Brevet FR2576901A1 — publié le 19860808

L'invention est relative à de nouveaux dérivés de l'acide o-(oxo - 2 hexahydro-2,4,5,6,7,7a thiéno (3,2-c) pyridyl-5) phényl acétique, à un procédé pour les préparer et à leurs applications en thérapeutique. Ces dérivés répondent à la formule générale suivante: =C --Y IC NH1 X (I dans laquelle Y peut représenter l'hydroxyle OH ou le groupe OR dans lequel R peut être un radical alcoyle inférieur linéaire ou ramifié ou un radical aralcoyle éventuellement substitué sur le noyau phényle ou un groupe dialcoylaminoalcoyle de formule: jR1 (CH2) n - N R2 dans lequel n représente un nombre entier de I à 4, R1 et R2 sont chacun un radical alcoyle inférieur ou bien R1 éet R2 forment ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un hétérocycle pouvant com- porter un second hétéroatome tel que l'oxygène, le soufre ou l'azote, ce dernier pouvant être éventuellement substitué par un radical alcoyle in- férieur, ou bien Y représente un groupe amine de formule: -N 3 R4 dans lequel R3 et R4 sont chacun indépendamment l'un de l'autre, l'hydro- gène ou un groupe alcoyle inférieur linéaire ou rami-Fié, saturé ou non, un groupe aryle ou aralcoyle éventuellement substitué, un groupe hétéroaryle ou hétéroaralcoyle, ou bien R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un hétérocycle pouvant comporter un second hé- téroatome tel que l'oxygène,le soufre ou l'azote, ce dernier pouvant être 4o - 2 substitué par un radical alcoyle inférieur ou phényle éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, un radical alcoyle infé- rieur, alcoxy inférieur ou trifluorométhyle et X représente l'hydrogène, un halogène, un radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, trifluo- rométhyle, nitro, cyano, carboxy ou alcoxycarbonyle. L'invention comprend aussi des sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. Par radical alcoyle ou alcoxy inférieur on entend une chaine hydrocarbonée saturée en C1-C4. Par radical aralcoyle on entend un groupe benzyle ou phenéthyle. Par radical hétéroaryle ou hétéroaralcoyle on entend un groupe (pyridyl-3) méthyle ou (pyridyl-4) méthyle. Les composés de formule (I) ci-dessus, comportant au moins deux centres asymétriques, peuvent exister sous forme de plusieurs isomères (diastéréoisomères et énantiomères). L'invention concerne donc aussi bien chaque stéréoisomère que leur mélange. Des dérivés de la thiéno-pyridine ont été décrits dans le brevet N 2 215 948 et parmi ceux-ci la Ticlopidine douée d'intéressantes propriétés anti-agrégante. plaquettaire et anti-thrombotique, a fait l'objet de nom- breuses études (HAEMOSTASIS, Vol. 13 supplément 1, 1983). L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) ci-dessus, caractérisé en ce que l'on prépare les acides, les esters ou les amides de l'invention, dans lesquels Y représente respectivement un groupe hydroxy OH, un groupe alcoxy OR ou un groupe - _ amino - N R3 tels que définis ci-dessus, par condensation de la tétra- _ R4 hydro-5,6,7,7a 4H-thiéno (3,2-c) pyridone-2 de formule (II): ______ NH (II) 0 S avec un acide o-halogéno-phényl acétique de formule (IIIa) C OH -H _hal (IlIa) X X 3- avec un cL-halogénophénylacétete de formule (IIIb): O c - OR CH hal (IIIb) X bVeun c -t lCogeno-phé,nylacptamride de forule fIIIc) O g.NR3R24 ! -.- - 'P Y CH--hel (IIIt) Is C N-'z dans leacluelloe hal est uan slu ne nolvanment le chlore, la iode et h le bromeo et Xd 0R et N R3R4 prennentevaleur d s dfines ci-dessusselon le schéma rÉactionnel: t [i II) -- hal Ni- N H"N. oI -" '. - so Y pou'rnt ëtre 'hydroxyle OH le radical alcoxy OR ou amino NR3R4 Cette condensation s'effectue en présence d'une base faible, notarmnen,; urn hydrogénocarbonate de metal alcalin tel que le bicarbonate de sordl.um ou de po':: ssium, dans un solvant inerte tel que le diméthyl-formamide, le trtrahyd'ro.urenne ou le diméthoxy-1,2 ethane, à des températures comprises ent,-e 4_C et 1e point d'ébul!ition du solvanto Les acdes cL-halogéno phénylacétiques (IIIa) et les esters ó%- halogénés de fornuj (L:IIbb sont prepars selon ces methodes connues (par exemple, ED LO ELIEL, [oïo FQiS eL'- TD PROSSER, Organic Syntheses, Collo Vol. IV, Jo WILEY and Sons Ino Les -m',sct-halo6nges de -forrmule (IIb) sont preparées selon des méthodes conntr - pa2' g;"gmple Jo lalcolm BRUCE et FoK_ SUTCLIFFE, 3. Chem, Soco, 1957, po 4789). -4 - La nouvelle tétrahydro-5,6,7,7a 4H-thiéno (3,2-c) pyridone-2 de formule (II) est obtenue par un procédé consistant: a) à fixer le groupement protecteur triphénylméthyle (ou trityle) sur la fonction azotée de la tétrehydro-4,5,6,? thiéno (3,2-C) pyridine donnant le composé de formule (IV): L,.'t C (C8H5)3 (IV) b) à fixer le groupe boronique -B(QR')2 en position 2 sur le squelette thiéno(3,2-c) pyridine, par l'intermédiaire du dérivé lithié de formule (V) suivent le schéma réactionnel: R"L i tN 6HC (C] NC (C6H 5 S Li L S (IV) CV) -C (CSH5)g "-r '"'u c (cHsH)3 B (OR')3 R'O\ RIO/ (VI) c) è oxyder le dérivé boronique de formule (VI) en dérivé borique de formule (VII): RIO JIiC C515]i",3 (VIT) \B- R'O d) à hydrolyser immédiatement le composé de formule (VII) en dérivé tritylé de formule (VIII): 5.. X N C (C6H5)3 (VIII) ce composé pouvant exister sous la forme hydroxylée tautomère selon l'équi- libre tautomérique: t pyridone-2 de formule (II). Ce composé de formule (II) peut également exister sous la forme hydroxylée tautomère: / NH N O S Les trois étapes b) c) d) s'opèrent dans le même réacteur sans isolation des intermédiaires de formules (V), (VI) et (VII). Le dérivé tritylé (IV) est préparé par condensation du chlorure de triphénylméthyle (trityle) sur la tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c) pyridine en présence d'une base organique comme accepteur' de protons, notamment la triéthylamine, dans un solvant inerte tel que le dichlorométhane, le chloro- forme, le tétrahydrofuranne, le diméthoxy-1,2 éthane, le diméthylformamide. Cette condensation s'opère de préférence à température ambiante (20 C). La lithiation du composé tritylé de formule (IV) avec un alkylithium R"Li tel que le butylithium ou un amidure de lithium tel que le diisopropylamidure de lithium conduit au dérivé lithié de formule (V). Cette métalation s'ef- fectue de préférence entre 0 et 20 C dans un solvant inerte tel que l'hexane ou le tétrahydrofuranne. - 6 - 2576901 Dans le même réacteur, on condense ce dérivé lithié (V) avec un borate d'alkyle BtOR')3 dans lequel R' est un alkyle inférieur, no- tamment n-butyle, à des températures comprises entre -20 C et -40 C, pour donner le dérivé boronique de formule (VI). Dans le même réacteur, on ajoute une solution aqueuse à 30p.100 d'eau oxygénée pour oxyder le dérivé boronique de formule (VI) en borate de formule (VII) qui s'hydro- lyse immédiatement dans le milieu réactionnel, pour donner le dérivé tritylé de formule (VIII). L'hydrolyse acide ménagée du dérivé tritylé de formule [VIII), utilisant l'acide formique à 98 %, l'acide trifluoroacétique ou une solution de gaz chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle à des concehtrations comprises entre 2 et 5 moles par litre, à des températures comprises entre 40 C et la tem- pérature de reflux du milieu réactionnel, permet le clivage sélectif du groupement protecteur trityle, sans clivage du cycle thiophénone, conduisant au composé de formule (II). Selon une-autre variante, les esters et les amides de formule (I) dans laquelle Y est un groupe alcoxy OR ou un groupe amino -N R3 (Y,R3 et R4 R4 tels que définis ci-dessus) peuvent être obtenus à partir de l'acide de formule fI) dans laquelle Y est le groupe hydroxyle OH. S'il est tout à fait possible d'obtenir tous les esters de formule (I) dans laquelle Y est un groupe alcoxy OR (R tel que défini ci-dessus) par réaction entre les composés de formules (II) et (IIIb), il est préférable, sur le plan économique, de préparer certains d'entre eux et notamment les esters supérieurs, à partir de l'acide de formule (I) dans laquelle Y est le groupe hydroxyle OH et de l'alcool R OH, correspondant, en présence de gaz chlorhy- drique ou de chlorure de thionyle, par les méthodes connues, selon le schéma réactionnel: OCOH C OR N HCI gaz ou S SO ci2 S 7- 2576901 Les amides de formule (I) dans laquelle Y est un groupe amine NX R 3 (R3 et R4) tels que définis ci-dessus) ou même certains esters de R4 formule CI) dans laquelle Y est un groupe alcoxy OR (R tel que défini ci- dessus) sont préparés par réaction de l'acide de formule [I) dans laquelle Y est le groupe hydroxyle OH, éventuellement après activation, soit avec l'am: ne HNR3R4 ou soit avec l'alcool R OH. L'activation de l'acide de formule [I) dans lequel Y est le groupe hydroxyle peut être obtenue par traitement à l'aide d'un chloroformate d'elcoyle infériE notamment le chloroformiate d'éthyle ou le chloroformlate d'isobutyle, en pre- sence d'un léger excès de triéthylamine, à des températures comprises entre -5 C et -10 C, dans un solvant inerte tel que le chloroforme, le dichlorométhe le diméthoxy-1,2 éthane ou le tétrahydrofuranne. Il se forme un anhydre mixte de -Formule (XI): 0 /0O tC C -G - alc O (a&c pouvant tre éthyle, isobutyle notamment) dont le traitement, in situ, pa: un]éger excs, soi de 2 amine HNRsR4, soit de 1'altec! R OH, a des tempera- Lures com1prises entre 10 C et la température ambiante, conduit respectivement aux amides ou aux esters de Formule (I) selon le schéma réactionnel: -3 / - 5 7' 0 OH c Nj 0 Cs x Base C - C - 0 - alc Il R. 0\OR/ Oc CC --ac SO XxX ROH/, l/ / X DE C X - 9- 2576901 L'activation de l'acide de formule (I) dans laquelle Y est un groupe hydroxyle OH, peut aussi être obtenue de différentes manières: ainsi, on a aussi préparé les amides de formule [I) dans laquelle Y est un groupe amine NR3R4 (R3 et R4 tels que définis ci-dessus) en condensant l'acide de formule (I) dans laquelle Y est un groupe hydroxy OH, avec l'amine HNR3R4, en présence de dicyclohexylcarbodiimide en solution dans le dichloro- 1,2 éthane ou en présence de dicyclohexylcarbodiimide et de Nhydroxybenzo- triazole en solution dans le dichlorométhane. Selon une autre variante, l'acide de formule (I) dans laquelle Y est le groupe hydroxyle OH peut être obtenu par hydrolyse sélective des esters de formule (1) dans laquelle Y est un groupe alcoxy OR (R tel que défini ci- dessus), selon le schéma réactionnel: 0 OR 0 OH t N- / N X X Notamment, l'hydrolyse de l'ester tertiobutylique de formule I (R = tertio- butyle) s'opère dans un milieu acide tel que l'acide trifluoroacétique, l'aci- de formique à 98 p. 100, à des températures comprises entre 5 C et le point d'ébullition du milieu réactionnel. Les exemples, non limitatifs suivants, sont donnés à titre d'illus- tration de l'invention. EXEMPLE 1 Triph2nylméthyl-5_tetrhydro-4,5,.6,7 thiéno (3,2-c) -yridine (IV) A une solution de 100 g (0,718 mole) de tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c) pyridine dans 200 ml de dichlorométhane, on ajoute 80 ml (0,789 mole) de triéthylamine, puis goutte à goutte 200.2 g (0,718 mole) de chlorure de triphénylméthyle, à température ambiante. On abandonne le milieu réactionnel, pendant une nuit, à température ambiante. Le milieu réactionnel est versé sur 2000 ml d'eau. La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Le résidu est purifié par une filtration sur un lit de silice (élution avec le dichlorométhane). - 10 - Cristaux blancs, F = 95 C (pâteux), rendement: 96 p. 100 RMN 1H (en ppm) (CDC13: 7,57-6,90 (m, 15H); 6,80 (d, J = 6.5 Hz, 1H); 6.43 (d, J = 6.5 Hz, 1H); 3,35 (s, 14), 3.00-2.33 (m, 4H) EXEMPLE 2 Trigheny3methy1-5 ttrahycro-5,6,7,7a 4H-thiéno (3,2-c) _yridone-2 (VIII) A une solution de 27 g (0,0707 mole) de triphénylméthyl-5 tétrahydro- 4,5,6,7 thiéno (3,2-c) pyridine (IV) dans 300 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte, à 0 C,5.31 ml de butyl lithium (solution 1.6M dans l'hexane) (0.085 mole). On agite 15 minutes à température ambiante puis re- froidit à -20 C et on ajoute à cette température, goutte à goutte, 23 ml (0.085 mole) de borate de tri-n-butyle dissous dans 50 ml de tétrahydrofuranne. On agite pendant I heure à 10 C. Après refroissement du milieu réactionnel à -400C, on ajoute goutte à goutte 20.1 ml (0.177 mole) d'eau oxygénée à 30 p. 100 en volume. On laisse revenir à température ambiante et agite à cette température pendant I heure. On ajoute de l'eau au milieu réactionnel et ex- trait avec du dichlorométhane. La phase organique d'extraction est lavée à l'eau et séchée sur sulfate de sodium. L'évaporation du solvant à.sec lalsse un résidu qui est cristallisé dans l'éther diisopropylique. Cristaux beiges, F = 2100C (déc.), rendement: 64 p. 100 IR (KBr); = o 1675 cm-1 RMN 1H (en ppm) (CDCl3); 7.48-6.96 (m,15H) 6.02 (s,1H); 4.08 (m, lH): 3,78-1.43 (m,6H) EXEMPLE 3 Tétrahvdro-5.6.7.7a 4H-thiéno (3,2-c) pyridone-2 (II) On chauffe à 90 C, pendant I heure, 56.9 g (0.143 mole) de tri- phénylméthyl-5 tétrahydro-5,6,7,7a 4H-thiéno (3,2-c) pyridone-2 (VIII) dans 350 ml d'acide formique à 98 p. 100. Après refroidissement, on ajoute un excès d'une solution saturée de gaz chlorhydrique dans l'éther diéthylique et concentre le milieu réactionnel à 100 ml. On ajoute alors 1000 ml d'éther diéthylique et filtre les cristaux obtenus, que l'on lave avec de l'éther dié- thylique. Les cristaux obtenus sont redissous dans l'eau et la solution aqueuse, apres traitement au noir animal et filtration sur un lit de célite, est lyophilisée. Les cristaux ainsi obtenus sont lavés successivement avec de l'acétone puis de l'éther diéthylique et séchés. - 11 - Cristaux crème, F = 210 C (déc.), rendement: 81 p. 100 IR (KBr): c = o: 1650 cm1 RMN 1H en ppm (DMSO-d6: 6.47 (s,1H) g 4.97-4.58 (m,lH): 4.46-3. 83 (2d,2H) EXEMPLE 4 "-(oxo-2 hexahydro-2,4,5,6,7,7a thiéno [3,2-c): yridyl:5) tchloro-2 ehényl)-acétate de méthyle (I: Y = OCHa; X = 2-Cl) (dérivé n 1) A une solution de 10 g (0.052 mole) de chlorhydrate de tétrahydro- ,6,7,7a 4H-thiéno (3,2-c) pyridone-2 (II) dans 100 ml de diméthylformamide, on ajoute 10.43 g (0.104 mole) de bicarbonate de potassium et 7.82 g (0.052 mole) d'iodure de sodium, puis 11.65 g (0.0532 mole) d'e -chloro (chloro-2 phényl)-acétate de méthyle. (III: Y = OCH3; X = 2-Cl, hal = Cl). On chau-Fe le milieu réactionnel à 60 C pendant 9n minutes. Après refroidisse- ment, on verse le milieu réactionnel dans 600 ml d'eau. Oln extrait avec de l acétate d'éthyle, lave l'extrait organique avec de l'eau. La phase organique Ài5 est sacnce sur sulfate de sodium. L évaporation du solvant laisse un résidu ue l'on puri'ie par -iltration sur un lit de silice (élution à l'acétate d'é- thyle3. Le produit huileux obtenu est transformé en chlorhydrate, pour!'ul- time puri-ficatîon. Chlorhydrate, cristaux blancs, F = 130 C (déc.), rendement: 58 p. 100 IR (KBr) c = (ester): 174.5 cm1 " =co (thiolactone): 1680 cm-1 RMN H en ppm (DMSO-d6). 7.43 (m,4H) 86.27 (s,lH), 5.33 et 5.25 (t,1H, 2 diastêr. oisomères), 4.77-4.38 (m,1H); 3=67 (s,3H) XEt'iPLE 5 axo-2-lhexahydro-2,4,5,6,7,7, t-hiéno (3,2-c) pyridvl-5) Phényl- a'5tate'é d2 méthyle (I s Y = OCH3 D X = H) - dérivé n 2) Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exem- pie 4 par aicoylation de la tétrahydro-5,6,7,7a 4H-thiéno (3,2-c) pyridone-2 (I: avec '1:-chiorophénylacétate de méthyle (III:Y = OCH3 g X = H D hal = Cl) Bromhydrate, cristau, blancs, F = 2050C (déc.), rendement 86 p. 100 W -1 - IR (KSr} 9 (ester): 1745 cm - c (thiolactone): 1695 cm1 R5YN H -en ppm (OMS0-d6) g 7.60 (m,5H) D 6.57 (s,lH) D 5.83 (s,1H) D 3.77 (s,3H) 1 2- - 12 - 2576901 EXEMPLE 6 -(oxo-2 hexahydro-2,4,5,6,7,7a thiéno (3,2-c) 2yridyl-5) de mYthyle (.=: = OCH3; X = 2-F) dérivé No 3 Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exem- pie 4 par alcoylation de la tétrahydro-5,6,7,7a 4H-thitno (3,2-c) pyridone-2 (II) avec l'q -chloro (fluoro-2 phényl)-acétate de méthyle (III: Y = OCH3; X = 2 - F hal = Cl) Bromhydrate, cristaux blancs, F = 213 C, rendement: 70 p. 100 -1 IR (KBr): c = (ester): 1745 cm-1; Ic = jthtolactone):1690 cm-1 RMN1H en ppm (DMSO-d6): 7.48 (m,4H); 6.43 (s,1H); 5.60 (s,lH) 4.83-3.87 (m,3H); 3.72 (S,3H) EXEMPLE 7 a -(oxo-2 hexahydro-2,4,5,6,7,7a thiéno (3,2-c) nyridyl-5) tcheloro?2phénvl)-acétated'éthyle (I Yâ 0 = OC2H5; X = 2-Cl) dérivé No 4 Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exem- le 4 par alccylation de la tétrahydro-5,6,7,7a 4H-thiéno (3,2-c) pyridone2 (II) avec l'0-chloro (chloro-2 phényl)-acétate d'éthyle.(III: Y = OC2H5; X = 2-Cl; hal = Cl) Bromhydrate, cristaux blancs, F = 200 C, rendement: 64 p. 100 IR (KBr): = o (ester):1755 cm-1: (thiolactone): 1690 cm-1 RMN 1H en ppm (DMSO-d6): 7.52 (m,4H); 6.53 (5I,1H); 5.78 (s,1H)]; 4.30 (m,2H), 1.18 (t,J = 7Hz, 31H) EXEMPLE 8 0k-toxo-2- hexahydro-2 4,5 6,7 77a thiéno (3,2-c] pyridyl-5) (mthbylz_2pbeDyly:eYctated bthyle (I: Y = OC2H5; X = 2-CH3) dérivé N 5 Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 4 par alcoylation de la tétrahydro-5,6,7,7a 4H-thiéno (3,2-c) pyridone-2 (II) avec 1' o--chloro (méthyl-2 phényl)-acétate d'éthyle (III: Y = OC2H5; X = 2-CH3; hal = Cl)] Bromhydrate, cristaux blancs, F = 222 C (déc.), rendement 79 p. 100 -1 - IR (KBr) = 1c = (ester):1745 cm; 1c = o (thiolactone): 1685 cm 1 RMN H en ppm (DMSO-d6): 7.38 (m,4H); 6.60 (s,1H); 5.60 (s,lH); 4.23 (m,2H); 2.53 (5,3H); 1.13 (t, J = 7Hz, 3H). - 13 - 2576901 EXEMPLE 9 o -(oxo-2 hexahydro-2,4,5,6,7,7a thiéno (3,2-c) pyridyl-5) _(chloro2:hényl)-actated'iso2re2yle (I: Y = OCH [CH3)2; X = 2-Cl] dérivé N 6 Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exem- ple 4 par alcoylation de la tétrahydro-5,6,7,7a 4H-thiéno (3,2-c) pyridone-2 (II) avec l'S'-chloro (chloro-2 phényl)-acétate d'isopropyle (III: y = OCH(CH3)2 X = 2-Cl;hal = Cl) Hémisulfate, cristaux beiges, F = 110 C, rendement: 69 p. 100 IR (KBr): (ester): 1750 cm-1; c (thiolactone): 1690 cm 1 RMN H en ppm (DMSO-d6): 7.50 (m,4H); 6.36 et 6.28 (s,lH,2 diastéréoiso- mères 5.36 et 5.28 (slH,2 diastéréoisomères; 1.33-0.87 (m,6H) EXEMPLE 10 X -(oxo-2 hexahydro-2,4,5*6,7,7a thiéno-(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 hdnvl)-acétate de tertiobutyle (I: Y = OC(CH3)3, X = 2-Cl) dérivé No 7 Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exem- ple 4 par alcoylation de la tétrahydro-5,6,7,7a 4H thiéno (3,2-c) pyridone-2 (II) avec l'ï-chloro (chloro-2 phényl)-acétate de tertiobutyle. (III:Y = OC(CH3)3 R2 = 2-Cl;hal = Cl) Base, huile, rendement: 69 %. IR (film): i) (ester):1740 cm 1; (thiolactone): 1690 cm-1 C= I = 0 C 1 c RMN H en ppm (DMSO-d6): 7.36 (m, 4H); 6.02 (s 1H); 4.63 (s 1H); 4.76- 4.13 (m, 1H); 1.40 (m,9H). 25. EXEMPLE 11 N-[ "-(oxo-2 hexahydro-2,4,5,6,7,7a thiéno (3,2-c) pyridEl-5) (chloro2:hény:I:acétyl:yrrolid:ine CI:Y =:;X =2-Cl) dérivé N 8 A une solution de 4,5 g [0,023 mole) de chlorhydrate de tétrahydro-5, 6,7,7a 4H-thiéno(3, 2c) pyridone-2 III) dans 45 ml de diméthylformamide, on ajoute 4,7 g (0, 047 mole) de bicarbonate de potassium puis 3,5 g (0,023 mole) d'iodure de sodium. A ce milieu réactionnel on ajoute 6,1 g (0,023 mole) d'zy_ chloro (chloro-2 phényl)-acétyl pyrrolidine (III: Y = Q; X = 2-Cl; hal = C1) et porte l'ensemble des réactifs à 60 C pendant deux heures. Après refroidissement, on ajoute de l'acétate d'éthyle. La solution organique est lavée avec de l'eau puis séchée sur du sulfate de sodium. On évapore à sec - et le résidu est purifié par filtration sur un lit de silice (éluant: acétate d'éthyle). L'ultime purification s'opère par transformation en chlorhydrate dans l'éther éthylique. - 14 - Chlorhydrate, cristaux blancs, F = 150 C, rendement: 69 % IR (KBr): ( c =( thiolactone)1690 cm 1) = ( amide): 1650 cm-1 RMN 1H en ppm (CDCI3): 7.31 (m, 4H); 51H) 4.90 s(s,H). EXEMPLE 12 NN-dinméthyl 6-toxo-2 hexahydro-2,4,5,6.7,7a thiéno(3,2-c) _yridyl-5) tchloro-2 hénvl)-acétamide (I: Y = N(CH3)2; X = 2-Cl) dérivé No 9 Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 11 par alcoylation de la tétrahydro-5,6,7,7a 4H thiéno(3,2-c) pyridone-2 (II) avec l'cL-chloro N,N-diméthyl (chloro-2 phényl)-acétamide (III: Y = N(CH3) 2; X = 2-Cl: hal = Cl) Chlorhydrate, cristaux blancs, F 145 C, rendement: 73 %. IR (KBr): c = (thiolactone): 1690 cm-1;.c = (amide): 1655 cm-1 RMN H en ppm (DMSO-d6): 7.70 (m,4H); 6.08 et 6.00 (S,1H,2 diastéréoisomères) 2.93 (s,6H). EXEMPLE 13 Acidee-toxo-2 hiexahydro-2,4,5>6.7,7a thiéno (3,2-c) pyridyl-53 tchloro2!Phé!nvl)-acétiqe CI: Y = OH; X = 2 Cl) dérivé N 10 a) 'Alkylation directe de la tétrahydro-5,6,7,7a 4H -thiéno (3,2-C) pyridone-2 (II) A unesolution de lg (0.00522 mole) de chlorhydrate de tétrahydro- ,6,7,7 a. 4H-thiéno (3,2-c) pyridone-2 (II) dans 15 ml de diméthylformamide sec, on ajoute 1,09g (0.011 mole) de bicarbonate de potassium et 0,8g (0.00522 mole) d' iodure de sodium, puis 1,07g (0.00522 mole) d'acide a chloro-- (chloro-2 phényl)-acétique (III: R1 = OH; R2 = 2-Cl; X = Cl) et on porte à 'C pendant 2 h 30. On verse le milÉeu réactionnel dans un excès d'acide chlorhydrique 1N. On filtre le précipité, le lave avec de l'eau, puis de l'a- cétone et de l'éther diéthylique. On sèche à l'étuve les cristaux beiges ob- tenus. Rendement: 60 %, b) Hydrolyse sélective d'ester On agite à température ambiante, pendant une nuit, une solution de 9g (0.024 mole) de a-(oxo-2 hexahydro-2,4,5,6,7,7a thiéno (3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phényl)-acétate de tertiobutyle (I: Y = OC(CH3)3; X = 2-Cl) dans ml d'acide trifluoroacétique. On évapore à sec et cristallise le résidu - 15 -2576901 dans l'éther diisopropylique. Les cristaux beiges obtenus [Ft 100 C, fusion pàteuse] sont dissous dans 100 m] d'acide chlorhydrique 2N. Il y a dissolution puis reprécipitation. Les cristaux sont essorés, lavés avec de l'eau et séchés. Cristaux beiges, F = 210 C, rendement 80 %. 1 - IR (KBr) ( coacide): 1725 cm c = (thiolactone): 1690 cm RMN H en ppm (CF3 COOD): 7,52 (m>4H): 6.53 (SlH) D 5.80 (s,iH). Les résultats phlarmacolnogiques ét toxicologiques qui sont rapportés c:idessous mettent en évidence les proprilétés des dérivés de l'invention tant sur le plan de la to-dcite et de la tolérance, que sur le plan de leurs ac- tivités, notamient inhibitrice de iPagrégation plaquettaire et antithrombo- tique. L'invention a donc encoepour objet un médicament présentant en particu-ier, des acti-ités inhibitrice de l'agrégation plaquettaire et anti- t hroFbo'ique, caract&rise en ce qu>il contient, à titre de principe actif> un derîive de -'ormiule tT) ou un sel d'addition avec un acide minéral ou or- ganlque pharmaceutiquemant acceptable. ETUDE TOXICOLOG-iQUE Les composés de l inventlon b&nóficient d'une excellente tolérance et d una n'.b le to_îcitto En outreD les essais efectués sur les toxicités aigOe, chronique, sub-chronique i.; retardée chez di-fférentes espèces animales, n'ont pas permis de ae1ttre en évidence une quelconque réaction locale ou générale, perturbation ou anomalie dans les examens biochimiques, macroscopiques ou microscopiques effectués durant cette exprrimentationo ETUDE PHARMACOLOGIQUE Cette etude qui a été e -ectu&e comparativement au composé le plus repr; isentatiF du brevet cité plus haut, la Ticlopidine, a mis en évidence les -atotn hinbnilfa de VaDgrsrgation plaquettaire et anti-thrombotique des derivî.s de lfi nventiono 3- - 16 - 2576901 1 ) Action inhibitrice de l'agrégation plaquettaire Cette expérimentation est effectuée sur le rat qui a reçu, par la voie orale, X mg des composés de l'invention au moment -2h. Au moment Oh, on prélève 4 ml de sang selon la technique de Renaud, à la veine Ju- gulaire de l'animal anesthésié. C'est ce sang citraté qui est utilisé dans les mesures d'agrégation. a) mesure de l'agrégation laguettaire à I'A.D.P. 2 ml de sang citraté sont rapidement versés dans un petit becher placé sur un agitateur magnétique et pourvu d'une barre aimantée. Après quelques secondes d'agitation on introduit dans le becher 0,4 ml d'une solution contenant 0,66 pg d'adénosine-diphosphate (A.D.P.) par ml. Après secondes d'agitation, on procède à deux prélèvements de 0,.5 ml de sang: - le premier est mélangé avec 0,5 ml d'une solution EDTA-Formol, - le deuxième est mélangé avec 0,5 ml d'une solution EDTA seulement. L'addition d'EDTA-Formol a pour but de stabiliser le sang et donc de fixer l'agrégation tandis que 1'EDTA provoque au contraire la désagrégation de tous les amas plaquettaires. Après un repos de 10 minutes et une centrifugation des 2 mélanges à vitesse lente pendant 5 minutes, afin de séparer les globules rouges, le plasma riche en plaquettes (PRP) surnageant est prélevé, dilué et numéré en plaquettes. L'intensité de l'agrégation est déterminée par le rapport nombre de plaquettes dans EDTA-Formol x 100 = pourcentage de plaquettes non nombre de plaquettes dans EDTA agrégées Le produit à tester est d'autant plus inhibiteur de l'agrégation plaquettaire que le rapport se rapproche de 100. b) mesurede l'agrgation:la uettaire au collagene 1,5 ml de sang citraté est additionné de 0,10 ml d'une solution contenant 10 pg de collagène par ml. Le milieu étant maintenu en agitation. le comptage-des plaquettes est effectué sans interruption. La diminution du nombre des plaquettes libres en fonction du temps est suivie en continu et permet de tracer une courbe dont la pente donne la vitesse initiale d'agrégation. * Les résultats les plus significatifs sont rassemblés dans le tableau ci-après. - 17- 2576901 AETIVITE ANTI-AGREGANTE VIS-A-VIS DE L'ADr C-omposés DoSES oreles % de plaquettes inhiitn Significtion p) en mES/kú non egrégées Témoin 5 j 1 dérivÉ N 1,5 54 * 12 52 0,001 T7moinr. 6 1 dérivé N 1 5,0 96! 2 96 0.001 Témoin 3D 0 dÉrivé Ie 2 5,0 47 + 12 45 D,S05 Témoin 3 * 0 dérivé N 3 5,0 83 * 2 82 0.001 Témoin 5 1 dérivé N14 5,D 49 I 18 46 0,05 Témoin 5 1 dérivé Ne 5 5,0 70 * 17 68 0,05 Témoin 6 + 1 Ticlopidine 300,0 10 1 2 ns Témoin 10,0 16 + 4 Ticlopidine 3 Jours 60 * 7 52 0.001 - 18 - 2576901 ACTIVITE ANTI-AGREGANTE VIS-A-VIS-DU COLLAGENE Composs Doses orales Pente d'aegrégatio % inhibition signification (p) enmg/kg Témoin 1,18 0,11 dérivé NI 1 2,5 0,11 0,.03 91 0,001 Témoin 2,48 4 0,32 dérivé N0 1 5,0 O 100 0,001 Témoin 1,71 + 0,52 dérivé N 2 5,0 0,15 4 0,10 91 0,01 Témoin 1,71 4 0,52 dérivé Ne 3 5.0 0,06 0,04 96 0,01 Témoin 1,94 4 0,16 dérivé N 4 5,0 0,65 * 0,24 66 0,01 Témoin 10,3 + 1,17 Ticlopidine 300,0 7,94 4 1,33 23 ns Témoin 100,0 x 5,1 + 0,2 Ticlopidine 3 jours 2,2 + 0,2 56 0,01 - 19 - 2 ) Activité anti-Thrombotique Cette activité a été étudiée selon la méthode de la thrombose veineuse à la vrille. Elle consiste en une adaptation de la méthode de FRIEDMAN et COLL (AM. J3. PHYSIOL., 1960, 199, 770-774). Une spirale métallique (bourre-pâte de dentiste) recoupée est insérée dans la veine cave inférieure du rat qui a reçu, 2 heures auparavant, un traitement per os du composé à tester, en sus- pension dans 10 ml/kg d',une solution aqueuse de gomme arabique à 5 %. Cinq heures après, cette spirale est prélevée avec le thrombus qu'elle retient, séchée délicatement par tamponnements successifs sur papier filtre et pesée. La spirale est ensuite débarrassée du thrombus, séchée et pesée à nouveau. On obtient ainsi par différence, le poids moyen du thrombus. Les résultats les plus significatifs sont rassemblés dans le tableau ci-après. / / - 20 - 2'57690 1 ACTIVITE ANTI-THROMBDTJIQUE DA%5 LE MDDECLE DE LA VRILLE Doses oreles Poids du Thrombus. _nr r _ Cornposf-s en"/ nm. finhibition 51'nif;Jce:irr (.-} en mg/kg en mi 3.44 4 0,35 bf.ivt ' 1 1-:.! 1,45 * 0.15 57 1.4S 4 57 00. L ' le".' n _ 4.82 * 0,31 1dh:rivf Ne 1 25,0 1,18 * 0,1E 75 0,001 lLs"é-o. '[in 5,03 0,59, d-rivú fi' 2 2',D 1.69 + 0,16 6E 0,001 ld.-M. 'r, 3,28 _ 0,25 : dérivf NO 3 25,D 0,94 + 0,05 72 0.001 Témoin 5.25, 1,79 dérivé N' 4 25,0 1,63 O.B06 69 0,001 Témoin 3.90 + 0,40 dérivé N S 25,0 1,65 + 0.14 58 0,001 Témoin 3.90 + 0,40 dérivé NI 6 25,0 2,63 + 0,20 33 0,01 T(mo:[n TéEmoin 5,52 * 0,37 Tlclopidlne - 200,0 5.06 + 0.48 8 ns Témoin 200.0 x 4, 47 * 2.03 Ticlopidine 3 jours 2,03 Z 0,25 54 0,001 - 21 - Les études toxicologique et pharmacologique qui viennent d'être rapportées ont mis en évidence la faible toxicité des composés de l'invention, ainsi que leur excellente tolérance et leurs intéressantes propriétés inhi- bitrice de l'agrégation plaquettaire et anti-thrombotique qui les rendent très utiles en érapeutique humaine et vétérinaire. Le médicament de l'invention peut être présenté pour l'administration orale sous forme de comprimés, comprimés dragéifiés, capsules, gouttes, granulé ou sirop. Il peut aussi être présenté pour l'administration rectale, sous forme de suppositoires et pour l'adminstration parentérale, sous forme de soluté injectable. Chaque dose unitaire contient, avantageusement de 0,005 g à 0,250 g d'un dérivé de l'invention, les doses administrables journellement pouvant varier de 0,005 g à 1,00 g de principe actif en fonction de l'âge du malade et de la sévérité de l'affection traitée. On donnera ci-après, à titre d'exemples non limitatifs, quelqqes formulations pharmaceutiques du médicament de l'invention. 1/ Comprimés Dérivé N ............... 0,100 g Excipient: amidon de mais, lactose, phosphate dicalcique, stéarate de magnésium 2/ Comprimés dragéifiés Dérivé N 2............... 0,100 g Excipient: lévilite, fécule de pomme de terre, acide stéarique, gomme laque, talc, poudre de gomme arabique, sucre cristallisé, cire de carnauba, jaune orangé S. 3/ Capsules Dérivé N 5............... 0,100 g Excipient: stéarate de magnésium, lévilite, amidon de mais, lactose. 4/ Soluté injectable Dérivé N 9............... 0,075 g Solvant isotonique q.s.p. 5 ml / Suppositoires Dérivé N 10............... 0,100 g Triglycérides semi-synthétiques q.s.p. I suppositoire Par ses propriétés inhibitrices de l'agrégation plaquettaire et anti-thrombotique, le médicament de l'invention est indiqué dans la prévention et le traitement des maladies provoquant une modification pathologique de l'a- grégation plaquettaire, telle que les maladies thrombo-emboliques. 4n - 22 - 2576901 REVENDICATIONS 1 - Composés de formule O', CfY dans laquelle Y peut représenter l'hydroxyle OH ou le groupe OR dans lequel R peut être un radical alcoyle inférieur droit ou linéaire ou ramifié ou un radical aralcoyle éventuellement substitué sur le noyau phényle ou un groupe dialcoylaminoalcoyle de formule: R -(CH2) n - N \R1 R2 dans lequel n représente un nombre entier de I à 4,-R1 et R2 sont chacun un radical alcoyle inférieur ou bien R1 et R2 forment ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle pouvant comporter un second hétéroatome tel que l'oxygène, le soufre ou l'azote, ce dernier pouvant être éventuellement substitué par un radical alcoyle inférieur, ou bien Y représente encore un groupe amino de formule - No/3 \ 4 dans lequel R3 et R4 sont chacun indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur linéaire ou ramifié, saturé ou non, un groupe eryle ou aralcoyle éventuellement substitué, un groupe hétéroaryle ou hété- roaralcoyle ou bien R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel - 23 - ils sont rattachés un hétérocycle pouvant comporter un second hétéroatome tel que l'oxygène, le soufre ou l'azote, ce dernier pouvant être substi- tué par un radical alcoyle inférieur ou phényle éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, un radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou trifluorométhyle etX représente l'hydrogène. un halogène, un radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, trifluorométhyle nitro, cyano, carboxy ou alcoxy carbonyle et leurs sels d'additiion avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables ainsi que leurs isomères ou leur mélange. 2 - Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on prépare les composés de la formule (I) dans lesquels Y représente 1' hydroxyleOH, un groupe OR ou un groupe N R3 i R4 eJ on fixe un groupement trityle sur la fonction azotée de la tétrahydro- âc45 7 thîéno(3,2-c) pyridine pour obtenir le composé de formule '] C (C6H5)3 (IV) b) on fixt le groupement boronique -B(OR')2 dans lequel R représente un rdicîl alcoyle in-Féreur pUr obtenir le dérivé boronique de formule r _ / 1C { C6H54 3 3RIO0 4 | j) (VI) R.O/ c) on oxyde le dérivé boronique en dérivé borique de formule 1]n a, j lN-C(C6h5)3 (VIl) S5 RD_/( sx a D(3 - 24 -2576901 d) on hydrolyse le dérivé borique pour obtenir le dérivé tritylé de formule -N -C (C6H5)3 (VIII) f) on condense le composé de formule (II) avec un acide a-halogéno-phé- nylacétique de formule (IIIa)' O /'OH hal (IIIa) avec un o-halogéno-phénylacétate de formule 3 0 C _ OR I CH - hal (IIIb) x - 25 - ou une i-halogéno-phénylacétamide de Formule O _CNR3R4 CH -hal (III) I. x dans lesquels R, R3, R4 et X prennent les valeurs définies ci-dessus et hal représente un halogène, notamment le chlore, le brome ou l'iode, et on obtient ainsi les composés de formule I, dans laquelle Y est OH, OR ou N- 3. L'acide de formule (I) dans lequel Y représente OH, qui N R4 s est obtenu aussi par hydrolyse sélective des esters de formule CI) dans lesquels Y représente OR peut être transformé, après activation, en amide R ou ester de formule (I) par traitement avec un amine HN- 3 ou avec un alcool R-OH dans lesquels R, R3 et R4 ont les valeurs définies ci-dessus. 203 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que le dérivé trityle -- ------de formule IV est préparé en présence d'une base organique, dans un solvant inerte, à la températrue ambiante. 4 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que la réaction de condensation entre la thiéno-pyridine de formule (II) et l'ester ou l'amide de formule (III) s'effectue en présence d'une base faible, dans un solvant inerte, à des températures comprises entre 40 C et la tem- pérature d'ébullition du solvant. - Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que l'hydrolyse des esters de formule (I) s'effectue en milieu acide à des températures com- prises entre 5 C et le point d'ébullition du milieu réactionnel. 6 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que l'activation de l'acide de -formule (I) est obtenue par le chloroformiate d'alcoyle in- férieur, en présence de triéthylamine, dans un solvant inerte, à des températures comprises entre -50C et 10 C. 7 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que l'activation de l'acide de formule (I) pour la préparation des esters est obtenue par - 26 - - 2576901 le chlorure de thionyle. 8 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que l'activation de l'acide de formule (I) pour la préparation des amides, est obtenue par le dicyclohexylcarbodiimide. 9 - --(dxo-2 hexahydro-2,4,5,6,7,7a thiéno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phényl)- acétate de méthyle - dérivé n0 1 - c--(oxo-2 héxahydro-2,4,5,6,7, 7a thiéno (3,2-c) pyridyl-5) phényl-acétate de méthyle - dérivé n 2 11 cO-(oxo-2 hexahydro-2,4,5,6,7,7a thiéno (3,2-c) pyridyl-5) (fluoro-2 phényl)-acétate de méthyle - dérivé no 3 12 - oC-(oxo-2 hexahydro-2,4,5,6, 7,7a thiéno (3,2-C) pyridyl-5) (chloro-2 phényl)-acétate d'éthyle - dérivé n 4 13 - d.-(oxo-2 hexahydro-2,4,5,6,7,7a thiéno (3,2-c) pyridyl- 5) (méthyl-2 phényl)-acétate d'éthyle - dérivé n 5 14 - "-(oxo-2 hexahydro-2,4,5,6,7,7a thiéno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phényl)-acétate d'isopropyle - dérivé n 6 - O-(oxo-2 hexahydro-2,4,5,6,7,7a thiéno (3,2c) pyridyl-5) (chloro-2 phényl)-acétate de tertiobutyle - dériv én 7 - 16 - Nf-(oxo-2 hexahydro-2,4,5,6,7,7a thiéno (3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phényl)]-acétyl pyrrolidine - dérivé n 8 17 - N,N-diméthylC (oxo-2 hexahydro-2,4,5,6,7,7a thiéno (3,2-c) pyridyl -5) (chloro-2 phényl)acétamide.- dérivé-n 9 18 - AcideC-(oxo-2 hexahydro-2,4,5,6,7,7a thiéno (3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phényl)-acétique - dérivé n 10 19 - Médicament présentant en particulier des activités inhibitrices de l'agré- gation plaquettaire et anti-thrombotique caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de formule (I) suivant la revendica- tion I ou un sel d'addition avec un acide minéral ou organique pharma- ceutiquement acceptable ainsi qu'un des isomères ou leur mélange. 20 - Médicament selon la revendication 19caractérisé en ce qu'il est présenté sous une forme appropriée à l'administration orale, parentérale ou rectale. 21 - Médicament selon la revendication 19 ou 20 caractérisé en ce qu'il est présenté sous forme de doses unitaires contenant 0,005 g à 0,250 g de principe actif associé à un véhicule pharmaceutiquement acceptable.