Brevet FR2581643A1 — publié le 19861114

La presente invention concerne des compositions pharmaceutiques, renfermant à titre de principe actif, l'acetoxy-l méthyl-2 [(pipéridino)-2 éthoxy-4 (ïnéthyl-1 éthyl)-5 benzène, de formule: ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable , présentant des propriétés &alpha; -bloquantes spécifiques. Lesdites compositions présentent une affinité tissulaire au niveau de la sphère vésico-urétrale. Elles sont donc particulie- rement utiles dans le domaine de l'urologie, pour soigner les troubles de la miction. Le principe actif des compositions pharmaceutiques selon l'invention a déjà été décrit, ainsi qu'un procédé pour sa prepara- tion, dans le Bulletin de la Société Chimique de France, 1959, 5ème série, pages 839-849. Dans cet article, sont décrits des procédés de preparation de divers homologues du thymoxamine., de formule présentant des propriétés sympatholytiques. Il est notamment décrit des composés de formule II dans laquelle le radical R représente un groupe Il est précisé que lesdits composés diméthylamino sont les plus actifs, les autres composés étant la plupart peu actifs ou même inactifs. Un desdits homologues du thymoxamine, de formule est décrit dans le brevet special de médicament FR 6 488M, un de ses procédés de préparation dans le brevet FR 1 313 297. Ce composé sous forme de sel, est commercialise sous le nom de THYMOXAMINE ou CARLYTENE. Il présente des propriétés OR-bloquantes. On a maintenant trouvé de façon surprenante que le principe actif des compositions pharmaceutiques selon l'invention l'acétoxy-1 méthyl -2([pipéridino)-2 éthoxy-4 (methyl-1 éthyl)-5 benzène ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable- est un produit -bloquant sans affinité particuliere pour les récepteurs 1et 2 qui, par rapport à ses homologues, a une action importante au niveau de l'urêtre et une action hypotensive faible. Il est nettement plus actif au niveau urétral qu'au niveau vasculaire et sa durée d'action est plus grande que celle de ses homologues. Les sels pharmaceutiquement acceptables comprennent les sels non toxiques dérivés d'acides mincraux ou organiques et notamment le chlorhydrate. Le produit utilisé dans les compositions selon l'invention peut être préparé à partir du thymol selon la séquence de réactions suivantes Ledit procédé est un autre objet de la présente invention. Le thymol lest tout d'abord soumis à une réaction d'alkylation avec la N--chloroéthyl pipéridin 7 ou l'un de ses sels. Ladite réaction a lieu en solution dans un solvant convenable, tel le chlorure de méthylène, en présence d'une base minérale, par chauffage au reflux du mélange pendant environ 4 heures. La réaction se fait en presence d'un catalyseur de transfert de phase : le chlorure de triéthylbenzylammonium (TEBA). Le produit obtenu 3 est acyle par de l'anhydride acétique dans un solvant organique tel que le toluene,en présence d'acide perchlorique, à température ambiante. La dernière étape du procédé de préparation des produits de formule (I) selon l'invention est une oxydation. Le produit 4 est oxydé en milieu acide,(acide trichloro acetique) par de l'acide m. chloroperbenzolque, pendant 15 mn à environ 15 C dans un solvant organique tel que le toluène sous agitation. Le composé de formule (I) ainsi obtenu sous forme de base est éventuellement transformé en l'un de ses sels, par des méthodes habituelles de salification. L'exemple suivant, nullement limitatif, est donné à titre d'illustration pour la préparation des composés selon l'invention. Chlorhydrate de l'acetoxy-1 methyl-2 E(pipéridino)-2 ethoxy-4 (methyl-1 ethyl)-5 benzène (B 906) a) PIEeTZb!lrl~thlmloxyI2~ethane Dans un tricol de 4 litres, muni d'un réfrigérant, d'une agitation pneumatique et d'un thermomètre, on introduit 105,90 g de thymol (0,705 mole), 11,76 g de chlorure de triéthylbenzylammonium et 530 ml de lessive de soude. La solution est agitée très énergi quement. On y ajoute 1 100 ml de chlorure de méthylène. La température du mélange est de 20 C. L'adjonction de 162,25 g de chloroéthyl pipêridine, chlorhydrate (0,705 x 1,25 mole) dans 50 ml d'eau provoque une reaction exothermique entraînant une élévation de température jusqu'à 250C. Le melange est chauffé au reflux pendant 4 heures sous vive agitation. Après refroidissement, on laisse décanter la phase organique, on extrait à contre-courant la phase sodique par 2 fois 300 ml de chlorure de methylene. Les phases organiques réunies sont lavées successivement par deux fois 250 ml d'eau acidulée (acide acétique 0,25 %) puis deux fois 500 ml d'eau saturée en chlorure de sodium jusqu'à neu tralité. On les sèche ensuite sur sulfate de sodium. Le solvant est chasse sous vide. On obtient une huile jaune de pureté > / 90 % (chromatooraphie en phase gazeuse). b) Acetyl-1-méthyl-2[(pipéridino)-2-étoxy] i éridino)-2 ethox2-4 (metl-1 ethyl)-5 benzène Le produit obtenu au paragraphe a) est utilisé sans purification. 73,98g (0,283 mole) de ce produit sont introduits avec 452 ml de toluène et 244 ml d'anhydride acétique dans un tricol d'un litre, muni d'un réfrigérant équipé d'une garde à H2S04, d'un thermomètre et d'une ampoule à introduction. Le melange est agité à température ambiante puis on ajoute goutte à goutte, en maintenant la temperature inférieure à 45 C, 64 ml d'acide perchlorique à 70 %. Le métange est laissé 1 heure sous agitation à temperature ambiante, puis versé sur 200 ml d'eau saturée en NaCl. Le mélange refroidi par un bain de glace est basifié par de la lessive de soude (pH = 12). On sépare la phase organique, extrait à contre-courant la phase aqueuse par 2 fois 200 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques réunies sont lavées avec de l'eau acidulee et de l'eau saturée en NaCl jusqu'à neutralité. On sèche sur sulfate de sodium et on chasse le solvant sous vide. On obtient 82,43 g d'une huile marron, d'une purete de 91 % (rendement 96 ). c) Acetoxy-1 methyl-2[(piperidino)-2 (methyl-1 éthyl)-5 benzène Le produit obtenu au paragraphe b) est utilisé sans purification. 102,55 g (0,338 mole) de ce produit sont introduits avec 558 ml de toluène dans un tricol de 2 litres, muni d'un réfrigérant équipé d'une garde à H2S04, d'un thermomètre et d'une agitation pneumatique. 132,54 g d'acide trifluoroacêtique sont ajoutés à ce melan- ge, par portions, en maintenant la température inferieure à 15"C. On introduit alors 87,49 g d'acide m.chloroperbenzoique. La solution est maintenue 15 heures à 15 C sous agitation On la verse ensuite sur 720 ml d'ammoniaque à 5 %. On laisse décanter la phase organique que l'on sépare. On extrait à contre-courant la phase aqueuse par 2 fois 300 ml de to luène. Les phases organiques réunies sont lavées avec 300 ml d'eau acidulée, puis 400 ml d'eau saturée en NaCl jusqu'à neutralité. On sèche sur sulfate de sodium et on chasse le solvant sous vide. On obtient 93,93 g d'un liquide orange (rendement 87 t). d) B 906 L'huile obtenue au paragraphe c) est utilisée sans purification. 8,30 g de cette huile (0,0259 mole) sont dissous dans 150 ml d'éther éthylique anhydre La solution est saturée par un courant gazeux d'HCl, sur un bain de glace. Le solvant est évaporé, le résidu est repris par de l'éther sec. On laisse cristalliser. Les cristaux sont filtrés sur verre fritté, puis sechés sous vide sur potasse. On obtient 8,14 g de cristaux beiges (rendement 88 %). Ces cristaux sont recristallisés dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'méthanol (90/10). P.F : 210-211 C Analyse : C19H30Cl N03 C | } | H | N | Cl Calculé 64,12 0 8,49 3,93 A 9,96 Trouvé 64,13 8,44 I 3,90 9,81 Le composé B 906 a été étudié en ce qui concerne ses pro priétés pharmacologiques et sa toxicité. Ses propriétés ont été compares avec celles de son homologue de structure, la THYMOXAMINE, dont la formule a eté precisée plus haut. 1 - Toxicité aigue chez la souris Les doses létales 50 suivantes ont été obtenues après administration orale des substances. B 906 THYMOXAMINE DL50 en mg/kg -1 360 300 2 - Action adrénolytique in vivo chez le rat : - erlnclee La noradrénaline injectée à forte dose par voie intra veineuse provoque la mort de 100 % des animaux dans les 15 mi nutes qui suivent son injection. La mort survient par oedème pulmonaire dû à l'hypertention artérielle induite principalement par la stimulation des recepteurs -adrenergiques. L'administration préalable de substances O(-adrenolyti- ques par voie orale permet de réduire la toxicité de la nora adrénaline. Les produits ont été administrés par voie orale à des temps variant entre 15 minutes et 8 heures avant l'injection de noradrenaline (0,4 mg/kg 1). Les résultats sont rapportés dans le tableau I suivant TABLEAU I Toxicité intra-veineuse de la Noradrénaline chez le rat Temps d'administration EFFET DES PRODUITS P.O. orale des produits avant X de protection contre la mort l'injection de Na Cl 9%, B 906 THYMOXAMINE noradrénaline Na Cl 9%. B 906 THYMOXAMINE 100 mg/kg-i 50 mg/kg-1 15' O % 90 % 80 % 30' 90 % 80 % 60' 60 % 33 % 6 h 90 % 20 % 8h 60 % 0% Le B 906 administré à la dose orale de 100 mg/kg-1 chez le rat exerce une protection efficace et de tres longue durée vis-à-vis de la toxicité de la noradrenaline. 3 - Action -adrénolytique in vitro sur l'urêtre isolé de lapin - principe : La noradrénaline provoque des contractions de l'urêtre isole de lapin. La présence dans le bain de l'organe de subs tances l-bloquantes antagonisent ces contractions. L'utilisation de concentrations croissantes de substances d-bloquantes permet de déterminer des concentrations inhibant 50 % (CI50) de l'effet de la noradrénaline, ainsi que leur PA2. La PA2 est le logarithme négatif de la concentration molaire du produit (ici B 906 ou thymoxarnine) en présence de laquelle il faut multiplier par deux la concentration de noradrénaline pour obtenir le même effet qu'en absence dudit produit. - résultats: Ils sont rapportés dans le tableau II suivant TABLEAU II PARAMETRES Action ot-bloquante vis-à-vis de la Noradrénaline sur l'urètre isolé de lapin B 906 THYMOXAMINE CI50 8,7 10-8 5,6 10-8 (M) PA2 7,06 7,25 - Conclusions Sur l'urêtre isolé de lapin le B 906 a une activité -blo- quante à une concentration légèrement plus forte que celle de la Thymoxamine et présente un effet inhibiteur de type compétitif. 4 - Affinite du B 906 pour les récepteurs &alpha;-adrénergiques de l'urêtre de lapin Deux types de récepteurs &alpha; ont été décrits au niveau de l'urê- tre de lapin, les récepteurs &alpha;1 et les récepteurs 3C2 2qui ont des fonctions adrenergiques différentes. Les substances At-blo- quantes peuvent avoir des affinités préférentielles pour les récepteurs &alpha;1 et &alpha;2 2. La Prazosine est spécifique des récep teurs 1 et la Rauwolscine spécifique des recepteurs 72. Le déplacement de ligands radioactifs (3HPrazosine et 3H Rauwolscine) au niveau de préparations membranaires d'urètre par des quantités croissantes d'un produit non radioactif (B 906 ou thymoxamine) permet de determiner les constantes d'in hibition de ces produits (Ki) vis- -vis des récepteurs (1 ou 2 2. Ces constantes caractérisent le degré d'affinité des pro- duits pour ces récepteurs. - Résultats Ils sont rapportes dans le tableau III ci-dessous. TABLEAU III PRODUITS Ki (nM) des récepteurs &alpha;-adrénergiques de Kis2 l'urètre de lapin Ki&alpha; Recepteurs &alpha; 1 Recepteurs Oc 2 B 906 160,6 t 38 602 t 126 3,7 Thymoxamine 66,8 9,4 1428 + 85 21,3 - Conclusions: le B 906 se présente comme un inhibiteur légèrement plus specifique des récepteurs o( 1 adrénergiques que des récep teurs I Son affinité pour lesJ 1 récepteurs est 4 fois plus importante que celle des 4 2 Il se differencie de la thymoxamine qui a une affinité 20 fois plus importante pour les 1 que pour les &alpha;2 récepteurs. ; Le B 906 a une affinité environ 2,4 fois plus faible pour les récepteurs &alpha;1 mais une affinité environ 2,4 fois plus grande pour les récepteurs (2 que la thymoxamine. 5 - Activite -bloquante du B 906 aux niveaux urétral et vasculaire chez le lapin anesthésié - principe L'injection intra-veineuse de noradrénaline (8 g/kg-1) provoque chez le lapin anesthésié une augmentation de pression artérielle et une augmentation de pression urétrale. La substance O(-bloquante B 906 injectée par voie intra veineuse (1- 1,7 et 3 mg/kg-1) antagonise en fonction des doses ces augmentations de pression. Les doses efficaces qui antagonisent de 30 % (DE30) ces augmentations de pression ont été évaluées au niveau vascu laire et au niveau urétral. - résultats TABLEAU IV Action du B 906 (IV) vis- -vis des effets de 8;ig/k9-î de Noradrenaline (IV) sur les pressions artérielles et urétrales chez le lapin Effet de la Avant B 906 Après 15 mn ]oses mg/ Effet DE Nora drénal i n de B 906 de B 906 en % 30 % Hypertension + 50,4 '3,6 + 43,2 i 4,6 1 -14,3 artérielle + 48,2 + 3,1 + 37,1 + 3,2 1,7 -23,0 2,6 #mm Hg + 45,7 2,7 + 30,7 2,4 3 -32,8 Augmentation + 6,28 '1,10 + 4,22 t 0,8 1 -32,8 de pression + 3,74 + 0,35 + 1,91 + 0,4 1,7 -48,9 0,9 uretrale + 5,83 + 0,96 + 2,09 + Hg #mm Hg . - conclusions La dose efficace de B 906 qui antagonise de 30 % l'hyper tension artérielle de la noradrenaline est de 2,6 mg/kg-1 et celle qui antagonise de 30 % l'augmentation de pression urétra le de 0,9 mg/kg. Le B 906 a donc une activité 3 fois plus importante au niveau urétral que celle enregistrée au niveau vasculaire. 6 - Action hypotensive du B 906 et de la Thymoxamine chez le rat anesthésie - principe . l'action hypotensive a éte recherchée chez le rat anes thesie à différentes doses intra-veineuses de B 906 (0,32 1,28 et 5,12 mg/kg-1) et de thymoxamine (0,15 - 0,625 et 3,125 mg/kg-1) à raison de 8 animaux par dose de produit. L'hypotension est exprimee par le pourcentage de baisse de la pression diastolique par rapport à la pression initiale. Ce pourcentage est évalué au maximum de l'effet hypotenseur (~ 1 mn après injection) et une heure après injection. Pour chaque produit les doses efficaces qui diminuent de 50 % (1 mn après injection) et de 30 % (1 heure après injec tion) la pression arterielle diastolique sont notées DE 50 % et DE 30 %. - resultats : TABLEAU V Effet hypotenseur chez le rat anesthesié DE 50% DE 30 % B 906 IV Doses mg/kg 0,32 1,28 5,12 1 minute après - 44 X - 46,2 X - 61,3 % 1,4 injection 1 heure après - 15 X -22 % - 31,2 X 1 5 injection TABLEAU IV Effet hypotenseur chez le rat anesthésié THYMOXAMINE - IV DE 50 % DE 30 % mg/kg-1 mg/kg-1 Doses mg/kg 0,125 0,625 3,125 mg/kg-1 mg/kg-1 1 minute après - 41 - 53,4% - 57 X 0,5 injection 1 heure après -11,5% -29,5% - 39,3 X 1,4 injection - conclusions: Le B 906 a une action hypotensive 3 à 4 fois plus faible que celle induite par la Thymoxamine. 7 - Conclusions Le B 906 est une substance -adrénolytique légèrement moins toxique que la thymoxamine lors de son administration orale chez la souris. Elle réduit l'effet toxique de la noradrénaline. Cet effet protecteur a une durée 3 à 4 fois plus importante que celle de la thymoxamine lorsque les produits sont administrés par voie orale chez le rat. Son activité antagoniste in vitro des effets de la nora drénaline sur l'urêtre de lapin est 1,6 fois plus faible que celle de la thymoxamine qui a une affinité particulière pour les recepteurs . Sur les récepteurs 2 de l'urêtre le B 906 a une affi nité 2,4 fois plus grande que celle de la thymoxamine. In vivo chez le lapin anesthésié, la dose efficace de B 906 qui réduit de 30 % l'augmentation de pression urétrale est -3 fois plus faible que celle qui réduit l'hypertension arte- rielle de 30 X. Le B 906 est donc nettement plus actif au niveau urétral qu'au niveau vasculaire. D'autre part, le B 906 a chez le rat anesthésie un effet hypotenseur 3 à 4 fois plus faible que celui induit par la thy moxamine. Le B 906 est un O(-bloquant peu spécifique des recepteurs 1 1 ou 0(2 qui a une action importante au niveau de l'urêtre, de longue durée par rapport à l'action de la thymoxamine et dont l'action hypotensive est négligeable par rapport à ce meme pro duit. ~~~~~~ ~~~~~~ Les compositions pharmaceutiques selon l'invention renferment le principe actif, en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable. Elles sont conditionnées pour être administrees par vofe orale ou par voie injectable. REVENDICATIONS 1. Compositions pharmaceutiques nouvelles, utiles dans le domaine de l'urologie, caractérisées en ce qu'elles renferment, a titre de principe actif, le composé de formule ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable. 2. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 1, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif le chlorhydrate de 1' acétoxy-1 méthyl -28piperidino)-2 ethoxy-4 (methyl-1 éthyl)-5 benzene. 3. Compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisées en ce qu'elles sont conditionnées pour être administrées par voie orale ou injectable. 4. Procédé pour la préparation du principe actif des compositions pharmaceutiques selon la revendication 1, caractérisé en ce que le thymol est mis à reagir avec la N-ss-chloroéthyl pipéridine ou l'un de ses sels en présence d'une base minérale,en ce que le pro- duit obtenu est acyle par de l'anhydride acétiqueen présence d'acide perchlorique, en ce que l'acétyl-1 méthyl-2 lipipéridino)-2 éthoxy3-4 (methyl-1 éthyl)-5 benzène ainsi obtenu est oxyde en milieu acide et en ce qu'éventuellement le produit obtenu est transformé en l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable.