Brevet FR2581060A1 — publié le 19861031

La présente invention réalisée au Centre de Recherches P.F. MEDICAMENT concerne un nouveau procédé industriel de préparation du MIDALCIPRAN (dénomination commune internationale du chlorhydrate de phényl-1, diéthyl amino carbonyl-1 aminométhyl-2- cyclopropane "Z") répondant à la formule I Le MIDALCIPRAN est actuellement développé en clinique comme antidépresseur. Dans la technique antérieure, illustrée par FR-A-2.508.035, ce composé était préparé selon un procédé en 5 étapes, à partir du phényl-1 oxo-2 oxa-3 bicyclo (3:1:0) hexane, ce dernier dérivé étant décrit par FR-A-2.302.994. Conformément à cette technique antérieure, l'étape limitante du procédé de préparation se situe au stade de la réaction du chlorure de chlorhydrate de phényl-1 aminométhyl-2 cyclopropane sur la diéthylamine. Au cours de cette réaction, il se produit en effet une réaction secondaire, à savoir la cyclisation intramoléculaire qui conduit à la formation d'un lactame le phényl-1 oxo-2 aza-3 bicyclo (3:1:0) hexane. SCHEMA DE LA REACTION SECONDAIRE PARASITE L'élimination du lactame nécessite une purification supplémentaire qui abaisse le rendement en MIDALCIPRAN. L'objet de la présente invention concerne un nouveau procédé industriel de préparation du MIDALCIPRAN caractérisé par le fait que la formation de la fonction amine est réalisée par l'intermédiaire d'hexaméthylène tétramine (HMT). L'HMT réagit très facilement sur le dérivé bromé pour conduire à un sel d'hexaminium. Ce sel est ensuite hydrolysé en milieu acide, ce qui évite la formation de lactame. Le procédé de l'invention est caractérisé par l'utilisation de l'hexaméthylène tétramine pour introduire la fonction amine dans la molécule. La réaction de l'hexaméthylène tétramine sur le dérivé bromé est avantageusement réalisée dans des solvants chlorés ou des alcools, et de préférence à température ambiante. Au cours de la seconde étape réactionnelle, l'hydrolyse du sel d'hexaminium formé est conduite en milieu acide, de préférence en milieu chlorhydrique et dans un solvant organique, avantageusement dans un solvant alcoolique tel que l'éthanol. Cette hydrolyse acide est avantageusement conduite à une température de 80 à 1000C. Ce procédé en deux étapes, selon l'invention, peut être illustré par le schéma réactionnel suivant Le composé de formule II de départ, à savoir le phényl-1 diéthylamino carbonyl-1 bromométhyl-2 cyclopropane (Z) peut être préparé par différents procédés de synthèse en soi connus. A titre d'exemple, on mentionnera ci-après un mode de préparation de ce composé de formule II de départ, qui peut être mis en oeuvre industriellement de façon parfaitement satisfaisante. EXEMPLE DE PREPARATION DU PHENYL-1 DIETHYLAMINO CARBONYL-1 BROMOMETHYL-2 CYCLOPROPANE (Z) A une solution de 94 kg de chlorure d'acide phényl1 bromométhyl-2 cyclopropane carboxylique (Z) dans 1000 litres d'éther éthylique, on introduit lentement une solution de 75 litres de diéthylamine dans 200 litres d'éther. On laisse une nuit sous agitation à température ambiante, on filtre pour éliminer le chlorhydrate de diéthylamine formé. Les eaux mères sont distillées jusqu'd siccité. 100 kg de phényl-1 diéthylamino carbonyl-1 bromométhyl-2 cyclopropane (Z) sont récupérés (rendement 93 %). De manière à illustrer la préparation industrielle du MIDALCIPRAN, conformément au procédé objet de la présente invention, on mentionnera ci-après deux exemples non limitatifs de mise en oeuvre particuliers. EXEMPLE 1 a) PREPARATION DU SEL D'HEXAMINIUM 164,4 kg de phényl-1 diéthylamino carbonyl-1 bromométhyl 2 cyclopropane (Z) 74,3 kg d'hexaméthylène tétramine 2500 1 de n-butanol. Dans un réacteur de 4 m3 sont ajoutés 2500 1 de n-butanol, 74,3 kg d'hexaméthylène tétramine et 164,4 kg de bromophényl cyclopropane. Le milieu réactionnel est agité pendant 24 heures à température ambiante. Les cristaux formés sont filtrés et séchés 166,4 kg de sel d'hexaminium. Rendement 70 %. b) PREPARATION DU MIDALCIPRAN 25 kg du produit précédent sont ajoutés dans un réacteur de 1 m3 contenant 300 litres d'éthanol 100 et 20 litres d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éthanol 100 (4,5 mole/litre). La suspension est chauffée au reflux pendant 2 heures et ensuite refroidie à OOC. Le chlorure d'ammonium formé est filtré, le filtrat concentré de la moitié. Le produit formé est précipité par addition d'éther isopropylique. Les cristaux obtenus sont filtrés et séchés 10,95 kg. Rendement : 70 % de MIDALCIPRAN. EXEMPLE 2 a) PREPARATION DU SEL D'HEXAMINIUM 155,2 kg de phényl-1 diéthylamino carbonyl-1 bromométhyl 2 cyclopropane (Z) ; 77 kg d'hexaméthylène tétramine 600 1 de chloroforme. Dans un réacteur de 2 m3 sont ajoutés 600 1 de chloroforme ; l'HMT et le bromométhyl cyclopropane. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 48 heures. Le sel d'examinium formé est précipité à l'éther isopropylique, filtré et séché 210 kg. Rendement : 94 %. b) PREPARATION DU MIDALCIPRAN Le sel d'hexaminium est hydrolysé en MIDALCIPRAN comme précédemment. Rendement par rapport au dérivé bromé : 71 %. REVENDICATIONS 1.- Procédé pour la préparation industrielle du chlorhydrate de phényl-1 diéthylaminè carbonyl-i aminométhyl-2 cyclopropane (Z) de formule I caractérisé par la mise en oeuvre des étapes réactionnelles successives suivantes i) le phényl-1 diéthylamine carbonyl-1 bromométhyl-2 cyclopropane (Z) de formule II : est condensé au sein d'un solvant organique avec de l'hexaméthylène tétramine pour donner le sel dthexaminium correspondant de formule III ii) le sel d'hexaminium de formule Il-I est hydrolysé en milieu acide en présence d'un solvant organique pour donner le composé de formule I. 2.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le solvant organique utilisé au cours de la première étape de ^ondensation est un solvant alcoolique ou chloré. 3.- Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le solvant alcoolique est le n-butanol. 4.- Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le solvant chloré utilisé est le chloroforme. 5.- Procédé selon les revendications 1 à 4, caractérisé en ce que la réaction de condensation de la première étape réactionnelle est effectuée à température ambiante. 6.- Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'hydrolyse de la seconde étape réactionnelle s'effectue en milieu chlorhydrique 7.- Procédé selon la revendication 1 et 6, caractérisé en ce que le solvant organique utilisé au cours de la seconde étape d'hydrolyse est l'éthanol. 8.- Procédé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que l'hydrolyse de la seconde étape est effectuée à une température de 80 à 1000C.