Brevet FR2581314A1 — publié le 19861107

La présente invention concerne des dispositifs à usage médical destinés à administrer des médicaments à l'organisme à travers la peau intacte, et plus particuliè- rement destinés à administrer la forme ionisée de médica- ments fortement ionisés insolubles dans les corps gras. On connaît depuis quelque temps des dispositifs qui délivrent des médicaments à travers la peau pour qu'ils soient absorbés par l'organisme. Par exemple, le brevet des E.U.A. N 3 249 109 décrit un pansement topique qui consiste en une base adhésive de gélatine hydratée contenant un médi- cament associée à une couche de soutien en tissu. Un dispo- sitif de ce type peut être considéré comme un dispositif "commandé par la peau" car le système délivre un excès de médicament à la peau et la vitesse d'absorption est réglée par la perméabilité de la peau au site d'application, cette perméabilité pouvant varier dans de relativement larges mesures de site à site et d'individu à individu. Afin d'ad- ministrer des médicaments dont l'intervalle thérapeutique est relativement étroit et pour lesquels des variations aussi grandes ne sont pas tolérables, il a été développé des dispositifs d'apport "commandés par le système"' qui délivrent des médicaments par voie transdermique à des vitesses principalement réglées par le dispositif de façon à réduire ou supprimer les variations de la vitesse d'ap- port du médicament associées aux variations de perméabi- lité cutanée. Par exemple, le brevet des E.U.A. N 3 598 122 décrit une bande adhésive multicouche formée d'une couche de soutien, d'une couche de réserve de médicament et d'une couche d'adhésif de contact, et comprenant un moyen pour régler la vitesse à laquelle le médicament est délivré à la peau. D'autres dispositifs d'apport transdermique de médicament commandés par le système sont décrits dans les brevets des E.U. A. N 3 797 494 et 4 379 454, ce dernier apprenant à régler la vitesse à laquelle un médicament est - 35 absorbé par la peau en réglant la vitesse à laquelle un activateur de pénétration du médicament est délivré à la peau. (Tous les brevets susmentionnés des E.U.A. sont cités ici à titre de référence). En outre, dans "Transdermal Drug Delivery Systems", U.S. Pharmacist, novembre 1982, pages 49-78, Black donne une information de fond supplémentaire à propos des systèmes d'apport transdermique de médicament disponibles dans le commerce et un résumé assez complet des facteurs intervenant dans l'absorption percutanée de médicaments peut être trouvé dans "Studies on Percutaneous Absorption of Drugs" de Arita et coll., Chem. Phar. Bull., Vol. 18, 1970, pages 1045-1049; "Percutaneous Absorption" de Idson, J. Phar. Sci., Vol. 64, N 6, pages 910-922; et Advances in Biomedical Engineering de Cooney, Partie 1, Chapitre 6, "Drug Permeation Trough Skin: Controlled Deliv- ery for Topical or Systemic Therapy", Marcel Dekker, Inc., New York et Bâle, 1980, pages 305-318. Bien que la voie transdermique d'administration de médicaments soit en train de devenir une voie d'adminis- tration privilégiée pour une grande diversité de médicaments, l'administration transdermique n'est pas exempte de ses pro- pres problèmes. Un grand nombre de médicaments sont insolu- bles dans les corps gras et se présentent, en solution aqueuse, selon le pH, soit sous forme de base ou d'acide non ionisé, soit sous forme de sel ionisé. Les formes non ionisées de la plupart des médicaments sont généralement mieux absor- bables par la peau que les formes ionisées, ce qui les rend plus commodes pour parvenir, avec ou sans activateur de pénétration, à des taux sanguins capables de produire les effets thérapeutiques désirés. (Voir "Permeabilité of the Skin" de R.J. Scheuplein et coll., Physiological Reviews, Vol. 51, N 4, octobre 1972, pages 702-747, en particulier 729735). Malheureusement, le pH de solutions aqueuses d'une base ou d'un acide libre se situe habituellement en-dessous de 3 pour l'acide et audessus de 10 pour la base, et une administration transdermique à de tels pH peut incommoder - 35 et/ou irriter la peau des receveurs. Ajuster le pH de solu- tions de ces médicaments à un niveau plus acceptable du point de vue physiologique (par exemple à 5-8) revient à transformer une'importante proportion du médicament en la forme ionisée non absorbable. En conséquence, la Demande- resse n'a pas eu connaissance avant la présente invention d'aucun système d'administration transdermique de médica- ments qui fût capable de délivrer la forme ionisée de médica- ments fortement ionisés insolubles dans les corps gras à des vitesses aptes à produire les effets thérapeutiques voulus. Un but de la présente invention est donc de four- nir un dispositif à usage médical pour l'administration transdermique de médicaments, destiné à délivrer la forme ionisée d'un médicament fortement ionisé insoluble dans les corps gras. Un autre but de la présente invention est de fournir un dispositif d'apport transdermique de médicaments - capable de délivrer un médicament fortement ionisé inso- -luble dans les corps gras à partir d'une réserve aqueuse. Un autre but de la présente invention est de fournir un dispositif d'apport transdermique de médicaments dans lequel un médicament fortement ionisé insoluble dans les corps gras est délivré à un pH sensiblement physiologique. Un autre but de la présente invention est de fournir un dispositif d'apport transdermique de médicaments capable de délivrer à une vitesse sensiblement constante la forme ionisée d'un médicament insoluble dans les corps gras. Un autre but de la présente invention est de fournir des compositions de réserve utiles dans les dispo- sitifs précités d'apport de médicaments. Ces buts et avantages, ainsi que d'autres, de la présente invention ressortiront plus clairement de la des- cription suivante faire en regard des dessins annexés sur lesquels: la figure 1 montre une coupe faite à travers une représentation schématique en perspective d'une forme pré- férée de réalisation d'un dispositif d'apport transdermique de médicaments conforme à la présente invention; et -2581314 la figure 2 montre une coupe transversale d'une autre forme de réalisation de la présente invention. Les médicaments particuliers utilisés ne sont pas déterminants aux fins de la présente invention et, tel qu'employé ici, le terme "médicament" s'entend dans son acception la plus large comme désignant une substance des- tinée à produire quelque effet profitable dans l'organisme auquel il est administré. On considère ici qu'un médicament sous sa forme acide ou basique est "insoluble dans les corps gras" si sa solubilité dans l'huile minérale est inférieure à environ 100 pg/g. On considère qu'un médicament est "fortement ionisé" lorsque le pourcentage d'ionisation du médicament dans une réserve aqueuse de médicament est d'au moins environ 95 %. Il en est ainsi lorsque le pKa du médi- cament diffère du pH de la réserve d'au moins 1,3 en valeur absolue. Le pKa d'un médicament est le pH d'une solution aqueuse dans laquelle 50 % du médicament est sous forme de sel ionisé et 50 % est sous forme d'acide ou de base non ionisé. Etant donné que le pH physiologique de la peau se situe dans la plage d'environ 5,5-7,2, le pK des médica- l a ments dont il est question dans la présente invention.-est inférieur à environ 4,2 pour les médicaments acides et supérieur à 8,5 pour les médicaments basiques. Des médica- ments représentatifs répondant à ces critères comprennent, sans limitation, des médicaments acides tels que les sels sodiques ou autres d'indométhacine, d'acétazolamide, de méthazolamide et d'acide acétylsalicylique, par exemple, et les sels ou sels acides de médicaments basiques tels que le chlorhydrate de naltrexone, le chlorhydrate de naloxone, le chlorhydrate de nalbuphine, le chlorhydrate de phényléphrine, le maléate de chlorphéniramine, le chlor- hydrate de phénylpropanolamine, le chlorhydrate de cloni- dine, le bromhydrate de dextrométhophan, le sul:ate d'atro- pine, le citrate de fentanyl, le sulfate d'apomorphine, -35 le chlorhydrate de propranolol, le chlorhydrate de lidocaine, le chlorhydrate de tétracycline, le chlorhydrate d'oxytétra- cycline, le chlorhydrate de tétracaine, le chlorhydrate de dibucaine, le sulfate de terbutaline et le maléate de brom- phéniramine, par exemple. En se référant maintenant à la figure 1, on voit représentéeune forme préférée de réalisation d'un disposi- tif d'apport transdermique 1 conforme à la présente inven- tion. Ce système est spécifiquement conçu pour délivrer la forme saline ionisée d'un médicament acide ou basique forte- ment ionisé insoluble dans les corps gras à partir d'une réserve aqueuse. La forme préférée de réalisation comprend un élé- ment de soutien 2 dont le pourtour est lié à un élément 3 de réglage de la vitesse de libération d'un activateur de pénétration et dont la partie centrale est écartée de cet élément 3 de façon à définir une réserve 7 d'activateur de pénétration. L'élément 3 est de même lié sur son pourtour à un élément poreux 4 de support et en est écarté dans sa partie centrale de façon à définir une réserve aqueuse 8 de médicament. Une couche 5 d'adhésif de contact, perméable au médicament et à l'activateur, est de préférence liée à la surface du support poreux 4 et il est également prévu une pellicule protectrice décollable 6 faite pour protéger l'adhésif 5 avant usage et pour s'en séparer facilement. Pour permettre le passage du médicament et de l'activa- teur jusqu'à la peau, l'adhésif peut par exemple être poreux ou hydraté de façon à être perméable au médicament et à l'activateur. S'il est imperméable au médicament et à l'ac- tivateur, l'adhésif est disposé ou autrement conformé de façon à ne pas opposer de résistance importante au pas- sage du médicament et de l'activateur de pénétration jus- qu'à la peau. Dans une forme préférée de réalisation, on utilise dans la couche 5 un polyacrylate adhésif poreux placé en série. Si l'on utilise une composition hydratable d'adhésif de contact, l'adhésif doit être équilibré avec au moins environ 10 pour cent en poids d'eau pour permettre le passage du médicament ionisé. I1 est toutefois à remar- que si l'on utilise un adhésif disposé sur le pourtour, il n'est pas nécessaire que cet adhésif soit poreux ou per- méable. Egalement, si on le désire, un élément adhésif re- couvrant ou d'autres moyens tels que des agrafes, courroies ou bandes élastiques peuvent être utilisés pour maintenir le système d'apport transdermique 1 sur la peau, auxquels cas, s'il est correctement empaqueté, les couches 5 et 6 peuvent être omises. Un tel système peut être souhaitable si, par exemple, le médicament affecte nuisiblement les propriétés adhésives de la couche adhésive ou si le médi- cament est très soluble dans l'adhésif. La réserve aqueuse 8 contient au moins 50 %, et de préférence sensiblement plus, d'eau dans laquelle est uniformément réparti le médicament 9, de préférence à un degré supérieur à la saturation. La réserve se présente typiquement sous forme d'un gel qui peut aussi contenir des agents stabilisants, d'autres excipients et des addi- tifs. Au besoin, un agent tampon peut également être pré- sent pour maintenir la réserve de médicament à un pH phy- siologique. La membrane 3 de réglage de la vitesse de li.bé- ration de l'activateur de pénétration règle la vitesse de transfert de '1, activateur de pénétration depuis la réserve 7 jusqu'à la peau. Le substrat poreux 4 sert de support physique à la réserve gélifiée et il doit être suffisamment poreux pour ne pas opposer de résistance sensible au pas- sage du médicament et de l'activateur de pénétration vers la peau. A cet égard, la viscosité de la réserve aqueuse 8 est liée à la porosité du substrat 4 en ce qu'elle doit être suffisamment grande pour que la réserve 8 ne s'écoule pas facilement à travers le substrat 4. La quantité d'agent gélifiant ou épaississant utilisée n'est pas critique mais cette quantité doit être celle qui est requise pour conférer -35 à la réserve 8 une viscosité suffisante pour l'empêcher de migrer ou de suinter ou s'échapper d'une autre manière à 2581314- travers le substrat poreux. L'adhésif poreux 5 est de même choisi pour ne pas opposer de résistance sensible au trans- fert du médicament ou de l'activateur. Un rôle essentiel du substrat 4 est de fournir un support sur lequel l'adhé- sif 5 peut être appliqué car il est difficile dans la plu- part des cas d'obtenir une bonne liaison entre l'adhésif 5 et le milieu aqueux de la réserve 8. La membrane 3 de réglage de vitesse est typique- ment une membrane capable de régler la vitesse à laquelle 1 'activateur de pénétration est libéré de la réserve 7 tout en empêchant simultanément l'eau ou le médicament ionisé de diffuser ou migrer d'une autre façon dans la réserve 7 d'activateur. Ainsi, au repos, la réserve aqueuse 8 de médicament contient de l'activateur de pénétration à un taux de saturation. Les matières utilisées dans la fabrications des éléments 2, 4, 5 et 6 peuvent être choisies dans des limites très étendues étant donné qu'elles ont essentiellement des rôles structuraux. Ainsi, l'élément de soutien imperméable peut être constitué de toute.matière présentant les-pro- priétés désirées de souplesse, d'imperméabilité et d'inso- lubilité vis-à-vis de l'activateur de pénétration et il peut s'agir d'un élément simple ou d'un élément revêtu composite ou métallisé. Des matières représentatives com- prennent par exemple les suivantes, sans limitation: co- polymères éthylène/acétate de vinyle (EAV), polyesters, polyesters métallisés, polyéthylènes, polycarbonates, poly- chlorures de vinyle, polyfluorures de vinylidène, polysul- fones, ou des stratifiés de celles-ci, par exemple un poly- ester/EAV métallisé ou un polyéthylène moyenne densité/EAV. Le substrat poreux 4 est de préférence constitué d'une matière fibreuse molle, ajourée, hydrophobe, mais il peut aussi être constitué d'une matière non fibreuse, po- reuse ou spongieuse, tout ce qui est nécessaire pour que le substrat joue son rôle étant qu'il puisse être lié à l'adhésif et qu'il maintienne la matière aqueuse gélifiée dans la réserve sans opposer aucune résistance notable à sa traversée par le médicament et l'activateur de pénétra- tion. Des matières représentatives comprennent par exemple les suivantes: polyester tissé au filage, polyester revêtu de polyoléfine tissé au filagepolyéthylène lié au filage, polyéthylène ou EAV tissé au filage,polypropylène micro- poreux, polycarbonate microporeux, Nylon tissé, tissus de rayonne ou polyester, et mousses de polyéthylène ou poly- uréthanne à cellules ouvertes. L'adhésif poreux est de préférence un adhésif de contact du type polyacrylate (tel que l'adhésif poreux Norwood 17C) ou tout autre adhésif poreux approprié. En variante, l'adhésif peut être un adhésif de contact non poreux qui est appliqué sur le pourtour en laissant la partie centrale située au-dessous de la réserve 8 sensi- blement exempte d'adhésif. Dans ce cas, tout adhésif bio- compatible peut être appliqué, qu'il soit poreux ou non. Des compositions adhésives représentatives comprennent par exemple les suivantes: adhésifs silicones, polyacrylates, adhésifs au polyisobutylène et à l'huile minérale, copoly- mères séquences styrène-isoprène-styrène (SIS) rendus. col- lants, adhésifs de contact à base d'EAV rendu collant, polyacrylamides et diverses compositions adhésives hydra- tables, thermofusibles ou émulsionnées (véhicule aqueux). L'élément protecteur décollable peut de même être constitué de toute matière connue en pratique et il peut s'agir d'une matière identique ou différente de celle utilisée pour l'élément de soutien imperméable 2. La con- dition essentielle requise pour la pellicule 6 est qu'elle soit sensiblement imperméable au passage des composants de la réserve et puisse être facilement séparée de l'adhésif sans porter atteinte à l'intégrité du dispositif. Comme remarqué ci-dessus, si l'on n'emploie pas d'adhésif 5 pour maintenir le dispositif sur la peau, il faut empaqueter le dispositif dans un logement ou un sachet imperméable étroi- tement ajusté et l'on peut également omettre la pellicule 6. En ce qui concerne la réserve aqueuse gélifiée de médicament, il est envisagé que l'eau constitue la phase continue. Pour cette raison, la réserve soit se composer d'au moins 50 %, et de préférence de plus de 70 %, d'eau. L'agent gélifiant utilisé pour épaissir la réserve peut être n'importe lequel d'une grande diversité d'agents géli- fiants tels que, par exemple, les suivants: silice, poly- isoprène poreux en particules, bentonite, diverses gommes comme la gélose et la gomme adragante, polysaccharides, matières cellulosiques comme l'hydroxyéthyl-cellulose, l'hydroxypropyl-cellulose ou l'hydroxypropylméthyl-cellu- lose, et polyacrylates. Les conditions essentielles sont que l'agent gélifiant ne soit pas réactif vis-à-vis du médicament et qu'il ne gêne sensiblement pas la bonne dif- fusion des matières hors du dispositif. La quantité uti- lisée d'agent gélifiant peut varier dans une mesure rela- tivement grande étant donné que la viscosité re'quise varie en raison inverse de la taille de pores choisie pour le substrat. En général, une plage d'environ 1 % à 10 % en poids de ces agents gélifiants est normalement appropriée. On peut faire varier sur des intervalles relati- vement larges la concentration du médicament dans la réserve aqueuse. Bien que cela soit préférable, il n'est pas toujours néces- saire que le médicament soit présent à la concentration de saturation avec un excès de médicament non dissous. La rai- son en est que, selon la présente invention, la vitesse à laquelle le médicament est délivré à travers la peau est principalement réglée par la vitesse de libération de l'activateur de pénétration. Ainsi, il est envisagé que le médicament puisse être initialement présent dans la réserve à un taux égal, inférieur ou supérieur au taux de saturation du médicament dans le milieu aqueux. La réserve de médicament peut également contenir un tampon pour maintenir le pH de la solution dans la plage désirée durant la période de libération du médicament. Les tampons appropriés doivent évidemment ne pas être réactifs vis-à-vis des autres composants du système et doivent de préférence former avec le médicament une paire d'ions dans laquelle le fragment ionique du tampon n'est pas moins ab- sorbable par la peau que le fragment du médicament. Des tam- pons appropriés pour des médicaments acides et des médica- ments basiques comprenent, par exemple, des phosphates, citrates, ascorbates et carbonates, sans limitation. La membrane 3 est choisie pour être sensiblement imperméable à l'eau et au médicament de façon à les empê- cher de passer de la réserve 8 dans la réserve 7 de l'acti- vateur de pénétration et pour présenter un degré de perméa- bilité à l'activateur de pénétration tel que la vitesse à laquelle ce dernier est transféré de la réserve 7 à la peau puisse être réglée par des membranes d'épaisseur raisonnable, typiquement de 25,5 à 76,2 hm. La membrane 3 peut être une membrane pleine ou une membrane microporeuse dont les micro- pores contiennent une substance régulatrice de vitesse pour régler la libération de l'activateur de pénétration 7. Des exemples représentatifs de matières régulatrices de vitesse destinéesà constituer la membrane elle-même ou la substance régulatrice de vitesse devant être incluse dans les pores d'une membrane microporeuse sont des matières hydrophobes telles que les suivantes: polyéthylène, EAV, polycarbonates, polychlorure de vinyle, polymères polyacryliques, polymères polysulfonés, polyvinylidiènes, polyvinylidènes, polyesters et polyisobutylènes. L'activateur de pénétration peut être présent dans la réserve 7 soit sous forme pure, soit en solution ou en dispersion dans un milieu approprié. L'activateur de pénétration peut être choisi parmi une grande diversité de substances capables d'accroître la pénétration cutanée des espèces ioniques. Des exemples représentatifs de subs- tances comprennent des surfactifs tels que les sulfoxydes à substitution alkylique comme le n-octyl-méthyl-sulfoxyde, le n-nonyl-méthyl-sulfoxyde, le n-décyl-méthyl-sulfoxyde (n-DMS), le n-undécyl-méthyl-sulfoxyde,le n-dodécyl-méthyl- il sulfoxyde; des polyéthylène-glycols aikyliques mono- et di- substitués tels que le monolaurate de polyéthylène-glycol et le di- laurate de polyéthylène-glycol; l'éthanol et autres alcools inférieurs; la n-méthyl-pyrrolidone, la diméthyl-lauramine, le diéthyltoluamide, et les azacycloalcane-2-ones substi- tuées à la position 1 décrites dans les brevets des E.U.A. N 3 989 816, 4 405 616, 4 415 563 et 4 424 210 qui sont cités ici à titre de référence. En se référant maintenant à la figure 2, on voit représenteune autre forme de réalisation de l'invention. Dans cette forme de réalisation, le système thérapeutique transdermique 10 conforme à la présente invention comprend un élément de soutien imperméable 11 contenant une réserve gélifiée aqueuse 12 de médicament. La réserve 12 contient des microcapsules 13 renfermant l'activateur de pénétration encapsulé dans une matière de réglage de la vitesse de libé- ration de l'activateur de pénétration, un médicament 14, de préférence à un taux supérieur à celui de saturation,etun tampon approprié pour maintenir le pH dans l'intervalle physiologique. Une couche de support très perméable 15 est liée aux bords de l'élément de soutien 11, sensiblement de la même façon que décrit à propos de la figure 1, pour main- tenir la réserve 12 dans le système sans opposer sensible- ment de résistance à la diffusion du médicament et de l'ac- tivateur de pénétration à partir de la réserve. Dans cette forme de réalisation, il est possible d'omettre la couche à condition que la viscosité de la réserve gélifiée 12 soit suffisamment élevée et que les propriétés adhésives suffisent à assurer une résistance de liaison telle que la réserve 12 ne puisse tomber du logement formé par l'élément 11 en cours d'utilisation. Un adhésif de contact 16 est disposé sous forme d'un anneau périphérique au-dessous du pourtour de l'élément de soutien 11 de telle façon que l'adhésif puisse lier le système à la peau sans se trouver *-35 sur le chemin de diffusion du médicament et de l'activateur de pénétration allant de la réserve jusqu'à la peau. Dans cette forme de réalisation, il n'est pas nécessaire que l'adhésif soit poreux. En dessous de l'adhésif se trouve une pellicule protectrice décollable 17 faite pour protéger le contenu du système et pour être retirée avant l'appli- cation à la peau. Les matières utilisées pour les divers composants, à l'exception de l'adhésif de contact, sont sensiblement les mêmes que celles décrites à propos de la figure 1. Etant donné que l'adhésif de contact n'a pas à être poreux et qu'il ne se trouve pas en série sur le chemin du médicament, les contraintes relatives à la porosité et à la non-réacti- vité sont moins astreignantes et on dispose d'un choix plus vaste de matières utilisables. Les exemples non limitatifs suivants illustrent plus particulièrement la présente invention. Exemples 1 à 5 On fabrique comme exposé sur le Tableau 1 des dispositifs transdermiques d'apport pour l'administration de médicaments fortement ionisés insolubles dans les corps gras, tels que celui représenté surle Tableaul. Les pour- centages sont exprimés en poids. Les systèmes peuveât:être fabriqués dans des dimensions allant de 5 cm2 à 40 cm2. Lorsqu'on les applique sur la poitrine d'un sujet, une vitesse de libération constante comprise dans les plages indiquées peut s'établir après environ 2 à 7 heures et se maintenir durant la période indiquée. Il va de soi que la présente invention n'est pas limitée aux formes de réalisation décrites et représentées et qu'on pourra y apporter diverses modifications sans pour autant sortir de son cadre. TABLEAU I SYSTEME TUERAPEUTIQIJE TRANSDERMIQUE POUR L'ADMINISTRATION DE MEDICAMENTS l'ORTEMENT IONISES, INSOLUJNLES DANS LES CORPS GRAS Exemple N 1 2 3 4 5 Elément de Stratifié Stratifié Stratifié tricouche Stratifié tricouche Stratifié tricouche soutien polyester/EAV polyester/EAV polyéthylène moyenne polyéthylène moyenne polyéthylène moyenne densité/polyester/EAV densité/polyester/EAV densité/polyester/EAV R-serve 50% n-DMS 50% n-DMS 50% n-DMS 50 % n-DMS 50 % n-DMS d'activateur 50 %l EAV 50% EAV 50% EAV (40 % AY) 50% EAV (40% AV) 50% EAV (40% AV) de péntra- (40% AV) (40% AV) 222 de pénétra- (40% AV) 0charge charge 40 mg/cm2 charge 30 mg/cm2 charge 40 mg/cm2 tion charge 2 charge 2 6Omg/cm 60Omg/cm2 D]embrane de EAV (9% AV) EAV (9 % AV) Polyéthylène basse EAV (12% AV) EAV (12 % AV) reqlage de Epaisseur de Epaisseur de densité Epaisseur de Epaisseur de vitesse 50,8 pm 50,8 pm Epaisseur de 25,4 pm 50,8 pm 50,8 ipm Réserve de 30% naloxone30% nalbuphine- 25% phénylpropanol- 8% chlorénaramine 35% phényléphérineHCl médicament HC1 HC1 amine 5% hydroxypropyléthyl- 5% hydroxypropylméthyl- 3M hydroxypro- 3% acide poly- 4% hydroxyéthyl- cellulose cellulose pylcellulose acrylique dellulose 85% eau 2 60% eau 2 (gélifiant) réticulé 20% éthanol charge 25 mg/cm charge 25 mg/cm 67 % d'eau 67% d'eau 51% d'eau charge 2 charge 2 charge mg/cm 30 mg/cm 20 mg/cm Membrane Polypropylène Polypropylène EAV/polyester sur EVA/polyacrylate EVA/polyester sur de support poreux poreux base venant de sur base venant de base venant de Epaisseur de Epaisseur filage filage filage ,8 pm 50,8 Pm Adhésif Adhésif poly- Adhésif acry- Adhésif polyacry- Adhésif polyacryAdhésif polyacry- acrylique lique dense lique poreux en lique poreux lique poreux poreux en circonférentiel série en serie en série série Vitesse de 25 pg/cm h 30 pg/cm h 20 pg/cm h 10 pg/cm h 15 pg/cm 2 u, libération pendant pendant pendant pendant pendant Co in vivo en 1-3 jours 1-3 jours 1-3 jours 1-3 jours 1-3 jours regime constant REVENDICATIONS 1. Dispositif médical pour l'administration trans- dermique d'un médicament fortement ionisé insoluble dans les corps gras, caractérisé en ce qu'il comprend: a) une réserve aqueuse (8; 12) de médicament contenant ce médicament (9; 14) à l'état dissous; b) un moyen de logement (3; 11) contenant la- dite réserve aqueuse, ce moyen de logement étant sensible- ment imperméable au contenu de la réserve aqueuse; c) un moyen très perméable (4; 15) de retenue de la réserve, disposé sur la surface de ladite réserve qui est la plus proche de la peau; d) des moyens d'apport d'activateur de pénétra- tion pour délivrer un activateur de pénétration à la peau à travers ladite réserve aqueuse, ces moyens d'apport d'activateur de pénétration comprenant: i) une source (7; 13) d'activateur de péné- tration, et ii) un moyen de réglage de la vitesse de libération de l'activateur de pénétration, lequel moyen de réglage est disposé entre ladite source d'activateur de pénétration et ladite réserve aqueuse et est constitué d'une matière qui est perméable à l'activateur de péné- tration et sensiblement imperméable à l'eau et au médica- ment; et e) un moyen (5; 16) pour maintenir le disposi- tif sur la peau de façon à permettre le transfert de l'ac- tivateur de pénétration et du médicament jusqu'à la peau. 2. Dispositif médical selon la revendication 1, caractérisé en ce que le pH de ladite réserve aqueuse se situe dans l'intervalle de 4,5 à 8,5. 3. Dispositif médical selon la revendication 1, caractérisé en ce que le moyen pour maintenir le disposi- tif sur la peau comprend une couche (5) d'un adhésif per- * 35 méable disposé sur la surface, la plus proche de la peau, dudit moyen de retenue de la réserve. 4. Dispositif médical selon la revendication 1, caractérisé en ce que le moyen de réglage de la vitesse de libération de l'activateur de pénétration est constitué d'au moins une partie dudit moyen de logement (3) et en ce que l'activateur de pénétration est enfermé derrière la surface dudit moyen de logement qui est la plus éloignée de la peau par un élément de soutien imperméable (2) lié de façon étanche au moyen de logement. 5. Dispositif médical selon la revendication 1, caractérisé en ce que la source d'activateur de pénétration se compose de plusieurs microcapsules (13) dans lesquelles l'activateur de pénétration est encapsulé à l'intérieur du- dit moyen de réglage de la vitesse de libération de l'acti- vateur de pénétration, ces microcapsules étant dispersées dans ladite réserve aqueuse. 6. Dispositif médical selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réserve aqueuse contient du médi- cament non dissous qui y est dispersé. 7. Dispositif médical selon la revendication 1, caractérisé en ce que le médicament est dissous dans ladite réserve aqueuse à un taux inférieur à celui de la saturation. 8. Dispositif médical selon la revendication 1, caractérisé en ce que le moyen pour maintenir le dispositif sur la peau comprend une couche d'adhésif (16) disposée sur le pourtour à l'extérieur du chemin par o passent le médi- cament et l'activateur de pénétration en allant jusqu'à la peau. 9. Dispositif médical selon la revendication 2, caractérisé en ce que la réserve aqueuse est constituée d'un gel contenant au moins 50 % d'eau. 10. Dispositif médical selon la revendication 2, caractérisé en ce que le médicament est choisi parmi les formes ionisées des médicaments suivants: inddméthacine, acétazolamide, méthazolamide, acide acétylsalicylique, naltrexone, naloxone, nalbuphine, phényléphrine, chlorphé- niramine, phénylpropanolamine, clonidine, dextrométhorphan, atropine, fentanyl, apomorphine, propranolol, lidocaine, tétracycline, oxytétracycline, tétracaine, dibucaine, ter- butaline et bromphéniramine. 11. Dispositif médical selon la revendication 10, caractérisé en ce que la réserve aqueuse est constituée d'un gel contenant au moins 50 % d'eau. 12. Dispositif médical selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'activateur de pénétration est choisi parmi les sulfoxydes à substitution alkylique, les polyéthylène-glycols alkyliques mono- et disubstitués, les alcools alkyliques inférieurs, la n-méthyl-pyrrolidone, la diméthyl-lauramine, le diéthyltoluamide et les azacyclo-' alcane-2-ones substituées en position 1. 13. Dispositif médical selon la revendication 2, caractérisé en ce que le médicament est choisi parmi la naloxone, la nalbuphine, la phénylpropanolamine, la chlor- phéniramine et la phényléphérine ionisées, l'activateur de pénétration est le n-décylméthyl-sulfoxyde et la matière constituant le moyen de réglage de la vitesse de libération de l'activateur de pénétratiQn est choisie parmi les copoly- mères éthylène/acétate de vinyle et le polyéthylène.';