Brevet FR2584932A1 — publié le 19870123

i La présente invention se rapporte à un appareil d'électro-thérapie pour ionophorèse, et plus particulière- ment à un appareil d'électro-thérapie pour l'introduction sous-cutanée d'acide kojique par ionophorèse. Le mélanisme est connu comme la cause principale de taches pigmentées, telles que chloasma et melasma, et son traitement est considéré comme très difficile. Fragrance Journal, Vol. 63, pages 40-44 (1943) signale que l'acide kojique (5-oxy-2-oxyméthyl-y-pyrone) est efficace pour supprimer et enlever la pigmentation sous- cutanée, et propose une application externe d'une composi- tion de crème contenant de l'acide kojique. Il est toutefois très difficile d'obtenir l'effet thérapeutique escompté avec une telle application externe en une courte durée, en raison de la quantité limitée d'a- cide kojique qui peut être administrée de façon externe. Le présent inventeur a étudié divers moyens de supprimer la pigmentation et il a indiqué dans les brevets japonais Kokai n 121 963/83, 124 457/83, 124 458/83 et 124 459/83 que l'absorption sous-cutanée d'une vitamine efficace pour éliminer la pigmentation, spécifiquement la vitamine C, est accélérée par ionophorèse. Les essais d'élimination de la pigmentation par ionophorèse d'acide kojique n'ont pas donné satisfaction. Une étude plus poussée montre que l'acide kojique ne produit pas une quantité efficace d'ions car ses cons- tantes de dissociation acide en solution aqueuse, pKa, sont relativement élevées, à savoir 7,90 et 8,03. Compte tenu de ce qui précède, la présente inven- tion a pour objet principal un dispositif pour l'ionophorèse d'acide kojique. L'invention a également pour objet un dispositif permettant d'effectuer efficacement l'ionophorèse. Ces objectifs sont atteints, conformément à l'in- vention, avec un appareil comprenant une électrode (première électrode) capable de porter une solution d'acide kojique et un électrolyte support et fonctionnant comme électrode active dans l'ionophorèse;une autre électrode (deuxième électrode) fonctionnant comme électrode dispersive dans l'ionophorèse; et un oscillateur pour engendrer une ten- sion à basse fréquence, la sortie de cet oscillateur étant raccordée à la première et à la deuxième électrodes d'une manière telle que le potentiel à la première électrode est inférieur au potentiel à la deuxième électrode. L'invention sera mieux comprise à la lumière de la description de ses modes préférés de réalisation, non limitatifs, représentés sur les dessins annexés dans les- quels: Fig. 1 et 2 sont des vues arrière et latérale d'un appareil d'électro-thérapie conforme à l'invention, Fig. 3 est la vue de face de l'électrode active à tampon humide représentée sur la figure 1, Fig. 4 et 5 sont respectivement une vue de face et une vue de côté d'un appareil d'électro-thérapie confor- me à l'invention, Fig. 6 et 7 sont des schémas de circuits utilisés dans l'appareil d'électro-thérapie conforme à l'invention, et Fig. 8 est la forme d'onde d'un potentiel d'ac- tion diphasée. Dans tous les dessins annexés, le repère 1 désigne le corps de l'appareil d'électro-thérapie; 2, l'électrode active à tampon humide; 3, les moyens de maintien; 4, l'é- lectrode dispersive; 5, la partie extérieure cylindrique en matière retenant l'humidité; 6, l'électrode; et 7, l'embout. Les figures 1 à 3 représentent un appareil d'é- lectro-thérapie qui peut être avantageusement utilisé pour le traitement d'une partie atteinte relativement étendue. Dans le mode de réalisation représenté sur les figures 1 et 2, une électrode active 2 à tampon humide du type à rouleau est fixée à la partie supérieure d'un corps 1 par des moyens de maintien 3, tandis qu'une électrode dispersive 4 est prévue sur l'extérieur du corps 1 dans le- quel sont placés des moyens de génération d'une tension né- gative à basse fréquence et une pile. Comme représenté sur la figure 3, l'électrode ac- tive 2 à tampon humide du type à rouleau comprend une par- tie extérieure cylindrique 5 en matière retenant l'humidité, par exemple une éponge, et une électrode cylindrique 6. L'é- lectrode cylindrique 6 est insérée dans la partie extérieure cylindrique 5 et les deux extrémités de la partie extérieure cylindrique 5 sont fixées par un embout 7 aux moyens de main- tien 3, de façon roulante. En utilisation, on imprègne par exemple l'électro- de active 2 à tampon humide du type à rouleau avec un mélan- ge en solution qui contient de l'acide kojique et un élec- trolyte porteur, puis on la fait rouler sur la partie ma- lade, tout en appliquant une tension négative à basse fré- quence entre l'électrode active 2 et l'électrode dispersive 4. Les figures 4 et 5 illustrent un appareil d'élec- tro-thérapie qui peut être avantageusement utilisé pour le traitement de taches locales. Dans ce mode de réalisation, à la place de l'é- lectrode active à tampon humide du type à rouleau, une pe- tite électrode active 2 à tampon humide en saillie est fi- xée à la partie supérieure du corps 1 par des moyens de maintien 3. En utilisation, on imprègne par exemple l'élec- trode active à tampon humide 2 avec une solution contenant de l'acide kojique et un électrolyte porteur, comme dans le cas de l'appareil des figures 1 et 2, puis on applique une tension négative à basse fréquence entre l'électrode active à tampon humide 2 et l'électrode dispersive 4, tout en main- tenant l'extrémité de l'électrode active en contact avec la partie malade, pour effectuer l'ionophorèse de l'acide ko- jique. On peut effectuer de façon confortable une élec- trophorèse de longue durée pour une partie atteinte relati- vement étendue, au moyen d'une électrode active à tampon hu- mide du type à plaque aux extrémités de laquelle est atta- chée un fil ou une bande de caoutchouc de sorte que l'élec- trode active à tampon humide se conforme convenablement à la partie malade. En ce qui concerne l'oscillateur placé dans le corps 1, on peut utiliser un oscillateur quelconque pourvu que l'acide kojique contenu dans l'électrode active à tampon humide 2 puisse être introduit par ionophorèse en présence d'un électrolyte porteur, par raccordement des bornes de sortie de l'oscillateur à l'électrode active 2 et à l'é- lectrode dispersive 4 d'une manière telle que le potentiel à l'électrode active soit inférieur au potentiel à l'élec- trode dispersive, et application de la tension de sortie entre les électrodes. L'expression "tension à basse fréquence" utilisée dans l'invention désigne une tension alternative d'une fré- quence de 5 000 Hz ou inférieure. Dans la tension alternati- ve, la partie négative a une amplitude absolue plus grande que celle de la partie positive, par rapport à la ligne de potentiel zéro. Bien qu'on puisse utiliser dans l'invention des formes d'onde de sortie usuelles, telles que des ondes car- rées, à impulsions, sinusoïdales, triangulaires et logarith- miques, la forme d'onde à basse fréquence qui convient par- ticulièrement est obtenue par superposition d'un potentiel d'action diphasée, comme représenté sur la figure 8, sur une onde carrée qui doit consister en une tension continue négative ou une composante négative et être de fréquence inférieure à celle du potentiel d'action diphasée. Une telle forme d'onde à basse fréquence est appelée "potentiel d'ac- tion diphasée" dans ce qui suit. La largeur d'impulsion et l'intervalle des impulsions sont fixes respectivement à 1/600-1/200 seconde et 1/2001/20 seconde et, lorsqu'on utilise une onde carrée, sa fréquence est fixée à 0,5-5 hertz. La figure 6 est un schéma du circuit d'un appareil d'électro-thérapie utilisant un multivibrateur dans lequel une tension à onde carrée négative est appliquée entre l'é- lectrode active à tampon humide 2 et l'électrode dispersive 4. La figure 7 est un schéma du circuit d'un appareil d'électro-thérapie utilisant un oscillateur à blocage, dans lequel un potentiel d'action diphasée négatif est appliqué entre l'électrode active à tampon humide 2 et l'électrode dispersive 4. Les exemples ci-après illustrent l'utilisation de l'appareil conforme à l'invention. On dissout de l'acide kojique de manière à obtenir une concentration de 0,01 à 5% en poids/volume, et en particulier 0,05 à 0,5 % en poids/ volume, dans l'eau ou une solution aqueuse alcoolique qui contient un électrolyte porteur. On trempe l'électrode ac- tive à tampon humide 2 dans la solution et on applique une tension à basse fréquence de -1 à -50 volts, et en parti- culier de -5 à -20 volts, entre l'électrode active à tampon humide 2 et l'électrode dispersive 4, tout en maintenant l'électrode dispersive 4 prévue sur l'extérieur du corps de l'appareil 1 de manière à ce que l'électrode active 2 reste en contact avec la partie atteinte. Ainsi, on effec- tue l'ionophorèse de l'acide kojique. En variante, on peut effectuer l'ionophorèse par trempage de l'électrode active à tampon humide 2 dans une solution contenant un électrolyte porteur, application d'une solution contenant de 1 à 3% en poids/volume et de préférence de 5 à 20% en poids/volume d'acide kojique, et utilisation de l'appareil de la même façon que ci-dessus. Les acides kojiques utilisables dans l'invention sont, en plus de l'acide kojique intact, les dérivés d'acide kojique, les sels d'acide kojique tels que le kojate de so- dium et les complexes d'acide kojique, comme décrit dans Advances in Carbohydrate Chemistry, Vol.11,pages 145-183 (1956), qui possèdent une activité d'élimination de la pig- mentation mais qui ne sont pas toxiques et sont exempts d'effet secondaire. Les électrolytes porteurs utilisables dans l'in- vention sont ceux qui peuvent être présents dans l'eau, ou les solutions salines, les tampons ou les solutions alcoo- liques aqueuses, et qui accélèrent l'ionophorèse de l'acide kojique sans entraîner de réaction chimique indésirable lors de l'alimentation avec une tension négative à basse fréquence. Comme exemples de tels électrolytes porteurs, on peut citer des acides minéraux, des acides organiques, des aminoacides et leurs sels. La substance spécifiquement ap- propriée est la vitamine C qui, comme l'acide kojique, ac- célère l'ionophorèse de l'acide kojique et augmente par synergie l'élimination de la pigmentation. La quantité de l'électrolyte porteur est générale- ment de 0,1 à 100 fois, et en particulier de 2 à 20 fois, par rapport à celle de l'acide kojique, mais elle varie selon le type de l'électrolyte porteur. Le présent inventeur a trouvé que l'utilisation de l'électrolyte porteur peut être supprimée par l'introduc- tion de substituants ioniques, tels que le groupe carboxyle, dans la matière de rétention d'humidité utilisée comme élec- trode active à tampon humide 2 de manière à communiquer une propriété ionique à l'électrode. Une telle électrode active à tampon humide 2 est très commode puisqu'elle ne nécessite pas d'électrolyte porteur. Les expériences suivantes illustrent le présent appareil. ESSAI 1 Accélération de la perméabilité de la peau à l'acide kojique par ionophorèse On recouvre les orifices de 5 tubes à essai avec des échantillons de peau humaine fraîchement excisée et on remplit ensuite les tubes à essai d'une solution saline. Un appareil d'électro-thérapie comme représenté sur la figure 4 est équipé d'un circuit comme représenté sur la figure 7 et on règle la largeur d'impulsion et l'in- tervalle des impulsions respectivement à 1/300 seconde et 1/100 seconde. On dissout de l'acide kojique et de la vita- mine C dans la solution saline pour obtenir une concentra- tion respective de 0,1% en poids/volume et 0,3% en poids/ volume, puis on trempe la petite électrode active 2 à tam- pon humide en saillie dans la solution mélangée résultante. Dès l'excitation à 3 mA et -10 volts de l'électro- de active à tampon humide 2, tout en maintenant cette élec- trode en contact avec la peau, on détermine l'acide kojique dans les tubes à essai par le procédé indiqué dans W. Hashi- da et T. Yamamoto, Journal of Fermentatiop Tephnology, Vol. , pages 354358 (1952), utilisant la réaction colorée du chlorure ferrique. On teste simultanément un système à potentiel d'action diphasée mais sans addition de vitamine C (Témoin 1) et un système dans lequel la vitamine C et la potentiel d'action diphasée sont supprimées (Témoin 2). Les quantités d'acide kojique qui ont traversé la peau sont de 450 avec la présente invention et 150 pour le Témoin 1 lorsqu'on les compare à la quantité pour le Témoin 2 prise comme valeur 100. Ces résultats confirment que l'ionophorèse en présence de l'électrolyte porteur augmente beaucoup la perméabilité de la peau à l'acide kojique. ESSAI 2 Vérifications cliniques Sur la base des résultats de l'Essai 1, on procè- de aux vérifications cliniques ci-après. On règle la sortie d'un oscillateur comme repré- senté sur la figure 7 à une largeur d'impulsion de 1/200 seconde et à un intervalle d'impulsions de 1/50 seconde puis on le place dans un appareil d'électro-thérapie comme représenté sur les figures 1 et 4. On procède à des essais cliniques sur 200 mala- des atteints de chloasma, dans six hôpitaux. Dans le traitement, on dissout l'acide kojique et la vitamine C dans une solution saline de manière à ob- tenir une concentration respective de 0,1% en poids/volume et 0,5% en poids/volume, puis on trempe l'électrode active à tampon humide 2 dans la solution mélangée résultante, après quoi on applique le potentiel a'action diphasée né- gative entre l'électrode active à tampon humide 2 et l'é- lectrode dispersive 4 pour effectuer l'ionophorèse tout en maintenant l'extrémité de l'électrode active en contact avec la partie atteinte. On essaie simultanément un système avec potentiel d'action diphasée mais sans addition de vitamine C (Témoin 1), un système sans addition d'acide kojique mais avec po- tentiel d'action diphasée (Témoin 2), et un système dans lequel la vitamine C et le potentiel d'action diphasée sont supprimées et dans lequel la solution d'acide kojique est appliquée sur la partie malade (Témoin 3). Le traitement est dirigé par un médecin ou un physiothérapiste et,avec une seule dose, le potentiel d'ac- - tion diphasée de -5 à -20 volts est appliqué pendant une du- rée de 5 à 30 minutes. Cette opération est répétée pendant un mois, tout en surveillant les parties atteintes des ma- lades. Apres un mois écoulé, le médecin observe les par- ties atteintes des malades et interroge ceux-ci quant à l'ef- ficacité du traitement. Les résultats sont classés en "très efficace", "légèrement efficace", "inefficace" et "aggravé". Le taux de guérison est évalué par calcul du pourcentage de "très efficace" plus "légèrement efficace" pour les cinquan- tes malades qui ont participé au système particulier. Les résultats sont reportés dans le tableau 1 à la page 10. Ces résultats montrent que l'ionophorèse utilisant l'électrolyte porteur est synergétiquement environ 2 et 3,7 fois plus efficace qu'avec les Témoins 1 et 3. En outre, avec les Témoins et en particulier avec le Témoin 3, on note pour certains malades des effets secondaires tels qu'une leucopathie, tandis que dans le système conforme à l'invention le traitement peut être ef- fectué sans inconvénient. Sur la base de ces résultats, on a procédé à des essais cliniques supplémentaires, dans neuf hôpitaux. La plupart des malades souffraient de la pigmentation de méla- nose de Riel, de taches de biline et d'éphélides. On a constaté que l'efficacité était supérieure à 80% sur une courte durée. Comme décrit ci-dessus, la pigmentation peut être efficacement éliminée par exécution d'ionophorèse d'acide kojique en présence d'un électrolyte porteur approprié tel que la vitamine C, conformément à l'invention. L'efficacité obtenue au moyen de la présente invention est synergétique- ment supérieure à celle qui est obtenue par application d'acide kojique ou ionophorèse sans électrolyte porteur. Grâce à la présente invention, l'élimination de pigmenta- tion provoquée par chloasma ou mélanose de Riel, qui était considérée comme très difficile, peut être obtenue effica- cement et sans inconvénient en une courte durée. Il est entendu que des modifications de détail peuvent apportées dans la mise en oeuvre du procédé suivant l'invention,sans sortir du cadre de celle-ci. TABLEAU I Présente Témoin Invention (Nombre de sujets) (Nombre de sujets) Témoin 1 Témoin 2 Témoin 3 Très efficace 38 4 1 2 Légèrement efficace 3 15 5 9 Inefficace 6 26 42 35 Aggravé 3 5 2 4 Temps de fusion (%) 82 38 12 22 o Da tn Co 4N %O 1 1 Revendications 1. Appareil d'électrothérapie pour ionophorèse, caractérisé en ce qu'il comprend: (a) une électrode (2) ou première électrode, capable de porter une solution d'acide kojique et d'un électrolyte por- teur, et fonctionnant comme électrode active dans l'iono- phorèse, (b) une autre électrode (4) ou deuxième électrode, fonc- tionnant comme électrode dispersive dans l'ionophorèse, et (c) un oscillateur pour engendrer une tension à basse fréquence, la sortie de cet oscillateur étant raccordée à la première et à la deuxième électrodes d'une manière telle que le potentiel à la première électrode est inférieur au potentiel à la deuxième électrode. 2. Appareil suivant la revendication 1, caractéri- sé en ce que l'électrolyte porteur est la vitamine C. 3. Appareil suivant la revendication 1 ou 2, ca- ractérisé en ce que la concentration d'acide kojique est dans la plage de 0,01 à 5% en poids/volume. 4. Appareil suivant l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'oscillateur est un oscillateur à blocage. 5. Appareil suivant l'une quelconque des revendi- cations précédentes, caractérisé en ce que la tension à bas- se fréquence est un train d'impulsions diphasées. 6. Appareil suivant l'une quelconque des revendi- cations précédentes, caractérisé en ce que la première électrode est une électrode active à tampon humide. 7. Appareil suivant l'une quelconque des reven- dications précédentes, caractérisé ence que la première élec- trode est composée d'une matière échangeuse d'ions.