Brevet FR2579595A1 — publié le 19861003

La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation des d. :vués d'azétidinone de formules (la) OH Hl H I Coszz H, COOCH C, 2 3 HHla NH et/ou (lb) OH H H 13 CH2COOCH.I H3C lb NH Les composés trans de formules (la) et (lb) sont des diastéreo- mrres, qui oiffèrent l'un de l'autre dans la configuration du groupe hydroxle. LP terme "diastéréomère" est utilisé ici et dans toute la description et les re'endications pour se référer aux modifications racémiques des diastéréomères donnés. Selon la technique antérieure, on prépare les diastéréomores de formule (la) à partir d'un dérivé de pvranone contenant les atomes d'hydrogène cri; iques dans la configuration désirée ("lactone"), tandis qu'on obtient le diastér@omère de formule (lb) par la transisomérisation du diastéréomère de formule (la) et qu'on le transforme en thiénamvcine (brevet européen \ 62 840), qui est un antibiotique à large spectre bien connu. On prépare les composés de structure analogue (azétidinone- benzhvdryl-esters d'acide acétique) à partir d'ih termédiaires de type trans- azétidinone sous la forme d'un mélange diastéréomérique selon le brevet beige N 899 936. On a trouvé expérimentalement que le traitement acide puis la réduction des dérivés d'azétidinone de formule (IV) /-%\ 1_ 'H \C / H C CH2 COOCH3 3Cc IV N o ou R est un groupe protecteur que l'on peut enlever par oxydation, ledit composé de formule (IV) étant un mélange d'isomères cis et trans, donne exclusivement des composés de formule (Il) =ccH H I C CH2 COOCHI H 3 é1112 H NX O R avant une configuration trans (R est tel que défini ci-dessus). On a trouvé en outre qu'après l'élimination du groupe protecteur R du mélange diastéréo- mérique obtenu /(la) et (lbj, le diastéréomère de formule (la) peut être cristallisé sélectivement. Ce procédé est intéressant en ce que pendant la synthèse, contrairement au procédé décrit dans le brevet européen N 62 840, il n'est pas nécessaire que les intermédiaires azétidinone soient transformés eri les dérivés de pyranone correspondants contenant les substituants critiques dans la configuration désirée, puis de transformer ladite pyranone en le composé azétidinone visé, au lieu de quoi la configuration désirée est développée sur le squelette azétidinone lui-même. Dans le cas des composés structurellement analogues décrits dans le brevet belge N 899 936 les composants du mélange diastéréomérique obtenu ne peuvent être séparés par cristallisation sélective comme dans le procédé selon l'invention, et la séparation ne peut être conduite que par chromatographie. L'invention concerne un procédé de préparation des dérivés d'azétidinone de formules (Ia) OH NH O et/ou (lb) OH H H I C|12 COOCH3 H3C b H M H NH par ai) traitement d'un composé de formule (IV) \ /C H H CH2 COOCR3 O R (R est un groupe protecteur que l'on peut enlever par oxydation), qui est un mélange d'isomères cis et trans, avec un acide et réduction du composé de formule (III) t' Cl H H I II H3 C X CH2 COOCH3I H3 R 0NR obtenu et élimination du groupe protecteur R de la paire diastéréomérique de formule (II) OH j H H w C ssCH2 COOCH3 H3C H N (dans les formules (III) et (II) R est tel que défini ci-dessus) obtenue, par oxydation, et isolement du mélange diastéréomérique des co.iposés de formules (Ia) et (lb), ou, si on le désire, séparation du composant de formule (Ia) d'avec le composant de formule (lb) par cristallisation sélective, ou a2) réduction d'un composé de formule (III), et élimination du groupe protecteur R de la paire diastéréomérique de formule (II) (dans les formules (III) et (II) R est tel que défini ci-dessus) obtenue, par oxydation, et isolement du mélange diastéréomérique des composés de formules (Ia) et (lb), ou si on le désire, séparation du composant de formule (Ia) d'avec le composant de formule (lb) par cristallisation sélective, ou a3) élimination du groupe protecteur R de la paire diastéréo- mérique de formule (II) (R est tel que défini ci-dessus) et isolement du mélange diastéréomérique des composés de formules (Ia) et (lb) obtenu, ou si on le désire, séparation du composant de formule (Ia) d'avec le composant de formule (lb) par cristallisation sélective. Dans le procédé selon l'invention, on utilise un mélange isomérique cistrans d'un composé de formule (IV) comme produit de départ, que l'on peut préparer comme suit: On soumet à une hydrolyse un mélange isomérique cistrans de formule (VII) F-\o C/ H> / COOC, Hs V II H3 C Ns O R décrit dans le brevet américain N 4 434 099. On fait alors réagir le mélange isomérique azétidinone-acide carboxylique de formule (VI) \ H H/ H3C/ XCOOH I R avec un activateur de carboxyle puis avec du diazométhane. On soumet ensuite le mélange isomérique de diazocétone de formule (V) o o \/, H H H3C XCHCOCHN2 H3C V O R obtenu à une transposition de diazocétone (c'est-à-dire à un échange diazoïque) en présence d'eau, et on transforme les dérivés d'azétidinoneacide acétique obtenus en un mélange isomérique cis-trans de formule (IV) avec du diazométhane. Dans les formules générales (VII), (VI) et (V), R représente un groupe protecteur que l'on peut enlever par oxydation. La transformation (VII) ->(VI)..'(V)---(IV) sera Précisée plus en détail dans les exemples. On élimine le groupe éthylènecétal des composés de formule (IV) par traitement acide. A cet effet on emploie par exemple l'acide sulfonique, p. ex. l'acide p-toluènesulfonique. un halogéndre de silyle, p. ex. un halogénure de silyle formé à partir d'un mélange d'iodure de sodium et de tétrachlorure de silicium ou d'iodure de sodium et de chlorure de triméthyl-silicium, ou un acide minéral, de préférence l'acide perchlorique. La décétalisation est de préférence conduite dans un mélange d'un solvant organique approprié, de préférence une cétone, p. ex. l'acétone ou un hydrocarbure chloré et l'acétonitrile. On neutralise alors le mélange réactionnel et, si on le désire, on isole le composé de formule (III). On réduit alors le composé de formule (III). La réduction est de préférence conduite avec un hydrure métallique complexe, de préférence de métal alcalin /tétrahydrido-borate (III)/. Le composé de formule (Il) obtenu a une configuration trans, c'est-à-dire que pendant la transformation (IV) ---(II) à partir d'un composé cis on obtient un isomère trans. Ensuite, on élimine le groupe protecteur R du composé de formule (Il) obtenu, par oxydation. R est de préférence un groupe benzyle ou phényle substitué par un ou plusieurs groupes méthoxy. On peut enlever le groupe diméthoxybenzyle avec un agent oxydant peroxydisulfate, tandis que pour l'élimination du groupe méthoxyphényle on peut employer la combinaison d'un sel de cérium (IV) et d'un acide. L'oxydation donne un mélange des diastéréomères de formules (la) et (lb) que l'on isole, ou. de préférence, on isole par cristallisation sélective la plus grande partie du diastéréomère de formule (Ia). La cristallisation est de préférence conduite dans le dichlorométhane. On peut séparer par chromato- graphie le mélange des diastéréomères de formules (la) et (lb) restant dans la liqueur-mère. Les composés de formules (la) et (lb) sont des racémates. L'invention sera précisée par les exemples non limitatifs suivants. EXEMPLE 1 On dissout 34,8 g (0,0918 Mole) d'un mélange de cis- et trans- éthyl-/1 -(2,4-diméthoxybenzyl)-3-(2-méthyl- 1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2azétidine- carboxylate/ dans 50 ml de pyridine, et à la solution on ajoute 3,67 g (0, 0918 Mole) d'hydroxyde de sodium dissous dans 100 ml d'eau. On agite le mélange à la température ambiante pendant 12 heures, après quoi on ajoute 500 ml d'eau à la solution, que l'on extrait alors avec trois fractions de ml de diéthyléther. On sépare les phases, on ajuste la phase aqueuse à pH 1 avec une solution aqueuse concentrée d'acide chlorhydrique, puis on extrait avec trois fractions de 100 ml de dichlorométhane. On déshydrate la phase dichlorométhane avec du sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on fait évaporer le filtrat. Rendement: 28,7 g (89%) d'un mélange d'acide trans- et cis-1l-(2,4-diméthoxybenzyl)-3-(2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4oxo- 2-azétidine-carboxylique. EXEMPLE 2 a) On dissout 28,7 g (0,816 Mole) d'un mélange d'acide cis- et trans- -(2,4-diméthoxybenzyl)-3-(2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2azétidine- carboxylique préparé selon l'exemple 1 dans 290 ml de tétrahydrofuranne sec, et on ajoute à la solution 13,6 ml (0,097 Mole) de triéthyl-amine puis, en refroidissant avec de la glace, 9,5 ml (0,097 Mole) de chloroformiate d'éthyle. On refroidit le mélange réactionnel à -15 C, et après avoir agité pendant minutes on sépare par filtration le sel de triéthylamine précipité sous une atmosphère d'argon. Au filtrat on ajoute du diazométhane préparé à partir de 36,75 g (0,245 Mole) de N-méthyl-N-nitroso-urée et dissous dans 370 ml de diéthyléther froid. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la tempé- rature ambiante tout en agitant, et au bout de deux heures on le fait évaporer jusqu'à siccité sous vide. On soumet le résidu d'évaporation à une chromato- graphisur colonne. (Adsorbant: 400 g de gel de silice G, agent éluant: mélange :1 de dichlorométhane et d'acétone). Rendement: 16,3 g (53,3 %) d'un mélange de cis- et trans-4-(diazoacétyl)-1-(2,4-diméthoxybenzyl)-3-(2-méthyl-1,3dioxolan- 2-yl)-2-azétidinone. IR (pellicule): 2900, 2110, 1760 cm-1. b) On dissout le produit de l'étape a) dans un mélange de 800 ml de tétrahydrofuranne dépourvu de peroxyde et 320 ml d'eau, et on irradie la solution avec une lampe au mercure à haute pression (HPK 125) en 8 fois, dans un appareillage en Pyrex, sous une atmosphère d'argon, jusqu'à ce que le composé de départ soit épuisé. On fait évaporer les mélanges réac- tionnels combinés à un volume de 300 ml, on complète à 1200 ml avec de l'eau, et on rend alcalin avec environ 20 ml d'une solution aqueuse à 10% d'hydroxyde de sodium. On extrait alors le mélange avec trois fractions de 200 ml de dichloro- méthane. On acidifie la phase aqueuse à pH 2 avec une solution aqueuse concen- trée d'acide chlorhydrique, et on extrait la solution acide avec trois fractions de 160 ml de dichlorométhane. On déshydrate l'extrait combiné avec du sulfate de magnésium anhydre, on filtre et onfait évaporer le filtrat à 50 ml. A la solution concentrée on ajoute une solution de diazométhane préparée à partir de 6,0 g de N-nitroso-N-méthyl-urée dans 60 ml d'éther, en refroidissant avec de l'eau glacée. Lorsque le dégagement d'azote est terminé, on décompose l'excès de diazométhane avec de l'acide acétique et on fait évaporer le mélange réactionnel. Rendement: 11,2 g (68%) d'un mélange de cis- et trans-méthyl-/1-(2,4diméthoxy- benzyl)-3-(2-méthyl-1,3-dioxolan-2-vl)-4-oxo-2-azétidine-acétate/. -1 2 IR (pellicule): 3000-2840, 1750, 1720 (inflexion) cm c) On dissout le produit de l'étape b) dans 250 ml d'acétone et à la solution on ajoute 5 ml (0,056 Mole) d'une solution aqueuse d'acide perchlorique à 70% en refroidissant avec de l'eau glacée. On agite le mélange en refroidissant avec de la glace pendant une heure, après quoi on ajoute 5,22 g (0,062 Mole) de bicarbonate de sodium, et on continue d'agiter pendant encore 5 minutes. On fait évaporer le mélange réactionnel jusqu'à siccité sous vide, Au résidu on ajoute 150 ml de méthanol absolu puis, tout en agitant et en refroidissant avec de l'eau glacée, 0,92 g (24,5 Mole) de /tétrahydrido- borate (IIl)/ de sodium. On agite le mélange pendant une heure en refroidissant avec de l'eau glacée, après quoi on ajuste son pH à 7 avec de l'acide acétique et on fait évaporer le mélange. On met le résidu en suspension dans 200 ml de dichlorométhane, que l'on extrait avec deux fractions de 25 ml d'eau puis ml de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On déshydrate la phase organique avec du sulfate de magnésium anhydre, on filtre, et on fait évaporer le filtrat. On soumet le résidu à une chromatographie sur colonne. (Adsorbant: gel de silice G, agent éluant: mélange 10:1 de dichlorométhane et d'acétone, 200 kPa). Rendement: 6,1 g (54%) d'un mélange de méthvl-f1-(2,4-diméthoxybenzyl)3(SR)- /1(RS et SR)-hydroxyéthyl/-4-oxo-2(RS)-azétidine-acétate3 -1 IR (pellicule): 3430, 1750, 1720 cm 1H-RMN (CDC3);: 1,29 d et 1,33 d (3H, J = 6,5 Hz), 2,60-3,78 m (2H), 2,7 s diffus (1H), 2,88 dd et 2,94 dd (1H, J = 2,5 Hz et 6,5 Hz), 3,71 s (3H), 3,75-4,00 m (1H), 4,11 quintuplet et 4,14 quintuplet (1 H, J = 6,5 Hz), 6,5 s diffus (1H). EXEMPLE 3 On dissout 2,7 g (8 mMoles) de mélange isomérique de méthyl- t1-(2,4-diméthoxybenzyl)-3(SR)-/l(RS et SR)-hydroxyéthyl/-4-oxo-2(RS)azétidine- acétatej dans un mélange de 40 ml d'acétonitrile et 10 ml d'eau. A la solution on ajoute en quatre parties égales, tout en agitant et au reflux, sous une atmosphère d'argon, une solution de 8,65 g (32 mMoles) de persulfate dipotas- sique (K2S2 O8) et 11,4 g (64 mMoles) de biphosphate disodique dans 40 ml d'eau. On fait refluer le mélange réactionnel pendant encore une heure tout en agitant, et on fait évaporer sous vide, sur un bain à 50 C. On traite le résidu d'évaporation avec 50 ml de dichlorométhane, on déshydrate la solution de dichlorométhane (MgSO4) et on la soumet à une chromatographie sur colonne (adsorbant: 50 g de gel de silice G, agent éluant mélange 7:2 de dichlorométhane et d'acétone, 200 kPa). Rendement: 1,06 g (80,2%) d'un mélange de méthvyl-f (2RS3SR)-3-/1(RS et M) - hvdroxyéthyl/-2-azétidine-acétate}. On dissout le mélange de diastéréomères obtenu dans 2-3 ml de dichlorométhane, et on isole le diastéréomère 1SR cristallin précipité. Rendement: 0,29 g (21%) de méthyl- t (2RS,3SR)-3-/1(SR)-hydroxyéthyl/-2azétidine- acétatel. Point de fusion: 87 C. -1 IR (KBr): 3300, 3200, 1720 cm 1H-RMN (CDCl3) &': 1,32 d (3H, J = 6,5 Hz); 2,69 d (2H, J = 7,0 Hz); 2,82 s (1H, diffus); 2,94 dd (1H, J = 2,5 Hz et 6,0 Hz); 3,71 s (3H); 3,85 dt (1H, J = 2,5 Hz et 7,0 Hz); 4,11 quintuplet (1H, J = 6,5 Hz); 6,5 s (1H, diffus). L'évaporation de la liqueur-mère obtenue lorsqu'on isole le diastéréomère 1SR cristallin donne un mélange des diastéréomères de formules (Ia) et (Ib). IR (pellicule): 3500-3100 (diffus), 1760-1720 cm-1 Si on le désire, on peut séparer par chromatographie les composants du mélange diastéréomérique ci-dessus. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de dérivés d'azétidinone de formules (Ia) OH H H c ^^^^^^^C H20COOCH3 H3C A NH et/ou (Ib) OH H H 1! C CH COOCH H C 2 NH o dans lequel on procde dans lequel on procède par al) traitement d'un composé de formule (IV) C H H3 C H3C 2IV N (R est un groupe protecteur que l'on peut enlever par oxydation), qui est un mélange d'isomères cis et trans, avec un acide et réduction du composé de formule (III) il H H C b a s CH2 COOCH3 H3C I o R 0 N R obtenu et élimination du qroupe protecteur R de la paire diastéréomérique de formule (Il) OH H H H CH2 COOCH3 H 3C H 0 N O (dans les formules (III) et (II) R est tel que défini ci-dessus) obtenue, par oxydation, et isolement du mélange diastérêomérique des composés de formules (Ia) et (lb). ou, si on le désire, séparation du composant de formule (Ia) d'avec le composant de formule (Ib) par cristallisation sélective, ou a2) réduction d'un composé de formule (III), et élimination du groupe protecteur R de la paire diastérâomérique de formule (II) (dans les formules (III) et (II) R est tel que défini cidessus) obtenue, par oxydation, et isolement du mélange diastéréomérique des composés de formules (Ia) et (Ib), ou si on le désire, séparation du composant de formule (Ia) d'avec le composant de formule (Ib) par cristallisation sélective, ou a3) élimination du groupe protecteur R de la paire diastéréo- mérique de formule (II) (R est tel que défini ci-dessus) et isolement du mélange diastéréomérique des composés de formules (Ia) et (lb) obtenu, ou si on le désire, séparation du composant de formule (Ia) d'avec le composant de formule (Ib) par cristallisation sélective. 2. Procédé selon la revendication 1, variante alà du procédé, dans lequel on conduit le traitement acide du composé de formule (IV) avec de l'acide perchlorique. 3. Procédé selon la revendication 1, variante al) ou a2) du procédé, dans lequel on conduit la réduction du composé de formule (III) avec un hydrure métallique complexe. 4. Procédé selon la revendication 1, variante ai), a2) ou a3) du procédé, o le diastéréomère de formule (Ia) est cristallisé à partir du dichlorométhane.