Brevet FR2576896A1 — publié le 19860808

La présente invention concerne la synthèse organique et plus particulièrement la synthèse de composés pharmaceutiques. Le 1-C4-[2-(cyclopropylméthoxy)-éthyl]phénoxy]-3-[(1-méthyl- éthyl)amino]-2-propanoL, ci-après dénomé bétaxolola été récemment introduit et proposé pour l'utilisation pharmaceutique dans la thérapie humaine et vétérinaire, dans le domaine cardiovasculaire, principalement comme agent bloquant 0-adrénergique. Il répond à la formule: CH OH IC2 / CH-NH-CH2-CH-CH2-0 O -CH2-CH2-0-CH2-CH CH3 CH2 Le brevet canadien 1 072 981 au nom de Synthelabo décrit la famille de composés, comprenant le bétaxolol, de formule générale suivante: OH R-NH-CH -CH-CH -0 -CH -CH2-O-(CH) -CH (CH2) dans laquelle m est un entier de 2 à 5, n est un entier de I à 4 et R est un groupe alkyle ramifié en C3 ou C4 ou un groupe cyclo- alkyle en C3 ou C4, leurs formes racémiques et optiquement actives, et leurs sels d'addition d'acides acceptables en pharmacie,ainsi que des procédés pour leur fabrication. La synthèse du bétaxolol dans la technique antérieure part de l'alcool phydroxyphénéthylique facilement accessible de formule: HO- y -CH2 - CH2 OH et le transforme en chlorhydrate de bétaxolol en utilisant une synthèse en cinq étapes. Le groupe hydroxyle phénolique plus acide est bloqué chimiquement par un reste benzyle, par exemple par réaction du phénolateavec le chlorure de benzyle. Dans une seconde étape, le groupe hydroxyéthyle est ensuite éthérifié par réaction avec un halogénure de cyclopropylméthyle pour donner le substituant désiré pour le produit final dans cette position. Le groupe protecteur de l'hydroxyle phénoliqueestensuite éliminé par hydrogénolyse et Le groupe OH phénolique est rééthérifié par une épihalohydrine pour donner un composé de formule: CH2 CH -CH-CF2 I0CHC 2 2CH2-CH 2-OC-CH2-CH2--C2-C On fait ensuite réagir ce produit de la quatrième étape avec le 2aminopropane pour donner le bétaxolol base. Ainsi donc, deux des cinq étapes dans la synthèse sont la protection de l'hydroxyle phénolique et l'élimination des groupes protecteurs. Chacune est une étape séparée et nécessaire. La présente invention a pour objet de proposer un nouveau procédé pour la fabrication du bétaxoLol et analogues. Un autre objet de l'invention est de proposer un procédé qui évite l'hydrogénolyse coûteuse et potentiellement dangereuse du procédé de la technique antérieure décrit ci-dessus et permettant de réduire le nombre d'étapes de synthèse. Un autre objet de l'invention est de proposer de nouveaux composéschimiquesutiles comme intermédiaires dans la synthèse du bétaxolol et de composés semblables. Dans le procédé de l'invention, l'alcool p-hydroxyphénéthy- lique est d'abord transformé à son extrémité phénolique. Le groupe phénolique est tellement plus réactif que le groupe alcool primaire que ce dernier n'a pas besoin d'être protégé pendant la transformation du groupe phénolique. On transforme d'abord l'alcool p-hydroxyphéné- thylique en son anion phénoLate par une base et ensuite on fait réagir avec une épihalohydrine pour produire un composé de formule I: OH O-CP H-CH-CH2 OH 2 \ / 2 o X-CH2-CH-CH2 () 2 \o0/2 M CH2 CH2 CH20H CH20H o X représente un halogène, de préférence le chlore, le brome ou 10. l'iode. Ensuite, on fait réagir le composé de formule (I) avec une amine primaire R-NH2, dans laquelle R est un groupe alkyle ramifié en C3 ou C4 ou un groupe cycloalkyle en C3 ou C4 pour produire un composé de formule (II): R OH NH !! O-CH2-CH-CH 0-CH2-CH-CH2 R-NH2 (I) H2 (II) CH20H CH20H Une caractéristique avantageuse importante du procédé de l'invention est qu'il n'est pas nécessaire d'isoler ou purifier l'intermédiaire I. On peut simplement filtrer les sous-produits organiques, éliminer le solvant et l'excès d'agent alkylant et préparer l'inter- médiaire II dans le même récipient de réaction. Pour terminer la transformation du composé Il en l'éther phénolique base recherché, on doit protéger le groupe alcool-amine secondaire, tandis que l'on éthérifie de manière convenable le groupe alcool primaire. Selon la présente invention, ceci est effectué par réaction du composé II avec un aldéhyde approprié pour obtenir un composé de formule générale III cidessous - H R' R C OH NH 0 N-R t I I! 0-CH2-CH-CH2 0-CH2-CH-CH2 X) R'-CHO OX (III) CH CRH2 CH20H CH20H o R a la signification indiquée ci-dessus et R' est un groupe aryle, aryle substitué ou alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C2-C11. Il n'est pas nécessaire d'isoler le composé II avant sa réaction pour former l'intermédiaire III, de sorte que la réaction peut une fois encore s'effectuer dans le même récipient de réaction, après simple élimination des solvants. Le noyau oxazolidine formé fournit un groupe protecteur stable,mais facilement éliminable,pour le groupe alcool-amine secondairenécessaire dans la molécule finale, tandis que la fonction alcool primaire est transformée pour former le produit final désiré. Le.groupe alcool primaire est ensuite éthérifié de façon convenable, par exemple par une base et un halogénure de cycloalkylméthyle pour produire un éther phénolique protégé de formule (IV): O --CH2- CH --CH2 0 -CH - CH -CH2 CH CH2 CH2 CH2OH (III) CH2 O-(CH2)-CH( CH2)m Ensuite, dans une étape finale, le composé IV est soumis à l'hydrolyse acide pour éliminer le groupe protecteur et produire L'éther phénolique base final. Cette étape d'hydrolyse acide peut être effectuée séparément,mais elle est mise en oeuvre de préférence pendant le traitement du produit de l'étape d'éthérification précédente. Le procédé de la présente invention évite donc l'étape d'hydrogénolyse indésirable du procédé de la technique antérieure, avec ses risques et inconvénients. Il donne un schéma opératoire dans lequel le nombre total d'étapes de synthèse est réduit à quatre (lorsque le groupe protecteur est éliminé pendant le traitement du produit d'éthérification de l'alcool primaire). Les étapes peuvent être conduites en succession rapide l'une après l'autre puisqu'il n'est pas nécessaire d'isoler et de purifier l'intermédiaire I, II et III ou probablement IV. Il est simplement nécessaire de filtrer le mélange de réaction pour éliminer les solvants et les produits de réaction dissous dans ceux-ci, éventuellement d'éliminer par distillation les réactifs en excès des solvants de haut point d'ébullition, et ensuite de procéder directement à l'étape suivante du procédé, au moins dans les cas de la préparation des intermédiaires I, II, III et IV. Dans la pratique, le procédé est donc mis en oeuvre en deux étapes, la première étant la préparation en plusieurs étapes de l'intermédiaire IV à partir de l'alcool p-hydroxyphénéthylique et la seconde étant la préparation et la récupération à partir de celui-ci du bétaxolol ou de ses analogues. En outre, toutes les étapes donnent un rendement éLevé en produit désiré. Dans la première étape du procédé, l'alcool p-hydroxy- phénéthylique est d'abord transformé en son anion phénolate par une base dans un solvant approprié. La base peut être choisie parmi une grande variété de bases, de préférence inorganiques, telles que car- bonate de sodium, carbonate de potassium, hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium, hydrure de sodium, hydrure de potassium etc. Des exemples de solvants appropriés comprennent l'acétonitrile, les alcools aliphatiques inférieurs (.- chaîne droite ou ramifiée), l'acé- tone, la 2-butanone, le tétrahydrofuranne, le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide, le benzène, le toluène, etc. La réaction est convenablement effectuée au reflux. Lorsque la réaction est terminée, on refroidit le mélange, on filtre et on distille l'excès de solvant. L'intermédiaire I se forme à l'état de solide blanc. Dans la seconde étape du procédé, on fait réagir l'inter- médiaire I avec une amine primaire R-NH2. Le choix du groupe R est dictépar le produit final désiré. Dans le cas préféré de la préparation du bétaxolol, R est un groupe isopropyle et le réactif amine est l'isopropylamine. Le procédé peut être mis en oeuvre sans solvant supplémentaire, le réactif I étant dissous dans l'iso- propylamine, et la réaction étant convenablement conduite au reflux. Le mieux est d'éliminer toute l'amine résiduelle du mélange à la fin de cette étape du procédé, par exemple par dissolution du composé dans le toluene tiède et élimination sous pression réduite pour réduire les réactions secondaires dans les étapes ultérieures du procédé. On protège l'intermédiaire II par réaction avec un aldéhyde convenable pour former un composé ayant un noyau oxazolidine, L'intermédiaire III. La formation d'oxazolidine est une réaction réversible nécessitant l'élimination d'eau pour que la réaction soit complète. Donc, les aldéhydes préférés sont ceux de formule générale R'-CHO, dans laquelle R' est un groupe aryle, aryle substitué ou alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C2-C11. On préfère les groupes phényle, (alkyl inférieur)phényles et alkyles à chaîne droite en C4-C8. On préfère tout particulièrement le benzaldéhyde, c'est-à-dire R'égale phényle, du fait de sa réactivité et de son accessibilité facile. La réaction avec le benzaldéhyde est nette, efficace, relativement rapide et donne un intermédiaire de stabilité satisfaisante, mais elle est en fait facilement réversible dans des conditions appropriées. La réaction est effectuée de préférence en présence d'un solvant inerte, par exemple benzène ou toluène au reflux et avec un léger excès molaire (par exemple 10 à %) de benzaldéhyde. De plus forts excès de benzaldéhyde tendent à donner une réaction complète plus rapidementmais conduisent à de plus gros problèmes d'élimination ultérieure du benzaldéhyde en excès. L'intermédiaire III ainsi formé n'a pas besoin d'être isolé et purifié. On peut simplement épurer le mélange de réaction à la fin de la réaction sous pression réduite et éliminer l'excès de benzal- déhyde sous vide. Dans la conversion de l'intermédiaire III pour transformer la chaîne alcool primaire, il est nécessaire d'opérer en conditions basiques.On ajoute donc une base telle qu'hydrure de lithium, de potassium ou de sodium ou t-butylate de potassium etc., puis le composé approprié de formule X-(CH2)n- CH (CH2). et un solvant. Lorsque le produit désiré est le bétaxotol, le réactif est un halogé- nure (de préférence le chlorure) de cyclopropylméthyle. Les solvants préférés sont choisis parmi le diméthylsulfoxyde, le diméthylforma- mide, la n-méthyl-2-pyrrolidinone, l'éther méthylique de glycol, le tétrahydrofuranne, etc. On préfère tout particulièrement les solvants aprotiques polaires. La réaction se déroule de manière satisfaisante à la température ambiante. Le produit, l'intermédiaire IV, peut être isolé par exemple en versant le mélange de réaction dans l'eau, en extrayant par le toluène, en séchant et en évaporant mais cet isolement n'est pas essentiel. Enfin, on soumet l'intermédiaire IV à l'hydrolyse acide pour éliminer le groupe protecteur et former le produit final, par exemple le bétaxolol. Ceci peut être effectué par traitement par un acide inorganique ou organique aqueux convenable avec un co-solvant tel que l'isopropanol. Le produit peut être isolé et purifié selon une technique classique. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. ELe 1 1-[4-(2-hydroxyéthyl)phénoxy]-2,3-époxypropane. On chauffe au reflux 30,0 g d'alcool p-hydroxyphénéthylique, g de carbonate de potassium anhydre et 50,8 g d'épichlorhydrine 0 dans 250 ml d'acétonitrile pendant 5 h. Après refroidissement, filtration et élimination de l'acétonitrile sous pression réduite, on ajoute 300 ml de toluène et on élimine le toluène sous pression réduiJte. L'huile résiduelle se solidifie au repos et on l'utilise 8 2 2576896 directement dans l'étape suivante. Rendement: 43,2 g = 100 %. Apres recristalisation du solide dans l'eau, F 56-58,5C. Exemple 2 1-[4-[(2-hydroxyéthyl)]phénoxy]-3[(1-méthyléthyl)amino]-2-propanol. On chauffe au reflux 10 g de 1-C4-(2-hydroxyéthyl)phénoxy]- 2,3-époxypropane obtenu à l'exemple I dans 50 ml d'isopropylamine pendant 16 h. On élimine l'amine sous pression réduite, on dissout le résidu dans le toluène tiède et on élimine le toluène sous pression réduite. L'huile se solidifie au repos. Rendement: 12,8 g (98 %). Après recristallisation dans l'éther de pétrole, F 77-78 C. Exemple 3 2-phényL-3-isopropyl-5-[4-[(2-hydroxyéthyl)phénoxy]méthyl]oxazolidine. On chauffe aureflux un mélange de 26,2 g de 1-[4-(2- hydroxyéthyl)phénoxy]-3-[(1-méthyléthyl)amino]-2-propanoL de l'exemple 2 ci-dessus, 12,96 g de benzaLdéhyde et 200 ml de toluène pendant 24 h avec élimination azéotropique de l'eau. On réduit le volume de solvant à 50 ml pendant la dernière heure au reflux et on élimine le solvant restant sous pression réduite. Rendement: 33,75 g (96 %) d'une huile jaune. Exemple 4 2-phényl-3-isopropyl-5-[[4-E2-(cyclopropylméthoxy)éthyl]phénoXy] méthyl]oxazolidine. On dissout 2,0 g de 2-phényl-3-isopropyl-5-[4-[(2-hydroxy- éthyl)phénoxy]méthyl]oxazolidine de l'exemple 3 dans 15 ml de DMSO et on ajoute à 15 ml de DMSO contenant 0,78 g de t-BuO K. On agite la solution pendant 1/2 h et on ajoute 0,64 g de chloro- méthylcyclopropane. Après agitation pendant 16 h, on ajoute encore 0,20 g de chlorométhylcyclopropane et 0,33 g de t-BuO K et on continue à agiter pendant 16 h, on ajoute une portion finale de 0,10 g de t-BuO K et on continue à agiter pendant 8 h. On verse le mélange de réaction dans 150 ml d'eau et on extrait le produit deux fois par 20 ml de toluène. Par élimination du solvant sous pression réduite, on obtient 2,25 g d'une huile jaune. Le rendement est de 96 % du rendement théorique. Exemple 5 1-[4-E2-(cyclopropylméthoxy)éthyl]phénoxy]-3-[(1-méthyléthyl)amino]- 2-propanol. On dissout 2,25 g de 2-phényl-3-isopropyl-5-C[4-[2-(cyclo- propylméthoxy)éthyl]phénoxy]méthyl]oxazolidine de l'exemple 4 dans un mélange de 10 ml d'isopropanol et 10 ml d'acide chlorhydrique aqueux à 5 %. On agite à la température ambiante pendant 16 h. On élimine l'isopropanol sous pression réduite et on ajoute 30 ml d'acide chlorhydrique à 1 %. On lave la phase aqueuse par 15 ml de toluène,puis on l'alcalinise et on l'extrait deux fois par des portions de 10 ml de toluène. Après élimination du solvant sous pression réduite, on obtient 1, 3 g d'un solide blanc (rendement brut: 74 % de bétaxolol base). On transforme le bétaxolol base en son chlorhydrate par dissolution dans le toluène et traitement par un équivalent d'acide chlorhydrique dans l'isopropanol. Par élimination d'un isopropanol sous pression réduite et refroidissement de la solution toluénique, on obtient le chlorhydrate de bétaxolol. On recristallise deux fois ce solide dans l'acétone, à 4 ml/g, la seconde fois avec traitement par le charbon de bois,pour donner un solide cristallisé blanc, F 111,5-112,5 C. Il est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illustration et que l'homme de l'art pourra y apporter des modifications sans sortir du cadre de l'invention. REVENDICATIONS 1. Procédé pour fabriquer des ethers phénéthyliaues de formule générale OH R-NH-CH2-CH-CH2--0 -CH2-CH2-O-(CH2)n-CH (CH2)m dans laquelle m est un entier de 2 à 5, n est un entier de 1 à 4 et R est un groupe alkyle ramifié en C3 ou C4 ou un groupe cyclo- alkyle en C3 ou C4 et leurs sels d'addition d'acides, caractérisé en ce que l'on soumet à l'hydrolyse acide un composé de formule générale: H R' C /J\ R-N O CH2-CH-CH -O ( -) 2-CH2-O-(CH)n-CH (CH2)m (IV) dans laquelle R' est un groupe aryle, aryle substitué ou alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C2-C11 et R, n et m ont les signifi- cations indiquées ci-dessus, et si nécessaire on prépare ensuite le sel d'addition d'acide. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R représente un groupe 2-propyle, m est égal à 2, n est égal à 1 et R' est un groupe phényle, (alkyl inférieur)phényle ou alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C2-C11. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R' est un groupe phényle. 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare le composé IV par réaction d'un composé de formule III: H R' c/ CH2-CH-CH2--0 -CH2-CH2-OH (III) 2 2 2 2 avec un halogénure de cycloalkylméthyle de formule généraLe: X-(CH2) -CH (CH2) dens laquelle X est un halogène, de préférence le chlore, le brome. ou l'iode, en conditions basiques. 5. Procédé selon La revendication 4, caractérisé en ce que R représente un groupe 2-propyle, m est égal à 2, n est égal à 1 et R' est un groupe phényLe,(alkyL inférieur)phényle ou aLkyle à chaîne droite ou ramifiée en C2-C11. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que R' est un groupe phényle. 7. Procédé seLon la revendication 4, caractérisé en ce que l'on prépare le composé de formule III par réaction d'un composé de formule II: R-NH OH CH2-CH-CH2-0 X -CH2-CH2-OH (II) CH CII) avec un aldéhyde de formule R'-CHO dans laquelle R' est un groupe aryle, aryle substitué ou alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C2-C11. 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que R représente un groupe 2-propyle. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que R' est un groupe phénylle. 10. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que L'on prépare Le composé de formule II par réaction d'un composé de ormule I CH2-CHCH2o O -CH -CH OH(I) 2/ (C-2 C 2- avec une amine primaire R-NH2, dans Laquelle R est un groupe aLkyle ramifié en C3 ou C4 ou un groupe cycloaLkyle en C3 ou C4' 11. Procédé selon La revendication 10, caractérisé en ce que R est un groupe 2-propyle. 12. Procédé selon-La revendication 10, caractérisé en ce que l'on prépare le composé de formule I par réaction de l'alcool p-hydroxyphénéthylique avec une épihalohydrine en conditions basiques. 13. Procédé de fabrication d'un oxazolidino-éther phéné- thylique de formule générale: H R' C R-N 0 CH2-CH-CH -0O -CH2-CH -0-(CH2) -CH (CH) dans laquelle R est un groupe alkyle ramifié en C3 ou C4 ou cycloalkyle en C3 ou C4, R' est un groupe aryle, aryle substitué ou alkyle à chaîne droite ou ramifié en C2-C11, m est un entier de 2 à 5 et n est un entier de I à 4, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale: H R' c/ R-N / CH2-CH-CH2-0O- -CH2-CH2-OH (III) avec un halogénure de cycLoaLkylméthyte de formule générale: X-(CH2)-CH (CH2) dans laquelle X est un halogénure, de préférence le chlore, le brome ou l'iode, en conditions basiques. 14. Nouvel oxazolidino-éther phénéthyLique, caractérisé en ce qu'il répond a La formule générale: H R' \c/ R-N 0 CH 2-CH-CH2-O -CH2-CH2-0-(CH2)n CH (CH2)m (IV) dans laquelle R, R', m et n ont les significations indiquées à la revendication 13, préparé par un procédé selon la revendication 13 ou chimiquement équivalent. 15. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que R est un groupe 2-propyle, R' est un groupe phényle, n est égal à 1 et m est égal à 2. 16. Nouvel oxazolidino-éther phénéthylique de formule: H\ O CH3 /C HC - N CH2 CH 3-CH 2-CHCH -0 g -CH2-CH2-0-CH2-CH X 32 2\ \jf222CH2 caractérisé en ce qu'il est préparé par un procédé selon la revendication 15 ou son équivalent chimique. 17. Procédé pour la fabrication d'un alcool oxazolidino- phénéthylique de formule générale: H R' C c R-N 0 CH2-CH-CH2-0- dans laquelle R est un groupe alkyle ramifié en C3 ou C4 ou cycloalkyle en C3 ou C4 et R' est un groupe aryle, aryle substitué ou alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C2-C11, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale: Z576896 R-NH OH CH 2-CH-CH 2-O- -CH2-CH20H (Il) avec un aldéhyde de formule R'-CHO. 18. Alcool oxazolidino-ohénéthylique, caractérisè en ce qu'il répond à la formule générale: H R' / C\ c R-N O CH2-CH-CH2-O 0{ -CH2-CH2OH (III) dans laquelle R et R' ont les significations indiquées à la revendi- cations 17, préparé par un procédé selon la revendication 17 ou son équivalent chimique. 19. Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce que R est un groupe 2-propyle et R' est un groupe phényle. 20. Alcool oxazolidino-phénéthylique de formule: H CH3 3 C_ CH N O,-- CH3 CH2-CH-CH2-O- -CH2-CH2-OH caractérisé en ce qu'il est préparé par un procédé selon la revendication 19 ou son équivalent chimique.