Brevet FR2574291A1 — publié le 19860613

La presence invention concerne l'administration d'une substance douée d'une activité intéressante, et dite ci-après "substance active", à une régionchoisie au préala- ble)du tube cLigestif, à savoir le colon. Plus particulière- ment, l'invention concerne un dispositif nouveau et utile d'apport osmotique et un procédé pour administrer par voie orale une substance active au colon. L'invention concerne aussi des stratifiés utiles pour fabriquer le dispositif d'apport ou de délivrance osmotique. Il existe un besoin fondamental et continu d'un dispositif d'apport pour administrer par voie orale une sub- stance active au colon. Le dispositif de délivrance par voie orale est nécessaire et il semble présenter un intérêt par- ticulier pour le traitement des troubles, maladies ou inflam- mations du colon nécessitant une administration, visant le colon, d'une substance active. C'est-à-dire que le disposi- tif de délivrance orale va avoir un intérêt thérapeutique quand la thérapie indique une administration topique, au ni- veau du colon, d'une substance active sur un site affecté du colon. Il existe aussi un besoin critique et continu d'un dispositif oral qui libère une substance active en vue de l'absorption de cette substance active par le colon pour une action systémique ou générale. La nécessité d'un tel dispositif de délivrance existe lorsqu'il est thérapeutique- ment indiqué de retarderpendant une période prédéterminée de temps71'absorption systémique-de la substance active. Plus particulièrement, on a besoin d'un dispositif qui libère la substance active approximativement au moment o un traite- ment est nécessaire au patient. Un dispositif oral de déli- vrance, qui libère une substance active en vue de son absorp- tion systémique seulement dans le colon à un moment choisi au préalable aurait un intérêt pratique pour le traitement de patients atteints d'asthme, d'arthrite ou d'inflammation. Par exemple, le dispositif de délivrance serait administré oralement au patient au moment o il se met au lit, et ce dispositif traverserait l'estomac et l'intestin pendant la nuit7pour arriver au niveau du colon o il commence à libé- rer la substance active dans le colon au matin, en faisant bénéficier le patient du traitement voulu au moment appro- prié. Avant la présente invention, on a administré par voie orale des comprimés, des capsules et analogues, pour distribuer une substance active dans la totalité du tube di- gestif. Cependant, pour certains médicaments, une quantité considérable de la substance active fournie par les compri- més et les capsules est inactivée dans l'estomac en raison du milieu environnant acide et enzymatique présent dans l'esto- mac. En outre, la plupart des substancesactives provenant de telles formes à libération immédiate sont métabolisées ou- absorbées dans l'intestin grêle. Donc, une très faible quan- tité de la substance active est disponible pour produire un résultat thérapeutique dans le colon. L'administration de substances actives, par la voie du rectum en utilisant des suppositoires ou des lavements, conduit souvent à un traite- ment du colon; mais une administration rectale est malcom- mode et parfois salissante, et elle n'est pas facilement ac- ceptée par la population des patients. De même, une déli- vrance des substances actives par les suppositoires ne peut atteindre la plupart du colon.car elle est auto-limitée à la zone immédiate d'administration. Il ressort immédiatement à l'évidence, à l'examen de l'exposé ci-dessus, que l'on a besoin d'un dispositif ad- ministrable par voie orale, qui retarde le début de la déli- vrance pendant une période de temps permettant à ce disposi- tif d'atteindre le colon. Une telle période de temps corres- -pond au temps nécessaire pour que le dispositif transite par l'estomac et l'intestin grêle et pour que le début de la dé- livrance ou du dégagement de la substance active s'effectue approximativement au moment o le dispositif arrive au ni- veau du colon. La présente invention a notamment pour buts de fournir: - un nouveau dispositif de délivrance osmotique, destiné à délivrer une substance utile en vue de produire un effet bénéfique ou intéressant, ce dispositif évitant ou sup- primant les inconvénients précités associés aux dispositifs antérieurs de délivrance; - un dispositif de délivrance osmotique, pour la délivrance réglée d'une substance active au colon, ce dispo- sitif représentant un progrès dans le traitement spécifique du colon,;ou par son intermédiaire; - un dispositif administrable par voie orale pour délivrance osmotique, fabriqué sous forme d'un dispositif os- motique pour délivrer ou dégager une substance active dans le colon d'un animal, en vue d'un traitement local et/ou systémique ou général; - un dispositif de délivrance osmotique qui retar- de le début du dégagement de la substance active par le disposi- tif, pendant une période de temps correspondant approxima- tivement au temps nécessaire pour que le dispositif osmoti- que passe par l'estomac et l'intestin grole; - un dispositif osmotique à libération retardée, utile pour le traitement, par la voie orale, localisé du co- lon; - un dispositif osmotique à libération retardée, utile pour libérer un médicament ou substance active dans le colon en vue d'une absorption systémique à partir du colon; - un dispositif osmotique pour voie orale, compre- nant un compartiment entouré par une première paroi formée d'une composition semi-perméable, et par une seconde paroi formée d'une composition imperméable à du fluide et conte- nant un soluté osmotique, le dispositif comportant un passa- ge osmotique traversant les deux parois; - un dispositif osmotique comprenant un comparti- ment entouré par une paroi interne formée d'une composition semiperméable, une paroi moyenne formée d'une composition imperméable à du fluide et contenant un soluté osmotique, une paroi externe formée d'une composition entérique, et un passage traversant les parois pour assurer la délivrance d'un médicament ou d'une substance active provenant de ce disposi- tif osmotique; et - des stratifiés utiles pour fabriquer des dispo- sitifs de délivrance par un mécanisme osmotique. D'autres objets, caractéristiques, aspects et avan- tages de la présente invention apparaîtront aux experts en ce domaine, à la lecture de la description détaillée suivan- te en regard du dessin annexé, qui n'est pas à l'échelle mais est destiné à montrer diverses formes de réalisation de l'in- vention, et sur lequel: la figure 1 montre un dispositif de délivrance os- motique destiné à une administration par voie orale d'une substance active telle qu'un médicament dans la région du colon, à une extrémité du tube digestif. Sur la figure 1, une partie du dispositif de délivrance est représentée par des traits interrompus, pour indiquer la possibilité d'enle- ver cette partie en vue de mettre en évidence la structure du dispositif de délivrance; la figure 2 montre la partie représentée sur la figure 1, qui est enlevée du dispositif de délivrance pour illustrer une forme de réalisation de l'invention comprenant une paroi stratifiée; ce dispositif est utile pour achemi- ner jusqu'au colon et y délivrer une substance active; la figure 3 montre la partie représentée sur la figure 1, enlevée du dispositif de délivrance pour illustrer une autre forme de réalisation de l'invention, comprenant une paroi stratifiée comportant trois couches, ce dispositif -étant utile pour délivrer une substance active, comme un mé- dicament, au colon; la figure 4 illustre un stratifié définissant l'élément structurel du dispositif osmotique, dans le cas d'une coupe faite par la ligne 4-4 dc la figure 2; et la figure 5 illustre un stratifié définissant l'élément structurel du dispositif osmotique dans le cas d'une coupe lie long de la ligne 5-5 de la figure 3. Sur les figures des dessins et dans la description, des indices de réference identiques, ou affectés du signe prime, désignent des parties analogues dans les figures ap- parentées. Les dessins représentent des exemples des disposi- tifs d'administration et délivrance fournis par l'invention et qui sont fabriqués sous forme de dispositifs à délivrance osmotique. Ces exemples ne sont nullement destinés à ôtre limltatifs du concept et de la mise en oeuvre de l'inven- tion. Sur la Ifigure 1, on voit un exemple d'un disposi- tif osmotique, identifié par l'indice 10 de référence. Sur la figure 1, le dispositif osmotique 10 est dimensionné, conformé et adapté en vue de servir de dispositif osmotique acministrable par voie orale, et il comprend un corps 11, une paroi 12 percée d'un passage 13. La figure 1 montre aus- si une section 14 qui est une partie pouvant être découpée sur le dispositif 10 pour illustrer les éléments de la struc- ture du dispositif osmotique 10. Sur la figure 2, on voit une section 14, découpée sur le dispositif osmotique 10 de la figure 1, et qui est destin6e à, illustrer les éléments de la structure de ce dis- positif 10. Sur la figure 2, le dispositif 10 comprend le corps 11, la paroi 12, le passage osmotique 13 qui traverse la paroi 12 et relie un compartiment interne 15 avec l'ex- térieur du dispositif 10. La paroi 12 du dispositif osmoti- que représenté sur la figure 2 comprend un stratifié formé de deux couches, une couche interne 16 et une couche exter- ne 17. La couche interne 16 est directement voisine du com- partiment 15, et la couche externe 17 est voisine de l'ex- térieur du dispositif osmotique 10 en étant relativement éloignéedu compartiment 15. Telle qu'on la voit sur la fi- gure 2, la couche 16 comprend une composition semi-perméa- ble, qui est perméable au passage d'un fluide externe pré- sent dans le.milieu environnant dans lequel le produit est à utiliser, comme des fluides aqueux et des fluides analo- gues à des fluides aqueux, tels que des fluides biologiques. La couche semi-perméable 16 est essentiellement imperméable au passage d'une substance active comme un médicament. La couche 16 est essentiellement inerte, elle garde son inté- grité physique et chimique pendant la délivrance d'une sub- stance intéressante ou substance active à effet bénéfique, et elle n'est pas toxique à l'égard des animaux, ce qui com- prend les êtres humains. La couche 16 est stratifiée avec la couche 17. La couche 17 est en une composition polymère qui n'est pas toxique et qui, de préférence, est essentiellement imperméable au passage d'une substance active bénéfique, com- me un médicament, et elle est modérément perméable au passa- ge de fluides présents dans le milieu environnant au mo- ment de l'utilisation du produit. La couche. 17 est en une composition polymère différente de la composition formant la couche 16. La couche 17 comprend en outre une composition de matière 18 qui est légèrement soluble dans le fluide externe et qui est lentement soluble, ou lentement lixiviée de la couche 17, quand la couche 17 vient au contact d'un fluide externe. La composition 18 peut être dispersée de façon ho- mogène ou hétérogène dans la couche 17. Habituellement, la couche 17 va contenir environ 1 à 70 % en poids de la compo- sition 18, et, dans une forme actuellement préférée de réa- lisation, environ 35 à 60 % en poids. Dans une forme de réalisation, le compartiment 15 contient une substance active 19, représentée par des points, qui est soluble à très soluble dans un fluide "externe" 20, imbibé dans le compartiment 15 et qui est représenté par des tirets. Il existe ainsi un gradient de pression osmoti- que dans la traversée de la paroi stratifiée 12, par rapport a ce fluide "externe" 20. Dans une autre forme de réalisa- tion, le compartiment 15 contient une substance active 19 ayant une solubilité limitée dans le fluide 20 imbibé dans le compartiment 15 et, dans ce cas, il existe un gradient limité de pression osmotique dans la traversée de la paroi 12, principalement la couche semi-perméable 16 par rapport au fluide "externe" 20. Dans cette dernière forme de réali- sation, la substance active 19 est éventuellement mélangée à un agent osmotique 21, indiqué par des lignes ondulées, qui est soluble dans le fluide "externe" et qui présente un gradient de pression osmotique, à travers la paroi 12, par rapport à un fluide externe. La figure 3 montre une antre portion d'un autre dispositif encore 10 de délivrance osmotique au colon, four- ni par l'invention. Sur la figure 3, une portion 14 du dis- positif 10 est représentée sectionnée d'un dispositif de dé- livrance réalisé comme décrit à propos de la figure 1. Sur la figure 3, la portion 14 comprend un corps 11, une paroi 12, un passage osmotique 13 et un compartiment interne 15. La paroi 12 du dispositif osmotique représenté sur la figure 3 comprend un stratifié formé initialement de trois couches, une couche interne 16, une couche intermédiaire 17' et une couche externe 22. La couche interne 16 est voisine du com- partiment 15 et la couche externe 22 fait face à l'extérieur du dispositif. La couche 16 est formée d'une composition se- mi-perméable, qui est perméable au passage d'un fluide ex- terne et essentiellement imperméable au passage de la sub- stance active 19. La couche 17' est en contact de stratifi- cation avec la couche 16. La couche 17' est formée d'une com- position polymère essentiellement imperméable au passage d'une substance activevet une composition de matière 18, lé- gèrement soluble dans le fluide externe, est distribuée dans cette couche 17'. La couche 22 est formée d'une matière en- térique qui ne se dissout ni ne se désagrège dans l'estomac pendant le temps durant lequel le dispositif osmotique reste dans l'estomac, et la couche entérique se désagrège quand le dispositif osmotique 10 pénètre dans l'intestin grêle. Le compartiment 15 du dispositif osmotique 10 comprend une substance active 19 et, éventuellement, un composé 21 à rô- le osmotique. En service, quand le dispositif osmotique 10 se trouve dans son milieu environnant d'utilisation en dis- pensant ou délivrant la substance-active 19, le compartiment osmotique 15 contient également un fluide "externe" imbibé. Le fluide externe a pénétré, pour rétablir un équilibre os- motique, à une vitesse déterminée par la perméabilité de la première couche et le gradient de pression osmotique de pas- sage de la première couche, en formant une solution du médi- cament contenu dans le compartiment 15. Généralement, la pa- roi 12 comprend une couche semi-perméable de 25 à 500pm,' une couche osmotique de 25 à 350 pm et une couche entérique de à 200 unm. La figure 4 montre une coupe selon 4-4 de la figu- re 2. Cette figure 4 montre la paroi 12 comprenant une cou- che semi-perméable 16 stratifiée avec une couche 17 dans la- quelle est dispersée, de façon homogène ou hétérogène, une composition 18 légèrement soluble dans l'eau. La figure 5 montre une coupe selon 5-5 de la figure 3. Cette figure 5 montre une paroi 12 comprenant un agencement stratifié com- portant trois couches en contact. Comme représenté, la paroi 12 comprend une couche semi-perméable 16, une couche 17' for- mant trajet de fluide et comportant la composition 18, et une couche entérique 22. Tel qu'il est représenté sur les figures 1 à 3, le dispositif 10 de délivrance osmotique peut être réalisé sous diverses formes en vue d'une administration orale pour libérer dans le colon des médicaments à action thérapeutique locale ou systémique. Le dispositif pour administration ora- le peut présenter diverses formes et dimensions classiques, comme un cylindre droit ayant un diamètre de 3,2 mm (1/8e de pouce) à 14,3mm (9/16e de pouce) ou bien il peut avoir la forme d'une capsule dont les dimensions vont du numéro tri- ple zéro à zéro et de 1 àh 8. Dans ces formes de réalisation, le dispositif 10 peut être adapté en vue d'une administra- tion d'une substance active à des mammifères à sang chaud, et notamment aux êtres humains. Selon la pratique de la présente invention, une couche semi-perméable 16 est formée d'une matière qui ne nuit pas à la substance active ni à l'hôte animal ou humain. La matière formant la couche semiperméable est une composition polymère qui est perméable au passage d'un fluide externe comme l'eau et des fluides biologiques aqueux, tout en restant essentiellement imperméable à des substances actives et à des solutés osmotiques. Les matières à perméabilité sélective formant la couche 16 semi-perméable sont des matières inso- lubles dans les fluides corporels et qui ne peuvent s'éro- der. Des matières sélectives typiques pour former la couche 16 comprennent des polymères semi-perméables, également con- nus en pratique dans le cas des membranes pour osmose. Les polymères semi-perméables comprennent un acylate de cellulo- se, un diacylate de cellulose, un triacylate de cellulose, de l'ester de cellulose, de l'éther de cellulose et de l'es- ter-éther de cellulose. Des polymères semi-perméables repré- sentatifs comprennent l'acétate de cellulose, le diacétate de cellulose, le triacétate de cellulose, l'acétate de di- méthylcellulose, l'acétopropionate de cellulose, l'acétobu- tyrate de cellulose et analogues. Des polymères semi-perméa- bles sont connus du fait des brevets des Etats-Unis d'Améri- que n- 3 173876, n 3 276 586, n 3 541 005, n 3 541 006, nO 3 546 142, n2 3 845 770, n 3 916 899, n2 4 036 228 et n- 4 111 202. La couche 17 (ou 17'), contenant la composition 18, est formée d'un polymère qui est essentiellement non toxique, essentiellement non érodable, imperméable au passage de la formulation de médicament et qui est modérément perméable au passage d'un fluide présent dans le milieu environnant d'utilisation. En service, quand la couche 17 se trouve dans l'environnement fluide de son utilisation, le fluide externe vient au contact de la surface externe de la couche 17 et dissout lentement ou enlève lentement par lixiviation la composition 18 de la couche 17. Le processus se répète pen- dant la période de temps au cours de laquelle la couche 17 est exposée au fluide externe. Pendant que le fluide enlève la composition 18 de la couche 17, l'enlèvement progressif vers l'intérieur de cette composition 18 suscite la formation de trajets d'écoulement du fluide dans la couche 17. Les tra- jets d'écoulement du fluide offrent plusieurs trajets pour l'écoulement du fluide externe à travers la couche semi-per- méable 17. Ce processus fournit une source de fluide pour le fonctionnement de la couche 17 semi-perméable. Des exemples de matières pour fabriquer la couche 17 ou 17'comprennent des produits choisis dans l'ensemble constitué par des polyoléfines, des polyvinyliques, des polyéthylènes, des polypropylènes, des polystyrènes, des polyacrylonitriles, des poly(halogénures de vinylidène) et leurs copolymères. Des matières typiques pour fabriquer la couche 17 comprennent un produit choisi dans l'ensemble constitué par des copolymères éthylène/ester vinylique ayant une teneur en ester de 4 % à %, comme un copolymère éthylène/acétate de vinyle, un co- polymère éthylène/hexanoate de vinyle, un copolymère éthylè- ne/propionate de vinyle, un copolymère éthylène/butyrate de vinyle, un copolymère éthylène/pentanoate de vinyle, un co- polymère éthylène/triméthylacétate de vinyle, un copolymère éthylène/diéthylacétate de vinyle, un copolymère éthylène/ méthyl-3 butanoate de vinyle, un copolymère éthylène/dimé- thyl-3,3-butanoate de vinyle et un copolymère éthylène/ben- zoate de vinyle. D'autres exemples de matières convenant pour fabriquer la couche 17 comprennent de l'acrylonitrile/ éther de méthyle et de vinyle, du chlorure de vinyle/fumara- te de diéthyle, du poly(chlorure de vinyle) stratifié, des polyamides plastifiés, du polyisoprène, du polyisobutylène, de la poly(vinyl pyrrolidone) légèrement réticulée, un copo- lymère vinyle/fumarate de diéthyle, un copolymère éthylène/ propylène et analogues. Les matières polymères sont décrites par exemple dans le brevet US-A-4 190 642 et dans le manuel "Handbook of Common Polymers" de Scott et collaborateurs, publié en 1971 par CRC Press, Cleveland, Etats-Unis d'Améri- que. La couche 22 est réalisée en des matières entéri- ques qui ne se dissolvent ou ne se désagrègent pas dans l'es- tomac pendant la période au cours de laquelle le dispositif osmotique traverse l'estomac. Les matières entériques conve- nant pour former une couche entérique 22 comprennent: (a) des matières entériques qui sont digestibles par des enzymes dans l'intestin grêle; (b) des matières entériques contenant un polyacide ionisable; (c) des matières entériques qui sont formées d'un polymère à longue chatne comportant un groupe carboxyle ionisable, et analogues. Des matières entériques représentatives compren- nent: (d) un produit choisi dans l'ensemble formé par des phtalates consistant essentiellement en de l'acétylphtalate de cellulose, du diacétylphtalate de cellulose, du triacétyl- phtalate de cellulose, de l'acétophtalate de cellulose, du phtalate d'hydroxypropyl méthylcellulose, de l'acéto- phtalate de cellulose et de sodium, du phtalate d'ester de cellulose, du phtalate d'éther de cellulose, du phtalate de méthylcellulose, du phtalate d'ester-éther de cellulose, du phtalate d'hydroxypropylcellulose, des sels alcalins d'acé- tophtalate de cellulose, des sels alcalino-terreux d'acéto- phtalate de cellulose, un sel de calcium d'acétophtalate de cellulose, un sel d'ammonium d'hydroxypropylphtaiate de mé- thylcellulose, de l'acéto-hexahydrophtalate de cellulose, de l'hydroxypropylhexahydrophtalate de méthylcellulose, de l'acétophtalate de polyvinyle, et analogues; (e) un produit choisi dans l'ensemble constitué par la kératine de la kératine-sandarac-tolu, du salol, du salol -benzoate de 2- naphtyle et de l'acétotannin, du salol avec du baume de * Pérou, du salol avec du tolu, du salol avec de.la gomme mas- tic, du salol et de l'acide stéarique, et du salol et de la gomme-laque; (f) un produit choisi dans l'ensemble consti- tué par une protéine traitée par le formol, de la gélatine traitée par le formol>et de la gélatine et des résines d'é- change d'ions réticulées et traitées par le formol; (g) un produit choisi dans l'ensemble constitué par de l'acide my- ristique/huile de ricin hydrogénécholestérol, de l'acide stéarique/suif de mouton, de l'acide stéarique/baume de to- lu, et de l'acide stéarique/huile de ricin; (h) un produit choisi dans l'ensemble constitué par la gomme-laque, de la gomme-laque ammoniaquée, de la gomme-laque-salol ammoniaquée, de la gomme-laque/lanoline, de la gomme-laque-alcool céty- lique, de la gomme-laque/acide stéarique/baume de tolu, et de la gomme-laque/stéarate de n-butyle; (i) un produit choi- si dans l'ensemble constitué par l'acide abiétique, l'abié- tate de méthyle, la benzolne, le baume de tolu, le sandarac, du mastic avec du baume de tolu, et du mastic avec de l'al- cool cétylique; (j) un produit choisi dans l'ensemble constitué par l'acétate de cellulose avec de la gomme-la- que, de l'acétophtalate d'amidon, du phialate acide de poly- vinyle, de l'éthoxy-2 (hydroxy-2 éthoxyméthyl)-5 cellulose/ acide phtalique, des phtalates acides de glucides, de la zéine, une résine alkylique/acides gras insaturés/gomme-la- que, de la colophane, des mélanges de zéine et de carboxy- méthylcellulose; et analogues. Les matières entériques sont étudiées dans Remington's Pharmaceutical Sciences, 1965, 13ème édition, pages 604 à 605, publié par Mack Publishing Co., Eaton, Pa. (Etats-Unis d'Amérique). Dans une forme préférée de réalisation, la compo- sition de matière 18 logée et distribuée dans la couche 17 est un sel d'un acide gras. Le sel est choisi dans l'ensem- ble constitué par un sel de métal alcalin ou un sel de métal alcalinoterreux. L'acide gras actuellement préféré comporte de 4 à 26 atomes de carbone, ce qui comprend des acides gras saturés aussi bien qu'insaturés. Des exemples représentatifs d'acides gras saturés comprennent un acide choisi dans l'en- ble constitué par les acides butyrique, isovalérique, caproï- que, caprylique, caprique, laurique, myristique, palmitique, stéarique, arachidique, béhénique, lignocérique, et céroti- que. Des exemples représentatifs d'acides gras insaturés com- prennent un acide ayant 10 h 26 atomes de carbone et choisi dans l'ensemble constitué par les acides décylénique, dodé- cylénique, palmitoléique, oléique, ricinoléique, pétroséli- nique, vaccénique, linoléique, linolénique, éléostéarique, licanique, parinarique, taririque, gadoléique, archidonique, cétoléique, sélacholéique, etc. Les métaux alcalins conve- nant pour la présente invention comprennent le lithium, le sodium, le potassium et analogues; des membres du premier groupe du Tableau Périodique, couramment connu sous le nom de métaux alcalins. Les alcalino-terreux comprennent les élé- ments du second groupe du Tableau Périodique comme le calcium et le baryum. Des exemples de sels d'acides gras comprennent l'oléate de potassium, le stéarate de potassium, le stéarate de sodium, le caprylate de sodium, le caprate de sodium, le laurate de sodium, le myristate de sodium, l'oléate de sodium, le palmitate de sodium, le caprylate de potassium, le laurate de potassium, l'oléate de potassium, le ricino- léate de calcium, le linoléate de calcium, le linolénate de calcium, etc. La composition 18 présente dans la couche 17 comprend aussi des tensioactifs anioniques, non ioniques et cationiques. Des exemples représentatifs de matières anioni- ques comprennent des acides carboxyliques et des sels, des acides sulfoniques et des sels, des esters et sels de l'aci- de sulfurique, des esters et sels phosphoriques..D.es exemples d'agents anioniques plus spécifiques comprennent le laurylsulfate de sodium, le sel de triéthanolamine du laurylsulfate, le sel de sodium de l'huile de ricin sulfatée, le sel de potassium de l'acide ricinoléique sulfaté, de l'oc- tylsulfate de sodium, du laurylsulfate de potassium, du laurylsulfate de lithium, du cétylsulfate de sodium et ana- logues. Des exemples représentatifs d'agents non ioniques comprennent des alkylphénols éthoxylés, des alcools alipha- tiques éthoxylés, des acides gras éthoxylés et des amides d'acides gras. Des exemples d'agents non ioniques plus spé- cifiques comprennent le monolaurate de sorbitanne,le mono- oléate de sorbitanne,le monooléate de mannide, un produit de condensation 1:1 acide caprique/diéthanolamide, un produit de condensation 1:2 acide laurique/diéthanolamide, etc. Des exemples représentatifs d'agents cationiques comprennent des mono-, di- et poly-amines aliphatiques, les oxydes d'amines, des amines substituées, des sels d'alkylammonium, des sels d'amines hétérocycliques, des sels d'arylammonium, et analo- gues. Des exemples d'agents cationiques plus spécifiques com- prennent le chlorure de lauryl diméthylbenzylammonium, le bromure de laurylisoquinoléinium, le chlorure de cétylpyri- dinium, le bisulfate de laurylpyridinium, le p-toluènesulfo- nate de laurylpicolinium et analogues. - Le composé à action osmotique, qui est un soluté à r8le osmotique, présent dans le compartiment 15, comprend un produit choisi dans l'ensemble constitué par les sels mi- néraux hydrosolubles et les sels organiques hydrosolubles qui sont individuellement choisis dans l'ensemble constitué par le sulfate de magnésium, le chlorure de magnésium, le chlorure de sodium, le chlorure de lithium, le sulfate de potassium, le carbonate de sodium, le sulfite de sodium, le sulfate de lithium, le sulfate de sodium, le phosphate acide de potassium, le chlorure de choline et analogues. Le soluté à action osmotique peut 8tre utilisé dans le compartiment 15 pour la délivrance de médicaments à solubilité limitée dans l'eau. La quantité du soluté osmotique dans le compartiment se situe généralement entre 0,5 % et 25 % en poids. Les composés à action osmotique sont connus en pratique, notam- ment du fait des brevets US-A-4 177 256 et US-A-4 449 983. L'expression"passage osmotique, telle qu'elle sert ici, comprend les moyens et procédés convenant pour libérer la substance active 19 du compartiment 15. Le passage ou ori- fice osmotique va traverser la paroi stratifiée pour établir une communication avec le compartiment 15. L'expression de passage" comprend des passages formés par perçage mécanique ou perçage au laser à travers la paroi stratifiée. Générale- ment, aux fins de l'invention, le passage va avoir une sur- face de section maximale, A, définie par l'équation: Lx- X Qt X - (1) r t Ts- dans laquelle L est la longueur du passage, Qv/t est le débit de délivrance massique de l'agent D libéré par unité de temps, D est le coefficient de diffusion de l'agent ou substance dans la solution de libération, S est la solubili- té de la substance active dans le fluide et F vaut approxi- mativement 2 à 1000, ledit passage osmotique ayant une sur- face minimale, As, définie par l'équation: 1(/2 -Lt X 8 X Agi (2) dans laquelle L est la longueur du passage, v/t est le volume de substance active libérée par unité de temps, 7t, vaut 3,14, est la viscosité de la solution libérée etÀnP est la différence de pression hydrostatique entre l'intérieur et l'extérieur du compartiment et peut valoir jusqu'à 20 bars. Les dimensions du passage osmotique sont indiquées dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique no 3 916 899. L'expression "substance active", telle qu'elle est utilisée dans le présent mémoire, comprend des produits et médicaments pharmacologiquement actifs qui produisent, lors de leur libération dans le colon, un effet thérapeutique bé- néfique local ou général ("systémique"). Le médicament actif pouvant être libéré ou délivré comprend des composés minéraux et organiques à action bénéfique, comme des matières agis- sant sur le système nerveux, des hypnotiques, des sédatifs, des stimulants de l'état physique ou fortifiants, des tran- quillisants,des anti-convulsivants, des agents de relaxation des muscles, des produits anti-ulcères, anti-asthme, des agents de stimulation du système nerveux central, des agents anti-maladie de Parkinson, des analgésiques, des anti-in- flammatoires, des anesthésiques, des anti-microbiens, des antipyrétiques (ou fébrifuges), et analogues. Les médica- ments à action bénéfique et autres substances actives inté- ressantes, que l'on connait dans le domaine médical, sont ci- tés et/ou décrits, par exemple, dans "Pharmaceutical Scien- ces", de Remington, 14ème édition, 1970, ouvrage édité par Mack Publishing Co., Easton, Pa., Etats-Unis d'Amérique; dans American Drug Index, 1976, ouvrage édité par J.B. Leppincott Co., Philadelphie, Pa., Etats-Unis d'Amérique; dans The Drug, The Nurse, The Patient. Including Current Drug Handbook, 1974-1976, de Falconer et al., ouvrage publié par Saunder Company, Philadelphie, Pa., Etats-Unis d'Améri- que et dans Medical Chemistry, 3ème édition, volumes 1 et 2, Burger, ouvrage édité par Wiley-Interscience, New York. On fabrique comme suit des dispositifs osmotiques de l'invention: dans une forme de réalisation, on mélange le médicament avec des ingrédients de formulation de médica- ments, par broyage dans un broyeur à billes, calendrage, agitation et compression en une forme choisie au préalable et qui correspond à la forme du dispositif osmotique final. La matière semi-perméable formant la première couche peut être appliquée par trempage, moulage, ou projection de pul- vérisation sur le mélange comprimé. Un mode opératoire pour appliquer une matière formant la paroi consiste en le mode opératoire de suspension dans de l'air. On peut utiliser la technique de suspension dans de l'air pour fabriquer une pa- roi formée d'une seule couche, ou formée de plusieurs cou- ches. Le mode opératoire de suspension dans de l'air est dé- crit dans le brevet US-A-2 799 241; dans J. Amer. Pharm. Assoc., volume 48, pages 451 à 459, 1959, et dans le même périodique, volume 49, pages 82 à 84, 1960. Des modes opéra- toires pour mesurer le diamètre de surface de contact de so- luté sont indiqués dans Journal Amer. Chem. Soc., volume 60, 309 à 319, 1938; 'he Surface ChemistrV of Solids, de Gregg, seconde édition, 1961, ouvrage édité par Reinhold Corp.,New York; Absorption, Surface Area and Porosity, de Gregg et al., 1967, ouvrage édité par Academic Press, New York Physical Absorption of Gases de Yound et al., 1962, ouvrage édité par Butterworth & Co., Londres; et Fine Particle Measurements, de Valla, 1959, ouvrage édité par Macmillan, New York. La pression osmotique des solutés peut être mesu- rée dans un osmomètre disponible dans le commerce et qui me- sure les différences de pressions de vapeur entre l'eau pu- re et la solution contenant un soluté à analyser, et selon des principes thermodynamiques courants, le rapport entre les pressions de vapeur étant transformé en différence de pression osmotique. Un osmomètre utilisable pour des mesu- res de pression osmotique est identifié comme étant le "modèle 312B", "Vapor Pressure Osmometer", fabriqué par the Hewlett Packard Co., Avondale, Pa., Etats-Unis d'Amérique. Des modes opératoires pour mesurer la formation d'ouvertures dans la couche 16 par le soluté osmotique engendrant dans le dépôt 17 une pression hydrostatique excédant l'intégrité de cohésion du polymère, avec formation de canaux de passage de fluide que l'on peut déterminer par des mesures fondées sur l'abaissement de la pression et des techniques de mesure de comportement mécanique, sont cités dans Modern Plastics, volume 41, 143 à 144, 146 et 182, 1964; Handbook of Common Polymers, de Scott et al., 588 à 609, 1971, édité par CRC Press, Cleveland, Ohio, Etats-Unis d'Amérique; Machine Design, 107 à 111, 1975; J. Sci. Instruments, volume 42, 591 à 596, 1965; et par mesure des configurations d'efforts/ contraintes mécaniques de polymères, à l'aide de la machine d'essai "Instron"(R), disponible chez Instron Corp., Canton, Mass. (Etats-Unis d'Amérique) et en utilisant les modes opé- ratoires décrits dans les brevets US-A-4 177 256, US-A- 4 190 642, US-A-4 298 003 et US-A-4 265 874. Des exemples de solvants convenant pour fabriquer les parois comprennent des solvants minéraux et organiques qui ne nuisent pas aux matières formatrices de parois, aux médicaments, à l'agent et au dispositif final. Les solvants comprennent en gros des solvants aqueux, des alcools, des cétones, des esters, des éthers, des hydrocarbures aliphati- ques, des solvants halogénés, des solvants cycloaliphatiques, aromatiques, hétérocycliques et leurs mélanges. Des solvants typiques comprennent de l'acétate de méthyle, de l'acétate d'éthyle, la méthylisobutylcétone, le n-hexane, le monoéthyl- acetate d'éthylène-glycol, le tétrachlorure de carbone, le chlorure de méthylène, le dichlorure d'éthylène, le dichlo- rure de propylène, le cyclohexane, des mélanges comme l'a- cétone et l'eau, l'acétone et le méthanol, l'acétone et l'al- cool éthylique, le dichlorure de méthylène et le méthanol, le dichlorure d'éthylène et le méthanol, et leurs mélanges. L'exemple suivant est tout simplement destiné à illustrer la présente invention et il ne doit nullement être considéré comme en limitant le cadre ni la portée, car cet exemple, et d'autres équivalents, apparaîtront à l'homme du métier à l'examen du présent exposé. On prépare comme suit un dispositif osmotique, ad- ministrable par voie orale, pour la délivrance ou administra- tion de l'acide amino-5-salicylique au colon: on prépare une composition de médicament, destinée à être logée dans le compartiment d'un dispositif osmotique, en mélangeant de fa- çon poussée 200 mg d'acide amino-5 salicylique, 20 mg de lactose, 10 mg de polyvinylpyrrolidone, 20 mg de chlorure de sodium et 3 mg de stéarate de magnésium, puis en comprimant le mélange homogène en une formulation de médicament formant pré-compartiment. On place ensuite la formulation de médica- ment comprimé dans une machine de mise en suspension dans de l'air et l'on revêt le produit d'une composition forma- trice de couche semi-perméable. La composition formatrice d'une couche 'semi-perméable comprend 80 % en poids d'acétate de cellulose, ayant une teneur en des groupes acétyles de 39,8 %, et 20 % en poids d'acétate de cellulose ayant une teneur en des groupes acétyles de 32 %. On applique la cou- che semi-perméable à partir d'un mélange à 80:20 en poids/ poids de solvants comprenant du chlorure de méthylène et de l'éthanol à, 95 %. On sèche ensuite à l'air, dans une étuve à circulation forcée d'air à 500C durant la nuit, le comparti- ment revêtu de la couche semi-perméable. On prépare ensuite une suspension d'un copolymère éthylène/acétate de vinyle, ayant une teneur en acétate de vinyle de 40 %, en mélangeant le copolymère dans du chlorure de méthylène et en y ajoutant 35 g de laurylsulfate de so- dium. Puis l'on immerge dans la suspension du. copolymère le compartiment revêtu de la couche semi-perméable, préparé ci-dessus, et l'on applique en revêtement une couche du co- polymère, contenant le lauryl sulfate de sodium anionique, sur la surface extérieure de l'acétate de cellulose semi- perméable. On sèche dans une étuve à circulation forcée d'air, à 50 C durant 18 heures environ, le compartiment revêtu de la paroi stratifiée. On applique ensuite une couche entérique, en plaçant le compartiment, revêtu de la paroi stratifiée en deux couches, dans un plateau peu profond contenant de la gomme-laque. On prépare le plateau en versant une certaine quantité de gomme-laque, de qualité officinale, dans ce pla- teau, suffisamment pour mouiller de façon poussée la totali- té de la surface de la couche de copolymère éthylène/acétate de vinyle. Après revêtement par la gomme-laque de la totali- té de la surface, on enlève les compartiments de médicaments revêtus de gomme-laque de ce plateau et on les sèche à 502 C. Puis on place à nouveau les compartiments de médicaments secs dans le plateau et l'on ajoute un supplément de gomme- laque dans le plateau et l'on applique un autre revêtement pour former la couche. On sèche dans une étuve à circula- tion forcée d'air, à 509C durant une semaine, les comparti- ments revêtus de leurs trois couches. Puis on perce au la- ser un passage osmotique traversant les trois couches et re- liant le compartiment à l'extérieur du dispositif. Le pas- sage osmotique a un diamètre de 0,23 mm pour délivrer le mé- dicament provenant du dispositif. On prépare un dispositif osmotique, pour adminis- tration par voie orale, pour délivrer de l'acide amino-5-sa- licylique au colon, en suivant le mode opératoire ci-dessus comme décrit antérieurement, sauf que l'on remplace le lau- ryl sulfate de sodium par 45 g de stéarate de sodium. Les nouveaux -dispositifs osmotiques de la présente invention utilisent des moyens destinés à obtenir des vites- ses précises de libération dans l'environnement d'apport ou d'administration tout en maintenant l'intégrité et la nature générale du dispositif. L'homme du métier comprendra que l'on peut, sans s'écarter de l'esprit de l'invention, apporter diverses mo- difications, variations, additions et omissions au dispositif décrit et représenté. REVENDICATIONS 1. Dispositif osmotique pour délivrer un médica- ment à un environnement biologique d'utilisation, dispositif caractérisé qn ce qu'il (10) comprend: (a) une paroi (12) stratifiée et configurée, com- prenant une première couche (16) comprenant une composition semi-perméable et une seconde couche (17) comprenant un po- lymère perméable au passage d'un fluide et un sel d'un acide gras ou un tensio-actif, ladite paroi stratifiée entourant et délimitant (b) un compartiment (15) contenant une quantité do- sée d'une formulation de substance active ou médicament, et (c) un moyen de libération (13), percé dans la paroi (12) stratifiée et faisant communiquer le compartiment (15) et l'extérieur du dispositif (10) osmotique pour administrer la formulation de médicaments du dispositif (10) à son environ- nement d'utilisation. 2. Dispositif osmotique destiné à délivrer un médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce que le dispositif comprend une troisième couche (22), laquelle comprend une composition entérique qui est disposée en cou- ches sur la seconde couche (17'). 3. Dispositif osmotique pour délivrer un médica- ment selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'envi- ronnement d'utilisation est le tube digestif; quand le dis- positif est en oeuvre dans le tube digestif, la troisième couche (22) s'érode dans l'intestin grole, avec formation sur place de plusieurs trajets de fluide dans cette seconde couche, et du fluide pénètre à travers la première couche dans le compartiment (15) pour tenter d'établir un équili- bre osmotique à une vitesse déterminée par la perméabilité de la première couche et du gradient de pression osmotique à travers la premiere couche (16), de façon à former une so- lution contenant le médicament qui est délivrée par le moyen ou passage (13) du dispositif. 4. Dispositif osmotique pour délivrer un médica- ment selon la revendication 2, caractérisé en ce que la première couche (16) est tournée vers le compartiment (15), et la troisième couche (22) est située vers l'extérieur du dispositif (10). 5. Dispositif osmotique pour délivrer un médica- ment selon la revendication 1, caractérisé en ce que la pre- mière couche (16) est formée d'un membre choisi dans l'ensem- ble constitué par un acylate de cellulose, un diacylate de cellulose, un triacylate de cellulose, un ester de cellulo- se, un éther de cellulose, un ester-éther de cellulose, l'a- cétate de cellulose, le diacétate de cellulose et le triacé- tate de cellulose. 6. Dispositif osmotique pour délivrer un médica- ment selon la revendication 2, caractérisé en ce que la troi- sième couche (22) est formée d'un membre choisi dans l'en- semble constitué par de l'acétylphtalate de cellulose, du diacétylphtalate de cellulose, du triacétylphtalate de cel- lulose, de l'acétophtalate de cellulose, du phtalate d'hy- droxypropylméthylcellulose, du phtalate d'ester de cellulose, du phtalate d'éther de cellulose, de l'acétophtalate de cel- lulose sodique, du phtalate de méthylcellulose et du phtala- te d'hydroxypropylcellulose. 7. Dispositif osmotique pour délivrer un médica- ment selon la revendication 1, caractérisé en ce que la cou- che (17) est formée d'un membre choisi dans l'ensemble con- stitué par une polyoléfine, un polyvinylique, du polystyrène, du polyacrylonitrile et du poly(halogénure de vinylidène).