Brevet FR2584402A2 — publié le 19870109

FR 2584402 A2 19870109 FR 8510388 A 19850704 Le présent certificat d'addition au brevet français nO 84 12 580 déposé le 07.08.1984 concerne de nouveaux dérivés phénoxypipéraziniques, leur méthode de préparation et leur application thérapeutique. Le brevet français nO 84 12 580 avait pour objet des produits de formule générale (I) dans laquelle n est égal a O ou 1, R1 représente un atome dthydrogène ou un groupement méthyle, et R2, R3, R4, semblables ou différents représentent H ou un substituant alcoxy ( par exemple méthoxy, éthoxy ), trifluorométhyle, chloro, fluoro ou alkyle ( par exemple méthyle ou éthyle ), ces produits peuvent être sous forme de base libre ou de sels d'acides pharmaceutiquement compatibles tels que leurs chlorhydrates. Les produits faisant l'objet du présent certificat d'addition ont pour formule générale dans laquelle R5 représente soit un cycle phényle substitué par un ou plusieurs substituants semblables ou différents choisis dans le groupe hydroxy, méthoxy, éthoxy, propoxy, chloro ou méthylé, soit un cycle pyridyl-2, -3 ou -4. Ces produits peuvent être sous forme de base libre ou de sels d'acides pharmaceutiquement compatibles tels que leurs chlorhydrates. Les nouveaux produits faisant l'objet du présent certificat d'addition présentent des propriétés pharmacologiques permettant leur utilisation en thérapeutique humaine et vétérinaire notamment en thérapeutique cardiovasculaire, psychotrope, hypolipidémiante et antiagtégante plaquettaire. Le terme halogéno désignant, dans le texte qui suit, un atome de brome ou de chlore, les produits de formule Il sont préparés de façon générale par une réaction mettant en jeu un (halogéno-2 éthoxy)-4 isopropyl-5 méthyl-2 phénol et une arylpipérazine de formule générale (III) dans laquelle R5 représente soit un cycle phényle substitué par un ou plusieurs substituants semblables ou différents choisis dans le groupe hydroxy, méthoxy, éthoxy, propoxy, chloro ou méthyle, soit un cycle pyridyl-2, -3 ou -4. Les exemples ci-après vont permettre de mieux illustrer la présente invention sans toutefois en restreindre la portée. Exemple 1 Dichlorhydrate de 1' isopropyl-5 méthyl-2 ((méthoxy-4 phenylpipérazinyl) éthoxy)-4 phénol ou COR28 60 ; dichlorhydrate du produit de formule (Il) dans laquelle R5 = méthoxy-4 phényl. Synthèse 5,5 g de (bromo-2 éthoxy)-4 isopropyl-5 méthyl-2 phénol et 9,6 g de (méthoxy-4 phényl) pipérazine sont dissous dans 100 cm3 d'éthanol. Cette solution est chauffée pendant 12 heures au reflux sous agitation. Le solvant est evapore sous vide. Le résidu est alcalinisé avec une solution diluée d'ammoniaque, puis est extrait à l'aide de chloroforme. La solution chloroformique est séchée, le solvant est évaporé et le résidu est repris dans une solution diluée d'acide chlorhydrique puis extrait au chloroforme. La phase chloroformique est lavée en utilisant une solution diluée d'acide chlorhydrique, puis séchée et évaporée. Le produit brut ainsi obtenu est purifié par recristallisation dans un mélange de 40 ml de méthanol et 120 ml d'éther éthylique. Rendement 42Z. Propriétés physicochimiques Point de fusion du dichlorhydrate mesuré en utilisant un appareil Mettler FP5 : 181,9 - 182,8 C Spectre de RMN du dichlorhydrate dans le DMSOD6: 1,1 ppm, 6 protons, doublet, C(CH3)2 ; 2,1 ppm, 3 protons, singulet, CH3 sur le cycle phénolique ; 2,9-4,1 ppm, 14 protons, massif complexe, 5 CH2-N + -CH- + OCH3 à 3,7 ppm ; 4,4 ppm, 2 protons, triplet mal résolu, oCH2 ; 6,7 et 6,8 ppm, 2 protons, singulets, protons aromatiques du cycle phénol ; 7,1 ppm, 4 protons, septème AA' 'BB', protons aromatiques du cycle phénylpipérazine ; 9,5-12,7 ppm, 3 protons, pics très étalés,protons labiles ; échangeables avec D20. Exemple 2 Chlorhydrate de l'isopropyl-5 méthyl-2 ((diméthyl-2,3 phénylpipérazinyl) éthoxy)-4 phénol ou COR28 61 ; chlorhydrate du produit de formule (II) avec R5 = diméthyl-2,3 phényl. Synthèse Le mélange constitué par 8,19 g de brom > éthoxy-4 isopropyl-5 méthyl-2 phénol, 3,8 g de (diméthyl-2,3 phényl) pipérazine, 100 ml d'éthanol et 40 ml de triéthylamine est chauffé pendant 12 h au reflux. te mélange réactionnel est ensuite évaporé sous vide et le résidu est repris par une solution diluée d'ammoniaque puis extrait avec du chloroforme. La solution chloroformique est séchée et évaporée. Le résidu obtenu est repris par une solution diluée d'acide chlorhydrique puis extrait au chloroforme ; la phase chloroformique est lavée avec une solution diluée d'acide chlorhydrique et séchée ; le chloroforme est évaporé. Le résidu liquide obtenu est trituré dans de l'éther éthylique. Le solide brut obtenu est purifié par recristallisation dans 35 ml de méthanol.Rendement 49z. Propriétés physicochimiques Point de fusion du chlorhydrate mesuré en utilisant un appareil Mettler FP5 234 OC. Spectre de RMN du chlorhydrate dans le DMSOD6: 1,1 ppm, 6 protons, doublet, C(CH3)2 ; 2,1 - 2,2 - 2,23 ppm, 9 protons, singulets, 3 CH3 sur les cycles phényle ; 2,9-4,0 ppm, 11 protons, massif complexe, 5 CE2-N + -CH4,4 ppm, 2 protons, triplet mal résolu, OCH2 ; 6,7 et 6,8 ppm, 2 protons, singulets, protons aromatiques du cycle phénolique ; 6,8-7,2 ppm, 3 protons, massif complexe, protons aromatiques du cycle phénylpipérazine ; 8,9 ppm, 1 proton, dome, OH, échangeable avec D20 ; 11,9 ppm, 1 proton, dôme, NH+, échangeable avec D2O. Exemple 3 Chlorhydrate de 1'isopropyl-5 méthyl-2 ((chloro-2 phényl) pipérazinyléthoxy)-4 phénol ou COR 28 64 ; chlorhydrate du produit de formule (II) dans laquelle R5 = chloro-2 phényl. Synthèse Le mélange constitué par 8,19 g de bromoéthoxy-4 isopropyl-5 méthyl-2 phénol, 3,93 g de (chloro-2 phényl) pipérazine, 100 ml d'éthanol et 40 ml de triéthylamine est chauffé pendant 12 h au reflux. Le mélange réactionnel est ensuite évaporé sous vide et le résidu est repris par une solution diluée d'ammoniaque puis extrait au chloroforme. La solution chloroformique est séchée et évaporée. Le résidu obtenu est repris par une solution diluée d'acide chlorhydrique puis extrait au chloroforme ; la phase chloroformique est lavée à l'eau et séchée sur sulfate de sodium anhydre ; le chloroforme est évaporé. Le solide obtenu est trituré dans de l'éther éthylique pour éliminer l'excès de dérivé bromé, puis purifié par recristallisation dans un mélange méthanol - éther éthylique.Rendement 26 Z. Propriétés physicochimiques Point de fusion du chlorhydrate mesuré en utilisant un appareil Mettler FP5 205,2 OC . Spectre de RMN du chlorhydrate dans le DMSOD6: 1,1 ppm, 6 protons, doublet, C(CH3)2 ; 2,1 ppm, 3 protons, singulet, CH3 sur le cycle phénolique ; 2,9-4,0 ppm, 11 protons, massif complexe, 5 CH2 N + -CH- ; 4,4 ppm, 2 protons, triplet mal résolu, OCH2 ; 6,7 et 6,8 ppm, 2 protons, singulets, protons aromatiques du cycle phénolique ; 6,9 - 7,7 ppm, 4 protons, massif complexe, protons aromatiques phénylpipéraziniques ; 8,8 ppm, 1 proton, dôme, OH, échangeable avec D20 ; 11,5 ppm, 1 proton, dôme,-NH , échangeable avec DO Exemple 4 Chlorhydrate de l'isopropyl-5 méthyl-2 ((éthoxy-2 phényl) pipérazinyléthoxy)-4 phénol ou COR 28 65 ; chlorhydrate du produit de formule (II) dans laquelle R5 = éthoxy-2 phényl. Synthèse On chauffe au reflux de l'éthanol pendant 6 heures, sous agitation, le mélange constitué par 8 g de (bromo-2 éthoxy)-4 isopropyl-5 methyl-2 phénol, 6 g d'(éthoxy-2 phényl)-4 pipérazine, 100 ml d'éthanol et 5 ml de triéthylamine. La réaction est suivie en chromatographie sur couches minces en éluant par le mélange méthanol/chloroforme 10/90 V/V. Les solvants sont évaporés. On ajoute au résidu d'évaporation 150 ml d'acide chlorhydrique 1N ; le mélange est soumis à une forte agitation. La phase aqueuse contenant l'(éthoxy-2 phényl)-4 pipérazine est éliminée. Le produit pâteux est dissous dans du méthanol quelques gouttes d'acide chlorhydrique concentré sont ajoutées à la solution méthanolique qui est concentrée au Rotavapor. De l'éther éthylique est ajouté afin de faire précipiter le produit qui est filtré et redissous dans du méthanol. On neutralise en utilisant de l'ammoniaque et le solvant est éliminé par évaporation. Le résidu d'évaporation est dissous dans du chloroforme ; la solution est lavée deux fois à l'eau, séchée sur sulfate de sodium.Le chloroforme est éliminé par évaporation. Le produit obtenu est purifié sur colonne de silice en éluant d'abord au chloroforme puis au mélange méthanol/chloroforme à 3 puis 5%. Le produit obtenu est dissous dans de l'éther éthylique. I1 est transformé en chlorhydrate par addition d'éther éthylique saturé en acide chlorhydrique gazeux. Le précipité est filtré puis séché. Rendement 52 Z. Propriétés p hysicochimiques Point de fusion mesuré en utilisant un appareil Mettler FP5 : 233,1 - 233,60C Spectre de RMN du chlorhydrate dans le DMSOD6: 1,1 ppm, 6 protons, doublet, C(CH3)2 ; 1,4 ppm, 3 protons1 triplet, CH3 du groupement éthoxy ; 2,1 ppm, 3 protons, singulet, CH3 sur le cycle phénolique ; 2,9-4,7 ppm, 15 protons, massif complexe, 7 CH2 + -CH- ; 6,6 - 7,1 ppm, 6 protons, massif complexe, protons aromatiques ; 8,8 ppm, 1 proton, dôme, OH, échangeable avec D20 ; 11,7 ppm, 1 proton, dome, NH , échangeable avec D20. Exemple 5 Dichlorhydrate de l'isopropyl-5 méthyl-2 ((pyridyl-2 ) pipérazinyléthoxy)-4 phénol ou COR 28 73 ; dichlorhydrate du produit de formule (II) dans laquelle R5 X pyridyl-2. Synthèse Le mélange constitué par 8,1 g de bromoéthoxy-4 isopropyl-5 méthyl-2 phénol, 15 g de pyridyl-2 pipérazine et 100 ml d'éthanol est chauffé sous agitation pendant 8 h au reflux. Le précipité est éliminé par filtration. Le filtrat est évaporé sous vide. Le résidu d'évaporation est repris par de l'éther éthylique et extrait par une solution chlorhydrique. La phase aqueuse acide est alcalinisée, puis extraite au chloroforme. La phase chloroformique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée. Le résidu d'évaporation est dissous dans le minimum de méthanol. De l'éther éthylique est rajouté et la solution est saturée en acide chlorhydrique gazeux. Le précipité formé est filtré et lavé avec de l'éther éthylique. Rendement 38%. Propriétés physicochimiques Point de fusion du dichlorhydrate mesuré en utilisant un appareil Mettler FP5 : 213,7 - 215,20C. Spectre de RMN du dichlorhydrate dans le DMSOD6: 1,1 ppm, 6 protons, doublet, C(CH3)2 ; 2,1 ppm, 3 protons, singulet, CH3 sur le cycle phényle ; 2,9-5,2 ppm, 13 protons, massif complexe, 6 CH2 + -CH- ; 6,6-8,3 ppm, 6 protons, massif complexe, protons aromatiques ; 10,1 - 13,2 ppm, 3 protons, pics étalés, OH + 2 NH , échangeables avec D20. Exemple 6 Chlorhydrate de l'isopropyl-5 methyl-2 (propoxy-2 phényl) pipérazinyléthoxy-4 phénol ou COR 2876 ; chlorhydrate du produit de formule (II) dans laquelle R5 - propoxy-2 phényl. Synthèse Le mélange constitué par 15 g de bromoéthoxy-4 isopropyl-5 méthyl-2 phénol, 200 ml d'ethanol, 8 g de (propoxy-2 phényl) pipérazine et 20 ml de triéthylamine est chauffé pendant une nuit au reflux. Le solvant est éliminé par évaporation. Le résidu est dissous dans du chloroforme. La solution est extraite deux fois à l'acide chlorhydrique 1 N pour éliminer la (propoxy-2 phényl) pipérazine qui n'a pas réagi. La solution chloroformique est séchée, puis évaporée. Le résidu obtenu est repris par de l'éther, puis filtré. La phase solide est solubilisée dans du méthanol. La solution est neutralisée par de l'ammoniaque jusqu'à pH basique puis acidifiée par de l'acide chlorhydrique concentré. Le solvant est éliminé par évaporation.Le résidu est dissous dans du chloroforme ; la phase chloroformique est lavée à l'eau, séchée, puis évaporée. Le résidu est lavé avec un peu d'éther éthylique puis est filtré. Rendement 73Z. Propriétés physicochimiques Point de fusion du chlorhydrate mesuré en utilisant un appareil Mettler FP5 223,2 - 223,6 C . Spectre de RMN du chlorhydrate dans le DMSOD6: 0,8 - 1,4 ppm, 9 protons, massif complexe, C(CH3)2 + CH3 du groupement propoxy ; 1,8 ppm, 2 protons, multiplet, CCH2C du ggroupement propoxy ; 2,1 ppm, 3 protons, singulet, CH3 sur le cycle phénolique ; 2,9-4,7 ppm, 15 protons, massif complexe, 7 CH2 ( pipérazine + 2 OCH2C + NCH2C ) + -CH- ; 6,6-7,2 ppm, 6 protons, massif complexe, protons aromatiques ; 6 - 9 ppm, 1 proton, pic très étalé, OH, échangeable avec D20 ; 12 ppm, 1 proton, dôme, NH+, échangeable avec D2O. Exemple 7 Chlorhydrate de 1'isopropyl-5 méthyl-2 (hydroxy-2 phényl) pipérazinyléthoxy-4 phénol ou COR 28 77 ; chlorhydrate du produit de formule (II) dans laquelle R5 w hydroxy-2 phényl. Synthèse Le mélange constitué par 20 g de bromoéthoxy-4 isopropyl-5 méthyl-2 phénol, 150 ml d'éthanol, 10 g d'(hydroxy-2 phényl) pipérazine et 20 ml de triéthylamine est chauffé pendant 12 h au reflux. Le solvant est élimine par évaporation. De liteau puis de l'ammoniaque concentré sont ajoutés au résidu ; on procède a deux extractions au chloroforme. La solution chloroformique est séchée, puis évaporée. Le résidu obtenu est repris par 50 ml de méthanol. On fait passer un courant d'acide chlorhydrique gazeux dans la solution de manière à synthétiser le chlorhydrate. Après refroidissement, le précipité est filtré, lavé au méthanol puis à l'éther éthylique. Rendement 68%. Propriétés physicochimiques Point de fusion du chlorhydrate mesuré en utilisant un appareil Mettiez FP5 : 279,1 - 279,3 OC . Spectre de RMN du chlorhydrate dans le DMSOD6: 1,1 ppm, 6 protons, doublet, C(CH3)2 ; 2,1 ppm, 3 protons, singulet, CH3 sur le cycle phénoxy 2,8-4,0 ppm, 11 protons1 massif complexe, 5 CH2 + -CH- ; 4,4 ppm, 2 protons, triplet mal résolu, 0CH2 ; 6,6-7,1 ppm, 6 protons, massif complexe, protons aromatiques ; 8,9 et 9,4 ppm, 2 protons, pics larges, 2 OH échangeables avec D2O ; 11,5 ppm, 1 proton, pic très étalé, NH , échangeable avec D2O. Les propriétés toxicopharmacologiques des produits faisant l'objet de la présente invention vont etre exposées ci-après. P harmacotoxicologie Toxicité : Administrés à la souris par voie orale à la dose de 300 mg/kg, les COR 2860, COR 2861, COR 2864 n'entrainent aucune mortalité ; chez cet animal et par cette voie d'administration, la DL50 du COR 2865 est de 1444 (1212-1719) mg/kg. Administrés à la souris par voie intrapéritonéale, les COR 2860, COR 2861, COR 2864, COR 2865 utilisés à la dose de 200 mg/kg n'entraînent aucune mortalité. Administré à la souris par voie intraveineuse le COR 2865 a entrainé 0% de mortalité à 6,2 mg/kg, 10% à 12,5 mg/kg, 20Z à 25 mg/kg, 5% à 50 mg/kg et 90% à 100 mg/kg. Activité alpha-l bloquante : elle est déterminée chez la souris dans le test de l'inhibition de la mydriase induite par la norépinéphrine. Les animaux reçoivent le produit à tester par voie intrapéritonéale ; 30 mn plus tard, ils reçoivent 0,75 mg/kg de norépinéphrine par voie intraveineuse. Dans ces conditions, le COR28 65, produit non cholinergique, administré aux doses de 2,5 et 1 mg/kg, entraine respectivement 80 et 54 Z d'inhibition de la mydriase, alors que le labétalol entraine 58 Z d'inhibition à 25 mg/kg. In vivo l'activité alpha bloquante est également appréciée par la détermination de l'antagonisme de l'hypertension induite par la phényléphrine. Les produits à tester sont administrés par voie intraveineuse à des rats amyélés et bivagotomisés selon la technique de J.S.Gillespie et T.S. Muir ( Br.J. Pharmac. Chemother., 1967, 30, 78-87). On indique ci-après la dose administrée, 1' activité maximale enregistrée et le temps au bout duquel l'activité résiduelle est égale à 50% de l'activité maximale : COR2860 (3.lO6 M/kg - 39,7% - 4mn ); COR2861 (3,10-6 M/kg - 66,4X - 9 mn) ; COR2864 (3.10 M/kg - 98,6% - 37 mn ; COR2865 (10 M/kg - 121,8: 109 mn ; 3.10 7 M/kg - 116,1% - 32 mn).La DE50 déterminée dans ces conditions pour le COR2865 est de 1,17.10 8 mole/kg au bout de 2 mn, 3,18.10-7 7 mole/kg au bout de 30 mn et 5,0.10 7 mole/kg au bout de 60 inn. Activité antihypertensive : les produits à tester sont administrés par voie orale à des rats vigiles spontanément hypertendus. La pression artérielle est mesurée de façon indirecte sur la queue 2, 4, 6 heures après l'administration du produit. Pour le COR 28 65 administré à la dose de 100 mg/kg la réduction de pression est respectivement de 19, 21, 23 Z à ces éc héances. L'activité neuroleptique du COR28 65 a été déterminée dans le test du "climbing" ; des souris présélectionnées placées dans des cages aménagées spécialement pour le test reçoivent le produit à tester par voie intrapéritonéale et leur comportement de climbing est coté de O à 2 dans les 30 mn qui suivent l'injection. Les animaux ne présentant pas d'effet agoniste significatif, on leur administre 1,5 mg/kg d'apomorphine de façon à induire un climbing de côte maximale. Dans ces conditions, le COR 28 65 entrain, aux doses de 25 et 10 mg/kg respectivement 100 et 83 Z d'inhibition du climbing induit par l'apomorphine. L'activité neuroleptique a également été mise en évidence dans le test de l'inhibition des stéréotypies induites par l'apomorphine chez le rat ; les animaux reçoivent le produit à tester par voie intrapéritonéale puis, 30 mn plus tard, 2,5 mg/kg d'apomorphine par voie sous-cutanée ; leur comportement est noté pendant les 30 mn qui suivent. Dans ces conditions, le COR 28 65, administré à la dose de 100 mg/kg, inhibe de 67 X les stéréotypies induites par l'apomorphine. Activité hypolipidemiante : chez la souris rendue hypercholestérolémique par un régime riche en cholestérol et acide cholique pendant 7 jours, l'administration de 100 mg/kg de COR 28 65 par voie orale, le 60 et le 70 jour, entraine une diminution du cholestérol sérique de 31% et une diminution des HP-bétalipoprotéines de 38% accompagnées d'une diminution du rapport VLDL + LDL / cholestérol. Activité antiagréante plaquettaire : l'agrégation plaquettaire induite par 50 microg/ml d'arachidonate de sodium en présence ou non de 1 microg/ml d'aspirine, dans un plasma de lapin riche en plaquettes est inhibée par les produits de la présente invention ; ainsi en présence d'aspirine, cette inhibition est de 100 X aux concentrations de 2,5 microg/ml pour le COR28 60 et 5 microg/ml pour le COR28 64. En l'absence d'aspirine, cette inhibition est de 100 Z aux concentrations de 5 microg/ml pour le COR28 60 et de 10 microg/ml pour le C0R28 64. Compte tenu de leur faible toxicité et de leurs propriétés pharmacologiques et en particulier de leurs propriétés alpha-l bloquantes et antihypertensives, les produits faisant l'objet de la présente invention peuvent être employés par exemple dans le traitement de l'hypertension artérielle (seuls ou en association avec un diurétique ou d'autres médicaments antihypertenseurs), dans le traitement des troubles vasculaires périphériques tels que l'acrocyanose et le syndrôme de Raynaud, dans le traitement du glaucome. Compte tenu de leur activité antiagrégante plaquettaire, les produits faisant l'objet de la présente invention sont utiles dans le traitement au long cours après infarctus du myocarde. Compte tenu de leur activité hypolipidémiante, les produits faisant l'objet de la présente invention sont utiles dans le traitement des hyperlipémies. Compte tenu de leur activité neuroleptique, les produits faisant l'objet de la présente invention sont utiles dans le traitement des psychoses, des états anxieux et des états d'agressivité. Les doses et schémas thérapeutiques seront fonction du sujet et de l'affection à traiter. Les produits pourront être administrés par voie orale (par exemple sous forme de gélules, comprimés, gouttes buvables), par voie injectable (soluté injectable pour la voie intramusculaire ou la voie intraveineuse ; soluté pour perfusion intraveineuse), par voie rectale (suppositoires), par voie locale (collyres pour le traitment du glaucome, crèmes, pommades, gels). Suivant les indications, la dose quotidienne variera de 1 à 100 mg en 1 à 3 prises pour la voie orale, de 1 à 100 mg en 1 ou 2 prises pour la voie rectale ; la dose administrée par voie intraveineuse pourra varier entre 0,1 et 10 mg. Les collyres contiendront 0,05 à 0,5 Z de principe actif et les pommades, crèmes ou gels contiendront 0,5 à 5% de principe actif. REVENDICATIONS 1. Nouveaux produits de formule générale dans laquelle R5 représente soit un cycle phényle substitué par un ou plusieurs substituants semblables ou différents choisis dans le groupe hydroxy, méthoxy, éthoxy, propoxy, chloro ou méthyle, soit un cycle pyridyl-2, -3 ou -4, sous forme de base libre ou des sels d'addition pharmaceutiquement compatibles. 2. Méthode de préparation des produits selon la revendication 1 caractérisée en ce que l'on fait réagir un (halogéno-2 éthoxy)-4 isopropyl-5 méthyl-2 phénol et une arylpipérazine de formule générale dans laquelle R5 représente soit un cycle phényle substitué par un ou plusieurs substituants semblables ou différents choisis dans le groupe hydroxy, méthoxy, éthoxy, propoxy, chloro ou méthyle, soit un cycle pyridyl-2, -3 ou -4 3. Nouveaux médicaments utiles en thérapeutique humaine ou vétérinaire contenant une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé selon la revendication 1. 4. Nouveaux médicaments utiles en thérapeutique cardiovasculaire contenant une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé selon la revendication 1. 5. Nouveaux médicaments utiles en thérapeutique psychotrope contenant une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé selon la revendication 1. 6. Nouveaux médicaments utiles en thérapeutique hypolipidémiante contenant une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé selon la revendication 1. 7. Composition pharmaceutique ou vétérinaire caractérisee en ce qu'elle contient à titre de principe actif au moins un produit selon la revendication 1 en association avec un véhicule pharmaceutique ou un excipient approprié.