Brevet FR2582000A1 — publié le 19861121

La présente invention a pour objet de nouveaux esters gras linéaires bi ou tri-éniques d'érythromycine A, leur procédé de préparation et des compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant dans le traitement de diverses dermatoses, notamment dans le traitement de l'acné. Plus particulièrement la présente invention a pour objet l'utilisation de nouveaux esters gras bi ou tri-éniques d'érythromycine A dans le traitement des dermatoses infectieuses, d'origine bactérienne, mycobactérienne ou liées à l'implantation de certaines levures à caractère pathogène. Ces nouveaux esters gras bi ou tri-éniques d'érythromycine A trouvent également une application dans la prévention d'infections cutanées dont l'apparition est un phénomène secondaire à un stress cutané quelconque tel que coupure ou brOlure. L'invention vise plus particulièrement l'utilisation des nouveaux esters gras bi ou tri-éniques d'érythromycine A dans le traitement de l'acné. L'acné est un désordre cutané, polymorphe, (plusieurs types de lésions existant chez un même individu), survenant à la puberté et régressant Spontanément, dans la grande majorité des cas, vers 20-25ans. L'acné concerne, chez les individus touchés, toutes les zones riches en glandes sébacées (front, face, ailes du nez, torse, dos) à l'exception du cuir chevelu, traduction claire de la dépendance de cette dermatose vis à vis du sébum, produit de synthèse de la glande. Il n'existe pas d'acné sans séborrhée. Bien que la séborrhée soit une des traductions du brusque flux hormonal survenant à la puberté, l'acné n'est en aucun cas liée à un désordre hormonal quelcDnque. L'étiopathogènie de l'acné, bien que mal définie, prend son origine dans la formation d'une lésion caractéristique, le comédon. Celui-ci résulte de l'obstruction du canal pilosébacé, par suite d'une dis-kératinisation de la zone de l'infundibilum du canal. Cette obstruction a pour effet majeur de modifier la rhéologie du sébum et les caractéristiques physico-chimiques du milieu (pH, tension de vapeur d'oxygène...). Cette modification permet l'hyperprolifération des souches résidentes cutanées, principalement le propionibacterium acnes, souche anaérobie ou aéro-tolérante. L'acné ne possède en aucun cas de caractéristique infectieuse dans le sens ou cette dermatose ne correspond pas à l'implantation d'une souche pathogène particulière et qu'elle n'est pas transmissible. Enfin, l'hyperprolifération bactérienne a pour conséquence de libérer dans le milieu certaines protéases ou hyaluronidases, d'origine BSB/JD/AO/30635 - 2 - 2582000 bactérienne, qui provoquent une lyse du sac folliculaire et ainsi la libération de composés inflammatoires au sein du derme et déclenchent la réaction de type inflammatoire de l'organisme. Si la nature des composés inflammatoires est à l'heure actuelle non déterminée, leur origine bactérienne semble faire peu de doute, expliquant, par là, le bon succès thérapeutique, dans l'acné inflammatoire, de composés antibiotiques tant par voie orale que par voie topique. Parmi les antibiotiques, l'érythromycine, notamment sous forme d'érythromycine base, a été préconisée mais nécessite des concentrations relati- vement élevées en vue d'obtenir une action satisfaisante. Par ailleurs, comme l'ont montré des études récentes, certaines souches de propionibacterium acnes présentent une résistance progressive à l'érythromycine de telle sorte que cet antibiotique, sous forme d'érythromycine base ou sous forme de ses esters, n'a trouvé qu'une utilisation limitée dans les compositions anti-acnéiques. L'application topique d'érythromycine base ou de ses esters se heurte également à un problème de pénétration à travers le stratum corneum limitant de ce fait son efficacité. Les nouveaux esters gras bi ou tri-éniques d'érythromycine A selon l'invention apportent une solution satisfaisante aux problèmes rencontrés par l'utilisation de l'érythromycine base ou de ses esters dans la mesure o les études réalisées ont permis de mettre en évidence que ces nouveaux esters ont une action sélective sur le principal germe responsable des inflammations, à savoir propionibacterium, acnes, tout en ayant une très faible activité vis-à-vis des germes cutanés comme le staphylococcus epidermidis ce qui permet de traiter les affections de la peau sans perturber son équilibre. D'autre part, ces nouveaux esters gras bi ou tri-éniques d'érythromy- cine A possèdent une meilleure pénétration que l'érythromycine base ou ses esters et sont par ailleurs très bien tolérés par la peau du fait de la nature de leur chaîne lipophile, dérivée d'acides gras essentiels. En outre, ces nouveaux esters bi ou tri-éniques de l'érythromycine A se sont avérés être actifs vis-à-vis des souches résistantes de propionibacteri acnes ce qui n'est pas le cas d'autres esters d'érythromycine A connus comme l'ont montré les études comparatives qui seront rapportées ci-après. Ces études ont également permis de montrer que cette activité sélective vis-à-vis des souches résistantes de propionibacterium acnes était limitée aux esters gras bi et tri-éniques de configuration stéréochimique cis, les esters bi et tri-éniques de configuration stéréochimique trans étant peu actifs comme les esters gras saturés ou mono-insaturês. -3- 2582000 L'état de la technique relatif aux esters gras d'érythromycine A est représenté par le brevet US 2.862.921 qui décrit la préparation d'esters gras saturés d'érythromycine A tels que le monostéarate d'érythromycne A et d'esters mono-éniques tels que le monooléate d'érythromycine A, ces esters gras étant, par voie orale, plus agréables au goût que l'érythromycine base. La présente invention a pour objet des esters gras lindaires bi ou triéniques d'érythromycine A répondant à la formule générale suivante: H3C l"o'CH3 Hl OH OH H Q C H3e. CH 2 CH3 C.8 DCH3 - \ CH3 CH3 dans laquelle: R ou R' reorésente un radical acyle linéaire en C18 bi ou tri-énique de configuration stéréochimique all cis (Z) et R' ou R restant représentant un atome d'hydrogène. - Selon une forme de réalisation préférée R ou R' représente les radicaux suivants: Z-9, Z-12octadécadiénoyle ou linoléoyle Z-9, Z-12, Z-15-octadécatri,énoyle ou linolénoyle et Z-6, Z-9, Z-12-octadécatriénoyle ou Y-linolénoyle. Selon une forme particulièrement préférée de l'invention R ou R' repré- sente les radicaux suivants: Z-9, Z-12-octadécadiénoyle ou linoléoyle et Z-9, Z-12, Z-15-octadécatriénoyle ou"a-linolénoyle La présente invention a également pour objet le procédé de préparation BSB/JD/AO/30635 -. 2582000 4 - des esters gras bi et tri-éniques d'érythromycine A tels que définis cidessus. La réaction d'estérification est généralement réalisée en milieu solvant basique anhydre, de préférence dans la pyridine, en mettant en présence un excès de chlorure d'acide ou d'anhydride d'acide d'un acide gras en C18 bi ou tri-énique de configuration stéréochimique all cis avec l'érythromycine A sous forme de base et d'un catalyseur de préférence la N,N-diméthylamino4- pyrid ine. L'on peut, dans certains cas, orienter de façon préférentielle l'estérification en position 2' ou 4" par un choix approprié des réactifs. Ainsi le chlorure de l'acide linoléique oriente l'estérification en 4" alors que l'anhydride d'acide linoléique oriente l'estérification majoritairement en position 2'. Si on ajoute un excès de chlorure d'acide gras bi ou tri-énique par rapport à la quantité stoechiométrique requise, on obtient les diesters en position 2' et 4" qui sont moins actifs que les mono-esters. La présente invention a également pour objet des comrpositions pharmaceutiques administrables par voie topique, parentérale ou rectale ainsi que des compositions à caractère cosmétique pour le traitement de diverses dermatoses, notamment l'acné, ces compositions se présentant sous forme anhydre et contenant au moins un ester gras d'érythromycine A selon l'invention à une concentration comprise entre 0,1 et 5% et de préférence entre 2 et 3%. Pour la préparation des compositions selon l'invention contenant, comme constituant actif, au moins un ester gras d'érythromycine A, tel que défini ci-dessus, on peut faire appel à des véhicules et adjuvants décrits dans la littérature pour la pharmacie, la cosmétique et les domaines apparentés. Pour la préparation des solutions, on peut utiliser par exemple un (ou des) solvant(s) organique(s) acceptable(s) du point de vue physiologique. Les solvants organiques acceptables du point de vue physiologique sont pris notamment dans le groupeconstitué par l'acétone, l'alcool isopropyliquE les tri-glycérides d'acides gras, les éthers de glycols, les esters d'alkyle en C1-C4 d'acides à courte chaine et les éthers du polytétrahydrofuranne. Les compositions selon l'invention peuvent également renfermer des épaississants tels que la cellulose et/ou des dérivés de la cellulose à raison de 0,5 à 20% en poids par rapport au poids total de la conposition. Les compositions selon l'invention peuvent en outre contenir en asso- ciation avec l'ester gras d'érythromycine A au moins un autre agent antiacnéiquE connu. On peut si nécessaire ajouter un adjuvant usuel pris dans le groupe - 2582000 formé par les agents anti-oxydants, les agents conservateurs, les parfums et les colorants. Parmi les anti-oxydants utilisables, on citera, par exemple, la t-butylhydroxyquinone, le butyl hydroxyanisole, le butyl hydroxytoluène et l'c-tocophérol et ses dérivés. Les transformations pharmacologiques et galéniques des composés selon l'invention s'effectuent de façon connue. Les formes galéniques peuvent être pour la voie topique, des crèmes, des laits, des gels, des lotions plus ou moins épaissies, des lotions portées par des tampons, des pommades, des sticks ou bien des formulations aérosols se présentant sous forme de sprays ou de mousses. Les compositions peuvent également se présenter sous forme de suppositoires. Le traitement de l'acné à l'aide des compositions topiques selon l'invention consiste à appliquer 2 ou 3 fois par jour une quantité suffisante sur les zones de la peau à traiter et ceci pendant une période de temps de 2 à 20 semaines et de préférence de 4 à 10 semaines. Les compositions selon l'invention peuvent également être utilisées à titre préventif c'est-à-dire sur une zone de peau susceptible d'être atteinte d'acné. ETUDES COMPARATIVES SUR L'ACTIVITE DES ESTERS GRAS D'ERYTHROPWMYCINE A L'activité des esters gras d'érythromycine A a été étudiée par la méthode de dilution en vue de déterminer la Concentration Minimale Inhibitrice (CMI), méthode décrite et employée par G. A. DENYS et al, Antimicrobial Agents and Chemotherapy (1983) 23, 335-337 et J.J. LEYDEN et al, J. Am. Acad. Dermatol. (1983) 8 (1) 41-5, en utilisant comme souche de propionibacterium acnes, la souche P37 fournie par CUNLIFFE ET HOLLAND. Cette souche P 37 a fait l'objet des études décrites dans les publica- tions suivantes: - J. GREENMAN, K.T HOLLAND et W. J. CUNLIFFE, Journal of General Microbiology (1983) 129, 1301-1307, - E. INGHAM, K.T. HOLLAND, G. GOWLAND et W.J. CUNLIFFE, ibid (1980) 113, 59-65 et - K. T. HOLLAND, J. GREENMAN et W.J. CUNLIFFE, Journal of Applied bacteriology (1979) 47, 383-394. Sélection et isolement des oopulations sensibles et résistantes La souche P 37 est sensible à l'érythromycine comme le montre la Concentration minimale inhibitrice (CMI = 0,781g/mIl. En revanche après 8 sous-cultures successives dans le même milieu - 6- 2582000 (RCM* 19/20, DMSO 1/20 en volume) en vue d'obtenir une stabilisation progressive de cette souche à ce milieu, une résistance progressive à l'érythromycine se manifeste sous la forme suivante: - Après étalage d'un inoculum standardisé (DO=1,8 à 450nm) sur milieu gélosé (RCM + furazolidone), en boite de Petri, un disque de 9 mm de diamètre est déposé au centre de celle-ci. Sur le disque, 509g d'érythromycine (en solution dans le DMSO) sont déposés. - Après 6 jours à 36 C en milieu anaérobie (système GAS-PAK, B.B.L) une zone d'inhibition de la pousse de la souche est nettement visible (diamètre total= 42mm), l'immense majorité des colonies étant située à la périphérie de la zone d'inhibition. En revanche à l'intérieur de celle-ci quelques colonies apparaissent nettement. Les deux types de colonies sont alors prélevés par arrachage du milieu gélosé (Anse de platine stérilisé): 1) à l'intérieur de la zone d'inhibition on prélève les souches dénommées P 37 E0 en raison de leur résistance apparente à l'érythromycine. 2) à lcm au delà de la périphérie de la zone d'inhibition on prélève les souches dénommées P 37 E. Après isolement et culture, les souches P 37 E et P 37 E0 montrent effectivement des sensibilités très différentes à l'érythromycine illustrées par les valeurs suivantes des CMI respectives. CMI (lgg/ml) P 37 0,78 P 37 Et 0,78 P 37 E 50 Ce phénomène est confirmé par l'étude de la CI 50 (concentration inhibitrice à 50%) qui représente la concentration d'érythromycine oii,à un temps constant de culture, 50% de survivants parmi la population sont retrouvés. CI 50 (ig/ml) P 37 50 P 37 Et 5 P 37 E -)100 La Concentration Minimale Inhibitrice (CMI) exprimée enp g/ml des esters gras d'érythromycine A testés vis-à-vis des souches P 37 et P 370 est reportée dans le tableau suivant: f Reinforced Clostridium Medium (OXOID) - 7 -2582000 esters Configuration Ref P 37 E P 37 E 0 d'érythromycine A stéréochimique (sensible) (résistante) 0-linoléoyl -2' (Z-9,Z-12) (1) 4 16 0-1 inoléoyl4" (Z-9,Z-12) (1) 3,5 28 O0--linolénoyl-4" (Z-9,Z-12,Z-15) (1) 4,5 37 __________________________________________________________________________ ______ 0-stéaroyl-2' saturé (2) 50 0-oléoyl-2' (Z-9) (2) 50 100 0linoélaidoyl-2' (E-9,E-12) (3) 25 100 0-linoélaidoyl-4" (E-9,E-12) (4) 25 100 O-arachidonoyl-2' (Z-5,Z-8,Z-11,Z-14) (5) 6,25 > 50 Témoin: 0,78 > 50 Erythromycine (1) esters selon l'invention (voir Ex de préparation 1 à 3) (2) esters de comparaison (voir préparation brevet US 2.862.921, Ex 4 et 5) (3) " (voir Ex 4 ci-après) (4) " " " (voir Ex 5 ci-après) (5) " " (voir Ex 6 ci-après) -8- c2582000 -- 8 -- Comme on peut le constater les esters gras bi et tri-éniques en C18 selon l'invention de configuration "cis" sont nettement plus actifs sur la souche P 37 E0 que les esters gras pris comme référence et que l'érythromycine. Cette étude permet de mettre en évidence non seulement l'importance de la nature de la chaîne grasse en C18 mais également de la configuration stéréochimiq "cis" des doubles liaisons. En effet il résulte de ce tableau que les esters gras en C18 de configuration stéréochimique "trans" [O-linoélaidoyl -2' érythromycine A et 0- linoélaidoyl -4" érythromycine A] doivent être considérés comme peu actifs vis- à-vis de la souche P 37 EO. On va maintenant donner à titre d'illustration plusieurs exemples de préparation des esters gras bi et tri-éniques en C18 d'érythromycine A selon l'invention ainsi que plusieurs exemples de compositions pharmaceutiques ou cosmétiques dans le traitement des dermatoses, notamment de l'acné. Préparation des esters gras bi et tri-éniques en C18 d'érythromycine A selon l'invention. EXEMPLE i Préparation du O-linoléoyl -2' érythromycine A Dans un ballon sous atmosphère inerte sont dissous 740mg (1,36mmole) d'anhydride linoléique et une quantité catalytique (3mg; O,02mmole) de N, N- diméthylamino-4-pyridine dans 6ml de pyridine anhydre. On ajoute ensuite à la solution 200mg (0,27mmole) d'érythromycine A et le mélange réactionnel résultant est agité pendant 8 heures à 20 C (réaction suivie par chromatographie sur couche mince sur gel de silice; éluant: chlorure de méthylène/méthanol 90:10). La solution est alors versée sur 40ml d'eau bicarbonatée puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel. Le produit brut ainsi obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice (H.P.L.C) en utilisant comme éluant le mélange chlorure de méthylène/méthanol 98:2. Après évaporation du solvant on isole 190mg (70% de rendement) de Olinoléoyl-2' érythromycine A pur. Point de fusion: 79-80 C (après recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle/hexane). f] D20 =.55o (C = 1,3%o chlorure de méthylène) Analyse: C55 H97 NO14; M = 996,4 C H N Calc. % 66,3 9,81 1,4 Tr. % 66,32 9,86 1,4 - infra rouge à bande importante à 1.730cm'1 (ester) - 9 - 9- - 2582000 - R.M.N du 13 C (CDCl33 ref. interne T.M.S) effet Y négatif (-2ppm) en 1' et 3' indiquant l'estérification en 2' Déplacements caractéristiques de la chaîne linoléoyle et confirmation des deux doubles liaisons cis (Z) Spectrométrie de Masse (I.C) Le spectre confirme la présence de la chaîne linoléoyle et le lieu de l'estérification EXEMPLE 2 Préparation du O-linoléoyl -4" érythromycine A Dans un ballon sous atmosphère inerte on dissout 5,9g (10.8 mmoles) de chlorure de linoléoyle et une quantité catalytique (Smg, 0,033 mmole) de N,N-diméthylamino-4pyridine dans 25ml de pyridine anhydre. On ajoute ensuite 2g (2,7 mmoles) d'érythromycine A à la solution et le mélange réactionnel résultant est agité pendant 8 heures à 20 C (réaction suivie par C.C.M sur gel de silice; éluant: dichlorométhane/méthanol-90:10) Après la fin de la réaction la solution est versée sur 60ml d'eau bi- carbonatée puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel. Le produit brut ainsi obtenu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (H.P.L.C.) en utilisant comme éluant le mélange: dichlorométhane/méthanol 98:2. Après évaporation du solvant on isole 1,7 g (Rdt: 62 %) de O-linoléoyl - 4" érythromycine A pur. Point de fusion: 81-83 C (acétate d'éthyle/hexane). La] 20 = _520 (C = 3,5% dichloro méthane) Analyse: C55 H97 N014; M: 996,4 C H N Calc. % 66,3 9,81 1,4 Tr. % 66,35 9,85 1,43 - Infra rouge: bande importante à 1.730cm 1. - R.M.N du 13 C (CDC13, ref. interne T.M.S) EffetYnégatif en 5" (-2ppm) indiquant le lieu d'estérification Déplacements caractéristiques de la chaîne linoléoyle et confirmation des deux doubles liaisons cis (Z). EXEMPLE 3 Préparation du O-y-linolénoyl -4" érythromycine A Dans un ballon sous atmosphère inerte, on dissout 5,9g (10,8m moles) d'anhydride linolénique et une quantité catalytique (5mg, 0,033 m mole) de N,N- diméthylamnino-4 pyridine dans 25ml de pyridine anhydre. On ajoute ensuite 2g (2,7mmoles)d'6rythromycine A à la solution et le mélange résultant est agité - 10 - 2582000 pendant 8 heures à 20 C (réaction suivie par C.C.M sur gel de silice; éluant: di chlorométhane/méthanol 90:10. La solution est alors versée sur 60ml d'eau bicarbonatée puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel. Le produit brut obtenu est chromatogr sur colonne de gel de silice (H.P.L.C.) en utilisant comme diluant le mélange: dicqlorométhane/méthanol 98:2. Point de fusion: 68-71 C (acétate d'éthyle/hexane). [] 20: -58 (C = 1,2% dichlorométhane) Analyse: C55 H95 N014, 3H20; M 1048, 4 C H N Calc.% 63,03 9,62 1,34 Tr.% 63,1 9,31 1,46 - Infra rouge: bande importante à 1.730 cm71 (ester) - R.M.N du 13C (CDCl3, ref. interne T.M.S) EffetY négatif en position " (-2 ppm) indiquant le lieu de l'estérification; déplacements caractéristiques de la chalne linolénoyle et confirmation des 3 doubles liaisons cis (Z). Préparation des esters gras d'érythromycine A de comparaison EXEMPLE 4 Préparation du O-linoélaidoyl-2' érythromycine A Dans un ballon, sous atmosphère inerte, on dissout 5,9g (10,8 mmoles) d'anhydride linoélaidique et une quantité catalytique (5mg 0,03 mmole) de N,N- dimdthylamino-4 pyridine dans 25ml de pyridine anhydre. On ajoute ensuite'2g (2,7 mmoles) d'érythromycine A à la solution et le mélange réactionnel résultant est agité pendant 8 heures à 20 C (réaction suivie par C.C.M. sur gel de silice; éluant: dichlorométhane/méthanol 90:10). La solution est alors versée sur 60ml d'eau bicarbonatée puis extraitE à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel. Le produit brut obtenu est ensuite chromatographié sur une colonne de gel de silice (H.P. L.C) en utilisant comme éluant le mélange: dichlorométhane/méthanol 98:2. Après évaporation du solvant on isole 1,85g (Rdt 68%) d'O-linoélai- doyl-2' érythromycine A. Point de fusion: 54-560C (acétate d'éthyle/hexane). -- 20 =. 53 (C = 1%, dichloroinéthane) Analyse H97 N14; = 994 Analyse C55 H97 N014; M4 = 996,4 - 11- C H N Calc.% 66,3 9,81 1,4 Tr.% 66,15 9,8 1,51 - Infra rouge: bande importante à 1.730cm-1 (ester) - R.M.N du 13 C (CDCl3, ref. interne T.M.S) Effets Y négatifs en 1' (-2,1ppm) et 3'(-1,5ppm) indiquant le lieu de l'estérification; confirmation des 2 doubles liaisons trans (E). EXEMPLE 5 Préparation du O-linoélaidoyl-4" érythromycine A Ce composé est isolé lors de la chromatographie du produit brut obtenu à l'exemple 4. (lères fractions d'élution). Après évaporation du solvant on isole 220mg (Rdt 8%) de O-linoélai- doyl-4" érythromycine A. Point de fusion: 57-59 C (acétate d'éthyle/hexane) [ 20 = -51/(C=2,2% dichlorométhane) D Analyse: C55 H97 N014; M = 996,4 C H N Calc.% 66,3 9,81 1,4 Tr % 66,16 9,8 1,51 - Infra rouge: bande à 1730cmn1(ester) - R.M.N. du 1 H (CDCl3, ref. interne T.M.S) Confirmation des deux doubles liaisons trans (E). EXEMPLE 6 Préparation du O-arachidonoyl-2' érythromycine A Dans un ballon, sous atmosphère inerte, on dissout 6,4g (10,8 mmoles) d'anhydride arachidonique et une quantité catalytique (5mg,0,033 mmole) de N,N- diméthylamino-4 pyridine dans 25ml de pyridine anhydre. On ajoute ensuite 2g (2,7 mmoles) d'érythromycine A à la solution et le mélange réactionnel résultant est agité pendant 8 heures à 20 C (réaction suivie par C.C.M; éluant: dichlorométhane/méthanol 90:10). La solution est versée sur 60ml d'eau bicarbonatée puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est sèchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel. Le produit brut obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice (H.P.L.C) en utilisant comme éluant le mélange: dichlorométhane/ méthanol 98:2. Après évaporation du solvant on isole 1,67g (Rdt: 60%) de O-arachido- noyl-2 érythromycine A pur. - 12- 2582000 ri D20 _53 (C = 1,5% dichlorométhane) D Analyse: C57 H97 N014; M = 1020, 36 C H N Calc.% 67,09 9,58 1,37 Tr.% 67,05 9,61 1,31 - Infra rouge: bande à 1730cm'1 (ester) - R.M.N. du 13 C (CDCl3, ref. interne T.M.S) Effets Y négatifs en l'(-2,1ppm) et 3'(-1,8ppm) indiquant la position de l'ester en 2'. Déplacements caractéristiques de la chalne arachidonique et confirmation des 4 doubles liaisons cis (Z). COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ET COSMETIQUES Gels pour le traitement topique de l'acné: 1. Hydroxypropyl cellulose..... ........... 1,5g Urée...................................... 5g Olinoléoyl-2' érythromycine A........... 2,7g Isopropanol q.s.p..............DTD: ............100g 2. Hydroxypropyl cellulose................. 1,5g Lactate d' éthyle..... .log O-linoléoyl-4" érythromycine A.......... 3g Isopropanol q.s.p......................... 100g 3. Hydroxypropyl cellulose.. ................lg Urée..................................... 5g 2,5-di-t-butyl-p-crésol.. 0,02g 0-1alinolénoyl-4" érythromycine A........DTD: ... 5g Isopropanol q.s.p. ....................... -100g Lotions pour le traitement topique de l'acné 1- Isopropanol..46g 0- a 1 inolénoyl-4" érythromycine A 4g Triglycérides d'acides gras en C-8C12 50g 2Isopropanol............................. 49,9g Lactate d'éthyle.............DTD: ........... log 0-linoléoyl-2' érythromycine A......... 0,1g Triglycérides d'acides gras en C8.-C12.... 40g..DTD: - 13 - 2582000 3- Isopropanol............................. 38g Acétone................... ............ log 0-linoléoyl-4" érythromycine............ 2g Lactate d'éthyle........................ log Triglycérides d'acides gras en C8C12.... 40g 4- Isopropanol............................. 38g Acétone.........DTD: ........................ log 0-linoléoyl-2' érythromycine A.......... 2g Diméthyl éther du polytétrahydrofuranne (viscosité 22 cpo) de formule: CH30 -ECH2) 2-CH2-CH2-O.n CH3 n - 5. 20g Triglycérides d'acides gras en C8-C12... 30g Stick pour le traitement topique de l'acné Vaseline blanche...DTD: ....................... 51,5g huile de vaseline......................... 15g Paraffine raffinée......................... 32g 0-linoléoyl-2' érythromycine A............ 1,5g Suppositoire (composition pour une unité) O-linoléoyl-2' érythromycine A............ 0,1g Triglycérides des acides caprylique et caprique 0,2g Glycérides semi-synthétiques q.s.p........ 2g..DTD: BSB/JD/AO/30635 - 14- 2582000 REVENDICATIONS 1. Esters gras linéaires bi ou tri-éniques d'érythromycine A, caracté- risés par le fait qu'ils répondent à la formule générale suivante: H3C *,CH3 H3C- t 9*CH3 CHoNs3 H{ *,' OH pOH CHé" 3('H3 a '. CH cil cH3 3 I CCH 3/ CH3 O - oR dans laquelle: R ou R' représente un radical acyl lindaire en C18 bi ou tri-énique de configuration stéréochimique all cis (Z) et R' ou R restant représentant un atome d'hydrogène. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que dans la formule (I), R ou R' représente les radicaux suivants: Z-9,Z-12octadécadiénoyle ou l inoléoyle Z-9,Z-12,Z-15-octadécatriénoyle ou a linolénoyle et Z-6,Z-9,Z-12-octadécatriénoyle ou Y- linolénoyle. 3. Composés selon l'une quelconque d(les revendications 1 et 2, caracté. risés par le fait que les esters gras bi ou tri-insaturés d'érythromycine A sont: l' 0-linoléoyl - 2' êrythromycine A l' 0-linoléoyl - 4" érythromycine A et l' O-alinolénoyl - 4" érythromycine A -BSB/JD/AO/30635 - 15 - 2582000 4. Procédé de préparation des esters gras bi et tri-insaturés d'éry- thromycine A selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir, en milieu solvant basique anhydre, l'érythromycine A sous forme de base avec un excès de chlorure d'acide ou d'anhydride d'acide d'un acide gras en C18 bi ou tri-énique de configuration stéréochimique all cis, la réaction étant conduite en présence d'un catalyseur. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé par le fait que le solvant basique anhydre est la pyridine. 6. Procédé selon la revendication 4, caractérisé par le fait que le catalyseur est la N,N-diméthylamino-4*-pyridine. 7. Composition pharmaceutique ou cosmétique pour le traitement de diverses dermatoses, notamment de l'acné, caractérisée par le fait qu'elle con- tient dans un véhicule anhydre, au moins un ester gras bi ou tri-énique d'éry- thromycine A selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 ou obtenu selon l'une quelconque des revendications 4 à 6. 8. Composition selon la revendication 7, caractérisée par le fait qu'elle contient de 0,1 à 5% en poids et de préférence de 2 à 3% d'ester gras bi ou tri-énique d'érythromycine A. 9. Composition selon l'une quelconque des revendications 7 et 8, caractérisée par le fait que le véhicule est l'acétone, l'alcool isopropylique les triglycérides d'acides gras, les éthers de glycols, les esters d'alkyle en C1 et c4 d'acides à courte chaîne, les éthers de plytétrahydrofuranne et leurs mélanges. 10. Composition selon l'une quelconque des revendications 7 à 9, caractérisée par le fait qu'elle contient en outre un agent épaississant tel que la cellulose et/ou des dérivés de cellulose en une proportion de 0,5 à 20% en poids par rapport au poids total de la composition. 11. Composition selon l'une quelconque des revendications 7 à 10, caractérisée par le fait qu'elle contient également un agent anti-oxydant, un agent conservateur, un parfum, un colorant ou un agent anti-acnéique.