Brevet FR2577223A1 — publié le 19860814

La présente invention concerne des dérivés de l'indole, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule (I) donnée en annexe dans laquelle X est en position 4, 5, 6 ou 7 et représente un atome d'halogène, un radical (C1 4)alcoxy, un radical (C1 4)alkyle ou le radical allyloxy, et R représente un radical (C1 6)alkyle droit ou ramifié, un radical (C3-6)cycloalkyl-(C1-4)alkyle, un radical (C36)alcényle ou un radical aryl-(C14)alkyle pouvant porter un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux méthyle, méthoxy et méthylènedioxy. Les composés de l'invention peuvent exister sous la forme de racémates ou d'énantiomères qui font partie de l'invention. Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés (I) font également partie de l'invention. Les compos préférés de l'invention sont ceux pour lesquels X est un etome de chlore ou de fluor, ou le radical méthoxy, mXthle ou allyloxy et R est un radical (C1 )alkyle, benzyler ellyle ou cyclopropylméthyle. Parti ces composés, les composés de choix sont ceux pour lesquels X est en position 4 ou 6. Les composés de l'invention peuvent être préparés selon le schéma réactionnel donné en annexe. Les esters de départ (II) sont décrits dans la littérature. On hydrogère l'ester de départ (il) dans lequel R' est un radical (C1-4 4)alkyle à l'aide de gaz chlorhydrique et d'étain. On fait réagir l'ester (III) et le composé RY (Y=groupe labile, en particulier atome d'iode ou de brome) dans un solvant tel que l'acétone, la méthyléthylcétone ou le diméthylformamide, à la température ambiante ou à température plus élevée, en présence d'une base, telle que le carbonate de potassium. La réaction peut être catalysée par exemple par addition d'iodure de sodium. La formation del'imidazoline à partir de l'ester (IV) est effectuée par l'éthylènediamine en présence de triméthylaluminium. L' exemple suivant et le tableau illustrent l'invention. Les analyses et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés obtenus selon l'invention. Exemple (dihydro-4,5 lH-imidazolyl-2)-2 benzyl-l chloro-4 dihydro-2,3 lH-indole et son fumarate. 1. Chloro-4 dihydro-2,3 lH-indolecarboxylate-2 d'éthyle. Dans un ballon tricol de 2 1, que l'on maintient à -500C dans un mélange de carboglace et d'isopropanol, on introduit 350 ml d'éthanol et on fait passer un courant de gaz chlorhydrique. On introduit alors 33,0 g (0,148 mole) de chloro-4 lH-indolecarboxylate-2 d'éthyle puis on ajoute 105,4 g (0,888 at-g) d'étain en une seule fois. On agite le mélange réactionnel et le laisse revenir lentement à la température ambiante. On agite la solution pendant 40 h et la traite par un courant d'ammoniac. On filtre le précipité formé et le rince à l'alcool. On concentre la phase alcoolique et la reprend par CH2Cl2. Après lavage à l'eau, séchage et concentration, on obtient une huile orange que l'on reprend par du cyclohexane. On obtient un solide. F = 48,5-5û,5 C. 2. Benzyl-l chloro-4 dihydro-2,3 lli indolecarboxylate-2 d'éthyle. Dans un ballon de 500 ml, on introduit, sous argon, 7,9 g (0,035 mole) de l'ester obtenu sous 1., 7,7 g (0,056 mole) de K2C03 et 100 cm3 de diméthylformamide puis 7,2 g (0,042 mole) de bromure de benzyle. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 24 h. On le verse sur un mélange d'eau et de glace, extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche et concentre. On obtient une huile que l'on purifie par chromatographie sur silice à l'aide de l'éludant cyclohexane/acétate d'éthyle (99/1) et que l'on utilise telle qu'elle dans l'étape suivante. 3. (dihydro-4,5 lH-imidazolyl-2)-2 benzyl-l chloro-4 dihydro-2,3 1H-indole et son fumarate. A une solution de 2,9 g (0,0403 mole) de triméthylaluminium (16,5 ml d'une solution à 25 % dans de l'hexane) dans 30 mi de toluène, refroidie à OCC, on ajoute, sous argon, goutte à goutte, en 30 mn, une solution de 2,46 g (0,0410 mole) d'éthylènediamine dans 15 ml de toluène. On porte ce mélange réactionnel à 50 C et ajoute alors 5,3 g (0,0168 mole) de l'ester obtenu sous 2. en solution dans 30 mi de toluène. On chauffe le mélange à 900C, distille l'hexane et porte à la température du reflux pendant 4 h. On hydrolyse par addition d'eau et refroidit. On filtre la solution, rince avec CH2C12, extrait avec CH2C12, lave à l'eau, sèche et concentre. On obtient un solide blanc On transforme le composé obtenu en fuma rate en faisant réagir 4,6 g (0,0148 mole) de la base en solution dans 50 mi d'éthanol et 1,63 9 (0,0140 mole) d'acide fumarique en solution dans 100 ml d'éthanol. Un solide blanc se forme qui après filtration et recristallisation dans le méthanol fond à 229-231 C. Tableau Sel ou Composé X R base F( C) I 1 1 4-C1 benzyl fumarate 229-231 2 4-C1 allyl fumarate 200-201,5 3 | 4-Cl n-propyl fumarate 179,5-181 4 | 4-C1 CH2 fumarate 202-203,5 5 4-Me0 benzyl fumarate 198-199 6 f 6-F benzyl fumarate 174-176 7 6-Me benzyl fumarate 159-161 8 6-Me allyl fumarate 184-185 9 6-Me CH2 fumarate 178-180 10 4-allyloxy benzyl base 154-155 11 4-allyloxy n-butyl fumarate 115-117 12 4-allyloxy n-pentyl base 102-103 13 5-Me0 benzyl fumarate 152-154,5 14 5-Me0 éthyl base 130-132 15 5-Me0 isobutyl base 153-154,5 Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont montré leur intérêt en tant que 0(,2-antagonistes. A cet effet les composés ont été étudiés dans le test de potentialité et de sélectivité des antagonistes à l'égard des récepteurs 2 in vitro. La détermination de la valeur pA2 à l'égard des effets inhibiteurs de la clonidine, i2-agoniste bien connu, a eu lieu sur le vas deferens du rat stimulé à une fréquence de 0,1 Hz en présence de 300nM de prazosine et de 1 tuM de cocagne, selon la méthode décrite par G.M. Drew (European Journal of Pharmacology, 42, (1977) 123-130). Les pA2 des composés de l'invention sont compris entre 6 et 10. Les composés de l'invention sont deso(2-antagonistes puissants qui peuvent être utilisés pour le traitement de la dépression (soit seul, soit en association avec un produit qui inhibe les mécanismes de captation neuronale), le traitement de l'hypotension, le traitement de l'ileum paralytique post-opératoire, le traitement de l'asthme et de l'obésité, le traitement du diabète et le traitement de l'impuissance. Les compositions pharmaceutiques peuvent être sous forme appropriée pour l'administration par voie orale, rectale ou parentérale ; par exemple sous la forme de capsules, comprimés, granulés, gélules ou solutés liquides, sirops ou suspensions buvables, et contenir les excipients appropriés. La posologie quotidienne peut aller de 0,1 à 10 mg/kg p.o. Annexe Schéma réactionnel Revendications 1. Dérivés de l'indole, sous la forme de racémates ou d'isomères optiquement actifs, répondant h la formule (I) dans laquelle X est en position 4, 5, 6 ou 7 et représente un atome d'halogène, un radical. (C1-4)alcoxy, un radical (C14)elky1e ou le radical allyloxy, et R représente un radical (C1 6)alkyle droit ou ramifié, un radical (C3-6)cycloalkyl-(C1-4)alkyle, un radical (C3-6)alcényle ou un radical eryl-(C1-4)alkyle pouvant porter un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux méthyle, méthoxy et méthylènedioxy ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables. 2. Dérivés selon la revendication 1, caractérises par le fait que X est un atome de chlore ou de fluor, ou le radical méthoxy, méthyle ou allyloxy et R est un radical (C1 6)slkyle, benzyle, allyle ou cyclopropylméthyle. 3. Dérivés selon la revendication 2, caractérisés par le fait que X est en position 4 ou 6. 4. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on hydrogène un zeste de formula (II) en ester de formule (III) que l'on fait réagir avec un composé RY pour obtenir le composé (IV) que l'on fait réagir avec de l'éthylènediamine en présence de triméthylaluminium, Y étant un groupe labile, en particulier un atome d'iode ou de brome, R' étant un radical (C1 4)alkyle, et X et R ayant les significations données dans la revendication 1. 5. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé tel que spécifié dans l'une quelconque des revendications 1 à 3. 6. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé de l'une quelconque des revendications t à 3 en association avec tout excipient approprié.