Brevet FR2583047A1 — publié le 19861212

La présente invention concerne un procédé de préparation de dérivés du 4-phénylpropyl indole ainsi que de leurs sels et des intermédiaires. L'invention a pour objet un procédé de préparation de dérivés du 4-phénylpropyl indole, ainsi que de leurs sels, répondant à la formule I dans laquelle R et R1 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire renfermant de 1 a 5 atomes de carbone, un radical alkyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, un radical cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical cycloalkylalkyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone, ou un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone éventuellement substitué, ou R et R1 forment ensemble un hétérocycle saturé ou insaturé pouvant renfermer un second hétéroatome choisi panni les atomes d'oxygène, de soufre et d'azote, cet atome d'azote étant éventuellement substitué par un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, par un radical phényle ou naphtyle, ou par un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, a représente ensemble avec b une fonction oxo, ou représente ensemble avec c une liaison carbone-carbone, b représente un atome d'hydrogène, ou ensemble avec a une fonction oxo, c représente un atome d'hydrogène, ou ensemble avec a représente une liaison carbone-carbone, le pointillé représente la présence éventuelle d'une liaison carbone-carbone, A représente une chaine -(CH2)-n dans laquelle n peut prendre les valeurs 2, 3, 4 ou 5, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical alkyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, x représente un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy, ou ensemble avec y, une fonction oxo, et y représente un atome d'hydrogène ou, ensemble avec x, une fonction oxo, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule Il dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome, ou d'iode, et R2 et A ont la signification déjà indiquée, avec un dérivé de formule III : dans laquelle R' et R'1 ont la signification déjà indiquée pour R et R1, ou R' représente l'hydrogène et R'1 représente un radical trifluoro acétyle, pour obtenir un produit de formule IA :: dans laquelle A, R' R'1 et R2 ont la signification déjà indiquée, que, dans le cas où R'1 représente un radical trifluoro acéthyle, l'on soumet à l'action d'un agent de clivage pour obtenir l'amine primaire correspondante, et.produits de formule IA que soit l'on hydrogène par action d'hydrogène gazeux en présence d'un catalyseur à base de platine ou de palladium dans un solvant tel qu'un alcanol renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou par action d'hydrogène gazeux en présence de Nickel de Raney dans un solvant tel que l'acétate d'éthyle, ou encore par action pendant moins de 3 heures de sodium dans l'ammoniac dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne, pour obtenir un produit de formule IB :: dans laquelle A, R, R1 et R2 ont la signification d'ej indiquée, que ou bien l'on isole et, si désiré, salifie, ou bien l'on réduit par action d'un borohydrure ou cyanoborohydrure alcalin pour obtenir un produit de formule IC dans laquelle A, R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquee, que ou bien l'on isole et, si désiré, salifie, ou bien l'on réduit par action de sodium dans l'ammoniac pour obtenir un produit de formule 1D :: dans laquelle A, R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et si désiré salifie, soit l'on fait réagir ledit produit de formule IA avec le complexe forme entre un borhydrure alcalin et la pyridine, pour obtenir un produit de formule IE ;; dans laquelle A, R, R1, et R2 ont la signification déjà indiquée, que ou bien l'on isole, ou bien l'on réduit à l'aide de sodlum dans l'ammoniac pour obtenir-un produit de formule ID que l'on isole et, si désiré, salifie, soit l'on réduit ledit produit de formule IA à l'aide de sodium dans l'ammoniac pour obtenir un produit de formule ID que l'on isole et, si désiré, salifie, puis soumet, si désire, lesdits produits de formule IA, Ig, IC, ID et IE à l'action d'un agent d'halogénation pour obtenir un produit de formule IV dans laquelle Hal représente un atome de brome ou de chlore, et x, y, A, R, R1, R2 et le pointillé ont la signification déjà indiquée, que l'on soumet à une hydrolyse pour obtenir un produit de formule IF dans laquelle x, y, A, R, R1, R2 et le pointillé ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et, si désiré, salifie. Des dérivés de formule I sont également décrits dans la demande française n" 85-06135 déposée le 23 Avril 1985 et ayant pour objet de nouveaux dérivés du 4-phénylpropyl indoles, leurs sels, procédé de préparation, application à titre de médicaments, et compositions les renfermant. La réaction du produit de formule II avec le dérivé de formule III est réalisée par exemple au sein d'un solvant organique inerte tel que le dioxanne, le benzène, le toluène ou, notamment, le diméthylformamide, de préférence en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbonate ou bicarbonate alcalin comme le carbonate de potassium, un hydroxyde alcalin comme la soude ou la potasse, ou une amine tertiaire comme le tri atyl amine. On peut opérer également en utilisant comme solvant directement l'amine de formule III. Lorsque l'on veut préparer un produit de formule 18 à partir d'un produit de formule IA par action de sodium dans l'ammoniac, le temps de contact est de préférence d'environ 1 heure ; lorsque l'on veut préparer un produit de formule ID, le temps de contact est de préférence d'environ 6 heures. On opère de préférence dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne. Le borohydure ou cyanoborhydrure alcalin utilisé pour la réduction du produit de formule Ig est par exemple le cyanoborohydrure de potassium ou de sodium, ou de préférence le borohydrure de sodium. Le borohydure alcalin utilisé en complexe avec la pyridine est de préférence le borhydure de sodium. On utilise comme milieu réactionnel de préférence un alcanol renfermant au plus 5 atomes de carbone, tel que l'éthanol. L'halogénation des produits de formules (1A), (Ig), (Ic) (ID) et (IE) peut être réalisée, par exemple1 à l'aide du complexe bromé de la pyridine de formule dans le cas de la bromation. Elle est réalisée avantageusement a l'aide d'un N-halo succinimide, de préférence le N-bromo ou le N-chloro succinimide ; on opère dans le dioxanne ou de préférence dans l'acide acétique. Le produit de formule (IV) obtenu est de préférence un produit chloré. L'hydrolyse du produit de formule (IV) est réalisée, de préférence à l'aide d'un acide minéral tel que l'acide phosphorique, l'acide sulfurique, ou de préférence l'acide chlorhydrique en solution aqueuse. Cette solution peut être utilisée concentrée, mais de préférence diluée par exemple en solution normale. On peut utiliser, en outre, un solvant tel qu'un alcool alphatique comme l'éthanol. La présente invention a également pour objet une variante du procédé ci-dessus décrit caractérisée en ce que l'on effectue sur le dérivé de formule II les différentes opérations prévues pour transformer le dérivé de formule IA en dérivés de formules Ig, IC) ID, IE et IF, puis fait réagir les produit ainsi obtenus avec le dérivé de formule III. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre, le procédé ci-dessus décrit est caractérisé en ce que le dérivé de formule II est préparé par réaction d'un indole de formule V dans laquelle R2 a la signfication déjà indiquée, avec un dérivé de formule VI pour obtenir un dérivé de formule VII dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, que l'on fait réagir avec un halogénure, un dérivé hydroxylé, ou un sulfonate dudit dérivé hydroxylé d'un halogénure d'alkylène de formule VIII V -A-Hal VIII dans laquelle A et Hal ont la signification déja indiquée, pour obtenir le dérivé de formule II désiré. La réaction entre l'indole de formule V et le dérivé de formule VI est réalisée de préférence en milieu alcanolique, notamment éthanolique, en présence d'un agent alcalin, de préférence la soude ou notamment la potasse. On opère avantageusement en présence d'un sel d'ammonium quaternaire tel que le chlorure de triéthylbenzyl ammonium. La réaction entre l'indole de formule Y et le dérivé de formule VI peut être aussi réalisée par transfert de phase en utilisant comme phase aqueuse de préférence une solution aqueuse diun hydroxyde alcalin tel que l'hydroxyde de potassium ou de sodium, et comme phase organique non miscible à l'eau un solvant tel que le benzène, en présence d'un agent de transfert tel qu'un sel d'ammonium quaternaire de tétrabutyl ammonium, notamment le bromure ou l'hydrogénosulfate. Lorsque l'on utilise un halogénure d'un halogénure d'alkylene de formule VIII, il est préférable d'utiliser deux halogènes différents pour éviter la condensation de deux molécules de produit de formule VII. C'est ainsi que, par exemple, pour Hal représentant un atome de chlore, on choisira comme halogénure un halogénure plus réactif tel que le bromure. On peut utiliser un dérivéhydroxylé d'un halogénure d'alkylène de formule VIII répondant à la formule VIII : HO-A-Hal VI Il" dans laquelle A et Hal ont la signification déjà indiquée, pour le faire réagir avec le drivé de formule VII. On opère alors de préférence en présence de triphényl phosphine et d'azodicarboxylate d'ethyle dans le tétrahydrofuranne. Avantageusement, on utilise un sulfonate du dérivé de formule VIII" ; dans ce cas, de préférence, on utilise comme sulfonate du dérivé hydroxylé de l'halogénure d'alkylène de formule VIII son tosylate de formule VIII' : TsO-A-Hal VIII' dans laquelle Ts représente un radical tosyle et A et Hal ont la signification déja indiquée. On opère alors par transfert de phase, dans les conditions décrites ci-dessus. La présente Invention a en outre pour objet une variante du procédé ci-dessus décrit, caractérisée en ce que l'on effectue sur le dérivé de formule Villes différentes opérations prévues pour transformer le dérivé de formule IA en dérivés de formule IB, Ic, ID, IE et IF, puis fait réagir les différents produits ainsi obtenus avec le dérivé de formule VII I. Dans d'autres conditions préférentielles, le procédé de préparation des dérivés de formule I ci-dessus décrit est caractérisé en ce que le dérivé de formule II est préparé par réaction d'un indole de formule V dans laquelle R2 a la signification déja indiquée, avec un dérivé de formule IX dans laquelle Hal a la signification déja indiquée, pour obtenir le dérivé de formule II désiré. La réaction de l'indole de formule V avec le dérivé de formule IX est réalisée de préférence en présence d'une base telle que le soude ou la potasse. Les dérivés de formule I présentent un caractere basique. On peut avantageusement préparer les sels d'addition des dérivés de formule I, en faisant réagir, en proportions sensiblement stoechiométriques, un acide minéral ou organique avec ledit dérivé de formule I. Les sels peuvent être préparés sans isoler les bases correspondantes. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzoïque, maléfique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxyl ique, aspartique, alcane sulfoniques tels que les acides méthane ou éthane sulfoniques, arylsulfoniques, tels que les acides benzène ou paratoluène sulfoniques et aryl carboxyl i ques. Les dérivés de formule I possèdent de très intéressantes propriétes pharmacologiques ; ils sont doués notamment de remarquables propriétés antiarythmiques et bloquantes de canaux calcicosodiques lents. Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale. Les dérivés de formule I trouvent leur emploi, par exemple dans le traitement de l'insuffisance cardiaque, de l'angor sous toutes ses formes et dans le traitement des arythmies. La dose usuelle, variable selon le dérivé utilisé, le sujet et l'affection en cause peut être par exemple, de 50 mg 1 g par jour. Par voie orale, chez l'homme, le dérivé de l'exemple 8 Peut être administré å la dose quotidienne de 200 mg à 800 mg, par exemple pour le traitement des arythmies ventriculaires supraventiculaires et fonctionnelles, soit environ de 3 mg a 12 mg par kilogramme de poids corporel. A titre de médicaments, les dérivés répondant à la formule I et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées a la vole digestive ou parentérale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granules, les suppositoires, les préparations i.;jectables ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. L'invention a enfin pour objet des intermédiaires conçus pour la mise en oeuvre du procédé ci-dessus décrit, à savoir les dérives de formule II' dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, et A, R2, a, b, c, x, y et le pointillé y ont la signification déjà indiquée, et de formule VII' dans laquelle R2, a, b, c, x, y, et le pointillé ont la signification déjà indiquée. Les exemples qui suivent illustrent la présente invention, sans toutefois la limiter. Exemple n 1 : 1-/2-/2-/(1,1-diméthyléthyl) amino/ éthoxy/phényl/ 3-/1H-indol-4-yl/2-propèn-1-one (E) et son () 2,3-dihydroxy butane dioate acide On chauffe à 1200C pendant 17 heures un mélange de 71 mg de 1-/2-(2-chl oroéthoxy) phényl/ 3-/1H-indol-4-yl/ 2-propen-1-one, de 30 mg de carbonate de potassium, et de 0,23 cm3 de terbutylamine dans 1,5 cm3 de N,N-diméthylformamide, dilue a l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche sur déshydratant, amène à sec, purifie par chromatographie sur silice (éluant acétate d'éthyle-triéthylamine 9-1) et obtient 40 mg du produit attendu. Formation du (+) 2,3-dihydroxy butane-dioate acide On ajoute à 80 C sous agitation 1,24 g d'acide DL tartrique à une solution de 3 g de base ci-dessus dans 159 cm3 d'isopropanol et 50 cm3 de méthanol, maintient à 80 C pendant 20 mn; évapore le solvant, reprend par un mélange de 45 cm3 de méthanol et 50 cm3 d'isopropanol en présence d'un peu de pentane et laisse cristalliser. On filtre et sèche à 80 C sous pression réduite les cristaux obtenus, et obtient en 2 jets 2,83 g du produit attendu. F # 172 C Analyse (ler jet) pour C23H26N2O2,C4H6O6 : 512,564 Calculé C% 63,27 HS 6,29 N% 5,46 Trouvé 63,3 6,6 5,5 Exemple n' 2 : 1-/2-(3-chloropropoxy) phényl/3-/1H-indol-4-yl/ 2-propèn-1-one Stade A : 3-(1H-indol-4-yl) 1-(2-hydroxyphényl) 2-propèn-1-one On ajoute à 30 C sous agitation et atmosphère inerte 0,5 cm3 de potasse à 38 % à un mélange de 0,132 g d'indole 4-carboxaldéhyde, de 0,1 cm3 de 2-hydroxyacétophénone et de 0,189 g de chlorure de triéthylbenzyl ammonium dans 2 cm3 d'éthanol.Après 23 h d'agitation à 30 C, on dilue a l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave l'eau, sèche sur déshydratant, amène à sec, purifie par chromatographie sur silice (éluant : chlorure de méthylène) et obtient 159 mg du produit attendu. F " 164 C Stade B : 1-/2-(3-chloropropoxy) phényle 3-/1H-indol-4-yl/2-propèn- 1-one On ajoute 2 cm3 de soude à 50 % à un mélange de 100 mg de produit du stade A, 94 mg de 3-chloropropyl paratoluène sulfonate et 54 mg de sulfate de trétabutylammonium dans 2 cm3 de benzene et 2 cm3 d'acétonitrile. Après 6 heures d'agitation à 80 C, on décante, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche sur déshydratant, amene à sec, purifie par chromatographie sur silice (éluant chlorure de métylène) et obtient 68 mg du produit attendu. Spectre UV : (éthanol) max 218 nm E11 951 # = 32 300 " 266 nm E11 390 # = 13 300 infl 342 nm E 11 269 max 389 nm E 11 424 #= 14 400 Exemple n 3 : 1-/2-(2-chloroéthoxy) phényl/ 3-/1H-indol-4 yl/ 2-propèn-1-one On ajoute sous atomosphère inerte 0,4 cm3 de soude à 50 % à une solution de 278 mg de 1-/2-(2-chloroéthoxy) phényl/ éthanone dans 3 cm3 d'éthanol, puis ajoute 200 mg d'indole-4-carboxaldéhyde. Après 30 h d'agitation, on dilue à l'eau, extrait à l'acétate d'ethyle, lave à l'eau, sèche sur déshydratant, amène à sec, purifie par chromatographie sur silice (Eluant chlorure de méthylène) et obtient 142 my du produit attendu. Spectre UV : (éthanol) max 215 nm E 11 925 # 30 100 max 268 nm E 11 397 # = 12 900 infl 340 nm E 11 255 max 390 nm E 11 434 # 14 100 Exemple n 4 : 1-/2-/2-/(1,1-diméthyléthyl) amino/ éthoxy/ phényl/ 3-/1H-indol-4-yl/ 1-propanone et son chlorhydrate On hydrogène 3,218 g de base de l'exemple 1 en présence de 1,1 g charbon palladié à 10 % dans 350 cm3 de méthanol, filtre, amène à sec sous pression éduite, lave avec 7 cm3 d'isopropanol, filtre, sèche sous pression réduite et obtient en 2 jets 2,35 g du produit attendu. F # 112 C Formation du chlorhydrate On ajoute 4 cm3 d'une solution d'acétate d'éthyle chlorhydrique à une suspension de 2,25 g de base ci-dessus dans 70 cm3 d'isopropanol, filtre, seche à 80 C et obtient 2,38 g du produit attendu. F w 250 C Analyse pour C23H28N202, HCl = 400,952 Calculé C% 68,9 H% 7,29 N% 6,99 Cl% 8,84 Trouve 68,9 7,5 6,9 8,7 Exemple n 5 : &alpha;-/2-/2-/(1,1-diméthyléthyl) amino/ éthoxy/ phényl/-1H-indole-4-propanol et son (E) butène dioate neutre On ajoute 0,934 g de borhydrure de sodium à une solution de 3 g de base de l'exemple 4 dans 90 cm3 de méthanol, agite 20 mn sous atmosphère inerte, ajoute de l'eau glace, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche sur déshydratant, amène à sec, et obtient 2,79 g du produit attendu. Formation du (E) butène dioate neutre On ajoute sous agitation 0,862 g d'acide fumarique à une solution de 2,73 g de base ci-dessus dans 70 cm3 d'isopropanol, ajoute à nouveau 20 cm3 d'isopropanol et amorce la cristallisation. Après 16 h à +4 C on filtre, sèche à 80 C sous pression réduite, et obtient 2,5 g du produit attendu. F # 190 C Analyse pour (C23H30N2O2)2, C4H4O4 = 849,089 Calculé C% 70,73 H% 7,60 N% 6,60 Trouve 70,5 7,8 6,5 Exemple n 6 : N - /2-/2-/3-(1H-indol-4-yl) propyl/ phénoxy/ éthyl/ 2-méthyl-2-propanamine On ajoute une solution de 31 mg de base de l'exemple 5 dans 2 cm3 de tétrahydrofuranne à 3 cm3 d'ammoniac à -78 C, ajoute 100 mg de sodium à -40 C sous atmosphère inerte. Après 1 h d'agitation, on ajoute 800 mg de chlorure d'ammonium à -40 C, laisse évaporer à température ambiante, dilue à l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche sur déshydratant, filtre, évapore le solvant, ajoute un peu de pentane, filtre, sèche, et obtient 22 mg du produit attendu. F # 112 C Exemple n 7 : 1-/2-/2-/(1,1-diméthyléthyl) amino/ éthoxy/ phényl/ 3-/1H-indol-4-yl /2-propèn-l-ol On ajoute 1,1 cm3 de pyridine et 624 mg de borohydrure de sodium sous atomosphère inerte, à une solution de 1,5 g de base de produit de l'exemple 1 dans 35 cm3 d'éthanol, agite pendant 15 mn à 70 C, ajoute de l'eau, refroidit, extrait a l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche sur déshydratant, amène à sec, purifie par chromatographie sur silice (éluant acétate d'éthyle-triéthylamine 9-1) et obtient 1,32 g du produit attendu. Spectre UV (éthanol) max : 221 nm E 11 685 #= 24 968 inf : 233 nm E 11 533 infl : 276 nm E 1 151 infl : 285 nm E11 186 infl : 292 nm E 11 219 max : 308 nm E 11 267 # = 9 732 Exeaple n 8 : N-/2/2-/3-(1H-indol-4-yl) propyl/ phénoxy/ éthyl/ 2-méthyl-2-propanamine et son (E) butène dioate neutre A 30 cm3 d'ammoniac à -78 C, on ajoute une solution de 3,94 g de produit de l'exemple 7 dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne, porte le mélange à -40 C, ajoute 4,2 g de sodium en morceaux, poursuit l'agitation pendant 2 h sous atmosphère inerte, ajoute 36 g de chlorure d'ammonium à -40 C, laisse évaporer, dilue à l'eau en refroidissant, extrait à l'acétate d'éthyle, lave a l'eau, sèche sur déshydratant, filtre, anène à sec, lave à l'isopropanol, sèche sour pression réduite et obtient 2,43 g du produit attendu. F # 114 C Formation du (E) butène dioate neutre A une solution de 2,4 g de base ci-dessus, dans 90 cm3 d'méthanol on ajoute sous agitation 0,795 g d'acide fumarique, concentre, amorce la cristallisation, abandonne 16 h à +4 C, filtre, sèche sous pression réduite, et obtient 1,67 g du produit attendu. F # 190 C Analyse pour C23H30N20,1 (C4H4O4) = 408,545 2 Calculé C % 73,50 14% 7,89 14% 6,86 Trouvé 73,3 7,9 7,2 Exemple n 9 : 1-/2-hydroxyphényl/3-/1H-indol-4-yl/ 1-propanone On hydrogène jusqu'à fin d'absorption 200 mg de produit du stade A de l'exemple 2 dans 10 cm3 de méthanol en présence de charbon palladié, filtre, évapore le méthanol, purifie par chromatographie sur silice (Eluant : cyclohexane-dichlorométhane-triéthylamine 6-3-1), et obtient 143 mg du produit attendu. F # 143 C Spectre UV (éthanol) max 214 nm E 11 2 080 - = 55 200 max 254 nm E L 555 # = 14 700 infl 275 nm E11 295 infl 286 nm E11 220 max 323 nm E 11 117 = 4 700 Exemple n' 10 On a préparé des comprimés répondant à la formule : - (E) butène dioate neutre de la N-/2-/2-/3 (1H-indol-4-yl) propyl/ phénoxy/ éthyl/ 2-méthyl-2-propanamine 100 mg ; - Excipient q.s. pour un comprimé terminé à 150 mg. (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). Exemple n' 11 : On a préparé des comprimés répondant à la formule - chlorhydrate de la 1-/2-/2-/(1,1-diméthyléthyl) amino/ éthoxy/ phényl/ 3-IîH-indol-4-ylIî-propanone 100 mg ; - Excipient q.s. pour un comprimé terminé à 150 mg. (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). Etude pharmacologique 1) Action antiarythmique chez le rat On trachéotomise des rats râles pesant 300-350 g anesthésiés par voie intrapéritonéale à l'aide de 1,20 g/kg d'uréthane et les soumet à une respiration artificielle (40-50 insufflations de 3 ml/minute). On implante des aiguilles en sous cutané de maniere à enregistrer l'électrocardiogramme des rats sur le signal en dérivation DII. On administre les produits à tester par voie intraveineuse ou par voie orale. Cinq minutes après l'administration du produit, on perfuse la veine jugulaire des rats avec 10 u g/mn sous 0,2 ml d'une solution d'aconitine et on note le temps d'apparition des troubles du rythme cardiaque. Les résultats sont exprimés en pourcentage d'allongement du temps d'apparition des troubles du rythme cardiaque par rapport aux témoins et en fonction de la dose du produit testé. Les résultats figurant sur le tableau ci-après montrent que les produits de la présente demande sont doués de remarquables propriétes antiarythmiques. Produit de l'exemple Dose Pourcentage d'allongement voie du temps 1 IV 0,5 mg/kgi 26 PO 10 mg/kg 41 4 IV 2,5 mg/kg 40 1 PO 125 mg/kgl 32 1 5 IV 0,05 mg/kg 36 PO 5 mg/kg 38 i i 1 8 IV I 2,5 mg/kgl 49 PO 125 mg/kgl 40 1 I . . 2) Test d'activité anticalcique in vitro Des artères caudales de rat découpées en spirale sont reliées à des capteurs de tension et sont maintenues dans dès cuves de 25 ml de tampon Krebs-bicarbonate de sodium (NaCl : 120,8 mM, KCl : 5,9 mM, MgCl2 1,2 mM, NaH2P04 : 1,2 mM, NaHC03 : 15,5 mM, glucose : 12,6 mM) à 37 C gazées avec un mélange 02 : 95% - CO2 : 5%. Les préparations sont dépolarisées par une solution tampon à concentration 100 mM en ions K+ (NaCl : 26,7 mM, KC1 : 100 mM, MgCl2 1,2 mM, NaH2P04 : 1,2 mM, NaHC03 : 15,5 mM, glucose : 12,6 mM). On ajoute, sous un volume de 250 l, du chlorure de calcium, de manière à obtenir une gamme de concentrations croissantes en ions Ca2+ allant de 0,1 à 3,0 mM ; on enregistre les contractions des artères et établit ainsi une gamme témoin. On répète l'opération avec la gamme d'ions Ca2+ toutes les 15 minutes et la préparation est lavée quatre fois après chaque gamme. Lorsque l'on obtient une réponse stable, l'on effectue l'opération avec les gammes d'ions Ca2+ en présence de différentes concentrations du produit à tester, jusqu'à ce qu'une réponse stable soit obtenue. Les contractions des artères dépendent de l'entrée des ions Ca2+ dans les cellules des muscles lisses et sont provoquées par la dépolarisation du muscle lisse par les ions K+ et par l'action de la noradrénaline libérée au niveau présynaptique. En recommençant l'opération- avec des artères dénervées par action de 6-OH dopamine, on supprime l'action propre due à la noradrénaline. Les résultats sont exprimés en CI 50 (concentration inhibitrice 50) concentration du produit testé qui inhibe de 50 % la contraction due aux ions K+. On constate d'après les résultats figurant sur le tableau ci-après que les produits de la présente dema-nde possèdent une forte activité antical ci que. Produit de l'exemple I CI 50 en A M 1,9 1 4 1 0,8 1 1 5 1 1,9 1 1 8 1 0,8 1 3) Etude de la toxicité aigüe On a évalué les doses létales DLo des differents composés testés après administration par voie orale chez la souris. On appelle DLg la dose maximale ne provoquant aucune mortalité en 8 jours. Les résultats obtenus sont les suivants Produit de l'exemple I DL0 en mg/kg 1 > 400 4 200 5 10 8 200 REVENDICATIONS Procédé de préparation de dérivés du 4-phénylpropyl indole, ainsi que de leurs sels, répondant à la formule I: dans laquelle R et R1 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alkyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, un radical cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical cycloalkylalkyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone, QU un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone éventuellement substitué, ou R et R1 forment ensemble un hétérocycle sature ou insaturé pouvant renfermer un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'oxygène, de soufre et d'azote cet atome d'azote étant éventuellement substitué par un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, par un radical phényle ou naphtyle, ou par un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, a représente ensemble avec b une fonction oxo, ou représente ensemble avec c une liaison carbone-carbone, b représente un atome d'hydrogène, ou ensemble avec a une fonction oxo, c représente un atome d'hydrogène, ou ensemble avec a représente une liaison carbone-carbone, le pointillé représente la présence éventuelle d'une liaison carbone-carbone, A représente une chaîne -(CH2)-n dans laquelle n peut prendre les valeurs 2, 3, 4 ou 5, R2 représente un atome d-1hydrogène, un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical alkyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbonate, x représente un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy, ou ensemble avec y, une fonction oxo, et y représente un atome d'hydrogène ou, ensemble avec x, une fonction oxo, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule Il dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome, ou d'iode, et R2 et A ont la signification déjà indiquée, avec un dérivé de formule III dans laquelle R' et R'1 ont la signification déjà indiquée pour R et R1, ou R' représente l'hydrogène et R'1 représente un radical trifluoro acétyle, pour obtenir un produit de formule IA :: dans laquelle A, R' R'1 et R2 ont la signification déjà indiquée, que, dans le cas où R'1 représente un radical trifluoro acéthyle, l'on soumet à l'action d'un agent de clivage-pour obtenir l'amine primaire correspondante, et produits de formule IA que soit l'on hydrogène par action d'hydrogène gazeux en présence d'un catalyseur à base de platine ou de palladium dans un solvant tel qu'un alcanol renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou par action d'hydrogène gazeux en présence de Nickel de Raney dans un solvant tel que l'acétate d'éthyle, ou encore par action pendant moins de 3 heures de sodium dans l'ammoniac dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne, pour obtenir un produit de formule IB :: dans laquelle A, R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, que ou bien l'on isole et, si désiré, salifie, ou bien l'on réduit par action d'un borohydrure ou cyanoborohydrure alcalin pour obtenir un produit de formule IC : dans laquelle A, R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, que ou bien l'on isole et, si désiré, salifie, ou bien l'on réduit par action de sodium dans l'ammoniac pour obtenir un produit de formule ID :: dans laquelle A, R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et si désiré salifie, soit l'on fait réagir ledit produit de formule IA avec le complexe formé entre un borhydrure alcalin et la pyridine, pour obtenir un produit de formule IE dans laquelle A, R, R1, et R2 ont la signification déjà indiquée, que ou bien l'on isole, ou bien l'on réduit à l'aide de sodium dans l'ammoniac pour obtenir un produit de formule ID que l'on isole et, si désiré, salifie, soit l'on réduit ledit produit de formule IA à l'aide de sodium dans l'ammoniac pour obtenir un produit de formule ID que l'on isole et, si désiré, salifie, puis soumet, si désiré, lesdits produits de formule IA, IB, IC, ID et IE à l'action d'un agent d'halogénation pour obtenir un produit de formule IV dans laquelle Hal représente un atome de brome ou de chlore, et x, y, A, R, R1, R2 et le pointillé ont la signification déjà indiquée, que l'on soumet à une hydrolyse pour obtenir un produit de formule IF dans laquelle x, y, A, R, R1, R2 et le pointillé ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et, si désiré, salifie. 2/. Variante du procédé selon la revendication I, caractérisée en ce que l'on effectue sur le dérivé de formule II les différentes opérations prévues pour transformer'le dérivé de formule IA en dérivés de formules IB, IC, ID, IE et IF, puis fait réagir les produit ainsi obtenus avec le dérivé de formule III. 3/. Procédé selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que le dérivé de formule II est préparé par réaction d'un indole de formule V : dans laquelle R2 a la signfication déjà indiquée, avec un dérivé de formule VI pour obtenir un dérivé de formule VII dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, que l'on fait reagir avec un halogénure, un dérivé hydroxyle, ou un sulfonate dudit dérivé hydroxylé d'un halogénure d'alkylène de formule VIII -A-Hal VIII dans laquelle A et Hal ont la signification déjà indiquée, pour obtenir le dérivé de formule II désiré. 4/. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'on utilise comme sulfonate du dérivé hydroxylé de l'halogénure d'alkylene de formule VIII son tosyl-ate de formule VIII' TsO-A-Hal VIII' dans laquelle TS représente un radical tosyle et A et Hal ont la signification déjà indiquée. 5/. Variante du procédé selon la revendication 3, caractérisée en ce que l'on effectue sur le dérivé de formule VII les différentes opérations prévues pour transformer le dérivé de formule IA en dérivés de formule IB, IC, ID, IE et IF, puis fait réagir les différents produits ainsi obtenus avec le dérivé de formule VIII. 6/. Procédé selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que le dérivé de formule II est préparé par réaction d'un indole de formule V dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, avec un dérivé de formule IX dans laquelle Hal a la signification déjà indiquée, pour obtenir le dérivé de formule II désiré. 7/. Les produits de formule II' dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, et A, R2, a, b, c, x, y, et le pointillé y ont la signification déja indiquée. 8/. Les produits de formule VII' : aans laquelle K2, a, b, C, X, et y, et le pointille ont la signification déjà indiquée.