Brevet FR2576900A1 — publié le 19860808

I 2576900 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de cycloheptoimidazole substitué en position 2 et leurs sels d'addition d'acides, un procédé pour leur synthèse et leur utilisation comme agents anti-ulcéreux actifso On a utilisé jusqu'ici, contre les ulcères de l'estomac, des agents classiques qui peuvent produire un effet d'inhibi- tion de la sécrétion de suc gastrique, principalement par leurs activités anti-cholinergique et anti-histaminique. Dans les circonstances actuelles, il est souhaitable de disposer de substances qui puissent produire un effet d'inhi- bition de la sécrétion de suc gastrique en inhibant la (H+,K+)ATPase dans le processus de formation de HC1 par action de C1 sur H+ sécrété par cette (H+,K+)ATPase pendant qu'elle est dans la muqueuse gastrique. Le but principal de la présente invention est de fournir des composés nouveaux ayant une activité inhibitrice sur la (H+,K+)ATPaseo Un autre but de l'invention est de fournir des composi- -..tions pharmaceutiques utilisables comme agents anti-ulcère peptique. La présente invention a encore pour autres buts de fournir des dérivés de cyclohepto-imidazole substitués en position 2 et un procédé pour leur préparation. Ces buts de l'invention et d'autres seront mis en évidence dans la description qui suit. Les composés de la présente invention répondent à la for- mule générale suivante (1). 2 2576900 t y S -( cH)n- A t dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, acétyle, alkylaminoalkyle inférieur ou 1-éthylène- dioxyéthyle, m = O ou 1 et n = 1 ou 2. A est un groupement substitué ou non substitué, tel que phényle, pyridyle, benzi- midazolyle, imidazolyle, thiazolyle, pyrazolyle, thiadiazolyle, oxazolyle ou isoxazolyle. Les groupes substituants de A dans la formule générale 1 peu- vent être des groupes amino, mono ou di(alkyl inférieur)amino,ni- tro, méthoxy, chloro, phényle, phényle substitué, méthyle, méthyl- aminométhyle, thiométhyle, pipéridinométhyle, pipéridinocarbonyle, méthylènedioxy, diéthoxyméthylène ou guanidyle. L'invention concerne aussi leurs sels d'addition d'acides acceptables pharmacologiquement. Les composés définis par la formule générale 1 possèdent une forte activité anti-ulcère de l'estomac et ils sont considérés comme des agents thérapeutiques précieux. A titre d'exemples de composés répondant à la formule générale (1), on peut citer les suivants: (1) 2-(2-pyridyl)méthylthio-6-isopropylcyclohepto-imidazole (2) 2-(2-méthylbenzimidazole-1-yl)éthylthio-cyclohepto-imida- zole (3) 2-(I-benzimidazolyl)éthylthio-cyclohepto-imidazole (4) 2-(2aminobenzimidazole-1-yl)éthylthio-cyclohepto-imidazole (5) 2-(o-pipéridinocarbonylphényl)méthylthio-cyclohepto-imida- zole (6) 2-(2-pyridyl)méthylthio-cyclohepto-imidazole (7) 2-(2,3méthylènedioxyphényl)méthylthio-cyclohepto-imidazole (8) 2-(2-méthylthio-1,3,4-thiadiazole-5-yl)méthylthio-cyclo- hepto-imidazole (9) 2-(3-pyridyl)méthylthio-cyclohepto-imidazole (10) 2(5-pyrazolyl)méthylthio-cyclohepto-imidazole 3 - 2576900 (11) 2-(2-diéthoxyméthylpyridine-6-yl)m'thylthio-cyclohepto- imidazole (12) 2-(4-pyridyl)méthylthio-cyclohepto-imidazole (13) 2-(4imidazolyl)méthylthio-cyclohepto-imidazole (14) 2-(2-aminothiazole-4-yl) méthylthio-cyclohevto-imidazole (15) 2-(2-aminothiazole-5-yl)méthylthio-6-isoprooyl-cyclohepto- imidazole (16) 2-(2-méthylaminométhylpyridine-6-yl)m6thylthio-cyclohepto- imidazole (17) 2-(2-pipéridinométhylpyridine-6-yl)m6thylthio-cyclohepto- imidazole (18) 2-(4-imidazolyl)m4thylthio-6-isopropyl-cycloheptoimidazole (19) 2-(2-guanidinothiazole-4-yl)méthylthio-cyclohepto-imidazole (20) 2-(2-guanidinothiazole-4-yl)méthylthio-6-isopropyl-cyclo- hepto-imidazole (21) 2-(4-imidazolyl)m6thylthio-6-(1-éthylènedioxyéthyl)-cyclo- hepto-imidazole (22) 2-(2-pyridyl)méthylthio-6-(1-éthylUnedioxyéthyl)cycloheoto- imidazole (23) 2-(p-nitrophényl)méthylthio-cyclohepto-imidazole (24) 2-(2, 3,4-triméthoxyphényl)méthylthio-cyclohepto-imidazole (25) 2-(onitrophényl)méthylthio-cyclohepto-imidazole (26) 2-(p-m6thoxyphényl) méthylthio-cyclohepto-imidazole (27) 2-(p-tolyl)méthiylthio-cycloheptoimidazole (28) 2-(p-chlorophényl)méthylthio-cyclohepto-imidazole (29) 2(p-dim5thylaminoihényl)méthylthio-cyclohepto-imidazole (30) 2-(maminophényl)méthylthio-cyclohepto-imidazole (31) 2-(ph4nyl)méthylthiocyclohepto-imidazole (32) 2-(2-oyridyl)méthylthio-5-acétyl-cycloheptoimidazole (33) 2-(2-imidazolyl)méthylthio-5-acétyl-cyclohepto-imidazole (34. 2-(5-méthylisoxazole-4 yl)méthylthio-cyclohapto-imidazole (35) 2-(3, 5-diméthaylis oxazole -4-yl) m6thylthio-cyclohepto- imidazole :,ij 2 n.-mero1atolehimemo-cycloheptoxmidazo1e (37) 2-(2nméthyl4 phny!moxazole-5-yl)mmthylthio- cyclohepto- iîridazole -Z) 2-i l- 4yil-4 (p-to!)= oaol e.5-yl 7méthy1lthio-cyclo- hepton-imidazole -4 2576900 (39) 2-(-2-méthyl-4-(p-méthoxyphényl)-oxazole-5-yl_7réthylthio- cyclohepto-imidazole (40) 2-.-2-méthyl-4-(p-chlorophényl)-oxazole-5-yl_7méthylthio- cyclohepto-imidazole (41) 2--3-phényl-5-méthylisoxazole-4-yl_7méthylthiocyclohepto- imidazole (42) 2-(2-pyridyl)méthylthio-5-(1-méthylaminoéthyl)-cyclohepto- imidazole (43) 2-(4-nitrophényl)méthylthio-cyclohepto-imidazole-S-oxyde (44) 2-(2,3,4-triméthoxyphényl)méthylthio-cyclohepto-imidazole- S-oxyde (45) 2-(p-tolyl)méthylthio-cyclohepto-imidazole-S-oxyde (46) 2-(2-méthyl-4-phényloxazol-5-yl)méthylthio-cyclohepto- imidazole (47) 2-(p-méthoxyphényl)méthylthio-cyclohepto-imidazole-S-oxyde (48) 2-pyridylméthylthio-cyclohepto-imidazole-S-oxyde (49) 2-(p-diméthylaminophényl)méthylthio-cyclohepto-imidazole-S- oxyde (50) 2-(3-pyrazolyl)méthylthio-cyclohepto-imidazole-S-oxyde (51) 2(4-imidazolyl)méthylthio-cyclohepto-imidazole-S-oxyde (52) 2-(3-méthylisoxazole-5-yl)méthylthio-cyclohepto-imidazole- S-oxyde (53) 2-(3,5-diméthylisoxazole-4-yl)méthylthio-cyclohepto- imidazole-S-oxyde. (54) 2-(o-aminophényl)méthylthio-cyclohepto-imidazoleS-oxyde (55) 2-(o-diméthylaminophényl)méthylthio-cyclohepto-imidazole-S- oxyde (56) 2-(o-méthylaminophényl)méthylthio-cyclohepto-imidazole-S- oxyde (57) 2-(o-aminophényl)méthylthio-cyclohepto-imidazole (58) 2-(odiméthylaminophényl)méthylthio-cyclohepto-imidazole (59) 2-(o-méthylaminophényl)méthylthio-cyclohepto-imidazole. Les composés énumérés ci-dessus,-numérotés de 1 à 59, -se- ront ci-après appelés composé 1, composé 2,...composé 59 respec- tivement. Le composé de formule générale (I) peut --être obtenu par réaction du composé défini par la formule générale (II) avec un composé de formule générale (III) ( ----- (ti) (aslqelR S N (dans laquelle -R a la signification donnée ci-dessus) 2576900 X - (CH2)n - A (III) (dans laquelle X est un atome d'halogène, n = 1 ou 2 et A a la signification donnée ci-dessus). Les composés répondant à la formule générale (II) peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule générale (IV) avec la thio-urée, suivant le procédé de R. Shoji et al. (Chemi- cal Abstracts 70, 77546k). 11 io-urée R (IV) ' - (II) - Dans le cas o R est un grouDe acétyle dans, la formule générale (IV) dans cette réaction, ce groupe acétyle est protégé sous forme de groupe 1éthylènedioxyéthyle, puis mis en réaction avec la thio-urée et ensuite avec X-(CH2)n-A. Enfin, par déprotection avec un acide minéral dilué tel que l'acide chlorhydrique dilué, on peut obtenir le composé voulu. \ B"S-(cNçhA o S()-4 En outre, le groupe acétyle est converti en un groupe alkyl- aminoalkyle inférieur Dar R-NH2 (R étant un radical alkyle inférieur) et NaBH4. RNHCI-I u-f>pS- (H- - 6 2576900 La plunart des composés représentés par la formule gêné- rale (III) sont obtenus par un procédé connu, mais quand le com- posé de formule générale '(III):est'Ie suivant (composé.5)imn- Cl-CH2 O. le phtalide est mis en réaction avec la pipéridine, puis le o produit est soumis à une chloration J40 -CÉ -g & i -cNO o -D Dans le cas o le composé de formule générale (III) est le composé 16 ou le composé 17, il est préparé par la réaction suivante, C"x M C1ch oratiofl Ct4.féCI4-D (lCI'4 ' C -a et le composé de formule générale (III) est le suivant Il est préparé par la réaction suivante S CiCH2C-CH2Ci + NH2-C-NH- C^ N 2,, 201 + NHH o 0-_- C1CH2 NHCH-' N2 La réaction entre les composés répondant à la formule (II) et a la formule (III) peut 8tre généralement conduite en présen- ce d'une base. La base utilisée dans cette réaction est par exemple l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, l'éthylate de sodium, la pyridine ou la triéthylamine. En tant que solvant utilisé dans cette réaction, il est recommandé d'utiliser par exemple l'éthanol, l'acétone, le t,1trahydrofuranne ou l'eau et la réaction se déroule à la tem- pérature ambiante ou à température élevée. Le produit de la réaction neut être purifié de la manière habituelle, par exem- rle Dar reoristallisation ou Dar chromatographie sur colonne. Le composé de formule gSnSraie (I) dans lequel m = 1 peut être obt3nu par oxydation du comosé sulfure qui est préparé de la mriin:re indiquée ci-dessus. En tm1b qoue réaetifs d'oxydationr qui peuvent etre utilisés, on dispose de réactifs -usuels. tels que l'acide peracétique, l'acide m; floroperbenzoiqu l 3'acide 3,5-dinitroperbenzoique ou des hppoha1ogénures par exemples Il est recommande de conduire cette réaction d'oxydation à basse tcmpérature -30- vent etane utt.lieés, on dispose par exemple du benzène, du toluène, du dichloréthane ou de l'acétate d'éthyle. Les composés de formule générale (I) de la présente inven- tion ainsi obtenus présentent une excellente activité anti- sécrétion du SUC gastrique et sont prometteurs pour une utili- sation thérapeutique. Les composés de formule générale (I) de la présente inven- tion peuvent être appliqués comme agents anti-ulcéreux sous la forme de leurs sels d'acides d'addition acceptables pharmaceu- tiquement, par exemple sous la forme de leurs chlorhydrates, de leurs sulfates, de leurs sels d'acide citrique ou fumarique. A des fins pharmaceutiques, les composés de la présente inven- tion sont administrés par voie orale, parentérale ou rectale en tant qu'ingrédients actifs. La dose efficace, dépendant de l'âge et des sympt8mes, est comprise entre 10 mg et 50 mg par jour pour les adultes. Les exemples qui suivent illustrent des - compositions pharmaceutiques typiques sous forme d'unités posologiques, contenant un composé de la présente invention en tant qu'ingrédient actif. Exemple pharmaceutique 1 Granulés composés des ingrédients suivants Composé 45 50 mg Lactose 40 mg Amidon de mais 57 mg Méthylcellulose 3 mg Total 150 mg Préparation: Les ingrédients sont bien mélangés les uns avec les autres et le mélange résultant est granulé de la man-i&re habituelle. Exemple pharmaceutique 2 Comprimés composés des ingrédients suivants Composé 51 30 mg Lactose 30 mg Amidon de mais 45 mg Méthylcellulose 3 mg Stéarate de magnésium 2 mg Total 110 mg Les exemples qui suivent mettent en évidence l'activité pharmacologique des composés de la présente invention et illus- trent leur préparation. Résultats pharmacologiques 1 (Activité anti-sécrétion d'acide gastrique) L'activité inhibitrice de la sécrétion d'acide gastrique a été déterminée par la méthode de Shay (Gastroenterology 26, 906). Des rats sont maintenus à jeun pendant 24 h et une liga- ture du Dylore est effectuée sous anesthésie légère. La drogue est administrée par voie intraduodénale juste après la ligature. 4 h aDrès la ligature, l'estomac du rat est prélevé et l'acidité du suc gastrique est déterminée. Les résultats sont présentés dans le tableau 1. Composé testé Dose (mg/kg) Inhibition de l'acidité totale (%) Composé 1 50 80,5 Composé 3 50 22,4 Composé 7 50 23,3 Composé 8 50 20,6 Composé 10 50 54,4 Composé 12 50 66,8 Composé 13 50 66,5 Composé 15 50 21,0 Composé 26 50 81,6 Composé 28 50 39,1 _____. Composé 30 50 52,5 Composé 31 50 78, 9 Composé 34 50 70,1 Composé 44 50 89,8 Composé 45 50 90,7 Composé 47 50 90,7 Composé 49 50 33,6 Composé 51 50 63,6 Composé 52 50 96,9 Composé 53 50 95,7 Composé 57 50 95,7 Résultats pharmacologiques 2 (Activité cytoprotectrice) L'activité inhibitrice de l'ulcère produit par l'éthanol a été déterminée par la méthode de Robert (Gastroenterology 77, 433-443). Des rats sont maintenus à jeun pendant 24 h et reçoivent per os 1 ml d'éthanol absolu. 1 h après l'administration d'étha- nol, l'estomac du rat est extrait. Les ulcères apparus dans l'es- tomac du rat sont linéaires; de ce fait, la longueur totale des ulcères chez un rat représente l'indice d'ulcère dans cet essai. Les composés testés sont administrés par voie orale 30 mn avant l'administration d'éthanol absolu. Les résultats sont présentés dans l-e tableau 2. Tableau 2 Composé' testé Dose (mg/kg) Inhibition (%) Composé 9 100 83,1 Composé 13 100 88,1 Composé 14 100 90,3 Composé 15 100 90,0 Résultats Dharmacologiques 3 (Inhibition de l'activité de la (H+,K+)ATPase) L'inhibition de l'activité de la (H+,K+)ATPase a été déter- minée par la méthode de F. Dellenius et al. (Nature 290,pages 159- 161 (1981)). La (H+,K+)ATPase est préparée à partir de la mu- queuse gastrique de porc et le comoosé testé est mis en incu- bation avec 2 mM d'ATPase, 40 mN de tampon Tris (nH 7,4), 2 mM de MgCl2 et 10 mn de KC1 à 37 C. Le phosphate inorganique formé par stimulation de l'ATPase est dosé.-Les résultats sont présentés dans le tableau 3. Tableau 3 Composé Concentration (M) d'inhibition 37 3x10-4 48 44 3xo10-4 25 47 3xl0-4 32 53 3xlO-4 45 57 3x10-4 46 Exemple de référence 1 2-mercapto-6isopropyl-cycl1ohepto-imidazole (1) Ether méthylique de 5isopropyltropolone Une solution de diazométhane (préparée à partir de 13, 4 g 1 1 de nitrosométhylurée) a été ajoutée à une solution de 5-isopropyl- tropolone (16,4 g) et de THF (100 ml) après que la solution eut été agitée pendant une nuit, et la solution a été évaporée dans le vide. 18,2 g du composé voulu ont été obtenus sous forme d'huile jaune pàle. (2) 2mercapto-6-isopropyl-cyclohepto-imidazole Du sodium métallique (1,15 g) a été dissous dans le méthanol absolu (100 ml) et de la thio-urée a été ajoutée à cette solution. A cette solution, on a ajouté 8,5 g de 5-isopropyltropolone. Après l'avoir abandonné pendant une nuit, la solution a été évapo- rée. Le résidu a été ajouté à 50 ml d'eau et chauffé à 700C environ. Après acidification de cette solution avec de l'acide acétique, le précipité résultant a été recueilli. On a obtenu ,3 g du composé voulu. P. f. 2400C (décomo.), S.M. (m/e) 204 (MI+). Exemole 1 2- ( 2-pyridylméthylthio)-6-isopropyl-cyclohepto-imidazole (composé 1) 0,4 g d'hydroxyde de sodium ont été dissous dans 1 ml d'eau et on a dilue avec 10 ml d'éthanol. A cette solution, on a ajouté 2,04 g de 2-mercapto-6-isopropyl-cyclohepto-imidazole et 0,8 g de 2-chlorométhylpyridine. On a abandonné la solution une nuit sous agitation et les solvants ont été éliminés sous pression réduite. Le résidu a été dissous dans l'acétate d'éthyle et lavé à l'eau. La solu- tion dans l'acétate d'éthyle a été épuiséeavecune soluticnd'acide chlorhydrique à 5 %' et la phase chlorhydrique a été neutrali- se avec une solution d'hydroxyde de sodium à 10 c. La matière solide formée a été isolée par filtration et recristallisée à partir d'éther. On a obtenu 068 g de cristaux jatmeso P.f. 68693oc, 3.m4. (m/e) 295 (M*", I.R. 1590, 1468, 1427, 1330 cm-1. Exemple 2 Les composés 2 2 31 et 57 à 59 peuvent être obtenus de la mê- me mranire que dains l'exemple -l. Leurs structures chimiques et leurs points de fusion sont indiqués dans le tableau 4. Exemrle 3 2-(2-pyridyl-)méthylthio-5-acé tyl-cyclohepto-imidazole (compo- se 32'. 0,5 g du composé 21 (préDaré.par le procédé de l'exemple 2) ont été ajoutés à une solution de HCl à 10 c% (5 ml). Le mélange a été au bain de vaneur rendant 2 h et neutralisé avec une solution de NaOH à 10 ?'. La solution a été épuisée au chlo- roforme. L'extrait chloroformique a été lavé, séché (Na2S04), nuis concentré à la siccité sous vide. La purification du résidu par chromatographie (-SiO2, 1CHC13-MeOH (100:1).7 a donné 0,15 g du composé voulu. P.f. 143-144OC, S.M. (m/e) 295 (M+). I.R. 1675, 1405, 1355, 1300 cm-1. Exemple 4 2-(2-imidazolyl)méthylthio-5-acétyl-cyclohepto-imidazole (composé 33) Le composé 33 a été obtenu à partir du composé 22 (prépa- ré par le procédé de l'exemple 2) suivant le mode opératoire décrit dans ses grandes lignes dans l'exemple 3. P.f. 151- 1530C, S.M. (m/e) 284 (M+); I.R. 3075, 2870, 1680, 1405, -1355 c 1355 cm. 13 2576900 Table au 4. p.f. R n A CB3 -8 191- 2H 2 192 C 152- 3 H 2 153'C Jilt-,......' 241- 4 H 2 242*C 84- H 1 86'C O 79- - 7 H 1 152'C '. 8 H 1 1782C '. 9 H i J 141 C 154- H ' H 155C il H i IJLCHcDC2HS >2huile il H 111* 14 v2576900 - 12 H 1 117 C lAd-83 13 H 1 u 85"C -S 163- 14 H 1 164 C 6- _ 159- isopropyl 1 ' 161 l _ h11 185- 16 H 1 u2NHCc 187-C 1 7 H 1 - H2-0 huile 6- 132- 18 isopropyl 1 134HC g-U Nl-SMil1 205- 19 H I 206C 6- i /2m isopropyl 12 227-C N 110- 21 - R 11 6-position __ _ XHk 86- 22 t 1 88'c 6-position J-5 2576900 N02 174.- 23 H il o 175'C C1t30> 24 H 1 o 100 0C .t. 135- H i NO02 136'C 82- 26 H i 84'C 104- 27 H 1 1061' *112- 28 H 1 - C 1130 _., _.......,,.. AHg134- 29 H 1 ns 1360 FNila 130- H 1 132'C _i 94- 31 H i 95*C 243- 57 H 1 2450C & 4 ICH33 158 CH ___ i59 It H 1124C Hi 1240C ó Exemple 5 2-(5-méthylisoxazole-4-yl)méthylthio-cyclohepto-imidazole (composé 34) (a) 5-méthyl-4-chlorométhylisothiazole Un mélange de 5-méthylisothiazole (23, 7 g), de parafor- maldéhyde (11,4 g) et de chlorure de zinc (14,3 g) dans 70 ml de dichlorométhane a été maintenu au reflux avec introduction de gaz HCl anhydre. Il a été refroidi, versé dans l'eau et neutralisé avec du carbonate de sodium. La solution a été épuisée au chloroforme et le solvant a été évaporé sous vide. ,0 g du composé voulu ont été obtenus. S.M. (m/e) 132 (M++1), P.éb. 870C (18 mmHg). (b) 2-(5-méthylisothiazole-4-yl)méthylthio-cyclohepto-imidazole (composé 34) En aopliquant le mode opératoire décrit dans ses grandes lignes dans l'exemple 1, on a obtenu le composé 34 à partir de -méthyl-4chlorométhylisoxazole -0,33 g, préparé par le pro- cédé (a) précité_7 et de 2-mercapto-cyclohepto-imidazole (0,4 g). P.f. 99-100oC, S.M1. (m/e) 256 (M±1), I.R.!635, 1428 cm-'. Les composés suivants ont été obtenus suivant le mode opératoire décrit dans ses grandes lignes dans l'exemple 5. Ils sont présentés dans le tableau 5. Exemple 6 2-(2-Dyridyl)méthylthio-5-( 1 -méthylamino) éthyl-cycloheDto- imidazole (composé 42) 0,14 g de 2-(2-pyridyl)méthylthio-5-acétylcyclohepto- imidazole (composé 23, nréparé par le procédé de l'exemple 3) ont été dissous dans 40 ml de méthanol, additionnés de 2 ml de solution à 40 le de méthylamine-MeOH et de 0,18 g de NaBH4. Le mélange a été agité pendant 2 h à la température ambiante et concentré à la siccité dans le vide. Le résidu a été épuisé au chloroforme et le chloroforme a été évaporé. La purification du résidu par chromatographie Si02, CHCl3-MeOH (50:1) 7 a donné une substance huileuse constituant le composé voulu. S.M. (m/e) 311 (M++1), I.R. 2915, 2850, 1595, 1485, 1075 cm-1. L/ a s2576900 Table au 5. R N >S CSa)nA.... p.f. R n A C) li_ 130- H 1 131-C cilsx 36 H 1 107'C !X. 138- 37 H I 1a40'C 38 cléi3. l-o 38 H I 'J 112'C 9o - O. H149- 39 H 1 i=--J,,tCa' 150 C cCQ N 180- H 1iu1 181 C 41 H huile _CH Exemrle 7 2-(4-nitrovhényl)méthylthiocyclohepto-imidazole-S-oxyde (composé 43) 1,2 g du composé 23 ont été dissous dans 40 ml de chloro- forme et la solution a été maintenue à -3CoC; on y a ajouté goutte à goutte de l'acide m-chlorooerbenzoïque (0,76 g dans ml de dichloréthane). Aorès agitation à -30oC pendant 1 h, la température du mélange réactionnel a été élevée à -10oC. Après addition de triéthylamine (0,5 ml) et de solution diluée de NaHC03, la solution a été lavée à l'eau, séchée (Na2S04), puis concentrée à la siccité dans le vide. Le résidu a été lavé à l'acétate d'éthyle et il a donné 0,68 g de cristaux jaunes. La recristallisation de ce composé à l'alcool dilué a donné 0,45 g du composé voulu. P.f. 179-180oC, S.M. (m/e) 313 (M+), I.R. 1512, 1413, 1347, 1302, 1062, 756 cm. Les composés suivants ont été obtenus suivant le mode opératoire décrit dans ses grandes lignes dans l'exemple 7. Ils sont présentés dans le tableau 6. TABLEAU 6. R n A cRbol>zcIb% 147' 44 H 1 XUCHIs 148*C 157'" H I -CH5 158'C 46 H 1 1 00C 144'- 47 H 1 145C 48 H f1 138'C j 158'* 49 H 1 160'C -iI 161- H 1 a 163'C I 162 51 H i 164'C nis 145- 147'C 52 H 1 53 H I 15*0 54 H 1 -2-0 NHp _ '" 91 C H 1 CH3 ÀHCH3 56 H112 NHCH3..- 2576900 - REVENDICATIONS - 1. Composé de formule - R > s>4S c4)- dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, acétyle, alkylaminoalkyle inférieur ou l-éthylènedioxyéthyle; A représente un groupe phényle, pyridyle, benzimidazolyle, imidazolyle, thiazolyle, pyrazolyle, thiadiazolyle, oxazolyle ou isoxazolyle, dont chacun est éventuellement substitué par un terme ou plusieurs choisis dans le groupe constitué par les groupes amino, mono ou di(alkyl inférieur)amino, nitro, méthoxy, chloro, alkyle inférieur, méthylaminométhyle, thiométhyle, pipé- ridinométhyle et phényle, le groupe phényle étant.éventuelle-- ment substitué par un halogène, un groupe alkyle inférieur ou alcoxy,y m est egal à O ou 1 et n est égal à 1 ou 2, ou ses sels d'acides d'addition pharmaceutiquement acceptables. 2. Composé selon la. revendication 1, dans lequel A est un groupe phényle qui est éventuellement substitué par un groupe alkyle inférieur, amino, mono ou di(alkyl inférieur) amino, nitro, méthoxy, méthylènedioxy, pipéridinocarbonyle ou par un atome de chlore. 3. Composé selon la revendication 1, dans lequel A est un groupe pyridyle qui- est éventuellement substitué par un groupe diéthoxyméthyle, méthylaminométhyle ou pipéridinométhyle. 4. Composé selon la revendication 1, dans lequel A est un groupe imidazolyle, thiazolyle, pyrazolyle ou thiadiazolyle, le groupe thiazolyle étant éventuellement substitué Dar un groupe amino ou guanidino. 5. Composé selon la revendication 1, dans lequel A est un groupe oxazolyle ou isoxazolyle, dont chacun est éventuellement substitué par un terme ou plusieurs choisis dans le groupe constitué par les groupes méthyle, phényle, tolyle, méthoxy- phényle et chlorophényle. 6. Composé selon la revendication 1, dans lequel A est un groupe benzimidazolyle, éventuellement substitué par un groupe méthyle ou amino. 7. Agent anti-ulcère de l'estomac, comprenant un excipient Dharmaceutiquement acceptable et, en tant qu'ingrédient actif, un composé défini dans la revendication 1, dans une quantité suffisante pour inhiber l'ulcère de l'estomac. 8. Procédé de préparation d'un composé de formule g -(O)w. dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, acétyle, alkyl(inférieur)aminoalkyle ou 1-éthylène- dioxyéthyle; A représente un groupe phényle, pyridyle, benzi- midazolyle, imidazolyle, thiazolyle, pyrazolyle, thiadiazolyle, oxazolyle ou isoxazolyle, dont chacun est éventuellement subs- titué par un ou plusieurs termes choisis dans le groupe consti- tué par un groupe amino, mono ou di(alkyl infériéur)amino, nitro, méthoxy, chloro, alkyle inférieur, méthylaminométhyle, thiomé- thyle, pipéridinométhyle et phényle, le groupe phényle étant éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe al- kyle inférieur ou alcoxy; et m est égal à 0 ou 1, n est égal à 1 ou 2, consistant à faire réagir un 2-mercaptocyclohepto- imidazone de formule dans laquelle-R a la signification donnée ci-dessus, avec un composé de formule X - (CH2)n - A dans laquelle X est un atome d'halogène et n et A ont les significations données ci-dessus, Duis, en cas de besoin, à oxyder le composé résultant de formule R -tças S A dans laquelle R, A et n ont les significations données ci- dessus.