Brevet FR2578539A1 — publié le 19860912

La présente invention est relative à de nouveaux benzamides de l'acide 2,4,6 triméthoxy-benzolque, à leur procédé de préparation et leur utilisation en tant que médicaments. On connait de nombreux alcoxybenzamides pharmacologiquement actifs et largement utilisés grâce, notamment, à leur effet antipsychotique (cf par exemple les Brevets européens nO 4832 et 60235 déposés par ASTRA). Le Demandeur qui depuis de nombreuses années étu die la chimie et l'action pharmacologique des benzamides et des dérivés de l'acide alcoxybenzoique (cf notamment le Brevet français nO 1584800) a réussi à mettre au point une nouveiie mo fécule trts active dans le domaine de la psychiatrie et des maladies gastro-intestinales. La présente invention a pour objet les 2,4,6-triméthoxy-benzamides répondant à la formule générale I ci-après dans laquelle n = 0, 1, 2 ou 3 et R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, hydroxyalkyle, cycloalkyle ou allyle. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation de benzamides de l'acide triméthoxybenzoïque, lequel procédé se caractérise en ce que l'on fait réagir un dérivé de l'acide 2,4,6-triméthoxy-benzolque (constitué par un halogénure d'acide ou un anhydride mixte ou un ester) avec des amines appropriées. Selon un mode de réalisation avantageux du procédé objet de la présente invention, la réaction a lieu dans un solvant constitué par des hydrocarbures aromatiques, et/ou hydrocarbures chlorés et/ou un excès d'amines servant à la réaction. Si on le désire, on tranforme les dérivés obtenus à l'aide d'acides organiques ou inorganiques pharmaceutiquement acceptables,en leurs sels d'addition. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions qui ressortiront de la description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre du procédé conforme à la présente invention. I1 doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation. Exemple 1 Préparation par l'intermédiaire d'un halogénure d'acide Dans un réacteur de 2 litres avec agitation et protection contre l'humidité, on charge - 159 g d'acide 2,4,6-triméthoxy-benzolque bien sec - 700 ml de toluène sec et on ajoute goutte-àgoutte, 60 ml de chlorure de thionyle, et on laisse sous agitation pendant 2 heures, puis fait un barbotage d'azote pendant 2 heures. On introduit lentement cette solution de chlorure d'acide obtenue, sous agitation et en maintenant la température en dessous de 10 0C, dans un mélange de - 210 ml de N-éthyl-2-aminométhyl-pyrrolidine pure et sèche - 600 ml de toluène sec. On laisse sous agitation une nuit, puis on extrait avec un mélange de 400 ml d'eau et 68 ml d'acide acétique puis avec 3 x (100 ml d'eau + 10 ml acide acétique). On lave les phases aqueuses à contre courant par 6 x 100 ml de chlorure de méthylène. Dans les phases aqueuses réunies, on ajoute en agitant 150 ml de chlorure de méthylène puis en refroidissant en dessous de 150C, 250 ml d'ammoniaque 280Bé, on décante la phase aqueuse et on extrait par 4 x 100 ml de chlorure de méthylène. On lave à contre courant les phases organiques par 100 ml d'eau. On réunit les phases organiques, on y ajoute du noir décolorant et de diatomées et on agite pendant 2 heures. On filtre et concentre sous vide à sec. On reprend le concentrat avec 50 ml de chlorure de méthylène, ajoute 330 ml d'hexane avec une amorce et continue d'agiter 6 à 8 heures, puis laisse reposer la nuit. On essore, rince avec un mélange de 10 ml de chlorure de méthylène et 100 ml d'hexane. On sèche à poids constant, réempate le produit dans l'eau, on laisse reposer 48 heures, puis on essore, lave à l'eau et sèche en étuve ventilée à 600C. On obtient 73 g de [N-éthyl, 2-pyrrolidyl-méthyl ] 2,4,6-triméthoxy-benzamide. F = 160 - 1620C Exemple 2 Préparation par l'intermédiaire d'un anhydride mixte Dans un réacteur de 1 litre, on charge - 87 g d'acide 2,4,6-triméthoxybenzoique - 500 ml de chlorure de méthylène et on ajoute goutte-à-goutte, 60 ml de triéthylamine, refroidit le mélange à 0 C et ajoute en 1/2 heure 40 ml de chloroformiate d'éthyle, en maintenant la température à OOC. On acite encore une heure à 0 - 5 C.Puis on ajoute goutte-à- goutte sans dépasser 10 C, 55ml GeN-éthyl-2-amino-methyl-pyrrolidine. On agite encore 1 heure à 0 - 50C puis laisse la tenpérature remonter à l'ambiante En agitant, laisse reposer la nuit et traite le mélange réac- tionnel de la menez manière que dans l'exemple 1. On obtient ainsi 30 g de [N-éthyl-2-pyrrolidyméthyl] / 2,4,6-triméthoxy-benzamide, F = 1580- 1600C Exemple 3 Préparation par l'intermédiaire d'un ester Dans un réacteur de 250 ml, on charge - 56,5 g de 2,4,6-triméthoxy-benzoate de méthyle, obtenu par esterification de l'acide par le méthanol. - 43 mi de N-éthyl-2-amino-méthyl-pyrrolidine et, - 4 ml d'eau. On chauffe sous agitation à.reflux pendant 4 heures. On refroidit à température ambiante et ajoute 250 ml de chlorure de méthylène et traite le mélange réactionnel de la même manière que dans l'exemple 1. On obtient de cette façon 32 g de t N-éthyl-2-pyr- rolidyl-methyl~7 2,4,6 triméthoxy-benzamide. F = 159 - 1610C Exemple 4 Phosphate de [ N-éthyl-2-pyrrolidyl-méthyl 7 2,4,6 trimethoxy-benzamide. On dissout 107 g de benzamide dans 300 ml d'éthanol à froid, on ajoute 2 g de noir et 2 g de diatomées, on agite pendant 15 minutes, filtre sur le lit de diatomées, on rince le filtre 3 fois avec 20 ml d'éthanol. A cette solution de benzamide purifiée on ajoute lentement en agitant et en maintenant la température à 10 0C, 38,5 g d'acide phosphorique à 85 %. La cristallisation s'amorce lorsqu'on a introduit environ la moitié de l'acide ; à la fin de l'introduction,ily a prise en masse. On laisse refroidir 2 heures. On essore, lave avec de l'éthanol et sèche. On dissout le produit obtenu à chaud dans un mélange de 60 parties d'éthanol et 40 parties d'eau, chauffe au reflux sous agitation avec du noiretde diatomées, on filtre la solution bouillante, et on rince le filtre avec du mélange chaud d'éthanol + eau. La cristallisation est rapide. On laisse reposer la nuit, puis refroidit pendant 2 heures dans la glace, essore, lave avec de l'éthanol glacé, sèche en étuve ventilée à 600C jusqu'à poids constant. On obtient 121,3 g de phosphate de N-ethyl-2-pyr rolidyl-méthyl 2,4 ,6triméthoxy-benzamide. F = 2180C Les produits conformes à la présente invention peuvent être administrés par voie orale ou rectale ou encore par voie parentérale, seuls ou associés à des véhicules pharmaceutiques classiques. Les doses sont de l'ordre de 10 mg par kg, par jour. Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite ; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matiere, sans s'écarter du cadre, ni de la portée de la présente invention. REVENDICATIONS 1 - 2,4,6-triméthoxy-benzamides répondant à la formule générale I ci-après dans laquelle n = 0, 1, 2 ou 3 et R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, hydroxyalkyle, cycloalkyle ou allyle. 20- Procédé de préparation de benzamides selon la Revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de l'acide 2,4,6-trimiéthoxy-benzoïque (constitué par un halogénure d'acide ou un anhydride mixte ou un ester) avec les amines appropriées. 30- Procédé selon la Revendication 2, caractérisé en ce que la réaction a lieu dans un solvant constitué par des hydrocarbures aromatiques et/ou des hydrocarbures chlorés et/ou un excès d'amines servant à la réaction. 40- Procédé selon l'une quelconque des Revendications 2 et 3, caractérisé en ce que l'on transforme les deri- vés obtenus à l'aide d'acides organiques ou inorganiques pharmaceutiquement acceptables en leurs sels d'addition. 50 Médicaments constitués par, ou contenants l'un quelconque des dérivés selon la Revendication 1.