Brevet FR2573653A1 — publié le 19860530

La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques à activité antiandrogène et en particulier antiprostatique, à base d'acides gras comportant un fragment hydrocarboné linéaire saturé en Cg à C13. L'invention se rapporte plus particulièrement à une composition pharmaceutique à activité antiandrogène, en particulier antiprostatique, caractérisée en ce que, en association avec un support pharmaceutiquement acceptable, elle contient à titre de substance active au moins un acide gras comportant un fragment hydrocarboné linéaire saturé en Cg à C13 et répondant à la formule générale R - (CH2)n - COOH (I) dans laquelle R représente un radical -CH3 ou bien -CH=CH-R' où R' désigne un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné saturé ou insaturé en C6 à C10, et 7 n 11. Selon une caractéristique additionnelle de la présente invention, les acides gras utilisés en tant que substance active répondent à la formule générale I, dans laquelle le carbone en oméga du fragment hydrocarboné linéaire saturé en Cg à C11 porte une liaison cis-éthylénique. Selon une autre caractéristique de la présente invention, lesdits acides gras répondent à la formule générale I dans laquelle le radical R' contient une ou deux liaisons éthyléniques. Dans la technique antérieure connue, des composés dérivés de l'acide acétique, mais différents de ceux de la présente invention, sont connus comme inhibiteurs de la transaminase aminobutyrique cétoglutarique, antianoxiques et anticonvulsivants (FR-A- 75 18499), et les acides oméga dialkylakanoiques sous forme de sels sont présentés comme utiles dans le traitement des troubies neurologiques centraux (EP-A-0 005 422). Mettant en oeuvre un test de "binding du 3 HR 1881" sur les cellules prostatiques, décrit en détail dans la partie expérimentale, la demanderesse a découvert l'activité étonnante de l'acide laurique, activité d'autant plus particulière et spécifique que l'acide myristique, I'acide stéarique et palmitique sont inactifs, de même que les acides capryliques et arachidoniques. Par contre, une activité analogue à celle de l'acide laurique est retrouvée avec les acides insaturés en C18 tels que les acides oléiques et linoléniques et les acides isomyristiques et antéisomyristiques (FR-A- 84 00586). Au cours des diverses expérimentations réalisées, il a été démontré que l'activité antiandrogène des acides gras précédemment cités était étroitement liée à la présence dans leur molécule d'un fragment hydrocarboné linéaire saturé en Cg à C13. Dans le cas des homologues supérieurs de l'acide tridécanolque, le fragment hydrocarboné linéaire est trop long et dans le cas des homologues inférieurs à l'acide nonanolque, ce fragment est trop court pour conférer une quelconque activité à la molécule. En revanche, dans le cas des acides oléique ou linoléique, la présence de la liaison cis-éthylénique conduit à une chatne linéaire saturée contenant 9 atomes de carbone. A titre d'exemple d'acides gras répondant à la formule générale I, présentant une activité antiandrogène, et en particulier antiprostatique, il convient de citer les acides suivants acide caproléique ou 9 décénolqúe CH CH2=CH-(CH2)7-COOH acide 9 dodécanolque CH3-CH2-CH=CH-(CH2)7-COOH acide 9 tétradécénolque CH3(CH2)3-CH=CH-(CH2)7-COOH acide palmitoléique ou physétoléique :: 9 hexadécénoTque CH3-(CH2)5-CH=CH-(CH )7-COOH acide oléique 9 octadécénolque CH3 (CH2)7-CH=CH-(CH2)7-COOH acide 11 octadécénorque CH3 (CH2 )5-CH=CH-(CH2 )9-C00H acide 12 octadécénoTque CH3-(CH2)4-CH=CH-(CH 2 10-C0OH acide 11 eicosénoique CH3-(CH2)6-CH=CH-(CH tCH2) 9 .CQOH acide cétolélque (11 docosénolque) CH3-(CH2)9-CH=CH-(CH2)9-C0OH acide érucique (13 docosénoique) CH3-(CH2)7-CH=CH-(CH2)11-C00H acide linoléique 9-12 octadécadiénolque CH3-{CH2)4-CH=CH-CH2-CH-=CH-(CH2)?-COOH acide linolénique 9-12-15 octadecatriénorque CH3-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)7-COOH acide éléostéarique 9-11-13 octadecatriénolque CH3-CH2-CH=CH-CH=CH-CH=CH-(CH2)7-COOH. On observera à ce propos que l'inactivité de certains acides gras, tels que I 'acide arachidonique par exemple, s'explique précisément par l'absence de cette channe hydrocarbonée saturée en Cg à C13. Partie expérimentale Les rats mâles (Charles River,300g) sont castrés à 18 heures avant le sacrifice. La prostate ventrale est prélevée et homogénéisée dans 3 volumes de tampon TED-Glycérol [10mM Tris-HCI, 1,5 mM EDTA, 1mM dithiothreitol, 10 % (W/V) glycérol, pH 7,4 à 20 Cg à l'aide d'un Ultra Turrax (2 passages pour chaque tube 15 secondes et 10 secondes). Le cytosol est obtenu après ultracentrifugation de cet homogénat à 100 OOOg pendant 1 heure. On utilise comme ligand radioactif la 3H-méthyltriénolone ([3H] R-1881) (90 Ci/mmol,NEN) à la dose finale de 5 mM. Cet androgène synthétique est incubé pendant 2 heures à 40C avec 100 l de cytosol. Le 3 H-R 1881 et les ligands radioactifs sont solubilisés dans un mélange toluène/éthanol (9/1,V/V). Les tubes sont amenés a sec sous une rampe d'azote avant l'addition du cytosol. A la fin de l'incubation, on ajoute dans chaque tube 400 p1 de charbon dextran cette incubation dure 10 minutes à OOC. Le complexe soluble ligand/récepteur est alors séparé des ligands libres par filtration sur litres Gf/B Watman, les ligands libres étant absorbés sur le charbon. Le filtrat est mélangé à du liquide scintillant et la radioactivité est comptée. Le binding non spécifique est estimé en présence d'un excès de R-1881 (luM) non marqué. La détermination des protéines se fait suivant la méthode de Lowry et al. (J,Biol .Chem.193,265-275,(1951 ). Protein measurement with folin phenol reagent). On obtient les résultats suivants exprimant l'l.C. 50 en g/ml. Acide caprylique (C8 > > 1000 ; acide laurique (C12): : 250 ; acide myristique (C14) : > 1000 ; acide isomyris- tique (C14) : 310 ; acide antéisomyristique (C14 > 220 acide stéarique (C18): > : 1000 ; acide oléique (C18:: 1) 230 ; acide linoléique ( C18: 2) : 150 ; acide arachidonique (C20 : 4) : > 1000. Conformément à un mode de réalisation particulier de l'objet de la présente invention, les compositions pharmaceutiques peuvent être avantageusement présentées sous une forme de dosage unitaire contenant d'environ 5 à environ 500 mg de substance active. Ces compositions pharmaceutiques peuvent en particulier se présenter sous la forme de comprimés enrobés. A titre d'illustration d'une composition pharmaceutique selon l'invention on mentionnera ci-après un exemple de formulation particulier de comprimé enrobé. Excipient : carbonate de magnésium, silice colloTdale, kaolin lourd, amidon de blé, caséine méthylée, polyvidone excipient, stéarate de magnésium, q.s. pour un noyau de 0,5009; hydroxypropyl méthyl cellulose, oxyde de titane, laque bleue indigotine, laque jaune et quinoléine, glycérol q.s. pour un comprimé pelliculé de 0,4259. Substance active : acide laurique 0,1009. REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique à activité antiandrogène, en particulier antiprostatique, caractérisée en ce que, en association avec un support pharmaceutiquement acceptable, elle contient à titre de substance active au moins un acide gras comportant un fragment hydrocarboné linéaire saturé en Cg à C13 et répondant à la formule générale 1: R - (CH2)n - COOH (I) dans laquelle R représente un radical -CH3 ou bien -CH=CH-R' où R' désigne un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné saturé ou insaturé en C6 à C10 , et 7 # n # 11. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que L'atome de carbone en oméga dudit fragment hydrocarboné linéaire saturé en Cg à C13 porte une liaison cis-éthylénique. 3. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que, dans la formule générale I, le radical R' contient une ou deux liaisons éthyléniques. 4. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme de dosage unitaire contenant d'environ 5 à environ 500 mg de substance active. 5. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme de comprimés enrobés.