exposition, de traitement et oe développement. Le système de dosage selon l'invention trouve une application particulière dans le cas de l'analyse de plusieurs échantillons différents pour y déceler ou déterminer ou doser le même analyte ou des analytes différents. Cela est particulièrement intéressant quand on essaie d'effectuer des dosages en masse sur des groupes de personnes ou d'animaux puisque l'on peut ainsi examiner simultanément, à l'aide d'une seule série d'étapes opératoires, 12 échantillons ou même davantage. Par une modification simp].e, le système se prête même à un dosage d'analytes multiples, c'est-à-dire à l'analyse d'un échantillon particulier en vue d'y trouver ou de déterminer les analytes différents selon ce qu'il peut être le cas quand on essaie d'effectuer un diagnostic différentiel. Le Tab]leau I énumère certaines bactéries pathogènes et certains de leurs facteurs spécifiques de virulence pouvant servir d'antigènes dans la diagnose différentielle, à J'aide de plusieurs analytes, de maladies infectieuses, se]on] 'invention. Le Tableau I bien entendu, n'est présenté qu'à titre illustratif seulement et il. n'est nullement destiné à être exhaustif ni limitatif: Tableau I Bactérie Facteurs de virulence Bacillus anthracis Toxine complexe produisant de ].' oedème Bordetella pertussis Toxine de la coqueluche Corynebacterium diphtheriae Toxine de la diphtérie Escherichia col.i Entérotoxine thermo-labile Staphylococcus aureus Toxine d'exfoliation; entérotoxine Streptococcus pyogenes Toxine érythrogène Une détection différentielle est utile aussi dans le cas des andlytes de type acide nucléique. Dans ce cas, un récepteur complémentaire à fixer au substrat peut être une chaîne complémentaire d'acide nucléique. Quand un acide nucléique à une seule chaine constitue l'analyte, elle peut se fixer au récepteur, sans aucun traitement préliminaire. Quand l'analyte est un acide nucléique à double chaîne, une dénaturation de l'analyte est nécessaire avant d'exposer cet analyte aux récepteurs. Le Tableau II énumère certains cas dans lesquels une détection différentielle d'acides nucléiques peut être utile, ce qui augmente la valeur de la technique de la présente invention. Tableau II 1. Infections virales - détection d'une infection latente (Herpès, varicelle, EBV); encéphalomyélite: rougeole ou rubéole (diagnose différentielle) 2. Maladies héréditaires - diagnostic précoce (chez les parents et]e foetus). Le Tableau III est une liste partielle de groupes de maladies semblables par leurs symptomes dans lesquelles la détection de l'antigène et/ou de]. 'anticorps peut être utile pour un diagnostic différentiel.. Bien entendu, la liste n'est pas destinée à être limitative ni exhaustive. Tableau III Syndrome Agents étyologiques Pharyngite et Amigdalite Strep. pyogenes, C. Diphteria (ma]. à la gorge) N. gonorrheae, N. mengitidis H. influenza B, Adenovirus, Herpes, Coxackia, virus d'Epstein- Barr Otite moyenne Strep pneumoniae, H. influenza Strep. pyogenes, Staph aureus, Proteus, Pseudomonas Grippe ou influenza Divers types d'hémagglutinine et de cialidase Stomatite Diagnostics différentiels entre Herpès et autres nécessaires pour éviter une utilisation de stéroide Méningite H. influenza, N. meningitidis, Strep. pneumoniae, S. aureus, Cryptococcus neoformans, Herpes simplex Parotidite Oreillons, grippe ou influenza, Parainfluenza, Staph. aureus, Strep. viridans, pneumococci, E. coli, Haemophilus Coqueluche B. pertussis, B. parapertussis, il Adenovirus Pneumonie Strep. pneumoniae (= Pneumococcus) Strep. hemolyticus, Strep. pyogenes, Staph. aureus, N. meningitidis, Klebsie]la pneumoniae, E. co]i P. aeruginosa, H. infl.uenza, Mycoplasma pneumoniae, Logionella pneumophila, Misc. viruses Diarrée Shigel].a sp., Salmonelia sp., E. coli, Cl. perfrigens, Vibrio parahemolyticus, Vibrio cholera, Campylobacter fetus, Yersinia enterocolitica, Rotavirus Infections du E. coli, Proteus sp., Aerobacter tractus urinaire sp., Strep. faecalis,-Staph. aureus, Pseudomonas sp., autres. La technique de l'invention permet aussi le dosage simultané d'antigènes et d'anticorps, sur un seul substrat provenant du même échantillon. Une telle technique est //utile dans le diagnostic de maladies infectieuses quand un excès d'anticorps signifie l'étape de la convalescence de la maladie et signifie qu'une chimiothérapie n'est plus indiquée. Voici les exemples de systèmes antigène/anticorps dans lesquels les deux membres doivent être dosés selon l'invention. Tableau IV Maladie de Newcastle Coqueluche Rougeole Grippe ou Influenza Pneumonie Comme noté ci-dessus, d'autres analytes peuvent être décelés par détection des couples récepteur/analyte résultants qui suivent, en utilisant la technique de la présente invention: des hormones et leurs recepteurs; plusieurs médicaments, produits chimiques et vitanines, et leurs récepteurs; des neurotransmetteurs et opiates et leurs récepteurs; des enzymes et leurs substrats, et des toxines et leurs récepteurs. Aux fins de]'invention, le terme "récepteur" sert dans son sens le plus large et désigne tout simplement n'importe quelle substance capable de se complexer avec un analyte et/ou de se fixer sur un anaiyte, d'une manière permettant l'uti].isation subséquente ou le traitement de la matière fixée, de préférence d'une façon qui en facilite l'identification et/ou la quantification, par exemple, des récepteurs couramment utilisés comprennent des protéines. Le système de l'invention est utile pour doser la présence de facteurs de virulence, par exemple des exotoxines, des facteurs d'adhérence, des hémolysines; des acides nucléiques; des 'hormones; des médicaments; des" produits chimiques; des vitamines; des neurotransmetteurs, des opiates; des enzymes, des toxines, etc. Un aspect préféré de rl'invention consiste en la réalisation du dosage en utilisant un support solide comportant plusieurs mêmes récepteurs fixés sur lui, chacun de ces récepteurs étant capable de fixer les mêmes analytes. Le support solide est insoluble dans la solution soumise à analyse et il est de préférence suffisamment souple pour permettre une manipulation facile. Le support de l'invention peut prendre diverses configurations et être rond ou plat, analogue à une carte, par exemple, carré ou rectangulaire, ou bien plat, tubulaire, être une tige, en forme de baguette plus ou moins rigide, de cylindre, etc. Le support util.isé peut, bien entendu, être n'importe quelle matiere capable de conserver sa configuration générale pendant son utilisation. Une configuration préférée selon l'invention est un support en forme de feuille qui peut être circulaire, mais qui, de façon extrêmement préférée, est rectangulaire. Un tel. substrat peut être formé de polyvinyle, de polystyrène ou de polystyrène à haute résistance aux chocs, bien qu'on puisse très évidemment utiliser d'autres matières. La forme du support, ainsi que la matière dont il est réalisé, peuvent bien évidemment varier selon les circonstances de l'utilisation. Selon un aspect extrêmement préféré de l'invention, la carte comporte au moins une et de préférence, plusieurs patte(s) qui font saillie d'un bord périphérique /de celle-ci. Chacune des pattes comporte au moins un récepteur, deux ou plus de deux des pattes ayant le même récepteur, ce qui permet le dosage simultané de plu{sieurs échantillons en vue d'y déterminer le ou les mêmes analytes. Les récepteurs différents peuvent être fixés au support de diverses façons. Des immunoglobulines (anticorps) et de nombreux antigènes protéiques, vont se lier spontanément à diverses matières plastiques, par exemple des polystyrènes et polyvinyles, aussi bien qu'à d'autres matières polymères, par exemple des celluloses et nylons, aussi bien qu'à des fibres de verre. Du polystyrène à haute résistance aux chocs peut être un support solide particulièrement commode, qui permet une bonne fixation des antigènes protéiques et de faibles activités de fond à des étapes ultérieures du dosage. En outre, le support peut être en une matière qui est revêtue d'une couche d'une autre matière ou polymère, comme de la nitrocel].ulose, afin d'augmenter la surface specifique du support. Les acides nucléiques à une seule cnaine se fixent aussi spontanément sur les matières citées dans le paragraphe précédent. Les acides nucléiques à chaine double ne se fixent pas, à un degré important quelconque, à de telles surfaces de sorte que, quand on travaille avec de telles matières, il existe deux approches possibles. Selon une première approche, 'acide nucléique à double chaine est fixé à l.'aide d'un polymère cationique, comme de la poly-L-lysine, au support (selon une technique décrite dans Fish et Ziff, Arth. Rheum. 24:534, 1981). Selon une seconde technique, l'acide nucléique est lié par covalence après que le support lui-même ait été activé. Diverses techniques sont disponibles pour a/tiver les supports comme du papier cellulosique à de telles fins, et de tels papiers sont maintenant disponibles dans le commerce en provenance de divers fournisseurs comme SCHLEICHER et SCHULL ou ORGENICS LTD. Une technique suggérée pour activer des celluloses consiste en l'utilisation du chlorure cyanurique, qui n'a pas été antérieurement adapté à des surfaces planes comme du papier et qui s' avère extrêmement commode et économique. On peut utiliser le même procédé pour des surfaces plus lisses comme des films en cellulcide, en acétate de cellulose, en nitrate de cellulose et en gellose. Les polysaccharides ressemblent à des acides nucléiques à double chaine en raison de leur inaptitude à se lier spontanément à des polymères. On peut cependant les fixer à des matières plastiques à l'aide d'un autre polymère chargé, par exemple, de la poly-L-lysine, ou bien on peut les lier par covalence à des protéines par -2573872 1-.5 oxydation par du periodate, et formation d'une base de Schiff, avant d'essayer de les adsorber sur une matière plastique. Dans ce cas également, on peut utiliser une technique d'activation par le chlorure cianurique pour fixer des polysaccharides, également, sur des matières cell ul osiques. Les matières à bas poids moléculaire- ne peuvent habituellement pas être liées directement à un- support solide et, donc, il faut tout d'abord les- lier à une molécule d'espacement, par exemple, une protéine, avant de l.es lier ou fixer au support solide. Le brevet US- A-4.299.916, auquel on pourra se référer et que l'on incorpore ici, en principe, à titre de référence, passe en revue les diverses possibilités de lier- un récepteur à un support en phase solide. Le polystyrène à haute résistance aux chocs constitue une matière de substrat- particulièrement préférée. Il a été trouvé que les qualités d'adsorption du polystyrène, à haute résistance aux chocs, peuvent -être, chose inat4endue, améliorées, en particulier vis- à-vis des protéines et acides nucléiques, si la surface du substrat est rendue rugueuse ou soumise à abrasion, par exemple par la technique décrite dans la demande de brevet des Etats-Unis d'Amérique n0 664.413, à laquelle on pourra se référer. Les récepteurs que l'on fixe sélectivement en des endroits prédéterminés sur le support,- vont, - bien évidemment, varier en fonction des analytes que l'on veut doser ou déterminer. Ainsi, pour -un analyte donné ou pour un groupe donné d'analytes, le récepteur choisi va être différent. Quand l'analyte est un antigène,.e récepteur sera un anticorps spécifique. Quand l'analyte est un anticorps, le récepteur sera l'antigène correspondant. Quand l'analyte est un acide nucléique, le récepteur est l'acide nucléique -complémentaire. Une fois les récepteurs fixes au support, par exemple par absorption et/ou adsorption, notamment quand le récepteur est une protéine, le support peut être lavé dans un détergent dilué pour empêcher toute fixation supplémentaire de protéine. Dans certain cas, un "blocage" ou une "saturation" de la surface par une autre protéine en solution, n'ayant aucun rapport avec la protéine liée, peut s'avérer nécessaire, comme décrit dans le brevet US A-4.299.916. Quand la surface du support était chimiquement activée, une inactivation par des produits chimiques appropriés et dans certaines conditions, peut s'avérer nécessaire. Par exempl.e, quand on utilise comme support une cellulose activée par du chlorure cyanurique, on préfère réaliser une inactivation avec de l'éthanolamine 1M à pH 8,0. Selon 1l'activité du récepteur, des ! précautions spéciales peuvent être nécessaires pour protéger le récepteur pendant son stockage et avant son utilisation. En outre, selon le récepteur, des techniques spéciales de séchage peuvent être nécessaires. Quand le récepteur adhère bien au support, l'échantillon contenant l'analyte peut être appliqué au support, par diverses techniques, selon les quantités disponibles, la source de l'échantil].on et].a forme du support solide. On met le substrat ainsi traité en contact avec l.e liquide contenant l'analyte pendant un temps suffisant et dans des conditions appropriées pour permettre que le ou les divers analytes se fixent bien à leurs récepteurs réceptifs. Selon les circonstances, une telle application peut prendre.la forme d'une plongée de substrat dans une solution contenant les analytes, d'un tamponnement du substrat avec la solution, etc. Quand onutilise un support analogue à une carte 1, du type représenté sur la Fig. i, les pattes 3 des cartes peuvent être plongées dans l'échantillon, s'il est liquide, ou bien 'échantillon lui-même peut être étal.é ou appliqué par des tampons sur les espaces appropriés du support solide. La carte est revêtue de points témoins pour surveiller les divers paramètres du dosage et des points, 5, normalisés, qui donnent une courbe normale permettant de comparer avec les zones traitées par le récepteur. Les emplacements des points ou taches vont varier selon leur rôle, c'est-à- dire que certains points sont destinés à une exposition en série à toutes les solutions, alors que d'autres ne le sont pas. D'autres paires analyte/récepteur peuvent exiger d'autres conditions. Des échantillons solides ou semi-solides, comme des cultures bactérielles, des tissus, etc. vont exiger un certain degré d'homogénéisation mécanique et/ou enzymatique avant de / les appliquer à la surface du substrat revêtue du ou des récepteurs. Pendant cette étape du mode opératoire, il convient de r/endre optimales les conditions physico- chimiques pour chaque paire analyte/récepteur. Cela signifie que pour les interactions antigène/anticorps par exemple, un environnement isotonique avec un pH supérieur à la neutralité serait l'idéal. L'incorporation du même détergent que celui utilisé pour laver la phase solide après fixation du ou des récepteurs peut, en fait, augmenter la spécificité de la réaction et diminuer une réactivité de fond inopportune à des étapes ultérieures. Bien entendu, il faut laisser suffisamment de temps pour une interaction entre l'analyte et le récepteur. Les conditions physico-chimiques peuvent être modifiées de façon que le temps de contact puisse être raccourci, si on le désire, comme par exemple, par une température plus élevée, ou par] 'inclusion de certains polymères dans le mélange soumis à interaction, par exemple 4% de polyéthylène glycol 6000. Une fois l'analyte fixé sur les récepteurs eux-mêmes fixés au substrat, on lave à nouveau Je support pour enlever un excès non souhaité. Le mode opératoire de lavage subséquent est d'une extrême importance, comme cela est le cas pour n'importe quel dosage immunologique en phase solide. Cela est particulièrement vrai pour le système pour analyte multiple de. 'invention. Le mode opératoire de lavage peut comprendre l'utilisation d'un détergent, par exemple "BRIJ 35T", ou n'importe que]. autre détergent convenable. Le mode opératoire de lavage de l'invention, peut être facilité quand on utilise un effet de raclage modéré qui enlève par essuyage un excès de liquide du support. Le support contenant un analyte qui a été lavé est ensuite développé, par exemple par exposition à une solution contzenant une sonde ou réactif analytique, afin d'établir /quantitativement et/ou qualitativement la présence du ou des analytes. On peut y parvenir par exemple, par développement d'une réaction colorée, par un dosage radioimmunologique, avec ou sans compétition, par une technique en "sandwich", etc. - L'identité de plusieurs analytes peut être déterminée simplement par observation de leurs emplacements sur les pattes puisqu'ils vont adhérer à des récepteurs qui ont été placés en des positions prédéterminées sur le support. Ainsi, la simple réaction positive en un emplacement donné de pattes, peut indiquer la présence d'un analyte soupçonné. Le support, lavé, peut être développé au cabinet ou dans une pièce spécialisée, dans les conditions du terrain, ou au laboratoire. La sonde que] 'on uti] ise pour déce] er 3'ana]yte lié ou fixé est normalement un récepteur marqué de J 'ana]yte en cause. La sonde va spécifiquement se fixer à l'analyte lié au récepteur et permettre une détection et une quantification, en raison d'une marque associée à cette sonde. Dans - les dosages immunologiques d'un antigène, la sonde est de préférence la meme que le récepteur fixé au support solide Dans les dosages immunologiques d'anticorps, dans lesquels]le récepteur sur support solide est l'antigène, la sonde est de préférence un anticorps agissant contre l'anticorps de ]. 'ana].yte de type immunoglobuline,:par exemple, une immunoglobuline marquée antihumaine constituerait la sonde pour les anticorps humains. Les anticorps formant sonde peuvent être marqués par des isotopes radioactifs ou par des enzymes, / par n'importe laquelle d'un certain nombre de techniques bien connues, comme celles décrites dans les brevets US 1-3.654.090 et MS-A-4.099.916, auxquel.s on pourra se référer et do/nt les exceptions sont en principe incorporées ici par référence. Aux fins de la présente invention, on peut utiliser des enzymes qui forment une réaction colorée insolubilisée aux divers endroits de la sonde, comme de la peroxydase, de la glucose oxydase, ou de beta- galactosidase. Bien qu'on puisse, en variante, utiliser dans la présente invention, des marqueurs radioactifs, cela aboutit à un peu de complications et à ralentir le procédé de détection. Ainsi, aux fins de l'invention, on préfère des techniques enzymatiques. Dans certains cas, il est souhaitable d'utiliser une sonde non marquée, et de déceler ensuite la sonde à l'aide d'une matière marquée, par exemple, un anticorps de la sonde. Une tel] letechnique peut augmenter la sensibilité au dépend de plus fortes reactions de fond. Cette technique est aussi inconnue en pratique; voir par exemple, Hale et Randle, Biochem. J. 88:137, 1963, et elle n'a pas besoin d'être expliquée davantage ici. Dans le cas d'un analyte de type acide nucléique à double chaine, fixé à un support, on peut utiliser l'une des trois approches générales pour obtenir une sonde. Approche I On isole, sur des patients présentant du Lupus systématique érythémateux, ou des animaux ayant des maladies comparables, des anticorps anti-ADN à double chaine (anti-deADN). Il faut tout d'abord enlever, par des techniques appropriées d'absorption, des anticorps anti- ADN à chaine unique, des anti-dsADN qui demeurent I! peuvent être marqués tout d'abord et utilisés directement pour identifier les matières analytes avec lesquelles ils sé fixent pour former un duplex. En variante, on /peut déceler ensuite, à l'aide d'un anticorps anti-immunoglobuline marqué, des anticorps anti-dsADN non marqués, liés en duplex, pendant que le duplex est lié au support. -Approche II On modifie tout d'abord chimiquement les échantillons d'analyte de façon à leur ajouter un groupe immunoréactif sans endommager beaucoup leur stéréo- structure. Un modificateur chimique simple est du sulfonate de picryle qui introduit un groupe TNP (trinitrophényle) dans les amines de l'analyte de type acide nucléique. La production des anticorps anti-TNP est un mode opératoire bien connu en pratique, comme décrit dans Nowotny, "Basic Exercises in Immunochemistry", (Exercices de base en immunochimie), Springer Verlag, New York, 1969. Un autre procédé pour introduire un groupe immunoréactif dans un acide nucléique est décrit par Poverenney et a]., J. Immunol. Methods, 16:313, 1979. On utilise ensuite des anticorps, marqués, des modificateurs d'acide nucléique comme sondes pour déceler les analytes].iés. Approche III Les molécules d'acide nucléique, identiques au récepteur, peuvent être marquées in vitro avec des groupes immunoréactifs, comme décrits selon la seconde technique ci-dessus, ou par d'autres techniques. Ces mol.écules sont ensuite modérément hydrolysées pour produire l.e petit morceau d'acide nucléique qui sert de sonde. On laisse ces sondes ensuite subir un traitement de faible dénaturation, avec des parties d'analyte lié dans des conditions de dénaturation modérée (60 C, 20-40% de formamide). Apres cela, les sondes sont décelées par des anticorps des groupes immunoréactifs, comme décrit immédiatement ci-dessus. Quand/on utilise des enzymes de marquage, une réaction colorée se développe pour déceler la sonde liée à marquage par enzyme. Selon l'invention, une technique préférée pour développer une réaction colorée impliquant une enzyme comprend l'utilisation d'une sonde marquée par une peroxydase, ou l'utilisation de n'importe quel autre enzyme qui transforme un colorant soluble en un colorant insoluble qui précipite au site de l'enzyme lié. Selon une autre possibilité, le co-dérivé du colorant peut aussi être insoluble avant sa transformation en vue de développer une réaction colorée. L'utilisation d'un colorant capable d'être rendu insoluble est extrêmement importante selon l'invention, puisque l'emplacement du colorant doit se conformer à l'emplacement de la sonde à anticorps marqué par enzyme si l'on doit rendre possible une identification exacte. Une technique connue pour la localisation de peroxydase est décrite par BucKe] et Zehe]lein (Gene 16:149, 1981) comme partie d'un dosage destinée à déceler une protéine à la surface de colonies bactériennes. Le procédé implique un support solide plat (portant la sonde marquée par l'enzyme) à la surface d'un gel à base de gélatine, contenant le système -de substrat et de colorant pour la péroxydase. Ce procédé est bien applicable aux conditions d'un laboratoire de recherche, mais i]. peut ne pas se prêter facilement à être appliqué à l'aide d'un nécessaire ou trousse destiné à servir dans des conditions rencontrées sur le terrain. Ainsi, un autre aspect de l'invention consiste en ce que le système de l'invention peut inclure un système de substrat d'enzyme pour développement d'une réaction colorée, système destiné à améliorer le stockage et l'utilisation sur place. Le péroxyde d'hydrogène, qui est].e substrat de l'enzyme de marquage, est extrêmement labile et va subir une lyse spontanée en soY/ution aqueuse. Donc, on fournit les systèmes suivant en substrat selon l'invention: a) une feuille à base de cellulose qui peut être en papier, une membrane de cellulose, etc., et qui est imprégnée d'un gel fluide à base de cellulose, à température élevée, contenant le colorant et le tampon, et qu'on laisse sécher spontanément ou par lyophilisation. Avant utilisation, on plonge la feuille dans une solution de péroxyde d'hydrogène dans du méthanol à 50% et.'on met ensuite en contact avec le support solide portant l'enzyme peroxidase, pour un essai à la touche par développement de couleur. b) la même technique que celle utilisée en phase (a) mais le papier luimême est également imprégné de glucose oxydase. Avant utilisation, on plonge le papier dans une solution diluée et vieillie de g].ucose (concentration: 2%). Du péroxyde d'hydrogène sera engendré par la glucose oxydase et va rendre plus stable le necessaire portant Je réactif. c) le mélange du réactif pour le substrat de colorant est complètement sec et il peut comprendre: 1. un agent de gélification qui n'exige pas de chauffage pour être activé, par exemple de l'amidon instantané, de] 'alginate de sodium; 2. un amorceur de gélificationï quand cela est possible, par exemple des ions calcium pour de 1' a.ginate; 3. de la glucose oxydase et du glucose (comme source de peroxyde d'hydrogène); 4. un colorant; 5. un système tampon; et 6. un produit effervescent (qui n'est pas indispensable mais peut servir de moyen chimique pour améliorer le mélange et faciliter la réaction). Quand on utilise cette technique, on met le mélange formant substrat en suspension dans un solvant appproprié comme ! l'eau, ou bien.'de l'eau et de l'alcool. On plonge les pattes du support plat en phase solide dans la suspension et on les retire immédiatement. La réaction colorée va se développer dans le gel qui adhère à la surface plate du support. Après développement de la couleur, le gel peut être enlevé par lavage ou essuyage du support solide. Bien évidemment, chacune des techniques ci- dessus de détection peut également servir avec une sonde qui est marquée par de la glucose oxydase. Dans ce cas, du glucose et de la peroxydase doivent être inclus dans tous les mélanges substrat-colorant. Le procédé pour fixer le mélange substrat- colorant au support en phase solide décrit ci-dessus peut se prêter à des marquages par d'autres enzymes, quand on apporte des modifications appropriées aux compositions du ou des substrats. Un autre système de formation de colorant est décrit dans Bia Rad Price List J. 1984 (p. 169) (Tarif J. de Bio Rad), et ce système est disponible à]'échell]].e commerciale chez cette société ou chez d'autres fournisseurs de produits chimiques (par exemple Sigma). Le- système est à base de 4-chloro-l-naphthol comme un substrat chromogène donneur d'électrons. Dans sa forme réduite (incolore),].a matière est soluble dans les mélanges alcool:eau. En présence de péroxydase et de péroxyde d'hydrogène, la matière forme un précipité bleu- noir. Quand on utilise cette technique, on peut déceler une sonde, qui est marquée par de la peroxydase ou de la glucose oxydase, en plongeant les pattes du support solide, sur lesquelles la sonde est fixée, dans une solution contenant du 4-chloro-l-naphthol et du peroxyde (dans le cas d'une sonde marquée par de la peroxydase) ou du glucose et de la peroxydase (dans le cas d'une sonde marquée par' de la glucose oxydase). Les / enzymes peroxydase-glucose oxydase peuvent être remplacés- par des phosphatases alcalines comme marqueurs. Dans ce cas, le système chromogène est décrit dans la littérature (Turner, J., IMmunol. Methods, 63: 1-6, Bode et a., J. ViroI. Methods, 8: 111-121, 1984). Exemple 1: Mélange chromâgène substrat-chloro-naphthol pour peroxydase On mélange un volume de méthanol contenant 3 mg de 4-chloro-1-naphtol par ml de méthanol avec 5 volumes d'une solution à 0,018% de peroxyde d'hydrogène dans une solution saline tamponnée par du Tris (20 mM de Tris, HC1, 500 mM de NaCI,.pH 7,5). Ce mélange fournit un mélange chromogène complet pour des peroxydases. On peut imprégner du papier fil.tre avec le mélange ci- dessus, et rehydrater ce papier avant de] 'uti]iser, comme noté ci-dessus. ANALYSE QUANTITATIVE En outre, la présente invention permet une analyse quantitative ou semiquantitative de la présence d'un analyte, en utilisant une observation visuelle, ou un appareillage de mesure optique, relativement peu onéreux. On réalise une analyse quantitative des divers analytes en revêtant le support de toute une gamme de concentrations d'analyte pour chaque analyte suppose, et en exposant ensuite ces régions témoins du substrat aux mêmes conditions que les autres portions du substrat (après fixation de l'analyte de l'échantillon sur le support). En comparant les résultats sur la totalité du support, il est possible d'obtenir une bonne lecture semi-quantitative concernant la présence d'un analyte particulier. On effectue cela en comparant la couleur des régions à récepteur développé avec les régions développées de l>analyte témoin lié ou fixé sur la carte. Le témoin apparaît sous forme de taches ou points 5 dans une zone déterminée du support solide 1 (voir Fig. 1). Une telle détermination peut être effectuée par examen visuel ou à l'aide d'instrument. CONTROLE DE QUALITE Un problème inhérent à tout nécessaire ou toute trousse pour dosage immuno]ogique est le fait que la trousse ou nécessaire contient de nombreux réactifs et implique de nombreuses réactions, dont chacune peut se dérouler mal et donner un résultat faussement négatif ou faussement positif. La présente invention fournit un système facultatif pour surveiller certains ou la totalité des constituants du dosage pour en vérifier l'activité appropriée. Cas d'un analyte qui est un antigène On peut obtenir un contrôle de qualité en effectuant des dosages tout en réa]lisant les essais suivants, chacun représenté par un point ou une tache sur le support solide: 1. On prévoit un témoin de 'activité du système co].orant-substrat, au moyen de l'enzyme (quand on utilise un système enzymatique) fixée individuellement au support pour garantir que le système colorant-substrat fonctionne bien; 2. On obtient un contrôle de l'activité de la sonde, c'est-à-dire]. 'anticorps, marqué par].'enzyme de l'analyte antigène, en fixant l'analyte sur].e support solide et en observant l'activité de l'analyte lors de son exposition à].a solution contenant la sonde enzymatique. Un résultat négatif indique que la solution de sonde enzymatique peut avoir perdu son activité. En variante, ou en outre, les pattes peuvent être revêtues, /! dans des régions choisies, d'avidine, et la sonde marquée par de l'enzyme est marquée de façon correspondante par de la biotine, de sorte que la sonde peut se fixer aux pattes du support. Cela doit donner un résultat positif, lors d'un développement chromogène, si le système enzyme/substrat de colorant fonctionne de façon appropriée. 3. On obtient un contrôle pour établir que tous les temps d'incubation ont été suffisants pendant tout le mode opératoire, en utilisant un système analyte non apparenté/récepteur. L'analyte témoin est incorporé à la solution d'échantillon ou il est fourni dans un récipient séparé pour être appliqué au support solide au moment o l'on applique l'échantillon. La solution du produit sonde contient aussi la sonde pour analyte témoin, de sorte que des réactions d'analyte témoin ne présentant pas de réaction croisée, sont sbumises aux mêmes manipulations et incubations que les réactions de recherche de l 'anal yte faisant l 'objet du mode opératoire. Analyte qui est un anticorps Le système de contrôle de qua]ite peut, dans un dosage destiné à déceler et quantifier un analyte qui est un anticorps, comprendre - les essais ou tests suivants: 1. Un témoin de contrôle de L'activité du système colorant-substrat, sous forme d'une enzyme liée au support solide, par exemple quand on utilise la technique avidine-biotine précitée; 2. Un témoin de contrôle de l'activité de la sonde anti-immunoglobuline marquée- par enzyme, lorsque l'immunoglobuline provenant de la même espèce d'anticorps analyte, est fixée à la surface du support solide. 3. Un témoin de contrôle de la suffisance des temps d'incubation est fourni par un antigène, ne subissant pas une réaction croisée et qui est fixé au support solide. Si un anti-sérum de l'antigène, provenant de la/ même espèce est disponible, -il peut être inclus comme solution témoin séparée ou bien il peut être incorporé à la solution d'échantillon. Quand un anti-sérum n'est pas disponible, comme cela se - produit dans le cas des échantillons humains, on peut utiliser de la TNP-sérum Albumine de bovin comme antigène lié à un support, puisque pour des raisons liées à leur alimentation,. de nombreuses personnes portent des anticorps d'antigène bovin. En outre, un haptène hydrophobe, TNP (trinitrophényl) est capable de fixer une quantité décelable d'immunoglobuline provenant d'un sérum normal (voir Fish et Ziff, J. Immunol. 128:409, 1982). Dans de nombreux cas, des lots de plasma ou de sérum de banque de sang peuvent être soumis à un examen de dépistage de la présence de tels anticorps. Ceux montrant une réponde suffisamment élevée, peuvent être incorpores a titre de sérum témoin séparé, ou incorporés à]a solution de l'échantillon. Dans les deux exemples ci-dessus, i] existe un léger problème concernant le témoin 1 dans chaque cas. La durée de conservation de] 'enzyme fixée sur support peut être plus courte que celle de.'enzyme se trouvant dans la sonde. Dans ce cas, quand on effectue le dosage, 1 'enzyme témoin peut être marquée par une biotine de marquage qui va fixer la totalité de la molécule à une molécule d'avidine, précédemment fixée au support solide. Ainsi, à titre de partie du mode opératoire de dosage, l'enzyme témoin peut être fixée au support, de manière que la durée de stockage possible en rayon cesse d'être un problème. EXEMPLE 2: Témoin de contrôle du système colorant On dilue à 1:100, dans une solution salée tamponnée par du phosphate à pH 7,5 ou dans une solution 1M de bicarbonate de sodium à pH 9,6, de la peroxydase de raifort conjuguée de l'immunoglobuline de chèvre (ce qui est par ex/aple disponible dans le commerce chez Miles, ou est. préparée selon Nakane et Kawasi, J. Histochem. Cytochem. 22:1084, 1974). On applique la solution sur une surface de support en polystyrène. Apres 30 à 60 minutes, à la température ambiante, (par exemple 25 C), on lave le polystyrène dans une solution à 0,85% de NaCl. On plonge ensuite le support de polystyrène dans une solution à 1% en poids/volume de (séruma].bumine de bovin "CRG-7" Armour) durant 30 minutes et on lave tout d'abord dans une solution à 0,85% de NaCl, puis dans de l'eau. En variante, on applique une solution de l'enzyme pur elle-même (0,01 à 0,1 U/ml) dans une solution de 0,15M de bicarbonate d'ammonium contenant 1% de sérum albuline de bovin à la surface du polystyrène, et on laisse sécher. On expose ensuite au système substrat/colorant l'enzyme]iée au support. EXEMPLE 3: Témoin de contrôle de 'activité de la sonde Quand]'ana]yte est un anticorps, on dilue à 1:1000, dans une solution saline tamponnée par des phosphates, ou dans une solution de bicarbonate de sodium 1M pH 9,6, du sérum obtenu sur des spécimens jeunes et en bonne santé de la même espèce produisant]'ana].yte servant d'anticorps. On applique la solution à un support en polystyrène, on laisse incuber durant 30 minutes à la température ambiante, puis on soumet à lavage avec une solution à 0,85% de NaCI. contenant 0,1% du détergent "BRIJ 35T". En variante, on peut utiliser de l'immunoglobuline, isolée à partir de sérum entier. Dans ce cas, on utilise une solution contenant 10 micromoles de l'immunoglobuline par ml de solution saline tamponnée par du ph, osphate ou de bicarbonate de sodium 1M. Pour un analyte qui est un antigène, l'antigène témoins est fixé sur le support solide de façon semblable à ce,/qui est indiqué ci-dessus. a. Avec des antigènes protéiques, par exemple, une immunoglobuline, des toxines bactériennes (toxine de la coqueluche, toxine du choléra, toxine de tétanos), des albumines, on dilue]les antigènes à 10 microgrammes/ml et on applique sur la surface. b. Avec des acides nucléiques et des polysaccharides, une fixation à des surfaces de matière plastique peut être facilitée par un polymère polycationique de liaison comme de la poly-L-lysine. Un mode opératoire suggéré est indiqué dans Fish et Ziff, Arth. Rheum. 24:534, 1981. EXEMPLE 4: Témoin pour le controle du caractère suffisant du temps d'exposition et d'une manutention appropriée a) pour un ana]yte qui est un antigene: a titre d'antigène ne subissant pas une réaction croisée, on peut utiliser l 'un des antigènes suivants: de 'oeuf a] bumine, de] 'hérnocyaninede mol usque en trou de serrure et tout autre antigène qui n'est pas apparenté au système ana].yte/récepteur. On dilue 1:1000 dans de la solution physiologique tamponnée par du phosphate ou dans une solution 1M de bicarbonate de sodium pH 9,6, un antisérum de].'antigène témoin produit dans la même espèce animale, que celle dans l.aquel le 1' anticorps récepteur de l'analyte soumis à essai est produit, et l'on applique au support solide à l'espace approprié pour servir de récepteur. On ajoute l'analyte témoin à l'analyte soumis à essais ou à la première solution de lavage, à la concentration de 50 à 500 ng/mI.. Une sonde témoin va contenir un anticorps, marqué par enzyme, de l'antigène témoin. On ajoute la sonde témoin à la solution témoin d'es'sai à la même concentration. b) pour un analyte qui est un anticorps: on applique l'un des antigènes ci-dessus en 5(a) sur la surface (10 ig/i.l dans de la solution saline tamponnée par phosphate ou dans une solution 1M de bicarbonate de sodium, pH 9,6) à l'emplacement approprié. On ajoute l'antisérum de l'antisérum témoin, à une dilution de 1:1000, à l'anticorps-analyte mesuré ou au premier liquide de lavage. On effectue ensuite le reste du mode opératoire, comme ci-dessus-. Acides nucléiques Quand on décèle et identifie des séquences d'acide nucléique, on peut utiliser les mêmes types de contrôle, à savoir: 1. Témoin pour controler le système substrat-colorant, comme précédemment décrit. * 2. Témoin pour contrôler la sonde marquée. On peut fixer un acide nucléique à double chaine ou un acide nucléique chimiquement modifié au Support solide, à l].'emplacement approprié sur les pattes. 3. Témoin de contrôle de temps d'hybridation et des conditions d'hybridation, on utilise des paires d'acide nucléique ne subissant pas une hybridation croisée. COURBE TEMOIN DE REFERENCE On peut utiliser qualitativement le test ou essai multi-ana].yte décrit jusqu'à présent. Le système va ainsi fournir une réponse positive ou négative concernant l'existence d'un antigène, d'un anticorps ou d'un acide nucléique particuliers. En outre, on peut ajouter des "points normalisés" ou des "taches normalisées" au support solide pour obtenir une information quantitative. Les points ou taches témoins sont tous placés au-dessus des pattes (Fig. 1), de sorte que les poinpts ou taches témoins peuvent être sélectivement exposés à certaines solutions seulement pendant le mode opératoire du dosage, et ne sont pas exposés aux solut/ions contenant le ou les échantillons. Dans/ le mode semi-quantitatif chaque point témoin ou normalisé comporte une concentration progressivement croissante d'anal.yte ou d'enzyme et les points témoins ou normalisés vont donner, après plein développement du dosage, une échelle de densité de couleur, dont chacune correspond à une quantité et/ou une concentration différente de l'analyte. Pour des résultats plus quantitatifs, on peut explorer la totalité de la partie témoin du support solide, en utilisant un densitomètre optique convenable. On peut alors construire une courbe témoin exacte et l'on peut déterminer alors plus précisément les quantités exactes d'anal.yte. En variante, ou en outre, on peut utiliser des points témoins ou normalisés supplémentaires et cela sera maintenant décrit. Moue operatoire 1 On fixe une quantité différente d'enzyme sur la carte, au-dessus des pattes. Après développement complet avec du colorant, chaque point ou tache va montrer une densité différente de couleur. Le fabricant peut avoir établi une corrélation entre]es points ou taches et des quantités différentes d'analyte et cette information peut être incluse dans le nécessaire ou la trousse pour essai. Mode opératoire 2 On fixe à chaque tache ou point une quantité différente d'avidine. On marque égal.ement la sonde, marquée par un enzyme, par de la biotine, ce qui.ui permet de se fixer à l'avidine de la tache ou point témoin. Ensuite, le mode opératoire est identique à celui du mode opératoire 1, en se fondant sur un guide fourni par le fabricant. Mode opératoire 3 Pour des systèmes de dosage ou d'essai dans / lesquels l'analyte est un anticorps, les points ou taches de référence peuvent contenir des quantités différentes d'une immunoglobuline, provenant de la même espèce, qui donne l'anticorps. La sonde marquée (une anti- immunoglobuline) va se fixer sur ces points, selon la quantité d'immunog].obuline fixée et va donner des densités différentes de couleur. On compare une fois encore ces densités à un tableau de comparaison étalonné, fourni par le fabricant. Mode opératoire 4 On peut utiliser des combinaisons récepteur/analyte comme dans les modes opératoires 2 et 3, pourvu qu'ils ne gênent pas les analytes soumis. aux essais ou leurs récepteurs. Mode opératoire 5 - Dans le cas d'une enzyme contenant dans sa molécule du polysaccharide (par exemple de la peroxydase de raifort), la surface de matière plastique peut être revêtue de quantités différentes d'une lectine (une molécule qui fixe des hydrates de carbone ou glucides) comme Con A. L'utilisation de cette approche, cependant, doit être limitée uniquement aux cas o l'analyte lui- même est dépourvu de glucides. Mode opératoire 6 Des concentrations différentes d'anticorps produites contre l'enzyme, provenant d'une espèce animale identique à celle du donneur de].'anticorps dans la sonde enzyme/anticorps. EXEMPLE 5: Exemple de mode opératoire 1 On dilue 1:100, 1:200, 1:400, 1:800, 1:1600; 1:3200, dans de la solution saline tamponnée par du phosphate, pH 7,4, ou dans une solution 1M de bicarbonate de sodium, pH 9, 6, un conjugué enzyme/immunoglobuline que l'on prépare selon Nakane et Kawasi (J. Histochem, Cytochem, 22:1084, 1974). On applique chaque dilution sur le support/de matière plastique, à la tache ou au point déterminé. Après 30 à 60 minutes d'incubation à la température ambiante, on lave la totalité. de la feuille de matière plastique dans une solution à 0,85% de NaCl et qui contient 0,1% du détergent "BRIJ 35T". EXEMPLES 6: Exemple du mode opératoire 2 L'anticorps est marqué par des groupes biotinyle en utilisant des réactifs disponibles dans le commerce (provenant par exemple de Sigma Chemical Co., St Louis, Mo., Etats-Unis d'Amérique) ou comme décrit dans la littérature professionnelle (Guedson, Ternyck et Avreameas, J. Histochem, Cytochem. 27:1131, 1979). On le conjugue ensuite à de la peroxydase, par la méthode de Nakane et Kawasi, J. Histochem. 22:1084. On dissout de].'avidine, obtenue de sources. commerciales (par exemple Sigma), à 10 microgrammes/m] dans de la solution saline tamponnée par du phosphate à pH 7,4 ou dans une solution 1M de bicarbonate de sodium à pH 9,6. On dilue en série cette solution à 1:1 pour obtenir les points de la courbe témoin. On applique ensuite chaque dilution sur le support de matière plastique en son point ou en sa tache prédéterminée. Après 30 à 60 minutes d'incubation, on lave le support de matière plastique, comme ci-dessus. EXEMPLE 7: Exemple du mode opératoire 3 On peut utiliser].'une ou l'autre des deux approches suivantes: a) en utilisant du sérum entier comme source d'immunoglobuline: on dilue à 1:1000 dans une solution saline tamponnée par du phosphate à pH 7,4 ou dans une solution 1M de bicarbonate de sodium à pH 9,6, le sérum non traité et l'on effectue ensuite une dilution en // série à 1:3 dans le même tampon. On applique ensuite les diverses concentrations comme dans].es Exemples S et 6. b) erX/ utilisant une immunoglobuline séparée: l'immunoglobuline provient du sérum entier, par précipitation ou par du sulfate d'ammonium (par exemple Fish, Witz et Klein, Clin. Exp. Immunol. 16:355, 1974). On prépare une solution à 10 microgrammes/ml dans une solution saline tamponnée par du phosphate à pH 7,4 ou dans une solution à 1M de bicarbonate de sodium, pH 9,6 (la teneur en immunoglobuline est déterminée par densité optique à 280 et 260 nanomètres, comme décrit par Layne, Methods Enzymology 3:447, Academic Press, 1966). On soumet la solution immunoglobuline à une dilution en série à 1:1 dans les mêmes tampons. On continue ensuite le mode opératoire comme ci-dessus, en ce qui concerne les Exemples 5 et 6. EXEMPLE 8: Exemnple de mode opératoire 4 Fondamentalement, il est semblable au mode operatoire de contrôle du caractère suffisant des temps d'exposition et des conditions de réaction, en utilisant un systeme récepteur non soumis a réaction croisee- ana]yte (voir ci-dessus Exemple 5). Cependant, dans ce cas, on fait reagir les récepteurs avec diverses concentrations (par exemple 20 -ng/m] - 1000 ng/ml) de ].'analyte quand l'analyte est un antigène protéique. Si ]'analyte est un anticorps, on place -des dilutions d'antisérurn entier sur Je support solide. Les dilutions dépendent du lot particulier d'antisérum et doivent être déterminées au préalable par des essais- de dilution en série à 1:2 allant de 1:10 jusqu'à 1:10000. - EXEMPLE 9: Exemple pour le mode opératoire 5 On dissout de la concanavalline A (Con A; que l'on peut obtenir chez Sigma GIBCO, Miles) à 10 microgrammes/mI. dans une solution saline tamponnée par du phosphate à pH 7,,4 ou une solution 1M de bicarbonate de sodium à pH 9,6. On soumet ensuite cette dilution en série à 1:2 dans le même tampon. On place les dilutions individuelles s/u le support de matière plastique, comme décrit dans 3.'Exemple 5. EXEMPLE 10: Exemple de mode opératoire 6 On obtient dans le commerce de 1'antisérum agissant spécifiquement contre l'enzyme, par exemple de la peroxydase de raifort, ou bien on le produit sur l' animal approprié (lapin, chèvre, poulet) par des immunisations répétées (100 microgrammes d'enzyme dans 1 ml. de solution à 0,85% de NaCl. émulsifiée avec 1,0 ml d'adjuvant complet de Freund (GIBCO ou Difco) que l'on injecte par voie intradermique, ce qui est suivi 3 à 4 semaines plus tard de 200 à 500 rg de peroxidase émulsifiée comme ci-dessus dans de l'adjuvant incomplet de Freund). On applique l'antisérum à la surface de matière plastique en opérant comme décrit dans le mode opératoire 3a ci-dessus (Exemple 7). APPAREIL Un essai ou dosage se]on l'invention peut être effectué à l'aide de divers appareils. Puisque les divers réactifs sont appliques sur une carte, 'essai ou dosage peut être effectué avec un appareil de type présenté sur]a Fig. 2, qui comprend un récipient 21 sans couvercle, divisé en plusieurs compartiments disposés individuellement longitudinalement pour recevoir une solution d'échantillon à doser ou essayer. Chacun des compartiments 23 constitue un puits individuel et séparé qui est emp]li jusqu'à un niveau tel que l'insertion de pattes 27 d'une carte 25 dans ses compartiments aboutit à un contact entre la solution et les pattes. Puisque chacun des puits est séparé par une paroi, et que, en raison de la configuration de l.a carte, quand les pattes sont insérées dans les puits, l.a carte ne peut être immergée assez profondément pour mettre les points témoins en contact avec la solution d'échantillon, il n'y a donc aucune possibilité de contaminer les points ou taches témoins /par les divers échantillons, ni de contaminer les échantillons l'un avec l'autre. Chacun des compartiments 23 est recouvert d'une feuille 24 qui, quand elle est brisée, exerce un effet de balayage sur les pattes qui sont insérées et retirées des compartiments 23. Les pattes de la carte peuvent être insérées au sein des compartiments 23 à l'aide d'un bras mécanique 29. Avant ou après insertion dans les compartiments 23, on peut identifier sur la carte la source des divers échantillons auxquels les pattes sont exposées, tout simplement en écrivant ou en dactylographiant l'information en un endroit approprié de l.a carte qui est traitée pour permettre une écriture, si nécessaire. Selon une autre forme de réalisation, avant ou après immersion dans les compartiments 23, une bande magnétique (non représentée) de la carte est codée avec l].'information appropriée concernant la source d'écnanti]]ons. Après Jeur enlèvement des compartiments 23, les pattes sont immergées dans un compartiment 30 à travers la feui].]le, les pattes étant alors exposées à une solution appropriée de lavage. Ce compartiment n'est pas séparé par des parois en des compartiments individuels, de sorte que]la carte peut être plongée plus profondément dans le compartiment, de manière que les points ou taches appropriées témoins de référence sur].e corps de la carte, sont exposées à la solution de lavage. On retire ensuite les pattes, à travers la feuille mince, qui essuie l'excès de liquide, et on les re- immerge dans un compartiment 32, à travers une -feuille mince 33, les points témoins et les pattes étant alors exposés à une soluti9n de sonde. Une fois encore, la carte est lavée dans un compartiment 36 et elle est finalement développée dans un compartiment// 37 par exposition à - un substrat chromogène ou analogue. Les résultats sur les pattes sont ensuite lues à l'aide d'un moyen ou dispositif 39 de lecture optique, et les résultats sont finalement enregistrés par un dispositif informatique 41, par exemple un ordinateur. - Afin de permettre le remplissage de chacun des compartiments, il peut être prévu un orifice (non représenté) recouvert d'une membrane de caoutchouc à travers laquelle du liquide peut être injecté dans les divers compartiments en cause. Le liquide peut être le bain lui-même, ou une forme déshydratée du bain qui est tout simplement réhydratée par l'utilisateur, avant utilisation de l'appareil. En recouvrant d'une feuille chacun des compartiments, on obtient que Ja feui]]e brisée sert à indiquer si une immersion s'est bien produite jusqu'alors dans Je compartiment en cause. La feuil]e peut en outre comporter un mode d'emploi ou des instructions et un ou des numéros pour facilier un traitement manuel., même par du personnel relativement non entraîné. La feuilJe peut être une feuille mince d'aluminium, ou bien il peut s'agir d'une feui]le de caoutchouc, de cellulose, etc. Comme noté cidessus, la feuille sert également à essuyer l'excès de liquide pour enlever ce liquide de la carte quand celle-ci est insérée et retirée de chaque compartiment. Les divers compartiments présentés sur la Fig. 2 sont montrés à titre d'exemple seulement, et ne doivent nullement être considérés comme limitatifs. Ainsi, des compartiments supplémentaires pour du lavage, etc. peuvent également être prévus d'une façon semblable. Les réactifs pour chaque étape sont introduits dans le compartiment correspondant et].es compartiments soit disposés dans l'ordre dans lequel on les utilise. Pour les raisons notées ci-dessus, il peut s'avérer souhaitable d'exposer différentes taches ou différents points de la carte à des combinaisons différentes de solutions, ou bien à un nombre de solutions inférieur-à celui des points ou taches de l.a carte. On peut y parvenir d'un certain nombre de façons différentes. Dans une technique, les diverses pattes ont des hauteurs différentes par rapport au bord périphérique de la carte. Dans ce cas, les pattes différentes vont être immergées jusqu'à des longueurs différentes dans des compartiments emplis à différents niveaux de solution. Ainsi, dans certains cas, des pattes courtes ne seront pas exposées à une solution particulière dans laquelle d'autres pattes peuvent être immergées. Se]on une autre forme de réalisation de ]'invention, les compartiments eux-mêmes ont des profondeurs différentes, ce qui, donc, empêche une immersion totale de la carte jusqu'au bord périphérique de la carte ellemême. Ainsi, seules les parties correspondant aux pattes, par exemple, sont immergées dans les compartiments les moins profonds, par exemple, les compartiments contenant de l'échantillon, cependant que les autres compartiments plus profonds permettent une immersion jusqu'au bord périphérique de la carte, pouvant comporter des points ou taches témoins ou de référence. L'invention a été décrite ci-dessus, en référence à une carte plate. Bien entendu, l'invention peut être adaptée à d'autres formes de support solide comme des tiges rigides relativement plates ou des tiges plutôt rondes. Par ailleurs, il va de soi que l'invention s'étend à tous les équivalents des moyens décrits et repréfentés. REVEiDICATIONS 1. Un système pour dosage immunologique en phase solide, destiné au dosage d'au moins un analyte et caractérisé en ce qu'i] comprend un support so]ide (1) auque] plusieurs récepteurs sont liés, deux au moins desdits récepteurs se conjugant au même analyte. 2. Système selon la revendication 1, caractérisé en ce que]e support solide est sous forme de carte (1). 3. Système selon la revendication 2, caractérisé en ce que ladite carte (1) comprend au moins une patte (3) - en saillie, au moins l'un desdits récepteurs étant appliqué à ladite patte (3). 4. Système selon la revendication 3, caractérisé en ce que la carte (1) comporte plusieurs pattes (3) en saillie. 5. Système selon l.a revendication 4, // caractérisé en ce que chacune desdites pattes (3) comporte au moins un récepteur du même analyte. 6. Système selon la revendication 5, caractérisé enrI/ce que chacune desdites pattes (3) comporte plusieurs récepteurs pour des analytes différents, et en ce que chacune des pattes (3) comporte la même combinaison de récepteurs différents. 7. Système selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'il comprend au moins une patte comprenant un réactif pour contrôler au moins l'une des réactions dudit conjugué récepteur/analyte formé. 8. Système selon l.a revendication 3, caractérisé en ce que ladite ou lesdites pattes (3) comporte une extrémité pointue destinée à percer une feuille pleine (23) d'obturation étanche d'un récipient (21). 9. Système selon la revendication 1, caractérisé en ce que la carte (1) comporte des moyens d'identification permettant d'identifier la source des ana]ytes auxquels ladite carte est exposée. 10. Système selon la revendication 9, caractérisé en ce que le moyen d'identification comprend une bande capable d'afficher visuellement ladite source. 11. Système selon la revendication 10, caractérisé en ce que la bande est une surface destinée à recevoir une écriture. 12. Système selon la revendication 9, caractérisé en ce que le moyen d'identification comprend une bande magnétique pouvant être lue par un dispositif informatique du type ordinateur. 13. Système selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il comprend plusieurs pattes (3), deux au moins desdites pattes ayant des hauteurs différentes par rapport à la surface périphérique de la carte (1) dont lesdiXes pattes (3) font saillie. 14. Système selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il comprend plusieurs pattes, dont chacune (3) a/ a même hauteur par rapport au bord périphérique de la carte (1) dont les pattes font saillie. 15. Système selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend en outre un dispositif de mesure optique (39) pour lecture optique de la réaction chromogène se produisant sur la carte. 16. Système selon la revendication 15, caractérisé en ce que le dispositif de mesure optique comprend des optiques à fibres pour lire individuellement chacune des réactions chromogènes se produisant sur cette carte. 17. -Système selon la revendication 15 ou 16, caractérisé en ce qu'il comprend en outre un dispositif - informatique, de type ordinateur, associé à l'optique à fibres pour enregistrer le degré de réaction du ou des récepteurs presents sur la carte. 18. Systeme selon]a revendication 17, caractérisé en ce que la carte comprend un moyen d'identification pour identifier la source de]'analyte auquel la carte est exposée. 19. Système se]lon la revendication 18, caractérisé en ce que le moyen d'identification peut être lu par le dispositif informatique et notamment l.'ordinateur pour être enregistré en association avec].e degré de réaction d'au moins un récepteur présent. 20. Système selon la revendication 2, caractérisé en ce que ladite carte est en polystyrène à haute résistance aux chocs. 21. Système selon la revendication 20, caractérisé en ce que la ou les patte(s) comporte(nt) au moins une partie de leur surface qui a été soumise à abrasion pour améliorer les propriétés d'adsorption dudit récepteur par cette partie qui a été soumise à abrasion. 22. Système selon la revendication 3, caractérisé en ce que la carte comprend plusieurs pattes (3) en.. /saillie,' le système comprenant en outre un récipient (21) comprenant plusieurs compartiments individuels (23) destinés à recevoir des échantillons différents. 23. Système selon la revendication 22, caractérisé en ce que les divers compartiments individuels sont alignés longitudinalement, et chacun de ces compartiments individuels est recouvert d'une bande protectrice. 24. Système selon la revendication 23, caractérisé en ce que le récipient (21) comprend en outre au moins un compartiment supplémentaire s'étendant parallèlement auxdits compartiments individuels longitudinalement alignés, ce compartiment supplémentaire étant recouvert d'une bande protectrice. 25. Systeme selon la revendication 24 caractérisé en ce qu'au moins]'un desdits compartiments (23) a une hauteur différente du reste de ces compartiments. 26. Systeme se]on la revendication 23 caractérisé en ce que les pattes (3) sont pointues de manière à percer ladite bande protectrice. 27. Système selon la revendication 24, caractérisé en ce que la bande est une feuille mince d'aluminium. 28. Système selon la revendication 22, caractérisé en ce que chacune des pattes comporte un récepteur du même analyte, pour permettre un dosage simultané d' échantillons multiples. 29. Système selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il comprend plusieurs pattes qui s'en étendent, au moins l'une desdites pattes ayant plus /1 d'un récepteur, chacun desdits récepteurs étant à des hauteurs différentes sur ladite patte, par rapport au bord périphérique de ladite carte dont la patte fait saillie./ 30. Récipient pour réaction, caractérisé en ce que ce récipient (21) comprend plusieurs compartiments (23) individuels, disposés longitudinalement ainsi qu'un seul compartiment (30) s'étendant longitudinalement. 31. Récipient selon la revendication 30, caractérisé en ce que chacun desdits compartiments est recouvert d'une bande protectrice qui, quand elle est brisée, est capable d'exercer une action d'essuyage sur la partie d'une carte pénétrant dans ce compartiment et en sortant. 32. Récipient selon la revendication 31, caractérisé en ce que ladite bande protectrice est de la feuille mince d'aluminium. 33. Récipient selon la revendication 30, caractcrise en ce qu'au moins 'un uesdits compartiments a une profondeur différente de celle des autres compartiments. 34. Carte pour essayer ou doser p]usieurs échantillons en vue de déceler ou doser le même analyte, caractérisée en ce que cette carte (1) comprend plusieurs récepteurs de]'ana]yte placés dans des positions différentes sur cette carte. 35. Carte selon la revendication 34, caractérisée en ce qu'elle comprend plusieurs pattes (3) qui en font longitudinalement saillie, lesdits récepteurs étant placés sur des pattes différentes. 36. Carte selon la revendication 35, caractérisée en ce que les pattes sont pointues. 37. Carte selon la revendication 34, caractérisée en ce qu'au moins l'une des pattes comporte plus d'un desdits récepteurs. // 38. Procédé pour effectuer un dosage du même analyte dans plusieurs échantillons, ce procédé étant caractérisé en cy/qu'on dispose un récepteur de l'analyte en plus d'un seul endroit sur un support ou substrat solide, on expose chacun desdits récepteurs par des échantillons différents et l'on développe chacun des emplacements de récepteur pour obtenir une indication sur la présence éventuelle dudit analyte dans chacun desdits échantillons. 39. Procédé selon la revendication 38, caractérisé en ce que ledit substrat solide est une carte. 40. Procédé selon la revendication 39, caractérisé en ce que la carte comprend au moins une patte qui en fait saillie d'un de ces bords périphériques. 41. Procédé selon la revendication 40, caractérisé en ce que ladite carte comprend plusieurs pattes qui en font saillie. 42. Procedé selon la revendication 41, caractérisé en ce qu'on expose lesdits récepteurs auxdits échantillons en plongeant lesdites pattes, dans un recipient pour réaction qui contient lesdits échantill ons. 43. Procédé selon la revendication 42, caractérisé en ce que le récipient de réaction comprend plusieurs compartiments individuels, disposés longitudinalement et contenant chacun un échantillon différent, et en ce que le procédé consiste à plonger chacune desdites pattes dans un compartiment individuel. différent, de ce récipient. 44. Procédé selon la revendication 43, caractérisé en ce que l'une au moins des pattes comporte plusieurs récepteurs, chacun de ces récepteurs étant un récepteur pour un,, analyte différent, éventuellement présent dans ledit échantillon. 45. Procédé selon la revendication 43, caractérisé en//ce que chacun desdits compartiments individuels est disposé longitudinalement et recouvert, à sa partie supérieure, par un élément de couverture d'étanchéité. 46. Procédé selon la revendication 45, caractérisé en ce que chacune des diverses pattes présente une partie extrême pointue et en ce que le procédé consiste à immerger chacune desdites pattes dans lesdits compartiments individuels en faisant percer par - une patte l'élément précité de couverture étanche, et en ce qu'on immerge lesdites pattes dans les échantillons, au sein de chaque compartiment individuel. 47. Procédé selon la revendication 46, caractérisé en ce que le récipient de réaction comprend en outre un premier compartiment supplémentaire s' étendant longitudinalement et contenant une sonde qui se conjugue audit analyte, et en ce que le procédé comprend en outre l'immersion de la totalité des pattes dans ledit compartiment s'étendant longitudinalement, après immersion des pattes dans chacun desdits compartiments individuels disposé longitudinalement. 48. Procédé selon]a revendication 47, caractérisé en ce que].e récipient aux réactions comprend en outre un second récipient s'étendant ]ongitudina]ement et contenant un substrat chromogene- pour ladite sonde et en ce que ledit procédé comprend ].'immersion desdites pattes dans ce second récipient, après immersion dans le premier récipient, pour développer une réaction colorée. 49. Procédé selon la revendication 48, caractérisé en ce qu'iI comprend l'examen par voie optique de chacune desdites pattes, après son immersion dans ledit second compartiment. 50. Procédé se]lon la revendication 49, caractérisé en ce qu'il comprend l'examen optique de chacune desdites/pattes à l'aide d'un système optique à fibres comprenant des fibres optiques. 51. Procédé selon la revendication 50, caractérisé en ce que ledit système optique à fibres est associé à un dispositif informatique du type ordinateur, de sorte que les résultats de cet examen optique sont enregistrés par le dispositif informatique. 52. Procédé selon la revendication 51, caractérisé en ce que la carte porte en outre un moyen d'identification, permettant d'identifier les échantillons auxquels ladite carte est exposée. 53. Procédé selon la revendication 52, caractérisé en ce que le moyen informatique comprend en outre un moyen pour enregistrer l'identification portée sur ladite carte, en association avec les résultats de l'examen optique. 54. Proceae sel on 1 a revendication 53, caractérisé en ce que Je moyen d'identification est une bande magnétique pouvant être lue par Je dispositif informatique.