Brevet FR2576214A1 — publié le 19860725

La présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques 9 base de diltiazem et d'un antihypertenseur, destinées au traitement de maladies cardiovasculaires, plus particulièrement de l'hypertension quelle que soit son origine. Le diltiazem de formule 1 donnée en annexe 1 est connu pour ses propriétés antiangineuses, antihypertensives et antagonistes du calcium. Les agents antihypertenseurs que l'on associe eu diltiazem selon l'invention, sont les suivants la prazosine, la térazosine, la doxazosine, la trimazosine, la bunazosine, dont les formules 2, 3, 4, 5 et 6 sont données dans l'annexe 1, l'urapidil et llindoramine de formules 7 et 8. Les compositions pharmaceutiques de l'invention ont été soumises b une série d'essais pharmacologiques qui revèlent leurs intéressantes propriétés dans le domaine cardiovasculaire. Le test utilisé est le suivant : de-s rats spontanément hypertendus âgés de plus de 5 mois, sont placés pendant 30 mn, dans une cage à air conditionné maintenue à 280C. La pression systolique des rats est mesurée selon la méthode décrite par Gerold et Tschirky (Arzneim. Forsch. 1968, 18, 1285). On administre à un groupe de 6 rats SHR 12,5 mg/kg de diltiazem, 0,3 mg/kg de prazosine, 3,n mg/kg de trimazosine, 0,5 mg/kg de térazosine, 3,0 mg/kg d'urapidil séparément ou l'association de diltiazem et de l'un des autres agents antihypertenseurs. La pression systolique est mesurde avant l'administration des agents thérapeutiques puis 3 à 5 heures aprbs l'administration d'un des composés ou de l'association de diltiazem et de l'un des agents antihypertenseurs. Les résultats sont donnés sous forme de diminutions de la pression sanguine par rapport à la pression de base. Dans le tableau suivant sont donnés les résultats obtenus, et pour les composés administrés seuls, et pour les associations de diltiazem et d'un agent antihypertenseur. Tableau dose pression Diminution de la Composé mg/kg p.o. de base pression systolique (mm Hg) (mm Hg) diltiazem 12.5 222 + 4 -1 + 2 prazosine 0.3 215 + 4 -26 + 5 prazosine + diltiazem 0.3+12.5 218 + 6 -62 + 5* trimazosine 3.0 210 + 3 -3 + 2 trimazosine + diltiazem 3.0+12.5 210 + 4 -44 + 6* térazosine 0.5 208 + 3 -28 + 4 térazosine+ diltiazem 0.5+12.5 212 + 5 -45 + 6* urapidil 3.0 -208 + 4 -13 + 7 urapidil+ diltiazem 3+12.5 208 + 3 -32 + 2* * Effet significativement différent (p Ces résultats montrent que l'association de diltiazem avec un des agents antihypertenseurs cités produit un effet antihypertenseur significativement plus important que la somme des effets engendrés par chacun des composés administré isolément. I1 existe donc une synergie entre les effets antihypertenseurs du -diltiazem et de l'un des agents antihypertenseurs cités par la Demanderesse. Les compositions pharmaceutiques de l'invention contiennent de 5 à 120 mg de diltiazem et de 0,1 à 30 mg de l'un des agents antihypertenseurs cités, par unité de prise. Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent être présentées sous toute forme approprié pour l'administration par voie orale ou parentérale, en association avec tout excipient approprié. Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent être ut lisées pour le traitement de l'hypertension et pour le traitement d'autres maladies telles que l'asthme et les affections urologiques. La posologie quotidienne est telle que l'on administre de 5 à 240 mg de diltiazem et de 1 à 50 mg de l'un des agents antihypertenseurs. Annexe 1 - diltiazem - amino-4:.diméthoxy-6, 7 quinazolines prazosine térazosine doxazosine - bunazosine - indoramine Revendications 1. Composition pharmaceutique contenant du diltiazem et un agent antihypertenseur choisi pafmi les composés suivants la prazosine, la térazosine, la doxazosine, la trimazosine, la bunazosine, l'urapidil et l'indoramine. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, contenant de 5 à 120 mg de diltiazem et de 0,1 à 30 mg de l'un des agents antihypertenseurs cités dans la revendication 1. 3. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisée par le fait qu'elle contient du diltiazem et de la prazosine. 4. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisée par le fait qu'elle contient du diltiazem et de la trimazosine. 5. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisée par le fait qu'elle contient du diltiazem et de la térazosine. 6. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisée par le fait qu'elle contient du diltiazem et de l'urapidiî.