Brevet FR2579893A1 — publié le 19861010

La présente invention a pour objet une nouvelle utilisation thérapeutique de l'a-dihydro- ergocryptine et de compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif cette a-dihydro-ergocryptine, pour le traitement de la maladie de Parkinson, des dépressions et des céphalalgies. L'o-dihydro-ergocryptine, ou la 12'-hydroxy- 2'-(1-méthyléthyl)-5'u-(2-méthylpropyl)-9,10-dihydro- ergotamane-3',6',18-trione, est un composé connu, obtenu par hydrogénation de la double liaison en position 9,10 de l'alcaloïde naturel appelé a-ergocryptine. Elle est surtout utilisée en association avec la dihydro- ergocristine et la dihydro-ergocornine, pour la thérapeu- tique des perturbations vasculaires cérébrales, notamment chez l'homme âgé. L'aptitude de la dihydro-ergocryptine et, de manière plus générale, d'autres alcaloïdes hydrogénés similaires, à se fixer sur les récepteurs a et D à différents niveaux du SNC et du système nerveux périphé- rique est en fait bien connue. Sur la base de telles activités pharmacologiques, l'indication principale pour laquelle la dihydroergocryptine, seule ou en association, a été utilisée jusqu'à maintenant, est l'insuffisance vasculaire cérébrale sénile sous ses différentes manifestations. Il a été découvert à présent que la dihydro-ergocryptine, tout en étant active dans les pathologies mentionnées, peut être utilisée avanta- geusement pour le traitement d'états pathologiques du système nerveux central comme la maladie de Parkinson, les céphalalgies essentielles et les dépressions, dont les causes étiologiques peuvent être imputées à un défaut de dopamine. Les traitements connus prévoient en fait l'administration de 1-DOPA ou de dérivés ergolini- ques, l'o-bromocryptine et l'ergotamine (D.B. Calne, Lancet 1978, 1, 735, et C. Theohar, Arzneim. Forsch. 1982, 32, 783). Ces derniers, cependant, outre leur action agoniste dopaminergique, induisent une activité périphérique indésirable suggérant d'éviter leur utilisa- tion chez un pourcentage important de patients à cause d'effets secondaires importants et également graves (pour la bromocryptine, de l'hypertension dans 28% des cas et des syncopes dans 0,7% des cas; des vomisse- ments dans 3% des cas; Physicians'Desk Reference, 36ème édition: 1684, 1982). De manière inattendue, la dihydro-ergocryptine tout en étant active dans le traitement des pathologies du SNC mentionnées ci-dessus, ne présente aucun des effets périphériques secondaires communs aux autres composés ergoliniques déjà connus. Ce phénomène laisse à penser que la dihydro- ergocryptine possède une activité dopaminergique sélecti- ve sur le SNC, imprévisible à partir de ce qui était connu jusqu'à présent. La dihydro-ergocryptine, administrée sous forme de méthanesulfonate dans le traitement de la maladie de Parkinson, s'est révélée active dans la réduction des tremblements, de l'akinésie et de la rigidité, à des posologies allant de 10 à 100 mg par Jour, lorsqu'elle a été administrée seule de novo à des patients. Par exemple, on a porté dans le tableau 1 les changements de symptomatologie observés chez 7 sujets parkinsoniens de novo, traités avec 40 mg/jour de dihydro-ergocryptine. TABLEAU 1 Valeurs Semaines de traitement basales2 1l EEW1 * *, À 14,86 1,67 13,28 + 1,91 12,14 i,67 11,43 1,68 10,43 1,9 EEUC230,14+5,87 28,86 + 5,61 26,71 + 5,27 23,57 + 5,57 21,71 + 5,55 1 EEW: Echelle d'évaluation de Webster (D.B. Webster, 1968 Modern Treatment 5, 217); 2 EEUC: Echelle d'évaluation de l'Université de Columbia (R.C. Duvoisin, 1970 - The evaluation of Extra- pyramidal Disease, in "Monoamine, noyaux gris centraux et syndrome de Parkinson"; de J. Ajuriac- gera (Ed.) Masson, Paris, pages 313-325). * p À 0,01 par rapport aux valeurs basales En outre, la dihydro-ergocryptine, adminis- trée chez des sujets parkinsoniens déjà traités avec de la 1-DOPA et de la bromocryptine, a permis la suppres- sion totale de la bromocryptine et la réduction des doses de 1-DOPA, avec une réduction évidente des effets secondaires, en maintenant le même niveau d'activité thérapeutique chez les mêmes patients. On a par exemple porté dans le tableau 2 les changements de symptomatolo- gie observés chez 7 sujets parkinsoniens, déjà traités avec de la BCR + de la 1-DOPA, après remplacement de la BCR par un placebo et ensuite administration de dihydro-ergocryptine à une dose de 40 mg/jour. TABLEAU 2 BCR PLACEBO DIHYDRO- À * ERGOCRYPTINE Patients déjà -EEW 19,86 + 1,84 22,71 + 2,01 19,53 +'2723 traités avec _EW BCR + 1-DOPA _EEUC 30,57 + 6,8 37,86 + 6,97 30,0 + 7,24 * P0,01 par rapport au placebo La dihydro-ergocryptine s'est révélée en outre active dans le traitement des dépressions, maladies que l'on sait dues à un défaut de dopamine. Dans le traitement de patients atteints de dépression, la dihydro- ergocryptine a présenté une vitesse d'activité particu- lière et a entraîné une tolérance des patients envers ce composé, supérieures à celles des antidépresseurs tricycliques, conduisant ainsi à proposer son utilisation élective chez des patients âgés présentant une sympto- matologie dépressive. Par exemple, on a porté dans le tableau 3 l'évolution de la symptomatologie dépressive chez 18 sujets traités avec de la dihydro-ergocryptine admi- nistrée sous forme de gouttes à raison de 1,5 à 2 mg, trois fois par jour. TABLEAU 3 ECHELLE D'EVALUATION DES DEPRESSIONS d'HAMILTON 1 5. ... _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _. _ _ _. VALEURS Après 7 jours Après 14 jours Après 21 jours BASALES 34,61 + 1,52 24,3 * * * * 34,61 + 1,52 24,39 + 1,93 17,44 + 1,80 14,50 + i,@ | M 1 - M..Hamilton, 1960 - J.Neurol.Neurosurg.Psychiat.23, * P ( 0,01 par rapport aux valeurs basales De la dihydro-ergocryptine administrée à long terme chez des patients présentant des céphalal- gies essentielles ou vasomotrices a provoqué également une réduction de 57,8% de la fréquence et de la gravité des maux de tête, permettant à ces patients de retrouver une vie active et une consommation inférieure d'agents antalgiques. L'o-dihydro-ergocryptine peut être adminis- trée par voie orale, sublinguale, parentérale ou percuta- née, sous forme de compositions pharmaceutiques préparées de manière appropriée pour l'utilisation prévue. Pour le traitement de la maladie de Parkinson, la posologie journalière, exprimée en méthanesulfonate, peut varier de 10 à 200 mg, suivant le poids et l'état des sujets. Des posologies plus faibles sont au contraire demandées pour le traitement des dépressions et des céphalalgies, par exemple 2 à 20 mg, administrés en 1 à 3 fois. Les compositions pharmaceutiques faisant l'objet de la présente invention sont préparées selon des procédés classiques, au moyen d'excipients et de supports compatibles et pharmaceutiquement acceptables et peuvent éventuellement contenir, en association, d'autres principes actifs ayant une activité complémen- taire ou utile dans certains cas. Des exemples de ces compositions comprennent des capsules, des pilules, des comprimés, des gouttes, des ampoules pour l'administration intramusculaire et l'administration intraveineuse, des formes éventuelles pour l'administration prolongée du principe actif (formes retard), etc. Il doit être entendu que le cadre de la présente invention comprend également les formulations non décrites avec précision mais qui peuvent être envisagées par tout spécialiste dans ce domaine. Par exemple, trois compositions pharmaceu- tiques seulement, et donc à titre non limitatif, sont mentionnées: capsules, gouttes et ampoules. Gouttes ml contenant: méthanesulfonate de dihydro- ergocryptine 200 kg Ampoules Chaque ampoule contenant: méthanesulfonate de dihydro-ergocry.ptine 0,5 mg Propylêneglycol 100 mg Acide méthanesulfo- nique, q.s. pH 3 Eau bidistillée, q.s. 1 ml Caspules Une capsule contenant: méthanesulfona.te de dihydro-ergocryptine 3 mg Amidon, lactose, stéarate de magnésium, cellulose microcristal- line q.s. 100 mg REVENDICATIONS 1. Compositions pharmaceutiques pour le traitement de la maladie de Parkinson, des céphalalgies et des dépressions, contenant comme principe actif de l'a-dihydro-ergocryptine ou l'un de ses sels mélangés avec au moins un support ou excipient pharmaceutiquement acceptable. 2. Compositions suivant la revendication 1, destinées à l'administration par voie orale, sublin- guale, parentérale et percutanée. 3. Compositions suivant la revendication 1, contenant 0,5 à 100 mg de mésylate d'a-dihydro- ergocryptine. 4. Compositions suivant la revendication 3, sous forme de capsules, pilules, gouttes, formes retard, ampoules pour l'administration par voie intravei- neuse et par voie intramusculaire. 5. Utilisation de la dihydro-ergocryptine ou de ses sels pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement de la maladie de Parkinson, des dépressions et des céphalalgies. 6. Utilisation suivant la revendication , caractérisée en ce que le sel est le mésylate de dihydro-ergocryptine.