Brevet FR2576898A1 — publié le 19860808

Dérivés de 3-phényl-tétrahydropyridine, procédé de préparation et utilisation en thérapeutique. La présente invention concerne, en tant que produits industriels nouveaux, des dérivés de 3-phényl-tétrahydropyridine. Elle concerne également le procédé de préparation et l'utilisation en thérapeutique de ces nouveaux dérivés. On vient de trouver que les nouveaux dérivés de 3-phényl- tétrahydropyridine, qui appartiennent à la famille des N-alkyl- 3-phényl-l1,2,5,6- et/ou 1,4,5,6-tétrahydropyridines, possèdent des propriétés intéressantes notamment sur le système nerveux central (SNC) et agissent dans l'organisme en tant qu'agents séda- tifs. Les nouveaux dérivés de 3-phényl-tétrahydropyridine selon l'invention sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'en- semble constitué par (i) les N-alkyl-3-phényl-l1,2,5,6- et 1,4,5,6-tétrahydro- pyridines répondant aux formules générales O (I) (I bis) dans lesquelles R représente un groupe alkyle en C-C4, et leurs mélanges; et, (ii) leurs sels d'addition. Parmi les groupes R qui conviennent selon l'invention on peut notamment citer les groupes CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, 3Y \2 3' 2 23 CH(CH3)2 CH2CH2CH2CH3, CH(CH3)CH2CH3, CH2CH(CH3)2 et C(CH)3 les groupes préférés étant CH(CH3)2 et C(CH3)3. Par sels d'addition on entend ici, d'une part, les sels d'addition d'acide obtenus par réaction d'une base libre de for- mule I ou I bis avec des acides minéraux ou organiques et, d'au- tre part, les sels d'ammonium. Parmi les acides utilisables pour salifier lesdites bases, on peut notamment citer les acides chlorhydrique, bromhydrique, acétique, formique, propionique, oxalique, fumarique, maléique, succinique, benzoique, cinnamique, mandélique, citrique, malique, tartrique, aspartique, glutamique, méthanesulfonique, p-toluènesulfonique. Parmi les composés permet- tant d'obtenir des sels d'ammonium, on peut notamment citer ICH3 et ClCH3. D'une manière générale les sels d'addition d'acide sont préférés aux sels d'ammonium. Eu égard au procédé de préparation décrit ci-après cha- que dérivé de 3phényl-tétrahydropyridine selon l'invention est un produit de formule I, de formule I bis ou un mélange des deux iso- mères 1,2,5,6-tétrahydro et 1,4,5,6-tétrahydro. Dans l'état actuel des connaissances la structure "1,2,5,6-tétrahydro" selon la formule I est celle qui, semble-t-il, prédomine dans la formule des composés selon l'invention. C'est pourquoi par commodité l'expression "dérivés de 3-phényl-l,2,5,6-tétrahydropyridine" désigne ci-après non seule- ment les composés de structure 1,2,5,6-tétrahydro, mais encore ceux de structure 1,4,5,6-tétrahydro et les mélanges des deux struc- tures. Un certain-nombre de composés selon l'invention sont consignés de façon nullement limitative dans le tableau I ci- après. TABLEAU I -R Produit NO de Code R I __ _ _ _ I __ _ _ _ _ 'ô__ __ Ex 1.(a) CRL 41 244 CH(CH3)2 | Ex 2(a) C(CH3)3 Ex 3(b) CRL 41 244 A CH(CH3)2 Ex 4(c) CRL 41 244 B CH(CH3)2 Ex 5(b) f C(CH3)3 Ex 6(a) CHCH(CH3 Ex 7(a) CRL 41 124 CHCH Ex 8(a) CH 3 Notes: (a): chlorhydrate (b) : fumarate (c): méthanesulfonate Les produits de formule I peuvent être préparés selon une méthode connue en soi par application de mécanismes réactionnels classiques. Le procédé de synthèse, que l'on préconise ici, consis- te à soumettre une N-alkyl-3-hydroxy-3-phénylpipéridine de formule N-R OH (o R est défini comme indiqué ci-dessus) à une réaction de déshy- dratation. De façon avantageuse cette réaction est réalisée en mi- lieu acide, de préférence dans un mélange CH3COOH-CH3COX (o X est un atome d'halogène, notamment F, Cl ou Br, et de préfé- rence Cl). Le meilleur mode de mise en oeuvre de ce procédé consis- te à faire réagir un milieu réactionnel comprenant une N-alkyl-3- hydroxy-3-phénylpipéridine de formule II et un mélange CH3COOH-CH3COCl (1:1) v/v, pendant au moins 1 h à la température de reflux dudit milieu réactionnel. Les composés de formule I et leurs sels d'addition ont des propriétés intéressantes en thérapeutique. En particulier ils agissent sur le SNC, notamment en tant qu'agents sédatifs. Selon l'invention on préconise une composition thérapeu- tique qui est caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un récipient physiologiquement acceptable, au moins un compo- sé de formule I ou l'un de ses sels d'addition, en tant que prin- cipe actif. Bien entendu, dans une telle composition le principe ac- tif, qui est choisi parmi l'ensemble constitué par les composés de formule I et leurs sels d'addition non toxiques, intervient en quantité pharmaceutiquement efficace. Les produits les plus intéressants selon l'invention sont la N-isopropyl3-phényl-l1,2,5,6-tétrahydropyridine, la N-tertiobutyl-3-phényl-l1,2,5,6tétrahydropyridine et leurs sels d'addition, les produits préférés sur le plan thérapeutique étant à l'heure actuelle la N-isopropyl-3-phényl-1,2,5,6-tétrahydropyri- dine et ses sels d'addition d'acide. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre d'exemples de préparation et de résultats d'essais pharmacologiques, l'ensemble de ces éléments n'étant nullement limitatif mais donné à titre d'illustration. PREPARATION I Obtention du chlorhydrate de N-isopropyl-3-phényl-l,2,5,6-tétrahy- dropyridine. - HC/ (Exemple 1; N de code: CRL 41 244); autre nomenclature: chlorhydrate de 1-isopropyl-3-phényl-1,2,5,6- tétrahydropyridine. On chauffe au reflux pendant 2 h un mélange réactionnel comprenant 0,02 mole de chlorhydrate de N-isopropyl-3-hydroxy3- phénylpipéridine, 50 ml d'acide acétique et 50 ml de chlorure d'acétyle. On évapore à sec, reprend le résidu d'évaporation à l'acétone et filtre le précipité formé. Par recristallisation du mélange acétoneéthanol (1:1) v/v on obtient le CRL 41 244 avec un rendement de 49 %. F = 1600C. inst. PREPRATION II Obtention du chlorhydrate de N-isopropyl-3-phényl-l,2,5,6-tétra- hydropyridine (CRL 41 244) par synthèse totale. La synthèse totale est schématiquement représentée par le diagramme A ci-après. a) Chlorhydrate de N-benzyl-3-hydroxy-3-phénylpipéridine On dissout 50 g (0,222 mole) de chlorhydrate de N-benzyl- 3-pipéridinone dans de l'eau, on ajoute de la soude jusqu'à pH 11, extrait à l'éther diéthylique, lave la phase éthérée à l'eau, sèche sur MgSO4 et filtre. On coule dans le filtrat refroidi par un bain de glace et maintenu sous atmosphère d'azote, une solution (3 moles, cm) de bromure de phénylmagnésium dans l'éther. Quand l'addition de C6H5MgBr est terminée, on laisse le milieu réactionnel revenir à la température ambiante (15-20 C) et coule le milieu réactionnel dans 1 kg de glace. On recueille la phase éthérée par décantation, la lave à l'eau et la sèche sur MgSO4. Après filtration pour écarter MgSO4 on précipite le chlorhydrate attendu au moyen d'éthanol chlorhydrique. Par recristallisation du mélange acétone-éthanol (1:1) v/v on obtient 8,8 g (rendement: 13 %) de chlorhydrate de N-benzyl-3-hydroxy-3- phénylpipéridine. % Cl mesuré: 12,08 % Analyse I _ toq 1 b) Chlorhydrate de 3-hydroxy-3-phénylpipéridine On dissout 8,8 g (0,029 mole) de chlorhydrace de N-benzyl- 3-hydroxy-3-phénylpipéridine dans 400 ml de méthanol, ajoute 1,60 g de palladium sur charbon activé en suspension dans de l'éthanol anhydre et on met en contact avec H2. On absorbe 700 ml d'hydrogène, puis filtre le milieu réactionnel et on évapore le filtrat à sec. On reprend le résidu d'évaporation avec de l'éther et filtre le précipité formé que l'on sèche. On obtient 4,5 g (rendement global des étapes a et b: 9,5 %) de chlorhydrate de 3-hydroxy-3-phényl- pipéridine. Finst = 244 C (avec décomposition) % Cl-mesuré: 16,86 % Analyse / % Clthéorique: 16,63 % c) Chlorhydrate de N-isopropyl-3-hydroxy-3-phénylpipéridine On chauffe au reflux pendant 4 h un mélange réactionnel de 28,3 g (0,132 mole) de chlorhydrate de 3-hydroxy-3-phénylpipéri- dine, de 24,77 g (0,146 mole) d'iodure d'isopropyle, de 46,4 g (0,438 mole) de C03Na2 et de 300 ml d'eau. On refroidit, extrait à l'éther, lave la phase éthérée et la sèche sur MgSO4. On filtre puis à partir du filtrat on précipite le chlorhydrate attendu au moyen d'éthanol chlorhydrique. Par recristallisation du mélange acétone-éthanol (1:1) v/v on obtient 23 g (rendement: 68 %) de chlorhydrate de N-isopropyl-3hydroxy-3-phénylpipéridine. Finst = 194 C (avec décomposition). d) CRL 41 244 On chauffe au reflux pendant 2 h un mélange de 10 g (0,039 mole) de chlorhydrate de N-isopropyl-3-hydroxy-3-phénylpipé- ridine, de 60 ml d'acide acétique et de 60 ml de chlorure d'acétyle. On évapore à sec, reprend le résidu d'évaporation avec de l'acétone et filtre le précipité formé. Par recris&allisation du mélange acétoneéthanol (1:1) v/v on obtient 5 g (rendemenc: 54 %) de CRL 41 2 i44. F= 1600C. nst. PREPARATION III Obtention du chlorhydrate de N-tertiobuyl-3-2hény 1-1,2,5,6- tétrahydro2yridine. (Exemple 2) En procédant comme indiqué à l'étape d) de la préparation II mais en remplaçant le chlorhydrate de N-isopropyl-3-hydroxy-3- phénylpipéridine par le chlorhydrate de N-tertiobutyl-3-hydroxy-3- phénylpipéridine, on obtient le chlorhydrate de N-tertiobutyl-3- phényl-l1,2,5,6-tétrahydropyridine. PREPARATION IV Obtention du chlorhydrate de N-éthyl-3-phényl-l1,2,5,6-tétrahydropyridine (Exemple 7: N de code: CRL 41 124) On dissout 8,4 g (0,0348 mole) de chlorhydrate de N-éthyl- 3-hydroxy-3-phénylpipéridine dans 50 ml d'acide acétique. On ajoute 50 ml de chlorure d'acétyle et porte au reflux pendant 2 h sous garde à CaCi2. On évapore à sec et reprend le résidu d'évaporation au moyen d'acétate d'éthyle, puis filtre le précipité formé. Par recris- tallisation du mélange acétone-éthanol (1:1) v/v on obtient 4 g (rendement: 51 %) de CRL 41 124. Finst = 180 C. On a résumé ci-après les résultats des essais neuropsycho- pharmacologiques qui ont été entrepris avec le CRL 41 244 (produit de l'exemple 1). Dans ces essais ce produit a été administré par voie intrapéridonéale en solution dans de l'eau distillée, à pH 6, sous un volume de 20 ml/kg chez la souris mâle, et sous un volume de 5 ml/kg chez le rât mâle. I. TOXICITE Chez la souris mâle par voie i.p. la DL-50 du CRL 41 244 est de l'ordre de 90 mg/kg environ, et la DL-O (dose maximale non mortelle) est de l'ordre de 30 mg/kg. II. COMPORTEMENT GLOBAL ET REACTIVITES Des lots de six animaux sont observés avant, puis 0,25 h, 0,50 h, 1 h. 2 h, 3 h et 24 h après l'administration de CRL 41 244. on constate chez la souris à la dose de 0,125 mg/kg: r.- -une hypothermie (maximum: - 0,9 C) pendant 0,5 h; à la dose de 0,5 mg/kg: - une sédation (2 animaux sur 6) 0,25 h après adminis- tration, - une diminution de la respiration (2/6) et de la réac- tion de peur (3/6) 0,25 h après administration, - une hypothermie (maximum: - 1,9 C) pendant plus de 1 h; à la dose de 2 mg/kg: - une sédation pendant 1 h environ, - une diminution de la respiration (à 0,15 h) et de la réaction de peur (pendant 1 h), - une hypothermie (maximum: 1,7 C) pendant plus de 1 h; et, à la dose de 8 mg/kg: - une sédation 0,15 h après administration durant 0,5 à 1 h, - une diminution de la réaction de peur (pendant 1 h) et de la réaction au toucher (pendant 1 h), - une mydriase modérée pendant 0,5 h, et - une dyspnée pendant 1 h. III. ACTION SUR LA TEMPERATURE RECTALE La température rectale des souris (6 animaux par dose) est notée toutes les 30 minutes pendant 3 h, après l'administration du CRL 41 244. On constate que dès la dose de 0,032 mg/kg, le CRL 41 244 provoque une hypothermie qui atteint son intensité maxi- male entre 0,5 et 1 h et qui a une durée de 2 h; l'effet maximum est observé à la dose de 0,5 mg/kg. IV. INTERACTION AVEC L'APOMORPHINE 1) chez la souris Le CRL 41 244 est administré à des lots de 6 souris minutes avant l'injection sous-cutanée de 1 ou 16 mg/kg d'apo- morphine. On observe que, à la dose de 8 mg/kg, le CRL 41 244 anta- gonise l'hypothermie induite par l'apomorphine, sans modifier l'attitude de verticalisation et les stéréotypies, et qu'aux doses plus faibles (0, 125 mg/kg, 0,5 mg/kg et 2 mg/kg) il provoque une augmentation de l'hypouhermie due à l'apomorphine, alors que le CRL 41 244 administré seul est hypothermisant aux doses de 0,25 mg/kg, 0,5 mg/kg et 2 mg/kg et à un degré moindre à la dose de 8 mg/kg (voir résultats donnés ci-dessus). 2) chez le rat Le CRL 41 244 est administré à des lots de 6 rats 0,5 h avant l'injection sous-cutanée de 0,5 mg/kg d'apomorphine. On obser- ve que le CRL 41 244 ne modifie pas les stéréotypies induites par l'apomorphine. V. INTERACTION AVEC L'AMPHETAMINE L'amphétamine (2 mg/kg) est injectée par voie intrapérito- néale à des lots de 12 rats, 30 minutes après l'administration de CRL 41 224. On constate que, à la dose de 4 mg/kg, le CRL 41 244 diminue modérément des stéréotypies amphétaminiques. VI. INTERACTION AVEC LA RESERPINE Quatre heures après l'injection intrapéritonéale de 2,5 mg/kg de réserpine, des lots de 6 souris reçoivent le CRL 41 244. On note que le CRL 41 244 ne modifie pas l'hypothermie et le pt8sis réserpiniques. - VII. INTERACTION AVEC L'OXOTREMORINE Le CRL 41 244 est administré à des lots de 6 souris 0,5 h avant l'injection intrapéritonéale de 0,5 mg/kg d'oxotrémorine. 1) Action sur la température On constate que le CRL 41 244, qui utilisé seul a un effet hypothermisant, ne modifie pas l'action hypothermisante de l'oxotrémorine. 2) Action sur les tremblements On constate que, aux doses de 2 mg/kg et 8 mg/kg, le CRL 41 244 diminue faiblement l'intensité des cremblements induits par l'oxotrémorine. 3) Action sur les symptômes cholinergiques périphériques On observe que le CRL 41 224 ne modifie pratiquement pas les s-gnes de stimuilacion cholinergique périphérique induics par 1' oxocrémorine. VIII. ACTION SUR LE TEST DES QUATRE PLAQUES, LA TRACTION ET L'ELECTROCHOC Le test est pratiqué sur des lons de 10 souris, 30 minutes après l'administration de CRL 41 224. On constate que, aux doses de 2 et 8 mg/kg, le CRL 41 244 diminue modérément le nombre de passages punis. Il ne provoque pas d'incoordination motrice, ne modifie pas les effets convulsivants et létaux de l'électrochoc. IX. ACTION SUR LA MOTILITE SPONTANEE 0,5 h après avoir reçu le CRL 41 244, les souris (6 par dose, 12 témoins) sont placées en actimètre o leur motilité est enregistrée pendant 30 minutes. Dès la dose de 0,032 mg/kg, le CRL 41 244 diminue l'acti- vité motrice spontanée de la souris. L'intensité maximale de l'effet est atteinte rapidement (0,25 mg/kg) et se maintient à un niveau --proche de 50% de diminution pour les doses supérieures (cogprises entre 0,25 hg/kg et 8 mg/kg). X. ACTION SPR L'AQRESSIVITE INTERGROUPES Après avoir séjourné pendant 3 semaines dans chacune des moitiés d'une cage séparées par une cloison opaque, des groupes de 3 souris reçoivent le CRL 41 244. Une demi-heure plus tard, les deux groupes d'une même cage sont réunis par retrait de la cloison et on note le nombre de combats qui surviennent en 10 minutes. On constate que, dès la dose de 0,25 mg/kg, le CRL 41 244 diminue fortement l'agressivité intergroupes; cet effet a tendance à dis- paraître à la plus forte dose utilisée (2 mg/kg). Xi. ACTION VIS - A - VIS DE QUELQUES COMPORTEMENTS PERTURBES PAR PAR DIVERS AGENTS. 1. Motilité réduite par habituation à l'enceinte. Après 18 heures de séjour dans les actimètres, les souris (6 par dose, 12 témoins) reçoivent le CRL 41 244. Elles sont aussi- Ltt replacées dans leurs enceintes respectives et, une demi-heure plus tard, on enregistre leur motilité pendant 30 minutes. On cons- tate que le CRL 41 244 n'entraîne pas une reprise de l'activité motrice de la souris habituée à son enceinte. il 2. Motilité réduite par agression hypoxique. 0,5 h après avoir reçu le CRL 41 244, les souris (10 par dose, 20 témoins) sont soumises à une anoxie hypobare / dépression de 600 mmHg (i.e. environ 8 x 10 Pa) en 90 secondes; puis détente en 45 secondes 7, puis elles sont placées en actimètre o leur motilité est enregistrée pendant 10 minutes. On observe que le CRL 41 244, dès la dose de 0,125 mg/kg, entraîne une diminution de la récupération motrice chez la souris dont la motilité a été déprimée à la suite d'un bref séjour dans une enceinte sous pression réduite. 3. Anoxie asphyxique. Des lots de 10 souris reçoivent le CRL 41 244, 30 minutes avant l'administration intrapéritonéale de 32 mg/kg de.triiodoéthy- late de gallamine (agent curarisant de référence). On observe que le CRL 41 244, dès la dose de 0,125 mg/kg, augmente significative- ment le délai d'apparition des convulsions et de la mort consécuti- ves à l'anoxie asphyxique provoquée par un curarisant. XII. INTERACTION AVEC LE BARBITAL Une demi-heure après l'administration de CRL 41 244 des lots de 10 souris reçoivent une injection intrapéritonéale de bar-' bital (220 mg/kg). On constate que le CRL 41 244 ne modifie pas la durée du sommeil barbiturique. XIII. ACTION SUR LE "DESESPOIR COMPORTEMENTAL" Une demi-heure après avoir reçu le CRL 41 244, des lots de 6 souris sont placés dans un bécher rempli d'eau sur une hau- teur de 6 cm. On note la durée totale d'immobilité entre la 2ème et la 6ème minutes suivant l'immersion. On observe que le CRL 41 244 ne semble pas modifier la durée d'immobilité de la souris placée en immersion forcée. XIV. CONCLUSIONS Les résultats des essais donnés ci-dessus mettent en évi- dence que le CRL 41 244 agit en tant qu'agent sédatif. Les essais cliniques ont permis de déterminer que la dose quotidienne à administrer per os à l'homme adulte est comprise entre I g et 6 mg pour le CRL 41 244. En particulie- on a obtenu d'excel- len s L sulltags cl ique en aoministrant per os 2 à 3 comprimés ou eiu.ies (renfermant chacun 1 à 2 mg de CRL 41 244) par jour. DIAGRAMME A N- CH2C6H5 C6H5MgBr CNCH26H5 -CH2C6H5 C65 HO lH2 Pd/C -H C6H5 HO IR N IR C6H5 HO CH3COCl CH3COOH /;% /-R REVENDICATIONS 1. Dérivé de 3-phényl-tétrahydropyridine, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par (i) les N-alkyl-3-phényl-l,2,5,6- et 1,4,5,6- tétrahydropyridines répondant aux formules générales N-R N-R (I) (I bis) dans lesquelles R représentie un groupe alkyle en C1-C4 et leur mélanges et, (ii) leurs sels d'addition. 2. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R représente CH(CH3)2 ou C(CH3)3. 3. N-Isopropyl-3-phényl-1l,2,5,6-tétrahydropyridine et ses sels d'addition. 4. Composition thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement accep- table, au moins un composé N-alkyl-3-phényl-tétrahydropyridine ou l'un de ses sels d'addition selon la revendication 1, en tant qu'in- grédient actif. 5. Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce qu'elle renferme le N-isopropyl-3-phényl-l,2,5,6-tétrahydro- pyridine ou l'un de ses sels d'addition en tant qu'ingrédient ac if. 6. Procédé de préparation d'une N-alkyl-3-phényl- tétrahydropyridine de formule I ou I bis selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet à une réaction de déshydratation un dérivé de N-alkyl-3-hydroxy-3-phénylpipéridine de formule OH o R est un groupe alkyle en C1-C4, au moyen d'un mélange CH3COOH-CH3COX (o X est F, Cl ou Br) pendant au moins 1 h à la température de reflux du milieu réactionnel. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le groupe X de l'halogénure d'acétyle est Cl.