Brevet FR2577224A1 — publié le 19860814

a présente invention a pour objet des dérivés de phényl-l indole, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule (I) donnée en annexe, dans laquelle X et Y représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hycirogene, un atome d'halogène, un radical (C1-6)alkyle droit ou ramifié ou un radical (C1-6)alcoxy doit ou ramifié. Les composés de l'invention peuvent exister sous la forme de racémates ou d'isomères optiquement actifs qui font partie de l'invention. Les sels d'addition des composés (I) aux acides pharmaceutiquement acceptables font également partie de l'invention. Les composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels X est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et Y est un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou éthyle, un radical méthoxy, éthoxy ou propoxy. Parmi ces composés,X est de préférence en position 4 et Y en position 3 ou 4. Les composés de l'invention peuvent être préparés selon le scnéma réactionnel donné en annexe. Les composés de départ (II) sont décrits dans la sittérature. On rait réagir l'acide de départ (II) avec de l'ammoniac en présence de carbonyldiimidazole pour obtenir l'amide (III) que l'on réduit à l'aide d'ammoniac liquide et de sodium, puis on transforme l'amide (IV) en nitrile (V) à l'aide de chlorure de p-toluène sulfonyle en présence de pyridine, ou par toute autre méthode connue at l'on fait reecir la nitrile (V) avec de l'éthylènediamine pour obtenir le composé (I) que l'on peut transformer en sel. Le composé (I) pour lequel X et Y sont des atomes d'hydrogène peut également être préparé selon le schéma réactionnel donné en annexe 2 et décrit dans l'exemple 1. Les exemples suivants illustrent l'invention. Les spectres et les analyses IR et RMN confirment la structure des composés. Exemple 1 (dihydro-4,5 lH-imidazolyl-2)-2 phényl-l dihydro-2,3 lH-indole. 1. Phényl-l lH-indolecarboxamide-2. 1.1. A une suspension de 5,35 g (0,10 mole) de chlorure d'ammonium dans 100 ml de benzène sec, à 50C, on ajoute lentement 41,5 ml d'une solution de triméthylaluminium à 25 % dans de l'hexane. On rince l'ampoule avec 10 ml de benzène sec. On laisse le mélange réactionnel revenir à la température ambiante, puis on agite pendant 2 h. 1.2. A une solution de 8,0 g (0,03 mole) de phényl-l lH-indolecarboxylate-2 d'éthyle dans 300 ml de benzène, on ajoute 135 ml (0,09 mole) du réactif préparé précédemment. On chauffe le mélange réactionnel à 500C, sous argon, pendant 12 h. On hydrolyse par 50 ml de HC1 à 5 %, filtre, lave à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées à l'eau, séchées et concentrées. On obtient un solide que l'on lave au toluène et fait recristalliser dans de l'acétone. F = 193-194,50C. 2. Phényl-l dihydro-2,3 1H-indolecarboxamide-2. Dans un mélange de 175 ml de THF sec et de 175 ml de NH3 liquide, on ajoute 9,4 g (0,0398 mole) de phényl-l lH-indolecarboxamide-2 et ajoute 2,0 g (0,088 atome-gramme) de sodium, en 10 mn, puis on agite 30 mn. On hydrolyse par 100 cm) d'une solution de NH4Cl, décante, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et concentre. Le solide obtenu est recristallisé dans du toluène. F = 190-191,5 C. 3. Phényl-l dihydro-2,3 lH-indolecarbonitrile-2. Dans un tricol de 250 ml, on introduit 6,0 g (0,025 mole) de phényl-l dihydro-2,3 1H-carboxamide-2 et 9,0 g (9,2 ml, 0,113 mole) de pyridine. On ajoute lentement 9,5 g (0,050 mole) de chlorurede p-tolubnesulfonyle et agite le mélange réactionnel 3h30, à la température ambiante. On verse le mélange réactionnel sur de l'eau et de la glace, extrait à l'éther, lave avec de l'acide chlorhydrique à 5 %, puis à l'eau, sèche et concentre a froid. On reprend l'huile formée dans du cyclohexane. On concentre la phase cyclohexanique, on obtient un solide. F = 47,5-490C. 4. (dihydro-4,5 1H-imidazolyl-2)-2 phényl-l dihydro-2,3 lH-indole. 4.1. On sature à 0 C, par H2S, une solution de 2,2 g (0,01 mole) de phényl-l dihydro-2,3 lH-indolecarbonitrile-2 dans 1,8 g (2,06 ml, 0,03 mole) d'éthylènediamine. On laisse reposer à la température ambiante pendant 4 jours. On reprend le solide formé par CH2Cl2, lave 3 fois à l'eau, sèche et concentre. On obtient une huile. 4.2. On prépare le fumarate du composé obtenu-en faisant réagir 3,5 g (0,0133 mole) de base en solution dans 50 ml d'éthanol et 1,4 g (0,0120 mole) d'acide fumarique en solution.dens 80 ml d'éthancl On concentre la solution, reprend le concentré par de l'acétate éthyle et triture on obtient un solide que l'on fait recristalliser dans de l'éthanol. F = 212,5-215 C. Exémple 2 (dihydro-4,5 lH-imidazolyl-2)-2 méthyl-4 phényl-l dihydro-2,3 lH-indole et son fuma rate. 1. méthyl-4 phényl-l lH-indolecarboxamide-2. A une solution de 10,9 g (0,0434 mole) d'acide méthyl-4 phényl-l indolecarboxylique-2 dans 500 ml de CH2C12, on ajoute, par portions, 10,9 g (0,0675 mole) de carbonyldiimidazole. On agite le mélange réactionnel pendant 3 h a la température ambiante. On ie refroidit ensuite dans un mélange eau + glace et fait passer un courant d'ammoniac. Après avoir fait barboter l'ammoniac pendant 1 h, on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 22 h. On le reprend par de l'eau et élimine le précipité. On lave la phase organique, la sèche et la concentre. On obtient un solide que l'on fait recristalliser dans un mélange toluène/acétate d'éthyle (1/1). F = 187-1890C. 2. méthyl-4 phényl-l dihydro-2,3 lH-indolecarboxamide-2. Dans un mélange de 100 ml de tétrahydrofuranne et de 200 ml d'ammoniac liquide, on ajoute 8,6 g (0,0344 mole) de l'amide obtenu sous 1., puis on introduit 1,74 g (0,0757 at-g) de sodium en 15 mn. On agite le mélange réactionnel pendant 30 mn. On l'hydrolyse par 100 ml d'une solution de NH4C1, laisse décanter et extrait 9 l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et concentre. Après recristallisation dans un mélange toluène/acétate d'éthyle (1/2) on obtient un solide blanc. F = 187-189 C. 3. Méthyl-4 phényl-l dihydro-2,3 lH-indolecarbonitrile-2. Dans un ballon tricol de 250 mu, on introduit 7,0 g (0,0277 mole) de l'amide obtenu sous 2. et 9,9 g (0,125 mole) de pyridine. On ajoute lentement 10,6 g (0,0555 mole) de chlorure de p-toluènesulfonyle. On agite le mélange réactionnel pendant 23 h à la température ambiante. On le verse sur un mélange d'eau et de glace, extrait à l'éther, lave à l'eau acidulée à 15 %, puis à l'eau, sèche et concentre à froid. On reprend par du cyclohexane l'huile obtenue. Un solide blanc cristallise. F = 98,5-100,50C. 4. (dihydro-4,5 lH-imidazolyl-2)-2 méthyl-4 phényl-l dihydro-2,3 lH-indole et son fumarate. A une solution de 4,06 g (0,0563 mole) de triméthylaluminium (23,0 ml d'une solution à 25 % dans de l'hexane) dans 50 ml de toluène, on ajoute, sous argon, à 0-5 C, goutte à goutte, en 30 mn, une solution de 3,4 g (0,0569 mole) d'éthylènediamine dans 20 ml de toluène. On porte le mélange réactionnel à 50 C et ajoute 5,5 g (0,0235 mole) du nitrile obtenu sous 3. en solution dans 50 ml de toluène. L'addition terminée, on chauffe le mélange à 900C, distille l'hexane et porte à la température du reflux pendant 10 h. On hydrolyse le mélange, tout en le refroidissant par 60 ml d'eau. On filtre la solution obtenue et rince avec CH2Cl2. On décante la phase organique, lave à l'eau, sèche et concentre. On obtient un solide blanc. On prépare le fumarate en faisant réagir 3,55 g (0,0128 mole) de base en solution dans 100 ml d'éthanol avec 1,4 g (0,0122 mole) d'acide fumarique en solution dans 100 ml d'éthanol. On obtient une huile que l'on triture dans de l'acétone. Le solide est recristallisé dans de l'isopropanol. F = 199-200,5 C. Tableau Composé X Y Sel ou F( C) base 1 H H fumarate 212,5-215 2 H 4-Me fumarate 199-201 3 H 3-Me0 fumarate 157-160 4 H 4-Me0 fumarate 89-93* 5 H 3-Me fumarate 174-175 6 4-Me H fumarate 199-200,5 7 4-Me 4-Me0 base 169,5-171,5 8 H 4-Et fumarate 127-130 9 H 4-EtO fumarate 124-127 10 H 3-EtO fumarate 151-153 11 H 3-PrO fumarate 157-159 * hemi-hydrate. Les composés de l'invention ont été soumis h des essais pharmacologiques qui ont montré leur intérêt en tant que 2-antagonistes. A cet effet les composés ont été étudiés dans le test de potentialité et de sélectivité des antagonistes b l'égard des récepteurs &alpha;2 in v-itro. La détermination de la valeur pA2 à l'égard des effets inhibiteurs de la clonidine, 2=agoniste bien connu, a au lieu sur le vas deferens du rat stimulé à une fréquence de 0,1 Hz en présence de 300nM de prazosine et de 1 M de cocaine9 selan la méthode décrite par G.M. Drew (European Journal cf Pharmacology, 42, (1977) 123-130) Les pA2 des composés de l'invention sont compris entre 6 et 10. Les composés de l'invention sont des &alpha;2-antagonistes puissants qui peuvent être utilisés pour le traitement de la dépression (soit seul, soit en association avec un produit qui inhibe les mécanismes de coaptation neuronale), la traitement de lihypotension, le traitement de l'ileum paralytique post-opératoire, le traitement de l'asthme et de l'obésité, le traitement du diabète, le traitement de l'impuissance. Certains des composés de l'invention sont également des il-agonistes qui présentent de l'intérêt comme vasoconstricteurs nasals. Certains des composés sont des substances qui contractent puissamment in vitro, une préparation d'artère pulmonaire de lapin (préparation contenant au niveau poat synaptique seulement des récepteurs il Starke et al, 1975, Naunyn Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 291, 55-78. t concentration de composé (I) nécessaire pour obtenir 50 Z de la contraction maximum (CE 50) va de 10 N i Ces composés (I) sont des agonistes des récepteurs#1 ; en effet les contractions induites par les composés (I) sur la préparation d'artère pulmonaire de lapin sont antagonisées par la prazosine, antagoniste des récepteurs 1. Ces composés peuvent être utilisés en thérapeutique, comme vasoconstricteurs nasals. Les compositions pharmaceutiques peuvent être sous forme appropriée pour l'administration par voie orale, rectale ou parentérale ; par exemple sous la forme de capsules, comprimés, granulés, glumes ou solutés liquides, sirops ou suspensions buvables, et contenir les excipients appropriés. Les compositions pharmaceutiques, utilisables pour le traitement des congestions nasales, peuvent être sous une forme appropriée pour l'administration par voie externe ou locale par exemple sous la forme d'aérosols ou de solutions pulvdrisables, et contenir les excipients appropriés. La posologie quotidienne peut aller de 0,1 à 10 mg/kg p.o. ANNEXE 1 Schéma ANNEXE 2 Schéma Revendications 1. Dérivés de phényl-l indole, sous la forme de racémates ou d'isomères optiquement actifs, répondant a la formule (I) dans laquelle X et Y représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical (C1-6)alkyle droit ou ramifié ou un radical (C16)alcoy droit ou ramifié, ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables. 2. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que X est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et Y est un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou ethyle, un radical méthoxy,éthoxy ou propoxy. 3. Dérivés selon la revendication 2, caractérisés par le fait que X est en position 4 et Y en position 3 ou 4. 4. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, 2 ou 3, procédé caractérisé an ce que l'on fait réagir un acide (II) avec de l'ammoniac en présence de carbonyldiimidazole pour obtenir l'amide (III) que l'on réduit å l'aide d'ammoniac liquide et de sodium, puis on transforme l'amide (IV) en nitrile (v) à l'aide de chlorure de p-toluènesulfonyle en présence de pyridine, et on fait réagir le nitrile (V) avec de l'éthylènediamine pour obtenir le composé (I) que l'on peut transformer en sel, X et Y ayant les significations données dans la revendication 1. 5. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé tel que spécifié dans l'une quelconque des revendications 1 5 3. 6. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé de l'une quelconque des revendications 1 à 3 en association avec tout excipient approprié.