Brevet FR2583754A1 — publié le 19861226

- 1 - 2583754 COMPLEXES MOLECULAIRES FORMES D'UN DERIVE DE BENZOFURANNE ET DE CHLORURE D'ALUMINIUM, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION. La présente invention se rapporte, d'une manière générale, à de nou- veaux complexes moléculaires formés d'un dérivé de benzofuranne et de chlorure d'aluminium, à leur préparation ainsi qu'à leur utilisation. Les complexes moléculaires de l'invention répondent à la formule générale: R R dans laquelle R représente un radical alkyle et R1 représente l'un des radicaux: O...AlCl3 O...AlCl3 -C - -, OCH ou -C O...AlCl2 Par radical "alkyle", on désigne, dans le présent contexte, un radical hydrocarboné linéaire et saturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone plus spé- cialement un radical éthyle ou n-butyle. Les complexes de formule I peuvent être largement utilisés comme intermédiaires de synthèse, notamment pour la synthèse finale de déri- vés de benzofuranne décrits dans les brevets francais Nos. 1.260.578 et 1. 339.389. De tels dérivés sont notamment la benzarone ou éthyl-2(hydroxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne, la benziodarone ou éthyl-2(diiodo-3,5 hydroxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne, la benzbromarone ou éthyl-2(dibromo-3,5 hydroxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne et l'amiodarone ou n-butyl-2(diiodo-3,5 6diéthylamino- éthoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne. Ces composés se sont révélés particulièrement intéressants pour leurs applications thérapeutiques. Ainsi, la benzarone s'est montrée utile par son effet phlébotonique et freinateur des réactions inflammatoires capil- laroveineuses, la benziodarone, par son action coronarodilatatrice et hypouricémiante, la benzbromarone par son effet hypouricémiant et l'amioda- rone par ses propriétés antiangineuses et antiarythmiques cardiaques. -2 - Un premier objet de l'invention se rapporte en conséquence aux com- plexes moléculaires de formule I en tant que produits industriels nouveaux utiles notamment comme intermédiaires par exemple pour la synthèse finale de la benzarone, la benziodarone, la benzbromarone et l'amiodarone. Il est connu que les bases de Lewis telles que les cétones, les éthers, les amides peuvent former des complexes moléculaires avec des acides de Lewis tels que le chlorure de titane, de fer ou d'aluminium. Des complexes plus ou moins stables, par exemple de type C=0...AlCl3 ont parfois été isolés et étudiés à l'état solide malgré leur instabilité et hygroscopicité importantes. La composition de ces complexes est variable selon les conditions d'ob- tention et les rapports molaires base/acide. Des exemples de tels complexes entre la benzophénone ou l'acétophénone d'une part et le chlorure d'aluminium d'autre part ont été décrits dans Helv. Chim. Acta, 1954, Vol. XXXVII IV, 147, 1273 et 1958, Vol. XLI V, 146, 1333. Cependant, aucun complexe moléculaire dérivé de benzofuranne/acide de Lewis en particulier chlorure d'aluminium n'a été rapporté jusqu'à présent. En outre, on sait que le chlorure d'aluminium anhydre est totalement insoluble dans les hydrocarbures aromatiques tels que le benzène ou le toluène. Or, on a pu remarquer dans le cadre de la présente invention, que ce produit se solubilise à température inférieure ou égale à 40 C pratiquement instantanément dans des solutidns toluéniques ou benzéniques d'alkyl-2 (méthoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne. Cette "dissolution" s'accompagne d'une forte exothermicité et peut s'observer pour des rapports molaires chlorure d'aluminium/alkyl2(méthoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne allant jusqu'à 2,6. On a alors émis l'hypothèse que cette dissolution du chlorure d'alumi- nium dans de telles solutions d'hydrocarbure aromatique pourrait provenir de la formation d'un ou de plusieurs complexes moléculaires entre le chlorure d'aluminium et l'alkyl-2(méthoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne. En conséquence, on a entrepris des études spectrales de manière à véri- fier cette hypothèse et définir l'interaction supposée entre l'alkyl-2 (méthoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne et le chlorure d'aluminium. A titre d'exemple, on a obtenu les résultats suivants avec le chlorure d'aluminium et le n-butyl-2(méthoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne. On a réalisé des solutions ternaires chlorure d'aluminium/n-butyl-2 (méthoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne/benzène deutéré et on y a fait varier, -3 - de O à 3, le rapport molaire: chlorure d'aluminium r = n-butyl2(méthoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne Ainsi, on a pu mettre en évidence: A. Par spectroscopie R.M.N. (résonnance magnétique nucléaire), l'absence de modification du groupement -OCH3 entre les rapports molaires 0 et 1 ( 5 = 3,2 ppm) et une augmentation de déplacement chimique de + 0,35 ppm entre les rapports 1 et 3 qui peut correspondre à une interaction éther-AlCl3. B. Par spectroscopie I.R. (infra-rouge), l'absence pratiquement de modifica- tions des absorptions caractéristiques des groupements C-O-C dans la zone 1200-1000 cm, dans le cas présent le groupement C-O-C du benzofuranne. Dans le toluène également par spectroscopie I.R. on a observé, pour des rapports molaires variant de O à 1,5 et lors de l'ajout de chlorure d'alu- minium, la disparition de la bande * C=O "libre" à 1654 cm 1 du n-butyl-2 -1 (méthoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne au profit d'une bande située à 1545 cm (bande - C=O "associée"). -1 L'abaissement de la fréquence de 100 cm 1 est l'indice d'une forte com- plexation. La disparition quasi totale de la bande libre pour le rapport molaire r=1 montre que la totalité du n-butyl-2(méthoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne est, à ce stade, engagé dans un complexe avec le chlorure d'aluminium et que ce dernier est probablement du type 1:1 sur le site cétone. Ce complexe moléculaire correspondrait donc à la formule: O... AlC3 0Y5; _C - % >vOCH 25.3 !'. O //1 CH2 (CH2) -CH3 Le complexe 1:1 ainsi défini a pu être isolé à partir de solutions chlorométhyléniques. Il se présente sous la forme d'un solide jaune mal cristallisé. Maintenu à l'abri de l'humidité et à basse température ( stable. Il fond entre 25 et 40 C en se décomposant. Le spectre I.R. du complexe moléculaire 1:1 en question, obtenu en opérant très rapidement pour éviter une hydrolyse (suspension dans une paraf- -4 - fine liquide) montre, par comparaison au spectre du n-butyl2(méthoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne en film, la disparition de la bande O C=O "libre". La bande - C=O "associée" apparaît large et mal définie entre 1500 et 1550cm-1 Les spectres I.R. et R.M.N. du complexe 1:1 après dissolution dans le toluène ou le benzène montrent très exactement les perturbations spectrales observées lors de l'étude effectuée sur les solutions ternaires pour le rapport molaire r=1 et dont les résultats sont rapportés précédemment. Les résultats des études spectrales des solutions ternaires ont éga- lement laissé supposer la formation d'un complexe moléculaire chlorure d'aluminium/n-butyl-2 (méthoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne dans le rapport mo- laire 2:1. Cependant, le fait qu'il s'agisse d'un complexe 2:1 n'a pas été prot Par contre, on a également pu mettre en évidence que des solutions toluéniques contenant le chlorure d'aluminium et le n-butyl-2 (méthoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne dans le rapport r=2 donnent naissance à un nouveau complexe par addition de ces solutions dans un hydrocarbure aromatique par exemple le benzène ou le toluène maintenu au reflux. Ce nouveau complexe correspondant à un complexe de déméthylation, répond à la formule: O...AlCl3 '"' - /- -----!3, 0O...AlCl2 C /L.- CH2-(CH2)2-CH3 Il se présente sous forme d'une poudre jaunâtre finement divisée fon- dant au delà de 300 C avec décomposition. En conclusion, on peut affirmer qu'il y a interaction du groupement cétonique de l'alkyl-2 (méthoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne avec le chlorure d'aluminium à basse température ( $ 20 C) dans un hydrocarbure aromatique tel que le benzène ou le toluène et ce, pour des rapports molaires chlorure d'aluminium/alkyl-2 (méthoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne allant jusqu'à 2, qu'il n'y a aucune interaction avec le groupement C-O-C benzofurannique et qu'une interaction faible apparaît avec le groupement éther uniquement au- delà du rapport 1. On peut donc supposer que le complexe hypothétique chlorure d'aluminium/ alkyl-2 (méthoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne 2:1 qui se formerait à froid (tem- pérature se modifierait thermiquement avec migration d'une molécule de chlorure d'alu- minium du groupement cétone vers le groupement éther de l'alkyl-2(méthoxy4 benzoyl)-3 benzofuranne pour permettre la déméthylation. Un autre objet de l'invention se rapporte à la préparation des complexes moléculaires 1:1 de formule I dans laquelle R1 représente le radical 0... AlCl3 -A OCH3, procédé selon lequel on fait réagir le chlorure d'alumi- nium et l'alkyl-2(méthoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne dans le rapport 1 à 2:1, en milieu hydrocarbure aromatique tel que par exemple toluène ou benzène ou en milieu chloroalkane tel que dichlorométhane et à température inférieure ou égale à la température ambiante pour obtenir le complexe chlorure d'alu- minium/alkyl-2(méthoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne 1:1. De même, l'invention se rapporte à la préparation des complexes molécu- laires 2:1 de formule I dans laquelle R1 représente le radical 15.. AIC13 -C \-O...AlCl2, procédé selon lequel on porte au reflux une solu- tion contenant le complexe 1:1 selon l'invention c'est-à-dire une solution formée au départ de 1 à 2 moles de chlorure d'aluminium par mole d'alkyl-2 (méthoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne et d'un hydrocarbure aromatique tel que le benzène ou le toluène comme solvant, pour obtenir le complexe chlorure d'aluminium/alkyl-2(hydroxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne 2:1. Selon une mise en oeuvre préférée, on réalise à une température infé- rieure ou égale à la température ambiante, une solution de 1 à 2 moles de chlorure d'aluminium par mole d'alkyl-2(méthoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne dans un hydrocarbure aromatique. On coule alors, dans un hydrocarbure aroma- tique porté au reflux, la solution ainsi obtenue qui contient le complexe chlorure d'aluminium/alkyl-2(méthoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne 1:1 selon l'invention, de manière à former le complexe chlorure d'aluminium/alkyl-2 (hydroxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne 2:1 selon l'invention. L'invention concerne également une solution contenant les complexes moléculaires de l'invention et convenant notamment comme milieu réactionnel pour provoquer la déméthylation du groupement éther d'un alkyl-2 (méthoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne, solution formée au départ de 1 à 2 moles de chlorure d'aluminium par mole d'alkyl-2(méthoxy-4 benzoyl)- 3 benzofuranne et d'un hydrocarbure aromatique tel que le benzène ou le toluène comme solvant. - 6 - Cette solution, à température inférieure ou égale à la température ambiante, contient le complexe 1:1 selon l'invention et à la température de reflux, le complexe 2:1 de l'invention. Les alkyl-2 (méthoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne de départ sont des produits connus qui peuvent être préparés par exemple selon le procédé décrit dans Bull. Soc. Chim. France pp. 685-688 (1960) ou dans le brevet français No. 1.260.578, par condensation, selon la réaction de Friedel- Crafts, de l'alkyl-2 benzofuranne et du chlorure de méthoxy-4 benzoyle dans le benzène, à une tempé- rature comprise entre O C et la température ambiante, et en présence de chlo- rure stannique comme catalyseur suivie d'hydrolyse en présence d'un acide fort tel que l'acide chlorhydrique. Selon une méthode préférée, on prépare l'alkyl-2 (méthoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne à une température comprise entre -10 C et la température ambiante également selon la réaction de Friedel-Crafts à partir de l'alkyl-2 benzofu- ranne, du chlorure de méthoxy-4 benzoyle, d'un hydrocarbure aromatique comme solvant par exemple le benzène ou de préférence le toluène et en présence d'un catalyseur, avec hydrolyse ultérieure en présence d'un acide fort par exemple -l'acide chlorhydrique. Dans cette variante, cependant on utilise comme cata- lyseur le chlorure ferrique. On a pu remarquer, en effet, que ce composé conduit à des résultats supé- rieurs à ceux procurés par d'autres acides de Lewis tel que le chlorure d'aluminium, le chlorure de zinc, l'éthérate de trifluorure de bore ou le chlorure stannique. Par rapport à ce dernier, les avantages offerts par le chlorure ferrique peuvent se résumer comme suit: - chargement total du chlorure ferrique dans le réacteur, en une seule opération. Celle-ci se traduit par un gain de main d'oeuvre compara- tivement au procédé connu qui nécessite, en effet, plusieurs heures pour l'introduction du chlorure stannique - abaissement du prix de revient d'une part en raison de l'utilisation du chlorure ferrique au lieu du chlorure stannique d'autre part en raison d'une réduction de 90% de la quantité d'acide fort engagé pour l'hydrolyse - gain de rendement dû au fait que l'alkyl-2 (méthoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne peut être utilisé à l'état brut pour l'obtention des complexes moléculaires de l'invention - sécurité accrue pour le personnel en raison de l'utilisation du chlo- rure ferrique moins toxique que le chlorure stannique - 7 - - réduction de la teneur en isomères d'alkyl-2 (méthoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne (produits d'acylation en positions 5 et 6 sur l'homocycle) avec accroissement du rendement. Par exemple, lors de la préparation du nbutyl-2 (méthoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne le procédé nécessitant l'emploi de chlorure stannique donne naissance à environ 5% d'isomères alors que la méthode utilisant le chlorure ferrique ne procure qu'un maximum de 2% de ces isomères. Un tel avantage est particulièrement intéressant car il évite la puri- fication difficile des alkyl-2 (méthoxy-4 benzoyl)-3 benzofurannes sous forme huileuse. De manière surprenante, le chlorure ferrique se révèle, dans le cas présent, plus sélectif que le chlorure stannique tout en fournissant des ren- dements pratiquement quantitatifs. Les isomères du n-butyl-2 (méthoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne dontilestques- tion ci-dessus, ont été isolés et leur structure déterminée par spectographie R.M.N. (résonnance magnétique nucléaire) du 13C. I1 s'agit d'un mélange de n-butyl-2 (méthoxy-4 benzoyl)-6 benzofuranne et de n-butyl-2 (méthoxy-4 benzoyl)-5 benzofuranne dans des proportions appro- ximatives 85:15. Ces impuretés, si elles ne sont pas éliminées, participent aux réactions ultérieures dans lesquelles le n-butyl-2 (méthoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne est engagé et conduiront, par exemple, aux isomères correspondants du nbutyl- 2 (hydroxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne d'abord puis aux isomères correspondants de l'amiodarone ensuite. Les complexes moléculaires 2:1 de l'invention peuvent être utilisés en vue de la préparation des alkyl-2 (hydroxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne. En conséquence, un autre objet de l'invention se rapporte à une méthode d'utilisation des complexes moléculaires 2:1 de l'invention pour la prépara- tion par déméthylation des alkyl-2 (hydroxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne, procédé suivant lequel on maintient au reflux une solution des complexes en question dans un hydrocarbure aromatique comme solvant tel que le benzène ou de préfé- rence le toluène, puis on hydrolyse en présence d'un acide fort par exemple l'acide chlorhydrique à une température de l'ordre de 75 à 80 C. La solution de complexe moléculaire 2:1 de l'invention peut être constituée: - soit d'une solution extemporanée de complexe 2:1 en question dans le solvant choisi, - soit d'une solution de chlorure d'aluminium et d'alkyl-2 (méthoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne dans un rapport molaire 1 à 2:1 également 2583?754 - 8 - dans le solvant choisi. Dans ce cas, la solution chlorure d'aluminium! alkyl-2 (méthoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne en question peut être pré- parée elle-même: - soit par introduction dans le solvant choisi de chlorure d'aluminium anhydre et d'alkyl-2 (méthoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne préalablement isolé de son milieu de préparation - soit par addition de chlorure d'aluminiim anhydre dans une solution d'alkyl-2 (méthoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne brut c'est-à-dire non isolé de son milieu de préparation. Différents modes de mise en oeuvre des réactifs nécessaires à la prépa- ration de la solution du complexe 2:1 selon l'invention et finalement à la réaction de déméthylation ont été testés à savoir: - chargement de l'ensemble des réactifs à température ambiante et chauf- fage jusqu'au reflux. Ce mode de réalisation, applicable au labora- toire, s'est révélé dangereux au niveau industriel suite au risque d'emballement de la réaction, soit en raison de l'exothermicité de celleci, soit en raison d'un départ trop violent du chlorure de méthyle formé introduction du chlorure d'aluminium dans l'hydrocarbure aromatique, chauffage jusqu'au reflux et coulée progressive, en maintenant le reflux, de la solution d'alkyl-2 (méthoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne. Cette variante a pour inconvénient de maintenir, dans le milieu réac- tionnel, un très large excès de chlorure d'aluminium par rapport au dérivé de benzofuranne pendant toute la durée de la coulée, ce qui peut conduire à une désacylation partielle de l'alkyl-2 (méthoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne. Par contre, on a trouvé que la déméthylation en question peut être réali- sée très aisément selon une mise en oeuvre tout à fait particulière. Ainsi, selon l'invention, on forme à une température inférieure ou égale à la température ambiante, une solution de 1 à 2 moles de chlorure d'aluminium par mole d'alkyl-2 (méthoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne dans l'hydrocarbure aro- matique choisi, de manière à former le complexe chlorure d'aluminium/alkyl-2 (méthoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne 1:1 de l'invention et on coule la solution obtenue, par exemple une solution à 30% environ de ce complexe dans le solvant en question maintenu au reflux, ce qui provoque la formation du complexe chlo- rure d'aluminium/alkyl-2 (hydroxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne 2:1 de l'invention On réalise alors l'hydrolyse de la solution de complexe 2:1 ainsi formée- comme indiqué précédemment c'est-à-dire en présence d'un acide fort à une température ne dépassant pas 75 C à 80 C. Selon une méthode connue pour réaliser la déméthylation du n-butyl-2 (méthoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne, on chauffe ce composé à 210oC-220 C en présence de chlorhydrate de pyridine et on hydrolyse en présence d'acide chlorhydrique tel que décrit dans le brevet français No. 1.260.578. Comparativement à cette méthode connue, la déméthylation de l'alkyl-2 (méthoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne, par l'intermédiaire des complexes molé- culaires de l'invention présentent plusieurs avantages parmi lesquels on peut citer: - une température de mise en oeuvre inférieure à celle du procédé connu. De ce fait, la synthèse peut être réalisée dans un appareil- lage classique permettant d'atteindre par exemple le reflux du toluène sous pression atmosphérique (110 C) ou sous pression réduite (80 C) tout en évitant l'emploi d'un thermofluide comme moyen de chauffage pour atteindre les conditions de température du procédé antérieur l'élimination de l'emploi de pyridine toxique assurant de ce fait un gain de sécurité pour le personnel - un rendement et une qualité améliorés l'absence de l'impureté présente dans le procédé antérieur à raison de 3 à 10% selon la teneur en eau du milieu réactionnel. Dans le cas de la déméthylation de l'éthyl-2 (méthoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne, cette impureté correspond à l'(hydroxy-4 phényl)-2 propionyl-3 benzofu- ranne (P.F.: 1710C) et dans le cas du n-butyl-2 (méthoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne, il s'agit plutôt d'un produit de désacylation à savoir l'(hydroxy-4 phényl)-2 benzofuranne (P.F.: 196 C; spectre I.R.: absence de bande O C=0, présence de bande OH; spectre R.M.N.: absence de n-C4H9). La présence de telles impuretés est particulièrement gênante. En effet, celles-ci nécessitent au minimum une double purification de l'alkyl-2 (hy- droxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne sans possibilité de recyclage des eauxmères. Ces impuretés étant généralement plus insolubles que l'alkyl-2 (hydroxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne dans les solvants usuels, leur élimination s'avère particulièrement difficile. Il apparait en conséquence que les alkyl-2 (hydroxy-4 benzoyl)-3 benzo- furannes en question et notamment la benzarone, peuvent être obtenus avec grande facilité et nombreux avantages par l'intermédiaire des complexes molé- culaires de l'invention. - 10 - Ces avantages sont particulièrement intéressants lorsque les alkyl-2 (méthoxy-4 benzoyl)-3 benzofurannes de départ sont préparés selon la méthode préférée de l'invention c'est-à-dire selon une réaction de Friedel-Crafts avec le chlorure ferrique comme catalyseur. En effet, il est possible de cette manière, de réaliser les différentes étapes de préparation c'est-à- dire la préparation de l'alkyl-2 (méthoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne, la pré- paration des complexes moléculaires et la déméthylation, dans le même hydro- carbure aromatique, par exemple le toluène, en évitant ainsi l'isolement de l'alkyl-2 (méthoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne intermédiaire. Les alkyl-2 (hydroxy-4 benzoyl)-3 benzofurannespeuvent alors être uti- lisés eux-mêmes comme intermédiaires de synthèse pour préparer notamment la benziodarone, la benzbromarone ou l'amiodarone selon des procédés connus. Par exemple, la benziodarone et la benzbromarone peuvent être obtenues respectivement par iodation ou bromation de l'éthyl-2 (hydroxy-4 benzoyl)3 benzofuranne au moyen respectivement d'iode ou de brome en phase homogène et en présence d'une solution tampon acétate de métal alcalin/acide acétique et l'amiodarone peut être préparée par iodation du n-butyl-2 (hydroxy-4 benzoyl)- 3 benzofuranne, de manière analogue à celle décrite précédemment, pour obtenir le n-butyl-2 (diiodo-3,5 hydroxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne suivie d'une éthé- rification par le chlorhydrate de diéthylamino-1 chloro-2 éthane en présence d'une solution tampon carbonate de métal alcalin/bicarbonate de métal alcalin. Les Exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention: EXEMPLE 1 Préparation du complexe chlorure d'aluminium/n-butyl-2 (méthoxy-4 benzoyl) -3 benzofuranne 1:1 On dissout 11,5g (0,0373 mole) de n-butyl-2 (méthoxy-4 benzoyl)-3 benzo- furanne dans 100ml de chlorure de méthylène anhydre. On refroidit la solution à -10 C à l'abri de l'humidité et on y ajoute rapidement et en une fois 5g (0,0373 mole) de chlorure d'aluminium anhydre. On filtre la solution totale pour éliminer les quelques impuretés en suspension et on évapore à sec sous pression réduite (p = 20 mm Hg; température d'azote séché sur ponce sulfurique. Le miel obtenu ne cristallise pas au congélateur après 15h à -20 C. On le reprend deux fois par 50ml de tétrachlorure de carbone et on constate, la deuxième fois, une cristallisation après 48h à -20 C. On isole et sèche les cristaux sous courant d'azote sec à -20 C et on les conserve au congélateur. - il - On obtient ainsi 14,8g de complexe chlorure d'aluminium/n-butyl-2 (méthoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne 1:1 sous la forme d'une masse cristalline jaune foncé, peu stable, s'hydrolysant rapidement. Rendement: 89,7% P.F.: translucide à + 25 C entièrement fondu à + 40 C non réversible De la même manière que précédemment, on prépare le complexe chlorure d'aluminium/éthyl-2 (méthoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne 1:1. EXEMPLE 2 Préparation du complexe chlorure d'aluminium/n-butyl-2 (hydroxy-4 benzoyl) -3 benzofuranne 2:1 On dissout 30,8g (0,1 mole) de n-butyl-2 (méthoxy-4 benzoyl)-3 benzo- furanne dans 300ml de toluène sec et on refroidit à -10 C à l'abri de l'hu- midité. On ajoute alors rapidement et en une fois 26,7g (0,2 mole) de chlo- rure d'aluminium anhydre. On obtient ainsi une solution contenant le complexe chlorure d'aluminium/n-butyl-2 (méthoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne 1:1, que l'on coule dans du toluène anhydre porté à la température de reflux. On maintient encore la température de reflux pendant une heure tout en distil- lant du toluène. En fin de réaction, on refroidit progressivement le milieu réactionnel. La cristallisation s'amorce vers +40 C. On essore alors après 2h de maintien à +5 C et on sèche le cake d'essorage en étuve à vide à +550C sous courant d'azote sec. On obtient ainsi 49g de complexe chlorure d'aluminium/n-butyl-2 (hydroxy4 benzoyl)-3 benzofuranne 2:1 sous forme d'une poudre jaunâtre finement divisée. P.F.: > 300 C avec décomposition Spectre I.R.: absence de bande C=O librebande C=O associée Spectre R.M.N.: spectre très large, absence de signal -OCH3 Dosage de l'aluminium (complexométrie): 9,36-9,5-9,6% (théorie: 9,63%). De la même manière que précédemment, on prépare le complexe chlorure d'aluminium/éthyl-2 (hydroxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne 2:1. EXEMPLE 3 Préparation de solutions contenant les complexes chlorure d'aluminium/nbutyl- 2 (méthoxy-4 et hydroxy-4 benzoyl)-3 benzofurannes. - 12 - a) n-Butyl-2 (méthoxy-4benzoy2l)-3: benzofuranne Dans un réacteur, on introduit 520g (600m1) de toluène et 174g (1 mole) de n-butyl-2 benzofuranne. Sous agitation, on porte le mélange au reflux et on sèche le milieu et l'appareillage par étêtage au moyen d'un système Dean- Stark. On élimine ainsi par distillation environ 35g (environ 40ml) de toluène On refroidit à température ambiante et on introduit rapidement en une fois, 174g (1,02 mole) de chlorure de méthoxy-4 benzoyle. On glace à 10 2 C et on introduit également rapidement et en une fois 130g (0,8 mole) de chlorure ferrique anhydre. On maintient le milieu réactionnel à -10 - 2 C pendant 15 min. puis on laisse revenir spontanément à température ambiante. On maintient pendant 6 heures sous agitation et on glace à nouveau vers 0 C. On introduit alors, * progressivement 200g d'eau épurée sans dépasser 20 C. On maintient 30 min. à température ambiante, on filtre l'insoluble (acide méthoxy-4 benzoique) puis on rince sur le filtre avec 90g de toluène. On réunit les filtrats dans l'ampoule, décante la phase aqueuse inférieure et lave la couche organique avec une solution de 30g d'acide chlorhydrique à 36% dans 200g d'eau épurée puis avec de l'eau jusqu'à neutralité. On sèche la phase organique et on élimine le solvant sous vide jusqu'à une température de 80 C dans la masse sous pression résiduelle d'environ 50 mm Hg. On obtient ainsi environ 308g de n-butyl-2 (méthoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne sous forme brute. Rendement: environ 100% Le n-butyl-2 (méthoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne obtenu selon cette méthode conduit en moyenne aux teneurs suivantes en impuretés connues par chromatographie sur couche mince. n-Butyl-2 benzofuranne N 1,5% n-Butyl-2 (méthoxy-4 benzoyl)-6 benzofuranne/ n-butyl-2 (méthoxy-4 benzoyl)-5 benzofuranne b) Conmplexes chlorure d'aluminium/n-butyl-2 (méthoxy-4 et hdroxX-4 benzovl)- __ _ - ---- --- --__ __ __ __ __ _ y ---- ------- __ -_ __ ________ __ 3 benzofurannes Dans un réacteur muni de dispositifs d'introduction de réactifs, d'agita- tion et de réfrigération, on introduit 308,3g (1 mole) de n-butyl-2 (méthoxy-2 benzoyl)-3 benzofuranne dans 625g de toluène. Après refroidissement du mélange à 0 C, on ajoute, sous agitation rapide, 253,3g (1,9 mole) de chlorure d'alu- minium. On obtient ainsi une solution contenant le complexe chlorure d'alumi- À nium/n-butyl-2 (méthoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne 1:1. - 13 - Dans un second réacteur identique renfermant 493g de toluène anhydre porté à la température de reflux, on introduit la solution toluénique conte- nant le complexe 1:1 ainsi préparée. On maintient le reflux du mélange réac- tionnel encore pendant une heure après la fin de l'addition tout en distillant du toluène (462g), ce qui provoque la formation du complexe chlorure d'alu- minium/n-butyl-2 (hydroxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne 2:1. On obtient ainsi une solution toluénique de complexe moléculaire chlorure d'aluminium/n-butyl-2 (hydroxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne que l'on utilise telle quelle. EXEMPLE 4 Préparation de solutions contenant les complexes chlorure d'aluminium/nbutyl-2 (méthoxy-4 et hydroxy-4 benzoyl)-3 benzofurannes a) n-Butyl-2 (métho xly4_benzoyl)-3 benzofuranne Dans un réacteur muni de dispositifs d'agitation, d'introduction de réactifs et d'un réfrigérant, on introduit 174g (1 mole) de n-butyl-2 benzo- furanne et 520g de toluène. On entraine les traces d'eau par distillation azéotropique. On refroidit le mélange à 20 C et on ajoute rapidement 174g (1,02 mole) de chlorure de méthoxy-4 benzoyle. Après refroidissement à 10 C, on traite le milieu par 130g de chlorure ferrique ajoutés en une fois.Après 15 min. à cette température, on laisse le mélange revenir à la température ambiante et on l'y maintient pendant 6h sous agitation. On hydrolyse par addition de 200ml d'eau en-ne laissant pas la température dépasser 20 C. Après 15 min. à cette température, on filtre un insoluble (acide méthoxy4 benzoique), on lave le filtre avec du toluène et on sépare la phase aqueuse. On lave la phase organique avec une solution de 30g d'acide chlorhydrique à 36% dans 200ml d'eau ensuite avec de l'eau jusqu'à neutralité puis on sèche. On obtient ainsi une solution toluénique contenant environ 308g (environ %) de n-butyl-2 (méthoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne que l'oi utilise telle quelle. b) Com2lexes chlorure d'aluminium/n-butyl-2 (méthoxy-4 et hydroxy4 benzoyl)-3 ___ - - - - - - - - - - - -- - -- - -- - - - -- - - --_ _ __ ___ ___ _______ r x ____e z____- benzofurannes Dans un réacteur, on introduit une solution toluénique de 308,3g de n- butyl-2 (méthoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne brut (exprimé en extrait sec: 1 mole) telle qu'obtenue au paragraphe a) ci-dessus, c'est-à-dire une solution à environ 30%. Sous agitation, on ajoute rapidement en refroidissant à 0 C, 253,3g (1,9 mole) de chlorure d'aluminium et on laisse revenir à température ambiante. - 14 - On obtient ainsi une solution toluénique contenant le complexe chlorure d'aluminium/n-butyl-2 (méthoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne 1:1. Dans un second réacteur, on introduit 493g de toluène, puis, sous agita- tion, on porte à reflux et on sèche l'appareillage et le solvant par azéotro- pie. En maintenant par chauffage le reflux du milieu, on ajoute en environ 2,5 + - 0,5h la solution contesant le complexe 1:1 obtenue précédemment. On rince avec 138g de toluène anhydre et on maintient lh à reflux franc tout en distillan du toluène (462g) ce qui provoque la formation du complexe chlorure d'alumi- nium/n-butyl-2 (hydroxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne 2:1. On obtient ainsi une solution toluénique de complexe moléculaire chlorure d'aluminium/n-butyl-2 (hydroxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne que l'on utilise telle quelle. EXEMPLE 5 Préparation de solutions contenant les complexes chlorure d'aluminium/éthyl-2 (méthoxy-4 et hydroxy-4 benzoyl)-3 benzofurannes. a) EthXyl-2 (methoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne Dans un réacteur, on introduit 146,2g (1 mole) d'éthyl-2 benzofuranne (titre 99,8%) et 520g (600ml) de toluène. Sous agitation, on porte le milieu au reflux et on sèche par étêtage au moyen d'un système Dean-Stark. On dis- tille ainsi environ 350g (environ 40ml) de toluène. On refroidit'à tempéra- ture ambiante et on ajoute rapidement en une fois 174g (1,02 mole) de chlo- rure de méthoxy-4 benzoyle (titre 98%). On glace à -10 - 2 C et on intro- duit rapidement et en une fois 130g (0,8 mole) de chlorure ferrique anhydre. On maintient le milieu réactionnel à cette température pendant 15 min. puis on laisse revenir spontanément à la température ambiante pendant 6 heures. On glace à 0 C et hydrolyse sans dépasser 10 C par ajout progressif de 200g d'eau désionisée. On filtre l'insoluble (acide méthoxy-4 benzoique) et on décante la phase aqueuse. On lave la phase organique avec une solution pré- alablement préparée, de 200g d'eau désionisée et de 30g d'acide chlorhydrique à 36% puis à l'eau désionisée jusqu'à.pH 5 à 6 de l'effluent. On distille environ 500g de toluène sous pression réduite (température de la masse: 80 C, pression résiduelle: 80 à 100 mm Hg) puis on casse le vide à l'azote et on introduit 280g de n-heptaae. On cristallise à température ambiante, essore après 2h de glaçage à -5 à 10 C puis on sèche à poids constant en étuve ventilée à 50 C. On obtient ainsi environ 260g d'éthyl-2 (méthoxy-4 benzoyl)-3 benzo- furanne brut. - 15 - Rendement: environ 93% P.F.: 81 C b) ComElexes chlorure d'aluminium/éthyl-2 (méthox_-4 et hydroxy-4 benzoyl) -3 benzofurannes Dans un premier réacteur, on introduit 280,3g (1 mole) d'éthyl-2 (méthoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne cristallisé et 588g de toluène. Sous agitation, on dissout par chauffage, sèche les réactifs par azéotropie et refroidit la solution obtenue à 10 C. Dans un second réacteur parfaitement sec, on introduit 253g de toluene anhydre puis, sous refroidissement, 241g (1,8 mole) de chlorure d'aluminium anhydre. On amène la température de masse à O - 5 C et on ajoute la solution toluénique d'éthyl-2 (méthoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne préparée dans le premier réacteur. L'addition se fait en 90 min. environ sous refroidissement extérieur pour ne pas dépasser 15 C. On maintient alors à température infé- rieure ou égale à 15 C la solution contenant le complexe chlorure d'aluminium/ éthyl-2 (méthoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne 1:1 ainsi formée. Dans le premier réacteur, on introduit 356g de toluène anhydre puis on place sous agitation et sous pression résiduelle de 300-350 mm Hg avant de porter le toluene au reflux (température de masse: 84 1 C). On stabilise le vide et la température, on met l'installation en distillation puis on commence d'introduire régulièrement la solution du second réacteur contenant le complexe (temps total d'introduction du complexe: 4 à 5h; distillation toluénique: environ 1400g). On rince le second réacteur avec 48g de toluène anhydre et on porte la masse à 100 C en réduisant progressivement la dépres- sion dans le réacteur (distillation toluénique: environ 105g) ce qui provo- que la formation de complexe chlorure d'aluminium/éthyl-2 (hydroxy-4 benzoyl) -3 benzofuranne 2:1. On obtient ainsi une solution toluénique de complexe moléculaire chlorure d'aluminium/éthyl-2 (hydroxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne. EXEMPLE 6 Préparation de solutions contenant les complexes chlorure d'aluminium/éthyl-2 (méthoxy-4 et hydroxy-4 benzoyl)-3 benzofurannes a) Ethyl-2 (mnthoxLy-4 benzoyl)-3 benzofuranne Dans un réacteur, on introduit 109,6g (0,75 mole) d'éthyl-2 benzofuranne et 388g de toluène. On sèche le milieu par azéotropie (distillat toluénique: environ 27g). On refroidit à 20 C et on ajoute rapidement 130g de chlorure de - 16 - méthoxy-4 benzoyle. On refroidit à -10 - 2 C et on ajoute rapidement 97g de chlorure ferrique anhydre. On maintient durant 30 min. à basse température puis on laisse revenir à la température de 20 - 3 C que l'on maintient durant 6h. On hydrolyse par ajout de 150g d'eau désionisée, on porte la masse à 40 - 2 C et on décante la phase aqueuse. On lave la phase organique, à 40 - 2 C pendant 30 min. avec une solution, préalablement préparée, de 150g d'eau désionisée et de 225g d'acide chlorhydrique à 36%. On décante et on lave, toujours à 40 C, avec 3 à 5 fractions de 200g d'eau désionisée jusqu'à pH de l'effluent. On traite la solution toluénique par 45g de charbon actif. On porte au reflux et on élimine l'eau par azéotropie. On filtre à chaud pour éliminer les impuretés, rince toujours à chaud avec 68g de toluène et réunit les filtrats. On obtient ainsi une solution toluénique contenant environ 190g (en- viron: 90%) d'éthyl-2 (méthoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne que l'on utilise telle quelle. b) Complexes chlorure d'aluminium/éthyl-2 (methoxy-4 et hydroxv-4 benzovl) -3 benzofurannes Dans un premier réacteur parfaitement sec, on introduit une solution toluénique de 28Q3g d'éthyl-2 (méthoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne brut (exprimé en extrait sec = 1 mole) telle qu'obtenue au paragraphe a) précé- dent, c'est-à-dire une solution à environ 30%. On refroidit à température inférieure ou égale à 5 C et, sous agitation, on ajoute rapidement et en une fois 266g (2 moles) de chlorure d'aluminium anhydre pour former une solution contenant le complexe chlorure d'aluminium/éthyl-2 (méthoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne 1:1. On maintient cette solution contenant le complexe sous agitation durant 30 min. à température inférieure à 30 C et à l'abri de l'humidité. Dans un second réacteur, on porte au reflux 348g (400 ml) de toluène anhydre puis, sous reflux, on introduit en 1,5 à 2h, la solution toluénique contenant le complexe obtenue précédemment. Dès la fin d'introduction, on met l'appareil en distillation (distillat toluénique: environ 400 ml) et on place à nouveau sous reflux total durant lh, ce qui provoque la formation de complex chlorure d'aluminium/éthyl-2 (hydroxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne 2:1. On obtient ainsi une solution toluénique de complexe moléculaire chlo- rure d'aluminium/éthyl-2 (hydroxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne que l'on utilise telle quelle. - 21 - d'eau à 75 à 80 C et on introduit successivement et dans l'ordre 200g d'eau -purée, 215g d'acide chlorhydrique à 36% et 1600g de toluène. In porte au reflux pendant 10 min. (température de la masse: 84C - déga- gement d'anhydride sulfurique) et on décante la phase aqueuse inférieure. On lave la couche toluénique à 75 à 80 C successivement avec 400g d'eau -purée, 100g d'une solution aqueuse de bisulfite de sodium et 2 fractions- zhacune de 400g d'eau épurée. On décante au maximum après le dernier lavage et on traite avec 22g de charbon actif durant 30 min. au reflux. On filtre chaud, on rince avec 380g de toluène chaud et on réunit les filtrats. On obtient ainsi une solution toluénique de n-butyl-2 (diiodo-3,5 hydroxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne que l'on utilise telle quelle. De la même manière que celle décrite précédemment mais à partir de 266,3g (1 mole) d'éthyl-2 (hydroxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne, on obtient i'éthyl2 (diiodo-3,5 hydroxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne ou benziodarone après élimination du toluène par distillation. De même, à partir de 266,3g (1 mole) d'éthyl-2 (hydroxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne et de brome, on obtient l'éthyl-2 (dibromo-3,5 hydroxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne ou benzbromarone après élimination du toluène par distillation. G c) n-ButXyl-2(diiodo-3s5 3-diéthylaminoéthoxv-4 benzo l)3 benzofuranne Dans un réacteur, on introduit la solution toluénique de nbutyl-2 (diiodo-3,5 hydroxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne obtenue au paragraphe b) ainsi que 800g d'eau épurée et 177,3g (1,03 mole) de chlorhydrate de diéthyl- amino-1 chloro-2 éthane. Sous agitation, on amène le milieu réactionnel à - 2 C et on l'y maintient durant 15 min. En contrôlant le départ d'anhy- dride carbonique, on introduit alors lentement en pluie 416g (3 moles) de carbonate de potassium anhydre. On élève progressivement la température pour atteindre le reflux en 1h. On maintient durant 3h à cette température, on décante la couche aqueuse saline à 75 - 5 C et on lave la couche toluénique, à cette température, avec 4 fractions chacune de 800g d'eau épurée. A la température de 60 C, on traite la solution toluénique avec 20,5g de charbon actif, on filtre. on rince avec environ 220g de toluene et on réunit les filtrats. On obtient ainsi une solution toluénique den-butyl-2(diiodo-3,5 -diéthyl- aminoethoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne sous forme de base ou amiodarone. d) Chlorhydrate de n-butyl-2 (diiodo-3,5. -diéthylaminoéthoxy-4 _benzol)3 benzofuranne - 22 - On amène à 60 C la solution de n-butyl-2 (diiodo-3,5 B-diéthylamino- éthoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne obtenue au paragraphe c) et on introduit en 45 min. 38,5g de gaz chlorhydrique au moyen d'un tube plongeant. On laisse la température de la masse s'élever suite à l'exothermicité de la réaction sans toutefois dépasser 75"C. On vérifie le pH franchement acide en fin d'introduction et après 30 min. de contact à 70 - 5 C. On met progressivement sous vide de la trompe à eau et on distille environ 400 ml de toluène/eau/acide chlorhydrique (fin de distillation: pression résiduelle $ 150 mm; température de la masse 4 750C). On cristallise sous agitation lente avec bain d'eau durant environ 8 heures et on essore à 10 à 15 C. On rince avec 4 fractions chacune de ml de toluène filtré et on sèche jusqu'à poids constant en étuve ventilée à 60 C. On obtient ainsi environ 647,5g de chlorhydrate de n-butyl-2 (diiodo-3,5 8 -diéthylaminoéthoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne ou chlorhydrate d'amiodarone. Rendement: environ 95%(par rapport au n-butyl-2 (hydroxy-4 benzoyl)-3 benzofurann. - 19 - 280ml) et on traite le milieu obtenu avec 84g de terre décolorante pendant min. à 80 C. On filtre, on rince à chaud avec 56g (65ml) de toluène et on réunit les filtrats. On cristallise par refroidissement et on essore après 2h à -5 à -10 C. On rince avec 168g (195ml) de toluène glacé et on sèche à poids constant en étuve ventilée à 60 C. On obtient ainsi environ 234g d'éthyl-2 (hydroxy-4 benzoyl)-3 benzo- furanne brut ou benzarone. Rendement: environ 88% (par rapport à l'extrait sec exprimé en éthyl-2 (méthoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne). EXEMPLE IV Préparation de l'éthyl-2 (hydroxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne Sous agitation, on introduit dans 600g d'eau désionisée la solution toluénique de complexe moléculaire, obtenue à l'Exemple 7, préalablement refroidie à 80 - 5 C. On porte à nouveau rapidement au reflux puis on re- froidit à 70 - 5 C pour décanter la couche aqueuse inférieure. On lave la couche organique toujours à 70 - 5 C avec une solution de 42g d'acide chlor- hydrique à 36% dans 266g d'eau désionisée puis jusqu'à neutralité avec 4 fractions chacune de 266g d'eau désionisée. On sèche la couche organique par azéotropie à pression normale (distillat toluène/eau: environ 244g ou 280 ml) et on traite le milieu obtenu avec 84g de terre décolorante pendant min. à 80 C. On filtre, on rince à chaud avec 56g (65ml) de toluène et on réunit les filtrats. On cristallise par refroidissement et on essore après 2h à -5 à -10 C. On rince avec 168g (195ml) de toluène glacé et on sèche à poids constant en étuve ventilée à 60 C. On obtient ainsi environ 266g d'éthyl-2 (hydroxy-4 benzoyl)-3 benzo- furanne brut ou benzarone. Rendement: 88 - 1% (par rapport à l'extrait sec exprimé en éthyl-2 (méthoxy- 4 benzoyl)-3 benzofuranne) P.F.: 126 C. De la même manière que celle décrite précédemment mais au départ de la solution toluénique de complexe moléculaire obtenue à l'Exemple 8, on obtient environ 216g d'éthyl-2 (hydroxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne brut, ce qui représente un rendement de 81 - 1% par rapport à l'extrait sec exprimé en éthyl-2 (méthoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne. P.F.: 125 C. -20- EXEMPLE V Préparation du chlorhydrate de n-butyl-2 (diiodo-3,5 B-diéthylaminoéthoxy4 benzoyl)-3 benzofuranne a) n-Butyl-2 (hydroxv-4 benzoyl)-3 benzofuranne Sous agitation et à température inférieure ou égale à 75 C, on hydro- lyse la solution toluénique de complexe moléculaire obtenue à l'Exemple 4 b) par addition d'une solution de 46,2g d'acide chlorhydrique à 36% dans 600g d'eau distillée. On rince l'appareillage avec 123g de toluène que l'on ajoute ensuite au milieu d'hydrolyse. Après 15 min. à la température de 70 C dans la masse, on décante et on lave la couche organique avec des frac- tions de 308g d'eau épurée à 70 C jusqu'à neutralité. On sèche la couche organique par azéotropie tout en distillant environ 92g de toluène. On traite le milieu à 80'C avec 12,3g de terre décolorante, filtre et rince avec 92g de toluène chaud. On réunit les filtrats, refroidit à 35 C et attend que la cristallisation soit bien amorcée avant de glacer à -5 à 10 C. On maintient 2h à cette température, essore, rince avec 200g de toluène glacé et sèche à poids constant en étuve ventilée à 60 C. On obtient ainsi environ 253g de n-butyl-2 (hydroxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne brut. Rendement: environ 86%(par rapport au n-butyl-2 benzofuranne) b) n-ButZl2 (diiodo-315 hydroxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne Dans un réacteur de 41, on introduit 540g de méthanol. Sous agitation, on ajoute alors successivement 300g (2,4 moles) d'acétate de sodium trihydraté, 286g d'iode et 424g d'iode récupéré humide (2,3 moles au total). On amène le milieu réactionnel à.3 à 35 C et on introduit en une fois 294g (1 mole) de n-butyl-2 (hydroxy-4 Lenzoyl)-3 benzofuranne. On rince avec 60g de méthanol et on porte le mélanra au reflux en 30 à 45 min. (température dans la masse: à 74 C). On arrête le c_--;fage et on introduit, en 10 min. environ, une solution préalableme n pr{[2rre d_ Q30g (2,2 moles) d'hydroxyde de sodium en écailles dans 400g d'eau épurde. L'exoteermicité de la réaction maintient le reflux (76/77 C dans la hLasse) pendant le temps d'introduction. On maintient 2h à reflux puis on moifie l'appareil en distillation à pression atmosphé- rique. On introduit, en 20 min. environ, une solution aqueuse de 320g de bisulfite de sodium (35 B) et on poursuit la distillation jusqu'à atteindre 97 à 100 C dans la masse (température de tete: 87 C). On distille ainsi environ 800 ml (environ 6SOg) de solvant. On refroidit au moyen d'un bain - 21 - d'eau à 75 à 80 C et on introduit successivement et dans l'ordre 200g d'eau épurée, 215g d'acide chlorhydrique à 36% et 1600g de toluène. On porte au reflux pendant 10 min. (température de la masse: 84 C - déga- gement d'anhydride sulfurique) et on décante la phase aqueuse inférieure. On lave la couche toluénique à 75 à 80 C successivement avec 400g d'eau épurée, 100g d'une solution aqueuse de bisulfite de sodium et 2 fractions chacune de 400g d'eau épurée. On décante au maximum après le dernier lavage et on traite avec 22g de charbon actif durant 30 min. au reflux. On filtre à chaud, on rince avec 380g de toluène chaud et on réunit les filtrats. On obtient ainsi une solution toluénique de n-butyl-2 (diiodo-3,5 hydroxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne que l'on utilise telle quelle. De la même manière que celle décrite précédemment mais à partir de 266,3g (1 mole) d'éthyl-2 (hydroxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne, on obtient l'éthyl2 (diiodo-3,5 hydroxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne ou benziodarone après élimination du toluène par distillation. De même, à partir de 266,3g (1 mole) d'éthyl-2 (hydroxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne et de brome, on obtient l'éthyl-2 (dibromo-3,5 hydroxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne ou benzbromarone après élimination du toluène par distillation. c)!n-Butyl-2(diiodo-35 3-dieéthlaminoéthoxv-4 benzo-l)-3 benzofuranne Dans un réacteur, on introduit la solution toluénique de nbutyl-2 (diiodo-3,5 hydroxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne obtenue au paragraphe b) ainsi que 800g d'eau épurée et 177,3g (1,03 mole) de chlorhydrate de diéthyl- amino-1 chloro-2 éthane. Sous agitation, on amène le milieu réactionnel à 40 - 2 C et on l'y maintient durant 15 min. En contrôlant le départ d'anhy- dride carbonique, on introduit alors lentement en pluie 416g (3 moles) de carbonate de potassium anhydre. On élève progressivement la température pour atteindre le reflux en 1h. On maintient durant 3h à cette température, on décante la couche aqueuse saline à 75 - 5 C et on lave la couche toluénique, à cette température, avec 4 fractions chacune de 800g d'eau épurée. A la température de 60 C, on traite la solution toluénique avec 20,5g de charbon actif, on filtre; on rince avec environ 220g de toluène et on réunit les filtrats. On obtient ainsi une solution toluéniquede n-butyl-2(diiodo-3,5 -diéthyl- aminoéthoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne sous forme de base ou amiodarone. d) Chlorhydrate de n-butyl-2 (diiodo-3,5.8-diéthylaminoéthoxy-4 benzoyl)3 benzofuranne - 22 - On amène à 60 C la solution de n-butyl-2 (diiodo-3,5 e-diéthylamino- éthoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne obtenue au paragraphe c) et on introduit en 45 min. 38,5g de gaz chlorhydrique au moyen d'un tube plongeant. On laisse la température de la masse s'élever suite à l'exothermicité de la réaction sans toutefois dépasser 75 C. On vérifie le pH franchement acide en fin d'introduction et après 30 + min. de contact à 70 - 5 C. On met progressivement sous vide de la trompe à eau et on distille environ 400 ml de toluène/eau/acide chlorhydrique (fin de distillation: pression résiduelle à 60 C. On obtient ainsi environ 647,5g de chlorhydrate de n-butyl-2 (diiodo-3,5 3 -diéthylaminoéthoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne ou chlorhydrate d'amiodarone. Rendement: environ 95%(par rapport au n-butyl-2 (hydroxy-4 benzoyl)-3 benzofurann. -23- REVENDICATIONS 1. Complexes moléculaires correspondant à la formule générale: I dans laquelle R représente un radical alkyle linéaire ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R1 représente l'un des radicaux: 0.. Il - C O... AlCl lou- C.. AC12 ou -CU.. C2 2. Complexes moléculaires selon la revendication 1, caractéri- sés en ce que R représente un groupe éthyle ou un groupe n-butyle. 3. Procédé de préparation de complexes moléculaires selon une des revendications 1 ou 2 de formule I dans laquelle R1 représente le radical 0...AlCl Il - C -OCH3 caractérisé en ce que l'on fait réagir le chlorure d'aluminium et un alkyl-2 (méthoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne de formule générale: - 24 - dans laquelle R représente un radical alkyle linéaire ayant de 1 à 4 atomes de carbone, dans le rapport molaire 1 à 2:1, en milieu hydrocarbure aromatique-ou en milieu chloroalkane et à une tempéra- ture inférieure ou égale à la température ambiante. 4. Procédé de préparation de complexes moléculaires selon une des revendications 1 ou 2 de formule I, dans laquelle R1 représente le radical O...AlCl3 * C O...AlC12 caractérisé en ce que l'on porte au reflux une solution contenant le complexe moléculaire selon une des revendications 1 ou 2 de formule I dans laquelle R1 représente le radical O...AlCl - C C OCH3 solution formée à température inférieure ou égale à la température ambiante au départ d'un hydrocarbure aromatique et d'une à deux moles de chlorure d'aluminium par mole d'alkyl-2 (méthoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne de formule générale: 3O dans laquelle R a la même signification que précédemment. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que, dans un hydrocarbure aromatique au reflux, on coule une solution formée à température inférieure ou égale à la température ambiante, par un -25hydrocarbure aromatique et une à deux moles de chlorure d'aluminium par mole d'alkyl-2 (méthoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne. 6. Procédé selon une des revendications 3 ou 4, caractérisé en ce que l'on obtient l'alkyl-2 (méthoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne par réaction entre un alkyl-2 benzofuranne de formule générale: R dans laquelle R représente un radical alkyle linéaire ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et le chlorure de méthoxy-4 benzoyle dans un hydro- carbure aromatique, à une température comprise entre - 10 C et la température ambiante et en présence de chlorure ferrique comme cata- lyseur suivie d'une hydrolyse en présence d'un acide fort. 7. Utilisation des complexes moléculaires selon une des revendi- cations 1 ou 2 de formule I dans laquelle R1 représente le radical 0... AlCl3 i1l 2- C O...AlCl2 pour la préparation des alkyl-2 (hydroxy-4 benzoyl)-3 benzofurannes de formule générale: C OH R dans laquelle R représente un radical alkyle linéaire de 1 à 4 atomes de carbone, caractérisée en ce que l'on maintient au reflux une so- lution desdits complexes moléculaires dans un hydrocarbure aromatique puis on hydrolyse en présence d'un acide fort à une température de l'ordre de 75 à 80 C. -26- 8. Utilisation selon la revendication 7, caractérisée en ce que l'hydrocarbure aromatique est le toluène. 9. Solutions contenant les complexes moléculaires selon une des revendications 1 ou 2, caractérisées en ce qu'elles sont formées au départ d'une à deux moles de chlorure d'aluminium par mole d'un alkyl2 (méthoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne de formule générale 0 0 OCH R - dans laquelle R représente un radical alkyle linéaire de 1 à 4 atomes de carbone et d'un hydrocarbure aromatique. 10. Procédé de préparation de solutions contenant les complexes moléculaires selon une des revendications 1 ou 2, de formule I, dans laquelle R1 représente le radical O... AlCl3 IlC 0....AlCl2 caractérisé en ce que dans un hydrocarbure aromatique au reflux, on coule une solution formée, à température inférieure ou égale à la température ambiante, par un hydrocarbure aromatique et une à deux moles de chlorure d'aluminium par mole d'un alkyl-2 (méthoxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne. 11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 3, 4, 5, 6 ou 10, caractérisé en ce que l'hydrocarbure aromatique est le toluène.