Brevet FR2574409A1 — publié le 19860613

La présente invention concerne un nouveau dérivé de l'acide méthylène bis-phosphonique utile comme médicament, sa préparation et ses sels pharmaceutiquement acceptables. Plus précisément, le nouveau dérivé selon l'invention est l'acide éthoxyméthylene bis-phosphonique de formule Selon la présente invention, le produit de formule (I) peut être préparé par hydrolyse des esters correspondants de formule générale dans laquelle R et R', identiques ou différents, représentent un radical alcoyle contenant 1 a 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, de préférence un radical éthyle. En général, on opère par toute méthode connue de l'homme du métier pour hydrolyser un ester phosphonique en acide correspondant sans toucher au reste de la molécule. Il est particulièrement avantageux, sans que cela soit indispensable, de passer par l'intermédiaire du dérivé silylé de formule puis d'hydrolyser ce dernier pour obtenir l'acide de formule (I). Dans ce cas, la silylation s'effectue sur l'ester de formule générale (II) en employant les moyens habituels connus de l'homme du métier par exemple un halogénure de triméthylsilyle (de préférence le bromure), en opérant dans un solvant-organique tel qu'un solvant chloré comme le chlorure de méthylène ou le tétrachlorure de carbone à une température comprise entre 0 et 400C, de préférence entre 15 et 25-C. - L'hydrolvse du dérivé silylé peut être effectuée par toute méthode connue, en particulier par action d'un alcool comme le méthanol, en opérant à une températurecomprise entre 10 et 300C. Les produits de formule générale (II)- peuvent être préparés à partir d'un produit de formule générale dans laquelle R est défini comme précédemment dans la formule générale (II), par action d'une base organique, de préférence un dérivé organo-lithien, suivie de l'action d'un halogénophosphate de formule générale dans laquelle R' est défini comme précédemment dans la formule générale (II) et X représente un atome d'halogène, de préférence le chlore. Comme dérivé organo-lithien, il est particulièrement avantageux d'utiliser un dialcoylamidure de lithium, éventuellement préparé in situ à partir de dialcoylamine et de butyllithium, par exemple le diisopropylamidure de lithium, préparé à partir de diisopropylamine et de butyllithium. La réaction s'effectue généralement à une température comprise entre -80 et -400C. L'halogénophosphate de formule générale (V) peut hêtre préparé par application ou adaptation de la méthode décrite par H. Mc COMBIE, B.C. SAUNDERS et C.J. -STACEY, J.Chem. Soc.(1945), 380. Les produits de formule générale (IV) peuvent être préparés par action d'un éther d'halogénométhyle et d'éthyle de formule générale 1 CII2 O C2H5 (VI) dans laquelle X1 représente un atome d'halogène, tel que le chlore, sur un phosphite d'alcoyle de formule générale P (OR)3 (VII) dans laquelle R est défini comme précédemment dans la formule (II). On opère généralement sans solvant, par chauffage à une température comprise entre 80 et 1400C du mélange des produits de formules générales (VI) et (VII) en quantités stoechiométriques ou en présence d'un excès de phosphite de formule générale (VII). Les produits de formule générale CIV) peuvent également être préparés par action d'un phosphite sodé de formule générale dans laquelle R est défini comme précédemment sur un produit de formule générale (VI) défini comme précédemment. On opère généralement dans un solvant éthéré tel que le tétrahydrofuranne ou le dioxanne à une température comprise entre 0 et 250C. Le nouveau produit de. formule (I) ainsi que les intermédiaires de synthèse peuvent être purifiés par les méthodes connues, telles que cristallisation, distillation, chromatographie ou extractions successives en milieu acide et basique le cas échéant. Parmi les nombreux dérivés de l'acide méthylène bis-phosphonique décrits dans la littérature, seuls deux composés alcoxylés sont cités : l'acide méthoxyméthylene bis-phosphonique décrit par K.A. PETROV et Coll. LJ. Gen. Chem. USSR (1980), 12253 mais pour lequel il.n'est mentionné aucune activité biologique, et l'acide butoxyméthylène bis-phosphonique décrit par R. OLLIVIER [Thèse présentée le 14 décembre 1982 à l'Université de Bretagne Occidentale sur le sujet suivant : "Sur différentes voies d'accès aux acides méthylène diphosphoniques diversement substituées"J; dans cette thèse une évaluation biologique est envisagée mais aucun résultat n'est divulgué. Selon l'invention, le produit de formule (I) présente des propriétés pharmacologiques particulièrement intéressantes. I1 s'est en effet montré actif dans le test de l'inhibition de la résorption osseuse selon la technique microradiographique décrite par R.SCHENK et Coll., Calcif. Tiss. Res. 11, 196 (1973) à la-dose de 1 mg/kg par voie sous-cutanée. En outre, le produit de formule (I) présente une toxicite relativement faible; ainsi, sa D150 chez la souris est de 160 mg/kg par voie intra-veineuse. Pour l'emploi thérapeutique, il peut être fait usage du nouveau produit de formule- (I) tel quel ou, de préférence, à l'état de sels pharmaceutiquement acceptables, clest-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation. Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables peuvent hêtre cités les sels avec les métaux alcalins tels que sel de sodium, de potassium ou de lithium, les sels avec les métaux alcalino-terreux, les sels d'ammonium provenant de bases comme l'ammoniac, la cyclohexylamine, l'éthanolamine ou la lysine. Ces sels peuvent être préparés selon les méthodes habituelles connues de l'homme du métier pour transformer un acide en sels avec des métaux alcalins ou alcalino-terreux ou en sels avec des bases azotées. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique. EXEMPLE 1 A une solution de 10,7 g d'éthoxyméthylène bis-phosphonate de tétraéthyle dans 40 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte en 30 minutes 25 g de bromure de triméthylsilyle. La température du mélange réactionnel s'élève de 200C à 25"C et la solution qui était incolore devient jaune. Le mélange réactionnel est maintenu pendant encore 3 heures sous agitation puis est concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 400C. On obtient ainsi l'ester tétraméthylsilylé de l'acide éthoxyméthylène bis-phosphonique que l'on hydrolyse par agitation pendant 1 heure avec 30 cm3 de méthanol. Après quoi le mélange est concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 400C. On obtient ainsi 7 g d'acide éthoxyméthylène bis-phosphonique sous forme d'une huile limpide. Spectre R.M.N. du proton (100 MHz, D20) 6 = 1,22 ppm (triplet, 3H : -CH2-CH3) 6 = 3,80 ppm (quadruplet, 2H : -CH2-CH3) 6 = 3,47 ppm (triplet, 1H P -CH- PC; 3P-C = 14 Hz) Il LI Spectre R.M.N. de 31 P (100 MHz, D20) 6 = 17,65 ppm (singulet) L'éthoxyméthylène bis-phosphonate de tétraéthyle peut être obtenu de la manière suivante A une solution de 20,2 g de diisopropylamine dans 125 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre refroidie à -800C et maintenue sous courant d'azote, on ajoute goutte à goutte 80 cm3 d'une solution 2,5 M de butyllithium dans l'hexane et laisse agiter pendant 15 minutes. On obtient ainsi une solution orangée. On ajoute alors en 30 minutes 19,8 g d'éthoxyméthylphosphonate de diéthyle en maintenant le mélange réactionnel à une température voisine de -70 C; la solution prend alors une coloration jaune. A cette solution, on ajoute goutte à goutte en 30 minutes 19 g de chlorophosphate de diéthyle et laisse revenir à une température voisine de 200C sous agitation pendant une nuit. Le mélange réactionnel est alors hydrolysé par addition de 100 cm3 d'eau et extrait 3 fois par 250 cm3 au total de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont réunies et lavées une fois avec 50 cm3 d'eau et séchées sur sulfate de sodium anhydre. La solution est filtrée et le filtrat est concentré sous pression partielle (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à i409C. L'huile obtenue est distillée.On obtient ainsi 19 g d'éthoxyméthylène bis-phosphonate de tétraéthyle bouillant à 122 - 124"C sous 0,05 mm de mercure (0,0067 kwa). L'éthoxyméthylènephosphonate de diéthyle peut etre préparé de la manière suivante Dans un ballon contenant 536,5 g de phosphite de triéthy- le, on ajoute goutte à goutte 306 g d'éther de chloromethyle et d'éthyle et chauffe le mélange réactionnel à 110 - 115 C pendant 20 heures. Après distillation, on obtient 530 g d'ethoxyméthylene- phosphonate de diéthyle sous forme d'un liquide incolore bouillant à 86 - 90"C sous 0,05 mm de mercure. EXEMPLE 2 7 g d'acide éthoxyméthylène bis-phosphonique préparé comme décrit à l'exemple 1 sont dissous dans 5 cm3 d'eau distillée et la solution obtenue est amenée à pH 8,7 au moyen de 95,45 cm3 d'une solution laqueuse de soude N en maintenant la température au voisinage de 200C. Après évaporation de l'eau sous pression réduite [20 mm de mercure (2,7 kPa) puis 0,1 mm de mercure (0,13 kPa)] à 600C, on obtient 9,1 g de sel trisodique de l'acide éthoxyméthylène bis-phosphonique, sous forme d'une. poudre blanche. Spectre R.M.N. du proton (100 MHz, D20) 6 = 1,21 ppm (triplet; 3H : -CH2-CH3) 6 = 3,71 à 4,12 ppm (multiplet : 3H : -CH2-CH3 et Spectre R.M.N. du 31P (100 MHz, D2O) 6 = 17,408 ppm (singulet). La présente invention concerne également les médicaments constitués par le produit de formule générale (I), sous forme libre ou sous forme de sel métallique ou de sel avec une base azotée pharmaceutiquement acceptable, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant etre inerte ou physiologiquement actif. Les. médicaments selon l'invention peuvent être utilisés par voie orale, parentérale, rectale ou topique. Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, pilules, poudres (notamment dans des capsules de gélatine ou des cachets) ou granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tel que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragees) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent égale- ment comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer liteau, le propylêneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en-particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs falqos, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage.Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être d.s- soutes au moment de l'emploi dans un milieu sterile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales, qui contiennent outre le produit actif des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, pommades ou lotions. En thérapeutique humaine, les produits selon l'invention sont particulièrement utiles dans le traitement des affections liees au métabolisme du calcium telles que la maladie de Paget ou l'ostéopo- rose. Les doses dépendent de lteffet recherché et de la durée du traitement; elles sont généralement comprises entre 50 et 500 mg par jour par voie orale pour un adulte en ou plusieurs prises. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âges du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants, donnés à titre inon limitatif, illustrent des compositions selon l'invention. Exemple A On prépare, selon la technique habituelle, des comprimés dosés à 100 mg de produit actif ayant la composition suivante - éthoxyméthylène bis-phosphonate de sodium (sel trisodique) * .............. ....... 130 mg - amidon ........................ 60 mg - lactose v ........... 50 mg - stéarate de magnésium ......................... 2 mg Exemple B On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante - éthoxyméthylène bis-phosphonate de sodium (sel trisodique ........................ 13 mg - eau distillée + 2 cm3. REVENDICATIONS 1 - Nouveau dérivé de l'acide méthylène bis-phosphonique, carac térisé en ce qu'il répond à la formule ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables. 2 - Procédé de préparation du dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on hydrolyse un ester de formule générale dans laquelle R et R', identiques ou différents, représentent un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chalne droite ou ramifiée, puis isole le produit obtenu et le transforme éventuellement en un sel métallique ou en un sel d'addition avec une baste azotée. 3 - Procédé de préparation selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'hydrolyse s'effectue après transformation du tétraester de formule générale (II) en tétraester triméthylsilylé correspondant. 4 - Composition pharmaceutique, caractérisé en ce qu'elle contient le produit selon la revendication 1 ou un de ses sels, en association avec un adjuvant ou un enrobage pharmaceutiquement acceptable.