Brevet FR2577924A1 — publié le 19860829

i 2577924 La présente invention concerne une nouvelle méthode de fabrication du dulofibrate, produit utile dans le traitement des hyperlipémies. Le dulofibrate est l'ester de p-chlorophénol de l'acide pcblorophénoxyisobutyrique. Son emploi thérapeutique est décrit dans le brevet français n 7706689 déposé le 8 mars 1977. On connait plusieurs méthodes de préparation des esters de l'acide p-chlorophénoxyisobutyrique ou acide clofibrique. Les esters d'alcools de l'acide clofibrique peuvent être préparés à partir de l'acide clofibrique et de l'alcool correspondant en présence d'ions H+ mais cette méthode ne s'applique pas aux esters de phénols et ne peut donc pas être envisagée pour la fabrication du dulofibrate. Une autre méthode plus générale de prépararation des esters de l'acide clofibrique consiste à faire réagir un dérivé de l'acide clofibrique tel qu'un chlorure ou un anhydride d'acide et un dérivé hydroxylé en présence par exemple d'une amine organique tertiaire dans un solvant apolaire tel que le toluène ou le benzène. Cette méthode peut s'appliquer à la préparation du dulofibrate et a été décrite dans le brevet français né 7706689. Une variante consiste à faire réagir l'acide clofibrique et le dérivé hydroxylé que l'on désire estérifier en présence de dicyclohexylcarbodiimide. L'acide clofibrique est préparé de façon générale à partir du p-chlorophénol et de l'acétone en présence de soude et de chloroforme. référence Kleeman A., Engel J. Pharmazeutische Wirkstoffe. Synthese. Patente. Anwendungen. Vol II., Ed. Georg Thieme Verlag, New-York, 1982) Les méthodes de préparation des esters clofibriques sont donc relativement longues et nécessitent de nombreuses étapes. La présente invention permet la fabrication du dulofibrate en deux étapes à partir du chlorophénol sans qu'il soit nécessaire d'isoler le produit intermédiaire; elle est beaucoup moins coûteuse et beaucoup plus rapide que les méthodes classiques de fabrication des esters de l'acide clofibrique. Elle consiste à préparer un sel de p-chlorophénol, de préférence un sel alcalin, puis à faire réagir ce phenolate, sans l'isoler, avec un halogénure d'un acide halogénoisobutyrique, de préférence le bromure de l'acide bromoisobutyrique, dans un solvant non polaire choisi dans le- groupe contenant le benzène, le dioxanne, le xylène et le toluène, de manière à obtenir directement l'ester de p-chlorophénol de l'acide clofibrique. Nous indiquons ci-dessous le schéma réactionnel dans le cas oi on utilise le bromure de l'acide bromoisobutyrique et le p-chlorophénolate de sodium. 2 2577924 2 Ci OH + NaOH 2 C1 ONa CH3 CH3 2 C 1 01 -ONa + Br - C - C - Br-> 0C1 -C-CO- C1 I CoU/ CH3 CH3 La méthode décrite dans la présente invention utilise comme réactif un halogénure d'acide halogénoisobutyrique. Un tel dérivé a été utilisé dans une méthode de préparation du simfibrate décrite dans le brevet japonais JK 7783422 ( référence chemical abstracts 87 201117) au cours de laquelle le propanediol est estérifié par le bromure de bromoisobutyroyle, le dérivé dibromé ainsi obtenu réagissant avec le p-chlorophénolate de sodium pour donner le simfibrate. La méthode décrite dans la présente invention diffère de la méthode décrite dans le brevet Japonais en ce sens que l!ester bromé intermédiaire n'est pas isolé et que l'on réalise au cours de la même étape l'estérification et la O-alkylation du p-chlorophénol. La fabrication du sel alcalin de p-chlorophénol met en jeu une base telle que la soude ou la potasse, du p-chlorophénol et de l'eau. Le solvant apolaire est introduit dans le milieu réactionnel dès cette première étape, avant tout chauffage. Pour préparer 2 à 3 moles de pchlorophénolate de sodium ou de potassium on utilise 2 à 3 moles de soude ou de potasse, 75 à 150 ml d'eau, 2 à 3 moles de p-chlorophénol et 1 à 2 1 de solvant non polaire. On ajoute ensuite à la suspension contenant 2 à 3 moles de p-chlorophénolate de sodium ou de potassium dans un solvant apolaire, 1 mole d'halogénure d'acide halogénoisobutyrique. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation jusqu'à formation du bromo-2 méthyl-2 propanoate de p-chlorophényle puis est chauffé à des températures allant de 80 à 140 C, en fonction de la température d'ébullition du solvant, pendant 1 à 3 heures. Une variante consiste à introduire, avant de chauffer à 80 - 140 C, une quantité comprise entre 50 et 500 ml d'un solvant dipolaire aprotique choisi dans le groupe constitué par le diméthylformamide, l'acétone, le nitrométhane, le diméthylacétamide, le diméthylsulfoxyde, la tétraméthylurée et le dioxyde- l,1 de tétrahydrothiophène. La présente invention va être décrite de façon plus précise dans les exemples suivants sans que ceux ci ne puissent restreindre sa portée. 3 2577924 EXEMPLE 1 Dans un ballon de 1 litre sont introduits 20 ml d'eau, 20,4 g de soude à 98% (0,5 mole) et 65 g de p-chlorophénol (0,5 mole). Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 15 mn à température ambiante. 400 ml de toluène sont ajoutés. Le mélange est porté au reflux et l'eau formée au cours de la réaction est séparée dans une trappe de DEAN et STARCK. Lorsque toute l'eau est séparée, le mélange est refroidi à température ambiante. 30 ml (0,242 mole) de bromure de l'acide bromo-2 méthyl-2 propionique sont ajoutés goutte à goutte en 30 mn. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 1 heure puis porté au reflux pendant 2 heures sous agitation vigoureuse à cause de la formation du précipité de bromure de sodium. La réaction est contrôlée par chromatographie sur couches minces de silice avec comme éluant le mélange 50/50 éther de pétrole/toluène. Les Rf du dulofibrate et du bromo-2 méthyl-2 propanoate de p-chlorophényle sont respectivement de 0,61 et 0,73. Le mélange est refroidi à température ambiante. 250 ml d'eau sont ajoutés et le mélange est agité; la phase aqueuse est éliminée. 250 ml de soude IN sont ajoutés et le mélange est agité; la phase aqueuse est éliminée. Cette dernière opération est renouvelée une fois. 250 ml d'eau sont ajoutés et le mélange est agité; la phase aqueuse est éliminée. Cette dernière opération est renouvelée jusqu'à neutralité de la dernière phase aqueuse éliminée. La phase organique est séchée sur chlorure de calcium. La solution obtenue après filtration est évaporée sous pression réduite. 50 ml d'éthanol à 95% sont ajoutés. On laisse cristalliser sous agitation. Le dulofibrate est filtré et séché. On obtient ainsi 45,5 g de dulofibrate soit un rendement de 58% par rapport au bromure de l'acide bromo-2 méthyl-2 propionique. EXEMPLE 2 On procède selon les modalités indiquées dans l'exemple 1 jusqu'à l'addition de 30 ml (0,242 mole) de bromure de l'acide bromo-2 méthyl-2 propionique. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 1 heure puis 50 ml de diméthylformamide sont introduits. Le mélange est chauffé à 115'C pendant 1 heure sous agitation vigoureuse. Le mélange est refroidi à température ambiante. 250 ml d'eau sont ajoutés et le mélange est agité; la phase aqueuse est éliminée. 250 ml de soude IN sont ajoutés et le mélange est agité; la phase aqueuse est éliminée. Cette dernière opération est renouvelée une fois. 250 ml d'eau sont ajoutés et le mélange est agité; - 4 2577924 la phase aqueuse est éliminée. Cette dernière opération est renouvelée jusqu'à neutralité de la dernière phase aqueuse éliminée. La phase organique est séchée sur chlorure de calcium. La solution obtenue après filtration est évaporée sous pression réduite. 50 ml d'éthanol à 95% sont ajoutés. On laisse cristalliser sous agitation. Le dulofibrate est filtré et séché. REVENDICATIONS 1. Méthode de préparation de l'ester de p-chlorophénol de l'acide pchlorophenoxyisobutyrique caractérisée en ce que l'on transforme le pchlorophénol en sel, de préférence alcalin, en présence d'un solvant non polaire choisi dans le groupe contenant le benzène, le dioxanne, le xylène et le toluène, puis en ce que l'on fait réagir 2 à 3 moles de ce pchlorophénolate avec une mole d'un halogénure d'acide halogénoisobutyrique 2. Méthode de préparation de l'ester de p- chlorophénol de l'acide p-chlorophenoxyisobutyrique selon la revendication 1 caractérisée en ce que l'on utilise le bromure de l'acide bromoisobutyrique. - 3. Méthode de préparation de l'ester de p-chlorophénol de l'acide p-chlorophenoxyisobutyrique selon les revendications 1 et 2 caractérisée en ce que l'on prépare intermédiairement sans l'isoler le p-chlorophénolate de sodium à partir de p-chlorophénol et de soude dans l'eau en présence d'un solvant non polaire choisi dans le groupe contenant le benzène, le dioxanne, le xylène et le toluène, et en ce que l'on fait réagir ce pchlorophénolate de sodium avec le bromure de l'acide bromoisobutyrique. 4. Méthode de préparation de l'ester de p-chlorophénol de l'acide p-chlorophenoxyisobutyrique selon les revendications 1 à 3 caractérisée en ce que l'on utilise, en tant que solvant apolaire, le toluène. 5. Méthode de préparation de l'ester de p-chlorophénol de l'acide p-chlorophenoxyisobutyrique selon les revendications 1 à 4 caractérisée en ce que l'on soumet le mélange réactionnel contenant le p-chlorophénolate, l'halogénure d'acide halogénoisobutyrique et le solvant apolaire, après formation de l'ester bromé intermédiaire, à un chauffage à des températures allant de 80 à 1400C pendant 1 à 3 heures. 6. Méthode de préparation de l'ester de p-chlorophénol de l'acide p-chlorophenoxyisobutyrique selon les revendications 1 à 5 caractérisée en ce que l'on introduit dans le milieu réactionnel après formation de l'ester bromé intermédiaire, 50 à 500 ml d'un solvant dipolaire aprotique choisi dans le groupe constitué par le diméthylformamide? l'acétone, le nitrométhane, le diméthylacétamide, le diméthylsulfoxyde, la tétraméthylurée et le dioxyde-l,1 de tétrahydrothiophène pour 1 à 2 litres de solvant apolaire 7. Méthode de préparation de l'ester de pchlorophénol de l'acide p-chlorophenoxyisobutyrique selon la revendication 6 caractérisée en ce que l'on utilise en tant que solvant dipolaire aprotique le diméthylformamide.