Brevet FR2584718A2 — publié le 19870116

FR 2584718 A2 19870116 FR 8510534 A 19850710 Le présent certificat d'addition a pour objet des dérivés de benzimidazolone, leur préparation et leur application en thérapeutique. Dans le brevet principal ont été décrits les composés de formule (I) donnée en annexe, dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical (C1 4)alkyle, soit R2 est un atome d'hydrogène, et R3 est un atome d'hydrogène ou le radical hydroxy, soit R2 et R3 représentent ensemble une liaison, et n est 2,3, ou 4. Le présent certificat d'addition a pour objet les composés de formule (-16is) donnée en annexe dans laquelle n est 2, 3 ou 4, Arl est un radical phényle ou thiényle pouvant éventuellement porter un atome d'halogène, et Ar2 est un radical thiényle ou pyridyle. Selon l'invention on peut préparer les composés (Ibis) selon le schéma réactionnel 1 donné en annexe 1 : on fait réagir un composé (II) avec un composé (III) dans un solvant protique tel qu'un alcool ou aprotique tel que la méthylisolutylcétone, à une température de 25 à 1200C. Les composés (II) sont décrits dans la littérature par Vernin et al., J. Het. Chem., 18, 85 (1981). Les composés (III) peuvent être préparés selon le schéma réactionnel 2 donné en annexe 2 : on fait réagir un composé (IV) avec un composé organométallique (V) comportant le radical Ar2 puis on hydrolyse ou on hydrogénolyse le composé obtenu (VI) pour arriver au composé (III). Exemple [[[(pyridinyl-2)(phényl)hydroxyméthyl-4 pipéri dinyl-1]-2 éthyl]-1 dihydro-1,3 2H-benzimidazolone-2. 1.1. [(pyridinyl-2)(phényl)hydroxyméthyl]-4 pipéridine. 1.1.1. r yridinyl-2)(phényl)hydroxyméthyl -4 benzyl-l pipéridine. A une solution refroidie b -650C de 15,6 ml (2,5.1O2 mole) de n-BuLi et de 20 ml de tétrahydrofuranne (THr) on ajoute, goutte à goutte, 2,1 ml (22.10 2 mole) de bromo-2 pyridine en solution dans 10 ml de THF. On agite le mélange 1/4 h à -650C puis ajoute, goutte à goutte, 5,6 g (2.10 2 mole) de benzyl-l benzoyl-4 pipéridine dans 20 ml de THr, en maintenant la température -650C. On laisse le mélange se réchauffer très lentement, puis au repos une nuit. On chauffe à la température du reflux 2 h. On évapore à sec, reprend par un mélange d'eau et d'éther. On lave la phase éthérée avec de l'eau, sèche, filtre, évapore. On chromatograhie sur silice (éluant CH2C12/MeOH 95/5). On recueille un produit qui cristallise dans de l'éther de pétrole. F = l42-l430C. 1.1.2. [(pyridinyl-2)(phényl)hydroxy-méthyI -4 pipéridine. On hydrogène, dans un appareil de Parr, à 400C,en présence de palladium sur charbon, sous une pression de 0,35 MPa, 5,4 9 (1,5 10 -2 mole) du dérivé obtenu précédemment en solution dans 50 ml de méthanol contenant 1 ml d'acide acétique. Lorsque l'absorption est terminée, on filtre le catalyseur puis on évapore le mélange b sec. On reprend le résidu avec un peu d'eau, alcalinise avec de la soude, extrait avec de l'éther. On sèche, filtre, évapore. On triture le produit qui cristallise dans de l'éther isopropylique. F = 125-1280C. 1.2. [[[(pyridinyl-2)( phényl hydroxyméthyl]-4 pipéri dinyl-1j-2 éthyl]-l dihydro-1,3 2H-benzimidazolone-2 On introduit dans un ballon 2,5 g (10 -2 mole) de (pyridinyl-2)(phényl) hydroxy-méthyl] -4 pipéridine, 2,5 g (10 -2 mole) de (bromo-l éthyl-2)-l dihydro-1,3 2H- benzimidazolone-2, 1,2 g de Na2CO3, 1 cristal de NaI et 75 ml de méthylisobutylcétone. On maintient le mélange a la température de reflux pendant 4 h et on évapore à sec. On reprend le résidu avec un mélange d'eau et de chlorure de méthylène ; on sèche la phase organique, filtre, évapore. Par trituration dans de l'éther, on obtient un produit que l'on fait recristalliser dans de la méthyléthylcétone. F = 206-2070C. Les composés préparés à titre d'exemples sont représentés dans le tableau suivant. Tableau (Ibis) Composé Ar1 Ar2 n F(base)( C) 1 C6H5 pyridinyl-2 206-207 2 C6H5 pyridinyl-2 3 201-203 3 4-F-C6H4 pyridinyl-2 3 192-195 4 thiényl-2 thiényl-2 209-211 5 thiényl-2 thiényl-2 3 224-226 6 4-F-C6H4 pyridinyl-2 4 69-70 Les composés ont été soumis à divers essais pharmacologiques montrant leur activité antagoniste de l'histamine et de la sérotonine. 1. Activité in vitro : iléon isolé de cobave Le test a été effectué selon la méthode de Magnus modifiée par Savini (Arch. Int. Pharmacodyn., 1957, 113, 157), sur des cobayes tricolores mâles pesant environ 300 g, à jeun deuis 18 heures. Un fragment d'iléon est prélevé, placé à 390C dans un bain de tyrode traversé par un courant de carbogène (02 95 S C02 5 %) et relié a un capteur isotonique avec une tension maxi male de 2,5 g. Les contractions sont enregistrées a l'aide d'un microdynamométre Ugo Basile. Les contractions sont induites par les divers agents spasmo gènes dont la concentration provoquant une réponse submaximale est détérminée (hist-amine : 1 à 8.10'8 g/ml). Les composés de l'invention dissous dans de l'eau distillée ou une solution 0,1 N d'acide méthanesulfonique sont mis en contact avec l'iléon pendant 1 mn avant l'introduction de la substance spasmogène. Les CA50 (concentration diminuant de 50 S les contractions induites par l'histamine) des composés de l'invention vont de lD 7 à 10 8 molaire. 2. Activité in vivo : inflammation induite par l'histamine ou la sérotonine L'injection intraplantaire dans une des pattes postérieures du rat d'histamine (2 mg) ou de sérotonine (1 ug), provoque un oedème mesuré, 1 heure après l'injection, à l'aide d'un pléthysmomètre à mercure go Basile. Les composés de l'invention, mis en suspension dans du tween en solution à 1 S dans de l'eau distillée sont administrés p.o. (0,5 ml/10O g) 1 heure avant l'injection de l'agent inflammatoire. Les DA40 (dose qui diminue de 40 S le volume de l'oedème) sont mesurées. Les composés de l'invention ont une DA40 allant de 1 à 10 g/kg lorsque l'agent inflammatoire est l'histamine. Certains composés de l'invention sont actifs à une dose DA40 allant de 0,5 à 1 mg/kg lorsque l'agent inflammatoire est la sérotonine. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés pour le traitement des allergies telles que allergies respiratoires, allergies cutanées, allergies oculaires et manifestations allergiques diverses. Les dérivés de l'invention plus spécifiquement actifs comme antagonistes de la sérotonine peuvent être utilisés pour lutter contre certains effets indésirables de ce médiateur au niveau périphérique ou au niveau central. I1 sont destinés en particulier au traitement de la migraine. L'invention.comprend, par conséquent, toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés et/ou leurs sels comme principes actifs, en association avec tous excipients appropriés à leur administration, en particulier par voie orale, parentérale ou cutanée. Les voies d'administration peuvent être les voies orale, parentérale ou cutanée. La posologie quotidienne peut aller de 5 à 200 mg. Annexe 1 Schéma réactionnel 1 (Ibis) Annexe 2 Schéma réactionnel 2 hydrolyse ou hydrogénolyse R = groupe protecteur tel que acétyle ou benzyle. REVENDICATIONS 1. Dérivés de benzimidazolone répondant à la formule (Ibis) dans laquelle n est 2, 3 ou 4, Arl est un radical phényle ou thiényle pouvant éventuellement porter un atome d'halogène, et Ar2 est un radical thidnyle ou pyridyle. 2. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II) avec un composé de formule III, dans un solvant pro tique ou aprotique, à une température de 25 à 1200C. 3. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé tel que spécifié dans la revendication 1. 4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé tel que spécifié dans la revendication 1 en association avec tout excipient approprié.