Brevet FR2583756A1 — publié le 19861226

La présente invention concerne un nouveau pro- cédé de préparation d'une 2-halonicergoline partiellement nouvelle (5-bromonicotinate de 1,6-diméthyl-2-halo-lO- alpha-méthoxy-ergoline-8-bêta-méthano) répondant à la formule (I): II 0-C CH3 CH3-N dans laquelle X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides. Selon l'invention, on prépare les composés de formule (I) et leurs sels d'addition avec des acides en estérifiant un nouveau 2-halo-l-méthyllumilysergol (1,6-diméthyl-2-halo-10 alpha-méthoxyergoline-8 bêta-métha- nol) de formule (II) (I) CH20H CH3f N-CH3 (II) CH3- q X dans laquelle X est tel que défini plus haut, ou un sel d'addition avec un acide de celui-ci et, éventuel- lement, en convertissant le dérivé de 2-halonicergoline de formule (I) ainsi obtenufn un sel d'addition avec un acide. La présente invention concerne les dérivés de 2-halo- nicergoline de formule (I) qu'on prépare en utilisant le procédé de l'invention, les composés dans lesquels X représente un atome de chlore ou d'iode et qui sont nouveaux. Ces composés sont thérapeutiquement actifs; l'invention concerne donc également la préparation de compositions pharmaceuti- ques contenant ces composés ou leurs sels d'addition avec des acides à titre d'ingrédients actifs et de telles compositions. La nicergoline (5-bromonicotinate de 1,6-diméthyl 10 alphaméthoxyergoline-8 bêta-méthanol) est un agent vasodilatateur périphérique connu qui a été décrit pour la première fois dans le brevet US 3 228 943 et le brevet allemand 2 112 273. Jusqu'à présent, le dérivé 2-bromo de la necergoline a seulement été décrit [L. Bernardi et al.: Il Farmaco, Ed. Sc 30, 789 (1975)]; il possède également un effet vasodilatateur et un effet bloquant alphaadrénergique. Selon cet article, on prépare la 2-bromo-nicergoline en estérifiant avec le chlorure -bromonicotinylique en présence de pyridine et on brome la nicergoline ainsi obtenue dans l'acide acétique pour obtenir la 2-bromo-nicergoline. On a trouvé au cours de ces recherches que les nouveaux composés de formule I dans lesquels X représente un atome de chlore ou d'iode, possèdent une activité thérapeutique intéressante; en particulier ces composés améliorent la fonction cognitive du cerveau et font preuve d'une action antihypoxique ainsi que d'une forte action de blocage alphaadrénergique et antagoniste au calcium. Les effets intéressants d'amélioration de la fonction anti-hypoxique et cognitive ont été démontrés par des recherches utilisant les procédés suivants: On effectue les études sur des rats mâles spontanément hypertendus (RSH) pesant de 160 à 180 g ainsi que sur des souris CFLP des deux sexes pesant de 18 à 21 g. On administre les composés à tester par voie orale en un volume de 5 ml / kg de poids corporel (dans le cas des rats) ou un volume de 10 ml /kg de poids corporel dans le cas des souris à la 60ème minute avant le début de l'expérience. On dissout la nicergoline dans une solution d'acide tartrique à 0,4% tandis qu'on dissout les composés à tester dans une solution de TWEEN 80 à 5% et on dilue à la concentration désirée en ajoutant le sérum salin physiologique. Les résultats sont exprimés en pourcentage. Recherche de l'effet antihypoxique [I. Baumel et al.: Proc. Soc. Exp. Ther. Biol. N.Y. 132, 629,(1969)] On traite des rats (n = 5) avec des dosages variés des composés à tester etiaprès 60 minutes, on mesure le temps de survie dans les conditions hypoxiques hypobares (170 mm Hg). Dans le Tableau, le temps de survie est exprimé comme le pourcentage de celui du groupe témoin. Recherche de l'effet facilitant la faculté d'apprendre [W.B Essmann et H. Alpern: Psychol. Rep. 41, 731 (1964)] On traite des souris (n=10) avec des doses de 5 mg/kg des composés à tester, puis on conditionne les animaux par un procédé de protection passive en un seul essai. On installe les animaux sur la plateforme d'une boite d'essai si bien qu'après l'entrée dans la boîte sombre, les animaux reçoivent une décharge électrique dans les pattes (0,5 mA, 0,3 s). Une semaine plus tard on teste de nouveau les animaux: la moyenne de la période d'attente avant l'entrée (protection) est comparée à la valeur-témoin et exprimée comme un pourcentage de celle-ci. Antagonisme de l'effet d'inhibition d'acquisition d'hypoxie On traite journellement des rats (n=4) avec des doses variées de composés à tester, puis on les conditionne dans une boîte automatique à mouvement alter- natif à six canaux (VKI) pendant 3 jours [avec les paramètres suivants: 50 cycles par jour, 15 secondes de période entre les signaux, 15 secondes de stimulus lumineux, 10 secondes de lumière et de choc électrique aux pattes (0,8 mA)] dans des conditions hypoxiques normobares (6% 02). Les valeurs de la réponse conditionnée de protection au troisième jour sont exprimées comme le pourcentage de l'écart à partir la valeur témoin (RCP i %, réponse conditionnée de protection). On utilise la nicergoline comme médicament de référence dans les essais. Les résultats sont résumés dans les Tableaux. TABLEAU 1 EFFET ANTIHYPOXIQUE TEMPS DE SURVIE EN % DU TEMOIN 1) FACULTE D'APPRENDRE PERIODE D'ATTENTE DE PROTECTION EXPRIMEE EN %DUTEMOIN 2) ANTAGONISME DE L'EFFET D'INHIBITION D'ACQUISITION D'HYPOXIE 3) RCP A % 2-chloro- nicergoline 1,0 155 2,5 276 150 ,0 182 Nicergoline 1,0 103 2,5 109 ,0 131 ,0 150 Notes du tableau 1: 1) 2) Temps de survie moyen des animaux témoins (x + SE) 3,3 + 0,19 min. Période d'attente moyenne du témoin (x + SE) 164,0 + 34,4 s (nicergoline) 77,0 ±16,4 s (2-chloronicergoline) 3) RCP des animaux conditionnés selon des conditions normoxiques: 92,0 + 1,2 % RCP des animaux conditionnés selon des conditions hypoxiques: 22,0 + 5,0 % COMPOSE DOSE mg/kg p.o. Ue ru tn co us 0n 0o Il ressort des données du Tableau 1 que le temps moyen de survie des animaux ne subit aucun effet de la part d'une dose de 2,5 mg/kg de nicergoline dans des conditions hypoxiques hypobares létales tandis que la tolérance hypoxique augmente notablement avec une dose de 1,0 mg/kg de 2-chloro-nicergoline. Les perfor- mances détériorées des animaux conditionnés dans des états hypoxiques normobares sont normalisées par une dose de quatre fois plus petite de 2-chloronicergoline par rapport à la dose de nicergoline. A l'administration de mêmes doses, l'effet facilitant la faculté d'apprendre de la 2-chloronicergoline est notablement meilleur que celui de la nicergoline. Dans le cadre de recherches biochimiques, la liaison des récepteurs ol- et 2-adrénergiques et du récepteur D-2 ainsi que l'absorption synaptosomique des composés de l'invention sont étudiées. Etude de la liaison des récepteurs "l-adrénergiques On décapite les rats Wistar Hannover, on prépare leur cortex et on homogénéise dans 20 fois son volume d'une solution tampon (50 mmoles de TRIS HC1 à pH 8). On soumet la membrane à une centrifugation à 45 000 G pendant 15 minutes et ensuiteon met en suspension dans un tampon à une concentration de 30 ml / g ( à une concentration de protéines de 1,7 à 1,8 mg/ml). Pour étudier la liaison des récepteurs on utilise une préparation de membrane,un ligand (0,5 nmole de H-prasosine) et le composé à tester en un volume total de 1 ml. Après une incubation à 23 C pendant 30 minutes, on filtre les échantillons à travers un filtre Whatman GF/B et on lave quatre fois, à chaque fois avec 4 ml de la solution tampon. Pour la détermination de la liaison non spécifique, on utilise 10 Vmoles de phentolamine. Etude de la liaison du récepteur, -adrénergique On décapite des rats Wistar Hannover, on prépare leui cortex et on homogénéise dans 30 fois leur volume d'une solution-tampon (50 >moles de TRIS HCl à pH 7,4). On soumet la membrane à une centrifugation à 45 OOO G deux fois pendant 15 minutes et on met en suspension dans le tampon à une concentration de 50 ml /g (concentration de protéines de 0,9 à 1,0 mg/ml). Pour étudier la liaison des récepteurs g 2' on utilise une préparation de membrane, un ligand (1,0 nmole de H Rx 781094 = H-l-dazoxanl et on utilise le composé à tester en un volume total de 1 ml. Après incubation à 23 C pendant 20 minutes, on filtre les échantillons à travers un filtre Whatman GF/B et on lave quatre fois avec à chaque fois 4 ml d'une solution du tampon. Pour la détermination de la liaison non spécifique, on utilise 10 pmoles de phentolamine. Etude de la liaison du récepteur D-2 On décapite des rats Wistar Hannover et on prépare les corps striés à partir de leurs cortex. On hmogénéise les corps striés dans 10 fois leur volume d'une solution tampon froide (50 mmoles de TRIS HC1, 120 mmoles de NaCl, 2 mmoles de KC1, 1 mmole de MgCl2 et 5 mmoles de CaCl2 à pH 7,4)et on soumet à une centrifugation à 45000 G pendant 15 minutes. On met en suspension le sédiment ainsi obtenu dans le tampon en une concentration de 100 ml/g (concentration des protéines de 0,7 à 0,8 mg/ml) Pour étudier la liaison du récepteur D-2, on utilise une préparation de membrane, un tampon, un ligand (0,5 nmole de 3H-spiropéridol) et le composé à tester en une concentration définie à un volume total de 2 ml. Apres incubation à 37 C pendant 15 minutes, on filtre les échantillons à travers un filtre Whatman GF/B et on lave deux fois avec 5 ml de la solution tampon à chaque fois. Pour la détermination de la liaison non spécifique, on utilise 1.umole de (+)-butaclamol. En utilisant ces trois procédés de liaison de récepteur, on applique un mélange de scintillation sur le papier filtrant dans la cuvette et on mesure la radio-activité isotope le lendemain. Etude de l'absorption de 45Ca2+ dans les synaptosomes On prépare la fraction synaptosomique à partir du cortex cérébral de rat par le procédé de Wu et al [J. Neurochem. 39, 700 (1982)], avec une teneur en protéines de 20 mg/ml. Pour l'essai, on utilise une solution-tampon (112 mmoles de NaCl, 5 mmoles de KC1, 1,3 mmole de MgC12, 1,2 mmole de NaH2PO4, 1,2 mmole de CaC12, 10 mmoles de glucose et 20 mmoles. de TRIS,régle à pH 7 par un carbogène à 37 C. On soumet à une pré-incubation à 37 C pendant 20 minutes le mélange contenant la solution tampon, le composé à tester et 1 mg de synaptosomes en 2+ un volume total de 1 ml, puis on mesure l'absorption de Ca2 provoquée par K+ (45 mmoles), à titre de témoin, l'absorption de 45Ca2+ produite par Na+ (45 mmoles). On arrête la réaction en ajoutant 5 ml d'une solution-tampon (120 mmoles de NaCl, 5 mmoles de KC1, 5 mmoles de EGTA et mmoles de TRIS à pH 7,4). On filtre les échantillons à travers un filtre Whatman GF/B et on lave deux fois avec à chaque fois 5 ml d'une solution-tampon de lavage (132 mmoles de NaCl, 5 mmoles de KC1, 1,3 mmole de MgC12, 1,2 mmole de CaCl2 et 20 mmoles de TRIS, à pH 7,4. On détermine la radio-activité qui reste sur le filtre dans 10 ml d'un mélange de scintillation. Les résultats des déterminations sont résumés dans le Tableau 2. Tableau2 IC50 S" 2 D-2/150 C - D-2 Rapport des sélectivités45Ca2i 1 2 nmole noe/raoe /uole 2-Chloro- nicergoline 9,5 242 877 0O39 92p3 7,0 Nicergoline 5.3 176 714 0103 13r5 267 Il ressort à l'évidence des données du Tableau 2 que l'activité des récepteurs alpha-adrénergiques (activité adréno-réceptrice) de la 2chloro-nicergoline et de la nicergoline est pratiquement identique: la valeur IC50 des deux composés est basse, ce qui démontre la haute activité des deux composés. En même temps, l'activité alpha2-adréno-réceptrice de la 2-chloronicergo- line est d'environ 13 fois aussi élevée que celle de la nicergoline. D'autre part, l'activité des récepteurs D2 de la 2-chloronicergoline est de 12 fois plus basse que celle de la nicergoline. Cette sélectivité prononcée alpha-adrénoréceptrice de la 2-chloronicergoline ressort clairement par la valeur du rapport des sélectivités D-2/alphal. Un autre effet biochimique important de la 2-chloronicergoline est que son activité pour l'inhibition de l'absorption de 45Ca2+ synaptosomique est d'environ quatre fois aussi élevée que celle de la nicergoline. En groupant les résultats des recherches pharmacologiques et biochimiques, il semble que les dérivés 2-halogénés de la nicergoline soient efficaces dans les emplois cliniques similaires à ceux de la nicer- goline mais l'effet des dérivés halogénés est beaucoup plus intense et sélectif. Les résultats des études bio- chimiques montrent une bonne corrélation entre les effets qui contribuent à la fonction anti-hypoxique forte et à la fonction cognitive du cerveau ce qui est prouvé par les recherches pharmacologiques. Au cours de la préparation des dérivés de 2- halonicergoline de formule (I) selon l'invention, on introduit l'halogène dans l'atome C2 de l'édifice de base de l'ergolène à titre de premier stade de la synthèse. De façon surprenante, on a reconnu pendant les recherches qu'on bénéficie d'un certain nombre d'avanta- ges inattendus si l'on introduit l'halogène sur l'atome C2 de l'édifice de base de l'ergolène tout à fait au début de la synthèse; c'est-à-dire par préparation d'un 2-halolysergol; dans la partie ultérieure de la synthèse, les réactions se déroulent d'une façon plus simple, en un temps plus court avec des rendements plus élevés et une diminution,des produits secondaires et des isomères structuraux par comparaison avec les produits intermédiaires ne contenant pas d'halogène sur l'atome C2 de l'édifice de base d'ergolène. La préparation du nouveau l-méthyl-2-halo- lumilysergol qu'on utilise comme matière de départ dans le procédé de l'invention a été décrite dans la demande de brevet hongrois déposée par la même Demanderesse sous le numéro 2 446/85. Dans cette demande de brevet, on convertit le 2-halolysergol en 2-halolumilysergol par une réaction photochimique comme décrit dans l'exemple 1 et oncméthyle ce dernier composé comme expliqué dans les exemples 2 et 3 pour donner le 1-méthyl-2-halo-lumily- sergol. Selon le procédé de la présente invention, on estérifie un nouveau l-méthyl-2-halo-lumilysergol de formule (II) dans laquelle X est un atome de chlore, de brome ou d'iode, ou un sel d'addition avec un acide de celui-ci.. On effectue cette estérification en deux stades. Dans le premier stade, on prépare un ester réactif et on emploie le composé ainsi obtenu dans le second stade pour estérification. On prépare l'ester réactif d'une façon telle que le N-hydroxysuccinimide soit dissous dans un solvant aprotique tel que le tétrahydrofuranne ou l'acétate d'éthyle, de préférence l'acétate d'éthyle et on ajoute à cette solution un excès d'acide 5-bromo-nicotinique ainsi que le N,Ndicyclohexylcarbodiimide en une quantité équivalente à celle du nhydroxysuccinimide. Après agitation à température ambiante, on filtre le précipité formé et on évapore la liqueur-mère sous pression réduite il Eventuellement, on recristallise dans l'éthanol l'ester réactif obtenu sous forme d'une matière amorphe blanche. Au stade suivant, on effectue l'estérification avec l'ester réactif à une température de 20 à 60 C, de préférence à la température ambiante, au sein d'un solvant aprotique tel que le tétrahydrofuranne, en présence d'une base organique telle que la triéthylamine ou la pyridine, de préférence la pyridine. On peut utiliser un excès de la base organique comme solvant pour l'esté- rification. On dissout le l-méthyl-2-halo-lumilysergol dans le solvant approprié ou dans une base organique pure et on ajoute l'ester réactif préparé comme décrit plus haut. On fait suivre la réaction d'une chromato- graphie en couche mince (CCM). Après l'achèvement de la réaction d'estérifi- cation, on élimine le solvant sous pression réduite, on sépare le produit de la phase organique par extraction et après séchage et évaporation sous pression réduite, on recristallise le produit dans l'éther éthylique. On purifie la substance ainsi obtenue, si nécessaire, par chromatographie sur colonne. On isole les dérivés de 2-halonicergoline de formule (I) comme bases qu'on purifie éventuellement par recristallisation ou qu'on convertit éventuellement en sel d'addition avec des acides en choisissant un acide approprié. On effectue la recristallisation en utilisant un solvant protique ou aprotique, de préférence l'acétone ou l'éther. *4 Les sels sont formés par utilisation d'un solvant protique ou aprotique tel qu'un alcool aliphatique, l'acétone, l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne, l'éther, de préférence l'éthanol, d'une façon telle que le dérivé de 2-halonicergoline ainsi obtenu répondant à la formule I, soit dissous dans un solvant mentionné plus haut et on ajoute à température ambiante sous agitation constante une solution contenant une proportion équivalente de l'acide approprié dans l'un des solvants cités. La foIrmation du sel débute par une refroidissement à une température de 0 à 5 C, après quoi, on sépare par filtration le sel précipité. On peut utiliser pour la formation du sel des acides organiques ou minéraux, monovalents ou polyvalents tels que les acides phosphorique, acétique, méthanesulfonique, camphre-sulfonique, sulfurique, perchlorique, maléique, tartrique ou similaires. Les nouveaux dérivés de la 2-halonicergoline de formule I peuvent être convertis en compositions pharmaceutiques en les mélangeant avec les véhicules et/ou agents auxiliaires usuels non toxiques, inertes, solides ou liquides qu'on emploie couramment dans les compositions pour administration par voie entérique ou parentérale. A titre de véhicule, on peut utiliser par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, la pectine, le stérate de magnésium, l'acide stéarique et les huiles végétales telles que l'huile d'arachide ou l'huile d'olive, etc. On peut formuler l'ingrédient actif en compositions pharmaceutiques usuelles, en particu- lier en produits solides tels que les comprimés arrondis ou polygonaux; des dragées, des gélules, par exemple des gélules en gélatine, des pilules, des suppositoires, etc. On peut faire varier la proportion du véhicule solide entre des limites étendues de préférence entre environ 25 mg et 1 g. Facultativement, les composi- tions peuvent contenir des additifs pharmaceutiques d'usage courant, par exemple des conservateurs, des stabilisants, des agents mouillants, des émulsifiants et similaires. On prépare ces compositions d'une façon connue; par exem- ple, on prépare des compositions solides en tamisant, mélan- geant et comprimant les ingrédients. On peut soumettre les compositions à des traitements supplémentaires tels que la stérilisation. On administre la composition pharmaceutique à un patient en une quantité renfermant la dose nécessai- re pour obtenir l'effet désiré. La dose dépend notamment de la sévérité de la maladie, du poids corporel et de la sensibilité contre l'ingrédient actif du patient ainsi que de la voie d'administration et du nombre de prises journalière. Le dosage de l'ingrédient actif à administrer dans un cas donné peut être déterminé en toute sécurité par le praticien. En général, la dose efficace se situe entre 0,1 et 10 mg /kg de poids corporel. Les exemples, suivants, dans lesquels toutes les propor- tions sont en poids sauf stipulation contraire/servent à illustrer l'invention sans aucunement en limiter la- portée! Exemple 1 Préparation de 2-chlorolumilysergol On dissout 2,0 g (0,007 mole) de 2-chloro- lysergol dans 200 ml d'un mélange 45/75 de méthanol et d'acide sulfurique. On irradie le mélange de réaction en utilisant une lampe TUNGSRAM HgO de 250 W tout en maintenant la température entre 25 et 30 C. On fait suivre la réaction d'une CCM en utilisant une feuille de Kieselgel 60 F254 avec un mélange 80/20 de chloro- forme et de méthanol comme éluant. Une fois la réaction terminée, on clarifie la solution contenant le méthanol et l'acide sulfurique à l'aide de 0,2 g de carbone activé, on filtre, on verse dans 300 ml d'eau glacée et on règle le pH du mélange à 8 en ajoutant de l'ammoniac aqueux. ON extrait le mélange à trois reprises avec 70 ml de chloroforme à chaque fois, on sèche la phase organique combinée sur du sulfate de sodium anhydre, on filtre et on évapore sous pression réduite. On recristallise le résidu dans l'acétone pour obtenir le produit du titre en une quantité de 2,0 g (rendement 90%), P.F 227 C. IR (KBr, cm-1): 2910 (OCH13), 780 (halogène aromatiqu H-RMN (DMSO-d6 + CHC1) (%, ppm): ( s; 3H; N-CH3) 2,85 (=; 3H; -0-CH3) 3,55 (m; úH; -CH2-OH) 7113-7.24 (m; 3H; hydrogène ar e); omatique) Exemple 2 Préparation de 2-chloro-l-méthyl-lumilysergol. Après addition de 1,54 g d'hydroxyde de potassium finement pulvérisé à 12, 7 ml de diméthylsulfoxyde et agitation du mélange à température ambiante pendant minutes, on ajoute par doses successives 2,0 g de 2-chloro-lumilysergol tout en maintenant la tempera- ture du mélange de réaction entre 15 et 20. Après agitation pendant 35 minutes, tout en laissant le mélange de réaction tiédir jusqu'à la température ambiante, on ajoute 0,6 g d'iodure de méthyle, on agite le mélange pendant 10 minutes de plus puis on verse dans 400 ml d'eau glacée, on sépare par filtration le précipité, on évapore le filtrat sous pression réduite et on recristallise le résidu dans l'acétone pour obtenir 1,77 g du composé du titre (rendement 85%). P.F 252 C. IR (KBr, cm- 1): 1H-RMN (DMSO-d6 29]0 (C0H3), 2-820 (indole-méthyle), 730 (halogène aromatique) + TFA) (J, ppm): 2r50 (s; 3H; N-CH3) 2785 (s; 3H; O-CH 3) 3t55 (m, 2H; -CI20OH) 3,73 (s; 3H, indcle.-N-CH3) 7113-7?ro (m; 3H, hydrogènes aromatiques) Exemple 3 Préparation de 2-bromo-l1-méthyl-lumilysergol On procède comme dans l'exemple 2 sauf qu'on utilise comme substance de départ 1,0 g (2,7 mmoles) de 2-bromo-lumilysergol. On obtient 0,78 g du composé du titre (rendement 75%), P.F 240-242 C. IR (KBr, cm-'): 2910 (OCHE), 2920 (i.ndole-méthyle) H-Rm4N (DMSO-d6) (, pprr): 2.49 - (s;:H; NCH3) 2.97 (s; 3H; OCHi) 3r55 (m; 2H; CH20H) 5375 (s; 3H; indole N-CH3) Exemple 4 7117-7,41 (m; 5H; hydrogène aromatique) Préparation de 5-bromo-nicotinate (ester réactif) de N-hydroxysuccinimide On ajoute 1,77 g de N,N-dicyclo-hexyl-carbo- diimide à 1 g de N-hydroxysuccinimide et 5,2 g d'acide -bromonicotinique dissous dans 100 ml d'acétate d'éthyle absolu à 50 C. On agite le mélange de réaction à tempé- rature ambiante pendant 4 heures, puis on refroidit à 5 C et on sépare par filtration les cristaux blancs précipités. On évapore le filtrat sous pression réduite et on recristallise le résidu dans l'éthanol. Exemple 5 Préparation de la 2-chloro-nicergoline On ajoute 0,96 g de l'ester réactif préparé comme décrit dans l'exemple 4 à une solution contenant 1 g de 2-chloro-l-méthyl-lumilysergol dans ml de pyridine anhydre, on agite le mélange à tempéra- ture ambiante pendant 4 heures tout en suivant le déroule- ment de la réaction par CCM. Une fois l'estérification terminée, on évapore le mélange de réaction sous pression réduite, on verse le résidu dans 200 ml d'une solution à 10% de carbonate de sodium et on extrait à trois reprises avec 30 ml de chloroforme à chaque fois. On lave la phase chloroformée avec de l'eau. On sèche la phase organique combinée sur du sulfate de magnésium anhydre on filtre, on évapore sous pression réduite et on recristallise le résidu dans l'éther. On purifie éventuel- lement le produit ainsi obtenu par chromatographie pour obtenir 1,47 g (rendement 95%) du composé du titre. !H-RMN (CDC13) (3, ppm): 2r48 (s; 3H; N-CH5) 2153 (s; 3H; O-CH3) 3574 (s; 5H; indole N-CH3) 7T0-7.28 (m; 3H; hydrogène aromatique, indole) 8 t 45 (t; 111; H aromatique) 8r9 (d; 1H; H aromatique) 9,2 (d.; 111; H aromatique) Exemple 6 Préparation de la 2-bromo-nicergoline On procède comme dans l'exemple 5 sauf qu'on utilise 1 g de 2-bromo-l-méthyl-lumilysergol comme sub- stance de départ. On obtient 1,4 g (rendement 95%) du composé du titre, P.F 142-144 C. REVENDICATIONS 1. Procédé pour la préparation de dérivés partiellement nouveaux de 2halonicergoline, répondant à la formule (I): A u Il -0-C UN (I) -CH3 CH3 - N dans laquelle X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, aussi bien que leurs sels d'addition avec des acides, caractérisé en ce qu'on estérifie un 2-halo-1- néthyl lumilysergol de formule (II): CH20H (z) CH3 - M' X dans laquelle X est comme défini ci-dessus, ou son sel d'addition avec un acide et, éventuellement, on convertit le dérivé de 2-halonicergoline ainsi obtenu de formule (I) en un sel d'addition avec un acide. 2. Procédé selon la revendication 1, carac- térisé en ce qu'on utilise un ester réactif. 3. Procédé selon la revendication 2, caracté- risé en ce qu'on fait réagir le N-hydroxysuccinimide avec l'acide 5bromonicotinique pour obtenir l'ester réactif. 4. Dérivé de 2halonicergoline de formule I CH2-0-C Br (1) CH3Q N-CH3 Br (I) CH3-N X caractérisé en ce que X représente un atome de chlore, ou d'iode,et ses sels d'addition avec un acide. 5. 2-chloronicergoline et ses sels d'addition avec un acide. 6. Procédé pour la préparation d'une compo- sition pharmaceutique, caractérisé en ce qu'il comprend le mélange, à titre d'ingrédient actif,, d'un dérivé de 2-halonicergoline de formule I, dans lquelle X est tel que défini dans la revendication 1, ou son sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, préparé en utilisant le procédé de la revendication 1, avec des véhicules et/ou des additifs communément utilisés dans l'industrie pharmaceutique et la conversion du mélange ainsi obtenu en une composition pharmaceutique au moyen d'un procédé connu. 7. Composition pharmaceutique pour l'amélio- ration de la fonction coqnitive du cerveau et à action antihypoxique, bloquante alpha-adrénergique et antagoniste au calcium, caractérisée ence qu'elle comporte une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule (I), dans laquelle X est tel que défini dans la revendication 1, ou son sel d'addition avec un acide pharmaceutique- ment acceptable.