Brevet FR2583419A1 — publié le 19861219

La présente invention concerne un nouveau procédé pour la préparation de la 2-bromo-a-ergocryptine et de ses sels d'addition d'acides. Les dérivés bromés sur l'atome C2 du squelette de l'ergolène sont des composés connus utiles en théra- peutique. Le plus utile de ces composés est la 2-bromo-a- ergocryptine. La sécrétion de l'hormone prolactine et de l'hor- mone somatotrope (hormone de croissance) est inhibée par la 2-bromo-aergocryptine; donc ce composé est utile en thérapeutique pour le traitement de l'aménor- rhée et de la galactorrhée ainsi que pour la guérison de l'acromégalie. Différents cancers, et en tout premier lieu le cancer du sein, dans lesquels l'activation et la réac- tivation de la sécrétion lactée joue un rôle important, sont favorablement influencés par l'inhibiteur de la prolactine qu'est la 2-bromo-a-ergocryptine. Les récep- teurs dopaminergiques du système nerveux central sont stimulés et la maladie de Parkinson peut être effica- cement traitée par ce composé. La bromation en C2 des dérivés de l'ergolène a été pour la première fois décrite par F. Troxler et A. Hofmann { Helv. Chim. Acta 40, 2160 (1957)} Ces auteurs ont utilisé le N-bromosuccinimide pour la bromation. La préparation de la 2-bromo-a-ergocryptine a été pour la première fois décrite dans le brevet suisse n 507 249 selon lequel le composé est obtenu par bromation de l'a-ergocryptine. La bromation est effec- tuée dans'un'sôlvant inerte par emploi d'un agent de bromation modéré, tel que le N-bromophtalimide, le N-bromosuccinimide, le N-bromocaprolactame ou un com- plexe brome-dioxanne, à une température entre 10 C et 80 C. Comme solvant apolaire inerte, on utilise f583419 par exemple le dioxanne, l'acétonitrile ou le dichloro- méthane. La réaction de bromation dure de 70 minutes à 6 heures. Bien que l'agent de bromation soit utilisé en grand excès, cette réaction n'est ni sélective, ni quantitative. Une grande partie de la substance de départ est décomposée pour former des produits par- tiellement résineux de couleur foncée, non identifia- bles. Le composé de départ non transformé et les pro- duits secondaires sont séparés d'avec la 2-bromo-a- ergocryptine par chromatographie sur colonne. Ce brevet n'indique pas de rendement. Selon le brevet allemand n 2 752 532 on brome l'a-ergocryptine sous un gaz inerte, par exemple sous azote, par emploi de tribromhydrate de pyrrolidine ou de N-bromosaccharine en présence d'un amorceur radi- calaire dans un éther cyclique comme solvant, à la température ordinaire ou à une température modérément élevée. A partir du mélange réactionnel brut, il n'est possible d'isoler le produit que par purification par chromatographie sur colonne avec un adsorbant spécial. La bromation est effectuée entre la température ordi- naire et 55 C. La réaction s'effectue à 50 C en 30 minutes, tandis que le mélange réactionnel doit être maintenu pendant 2 jours à la température ordinaire pour que la réaction s'achève. Des rendements de 78 à 87 % sont indiqués dans les exemples de ce brevet. Dans des expériences reprenant le procédé décrit ci-dessus, la demanderesse n'a pas confirmé les rende- ments indiqués: en fait l'a-ergocryptine utilisée comme substance de départ a été consommée pendant la réaction, mais 20 à 30 % d'un produit secondaire in- connu et 5 à 10 % de 2-bromo-a-ergocryptine se sont formés en plus de la 2-bromo-a-ergocryptine désirée. Ces substances ne peuvent être éliminées que par emploi dudit adsorbant spécial dans la purification par chro- matographie sur colonne précitée. En résumé, un inconvénient commun aux procédés mentionnés ci-dessus est que les durées de réaction indiquées sont longues et que le produit obtenu doit être purifié par chromatographie sur colonne, ce que l'on ne peut réaliser que très difficilement à l'échelle industrielle. Le but de l'invention est de trouver un agent de bromation sélectif n'attaquant que l'atome C2 du squelette de l'ergolène dont l'emploi permet d'éliminer les inconvénients des procédés de l'art antérieur, par exemple l'épimérisation, la formation de sous- produits et la purification par chromatographie sur colonne qui est ainsi nécessaire. Selon le nouveau procédé de l'invention,'pour bromer l'a-ergocryptine, on utilise un système cons- titué de diméthylsulfoxyde et de bromure d'hydrogène anhydres à la température ordinaire. Par rapport aux procédés connus à ce jour, la réaction de bromation de l'invention s'effectue bien plus rapidement, c'est- à-dire en 10 à 15 minutes, et le mélange réactionnel brut ne contient pas d'a-ergocryptine de départ. De façon surprenante et inattendue, la deman- deresse a observé que le fragment peptidique de la molécule n'est pas décomposé et qu'il ne se produit pas d'épimérisation dans le milieu fortement acide. - La bromation s'effectue sélectivement sur l'atome C2 du squelette de l'ergolène. Il est important d'effectuer la bromation dans un système anhydre constitué de diméthylsulfoxyde et de bromure d'hydrogène. La demanderesse a observé au cours de ses expériences que la substitution de l'hy- drogène aromatique s'effectue plus sélectivement lorsque la teneur en eau du mélange est inférieure à 0,02 % en volume. La formation de sousproduits indésirés est favorisée par un accroissement de la teneur en eau. Un avantage du procédé de l'invention résulte des conditions de la réaction de bromation. Dans les procédés de bromation connus à ce jour, le composé de départ réagit sous forme d'une base. Il est bien connu que les alcaloïdes de l'ergot présents dans la solution sous forme d'une base sont épimérisés sous l'effet de la chaleur ou du stockage, si bien que la forme "inine" dépourvue d'activité thérapeutique apparaît également en plus de l'alcaloïde de départ ayant la forme "ine". Selon le procédé de l'invention, la bromation est effectuée avec une forme salifiée de l'alcaloïde, à la température ordinaire. La forme salifiée est constituée de telle sorte que l'azote tertiaire présent dans le cycle D de l'alcaloïde à bromer est protoné par le bromure d'hydrogène qui est en excès de la quantité calculée pour la bromation du composé et qui forme l'agent de bromation avec le diméthylsulfoxyde. La forme salifiée stable évite l'épimérisation. Comme la bromation ne s'accompagne pas d'une épimérisation sur l'atome C8 du squelette de l'ergolène et que les propriétés physiques du produit secondaire formé sont nettement différentes de celles du composé désiré, le produit final obtenu, la 2-bromo-a-ergocryptine ne nécessite pas de purification par chromatographie sur colonne et un isolement par cristallisation est satisfaisant. L'a -ergocryptine pure peut être utilisée comme matière de départ pour le procédé de l'invention, ce- pendant on peut également bromer selon ce procédé les mélanges bruts d'alcaloïdes contenant d'autres alca- loïdes de l'ergot ou les sels de ces mélanges. Le procédé de l'invention est décrit en détail ci-après. La quantité calculée de bromure d'hydrogène gazeux est absorbée dans le diméthylsulfoxyde anhydre puis l'a-ergocryptine de départ ou un mélange brut d'alca- loides est dissous dans la solution obtenue contenant le bromure d'hydrogène dans le diméthylsulfoxyde. La substitution en C2 du squelette de l'ergolène est particulièrement avantageuse lorsque la teneur en bromure d'hydrogène du diméthylsulfoxyde est d'envi- ron 0,0003 à 0,0005 mol/ml et que l'on utilise environ 12 équivalents de bromure d'hydrogène pour 1 mole du composé à bromer. Après 20 minutes, on verse le mélange réactionnel dans une quantité quintuple d'eau et on alcalinise à un pH de 8 à 9 par addition d'une base, de préférence l'hydroxyde d'ammonium. On filtre la 2-bromo-a-ergocryptine précipitée, on la lave puis on la purifie par recristal- lisation dans un solvant organique de type éther, de préférence par exemple l'éther diisopropylique. Lorsqu'on utilise un mélange brut d'alcaloïdes ou de leurs sels comme matière de départ, on isole sous forme d'une base le mélange d'alcaloïdes de l'ergot bromés sur la position 2 selon le procédé décrit ci- dessus puis on sépare la 2-bromo-a-ergocryptine des autres dérivés d'alcaloïdes bromés sur la position 2 par chromatographie. Si on le désire, la 2-bromo-a-ergocryptine pré- parée selon le procédé de l'invention peut être trans- formée en un sel d'addition d'acide. Ces sels d'addi- tion d'acides peuvent être préparés dans un solvant organique inerte quelconque tel que la méthyléthyl- cétone, par dissolution de la 2-bromo-c-ergocryptine dans le solvant cidessus et addition de l'acide approprié ou d'une solution de cet acide dans le solvant ci-dessus jusqu'à ce que le pH du mélange devienne acide. Ensuite, on sépare le sel d'addition d'acide précipité d'avec le mélange de façon appropriée quel- conque, par exemple par filtration. Le procédé de l'invention est illustré en détail par les exemples non limitatifs suivants. EXEMPLE 1 Préparation de la 2-bromo-a-ergocryptine On introduit du bromure d'hydrogène gazeux anhydre dans 70 ml de diméthylsulfoxyde anhydre à la tempéra- ture ordinaire. On mesure la quantité de bromure d'hydrogène introduite par titrage avec une solution 0,1 N d'hydroxyde de sodium. On introduite le bromure d'hydrogène jusqu'à ce qu'on atteigne une teneur en bromure d'hydrogène de 0,0003 à 0,0005 mol/l dans le diméthylsulfoxyde. Ensuite, on dissout 10 g (0,01737 mol) d'a-ergocryptine dans une quantité conte- nant 12 équivalents de bromure d'hydrogène provenant du mélange obtenu cidessus et contenant le bromure d'hydrogène dans le diméthylsulfoxyde. On agite le mélange réactionnel à la température ordinaire pendant minutes à partir de la dissolution complète de l'a-ergocryptine puis on verse dans une quantité d'eau égale à 5 fois le volume du diméthylsulfoxyde. On alcalinise ensuite le mélange à un pH de 8 à 9 par addition d'hydroxyde d'ammonium, on sépare par filtra- tion la 2-bromo-a-ergocryptine précipitée, on lave deux fois chaque fois avec 10 ml d'eau, on dissout dans 200 ml de dichlorométhane et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. Après élimination par filtration de l'agent déshydratant, on ajoute 200 ml d'éther diisopropylique à la solution et on chasse le dichloro- méthane par distillation à la pression atmosphérique. On filtre la 2-bromo-a-ergocryptine séparée du résidu de distillation et on la lave pour obtenir un rendement de 8,4 g (74 %), p.f.: 215-217 C, {a} D 190 C, C = 1 %, dichlorométhane). EXEMPLE 2 Préparation du méthanesulfonate de 2-bromo- -ergocryptine On dissout 8,4 g (0,01285 mol) de 2-bromo-a-ergo- cryptine danà 84 ml de méthyléthylcétone et on ajoute goutte à goutte avec agitation constante à cette solu- tion 1,23 g (équivalent molaire) d'acide méthanesulfo- nique dilué avec 5 ml de méthyléthylcétone. La cris- tallisation se produit immédiatement. Après 20 minutes d'agitation, on sépare par filtration les cristaux précipités et on lave trois fois avec chaque fois ml de méthyléthylcétone pour obtenir le sel du titre avec un rendement de 8,7 g (90 %), p.f.: 192- 1960C, {a} 20 = +95o (c = 1 %, méthanol/dochlorométhane 1/1). EXEMPLE 3 Préparation du méthanesulfonate de 2-bromo- -ergocryptine a) Bromation On introduit du bromure d'hydrogène gazeux dans 300 ml de diméthylsulfoxyde anhydre jusqu'à une con- centration de 0,3 à 0,5 mmol de bromure d'hydrogène dans 1 ml de diméthylsulfoxyde. On peut déterminer la teneur en acide de la solution par titrage avec une solution 0,1 N d'hydroxyde de sodium en présence de rouge de méthyle comme indicateur. On dissout 5,0 g d'un mélange brut d'alcaloides- bases de l'ergot (poudre beige amorphe contenant en moyenne 48 % d'aergocryptine et d'ergocryptine et % d'ergosine avec une teneur totale en alcaloïdes de 79 %) dans une quantité de solution de bromure d'hydrogènediméthylsulfoxyde contenant un excès molaire de 12 fois de bromure d'hydrogène calculé à partir du poids moléculaire moyen de la totalité des alcaloïdes du mélange brut de bases. On agite le mélange réactionnel à la température ordinaire pendant 20 minutes à partir de la dissolution de la matière de départ puis on verse dans 5 volumes d'eau froide calculés à partir du volume de diméthylsulfoxyde. On ajuste le pH de la solution à 8 par addition d'une solution à 25 % d'hydroxyde d'ammonium, après une heure de repos on sépare le préci- pité par filtration et on le lave à l'eau froide. On dissout le précipité dans 100 ml de dichlorométhane, on sèche sur sulfate de sodium anhydre puis on évapore sous pression réduite. On dissout ie résidu sec dans 50 ml de dichloro- méthane contenant 2 % d'éthanol et on clarifie par passage à travers un lit d'oxyde d'aluminium épais de 5 cm. On débarrasse la solution des produits secon- daires goudronneux et on évapore totalement sous pres- sion réduite pour obtenir 2,22 g d'un résidu sec ayant une teneur moyenne en 2-bromo-a-ergocryptine et en 2-bromo-.-ergocryptinine de 64 %. La conversion est de 52 % calculée pour l'a- ergocryptine contenue dans le mélange brut d'alcaloïdes- bases de l'ergot. b) Epimérisation On dissout le résidu 'sec obtenu après clarification dans un mélange contenant 10 ml d'acétone, 1,20 ml de méthanol, 0,22 ml d'acide phosphorique à 85 % et 0,44 ml d'acide acétique glacial. On chauffe le mélange réactionnel à 55 C pendant 3 heures avec agitation puis on ajoute 45 ml d'acétone au mélange contenant un précipité que l'on laisse ensuite reposer pendant une nuit à la température ordinaire. Après filtration, on lave les cristaux avec de l'acétone et on sèche pour obtenir 1,35 g d'un mélange contenant la 2-bromo-a- ergocryptine avec la bromoergosine sous forme des phosphates. La teneur moyenne en 2-bromo-a-ergocryptine- base de ce mélange est de 74 %. La conversion atteint 70 %, calculée pour le total de la 2-bromo-a-ergocryptine et de la 2-bromo-a-ergo- cryptinine contenues dans le mélange de bases bromées. On met le mélange de sels en suspension dans 30 ml de dichlorométhane et 30 ml d'eau et on ajuste le pH de ce mélange à 8 par addition d'une solution d'hydro- génocarbonate de sodium. Après séparation, on extrait deux fois la phase aqueuse avec chaque fois 25 ml de dichlorométhane, on sèche les couches organiques combi- nées sur sulfate de sodium anhydre et on évapore à sec sous pression réduite. c) Séparation On sépare le résidu sec en utilisant un. procédé de chromatographie sur colonne. Comme adsorbant on utilise une quantité centuple d'oxyde d'aluminium et on utilise l'acétate d'éthyle comme éluant. On évapore sous pression réduite les fractions contenant la 2bromo-a-ergocryptine pure pour obtenir 0,88 g de 2-bromo-a-ergocryptine. Le rendement est de 88 % calculé à partir de la teneur en 2-bromo-a-ergocryptine du mélange des phos- phates épimérisé. On dissout le résidu sec dans 100 ml de méthyl- éthylcétone absolue et on ajuste le pH de cette solution entre 3,5 et 4,0 par addition d'acide méthanesulfonique dilué au 1/5 avec de la méthyléthylcétone. On sépare par filtration le précipité cristallin, on lave avec de la méthyléthylcétone puis avec de l'éther diéthy- lique et on sèche pour obtenir 0,81 g de méthanesulfo- nate de 2-bromo-a-ergocryptine. La conversion de la salification est donc de 80 %. La conversion du procédé global est de 26 % cal- culée à partir de la quantité totale d'a-ergocryptine et de la quantité mesurée (déterminée) d'a-ergocryptine et d'a-ergocryptinine dans le mélange brut des bases de départ. EXEMPLE 4 Préparation du méthanesulfonate de 2-bromo-a-ergocryptine On dissout, dans une solution contenant du diméthylsulfoxyde et du bromure d'hydrogène en une quantité préparée et calculée comme décrit dans l'exem- ple 3, 5,0 g d'un mélange brut de phosphates (une poudre brun-grisâtre contenant 37 % d'a-ergocryptine et 30 % d'ergosine avec une teneur totale en alcaloïdes de %) préparé à partir d'un mélange brut d'alcaloïdes- bases de l'ergot par épimérisation selon l'exemple 3 b) puis par salification de façon connue. On agite le mélange réactionnel à la température ordinaire pendant minutes à partir de la dissolution puis on traite comme décrit dans l'exemple 1 pour obtenir 1,94 g d'un résidu sec contenant 52 % de 2-bromo-a-ergocryptine- base en moyenne. La conversion est de 48 % calculée à partir de la teneur en a-ergocryptine du phosphate brut. - La séparation chromatographique du mélange des bases bromé et la salification sont effectuées comme décrit dans l'exemple 3 pour fournir 0,84 g de méthane- sulfonate de 2-bromo-a-ergocryptine. La conversion est de 73 % comme calculé à partir de la teneur en a-ergocryptine du mélange de bases bromé. La conversion globale du procédé est de 38 % comme calculé à partir de la teneur en a-ergocryptine du mélange brut de phosphates. REVENDICATIONS 1. - Procédé pour la préparation.de 2-bromo-a- ergocryptine et de ses sels d'addition d'acides par bromation de l'aergocryptine qui consiste à effectuer la bromation à la température ordinaire par emploi d'un mélange de diméthylsulfoxyde et de bromure d'hydrogène ne contenant pas plus de 0,02 % d'eau et, si on le désire, la conversion de la 2-bromo-a-ergocryptine ainsi obtenue en un sel d'addition d'acide par emploi d'un procédé connu en soi. 2. - Procédé selon la revendication 1 qui comprend l'emploi d'un mélange brut d'alcaloTdes-bases de lergot, ou d'un sel correspondant comme matière de départ.