Brevet FR2580631A1 — publié le 19861024

- 1. - La présente invention a pour objet, à titre de composés nouveaux, des hydroxy-1 acyloxy-8 acyl-10 anthrones, qui sont des dérivés de la dihydroxy- 1,8 anthrone-9 ou anthraline, leur procédé de préparation et leur utilisation en médecine humaine ou vétérinaire et en cosmétique. En thérapeutique humaine ou vétérinaire, ces composés sont des agents anti-prolifératifs, notamment dans le traitement du psoriasis et des verrues, ou des agents anti-inflammatoires dans le traitement des rhumatismes, des dermatoses et de l'eczéma. En cosmétique, ces composés sont des agents anti-acnéiques, anti- pelliculaires, anti-séborrhéiques et anti-chute. Les hydroxy-1 acyloxy-8 acyl-10 anthrones présentent par rapport à l'anthraline et à certains dérivés de l'anthraline, tels que ceux décrits dans le brevet US 4.299.846, l'avantage d'être moins irritants, plus stables et de moins tacher la peau et les vêtements, notamment en lavage basique. Les hydroxy-1 acyloxy-8 acyl-10 anthrones sont par ailleurs plus actifs que les composés décrits dans la demande allemande n 2.154.609. Les hydroxy-1 acyloxy-8 acyl-10 anthrones selon l'invention, peuvent être représentés par la formule générale suivante: ea II1 I (I) zoo HO 0 OCO 'R3CO l 2 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur linéaire, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 17 atomes de carbone, un radical alkényle, linéaire ou ramifié ayant de 2 à 17 atomes de carbone, ou R1 et R2 pris ensemble, forment avec l'atome de carbone auquel il sont attachés, un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, R3 représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 18 atomes de carbone, un radical alkényle, linéaire ou ramifié, ayant de 2 à 18 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, un radical furyle-2 ou -3, un radical pyridyle-3 ou -4, un radical thiényle - 2 ou un radical aromatique de formule: 2 - X I Y Z dans laquelle: X, Y et Z identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical trifluorométhyle, un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un halogène, un groupement nitro ou un groupement hydroxyle. Par radical alkyle inférieur linéaire, on doit entendre un radical ayant de 1 à 4 atomes de carbone. Parmi les radicaux alkyles, linéaires ou ramifiés, compris dans les significations de R2 et R3, on peut notamment citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle, isopentyl heptyle, nonyle, undécyle, pentadécyle ou heptadécyle. Par radical alkényle, linéaire ou ramifié, on doit entendre un radical mono ou polyinsaturé et notamment les radicaux allyle, propényle-1, prcpényle-2 ou heptadécadiène-8,11. Lorsque les radicaux R1 et R2 forment ensemble un radical cycloalkyle, celui-ci est de préférence un radical cyclopentyle ou cyclohexyle. Lorsque le radical R3 représente un radical aromatique, celuiki est de préférence un radical phényle ou un radical phényle mono ou disubstitué. Les radicaux X, Y et Z représentent, de préférence, un radical méthyle, éthyle, tertio-butyle, méthoxy, éthoxy ou un atome de chlore ou de fluor. Parmi les composés de formule (1) on peut en particulier citer les suivants: - hydroxy-1 acétoxy-8 acétyl-10 anthrone, - hydroxy-1 acétoxy-8 cyclohexylcarbonyl-10 anthrone, - hydroxy-1 isobutyryloxy-8 propionyl-10 anthrone, - hydroxy-1 acétoxy-8 propionyl-10 anthrone, - hydroxy-1 propionyloxy-8 prcpionyl-10 anthrone, - hydroxy-1 isobutyryloxy-8 cyclohexylcarbonyl-10 anthrone. La présente invention a également pour oblet le procédé de préparation des hydroxy-1 acyloxy-8 acyl-10 anthrones de formule (I) ci-dessus. Ces composés sont préparés selon le schéma réactionnel suivant: - 3 - HO O OH OCO I. HO o 0OH -c1oco,- FR (2) (R3c])20 pyridineou RCOC (1) COCHWRI pyridine COCHU RS' (3)NR2: 'R2- La première étape de cette synthèse consiste à faire réagir sur la dihydroxy-1,8 anthrone-9 (1) ou anthraline, un chlorure d'acide (2) en présence d'une base telle que la pyridine, la réaction étant effectuée dans un solvant organique tel que toluène sous atmosphère d'azote et à l'abri de la lumière et de l'humidité de l'air. Le chlorure d'acide que l'on fait réagir conportant un proton en a du carbonyle, on suppose qu'il se forme intermédiairement un cétène qui I5 réagit avec la dihydroxy-1,8 anthrone pour conduire à un adduit qui est ensuite transformé en dérivé acyl-10 de formule L32. La deuxième étape consiste à traiter la dihydroxy-1,8 acyl-10 anthrone 3_) à l'aide d'un anhydride d'acide de formule (R3CO)20 soit seul, soit en mélange dans un solvant organique, tel que le toluène ou encore à l'aide d'un chlorure d'acide R3COCl lorsque l'anhydride correspondant est difficilement accessible. Afin d'obtenir de façon préférentielle le dérivé (3) monoacylé en position 10, il est nécessaire d'utiliser un excès de chlorure d'acide par rapport à l'anthraline, cet excès étant d'environ 1,5 à 3 équivalents. Par ailleurs, suivant la nature du chlorure d'acide il peut être intéressant d'ajouter la pyridine et le chlorure d'acide en deux fois afin de limiter la formation de produits di ou triacylés et d'arrêter la réaction lorsque l'anthraline mise à réagir a été transformée en produit monoacylé, en position 10, attendu. L'agent basique, telle que la pyridine, doit être également utilisé en excès par rapport à l'anthraline, un excès de 1,8 à 3,2 équivalents s'étant avéré particulièrement souhaitable. Après l'addition de la première partie de la pyridine et du chlorure d'acide, on porte la température à environ 80-90 C pendant 30 minutes à 2 heures, puis après refroidissement à température ordinaire, on ajoute au mélange réactionnel la quantité complémentaire de pyridine et l'on additionne le reste du chlorure d'acide, On porte le mélange à nouveau à une température -4 - d'environ 80-90 C pendant 1 à 2 heures jusqu'à disparition complète de l'anth line. On peut opérer, pour cette première étape, en milieu plus dilué et dans ce cas la réaction sera conduite à température ambiante en ajoutant la totali de la pyridine (de préférence 1,5 à 2 équivalents) en une seule fois au début de la réaction. Après refroidissement, on élimine le chlorhydrate de pyridinium formé par filtration ou extraction à l'eau et l'on concentre la phase toluéni à environ 1/5 de son volume initial. On procède alors à la purification du produit attendu par chromatog sur gel de silice. Les dihydroxy-1,8 acyl-10 anthrones m(U sont en général entrainées dans les premières fractions d'élution. Ensuite, à l'aide d'un solvant ou d'un mélange de solvants de polarité croissante, on entraine les dérivés acyl-10 mono, di et triacyloxy éventuellement formés en cours de réaction. Dans certains cas, le dérivé monoacylé en position 10 peut être isolé par recristallisation sans qu'il soit nécessaire de procéder à une chromatographie. Dans la deuxième étape, lorsque l'on utilise soit un anhydride d'acide soit un chlorure d'acide facilement éliminable par évaporation, la réaction est conduite sans solvant et en large excès des réactifs à une température comprise entre 80 et 150 C. On peut cependant utiliser un solvant de réaction tel que le toluène lorsque l'anhydride d'acide ou le chlorure d'acide présente un point d'ébullition élevé, ce qui permet de faciliter leur élimination par une évaporation sous vide. La réaction est alors conduite à une température comprise entre 70 et 110 C. L'évolution de la réaction est suivie par chromatographie sur couche mince et est arrêtée dès que l'on constate la disparition du produit de départ et la formation prépondérante du dérivé hydroxy-1 acyloxy-8 acylanthrone. Après la fin de la réaction, on verse, dans le milieu réactionnel, de l'eau et on procède à différents lavages, notamment à l'aide de solutions de bicarbonate de sodium. La phase toluénique est alors séchée sur sulfate de magnésium puis filtrée. On procède ensuite à la purification du produit attendu soit par recristallisation, soit par chromatographie sur gel de silice en utilisant de préférence du toluène ou un mélange toluène-acétate d'éthyle comme éluant. En général, le produit de départ non transformé est entrainé en tête de chromatographie, suivi ensuite des dérivés diacylés en position 8 et et enfin dans certains cas des dérivés triacylés en position 1,8 et 10. Les rendements en hydroxy-1 acyloxy-8 acyl-10 anthrone sont en général compris entre 20 et 50% par rapport à la dihydroxy-1,8 acyl-10 anthrone. La présente invention a également pour objet l'utilisation des composés de formule (I) en médecine humaine ou vétérinaire et en cosmétique. En thérapeutique humaine ou vétérinaire, les composés selon LO l'invention, sont de puissants agents anti-prolifératifs notamment dans le traitement du psoriasis et des verrues et d'excellents agents antiinflammatoires notamment dans le traitement des rhumatismes, des dermatoses et de l'eczéma. En cosmétique, les composés selon l'invention peuvent être utilisés dans le traitement de l'acné, des pellicules, de la séborrhée et de la chute des cheveux. Les compositions cosmétiques ou pharmaceutiques peuvent être préparées par exemple en ajoutant le composé actif de formule (I), à une concentration comprise entre 0,1 et 5%, dans divers supports inertes non toxiques, solides ou liquides, généralement utilisés dans les compositions O à usage cosmétique ou thérapeutique. Les compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie entérale, parentérale ou topique. Pour une administration par voie entérale, les compositions se présentent sous forme de comprimés, de poudres, de granules, de gélules, de pilules, de sirops, de suspensions ou de solutions. La posologie est bien entendu fonction de la voie d'administration et de l'activité recherchée. Les compositions pharmaceutiques peuvent contenir en outre des additifs inertes ou éventuellement pharmacodynamiquement actifs. Les comprimés ou granulés peuvent contenir par exemple des liants, des charges, des supports 0 ou des diluants. Les compositions liquides peuvent être présentes par exemrple sous la forme d'une solution stérile miscible à l'eau. En plus du composé actif, les gélules peuvent contenir une charge ou un épaississant. Les compositions pharmaceutiques par voie orale peuvent également contenir des agents d'améliora- tion de la saveur et des substances habituellement utilisées comme conservateurs, stabilisants, régulateurs et émulsionnants. On peut également y ajouter des sels et des tampons. Les supports et diluants tels qu'énumérés ci-dessus peuvent être constitués de substances organiques ou minérales, par exemple par de la 6 - gélatine, du lactose, de l'amidon, du stéarate de magnésium, du talc, de la gomme arabique, des huiles végétales et minérales, des charges, des épaississa des colorants, des humectants ou des polyalkylène-glycols. Lorsque les compositions pharmaceutiques sont destinées à une application topique, celles-ci se présentent sous forme d'un onguent, d'une pommade, d'un gel, d'une teinture, d'une crème, d'une solution, d'une lotion, d'une poudre micronisée, d'un spray, d'une suspension, d'un shampooing ou de tampons inhibés. Les onguents ou pommades sont préférés et sont préparés en mélangean le composé actif selon l'invention à des supports inertes non toxiques appropriés pour un traitement par voie topique. On va maintenant donner à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif plusieurs exemples de préparation des composés selon l'invention ainsi que plusieurs exemples de compositions à usage thérapeutique et cosmétique. EXEMPLE 1 PREPARATION DE L'HYDROXY-1 ACETOXY-8 ACETYL-10 ANTHRONE a) Dihydroxy-1,8 acétyl-10 anthrone A une solution de 56,5g d'anthraline purifiée (0,25 mole) dans 1750cm3 de toluène anhydre, on ajoute sous agitation à température ordinaire, 27,3cm3 de pyridine anhydre (0,34 mole) puis goutte à goutte à l'aide d'une ampoule à brome, 21,4cm3 de chlorure d'acétyle (0,3 mole). Il se produit au cours de l'addition une légère exothermicité puis après la fin de l'addition on porte le mélange à une température de 90 C environ pendant 1 heure. Apres refroidissement, on ajoute à nouveau à 30-35 C, 27,3cm3 de pyridine puis goutte à goutte 21, 4cm3 de chlorure d'acétyle. On agite alors le mélange pendant 1 heure à 85-90 C. Après avoir vérifié que l'anthraline avait été transformée en dérivé acétyl-10, le mélange réactionnel est ramené à températui ambiante puis lavé 3 fois à l'eau (250cm3). On décante la phase toluénique que l'on sèche sur sulfate de sodium et que l'on concentre ensuite à environ 300cm3. On dépose alors la solution sur une colonne de gel de silice et l'on élue à l'aide de toluène et du mélange toluène-chlorure de méthylène (1:1) . Les premières fractions sont rassemblées puis concentrées sous vide. Le solide obtenu est alors recristallisé dans le toluène et l'on obtient ainsi 21g de cristaux jaune vif de dihydroxy-1,8 acétyl-10 anthrone ayant un point de fusion de 146 C. Analyse: C16H1204 Calc. C: 71,63 H: 4,51 0: 23,85 Tr. 71,44 4,34 23,97 258Q631 -7- b) Hydroxy-1 acétoxy-8 acétyl-10 anthrone Une solution agitée de 3g de dihydroxy-1:8 acétyl-10 anthrone obtenue ci-dessus, dans 20cm3 d'anhydride acétique, est portée, sous atmosphère inerte et à l'abri de la lumière, à une température comprise entre 85 et 95 C pendant 4 h 30. La solution est ensuite concentrée sous pression réduite. Le produit obtenu est solubilisé dans 30cm3 de chlorure de méthylène et la solution est déposée sur une colonne de gel de silice. Par élution au chlorure de méthylène, on isole dans les premières fractions 0,8 g de produit de départ non transformé, puis par élution, à l'aide du mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (95/5) on isole le produit attendu. Apres concentration du solvant et recristallisation dans l'éther isopropylique, on obtient 1,3g d'hydroxy-1 acétoxy-8 acétyl-10 anthrone sous forme de cristaux jaunes de point de fusion: I28 C Analyse élémentaire: C18H1405 - Calc. C: 69,67 H:4,55 D: 25,78 Tr. 69,14 4,60 26,08 EXEMPLE 2 PREPARATION DE L'HYDROXY-1 ACETOXY-8 CYCLOHEXYLCARBONYL-10 ANTHRONE a) Dihydroxy-1,8 cyclohexylcarbonyl-10 anthrone A une solution de 50g d'anthraline (0,22 mole) dans 2 litres de toluène anhydre et 44cm3 de pyridine, on ajoute, en 30 minutes à température ordinaire et sous agitation, 44cm3 de chlorure d'acide cyclohexane carboxylique (1,5 mole). ?>5 On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 4 heures. Le chlorhydrate de pyridinium précipité est éliminé par filtration puis lavé au toluène. Les filtrats toluéniques sont évaporés sous pression réduite et le solide résiduel est solubilisé dans 2 litres de dichlorométhane. O La solution obtenue est lavée avec 500cm3 d'eau acidulée, puis 3 fois à l'eau et enfin séchée sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant sous pression réduite on obtient un solide que l'on dissout à chaud dans 150cm3 de dichloro-1,2 éthane. La solution est filtrée puis refroidie à l'aide d'un bain de glace et l'on essore puis sèche les cristaux jaune-oranges qui se sont formés (poids obtenu 31g). Après une nouvelle recristallisation dans le dichloro-1,2 éthane, on obtient 25g de dihydroxy-1,8 cyclohexyl carbonyl-10 anthrone de point de fusion de 220 C. -8 - Analyse C21H2004 Calc. C: 74,98 H: 5,99 0: 19,03 Tr. 74,78 5,91 19, 22 b) Hydroxy-1 acétoxy-8 cyclohexylcarbonyl-10 anthrone Une solution de 5g de dihydroxy-1,8 cyclohexycarbonyl-10 anthrone obtenue ci-dessus dans 100cm3 d'anhydride acétique, protégée de la lumière et de l'humidité de l'air, est portée sous agitation à une température de C pendant trois heures. La solution est alors concentrée sous pression réduite. Le produit obtenu est dissout dans 50cm3 de chlorure de méthylène et déposé sur une colonne de gel de silice. Par élution au chlorure de méthylène et évaporation des phases d'élution, on isole, à partir des premier fractions, 1,2g de produit de départ non transformé. A partir des fractions suivantes et concentration, on isole 1,5g d 'hydroxy-1 acétoxy-8 cyclohexylcarbonyl-10 anthrone. Par recristallisation dans un mélange toluène-hexane, on obtient, après séchage, 1,1 g de cristaux jaune dont le point de fusion est de 154 C. Analyse élémentaire C23H220 calc. C: 73,00 H: 5,86 0: 21,14 Tr. 73,08 5, 85 - 21,15 EXEMPLE 3 PREPARATION DE L'HYDROXY-1 ISOBUTYRYLOXY-8 PROPIONYL-10 ANTHRONE a) Dihydroxy-1,8 propionyl-10 anthrone A une suspension de 56,6g (0,25 mole) d'anthraline purifiée dans 1750cm3 de toluène anhydre, on ajoute à tenmpérature ambiante, 27,3m3 de pyridine anhydre (0,34 mole) puis, goutte à goutte en 20 minutes environ, 26,2cm3 de chlorure de propionyle (0,3 mole). On porte alors le mélange à C environ pendant 1 heure. Après retour à la température ambiante, on ajoute de nouveau 27,3cm3 de pyridine et 26,2cm3 de chlorure de propionyle puis l'on porte le mélange pendant 1 heure à une température d'environ 85 C. Le chlorhydrate de pyridinium précipité est filtré puis lavé au toluène. Les filtrats toluéniques sont alors concentrés à 1 litre environ puis lavés et séchés sur sulfate de magnésium. On procède alors à une chromato. graphie sur gel de silice en utilisant tout d'abord comme éluant le mélange hexane-toluène puis le toluène. Après évaporation des différentes fractions, celles contenant la dihydroxy-1,8 propionyl-10 anthrone sont rassemblées et dissoutes à la température ordinaire dans du toluène. Par addition d'hexane, le produit attendu précipite et est isolé par essorage. - 9 - Après séchage, on obtient 54,6 g de cristaux iaune pâle de dihydroxy- 1,8 propionyl-10 anthrone ayant un point de fusion de: 154 C. Analyse: C17 H1404 Calc. C: 72,33 H: 4,99 Tr. 72,14 5,06 b) Hydroxy-1 isobutyryloxy-8 propionyl-10 anthrone Une solution agitée de 10 g de dihydroxy-1,8 propionyl-10 anthrone obtenue ci-dessus dans 50 cm3 d'anhydride isobutyrique, placée sous atmosphère inerte et à l'abri de la lumière, est portée pendant deux heures à une température comprise entre 100 et 120 C. La solution est ensuite concentrée sous pression réduite. Le produit obtenu est alors solubilisé dans 50 cm3 de chlorure de méthylène et la solution est déposée sur une colonne de gel de silice. Par élution au chlorure de méthylène, on isole tout d'abord le produit de départ, puis le produit attendu. Après évaporation des phases d'élution, on obtient 2,5 g d'un résidu que l'on recristallise dans l'éther isopropylique. On obtient ainsi 1,5 g d'hydroxy-1 isobutyryloxy-8 propionyl-10 anthrone sous forme d'un solide jaune ayant un point de fusion de 111 C. Analyse élémentaire C,1H2005 Calc. C: 71,57 H: 5,73 0: 22,70 Tr.é 71,27 5, 84 22,89 EXEMPLE 4 PREPARATION DE L'HYDROXY-1 ACETOXY-8 PROPIONYL-10 ANTHRONE Une solution de 3 g de dihydroxy-1,8 propionyl-10 anthrone obtenue à l'exemple 3 (a) dans 30 cm3 d'anhydride acétique est portée pendant deux heures sous agitation à l'abri de la lumière et de l'humidité de l'air, à une température comprise entre 90 et 100 C. La solution est ensuite évaporée sous pression réduite et le produit obtenu est solubilisé dans du chlorure de méthylène. On dépose alors la solution sur une colonne de gel de silice. Par élution au chorure de méthylène, on isole en tête de chromatographie 0,8 g du produit de départ non transformé et ensuite le produit attendu. Après évaporation du solvant et recristallisation dans un mélange hexanechlorure de méthylène, on isole 1,5 g d'hydroxy-1 acétoxy-8 propionyl-10 anthrone sous forme de cristaux jaunes ayant un point de fusion de 106 C. Analyse élémentaire: C19H1605 Calc. C: 70,36 H 4,97 0: 24,67 Tr. 70,47 4, 95 24,48 - 10 -2580631 EXEMPLE 5 PREPARATION DE L'HYDROXY-1 PROPIONYLOXY-8 PROPIONYL-10 ANTHRONE Une solution de 100 g de dihydroxy-1,8 propionyl-10 anthrone obtenue à l'exemple 3 (a) et de 100 cm3 de chlorure de propionyle dans 1300cm3 de toluène anhydre est portée, sous agitation à l'abri de la lumière, à une température de 80 C pendant quatre heures et abandonnée une nuit à température ordinaire. On ajoute ensuite 50 cm3 de chlorure de propionyle supplémentaires et le mélange est porté pendant huit heures à 80 C. Le mélange réactionnel est directement concentré sous pression réduite, puis repris par 300cm3 de chlorure de méthylène. La phase de chlorure de méthylène est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et déposée sur une colonne de gel de silice. En éluant au chlorure de méthylène, on isole en tête de chroma- tographie 17g de produit de départ non transformé, puis ensuite 37 g de produit attendu. Après deux recristallisations dans l'éther isopropylique, on obtient 25 g d'hydroxy-1 propionyloxy-8 propionyl-10 anthrone sous forme de cristaux jaunes ayant un point de fusion de 125 C. Analyse élémentaire: C20H1805 Calc. C: 70,99 H: 5,36 0: 23,64 Tr. 71,16 5, 28 23,76 EXEMPLE 6 PREPARATION DE L'HYDROXY-1 ISOBUTYRYLOXY-8 CYCLOHEXYLCARBONYL-10 ANTHRONE Une solution de 59 de dihydroxy-1,8 cyclohexylcarbonyl-10 anthrone obtenue à l'exemple 2(a) dans 100cm3 de toluène anhydre et de 15cm3 d'anhydride isobutyrique est portée, sous atmosphère inerte, au reflux du toluène pendant 6 heures. Le mélange est déposé sur une colonne de gel de silice et élué au chlorure de méthylène. On élimine ainsi une partie de l'anhydride et de l'acide isobutyrique. Après concentration des phases d'élution, une partie du produit de départ non transformé cristallise. Il est essoré et séché. On isole ainsi lg du produit de départ. Le filtrat est de nouveau déposé sur une colonne de gel de silice et l'on élue à l'aide de toluène, puis à l'aide des mélanges toluène-chlorure de méthylène contenant respectivement 20%, 50%0 et 75% de chlorure de méthylène et enfin à l'aide de chlorure de méthylène pur. Les fractions contenant le produit attendu sont rassemblées puis concentré( à sec. On obtient 1,59 de produit brut. Par recristallisation dans un mélange toluène-hexane on isole 9lg d'hydroxy-1 isobutyryloxy-8 cyclohexylcarbonyl-10 anthrone sous forme de cristaux jaunes dont le point de fusion est de 146 C. 258A631 - 11- Analyse élémentaire: C25H2605 Calc: C: 73,86 H: 6,45 0: 19,68 Tr: 74,15 6,49 19,40 EXEMPLES DE COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ET COSMETIQUES Exemple 1: Comnprimé non soluble de 0,5 g - hydroxy-1 propionyloxy-8 propionyl-10 anthrone.... 0,100 g - lactose............................... ......... 0,082 g - acide stéarique................................... 0,003 g - talc purifié...................................... 0,015 g édulcorant.. ......................................qs colorant............DTD: ............................. qs - amidon de riz QS.......................DTD: ........... 0,b00 g - Ce comprimé est préparé par compression directe à sec du mélange..DTD: des différents constituants. Exemnple 2: Comprimé non soluble de 0,8 g - hydroxy-1 isobutyryloxy-8 propionyl-10 anthrone....... 0,200 g - lactose............................ ............. 0,Z0o g - gomme arabique à 20 % dans l'eau..................DTD: .... 0,080 g - paraffine liquide...................................... 0,004 g - talc purifié.......................................... 0,016 g - amidon QSP............................................ 0,800 g Ce comprimé est obtenu en granulant, par voie humide, le mélange d'hydroxy-1 isobutyryloxy-8 propionyl-10 anthrone, d'amidon, de lactose et..DTD: de gomme arabique à 20 % dans l'eau. On procède ensuite au séchage puis au tamisage des granulés. Ces derniers sont ensuite mélangés avec la paraffine et le talc. Exemple 3: Granulés en sachets de 3 g - hydroxy-1 acétoxy-8 propionyl-10 anthrone.............. 0,150 g - saccharose............................... ........... 2,220 g méthylcellulose.....................................DTD: . 0,030 g - eau purifiée......................................... 0,600 9 La pâte obtenue par mélange des quatre constituants est granulée..DTD: par voie humide puis séchée. Exemple 4: Capsules de 1 g contenant 0,5 g de composé actif contenu de la capsule: suspension huileuse: - hydroxy-1 acétoxy-8 cyclohexylcarbonyl-10 anthrone.... 0,050 g - huile de foie de morue QSP......................... . 0,500 g L'enveloppe de la capsule est fabriquée par moulage puis séchage d'un mélange approprié composé de gélatine, glycérine, eau et conservateur. La suspension est introduite dans la capsule qui est ensuite scellée. Exemple 5: Gélule contenant 0,3 g de poudre composition de la poudre: - - 12 - - hydroxy-1 propionyloxy-8 propionyl-10 anthrone........ 0,080 g - amidon de mais........................................ 0,060 g - lactose QSP..... .................................... 0,300 g La poudre est conditionnée dans une gélule composée de gélatine, d dioxyde de titane et d'un conservateur. Exenmle 6: Onguent hydrophobe - hydroxy-1 propionyloxy-8 propionyl-10 anthrone........ 1,00 g vaseline.............................DTD: ................. 49,00 g cérésine......................................DTD: ....... 15,00 g - huile de vaseline..................................... 35,00 g Exenple 7: Emulsion non ionique pour une application topique - hydroxy-1 isobutyryloxy-8 propionyl-IO anthrone....... 0,70 g - eucérine anhydre...................................... 70,00 g - huile de vaseline...DTD: .................................. 10,00 g..DTD: conservateur QS - - eau déminéralisée stérile QSP......................... 100,00 g Pour une bonne conservation, cette émulsion devra être stockée à l'abri de la chaleur et de la lumière. Exenple 8: Gel anhydre - hydroxy-1 propionyloxy-8 propionyl-10 anthrone... ... 1,50 g - "Aérosil 200" (silice) de la sté DEGUSSA.......... 7,00 g myristate d'isopropyle QSP.................. 100,00 g Exemple 9: Lait en deux parties à émulsionner extemporanément Première partie - hydroxy-1 propionyloxy-8 propionyl-10 anthrone........ 2,00 g - "Miglyol 812" (triglycérides des acides caprique/ caprylique) de la sté DYNAMIT NOBEL QSP............... 20,00 g Deuxième partie - "Tween 80" (mono-oléate de sorbitan polyoxyéthyléné à -20 moles d'oxyde d'éthylène) de la Sté ATLAS....DTD: ...... 10,00 g - conservateurs QS - eau déminéralisée stérile QSP.........DTD: ................ 80,00 g - La première partie est agitée en vue de mettre le composé actif en..DTD: suspension puis on mélange les deux parties avant d'appliquer le lait. Exemple 10: Stick - hydroxy-1 propionyloxy-8 propionyl-10 anthrone........ 5,00 g - beurre de cacao....................................... 12,50 g -cire d'ozokérite.................................... 18,50 g - paraffine blanche raffinée............................ 6,25 g - huile de vaseline... ................................ 12,75 g..DTD: - 13 - 2580631 - 13 - - myristate d'isopropyle QSP...........1................ 100,00 g Exemple 11: Composition capillaire antichute et antipelliculaire - hydroxy-1 acétoxy-8 cyclohexylcarbonyl-10 anthrone.... 0,50 g - chlorure stanneux... ................................ 0,30 g - myristate d'isopropyle QSP......DTD: ...................... 100,00 g..DTD: REVENDICATIONS 1. Hydroxy-1 acyloxy-8 acyl-10 anthrones caractérisées par le fait qu'elles répondent à la formule générale suivante: HO 0 OCO R3 t 3 i = I (I) R dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur linéaire, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 17 atomes de carbone, un radical alkényle, linéaire ou ramifié ayant de 2 à 17 atomes de carbone, ou R1 et R2 pris ensemble, forment avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, R3 représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 18 atomes de carbone, un radical alkényle, linéaire ou ramifié, ayant de 2 à 18 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, un radical furyle-2 ou -3, un radical pyridyle-3 ou -4, un radical thiényle-2 ou un radical aromatique de formule: X dans laquelle: Z X, Y et Z, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical trifluorométhyle, un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un halogène, un groupement nitro ou un groupement hydroxyl e. 2. Composés selon la revendication 1 caractérisés par le fait que les radicaux alkyles, linéaires ou ramifiés, compris dans les significations de R2 et R3, sont pris dans le groupe constitué par: un radical méthyle, - 15 - 2 5580631 éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle, isopentyle, heptyle, nonyle, undécyle, pentadécyle et heptadécyle. 3. Composés selon la revendication 1 caractérisés par le fait que le radical alkényle, linéaire ou ramifié, est un radical mono-ou poly insaturé pris dans le groupe constitué par: un radical allyle, propényle1, propényle- 2 ou heptadécadiène-8,11. 4. Composés selon la revendication 1 caractérisés par le fait que le radical cycloalkyle est un radical cyclopentyle ou cyclohexyle. 5. Composés selon la revendication 1 caractérisés par le fait que le radical aromatique est un radical phényle ou un radical phényle mono ou di-substitué, les radicaux X, Y et Z représentant un radical méthyle, éthyle, tertiobutyle, méthoxy, éthoxy, un atome de chlore ou de fluor. - 6. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisés par le fait qu'ils sont pris dans le groupe constitué par: hydroxy-1 acétoxy-8 acétyl-10 anthrone, - hydroxy-1 acétoxy-8 cyclohexylcarbonyl-10 anthrone, - hydroxy-1 isobutyryloxy-8 propionyl-10 anthrone, - hydroxy-1 acétoxy-8 propionyl-10 anthrone, - hydroxy-1 propionyloxy-8 propionyl-10 anthrone, -hydroxy-1 isobutyryloxy-8 cyclohexylcarbonyl-lO anthrone. 7. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé par le fait qu'il comprend les étapes consistant: (1) à faire réagir sur la dihydroxy-1,8 anthrone, dans un solvant organique et en présence d'une base, de 1,5 à 3 équivalents d'un chlorure d'acide de formule -R2 R1 et R2 ayant les mêmes significations que celles données à la W revendication 1, (2) à traiter la dihydroxy-1,8 acyl-10 anthrone obtenue à l'aide d'un anhydride d'acide de formule: (R3C0)20 ou d'un chlorure d'acide R3COCl, soit seul, soit en mélange dans un solvant organique, le dit anhydride ou le dit chlorure d'acide étant en excès par rapport 1|5 à la dihydroxy-1,8 acyl-10 anthrone et à isoler l'hydroxy-1 acyloxy- 8 acyl-10 anthrone lorsque l'on constate, après chromatographie sur couche mince, la formation prépondérante de ce couposé. 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé par le fait que dans la première étape, on utilise la pyridine en excès de 1,8 à 3,2 équivalents 0 par rapport à la dihydroxy-1,8 anthrone. - 16- 2580631 -16- 9. Procédé selon la revendication 7, caractérisé par le fait que la première étape de la réaction est réalisée à une température d'environ 80- C pendant 30 minutes à 2 heIres. 10. Procédé selon la revendication 7, caractérisé par le fait que lorsque la deuxième étape est réalisée sans solvant, la température de réacti est comprise entre environ 80 et 150 C. 11. Procédé selon la revendication 7, caractérisé par le fait que la deuxième étape est réalisée en présence de toluène à une température comprise entre environ 70 et 110 C. 12. Composition cosmétique ou pharmaceutique caractérisée par le fait qu'elle contient, en tant qu'ingrédient actif, au moins un composé de formule (I).dans un véhicule ou excipient approprié. 13. Composition selon la revendication 12 caractérisée par le fait qu'elle contient l'ingrédient actif à une concentration comprise entre 0, 1 el 5 % en poids par rapport au poids de la dite composition. 14. Utilisation en médecine humaine ou vétérinaire des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 ou d'une composition selon l'une quelconque des revendications 12 et 13 dans le traitement du psoriasis et des verrues, dans le traitement des rhumatismes, des dermatoses et de l'eczéma. 15. Utilisation en cosmétique des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 ou d'une composition selon l'une quelconque des revendications 12 et 13 dans le traitement de l'acné, des pellicules, de la séborrhée et de la chute des cheveux.