Brevet FR2574080A1 — publié le 19860606

aC. 1 Esters et amides d'amino-acides en tant qu'inhibiteurs de la rénine Szelke et al., dans la demande de brevet européen N 104.041, décrivent des polypeptides inhibiteurs de la rénine comportant la séquence partielle X-A-B-Z-W 1 3 2 R R R O ! I I I! dans laquelle A est -NH-CH-G-N-CH-C- O OH et G est -C-CH2- ou -CH-CH2-, X est un atome d'hydrogène, un groupement protecteur ou un reste amino-acyle, B est un reste amino-acyle lipophile, et Z plus W forment un reste amino-alcool ou bien Z est un radical aminoacyle et W est une fonction hydroxy, ester, amide, etc. Natarajan et al., dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4.470.973, décrivent des acides aminocétone carboxyliques de formule Q O R R O Ii II I I -- R2-C-NH-CH-C-CH2-N -CH-C-OH R3 en tant qu'intermédiaires pour la préparation d'aminocétone peptides qui possèdent une action enzymatique de transformation de l'angiotensine ou une action d'inhibition de l'encéphalinase. Gordon et al., dans la demande de brevet déposée aux Etats-Unis d'Amérique le 21 juillet 1983 sous le N 515.729, décrivent des peptides hydroxy-substitués de formule O OH R R1 O il] I I Il R2- C-NH-CH- CH --CH2- N-CH- C-X ] ' R3 qui possèdent une action enzymatique de transformation de l'angiotensine ou une action d'inhibition de l'encéphalinase. Cette invention a pour objet de nouveaux esters et amides d'amino-acides de formule I, y compris leurs sels pharmaceutiquement acceptables, (I) R2 R1 R3 0 R12 R O Il I I I I1 I i Il R6-C-NH-- CH- A- CH-N CH - C - N - CH- C-R4 formule dans laquelle: OH O A est -CH- ou -C- R4 est un radical -O-alkyle inférieur, -O-(CH2)m- H aryle, -OH, -O-(CH2)m-hétéro,ou -N-R5 R5 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, -(CH2)m-aryle ou -(CH2)m-hétéro. m est égal à zéro, un, deux, trois ou quatre. R6 est un radical alkyle inférieur, -(CH2)m-aryle, -(CH2)m-hétéro, ou R8-NH-CH- R7 R7 R8 est un atome d'hydrogène ou un radical de formule O O O (H3C>3-c-o-c-, e>-.CH2-O-C-, alkyl inférieur-C-, O O O il si il cycloalkyl-(CH2)m-C-, aryl-(CH2)m-C-, hétéro-(CH2)m-C-, O R O Il.., 9 il aryl-O-CH2-C-, ou R10-NH-CH-C-. R10 est un atome d'hydrogène ou un radical de O O O formule (H3C)3-C-O-C-, CH2-O-C-, alkyl inférieur-C-, O O O le il - Il cycloalkyl-(CH2)m-C-, aryl-(CH2)m-C-, hétéro-(CH2)m-C-, O II ou aryl-O-CH2-C-. R, R2, R3, R7 et R9 sont choisis indépendamment dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle inférieur, alkyle inférieur substitué par halogène, -(CH2)n-aryle, -(CH2)n-hétéro, -(CH2)n-OH, -(CH2) n-NH2, -(CH2)n-SH, -(CH2)n-S-alkyle inférieur, -(CH2)2-S-(CH22-NH2 NH -(CH2)nH-C, NH2 o Il -(CH2)n-C-NH2 ' -(CH2)n -Rll et -(CH2)n-cycloalkyle. n est un nombre entier de 1 à 4. Rll est -CH2-O-CH2, -CH2-, ou -S 2 23 R1 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, -(CH2)n-aryle, -(CH2)n-cycloalkyle, -SO2 o _l -SO2-CH' -CO-CH2 O ou -C-O-alkyle inférieur. R12 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, -(CH2)n-aryle ou -(CH2)n-cycloalkyle. Cette invention, dans ses aspects les plus larges, concerne les esters et les amides d'amino-acides de formule I ci-dessus, ainsi que des compositions contenant de tels composés en tant qu'agents anti-hypertenseurs. - Le terme "alkyle inférieur" utilisé pour définir différents symboles désigne des radicaux à chaîne droite ou ramifiée ayant jusqu'à 7 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone. De même, les termes "alcoxy inférieur" et "alkylthio inférieur" désignent de tels radicaux alkyle inférieur fixés à un atome d'oxygène ou de soufre. Le terme "cycloalkyle" désigne des cycles saturés de 4 à 7 atomes de carbone, les radicaux cyclopentyle et cyclohexyle ayant la préférence. Le terme "halogène" désigne un atome de chlore, de brome ou de fluor. Le terme "alkyle inférieur substitué par halogène" désigne des radicaux alkyle inférieur tels que ceux qui sont décrits ci-dessus dans lesquels un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été remplacés par des atomes de chlore, de brome ou de fluor, tels que le radical trifluorométhyle, qui a la préférence, et les radicaux pentafluoréthyle, 2,2,2- trichloréthyle, chlorométhyle, bromométhyle, etc. Le terme "aryle" désigne un radical phényle, 1- naphtyle, 2-naphtyle, ou phényle, l-naphtyle ou 2-naphtyle mono-substitué dans lequel ledit substituant est un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone,-alkylthio inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène, un groupement hydroxy ou amine, ou un radical -NH-alkyle dans lequel le radical alkyle a de 1 à 4 atomes de carbone, ou encore un radical -N(alkyl)2 dans lequel le radical alkyle a de 1 à 4 atomes de carbone, un radical phényle, l-naphtyle ou 2- naphtyle di- ou tri-substitué dans lequel lesdits substituants sont des radicaux méthyle, méthoxy ou méthylthio, des atomes d'halogène ou des groupements hydroxy. Le terme "hétéro" désigne un radical insaturé ou totalement saturé de 5 à 6 atomes de carbone contenant un ou deux atomes d'oxygène et de soufre et/ou de un à quatre atomes d'azote, à condition que le nombre total d'hétéo-atomes du cyle soit au maximum égal à 4. L'hétérocycle est fixé par l'intermédiaire d'un atome de carbone disponible. Des radicaux hétéro préférés comprennent les radicaux 2- et 3-thiényle, 2- et 3-furyle, 2-, 3et 4-pyridyle, et le radical imidazolyle. Le terme "hétéro" englobe également les noyaux bicycliques dans lesquels le cycle à 5 ou 6 chainons contenant les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre tel qu'il est défini ci-dessus est soudé à un cycle benzénique. Le noyau bicyclique préféré est le noyau indolyle. Les composés de formule I dans laquelle A est O il -C- peuvent être préparés comme suit. On fait réagir une halo- méthyl cétone de formule (II) R R O R2-al R40-NH-CH-C-CH2-halo dans laquelle R40 est un groupement protecteur tel que il (H3C)3-C-O-C-, notamment dans laquelle "halo" est un atome de chlore, avec une amine de formule (III) R1 R3 O R12 R O I Il I 1 1 ll H-N - CH - C- N - CH- C- R4 On effectue cette réaction en présence de bicarbonate de sodium et de diméthylformamide et elle donne le composé de formule __ (IV) R2 o R R O R12R O I2 il il h3 I I l Il R40-NH- CH - C - CH-- N- CE - C- N- CH- C -R4 On traite ensuite l'intermédiaire de formule IV de façon à éliminer le groupement protecteur R40, par exemple par traitement avec de l'acide chlorhydrique en présence d'acétate d'éthyle, et on fait réagir le chlorhydrate d'amine résultant avec l'acide carboxylique de formule (V) R6-COOH, en présence de dicyclohexylcarbodiimide et d'hydroxybenzo- triazole, pour obtenir le produit final voulu. OH Les composés de formule I dans laquelle A est -CH- peuvent être préparés comme suit. On traite les intermédiaires de formule IV par un agent réducteur classique tel que le borohydrure de sodium, le cyanoborohydrure de sodium, l'hydrure de diisobutylaluminium, l'hydrure de lithium et de tri-t-butoxy aluminium, etc., pour obtenir un composé de formule (VI) R2 OH R1 R3 0 R12R 0 I l l l 1 1 I l R40-NH-CH- CH- CH2- N CH - N - CH-C-R4 On traite ensuite l'intermédiaire de formule VI de façon à éliminer le groupement protecteur R40, et on fait réagir l'amine résultante avec l'acide carboxylique de formule V, comme décrit ci-dessus, pour obtenir les produits finals voulus. On peut également préparer les composés de formule OH I dans laquelle A est -CH- en faisant réagir un ester tri- méthylsilyléthylique d'oxazolidine, de formule (VII) R ,CH R1 R3 O Prot-N HC-CH2-N-CH - C- 0O -(CH2)2-Si(CH3) 3 I I H3C-C *- - O CH3 ,12 , 0 de manière à introduire le substituant -N --CH-C-R4 voulu. Par exemple, on traite l'ester de formule VII par du fluorure de tétra nbutyl ammonium, puis par l'ester ou l'amine d'amino-acide de formule (VIII) R.2R O HN-CH-C--R4 en présence de dicyclohexylcarbodiimide et d'hydrate d'hydroxy- benzotriazole. On traite ensuite l'oxazolidine résultante par de l'acide trifluoracétique et de l'acide chlorhydrique aqueux pour obtenir l'intermédiaire de formule (IX) (IX) -R2 OH R1 R3 O R12 R I I I Il I I il HCl. H2N-CH CH- CH -- N - CH- C- N ---CH-C-R On traite ensuite l'intermédiaire de formule IX par l'acide carboxylique de formule V, en présence de dicy- clohexylcarbodiimide et d'hydroxybenzotriazole, comme décrit ci-dessus, pour obtenir les produits finals voulus. Dans les. réactions ci-dessus, si R1 est un atome d'hydrogène, on protège l'atome d'azote, par exemple en faisant réagir l'intermédiaire de formule IV avec du chlorure de benzyloxycarbonyle en présence de pyridine et de benzene. On peut ensuite éliminer le radical benzyloxycarbonyle, dans la dernière étape de la synthèse, par hydrogénation en présence d'un catalyseur à base de palladium sur charbon. De même, si dans les réactions ci-dessus l'un quelconque des substituants R, R1, R2, R3, R7 et Rg est un radical -(CH2)n-aryle dans lequel le radical aryle est un radical phényle, l-naphtyleou 2-naphtyle substitué par un ou plusieurs groupements hydroxy ou amine, un radical -(CH2)n- hétéro dans lequel hétéro est un radical imidazolyle ou un radical de formule -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-SH, -(CH)-OH, ou 2 n- 2 (C 2 n- 2 n NH -(CH2) n-NH-C \N2 il conviendrait de protéger la fonction hydroxyle, amine, imidazolyle, mercaptan ou guanidinyle pendant la réaction. Des groupements protecteurs convenables comprennent les radicaux benzyloxycarbonyle, t-butoxycarbonyle, benzyle, benz- hydryle, trityle, etc., ainsi que le groupement nitro dans le cas de la fonction guanidinyle. On élimine le groupement protecteur par hydrogénation, traitement avec un acide, ou par d'autres moyens connus, après l'achèvement de la réaction. On peut préparer les produits de départ de formule II en faisant réagir un amino-acide N-protégé de formule (X) R4.2 R40-NH-CH-COOH avec du chloroformiate d'isobutyle, puis avec du diazométhane, et enfin avec de l'acide chlorhydrique. On peut préparer l'ester triméthylsilyléthylique d'oxazolidine de formule VII en faisant réagir l'halométhyl- cétone de formule II' avec l'ester triméthylsilylique d'amino- acide de formule (XI) R1 R3 O I I II HN- CH- C- O(CH2)2Si(CH3)3/ en présence d'iodure de sodium, de bicarbonate de sodium et de diméthylformamide, pour obtenir le composé de formule (XII) R2 O R1R3 O 40 2 On réduit la cétone de formule XII-en l'alcool correspondant en la traitant par du borohydrure de sodium ou par d'autres agents réducteurs, comme décrit ci-dessus. On traite ensuite cet alcool par du 2-mêthoxypropène, en présence d'une quantité catalytique d;acide-pyridinium- para-toluènesulfonique, pour obtenir l'ester triméthylsilyl- éthylique d'oxazolidine voulu. Les divers peptides intermédiaires qui sont utilisés dans les modes opératoires précédents sont connus dans la littérature ou peuvent être aisément préparés par des procédés connus. Voir par exemple The Peptides, Volume 1, "Major Methods Of Peptide Bond Formation", Academic Press (1979). Les composés préférés de cette invention sont ceux de formule I dans laquelle OH A est -CH- R est un atome d'hydrogène ou un radical de formule -5S2 t, ou -SO CH3, de préférence un atome d'hydrogène. R2 est un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical benzyle, phénéthyle, ou -CH2--, de préférence un radical de formule -CH2CH(CH3)2 R3 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical benzyle ou phénéthyle, de préférence un radical de formule -CH2-CH(CH3)2 ou -CH(CH3)2. R12 est un atome d'hydrogène. R est un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical benzyle ou phénéthyle, de préférence un radical de formule -CH(CH3)2 ou le radical benzyle. R4 est un radical -O-alkyle inférieur dans lequel le radical alkyle inférieur est à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence le radical -O-CH3. R7 R6 est R8-NH-CH-. R7 est -CH2 NH ou c.2TN- C H2- - O- CH2 - N R8 est un atome d'hydrogène ou un radical de O R O il 9 l, formule (H3C)3C-O-C-, ou R 1-NH-CH-C. R est un radical -(CH2)n-aryle dans lequel le radical aryle est un radical phényle ou l-naphtyle et n est égal à un ou deux, de préférence le radical de formule _rII À\ o I Ri est un radical de formule (H3C)3C-O- C ou o CH2-0-C-, I de préférence le radical (H3C)3C-O-C- Les composés de formule I forment des sels avec des acides minéraux et organiques très divers. Les sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables ont la préférence, encore que d'autres sels soient également utilisables pour isoler ou purifier le produit. Ces sels pharmaceutiquement acceptables comprennent ceux qui sont formés avec l'acide chlorhydrique, l'acide méthanesulfonique, l'acide sulfurique, l'acide acétique, l'acide maléique, etc. On obtient les sels en faisant réagir le produit avec une quantité équivalente de l'acide dans un milieu dans lequel le sel précipite. Les composés de formule I contiennent des centres d'asymétrie lorsque l'un quelconque ou la totalité des substituants R, R2, R3, R7 et R9 sont autres que l'hydrogène. Un centre d'asymétrie supplémentaire est présent lorsque A OH est -CH-. Ainsi, les composés de formule I peuvent exister sous des formes diastéréo-isomères ou en mélanges de celles- ci. Les procédés décrits ci-dessus peuvent faire appel aux racémates, aux énantiomères ou aux diastéréo-isomères en tant que produits de départ. Quand on prépare des produits dia- stéréo-isomères, on peut les séparer par des procédés classiques de chromatographie ou de cristallisation fractionnée. Les composés de formule I, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, sont des agents anti- hypertenseurs. Ils inhibent la transformation de l'angio- tensionogène en angiotensine I et sont donc utilisables pour réduire ou atténuer l'hypertension due à l'angiotensine. L'action d'une enzyme, la rénine, sur l'angiotensinogène, pseudoglobuline du plasma sanguin, produit l'angiotensine I. L'angiotensine I est transformée par l'enzyme de transformation de l'angiotensine (ETA)en angiotensine II. Cette dernière est un produit presseur actif qui a été rendu responsable de plusieurs formes d'hypertension chez diverses épaisses de mammifères, chez l'homme par exemple. Les composés de cette invention interviennent dans la séquence angiotensinogène + (rénine) + angiotensine I + (ETA)+ angiotensine II en inhibant la rénine ou en réduisant et supprimant la formation du produit presseur, l'angiotensine II. Ainsi, en administrant une composition qui contient un ou plusieurs des composés de cette invention, on atténue l'hypertension due à l'angiotensine chez une espèce de mammifère (l'homme par exemple) qui en souffre. Une dose unique, ou de préférence deux à quatre doses quotidiennes fractionnées, administrées à raison d'environ 100 à 1000 mg, de préférence d'environ 250 à-500 mg, par kilo de poids corporel et par jour, convient pour réduire la pression sanguine. La substance est de préférence administrée par la voie orale, mais on peut également utiliser des voies parentérales telles que les voies sous-cutanée, intra- musculaire, intraveineuse ou intrapéritonéale. Les composés de cette invention peuvent également être formulés en association avec un diurétique pour le traitement de l'hypertension. Une association comprenant un composé de cette invention et un diurétique peut être administrée à une dose efficace qui comprend une posologie quotidienne totale d'environ 1000 à 6000 mg, de préférence d'environ 3000 à 4000 mg, d'un composé de cette invention, et d'environ 15 à 300 mg, de préférence d'environ 15 à 200 mg, du diurétique, à une espèce mammifère atteinte d'hypertension. Des exemples des diurétiques que l'on envisage d'utiliser en association avec un composé de cette invention sont les thiazides, par exemple le chlorothiazide, l'hydrochlorothiazide, le fluméthiazide, l'hydrofluméthiazide, le bendrofluméthiazide, le metchlothiazide, le trichlorométhiazide, le polythiazide ou le benzthiazide, ainsi que l'acide étacrynique, le ticrynafène, la chlorthalidone, le furosémide, la musolimine, le bumétanide, le triamtérène, l'amiloride et la spirono- lactone, et les sels de ces mêmes composés. Les composés de formule I peuvent être formulés en vue de leur utilisation pour la réduction de la pression sanguine, sous la forme de compositions telles que comprimés, capsules ou élixirs en vue de l'administration orale, ou bien sous la forme de solutions ou de suspension stériles en vue d'une administration parentérale. Environ 100 à 500 mg d'un composé de formule I sont formulés avec un véhicule, un porteur, un excipient, un conservateur, un stabilisateur, un agent de flaveur, etc., physiologiquement acceptables, sous une forme posologique unitaire telle que l'exige la pratique pharmaceutique acceptée. La quantité de principe actif contenu dans ces compositions ou préparations est telle que l'on obtient une posologie convenable dans l'intervalle sus- indiqué. Les exemples suivants servent à illustrer l'invention. Les températures sont données en degrés Celsius. Exemple 1 Chlorhydrate d'ester méthylique de (2R,3S)-N-[N-[3-(L- histidylamino)-2-hydroxy-5-méthylhexyl]-L-leucyl]-L-valine (1:3,1) a) Ester 2-(triméthylsilyl)éthylique de [(phénylméthoxy)- carbonyl]-L-leucine On refroidit dans un bain de glace sous azote un mélange de [(phénylméthoxy)carbonyl]-L-leucine (20,1 g, 75,7 mmoles), de diméthylaminopyridine (0,925 g, 7,57 mmoles) et de 2-(triméthylsilyl) éthanol (8,95 g, 75,7 mmoles) dans 200 ml de chlorure de méthylène, et on traite par une solution de dicyclohexylcarbodiimide (15,6 g, 75,7 mmoles) dans 50 ml de chlorure de méthylène. On retire le bain de glace au bout de 20 minutes et on laisse le mélange réactionnel revenir à la température ambiante pendant une nuit. On filtre le mélange réactionnel, on le concentre sous vide et on le partage entre 800 ml d'éther et 200 ml d'eau. On sépare la couche organique et on la rince encore avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, avec de l'eau, avec du bisulfate de potassium à 10 %, avec de l'eau, et avec de la saumure, on sèche sur sulfate de magnésium, et on concentre sous vide pour obtenir 26, 1 g de produit brut. Par filtration éclair sur gel de silice (180 g dans un mélange20:1 d'hexane et d'acétate d'éthyle), on obtient 22,9 g de produit brut que l'on chromatographie en éluant deux colonnes de "Waters Prep 500 LC" avec un mélange 15:1 d'hexane et d'acétate d'éthyle (250 ml/minute, fractions de 200 ml). En rassemblant les fractions de produit pur, on obtient 19,6 g d'ester > (triméthylsilyl)éthylique de [(phénylméthoxy)carbonyl]-L- leucine sous la forme d'une huile; [a]D = - 7,3 (c = chloroforme). CCM (gel de silice; mélange 10:1 d'hexane et d'acétate d'éthyle) Rf = 0,12. b) Ester 2-(triméthylsilyl)éthylique de L-leucine On ajoute 1 g de catalyseur composé de palladium à 10 % sur charbon à une solution d'ester 2-(triméthylsilyl)- éthylique de [(phénylméthoxy)carbonyl]-L-leucine (9,1 g, 24,9 mmoles) dans 200 ml d'acétate d'éthyle refroidi dans un bain de glace sous azote. On expose le mélange réactionnel à un courant constant d'hydrogène gazeux pendant 2,5 heures à la température ambiante, puis on filtre et on concentre sous vide pour éliminer les matières volatiles et obtenir 5,8 g d'ester 2-(triméthylsilyl)éthylique de L-leucine sous la forme d'un produit liquide. CCM (gel de silice, mélange 3:1 d'hexane et d'acétate d'éthyle) Rf = 0,08. c) Ester 1,1-diméthyléthylique d'acide [(S)-l-chloro-5- méthyl-2-oxo-3-hexyl carbamique On ajoute petit à petit, en 30 minutes, de la N- méthyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine (24,2 g, 165 mmoles) à un mélange de 275 ml d'éther et de 75 ml de potasse aqueuse à 40 % dans une fiole d'Erlenmeyer de un litre refroidie dans un bain d'eau glacée. Tout au long de la réaction, la fiole est agitée magnétiquement et bouchée non hermétiquement. A la fin de l'addition, on agite encore le mélange réactionnel froid pendant 45 minutes. On refroidit à une température de - 10 à - 15 , sous atmosphère d'argon, une solution d'hydrate de [(1,1- diméthyléthoxy)carbonyl]-L-leucine (19,2 g, 77 mmoles) dans ml de tétrahydrofuranne sec. On traite le mélange réactionnel par de la Nméthylmorpholine (7,79 g, 77 mmoles), ajoutée à l'état pur, puis on ajoute avec précaution du chloroformiate d'isobutyle (10,5 g, 77 mmoles), ajouté à l'état pur et goutte à goutte tandis que l'on maintient la température entre - 10 et - 15 C. A la fin de l'addition, on maintient la solution à - 15 pendant 15 minutes avant de l'ajouter au diazométhane éthéré. On fait décanter la plus grande quantité possible de la solution diazométhanique dans de l'éther, dans une fiole d'Erlenmeyer de un litre, et on la maintient à basse température. On verse le reste de la solution dans une ampoule à décanter de 500 ml. On fait égoutter la couche aqueuse et on la jette, tandis que l'on ajoute la couche éthérée à la substance décantée. On sèche rapidement l'ensemble du diazo- méthane éthéré sur de la potasse solide, puis on fait décanter dans un ballon de filtration de un litre équipé d'un bras latéral de raccordement à une source d'argon, agité magnétiquement et refroidi dans un bain à 10 . Le volume total est alors de 400 ml environ. On met en place un entonnoir de filtration en branchant momentanément le bras latéral sur une source de vide, on filtre rapidement la préparation d'anhydride mixte, directement dans le diazo- méthane éthéré à - 10 . On utilise des rinçages à l'éther pour compléter le transfert. On remplace la source de vide par la source d'argon et on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à 0 , température à laquelle on le maintient pendant une heure. On bouche ensuite le ballon de filtration, on le munit d'un ballon plus petit et on le refroidit pendant une nuit. On rince ensuite le mélange réactionnel avec 400 ml d'acide acétique aqueux à 3 %, 400 ml d'eau, 400 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 400 ml d'eau et 400 ml de saumure, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous vide. On recristallise le produit brut dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole pour obtenir 17,2 g d'ester 1,1-diméthyléthylique d'acide [(S)-l-chloro- -méthyl-2-oxo-3-hexyl]carbamique; p.f. 87-89 ; [a]D = - 51,2 (c = 1, chlorure de méthylène). Anal. - calc. pour C12H21N303: C, 56,45; H, 8,29; N, 16,46 Trouvé: C, 56,13; H, 8,31; N, 16,39. d) Ester 2-(triméthylsilyl)éthylique de N-[(S)-3-[[(1,1- diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-5-méthyl-2-oxohexyl]-L- leucine On ajoute, en une seule fois, une solution d'ester 1,1-diméthyléthylique d'acide [(S)-l-chloro-5-méthyl-2-oxo- 3-hexyl]carbamique (3,55 g, 13,5 mmoles) dans 18 ml de diméthylformamide, à un mélange d'ester 2-(triméthylsilyl)- éthylique de L-leucine (5,47 g, 23,6 mmoles), d'iodure de sodium (1,06 g, 7,1 mmoles) et de bicarbonate de sodium (2,0 g, 23,6 mmoles) dans 18 ml de diméthylformamide. On agite le mélange réactionnel, sous atmosphère d'azote, à-la température ambiante pendant une nuit, puis on le dilue avec 500 ml d'un mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et d'éther et on le lave avec des volumes de 100 ml d'eau, de bicarbonate de sodium à 5 %, d'eau, et de saumure, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous vide pour obtenir 7,8 g de produit brut. Par chromatographie éclair sur 85 g de gel de silice LPS-1, en éluant avec un mélange 10:1 d'hexane et d'acétate d'éthyle, on obtient 5,0 g d'ester 2-(triméthyl- silyl)éthylique de N-[(S)-3-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]- * amino]-5-méthyl-2-oxohexyl]-L-leucine sous la forme d'une huile; [a]D = 15,5 (c = 1, chloroforme). CCM (gel de silice; mélange 6:1 d'hexane et d'acétate d'éthyle) Rf = 0,11. e) Ester 2-(triméthylsilyl)éthylique de N-[(S)-3-[[1,1- diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-5-méthyl-2-hydroxyhexyl]- L-leucine On ajoute du borohydrure de sodium (2,1 g, 54,5 mmoles) à une solution d'ester 2-(triméthylsilyl)éthylique de N-[(S)-3-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-5-méthyl- 2-oxohexyl]-L-leucine (5,0 g, 10,9 mmoles) dans un mélange de 150 ml de tétrahydrofuranne et de 50 ml d'eau refroidi dans un bain d'eau glacée. Au bout de 5 minutes, on verse le mélange réactionnel dans 300 ml d'eau et on extrait avec 600 ml d'acétate d'éthyle. On rince encore l'extraitorganique avec de l'eau et de la saumure, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous vide pour obtenir 4,7 g de produit brut. Par chromatographie éclair sur 140 g de gel de silice LPS-1, en éluant avec un mélange 10:1 d'éther de pétrole et d'acétone, on obtient 3,5 g d'ester 2-(triméthyl- silyl)éthylique de N-[(S)-3-[[(1,1-diméthyléthoxy)- carbonyl]amino]-5-méthyl-2-hydroxyhexyl] L-leucine sous la forme d'une huile; [a]D = - 27,8 (c = 1, chloroforme). CCM (gel de silice; mélange 10:1 d'éther de pétrole et d'acétone) Rf = 0,20. f) Ester 2-(triméthylsilyl)éthylique de (2R,3S)- et de (2S, 3S)-N-[3-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-5-méthyl- 2-hydroxyhexyl1-N-[(phénylméthoxy)carbonyl]-L-leucine On agite sous azote, dans un ballon bouché, à la température ambiante pendant 48 heures, un mélange d'ester 2-(triméthylsilyl)éthylique de N[(S)-3-[[(1,1-diméthyléthoxy)- carbonyl]amino]-5-méthyl-2-hydroxyhexyl]-L-leucine (3,5 g, 7,6 mmoles) et de N-[(phénylméthoxy)carbonyloxy]succinimide (2,8 g, 11,4 mmoles) dans 13, 5 ml de tétrahydrofuranne sec, puis on dilue avec 100 ml d'éther et on rince avec de l'eau et de la saumure, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous vide pour obtenir 5,6 g de produit brut. On fait subir au mélange une filtration éclair sur 60 g de gel de silice LPS-1, en éluant avec un mélange 20:1 d'éther de pétrole et d'acétone,-puis on sépare dans deux colonnes de "Waters Prep 500 LC" éluées avec un mélange 25:1 d'éther de pétrole et d'acétone (250 ml/mn, fractions de 200 ml). On rassemble les fractions homogènes du premier isomère élué, pour obtenir 1, 53 g d'ester 2-(triméthylsilyl)éthylique de (2S,3S)-N-[3-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-5- méthyl-2-hydroxyhexyl]-N-[(phénylméthoxy)carbonyl]-L-leucine; ["]D = - 57, 4 (c = 1, chloroforme). CCM (gel de silice, mélange 10:1 d'éther de pétrole et d'acétone) Rf = 0,24. Anal. - calc. pour C31H54N20 7SiC, 62,59; H, 9,15; N, 4,71 Trouvé: C, 62,57; H, 8,87; N, 4,99. Après avoir recueilli 132 mg d'une fraction mixte, on obtient 1,72 g d'ester 2-(triméthylsilyl)éthylique de (2R, 3S)-N-[3-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-5-méthyl-2- hydroxyhexyl]-N-[(phénylméthoxy)carbonyl]-L-leucine pur sous la forme d'une huile; [a]D = - 25,2 (c = 1, chloroforme). CCM (gel de silice, mélange 10:1 d'éther de pétrole et d'acétone) Rf = 0,21. Anal. - calc. pour C31H54N207Si C, 62,59; H, 9,15; N, 4,71 Trouvé: C, 62,29; H, 9,28; N, 4,62. g) Ester 2-(triméthylsilyl)éthylique de la (2R,3S)-N-[[3- [(1,1l-diméthyléthoxy)carbonyl]-2,2-diméthyl-4-(2-méthyl- propyl)oxazolidin-5-yl]méthyl]-N-[(phénylméthoxy)- carbonyl]-L-leucine On dissout le produit isomère (2R,3S) de la partie (f) (2,42 g, 4,1 mmoles) dans 72 ml de chlorure de méthylène sec et on traite la solution par du 2-méthoxypropène (5,9 g, 82 mmoles), puis par de l'acide pyridinium-p-toluènesulfonique (0,206 g, 0,802 mmole). On agite le mélange réactionnel sous azote à la température ambiante pendant une heure puis on le dilue avec 500 ml d'éther et on rince avec de l'eau et de la saumure, on sèche sur sulfate de magnésium, et on concentre sous vide pour obtenir 3,1 g de produit brut. Par chromatographie sur "Waters Prep 500 LC", en utilisant deux colonnes éluées avec un mélange 35:1 d'éther de pétrole et d'acétone (250 ml/mn, fractions de 125 ml), on obtient 2,2 g d'ester 2-(triméthylsilyl)éthylique de (2R,3S)-N-[[3- [(1,1l-diméthyléthoxy)carbonyl]-2,2-diméthyl--4-(2-méthyl- propyl]oxazolidin-5-yl]méthyl]-N-[(phénylméthoxy)carbonyl]- L-leucine sous la forme d'une huile; [aID = - 4,3 (c = 1, chloroforme). CCM (gel de silice, mélange 15:1 d'éther de pétrole et d'acétone) Rf = 0,44. Anal. - calc. pour C34H58N207Si C, 64,32; H, 9,21; N, 4,41 Trouvé: C, 64,39; H, 9,40; N, 4,25. h) Ester méthylique de la (2R,3S)-N-[N-[[3-[(1,1-diméthyl- éthoxy)carbonyl]2,2-diméthyl-4-(2-méthylpropyl)oxazolidin- -yl]méthyl]-N-](phénylméthoxy)carbonyl]-L-valine A une solution du produit ester 2-(triméthylsilyl)- éthylique de la partie (g) (2,2 g, 3,46 mmoles) dans 26 ml de diméthylformamide sous azote à la température ambiante, on ajoute du fluorure de tétra-n-butylammonium trihydraté (2,2 g, 6,92 mmoles). Au bout de 15 minutes, on dilue le mélange réactionnel avec 200 ml d'un mélange 1:1 d'éther et d'acétate d'éthyle et on le rince avec trois fractions de ml d'eau, on rince avec de la saumure, et-on sèche sur sulfate de magnésium. Par élimination des solvants sous vide, on obtient 1,85 g de l'acide carboxylique intermédiaire. CCM (gel de silice, mélange 20:1:1 de chloroforme, de méthanol et d'acide acétique) Rf = 0,64. On dissout cet acide carboxylique brut (3,46 mmoles) dans 30 ml de tétrahydrofuranne sous azote. On refroidit la solution dans un bain de glace et on la traite avec du mono- chlorhydrate d'ester méthylique de L-valine (580 mg, 3,46 mmoles), de l'hydrate d'hydroxybenzotriazole (530 mg, 3,46 mmoles) et enfin du dicyclohexylcarbodiimide (749 mg, 3,63 mmoles), puis par de la Nméthylmorpholine (350 mg, 3,46 mmoles). On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante pendant une nuit, puis on le filtre et on le reprend dans 200 ml d'un mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et d'éther. On rince la solution organique avec des fractions de 60 ml de bisulfate de potassium à 5 %, d'eau, de solution saturée de bicarbonate de sodium, et de saumure, on sèche-sur sulfate de magnésium, et on concentre sous vide pour obtenir 2,4 g de produit brut. Par chromatographie éclair sur 120 g de gel de silice LPS-1, en éluant avec un mélange :1 d'éther de pétrole et d'acétone, on obtient 1,9 g d'ester méthylique de (2R,3S)-N-[N-[[3-[(1,1-diméthyléthoxy)- carbonyl]-2,2-diméthyl-4-(2-méthylpropyl)oxazolidin-5-yl]- méthyl]-N-[(phénylméthoxy)carbonyl]-L-leucyl]-L-valine [a]D = + 10,4 (c = 1, chloroforme). CCM (gel de silice mélange 15:1 d'éther de pétrole et d'acétone) Rf = 0,08. i) Ester méthylique de la (2R,3S)-N-[N-[3-[[N-[(1,l-diméthyl- éthoxy)carbonyl]-3-[(phénylméthoxy)méthyl]-L-histidyl]- amino]-2-hydroxy-5-méthylhexyl][(phénylméthoxy)carbonyl]- L-leucyl]-L-valine On refroidit à 0 une solution du produit ester méthylique de la partie (h) (1,8 g, 2,78 mmoles) dans 18 ml de chlorure de méthylène, et on traite par 9 ml d'acide tri- fluoracétique. On retire le bain de refroidissement et on agite le mélange réactionnel pendant une heure. On le concentre ensuite sous vide et on le traite par 12 ml de tétrahydrofuranne et 6 ml d'acide chlorhydrique aqueux 1 N. Au bout d'une heure, on traite le mélange réactionnel par ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 75 ml de chloroforme. On extrait encore la couche aqueuse basique avec 75 ml supplémentaires de chloroforme et on rince l'ensemble des extraits organiques avec de la saumure, on sèche sur sulfate de magnésium, et on concentre sous vide pour obtenir 1,4 g d'aminoalcool brut. CCM (gel de silice; mélange 10:1 de chloroforme et de méthanol) Rf = 0,31. On dissout l'aminoalcool précédent (2,78 mmoles) dans 25 ml de tétrahydrofuranne, auquel on ajoute de l'hydrate d'hydroxybenzotriazole (425 mg, 2,78 mmoles) et le la 3-[(phénylméthoxy)méthyl]-l-[(phénylméthoxy)carbonyl]- L-histidine (1,04 g, 2,78 mmoles). On refroidit le mélange réactionnel dans un bain de glace, on le traite par du di- cyclohexylcarbodiimide (602 mg, 2,92 mmoles) et on le laisse se réchauffer à la température ambiante pendant une nuit sous azote. On dilue ensuite le mélange réactionnel avec 200 ml d'un mélange 4:1 d'acétate d'éthyle et d'éther, on filtre, et on rince avec des fractions de 50 ml de bisulfate de potassium à 5 %, d'eau, de solution saturée de bicarbonate de sodium, d'eau, et de saumure, on sèche sur sulfate de magnésium, et on concentre sous vide pour obtenir 2,3 g de produit brut. Par chromatographie sur "Waters Prep 500-LC", en utilisant deux colonnes éluées avec un mélange 40:1 de chloroforme et de méthanol (250 ml/mn, fractions de 125 ml), on obtient 1,9 g d'ester méthylique de (2R,3S)-N-[N-[3- [[N-[E(1,1l-(diméthyléthoxy)carbonyl]-3-t[(phénylméthoxy)- méthyl]-L-histidyl]amino]-2-hydroxy-5-méthylhexyl][(phényl- méthoxy)carbonyl]-L-leucyl]-L-valine sous la forme d'un solide vitreux; p. f. 62-67 ; [a]D = - 22,4 (c = 1, chloroforme). CCM (gel de silice; mélange 20:1 de chlorofor- me et de méthanol) Rf = 0,34. Anal. - calc. pour C46H86N6010 0,6 H20 C, 63,08; H, 7,96; N, 9,60 Trouvé: C, 63,14; H, 7,89; N, 9,20. j) Chlorhydrate (1:3,1) d'ester méthylique de la (2R,3S)-N- [N-[3-(L-histidylamino)-2-hydroxy-5-méthylhexyl]-L- leucyl]-L-valine On traite une solution du produit ester méthylique de la partie (i) (606 mg, 0,7 mmole) dans 14 ml d'un mélange 4:1 d'acide acétique et d'eau contenant 4 équivalents d'acide chlorhydrique (2,8 mmoles) par 200 mg de catalyseur composé de palladium à 10 % sur charbon. On secoue le mélange réactionnel sur un appareil de Parr pendant une nuit sous 3,5 kg/cm2 d'hydrogène-à la température ambiante. On trans- forme le mélange en les acétates correspondants sur "AG 1-X2" (lit de colonne de 10 ml élué avec un mélange 8:1 d'eau et de méthanol). On chromatographie ensuite le mélange lyophilisé d'acétates dans une colonne de 160 ml de "HP-20" éluée avec un gradient de 1,5 1 d'un mélange 5:95:0, 5 de méthanol, d'eau et d'acide acétique-à 1,5 1 d'un mélange 70:30:0,2 de méthanol, d'eau et d'acide acétique (débit 2,5 ml/mn, fractions de ml). Par élution de fractions homogènes de la première substance, on obtient 225 mg de triacétate d'ester méthylique de (2R,3S)-N-[N-[3-(L-histidylamino)-2-hydroxy-5- méthylhexyl]-L-leucyl]-L-valine. On transforme ce triacétate en trichlorhydrate dans une colonne de AG l-X2 (C1), on lyophilise et on fait précipiter dans un mélange de méthanol et d'éther. On sèche soigneusement le solide légèrement jaune résultant, sous vide poussé, pour éliminer les traces d'éther, et on obtient mg de chlorhydrate d'ester méthylique de (2R,3S)-N-[N- [3-(L-histidylamino)-2-hydroxy-5-méthylhexyl]-L-leucyl]-L- valine (1:3,1) sous la forme d'une poudre légèrement blanchâtre; p.f. 182232 (décomposition);[a]D = - 15 (c = 0,5, méthanol). CCM (gel de silice; mélange 5:1:1:1 de n-butanol, de pyridine, d'acide acétique et d'eau) Rf = 0,63. Anal. - calc. pour C 25H 46N605 3,1 HCl. 1,7 H 20 P 25 46 6 5 '' 2 C, 45,88; H, 8,09; N, 12,84; Cl, 16,80 Trouvé: C, 45,83; H, 7,73; N, 12,51; C1, 16,81. Exemple 2 Acétate (1:1) d'ester méthylique de la (2R,3S)-N-[N-[3-[[N- [(1,1-Diméthyléthoxy)carbonyl]-L-histidyl]amino]-2-hydroxy- -méthylhexyl]-L-leucyl-L-valine En rassemblant les fractions homogènes du second composant fourni par la colonne de HP-20 dans l'Exemple 1 (j), on obtient 144 mg d'acétate (1:1) d'ester méthylique de (2R,3S)-N-[N-[3-[[N-[(l,1-diméthyléthoxy)carbonyl]-L- histidyl]amino]-2-hydroxy-5-méthylhexyl]-L-leucyl]-L-valine; p.f. 66-77 ; [a]D = - 31,6 (c = 0,5, méthanol). CCM (gel de silice; mélange 90:20:2, 5:1 de chloroforme, de méthanol, d'eau et d'acide acétique) Rf = 0,26. Anal. - calc. pour C30H54N607 O C2H402. 0,4 H 20 C, 56,68; H, 8,74; N, 12,40 Trouvé: C, 56,54; H, 8,67; N, 12,77. Exemple 3 Ester méthylique de la (2S,3S)-N-[N-[3-[[N-[(1,1-diméthyl- éthoxy)carbonyl]-L-histidyl]amino]-2-hydroxy-5-méthylhexyl]- L-leucyl]-L-valine a) Ester 2-(triméthylsilyl)éthylique de la (2S,3S)-N-[[3- [1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]-2,2-diméthyl-4-(2-méthyl- propyl)oxazolidin-5-yl]méthyl]-N-[(phénylméthoxy)carbonyl]L- leucine On ajoute du 2-méthoxypropène (3,49 g, 48,4 mmoles) à une solution d'ester 2-(triméthylsilyléthylique de (2S,3S)- N-[3-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-5-métLhyl-2-hyldroxy- hexyl]-N-[(phénylméthoxy)carbonyl]-L-leucine (1,44 g, 2,42 mmoles) [préparé dans l'Exemple l(f)] dans 42 ml de chlorure de méthylène sec, puis on ajoute de l'acide pyridine-p- toluènesulfonique (0,12 g, 0,48 mmole). On agite le mélange réactionnel à la température ambiante sous azote pendant 45 minutes, puis on le dilue avec 350 ml d'éther, on rince avec de l'eau et de la saumure, on sèche sur sulfate de magnésium, et on concentre sous vide pour obtenir 2,0 g de produit brut. Par chromatographie éclair sur 113 g de gel de silice LPS-1, en éluant avec un gradient de 100:1 à 25:1 d'éther de pétrole et d'acétone, on obtient 1,46 g d'ester 2-(triméthylsilyl)- éthylique de (2S,3S)-N-[[3-[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]-2,2- diméthyl-4-(2-méthylpropyl)oxazolidin-5-yl]méthyl]-N-[(phényl- méthoxy)carbonyl]-L-leucine sous la forme d'une huile; [a]D = - 19,6 (c = 1, chloroforme). CCM (gel de silice, mélange 10:1 d'éther de pétrole et d'acétone)Rf = 0,53. Anal. - calc. pour C34H58N207Si: C, 64,32; H, 9,21; N, 4,41 Trouvé: C, 64,60; H, 9,19; N, 4,24. b) Ester méthylique de la (2S,3S)-N-[N-[[3-[(1,1-diméthy1- éthoxy)carbonyl]-2,2-diméthyl-4-(2-méthylpropyl)oxazolidin- 5-yl]méthyl]-N-[(phénylméthoxy)carbonyl]-L-leucyl]-L- valine A une solution du produit ester 2-(triméthylsilyl)- éthylique de la partie (a) (1,6 g, 2,52 mmoles) dans 19 ml de diméthylformamide, on ajoute du fluorure de tétra-n-butyl- ammonium trihydraté (1,6 g, 5,04 mmoles). Au bout de 15 mn, on dilue le mélange réactionnel avec 200 ml d'un mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et d'éther. On rince l'extrait organique avec de l'eau et de la saumure, on sèche sur sulfate de magnésium, et on concentre sous vide pour obtenir 1, 4 g d'acide carboxylique brut intermédiaire. On dissout cet acide carboxylique brut (2,52 mmoles) dans 22 ml de tétrahydrofuranne. On refroidit la solution dans un bain de glace sous azote et on la traite par 0,385 g d'hydrate d'hydroxybenzotriazole et par du monochlorhydrate d'ester méthylique de L-valine (0,422 g, 2,52 mmoles). On ajoute du dicyclohexylcarbodiimide (0,547 g, 2,65 mmoles), puis de la N-méthylmorpholine (0,255 g, 2,52 mmoles). On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante pendant une nuit, puis on le filtre et on le reprend dans 180 ml d'un mélange 2:1 d'acétate d'éthyle et d'éther. On rince la solution organique avec du bisulfate de potassium à 5 %, de l'eau, une solution saturée de bicarbonate de sodium, de l'eau, et de la saumure, on sèche sur sulfate de magnésium, et on concentre sous vide pour obtenir 1,8 g de produit brut. Par chromatographie éclair de 90 g sur gel de silice LPS-1, en éluant avec un mélange 15:1 d'éther de pétrole et d'acétone, on obtient 1,35 g d'ester méthylique de (2S,3S)-N-[N-[[3- [(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]-2,2-diméthyl-4-(2-méthyl- propyl)oxazolidin-5-yl]méthyl]-N-[(phénylméthoxy)carbonyl]- L-leucyl]-L-valine; [a]- = - 55,1 (c = 1, chloroforme). D CCM (gel de silice; mélange 10:1 d'éther de pétrole et d'acétone) Rf = 0,13. Anal. - calc. pour C35H57N308 Ana. -calo pur 35H57N308 C, 64,89; H, 8,87; N, 6,49 Trouvé: C, 64,88; H, 8,98; N, 6,34. c) Ester méthylique de la (2S,3S)-N-[N-[3-[[N-[(l,l-diméthyl- éthoxy)carbonyl]-3-[(phénylméthoxy)méthyll-L-histidyl]- amino1-2-hydroxy-5-méthylhexyl][(phénylméthoxy)carbonyl]- L-leucyl]-L-valine On refroidit dans un bain d'eau glacée sous argon une solution du produit ester méthylique de la partie (b) (585 mg, 0,903 mmole) dans 6 ml de chlorure de méthylène sec, et on la traite par 3 ml d'acide trifluoracétique. On retire le bain de refroidissement et, au bout d'une heure, on concentre le mélange réactionnel sous vide pour obtenir une huile. On dissout cette huile dans 4 ml de tétrahydrofuranne puis on la traite par 2 ml d'acide chlorhydrique aqueux 1 N. On agite le mélange résultant pendant 5 heures à la température ambiante, puis on le rend basique avec 25 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. On extrait le mélange avec deux fractions de 25 ml de chloroforme. On rince l'extrait organique avec de la saumure, on sèche sur sulfate de magnésium, et on concentre sous vide pour obtenir 440 mg d'aminoalcool brut. CCM (gel de silice; mélange 9:1 de chloroforme et de méthanol) Rf = 0,28. On dissout cet aminoalcool (0,867 mmole) dans 8 ml de tétrahydrofuranne. A la solution résultante on ajoute de l'hydrate d'hydroxybenzotriazole (133 mg, 0,867 mmole) et de la 3-[(phénylméthoxy)méthyl]-1-[(phénylméthoxy)carbonyl]- L-histidine (325 mg, 0,867 mmole). On refroidit le mélange dans un bain de glace sous argon et on le traite par du di- cyclohexylcarbodiimide (188 mg, 0,910 mmole). On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante pendant une nuit, puis on le filtre et on le reprend dans un mélange 6:1 d'acétate d'éthyle et d'éther. On rince la solution avec des fractions de 15 ml de bisulfate de potassium à 5 %, d'eau, de solution saturée de bicarbonate de sodium, d'eau, et de saumure, on sèche sur sulfate de magnésium, et on concentre sous vide pour obtenir-758 mg de produit brut. Par chromatographie éclair sur 40 g de gel de silice LPS-1, en éluant avec un mélange 20'1de chloroforme et de méthanol, on obtient 686 mg d'ester méthylique de (2S,3S)-N-[N-[3- [[N-[(l,l-diméthyléthoxy)cqrbonyl]-3-[(phénylméthoxy)méthyl]-L- histidyl]amino]-2-hydroxy-5-méthylhexylI[phénylméthoxy)- carbonyl]-L-leucyll-L-valine sous la forme d'un solide vitreux; p.f. 53-60 ; [alD = - 55,2 (c = 1, chloroforme). CCM (gel de silice; mélange 20:1 de chloroforme et de méthanol) Rf = 0,13. Anal. - calc. pour C46H68N60. 1H20 C, 62,56; H, 7,99; N, 9,52 Trouvé: C, 62,51; H, 7,98; N, 9,39. d) Ester méthylique de la (2S,3S)-N-[N-13-[[N-[(l,l-diméthyl- éthoxy)carbonyl]-L-histidyl]amino]-2-hydroxy-5-méthyl- hexyl]-L-leucyl]-L-valine A une solution du produit ester méthylique de la partie (c) (605 mg, 0,7 mmole) dans 12 ml d'un mélange 4:0,8:0,2 d'acide acétique, d'eau et de diméthylformamide contenant 2,2 équivalents d'acide chlorhydrique, on ajoute 280 mg de catalyseur formé de palladium à 10 % sur charbon. On secoue le mélange sur un appareil de Parr sous 3,5 kg/cm2 d'hydrogène pendant 18 heures, puis on le filtre et on le concentre sous vide pour obtenir 560 mg de produit brut. Par chromatographies répétées à gradient sur HP-20, en utilisant un mélange de méthanol, d'eau et d'acide acétique dilué, on obtient finalement 290 mg de produit purifié. Par chromatogra- phie éclair finale à l'aide de 25 g de gel de silice LPS-1, en éluant avec un mélange 100:25:2,5:1 de chloroforme, de méthanol, d'eau et d'acide acétique, on obtient 212 mg d'ester méthylique de (2S,3S)-N-[N-[3-[[N-[(l,l-diméthyléthoxy)- carbonyl]-L-histidyl]amino]-2-hydroxy-5-méthylhexyl]-L- leucyl]-L-valine; p.f. 73-83 ; [a]D = - 40,2 (c = 0,5, méthanol). CCM (gel de silice; mélange 90:20:2,5:1 de chloroforme, de méthanol, d'eau et d'acide acétique) Rf = 0,34. Anal. - calc. pour C30H54N607 1,2 20: C, 56,97; H, 8,99; N, 13,29 Trouvé: C, 56,94; H, 8,87; N, 13,14. Exemple 4 Chlorhydrate (1:3) d'ester méthylique de la (2S,3S)-N-[N- [3-(L-histidylamino)-2-hydroxy-5-méthylhexyl]-L-leucyl]-L- valine On met sous atmosphère d'azote une solution d'ester méthylique de (2S,3S)-N-[N-[3-[[N-[(l,l-diméthyléthoxy)- carbonyl]-L-histidinyl]amino]-2-hydroxy-5-méthylhexyl]-L- leucyl]-L-valine (108 mg, 0,17 mmole) dans 15 ml d'acide trifluoracétique distillé, on bouche le récipient, et on l'agite à la température ambiante. Au bout d'une heure, on concentre le mélange réactionnel sous vide pour obtenir 193 mg de produit brut. On réunit celui-ci à 10 mg provenant d'une préparation antérieure et on chromatographie le total des 203 mg sur 6,4 ml (5,5 éq.) de résine AG l-X2 (Cl), en éluant avec de l'eau. Par lyophilisation, on obtient 121 mg de produit partiellement purifié. Sur ces 121 mg, on fait agir à nouveau 15 ml d'acide trifluoracétique pendant une heure, puis on concentre sous vide et on lyophilise. On effectue une chromatographie dans une colonne de 35 ml de résine HP-20 baignant dans un mélange 96:2:2 d'eau, d'acide chlorhydrique I N et de méthanol, et on élue avec un gradient de 150 ml de mélange 96:2:2 à 150 ml de mélange 58:2:40 d'eau, d'acide chlorhydrique 1 N et de méthanol. En rassemblant les fractions qui contiennent le produit homogène, on obtient 92 mg de chlorhydrate (1:3) d'ester méthylique de (2S,3S)- N-[N-[3-(L-histidylamino)-2-hydroxy-5-méthylhexyl]-L-leucyl]-- L-valine; p.f. 180-250 ; [a]D = - 25,80 (c = 0,5, méthanol). CCM (gel de silice; mélange 5:1:1:1 de n-butanol, de pyridine, d'acide acétique et d'eau) Rf = 0,67. Anal. - calc. pour C25H46N605 3HC1. 2,3 H20 C, 45,39; H, 8,17; N, 12,71; Cl, 16,08 Trouvé: C, 45,36; H, 7,91; N, 12,70; C1, 16,04. Exemple 5 Monoacétate d'ester méthylique de la (2S,3S)-N-[N-[3-[[N- [N-[(1,1l-diméthyléthoxy)carbonyl]-L-phénylalanyl]-L- histidyl]amino]-2-hydroxy-5-méthylhexyl]-L-leucyl]-L-valine a) Ester méthylique de la (2S, 3S)-N-[N-[3-[[N-[N-[(l,l- diméthyléthoxy)carbonyl]-L-phénylalanyl]-3-[(phényl- méthoxy)méthyl]-L-histidyl]amino]-2-hydroxy-5-méthyl]- hexyl]-L-leucyl]-L-valine On refroidit dans un bain d'eau glacée sous azote une solution d'ester méthylique de (2S,3S)-N-[N-[3-[[N-[(l,l- diméthyléthoxy)carbonyl]-3-[(phénylméthoxy)méthyl]-L- histidyl]amino]-2-hydroxy-5-méthylhexyl][(phénylméthoxy)- carbonyl]-L-leucyl]-L-valine (1,20 g, 1,39 mmole) [préparé comme indiqué dans l'Exemple 3(c)] dans- 20 ml d'acétate d'éthyle, et on sature d'acide chlorhydrique gazeux. On retire le bain et on maintient le mélange réactionnel, dans un récipient bouché, à la température ambiante pendant 80 minutes, puis on concentre sous vide et on triture avec de l'éther. Le produit bis-chlorhydrate brut pèse 1,02 g. On refroidit dans un bain d'eau glacée sous azote une solution de ce produit (1,02 g, 1,22 mmole),de N-[(l,l- diméthyléthoxy)carbonyl]-L-phénylalanine (0,323 g, 1,22 mmole), d'hydrate d'hydroxybenzotriazole (0,181 g, 1,34 mmole) dans 14 ml de diméthylformamide, et on traite par du dicyclo- hexylcarbodiimide (0,264 g, 1,28mmole), puis par de la N- méthylmorpholine (0,246 g, 1,28 mmole). On laisse le mélange réactionnel revenir à la température ambiante pendant une nuit, puis on le dilue avec 30 ml d'acétate d'éthyle, on filtre, on dilue à nouveau avec 60 ml d'acétate d'éthyle et ml d'éther. On rince le mélange résultant avec des fractions de 20 ml de bisulfate de potassium aqueux à 5 %, d'eau, de solution saturée de bicarbonate de sodium, d'eau, et de saumure, on sèche sur sulfate de magnésium, et on concentre sous vide pour obtenir 1,35 g de produit brut. On utilise une chromatographie éclair sur 80 g de gel de silice LPS-1, en éluant avec un gradient allant d'un mélange 2:1 de chloroforme et d'acétate d'éthyle à un mélange 16:1 de chloroforme et de méthanol. En rassemblant les fractions qui contiennent le produit homogène, on obtient 820 mg d'ester méthylique de (2S,3S)-N-[N-[3-t[N-[N-[(1,1-diméthyléthoxy)- carbonyl]-L-phénylalanyl]-3-[(phénylméthoxy)méthyl]-L- histidyl]amino]-2-hydroxy-5-méthylhexyl]-L-leucyl]-L-valine; p.f. 71-81 ; [a]D = 33,1 (c = 1, chloroforme). CCM (gel de silice; mélange 12:1 de chloroforme et de méthanol) Rf = 0,22. b) Monoacétate de l'ester méthylique de la (2S,3S)-N-[N-[3- [[N-[N-[(1,1l-diméthyléthoxy)carbonyl]-L-phénylalanyl]-L- histidyl]amino]-2-hydroxy-5-méthylhexyl]-L-leucyl]-L- valine On secoue sur un appareil de Parr, sous 3,5 kg/cm2 d'hydrogène pendant 16 heures, un mélange du produit ester méthylique de la partie (a) (500 mg, 0,490 mmole), d'un catalyseur formé d'hydroxyde de palladium à 20 % sur charbon (150 mg) et d'acide chlorhydrique aqueux 1 N (1,08 ml) dans 24 ml d'un mélange 5:1 de méthanol et d'eau. On filtre le mélange réactionnel, on concentre sous vide, et on procède- à une chromatographie éclair sur 40 g de gel de silice LPS-1, en éluant avec un mélange100420:2,5:l de chloroforme, de méthanol, d'eau et d'acide acétique. On rassemble les fractions qui contiennent le produit et on les triture avec de l'éther pour obtenir 271 mg de monoacétate d'ester méthylique de (2S,3S)-N-[N-[3-[[N-[N-[(1,l-diméthyléthoxy)- carbonyl]-L-phénylalanyl]-L-histidyllamino]-2-hydroxy-5- méthylhexyl]-L-leucyl]-L-valine; p.f. 81-93 ; [a]D = - 27,8 (c = 0,5, méthanol). CCM (gel de silice; mélange 100:20:2,5:1 de chloroforme, de méthanol, d'eau et d'acide acétique) Rf = 0,52. Anal. - calc. pour C39H63N708 C2H4 02 0,6 H20 C, 59,41; H, 8,29; N, 11,83 Trouvé: C, 59,43; H, 8,38; N, 11,55. Exemple 6 Monoacétate de l'ester méthylique de la (2R,3S)-N-[N-[3- [[N-[N-(1,1l-diméthyléthoxy)carbonyl]-L-phénylalanyl]-L- histidyl]amino]-2-hydroxy-5-méthylhexyl]-L-leucyl]-L-valine a) Ester méthylique de la (2R,3S)-N-[N-[3-[[N-[N-[(l,1- diméthyléthoxy)carbonyl]-L-phénylalanyl]-3-[(phényl- méthoxy)méthyl]-L-histidyl]amino]-2-hydroxy-5-méthyl- hexyl] -L-leucyl]-L-valine On refroidit dans un bain d'eau glacée sous argon une solution d'ester méthylique de (2R,3S)-N-[N-[3-[[N-[(l,l- diméthyléthoxy)carbonyl]-3-[(phénylméthoxy)méthyl]-L- histidyllamino]-2-hydroxy-5-méthylhexyl][(phénylméthoxy)- carbonyl]-L-leucyl]-L-valine (1,23 g, 1,42 mmole) [préparé comme indiqué dans l'Exemple l(i)] dans 20 ml d'acétate d'éthyle, et on la sature d'acide chlorhydrique sec. On retire le bain et, au bout de 40 minutes, on concentre le mélange réactionnel sous vide en une substance vitreuse que l'on triture avec de l'éther. Le bis-chlorhydrate brut obtenu comme produit pèse 1,08 g. On refroidit dans un bain d'eau glacée sous argon une solution de ce produit (1,08 g, 1,29 mmole), de N-[(1,l- diméthyléthoxy)carbonyl]-L-phénylalanine (0,342 g, 1,29 mmole), d'hydrate d'hydroxybenzotriazole (0,192 g, 1,42 mmole) dans ml de diméthylformamide, et on la traite par du dicyclo- hexylcarbodiimide (0,279 g, 1,35 mmole), puis parde laN-méthyl- morpholine (0,261 g, -2,58 mmoles). On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante pendant une nuit, puis on le dilue avec 30 ml d'acétate d'éthyle, on le refroidit dans un bain de glace pendant 15 minutes, puis on le filtre. On traite ensuite l'extrait par 25 ml d'éther et on rince la solution organique avec des fractions de 20 ml de bisulfate de potassium à 5 %, d'eau, de solution saturée de bicarbonate de sodium, d'eau, et de saumure, on sèche sur sulfate de magnésium, et on concentre sous vide pour obtenir 1,43 g de produit brut. Par chromatographie éclair sur 77 g de gel de silice LPS-1 baignant dans et élué initialement avec 150 ml d'un mélange 2:1 de chloroforme et d'acétate d'éthyle, puis avec un gradient allant de 400 ml d'un mélange 2:1 de chloroforme et d'acétate d'éthyle à un mélange 16:1 de chloroforme et de méthanol, on obtient * 1,09 g d'ester méthylique de (2R,3S)-N-[N-[3-[[N-[N-[(l,l- diméthyléthoxy)carbonyl]-L-phénylalanyl]-3-[(phénylméthoxy)- méthyl]-L-histidyl]amino]-2-hydroxy-5-méthylhexyl]-L-leucyl]- L-valine sous la forme d'un produit homogène; p.f. 73-80 ; [a]D = - 18,1 (c = 1, chloroforme). CCM (gel de silice; mélange 12:1 de chloroforme et de méthanol) Rf = 0,43. b) Monoacétate d'ester méthylique de (2R,3S)-N-[N-[3-[[N- [N-[(1,1l-diméthyléthoxy)carbonyl]-L-phénylalanyl]-L- histidyl]amino]-2-hydroxy-5-méthylhexyl]-L-leucyl]-L-valine A une solution du produit ester méthylique de la partie (a) (500 mg, 0,490 mmole) dans un mélange de 20 ml de méthanol et de 4 ml d'eau, on ajoute 1, 08 mld'acide chlorhydrique aqueux 1 N et un catalyseur composé d'hydroxyde de palladium à 20 % sur charbon (150 mg). On hydrogène le mélange réactionnel sous 3,5 kg/cm2 d'hydrogène sur un appareil de Parr pendant 15 heures à la température ambiante, puis on filtre et on concentre sous vide pour obtenir 400 mg de produit brut. Par chromatographie éclair sur 45 g de gel de silice LPS-1, en éluant avec un mélange 100:20:2,5:1 de chloroforme, de méthanol, d'eau et d'acide acétique, on obtient 310 mg de produit purifié. Par trituration avec de l'éther, puis séchage à l'aide d'une pompe à vide à la température ambiante pendant 36 heures environ, on obtient 300 mg de monoacétate d'ester méthylique de (2R,3S)-N-[N- [3-[[N-[N-[(l,l-diméthyléthoxy)carbonyl]-L-phénylalanyl]-L- histidyl]amino]-2-hydroxy-5-méthylhexyl]-L-leucyl]-L-valine; p'f' 79-95 ; [a]D = - 21,2 (c = 0,5, méthanol). CCM (gel de silice; mélange 100:20:2, 5:1 de chloroforme, de méthanol, d'eau et d'acide acétique) Rf = 0,44. Anal. - calc. pour C39H63N708 C2H402 1,0 H20 C, 58,90; H, 8,32; N, 11,73 Trouvé: C, 58,83; H, 8,22; N, 11,68. Exemple 7 Trichlorhydrate de l'ester méthylique de la (2S,3S)-N-[N- [2-hydroxy-5-méthyl-3-[[N-(L-phénylalanyl)-L-histidyl]- amino]butyl]-L-leucyl]-L-valine On refroidit 15 ml d'acide trifluoracétique dans un bain de glace sous azote, puis on traite par du monoacétate d'ester méthylique de (2S,3S)-N-[N-[3-[[N-[N-[(l,l-diméthyl- éthoxy)carbonyl]-L-phénylalanyl]-L-histidyl]amino]-2- hydroxy-5-méthylhexyl]-L-leucyl]-L-valine (1,32 mg, 0,17 mmole) [préparé comme indiqué dans l'Exemple 5]. On retire le bain de glace, et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante sous azote. Au bout d'une heure, on concentre le mélange réactionnel sous vide et on le lyophilise dans de l'eau contenant 2,5 ml d'acide chlorhydrique aqueux 1 N (5 éq.) pour obtenir 128 mg du trichlorhydrate brut. On effectue une chromatographie sur une colonne de 35 ml de résine HP-20 éluée avec un gradient allant de 150 ml d'un mélange 96:2:2 d'eau, d'acide chlorhydrique 1 N et de méthanol à 150 ml d'un mélange 58:2:40 d'eau, d'acide chlorhydrique 1 N et de méthanol. On rassemble les fractions qui contiennent le produit et on les lyophilise pour obtenir 70 mg de produit partiellement purifié. Une nouvelle lyophilisation dans l'eau fournit 39 mg de trichlorhydrate d'ester méthylique de (2S, 3S)-N-[N-[2-hydroxy-5-méthyl-3-[[N-(L-phénylalanyl)-L- histidyl]amino]butyl]-L-leucyl]-L-valine; p.f. 188-220 ; [a]D = - 23,2 (c = 0,5, méthanol). CCM (gel de silice; mélange 5:1:'1:1 de n-butanol, de pyridine, d'acide acétique et d'eau) Rf = 0,76. Anal. - calc. pour C34H55N706 3,1 HC1. 3,5 H20: P 34 55 7 6 ' 52 C, 48,96; H, 7,87; N, 11,76; Cl, 13,18 Trouvé: C, 49,09; H, 7,53; N, 11,66; C1, 13,32. Exemple 8 Trichlorhydrate de l'ester méthylique de la (2R,3S)-N-[N- [2-hydroxy-5-méthyl-3-[[N-(L-phénylalanyl)-L-histidyl]- amino]butyl]-L-valine On refroidit 11 ml d'acide trifluoracétique dans un bain de glace sous azote, puis on traite par du monoacétate d'ester méthylique de (2R,3S)-N-[N-[3-[[N-[N-[(l,1-diméthyl- éthoxy)carbonyl]-L-phénylalanyl]-L-histidyl]amino]-2- hydroxy-5-méthylhexyl]-L-leucyl]-L-valine (100 mg, 0,13 mmole) [préparé comme indiqué dans l'Exemple 6], et on agite le mélange réactionnel à froid sous azote. Au bout d'une heure, on concentre le mélange réactionnel sous vide et on le - lyophilise dans de l'eau contenant 2 ml d'acide chlorhydrique aqueux 1 N (5 éq.) pour obtenir 104 mg de chlorhydrate brut. On effectue une chromatographie sur une colonne de 35 ml de résine HP-20, en éluant avec un gradient allant de ml d'un mélange 96:2:2 d'eau, d'acide chlorhydrique 1 N et de méthanol à 150 ml d'un mélange 54:2:44 d'eau, d'acide chlorhydrique 1N et de méthanol. On rassemble les fractions qui contiennent le produit et on les lyophilise pour obtenir 80 mg de trichlorhydrate d'ester méthylique de (2R,3S)-N- [N-[2-hydroxy-5-méthyl-3-[[N-(L-phénylalanyl)-L-histidyl]- amino]butyl]-L-leucyl]-L-valine; p.f. 95-115 ; [a]D = - 11,0 (c = 0,5, méthanol). CCM (gel de silice; mélange :1:1:1 de n-butanol, de pyridine, d'acide acétique et d'eau) Rf = 0,61. Anal. - calc. pour C34H55N706. 3HC1. 2,5 H20 C, 50,25; H, 7,82; N, 12,06; Cl, 13,09 Trouvé: C, 50,25; H, 7,58; N, 12,00.; Cl, 12,87. Exemple 9 Sel d'acide acétique (1:2) de l'ester méthylique de la N- [N-[(3S)-3-[[N-[N-[(l,l-diméthyléthoxy)carbonyl]-L-phényl- alanyl]-L-histidyl]amino]-2-hydroxy-5-méthylhexyl]-L- leucyl]-L-phénylalanine a) Dichlorhydrate de l'ester méthylique de la 3-[(phényl- méthoxy)méthyl]-L-histidine On met en suspension du monochlorhydrate d'ester méthylique de N-[(1,1l-diméthyléthoxy)carbonyl]-3-[(phényl- méthoxy)méthyl]-L-histidine (7,8 g, 18,3 mmoles) [préparé selon le mode opératoire de Brown et al., J. Chem. Soc. Perkins Trans., Vol. 1, p. 2261 (1979)] dans 140 ml d'acétate d'éthyle sous un courant d'azote, en refroidissant dans un bain d'eau glacée. On fait barboter de l'acide chlorhydrique sec jusqu'à saturation et on met dans-un récipient bouché la solution résultante et on la maintient froide pendant 20 minutes puis à la température ambiante pendant 40 minutes. On concentre ensuite le mélange réactionnel sous vide pour obtenir 8,4 g de produit brut. Par recristallisation dans de l'isopropanol chaud, on obtient 5,2 g de dichlorhydrate d'ester méthylique de 3-[(phénylméthoxy) méthyl]-L-histidine; p.f. 159-160 , resolidification à p.f. 209-210 . [a] D = + 13,4 (c = 1,11, méthanol). b) Ester méthylique de la N-[N-[(1,l-diméthyléthoxy)- carbonyl]-L-phénylalanyl]-3-[(phénylméthoxy)méthyl]-L- histidine On ajoute du dicyclohexylcarbodiimide (2,17 g, 10,5 mmoles) à un mélange de dichlorhydrate d'ester méthylique de 3-[(phénylméthoxy) méthyl]-L-histidine (3,62 g, 10 mmoles), de N-[(l,!-diméthyléthoxy) carbonyl]-L-phénylalanine (2,56 g, mmoles) et d'hydrate d'hydroxybenzotriazole (1,68 g, 11 mmoles) dans 70 ml de diméthylformamide refroidi dans un bain de glace sous azote, puis on ajoute de la N-méthylmorpholine (2,02 g, 20 mmoles). On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante pendant une nuit, puis on le refroidit pendant 15 minutes dans un bain de glace après l'avoir dilué avec 200 ml d'acétate d'éthyle. On filtre la solution froide et on lave le filtrat avec trois fractions de 70 ml d'eau, de solution saturée de bicarbonate de sodium, et de saumure, on sèche sur sulfate de magnésium, et on concentre sous vide pour obtenir 4,9 g de produit brut. Par chromatographie éclair sur 250 g de gel de silice LPS-1, en éluant avec trois fois le volume de la colonne d'un mélange 1:1 de chloroforme et d'acétate d'éthyle, puis avec un gradient allant jusqu'à un mélange 15:1 de chloroforme et de méthanol, on obtient 4,2 g de produit purifié. Par recristallisation dans de l'acétate d'éthyle chaud, on obtient 3,7 g d'ester méthylique de N-[N-[(I,l-diméthyléthoxy)- carbonyl]-L-phénylalanyl]-3-[(phénylméthoxy)méthyl]-L- histidine; p.f. 165-166 ; [a]D = - 15,4 (c = 0,5, méthanol). CCM (gel de silice; mélange 12:1 de chloroforme et de méthanol) Rf = 0,40. c) N-[N-[(1,1l-Diméthyléthoxy)carbonyl]-L-phénylalanyl]-3- [(phénylméthoxy)méthyl]-L-histidine On ajoute 6,8 ml de soude aqueuse 1 N à une solution d'ester méthylique de N-[N-[(l,l-diméthyléthoxy)carbonyl]L- phénylalanyl]-3-[(phénylméthoxy)méthyl]-L-histidine (3,3 g, 6,1 mmoles) dans 18 ml de méthanol. Au bout de 3 heures, on dilue le mélange réactionnel avec 42 ml d'eau, puis on concentre sous vide pour éliminer la plus grande partie du méthanol. On rince la solution résultante avec 25 ml d'éther puis on l'acidifie à pH 4,5 avec de l'acide chlorhydrique 1 N. On filtre le solide qui précipite, on le lave avec de l'eau, et on le sèche sous vide pour obtenir 2,95 g de N- [N-[(1,1l-diméthyléthoxy)carbonyl]-L-phénylalanyl]-3-[(phényl- méthoxy)méthyl]-L-histidine; p.f. 189-190 (décomposition); [a] = - 5,7 (c = 1, diméthylformamide). CCM (gel de D silice; ammoniaque à 2 % dans du n-propanol) Rf = 0,36. d) Ester 2-(triméthylsilyl)éthylique de la N-[(S)-3-[[(1,1- diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-5-méthyl-2-hydroxyhexyl]- N-[(phénylméthoxy)carbonyl]-L-leucine On agite sous azote, dans un ballon bouché, à la température ambiante pendant 48 heures, un mélange d'ester 2-(triméthylsilyl)éthylique de N[(S)-3-[[(1,1-diméthyl- éthoxy)carbonyl]amino]-5-méthyl-2-hydroxyhexyl]-L-leucine (3,5 g, 7,6 mmoles) et de N-[(phénylméthoxy)carbonyloxy]- succinimide (2,8 g, 11,4 mmoles) dans 13,5 ml de tétrahydro- furanne sec, puis on dilue avec 100 ml d'éther et on rince avec de l'eau et de la saumure, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous vide pour obtenir 5,6 g de produit brut. On fait subir au mélange une filtration éclair sur 60 g de gel de silice LPS-1, en éluant avec un mélange :1 d'éther de pétrole et d'acétone, pour obtenir 4,3 g d'ester 2-(triméthylsilyl)éthylique de N-[(S)-3-[[(1,1- diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-5-méthyl-2-hydroxyhexyl]-N- [(phénylméthoxy)carbonyl]-L-leucine sous la forme d'un mélange d'isomères. e) Ester 2-(triméthylsilyl)éthylique de la N-[[(3S)-3-[(1,1- diméthyléthoxy)carbonyl]-2,2-diméthyl-4-(2-méthylpropyl)- oxazolidin-5-yl]méthyl]-N-[(phénylméthoxy)carbonyl]-L- leucine On dissout de l'ester 2-(triméthylsilyl)éthylique de N-[(S)-3[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-5-méthyl- 2-hydroxyhexyl]-N[(phénylméthoxy)carbonyl]-L-leucine (1,9 g, 3,2 mmoles) dans 7 ml de chlorure de méthylène sec, et on traite la solution par du 2méthoxypropène (0,690 g, 9,6 mmoles), puis par de l'acide pyridinium-p-toluènesulfonique. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante sous azote pendant 5 heures, puis on le dilue avec 500 ml d'éther et on rince avec deux fractions de 75 ml d'eau et avec 75 ml de saumure, on sèche sur sulfate de magnésium, et on concentre sous vide pour obtenir le produit brut. Par chromatographie éclair sur 100 g de gel de silice LPS-1, en éluant avec un gradient allant d'un mélange 100:1 à un mélange :1 d'éther de pétrole et d'acétone, on obtient 1,9 g d'ester 2-(triméthylsilyl)éthylique de N-[[(3S)-3-[(1,1-diméthyl- éthoxy)carbonyl]-2,2-diméthyl-4-(2-méthylpropyl)oxazolidin- 5-yl]méthyl]-N-[(phénylméthoxy)carbonyl]-L-leucine. f) Ester méthylique de la N-[N-[[(3S)-3-[(1,1-diméthyl- éthoxy)carbonyl]-2,2-diméthyl-4-(2-méthylpropyl)oxazolidin- -yl]méthyl]-N-[(phénylméthoxy)carbonyl]-L-leucyl]-L- phénylalanine On traite une solution d'ester 2-(triméthylsilyl)- éthylique de N-[[(3S)-3-[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]-2,2- diméthyl-4-(2-méthylpropyl)oxazolidin-5-yl]méthyl]-N-[(phényl- méthoxy)carbonyl]-L-leucine (940 mg, 1,48 mmole) dans 11 ml de diméthylformamide, à la température ambiante sous argon, par du fluorure de n-tétrabutylammonium (934 mg, 2,96 mmoles). Au bout de 15 minutes, on travaille le mélange réactionnel en le diluant avec 50 ml d'éther et 50 ml d'acétate d'éthyle, on le rince avec trois fois 25 ml d'eau et avec de la saumure, on le sèche sur sulfate de magnésium, et on le concentre sous vide pour obtenir 765 mg de l'acide libre intermédiaire. On refroidit dans un bain de glace sous argon une solution de cet acide libre (375 mg, 0,701 mmole), de chlorhydrate d'ester méthylique de Lphénylalanine (151 mg, 0,701 mmole) et d'hydrate d'hydroxybenzotriazole (107 mg, 0,701 mmole) dans 7 ml de tétrahydrofuranne, et on traite par du dicyclohexylcarbodiimide (152 mg, 0,736 mmole), puis par de la Nméthylmorpholine (70,9 mg, 0,701 mmole) goutte à goutte. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante pendant une nuit. Ensuite, on travaille le mélange réactionnel en le diluant-avec 30 ml d'acétate d'éthyle, en l'agitant dans un bain de glace pendant minutes, en le filtrant, et en lui ajoutant encore 30 ml d'éther. On rince la solution organique avec des fractions de 10 ml de bisulfate de potassium à 10 %, d'eau, de solution saturée de bicarbonate de sodium, et de saumure, on sèche sur sulfate de magnésium, et on concentre sous vide pour obtenir 480 mg de produit brut. On purifie cette substance brute par chromatographie éclair sur 30 g de gel de silice LPS-1, baignantdans de l'éther de pétrole, et on élue avec un mélange 10:1 d'éther de pétrole et d'acétone. On rassemble les fractions contenant le produit pour obtenir 433 mg d'ester méthylique de N-[N-[[(3S)-3-[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]- 2,2-diméthyl-4-(2-méthylpropyl)oxazolidin-5-yl]méthyl]-N- [(phénylméthoxy)carbonyl]-L-leucyl]-L-phénylalanine g) Ester méthylique de la N-[N-[(3S)-3-[[N-[N-[(l,l-diméthyl- éthoxy)carbonyl]-L-phénylalanyl]-3-[(phénylméthoxy)- méthyl]-L-histidyl]amino]-2-hydroxy-5-méthylhexyl]-N- [(phénylméthoxy)carbonyl]-L-leucyl]-L-phénylalanine On refroidit dans un bain de glace sous azote une solution du produit ester méthylique de la partie (f) (433 mg, 0,62 mmole) dans 4 ml de chlorure de méthylène sec, et on traite par 2 ml d'acide trifluoracétique. On retire le bain, et après avoir agité à la température ambiante pendant une heure, on concentre le mélange réactionnel sous vide. On dissout l'huile brune résultante dans 3 ml de tétrahydro- furanne et on traite par de l'acide chlorhydrique aqueux 1 N (1,3 ml, 1,3 mmole), et on agite à la température ambiante. Au bout de 4 heures, oh travaille le mélange réactionnel en le diluant avec 20 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, et en l'extrayant avec deux fois 20 ml de chloroforme. On rassemble les extraits organiques, on les rince avec de la saumure, on les sèche sur sulfate de magnésium, et on les concentre sous vide pour obtenir 400 mg d'amine libre brute. On refroidit dans un bain de glace sous azote une solution de cette amine libre brute (400 mg, 0,62 mmole envi- ron), d'hydrate d'hydroxybenzotriazole (95 mg, 0,62 mmole) et de N-[N-[(1,l-diméthyléthoxy)carbonyi]-L-phénylalanyl]-3- [(phénylméthoxy)méthyl]-L-histidine (324 mg, 0,62 mmoie}, provenant de la partie (c), dans 5 ml de diméthylformamide, puis on traite par du dicyclohexylcarbodiimide (135 mg, 0,65 mmole), puis on bouche le ballon contenant le mélange réactionnel et on le conserve au réfrigérateur pendant une nuit. Ensuite, on travaille le mélange réactionnel en le diluant avec 40 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml d'éther, en l'agitant pendant 45 minutes dans un bain de glace, en le filtrant, en lavant le filtrat avec des fractions de 10 ml de bisulfate de potassium aqueux à 5 %, d'eau, de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, et de saumure, on sèche sur sulfate de magnésium, et on concentre sous vide pour obtenir 650 mg de produit brut. On purifie cette substance par chromatographie éclair sur 40 g de gel de silice LPS-1, baignant dans un mélange 2:1 de chloroforme et d'acétate d'éthyle, et en éluant avec les solvants suivants: (1) deux volumes de colonne d'un mélange 2:1 de chloroforme et d'acétate d'étHyle, (2) un volume de colonne d'un mélange 50:50 de (mélange 2:1 de chloroforme et d'acétate d'éthyle) et (mélange 30:1 de chloroforme et de méthanol) et (3) mélange 30:1 de chloroforme et de méthanol. On rassemble les fractions contenant le produit pour obtenir 500 mg d'ester méthylique de N-[N-[(3S)-3-[[N-[N-[(l,l- diméthyléthoxy)carbonyl]-L-phénylalanyl]-3-[(phénylméthoxy)-mé- thyl]-L-histidyljamino]-2-hydroxy-5-méthylhexyl]-N-[(phényl- méthoxy)carbonyl]-L-leucyl]-L-phénylalanine; [a] D = - 12,6 (c = 1, chloroforme). CCM (gel de silice; mélange 20:1 de chloroforme et de méthanol) Rf = 0,26. h) Sel d'acide acétique (1:2) de l'ester méthylique de la N-[N-[(3S)-3-[[N-[N-[(l,l-diméthyléthoxy)carbonyl]-L- phénylalanyl]-L-histidyl]amino]-2-hydroxy-5-méthyl- hexyl]-L-leucyl]-L-phénylalanine On traite une solution du produit ester méthylique de la partie (g) (470 mg, 0,44 mmole) dans 18 ml de méthanol et 3,6 ml d'eau, par de l'acide chlorhydrique aqueux 1 N (0,97 ml, 0,97 mmole) et par 135 mg d'un catalyseur formé d'hydroxyde de palladium à 20 % sur charbon. On fait agir sur le mélange réactionnel de l'hydrogène sous une pression de 3,5 kg/cm2 dans un appareil de Parr pendant une nuit. Ensuite, on ajoute 135 mg supplémentaires de catalyseur composé d'hydroxyde de palladium à20 % sur charbon, et on fait subir à nouveau au mélange réactionnel l'action d'une pression de 3,5 kg/cm2 d'hydrogène dans l'apopareil de Parr. Au bout de 6 heures, on filtre le mélange réactionnel, puis on le concentre sous vide, et on partage le résidu entre 100 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et ml de chloroforme. On sépare la couche organique, on la lave avec de la saumure, on la sèche sur sulfate de magnésium, et on la concentre sous vide pour obtenir 510 mg de produit brut. On purifie cette substance par chromatographie éclair sur 51 g de gel de silice LPS-1, baignant dans et élué avec un mélange 100:20:2,5:1 de chloroforme, de méthanol, d'eau et d'acide acétique. On rassemble les fractions contenant. le produit et on les triture avec quelques volumes d'éther, puis on sèche pour obtenir 297 mg de sel d'acide acétique (1:2) d'ester méthylique de N-[N-[(3S)-3-[[N-[N-[(l,l- diméthyléthoxy)carbonyl]-L-phénylalanyl]-L-histidyl]- amino]-2-hydroxy-5-méthylhexyl]-L-leucyl]-L-phénylalanine; p.f. 70-82 ; [a]D = - 17,6 (c = 0,5, méthanol). CCM (gel de silice, mélange 90:20:2, 5:1 de chloroforme, de méthanol, d'eau et d'acide acétique) Rf = 0,47. Anal. - calc. pour C43H63N708 2C2H402 1H20 C, 59,79; H, 7,79; N, 10,38 Trouvé: C, 59,86; H, 7,66; N, 10,52. Exemples 10 à 27 En suivant les modes opératoires des Exemples 1 à 9, on fait réagir l'aminoalcool indiqué dans la colonne I ci-dessous avec l'acide carboxylique indiqué dans la colonne II ci-dessous pour obtenir le produit indiqué dans la colonne III ci-dessous. Col. I R2 OH R1 R3 O R12 R 0 l l I I 1 1 il H2N-CH-CH--CH- N -CH-C- N -CH C-R4 Col. II Il R -C-OH Col. III O R2 OH R1R3 O R12 Il 12 I R3]]1 ilR R- C-NH- CH -CH C 2- N --CH-C-N-CH-C-R4 C, 0c - ExenmpleRR2 R3 R12 R R4 R6 -50 2.-C11 ClitC113 -cil CII(C113l -H CIfcI{C1) -tl (il2 C) 12NC 3 C C23R2232 32 "2 33 l ' : o o O O Il 11 32 23 2 3 (II3c) -C-O-C-NliI-CII-C-NuIC'I- 13C h1 2 c-Cil3-Cii3-il-Cil(i l25 2 14 Cii 4 C"l-i -CiQ -clCi2i3)(i 2 -i 213) 3C-2 C-121-II -IID-IIN-3 -UI 1DIIN- 1 lD> Ha- il DD-0-la- iDLI O: lla-llLa-zl r no s Elao ID Z lia- lia- ll z LZI0VZI - L a ii a. O Z-j -il. (0, , a,i- î-îî_ -. îIII,-. l,),:- on O C _;J58t 0 -1-1114-DD- Z(ÉIID-)llD 'ita 13 ID)a- uD St o _ UT O' ( L 113) 11311D ' G -IID -IIN- D - ID- lIN-DOZIID" i,0- '-IID- 11 ( II)I ID- NDS Na-)ID- Ct l III D IID t E( IllHDllD- I ON- IIN- IlI ( ND) IID II-113- 1.I -IID-IIII-D-N IIDII-D IID NDt liat 0 0 />tIIDl E11DO- Z C IIDID AIDIl- D -IIN- (ID-I D)D IID- llD- TZ P q1-llt-l-D- D iIID-O - ir -IID-IIIJ-D-D 11II/ o 0 Il IIJ 4 il - ID tZ UAI>I ID Q.IDl It IhIII IAIAtA D _ I- tcîD)IA ID tE t IID)I oC 9u I t[H ú u tu S aTduax3 OD lia1 1i Zlt t -z IID)"-a-llà-ll"-al-tua-o113ao113- Il-. 113 133I ' ID II3 I ---/.) 0 0 I o o So:) --1II)--;H -,1--Ifl-.'.'..."-{ ú, 1 ao:- N(CI';ID'D1 ID ID- I 11 o 0 Z It l i}Za Ell* 1*.) t (3 -11.1 - 11t,->1- I-a - il-11 -D DOIIDIID-t Ilic l iii)iai:)Zltn.i aii i:i:).II;sr IIc II- ID llo- elll -113- tr I I c (.),-. z (c.i(c,,so (1. I JD0 )ID i-') ItD111';)I'; (][11)D 9 zi i[U alidmx3 0> Co CD 2574080' Le groupement protecteur R1 qui apparaît dans les Exemples 12 à 25 et 27, les groupements protecteurs R qui 2qu apparaissent dans les Exemples 19, 20 et 26, le groupement protecteur R3 qui apparaît dans l'Exemple 22, sont éliminés dans la dernière étape de la synthèse, comme peuvent l'être le groupement R1l qui apparaît dans les Exemples 20, 24 et 26 et le groupement protecteur R6 qui apparaît dans les Exemples 16, 22 et 23. De la même manière, en utilisant l'aminocétone correspondante de formule R2 0 R1 R3 O R12 R O I Il i Il I t1 Il H2N-CH - C -CH2- N - CH - C - N CH--C -R4 dans le mode opératoire des Exemples 10 à 27, on obtient d'autres composés entrant dans le champ d'application de l'invention. Exemple 28 On prépare 1000 comprimés contenant chacun les ingrédients suivants: Chlorhydrate (1:3,1) d'ester méthylique de (2R,3S)-N-[N-[3-(L-histidylamino)- 2-hydroxy-5-méthylhexyl]-L-leucyl]-L- valine 250 mg Amidon de mais 100 mg Gélatine 20 mg "Avicel" (cellulose microcristalline) 50 mg Stearate de magnésium 5 mg 425 mg à partir de quantités totales suffisantes, en mélangeant le chlorhydrate (1:3,1) d'ester méthylique de (2R,3S)-N-[N-[3- (L-histidylamino)-2-hydroxy-5-méthylhexyl]-L-leucyl]-L-valine et l'amidon de mais avec une solution aqueuse de la gélatine. On sèche le mélange et on le broie en poudre fine. On mélange l'Avicel puis le stearate de magnésium, avec granulation. On comprime ensuite ce mélange dans une presse à comprimés pour former 1000 comprimés contenant chacun 250 mg de principe actif. De la même manière, on peut préparer des comprimés contenant 250 mg du produit selon l'un quelconque des Exemples 2 à 27. On peut utiliser un mode opératoire semblable pour former des comprimés contenant chacun 500 mg de principe actif. Exemple 29 On garnit des gélules N 1 en deux morceaux d'un mélange des ingrédients suivants: Sel d'acide acétique (1:2) d'ester méthylique de N-[N-[(3S)-3-[[N-[N-[(l,l1-diméthyléthoxy)- carbonyl]-L-phénylalanyl]-L-histidyl]amino]-2- hydroxy-5-méthylhexyl]-L-leucyl]-L-phényl- alanine - 500 mg Stéarate de magnésium 7 mg Lactose 193 mg 700 mg De la même manière, on peut préparer des capsules ou des gélules contenant chacune 500 mg du produit selon l'un quelconque des Exemples 1 à 8 et 10 à 27. Exemple 30 On prépare une solution injectable de la façon suivante: Trichlorhydrate d'ester méthylique de (2R,3S)- N-[N-[2-hydroxy-5-méthyl-3-[[N-(L-phényl- alanyl)-L-histidyl]amino]butyl]-L-leucyl]L- valine 1000 g Méthyl paraben 5 g Propyl paraben 1 g Chlorure de sodium 5 g On dissout le principe actif, les conservateurs et le chlorure de sodium dans 3 litres d'eau pour injection, puis on porte le volume à 5 litres. On filtre la solution sur un filtre stérile et on en remplit aseptiquement des fioles stérilisées au préalable que l'on ferme avec des bouchons en caoutchouc stérilisés au préalable. Chaque fiole contient 5 ml de solution à une concentration de 200 mg de principe actif par ml de solution pour injection. De la même manière, on peut préparer une solution injectable contenant 200 mg de principe actif par ml de solution pour le produit selon l'un quelconque des Exemples 1 à 7 et 9 à 27. Exemple 31 On prépare 1000 comprimés contenant chacun les ingrédients suivants: Acétate (1:1) d'ester méthylique de (2R,3S)-N-[N-[3-[[N-[(1,l-diméthyl- éthoxy)carbonyl]-L-histidyl]amino]- 2-hydroxy-5-méthylhexyl]-L-leucyl]- L-valine 500 mg "Avicel" 300 mg Hydrochlorothiazide 14,5 mg Lactose 113 mg Amidon de mais 15,5 mg Acide stéarique 7 mg 950 mg à partir de quantités totales suffisantes en formant des disques de l'acétate (1:1) d'ester méthylique de (2R,3S)-N- [N-[3-[[N-[(l,l-diméthyléthoxy)carbonyl]-L-histidyl]amino]- 2-hydroxy-5-méthylhexyl]-L-leucyl]-L-valine, de l'Avicel, et d'une partie de l'acide stéarique. On broie les disques et on les fait passer à travers un tamis N 2, puis on mélange avec l'hydrochlorothiazide, le lactose, l'amidon de mais et le reste de l'acide stéarique. On comprime le mélange en comprimés en forme de capsules de 950 mg, dans une presse à comprimés. De la même manière, on peut préparer des comprimés contenant chacun 500 mg du produit selon l'un quelconque des Exemples 1 et 3 à 27. REVENDICATIONS 1. Composé de formule 0 RR O R R1 R O R12 51 2 3 I!1] R6-C-NH-CH-A-CH2-N - CH - C -N - CH- C- R4 éventuellement sous la forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, formule dans laquelle: OH O I il A est -CH- ou -C- R4 est un radical -O-alkyle inférieur, -O-(CH2)m- H aryle, -OH, -O-(CH2)m-hétéro, ou-N-R5 R5 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, -(CH2) -aryle ou -(CH2)m-hétéro; m est égal à zéro, un, deux, trois ou quatre; R6 est un radical alkyle inférieur, (CH2)m-aryle, -(CH2)m-hétéro, ou R 8-NH-CH-; R7 R8 est un atome d'hydrogène ou un radical de formule O 0 O il Ai" (H3C)3-C-O-C-, >CH2-O-C-, alkyl inférieur-C-, 0 0 O i. i. Il cycloalkyl-(CH2)m-C-, aryl-(CH2)m-C-, hétéro-(CH2)m-C-, O R O Il,9 .. aryl-O-CH2-C-, ou R -NH-CH-C- 2 10 R10 est un atome d'hydrogène ou un-radical de O:O O formule (H3C)3-C-O-C-, CH2-O-C-, alkyl inférieur-C-, t,C2 -t, a l y n i ur-- 0 0 O cycloalkyl-(CH2)m-C-, aryl-(CH2) -C-, hétéro-(CH2)m-C-, i0 ou aryl-O-CH2C-; R, R2, R3, R7 et R9 sont choisis indépendamment dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle inférieur, alkyle inférieur substitué par halogène, -(CH2)n- aryle, -(CH2) -hétéro, -(CH2)nOH, -(CH2)n-NH2 -(CH2)n-SH, -(CH2)n-S-alkyle inférieur, -(CH2)2-S-(CH2-NH2 NH -(CH 2)n-NH-C NH o Il -(CH2)n-C-NH2, CH N-Ri et -(CH2)n-cycloalkyle; n est un nombre entier de 1 à 4; est-CH 2CH -CH2, ou il 2 2 -S 2 -e CH3; C 2 3 R1 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, -(CH2)n-aryle, -(CH2)n-cycloalkyle, -S02_, -SO2--"CH3, o os C-O-CH2 ou -C-O-alkyle inférieur1 R-2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, -(CH2)n-aryle ou -(CH2)n-cycloalkyle; le terme "alkyle inférieur" désignant des radicaux à chaîne droite ou ramifiée ayant jusqu'à 7 atomes de carbone; le terme "cycloalkyle" désignant des cycles saturés de 4 à 7 atomes de carbone; - le terme "halogène" désignant un atome de chlore, de brome ou de fluor; le terme "alkyle inférieur substitué par halogène" désignant des radicaux alkyle inférieur tels que définis ci- dessus dans lesquels un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été remplacés par des atomes de chlore, de brome ou de fluor; le terme "aryle" désignant un radical phényle, 1- naphtyle, 2-naphtyle, ou phényle, l-naphtyle ou 2-naphtyle monosubstitué dans lequel ledit substituant est un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, alkylthio inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène, un groupement hydroxy ou amine, un radical -NH-alkyle dans lequel le radical alkyle a de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical -N(alkyl)2 dans lequel le radical alkyle a de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical phényle, l-naphtyle ou 2-naphtyle di- ou tri- substitué dans lequel lesdits substituants sont des radicaux méthyle, méthoxy ou méthylthio, des atomes d'halogène ou des groupements hydroxy; et le terme "hétéro" désigne des noyaux monocycliques insaturés ou totalement saturés de 5 ou 6 atomes contenant 1 ou 2 atomes d'oxygène et de soufre et/ou de 1 à 4 atomes d'azote, à condition que le nombre total d'hétéro-atomes du cycle soit au maximum égal à 4, ou bien des noyaux. bicycliques dans lesquels le cycle à 5 ou 6 chaînons contenant des atomes d'oxygène, de soufre et d'azote, tel qu'il est défini ci- dessus est soudé à un noyau benzénique. 2. Composé selon la revendication 1, dans lequel A est -C-. 3. Composé selon la revendication 1, dans lequel OH A est -CH-. 4. Composé selon la revendication 3, dans lequel R1 est un atome d'hydrogène ou un radical de formule -S02- ou -SO2- -- CH3; R2 est un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, un radical benzyle ou phénéthyle, ou un radical de formule -CH2; R3 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, benzyle ou phénéthyle; R12 est un atome d'hydrogène; R est un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical benzyle ou phénéthyle; R4 est un radical -O-alkyle inférieur dans lequel le radical alkyle inférieur est à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone; R7 R6 est un radical de formule R8-NH-CH-; R7 est un radical de formule -CH -T--NH ou N -CH-CH0 - T -CH2; R8 est un atome d'hydrogène ou un radical de O R O Il.9 Il formule (H3C)3C-O-C-, ou R10-NH-CH--C; R9 est un radical -(CH2)naryle dans lequel le radical aryle est un radical phényle ou 1-naphtyle et n est égal à un ou deux; et o0 R10 est un radical de formule (H3C)3C-O- Cou o- \ CH 2-o'c, 5. Composé selon la revendication 4, dans lequel R1 est un atome d'hydrogène; R2 est un radical de formule -CH2-CH(CH3)2; R3 est un radical de formule -CH2-CH(CH3)2 ou -CH(CH3)2; - R est un radical de formule -CH(CH3)2 ou un radical benzyle; R4 est un groupement de formule -OCH3; R9 est un radical de formule -CH2; et o I R10 est un radical de formule (H3C)3C-0-C- 6. Composé selon la revendication 5, dans lequel: R est un groupement de formule -CH(CH3)2; R est un groupement de formule -CH -CH(CH3)2; et 3 2 CC3 2;e 6R est un radical de formule H2N-CH- 6 2, CH2 hNH 7. Composé selon la revendication 6, qui est le chlorhydrate (1:3,1) de l'ester méthylique de la (2R,3S)-N- [N-[3-(L-histidylamino)-2-hydroxy-5-méthylhexyl]-L-leucyl]- L-valine. 8. Composé selon la revendication-6, qui est le chlorhydrate (1:3) de l'ester méthylique de la (2S,3S)-N- [N-[3-(L-histidylamino)-2-hydroxy-5-méthylhexyl]-L-leucyl]- L-valine. 9. Composé selon la revendication 5, dans lequel: R est un groupement de formule -CH(CH3)2; R3 est un groupement de formule -CH2CH(CH3)2; et R6 est un radical de formule o Il (H3C) 3C-o-C-NH-CH- CH2 HNH N 10. Composé selon la revendication 9, qui est l'acétate (1:1) de l'ester méthylique de la (2R,3S'-N-[N- [3-[[N-[(1,l-diméthyléthoxy)carbonyl]-L-histidyl]amino]-2- hydroxy-5-méthylhexyl]-L-leucyl]-L-valine. 11. Composé selon la revendication 9, qui est l'ester méthylique de la (2S,3S)-N-[N-[3-[[N-[(1, 1-diméthyl- éthoxy)carbonyl]-L-histidyl]aminO]-2-hydroxy-5-méthylhexyl]- L-leucyl]-L-valine. 12. Composé selon la revendication 5, dans lequel: R est un groupement de formule -CH(CH3)2; R3 est un groupement de formule CH2-CH(CH3)2; et R6 est un radical de formule O 0 Il II (H3C)3C-O-C-CH-C-NH-CH- - HCH2 H3TH 13. Composé selon la revendication 12, qui est le monoacétate de l'ester méthylique de la (2S,3S)-N-[N-[3- [[N-[N-[(1,1l-diméthyléthoxy)carbonyl]-L-phénylalanyl]-L- histidyl]amino]-2-hydroxy-5-méthylhexyl]-L-leucyl]-L-valine. 14. Composé selon la revendication -12, qui est le monoacétate de l'ester méthylique de la (2R,3S)-N-[N-[3- [[N-N-(1,1l-diméthyléthoxy)carbonyl]-L-phénylalanyl -L- histidyli amino]-2-hydroxy-5-méthylhexyl]-L-leucyli-L-valine. 15. Composé selon la revendication 5, dans lequel: R est un groupement de formule -CH(CH3)2; R est un groupement de formule -CH2-CH(CH3)2; et R6 est un radical de formule 1iJ H2N -CH-C-NH-CH- 2 1 1 I i CH2 CH2 L-:NH 16. Composé selon la revendication 15, qui est le trichlorhydrate de l'ester méthylique de la (2S,3S)-N- [N-[2-hydroxy-5-méthyl-3-[[N-(L-phénylalanyl)-L-histidyl]- amino]butyl]-L-leucyl]-L-valine. 17. Composé selon la revendication 15, qui est le trichlorhydrate de l'ester méthylique de la (2R,3S)-N- [N-[2-hydroxy-5-méthyl-3-[[N-(L-phénylalanyl)-L-histidyl]- amino]butyl]-L-leucyl]-L-valine. 18. Composé selon la revendication 5, dans lequel: R est un radical benzyle; R est un groupement de formule -CH2-CH(CH3)2; et R6 est un radical de formule O O il id (H3C) - C-O-C-NH -CH-C-NH- CH- I CH CH2 NH N 19. Composé selon la revendication 18, qui est le sel d'acide acétique (1:2) de l'ester méthylique de la N-[N-[(3S)-3-[[N-[N-[(l,l-diméthyléthoxy)carbonyl]-L-phényl- alanyl]L-histidyl]amino]-2-hydroxy-5-méthylhexyl]-L-leucyl]- L-phénylalanine. 20. Composition servant à traiter l'hypertension chez une espèce mammifère, caractérisée en ce qu'elle comprend un porteur pharmaceutiquement acceptable et une quantité à action anti-hypertensive d'un composé selon la revendication 1.