Brevet FR2581541A1 — publié le 19861114

La présente invention concerne de nouvelles compositions permettant la libération prolongée d'un principe actif et leur procédé de préparation. Il est connu de préparer des microgranules permettant la libération prolongée d'un principe actif par des procédés nécessitant des pulvérisations successives, des granulations, des sphéroni- sations, des extrusions ou des enrobages. Ces techniques sont longues et coûteuses et sont difficilement reproductibles. Par ailleurs, il arrive fréquemment que, en particulier par extrusion, on obtienne des particules de petite taille qui ont une surface d'échange importante ce qui conduit à une libération relati- vement rapide du principe actif. Pour ralentir la vitesse de libération, il est possible d'effectuer un enrobage, après une sphéronisation préalable, afin d'obtenir une surface filmogène d'épaisseur connue ou bien, lorsque l'on opère par extrusion, il est possible d'incorporer à l'extrudat un polymère sans pour autant obtenir un ralentissement suffisant de la vitesse de libération. Il a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que des microparticules (microsphères, micro- granules) constituées d'un principe actif, d'un polymère biodégra- dable ou non et d'un excipient lipidique permettent la libération prolongée du principe actif et peuvent être préparées directement sans enrobage ou sphéronisation préalables. Selon l'invention, les substances lipidiques amphiphiles (constituants des microparticules) doivent être facilement fusibles tout en ayant un point de fusion suffisamment élevé pour pouvoir résister à l'échauffement pouvant être produit lors de la mise en oeuvre du procédé d'obtention des microgranules tel que l'extrusion. Par ailleurs, la viscosité du mélange fondu (substances lipidiques amphiphiles avec ou sans polymère dispersé) doit être suffisamment faible pour permettre un écoulement facile. Dans ces conditions, le polymère joue le r6le d'un agent structurant et l'excipient lipidique amphiphile a pour but d'empêcher la pénétration des liquides biologiques dans les microparticules afin de ralentir la libération du principe actif. 2 5 8 1541 Les polymères qui sont utilisés pour- la réalisation des microparticules selon l'invention sont choisis parmi les éthers cellulosiques (Ethylcellulose des séries G, K, N et T, et plus particulièrement celles de la série N, N.D. Hercules), les polymères d'esters d'acides acryliques et méthacryliques (Eudragit RSPM, RLPM, L et S et plus particulièrement RSPM, N.D. R Ihmpharma), les copoly- mères de vinylpyrrolidone et d'acétate de vinyle (Kollidon VA 64, N.D. B.A.S.F.), les alcools polyvinyliques comme les Mowiols (N.D. Hoechst) et les homopolymères de l'acétate de vinyle comme par exemple le Rhodopas BB 3 (N.D. Rhône-Poulenc). Les excipients lipidiques amphiphiles sont choisis parmi les alcools gras (alcool cétylique), les acides gras (acide stéarique), les esters d'alcools de C24 à C36 et d'acides gras pouvant avoir 36 atomes de carbone (cire blanche) les huiles végé- tales - polyoxyéthylénées (Cremophors, N.D. BASF, Labrafils, N.D. Gattefosse), les huiles végétales hydrogénées (Cutina H.R., N.D. Henkel), les mono-, di- ou triglycérides d'acides gras (Compritol 888 ou Précitrol, N.D. Gattefosse, Imwitor 900 ou Softisan 154, N.D. Dynamit Nobel) et les lécithines. Dans les microparticules selon l'invention, la teneur en polymère peut varier entre 2 et 90 Z. La vitesse de libération du principe actif est influencée par la taille des microparticules, la nature eL la quantité d'excipient lipidique et la lipophilie de la substance active vis-à-vis de l'excipient lipidique. Généralement, la vitesse de libération de la substance active augmente lorsque la taille des microparticules diminue, cette diminution de taille s'accompagnant d'un accroissement de la surface d'échange. La vitesse de libération est fonction de l'amphiphilie de l'excipient lipidique. D'une manière générale, l'hydrophilie de l'excipient lipidique amphiphile augmente fortement des triglycérides aux monoglycérides ou aux alcools gras. La vitesse de libération sera d'autant plus faible que la lipophilie de l'excipient lipidique sera plus grande. Par ailleurs, la vitesse de libération sera fonction du caractère lipophile de la substance active vis-à-vis de l'excipient lipidique. L'excipient lipidique empachant la pénétration des milieux aqueux dans la microparticule, la diffusion du principe actif se fait à travers le corps gras. Il en résulte qu'une substance active lipophile, telle que le kétoprofène, diffusera moins vite dans un excipient lipidique lipophile pour lequel la substance active a une plus grande affinité. Inversement, une substance active hydrophile, telle que l'acébutolol, diffusera plus vite dans un excipient lipidique lipophile pour lequel la substance active n'a pas d'affinité. De plus, la vitesse de libération sera influencée par la quantité d'excipient lipidique présent dans la composition, la diminution de la quantité, d'excipient lipidique s'accompagnant généralement d'un ralentissement de la vitesse de libération de la substance active. Pour la réalisation des microparticules selon l'invention, il est préférable d'utiliser un excipient lipidique dans lequel le polymère qui joue le r8le d'agent structurant est soluble. Les microparticules selon l'invention se présentent généra- lement sous forme de microsphères ou de microgranules. Selon la présente invention, les microsphères sont obtenues en dispersant un mélange fondu de l'excipient lipidique contenant le polymère et le principe actif dans une phase continue appropriée puis en solidifiant les gouttelettes de l'émulsion par addition de phase dispersante refroidie. Les microsphères sont séparées par filtration et séchées. La taille des microsphères est fonction de la vitesse d'agitation de la dispersion. L'augmentation de la vitesse de dispersion provoque une diminution de la taille des microsphères, la dispersion étant d'autant plus fine que la vitesse est plus grande. Selon la présente invention, les microparticules sont obtenues par toute méthode permettant la concrétisation du matériau fusible comme par exemple le passage du mélange fondu à travers une filière animée d'un mouvement vibratoire (prilling). Selon la présente invention, les microgranules sont obtenus, de préférence, par un procédé d'extrusion qui consiste à faire passer un granulé homogène constitué du polymère et d'un excipient lipophile contenant le principe actif à travers des perfo- rations calibrées. Généralement, la granulation est réalisée en malaxant, avec le support, le liquide de mouillage qui est ajouté par petites fractions. Le principe actif peut être indifféremment dispersé dans le support ou dans le liquide de mouillage ou dans le mélange des deux. Le support peut contenir, outre le principe actif, le polymère inerte associé à un ou plusieurs additifs choisis parmi des diluants ou des lubrifiants. Le liquide de mouillage peut contenir, outre le principe actif, l'excipient lipidique fondu associé éventuellement à un polymère dispersé et à un ou plusieurs additifs choisis parmi des diluants ou des lubrifiants. L'extrusion peut être avantageusement réalisée au moyen d'un appareil constitué essentiellement de deux rouleaux tournant en sens inverse, l'un étant plein, l'autre étant perforé. Le granulé pâteux entraîné entre les deux rouleaux est extrudé à travers le rouleau perforé sous forme de petits cylindres de diamètres sensi- blement identiques et dont la longueur est quasiment constante grâce à un couteau qui arrase-la pâte à la sortie des pores. Ces extrudats ainsi obtenus sont tamisés de façon à ne conserver qu'un ensemble homogène. Les microsphéres et les microgranules obtenus selon la présente invention peuvent éventuellement être répartis uniformément dans des gélules. Il est également possible de répartir un mélange des microgranules dont les cinétiques de dissolution sont différentes. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique. 2.581541 EXEMPLE 1 A 4 g d'alcool cétylique fondu à une température de 65 C, on ajoute 0,5 g d'éthylcellulose N4 et 0,5 g de kétoprofène. Le mélange homogène ainsi obtenu est dispersé par agitation dans 200 cm3 d'eau distillée contenue dans un récipient de 9,5 cm de diamètre et de 18 cm de hauteur. L'agitation est réalisée au moyen d'un agitateur "Heidolph" à pâles. L'hélice est constituée par un axe à 6 pâles de 62 mm de diamètre tournant à vitesse constante de 300 tours/minute. L'hélice est située à 1 cm du fond du récipient. L'émulsion est refroidie brutalement en ajoutant, sous agitation, 300 cm3 d'eau distillée à une température de 4 C. Chaque gouttelette se solidifie pour former une microsphère. Les microsphères en suspension sont séparées par filtration sur verre fritté et séchées pendant 24 heures sous humidité contr8lée (15 Z). Le rendement (masse de microsphères recueillies x 100) est masse de substances utilisées de 79 Z. La perte en substance active (masse de substance active dans les eaux x 100) est de 6 %. masse de substance active mise en oeuvre La granulométrie des microsphères obtenues est la suivante: supérieure à I1 mm: 68 Z entre 1 et 0,8 mm: 9 % entre 0,8 et 0,5 mm: 15% entre 0,5 et 0,315 mm: 5 % entre 0,315 et 0,125 mm: 2 % inférieure à 0,125 mm: 1 % EXEMPLES 2 à 16 On opère comme dans l'exemple 1, mais en faisant varier la vitesse de rotation de l'agitateur et la quantité d'eau ajoutée pour solidifier les gouttelettes. Les résultats sont rassemblés dans le tableau 1. Go Ln 9 V OS g 1 1 O 00 81 00 0001 91 81 OZ SS 9 0 1 6 8L 006 0001 Sl 01 81i 6S Zl 1., I 6 8L OOZ 0001 O 1 c St 09 OZ I I 8 L 001 0001 ú1i 9 Sl 06S 9 o 6 9 IL 00 OSL Zl I 91 6ú S9 I 0 8 IL 00ú OSL Il 9 f1 I9 66 Z I L 9L 00Z OSL 0O e 6 O01 Z OS Z I 9 OL 001 OL 6 Z 91 Z9 11 9 9 9L 009 OOS 8 9 9 91 L9 L Z L 9L 006 OOS L Z 1 I 9 91 9 9 LL OOZ OOS 9 I I ZZ 99 O 9 98 OO 005OO S 0 S 6 1 L ZL 9 SL 009 00O 9 0 6 L 9Z 61 L9 9 9L OOZ 00ú 6 ZZS 6 91 99 9 OL 001 006 Z SZTto SS'tO S'0 8'0 SZI'0> -18'O0 -S'0 -8s'0 -I mm 1 EXEMPLES 17 à 20 On opère comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant l'alcool citylique par divers excipients lipidiques. La vitesse de rotation de l'agitateur est de 750 tours/ minute et le volume d'eau à 4 C ajouté est de 300 cm3. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau 2. TABLEAU 2 Excipient Rendement Perte en Granulométrie Exemples lipidique % substance, , active >1 1- 0,8- 0,5- 0,315- 0,8 0,5 0,315 0,125 17 Alcool cétylique 71 7,5 0,5 0,5 43 40 14 1 18 Compritol 8-88 71 i11 1 0O 9 41 41 8 19 Imwitor 900 66 11 2 11 79 2 1 O Precirol 72 9 - 22 26 32 3 5 1 EXEMPLE 21 A 34 g d'alcool cétylique fondu à une température de 65 C on ajoute 10 g de kétoprofène. La solution ainsi obtenue est ajoutée, par petites fractions, à 56 g d'éthylcellulose N4 placés dans un mélangeur planétaire type "Bouvard". La vitesse d'agitation est de 50 tours/ minute. L'agitation est poursuivie pendant 10 minutes jusqu'à l'obtention d'un granulé homogène. Le granulé ainsi obtenu est extrudé dans un extrudeur type Alexander Werk. On obtient ainsi des microgranules qui se présentent sous forme de bâtonnets dont le diamètre est compris entre 1 et 1,25 mm et dont la longueur est comprise entre 1 et 5 mm. 8 154 EXEMPLES 22 à 29 On opère comme dans l'exemple 21 en remplaçant l'alcool cétylique par divers excipients lipidiques. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau 3. -5 TABLEAU 3 Exemples Excipient Caractéristiques lipidiques 22 Acide stéarique 23 Cire blanche Petits bâtonnets dont le 24 Imwitor 900 diamètre est compris entre 1 et 1,25 mm et dont la 25 Cutina HR longueur est comprise entre 1 et 5 mm 26 Précirol 27 Compritol 8-88 28 Softisan 154 EXEMPLES 29 à 38 On opère comme dans l'exemple 21 mais en faisant varier la nature et les proportions des excipients lipidiques et des polymères; la teneur en substance active (kétoprofène) étant de 10 Z du poids total de la composition. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau 4. TABLEAU 4 Excipient Polymère Exemples lipidique % Caractéristiques 29 Alcool cétylique Ethylcellulose N4 75 30 Alcool cétylique Ethylcellulose N4 80 31 Alcool cétylique Ethylcellulose N4 , 85 32 Précirol Ethylcellulose N4 34 56 Petits bâtonnets dont le 33 Précirol Ethylcellulose N4 diamètre est compris entre 75 1 et 1,25 mm et dont la longueur est comprise 34 Précirol Ethylcellulose N4 1 et 5 mm 80 35 Précirol Mowiol 4-88 34 56 36 Précirol Kollidon VA 64 34 56 37 Précirol Rhodopas BE 3 34 56 38 Précirol Eudragit RSPM 34 56 8 1541 La libération du principe actif en fonction du temps est déterminée de la manière suivante: Les essais sont effectués dans un "dissolutest" type USP XX. Cet appareil est constitué d'un bain-marie réglé à 37 C contenant 6 réacteurs. Chaque réacteur est rempli avec 750 cm3 d'un milieu dont le pH est égal à 7,4 ayant la composition suivante: - phosphate disodique 1302 g - acide citrique 40 g - eau distillée q.s.p. 20 litres Dans chaque réacteur on plonge un agitateur tournant à la vitesse de 120 tours/minute. Une gélule contenant 200 mg de microparticules est placée dans chaque réacteur au temps t = O. Un prélèvement de 5 cm3 est effectué au bout de 30 minutes, 1 heure, 2 heures, 3 heures, 4 heures, 5 heures et 23 heures. On dose dans chaque prélèvement la quantité de substance active libérée. Dans le cas du kétoprofène, le dosage est effectué par spectrophotométrie à 260 nm. Dans le cas des microsphères obtenues selon les exemples 17, 18, 19 et 20, les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau 5. TABLEAU 5 % de substance active libérée après Exemples 30 mn 1H 2 H 3 H 4 H 5 H 23 H 17 18 28 40 54 65 72 98 18 2 3 3 4 5 6 22 19 13 35 85 85 90 92 92 2 3 4 5 6 8 56 8 1541 Dans le cas des microgranules, les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau 6. TABLEAU 6 Z de substance active libérée après Exemples Exemples 30 mn 1H 2 H 3 H 4 H 5 H 6 H 23 H 21 34 40 51 61 66 83 | 22 I 23 28 37 45 47 52 76 j23 12 22 38 47 50 -54 75 24 25 38 60 76 92 2 3 5 6 il 26 5 10 30 45 68 27 3 4 6 il 15 44 28 ' 3 5 6 8 9 10 18 29 19 26 36 48 53 81 18 24 33 43 51 76 31 19 26 37 51 60 94 32 5 10 30 45 68 33 4 8 17 35 47 81 34 4 8 15 26 33 60 36 70 97 98 100 36 26 63 90 92 96 37 14 36 58 71 75 79 85 38 8 16 32 36 40 77 258154' REVENDICATIONS 1 - Nouvelle composition permettant la libération prolongée d'un principe actif caractérisé en ce qu'elle se présente sous forme de microparticules constituées d'un principe actif, d'un polymère biodegradable ou non et d'un excipient lipidique. 2 - Composition selon la revendication I caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de microspheres ou de microgranules. 3 - Composition selon la revendication l1caractérisée en ce que le polymère est choisi parmi les éthers cellulosiques, les polymères d'esters d'acides acryliques et méthacryliques, les copoly- mères de vinylpyrrolidone et d'acétate de vinyle, les alcools poly- vinyliques et les homopolymères de l'acétate de vinyle. 4 - Composition selon la revendication 1 caractérisée en ce que l'excipient lipidique est choisi parmi les alcools gras, les acides gras, les esters d'alcools gras et d'acides gras, les huiles végétales hydrogénées, les huiles végétales polyoxyéthylénées, les mono-, di- ou triglycérides d'acides gras et les lécithines. - Composition selon la revendication I caractérisée en ce que la teneur en polymère est comprise entre 2 et 90 % en poids de la composition. 6 - Procédé de préparation d'une composition selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisé en ce que l'on fait passer la composition fondue à travers une filière animée d'un mouvement vibratoire. 7 - Procédé de préparation d'une composition selon l'une des revendications 1 à 5 sous forme de microsphères caractérisé en ce que l'on disperse un mélange fondu du polymère et de l'excipient lipidique contenant le principe actif dans une phase continue appropriée, solidifie les gouttelettes de l'émulsion par addition de phase dispersante refroidie puis sépare les microsphères obtenues par filtration. 8 - Procédé de préparation d'une composition selon l'une des revendications l ou 2 caractérisé en ce que l'on extrude dans un appareil approprié un granulé obtenu en malaxant avec le polymère un mélange fondu constitué de l'excipient lipidique et du principe actif.