Brevet FR2581064A1 — publié le 19861031

L'invention a généralement pour objet un composé carboné hétérocy- clique présentant des propriétés médicamenteuses et une activité biologique et elle a pour objet sa préparation et son utilisation. L'invention a pour objet en particulier le dérivé s-oxyde de la benzisothiazole pipérazine présentant une activité antipsychotique. Dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique 4 411 901 publié le octobre 1983 et dans une division de ce brevet, le brevet des Etats-Unis d'Amérique 4 452 799 publié le 5 juin 1984; Temple et coll. ont décrit une série de dérivés du benzisothiazole et de la benzisoxazole pipérazine présentant une activité antipsychotique sélective. Un composé préféré de cette série, désigné sous le nom de BMY 13859, présente la structure 1 indiquée ci-dessous. o t 4N0G(C2)4 N N 2o--0 BMY 13859 (1) Actuellement, le BMY 13859 est en cours d'évaluation clinique et il semble être un agent antipsychotique prometteur. Le dérivé représentant la présente invention est le dérivé sulfoxyde du BMY 13859 et il est désigné sous le nom de BMY 20366. Il apparaît de plus intéressant qu'une interconversion métabolique se produise entre le BMY 13859 et le composé selon la présente invention. On connait une inter- conversion métabolique des sulfures et des sulfoxydes, les biotransforma- tions du sulindac (2) Atant décrites par Kwan et Heimlich, Internat. J. of Pharmaceutics, 6 (1980), 237-241. F \ X C 2CO2H F CHC ---C-2R -',2C02 CH3 C H CH 3-S CH 3-S Sulindac (2) Pour le sulindac, il semble que l'activité pharmacologique ne réside que dans un métabolite, le sulfure, ce qui distingue le sulindac du dérivé sulfoxyde selon la présente invention. Le composé selon la présente inven- tion, le BMY 20366, semble être un agent antipsychotique sélectif possédant un profil de liaison in vitro différent de celui du BMY 13859. L'expression d'une activité pharmacologique par le BMY 20366, dérivé sulfoxyde du BMY 13859 n'est pas claire si l'on considère l'état de la technique du sulindac. La présente invention a pour objet le composé 8-{4-[4-(1-oxo-1,2- benzisothiazol-3-yl)l-pipérazinyl]-butyl}-8-azaspiro(4,5)décane-7,9-dione, dont la structure est figurée par la formule I ci-dessous et désigné aussi sous le nom de BMY 20366. O-S (CH2) 4-NI BY 20366 ]3 20366 Il faut également entendre que l'invention embrasse n'importe lequel de tous les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables du composé de formule I. Par sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, on entend les sels dans lesquels l'anion ne contribue pas de façon signifi- cative à la toxicité ou à l'activité pharmacologique du sel et, en tant que tels, ils sont les équivalents pharmacologiques de la base du composé de formule I. On les préfère généralement pour l'utilisation médicale; dans quel- ques cas, ils présentent des propriétés physiques qui les rendent mieux aptes à entrer dans une formulation pharmaceutique, par exemple la solubi- lité, le manque d'hygroscopicité, la compressibilité en vue de la prépa- ration de comprimés par moulage et la compatibilité avec d'autres ingré- dients avec lesquels cette substance doit être utilisée à des fins pharma- ceutiques. Les sels sont préparés de façon usuelle en mélangeant la forme basique du composé de formule I avec l'acide choisi, de préférence en mettant en contact leurs solutions réalisées dans un excès de solvant inerte courant tel que éther, eau, benzène, éthanol, acétate d'éthyle et acétonitrile. La forme saline peut également se préparer par l'une quelconque des autres méthodes standards décrites en détail dans la littérature dont peut disposer de nombreux spécialistes de l'état de la technique. Des acides organiques utiles sont par exemple les acides carboxy- liques tels que l'acide maléique, l'acide acétique, l'acide tartrique, l'acide propionique, l'acide fumarique, l'acide iséthionique, l'acide succinique, l'acide parmoique, l'acide cyclamique, l'acide pivalique, etc. ; les acides minéraux utiles sont des hydracides tels que par exemple HCl, HBr, HI; les acides sulfuriques, les acides phosphoriques, etc. Le composé de formule I selon la présente invention peut se préparer de façon commode par oxydation du BMY 13859. Bien que l'on puisse employer diverses méthodes de préparation oxydatives, on a trouvé qu'il était plus commode, en général, d'effectuer l'oxydation à basses températures avec un mélange d'acides sulfurique et nitrique. Ce procédé de synthèse est décrit ci-dessous sous forme du schéma 1. Schéma 1 (CH 2) 4-N BMf 13859 froid 24 HNO3 o 2 4 BMY 20366 Le composé selon la présente invention est un agent psychotrope qui présente une activité antipsychotique sélective et une faible tendance a produire des effets secondaires potentiels gênants. Ce profil neuropharma- cologique a été établi d'après les tests in vivo suivants décrits dans le tableau 1. Tableau 1 Tests in vivo utilisés pour évaluer les composés de formule I 1. Réponse d'évitement conditionnée (CAR): mesure de l'activité d'un médicament tranquillisant déterminé par son effet d'atténuation de la réponse d'évitement au choc électrique des rats conditionnés que l'on a fait jeûner. cf.: Albert, Pharmacologist, 4, 152 (1963); Wu et coll., J. Med. Chem, 12, 876-881 (1969). 2. Inhibition de la stéréotypie induite par l'apomorphine (APO): évalua- tion du blocage de l'activité dopaminergique chez les rats telle que mesurée par atténuation du symptôme comportemental occasionné par l'agoniste de la dopamine, l'apomorphine. cf.: Janssen et coll., Arzneimittel. Forsch., 17, 841 (1966). 3. Catalepsie: la catalepsie induite par une drogue chez les rats permet de prévoir les symptômes potentiels extrapyramidaux (EPS) chez l'homme. Cf.: Costall et coll., Psychopharmacologia, 34, 233-241 (1974); Berkson, J. Amer. Statist. Assoc., 48, 565-599 (1953). 4. Inhibition de la catalepsie: mesure de l'aptitude d'une drogue à antagoniser la catalepsie induite par un neuroleptique chez le rat. Selon le profil neuropharmacologique établi par ces tests, le composé de formule I selon la présente invention présente une activité potentielle antipsychotique prometteuse à cause de sa puissante activité à la fois dans les tests CAR et dans les tests de stéréotypie APO. En outre, on a trouvé que le composé selon la présente invention était inapte (par voie orale ED50 > 30 mg/kg) à induire la catalepsie. Les résultats obtenus dans cette série de tests in vivo du composé de formule I sont semblables à ceux obtenus avec le BMY 13859. On peut prévoir les différences dans les profils neuropharmacologi- ques de ces deux agents d'après le test de liaison à un récepteur in vitro. Quelques résultats comparatifs du test sont donnés dans le tableau 2. Tableau 2 Liaison de récepteur in vitro Site de fixation Effet prévu IC50 (nM) avec un récepteur corrélatif BMY 13859 Composé I Dopaminergique Efficacité antipsychotique 10 >1000 (D2) Effets EPS nocifs Sérotoninergique Manque d'effets EPS (?) 1 300 (S 2) a-adrénergique Hypotension posturale 50 330 (a1) palpitations Muscarinique Bouche sèche, constipation "1000 "1000 Comme on peut le voir d'après les types de fixation du tableau 2, le composé I offrirait un avantage en ce qui concerne la tendance à donner des effets secondaires nocifs par rapport à l'agent BMY 13859. On a trouvé de façon intéressante que, lorsque l'on administrait le BMY 13859 soit à des rats, soit à des humains, il se formait un composé qui est élué en même temps que le composé I (chromatographie liquide à haute pression). On dispose actuellement d'une information insuffisante pour confirmer que le composé I est un métabolite du BMY 13859. On confirme cependant qu'un BMY 13859 authentique se forme chez les rats après adminis- tration du composé I. Il apparait donc vraisemblable qu'un certain équi- libre chimique entre le BMY 13859 et le composé I s'établit chez un mammi- fère à la suite de l'administration de l'un ou l'autre agent. Ces conversions réciproques ont déjà été indiquées comme par exemple dans le cas du sulindac ci-dessus. Néanmoins, les deux agents, le BMY 13859 et le composé I pourraient présenter des profils pharmacologiques in vivo différents dus plutôt à des effets différents des pharmacocinétiques de distribution, du métabolisme et de l'absorption par les tissus qu'à une conversion chimique réciproque significative. Il n'apparait pas que cette conversion réciproque soit un processus d'équilibre. L'agent qui est administré, que ce soit le BMY 13859 ou le BMY 20366, est l'agent qui prédomine dans le plasma sanguin des rats, o il s'y trouve en concentration nettement supérieure à celle de l'autre agent (interconverti) 30 minutes après l'administration. A cet égard, le composé I représente un agent antipsychotique dont le profil neuropharma- cologique est meilleur que celui du BMY 13859. Un composé sélectionné, le dioxyde (II) qu'on suppose représenter un autre métabolite, a été synthétisé et testé mais on a trouvé qu'il ne possédait aucune activité antipsychotique. (C g2)4 I En résumé, le composé 1 présente des propriétés psychotropes qui conviennent particulièrement à son utilisation comme agent antipsychotique (neuroleptique). Ainsi, un autre aspect de la présente invention concerne donc un procédé d'amélioration d'un état psychotique chez un mammifère qui a besoin de ce traitement consistant en une administration systémique à ce mammifère d'une dose efficace du composé de formule I ou d'un de ses sels d'addition d'acides phamaceutiquement acceptables. On considère que le mode d'administration et la posologie du composé I doivent être établis de la même façon que pour le composé de référence, la chlorpromazine, cf.: AMA Drug Evaluation, 4ème Edition (1980), pages 175- 176. Bien que les doses et la posologie doivent être soigneusement ajustés dans chaque cas, en utilisant l'expérience professionnelle et en considérant l'âge, le poids et l'état du patient, la voie d'administration, la nature et la gravité de la maladie, la dose journalière est généralement comprise entre environ 0,05 et environ 10 mg/kg, de préférence entre 0,1 et 2 mg/kg lorsqu'on l'administre par voie parentérale, et entre environ 1 et 50 mg/kg (de préférence 2 et 30 mg/kg) lorsqu'on l'administre par voie orale. Dans quelques cas, on peut obtenir un effet thérapeutique suffisant à des doses plus faibles tandis que dans d'autres cas, des doses plus importantes seront nécessaires. Le terme "administration systémique" tel qu'utilisé ici, se rapporte à des voies orale, rectale et parentérale, c'est-à-dire intramusculaire, intraveineuse et sous-cutanée. On trouve généralement que lorsque l'on administre un composé selon la présente invention par voie orale, qui est la voie préférée, une quantité plus importante d'agent actif est nécessaire pour produire le même effet qu'une quantité plus faible administrée par voie parentérale. En accord avec une bonne pratique clinique, on préfère administrer les composés selon la présente invention à une concentration qui produise des effets antipsycho- tiques (neuroleptiques) efficaces sans causer d'effets nocifs ou autres. Thérapeutiquement, le composé I doit généralement être administré sous la forme d'une composition pharmaceutique constituée d'une quantité antipsychotique efficace du composé de formule I sous une forme pharmaceu- tique purifiée ou d'un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables et d'un vehicule pharmaceutiquement acceptable. Les composi- tions pharmaceutiques destinées à ce traitement contiennent une quantité majeure ou mineure, par exemple de 95 à 0,5% du compose selon la présente invention, en combinaison avec un support pharmaceutique, le support comprenant un ou plusieurs diluants solides, semi-solides ou liquides et un adjuvant de formulation qui doivent petre non toxiques, inertes et pharma- ceutiquement acceptables. Ces compositions pharmaceutiques existent de préférence sous la forme de dosage unitaire c'est-à-dire d'unités physi- quement discrètes contenant une quantité prédéterminée de médicament correspondant à une fraction ou à un multiple de la dose qui est calculée pour produire l'effet thérapeutique recherché. Les unités de dosage peuvent contenir d'une à quatre, ou plus de quatre doses uniques, ou encore une demie, un quart ou moins d'une dose unique. Une dose unique contient de préférence une quantité suffisante pour produire l'effet thérapeutique recherché par administration en une application d'une ou de plusieurs doses unitaires correspondant à la posologie prédéterminee, habituellement la totalité, la moitié, le tiers ou le quart de la dose journalière adminis- trée en une fois, deux fois, trois fois ou quatre fois par jour. D'autres agents thérapeutiques peuvent également être présents. Les compositions pharmaceutiques qui contiennent d'environ 1 à 500 mg d'ingrédients actifs par dose unitaire sont celles que l'on préfère et on les prépare de façon classique sous la forme de dragées, comprimés, capsules, poudres, suspen- sions huileuses ou aqueuses, sirops, elixirs et solutions aqueuses. Les compositions orales que l'on préfère se trouvent sous la forme de comprimés ou de cachets et peuvent contenir des excipients classiques, par exemple des agents liants (sirop, acacia, gélatine, sorbitol, gomme adraganthe ou polyvinylpyrrolidone), des charges (par exemple lactose, sucre, amidon de mals, phosphate de calcium, sorbitol ou glycine), des lubrifiants (par exemple stéarate de magnésium, talc, polyéthylene glycol ou silice), des agents de désagrégation (par exemple amidon) et des agents mouillants (par exemple laurylsulfate de sodium). Des solutions ou suspensions du composé I et de véhicules pharmaceutiques classiques sontemployées pour les composi- tions parentérales, par exemple des solutions aqueuses pour injection intraveineuse ou des suspensions dans l'huile pour injection intramuscu- laire. Ces compositions présentant la limpidité, la stabilité, la forme souhaitée pour utilisation parentérale s'obtiennent par dissolution de 0, 1% à 10% en poids du composé de formule I dans l'eau ou dans un véhicule constitué d'un alcool aliphatique polyvalent tel que glycérine, propylène glycol et des polyethylene glycols ou leurs mélanges. Les polyethylene glycols sont constitués d'un mélange de polyethylene glycols non volatils habituellement liquides qui sont solubles à la fois dans l'eau et les liquides minéraux et qui ont des poids moléculaires d'environ 200 à 1500. L'exemple suivant est donné seulement à titre illustratif et il ne doit pas être interprêté comme limitant la portée ou l'étendue de l'inven- tion. Il est entendu que toutes les températures sont données en C à moins que cela ne soit spécifié autrement. Les caractéristiques du spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) correspondent aux déplacements chimiques (6) exprimés en parties par million (ppm), le tétraméthylsilane (TMS) servant de standard de référence. Les surfaces relatives indiquées pour les divers déplacements du spectre de résonance magnétique du proton (PMR) correspondent au nombre d'atomes d'hydrogène appartenant à un type particulier de fonction dans la molécule. La figure de couplage est indi- quée selon sa multiplicité par singulet large (s), singulet (s), multi- plet (m), doublet (d), doublet de doublet (dd), triplet (t) ou quartet (q) . Les abréviations employées sont DMSO-d6 (diméthylsulfoxyde perdeutérié), CDCl3 (chloroforme deutérié) et par ailleurs, elles sont classiques. Les données spectrales infrarouges (IR) ne comprennent que les longueurs d'ondes d'absorption (en cm-1) présentant une valeur d'identification pour un groupe fonctionnel. Les déterminations (IR) s'effectuent en utilisant comme diluant le bromure de potassium (KBr). EXEMPLE 1 8-{4-[4-(1-oxo-1,2-benzisothiazol-3-yl)1-pipérazinyl]-butyl}-8-azaspiro- (4,5)décane-7,9-dione (BMY 20366) Le BMY 13859 (sous sa forme de chlorhydrate) peut se préparer selon la méthode de synthèse indiquée dans les brevets de Temple et coll., cités ci-dessus, incorporés dans leur intégralité à titre de référence. Le BMY 13859 (sous sa forme de chlorhydrate, 12 g, 0,025 mole) est agité à la température ambiante dans 36 ml d'acide sulfurique. Apres 2 à 3 heures d'agitation, le chlorhydrate s'est complètement dissous et l'on refroidit brusquement la solution qui en résulte (bain de glace et de sel) à -2 C. On ajoute goutte à goutte un mélange d'acide nitrique dilué (12 ml de HNO3 et 12 ml de H20). On règle la vitesse d'addition de façon à ce que la température de réaction reste inférieure à 5 C. Après addition, on agite encore le mélange réactionnel pendant une demi-heure. On traite le mélange réactionnel en le versant sur la glace et en alcalinisant ce mélange acide avec du Na2CO3 solide. On extrait le mélange basique (chlorure de méthy- lène) et l'on sèche les extraits (MgS04), on filtre et on concentre sous vide pour obtenir 11 g de résidu. On dissout le résidu dans l'éthanol chaud (60 ml), on filtre et on laisse refroidir. Après plusieurs jours, le solide qui a lentement précipité est isolé par filtration et on sèche, ce qui donne 6,5 g (rendement 57%) de solide beige, point de fusion: 149-151 C. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C24H32N403S et on obtient les valeurs suivantes: C H N calculées.......... 63,13 7,06 12,29 trouvées........... 62,77 7,13 12,36 RMN (DMSO-d6): 1,49 (12,m); 2,37 (2,m); 2,56 (4,m); 2,65 (4,s); 3,70 (2,t, 7,0 Hz); 3,99 (4,m); 7,75 (2,m); 8,15 (2,m). IR (KBr): 670, 1070, 1130, 1265, 1360, 1445, 1525, 1670, 1720, 2950. REVENDICATIONS 1.- Le composé 8-{4-E4-(1-oxo-1,2-benzisothiazol-3-yl)1-pipérazinyl]- butyl}-8-azaspiro(4,5)décane-7,9-dione et ses sels d'addition d'acides pharmaceutiQuement acceptables. 2.- A titre de médicament, toute composition contenant de la 8-{4-C4-(1-oxo-1,2-benzisothiazol-3-yl)1-pipérazinyl]-butyl}-8-azas- piro(4,5)décane-7,9-dione.ou un de ses sels d'addition d'acides pharma- ceutiquement acceptables. 3.- Composition pharmaceutique sous la forme de dosage unitaire convenant à l'administration systématique. un mammifère comprenant un véhicule pharmaceutique et d'environ 1 à 500 mg de 8-{4-r4-(1-oxo-1,2- benzisothiazol-3-yl)1-pipérazinyl]-butyl}-8-azaspiro(4,5)décane-7,9-dio- ne ou d'un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement accepta- bles. 4.- Procédé de préparation-d'un composé de formule: u d (PH2)4 j> ou de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, qui consiste à faire réagir un composé de formule: o n Chi)-1 echlorhydrate 2 4) 'NI_. 0 avec un mélange d'acides minéraux à une température inférieure à environ C et, si on le souhaite, à en former le sel pharmaceutiquement acceptable par réaction du produit final basique avec un acide organique ou minéral choisi. 5.- Procédé selon la revendication 4, dans lequel le mélange d'acide minéral est constitué d'acide nitrique et d'acide sulfurique.