Brevet FR2580640A1 — publié le 19861024

La présente invention concerne le 2',4'-difluoro- 4-hydroxy-3-diphénylcarboxylate d'imidazole, de la for- mule générale (I) e o coo F HNI) concerne/ H La présente invention également un procédé de préparation du composé de formule (I), et des compositions pharmaceutiques le contenant à titre d'ingrédient actif, à utiliser en thérapie humaine et/ou vétérinaire en administration orale, parentérale, rectale ou topique dans des états doloureux, féDriles ou inflamatoires. L'acide 2',4'-difluoro-4-hydroxy-3-diphénylcarbo- xylique, à partir duquel est obtenu le composé de formule (I), est bien connu et il est décrit à la fois dans des brevets (des E.U.A. No 3 714 226; français N 1 522 570; et sud-africain N 6 701 021) et dans des publications scientifiques (J. Harman et coll., J. Med. Chem., 21, 1093, 1978; R.N. Brogen et coll., Drugs, 19, 84, 1980) et est distribué sous le nom Diflunisal. Le composé de formule (I) est préparé en salifiant l'acide 2',4'-difluoro4-hydroxy-3-diphénylcarboxylique et l'imidazole en rapports presque stoechiométriques. Le sol- vant, ou mélange de solvants, utilisé pour la réaction peut dissoudre les deux corps réactionnels et, en même temps, faire cristalliser le sel. Les essais pharmacologiques effectués ont démontré que le composé de l'invention produit des effets analgé- siques, antipyrétique et anti-inflammatoire comparativement plus puissants que ceux d'autres sels connus de l'acide 2',4'-difluoro-4hydroxy-3-diphénylcarboxylique, et ne présente aucun signe de toxicité gastrique. Les activités analgésiques, anti-inflammatoire et anti-pyrétique de l'acide 2',4'-difluoro-4-hydroxy-3- diphénylcarboxylique sont toit à fait reconnues et elles sont plus grandes que celles de l'acide acétylsalicylique et de certaines dérivés 2-arylpropionates connus (R.N. Brodgen et coll., voir ci-dessus). Cependant, même pour ce compose, un usage intensif dans des traitements cliniques est limité en raison de son agréssivité au niveau gastrique. Tous les médicaments anti-inflammatoires non sté- roidiens sont gastrotoxiques à divers degrés (B. Scott, Brit. ied. J., 1, 499, 1979). De façon surprenante, le sel de formule (I) n'a fait apparaître aucun signe d'ulcérations gastriques, et s'est également montré capable d'empocher l'apparition de lésions gastriques chez des animaux traités par des agents ulcérigénes connus, tels que les corticostéroides ou la réserpine, ou soumis à des interventions ulcérigènes, telles que la ligature de l'estomac chez le rat. On doit se rappeler que le composé répondant à la formule (I) possède la faculté qu'a l'acide 2',4'-di- fluoro-4-hydroxy-3-diphénylcarboxylique de bloquer la syn- thèse de PG (prostaglandines) et celle qu'a l'imidazole d'inhiber sélectivement la thromboxane-synthétase et le GMlP (guanosinemonophosphate) cyclique (P.W. Marperns, Brit. J. Clin. Pharmacol. suppl., 1, 4, 15, 1977; P. Puig Parellada et coll., Pharmacology, 10, 161, 1973; P. Needleman et coll., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 74, 1716,1977; S. Moncavada et coll., Prostaglandins, 13, 611, 1977). Il apparait que le composé de formule (I) dé- cale l'équilibre en faveur des prostaglandines cytopro- tectrices PGE. Pour confirmer les remarquables effets anti-in- flammatoire, analgésique et antipyrétique du composé de formule (I), on doit se rappeler que l'imidazole augmente l'activité de beaucoup d'agents anti-inflammatoires, notamment de dérivés salicyliques et de sa faculté d'in- hiber certains précurseurs de l'inflammation, tels que l'histamine, en raison de son aptitude à bloquer l'histi- dine-décarboxylase. Dans tous les essais effectués sur le composé de formule (I), ce sel a fait preuve d'activités anti- inflammatoire, analgésique et antipyrétique-plus grandes que celles de ses composants individuels, et s'est mon- tré dénué d'activité gastrotoxique. CARACTERISTIQUE. TOXICOLOGIQUES Des études de toxicité aiguë ont révélé une DL50 par voie orale de 725 mg/kg chez le rat et de 860 mg/kg chez la souris. Des études de toxicité chronique ont été effectuées chez le rat et chez le chien. Des rats Wistar ont reçu par voie orale 80 mg/kg avec la nourriture pendant 20 semaines. Tous les examens portant sur le gain de poids et les paramètres hématochimiques ont montré l'absence de signes de changements révélant une toxicité du composé de formule (I). En particuliern aucune lésion ulcérative ni hémorragique n'a été trouvée aux niveaux de l'estomac et de l'intestin chez les animaux soumis à l'autopsie. De même, les essais effectués sur des chiens Beagles, pendant 12 semaines consécutives, n'ont mis en évidence aucun signe de toxicité ni d'intolérance à la fin du-trai- tement. CARACTERISTIQUES PHARMACO-DYNAMIQUES Les activités anti-inflammatoire, analgésique et antipyrétique ont été évaluées chez l'animal, en comparaison avec des quantités équimolaires d'acide 2',4'-difluoro-4-hydroxy-3-diphénylcarboxylique ou d'imidazole. L'essai de l'oedème provoqué par la carraghénine chez le rat et l'essai de l'arthrite provoquée par un adjuvant chez le rat ont été utilisés pour déterminer- l'activité anti-inflammatoire; l'essai des contorsions à la phénylquinone et l'essai à la plaque chaude chez la souris ont été utilisés pour l'activité Analgésique; et l'essai d'hyperthermie par la levure chez le rat a été utilisé pour évaluer l'activité antipyrétique. Dans chacun de ces essais, l'activité du composé formule (I) a été plus forte que celle de l'acide 2' -4'-difluoro-4-hydroxy-3diphénylcarboxylique. La DE50 était de 5 mg/kg pour l'oedème provoqué par la car- raghénine, de 8,5 mg/kg pour l'arthrite provoquée par un adjuvant; de 12, 5 mg/kg dans l'essai de contorsions; de 17 mg/kg dans l'essai de la plaque chaude; et de 20 mg/kg dans l'essai à la levure. Le pouvoir ulcérigène du composé de l'invention a également été évalué par comparaison avec celui de l'aci- de 2'-4'-difluoro-4-hydroxy-3-diphénylcarboxyliq-ue (diflunisal). Chez le rat dont l'estomac était ligaturé selon la technique de Schay, l'administration de diflu- nisal (300 mg/kg) augmentait de plus de 100 % après 4 heures le nombre et la gravité des ulcérations présentes, alors qu'une telle augmentation n'a pas été remarquée chez les rats traités avec des quantités équimolaires de composé de formule (I). De plus, une dose de 125 mg/kg du composé de for- mule (I) a réduit le nombre et la gravité d'ulcères provo- qués chez le rat par administration intraveineuse de 2,5 mg/kg de réserpine ou administration sous-cutanée de 5 mg/kg d'indométhacine. Dans ces essais, l'acide 2'-4'-difluoro-4-hydroxy-3-diphénylcarboxylique aggra- vait considérablement le tableau ulcératif et hémorragi- que provoqué tant par la réserpine que par l'indométhacine. Ainsi, les essais toxicologiques et pharmacolo- giques du composé de formule (I) ont montré que ce com- posé possède des caractéristiques toxicologiques et phar- macologiques favorables, ainsi que des activités analgési- que, anti-inflammatoire et antipyrétique plus grandes que celles du diflunisal à partir duquel il est produit. Le composé de la présente invention est également dénué d'activité ulcérigène ou gastrotoxique et il a au contraire la faculté de protéger à l'encontre de telles lésions. Par contre, le diflunisal a une activité ulcérigène bien définie en fonction de la dose. EXEMPLE I Préparation de 2'-4'- difluoro-4-hydroxy-3-diphénylcarbo- xylate d'imidazolium On dissout une mole (250,2 g) d'acide 2'-4'- difluoro-4-hydroxy-3-diphénylcarboxylique dans de l'acé- tone anhydre, et on y ajoute 1,05 mole (71,5 g) d'imi- dazole dilué dans le même solvant. Après quelques minutes à la température ambiante, il se forme un abondant précipité cristallin blanc que l'on recueille sur un filtre et qu'on lave avec de l'acé- tone fraîohe. Après séchage, on obtient 302,4 g (0,95 mole, rendement de 95 %) du composé de formule (I), fondant à 154-154 C (non corrigé). Analyse élémentaire: (pour C16H12F 2N203) (318,28) Calculé (%): C = 60,38; H = 3,80; N = 8,80 Trouvé (%): C = 60,55; H = 3,91; N = 8,84 Spectre IR (Nujol) max: 2541, 1540, 1480, 1260, 820, 810 cm 1. Spectre RMN: confirme la structure. EXEMPLE 2 PréDaration de 2'-4'-difluoro-4-hydroxy-3-diphénylcarbo- xylate d'imidazolium De la même façon qu'à l'Exemple 1, en utilisant de l'éthanol à la place de l'acétone, on obtient un sel qui cristallise par addition d'éther de pétrole. Le produit obtenu est identique à celui décrit à l'Exemple 1 et présente des caractéristiques chimiques et physico-chimiques similaires, EXEMPLE 3 Comprimés contenant le sel d'imidazolium comme ingrédient actif On prépare un millier de comprimés, contenant cha- cun 300 mg de l'ingrédient actif, de la façon suivante: on mélange intimement sous forme d'une poudre fine 85,5 g d'amidon de mais, 103 g de cellulose microgranulaire et 300 g d'ingrédient actif. On transfère le mélange dans un mélangeur et on ajoute 100 g d'une solution à 10 % de gélatine dans de l'eau distillée, puis on granule le mé- lange. On sèche ensuite les granulats, on les tamise et on y ajoute 1,5 g de stéarate de magnésium. Après avoir mélangé de nouveau, on fabrique des comprimés de 0, 5 g au moyen de poinçons plats ou arrondis. Les comprimés sont ainsi constitués de: 300 mg d'ingrédient actif; 103 mg de cellulose microgranulaire; 85,5 mg d'amidon de mals; 10 mg de gélatine; 1,5 mg de stéarate de magné- sium. Les comprimés arrondis peuvent éventuellement être enrobés par une pellicule. EXEMPLE 4 Suppositoires contenant le sel d'imidazolium comme ingré- dient actif On prépare un millier de suppositoires de la façon suivante: On fait fondre à 700C 1,5 kg d'esters de glycérides d'acides gras saturés, puis on refroidit à 400C et on ajoute à ce moment 500 g du principe actif sous forme de poudre micronisée. Après l'avoir mélangée et filtrée à travers un tamis, à mailles d'acier inoxy- dable, on dose la composition dans les réceptacles appro- priés. Après refroidissement à 5 C, on obtient des sup- positoires ayant la composition suivante: 0,5 g d'ingré- dient actif, 1,5 g d'esters de glycérides d'acides gras saturés. REVENDICATIONS 1. 2',4'-difluoro-4-hydroxy-3-diphénylcarboxylate d'imidazolium ayant la formule (I): (3 3) " _COO . F H HtN 3 (I}H H 2. Procédé pour préparer le composé de la revendi- cation 1, caractérise en ce que Ie sel d'acide 2',4'-di- fluoro-4-hydroxy-3-diphénylcarboxylique avec l'imidazole est préparé en présence d'un solvant ou d'un mélange de solvants. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la réaction est effectuée avec des proportions presque stoechiométriques d'acide et d'imidazole. 4. Composition pharmaceutique à activités analgé- sique. anti-inflammatoire et antipyrétique, caractérisée en ce qu'elle contient le composé de la revendication 1 comme ingrédient actif. 5. Composition pharmaceutique selon la revendica- tion 4, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme solide, semisolide ou liquide, pour l'administration orale parentérale, rectale ou topique en thérapie humaine et/ou vétérinaire.