Brevet FR2580647A1 — publié le 19861024

l La présente invention est relative à un nouveau procédé pour la préparation de dérivés d'éburnamenine opti- quement actifs partiellement connus, représentés par la formule générale (Ia) - HJ) (Ia) r RO-CH2 R1 ou (Ib), RO-CHW (Ib -Ri dans lesquelles: R1 est un groupe alcoyle en C1 à C4; R est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle en C1 à C6, alcényle en C2 à C6, acyle ou acyle substitué, ainsi que de leurs racémates et sels d'addition acides. Conformément à la présente invention, le procédé de préparation des composés de formule générale (Ia) ou (Ib) et de leurs sels d'addition acides, comprend: a1) la réduction d'un ester apovincaminique de formule générale (IV) (IV) R'O OCOC R1 dans laquelle: R1 est tel que défini plus haut et R' est un groupe alcoyle en C1 à C4, à l'aide d'un agent chimiquement réducteur, de préférence un hydride métallique complexe, puis la saturation par hydro- génation catalytique, si cela est désiré après acylation ou alcoylation, du composé ainsi obtenu de formule générale (II) RO-CH2 RI dans laquelle R1 est tel que défini plus haut et R est un atome d'hydrogène, et si cela est désiré, l'acylation ou l'alcoylation du composé ainsi préparé de formule générale (Ia), o R1 est tel que défini plus haut et R est un atome d'hydrogène, ou a2) la saturation par hydrogénation catalytique, si cela est désiré après acylation ou alcoylation, d'un dérivé d'apovincaminol de formule générale (II), o R1 est tel que défini plus haut et R est un atome d'hydrogène, et, si cela est désiré, l'acylation ou l'alcoylation du composé ainsi préparé de formule générale (Ia), o R1 est tel que défini plus haut et R est un atome d'hydrogène, ou b1) la saturation par hydrogénation catalytique d'un ester trans-apovincaminique de formule générale (IV), o R1 et R' sont tels que définis plus haut, puis l'épimé- risation du produit ainsi obtenu de formule générale (IIIa), RI dans laquelle R1 et R' sont tels que définis plus haut, et la réduction du composé ainsi préparé de formule générale (IIIb) (IIIb) RI 00C R% o R1 et R' sont tels que définis plus haut, à l'aide d'un agent chimiquement réducteur, de préférence hydrure métallique complexe et, si cela est désiré, l'acylation ou l'alcoylation du composé ainsi obtenu de formule générale (Ib), o R1 est tel que défini plus haut et R est un atome d'hydrogène, ou b2) la saturation par hydrogénation catalytique d'un ester cis-apovincaminique de formule générale (IV) o R1 et R' sont tels que définis plus haut, la séparation du mélange épimère cis ainsi obtenu par cristallisation fraction- née, la réduction du produit obtenu de formule générale cis- (IIIa) ou cis-(IIIb) à l'aide d'un agent chimiquement réducteur, de préférence avec un hydrure métallique complexe, après une épimérisation "éventuelle" du produit de formule générale (IIIa) et, si cela est désiré, l'acylation ou l'alcoylation du composé ainsi préparé de formule générale cis-(Ia) ou cis-(Ib), o R1 est tel que défini plus haut et R est un atome d'hydrogène, afin de préparer des stéréoisomères cis formant un groupe plus étroit des composés de formules générales (Ia) et (Ib), ou b3) l'épimérisation d'un ester dihydroapovinca- minique de formule générale (IIIa), o R1 et R' sont tels que définis plus haut, la réduction du produit ainsi obtenu de formule générale (IIIb) , o R1 etR' sont tels que définis plus haut, au moyen d'un agent chimiquement réducteur, de préférence un hydrure métallique complexe et, si cela est désiré, l'acylation ou l'alcoylation du composé ainsi préparé de formule générale (Ib), o R1 est tel que défini ci-dessus et R représente un atome d'hydrogène, ou b4) la réduction d'un ester dihydroapovincaminique de formule générale (IIIb), o R1 et R' sont tels que définis plus haut, avec un agent chimiquement réducteur, de préférence un hydrure métallique complexe, et, si cela est désiré, l'acylation ou l'alcoylation du produit ainsi obtenu de formule générale (Ib), o R1 est tel que défini plus haut et R est un atome d'hydrogène, ou c1) la réduction d'un ester dihydroapovincaminique de formule générale (IIIa), o R1 et R' sont tels que définis ci-dessus, avec un agent chimiquement réducteur, de préférence un hydrure métallique complexe, et, si cela est désiré, l'acylation ou l'alcoylation du produit ainsi obtenu de formule générale (Ia), o R1 est tel que défini plus haut et R représente un atome d'hydrogène, et, si cela est désiré, la conversion des composés de formules générales (II),(IIIa), (IIIb), (Ia) ou (Ib) obtenus selon l'un quelconque des procé- dés ci-dessus al), a2), bl), b2), b3), b4) ou c1) en leurs sels d'addition acides. La configuration des cycles C/D dans les composés de formules générales (Ia) et (Ib) peut être cis ou trans. La position spatiale de l'atome d'hydrogène en C3 est cis par rapport au groupe R1 en C16 lorsque la configuration est cis, tandis qu'elle est trans dans le cas d'une configura- tion trans. L'atome d'hydrogène et le groupe -CH2-OR en C14 peuvent être en position axiale ou équatoriale. Dans les formules générales, R1 et R' en tant que groupes alcoyles en C1 à C4 peuvent représenter des groupes alcoyle à chaîne droite ou ramifiée, par exemple un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou ter-butyle, de préférence un groupe méthyle ou éthyle; R en tant que groupe alcoyle en C1 à C6 peut représenter un groupe n-pentyle ou n-hexyle en plus de la signification du groupe R1; de plus, R peut représenter des analogues iso et/ou à chaine ramifiée de ces groupes. R peut être, en tant que groupe alcényle en C2 à C6 choisi parmi les analogues insaturés de ces groupes; en tant que groupe acyle, il peut représenter un groupe acyle aliphatique, par exemple, un groupe acétyle, propionyle, butyryle ou hexanoyle; ou un groupe acyle aromatique par exemple un groupe benzoyle ou naphtoyle; en tant que groupe acyle substitué, il peut représenter un groupe acyle substi- tué sur le cycle aromatique, par exemple un groupe triméthoxy- benzoyle, 4-chlorobenzoyle ou 2-chlorobenzoyle. Les dérivés trans de formules générales (II), (Ia) et (Ib) préparés selon le procédé de la présente inven- tion sont des composés nouveaux. Les composés de formules générales trans(Ia) et trans-(Ib) sont représentés par les formules générales (Ia'), (Ia"), (Ib') et (Ib"). lINv v (Il') (Ia") RO-C 2 R (la) (lb) RO-CH2ROCF Ri R (lb') (lb") Les composés de formules générales (Ia) et (Ib) sont thérapeutiquement actifs, ils possèdent en particulier une action vasodilatatrice périphérique. Ainsi, l'invention concerne aussi des compositions pharmaceutiques contenant des composés de formule générale (ia) ou (Ib) ou leurs sels d'addition acides acceptables du point de vue thérapeutique. Le cis-apovincaminol de formule (II) contenant un groupe éthyle comme R1 et un atome d'hydrogène en tant que R, ainsi que les cis-dihydroapovincaminols hydratés corres- pondants de formules (Ia) et (Ib) contenant un groupe éthyle en tant que R1 et un atome d'hydrogène en tant que R, leurs dérivés acylés et la préparation de ces composés ont d'abord été rapportés dans la spécification du Brevet français n 2 035 784. Selon cette spécification, on prépare le cis- apovincaminol en réduisant 1'apovincamine avec de l'hydrure aluminolithique dans du tétrahydrofuranne et ensuite en acylant l'alcool ainsi obtenu avec un agent acylant approprié. On obtient le cis-dihydroapovincaminol à partir du cis- vincaminol en utilisant le procédé de M. Plat et Coll. (Bull. Soc. Chim. 1965, 2497), selon lequel on chauffe du cis-vincaminol dans de l'acide acétique à 100 C pendant 4 heures et réduit le dérivé aldéhyde ainsi obtenu avec un hydrure métallique alcalin complexe. Cette réduction est effectuée avec de l'hydrure borosodique dans un alcool comme l'éthanol ou le méthanol pendant plusieurs heures. Le cis-dihydroapovincaminol ainsi obtenu est un mélange d'épi- mères qui peuvent être séparés par chromatographie sur colonne. Après la séparation, les épimères distincts sont acylés avec un agent acylant approprié, par exemple l'anhy- dride acétique. Selon cette méthode, le mélange d'épimères peut aussi être acylé et le mélange d'épimères acylés peut être séparé par chromatographie sur colonne. Conformément à la spécification du Brevet fran- çais des dérivés de cis-apovincaminol et de cis-dihydro- apovincaminol exercent de façon générale, une action sur le système circulatoire et le système nerveux central, cependant ces indications ne sont pas étayées par des données pharmacologiques. La matière de départ pour le procédé décrit dans cette spécification du Brevet français est le cis- vincaminol qui ne peut être préparé qu'avec difficulté à partir de la cis-vincamine. La réaction partant du cis- vincaminol n'est pas stéréosélective; les épimères formés doivent donc être séparés par chromatographie sur colonne, ce qui est incommode à l'échelle industrielle. Les composés de formules générales (IIIa) et (IIIb) sont nouveaux. Les dérivés trans-14,15-dihydro- éburnamenine racémiques préparés par réduction des dérivés 3,4deshydroéburnamenine appropriés, sont décrits dans la spécification du Brevet hongrois n 171 163. La configura- tion des groupes en C14 n'est pas mentionnée dans cette spécification; cependant, on peut former un racémate du dérivé trans seulement, étant donné la nature de cette réaction. Les nouveaux composés de formules générales (IIIa) et (IIIb) sont d'un côté, d'intéressants intermédiaires pour le procédé b1) de l'invention et d'un autre côté, ils peuvent être utilisés comme matières de départ pour pre- parer d'autres substances actives du point de vue pharmaco- logique. Contrairement aux procédés connus décrits plus haut, on a constaté que les stéréoisomères cis connus et les stéréoisomères trans nouveaux, peuvent être préparés à partir des dérivés d'ester apovincaminique de formule géné- raie (IV) avec de bons rendements selon les procédés de l'invention et même stéréosélectivement, dans le cas des substances de formules générales (IIIa), (IIIb), (Ia) et (Ib) contenant un centre épimère. Il apparaît un autre avantage en ce que l'ester dihydroapovincaminique intermédiaire de formule (IIIa) peut être complètement épimérisé en l'autre diastéréoisomère, ce qui permet de préparer l'un quelconque des épimères de formule générale (Ia) ou (Ib) à l'état pur et avec un bon rendement à l'aide d'une simple cristallisation. La préparation des esters apovincaminiques de formule générale (IV), o R1 et R sont un groupe alcoyle en C1 à C4, est décrite dans la Demande de Brevet hongrois n 1753/81 de la Demanderesse. Selon cette Demande, on obtient ces composés en traitant un dérivé hydroxyimino- octahydroindolo/2,3-a7-quinolizine avec un acide minéral concentré ou avec un acide sulfonique organique aliphatique ou aromatique dans un solvant organique inerte. Les nouveaux stéréosiomères trans optiquement actifs de formules générales (Ia) et (Ib) (préparés selon l'un quelconque des procédés conformes à la présente inven- tion) manifestent une intéressante action thérapeutique, et ils possèdent en particulier un effet vasodilatateur péri- phérique. L'action vasodilatatrice des substances a été étudiée sur des chiens anesthésiés. On a placé des têtes de débitmètre électromatnétique de type Hellige sur l'artère carotide interne et l'artère fémorale des animaux et mesuré la quantité de sang traversant le vaisseau. On a déterminé la pression artérielle moyenne en utilisant un transducteur Statham relié à une canule en polyéthylène introduite dans l'artère. On a mesuré le rythme cardiaque à partir du compo- sant pulsatoire de la pression sanguine à l'aide d'un comp- teur de fréquence. Toutes les valeurs déterminées ont été enregistrées en continu sur un polygraphe à plusieurs canaux. L'effet de chaque composé a été étudié-sur plusieurs animaux. On a évalué les valeurs de départ de la ligne de base et le changement maximum en administrant les substances par voie intraveineuse (iv.>. Parmi les paramètres de la circulation étudiés, le rythme cardiaque et le débit sanguin de la carotide (débit central) n'étaient pas influencés par les doses administrées des nouveaux dérivés trans essayés. On a observé un remarquable effet, en particulier, sur l'augmentation du débit sanguin des artères fémorales (extrémités). A titre de comparaison, on a aussi étudié l'action de la pentoxi- fylline (Trental, marque déposée) ayant une structure chimique différente et qui est utilisée avec succès en tant que vasodilatateur des extrémités dans la thérapie. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le Tableau I. TABLEAU I EFFET DES COMPOSES ETUDTES SUR LE DEBIT SANGUIN DE L'ARTERE FEMORALE PAR ADMINISTRATION INTRAVEINEUSE. Dose Nombre Débit sanguin (quantité de sang s'- Durée de Doe Nombre Durée de COmposé mg/kg d'animaux coulant dans le vaisseau) ml/min l'effet composé mg/kg d'animaux Avant Changement maximum mute adminis- après administra- ration tion % (-)-3R,16S,14S-14,15- dih.7dro-14-tydroxy- m thyl -eburnamenine (Exemple 18) 1,0 4 5015 53,7 +6,3 0 25 (+)-3R,16S,14R-14,15- dihydro-14-h.ydroxy- m6th.yl-eburnamenine (Exemple 17) 1,0 4 47;5 53,2 +12! (+)-3S,16R,14S-14,15- dihyd ro-14-hydroxy- mth.v1- eburnemenino (Exemple 4) 1i0 2 30p0 52 5 +75 20 (-)-3S,16R,14R,14,14- dihydro-14-h.ydroxy- rnmthy 1-eburnamenine (Exemple 3) 0,1 8 41 104 +154 1;5 1,0 8 42 116 +176 11 0 Pentoxifeiline 1,0 5 32)4 33,4 +3,1 1]9 ru Co C, Les résultats fournis dans ce Tableau montrent que l'effet vasodilatateur périphérique des composés de la présente invention dépasse notablement celui de la pento- xifylline connue en tant qu'avantageux composé vasodilatateur périphérique. Les valeurs de la durée de l'effet sont très remarquables: les composés décrits dans l'Exemple 3, adminis- trés à la même dose, possèdent une action six fois plus longue que celle de la pentoxifylline. Par rapport à la pentoxifylline, on a observé une augmentation de 154 % du débit sanguin à une dose dix fois plus faible que celle de la pentoxifylline fournissant un effet de même durée. L'invention est décrite en détail ci-après: Dans le procédé al), un ester apovincaminique de formule générale (IV) est réduit avec un agent chimique- ment réducteur, de préférence un hydrure métallique complexe. Cette réaction est effectuée dans un solvant polaire aproti- que, par exemple du tétrahydrofuranne, de l'éther éthylique, de l'éther diisopropylique, de l'éther diméthylique d'éthylène- glycol, convenablement dans du tétrahydrofuranne à une température entre 70 C et + 20 C, de préférence entre - 18 C et + 20 C. Si cela est désiré, l'apovincaminol ainsi botenu de formule générale (II) est acylé ou alcoylé et/ou saturé par hydrogénation catalytique. Des métaux comme du palladium, du platine ainsi que leurs oxydes, peuvent être utilisés comme catalyseur d'hydrogénation. L'hydrogénation catalytique peut aussi être accomplie en présence de catalyseurs préala- blement précipités sur la surface d'un matériau de support, comme du carbone actif, du dioxyde de silicium ou de l'oxyde d'aluminium. Il est préférable d'utiliser de l'oxyde de platine (IV) et d'effectuer l'hydrogénation dans un milieu contenant un alcool, convenablement du méthanol, de l'éthanol ou un alcool aqueux, commodément en présence d'un acide fort inorganique ou organique, par exemple l'acide chlorhydrique, acétique ou propionique à une température entre 20 C et 60 C, de préférence à la température ambiante. Des pressions entre 1 et 10 atmosphères peuvent être mises en oeuvre. On obtient, après l'hydrogénation catalytique, un composé de formule générale (Ia) qui contient un atome d'hydrogène axial et un groupe -CH2OR équatorial en C14. A la suite de la réaction, on recueille aussi 2 à 3 % de l'épimère qui est cependant indétectable après le traitement du mélange réactionnel, par exemple par recristallisation. Lorsqu'un dérivé d'apovincaminol est utilisé comme matière de départ pour l'hydrogénation catalytique, le dérivé de dihydroapovincaminol de formule générale (Ia) obtenu peut, éventuellement, être acylé ou alcoylé. Les dérivés d'apovincaminol de formule générale (II) contenant un atome d'hydrogène en tant que R, ainsi que les dérivés de dihydroapovincaminol de formule générale (Ia) contenant un atome d'hydrogène en tant que R, peuvent être acylés de façon connue avec un agent acylant convenable. Lorsqu'un chlorure d'acyle, par exemple du chlorure de benzoyle, est utilisé comme agent acylant, l'acylation est effectuée dans un solvant couramment utilisé pour des réactions d'acylation avec des chlorures d'acyle par exemple, dans un hydrocarbure chloré comme du chloroforme, du dichloro- éthane ou dans un hydrocarbure aromatique comme du benzène ou du toluène, éventuellement en présence d'un agent fixant l'acide, comme la triéthylamine. Cette réaction est réalisée au point d'ébullition du solvant mis en oeuvre. Lorsqu'un anhydride d'acide, par exemple l'anhy- dride acétique ou propionique est utilisé comme agent acylant, l'acylation est effectuée dans un excès de l'anhydride ou en présence d'un solvant, par addition de la quantité appropriée d'anhydride d'acide utilisé pour l'acylation. Dans ce cas, les solvants couramment utilisés pour l'acylation avec les chlorures d'acyle peuvent être mis en oeuvre. De même que dans le cas de l'acylation avec des chlorures d'acyle, cette réaction est aussi conduite au point d'ébullition de l'anhydride d'acide ou du mélange d'anhydride d'acide-solvant. L'alcoylation est effectuée dans un solvant polaire aprotique ou nonpolaire aprotique, de préférence dans du tétrahydrofuranne ou du toluène à une température entre la température ambiante et le point d'ébullition du solvant utilisé, convenablement au point d'ébullition du mélange. L'alcoylation est réalisée avec des halogénures d'alcoyle, par exemple du bromure d'éthyle ou du bromure d'allyle, de telle sorte qu'avant addition de l'agent alcoy- lant, le dérivé d'apovincaminol ou de dihydroapovincaminol est converti de façon connue en un alcoolate, in situ, avec un hydrure métallique complexe, comme de l'hydrure de sodium. Cette conversion est effectuée à une température entre la température ambiante et le point d'ébullition du solvant utilisé, de préférence au point d'ébullition du mélange, et ensuite, lalcoylation peut être commencée. Si cela est désiré, les composés de formule générale (II) ou (Ia) obtenus par le procédé a1) peuvent être convertis en leurs sels d'addition acides. Le procédé a2) est une partie du procédé a1) partant d'un composé de formule générale (II), les étapes ultérieures étant celles du procédé al). Au cours du procédé bl), l'ester apovincaminique de formule générale (IV) est saturé par hydrogénation cata- lytique. Cette hydrogénation peut commodément être accomplie en présence de carbone contenant 5 à 10 % de palladium, dans un solvant alcoolique comme du méthanol ou de l'éthanol, avec de l'hydrogène élémentaire ou une quelconque autre source d'hydrogène, de préférence l'acide formique. La température convenable d'hydrogénation est entre la température ambiante et 60 C; une température d'environ 400C est avan- tageuse. Cette méthode présente un grand avantage en ce qu'il se forme, dans des conditions cinétiquement contrôlées, un seul dérivé épimère d'acide dihydroapovincaminique, à savoir le composé de formule générale (IIIa) contenant un groupe alcoxycarbonyle axial.- Le composé de formule générale (IIIa) peut être épimérisé quantitativement de façon connue en l'ester dihydroapovincaminique de formule générale (IIIb) contenant un groupe alcoxycarbonyle équatorial, dans un milieu alcoolique, de préférence dans l'alcool correspondant à la signification du groupe R', en présence d'une quantité catalytique d'un catalyseur basique, convenablement un alcoolate de métal alcalin, comme un alcoolate de lithium, sodium ou potassium. Les composés de formule générale (IIIa) et (IIIb) peuvent être séparés en tant que tels ou, si cela est désiré, convertis en leurs sels d'addition acides. En plus de leur utilisation dans le procédé de la présente invention, ces composés peuvent être d'intéressants inter- médiaires pour la préparation d'autres médicaments utiles en thérapie. Les dérivés de dihydroapovincaminol de formule générale (Ib) contenant un groupe hydroxyméthyle axial sont obtenus par réduction d'un composé de formule générale (IIIb) avec un hydrure métallique complexe, de préférence un hydrure d'aluminium, dans un solvant polaire aprotique, convenablement dans du tétrahydrofuranne. Cette réduction procède avec inversion. Cette transformation est effectuée de façon analogue à la préparation des composés de formule générale (II) par la mise en oeuvre du procédé al). Les dérivés de dihydroapovincaminol de formule générale (Ib) peuvent être acylés ou alcoylés de la façon qui est décrite dans le procédé a1) et/ou transformés en leurs sels d'addi- tion acides. Au cours du procédé b2), un ester cis-apovinca- minique de formule générale (IV) utilisé comme matière de départ, est saturé par hydrogénation catalytique de la façon qui est décrite dans le procédé bl). Dans cette réaction, il se forme parallèlement les deux esters cis-dihydro- apovincaminiques, qui sont les épimères en C14. Ces substances épimères peuvent être séparées par cristallisation fractionnée. Les épimères "A" correspondant à la formule générale (IIIb) sont facilement cristallisables à partir de l'alcool corres- pondant au groupe R'. Les épimères "B" correspondant à la formule générale (IIIa) peuvent être obtenus par évapora- tion des liqueurs-mères et ils sont facilement purifiés, par exemple par recristallisation à partir de l'éther diiso- propylique. Les dérivés épimères "B" d'ester dihydro- apovincaminique peuvent être épimérisés en épimères "A" adéquats selon la méthode qui est décrite dans le procédé bl). Les esters cisapovincaminiques peuvent être transformés en cis-dihydroapovincaminols englobés dans la portée des composés conformes aux formules générales (Ia) et (Ib), comme cela est décrit dans le procédé bl). On a obser- vé que la réaction procède aussi avec inversion: à savoir, on obtient un cis-dihydroapovincaminol contenant un groupe hydroxyméthyle axial à partir de l'ester dihydroapovincami- nique épimère "A", dans lequel le groupe alcoxycarbonyle est équatorial; tandis qu'on recueille un cis-dihydro- apovincaminol contenant un groupe hydroxyméthyle équatorial à partir de l'épimère "B" contenant un groupe alcoxycarbonyle axial. Si cela est désiré, les esters cis-dihydro- apovincaminiques obtenus dans le procédé b2) peuvent être séparés comme cela est décrit dans le procédé b1) ou ils peuvent être transformés en leurs sels d'addition acides. De façon analogue, les dérivés de cisdihydroapovincaminol obtenus à partir des composés ci-dessus peuvent, si cela est désiré, être acylés ou alcoylés conformément au procédé bl), ou ils peuvent être convertis en leurs sels d'addition acides. Au cours du procédé cl), un ester dihydroapovin- caminique de formule générale (IIIa) contenant un groupe alcoxycarbonyle axial est réduit avec un hydrure métallique complexe, de préférence un hydrure alumino-lithique, dans un solvant polaire aprotique, convenablement dans du tétrahydro- furanne, pour donner avec inversion, un dérivé de dihydro- apovincaminol de formule générale (Ia) contenant un groupe hydroxyméthyle équatorial. Cette dernière substance peut être acylée ou alcoylée et/ou transformée en un sel d'addi- tion acide. La réduction, l'acylation et l'alcoylation peuvent être accomplies comme cela est décrit plus haut dans le procédé al). Les composés de formulE générales(II), (IIIa), (IIIb), (Ia) et (Ib) obtenus selon les procédés al), b1) et c1) de la présente invention, peuvent être séparés par filtration du catalyseur ou des résidus d'un quelconque agent chimiquement réducteur du mélange réactionnel, évapora- tion de la solution ainsi obtenue, mélange du résidu avec un solvant nonmiscible à l'eau comme du dichlorométhane, du chloroforme, du dichloroéthane, du benzène ou du toluène, puis, si cela est désiré, alcalinisation par addition d'une solution à 5 % de carbonate de sodium, séparation, lavage à l'eau et enfin évaporation après séchage. Le produit brut obtenu comme résidu d'évaporation peut être, si cela est désiré, purifié par recristallisation. Les composés de formules générales (II), (IIIa), (IIIb), (Ia) ou (Ib) provenant d'une quelconque étape de réaction du procédé al), bl), b2) ou c1) selon la présente invention, peuvent être éventuellement convertis en leurs sels d'addition acides. Ces sels peuvent être formés dans un solvant inerte, par exemple dans un alcool aliphatique en C1 à C6 ou dans un solvant polaire aprotique comne l'éther ou l'acétone,-par dissolution d'un composé de formules générales (II), (IIIa), (IIIb), (Ia) ou (Ib) dans le solvant ci-desus et addition d'un acide approprié ou d'une solution de cet acide à la solution ci-dessus, jusqu'à obtention d'un mélange ayant un pH faiblement acide. Ensuite, le sel d'addition acide précipité est séparé du mélange réactionnel par une quelconque méthode convenable, par exemple par filtration. Les substances actives de formule générale (Ia) ou (Ib) peuvent être converties en compositions pharmaceu- tiques par mélange de celles-là avec des supports usuels non-toxiques, inertes, solides ou liquides et/ou des agents adjuvants qui sont couramment utilisés dans des compositions convenables pour l'administration entérale ou parentérale. On peut employer des supports comme par exemple, l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, la pectine, le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc et des huiles végétales comme l'huile d'arachide ou l'huile d'olive ou similaires. Le composant actif peut être formulé en compositions pharma- ceutiques usuelles, en particulier en formes solides, comme des comprimés ronds ou anguleux, des dragées, des capsules, par exemple des capsules de gélatine, des pilules, des suppositoires ou similaires. La quantité de matières solides peut varier entre de larges limites, de préférence, elles sont utilisées en une quantité comprise entre 25 mg environ et 1 g. Lescompositions peuvent éventuellement contenir les additifs pharmaceutiques couramment utilisés, par exemple des agents conservateurs, stabilisants, mouillants, émulsi- fiants ou analogues. Les compositions pharmaceutiques sont préparées selon les méthodes courantes impliquant par exemple, un tamisage, un mélange, une granulation et une compression. Les compositions peuvent être soumises à des opérations ultérieures (par exemple une stérilisation) couramment mises en oeuvre dans l'industrie pharmaceutique. L'invention est davantage illustrée en détail à l'aide des exemples non limitatifs suivants. Exemple 1 Préparation de la (-)-3S,16R,14S-14,15-dihydro-14-méthoxy- carbonyl-éburnamenine t un composé de formule (IIIa)7 On met en suspension 47 g de (+)-3S,16R-14- méthoxycarbonyl-éburnamenine dans 380 ml de méthanol, on les purge à l'azote et introduit 12 g d'une suspension de cataly- seur comprenant du carbone avec 10 % de palladium dans 50 ml de diméthylformamide. On ajoute 25 ml d'acide formique à la suspension à la température ambiante, puis on agite le mé- lange à 50 C sous azote pendant 90 minutes. Le mélange est additionné de 300 ml d'eau, le catalyseur est séparé par filtration et lavé avec un total de 100 ml de méthanol aqueux à 50 % en deux portions. On chasse 300 ml du filtrat en le distillant sous pression réduite, puis on ajoute goutte-à-goutte de l'ammoniaque aqueuse au résidu sous vigou- reuse agitation jusqu'à obtention d'un pH de 9. Le précipité est filtré, lavé à l'eau, puis à l'eau distillée jusqu'à neutralité et il est séché pour donner 47 g d'un produit brut qui est chauffé à ébullition avec 100 ml de méthanol; les cristaux sont séparés par filtration à 0 C pour donner lé produit du titre avec un rendement de 42,5 g (89,9%), p.f.: 217- 218 C, ZJ720= -178,4 D (c = 1,0, chloroforme); SM m/e: M+ 338, 337, 307, 279, 249 PMNpour H (CDC13/TMS): 0,63 t (3H) CH3 Et; 2,82 s (1H) H-3; 3,68 s (3H) CH3/COOCH3; 4,87 d (1H) H-14 e; 6,93 m (1H) H-12; 7,09 m (2H) H-10, 11; 7,48 ppm, m (1H) H-9. RZ pour 13C (CDC13/TMS: C-2 132,1; C-3 67,8; C-5 53,0; C-6 35,5; C-7 105,8; C-8 128,0; C-9 119,3; C-10 120,5; C-ll 118,1; C-12 109,8; C-13 137,0; C-14 53,8; C-15 32,1; C-16 35,3; C-17 21,14; C-18 21,14; C-19 56,1; C-20 18,5; C 21 6,8; CH30 52,0; CO 171,7. Exemple 2 Préparation de la (+)-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14-méthoxy- carbonyl-éburnamenine / un composé de formule (IIIb)/ On dissout 1 g de (-)-3S,16R,14S-14,15-dihydro- 14-méthoxy-carbonyl-éburnamenine (préparée de la façon qui est décrite dans l'Exemple 1) dans une solution de 0,1 g de sodium dans 50 ml de méthanol absolu et on chauffe à reflux pendant 2 heures, puis on élimine 25 ml de méthanol par distillation sous pression réduite et l'on ajoute 0, 5 ml d'acide acétique au résidu. Après évaporation à siccité, on ajoute 50 ml de chloroforme et 15 ml d'eau au résidu et l'on ajuste le pH du mélange obtenu à 9 en ajoutant de l'ammoniaque aqueuse concentrée, sous agitation. La couche organique est séparée, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et, après filtration, la solution est évaporée à siccité. L'huile jaune pale restante est chauffée à ébulli- tion avec 4 ml d'éther diisopropylique, les cristaux précipi- tés sont séparés par filtration à 0 C et lavés avec 0,5 ml d'éther diisopropylique froid pour donner le composé du titre avec un rendement de 0,8 g (80%), p.f.: 113-115 C, "2"0= +71,7 (c = 1,0, chloroforme). *D + SM m/e: M 338, 337, 323, 309, 279, 249 RMN pour 1H (CDC13/TMS): 0,78 t (3H) CH3/Et; 3,02 s (1H) H-3; 3,83 s (3H) CH300C; 4,65 d,d (1H) H-14 ax.; 7,02 m (1H) H-12; 7,13 m (2H) H-10,11; 7,45 ppm, m (1H) H-9 RMN pour 13C (CDC13/TMS): C-2 133,6; C-3 67,2; C-5 52,7; C-6 36,2; C-7 106,7; C-8 128,6; C-9 119,8; C-10 121,0; C-11 118,3; C-12 109,5; C-13 137,4; C-14 54,2; C-15 31,9; C-16 36,0; C-17 21,6; C-18 21,5; C-19 55,8; C-20 18,9; C-21 7,1; CH30 52,44; CO 172,6. Exemple 3 Préparation de la (-)-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14-hydroxy- méthyl-éburnamenine /un composé de formule (Ia)/ Une solution contenant 36,5 g de (-)-3S,14S- 14,15-dihydro-14-méthoxycarbonyl-éburnamenine (préparée de la façon qui est décrite dans l'Exemple 1) dans 700 ml de tétrahydrofuranne absolu, est refroidie à -30 C sous azote et additionnée de 6 g d'hydrure aluminolithique. La tempéra- ture du mélange réactionnel est laissée se réchauffer à 0 C en une période de 15 minutes, puis à 20 C pendant 15 minutes supplémentaires. Après agitation du mélange pendant une heure supplémentaire, on ajoute goutte-à-goutte 10 ml d'étha- nol, puis 10 ml d'eau. Le précipité est séparé par filtration à la température ambiante et lavé avec un total de 300 ml de chloroforme utilisé en trois portions de telle façon que le précipité est mis en suspension dans du chloroforme à ébullition. Le premier filtrat contenant du tétrahydrofuranne est évaporé à siccité sous pression réduite, les liquides chloroformiques de lavage sont combinés et ajoutés au résidu et le mélange est extrait avec 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrée et évaporée à siccité sous pression réduite. Le résidu est chauffé à ébullition avec 60 ml d'éthanol, les cristaux précipités sont séparés par filtration à 0 C et lavés avec 10 ml d'éthanol froid pour donner le composé du titre avec un rendement de 30,8 g (92%), p.f.: 208-209 C, f0= _132,1 (c = 1,0, chloro- forme). SM m/e: 310, 309, 281, 279, 249 RMN pour 1H (CDC13/TMS): 0,84 t (3H) CH3/Et; 2,9 s (1H) H-3; 3,55 t (1H) H-14 ax.; 4,42 m (2H) CH2-OH; 7, 05 m (2H) H-10,11; 7,35 (1H) H-12; 7,45 ppm m. (1H) H-9 RMN pour 13C (CDC13/TMS): C-2 133,0; C-3 68,2; C-5 54,3; C-6 32,8; C-7 105,1; C-8 128,4; C-9 119,0; C-10 120,0; C-ll 118,1; C-12 110,9; C-13 136,0; C-14 53,8; C-15 32,8; C-16 35,3; C-17 21,0; C-18 21,0; C-19 56,2; C-20 20,0; C-21 7,0; CH2OH 63,2. Exemple 4 Préparation de la (+)-3S,16R,14S-14,15-dihydro-14-hydroxy- méthyl-éburnamenine /un composé de formule (Ib)7 Une solution contenant 0,4 g de (+)-3S,16R,14R- 14,15-dihydro-14-méthoxycarbonyl-éburnamenine dans 15 ml de tétrahydrofuranne absolu est refroidie à -30 C et additionnée de 0,1 g d'hydrure aluminolithique sous azote. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à 20 C, on l'agite à 20 C pendant une heure, puis on ajoute i ml de méthanol et 0,5 ml d'eau. Le précipité est séparé par filtration et lavé avec un total de 40 ml de chloroforme à l'ébullition, en deux portions. Le filtrat contenant du tétrahydrofuranne est éva- poré sous pression réduite en une huile, les liquides chloro- formiques de lavage sont combinés et ajoutés, puis ce mélange est extrait avec 10 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium anhydre, filtré et évaporé sous pression réduite. Le résidu huileux est chauffé à ébullition avec 2 ml d'éther diisopropylique, les cristaux précipités sont séparés par filtration à 0 C et séchés pour donner le composé du titre avec un rendement de 2 0 + 6 9 c = 1 0 0,31 g (84,5%), p.f.: 165-167 C, 7D = +26,9 (c = 1,0, chloroforme). RMN pour 1H (CDC13/TMS): 0,74 t (3H) CH3/Et; 2,95 (1H) H-3; 3,8 d (1H) H-14 e; 4,3 m (2H) CH2OH); 7,12 m (2H) H-10,11; 7,38 m (1H) H-12; 7,48 ppm m (1H) H-9. RMN pour 13C (CDC13/TMS): C-2 135,1; C-3 67,2; C-5 52,6; C-6 35,5; C-7 106,1; C-8 128,5; 119,3; C-10 120,5; C-11 118,3; C-12 110,0; C013 136,8; C-54 52,7; C-15 32,3; C-16 35,1; C-17 21,7; C-18 21,5; C-19 55,8; C-20 19,3; C-21 7,3; CH2OH 64,6. Exemple 5 Préparation de la (-)-3S,16R-14-hydroxyméthyl-éburnamenine Lun composé de formule (II)! Une solution contenant 18 g de (+)-3S,16R-14- méthoxycarbonyl-éburnamenine dans 500 ml de tétrahydrofuranne absolu, est refroidie à -50 C sous azote et additionnée de 5 g d'hydrure aluminolithique. Le mélange est laissé se réchauffer à 0 C en une période de 30 minutes, puis 10 ml d'éthanol et 10 ml d'eau sont ajoutés goutte-à-goutte au mé- lange à 20 C. Le précipité est séparé par filtration à 30 C et lavé avec 100 ml de tétrahydrofuranne chaud. la solution tétrahydrofurannique est secouée avec 100 ml de solution saturée de chlorure de sodium, le chlorure de sodium précipité est séparé par filtration, les phases sont séparées et la phase tétrahydrofurannique est évaporée à siccité sous pression réduite. Le résidu est chauffé à ébullition avec 20 ml d'éthanol, le précipité cristallin est séparé par filtration à 0 C et lavé avec 5 ml d'éthanol froid pour donner le composé du titre avec un rendement de 14,85 g (90%), p.f.: 156-157 C, A = 7108,3 (c = 1,0, chloro- forme). Exemple 6 Préparation de la (-)-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14-hydroxy- méthyl-éburnamenine Z-un composé de formule (Ia)7 On ajoute 0,05 g d'un catalyseur à 80 % d'oxyde de platine (IV) à une solution contenant 0,5 g de (-)-3S,16R- 14-hydroxyméthyl-éburnamenine (préparée de la façon qui est décrite dans l'Exemple 5) dans le mélange de 20 ml de méthanol et 5 ml-d'acide acétique glacial; Le mélange réac- tionnel est agité dans un autoclave sous une pression de à 6 atmosphères à la température ambiante jusqu'à cessation de l'absorption d'hydrogène (2 heures). Le système est purgé à l'azote et le catalyseur séparé par filtration. La solution obtenue est évaporée à siccité, le résidu est dissous dans 50 ml d'eau et alcalinisé à pH 9 par addition d'ammoniaque aqueuse concentrée sous agitation. Le précipité amorphe est filtré, séché et chauffé à ébullition avec 2 ml d'éthanol. Le précipité cristallin est séparé par filtration à 0 C et lavé avec un petit volume d'éthanol froid pour donner le composé du titre avec un rendement de 0,4 g (80%), p.f.: 208-209'C, -20 = -133,0 (c = 1,0, chloroforme). Les données spectroscopiques du produit du titre sont en accord avec celles du composé décrit dans l'Exemple 3. Exemple 7 Préparation de la (-)-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14-acétoxy- méthyl-éburnamenine /un composé de formule (Ia)7 On ajoute 5 ml d'anhydride acétique à une suspen- sion de 1,0 g de (-)-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14-hydroxy- méthyléburnamenine (préparée de la façon qui est décrite dans l'Exemple 3) dans 20 ml de chloroforme et l'on chauffe la suspension à reflux pendant 2 heures. Ensuite, le mélange est évaporé en une huile sous pression réduite, le résidu est dissous dans 50 ml d'eau et alcalinisé à pH 9 par addi- tion d'ammoniaque aqueuse, sous agitation. Le mélange est agité pendant une heure, le précipité amorphe est séparé par filtration, lavé à l'eau distillée jusqu'à neutralité et séché pour donner 1,0 g du produit qui est recristallisé à partir de 4 volumes d'éther diisopropylique, pour fournir le composé du titre avec un rendement de 0,9 g (79,2%), p.f.: 153-154oC, 2 0= _68,5 (c = 1,0, chloroforme). +D SM m/e: M 352, 351, 323, 309, 293, 279, 263, 249. Exemple 8 Préparation de la (-)-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14-allyloxy- méthyl-éburnamenine /un composé de formule (Ia)/ On ajoute 0,5 g d'hydrure de sodium à 80 % à une solution de 1,55 g de (-)-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14-hydroxy- méthyl-éburnamenine (préparée selon la méthode de l'Exemple 3) dans 30 ml de tétrahydrofuranne absolu, on porte le mélange à reflux pendant une heure et après addition de 0,7 ml de bromure d'allyle fraîchement distillé, on poursuit le chauffage à reflux pendant 2 heures supplémentaires. Ensuite, après addition de 2 ml de méthanol, le mélange est évaporé à siccité sous pression réduite. Le résidu est dissous dans ml de chloroforme, lavé avec 10 ml de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et évaporée sous pression réduite. Après chauffage à ébullition du résidu huileux avec 3 ml de méthanol et refroidissement à 0 C, le précipité est séparé par filtration pour donner le composé du titre avec un rendement de 1,5 g (85,7%), p.f.: 115-117 C, = -126,2 (c = 1,0, chloroforme). Exemple 9 Préparation du chlorhydrate de (+)-3S,16R,14R-14,15-dihydro- 14benzoyloxyméthyl-éburnamenine Z chlorhydrate d'un composé de formule (Ia) 7 On ajoute 5,5 ml de chlorure de benzoyle et 6 ml de triéthylamine à une solution contenant 8,2 g de (-)-3S, 16R-14R-14,15-dihydro-14hydroxyméthyl-éburnamenine dans ml de benzène absolu. La solution est chauffée à reflux sous azote pendant 3 heures, puis 100 ml d'eau et 40 ml d'une solution à 10 % de carbonate acide de sodium sont ajoutés à la température ambiante. Le mélange est filtré à travers de la Célite, séparé et la couche benzénique est lavée avec 30 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. Après filtration, la solution benzénique est agitée avec 0,5 g de carbone actif à la température ambiante pendant une heure, puis filtrée et évaporée sous pression réduite. Le résidu huileux est dissous dans 50 ml d'éther et la solution est acidifiée à pH 5 par addition d'acide chlorhydrique dis- sous dans de l'isopropanol. Le précipité est filtré, lavé avec 15 ml d'acétone et séché pour donner le chlorhydrate du titre, avec un rendement de 9,8 g (82%), p.f.: 262-265 C, >"7 = +29,9 (c = 1,0, méthanol). Exemple 10 Préparation de la (+)-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14-triméthoxy- benzoyl-oxyméthyl-éburnamenine / un composé de formule (Ia)7 On ajoute 10 g de chlorure de triméthoxybenzoyle et 7 ml de triéthylamine à 7 g de (-)-3S,16R,14R-14,15- dihydro-14-hydroxyméthyl-éburnamenine dissous dans 120 ml de benzène absolu. La solution est chauffée à reflux sous azote pendant 3 heures, puis 100 ml d'eau et 15 ml d'une solution à 10 % de carbonate acide de sodium sont ajoutés et le mélange est filtré à travers de la Célite. Après sépara- tion, la couche benzénique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre et évaporée à siccité sous pression réduite. Après recristallisation du résidu à partir de 20 ml d'éther diiso- propylique, le précipité cristallin est séparé par filtration, lavé avec 5 ml d'éther diisopropylique froid et séché pour donner le composé du titre avec un rendement de 7,7 g- (67,6%), p.f.: 140-141OC, A 0D = +18,20 (c = 1,0, chloroforme). Exemple 11 Préparation de la (+)-3S,16R,14S-14,15-dihydro-14-acêtoxy- méthyl-éburnamenine /un composé de formule (Ib)7 On ajoute 3 ml d'anhydride acétique à une solution contenant 0,5 g de (+)-3S,16R,14S-14,15-dihydro-14-h-ydroxy- méthyl-éburnamenine (préparée comme cela est décrit dans l'Exemple 4) dans 20 ml de chloroforme et chauffe la solution à ébullition à reflux pendant 2 heures. Ensuite, le mélange est évaporé à siccité et, après dissolution du résidu dans ml de dichlorométhane, 20 ml d'eau et 2 ml de solution à % de carbonate acide de sodium sont ajoutés. Les phases sont secouées, puis séparées et la solution organique est évaporée sous pression réduite. Le résidu huileux es= recris- tallisé à partir de 2 ml d'éther diisopropylique et le précipité est lavé avec un petit volume d'éther diisopropyli- que froid pour obtenir le composé du titre avec un rendement de 0,4 g, p. f.: 85-870C, 20 = + 25,7 (c = 1, chloroforme) SM m/e: M+ 352, 351, 323, 309, 279, 249. Exemple 12 Préparation de la (-)-3S,16R-14-triméthoxybenzoyl-ox méthyl- éburnamenine Z un composé de formule (II)7 On ajoute 6,8 g de chlorure de triméthoxybenzoyle et 5 ml de triéthylamine à une solution contenant 6 g de (-)-3S,16R-14-hydroxyméthyl-éburnamenine (préparée de la façon qui est décrite dans l'Exemple 5) dans 100 ml de benzène absolu. La solution est chauffée à reflux pendant 3 heures, 100 ml d'eau et 10 ml d'une solution à 10 % de carbonate acide de sodium sont ajoutés et le mélange est filtré à travers de la Célite. Après séparation des phases, la solution organique est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporée à siccité sous pression réduite. Après recristallisation du résidu à partir de 20 ml d'éther diiso- propylique, le composé du titre est obtenu avec un rendement de 5,6 g (68,5%), p.f.: 114-115 C, 20 454 (c = 1,0, A;D chloroforme). Exemple 13 Préparation de la (-)-3S,16R-14-benzoyloxyméthyl-éburnamenine [un composé de formule (II)/ On ajoute 4 ml de chlorure de benzoyle et 5 ml de triméthylamine à 6 g de (-)-3S,16R-14-hydroxyméthyl- éburnamenine (préparée de la façon qui est décrite dans l'Exemple 5) dissous dans 100 ml de benzène absolu. La solution est chauffée à reflux pendant 3 heures, puis addi- tionnée de 100 ml d'eau et 15 ml d'une solution à 10 % de carbonate acide de sodium. Le mélange est secoué, filtré à travers de la Célite, puis séparé et la phase benzénique est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. Après filtration, la solution est évaporée sous pression réduite. Apres recris- tallisation du résidu huileux à partir de 12 ml d'éther diisopropylique, filtration du précipité obtenu après refroi- dissement et lavage du précipité avec 2 ml d'éther diiso- propylique froid, le produit du titre est obtenu avec un rendement de 7,2 g (89,2%), p.f.: 113-114oC, t20 = -97,2o (c = 1,0, chloroforme). Exemple 14 Préparation de la (+)-3R,16S,14,15-dihydro-14-éthoxycarbonyl- éburnamenine lun composé de formule (IIIa)7 Une solution contenant 8 g de (-)-3R,16S-14- éthoxycarbonyl-éburnamenine dans 70 ml d'éthanol est purgée à l'azote et additionnée de 2 g de carbone portant 10 % de palladium, en suspension dans 8 ml de diméthylformamide. Après addition de 4 ml d'acide formique à la solution, le nmlaage est agité à 40 C pendant 3 heures. Puis, le cataly- seur est séparé par filtration à 40 C et la substance préci- pitée sur le catalyseur est éliminée par lavage à 66-70 C avec 200 ml d'éthanol contenant 15 % d'eau, utilisés en deux portions. Le filtrat est évaporé au tiers de son volume d'origine sous pression réduite, 70 ml de dichlorométhane et ml d'eau sont ajoutés au résidu, qui est ensuite alca- linisé à pH 9 par addition d'ammoniaque aqueuse sous agita- tion vigoureuse. La couche organique est séparée et la couche aqueuse est extraite avec 20 ml de dichlorométhane. La phase organique combinée est séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée. Le résidu est porté à ébullition avec 10 ml d'éthanol, refroidi à 0 C et le précipité-est séparé par filtration pour donner le produit du titre avec = 155 un rendement de 7 g (87,5%), p.f.: 172-1730C, (c = 1,0, chloroforme). Exemple 15 Préparation du chlorhydrate de (-)-3R,16S,14R-14,15-dihydro- 14-éthoxycarbonyl-éburnamenine / chlorhydrate d'un composé de formule (IIIb)7 Après addition de 0,1 g de ter-butylate de potassium à une solution contenant 1,5 g de (+)-3R,16S,14S- 14,15-dihydro-14-éthoxycarbonyl-éburnamenine (préparée comme cela est décrit dans l'Exemple 14) dans 20 ml d'éthanol absolu, le mélange est chauffé à reflux pendant 2 heures, puis acidifié à un pH de 6 par addition d'acide acétique. La solution est évaporée à siccité, le résidu est dissous dans 30 ml de dichlorométhane et extrait avec 10 ml d'une solution à 2 % de carbonate acide de sodium. La phase orga- nique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre et évaporée sous pression réduite. Le résidu huileux est dissous dans 3 ml d'éthanol et une solution éthanolique d'acide chlor- hydrique est ajoutée jusqu'à obtention d'un pH de 2 à 3. Ensuite, le mélange est refroidi à 0 C, le précipité est séparé par filtration et lavé avec un petit volume d'éthanol froid pour donner le chlorhydrate du titre, avec un rendement de 1,0 g, p.f.: 239-241 C, 7D20 = -80,4. Exemple 16 Préparation de la (+)-3R,16S,14S-14,15-dihydro-14-méthoxy- carbonyl-éburnamenine un composé de formule (IIIa)7 Le procédé décrit dans l'Exemple 1 est répété sauf que la (-)-3R,16S-14-méthoxycarbonyléburnamenine est utilisée comme matière de départ pour donner le composé du titre avec un rendement de 43,2 g (91,5%), p.f.: 219-221 C, 720 = + 181,5 (c = 1,0, chloroforme). Exemple 17 Préparation de la (+)-3R,16S,14R-14,15-dihydro-14-hydroxy- méthyl-éburnamenine (un composé de formule (Iao Le procédé décrit dans l'Exemple 3 est répété, sauf que 3,64 g de (+)-3R,16S,14S-14,15-dihydro-14-méthoxy- carbonyl-éburnamenine (préparée de la façon qui est indiquée dans l'Exemple 16) sont utilisés comme matière de départ. (Evidemment, les quantités des solvants et des réactifs sont en proportion). Le composé du titre est obtenu avec un rendement de 3,2 g (95,6%), p.f.: 204-205oC, 720= +132,4 (c = 1,0, chloroforme). Exemple 18 Préparation de la (-)-3R,16S,14S-14,15-dihydro-14-hydroxy- méthyl-éburnamenine (un composé de formule (Ib)2 Après addition de 10 ml d'eau à une suspension contenant 5 g de chlorhydrate de (-)-3R,16S,14R-14,15-di- hydro-14-éthoxycarbonyl-éburnamenine (préparée de la façon qui est décrite dans l'Exemple 15) dans 50 ml de benzène, le mélange est alcalinisé à pH 9 par addition d'ammoniaque aqueuse concentrée, sous vigoureuse agitation. Après sépara- tion, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, l'agent dessiccateur est éliminé par filtration et le filtrat est évaporé à siccité. Le résidu huileux est dissous dans 80 ml de tétrahydrofuranne absolu et 0,8 g d'hydrure aluminolithique est ajouté à une température de - 300C. Ensuite, le mélange est laissé se réchauffer lente- ment à 20 C et agité à 20 C pendant une heure supplémentaire. Après addition de 4 ml de méthanol et de 1 ml d'eau au mélange, le précipité est séparé par filtration et lavé avec un volume total de 50 ml de tétrahydrofuranne chaud, utilisés en deux portions. Lesfiltrats tétrahydrofuranniques sont combinés et extraits avec 20 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. le sel précipité est séparé par filtration et après séparation, la solution tétrahydro- furannique est évaporée. Le résidu est dissous dans 5 ml d'éther diisopropylique chaud, filtré à travers de la Célite, le filtrat est refroidi à - 5 C et le précipité est séparé par filtration pour donner le composé du titre avec un rendement de 2,87 g (72%), p.f.: 169-171C, E;20 = -24,3 (c = 1,0, chloroforme). Exemple 19 Préparation de la (-)-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14-propionyl- oxyméthyl-éburnamenine un composé de formule (IaJ Après avoir ajouté 5 ml d'anhydride propionique à 1 g de (-)-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14-hydroxyméthyl- éburnamenine (préparée de la façon décrite dans l'Exemple 3), le mélange est chauffé à 100 C pendant 90 minutes sous agitation, puis 20 ml d'éther diisopropylique sont ajoutés au mélange et une solution isopropanolique d'acide chlor- hydrique est ajoutée jusqu'à obtention d'un pH de 1. Le chlorhydrate précipité du composé du titre est séparé par filtration et lavé avec 5 ml d'éther diisopropylique, pour donner le sel avec un rendement de 1,5 g. Ce sel est dissous dans 26 ml de chloroforme, soigneusement secoué avec 10 ml d'une solution à 5 % de carbonate acide de sodium et la solution chloroformique est séchée-et évaporée. Après recris- tallisation du résidu à partir de 3 ml de n-hexane, le composé du titre est obtenu avec un rendement de 0,8 g, p.f.: 81oC, Z 20 = _63,20 (c = 1,0, chloroforme). Exemple 20 Préparation des épimères "A" et "B" de la 3S,16S-14,15- dihydro-14-éthoxycarbonyl-éburnamenine Une solution contenant 50 g de (+)-3S,16S-14- éthoxycarbonyl-éburnamenine dans 375 ml d'éthanol est addi- tionnée d'une suspension de 10 g d'un catalyseur comprenant du carbone avec 10 % de palladium dans 40 ml de diméthyl- formamide, puis 26 ml d'acide formique sont ajoutés goutte- à-goutte à la suspension sous agitatation. Le mélange est chauffé à 40 C pendant 4 heures sous agitation, puis le catalyseur est séparé par filtration à 40 C et lavé avec deux portions, faisant un volume total de 150 ml d'éthanol aqueux à 50 % maintenu à 60 C. Le filtrat combiné est évapo- ré à 200 ml sous pression réduite et après addition de 300 ml de dichlorométhane et de 200 ml d'eau, le mélange est alcalinisé à pH 9 avec une solution aqueuse concentrée d'hydroxyde d'ammonium, sous agitation. Laphase organique est séparée et la couche aqueuse est extraite avec 50 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont combinées et évaporées à siccité. a) Séparation de l'épimère "A" (+)-3S,16S,14R- 14,15-dihydro-14-éthoxycarbonyl-éburnamenine (un composé de formule (IIIb) j Après addition de 100 ml d'éthanol, le résidu d'évaporation est agité à 15 C pendant 2 heures. Le précipité cristallin est séparé par filtration et lavé deux fois avec ml d'éthanol froid pour donner l'épimère "A" avec un rendement de 21,5 g, p.f.: 151-154 C, J0 = +111,1 (c = 1,0, chloroforme). b) Séparation de l'épimère "B" (-)-3S,16S,14S- 14,15-dihydro-14-éthoxycarbonyl-éburnamenine Zun composé de formule (IIIaL7 ml d'eau distillée sont ajoutés goutte- à-goutte à la liqueur-mère obtenue ci-dessus dans a) à la température ambiante, sous agitation. La solution devient laiteuse et la cristallisation commence rapidement. Le mélange est agité à - 5 C pendant 2 heures. Le précipité cristallin est filtré et lavé deux fois avec 5 ml d'éthanol aqueux à 50 % à 0 C, pour donner l'épimère "B" brut avec un rendement de 26,2 g, p.f.: 88-90 C, =89,9 (c 1, chloroforme). Après recristallisation du produit brut à partir de 50 ml d'éther diisopropylique, l'épimère "B" pur est obtenu avec un rendement de 20,4 g, p.f.: 91-92 C, 07 = 102,8 (c = 1,0, chloroforme). Exemple 21 Préparation de la (+)-3S,16S,14S-14,15-dihydro-14-hydroxy- méthyl-éburnamenine (un composé de formule (Ib)> On ajoute peu-à-peu 4,75 g d'hydrure alumino- lithique, à - 30 C, sous azote, à une solution contenant 17,7 g du composé préparé de la façon qui est décrite dans l'Exemple 20 a) dans 475 ml de tétrahydrofuranne absolu et on laisse le mélange se réchauffer à 0 C tout en agitant pendant une heure. Cette solution est additionnée de 10 ml d'éthanol, puis de 10 ml d'eau tandis que la température est maintenue à 20 C. Le précipité est filtré et lavé avec un volume total de 150 ml de tétrahydrofuranne chaud, utilisé en trois portions. La solution tétrahydrofurannique combinée est lavée avec 150 ml de solution saturée de chlorure de sodium, filtrée à travers 2 g de Célite et la phase organique est soigneusement séparée à 10 C. La solution est évaporée à siccité sous pression réduite, le résidu est chauffé à ébullition avec 12 ml d'éthanol et refroidi à 0 C. Le préci- pité est séparé par filtration et lavé avec 4 ml d'éthanol froid pour donner le composé du titre avec un rendement de +64, 14,5 g (92%), p.f.: 168-169 C, 7 +64,2 (c = 1,0, chloroforme). Exemple 22 Préparation de la (-)-3S,16S-14R-14,15-dihydro-14-hydroxy- méthyl-éburnamenine un composé de formule (Ia)] g d'hydrure aluminolithique sont peu-à-peu ajoutés sous azote à - 30 C, à une solution contenant 20 g du composé préparé de la façon qui est décrite dans l'Exemple b) dans 500 ml de tétrahydrofuranne absolu et le mélange est laissé se réchauffer à 0 C sous agitation pendant une heure. Cette solution est additionnée de 10 ml d'éthanol et ensuite de 10 ml d'eau, tandis que la température est main- tenue à 20 C. Le précipité est filtré et lavé avec un volume total de 150 ml de tétrahydrofuranne chaud, utilisé en trois portions. La solution tétrahydrofurannique combinée est lavée avec 150 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, filtrée à travers 2 g de Célite et la phase organique est soigneusement séparée. La phase organique est évaporée à siccité sous pression réduite, le résidu est chauffé à ébullition avec 15 ml d'éthanol, puis refroidi à 0 C. Le précipité est séparé par filtration et lavé avec 5 ml d'éthanol froid pour obtenir le composé du titre avec un rendement de 16 g (90%), p.f.: 191-193 C, el20 = -65,5 (c = 1,0, chloroforme). Exemple 23 Préparation des épimères "A" et "B" de la 3R,16R-14,15-di- hydro-14-méthoxycarbonyl-éburnamenine Une suspension contenant 4 g de la (-)-3S,16S- 14-éthoxycarbonyl-éburnamenine dans 35 ml de méthanol, est additionnée d'une suspension de 1,2 g de catalyseur comprenant du carbone avec 10 % de palladium dans 5 ml de diméthyl- formamide, puis 3 ml d'acide formique sont versés. Le mélange est agité à 50 C pendant 90 minutes, puis le catalyseur est séparé par filtration et lavé avec deux portions faisant un volume total de 20 ml, de méthanol aqueux à 50 % à 40 C. Le filtrat combiné est évaporé à 20 ml sous pression réduite et après addition de 25 ml de chloroforme et de 20 ml d'eau au résidu, le mélange est alcalinisé à pH 9 sous agitation avec de l'ammoniaque aqueuse concentrée. Après séparation, la phase aqueuse est extraite avec 20 ml de chloroforme, les phases chloroformiques sont combinées, séchées et après séparation par filtration de l'agent dessiccateur, la solu- tion est évaporée à siccité. a) Séparation de l'épimère "A" (-)-3R-16R,14R- 14,15-dihydro-14-méthoxycarbonyl-éburnamenine (un composé de formule (IIIbl7 Le résidu d'évaporation obtenu ci-dessus est chauffé à ébullition avec 6,5 ml de méthanol, puis la solu- tion est refroidie à 10 C, le précipité cristallin est sépa- ré par filtration et lavé avec un petit volume de méthanol froid pour donner l'épimère "A" avec un rendement de 1,2 g, p.f.: 157-1590C, [û 20 = -113,2 (c = 1,0, chloroforme). b) Séparation de l'épimère "B" (+)-3R,16R,14S- 14,15-dihydro-14-méthoxycarbonyl-éburnamenine /un composé de formule (IIIa)2 La liqueur-mère obtenue ci-dessus dans a) est évaporée à siccité et le résidu est chauffé à ébullition avec 5 ml d'éther diisopropylique, puis le mélange est refroi- di à 0 C et maintenu à cette température pendant 4 heures. Le précipité cristallin est séparé par filtration et lavé avec un petit volume d'éther diisopropylique froid pour donner l'épimère "B" avec un rendement de 2 g, p.f.: 69-71 C, 720 = +108,4 (c = 1,0, chloroforme). Exemple 24 Préparation de la (-)-3R,16R,14S-14,15-dihydro-14-hydroxy- méthyl-éburnamenine (un composé de formule (Ibj On ajoute peu-à-peu 0,24 g d'hydrure alumino- lithique, sous azote, à - 10 C à une solution contenant 1 g du composé préparé de la façon qui est décrite dans l'Exemple 23 a) dans 30 ml de tétrahydrofuranne absolu. Une heure après, 1 ml d'éthanol et 1,0 ml d'eau sont ajoutés à la solution tandis que la température est maintenue à 200C. Le précipité est séparé par filtration et lavé avec un volume total de 40 ml de chloroforme utilisé en deux portions. Le filtrat est combiné avec le liquide de lavage et évaporé à siccité. Le résidu est dissous dans 30 ml de chloroforme et extrait avec 10 ml de solution saturée de chlorure de sodium. Après séparation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et évaporée à siccité sous pression réduite. le résidu est porté à ébulli- tion avec 2 ml d'éthanol et refroidi à 0 C. Le précipité cristallin est séparé par filtration et lavé avec un petit volume d'éthanol froid pour donner le composé du titre avec un rendement de 0,7 g (76%), p.f.: 164167oC, 0 -60,1 (c = 1,0, chloroforme). Exemple 25 Préparation de la (+)-3R,16R,14R-14,15-dihydro-14-hydroxy- * méthyl-éburnamenine iun composé de formule (IaJ On traite 1 g du produit obtenu selon l'Exemple 23 b) conformément au procédé qui est décrit dans l'Exemple 24 pour obtenir le produit du titre avec un rendement de 0,72 g (79%), p.f.: 190-192 C, 70 +60,0 (c = 1,0, chloroforme). Exemple 26 Préparation de la (+)-3S,16S,14S-14,15-dihydro-14-benzoyloxy- méthyl-éburnamenine iun composé cis de formule (Ib)7 On ajoute 2 g de chlorure de benzoyle et 3 ml de triéthylamine absolue à une solution contenant 4 g de (+)-3S,16S,14S-14,15-dihydro-14-hydroxyméthyléburnamenine dans 70 ml de benzène absolu. Le mélange est chauffé à ébul- lition à reflux pendant 2 heures, puis refroidi à la tempéra- ture ambiante. Après addition de 100 ml d'eau et de carbonate acide de sodium, le mélange est agité jusqu'à un pH constant de 8,5. Après addition de 1 g de Célite, le mélange est filtré, le filtrat est séparé et la solution benzénique est évaporée à siccité sous pression-réduite. Après recris- tallisation du résidu huileux à partir d'éther diisopropylique avec addition de carbone actif, le composé du titre est obtenu avec un rendement de 4,8 g (89,8%), p.f.: 75-77 C, r 20 = +9,9O (c = 1,0, chloroforme). Exemple 27 Préparation de la (+)-3S,16S,14R-14,15-dihydro-14-ben.zoyloxy- méthyléburnamemine un composé cis de formule (IaL7 On ajoute 5 g de chlorure de benzoyle et 4,5 ml de triéthylamine absolue à une solution contenant 7,25 g de (-)-3S,16S,14R-14,15-dihydro-14-hydroxyméthyl-éburnanemine dans 100 ml de benzène absolu. Le mélange est chauffé à reflux pendant 2 heures et demie, puis refroidi à la tempéra- rure ambiante. Après addition de 100 ml d'eau, du carbonate acide de sodium est ajouté pour atteindre un pH constant de 8,5, avec agitation. Après 30 minutes d'agitation, la couche benzénique est séparée et extraite avec 50 ml de solution saturée de chlorure de sodium, séchée et clarifiée par addi- tion de charbon actif et d'oxyde d'aluminium Brockmann II. Après filtration, la solution est évaporée à siccité sous pression réduite. Après recristallisation du résidu à partir d'éther diisopropylique, le composé du titre est obtenu avec un rendement de 5,8 g (60%), p.f.: 101-103oC, Z2 = +33,3O (c = 1,0, chloroforme). Exemple 28 préparation du chlorhydrate de (-)-3S,16S,14S-14,15-dihydro- 14-triméthoxybenzoyl-oxyméthyl-éburnamenine Cchlorhydrate d'un composé cis de formule (Ib)7 On ajoute 6,8 g de chlorure de triméthoxybenzoyle et 4,5 ml de triéthylamine absolue à 6 g de (+)-3S,16S,14S- 14,15-dihydro-14-hydroxyméthyl-éburnamemine dissous dans 100 ml de benzène absolu. Le mélange est chauffé à reflux pendant 3 heures, puis refroidi à la température ambiante. Après addition de 100 ml d'eau, du carbonate acide de sodium est ajouté pour atteindre un pH de 8,5 sous agitation. Après filtration du mélange à travers 1 g de Célite, la phase benzénique est séparée, séchée et évaporée. Cne recristalli- sation de la base à partir de l'étner diisopropylique donne un médiocre rendement, p.f.: 156-158 C, [I0 = - 1,6 (c = 1,0, chloroforme)7. Le résidu huileux est dissous dans ml d'éther et acidifié à pH 2 par addition d'une solution d'acide chlorhydrique dans de l'isopropanol. Le précipité est séparé par filtration, lavé avec de l'éther et séché pour donner le chlorhydrate du titre avec un rendement de 8,7 g (84,7%), p.f.: 99-101 C (avec décomposition), = _13,40 (c = 1,0, chloroforme). Exemple 29 Préparation du chlorhydrate de (+)-3S,16S,14R-14,15-dihydro- 14-triméthoxybenzoyl-oxyméthyl-éburnamenine [chlorhydrate d'un composé cis de formule (Ia 7 Le procédé décrit dans l'Exemple 28 est répété sauf que 6 g du (-)-3S,16S,14R-14,15-dihydro-14-hydroxy- méthyl-éburnamenine sont utilisés comme matière de départ pour donner le chlorhydrate du titre avec un rendement de 8,05 g (76,7%), p.f.: 110115 C (avec décomposition), zn0 = +32,20 (c = 1,0, chloroforme). Exemple 30 Préparation de la trans-14,15-dihydro-14g-méthoxycarbonyl- éburnamenine racémique [un composé de formule (IIIa) Le procédé décrit dans l'Exemple 1 est répété, sauf que 4,7 g de trans-14-méthoxycarbonyléburnamenine racémique sont utilisés comme matière de départ. Le solvant et les autres réactifs sont bien sûr utilisés en des quantités proportionnelles à la quantité du dérivé d'éburnamenine de départ. Le composé de départ est obtenu avec un rendement de 4,4 g (93%), p.f.: 182-184 C. Exemple 31 Préparation de la trans-14,15-dihydro-14"-méthoxycarbonyl- éburnamenine racémique (un composé de formule (IIIb)7 Le procédé décrit dans l'Exemple 2 est répété, sauf que 1 g du composé préparé suivant l'Exemple 30 est utilisé comme matière de départ pour donner le produit du titre avec un rendement de 0,83 g (83%), p.f.: 117-118 C. Exemple 32 Préparation de la trans-14,15-dihydro-14 -hydroxyméthyl- éburnamenine racémique (un composé de formule (Ia)2 Le procédé décrit dans l'Exemple 4 est répété, sauf que 0,4 g du composé préparé suivant l'Exemple 30 est utilisé comme matière de départ pour donner le produit du titre avec un rendement de 0,34 g (92,7%), p.f.: 198-200 C. Exemple 33 Préparation de la trans-14,15-dihydro-14frhydroxyméthyl- éburnamenine racémique [un composé de formule (Ib)7 Le procédé décrit dans l'Exemple 4 est répété, sauf que 4,4 g du composé préparé selon l'Exemple 31 sont utilisés comme matière de départ pour donner le produit du titre avec un rendement de 0,33 g (89%), p.f.: 152-155bC. REVENDICATIONS 1 ) Procédé pour la préparation des stéréoisomères cis et trans des dérivés d'éburnamenine racémiques et optique- ment actifs de formule générale (Ia) (Ia) :].oQ RO-C R ou (Ib), (lb) R0-C- RI dans lesquelles: R1 est un groupe alcoyle en C1 à C4; et R est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle en C1 à C6, alcényle en C2 à C6, acyle ou acyle substitué, ainsi que de leurs sels d'addition acides, caractérisé en ce qu'il comprend: a1) la réduction d'un ester apovincaminique de formule générale IV (IV) ROC Ri dans laquelle R1 est tel que défini plus haut et R' est un groupe alcoyle en C1 à C4, à l'aide d'un agent chimiquement réducteur, de préférence un hydrure métallique complexe, puis la saturation par hydrogénation catalytique, si cela est dé- siré après acylation ou alcoylation, du composé ainsi obtenu de formule générale (II) X> N (II) RO-CH2 Rl o R1 est tel que défini plus haut et R est un atome d'hydro- gène, et si cela est désiré, l'acylation ou l'alcoylation du composé ainsi préparé de formule générale (Ia), o R1 est tel que défini plus haut et R est un atome d'hydrogène, ou a2) la saturation par hydrogénation catalytique, si cela est désiré après acylation ou alcoylation, d'un déri- vé d'apovincaminol de formule générale (II) o R1 est tel que défini plus haut et R est un atome d'hydrogène et, si cela est désiré, l'acylation ou l'alcoylation du composé ainsi préparé de formule générale (Ia), o R1 est tel que défini plus haut et R est un atome d'hydrogène, ou b1) la saturation par hydrogénation catalytique d'un ester trans-apovincaminique de formule générale (IV), o R1 et R' sont tels que définis plus haut, puis l'épiméri- sation du produit obtenu de formule générale (IIIa) 0 R'0C 4 1(IlIa) H R Rl o R1 et R' sont tels que définis plus haut, et la réduction du composé ainsi préparé de formule générale (IIIb) OIH N N H S Jó(IIIb) R' OOC Rl o R1 et R' sont tels que définis plus haut, à l'aide d'un agent chimiquement réducteur, de préférence un hydrure métal- lique complexe et si cela est désiré, l'acylation ou l'alcoy- lation du composé ainsi obtenu de formule générale (Ib), o R1 est tel que défini plus haut et R est un atome d'hydrogène, ou b2) la saturation par hydrogénation catalytique d'un ester cis-apovincaminique de formule générale (IV), o R1 et R' sont tels que définis plus haut, la séparation du mélange épimère cis ainsi obtenu par cristallisation fraction- née, la réduction du produit obtenu de formule générale cis- (IIIa) ou cis-(IIIb) avec un agent chimiquement réducteur, de préférence un hydrure métallique complexe, après une "éven- tuelle" épimérisation du produit de formule générale (IIIa) et si cela est désiré, l'acylation ou l'alcoylation du compo- sé ainsi préparé de formule générale cis-(Ia) ou cis-(Ib), o R1 est tel que défini plus haut et R est un atome d'hydrogène, afin de préparer des stéréoisomères cis formant un groupe plus étroit de composés de formule générale (Ia) et (Ib), ou b3) l'épimérisation d'un ester dihydroapovinca- minique de formule générale (IIIa), o R1 et R' sont tels que définis plus haut, la réduction de produit ainsi obtenu de formule générale (IIIb) , o R1 et R' sont tels que définis plus-haut à l'aide d'un agent chimiquement réducteur, de pré- férence un hydrure métallique complexe et, si cela est désiré, l'acylation ou l'alcoylation du composé ainsi préparé de formule générale (Ib), o R1 est tel que défini plus haut et R est un atome d'hydrogène, ou b4) la réduction d'un ester dihydroapovincaminique de formule générale (IIIb), dans laquelle R1 et R' sont tels que définis plus haut, avec un agent chimiquement réduc- teur, de préférence un hydrure métallique complexe et, si cela est désiré, l'acylation ou l'alcoylation du produit ainsi obtenu de formule générale (Ib), o R1 est tel que défini plus haut et R est un atome d'hydrogène, ou ci) la réduction d'un ester dihydroapovincaminique de formule générale (IIIa) dans laquelle R1 et R' sont tels que définis plus haut, avec un agent chimiquement réducteur, de préférence un hydrure métallique complexe et, si cela est désiré, l'acylation ou l'alcoylation du produit ainsi obtenu de formule générale (Ia) o R1 est tel que défini plus haut et R est un atome d'hydrogène, et, si cela est désiré, la conversion des composés de formules générales (II), (IIIa), (IIIb), (Ia) ou (Ib) obtenus selon l'un quelconque des procédés ci-dessus al), a2), bl), b2), b3), b4 ou c1) en leurs sels d'addition acides. 2 ) Procédé selon la revendication 1, procédé al), qui comprend l'utilisation d'hydrure alumino-lithique comme hydrure métallique complexe. 3 ) Procédé selon la revendication 1, procédé a1) ou a2), qui comprend la réalisation de l'hydrogénation catalytique en présence d'oxyde de platine (IV) à titre de catalyseur. 4 ) Procédé selon la revendication 1, procédé b1) ou b2), qui comprend la réalisation de l'hydrogénation catalytique en présence d'acide formique avec du palladium supporté sur du carbone comme catalyseur. ) Procédé selon la revendication 1, procédé b1) ou b3), qui comprend l'épimérisation en présence d'un alcoolate de sodium. 6 0) Procédé selon la revendication 1, procédé bl), b2), b3) ou b4), qui comprend l'utilisation d'hydrure aluminolithique comme hydrure métallique complexe. 7 ) Procédé selon la revendication 1, procédé b2), qui comprend la réalisation de la cristallisation frac- tionnée à partir de méthanol ou d'éthanol et ensuite à partir d'éther diisopropylique. 8 ) Procédé selon la revendication 1, procédé cl), qui comprend l'utilisation d'hydrure aluminolithique comme hydrure métallique complexe. 9 ) Procédé pour la préparation des esters di- hydroapovincaminiques de formule générale (IIIa) RO O au (MIla) H R1 ou (IIIb), N (IIIb) R' OOC Rl dans lesquelles R1 et R' représentent tous deux un groupe alcoyle en C1 à C4, ainsi que de leurs sels d'addition acides: qui comprend: a1) la saturation d'un ester apovincaminique de formule générale (IV) (Iv) R1 dans laquelle R1 et R' sont tels que définis plus haut, par hydrogénation catalytique, l'épimérisation du produit ainsi produit de formule générale (IIIa), dans laquelle R1 et R' sont tels que définis plus haut et, si cela est désiré, la conversion du composé ainsi préparé de formule générale (IIIb), o R1 et R' sont tels que définis plus haut, en son sel d'addition acide, ou a2) l'épimérisation d'un ester dihydroapovincami- nique de formule générale (IIIa), dans laquelle R1 et R' sont tels que définis plus haut et, si cela est désiré, la conversion du composé ainsi obtenu de formule générale (IIIb), o R1 et R' sont tels que définis plus haut, en son sel d'addition acide, ou a3) la saturation d'un ester apovincaminique de formule générale (IV), dans laquelle R1 et R' sont tels que définis plus haut, par hydrogénation catalytique et, si cela est désiré, la conversion du composé ainsi obtenu de formule générale (IIIa) dans laquelle R1 et R' sont tels que définis plus haut, en son sel d'addition acide. ) Procédé pour la préparation d'une composition pharmaceutique, qui comprend le mélange d'un composant actif représenté par un stéréoisomère cis ou trans d'un dérivé d'éburnamenine racémique ou optiquement actif de formule générale (Ia) ou (Ib), o R1 et R sont tels que définis dans la revendication 1, ou un sel d'addition acide de celui-ci utile du point de vue thérapeutique, avec des supports et/ou des additifs couramment utilisés dans l'industrie pharmaceu- tique et la conversion du mélange ainsi obtenu en une compo- sition pharmaceutique selon une méthode connue en elle-même. 11 ) Dérivés de trans-éburnamenine racémiques et optiquement actifs représentés par la formule générale (Ia) /N (Iv) RO-CI2 R1 ou (lb), R-O-C ( b) H RI dans lesquelles: R1 est un groupe alcoyle en C1 à C4; et R est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle en C1 à C6, alcényle en C2 à C6, acyle ou acyle substitué, ainsi que leurs sels d'addition acides. 12 ) Composé trans de formule générale (Ia) dans laquelle: R1 est un groupe alcoyle en C1 à C4; et R est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle en C1 à C6, alcényle en C2 à C6, acyle ou acyle substitué. 13 ) Composé trans de formule générale (Ib) dans laquelle: R1 est un groupe alcoyle en C1 à C4; et R est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle en C1 à C6, alcényle en C2 à C6, acyle ou acyle substitué. 14 ) Composé trans de formule générale (IIIa) (Ilia) 'y Ri dans laquelle R1 et R' sont tous deux un groupe alcoyle en C1 à C4. ) Composé trans de formule générale (IIIb) , N(Ib MI H C1 à C4. 16 ) Composé choisi dans le groupe comprenant la (-)-3S,16R,14R-14,15dihydro-14-hydroxyméthyl-éburnamenine, la (+)-3S,16R,14S-14,15-dihydro-14hydroxympéthyl-éburnamenine, la (+)-3R,16S,14R-14,15-dihydro-14hydroxyméthyl-éburnamenine et la (-)-3R,16S,14S-14,15-dihydro-14-hydroxyméthyl-éburna- menine, ainsi que les sels d'addition acides de ces composés. 17 ) Composition pharmaceutique, qui comprend en tant que composant actif, un dérivé de trans-éburnamenine racémique ou optiquement actif de formule générale (Ia) ou (Ib), o R1 et R sont tels que définis dans la revendication 1, ou un sel d'addition acide de celui-ci utile du point de vue thérapeutique.