Brevet FR2585350A1 — publié le 19870130

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés d'alcools ter- tiaires halogéno biphényles possédant des propriétés hypolipémiante, hypocholestérolémiante et anorexigene, leur procédé de préparation et leur application en tant que médicaments utiles dans le traitement et la prévention des troubles de l'athérosclérose et de l'obésité. Dans les brevets FR 2.476.072 et FR 2.498.449 déposés par la demande- resse, il est fait état de dérivés de l'acide halogénobiphényl carbo- xylique utiles dans le traitement des troubles provoqués par l'athé- rosclérose. Les nouveaux composés chimiques découverts par la demanderesse pré- sentent une originalité structurale par la présence du groupe fonc- tionnel alcool tertiaire. La présente invention a pour objet des alcools tertiaires halogéno biphényles de formule générale (I): R x (I) dans laquelle: X représente un atome d'halogène et plus particulièrement le chlore, le brome ou le fluor en position ortho ou méta. R et R1 identiques ou différents représentent un groupe alcoyle de bas poids moléculaire de 1 à 4 atomes de carbone. La présente invention concerne également un procédé de préparation des dérivés de formule I par réaction des cétones de formule II: O Il C -R X (II) X dans laquelle X a la même signification que dans la formule I avec un dérivé magnésien de formule R1-Mgy (Y=Iode, brome ou chlore), selon le schéma réactionnel: Il C-R R1Mg -Y R C C-OH R1 x (II) (I) La présente invention concerne de même l'utilisation des composés de formule I à titre de médicaments ainsi que les compositions pharmaceutiques contenant ces médicaments. Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention peuvent comporter un ou plusieurs composés de formule I éventuellement en association avec d'autres principes actifs. Parmi les dérivés de t'ormule I, on peut citer plus particulièrement les dérivés suivants: - (chloro-2' biphényl-4 yl) diméthyl carbinol (F 2833) (chloro-2' biphényl-4 yl) éthyl méthyl carbinol (F 2883) - (chloro-2' biphényl-4 yl) diéthyl carbinol (F 2884) - (chloro-2' biphényl-4 yl) isopropylméthyl carbinol (F 2885) - (chloro-3' biphényl-4 yl) diméthyl carbinol (F 2886) - ifluoro-2' biphényl-4 yl) diméthyl carbinol - ibromo2' biphényl-4 yl) diméthyl carbinol Exemple 1: (chloro-2' biphényl-4 yl) diméthylcarbinol (F 2833) Une solution de magnésien de l'iodure de méthyle est préparée à partir de magnésium (2.53 g) et d'iodure de méthyle 7 ml (16.24 g, 0.114 mole) dans l'éther éthylique (100 ml). A cette préparation, on ajoute goutte à goutte une solution de chloro-2' acétyl-4 biphényle (12 g, 52 mmoles) dans un mélange éther/benzène (60 ml/60 mi). Après une heure de reflux, le mélange est ramené à température ambiante et hydrolysé par une solution saturée de chlorure d'ammonium. (20 ml, 0.09 mole). La phase organique séparée est lavée à l'eau (100 ml) au bicarbonate (100 ml) puis à l'eau salée (100 ml). La solution séchée sur carbonate de sodium, la solution est concentrée sous vide à une température n'excédant pas 40 C. Par reprise dans l'heptane (100 miJ et refroidissement on.obtient avec un rendement de 80 ô le dérivé alcool tertiaire. OH \ 'Cl Formule brute: C!,5 H15 Cl 0 Masse moléculaire: 246.7l Point de fusion: 55 C Chromatographie sur couche mince: support: gel de silice oO F 254 Merck solvant: hexane - acétate d'éthy'le révélation: LV Rf: 0.70 Solubilité: 1 c dans le propylène glycol. D'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, et en partant des dérivés halogénés et de la cétone appropriés. les composés suivants ont été préparés. Exemple 2 (chloro-2-' biphényl-4 yl) éthyl, méthyl carbinol (F 2883) (obtenu en utilisant l'iodure d'éthyle) CH C H. OH Cl Formule brute C16 H17 Cl O Masse moléculaire: 260.76 Huile incolore: Eb 150 C (10-3 mbar) -J nD : 1.5915 Chromatographie sur couche mince support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: hexane - acétate d'éthyle 70/30 révélation: UV Rf: 0.5 - Solubilité 5 % dans propylène glycol. Exemple: chloro-2' biphényl-4 yl) diéthylcarbinol (F 2884) (obtenu à partir de chloro-2' propionyl-4 biphényle et d'iodure d'éthyle). OH 2585350 5 Formule brute: C17 Masse moléculaire: Huile incolore: Eb H19 Ci 0 274.79 : 160 (10-3 bar) nD3: 1.5843 Chromatographie sur couche mince: support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: hexane - acétate d'éthyle 70/30 révélation: UV Rf: 0.60 Solubilité: 10 % dans propylène glycol. Exemple 4: (chloro-2' (obtenu à partir de ch biphényl-4 yl) isopropyl méthyl carbinol (F 2885) loro-2' acétyl-4 biphényl et iodure d'isopropyle). OH Formule brute: C17 Masse moléculaire: Huile jaune clair: H19 C1 0 27E.79 EB: 1500C i(O-3 mbar) ND3: 1.5855 Chromatographie sur couche mince: support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: hexane - acétate d'éthyle 70/30 révélation:UV Rf: Q.60 Solubilité: 10 % dans propylène glycol. Exemple 5: (chloro-3' biphényl-4 yl) diméthyl carbinol (F 2886) (obtenu à partir de chloro-3' acétyl-4 biphb.ényle et iodure de méthyle). Q Formule brute: Ci; Hi$ C1 0 Masse moléculaire: 246.74 Point de fusion: 71 C Chromatographie sur couche mince: support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: hexane - acétate d'éthyle 70/30 révélation: LV Rf: 0.35 Solubilité: 2 e dans propylène glycol De tfacçon analogue en partant des cétones correspondantes sont obtenus: Exemple 6: (fluoro-2' biphényl-4 yl) diméthyl carbinol exemple 7: Ibromo-2' biphényl-4 yl) diméthyl carbinol. 2585350 7 EXPERIMENTATIONS Divers essais toxicologiques et pharmacologiques ont été effectués sur les composés objet de la présente invention. - A) Toxicologie Les composés de l'invention ont été soumis à des contrôles de toxicologie. Cette toxicité a été déterminée par la dose létale 50; elle a été recherchée sur des lots de 10 souris par voie orale et intra-veineuse et calculée selon la méthode de MILLER et TAINTER (Proc. Soc. Exper. Biol. Med., 1944, 57, 261). -Les DL50 des composés testés sont supérieures a 100 mg/kg par voie intra-veineuse et à 1000 mg/kg par voie orale. B) Propriétés pharmacologiques Les expérimentations pharmacologiques ont permis de mettre en évidence de remarquables propriétés hypolipémiante et hypocholestéro- lémiante. Ci-après sont rapportés les résultats obtenus avec les produits des exemples 1 à 5 qui ont été comparés au CLOFIBRATE et au FENOFIBRATE. Test portant sur 4 jours de traitement voie orale selon la méthode de BUCHMAN, SPRANCMANIS et PARTYKA (J. Med. Chem. 12, 1001-1006, 1969). Rats males, naïfs, Sprague Dawley, répartis en lots homogènes de 8 animaux. Traitement par voie orale par les produits à étudier en solution ou suspension dans la CMC 1 % sous un volume de 10 ml/kg. Durée du traitement: 4 jours. Fréquance des traitements: 1 fois par jour. La cinquième jour prélèvment de sang sur héparine à l'artère caudale après un jeûne de nourriture d'environ 16 heures. Les résultats sont reportés dans le tableau suivant comparativement au CLOFIBRATE et au FENOFIBRATE. Dosage /k/ cholestérol % Consommation nourriture aproduitsjour baisse par rapport l variation par rapport au témoin au témoin CLOFIBRATE -17 - 8 (Ns) - 12 (Ns) + 14 - 10 - - 16 + 23 FENOFIBRATE 200 - 27 + 10 300 - 25 - 17 25 - 16 - 19 EXEMPLE 1 50 - 31 - 20 (F 2833) 100 - 39 - 30 EXEMPLE 2 (F 2883) 100 - 28 O EXEMPLE 3 (F 2884) - 41 0 EXEMPLE 4 (F 2885) - 10 0 EXEMPLE 5 (F 2886) O - 40 2585350 9 C) Applications thérapeutiques Compte tenu de leurs propriétés pharmacologiques, les composés de l'invention et plus particulièrement les composés des exemples 1, 2, 3 et 4 peuvent être utilisés en thérapeutique dans le trai- tement des différents types d'hyperlipidémies en vue de la pré- vention et du traitement de l'athérosclérose et de l'obésité. Les préparations pharmaceutiques contenant ces principes actifs peuvent être administrées par voie orale ou parentérale. Il est également possible d'y associer d'autres principes actifs pharmaceutiquement et thérapeutiquement acceptables. 2585350 10 REVENDICATIONS 1) A titre de composés chimiques nouveaux, les alcools tertiaires halogènes biphényles répondant à la formule générale (I) R R1 -OH R X (I) dans laquelle: - X représente un atome d'halogène en position ortho ou méta. R et R1 sont identiques ou différents et représentent un groupe alcoyle de bas poids moléculaire contenant de 1 à 4 atomes de carbone. -2) Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi - (chloro-2' biphényl-4 yl) diméthyl carbinol (F 2833) (chloro-2' biphényl-4 yl) éthyl méthyl carbinol (F 2883) - (chloro-2' biphényl-4 yl) diéthyl carbinol (F 2884) - (chloro-2' biphényl-4 yl) isopropyl méthyl carbinol (F 2885) - (chloro-3' biphényl-4 yl) diméthyl carbinol (F 2886) - (fluoro-2' biphényl-4 yl) diméthyl carbinol - (bromo2' biphényl-4 yl) diméthyl carbinol 3) Procédé de préparation des composés chimiques selon les revendications 1 et 2 caractérisé en ce que l'on traite un dérivé cétonique de tformule II: C - R X par un organomagnésien de formule R1MYg pour obtenir les composés de formule générale (I). X, R et R1 ayant les significations données à la revendication 1/ Y représentant un halogène (iode,brome ou chlore). 2585350 i 4) A titre de médicaments nouveaux utiles en thérapeutique, notamment dans le traitement de l'obésité et des troubles provoqués par l'athéro- sclérose, les produits selon les revendications 1 et 2. ) Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent comme principe actif au moins un dérivé selon l'une des revendica- tions 1 et 2. 6) Compositions pharmaceutiques selon la revendication 5, caractérisées en ce qu'elles sont administrées par voie orale ou parenterale. 7) Compositions pharmaceutiques selon les revendications 5 et 6, carac- térisées en ce qu'elles contiennent d'autres principes actifs asso- ciés aux composés chimiques des revendications 1 et 2.