Brevet FR2573430A1 — publié le 19860523

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la benzopyranone et leur procédé d'obtention. Elle concerne plus particulièrement des oximes solubles de 2phényl benzopyranones-4. Elle a spécifiquement pour objet des 4-(B-hydroxycarbonylmé- thyl oximido)2-phényl benzopyranones de formule générale I dans laquelle au moins un et au maximum cinq des substituants R2 a R7 représente un hydroxyle libre ou bloqué par une fonction glucosidique ou un méthoxy, les autres représentant de l'hydrogène. R1 représente de l'hydrogène, un hydroxyle ou un hydroxyle bloqué par une fonction glucosidique. Z représente un hydroxyle ou un groupe NHR dans lequel R est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou le reste de la glycine-NHCH2 COOH. L'invention a également pour objet les sels de composés pour lesquels Z est un hydroxyle, avec une base minérale ou organique ou un amino-acide. L'invention a encore pour objet les isomères optiques des composés de formule générale I. La molécule comporte en effet au moins un centre d'asymétrie. Les molécules peuvent donc être dédoublées par salification à l'aide d'une base chirale. Les sels optiquement actifs ainsi formés sont hydrolysés par un acide minéral pour former le dérivé carboxylique correspondant optiquement actif. En outre, lorsque R1 est un hydroxyle libre ou bloqué, il existe deux centres d'asymétrie et les composés ainsi formés peuvent exister sous forme de diastereo-isomères threo ou erythro,que l'on peut séparer par des moyens physiques ou chimiques. Les composés possédant un ou plusieurs hydroxyles engagés dans une fonction glucosidique peuvent exister sous différentes formes anomériques,selon que les molécules de-sucre sont liées entre elles par des liaisons A ou ss Les composés selon l'invention ont le grand avantage de posséder une solubilité notable dans l'eau et dans les milieux aqueux. Ils permettent ainsi réaliser des solutions plus concentrées ou des formes d'administration plus commodes des flavanones. On sait en effet que le traitement des déficiences en Vitamine P requiert des quantités élevées de bioflavanoides en raison du métabolisme rapide de ces molécules. Par contre, les dérivés chimiques déjà réalisés comme les dérivés hydroxyéthylés de la rutine, ont perdu une partie de leur activité en raison du caractère stable de la nouvelle liaison chimique formée. Les composés de formule générale I ou leurs sels d'addition avec une base minérale ou organique s'en distinguent par le fait qu'ils sont facilement hydrolysés en milieu acide et notamment par le suc gastrique, de telle sorte qu'ils régénèrent la molécule de départ et qu'ils permettent ainsi d'obtenir une concentration élevée en bioflavanoides dans l'intestin. Parmi les bioflavanoides de départ, on citera plus particulièrement le Morin (3, 5, 7,2', 4'-pentahydroxy 2-phenyl benzopyrone), la Quercetine (3, 5, 7, 3', 4' -pentahydroxy 2-phenyl benzopyrone), le Kaempferol (3, 5, 7, 4' tetrahydroxy 2-phenyl benzopyrone), la Robinétine (3, 7, 3', 4', 5'-pentahydroxy 2-phenyl benzopyrone), la Fisétine (3, 7, 3', 4'-tetrahydroxy 2-phenyl benzopyrone), la 3'-methoxy fisetine, la Scutarelleine (5,- 6, 7, 4'-tetrahydroxy 2-phenyl benzopyrone), la Dihydroquercetine (3, 5, 7, 3', 4'-pentahydroxy 2-phenyl benzopyrone), la Rhamnétine- (3, 5, 7-trimethoxy 3', 4'-dihydroxy 2-phenyl benzopyrone), l'Isorhamnétine (3, 5, 7, 3'-tetramethoxy 4'-hydroxy 2-phenyl benzopyrone), l'Hesperetine (3, 5, 7, 3'-tetrahydroxy 4'-methoxy 2-phenyl benzopyrone), l'Hesperidine (7-rhamnoglucoside d'Hesperitine),la diosmetine, la Rutine, la Vitexine, la d-catéchine (3, 5, 7, 3', 4'-pentahydroxy 2phenyl benzopyrone) ou l'Ampelopsine (3, 5, 7, 3', 4', 5'-hexahydroxy 2-phenyl benzopyrone). Parmi les composés glucosidiques utilisés comme produit de départ, on citera les monosides (Vitexine), les diosides comme la Rutine ou l'Hespéridine ou l'Apigenine, ou les triosides (leucovernide). Les composés de formule générale I sont obtenus par un procédé caractérisé en ce que l'on soumet une 2-phenyl benzopyranone-4 à xy l'action de la 0-(hydr arbonylmethyl)hydroxylamine en presence d'une substance tampon pour obtenir un composé de formule générale I. c'est-à-dire un composé pour lequel Z est un-hydroxyle que l'on peut, si désiré, salifier par addition d'une base minérale ou organique. ou dédoubler par salification par une base optiquement active ou convertir en anhydride mixte par réaction avec un haloformiate d'alcoyle en présence d'une trialcoylamine, puis condenser ce dérivé fonctionnel avec l'ammoniac, une alcoylamine primaire ou la glycine pour former un composé de formule générale I dans laquelle X représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou le reste CH2 COOH Le procédé selon l'invention peut encore etre défini par les modalités suivantes actuellement préférées : - la condensation de la O -(hydroxycarbonyl methyl) hydroxylamine est effectuée en présence d'un sel de métal alcalin d'un acide faible comme l'acétate de sodium ou le citrate disodique ou le tartrate dipotassique. Le condensation est effectuée de préférence à chaud dans un al canol comme l'éthanol, l'isopropanol, le terbutanol, à une tem pérature comprise entre 50 et 1500. - la salification de la 4-(hydroxycarbonylmethyl oximido) benzopy rone est effectuée en milieu aqueux ou dans un mélange d'eau et d'un solvant miscible à l'eau comme l'acétone, la méthylethylcé tone ou l'acétonitrile. - la formation d'anhydride mixte est effectuée par réaction avec un chloroformiate d'alcoyle comme le chloroformiate d'éthyle ou chloroformiate d'isobutyle en présence de triethylamine. - la condensation de l'anhydride mixte avec un dérivé aminé est effectuée dans un solvant polaire aprotique, comme la pyridine, la collidine, le dimethylformamide, le dimethylacetamide ou l'a cétonitrile. L'invention concerne encore les compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif au moins un composé de formule générale I ou un de ses sels d'addition avec une base minérale ou organique, en association ou en mélange avec un excipient ou un diluant inerte non-toxique, pharmaceutiquement acceptable. Parmi les formes pharmaceutiques contenant un composé de formule générale I, on pourra citer les formes liquides telles que solutions, gouttes ou ampoules, les poudres en sachets aromatisées ou non, les granulés pour sirops et, d'une manière générale, les formes destinées à être utilisées par voie orale directement ou après addition à un milieu aqueux Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE I 4- (hydroxycarbonyl methyloximido) Naringine On dissout 4 g de Naringine dans 75 ml de terbutanol et on ajoute 0,6 g de 0-carboxymethyl hydroxylamine préalablement dissout dans 15 ml de ter butanol, puis 1,6 g d'acétate de potassium. On porte le mélange à 1200 pendant 4 heures, puis après refroidissement à température ordinaire, on ajoute 50 ml d'eau glacée. Après agitation pendant une heure on sépare le précipité par filtration, l'essore, le lave à l'eau puis le sèche sous vide. On obtient ainsi 3,6 g de 4-(hydroxycarbonyl methyloximido) Naringine que l'on purifie par recristallition de l'acétonitrile par chaud et froid. Le produit pur montre en lumière UV une absorption caractéristique à 254 nm et à 281 nm. Le dérivé 4-hydroxycarbonylmethylé peut être converti en sel de sodium par neutralisation à l'aide de carbonate de sodium. I1 peut être converti en sel de dicyclohexylamine par dissolution dans le ter butanol aqueux et addition d'une solution de dicyclohexylamine dans le chlorure de methylène. Par évaporation du solvant sous pression réduite, le sel de dicyclohexylamine cristallise. EXEMPLE II 4- (hydroxycarbonylméthylaminocarbonyl methyl oximido) Naringine. On dissout 2,40 g de 4-(hydroxy carbonylmethyloximido) Naringine obtenue à l'exemple I dans 80 ml de chlorure de methylène puis on ajoute 1,6 ml de triethyl amine et 1,50 g de chloroformiate d'isobutyle. On laisse en contact sous forte agitation pendant 8 heures en maintenant la température au voisinage de + 50 C à l'aide d'un bain d'eau glacée. On ajoute alors une solution de glycinate de methyle dans l'acétone, et 0,1 mol de soude 4 N. Après 30 mn de contact on détruit l'excès de réactif par addition d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On sépare la phase organique qu'on lave à l'eau, puis avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis a l'eau jusqul.à neutralité. La phase organique est séchée puis évaporée à sec. On recueille ainsi 1,84 g de 4-(hydroxycarbonylméthylamine carbonylmethyl oximido) Naringine que l'on purifie encore par recristallisation du méthanol. REVENDICATIONS L'invention a pour objet 10) les 4-(ss-hydroxycarbonylmethyl oximido) 2-phenyl benzopyranones de formule générale I dans laquelle au moins un et au maximum cinq des substituants R2 à R7 représentent un hydroxyle libre ou bloqué par une fonction glu cosidique, ou un methoxy, les autres représentant de l'hydrogène. R1 représente de l'hydrogène, un hydroxyle libre ou engagé dans une fonction glucosidique et Z représente un hydroxyle, ou un radical NHR dans lequel R est l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur oule reste glycyle. 20) les sels d'addition des composés de formule générale I pour laquelle Z est un hydroxyle avec une base minérale ou organique, ou un amino-acide. 30) Les formes optiquement actives et les diastereoisomères des composés selon l'une des revendications 10 ou 20 40) Un composé selon la revendication 10 à savoir la 4-(hydroxycarbonylméthyl oximido) Naringine et ses sels 50) Un composé selon la revendication 10 à savoir la 4-(glycylcarbonylmethyl oximido) Naringine 6 ) Un composé selon la revendication 1C à savoir la 4-(hydroxycarbonylmethyl oximido)hesperetine et ses sels 70) Un composé selon la revendication 10 à savoir la 4-(aminocarbonylmethyl oximido)hesperidine 8 ) Un composé selon la revendication 10 à savoir la 4-(hydro xycarbonylmethyloximidoj d-catechine et ses sels 90) Un procédé d'obtention des composes de formule générale I selon ltune des revendications 10 à 80 caractérisé en ce que l'on soumet une 2-phenyl benzopyranone-4 de formule générale II dans laquelle au moins un dés substituants R2 à R7 est un hydroxyle libre ou bloqué par une fonction glucosidique ou un methoxy et les autres substituants étant de l'hydrogène R1 représente de l'hydrogène, un hydroxyle libre ou engagé dans une fonction glucosidique à l'action de la 0-(hydroxyearbonylmethyl) hydroxylamine en présence d'une substance tampon pour former l'oxime de formule géné rale I dans laquelle les substituants R1, R2, R3, R4, R5, R6 et R7 gardent les définitions antérieures et Z est un hydroxyle que l'on peut, si désiré, salifier par addition d'une base minérale ou organique, ou dédoubler par salification par une base chirale ou transformer en un anhydride mixte par réaction avec un halo formiate d'alcoyle en présence d'une trialcoylamine puis condenser avec un dérivé aminé de formule X NH2 dans laquelle X est de llhy- drogène, un radical alcoyle inférieur ou un radical CH2 COOH pour former le dérivé amidé de formule générale I dans laquelle Z est un radical NH2 ou NHX dans lequel X a les définitions fournies précédemment 100) Les compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif au moins un composé selon la revendication 10 ou un de ses sels d'addition avec une base minérale ou organique en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte non-toxique pharmaceutiquement acceptable.