Brevet FR2581382A1 — publié le 19861107

* 2581382 - 1 -- La présente invention est relative à des nouveaux dérivés N - (quinolyl - 4) glycines, à leur procédé de préparation et à leur ap- plication thérapeutique en tant que psychotropes. Les composés de l'invention répondent à la formule géné- rale suivante: R 4 N/ CH2 - CO - N - -CO R3 (I) N dans laquelle R1 et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un hydrogè- ne ou un radical alcoyle inférieur ou bien, lorsque R1 est un radical al- coyle, R2 peut représenter un radical cycloalcoyle, un radical phényle ou benzyle éventuellement substitué, ou bien encore R1 et R2 peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle pouvant com- porter un second hétéroatome tel que l'oxygène, le soufre ou l'azote R3 représente un hydrogène, un hydroxyle OH, un groupe alcoyle ou alcoxy inférieur, phénoxy ou benzyloxy aventuellement substitué, ou bien R3re- présente un groupement - NH - R5 dans lequel R5 est un hydrogène, un ra- dical alcoyle inférieur ou phényle R4 représente l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou alcoxyméthyle du type - CH2 OR4; X représente un atome d'hydrogène ou un halogène, un radical alcoyle in- férieur, cycloalcoylealcoxy, nitro, trifluorométhyle ou thiométhyle. L'invention concerne aussi les sels d'addition avec les- aci- des minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables et éventuel- lement, lorsque R3 représente OH, les sels avec les bases alcalines (NaOH, KOH) ou organiques (piperazine, lysine, morpholine), pharmaceutiquement acceptables. Par radical alcoyle ou alcoxy inférieur, on entend un radical hydrocarbo- né en C - C4, linéaire ou ramifié, saturé ou non 1 4' L'invention a également pour objet un procédé de prépara- tion des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de la glycine de formule -2 - R - HN - CH - CO - N/1 (I 4R2 dans laquelle R1, R2et R4 sont tels que définis ci-dessus, avec une chloro - 4 quinoléine de formule Ci COR 3 X f (III) X dans laquelle X et R3 ont les valeurs définies précédemment. La réaction de condensation est effectuée par chauffage des 2 réactifs à une température comprise entre 60 C et 130 C en présence d'une base organique telle que la triéthylamine, ou minérale telle que le carbonate de sodium. Cette réaction est avantageusement réalisée dans un solvant organique tel que le toluène, l'alcool éthylique ou isopropyli- que. Les composés de formule (I] dans lesquels R3 représente OH peuvent aussi être obtenus par saponification dans l'hydroxyde de sodium ou de potassium des esters de formule CI) dans lesquels R3 est un grou- pement alcoxy. Les dérivés de la glycine de formule (II), qui sont des com- posés connus, ont été préparés par 3 méthodes: a) lorsque R4 est l'hydrogène, on obtient les dérivés sous for- me de chlorhydrate (R.D. HAWORTH et al., J. Chem. Soc., 1952, 2972 - 2980) selon le schéma suivant: 0 H O H O OO R HN" I NH R IN -CH2 -cocl------ N-CH2 CON. Ccl4 0 O NH 2 -NH2 H NCHRCO ETOH H2 N - CH2 - CON -R2 II) HC1 ETOH R2 HiC1 -3 - b) lorsque R4 est un groupe méthyle, les dérivés de formule (II) sont prépares à partir d'esters de la sarcosine de formule -CH3 3 C N - CH- C00 NO2 y Y Y étant un groupement protecteur représentant soit un groupe benzyloxycar- bonyl de formule -C - OCH2 - (A.B. MAUGER et R. WADE, J. Chem Soc., 1965, 3126-3132) soit un groupe tert-butyloxycarbonyl, Il - C - OC (CH3)3 (Chem. Abstracts, 1970, 73, 56417 r). En traitant ces esters par des amines de formule R1 H- N R2 on obtient des amides de formule CH3 CH CON R -N- CH2-CN- y 2 - 4 - puis après élimination du groupe protecteur Y le dérivé de formule CH3 N - CH2 -CONH 1 R2 H R2 c) en traitant du chlorure de chioroacétyle d'abord par une ami- ne de formule R1 HN puis par une amine du type H2N - R4 R2 / R HN R Ro R1 Ci - CH2- COC1 C1 - CH2 - CON R H2N-R R4R H2 4 4N - CH - CON R H (G.B.M. BETHOLO et J.F. CAVALLA, Gazz. Chim. Ital., 1954, 84 896-907). ! s dérivés de formule (III), les chloro - 4 quinoléines sont des com- posés connus. Ainsi, C.E. KASLOW et W.R. CLARK (J. Org. Chem., 1953, 18. -58),J.W HANIFIN et al. (J. Med. Chem., 1969, 12, 1096 - 1097) et E.H. ERICKSON et al. ( J.Med. Chem. 1979. 22, 816-823) ont décrit les chloro 4 éthoxycarbonyl - 3 quinoléines; C.C. PRICE et al. (J.A.C.S., 1946, 68, 1251 - 1252) et C.J. OHNMACHT et al. (J. Med. Chem., 1971, 14, 17 - 24) ont décrit des chlorocarbonyl - 3 chloro - 4 quinoléines de formule -5 C1 x c0ci N S qui permettent par des réactions classiques avec des alcools ou des ami- nes d'obtenir le dérivé de formule (III) recherché. Les exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention Exemple 1 (éthoxycarbonyl - 3 chioro - 6) quinolyl - 41 amino - 2 N, N - diéthy- L -J, lacétamide; dérivé No 1 (Rl= R2= C2H5; R3= OC2H5; R4= H j X= Cl) Un mélange de dichloro - 4, 6 quinoline carboxylate d'éthyle - 3 (4 g 0,016 mole), de chlorhydrate d'amino - 2 N, Ndiéthylacétamide (2,9 g, 0,0176 mole) préparé selon R.D. HAWORTH et al.,(J. Chem. Soc., 1952, 2972 - )st de triéthylamine (4,9 ml, 0,0352 mole) dans l'éthanol (40 ml) est porté 5 heures au reflux sous azote. Après évaporation du solvant, les cristaux obtenus sont solubilisés dans le dichlorométhane. On lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore le solvant. Le produit attendu est recristallisé dans un mélange éther isopropylique-acétate d'éthyle (4 - 6): cristaux incolores, F = 101OC (rendement 67 %). Analyse: C18H22N 3ClO3 Calculé: C, 59,42 H, 6,09 N, 11,55 Trouvé: C, 59, 31 H, 6,05 N, 11,63 Le maléate de ce composé a été préparé. On obtient des cristaux incolo- res, F = 1470C Rendement 50 % - Fusion 1470 C. Analyse: C22H26CIN307 Calculé: C, 55,06 H, 5,46 N, 8,76 Trouvé: C, 55,09 H, 5,80 N, 8,56 Exemple 2 (éthoxycarbonyl - 3 méthyl - 6) quinolyl - 4 amino - 2 N,N - diéthylacé- tamide, chlorhydrate; dérivé N0 2 (Ri = R 2 C2H5 R3 OC2H5 R4 = H; X = CH3 - 6 - 2,49 g (0,01 mole) de méthyl-6 chloro-4 quinoline carboxylate d'éthyle-3, 1,83 g (0,011 mole) d'amino-2 N,N-diéthylacétamide, 3,1 ml (0, 022 mole) de triéthylamine et 20 ml d'éthanol absolu sont portés quinze heures au reflux. L'éthanol éliminé, le résidu est repris par 10 ml d'eau puis après extrac- tion au dichlorométhane, la phase organique est lavée par le minimum d'eau, séchée et concentrée. Le chlorhydrate est recristallisé dans l'isopropanol: cristaux incolores, F>260 C (rendement 50 %). Analyse: C 19H25N303HCl Calculé: C, 60,07 H, 6,90 N, 11,06 Trouvé C, 60, 27 H, 6,87 N, 10,88 En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, on a préparé succes- sivement à partir des chloro-4 quinolines diversement substitués en posi- tion 6 et le chlorhydrate d'amino-2 N,N-diéthylacétamide, les composés des exemples de 3 à 10 suivants: Exemple 3 I(éthoxycarbonyl-3 méthoxy-6) quinolyl-4 amino-2 N,N-diéthylacétamide; L d dérivé N 3 (Ri = R2 = C2H5 R3 = OC2H5 R4 = H; X = OCH3 F = 163 C (rendement 88 %) Analyse C H25N304 Calculé: C, 63,49 j H, 7,01 N, 11,69 Trouvé: C, 63,46; H, 6,99 N. 11,61. Exemple 4 éthoxycarbonyl-3 trifluorométhyl-6) quinolyl-41 amino-2 N,N- diéthylacé- tamide - dérivé N 4 (R1 = R2 = C2H5; R3 = OC2H5; R4 = H; X = CF) F = 136 o C (rendement 50 %) Analyse C19H22 F303 Y19 22 3 3 Calculé: C, 57.43; H, 5, 58; N, 1057 Trouvé: C, 57,31i; H. 5, 66; N, 10, 76 Exemple 5 [téthoxycarbonyl-3 nitro- 6) quinolyl-4] amino-2 N,N diéthylacétamide dé- rivé N 5 (Ri = R == C2H5 R3 = OC2H5 R4 =H, X = NO2 F = 170 C (rendement 70 %) -7- Analyse: C18H22N405 Calculé: C, 57,74; H, 5,32; N, 14,97; Trcuvé: C, 57,53; H, 5,70; N, 14,86; Exemple 6 L(éthoxycarbonyl-3 butyl-6) quinolyl-4 amino-2 N, N diéthylacétamide - dérivé N 6 [R1 = R2 = C2H5 R3 = C2H5 4 =H X C4H9 F = 128 C [rendement 70 %) Analyse: C22H31N303 Calculé: C, 68,54; H, 8,10: N, 10,90 Trouvé: C, 68,51; H, 8,32; N. 10,91. Exemple 7 i(éthoxycarbonyl-3 fluoro-6) quinolyl-4 amino-2 N, N- diéthylacétamide - dérivé N 7 (R = R2 = C2H5; R3 = OC2H5 R4 = H; X F F = 126 C (rendement 60 %) Analyse: C18H22FN303 Calculé: C, 62,24; H, 6, 38; N, 12,10; Trouvé: C, 62,00; H, 6,30; N, 12,03; Exemple 8 r t(éthoxycarbonyl-3 éthoxy-6) quinolyl-4 amino-2 N. N- diéthylacétamide - dérivé N 8 (R1 =R2 =C2H5; R3 = OC2H5 R4 = H; X = OC2H5 F = 184 C (rendement 55 %) Analyse: C20H27N304 Calculé: C, 64,32; H, 7, 29; N, 11,25; Trouvé: C, 64,16; H, 7,23; N, 11,13; Exemple 9 [éthoxycarbonyl-3 cyclohexyl-6) quinolyl-4 amino -2 N,N diéthylacétamide. dérivé N 9 (R 1 R2 = C2H5; R3 = OC2H5; R4 = H X = cyclohexyl) 258138 2 -8 - F = 1300 C [rendement 60 %) Analyse: C24H33N33 24 333 3 Calculé: C, 70,04; H. 8,08: N, 10,21 Trouvé: C, 70,26; H, 8,32; N, 9,96 Exemple 10 (éthoxycarbonyl-3 quinolyl-4) amino-2 N, N- diéthylacétamide _ dérivé N 10 (R1 = R2 = C2H5; R3 = OC2H5; R4 = H X = H) F = 120 C (rendement 70 %) Analyse: C18H23N303 Calculé: C, 65,63; H, 7. 04; N, 12,76; Trouvé: C, 65,74; H, 7,17; N, 12,77: Exemple 11 éthoxycarbonyl-3 chloro-6) quinolyl-41 amino-2 N. N -dipropylacétami- de; dérivé N 11 (R1 R2 C3H7 j R3 = OC2H5; R4 = H X = Cl) Un mélange de dichloro-4,6 quinoline carboxylate d'éthyle-3 (2,7 g, 0,01 mole), de chlorhydrate d'amino-2 N. N-dipropylacétamide (2,14 g, 0,011 mo- le) et de triéthylamine (2,22 g,0,022 mole) dans l'éthanol (60 ml) est por- té au reflux 4 heures. Après concentration du solvant, lavage à l'eau, ex- traction au dichlorométhane, séchage sur Na2SO et évaporation du solvant, 2 4 on recristallise dans un mélange cyclohexane- acétate d'éthyle (90-10) le produit attendu: cristaux beiges, F = 116 C (rendement 60 %). Analyse: C20H26ClN303 Calculé: C, 61,30 H, 6,69 N, 10,72 Trouvé: C, 61,10 H. 6,40 N, 10,86 En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 11, on a préparé, suc- cessivement à partir du chlorhydrate d'amino-2 N. N- dipropylacétamide, les composés des exemples 12 à 14 suivants: 258 1 382 Exemple 12 [téthoxycarbonyl-3 méthyl-6) quinolyl-4j amino-2 N, N- dipropylacétamide chlorhydrate; dérivé N 12 (R1 = R2 = C3H7; R3 = OC2H5 R4 = H; X = CH3 F = 259 C (rendement 40 %) Analyse: C21H29N303HC1 Calculé: C, 61,83: H. 7,41 N, 10,30; Trouvé: C, 61,74; H. 7,24 N, 10,20; Exemple 13 (éthoxycarbonyl-3 méthoxy-6J quinolyl-4 amino-2 N, N- dipropylacétamide. L dérivé N 13 (R1 = R2 =C3H7; R3 = OC2H5; R4 = H; X OCH3) F = 163 C (rendement 70 %) Analyse: C21H29N304 Calculé: C, 65,09; H, 7, 54; N. 10,84 Trouvé: C, 65,11; H, 7,65; N, 10,82 Exemple 14 (éthoxycarbonyl-3 quinolyl-4) amino-2 N, N- dipropylacétamide; dérivé N 14 (R1 = R2 =C3H7; R3 = OC2H5; R4 = H; X = H) Fusion: 120 C (rendement 60 %] Analyse: C20H27N303 Calculé: C, 67,20; H, 7,61; N, 11,76 Trouvé: C, 67,31; H. 7,76; N, 11,81 En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, on a préparé, à partir des chlorhydrates d'amino-2 acétamide diversement substitués, les composés des exemples 15 à 24 suivants: - 10 - Exemple 15 (éthoxycarbonyl-3 chloro-6) quinolyl-4 amino-2 N, N- diisopropylacé- tamide; dérivé N 15 (R1 = R2 CH2 - CH(CH3)2: R3 = OC2H5; R4 = H; X = C1) F = 136 C (rendement 50 %) Analyse: C22H30CIN303 Calculé: C, 62,92, H, 7, 20, N. 10,00 Trouvé: C, 62,72, H, 7,02, N, 9,93 Exemple 16 ;éthoxycarbonyl-3 chloro-6) quinolyl-4 amino-2 N-méthyl N-phényl acétamide; dérivé N 16 (R1 =CH3 R2= C6H5; R3 = OC2H5 j R4 =H; X = Cl) Fusion 1780 C (rendement 47 %] Analyse: C21H20 CIN303 Calculé: C, 63,40; H, 5.07; N, 10,56 Trouvé: C, 63,38; H. 5,14; N, 10,59 Exemple 17 (éthoxycarbonyl-3 chloro-6) quinolyl-41 amino-2 N-méthyl N-cyclo- hexyl acétamide dérivé N 17 (R = CH3; R2 = CC2H5; R4 =H; X = C1) Fusion 140 C (rendement 25 %) Analyse: C21 H26 CN303 Calculé: C, 62,45; H, 6,49; N, 10,40; Trouvé: C, 61,91; H. 6,60; N. 10,18. Exemple 18 (éthoxycarbonyl-3 chloro-6) quinolyl-4 amino-2 N-méthyl N-chloro-4 phényl acétamide; dérivé N 18 (R1 = CH3; R2 = C6H5p-C1; R3 = OC2H5; R4 = H; X = C1) Fusion 196 C (rendement 30 %] - i1 - Analyse: C21 19C12N3 3 Calculé: C, 58,35; H, 4,43: N, 9,72 Trouvé: C, 58, 20; H. 4,29: N. 9,66 Exemple 19 (éthoxycarbonyl-3 chloro-6 quinolyl-4] aminoi -2 acétyl-pipéridine dérivé N 19 [/- R (N "I 1 = N); R3= OC2H5 R4 = H; X = Cl) Fusion = 148 C (rendement 37 %) Analyse C 19H22CiN30a Calculé: C, 60,72; H, 5,90; N, 11,18 Trouvé: C, 60,84; H, 5,69; N, 11,43. Le sel bis-phosphate de ce composé a été preparé. Fusion ? 185 C (rendement 45 % à partir de la base) Exemple 20 (éthoxycarbonyl-3 chloro-6 quinolyl-4) aminoi -2 acétyl-pyrrolidine dérivé N 20 "IR /R1 (N', = N R =3 OC2H5; R4 = H /X = Cl) 2R2 3_5_ Fusion = 170 C (rendement 60 %) Analyse: C18H20C1N30 3 Calculé: C, 59, 75: H. 5,57; N, 11,61; Trouvé: C, 59,91; H, 5,42; N, 11,85. - - 12 - Exemple 21 (éthoxycarbonyl-3 chloro-6 quinolyl-4) amino -2 acétyl- homopipéridi- ne - dérivé N 20 R1 (NR3 = OC2H5; R4 = H; X = C1] R2 Fusion: 129 C (rendement 37 %) Analyse: C20H24C1N3O3 Calculé: C, 61, 61; H, 6.20; N, 10,78 Trouvé: C, 61,66 H, 6,29; N. 10,80. Exemple 22 (éthoxycarbonyl-3 chloro-6 quinolyl-4) amino -2 acétyl-morpholine; dérivé N 22 R (N = N 0 j R3 = OC2H5 R4 = H; X = C1) R Fusion: 171 C (rendement 20 %) Analyse C18H20 CiN3 04 Calculé: C, 57,22; H, 5,34; N, 1I,12 Trouvé: C, 57,23; H, 5,12; N, 11,13. Exemple 23 L(éthoxycarbonyl-3 chloro-6) quinolyl-4] amino-2 N, N-diméthylacétamide dérivé N 23 (R1 = R2 = CH3; R3 = OC2H5, R4= H, X =C1) Fusion: 169 C (rendement 33 %J Analyse C16H16C1N303 Calculé: C, 57,23; H, 5,40; N, 12,51 - 13 - Trouvé: C, 57,51; H. 5,38; N. 12,37. Exemple 24 éthoxycarbonyl-3 chloro-6) quinolyl-4 amino-2 acétamide j dérivé N 24 (NR1R2 = NH2; R3 = OC2H5; R4 = H; X = Cl) Fusion = 231 C (rendement 60 %) Analyse: C14H14C1N303 Calculé: C, 54,64; H. 4,59; N, 13,65 Trouvé: C, 54,79; H. 4,52; N. 13,69. Exemple 25 (carboxy-3 chloro-6) quinolyl-4 amino-2 N. N-diéthylacétamide; dérivé N 25 (R1 =R2 = C2H5; R3 = OH j R4 = H; X = Cl) 7,6 g (0,0203 mole] de [ (éthoxycarbonyl-3 chloro-6) quinolyl-4, amino-2 N. N-diéthylacétamide (exemple 1] et 20,3 ml (0,0203 mole de soude (N) sont chauffés au reflux 1 heure. Après lavage au toluène, la solution est amenée à pH 7 avec HCl(N). Les cristaux obtenus sont filtrés, lavés à l'eau et re- cristallisés dans un mélange de dioxanne-acide acétique (8-2). On obtient l'acide attendu par séchage: cristaux incolores. Fusion: 260 C (rendement 76 %) Analyse C16H18N 3C lO3 Calculé: C, 57,23; H, 5,40; N, 12,51 Trouvé: C, 57,25; H. 5,43; N, 12,49 Exemple 26 rt(carboxy-3 méthyl-6) quinolyl-4 amino-2 N. N-diéthylacétamide; dérivé N 26 (R = R =C2H5 R3 = OH; R4 = H; X = CH3) 2,48 g (0,0065 mole) de chlorhydrate de réthoxycarbonyl-3 méthyl-6) quino- ]i L lyl-4 amino-2 N, N-diéthylacétamide (exemple 3) dans 40 ml d'eau et 13 ml de soude 2N (0O,026 mole) sont portés au reflux pendant deux heures. A tempé- rature ambiante, la solution est filtrée puis acidifiée (pH 7) par HC1 (N) ; L'acide attendu précipite: cristaux incolores F > 280 C (rendement 70%). - 14 - Analyse: C17H 21N3 03H 20 Calculé: C, 61,24; H, 6,95; N. 12,60 Trouvé: C, 61,49; H, 6,73; N, 12,43. Exemple 27 7(isopropyloxycarbonyl-3 chloro-S) quinolyl-4 amino-2 N, N-diéthylacéta- L mide dérivé N 27 (R1 R 2 = C2H55 R3 = OCH (CH3)2; R4 = H; X = Cl) 13 Oichloro-4,6 quinoline carboxylate d'isopropyle-3. A une solution du chlorure de l'acide dichloro-4,6 quinoline carboxylique3 (0,014 mole) (préparé selon C.J. OHNMACHT et al., J. Med. Chem., 1971, 14, 1, 17-24) dans le dioxanne (100 ml) est ajoutée goutte à goutte à 10 C une so- lution d'isopropylate de sodium (0,014 mole de Na). Le mélange est agité une nuit à l'ambiante. Après évaporation des solvants le résidu est hydrolysé. On extrait au dichlorométhane, sèche sur sulfate de sodium et évapore le sol- * vant. Le produit brut est filtré sur silice H avec le mélange cyclohexane- acétate d'éthyle (7-3). Les cristaux obtenus sont séchés sous vide. Fusion: 66 C (rendement 36 %). 2) [(isopropyloxycarbonyl-3 chloro-6) quinolyl-4] amino-2 N, N-diéthyla- cétamide. Un mélange du produit précédent (1,3 g 0,0046 mole) de chlorhydra- te d'amino-2 N. N-diéthylacétamide (0,84 g 0,00506 mole) et de triéthylami- ne (1,3 ml 0,01 mole) dans l'éthanol (30 ml) est porté 6 heures au reflux. Après évaporation du solvant, le résidu est dissous dans le dichlorométha- ne et lavé à l'eau. Après séchage sur sulfate de sodium et évaporation du solvant, les cristaux obtenus sont lavés à l'éther isopropylique et recris- tallisés dans un mélange éther isopropylique-acétate d'éthyle (8-4): cris- taux incolores. Fusion: 138 C (rendement 35 %) Analyse C Cl9H24 ClN303 Calculé: C, 60,39; H. 6,40; N. 11,12; Trouvé: C, 60,62; H. 6,37; N, 11,30. - 15 - Exemple 28 tbutoxycarbonyl-3 chloro-6) quinolyl-4 amino-2 N. N-diéthylacétamide; dérivé N 28 (R1 = R2 = C2H5 R3 = oC4H9 R4 = H; X = Cl) Cristaux orangés Fusion: 120 C Ce composé a été préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 27. Analyse: C20H26CiN303 Calculé: C, 61,30; H, 6,69; N, 10,72 Trouvé: C, 61, 19; H, 6,69; N, 10,80 Exemple 29 [(N-Propylcarboxamide-3 chloro-6) quinolyl-41 amino-2 N, N-diéthylacéta- mide; dérivé N 29 (R1 = R2 =C2H5; Rà = NH - C3H7; R4 = H; X = Cl) 1) dichloro-4,6 quinoline N-propyl carboxamide-3. A une solution de chlorure de l'acide dichloro-4,6 quinoline carboxylique3 (0,038 mole) dans le dioxanne (100 ml) sontajoutées goutte à goutte et simul- tanément à 10 C les solutions de propylamine (3,12 ml, 0,038 mole) et de triéthylamine (5,3 ml, 0,038 mole) dans le dioxanne (50 ml). Le mélange est agité une nuit à l'ambiante. Après évaporation du solvant, le résidu est hy- drolysé et extrait au chlorure de méthylène. Après séchage sur sulfate de so- dium et évaporation du solvant les cristaux obtenus sont recristallisés dans l'acétate d'éthyle Fusion: 152 C (rendement 61%) 2) [(N - propyl carboxamide-3 chloro-B) quinolyl-4] amino-2 N,Ndiéthylacé- tamide. Un mélange du produit précédent (5,9 g, 0,0208 mole) de chlorhydrate d'amino-2 N,N- diéthyl acétamide (3,8 g, 0,023 mole) et de triéthylamine (5,9 ml, 0,046.mole) dans l'éthanol (100 ml) est porté 3 heures au reflux. Après évapo- ration du solvant, le résidu est solubilisé dans le dichlorométhane. Après lavage à l'eau, séchage sur sulfate de sodium et évaporation du solvant, le produit brut est cristallisé dans l'éther isopropylique et chromatographié sur colonne de silice avec l'acétate d'éthyle. Les cristaux obtenus sont lavés à l'éther isopropylique et recristallisés deux fois, dans un mélange éther iso- propylique acétate d'éthyle (5-5),cristaux incolores. Fusion: 114 C (rendement 31 %). 258 1382 - 16 - Analyse: C19H25 C1N402 Calculé: C, 60,55; H. 6,69; N, 14,87 Trouvé: C, 60, 44 H, 6,77; N, 14,94 Exemple 30 (N-phénylcarboxamide-3 chloro-8) quinolyl-4l amino -2 N,N diéthylacétamide j' dérivé N 30 (R1 R2 = C2H5; R3 = NH - C6H5; R4 = H; X C1) Cristaux incolores Fusion: 160P C (rendement 45 %) Ce composé a été préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 29 Analyse: C22H231N402 Calculé: C, 64,31; H, 5,64: N. 13,63 Trouvé: C, 64,31: H. 5,42; N. 13,46 Exemple 31 N- [(éthoxycarbonyl-3 chloro-8 quinolyl-4 N-méthyl amine] -2 acétyl mor- pholine. dérivé N 31 1) N-benzyloxycarbonyl sarcosine morpholinylamide. Un mélange de 12 g (0,0219 mole) de p-nitrophényl ester de N-benzyloxycar- bonyl sarcosine (préparé selon A.B. MAUGER et R. WAOE, J.: Chem. Soc., 1965, p. 3131) de 3,8 ml de morpholine dans 75 ml d'acétate d'éthyle est agité à température ambiante pendant 24 h. Le milieu réactionnel est évaporé à sec. Le résidu d'évaporation est repris au dichlorométhane. Les phases organiques sont lavées à HCl (N), NH40H (2N), plusieurs fois à l'eau, puis séchées sur Na2SO4 anhydre et évaporées à sec. Le résidu d'évaporation est repris à l'é- ther isopropylique pour donner des cristaux jaunes.- Fusion 82 C (rendement quantitatif). 258138 2 - 17 - 2) Sarcosine morpholinylamide. Un mélange de 6,8 g (0,0219 mole) du produit précédent de 1,4 g de Pd/C à % dans 100 ml de méthanol est agité à température ambiante, sous hydro- gène pendant 4 h. Le milieu réactionnel est filtré sur talc. Le filtrat éva- poré à sec fournit l'amide attendue. (rendement 92 %) 3) N- C(éthoxycarbonyl-3 chloro-6 quinolyl-4] N-méthyl amino -2 acé- tyl-morpholine. Un mélange de 3,87 g (0,0143 mole) de dichloro-4,6 qui- noline carboxylate d'éthyle-3 de 3,4 g (1,5 éq.) du produit précédent et de 3,02 ml de triéthylamine dans 50 ml d'éthanol est chauffé au reflux pendant 5 h. Le milieu réactionnel est évaporé à sec. Le résidu d'évaporation est repris au dichlorométhane, lavé à l'eau, séché sur Na2SO4 anhydre puis éva- poré à sec pour donner des cristaux jaunes qui sont filtrés sur colonne de silice (acétate d'éthyle): cristaux jaunes, Fusion: 102 C (rendement 62 %). Analyse C 19H22ClN304 Calculé: C, 58,24; H, 5,66: N, 10,72 Trouvé: C, 58, 15; H, 5,72 N, 10,72 Exemple 32 r(éthoxycarbonyl-3 chloro-6) quinolyl-41 N-méthyl amino-2 N. N-diéthyla- L cétamide; dérivé N 32 (R1 =R2 =C2H5 R3 OC2H5; R4 = CH3 X = C1) Cristaux jaunes, Fusion: 118 C (rendement 55 %). Ce composé a été décrit selon le procédé décrit dans l'exemple 31 Analyse: C19H24 ClN303 Calculé: C, 60,39; H, 6,40; N, 11,12 Trouvé: C, 60, 27 H, 6,42 N, 11,09 Exemple 33 [(éthoxycarbonyl-3 chloro-S) quinolyl-4 N-méthyl amino-2 N, N-dipropy- lacétamide dérivé N 33 (R =R2 = CH R OC2H5; R4 = CH3; X = C1) î 3 7, 3= O2H5 4 - 18 - 1) N, (tert-butyloxycarbonyl) sarcosine. g (0,168 mole de sarcosine, 40,3 g (0,185 mole) defBoc)20, 168 ml (0,168 mue de NaOH (N) 400 ml de dioxanne et 200 ml d'eau sont agités à tempéra- ture ambiante pendant 5 h. Le dioxanne éliminé, le résidu est repris par l'eau. La phase aqueuse est lavée au dichlorométhane puis acidifiée par HC1 (S6Nj. On extrait au dichlorométhane. lave à l'eau et sèche sur sulfate de sodium. Le solvant éliminé, on recueille une huile jaune claire (rendement 89 %) qui est utilisée pour l'étape suivante. 2) p-nitrophényl ester du N-(tert-butyloxycarbonyl) sarcosine. Au mélange de 3,6 g (0,0189 mole) de l'huile précédente, 2,8 g (1,07 mole) de pnitrophé- nol 45 ml d'acétate d'éthyle est ajouté à température ambiante 4,13 g (1, 06 éq.) de N, N'-dicyclohexylcarbodiimide. Après 24 h d'agitation, le précipité est filtré. La phase organique après extraction par NaOH (2N] est lavée à l'eau puis séchée. Après élimination du solvant, on recueille une huile claire, (rendement 88 %) 3) N-tert-butyloxycarbonyl N-méthyl amino-2 N,N - dipropylacétamide. Un mélange de p-nitrophényl ester de N-(tert-butyloxycarbonyl] sarcosine (10 g, 0,032 mole) et de dipropylamine (8,8 ml, 0,064 mole) dans l'acétate d'éthyle (60 ml) est agité 24 h à 25 o C. Après addition de dichlorométhane, lavage avec HC1 (2N), NH40H (2N) et l'eau, séchage sur sulfate de sodium et évapo- ration du solvant le produit brut est séché sous vide (rendement quantitatif). 4) N-méthyl amino-2 N, N-dipropylacétamide. Au mélange du produit prédédent (7,7 g, 0,034 mole) dans le chloroforme (30 ml) est ajouté, goutte à goutte, à 5 C l'acide trifluoroacétique (20 ml, 0,118 mole). La solution est agitée 2 h à l'ambiante. Après évaporation du solvant, le produit brut est hydrolysé et extrait à l'éther éthylique. La phase aqueuse, rendue alcaline est extraite au dichlorométhane, séchée sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant, le produit brut est séché sous vide (rendement 48 %). r ) [(éthoxycarbonyl-3 chloro-6) quinolyl-4 N-méthyl] amino-2 N,N dipropyl- acétamide. Un mélange de dichloro-4,6 quinoline carboxylate d'éthyle (1,7 g, 0,0097 mole), -19 - du produit précédent (2,5 g, 0,0145 mole) et de triéthylamine (2,05 ml, 0,0145 mole) dans l'éthanol (30 ml) est porté 4 h au reflux. Après évaporation du solvant, le produit est repris par le dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau, séchée puis évaporée sous vide. On cristallise le produit at- tendu dans l'éther isopropylique. cristaux incolores Fusion: 760 C (rendement 33 %) Analyse: C21H28ClN1303 Calculé: C, 62,14; H. 6,95; N, 10,35 Trouvé: C, 62,29 H. 7,25 N. 10,40 Exemple 34 [(éthoxycarbonyl-3 méthyl-6)quinolyl-41 N-méthyl-amino-2 N. N-diéthylacé- tamide; dérivé N 34 R1 = R2 = C2H5; R3= OC2H5; R4 = CH3; X = CH3) Cristaux incolores Fusion 116,5 C (rendement 40 %) Ce composé a été préparé selon le procédé décrit à l'exemple 33 Analyse: C20H27N303 Calculé: C, 67,20; H, 7,61; N, 11,76 Trouvé: C, 67,08; H, 7,48; N, 11,89 Exemple 35 [é(thoxycarbonyl-3 chloro-6) quinolyl-4 N-propyl amino-2 N, N-diéthyla- cétamide; dérivé N 35 (R1 =R2 C2H5; R3= OC2H5; R4 = C3H7; X = C1) 1) Chloro-2 N, N-diéthylacétamide. A une solution de chlorure d'acétyle (10 g, 0,0885 mole) dans le dioxanne (100 ml) sont ajoutées goutte à goutte et simultanément à 10 C les solutions de diéthylamine (9,15 ml, 0,0885 mole) et de triéthylamine (12,3 ml, 0,0885 mo- le) dans le dioxanne (20 ml). Après agitation une nuit à l'ambiante et éva- - poration du solvant le résidu est hydrolysé et extrait au diohlorométhane. Après lavages successifs à l'acide chlorhydrique et au bicarbonate de so- dium à 5 %, séchage sur sulfate de sodium et évaporation du solvant. Le produit brut est filtré sur silice H avec l'acétate d'éthyle (rendement 61 %). 2) N-propylamino-2 N. N-diéthylacétamide Un mélange du produit précédent (6 g. 0,039 mole) de propylamine (3,6 ml. 0,043 mole) et de triéthylamine (6 ml, 0,043 mole) dans l'éthanol (60 ml) est porté 3 h au reflux. Après évaporation du solvant, le produit brut est solubilisé dans le dichlorométhane. Après lavage à l'eauséchage sur sulfa- te de sodium et évaporation du solvant, l'huile obtenue est séchée sous vi-de (rendement 56 %). 3) (éthoxycarbonyl-3 chloro-6) quinolyl-4 N-propylamino-2 N. N-diéthy- lacétamide. Un mélange du produit précédent ( 3,7 g, 0,021 mole] de dichloro-4,6 quino- line carboxylate d'éthyle-3 (4,9 mole, 0,019 mole) et de triéthylamine (3 ml, 0,021 mole) dans l'éthanol (40 ml) est porté 3 h au reflux. Après évapora- tion du solvant, lavage à l'eau, le produit brut est purifié par chromato- graphie sur silice (cyclohexane-acétate d'éthyle (5-5). Le produit attendu est recristallisé dans éther de pétrole. Cristaux Jaunes Fusion: 85 C (rendement 30 %). Analyse C21H 28CN303 Y21 28 3 3 Calculé: C, 62,14. H, 6,95 N, 10,35 Trouvé: C, 62,19 H. 7,12; 10,25 - 21 -2581382 Les résultats des essais toxicologiques et pharmacologi- ques qui sont rapportés ci-après ont permis de mettre en évidence la bon- ne tolérance des dérivés de l'invention ainsi que leurs intéressantes pro- priétés. L'invention a donc encore pour objet un médicament ayant en particulier des activités psychotropes, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif un dérivé de formule [I) ou un sel d'addition avec une base ou un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. Etude toxicologique Cette étude a porté sur les toxicités aigUe, chronique, sub- chronique et retardée. Effectués sur diverses espèces animales, les essais ont mis en lumière la faible toxicité et la bonne tolérance des dérivés de l'invention. L'évaluation de la toxicité aigOe chez la souris a permis de montrer que l'ad- ministration orale de doses de 1500 mg/kg de poids pondéral était parfaitement tolérée: à titre indicatif, la DL 50 est de 1800 mg/kg pour le dérivé N 1, de 1650 mg pour le dérivé N 3 et de 2200 pour le dérivé N 25. Etude pharmacologique. Les résultats des essais pharmacologiques qui sont rappor- tés ci-après ont mis en évidence les intéressantes propriétés psychotro- pes des dérivés de l'invention. Ces dérivés qui possèdent une remarquable affinité pour les récepteurs des benzodiazépines présentent des propriétés anticonvul- sivantes, sédatives, hypnogènes et anxiolytiques. 1) Affinité pour les récepteurs des benzodiazépines L'étude a été effectuée selon la technique de WASTEK et al., (Europ. J. Phar- macol., 1978, 50, 445-447) légèrement modifiée. Sur le rat sacrifié par décapitation, le cerveau est préle- - 22 - vé, broyé, mis en suspension, centrifugé et remis en suspension. Des échantillons de cette suspension sont mis à incuber en présence de 3H flunitrazépam seul ou en présence de concentrations crois- santes du composé à tester. On détermine alors, par scintillation liquide, la radioac- tivité retenue sur les membranes. On détermine ainsi la concentration en produit inhibant % de la liaison spécifique du 3H flunitrazépam (C.I. 50). A titre de comparaison, le chlordiazépoxide possède une C.I. 50 (exprimée en nM) de 950 et le diazépam de 10. Les C.I. 50 ainsi déterminées pour les dérivés de l'in- vention sont rapportés ci-dessous: : ] Dérivé C.I. 50 nM: Dérivé C.I.50 nM 3 t: ) f 3 C 1 85: 16 14) ( 2 41 17 j00) t 3 55 18 251 3 c 4 97: 19 148] l:) C 5 97: 20 333 3 C 6 155: 21 38 J t --. 7 639: 22 600] 8 133: 23 687] ( 9 900: 24 700 3 c --- - - - J 1560: 25 7 -: [ 11 16: 26 46] l:......._.__ ] C 12 25: 27 69 3 -- - _ _ _ _ ____ _ _ _..J [ 13 17: 28 61 3 [ 14 483: 29 150 l... ... 2830 1 C 15 28: 30 136 3 f J - 23 - 2581382 -23- 2) Activité anticonvulsivante On a étudié l'effet de protection produit par les composés de l'invention contre les crises au pentétrazole. Ce test a été réalisé selon la méthode de EVERETT et RICHARDS (J. Pharm. Exp. Ther., 1944, 81, 402-407). Les produits à tester ainsi que S les produits de référence ont été administrés par voie orale (en suspension dans la gomme arabique) à des lots de 10 souris, 30 minutes avant le penté- trazole (125 mg/kg par voie sous-cutanée). On note dans chaque lot le nom- bre d'animaux qui ne présentent pas de crises toniques pendant les 30 minu- tes qui suivent l'administration de l'agent convulsivant. Les doses effi- caces 50 (DE50) et leur limite de confiance à 95 % ont été calculées par la méthode de FINNEY (1971). ' Les résultats sont rassemblés dans le tableau ci-dessous C C Dérivé DE5O (Intervalle de confiance)) C) C 1 49 (30-88) ( 1 maléate 27 (18-36) J C 5 50(30-60)) C 10 68 (50-90)) C il 10 (05-16) 12 25 (13-35) C 13 40 (31-57) J C-.' C 19 33 [24-45)) C 20 50 (27-96) C 23- 38 (16-59) J C 28 54 (36-87)) C 32 44 (35-56)) C 33 16 (11-21)) C ChlordiazépoRide 7] 35. [ Phénobarbital 10) Mépr m -a. ---J C Méprobamate 38) C J t: ::) ( 56: 0A: 09: aeuweqoadpw) 0ú r: : __:) t 08: OA:: wedazeTQ I t úZ: A:D 91: apTxodgzeTpIOl3) t.................'....................... ( 9bl: OA : ZE:)Z f:.. : : ) ( O S: b9: Z9 3 t............... : :..,._.,) os: OS:: 9Z) t...... ... :.... ....._.:_.._DA.._. t SZ: OS: b9: SZ) _ -::.- .... ..:_ __................) t SZ: OA: ZE: 11) OZ t 3 t(: ::) t UOT;e2uawne.a::) ( BO(\o: aToA: aso: Aa]) C aB uao.no:nOd:: t: :: : ueA^Tns nea[qea al suep saiqwasseJ quos s4Ielnspi sal -uTowg; oI ne;joddeaj ed uol^eTjeA ap ase4uaoinod al anb Tsue au -ua/ow uou;ewwosuoo el I;oI anbeqo suep Tsue aInoleo uo tLWTUQ5 t ap spTod al jed saapuod puos sauwwosuoo sa;r;uenb sae OM saqnuTw S 4uepuad alleAnou ajnflaanou aun,p aouasaid ua sasTw a apTonIsuei; a; uTaoua aun suep aouaxjga- ap s;Tfnpod sal ea.a;sa; e sAa^ -_p sal.ed 'saueno-snos no saeo soA sao sTA sl ed;uawaeTea; sde sa;nuTw oesaglosLT uos saznaq oz g 91 sTndap una g 'ssTnos sal eaqoqdogu ap sauawouayqd xne; uawanbTp.Tods:uasoddo,s sanbT;ÀIoTx 5 -ue sel snol 'Cd Sbl 'L 'CLSI "IooeuWeqd 'r ';Tg 'SN2Hd2lS 'f'W) lewTue.1 ap sanuuoouT xnap sa;no;;uos auTaouua;a ainXIalnou anbsiol sTYnos el za4o anuaqqo aj;a-;nad a e4uauwTie asked el ap apououoid uoT;Tqq4uT aun 'Ba&a u..aLe;uawmew aTqoqdosu el ap qsaq al uolas aapnq 9q e ^TATqoe asa3 anbTqIoîxue 9TATqoV Ce - 7Z - - 25 - 4) Activité hypnogène L'activité hypnogène des composés de la présents invention a été évaluée salon la méthode de JANSEN (J. Med. Pharm. Chem., 1959, 1, 281). Après traitement par voie i.p., chaque souris est pla- cée délicatement sur le dos. L'animal est considéré en état de sommeil s'il ne se retourne pas et reste sur son dos pendant au moins 30 sec. On note dans chaque lot (10 souris par dose) le pourcentage d'animaux en sommeil. La dose hypnotique 50 et son intervalle de confiance à 95 % a été calculée selon la méthode de FINNEY (1971). Les résultats sont rassemblés dans le tableau ci-après -) t: Dose hypnotique 50(mg/kg)) ( Dérivés: C:(intervalle de confiance)) (,:) t:) t 3 __-: 27 (22-33)) t ":..........1 t 8: 18 (13-243) t 13: 25 (21-29)) t:) z5 A titre de comparaison, la dose hypnotique 50 du Thiopental sodique, agent hypnogène très actif est de 17 mg/Kg et celle du Midazolam est de 23 mg/Kg (L. PIERI et al. Arzneim. Forsh., 1981, 31(11) N 12a, 2180-2201). Les études toxicologiques et pharmacologiques qui vien- nent d'être rapportées ont mis en évidence la faible toxicité des composés de l'invention et leur bonne tolérance, ainsi que leurs intéressantes pro- priétés psychotrope qui les rendent très utiles en thérapeutique humaine et vétérinaire. Le médicament de l'invention peut-être présenté pour * l'administration orale sous forme de comprimés, comprimés dragéifiés, cap- sules,-gouttes, granulés ou sirop. - 26 - Il peut être aussi présenté pour l'administration rectale sous forme de suppositoires et pour l'administration parentérale sous forme de soluté in- jectable. Chaque dose unitaire contient avantageusement de 5 mg à 300 mg de principe actif, les doses administrables journellement pouvant varier de 5mg à 500 mg de principe actif en fonction de l'âge du patient et de la sévérité de l'affection traitée. On donnera ci-après, à titre d'exemples non limitatifs, quelques formulations pharmaceutiques du médicament de l'invention: 1. Comprimés dérivé N 19: 30 mg Excipient: silicate de calcium, polyvinyl pyrrolidone, stéarate de magné- sium, talc, amidon de mais, oxyde de titane, acétylphtalate de cellulose.- 2. Comprimés dragéifiés - dérivé N ll: 15 mg Excipient: levilite amidon, gélatine, stéarate de magnésium, gomme laque, talc, gomme arabique, saccharose, oxyde de titane. 3. Gélules - dérivé N 33: 20 mg Excipient: talc, stéarate de magnésium. 4. Sirop - dérivé N 13: 300 mg Excipient aromatisé qsp lO0 ml 5. Soluté injectable - dérivé N 8: 25 mg Solvant isotonique qsp 5 ml 6. Suppositoires - dérivé N 26: 30 mg Glycérides semi-synthétiques qsp 1 suppositoire. Le médicament de l'invention est utilisé avec profit en mé- decine pour son activité psychotrope. Par ses propriétés anticonvulsivante, sédative, hypnogène et anxiolytique il est indiqué, aussi bien chez l'adulte que chez l'enfant - 27 - dans le traitement des états convulsifs, des états anxieux, des troubles du comportement, du stress et de l'angoisse, et aussi en tant que myo- relaxant, hypno-inducteur et anesthésique. REVENDICATIONS 1) Dérivés N - (quinolyl - 4) glycines répondant à la formule générale sui- vante: R2 R4 CH - CO - N NI CD R3 N dans laquelle: R1 et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, ou bien lorsque R1 est un radical alcoyle, R2 peut représenter un radical cycloalcoyle, un radical phényle ou benzyle éventuellement substitué, ou bien encore R1 et R2 peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle pouvant com- porter un second hétéroatome tel que l'oxygène, le soufre ou l'azote R3 représente un hydrogène., un hydroxyle OH, un groupe alcoyle ou al- coxy inférieur, phénoxy ou benzyloxy éventuellement substitué, ou bien R3 représente un groupement - NH - R5 dans lequel R5 est un hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou phényle; R4 représente l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou alcoxy méthyle du type CH20R4; X re- présente un atome d'hydrogène ou un halogène, un radical alcoyle in- férieur, cycloalcoyle, alcoxy, nitro, trifluorométhyle ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables et éventuellement, lorsque R3 représente OH, les sels avec les bases alcalines ou organiques pharmaceutiquement acceptables. 2) Procédé de préparation des dérivés de formule [I] selon la revendication 1 caractérisé en ce que on fait réagir un dérivé de la glycine de formule R1 R4 - HN - CH2- CO - N R2 lIt) 2ffi9 2581382 avec une chloro-4 quinoléine de formule Cl CO R3 x dans lesquelles R1, R2, R3, R4 et X ont les significations indiquées pour la formule (I) dans la revendication l. 3) Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que la réaction de con- densation est effectuée par chauffage dans 2 réactifs à une température comprise entre 60 C et 130 C. 4) Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que la réaction de con- densation s'effectue en présence d'une base organique ou minérale. 5) Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que la réaction de con- densation est avantageusement réalisée dans un solvant organique tel que le toluène, l'alcool éthylique ou isopropylique. 6) Médicament ayant notamment des activités psychotropes caractérisé en ce qu'- il contient, à titre de principe actif, un dérivé selon la revendication 1. 7) Médicament selon la revendication 6 caractérisé en ce qu'il est présenté sous une forme appropriée à l'administration orale, parentérale ou rectale. 8) Médicament selon la revendication 6 ou 7 Caractérisé en ce qu'il est pré- senté sous forme de doses unitaires contenant de 0,005 g à 0j300 g.