Brevet FR2584403A1 — publié le 19870109

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés d'alcools primaires halogéno biphényles possédant des propriétés hypolipémiante et hypocholestérolémiante, leur procédé de préparation et leur appli- cation en tant que médicaments utiles dans le traitement et la pré- vention des troubles de l'athérosclérose. Dans les brevets FR 2.476.072 et FR 2.498.449 déposés par la deman- deresse, il est fait état de dérivés de l'acide halogénobiphényl carboxylique utiles dans le traitement des troubles provoqués par l'athérosclérose. Les nouveaux composés découverts par la demanderesse présentent une différence structurale par la présence d'un groupe fonctionnel éther ou ester. L'invention a pour objet des dérivés d'alcools halogéno biphényles de formule générale (I): (; 3 3 H2O X (I) dans laquelle: X représente un atome d'halogène et plus particulièrement le chlore, le brome ou le fluor en position ortho ou méta. R représente un radical alcoyle, aminoalcoyle, pyridyl alcoyle ou acyle et plus particulièrement -C-CH2-N Z -CH3 et -C-CH2-N j, acétyle. 0 0 L'invention concerne également les sels des composés de formule I dans le cas o R est salifiable avec des acides minéraux ou organi- ques thérapeutiquement acceptables. L'invention vise aussi un procédé de préparation des dérivés de formule I, par réaction des alcools primaires de formule II: /\(/ \ CHOH 2 M X (II) dans laquelle X a la même signification que dans la formule I avec composé de formule R Y dans laquelle R a la même signification que n dans la formule I et Y représente un atome d'halogène (n=l) ou la fonction sulfate (n=2) selon le schéma réactionnel: \ /.\H2OH(R)nYg / \ / CH3-0-R (II) (I) La présente invention concerne de même l'utilisation des composés de formule I à titre de médicament, ainsi que les compositions pharmaceutiques contenant ces médicaments. Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention peuvent comporter un ou plusieurs composés de formule I éventuellement en association avec d'autres principes actifs. Parmi les dérivés de formule I, on peut citer plus particulière- ment les dérivés suivants: EXEMPLE I: Hydrogénooxalate de (pyridyl-3 méthoxy méthyl)-4 chloro-2' biphényle (F 2832) Un mélange de (chloro-2' biphényl)-4 méthanol (7g, 32mmdes) et de tétrabutylammonium hydrogéno sulfate (2,17 g, 64mmoles) est agité à température ordinaire dans une solution de lessive de soude à 50 % (25,6 g). On ajoute par portions le chlorhydrate de chlorure de nico- tinyle (15,75 g, 96mmioles), puis on poursuit l'agitation pendant 6 heures. Le mélange, coulé dans l'eau glacée, est extrait à l'éther (2 x 250 ml), lavé à l'eau (3 x 200 ml) et à l'eau salée (20 ml) et séché sur sulfate de sodium. Apres concentration sous vide et filtration sur gel de silice (250 g élution: chloroforme - méthanol 95/5), on isole 7,8 g de produit. La base obtenue, reprise dans l'isopropanol est salifiée par l'acide oxalique (2 g/100 ml isopropanol). On isole avec un rendement de 50 e le dérivé de formule: cOO CH,-O-CH- t COOH Cl dei I H Formule brute: C2o H18 Cl NO5 Masse moléculaire: 399.83 Point de fusion: 108 C Chromatographie sur couche mince: - support: gel de silice 60 F 254 Merck - solvant: CHCl3 - MeOH 95/5 - révélation: U; et iode - Rf: 0.50 Solubilité: 0.1 % dans l'eau. D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, les composés suivants ont été préparés: EXEMPLE 2: (méthoxy méthyl)-4 chloro-2' biphényle (F 2816) Le (chloro-2' biphényl)-4 méthanol traité par le sulfate de méthyle conduit au dérivé de formule: o Formule brute: C14 H14 Cl O Masse moléculaire: 232.71 Eb: 130 C/10-3 mm - nD: 1.5902. D Chromatographie sur couche mince: - support: gel de silice 60 F 254 Merck - solvant: hexane - acétate d'éthyle 70/30 - révélation: LT Rf: 0.60 Solubilité: 1 % dans le propylène glycol. EXEMPLE 3: (éthoxy méthyl)-4 chloro-2 biphényle (F 2815) Selon le mode opératoire de l'exemple 1, en substituation le chlorure de nicotinyle par le bromure d'éthyle. on obtient le dérivé de structure suivante: Cl Formule brute: C15 H15 C1 0 Masse moléculaire: 246,74 Eb: (10-3 mm) 160 C - n5: 1.5760 Chromatographie sur couche mince: - support: gel de silice 60 F 254 Merck - solvant: hexane - acétate d'éthyle 70/30 - révélation: UV -Rt: 0.61 Solubilité: 0.6 % dans le propylène glycol. EXEMPLE 4: (n-butoxyméthyl)-4 chloro-2' biphényle (F 2831) Le traitement du (chloro-2' biphényl)-4 méthanol par le bromure de butyle selon le mode opératoire de l'exemple 1 conduit au dérivé de structure: O 0'N.0N% CH3 cl Formule brute: C17 H19 C1 0 17 19 Masse moléculaire: 274.79 Eb (10-3 mm): 160 C -nD: 1.5640 D Chromatographie sur couche mince: - support: gel de silice 60 F 254 Merck - solvant: hexane - acétate d'éthyle 70/30 révélation: UV - Rtf: 0.70 Solubilité: 0.3 % dans le propylène glycol. EXEMPLE 5: hydrogénooxalate de [(diméthylamino-2 éthoxy) méthyl] -4 chloro-2' biphényle (F 2856) Un mélange de (chloro-2' biphényl)-4 méthanol (7 g, 30 mmoles) et de chlorhydrate de diéthylamino-2 éthvlchlorure (13.05 g, 90 mmoles) est refroidi au bain de glace puis traité sous agitation par 16.1 ml de lessive de soude à 50 % (0.3 mole). L'agitation est maintenue 24 h à température ambiante puis le mélange réactionnnel est versé dans 1 'eau froide et extrait à l'éther (2 x 100 ml). La phase ethérée est lavée à l'eau (3x 100 ml) puis à l'eau salée (150 ml) séchée sur sulfate et évaporée sous vide. La phase obtenue (8.5 g), reprise dans l'acétate d'éthyle est salitfiée par une solution d'acide oxalique dans l'acétate d'éthyle (2.65 g/100 ml). Les cristaux obtenus après filtration, essorage et séchage, sont recristallisés dans l'éther iso- propylique (320 ml). On isole avec tun rendement de 65 % le composé: CH3 COOH t H3 COOH C1 Formule brute: C19 H2 C1 NO, Masse moléculaire: 379.84 Point de fusion: 138.50C Chromatographie sur couche mince: - support: gel de silice 60 F 254 Merck - solvant: CHC13 - MeOH - Ni OH - révélateur: UV et iode -Rt': 0.50 Solubilité:0.25 % dans l'eau. - EXEMPLE 6: Dihydrogénomaléate de [(méthyl-4 (1-4) pipérazinyl-1) acétoxyméthyl] -4 chloro-2' biphényle (F 2876) 1) Préparation du chloro2' (chloroacétoxyméthyl)-4 biphényle Le (chloro-2' biphényl)-4 méthanol (5lg, 68.5 nmoles) dans le DWF (150 ml) est traité goutte à goutte à température de 0 C par le chlorure de chloracétyle (8.5 g, 75.3 mmoles). Après une heure d'agitation à température ambiante, la solution est couJ dans l'eau glacée. extraite à l'éther (200 ml), lavée à l'eau (6 x 200 x et séchée sur sulfate. La solution est évaporée à sec sous vide (M = 20 g). 2) Condensation de l'amine Une solution du dérivé précédent (10 g, 34 mmoles) dans 100 ml de DMF est refroidie à 0 C puis traitée par la monométhyl pipérazine (13.6 g, 136 mnoles). Le mélange est maintenu sous agitation à tem- pérature ambiante pendant 1 h, puis coulée sur de l'eau glacée (400 ml) La base organique est extraite à l'éther (2 x 200 ml), lavée à l'eau (5 x 200 mil), au bicarbonate (100 ml) puis à l'eau salée (2 x 100 mi). On obtient après séchage sur sulftate et évaporation sous vide 10.8 g de produit. La base, reprise dans l'alcool isopropylique (500 ml) est ajoutée à une solution d'acide maléique dans l'alcool isopropylique (7 g/150 ml. Les cristaux obtenus, après essorage et séchage sont recristallisés dan le mélange isopropanol - éthanol 90/10. On isole, avec un rendement de 60 %. le composé: O C> - CH COOH COOH Ci Formule brute: C28 H31 C1 Ni O1c Masse moléculaire: 591.01 Point de fusion: 153 C Chromatographie sur couche mince: - support: gel de silice 60 F 254 Merck - solvant: CHCl - MeOH - NH4OH 90/9/1 - révélation: UV et iode - Rf: 0.50 Solubilité: 0.25 % dans l'eau. EXEMPLE 7: Hydrogénomaléate d' (imidazolyl acétoxy méthyl) - 4 chloro-2' biphényle (F 2875) Une solution de chloro-2' (chloroacétoxyméthyl)-4 biphényle (10 g, 34 mmoles) obtenue selon l'exemple 6.1, en solution dans le DMF (100O ml) est traitée à 0 C par l'imidazole (9.25 g, 136 mmoles) puis la triéthyl amine (12 ml). Le mélange est agité 24 h à température ambiante puis coulé sur de l'eau glacée. Après extraction à l'éther (2 x 250 ml), lavage à l'eau (5 x 200 ml) au bicarbonate (2 x 100 ml) puis à l'eau salée, la phase organique est séchée sur sulfate et concentrée sous vide (M = 8.75 g). La base reprise dans 1'isopropanol (100 ml) est ajoutée à une solution d'acide maléique (3.1 g/100 ml isopropanol). Après cristallisation à froid, le produit est recristallisé dans l"isopropanol (100 ml). On obtient avec un rendement de 63 % le composé de formule: oo Cltérins W COOH Formule brute: C22H19C1N906 Masse moléculaire: 442.855 Point de fusion: 103 C Chromatographie sur couche mince: - support: gel de silice 60 F 254 Merck - solvant: CHCi. - MeOH - NH40H 90/9/1 - révélation: UV et iode - Rf: 0.60 Solubilité: 0.5 % dans l'eau. EXEMPLE 8: (pyridyl-3 carboxyméthyl)-4 chloro-2' biphényle (F 2882) Une solution d'acide ricotinique (16.9 g, 137 mmoles) dans-la pyridine (120 ml) est traitée goutte à goutte par le chlorure de thionyle (16.3 g, 137 mmoles) à température amTiante. Après une nuit sous agitation, on ajoute le (chloro-2' biphényl)-4 méthanol et laisse 24 h supplémentaire sous agitation. Après évaporation de la pyridine et reprise à l'eau, le pH est. ramené à 6 et la solution extraite à l'éther (3 x 100 ml). La phase ethérée est lavée à l'eau (2 x 100 ml) à l'acide citrique à 10 % (2 x 100 ml), à l'eau salée puis séchée sur sulfate et concentrée sous vide. Le produit brut est repris par l'acide chlorhydrique N/10 (50 ml) et précipite par 2 volumes d'eau. Après recristallisation dans le mélange cyclohexane - éther isopropylique 75/25, on obtient avec un rendement de 62 5 le composé: oi CH2- - C NCî N Formule brute: C19H14ClNO2 Masse moléculaire: 323.78 Point de fusion: 650C Chromatographie sur couche mince: - support: gel de silice 60 F 254 Merck - solvant: hexane - acétate d'éthyle 50/50 - révélation: UV' et iode -Rt: 0.35 Solubilité: 0.5 % dans le propylène glycol. EXEMPLE 9: acétoxy méthyl-4 chloro-2' biphényle (F 2855) Une solution de (chloro-2' biphényl)-4 méthanol (6 g. 27 mmoles) et de chlorure d'acétyle (2.76 g, 35 mmoles) dans l'éther (70 ml) est traitée goutte à goutte à 0 C par la triéthylamine (4.35 g, 43 mmoles). Après 3 h d'agitation à température ambiante, la phase ethérée est filtrée, lavée à la soude N, à l'eau puis à l'eau salée. Après séchage sur sulfate, le fi].trat est évaporé sous vide et l'huile résiduelle rectifiée sous vide pour donner avec un rendement de 92 /, le composé:0 aCH, ci Formule brute:C C1l3Cl02 Masse moléculaire: 260.72 -3 22 Eb (4.10-3 mm Hg): 160 C - n2: 1.5825 Chromatographie sur couche mince: support: gel de silice 60 F 254 Merck - solvant: hexane - acétate d'éthyle 70/30 - révélation: UV et iode - Rf: 0.60 Solubilité: 1 % dans le propylène glycol. EXEMPLE 10: Hydrogénomaléate de chloro-2' (diéthylamino acétoxyméthyl) -4 biphényle (F 2870) De façon similaire à 1 'exemple 7, 1 'intermdiaire chloro- 2' (chloro acetoxyméthyl)-4 biphényle (9.1 g, 32 mmoles) traité par la diéthyl amine conduit au dérivé de formule suivante: 0 S.,, CH3 Formule brute.: C23 H26 C1 NO6 Masse moléculaire: 447.915 Point de fusion: 104 C Chromatographie sur couche mince - support: gel de silice 60 F solvant: CHC1i - MeOH 95/5 - révélation: UV - iode - R: O.50 Solubilité: 0.33 % dans l'eau. 254 Merck EXEMPLES 1i à 15 D'lune manière similaire à celle décrite dans l'exemple 1, en utilisant les alcools et les dérivés halogénés correspondants, on prépare les composés suivants: EXEMPLES FORMULE CHIMIQUE Exemple 11: Exemple 12: Chlorhydrate de (pyridyl-3 méthoxyméthyl)-4 fluoro-2' bipheny // N CH20CH2 l [OjF ' - Chlorhydrate de pyvridyl-3 méthoxyméthyl)-4 chloro-3' biphény CIl,-OCH2 _ Cl i no f D", H il Exemple 13: (éthoxyméthyl)-4 chloro-3' biphényle CH,20-CHCH- - c1 Ci Exemple 14: (éthoxyméthyl)-4 bromo-3' biphényle Exemple 15: Oxalate acide de (pyridyl-3 méthoxyméthyl)-4 bromo-2' biphényle H H COO0 I COOH EXPERIMEATAIIONS Divers essais toxicologiques et pharmacologiques ont été effectués sur les composés objet de 1 'invention. A) Toxicologie Les composés de la présente invention ont été soumis à des contrôles de toxicité. La toxicité des composés a été déterminée par la dose létale 50. Elle a été recherchée sur des lots de 10 souris par voie orale et intra-veineuse est calculée selon la méthode de MILLER et TAINTER (Proc. Soc. Exper. Biol. Med.. 1944, 57, 261). Les DL$0 des composés testés sont supérieures à 100 mg/kg par voie intra-veineuse et à 1000 mg/kg par voie orale. B) Prcpriétés pharmacologiques Les expérimentations pharmacologiques ont permis de mettre en évidence de remarquables propriétés hypolipémiante et hypocho- lestérolémiante. La vérification a été confirmée sur plusieurs tests. Ciaprès sont rapportés les résultats obtenus avec les produits des exemples 1, 6 et, qui ont été comparés au CLOFIBRATE et au FENOFIBRATE. Test portant sur 4 jours de traitement voie orale selon la méthode de BUCHNAKN. SPRANCMANIS et PARTYKA (J. Med. Chem., 12, 1001-1006, 1969). Rats males, naifs, Sprague Dawley, répartis en lots homogènes de 8 animaux. Traitement par voie orale par les produits à étudier en solution ou suspension dans la C4C 1 % sous un volume de 10 ml/kg. Durée de traitement: 4 jours Fréquence des traitements: 1 fois par jour. Le Sème jour prélèvement de sang sur héparine à l'artère caudale après un jeûne de nourriture d'environ 16 heures. Les résultats sont reportés dans le tableau suivant comparati- vement au CLOFIBRATE et au FENOFIBRATE. Consommation nourriture cholestérol 5 dosag baisse par variation par rapport Produits mg/kg/j rapport témtoin rapport ténoin -17 - 14 CLOFIBRATE 200 - 8 (Ns) - 10 300 - 12 -NSj - - 16 - FENOFIBRATE - 10 10 300 - 25 - 17 - 5 -NS) - 57 EXEMPLE 1 50 - 24 -6 F 2832 100 -62 - 04 EXEMPLE ô 25 - 30 F 2876 50 - 27 - 41 - 75 - 70 EXEMPLE 7 25 - 35 - 43 o - 1 - 52 F 2875 - - 77 - 46 C) Applications thérapeutiques Compte tenu de leurs propriétés pharmacologiques, les composés de 1 'invention et plus particulièrement les composés des exemples 1. 6 et 7 peuvent être utilisés en thérapeutique dans le traitement des différents types d'hyperlipidémies en vue de la prévention et du traitement de 1 'athérosclérose. Les préparations pharmaceutiques contenant ces principes actifs peuvent être administrées par voie orale ou parentérale. Il est possible d'y associer d'autres principes actifs pharmaceu- tiquement et thérapeutiquement acceptables. REVENDICATIONS 1) A titre de composés chimiques nouveaux les dérivés d:alcools primaires halogéno biphényles répondant à la formule générale (I) CH,-0-R x (I) dans laquelle: X représente un atome d'halogène en position ortho ou méta. R représente un radical alcoyle, aminoalcoyle pyridyl alcoyle ou un radical acyle et plus particulièrement -C-CH - N -Et b 2 \Et -C-CH -N NCH -C-CHN J et N -CH3 O 1 -.C-C C- OH 0 0 0 et dans le cas o R est salifiable, les sels thérapeutiquement acceptables avec des acides minéraux ou organiques. 2) Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi: - hydrogénooxalate de (pyridyl-3 méthoxyméthyl)-4 chloro-2' biphényle (F 2832) - éthoxymnéthyl)-4 chloro-2' biphényle (F 2816) (éthoxyméthyl)-4 chloro-2' biphényle (F 28,15) - (n-butoxyméthyl)-4 chloro-2' biphényle (F 2831) - hydrogénooxalate de [(diméthylamino- 2 éthoxy) méthyl] -4 chloro-2' biphényle (F 2856) - dihydrogénomaléate de l(méthyl-4 pipérazinyl-1) acétoxyméthyl3 -4 chloro-2' biphényle (F 2876) hydrogénomaléate d'(imidazolyl acétoxyméthyl)-4 chloro-2' biphényle (F 2875) -(pyridyl-3 carboxyméthyl)-4 chloro-2' biphényle (F 2882) - acétoxy méthyl-4 chloro-2' biphényle (F 2855) - hydrogénomaléate de chloro-2!' (NN-diéthylamino acétoxyméthyl)-4 biphényl (F 2870) biphényl (F 2-870) Chlorhdrate de (pyridyl-$ méthoxyméthyl!-4 fluoro-2' biphényle Chlorhvdrate de (pyridyl- $ méthox.yméthyl)-4 chloro- ' biphényle (éthoxyméthyl)-4 chloro-$' biphényle - (éthoxyméthyl)-4 bromo-3' biphényle - Oxalate acide de (pyridyl-3 méthoxyméthyl)-4 bromo-2' biphényle 3) Procédé de préparation des composés chimiques selon les revendications 1 et 2 caractérisé en ce que l'on traite un alcool primaire halogéno biphényle de formule Il: / \ CHOH X (II) par un dérivé halogéné de formule: Y - R pour obtenir les composés de formule générale (Ij., X et R ayant les significations données à la revendication 1. Y étant un halogène (n=l) ou la fonction sulfate (n=2). 4) A titre de médicaments nouveaux utiles notamment dans le traitemen des troubles provoqués par l'athérosclérose les produits selon les revendications 1 et 2. ) Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contienr comme principe actif au moins un composé selon 1 'une des revendi- cations 1 et 2. 6) Compositions pharmaceutiques selon la revendication 5 caractérise en ce qu'elles sont administrées par voie orale ou parentérale. 7) Compositions pharmaceutiques selon les revendications 5 et 6, caractérisées en ce qu'elles contiennent d'autres principes actif! associés aux composés chimiques des revendications 1 et 2.