Brevet FR2574076A1 — publié le 19860606

NOUVEAU SEL SOLUBLE PRESENTANT UNE ACTIVITE ANALGESIQUE ET ANTI-INFLAMMATOIRE, METHODE DE PREPARATION ET FORMES PHARMACEUTIQUES CONTENANT CE SEL La présente invention a pour objet la réalisation et l'utilisation dans le domaine pharmaceutique d'un nouveau dérivé salin de l'acide D-6méthoxy-alphaméthyl-2-naphtalèn-acé tique. D'un point de vue chimique, le composé considéré est le D-6-méthoxy-alpha-méthyle-2-naphtalèn acétate de sel sodique l-carboxy,N-N'-N"-triméthylméthanamine dont la formule développée est la suivante: CH3 -CH-COO(CH3)3N-CH2-COO-Na+ co H3CO On connait l'activité anti-inflammatoire et analgésique de l'acide D-6-méthoxy alpha-méthyl- naphtalèn.acétique et son utilisation dans des préparations pharmaceutiques à usage oral et rectal, activité qui s'accompagne d'une importante action ulcérogène tant au niveau de la muqueuse gastrique qu'au niveau de la muqueuse intestinale, et de troubles pouvant aller jusqu'à en limiter l'utilisation notamment lorsque l'on veut appliquer des thérapeutiques à long terme. Le sel considéré qui présente une solubilité instantanée dans l'eau et un pH en solution de 7,2-7,5, permet d'obtenir deux résultats principaux dans son utilisation pratique: 1. Une cinétique plasmatique d'absorption beaucoup plus rapide et plus immédiate que celle de l'acide D-6-méthoxyalpha-méthyl-2-naphtalèn.acétique, ce qui permet d'utiliser des quantités inférieures de ce médicament pour des résultats équivalents. 2. Tolérance au niveau de la muqueuse gastrique supérieure à celle de l'acide D-6-méthoxy- alpha-méthytl-2-naphtalèn acétique, dans la mesure o le sel est neutre et extrêmement soluble, ce qui évite l'intolérance qui se manifeste au contact de celui-ci au moment de la dissolution du comprimé ou lors de la dispersion de la capsule. Du fait de sa solubilité immédiate dans l'eau, le nouveau sel permet la réalisation de toutes les formes pharmaceutiques par voie orale, rectale, par injection, par application topique, sous forme de comprimés, capsules, cachets, sirops, suppositoires, ovules, lotions, ampoules simples ou lyophillisées, gels ou pommades, ainsi que la possibilité de créer des formes pharmaceutiques pour lesquelles l'action du médicament est contrôlée et/ou retardée. A cet effet, le principe actif est combiné aux excipients, véhicules, solvants, inertes, etc... usuels bien connus en pharmacie, et la préparation des formes pharmaceutiques s'effectue selon les techniques et technologies galéniques usuelles et bien connues. LeD-6-méthoxy-alpha-méthyl-2-naphtalèn acétate de sel sodique de lcarboxy,.N-N'-N"-triméthylméthanamine est préparé chimiquement selon un procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir le sel sodique l-carboxy-N- N'-N"-triméthylméthanamine dissous dans l'eau, dans un solvant organique hydrosoluble, tel que l'acétone, dans lequel on a préalablement sdoubilisé l'acide D- 6-méthoxy-méthyl-2-naphtalèn acétique. La salification s'effectue à une température comprise entre 10 et 30 C,de préférence à la température ambiante. Le sel ainsi obtenu est soluble dans le milieu de salification et on peut l'obtenir sous forme cristalline en le versant dans un excès du solvant organique utilisé pour solubiliser l'acide D-6-méthoxy-alpha-méthyl-2- naphtalèn acétique. EXEMPLE On dissout 5 g d'acideD-6-méthoxy-alpha-méthyl-2-naphtalènac tique (0, 0217 moles) dans 15 mi d'acétone. A part, on dissout, dans 3 ml d'eau, 2, 9 g (0,0217 moles) de l-carboxy-N-N'-N"-triméthylméthanamine - monohydrate que l'on convertit sous forme sodique en y versant 0,87 g (0,0217 moles) de NaOH dissous dans 1 ml d'eau. La solution obtenue est versée dans la solution acétonique de l'acide D-6-méthoxy-alpha-méthyle-2-naphta- lèn.acétique. On obtient une phase limpide jaunâtre que l'on concentre à 1/4 de volume, puis on la verse en filet dans 100 ml d'acétone; on obtient ainsi un précipité cristallin blanc qui, une fois filtré, lavé avec de l'acétone et séché en étuve sous vide, pèse 6,8 g. Rendement 93,6%. Le produit a un point de fusion qui se situe à 154-156 C et un pH en solution aqueuse égal à 10%, soit 7,1/7,4. Le spectre caractéristique a été exécuté par comparaison avec les produits de départ, avec le système cristallographique; il a été constaté la formation d'une nouvelle forme cristalline définie comme représentée sur les spectres annexés dont la figure 1 représente le spectre infrarouge et la figure 2 le spectre de résonance magnétique nucléaire. D'une point de vue pharmaco-toxicologique, le dérivé suivant l'invention présente les principales caractéristiques suivantes: A. TOXICITE La toxicité aiguë, testée chez le rat et la souris, a donné les résultats suivants: DL 50 chez la souris per os 1502 mg/kg DL 50 chez la souris par i.p. 1214 mg/kg DL 50 chez le rat per os 925 mg/kg DL 50 chez le rat par i.p..736 mg/kg B. ACTIVITE ULCEROGENE Elle a été évaluée chez le rat per os, après 7 jours, par comparaison avec le Naproxen. Les valeurs de DU 50 ont été les suivantes: Naproxen 97, 5 mg/kg Composé suivant l'invention 271,3 mg/kg C. ACTIVITE ANTI-INFLAMMATOIRE Elle a été évaluée chez le rat par le test de 1' oedème provoqué par carraghénine: DE 50 = 21,43 mg/kg D. ACTIVITE ANALGESIQUE Elle a été évaluée chez la souris par le test de Writhing, on a obtenu: DE 50 = 29,73 mg/kg. E. ACTIVITE ANTIPYRETIQUE Dans le test conventionnel, on a trouvé DE 50 = 23,28 mg/kg. REVENDICATIONS 1. D-6-méthoxy-alpha-méthyl-2-naphtalène- acétate de sel sodique l-carboxy N,N',N"-triméthyl- méthanamine dont la formule développée est la suivante: CH3 H-COO(CH3)3NCH2-COONa+ H3CO 2. Méthode de préparation du composé selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'on fait réagir le sel sodique l-carboxy N,N',N"-triméthyl- méthanamine avec l'acide D-6-méthoxy-alphaméthyl-2- naphtalèn acétique à une température supérieure à 10 C. 3. Méthode selon la revendication 2, caractérisée en ce que ladite réaction se produit entre une solution aqueuse de sel sodique l-carboxy N,N',N"- triméthylméthanamine et une solution de l'acide D-6- méthoxy-alpha-méthyl-2-naphtalèn acétique dans un solvant organique hydrosoluble. 4. Méthode selon la revendication 3, caractérisée en ce que ledit solvant organique est de l'acétone. 5. Méthode selon la revendication 2, caractérisée en ce que ladite réaction se produit à une température comprise entre 10 et 30 C. 6. Méthode selon la revendication 2, caractérisée en ce que le sel résultant de la réaction est obtenu sous forme cristalline en le versant dans un excès du solvant organique utilisé pour solubiliser l'acide initial. 7. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient pour principe actif, le dérivé de la revendication 1, ainsi que les excipients et véhicules usuels acceptables en pharmacie. 8. Composition pharmaceutique selon la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle est réalisée sous une forme administrable par voie orale, rectale, injectable ou topique.