Brevet FR2578842A1 — publié le 19860919

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la pyrrolo[1,2-a] azépinone de formule générale: R 0= R N (N) R3 leurs sels pharmaceutiquement acceptables, leur procédé de prépara- tion ainsi que les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Dans la formule générale (I), R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène et A) soit R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, benzyle ou phénylthio dont les portions phényle peuvent être éventuellement substituées par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux hydroxy, alcoyle, alcoyloxy ou alcoylthio et R1 et R2, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle éventuel- lement substitué par un radical dialcoylamino dont les parties alcoyle forment éventuellement avec l'atome d'azote auquel elles sont liées un cycle pyrrolidinyle-1, pipéridino, morpholino ou pipérazinyle-1 substitué par un radical alcoyle ou bien R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle choisi parmi pyrrolidine, pipéridine, morpholine et pipérazine substitué par un radical alcoyle, hydroxyalcoyle dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone, alcynyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, benzyle ou phénéthyle dont les parties phényle peuvent être éventuellement substitués par un atome d'halogène ou un radical alcoyle, alcoyloxy, alcoylthio, cyano ou trifluorométhyle, B) soit R représente un radical thiényle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux hydroxy, alcoyle, alcoyloxy ou alcoylthio et R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un cycle pipérazine ou homo- pipérazine substitués par un radical hydroxyalcoyle dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone, alcynyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, benzyle ou phénéthyle dont les portions phényle peuvent être éventuellement substitués par un atome d'halogène ou un radical alcoyle, alcoyloxy, alcoylthio, cyano ou trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyle et portions alcoyle cités ci-dessus ou qui seront cités par la suite contiennent, sauf mention spéciale, 1 à 4 atomes de carbone en chatne droite ou ramifiée. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) définis comme précédemment à l'exception de ceux dans la formule desquels R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un cycle pipérazine ou homopipérazine substitués par un radical hydroxyalcoyle dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, alcynyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, benzyle ou phénéthyle substitués par un radical cyano, peuvent être préparés par transposition d'un produit de formule générale: R 0 = R3 R dans laquelle les symboles R et R3 sont définis comme précédemment et R1 et R2 sont définis comme précédemment à l'exception de former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un cycle pipérazine ou homopipérazine substitués par un radical hydroxyalcoyle dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, alcynyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, benzyle ou phénéthyle substitués par un radical cyano. La transposition s'effectue généralement par chauffage à une température comprise entre 190 et 250 C sans solvant ou dans un solvant organique à haut point d'ébullition tel que le trichloro- 1,2,4 benzène. Les produits de formule générale (II) dans laquelle R et R3 sont définis comme précédemment à l'exception de former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un cycle pipérazine ou homo- pipérazine substitués par un radical hydroxyalcoyle dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, alcynyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, benzyle ou phénéthyle substitués par un radical cyano peuvent être obtenus par cyclisation d'un produit de formule générale: R3 vN \ OCHc3 (III) R-CmC-C N R2 dans laquelle les symboles R et R3 sont définis comme précédemment et R1 et R2 sont définis cofime précédemment à l'exception de former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un cycle pipérazine ou homopipérazine substitués par un radical hydroxyalcoyle dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, alcynyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, benzyle ou phénéthyle substitués par un radical cyano. La cyclisation s'effectue généralement au moyen d'un acide minéral fort tel que l'acide sulfurique concentre, éventuellement dans un solvant tel que l'acide acétique ou le chloroforme, ou au moyen d'un mélange d'anhydride phosphorique et d'acide méthanesul- fonique (1-9 en volumes) à une température comprise entre O et 20 C, ou au moyen d'acide polyphosphorique à une température comprise entre 100 et 120 C. Les produits de formule générale (III) peuvent être préparés par action d'un dérivé organométallique de formule générale: R-CmC-Li (IV) dans laquelle R est défini comme précédemment sur un produit de formule générale: R -3 N \ OCR3 (V) Ci - cv R1 R2 dans laquelle R3 est défini comme précédemment et R1 et R2 sont définis comme précédemment à l'exception de former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un cycle pipérazine ou homopipérazine substitués par un radical hydroxyalcoyle dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, alcynyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, benzyle ou phénéthyle substitués par un radical cyano. La réaction s'effectue généralement dans un solvant organique tel qu'un éther comme le têtrahydrofuranne ou un carbure comme l'hexane ou un mélange de ces solvants, à une température comprise entre -70 et +20 C. Les produits de formule générale (V) peuvent être préparés: a) soit par action de la N-(dichlorométhylène) p-anisidine de formule générale: R3 CH *" N/ \ NOCH3 (VI) dans laquelle R3 est défini comme précédemment sur une amine de formule générale: R2 HN / (VII) \ R2 dans laquelle Ri et R2 sont définis comme précédemment à l'exception de former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un cycle pipérazine ou homopipérazine substitués par un radical hydroxy- alcoyle dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, alcynyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, benzyle ou phénéthyle substitués par un radical cyano. La réaction s'effectue généralement dans un solvant tel qu'un éther comme le tétrahydrofuranne à une température voisine de C. En pratique, il n'est pas nécessaire d'isoler le produit de formule générale (V) ainsi obtenu pour préparer les produits de formule générale (III): après avoir fait réagir le produit de formule générale (VI) sur le produit de formule générale (VII) comme il vient d'être dit, il suffit d'ajouter le dérivé organo-métallique de formule générale (IV) en quantité suffisante, soit directement dans le mélange réactionnel, soit le cas échéant et si on le désire, après filtration du chlorhydrate d'amine formé. Les produits de formule générale (VI) peuvent être préparés par application ou adaptation de l'une des méthodes citées par E. KUHLE, Ang. Chem. Int. Ed., 1, 647 (1962). b) soit par action d'un produit de formule générale: R3 H2N OC3 (VIII) dans laquelle R3 est défini comme précédemment sur un produit de formule générale: Cl + R1 C= N - cl- (IX) C1/ 1-, 11R2 dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précédemment à l'exception de former ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un cycle pipérazine ou homopipérazine substitués par un radical hydroxyalcoyle dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, alcynyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, benzyle ou phénéthyle substitués par un radical cyano. On opère généralement dans un solvant chloré tel que le chlorure de méthylène ou un éther tel que le tétrahydrofuranne, à une température voisine de 20*C. En pratique, il n'est pas nécessaire de purifier les produits de formule générale (V) ainsi obtenus pour préparer les produits de formule générale (III): après avoir fait réagir le produit de formule générale (VIII) sur le produit de formule générale (IX), il suffit d'éliminer le solvant et de faire réagir le produit brut obtenu avec la quantité nécessaire de produit de formule générale (IV). Les produits de formule générale (IX) peuvent être préparés par application ou adaptation de la méthode décrite par H. BOHME et H.G. VIEHE, Adv. Org. Chem., Vol. 9, part 1 (1976), page 351. Les produits de formule générale (III) dans laquelle R est défini comme précédemment en B) et les autres symboles sont définis comme précédemment à l'exception pour R1 et R2 de former ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un cycle pipérazine ou homopipérazine substitués par un radical hydroxyalcoyle dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, alcynyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, benzyle ou phénéthyle substitués par un radical cyano, peuvent également être préparés par action d'une base organique sur un produit de formule générale: R3 N / OCH3 R'-C=CH-C (X) Cl N I /R1 dans laquelle R' a la définition donnée précédemment en B) pour R, R3 est défini comme précédemment et R1 et R2 sont définis comme précédemment à l'exception de former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un cycle pipérazine ou homopipérazine substitués par un radical hydroxyalcoyle dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, alcynyle contenant 2 à-4 atomes de carbone, benzyle ou phénéthyle substitués par un radical cyano. On effectue de préférence la réaction dans un alcool comme l'éthanol en présence d'éthylate de sodium comme base organique à une température voisine de 20 C. Les produits de formule générale (X) peuvent être obtenus par action d'un produit de formule générale (VIII) défini comme précédemment sur un produit de formule générale: + R1 R'-C=CH-C=N C1- (XI) I I "22 C1 Cl dans laquelle R' a la définition donnée précédemment en B) pour R et R1 et R2 sont définis comme précédemment à l'exception de former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un cycle pipérazine ou homopipérazine substitués par un radical hydroxyalcoyle dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, alcynyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, benzyle ou phénéthyle substitués par un radical cyano. La réaction s'effectue généralement dans un solvant organique tel qu'un solvant chloré comme le chlorure de méthylène, à une température comprise entre -50 et +20C. Les produits de formule générale (XI) peuvent être préparés par action d'une cétone de formule générale: R'-CO-CH3 (XII) dans laquelle R' a la définition donnée précédemment en B) pour R, sur un produit de formule générale (IX). On opère en général dans un solvant organique tel qu'un solvant chloré comme le chloroforme à une température comprise entre et 60 C. Dans la pratique, il n'est pas nécessaire d'isoler les produits de formules générales (X) et (XI) à l'état pur, la purifi- cation s'effectuant en fin de synthèse sur le produit de formule générale (III). Selon l'invention les produits de formule générale (I) dans laquelle R est défini comme précédemment en B) et les autres symboles sont définis comme précédemment peuvent être préparés par action d'un produit de formule générale: R4X (XIII) dans laquelle R4 représente un radical alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone, alcynyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, benzyle ou phénéthyle éventuellement substitués par un atome d'halogàne ou un radical alcoyle, alcoyloxy, alcoylthio, cyano ou trifluorométhyle et X représente un atome d'halogène tel que le chlore, le brome ou l'iode sur un produit de formule générale: R (XIV)- 0= N N NH (CH2)n R3 dans laquelle n est égal à 1 ou 2 et R et R3 sont définis comme précédemment. On effectue généralement la réaction dans un solvant organique tel qu'un solvant chloré comme le chloroforme à une température comprise entre 20 C et la température de reflux du mélange réactionnel, en présence d'un accepteur d'acide tel que la diméthylamino-4 pyridine. Les produits de formule générale (XIV) peuvent être préparés par désallylation d'un produit de formule générale (I) dans laquelle R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un cycle pipérazine ou homopipérazine substitués par un radical allyle et les autres symboles sont définis comme précé- demment, c'est-à-dire un produit de formule générale: R \= N N N-CH2CH=CH A 2 2 R3 (CH2)n R3 La réaction s'effectue généralement dans un solvant hydro- organique tel qu'un mélange de dioxanne et d'eau, à une température comprise entre 50 C et la température de reflux du mélange réac- tionnel en présence de trichlorure de rhodium ou d'un catalyseur dérivé de métaux de transition connus pour désallyler les amines comme par exemple ceux qui sont décrits ou cités par D. PICQ, M. COTTIN, D. ANKER et H. PACHECO, Tetr. Letters, 1399 (1983). Les produits de formule générale (IA) peuvent être préparés par transposition d'un produit de formule générale (II) comme il a été dit précédemment. I1 est évident pour l'homme du métier que, selon la nature des radicaux fixés sur la molécule, il peut être nécessaire de bloquer une fonction particulière avant de mettre en oeuvre l'un des procédés selon l'invention. Ainsi lorsque R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un cycle pipérazine ou homo- pipérazine substitués par un radical hydroxyalcoyle, la fonction alcool peut être protégée sous forme de radical tétrahydropyranyloxy que l'on introduit au stade de la synthèse que l'on juge le plus opportun. Le déblocage s'effectue ensuite par tout moyen connu de l'homme du métier, par exemple par action d'un acide minéral aqueux. Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être purifiés par les méthodes connues habituelles, par exemple par cristallisation, chromatographie, extractions successives en milieu acide et basique ou formation de sels et recristallisation de ceux-ci. Les nouveaux produits de formule générale (1) peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides par actioe d'un aciHe dans un solvant organique tel qu'un alcool, une cétoe, un éther oe un solvant chloré. Le sel formé précipite, éventuellemnt Apris concentration de sa solution; il est séparé par filtratiîm ou décantation. Les nouveaux produits de formule générale (I) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables présentent d'iUteressamtes propriétés pharmacologiques les rendant utiles c antipsychm- tiques. Ils se sont montrés actifs chez la sours à des coses comprises entre 8 et 80 mg/kg par voie orale dans le test d'tlhhI- bition des baillements induits par une faible dase d'apomorphine selon I. DUBUC, P. PROTAIS, O. COLBOC et J. COSTENTI, Neuropharma- cology, Vol. 21, p. 1203-1206 (1982). Les nouveaux produits de formule générale (I) présetint une toxicité faible. Leur DL50 est comprise entre 1oe et 900 mg/kg par voie orale chez la souris. Comme exemples de sels pharmaceutiquemut acceptales peuvent être cités les sels d'addition avec les aides min-ranux (tels que chlorhydrates, sulfates, nitrates, -phashares) on organiques (tels que les acétates, propionat.es, surnates. benzoates, fumarates, maléates, méthanesulfonates. lSethinmates. théophyllineacétates, salicylates, phénolphtalinates. métlylène- bis-0-oxynaphtoates) ou des dérivés de substitution de #ces ca #s". Les exemples suivants, donnés à titre ma lidttatt,. montrent comment l'invention peut être mise en pratique. EXEMPLE 1 On chauffe pendant 10 minutes à une température voisine de 220 C 40 g d'(allyl-4 pipérazinyl-1)-2 phényl-4 aza-I splim4[.3 décatétraène-1,3,6,9 one-8. Après refroidissement a ue tempierabve voisine de 20 C, le résidu est dissous dans 500 =m3 de Chl.oruTe de méthylène et versé sur 1 kg de silice contenu dams me canm de 6,5 cm de diamètre. On élue successivement avec 1 titre e dcirmmune de méthylène pur, 1 litre d'un mélange de chlorure de mÉét1IFyâe et d'acétate d'éthyle (90-10 en volumes) et 1 litre d'un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle (80-20 en volumes); les éluats correspondant sont rejetés. On élue ensuite avec 3 litres d'un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle (70en volumes) et l'éluat correspondant est évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 40 C. On obtient, après recrIstallisation du résidu dans 200 cm3 d'acétonitrile, 28 g d'(allyl-4 pipérazinyl-1)-3 phényl-1 7H-pyrrolo[1,2-a] azépinone-7 fondant à 125 C. L'(allyl-4 pipérazinyl-1)-2 phényl-4 aza-1 spiro[4.5] décatétraène-1,3,6, 9 one-8 peut être préparée de la manière suivante: on ajoute en 10 minutes à une température voisine de 0 C cm3 d'acide sulfurique concentré sur 49,3 g d'(allyl-4 pipérazi- nyl-1)-3 (méthoxy-4 phénylimino)-3 phényl-1 propyne-1 et agite le mélange réactionnel pendant 12 heures à une température voisine de C. On coule ensuite le mélange réactionnel en 10 minutes sur 500 g de glace pilée. On ajoute ensuite sous agitation 800 cm3 de soude 1ON puis 200 cm3 d'eau distillée. La solution aqueuse est lavée avec 3 fois 500 cm3 de chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont réunis, lavés avec 2 fois 200 cm3 d'eau distillée, séchés sur sulfate de magnésium anhydre, filtrés et évaporés à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 40 C. Le résidu ainsi obtenu est dissous dans 1 litre de chlorure de méthylène et la solution est versée sur 1 kg de silice contenu dans une colonne de 6,2 cm de diamètre. On élue avec 1 litre d'un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (95-5 en volumes) puis 1 litre d'un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (90-10 en volumes); ces éluats sont éliminés. On élue ensuite avec 2 litres d'un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (80-20 en volumes); l'éluat correspondant est évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 40 C. On obtient, après recristallisation du résidu dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle, 9,8 g d'(allyl-4 pipérazinyl-1)-2 phényl-4 aza-1 spiro[4.5j décatétraène-1,3,6,9 one-8 fondant à 171 C. L'(allyl-4 pipérazinyl-1)-3 (méthoxy-4 phénylimino)-3 phényl-1 propyne-1 peut être préparé de la manière suivante: A une solution de 59 g de N(dichlorométhylène) p-anisidine dans 600 cm3 d'éther éthylique, on ajoute à une température voisine de 20 C et en 20 minutes une solution de 72 g d'allyl-1 pipérazine dans 450 cm3 de tétrahydrofuranne et poursuit l'agitation pendant encore 30 minutes à une température voisine de 20 C. Le précipité qui s'est formé est séparé par filtration. La solution ainsi obtenue est ajoutée en 3 minutes à une température voisine de -65 C à une solution de phényléthynyllithium dans 600 cm3 de tétrahydrofuranne obtenue an faisant réagir à une température voisine de 20 C 30,6 g de phényl- acétylène dissous dans 600 cm3 de tétrahydrofuranne avec 187 cm3 d'une solution 1,6H de n-butyllithium dans l'hexane. On laisse réchauffer à une température voisine de 20 C puis verse le mélange réactionnel sur 500 g de glace pilée. La phase aqueuse est décantée et lavée avec 3 fois 500 cm3 d'éther éthylique. Les fractions éthérées sont réunies, lavées avec 250 cm3 d'eau distillée, sachées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées puis évaporées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2, 7 kPa) à 40 C. Le résidu obtenu est dissous dans 200 cm3 de chlorure de méthylène et la solution est versée sur 2 kg de silice contenus dans une colonne de 8 cm de diamètre. On élue avec 4 fois 1 litre de mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle contenant respectivement 10 %, %, 30 % et 40 % d'acétate d'éthyle; les éluats correspondants sont éliminés. On élue ensuite avec 3 litres d'un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle (50-50 en volumes); l'éluat correspondant est évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 40 C. Le résidu obtenu est dissous dans cm3 d'acétonitrile bouillant; on ajoute à la solution 35 g d'acide maléique dissous dans 350 cm3 d'acétonitrile bouillant. Après refroidissement à une température voisine de 20 C, le précipité formé est séparé par filtration. On obtient ainsi, après recristallisation dans 550 cm3 d'acétonitrile, 58,3 g de dimaléate de (méthoxy-4 phénylimino)-3 (allyl-4 pipérazinyl-1)-3 phényl-1 propyne-l, fondant à 180 C. La N-(dichlorométhylène) p-anisidine peut être préparée selon la méthode décrite par G.M. DYSON et T. HARRINGTON, J. Chem. Soc., 191, (1940). EXEMPLE 2 Une solution de 3 g de pipérazinyl-3 phényl-1 7H-pyrrolo [1,2-a] azépinone-7, de 2;5 g d'a-chloro paraxylène et de 1,46 g de diméthylamino4 pyridine dans 100 cm3 de chloroforme est chauffée pendant 48 heures à une température voisine de 60 C. Après évapo- ration à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 40 C, le résidu obtenu est redissous dans 250 cm3 de chlorure de méthylène et la solution obtenue est versée sur 100 g de silice contenus dans une colonne de 3 cm de diamètre. On élue d'abord avec 1 litre de chloroforme pur puis 1 litre d'un mélange de chloroforme et de méthanol (95-5 en volumes); ces éluats sont éliminés. On élue ensuite avec 1 litre d'un mélange de chloroforme et de méthanol (90-10 en volumes) et l'éluat correspondant est évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 40 C. Le résidu correspondant est dissous dans 10 cm3 d'acétonitrile bouillant. On ajoute goutte à goutte une solution de 0,6 g d'acide oxalique dans 5 cm3 d'éthanol bouillant. Après refroidissement à une température voisine de 20 C, le précipité formé est séparé par filtration. Après recristallisation du résidu dans une solution de 20 cm3 d'éthanol et cm3 d'eau distillée, on obtient 1,2 g d'oxalate de [(méthyl-4 benzyl)- 4 pipérazinyl-1]-3 phényl-1 7H-pyrrolo[1,2-a] azépinone-7, fondant à 150 C (avec décomposition). La pipérazinyl-3 phényl-1 7H-pyrrolo[1,2-a] azépinone-7 peut être préparée de la manière suivante: On chauffe à une tempé- rature voisine de 88 C pendant 24 heures une solution de 60,8 g d'(allyl4 pipérazinyl-1)-3 phényl-1 7H-pyrrolo[1,2-a] azépinone-7, de 5,1 g de trichlorure de rhodium et de 9,9 g de diaza-1,4 bicyclo[2.2.2] octane (DABCO) dans 2 litres de dioxane et 200 cm3 d'eau distillée. Après évaporation des solvants sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 40 C, le résidu blanc est redissous dans 2 litres de chlorure de méthylène et la solution est versée sur 1,5 kg de silice contenus dans une colonne de 7,5 cm de diamètre. On élue d'abord avec 2 litres de chloroforme pur puis 2 litres d'un mélange de chloroforme et de méthanol (95-5 en volumes), puis 2 litres d'un mélange de chloroforme et de méthanol (90-10 en volumes), puis 2 litres d'un mélange de chloroforme et de méthanol (85-15 en volumes). Les éluants correspondants sont éliminés. On élue ensuite avec 4 litres d'un mélange de chloroforme et de méthanol (80-20 en volumes) et l'éluat correspondant est évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à C. On obtient ainsi 36 g de pipérazinyl-3 phényl-1 7H-pyrrolo [1,2-a] azépinone-7 sous forme d'une meringue marron utilisée sans autre purification dans les synthèses ultérieures. L'(allyl-4 pipérazinyl-1)-3 phényl-1 7H-pyrrolo[1,2-a] azépinone-7 peut être préparée comme décrit à l'exemple 1. EXEMPLE 3 En opérant comme à l'exemple 2 mais à partir de 3,05 g de pipérazinyl-3 phényl-1 7H-pyrrolo[1,2-a] azépinone-7, de 2,35 g d'a-bromo p-tolunitrile et de 1,48 g de diméthylamino-4 pyridine en solution dans 80 cm3 de chloroforme, on obtient, après recristalli- sation dans 25 cm3 d'éthanol, 0,54 g de [(cyano-4 benzyl)-4 pipéra- zinyl-1]-3 phényl-1 7H-pyrrolo[1,2-a] azépinone-7 fondant à 196 C. EXEMPLE 4 - On chauffe pendant 10 minutes à une température voisine de C, 14,6 g de (benzyl-4 pipérazinyl-1)-2 phényl-4 aza-1 spiro [4.5] décatétraène-1,3, 6,9 one-8. Après refroidissement à une température voisine de 20 C, le résidu obtenu est dissous dans 500 cm3 de chlorure de méthylène et la solution est versée sur 300 g de silice contenus dans une colonne de 4,2 cm de diamètre. On élue d'abord avec 4 litres de chlorure de méthylène pur; l'éluat corres-- pondant est éliminé. On élue ensuite avec 3 litres d'un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (90-10 en volumes) et l'éluat est évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 40 C. Après recristallisation du résidu dans 200 cm3 d'acéto- nitrile, on obtient 10,5 g de (benzyl-4 pipérazinyl-1)-3 phényl-1 7H-pyrrolo[1,2-a] azépinone-7, fondant à 157 C. La (benzyl-4 pipérazinyl-1)-2 phényl-4 aza-l spiro[4.5] décatétraène-1,3, 6,9 one-8 peut être préparée de la manière suivante: A 110 cm3 d'acide sulfurique concentré refroidis à une température voisine de 0 C, on ajoute sous agitation 35,5 g de (benzyl-4 pipérazinyl-1)-3 (méthoxy-4 phénylimino)-3 phényl-1 propyne-1 et agite pendant 12 heures en laissant revenir à une température voisine de 20 C. Le mélange réactionnel est alors coulé dans 500 cm3 d'eau glacée. On ajoute 400 cm3 d'une solution aqueuse de soude 1ON et on lave avec 3 fois 1500 cm3 au total de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 40 C. Le résidu est dissous dans 1000 cm3 de chlorure de méthylène et la solution est versée sur 600 g de silice contenus dans une colonne de 5,4 cm de diamètre. On élue d'abord avec 5 litres d'acétate d'éthyle; cet éluat est éliminé. On élue ensuite avec 5 litres d'un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (90-10 en volumes) et l'éluat correspondant est évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 40 C. Après recris- tallisation dans 250 cm3 d'éthanol, on obtient 20 g de (benzyl-4 pipérazinyl-1)-2 phényl-4 aza-1 spiro[4.5] décatétraène-1,3,6,9 one-8 fondant à 1900C. Le (benzyl-4 pipérazinyl-1)-3 (méthoxy-4 phénylimino)-3 phényl-1 propyne1 peut être préparé de la manière suivante: A une solution de 51 g de N(dichlorométhylène) p.anisidine en solution dans 500 cm3 d'éther éthylique, on ajoute à une température voisine de 20 C et en 20 minutes une solution de 97 g de benzyl-1 pipérazine dans 300 cm3 de tétrahydrofuranne et poursuit l'agitation pendant encore 30 minutes à une température voisine de 20 C. Le précipité qui s'est formé est séparé par filtration. La solution ainsi obtenue est ajoutée en 30 minutes à une température voisine de -65 C à une solution de phényléthynyllithium dans 500 cm3 de têtrahydrofuranne obtenue en faisant réagir à une température voisine de -20 C une solution de 28 g de phénylacétylène dans 500 cm3 de tétrahydro- furanne avec 172 cm3 d'une solution 1,6M de n-butyllithium dans l'hexane. On laisse réchauffer à une température voisine de 20 C puis verse le mélange réactionnel sur 500 g de glace pilée. La phase aqueuse est décantée et lavée avec 3 fois 1500 cm3 au total d'éther éthylique. Les fractions éthérées sont réunies, lavées avec 250 cm3 d'eau distillée, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et évaporées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 40 C. Le résidu obtenu est dissous dans 500 cm3 de chlorure de méthylène et la solution est versée sur 2 kg de silice contenus dans une colonne de 8,0 cm de diamètre. On élue d'abord avec 3 litres de chlorure de méthylène; l'éluat correspondant est éliminé. On élue ensuite avec 5 litres de chlorure de méthylène-et l'éluat correspondant est évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 40 C. On obtient ainsi 53 g de (benzyl-4 pipérazinyl-1)-3 (méthoxy-4 phénylimino)-3 phényl-1 propyne-1 fondant à 104 C. EXEMPLE 5 On chauffe pendant 4 heures à une température voisine de 210 C une solution de 21,4 g de [(fluoro-4 benzyl)-4 pipérazinyl-1]-2 phényl-4 aza1 spiro[4.5] décatétraène-1,3,6,9 one-8 dans 500 cm3 de trichloro-1,2,4 benzène. Après évaporation à sec sous pression réduite (1 mm de mercure; 0,13 kPa) à 40C, le résidu obtenu est dissous dans 500 cm3 de chloroforme et la solution est versée sur 400 g de silice contenus dans une colonne de 4,7 cm de diamètre. On élue d'abord avec i litre de chloroforme pur puis avec 1 litre d'un mélange de chloroforme et de méthanol (99-1 en volumes); les éluats correspondants sont éliminés. On élue ensuite avec 2 litres d'un mélange de chloroforme et de méthanol (98-2 en volumes) et l'éluat correspondant est évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 40 C. Après recristallisation du résidu dans 180 cm3 d'une solution d'éthanol et de diméthylformamide (85-15 en volumes) on obtient 10,5 g de [(fluoro-4 benzyl)-4 pipérazinyl-1]-3 phényl-1 7H-pyrrolo[1,2-a] azépinone-7 fondant à 194 C. La [(fluoro-4 benzyl)-4 pipérazinyl-11-2 phényl-4 aza-1 spiro[4.5] décatétraène-1,3,6,9 one-8 peut être préparée en opérant comme à l'exemple 4 mais à partir de 5,8 g de [(fluoro-4 benzyl)-4 pipérazinyl-1]- 3 (méthoxy-4 phénylimino)-3 phényl-1 propyne-1 et de cm3 d'acide sulfurique concentré. Après recristallisation dans cm3 d'acétonitrile, on obtient 2,6 g de [(fluoro-4 benzyl)-4 pipérazinyl-1]-2 phényl-4 aza-1 spiro[4.5] décatétraène-1,3,6,9 one-8 fondant à 188 C. Le [(fluoro-4 benzyl)-4 pipérazinyl-1]-3 (méthoxy-4 phénylimino)-3 phényl1 propyne-1 peut etre préparé en opérant comme à l'exemple 4 mais à partir de 20,4 g de N-(dichlorométhylène) p-anisidine en solution dans 150 cm3 d'éther éthylique, de 38,8 g de (fluoro-4 benzyl)-4 pipérazine en solution dans 150 cm3 de têtra- hydrofuranne et d'une solution de phényléthynyllithium obtenue en faisant réagir 11,2 g de phénylacétylène en solution dans 200 cm3 de tétrahydrofuranne avec 68 cm3 d'une solution 1,6M de n-butyllithium dans l'hexane. Après recristallisation dans 150 cm3 d'éther isopro- pylique, on obtient 23 g de [(fluoro-4 benzyl)-4 pipérazinyl-1]-3 (méthoxy-4 phénylimino)-3 phényl-1 propyne-1 fondant à 98 C. EXEMPLE 6 En opérant comme à l'exemple 5 mais à partir de 8 g de [(trifluorométhyl3 benzyl)-4 pipérazinyl-1]-2 phényl-4 aza-1 spiro [4.5] décatétraène-1,3, 6,9 one-8 et de 150 cm3 de trichloro-1,2,4 benzène, on obtient, après recristallisation dans 75 cm3 d'éthanol, 2,5 g de [(trifluorométhyl-3 benzyl)-4 pipérazinyl-1]-3 phényl-1 7H-pyrrolo[1,2-a] azépinone-7 fondant à 154 C. La [(trifluorométhyl-3 benzyl)-4 pipérazinyl-1]-2 phényl-4 aza-1 spiro[4. 5] décatétraène-1,3,6,9 one-8 peut être préparée en opérant comme à l'exemple 4 mais à partir de 6,8 g de [(trifluoro- méthyl-3 benzyl)-3 (méthoxy-4 phénylimino)-3 phényl-1 propyne-1 et de 35 cm3 d'acide sulfurique concentré. Après recristallisation dans cm3 d'éther isopropylique, on obtient 2,3 g de [(trifluoro- méthyl-3 benzyl)-4 pipérazinyl-1]-2 phényl-4 aza-1 spiro[4.5] décatétraène-1,3,6,9 one-8 fondant à 135 C. Le [(trifluorométhyl-3 benzyl)-4 pipérazinyl-1]-3 (méthoxy-4 phénylimino)3 phényl-1 propyne-1 peut être préparé en opérant comme à l'exemple 4 mais à partir de 9,4 g de N-(dichloro- méthylène) p-anisidine en solution dans 100 cm3 d'éther éthylique, de 22, 5 g de (trifluorométhyl-3 benzyl)-l pipérazine en solution dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne et d'une solution de phényl- éthynyllithium obtenue en faisant réagir 5,1 g de phénylacétylène en solution dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne avec 31 cm3 d'une solution 1, 6M de n-butyllithium dans l'hexane. Le résidu ainsi obtenu est dissous dans 250 cm3 de chloroforme et la solution est versée sur 400 g de silice contenus dans une colonne de 4,7 cm de diamètre. On élue d'abord avec 1 litre de chloroforme pur puis i litre d'un mélange de chloroforme et de méthanol (99-1 en volumes), puis 1 litre d'un mélange de chloroforme et de méthanol (98-2 en volumes); les éluats correspondants sont éliminés. On élue ensuite avec 2 litres d'un mélange de chloroforme et de méthanol (97,5-2,5 en volumes) et l'éluat correspondant est évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 40 C. Le résidu obtenu est dissous dans 200 cm3 d'éthanol bouillant. A cette solution on ajoute 7,2 g d'acide maléique en solution dans 150 cm3 d'éthanol bouillant. Après refroidissement à une température voisine de 20 C, le précipité formé est séparé par filtration, lavé avec cm3 d'éthanol puis 50 cm3 d'éther éthylique. On obtient ainsi 13,6 g de dimaléate de [(trifluorométhyl)-4 benzylpipérazinyl-1]-3 (méthoxy-4 phénylimino)-3 phényl-1 propyne-1, fondant à 175 C. EXEMPLE 7 En opérant comme à l'exemple 5 mais à partir de 5,8 g de [(méthyl-2 benzyl)-4 pipérazinyl-1]-2 phényl-4 aza-1 spiro[4.5] décatétraène-1,3,6,9 one-8 et de 50 cm3 de trichloro-1,2,4 benzene, on obtient, après recristallisation dans un mélange d'éther isopro- pylique et d'acétate d'éthyle (50-50 en volumes), 2,3 g de [(méthyl-2 benzyl)-4 pipérazinyl-1]3 phényl-1 7H-pyrrolo[1,2-a] azépinone-7 fondant à 133 C. La [(méthyl-2 benzyl)-4 pipérazinyl-1]-2 phényl-4 aza-1 spiro[4.5] décatétraène-1,3,6,9 one-8 peut être préparée de la manière suivante: On ajoute par petites portions à la fois, en minutes, 14,2 g de maléate de [(méthyl-2 benzyl)-4 pipérazi- nyl-1]-3 (méthoxy-4 phénylimino)-3 phényl-1 propyne-1, à 60 cm3 d'acide sulfurique concentré à une température voisine de 0 C. On agite ensuite pendant 24 heures à une température voisine de 20 C. On verse ensuite le mélange réactionnel sur 200 g de glace pilée et ajoute 130 cm3 de solution aqueuse de soude 1ON. La solution aqueuse est décantée et lavée avec 3 fois 500 cm3 de chloroforme. Les fractions chloroformiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium anhydre, filtrées et évaporées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 40 C. Le résidu ainsi obtenu est dissous dans 300 cm3 de chloroforme et cette solution est versée sur 300 g de silice contenus dans une colonne de 4,2 cm de diamètre. On élue d'abord avec 1 litre de chloroforme puis 1 litre d'un mélange de chloroforme et de méthanol (95-5 en volumes). Ces éluats sont éliminés. On élue ensuite avec 2 litres d'un mélange de chloroforme et de méthanol (95-5 en volumes); l'éluat correspondant est évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 40 C. On obtient ainsi 5,8 g de [(méthyl-2 benzyl)-4 pipérazinyl-1]-2 phényl-4 aza-1 spiro[4.5] décatétraène-1,3,6,9 one-8 fondant à 193 C. Le (méthoxy-4 phénylimino)-3 [(méthyl-2 benzyl)-4 pipéra- zinyl-1]-3 phényl-1 propyne-1 peut etre préparé en opérant comme à l'exemple 4 mais à partir de 20,4 g de N-(dichloromêthylène) p-anisidine en solution dans 200 cm3 d'éther éthylique, de 38 g de (méthyl-2 benzyl)-l pipérazine en solution dans 400 cm3 de tétra- hydrofuranne et d'une solution de phényléthynyllithium obtenue en faisant réagir 66 cm3 d'une solution 1,6M de n-butyllithium en solution dans l'hexane sur 10,7 g de phénylacétylène en solution dans 200 cm3 de tétrahydrofuranne. Le maléate est préparé à partir de 8,7 g d'acide maléique. Après recristallisation dans 200 cm3 d'éthanol, on obtient le maléate de (méthoxy-4 phénylimino)-3 [(méthyl-2 benzyl)-4 pipérazinyl-1]3 phényl-1 propyne-1, fondant à 188 C. EXEMPLE 8 En opérant comme à l'exemple 5 mais à partir de 34,8 g de [(méthyl-4 benzyl)-4 pipérazinyl-1)-2 phényl-4 aza-1 spiro[4.5] décatétraène-1,3,6,9 one-8 et de 500 cm3 de trichloro-1,2,4 benzène, on obtient, après recristallisation dans 150 cm3 d'acétonitrile, 12,4 g de [(méthyl-4 benzyl)-4 pipérazinyl-1]-3 phényl-1 7H-pyrrolo [1,2-a] azépinone-7 fondant à 143 C. La [(méthyl-4 benzyl)-4 pipérazinyl-1)-2 phényl-4 aza-1 - 20 spiro[4.5] décatétraène-1,3,6,9 one-8 peut être préparée en opérant comme à l'exemple 4 mais à partir de 5,2 g de (méthoxy-4 phényl- imino)-3 [(méthyl-4 benzyl)-4 pipérazinyl-1]-3 phényl-1 propyne-1 et de 25 cm3 d'acide sulfurique concentré. On obtient ainsi, après recristallisation dans 60 cm3 d'un mélange d'acétonitrile et d'oxyde d'isopropyle (50-50 en volumes), 2,1 g de [(méthyl-4 benzyl)-4 pipérazinyl-1]-2 phényl-4 aza-1 spiro[4.5] décatétraène-1,3,6,9 one-8 fondant à 135 C. Le (méthoxy-4 phénylimino)-3 [(méthyl-4 benzyl)-4 pipéra- zinyl-1]-3 phényl-1 propyne-1 peut être préparé en opérant comme à l'exemple 4 mais à partir de 41 g de N-(dichlorométhylène) p-anisidine en solution dans 200 cm3 d'éther éthylique, de 76 g de (méthyl-4 benzyl)-l pipérazine en solution dans 450 cm3 de tétra- hydrofuranne et d'une solution de phényléthynyllithium obtenue en faisant réagir 21,5 g de phénylacétylène en solution dans 400 cm3 de tétrahydrofuranne avec 130 cm3 d'une solution 1,6M de n-butyllithium dans l'hexane. Le résidu ainsi obtenu est dissous dans 400 cm3 d'éthanol bouillant. On ajoute à la solution 37,3 g d'acide maléique en solution dans 400 cm3 d'éthanol bouillant. Après refroidissement à une température voisine de 20 C, le précipité formé est séparé par filtration, puis recristallisé dans 1600 cm3 d'éthanol. On obtient ainsi 67,7 g de maleate de (méthoxy-4 phénylimino)-3 [(méthyl-4 benzyl)-4 pipérazinyl-1]-3 phényl-1 propyne-1, fondant à 182 C. EXEMPLE 9 En opérant comme à l'exemple 5 mais à partir de 3,2 g de (méthyl-4 pipérazinyl-1)-2 phénylthio-4 aza-1 spiro[4.5] décaté- traene-1,3,6,9 one-8 et de 100 cm3 de trichloro-1,2,4 benzène, on obtient, après recristallisation dans 20 cm3 d'oxyde d'isopropyle, 0,9 g de (méthyl-4 pipérazinyl-1)-3 phénylthio-1 7H-pyrrolo[1,2-a] azépinone-7 fondant à 120 C. La (méthyl-4 pipérazinyl-1)-2 phénylthio-4 aza-1 spiro[4.5] décatétraène1,3,6,9 one-8 peut être préparée en opérant comme à l'exemple 4 mais à partit de 7 g de (méthyl-4 pipéra- zinyl-1)-3 (méthoxy-4 phénylimino)-3 phénylthio-1 propyne-1 et de cm3 d'acide sulfurique concentré. On obtient ainsi, après recristallisation dans 80 cm3 d'un mélange d'acétate d'éthyle et d'oxyde d'isopropyle (5050 en volumes) 1,1 g de (méthyl-4 pipérazinyl-1)-2 phénylthio-4 aza-1 spiro[4.5] décatétraène-1,3,6,9 one-8 fondant à 142 C. Le (méthyl-4 pipérazinyl-1)-3 (méthoxy-4 phénylimino)-3 phénylthio-1 propyne-1 peut être préparé en opérant comme à l'exemple 4 mais à partir de 10,2 g de N-(dichlorométhylène) p-anisidine en solution dans 50 cm3 d'éther éthylique, de 10 g de méthyl-4 pipérazine en solution dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne et dtune solution de phénylthioéthynyllithium obtenue en faisant réagir 6,7 g de phénylthioacétylène en solution dans 50 cm3 de tétrahydro- furanne avec 31 cm3 d'une solution 1,6M de n-butyllithium dans l'hexane. Le résidu ainsi obtenu est dissous dans 100 cm3 d'éthanol bouillant. On ajoute à cette solution 8,3 g d'acide maléique en solution dans 150 cm3 d'éthanol bouillant. Après refroidissement à une température voisine de 20 C, le précipité formé est séparé par filtration et recristallisé dans 350 cm3 d'éthanol. On obtient ainsi ,3 g de (méthyl-4 pipérazinyl-1)-3 (méthoxy-4 phénylimino)-3 phénylthio-1 propyne-1 fondant à 160 C. - Le phénylthioacétylène peut être préparé selon la méthode décrite par R. C. COOKSON et R. GOPALAN, J. Chem. Soc. Chem. Comm., 924, (1978). EXEMPLE 10 En opérant comme à l'exemple 5 mais à partir de 10,5 g de chloro-7 [(méthyl-4 benzyl)-4 pipérazinyl-1]-2 phényl-4 aza-1 * spiro[4.5] décatétraène-1,3,6,9 one-8 et de 200 cm3 de trichloro- 1,2,4 benzène, on obtient un résidu que l'on redissout dans 60 cm3 d'acétonitrile bouillant. A cette solution, on ajoute 3,3 g d'acide maléique en solution dans 60 cm3 d'acétonitrile bouillant. Après refroidissement à une température voisine de 20 C, la solution obtenue est évaporée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 40 C. Après recristallisation du résidu dans un mélange de 50 cm3 de méthyléthylcétone et 10 cm3 d'oxyde d'isopropyle, on obtient 2,3 g de chloro-6 [(méthyl-4 benzyl)-4 pipérazinyl-1]-3 phényl-1 7H-pyrrolo[1,2-a] azépinone-7 fondant à 183 C. La chloro-7 [(méthyl-4 benzyl)-4 pipérazinyl-1]-2 phényl-4 aza-1 spiro[4. 5] décatétraène-1,3,6,9 one-8 peut être préparée en opérant comme à l'exemple 4 mais à partir de 31,6 g de (chloro-3 méthoxy-4 phénylimino)-3 [(méthyl-4 benzyl)-4 pipérazinyl-1]-3 phényl-1 propyne-1 et de 150 cm3 d'acide sulfurique concentré. Après recristallisation du résidu dans 220 cm3 d'éthanol, on obtient 7,3 g de chloro-7 [(méthyl-4 benzyl)-4 pipérazinyl-1]-2 phényl-4 aza-1 spiro[4.5] décatétraène-1,3,6,9 one-8 fondant à 161 C. Z57884ú Le (chloro-3 méthoxy-4 phénylimino)-3 [(méthyl-4 benzyl)-4 pipérazinyl-1]3 phényl-1 propyne-1 peut être préparé en opérant comme à l'exemple 4 mais à partir de 44,8 g de N-(dichlorométhylène) chloro-3 méthoxy-4 aniline en solution dans 375 cm3 d'éther éthylique, de 71,5 g de (méthyl- 4 benzyl)-4 pipérazine en solution dans 188 cm3 de tétrahydrofuranne et d'une solution de phényléthynyl- lithium obtenue en faisant réagir 23,97 g de phénylacétylène en solution dans 470 cm3 de tétrahydrofuranne avec 141 cm3 d'une solution 1,6M de nbutyllithium dans l'hexane. On obtient ainsi, après recristallisation dans 45 cm3 d'acétonitrile, 5 g de (chloro-3 méthoxy-4 phénylimino)-3 [(méthyl-4 benzyl)-4 pipérazinyl-1]-3 phényl-1 propyne-1 fondant à 113 C. EXEMPLE 11 En opérant comme à l'exemple 5 mais à partir de 13 g de (benzyl-4 pipérazinyl-1)-2 (méthoxy-4 phényl)-4 aza-1 spiro[4.5] décatétraène-1,3,6, 9 one-8 et de 250 cm3 de trichloro-1,2,4 benzène, on obtient, après recristallisation dans 150 cm3 d'acétonitrile, 8,7 g de (benzyl-4 pipérazinyl-1)-3 (méthoxy-4 phényl)-l 7H-pyrrolo- [1,2-a] azépinone-7 fondant à 155 C. La (benzyl-4 pipérazinyl-1)-2 (méthoxy-4 phényl)-4 aza-l spiro[4.5] décatétraène-1,3,6,9 one-8 peut être préparée de la manière suivante: A une solution agitée de 13 g de (benzyl-4 pipérazinyl-1)-3 (méthoxy-4 phényl)-l (méthoxy-4 phénylimino)-3 propyne-1 dans 60 cm3 d'acide acétique, on ajoute en 5 minutes à une température voisine de 15 C 10 cm3 d'acide sulfurique concentré et laisse agiter pendant 48 heures à une température voisine de 20 C. Le mélange réactionnel est ensuite évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 40 C. Le résidu obtenu est repris avec 40 cm3 d'une solution d'ammoniaque 11N et le mélange est extrait avec 3 fois 250 cm3 de chlorure de méthylène. Les fractions chlorométhyléniques sont réunies, lavées avec 2 fois 100 cm3 d'eau distillée, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et évaporées à sec sous pression réduite (20 m de mercure; 2,7 kPa) à C. On obtient ainsi 13 g de (benzyl-4 pipérazinyl-1)-2 (méthoxy-4 phényl)-4 aza-1 spiro[4.5] décatétraêne-1,3,6, 9 one-8 fondant à C. Le (benzyl-4 pipérazinyl-1)-3 (méthoxy-4 phénylimino)-3 (méthoxy-4 phényl)-l propyne-1 peut être préparé de la manière suivante: A une solution de 41 g de N-(dichlorométhylène) p-anisidine dans 450 cm3 d'éther éthylique, on ajoute à une tempé- rature voisine de 5 C et en 20 minutes une solution de 71 g de benzyl-4 pipérazine dans 550 cm3 de tétrahydrofuranne et agite pendant 2 heures à une température voisine de 20 C. L'insoluble qui s'est formé est séparé par filtration. La solution ainsi obtenue est ajoutée en 30 minutes à une température voisine de -65 C à une solution de (méthoxy-4 phényl)-2 éthynyllithium obtenue en ajoutant en 20 minutes, à une température voisine de -70 C, 310 cm3 d'une solution 1,6M de n-butyllithium dans l'hexane à une solution de 73 g de méthoxy-4 O,g-dibromostyrène dans 750 cm3 de têtrahydrofuranne, en laissant revenir ensuite à une température voisine de 20 C et en agitant encore pendant 1 heure à cette température. On laisse revenir le mélange réactionnel à une température voisine de 20 C et on agite pendant 12 heures à cette température; ensuite le mélange réactionnel est versé sur 1 kg de glace pilée. La solution aqueuse est extraite avec.1 litre d'éther éthylique puis 2 fois 500 cm3 de chlorure de méthylàne. Les fractions organiques sont réunies, lavées avec 250 cm3 d'eau distillée, séchées sur sulfate de sodium anhydre, filtrées et évaporées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 40 C. Le résidu ainsi obtenu est agité pendant 10 minutes à une température voisine de 20 C avec 800 cm3 d'acétate d'éthyle. Le résidu qui ne s'est pas dissous est séparé par filtration. On obtient ainsi, après recristallisation dans 550 cm3 d'acétonitrile, 25 g de (benzyl-4 pipérazinyl-1)-3 (méthoxy-4 phénylimino)-3 (méthoxy-4 phényl)-l propyne-1 fondant à 161 C. Le méthoxy-4 O,P-dibromostyrène peut être préparé par la méthode décrite par H.J. BESTNANN et K. LI, Chem. Ber., 115, 828 (1982). EXEMPLE 12 En opérant comme à l'exemple 5 mais à partir de 3,8 g de (benzyl-4 pipérazinyl-1)-2 (hydroxy-4 phényl)-4 aza-1 spiro[4.5] décatétraène-1,3,6, 9 one-8 et de 100 cm3 de trichloro-1,2,4 benzène, on obtient, après recristallisation dans 30 cm3 d'un mélange d'acétonitrile et de diméthylformamide (70-30 en volumes), 1,9 g de (benzyl-4 pipérazinyl-1)-3 (hydroxy-4 phényl)-l 7H-pyrrolo[1,2-a] azépinone-7 fondant à 186 C. La (benzyl-4 pipérazinyl-1)-2 (hydroxy-4 phényl)-4 aza-1 spiro[4.5] décatétraène-1,3,6,9 one-8 peut être obtenue de la manière suivante: On chauffe pendant 12 heures à une température voisine de 100 C 6,3 g de (benzyl-4 pipérazinyl-1)-2 (méthoxy-4 phényl)-4 aza-1 spiro[4.5] décatétraène-1,3,6,9 one-8 en solution dans 150 cm3 d'acide acétique- et 100 cm3 d'une solution d'acide bromhydrique à 48 %. Après refroidissement à une température voisine de 20 C, la solution est évaporée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 40 C. On ajoute au résidu 200 g de glace pilée puis 500 cm3 d'une solution aqueuse d'ammoniaque 11N. La solution aqueuse est lavée avec 2 fois 300 cm3 de chloroforme. Les fractions organiques sont réunies, lavées avec 200 cm3 d'eau distillée, séchées sur sulfate de sodium anhydre, filtrées et évaporées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à C. Le résidu obtenu est dissous dans 200 cm3 de chloroforme et la solution est versée sur 120 g de silice contenus dans une colonne de 3,2 cm de diamètre. On élue d'abord avec 1 litre de chloroforme et l'éluat correspondant est éliminé. On élue ensuite avec 1 litre d'un mélange de chloroforme et de méthanol (95-5 en volumes) et l'éluat correspondant est évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 40 C. On obtient ainsi 3,8 g de (benzyl-4 pipérazinyl-l)-2 (hydroxy-4 phényl)-4 aza-1 spiro[4.5] décaté- traène-1,3,6,9 one-8, sous forme d'une meringue marron. Rf = 0,19 (chromatographie sur couche mince de gel de silice; éluant: chloroforme-méthanol (90-10 en volumes). Spectre de masse: m/z = 411 (M). La (benzyl-4 pip-razinyl-1)-2 (méthoxy-4 phényl)-4 aza-1 spiro[4.5] décatétraène-1,3,6,9 one-8 peut être préparée comme décrit à l'exemple 11. EXEMPLE 13 En opérant comme à l'exemple 5 mais à partir de 15,2 g d'(allyl-4 pipérazinyl-1)-2 phénylthio-4 aza-1 spiro[4.5] décaté- traène-1,3,6,9 one-8 et de 150 cm3 de trichloro-1,2,4 benzène, on obtient un résidu que l'on redissout dans 300 cm3 de chloroforme. La solution obtenue est versée sur 300 g de silice contenus dans une colonne de 4,2 cm de diamètre. On élue d'abord avec 1 litre de chloroforme et cet éluat est éliminé. On élue ensuite avec 3 litres d'un mélange de chloroforme et de méthanol (90-10 en volumes) et l'éluat correspondant est évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 40 C. Le résidu obtenu est dissous dans 15 cm3 d'acétone. A la solution obtenue, on ajoute 1,9 g d'acide oxalique en solution dans 15 cm3 d'acétone. Le précipité formé est séparé par filtration et lavé avec 10 cm3 d'éther éthylique. On obtient ainsi 2,45 g de dioxalate d'(allyl-4 pipérazinyl-1)- 3 phénylthio-1 7H-pyrrolol[1,2-a] azépinone-7, fondant à 225 C. L'(allyl-4 pipérazinyl-1)-2 phénylthio-4 aza-1 spiro[4.5] décatétraène-1, 3,6,9 one-8 peut être préparée en opérant comme à l'exemple 4 mais à partir de 25 g d'(allyl-4 pipérazinyl-1)-3 (méthoxy-4 phénylimino)-3 phénylthio-1 propyne-2 et de 125 cm3 d'acide sulfurique concentré. On obtient ainsi 15,2 g d'(allyl-4 pipérazinyl-1)-2 phénylthio-4 aza-1 spiro[4.5] décatétraène-1,3,6,9 one-8 fondant à 175 C. L'(allyl-4 pipérazinyl-1)-3 (méthoxy-4 phénylimino)-3 phénylthio-1 propyne-1 peut être préparé en opérant comme à l'exemple 4 mais à partir de 54 g de N-(dichlorométhylène) p-anisidine en solution dans 500 cm3 d'éther éthylique, de 67 g d'allyl-4 pipérazine en solution dans 450 cm3 d'éther éthylique et d'une solution de phénylthioéthynyllithium obtenue en faisant réagir 34,4 g de phénylthioacétylène en solution dans 250 cm3 de tétra- hydrofuranne avec 154 cm3 d'une solution 1,6M de n-butyllithium dans l'hexane. On obtient ainsi, après recristallisation dans 150 cm3 d'acétonitrile, 32 g d'(allyl-4 pipérazinyl-1)-3 phénylthio-1 7Hpyrrolo[1,2-a] azépinone-7 fondant à 75 C. EXEMPLE 14 A une solution de 3 g de (pipérazinyl-1)-3 phényl-1 7H-pyrrolo[1,2-a] azépinone-7 et de 1,46 g de diméthylamino-4 pyridine dans 100 cm3 de chloroforme, on ajoute 1,45 g de bromure de propargyle en solution dans 5 cm3 de chloroforme. La solution est chauffée sous agitation pendant 12 heures à une température voisine de 55 C. Après refroidissement à une température voisine de 20 C, le mélange réactionnel est évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 40 C et le résidu obtenu est dissous dans 100 cm3 de chlorure de méthylène. Cette solution est versée sur 80 g de silice contenus dans une colonne de 2,7 cm de diamètre. On élue d'abord avec 200 cm3 de chloroforme; l'éluat correspondant est éliminé. On élue ensuite avec 500 cm3 d'un mélange de chloroforme et de méthanol (95-5 en volumes); l'éluat correspondant est évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 40 C. Le résidu obtenu est dissous dans 20 cm3 d'acétonitrile. On ajoute à cette solution 690 mg d'acide fumarique en solution dans 5 cm3 d'éthanol bouillant. Après refroidissement à une température voisine de 0 C, le précipité qui s'est formé est séparé par filtration. On obtient, après recristallisation dans 12 cm3 d'acétonitrile bouillant, 0,40 g de fumarate de (propargyl-4 pipérazinyl-1)-3 phényl-1 7H-pyrrolo[1,2-a] azépinone-7, fondant à 202 C. EXEMPLE 15 A une solution de 1,5 g de [(tétrahydropyranyloxy-2 éthyl)-4 pipérazinyl1]-3 phényl-1 7H-pyrrolo[1,2-a] azépinone-7 dans 15 cm3 de chloroforme et 15 cm3 de méthanol on ajoute 1 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 11,5M et agite à une température voisine de 20 C pendant 12 heures. Les solvants sont évaporés et le résidu ainsi obtenu est dissous dans 50 cm3 de chlorure de méthylène. La solution est lavée avec 25 cm3 d'une solution aqueuse de soude IN et 2 fois avec 50 cm3 d'eau distillée au total, séchée sur sulfate de magnésium anhydre en présence de noir décolorant, filtrée et évaporée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 40 C. On obtient ainsi 0,28 g de [(hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazinyl-1]-3 phényl-1 7H-pyrrolotl,2-a] azépinone-7, sous forme d'une huile jaune pâle. - Spectre de RMN (250 MHz, CDC13, 6 en ppm, J en Hz): 2,7: triplet, 2H:N-CH2- 2,8: singulet, 4H - 3,10: triplet, 4H J -CH2- de la pipérazine 3,70: multiplet, 3H: -CH20H , 95: double doublet: J = i1l et 2 C 6,15: double doublet: J = 12,5 et 2J O CH= 6,25: singulet, 1H: -CH=- du pyrrole 7,30: doublet, 1H, J = 12,5 __CH ou y -y N- N- _--CH/ 7,45: massif, 5H: protons aromatiques 7,65: doublet, 1H, J = 11._ ou, CHy N- N- _-CH/ La [(tétrahydropyranyloxy-2 éthyl)-4 pipérazinyl-1]-3 phényl-1 7Hpyrrolo[1,2-a] azépinone-7 peut être préparée en opérant comme à l'exemple 2 mais à partir de 6,8 g de pipérazinyl-3 phényl-1 7H-pyrrolo[1, 2-a] azépinone-7, de 5,12 g de tétrahydroxypyranyloxy-2 bromo-1 éthane et de 3 g de diméthylamino-4 pyridine dans 150 cm3 de chloroforme. Après évaporation à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 40 C le résidu obtenu est dissous dans 150 cm3 de chloroforme et la solution est versée sur 500 g de silice contenus dans une colonne de 5 cm de diamètre. On élue d'abord avec 1 litre de chloroforme puis avec 1 litre d'un mélange de chloroforme et de méthanol (88-2 en volumes); les éluats correspondants sont éliminés. On élue ensuite avec 2 litres d'un mélange de chloroforme et de méthanol (96-4 en volumes); l'éluat correspondant est évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 40 C. On obtient ainsi 1,5 g de [(tétrahydropyranyloxy-2 éthyl)-4 pipéra- zinyl-1]-3 phényl-1 7H-pyrrolo[1,2-a] azépinone-7 sous forme d'une huile orange employée telle quelle dans la synthèse ultérieure. Le tétrahydropyranyloxy-2 bromo-1 éthane peut être préparé selon la méthode décrite par W.E. PARHAM et E.L. ANDERSON, J. Am. Chem. Soc., 70, 4187, (1948). La pipérazinyl-3 phényl-1 7H-pyrrolo[1,2-a] azépinone-7 peut etre préparée comme décrit à l'exemple 2. EXEMPLE 16 En opérant comme à l'exemple 5 mais à partir de 2,6 g de [(méthyl-4 benzyl)-4 homopipérazinyl-1]-2 phényl-4 aza-1 spiro[4.5] décatétraène-1,3, 6,9 one-8 et de 55 cm3 de dichloro-1,2,4 benzène, on obtient 2,5 g d'huile que l'on redissout dans 10 cm3 d'acétate d'éthyle. A la solution obtenue, on ajoute 0,70 g d'acide maléique; le produit qui cristallise est séparé par filtration et lavé avec cm3 d'éther éthylique. On obtient ainsi 2 g de [(méthyl-4 benzyl)-4 homopipérazinyl-1]-3 phényl-1 7H- pyrrolo[1,2-a] azépinone-7 maléate fondant à 165 C. La [(méthyl-4 benzyl)-4 homopipérazinyl-1]-2 phényl-4 aza-1 spiro[4.5]décatétraène-1,3,6,9 one-8 peut être préparée en opérant comme à l'exemple 4 mais à partir de 7 g de (méthoxy-4 phénylimino)-3 [(méthyl-4 benzyl)-4 homopipérazinyl-1]-3 phényl-1 propyne-1 et de 35 cm3 d'acide sulfurique concentré. Après recris- tallisation dans un mélange d'oxyde d'isopropyle et d'acétonitrile (50-50 en volumes) on obtient 1,8 g de [(méthyl-4 benzyl)-4 homo- pipérazinyl-1]-2 phényl-4 aza-1 spiro[4.5] décatétraène-1,3,6,9 one-8 fondant à 122 C. Le (méthoxy-4 phénylimino)-3 [(méthyl-4 benzyl)-4 homopipérazinyl-11-3 phényl-1 propyne-1 peut être préparé en opérant comme à l'exemple 4 mais à partir de 12 g de N-(dichlorométhylène) p-anisidine en solution dans 120 cm3 d'éther éthylique, de 23,4 g de (méthyl-4 benzyl)-1 homopipérazine en solution dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne et d'une solution de phényléthynyllithium obtenue en faisant réagir 6,2 g de phénylacétylène en solution dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne avec 38 cm3 d'une solution 1,6M de n-butyllithium dans l'hexane. Après recristallisation dans 50 cm3 d'éther de pétrole, on obtient 4,8 g de (méthoxy-4 phénylimino)-3 [(méthyl-4 benzyl)-4 homopipérazinyl-1]-3 phényl-1 propyne-1 fondant à 66 C. La présente invention concerne également les médicaments constitués par un produit de formule générale (I), sous forme libre ou sous forme de sel d'addition avec un acide ou une base pharmaceu- tiquement acceptable, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être utilisés par voie orale, parentérale ou rectale. Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, pilules, poudres (notamment dans des capsules de gélatine ou des cachets) ou granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tel que le stearate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aroma- tisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérili- sation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérili- sants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans un milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales, qui contiennent outre le produit actif des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. - En thérapeutique humaine, les produits selon l'invention sont particulièrement utiles dans le traitement des troubles du psychisme et plus particulièrement des psychoses telles que la schizophrénie ou les délires. Les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement; elles sont généralement comprises entre 25 et 250 mg par jour par voie orale pour un adulte en une ou plusieurs prises. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent des compositions selon l'invention. Exemple A On prépare, selon la technique habituelle, des comprimés dosés à 25 mg de produit actif ayant la compositions suivante: - [(méthyl-4 benzyl)-4 pipérazinyl-1]-3 phényl-I 7H-pyrrolo[1,2-a] azépinone-7.........25 mg amidon.........60 mg - lactose.........50 mg - stéarate de magnésium...... . 2 mg..DTD: Exemple B On prépare une solution injectable contenant 25 mg de produit actif ayant la composition suivante: - [(méthyl-4 benzyl)-4 pipérazinyl-1]-3 phényl-1 7H-pyrrolo[1,2-a] azépinone-7........25 mg - solution aqueuse d'acide méthanesulfonique O,1N........ 1,23 cm3 - soluté injectable qsp........ 12,5 cm3 REVENDICATIONS 1 - Nouveau dérivé de- la pyrrolo[1,2-a] azépinone, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale: - R O0= j R (I) N N/R "' R2 R3 dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène et A) soit R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, benzyle ou phénylthio dont les portions phényle peuvent être éventuellement substituées par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux hydroxy, alcoyle, alcoyloxy ou alcoylthio et R1 et R2, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle éventuel- lement substitué par un radical dialcoylamino dont les parties alcoyle forment éventuellement avec l'atome d'azote auquel elles sont liées un cycle pyrrolidinyle-1, pipéridino, morpholino ou pipérazinyle-1 substitué par un radical alcoyle, ou bien R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle choisi parmi pyrrolidine, pipéridine, morpholine et pipérazine substitué par un radical alcoyle, hydroxyalcoyle dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone, alcynyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, benzyle ou phénéthyle dont les portions phényle peuvent être éventuellement substituées-par un atome d'halogène ou un radical alcoyle,' alcoyloxy, alcoylthio, cyano ou trifluorométhyle, B) soit R représente un radical thiényle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux hydroxy, alcoyle, alcoyloxy ou alcoylthio et R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un cycle pipérazine ou homo- pipérazine substitués par un radical hydroxyalcoyle dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone, alcynyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, benzyle ou phénéthyle dont les parties phényle peuvent être éventuellement substituées par un atome d'halogène ou un radical alcoyle, alcoyloxy, alcoylthio, cyano ou trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyle et portions alcoyle citées dans la définition ci-dessus contiennent, sauf mention spéciale, 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 2 - Procédé de préparation d'un produit selon la revendi- cation 1 dans la formule duquel les symboles sont définis comme à la revendication 1 à l'exception d'un produit dans la formule duquel R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un cycle pipérazine ou homopipérazine substitués par un radical hydroxyalcoyle dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, alcynyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, benzyle ou phénéthyle substitués par un radical cyano, caractérisé en ce que l'on procède à la transposition d'un produit de formule générale: N NR1 = \ R2 (II) R3 R dans laquelle R et R3 sont définis comme à la revendication 1 et R1 et R2 sont définis comme à la revendication 1 à l'exception de former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un cycle pipérazine ou homopipérazine substitués par un radical hydroxyalcoyle dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, benzyle ou phéné- thyle substitués par un radical cyano, puis isole le produit obtenu et le transforme éventuellement en un sel pharmaceutiquement acceptable. 3 - Procédé de préparation d'un produit selon la revendi- cation 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule générale: R4 X(XIII) dans laquelle R4 représente un radical hydroxyalcoyle dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone, alcynyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, benzyle ou phénéthyle dont les portions phényle peuvent être éventuellement substituées par un atome d'halogène ou un radical alcoyle, alcoyloxy, alcoylthio, cyano ou trifluorométhyle et X représente un atome d'halogène, sur un produit de formule générale: R 0= N N NH (XIV) \ (J2)n dans laquelle n est égal à 1 ou 2 et R et R3 sont définis comme à la revendication 1, puis isole le produit obtenu et le transforme éventuellement en un sel pharmaceutiquement acceptable. 4 - Composition pharmaceutique, caractérisee en ce qu'elle contient au moins un dérivé selon la revendication 1 en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceu- tiquement acceptables.