Brevet FR2576213A1 — publié le 19860725

i La présente invention concerne un nouveau procédé d'obtention de formes pharmaceutiques à libération prolongée. Plusieurs brevets ont déjà décrit de nombreux procédés. - Soit que les principes actifs sont dilués dans un excipient inerte pulvérulent mélange auquel on ajoute un agent tensio-actif (Brevets Français numéros 82.13.613 et 82.04.672). - Soit qu'ils utilisent le principe d'une matrice enrobée ou non d'un film (Brevets Belge numéro 783.661, Français numéros 82.18.407, 82.21.109, 79.28.056 et 76.30.362, 72.19.993). - Soit que les principes actifs sont enrobés dans des sphérules ou particules d'un phospholipide (Brevet français numéro 76.02.016) - Soit que l'on utilise des complexes sans enrobage à partir d'une résine échangeuse d'ions. (Brevets Belge numéro 876.857, Brevet Européen numéro 80.870.032.2, Grande-Bretagne numéros 1.576.016, 982.150 et 824.337, Brevet Français numéro 72.30.623) - Soit que le complexe résinemédicament est traité par un agent de solvatation et pourvu de revêtement perméable à l'eau formant barrière de diffusion. (Brevets francais numéros 77.35.611, U.S.A. numéro 3.138.525, Grande Bretagne numéro 1.218. 102) Toutes ces inventions intéressent principalement les formes galéniques solides. Rares sont celles qui s'adressent à des formes liquides, homogènes. Nous avons trouvé maintenant un procédé qui permet de réaliser des préparations galéniques à libération prolongée administrées per os, particulièrement stables et dont les cinétiques de dissolution peuvent être modulées à volonté. Notre procédé met en oeuvre l'emploi simultané de 2 résines à caractère anionique dans des proportions variables; ces résines ont la propriété de fixer des principes actifs pour former des complexes résine-principe actif. Nous utilisons une résine sulfonate et une résine carboxylique. - La résine sulfonate libère le principe actif lentement: il s'agit d'un polymère réticulé contenant des groupements sulfonates et dont l'agent de réticulation est le divinyl-benzène. Le degré de réticulation est voisin de 8 Z et sa granulométrie inférieure à 200 microns. Le taux de fixation du principe actif sur la résine peut varier de 30 à 70%. - La résine carboxylique libère le principe actif beaucoup plus rapidement: on peut utiliser de la carboxyméthyl cellulose (échangeur cationique monofonctionnel), mais nous préférons un carbomère (polymère réticulé de l'acide acrylique de haute masse moléculaire et contenant 56 à 68 Z de groupe carboxylique). Pour ce qui est de la résine carboxylique divers brevets (notamment brevet U.S.A. numéro 3.594.470) mentionnent l'utilisation de cette résine carboxylique uniquement dans le but de masquer le goût des principes actifs; aucun ne fait état de l'utilisation de cette résine développée dans cette invention, o ici elle a deux fonctions: - Celle de fixer le principe actif - Celle d'agent de suspension ou de gélifiant lorsqu'il s'agit de formes liquides ou de gel, et celle de matrice lorsqu'il s'agit de formes solides. Nous avons trouvé: d'une part qu'en faisant varier le rapport des taux de principes actifs fixes sur l'une et l'autre résine, il est possible de moduler la cinétique de libération des principes actifs d'autre part, qu'en faisant varier la quantité de résine carboxylique il est posssible d'obtenir, de par son caractère hydrocollolde, des préparations pharmaceutiques liquides, des préparations semi-liquides, des gels plus ou moins épais, des comprimés, des poudres (gélules, sachets...) . Les préparations ainsi obtenues sont parfaitement stables et leur cinétique de dissolution n'est pas sensible aux pH. Ce procédé intéresse tout principe actif ayant un caractère cationique et présentant une demi-vie courte: Notre étude a porté notamment sur: - Le chlorhydrate de métoclopramide - Le bromhydrate de dextrométhorphane - Les sels de morphine et ses dérivés.... ÀaAajg zsa saznuTm sajmTaU d sel sep gapqt xnm al snld jueliodm. zsa s nbIlixoqae;aulsa el ans axt. xnet al snla ÀsauTsa sap aunDeqz ans spJflxt gIe ad-DuTad ap xner sap zaoddea al uolis senbfiguTD sap uoTzeTiA el uaTq aizuom çg Tnb sadv-T3o I aqzueld el aud sgaisnIIT dUOS nuelqu az ap szuznsea saq anbT!nxoqvo auTsa Bl ans axTj j;Ol addTDulad ap xnel = g azvuoMlns auisaa el ans axyj IzD adTouTad ap xnul = V 0o :::. .. ....:.... .:: g : % 88: : %L%9: s9anaq Z:..DTD: :::: ::O __________:_ __----------- -----: ----:: SZ: :::: :: 0: % 0 S8 % 9L: % 89: % 19: aal aq: () *:: : 9:: (I): -- -- -- -- - -- -- -- -- -- -- - -- -- -------- - ----- -:- -- - - - - -- -:--- ------ - -----: ------- : % 88 % úL: % S9: % SS seznuTm 0ú: % 001: % 08 % OL % 19 % iç: sanuTm Sl: Sl g: g: g: g: g::0 001 - % 0: % SL - % SZ: % OS.- % OS: % SZ - %SL: % 0 % OOT:..sa: a: V V: 9 v: V v: a v:: o0 apTmeadolDoogm np aldmaxa - : uo!%nIossTp ap senblguI sa uagg;;Fp '(6L ou eadoDmîuqdoad aou) ç azuvuanoi a%%Ized el ap llaTzTJ;o apoqzgm el aed nuazqo sUOAe snou saulsa Z sapunDfql ans saxt. jT4zv adtDuTad ap xnv sal aiBaA zUusTvg US sanbTzuTzD sep uo IflnpoR - V úLZ9ZSZ - D'autres principes actifs (codéine, dextrométhorphane, éthylmorphine) imprégnés sur les mêmes résines ont donné les résultats illustrés respectivement par les planches II - III - IV. On constate que: Dans les quinze premières minutes la libération du principe actif est fonction de la quantité de principe actif fixée sur la résine carboxylique. Dans les minutes suivantes les courbes de libération ont des pentes voisines. L'emploi simultané de ces 2 résines permet donc de choisir les doses de principe actif que l'on désire libérer dès les premières minutes, en faisant varier le rapport des quantités fixées sur chacune d'elles. Par ailleurs, les cinétiques de dissolution ne sont pas influencées par le pH (cf. Planche V illustre le cas du métochlopramide). B - Obtention des formes galéniques différentes La résine carboxylique mise en oeuvre, par son caractère hydrocollolde permet d'obtenir: Des liquides pour des pourcentages de l'ordre de 0,05 à 0,5 % Des semiliquides pour des pourcentages de l'ordre de 0,50 à 1,0 % Des gels pour des pourcentages de l'ordre de 1 à 2 % Des solides (poudres comp. gélules) pour des pourcentages de l'ordre de 1 à 10 %. Les modes d'obtention de ces formes galéniques ne présentent pas de difficultés particulières. Quel que soit le principe actif, le schéma de fabrication reste le m9me, Pour les formes liquides et les gels: étape 1: imprégnation sur la résine sulfonate de la quantité de principe actif déterminée. étape 2: solubilisation de la résine carboxylique (carbomère), fixation du principe actif restant à ajouter et incorporation des excipients et de la résine sulfonate imprégnée. La quantité de carbomère mise en oeuvre est fonction de la viscosité recherchée (suspension, gel.....) - Pour les formes solides: En mélangeant à sec les résines imprégnées à des excipients, on obtient des comprimés ou des poudres présentant des cinétiques variables selon le taux d'imprégnation du principe actif sur chacune des résines. R E V E N D I CAT ION S 1 - Procédé d'obtention de préparations pharmaceutiques à libération prolongée caractérisé par le fait qu'elles mettent en oeuvre simultanément deux résines à caractère anionique, l'une sulfonate, l'autre carboxylique. 2 - Procédé d'obtention selon la revendication 1 caractérisé par le fait qu'il est possible de modifier la cinétique en faisant varier les taux de principe actif fixes sur l'une ou l'autre des résines. 3 - Procédé d'obtention selon les revendications 1 et 2 caractérisé par le fait qu'en faisant varier la quantité de résine carboxylique il est possible d'obtenir des formes liquides, semi-liquides, gels, poudres, comprimés, stables dont la cinétique n'est pas influencée par le pH.