Brevet FR2578845A1 — publié le 19860919

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'acide thiophène acétique, leur procédé de préparation, les intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. L'invention a pour objet les produits de formule (I): C H-COOR2 (I) dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un X*> radical -(CH2)n-N, n étant un nombre entier pouvant varier de 2 2). x. à 5, X et X', identiques ou difféerents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou X et X' forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical hétérocyclique, saturé ou non saturé, renfermant 5 ou 6 chainons, sous leurs formes racémique ou optiquement actives ainsi que leurs sels d'addition avec les bases et les acides. Lorsque R1 et R2 représentent un radical alcoyle, il s'agit de préférence du radical méthyle, éthyle, n-propyle, n-butyle, n-pentyle, isopropyle, isobutyle ou tert-butyle. Le radical préféré pour R1 est le radical méthyle. n est de préférence 2 ou 3, X et X' sont identiques ou différents et représentent de préférence un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou un radical éthyle. Lorsque X et X' forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical hétérocyclique, il s'agit de préférence d'un radical pipéridinyle, pyrrolidinyle, pipérazinyle, morpholinyle. Parmi les sels d'addition avec les acides, on peut citer ceux formés avec les acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique ou phosphorique ainsi que ceux formés avec les acides sulfoniques tels que les acides alcoyles ou arylsulfoniques, par exemple, l'acide méthanesulfonique ou paratol uEnesulfonique. Parmi les sels d'addition avec les bases, on peut citer ceux formés avec les métaux alcalins comme le sodium et le potasium et les amines, par exemple, la triméthylamine ou la diméthylamine. L'invention a notamment pour objet l'acide 4',5'-dihydroo '-méthyl spiro /cyclohexane-1,6'-/6H/ cyclopenta (b) thiophène/ 2'-acétique sous forme racémique ou optiquement actives ainsi que ses sels d'addition avec les bases. L'invention a aussi pour objet un procédé de préparation des produits de formule (I), carctirisé en ce que l'on réduit le spiro /cyclohexane-1,6'/6H/ cyclopenta (b) thiophène/-4'-(5'-H)-one de formule: O pour obtenir le spiro 4',5'-dihydro /cyclohexane-1,6'-/6H/ cyclopenta (b) thiophène/ de formule: que l'on fait réagir en présence d'un acide de Lewis, avec un dérivé d'un acide de formule (II): HOOC-COOR' (II) R' étant un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule (III) S.- COOR ' (III) [ que l'on saponifie pour obtenir l'acide 4',5'-dihydroQ 3 2578845 I, Io.H] 2+ [14 o - Mg R1 I (IV) que l'on réduit pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle R1 a la signification donnée précédemment et R2 est un atome d'hydrogène, et que l'on estérifie les produits de formule (I) ainsi obtenus dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène en produit de formule (I) dans laquelle R2 est un radical alcoyle renfermant de 1 à atomes de carbone ou un radical -(CH2)n-N, produits de formule \X (I) que l'on peut, le cas échéant, dédoubler par des méthodes usuelles ou transformer en sels par action d'un acide ou d'une base. Dans un mode de réalisation préféré du procédé de l'invention: - Le dérivé de l'acide de formule (II) est le chlorure d'acide; on peut également utiliser d'autres dérivés de cet acide tels que l'anhydride d'acide ou un autre halogénure. Dans l'acide de formule (II), R' est un radical méthyle ou éthyle. La réaction avec cet acide s'effectue en présence d'un acide de Lewis qui est le chlorure d'aluminium; d'autres réactifs du même type peuvent, bien entendu, être utilisés, par exemple, le chlorure stannique, le chlorure de zinc, le trifluorure de bore, l'acide phosphorique. - La saponification du produit de formule (III) s'effectue dans des conditions usuelles. - La réduction du carbonyle en méthyl ène du produit de formule o et de formule C-COOH (acide obtenu par saponification du produit de formule (III)) s'effectue par une réaction de Wolff-Kishner en présence d'hydrate d'hydrazine, d'éthyline-glycol et de potasse. - L'halogénure organomagnésien est l'iodure de méthyl magnésium; il agit avantageusement en présence d'un mélange éther éthylique- tétrahydrofurane. - La réduction du sel de magnésien de formule (IV) s'effectue par du chlorure stanneux. D'autres procédés de réduction, tels que l'hydrogénation catalytique peuvent être utilisés. - L'estérification des acides de formule (I) est réalisée de façon usuelle, par exemple, par action d'un alcool ou d'un aminoalcool ou d'un halogénure d'alcoyle ou un halogénure d'aminoalcoyle ou par exemple, par action du diazométhane pour la méthylation. Les composés de formule II) tels que définis ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. Ils présentent en particulier, une bonne activité analgésique et anti-inflamatoire et notamment un pouvoir anti-arthritique important. Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a également pour objet à titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (1) ci-dessus, ainsi que les sels d'addition avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables desdIts produits de formule (1). L'invention a plus particulièrement pour objet, a titre de médicaments l'acide 4',5'-dihydro- (' -méthyl-spiro /cyclohexane-1,6'- /6H/ cyclopenta (b) thiophène/ 2'-acétique sous forme racémique ou optiquement actives ainsi que ses sels d'addition avec les bases pharmaceutiquement acceptables. Les médicaments, obJets de l'invention, peuvent être préconisés dans le traitement des maladies inflammatoires dégénératives telles que l'ostéoarthrose, des collagénoses diverses (tendinites, etc...), des maladies rhumatismales (la polyarthrite rhtunatoYde, spondylarthrite ankylosante), ainsi que dans le traitement d'autres maladies de nature auto-immune telles que le lupus érythémateux disséminé, les glomérulonéphrites, la sclérose en plaques, etc... Les médicaments, objets de 1 'invention, peuvent également être utilisés dans le traitement des algies musculaires, articulaires ou nerveuses, les douleurs dentaires, les migraines, le zona et également, à titre de traitement complémentaire dans les états infectieux et fébriles. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant commne principe actif, les médicaments définis ci-dessus. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, par voie rectale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels et les préparations en aérosols; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y - être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. La posologie varie notamment en fonction de la voie d'administration de l'affection traitée et du sujet en cause. Par exemple, chez l'adulte, elle peut varier entre 20 mg et 2 g de principe actif par jour, par voie orale. Les produits de formule (III) et les produits de formule (IV) tels que définis ci-dessus et notamment: - le spiro 4',5'-dihydro /cyclohexane-1, 6'- /6H/ cyclopenta (b) thiophène et - l'acide 4',5'-dihydro-K'-oxo spiro /cyclohexane 1,6'-/6H/ cyclopenta (b) thiophène/ 2'-acétique sont des produits chimiques nouveaux, l'invention a donc pour objet ces produits à titre de produits industriels nouveaux, notamment à titre de produits intermédiaires nécessaires à la mise en oeuvre du procédé de l'invention. Les exemples donnés ci-après illustrent l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE 1: Acide 4',5'-dihydro-ç('-méthyl-spiro /cyclohexane-1,6'-/6H/- cyclopenta (b) thiophène/ 2'-acétique. Stade A: Spiro 4',5'-dihydro /cyclohexane 1,6'-/6H/-cyclopenta (b) thiophène/. On agite à température ambiante 17 g de spiro /cyclohexane-1, 6'-/6H/ cyclopenta (b) thiophène/-4'-(5'-H)-one (préparé selon le procédé décrit par Peter Stanelty, J. Chem. Res (S), 1981, 99) et 55 cm3 d'éthylène glycol, ajoute goutte a goutte 19,9 cm3 d'une solution de potasse à 6 2578845 700 9/1. La température s'élève à +45 C. On ajoute 30,7 cm3 d'hydrate d'hydrazine goutte à goutte, chauffe 1 heure au reflux à +125C la solution, et, distille à pression ambiante l'excès d'eau. Apres distillation, la température s'élève à +195 C, on laisse alors au reflux pendant 3 heures à cette température. On verse la solution obtenue dans cm3 d'eau puis ajoute 150 cm3 d'éther éthylique. On décante la phase organique puis extrait à l'éther. On récupère les phases organiques, les lave à l'eau jusqu'à neutralité, sèche, purifie avec du charbon actif, filtre et concentre sous pression réeduite. On purifie l'huile ainsi obtenue par chromatographie sur colonne haute pression en éluant avec de l'éther de pétrole (Eb: 60-80C). On obtient le produit attendu sous forme d'une huile incolore. (Rf = 0,6). Analyse: C12H16S = 192,3 Calculé: C% 74,95 HZ 8,40 S% 16,65 Trouvé: 75,2 8,6 16,6 Stade B: 4',5'-dihydro ('-oxo spiro /cyclohexane 1,6'-/6H/cyclopenta (b) thiophène/ 2'-acétate d'éthyle. On refroidit à O C +5'C le mélange renfermant 80 cm3 de 1,2- dichloroéthane et 9 g de chlorure d'aluminium puis introduit en 7 minutes à +5'C/+6 C, la solution renfermant 6,9 cm3 de chloro oxo acétate d'éthyle et 10 cm3 de 1,2-dicfiloroéthane. On agite 15 minutes à O0C/+5-C, refroidit à -5'C et introduit en 30 minutes 10,2 g de produit obtenu au stade A en solution dans 20 cm3 de 1,2-dichloroéthane. On agite à 0'/+5 C pendant 4 heures, laisse revenir à +20'C et agite 16 heures à cette température. On verse la solution sous agitation dans le mélange eau + glace (265 cm3) et acide chlorhydrique 22 Be (53 cm3), rince par 100 cm3 de chlorure de méthylène, agite 1 heure, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, distille à sec sous pression réduite. On obtient 14,5 g de produit attendu présentant un Rf de 0,49 en chromatographie sur silice en éluant avec du chlorure de méthylène. Stade C: Acide 4',5'-dihydro-('-oxo spiro /cyclohexane-1,6'-/6H/- cyclopenta (b) thiophène/ 2'-acétique. On introduit à 18-20OC, goutte à goutte, sous argon 26,7 cm3 de soude 2N dans une solution renfermant 14,2 g de produit obtenu au stade B, 18 cm3 d'éthanol et 36 cm3 d'eau. On agite 2 heures, ajoute cm3 d'eau, filtre, rince à l'eau, lave par 2 fois 100 cm3 d'éther, éthylique, réextrait les lavages éthérés par 50 cm3 d'eau. On acidifie à pH 1 par de l'acide chlorhydrique 22OBé en présence de 150 cm3 d'acétate d'éthyle, décante, réextrait par 2 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle, lave avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (70 g/l), sèche les phases organiques, filtre sur charbon actif et distille à sec sous pression réduite. La résine obtenue est empâtée dans l'éther de pétrole (Eb = 60-80 C), on essore, rince à l'éther de pétrole (Eb = 60-80 C), sèche et obtient 10,9 g de produit attendu. Le produit présente un Rf de 0,43 en chromatographie sur silice (éluant: acétate d'éthyle-éthanol- eau (7-2-1)). Stade D: Sel de magnésium de l'acide 4',5'-dihydro-e'-hydroxy-o'-méthyl spiro /cyclohexane-1,6'-/6H/-cyclopenta (b) thiophène/ 2'-acétique. On introduit sous argon a +6 /+80C, 42 cm3 d'iodure de méthyl magnésium dans l'éther éthylique dans une solution renfermant 7,97 g de produit obtenu au stade B dans 126 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite minutes à 00/+5 C puis 2 heures à 200/25 C. On introduit lentement à +10 /+15 C une solution renfermant 18 g de chlorure d'ammonium dans cm3 d'eau. On ramène à +200C, distille sous pression réduite, essore le produit cristallisé, rince avec de l'eau puis avec de l'éther éthylique, sèche et obtient 8,65 g de produit attendu (point de fusion à l'acide correspondant F - 1600C. Analyse: C30H3806S2 Mg = 583,073 Calculé: C% 61,8 H% 6,57 Mg% 4,17 Trouvé: 58,5 6,8 4,7 Stade E: Acide 4',5'-dihydro-"'-méthyl spiro /cyclohexane-1,6'-/6H/ cyclopenta (b) thiophène/ 2'-acétique. On introduit à +180/+21C, par petites fractions, 8,65 g de produit obtenu au stade D dans un mélange contenant 10 g de chlorure stanneux, 15 cm3 d'acide chlorhydrique 22OBé, et 28,5 cm3 d'acide acétique. On agite 5 heures à 20 /25C, obtient des cristaux, essore, rince -à l'acide acétique, puis à l'eau et sèche sous pression réduite à +20O/250C. On dissout 5,89 g du produit brut obtenu dans 30 cm3 d'acide acétique à +20"C, filtre sur charbon actif, rince à l'acide acétique. On aJoute au filtrat a 200C, 19 cm3 d'eau goutte à goutte en amorçant la cristallisation. On essore le produit obtenu, rince avec une solution aqueuse d'acide acétique (30%), sèche sous pression réduite a 20 C. On obtient 5,21 g de produit attendu que l'on repurifie comme indiqué précédemment et obtient 4,85 g de produit attendu fondant à +95 C. Analyse: C15H2002S = 264,389 Calculé: CM 68,14 H% 7,62 St 12,13 Trouvé: 68,3 7,8 12,0 EXEMPLE 2: Oxalate de 4',5'-dihydro-o'-méthyl spiro /cyclohexane 1,6'- /6H/ cyclopenta (b) thiophène/ 2'-acétate de 2-(dimêthylamino) éthyle. On agite sous argon à 20*-220C durant 22 heures une suspension 8 2578845 contenant 132 mg de produit de l'exemple 1, 144 mg de chlorhydrate de 2- chloro-N,N-diméthyl aminoéthane, 520 mg de carbonate de potassium, 2 cm3 de diméthylformamide. On verse sur 50 cm3 d'eau, filtre sur silice, rince à l'eau, dissout le produit dans le chlorure de méthylène, filtre, sèche et concentre à sec sous pression réduite. On reprend 55 mg d'huile incolore obtenue par 0,5 cm3 d'isopropanol et ajoute 25 mg d'acide oxalique bihydraté. On essore l'oxalate cristallisée, rince à l'isopropanol puis à l'éther éthylique et obtient 43 mg de produit attendu fondant a 144-C. Analyse: Calculé: CZ 59,27 HI 7,34 NI 3,29 SI 7,53 Trouvé: 59,1 7,5 3,2 7, 5 EXEMPLE 3: 4',5'-dihydro-('-miéthyl spiro /cyclohexane-1,6'-/6H/- cyclopenta (b) thiophène/-2'-acétate de méthyle. On Introduit en 5 minutes à +15-/+20C en refroidissant par un mélange eau + glace, 20 cm3 d'une solution 0,4M de diazométhane dans le chlorure de méthylène dans un mélange renfermant 1,5 g de produit de l'exemple 1 dans 5 cn3 de chlorure de méthylène. On extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche, agite 5 minutes en présence de 2 g de silice, filtre, concentre a sec sous pression réduite et obtient 1,579 g de produit attendu sous forme d'une huile incolore présentant un Rf de 0,73 en chromatographie sur silice (éluant: chlorure de méthylène- acétate d'éthyle 1-1). EXEMPLE 4: Compositions pharmaceutiques. On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante: Produit de l'exemple 1.........I............................ 50 mg Excipient q.s. pour un comprimé terminé..................... 350 mg. (Détail de l'excipient: lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium). ETUDE PHARM COLOGIQUE DU PRODUIT DE L'EXEMPLE 1 Activité anti-inflammatoire: arthrite à l'adjuvant (traitement préventif). L'injection d'adjuvant de type Freund dans une patte postérieure provoque, chez le rat, l'apparition rapide d'une lésion inflammatoire primaire dans cette patte, puis, après un temps de latence de 13 a 15 jours, le déclenchement d'une arthrite secondaire affectant notamment l'autre patte postérieure. Le test est pratiqué sur des rats males âgés de 40 a 50 jours, qui reçoivent en injection intraplantaire, 0,1 ml d'adjuvant de type Freund (suspension dans l'huile de vaseline de 6 mg par ml de mycobacterium butyricum tués). 9 2578845 Les animaux reçoivent le produit étudié, par voie orale, du jour O (jour de l'injection de l'adjuvant) jusqu'à la veille du sacrifice, pratiqué le jour 17. Des animaux témoins arthritiques, des animaux témoins normaux ne reçoivent que le véhicule. Les critères d'appréciation de l'activité des substances étudiées sont les augmentations de vol umne des pattes postérieures injectées (inflammation primaire et secondaire) et non injectées (inflammation secondaire) par rapport au volume moyen des pattes correspondantes de témoins arthritiques. On détermine la DA50, c'est-à-dire la dose qui diminue de 50% les augmentations de vol umne des pattes postérieures des animaux traités par rapport aux animaux témoins. La DA50 trouvée a été de 8 mg/kg. 2578845 REVENDICATIONS 1.- Les produits de formule (I): (I) CH-COOR dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical - (CH2)n-N J, n étant un nombre entier pouvant varier de 2 XX' à 5, X et X', identiques ou difféerents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou X et X' forment avec l'atome d'azote auxquels Ils sont liés un radical hétérocyclique, saturé ou non saturé, renfermant 5 ou 6 chainons, sous leurs formes racémique ou optiquement actives ainsi que leurs sels d'addition avec les bases et les acides. 2.- L'acide 4',5'-dihydrooi'-méthyl spiro /cyclohexane-1,6'-/6H/ cyclopenta (b) thiophène/ 2'-acétique sous forme racémique ou optiquement actives ainsi que ses sels d'addition avec les bases. 3.- Procédé de préparation des produits de formule (I), carctérisé en ce que l'on réeduit le spiro /cyclohexane-1,6'-/6H/ cyclopenta (b) thiophène/-4'-(5'-H)-one de formule: o pour obtenir le spiro 4',5'dihydro /cyclohexane-1,6'-/6H/ cyclopenta (b) thiophène/ de formule: que l'on fait réagir en présence d'un acide de Lewis, avec un dérivé d'un acide de formule (II): 11il 2578845 HOOC-COOR' (II) R' étant un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule (III) X sS -COOR' que l'on saponifie pour obtenir l'acide 4',5'-dihydroo('-oxo spiro /cyclohexane 1,6'-/6H/ cyclopenta (b) thiophène/ 2'-acétique, et que - soit l'on réduit la cétone de l'acide précité en méthylène pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène; - soit l'on traite l'acide précité par un halogénure organomagnésien de formule XMgR1, X étant un atome d'halogène et R1 un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, pour obtenir un sel de magnésien de formule (IV): OH 2 X [LPj- cocr]2 Mg 2+ (Iv) que l'on réduit pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle R1 a la signification donnée précédemment et R2 est un atome d'hydrogène, et que l'on estérifie les produits de formule (I) ainsi obtenus dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène en produit de formule (I) dans laquelle R2 est un radical alcoyle renfermant de 1 à X atomes de carbone ou un radical -(CH2)n-N ', produits de formule (I) que l'on peut, le cas échéant, dédoubler par des méthodes usuelles ou transformer en sels par action d'un acide ou d'une base. 4.- A titre de médicaments, les produits de formule (I), tels que définis à la revendication 1, sous leurs formes racémique ou optiquement actives, et leurs sels d'addition avec les acides ou les bases pharmaceutiquement acceptables. 5.- A titre de médicaments, le produit de la revendication 2. 6.- Les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des médicaments tels que définis aux revendications 1 ou 2. 7.- A titre de produits intermédiaires nécessaires à la mise en oeuvre du procédé de la revendication 3: - les produits de formule (III) tels que définis à la revendication 3; - les produits de formule (IV) tels que définis à la revendication 3; - le spiro 4',5'-dihydro /cyclohexane-1,6'/6H/-cyclopenta (b) thiophOne; - l'acide 4',5'-dihydro-'V-oxo spiro /cyclohexane 1,6'-/6H/-cyclopenta (b) thiophène/ 2'-acétique.