Brevet FR2584401A1 — publié le 19870109

-1 - L'invention concerne un nouveau composé benzamide, le N [(1-éthyl 2- imidazolin 2-yl) méthyl] 2-méthoxy 4-amino 5-chlorobenzamide, et ses sels pharmacologiquement acceptables. Le composé de l'invention, de formule: s Cl C2H5 C2H5 NH2 possède des propriétés gastromotrices, intéressantes en ce qu'elles sont dissociées des activités antidopaminergiques centrales. Il peut être préparé par réaction de l'acide 2-méthoxy 4-amino chlorobenzoique et de l'amino-acétonitrile, en présence de triéthylamine, puis, par réaction du N (cyanométhyl) 2-méthoxy 4-amino 5chlorobenzamide obtenu avec de la N-éthyléthylène diamine, selon le schéma réactionnel suivant CO-NH-CH2-CN * H2N-CH2-CN,HCl CONHCH2-CN OCH3 + H20 + HCl CN CO - NH - CH 2 - A / l N. NH2 H2N-CH-CH2-NH-C2H5 COOH OCH5 Cli NH2 00C5 NH2 Cl OCH0 C2H5 NH2 - 2 - 2584401 Le N (cyanométhyl) 2-méthoxy 4-amino 5-chlorobenzamide intermédiaire est un composé nouveau. La synthèse du N [(1-éthyl 2-imidazolin 2-yl) méthylj 2-méthoxy 4-amino 5chlorobenzamide n'est cependant pas limitée au procédé ci-dessus; elle peut être réalisée par d'autres voies chimiques. Le composé obtenu selon le procédé de l'invention peut également réagir avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sul- furique, l'acide phosphorique, l'acide oxalique, l'acide acétique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide méthanesulfonique, pour donner des sels d'addition d'acide. Afin d'illustrer les caractéristiques techniques de la présente in- vention, un exemple de réalisation va être décrit.- EXEMPLE Stade 1: N(CYANOMETHYL) 2 -METHOXY 4 -AMINO 5 -CHLORO BENZAMIDE Dans un ballon de trois litres muni d'un agitateur étanche, d'un réfri- gérant à reflux, d'un thermomètre et d'une ampoule à brSme, on in- troduit 100 g d'acide 2 -méthoxy 4 -amino 5 -chloro benzo!que (0,5 mole), 655 cc de chloroforme séché sur C12Ca, et 51 g de triéthylamine séchée sur potasse (0,5 mole). Après dissolution de l'acide, on observe la précipitation immédiate du sel formé. On refroidit à 0 - 5 la suspension obtenue et on coule goutte à goutte 54 g de chloroformiate d'éthyle (0,5 mole). Le précipité se dissout au fur et à mesure de la coulée et en fin d'addition on obtient une solution que l'on agite encore pendant 1 heure à 0 . On ajoute alors goutte à goutte une solution de 51 g de chlorhydrate d'aminoacétonitrile (0,5 mole + 10 Z d'excès) dans 150 cc de chloroforme et 56 g de triéthylamine séchée sur potasse (0,5 mole + 10 Z d'excès) en maintenant la température entre 5 et 10 : il y a formation d'un précipité. - 3 -2584401 L'addition terminée on agite encore pendant 1 heure à 10 . On élimine ensuite la plus grande partie du chloroforme, on reprend le résidu à l'eau et alcalinise par addition de lessive de soude à 30 %. Le précipité restant est essoré, lavé à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage et séché à 40 en étuve ventilée. Poids obtenu = 106 g Rendement = 88,5 % F = 196 Stade 2: N i(1 -ETHYL 2 -IMIDAZOLIN 2 -YL)METHYL]2 -METHOXY 4 -AMINO -CHLORO BENZAMIDE Dans un ballon de 250 cc muni d'un agitateur étanche, d'un réfrigérant à reflux et d'un thermomètre, on introduit 26 g de N (cyanométhyl) 2 -méthoxy 4 -amino 5 -chloro benzamide (0,109 mole), 19 g de N éthyl- éthylènediamine (2 x 0,109 mole) et 5 gouttes de sulfure de carbone. On obtient une épaisse bouillie difficilement agitable que l'on chauffe au bain d'huile. A 110 on obtient une solution et l'ammoniac formé se dégage. On continue de chauffer jusqu'à 120 - 130 . Au bout de 12 mi- nutes, le dégagement gazeux est terminé. On enlève alors le bain d'huile et on refroidit en agitant jusque vers 40 . On ajoute alors cc d'eau glacée. Le précipité qui se forme est essoré, lavé à l'eau et séché à 40 en étuve ventilée. Poids obtenu = 25 g Rendement = 74 % Le produit obtenu contient un peu de nitrile de départ. Il est re- dissous dans l'eau et l'acide acétique nécessaire. L'insoluble est filtré et la solution est alcalinisée par addition de lessive de soude à 30 % jusqu'à virage de la phénolphtaléine. Le produit qui précipite est essoré, lavé à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage et séché à 40 . Poids obtenu = 20 g Rendement de la purification = 80 % Le composé est obtenu sous forme de cristaux blancs, solubles dans l'acide acétique dilué, et très solubles dans le chloroforme (F = 175 - 176 , BUchi). -4- Le composé de l'invention possède d'intéressantes propriétés pharma- cologiques. Il est particulièrement actif comme agent gastromoteur, ainsi que le démontre l'étude de la vidange gastrique, chez le rat. Sa faible toxicité est compatible avec un usage en thérapie humaine, avec des effets secondaires faibles ou inexistants. La toxicité aigUe du composé a été déterminée chez la souris Swiss par voie parentérale (intraveineuse, intrapéritonéale, sous-cutanée) et par voie orale. La mesure des doses léthales a donné les le Tableau I (méthode de BLISS): TABLEAU I résultats suivants réunis dans Voie DL 50 en mg/kg IV 27,1 - 27,2 IP 105 SC 144 - 139,5 * PO 344 - 322 (* Méthode de KARBER et BEHRENS) L'étude des propriétés antidopaminergiques du composé de l'invention, a mis en évidence une très faible activité sur le système nerveux cen- tral, assurant ainsi une sécurité réelle d'emploi (Tableau II). Enfin, le produit n'induit pas d'effet cataleptique, comme le montrent les résultats suivants rassemblés également dans le Tableau II. -5 - TABLEAU II (Etude des propriétés antidopaminergiques) TECHNIQUES ANIMAL DOSES VOIE EFFET HYPOTHERMIE DE50 mesurée 1 h.après produit Souris base I.P. Effet de 16% apomorphine: mg/kg d'inhibition 1 mg/kg S.C. à 48 mg/kg REDRESSEMENTS DE50 mesurés 45 min.après produit Souris base I.P. 37,9 - 38,9 ^ apomorphine: mg/kg 1 mg/kg S.C. ô STEREOTYPIES o 4. mesurées 80 min.apres Rat DE S.C. Effet nul produit base à 200 mg/kg " apomorphine: mg/kg 1,25 mg/kg I.V. o.mesurées 50 min.après Rat DE I.P. Effet nul produit base à 50 mg/kg apomorphine mg/kg 0,5 mg/kg S.C. CATALEPSIE DE50 mesurée à l'acmé de l'effet Rat base S.C. Effet nul après produit mg/kg à 200 mg/kg MOTILITE SPONTANEE DE50 Souris base I.P. 43 Test de WINTER mg/kg À ET FLATAKER Effet de 41 % P.O. d'inhibition à 160 mg/kg E mesurée 15 min. (voie I.P.) ou o 1 heure Effet de 46 % E (voie orale) I.P. d'inhibition U après produit à 60 mg/kg DE50 Activographe Souris base P.O. Effet de 19% ANIMEX mg/kg d'inhibition à 160 mg/kg - 6 - -6 - 2584401 L'activité gastromotrice a été étudiée selon le principe de la re- cherche d'une modification de la vidange gastrique évaluée en mesurant, une heure après son administration, la quantité évacuée d'un repas type (Droppleman, Gregory, Alphier, Journal of Pharmacological Methods, 1980, 4, 227-230). Les expériences sont réalisées sur des rats femelles WISTAR de 150 à g,mis à jeun 24 heures avant l'expérimentation (eau ad libitum). Le produit à étudier est administré par voie intrapéritonéale (5 ml/kg) trente minutes avant l'ingestion du repas type, un lot d'animaux témoins ne recevant parallèlement que le solvant. La vidange gastrique est évaluée soixante minutes après la prise du repas, par pesée de la quantité de repas restant dans l'estomac après sacrifice des animaux. Les résultats obtenus sur le composé de l'invention sont indiqués dans le tableau III TABLEAU III Poids moyens de repas restant dans l'estomac, différent du poids moyen restant chez les animaux témoins (analyse de variance): * 0,05> p) 0,01 *** p -_ 12 1816 47 - 1 12 1690 + 43 - * + 7 3 12 1346 261 *** + 26 9 12 1202 4 + 34 t - 7 - Les résultats montrent que l'administration du composé de l'invention par voie intra-péritonéale aux doses de 1 - 3 et 9 mg/kg, entraîne une augmentation significative et dose-dépendante de la vidange gastrique. On voit donc qu'il existe une dissociation entre les doses gastromotrices et les doses exerçant une-action antidopaminergique centrale. En clinique, les résultats obtenus ont confirmé totalement l'efficacité du N [(1 - éthyl 2 - imidazolin 2 - yl) méthyl] 2 - méthoxy 4 - amino 5 chlorobenzamide. L'innocuité du composé a été appréciée, et notamment l'absence de troubles extra-pyramidaux. La posologie conseillée est de 5 à 20 mg une à trois fois par jour. -8 - REVENDICATIONS 1/ Le N [(1 - éthyl 2 - imidazolin 2 - yl) méthyl1 2 - méthoxy 4 - amino 5 - chlorobenzamide et ses sels pharmacologiquement acceptables. 2) - Procédé de préparation du composé selon la revendication 1, qui consiste à traiter l'acide 2 - méthoxy 4 - amino - chlorobenzoique par le chlorhydrate d'aminoacétonitrile, puis à faire réagir le N (cyanométhyl) 2 - méthoxy 4 - amino - chlorobenzamide obtenu, avec la Néthyléthylènediamine. 3) - Selon la revendication 2, le N (cyanomethyl) 2 - méthoxy 4 - amino - chlorobenzamide, comme nouvel intermédiaire de synthèse. 4) - Médicament caractérisé en ce qu'il comprend le composé suivant la revendication 1. ) Composition pharmaceutique, contenant le composé selon la reven- dication 1, associé à un excipient pharmacologiquement acceptable.