Brevet FR2580498A1 — publié le 19861024

La présente invention concerne un dispositif osmo- tique nouveau et utile servant à apporter une petite quan- tité thérapeutiquement efficace d'un médicament profitable. Plus particulièrement, l'invention concerne un dispositif osmotique comprenant un compartiment contenant une petite quantité d'un médicament profitable supporté par un noyau inerte. Des dispositifs osmotiques destinés à délivrer un médicament profitable à des milieux d'utilisation vivants sont connus dans l'art antérieur d'après les brevets des E.U.A. N 3 845 770 et 3 916 899. Les dispositifs osmotiques décrits dans ces brevets comprennent une paroi semiperméable qui entoure un compartiment contenant un médicament profi- table. La paroi semiperméable est perméable à un liquide extérieur, et elle est sensiblement imperméable aux médica- ments. Un passage osmotique est ménagé dans la paroi pour libérer le médicament profitable du dispositif. Ces dispo- sitifs de l'art antérieur libèrent le médicament profitable du fait qu'ils absorbent le liquide à travers la paroi semi- perméable en le faisant pénétrer dans le compartiment pour former dans le dispositif une solution aqueuse contenant le médicament profitable qui sort du dispositif par le pas- sage. Le liquide extérieur pénètre dans le compartiment en traversant la paroi semiperméable sous l'effet d'une ten- dance à un équilibre osmotique, à une vitesse déterminée par la perméabilité de la paroi semiperméable et le gradient de pression osmotique à travers la paroi. Ces dispositifs sont remarquablement efficaces pour délivrer un médicament qui est soluble dans le liquide et crée un gradient de pres- sion osmotique à travers la paroi semiperméable vis-à-vis du liquide extérieur, et pour délivrer un médicament qui présente une solubilité limitée dans le liquide et est mélangé avec un agent à action osmotique qui est soluble dans le liquide et fait apparaître un gradient de pression osmotique à travers la paroi semiperméable vis-à-vis du liquide. Le médicament profitable est incorporé dans ces dispositifs pendant la fabrication, avant la formation de la paroi semiperméable autour du compartiment. Ces dispo- sitifs osmotiques de l'art antérieur contiennent en général une grande quantité de médicament, et ils fonctionnent avec succès pour délivrer le médicament au milieu d'utilisation. En matière de techniques pharmaceutiques d'admi- nistration, on avait fortement besoin avant la présente invention d'un dispositif osmotique qui contienne une petite quantité de médicament et délivre correctement le médicament au milieu d'utilisation. On avait besoin d'un dispositif osmotique qui, à la fois, contienne et délivre de petites quantités de médicament, car beaucoup de médicaments sont thérapeutiquement efficaces en petites quantités. On avait également besoin d'un dispositif osmotique qui renferme de plus petites quantités de médicament à cause des difficultés que pose la réalisation d'un compartiment contenant une pe- tite quantité de médicament, et à cause des difficultés que l'on éprouve à entourer une petite quantité de médicament avec une paroi semiperméable. En conséquence, un but direct de la présente invention est de fournir un dispositif osmotique nouveau et utile qui répond aux besoins ressentis dans les techni- ques d'administration et constitue un perfectionnement notable dans le domaine des systèmes osmotiques, et ce en fournissant un dispositif osmotique utile pour parvenir à une meilleure thérapie dans la prise en charge de la santé et des maladies. Un autre but de la présente invention est de fournir un dispositif osmotique d'apport comprenant un com- partiment contenant une petite quantité thérapeutiquement efficace d'un médicament profitable à administrer à un receveur. Un autre but de la présente invention est de fournir un système osmotique d'apport pour délivrer en con- tinu une petite quantité d'un médicament profitable à une vitesse réglée sur une période étendue de temps. Un autre but de l'invention est de fournir un système osmotique d'apport comprenant un compartiment con- tenant une petite quantité posologique d'un agent profitable. Un autre but de l'invention est d'apporter un perfectionnement à un dispositif osmotique comprenant une paroi semiperméable entourant un compartiment, selon lequel une petite quantité d'un médicament administrable par voie orale est supportée par un support non toxique logé dans le compartiment. Un autre but de l'invention est de fournir un dispositif osmotique comprenant un médicament appliqué sur un noyau inerte. Un autre but de l'invention est de fournir un dispositif osmotique comprenant un médicament comprimé sur un noyau inerte. Un autre but de l'invention est de fournir un procédé pour fabriquer un dispositif osmotique comprenant un médicament supporté par un noyau inerte. Un autre but de l'invention est de fournir un système osmotique d'apport comprenant un moyen de support qui est hydrophobe et est constitué d'un élément'choisi parmi des compositions inertes de matières hydrophobes de formation de noyau comprimées sur un polymère hydrophobe. Un autre but de l'invention est de fournir une méthode pour administrer un médicament à un animal à sang chaud en lui faisant prendre par voie orale un dispositif osmotique comprenant un médicament supporté et véhiculé par un noyau inerte qui, lorsque le dispositif osmotique est en service, libère le médicament du noyau à une vitesse réglée sur une période étendue de temps. D'autres buts, caractéristiques, aspects et avan- tages de l'invention se dégageront mieux de la description suivante faite en regard des dessins annexés sur lesquels: la figure 1 est une vue d'un dispositif osmotique d'apport destiné à administrer par voie orale un médicament profitable au tractus gastro-intestinal; et la figure 2 est une vue ouverte du dispositif osmotique d'apport de la figure 1, montrant la structure interne et externe de ce dispositif. Sur les dessins et dans le présent mémoire, des éléments semblables de figures apparentées sont désignés par les mêmes références numériques. En se référant maintenant aux dessins, on voit sur les figures 1 et 2 un exemple non limitatif d'un dis- positif osmotique d'apport conforme à l'invention. Sur la figure 1, on voit représenté un dispositif osmotique 10 comprenant un corps 11 constitué d'une paroi 12 qui entoure un compartiment non représenté sur la figure 1. Le dispo- sitif d'apport 10 est pourvu d'un passage 13 ménagé dans la paroi 12, be passage 13 faisant communiquer l'extérieur du dispositif 10 avec l'intérieur de ce dispositif. Sur la figure 2, on voit le dispositif d'apport représenté en coupe ouverte. Sur la figure 2, le dispo- sitif 10 comprend le corps 11, la paroi 12, le passage osmotique 13 et un compartiment interne 14. La paroi 12 est constituée d'une composition polymère qui est totale- ment, ou au moins en partie, perméable à un liquide exté- rieur et qui est sensiblement imperméable à un médicament profitable. La composition polymère constituant la paroi 12 est non toxique et elle conserve son intégrité physique et chimique pendant toute la durée d'activité du dispositif 10. Le compartiment interne 14 loge un noyau interne 15. Le noyau 15 peut avoir toute configuration géométrique, et, dans une forme de réalisation actuellement préférée, il présente une configuration qui correspond à la configuration interne du dispositif osmotique 10. Dans une forme de réa- lisation actuellement préférée, le noyau 15 constitue un moyen de support pour un médicament 16. Dans cette forme de réalisation, le noyau 15 fournit un support physique à une petite quantité posologique unitaire de médicament 16. Dans une autre forme de réalisation, le noyau 15 constitue un moyen pour occuper un espace à l'intérieur du comparti- ment 14. Dans cette dernière forme de réalisation,.le noyau ménage un espace pour pouvoir véhiculer le médicament 16. Le noyau 15 sert à limiter l'espace laissé libre à ia dilu- tion du médicament 16 par le liquide absorbé dans le compar- timent 14, en prolongeant ainsi la formation d'une solution saturée de médicament 16 et en conséquence la durée d'exis- tence de la vitesse d'ordre zéro de libération du médica- ment 16 par le dispositif 10. Le médicament 16, représenté par des points, sup- porté par le moyen de support 15, peut être insoluble à très soluble dans un liquide de nature aqueuse, y compris un li- quide biologique. S'il est soluble, le médicament 16 crée un gradient de pression osmotique à travers la paroi 12 vis-à-vis d'un liquide extérieur qui est absorbé dans le compartiment 14. Si le médicament présente une solubilité limitée dans le liquide extérieur, il peut être mélangé avec un agent osmotique (osmagent) 17 et appliqué sur le moyen de support 15. Dans cette forme de réalisation, l'osmagent 17 est soluble dans le liquide extérieur et il crée un gra- dient de pression osmotique à travers la paroi 12 vis-à-vis du liquide extérieur. En activité, le dispositif 10 conte- nant la composition de médicament 16 libère ce médicament par le fait que le liquide est absorbé dans le compartiment 14 sous l'effet d'une tendance à un équilibre osmotique, à une vitesse déterminée par la perméabilité de la paroi 12 et le gradient de pression osmotique à travers la paroi 12. Le liquide introduit forme continuellement une solution contenant le médicament actif, ou une solution d'osmagent contenant le médicament actif en suspension, cette solution étant dans l'un ou l'autre cas libérée par les actions com- binées du dispositif 10. Ces actions consistent en ce que la solution est délivrée au milieu biologique d'utilisation par le passage 13 selon des processus osmotiques et hydro- dynamiques. Les figures 1 et 2 représentent une forme de réa- lisation actuellement préférée du dispositif 10. Dans cette forme de réalisation, le dispositif 10 est destiné à un usage oral, c'est-à-dire qu'il est fait pour libérer un médicament à action locale ou un médicament à action géné- rale dans le tractus gastro-intestinal. Le système à usage oral peut avoir diverses formes et dimensions. Dans un type de modèles, le dispositif 10 peut être arrondi, par exemple rond, et avoir un diamètre de 3,18 à 14,3 mm, ou bien il peut être conformé comme une capsule dans une gamme de dimensions allant du triple zéro à zéro et de 1 à 8. Bien que les figures 1 et 2 illustrent un dispo- sitif d'apport réalisé conformément à l'invention, il doit être clair que le dispositif 10 peut revêtir une grande diversité de configurations, dimensions et formes en vue de délivrer un médicament profitable au milieu d'utilisa- tion. Par exemple, il peut s'agir de dispositifs buccaux, cervicaux, intra-utérins, nasaux, et d'implants, de glandes artificielles, etc. Sous ces formes, le dispositif 10 peut être adapté à l'administration d'un médicament profitable à de nombreux animaux, des mammifères à sang chaud, des êtres humains, des oiseaux et des reptiles. Le dispositif peut également être dimensionné, conformé, structuré et adapté pour libérer un agent actif dans des courants, aqua- riums, champs, usines, réservoirs, installations de labo- ratoire, serres, moyens de transport, installations navales, installations militaires, hôpitaux, cliniques vétérinaires, infirmeries, fermes, parcs zoologiques, chambres de malades, réactions chimiques et autres milieux d'utilisation. - Conformément à la mise en pratique de l'invention, on a maintenant découvert que le dispositif osmotique d'ap- port 10 peut être fabriqué avec une paroi 12 constituée d'une matière qui n'affecte pas nuisiblement un médicament 16, un osmagent, un animal ou un hôte, la paroi 12 étant perméable à un liquide extérieur de nature aqueuse tel que l'eau et les liquides biologiques, tout en restant pratiquement imper- méable à un médicament 16 comprenant un agent actif, un osmagent, etc. Les matières sélectivement semiperméables constituant la paroi 12 sont insolubles dans les liquides, et ne sont pas érodables, en sorte qu'elles conservent leur intégrité physique et chimique pendant l'activité dans le milieu d'utilisation. Des exemples typiques de matières pour constituer la paroi 12 comprennent les polymères semiperméables connus en pratique comme membranes d'osmose et d'osmose inverse. Ceux-ci comprennent les suivants: ester de cellulose, éther de cellulose, ester-éther de cellulose, acylate de cellu- lose, diacylate de cellulose, triacylate de cellulose, acé- tate de cellulose, diacétate de cellulose, triacétate de cellulose, acétate de gélose, triacétate d'amylose, acétate de bêta-glucanne, diméthylacétate de cellulose-acétaldéhyde, acétate-éthyl-carbamate de cellulose, acétate méthyl-carba- mate de cellulose, acétate-succinate de cellulose, acétate- diméthylaminoacétate de cellulose, acétate-chloracétate de cellulose, dipalmitate de cellulose, dioctanoate de cellu- lose, dicaprylate de cellulose, dipentanoate de cellulose, acétate-valérate de cellulose, acétate-succinate de cellu- lose, propionate-succinate de cellulose, acétate-p-toluène- sulfonate de cellulose, acétate-butyrate de cellulose, poly- mères réticulés sélectivement semiperméables formés par co- précipitation d'un polyanion et d'un polycation comme décrit dans les brevets des E.U.A. N 3 173 876, 3 276 586; 3 541 005; 3 541 006 et 3 546 142, polymères semiperméables comme décrits dans le brevet des E.U.A. N 3 133 132; dérivé légèrement réticulé du polystyrène, poly(styrène- sulfonate de sodium) réticulé, poly(chlorure de vinylbenzyl- triméthyl-ammonium), acétate de cellulose dont le degré de substitution va jusqu'à 1 et la teneur en groupes acétyle jusqu'à 21 %, diacétate de cellulose dont le degré de subs- titution est de 1 à 2 et la teneur en groupesacétyle de 21 à 35 %, triacétate de cellulose dont le degré de substitu- tion est de 2 à 3 et la teneur en groupes acétyle de 35 à 44,8 %, comme décrits dans le brevet des E.U.A. N 4 160 020. D'une façon générale, des matières semiperméables servant à former la paroi 12 qui ont une perméabilité de 0,25.10-5 à 0,25.10-1 (cm3. m/cm2.h.kPa), exprimée par kPa de diffé- rence de pression hydrostatique ou osmotique à travers la paroi semiperméable 12, peuvent être utilisées dans le but vise. Comme on l'entend aux fins de la présente inven- tion, l'expression "noyau 15" et son équivalent "moyen de support" se réfèrent génériquement à une matière ou une composition de matière qui, dans les deux cas, est non toxique et inerte. Par "inerte", on entend que le noyau 15 est dénué de propriétés physiologique et pharmacologiques autrement dit que le noyau 15 n'est doué d'aucune activité thérapeutique. Dans une forme de réalisation actuellement préférée, le noyau 15 est hydrophobe, c'est-à-dire qu'il est dépourvu d'affinité pour l'eau et qu'il n'absorbe sen- siblement pas ni ne s'imbibe des liquides de nature aqueuse. Le noyau 15 consiste, par exemple, en un élément choisi parmi les amidons, y compris l'hydroxypropyl-amidon, l'ami- don de mais et la fécule de pomme de terre; un élément choisi parmi la cellulose, l'hydrogéno-phosphate de calcium, le carbonate de calcium, le silicate d'aluminium et le méta- silicate-aluminate de magnésium; ou un élément choisi parmi des oléfines et des polymères vinyliques tels que le poly- éthylène, le polypropylène, le polystyrène, ou des polymères de condensation tels que les polyamides, les polyesters, le polyuréeformaldéhyde, etc. Le noyau 15 peut se composer d'une multitude de granules d'une matière qui est comprimée en une masse d'un seul tenant, puis enrobée par une compo- sition de médicament, ou bien le noyau 15 peut être un élé- ment simple tel qu'un fragment préformé et prédécoupé d'un polymère tel que mentionné ci-dessus, qui est ensuite enrobé par une composition de médicament. Telles qu'employées ici, les expressions "médica- ment profitable 16" et "composition de médicament profitable" désignent un médicament profitable seul ou une composition comprenant un médicament profitable et un osmagent. Dans le présent mémoire, le terme "médicament" englobe toute subs- tance physiologiquement ou pharmacologiquement active qui produit un effet local ou général chez des animaux, y com- pris les mammifères à sang chaud, les êtres humains et les primates, les poissons, les reptiles, et les animaux de parcs zoologiques. Tel qu'employé ici, le terme "physiolo- giquement" se rapporte à l'administration d'un médicament en vue de produire des niveaux et fonctions normaux. Le terme "pharmacologiquement" se rapporte à des variations produites en réponse à une quantité de médicament adminis- trée à l'hôte. Voir Stedman's Medical Dictionary, 1966, publié par Williams & Wilkins, Baltimore, Maryland. Le médi- cament actif qui peut être délivré comprend des médicaments organiques ou minéraux sans limitation, des médicaments agissant sur le système nerveux central, dépresseurs, hyp- notiques, sédatifs, stimulants psychiques, tranquillisants, anticonvulsivants, relaxants musculaires, agents antipar- kinsoniens, analgésiques, anti-inflammatoires, anesthésiques locaux, contractants musculaires, antimicrobiens, antipalu- déens, agents hormonaux, contraceptifs, sympathomimétiques, diurétiques, antiparasitaires, antinéoplasiques, hypogly- cémiants, agents oculaires, électrolytes, agents diagnos- tiques et médicaments cardiovasculaires. La quantité de médicament supporté, appliqué ou comprimé sur le noyau 15 est en général de 0,1 mg à 125 mg de médicament. Des exemples de médicaments qui peuvent être sup- portés par le noyau et délivrés par le dispositif osmotique de la présente invention comprennent l'édisylate de prochlor- pérazine, le maléate de prochlorpérazine, le chlorhydrate de prazosine, le chlorhydrate de clonidine, le chlorhydrate d'hydralazine, le bromhydrate de dextrométhorpan, le phos- phate de dextroamphétamine, le chlorhydrate de diméthyl- propionm, le chlorhydrate d'isoxsuprine, le chlorure d'am- bénonium, le chlorhydrate de phénoxybenzamine, le chlorhy- drate de phentolamine, le sulfate de guanéthidine, le bro- mure de clinidium, le glycopyrrolate, le bromhydrate d'hyos- cyamine, le bromure de mépenzolate, le bromure de methsco- polamine, le balofène et autres. Ces médicaments et leur dose quotidienne sont connus en pratique d'après Pharmaceu- tical Sciences, de Remington, 16ème édition, 1980, publié par Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvanie. Le médicament peut être sous diverses formes, par exemple des molécules non chargées, des complexes molécu- laires, des sels pharmacologiquement acceptables tels que chlorhydrates, bromhydrates, sulfate, laurylate, palmitate, phosphate, nitrite, borate, acétate, maléate, tartrate, oléate et salicylate. Pour un médicament acide, on peut utiliser des sels de métaux, d'amines ou de cations orga- niques, par exemple d'ammonium quaternaire. On peut utili- ser des dérivés du médicament tels que des esters, éthers et amides. Egalement, on peut utiliser un médicament inso- luble dans l'eau sous une forme qui est un dérivé hydro- soluble de ce médicament pour agir comme soluté et, à sa libération du dispositif, ce dérivé est transformé par des enzymes, hydrolysé par le pH corporel ou autre processus métabolique jusqu'en la forme initiale biologiquement active. L'osmagent présent dans le dispositif, lorsqu'il est employé conformément à un mode de réalisation de l'in- vention, est un composé à activité osmotique soluble dans le liquide qui pénètre dans le dispositif et il crée un gradient de pression osmotique à travers la paroi semiper- méable vis-à-vis du liquide extérieur. Des osmagents à ac- tivité osmotique utiles au présent usage comprennent le sulfate de magnésium, le chlorure de magnésium, le chlorure de sodium, le chlorure de lithium, le sulfate de potassium, le carbonate de sodium, le sulfite de sodium, le sulfate de lithium, le chlorure de potassium, le sulfate-de sodium, le d-mannitol, l'urée, l'inositol, le raffinose, le glucose, leurs mélanges, etc. L'osmagent est normalement présent en excès et il peut être sous toutes formes physiques, par exemple en particules, poudre, granules, etc. Exprimée en MPa, la pression osmotique des osmagents convenant à l'in- vention doit être supérieure à zéro, étant en général com- prise entre zéro et 50 MPa, ou davantage. Les composés à activité osmotique sont connus en pratique d'après les bre- vets des E.U.A. N 4 177 256 et 4 449 983. La solubilité d'un médicament dans le liquide qui pénètre dans le compartiment peut être déterminée par des techniques connues. Une méthode consiste à préparer une solution saturée comprenant le liquide et le médicament, comme déterminé par analyse de la quantité de médicament présent dans une quantité définie de liquide. Un appareil simple convenant à cet effet consiste en un tube à essai de taille moyenne fixé verticalement dans un bain d'eau maintenu à température et pression constantes, dans lequel le liquide et le médicament sont placés et agités au moyen d'un serpentin de verre tournant. Après une période donnée d'agitation, un certain poids du liquide est analysé et l'agitation poursuivie pendant une période de temps supplé- mentaire. Si l'analyse montre qu'il n'y a pas d'augmenta- tion de la quantité de médicament dissous après des périodes successives d'agitation, en présence d'un excès de médica- ment solide dans le liquide, la solution est saturée et les résultats sont interprétés comme la solubilité du pro- duit dans le liquide. Si le médicament est soluble, l'addi- tion d'un composé à activité osmotique peut éventuellement n'être pas nécessaire. Si le médicament présente une solu- bilité limitée dans le liquide, un composé à activité osmo- tique peut alors être incorporé dans le dispositif. De nom- breuses autres méthodes sont utilisables pour déterminer la solubilité d'un agent dans un liquide. Des méthodes typiques utilisées pour mesurer la solubilité se basent sur les conductivités chimique et électrique. Les détails de diverses méthodes de détermination des solubilités sont décrits dans United States Public Health Service Bulletin, N 67 de Hygienic Laboratory; Encyclopedia of Science and Technology, Vol. 12, pages 542 à 556, 1971, publié par McGraw-Hill, Inc.; et Encyclopedia Dictionary of Physics, Vol. 6, pages 547 à 557, 1962, publié par Pergammon Press, Inc.. Telle qu'employée ici, l'expression "passage osmotique" s'applique à des moyens et procédés convenant pour faire sortir un agent profitable, y compris un médi- cament, du compartiment 14. Le passage ou orifice osmotique traverse la paroi pour communiquer avec le compartiment 14. Le terme "passage" englobe "ouverture", "orifice", "trou", "pore", "élément poreux" par lequel un agent profitable peut migrer, "fibre creuse", "tube capillaire", et autres. Ce terme s'applique également à une matière qui s'érode dans le milieu d'utilisation en créant un passage dans le dispositif. Des matières représentatives convenant pour former un passage comprennent un mélange érodable d'acides polyglycolique et polylactique présent dans la paroi, des filaments gélatineux, de l'alcool polyvinylique, et autres. Le passage peut être formé par lessivage d'une matière telle que le sorbitol à partir de la paroi. La configura- tion du passage peut être quelconque, par exemple ronde, triangulaire, carrée, elliptique,- irrégulière, etc. De plus, le dispositif peut être construit avec un ou plusieurs passages. Dans une forme de réalisation, lorsque le dispo- sitif est fabriqué avec plus d'un passage, ceux-ci peuvent être considérés comme l'équivalent fonctionnel d'un passage osmotique unique dans une forme de réalisation opérationnelle. L'expression "passage osmotique" s'applique à des passages formés par perçage mécanique ou perçage au laser de la paroi. D'une façon générale, aux fins de la présente invention, le passage doit avoir une surface maximale, A, en section trans- versale définie par l'expression (1): L x xQvDS (1) dans laquelle L est la longueur du passage, (Qv/t) est la vitesse de libération en masse de l'agent D libéré par unité de temps, D est le coefficient de diffusion du médi- cament dans la solution de libération, S est la solubilité du médicament dans le liquide et la valeur de F est d'envi- ron 2 à 1000, ce passage osmotique ayant une surface mini- * male, As, définie par l'expression (2): [tLV x 8 x (2) dans laquelle L est la longueur du passage, v/t est le volume de médicament libéré par unité de temps, X = 3,14, est la viscosité de la solution libérée, et OP est la différence de pression hydrostatique entre l'intérieur et l'extérieur du compartiment et sa valeur peut atteindre 2 MPa. Il est traité des dimensions convenant au passage osmotique dans le brevet des E. U.A. N 3 916 899. Des machines de percage à laser, équipées de moyens photo- détecteurs pour orienter un dispositif afin de percer une surface choisie, sont connues d'après les brevets des E.U.A. N 4 063 064 et 4 088 864. Le dispositif osmotique de l'invention est fabri- qué au moyen de machines normales. Par exemple, dans une forme de réalisation, une multitude de particules servant à former un noyau sont comprimées sous une pression allant jusqu'à 50 tonnes en une masse compacte solide qui est ensuite enrobée d'un médicament. Dans une autre forme de réalisation, un polymère est découpé en une forme corres- pondant à la forme du compartiment d'un dispositif osmo- tique, puis le noyau dimensionné et conformé est enrobé d'une composition de médicament. Dans une autre forme de réalisation, un médicament et un osmagent, et éventuelle- ment d'autres ingrédients pouvant être logés dans le com- partiment d'un dispositif osmotique, sont mélangés pour former une composition homogène, puis comprimés sur un noyau solide dont les dimensions correspondent aux dimen- sions internes de la zone devant être occupée dans le com- partiment. Les divers ingrédients peuvent être mélangés avec un solvant par broyage à billes, calandrage, agitation ou broyage à cylindres, puiscomprimés sur le noyau conformé préalablement choisi. Dans un autre mode de fabrication, le médicament peut être appliqué sur le noyau par trempage, ou enrobage en lit d'air fluidisé. La paroi semiperméable peut être appliquée autour du noyau de médicament par mou- lage, pulvérisation ou trempage des formes comprimées enro- bées de médicament dans une matière de formation de paroi. Une autre technique actuellement préférée qui peut être mise en oeuvre pour appliquer la paroi est la technique d'enrobage en lit d'air fluidisé. Cette technique consiste à mettre en suspension et faire culbuter le noyau enrobé de médicament dans un courant d'air et de composition de formation de paroi jusqu'à ce que la paroi soit appliquée au composite. La technique d'enrobage en lit d'air fluidisé est décrite dans le brevet des E.U.A. N 2 779 241, J. Am. Pharm. Assoc., Vol. 48, pages 451 à 459, 1979, et ibid., Vol. 49, pages 82 à 84, 1960. D'autres techniques classi- ques de fabrication sont décrites dans Modern Plastics Encyclopedia, Vol. 46, pages 62 à 70, 1969; et dans Pharma- ceutical Sciences, de Remington, 14ème édition, pages 1626 à 1678, publié par Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvanie. Des exemples de solvants convenant dans la fabri- cation de la paroi et du noyau comprennent les solvants orga- niques et minéraux qui n'affectent pas nuisiblement les matières formant la paroi et le noyau, ni le dispositif final. Les solvants comprennent, sommairement, des solvants aqueux, alcools, cétones, esters, éthers, hydrocarbures aliphatiques, solvants halogénés, solvants cycloaliphatiques, aromatiques, hétérocycliques, et leurs mélanges. Des exemples typiques de solvants sont l'acétone, le diacétone-alcool, le métha- nol, l'éthanol, l'alcool isopropylique, l'alcool butylique, l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle, l'acétate d'iso- propyle, l'acétate de n-butyle, la méthyl-isobutyl-cétone, la méthylpropyl-cétone, le n-hexane, le n-heptane,l'éther monoéthylique d'éthylèneglycol, le monoéthyl-acétate d'éthylène-glycol, le dichlorure de méthylène, le dichlo- rure d'éthylène, le dichlorure de propylène, le tétrachlo- rure de carbone, le nitroéthane, le nitropropane, le tétra- chloréthane, l'éther d'éthyle, l'éther d'isopropyle, le cyclohexane, le cyclo-octane, le toluène, le benzène, le naphta, le 1,4-dioxanne, le tétrahydrofuranne, le diglyme, l'eau, et leurs mélanges tels que acétone-eau, acétone- méthanol, acétone-alcool éthylique, dichlorure de méthylène- méthanol et dichlorure d'éthylène-méthanol, etc. Les exemples non limitatifs suivants illustrent la présente invention. EXEMPLE 1 Un dispositif osmotique d'apport pour l'adminis- tration d'un médicament, le chlorure de potassium, à une vitesse osmotiquement réglée, est fabriqué comme suit: I. Fabrication du noyau inerte: Tout d'abord, on ajoute lentement 980 grammes de sulfate de baryum à 150 grammes d'éthyl-cellulose dans 500 millilitres d'alcool iso- propylique, et on mélange les ingrédients de formation du noyau dans un mélangeur Hobart pendant environ 30 minutes pour former des granulés inertes. On sèche les granulés à C pendant 24 heures, puis les passe au tamis de 0,84 mm. On ajoute ensuite aux granulés 0,5 % de stéarate de magne- sium et mélange le tout pendant 5 minutes. On presse alors les granulés sous forme d'un noyau adapté, conformé et dimensionné en utilisant une machine à pastiller ordinaire équipée d'un poinçon de 11,11 mm. Les noyaux formés par ce mode opératoire pèsent 625 mg. II. Composition de médicament: On prépare ensuite une composition de médicament à appliquer sur les noyaux inertes en dissolvant soigneusement 190 grammes de chlorure de potassium et 47 grammes d'hydroxypropylméthyicellulose dans 2133 millilitres d'eau distillée. III. Enrobage des noyaux inertes: On place les noyaux inertes de sulfate de baryum dans une machine d'en- robage en lit d'air fluidisé et chaque noyau est enrobé avec 0,05 mg de la composition de chlorure de potassium. IV. Paroi semiperméable réglant la vitesse: Tout d'abord, on dissout 100 grammes d'acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 39, 8 % dans 1900 grammes de solvant chlorure de méthylène:méthanol (90:10 en poids). Les noyaux inertes enrobés de chlorure de potassium sont entourés par une paroi d'acétate de cellulose dans une ma- chine à lit d'air fluidisé jusqu'à ce que chaque composite noyaucomposition de médicament soit entouré d'une paroi semiperméable pesant 35 mg. On sèche ensuite les dispositifs osmotiques d'apport dans une étuve à air forcé pendant 48 heures à 50 C, pour en chasser le solvant. On perce ensuite un passage osmotique dans la paroi semiperméable pour faire communiquer l'extérieur du dispositif avec la composition de médicament. Le diamètre du passage est de 0,26 mm et le dispositif présente une vitesse de libération d'environ 14 milligrammes par heure. EXEMPLE 2 Un dispositif osmotique d'apport pour l'adminis- tration réglée d'un médicament profitable bronchodilatateur, le sulfate de salbutamol, est préparé comme suit: I. On dissout une composition composée de 70 % de sulfate de salbutamol, 25 % d'hydroxypropylméthyl-cellu- lose et 5 % de polyvinylpyrrolidone dans un solvant orga- nique consistant essentiellement en chlorure de méthylène: méthanol (60:40 en poids), pour obtenir une solution d'en- robage contenant 8 % de solides. II. Dans une machine à lit d'air fluidisé,on en- robe ensuite avec la composition de médicament plusieurs noyaux ayant chacun un poids de 275 mg et un diamètre de 9,52 mm et constitués de Teflon , un homopolymère de tétra- fluoréthylène. III. Les noyaux enrobés de médicament sont ensuite entourés par une paroi semiperméable. La paroi est formée à partir d'une composition de formation de paroi constituée d'acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 39,8 % dissous dans un solvant consistant en chlorure de méthylène:méthanol (90:10 en poids) de façon à obtenir une solution d'enrobage contenant 5 % de solides. Chaque noyau est entouré avec la composition de formation de paroi semiperméable jusqu'à ce que la paroi pèse environ 18 mg. IV. On retire les dispositifs osmotiques de la machine d'enrobage en lit d'air fluidisé et les sèche dans une étuve à air forcé pendant 48 heures à 50 C. Ensuite, après refroidissement à la température ambiante, on perce au laser un passage osmotique de 0,26 mm dans la paroi semi- perméable. Lorsqu'ils sont placés dans du suc digestif artificiel pendant 4 heures, les systèmes osmotiques pré- sentent une vitesse moyenne de libération de 0,85 mg/h de sulfate de salbutamol. EXEMPLE 3 Un dispositif osmotique à vitesse non fluctuante, qui libère un médicament indépendamment du pH du milieu, est fabriqué suivant les modes opératoires qui viennent d'être décrits. Dans le présent exemple, les noyaux sont composés de 95 % de carbonate de calcium, 4 % d'éthyl- cellulose et 1 % de stéarate de magnésium. Les noyaux ovales comprimés sont enrobés par une composition de médicament composée de 5,6 % d'halopéridol, 25 % d'hydroxypropylméthyl- cellulose, 5 % de polyvinylpyrrolidone et 64,4 % d'acide succinique dissous dans un mélange chlorure de méthylène: méthanol (50:50 en volume) de façon à obtenir 3 % de solides. Les noyaux sont enrobés en lit d'air fluidisé avec 1 mg d'halopéridol par noyau. Les composites noyau-médicament sont entourés d'une paroi semiperméable au moyen de la composition suivante de formation de paroi: 90 % d'acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 39,8 %, % de polyéthylène-glycol ayant un poids moléculaire moyen de 3350, et 5 % d'hydroxypropylméthyl-cellulose, dissous dans un mélange chlorure de méthylène:méthanol (88:12 en poids) à une teneur en solides de 4 %. Chaque noyau est enrobé par 26 mg de paroi en composition semiperméable. Après séchage, un passage osmotique de 0,36 mm est percé au laser dans la paroi semiperméable. Lorsqu'il est placé dans du suc gastrique artificiel pendant 10 heures, le dispo- sitif osmotique délivre 0,09 mg/h d'halopéridol. EXEMPLE 4 Les modes opératoires décrits aux Exemples 1 à 3 sont suivis dans cet exemple. Dans cet exemple, une série de noyaux pesant 650 mg, ayant un diamètre de 11,11 mm et constitués d'un mélange comprimé de carbonate de calcium, d'éthyl-cellulose et de stéarate de magnésium, 95 %-4 %-l% en poids, sont enrobés par une couche de 25,4 pm d'épais- seur en acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 39,8 %, dans un appareil d'enduction accélérée muni d'un pistolet d'atomisation sans air. Les éléments de-support à noyau sont ensuite enrobés d'une composition de médicament contenant 71,205 % de chlorhydrate de phényl- propanolamine, 3,795 % de maléate de chlorophéniramine, % d'hydroxypropylméthyl-cellulose et 5 % de polyvinyl- pyrrolidone dans un mélange chlorure de méthylène:méthanol (60:40 en poids, 5 % de solides). Chaque élément de support à noyau est enrobé jusqu'à ce que 75 mg de chlorhydrate de phénylpropanolamine et 4 mg de maléate de chlorophéni- ramine y adhèrent. Les composites noyau-médicament sont ensuite entourés d'une paroi semiperméable au moyen de la composition de formation de paroi suivante: 98 % d'acé- tate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 39,8 % et 2 % d'hydroxypropylméthyl-cellulose dissous dans un mélange chlorure de méthylène:méthanol (90:10 en poids, 4 % de solides). Chaque système osmotique est revêtu par une paroi de 135 pm. Les systèmes osmotiques sont séchés et un passage osmotique de 9,14 um est percé dans la paroi semiperméable. Les systèmes osmotiques libèrent 7,5 mg de chlorhydrate de phénylpropanolamine et 4 mg de maléate de chlorophéniramine en une période d'apport de 10 heures. EXEMPLES 5 à 7 Les modes opératoires décrits ci-dessus sont re- pris dans les présents exemples, les conditions étant telles que décrites précédemment, à la différence que dans les présents exemples, les médicaments consistent respecti- vement en 4 mg de maléate de chlorophéniramine, 2 mg de chlorhydrate d'atropine et 20 mg de fluorure de sodium. Les nouveaux systèmes osmotiques de la présente invention font appel à des moyens permettant d'obtenir des vitesses précises de libération dans le milieu d'utilisation tout en conservant en même temps l'intégrité et le carac- tère du système. Il va de soi que la présente invention n'est pas limitée aux formes de réalisation décrites et représentées et qu'on peut y apporter diverses variantes et modifica- tions sans sortir de son cadre. REVENDICATIONS 1. Dispositif d'apport pour délivrer une compo- sition de médicament profitable à un milieu d'utilisation, caractérisé en ce qu'il comprend: (a) une paroi (12) constituée au moins en partie d'une composition semiperméable qui est perméable à un liquide extérieur présent dans le milieu d'utilisation; (b) un compartiment (14) entouré et défini par la paroi; (c) un moyen (15) présent dans le compartiment pour supporter une Composition de médicament profitable, ce moyen étant constitué d'une matière hydrophobe non toxique, physiologiquement et pharmacologiquement inerte; (d) une quantité posologique unitaire d'une com- position de médicament (16) supportée par le moyen présent dans le compartiment; et (e) un moyen de sortie (13) ménagé dans la paroi et communiquant avec le compartiment pour faire sortir du dispositif la composition de médicament profitable. 2. Dispositif d'apport pour délivrer une compo- sition de médicament profitable à un milieu d'utilisation selon la revendication 1, caractérisé en ce que le moyen présent dans le compartiment est pratiquement insoluble dans les liquides aqueux. 3. Dispositif d'apport pour délivrer une compo- sition de médicament profitable à un milieu d'utilisation selon la revendication 1, caractérisé en ce que la compo- sition de médicament supportée par le moyen présent dans le compartiment est appliquée sur ce moyen de façon libé- rable. 4. Dispositif d'apport pour délivrer une compo- sition de médicament profitable à un milieu d'utilisation selon la revendication 1, caractérisé en ce que le moyen présent dans le compartiment est un noyau comprimé. 5. Dispositif d'apport pour délivrer une compo- sition de médicament profitable à un milieu d'utilisation selon la revendication 1, caractérisé en ce que le moyen présent dans le compartiment est un polymère insoluble dans l'eau. 6. Dispositif d'apport pour délivrer une compo- sition de médicament profitable à un milieu d'utilisation selon la revendication 1, caractérisé en ce que le moyen présent dans le compartiment présente une configuration qui correspond à la configuration interne du compartiment. 7. Dispositif d'apport pour délivrer une compo- sition de médicament profitable à un milieu d'utilisation selon la revendication 1, caractérisé en ce que le moyen de sortie comprend au moins un passage. 8. Dispositif d'apport pour délivrer une compo- sition de médicament profitable à un milieu d'utilisation selon la revendication 1, caractérisé en ce que le moyen de sortie comprend au moins un pore de porosité réglée.