Brevet FR2577136A1 — publié le 19860814

-1'- La présente invention concerne de nouvelles pré- parations à activité analgésique, qui comportent deux produits actifs différents avec la même propriété d'ac- tivité, ce qui provoque une augmentation de l'activité analgésique souhaitée. L'un des buts primaires existant depuis longtemps de la médec7ie est la diminution de la douleur. Ce but est genéralezenrt atteint en administrant des médicaments à activité analgésique, qui provoquent une élévation du seuil d'appaT.b:.on de la douleur. Il est difficile de replir ces exigences avec une seule substance active clinique, c,: en général un analgésique puissant pro- voque des eéa;tions secondaires importantes, tandis qu'- un médicamert; -Avec peu ou pas d'actions secondaires est aussi moins efficace comme analgésique. Comme déjà dit presque tous les analgésiques peuvent provoquer d'au- tres réactions indésirables, en plus de la diminution de la dou-i er. Quelques unes de ces réactions indési- rables peuvcwmt prendre le cas échéant la forme de trou- 2 0 bles gastro:J-reb;tinaux, de vertiges, de constipation, - de nausées et vomissement. C'est pourquoi, pour l'uti- lication d'analgé3siques chez l'homme on ne tient pas setu.lement compte de l'effet primaire (analgésie), mais or.n recherche aussi des nouveaux produits anti-douleur quai pour]iefer: analgésique maximal, présentent le mirjLmuiu de:réact:;ons secondaires. C'est pourquoi il y a rue dem.nde penrianente d'une combinaison de principes aóct.fs cuJ perie:;te une réduction de la quantité totale de prix.ciîes ac-'s, qui peuvent être utilisés à des -50 posez e,i/es que)our un effet analgésique maximal ils ne px-.:e-rtert p:.s, ou seulement peu d'effets secondaires. )rn scha:te une otentialisation de l'effet thérapeu- tique, c'est--à-cuire analgésique, d'une part et d'autre part une:iiminution des effets secondaires indésirables. , ITl a été trouvé de manière surprenante, qu'une -2- -2577136 telle action potentialisante se produit pour une combi- naison d'un sel de Diclofénac pharmaceutiquement accep- table avec un sel pharmaceutiquement acceptable de co- déine; et celà dans un rapport pondéral d'environ 1:1 à 3:1 environ, de préférence cependant dans un rapport pondéral d'environ 1:1. De manière surprenante le dé- marrage de l'effet de la combinaison selon l'invention est aussi rapide que celui de chaque substance, cepen- dant avec une durée d'action plus longue pour la combi- naison;par exemple l'efficacité de la combinaison tient environ 6 heures de plus que celle des substances indi- viduelles, le sel de sodium du Diclofénac et le phos- phate de codéine. En outre il a été trouvé de manière surprenante que l'efficacité analgésique est meilleure de façon si- gnificative que celle de la Pentazocine aux propriétés déjà étonnantes. Par exemple la combinaison constituée de 50 mg de sel de sodium de Diclofénac et de 50 mg de phosphate de codéine (rapport pondéral 1:1) a une effi- cacité analgésique nettement meilleure que celle de la Pentazocine et égale du point de vue analgésique 100 mg de Pentazocine mais elle est mieux supportée. La dose efficace ainsi obtenue produit une diminution des ef- fets secondaires indésirables. Pour les deux principes actifs il s'agit de substances bien connues dans la pharmacopée. Le Diclofénac (acide o-(2,6-dichloroanilino)- phénylacétiqde), en particulier son sel de sodium, avec son action anti-inflammatoire et analgésique est large- ment utilisé dans le traitement des processus inflamma- toires. Dans ces cas les préparations correspondantes sont administrées surtout par voie orale, mais aussi par voie rectale ou parentérale. En tant qu'analgésique fort le Diclofénac ne peut cependant être toujours to- talement satisfaisant à faible dose. Ainsi en adminis- -5- tration orale il peut y avoir le cas échéant chez cer- tains patients des effets secondaires indésirables, avant tout dans la partie supérieure du domaine gastro- intestinal. La codéine est un analgésique à effet central du type opiacé. Du point de vue du potentiel d'accoutumance à la codéine on peut apprendre de la bibliographie que le risque d'induction d'une dépendance avec les doses orales habituelles de codéine sous surveillance médicale peut être considéré comme faible. L'utilisation des préparations pharmaceutiques selon l'invention permet, suivant le dosage d'éliminer dans une très large mesure les effets secondaires et/ou d'obtenir un effet thérapeutique plus intense. Les pré- parations selon l'invention permettent de traiter des états douloureux. Des formes de doses unitaires adaptées à l'admi- nistration orale sont par exemple des pilules, pilules à revêtement (pilules à revêtement comprimé), dragées et capsules, qui contiennent 25150 me, de préférence -125 mg de sel de sodium de Diclofénac et 50-75 mg, de préférence 50 mg de phosphate de codéine, ce faisant le rapport pondéral des deux composants doit toujours se situer dans la partie supérieure de l'intervalle in- diqué. Des suppositoires et des capsules pour l'adminis- tration rectale contiennent 25-100 mg, de préférence -75 mg de sel de sodium de Diclofénac, et de préfé- rence 50 mg de phosphate de codéine, enronservant les rapports pondéraux indiqués ci-dessus. Les formes de doses unitaires sont administrées une à trois fois par jour en nombre tel qu'il corresponde à une dose quoti- dienne de 75 mg à 150 mg de sel de sodium de Diclofénac et à une dose égale ou moitié en phosphate de codéine pour des patients adultes, ou à des doses réduites selon l'âge et le poids pour les enfants. Dans les formes de doses unitaires pour l'admi- nistration orale, la teneur des deux composés utilisés ensemble comme principes actifs se situe de préférence entre 20 % et 90 %. Pour produire des pilules ou des coeurs de dragées on combine les substances actives avec des véhicules solides en poudre, comme du sucre de lait (lactose), saccharose, sorbite, mannite, des ami- dons comme l'amidon de pomme de terre, amidon de mais ou amylopectine, en outre de la poudre de laminaria ou poudre de pulpe de citrus; dérivés de cellulose, géla- tine ou polyvinylpyrrolidone, le cas échéant avec addi- tion de lubrifiant) comme le stéarate de magnésium ou de calcium ou des polyéthylèneglycols, comme des silices hautement dispersées. On enrobe les noyaux de dragées par exemple avec des solutions concentrées de sucre, qui peuvent contenir encore de la gomme arabique, du talc et/ou du dioxyde de titane, ou avec un vernis dis- sous dans des solvants, ou mélanges de solvants, orga- niques volatils. A ces revêtements on peut ajouter des colorants, par exemple pour caractériser différentes doses de substances actives. En outre on peut réaliser aussi des pilules à revêtement qu'on peut préparer de façon analogue aux pilules homogènes mais en n'utili- sant qu'un des composants actifs, de préférence le Di- clofénac, pour le coeur des pilules et ensuite on com- prime le revêtement qui contient le deuxième composant actif, de préférence le phosphate de codéine, avec des véhicules ou lubrifiants identiques ou analogues.Oomme formes de doses unitaires orales conviennent aussi des capsules en gélatine ainsi que des capsules souples, étanches en gélatine et plastifiant, comme la glycérine. Les premières renferment les principes actifs de préfé- rence sous forme granulée en mélange avec des lubri- fiants comme du talc ou du stéarate de magnésium, et le cas échéant des stabilisants, comme le métabisulfite de -5- sodium (Na2S205) ou l'acide ascorbique. Dans les cap- sules souples les principes actifs sont dissous ou mis en suspension dans des liquides appropriés comme des polyéthylèneglycols liquides auxquels on peut ajouter également des stabilisants. Comme formes de doses unitaires pour l'utilisa- tion rectale entrent en ligne de compte, par exemple, des suppositoires, qui consistent en une combinaison de principes actifs avec une masse de base pour suppo- sitoires composée de triglycérides naturels ou synthé- tiques de point de fusion approprié (par exemple beurre de cacao), de polyéthylèneglycols ou d'alcools gras supérieurs appropriés, et des capsules rectales de géla- tine, qui contiennent une combinaison du principe actif avec des polyéthylèneglycols. Les exemples suivants doivent expliquer plus pré- cisément la fabrication d'un certain nombre de modes de réalisation sans limiter en aucune façon l'étendue de l'invention. Exemple 1 - Fabrication de pilules à film g de sel de sodium de Diclofénac et 200 g de phosphate de codéine sont bien mélangés avec 480 g de phosphate dicalcique, 280 g d'amidon de mais et 48 g de dioxyde de silicium colloidal. Le mélange est pulvé- risé, granulé et séché dans un dispositif approprié en présence de la solution de 64 g d'hydroxypropylcellulose (Klucel L) dans 1216 g d'eau désionisée.Le granulé séché est tamisé sur un tamis à maille de 1 mm. Ensuite, au granulat tamisé on ajoute encore 225 g de sel de sodium de carboxyméthylamidon (Primojel), 20 g de dioxyde de silicium colloidal, et 8 g de stéarate de magnésium qu'on mélange. Le mélange terminé est comprimé de ma- nière connue en pilules d'un poids de 340 mg. Les pi- lules ont une forme oblongue et une entaille pour faci- liter leur rupture. Enfin les coeurs de pilule sont mu- -6- nis d'un revêtement. Ce dernier sert à protéger du goût amer, à protéger la substance active sel de sodium du Diclofénac de l'influence de la lumière et de rendre les pilules plus faciles à avaler. Dans ce but on dépose par pilule 10 mg de vernis (non résistant aux sucs diges- tifs) de la manière connue dans un appareil approprié. Pour cela on dissout ou met en suspension dans de l'eau désionisée de l'hydroxypropylméthyl cellulose (Pharma- coat), un ester d'acide gras et de polyoxyéthylène- sorbitane (Tween), de l'oxyde de titane et du talc. La pilule enrobée se délite rapidement dans l'eau ou les milieux physiologiques et libère les substances actives. 1 pilule à film pesant 350 mg contient: 50 mg de sel de sodium de Diclofénac et mg de phosphate de codéine, Exemple 2 - Fabrication d'une solution pour gouttes. g de sel de sodium de Diclofénac sont dissous dans une solution de 240 g de polyvinylpyrrolidone (Kollidon) dans 1035 g de propylèneglycol-1,2. g de phosphate de codéine sont dissous dans 159 g d'eau désionisée. Les deux solutions sont mélan- gées. Pour améliorer le goût on peut ajouter du sel de sodium de saccharine, du cyclamate de sodium et des substances aromatiques. La solution terminée est versée dans des flacons en verre brun. 2,32 ml de solution pour gouttes contiennent: mg de sel de sodium de Diclofénac et mg de phosphate de codéine. Exemple 3 - Fabrication de suppositoires. Du sel de sodium de Diclofénac et du phosphate de codéine, très finement broyés, sont mis en suspension dans une masse fondue pour suppositoires (graisse dur- cie, Ph. Eur. Volume III, avec un indice d'hydroxyle On peut ajouter des colorants solubles dans les graisses -7- (par exemple de la chlorophylle) ou des pigments colo- rés. La suspension est coulée de manière connue dans des moules. Ces moules sont soit préformés en matière plas- tique et servent d'emballage après scellement par sou- dure ou les moules sont en métal. Les suppositoires sont extraits de ces moules après le refroidissement et scel- lés dans des feuilles plastiques par soudure, Les suppo- sitoires sont en général en forme de torpille, blancs ou colorés et ont un poids d'environ 2 g. Après l'adminis- tration rectale les suppositoires fondent et libèrent les substances actives incorporées. 1 suppositoire contient: mg de sel de sodium de Diclofénac et mg de phosphate de codéine. -8- - REVENDICATIONS - I - Préparations pharmaceutiques à effet analgé- sique, caractérisées par une teneur en sel pharmaceu- tiquement acceptable de Diclofénac et en sel pharmaceu- tiquement acceptable de codéine dans le rapport pondéral d'environ 1:1 à 3:1. 2 - Préparations pharmaceutiques selon la reven- dication 1, caractérisées par une teneur en sel de so- dium de Diclofénac et de phosphate de codéine dans le rapport d'environ 1:1 à 3:1. 3 - Préparations pharmaceutiques selon la reven- dication 1, caractérisées par une teneur en sel de so- dium de Diclofénac et de phosphate de codéine dans le rapport pondéral d'environ 1:1. 4 - Préparations pharmaceutiques selon les reven- dications 1-3 sous forme d'unités de dose, comme par Y exemple des pilules, capsules, suppositoires ou solu- tions de gouttes. - Procédé de fabrication d'une préparation pharmaceutique à activité analgésique sous forme d'uni- tés de dose, comprenant le mélange intime d'une quantité efficace antinociceptive d'un sel pharmaceutiquement acceptable de Diclofénac et d'un sel pharmaceutiquement acceptable de codéine dans le rapport pondéral d'environ 1:1 à 3:1. 6 - Procédé de fabrication d'une préparation pharmaceutique à activité analgésique sous forme d'uni- tés de dose, comprenant le mélange intime d'une quantité efficace antinociceptive de sel de sodium de Diclofénac et de phosphate de codéine dans le rapport pondéral d'environ 1:1 à 3:1. 7 - Procédé de fabrication d'une préparation pharmaceutique à effet analgésique sous forme d'unités de dose, comprenant le mélange intime d'une quantité efficace antinociceptive de sel de sodium de Diclofénac -9-- et de phosphate de codéine dans le rapport pondérai d'environ 1:1. 8 - Procédé selon les revendications 5-7 de fa- brication d'une préparation pharmaceutique, dans laquelle l'unité de dose est une pilule, une capsule, un suppo- sitoire ou aussi une solution de gouttes. 9 - Utilisation d'une préparation pharmaceutique, contenant une combinaison d'un sel pharmaceutiquement acceptable de Diclofénac et un sel pharmaceutiquement acceptable de codéine dans le rapport pondérai d'envi- ron 1:1 à 3:1, comme analgésique. - Utilisation d'une préparation pharmaceutique, contenant une combinaison de sel de sodium de Diclofénac et de phosphate de codéine dans le rapport pondérai d'en- viron 1:1 comme analgésique.