Brevet FR2576786A1 — publié le 19860808

PROCEDE DE TRAITEMENT DE FORMES DE DOSAGE ARRIERE-PLAN DE L'INVENTION Récemment, a cause de règlements gouvernementaux stricts et à cause des dangers associes & l'utilisation des solvants organiques dans des systèmes de revêtements de formes médicamenteuses, on préfère les formulations de revêtements à base d'eau a celles a base de solvant. Des nouvelles dispersions de polymère ont été mises au point et une recher- che intensive a été conduite pour maximiser l'utilisation de particules colloTdales dispersibles dans l'eau. Cependant, ces formulations aqueu- ses ont généralement présenté des inconvénients pendant le procédé de revêtement. L'un des problèmes majeurs, c'est le toucher collant qui apparalt pendant le durcissement des revêtements de polymère. Bien que des températures élevées soient nécessaires pour éliminer l'eau rapidement et déposer un film sur le produit, on emploie habituellement des tempé- ratures modérées (30 & 50 ) pour éviter l'apparition du toucher collant que l'on a fréquemment observé. Une fois que le produit est revêtu, le film déposé nécessite un traitement a des températures plus faibles pendant des périodes de temps prolongées pour provoquer la coalescence complète des perles de polymère et assurer la continuité du film. Si l'on emploie des températures élevées, le temps de coalescence peut être raccourci et l'on peut obtenir des profils de libération reproductibles. Cependant, le film devient habituellement collant et rend difficile la manipulation du produit. DESCRIPTION DE L'INVENTION La présente invention a pour objet un procédé qui supprime sensi- blement le problème du toucher collant et réduit significativemnent le temps de durcissement des revêtements en le faisant passer de quelques jours a quelques minutes ou quelques heures. En accord avec la présente invention, le produit est tout d'abord revêtu dans des conditions convenables en utilisant la formulation appropriée, puis il reçoit Immé- diatement après un autre revêtement soluble dans l'eau. On termine ensuite la pulvérisation et la température du produit est élevée au niveau souhaité. On continue la mise en oeuvre du procéde jusqu'à ce que l'on obtienne une coalescence complète du film. L'optimum de température et de temps à utiliser dépend du type de formulation, de l'épaisseur du revêtement et du type de dispersion du polymère. Le second revêtement est composé d'un agent simple ou d'une combinaison contenant un ou plusieurs polymères naturels ou synthéti- ques, solubles dans l'eau, par exemple des dérivés cellulosiques et des polyéthylenes glycols. Des additifs pharmaceutiques, par exemple du talc ou du kaolin, peuvent être ajoutes à la formulation du second revêtement pour permettre de réduire le toucher collant pendant l'application de ce revêtement. Dans un mode de réalisation préféré, les pastilles de médicament sont revêtues d'une composition pour libération prolongée qui contient de l'éthylcellulose, du triéthylcitrate, du kaolin et de l'eau. Les pas- tilles revêtues sont ensuite chauffées à des températures comprises entre environ 30 C et environ 70 C pendant des périodes variables entre environ 15 minutes et environ 3 heures. Une formulation de second revêtement contenant de l'hydroxy- propylméthylcellulose, du polyéthylene glycol, du talc et de l'eau est ensuite appliquée aux pastilles. Les pastilles pourvues de ce second revêtement ne manifestent pas le toucher collant généralement associé aux revêtements des formes pharmaceutiques. Le revêtement-supérieur sèche en 5 a 10 minutes. BUTS DE L'INVENTION L'un des buts de la présente invention est de fournir un procédé de traitement des formes pharmaceutiques. AVANTAGES DE L'INVENTION Le procédé décrit ici présente plusieurs avantages par rapport au procédé connu de traitement des formes pharmaceutiques. Outre le fait qu'il résout plusieurs problèmes de manipulation -c'est-a-dire qu'il diminue le toucher collant et accélère le durcissement-, le procéde selon l'invention produit des formes pharmaceutiques traitées dont les profils de libération sont supérieurs à ceux produits selon les modes opératoires connus jusqu'à maintenant. Les besoins en temps et en énergie sont également réduits lorsque l'on utilise la présente invention. Le processus de revêtement peut être mis en oeuvre en utilisant un seul dispositif de revêtement, ce qui conduit a des économies considérables. D'autres buts et avantages de la présente invention apparaîtront mieux en examinant la description qui va suivre. DESCRIPTION DE L'INVENTION Le procédé de traitement de formes pharmaceutiques selon la présente Invention implique: (1) le revêtement d'un substrat contenant un médicament par une formulation pour libération prolongée; et (2) le revêtement du produit de l'étape (1) par un second revêtement soluble dans l'eau; et (3) la récupération de la forme pharmaceutique traitée. LE SUBSTRAT Les substrats que l'on peut appliquer selon le procédé de l'inven- tion comprennent toute une série de produits. Alors que l'on préfère qu'ils contiennent un ou plusieurs médicaments comme ingrédients actifs principaux, d'autres substances susceptibles d'être ingérées, par exemple des vitamines, des produits minéraux, des agents de nutrition et analogues, peuvent prendre la place de tout ou partie du ou des médica- ments dans le substrat. Des drogues utilisables comprennent des antihistaminiques, des agents antihypertenseurs, des tranquillisants, etc. Un groupe préféré de médicaments à traiter comprend les antlhistaminiques, par exemple la diphénhydramine et ses dérivés ou précurseurs pharmaceutiquement accep- tables. La diphénhydramine et le chlorhydrate de diphénhydramine sont des ingrédients que l'on préfère surtout inclure dans le substrat contenant le médicament. D'autres médicaments dont le goût ou d'autres caractéristiques obligent une libération retardée ou prolongée, par exemple la cholestyramine et le procainamide et ses sels, peuvent également être envisagés. Le substrat contenant un médicament peut également inclure un ou plusieurs de toute une série d'additifs employés de facon classique dans des formes pharmaceutiques solides, par exemple des véhicules, des parfums, des colorants, et analogues. Lorsque l'on emploie ces additifs, ils sont présents en quantités telles que la quantité d'ingrédient actif - par exemple de médicaments- présente dans le substrat est comprise entre environ 5,0 et environ 95,0% en poids par rapport au poids total du substrat contenant le médicament. Bien que l'on préfère utiliser des substances solides dans le substrat contenant le médicament, on peut également envisager l'utilisa- tion d'ingrédients liquides, avec ou sans absorbants solides convenables de ceux-ci. Le procédé selon l'invention convient donc, avec des ajuste- ments mineurs, au traitement de substrats liquides. FORMULATION A LIBERATION PROLONGEE Le premier revêtement appliqué au substrat contenant le médicament est formulé de façon particulière de telle sorte qu'après l'ingestion de la forme pharmaceutique, le médicament ou l'autre ingrédient actif contenu dans le substrat soit absorbé par le corps d'une façon lente et prolongée. C'est-a-dire que les courbes de libération du produit actif qui résultent de l'utilisation du revêtement initial sont des courbes lisses presque linéaires lorsque l'on fait la courbe du pourcentage cumulé de libération en fonction du temps. Des formulations convenables utilisables dans les revêtements initiaux contiennent des matrices solubles et/ou dispersibles dans l'eau auxquelles on a ajouté des ingrédients convenables en vue de réduire le toucher collant et de réduire le temps de durcissement du substrat de revêtement. Les matrices typiques sont des polymères tels que par exemple des éthers cellulosiques. L'Aquacoat fabriqué par FMC, est un exemple de matrice à base de polymère dispersé que l'on préfère notamment. Il est composé de particules colloïdales d'éthylcellulose dispersées dans de l'eau en présence d'alcool cétylique et de laurylsulfate de sodium ajoutés en tant que stabilisants. Des mélanges de matrices peuvent étalement convenir. Des additifs utiles dans le premier revêtement comprennent des solides inertes, par exemple des argiles et des produits échangeurs d'ions qui modifient la libération de l'ingrédient actif à partir du substrat à travers le revêtement. On préfère le talc et le kaolin. On peut employer d'autres additifs, par exemple des polymères hydrophiles, tels que les polyéthylènes glycols. Le triéthylcitrate, un plastifiant, est un adjuvant de traitement que l'on préfère. On peut également envisager des mélanges de ces additifs. Les quantités relatives du matériau matrice dans le revêtement pour libération prolongée sont de l'ordre d'environ 50,0 à environ 80,0% 257678'6 en poids par rapport au poids total des solides dans le revêtement. D'autres additifs, lorsqu'ils sont présents, représentent d'environ 50,0 a environ 20,0% en poids par rapport au poids total des solides. Le revêtement devant être appliqué à partir d'un véhicule aqueux, on n'a pas besoin d'utiliser de solvants et d'autres ingrédients non aqueux. La quantité d'eau présente pendant la première opération de revêtement dépend de facteurs tels que la nature du substrat et le type d'équipement employé pour l'opération de revêtement. LE REVETEM4ENT HYDROPHILE La composition de second revêtement, ou revêtement supérieur, est conçue pour améliorer la facilité de traitement du produit final. C'est le revêtement supérieur qui réduit de façon significative la perte de temps et d'énergie généralement associée au traitement des formes pharmaceutiques revêtues. Le revêtement supérieur ou second revêtement selon l'invention, comme le premier revêtement ou revêtement de base, est appliqué a partir d'un véhicule aqueux. La matrice de ce second revêtement contient un ou plusieurs matériaux hydrophiles, de préférence extrêmement solubles dans l'eau, de nature monomère ou polymère. Une des matrices que l'on prG- fare, c'est l'hydroxypropylméthylcellulose. D'autres matrices convena- bles contiennent l'hydroxypropylcellulose et analogues. On peut égale- ment envisager des mélanges. On préfère utiliser des matrices hydrophiles. On peut cependant utiliser des matrices non hydrophiles en combinaison avec des quantités convenables de charges afin d'obtenir des propriétés semblables à celles obtenues par utilisation de matrices hydrophiles. Par exemple, un polymère hydrophile insoluble dans l'eau, par exemple un polymère d'êthylcellulose contenant des quantités majeures -c'est-a-dire de 30 a % de talc, de kaolin ou d'autres charges- donneront des résultats semblables a ceux d'un revêtement supérieur hydrophile. Pour permettre l'obtention d'une bonne fluidité de ce revOtement lorsqu'on l'applique et pour faciliter la manipulation ultérieure de la forme pharmaceutique pourvue d'un second revêtement, on peut employer des adjuvants de traitement classiques, par exemple des agents tensio- actifs, des charges, etc. Un groupe préféré d'agents tensio-actifs comprend les polymères de silicone. Les polyéthylènes glycols et d'au- tres polymères hydrophobes bien connus sont notamment préférés en tant qu'additifs. Le polyéthylène glycol 3350 est particulièrement préféré lorsque la matrice est une hydroxypropylméthylcellulose aqueuse. N'importe lequel des ingrédients que l'on peut éventuellement employer dans le revêtement de base décrit ci-dessus peut être employé dans la formulation du second revêtement. La quantité de matériau constituant la matrice dans la composition du second revêtement est comprise entre environ 0,01 et environ 100% en poids du poids total des matières solides. MODE OPERATOIRE DE REVETEMENT Le procédé de revêtement en deux étapes, mis en oeuvre en accord avec la présente invention, peut se faire en utilisant un équipement de revêtement classique. Des dispositifs convenables d'application du revêtement initial ou de base comprennent les dispositifs de granulation et de séchage en lit fluidisé et analogue. Le dispositif que l'on préfère est le Rotor Granulator de Glatt. En vue d'économiser du temps dans l'ensemble du procédé,.on préfère que, a la suite de l'étape de revêtement initiale, lé substrat pourvu de son revêtement de base puisse être abandonné, éventuellement chauffé à des températures d'environ 45 & environ 70 C et de préférence d'environ 55 C a environ 60 C, pour entraîner la coalescence des parti- cules de la matrice de façon à obtenir un film utilisable. Lorsque l'on chauffe, on le fait généralement pendant environ 15 à environ 60 minu- tes, de préférence d'environ 20 à environ 40 minutes. L'application de la seconde formulation ou formulation de revête- ment supérieur peut être réalisée en utilisant le même équipement que celui qui sert pour le revêtement de base. Un mode de réalisation préféré nécessite l'usage d'un type seulement de dispositif avec des étapes de revêtement en continu. Les températures et temps de séchage à utiliser pour le revêtement supérieur sont compris entre environ 30 et environ 80 C, pendant environ 2 à environ 15 minutes. Généralement, les températures et temps que l'on préfère sont d'environ 45 à 60 C et environ 5 à environ 10 minutes, respectivement. Les paramètres de séchage utilisés dans le traitement du produit intermédiaire revêtu de base -c'est-a-dire le produit de l'éta- pe (1)- peuvent également être appliques dans cette étape. La récupération de la forme pharmaceutique finale se fait par des techniques classiques. Une fois que le revêtement est sec, les formes pharmaceutiques traitées sont transformées par des opérations bien connues telles que celles généralement employées pour répondre aux nécessités du conditionnement et/ou du stockage. D'autres techniques classiques de manipulation de formes pharma- ceutiques orales peuvent être employées avant, pendant ou après le procédé en deux étapes décrit ci-dessus. Ce sont la nature chimique et la nature physique du substrat qui déterminent la forme finale que vont prendre les préparations selon l'invention. Par exemple, le chlorhydrate de diphénhydramine est une substance solide a goût amer. Puisqu'il s'agit d'un antihistamlnique, c'est un excellent candidat pour le procédé selon la présente Invention. Bien que des pastilles a avaler représentent le produit final que l'on préfère, on peut-également envisager d'autres formes pharmaceuti- ques revêtues, par exemple des poudres, des cachets et analogues. Les exemples suivants démontrent l'efficacité de l'invention. EXEMPLE I Les formulations de revêtement utilisées dans cet exemple sont: (a) formulation (de base) pour libération prolongée: 1. Aquacoat ............. ................ 465 g 2. Triéthylcitrate. 186 g 3. Kaolin................DTD: .................. 51 g 4. Eau purifiée............................ 990 g (b) formulation du second revêtement ou revêtement supérieur: 5. Hydroxypropylmêthylcellulose........... 6,0 g 6. Polyéthylène glycol 3350...DTD: ............. 1,2 g 7. Talc. .1,0 g 8. Eau purifiée..91,8 g..DTD: I. Revêtement pour libération prolongée (paramètres pour 5 kg de pastil- les) Utilisation de 0,564 kg de dispersion de revêtement par kg de pastilles. A. on disperse 3 dans 4 et on hydrate pendant 10 minutes; B. on ajoute A et 2 a 1 (dans cet ordre) et on mélange pendant minutes après chaque addition; C. on place les pastilles de médicament dans un récipient Rotor- Granulator de Glatt (5 kg dans le modèle Glatt GPCG-5); D. on applique un revêtement de B sur C en utilisant un orifice' d'ajutage de 1,2 mm, une pression d'atomisation fixée a 2,5 bars, une ouverture de volet = 40%, une température d'entrée d'air - C et une température du lit = 32 a 850C, rotor = 250 tr/min. On pulvérise 8,0% de suspension de revêtement a la vitesse de 4,0 ml/minute par kg de pastilles. On pulvérise le reste de la suspension de revêtement a la vitesse de 10,0 ml/min par kg de pastilles. II. Revêtement supérieur aqueux On utilise 0,415 kg de dispersion de revêtement par kg de pastil- les centrales. E. on ajoute 6 à environ 90% de 8, on chauffe a 60 C et on pulvérise dans 5. On refroidit à la température ambiante tout en mélangeant. On poursuit le mélange Jusqu'a dissolution. On disperse 7; on poursuit le mélange pendant tout le processus de revêtement; F. on applique un revêtement de E sur les pastilles provenant de I dans le Rotor-Granulator immédiatement après le revêtement pour libération prolongée, en utilisant un orifice d'aJutage de 1,2 mm, une pression d'atomisation fixée à 2,5 bars, une température d'entrée d'air = 65 C et une température de lit = 40 à 50 C. On pulvérise a la vitesse de 24 ml/min par kg de pastilles. On sèche les pastilles revêtues pendant 30 minutes à une température d'admission d'air de 70 C et à une vitesse de rotor de 100 tr/min. LA FIGURE La figure donne les profils de libération des pastilles de diphé- nhydramine, dont une portion est durcie à 60 C pendant une heure seule- ment en utilisant le mode opératoire revendiqué (courbe inférieure) et une autre portion qui est encore stockée à 60 C pendant une semaine de plus au four (courbe supérieure). La similitude des courbes souligne l'efficacité du procédé de durcissement selon la présente invention. Des variantes raisonnables, telles que celles auxquelles pourrait penser un artisan expérimenté, peuvent être appliquées sans se départir de l'esprit de la présente invention. - REVENDICATIONS 1.- Procéde de traitement de formes pharmaceutiques comprenant les étapes de: (1) revêtement d'un substrat contenant un médicament par une formula- tion pour libération prolongée; et (2) revêtement du produit de l'étape (1) avec un second revêtement soluble dans l'eau; et (3) récupération de la forme pharmaceutique traitée. 2.- Procédé selon la revendication 1, dans lequel la formulation employée dans l'étape (1) contient un polymère dispersible dans l'eau et un adsorbant. 3.- Procédé selon la revendication 2, dans lequel le revêtement supérieur contient un polymère soluble dans l'eau et au moins un adJu- vant de traitement. 4.- Procédé selon la revendication 3, dans lequel l'adjuvant de traitement est choisi dans le groupe constitué par des adsorbants, des plastifiants et leurs mélanges. 5.- Procédé selon la revendication 3, dans lequel le substrat contenant un médicament est une pastille. 6.- Procédé selon la revendication 5, dans lequel-le revêtement supérieur contient au moins un polymère hydrophobe. 7.- Procédé selon la revendication 6, dans lequel les étapes (1) et (2) sont mises en oeuvre dans le même dispositif sans enlèvement du produit de l'étape (1) avant la mise en oeuvre de l'étape (2). 8.- Forme pharmaceutique produite par le procéde selon la reven- dication 4. 9.- Forme pharmaceutique produite par le procédé selon la reven- dication 5. 10.- Forme pharmaceutique produite par le procédé selon la reven- dication 6. 11.- Forme pharmaceutique produite par le procédé selon la reven- dication 7.