Brevet FR2582646A1 — publié le 19861205

La présente invention concerne de nouveaux dérives d'acétylméthadol et de propoxyphene, leur procéda de préparation, ainsi que leur application en tant que médicaments. Les nouveaux dérivés, objet de la présente invention, repondent aux formules générales I et II dans lesquelles Ph représente un radical phényle; R représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, un radical #-hydroxyalkyle [-(CH2)n-OH] ou un radical #-chloroalkyle [-(CH2)nCl] ; R' represente un radical w-hydroxyalkyle [-(CH2)n-OH], un radical W-chloroalkyle [(-CH2)n-Cl], un radical trans-3-(méthoxycarbo- nyl) acrylyle 3 H H île I lyle (-CO-C-,C-COOH); H ou un radical trans-3-carboxyacry n represente 2 ou 3. La présente invention se rapporte également aux sels physiologiquement acceptables des composés avec les formules générales I et II La présente invention concerne également un prócedé pour la préparation des dérivés de formules générales I et II précédemment définies. Conforméméent à l'invention, on prépare les dérivés de formules générales I et II, selon le schéna réactionnel suivant:: Q R R1 R2 R3 CH3COO Ph CIH3 CH3 CH2CH-C-CH2-CH- H R R R R I c Ph c a Ph CH CH3CH2COO-C- CH-CH2- -CH3 -CH2CH20H -CH2CH2CI -CH2CH2CH2OH CHI -CH2CH2OH -CH2C CH2CH2CH2C1 12 d e f g h Ph b Les composes 2 s'obtiennent par réaction, sous tube scellé, des composés 1 avec de l'oxirane & des températures comprises entre 0 C et 700C pendant des périodes de temps qui oscillent entre 48 et 168 heures, au sein d'une grande variété de solvants, tels que par exemple l'éther diéthylique, le chloroforme, le chlorure de méthylène, etc. Les composes 4 s'obtiennent en faisant reagir, sous tube scelle, les composés 1 avec du 3-bromopropanol a 90 C pendant des périodes de temps qui oscillent entre 20 et 48 heures au sein d'un solvant chloré ou en utilisant le propre 3-bromopropanol comme solvant. Les composés 3 et 5 se synthétisent par réaction a température ambiante des composes 2 et 4 respectivement avec du chlorure de thionyle au sein d'un solvant chloré ou en absence de solvant pendant des périodes de temps qui oscillent entre 4 et 24 heures et traitement ultérieur avec du bicarbonate de sodium. Par acylation du composé 1 avec le monomethyl ester du chlorure de fumaroyle au sein d'un mélange acétone/eau (1:1) et du carbonate de sodium comme capteur de protons a température ambiante pendant 2 à 6 heures on obtient le composé 6 et parfois un mélange des composés 6 et 7 que l'on peut séparer par chromatographie. Compte tenu de leur bonne activité cytostatique et analgésique, les dérives de formules générales I et II ainsi que leurs sels sont utiles en tant que médicaments utilisables en thérapeutique humaine ou animale. La presente invention se rapporte donc également a l'application de ces dérives en tant que médicament ainsi qu'aux compositions pharmaceutiques les contenant à titre de principe actif. On decrira ci-après, a titre de simple exemple non limitatif, la préparation de quelques dérivas de formules générales I et II. Exemple 1 Préparation du N-(2-chloroéthyl)-noracétylméthadol (3ad) On mélange 2,4 g t7 mmoles) de Noracétylméthadol (Booher, R.N.; Pohland, A., J. Med. Chem. 1975, 18, 266) 15=d, avec 20 ml de dichlorométhane et 15 ml (300 mmoles) d'oxirane et on agite dans un tube scellé à température ambiante pendant 4 jours. On évapore a sec la solution résultante sous pression réduite et le résidu obtenu est passe a travers une colonne chromatographique de 3el de silice en utilisant du chloroforme comme gluant. On évapore le chloroforme et on obtient 1,7 g du composé 2ad que l'on dissout dans de l'acétate d'éthyle et on ajoute à la solution résultante un mélange HCl/éther diéthylique (1:1).On obtient par filtration 1,35 g (468) du chlorhydrate du composé 2ad de point de fusion 185-7 C. On agite le chlohydrate obtenu avec une solution 5t d'hydroxyde de sodium, on extrait avec du chloroforme, on évapore a sec et on obtient 1,23 g du compose 2ad sous forme d'un sirop. Données spectroscopiques: IR (film): 1H RMN (CDCl@), #: 7,10 (m, 10 H, 2 C6H5); 6,16 (m, 1 H, -CO2-CH#); 3,32 (t, 2 H, -CH2-0H); 2,34 (m, 3 H, -CH2-, -CH#); 1,97 (s, 3 H, CH3COO-); 1,80 (s, 3 H, #N-CH3); 1,66 (m, 2 H, -CH2-); 0,96 (m, 2 H, -CH2-); 0,68 (m, 3 H, -CH3); 0,41 (d, 3 H, -CH3). On agite 1,23 g (3,2 mmoles) du compose 2ad avec 25 ml de dichlorométhane et 2 ml (24 mmoles) de chlorure de thionyle a température am- biante pendant 12 heures. On évapore le solvant et le chlorure de thionyle sous pression reduite et le résidu est repris avec 25 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. On extrait avec 2 x 25 ml de dichlorométhane, on sèche et on évapore a sec. On passe le résidu a travers une colonne chromatographique de gel de silice avec du chloroforme comme éluant. On évapore le solvant a sec, on recristallise le résidu avec du n-pentane et on obtient 0,85 g (66%) du compose 3ad de point de fusion 81-2 C. Données spectroscopiques: IR (KBr) : 1H RMN (CDCl3), # : 7,25 (m, 10 H, 2 C6H5); 6,09 (m, 1 H, -COO-CH#); 3,52 (t, 2 H, -CH2Cl); 2,64 (t, 2 H, #N-CH2-); 2,50 (m, 3 H, -CH2-CH- -N); 2,15 (s, 3 H,#N-CH3); 1,99 (s, 3 H, -CH3-COO-); 1,65 (m, 2 H, -CH2-); 0,80 (t, 3 H, -CH3); 0,42 (d, 3 H, -CH3). Le chlorydrate du composé 3ad est obtenu en reprenant le composé 3ad avec une solution d'éther diéthylique saturée d'acide chlorhydrique que l'on maintient pendant 3 jours a 5 C. On obtient le chlorhydrate du composé 3ad par filtration, point de fusion 157-162 C; IR (kir) : 1740 cm-1. Exemple 2 Préparation du N-(3-chloropropyl)-noracétylméthadol) (5ad) On agite 3,75 g (10 mmoles) de chlorhydrate de noracétylméthadol avec 30 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium pendant 2 heures, on extrait avec 2 x 25 ml de chloroforme, on sèche avec du sulfate de sodium et on filtre. A la solution de chloroforme résultante, on ajoute 1 ml (11 mmoles) de 3-bromopropanol et on agite le mélange dans un tube scellé pendant 20 heures A 90 C. On evapore à sec sous pression reduite la solution résultante et on dissout le résidu 4ad dans 30 ml de dichlorométhane. On ajoute à la solution résultante 8 ml (100 mmoles) de chlorure de thionyle et on agite A température ambiante pendant 18 heures. On évapore à sec sous pression réduite le solvant et l'excès de chlorure de thionyle et on dissout le résidu dans un mélange éther diéthylique/n-pentane (90:10). On laisse cristalliser a température ambiante et on obtient 1,3 g (28%) de chlorhydrate de N-(3-chloropropyl) -1 -noracétylméthadol, de point de fusion 148-152 C; IR (RBr) : 1740 cm On agite 1,13 g (2,5 mmoles) de chlorhydrate de 5ad avec 25 ml d'une solution sature de bicarbonate de sodium, on extrait avec du chloroforme, on seche avec du sulfate de sodium et on évapore à sec sous pression réduite.On passe le résidu à travers une colonne chromatogra phique de gel de silice avec du chloroforme comme éluant. On évapore le solvant, on recristallise le résidu avec du méthanol et on obtient 0,83 g (808) du composé Sad de point de fusion 78-80 C. Données spectroscopiques: tR (kir) 1H-RMN(CDCl3), #: 7,25 (m, 10 H, 2 C6H5); 6,11 (m, 1H, -C02-CH#); 3,66 (t, 2 H, -CH2Cl); 2,8 - 1,5 (m, 7 H); 2,10 (s, 3 H,#N-CH3); 1,98 (s, 3 H, CH3-COO); 0,90 (m, 2 H, -CH2-); 0,80 (t, 3 H, -CH3) 0,40 (d, 3H, -CH3). Exemple 3 Préparation du N-[trans-3-(méthoxycarbonyl) acrylamido]-noracétylméthadol) (6ad) On ajoute 0,193 g (1,3 mmoles) de monométhyl ester du chlorure de fumaroyle (Acheson, R.M.; Feinberg, R.S.; Hands, A.R., J. Chem. Soc., 1964, 526) A un mélange de 0,4 g (1,2 mmoles) de noracétylméthadol lad, 20 ml d'acétone, 0,2 ml d'eau et 0,188 g (2,3 mmoles) de carbonate de sodium. On agite le mélange pendant 4 heures à température ambiante et on filtre le precipité. On évapore a sec la solution et on passe le résidu A travers une colonne chromatographique de gel de silice avec du chloroforme comme éluant.On évapore le solvant, on recristallise le résidu (0,35 g) avec un mélange éther diethylique/hexane (75:25) anhydre et on obtient 0,24 g (44,5%) du compose 6ad de point de fusion 49-52 C. Données spectroscopiques: IR (KBr): 1H RMN(CDCl3), #: 7,14 (m, 10 H, 2 C6H5); 6,72 (d, 1 H,#N-CO-CH = , J = 15,4 Hz); 6,45 (d, 1 H, =CH-CO2-, J = 15,4 Hz); 5,75 (m, 1 H, CO2-CH#); 4,60 (m, 1 H, CH-N#); 3,67 (s, 3 H, C02CH3); 2,37 (s, 3 H, -N-CH3); 2,20 (m, 2 H, -CH2-); 1,91 (s, 3 H, CH3-COO); 1,56 (m, 2 H, -CH2-); 0,90 (d, 3 H, CH3-C#); 0,74 (t, 3 H, -CH3). Exemple 4 Préparation du 6-[N-N-bis (2-chloroéthyl) amino]-4,4-diphényl-3-heptanol acétate) (3af) On agite 0,8 g (1,8 mmoles) de maléate de lac (Booher, R.N.; Pohland, A., J. Med. Chem., 1975, 18, 266) avec 20 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium A 5 C pendant 2 heures, on extrait avec 3 x 25 ml de dichloromethane, on seche avec du sulfate de sodium et on filtre. A la solution organique concentrée (20 ml) on ajoute 15 ml (300 mmoles) d'oxirane et on agite A 60 C dans un tube scellé pendant 140 heures.On évapore a sec sous presion réduite la solution resultante, on dissout le résidu 2ac dans 25 ml de dichlorométhane et on ajoute 2 ml (25 mmoles) de chlorure de thionyle. On agite cette solution A tempéra- ture ambiante pendant 20 heures. On évapore le solvant et l'excès de chlorure de thionyle sous pression réduite, on reprend le résidu avec 20 ml de solution sature de bicarbonate de sodium et on extrait avec de l'éther diéthylique (3 x 25 ml). On lave la combinaison de phases organiques avec 2 x 15 ml d'eau, on sèche avec du sulfate de sodium et on évapore A sec sous pression réduite.On purifie le résidu (0,55 g). par passage surune colonne chromatographique de gel de silice (209) en utilisant du chloroforme comme gluant. On evapore le solvant, on recrista ilise le résidu (0,17 g) avec du n-pentane et on obtient 0,105 g (13%) du compose 3af de point de fusion 126-8 C. Données spectroscopiques: IR (KBr): 1H RMN(CDCl3), # : 7,26 (m, 10 H, 2 C6H5); 5,83 (m, 1 H, -COO-CH#); 3,42 (t, 4 H, CH2Cl)t 2,66 (t, 4 H,#N-CH2-); 2,50 (m, 3 H, -CH2-CH-N#); 2,03 (s, 3 H, CO3COO-); 1,75 (m, 2 H, CH2-); 0,80 (t, 3 H, -CH3); 0,30 (d, 3 H, -CH3). Chlorhydrate de 3af : point de fusion 203-7 C; IR (KBr) 1740 cm Exemple 5 Préparation du 6-[trans-3-(méthoxycarbonyl) acrylamido]-4,4-diphényl-3heptanol acétate (6ac) et du 6-[trans-3-carboxyacrylamido]-4,4-diphényl -3-heptanol acétate(7ac). On ajoute 0,223 g (1,5 mmoles) de monométhyl ester du chlorure de fumaroyle a un mélange de 0,53 g (1,2 moles) de maleate de lac, 30 ml d'acétone, 0,3 ml d'eau et 0,32 g (3 moles) de carbonate de sodium. On agite le mélange pendat 2 heures à température ambiante et on filtre le précipité. On évapore a sec la solution et on passe le résidu A travers une colonne chromatographique de gel de silice en utilisant comme solvant un melange chloroforme-méthanol (99:1). On évapore les solvants, on recristallise les résidus avec de l'éther diéthylique anhydre et on obtient 0,09 g (17,3%) du composé 6ac de point de fusion 191-4 C et 0,14 g (27,4%) du composé 7ac de point de fusion 160-2 C. Données spectroscopiques: Composé 6ac IR(KBr) 1H RMN (CDCl3), # : 7,25 (m, 10 H, 2 C685); 6,50 (d, 1 H,#N-CO-CH n , J n 15,4 Hz); 6,10 (d, 1 H, =CH-CO2-, J n 15,4 Hz); 5,77 (m, 1 H, -COO-CH#); 4,69 (m, 1 H,#CH-N#); 3,76 (s, 3 H, CO2CH3); 2,43 (m, 2 H, CH2-); 1,99 (s, 3 H, -CH3-COO-); 1,78 (m, 2 H, -CH2-); 1,14 (d, 3 B, -CH3-C); 0,83 (t, 3 H, -CH3). Composa 7ac : IR (KBr): 1H RMN(CDCl3), ,# : 7,24 (m, 10 H, 2 C6H5); 6,05 (d, I H,#N-CO-CH = , J = 13 Hz); 5,78 (d, 1 H, =CH-CO2-, J = 13 Hz); 5,77 (m, 1 H, -CO2-CH#); 4,08 (m, 1 H,#CH-N#); 2,59 - 2,09 (m, 3 H, CH2-CH-N#); 2,01 (s, 3 H, CH3 -COO-); 1,69 (m, 2 H, -CH2-); 1,15 (d, 3 H, -CH3-CH#); 0,83 (m, 3 H, -CH3 -CH2-). Exemple 6 Préparation du N-(2-chloroéthyl)-norpropoxyphène (3bd) On mélange 3,0 g (9,2 mmoles) de norpropoxyphène (Due, S.L.; Sullivan, H.R.; McMahon, R.E., Biomed. Mass. Spectrom., 1976, 3, 217-225) avec 20 ml de dichiorométhane et 15 ml (300 mmoles) d'oxirane et on agite dans un tube scelle pendant 3 jours A température ambiante. On évapore a sec sous pression réduite la solution résultante et on agite le résidu 2bd avec 25 ml de dichloromethane et 3 ml (36 mmoles) de chlorure de thionyle pendant 12 heures a temperature ambiante.On évapore à sec le solvant et le chorure de thionyle en excès sous pression reduite, on alcalinise le résidu avec 25 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, on extrait avec 2 x 25 ml de dichlorométhane, on sèche avec du sulfate de sodium et on évapore à sec. On passe le résidu à travers une colonne chromatographique de gel de silice en utilisant du n-pentane,du benzène et du benzène-chloroforme (1:1) comme gluants. On évapore la fraction éludée avec du benzène-chloroforme (1:1) et on agite le résidu avec de l'acide chlorhydrique 2N (100 ml) et on extrait avec de l'éther diéthylique. On basifie la solution aqueuse et on extrait avec de l'éther diéthylique.On seche la phase organique avec du sulfate de sodium, on filtre, on évapore le solvant et on obtient 0,26 g (7,48) du composé 3bd sous forme de sirop. Données spectroscopiques: IR (film): H RMN(CDCl3) ,# : 7,4 - 7,0 (m, 10 H, 2 C6H5); 3,85 (s, 2H, Ph-CH2- C#); 3,42 (t, 2 H, -CH2Cl); 2,85 - 2,40 (m, 5 H,#CH-CH2-N-CH2); 2,25 (q, 2 H, CH2-CO-); 2,17 (s, 3 H, #N-CH3); 1,11 (d, 3 H, CH3-CH#); 1,05 (t, 3 H, CH3-CH2-). Chlorhydrate de 1bd : point de fusion 60-70 C (d); IR (KBr) : 1740 cm-1. Exemple 7 Préparation du N-[trans-3-(méthoxycarbonyl) acrylamido]-norpropoxyphène (6bd) On ajoute 1,92 g (12,9 mmoles) de monométhyl ester du chlorure de fumaroyle A un mélange de 3,5 g (10,7 mmoles) de norpropoxyphène lbd, 150 ml d'acétone, 1,5 ml d'eau et 1,71 g de carbonate de sodium. On agite le mélange pendant 3 heures a température ambiante et on filtre le précipité. On évapore å sec la solution et on passe le résidu a travers une colonne chromatographique de gel de silice et utilisant comme éluants du chloroform@ et un melange chloroforme-acétate d'éthyle (95:5). On évapore a sec la fraction (125 ml) de chloroforme-acétate d'éthyle (95:5) et on obtient 1,20 g (25,7%) du composé 6bd sous forme d'un sirop. Données spectroscopiques: IR (film): 1H RMN(CDCl3), # : 7,5 - 6,6 (m, 12 H, 2 C6H5 & -CH=CH-); 3,84 (s, 2 H, Ph-CH2-C#); 3,71 (s, 3 H, -CH2-CH3); 3,38 - 3,00 (m, 3 H,#CH-CH2-N#); 2,89 (s, 3 H,#N-CH3); 2,30 (q, 2 H, -CH2-CO-); 1,2 - 0,8 (a, 6 H, 2 CH3). Activité analgésique On détermine l'activité analgésique par l'essai de la plaque chauffante (Woolfe, G. et McDonald, A.D., J. Pharm. Exp. Ther., 80, 300-307 (1944)), modifié postérieurement par Eddy, N.B. et Leimbacle, D. (J. Pharm. Exp. Ther., 107, 385 (1953)). Dans cet essai on utilise des souris Swiss, mâles, de 20 A 25 grammes de poids. Chaque dose étudiée a été administrée par voie intraveineuse à un groupe de 6 souris, et A différents temps après le traitement (0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8 et 24 heures) on mesure la durée que les animaux mettent à se lécher les pattes antérieures lorsqu'on les place sur une plaque métallique maintenne A 55 + 0,5oC (appareil HOT-PLATE, SOCSEL, modèle DJ-37). On démontre l'activité analgésique dans cet essai par l'augmentation du temps que les souris traitées mettent a se lécher comparativement aux souris du lot témoin. Comme exemple non limitatif de l'activité analgésique des produits de la présente invention on considere d'une part l'activité du produit 3ad (doses de S et 10 mg/kg, voie i.v.) en comparaison avec celle du noracymé thadol (5 mg/kg, voie i.v.) et d'autre part, l'activité du produit 3bd (40 et 20 mg/kg, voie i.v.) en-comparaison avec celle du propoxyphène (40 mg/kg, voie i.v.). Les résultats obtenues sont résumés dans les tableaux 1, 2, 3 et 4. Dans les tableaux 1 et 3 on présente les temps de séchage et le pourcentage d'acroissement par rapport au lot témoin, obtenus 15 minutes et 4 heures apres le traitement. Dans les tableaux 2 et 4 on présente la durée de l'effet analgésique A travers les surfaces des courbes de réponse en fonction du temps écoulé après le traitement; jusqu'A 24 heures. Tableau 1 Activité analgésique chez la souris. Essai de la plaque chauffante. Lots de 6 souris par dose. 0,25 h après le traitement 4 h après le traitement Dose Produit Voie Temps de % d'accroissement Temps de % d'accroissement (mg/kg léchage par rapport au léchage par rapport au (sec.) lot témoin (sec.) lot témoin 3ad 10 i.v. 40 370,6 39,2 326,1 3ad 5 i.v. 40 370,6 30,6 232,6 Noracy5 i.v. 40 370,6 15,3 66,3 méthadol Témoin - - 8,5 - 9,2 Tableau 2 Activité analgésique chez la souris. Essai de la plaque chauffante. Durée de l'effet analgésique. Lots de 6 souris par dose. Surface sous la courbe % d'accroissement Dose (0-24 heures) temps ré Produit Voie par rapport au Produit (mg/kg) Voie ponse = f (temps après par rapport au le traitement) 3ad 10 i.v. 1096,2 252,5 3ad 5 i.v. 1003,3 222,6 Noracyméthadol 5 i.v. 620,5 99,5 Témoin - - 311,0 Tableau 3 Activité analgésique chez la souris. Essai de la plaque chauffante. Lots de 6 souris par dose. 0,25 h après le traitement 4 h après le traitement Dose Produit Voie Temps de % d'accroissement Temps de % d'accroissement (mg/kg) léchage par rapport au léchage par rapport au (sec.) lot témoin (sec.) lot témoin 3bd 40 i.v. 29,3 240,7 9,5 3,3 3bd 20 i.v. 14,0 62,8 8,8 -4,3 Propoxy 20 i.v. 37,5 336,0 9,8 6,5 phéne Témoin - - 8,6 - 9,2 Tableau 4 Activité analgésique chez la souris. Essai de la plaque chauffante. Duree de l'effet analgésique.Lots de 6 souris par dose. Surface sous la courbe % d'accroissement Dose (0-24 heures) temps ré Produit Voie par rapport au (mg/kg) ponse = f (temps après lot témoin le traitement) 3bd 40 i.v. 351,8 27,2 3bd 20 i.v. 289,6 4,7 Propoxyphéne 20 i.v. 377,5 36,5 Témoin - - 276,6 Activité cytostatique, méthode de culture cellulaire, HeLa Les cellules stockees sont nourries 24 heures avant le debut de l'essai. Les produits sont ajoutes le jour 0 ou le jour 1.Les résultats sont exprimés par la dose qui imibe 50% de la croissance par rapport à la croissance du témoin au bout de 3 jours de l'addition du produit. On utilise 3 a 5 doses par produit et deux tubes par dose. Le nombre du lot témoin varie selon le nombre de lots problèmes (n) d'après la formule 2 #n. On détermine la protéine des tubes témoins selon la méthode de Oyama et Eagle (Oyama, V.I., Eagle, H., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., o, 305-307, 1956 > . Méthode expérimentale: Jour 0: On dilue les cellules stockées a 10-20 Zug/ml (20.000-30.000 cellules/ml) dans le milieu complet. On ajoute les cellules aux tubes et on ajoute les produits simultanément ou le jour 1. Le volume total est approximativement de 3-4 ml. On effectue un contrôle positif pour chaque lot témoin impair. Jour 1: Si on utilise une culture de 24 heures il faut nourrir a nouveau et ajouter le produit A essayer. On détermine les valeurs de pro téine des tubes témoins. Jour 3: On effectue l'analyse de protéine des tubes problèmes, té- moins, contrôle positif et au moins 3 protéines standard. Jour 4: Si on utilise des cultures de 24 heures on effectue l'analyse de protéine comme pour le jour 3. Dosage: Les produits de synthese sont dosés par poids à 100, 10 et 1 pg/ml. Si un produit n'atteint pas un point final a ces niveaux de doses, on l'essaye a nouveau à des concentrations inférieures. Les tubes controles doivent présenter une croissance d'au moins six fois celle des tubes moins. On utilise comme contrôle positif la 6-mercaptopurine (NSC-755), les limites de sa dose efficace cinquante (DE50) doivent se trouver entre 0,05 et 0,5 pg/ml. Crit@re d'activité pour les produits de synthese: DE50 c 4 pg/ml. Les resultats obtenus sont présentés dans le tableau 5. Tableau 5 Activité cytostatique, méthode des cellules HeLa. Produit DE50 g/ml) 3ad 1 Sad 10 6ad 10 3af I 6ac I 7ac > 100 3bd 75 6bd 80 6-mercaptopurine 0,1 Compte tenu de leurs bonnes proprietes pharmacodynamiques, les dérivés d'acéthylméthadol et de propoxyphene selon l'invention peuvent être utilisés de façon satisfaisante en thérapeutique humaine et animale, en particulier dans le traitement des affections qui nécessitent l'utilisation d'agents cytostatiques et/ou analgesiques. En thérapeutique humaine, la dose d'administration prévue des dérivés de la presente invention sera généralement comprise entre environ 0,1 et environ 0,4 mg/kg/jour. Les dérivés de l'invention seront par exemple administrés sous la forme de comprimes. On indiquera ci-après, A titre d'exemples, deux formules galeniques particulières des dérivés.9bjet de la présente invention. Exemple de formule par comprimé N-(2-chloroéthyl)-noracétylméthaol ................. 2,0 mg 5,0 mg Lactose ...................................... 52,0 mg 49,0 mg Amidon de mais ...................................... 20,0 mg 20,0 mg Cellulose microcristalline .......................... 20,0 mg 20,0 mg Polyvinylpyrrolidone ................................ 5,0 mg 5,0 mg Stéarate de magnésium ............................... 0,5 mg 0,5 mg Dioxyde de sillice colloidal ........................ 0,5 mg 0,5 mg 100,0 mg 100,0 mg Revendications 1. Nouveaux dérives d'acéthylméthadol et de propoxyphène repondant aux formules génerales I et Il dans lesquelles Ph represente un radical phenyle R represente un atome d'hydrogene, un radical méthyle, un radical CJ-hydroxyalkyle [-(CH2)n-OH] ou un radical #-chloroalkyle [-(CH2)n-Cl], R' représente un radical -hydroxyalkyle |-(CH2)nOH|, un radical #-chloroalkyle [-(CH2)n-Cl], un radical trans-3-(méthoxycarbo H nyl) acrylyle (-CO-C=C-COOCH3)H ny H H 3 lyle (-CC-C=9-COOH) H ou un radical trans-3-carboxyacry n représente 2 ou 3, ainsi que leurs sels physiologiquement acceptables. 2. Le N-(2-hydroxyéthyl)-noracétylmethadol répondant A la formule gene- rale I selon la revendication 1. 3. Le N-(2-chloroéthyl)-noracétylméthadol repondant A la formule géné- rale I selon la revendication 1. 4. Le N-(3-hydroxypropyl)-noracétylméthadol répondant A la formule générale I selon la revendication 1. 5. Le N-(3-chloropropyl)-noracétylméthadol répondant & la formule ge nérale I selon la revendication 1. 6. Le 6-[N,N-Bis(2-hydroxyéthyl)amino]-4,4-diphényl-3-heptanol acétate repondant A la formule générale I selon la revendication 1. 7. Le 6-[N,N-Bis(2-chloroéthyl)amino]-4,4-diphényl-3-heptanol acétate répondant A la formule générale I selon la revendication 1. 8. Le N-(2-hydroxyéthyl)-norpropoxyphène répondant a la formule gêné- rale II selon la revendication 1. 9. Le N-(2-chloroéthyl)-norpropoxyphène repondant a la formule gené rale Il selon la revendication 1. 10. Le N-[trans-3-(méthoxycarbonyl)-acrylamindo]-noracéthylméthadol ré pondant à la formule genérale I selon la revendication 1. 11. Le 6-[trans-3-(méthoxycarbonyl)-acrylamido]-4,4-diphényl-3-heptanol acétate répondant à la formule générale I selon la revendication 1. 12. Le 6-[trans-3-carboxyacrylamido]-4,4-diphényl-3-heptanol acétate répondant A la formule générale I selon la revendication 1. 13. Le N-[trans-3-(méthoxycarbonyl)-acrylamido]-norpropoxyphène répon dant à la formule génerale Il selon la revendication 1. 14. Procédé de preparation du composé de la revendication 2, caracte risé par le fait que l'on fait reagir le noracéthylméthadol avec l'oxirane A des températures comprises entre 0 et 40 C pendant un temps compris entre 40 et 100 heures, dans des solvants tels que le diethyl éther, le chloroforme, le dichloromethane. 15. Procédé de préparation du composé de la revendication 4, caracte risé par le fait que l'on fait réagir le noracéthylméthadol avec le 3-bromepropanol A 90 C pendant un temps compris entre 20 et 48 heu res, dans un solvant chloré ou en utilisant le propre 3-bromepropanol comme solvant. 16. Procédé de préparation du composé de la revendication 6, caracte- risé par le fait que l'on fait réagir le 6-amino-4,4-diphényl-3- heptanol acétate avec l'oxirane a des températures comprises entre 40 et 70 C pendant un temps compris entre 120 et 160 heures, dans des solvants tels que le diéthyl éther, le chloroforme, le dichlorométhane. 17. Procédé de préparation du composé de la revendication 8, caracté risé par le fait que l'on fait réagir le norpropoxyphene avec de 1'oxirane A des températures comprises entre 10 et 40 C pendant un temps compris entre 40 et 100 heures, dans des solvants tels que le diéthyl ether, le chloroforme, le dichlorométhane. 18. Procédé de preparation des composés des revendications 3, 5, 7 et 9, caracterise par le fait que l'on fait réagir respectivement les composés des revendications 2, 4, 6 et 8 avec le chlorure de thio nyle dans un solvant chloré ou en absence de solvant. 19. Procédé de préparation du compose de la revendication 10, caracté risé par le fait que l'on fait réagir le noracétylméthadol avec le monométhyl ester du chlorure de fumaroyle dans de l'acétone et en utilisant le carbonate de sodium comme capteur de protons. 20. Procédé de préparation des composés des revendications 11 et 12, caractérisé par le fait que l'on fait réagir le 6-amino-4,4 diphenyl-3-heptanol acetate avec le monométhyl ester du chlorure de fumaroyle dans de l'acétone et en utilisant de carbonate de sodium comme capteur de protons. 21. Procédé de préparation du compose de la revendication 13, caracté- risé par le fait que l'on fait reagir le norpropoxyphène avec le monomethyl ester du chlorure de fumaroyle dans de l'acétone et en utilisant le carbonate de sodium comme capteur de protons. 22. A titre de médicaments nouveaux, spécialement comme cytostatiques et/ ou analgésiques, les dérivés de formules générales I et Il selon l'une des revendications 1a13. 23. Compositions pharmaceutiques, caractérisés par le fait qu'elles contiennent, outre un support pharmacentiquement acceptable, au moins un dérivé de formules générales I et II selon l'une des re vendications 1 a 13.