Brevet FR2580282A1 — publié le 19861017

DERIVES A CYCLE IMIDIQUE DE 2-(4-BUTYLPIPERAZINE-1-YL)PYRIDINES ET LEUR APPLICATION ANTIPSYCHOTIQUE La présente invention a pour objet des dérivés de N,N-pipérazinyl disubstitués dans lesquels un premier substituant est un cycle pyridine2-yl et le deuxième substituant est une chaîne butylène attachée aux hétérocycles à cycle imidique tels que par exemple l'azaspiro(4,5)décane- dione, le dialkylglutarimide, la thiazolidinedione, la spirocyclopentyl- thiazolidinedione, ou la morpholine-2,6-dione. Ces composés présentent des propriétés psychotropes et le 2-{4-E4-(2,4-dioxo-1-thia-3-azaspi- ro(4,5)nonane-3-yl)butyl]-1-pipérazinyl}-pyridine-3-carboxaldéhyde est un exemple typique d'un dérivé présentant une activité antipsychotique sélective. La présente invention a généralement pour objet des dérivés carbonés hétérocycliques présentant des propriétés médicamenteuses et bio-actives et elle a pour objet leur préparation et leur utilisation. En particulier, l'invention a pour objet des dérivés de pipérazine 1,4disubstitués dans lesquels un premier substituant est un cycle pyridine-2yl substitué, en général par un substituant en position 3 du cycle et l'autre substituant est une chaîne butylène dont l'extrémité porte un radical à cycle imidique. Des exemples de ces hétérocycles à cycle imidique sont décrits ci-dessous. o "azaspiro[4.5]decantdione" 2 2580282 alkyl al /\l>K È>.( 'd alkylglutaiard.e" alkyl & - o L thnspzoltdedntéd-2n "spirocyclop=ntyl2,.4- thiazolidinedione" Un état de la technique apparenté considérable s'est accumulé pendant les dix dernières années. L'état de la technique apparenté le plus pertinent peut être illustré par la formule structurelle générale suivante (1) (1) dans laquelle: alk représente une chaîne alkylène reliant le cycle de la pipérazine et cycle imidique; et B représente un hétérocyclique comportant éventuellement des substi- tuants. Wu et coll., dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique 3 717 634, 3 907 801 dans un article correspondant publié dans: J. Med. Chem., 15, 447-479 (1972), décrivent divers dérivés psychotropes de l'azaspiro(4,5)- décanedione dans lesquels B représente divers hétérocycles tels que la pyridine, la pyrimidine ou la triazine, tous pouvant éventuellement être 8 0282 substitues. B peut entre autres représenter spécifiquement: I avec: W et Y représentant l'un CH et l'autre un atome d'azote; R1 et R2 sont indépendamment choisis dans le groupe des substituants comprenant l'atome d'hydrogène, les radicaux alkyle Inférieur en C1 a C6 ou alkoxy inférieur. Comme on peut le voir, B ne peut être un radical pyridine-2-yl substitué en position 3 comme cela est le cas des produits selon la présente invention. Temple et coll. dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique 4 305 944 et 4 361 565 décrivent et revendiquent des dérivés tranquil- lisants de l'azaspiro(4,5)décanedione et du dialkylglutarimide dans lesquels B représentecun groupe 3-cyanopyrldlne-2-yl (brevet des Etats- Unis d'Amérique 4 305 944) ou un cycle 3-cyanopyridlne-2-yl dans lequel un atome d'halogène ou un radical trifluorométhyle constitue le second substituant du cycle de la pyridine (brevet des Etats-Unis d'Amérique 4 361 565). Ces composés de Temple et coll. contiennent tous un substi- tuant 3-cyano sur le cycle de la pyridine. Temple et Yeager dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique 4 367 335 et 4 456 756 décrivent des thiazolidinediones et des spiro- thiazolidinediones dans lesquelles B est un radical 2-pyridinyl, non substitué ou substitué par un substituant présentant un groupe cyano. Un composé préféré de cette série est connu sous la désignation de MJ 13980, formule (2) Cu / 4 2580282 mais on a trouvé qu'il présentait des problèmes toxicologiques avant les essais cliniques. En particulier, des modifications hypertrophiques des glandes surénales sont associées a une administration chronique de MJ 13980. Un examen de la structure moléculaire du MJ 13980 suggère que le radical cyanopyridlne semble vraisemblablement être le pharmacophore responsable de l'effet toxicologique indésirable. Alors que les composés psychotropes énumérés ci-dessus sont généralement apparentés aux composés de la présente invention, Ils peuvent néanmoins s'en distinguer a la fois pour des raisons structu- relles spécifiques ainsi que pour des raisons pharmacologiques. Essen- tiellement, dans les composés selon l'état de la technique, B ou bien n'est pas substitue ou bien porte un groupe cyano habituellement en position 3. Ceux-cl diffèrent des composés selon la présente Invention qui ne possèdent pas de groupe cyano et sont généralement substitués en position 3. RESUME ET DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION Sous son aspect le plus large, la présente invention a pour objet des dérivés pipérazinyles présentant des propriétés neuroleptiques (antipsychotiques) de formule générale I: - x et leurs sels d'addition d'acides pharmaceuttquement acceptables. Dans la formule I: Z représente les radicaux: (a) v) (c E) (8) 2580282 S A s- - m2- (d) e) dans lesquels: n représente un nombre entier de 3 à 6; R3 et R4 représentent indépendamment un radical alkyle inférieur possédant de 1 à 4 atomes de carbone; et R5 et R6 sont indépendamment choisis dans un groupe des substituants comprenant l'hydrogène, les radicaux alkyle inférieur possedant de 1 à 4 atomes de carbone ou phényle; et A représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre. R1 est choisi dans le groupe des substituants comprenant l'hydrogène, les radicaux alkyle Inférieur, alkoxy inférieur, formyle, carbalkoxy, un atome d'halogène, le groupe nitro, le radical phényle ou le radical t o 7L17 dans lequel R7 représente un alkyle inférieur. R2 est choisi dans le groupe des substituants comprenant l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les radicaux alkyle inférieur ou alkoxy inférieur, sous la réserve que R1 et R2 ne peuvent pas représenter tous les deux un atome d'hydrogène. Le terme "alkyle inférieur" tel qu'il est utilisé ici se rapporte à la fois à des radicaux carbones à chaîne droite et ramifiée possédant de 1 à 4 atomes de carbone, bornes comprises. Ces radicaux sont illustrés par des chaînes de carbone pouvant entre autres consister en des radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, 1-butyle, 1-méthyl- propyle et 2-méthylpropyle. Il y a deux classes de composés préférés. Dans la classe 1, R2 représente un atome d'hydrogène et R1 est tel que défini sauf pour l'hydrogène; et Z est tel que défini ci-dessus. Dans la classe 2, R2 est autre qu'un atome d'hydrogène, R1 est tel que défini et Z est tel que défini sauf (a). 6 2580282 Les composés que l'on préfère particulièrement comprennent Z tel que défini, R1 choisi dans le groupe des substituants comprenant les radicaux formyle, carbalkoxy ou legroupe nitro; et R2 représente un atome d'hydrogène. Les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables selon l'invention sont ceux dans lesquels l'anion ne contribue pas de façon significative à la toxicité ou à l'activité pharmacologique du sel et, en tant que tel, ils sont les équivalents pharmacologiques des bases de formule I. On les préfère généralement pour un usage médical. Dans quelques cas, ils présentent des propriétés physiques qui les rendent plus souhaitables pour l'utilisation dans une formulation pharmaceu- tique, par exemple leur solubilité, manque d'hygroscopicité, compres- sibilité en vue de la formation des pastilles et compactibilité avec d'autres ingrédients en méme temps que l'on peut utiliser la substance à des fins pharmaceutiques. Les sels sont habituellement faits par mélange d'une base de formule I avec un acide sélectionné, de préférence par mise en contact de solutions en présence d'un excès de solvants inertes communément utilisés, par exemple d'eau, d'éther, de benzène, d'éthanol, d'acétate d'éthyle et d'acétonitrile. La forme sel peut également se préparer par l'une quelconque des autres méthodes classiques détaillées dans la littérature disponible à tous praticiens spécialisés. Des acides organiques utiles sont par exemple les acides carboxyliques tels que les acides maleique, acétique, tartrique, propionique, fumarique, iséthio- nique, succinique, pamoique, cyclamique, pavalique et analogues; des acides minéraux utiles sont par exemple des hydracides tels que HC1, HBr, HI, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, etc. Il faut également remarquer que la présente invention doit s'appliquer à tous les stéréoisomères qui peuvent résulter du fait que, par exemple, Z représente (b) ou (c). La séparation des stéréoisomères individuels peut s'accomplir à l'aide de diverses méthodes bien connues des praticiens de la technique. Les composés selon la présente invention sont des agents pharma- ceutiques utiles présentant des propriétés psychotropes. A cet égard, ils manifestent à des doses non toxiques une activité sélective sur le système nerveux central et ils sont particulièrement intéressants comme agents neuroleptiques (antipsychotiques). Comme pour d'autres antipsycho- tiques connus, les composés de formule I provoquent certaines réponses lorsqu'on les étudie dans des systèmes de tests pharmacologiques standards 7 2'580282 in vivo et in vitro dont on sait qu'ils ont une bonne corrélation avec le soulagement des symptômes de psychose aiguë et chronique chez l'homme. Une méthode de détermination de l'activité psychotrope et de la spécificité des composés selon l'invention, consiste à employer une méthode de liaison du récepteur du système nerveux central in vivo connue de l'état de la technique. Ont été identifié certains composés (communément désignés sous le nom de ligands) qui se lient de façon préférentielle à des sites spécifiques d'affinité élevée dans le tissu du cerveau induisant l'activité psychotrope ou éventuellement des effets secondaire. L'inhibition de la liaison d'un ligand marqué à ces sites d'affinité spécifique élevée est considérée comme une mesure de l'apti- tude du composé à affecter le fonctionnement correspondant du système nerveux central ou a provoquer des effets secondaires in vivo. Ce principe est employé dans un test de mesure de l'inhibition de la liaison de la (3H)spipérone qui indique une activité significative de liaison du récepteur de la dopamine {cf. Burt et coll., Molecular Phamacology, 12, 800, (1976); Science, 196, 326 (1977); Creese et coll., Science, 192, 481 (1976)}. Les systèmes de tests in vivo suivants illustrent la méthode de tests classique utilisée pour classifier et différencier un agent psychotrope d'un agent dépresseur non spécifique du SNC (système nerveux central) et déterminer les effets secondaires possibles tels que par exemple l'activité cataleptique. TABLEAU 1 Tests in vivo utilisés pour évaluer les composés de formule I 1. Réponse d'évitement conditionnée (CAR): mesure de l'activité - tranquillisante d'un médicament telle que déterminée par son atténuation d'une réponse d'évitement à un choc électrique appli- qué à des rats entraînés que l'on a fait jeOner. Cf.: Albert, Pharmacologist, 4, 152 (1962); Wu et coll., J. Med. Chem., 12, 876-881 (1979). 2. Inhibition de la stéréotypie induite par l'apomorphine: évaluation du blocage de l'activité dopaminergique chez les rats telle que mesurée par l'atténuation du syndrome de comportement occasionné par l'apomorphine, agoniste de la dopamine. Cf.: Janssen et coll., Arzneimittel. Forsch., 17, 841 (1966). 3. Catalepsie: la catalepsie induite par un médicament chez les rats permet de prévoir des symptômes extrapyramidaux possibles (EPS) 8 2580282 chez l'homme. Cf.:Costall et coll., Psychopharmacologla, 34, 233-241 (1974); Berkson, J. Amer. Statist. Ass., 48, 565-599 (1953). 4. Inversion de la catalepsie: mesure de la capacité d'un médicament à Inhiber une catalepsie induite par un neuroleptique chez le rat. Selon le profil pharmacologique établi par les tests mentionnés cl-dessus, les composés de formule I selon la présente invention présen- tent un potentiel antlpsychotique prometteur du fait qu'ils sont relati- vement puissants dans le test CAR, leurs valeurs de ED50 orales étant inférieures à 100 mg/kg de poids du corps et leurs IC50 étant inférieurs à 1 000 nanomolalres dans l'essai de liaison du récepteur de la dopamine par la (3H)spilpérone. L'activité dans le test CAR et dans l'essai à la spipérone est considérée comme permettant de prédire un potentiel antipsychotique chez l'homme. En ce qui concerne l'activité antipsycho- tique sélective, les composés préférés selon l'invention présentent une activité significative de liaison du récepteur de la dopamine et ils suppriment le CAR du rat en-dessous des doses cataleptiques. En ce qui concerne les inconvénients des effets secondaires, les composés selon la présente invention sont relativement Inactifs à produire une catalepsie et, de façon encore plus significative, les composés préférés selon la présente invention démontrent leur capacité à inhiber une catalepsie induite par des neuroleptiques avec des valeurs ED50 inférieures à mg/kg, administrés par voie orale. La signification des effets des composés selon la présente invention sur l'induction et l'inhibition de la catalepsie s'apprécie mieux lorsque l'on considère que les agents antipsychotiques en tant que classe sont connus pour produire la séda- tion et des réactions extrapyramidales. Ces réactions extrapyramidales comprennent la dystonie de torsion aiguë, l'akathysie, le parkinsonisme, la dyskinésie tardive, et des effets sur le système nerveux autonomes. Pour résumer la discussion précédente, les composés selon la présente invention présentent des propriétés psychotropiques convenant particulièrement à leur utilisation comme agents neuroleptiques (anti- psychotiques). Ainsi, un autre aspect de la présente invention concerne un procédé d'amélioration de l'état psychotique d'un mammifère qui a besoin de ce traitement et qui consiste en l'administration systémique a ce mammifère d'une quantité efficace d'un composé de formule I ou d'un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. L'administration et la posologie des composés de formule I est considérées comme devant être faites de la même façon que pour la 9 2580282 clozapine, composé de référence, cf.: The Merck Index, 10ème Edition, (1983), page 344, et les références qui y sont indiquées. Bien que le dosage et la posologie doivent être ajustés chaque fois soigneusement, avec utilisation d'un jugement professionnel simple et en prenant en considération l'age, le poids et l'état du santé du sujet traité, la voie d'administration et la nature et la gravité de la maladie, la dose journalière est en général comprise entre environ 0,05 et environ mg/kg, de préférence 0,1 et 2 mg/kg, lorsqu'il s'agit d'une adminis- tration par voie parentérale; et entre environ 1 et environ 50 mg/kg, de préférence 2 et 30 mg/kg, lorsqu'il s'agit d'une administration par voie orale. Dans quelques cas, on peut obtenir un effet thérapeutique suffi- sant avec des doses plus faibles, tandis que dans d'autres cas, des doses plus importantes seront nécessaires. Le terme administration systémique tel qu'utilisé ici se réfère aux voies orale, rectale et parentérale, c'est-à-dire intramusculaire, intraveineuse et sous-cutanée. En général, on trouve que lorsque l'on administre un composé selon la présente invention par vole orale, qui est la vole que l'on préfère, une quantité plus importante d'agent actif est nécessaire pour produire le même effet qu'une quantité plus faible administrée par voie parentérale. En accord avec une bonne pratique clinique, on préfère administrer les composés selon l'invention à un niveau de concentration qui produise des effets neuroleptiques (antipsychotiques) efficaces sans causer aucun effets secondaires ou nuisibles. Thérapeutiquement, les composés selon la présente invention sont généralement administrés sous la forme de compositions pharmaceutiques constituées d'une quantité antipsychotique efficace d'un composé de formule I ou d'un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables et d'un support pharmaceutiquement acceptable. Les composi- tions pharmaceutiques pour effectuer ce traitement contiennent une quantité majeure ou mineure, par exemple de 95 à 0,5%, d'au moins un composé selon la présente invention associé à un support pharmaceutique, le support comprenant un ou plusieurs diluants solides, semi-solides ou liquides, des charges et des adjuvants de formulation qui soit non toxiques, inertes et pharmaceutiquement acceptables. Ces compositions pharmaceutiques se présentent de préférence sous la forme de dosages unitaires, c'est-à-dire d'unités physiquement discrètes contenant une quantité prédéterminée du médicament correspondant à une fraction ou à un multiple de la dose, calculée pour produire la réponse thérapeutique -10 2580282 recherchée. Les unités de dosage peuvent contenir 1, 2, 3 ou 4, ou plus de quatre doses uniques, ou alternativement, 1/2, 1/3 ou 1/4 d'une dose unique. Une dose unique contient de préférence une quantité suffisante pour produire l'effet thérapeutique recherche lors de son administration en une application ou plusieurs unités de dosage selon la posologie prédéterminée, habituellement un dosage entier, la moitié, le tiers ou le quart du dosage journalier administré en une fois, deux fois, trois fois ou quatre fois par jour. D'autres agents thérapeutiques peuvent également être présents. Des compositions pharmaceutiques qui procurent d'environ 1 a 500 mg de l'ingrédient actif par dose unitaire sont celles que l'on préfère et on les prépare de façon classique sous la forme de pastilles, dragées, capsules, poudres, suspensions aqueuses, sirops, elixirs et solutions aqueuses. Les composés orales que l'on préfère se trouvent sous la forme de pastilles ou de cachets et peuvent contenir des excipients classiques tels que des agents liants (par exemple sirop, acacia, gélatine, sorbitol, gomme adraganthe ou polyvinylpyrrolidine), des charges (par exemple lactose, sucre, amidon de mats, phosphate de calcium, sorbitol ou glycine), des lubrifiants (par exemple stéarate de magnésium, talc, polyéthylèneglycol ou silice), des agents de désinté- gration (par exemple de l'amidon) et des agents mouillants (par exemple laurylsulfate de sodium). Des solutions ou suspensions d'un composé de formule I avec des véhicules pharmaceutiques classiques sont employées pour les compositions parentérales telles qu'une solution aqueuse pour injection intraveineuse ou une suspension huileuse pour injection intramusculaire. Ces compositions présentant la limpidité, la stabilité et l'adaptabilité souhaitables pour l'usage parentéral s'obtiennent par dissolution de 0,1% à 10% en poids de composé actif dans de l'eau ou dans un véhicule constitué d'un alcool aliphatique, polyhydrique tel que la glycérine, le propyleneglycol et les polyéthylèneglycols ou leurs mélanges. Les polyéthyleneglycols sont constitués d'un mélange de polyéthylèneglycols non volatils, habituellement liquides, qui sont solubles à la fois dans l'eau et les liquides organiques et dont les poids moléculaires sont compris entre environ 200 et 1 500. Les composés de formule I dans lesquels Z représente le radical divalent (a à e) selon la présente invention s'obtiennent par des modes opératoires qui comprennent l'alkylation du pipérazinyle ou des intermé- diaires "imide" analogues à la méthode décrite par Wu et coll., brevets cités ci-dessus, ou Temple et coll., brevets cités ci-dessus, incorporés 1l 2.580282 dans leur totalité a titre de référence dans la présente description. Ces méthodes peuvent être rassemblées en un procédé unitaire que l'on emploie pour la préparation des composés de formule I. Ces méthodes peuvent être adaptées a& certaines variantes en vue de produire d'autres composés que la présente invention embrasse mais qu'elle ne décrit pas de façon spécifique. En outre, des variantes de la méthode pour produire les mômes composés de façon quelque peu différente sont également éviden- tes au praticien. Certains exemples seront donnés pour une illustration spécifique. Procédé unitaire o z "W" peut représenter >0; >NH; ou >N-(CH2)4-X. XO Le symbole "Y" peut représenter H, H2N-(CH2)4-; X-(CH2)4-;ou La relation entre W et Y est: Méthode n A B C Lorsque W représente: >0 (IIa) >NH (IIb) >N-(CH2)4-X (IIc) Alors Y XO représente: H2N-(CH2)4- X-(CH2)Rou H (IIIc) (IIIa) (IIIb) (IIIb') 35.. l. à Le symbole "X" se réfère a un groupement labile convenable tel que chlorure, bromure, iodure, sulfate, phosphate, tosylate ou mésylate. 12 2580282 Méthode A !SI 'O z ( E)4S |Xo x3 2) IlO iiib, i o Uc zizo Le procédé de condensation de la méthode A est mis en oeuvre par traitement au reflux des réactifs dans un milieu réactionnel sec Inerte tel que la pyridine ou le xylène. Pour les méthodes B et C, le procédé est mis en oeuvre dans des conditions de réaction convenant à la prépa- ration des amines tertiaires par alkylation des amines secondaires. Les réactifs sont chauffés dans un liquide organique convenable a des 13 2580282 températures d'environ 60 C à environ 150 C, en présence d'un agent de liaison acide. Le benzène, le diméthylformamide, l'éthanol, l'acétoni- trile, le toluene et l'alcool n-butylique sont les exemples que l'on préfère de milieux réactionnels liquides organiques. L'agent de liaison de l'acide que l'on préfère est le carbonate de potassium, mais l'on peut employer d'autres bases minérales et organiques tertiaires y compris d'autres carbonates alcalins et alcalino-terreux, bicarbonates ou hydrures et les amines tertiaires. Les trois méthodes ont toutes été décrites de façon adéquate dans les articles ou brevets indiqués ci-dessus, Incorporés dans la présente totalement A titre de référence. Pour les composés selon la présente invention, la méthode C est le procédé de synthèse que l'on préfère. Les intermédiaires lIc nécessaires sont synthétisés selon des méthodes Indiquées dans les brevets cités a titre de référence. Comme exemple d'une variante de la méthode de préparation de ces composés quelque peu différents, on peut faire réagir un r4-(1-pipérazi- nyl)butyl] a cycle imidique N-substitué (IV) avec un système (V) de pyridine appropriée pour obtenir un produit de formule I, par exemple: Ri 3 O IV xv v En outre, un composé de formule I peut subir encore une altération chimique de son groupe R1, par exemple la conversion d'un radical formyle en oxime ou en composé apparenté) pour'donner un produit de formule I différent. Les composés à cycle imidique intermédiaires de formule II ou IV sont décrits de façon adéquate dans les brevets cités ci-dessus incor- porés à titre de référence, plusieurs composés de formule II étant disponibles dans le commerce. Les composés intermédiaires de pyridinyl- pipérazine de formule III, aussi bien que les pyridines de départ, sont soit disponibles dans le commerce, soit décrits dans la littérature chimique, soit décrits ici. Les méthodes utilisées pour la synthèse des intermédiaires III sont illustrées dans le schéma 1. 14 258028Z Schéma 1 Synthèse de la pyridine intermédiaire '2 i2 -f' 'lc3 o (,J) cX> (VIII> Ix I POCI3 ó - N - 12 Ci (VI) (TONs, C, COOH) (VII) J Plperazine 1 X XR2--'Ilia xl>(IIIc) NC 0-'* II (XII) Comme on le voit sur le schéma 1, les pyridines (XI) peuvent être transformées en 2(1H)-pyridone (VIII) correspondante par traitement du N-oxyde (X) avec du peroxyde d'hydrogène dans de l'anhydride acétique. Dans quelques cas, les pyridones (VIII) peuvent également être formées par cyclisation électrophile du cycle d'un précurseur d'isocyanate alicyclique forme à partir de l'azoture d'acide correspondant (IX) par réarrangement de Curtius. Le traitement des pyridones formées par l'une ou l'autre méthode d'approche avec de 1'oxychlorure de phosphore fournit 2580282 les 2-chloropyridines (VI) correspondantes. Ces chloropyridines peuvent également se préparer a partir des chloropyridines de structure VII dans lesquelles le groupe Y est modifié de façon appropriée pour donner le groupe R1 recherché. Des exemples seraient: - traitement du sel de sodium du 2-chloro-3-pyridinol (Y = OH) avec de l'iodométhane dans le DMSO a la température ambiante; - réduction de DIBAL-H de la 2-chloro-3cyanopyridine (Y = CN) a -70 C, que l'on fait suivre d'une hydrolyse acide, pour obtenir-le 2-chloropyridine-3-carboxaldéhyde; l'éstérification de l'acide 2-chloronicotinique (Y = COOH) par le diazométhane conduit au carbométhoxy VI intérmédiaire. La réaction de ces 2-chloropyridines (VI) substituées avec un excès de cinq équivalents de pipérazine soit dans l'isopropanol au reflux pendant des temps variables, soit pure dans une bombe scellée pendant 24 heures a 120 C, donne les intermédiaires IIIc qui peuvent être ensuite convertis par exemple en IIIb par traitement avec du 1,4-dibromobutane ou, être traités avec du 3-bromobutyronitrile pour donne XII que l'on peut ensuite réduire en IIIa. DESCRIPTION DES MODES DE REALISATION SPECIFIQUES Les composés qui constituent la présente invention et leurs méthodes de préparation apparaîtront plus en détail a partir de la considération des exemples suivants qui sont donnés à titre d'illustra- tion seulement et ne peuvent être interprétés comme limitant la portée de l'invention. Toutes les températures sont en C lorsque cela n'est pas spécifié autrement. Les caractéristiques spectrales de résonance magnétique nucléaire (RMN) se réfèrent a des déplacements chimiques (6) exprimés en parties par million (ppm) par rapport au tétraméthylsilane (TMS) comme standard de référence. La surface relative indiquée pour les divers déplacements dans les données spectrales de protons (RMN) correspond au nombre d'atomes d'hydrogène d'un type fonctionnel particulier dans la molécule. La nature des déplacements quant à leur multiplicité est indiquée par les termes singulet large (bs), singulet (s), multi- plet (m), doublet (d), doublet de doublet (dd), triplet (t) ou quar- tet (q). Les abréviations employées sont DMSO-d6 (diméthylsulfoxyde perdeutéré), CDCl3 (chloroformedeutéré) et par ailleurs elles sont classiques. Les descriptions spectrales infrarouges (IR) ne comprennent que des nombres d'ondes d'absorption (cm 1) ayant une valeur d'identi- fication d'un groupe fonctionnel. Les déterminations (IR) sont 16 2580282 effectuées en utilisant comme diluant le bromure de potassium (KBr). Tous les composés donnent des analyses élémentaires satisfaisantes. SYNTHESE DES INTERMEDIAIRES DE FORMULE IIIc Les exemples suivants illustrent la synthèse des intermédiaires clés IIIc qui peuvent ensuite se transformer à l'aide de réactions connues des brevets cités, en d'autres intermédiaires de synthèse. EXEMPLE 1 1-(3-phényl-2-pyridinyl)pfpérazine Un mélange de 3-phénylpyridine (XI; 100,0 g, 0,64 mole) et d'acide acétique glacial (400 ml) est traité goutte a goutte avec du péroxyde d'hydrogène a 30% (65 ml) à la température ambiante. On chauffe progres- sivement la solution a 75 C pendant 1,5 heure et on traite avec un supplément de péroxyde d'hydrogène (75 ml). Le mélange réactionnel est concentré sous vide et une distillation de Kugelrohr (145-160 /13,3 Pa) donne un rendement quantitatif de 110 g d'une huile (X). L'huile de Noxyde (X) est dissoute dans de l'anhydride acétique (400 ml) et on chauffe a reflux sous azote pendant 24 heures. On concentre le mélange réactionnel sous vide, on dissout dans du chlorure de méthylène et on extrait à l'eau. On isole la couche organique, on sèche sur Na2SO4, on filtre et on concentre sous vide; on obtient un solide qui est recris- tallisé dans l'acétate d'éthyle, ce qui donne 60,3 g (rendement: 45%) de 3-phényl-2-(lH)-pyridone (VIII), point de fusion 223 à 229 C. Une solution de 3-phényl-2-(2H)-pyridone (VIII; 20,0 g, 0,12 mole) et d'oxychlorure de phosphore (300 ml) est traitée à reflux pendant 6 heures et on la verse ensuite lentement sur de la glace pilée (300 ml). On alcalinise la solution qui en résulte avec de l'hydroxyde d'ammonium, ce qui conduit à la formation d'un précipité. Le mélange est extrait avec de l'éther éthylique (3 x 500 ml) et les extraits organiques rassemblés sont séchés (Na2S04). Une concentration sous vide donne un solide que l'on recristallise dans l'acétate d'éthyle, ce qui donne 7,0 g (rendement: 31%) de 2-chloro-3-phénylpyridine (VI), point de fusion 52 à 56 C. Un mélange de 2-chloro-3-phénylpyridine (VI; 28,8 g, 0,15 mole) et de pipérazine (65,7 g, 0,76 mole) est chauffé pendant 24 heures & 165 C dans une bombe scellée. On procède à une partition du mélange refroidi entre du chlorure de méthylène et de l'eau, on poursuit l'extraction de la phase organique avec de l'eau (3 x 300 ml), on isole, on sèche sur MgSO4, on filtre et on concentre sous vide, ce qui donne une huile. 17 2580282 Une chromatographie flash (Mluant: 15% d'éthanol dans du chloroforme) et une concentration sous vide des fractions appropriées donnent une huile que l'on dissout dans l'éthanol et que l'on traite avec 1 équivalent de HCl éthanolique. Le chlorhydrate précipite par refroidissement, ce qui donne 19,8 g (48,2%) de l'intermédiaire IIIc sous la forme d'un chlorhy- drate blanc, point de fusion 185 a 187 C. EXEMPLE 2 1-(3-méthyl-2-pyridinyl)pipérazine Une solution d'acide 2,4-hexadiénoique (190,0 g, 0,7 mole) et de triéthylamine (202,1 g, 2,0 mole) dans de l'acétone (1,5 l) est traitée goutte à goutte avec un mélange de chloroformiate d'éthyle (216,3 g, 2,0 moles) dans de l'acétone (500 ml) à 0 C. On agite le mélange réac- tionnel pendant 0,75 heure a 0 C et on ajoute ensuite goutte a goutte une solution d'azoture de sodium (169,0 g, 2,6 moles) dans de l'eau (700 ml). Apres avoir agité pendant 1 heure a 0 C, on verse le mélange réctionnel dans de l'eau (800 ml) et on extrait avec du chlorure de méthylène (3 x 400 ml). On sèche les extraits organiques rassem- blés (Na2S04), on filtre et on concentre sous vide, ce qui donne l'azo- ture d'acide brut (IX). Une solution d'azoture d'acide brut (IX) dans du chlorure de méthylène (200 ml) est ajoutée avec précaution goutte a goutte dans un ballon a fond rond à trois tubulures de grandes dimen- sions équipé de deux condenseurs a air et qui contient du phényléther chauffé a 220-240 C. Une fois que l'addition est achevée, on chauffe le mélange réactionnel pendant 1 heure et l'on élimine le phényléther par une distillation de Kugelrohr (170-180 C/13,3 Pa). Le contenu du ballon à distiller est recristallisé dans le benzène, ce qui donne 61,2 g (33%) de 3-méthyl-2-(1H)-pyridone (VIII) sous la forme de cristaux blancs. En utilisant le mode opératoire donné ci-dessus dans l'exemple 1, on traite a reflux la 3-méthyl-2-(1H)-pyridone (VIII) dans l'oxyde de phosphore et on fait suivre d'un traitement qui donne la 2-chloro-3- méthylpyridine (VI) avec un rendement de 17%. La réaction de la 2-chloro-3-méthylpyridine avec la pipérazine dans une bombe scellée en utilisant encore le mode opératoire de l'exem- ple 1 ci-dessus, conduit à un rendement de 50% en produit IIIc recherché. EXEMPLE 3 2-(1-pipérazinyl)pyridine-3-carboxaldéhyde Une solution de 2-chloro-3cyanopyridine (VII; 2,0 g, 0,01 mole) dans du chlorure de méthylène est traitée goutte à goutte avec une 18 2580282 solution 1M de DABAL-H dans du chlorure de méthylène (0,03 mole, 33 ml) à -78 C. La solution passe de l'incolore A une couleur jaune-orangée brillante pendant l'addition et on poursuit l'agitation pendant 3 heures à -78 C. On traite le mélange avec du HCl 3N (75 ml) ce qui ramene rapidement le mélange réactionnel à -10 C. La vitesse d'addition est réglée de façon à maintenir la température de la réaction en-dessous de 0 C. On traite la solution goutte à goutte avec une solution d'hydroxyde de sodium à 10%, ce qui forme une émulsion jaune brillante que l'on filtre sur un verre fritté. Les sels d'aluminium recueillis sont lavés de façon exhaustive avec du chlorure de méthylène, on filtre et on sèche le filtrat (MgS04). La concentration de la solution organique sous vide donne un solide jaune que l'on purifie par une distillation de Kugelrohr (60 C/53,2 Pa), ce qui donne 0,46 g (33%) de 2-chloro-3-pyridinecarbox- aldehyde (VI) sous la forme d'un solide blanc, point de fusion 48 C. Une solution de 2-chloro-3-pyridinecarboxaldéhyde (VI; 6,4 g, 0,05 mole) et de pipérazine (19,4 g, 0,23 mole) est traitée A reflux pendant 5 heures dans l'isopropanol (250 ml). Le mélange réactionnel est concentré sous vide en un sirop que l'on soumet à une partition entre chlorure de méthylène et eau. On isole la phase organique, on lave A l'eau (3 x 500 ml), on sèche (MgS04), on filtre et on concentre sous vide en un sirop que l'on soumet à une chromatographie flash (10% méthanol-chlorure de méthylène). Les fractions appropriées sont rassem- blées, on concentre sous vide, on dissout dans l'éthanol et on traite avec 1 équivalent de HCl éthanolique. La cristallisation du chlorhydrate brut donne 8,8 g (87%) de l'intermédiaire IIIc approprié. EXEMPLE 4 1-(3-méthoxy-2-pyridinyl)pipérazine Une solution de sodium (3,2 g, 0,14 mole) dans du méthanol (40 ml) est traitée avec du 2-chloro-3-pyridinol (VII; 18 g, 0,14 mole) et on traite à reflux pendant 0,5 heure. On ajoute goutte à goutte du diméthyl- sulfoxyde sec jusqu'à ce que le mélange réactionnel se clarifie et l'on concentre la solution sous vide. La mousse recueillie est dissoute dans du diméthylsulfoxyde (50 ml) et chauffée avec de l'iodométhane (19,9 g, 0, 14 mole) à la température ambiante, ce qui conduit à la formation d'un précipité. On recueille le précipité par filtration et on le soumet à une distillation de Kugelrohr (68 C/66,5 Pa), ce qui donne des cristaux blancs (28,5 g). On soumet le solide à une partition entre éther et eau, *19 2580282 on isole la phase organique, on sèche (Na2S04), on filtre et on concen- tre sous vide, ce qui donne 4,3 g (21%) de 2-chloro-3-méthoxypyridine cristalline blanche (VI). La 2-chloro-3-méthoxypyridine (XI) est chauffée avec de la pipéra- zine dans l'isopropanol au reflux selon le mode opératoire de l'exem- ple 3 et, a la suite d'un traitement semblable, on obtient l'intermé- diaire IIIc recherché. EXEMPLE 5 Méthyl-2-(1-pipérazinyl)pyridine-3-carboxylate Une solution agitée d'hydroxyde de potassium (22,6 g, 0,4 mole), d'éthanol (45,3 ml) et d'eau (36 ml) est traitée avec du N-méthyl-N- nitroso-p-toluénesulfonamide (22,6 g, 0,1 mole) dans de l'éther (204 ml) à 65 C. La vitesse d'addition de la solution est réglée d'après la vitesse de distillation de la solution de diazométhane dans l'éther. Un kit de génération de diazométhane dont toutes les surfaces de verre sont soigneusement polies est utilisé pour distiller la solution de diazo- méthane dans l'éthanol que l'on recueille dans deux récipients de collecte reliés en tandem, le premier étant refroidi à 0 C et le second a -78 C. Les solutions de diazométhane rassemblées sont traitées goutte a goutte avec la solution d'acide 2-chloronicotinique (4,7 g, 0,03 mole) dans du méthanol a -15 C. On maintient le mélange réactionnel à -15 C pendant 4 heures et on le laisse ensuite lentement s'équilibrer à la température ambiante. On concentre la solution sous vide en un solide jaune que l'on soumet à une partition entre du carbonate de sodium aqueux et du chlorure de méthylène et on isole la couche organique, on sèche (MgSO4) et on concentre sous vide, ce qui donne 5,2 g (approxima- tivement 100%) de 2-chloronicotinate de méthyle (VI) sous la forme d'une huile brute convenant a la réaction à la pipérazine telle qu'indiquée cidessous. Un mélange de 2-chloronicotinate de méthyle (VI, 3,8 g, 0,02 mole) et de pipérazine (9,7 g, 0,11 mole) est traité à reflux dans de l'iso- propanol pendant 24 heures. On concentre la solution sous vide, on la soumet à une partition entre dichlorométhane et eau et on isole la couche organique. On sèche (MgSO4) et on concentre sous vide en une huile dorée. On soumet cette huile à une chromatographie flash (CH2Cl2-10%MeOH-1%NH40H) , et l'on rassemble les portions appropriées et l'on concentre sous vide, ce qui donne le produit IIIc pur sous la forme d'une huile dorée (1,7 g, 35%). Les données spectrales de RMN et IR correspondent a la structure assignée. 2580282 EXEMPLE 6 1-(3-nitro-2-pyridinyl)pipérazine Un mélange de 2-chloro-3-nitropyridine (VI, 2,5 g, 0,015 mole) et de pipérazine (6,5 g, 0,075 mole) est agité pendant 30 minutes dans l'isopropanol (100 ml) à la température ambiante. On concentre la solution sous vide, on la soumet a une partition entre dichlorométhane et eau et l'on Isole la couche organique, on sèche (MgSO4) et l'on concentre sous vide; on obtient ainsi une huile orangée. On dissout cette huile dans un volume minimum d'isopropanol ce qui, par refroidis- sement et filtration, donne le produit IIIc sous forme de solide jaune (3,1 g, 96,5%), point de fusion 82 à 85 CC. A l'analyse, on confirme que le produit obtenu présente la formule: C9H12N4O2 et on obtient les valeurs suivantes: C H N calculées....... 51,91 5,80 26,90 trouvées........ 52,21 5,83 26,95 EXEMPLE 7 1-[3-(5-méthyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-pyrtdinyl]pipérazine Ce composé intermédiaire est synthétisé à partir de 2-chloro-3- (5-méthyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyridine {préparée selon J. Heterocyclic Chemistry, 17, 425 (1980)} et de pipérazine à l'aide du mode opératoire de l'exemple 6. Par sélection des matiéres de départ appropriés et utilisation de modes opératoires convenables tels que décrits dans les exemples ci- dessus, d'autres Intermédiaires IIIc nécessaires seraient facilement accessibles aux praticiens de la synthèse chimique. SYNTHESE DES PRODUITS DE FORMULE I Les méthodes de synthèse qui ont été décrites ci-dessus pour la préparation des composés I sont décrites et accompagnées d'exemples de façon adéquate dans les brevets cités qui ont été incorporés à titre de référence. Pour des raisons de commodité, un mode opératoire général et quelques exemples spécifiques d'utilisation de la méthode préférée (méthode C) sont indiqués ci-dessous. EXEMPLE 8 imine cyclique N-{4-E4-(3-substitué-2-pyrldinyl)-1-pipérazinyl butyl} (méthode générale) Les conditions expérimentales suivantes représentent le mode opératoire général employé dans la synthèse des composés de formule I. 21 2580282 Un mélange de l'imine cyclique N-(4-bromobutyl) appropriée (par exemple de 5-spirocyclopentyl-2,4-thiazolidinedione, 8-spiro(4,5)décane-7,9-dione, 4,4-dialkyl-2,6-pipéridinedione, ou N-morpholine-2,6-dione, comportant toutes une chalne 4-bromobutyle liée à l'azote (1 équivalent); un dérivé de 1-(3-substitué-2-pyridinyl)pipérazine (IIIc; 1 équivalent), et de carbonate de potassium (3 équivalents) est traité a reflux durant des temps variables (4 à 24 heures) dans de l'acétonitrile. Le mélange réactionnel est filtré, concentré sous vide et soumis à une chromatogra- phie flash habituellement dans un mélange de solvant formé d'éthanol et de chloroforme. Par concentration sous vide des fractions chromatogra- phiées appropriées, dissolution dans un solvant organique et traitement avec de l'éthanol chlorhydrique conduit à la séparation des composés de formule I sous forme de leur chlorhydrate. EXEMPLE 9 3-{4-[4-(3-nitro-2-pyridinyl)-1-pipérazinyl]butyl}-1-thia-3-azaspiro- (4,4)nonane-2,4-dione Un mélange de 3-(4-bromobutyl)-5-spirocyclopentyl-2,4-thiazoli- dinedione (IIc; 5,5 g, 0,018 mole), 1-(3-nitro-2-pyridinyl)-pipéra- zine (IIIc, préparée dans l'exemple 6; 3,75 g, 0,018 mole) et de carbo- nate de potassium (4,9 g, 0,036 mole) est traité a reflux dans de l'acétonitrile (300 ml) pendant 24 heures. La solution est filtrée, concentrée sous vide puis soumise à une chromatographie flash (éluant CHCl3-4%EtOH), ce qui donne 5 g (64%) d'une huile orangée. Le traitement d'une solution de cette huile dans l'acêtonitrile refroidi avec de l'éthanol chlorhydrique donne le dichlorhydrate jaune, point de fusion à 194 CC. A l'analyse, on confirme que le produit obtenu présente la formule: C20H27N504S.2HCl et on obtient les valeurs suivantes: C H N calculées....... 47,44 5,77 13,83 trouvées....... 47,69 5,69 14,19 RMN (DMSO-d6): 1,75 (8,m); 2,23 (4,m); 3,11 (4,m); 3,59 (8,m); 7,06 (1,dd, 4, 2, 8,0 Hz); 8,36 (1,dd, 1,4, 8,0 Hz); 8,49 (1,dd, 1,4, 4,2 Hz); 11,85 (1,bs); 11,90 (1,bs). IR (Kbr): 045, 1340, 1440, 1535, 1595, 1635, 1675, 1740, 2430, 2950. 22 2 5 8 0282 EXEMPLE 10 Chlorhydrate de 2-{4-[4-(2,4-dioxo-1-thia-3-azaspiro(4,4)nonane-3-yl)- butyl]l-pipérazinyl}pyridine-3-carboxaldêhyde Un mélange de 3-(4-bromobutyl)-5-spirocyclopentyl-2,4-thiazoli- dinedione (IIc, 5,5 g, 0,018 mole), 2-(1-pipérazinyl)pyridine-3-carboxaldéhyde (IIIc, préparé dans l'exemple 3, 3,4 g, 0,018 mole) et de carbonate de potassium (4,9 g, 0,036 mole) est traité à reflux dans de l'acétonitrile (100 ml) pendant 24 heures. On filtre la solution, on concentre sous vide et on la soumet a une chromatographie flash (éluant CH2Cl2-5%MeOH), ce qui donne une huile brune. Cette huile brune est dissoute dans de l'acétonitrile chaud et on chauffe avec de l'éthanol chlorhydrique, ce qui donne après refroidissement et filtration un solide blanc (2,8 g, 3,7%), point de fusion 187 à 189 CC. A l'analyse, on confirme que le produit obtenu présente la formule: C21H28N403S.HC et on obtient les valeurs suivantes: C H N calculées....... 55,68 6,45 12,37 20. trouvées........ 55,96 6,55 12,43 RMN (CDCl3): 2,04 (2,m); 3,35 (6,m); 3,69 (2,t, 6,7 Hz); 3,95 (4,m); 7,06 (1,dd, 4,5, 7,7 Hz); 8,07 (1,dd, 1,8, 7,7 Hz); 8,41 (1,dd, 1,8, 4,5 Hz); 10,02 (1,s); 11,80 (1,bs). IR (Kbr): 940, 1350, 1365, 1390, 1435, 1580, 1675, 1745, 2590, 2950. EXEMPLE 11 Dichlorhydrate de méthyl-2-{4-[4-(2,4-dioxo-1-thia-3-azaspiro(4,4)nonane- 3-yl)butyl]l-pipérazinyl}pyridine-3-carboxylate Un mélange de 3-(4-bromobutyl)-5-spirocyclopentyl-2,4-thiazoli- dinedione (IIc; 3,5 9, 0,11 mole), de méthyl-2-(1-pipérazinyl)-3-pyridine- carboxylate (IIIc, préparé dans l'exemple 5; 2,5 g, 0,011 mole) et 3,1 g (0,022 mole) de carbonate de potassium est traité à reflux dans de l'acétonitrile (300 ml) pendant 24 heures. On filtre la solution et on concentre sous vide; on obtient ainsi une huile visqueuse foncée que l'on soumet à une chromatographie flash (CHCl3-5% EtOH), ce qui donne une huile dorée. Cette huile est dissoute dans de l'acétonitrile chaud et traitée avec de l'éthanol chlorhydrique, ce qui donne le chlorhydrate (2,04 g, 40,8%), point de fusion 195 CC. 23 25 80282 A l'analyse, on confirme que le produit obtenu présente la formule: C22H30N404S.2HC1 et on obtient les valeurs suivantes: C H N 5. calculées....... 50,87 6,21 10,74 trouvées....... 50,71 6,37 10,76 RMN (DMSO-d6): 1,76 (8,m); 2,20 (4,m); 3,10 (4,m); 3,55 (6,m); 3,83 (3,s); 3, 90 (2,m); 7,00 (1,dd, 4,8, 7,4 Hz); 8,11 (1,dd, 1,6, 7,4 Hz); 8,16 (2,bs); 8,35 (1,dd, 1,6, 4,8 Hz); 11,70 (1,bs). IR (Kbr): 770, 1270, 1350, 1600, 1670, 1725, 2370, 2950. Quelques exemples supplémentaires de produits de formule I prépa- rés par les modes de synthèse ci-dessus sont énumérés dans le tableau 2. TABLEAU 2 Composés de formule I (CEm) -ni'- 4 24- 42 Point de Ex. Za) R1 R2 Formule fusion ( CC) 12 (d) -OMe H C21H30N403S. C7H8SO3 125-128 13 (d) -Me H C21H30N402S.HC1 175-182 14 (b) -Me H C21H32N402.1,1HCl 195-200 15 (b) -Cl H C20H29C1N402.1,2HCl 217-221 16 (d) -Cl H C20H27C1N402S.HC1 185-188 17 (d) -Ph H C26H32N402S.C4H404o.04H20 125-127 18 (a) -OMe H C23H34N403.2HCl 194-196 19 (e) -Ph H C23H28N403.2, 1HCl.H20 225-235(d) 20 (a) -Me H C23H34N402.2HCl.1,3H20 145-147 21 (b) Ph H C26H34N402.1,2HCl.0,8H20 230-235 22 (d) H -OMe C21H30N403S.HC1 194196 23 (b) H -OMe C21H32N403.HCl 212-214 24 (e) -Cl H C17H23C1N403.2HCl 217-220 25 (e) -CHO H C18H24N404.HCl 184-186 26 (e) -NO2 H C17H23N505.HCl 199-203 27 (b) -C02Me H C22H32N404.,HC1 168-171 24 2580282 Point de Ex. Za)R R2 R Formule fusion ( CC) 28 (d) -CH=NOMe H C22H31N503S. HCl 168-170 29 (e) -C02Me H C19H26N405. 2HC1 185-187 (a) 5-méthyl-1,3,4- H C25H34N603.HCl.0,5H20 185-187 oxadiazol-2-yl a.DC' b.),x:..., ., c) À3c S- S- TABLEAU 3 Autres composés de formule I z Ex. Z R1 R2 31 î 32 À. cao 33 c I2 34- Ny' Cao Ci or Et 2580282 Ex. Z R1 - R2 36 i oMe S- 37 Y O S- 38 Cao ci 39 \J10 \ REVENDICATIONS 1.- A titre de produik industriel nouveau, un composé de formule I: o o et ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle: R1 est choisi dans le groupe de substituants comprenant l'atome d'hydrogène, les radicaaux alkyle inférieur en C1 à C4, alkoxy inférieur, formyle, carbalkoxy, un atome d'halogène, un groupe nitro, un radical phényle et le radical I.e'iR7 dans lequel R7 représente un alkyle inférieur; R2 est choisi dans le groupe des substituants comprenant l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène, les radicaux alkyle inférieur ou alkoxy inférieur, sous la réserve que R1 et R2 ne peuvent pas représenter tous deux un atome-d'hydrogène; Z est choisi dans le groupe des substituants comprenant les radicaux: RI 2 R3 2 5 (CZ RXCa2' S- CE 2- s (CU2/Ca2- () (b) (=) 0-- c32- O27 (d) (e) dans lesquels: n est égal à 3 à 6; R3 et R4 représentent indépendamment un radical alkyle inférieur; R5 et R6 sont indépendamment choisis dans le groupe des substituants comprenant l'atome d'hydrogène ou les radicaux alkyle inférieur ou phényle; et A représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre. 2.- Un composé selon la revendication 1, dans lequel Z représente C327 C Ci2- n étant un entier égal à 3 à 6. 3.- Un composé selon la revendication 1, dans lequel Z représente R3 CH2 R4 CH2- R3 et R4 représentant indépendamment un radical alkyle inférieur. 4.- Un composé selon la revendication 1, dans lequel Z représente R6 R54 S - R5 et R6 étant indépendamment choisis dans le groupe des substituants comprenant l'atome d'hydrogène, ou les radicaux alkyle inférieur ou phényle. 5.- Un composé selon la revendication 1, dans lequel Z représente Q 6.- Un composé selon la revendication 1, dans lequel Z représente ICH2- A CH2- A représentant un atome d'oxygène ou un atome de soufre. 7.- Un composé selon la revendication 1, dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène. 8.- Un composé selon la revendication 1, dans lequel R2 représente un alkyle inférieur ou un alkoxy et Z représente (b à e). 9.- Un composé selon la revendication 2, dans lequel R représente un groupe formyle; carbalkoxy ou nitro. 10.- Le composé selon la revendication 5, la 3-{4-[4-(3-nitro-2- pyridinyl)-1-pipérazinylJbutyl}-l-thia-3-azaspiro(4,4)nonane-2,4-dione. 11.- Le composé selon la revendication 5, le 2-{4-[4-(2,4-dioxo- 1-thia-3-azaspiro-(4,4)-nonane-3-yl)butyll1-1-pi pérazinyl}pyridine- 3-carboxaldéhyde. 12.- Le composé selon la revendication 4, le 2-{4-E4-(2,4-dioxo- 1-thia-3-azaspiro-(4,4)-nonane-3-yl)butyl]-1-pipérazinyl}pyridine- 3-carboxylate de méthyle. 13.- Le composé selon la revendication 5, la 3-{4-E4-(3-mEthoxy- 2-pyridinyl)-1-plpérazinyl ibutyl1}-1-thia-3-azaspiro(4,4)nonane-2,4- dione. 14.- Le composé selon la revendication 5, la 3-{4-[4-(3-méthyl- 2-pyridinyl)-1-pipérazinyl butyl}-1-thia-3-azaspiro(4,4)nonane-2,4- dione. 15.- Le composé selon la revendication 5, la 3-{4-[4-(3-chloro- 2-pyridinyl)-1-pipérazinyl1butyl}-1-thia-3-azaspiro(4,4)nonane-2,4- dione. 16.- Le composé selon la revendication 5, la 3-{4-E4-(3-phényl- 2-pyridinyl)-1-pipéraztnyl 3butyl}-l-thia-3-azaspiro(4,4)nonane-2,4- dione. 17.- Le composé selon la revendication 5, la 3-{4-[4-(6-méthoxy- 2-pyridinyl)-1-pipérazinyl lbutyl}-1-thia-3-azaspiro(4,4)nonane-2,4- dione. 18.- Le composé selon la revendication 5, la 3-{4-[4-[3E(méthoxy- imino)méthyl J-2-pyridlnyl31-pipérazinyl butyl}-1-thia-3-azaspiro(4,4)- nonane-2,4-dione. 19.- Le composé selon la revendication 3, la 4,4-diméthyl-1-{4-[4- (3-methyl-2-pyridinyl)-1-pipérazinyl butyl}-2,6-pipéridinedione. 20.- Le composé selon la revendication 3, la 1-{4-E4-(3-chloro-2- pyridinyl)-l-pipérazinyl lbutyl}-4,4-diméthyl-2,6-pipéridinedione. 21.- Le composé selon la revendication 3, la 8-{4-[4-(3-méthyl-2- pyridinyl)-1-pipérazinyl lbutyl}-8-azaspiro(4,5)décane-7,9-dione. 22.- Le composé selon la revendication 3, la 4,4-diméthyl-1-{4-[4- (3-phényl-2-pyridinyl)-1-pipérazinyl 3butyl}-2,6-pipêridinedione. 23.- Le composé selon la revendication 3, la 1-{4-[4-(6-méthoxy- 2-pyridinyl)-1-pipérazlnyl butyl}-4,4-diméthyl-2,6-pipéridinedione. 24.- Le composé selon la revendication 3, le 2-{4-[4-(4,4-diméthyl- 2,6-dioxo-1-pipéridinyl)butyl -1-pipérazinyl}pyridine-3-carboxylate de méthyle. 2 5 8 0282 25.- Le composé selon la revendication 2, la 8-{4-[4-(3-méthoxy-2- pyridinyl)-1-pipérazinyl]butyl}-8-azaspiro(4,5)décane-7,9-dione. 26.- Le composé selon la revendication 2, la 8-{4-[4-[3-(5-méthyl- 1,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-pyridinyl]-1-pipérazinyl]butyl}-8-azaspiro(4,5)- décane-7,9-dione. 27.- Le composé selon la revendication 6, la 4-{4-[4-(3-phényl-2- pyridinyl)-1-pipérazinyllbutyl}-3,5-morpholinedione. 28.- Le composé selon la revendication 6, la 4-{4-[4-(3-chloro-2- pyridinyl)-1-pipérazinyl]butyl}-3,5-morpholinedione. 29.- Le composé selon la revendication 6, la 4-{4-[4-(3-formyl-2- pyridinyl)-1-pipérazinyl]butyl}-3,5-morpholinedione. 30.- Le composé selon la revendication 6, la 4-{4-[4-(3-nitro-2- pyridinyl)-1-pipérazinyl]butyl}-3,5-morpholinedione. 31.- Le composé selon la revendication 6, le 2-{4-[4-(3,5-dioxo- morpholine-4-yl)butyl]-1-pipérazinyl}pyridine-3-carboxylate de méthyle. 32.- Médicament nouveau caractérisé en ce qu'il contient le composé selon une quelconque des revendications 1 à 31. 33.- Composition pharmaceutique sous une forme de dosage unitaire convenant à l'administration systémique à un hôte mammifère comprenant un support pharmaceutique et d'environ 1 à 500 mg d'un composé selon une quelconque des revendications 1 à 31. 34.- Procédé de préparation d'un composé de formule I: R1 - Z N-(CH2)4- N 'r 0 R2 I et de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle: R1 est choisi dans le groupe des substituants comprenant l'atome d'hydrogène, les radicaux alkyle inférieur en C1 à C4, alkoxy inférieur, formyle, carbalkoxy, un atome d'halogène, le groupe ni. o, le radical phényle et le radical a.o7 dans laquelle er R7alkyle infrieur; dans laquelle R7 représente un alkyle inférieur; R2 est choisi dans le groupe des substituants comprenant l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène, les radicaux alkyle inférieur ou alkoxy inférieur, sous la réserve que R1 et R2 ne peuvent pas représenter ensemble un atome d'hydrogène; Z est choisi dans le groupe des substituants comprenant CHj - RI R6 2 R C_2- (a) (b) S- (c) CE- A (d) (e) dans lesquels: n est égal à 3 à 6; R3 et R4 sont indépendamment choisis dans le groupe des radicaux alkyles inférieurs; R5 et R6 sont indépendamment choisis dans le groupe des substituants comprenant l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle inférieur ou phényle; et A représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre; ce procédé consistant à faire réagir un composé intermédiaire de formu- le II: -z v II dans laquelle: Z est tel que défini ci-dessus; W peut être >0, >NH, ou >N-(CH2)4-X, X étant un groupement labile convenable, par exemple un chlorure, bromure, iodure, sulfate, phosphate, tosylate, mésylate ou analogue; avec un composé de structure III: R1 Y-N N R2 III dans lequel: R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus; et Y peut représenter H, H2N-(CH2)4-, X-(CH2)4- ou -(CH2)4-X 0, X étant tel que défini ci-dessus, sous la réserve que: 1) lorsque W représente >0, Y représente H2N-(CH2)4- et lorsque les conditions de la réaction sont celles d'une condensation, c.à.d. si les réactifs sont traités à reflux dans un milieu réactionnel inerte sec, par exemple la pyridine ou le xylène; 2) lorsque W représente >NH, Y représente X-(CH2)4- ou -(CH2)4-X9 et lorsque les conditions de la réaction sont celles qui conviennent à la préparation des amines tertiaires par alkylation des amines secondaires, par exemple les réactifs sont chauffés dans un liquide organique convenable à des températures d'environ 60 C à 150 CC en présence d'un agent de liaison de l'acide; et 3) lorsque W représente >N-(CH2)4-X, Y représente H et les conditions de la réaction sont celles qui conviennent à la préparation des amines tertiaires par alkylation des amines secondaires comme en 2) ci-dessus. 35.- Procédé de préparation d'un composé de formule: z N-(CH2)4 O n R2 dans laquelle: Z représente les radicaux: CE 2- R CE2' 16 (c) a (b) c S- A Cd) (e) dans lesquels: n représente un nombre entier de 3 à 6; R3 et R4 représentent indépendamment un radical alkyle inférieur possédant de 1 à 4 atomes de carbone; et R5 et R6 sont indépendamment choisis dans le groupe des substituants comprenant l'atome d'hydrogène, les radicaux alkyle inférieur possédant de 1 à 4 atomes de carbone ou phényle; et A représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre; Ri est choisi dans le groupe des substituants comprenant l'atome d'hydrogène,, les radicaux alkyle inférieur, alkoxy inférieur, formyle, carbalkoxy, un atome d'halogène, un groupe nitro, un radical phényle ou le radical dans lequel R7 représente un alkyle inférieur; et R2 est choisi dans le groupe des substituants comprenant l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène, les radicaux alkyle inférieur, alkoxy inférieur, mais avec la réserve que R1 et R2 ne puissent pas représenter tous les deux un atome d'hydrogène, qui consiste à faire réagir un composé de formule: 0o g0( ' dans laquelle: R1 et R2 sont tels que ci-dessus; et X représente un groupement labile, par exemple un chlorure, bromure, iodure, sulfate, phosphate, tosylate, mésylate ou analogue, en présence d'un solvant organique convenable et d'un agent de liaison d'acide à température élevée.