Brevet FR2574292A1 — publié le 19860613

La présente invention concerne un nouveau dispo- sitif osmotique. Plus particulièrement, l'invention concerne un dispositif osmotique pour (1) apporter un premier médi- cament à une région prédéterminée des voies gastro-intesti- nales, (2) apporter consécutivement un second médicament différent du premier à une autre région des voies gastro- intestinales, ou pour (3) apporter un médicament unique à une région prédéterminée des voies gastro-intestinales. L'invention concerne également une méthode pour apporter un médicament à une région prédéterminée des voies gastro- intestinales. En pharmacie comme en médecine, on a tenté depuis l'aube de l'antiquité de trouver un système d'apport de médicament pour l'administration bien réglée d'un médica- ment à un animal à sang chaud. La première référence écrite faite à un système d'apport de médicament, une forme poso- logique, se trouve dans le papyrus d'Eber écrit aux envi- rons de 1552 av. J.C. Le papyrus d'Eber mentionne des formes posologiques telles que des suppositoires anaux, des pes- saires vaginaux, des onguents, des formulations de pilules orales, et d'autres préparations administrables. Il s'est écoulé environ 2500 ans sans que le développement des formes posologiques marque aucun progrès jusqu'à ce que le médecin arabe Rhazes, 865-925 ap. J.C., invente la pilule enrobée. Environ un siècle plus tard, le perse Avicenne, 980-1037 ap. J.C., enrobait des pilules avec de l'or ou de l'argent pour améliorer l'acceptabilité par le malade et renforcer l'efficacité du médicament. C'est aussi à peu près à cette époque que le premier comprimé était décrit dans des manus- crits arabes écrits par Al-Zahrawi, 936-1009 ap. J.C. Ces manuscrits décrivaient un comprimé formé à partir d'empreintes creuses de deux moules à comprimés se faisant face en coïn- cidence. Alors que la pharmacie et la médecine attendaient depuis environ 800 ans l'innovation suivante dans le domaine des formes posologiques, Mothes inventa en 1883 la capsule pour administrer un médicament. La nouveauté suivante, qui marqua un essor considérable dans le domaine des formes posologiques, survint en 1972 avec l'invention du dispo- sitif osmotique d'apport par les inventeurs Theeuwes et Higuchi. Une forme de réalisation de ce remarquable dispo- sitif osmotique d'apport est destinée à un usage oral et il revêt sous cette forme de réalisation l'aspect d'un com- primé présentant un passage de libération du médicament dont le calibre est adapté aux fonctions osmotiques. Il s'agit là de la première forme posologique à usage oral de l'histoire de la pharmacie et de la médecine qui délivre une quantité connue de médicament par unité de temps, à une vitesse d'apport bien déterminée tout au long des voies gastrointestinales. Ce dispositif osmotique à usage oral conserve son intégrité physique et chimique durant la période prolongée de temps o il parcourt la longueur to- tale des voies gastro-intestinales. La voie orale est la voie la plus anciennement utilisée pour l'administration de médicaments, et c'est la voie la plus commode pour introduire un médicament dans le tube digestif afin de produire un effet local ou général. La voie orale peut être employée pour administrer des médi- caments qui sont utilisés localement ou absorbés dans la circulation générale à partir de toutes les régions des voies gastro-intestinales qui comprennent l'estomac, l'in- testin grêle et le côlon. Les dispositifs osmotiques à usage oral actuellement disponibles n'offrent apparemment pas de possibilité évidente pour apporter un médicament à une région choisie. C'est-à-dire qu'il sont faits pour délivrer des médicaments à toutes les régions des voies- gastro-intestinales. Les personnes versées en matière d'administration par voie orale se rendront compte, au vu de cette introduc- tion, qu'on éprouve un besoin essentiel et urgent d'un dis- positif osmotique qui puisse délivrer un médicament en cer- taines régions seulement des voies gastro-intestinales. On a besoin d'un dispositif osmotique à usage oral qui puisse délivrer un médicament à certaines régions des voies gastro- intestinales, comprenant l'estomac et l'intestin grêle, en vue d'une utilisation locale ou d'une absorption dans ces régions. On a également besoin d'un dispositif osmotique qui délivre un médicament seulement pour une application locale et pour une absorption dans le côlon. Un tel dispo- sitif osmotique diffère la mise en route de l'apport du médicament pendant un délai qui laisse le temps au système osmotique d'atteindre cette dernière région. Par conséquent, compte tenu de ce qui précède, un premier but de la présente invention est de fournir un nouveau dispositif osmotique à usage oral qui réponde à ce besoin essentiel et urgent qui est ressenti en matière de techniques d'administration, et qui contri- bue aussi notablement aux techniques d'administration en procurant un système d'apport qui soit utile à l'exécution d'une meilleure thérapie dans la prise en charge des états sains et pathologiques. Un autre but de l'invention est de fournir un dispositif osmotique d'apport de médicament à usage oral qui délivre successivement un premier médicament, puis un second médicament, dans les voies gastro-intestinales. Un autre but de l'invention est de fournir un dispositif osmotique d'apport de médicament à usage oral qui délivre successivement un premier médicament à i'intes- tin grêle, puis un second médicament au côlon. Un autre but de l'invention est de fournir un dispositif osmotique d'apport de médicament à usage oral qui délivre un médicament à l'estomac et l'intestin grêle à une vitesse réglée, c'est-à-dire en une quantité connue par unité de temps, puis qui délivre au côlon un médicament différent à une vitesse réglée, c'est-à-dire en une quan- tité connue par unité de temps. Un autre but de l'invention est de fournir un système osmotique d'apport destiné à l'apport réglé d'un agent au côlon, lequel système constitue un progrès dans la thérapie spécifique du côlon. Un autre but de l'invention est de fournir un système osmotique d'apport à usage oral qui est réalisé sous forme d'un dispositif osmotique pour délivrer un agent au côlon d'un animal en vue d'une thérapie tant locale que générale. Un autre but de l'invention est de fournir un dispositif osmotique à usage oral comprenant une cavité interne divisée en une première et une seconde zones des- tinées à loger respectivement un premier et un second agents, ces zones étant séparées par une membrane à faible pression de percement pour libérer le second agent de la seconde zone. Un autre but de l'invention est de fournir un dispositif osmotique à usage oral comprenant une paroi semiperméable interne entourant une cavité interne divisée en une première et une seconde zones de logement d'agents qui sont séparées par une membrane à faible limite de per- cement, une paroi externe constituée -d'une composition entérosoluble, et un passage traversant la paroi qui fait communiquer la première zone avec l'extérieur du dispositif osmotique pour faire passer les agents hors du dispositif osmotique. Un autre but de l'invention est de fournir une méthode pour apporter un médicament à des régions choisies des voies gastro-intestinales. - D'autres buts, caractéristiques, aspects et avan- tages de la présente invention apparaîtront plus clairement à ceux qui sont versés dans les techniques d'administration au vu de la description suivante qui est faite en regard des dessins annexés illustrant diverses formes de réalisa- tion de l'invention et sur lesquels: la figure 1 est une vue d'un système osmotique d'apport concu pour administrer par voie orale un agent actif tel qu'un médicament en une région choisie des voies gastro-intestinales; la figure 2 est une vue ouverte du système osmo- tique d'apport de la figure 1, représentant une forme de réalisation de l'invention qui comprend une paroi semiper- méable entourant et définissant une cavité interne divisée en une première zone et une seconde zone séparées par une membrane interne ayant la faculté'de créer une ouverture in situ, un passage osmotique calibré ménagé dans la paroi mettant la première zone en communication avec l'extérieur du dispositif osmotique; la figure 3 est une vue ouverte du système osmo- tique d'apport de la figure 1, représentant une forme de réalisation de l'invention qui comprend une paroi semiper- méable entourant une cavité interne divisée en une première zone contenant un agent et en une seconde zone contenant un agent qui est entourée par une paroi ayant la disposi- tion la plus interne; la figure 4 représente une autre forme de réali- sation de l'invention, qui comprend une paroi stratifiée composée d'une paroi semiperméable en agencement de contact laminaire avec une couche microporeuse, cette paroi stra- tifiée entourant une cavité interne divisée en une première et une seconde zones séparées par une membrane ayant les moyens de créer in situ une ouverture dans la membrane lors de l'activité du dispositif; la figure 5 représente une autre forme de réali- sation de l'invention-consistant en un dispositif osmotique qui comporte une couche entérosoluble dont la disposition est la plus extérieure et qui enrobe le dispositif osmotique la figure 6 est une vue ouverte du dispositif osmotique des figures-1 et 2, qui montre la membrane interne à l'état o elle présente une ouverture créée in situ pen- dant l'activité du dispositif osmotique; la figure 7 est une vue ouverte du dispositif osmotique de la figure 3, qui montre la paroi la plus interne en position de libération d'agent à l'état o elle présente une ouverture créée in situ pendant l'activité du disposi- tif osmotique; la figure 8 est un graphique qui représente le profil d'évolution de la vitesse de libération pour un dis- positif osmotique conforme à la présente invention, et qui illustre la libération d'un premier agent suivie par la libération indépendante d'un second agent par le dispositif osmotique; et la figure 9 est un graphique qui représente le profil de libération différée d'un agent par un dispositif osmotique conforme à la présente invention. Sur les dessins et dans la description, des élé- ments identiques représentés dans des figures apparentées sont désignés par une même référence numérique. Les termes employés précédemment pour caractériser l'invention et dé- crire les figures sont explicités plus en détail dans la description qui suit. En se reportant maintenant aux dessins, on voit représentéssur les figures 1 à 9 des exemples de dispositifs osmotiques à usage oral conformes à l'invention qui sont donnés à titre illustratif et non limitatif. La figure 1 représente un dispositif osmotique 20 à usage oral conforme à l'invention. Le dispositif osmo- tique 20 comprend un corps 21 conformé, dimensionné et fait pour être introduit par voie orale dans les voies gastro- intestinales et comportant une paroi 22 qui entoure un com- partiment interne divisé par une membrane 28, représentée en traits interrompus, comme on le verra plus en détail sur les figures suivantes. Un passage 23, dont les dimensions sont adaptées aux fonctions osmotiques et qui traverse la paroi 22, fait communiquer l'extérieur du dispositif d'ap- port 20 avec l'intérieur de ce dispositif. La figure 2 représente en coupe ouverte le dispo- sitif osmotique de la figure 1. Sur la figure 2, on voit le dispositif osmotique 20 dont une partie de la paroi 22 a été ôtée pour montrer la structure interne de ce dispositif. Le dispositif osmotique 20 comprend une paroi composite 22, constituée d'une composition de polymère semiperméable, qui entoure et définit une cavité interne 25. La paroi composite 22 de polymère semiperméable est perméable au passage d'un liquide externe présent dans le milieu d'utilisation et elle est sensiblement imperméable au passage de médicaments et autres composés présents dans le dispositif osmotique 20. La cavité interne 25 est divisée en une première zone 26, ou premier compartiment, et en une seconde zone 27, ou se- cond compartiment. Le premier compartiment 26 est séparé du second compartiment 27 par une membrane 28. Dans une forme de réalisation, le premier com- partiment 26 loge un médicament 29, représenté par des points, qui est de préférence soluble dans un liquide ex- terne pénétrant dans le compartiment 26, et il suscite un gradient de pression osmotique à travers la paroi 22 vis- à-vis du liquide externe. Le médicament 29 est de préférence destiné à un usage local dans l'estomac et l'intestin grêle, ou bien le médicament 29 subit de préférence son maximum d'absorption dans l'estomac et l'intestin grêle composé du duodénum, du jéjunum et de l'iléon. Dans une autre forme de réalisation, le premier compartiment 26 loge un composé à action osmotique 30, représenté par des traits ondulés. Le composé à action osmotique 30 est un soluté à action osmo- tique et n'exerce pas d'action thérapeutique. Le composé à action osmotique 30 est soluble dans un liquide externe 31, représenté par des tirets, et il suscite un gradient de pression osmotique à travers la paroi 22 vis-à-vis d'un liquide externe. Le second compartiment 27 loge un médica- ment 32 qui, dans une forme de réalisation actuellement préférée, est différent par sa nature et son action théra- peutique du médicament 29 présent dans le premier compar- timent 26. Le médicament 32 est de préférence soluble dans un liquide externe qui est absorbé dans le second compar- timent 27 à travers la paroi semiperméable 22. -Le médica- ment 32 suscite un gradient de pression osmotique à travers la paroi semiperméable 22 vis-à-vis d'un liquide externe présent dans le milieu d'utilisation. Dans une forme de réalisation, le médicament 32 est de préférence un médica- ment spécifique du côlon et à sa sortie du dispositif osmo- tique 20, il produit un effet thérapeutique local ou géné- ral dans le côlon. La membrane 28 sépare le premier compartiment 26 du second compartiment 27. La membrane 28 constitue un moyen pour séparer le premier compartiment 26 du second comparti- ment 27 et elle met le dispositif 20 à même de présenter différents profils d'évolution de la vitesse de libération et de libérer successivement deux agents différents. La mem- brane 28 diffère la libération d'un agent actif présent dans le compartiement 27 jusqu'à ce que l'agent présent dans le compartiment 26 ait été libéré du dispositif 20. La membrane 28 constitue également unmoyen pour libérer l'agent 32 hors du compartiment 27 car elle possède la faculté de créer une ouverture pour libérer l'agent 32 du compartiment 27 de sorte que l'agent 32 passe par le passage osmotique 23. La membrane 28 présente des propriétés mécaniques qui mènent à la création d'une ouverture en réponse à une pression de percement qui lui est appliquée. Les propriétés mécaniques de la membrane 28 comprennent un faible degré d'allongement, une faible résistance à la traction, un degré élevé d'apti- tude à la rupture, un faible degré de cohésion par les for- ces intramoléculaires, et de faibles forces intramoléculaires de van der Waal. En activité, le dispositif 20 absorbe le liquide qui pénètre dans le compartiment 27 en le remplissant et en exerçant une pression sur la membrane 28. Cette pression fluidique hydrodynamique interne tend à déplacer la membrane 28 vers le passage 23 et elle incite également la membrane 28 à créer une ouverture en réponse directe à la pression de percement qui lui est appliquée. En activité, la mem- brane 28 se déplace vers le passage 23 à mesure que le com- partiment 26 libère le médicament 29 par suite de l'afflux osmotique d'eau dans le compartiment 27, puis, quand la mem- brane 28 arrive en contact avec le passage 23, la pression régnant à l'intérieur du compartiment 27 s'élève jusqu'à une valeur définie comme la pression de dégagement, PD, au-delà de laquelle la membrane 28 cède et crée in situ une ouver- ture par laquelle l'agent 32 arrive jusqu'au passage 23, cette ouverture étant de préférence en alignement avec le passage 23 de sorte que l'agent 32 qui reste dans le second compartiment inférieur passe à l'extérieur du dispositif 20 par le passage 23. La pression d'éclatement, PE, de la mem- brane 28 est déterminée par ses propriétés, sa géométrie et son épaisseur, comme l'exprime l'équation (1): h t R (1) dans laquelle: at: résistance à la traction de la membrane, R: rayon du dispositif osmotique, et h: épaisseur de la membrane. Il faut donc que la membrane soit concue de telle manière que la pression de dégagement soit plus petite que la pression d'éclatement, de sorte que la libération survienne avant que ne se produise une déformation importante du système, soit: PD On peut déterminer la pression de dégagement d'après la loi de Poiseuille exprimée par l'équation (3): dv _ (PD - Pe) r4 - l (3) dt 8,nh dans laquelle: r: rayon de l'ouverture de libération créée dans la membrane, : viscosité de la membrane séparatrice, Pe: pression exercée contre la membrane, et dv d débit volumique total d'apport imparti au dtsystème osmotique. système osmotique. La membrane 28 peut être constituée de matières hydrophobes ou hydrophiles, y compris de matières polymères. Des matières aptes à constituer la membrane 28 sont présen- tées ci-après dans la description. La figure 3 représente une autre forme de réali- sation d'un dispositif osmotique 20 conforme à l'invention. Sur la figure 3, le second compartiment est complètement entouré par la membrane 28 qui définit et délimite le com- partiment 27 dans la forme de réalisation représentée. Dans cette structure, la membrane 28 est perméable au passage du liquide externe 31 et est imperméable au passage du médi- cament 32 et du soluté à action osmotique 30. Le dispositif osmotique de la figure 3 fonctionne comme décrit ci-dessus. La figure 4 représente une autre forme de réali- sation d'un dispositif osmotique 20 conforme à l'invention. Sur la figure 4, le dispositif osmotique 20 comporte une paroi stratifiée 33 qui entoure la cavité interne. La paroi stratifiée 33 comprend une couche externe 34 constituée d'une matière microporeuse et une couche interne 22 consti- tuée d'une matière semiperméable. Dans une forme de réali- sation opérationnelle, la couche 34 est la couche externe qui fait face au milieu d'utilisation et la couche 22 est la couche interne qui fait face aux premier et second com- partiments. Egalement, dans une autre forme de réalisation opérationnelle, la couche microporeuse 34 peut être la cou- che interne qui fait-face aux premier et second comparti- ments et la couche semiperméable 22 peut être la couche externe qui fait face au milieu d'utilisation. La couche microporeuse 34 a un rôle de support pour la couche semi- perméable 22 et le dispositif 20, et elle coopère avec la couche semiperméable 22 pour amener le liquide dont s'im- bibe le dispositif 20. La figure 5 représente une autre forme de réali- sation d'un dispositif osmotique 20 conforme àl'invention. Sur la figure 5, le dispositif 20 comporte une couche ex- terne 35 constituée d'une matière entérosoluble qui ne se dissout ni ne se désagrège dans l'estomac pendant le temps o le système séjourne dans l'estomac, la couche entéro- soluble se désagrégeant dès que le système osmotique entre dans l'intestin grêle, ce qui permet au liquide d'accéder à la paroi semiperméable 22. Les figures 6 et 7 représentent des dispositifs en activité dans le milieu biologique d'utilisation et les figures 8 et 9 représentent les résultats obtenus par la mise en activité du dispositif osmotique. La figure 6 représente le dispositif 20 de la figure 2 en activité et la figure 7 représente le dispositif 20 de la figure 3 en activité, comme décrit ci-dessus. Ainsi, en activité, la membrane 28 se déplace sous l'effet de la pression, dans les deux formes de réalisation, depuis une position de repos jusqu'à une position d'extension, ce qui provoque la rup- ture in situ de la membrane 28 et la création d'une ouver- ture 36 de libération de l'agent. L'agent 32 présent dans le compartiment 27 passe alors à l'extérieur du dispositif osmotique 20 dans des conditions hydrodynamiques par 1'ou- verture 36 et le passage 23. La figure 8 représente un pro- fil d'évolution de la vitesse de libération, correspondant à un programme d'apport, pour un dispositif osmotique 20 apportant deux agents actifs différents au milieu d'utili- sation. Le dispositif 20 renferme un agent "a" dans son premier compartiment et un agent "b" dans son second com- partiment. En activité, le dispositif 20 délivre tout d'abord l'agent "a" par son passage 23, la membrane 28 se déplacant simultanément vers le passage 23 à la manière d'un piston ou en s'allongeant d'une façon analogue à un arc. En temps opportun, l'agent "a" se trouve évacué du dispositif 20 alors que la membrane 28 arrive simultanément au niveau du passage 23 et crée une ouverture 36, ce qui - permet à l'agent "b" de sortir du dispositif 20. La figure 9 représente un profil correspondant à un autre programme d'apport d'un dispositif osmotique 20. Dans cette forme de réalisation, le premier compartiment renferme un agent dénué d'action thérapeutique qui est libéré du dispositif 20, à la suite de quoi un agent actif "c" est libéré du second compartiment. Ce dernier programme fournit un apport différé en vue de libérer l'agent actif dans le côlon. Le dispositif osmotique 20 que l'on voit sur les figures 1 -à 7 peut être réalisé sous de nombreuses formes de réalisation à usage oral en vue de libérer dans les voies gastro-intestinales des médicaments à action thérapeutique locale ou générale. Le dispositif à usage oral peut se pré- senter sous diverses formes et dimensions classiques, par exemple sous forme d'un rond de 3,17 à 14,3 mm de diamètre, ou bien il peut être conformé comme une capsule dans une gamme de modèles allant du triple zéro à zéro et de 1 à 8. Dans ces structures, le dispositif peut être adapté à l'ad- ministration d'un agent à des animaux à sang chaud tels que les êtres humains. Suivant la mise en pratique de la présente inven- tion, la paroi semiperméable 22 est constituée d'une matière qui n'affecte pas nuisiblement l'agent actif ni l'animal receveur. La matière constitutive de la paroi semiperméable est un polymère qui est perméable au passage d'un liquide externe tel que l'eau et les liquides biologiques aqueux, tout en restant sensiblement imperméable aux agents actifs et aux solutés osmotiques. Les matières à perméabilité sélective constituant la couche semiperméable 22 sont des matières insolubles dans les liquides de l'organisme et ne sont pas érodables. Des matières sélectives typiques pour constituer la paroi 22 comprennent les polymères semiper- méables, également connus en pratique comme membranes pour osmose. Les polymères semiperméables comprennent des acy- lates de cellulose, diacylates de cellulose, triacylates de cellulose, esters de cellulose, éthers de cellulose et éther-esters de cellulose. Des polymères semiperméables représentatifs comprennent l'acétate de cellulose, le di- acétate de cellulose, le triacétate de cellulose, l'acétate de diméthylcellulose, I'acéto-propionate de cellulose, l'acéto-butyrate de cellulose, etc. Les polymères semiper- méables sont connus d'après les brevets des E.U.A. N 3 173 876; 3 276 586; 3 541 005; 3 541 006; 3 546 142; 3 845 770; 3 916 899; 4 036 228; et 4 111 202. Les matières microporeuses constituant la couche microporeuse 34 conservent leur intégrité physique et chi- mique pendant le temps o le dispositif 20 délivre le ou les médicaments. Les matières microporeuses constituant la couche 34 se caractérisent dans l'ensemble en ce qu'elles ont un aspect spongieux qui fournit une structure de sup- port pour des pores ou vides interconnectés de dimensions microscopiques. Ces matières peuvent être isotropes auquel cas la structure est homogène sur toute la surface d!une coupe, ou bien ces matières peuvent être anisotropes auquel cas la structure n'est pas homogène sur toute la surface d'une coupe, ou encore ces matières peuvent présenter ces deux types de surface de coupe. Ces matières sont à cellules ouvertes du fait que les micropores sont continus ou reliés, ces pores s'ouvrant sur les deux faces de la couche micro- poreuse. Les micropores sont reliés entre eux par des che- mins sinueuxde formes régulières et irrégulières, y compris des pores continus droits, courbes, droits et courbes ou à orientation erratique, des pores reliés en cul-de-sac, et autres configurations de pores interconnectés observables par examen au microscope. D'une façon générale, la couche microporeuse se caractérise en ce que sa densité apparente est réduite com- parativement à la densité apparente de la matière de couche microporeuse à l'état non poreux. La structure morphologique de la paroi microporeuse totale est telle que sa surface spécifique totale est plus grande que celle d'une paroi * non poreuse. La paroi microporeuse peut être encore carac- térisée par la taille des pores, le nombre de pores, la sinuosité des chemins microporeux, et la porosité qui dépend de la taille et du nombre de pores. D'une façon générale, une matière présentant 5 à 95 % de pores et dont la taille 2574292- des pores est de 1 nm à 100 pm peut être utilisée pour réa- liser la couche microporeuse. Des matières utiles pour réaliser la couche micro- poreuse comprennent des polycarbonates microporeux constitués de polyesters linéaires d'acide carbonique dans lesquels les groupes carbonate sont récurrents dans la chaîne polymère, des matières microporeuses préparées par phosgénation d'un composé aromatique dihydroxylique tel que le bisphénol A, un poly(chlorure de vinyle) microporeux, des polyamides microporeux tels que le polyhexaméthylèneadipamide, des copolymères modacryliques microporeux comprenant ceux qui sont formés à partir de poly(chlorure de vinyle) et d'acrylo- nitrile, le styrène-acrylique et ses copolymères, des poly- sulfones poreuses caractérisées par la présence de motifs diphénylène-sulfone dans leur chaîne linéaire, le poly- (vinylidène) halogéné microporeux, des polychloroéthers microporeux, des polymères d'acétal microporeux, des poly- esters microporeux préparés par estérification d'un acide ou anhydride dicarboxylique avec un alkylène-polyol, des poly(alkylène-sulfures), des résines phénoliques micro- poreuses, des polyesters microporeux, des polysaccharides microporeux comportant des motifs d'anhydroglucose subs- titués et présentant une perméabilité décroissante au pas- sage de l'eau et des liquides biologiques, des polymères poreux asymétriques, des polymères oléfiniques réticulés, des homopolymères, copolymères ou interpolymères hydrophobes ou hydrophiles à densité apparente réduite, et les matières décrites dans les brevets des E.U.A. Ne 3 595 752; 3 643 178; 3 654 066; 3 709 774; 3 718 532; 3 803 601; 3 852 224; 3 852 388; et 3 853 601; dans le brevet bri- tannique N 1 126 849; et dans Chem. Abst., Vol. 71, 427F, 22573F, 1969. D'autres matières microporeuses aptes à constituer la couche microporeuse 20 comprennent le polyuréthanne microporeux, le polyuréthanne réticulé microporeux à chaînes allongées, des poly(benzimidazoles) microporeux, des matières microporeuses préparées par diffusion de cations polyvalents dans des sols de polyélectrolytes, des dérivés microporeux de polystyrène tels que le poly(styrène-sulfonate de sodium), le poly(chlorure de vinylbenzyl-triméthyl-ammonium), et d'autres polymères microporeux qui sont connus d'après les brevets des E.U.A. N 3 524 753; 3 565 259; 3 276 589; 3 541 005; 3 541 006; 3 546 142; 3 615 024; 3 646 178; et 3 852 224. Les agents porogènes qui sont utiles pour former la couche microporeuse dans le milieu d'utilisation compren- nent des solides et des liquides porogènes. Telle qu'employée ici,l'expression agent porogène"couvre également des agents en- gendrant des micro-canaux, et l'élimination de ces agents engendrant des pores et/ou des micro-canaux conduit à deux formes de réalisation. Aux fins de la présente invention, l'expression "liquide porogène" englobe génériquement les semi-solides et les liquides visqueux. Les agents porogènes peuvent être minéraux ou organiques et le polymère consti- tuant la couche contient habituellement de 5 à 70 % en poids de l'agent porogène, et de préférence 20 à 50 % en poids. L'expression "agent porogène", appliquée tant à des solides qu'à des liquides, englobe des substances qui peuvent être dissoutes, extraites ou lessivées du précurseur de paroi microporeuse par le liquide présent dans le milieu d'utili- sation afin de former une couche microporeuse du type à cellules ouvertes apte à remplir la fonction qui lui est dévolue. Les solides porogènes ont une grosseur d'environ 0,1 à 200 micromètres et ils comprennent des sels de métaux alcalins tels que le carbonate de lithium, le chlorure de sodium, le bromure de sodium, le chlorure de potassium, le sulfate de potassium, le phosphate de potassium, l'acétate de sodium, Ie citrate de sodium, etc., et des composés organiques tels que des polysaccharides dont des sucres comme le saccharose, le glucose; le fructose, le mannitol, le mannose, le galactose, le sorbitol, etc. Les agents porogènes sont atoxiques et, lorsqu'ils sont éliminés de la couche 34, il se forme dans la couche des canaux et des pores qui s'emplissent du liquide présent dans le milieu d'utilisation. La couche 35 est réalisée en des matières entéro- solubles qui ne se dissolvent ni ne se désagrègent dans l'estomac pendant le temps o le système osmotique traverse l'estomac. Les matières entérosolubles qui sont aptes à constituer la couche entérosoluble 35 comprennent: (a) les matières entérosolubles qui sont digestibles par les enzymes de l'intestin grêle; (b) les matières entérosolubles con- tenant un polyacide ionisable; (c) les matières entéro- solubles consistant en un polymère à longue chaîne ayant un groupe carboxyle ionisable; etc. Des matières entéro- solubles représentatives comprennent: (d) une matière choisie parmi les suivantes: acétylphtalate de cellulose, diacétylphtalate de cellulose, triacétylphtalate de cellu- lose, acéto-phtalate de cellulose, phtalate d'hydroxy- propylméthylcellulose, acéto-phtalate de cellulose sodique, phtalate d'ester de cellulose, phtalate d'éther de cellu- lose, phtalate de méthylcellulose, phtalate d'éther-ester de cellulose, phtalate d'hydroxypropylcellulose, etc.; (e) une matière choisie parmi les suivantes: kératine, kératine-gomme seandaraque-baume de Tolu, salol, alpha- naphtyl-benzoate de salol et acétotanin, salol avec baume du Pérou, salol avec baume de Tolu, salol avec mastic, salol avec acide stéarique, et salol et gomme laque; (f) une matière choisie parmi les suivantes: protéine formolée, gélatine formolée, gélatine réticulée formolée et résines échangeuses; (g) une matière choisie parmi les suivantes: acide myristique-huile de ricin hydrogénée-cholostérol, acide stéarique-suif de mouton, acide stéarique-baume de Tolu, et acide stéarique-huile de ricin-; (h) une matière choisie parmi les suivantes: gomme laque, gomme laque ammoniée, gomme laque ammoniée-salol, gomme laque-graisse de laine, gomme laque-alcool cétylique, gomme laque-acide stéarique-baume de Tolu, et gomme laque-stéarate de n-butyle; (i) une matière choisie parmi les suivantes: acide abié- tique, abiétate de méthyle, benzoine, baume de Tolu, gomme sandaraque, mastic avec baume de Tolu, et mastic avec al- cool cétylique; (j) une matière choisie parmi les suivantes: acétate de cellulose avec gomme laque, acéto-phtalate. d'amidon, phtalate acide de polyvinyle, 2-éthoxy-5-(2-hydroxy- éthoxyméthyl)cellulose-acide phtalique, phtalates acides de carbohydrates, zéine, résine alkylique-acides gras insa- turés-gomme laque, colophane, et mélanges de zéine et de carboxyméthylcellulose; etc. Les matières entérosolubles sont examinées dans Remington's Pharmaceutical Sciences, 13ème édition, pages 604-605, (1965), publié par Mack Publishing Co., Eaton, Pennsylvanie. La membrane 28 est réalisée en une matière choisie parmi les matières filmogènes hydrophiles et hydrophobes. Les matières hydrophiles aptes à constituer la membrane 28 comprennent une matière choisie parmi: un polymère du type poly(oxyde d'alkylène) de formule générale (O-R)n, o R est un groupe alkylène à chaîne droite ou ramifiée et n est compris entre environ 200 et 150 000, dont un exemple est un poly(oxyde d'éthylène) de formule générale (O-CH2-CH2)n ayant un poids moléculaire de 10 000 à 5 000 000; un poly- (alkylène-glycol) de formule générale HOCH2-(CH2OCH2)n-CH2OH, o n est de 6 à 1500, ayant un poids moléculaire d'environ 1000 à 14 000; un polymère du type carboxypolyméthylène, également dénommé polymère carboxyvinylique, qui, dans une forme de réalisation, s'obtient en réticulant l'acide acry- lique avec un éther polyallylique de saccharose, ces poly- mères carboxyvinyliques génériques ayant un poids molécu- laire de 100 000 à 400 000 dans les présentes utilisations; des polymères et copolymères d'acrylates et méthacrylates filmogènes tels qu'un polyméthacrylate, un poly(méthacrylate de méthyle), un polyméthacrylate de méthyle/acide méthacry- lique, un polyméthacrylate/acide méthacrylique, un poly- acrylate/méthacrylate de méthyle, un polyméthacrylate/métha- crylate de méthyle, etc.; un polymère échangeur d'ions tel qu'un acide polystyrène-sulfonique, un copolymère poly- styrène-divinylbenzène, un copolymère d'acide polyméthacry- lique et divinylbenzène, un copolymère d'acide polyacrylique et divinylbenzène, un copolymère sulfone de divinylbenzène- styrène, etc. Des matières filmogènes hydrophobes représen- tatives comprennent des cires telles que l'ozocérite, la cire de carnauba, la cire de Cirier, la cire de lin, la cire d'abeilles, etc.; des triglycérides d'acides gras en C12-C18, la paraffine, etc. On peut également utiliser des polymères filmogènes tels qu'un copolymère éthylène-acétate de vinyle, des complexes polyisobutylène-huile minérale, des silicones, etc. En général, la membrane séparant le premier et le se- cond compartiments aura une épaisseur d'environ 0,1 à 5 mm. Dans la description et les revendications annexées, le terme "médicament" englobe les médicaments minéraux et organiques qui sont utilisés localement ou absorbés dans l'estomac et l'intestin grêle ou dans le côlon. Ces médica- ments comprennent des médicaments qui agissent sur le sys- tème nerveux, dépresseurs, hypnotiques, sédatifs, psycho- stimulants, tranquillisants, anticonvulsivants, relaxants musculaires, antiparkinsoniens, analgésiques, anti-inflam- matoires, anesthésiques, contractants musculaires, anti- microbiens, antipaludéens, hormones, contraceptifs, sympa- thomimétiques, diurétiques, antiparasitaires, néoplasiques, hypoglycémiants, agents à action ophtalmique, électrolytes, agents cardiovasculaires, médicaments régulateurs de la pression sanguine, agents antiulcère, antihistaminiques, etc. Des médicaments représentatifs de ceux qui peuvent être administrés dans l'estomac et dans l'intestin grêle comprennent l'hycanthone, l'aminophylline, l'acide amino- salicylique, la sulfoxone-sodium, l'estolate d'érythromycine, l'érythromycine, l'orenzyme, la carbomycine, la riboflavine, la thiamine, la vitamine D2, la vitamine D3, la vitamine B12, la phénylbutazone, l'acide acétylsalicylique, la xanthone, la thioxanthone, la morphine, la codéine, le 5-fluorouracile, le 5-bromouracile, la benzométhamine, l'oxphénonium, l'hexa- méthonium, la tubocurarine, l'atropine, l'acide folique, etc. Des médicaments représentatifs de ceux qui peuvent être administrés dans le côlon comprennent l'acide 5-amino- salicylique, le cefmétazole-sodium, la céfoxitine-sodium, l'acide méfénamique, la carbamazépine, l'isoxicam, la gla- fénine, la théophylline, etc. La quantité de médicament présente dans un dispositif sera fonction de l'activité du médicament et de la quantité qu'il faut en administrer au receveur. En général, le dispositif osmotique contiendra dans chaque compartiment de 0,05 ng à 2 g ou plus de médi- cament, des dispositifs individuels contenant 5 mg, 25 mg, mg, 125 mg, 250 mg, 500 mg, etc., des différents médica- ments dans chaque compartiment. Ces médicaments sont connus en pratique d'après Pharmaceutical Sciences, de Remington, (1980), publié par Mack Publishing Co.; Physicians' Desk Reference, 36ème édition (1982), publié par Medical Econom- ics Co.; et Medical Chemistry, 3ème édition, Vol. 1 et 2, de Bruger, publié par Wiley-Interscience Co. Le composé à action osmotique, qui est un soluté à action osmotique ou osmagent, peut se trouver seul dans le premier compartiment pour faire que le dispositif puisse présenter une mise en route différée de la libération du médicament du second compartiment; ou bien, le composé à action osmotique peut se trouver dans l'un ou l'autre com- partiment à titre d'auxiliaire provoquant la libération d'un médicament de l'un ou l'autre compartiment. D'une facon générale, le composé à action osmotique est choisi parmi les sels minéraux hydrosolubles et les sels organiques hydrosolubles qui sont choisis parmi les suivants: sulfate de magnésium, chlorure de magnésium, chlorure de sodium, chlorure de lithium, sulfate de potassium, carbonate de sodium, sulfite de sodium, sulfate de lithium, sulfate de sodium, hydrogénophosphate de potassium, chlorure de cho- line, etc. Les composés à action osmotique sont connus en pratique d'après les brevets des E.U.A. No 4 177 256 et 4 449 983. Telle qu'employée ici, l'expression "passage osmo- tique" englobe les moyens convenant pour libérer un agent actif ou un agent inactif du premier compartiment et, à la fin, du second compartiment. Le passage osmotique doit tra- verser la paroi de facon à communiquer avec le premier com- partiment. Cette expression englobe des passages formés par perçage mécanique ou perçage au laser à travers la paroi. D'une façon générale, aux fins de l'invention, la section transversale maximum, A, du passage est déterminée par l'équation: A L x Qv dans laquelle L est la longueur du passage, v/t est le vo- lume d'agent libéré par unité- de temps, i = 3,14, 1 est la viscosité de la solution libérée, et AP est la différence de pression hydrostatique entre l'intérieur et l'extérieur du compartiment, sa valeur étant limitée à 2 MPa. Les dimen- sions convenables du passage osmotique sont indiquées dans le brevet des E.U.A. N 3 916 899. Le dispositif osmotique de l'invention est fabri- qué selon des techniques classiques. Par exemple, dans un type de fabrication, on mélange un médicament et éventuel- lement un osmagent, ou un osmagent seul, et d'autres ingré- dients de formation de compartiment qui peuvent être logés dans le premier compartiment, en un état solide, semi-solide, humidifié ou comprimé, par des procédés classiques tels que le broyage à billes, le calandrage, l'agitation ou le broyage à cylindres, puis on les comprime en une forme prédéterminée. On forme la membrane par moulage, atomisation ou immersion de l'une des surfaces de la forme comprimée dans la matière filmogène. On forme le second compartiment en comprimant un médicament, ou éventuellement un médicament et un osmagent, en une forme prédéterminée qui correspond à la forme obtenue ci-dessus, puis en liant intimement à la membrane cette forme comprimée, ou bien on peut comprimer directement un médica- ment et un osmagent sur la membrane. Enfin, on entoure les deux compartiments d'une paroi semiperméable, ou bien on les entoure d'une paroi stratifiée. Eventuellement, on peut fabriquer un dispositif osmotique en formant tout d'abord l'un des compartiments par compression d'un médicament ou d'un agent inactif tel qu'un sucre dans une machine ordi- naire à fabriquer les comprimés, et, tandis que le premier compartiment comprimé et conformé se trouve dans la machine à fabriquer les comprimés, on y ajoute une couche d'une ma- tière filmogène, puis on forme l'autre compartiment en com- primant un médicament sur le premier compartiment. Enfin, on entoure les deux compartiments contigus d'une paroi cons- tituée d'une matière semiperméable et on perce dans la paroi semiperméable un passage atteignant le premier compartiment pour obtenir le dispositif osmotique 20. Les compartiments peuvent aussi être assemblés par d'autres procédés qui com- prennent le scellement à chaud, la compression, la coulée consécutive des compartiments dans un moule à double cavité, la superposition, etc. Dans une forme de réalisation, on réalise le dis- positif en comprimant un médicament, puis en le mettant en suspension et en l'agitant dans une composition de formation de paroi interne jusqu'à ce que la paroi interne soit appli- quée autour du médicament. Ensuite, après séchage, on com- prime un soluté osmotique contre la paroi interne et on re- met l'article dans la machine de suspension en lit d'air fluidisé qui le met en suspension, et il est agité dans un courant d'air jusqu'à ce que la paroi externe soit formée autour des deux compartiments. Après séchage, on perce dans la paroi externe un passage qui fait communiquer le compar- timent contenant le soluté avec l'extérieur du dispositif. En général, la paroi semiperméable aura une épaisseur de ,8 à 508 um, une épaisseur actuellement préférée étant de 102 à 304 Fm. La membrane séparant les compartiments aura en général une épaisseur de 0,1 à 5 mm, une épaisseur actuel- lement préférée étant de 1 à 3 mm. Dans une paroi stratifiée, la couche aura une épaisseur de 50,8 à 254 im, une épaisseur actuellement préférée étant de 50,8 à 127 pm. Evidemment, des parois, couches et membranes plus minces ou plus épaisses en vue d'être utilisées avec de nombreux médicaments ou osmagents entrent dans le cadre de l'invention. La technique de suspension en lit d'air fluidisé est décrite dans le brevet des E.U.A. Ne 2 799 241; dans J. Am. Pharm. Assoc., Vol. 48, pages 451 à 459 (1959), et ibid., Vol. 49, pages 82 à 84 (1960). On peut employer d'autres techniques de formation de paroi telles que l'enrobage en turbine selon lequel les matières sont déposées par pulvérisations suc- cessives de la solution de polymère sur le médicament, ou le soluté, en même temps que s'exerce une agitation dans une turbine rotative. D'autres techniques classiques de fabrication sont décrites dans Modern Plastics Encyclopedia, Vol. 46, pages 62 à 70, (1969); et dans Pharmaceutical Sciences, de Remington, 14ème édition, pages 1626 à 1678, (1970), publié par Mack Publishing Co., Eaton, Pennsylvanie. Des exemples de solvants convenant pour la forma- tion des parois comprennent les solvants inertes organiques et minéraux qui n'affectent pas nuisiblement les matières de formation de paroi, le médicament, l'osmagent ni le dis- positif final. Ces solvants comprennent globalement des solvants aqueux, alcools, cétones, esters, éthers, hydro- carbures aliphatiques, solvants halogénés, hydrocarbures aromatiques, hydrocarbures cycloaliphatiques, solvants hétérocycliques, et leurs mélanges. Des solvants typiques comprennent l'acétone, le diacétonealcool, le méthanol, l'éthanol, l'alcool isopropylique, l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle, la méthyl-isobutyl-cétone, le n-hexane, l'acétate monoéthylique de l'éthylène-glycol, le tétrachlo- rure de carbone, le chlorure de méthylène, le dichlorure d'éthylène, le dichlorure de propylène, le cyclohexane, des mélanges tels que acétone-eau, acétone-méthanol, acétone- alcool éthylique, dichlorure de méthylène-éthanol, dichlo- rure d'éthylène-méthanol, et leurs mélanges. Les exemples non limitatifs suivants illustrent la présente invention. EXEMPLE 1 Un dispositif osmotique d'apport pour l'adminis- tration réglée de deux médicamentsle chlorhydrate d'hydra- lazine et le fumarate de métoprolol, à un milieu biologique d'utilisation, est réalisé comme suit: On prépare tout d'abord une composition de formation de compartiment à par- tir de 50 mg de chlorhydrate d'hydralazine, 208,5 mg de mannitol, 8 mg d'hydroxypropylméthylcellulose et 8 mg d'acide stéarique en mélangeant le chlorhydrate d'hydralazine et le mannitol, puis en faisant passer le mélange à travers un tamis à mailles de 0,42 mm. On dissout ensuite l'hydroxy- propylméthylcellulose dans une solution éthanol-eau à 70/30 en poids, puis on ajoute le mélange hydralazine-mannitol à l'hydroxypropylcellulose humidifiée et on mélange pendant minutes. On fait ensuite passer le mélange à travers un tamis à mailles de 2,00 mm et l'étale sur une cuvette piate puis le sèche dans une étuve à air forcé pendant 18-24 heures à 50'C. On fait passer le mélange séché à travers un tamis à mailles de 0,84 mm, le place dans un mélangeur, et on y ajoute l'acide stéarique et procède au mélange pendant 10 minutes. On prépare une composition de formation du second compartiment composée de 190 mg de fumarate de métoprolol, 8,4 mg de bicarbonate de sodium, 10,6 mg de polyvinyl-pyrro- lidone et 3,2 mg de stéarate de magnésium en mélangeant tout d'abord le fumarate de métoprolol avec le bicarbonate de sodium et en faisant passer le mélange à travers un tamis à mailles de 0,42 mm. On mélange ensuite la polyvinyl- pyrrolidone avec 15 ml d'éthanol et 5 ml d'eau, et on ajoute lentement, en-mélangeant, la solution fraîchement préparée de polyvinyl-pyrrolidone au mélange fumarate de métoprolol-bicarbonate de sodium. On mélange les ingré- dients pendant 20 minutes, les fait passer à travers un tamis à mailles de 2,00 mm et les sèche dans une étuve à air forcé pendant 24 heures. On fait ensuite passer le mélange séché à travers un tamis à mailles de 0,84 mm, le place dans un mélangeur, on y ajoute le stéarate de magné- sium et on mélange de nouveau les ingrédients pour obtenir la composition de formation de compartiment. On place ensuite 275 mg de la réserve de compo- sition à l'hydralazine, telle que décrite ci-dessus, dans une matrice à comprimés ovales biconvexes de 11,11 mm, et on tourne la tourelle de la machine à comprimer jusqu'à ce que la poussée atteigne le point de compression, la composition de médicament étant comprimée à la forme de la matrice. On ramène la tourelle à la position de charge- ment et on étale 100 mg d'oxyde de polyéthylène filmogène sur la composition comprimée de médicament pour former une membrane de séparation des compartiments. On tourne ensuite la tourelle jusqu'à atteindre le point de compression pour faciliter la formation de la membrane séparatrice. On ramène ensuite la tourelle à la position de chargement, et on in- troduit-dans la matrice 200 mg de la composition au fuma- rate de métoprolol au contact de la membrane séparatrice, puis on comprime la composition contre la membrane. Les deux compartiments assemblés sont ensuite enrobés dans une machine à suspension dans l'air par une paroi d'acétate de cellulose semiperméable au moyen d'une composition de for- mation de paroi composée de 43 % d'acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 32 %, 43 % d'acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 39,8 % et 14 % d'hydroxypropylméthylcellulose, dissoute dans un solvant comprenant 80 parties en poids de chlorure de méthy- lène et 20 parties en poids de méthanol. Les deux compar- timents sont enrobés par l'acétate de cellulose qui forme une paroi semipermeable ayant une épaisseur de 178 pm. On sèche les compartiments enrobés dans une étuve à air forcé pendant une semaine à 50 C. On perce ensuite au laser un passage à travers la paroi du compartiment contenant l'hy- dralazine. Le passage a un diamètre de 229 ym et il sert à libérer l'hydralazine du premier compartiment et, après qu'une ouverture a été ensuite crée in situ dans la mem- brane, le métoprolol est libéré par ce même passage de 229 Pm. EXEMPLE 2 Un dispositif osmotique indépendant de la vitesse d'agitation, qui libère une solution diluée de médicament indépendante du pH du milieu, est réalisé comme suit: On comprime tout d'abord en une masse solide 125 mg d'étha- crynate - sodiufi, un diurétique, dans une machine à fabri- quer les comprimés de Manesty, disponible dans le commerce, jusqu'à une dureté Stoke de 8 kg. Le solide est ensuite enrobé dans une machine ordinaire à suspension dans l'air par un acétate de cellulose polymère semiperméable ayant une teneur en groupes acétyle de 38,3 %. On utilise un sol- vant comprenant 90 % de chlodure de méthylène et 10 % de méthanol pour former la paroi, et on chasse l'excès de solvant par évaporation pendant 40 heures à 500C. La paroi récemment formée a une épaisseur de 127 um. Cette étape donne le second compartiment d'un dispositif osmotique à apport différé. On prépare ensuite un premier compartiment de la façon suivante: On comprime tout d'abord 350 mg d'une com- position à action osmotique composée de dextrose et de fructose, agents biologiquement inertes, dans une machine de Manesty jusqu'à une dureté Stoke de 8 kg. La forme de la composition comprimée s'apparie avec la forme du compar- timent contenant le médicament de façon à minimiser l'em- prisonnement d'air. On étale ensuite une petite goutte d'acétate de cellulose liquide dissous dans un solvant approprié autour du bord extérieur d'une surface de la com- position comprimée, et on dispose cette surface contre la surface correspondante du compartiment de médicament. Les deux masses assemblées sont ensuite enrobées dans la machine d'enrobage par suspension dans l'air avec une paroi d'acétate de cellulose semiperméable jusqu'à une épaisseur de 254 Hm. La paroi est formée à partir d'une solution à % consistant essentiellement en acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 32 %. On prépare la solu- tion en dissolvant 155 g d'acétate de cellulose dans un solvant constitué de 3300 ml d'acétone et 330 ml d'eau. Le rapport pondéral du mélange acétone-eau est de 88,5 à 11,5. Enfin, on perce un passage osmotique de 254 pm de diamètre à travers une paroi externe faisant face au soluté mixte pour que le dispositif délivre d'abord les sucres inactifs, puis le médicament. EXEMPLE 3 On prépare un dispositif osmotique comprenant un premier et un second compartiments séparés par une membrane de polymère carboxyvinylique ayant un poids moléculaire d'environ 3 000 000. Le premier compartiment pèse 400 mg et il contient 99,4 % en poids de chlorure de potassium et 0,5 % en poids de stéarate de magnésium. Le second compar- timent pèse 280 mg et il contient 93 % en poids de chlor- hydrate d'oxprénolol, 4 % en poids de polyvinylpyrrolidone et 3 % en poids d'acide stéarique. Les compartiments sont entourés par une paroi semiperméable pesant 52 mg et cons- tituée de 100 % en poids d'acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 39,8 %. Un passage de 0,111 mm fait communiquer le premier compartiment avec l'extérieur du dispositif osmotique. EXEMPLE 4 On prépare un dispositif osmotique conprenant un premier et un second compartiments contenant chacun un médi- cament différent, les compartiments étant séparés par une membrane épaisse de 2,5 mm en polyacrylamide ayant un poids moléculaire de 5 à 6 millions. Le premier compartiment pèse 400 mg et son contenu actif est composé de 397 mg de chlo- rure de potassium et 3 mg de dioxyde de sodium. Le second compartiment pèse 268 mg et son contenu actif est composé de 249,2 mg de chlorhydrate d'oxprénolol, 11,7 mg de poly- vinylpyrrolidone et 8,1 mg d'acide stéarique. Les comparti- ments sont séparés par la membrane disposée en agencement laminaire et ils sont entourés par une paroi d'acétate de cellulose semiperméable ayant une teneur en groupes acétyle de 39,8 %. Un passage osmotique de 0, 12 mm percé dans la paroi semiperméable fait communiquer le premier compartiment et l'extérieur du dispositif osmotique. Le nouveau dispositif osmotique de la présente invention emploie des moyens permettant d'obtenir des vi- tesses précises de libération dans le milieu d'utilisation tout en conservant en même temps l'intégrité et le carac- tère du système. Bien que l'on ait décrit et fait ressortir des particularités de l'invention qui se rattachent à ses formes de réalisation que l'on préfère actuellement, les spécialistes reconnaîtront que diverses variantes et modi- fications peuvent être apportées aux systèmes décrits et représentés sans sortir du cadre de l'invention. REVENDICATIONS 1. Dispositif osmotique pour l'apport réglé d'un agent à un milieu d'utilisation, caractérisé en ce qu'il comprend: (a) une paroi (22) dont une partie au moins est constituée d'une composition perméable au passage d'un li- quide externe présent dans le milieu d'utilisation, cette paroi entourant: (b) un premier compartiment (26) contenant un agent (29); (c) un second compartiment (27) contenant un agent (32) (d) un moyen (23) ménagé dans la paroi pour faire initialement communiquer le premier compartiment avec l'ex- térieur du dispositif; et (e) un moyen (28) prévu dans le dispositif pour séparer le premier et le second compartiments et pour libé- rer l'agent du second compartiment, puis le faire passer par le moyen ménagé dans la paroi qui communiquait initia- lement avec le premier compartiment. 2. Dispositif osmotique pour l'apport réglé d'un agent selon la revendication 1, caractérisé-en ce que le moyen pour séparer les compartiments et pour libérer l'agent du second compartiment crée in situ, pendant l'activité du dispositif osmotique, une ouverture (36) de libération de l'agent. 3. Dispositif osmotique pour l'apport réglé d'un agent selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent présent dans le premier compartiment est mélangé à un osmagent (30). 4. Dispositif osmotique pour l'apport réglé d'un agent selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent présent dans le second compartiment est mélangé à un osmagent (30). 5. Dispositif osmotique pour l'apport réglé d'un agent selon la revendicationl 1, caractérisé en ce que le moyen séparant les compartiments crée dans ledit moyen au moins une ouverture (36) qui est en alignement avec le moyen mé- nagé dans la paroi pour faire passer l'agent du second com- partiment à l'extérieur du dispositif. 6. Dispositif osmotique pour l'apport réglé d'un agent selon la revendication 1, caractérisé en ce que la paroi est constituée d'une matière choisie parmi un acylate de cellulose, un diacylate de cellulose, un triacylate de cellulose, un acétate de cellulose, un diacétate de cellu- lose et un triacétate de cellulose. 7. Dispositif osmotique pour l'apport réglé d'un agent selon la revendication 1, caractérisé en ce que le dispositif libère l'agent du premier compartiment et libère ensuite l'agent du second compartiment. 8. Dispositif osmotique pour l'apport réglé d'un agent selon la revendication 1, caractérisé en ce que le milieu d'utilisation est les voies gastro-intestinales et en ce que le dispositif apporte l'agent du premier compar- timent à l'estomac et à l'intestin grêle et apporte l'agent du second compartiment au côlon. 9. Dispositif osmotique pour l'apport réglé d'un agent selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'une couche microporeuse (34) est stratifiée sur la paroi.