Brevet FR2584716A2 — publié le 19870116

FR 2584716 A2 19870116 FR 8510533 A 19850710 Le présent certificat d'addition a pour objet des dérivés de benzimidazolone, leur préparation et leur application en thérapeutique. Dans le brevet principal ont été décrits les composés de formule (I) donnée en annexe, dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical (C1 4)alkyle, soit R2 est un atome d'hydrogène, et R3 est un atome d'hydrogène ou le radical hydroxy, soit R2 et R3 représentent ensemble une liaison, et n est 2, 3 ou 4. Le présent certificat d'addition a pour objet les composés de formule -( Ibis) donnée en annexe dans laquelle soit R2 est un atome d'hydrogène et R3 est un atome d'hydrogène ou le radical hydroxy, soit R2 et R3 représentent ensemble une liaison, n est 2, 3 ou 4 et R4 est un atome d'hydrogène ou de fluor. Les sels d'addition des composés(Ibis) aux acides pharmaceutiquement acceptables font partie de l'invention. Selon l'invention, on peut préparer les composés (I) selon le schéma réactionnel donné en annexe. On fait réagir un composé (II) avec un composé (III) dans un solvant protique tel qu'un alcool ou aprotique tel que la méthylisobutylcétone, à une température de 25 à 12toc. Les composés (II) sont décrits dans la littérature, par Vernin et al., J. Het. Chem.,lB, 85 (1981). Les composés (III) sont décrits dans le brevet américain 2 804 222 et dans la littérature par Duncan et al., J. Ned. Chem.l3, 1, 1970. Les composés (Ibis) dans lesquels R2 = R3 = H peuvent être également obtenus par hydrogénation des composés (Ibis) dans lesquels R2 et R3 représentent ensemble une liaison. Les exemples suivants illustrent l'invention. Les analyses et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés. Exemple 1 [[[bis(fluoro-4 phényl)méthyl -4 pipéridinyl-1 -2 éthyl] -1 dihydro-1,3 2H-benzimidazolone-2 On chauffe à la température du reflux de la méthyl-isobutyl-cétone,l,6 g (0,006 mole) de (bromo-l éthyl-2)-l dihydro-1,3 25-benzimidazolone -2, 1,9 g (0,0066 mole) de bis(fluoro-4 phényl)méthyl -4 pipéridine, 0,8 g (0,0075 mole) de Na2 C03 et quelques cristaux de NaI, pendant environ six heures. On évapore le solvant, reprend par un mélange d'éther et d'eau, décante le milieu réactionnel, filtre et évapore la phase éthérée. On obtient une huile que l'on fait cristalliser dans de l'éther isopropylique. On filtre un produit blanc pur que l'on sèche. F = 104-1060C. Exemple 2 [[[bis-(fluoro-4 phényl) hydroxy méthyl]-4 pipéridinyl-5 -2 éthyl] -1 dihydro-l,3 2H-benzimidazolone-2 On chauffe à la température du reflux, dans 60 ml de méthylisobutylcétone 2,1 g (0,007 mole) de [bis(fluoro-4 phényl)hydroxyméthyl]-4 -4 pipéridine, 1,8 g (0,007 mole) de (bromo-l propyl-3)-l dihydro-1,3 2H-benzimidazolone-2, 0,85 g (0,008 mole) de Na2C03 et quelques cristaux de NaI pendant cinq heures. On évapore le solvant, reprend par un mélange d1eau et de CH2C12, sèche la phase organique et l'évapore. On obtient un résidu solide que l'on chromatographie sur une colonne de silice (éluant : CH2Cl2/MeOH 97/3, 96/4, puis 94/6). On évapore les fractions pures et reprend le résidu d'évaporation par de l'éther, filtre un produit blanc que l'on fait cristalliser dans 90 ml d'acétate d'éthyle. F = 141-1430C. Tableau Composé R2 R3 R4 n F( C) 1 H H F 2 104-106 (base) 2 H OH F 2 149-151 (base) 3 H OH F 3 141-143 (base) 4 H OH F 4 110 (base) 5 H OH H 3 138-140 (base) 6 H H F 3 165-167 (base) 7 liaison F 3 171-172 (base) 8 H H F 4 210-212 (oxalate) Les composés ont été soumis à divers essais pharmacologiques montrant leur activité antagoniste de l'histamine et de la sérotonine. 1. Activité in vitro : iléon isolé de cobaye Le test a été effectué selon la méthode de Magnus modifiée par Savini (Arch. Int. Pharmacodyn., 113, 157), sur des cobayes tricolores mâles pesant environ 300 g, à jeun depuis 18 heures. Un fragment d'iléon est prélevé, placé à 390C dans un bain de tyrode traversé par un courant de carbogène ( 2 95%, O2 95%, CO2 5%) et relié à un capteur isotonique avec une tension maximale de 2,5 g. Les contractions sont enregistrées à l'aide d'un microdynamomètre Ugo Basile. Les contractions sont induites par les divers agents spasmogènes dont la concentration provoquant une réponse submaximåle-est déterminXe (histamine : 1 à 8.10-8 g/ml). Les composés de l'invention dissous dans de l'eau distillée ou une solution 0,1 N d'acide méthanesulfonique sont mis en contact avec l'iléon pendant 1 mn avant l'introduction de la substance spasmogène. Les CA50 (concentration diminuant de 50S les contractions induites par l'histamine) des composés de l'invention vont de 10 7 h 10 8 molaire. 2. Activité in vitro:inflammation induite par l'histamine ou la sérotonine L'injection intraplantaire dans une des pattes postérieures du rat d'histamine (2 mg) ou de sérotonine (1 mg), provoque un oedéme mesuré, 1 heure après l'injection, à l'aide d'un pléthysmomètre à mercure Ugo Basile. LMes composés de l'invention, mis en suspension dans du tween en solution à 1 dans de l'eau distillée sont administrés p.o. (0,5 ml/lO0g) 1 heure avant l'injection de l'agent inflammatoire. Les DA40 (dose qui diminue de 40S le volume de l'oedème) Les composés de l'invention ont une DA40 allant de 1 à 5mg/kg lorsque l'agent inflammatoire est l'histamine. Certains composés de l'invention sont actifs à une dose DA40 allant de 0,5 à 1 mg/kg lorsque l'agent inflammatoire est la sérotonine. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés pour le traitement des allergies telles que allergies respiratoires, allergies cutanées, allergies oculaires et manifestations allergiques diverses. Les dérivés de l'invention plus spécifiquement actifs comme antagonistes de la sérotonine peuvent être utilisés pour lutter contre certains effets indésirables de ce médiateur au niveau périphérique ou au niveau central. Ils sont destinés en particulier au traitement de la migraine. L'invention comprend, par conséquent, toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés et/ou leurs sels commme principes actifs, en association avec tous excipients appropriés à leur administration, en particulier par voie orale ou parentérale. Les voies d'administration peuvent être les voies orale et parentérale. La posologie quotidienne peut aller de 5 à 200 mg. Annexe Schéma réactionnel REVENDICATIONS 1. Dérivés de benzimidazolone, répondant à la formule (Ibis) dans laquelle soit R2 est--n atome d'hydrogène et R3 est un atome d'hydrogène ou le radical hydroxy, soit R2 et R3 représentent ensemble une liaison, n est 2, 3 ou 4 et R4 est un atome d'hydrogène ou de fluor, ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables. 2. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II) avec un composé de formule (III) dans un solvant protique ou aprotique, à une température de 25 à 12O0C. 3. tlédicament caractérisé en ce qu'il contient un composé tel que spécifié dans la revendication 1. 4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé tel que spécifié dans la revendication 1 en association avec tout excipient approprié.