Brevet FR2582514A1 — publié le 19861205

La présente invention concerne des médicaments contenant en tant que principe actif un composé de formule générale: R R X-(CH) -(lCH) -CO-N 2 n 1m V X, dR R2 I Et (I) ou un mélange de composés stérdoisomères de formule (I) ou lors- qu'il peut exister un sel d'un tel composé ou d'un mélange de composés stéréoisomères avec un acide pharmaceutiquement accepta- ble, les nouveaux composés de formule (1) et leur préparation. Des amides dérivés de quinazoline utiles comme tranquil- lisants sont déjà décrits dans le brevet américain 3 595 861. Les dérivés de formule (I) incorporés en tant que princi- pe actif dans les médicaments selon l'invention sont ceux dans lesquels A représente un atome d'azote ou un groupe CH, B représente un atome d'azote ou un groupe CH, V et W, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou d'halogène (fluor, chlore, brome), des groupes alkyle, ou alcoxy comportant 1 à 3 atomes de carbone, des groupes nitro ou trifluorométhyle, Z est fixé en position ortho ou para par rapport à B et représente un radical phényle, thiényle, pyridyle ou phényle substitué par un ou deux substituants pris parmi les atomes d'halo- gène, les groupes alkyle et alcoxy comportant 1 à 4 atomes de carbone, les groupes trifluorométhyle ou nitro, la chaîne X-(CH2) n-(CHR) m- CONR1R2 est fixée en position ortho ou para par rapport à B, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comportant 1 à 3 atomes de carbone, R1 et R2, identiques ou différents, représentent un xc groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant 1 à 6 atomes de carbone, cycloalkyle comportant 3 à 6 atomes de carbone, phényle, phénylalkyle ou cycloalkylalkyle dont la partie alkyle comporte 1 à 3 atomes de carbone, alcényle comportant 3 à 6 atomes de carbone à condition que la double liaison ne soit pas située en position 1,2 par rapport à l'atome d'azote, R et R peuvent également former i 2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un cycle pyrrolidine, pipéridine, morpholine, thiomorpholine ou pipérazine éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un groupe alkyle comportant 1 à 3 atomes de carbone, X représente un groupe CH-R3, N-R4, SO, SO2 ou un atome d'oxygène ou de soufre, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comportant 1 à 3 atomes de carbone, m est égal à 0 ou 1, n est égal à 0,1 ou 2, étant entendu que lorsque X représente un groupe SO ou SO2, la somme m+n est au moins égale à 1 et étant entendu que lorsque A et B représentent chacun un atome d'azote et Z est en position para par rapport à B, X ne peut pas représenter le groupe CH-R3. Autrement dit, les composés de formule (I) répondent à l'une des deux formules (Ia) ou (Ib) xR /R1 X-(CH2) -(CH) -CO-N \R _R 2 Z V>;. V 2A XC2-(CH2n(CH) -CO-N- WX B-(Ia) n m \R2 dans lesquelles A, B, V, W, X, Z, R, R1, R2, n et m ont les signi- fications mentionnées ci-dessus. Parmi les composés de formule (I), quelques-uns sont connus. Ce sont la N, N-diéthyl [(phényl-2 quinolyl-4) amino]-2 acétamide et la [((phényl-2 quinolyl-4) amino)-2 acétyl]-l pipéri- dine (J. Prakt. Chem. 136, 121 (1933) et 139, 284 (1934)) cependant, aucune activité pharmacologique n'est mentionnée pour ces composés. Les composés de formule (I) autres que ceux cités précé- demment sont nouveaux et font partie en tant que tels de l'inven- tion ainsi que leurs sels. Sont nouveaux les composés de formule (I) pour lesquels A et B représentent des groupes CH et V, W, Z, X, R, R1, R2, n, m ont toutes les significations mentionnées précédemment et ceux pour lesquels A représente un atome d'azote B représente un groupe CH et V, W, Z, X, R, R1, R2, n. m ont toutes les significations mention- nées précédemment. Sont nouveaux également les composés de formule (I) pour lesquels A et B représentent un atome d'azote et V, W, X, Z, R, R1, R2, n, m, ont toutes les significations mentionnées précédemment étant entendu que si Z est en position para par rapport à B, X ne peut pas représenter le groupe CH-R3. Sont nouveaux aussi les composés de formule (I) pour lesquels A représente le groupe CH, B représente un atome d'azote et V, W, X, Z, R, R1, R2, n, m ont toutes les significations mentionnées précédemment étant entendu que si Z est en position ortho par rapport à B, X ne peut pas représenter le groupe N-R4 dans lequel R4 représente un atome d'hydrogène. Lorsque la chaîne X-(CH2)n-(CHR)m-CO-NR1R2 comporte 1 ou 2 atomes de carbone asymétriques, il y a plusieurs stéréoisomères correspondant à la formule plane (I). Ces divers stéréoisomères font également partie de l'invention. Les composés de formule (I) dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe N-R4, n et m sont égaux à O, et A, B, V, W, Z, R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I) et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comportant 1 à 3 atomes de carbone, c'est-à-dire les carba- mates, thiocarbamates et urées, peuvent être obtenus par action d'un composé de formule: R1 Cl-CO-N/ (II) \R2 dans laquelle R1 et R2 ont les mimes sigDfnifications que dans la formule (I), sur un dérivé de formule: - V A X-H W dans laquelle A, B,.V, W et Z ont les mêmes significations que dans la formule (I) et X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe N-R4. Cette réaction est réalisée selon des procédés connus en soi, permettant de transformer un groupe OH, SH ou HN-R4 respecti- vement en carbamate, thiocarbamate ou urée, tels que ceux décrits dans R. B. WAGNER et H.D. ZOOK, Synthetic Organic Chemistry, J. Wiley, p. 647 (1953) ou H. HAGEMANN, Houben Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Kohlensâure derivate, B et E4, p. 154 et 297 (1983). On peut par exemple effectuer cette réaction au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne ou le diméthylformamide en présence d'une base organique tertiaire telle que la triéthyla-. mine et éventuellement en présence d'un catalyseur tel que la diméthylaminopyridine, à une température comprise entre 20 C et C. La plupart des composés de formule (III) sont connus; les composés nouveaux peuvent être obtenus par application ou - adaptation des méthodes décrites par C. HAUSER et A. REYNOLDS, J.A.C.S., 70, 2402-2404 (1948), GABRIEL, Ber, 29, 131 (1896), H. STEPHEN, J. Chem. Soc., 4420 (1956), D.W. JONES, J. Chem. Soc., 1729 (1969), GABRIEL, Chem. Ber. 18, 3471 (1885), A. KASAHARA, Chem. Ind. 16, 666 (1980) et 4, 121 (1981),. W.I. BOYCE, J. Org. Chem., 31, 3807 (1966), SORM, Chem. Listy, 49, 901 (1954). Les composés de formule (I) dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou de soufre, n est égal à 0, m est égal à 1 et A, B, V, W, Z, R, R1, R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I) peuvent être préparés par action d'un composé de formule: /R1 Hal- CH -CO- (IV) R2 dans laquelle R, R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène (chlore ou brome) sur un dérivé de formule (III) dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou de soufre, A, B, V, W et Z ont les mêmes significa- tions que dans la formule (I). Cette réaction peut être réalisée selon des procédés connus comme celui décrit dans Chem. Abst 95, 203 770K (1981) qui consiste à opérer en présence d'un base telle que le carbonate de potassium, de préférence en présence d'iodure cuivreux, au sein d'un solvant tel que la butanone-2 et à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du solvant. Les composés de formule (I) dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe CH-R3, n est égal à 0,1 ou 2, m est égal à 1 et A, B, V, W, Z, R, R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I) peuvent être préparés par action d'une amine de formule: R HN/R (V) \R2 dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I), sur un dérivé de formule: V X-(CH2)n-CH -CO-E R (VI) Z\B Z dans laquelle A, B, V, W, Z, R et n ont les mêmes significations que dans la formule (I), E représente un groupe alcoxy comportant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxycarbonyloxy comportant 1 à 4 atomes de carbone, un atome de chlore ou un reste N-imidazolyle, X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe CH-R3 et R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comportant 1 à 3 atomes de carbone. Cette réaction peut être réalisée selon des procédés connus en soi, permettant de transformer un ester d'acide carboxylique, un chlorure d'acide carboxylique, un anhydride mixte ou un azolide en carboxamide tels que ceux décrits par C.A. BUEHLER et D.E. PEARSON, Survey of Organic Synthesis, Wiley interscience, p. 894, 1970. Lorsque E est un groupe alcoxy comportant 1 à 4 atomes de carbone, un procédé avantageux consiste à chauffer à une températu- re comprise entre 120 C et 180 C l'ester de formule (VI) au sein de l'amine de formule (V) en excès. Lorsque E est un atome de chlore, on peut traiter le chlorure d'acide de formule (VI) par un excès de l'amine de formule (V) au sein d'un solvant inerte tel que le toluène, le chloroforme ou le chlorure de méthylène à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du solvant utilisé. L'excès d'amine utilisé, qui joue le r8le de base neutralisant l'acide chlorhydri- que formé dans la réaction est d'au moins un équivalent c'est-à- dire que la quantité totale d'amine employée est au moins de deux équivalents. Dans le cas o A ou B représente un atome d'azote, le chlorure d'acide de formule (VI) peut être utilisé sous forme de chlorhydrate à condition d'employer au moins un équivalent supplé- mentaire de l'amine de formule (V) afin de faire passer le chlorure d'acide de la forme chlorhydrate à la forme base libre. Lorsque E est un atome de chlore, on peut aussi faire - réagir le chlorure d'acide de formule (VI) avec l'amine de formule (V) en présence d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine, au sein d'un solvant inerte tel que le toluène, le chloroforme ou Je chlorure de méthylène, à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du solvant. On peut aussi faire réagir le chlorure d'acide de formule (VI) avec l'amine de formule (V) au sein de la pyridine qui sert à la fois de base fixant l'acide formé et de solvant. Lorsque E est un groupe alcoxycarbonyloxy comportant 1 à 4 atomes de carbone, on peut traiter l'anhydride mixte de formule (VI) avec l'amine de formule (V) au sein d'un solvant inerte tel que le benzène, le toluène, le chloroforme ou le chlorure de méthylène à une température de - 5 C à + 25 C.. Lorsque E est un reste N-imidazolyle, on peut faire réagir l'azolide de formule (VI) avec l'amine de formule (V) dans un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne ou le diméthylforma- mide à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du solvant. Les composés de formule (VI) peuvent être obtenus par action sur un acide de formule: X SX-(CH2)n-CH -COOH (VII) W Z dans laquelle A, B, V, W, Z, X, R et n ont les mêmes significations que dans la formule (VI) d'un alcool aliphatique saturé de bas poids moléculaire (1-4C) tel que le méthanol de l'éthanol (cas o E est un groupe alcoxy), d'un agent de chloruration tel que le chlorure de thionyle (cas o E est un atome de chlore), d'un chloroformiate d'alkyle de bas poids moléculaire (1-4C) tel que le chloroformiate de méthyle ou d'éthyle (cas o E est un groupe alcoxycarbonyloxy) ou du carbonyldiimidazole (cas o E est un reste N-imidazolyle). la réaction de l'acide de formule (VII) avec l'alcool aliphatique saturé de bas poids moléculaire peut être réalisée en chauffant à la température du reflux l'acide de formule (VII) au sein dudit alcool, en présence d'un acide minéral tel que l'acide sulfurique ou l'acide chlorhydrique. La réaction de l'acide de formule (VII) avec l'agent de chloruration peut être réalisée en l'absence de solvant ou au sein d'un solvant inerte tel que le chloroforme ou le toluène, de préférence à la température de reflux du milieu. La réaction de l'acide de formule (VII) avec le chloro- formiate d'alkvle de bas poids moléculaire (1-4C) peut être réali- sée au sein d'un solvant inerte tel que le chloroforme ou le chlorure de méthylène, à une température de -5 C à + 25 C, en présence d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine, on peut ensuite faire réagir in situ, l'anhydride mixte ainsi formé avec l'amine de formule (V). La réaction de l'acide de formule (VII) avec le carbonyl- dilmidazole peut être effectuée, sous azote, au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne ou le diméthylformamide, à une température comprise entre -5 C et + 30 C. On peut ensuite faire réagir in situ, l'azolide ainsi formé avec l'amine de formule (V). Certains acides de formule (VII) sont connus tel l'acide phényl-2 quinoléine-4 propionique (J. HANNS, Ber, 58, 2799 (1925)). Ceux qui ne le sont pas peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites dans les exemples 7, 10, 14, 20, 21, 22, 24, 25, 26, 43, 44, 50 et 60 et dans R.B. WAGNER et H.D. ZOOK, Synthetic Organic Chemistry, J. Wiley, p. 411-478 (1953), C.A. BUEHLER et D.E. PEARSON, Survey of organic synthesis, Wiley interscience, p. 655-710 (1970). Les composés de formule (I) dans laquelle A est un groupe CH, B est un atome d'azote, Z est fixé en position ortho par rapport à B, la chaîne X(CH2)n-(CHR)m-C0-NR1R2 est fixée en position para par rapport à B, X représente le groupe CH-R3, R3 représente un groupe alkyle comportant 1 à 3 atomes de carbone, m est égal à 0, n est égal à 0, V, W, Z, R1 et R2 ayant les mêmes significations que dans la formule (I), peuvent être préparés par alkylation des composés de formule: R1 CH2-CO-N/ V \R2 (VIII) WX dans laquelle V, W, Z, R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I) avec un composé de formule R3-Hal dans laquelle R3 est un groupe alkyle comportant 1 à 3 atomes de carbone et Hal représente un atome d'halogène (brome ou iode). Cette réaction peut être effectuée selon des méthodes connues telles que celles décri- tes par J.C. STOWELL, Carbanions in Organic Synthesis, p. 161 (1979), Wiley Sons. Un procédé avantageux consiste à opérer, sous azote, à une température comprise entre -70 C et 0 C, en présence d'une base forte telle que le diisopropylamidure de lithium. Les composés de formule (I) dans laquelle X représente un groupe sulfinyle ou sulfonyle, la somme m + n est au moins égale à 1, A, B, V, W, Z, R, R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I) peuvent être préparés par oxydation des composés correspondants de formule (I) dans laquelle X représente un atome de soufre. Cette réaction peut être effectuée selon des procédés connus en soi, permettant de transformer un sulfure en sulfoxyde ou sulfone, tels que ceux décrits par D. BARTON et W.D. OLLIS, Comp. Organic Chemistry, tome 3, p. 124 et 174 (1979), Pergamon Press. Ces procédés consistent à oxyder un sulfure en sulfoxyde ou un sulfoxyde en sulfone au moyen d'un agent oxydant tel que l'eau oxygénée, le métapériodate de sodium ou un peracide dans un solvant tel qu'un alcool comme l'éthanol ou un acide tel que l'acide acétique, à une température comprise entre 0 C et 80 C. Les composés de formule (I) dans laquelle X représente un groupe N-R4, m est égal à 1, A, B, V, W, Z, R, R1, R2 et n ont les mêmes significations que dans la formule (I) et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comportant 1 à 3 atomes de carbone peuvent être préparés par réaction d'un aminoalkylamide de formule: R1 -N /1 (IX) R4 -NH-(CH2)n-CH-CO-N/ (IX) R R2 sur un dérivé de formule: V Hal W z Dans les formules (IX) et (X) A, B, V, W, Z, R, R1, R2 et n ont les mêmes significations que dans la formule (I), R4 repré- sente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comportant 1 à 3 atomes de carbone et Hal représente un atome d'halogène (chlore ou brome). Cette réaction peut être réalisée selon des procédés connus en soi permettant d'effectuer des substitutions nucléophiles aromatiques sur des dérivés halogènés tels que ceux décrits par A.R. SURVEY et Coll., J. Am. Chem. Soc., 73, 2623 (1951). Dans le cas o A ou B est un atome d'azote, un procédé avantageux consiste à opérer en présence de phénol à une tempéra- ture comprise entre 125 C et 180 C. Les composés de formule (I) dans laquelle A et B repré- sentent chacun un atome d'azote, Z est fixé en position ortho par rapport à B, la chaîne X-(CH2)n-(CHR)m-CO-NR1R2 est fixée en position para par rapport à B, X est un groupe -CHR3, R3 est un atome d'hydrogène, n est égal à 1, m est égal à 0, V, W, Z, R1 et R ont les mêmes significations que dans la formule (I) peuvent 2tre prpars parti des composs de formule: être préparés à partir des composés de formule R W/-,NH1 (XI)2 W \>NH (XI) dans laquelle V, W, R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I) par action d'un chlorure ZCOCl dans lequel Z a les mêmes significations que dans la formule (I), et cyclisation. Cette réaction peut être effectuée selon W.L.F. ARMAREGO, Fused Pyrimidines, Part I, quinazolines, p. 39, Intersciences Publishers, Wiley, 1967. Ce procédé consiste à traiter le composé (XI) par le chlorure d'acide ZCOC1, au sein d'un solvant inerte tel que le chloroforme, entre 20 C et 250C puis par l'acétate d'ammonium, de préférence en présence d'acide acétique, à une température comprise entre 100'C et 120 C. Les énantiomères des composés de formule (I) dans laquel- le la chaîne X-(CH2)n-(CHR)m-CO-NR1R2 comporte un ou deux carbones asymétriques peuvent être obtenus par dédoublement des racémiques, par exemple, par chromatographie sur colonne chirale selon W.H. PIRKLE et Coil., asymetric synthesis, vol. 1, Academic Press (1983) ou encore par synthèse à partir de précurseurs chiraux. Les mélanges réactionnels obtenus par les divers procédés décrits précédemment sont traités suivant des méthodes classiques physiques (évaporation, extraction, distillation, cristallisation, chromatographie) ou chimiques le cas échéant (formation de sel et régénération de la base ou de l'acide) afin d'isoler les composés de formule (I) à l'état pur. Lorsque cela est possible, les composés de formule (I) sous forme de base libre peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré. Les composés de formule (I) et leurs sels présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ces composés se lient aux récepteurs des benzodiazépines du type périphérique et sont donc utiles comm:e anxiolytiques, anticonvulsivants, antiangoreux et pour le traitement des états d'immunodépression. L'affinité des composés de formule (I) pour les sites récepteurs des benzodiazépines de type périphérique a été détermi- née en utilisant le protocole de BRAESTRUP et Coil., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 74, 3805 (1977) sur des membranes de rein de rat avec comme ligand le 3H - PK 11195 (N-méthyl N-(méthyl-1 propyl) (chloro-2 phényl)-l isoquinoléinecarboxamide-3). Cette affinité est comprise entre 0,001 et 1,5PM. En outre, certains composés de formule (I) présentent la propriété de se lier aux récepteurs des benzodiazépines de type cérébral. Ce sont en particulier les composés de formule: R - (CH2 n-) ()-CO-N/ V 2 / m \R2 iON lztt (XII) W/ dans laquelle V, W, Z, X, n, m, R, R1 et R2 ont les même signifi- cations que dans la formule (I). Du fait de leur affinité pour les récepteurs des benzodiapézines du type périphérique mais aussi du type cérébral, ces composés sont plus spécialement utiles comme anxiolytiques. L'affinité des composés de formule (XII) pour les récep- teurs de type cérébral des benzodiazépines a été déterminée selon la méthode de MOHLER et Coll., Life Sciences, 20, 2101 (1977) sur des membranes de cerveau de rat en utilisant comme ligand le 3H-diazepam. Cette affinité est comprise entre 0,008 et 0,5 pM. Les composés selon l'invention présentent une faible toxicité. Leur DL50 par voie orale chez la souris est supérieure à mg/kg. Les DL50 ont été calculées après 3 jours d'observation par la méthode cumulative de J.J. REED et H. MUENCH, Amer. J. Hyg., 27, 493 (1938). Sont particulièrement intéressants les composés de formule (I) dans laquelle V et W, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle comportant 1 à 3 atomes d'hydrogène, Z est fixé en position ortho par rapport à B et représente un radical phényle éventuellement substitué par un groupe alkyle, alcoxy comportant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe nitro ou trifluorométhyle ou un radical thiényle, la chaîne X-(CH2)n-(CHR)m-CO-NR1R2 est fixée en position para par rapport à B, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comportant 1 à 3 atomes de carbone, R1 et R2, identiques ou différents, représentent un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe phényle, Rlet R2 peuvent également former ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un cycle pipéridine ou morpholine, X représente un groupe CH-R3 ou un atome d'oxygène ou de soufre, R3 représente un atome d'hydrogène, m est égal à 0 ou 1, n est égal à 0,1 ou 2, et soit A représente un groupe CH et B un atome d'azote, soit A représente un atome d'azote et B un groupe CH, soit A et B représentent un atome d'azote. Sont particulièrement intéressants les composés suivants: - N,N-diéthyl phényl-2 quinazoline-4 propanamide - N,N-diéthyl (méthoxy-3 phényl)-2 quinazoline-4 propanamide - N,N-diéthyl phényl-3 isoquinoléine-1 propanamide - N,N-diéthyl phényl-2 quinoléine-4 acétamide - N,N-diéthyl améthyl phényl-2 quinazoline-4 propanamide - N-méthyl N-phényl phényl-2 quinazoline-4 propanamide - [(phényl-2 quinazolinyl-4)-3 propionyl]-1 pipéridine - N,N-diéthyl (nitro-4 phényl)-2 quinazoline-4 propanamide - N, N-diéthyl a-méthyl phényl-3 isoquinoléine-1 propanamide - N,N-diéthy! améthyl phényl-2 quinoline-4 propanamide - N,N-diéthyl a-méthyl phényl-2 quinoléine-4 propanamide lévogyre - N,N-diéthyl (trifluorométhyl-3 phényl) -2 quinazoline-4 propanamide - N,N-diéthyl thiényl-2 quinazoline-4 propanamide - N,N-diéthyl méthyl-8 phényl-2 quinazoline-4 propanamide Diéthylcarbamate de phényl-4 quinolyle-2 - Diéthylcarbamate de phényl-2 quinazolyle-4 - Diéthylcarbamate de phényl-3 isoquinolyle-1 Diéthylcarbamate de (méthyl-4 phényl)-3 isoquinolyle-1 - N,N-diéthyl [(phényl-2 quinolyl-4) oxy]-2 propanamide - N,N-diéthyl (phényl-2 quinazolinyl-4) oxyacétamide - N,N-diéthyl (phényl-3 isoquinolyl-1) oxyac&tamide - N,N-diéthyl [(phényl-3 isoquinolyl-1) oxy]-2 propanamide N,N-diéthyl [(phényl-2 quinazolinyl-4)oxy]-2 propanamide - N,N-diéthyl [(phényl-2 quinazolinyl-4) oxy]-2 propanamide dextrogyre - N,N-diéthyl [(phényl-2 quinolyl-4)thio]-2 propanamide - [(phényl-2 quinolyl-4)-3 propionyl]-4 morpholine - N,N-diéthyl (phényl-2 quinolyl-4) oxyacétamide [(phényl-2 quinolyl-4) oxyacétyl)-1 pipéridine - [(phényl-2 quinolyl-4) oxyacétyl)-4 morpholine - N-méthyl N-(miéthyl-1 propyl) (phényl-2 quinolyl-4) oxyacétamide - [(chloro-4 phényl)-2 quinolyl-4) oxyacétyl]-4 morpholine Pour l'emploi médicinal, il peut être fait usage des produits de formule (I) tels quels ou lorsqu'ils peuvent exister, -à l'état de sels avec un acide fort pharmaceutiquement acceptable. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique. EXEMPLE 1 Un mélange de 4,3 g de phényl-2 quinazoline-4 propionate d'éthyle et de 30 cm3 de diéthylamine est chauffé à 250 C pendant heures. Après refroidissement, l'excès de diéthylamine est évaporé. Le résidu est chromatographié sur du gel de silice avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (1-1 en volume) comme éluant. On récupère 3,2 g de produit qui est recristallisé dans de l'éther isopropylique. On obtient 2,2 g de N,N-diéthyl phényl-2 quinazo- line-4 propanamide qui fond à 103 C. Le phényl-2 quinazoline-4 propionate d'éthyle est préparé par estérification de l'acide correspondant au moyen d'éthanol en présence d'acide sulfurique. EXEMPLE 2 On opère comme à l'exemple 1, à partir de 1,2 g de (méthoxy-3 phényl)-2 quinazoline-4 propionate d'éthyle et de 30 cm3 de diéthylamine. Après chromatographie sur du gel de silice avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (1-1 en volume) comme éluant et cristallisation dans l'éther isopropylique on obtient 0,36 g de N,N-diéthyl (méthoxy-3 phényl)-2 quinazoline-4 propanamide qui fond à 87 C. Le (méthoxy-3 phényl)-2 quinazoline-4 propionate d'éthyle est préparé selon le procédé suivant: On agite 17 heures à la température ambiante (20 C environ) 26,7 g d'acide (amino-2 benzoyl)-3 propionique et 25 cm3 d'acide sulfurique concentré dans 250 cm3 d'éthanol absolu. On évapore l'éthanol sous pression réduite, ajoute 200 cm3 d'eau, cm3 d'acétate d'éthyle et du carbonate de potassium jusqu'à pH 8. On filtre, décante et réextrait la phase aqueuse avec 2 fois cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec sous pression réduite. On obtient 24,8 g d'(amino-2 benzoyl)-3 propionate d'éthy- le sous forme d'huile. Le spectre RMN du proton, dans le chloro- forme deutérié présente les caractéristiques suivantes: CH2-CH3 6: 1,2 ppm CH2 -COOC2H5 ô: 2,8 ppm CH2-CH3 ô: 4,2 ppm 6: 7,9 ppm CH2-CH3 ô: 4,2 ppm H6 -2 3: 7,9 ppm Ar-CO-CH2- 6: 3,3 ppm H4 6: 7,3 ppm NH2 6: 5,7 ppm H3 et H5 6: 6,7 ppm A 2,21 g d'(amino-2 benzoyl)-3 propionate d'éthyle et 4,2 cm3 de triéthylamine dans 25 cm3 de chloroforme on ajoute, à 5 C, 2, 81 cm3 de chlorure de méthoxy-3 benzoyle. Onr laisse 1 heure à la température ambiante (environ 20 C), ajoute 25 cm3 d'eau et- décante. On évapore la phase organique sous pression réduite et reprend le résidu avec 17 g d'acétate d'ammonium. On porte l'ensem- ble à 100 C pendant 7 heures puis évapore l'acide acétique formé sous pression réduite. On verse le résidu sur 100 cm3 d'eau et extrait la phase aqueusé avec 3 fois 50 cm3 d'acétate d'éthyle. On sèche la phase aqueuse sur sulfate de magnésium, la filtre et l'évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie le produit résiduel sur du gel de silice avec un mélange cyclohexane- acetate d'éthyle (1-1 en volume) comme éluant. Après recristallisa- tion dans l'éthanol on obtient 1,5 g de (méthoxy-3 phényl)-2 quinazoline-4 propionate d'éthyle fondant à 70=C. L'acide (amino-2 benzoyl)-3 propionique peut être préparé selon D.E. RIVETT et Coll., Aust. J. Chem., 24, 2717 (1971).- EXEMPLE 3 On opère comme à l'exemple 1 à partir de 4,2 g de phényl- 1 isoquinoléine-3 propionate d'éthyle et de 20 cm3 de diéthylamine. Après une première chromatographie sur du gel de silice avec comme éluant un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (1-1 en volume) puis une deuxième chromatographie avec comme éluant de l'acétate d'éthy- le et une cristallisation dans de l'éther de pétrole, on obtient 0,6 g de N,N-diéthyl phényl-1 isoquinoléine-3 propanamide fondant à C. Le phényl1 isoquinoléine-3 propionate d'éthyle est préparé selon la technique suivante: On porte 20 heures à ébullition un mélange de 20 g de méthyl-3 phényl-1 isoquinoléine, de 17,8 g de N-bromosuccinimide et de 0,2 g de peroxyde de benzoyle dans 685 cm3 de tétrachlorure de carbone. On filtre et évapore le filtrat sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur du gel de silice avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (9-1 en volume) comme éluant. On récupère 8,7 g de bromométhyl-3 phényl-1 isoquinoléine fondant à 109 C. A 3,36 g d'hydrure de sodium à 80 % dans l'huile et cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute, goutte à goutte, sous azote, une solution de 17,9 g de malonate de diéthyle dans cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. Après 1 heure d'agitation, on introduit, goutte à goutte, une solution de 8,3 g de bromométhyl-3 phényl-1 isoquinoléine dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne et laisse sous agitation à la température ambiante (20 C environ) 1 heure. On ajoute 200 cm3 d'eau et extrait la phase aqueuse avec 3 fois cm3 d'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium, la filtre et l'évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur du gel de silice avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (4-1 en volume) comme éluant. On récupère 9,6 g d'huile que l'on reprend dans 95 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et que l'on porte 20 heures à ébullition. Après refroidissement, on ajoute 200 cm3 d'eau, lave la phase aqueuse avec 2 fois 50 cm3 d'acétate d'éthyle, ajoute une lessive d'hydroxyde de potassium jusqu'à pH5 et l'extrait avec 3 fois 50 cm3 de chloroforme. On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium et l'évapore à sec sous pression réduite. On obtient 2,9 g d'acide phényl-1 isoquinoléine-3 propanoique fondant à 146 C, On agite 20 heures à la température ambiante (environ C) 2 g d'acide phényl-1 isoquinoléine-3 propano;que et 2 cm3 d'acide sulfurique concentré dans 20 cm3 d'éthanol absolu. On dilue avec 100 cm3 d'eau, alcalinise à pH 9 avec une solution concentrée d'ammoniaque et extrait avec 3 fois 50 cm3 de chlorure de méthylè- ne. On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium, la filtre et l'évapore à sec sous pression réduite. On obtient 1,9 g de phényl-1 isoquinoléine-3 propionate d'éthyle sous forme d'huile dont le spectre RMN du proton, dans le chloroforme deutérié a les caractéristiques suivantes: H8 6: 8 ppm autres H aromatiques 6: 7,3 à 8 ppm. Ar-CH2 6: 3,2 ppm CH2-CH3 6: 4,2 ppm -CH2-CH2- 6: 2,9 ppm CH3 6: 1,2 ppm La méthyl-3 phényl-1 isoquinoléine peut être préparée selon W. M. WRALEY et Coll., J. Org. Chem., 14, 650 (1949). EXEMPLE 4 On opère comme à l'exemple 1 à partir de 6,1 g de phényl- 3 isoquinoléine-1 propionate d'éthyle et de 30 cm3 de diéthylamine. Le produit brut est purifié au moyen de 4 chromatographies succes- sives sur du gel de silice en utilisant un mélange cyclohexane- acetate d'éthyle (7-3 en volume) comme éluant. On obtient 1,4 g de N,N-diéthyl phényl-3 isoquinoléine-1 propanamide fondant à 58 C. Le phényl-3 isoquinolgine-1 propionate d'éthyle est préparé selon le procédé suivant: On porte à l'ébullition, 48 heures, un mélange de 21 g de méthyl-1 phiényl-3 isoquinoléine, de 30,6 g de N-bromosuccinimide et de 1 g de peroxyde de benzoyle dans 730 cm3 de tétrachlorure de carbone. Après refroidissement, on filtre et évapore le filtrat à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur du gel de silice avec un mélange toluène-méthanol (98-2 en volume) comme éluant. Après cristallisation dans l'éther isopropylique on obtient 11 g de bromométhyl-1 phényl-3 isoquinoléine fondant à 84 C. Sous azote, on place 6,5 g d'hydrure de sodium à 80 % dans l'huile avec 160 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute, goutte à goutte, une solution de 34,9 g de malonate de diéthyle dans 200 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. Après 1 heure d'agitation à la température ambiante (20 C environ), on ajoute une solution de 16,2 g de bromométhyl-1 phényl-3 isoquinoléine dans 200 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. Après 20 heures d'agitation à 20 C on ajoute 200 cm3 d'eau et extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique et l'évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie le produit résiduel sur du gel de silice avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (8-2 en volume) comme éluant. On récupère 11,5 g de produit que l'on reprend dans 115 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et porte à ébullition 20 heures. On ajoute 200 cm3 d'eau, filtre le précipité, le lave à l'eau et à l'acétone. On obtient 6,7 g d'acide phényl-3 isoquinoléine-1 propanoique fondant à 160 C. On agite 20 heures à 20 C, 6,7 g d'acide phényl-3 isoqui- noléine-1 propanoique et 7 cm3 d'acide sulfurique concentré dans cm3 d'éthanoi. On verse la solution dans 400 cm3 d'eau et alcalinise la phase aqueuse avec une solution d'ammoniaque concen- trée. On extrait avec 3 fois 100 cm3 de chlorure de méthylène, sèche la phase organique et l'évapore à sec sous pression réduite. On obtient 6,3 g de phényl-3 isoquinoléine-1 propionate d'éthyle fondant à 60 C. La méthyl-1 phényl-3 isoquinoléine peut être préparée selon S. GOSZCZYNSKI, Rocznicki chem., 38(5), 893-5 (1964); Chem. Abst. 62, 16188 a (1965). EXEMPLE 5 On opère comme à l'exemple 1 à partir de 3 g de phényl-2 quinoléine-4 acétate d'éthyle et de 60 cm3 de diéthylamine. Le résidu est chromatographié sur du gel de silice avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (50-50 en volume) comme éluant. Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on isole, 2,05 g de N,Ndiéthyl phényl-2 quinoléine-4 acétamide fondant à 86 C. Le phényl-2 quinoléine-4 acetate d'éthyle est préparé selon le procédé suivant: A 40 cm3 de tétrahydrofuranne sec, sous atmosphère d'azote, on ajoute 12,9 cm3 de diisopropylamine. La solution est agitée puis refroidie à -70 C. On introduit alors en 15 minutes 46 cm3 d'une solution 1,6 M de butyllithium dans l'hexane, puis après stabilisation de la température à - 60 C on introduit en 15 minutes 8,1 g de phényl-2 lépidine dans 20 cm3 de tétrahydrofuran- ne, puis on revient à température ambiante (20 C environ). Cette solution est ajoutée, goutte à goutte et sous azote, à une solution de 9 cm3 de carbonate de diéthyle dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne préalablement refroidie à -20 C. Après la fin de l'introduction on laisse sous agitation à température ambiante (20 C environ) pendant une heure. * On ajoute ensuite, goutte à goutte, 25 cm3 d'éthanol absolu puis 10 cm3 d'acide acétique glacial et enfin 100 cm3 d'eau. Le tétrahydrofuranne est évaporé sous pression réduite et la phase aqueuse est reprise par 200 cm3 d'éther éthylique. La phase éthérée est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. Le résidu est repris par 100 cm3 de toluène, que l'on évapore à nouveau afin d'éliminer l'acide acétique. Le résidu est chromatographié sur du gel de silice avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (90-10 en volume) cqmme éluant. On obtient 7 g de phényl-2 quinoléine-4 acétate d'éthyle sous forme d'huile jaune, Ce produit peut être repris dans l'acéto- ne et après addition d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther éthylique, on isole 5,13 g de chlorhydrate de phényl-2 quinoléine-4 acétate d'éthyle fondant à 180 C. La phényl-2 lépidine peut être préparée selon GOLDBERG et Coll., J. Amer. Chem. Soc., 77,3647 (1955). EXEMPLE 6 A 25 cm3 de tétrahydrofuranne sec, sous atmosphère d'azote, on ajoute 1, 84 cm3 de diisopropylamine. La solution est agitée, refroidie à -70 C, et on y introduit, en- 10 minutes, 7 cm3 d'une solution 1,6 M de butyllithium dans l'hexane. Après stabilisation de la température à -70 C, on intro- duit une solution de 2,4 g de N,N-diéthyl phényl-2 quinoléine-4 acétamide préparé selon l'exemple 5 dans 10 cm3 de tétrahydrofuran- ne. On laisse 30 minutes sous agitation à -70 C, puis on ajoute lentement une solution de 0,58 cm3 d'iodure de méthyle dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne et 0,52 cm3 d'hexaméthylphosphoramide. On agite 3 heures à -70 C puis 30 minutes à -50 C. On ajoute ensuite, goutte à goutte, 3 cm3 d'éthanpl absolu, puis 2 cm3 d'acide acétique glacial. On ramène la température à 0 C puis on ajoute 50 cm3 d'eau, et extrait par 3 fois 50 cm3 d'éther éthyli- que. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. Après recristallisation du résidu dans l'éther isopropy- lique, on obtient 1,65 g de N,N-diéthyl a-méthyl phényl-2 quinolé- ine-4 acétamide fondant à 132 C. EXEMPLE 7 On ajoute, sous azote, 3 g de carbonyldiimidazole à une suspension de 2,67 g d'acide a-méthyl phényl-2 quinazoline-4 propa- noique dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. Après 2 heures d'agitation, on ajoute 6 cm3 de diéthylamine et agite encore 4 heures. On ajoute 150 cm3 d'eau et 100 cm3 d'acétate d'éthyle. On décante, extrait la phase aqueuse avec 2 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle, sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium et l'évapore à sec. On chromatographie le résidu sur du gel de silice, une première fois avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (1-1 en volume) puis une deuxième fois avec un mélange cyclohexane- acétate d'éthyle (8-2 en volume). Après recristallisation dans de l'éther isopropylique on obtient 1 g de N,N-diéthyl a-méthyl phényl-2 quinazoline-4 propa- namide fondant à 124 C. L'acide a-méthyl phényl-2 quinazoline-4 propanoique est préparé selon le procédé suivant: On porte 3 heures à 90 C un mélange de 15 g de méthyl-4 phényl-2 quinazoline, de 13,3 g de N-bromosuccinimide et de 1,65 g de peroxyde de benzoyle dans 150 cm3 de tétrachlorure de carbone. On filtre, évapore le filtrat et chromatographie le résidu sur du gel de silice avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (9-1 en volume) comme éluant. On obtient 11 g de bromométhyl-4 phényl-2 quinazoline fondant à 110 C. A 4 g d'hydrure de sodium à 80 % dans l'huile et 60 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, sous azote, on ajoute une solution de 23 g de méthylmalonate de diéthyle dans 100 cm3 de tétrahydrofuran- ne anhydre. Après 1 heure d'agitation, on ajoute une solution de 9,9 g de bromométhyl-4 phényl-2 quinazoline dans 100 cm3 de tétra- hydrofuranne anhydre et agite encore 2 heures à la température ambiante (20 C environ). On ajoute 100 cm3 d'eau et extrait avec 3 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium puis l'évapore à sec sous pression réduite. On reprend le résidu dans 100 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et cm3 d'acide acétique et porte l'ensemble à 110 C pendant 24 heures. Après refroidissement, on filtre le précipité, le lave à l'eau puis à l'éther isopropylique. Après séchage on obtient 4 g d'acide a-méthyl phényl-2 quinazoline-4 propanoique fondant à C. La méthyl-4 phényl-2 quinazoline peut être obtenue selon W.L.F. ARMAREGO, Fused pyrimidines, quinazolines Part I p. 39, Intersciences Publishers (1967). EXEMPLE 8 On opère comme à l'exemple 7 à partir de 1,95 g d'acide phényl-2 quinazoline-4 propano!que, de 1,36 g de carbonyldiimida- zole et de 3 cm3 de N-méthylaniline dans 40 cm3 de tétrahydrofuran- ne anhydre. Après purification par chromatographie sur du gel de silice avec l'acétate d'éthyle comme éluant et recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle-éther isopropylique (1-5 en volume), on obtient 0,63 g de N-méthyl N-phényl phényl-2 quinazo- line-4 propanamide fondant à 116 C. L'acide phényl-2 quinazoline-4 propanolque est préparé selon le procédé suivant: Sous azote, on place 5,4 g d'hydrure de sodium à 80 % dans l'huile avec 250 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre puis, en refroidissant vers 5 C on ajoute 25,6 g de malonate de diéthyle. Lorsque le dégagement d'hydrogène a cessé, on ajoute une solution de 23,9 g de bromométhyl-4 phényl-2 quinazoline dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. Après 1 heure d'agitation à la tempéra- ture ambiante (20 C environ), on ajoute 25 cm3 d'acide acétique, évapore le solvant sous pression réduite et reprend le résidu dans cm3 d'acide chlorhydrique concentré et 150 cm3 d'acide acéti- que. On porte l'ensemble à 120cC pendant 15 heures, évapore de nouveau, ajoute 200 cm3 d'eau, 150 cm3 d'éther éthylique et alcali- nise à pH 11 avec une lessive d'hydroxyde de sodium. On décante la phase organique et lave la solution aqueuse avec 2 fois 100 cm3 d'éther éthylique. On ajuste la phase aqueuse à pH 4 et l'extrait avec 2 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium et l'évapore à sec sous pression réduite. On cristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle. On obtient 9 g d'acide phényl-2 quinazoline-4 propanoique fondant à 159 C. EXEMPLE 9 On opère comme à l'exemple 7 à partir de 1,95 g d'acide phényl-2 quinazoline-4 propanoique, de 1,36 g de carbonyldiimida- zole et de 1,38 cm3 de pipéridine dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne. Après chromatographie sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle comme éluant et recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle- éther isopropylique (1-2 en volume) on obtient 0,88 g de [(phényl- 2 quinazolinyl-4)-3 propionyl]-1 pipéridine fondant à 115 C. EXEMPLE 10 On opère comme à l'exemple 7 à partir de 2,17 g d'acide (chloro-2 phényl)-2 quinazoline-4 propanoique, de 1,35 g de carbo- nyldiimidazole et de 1,5 cm3 de diéthylamine dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne. Après chromatographie sur du gel de silice avec l'acétate d'éthyle comme éluant et cristallisation dans l'éther isopropyli- que, on obtient 1,5 g de N,N-diéthyl (chloro-2 phényl)-2 quinazo- line-4 propanamide fondant à 90 C. L'acide (chloro-2 phényl)-2 quinazoline-4 propano;que est préparé selon le procédé suivant: A une solution de 3,3 g d'(amino-2 benzoyl)-3 propionate d'éthyle et de 6,3 cm3 de triéthylamine dans 35 cm3 de chloroforme, on ajoute à 5 C, 3,2 cm3 de chlorure d'ortho-chlorobenzoyle. On agite 20 heures à la température ambiante (20 C environ) et élimine le solvant par évaporation sous pression réduite. On reprend le résidu avec 50 cm3 d'éther éthylique, filtre l'insoluble et évapore le filtrat. Le produit résiduel est mélangé avec 15 g d'acétate d'ammonium et porté 4 heures à 110 C. Après refroidissement, on ajoute 100 cm3 d'eau et extrait la phase aqueuse avec 3 fois 50 cm3 de chloroforme. On élimine le solvant sous pression réduite et reprend le résidu dans 50 cm3 d'éthanol et 10 cm3 d'une solution concentrée d'hydroxyde de sodium. On porte 1 heure à 80 C, évapore l'éthanol, ajoute 100 cm3 d'eau et lave la phase aqueuse avec 3 fois 50 cm3 d'éther éthylique. On acidifie la phase aqueuse à pH 1 et l'extrait avec 5 fois 100 cm3 d'éther éthylique. On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium, la filtre et l'évapore à sec sous pression réduite. On obtient 4,8 g de produit que l'on recristallise dans l'éthanol, on récupère 2,2 g d'acide (chloro-2 phényl)-2 quinazo- line-4 propanoIque fondant à 175 C. EXEMPLE 11 On opère conmme à l'exemple 7 à partir de 1,35 g d'acide (nitro-4 phényl)2 quinazoline-4 propanoIque, de 0,82 g de carbonyldiimidazole et de 0,9 cm3 de diéthylamine dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. Après chromatographie sur du gel de silice avec l'acétate d'éthyle comme éluant et recristallisation dans l'acétate d'éthyle on obtient 0,35 g de N,Ndiéthyl (nitro-4 phényl)-2 quinazoline-4 propanamide fondant à 168 C. L'acide (nitro-4 phényl)-2 quinazoline-4 propanoique est préparé selon le procédé suivant: On porte au reflux pendant 3 heures un mélange de 3,34-g d'acide para-nitrobenzoique et de 20 cm3 de chlorure de thionyle. On élimine l'excès de chlorure de thionyle par évaporation sous pression réduite et on ajoute au produit résiduel 20 cm3 de chloro- forme, 5,5 cm3 de triéthylamine et 2,21 g d'(amino-2 benzoyl)-3 propionate d'éthyle. On agite à la température ambiante (environ C) pendant 2 heures. On élimine le solvant sous pression rédui- te, reprend le résidu dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle, filtre et concentre le filtrat à sec. Le produit résiduel est mis en contact avec 20 g d'acétate d'ammonium et porté à 150 C pendant 6 heures. Après refroidissement, on ajoute 250 cm3 d'eau et extrait avec 4 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec 2 fois 100 cm3 d'une solution d'hydroxyde de sodium N et 50 cm3 d'eau. On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium, la filtre et l'évapore à sec sous pression réduite. On obtient 2,8 g de produit que l'on met en contact avec 50 cm3 d'éthanol et 2,5 cm3 d'une solution concentrée d'hydroxyde de sodium. Apres 30 minutes à la température ambiante, on élimine l'éthanol par évaporation sous pression réduite et ajoute 200 cm3 d'eau. On lave la phase aqueuse avec 3 fois 50 cm3 d'éther éthylique, on l'acidifie à pH 1 et filtre le précipité formé. Après lavage à l'eau, au chlorure de méthylène et séchage, on obtient 1,4 g d'acide (nitro-4 phényl)-2 quinazoline-4 propanoique dont le spectre de RMN du proton dans le diméthylsulfoxyde deutérié a les caractéristiques suivantes: Ar-CH2 6: 3, 7 ppm -CH2-COOH 6: 3 ppm H aromatiques en méta du NO2 6: 8,4 ppm H aromatiques en ortho du NO2 6: 8,9 ppm Autres H aromatiques de 7,7 à 8,4 ppm. EXEMPLE 12 On opère comme à l'exemple 7 à partir de 1,32 g d'acide (méthyl-4 phényl)-2 quinazoline-4 propanoique, de 0,88 g de carbo- nyldiimidazole et de 0,95 cm3 de diéthylamine dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. Apres chromatographie sur du gel de silice avec de l'acétate d'éthyle comme éluant et recristallisation dans de l'éthanol aqueux à 50 %, on obtient 0,75 g de N,N-diéthyl (méthyl-4 phényl)-2 quinazoline-4 propanamide fondant à 80 C. L'acide (méthyl-4 phényl)-2 quinazoline-4 propanoîque est obtenu selon le procédé suivant: On porte 4 heures à l'ébullition un mélange de 2,72 g d'acide méthyl-4 benzoïque et de 20 cm3 de chlorure de thionyle. On élimine l'excès de chlorure de thionyle par évaporation sous pression réduite et ajoute au résidu 2,21 g d'(amino-2 benzoyl)-3 propionate d'éthyle, 20 cm3 de toluène et 5,5 cm3 de triéthylamine. On agite 1 heure à la température ambiante (20 C environ), filtre et évapore le filtrat sous pression réduite. Au produit résiduel on ajoute 20 g d'acétate d'ammonium et on porte l'ensemble 7 heures à 1100C. Après refroidissement on ajoute 100 cm3 d'eau et extrait la phase aqueuse avec 3 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle. On évapore le solvant sous pression réduite et ajoute au résidu 20 cm3 d'éthanol et 3 cm3 d'une solution concentrée d'hydroxyde de sodium. On porte 1 heure à 80 C, évapore l'éthanol sous pression réduite, ajoute cm3 d'eau et lave la phase aqueuse par 3 fois 100 cm3 d'éther éthylique. On acidifie la phase aqueuse à pH 1 et extrait le solide avec 3 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium, la filtre et l'évapore à sec sous pression réduite. On obtient 3,1 g de produit que l'on recristal- lise dans l'éthanol absolu, on récupère 1,5 g d'acide (méthyl-4 phényl)-2 quinazoline-4 propanoIque fondant I180OC. EXEMPLE 13 On opère comme à l'exemple 7 à partir de 1,34 g d'acide (pyridyl-2)-2 quinazoline-4 propanoIque, de 0,93 g de carbonyldi- imidazole et de 1 cm3 de diîthylamine dans 25 cm3 de diméthylfor- mamide. Après chromatographie sur du gel de silice avec un mélange chloroforme-méthanol (95-5 en volume), comme éluant et cristalli- sation dans l'acétate d'éthyle, on obtient 0,58 g de N,N-diéthyl (pyridyl-2)-2 quinazoline-4 propanamide fondant à 130 C. L'acide (pyridyl-2)-2 quinazoline-4propanolque est préparé selon le procédé suivant: Sous azote, on place 2,46 g d'acide pyridyl-2 carboxyli- que et 15 cm3 de diméthylformamide sec. On ajoute 3,89 g de carbo- nyldiimidazole, agite 20 minutes et ajoute une solution de 2,21 g d'(amino-2 benzoyl)-3 propionate d'éthyle dans 10 cm3 de diméthyl- formamide sec. On porte le mélange 20 heures à IlOC et évapore le solvant sous pression réduite. On ajoute 50 cm3 d'eau et extrait avec 4 fois 50 cm3 d'éther éthylique. On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium et l'évapore à sec sous pression réduite. On obtient 3,17 g de produit brut que l'on recristallise dans de l'éthanol absolu. On obtient 1,7 g de [(pyridyl-2 carboxamido)-2 benzoyl]-3 propionate d'éthyle que l'on met en contact avec 10 g d'acétate d'ammonium et cm3 d'acide acétique. On porte 10 heures à 110 C. Après refroi- dissement on ajoute 100 cm3 d'eau et extrait la phase aqueuse avec 3 fois 50 cm3 d'acétate d'éthyle. On évapore le solvant sous pression réduite et reprend le produit résiduel avec 20 cm3 d'étha- nol et 2 cm3 de soude concentrée. On porte l'ensemble à 80 C pendant 1 heure, évapore l'éthanol, ajoute 25 cm3 d'eau et de l'acide acétique jusqu'à pH 4. On filtre le précipité, le lave à l'eau, au chlorure de méthylène et le sèche. On obtient 0,82 g d'acide (pyridyl-2)-2 quinazoline-4 propanoïque dont le spectre de R.M.N. du proton dans le chloroforme deutérié plus diméthyl sulfo- xyde deutérié a les caractéristiques suivantes: ArC-à 3,7ppm -CH - COOH ô: 3,7ppm. Ar-CH2 -O2 H6 pyridyl 6: 8,9 ppm H5 pyridyl 6: 7,5 ppm autres H aromatiques de 7,6 à 8,3 ppm EXEMPLE 14 On opère comme à l'exemple 7 à partir de 8 g d'acide a- méthyl phényl-3 isoquinoléine-1 propanoIque, de 1,62 g de carbonyl- diimidazole et de 5 cm3 de diéthylamine dans 25 cm3 de tétrahydro- furanne. Après trois chromatographies sur du gel de silice avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (7-3 en volume) comme éluant et cristallisation dans l'éther isopropylique on obtient 1,3 g de N,Ndiéthyl a-méthyl phényl-3 isoquinoléine-1 propanamide fondant à 57CC. L'acide a-méthyl phényl-3 isoquinoléine-1 propanoique est préparé selon le procédé suivant: On place, sous azote, 2,1 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile et 50 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On ajoute, goutte à goutte, une solution de 9,1 g de méthylmalonate de diéthy- le dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On poursuit l'agita- tion 1 heure à la température ambiante (20 C environ) et ajoute une solution de 10,4 g de bromométhyl-1 phényl-3 isoquinoléine dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. Après 20 heures de contact on ajoute 200 cm3 d'eau et extrait la phase aqueuse avec 3 fois 50 cm3 d'acétate d'éthyle. Après élimination des solvants sous pression réduite on récupère 19 g de produit que l'on porte à ébullition pendant 20 heures dans 70 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et 70 cm3 d'acide acétique. Après refroidissement on verse le mélange dans 1000 cm3 d'eau, alcalinise à pH 10 avec une lessive d'hydro- xyde de sodium, lave la phase aqueuse avec 100 cm3 d'acétate d'éthyle, l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique et l'extrait avec 3 fois 200 cm3 de chloroforme. On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium, la filtre et l'évapore à sec sous pression réduite. On obtient 7,4 g d'acide a-mêthyl phényl-3 isoquinoléine-1 propanoïque fondant à 1840C. EXEMPLE 15 On chauffe au reflux, pendant 90 minutes, 3 g d'acide phényl-2 quinoléine-4 propanoique dans 9 cm3 de chlorure de thiony- le. On évapore le chlorure de thionyle, reprend le résidu par cm3 de toluène et évapore à nouveau. On ajoute alors au résidu obtenu 60 cm3 de toluène sec et introduit, goutte à goutte, sous agitation, en 20 minutes, 10 cm3 de diéthylamine. On agite une heure à température ambiante (20 C environ) et reprend par 60 cm3 d'eau. La phase organique est décantée. La phase aqueuse est extraite par 2 fois 30 cm3 de toluène. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans l'acétone et après addition d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther éthyli- que on isole 2,3 g de chlorhydrate de N,N-diéthyl phényl-2 quinolé- ine-4 propanamide fondant à 126 C. L'acide phényl-2 quinoléine-4 propanolque peut être préparé selon J. HANNS, Ber, 58 (B), 2799-2805 (1925) EXEMPLE 16 On chauffe au reflux pendant une nuit 5 g d'acide phé- nyl-2 quinoléine-4 propanoique et 1,43 cm3 de chlorure de thionyle dans 250 cm3 de chloroforme. On procède ensuite comme à l'exemple 15 mais en utilisant 5,3 cm3 de pipéridine. Le résidu est agité pendant une heure avec 60 g de gel de silice dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle. La silice est éliminée par filtration et lavée avec 7 fois 10 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées et évaporées sous pression réduite. Après recristallisation du résidu dans l'acétate d'éthyle on obtient 2 g de [(phényl-2 quinolyl-4) -3 propionyl]-1 pipéridine fondant à 110 C. EXEMPLE 17 On opère comme à l'exemple 16 en partant de 3 g d'acide phényl-2 quinoléine-4 propanoique, de 0,9 cm3 de chlorure de thionyle dans 150 cm3 de chloroforme et de 2,78 cm3 de morpholine. Le résidu est agité pendant une heure avec 35 g de gel de silice dans 70 cm3 d'acétate d'éthyle. La silice est éliminée par filtration et lavée par 7 fois 10 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées et évaporées sous pression réduite. Après recristallisation du résidu dans l'acétate d'éthyle en présence de noir animal, on obtient 1,5 g de [(phényl-2 quino- lyl-4)-3 propionyl]-4 morpholine fondant à 140 C. EXEMPLE 18 On opère comme à l'exemple 16, en partant de 3 g d'acide phényl-2 quinoléine-4 propano;que, de 2,3 cm3 de chlorure de thionyle dans 150 cm3 de chloroforme et de 4,4 cm3 de dipropylami- ne. Le résidu est agité pendant une heure avec 40 g de gel de silice dans 80 cm3 d'acétate d'éthyle. La silice est éliminée par filtration, lavée par 7 fois 10 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées et évaporées sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans l'acétone et, après addition d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther éthyli- que, on isole 2,6] g de chlorhydrate de N,N-dipropyl phényl-2 quinoléine-4 prcpanamide fondant à 130 C. EXE??LE;9 On opère comme à l'exemple 16, en partant de 3 g d'acide phényl-2 quinoléine-4 propanoique, de 2,3 cm3 de chlorure de thionyle dans 150 cm3 de chloroforme et de 2,7 cm3 de pyrrolidine. Le résidu est agité pendant deux heures avec 36 g de gel de silice dans 80 cm3 d'acétate d'éthyle. La silice est éliminée par filtra- tion, lavée par 7 fois 10 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées et concentrées sous pression réduite. Après recristallisation du résidu dans l'acétate d'éthyle on obtient 2 g de [(phényl-2 quinolyl-4)-3 propionyl]-l pyrrolidine fondant à 1160C. EXEMPLE 20 On opère comme à l'exemple 16 en partant de 3 g d'acide a-méthyl phényl-2 quinoléine-4 propanoique dans 30 cm3 de chloro- forme, de 0,97 cm3 de chlorure de thionyle, et de 3,2 cm3 de diéthylamine dans 5 cm3 de chloroforme, et en réduisant à 30 minutes le temps de préparation du chlorure d'acide. Le résidu isolé est repris dans l'éthanol et après addition d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther éthylique et recristallisation dans un mélange éthanol-éther éthylique (1-3 en volume) on isole 2,9 g de chlorhydrate de N,N-diéthyl a- méthyl phérnyl-2 quinoléine-4 propanamide fondant à 161 C. L'acide a-méthyl phényl-2 quinoléine-4 propanoique peut être préparé selon le procédé suivant: 1 - préparation de la chlorométhyl-4 phényl-2 quinoléine. Aune suspension refroidie â 10 C de &5 g de phényvl-2 quinoléine-4 méthanol dans 450 cm3 de chloroforme, on ajoute en 45 minutes 35 cm3 de chlorure de thionyle, puis on agite quatre heures à température ambiante (20'C environ). Le solvant est évaporé sous pression réduite, le résidu repris plusieurs fois au toluène et le toluène évaporé afin d'éliminer le chlorure de thionyle. Le résidu est repris par 1 000 cm3 d'eau, alcalinisé à pH 9 par addition d'une solution concentrée d'hydroxyde d'ammonium. La phase aqueuse est extraite par 3 fois 500 cm3 d'éther éthylique, la phase éthérée est lavée par 3 fois 200 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. Le résidu huileux est repris dans l'éther isopropylique, puis l'éther est évaporé sous pression réduite. On obtient ainsi 45,3 g de chloro- méthyl-4 phényl-2 quinoléine fondant à 79 C. Le phényl-2 quinoleine-4 méthanol peut être préparé selon ROSENMUND et ZYMALKOVSKI, B, 85, 152-159(1952). 2 - Préparation de l'acide a-méthyl phényl-2 quinoléTne-4 propionique. A 220 cm3 de tétrahydrofuranne sec, sous atmosphère d'azote, on ajoute lentement 14,3 g d'hydrure de sodium en disper- sion à 60 % dans l'huile. On introduit ensuite lentement en 2 heures une solution de 62,5 g de méthyl malonate de diéthyle dans 220 cm3 de tétrahydrofurannre, puis en une heure une solution de ,3 g de chlorométhyl-4 phényl-2 quinoléine dans 400 cm3 de tétrahydrofuranne, on agite deux heures à température ambiante (20 C environ), puis on chauffe 1 heure 30 minutes au reflux. On ramène à température ambiante (20 C environ), ajoute goutte à goutte 22 cm3 d'acide acétique glacial, puis 500 cm3 d'eau. Le tétrahydrofuranne est éliminé par évaporation sous pression réduite; on dilue le milieu réactionnel par500 cm3 d'eau, et extrait par 3 fois 400 cm3 d'éther éthylique. La phase éthérée est lavée à l'eau et concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris par 500 cm3 d'une solution concentrée d'acide chlorhydrique et 500 cm3 d'acide acétique glacial. On chauffe 3 heures 30 minutes au reflux. On évapore au maximum les acides sous pression réduite, reprend le résidu par 1000 cm3 d'eau, alcalinise à pH 10 par additicn d'une solution concentrée d'hydroxyde d'ammonium, ajoute 300 cm3 d'éther éthylique et laisse 15 minutes sous agitation. La phase organique est décan- tée, lavée par 2 fois 200 cm3 d'eau. La phase aqueuse est lavée par 2 fois 300 cm3 d'éther éthylique. Les phases aqueuses sont rassem- blées et acidifiées sous agitation à pH 4-5 par de l'acide acétique glacial, on agite encore une heure, puis on essore le précipité, on obtient 47,6 g d'acide a-méthyl phényl-2 quinoléine-4 propanolque fondant à 211 C. EXEMPLE 21 On opère comme à l'exemple 20 en partant de 3 g d'acide a-méthyl phényl-2 quinoléine-4 propanolque lévogyre dans 30 cm3 de chloroforme, de 0,97 cm3 de chlorure de thionyle et de 3,2 cm3 de diéthylamine dans 5 cm3 de chloroforme. Le résidu isolé est repris dans l'éthanol et après addition d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther éthyli- que et d'une recristallisation dans un mélange éthanol-éther éthylique (13 en volume) puis 2 recristallisations dans un mélange éthanol-éther éthylique (1-2 en volume), on isole 2 g de chlorhydrate de N,N-diéthyl améthyl phényl-2 quinoléine-4 propanamide lévogyre fondant à 175 C. aD à 0,5 % dans EtOH à 21 C =-85,5 2 . L'acide a-méthyl phényl-2 quinoléine-4 propanoïque lévogyre peut être préparé par dédoublement de l'acide a-méthyl phényl-2 quinoléine-4 propanoique racémique en opérant de la façon suivante: 1) préparation des N-(phényl-1 hydroxy-2 éthyl) a-méthyl phényl-2 quinoléine-4 propanamides diastéréoisomères. On chauffe au reflux pendant une heure 42,5 g d'acide a-méthyl phényl-2 quinoléine-4 propanolque et 13,8 cm3 de chlorure de thionyle dans 450 cm3 de chloroforme. Le solvant est évaporé sous pression réduite, repris par du chloroforme que l'on évapore à nouveau. A une solution agitée de 20 g de (-) a-phénylglycinol dans 200 cm3 de chloroforme, on ajoute 41 cm3 de triéthylamine, puis on introduit en 1 heure 30 minutes une solution du chlorure d'acide préparé ci-dessus dans 400 cm3 de chloroforme. On agite deux heures à température ambiante (20 C environ), évapore le chloroforme sous pression réduite, reprend le résidu par 500 cm3 d'eau et 300 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est décan- tée, la phase aqueuse extraite par 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous pression réduite. 10 g du résidu obtenu sont chromatographiés sur du gel de silice en utili- sant comme éluant un mélange chloroforme-acétate d'éthyle (50-50 en volume). On obtient ainsi 4,6 g de N-(phényl-1 hydroxy-2 éthyl) a-méthyl phényl-2 quinoléine-4 propanamide, forme A, fondant à 134 C qui est élué d'abord, puis 4,6 g de N-(phényl-1 hydroxy-2 éthyl) a-méthyl phényl-2 quinoléine-4 propanamide, forme B que l'on élue ensuite, et qui présente un point de fusion égal à 158 C. 2) Préparation de l'acide a-méthyl phényl-2 quinoléine-4 propanoique lévogyre. On chauffe au reflux pendant une heure 30 minutes 5,5 g de N-(phényl-1 hydroxy-2 éthyl) a-méthyl phényl-2 quinoléine-4 propanamide forme A dans 27 cm3 d'acide acétique glacial et 27 cm3 d'une solution concentrée d'acide chlorhydrique. On évapore les acides sous pression réduite, reprend le résidu par 120 cm3 d'eau, alcalinise à pH 10 au moyen d'une solution concentrée d'hydroxyde d'ammonium, lave la phase aqueuse par 250 cm3 d'éther éthylique. La phase aqueuse est acidifiée à pH par de l'acide acétique cristallisable et extraite par 3 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient 2,6 g d'acide a-méthyl phényl-2 quinoléine-4 propano;que lévogyre fondant à 185 C. aDà 0,5 % dans l'acide acétique glacial = - 37,7 + 2 à 22 C. EXEFPLE 22 On opère comme à l'exemple 20 en partant de 3,4 g d'acide a-méthyl phényl2 quinoléine-4 propanoique dextrogyre dans 34 cm3 de chloroforme, de 1,1 cm3 de chlorure de thionyle et 3,6-cm3 de diéthylamine dans 5 cm3 de chloroforme. Le résidu isolé est repris dans l'éthanol et après addition d'une solution d'acide chlorhydri- que dans l'éther éthylique, une recristallisation dans un mélange éthanoléther éthylique (1-3 en volume), puis une autre dans un mélange éthanoléther éthylique (1-2 en volume), on isole 2,55 g de chlorhydrate de N,N-diéthyl a-méthyl phényl-2 quinoléine-4 propana- mide dextrogyre fondant à 175 C. - aD à 0,5 % dans EtOH à 21 C = + 81,6 + 2 L'acide a-méthyl phényl-2 quinoléine-4 propanoique dextrogyre peut être préparé comme son énantiomère lévogyre décrit à l'exemple 21 en partant de 6,6 g de N(phényl-1 hydroxy-2 éthyl) a-méthyl phényl-2 quinoléine-4 propanamide forme B préparé selon l'exemple 21, de 33 cm3 d'une solution concentrée d'acide chlorhy- drique, et de 33 cm3 d'acide acétique. Le résidu obtenu est recristallisé dans l'éthanol. On obtient 3,9 g d'acide a-méthyl phényl-2 quinoléine-4 propanoIque dextrogyre fondant à 186 C. * aD à 0,5 % dans l'acide acétique glacial à 24 C = + 33,3 + 2 . EXEMPLE 23 On opère comme à l'exemple 20 en partant de 2,03 g d'acide a-méthyl phényl-2 quinoléine-4 propanoIque dans 20 cm3 de chloroforme, de 0,67 cm3 de chlorure de thionyle et de 7 cm3 d'une solution 3 M de diméthylamine dans du toluène. Le résidu est repris dans l'éthanol et après addition d'une solution d'acide chlorhydri- que dans l'éther éthylique et recristallisation dans un mélange éthanol-éther éthylique (1-2 en volume) on isole 1,4 g de chlorhy- drate de N,N-diméthyl a-méthyl phényl-2 quinoléine-4 propanamide fondant à 160 C. EXEMPLE 24 A une solution de 3,7 g d'acide phényl-2 quinoléine-4 butanoIque dans 60 cm3 de chloroforme on ajoute 1,02 cm3 de chlo- rure de thionyle et on chauffe 15 minutes au reflux. Les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu obtenu est dissous dans 40 cm3 de chloroforme. A cette solution on ajoute lentement en minutes 6 cm3 de diéthylamine. On agite 3 heures à température ambiante (20 C environ) et reprend par 40 cm3 d'eau. La phase organique est décantée, lavée par 40 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur du gel de silice en utilisant comme éluant un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (50-50 en volume). On obtient ainsi 3,3 g de N,N-diéthyl phényl-2 quinoléine-4 butanamide que l'on transforme au sein de l'acétone en monochlorhydrate. Celui-ci fond à 130 C. L'acide phényl-2 quinoléine-4 butanolque peut être préparé de la façon suivante: 1 - Préparation du y-oxo phényl-2 quinoléine-4 butanoate d'éthyle. A 500 cm3 de tétrahydrofuranne sec, sous atmosphère d'azote, on ajoute lentement 84 cm3 d'une suspension à 20 % d'hy- drure de potassium dans l'huile. On introduit ensuite sous agita- tion 47 g de phényl-2 quinoléine carboxylate-4 d'éthyle, puis on ajoute lentement, en 2 heures, à température ambiante (environ C) une solution de 24,4 g de succinate d'éthyle dans 250 cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute ensuite 80 cm3 d'éthanol, puis 800 cm3 d'eau. Le tétrahydrofuranne est éliminé par évaporation, la phase aqueuse est extraite par 2 fois 200 cm3 d'éther éthylique, puis acidifiée à pH 4,5 par addition d'acide acétique glacial, et enfin extraite par 3 fois 200 cm3 d'éther éthylique. La phase éthérée est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. Le résidu est repris par 600 cm3 d'une solution 6N d'acide chlorhydrique et on chauffe au reflux pendant 6 heures. Après concentration sous pression réduite on obtient 57,4 g d'un mélange contenant l'acide phényl-2 quinoléinecarboxylique-4 et l'acide y-oxo phényl-2 quinoléine-4 butanoique. Ce mélange est repris par 600 cm3. d'éthanol absolu et 60 cm3 d'acide sulfurique concentré et chauffé une nuit au reflux. L'éthanol est éliminé par évaporation sous pression réduite, le résidu est coulé sur 600 cm3 d'eau glacée et 220 cm3 d'une solution concentrée d'hydroxyde d'ammonium. Cette phase aqueuse est extraite par 3 fois 700 cm3 d'éther éthylique, la phase organique est lavée à l'eau séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur du gel de silice en utilisant comme éluant un mélange cyclohexane acétate d'éthyle (90-10 en volume). On obtient ainsi 24,4 g de y-oxo phényl-2 quinoléine-4 butanoate d'éthyle fondant à 66 C. 2 - Préparation de l'acide phényl-2 quinoléine-4 butanoi- que. On chauffe à 150 C, pendant 15 minutes, un mélange de 5 g de y-oxo phényl-2 quinoléine-4 butanoate d'éthyle et de 2,25 cm3 d'hydrate d'hydrazine à 98 Z dans 15 cm3 de diéthylèneglycol. On refroidit à 120 C, puis on introduit, en 15 minutes, 2,5 g d'hydro- xyde de potassium en pastilles et on chauffe à 150 C pendant une heure 30 minutes. On dilue le mélange réactionnel avec 300 cm3 d'eau, extrait par 3 fois 80 cm3 d'éther éthylique. La phase éthérée est lavée par 10 cm3 d'eau, les phase aqueuses sont rassemblées, acidifiées à pH 4,5 par addition d'acide acétique, et extraites par 3 fois 100 cm3 d'éther éthylique. La phase éthérée est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. On obtient 3,7 g d'acide phényl-2 quinoléine-4 butanoIque fondant à 125 C. EXEMPLE 25 On opère comme à l'exemple 24 en partant de 1,7 g de chlorhydrate de l'acide a-éthyl phényl-2 quinoléine-4 butanoique dans 35 cm3 de chloroforme, de 0,38 cm3 de chlorure de thionyle et de 2,2 cm3 de diéthylamine. Après chromatographie du résidu sur du gel de silice en utilisant comme éluant un mélange cyclohexane-acé- tate d'éthyle (80-20 en volume) et cristallisation dans l'éther de pétrole 40-60 , on obtient 1,1 g de N,N-diéthyl a-éthyl phényl-2 quinoléine-4 butanamide fondant à 81 C. L'acide a-éthyl phényl-2 quinoléine-4 butanolque est 2514 préparé par hydrolyse de l'ester éthylique correspondant au moyen d'une solution 6N d'acide chlorhydrique. L'a-éthyl phényl-2 quinoléine-4 butanoate d'éthyle est préparé de la façon suivante: A 30 cm3 de tétrahydrofuranne sec, placés sous atmosphère d'azote, on ajoute 2,96 cm3 de diisopropylamine. La solution est agitée et refroidie à-70 C. On introduit alors en 15 minutes 11,3 cm3 d'une solution 1,6M de butyllithium dans l'hexane, puis après stabilisation de la température à-70 C, on introduit en 5 minutes une solution de 3,8 g de phényl-2 quinoléine-4butanoate d'éthyle dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite 30 minutes à -70 C puis on introduit en 5 minutes 1,15 cm3 d'iodure d'éthyle et 0,8 cm3 d'hexaméthylphosphoramide dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite 7 heures à -70 C. On ajoute 7 cm3 d'éthanol, puis 2 cm3 d'acide acétique. On laisse remonter la température jusqu'à la température ambiante (20 C environ), dilue le milieu réactionnel par 300 cm3 d'eau et extrait par 2 fois 100 cm3 d'éther éthylique. La phase éthérée est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur du gel de silice au moyen d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (90-10 en volume). On isole ainsi 1,8 g d'a-éthyl phényl-2 quinoléine-4 butanoate d'éthyle fondant à 760C. Le phényl-2 quinoléine-4 butanoate d'éthyle peut être préparé par estérification de l'acide correspondant dont la prépa- ration est décrite à l'exemple 24 au moyen d'éthanol en présence d'acide sulfurique. EXEMPLE 26 On opère comme à l'exemple 24 en partant de 4 g d'acide phényl-2 quinoléine-5 pentanoique dans 80 cm3 de chloroforme, de 1,05 cm3 de chlorure de thionyle et de 6 cm3 de diéthylamine. Le résidu obtenu est chromatographié sur du gel de silice en utilisant comme éluant le mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (50-50 en volume). On isole ainsi 2,7 g de N,N-diéthyl phényl-2 quinoléine-4 pentanamide sous forme d'huile jaune. Le spectre de RMN du proton dans le chloroforme deutérié présente les caractéris- tiques suivantes: Ar-CH2 -CH2 ô6: 3,13 ppm -CH -CON 6: 2,32 ppm H3 6: 7, 68 ppm Ar-C-CH2-CH2-CH2-CON 6: 1,84 ppm L'acide phényl-2 quinoléine-5 pentanoïque peut être préparé selon le procédé suivant: 1) préparation de l'acide 6-oxophényl-2 quinoléine-4 pentanoique. A une suspension d'éthylate de sodium (préparée à partir de 0,92 g de sodium et de 2,34 cm3 d'éthanol) dans 200 cm3 de toluène, on ajoute à 100 C en 5 minutes une solution de y-oxo, phényl-2 quinoléine-4 propionate d'éthyle (préparé selon F.GES, Chim. Ind. Basel, DRP 462 136) dans 50 cm3 de toluène. On chauffe une heure à 100 C puis on ajoute 4,4 cm3 d'acrylate d'éthyle; on chauffe 3 heures 30 minutes à 100 C, ajoute 2, 2 cm3 d'acétate d'éthyle et agite à 100 C une nuit. On ramène à température ambian- te (environ 20"C), ajoute 35 cm3 d'acide acétique, puis 150 cm3 d'eau et 50 cm3 d'éther éthylique. La phase organique est décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur du gel de silice en utilisant le mélange cyclohexane- acétate d'éthyle (90-10 en volume) comme éluant. On obtient ainsi 6,6 g de 0-cétoester, que l'on reprend par cm3 d'une solution 6N d'acide chlorhydrique et que l'on chauffe au reflux une heure. On refroidit à 0 C, alcalinise à pH 9 par addition de 60 cm3 d'une solution concentrée d'hydroxyde d'ammo- nium, puis acidifie à pH 4 par addition d'acide acétique glacial. La phase aqueuse est extraite par 3 fois 150 cm3 d'éther éthylique, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. On obtient ainsi 4,7 g d'acide 6-oxo phényl-2 quinoléine-4 pentanolque fondant à 136 C. 2) Préparation de l'acide phényl-2 quinoléine-4 pentanoique. On opère de la même façon que pour préparer l'acide phényl-2 quinoléine-4 butanoique, décrit dans l'exemple 24 mais en partant de 4,6 g d'acide 6-oxo phényl-2 quinoléine-4 pentanolque, de 2,15 g d'hydrate d'hydrazine à 98 %, de 2,4 g d'hydroxyde de potassium en pastilles et de 14 cm3 de diéthyléneglycol. On isole ainsi 4 g d'acide phényl-2 quinoléine-4 pentanoique dont le spectre RMN du proton dans le chloroforme deutérié présente les caractéris- tiques suivantes: Ar-CH2 6: 3,16 ppm Ar-CH2-CH2-CH2-CH -COOH 6: 1,83 ppm z-'2 2 -2--2 2 CH2-COOH 6: 2,37 ppm H3 6: 7,59 ppm EXEMPLE 27 A une suspension de 2,5 g d'acide phényl-2 quinoléine-4 propanoique dans 100 cm3 de chloroforme, on ajoute 3,78 cm3 de triéthylamine puis, sous azote, et après avoir refroidi à 100C, 1,24 g de chloroformiate d'éthyle. On agite ensuite pendant 40 minutes à température ambiante (20 C environ), puis on introduit par petites quantités 1,05 g de chlorhydrate de N-méthyl butanami- ne-2. On agite 20 heures à température ambiante (20 C environ). Après évaporation du solvant sous pression réduite, on reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle, lave la phase organique par une solution aqueuse saturée en carbonate de sodium, la sèche sur sulfate de magnésium. Le résidu obtenu après évaporation du solvant sous pression réduite est chromatographié sous pression sur du gel de silice, une première fois avec un mélange cyclohexane-toluène- diéthylamine (80-15-5 en volume) une seconde fois avec un mélange cyclohexane-toluène-diéthylamine (90-7,5-2,5 en volume) une troi- sième fois avec un mélange hexane-acétate d'éthyle (50-50 en - volume). Le résidu obtenu est repris dans l'acétone et après addition d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther éthyli- que, on isole le produit sous forme de chlorhydrate brut. Ce dernier est recristallisé dans un mélange isopropanol-éther isopro- pylique. Après retour à la base à l'aide d'hydroxyde de sodium 2N, extraction à l'acétate d'éthyle et évaporation sous pression réduite, on isole 0,45 g de N-méthyl N-méthyl-1 propyl phényl-2 quinoléine-4 propanamide sous forme d'huile dont le spectre RMN du proton dans le chloroforme deutérié présente les caractéristiques suivantes: Ar-CH2-CH2 6: 3,52 ppm N-CH3: 2,65-2,78 ppm 1-"2 2 =-3 -CH2-CO-N 6: 2,78 ppm H3 ô: 7,73 ppm EXEMPLE 28 On porte au reflux pendant 20 heures, 1,71 g d'acide métatrifluorométhylbenzoique et 20 cm3 de chlorure de thionyle. On évapore l'excès de chlorure de thionyle sous pression réduite et reprend le résidu dans 20 cm3 de chloroforme, 1,9 cm3 de triéthyla- mine et ajoute 1,11 g de N,N-diéthyl (amino-2 benzoyl)-3 propanami- de. Après 1 heure de contact à la température ambiante (20 C environ), on évapore le chloroforme sous pression réduite, reprend le produit résiduel dans l'éther éthylique, filtre et évapore le filtrat à sec. On mélange le résidu avec 5 cm3 d'acide acétique et g d'acétate d'ammonium et porte l'ensemble à 100 C pendant 6 heures. On évapore l'acide acétique sous pression réduite, ajoute cm3 d'eau et extrait avec 3 fois 50 cm3 d'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium et l'évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie le produit brut sur du gel de silice avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (1-1 en volume) comme éluant. On récupère 1,2 g de produit que l'on cristallise dans l'éther isopropylique. On obtient 0,75 g de N,N- diéthyl (trifluoro méthyl-3 phényl)-2 quinazoline-4 propanamide fondant à 115 C. Le N,N-diéthyl (amino-2 benzoyl)-3 propanamide est préparé selon le procédé suivant: On place sous léger courant d'air, 0,5 g de chlorure cuivreux et 1,22 cm3 de pyridine dans 20 cm3 de chlorure de méthy- lène. Après 15 minutes on ajoute, goutte à goutte, une solution de N,N-diéthyl indole-3 propanamide dans 30 cm3 de chlorure de méthy- lène et on laisse 20 heures sous agitation et sous courant d'air. On lave la solution organique avec 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure d'ammonium, sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et l'évapore à sec sous pression réduite. On reprend le résidu dans 40 cm3 d'éthanol et 10 cm3 d'une solution 5 N d'hydroxyde de sodium. On agite à la température ambiante (envi- ron 20 C) 1 heure, ajoute 100 cm3 d'eau et extrait la phase aqueuse avec 3 fois 100 cm3 d'éther éthylique. On évapore l'éther sous pression réduite et chromatographie le produit résiduel sur du gel de silice avec l'acétate d'éthyle comme éluant. On obtient 2,22 g de N,N-diéthyl (amino- 2 benzoyl)-3 propanamide sous forme d'huile dont le spectre de RMN du proton dans le chloroforme deutérié a les caractéristiques suivantes: CH2- CH3 6: 1,1 et 1,3 ppm -CH2-C- ô: 2,8 ppm N-CH - 6: 3,3 ppm Aromatiques H6 6: 7,9 ppm Ar-CO-CH2 ô: 3,3 ppm H4 6: 7,3 ppm H3 et H5 6:,6,7 ppm Le N,N- diéthyl indole-3 propanamide peut être préparé selon H.E. JOHNSON et Coll., J. Org. Chem., 28, 2030 (1963). EXEMPLE 29 On opère comme à l'exemple 28 à partir de 1,15 g d'acide thiénoIque-2 et de 10 cm3 de chlorure de thionyle, puis de 1,9 cm3 de triéthylamine, de 1, 11 g de N,N-diéthyl (amino-2-benzoyl)-3 propanamide et de 20 cm3 de chloroforme et enfin de 5 g d'acétate d'ammonium et 5 cm3 d'acide acétique. Après chromatographie sur du gel de silice avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (1-1 en volume) comme éluant et cristallisation dans l'éther isopropyli- que, on obtient 0,83 g de N,N-diéthyl thiényl-2 quinazoline-4 propanamide fondant à 106 C. EXEMPLE 30 On opère comme à l'exemple 28 à partir de 1,72 g de N,N-diéthyl (amino-2 bromo-5 benzoyl)-3 propanamide, de 1,98 g de chlorure de benzoyle, de 4,2 cm3 de triéthylamine et de 20 cm3 de chloroforme puis de 5 g d'acétate d'ammonium et 5 cm3 d'acide acétique. Après chromatographie sur du gel de silice avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (1-1 en volume) comme éluant et recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient 1,32 g de N,N-diéthyl bromo-6 phényl-2 quinazoline-4 propanamide fondant à 146 C. Le N,N-diéthyl (amino-2 bromo-5 benzoyl)-3 prcpanamide est préparé selon le procédé suivant: On agite 72 heures à la température ambiante (20 C environ) 13,7 g de bromo-5 indole et 15 cm3 d'acide acrylique dans 10 cm3 d'acide acétique et 10 cm3 d'anhydride acétique. On élimine les solvants sous pression réduite et chroma- tographie le résidu sur du gel de silice d'abord avec le chloro- forme puis avec un mélange chloroforme-méthanol (98-2 en volume) comme éluants. On récupère 13 g de produit que l'on reprend, sous azote, dans 60 cm3 de tétrahydrofuranne sec. On ajoute 12,5 g de carbonyldiimidazole et on agite pendant 1 heure. On ajoute ensuite cm3 de diéthylamine et laisse en contact 20 heures. On élimine le solvant sous pression réduite, ajoute 100 cm3 d'eau et extrait avec 2 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle puis 2 fois 100 cm3 d'éther éthylique. On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium, la filtre et l'évapore à sec sous pression réduite. On cristallise le résidu dans l'éther éthylique, on obtient 7,8 g de N,Ndiéthyl bromo-5 indole-3 propanamide fondant à 128 C. Sous courant d'air, on place 0,5 g de chlorure cuivreux, 1,22 cm3 de pyridine et 30 cm3 de chlorure de méthylène. On ajoute ensuite une solution de 7,5 g de N,N-diéthyl bromo-5 indole-3 propanamide dans 60 cm3 de chlorure de méthylène, agite 24 heures ajoute de nouveau 0,5 g de chlorure cuivreux et 1,5 cm3 de pyridine et agite encore 24 heures. On ajoute 10 g de silice, filtre et évapore le filtrat à sec sous pression réduite. Le produit résiduel est repris dans 50 cm3 d'éthanol, cm3 d'eau et 5 cm3 d'une lessive concentrée d'hydroxyde de sodium. On porte à 80 C 15 minutes, élimine l'éthanol par évapora- tion sous pression réduite, ajoute 50 cm3 d'eau et extrait la phase aqueuse avec 3 fois 100 cm3 d'éther éthylique. On sèche la phase 2 582 51 4 organique sur du sulfate de magnésium et l'évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie le produit résiduel sur du gel de silice avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (1-1 en volume) puis de l'acétate d'éthyle. On récupère 1,93 g de N,N- diéthyl(amino-2 bromo-5 benzoyl)-3 propanamide fondant à 120 C. EXEMPLE 31 On opère comme à l'exemple 28 à partir de 1,5 g de N,N-diéthyl (amino-2 méthoxy-5 benzoyl)-3 propanamide, de 1,9 g de chlorure de benzoyle, de 2, 7 g de triéthylamine et 20 cm3 de chloroforme; puis de 5 g d'acétate d'ammonium et 5 cm3 d'acide acétique. - Après chromatographie sur du gel de silice avec l'acétate d'éthyle comme éluant et cristallisation dans l'éther isopropylique on obtient 0,64 g de N,N-diéthyl méthoxy-6 phényl-2 quinazoline-4 propanamide fondant à 144 C. Le N,N-diéthyl(amino-2 méthoxy-5 benzoyl)-3 propanamide est préparé selon le procédé suivant: On agite 72 heures à la température ambiante (20 C environ), 11,2 g de méthoxy-5 indole et 16,4 g d'acide acrylique dans 11 cm3 d'acide acétique et 11 cm3 d'anhydride acétique. On évapore le solvant sous pression réduite, reprend le résidu dans 200cm3 d'une solution normale d'hydroxyde de sodium, agite, filtre et lave le produit insoluble avec 100 cm3 d'une solution normale d'hydroxyde de sodium. On acidifie la phase aqueuse à pH 1 et extrait l'insoluble avec 3 fois 100 cm3 de chloroforme. On sèche la phase organique sur du sulfate de magné- sium, la filtre et l'évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie le produit résiduel sur du gel de silice avec un mélange chloroforme-méthanol (95-5 en volume) comme éluant, on obtient 4,6 g d'acide méthoxy-5 indole-3 propanoique fondant à 128 C. On place sous azote 8 g d'acide méthoxy-5 indole-3 propanoique dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne sec. On ajoute, peu à peu, 7,1 g de carbonyldiimidazole et on laisse sous agitation 1 heure à la température ambiante (20 C environ). On ajoute 13,4 g de diéthylamine et on poursuit l'agitation pendant 2 heures. On ajoute cm3 d'eau et extrait avec 3 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium,. la filtre et l'évapore à sec sous pression réduite. On cristallise le produit résiduel avec de l'éther éthylique, on obtient 8 g de N,N-diéthyl méthoxy-5 indole-3 propanamide fondant à 80 C. On place sous courant d'air 1 g de chlorure cuivreux, 2,5 cm3 de pyridine et 60 cm3 de chlorure de méthylène. Après 15 minutes on ajoute 7,7 g de N,N-diéthyl méthoxy-5 indole-3 propana- mide en solution dans 60 cm3 de chlorure de méthylène et on agite heures à la température ambiante (20 C environ). On ajoute 10 g de silice, agite, filtre et évapore le filtrat sous pression réduite. On chromatographie le produit résiduel sur du gel de silice avec un mélange cyclohexane- acétate d'éthyle (1-1 en volume) puis avec de l'acétate d'éthyle comme éluant. On récupère 3,8 g de produit que l'on traite à -80 C pendant 30 minutes par 25 cm3 d'éthanol, 2,5 cm3 d'eau et 2,5 cm3 d'une solution concentrée d'hydroxyde de sodium. On évapore l'éthanol sous pression réduite, ajoute 100 cm3 d'eau et extrait avec 3 fois 50 cm3 d'éther éthyli- que. On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium, la filtre et l'évapore à sec sous pression réduite. On obtient 1,5 g de N,N-diéthyl (amino-2 méthoxy-5 benzoyl)-3 propanamide sous forme d'huile que l'on utilise telle que. EXEMPLE 32 On opère comme à l'exemple 28 à partir de 2,62 g de N,N-diéthyl (amino-2 méthyl-3 benzoyl)-3 propanamide, de 2,5 cm3 de chlorure de benzoyle, de 6, 6 cm3 de triéthylamine dans 30 cm3 de chloroforme, puis de 10 g d'acétate d'ammonium et 10 cm3 d'acide acétique. Après chromatographie sur du gel de silice avec un mélange cyclohexaneacétate d'éthyle (1-1 en volume) comme éluant et cristallisation dans l'éther isopropylique, on obtient 1,95 g de N,N-diéthyl méthyl-8 phényl-2 quinazoline-4 propanamide fondant à 80 C. Le N,N-diéthyl (amino-2 méthyl-3 benzoyl)-3 propanamide est préparé selon le procédé suivant: On agite 48 heures à la température ambiante (20 C environ) 26,2 g de méthyl-7 indole avec 30 cm3 d'acide acrylique dans 10 cm3 d'anhydride acétique et 20 cm3 d'acide acétique. On évapore les solvants et chromatographie le produit résiduel sur du gel de silice avec le chloroforme comme éluant. On récupère 14 g d'acide méthyl-7 indole-3 propanoïque fondant à 110 C. Sous azote, on place 17 g d'acide méthyl-7 indole-3 propanoique et 100 cm3 de tétrahydrofuranne sec. On ajoute peu à peu 17,2 g de carbonyldiimidazole, laisse sous agitation 1 heure, ajoute 45 cm3 de diéthylamine et agite encore 2 heures. On ajoute 300 cm3 d'eau et extrait avec 300 cm3 puis 2 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium, la filtre et l'évapore à sec sous pression réduite. On reprend le produit résiduel dans 100 cm3 d'éther éthylique, après filtration et séchage, on récupère 18,8 g de N,N-diéthyl méthyl-7 indole-3 propanamide que l'on redissout dans 350 cm3 de méthanol. On ajoute une solution de 47 g de métapériodate de sodium dans 250 cm3 d'eau et agite pendant 24 heures. On filtre, dilue le filtrat avec 250 cm3 d'eau et l'extrait avec 3 fois 250 cm3 de chlorure de méthylène. On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium, la filtre et l'évapore à sec sous pression réduite. On reprend le produit résiduel dans 200 cm3 d'éthanol et 20 cm3 d'acide chlorhy- drique concentré. On laisse en contact 72 heures à la température ambiante (20 C environ), évapore l'éthanol sous pression réduite, ajoute 200 cm3 d'eau, lave la phase aqueuse à l'éther éthylique, l'alcalinise à pH 11 et l'extrait avec 2 fois 100 cm3 d'éther éthylique. On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium, la filtre et l'évapore à sec sous pression réduite. On recristallise le solide résiduel dans un mélange de 20 cm3 d'acétate d'éthyle et 50 cm3 d'éther isopropylique. On obtient 6,7 g de N,N-diéthyl (amino-2 méthyl-3 benzoyl)-3 propanamide fondant à 104 C. EXEMPLE 33 A une suspension agitée de 2,21 g de phényl-2 quinolinol- 4 dans 15 cm3 de diméthylformamide, on ajoute sous azote 2,1 cir3 de triéthylamine puis 2,03 g de chlorure de N,N-diéthylcarbamoyle. On chauffe 13 heures à70 C, puis coule le mélange réactionnel dans 400 cm3 d'eau glacée et 400 cm3 de chloroforme. L'insoluble est éliminé par filtration, la phase organique lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. Le résidu est transformé au sein de l'éther éthylique en un chlorhydrate brut (1,6 g) qui est repris par 200 cm3 d'eau et 5 cm3 d'une solution concentrée d'hydroxyde de sodium; cette phase alcaline est extrai- te par 2 fois 100 cm3 d'éther éthylique. La phase éthérée est lavée par 6 fois 50 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évapo- rée sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans l'éther éthylique et après addition d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther éthylique on isole 1,28 g de chlorhydrate de N,N-diéthylcarbamate de phényl-2 quinolyle-4 fondant à 120 C. Le phényl-2 quinolinol-4 peut être préparé selon C. HAUSER et A. REYNOLD'S., J.A.C.S., 70, 2402-04 (1948) EXEMPLE 34 On procède comme à l'exemple 33 mais en partant de 4,42 g de phényl-2 quinolinol-4, de 4,2 cm3 de triéthylamine, de 4,42 g de (chlorocarbonyl)l pipéridine dans 30 cm3 de diméthylformamide. Le résidu obtenu est purifié comme à l'exemple 33, repris dans l'éther éthylique et après addition d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther éthylique, on isole 2,56 g de chlorhydrate de pipéri- dine-1 carboxylate de phényl-2 quinolyle-4 fondant à 120 C. EXEMPLE 35 On opère comme à l'exemple 33 mais en partant de 2,47 g de phényl-4 quinolinol-2, de 2,33 cm3 de triéthylamine, de 2,47 g de (chlorocarbonyl)-l pipéridine dans 30 cm3 de diméthylformamide. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur du gel de silice au moyen d'un éluant cyclohexane-acétate d'éthyle (80-20 en volume). On isole ainsi 0,51 g de pipéridine-1 carboxylate de phényl-4 quinolyle-2 fondant à 85 C. Le phényl-4 quinolinol-2 peut être préparé selon C. HAUSER et A. REYNOLDS, JACS,70, 2402-04 (1948). EXEMPLE 36 On opère comme à l'exemple 33, mais en partant de 3,54 g de phényl-4 quinolinol-2, de 2,2 g de chlorure de N,N-diéthylcarba- moyle, de 3,36 cm3 de triéthylamine dans 60 cm3 de diméthylforma- mide. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur du gel de silice en utilisant comme éluant un mélange cyclohexane- acétate d'éthyle (80-20 en volume). Le résidu obtenu (1,2 g) est recristallisé dans un mélange acétone-eau (1-3 en volume). On obtient ainsi 0,83 g de N,N-diéthylcarbamate de phényl-4 quinolyle- 2 fondant à 64 C. EXEMPLE 37 A 10 g de phényl-4 quinazolinol-2 dans 100 cm3 de dimé- thylformamide à 60 C, on ajoute en 4 fois et à 24 heures d'inter- valle 38 cm3 de triéthylamine et 34,5 cm3 de chlorure de diéthyl- carbamoyle. Après refroidissement on ajoute 300 cm3 d'eau et extrait la phase aqueuse avec 3 fois 200 cm3 de chlorure de méthy- lène. Après évaporation du solvant on reprend le solide résiduel dans 100 cm3 d'éther éthylique, filtre et évapore de nouveau. On dissout le résidu dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle à chaud, filtre et évapore le solvant. On obtient 4 g de produit brut que l'on- recristallise dans l'isopropanol. On récupère 2,5 g de diéthylcarbamate de phényl-4 quinazolinyle-2 fondant à 112 C. Le phényl-4 quinazolinol-2 peut être préparé selon GABRIEL, Ber., 29, 1310 (1896). EXEMPLE 38 On opère comme à l'exemple 37 à partir de 10 g de phényl- 2 quinazolinol-4, de 50 cm3 de triéthylamine et de 45,5 cm3 de chlorure de diéthylcarbamoyle dans 100 cm3 de diméthylformamide. La purification du produit brut est effectuée par plu- sieurs chromatographies sur du gel de silice d'abord avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (7-3 en volume) comme éluant, puis chloroforme-méthanol (95-5 en volume) et enfin cyclohexane- diéthylamine (95-5 en volume). Une recristallisatior. finale dans l'éther de pétrole fournit 1,2 g de diéthylcarbamate de phényl-2 quinazolinyle-4 fondant à 54 C. Le phényl-2 quinazolinol-4 peut être préparé selon: H. STEPHEN, J. Chem. Soc., 4420 (1956). EXEMPLE 39 On opère comme à l'exemple 37 à partir de 3,5 g de phényl-1 isoquinolinol3, de 7,2 g de triéthylamine et de 9,63 g de chlorure de diéthylcarbamoyle dans 35 cm3 de diméthylformamide. On purifie le produit par chromatographie sur du gel de silice avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (4-1 en volume) comme éluant. Par cristallisation au moyen d'éther isopropyiique, on obtient 0,8 g de diéthylcarbamate de phényl-1 isoquinolyle-3, fondant à 76 C. Le phényl-1 isoquinolinol-3 peut être préparé selon D.W., Jones, J. Chem. Soc., 1729 (1969). EXEMPLE 40 On opère comme à l'exemple 37 à partir de 4,1 g de phényl-3 isoquinolinol1, de 7,5 g de triéthylamine et de 10 g de chlorure de diéthylcarbamoyle dans 40 cm3 de diméthylformamide. Après chromatographie sur du gel de silice avec un mélange cyclohexaneacétate d'éthyle (4-1 en volume) comme éluant et cristallisation dans l'éther isopropylique, on obtient 2,7 g de diéthylcarbamate de phényl-3 isoquinolyle-1 fondant à 81 C. Le phényl-3 isoquinolinol-l peut être préparé selon GABRIEL, Chem. Ber., 18, 3471 (1885). EXEMPLE 41 On opère comme à l'exemple 37 à partir de 4,7 g de (méthyl-4 phényl)-3 isoquinolinol-1, de 8,1 g de triéthylamine et de 10,8 g de chlorure de diéthylcarbamoyle dans 50 cm3 de diméthyl- formamide. Après chromatographie sur du gel de silice avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (4-1 en volume) comme éluant et recristallisation dans l'éther éthylique on obtient 0,6 g de diéthylcarbamate de (méthyl-4 phényl)-3 isoquinolyle-1 fondant à 98 C. Le (méthyl-4 phényl)-3 isoquinolinol-1 peut être préparé selon A. KASAHARA et Coll., Chem. Ind. (LONDON), (16), 666, (1980). EXEMPLE 42 On opère comme à l'exemple 37 à partir de 10 g de (métho- xy-4 phényl)-3 isoquinolinol-1, de 16 g de triéthylamine et de 21,7 g de chlorure de diéthylcarbamoyle dans 100 cm3 de diméthyl- formamide. Après chromatographies sur du gel de silice la première fois avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (1-1 la volume) la deuxième fois avec un mélange toluène-méthanol (98-2 en volume) comme éluants et cristallisation dans l'éthanol aqueux à 80 %, on obtient 0,7 g de diéthylcarbamate de (méthoxy-4 phényl)-3 isoqui- nolyle-1 fondant à 84 C. Le (méthoxy-4 phényl)-3 isoquinolinol-1 peut être préparé selon W. T. BOYCE et Coll., J. Org. Chem., 31, 3807 (1966). EXEMPLE 43 On chauffe 8 heures 30 minutes au reflux 3,5 g d'acide (phényl-2 quinolyl-4)oxy acétique et 2,8 cm3 de chlorure de thio- nyle dans 300 cm3 de chloroforme. On élimine les solvants sous pression réduite, et le résidu obtenu est ajouté, en 15 minutes, à une solution préalablement refroidie à 5 C de 13 cm3 de diéthyla- mine dans 100 cm3 de chlorure de méthylène. On agite 1 heure 30 minutes à 5-10 C, lave la phase organique par 6 fois 100 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de magnésium et évapore sous. pression réduite. Le résidu obtenu est chromatographié sur du gel de silice en utilisant comme éluant le mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (80-20 en volume). Le résidu obtenu est recristallisé dans un mélange éther isopropylique-acétonitrile (10-1 en volume). On isole ainsi 1,91 g * de N,N-diéthyl [(phényl-2 quinolyl-4)oxy]-acétamide fondant à 97 C. L'acide (phényl-2 quinolyl-4) oxy acétique peut être préparé par saponification de l'ester éthylique correspondant au moyen d'une solution normale d'hydroxyde de sodium. Il présente un point de fusion égal à 179-181 C. Le (phényl-2 quinolyl-4) oxy acétate d'éthyle peut être préparé de la façon suivante: A une suspension agitée de 8,8 g de phényl-2 quinolinol-4 et de 11 g de carbonate de potassium dans 300 cm3 de methyléthylcé- tone, on ajoute, goutte à goutte, 4,4 cm3 de bromoacétate d'éthyle. On chauffe 3 heures au reflux. On ramène à température ambiante (20 C environ), essore l'insoluble et élimine les solvants sous pression réduite. Le résidu est repris par 100 cm3 d'éther de pétrole -70 et filtré. On isole ainsi 11,1 g de (phényl-2 quinolyl- 4)oxy acétate d'éthyle fondant à 96 C. EXEMPLE 44 On opère comme à l'exemple 43, en partant de 2,93 g d'acide [(phényl-2 quinolyl-4)oxy]-2 propionique dans 75 cm3 de chloroforme, de 2,2 cm3 de chlorue de thionyle et de 10,3 cm3 de diéthylamine dans 100 cm3 de chlorure de méthylène. Le résidu obtenu est chromatographié sur du gel de silice en utilisant comme éluant un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (50-50 en volume). Après recristallisation du résidu dans l'éther isopropylique, on isole 2,09 g de N,N-diéthyl[phényl-2 quinolyl- 4)oxy]-2 propanamide fondant à 130 C. L'acide [(phényl-2 quinolyl-4)oxy]-2 propionique peut être préparé par saponification de l'ester éthylique correspondant au moyen d'une solution normale d'hydroxyde de sodium. Il présente un point de fusion égal à 124 C. Le[(phényl-2 quinolyl-4)oxy]-2 propionate d'éthyle peut être préparé de la façon suivante: A une suspension agitée de 6,63 g de phényl-2 quinolinol- 4 et de 8,3 g de carbonate de potassium dans 200 cm3 de méthylé- thylcétone, on ajoute, goutte à goutte, 4,3 cm3 de bromo-2 pro- pionate d'éthyle. On chauffe trois heures au reflux. On ramène à température ambiante (20 C environ), essore l'insoluble et élimine les solvants sous pression réduite. Le résidu est repris par 100 cm3 d'éther de pétrole 40-70 , et essoré. On isole ainsi 9,2 g de [(phényl-2 quinolyl-4)oxy]-2 propionate d'éthyle fondant à 80 C. EXEMPLE 45 On opère comme à l'exemple 43 mais en partant de 3 g d'acide (phényl-2 quinolyl-4)oxy acétique préparé selon l'exemple 43, de 2,35 cm3 de chlorure de thionyle dans 50 cm3 de chloroforme, de 1,04 cm3 de pipéridine et de 3 cm3 de triéthylamine dans 50 cm3 de toluène. Le résidu obtenu est transformé au sein de l'acétone en son chlorhydrate par addition d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther éthylique. Apres recristallisation dans l'éthanol, on obtient 0,46 g de chlorhydrate de (phényl 2 quinolyl-4)oxy acétyl]- 1 pipéridine fondant à 146 C. EXEMPLE 46 On opère comme à l'exemple 43 mais en partant de 3 g d'acide (phényl-2 quinolyl-4)oxy acétique préparé selon l'exemple 43, de 2,35 cm3 de chlorure de thionyle dans 80 cm3 de chloroforme, de 1,18 cm3 de Nméthylpipérazine et de 3 cm3 de triéthylamine dans cm3 de toluène. Le résidu obtenu est repris dans l'acétone et après - addition d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther éthyli- que et recristallisation dans un mélange éthanol-éther éthylique, on isole 1,1 g de dichlorhydrate de méthyl-4 [(phényl-2 quinolyl- 4)oxy acétyl]-1 pipérazine fondant à 182 C. EXEMPL. 47 On opère comme à l'exemple 43 mais en partant de 3 g d'acide (phényl-2 quinolyl-4)oxy acétique préparé selon l'exemple 43, de 3,12 cm3 de chlorure de thionyle dans 100 cm3 de chloroforme de 0,94 cm3 de morpholine et de 3 cm3 de triéthylamine dans 50 cm3 de toluène. Le résidu obtenu est recristallisé deux fois dans l'acé- tate d'éthyle. On obtient ainsi 1,43 g de [(phényl-2 quinolyl-4)- oxy-acétyl]-4 morpholine fondant à 145 C. EXEMPLE 48 A une suspension agitée de 3,5 g de (chloro-4 phényl)-2 hydroxy-4 quinoléine et de 3,74 g de carbonate de potassium anhydre dans 200 cm3 de butanone-2, on ajoute une solution de 2,94 g de bromo-2 acétylmorpholine dans 40 cm3 de méthyléthylcétone. On chauffe au reflux 15 heures, refroidit à température ambiante (20 C environ), élimine l'insoluble par filtration, et évapore la méthyléthylcétone sous pression réduite. Après recristallisation du résidu dans un mélange éther isopropyliqueacétate d'éthyle(IO-1 en volume), on isole 1,6 g de [[(chloro-4 phényl)-2 quinolyI-4)oxy acétyl]-4 morpholine que l'on transforme au sein de l'acétone en son chlorhydrate par addition d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther éthylique. Ce chlorhydrate présente un point de fusion de 191'C. La (chloro-4 phényl)-2 hydroxy-4 quinoléine peut être préparée selon KASAHARA et ai, Chem. Ind (London) (4), 121 (1981). EXEMPLE 49 On opère comme à l'exemple 43 mais en partant de 3 g d'acide (phényl-2 quinolyl-4)oxy acétique préparé selon l'exemple 43, de 3,1 cm3 de chlorure de thionyle dans 100 cm3 de chlorofor- me, de 1,39 g de N-mëthyl butanamine-2 et de 3 cm3 de triéthylamine dans 50 cm3 de toluène sur tamis. Le résidu obtenu est repris dans I'aretone, et après addition d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther éthylique et 2 recristallisations, le première dans un mélange éthanoléther éthylique, la seconde dans l'isopropanol, on isole 0,69 g de chlorhydrate de N-méthyl N-(méthyl-1 propyl) (phényl-2 quinolyl-4) oxy acétamide fondant à 172 C. EXEMPLE 50 On chauffe 3 heures au reflux 1,1 g d'acide [phényvl-2 quinolyl-4)oxy]-4 butanoIque et 0,53 cm3 de chlorure de thionyle dans 20 cm3 de chloroforme. On élimine les solvants sous pression réduite. On ajoute alors au résidu 20 cm3 de chloroforme et intro- duit, goutte à goutte, sous agitation, 2,2 cm3 de diéthylamine. On agite 2 heures à température ambiante (20 C environ), évapore le solvant sous pression réduite et reprend le résidu par 50 cm3 d'eau et 50 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est extraite par 3 fois 20 cm3 d'acétate d'éthyle, les phase organiques sont rassem- blées, lavées par 50 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous pression réduite. Le résidu obtenu est chromatogra- phié sur du gel de silice en utilisant comme éluant le mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (50-50 en volume). Le résidu obtenu est repris dans l'acétone et après addition d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther éthylique, on isole 0,47 g de chlorhy- drate de N,N-diéthyl[(phényl-2 quinolyl-4)oxy]-4 butanamide fondant à 140 C. L'acide [(phényl-2 quinolyl-4)oxy]-4 butanoique peut être préparé de la manière suivante: 1 - préparation du [(phényl-2 quinolyl-4)oxy]-4 butanol. A 30 cm3 de méthanol, on ajoute sous agitation 0,713 g de sodium en petits morceaux. On agite 10 minutes à température ambiante (20 C environ) puis on ajoute 24,8 cm3 de butanediol-1,4. On chauffe ensuite afin d'éliminer le méthanol par distillation jusqu'à 160 C et on maintient cette température 15 minutes. On refroidit à 100 C, et sous atmosphère d'azote, on ajoute 30 mg de cuivre en poudre puis sous agitation, et par petites quantités 7 g de bromo-4 phényl-2 quinoléine en 30 minutes..On chauffe ensuite 2 heures à 160 C. Après refroidissement à température ambiante (20 C environ), on reprend le milieu réactionnel à l'eau, élimine le cuivre par filtration et extrait le filtrat au chloroforme. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. Après deux recristallisations dans un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (70-30 en volume), on isole 2,83 g de [(phényl-2 quinolyl-4)oxy-4] butanol fondant à 112 C. La bromo-4 phényl-2 quinoléine peut être préparée selon KASLOW et al, J. Amer. Chem. Soc., 72, 1723 (1950). 2 - Préparation de l'acide [(phényl-2 quinolyl-4)oxy]-4 butanoIque. A une solution refroidie à 5 C de 2,25 g d'anhydride chromique dans 5 cm3 d'acide acétique à 90 %, on ajoute lentement une solution de 2,20 g de [(phényl-2 quinolyl-4)oxy-4] butanol dans 10 cm3 d'acide acétique glacial. On laisse la température remonter jusqu'à 20 C environ puis agite une heure à cette tempéra- ture. On ajoute ensuite 50 cm3 d'éthanol, évapore les solvants sous pression réduite, reprend le résidu par 100 cm3 d'eau, essore l'insoluble et le lave plusieurs fois à l'eau. Cet insoluble est repris par 15 cm3 d'une solution normale d'hydroxyde de sodium et est chauffé au reflux pendant deux heures. L'insoluble est éliminé par filtration et le filtrat acidifié par addition d'acide acétique glacial. Le précipité obtenu est essoré. On obtient 0,740 g d'acide [(phényl-2 quinolyl-4)oxy]-4 butanoIque fondant à 264 C. EXEMPLE 51 On opère comme à l'exemple 50 mais en partant de 1,25 g d'acide [(phényl2 quinolyl-4)oxy]-3 propanoîque, de 1,25 cm3 de chlorure de thionyle dans 100 cm3 de chloroforme et de 2,66 cm3 de diéthylamine. Après chromatographie du résidu sur du gel de silice au moyen de l'éluant cyclohexane-acétate d'éthyle(50-50 en volume), on isole 0,43 g de N,Ndiéthyl [(phényl-2 quinolyl-4)oxy]-3 propanamide fondant à 940C. L'acide [(phényl-2 quinolyl-4)oxy]-3 propanoIque qui présente un point de fusion égal à 172 C peut être préparé par oxydation du [(phényl-2 quinolyl-4)oxy]-propanol, lui même préparé par réaction de la bromo-4 phényl-2 quinoléine sur le monosel de sodium de propanediol-l,3, en suivant les procédés décrits dans l'exemple 50 pour la préparation de l'acide [(phényl-2 quinolyl- 4)oxy-4 butanoique. EXEMPLE 52 A une suspension agitée de 4,42 g de phényl-4 quinolinoI- 2, de 5,52 g de carbonate de potassium et 0,95 g d'iodure cuivreux dans 200 cm3 de butanone-2, on ajoute 3,3 g de t,N-diéthylchloro-2 acétamide. On chauffe 21 heures au reflux. Qn ramène à température ambiante (20 C environ), filtre l'insoluble sur fritté, et évapore à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est chromatographié sur du gel de silice en utilisant un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (50-50 en volume) comme éluant. On isole ainsi 3,9 g de N,N-diéthyl (phényl-4 quinolyl-2)oxy acétamide qui présente après recristallisation dans l'éther isopropylique un point de fusion égal à 100 C. EXEMPLE 53 On porte 22 heures à ébullition un mélange de 4,45 g de phényl-2 quinazolinol-4, de 3,3 g de N,N-diéthyl chloroacétamide, de 4,25 g de carbonate de sodium et de 1 g d'iodure cuivreux dans cm3 de butanone-2. On évapore le solvant sous pression réduite, ajoute 100 cm3 d'eau, alcalinise avec une solution d'ammoniaque et extrait la phase aqueuse avec 3 fois 100 cm3 de chlorure de méthy- lène. On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium et l'évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur du gel de silice avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (1-1 en volume) comme éluant. Après cristallisation dans l'éther isopropylique on obtient 4 g de N,N-diéthyl(phényl-2 quinazolinyl- 4) oxy acétamide fondant à 113 C. EXEMPLE 54 On opère comme à l'exemple 53 à partir de 4,45 g de phényl-4 quinazolinol2, de 6,6 g de N,N-diéthyl chloroacétamide, 2582514- de 4,25 g de carbonate de sodium et de 1 g de d'iodure cuivreux dans 70 cm3 de butanone-2. Après chromatographie sur du gel de silice avec l'acétate d'éthyle comme éluant et recristallisation dans l'éther isopropy- lique, on obtient 1 g de N,N-diéthyl(phényl-4 quinazolinyl-2) oxy acétamide fondant à 88 C. EXEMPLE 55 On opère comme à l'exemple 53 à partir de 5,1 g de phényl-3 isoquinolinol1, de 3,8 g de N,N-diéthyl chloroacétamide, de 4,8 g de carbonate de sodium et de 1,15 g d'iodure cuivreux dans cm3 de butanone-2. Après 2 chromatographies sur du gel de silice avec du chloroforme comme éluant et cristallisation du produit dans l'éther de pétrole on obtient 0,5 g de N, N-diéthyl (phényl-3 isoquinolyl-1) oxyacétamide fondant à 102 C. EXEMPLE 56 On opère comme à l'exemple 53 à partir de 4,4 g de phényl-1 isoquinolinol-3, de 3,3 g de N,N-diéthyl chloro-2 acétami- de, de 4,25 g de carbonate de sodium et de 1 g d'iodure cuivreux dans 90 cm3 de butanone-2. Après chromatographie sur du gel de silice avec un mélange chloroforme-méthanol (98-2 en volume) comme éluant et cristallisation du produit dans l'éther isopropylique on obtient 2,6 g de N,N-diéthyl(phényl-1 isoquinolyl-3) oxyacétamide fondant à 105 C. EXEMPLE 57 On opère comme à l'exemple 7 à partir de 0,78 g d'acide [(phényl-3 isoquinolyl)-l oxy]-2 propanoIque, de 0,52 g de carbony- ldiimidazole et de 0,82 cm3 de diéthylamine dans 20 cm3 de tétrahy- drofuranne anhydre. Après chromatographie sur du gel de silice avec un mélange cyclohexaneacétate d'éthyle (1-1 en volume) comme éluant et recristallisation dans l'éther isopropylique on obtient 0,53 g de N,N-diéthyl[(phényl-3 isoquinolyl-1)oxy]-2 propanamide fondant à 117 C. L'acide [(phényl-3 isoquinolyl)-l oxy]-2 propanoique est préparé selon le procédé suivant: On porte 96 heures à ébullition un mélange de 2,42 g de phényl-3 isoquinolinol-l, de 8 cm3 d'a-bromopropionate d'éthyle et de 5,4 g de carbonate de sodium dans 20 cm3 de butanone-2. On évapore le solvant sous pression réduite. On ajoute 50 cm3 d'eau et extrait la phase aqueuse par 3 fois 50 cm3 de chloro- forme. On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium et évapore le solvant sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur du gel de silice avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (1-1 en volume) comme éluant. Les premières fractions fournissent, après évaporation 1 g de produit que l'on traite pendant 1 heure, par 2 cm3 d'une lessive d'hydroxyde de sodium et cm3 d'éthanol à la température ambiante (environ 20 C). On élimine l'éthanol sous pression réduite, ajoute 50 cm3 d'eau, lave la phase aqueuse avec 50 cm3 d'éther éthylique, acidifie la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique concentré et extrait avec 3 fois 50 cm3 de chloroforme. On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium, la filtre et l'évapore à sec sous pression réduite. On obtient 0,78 g d'acide [(phényl-3 isoquinolyl-l)oxy]-2 propanoïque. EXEMPLE 58 On porte, 9 heures, à ébullition un mélange de 4,45 g de phényl-2 quinazolinol-4, de 4,2 g de N,N-diéthyl bromo-2 propana- mide et de 4,24 g de carbonate de sodium dans 50 cm3 de butanone-2. Après refroidissement, on filtre et évapore le filtrat à sec sous pression réduite. On extrait le résidu avec 50 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (7-3 en volume) à 60 C, filtre l'inso- luble et évapore le filtrat à sec sous pression réduite. On chroma- tographie le solide résiduel sur du gel de silice avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (7-3 en volume) comme éluant. Après trois recristallisations dans un mélange éthanol-eau (2-1 en volume) on obtient 0,96 g de N,N-diéthyl [(phényl-2 quinazoli- nyl-4)oxy]-2 propanamide fondant à 160 C. EXEMPLE 59 La séparation des 2 énantiomères est effectuée à partir de 1 g de N,Ndiéthyl [(phényl-2 quinazolinyl)-4 oxy]-2 propanamide obtenu selon l'exemple 58. La chromatographie "HPLC" est faite sur une colonne chirale DNBPG covalente (dinitrobenzoyle phénylglycine) de J.T. BAKER, en utilisant comme éluant un mélange hexane-alcoolisopropY- lique (95-5 en volume). Le débit est de 0,7 cm3/min et le nombre d'injections a été de cent. On récupère, après évaporation des meilleures fractions et cristallisation dans de l'éthanol aqueux à 80 %, 200 mg de N,N- diéthyl[(phényl-2 quinazolinyl-4)oxy]-2 propanamide dextrogyre, fondant à 1600C, a4 = + 48,7 (0,5 % dans HC1 N) et 200 mg de N,N- D diéthyl [(phényl-2 quinazolinyl-4) oxy]-2 propanamide lévogyre, fondant à 160 C, a = - 52,0 (0,5 % dans HEC1 N). D EXEMPLE 60 A une suspension de 2,4 g d'acide [(phényl-2 quinolyl- 4)thio]acétique dans 24 cm3 de chloroforme on ajoute 0,65 cm3 de chlorure de thionyle et on agite deux heures à température ambiante (20 C environ). On refroidit le mélange réactionnel à 5 C, puis on ajoute sous agitation 2,5 cm3 de diéthylamine. On agite ensuite une heure à température ambiante (20 C environ), évapore les solvants sous pression réduite, reprend le résidu par 50 cm3 d'eau et 50 cm3 d'acétate d'éthyle; la phase organique est décantée, la phase aqueuse extraite par 50 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organi- - ques sont rassemblées, lavées par 2 fois 20 cm3 d'eau, puis par 20 cm3 d'une solution normale d'hydroxyde d'ammonium, et enfin par 2 fois 10 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous pression réduite. Le résidu obtenu est chromatographié sur du gel de silice avec un mélange cyclohexane-acetate d'éthyle (50-50 en volume). L'huile obtenue (1 g) est reprise dans l'acétone et après addition d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther éthylique et recristallisation du chlorhydrate brut dans l'éthanol, on obtient 0,68 g de chlorhydrate de N,N-diéthyl[(phényl-2 quino- lyl-4)thio] acétamide fondant à 150 C. L'acide [(phényl-2 quinolyl-4)thio] acétique est préparé de la façon suivante: On chauffe au reflux pendant 4 heures 3 g de chloro-4 phényl-2 quinoléine et 1,38 g d'acide thioglycolique dans 40 cm3 de pyridine. Après évaporation de la pyridine sous pression réduite on reprend le résidu par 125 cm3 d'eau et 40 cm3 d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium. La phase aqueuse est lavée par 2 fois 50 cm3 d'éther éthylique, acidifiée à pH 5 par de l'acide acétique glacial et extraite par 3 fois 50 cm3 d'éther éthylique. La phase éthérée est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. On obtient ainsi 3,2 g d'acide [(phényl-2 quinolyl-4)thio] acétique fondant à 138 C. La chloro-4 phényl-2 quinoléine peut être préparée selon BANGDIWALA et al, J. Indian. Chem. Soc. 31, 43 (1954). EXEMPLE 61 A une suspension de 4,8 g d'acide [phényl-2 quinolyl- 4)thio]-2 propionique dans 48 cm3 de chloroforme, on ajoute 1,24 cm3 de chlorure de thionyle. On agite quinze minutes à tempé- rature ambiante (20 C environ) puis on chauffe deux heures trente minutes au reflux. On ramène la température à 5 C puis on introduit en 20 minutes 4,9 cm3 de diéthylamine. On agite 30 minutes à 5 C, puis 30 minutes à température ambiante (20 C environ). On évapore les solvants sous pression réduite, reprend le résidu par 50 cm3 d'eau et 80 cm3 d'éther éthylique La phase organique est décantée et la phase aqueuse est extraite par 2 fois 50 cm3 d'éther éthy- lique. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par 2 fois cm3 d'eau, 1 fois 20 cm3 d'une solution 0,1 N d'hydroxyde de sodium, et 2 fois 10 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de sodium et évaporées sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans l'éthanol et après addition d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther éthylique, et deux recristallisations dans l'éthanol on isole 1,95 g de chlorhydrate de N,N-diéthyl [(phényl-2 quinolyl- 4)thio]-2 propanamide fondant à 155 C. L'acide [(phényl-2 quinolyl-4)thio]-2 propionique peut 9tre préparé de façon analogue à l'acide [(phényl-2 quinolyl- 4)thio]-2 acétique décrit dans l'exemple 60 en partant de 4,8 g de chloro4 phényl-2 quinoléine, 2,54 g d'acide thiolactique et 50 ci3 de pyridine sur tamis. On obtient ainsi 5,3 g d'acide [(phényl-2 quinolyl-4)thio]-2 propionique dont le spectre de RMN du proton, dans le chloroforme deutérié a les caractéristiques suivantes: S-CH(CH3)-COOH 6: 4,70 ppm H3 6: 8,14 ppm S-CH(CH3)-COOH 6: 1,65 ppm H5,8 6: 8,22 ppm EXEMPLE 62 On opère comme à l'exemple 60 mais en partant de 3,4 g d'acide [(phényl-2 quinolyl-4)thio]-3 propionique, de 0,88 cm3 de chlorure de thionyle, et de 3,5 cm3 de diéthylamine. Le résidu obtenu est repris dans l'éthanol et après addition d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther éthyli- que et recristallisation dans l'éthanol, on isole 2,3 g de chlorhy- drate de N,N-diéthyl[(phényl-2 quinolyl-4)thiol-3 propanamide fondant à 145 C. L'acide [(phényl-2 quinolyl-4)thio]-3 propionique est préparé de la façon suivante: On chauffe au reflux pendant 11 heures 4,8 g de chloro-4 phényl2 quinoléine et 2,54 g d'acide mercapto-3 propionique dans cm3 de pyridine. Après un traitement analogue à celui qui est décrit à l'exemple 60 pour l'acide [(phényl-2 quinolyl-4)thio]-2 acétique on isole 3,4 g d'acide [(phényl-2 quinolyl-4)thio]-3 propionique dont le spectre de PNN du proton dans le chloroforme deutérié a les caractéristiques suivantes: S-CH2 6: 3,42 ppm H3 6: 7,62 ppm -CH2-C00H 6: 2,80 ppm H58:8 ppm -2 5R,8 6:8pp EXEMPLE 63 A une solution de 3,3 g de N,N-diéthyl bromo-2acétamide dans 120 cm3 de méthyléthylcétone on ajoute 4,65 g de carbonate de potassium puis 4 g de phényl-4 quinoléine-2 thiol. On agite 10 minutes à température ambiante (20 C environ) puis on chauffe 15 minutes au reflux. Les sels minéraux sont éliminés par filtration et lavés avec 3 fois 10 cm3 de méthyléthylcétone. Les filtrats sont rassemblés, évaporés sous pression réduite; le résidu est repris par 200 cm3 d'éther éthylique, la phase organique lavée par 2 fois 50 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans l'acétone et après addition d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther éthyli- que et recristallisation dans l'éthanol, on obtient 2,6 g de chlorhydrate de N,N-diéthyl[phényl-4 quinolyl-2)thio] acétamide. Le phényl-4 quinoléine-2-thiol peut être préparé par chauffage de la chloro-2 phényl-4 quinoléine avec l'hydrogéno- sulfure de sodium à 170 C dans un mélange glycol-dowtherm. EXEMPLE 64 A une solution de 4,7 g de N,N-diéthyl [(phényl-2 qui- nolyl-4)thio]-3 propanamide préparé selon l'exemple 62 dans 76 cm3 d'éthanol, on ajoute en 10 minutes une solution de 5,5 g de pério- date de sodium dans 38 cm3 d'eau préalablement tiédie à 50 C. On agite 3 jours à température ambiante (20 C-environ). L'éthanol est évaporé sous pression réduite, le résidu repris par 100 cm3 d'eau et 200 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée, lavée par 2 fois 50 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur du gel de silice au moyen du mélange chloroforme-acétate d'éthyle(70-30 en volume). Après recristallisation du résidu obtenu dans l'acétate d'éthyle, on obtient 2,8 g de N,N-diéthyl [(phényl-2 quinolyl-4)sulfinyl]-3 propanamide fondant à 130 C. EXEMPLE 65 A une solution de 1,8 g de N,N-diéthyl [(phényl-2 quino- lyl-4) sulfinyl]-3 propanamide préparé selon l'exemple 64 dans 18 cm3 d'acide acétique glacial, on ajoute 0,31 cm3 d'acide métha- nesulfonique et 0,53 cm3 d'une solution à 30 % d'eau oxygénée. On chauffe trois heures à 80 C sous agitation. On refroidit à température ambiante (20 C environ), ajoute 1 cm3 d'une solution concentrée d'hydroxyde d'ammonium, puis 180 cm3 d'eau et extrait au moyen de 3 fois 100 cm3 d'éther éthylique. La phase éthérée est lavée par 50 cm3 d'une solution 0, 1 N d'hydroxyde d'ammonium, puis par 50 cm3 d'eau et séchée sur sulfate de magnésium. Après avoir détruit les éventuels péroxydes par addition de sulfite de sodium, et concentré les solvants sous pression réduite, on obtient un résidu (1,8 g) qui est chromatographié sur du gel de silice en utilisant comme éluant le mélange cyclohexane-acétate d'éthyle(50- en volume). Après recristallisation du résidu dans l'acétate d'éthyle, on obtient 0,82 g de N,N-diéthyl [(phényl-2 quinolyl- 4)sulfonyl]-3 propanamide fondant à 100 C. EXEMPLE 66 On chauffe à 140 C pendant 3 heures 3 g de bromo-4 phényl-2 quinoléine, 1, 97 g de phénol et 1,66 g de N,N-diéthyl éthylamino-2 acétamide, ajoute ensuite à nouveau 1,66 g de N,N- diéthyl éthylamino-2 acétamide, et chauffe encore 2 heures à 140 C. Le milieu réactionnel est repris par un mélange eau-éther éthyli- que, puis on acidifie par addition d'une solution décinormale d'acide chlorhydrique; la phase aqueuse acide est lavée à l'éther éthylique, alcalinisée à pH 10 par addition d'une solution concen- trée d'hydroxyde d'ammonium et extraite par 3 fois 100 cm3 d'éther éthylique. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. On obtient ainsi un résidu (2,5 g) qui est chromatographié sur du gel de silice en utilisant comme éluant un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (50-50 en volume). Le résidu est repris dans l'acétone et après.addition d'une solu- tion d'acide chlorhydrique dans l'éther éthylique, on obtient 2,45 g de chlorhydrate de N,N-diéthyl [éthyl(phényl-2 quinolyl- 4)amino] acétamide fondant à 150 C. Le N,N-diéthyl éthylamino-2 acétamide peut être préparé selon A.G. GEIGY, demandes de brevet allemand 2411662, 2447587 . EXEfPLE 67 On opère comme à l'exemple 66 mais en partant de 7,7 g de bromo-4 phényl-2 quinoléine, de 4,7 g de N,N-diéthyl éthylamino-3 propanamide et de 5 g de phénol. Après une première chromatographie du résidu sur du gel de silice au moyen d'un mélange cyclohexane- acetate d'éthyle (50-50 en volume), puis une seconde chromatogra- phie avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (70-30 en volu- me), on isole un résidu (1,4 g) que l'on transforme en dichlorhy- drate au sein de l'acétone par addition d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther éthylique. Après recristallisation dans un mélange acétone-éther éthylique, on obtient 0,79 g de dichlorhy- drate de N,N-diéthyl[(éthyl(phényl-2 quinolyl-4)amino]-3 propana- mide fondant à 154 C. La N,N-diéthyl éthylamino-3 propanamide peut être prépa- rée par analogie avec des méthodes connues de la littérature, MARINI, BETTOLO, CAVALLA, Gazetta Chim. Ital., 84, 896,906 [1954]. EXEMPLE 68 On opère comme à l'exemple 66 en partant de 3,9 g de bromo-4 phényl-2 quinoléine, de 2,65 g de N,N-diéthyl amino-2 acétamide et de 2,60 g de phénol. Après recristallisation du résidu dans l'acétate d'éthy- le, on isole 1,3 g de N,N-diéthyl[(phényl-2 quinolyl-4)amino]-2 acétamide fondant à 154 C. Le N,N-diéthylamino-2 acétamide peut être préparé selon MARINI, BETTOLO et CAVALLA, Gazetta Chem. Ital. 84,896-903 [1954]. EXEMPLE 69 * On opère comme à l'exemple 48, en partant de 3 g de (méthoxy-4 phényl)-2 hydroxy-4 quinoléine, de 2,6 g de (bromo-2 acetyl)-4 morpholine, de 3,3 g de carbonate de potassium dans cm3 de méthyléthylcétone. Après chromatographie du résidu sur du gel de silice en utilisant comme éluant l'acétate d'éthyle, le produit obtenu est repris dans l'acétone et après addition d'une solution d'acide chlorhydrique dans lt'éther éthylique, on isole 1,2 g de chlorhydrate de [[(méthoxy-4 phényl)-2 quinolyl-4] oxy acétyl]-4 morpholine fondant à 215 C. La (méthoxy-4 phényl)-2 hydroxy-4 quinoléine peut être préparée selon SORM, Chem. Listy 49, 901 (1954). EXEMPLE 70 On opère comme à l'exemple 48 en partant de 5,2 g de phényl-3 naphtol-1, de 6,6 g de carbonate de potassium et de 4,65 g de N,N-diéthyl bromoacétamide dans 150 cm3 de butanone-2 et en réduisant à 2 heures le temps de réaction. Après chromatographie du résidu sur du gel de silice en utilisant comme éluants successifs le chlorure de méthylène puis un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (98-2 en volume) et cristallisation du résidu obtenu dans l'éther isopropylique, on isole 2 g de N,N-diéthyl(phényl-3 naphtyl-1) oxyacétamide fondant à 82 C. Le phényl-3 naphtol-1 peut être préparé selon C. KIPPING et al, J. Prakt. Chem., 315(5), 887-94 (1973). EXEMPLE 71 On chauffe au reflux pendant 4 heures, 3,15 g de phényl-3 naphtol-1, 1,95 g de chlorure de N,N-diéthyl carbamoyle, 1,45 g de triéthylamine et 0,035 g de diméthylamino-4 pyridine dans 37 cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute 0,4 g de chlorure de N,N-diéthylcarba- moyle, chauffe encore 2 heures puis refroidit à température am- biante (environ 20 C), élimine le précipité par filtration et évapore le filtrat sous pression réduite. Le résidu obtenu est chromatographié sur du gel de silice en utilisant comme éluant un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (80-20 en volume). Après recristallisation du résidu dans un mélange éther isopropylique- éther de pétrole (1-1 en volume), on isole 2,94 g de N,N-diéthyl- carbamate de phényl-3 naphtyle-1 fondant à 74 C. EXEMPLE 72 On opère comme à l'exemple 48, à partir de 3 g de phényl-3 naphtol-1, de 3,75 g de carbonate de potassium et de 2,83 g de N,N-diéthyl bromo-2 propanamide dans 90 cm3 de butanone-2, en ajoutant 2,2 g d'iodure de potassium au bout de 8 heures de reflux puis 0,56 g de N,N-diéthyl bromo2 propanamide au bout de 10 heures de reflux. Après recristallisation du résidu dans l'éther isopropy- lique, on obtient 3,7 g de N,N-diéthyl (phényl-3 naphtyl-1) oxy-2 propanamide fondant à 109 C. EXEMPLE 73 On chauffe 3 heures au reflux 1,8 g d'acide (phényl-2 quinolyl-4) oxyacétique et 1,41 cm3 de chlorure de thionyle dans 54 cm3 de chloroforme. On élimine le solvant sous pression réduite et le résidu obtenu est mis en suspension dans 40 cm3 de chloro- forme. A cette suspension, on ajoute lentement, sous agitation, 0,83 cm3 de N-méthylbenzylamine et 2 cm3 de triéthylamine dans cm3 de chloroforme, en maintenant la température à 10 C. On agite 15 minutes à température ambiante (environ 20 C), évapore le solvant sous pression réduite et reprend le résidu par 50 cm3 d'acétate d'éthyle et 20 cm3 d'eau. La phase organique est décan- tée, lavée par 2 fois 10 cm3 d'eau puis par 10 cm3 d'une solution normale d'acide chlorhydrique et enfin par 10 cm3 d'eau. Après évaporation du solvant sous pression réduite, le résidu est dissous dans l'acétonitrile et cristallisé par addition lente d'éther isopropylique. Après recristallisation du produit brut dans un mélange acétonitrile-éther isopropylique, on isole 0,85 g de N-benzyl N-méthyl (phényl-2 quinolyl-4) oxyacétamide fondant à 102 C. EXEMPLE 74 On opère comme à l'exemple 73 mais en partant de 2,5 g d'acide (phényl-2 quinolyl-4)oxy-2 propanolque, de 1,85 cm3 de chlorure de thionyle, de 105 cm3 de diallylamine et de 2,63 cm3 de triéthylamine dans 75 cm3 de chloroforme. Après recristallisation du résidu obtenu dans l'éther isopropylique en présence de noir acticarbone, on obtient 1,9 g de N,Ndipropen-2 yl [(phénylZ2 quinolyl-4)oxy]-2 propanamide fondant à 110 C. EXEMPLE 75 On chauffe à 140 C pendant 6 heures, 6,96 g de bromo-4 phényl-2 quinoléine, 5 g d'acétate de N,N-diéthyl amino-3 propana- mide et de 4,5 g de phénol. Le milieu réactionnel est repris par un mélange d'eau et d'éther éthylique, la phase organique est décan- tée, la phase aqueuse est alcalinisée par addition d'une solution concentrée d'hydroxyde d'ammonium et extraite par 3 fois 100 cm3 d'éther éthylique. La phase organique est lavée à l'eau et séchée sur sulfate de magnésium. Le résidu est repris dans l'acétone et après addition d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther éthylique et recristallisation dans l'acétone, on obtient 2,39 g de chlorhydrate de N,N-diéthyl [(phényl-2 quinolyl-4) amino]-3 propanamide fondant à 212 C. Le N,N-diéthyl amino-3 propanamide peut être préparé selon MARINI BETTOLO et al. Gazetta Chem. Ital. 84, 896-906 (1954). EXEMPLE 76 On procède comme à l'exemple 20 en partant de 1,8 g d'acide a-méthyl phényl-2 quinoléine-4 propanoique dans 20 cm3 de chloroforme, de 0,58 cm3 de chlorure de thionyle, de 0,81 cm3 de N-méthyl cyclohexylamine et de 1, 88 cm3 de triéthylamine dans 20 cm3 de chloroforme. Le résidu obtenu est recristallisé dans l'acétate d'éthy- le. On isole ainsi 1,45 g de N-cyclohexyl N-méthyl a-méthylphényl-2 quinoléine-4 propanamide fondant à 160 C. EXEMPLE 77 On procède comme à l'exemple 20 en partant de 1,8 g d'acide a-méthyl phényl-2 quinoléine-4 propanoique dans 20 cm3 de chloroforme, de 0,58 cm3 de chlorure de thionyle, de 1,44 cm3 de dihexylamine et de 1,88 cm3 de triéthylamine dans 20 cm3 de chloro- forme. Le résidu obtenu est chromatographié sur du gel de silice en utilisant comme éluant un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (80-20 en volume). Le résidu est repris dans l'acétone et après addition d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther éthy- lique et recristallisation du chlorhydrate brut obtenu dans un mélange éthanol-éther éthylique (1-3 en volume) on isole 0,36 g de chlorhydrate de N,N-dihexyl a-méthyl phényl-2 quinoléine-4 propana- mide fondant à 102 C. EXEMPLE 78 On procède comme à l'exemple 20 en partant de 1,1 g d'acide a-méthyl phényl-3 naphtalène-1 propanoique, de 0,37 cm3 de chlorure de thionyle dans 20 cm3 de chloroforme et de 2 cm3 de diéthylamine dans 20 cm3 de chloroforme. Le résidu est chromatographié sur du gel de silice en utilisant comme éluant un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (70-30 en volume). on isole ainsi 1 g de N,N-diéthyl a-méthyl phényl-3 naphtalène-1 propanamide fondant à 70 C. L'acide a-méthyl phényl-3 naphtalène-1 propanoique peut être préparé de la manière suivante: 1 - Préparation du phényl-3 naphtalène-1 méthanol. A une solution agitée de 5,6 g de phényl-3 naphtalène-1 carboxylate d'éthyle dans 80 cm3 de tertiobutanol, on ajoute 1,9 g de borohy- drure de sodium. On porte au reflux, puis on coule en 2 heures 10 minutes 16 cm3 de méthanol. On continue le chauffage au reflux pendant encore 2 heures, puis refroidit à température ambiante (20 C environ), ajoute 40 cm3 d'eau puis 4 cm3 d'acide acétique et évapore sous pression réduite. Le résidu est repris par 100 cm3 de chloroforme et 100 cm3 d'eau. La phase organique est décantée, 2582514' lavée par 100 cm3 d'eau et évaporée sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur du gel de silice en utilisant comme éluant du chloroforme. Les fractions contenant le phényl-3 naphta- lène-1 méthanol sont rassemblées. Après évaporation sous pression réduite, on obtient un résidu que l'on reprend par du chlorure de méthylène, lave par une solution d'hydroxyde d'ammonium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. On isole 3,6 g de phényl-3 naphtalène-1 méthanol dont le spectre de RMN du proton dans le chloroforme deutérié a les carac- téristiques suivantes: Ar-CH2OH 6: 5,20 ppm protons naphtaléniques 2 ô: 7, 48 ppm H4 6: 7,67 ppm protons du noyau phényle Hoo' 6: 7,71 ppm Hmm'p 6: 7,45 ppm. Le phényl-3 naphtalène-1 carboxylate d'éthyle peut être préparé par estérification de l'acide phényl-3 naphtalène-1 carbo- xylique au moyen d'éthanol en présence d'acide sulfurique. L'acide phényl-3 naphtalène-1 carboxylique peut être préparé selon F.G. BADDAR et coll., J. Chem. Soc., 1009 (1959). 2- Préparation du chlorométhyl-1 phényl-3 naphtalène. A une solution agitée de 1 g de phényl-3 naphtalène-1 méthanol dans 20 cm3 de chloroforme, préalablement refroidie à 0 C, on ajoute en 10 minutes 0,78 cm3 de chlorure de thionyle puis on laisse remonter la température jusqu'à la température ambiante (20 C environ). On agite 15 heures à cette température et évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 1,1 g de chloromé- thyl-1 phényl-3 naphtalène dont le spectre RMN du proton dans le chloroforme deutérié présente les caractéristiques suivantes: Ar-CH2Cl ô: 5,08 ppm protons du naphtalène H2: 7,65 ppm H4 6: 7,78 ppm H4 protons du phényle Hmm'p ô: 7,44 ppm. 3 - Préparation de l'acide a-méthyl phényl-3 naphtalène-1 propanolque. A 15 cm3 de tétrahydrofuranne sec, sous atmosphère d'azote, on ajoute lentement 0,62 g d'hydrure de sodium en disper- sion à 60 % dans l'huile. On introduit ensuite, goutte à goutte, une solution de 2,69 g de méthylmalonate de diéthyle dans 15 cm3 de tétrahydrofuranne, puis en 50 minutes, une solution de 1,95 g de chlorométhyl-l phényl-3 naphtalène dans 30 cm3 de tétrahydrofuran- ne. On agite une heure à température ambiante (20 C environ) puis 3 heures au reflux du tétrahydrofuranne. On ramène à température ambiante (20 C environ), ajoute goutte à goutte 2 cm3 d'acide acétique glacial. Le tétrahydrofuranne est évaporé sous pression réduite, le résidu repris par 100 cm3 d'eau et extrait par 2 fois cm3 d'éther éthylique. La phase éthérée est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris par 25 cm3 d'une solution concentrée d'acide chlorhydrique et 25 cm3 d'acide acétique glacial. On chauffe 4 heures au reflux puis on évapore au maximum les acides sous pression réduite, reprend le résidu par 100 cm3 d'eau, alcali- nise à pH 10 par addition d'une solution concentrée d'hydroxyde d'ammonium et extrait par 2 fois 50 cm3 d'éther éthylique. La phase aqueuse est acidifiée à pH 6 par addition d'acide acétique et extraite par 2 fois 50 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est chromatographié sur du gel de silice en utilisant comme éluant un mélange chloroforme- acide acétique (9-1 en volume). On isole 1 g d'acide a-méthyl phényl-3 naphtalène-1 propanoique dont le spectre de RIIN du proton dans le chloroforme deutérié présente les caractéristiques suivan- tes: Protons aromatiques 6: 7,3 à 8,2 ppm Ar-CH2, Ar-CH2-CH- ô: 2,7 à 3,5 ppm Ar-CH(CH3)- 6: 1,2 ppm. EXEMPLE 79 On chauffe au reflux pendant lh 45 mm. 3 g de phényl-4 quinolinethiol-2, 3,43 g de chlorure de N,N-diéthyl carbamoyle, 2,55 g de triéthylamine et 0,68 g de diméthylamino-4 pyridine dans cm3 de tétrahydrofuranne. On refroidit à température ambiante, évapore le têtrahydrofuranne sous pression réduite, reprend le résidu par 20 cm3 d'eau et 50 cm3 d'éther. La phase organique est décantée, la phase aqueuse lavée par 3 fois 50 cm3 d'éther. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans l'acétone et après addition d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther et recristallisation dans un mélange acétone/éther, on isole 1,05 g de chlorhydrate de S- diéthylcarbamothioate de phényl-4 quinolyle-2 fondant à 84 C. Le phényl-4 quinoléinethiol-2 peut être préparé selon KUENZLE, F.M. et Coll. Helv. Chim. Acta 1970, 53 (4) 798-804. EXEMPLE 80 On chauffe au reflux pendant deux heures 45 mn. 4 g de phényl-2 quinolinethiol-4, 4,57 g de chlorure de N,N-diéthylcarba- moyle, 3,4 g de triéthylamine et 0,9 g de diméthylamino-4 pyridine dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne. On refroidit à température am- biante, élimine le précipité par filtration et évapore le filtrat sous pression réduite. Le résidu est repris par 20 cm3 d'eau et cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée, la phase aqueuse lavée par 2 fois 50 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur du gel de silice une première fois au moyen d'un éluant toluène-diéthylamine, puis une seconde fois au moyen d'un éluant cyclohexane-acétate d'éthyle 80/20. Le résidu obtenu est repris dans l'acétone et après addition d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther on isole 3,2 g de chlorhydrate de S-diéthylcarbamothioate de phényl-2 quinolyle-4 fondant à 122 C. Le phényl-2 quinoléinethiol-4 peut être préparé selon JOHN, J. Prakt Chem. (2), 119, 49. EXEMPLE 81 A une solution agitée de 3 g d'amino-4 phényl-2 quirclé- ine dans 30 cm3 de diméthylformamide on ajoute sous azote 2,86 cm3 de triéthylamine puis en 25 mn. 2,76 g de chlorure de N,N- diéthyl- carbamoyle. On chauffe 5h 30 mn. à 70 C, puis coule le mélange ré- actionnel dans 800 cm3 d'eau glacée et extrait par 3 fois 200 cm3 d'éther. La phase organique est décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. Le résidu est chromatographié deux fois sur du gel de silice en utilisant un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle comme éluant. Après recristal- lisation du résidu dans l'éther isopropylique, on isole 0,140 g de N,N-diéthyl phényl-2 quinolyl-4 urée fondant à 90 C. L'amino-4 phényl-2 quinoléine peut être préparée selon WHITE et Coll., J. Org. Chem. 1942 (7) 497. EXEMPLE 82 On opère comme à l'exemple 20 en partant de 1,2 g d'acide [(phényl-2 quinolyl-4 oxy]-2 propanolque, dans 40 cm3 de chloro- forme, de 0,89 cm3 de chlorure de thionyle de 0,41 g de thiomorpho- line et de 1,15 cm3 de triéthylaminé dans 20 cm3 de chloroforme Le résidu est chromatographié sur du gel de silice en utilisant comme éluants successifs le chlorure de méthylène acétate d'éthyle 95/5. On obtient 0,7 g de [(phényl-2 quinolyl-4)oxy]-2 propionyl]-4 thiomorpholine fondant à 198 C. Les médicaments selon l'invention sont constitués par un composé de formule (I), un mélange de composés stéréoisomères de formule (I), ou lorsqu'il peut exister un sel d'un tel composé ou mélange, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Ces médicaments selon l'invention peuvent être utilisés par voie orale, parenté- rale, rectale ou topique. Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, pilules, poudres (capsules de gélatine, cachets) ou granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale peuvent être de préférence des solutions non aqueuses, des suspen- sions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, - émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être prépa- rées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans un milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales, qui contiennent outre le produit actif des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. Les compositions pour administration tcpique peuwent être par exemple des crèmes, pommades, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols. En thérapeutiques humaine, les composés selon l'invention sont particulièrement utiles comme anxiolytiques, anticonvul- sivants, antiangoreux et pour le traitement des états d'immunodépression. Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises entre 20 et 1000 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 5 à 200 mg de substance active. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention: Exemple A On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante: - N,N-diéthyl [(phényl-2 quinolyl-4)oxy]-2 propanamide... 50 mg - Cellulose........................ ..................... 18 mg Lactose.....................................DTD: ........... 55 mg Silice colloïdale.....................................DTD: . 1 mg Carboxyméthylamidon sodique............................ 10 mg Talc....................................... 10 mg - Stéarate de magnésium.......... 1mg..DTD: Exemple B On prépare selon la technique habituelle, des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante: 25825 14 - N,N-diéthyl a-méthyl phényl-2 quinazoline-4 propanamide. 50 mg Lactose.................................................104 mg Cellulose............................................... 40 mg Polyvidone.............................................. 10 mg Carboxymnéthylamidon sodique............................. 22 mg - Talc.... .............................................. 10 mg..DTD: - Stearate de magnésium...................................2 mg- - Silice colloïdale....................................... 2 mg - Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (72-3,5-24,5)........ .............. q.s.p. 1 comprimé pellicule terminé..DTD: à 245 mg. Exemple C On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante: - [(phényl-2 quinolyl-4)oxy acetyl]-4 morpholine. ...... 10 mg - Acide benzo!que........................................ 80 mg - Alcool benzylique...................................... 0,06 cm3 Benzoate de sodium...................................... 80 mg - Ethanol à 95 Z......................................... 0,4 cm3 - Hydroxyde de sodium.................................... 24 mg - Propylène glycol.........DTD: .............................. 1,6 cm3..DTD: Eau......................................... q.s.p 4 cm3. REVENDICATIONS 1 - Médicament contenant au moins une substance active et éventuellement un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables caractérisé en ce que la substance active est un composé de formule (I) R1 VX X-(CH2)n-(CH)m-CO-N/ () R2 W, dans laquelle A représente un atome d'azote ou un groupe CH, B représente un atome d'azote ou un groupe CH, V et W, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydro- gène ou d'halogène, des groupes alkyle ou alcoxy comportant 1 à 3 atomes de carbone, des groupes nitro ou trifluorométhyle, Z est fixé en position ortho ou para par rapport à B et représente un radical phényle, thiényle, pyridyle ou phényle substitué par un ou deux substituants pris parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyle et alcoxy comportant 1 à 4 atomes de carbone, les groupes trifluorométhyle ou nitro, la chalne X-(CH2) (CHR)m-CO-NR1R2 est fixée en position ortho ou para par rapport à B, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comportant 1 à 3 atomes de carbone, R et R2, identiques ou différents, représentent un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant 1 à 6 atomes de carbone, cycloalkyle comportant 3 à 6 atomes de carbone, phényle, phénylalkyle ou cycloalkylalkyle dont la partie alkyle comporte 1 à 3 atomes de carbone, alcényle comportant 3 à 6 atomes de carbone à condition que la double liaison ne soit pas située en position 1,2 par rapport à l'atome d'azote, R1 et R2 peuvent également former ensemble avec l'atome d'azote 7? auquel ils sont rattachés un cycle pyrrolidine, pipéridine, morpho- line, thiomorpholine ou pipérazine éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un groupe alkyle comportant 1 à 3 atomes de carbone, X représente un groupe CH-R3, N-R4, SO ou SO2 ou un atome d'oxygène ou de soufre, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comportant 1 à 3 atomes de carbone, R4 représente un groupe alkyle comportant 1 à 3 atomes de carbone m est égal à 0 ou 1, n est égal à 0, 1 ou 2, étant entendu que lorsque X représente un groupe SO, SO2 ou N-R la 2 4 somme m + n est au moins égale à 1 et étant entendu que lorsque A et B représentent chacun un atome d'azote et Z est en position para par rapport à B, X ne peut pas représenter le groupe CH-R3, ou un mélange de composés stéréoisomères de formule (I) ou lors- qu'il peut exister un sel d'un tel composé ou d'un mélange de composés stéréoisomàres avec un acide pharmaceutiquement accepta- ble. 2 - Médicament contenant au moins une substance active et éventuellement un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables caractérisé en ce que la subs- tance active est un composé de formule (XII): R V 0- (C (H C- $A 2 n 1 m R R2 X\N/ \ Z (XII) dans laquelle V, W, Z, n, m, R, R1 et R2 ont les mêmes significa- tions que dans la formule (I) de la revendication 1. 2 5825 514 7f 3 - Médicament selon la revendication 2 dans lequel la substance active est un composé de formule (XII) dans laquelle n est égal à 0 et m est égal à 1. 4 - Composé racémique ou stéréoisomère de formule (I) R V X-(CH 2) -(CH) -CO-N/ 2 n RR2 A \BdXI W Z dans laquelle A représente un atome d'azote ou un groupe CH, B représente un atome d'azote ou un groupe CH, V et W, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydro- gène ou d'halogène, des groupes alkyle ou alcoxy comportant 1 à 3 atomes de carbone, des groupes nitro ou trifluorométhyle, Z est fixé en position ortho ou para par rapport à B et représente un radical phényle, thiényle, pyridyle ou phényle substitué par un ou deux substituants pris parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyle et alcoxy comportant i à 4 atomes de carbone, les groupes trifluorométhyle ou nitro, la chaîne X-(CH2)(CHR) m-CO-NR1R2 est fixée en position ortho ou para par rapport à B, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comportant 1 à 3 atomes de carbone, R1 et R2, identiques ou différents, représentent un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant 1 à 6 atomes de carbone, cycloalkyle comportant 3 à 6 atomes de carbone, phényle, phénylalkyle ou cycloalkylalkyle dont la partie alkyle comporte 1 à 3 atomes de carbone, alcényle comportant 3 à 6 atomes de carbone à condition que la double liaison ne soit pas située en position 1,2 par rapport à l'atome d'azote, R1 et R2 peuvent également former ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un cycle pyrrolidine, pipéridine, morpho- line, thiomorpholine ou pipérazine éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un groupe alkyle comportant 1 à 3 atomes de carbone, X représente un groupe CH-R3, N-R4, SO ou SO2 ou un atome d'oxygène ou de soufre, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comportant I à 3 atomes de carbone, R4 représente un groupe alkyle comportant 1 à 3 atomes de carbone, m est égal à 0 ou 1, n est égal à 0, 1 ou 2, étant entendu que lorsque X représente un groupe SO, SO2 ou N-R4, la somme m+n est au moins égale à 1 et étant entendu que lorsque A et B représentent chacun un atome d'azote et Z est en position para par rapport à B, X ne peut pas représenter le groupe CH-R3, - Composé racémique ou stéréoisomère de formule (XII): R V O-(C2)n-(CH) -CO-N/I 1 V zn R \ R2 w (XII) dans laquelle V, W, Z, n, m, R, R1 et R2 ont les mêmes significa- tions que dans la formule (I) de la revendication 4. 6 - Composé racémique ou stéréoisomère selon la revendi- cation 5 dans lequel n est égal à O et m est égal à 1. 7 - Procédé de préparation d'un composé selon la revendi- cation 4 dans la formule duquel X représente un atome d'oxygène ou de soufre, n et m sont égaux à O, A, B, V, W, Z, R1, R2 sont définis comme à la revendication 4 caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule: R1 CI-CO-N/ (II) \R2 avec un dérivé de formule 2582 14 79. V XH W X (III) dans lesquelles A, B, V, W, Z ont les mêmes significations que ci-dessus et X représente un atome d'oxygène ou de soufre, isole le produit et le transforme éventuellement en sel d'addition avec un acide. 8 - Procédé de préparation d'un composé selon la revendi- cation 4 dans la formule duquel X représente un atome d'oxygène ou de soufre, n est égal à O, m est égal à 1, A, B, V, W, Z, R, R1 et R2 sont définis comme à la revendication 4 caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule: R Hal-CH-CO-N/ (IV) R R2 sur un dérivé de formule: V XH Ans. /z' B\z dans lesquelles Hal représente un atome d'halogène, X représente un atome d'oxygène ou de soufre, A, B, V, W, Z, R; R1 et R2 ont les mêmes significations que ci-dessus, isole le produit et le trans- forme éventuellement en sel d'addition avec un acide. 9 - Procédé de préparation d'un composé selon la revendi- cation 4 dans la formule duquel X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe CH-R3, n est égal à 0,1 ou 2 et m est égal à 1, A, B, V, W, Z, R, R1, R2 et R3 sont définis comme à la revendi- cation 4 caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule: X-(CH2) nCHCOE R (VI) t avec une amine de formule: R1 HN (V) \R2 dans lesquelles E représente un groupe alcoxy comportant 1 à 4 atomes de carbone, alcoxycarbonyloxy comportant 1 à 4 atomes de carbone ou un atome de chlore, X est un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe CH-R3, A, B, V, W, Z, R, R1, R2 et n ont les mêmes significations que ci-dessus, isole le produit et le transforme éventuellement en sel d'addition avec un acide. - Procédé de préparation d'un composé selon la reven- dication 4 dans la formule duquel X représente un groupe sulfinyle ou sulfoxyde, m est égal à 1, A, B, V, W, Z, R, R1, R2 et n sont définis comme à la revendication 4 caractérisé en ce que l'on oxyde les composés correspondants dans lesquels X représente l'atome de soufre, isole le produit et le transforme éventuellement en sel d'addition avec un acide. 11 - Procédé de préparation d'un composé selon la revendi- cation 4 dans la formule duquel A est un groupe CH, B est un atome d'azote, Z est fiLé en position ortho par rapport à B, la chaîne X-(CH2)n -(CHR)m-CONR1R2 est fixée en position para par rapport à B, m est égal à O, n est égal à O, X représente le groupe CH-R3, R3 représente un groupe alkyle comportant 1 à 3 atomes de carbone, V, W, Z, R1 et R2 sont définis comme à la revendication 4 caractérisé en ce que l'on alkyle un composé de formule: 2 582 5 14 - R R CH2-CO-NX 1 v \R2 (VIII) Z avec un composé de formule R3-Hal dans lesquelles V, W, Z, R1, R2 et R3 ont les mêmes significations que ci-dessus, isole le produit et le transforme éventuellement en sel d'addition avec un acide.. 12 - Procédé de préparation d'un composé selon la revendica- tion 4 dans la formule duquel X représente un groupe N-R4, m est égal à 1, A, B, V, W, Z, R, Ri, R2, R4 et n sont définis comme dans la revendication 4 caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule: R1 R4-NH-(CH2) -.CH-CO-N/ (IX) R \R2 sur un dérivé de formule: V Hal (X) w Z dans lesquelles Hal représente un atome d'halogène, A, B, V, W, X, Z, R, R1, R2, R4 -t n ont les mêmes significations que ci-dessus, isole le produit et éventuellement transforme en sel d'addition avec un acide. 13 - Procédé de préparation d'un composé selon la revendica- tion 4 dans la formule duquel A et B représente chacun un atome d'azote, Z est fixé en position ortho par rapport à B, la chaîne 3t X-(CH2)n-(CHR) -CO-NR1R2 est fixée en position para par rapport à B, X est un groupe CH2, n est égal à 1, m est égal à 0, V, W, R1, R2, sont définis comme dans la revendication 4 caractérisé en ce que l'on fait agir un chlorure de formule ZCOC1 sur un composé de formule: V R /1 C O-CH -CH -CO-N/ 2 2 \ NH2 (XI) dans lesquelles V, W, Z, R1 et R2 ont les mêmes significationsque cidessus, puis cyclise l'intermédiaire ainsi obtenu, isole le produit et le transforme éventuellement en sel d'addition avec un acide.