Brevet FR2575750A1 — publié le 19860711

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la pipéridine et de la pyrrolidine, leur préparation, leur utilisa- tion conMe Médicaments et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. On a proposé d'utiliser des conposés ayant des effets sérotoninergiques antagonistes, c'est-à-dire qui bloquent l'activi- té de la sérotonine, pour le traitement de la migraine [voir par exemple J.R. Fozard dans Advances in Neurology Vol. 33, Raven Press New York (1982)]. Les composés particulièrement intéressants sont ceux qui exercent un effet antagoniste sur les récepteurs 3. Un c:iporsé de ce type particulièrement actif est le métoclopramide (brevet américain 3177252) pour lequel J.B Hughes dans Med. J. Australia 2 n 17, p. 580 (1977) a reporté qu'il provoque un soula- gement immédiat des crises de migraine, après injection lente par voie intraveineuse à la dose de 10 mg. Par la suite, on a décrit des composés ayant un effet antagoniste sur les récepteurs sérotoninergiques 3, en particulier une classe limitée de benzoates de tropyle (voir la demande de brevet européen n 67770). Le brevet belge n 897 117 décrit des esters et amides pipéridinyliques d'acides benzène, indène, indole, benzofuranne et benzothiophène-carboxyliques dans lesquels les groupes pipéridiny- liques contiennent un pont alkylène, ayant un effet antagoniste sur les récepteurs sérotoninergiques 3. Ces composés peuvent être uti- lisés pour combattre la douleur, comme anti-arythmiques et anti- psychotiques. La présente invention concerne un nouveau groupe de compo- sés qui n'ont pas été décrits spécifiquement ni même suggérés jus- qu'à présent dans la littérature et qui se signalent par des pro- priétés pharmacologiques particulièrement intéressantes, par exemple par une activité antagoniste sur les récepteurs sérotoni- nergiqI;es 3 et par une activité antiarythmique, par exemple comme mis en évidence dans l'essai effectué sur le nerf vague mentionné ci-après. Ces composés sont également efficaces dans le traitement des troubles gastro-intestinaux. -2- L'invention concerne les composés contenant un système carbocyclique ou hétérocyclique lié par l'intermédiaire d'un groupe carbonyl-méthylène ou carbonyl-méthyle à un cycle pipéridine ou pyrrolidine, le reste carbonyle étant fixé sur le système carbocy- clique ou hétérocyclique et ledit cycle pipéridine ou pyrrolidine contenant un pont alkylène et étant éventuellement insaturé, i) le système carbocyclique avec le groupe carbonyl-méthyle ne pouvant signifier un groupe benzoylméthyle lorsque le cycle pipéridine contenant le pont alkylène est un radical 3-tropanyle, et ii) le système carbocyclique avec le groupe carbonyl-miéthylène ou carbonyl-méthyle ne pouvant signifier un groupe benzoylméthyle ou benzoylméthylène lorsque le cycle pipéridine contenant le pont alkylène est un radical 3- quinuclidinyle, ainsi que les sels d'addition d'acides et les sels d'ammonium qua- ternaires de ces composés. Ces composés et leurs sels seront désignés ci-après les composés de l'invention. Les composés de l'invention peuvent éventuellement être substitués dans n'importe laquelle des positions disponibles. Plus particulièrement, l'invention concerne les composés de formule I A-CO-B I dans laquelle A représente un groupe de formule II ou III, R 2 4 R5 - 3 - dans lesquelles la valence libre, dans le groupe de formule II, est située sur l'un des deux cycles, X signifie -CH2-, -NR3-, -0- ou -S-, R1 et R2, indépendamment l'un de l'autre, représentent l'hydrogène; un halogène ou un groupe alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4, hydroxy, amino, alkylamino en C1-C4, di(alkyl en C1-C4)-amino, mercapto ou alkylthio en Cl-C4, R3 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle-en C1-C4, alcényle en C3-C5, aryle ou aralkyle, et les symboles R4 à R7, indépendamment les uns des autres, représen- tent l'hydrogène, un halogène ou un groupe amino, nitro, alkylamino en C1C4, di(alkyl en C1-C4)-amino, alcoxy en Cl-C4, alkyle en C1-C4, alkanoylamino en C1-C4 ou pyrrolyle, et B représente un groupe répondant à l'une des formules IV à XVIII suivantes R xcY.,y, M-R8 IV -V VI IV VI/VI VI VIl 3(_N R8 VIII X IIIAX IIAX IAX zED OZ AX AIX 8XZ D Ste, St IIIX IIX ilix lix o IX X S x/sX \M z A - 5 - dans lesquelles n signifie 1, 2 ou 3, Z représente l'hydrogène ou un groupe alcoxy en C1-C4, R8 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C7, alcényle en C3-C5, aryle ou aralkyle, X-Y représente un groupe -CH=C, ou -CH2-CH', R9 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, m signifie 2 ou 3, et la liaison dans le groupe de formule X ou XVII est située en posi- tion 3 ou 4, B ne pouvant signifier un groupe de formule IV dans laquelle n = 1, Z représente l'hydrogène, R8 représente un groupe méthyle et X-Y représente un groupe -CH2-CH, ou un groupe de formule V dans laquelle n = 2, Rg représente l'hydrogène et X-Y représente un groupe -CH=C' ou -CH2CH, lorsque A représente un groupe de formule III, ainsi que leurs sels d'addition d'acides et leurs sels d'ammonium quaternaires. Un groupe préféré de composés de formule I comprend ceux de formule Ia, A-CO-B' Ia dans laquelle A est tel que défini ci-dessus et B' correspond à l'un des groupes IV à XI, dans lesquels n, Z, R8, R9 et m sont tels que définis cidessus et X-Y représente un groupe -CH=C', B" ne pouvant signifier un groupe de formile V dais l4 ualle n = 2 et R9 représente l'hydrogène, lorsque A représente un groupe de formule III, ainsi que leurs sels d'addition d'acides et leurs sels d'ammonium quaternaires. -6- Un autre groupe préféré de composés de formule I comprend ceux de formule Ib, A-COB" Ib dans laquelle A est tel que défini ci-dessus et B" correspond à l'un des groupes IV à XI, dans lesquels n, Z, R8, Rg et m sont tels que définis ci-dessus et X-Y représente un groupe -CH2-CH., avec les cornditions énoncées pour les composés de formule I, ainsi que leurs sels d'addition d'acides et leurs sels d'ammonium quater- naires. Un aitre groupe préféré de composés de formule I comprend ceux die F-rinule Ic, A-CO-B"' Ic dans laquelle A est tel que défini ci-dessus, -et B"' correspond l'un des groupes XII à XVIII, dans lesquels n, Z, R8, R9 et mn sont tels que définis ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition d'acides et leurs sels d'ammonium quaternaires. Les carbonylméthylène-pipéridines ou -pyrrolidines, par exemple les composés de formule I dans lesquels X-Y représente un groupe -CH=C, se présentent sous forme d'un mélange de diastéréo- isomères (isomères géométriques cis/trans). Les isomères géomé- triques peuvent se présenter aussi bien sous forme de racémiques que sous forme d'énantiomères individuels. L'invention comprend tous les énantiomières individuels possibles, les mélanges de racé- miques, les diastéréoisomères ainsi que leurs mélanges. Tout reste alkyle est de préférence un groupe méthyle, éthyle ou propyle. Les groupes alcoxy sont de préférence des groupes méthoxy ou éthoxy. Les groupes aralkyle sont avantageuse- ment des groupes (aryl)-alkyle en C1-C4. Les groupes alcényle sont de préférence des groupes allyle ou méthallyle. -7 - Tout reste aryle est de préférence un groupe phényle non substitué ou phényle portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes, par exemple le fluor, et les groupes alkyle en C1-C4, par exemple méthyle, hydroxy et alcoxy en C1-C4, par exemple méthoxy. Tout groupe aryle substitué est de préférence monosubsti- tué. Le groupe aralkyle est avantageusement un groupe benzyle. Halogène signifie le fluor, le chlore, le brome ou l'iode. A est avantageusement un groupe de formule II. Dans le groupe de formule II, le groupe -CO- peut être fixé en position 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 du système cyclique, de préfé- rence en position 3. A représente de préférence un groupe indolyle ou benzothiényle. R1 est fixé en position 4, 5, 6 ou 7 du système cyclique, de préférence en position 5, et R2 est fixé en position 2 ou 3 du système cyclique. L'invention comprend également les formes tauto- mères, par exemple lorsque R2, dans la formule II, représente un groupe hydroxy ou mercapto en position 2. R1 représente de préfé- rence l'hydrogène ou un halogène.- R2 représente de préférence l'hydrogène ou un groupe alkyle. R8 représente de préférence un groupe alkyle, en particu- lier un groupe méthyle. Le groupe de formule III est de préférence un groupe de formule IIIa R Il a R5' dans laquelle R4' représente un groupe alcoxy en Cl-C4, en particu- lier un groupe méthoxy, R5' représente l'hydrogène, R6' représente un groupe amino ou alkylamino en C1-C4, en particulier méthylamino, et R7' représente un halogène, en particulier le chlore. - 8 - Le reste B peut avoir deux configurations différentes se- lon que le groupe A-CO- est situé au-dessus ou en dessous d'un plan de référence formé par les atomes de carbone de l'amine cyclique, l'atome d'azote de celle-ci étant situé au-dessus du plan et le pont alkylène en dessous de ce plan. Un groupe de formule IV à XVIII a la configuration a lorsque le groupe A-CO se trouve en des- sous du plan, du même côté que le pont alkylène; ceci correspond à la configuration endo et aussi à la configuration de la tropine, etc. Un groupe de formule IV à XVIII a la configuration B lorsque le groupe A-COse trouve au-dessus du plan, du même côté que l'atome d'azote; ceci correspond à la configuration exo et aussi à la configuration de la pseudotropine, etc. Ci-après, on utilisera la nomenclature exo/endo. Les isomères endo sont préférés. L'invention concerne également un procédé de préparation des composés de l'invention, ledit procédé comprenant a) la réaction d'un sel de magnésium d'un système carbocyclique ou hétérocyclique avec un halogénure d'acide pipéridylidène- méthylène-carboxylique ou pyrrolidylidène-méthylène-carboxy- lique dont le cycle pipéridine ou pyrrolidine contient un pont alkylène, sous les conditions d'une réaction de Grignard, ou b) la réduction éventuelle du composé résultant, ou c) l'isomérisation éventuelle du composé résultant de l'étape a), et la récupération du composé de l'invention sous forme de base ou sous forme d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel d'ammonium qua- ternaire. En particulier, l'invention concerné un procédé de prépa- ration des composés de formule I, de leurs sels d'addition d'acides et de leurs sels d'ammonium quaternaires, procédé selon lequel a) on prépare un composé de formule Ia A-CO-B' Ia 9 - dans laquelle A et B' sont tels que définis précédemment, ou un sel d'addition d'acide ou un sel d'ammonium quaternaire de ce composé, en faisant réagir un composé de formule XIX AMg hal XIX dans laquelle A est tel que défini précédemment et hal repré- sente le chlore, le brome ou l'iode, avec un composé de formule XX B'-COhal XX dans laquelle B' et hal sont tels que définis précédemment, sous les conditions d'une réaction de Grignard, ou b) on prépare un composé de formule Ib A-CO-B" Ib dans laquelle A et B" sont tels que définis précédemment, ou un sel d'addition d'acide ou un sel d'ammonium quaternaire de ce composé, en réduisant un composé de formule Ia, ou c) on prépare un composé de formule Ic A-CO-B"'- Ic dans laquelle A et B"' sont tels que définis précédemment, ou un sel d'addition d'acide ou un sel d'ammonium quaternaire de ce composé, en isomérisant un composé de formule Ia dans la- quelle B' correspond à l'un des groupes IV a VIII ou X ou XI, et on récupère le composé de formule I obtenu, sous forme de base ou sous forme d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel d'ammonium quaternaire. - 10 - On jeut effectuer l'étape a) selon les méthodes classi- ques. On opère dans un solvant organique inerte tel que l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne. Les températures appropriées sont comprises entre environ -20 C et 0 C. On peut effectuer l'étape b) selon les méthodes classiques utilisées pour des réductions analogues, par exemple par hydrogénation catalytique. Comme catalyseur approprié, on peut citer le palladium sur charbon. On opère de façon appropriée dans un solvant organique inerte tel que l'éthanol et à une température comprise entre 20 et 30 C. On peut effectuer l'étape c) selon les méthodes classiques utilisées pour des réactions d'isomérisation similaires. On peut par exemple soumettre un composé de structure appropriée, par exemple un composé de formule Ia, à un traitement thermique en l'absence d'un solvant, éventuellement sous vide. Les températures préférées sont comprises entre environ 80 C et environ 100 C. Le sel de magnésium du système carbocyclique ou hétérocy- clique utilisé comme produit de départ pour l'étape a) tel que le composé de formule XIX, peut être préparé selon les méthodes connues. On peut obtenir les halogénures d'acides pipéridylidène- méthylène-carboxyliques ou pyrrolidylidène-méthylène-carboxyliques, par exemple un composé de formule XX, en faisant réagir une pipéri- done ou une pyrrolidone appropriée dont le cycle pipéridine ou pyrrolidine contient un pont alkylène, avec la méthoxycarbonyl- méthylène-triphénylphosphine pour obtenir l'ester méthylique de l'acide carboxylique correspondant qui est converti en halogénure d'acide en passant par l'intermédiaire de l'acide carboxylique. On peut, si on le désire, utiliser un précurseur d'un pro- duit de départ. Un tel précurseur doit pouvoir être transformé en produit de départ selon les méthodes classiques; cependant, le pro- cédé de l'invention est plutôt effectué avec le précurseur et l'au- tre ou les autres produits de départ ou ses ou leurs précurseurs. Le produit obtenu est transformé ensuite en composé de l'invention selon les méthodes connues, par exemple en utilisant les mêmes con- - 11 - ditions de réaction que celles utilisées pour transformer le pré- curseur en produit de départ. Les précurseurs caractéristiques com- prennent les formes protégées d'un produit de départ, par exemple dans lequel les groupes amino sont temporairement protégés. Lorsque la préparation d'un produit de départ ne sera pas décrite en détail, il s'agira d'un composé connu ou qui peut être préparé de manière analogue à des composés connus ou de manière analogue à celle décrite dans la description, par exemple dans les exemples, ou selon des procédés connus pour des composés analogues. Tout mélange des-formes exo et endo peut être séparé par chromatographie. Les bases libres des composés de l'invention peuvent être transformées selon les méthodes connues en sels, et vice-versa. Les sels d'addition d'acides peuvent par exemple être préparés se- lon les méthodes classiques par réaction avec un acide approprié. Les acides appropriés pour la formation de sels comprennent l'acide chlorhydrique, l'acide malonique, l'acide bromhydrique, l'acide ma- léique, l'acide malique, l'acide fumarique, l'acide méthanesulfo- nique, l'acide oxalique et l'acide tartrique. Les sels d'ammonium quaternaires des composés de l'invention peuvent être préparés selon les méthodes habituelles, par exemple par réaction avec l'iodure de méthyle. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Toutes les températures sont indiquées en degrés Celsius et sont non corrigées. Exemple 1: 3-[(3-indolyl)-carbonyl-méthylényi]-8-méthyl-8-azabi- cyclo-[3.2.1]octane [Composé de formule Ia, dans laquelle A =-II, position 3; X = NH; R1 = R2 = H; B' = IV; X-Y représente un groupe -CH=C'; n =1; Z = H; R8 = CH3] a) 8-méthyl-8-azabicyclo[3.2.1]octylidène-3méthylène-carboxylate de méthyle On dissout à 40 76,5 g (0,225 M) de méthoxycarbonyl- méthylényl-triphényl-phosphine et 61 g (0,5 M) d'acide benzoïque dans 500 ml de benzène anhydre. On ajoute rapidement une solution - 12 - constituée de 63 g (0,45 M) de 8-méthyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane- 3-one (tropinone) dans 100 ml de benzène anhydre et le mélange est chauffé au reflux pendant 18 heures. On répartit ce mélange entre une solution 2N de Na2C03 et du CH2Cl2. On évapore la phase orga- nique, on dissout le résidu dans du CH2C12 et on dilue la solution dans trois fois son volume d'hexane. On filtre le précipité (oxyde de triphénylphosphine) et on chromatographie le filtrat sur 25 fois son volume de gel de silice avec du CH2Cl2 contenant 10% de CH30H pour éliminer 55 g de pro- duits secondaires. On élue le composé du titre avec du CH2Cl2 contenant 10 à 15% de CH30H et on le distille sous vide, E = 55-58 /0,02 mm Hg; En]D20 = 1,5110. b) Acide 8-méthyl -8-azabicyclo[3.2.loctylidène-3-méthylène- carboxylique A une solution de 22 g (113 mM) du produit obtenu à l'é- tape a) dans 55 ml de CH30H, on ajoute 70,5 ml (141 mM) de NaOH 2N et on laisse reposer le mélange àla température ambiante jusqu'au lendemain. On règle la valeur de pH du mélange à 10, puis on ex- trait 3 fois avec du CH2C12. On acidifie la phase aqueuse à pH 1 avec une solution diluée de HC1 et on chromatographie sur amberlite par élution avec de l'ammoniaque pour obtenir le composé du titre, point de fusion 189-190e (recristallisé dans le système méthanol/ acétate d'éthyle). c) Chlorure de 8-méthyl-8-azabic clo[3.2.loctylidène-3- méthylène-carbonvle Sous agitation, on ajoute lentement goutte à goutte et à 10,6 ml de chlorure d'oxalyle à une suspension de 17,8 g (98,5 mM) du produit obtenu à l'étape b) dissous dans 70 ml de CH2C12 anhydre. Le mélange réactionnel devient limpide après addi- tion de la moitié du volume de chlorure d'oxalyle. Une heure après que l'addition est terminée, le produit du titre cristallise. On laisse reposer le mélange jusqu'au lendemain, on le traite par ml d'hexane, on le filtre et-on lave le gateau de filtration avec du CH2Cl2/hexane (1:1) pour obtenir le composé du titre, point de fusion 156-158 (décomposition). - 13- d) 3-[(3-indolyl)carbonyl-méthylényl]-8-méthyl-8-azabicyclo- [3.2.1]octane A un réactif de Grignard préparé à partir de 4,8 g (0,2 M) de magnésium et 12,5 ml (0,2 M) d'iodure de méthyle dans 100 ml d'éther anhydre, on ajoute goutte à goutte à la température d'ébul- lition une solution de 11,7 g d'indole dans 30 ml d'éther anhydre. Dès que cette addition est terminée, on agite le mélange à environ 28-34 pendant une heure. On refroidit ensuite le mélange à -20 et on ajoute lentement à l'abri de l'humidité 23,6 g du produit obtenu à l'étape c). On chauffe le mélange à 0 , ce qui donne une suspen- sion de couleur orange se transformant en résine de couleur brun- jaune lorsqu'elle atteint la température ambiante. On laisse repo- ser le mélange réactionnel jusqu'au lendemain, puis on le traite par une solution aqueuse de Na2C03 et du CH2Cl2. La phase organique est séchée, évaporée et chromatographiée sur 550 g de gel de silice avec du CH2Cl2 contenant 7% de CH30H et de l'ammoniaque à 0,4%. Après élution de 9,4 g d'indole et de produits secondaires, on ob- tient le composé du titre qui, après deux recristallisations dans CH30H/H20, fond entre 140 et 142 (décomposition). Exemple 2: 3-[(2-méthyl-3-benzothiényl)-carbonyl-méthylényl]- 8-méthyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane [Composé de formule Ia, dans laquelle A = II, position 3; X = S; Ri H; R2 = 2-CH3; B' = IV; X-Y représente un groupe -CH=C\; n = 1; Z = H; R8 = CH3] En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple ld) mais en remplaçant l'indole par le 2-méthyl-benzo- thiophène, on obtient le composé du titre, F = 89-90 . - 14 - Exemple 3: 3s-[(3-indolyl)-carbonyl-méthyl]-8-méthyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane [Composé de formule Ib, dans laquelle A = II, position 3; X = NH; R1 = R2 = H; B' = IV; X-Y représente un groupe -CH2-CH; n = 1; Z = H; R8 = CH3] On hydrogène 1,4 g (5 mM) du composé de l'exemple i dans ml d'éthanol en présence de 1 g de palladium à 10% sur charbon à la température ambiante et sous pression normale. Après absorp- tion d'environ 120 ml d'hydrogène (environ 1 heure), le mélange réactionnel est filtré et concentré, ce qui fait cristalliser le composé du titre. Après recristallisation dans de l'éthanol aqueux, il fond à 188-190 (décomposition). Exemple 4: 3-[(3-indolyl)-carbonyl-méthyl]-8-méthyl-8-azabicyclo [3.2.1] oct-2,3-ène [Composé de formule Ic, dans laquelle A = II, position 3; X = NH; Rl = R2 = H; B"' = XII; n= 1; Z = H; R8 = CH3] On chauffe sous vide poussé (0,02 mm Hg) le composé de l'exemple i à 9095* pendant 18 heures, ce qui donne lieu à une isomérisation. Le composé résultant est purifié sur du gel de si- lice avec du CH2Cl2 contenant 15% de CH30H et de l'ammoniaque à 1%, puis recristallisé dans le système éthanol/acétate d'éthyle/hexane pour obtenir le composé du titre, point de fusion 169-171' (décom- position). Exemple 5: 3s-[(2-méthyl-3-benzothiényl)-carbonyl-méthyl]- 8-méthyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane [Composé de formule Ib, dans laquelle A = II, posi- tion 3; X = S; R1 = H; R2 = 2-CH3; B' = IV; X-Y repré- sente un groupe -CH2-CH; n = 1; Z = H; R8 = CH3] En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 3 et en utilisant le composé de l'exemple 2 comme produit de départ, on obtient le composé du titre, point de fusion 82-83". - 15 - Les composés de l'invention se signalent par d'intéres- santes propriétés pharmacologiques et peuvent donc être.utilisés en thérapeutique comme médicaments. En particulier, les composés ont une activité antagoniste des récepteurs 3 de la sérotonine, comme il ressort des essais classiques. Par exemple, l'action inhibitrice des composés sur l'action de la sérotonine a été mise en évidence par la réduction de l'amplitude du potentiel d'action de la sérotonine dans l'essai effectué sur le nerf vague isolé du lapin, suivant le principe dé- crit par Riccioppo Neto dans European Journal of Pharmacology (1978) 49 351-356, sous des conditions permettant la différencia- tion entre les potentiels d'action produits dans les fibres ner- veuses myéliniques (fibres A) et ceux produits dans les petites fibres amyéliniques (fibres C), comme décrit par B. Oakley et R. Schater dans Experimental Neurobiology, A Laboratory Manual, University of Michigan Press, 1978, p. 85 à 96. La sérotonine exerce elle-même ses effets de façon sélectiveÀsur les fibres C et réduit progressivement l'amplitude du potentiel d'action de ces fibres en fonction de la dose. Cette action de la sérotonine n'est pas bloquée par les antagonistes connus de la sérotonine, tels que la metitepine, le méthysergide et le BOL-148 qui sont considérés être des bloqueurs des récepteurs D de la sérotonine, mais pas des récepteurs 3 (voir Gaddam et Picarelli, Brit. J. Pharmacol. (1957), 12, 323-328). Il semble donc que la sérotonine réduise l'amplitude du potentiel d'action transmis par les fibres C, ce qui s'effectue par médiation des récepteurs 3 de la sérotonine qui sont situés sur ces fibres nerveuses. L'essai peut être réalisé en établissant une courbe dose/ réponse pour la sérotonine (10-7 - 5 x 10-6 M) après avoir préparé le nerf. On élimine la sérotonine par lavage et lorsque le poten- tiel d'action de la fibre C a repris son amplitude originale, on ajoute le composé de l'invention à une concentration donnée entre -16 M et 10-6 M et on le préincube avec le nerf pendant 30 à 60 minutes. Diverses concentrations de sérotonine (10-7 à 10-4 M) sont alors appliquées avec le composé de l'invention, ce dernier étant à la même concentration que pendant la période de préincubation. - 16 - Les antagonistes des récepteurs 3 selon l'invention soit bloquent complètement l'action de la sérotonine (antagoniste non compétitif), soit provoquent un décalage parallèle vers la droite de la courbe dose/réponse de la sérotonine, des concentrations plus importantes de sérotonine étant nécessaires pour l'effet (antago- niste compétitif). La valeur pD'2 ou la valeur PA2 peuvent être ob- tenues selon les méthodes classiques. L'activité antagoniste sur les récepteurs 3 de la séroto- nine peut aussi être mise en évidence par l'inhibition de l'effet exercé par la sérotonine sur le coeur isolé du lapin, selon la méthode décrite par J.R. Fozard et coll. dans European Journal of Pharmacology, (1978) 49, 109-112, à des concentrations comprises entre 10-1l1 et 10-5 M de composé de l'invention. Les valeurs pD'2 ou pA2 peuvent être calculées selon les méthodes classiques. L'action des composés en tant qu'antagonistes des récep- teurs 3 de la sérotonine pour le traitement des algies a été con- firmée chez la souris dans l'essai de la plaque chaude, à une dose comprise entre 0,1 et 100 mg/kg administrée par voie orale ou par voie sous-cutanée. L'activité antagoniste sur les récepteurs 3 de la séroto- nine a été mise en évidence également dans l'essai de la vésicule cantharidienne à une concentration d'environ 10-8 M. On provoque la formation d'une vésicule sur la peau de l'avant-bras de sujets vo- lontaires avec de la cantharidine. Lorsque la sérotonine est appli- quée à la base de telles vésicules, elle provoque une douleur qui peut être mesurée, son intensité étant proportionnelle h la concen- tration de sérotonine appliquée. Le procédé a été décrit par C.A. * Keele et D. Armstrong dans Substances producing Pain and Itch, Edward Arnold, London, 1964, p. 30 à 57. Cette action algique de la sérotonine n'est pas inhibée par les antagonistes des récepteurs D de la sérotonine, tels que le diéthylamide de l'acide lysergique ou son dérivé bromé, et on considère qu'elle s'effectue par médiation des récepteurs M. - 17 - Dans la méthode utilisée, on a mesuré la zone située sous la courbe, et non le sommet de l'amplitude, avec un intégrateur li- néaire couplé à un indicateur d'intensité de douleur, lequel était actionné par le volontaire. Lorsque les concentrations de séroto- nine augmentent, on obtient une courbe dose/réponse cumulative de la sérotonine. Lorsqu'aucune autre réponse n'est obtenue par l'aug- mentation de la concentration de sérotonine, on élimine la séroto- nine par lavage et on incube la vésicule avec une solution physio- logique tampon pendant au moins 40 minutes avant d'appliquer le composé de l'invention. La substance à essayer est préincubée avec la base de la vésicule pendant 30 minutes à une concentration d'en- viron 10-8 M avant d'appliquer diverses concentrations de séroto- nine. Une valeur PA2 peut être obtenue selon les méthodes clas- siques. Grâace à ces propriétés, les composés de l'invention peu- vent donc être utilisés comme antagonistes des récepteurs 3 de la sérotonine, par exemple pour le traitement de la douleur, spéciale- ment de la migraine, des algies vasculaires de la face et des né- vralgies du trijumeau et aussi pour le traitement des troubles de la circulation cardiaque, par exemple pour le traitement des ris- ques de mort soudaine et en tant qu'antipsychotiques. Pour leur utilisation en thérapeutique, les composés de l'invention seront administrés à une dose quotidienne comprise en- tre environ 0,5 et environ 500 mg administrée avantageusement en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses uni- taires contenant chacune de 0,2 mg environ à 250 mg environ de sub- stance active, ou sous une forme à libération prolongée. De plus, les composés de l'invention exercent une action antiarythmique, comme indiquée par leur activité antagoniste des récepteurs 3 de la sérotonine, et par les essais classiques. Par exemple, les composés inhibent les arythmies provoquées par la noradrénaline chez le rat anesthésié. Dans cet essai, on injecte de la noradrénaline (de 3 à 10,ug/kg) jusqu'à ce que la phase d'aryth- mie dure plus de 10 secondes, comme le montrent les mesures de l'é- lectrocardiogramme. Après avoir contrôlé 3 injections consécutives - 18 - de noradrénaline, on injecte le composé de l'invention à des doses comprises entre 10 et 500 ug/kg, et on injecte à nouveau la nora- drénaline. La phase d'arythmie est réduite ou supprimée en fonction de la dose de composé administré. Les composés sont donc indiqués pour être utilisés en tant qu'agents antiarythmiques. Ils seront administrés à une dose quoti- dienne comprise entre environ 0,5 et environ 500 mg, avantageuse- ment en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour, ou sous forme de doses unitaires contenant entre environ 0,2 et 250 mg de substance active, ou encore sous une forme à libération prolongée. Les composés de l'ivention exercent en outre une action bénéfique sur les troubles gastro-intestinaux provoqués par la sérotonine en agissant sur les récepteurs 3 de la sérotonine. Essai 1 Dans un premier essai, les composés se sont révélés actifs en inhibant l'hypersécrétion intestinale provoquée par la toxine cholérique, à des doses comprises entre 100 et-500 pg/kg. Essai 2 Dans un deuxième essai, on a observé un effet inhibiteur des composés de l'invention sur l'augmentation de la motilité gastrointestinale provoquée par le 5-hydroxytrytophane, à des doses comprises entre environ 0,05 et 1 mg/kg par voie intravei- neuse et environ 0,1 et 3,0 mg/kg par voie orale. Essai 3 A des concentrations de 10-7 M et 10-9 M, les composés de l'invention favorisent les contractions provoquées par la stimula- tion locale de fragments de muscles provenant de différentes par- ties-de l'estomac de cobaye et peuvent donc être utilisés pour aug- menter les mouvements péristaltiques réduits de l'estomac et pour augmenter la vidange gastrique in vivo. Essai 4 Les co-iposés de l'invention induisent également la vidange gastrique comme l'ont montré les essais classiques in vivo, par exemple chez le cobaye conscient dont l'estomac a été rendu ato- nique (c'est-à-dire ayant des mouvements péristaltiques réduits) ?5750 - 19 - par le jeUne et chez lequel le passage de petites sphères de verre a pu être observé à l'aide des rayons X. Dans cet essai, les compo- sés de l'invention augmentent la vidange gastrique a des doses comprises entre environ 0,03 et 1,0 mg/kg par voie intraveineuse et à des doses comprises entre environ 0,1 et 3,0 mg/kg par voie orale. L'effet des composés en augmentant la vidange gastrique se traduit par un tonus accru du tractus gastro-intestinal. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés pour le traitement des troubles gastro-intestinaux nécessitant une action antagoniste des récepteurs 3 de la sérotonine, par exemple pour le traitement (y compris le traitement adjuvant) de tous les troubles de la sécrétion gastrique suivants, gastrite, ulcère pep- tique, dyskinésie biliaire, colon spastique, syndrome du colon irritable, maladie de Crohn, colite ulcéreuse, syndrome carcinoïde et diarrhées d'étiologie variées, par exemple diarrhée provoquée par les bactéries ou le choléra, diarrhée du v-oyageur et diarrhées psychogènes. Les composés peuvent en outre être utilisés pour le traitement (y compris le traitement adjuvant) des troubles nécessi- tant une vidange gastrique, le traitement des troubles de la moti- lité de l'oesophage, du reflux gastro-oesophagien et gastroduodé- nal, de l'achalasie, des hernies hiatales, de l'insuffisance car- diale, de l'hypotonie stomacale, de l'hyperplasie du pylore, de l'iléus paralytique et de la maladie d'Hirschsprung. Pour ces indications, les doses quotidiennes appropriées sont comprises entre environ 0,5 et 500 mg, administrées avantageu- sement en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant par exemple entre environ 0,1 et environ 250 mg de substance active, ou sous une forme à libération prolon- gée. Les composés peuvent, si on le désire, être administrés en dose unique en cas de thérapie de choc. Les composés de l'invention sont utilisés de préférence comme analgésiques. Les composés préférés sont ceux des exemples 1 et 2. - 20 - Les composés de l'invention peuvent être administrés sous forme de base libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement ac- ceptable, par exemple d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel d'am- monium quaternaire approprié. De tels sels présentent le même ordre d'activité que les bases libres correspondantes. La présente invention concerne donc les composés de l'invention sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide ou d'ammonium quaternaire acceptable du point de vue pharmaceu- tique, pour l'utilisation comme antagonistes des récepteurs séroto- ninergiques 3, analgésiques, anti-migraineux, anti-arythmiques et agents pour le traitement des troubles gastro-intestinaux. L'invention comprend également un médicament contenant, comme principe actif, un composé de l'invention sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide ou d'ammonium qua- ternaire acceptable du point de vue pharmaceutique. En tant que médicaments, les composés sont administrés de préférence sous forme d'une composition pharmaceutique comprenant le composé de l'invention sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide ou d'ammonium quaternaire acceptable du point de vue pharmaceutique, en association avec un véhicule ou un diluant acceptable du point de vue pharmaceutique. De telles compo- sitions, qui font également partie de la présente invention, peu- vent être préparées selon les méthodes habituelles et se présenter par exemple sous forme de solutions ou de comprimés. Dans un groupe préféré de composés de formule I, A repré- sente un groupe de formule II, dans laquelle la valence libre est en position 3, X signifie -NH- ou -S-, R1 représente l'hydrogène, R2 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, B repré- sente un groupe de formule IV, dans laquelle n = 1, Z représente l'hydrogène, R8 représente un groupe alkyle en C1-C4, X-Y repré- sente un groupe -CH=C ou -CH2-CH, ou B représente un groupe de formule XII dans laquelle n = 1, Z représente l'hydrogène et R8 re- présente un groupe alkyle en C1-C4, ainsi que leurs sels d'addition d'acides et leurs sels d'ammonium quaternaires. - 21 - REVENDICATIONS 1.- Les composés contenant un système carbocyclique ou hétérocyclique lié par l'intermédiaire d'un groupe carbonyl- méthylène ou carbonyl-méthyle à un cycle pipéridine ou pyrrolidine, le reste carbonyle étant fixé sur le système carbocyclique ou hété- rocyclique et ledit cycle pipéridine ou pyrrolidine contenant un pont alkylène et étant éventuellement insaturé, i) le système carbocyclique avec le groupe carbonyl-méthyle ne pouvant signifier un groupe benzoylméthyle lorsque le cycle pipéridine contenant le pont alkylène est un radical 3-tropanyle, et ii) le système carbocyclique avec le groupe carbonyl-méthylène ou carbonyl-méthyle ne pouvant signifier un groupe benzoylméthyle ou benzoylméthylène lorsque le cycle pipéridine contenant le pont alkylène est un radical 3-quinuclidinyle, ainsi que les sels d'addition d'acides et les sels d'ammonium qua- ternaires de ces composés. 2.- Les composés répondant à Ta formule I A-CO-B I dans laquelle A représente un groupe de formule II ou III, R R5 II III dans lesquelles la valence libre, dans le groupe de formule II, est située sur l'un des deux cycles, X signifie -CH2-., -NR3-, -0- ou -S-, - 22 - R1 et R2, indépendamment l'un de l'autre, représentent l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4, hydroxy, amino, alkylamino en C1-C4, di(alkyl en Cl-C4)-amino, mercapto ou alkylthio en C1-C4, R3 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, alcényle en C3-C5, aryle ou aralkyle, et les symboles R4 à R7, indépendamment les uns des autres, représen- tent l'hydrogène, un halogène ou un groupe amino, nitro, alkylamino en C1C4, di(alkyl en C1-C4)-amino, alcoxy en C1-C4, alkyle en C1-C4, alkanoylamino en C1-C4 ou pyrrolyle, et B représente un groupe répondant à l'une des formules IV à XVIII suivantes IV V -X >\ VI VII VIII IX - 23 - CH2C N-R ' XXI XII -XIII -CH-I XIV XV XII xi i / 2 XVI XVII >N-R8 XVII XVIII - 24 - dans lesquelles n signifie 1, 2 ou 3, Z représente l'hydrogène ou un groupe alcoxy en C1-C4, R8 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C7, alcènyle en C3-C5, aryle ou aralkyle, X-Y représente un groupe CH=C. ou -CH2-CH, Rg représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, m signifie 2 ou 3, et la liaison dans le groupe de formule X ou XVII est située en posi- tion 3 ou 4, B ne pouvant signifier un groupe de formule IV dans laquelle n = 1, Z représente l'hydrogène, R8 représente un groupe méthyle et X-Y représente un groupe -CH2-CH' ou un groupe de formule V dans laquelle n = 2, R9 représente l'hydrogène et X-Y représente un groupe -CH=C, ou -CH2CH, lorsque A représente un groupe de formule III, ainsi que leurs sels d'addition d'acides et leurs sels d'ammonium quaternaires. 3.- Le 3-[(3-indolyl)-carbonyi-méthylényl]-8-méthyl-8- azabicyclo-[3.2.1]octane, le 3-[(2-méthyl-3-benzothiényl)-carbonyl- méthylényl]-8-méthyl-8-azabicyclo[3.2.loctane, le 3s-[(3-indolyl)- carbonyl-méthyl]-8-méthyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane, le 3-[(3- indolyl)-carbonyl-méthyl]-8-méthyl-8-azabicyclo[3.2.1loct-2,3-ène et le 3s-[(2-méthyl-3-benzothiényl)-carbonyl-méthyl]-8-méthyl-8- azabicyclo[3.2.1]octane, et leurs sels d'addition d'acides et leurs sels d'ammonium quaternaires. 4.- Un procédé de préparation des composés spécifiés à la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend a) la réaction d'un sel de magnésium d'un système carbocyclique ou hétérocyclique avec un halogénure d'acide pipéridylidène- méthylène-carboxylique ou pyrrolidylidène-méthylène-carboxy- lique dont le cycle pipéridine ou pyrrolidine contient un pont alkylène, sous les conditions d'une réaction de Grignard, ou - 25 - b) la réduction éventuelle du composé résultant, ou c) l'isomérisation éventuelle du composé résultant de l'étape a), et la récupération du composé de l'invention sous forme de base ou sous forme d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel d'ammonium quaternaire. 5.- Un procédé de préparation des composés de formule I spécifiés à la revendication 2 et de leurs sels d'addition d'acides et de leurs sels d'ammonium quaternaires, caractérisé en ce que a) on prépare un composé de formule Ia A-C0-B' Ia dans laquelle A a la signification donnée à la revendication 2 et B' signifie l'un des groupes de formule IV à XI tels que définis à la revendication 2 et dans lesquels X-Y signifie -CH2=C', B' ne pouvant signifier un groupe de formule V dans laquelle n = 1 et Rg signifie l'hydrogène lorsque A représente un groupe de formule III, en faisant réagir un composé de formule XIX A-Mg-hal XIX dans laquelle A a la signification donnée à la revendication 2 et hal signifie le chlore, le brome ou l'iode, avec un composé de formule XX B'-C0-hal XX dans laquelle B' et hal ont les significations données ci- dessus, sous les conditions d'une réaction de Grignard, ou b) on prépare un composé de formule Ib A-CO-B" Ib -. 26 -2575750 dans laquelle A a la signification donnée à la revendication 2 et B" signifie l'un des groupes de formule IV à XI tels que définis à la revendication 2 et dans lesquels X-Y signifie -CH2-CHN, avec les conditions énoncées pour la formule I, en réduisant un composé de formule Ia défini ci-dessus, ou c) on prépare un composé de formule Ic A-CO-B"' Ic dans laquelle A a la signification donnée à la revendication 2 et B"' signifie l'un des groupes XII à XVIII tels que définis à la revendication 2, en isomérisant un composé de formule Ia défini ci-dessus, et on récupère le composé obtenu de formule I sous forme de base ou sous forme d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel d'ammonium quaternaire. 6.- Un composé tel que défini à l'une quelconque des re- vendications 1 à 3, sous forme de base ou sous forme d'un sel d'ad- dition d'acide ou d'un sel d'ammonium quaternaire pharmaceutique- ment acceptable, pour l'utilisation comme médicament. 7.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient comme principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, sous forme de base ou sous forme d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel d'ammonium quaternaire pharmaceutiquement acceptable. 8.- Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé selon l'une quelconque des revendica- tions i ' 3, sous forme de base ou sous forme d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel d'ammonium quaternaire pharmaceutiquement ac- ceptable, en association avec un diluant ou véhicule pharmaceuti- quement acceptable.