Brevet FR2577553A1 — publié le 19860822

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de L'ergoline et Leurs sets formés par addition avec des acides qui sont utitisabtes en tant que médicaments. PLus précisément, l'invention concerne de nouveaux dérivés de t'ergoline répondant à La formuLe (I) ci-après et qui possedent d'excellentes activités anti-hypertensive, vasoditatatrice, anti-uLcère, inhibitrice des sécrétions gastriques, améliorent Le métabolisme cérébrat, ont une activité antidépressive et anaLogue à cettlle de ta dopamine et peuvent donc être utilisés pour ta prévention et te traitement de maladies variées teLLes que l'hypertension, une grande variété de troubles veineux, L'uLcère peptique, Les anomalies cérébrales, La dépression, ta maLadie de Parkinson, La maladie sanguine due à L'excès de prolactine, etc. On a déjà utiLisé antérieurement L'ergotamine et L'ergotométrine, qui sont des alcatoides de L'ergot en tant que médicaments servant respectivement au traitement des migraines et à provoquerdes contractions de L'utérus. On a également utiLisé en clinique divers alcatoides semisynthétiques parmi Lesquets on citera à titre d'exemptestypiques,La méthytergométrine (en tant qu'agent provoquant des contractions de L'utérus), ta dihydroergotamine (en tant qu'agent servant au traitement de L'asthénie hypotensive orthostatique et des migraines), ta dihydroergotoxine (en tant qu'agent améliorant Les troubles de La circulation cérébrale et périphérique et en tant qu'agent anti- hypertensif), La bromocryptine (en tant qu'agent pour Le traitement de L'acromégaLie, du gigantisme pituitaire et de La maladie de Parkinson). Ces alcaLoides dérivés de t'ergot et composés apparentés possèdent des activités pharmacologiques variées parmi LesqueLLes on a constaté des activités hypotensive, vasoditatatrice, anti-ulcère, inhibitrice des sécrétions gastriques, des propriétés d'amélioration du métaboLisme cérébraL, des activités antidépressives et une activité analogue à ceLtle de la dopamine: cf. par exempte, The ALkaLoids voL. 15, Academic Press, 1975, pages 1 à 40, et Les références citées dans cet article; Life Sciences27, 349 (1980); Br. J. Pharmacol. 75, page 143 (1982); Arzneim.Forsch. 29, 1227 (1979); ibid., 29, 1213 (1979); demande de brevet de la RFA DOS-2 617 768; J. Med. Chem.. 21 754 (1978); Life Science, 29, 2227 (1981); J. Pharm. Pharmacot. 28j 563 (1976); -J. Med. Chem., 17, 300 (1974); ibid, 18 892 (1975); ibid, 20,-1473 (1977); Experientia.. 35, 1677 (1979); Br. Med. J., 4 442 (19753, etc. On a d'autre part procédé à des études approfondies sur les alcaloides en vue de mettre au point des médicaments possédant d'excellentes activités pharmacologiques: cf. par exemple Collect. Czech. Chem. Commun. 39, 1768 (1974), ibid, 42, 1407 (1977), ibid, 47, 1757 (1982); J. Pharm. Sci. 70, 1319 RFA DOS-2 802 023, 2 810 774 (1978), 2 935 685, 2 935 684, (1980), 3 026 271, (1981), 3 240 727, (1983); demandes de brevets européens n I 115 (1979), 8 802 (1980), 56 358 (1982); brevets français 2 421 176 (1979) , 2 434 814 (1980), 2 479 829 (1981); brevets des Etats-Unis 4 199 579 (1980) et 4 321.381 (1982); brevets belges 870 414 (1979) et 896 609 (1983); brevet espagnoL 508 102 (1982); demandes de brevets japonais publiées sous n 53-84966, 54-115400, 55-892282, 56-156279, 57-156485, 58194884, 58-85886, 59-176285, etc. D'autre part, dans un petit nombre de pubtications antérieures, par exemple dans tes demandes de bevats japonais pubLiées sous n0 59-206382 et 60-84286> on a décrit des coposfm s - contenant un groupe ergoline-8-ytméthyte retié iun groupe hétéro- cyclique à 5 chaînons. Cependant, il n'existe qu'un nombre très limité de publications, par exempte la demande.de brevet japonais publiée sous né 59-206382, décrivant des composés dans Lesquets un groupe ergoline 8ylméthyle relié directement à l'atome d'azote d'un groupe hétérocyclique à 5 chaÂnons contenant au moins un atome d'azote, Lesquels sont étroitement apparentés aux composés de la présente invention. Quoique ces composés de la technique antérieure possèdent d'excellentes activités pharmacologiques, ils présentent encore des inconvénients tels qu'une faible activité, une mauvaise sélectivité des effets et/ou une forte toxicité. A la suite d'études approfondies sur les composés apparentés aux alcaloides de l'ergot, La demanderesse a trouvé que les dérivés de l'ergoline répondant à la formule (I) ci- après, composés selon l'invention, et leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique, avaient d'excellentes activités pharmacologiques. L'invention concerne donc en premier lieu Les dérivés de l'ergoLine répondant à la formule (I) CH2R H -CH3 (I) H HN- dans laquelle R représente un groupe hétérocyctique à 5 chaînons contenant au moins un atome d'azote en tant qu'hétéroatome et qui est un groupe monovalent sur son atome d'azote, ce groupe étant choisi parmi les suivants: les groupes imidazoe-1-yle, 2-oxooxazo- lidine-3-yle, 1-méthyl-2,4-dioxoimidazolidine-3-yle, pyrazolyle, 3,5diméthylpyrazolyle, 1,2,4-triazoLe-1-yle, 1-tétrazotyle, succinimido, 2méthylimidazot-1-yte, 2-éthylimidazole-1-yle, 2-isopropylimidazoL-1-yle, 2-propylimidazole-1-yle, 2-phénylimidazole- 1-yle, 2-éthyl-4-méthylimidazole-1-yle, 5-éthoxycarbonyl-4-méthyl- imidazole-1-yle et 4-éthoxycarbonyl-5-méthylimidazole-1-yle. L'invention comprend également les sets de ces composés formés par addition avec des acides. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être préparés facilement en faisant réagir un sulfonate répondant à la formule (II): cH20s02 - CH3 Hu - -C (II) [X4 H HN (décrit dans Helv. Chim. Acta. 41, 1984 (1958), Collect. Czech. Chem. Commun. 33, 577 (1968), etc.) avec L'imidazole, l'oxazolidine-2-one, la 1-méthylimidazolidine-2,4- dione, le pyrazole, le 3,5-diméthylpyrazole, le 1,2,4-triazole, le 1-tétrazole, le succinimide, le 2-méthylimidazole, le 2-éthylimi- dazole, le 2-isopropylimidazole, le 2-propylimidazole, le 2-phényl- imidazole, le 2-éthyl-4-méthylimidazole ou le 4-méthylimidazole-5- carboxylate d'éthyle en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium, le carbonate de potassium, le carbonate de sodium etc. On peut aussi effectuer la réaction en utilisant un sel métallique du réactif hétérocyclique à 5 chaînons tel que le sel de sodium ou le sel de potassium. Dans les deux cas, la réaction peut être effectuée dans un solvant inerte comme le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, l'hexaméthylphosphorotriamide, l'acétone, la méthyléthylcétone, etc., à une température d'environ 30 à 120 C en une durée d'environ 1/2 h à 15 h avec une quantité allant d'une mole jusqu'à un fort excès molaire du réactif hétérocyclique à chaînons ou d'un sel métallique de ce réactif par mole du sulfonate répondant à la formule (II), c'est-à-dire le toluène sulfonate de 2,6-diméthylergoline-80-ylméthyle. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être convertis en setspar addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique de la manière habituelle. Parmi les sels préférés, on citera ceux qui sont formés avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique comme l'acide fumarique, l'acide maléique, l'acide tartrique, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide méthanesulfonique et les acides analogues. Les composés de formule (I) et leurs sels formés par addition avec des acides ont d'excellentes activités anti-hypertensive, vasodilatatrice, anti-ulcère, inhibitrice des sécrétions gastriques, ils améliorent le métabolisme cérébral, ont une activité antidépres- sive et une activité analogue à celle de la dopamine comme on le verra dans les exemples 16 à 21 ci-après. Pour l'administration des composés selon l'invention, on peut les mettre, seuls ou en combinaison avec d'autres consti- tuants, sous la forme de compositions pharmaceutiques de type varié telles que des comprimés, des cachets, des pilules, des granulés, des poudres, des capsules, des ampoules, des suppositoires ou sous des formes analogues. Parmi les autres constituants, on citera des diluants, véhicules ou excipients pharmaceutiques, des lubrifiants, des agents désagrégeants etc., par exemple l'amidon, La dextrine, le saccharose, le lactose, l'acide silicique, la carboxyméthylcellulose, la gélatine, la polyvinylpyrrolidone, la glycérine, la géLose, le carbonate de calcium, le bicarbonate de sodium, des paraffines, l'alcool cétylique, des esters stéariques, du kaolin, de la bentonite, du talc, du stéarate-de calcium, du stéarate de magnésium, des polyéthylèneglycols, de l'eau, de L'éthanol, de l'alcool isopropylique, des polypropyLèneglycols, etc. La posologie quotidienne pour les composés de formule (I) et leurs sels formés par addition avec des acides en administration orale peut varier d'environ 0,05 à 20 mg/kg de poids corporel. Naturellement, cette posologie peut être modifiée selon la sévérité des conditions et le type particulier de maladie qu'on traite et d'autres conditions analogues. Ces quantités quotidiennes peuvent être administrées en une dose unique ou en plusieurs doses. Les exemples sui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée; dans ces exemples, les indications de parties et de pourcentages s'entendent en poids sauf mention contraire. Exempte 1 1-(6méthyLergoLine-80-yLméthyL)imidazoLe. On ajoute par petitesportions 1,0 g d'une dispersion d'hydrure de sodium à 50 X dans une huile à un mélange de 2,0 g d'imidazole et 20 mL de diméthylformamide et on agite pendant 30 min. On ajoute au méLange 3,0 g de toLuènesuLf6nate de 6-méthyLergoLine- -ylméthyLe et on chauffe au bain-marie pendant 3 h. Après refroidissement, on ajoute de l'eau glacée au mélange de réaction, on filtre les cristaux qui se sont séparés et on les Lave à L'eau. On redissout Les cristaux dans L'éthanoL et on concentre La-soLu- tion au tiers du volume initial puis on Laisse refroidir; on obtient 1,3 g du composé recherché à L'état de prismes incoLores fondant à plus de 260 C (décomposition). RMN (CD30D) ô: 1,12 (1H, q, J=11,6 Hz), 1,80 - 3,05 (7H, m), 2,40 (3H, s), 3,96 (2H, d, J=6,3 Hz), 6,63 - 7,20 (6H, m), 7,64 (1H, s large). RMN (DMSO-d6) ô: 1,01 (1H, q, J=11,9 Hz), 1,68 - 2,94 (7H, m), 3,26 (1H, dd, J=14,2, 5,4 Hz), 3,91 (2H, d, J=6,6 Hz), 6,57 - 7,23 (6H, m), 7,60 (1H, s), 10,73 (1H, s Large). Analyse élémentaire: C19H22N4: Calculé: C, 74,48; H, 7,24; N, 18,29 % Trouvé: C, 74,58; H, 7,47; N, 18,02 % Le fumarate de ce composé consiste en aiguiLLes Incolores fondant à 205 - 212 C (décomposition) après recristallisation dans un mélange méthanol/éthanol. Exemple 2 3-(6-méthylergoline-8g-ylméthyl)oxazolidine-2-one. On ajoute par petitesportions 0,5 g d'une dispersion d'hydrure de sodium à 50 % dans une huile à un mélange de 2,0 g d'oxazolidine-2-one et 15 ml de diméthylformamide et on agite pendant min. On ajoute au mélange 2,0 g de toluènesulfonate de 6-méthyl- ergoline-80-ylméthyle et on chauffe au bain-marie pendant 1 h. On distilLe le solvant sous vide et on purifie le résidu par dissoLu- tion dans le dichlorométhane et chromatographie sur une colonne de gel de silice avec élution par un mélange acétate d'éthyle/aLcooL isopropylique, 1:1 en volume. On recristallise dans l'alcool isopropylique; on obtient 1, 3 g du composé recherché à l'état d'aiguilles incolores fondant à plus de 240 C (décomposition). RMN (CDCl3) 6: 1,15 (1H, q, J=11,8 Hz), 1,82 - 3,83 (12H, m), 2,47 (3H, s) , 4,20 - 4,47 (2H, m), 6,75 - 7,23 (4H, m), 7,98 (1H, large). IR (KBr) cm-1: 1764 (CO) Analyse élémentaire: C19H23N302 Calculé C, 70,13; H, 7,12; N, 12,91 % Trouvé C, 70,01; H, 7,34; N, 12,88 % Exemple 3 1-méthyl-3-(6-méthylergoline-80-ylméthyle)imidazolidine-2,4-dione. On porte au reflux sous agitation pendant 4 h un mélange de 0,5 g de toluènesulfonate de 6-méthylergoline-80-ylméthyle, 1,0 g de 1méthylimidazolidine-2,4-dione, 1,0 g de carbonate de potassium, 10 ml de méthyléthylcétone et 10 ml de diméthylformamide et on distille les solvants sous vide. On ajoute de l'eau au résidu et on extrait par le dichlorométhane. On lave la couche organique à l'eau, on la sèche au sulfate de magnésium et on distille le sol- vant. On purifie le résidu par dissolution dans le dichlorométhane et chromatographie sur une colonne de gel de silice avec élution par l'acétate d'éthyle puis un mélange acétate d'éthyle/alcool isopropylique, 1:1 en volume. La recristallisation dans le méainge dichlorométhane/hexane donne 0,3 g du composé recherché à l'état d'aiguilles incolores fondant à plus de 210 C (décomposition). RMN (CDCl3) 6: 1,18 (1H, q, J=11,8 Hz), 1,86 - 3,10 (7H, m), 2,45 (3H, s), 3,01 (3H, s), 3,38 (1H, dd, J=14,4, - 4,2 Hz), 3,49 (2H, d, J=6,2 Hz), 3,87 2H, s), 6,77 - 7,26 (4H, m), 7,88 (1H, large). IR (KBr) cm-1 3410 (NH), 1768 (CO), 1715 (CO). Analyse élémentaire C20H24N402, 1/12 CH2CL2: Calculé C, 67,10; H, 6,78; N, 15,58 % Trouvé C, 67,21; H, 7,04; N, 15,38 % ExempLe 4 1-(6-méthylergoline-80-ylméthyl)pyrazole. On ajoute par petites portions 0,7 g d'une dispersion d'hydrure de sodium à 50 % dans une huile à un mélange de 2,5 g de pyrazole et 20 ml de diméthylformamide et on agite pendant 30 min. On ajoute 2,5 g de toluènesulfonate de 6-méthylergoLine83-ylméthyle et on chauffe au bain-marie pendant 1 h. On distille le solvant sous vide et on ajoute de l'eau au résidu. On sépare les cristaux par filtration, on les lave à l'eau et on recristallise dans un mélange dichlorométhane/éther isopropylique; on obtient 1,7 g du composé recherché à l'état d'écailles incolores fondant à 192 - 194 C. RMN (CDCI3) b: 1,15 (1H, q, J=12,5 Hz), 1,81 - 3,10 (7H, m), 3,41 (3H, s), 3,35 (1H, dd, J=14,7, 4,4 Hz), 3,85 - 4,27 (2H, m), 6,24 (1H, t, J=2,3 Hz), 6,69.- 7,17 (4H, m), 7,35 (1H, d, J=2,3 Hz), 7,48 (1H, d, J=2,1 Hz), 8,13 (1H, large). Analyse élémentaire: C19H22N4: Calculé: C, 74,48; H, 7,24; N, 18,29 % Trouvé: C, 74,56; H, 7,60; N, 18,08 % Exemple 5 3,5-diméthyl-1-(6-méthylergoline-81-ylméthyl)pyrazole. On ajoute par petites portions 0,7 g d'une dispersion d'hydrure de sodium à 50 % dans une huile à un mélange de 1,9 g de 2,5-diméthylpyrazole et 50 ml de diméthylformamide et on agite pendant 30 min. On ajoute 2,0 g de toluènesulfonate de 6-méthyl- ergoline-8e-ylméthyle et on chauffe au bain-marie pendant 3 h. On distille le solvant sous vide et on purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle/éthanol, 10:1 en volume. La recristal- lisation dans l'alcool isopropylique donne 0,8 g du composé recherché à l'état de prismes incolores fondant à 187 - 190 C. RMN(CDCL3) 6: 1,19 (1H, q, J=12,5 Hz), 1,83 - 3,11 (7H, m), 2,21 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,43 (3H, s), 3,37 (1H, dd, J=14,3, 4,1 Hz), 3,92 (2H, d), , 76 (1H, s), 6,74 - 6,95 (2H, m), 7,84 (1H, Large). Exempte 6 1-(6méthylergoline-8g-ylméthyLe)-1,2,4-triazoLe. On ajoute par petites portions 0,4 g d'une dispersion d'hydrure de sodium à 50 % dans une huile à un mélange de 2,0 g de 1,2,4-triazole et 20 ml de diméthylformamide et on agite pendant min. On ajoute 2,0 g de toluènesulfonate de 6-méthylergoline-8e- ylméthyle et on chauffe au bain-marie pendant I h. Aprèsirefroidis- sement, on ajoute de L'eau au mélange de réaction et on filtre Les cristaux qui se sont séparés, on les lave à l'eau et on les purifie par chromatographie sur une coLonne d'alumine avec élution par le dichlorométhane. La recristallisation dans le méthanol donne 0,8 g du composé recherché à l'état d'aiguilles incolores fondant à 245 - 253 C. RMN (CDCL3) a: 1,19 (1H, q, J=12,9 Hz), 1,85 - 3,13 (7H, m), 2,44 (3H, s), 3,37 (1H, dd, J=14,3, 3,8 Hz), 4,14 (2H, d), 6,71 - 6,94 (2H, m), 6,97 7,23 (2H, m), 7,90 (1H, large), 7,93 (1H, s), 8,48 (1H, s). Analyse élémentaire: C18H21N5: CaLculé: C, 70,33; H, 6,89; N, 22,73 % Trouvé: C, 70,42; H, 7,07; N, 22,73 % Exemole 7 1-(6-méthyLergoline-8&-ytméthyte)tétrazote. On ajoute par petites portions 1,7 g d'une dispersion d'hydrure de sodium à 50 % dans une huiLe à un mélange de 5,1 g de tétrazole et 30 ml de diméthylformamide et on agite pendant 30 min. On ajoute 3,0 g de toluènesulfonate de 6-méthylergoline-8f-ylméthyle et on chauffe au bainmarie pendant 11 h. On distille le solvant sous vide et on purifie le résidu par chromatographie sur une colonne d'alumine avec élution par l'acétone. La recristallisation dans l'acétone donne 0,7 g du composé recherché à L'état d'aiguilles incolores fondant à-206 - 209 C. RMN (CDCL3) ô: 1,26 (1H, q, J=12,5 Hz), 1,82 - 3,13 (7H, m), 2,42 (3H, s), 3,37 (1H, dd, J=14,3, 3,9 Hz), 4,60 (2H, d, J-=6,3 Hz), 6,68 - 6,92 (2H, m), 6,97 - 7,20 (2H, m), 7,89 (1H, large), 8,46 (1H, s). Analyse élémentaire: C17H20N6: Calculé: C, 66,21; H, 6,54; N, 27,25 Z Trouvé: C, 66,46; H, 6,53; N, 27,65 % Exemole 8 N-(6-méthylergoline-81ylméthyl)succinimide. On ajoute par petites portions 0,8 g d'une dispersion d'hydrure de sodium à 50 % dans une huile à un méLange de 3,4 g de succinimide et 50 ml de diméthylformamide et on agite pendant min. On ajoute 2,0 g de toluènesulfonate de 6-méthylergotine-80- yLméthyle et on chauffe au bain-marie pendant 30 min. On distille le solvant sous vide et on ajoute de l'eau au résidu. On filtre Les cristaux qui ont précipité et on les lave à l'eau. On traite par le charbon actif dans l'éthanol et on recristallise dans ce solvant; on obtient 0,9 g du composé recherché à l'état d'aiguilles incolores fondant à 233 - 238 C (décomposition). RMN (CDCI3) 6: 1,19 (1H, q, J=11,2 Hz), 1,82 - 3,10 (7H, m), 2,43 (3H, s), 2,72 (4H, s), 3,21 - 3,74 (3H, m), 6,70 - 7,20 (4H, m), 7,89 (1H, large). Analyse élémentaire: C20H23N302: Calculé: C, 71,19; H, 6,87; N, 12,45 Z Trouvé: C, 71,30; H, 6,95; N, 12,49 % Exemple 9 2-méthyl-l-(6-méthylergoLine-8g-ylméthyl)imidazole. On ajoute par petites portions 0,8 g d'une dispersion d'hydrure de sodium à 50 % dans une huile à un mélange de 1,2 g de 2-méthylimidazole et 16 ml de diméthylformamide et on agite pendant min. On ajoute 2,0 g de toluènesulfonate de 6-méthylergoline-80- ylméthyle et on chauffe au bain-marie pendant 3 h. Après refroidis- sement, on ajoute de l'eau glacée au mélange de réaction et on filtre Les cristaux qui se sont séparés, on Les Lave à L'eau et on purifie par chromatographie sur une colonne de gel de siLice avec élution par Le chloroforme. La recri-stalLisation dans l'éthanol donne 1,1 g du composé recherché à l'état d'aiguilles incolores fondant à plus de 300 C (décomposition). RMN (CDCl3) 6: 1,18 (1H, q, J=12,0 Hz), 1,79 - 3,10 (7H, m), 2,41 (3H, s), 2,43 (3H, s), 3,37 (1H, dd, J=14,2, 4,2 Hz), 3,77 (2H, d, J=6,9 Hz), 6,74 - 6,93 (4H, m), 7,89 (1H, large). Analyse élémentaire C20H24N4 Calculé: C, 74,97; H, 7,55; N, 17,48 % Trouvé: C, 74,71; H, 7,85; N, 17,18 % Exemole 10 2-éthyl-1-(6méthylergoline-83-ylméthyl)imidazole. On ajoute par petites portions 0,9 g d'une dispersion d'hydrure de sodium à 50 % dans une huile à un mélange de 3,0 g de 2-éthylimidazoLe et 60 ml de diméthylformamide et on agite pendant min. On ajoute 3,0 g de toluènesulfonate de 6-méthylergoline-80- ylméthyle et on chauffe au bain-marie pendant 1,5 h. On distille le solvant sous vide et on purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice en Rluant par l'acétone. La recristal- lisation dans un mélange méthanol/alcool isopropylique donne 1,5 g du composé recherché fondant à 232 - 237 C. RMN (CDCL3) 6: 1,18 (1H, q, J=12,0 Hz), 1,38 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,70 - 3, 10 (7H, m), 2,43 (3H, s), 2,71 (2H, q, J=7,4 Hz), 3,37 (1H, dd, J=14,4, 3, 9 Hz), 3,78 (2H, d, J=6,9 Hz), 6,70 - 7,23 (6H, m), 8,30 (1H, large). Analyse élémentaire: C21H26N4 Calculé C, 75,41; H, 7,84; N, 16,75 % Trouvé: C, 75,01; H, 7,86; N, 16,84 % Exemole 11 2-isopropyl-1-(6méthylergoline-83-ylméthyl)imidazole. On ajoute 0,9 g d'une dispersion d'hydrure de sodium à 50 % dans une huile à un mélange de 4,0 g de 2isopropylimidazole et 40 ml de diméthylformamide et on agite pendant 30 min. On ajoute 2,0 g de toluènesulfonate de 6-méthylergoline-80-ytméthyle et on chauffe au bain-marie pendant 2 h. On distille le solvant sous vide et on ajoute de l'eau au résidu. On filtre les cristaux qui ont précipité, on les lave à l'eau et on purifie par chroma- tographie sur une colonne de gel de silice avec éLution par l'acétone. On redissout les cristaux dans le méthanol et on ajoute de t'aLcool isopropylique. - On concentre le mélange et on laisse refroidir; on obtient 0,6 g du composé recherché à l'état d'aiguilles incolores fondant à 283 - 288 C (décomposition). RMN (CDCI3) 6: 1,18 (1H, q, J=11,7 Hz), 1,34 (3H, d, J=6,7 Hz), 1,35 (3H, d, J=6,7 Hz), 1,80 - 3,09 (7H, m), 2,43 (3H, s), 3,37 (1H, dd, J=14,3, 4, 4 Hz), 3,80 (2H, d, J=6,8 Hz), 6,65 - 7,25 (6H, m). Analyse élémentaire: C22H28N4: Calculé: C, 75,82; H, 8,10; N, 16,03 % Trouvé: C, 76,15; H, 8,39; N, 16,25 % Exemple 12 1-(6-méthylergoline-8f-ylméthyl)-2-propylimidazole. On ajoute par petites portions 0,68 g d'une dispersion d'hydrure de sodium à 50 % dans une huile à un mélange de 2,1 g de 2-propylimidazole et 50 ml de diméthylformamide et on agite pendant min. On ajoute 2,0 g de toluènesulfonate de 6-méthylergoline-80- ylméthyle et on chauffe au bain-marie pendant 2,5 h. On distille le solvant sous vide et on purifie le résidu par chromatographie sur une colonne d'alumine en éluant d'abord par un mélange acétate d'éthyle/benzène, 1:2 puis par l'acétate d'éthyle. On recristallise le produit dans un mélange acétone/hexane; on obtient 0,8 g du composé recherché à l'état d'aiguilles incolores fondant à 223 - 227 C (décomposition). RMN (CDCl3) ô: 1,01 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,17 (1H, q, J=12,0 Hz), 1,60 - 3, 12 (11H, m), 2,43 (3H, s), 3,37 (1H, dd, J=14,4, 3,8 Hz), 3,78 (2H, d, J=6,8 Hz), 6,71 - 7,25 (6H, m), 7,94 (1H, large). Exempte 13 1-(6-méthylergoline-8p-ylméthyl)-2-phényLimidazole. On ajoute par petites portions 1,0 g d'une dispersion d'hydrure de sodium à 50 % dans une huile à un mélange de 10,5 g de 2-phénylimidazole et 60 mm de diméthylformamide et on agite pendant 30 min. On ajoute 3,5 g de toluènesulfonate de 6-méthyl- ergoline-89-ylméthyle et on chauffe au bain-marie pendant 2 h. On distille le solvant sous vide et on purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice avec élution par l'acétone. On traite le produit par le charbon décolorant dans le dichlorométhane et on recristallise dans le mélange dichloromé- thane/acetate d'isopropyle; on obtient 1,0 g du composé recherché à l'état de prismes incolores fondant à 193 - 195 C. RMN (CDCL3) 5: 1,03 (1H, q, J=12,0 Hz), 1,58 - 3,04 (7H, m), 2,39 (3H, m), 3,34 (1H, dd, J=14,7, 3,9 Hz), 3,97 (2H, d, J=6,6 Hz), 6,62 - 6,88 (2H, m), 6,94 - 7,24 (4H, m), 7,28 - 7,67 (SH, m), 8,04 (1H, Large). Analyse élémentaire: C25H26N4: Calculé: C, 77,10; H, 6,75; N, 14,33 % Trouvé: C, 77,10; H, 6,96; N, 14,34 % Exemple 14 2-éthyl-4-méthyl-1-(6-méthylergoline-81-ylméthyl)- imidazole. - On ajoute par petites portions 1,6 g d'une dispersion d'hydrure de sodium à 50 % dans une huile à un mélange de 9,0 g de 2-éthyl-4-méthylimidazole et 70 ml de diméthylformamide et on agite pendant 30 min. On ajoute 4,1 g de toluènesulfonate de 6-méthylergoline-80-ylméthyle et on chauffe au bain-marie pendant 2 h. On distille le solvant sous vide et on ajoute de l'eau au résidu. On filtre les cristaux qui ont précipité, on les lave à l'eau et on recristallise dans Le méthanol; on obtient 1,0 g du composé recherché à l'état d'aiguilles incolores fondant à 172 - 174 C. RMN (CDCL3) 6: 1,14 (1H, q, J=11,7 Hz), 1,33 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,76 - 3, 10 (9H, m), 2,20 (3H, d, J=1,2 Hz), 2,43 (3H, s), 3,37 (1H, dd, J=14,8, 4, 1 Hz), 3,69 (2H, d, J=6,8 Hz), 6,51 (1H, s), 6,63 - 7,23 (4H, m), 8,14 (1H, large). Exemole 15 4-méthyt-1-(6-méthyLergoline-8f-ylméthyl)-5-imidazote- carboxylate d'éthyLe et 5-méthyL-1-(6-méthylergoLine-8g-ylméthyL)-4- imidazoLe-carboxylate d'éthyLe. On ajoute par petites portions 1,6 g d'une dispersion d'hydrure de sodium à 50 % dans une huile à un mélange de 10 g de 4-méthyL-5-imidazole-carboxytate d'éthyle et 70 mL de diméthyl- formamide et on agite pendant 30 min. On ajoute 4,1 g de toluène- suLfonate de 6-méthyLergoLine-80-yLméthyle et on chauffe au bain- marie pendant 2 h. On distille Le solvant sous vide et on soumet le résidu à chromatographie sur une coLonne d'aLumine avec élution par L'acétate d'éthyle; dans la première fraction, on obtient le 4-méthyl-1(6-méthylergoline-8$-ylméthyl)-5-imidazole-carboxylate d'éthyle. On recristallise dans le mélange dichlorométhane/éther diéthylique; on obtient des prismes incoLores fondant à 225 - 227 C avec un rendement de 0,7 g. Ce composé est appelé-ci-après composé 15A. RMN (CDCl3) 6: 1,13 (1H, q, J=11,7 Hz), 1,38 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,76 - 3, 08 (7H, m), 2,41 (3H, s), 2,50 (3H,.s), 3,37 (1H, dd, J=14,4, 4,2 Hz), 3, 83 - 4,44 14H, m, 4,30 (2H, q, J=7,1 Hz)], 6,67 - 6,92 (2H, m), 6,96 - 7,23 (2H, m), 7,39 (1H, s), 8,02 (1H, large). A partir des fractions suivantes de la même chromato- graphie sur colonne d'alumine, on obtient le 5-méthyL-1-(6-méthyL- ergoline-83-ylméthyl)-4-imidazole-carboxylate d'éthyle. On recristallise le produit dans le mélange éthanol/dichlorométhane; on obtient des prismes incolores fondant à 248 - 251 C avec un rendement de 0,8 g. Ce composé est appelé ci-après composé 15B. RMN (CDCl3) 6: 1,15 (1H, q, J=11,5 Hz), 1,40 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,76 - 3, 09 (7H, m), 2,41 (3H, s), 2,57 (3H, s), 3,37 (1H, dd, J=14,1, 2,6 Hz), 3, 79 (2H, d, J=6,5 Hz), 4,34 (2H, q, J=7,O Hz), 6,64 - 6,79 (2H, m), 6,94 7,25 (2H, m), 7,36 (1H, s), 8,11 (1H, large). - Exemple 16 Activité anti-hyoertensive. On a mis en évidence l'activité antihypertensive des composés par la méthode de la manchette caudale avec des rats spontanément hypertensifs non anesthésiés pesant de 300 à 350 g (et âgés de 21 à 25 semaines). Dans cette expérience, on mesure la pression sanguine systolique par La méthode sans prise de sang à L'aide d'un hémodynamomètre. Simultanément, on mesure le rythme cardiaque à l'aide d'un sphygmomètre relié au pouls. Après avoir maintenu les rats à 407?C pendant 10 min, on mesure la pression sanguine en maintenant les rats immobilisés. Les composés soumis aux essais sont en suspension dans une solution aqueuse à 0,5 % en poids de gomme arabique. On a administré, à titre de comparaison, du chLorhydrate d'hydralazine en solution aqueuse. Le volume administré par voie orale est de 0,5 ml pour 100 g de poids corporel. Les résultats obtenus sont rapportés dans les tableaux I et II ci- après. Tableau I Variation de la pression sanguine systolique Composé de Dose (AmmHR) (exemple n ) mqk /k 2 4 6 24 (h)* Témoin - -5 -1 -7 -5 1 Exemple I 10 -78 -49 -48 -60 -14 Exemple 2 10 -64 -36 -37: -52 -11 Exemple 3 10 -57 -66 31 -27 -4 Exemple 4 10 -37 -51 -58 -49 -15 Exemple 6 10 -64 -67 -62 -65 14 Exemple 8 10 -64 -77 -59' -66 Exemple 9 10 -50 -59 -60 -55 -9 Exemple 10 10 -69 -64 -68 -66 Exemple 11 10 -53 -56 -54 -58 Exemple 12 10 -69 -59 -63 -59 Tableau I (suite) Variation de La pression sanguine systolique Composé de Dose (AmmHq) (exemple n ) mqk 1 4 6 24 (h)* Exempte 13 10 -52 46 -54 -48 Exemple 15B 10 -49 -49 -59 -59 Méthanesulfo- nate de dihy- droergotoxine 10 -19 -20 -13 -13 -16 ChLorhydrate d'hydralazine 10 -47 52 -67 -41 -22 *Temps (h) après administration du composé soumis aux essais. Tableau II Composé de Dose Variation du rythme cardiaque (A/min) (exemole n ) ma/ko I 2 4 6 24 (h)* Témoin - -10 -11 -18 - -9 -7 Exemple 1 10 -39 56 -25 -58 -44 Exemple 2 10 -39 -74 -58 -56 -23 Exemple 3 10 26 I 2 -4 1 Exemple 4 10 -16 -38 -52 -41 -7 Exemple 6 10 -8 -30 -33 -21 -10 Exemple 8 10 6 3 -32 -40 Exemple 9 10 -12 -27 -36 -32 -3 Exemple 10 10 2 -15 -6 -11 Exemple 11 10 -37 -21 -24 -46 Exempte 12 10 -25 -7 -8 -5 Exemple 13 10 46 -49 -49 -55 Exemple 15B 10 -4 5 -8 -11 Tableau II (suite) Composé de Dose Variation du rythme cardiaque (tA/min) (exemple n ma/kg 1 2 4 6 24 (h)* Méthanesul- fonate de dihydro- ergotoxine 10 -21 -42 -41 -25 -6 Chlorhy- drate d'hydrala- zine 10 65 66 75 64 44 *Temps (h) après administration du composé soumis aux essais. Exemple 17 Activité inhibitrice des sécrétions gastriques. On soumet des rats pesant 200 à 250 g (8 rats par groupe) soumis au préalable au jeûnependant 24 h avant les essais à section abdominale sous anesthésie par l'éther et on ligature la portion du pylore. Immédiatement après la ligature, on administre le composés soumis aux essais dans le duodénum à l'état de suspension dans une solution aqueuse de gomme arabique à 5 % en poids, à un volume de 2 ml/kg. Les rats sont sacrifiés au bout de 6 h et l'estomac est prélevé. On recueille le suc gastrique dont on détermine le volume et l'acidité par titrage à pH 7,0 à l'aide d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,02 N et d'un pH-mètre. On calcule la quantité de sécrétion acide en 6 h (en paEq/6h) en multipliant le volume du suc gastrique par son acidité. Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau III ci-après. Tableau III Composé de Dose Volume de suc gastriaue Acidité totale Volume d'acide sécrété (exemple n ) mq/ka ml/rat inhibition. (%) pH (mEa/l) uEa/6h inhibition (%) Témoin - 3,78 - 1,88 74,7+6,3 421,5 - +0,42 +0,08 +114,7 Exemple 1 10 1,70** 67,8 2,57* 62,9+3,8 112,8* 73,3 _0,31. _0,23 _29,4 Exemple 2' 10 1,94** 63,3 2,64* 61,4+7,5 122,9* 70,8 0,2Q0. 0,24 +25,4 oo Exemple 3 10 2,73* 48,4 2,07 70,0+5,3 198,7 52,9 +0,32 +0,22 +34,3 Cimétidine 100 2,10* 60,2 3,10* 43,5* 9,4 142,5 66,2 +0,62. .. 0,45.60,5 Méthanesulfo- nate-de dihy-. ' droergotoxine 10 3,81 27,8 2,09 65,9+3,5 257,9 38,8 +0,62 +0,15 +49,0 * p Exemple 18 Activité anti-uLcère. Le composé soumis aux essais est administré par voie orale à des rats mâles Donryu pesant 240 à 300 g (7 rats par groupe) qui ont été soumis au jeûnependant 4 h avant les essais; 30 min plus tard, on administre par voie orale aux rats, à la dose de 25 mg/kg, de l'indométhacine. On maintient ensuite les animaux pendant 7 h sans eau ni aliment et on les sacrifie. On préLève l'estomac et on le fixe par perfusion de 7,5 ml d'une solution de formaldehyde à2 %. On incise l'estomac le long de la grande courbure et on détermine la longueur en mm de chacun des ulcères apparus dans les glandes gastriques. La longueur totale des ulcères trouvée sur un rat constitue l'indice d'ulcère. Dans cet essai, le composé soumis aux essais est en suspension dans une solution aqueuse de gomme arabique à 0,5 % et administré à un volume de 5 ml/kg. L'indométhacine produit de la firme Sigma Co., Ltd). est administrée dans une suspension aqueuse de carboxyméthylcellulose sodique à 0,5 % en poids à un volume de 5 ml/kg. Les témoins reçoivent par voie orale une suspension aqueuse de gomme arabique à 0,5 % en poids administrée au volume de 5 ml/kg. Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau IV ci-après. Tableau IV Composé de Dose, Indice d'ulcère, Inhibition, l'exemole n (mg/kg) (mm) (%) Témoin - 61,2+6,6 - de l'exemple 2 10 4,4+2,3*** 92,7 Cimétidine 100 28,3+8,4** 53,7 Cétraxate 100 52,1 8,7 14,9 Sofalcone* 100 59,2+10,5 3,4 * SofaIcone Acide E5-E(3-méthyl-2-butényl)oxy]-2-E3-E4-1(3-méthyl- 2-butényl)oxy]phényl]-1-oxo-2-propényl]phénoxy]acétique. **p Exemple 19 Activité sur!'anoxie induite par KCN chez les souris. Le composé soumis aux essais est administré par voie intrapéritonéaLe à des souris mâles ddY (âgées de 4 semaines); 30 min plus tard, on administre KCN (2,5 mg/kg) par voie intra- veineuse dans la queue. On détermine la durée qui s'écoule entre l'administration de KCN et le décès. Lorsque les souris survivent plus de 3 min après l'administration de KCN, on compte une durée de survie de 180 s. Le décès est apprécié par l'arrêt de la respiration. On compte le nombre de souris qui survit plus de 3 min après l'administration de KCN: c'est le nombre des animaux survivants. Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau V ci- après. Tableau V Composé de Dose Durée de survie, Nombre d'animaux l'exemple n (i.p., mg/kg) (s) survivants/nombre total de souris Témoin - 45,2+2,2 0/40 de l'exemple 2 10 144,4+17,6*** 5/8 de l'exemple 3 10 101,6+17,8** 2/8 Méthanesulfonate de dihydroergo- toxine 10 124,3+16,5*** 2/8 Hopanténate de calcium 500 43,8+2,5 0/9 Chlorhydrate de Méclofénoxate 200 47,7+4,4 0/6 ** p Activité sur l'immobilité induite oar la réseroine. La réserpine est administrée par voie intrapéri- tonéale à des souris mâles ddY (âgées de 4 semaines) à la dose de 2 mg/kg; après 18 à 20 h, on administre le composé soumis aux essais aux souris par voie intrapéritonéate. On compte ensuite les déambulations (le nombre de fois que l'animal traverse la ligne de (démarcation) des souris pendant une durée d'une minute à inter- valles de 15, 30, 45 et 60 min respectivement après administration du composé soumis aux essais, selon La méthode en champ ouvert. Le nombre total de déambulations déterminé à 4 fois pour chaque souris est comparé à celui des témoins. Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau VI ci-après. *Tableau VI Composé de Dose, l'exemple n (i... ma/kq) n Déambulations Témoin - 16 19, 1+8,5 de l'exemple 6 10 6 198,8+32,2*** Méthanesulfo- nate de Bromo- criptine 10 6 36,7+12,3 Chlorhydrate d'apomorphine 3 10 71,0-+7,0*** *** p la Substantia Niara. On place des rats sous anesthésie par le pentobar- bital sodium (50 mg/kg, i.p.) dans un appareil permettant de fixer le cerveau et on injecte de la 6-hydroxydopamine (8 pg/4 pL) dans la substantia nigra (A:3,0, L:2,6, D:7,8) selon l'atlas de Pellegrino & Cushman. 7 jours après l'injection de là 6-hydroxy- dopamine, on administre de l'apomorphine par voie sous-cutanée à la dose de 0,25 mg/kg et on sélectionne les rats présentant un mouvement apparent de rotation du côté opposé au côté détruit. 7 jours plus tard, on administre le composé soumis aux essais par voie intrapéritonéale et on observe Le mouvement de rotation des rats pendant une durée d'une minute à intervalles de 5 min pendant une durée de 60 min. Les résultatsobtenus sont rapportés dans le tableau VII ci-après. Tableau VII Composé de Dose Nombre de mouvements de L'exempte n (i.p., mg/kg) rotation en 60 min. de l'exempLe 6 10 0* ChLorhydrate d'apomorphine 0,5 147 * IL y a augmentation marquée du mouvement spontané et des aspirations d'air qui se poursuivent pendant plus de 5 h. Les résuLtats rapportés ci-dessus montrent que Les composés de formule (I) seLon L'invention possèdent d'exceLlentes activités pharmacologiques. Ainsi par exempLe, Les résuLtats rapportés dans Le tableau I montrent que Les composés selon L'invention ont une activité hypotensive très intense et de Longue durée comparative- ment à celle du composé connu, dihydroergotamine. Avec un autre composé comparatif, l'hydralazine, on constatechez les humains, en tant qu'effets secondaires, une tachycardie et également une augmentation marquée du rythme cardiaque (tableau II) alors que les composés selon l'invention n'augmentent pas le rythme cardiaque; ils ne L'affectent pas ou ils Le diminuent. Les composés selon l'invention ont également une forte activité inhibitrice sur les sécrétions gastriques comme le montrent lesrésultats rapportés dans le tableau III et le degré d'inhibition représente plus de 10 fois celui d'un autre agent anti-ulcère, la cimétidine (1-cyano-2-méthyl-3-E2-úE(5-méthyl- imidazole-4-yl)méthyl]thio]éthyl]-guanidine). La dihydroergotoxine ne présente aucune activité inhibitrice appréciable sur les sécrétions gastriques. Les résultats rapportés dans le tableau IV montrent que les composés selon l'invention ont une très forte activité anti-ulcère comparativement au composé connu, la cimétidine. Le Cétraxate (trans-(4-aminométhyl)cyclohexane-carboxylate de l'acide phydroxyhydrocinnamique) et le SofaIcone n'ont aucune activité anti-ulcère appréciable. Les composés selon l'invention ont également une excellente activité protectrice sur le cerveau comme le montrent les résultats rapportés dans le tableau V. En particulier, le composé de L'exemple 2 présente une activité supérieure à celte du méthane- sulfonate de dihydroergotoxine. L'Hopatenate'de catlcium et le chLorhydrate de Méclofénoxate connus pour exercer une activité protectrice sur le cerveau ne présentent en fait aucune activité appréciable. Dans J. Affect. Disord., volume 1, 173 (1979), on indique que la Bromocriptine a une activité antidépressive; le composé selon l'invention a une excellente activité antidépressive nettement supérieure à celle de la Bromocriptine, comme te montrent les résultats du tableau VI en référence à l'immobilité induite par la réserpine qui constitue L'une des méthodes d'essais des anti- dépressifs. En outre, comme le montrent les résultats rapportés dans le tableau VII, le composé selon l'invention présente une excellente activité analogue à celle de la dopamine et présente une haute sélectivité en faveur des nudeus accumbens septi, aux dépens du corpus striatum. Les composés de formule (I) selon l'invention possèdent donc une excellente activité anti-hypertensive, vasodi- latatrice, anti-ulcère, inhibitrice des sécrétions gastriques, ils améliorent le métabolisme du cerveau, ont une activité anti- dépressive et une activité analogue à celle de la dopamine et par conséquent, ils peuvent être utilisés pour la prévention et le traitement de maladies variées, telles que l'hypertension, une grande variété de désordres veineux, d'ulcères peptiques, l'anomalie cérébrale, la dépression, la maladie de Parkinson, La maladie sanguine de l'excès de prolactine, etc. Exemple de référence 1 6-méthylergoline-80-ylméthanol [composé décrit dans J. Biol. Chem. volume 108, 595 (1935), Helv. Chim. Acta., volume 32, 1947 (1949), Collect. Czech. Chem. Commun., Volume 33, 577 (1968)] Ce composé a été préparé par une modification du procédé décrit dans Collect. Czech. Chem. Commun. volume 33, 577 (1968). On ajoute par petites portions 10 g de borohydrure de sodium à un mélange de 10 g d'ester méthylique de l'acide 9,10-dihydrolysergique, 80 ml de méthanol et 40 ml d'eau et on porte au reflux pendant 1 h. On concentre le mélange sous vide et on ajoute de l'eau glacée. On filtre les cristaux qui se séparent, on les lave à l'eau et on sèche; on obtient 7,2 g du composé recherché à l'état de cristaux incolores. Exemple de référence 2 Toluènesulfonate de 6-méthylergoline-8g-ylméthyle [composé décrit dans Helv. Chem. Acta., volume 41, 1984 (1958); Collect. Czech. Chem. Commun. volume 33, 577 (1968); etc.] On ajoute par petites portions 5,0 g de chlorure de p-toluènesulfonyle à un mélange de 5,0 g de 6-méthylergoline-80- ylméthanol et 50 ml de pyridine sous agitation et on agite pendant 3 h. Lorsque la réaction est terminée, on ajoute 4 ml d'eau et on agite pendant 30 min. On dilue le mélange par l'eau glacée, on alcalinise par le-carbonate de potassium et on laisse reposer. On filtre les cristaux qui ont précipité, on les lave à l'eau et on les sèche; on obtient 6,9 g du composé recherché à l'état de cristaux incolores. La recristallisation dans le mélange dichloro- méthane/acétate d'isopropyle donne des tablettes incolores fondant à 195 - 199 C (décomposition). RMN (CDCl3) ô: 1,07 (1H, q large, J=11,8 Hz), 1,70 - 3,16 (7H, m), 2,41 (3H, s), 2,44 (3H, s), 3,33 (1H, dd, J=14,6, 4,1 Hz), 3,78 - 4,13 (2H, m), 6,63 - 6,88 (2H, m), 6,96 - 7,40 E4H, m, 7,33 (2H, d,de type AB, J=8,2 Hz)], 7,78 (2H, d, type AB, J=8,2 Hz), 8,04 (1H, large). IL est clair que l'invention n'est nullement limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus en référence aux exemples et que l'homme de l'art peut y apporter des modifica- tions sans pour autant sortir de son cadre. REVENDICATIONS 1. Dérivés de L'ergotine répondant à La formuLe (I) CH2R (t) X-cH3(N-CH QH HN dans Laquelle R représente un groupe hétérocyclique b 5 chaînons contenant au moins un atome d'azote en tant qu'hétéroatome et qui est un groupe monovalent sur son atome d'azote, choisi parmi les groupes imidazole-1-yle, 2-oxooxazotidine-3-yle, 1-méthyt-2,4- dioxoimidazolidine-3-yle, pyrazotyle, 3,5-diméthylpyrazotyte, 1,2,4-triazole-1-yle, tétrazolyle, succinimido, 2-méthylimidazote- 1-yle, 2-éthylimidazote-1-yLe, 2-isopropylimidazole-1-yLe, 2-propyL- imidazote-1-yle, 2-phénylimidazole-1-yle, 2-éthyl-4-méthyLimidazole- 1-yle, 5-éthoxycarbonyl-4-méthylimidazole-1-yte et 4-éthoxycarbonyl- -méthylimidazole-1-yte, et leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique formés par addition avec des acides. 2. A titre de médicaments nouveaux, utiLes notamment en tant qu'agents anti-hypertensifsvasodilatateurs, anti-uLcère, inhibiteurs des sécrétions gastriques, améliorant Le métabolisme du cerveau, antidépressifset anaLogues à La dopamine, Les composés selon La revendication 1. 3. Compositionspharmaceutiquescontenant en tant que substance active, un composé au moins seton La revendication 1.