Brevet FR2585021A2 — publié le 19870123

FR 2585021 A2 19870123 FR 8511000 A 19850718 Dans la demande de brevet déposée le 10 Janvier 1983 sous le n' 83.00273 et publiée le 13 Juillet 1984 sous le n 2.539.128, la société demanderesse a décrit des nouveaux dérivés de la 3-amino 2-oxoazétidinone comportant, en position 1, un radical hétérocyclique azoté, leur procédé de préparation, leur application conmme médicaments et les produits intermédiaires nécessaires à leur préparation. Les produits décrits dans la demande française n 83.00273 répondent à la formule générale I suivante: OR R N 1oR (I)R 2 R dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 12 atomes de carbone, éventuellement substitués, un radical cycloalkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone ou un radicale acyle ou aryle ou aralkyle, éventuellement substitué, R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ou thioalkyle ayant au plus 12 atomes de carbone, éventuellement substitués, un radical carboxy libre estérifié ou salifié, un radical aryle éventuellement substitué ou un radical acyle ou carbamoyle, R2 représente un hétérocycle azoté éventuellement substitué et comportant au moins un hydrogène acide, X représente un radical CH ou un atome d'azote, les traits ondulés signifient que le radical OR peut se trouver sous la forme syn ou anti et que les produits peuvent se trouver sous la forme cis ou trans ou sous la forme d'un mélange cis-trans, les produits de formule (I) étant sous forme racémique ou optiquement active, ainsi que les sels des produits de formule (I) avec les bases et les acides. La société demanderesse a maintenant découvert qu'une classe particulière de produits compris dans la formule générale I de la demande principale présente des propriétés pharmacologiques particulièrement intéressantes. La présente demande de premier certificat d'addition a donc pour objet les produits compris dans la formule I de la demande de brevet principal et répondant a la formule I': MHH ISi C- r H. F coz, dans laquelle n représente un nombre entier de 0 i 3 ainsi que les sels des produits de formule I avec les bases. et les acides. Parmi les sels des produits de formule (I') avec les bases, on peut citer plus particulièrement les sels de sodium et de potassium. En plus des sels de sodium et de potassium, on peut également citer les sels de lithium, calcium, magnésium, ammonium. On peut également citer les sels de base organiques telle que la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la méthylamine, la propylamine, la N,N-diméthyl-éthanolamine, le tris (hydroxyméthyl) aminométhane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la N', N'-dibenzyléthylènediamine, la morpholine, la benzylamine, la procalne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthyl glucamine.. Les produits de formule I' peuvent se présenter sous forme de sels d'acides organiques ou minéraux puisque ces produits contiennent un radical amino salifiable. Parmi les acides avec lesquels on peut salifier le groupement amino des produits de formule I', on peut citer entre autres, les acides acétique, trifluoroacétique, malétque, tartrique, méthanesulfonique, benzènesulfonique, p-tol uènesulfonique, chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique. Les produits de formule I' peuvent également se présenter sous forme de sels internes. Parmi les produits de formule I', on préfère particulièrement les produits suivants: - l'acide (3S,4S) 1-///1-(2-amino 4-thiazolyl) 2-//(4fluorométhyl 2-oxo 1-tétrazolyl 3-azétidinyl)/amino/2-oxo éthylidène/amino/oxy/ cyclopropane carboxylique, - l'acide (3S,4S) 1-///1(2-amino 4-thiazolyl) 2-//(4-fluorométhyl 2-oxo 1-têtrazolyl 3-azétidinyl) /amino/ 2-oxo éthylidène/amino/oxy/ cyclobutane carboxylique, - l'acide (3S,4S) 1-///1-(2-amino 4-thiazolyl) 2-//(4-fluorométhyl 2-oxo 1tétrazolyl 3-azétidinyl)/amino/2-oxo éthylidène/amino/oxy cyclopentane carboxylique. La présente demande de premier certificat d'addition a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule I' caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule II' NHN S Fr par un produit de formule III' 1H Rt s/LM \= CO2.H- (II') ri / \/C/H2L(CI4)m dans laquelle n est défini comme précédemment, Rb représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du radical amino et A représente un atome d'hydrogène ou un ester facilement clivable pour obtenir un produit de formule IV': \ \k Rco, \(IcHI'.) co-e dans laquelle n, Rb et A ont la signification précédente, produit que l'on soumet si nécessaire à l'une quelconque des réactions suivantes, dans un ordre quelconque: a/. coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou par action de la thiourée du ou des groupements protecteurs que peuvent représenter Rb et A. b/. salification du radical carboxy, c/. salification par un acide du radical amino. Le radical Rb représente, de préférence, un groupement protecteur du radical amino qui peut être choisi dans la liste figurant dans le brevet principal. De préférence, ce groupement est un groupement trityle. L'action du produit de formule III' sur le produit II' est réalisée dans les conditions usuelles décrites également dans le brevet principal. On utilise, de préférence, un dérivé réactif en produit III' qui est un anhydride mixte carboxylique-sulfonique. La salification éventuelle des produits de formule I'par les acides ou les bases est réalisée également par les méthodes usuelles. Les produits de formule générale (1') possèdent une très bonne activité antibiotique sur les bactéries gram (-), notamment sur les bactéries coliformes, les klebsiella, les salmonella et proteus. Ces produits peuvent notamment être utilisés comme médicaments dans le traitement des colibacilloses et infections associées, dans les infections à proteus, a klebsiella et à salmonella et dans d'autres affections provoquées par des bactéries à gram (-). La présente invention a donc également pour objet, a titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule (I'), tels que définis ci-dessus, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. L'invention a particulièrement pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, - l'acide (3S,4S) 1-///1-(2-amino 4-thiazolyl) 2-//(4-fluorométhyl 2-oxo 1-tétrazolyl 3-azétidinyl)/amino/2oxo éthylidène/amino/oxy/ cyclopropane carboxylique, - l'acide (3S,4S) 1///1-(2-amino 4-thiazolyl) 2-//(4-fluorométhyl 2-oxo 1-tétrazolyl 3azétidinyl)/amino/ 2-oxo éthylidine/amino/oxy/ cyclobutane carboxylique, l'acide (3S,4S) 1-///1-(2-amino 4-thiazolyl) 2-//(4-fluorométhyl 2-oxo 1tétrazolyl 3-azétidinyl)/amino/2-oxo éthylidène/amino/oxy cyclopentane carboxylique. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un des médicaments définis ci-dessus. Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Ces compositions peuvent, notamment, se présenter sous la forme d'une poudre destinée à être dissoute extemporanément dans un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile apyrogène. La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 0,250 g et 4 g par jour, par voie orale chez l'homme, avec le produit décrit à l'exemple 2, ou encore comprise entre 0,500 g et 1 g trois fois par jour, par voie intramusculaire. Les produits de formule (I') et leurs sels peuvent également être utilisés comme désinfectants des instruments chirurgicaux. Les produits de formule III' sont décrits notamment dans le brevet français BF 2.445.835. Les produits de formule II', sous forme optiquement active, peuvent être préparés à partir de la (3S,4S) 3-amino 4-fluorométhyl 2-azétidinone dont la préparation est décrite dans la partie expérimentale ci-après. Le procédé de préparation des produits de formule II', partir de ce produit, est décrit dans la demande européenne EP 0114.128. Les exemples suivants illustrent l'invention, sans toutefois la limiter. Exemple 1: (3S,4S) acide 1-///1-(2-amino 4-thiazolyl) 2- //4-chrorométhyl 2-oxo 1-tétrazolyl 3-azétidinyl/amino/ 2oxoéthylidéne/amino/oxy/cyclopopane carboxyl i que Stade A: (3S,4S) 1/// 1-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2- //(4-fluorométhyl 2-oxo 1-tétrazolyl 3-azétidinyl)/amino/2-oxo éthylidène/amino/oxy/cyclopropane carboxylate de 1,1-diméthyléthyle. On agite jusqu'à solubilisation un mélange de 1,96 g d'acide 2- ( 1-tertbutoxycarbonyl cycloprop. 1-oxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol 4-yl) acétique isomère syn décrit dans le brevet français BF 2.445.835 préparation 7, 30 cm3 d'acétone anhydre et 0,5 cm3 de triéthylamine. On ajoute ensuite 0,765 g de chlorure de tosyle puis agite 10 minutes à température ambiante. On ajoute enfin 0,93 g de 3-amino 4-fluorométhyl À(ae.JpA4joLq:i p ap o4 snos) 66LOO't8 sie5ueu.À.aAaJq ap apuemap el suep il.ns aemoo aaqeda,4d aqa e auou.ppaze ot a:as3 St 'SE auou;plaze-z Lxqt wodonli-t ouiwe-ú ePL ap g..ed 8Z tTI 0 d3 uaaedomnea aAaaq ap apuemap eL ap TI aLdwaxaL anblpul. awmuo a edadd aqa V apes np Z3edap ne aaúoLdwa St 'SC auoulp3aze-z (Le-5 LOZeR4a3 HT)-T LXqawoionWl-t oulme- ap aeejCp.4toLqo ael (ZH 6 = [ p) mdd Z8'6 (1) Sú wdd 6'L (a) dd ú8'9 (P) dd 9L'S e Z9'S (D) wdd:T'S e ttgt (q) Q W wd (P> P)O Cc.) (') 7 * (9)T HW *oswa al suep ZHN 06 NWU aSJ:Ids -aulsai ap a.oj snos 3.npodd ep 6 Zú'0; ueuajqo uo (Z:8) Loueuq3w-nea a6ueLam un DeAu sInd 'nea,t t ent[ O uo aeuts eap euuoLo3 aun Jns eltduJ6oZevoi4a uo -anLoA uos ep zJenb ne Zeul, L ae aua:uo3 ea LoulqaeoLuqd..t4i aL ae;ut u 'auelqce adini.adwad,4 e JIUOAaJ OssIUL '.0o' e saZnuu Oú a.ll6u uo X 99 e anbljuuol apIe,p p'D ST a:nore uo anbl;a:)eoonkj. i. apl:e,L auwlLa uJJUe 'aL.J.I;uo;qae,p 03 oz soj. Z.ed Lauuo.teau ae6ueLqa eL puaidaL 4a Das! ajodeAa ST uo -anbl. a:eo-onu1l. ap:De,p mu 8 ea y ape:s ne nuaqo,.npold ap 6 9'T ap a6uelamw un aZuelqwe ainze.aduadme e sa:tnulw S1 aZl6e uo anbl. L.xoqdeo auedoidoL:):)/ xo/ou me /auapI..Lt oxo-z/oul. e/LUIpIzaze-ú LCLozei4,.-t oxom-z LCqawUo1odqt-tl// -z (LXLozeq.-t ou.wU-z)-T///-l ap!.e (St'St): 8 apetS OT :,ueAns apeus aL inod eaLLa auboD asIl.tn uo,L anb aulsad ap 6 9'1 Zual;qo uo -anbj:a:e ap.oe,p X S'O e S:56 [oueaw-auaLX'pt a p ao n. oL4: luenan a: l. S.ns m aiqdeuj6o3euoL4q jed ajj.jnd uo,l anb aLkn4 aun, p 6 z %ueplqo uo -es e ajodeAe 1,a a843s 'nea,L q anblue 6o aseqd eL aAeL uo 'aeLC.,p a3ea:)e,p pID 001.ud S puaidae '"as e anbsaid aJua:)uo:) uo and anbla:ze aplie,p gu t'0o aznoe uo g qu an1 dwa uo 'aueqme aneaai euoe6,p saenuLmW 9 saldy ÀauuwetLxqaljz ap uWD S'9l 3ueuazuo: aL.Iluo3, aoe,p úW ST suep uol.nLos ua ae.ljpúqjoLqi ap emuol snos St 'Sú auoulplazze-Z (LC-S-Lozea.3-HT)-* LZOS8S Z forme de chlorhydrate). Stade saturée en chlorure de sodium glacée et 9,8 cm3 de R (+) phényléthylamine. On extrait par 192 cm3 de chloroforme, sèche et refroidit à -70 C sous atmosphère inerte. On introduit simultanément en 15 Minutes, en maintenant la température à -50 C 2-C, 16,8 g de chlorure de phalimido acétyle dans 77 cm3 de chloroforme puis 7,8 g de triéthylamine dans 77 cm3 de chloroforme. On réchauffe jusqu'à température ambiante et laisse au repos pendant 1 heure. On ajoute 46 cm3 d'une solution aqueuse i 10 % de bicarbonate de sodium puis 77 cm3 d'eau. On agite vigoureusement, décante, réextrait au chlorure de méthylène, lave la phase organique à l'eau, sèche et concentre à sec sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange benzene-acétone (95-5) . On recueille ,3 g de l'isomère 3S, 4S et 2,5 g de l'isomère 3R, 4R. Analyse PM / 352,37 Calculé: C% 68,2 H% 4,86 N% 7,95 F% 5,40 Trouvé (isomère 3S,4S): 68,4 4,9 8,0 5,3 Trouvé (isomère 3R,4R): 67,1 4,8 7,4 5, 1 / /D: isomère 3S,4S = -29 + 1,5' (c = 1% CH30H) isomère 3R,4R = -50 + 1,5' (c = 1% CHCl3). Stade: (3S,4S) 4-fluorométhyl 3-phtalimido 2-oxo 1-azétidine. On porte à ébullition 9,8 g de l'isomère (3S,4S) obtenu précédemment dans 150 cm3 d'acétonitrile et 96,5 cm3 d'eau, puis on ajoute en 15 minutes 15, 9 g de peroxydisulfate d'ammonium dans 39 cm3 d'eau et porte au reflux pendant 1 heure 30 minutes. Apres refroidissement, on sature le mélange réactionnel en chlorure de sodium, décante, lave i l'eau saturée en chlorure de sodium et extrait à l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique par 100 cm3 d'une solution contenant 20 g de thiosulfate de sodium pour 100 cm3 d'eau saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique et concentre i sec sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice, élue par un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (75-25) et obtient,après cristallisation dans l'éther, 2,33 g de produit attendu. F = 160OC-162 C. /=o /D =* +7 le (c = 1% CH30H) Stade Y: Chlorhydrate de (3S,4S) 4fluorométhyl 3-amino 2-oxo azétidine. On mélange 2,3 g du produit obtenu au stade / et 2,3 cm3 de dioxanne, ajoute en 20 minutes 26 cm3 d'une solution préparée avec 1 cm3 d'hydrate d'hydrazine complété à 50 cm3 avec du dioxanne. Après 45 minutes à température ambiante, on ajoute 9,3 cm3 d'acide chlorhydrique N. On agite 16 heures à température ambiante sous atmosphère inerte, concentre à sec sous pression réduite, reprend par de l'éthanol anhydre puis amène à sec, dissout le résidu dans un minium de méthanol, ajoute de l'éthanol et à nouveau, concentre à sec. On dissout le résidu dans un minimum de méthanol au reflux, glace, essore, rince au méthanol froid puis à l'éther. On obtient en plusieurs jets 1,10 g de produit attendu. F > 220C (décomp). Analyse: C4HR8ONpClF = 154,57 Calculé: C% 31,08 H% 5,22 N$ 18,12 Cl% 22, 24 FS 12,29 Trouvé: 32,1 5,2 17,0 20,8 11,4 /cl oi/D = -25,5- + 1 (c = 1% CH30H). Exemple 2: /(3S,4S) acide 1-///1-(2-amino 4-thiazolyl) 2.//(4 fluoroaéthyl 2-oxo 1-tétrazolyl 3-azétidinyl)/mfno/2-oxo éthyl idène/amino/oxy/cyclobutane carboxylique. Stade A: (3S,4S) 1-///1-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-//(4-fluorométhyl 2oxo 1-têtrazolyl 3-azêtidinyl)/ami no/2-oxo éthyl i dène/amino/oxy/cyclobutane carboxylate de 1,1-dimnthyléthyle. a/. On maintient 25 minutes à 50- C un mélange de 2,6 g de (3S,4S) 1- (1benzyl tétrazol 5-yl) 3-tritylamino 4-fluorométhyl 2-azbtidinone, cm3 d'acétonitrile et 4,9 cm3 d'acide chlorhydrique N. On distille -à sec sous vide, reprend à l'acétonitrile, puis distille à nouveau. On obtient un résidu blanc cristallisé que l'on empâte à l'éther. On essore et redissout dans 40 cm3 de méthanol (solution A). b/. On introduit 400 mg de palladium à 18% sur charbon actif dans 10 cm3 de méthanol, puis ajoute la solution A. On chauffe ài 40 C et agite sous barbottage d'hydrogène pendant 30 minutes. On filtre de catalyseur et distille à sec sous pression réduite a 40 C. On reprend le résidu à l'acétonitrite et distille à nouveau, puis sèche sous pression réduite. c/. On mélange 2,8 g d'acide 2-(1-tert-butoxy carbonyl cyclobut 1oxylmino) 2-(2-tritylaminothiazol 4-yl acétique-isomère syn décrit dans le brevet français BF 2.445.835, préparation 6, 56 cm3 d'acétone et 0,7 cm3 de triéthylamine. On ajoute après dissolution 0,92 g de chlorure de tosyle, puis agite 25 minutes a température ambiante (solution C). d/. On mélange le produit obtenu ci-dessus en b/ avec 35 cm3 d'acétonitrile et 2 cm3 de triéthylamine, puis on ajoute en une fois la solution C obtenue ci-dessus. On agite 2 heures à température ambiante, filtre l'insoluble, puis distille à sec sur pression réduite. On chromatographie le produit obtenu sur silice, éluant: chlorure de méthylène-méthanol 95:5 à 0,5% d'acide acétique et obtient 3 g de produit attendu. Stade B: /(3S,4S) acide 1-///1-(2-amino 4-thiazolyl) 2-//(4 fluorométhyl 2-oxo 1-tétrazolyl 3-azétidinyl)/amino/2-oxo éthylidène/amino/oxy/cyclobutane carboxylique. On agite 10 minutes à température ambiante un mélange de 0,78 g de produit obtenu au stade A dans 2,5 g d'acide trifluoroacétique, puis distille rapidement à 30C sous pression réduite. On reprend par 5,5 cm3 d'acide formique à 66%, chauffe à 50 C et agite pendant 15 minutes, puis laisse revenir à température ambiante en 30 minutes. On essore l'insoluble et distille à sec à 30 C sous pression réduite. On reprend à l'éthanol, concentre à sec et obtient 0,5 g de produit brut que l'on met en solution dansle minimum d'acide formique dilué et filtre sur résine en éluant à l'eau, puis successivement avec une solution aqueuse à 10 %, 20 %, 30 %, 40 % et 50 % de méthanol. On concentre à sec, obtient 0,29 g de produit que l'on empâte dans l'éther, essore après 15 minutes et sèche sous pression réduite. On obtient 0,286 g deproduit attendu Fz220 C. Analyse: C15Hl6Ng0_FS = 453,41 Calculé: C% 39,73 H%: 3,56 S%: 7,07 Trouvé: 39,8 3,6 7,1 /c (/D = -33,5 + 2 (c = 0,5 % dans le méthanol). Le (3S,4S) 1-(1-benzyltétrazol 5-yl) 3-tritylamino 4-fl uorométhyl 2azétidinone utilisé au départ du stade A a été préparé comme indiqué à l'exemple 11 de la demande de brevet européen EP 0.114.128 à partir de la (3S,4S) 3-amino 4-fluorométhyl 2-azétidinone dont la préparation est donnée à l'exemple 1 de la présente demande. Le (3S,4S) 1-(1-benzyltitrazol 5-yl) 3-tritylamino 4-fluorométhyl 2azétidinone présente les caractéristiques physicochimiques suivantes: F = 146 C / Exemple 3: (3S,4S) acide 1-//1-(2-amino 4-thiazolyl) 2-//4-fluorométhyl 2oxo 1-têtrazolyl 3-azétidinyl-)/amino/2-oxo éthylidène/am no/oxy/cyclopentane carboxylique. Stade A: (3S,4S) 1-///1-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-///(4-fluorométhyl 2-oxo 1-tétrazolyl 3-azétidinyl)/amino/2-oxo - éthylidène/amino/oxy/cyclopentane carboxylate de 1,1-diméthyléthyle. On procède commrne au stade A de l'exemple 2 à partir de 1,04 g de (35,45) 1-(1-benzyl tétrazol 5-yl) 3-tritylamino 4-fluorométhyl 2- azétidinone et de 1,2 g d'acide 2-(1-tert-butoxycarbonyl cyclopent 1oxyimino) 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) acétique Isomère syn décrit dans le brevet français BF 2.445.835, préparation 9. On obtient 0,92 g de produit attendu. Stade B: (3S,4S) acide 1-//1-(2-amino 4-thiazolyl) 2-//4 fl uorométhyl 2oxo 1-tétrazolyl 3-azétidinyl)/amino/2-oxo éthyl idène/amino/oxy/cyclopentane carboxylique. On procède comme au stade B de l'exemple 2 à partir de 0,9 g de produit obtenu au stade A ci-dessus. On obtient finalement 0,308 g de produit attendu F. 220 C. pçctre RMN: 90 MH9 dans le DMSO. -""2.(') M c z XY (o' (a) entre 1,7 et 2,03 ppm (b) 4,62 à 5,13 ppm (c) 5,57 à 5, 73 ppm (d) 6,75 ppm (e) 7,3 ppm (f) 9,48 ppm (dJ = 9 Hz). Exemple 4: On a réalisé une préparation pour Injection de formule: - (35, 4S) acide 1-///l1(2-amino 4-thiazolyl) 2-//(4-fluoromethyl 2-oxo 1tétrazolyl 3-azétidinyl)/amino/2-oxo éthylidène/amino/oxy/ cyclobutane carboxylique........................... 500 mg - excipient aqueux......... ........................ 5 cm3 Exemple 5: On a réalisé des gélules répondant à la formule: (3S,4S) acide 1-///1-(2-amino 4-thiazolyl) 2-//(4fluorométhyl 2-oxo 1-têtrazolyl 3-azétidinyl)/amino/2-oxo éthylidène/amino/oxy/ cyclobutane carboxylique........................... 250 mg - excipient q.s.p. une gélule terminée................ 400 mg..DTD: Etude pharmacologique des produits de l'invention. Activité in vitro, méthode des dilutions en milieu liquide. On prépare une série de tubes dans lesquels on repartit une F, même quantité de milieu nutritif stérile. On distribue dans chaque tube des quantités croissantes du produit à étudier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bactérienne. Après incubation de vingt- quatre ou quarante-huit heures à l'étuve à 37 C, l'inhibition de la croissance est appréciée par transillumination ce qui permet de déterminer les concentrations minimales inhibitrices (C. M. I.) exprimées en i g/cm3. Les résultats suivants sont obtenus: : SOUCHES: CMI en 4g/cm3: :: Produit de l'ex. I:Produit de l'ex. 2: : Pse. aeruginosa 1771: 5: 2,5: : Pse. aeruginosa 1771m: 0,15 0,15: :Pse. aeruginosa 9027: 20: 10: :E. coli 1894: 0,08. 0,04: :E. coli 078: 0,04: 0,15: :E. coli TEM: 0,15: 0,15: : E. coli 1507 E: 0,08: 0,15: :E. coli DC O: 0,15: 0,15: :E. coli DC 2: 0,08: 0,08: :Salm. thyphimurimum MZ11 0,15: 0,3: :Kle. pneumoniae 52145: 0,08: 0,15: : Kle. aerogenes 1082 E: 0,15: 0,3: :Kle. aerogenes 1522 E: 0,3: 0, 3: : Ent. cloacae P99: 2,5: 5: :Ent. cloacae 1321 E: 0,08: 0,15: :Serratia RG 2532: 0,15: 0,15: : Pro. nurabilis A 235: : -: : Pse = Pseudomonas E = Escherichia Salm = Salmonella Kle = Klebsiella Ent = Enterobacter Pro = Proteus REVENDICATIONS 1 - Les produits compris dans la formule I de la demande de brevet principal et répondant à la formule I': KHI. s. / \ Ir dans laquelle n représente un nombre entier de 0 à 3 ainsi que les sels des produits de formule I avec les bases et les acides. 2 - L'un quelconque des produits de formule I', dont les noms suivent: l'ac1de (3S,4S) 1-///1-(2-amino 4-th1azolyl) 2-//(4-fluorométhyl 2oxo 1mttrazolyl 3-azéttdinyl)/amino/2-oxo éthylidène/amino/oxy/ cyclopropane carboxylioque, - l'acride (3S,4S) 1-///1-(2-amino 4-thiazolyl) 2-//(4fluorométhyl 2-oxo 1-tetrazolyl 3-az&tidinyl)/amino/ 2-oxo éthylidine/amino/oxy/ cyclobutane carboxylique, - l'acide (3S,4S) 1-///1(2-amino 4-thtazolyl) 2-//(4-wfluoroMethyl 2-oxo 1-tetrazolyl 3az&ttdtnyl)/amino/2-oxo ithyltdine/amino/oxy cyclopentane carboxyl ique. 3 - Proc-d o de preparation des produits de formule I' telle que defonie a la revendication I caract&rts& en ce que l'on traite un produit de formule II': (IIa -ru par un produit de formule III': rH RFL N \- (III ') Co2sl dans laquelle n est défini comme précédemment, Rb représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du radical amino et A représente un atome d'hydrogène ou un ester facilement clivable pour obtenir un produit de formule IV': rX coN H ----/ > " H (IV') II I _ c ' dans laquelle n, Rb et A ont la signification précédente, produit que l'on soumet si nécessaire à l'une quelconque des réactions suivantes, dans un ordre quelconque: a/. coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou par action de la thiourée du ou des groupements protecteurs que peuvent représenter Rb et A. b/. salification du radical carboxy, c/. salification par un acide du radical amino. 4 - A titre de médicaments, les produits répondant à la formule I' telle que définie à la revendication 1 et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. - A titre de médicaments, les produits définis à la revendication 2. 6 Compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, au moins un médicament selon l'une des revendications 4 ou 5.