Brevet FR2576899A1 — publié le 19860808

La présente invention, réalisée au Centre de Recherches P.F. MEDICAMENT a pour objet de nouveaux dérivés N-Carboxyalcoyl-2 i diaryl 5-6 as triazines, leur procédé de synthèse et leur application thérapeutique. Les nouveaux composés chimiques ré- pondent à la formule générale I: R (A) (" -C- (O) -R RN N(A)n' ()n il 1-n 1 -' O N0 dans laquelle: R et R', identiques ou différents, représentent un hydrogène, alcoyle, alcoxy, hydroxy, un dialcoylamino, un halogéne. A peut être un alcoyle inférieur linéaire ou ramifié, un alce- nyle, un aryle, un arylacenyle, un alcoxycarbonyl méthyl. n oun'=lou Ode telle sorte que l'oxygène constitue avec le groupement carbonyle une fonction oxycarbonyle. R1 représente un hydrogène, un alcoyle inférieur, linéaire ou ramifié ou un reste dialcoylaminoalcoyl. Des travaux antérieurs, effectués sur des dérivés triaziniques comportant sur l'atome d'azote en position 2 divers groupes fonctionnels, sont illustrés par les brevets n 77 07245, n 80 05859 et n 81 04260 déposés au nom de la demanderesse. Plus récemment, le brevet ne 83 06107, relatif aux N-cyclo- alcoylméthyl-2 oxo-3 5-6 as triazines, a montré l'importance de certains substituants particuliers. La poursuite des inves- tigations sur cette structure as triazinique a conduit aux nouveaux dérivés, objet de la présente invention, de formule I, dans lesquels le groupe fonctionnel en position-2 est un alcoyl carboxyalcoyle. De manière tout-à-fait inattendue, ces dérivés ne possèdent que peu ou pas de propriétés anti-inflammatoires. Par contre, leur activité antalgique est très puissante. Certains composés présentent un effet sur le test des con- torsions à la phényl benzoquinone: Exemple 6: ED50 = 13 mg/kg (Aspirine = 100 mg/kg) (Glafénine = 35 mg/kg). Exemples 9, 10 et 11 = activité 100 mg/kg > - 80 %). A titre d'exemples non limitatifs, il est décrit ci-après quelques composés chimiques et leur mode d'obtention. Schéma de synthèse: R NNH -NA)n il'-' N -Ha- R' R II N' -(A)n -(O)n -C-(O)l -n-R1 NRJ n n 1 R' Les intermédiaires triaziniques non substitués en 2 ont été préparés antérieurement par la demanderesse à partir d' ( dicéto, -s Ar O Ar e-O> "NH J + NlH C1-NH-NH, E / Ar O O Ar N Ar = groupes aryles substitués ou non. Mode onératoire: 1 mole de triazine en solution dans le diméthyl formamide est traitée par une mole d'hydrure de sodium puis par la quantit6 stoechiométrique de réactif halogéné. n,)(.O)n - C -(O) -R fi 1-n 4- o -Exemle: Ethoxy carbonyl méthyl-2 oxo-3 di (paramétho-yphényl) 5,6 as triazine f O) - CH 3ON-,Q - H30 -(-CH2-C - OC2H5 N -3 irN-O Cristaux jaunes Soluble dans le chlorure de méthylène, le chloroforme, l'éther; les alcools et le benzène à chat. Insoluble dans l'eau, les acides et les bases dilués. Point de fusion: 153 C + 1 C 15.M: benzène - acétate d'éthyle (7;-3) - Rf: 0.23 IR: C=O: 1745 cm. 2 5 76899 Exemple 2 di (éthoxy carbonyl) méthyl-2 oxo-3 di (para méthoxyphényl) 5,6 as triazine CH30 -B 5qucoc O I _ COOCH, _ )4 ''COOC= CH$0 Cristaux jaunes Soluble dans le benzène, chlorure de méthylène, chloroforme, éther; les alcools à chaud. Insoluble dans l'eau, les acides et les bases dilués. Point de fusion: 990C CCM: toluène - acétate d'éthyle (7/3) - Rf: 0.37 IR: C=O: 1700 cm. Exemple 3: (éthoxy carbonyl-3 propyl-1)-2 oxo-3 di(para diméthylaminophényl) 5,6 as triazine Me N -/ ' me / '0 - me Cristaux jaunes Soluble dans le benzène, chlorure de méthylène, chloroforme; les alcools à chaud. Insoluble dans l'eau, les acides et bases dilués. Point de fusion: 130 C CCM: toluène - dioxanne - NEt. (zI.5/0.5) - Rf: 0. 16 IR 2CO 172c-1 IR: J'CO = 1720 cm Exemple 4: tertiobutyle oxy carbonyl2 oxo-3 di (paraméthoxy phényl) 5,6 as triazine - CH o CH, CH3 H Il 3 z s N- C-0-C\ -CH3 / 0 CH3 Cristaux jaunes Soluble dans les alcools, benzène, chloroforme, chlorure de méthylène, éther. Insoluble dans 1 'eau, acides et bases dilués. Point de fusion: 1490C CCM: benzène - acétate d'éthyle (7/3) - Rtf: 0.4 i -1 IR:JCO 1770 cm. Exemple 5: (éthoxycarbonyl-1 éthyl-1)-2 oxo-3 di (parahydroxy phényl) 5,6 as triazine HCH. J CH - C OC2H5 Cristaux jaunes Soluble dans les alcools à chaud. Insoluble dans l'eau, acides et bascs dilués, le benzène, chloroforme, chlorure de méthylène, éther. Point de fusion: 276oC CCM: chloroforme - acétone (7/S, - Rf: 0.37 IR: CO = 1745 cm-. Exemple 6: (éthoxvcarbonvl-1 cé-.yl-1)-2 oxo-3 di (paraméthoxy phényl) 56 as triazine CHO Q CF C CH30 - / Cristaux jaunes - Soluble-dans les alcools à chaud. benzène, chlororforme, chlorure de méthylène, éther. Insoluble dans l'eau, les acides et bases dilués Point de fusion: 132 C CCM: éther isopropylique, dioxa3ne, triéthylamine (85/12.5/2.5) - Exemple 7:(Hydroxycarbonyi-1 iéthl-1)-2 oxo-3 di (paraméthoxy phényl) 5,6 as triazine CH3 1 o C1130 O Ce dérivé est obtenu par traitemunt alcalin (potasse en quantité stoechiométrique) dans 1 'éthmnol absolu du dérivé ST 1107 décrit cidessus. Cristaux jaunes Soluble dans les alcools à chaud- chlorure de méthylène, chloroforme, éther. Insoluble dans 1 'eau, acides et bases dilués Point de fusion: 200 C CCM: éther isopropylique - dio-xane - acide acétique (85/12.5/1) Exemple 8: [(éthoxy carbonyl-2 vinyl)-4 benzyl] -2 oxo-3 di (paraméthoxy phényl) 5,6 as triazine CHO N,CH2 CH=CH-C" 0 Co CHA O CH30 Cristaux jaunes Point de fusion: 140 C Exemple 9: (éthoxy carbonyl-1 propyl-1)-2 oxo-3 di (paraméthoxy phényl) 5,6 as triazine PH CH2CH - -CH3 - CH3 + N ^ > o 'OC2H,, CH -C CH30 Cristaux jaunes Soluble dans les alcools à chaud, benzène-, chlorure de méthylène, chloroforme. Insoluble dans l'eau, acides et bases dilués, éther Point de 'fusion: 110 C Exemple 10: (éthoxy carbonyl-1 butyl-1)-2 oxo-3 dI (para méthoxy phényl) 5,6 as triazine À3 CH,-CHCH 3 CH, O N- CH"'c - oCc CHO OO CH30 Cristaux jaunes Soluble dans les alcools à chaud; benzène, chlorure de méthylène, chloroforme, éther Insoluble dans l'eau, acides et bases dilués Point de fusion: 110 C Fxemple 11: (acétoxy-2 éthyl)-2 oxo-3 di(paraméthoxyphényl) 5,6 as triazine - N CH30 Cristaux jaunes Soluble dans les alcools à chaud, benzène, chlorure de méthylène, chloroforme. INsoluble dans l'eau, les acides et bases dilués, éther Point de fusion 108 C Exemple 12: (méthoxy carbonyl-1 éthyl)-2 oxo-3 di(paraméthoxy phényl) 5,6 as triazine 3C+ CH0 CH 0 CH,.O Q Cristaux jaunes Soluble dans les alcools à chaud Insoluble: eau, ether Point de fusion: 137 % C Exemple 13: Ethoxy carbonyl-2 oxo-3 di(paraméthoxyphényl) 5,6 as triazine CH3 I 3 \ N. _C - OEt CH30 Cristaux jaunes IO Point de fusion: 175 C 2576899. Exemple 14: (éthoxy carbonyl-1 'rhyl-1)-2 oxo-3 A. y ,6 as triazine CH 0 S > Xt i 3 // CH -C - O - Et N Exemple 15: (éthoxy carbonyl-1 éthyl-l)-2 oxo-3 di(p-méthylphényl) ,6 as triazine a, . jcs--c--o--1 3 Il CH 3 Exemple 16: (éthoxycarbonyl-1 éthyl-!)-2 oxo-3 di(p-chlorophényl) - 5,6 as triazine CH O ci 1 I-3 il O c % //-:-G-c-OEt ci Exemple 17: (éthoxycarbonyl-i éhyl-1)-2 oxo-3 (p-chloro p-méthoxy) ,6 as triazine CH 0 CH 0 1 3 il / CHLN C -OEt C/út N C1\ /NÀ l 2576899 EXPERENTATIONS PHARMACOLOGIQUE Les expérimentations pharmacologiques ont été effectuées au laboratoire de Pharmacologie du Centre de Recherches P.F. MEDICAMENT A) Toxicologie L'étude de toxicité a été effectuée chez la souris conventionnelle pesant environ 20 grammes Les substances ont été administrées par voie orale et les doses létales 50 exprimées en mg/kg et calculées selon la méthode de MILLER et TAINTER - Proc. Soc. Exper. Biol..ed. 1944, 57, 261. Résultats: Tous les produits testés et décrits dans les exemples ci-dessus ont une DL50 supérieure à 1000 mg/kg. B) Propriétés antalgiques L'activité sur le test des contorsions à la phényl benzoquinone (PBQ) selon SIEGMUG et coll., J. Pharm. Exptl. Ther. 1957, 119, 453, a été déterminée par administration du produit per os. La dose exprJmée en mg/kg chez la scuris, 30 mn avant l'injection intrapéritonéale de 1 'agent algogène. Les résultats sont exprimées en pourcentage de variation du nombre de contorsions. Pour les molécules les plus actives nous avons déterminé la DE50. COMPOSES ACTIVITE COMPOSES DE^^ mg/kg 100 mg/kg % inhibition Exemple 5 - 8% Exemple 4 - 22 % Exemple 1 - 45 % COMPOSES DE5 mg/kg 100 mg/kg % inhibition Exemple 10 75% Exemple 9 83% Exemple Il -85 % Exemple 3 64 mg Exemple 2 24,5 Exemple 6 13 Aspirine 100 50 Glafénine 35 APPLICATIONS THERAPEUTIQUES Compte tenu de leur parfaite tolérance et de leurs propriétés pharmacologiques, les produits et plus particulièrement ceux décrits aux exemples 6, 9 et 10 peuvent être utilisés dans le traitement des algies d'origines diverses (dentaire, musculaire, rhumatismale). Les préparations pharmaceutiques contenant les principes actifs peuvent être administrées par voie orale, parentérale ou rectale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent également contenir, en association, d'autres principes actifs pharmaceutiquement et thérapeutiquement acceptables. La dose par unité de prise sera par exemple comprise entre environ et environ 100 mg. REVENDICATIONS 1) A titre de composés chimiques nouveaux, les dérivés de formule générale: R (N. A)-(O) - -(O)_ - R1 R'I R et R' identiques ou différents représentent un hydrogène, alcoyl, hydroxy, alcoxy, dialcoylamino. halogène. Le groupe A représente un alcoyl inférieur linéaire ou ramifié, un alcenyle, aryle, arylalcenyle, alcoxycarbonyl.méthyl. A peut être nul. n ou n''= 0 ou 1. R1 représente un hydrogène, un alcoyl inférieur linéaire ou ramifié. 2) Les composés chimiques selon la revendication 1 et plus particu- lièrement: - éthoxy carbonyl méthyl-2 omo--3 di(paramiéthoxyphényl) 5,6 as triazine - di (éthoxycarbonyl) méthyl-2 oxo-3 di(paraméthoxyphényl) 5, 6 as triazine -(éthoxy carbonyl-3 propyl-li-2 oxo-3 di(paradiméthylaminophényl) 5.6 as triazine - Tertiobutyle oxy carbonyl-2 oxo-3 di(paraméthoxyphényl) 5,6 as triazine - (éthoxycarbonyl-1 éthyl-l)2 oxo-3 di(parahydroxyphényl) 5,6 as triazine - (éthoxycarbonyl-1 éthyl-1) -2 oxo-3 di(paraméthoxyphényl) 5,6 as triazine - (hydroxycarbonyl-1 éthyl1)-2 oxo-3 di(paraméthoxyphényl) 5,6 as triazine - éthoxycarbonyl-2 vinyl) -4 benzyj -2 oxo-3 di(paraméthoxy phényl) 5,6 as triazine - (éthoxy carbonyl-1 propyl-l)-2 oxo-3 di{paranéthoxyphény!) ,6 as triazine (éthoxy carbonyl-1 butyl-1)-2 oxo-3 di(paraméthoxyphénryl) ,6 as triazine - (acéroxy-2 éthyl)-2 oxo-3 di(paraméthoxyphényl) 5,6 as tria- zine - (méthoxycarbonyl-1 éthyl)-2 oxo-3 di(paraméthoxyphényl) 5,6 as triazine - éthoxycarbonyl-2 oxo-3 di(paraméthoxyphényl) 5,6 as triazine (éthoxycarbonyl-1 éthyl-1)-2 oxo-3 di(phényl) 5,6 as triazine (éthoxycarbonyl-1 éthyl-1)-2 oxo-3 di(p-méthylphényl) 5,6 as triazine éthoxycarbonyl-1 éthyl-1)-2 oxo-3 di(p-chlorophényl) 5,6 as triazine (éthoxycarbonyl-1 éthyl-1)-2 oxo-3 (p-chlbro p-méthoxy) 5,6 as triazine. 2) Le procédé d'obtention des composés selon les revendications 1 et 2 qui consiste à traiter les triazines de formule R - en presence d'agent sodant par un groupe R1- (0) -C - (0)n(A)n7 X -n!l n', n, A, R1 définis dans la revendication 1. 0 i X = halogène. 4) A titre de médicaments nouveaux, utilisables en thérapeutique humaine ou vétérinaire, les composés selon les revendications 1 et 2 doués de propriétés antalgiques. ) Les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif antalgique, un composé selon les revendications 1, 2 et 4 utilisées en thérapeutique. 6) Les compositions selon la revendication 5 contenant d'autres principes actifs venant cóompléter l'action thérapeutique. 7) Les médicaments selon les revendications 4, 5 et 6-contenant les excipients appropriés et les véhicules galéniques permettant l'administration par voie orale, locale, injectable ou rectale.