Brevet FR2580502A1 — publié le 19861024

I| 2580502 La présente invention concerne l'utilisation du tétrahydro- d-(naphtyl-1 méthyl) furanne-2 propanoate de NN - diéthylamino - 2 éthyle et de ses sels d'addition dans la préparation d'un médicament pour une application thérapeutique nouvelle relevant du traitement des neuropathies d'origines variées. Il est connu que la fibre nerveuse est douée d'une grande faculté de régénération à condition que les corps cellulaires des neurones n'aient pas dégénéré ou été détruits. Ce phénomène physio- logique de régénération axonale vise à permettre une reprise de l'activité fonctionnelle, néanmoins cette régénération est relative- ment lente, et compte tenu de la longueur du segment à régénérer, la récupération fonctionnelle peut prendre une à plusieurs années selon la nature du nerf lésé. Dans l'ensemble des affections du système nerveux, les neu- ropathies à dégénérescence axonale représentent par leur fréquence une cause majeure de souffrance et d'invalidité dans le monde, ce qui explique que l'on ait souvent tenté d'accélérer la repousse des nerfs. Divers agents ont été utilisés dans ce but avec des succès variés mais se sont le plus souvent révélés toxiques aux doses per- mettant d'obtenir une action positive sur la croissance nerveuse. Par les brevets d'invention ne 1.289.597, en particulier l'addition 83. 555 et le brevet français 1.363.948, on connait les constantes physiques et des modes d'obtention du tétrahydro -" -(naph- tyl-1 méthyl) furanne-2 propanoate de NsN - diéthylamino-2 éthyle, représenté par la formule "02H5 COO2 CHaKN 0 En outre, par le brevet spécial de médicament n 3.843 M, on sait que, le tétrahydro-d-(naphtyl-1 méthyl) furanne-2 propanoate de NN diéthylamino-2 éthyle, communément désigné '"Naftidrofuryl", ainsi que ses sels d'acides minéraux ou organiques sont doués de pro- priétés antispasmodiques et vasodilatatrices. Parmi ces composés l'oxalate de "Naftidrofuryl" constitue le principe actif de médica- ments utilisés en médecine humaine pour leur action vasodilatatrice. Le Naftidrofuryl a fait l'objet de très nombreux travaux scientifiques dans divers pays, depuis une vingtaine d'années, il est également connu comme un activateur du métabolisme du glucose dans la cellule cérébrale et comme un vasodilatateur cérébral. Des études récentes (S. Kobayashi et al. Arzneimittel Forschung4, 1984, p.1580 - 1583) ont montré son effet favorable sur la circulation oé- rébrale après infarctus cérébral aigu. Le Naftidrofuryl améliore le débit cérébral régional dans les zones oérébrales ischémiées. Le traitement des ulcères veineux avec le Naftidrofuryl a été étudié au Centre Hospitalier Régional de Reims J.Mal. Vasc. (France), 1984, 9 (2) p. 133-6, et l'efficacité du Naftidrofxryl dans l'occlusion des artères contr8lé1e par U. Maass et al, Medizinische Hochachule Hannover, Dtsch. Med. Wochenschr (R.P.A) 11 mai 1984, 109, p.745-50, ainsi que par Trubestein G et al, Angiology (U.S) nov. 1984, 35, p. 701-8. On vient de découvrir de fagon tout à fait surprenante et inattendue que le Naftidrofuryl et ses sels d'addition exeroent un effet complètement distinct des actions déjà connues, sur la orois- sance des cellules nerveuses et pouvait ainsi constituer un facteur de croissance nerveuse hautement significatif. Cet effet est sans aucune relation avec les effets du Naf- tidrofUryl déjà établis. Cette nouvelle propriété confère à ces com- posés une aptitude à régénérer la fibre nerveuse,oe qui rend parti- culièrement intéressante leur utilisation comme principes actifs de médicaments trouvant leur application dans cet autre domaine théra- peutique qui est celui du traitement des neuropathies d'origines variéess comme par exemple les neuropathies post-traumatiques, les neuropathies diabétiques certaines neuropathies toxiques comme les polynévrites éthyliques ou encore les neuropathies d'origine bacté- rienne ou virale et les neuropathies dégénératives. Le Naftidrofuryl et ses sels d'addition sont également utiles pour rétablir ou améliorer la perception douloureuse au niveau cuta- né après intervention chirurgicale. On englobe dans la dénomination Naftidrofuryl, aussi bien le composé racémique que les diastéréo isomères A et B ou les antipodes optiques d et 1 des diastéréo isomères A et B. La dénomination Naf- tidrofuryl englobe également les diastéréo isomères A et B en mélan- ge en proportions quelconques. Parmi les sels d'addition du Naftidrofuryl avec les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer avec intérêt, les sels formés avec les acides minéraux: chlorhydrique, bromhydrique, iodhy- driques nitrique, sulfurique, phosphorique, et avec les acides orga- niques: formique, benzoSque, fumarique, suocinique, tartrique, ci- trique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniques et aryl- sulfoniques. Les sels de polyacides du Naftidrofuryl tels que l'oxa- late, le fumarate et le citrate peuvent présenter un intérêt parti- culier en tant que principe actif dans la fabrication de médicaments régénérant les fibres nerveuses. Les médicaments fabriqués en vue de la nouvelle application thérapeutique contiennent une quantité neurologiquement efficace de Naftidrofuryl ou d'un de ses sels d'addition en mélange ou en asso- ciation avec un véhicule ou un excipient inerte, non toxique pharma- ceutiquement acceptable. Les médicaments pourront être fabriqués sous diverses formes pharmaceutiques, on citera celles qui conviennent à l'administration buccale comme les comprimés nus ou enrobés, les dragées, les micro- granules, les comprimés à plusieurs noyaux, les gélules, les capsu- les, les poudres ou les granulés. Celles qui conviennent à l'administration par voie parenté- rale comprennent les solutés ou suspensions injectables réparties en ampoules, en flacons multi-doses ou en seringues prêtes--à l'injection. On citera aussi les formes appropriées pour l'administration par voie rectale comme les suppositoires ou les capsules rectales. La toxicité du Naftidrofuryl et de ses sels d'addition est faible, ainsi la dose léthale DL 50 du Naftidrofuryl oxalate sur la souris per os est de 365 mg/kg et intra-péritonéale de 225 mg/kg et sur le rat P.O de 1.732 mg/kg et en I.P. de 136 mg/kg. La dose journalière en prinoipe actif par voie orale est com- prise entre 300 mg et 1,5g, et par voie veineuse éventuellement en perfusion, elle est comprise entre 400 et 1.200 mg, de préférence 800 à 1200 mg. Les médicaments selon l'invention renferment de 0,100 à lg de Naftidrofuryl ou d'un de ses sels d'addition et de préférence 200 à 400 mg par dose unitaire. Ces médicaments contenant comme principe actif le Naftidrofu- ryl ou un de ses sels d'addition peuvent en outre inclure un autre principe actif à action synergique, notamment ceux qui améliorent la résorption ou la diffusion du principe actif dans l'organisme. Les exemples suivants non limitatifs démontrent la nouvelle application thérapeutique du Naftidrofuryl. Exemple I Gélule renfermant 100 mg d'oxalate de Naftidrofuryl (LS 121) LS 121 100 mg Talc 37 mg Stéarate de magnésium 3 mg mg gélule taille 4: 1 gélule Exemple II Comprimé renfermant 300 mg d'oxalate de Naftidrofuryl. LS 121 300 mg Copolymères de diméthyle aminoéthyle méthacrylate et d'esters neutres d'acide métacrylique 100 mg Phosphate tricalcique 38 mg Talco 10 mg Stéarate de magnésium 2 mg 450 mg Exemple III Forme injectable à 200 mg de principe actif LS 121 200 mg -Sorbitol 400 mg eau p.p.i. q.s.p. 10 mi Exemple IV Microgranules à 200 mg de principe actif LS 121 200 mg Amidon de mals 15 mg Gomme laque 19 mg Polyvidone excipient 9,5 mg Polyoxyéthylène glycol 4000 10 mg Saccharose 40 mg Talc 19 mg Gélule taille 1: 1 gélule. 312,5 mg Exemple V Etude pharmacologique. La capacité de favoriser la croissance nerveuse que manifeste les sels d'addition de polyacides du Naftidrofuryl, tels que l'oxala- te, le fumarate et le citrate, a été mise en évidence par différents tests, en particulier celui des ganglions spinaux de rat décrit ci- aprè s. Les essais sont réalisés sur ganglions spinaux lombaires et dorsaux prélevés au vingtième jour sur embryons de rat Wistar "in utéro". Ces ganglions sont cultivés en tube de Leighyon sur lamelles recouvertes d'une pellicule de collagène reconstitué de queue de rat sous atmosphère normale en milieu Dulbecco modifié par N. Iscove et F. Nelohers fJ. Exp. Med, 147, 923 (1978)j additionné de 8 % de sérum de veau fétal et de glucose à raison de 6g par litre. On procède à la numération et à la mesure de la longueur des prolongements nerveux et de la zone de croissance cellulaire émis en 48 heures de culture sous l'action du composé étudié utilisé à trois dilutions 10, 10-7 et 10-8 molaires, en comparaison de cultures témoins. Les observations sont effectuées au microscope après impré- gnation par l'argent des cultures "in toto" selon la méthode de Bodian L7Anat. Record. 69, 153-162 (1937L7, montées sur lames codées. Trois expériences comprenant chacune entre 15 et 25 ganglions dans les groupes expérimentaux et témoins ont été pratiquées. On a rassemblé dans les tableaux I et II suivants les résul- tats pour les dilutions les plus faibles de 107 et 1iO-8; il appa- rait que ce composé est capable d'augmenter de façon statistiquement très significative par rapport aux témoins, le nombre de prolonge- ments émis en 48 heures, le diamètre de la zone de croissance ainsi que la longueur des prolongements nerveux. Il convient de souligner que la concentration optimale active de 10-7 mole par litre d'oxalate de Naftidrofuryl est remarquable- ment faible et qu'elle reste inférieure à la concentration thérapeu- tique utile de ce composé en tant que vasodilatateur. On obtient des résultats pratiquement similaires avec les sels d'addition du Naftidrofuryl, en particulier avec les sels de polyacides. %=uemevo'[ozd sep x'nenSuo.e e pm) 9nnSnoq.qume.SuoTozd e'p e-qmoK cj e'V euomt o'p a:neruforI o0ob'olúZ'9g 9 oS'6 oo'6ú 9r o '6LSo'56t 98 o M 0 00'LLoL'b8 L 09SO 6'sú LO 08' úc6t56 Lt L- ot "O8 tae b tgIlLZO'O8 L 59'98094L/. i 8Z'9 ú9Z 9t 0ú'9 0ob 6z 91 89'g ú6Cút 9e q- b,'L 08'8Z Lt LZ'L 9t4 8t 95'85o6'z1t 81 w 89g '9 6'oz oz S'S Lú 'bz oz 5T '89o6' 6o;oz zl 59'8 58Z a 05'8 08'Z1 5Z o0ú"68ga8tz a L-0[ 98'L zo'g89úta ' L 0o5'bú t 99'ZL Z'z6L bz 9- O z6'9 Lú'88 a oC'L ob'16 a5 98'Z9 CeU6 a Li PZlPUr.S uoTTSut'. P-T"pUVeSuOTTSUDLPL0S llgu S31zo-ç-eT&aop exuioNUOTT;Teop es LnZON TA.BLEAU II: DONNEES CORRIGEES (COMPARAISON DES MOYENNES ET TEST DE STUDENT) Nombre Nombre de prolongements Longueur de la zone de Longueur des prolongements _______ oroissance de- -- de Moyen- Déviations Moyen- Déviations Moyen- Déviation Ganglions nee Sn r P nee, t p nose G&nglion nos Standard t P nos Standard ns andard P TEMOINS 60 155,9 78,45 32,05 9,42 30,04 10,55 -7 60 201,1 88,02 2,84 0,0054 37,76 9,43 3,32 0,0012 36,55 9,97 3,4 0, 0004 - 34 219,9 110,12 3,27 0,0016 40,25 9,28,07 co t./' REVENDICATIONS 1. Emploi du tétrahydro-d -(naphtyl-1 méthyl) furanne-2 pro- panoate de NN-diéthylamino-2 éthyle,"Naftidrofuxryl" dans la prépa- ration d'un médicament favorisant la régénération des fibres nerveu- ses caractérisé en ce qu'on incorpore une quantité neurologiquement active de tétrahydro- A-(naphtyl-1 méthyl) furanne-2 propanoate de NNdiéthylamino-2 éthyle à un excipient ou un véhicule inerte non toxiques pharmaceutiquement acceptable. 2. Emploi du Naftidrofuryl selon la revendication 1, carac- térisé en ce que le Naftidrofuryl est sous forme de sel d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, choisis parmi les acides minéraux chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique$ nitrique, sulfurique, phosphorique et les acides organiques formique, benzolque, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxyliquee aspartique, alcanesulfoniques et arylsulfoniques. 3. Emploi du Naftidrofuryl selon la revendication 1, carac- térisé en ce que le Naftidrofuryl est sous forme de sel de polyacides organiques tels que l'oxalate, le fumarate et le citrate. 4. Emploi du Naftidrofuxyl selon une quelconque des revendi- cations 1 à 3, caractérisé en ce que la quantité neurologiquement ac- tive de Naftidrofuryl est comprise entre 0,100 et lg dans le médica- ment par dose unitaire. 5. Emploi de Naftidrofuryl selon une quelconque des revendi- cations 1 à 4, caractérisé en ce que la quantité neurologiquement ac-- tive de Naftidrofurl dans le médicament est comprise entre 200 et 400 mg par dose unitaire. 6. Emploi de Naftidrofauryl selon une quelconque des revendi- cations 1 à 5, caractérisé en ce que le Naftidrofuryl ou un de ses sels d'addition associé à un autre principe actif à aotion synergique est incorporé à un excipient ou un véhicule inerte non toxique, phar- maceutiquement acceptable. 7. Emploi de Naftidrofuryl selon une quelconque des revendi- cations 1 à 6, caractérisé en ce que le médicament favorisant la ré- génération des fibres nerveuses est sous forme de comprimés nus ou - enrobés, dragées, microgranules, comprimés à plusieurs noyaux, gélules capsules, poudres ou granulés, solutés, suspensions injectables, sup- positoires ou capsules rectales.