Brevet FR2583418A1 — publié le 19861219

Composés avant une activité antibactérienne, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant La présente invention se rapporte à des composés de formule générale (I) X. COOH R' C / y X CH =-CH (I) R dans laquelle, R est un groupe alcoyle en C1-C ou un groupe cycloal- coyle en C3-C6; R' et R", qui peuvent être les mêmes ou différents, sont des atomes d'hydrogène, d'halogène, des groupes méthyle, trifluorométhyle ou méthoxy; X et Y qui peuvent être les mêmes ou différents, sont un atome d'azote, un groupe.C-H ou un groupe C-F; et leurs sels d'addition de bases acceptables pharmaceu- tiquement. La présente invention se rapporte également à un procédé pour la préparation de composés (I) et à des compositions pharmaceutiques les contenant en tant que substances actives. Les composés de formule (II) o COOH C A yA X- (II) HN" HN J R dans laquelle, R, X et Y ont les mêmes significations que celles mentionnées ci-dessus, sont connus, certains desdits composés étant déjà largement utilisés en théra- pie en tant qu'agents antibactériens, notamment dans le traitement des infections urinaires. Par exemple, l'acide 1-éthyl-6-fluoro-1,4-dihy- dro-4-oxo-(1-pipérazinyl)-quinoléine-3-carboxylique, ou la Norfloxacine (formule II, R = éthyle, Y = CH et X = CF), décrit dans le brevet belge n' 870 917, présente un large spectre d'activité et un bonne activité antibacté- rienne, supérieure à celle de l'acide pipémidique (for- mule II, R = éthyle, X et Y = azote), lequel, conjointe- ment avec l'acide nalidixique peut être considéré comme étant le précurseur de la catégorie d'agents antibacté- riens du type quinoléine. Après la Norfloxacine, d'autres dérivés de cette série ont été synthétisés, caractérisés par la présence d'un atome de fluor en position 6, parmi ceux-ci la Cyp- rofloxacine (formule II, R = cyclopropyle, Y = CH et X = CF), la Péfloxacine (un analogue de la norfloxacine, mé- thylé sur le cycle pipérazine), l'Ofloxacine et l'Enoxa- cine apparaissent comme étant les composés les plus pro- metteurs. D'une façon surprenante, on vient maintenant de trouver que des composés de formule I présentent des ca- ractéristiques pharmacologiques telles à les rendre pré- cieux en thérapie, sous des formes pharmaceutiques ap- propriées; leur effet antibactérien et leur large spec- tre d'activité s'avérant particulièrement avantageux. Parmi les composés de formule I, les composés particulièrement préférés sont ceux dans lesquels R, est un groupe éthyle ou cyclopropyle et X est un groupeC-F, Y étant soit un atome d'azote, soit un groupeC-H ou C-F. R' et R" peuvent être tous deux de l'hydrogène ou l'un est de l'hydrogène et l'autre un atome de chlo- re, de brome ou d'iode en position 2, 3 ou 4; un groupe méthyle, trifluorométhyle ou méthoxy; comprenant la double substitution sur le cycle phényle par exemple en positions 2,4; 3,4; 3,5; 2,6 avec des groupes qui peuvent être les mêmes ou différents. Les composés I peuvent être salifiés à l'aide de bases appropriées organiques ou minérales; des exemples de ces sels pouvant être constitués par des sels de so- dium, de potassium, de calcium, de magnésium, d'ammo- nium, de triéthylamine, de trométamol, d'urotropine, de lysine, d'arginine, de procaine, de morpholine et simi- laires. Les composés I sont préparés en faisant réagir les composés de la formule II ci-dessus, dans laquelle R, X et Y ont les significations précitées, avec les phénylacétaldéhydes de formule III R' RIIII2IIH (III) CH2_CHO R't dans laquelle, R' et R" ont les significations déjà men- tionnées pour la formule (I). La réaction est effectuée au moyen de la cataly- se acide, en utilisant des quantités catalytiques d'aci- des sulfurique, chlorhydrique, p-toluène sulfonique et similaires. Le solvant de réaction peut être choisi par- mi les hydrocarbures anhydres aromatiques tels que le benzène, le toluène ou le xylène; des hydrocarbures an- hydres halogénés tels que le chlorure de méthylène ou le chloroforme; des éthers tels que le tétrahydrofurane, l'éther éthylique; des hydrocarbures aliphatiques tels que l'hexane, le cyclohexane, l'éther de pétrole etc. Des hydrocarbures anhydres aromatiques, notamment le benzène et le toluène sont le plus préféré. La réaction est habituellement effectuée à la température de reflux du solvant, pendant la durée né- cessaire pour obtenir un rendement de conversion appro- prié. Les composés I sont obtenus sous forme d'acides et récupérés par des techniques classiques, par exemple par filtration. Les sels correspondants peuvent être obtenus par réaction avec des carbonates alcalins ou alcalino-ter- reux, des bicarbonates ou des hydroxydes, ou les amines mentionnées ci-dessus. La salification peut être effectuée dans l'eau ou dans d'autres solvants appropriés. Les exemples suivants servent à illustrer l'in- vention plus en détail, sans toutefois en limiter la portée. Exemple 1 L'acide 1-éthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-pipérazi- nyl)-quinoléine-3-carboxylique (Norfloxacine) (5,66 g; 1,77 x 10-2 mole), le 2-(2-chlorophényl)acétaldéhyde (2,74 g; 1,77 x 10-2 mole) et une quantité catalytique d'acide p-toluène sulfonique ont été mis en réaction dans du toluène anhydre (150 ml). Le mélange a été recyclé et mis en réaction pen- dant 24 heures sous agitation. Après refroidissement, le précipité de matières solides a été filtré, séché et la- vé à chaud avec du méthanol. 6,9 g d'acide 1-éthyl-6- fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-(2-(2-chlorophényl)-éthè- ne-1- yl)-1pipérazinyl)-3-quinoléine-carboxylique ont été obtenus (rendement 85 %), avec les caractéristiques suivantes: point de fusion: 224-230'C. Analyse élémentaire: pour C24H23FN303C1 (PM = 455,90) C H N % calculé 63,22 5,08 9,21 % trouvé 62,97 5,12 9,08 I.R. (nujol mull): 1580, 1620, 1710 cm-1. R.M.N. (DMSO, TMS,) : 1,42 (t,3H, -CH3); 3,10-3,62 (m, 8H, -CH2-N, COOH); 4,30-4,82 (m, 2H, CH2); ,34-5,76 (m, 1H, =CH-); 6,76-7,60 (m, 6H, -CH=, arom., H-8); 7,60-8,00 (m, 1H, H-5); 8,84 (s, 1H, H-2). Exemple 2 D'une manière analogue à l'exemple 1, en faisant réagir du phénylacétaldéhyde (1,88 g; 1,57 x 10 -2 mo- le) avec de la Norfloxacine (5 g; 1,57 x 10-2 mole), 5,5 g d'acide 1-éthyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4- styryl-1-pipérazinyl)-3-quinoléine-carboxylique ont été obtenus (rendement 83 %), avec les caractéristiques sui- vantes: point de fusion: 178-190'C (décomposition). Analyse élémentaire: pour C24H24FN303 (PM = 421,45) C H N % calculé 68,39 5,74 9,97 % trouvé 68,23 5,70 9,73 I.R. (nujol ull): 1600 - 1620, 1725 cm -1 I.R. (nujol muil):1600 - 1620, 1725 cm R.M.N. (DMSO, TMS,) : 1,42 (t, 3H, -CH3); 2,70-3,85 (m, 9H, COOH, -CH2-N); 4,30-4,82 (m, 2H, -CH2); ,23-5,70 (m, 1H, =CH-); 6,75-7,66 (m, 7H, H-8 arom., -CH=); 7,70-8,10 (m, 1H, H-5); 8,95 (s, 1H, H-2). D'une manière analogue aux exemples ci-dessus, en partant des phénylacéthaldéhydes substitués ap- propriés, et des acides de formule II, on a obtenu les composés suivants: - l'acide 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4- (2-(2,4-difluorophényl)éthène-1-yl)-1-pipérazinyl)-3- quinoléine-carboxylique; - l'acide 1-éthyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4- (2-(4-méthoxyphényl)éthène-1-yl)-1-pipérazinyl)-3-qui- noléine carboxylique; - l'acide 1-éthyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-(2- ((3-trifluorométhylphényl)éthène-1-yl)-1-pipérazinyl)- 3-quinoléine-carboxylique; - l'acide 1-éthyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-(2- ((3,5-diméthoxyphényl)éthène-1-yl)-1-pipérazinyl)-1,8- naphtyridine-3-carboxylique; - l'acide 1-éthyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-2-((2- fluoro-4-méthylphényl)éthène-1-yl)-l-pipérazinyl)-1,8- naphtyridine-3-carboxylique. Exemple 3 D'une manière analogue aux exemples ci-dessus, en faisant réagir le phénylacétaldéhyde (1,98 g, 1,64 x -2 mole) et l'acide pipémidique (5 g, 1,64 x 10-2 mo- le), on a obtenu 5,5 g d'acide 8-éthyl-5,8-dihydro-5- oxo-2-(4-styryl-1-pipérazinyl)-pirido[2,3-d]pyrimidine- 6-carboxylique (rendement 83 %) avec les caractéristi- ques suivantes: point de fusion: 198-200'C. -1 I.R. (nujol mull): 1720, 1625, 1600 cm R.M.N. (DMSO, TMS,) : 1,35 (t, 3H, -CH3); 2,76-3,53 (m, 4H, -CH2-N); 3,60-4,66 (m, 7H, -CH2-N, COOH, CH2-); 5,20-5,56 (m, 1H, =CH-); 6,70-7,60 (m, 6H, arom., -CH=C); 8,93 (s, 1H, H-5); 9,16 (s, 1H, H-2). On a évalué l'activité antibactérienne des com- posés 1-3 par rapport à celle de la Norfloxacine, en me- surant la concentration minimale inhibitoire vis-à-vis des bactéries Gram-positive et Gram-négative. Des dilu- tions scalaires des composés faisant l'objet des essais dans du diméthylsulfoxyde (DMSO) ont été inoculées dans des plaques de gélose de Mueller-Hinton, jusqu'à l'ob- tention de concentrations finales variant de 0,1 à 100 pg/ml. Les plaques, préalablement inoculées d'une cultu- re de bouillon des bactéries, ont été mises en- incuba- tion à une température de 35'C pendant 48 heures. On a utilisé des souches provenant de différentes collections nationales et internationales, ainsi que.des souches provenant d'isolats d'hôpitaux. Les résultats obtenus sont indiqués dans le tableau suivant. z / / -/ TABLEAU Ex. 1 Ex. 2 Ex. 3 Norfloxacine Souche Composé Composé Composé (Comparaison) Bactérie Gram+ Staphylococcus aureus ATCC 6538p 10 10 10 10 Staphylococcus epidermidis BB 0223 10 10 10 1 Streptococcus faecalis ATCC 8043 10 10 10 10 Streptococcus pyogenes ATCC 12380 10 10 10 10 Bacillus subtilis ATCC 6663 10 10 10 10 Bactérie Gram- Escherichia coli BB 4183 50.1 50.1 1 50.1 Escherichia coli ATCC 11229 10 10 100 10 Alcaligenes faecalis ISM 65/48 10 10 10 10 Klebsiella aerogenes BB 0093 10 10 100 10 Pseudomonas aeruginosa ATCC 14'502 10 10 100 10 Serratia marcescens BB 133 10 10 10 10 Salmonella colerae suis ATCC 10708 10 10 10 10 Salmonella (gruppo B) BB 0143 SO.1 1 10 1 Proteus vulgaris ATCC 10005 10 10 10 10 Shigella sonmnei ATCC 1106C 10 10 10 10 Co U1 Co La présente invention se rapporte également à tous les aspects industriels concernant l'utilisation thérapeutique des composés (I) ou leurs sels en tant que médicaments antibactériens. Un aspect principal de l'invention réside par conséquent dans les compositions pharmaceutiques pour l'administration orale, parentérale, ou topique, conte- nant en tant que substances actives des quantités théra- peutiquement efficaces des composés (I) ou de leurs sels, ainsi que des excipients ou diluants classiques. Les compositions pharmaceutiques pour l'adminis- tration orale comprennent des capsules, des comprimés, des dragées, des granulés, des sirops et des solutions. Les compositions pharmaceutiques pour l'administration parentérale comprennent des solutions stériles injecta- bles, les compositions pour l'administration topique comprennent des crèmes, des ovules, des produits de la- vage, des lotions, etc.. Lesdites compositions pharmaceutiques compren- nent également des excipients classiques tels que des agents liants, des antiseptiques, des stabilisateurs, des agents aromatisants et similaires. Plus particulièrement, les capsules, comprimés, dragées, et granulés peuvent contenir des excipients tels que du lactose, du phosphate de calcium, du manni- tol, de l'amidon, du kaolin, etc., des agents liants tels que de la gomme adragante, de la gélatine, de l'a- midon de mais, etc.; des lubrifiants tels que du stéa- rate de magnésium ou de calcium, du talc, etc.; des agents de désagrégation tels que l'acide alginique, l'a- midon de mais, etc.; des saccharines naturelles ou syn- thétiques, des agents colorants ou aromatisants. Les sirops et solutions pour l'administration orale peuvent contenir en plus de la substance active dissoute dans l'eau ou dans un excipient aqueux, des agents sucrants telles que le saccharose, les agents conservateurs tels que du méthyl- et propyl-paraben, des agents colorants et aromatisants. Les compositions topiques sont formulées avec une base neutre grasse ou avec des excipients solubles dans l'eau ou auto-émulsifiants. Plusieurs autres substances peuvent être utili- sées en plus ou à la place de celles énumérées ci-des- sus, comme cela est bien connu de tout expert en l'art pharmaceutique. Il demeure bien entendu que même si elles ne sont pas spécifiquement décrites ici, toutes ces formulations pharmaceutiques entrent dans la portée de la présente invention. Dans l'administration orale, la posologie quoti- dienne variera en fonction de l'âge, du poids du corps et des conditions du patient, de 100 à 2000 mg, éven- tuellement répartis en 2 à 4 administrations. Par consé- quent, des formes de dosages unitaires préférés contien- dront 50 à 500 mg de substance active. REVENDICATIONS 1. Composés de formule générale (I) X COOH CH CH R dans laquelle, R est un groupe alcoyle en C1-C4 ou un groupe cycloal- coyle en C3-C6, R' et R" qui peuvent être les mêmes ou différents sont des atomes d'hydrogène, d'halogène, des groupes méthyle, trifluorométhyle ou méthoxy; X et Y qui peuvent être les mêmes ou différents, sont un atome d'azote, ou un groupe -H ou un groupe C-F et leurs sels d'addition de bases acceptables pharmaceu- tiquement. 2. Composés selon la revendication 1, dans les- quels Y est un groupe\C-H, X est un groupe C-F et R est le groupe éthyle. 3. Composés selon la revendication 1, dans les- quels Y est un groupe -H, X est un groupe)-F et R est le groupe cyclopropyle. 4. Composés selon la revendication 1, dans les- quels X et Y sont tous deux un atome d'azote et R est le groupe éthyle. 5. Composés selon la revendication 1, dans les- quels X est un groupe >-F, Y est un atome d'azote et R est le groupe éthyle. 6. Composés selon la revendication 1, dans les- quels X et Y sont tous deux un groupe)-F et R est le groupe éthyle. 7. Composé selon la revendication 1, constitué par l'acide 1-éthyl-6-flubro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-(2- (2-chlorophényl)-éthène-1-yl)-1-pipérazinyl)-3-quinoléine- carboxylique. 8. Composé selon la revendication 1, constitué par l'acide 1-éthyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-sty- ryl-1-pipérazinyl)-3-quinoléine-carboxylique. 9. Composé selon la revendication 1, constitué par l'acide 8-éthyl-5,8-dihydro-5-oxo-2-(4-styryl-1-pipê- razinyl)-pirido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylique. 10. Procédé pour la préparation des composés de formule (I), dans lequel les composés de formule (II) COOH HN s., R R, X et Y ayant les significations mentionnées ci-dessus, sont mis en réaction avec des phénylacétaldéhydes de formule (III). R' CH2-CHO (III) Rm dans laquelle R' et R" ont les significations mentionnées ci-dessus. 11. Procédé selon la revendication 10, dans lequel la réaction est effectuée dans le toluène, à la tempéra- ture de reflux, en présence de quantités catalytiques d'acides. 12. Compositions pharmaceutiques présentant une activité antibactérienne, contenant une quantité efficace d'un ou plusieurs composés de formule (I) en mélange avec des excipients ou des diluants pharmaceutiquement accep- tables.