Brevet FR2576021A1 — publié le 19860718

La pathologie liée à l'infection par les vers ou helminthes présente de multiples aspects ; il peut s'agir de vers intestinaux comme les Ascaris, les Ankylostomes, les Taenias, ou de vers à localisation tissulaire comme les Filaires. Les Filaires sont des Nématodes parasitant l'Homme et les animaux. A côté du parasitisme des animaux domestiques, les Filaires responsables des filarioses humaines engendrent des symptomatologies diverses, filarioses lymphatiques, dans les régions intertropicales, loase en Afrique Centrale et onchocercose en Afrique et en Amérique Centrale. La transmission s'effectue par différentes familles d'Insectes Diptères qui prélèvent les stades de dissémination ou microfilaires dans le sang ou le derme des malades. il n'existe pas de thérapeutique satisfaisante pour le traitement des 250 à 300 millions de malades filariens dans le monde. En effet, la destruction des microfilaires du parasite, stades sanguicoles ou cutanés s'accompagne de réactions allergiques mal supportées par le malade et même parfois dangereuses. Par contre, les Filaires adultes sont peu sensibles aux médicaments actuels (macrofilaricides), qui sont donc rares et souvent toxiques. La diéthylcarbamazine, microfilaricide très puissant est mal tolérée et doit être utilisée avec précaution. Parmi les macrofilaricides, la suramine sodique a une toxicité rénale qui limite son emploi. Les arsenicaux sont trop toxiques, avec un risque d'encéphalite arsénicale. D'autres composés comme le trichlorfon, l'ivermectine, le lévamisole, les benzimidazoles sont d'activité inconstante, et sont insuffisamment actifs et sûrs pour être employés en chimiothérapie et surtout en chimioprophylaxie de masse. C'est pourquoi la présente invention propose des composés à activité anthelminthique, en particulier pour le traitement des filarioses qui peuvent être substitués aux produits cités précédemment. Il s'agit en particulier de composés à activité anthelminthique de formule générale dans laquelle - A1 représente l'hydrogène ou un radical phényle ou halogénophényle, - A2 représente un radical méthyle ou l'hydrogène, A1 et-A2 ne représentant pas simultanément l'hydrogène, - Y représente un radical oxygéné SO2 - ou - CO - R représente un radical où R1 et R2 représentent des radicaux alkyle inférieurs ou peuvent former avec l'atome d'azote un cycle substitué ou non comportant un ou plusieurs hétéroatomes ou bien représenter des radicaux lipophiles et dans laquelle - A3 représente un atome d'oxygène ou bien A3 et A2 repré sentent une liaison carbone-carbone, la ligne pointillé ne représentant une liaison carbone-carbone que lorsque A3 et A2 représentent également une liaison carbone-carbone, l'en semble constituant alors une triple liaison. Lorsque A3 représente un atome d'oxygène, les composés sont des époxydes qui peuvent présenter l'isomérie cis/trans. Les composés de forme trans se sont révélés plus actifs dans les tests qui ont été réalisés. En particulier, la présente invention concerne, les 1,2 époxyéthanesulfonamides de formule dans laquelle A1, A2, et R sont définis comme précédemment. En particulier, la présente invention concerne les 2-aryl-1,2-époxyéthanesulfonamides de formule générale dans laquelle A1 représente un radical phényle substitué ou non par un ou plusieurs radicaux halogène et les 2-méthyl 1,2-époxyéthanesulfonamides de formule générale S02 R (IV) dans lesquelles R est défini comme précédemment. D'autres composés, objet du présent brevet sont les éthyne-sulfonamides de formule générale A1 - C = C - S02 - R (v) dans laquelle AI représente un radical phényle substitue ou non par un ou plusieurs halogènes et R est défini comme précédemment et les aryléthynecarboxamides de formule générale A1 - C = C C - C0 - R (VI) dans laquelle A1 représente un radical phényle substitué ou non par un ou plusieurs groupes halogène et R est défini comme précédemment En particulier, selon la présente invention, R peut représenter les radicaux de formule N ( Me)2 ou dans lesquelles R3 représente un radical alkyle inférieur, nn radical phényle substitué ou non par un ou plusieurs radicaux halogéno ou un radical alcoxycarbonyle. Les substituants halogéno des radicaux phényles sont choisis parmi les radicaux fluoro, chloro, bromo, iodo ou trifluorométhyle. Les radicaux alkyle inférieurs sont de préférence les radicaux en C1 à C5 tels que méthyle ou éthyle. Les radicaux alcoxycarbonyles sont de préférence en à C5 par exemple méthoxycarbonyle et éthoxycarbonyle. Les radicaux lipophiles, sont de préférence des channes grasses, par exemple des groupes alkyles comportant 5 atomes de carbone au moins, ces radicaux peuvent faciliter l'assimilation de ces composts lors de leur administration. La présente invention concerne de plus, les procédés de préparation de ces composés à activité anthelminthique. Selon la présente invention, pour préparer les composés de formule dans laquelle A1 représente un radical phényle substitué ou non par un ou plusieurs radicaux halogéno, on procède à la condensation d'un halogénométhanesulfonamide X CH2 S02 R dans lequel X est un halogène avec un aldéhyde aromatique de formule A1 CHO. Dans une variante de ce procédé, on emploie le chlorométhanesulfonamide C1CH2S02 - R que l'on condense avec l'aldéhyde aromatique dans un solvant approprié, de préférence le THF, en présence d'un hydrure alcalin, en particulier l'hydrure de potassium. Le chlorométhanesulfonamide ClCH2S02R de départ est prépare selon la méthode de L.W. Christensen et Al. (J.Org Chem. 1973,38 2243), à partir de chlorure de chlorométhane sulfonyle et de l'amine HR appropriée. Lorsque l'aldéhyde aromatique est fragile, on utilise une autre variante, qui consiste à faire la condensation de l'aldéhyde aromatique A1CHO avec le bromométhanesulfonamide en présence d'hydrure de sodium, dans le THF. Le bromométhanesulfonamide utilisé dans cette variante est préparé à partir du dibromométhane, en effectuant les étapes suivantes a) la sulfonation de dibromométhane, b) la chloration du bromométhane-sulfonate de métal alca lin obtenu, c) la réaction du chlorure de bromométhanesulfonyle résul tant avec l'amine HR appropriée où R est défini comme précédemment. Selon l'invention, la sulfonation, qui consiste à faire réagir Na2S03 sur le dibromométhane, a lieu en présence d'un catalyseur de transfert de phase, en particulier, on peut utiliser le Bu4N+, HS04 . On effectue cette réaction en solution aqueuse, sous reflux, pendant 22 à 30 h, de préférence 24 à 26 h. L'utilisation d'un tel catalyseur de transfert de phase permet de raccourcir considérablement le temps de réaction par rapport aux procédés connus (environ 24 h au lieu de 96 h), pour un rendement global fortement amélioré (61 % au lieu de 16 %). On effectue la chloration en présence d'un agent chlorant usuel, par exemple PC15 (Cf W.E. Truce, D.J. Abraham et P. Son, J. Org. Chem. 1967, 32, 990). Selon la présente invention, pour préparer les 2-méthyl-1 ,2-époxy-éthanesulfonamide (IV), on procède selon la première variante decrite ci-dessus, c'est-àdire à partir du chlorométhanesulfonamide correspondant et de l'aldéhyde acétique en présence d'hydrure de potassium, dans le THF. Pour préparer des composés de formule V A1 - C E C - S02 - R (V) dans laquelle A1 représente un radical phényle substitué ou non par un ou plusieurs groupes halogéno,on utilise un halogénométhanesulfonamide, par exemple, un bromométhanesulfonamide de formule BrCH2 - S02R préparé selon le procédé décrit plus haut que l'on fait réagir avec le composé correspondant A1CH2X, dans laquelle X est un halogène. On obtient ainsi un composé de formule A1 - CH = CH - S02R. On effectue alors l'halogénation de ce composé, par exemple, par un agent bromant qui conduit au mélange des deux diastéréoisomères de formule A1-CHBr-CHBr-S02R. On procède alors à une double élimination qui conduit au dérivé acétylénique correspondant : A1-CC S02R Pour préparer les composés de formule VI A1 - C = C - CO - R (VI) dans laquelle A1 représente un radical phényle substitué ou non par un ou plusieurs groupes halogéno, o utilise comme produit de départ l'acide arylpropiolique correspondant.Al - C E C - CO2H, qui par son action de SOCl2 donne le composé A1 - C = C - COCl. Ce composé est traité par l'amine HR appropriée, pour fournir le compose A1 - C E C - CO - R correspondant. Les époxydes trans et cis ont été préparés selon une méthode connue (J. GDlinsky et M.Makosza,Synthesis, 1978 p 823) et les isomères séparés par chromatographie. La présente invention concerne également les composés chimiques nouveaux de formule dans laquelle A1 représente un radical phényle substitué ou non, et R est défini comme précédemment. Selon la présente invention, les composés sont préparés à partir des dérivés éthyléniques A1 - CH = CH - S02 R dans leur configuration cis, par époxydation, selon une méthode classique, par exemple, par réaction avec KOCL dans un solvant appropriA, de preférence dans le dioxanne, à pH basique, de preference pH 13. Les composés éthyléniques cis sont prépares selon une méthode connue par hydrogénation du composé acétylénique de formule (V), par exemple par action de l'hydrogène, en presence d'un catalyseur d'hydrogénation, par exemple Pd à 5 % sur BaS04 t dans un solvant approprié, par exemple, le méthanol. La Demanderesse a pu mettre en évidence les propriétés anthelminthiques des composés selon l'invention, en particulier leur activité sur les filaires adultes, in vivo, sur les larves infectantes en survie in-vitro. Les microfilaires ne sont pas sensibles, ce qui est un avantage du point de vue de la tolérance du produit chez les malades. Ils peuvent donc être appliqués dans la lutte contre les filarioses humaines et animales en- thérapeutique prophylactique ou causale, en particulier dans l'onchocercose, la loase et les filarioses lymphatiques de l'homme. De plus, ces composés sont en majorité très peu toxiques, on peut donc appliquer ces composés à la thérapeutique antifilarienne. La présente invention concerne donc en outre les compositions à usage thérapeutique comportant une quantité active d'un composé selon l'invention et un support pharmaceutiquement acceptable, et les compositions comportant en quantité active au moins un composé selon l'invention- en combi naison avec d'autres anthelminthiques et un support pharmaceutiquement acceptable. Selon la faculté des composés à être assimilés par l'organisme, ils entreront dans des compositions à administration orale, des compositions injectables, des compositions à application topique externe, par exemple. Les doses d'administration dépendent du type de filaire à traiter ainsi que de l'état du patient. Selon la présente invention, les composés peuvent égalenent intervenir dans des compositions à usage phytosanitaire ou vétérinaire. Les exemples suivants présentent les modes de synthèse de certains composés et le résultat des essais concernant leur activité filaricide. Exemple 1 Préparation des 1,2 - époxyéthanesulfonamides trans à partir des chlorométhanesulfonamides On effectue la reaction : A 11,5 mmol d'hydrure de potassium en suspension dans l'huile (Aldrich) dans 5 ml de THF anhydre, on ajoute, goutte à goutte et en agitant à - 780 C, 10 mmol du chlorométhanesulfonamide approprié dissous dans 5 ml de THF. Après 15 min, on ajoute 11 mmol d'aldéhyde dissous dans 3 ml de THF. On agite encore 15 min à - 780 C, puis 1 h à Oc C. Après reprise par l'eau et extraction à l'éther de façon habituelle, le produit cristallise. Les chlorométhanesulfonamides employés de formule ClCH2S02R sont rassemblés dans le tableau 1 ci-après TABLEAU 1 ( R , F( C) Analyse : Formule -C- % H % : ) ( . : : ) N O : 71 : : : C H10ClNO3 S vJ : : : : NMe . 45 : : : :C3H82 ( : ) : CîNOS N 80 . : lc 70.5,49 S :32,70:5,49 ( :32,85:5,5 :tr N'N-Me . :33,89:6,16 :calc :C6H13ClN2O2S 78 'w . :34,1 .6,1 :tr ( :35,495,59 , 75 35,49.5,59 ,cals .C8H15ClN204S :35,4 :5,6 :tr ( N n N-Ph . 115 :calc w 11H15ClN2O2 48,0 5,5 'tir ( N N 9 ' 84 5 '42,05'4,12 :calc ,C12Hl4ClFp202S ( CF :41,8 :4,1 ;tr : ) 3. . . . On obtient ainsi les composés du tableau 6 n 1 C 8, 10 et 11. Les points de fusion, les formules brutes, le rendement de la synthèse et l'analyse des produits obtenus apparaissent dans le tableau 2 ci-après. TABLEAU 2 trans 1,2-époxy éthanesulfonamides (a) Recristallisés dans un mélange méthanol/diisopropyléther (b) Recristallisé dans le diisopropyléther. ( : : ( n0 du : : : (at Analyse : (composé: A : R :F(0C TI-------='--TRati Bormule testé : : : H%: (â): ) 1 NFO :109 C6H5 : : N/70 :109 :80 . :C12H15N04S ( .(b)caîs,sis,a : ) : ( 6 5 N (CH3)2 67(b) cal52,85 N 76 CloHl3NO3s ( :tr 63,2 5,7 : I 3 ;C6Hs : :calS6,97 59770 :C12H15N035 : : : :tr 56,6 5,9 rm (4:3P-C1,C,H4 N)0 140 cal42,61 3,87;34 .C12H13CljN04S ) ( : tr 42,4 3,8 65 t92deci155,30 NOS ( . 6 5 5 6,43:60 ::Ci3H183 ) tr 65 tr 55,3 6,5 . : r 6 C6H5 EJCOFE 20 2 5 6 i,, 89 .cal52,93 5,92.50 :C15H20N205S ( t :tr 53,2 5,9 : : ) ( : . ) ( H C6H5 :N / ) -Ph.127 :ca162,77 5,85:70 :C18H20N203S ) :65 : :tr ) ( ,tr . : ) ( ;C6H5 . X 108,5.calb5,34 4,64.70 C19H19F3N203s ( : : Ci : :tr 55,12 4,51: : ) ( 3. : ) ( 10 :CH3 . N\~~O 66 :calao,57 ,32: :C7H13N04S 4 :: ( : ( : CH3 N(CH3)2 :32 :ca136,35 ,7i; C5H11No3s ) :3 : :' ) ( : . t t ) Exemple 2 Préparation du chlorure de bromométhanesulfonyle. On chauffe à reflux, avec une bonne agitation, le mélange de 350 g (2 mol) de bromure de méthylène, 252 g (2 mol) de Na2S03, 10 g (0,03 mol) de sulfate acide de tétrabutylammonium et 800 ml d'eau. Après 26 h on évapore sous vide. Le résidu est en grande partie dissous à chaud dans un mélange de 1800 ml d'éthanol et 320 ml d'eau. Après filtration à chaud, sur büchner à verre fritté de l'insoluble, le filtrat est refroidi à -200 C et le bromométhanesulfonate de sodium cristallise en paillettes brillantes. On obtient 300 g (77 %) de ce sel de sodium. On mélange dans un ballon 197 g (1 mol) de ce sel de sodium avec 220 g (1,05 mol) de PCl5. La réaction est très exothermique, l'échauffement spontané se maintient pendant 15 min. On chauffe ensuite jusqutA environ 1300 C pendant 45 min puis à 700 C, 30 min. On refroidit et verse sur de la glace en agitant et abandonne à température ambiante pendant 30 min. On extrait 2 fois au chlorure de méthylène, lave à l'eau glacée, avec une solution de bicarbonate de sodium, puis à l'eau. On sèche sur Na2SO4, évapore sous vide et distille. On obtient 157 g (81 8), de chlorure de bromométhanesulfonyle (Eb 93-95 C, 20 mm Hg). Exemple 3 Préparation des bromométhanesulfonamides. Ils sont préparés à partir du chlorure de bromométhanesulfonyle précédent et de l'amine HR correspondante selon la réaction par la méthode décrite ci-après dans le cas où N-(Bromométhanesulfonyl)morpholine A une solution de 29 g (0,33 mol) de morpholine dans 150 ml de CH2C12, refroidie dans un bain d'eau glacée, on ajoute goutte à goutte une solution de 29 g (0,15 mol) de chlorure précédent dans 150 ml de CH2Cl2 (température 4 100 C) Après l'addition on abandonne 3 h à température ambiante. On lave 2 fois avec HC1 2N et une fois à l'eau, sèche sur Na2S04 et évapore. te résidu solide (37 g) est recristallisé dans 120 ml d'EtOH pour donner 31,8 g (87 %) d'amide, F = 1330 C. On obtient de manière analogue les bromométhanesulfonamides Br-CH2- S02 R rassemblés dans le tableau 3 ci-après TABLEAU 3 R R F( C) Analyse Formule 133 C5HlOBrNO3S NMe2 95 C3H8BrN02S N/-7 170 cal 23,08 3,87 C5H10BrNO2S2 \u tr 23,2 3,9 Exemple 4 Préparation Ses 2-aryl-1,2,époxyéthanesulfonamides à partir des bromométhanesulfonamides On effectue la réaction A une suspension de 11 mmol d'hydrure de sodium dans 10 ml de THF anhydre, on ajoute, à 0 C, 10 mmol de bromosulfonamide dissous dans 10 ml de THF. Après 15 min on ajoute 11 mmol de l'aldéhyde. On laisse revenir à température ordinaire, on hydrolyse et on extrait de façon habituelle. On obtient ainsi les composés (n 1 et 9 du tableau 6), présentés dans le Tableau 4 ci-aprês TABLEAU 4 (nO du - : : (composé A R :FOC :rut: Analyse : formule (testé : : : : C% H% ( ~~~~~~~~~.~~~~~~~~~~,~~~~,~~~, 1 C6H5 t N0 :109 t 66: C S 1 . 'w, t t : 12H15N04 ) 95 5 N 2 95 . 30tca144,74 4,O6:CHCl N035 ( '263 N : t 12132 ( N3: 'tr 44,65 9 4 C1C6H4 N N /~'\ o '106 . 65.cal47,45 4,97:C12H14ClNO4S ) > ( -: 'w' : : :tr 47,6 4,6 : ( ) Exemple 5 Préparation des styrènesulfonamides trans. Les styrènesulfonamides ont été préparées selon le procède de C-olinsky et Makosza (infra), comme décrit cidessous pour la trans N-(phényl-2 éthylènesulfonyl)morpholine (composé 14). A une solution de 160 g (4 mol) de soude dans 160 ml d'eau, on ajoute 800 mg de sulfate acide de tétrabutylammonium, 19,52 g (0,08 mol) de N5bromométhanesulfonyl)morpholi- ne,tel que préparé à l'exemple 3, 16,5 g (0,096 mol) de bromure de benzyle et 32 ml de HMPT. ~On-agite vigoureusement (700 tours/min) sous azote, à température ambiante pendant 2 h 30, puis à 70-80 C pendant 20 min. On verse dans environ 800-ml d'eau glacée. L'huile qui précipite cristallise après quelques minutes ; on essore, lave abondamment à l'eau, puis avec un mélange d'éther-pentane et sèche à l'air. Après recristallisation du produit brut (18,5 g) dans 40 ml d'EtOH on obtient 16,55 g (rdt 82 %) d'amide, F = 1120 C. On obtient de manière analogue à partir du bromométhane sulfonamide BrCH2S02N (CH3)2 le styrène sulfonamide trans correspondant (F = 103 C) recristallisé dans méthanol. Exemple 6 Préparation des 2-aryléthynesulfonamides composés 15 et 16 du tableau 6). Mélange des 2 diastéréoisomères t-BuOR t-BuOH/dioxanne temp. ordinaire/3h A une solution de 15,18 g (0,06 mol) d'amide éthyleni- que obtenu à l'exemple 5 dans- 150 ml de CCl4 chauffée à reflux, on ajoute goutte à goutte une solution de 3,4 ml de Br2 dans 30 ml de CCl4. Après l'addition (30 min), on maintient le reflux pendant 2,5 h, puis évapore le solvant sous vide. Le résidu, dissous dans 150 ml de dioxanne et 150 ml de t - BuOH anhydres est traité, à température ambiante et sous azote, par 13,65 g (0,12 mol) de t-BuOK (3 h d'agitation). On verse dans 900 ml d'eau glacée, essore le produit cristallisé sur buchner et sèche à l'air à environ 500 C. On obtient 14,4 g d'acétylénique qu'on filtre sur une colonne de 300 g de silice (Merck, 230-400 mesh) en éluant avec CH2C12. On récupère 13,5 g (89 %) d'acétylénique C12H13N03S (composé 15) d'après la CCM, quron-recristallise dans 25 ml de MeOH à 0-50C : 12,24 g, F = 102,50C (certains échantillons présentent un double point de fusion F 95 et 102,50C) On obtient selon le même procédé le composé 16 en partant de (F = 940C, recristallise dans le méthanol). Exemple 7 N - (2-phényléthènesulfonyl)morpholine cis L'amide acétylénique obtenue à l'exemple 6 (4 g,16 mmol) est monohydrogénée dans le méthanol (120 ml) en présence de Pd à 5 % sur BaSO4 (6 g). On filtre le catalyseur et évapore le solvant. Le résidu (3,65 g) est chromatographié sur une colonne de gel de silice 60 (Merck, 230-400 mesh, 300 g) en éluant avec CH2C12. Le produit obtenu (3,3 g) est recristallisé dans le méthanol pour fournir 2,75 g (69 %) d'éthylénique, F 108e C. Exemple 8 N-(2-phényl 1,2-époxyéthanesulfonyl)morpholine cis(composél7) A la solution de styrènesulfonamide cis obtenu à l'exemple 7 (1 g, 7,9 mmol) dans le dioxanne (50 ml), on ajoute en quelques minutes une solution de KOC1 (50 ml) de pH environ 13. On agite ensuite à 40 C pendant 3 h. 30. On reprend par l'eau et extrait au chlorure de méthylène de façon habituelle. Après évaporation du solvant, le résidu solide est recristallisé dans l'éthanol pour fournir 0,7 g, de produit (F 99,5 C). Exemple 9 Préparation des amides dérivés de l'acide phénylpropio- lique. Ces amides sont préparés selon le schéma réactionnel A partir d'acide phénylpropiolique commercial, par action de SOC12, on obtient le chlorure d'acide correspondant. On ajoute goutte à goutte la solution de chlorure d'acide (2,47 g, 15 mmol) dans CH2C12 (15 ml) à la solution d'amine HR appropriée dans CH2C12 (15 ml) refroidie à 0 C. Les quantités d'amine utilisées sont : morpholine (31 mmol) thiomorpholine (16 mmol), triéthylamine (15 mmol piperazines N-substituées (18 mmol). Les composés obtenus (18 à 21 du tableau 6) sont pré sentés dans le tableau 5 ci-après. Les amides bruts 18 et 21 sont purifiées directement par cristallisation dans l'éthanol. Les amides 19 et 20 sont purifiés au préalable par l'intermédiaire d'un sel (phosphate ou perchlorate). TABLEAU 5 : Ph-CEC-CO-R (ne du solvant (composé R F(eC) recrist. Formule (testé ( : N'm0 ( N /)D 59,5 , éther/pentane C13H 13N02 ( , N 'mNMe ,46 , éther/pentane ,C14Hl6NO2 'w N N 40 40 . . 20 -'w 220H; 40 - :î5î8N02 ( 18 N 7 S :66 : éther 'C13Hl3N s 'w z Exemple 10 : IN VIVO L'activité filaricide des composés selon l'invention a été testée sur un modèle pharmacologique mis au point par la Demanderesse (Ph. GAYRAL, G. DREYFUSS, J.Ch. GANTIER, J. PHARMACOL. (Paris), 1982,13,1,49-63). I1 s'agit de la filaire Dipetalonema dessetae, qui se développe chez le rongeur brésilien Proechimys oris, hôte naturel définitif, élevé en laboratoire. La transmission est réalisée par un moustique vecteur Aedes aegypti qui, en piquant le rongeur- filarien, s'infecte lui-même par les microfilaires présentes dans le sang. La Demanderesse a pu standardiser la transmission de la filariose et obtenir ainsi une nouvelle filariose expérimentale. Les essais présentés dans le tableau 6- ci-après ont été pratiqués selon le protocole mis au point par la Demanderesse. Exemple 11 : IN VITRO L'entretien chez llanimal d'helminthes adultes est délicat et laborieux. C'est pourquoi la Demanderesse a mis au point une méthode d'évaluation de l'activité antifilarienne in vitro sur les larves infectantes de la Filaire. Les larves infectantes sont extraites du moustique par dissection et maintenues en survie dans un milieu artificiel constitué d'une couche de cellules L 929 d'origine murine recouvertes d'un liquide pour culture cellulaire de mammifère et sous atmosphère enrichie en C02. Dans cette méthode 75 % des larves survivent 7 jours, certaines pouvant dépasser 30 jours. La recherche d'activité filaricide se fait par contact d'un à sept jours dans une solution des produits à évaluer. On apprécie au terme de l'essai, l'indice d'activité filaricide par la mortalité des larves et la toxicité par la mortalité des cellules qui tapissent le fond des cupules d'essai. Les produits essayes in vitro sont essayés in vivo sur la même filaire. Les résultats sont présentés au tableau 6. Les valeurs données sont les concentrations efficaces. Les concentrations sont efficaces quand la mortalité des larves dépasse 90 %. Les composés dont les numéros apparaissent dans le tableau suivant ont été décrits dans les exemples concernant la préparation des composés. En outre, le ne 12 a pour formule et le ne 13 l'isomère cis du précédent. TABLEAU 6 IN VIVO @ IN VITRO (n du : dose en :nombre Résultats d'ac- @ Résultats d'activité (composé: mg/kg/j : de : tivité sur @ sur larves infectan x 5 j :p. oris @@ tes ( : S. cut. : : Adultes : micro-: Concentration effi@ filaires cace (mg/l)) # # 24 h 7 jours) ( 1 : 100 : 3 : + @ + : o : 50 , 10 ( 2 : 200 : 2 : + @ + : O : 50 , 50 50 2 0 + 0 ) ) 3 200 2 + + 0 50 10 à 50) ) 4 200 2 + + 0 50 10) ) ( 5 : 10 @ 4 : + @ + : 0 : 50 . 10 ( 6 : 200 : 2 : 0 . O : 0 : 50 @ 25 ( 7 : 100 : 2 : O @ 0 : O : 50 , 25 ( 8 200 2 0 0 0 50 25 ( 9 : 200 : 2 : O @ 0 : 0 : 50 , 50 ( 10 : 200 : 2 : 0 @ O : 0 :> 200 , > 200 (11 200 2 0 0 0 > 200 ) ( ) (12 200 2 0 0 0 > 200 > 200 ) ( ) (13 200 2 0 0 0 > 200 > 200 ) ( ) (14 200 2 0 0 0 > 200 > 200 ) ( 15 100 z 2 + @ + O - 10 @ 10 ( 10 1 0 0 ) ( ) (16 200 2 + 0 0 - - ) ( ) (17 200 2 0 0 0 50 10 à 50 ) ( ) (18 200 2 0 0 0 50 10 ) ( ) (19 200 2 0 + 0 10 10 ) ( ) (20 200 2 0 0 0 50 50 ) ( ) (21 200 2 0 0 0 50 > 50 ) REVENDICATIONS 1. Composé à activité anthelminthique de formule générale: dans laquelle : 1 Ai représente l'hydrogène ou un radical phényle ou halo gnophényle, - A2 représente un radical méthyle ou l'hydrogène, A1 et A9 ne représentant pas simultanément l'hydrogène, - Y représente un radical oxygéné SO2 - ou CO - R représente un radical où R1 et R2 représentent des radicaux alkyle inférieurs ou peuvent former avec l'atome d'azote un cycle substitué ou non comportant un ou plusieurs hétéroatomes ou bien représentent des radicaux lipophiles, et dans laquelle - A3 représente un atome d'oxygène ou bien A2 et A3 représentent une liaison carbone-carbone, la ligne pointillée ne représentant une liaison carbone-carbone que lorsque A2 et A3 représentent également une liaison carbone-carbone, l'ensemble constituant alors une triple liaison. 2. Composé selon la revendication 1 dans leur configuration trans. 3. Composé selon la revendication 1 ou 2 de formule générale dans laquelle A1, A2 et R sont définis comme dans la revendication 1. 4. Composé selon la revendication 1 ou 2 de formule générale dans laquelle A1 représente un radical phényle ou halogèno- phényle et R est défini comme dans la revendication 1. 5. Composé selon la revendication 1 ou 2 de formule générale dans laquelle R est défini comme dans la revendication 1. 6. Composé selon la revendication 1 de formule générale A1 - C i C - S02 - R (V) dans laquelle A1 représente un radical phényle ou halogénophényle et R est défini comme dans la revendication 1. 7. Composé selon la revendication 1 de formule générale Ai - C E C - CO - R (VI) dans laquelle A1 représente un radical phényle ou halogenophényle.et R est défini comme dans la revendication 1. 8. Composé selon l'une des revendications 1 à 6, dans laquelle R représente en particulier les radicaux de formules dans lesquelles R3 représente un radical phényle ou halogénophényle, un radical alkyle inférieur alcoxycarbonyle. 9. Composé selon l'une des revendications 1 à 6 dans laquelle R1 et R2 représentent des radicaux alkyles comportant 5 atomes de carbone au moins. 10. Procédé de préparation des composés selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'on condense un halogénométhanesulfonamide, de formule ClCH2S02R ouBrCH2SO2R, avec un aldéhyde aromatique, R étant défini à la revendication 1. 11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que l'on effectue la condensation dans le tétrahydrofuranne (THF) en présence d'hydrure alcalin. 12. Procédé selon l'une des revendications 10 ou 11, caractérisé en ce que l'halogénométhanesulfonamide est un chlorométhanesulfonamide. 13. Procédé selon l'une des revendications 10 à 12, caractérisé en ce que l'on effectue la condensation en présence d'hydrure de potassium. 14. Procédé selon l'une des revendications 10 ou 11, caractérisé en ce que l'halogénométhanesulfonamide est un bro mométhanesulfonamide 15. Procédé selon l'une des revendications 10,11, et 14, caractérisé en ce que l'on effectue la condensation en présence d'hydrure de sodium. 16. Procédé selon l'une des revendications 10,11,14 et 15, caractérisé en ce que la préparation du bromométhanesulfonamide comporte les étapes suivantes a) la sulfonation de dibromométhane, b) la chloration du bromométhane-sulfonate de métal alca lin obtenu, c) la réaction du chlorure de bromométhanesulfonyle résul tant avec l'amine HR appropriée ob R a la même signifi cation qu'à la revendication 1. 17. Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que la sulfonation a lieu en présence d'un catalyseur de transfert de phase. 18. Procédé selon la revendication 16 ou 17, caractérisé en ce que le catalyseur de transfert de phase est Bu4N ,HS04 - 19. Procédé de préparation des composés selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on condense le chlorométha nesulfonamide -ClCH2SO2R avec l'aldéhyde acétique en présence d'hydrure de sodium, dans le THF, R ayant la même signification qu'à la revendication 1. 20. Procédé de préparation des composés selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'un halogénométhanesulfonamide ClCH2SO2R ou BrCH2S02R réagit avec un composé A1CH2X où A1 est un radical phényle ou halogénophényle et X est un halogène pour former un composé de formule A1 - CH = CH - S02 R, en ce que l'on effectue l'halog8na- tion de la double liaison du composé A1CH = CH - S02R et une double élimination sur le dérivé dihalogène obtenu qui conduit au composé de formule A1 - C E C SO2R, R ayant la même signification qu'à la revendication 1. 21. Composé chimique de formule générale dans leur configuration cis dans laquelle A représente un radical phényle ou halogénophényle et R est défini comme dans la revendication 1. 22. Procédé de préparation des composés selon la revendication 21, caractérisé en ce que l'on procède en outre à l'hydrogénation du composé obtenu par le procédé selon la revendication 20 pour obtenir le dérivé éthylénique de formule ledit composé éthylénique étant ensuite époxydé de préférence en présence de KOC1, à ph 13, dans un solvant approprié, de préférence un mélange dioxane/eau. 23. Composition anthelminthique,caractérisée en ce qu'elle comporte au moins une quantité active d'un composé selon la revendication 1 et un support acceptable. 24. Composition anthelminthique,à usage phytosanitaire, caractérisée en ce qu'elle comporte au moins une quantité active d'un composé selon la revendication -1 et un support acceptable. 25. Composition anthelminthiqueà usage vétérinaire, caractérisée en ce qu'elle comporte au moins une quantité active d'un composé selon la revendication 1 et un support acceptable. 26. Composition anthelminthique pour le traitement des filarioses, caractérisée en ce qu'elle comporte au moins une quantité active d'un composé de la revendication 1 et un support pharmaceutiquement acceptable.