Brevet FR2574793A1 — publié le 19860620

La présente invention concerne des dérivés d'indole, des procédés pour leur préparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leur application médicale, en particulierdes composés et compositions utilisés dans le traitement de la migraine. 5.. La douleur de la migraine est associée à une dilatation excessive des vaisseaux crâniens, et les traitements connus pour la migraine comprennent l'administration de composés ayant des propriétés vasoconstrictrices, comme l'ergotamine. Cependant, l'ergotamine est un vasoconstricteur non sélectif qui provoque une constriction des vaisseaux sanguins dans tout le corps et a des effets secondaires indésirables et dangereux. On peut également traiter la migraine en administrant un analgésique, généralement en combinai- son avec un antiémétique, mais de tels traitements sont d'une valeur limitée. On a donc besoin d'un médicament sans danger et efficace pour le traitement de la migraine, pouvant être utilisé soit de façon prophylactique, soit pour soulager un mal de tête installé, et un composé ayant une activité vasoconstrictrice remplirait un tel rôle. On a maintenant trouvé un groupe dedérivés d'indole ayant une activité vasoconstrictrice puissante et sélective. L'invention fournit un indole de formule générale (I): RlR2NCO(CH2) /(\ (CH2) 2NR3R 4 I 11 I1 N (I) H o R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle en C1 à C6, cyclo- alcoyle en C3 à C7 ou alcényle en C3 à C6, un phényle ou un groupe phényl- alcoyle en C1 à C4 o le noyau phényle peut être non substitué ou substitué par un ou deux substituants choisis entre alcoxy en C1 à C3, hydroxy, halogène, un groupe R5 R6NCO-, o R5 et R6 (qui peuvent être semblables ou différents) représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C1 à C3, ou un groupe R7 R8 N- o R7 et R8 (qui peuvent être semblables ou diffé- rents) représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C1 à C3, ou R7 R8 N- représente un noyau monocyclique saturé à 5 à 7 chaînons; R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en Cl à C6; ou R1 et R ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés forment i 2 un noyau monocyclique saturé à 5 à 7 chaînons; R3 et R4 qui peuvent être semblables ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle en Cl à C3, ou un groupe 2-propényle; et n est un nombre entier allant de 2 à 5; et ses sels et produits de solvatation (p. ex. hydrates) physiologiquement acceptables. L'invention comprend dans sa portée tous les isomères optiques des composés de formule (I) et leurs mélanges y compris leurs mélanges racé- miques. Tous les isomères géométriques des composés de formule générale (I) sont également inclus dans la portée de l'invention. Si l'on se réfère à la formule générale (I), les groupes alcoyle peuvent être des groupes alcoyle à chaîne droite ou ramifiée, comme les groupes méthyle, éthyle ou isopropyle. Le groupe cycloalcoyle peut être par exemple un groupe cyclopentyle ou cyclohexyle. Les groupes alcényles qui peuvent être représentés par R 1 comprennent les groupes propényle et butényle. On appréciera que la double liaison dans de tels groupes alcényle n'est pas adjacente à l'atome d'azote. Lorsque R représente un groupe phényle substitué ou phényl- alcoyle en C1 à C4 substitué, un substituant alcoxy en C1 à C3 peut être p. ex. méthoxy, et un'substituant halogène peut être p. ex. fluor, chlore ou brome. Les substituants de formule R 5R 6NCO- comprennent le N-méthyl- carbamoyle et les exemples de substituants R7 R 8N- comprennent amino, diméthyl- amino et pyrrolidino. Le substituant peut être en position ortho, méta ou para. La fraction alcoyle du groupe phényl-alcoyle en C1 à C4 peut être, par exemple, une fraction méthyle ou éthyle. Une classe préférée de composés représentés par la formule générale (I) est celle o R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle en C1 à C6 ou alcényle en C3 à C6, ou un groupe phényle ou phényl- alcoyle en C1 à C4 o le noyau phényle peut être substitué comme il est dit ci-dessus. Dans les composés de formule générale (I) on préfère qu'un des radicaux R1 et R2 représente un atome d'hydrogène. Une autre classe préférée de composés est celle o R3 et R4 (qui peuvent être semblables ou différents) représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle enC1 à C3. Une autre classe préférée de composés selon l'invention est celle o n vaut 2 ou 3. Lorsque R1 représente un groupe phényle substitué ou phényl- alcoyle en C1 à C4 substitué, les substituants préférés comprennent alcoxy en C1 à C3 (p. ex. méthoxy), halogène (p. ex. chlore), un groupe R R NCO- 6 ou un groupe R7 R8 N-. Lorsque le substituant est un groupe R5 R 6NCOon préfère en particulier que R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. Lorsque le substituant est un groupe R7 R8N-, R7 et R8 (qui peuvent être semblables ou différents) représentent de préférence un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou forment ensemble un noyau pyrrolidino. Une classe particulièrement préférée de composés tombant dans la portée de la formule générale (I) est celle o R 1 représente un groupe alcoyle en C1 à C3 (p. ex. méthyle), un groupe alcényle en C3 à C6 (p. ex. 2propényle) ou un groupe phényl-alcoyle en C1 à C2, o le noyau phényle peut être non substitué ou substitué comme il est dit ci-dessus; R2 représente un atome d'hydrogène; R3 et R (qui peuvent être semblables ou différents) représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle; et n vaut 2 ou 3; et leurs sels et produits de solvatation (p. ex. hydrates) physiologiquement acceptables. Les composés selon l'invention préférés comprennent les suivants: 3-(2aminoéthyl)-N-(phénylméthyl)-lH-indole-5-propanamide; 3-(2-aminoéthyl)-N-([4-(1-pyrrolidinyl)phényl]méthyl)-lH-indole-5- propanamide; 3-[2-(diméthylamino)éthyl]-N-[(4-mëthoxyphenyl)méthyl]-lH-indole-5- propanamide; 3-(2-aminoeéthyl)-N-(2-propényl)-lH-indole-5-propanamide; 3-(2-aminoéthyl)-N-[ (4-méthoxyphény1)méthyl]-1H-indole-5- propanamide; et leurs sels et produits de solvatation (p. ex. hydrates) physiologiquement acceptables. Les sels physiologiquement acceptables appropriés des indoles de formule générale (I) comprennent les sels d'addition d'acides formés avec des acides inorganiques ou organiques, p. ex. les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, nitrates, oxalates, phosphates, tartrates, citrates, fumarates, maléates, succinates et sulfonates, p. ex. mésylates. D'autres sels peuvent être utiles dans la préparation de composés de formule (I), p. ex. les produits d'addition de sulfate de créatinine. On appréciera que l'invention s'étend à d'autres équivalents physiologiquement acceptables des composés selon l'invention, à savoir des composés physiologiquement acceptables qui sont transformés in vivo en le composé générateur. Les exemples de tels équivalents comprennent les dérivés N-acyle physiologiquement acceptables, métaboliquement labiles. Les composés de l'invention provoquent une constriction du lit artériel carotidien du chien anesthésié, tout en ayant un effet négligeable sur la tension sanguinp L'action vasoconstrictrice sélective des composés de l'invention a été mise en évidence in vitro. Les composés de l'invention sont utiles pour traiter la douleur résultant de la dilatation des vaisseaux crâniens, en particulier la migraine et la céphalée vasculaire de Horton. - L'invention fournit donc également une composition pharmaceutique adaptée pour application en médecine humaine qui comprend au moins un composé de formule (I) ou un de ses sels ou produits de solvatation (p. ex. hydrates) physiologiquement acceptables et formulé pour l'administration par n'importe quelle voie commode. Ces compositions peuvent être formulées de façon classique en utilisant un ou plusieurs supports ou excipients pharma- ceutiquement acceptables. Ainsi les composés selon l'invention peuvent être formulés pour l'administration orale, buccale, parentérale ou rectale ou sous une forme appropriée pour l'administration par inhalation ou insufflation. Pour l'administration orale, les compositions pharmaceutiques peuvent prendre la forme de, par exemple, comprimés ou capsules préparés par des moyens classiques avec des excipients phrmaceutiquement acceptables comme des agents liants (p. ex. l'amidon de maïs prégélatinisé, la polvvinvl- pyrrolidone ou l'hydroxypropyl-méthylcellulose); des agents de remplissage (p. ex. le lactose, la cellulose microcristalline ou le phosphate de calcium): des lubrifiants (p. ex. le stéarate de magnésium, le talc ou la silice): des désintégrants (p. ex. l'amidon de pomme de terre ou le glycolate. d'amidon sodique); ou des agents mouillants (p. ex. le lauryl-sulfate de sodium). Les comprimés peuvent être revêtus par des procédés bien connus des spécialistes. Les préparations liquides pour l'administration orale peuvent prendre la forme de, par exemple, solutions, sirops ou suspensions, ou peuvent être présentées sous la forme d'un produit sec aux fins de reconstitution avec de l'eau ou un autre véhicule approprié avant l'emploi. On peut préparer ces préparations liquides par des moyens classiques avec des additifs pharmaceutiquement acceptables comme des agents de suspension (p. ex. sirop de sorbitol, méthyl- cellulose ou matières grasses comestibles hydrogénées); 'des agents émulsifiants (p. ex. la lécithine ou l'acacia); des véhicules non aqueux (p. ex. l'huile d'amande, les esters huileux ou l'alcool éthylique); et des agents de conservation (p. ex. les p-hydroxybenzoates de méthyle ou de propyle ou l'acide sorbique). Les préparations liquides peuvent également contenir des tampons, agents de sapidité, agents colorants et adoucissants classiques selon les besoins. Pour l'administration buccale les compositions peuvent prendre la forme de comprimés ou de pastilles formulés de façon classique. Les composés de l'invention peuvent être formulés pour l'adminis- tration parentérale par injection ou perfusion continue. Les formulations injectables peuvent être présentées sous forme posologique unitaire, p. ex. en ampoules ou en récipients multi-doses, avec addition d'un agent de conser- vation. Les compositions peuvent prendre des formes telles que suspen- sions, solutions ou émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux, et peuvent contenir des agents de formulation comme des agents de suspension, de stabi- lisation et/ou de dispersion, et/ou des agents pour ajuster la tonicité de la solution. Autre solution, l'ingrédient actif peut être sous forme de poudre aux fins de reconstitution avec un véhicule approprié, commede l'eau apyrogène stérile, avant l'emploi. Les composés de l'invention peuvent également être formulés dans des compositions rectales comme des suppositoires ou des lavements à garder, p. ex. contenant des bases pour suppositoires classiques comme le beurre de cacao ou d'autres glycérides. Pour l'administration par inhalation les composés selon l'invention sont commodément délivrés sous la forme d'une présentation de liquide pulvérisé en aérosol à partir de conditionnements sous pression, avec utilisation d'un vecteur approprié, p. ex. le dichlorodifluorométhane, le trichlorofluorométhane, le dichlorotétrafluoroéthane, le dioxyde de carbone ou un autre gaz approprié, ou à partir d'un nébuliseur. Dans le cas d'un aérosol sous pression on peut déterminer l'unité posologique en fournissant une soupape pour donner une quantité mesurée. Les capsules et cartouches, p. ex. de gélatine, pour applica- tion dans un inhalateur ou insufflateur peuvent être formulées de facon à contenir un mélange pulvérulent d'un composé de l'invention et d'une base de poudre appropriée comme le lactose ou l'amidon. Une dose proposée des composés de l'invention pour l'administra- tiotorale, parentérale, buccale ou rectale à l'homme (d'un poids corporel moyen de p. ex. environ 70 kg) pour le traitement de la migraine est de 0, 1 à 100 mg de l'ingrédient actif par dose unitaire pouvant être administrée, par exemple, jusqu'à 8 fois par jour, plus généralement de 1 à 4 fois par jour. On appréciera qu'il peut être nécessaire d'apporter des variations de routine à la posologie selon l'âge et le poids du malade ainsi que la gravité de l'état à traiter. Pour l'administration orale une dose unitaire contient de préférence de 0, 5 à 50 mg, p. ex. de 2 à 40 mg de l'ingrédient actif. Une dose unitaire pour l'administration parentérale contient de préférence de 0,2 à 5 mg de l'ingrédient actif. Les formulations d'aérosol sont de préférence disposées de manière que chaque dose mesurée ou "bouffée" délivrée à partir d'un aérosol sous pression contienne de 0,2 à 2 mg d'un composé de l'invention, et chaque dose administrée via des capsules ou cartouches dans un inhalateur ou insuf- flateur contienne de 0,2 à 20 mg. La dose quotidienne globale par inhalation est dans un intervalle allant de 1 mg à 100 mg. L'administration peut se faire plusieurs fois par jour, p. ex. de 2 à 8 fois, en donnant p. ex. 1, 2 ou 3 doses à chaque fois. Les composés de l'invention peuvent, si on le désire, être admi- nistrés en combinaison avec un ou plusieurs autres agents thérapeutiques, comme des analgésiques, des agents anti-inflammatoires et des antinauséeux. Selon un autre aspect de l'invention, on peut préparer les composés de formule (I) et leurs sels ou produits de solvatation (p. ex. hydrates) phy- siologiquement acceptables par les procédés généraux présentés ci-dessous. 25747.93 7- Dans les procédés ci-dessous, R1,, R3, R4 et n sont tels que définis pour la formule générale (I) sauf indication contraire. Selon un procédé général (A), on peut préparer un composé de formule générale (I) en condensant une amine de formule R R NH avec I12 un acide de formule générale (II): HO 2C(CH 2) / (CH 2) >R 3R4 I II Il (II) À N H ou un agent acylant qui y correspond, ou un sel (par exemple un sel d'addition d'acide organique ou inorganique comme le sel de chlorhydrate, bromhydrate, sulfate ou maléate, ou produit d'addition de sulfate de créatinine) ou un de ses dérivés protégés. - Il est souhaitable que la réaction faisant intervenir une conden- sation de l'amine HNR1 R2 avec l'acide de formule générale (II) s'effectue en présence d'un agent de couplage, p. ex. le carbonyl- diimidazole ou un carbodiimide comme le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide. La réaction de condensa- tion peut être conduite dans un milieu réactionnel aproprié, de préférence un milieu anhydre, commodément à une température allant de -50 à +50 C, de préférence -5 à +30 C. Les solvants appropriés comprennent les hydrocar- bures halogénés, p. ex. le dichiorométhane, les nitriles, p. ex. l'acétonitrile, les amides, p.ex. le N,N-diméthylformamide, et les éthers, p. ex. le tétrahydro- furanne (THF) ainsi que des mélanges de deux ou plusieurs de ces solvants. La réaction peut également être conduite en l'absence d'un agent de couplage dans un milieu réactionnel approprié comme un hydrocarbure (p. ex. le toluène ou le xylène), commodément à une température allant de 50 à 120 C. Les agents acylants correspondant à l'acide de formule générale (II) qui peuvent être employés dans la préparation de composés de formule (I) comprennent les halogénures d'acide, p. ex. les chlorures d'acide. Ces agents acylants peuvent être préparés par réaction d'un acide de formule générale (II), ou d'un de ses sels ou dérivés protégés, avec un agent halogénant comme le pentachlorure de phosphore, le chlorure de thionyle ou le chlorure d'oxalyle. D'autres agents acylants appropriés qui peuvent être employés dans la préparation de composés de formule (I) comprennent des alcoyl-esters comme le méthyl-ester, des esters activés (p. ex. le 2(1-méthylpyridinyl)ester) et des anhydrides mixtes (p. ex. formés avec du chlorure de pivaloyle, un halogénure de sulfonyle comme le chlorure de méthanesulfonyle ou un halo- formiate, comme un alcoyle inférieur-haloformiate). Les acides de formule (II) peuvent eux-mêmes être préparés par exemple par cyclisation d'un composé d'hydrazine approprié de manière analogue au procédé (B) décrit cidessous. Lorsqu'on emploie un agent acylant correspondant à l'acide de formule générale (II) on peut conduire le procédé de condensation dans- des milieux réactionnels aqueux ou non aqueux et commodément à une tempéra- ture allant de -70 à +150 C. Ainsi la réaction de condensation utilisant un halogénure d'acide, un anhydride ou un ester activé peut être conduite dans un milieu réactionnel approprié comme un amide, p. ex. le N,Ndiméthylformamide, un éther, p. ex. le THF ou le diéthyléther, un nitrile, p. ex. l'acétonitrile, un hydrocarbure halogéné, p. ex. le dichlorométhane, ou leurs mélanges, éven- tuellement en présence d'une base comme une amine tertiaire, p. ex. la triéthyl- amine ou la pyridine et de préférence à une température allant de -5 à + 25 C. La réaction de condensation utilisant un alcoylester peut être conduite dans un milieu réactionnel approprié comme un alcool, p. ex. le méthanol, un amide, p. ex. le diméthylformamide (DMF), un éther, p. ex. le THF ou le diéthyléther, ou leurs mélanges et commodément à une température allant de 0 à 100 C. Dans certains cas, l'amine HNR1 F2 peut elle-même jouer le rôle de solvant de la réaction. Lorsqu'on désire préparer un composé de formule (I) o R et R2 représentent tous deux un atome d'hydrogène, la condensation peut être conduite en utilisant de l'ammoniac, qui peut p. ex. être employé sous la forme d'ammoniaque aqueuse ou dans un solvant comme le méthanol. Les composés de formule générale (II) et les agents acylants qui y correspondent, comme les alcoyl-esters, sont des composés nouveaux et constituent un autre aspect de l'invention. Selon un autre procédé général (B), on peut préparer les composés deformule (I) par cyclisation d'un composé de formule générale (III): RlR2NCO(CH2)n //\ \ /-NHN=CH(CH2) 3Q (III o Q est le groupe NR3 R4 (ou un de ses dérivés protégés) ou un groupe sortant com me un atome d'halogène (p. ex. chlore ou brome) ou un groupe acyloxy (p. ex. un groupe carboxylique ou acyloxy sulfonique comme un groupe acétoxy, chloroacétoxy, dichloroacétoxy, trifluoroacêtoxy, p-nitrobenzoyloxy, p- toluènesulfonyloxy ou méthanesulfonyloxy). La réaction peut être commodément conduite dans des milieux réactionnels aqueux ou non aqueux, et à des températures allant de 20 à C, de préférence 50 à 125 C. Des modes de réalisation particulièrement commodes du procédé sont décrits ci-dessous. Lorsque Q est le groupe NR3 Rh (ou un de ses dérivés protégés) il est souhaitable que le procédé soit conduit en présence de polyphosphate- ester dans un milieu réactionnel qui peut comprendre un ou plusieurs solvants organiques, de préférence des hydrocarbures halogénés comme le chloroforme, le dichlorométhane, le dichloroéthane, le dichlorodifluorométhane, ou leurs mélanges. Le polyphosphate-ester est un mélange d'esters que l'on peut préparer à partir de pentoxyde de phosphore, de diéthyléther et de chloroforme selon le procédé décrit dans "Reagents for tOrganic Synthesis", (Fieser and Fieser, John Wiley and Sons 1967). Autre solution, on peut conduire la cyclisation dans un milieu réactionnel aqueux ou non aqueux, en présence d'un catalyseur acide. Lorsqu'on emploie un milieu aqueux, il peut s'agir d'un solvant organique aqueux comme un alcool aqueux (p. ex. le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol) ou un éther aqueux (p. ex. le dioxanne ou le THF) ainsi que des mélanges de tels solvants, et le catalyseur acide peut être par exemple un acide inorganique comme l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique concentré ou un acide organique comme l'acide acétique. (Dans certains cas le catalyseur acide peut également jouer le rôle de solvant de la réaction). Dans un milieu réactionnel anhydre, qui peut comprendre un ou plusieurs éthers (p. ex. comme il est dit ci-dessus) ou esters (p. ex. acétate d'éthyle), le catalyseur acide est généralement un acide de Lewis comme le trifluorure de bore, le chlorure de zinc ou le chlorure de magnésium. Lorsque Q est un groupe sortant comme un atome de chlore ou de brome, la réaction peut être conduite dans un solvant organique aqueux, conmme un alcool aqueux (p. ex. le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol) ou un éther aqueux (p. ex. le dioxanne ou le THF) en l'absence d'un catalyseur acide commodément à une température allant de 20 à 200 C, de préférence à 125 C. Ce procédé aboutit à la formation d'un composé de formule (I) o R3 et R4 sont tous deux des atomes d'hydrogène. Selon un mode de réalisation particulier de ce procédé, on peut préparer directement les composés de formule (I) par réaction d'un composé de formule générale (IV): R1R2NC0(CH2)n \//\ (IV) \\ /'-NHNH2 ou d'un de ses sels, avec un composé de formule (V): OHC(CH 2) 3Q (V) (o Q est tel que défini ci-dessus) ou un de ses sels ou dérivés protégés (comme un acétal ou cétal p. ex. formé avec un orthoformiate d'alcoyle ou diol approprié, ou protégé sous la forme d'un complexe d'addition de bisulfite) en utilisant les conditions appropriées telles que décrites cidessus pour la cyclisation de composés de formule générale (III). On appréciera que dans ce mode de réalisation du procédé de cyclisation (B) un composé de formule générale (III) se forme comme intermédiaire, et peut être mis à réagir in situ pour former le composé désiré de formule générale (I). Les composés de formule générale (III) peuvent, si on le désire, être isolés comme intermédiaires au cours du procédé de préparation de composés de formule (I) o l'on fait réagir un composé de formule (IV), ou un de ses sels ou dérivés protégés, avec un composé de formule (V), ou un de ses sels ou dérivés protégés, dans un solvant approprié, comme un alcool aqueux Cp. ex. le méthanol) à une température de, par exemple, 20 à 30 C. Si l'on utilise un acétal ou cétal d'un composé de formule (V), il peut être nécessaire de conduire la réaction en présence d'un acide (par exemple l'acide acétique ou l'acide chlorhydrique). On peut préparer les composés de formule générale (IV) par exemple à partir des composés nitro correspondants, en utilisant des procédés classiques. Un autre procédé général (C) pour préparer des composés de formule générale (I) comprend la réaction d'un composé de formule générale (VI): R.R2NCO(CH2)n /(C2) 2Y * e- l 11 1 (VI) \ /\ IN aN H (o Y est un groupe facile à déplacer) ou un de ses dérivés protégés, avec une amine de formule R3 R4 NH. La réaction de déplacement peut être commodément conduite sur les composés de formule (VI) o le groupe substituant Y est un atome d'halogène (p. ex. le chlore, le brome ou l'iode) ou un groupe OR9 o OR9 est, par exemple, un groupe acyloxy qui peut provenir d'un acide carboxylique ou sulfonique, comme un groupe acétoxy, chloroacétoxy, dichloroacétoxy, trifluoroacétoxy, p-nitrobenzoyloxy, p-toluènesulfonyloxy ou méthanesulfonyloxy. La réaction de déplacement peut être commodément conduite dans un solvant organique inerte (éventuellement en présence d'eau), dont les exemples comprennent les alcools, p. ex. l'éthanol; les éthers cycliques, p. ex. le dioxanne ou le THF; les éthers acyliques, p. ex. le diéthyléther; les esters, p. ex. l'acétate d'éthyle; les amides, p. ex. le N,Ndiméthylformamide; et les cétones, p. ex. l'acétone ou la méthyléthylcétone, à une température allant de -10 à +150 C, de préférence 20 à 50 C. On peut préparer les composés de formule générale (VI) o Y est un atome d'halogène en faisant réagir une hydrazine de formule générale (1V) avec un aldéhyde ou une cétone (ou un de leurs dérivés protégés) de ?74'793 formule (V) o QI est un atome d'halogène, dans un alcanol aqueux (p. ex. le méthanol) contenant un acide (p. ex. l'acide.acétique ou l'acide chlorhydrique). On peut préparer les composés de formule (VI) o Y est le groupe OF à partir du composé correspondant o Y est un groupe hydroxyle par acylation ou sulfonylation avec l'espèce activée appropriée (p. ex. l'anhydride ou le chlorure de sulfonyle) en utilisant des techniques classiques. On peut préparer l'alcool intermédiaire par cyclisation d'un composé de formule (III) o Q est un groupe hydroxyle (ou un de ses dérivés protégés) dans des conditions standard. On peut également préparer les composés de formule (I) par un autre procédé général (D) comprenant la réduction d'un composé de formule générale (VII): R1R 2NCA \\ / W t 1! Il \ /\ (VII) N H ro W est un groupe capable d'être réduit pour donner le groupe -(C) NR3 R 4 ou pour donner un dérivé protégé de -(CH2)2 NR3 R 4 et A représente le groupe -(CH2)n- tel qu'ici défini ou un groupe capable d'être réduit en -(CH2)n -7 ou d'un de ses sels ou dérivés protégés. Les groupes -(CH2)2 - et -NR3 R4 requis en position 3 peuvent être formés par des étapes de réduction qui se déroulent séparément ou ensemble de n'importe quelle manière appropriée. Les groupes A qui peuvent être réduits pour donner le groupe -(CH) requis comprennent les groupes non saturés correspondants, comme les groupes alcényle en C2 à C5. Les exemples de groupes représentés par le substituant W compren- nent: -(CH2)2N02; -CH=CHNO2; -(CH2) P3; -CH2CN; -CH2CHO; -COCH2Z; CH2CH=NOH; et -CH(OH)CH2NR3R4; (o Zest un groupe azido ou le groupe -NR R ou un de Ses dérivés protégés) . 3 4 Les groupes qui peuvent être réduits à la fraction -(CH2)2- à la position 3 comprennent le groupe non saturé correspondant et les groupes correspondants contenant un groupe hydroxyle ou une fonction carbonyle. Les groupes qui peuvent être réduits en le groupe -NR3 R4 o R3 et R 4 sont tous deux des hydrogènes comprennent les groupes nitro, azido, hydroxvimino et nitrile. Dans ce dernier cas, la réduction donne le groupe -CH2NH2 et fournit ainsi un groupe méthylène de la fraction -(CI-)2 On peut préparer le groupe -NR R requis o R et/ou R 34 3 4 sont différents d'un hydrogène par réduction d'un nitrile -CH CN ou d'un aldéhyde -CH2 CHO en présence d'une amine, R3 R4 NH. Un procédé particulièrement approprié pour préparer un composé de formule (I) o R3 et/ou R4 est différent d'un hydrogène est l'alcoylation réductrice du composé correspondant o R3 et/ou R4 représentent un hydrogène avec un aldéhyde ou une cétone approprié(e) (p. ex. leformaldéhyde ou l'acétone) en présence d'un agent réducteur approprié. Dans certains cas (p. ex. pour l'introduction du ou des groupe(s) R3 et/ou R 4 o ceux-ci représentent un méthyle) l'aldéhyde (p. ex. le formaldéhyde) peut être condensé avec l'amine et l'intermédiaire ainsi formé peut ensuite être réduit en utilisant un agent réducteur approprié. On appréciera que le choix de l'agent réducteur et des conditions de la réaction dépend de la nature du groupe W, ainsi que des autres groupes déjà présents sur la molécule. Les agents réducteurs appropriés que l'on peut utiliser dans le procédé ci-dessus pour la réduction de composés de formule (VII) o W représente, par exemple, les groupes -(CH2) 2N02 -CH=CHN02, -(CH2) 2N3,-CH2CN, CH2CH=NOH et -CH(OH)CH2NR3R4 comprennent l'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique, p. ex. le nickel de Raney ou un catalyseur en métal noble comme le platine, l'oxyde de platine, le palladium, l'oxyde de palladium ou le rhodium qui peuvent être p. ex. sur support de charbon, de kieselguhr ou d'alumine. Dans le cas du nickel de Raney, l'hydrazine peut également être utilisée comme source d'hydro- gène. Ce procédé peut être commodément conduit dans un solvant comme un alcool, p. ex. l'éthanol, un éther, p. ex. le dioxanne ou le THF, un amide, p. ex. le DMF ou un ester, p. ex. l'acétate d'éthyle, et à une température allant de -10 à +50 C, de préférence -5 à +30 C. Le procédé de réduction peut également être conduit sur des composés de formule (VII) o W représente, par exemple, les groupes -(CH 2) 20 2 CH=CHN02, -(CH2) 2N3" -CH(OH)CH 2NR3R4 ou -COCH 2Z (o Z est tel que défini ci-dessus), en utilisant un borohydrure ou un cyano- borohydrure de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux, p. ex. le borohydrure ou le cyanoborohydrure de sodium ou de calcium, lequel procédé peut être commodément conduit dans un alcool comme le propanol ou l'éthanol, ou un nitrile comme l'acétonitrile, et à une température allant de 10 à 100 C, de préférence 50 à 100 C. Dans certains cas on peut conduire la'réduction utilisant un borohydrure en présence de chlorure cobalteux. On peut conduire l'alcoylation réductrice d'un composé de formule (VII) en utilisant un borohydrure ou cyanoborohydrure de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux. La réaction peut être conduite dans un milieu réactionnel aqueux ou non aqueux, commodément dans un alcool (p. ex. le méthanol ou l'éthanol) ou un éther (p. ex. le dioxanne ou le THF) éventuellement en présence d'eau. La réaction peut être commodément conduite à une tempé- rature située dans un intervalle allant de 0 à 100'C, de préférence 5 à 50 C. Un mode de réalisation particulier du procédé général (D) comprend la réduction d'un composé de formule (VII) o W est le groupe -CH2CN, par exemple par réduction catalytique en présence d'un catalyseur comme le palladium sur charbon ou le rhodium sur alumine, éventuellement en présence d'une amine HNR3 R4. La réduction peut être conduite dans un solvant appro- prié comme un alcool, p. ex. le méthanol ou l'éthanol. On peut également préparer un composé de formule générale (I) o est un atome d'hydrogène par hydrogénolyse d'un composé corres- pondant o R est un groupe benzyle, p. ex. avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur, p. ex. le palladium à 10% sur charbon. Les agents réducteurs appropriés que l'on peut utiliser dans la réduction du groupe A comprennent l'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique. Les catalyseurs métalliques appropriés et les conditions pour le procédé de réduction sont tels que décrits pour la réduction du groupe W. On peut préparer les produits de départ ou composés intermédiaires de formule (VII) o W représente -(CH$ 2 O)2 NQ -CH=CHNO2, -CH2 CN ou -COCH Z par des procédés analogues à ceux qui sont décrits dans la demande de brevet britannique publiée sous le No 2035310, et "A Chemistry of Hetero- cyclic Compounds - Indoles Part II", Chapitre VI, dir. publ. W.J. Houlihan (1972), Wiley Interscience, New York. On peut préparer les composés de formule (VII) o W est le groupe -CH CHO par oxydation (p. ex. avec le réactif de Jones) d'un composé de formule (VI) o Y est un groupe hydroxyle. On peut préparer un composé de formule (VII) o W est le groupe -CH CH=NOH par traitement de l'aldéhyde correspondant avec du chlorhydrate d'hydroxylamine en utilisant des conditions standard. On peut préparer le composé intermédiaire de formule (VII) o W est le groupe -(CH2)2 N3 à partir d'un composé de formule (VI) o Y est un atome d'halogène en utilisant des modes opératoires standard. On peut utiliser des agents réducteurs standard comme le boro- hydrure de sodium pour préparer un composé de formule (VII) o W est le groupe -CH(OH)CH NR% R4 à partir du composé correspondant de formule (VII) o W est le groupe -COCH2 NR3 R 4 On peut préparer les composés intermédiaires de formule (VII) o A représente un groupe alcényle en C2 à C5 en faisant réagir un composé de formule générale (VIII) OHC(CH 2)p\ //, / W i 1l 1l (VIII) * N H (o W est tel que défjni pour la formule générale (VII) et p vaut zéro ou un nombre entier allant de 1 à 3) avec, par exemple, un sel de phosphonium appro- prié, en utilisant des conditions standard. On peut préparer les composés o R et R sont tous deux 1 2 des atomes d'hydrogène selon un autre procédé général (E) dans lequel on fait réagir un nitrile de formule générale (IX): NC(CH2)n X / (CH2) pR3R4 * e- ! t! l! (Ix) A/,\ / * À N H ou un de ses sels ou dérivés protégés, avec un composé contenant de l'oxygène approprié. Ainsi, par exemple, on peut hydrolyser un nitrile de formule générale (IX) avec un acide ou une base dans des conditions contrôlées. Les acides et les bases que l'on peut employer dans ce procédé comprenhent l'acide sulfurique concentré; l'acide chlorhydrique concentré; un mélange d'acide - sulfurique concentré, d'acide acétique et d'eau (1:1:1); l'acide polyphospho- rique; le t-butoxyde de sodium dans le t-butanol au reflux; l'hydroxyde de sodium dans l'éthanol aqueux en présence de peroxyde d'hydrogène; une base sous la forme d'une résine; ou le trifluorure de bore dans l'acide acétique. On peut commodément conduire la réaction à des températures allant de -10 à 100 C. On peut préparer les composés de formule générale (IX) eux- mêmes par exemple par cyclisation de l'hydrazone appropriée, de manière analogue au procédé (B). Selon un autre procédé général (F), on peut transformer un composé de formule () selon l'invention, ou un de ses sels ou dérivés protégés, en un autre composé de formule (I) en utilisant des procédés classiques. Ainsi, on peut préparer un composé de formule générale () o un ou plusieurs des radicaux R1, R 2 ' R et R sont des groupes alcoyle 2 3 4 à partir des composés de formule (I) correspondants o un ou plusieurs des radicaux R1, R, R3 et R 4 représentent des atomes d'hydrogène, par réaction avec un agent alcoylant approprié comme un composé de formule RX L (o R Xreprésente le groupe R, R2 R3 ou R4 désiré et L représente un groupe sortant comme un atome d'halogène ou un groupe tosylate) ou un sulfate (Rx) 2SO4. Ainsi, l'agent alcoylant peut être par exemple un halogénure d'alcoyle (p. ex. iodure de méthyle ou d'éthyle), un tosylate d'alcoyle (p. ex. le tosylate de méthyle) ou un dialcoylsulfate (p. ex. diméthylsulfate). La réaction d'alcoylation peut être commodément conduite dans un solvant organique inerte comme un amide (p. ex. le DMF), un éther (p. ex. 2574?93 le THF) ou un hydrocarbure aromatique (p. ex. le toluène), de préférence en présence d'une base. Les bases appropriées comprennent, par exemple, les hydrures de métaux alcalins comme l'hydrure de sodium ou de potassium; les amides de métaux alcalins comme l'amide de sodium; les carbonates de métaux alcalins comme le carbonate de sodium; les alcoxydes de métaux alcalins comme le méthoxyde, l'éthoxyde ou le t-butoxyde de sodium ou de potassium; et le fluorure de tétrabutylammonium. Lorsqu'on emploie un halogénure d'alcoyle comme agent alcoylant, la réaction peut également être conduite en présence d'un agent d'épuration acide comme le propylèneou l'éthylène-oxyde. La réaction peut être commodément conduite à une température'allant de -20 à 100 C. On peut préparer de même les composés de formule (I) o R1 représente un groupe cycloalcoyle, alcényle ou phénylalcoyle et/ou un des radicaux R3 et R4, ou les deux, représente un propényle, en utilisant un composé approprié de formule RxL ou (RX)2Sq4. Selon un autre procédé général (G), on peut préparer un composé de formule générale (I) selon l'invention, ou un de ses sels, en soumettant un dérivé protégé de formule générale (I) ou un de ses sels à une réaction pour enlever le ou les groupe(s) protecteur(s). Ainsi, à un stade plus précoce dans la séquence réactionnelle pour la préparation d'un composé de formule générale (I) ou d'un de ses sels, il peut avoir été nécessaire ou souhaitable de protéger un ou plusieurs groupes sensibles dans la molécule pour éviter les réactions secondaires indésirables. Ainsi il peut être nécessaire de protéger le groupe NR3R4, o R3 et/ou R4 représente un hydrogène, par protonation ou avec un groupe facile à enlever à la fin de la séquence réactionnelle. Ces groupes peuvent comprendre, par exemple, des groupes aralcoyle, comme benzyle, diphénylméthyle ou triphé- nylméthyle; ou des groupes acyle comme N-benzyloxycarbonyle, t-butoxycar- bonyle ou phtaloyle. Dans certains cas, il peut également être souhaitable de protéger l'azote de l'indole avec, par exemple, un groupe aralcoyle comme benzyle. Le clivage ultérieur du ou des groupes protecteurs peut s'effectuer par des procédés classiques. Ainsi on peut cliver un groupe aralcoyle comme le benzyle par hydrogénolyse en présence d'un catalyseur (p. ex. le palladium sur charbon) ou de sodium et d'ammoniaque; un groupe acyle comme N-benzyl- oxycarbonyle peut être enlevé par hydrolyse avec, par exemple, de l'acide bromhydrique dans l'acide acétique ou par réduction, p. ex. par hydrogénation catalytique. Le groupe phtaloyle peut être enlevé par hydrazinolyse (p. ex. par traitement avec de l'hydrazine hydratée) ou par traitement avec une amine primaire (p. ex. la méthylamine). Comme on l'appréciera, dans certains des procédés généraux (A) à (F) décrits ci-dessus il peut être nécessaire de protéger les groupes sensibles éventuellement présents dans la molécule comme il vient d'être dit. Ainsi, on peut conduire une étape réactionnelle comprenant la déprotection d'un dérivé protégé de formule générale (I) ou d'un de ses sels après l'un quelconque des procédés (A) à (F) décrits ci-dessus. Ainsi, selon un autre aspect de l'invention, les réactions suivantes dans n'importe quelle séquence appropriée peuvent si nécessaire et/ou souhaité être conduites après l'un quelconque des procédés (A) à (F): (i) enlèvement des groupes protecteurs éventuels; et (ii) transformation d'un composé de formule générale (I) ou d'un de ses sels en un de ses sels ou produits de solvatation (p. ex. hydrates) physiologiquement acceptables. Lorsqu'on désire isoler un composé de l'invention sous la forme d'un sel, p. ex. sous la forme d'un sel d'addition d'acide, on peut le faire en traitant la base libre de formule générale (I) avec un acide approprié, de préférence avec une quantité équivalente, ou avec du sulfate de créatinine dans un solvant approprié (p. ex. l'éthanol aqueux). On peut préparer les produits de départ ou composés intermédiaires pour la préparation des composés selon l'invention par des procédés analogues à ceux décrits dans la demande de brevet britannique publiée sous le N 2035310. Tout en étant employés comme dernière étape principale dans la séquence de préparation, les procédés généraux indiqués ci-dessus pour la préparation des composés de l'invention peuvent également être utilisés pour l'introduction des groupes désirés à une étape intermédiaire dans la préparation du composé requis. Ainsi, par exemple, le groupe requis en position peut être introduit avant ou après cyclisation pour former le noyau indole. Il faut donc apprécier que dans de tels procédés à plusieurs étapes, la séquence de réactions doit être choisie afin que les conditions réactionnelles n'affectent pas les groupes présents dans la molécule que l'on désire dans le produit final. L'invehtion est précisée par les exemples suivants. Toutes les températures sont en C. On conduit la chromatographie soit de façon classique en utili- sant du gel de silice (Merck, Kieselgel 60, Art. 7734 ou 7747) ou par chromato- graphie instantanée (W.C. Still, M.Kahn et A. Mitra, J.Org. Chem. 1978, 43, 2933) sur silice (Merck 9385) et par chromatographie en couche mince (CCM) sur silice (Macherly-Nagel, Polygram) sauf indication contraire. Les abrévia- tions suivantes définissent l'éluant utilisé pour la chromatographie et la CCM. A) dichlorométhane-éthanol-ammoniac à 0,88 50:8:1 B) dichlorométhaneéthanol-ammoniac à 0,88 35:8:1 C) dichlorométhane-éthanol-ammoniac à 0,88 25:8:1 D) dichlorométhane-éthanol-ammoniac à 0,88 40:8:1 E) dichlorométhane-éthanol-ammoniac à 0,88 20:8:1 FE) dichlorométhaneéthanol-ammoniac à 0,88 100:8:1 G) dichlorométhane-éthanol-ammoniac à 0, 88 75:8:1 H) acétate d'éthyle-cyclohexane-acide acétique 2:4:1 1) acétate d'éthyle-éthanol-eau-ammoniac à 0,88 25:15:1:1 J) acétate d'éthyleéthanol-eau-ammoniac à 0,88 25:15:8:2 K) toluène-éthanol-ammoniac à 0,88 78:20:2 L) dichlorométhane-éthanol-ammoniac à 0,88 78:20:2 M) dichlorométhane-éthanol-ammoniac à 0,88 200:8:1 N) toluène-éthanolammoniac à 0,88 39:10:1 On vérifie comme d'habitude la pureté des intermédiaires par CCM en employant la lumière UV pour Ia détection et des réactifs de pulvéri- sation comme le permanganate de potassium (KMnO4). En outre, on détecte les intermédiaires indoliques en pulvérisant du sulfate cérique aqueux (CeIV) et les tryptamines en pulvérisant une solution d'acide iodoplatinique (IPA) ou de sulfate cérique. On obtient les spectres de résonance magnétique nucléaire (RMN) du proton ( H) soit à 90 MHz en utilisant un instrument Varian EM 390, soit à 250 MHz en utilisant un instrument Bruker AN ou WM 250. s = singulet, d = doublet, t = triplet, m = multiplet, q = quartet, et br = large. Les flacons à réaction sont des flacons en verre épais de 4 ml avec bouchon à vis et disque à face de Teflon, fournis par Pierce & Warriner (UK) Ltd. Les abréviations suivantes sont utilisées dans les tableaux 1 et 2 ci-dessous: TEA - triéthylamine PC - chlorure de pivaloyle EtOH éthanol MeOH - méthanol IPA - isopropanol EtOAc - acétate d'éthyle IPAC isopropylacétate CH - cyclohexane BU - butan-2-one AC - acétone HH - hydrazine hydratée. Intermédiaire 1 Chlorhydrate de l'acide 4-hydrazinobenzènepropanoïque A une suspension agitée d'acide 4-aminobenzènepropanoïque (3,30 g) dans l'acide chlorhydrique concentré (25 mi) on ajoute une solution de nitrite de sodium (1,45 g) dans l'eau (10 ml), à une vitesse telle que la température ne dépasse pas +3D. Lorsque l'addition est terminée, on agite la solution à 0 pendant 10 minutes. On ajoute le mélange à une solution agitée de chlorure d'étain (II) dihydraté (22,5 g) dans l'acide chlorhydrique concentré (15 ml) à -10 , à une vitesse telle que la température ne dépasse pas -5 . On laisse la suspension obtenue se réchauffer à la température ambiante (TA) pendant une période d'1 h. On recueille le solide par filtration, on le lave avec de l'éthanol (50 ml), de l'éther (100 ml), et on sèche sous vide ce qui donne le composé du titre (CT) sous la forme d'une poudre (3,9 g), Pf 205-206 C (déc.). La cristallisation à partir du 2-propanol donne un échantillon analytiquement pur, Pf 209-210 (déc.). Intermédiaire 2 Acide 3-z/2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)éthy21 H-indole-5-propanoïque On chauffe au reflux un mélange d'intermédiaire 1 (5,8 g) et de 2-(4,4-diéthoxybutyl)-1H-isoindole-1,3(2b)-dione (7,79 g) dans de l'eau (150 ml) contenant de l'acide acétique (50 ml) pendant 2 h. On extrait la sus- pension refroidie avec de l'acétate d'éthyle (AE) (2 x 150 ml), et on lave les extraits organiques réunis avec de l'eau (100 ml) et de la samure (100 ml) . L'évaporation du solvant donne une gomme que l'on dissout dans l'AE et qu'on adsorbe sur silice (30 g). On ajoute ceci à une colonne de silice et on élue (H). Les fractions appropriées donnent une poudre qui cristallise à partir de l'AE-cyclohexane /1:1/ (100 ml) pour donner le CT sous la forme d'une poudre (5,0 g) Pf 171-172 . Intermédiaire 3 Chlorhydrate de l'acide 4-hydrazinobenzênebutanoïque A une suspension agitée d'acide 4-aminobenzènebutanoïque (5,37 g) dans l'acide chlorhydrique concentr6(37,5 ml) à -5 on ajoute une solution de nitrite de sodium (2,18 g) dans l'eau (15 ml) à une vitesse telle que la température ne dépasse pas +2 . Lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange pendant 10 minutes, puis on l'ajoute à une solution agitée de chlorure d'étain (Il) dihydraté (33,75 g) dans l'acide chlorhydrique concentré (25 ml) à -10' à une vitesse telle que la température ne dépasse pas -5 . Après avoir agité la suspension obtenue pendant 30 minutes, on recueille le solide par filtration, on le lave à l'éther (100 ml) et on sèche. La cristallisation à partir de l'éthanol (100 ml) et de l'acétate d'isopropyle (100 ml) donne le CT sous la forme d'une poudre (3,13 g), Pf 199-201 . Intermédiaire 4 Acide 3-/2-(1,3-dihvdro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)éthyl/1H-indole-5-butanoYque On chauffe au reflux un mélange d'acide 4-hydrazinobenzènebuta- noïque (2,305 9) et de 2-(4,4-diéthoxybutyl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione (2,91 g) dans l'eau (112,5 ml) et l'acide acétique (37,5 ml) pendant 1 h. On verse la suspension dans l'AE (150 ml) et on sépare les phases. On lave la phase organique avec de la saumure (50 ml), on sèche (Na2SO 4) et on fait évaporer à pression réduite, donnant une gomme. On dissout ceci dans le THF (30 ml) et on adsorbe sur silice (20 g). On ajoute la matière séchée à une colonne de silice et on élue (H). On recueille les éluats appropriés et on fait évaporer à pression réduite. La trituration du résidu avec le cyclohexane donne le CT sous la forme d'une poudre (2,35 g) Pf 160-162 . Intermédiaire 5 (E)-méthyl-3-/4-/2-/2-(2-oxo-3-pipéridinylidine) /hydrazino/phényl/-2-propénoate A une suspension de (E)-mCthyl-3-(4aminophényl)-2-prop6noate (10,68 g) dans l'eau (150 ml) et l'acide chlorhydrique concentré (12,5 ml) à 0-2 on ajoute une solution de nitrite de sodium (3,9 g) dans l'eau (12,5 ml). On agite le mélange pendant 1/4 d'h et on ajoute une solution de 3carbéthoxy- 2-pipéridone (préparée à partir de la 3-carbéthoxy-2-pipéridone (8,55 g) et de l'hydroxyde de potassium (3,0 g) dans l'eau (100 ml) qu'on laisse reposer pendant 72 h à 5 ). On ajuste le mélange réactionnel à pH 4-5 avec de l'acétate de sodium, on laisse se réchauffer à la TA, et on agite pendant 18 h. On recueille le solide précipité, on lave avec de l'éthanol et de l'éther et on sèche à sous vide pour donner le CT sous la forme d'un solide (13,0 g), Pf 208- 209 . Intermédiaire 6 (E)-méthyl-3-(1,2,3,4-tétrahydro-1-oxo-9H-pyrido/3, 4-b/indol-6-yl)-2-propénoate On chauffe l'intermédiaire 5 (0,5 g) dans l'acide formique aqueux à 85% au reflux pendant 2 h et on laisse refroidir à la TA. On filtre le mélange pour donner le CT sous la forme d'un solide cristallin (0,22 g), Pf 258259 . Intermédiaire 7 Acide (E)-3-(2-aminoéthyl)-5-(2-carboxyl-1-éthényl)- 1lHindole-2-carboxylique On chauffe à 60 pendant 4 h l'intermédiaire 6 (2,0 9) dans un mélange d'éthanol aqueux à 60% (45 ml) et d'hydroxyde de potassium (7,5 g) . On refroidit la solution à 0 et on la traite goutte à goutte avec de l'acide chlorhydrique à 20% à pH 5. On filtre le précipité, on le lave à l'eau, avec de l'éthanol et de l'éther et on le sèche pour donner le CT sous la forme d'un solide (1,7 g), Pf 292-295 déc. Intermédiaire 8 Acide 3-(2-aminoéthyl)-5-(2-carboxyéthyl)-1H-indole-2carboxylique On hydrogène l'intermédiaire 7 (1,5 9), de l'oxyde de palladium à 10% sur charbon (200 mg) et de l'acide acétique (50 ml) à la pression atmosphé- rique pendant 5 h 1/2 (absorption d'hydrogène 148 ml). On filtre le mélange réactionnel, on fait évaporer jusqu'à siccité et on cristallise à partir du méthanol/éther pour donner le CT sous la forme d'un solide cristallin (1,1 9), Pf 230-23Z . - Intermédiaire 9 Acide 3-(2-aminoéthyl)- 1H-indole-5-propanoïque On chauffe à 100 l'intermédiaire 8 (0,9 9) dans un mélange d'acide acétique (27 ml) et d'acide chlorhydrique aqueux à 20% pendant 60 h. L'évaporation jusqu'à siccité donne le CT sous la forme d'un solide cristallin (0,9 g), que l'on utilise dans l'étape suivante sans purification. Intermédiaire 10 Chlorhydrate d'éthyl-3-(2-aminoéthyl)-1H-indole-5propanoate On ajoute l'intermédiaire 9 (0,85 g) à un mélange de chlorure de thionyle (10 ml) dans l'éthanol (40 ml) sous azote. On chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 4 h, on refroidit à 50 et on ajoute de l'éther (200 ml). La filtration et l'évaporation des liqueurs- mères jusqu'à siccité donnent une huile que l'on chromatographie sur gel de silice. L'élution (I) donne la tryptamine que l'on transforme en le sel de chlorhydrate dans un mélange d'éthanol et d'éther, pour donner le CT sous la forme d'un solide cristallin (0,4 9), Pf 182-185 . Intermédiaire 11 (E) et (Z)-méthyl]-3-/3-/2-(diméthylamino)éthyl/-1Hindol-5-yl/-2-propénoate On chauffe de la 5-bromo-N,N-diméthyl-1H-indole3-éthanamine (2,14 9) à 100 dans un autoclave avec de l'acrylate de méthyle (0,90 ml), de l'acétate de palladium (II) (18 g) et de la tri(otolyl)phosphine (49 rmg) dans la triéthylamine sèche (4 ml) pendant 17 h. On rajoute de l'acétate de palladium (18 mg), de la tri(o-tolyl)phosphine (100 mg), de l'acrylate de méthyle (0,9 (0,9 ml) et de la triéthylamine (1,5 ml), et on continue de chauffer à 100" pendant 16 h. On répartit le mélange entre l'eau (20 ml) et l'acétate d'éthyle (20 ml). On extrait la couche aqueuse avec de l'AE (2 x 20 ml), et on lave les couches organiques avec de la saumure (2 x 15 ml), on sèche (MgSO4) et on fait évaporer pour donner le CT sous la forme d'une huile (2,30 g), contaminée avec le produit de départ. On utilise cette matière dans l'étape suivante sans autre purification. Intermédiaire 12 Méthyl-3-/2-(diméthylamino)éthyl/-1H-indole-5-propanoate On hydrogène l'intermédiaire 11il (2,08 g) dans l'éthanol (100 ml) contenant de l'acide chlorhydrique 2 N (5 ml) à la TA et à la pression ambiante sur oxyde de palladium à 10% sur charbon (pâte à 50% avec de l'eau, 0,4 g) jusqu'à ce que I'absorption d'hydrogène cesse (28 h; d'autres fractions de- 400 mg de catalyseur étant ajoutées au bout de 2 h 20 min. et au bout dee 17 h). Après filtration du catalyseur, on fait évaporer le solvant et-on rend le résidu basique avec du bicarbonate de sodium aqueux à 8% (40 ml) et on extrait avecde l'AE (4 x 50 ml). On lave les couches organiques avec de la saumure, on sèche (MgSO4) et on fait -évaporer pour donner le CT sous la forme d'une huile (1,69 g). CCM (SiO2) K Rf 0,35 détection; u.v./IPA. Intermédiaire 13 3-/2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)éthy/-1 Hindole-5-carboxaldéhyde, 1/4 hydraté On ajoute du nickel de Raney (env. 2 g) à une solution agitée de 3-/2-(1,3-dihydro- 1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl) éthyl/-1 H-indole-5-carbonitrile (4,98 g) et d'hypophosphite de sodium (10,06 g) dans la pyridine (100 ml), l'eau (50 ml) et l'acide acétique (50 ml). On chauffe le mélange à env. 50 pendant 6 h, en rajoutant périodiquement du nickel de Raney (5 x env. 2 g). Après refroidissement, on filtre le mélange, et on dilue le filtrat avec de l'eau (1250 ml) et on extrait avec de 'AE (3 x 500 ml). On lave les extraits organiques réunis avec de l'acide chlorhydrique (2 N; 2 x 500 ml), on sèche (sulfate de magnésium), on fait évaporer sous vide, et on distille de façon azéotropique avec du toluène (2 x 100 ml), donnant l'aldéhyde du titre sous la forme d'un solide (4,6 g). On purifie un échantillon (0,53 g) par chromatographie sur une colonne de silice éluée avec de l'AE, donnant l'aldéhyde du titre pur sous la forme d'un solide (0,49 g), Pf 202-203 . Intermédiaire 14 Acide (E) et (Z)-6-/3-/2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)éthyl/1H- indol-5-yl/-5-hexénoYque hydraté (4:5) On ajoute goutte à goutte pendant 3 minutes une solution de bromure de (4-carboxybutyl)triphénylphosphonium (4,39 g) dans le diméthyl- formamide (DMF; 40 ml) à une suspension agitée de tert-butoxyde de potassium (2,23 g) dans le DMF (50 ml) sous azote. On agite la suspension obtenue à la TA pendant 15 minutes, on ajoute une solution d'intermédiaire 13 (2,36 g) dans le DMF (50 ml), et on chauffe la' solution obtenue à 100 pendant 44 h. Après avoir laissé l'émulsion refroidir, on la répartit entre l'acide chlorhydrique (2N; 1000 ml) saturé avec du chlorure de sodium, et on extrait avec de l'AE (3 x 500 ml) . On lave l'extrait organique réuni avec de l'eau (4 x 500 ml) et de la saumure (500 ml), on sèche (sulfate de magnésium) et on fait évaporer sous vide pour donner une mousse (5,98 g). On purifie ceci par chromatographie instantanée sur silice en éluant successivement avec du chloroforme-méthanol 49:1 (9000 ml), 19:1 (1000 ml), 9:1 (1000 ml), donnant les acides du titre sous la forme d'une mousse, s'affaissant en une gomme (0,55 g). Analyse Trouvé: C,68,2; H,5,3; N, 6,1 C24H22N204.1,25H20 nécessite C,67,8; H,5,8; N, 6,6% Intermédiaire 15 Acide 3-/2-(1,3-dihvdro-1,3-dioxo-2Hisoindol-2-yl)éthyl/-1H-indole-5-hexanoïque composé avec l'éth2anol.(2:1) On hydrogène à la température et à la pression ambiantes une solution d'intermédiaire 14 (1,30 g) dans l'éthanol (170 ml) sur oxyde de palladium à 10% pré-réduit sur charbon (pâte aqueuse à 50%; 0,95 g) pendant 1 h. lorsque l'absorption d'hydrogène (69 ml) cesse. On sépare le catalyseur par filtration, et on fait évaporer le filtrat sous vide pour donner l'acide du titre sous la forme d'un solide (1,08 g), Pf 176o178 . Intermédiaire 16 3-(cyanométhyl)-N-/4-(méthoxyphényl)méthyl/-1H-indole-5propénamide On chauffe à 100 C dans un ballon à réaction ("reactivial") pendant 72 h un mélange de N-/(4-méthoxyphényl)méthyl/acrylamide (1,63 g), 5bromo- 3-(cyanométhyl)-1H-indole (2 g), acétate de palladium (37 mg), tri(otolyl)- phosphine (109 mg) et triéthylamine (2 ml) dans l'acétonitrile (3 ml). On répartit le mélange refroidi entre l'AE (3 x 25 ml) et d'eau (25 ml) et on sèche les extraits (MgSO 4) et on fait évaporer. On triture le résidu avec une solution de dichlorométhane-éthanol-ammoniac (250:8:1) pour donner le CT sous la forme d'une poudre (1,4 g), Pf 108-110 C. Exemple 1 3-(2-aminoéthyl)-N-/(4-méthoxyphényl)méthyl/-1H-indole-5-propanamidhémi- succinate hydraté (4:1) (i) 3-/2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yI) éthyl/-N-/(4-méthoxyphényl)- méthyl/-1 H-indole-5-propanamide On traite une solution d'intermédiaire 2 (1,0 9) dans le THF anhydre (25 ml) contenant de la triéthylamine (0,42 ml) avec du chlorure de pivaloyle (0,37 ml) et on agite à O0 pendant 1 h. On ajoute une solution de 4méthoxy- benzèneméthanamine (0,387 9) dans le THF anhydre (10 ml) et on agite le mélange à la TA pendant 2 h 1/2. On filtre la suspension et on fait évaporer le filtrat jusqu'à siccité à pression réduite. On triture le résidu avec de l'eau (30 ml) et on extrait avec de l'AE (2 x 50 ml). On fait évaporer les extraits organiques réunis à pression réduite pour donner un solide (env. 2,0 9). La trituration avec de l'éther donne une poudre (0,8 g) qu'on cristallise à partir du butan-2-one/cyclohexane-pour présenter le CT sous la forme d'une poudre (0,49 g), Pf 196-199 . (ii) 3-(2-aminoéthyl)-N-/(4-méthoxyphényl)méthyl/-l1H-indole-5propanamide, hémisuccinate hydraté (4:1) On chauffe au reflux pendant 3 h une suspension agitée du produit de l'étape (i) (0,48 g) dans l'éthanol (10 ml) contenant de l'hydrazine hydratée (0,1 ml). On ajoute de l'hydrazine hydratée (0,05 ml) et on chauffe la solution au reflux pendant encore 1 h. Après refroidissement, on fait évaporer la solution jusqu'à siccité à pression réduite. On mélange le résidu avec une solution 2 N de carbonate de sodium (60 ml), et on extrait avec du chlorure de méthylène (100 ml). On lave l'extrait avec du carbonate de sodium 2 N (2 x 60 ml), on sèche (MgSO4), et on fait évaporer à pression réduite pour donner une gomme (0,25 g). On chromatographie cette matière sur une colonne de gel de silice (éluants A et B), et l'évaporation des fractions appropriées donne la base libre sous la forme d'une gomme (0, 204 g). On traite une solution de cette matière dans l'isopropanol chaud (2 ml) avec une solution chaude d'acide succinique (0,0343 g) dans l'isopropanol (2 ml). En se refroidissant, le CT cristallise sous la forme d'une poudre (0,189 g), Pf-185-187 . Analyse Trouvé: C.66,6; H:7,0; N:100; C2IH25N302.0,5C4H604.0,25H20 nécessite: C:66,5; H.6,9; N:10,1% RMN (250 MHz) 6(DHSO-d6), inclut 2,86-3, 00 (6H,m,CH2CH2CO et (CH2CH2NH2), 3,76 (3H,s,0CH3), 4,22 (2H,d,CH2NH), 6, 96-7,10 (3H,m,H-6 &aromatiques 8,30 (1H,br.t,NHC0) et 10,84 (1H,br.s, indole NH). On prépare les composés suivants en utilisant un procédé analogue à celui de l'exemple 1, avec le produit de départ amine approprié. Les condi- tions réactionnelles pour les étapes (i) et (ii) sont données dans les tableaux 1 et 2 ci-dessous, respectivement. Exemple 2 (i) 3-/2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)éthyl/-N-/4-(1pyrrolidinyl)- phényl/-1 H-indole-5-propanamide Pf 197-199o. (ii) 3-(2-aminoéthyl)-N-/4-(1-pyrrolidinyl)phényl/-1lH-indole-5propanamide, hémisuccinate Pf 222-223 . Analyse Trouvé: c 68,8; H:7,1; N:12,6 C23H28N 0.0,5C H604 nécessite: C:68, 9; H:7,2; N:12,9%é RMN (90MHz) 6 (DMS0-d6), inclut 1,90 (4H,m,pyrrolidine -CH2CH2N), 2,50-2,75 (2H,m,CH2CH2C0), 2,78-3,05 (6H,m,CH2CH2C0 et CH2CH2NH2), 5,80 (2H br.,NH2), 7,10-7,50 (5H,m, aromatiques), 9,65 1H,br.s,NHC0) et 10,70 (1H, br.s, indole NH). Exemple 3 (i) 3-/2-(1,3-dihydro- 1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)éthyl/-N-(phénylméthyl)1 H- indole-5-propanamide Pf 142-143o. (ii) Chlorhydrate de 3-(2-aminoéthyl)-N-(phénylméthyl)-1H-indole-5propanamide Pf 205-6 . RMN (90MHz) 6 (DMSO-d6), inclut 2,80-3,10 (6H,m,CH:2CH2C0 et CH2CH2NH2), 4,27 (2H,d,CH2Ph), 8,45(1H,br.t,NHC0) et 10,90 (1H,br.s, indole NH). Exemple 4 (i) 3-/2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)éthyl/-N-(phénylméthyl)1lH- indole-5-butanamide Pf 166-167 (ii) Chlorhydrate de 3-(2-aminoéthyl)-N(phénylméthyl)-1H-indole-5-butanamide Pf 195-198 . RMN (90MHz) È(DMSO-d6), inclut 1l80 (2H,m,CH2CH.2CH2), 3,00 (4H,s, CH2CH2NH2), 4,30 (2Hd,CH2Ph), 7,1-7,40 (8H,m,aromatiques), 8,40 (1H,t,NHC0) et 10,90 (1H,br.d, indole NH). Exemple 5 (i) 3-/2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)éthyl/-N-(4méthoxyphényl)- 1H-indole-5-propanamide Pf 184-186 . (0i) Chlorhydrate de 3-(2-aminoéthyl)-N-(4-méthoxyphényl)-1lH-indole-5propa- namide Pf 264-266 RMN (90MHz) 6(DMS0-d6), inclut 2,80-3,10 (6H,m, CH2CH2CO et CH2CH2NH2), 3,70 (3H,s,OCH3), 7,2-7,70 (5H,m,CONH et aromatiques) 8,20 (2H,br,NH2) et 10,90 (1H,d,indole NH). Exemple 6 (i) N-/(4-chlorophényl)méthyl/-3-/2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindoI-2yl)éthyl/- 1 H-indole-5-propanamide Pf 199,5-202 . (ii) 3-(2-aminoéthyl)-N-/(4-chlorophényl)méthyl/-lH-indole-5-propanamide, hémisuccinate, hydraté (4'1) Pf 188-192 . Analyse Trouvé: C, 63,1;H: 6"05;N: 9,8 C20H22CN'30.O,5C4H604.0,25H20 nécessite C 63,0;H 6,1;N:10,2 RMN (250MHz) 6(DMSO-d6), inclut 2,90 (6H,m, CH2CH2CO et CH2CH2NH2), 4,25 (2H,d,CH2Ph), 7,0-7,40 (7H,m, aromatiques). 8,40 (1H,t,NHCO) et 10,80 (1H,br.s,indole NH). Exemple 7 (i) 3-/2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)6thyl/-N-phénvl-H-indole- -butanamide Pf 152-153 . (ii) ChlorhLdrate de 3-(2-aminothyl)-N-ph6nylI-H-indole-5-butanamide Pf 222-224o. RMN (90 MHz) 6(DMSO-d6), inclut 2,0 (2H,m,CH2CH2CH2), 3,00 (4H,s,CH2CHNH2) , 6,90-7,70 (9H,m, aromatiques), 10,10 (1H,br.s,NHC0) et 10,90 (1H,br.s, indole NH). Exemple 8 (i) N-(4-chlorophényl)-3-/2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-l_)thyl/- i H-Indole-5-propanamide Pf 200-203 . (ii) 3-(2-aminoêthyl)-N-(4-chlorophén l)-1H-indole-5-propanamide, hémisuccinate Pf 216-218 . Analyse Trouvé C:62,6;H:5,8;N:10,2. C19H20C1N30.0,5C:,H604 nécessite: C:62,9;H,:5,8;N:10,5% RMN (250 MHz) 6(DMSO-d6), 2,80-3,10 (6H,m,COCHICH, et CLH2CH2NH2), 7,35-7,50 (3H,m, aromatiques), 10,20 (1H, br.s, NHCO) et 10,80 (1H,br.s,indole NH). Exemple 9 (i) 3-/2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)thyl/-N-/4(aminocarbonyl)- phényl/-1 H-indole-5-propanamide Pf 238-240 . (ii) N-/4-(aminocarbonyl)phényl/-3-/2-(aminoéthyl)/-1H-indole-5propanamide composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau (1:1:1:1,5) Pf 205-208 . Analyse Trouvé: C;49,8;H:6,0;n:16,3; C21H24N402.C4H7N30.H2S04.1,5H20 nécessite: C:49,8;H:6,0;N:16,3% RMN (250 MHz) 6(DMS0-d6), 2,90-3,20 (9H, m et s, CH2CH2C0 et CH2CH2NH2), 4,30 (2H,d,CH2NHC0), 7,20-8,00 (9H,m, aromatiques et CONH2), 8,40 (1H,t,NHCO) et 10,90 (1H,br.s,indole NH). Exemple 10 (i) 3-/2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)éthyl/-N-//4-(1 pyrrolidinyl)phényl/- méthyl/-1 H-indole-5-propanamide Pf 121-123". (ii) 3-(2-aminoéthyl)-N-//4-(1l-pyrolidinyl)phényl/méthyl/-1H-indole-5propanamide, hémisuccinate Pf 206-208 . Analy.se Trouvé: C:.69,3;H: 7,4;N:q 2,3; C24H30N40.O,5C4H604 nécessite C:69,5;H:7,4;N:12,5% RMN (250 MHz) 6(DMS0-d6), inclut 2,00 (4H,m, pyrrolidine -CH2CH2N), 2,80-3,00 (6H,m,C2CH2CO2C0 et CH_2CH2NH2), 3,20 (4H,m,pyrrolidine -CH2CH2N), 4,15 (2H,d,CH2NHC0), 6,40-7,00 (5H,m, aromatiques et H-6), 8,20 (1H,t,NHCO) et 10,90.(1H,br.s, indole NH). Exemple 11 (i) 3-/2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)éthyl/-(2-propényl)-1Hindole- -propanamide Pf 268-269 . (ii) Chlorhydrate de 3-(2-aminoéthyl)-N-(2-propényl)-l1H-indole-5propanamide Pf 230-231 . Analyse Trouvé: C:62,3;H:7,3;N: 13,5; C16H21N30.HCl nécessite C.62,4;H:7, 2;N:.13,7% RMN (250 MHz) (D20), inclut 3,10 (2H,t,CH2CH2CO), 3,35 (2H,t, CH2CH2NH2), 3,70 (2H,m,NHCH2CH=), 4,90 (-,m,CH=CH2) et ,70 (1H,m, CH2CH=CH2). TABLEAU 1 Activation acylation Ex No. Indole TEA PC durée amine durée temp solvant de Rendt (g) (ml) (ml) (g) C cristallisation (g) ., 2(i) 1,0 0,42 0,37 10 min 0,45 2h - EtOH 0,98 3(i) 1,0 0,42 0,37 10 min 0,29 15 min - IPAC/CH 1,0 4(i) 1,04 0,42 0,37 20 min 0,29 20 min TA MeOH/IPAC 0,84 (1) 1,5 0,63 0,56 10 min 0,51 1,S5h - IPAC/MeOH 1,1 6(i) 1,0 0,42 0,37 lh 0, 39 20h TA BU/CH (x2) 0,47 +0,037 +0S5h 7(i) 1,04' 0,42 0,37 20 min 0,25mi 18h TA IPAC 0,78 8(i) 1,5 0,63 0,55 lh - 0,52 20h TA BU/CH 0,81 9(i) 1,5 0,63 0,56 10 min 0,54 (2h TA) AC/IPA 0,49 (2h reflux) 1.0(i) 1,5 0,63 0, 55 2h 0,72 18h TA EtOAC, 0,6 11(i) 1,0 0,42 0,37 10 min 0,16 2h - IPA/IPAC 0,89 ro n _" a wN TABLEAU 2 formation de sel solvant de Rendt Ex No. Indole HH durée éluant base acide solvant cristallisation Rendt 0,7 -._ _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ ___ _ _ (g> (mi) (h) (g) (g) 2(ii) 0,75 0,8 8 C - Succinique, MeOH - 0,49 (0,176) 3(ii) 0,9 0,2 2 - - HC1/MeOH (2N, 2ml) IPA/IPAC 0,48 (1:1) 4(ii) 0,8 0,2 1,5 D - HCi/EtOH (3,1N, 0,6ml) IPA/IPAC 0,53 +0,2 +2 (1:1) (ii) 1,0 0,43 3 C 0,25 HCl/EtOH (3,1N, 0,3ml) IPA/IPAC 0,205 (1:1) 6(ii) 0,59 0,12 2,5 A+B 0,152 Succinique, IPA 0,125 (0,025) 7(ii) 0,75 0,25 2 E HCI/Et0H (3,1N, 0,6ml) MeOH/IPAC 0,48 (1:2) 8(ii) 0, 79 0,16 2 F,G+C 0,49 Succinique, IPA - 0,345 +0,08 +2 (0,085) MeOH IPAC 9(ii) 0,22 0,07 3 C 0,115 creatinine + H2S04 - 0,119 Et'OH aq. (ii) 0,4 0,12 3 C 0,3 Succinique, IPA 0,25 (0,09) 11(ii) 0,85 0,20 1l - - HC1/MeOH (2N, 2ml) EtOH/IPAC 0,57 EtOH (1:1) " Exemple 12 3-(2-aminoéthyl)-1H-indole-5-propanamide, composé avec le sulfate de créatinine, l'acide sulfurique et l'eau (1:1:11,25) On chauffe de l'éthyl3-(2-aminoéthyI-1H-indole-5-propanoate (0,3 g) à 38' pendant 24 h dans de l'ammoniac 0,880 d (20 ml). L'évaporation jusqu'à siccité donne l'amide brut que l'on purifie par chromatographie (éluant J) pour donner une huile (130 mg). On dissout ceci dans l'éthanol et on ajoute une solution aqueuse 1 molaire dans l'acide sulfurique et la créatinine (0,28 ml). L'addition d'acétone à la solution chaude (80 ) de sulfate de créatinine jusqu'à ce qu'elle soit trouble donne le CT sous la forme d'un solide (120 mg), Pf 218-220 déc. Analyse Trouvé: C 44,4;H 6,05;N 17,7; C13H17N30.C4H7N30.H2S041,25H20 nécessite C 44,1;H 6>2;N 18B1% Exemple 13 Chlorhydrate de 3-(2-aminoéthyl)-N-méthyl-lH-indole-5-propanamide A une solution d'intermédiaire 2 (1,0 g) dans le THF sec (25 ml) contenant de la triéthylamine (0,42 ml) à 0 C on ajoute du chlorure de pivaloyle (0,37 ml). Apres avoir agité pendant 10 minutes on filtre la suspension et on fait évaporer le filtrat à pression réduite. On ajoute de la méthylamine éthanolique à 33% (20 ml) au résidu huileux et on agite la solution obtenue pendant 18 h. L'évaporation du solvant donne un solide que l'on répartit entre l'acide chlorhydrique 2 N (10 ml) et l'AE (25 ml). On sépare la phase organique et on l'extrait à nouveau avec de l'acide chlorhydrique 2 N (10 ml). On sature les extraits aqueux réunis avec du carbonate de potassium et on extrait avec de l'AE (4 x 50 ml). L'évaporation des extraits réunis séchés (Na2SO 4) donne un solide qu'on dissout dans l'acide chlorhydrique méthanolique 2 N (10 ml) et qu'on fait à nouveau évaporer jusqu'à siccité. La cristallisation du résidu à partir du propan-2-ol et de l'acétate d'isopropyle /2:1/ donne le CT (0,27 g), Pf 224-226a. Analyse Trouvé: C;59,3;H 7,2;N;14,6; Cl4,Hl9N30.HC1 nécessite C,59;7;H7,2; N.14,9% RMN (90 MHz) 6(DMS0-d6), inclut 2,90 (2H,m,CH2CH2C0), 3,10 (4H,br. s,CH2CH2NH2), 7,10-7,50 (3H,m, aromatiques), 7,80 (1H,q,NHCH), 820 (2HbrNH2) et 113,00 (1Hbr.s, indole NH). 8,20 (2H,br,NH2) et 11,00 (lH,br.s, indole NH). Exemple 14 Chlorhydrate de 3-/2-(diméthvlamino)éthYl/-N-/(4-méthoxyphényl)m th\l/- 1H-indole-5-propanamide A une solution agitée du produit de l'exemple i(ii) (0,2 g) dans le n-propanol (5 ml) à 0e on ajoute une solution de formald&hyde (aqueuse à 37-40%, 0,26 ml) et on agite le mélange pendant 15 min. On ajoute en plusieurs fois du borohydrure de sodium (0,11 g) pendant 5 min, en maintenant la tempéra- ture à 0 . Au bout de 30 min on acidifie le mélange avec de l'acide chlorhydrique (2N, 5 ml) et on dilue avec de l'eau (25 ml). On lave la solution avec de i'AE (2 x 10 ml) puis on la rend basique avec du carbonate de sodium (2N, 8 ml) . On extrait la solution trouble avec de l'AE (3 x 25 ml) et on fait évaporer les extraits à pression réduite. On chromatographie le résidu (0, 2 g) sur silice (G) pour donner une huile (45 mg). On dissout cette huile dans l'éthanol absolu (2 ml) et on ajoute une solution éthérée d'acide chlorhydrique (5 ml). On ajoute alors de l'AE (15 ml) et on recueille le solide obtenu et on le sèche pour donner le CT sous la forme d'une poudre (37 mg), Pf 94-96 , Analyse Trouvé: 64,2;7,3;N9,1; C23H29N302.HCl'.0,6CH3CH202CH3 nécessite C: 64,5;H: 7,6;N: 9,1%. RMN (250 MHz) 6(DMSO-d6), Inclut 2,80 (6H1,s,NMe2), 2,95 (2H,t,CH2CH2CO), 3,00-3,30 (4H,m,CH2CH-2NMe2), -3,70 (3H,s,OCH3). 4,20 (2H,d,CH2NHC0), 7,07,50 (6H,m, aromatiques), 8,30 (1H,t,NHCO) et 10,90 (1H,br.s, indole NH). Exemple 15 * 3-/2-(diméthylamino)éthyl/-1H-indole-5-propanamide oxalate On chauffe l'intermédiaire 12 (1,54 g) dans une bouteille en verre fermée d'un couvercle avec de l'ammoniac 880 (1 ml) et du méthanol (1,2 ml) à 75 pendant 26 h. On enlève en partie le méthanol par évaporation, on rajoute de l'ammoniac 880 (1 mi), et on continue de chauffer à 75 pendant 24 h. L'éva- poration du solvant donne une mousse (1,32 g), que l'on purifie par chromato- 'graphie instantanée (éluant L) pour donner une huile (0,507 g). On dissout une fraction (481 mg) de ceci dans le méthanol (2 ml), et on ajoute de l'acide oxalique (175 mg) dans le méthanol. L'addition de l'éther sec donne un précipité gommeux, que l'on triture avec de l'éther sec pour donner le CT sous la forme d'un solide (0,401 9), Pf 139-142 . Analyse Trouvé: C 58,1;H.68;N 11,7; C15tH21N3-0.C2H204 nécessite C:58,4;H. 6,6;N: 12,0X RMN (90MHz) 6(DMSO-d6), inclut -2,7-3,40 (12H,m,CH2CH2C0, CH2e.H2NH2 et NMe2), 6,70 (lH,br.s,CONHH), 7,1O-7>50 (4H,m,. aromatiques et CONHH) et 10,90 (1H,br.s,indole NH). Exemple 16 3-/2-(diméthylamino)éthyl/-N,N-diméthyl-1lH-indole-5-propanamide succinate On chauffe dans un "reactivial" à 100 C pendant.24 h un mélange de diméthylamine dans l'éthanol (33% p/v, 4 ml) et d'intermédiaire 12 (0,75 9). On fait alors évaporer la solution à pression réduite et on chromato- graphie le résidu sur silice (F et G) pour donner une huile (0,112 g). On dissout cette huile dans l'isopropanol chaud (2 ml) et on ajoute une solution d'acide succinique. (46 mg) dans l'isopropanol chaud. On ajoute goutte à goutte de l'acétate d'isopropyle au mélange chaud jusqu'à obtention d'une solution trouble. On recristallise à partir de l'isopropanol le solide obtenu au refroi- dissement pour donner le CT sous la forme d'une poudre (75 mg), Pf 131133 . RMN (90 MHz) 6(DSMO-d6), tInclut 2,40 2,7-3,40(12H,m,CH2CH2CO, CH2CH2NH2 et NMe2), 6,70 (1H, br.s, CONHH), 7,10-7,50 (4H,m, aromatiques et CONHH) et 10,90 (1H, br.s, indole NH). Analyse Trouvé: C:61,4;H: 8,0;N: 9,8. ClIH25N30.C4H604.0,25H20 nécessite C:51,5;H:7,7;N:10,2. RMN (250 MHz) 6(DMSO-d6), inclut 2,80-3,00 (14H,m,NMe2, CONMe2 et CH2CH2CO), 3,00-3,40 (4H,m,CH2CH2NMe2) et 10,90 (1H,br.s, indole NH). Exemple 17 Chlorhydrate de 3-/2-(diméthvlamino) thvl/-N-méthyl-lH-indole5-propanamide On chauffe dans un "reactivial" à 75 C pendant 24 h un mélange de méthylamine dans l'éthanol (33% p/v, 4 ml) et d'intermédiaire 12 (0,56 g). On fait évaporer à pression réduite la solution refroidie et on chromatogra- phie le résidu sur silice (M et F) pour donner une huile (220 mg). On dissout cette huile dans de l'acide chlorhydrique éthanolique (5 mi) et on fait-évaporer la solution à pression réduite pour donner une gomme. La trituration de la gomme avec de l'AE (env. 15 ml) donne un solide qu'on recueille et qu'on sèche (0,18 g) Pf 73-75 . Analyse Trouvé C;584; H:7,9; N:12,4. C16H23N30.HCI.H20 nécessite C:58,6;H:7,9;N:12,8%. RMN (250 MHz) 6(DMS0-d6), inclut 2,60 (3H,d,NHCH3), 2J85 (6H,s,NMe2), 2, 90 (2H,t,CH2CH2C0), 3,10-3,40 (4H,m,CH2CH2Me2), 7,90 (1H,br.q,NHCH3) et 10,90 (1H,br.s9 indole NH). Exemple 18 (i) 3-/2-(1.3-dih/dro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-,l)éthy/-l H-indole-5hexanamide On ajoute du chlorure de pivaloyle (0,38 ml) à une solution d'inter- médiaire 15 (1,31 g) et de triéthylamine (0,43 ml) dans le THF sec (100 ml), et on agite le mélange à la TA pendant 1 h,. en rajoutant de la triéthylamine (0,10 ml) et du chlorure de pivaloyle (0,05 ml) au bout de 40 min. On ajoutee une solution saturée d'ammoniac dans le THF (60 ml), et on agite le mélange à la TA dans un ballon scellé pendant 3 h 1/2. On filtre le mélange, et on fait évaporer le filtrat sous vide pour donner une huile, qu'on répartit entre une solution de carbonate de sodium (2 N; 150 ml) et l'AE (3 x 100 ml). On sèche l'extrait organique réuni (sulfate de magnésium) et on fait évaporer sous vide pour donner un solide (0,99 g)o On purifie partiellement cette matière par chromatographie instantanée en éluant avec de l'AE-méthanol (19:1) pour donner un solide (0,84 g). On met un échantillon de cette matière (0,117 g) en suspension dans l'eau (10 ml) pendant 1 h à 90 . On sépare le précipité par filtration, on lave avec de l'eau bouillante (5 ml) et on sèche sous vide à 500 pour donner le CT sous la forme d'un solide (0,075 g), Pf 177-179 . (ii) 3-(2-aminoéthyl)-1H-indole-5-hexanamide, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique, l'eau et l'éthanol (10:10:10:5:2). On chauffe au reflux pendant 1 h 3/4 un mélange du produit de l'étape (i) (0,59 g), d'hydrazine hydratée (1,5 ml) et d'éthanol (50 ml), on laisse refroidir, et on fait évaporer jusqu'à siccité. On distille de façon azéotropique le solide obtenu avec de l1éthanol absolu (2 x 50 ml), puis on le répartit entre le carbonate de sodium (2N; 50 ml) et l'AE (3 x 50 ml). On sèche l'extrait organique réuni (sulfate de magnésium) et on fait évaporer sous vide pour donner la base du titre sous la forme d'une huile (0,43 g). On dissout l'huile dans un mélange chaud d'éthanol (48 ml) et d'eau (6 ml) , et on la traite avec une solution aqueuse de créatinine et d'acide sulfurique (1:1; 2M; 0,75 ml). Au refroidissement, le CT cristallise sous la forme d'un solide (0,49 g), Pf 188-193 (déc.). Analyse Trouvé: C:49,0;H:7,1;N:16,8; C16H23N30.C4H7N3 0.H2SO40,5H20.0, 2C2HO80 nécessite C:48,7;H:6,9;N:16,7.% RMN (90 MHz) 6(DMSO-d6) inclut 1, 20-1,80 (6H,m,-CH2(CH2) 3CH2-), 2,10 (2H,t,CH2CH2CO), 2,90 (3H,s,NCH3), 3, 00 (4H,br.s,CH2CH-2NH2) et ,90 (lH,brs, indole NH). - Exemple 19 3-/2-(diméthylamino)éthyl/-N-(2-propényl)-lH-indole-5-propanamide oxalate On agite à la TA dans un "reactivial" pendant 96 h un mélange d'intermédiaire 12 (0,75 g) et d'allylamine (3,5 ml) dans le méthanol (1, 5 ml). On fait évaporer le solvant à pression réduite et on chromatographie le résidu sur silice (éluant N). On recueille les fractions appropriées et on fait évaporer à pression réduite pour donner une huile (0,142 g), qu'on dissout dans le méthanol (2 ml) et on ajoute une solution d'acide oxalique (44 mg) dans le méthanol (1 ml). On ajoute de I'AE (env. 20 ml) et on recueille le solide obtenu et on le sèche pour donner une poudre (0,13 g), Pf 68-70 . Analyse Trouvé: C:60,8;H:7,5;N:10,2. Cl8H2sN30.(CO2H)2.0,33 EtOAc nécessite C:61,2;H:7,1;N:10,0? Exemple 20 (i) 3-(cyanométhyl)-N-/4-(méthoxyphényl)méthyl/-1lH-indole-5-propanamide On ajoute une solution d'intermédiaire 16 (1,4 g) dans le méthanol (50 ml) à une suspension pré-réduite d'oxyde de palladium à 10% sur charbon (pâte à 50% avec de l'eau, 300 mg) dans le méthanol (20 ml) et on hydrogène le mélange jusqu'à ce que l'absorption cesse (env. 95 ml). On enlève le catalyseur par filtration et on fait évaporer le filtrat à pression réduite pour donner une huile (1,2 g). CCM (M) Rf 0,40, détection UV/KMnO4. (ii) 3-/2-(éthylamino)éthyl/-N-/4-(méthoxyphényl)méthyl/- 1 H-indole-5propanamide, sel d'oxalate On ajoute un mélange du produit de l'étape (i) (0,6 g) et de solution éthanolique d'éthylamine (30 ml, 30% p/v) dans l'éthanol (100 ml) à une suspension préréduite d'oxyde de palladium à 10% sur charbon (pâte à 50% avec de l'eau 0,6 9) et on hydrogène le mélange jusqu'à ce que l'absorption cesse. On rajoute du catalyseur (0,6 g) et on hydrogène à nouveau le mélange jusqu'à ce que l'absorption cesse. On enlève le catalyseur par filtration et on fait évaporer le filtrat à pression réduite pour donner une huile (0,59 g). On dissout cette huile dans le méthanol (2 ml) et on ajoute une solution d'acide oxalique (140 mg) dans l'AE (5 ml). On dilue la solution avec de 1'AE (env. 50 ml) et on recueille le solide obtenu, on le lave bien avec du diéthyléther (env. 25 ml) et on sèche pour donner le CT sous la forme d'une poudre (0,47 g), Pf 104- 1060C. Analyse Trouvé: C -.2,6;H.:6,8;N:.8,8; C23H29N302.(C02H)2.0,5H 20 nécessite C:62,8;H,:6,7;N:,8,8, Les exemples suivants présentent des formulations pharmaceutiques selon l'invention, contenant l'hémisuccinate de 3-(2-aminoéthyl)-N-/(4méthoxy- phényl)méthyl/-1H-indole-5-propanamide hydraté (4:1) comme ingrédient actif. D'autres composés de l'invention peuvent être formulés d'une manière très voisine. COMPRIMES POUR ADMINISTRATION ORALE COMPRESSION DIRECTE mg/comprimé Ingrédient actif 8,4 Phosphate acide de calcium 89,1 B.P. * Croscarmellose sodique USP 2,00 Stéarate de magnésium, B.P. 0,50 Poids à la compression 100 mg * de qualité appropriée à la compression directe On tamise l'ingrédient actif avant l'emploi. On pèse et on met le phosphate acide de calcium, la croscarmellose sodique et l'ingrédient actif dans un sac de polyéthylène propre. On mélange les poudres en agitant vigou- reusement puis on pèse le stéarate de magnésium et on l'ajoute au mélange qu'on continue de mélanger. On comprime alors le mélange en utilisant une machine à comprimer Manesty F3 équipée de poinçons plats de 5,5 mm à bords tronqués, pour donner des comprimés ayant objectif de poids à la compression de 100 mg. On peut également préparer des comprimés par d'autres procédés classiques comme la granulation humide. On peut préparer des comprimés d'autres concentrations en modifiant le rapport de l'ingrédient actif au lactose ou le poids à la compression et en utilisant des poinçons appropriés. On peut revêtir les comprimés de matières formant pellicule comme l'hydroxypropyl-méthylcellulose, en utilisant des techniques standard. On peut également revêtir les comprimés de sucre. CAPSULES mg/capsule Ingrédient actif 8,4 * Amidon 1500 190,6 Stéarate de magnésium BP 1,00 Poids au remplissage 200,00 * Forme d'amidon directement compressible. On tamise l'ingrédient actif et on le mélange avec les excipients. On verse le mélange dans des capsules de gélatine dure de taille N 2 en utilisant un équipement approprié. On peut préparer d'autres doses en modifiant le poids au remplissage et si nécessaire en changeant la taille de la capsule de façon appropriée. SIROP mg/5 ml de dose Ingrédient actif 8,4 Tampon) Agent de sapidité) Colorant) selon les besoins Agent de conservation) Agent épaississant) Agent adoucissant) Eau purifiée qsp 5,00 ml On dissout l'ingrédient actif, le tampon, l'agent de sapidité, le colorant, l'agent de conservation, l'agent épaississant et l'agent adoucissant dans un peu d'eau, on ajuste la solution au volume et on mélange. On clarifie par filtration le sirop produit. SUPPOSITOIRE POUR ADMINISTRATION RECTALE Ingrédient actif 8,4 ml * Witepsol H15 qsp 1,0 g * Qualité déposée d'Adeps solidus Ph. Eur. On prépare une suspension de l'ingrédient actif dans le Witepsol fondu et on la verse, en utilisant un équipement approprié, dans des moules pour suppositoires d'une taille de 1 g. INJECTION POUR ADMINISTRATION INTRAVEINEUSE mg/ml Ingrédient actif 2,1 Chlorure de sodium BP selon les besoins Eau injectable BP qs 1,0 ml On peut ajouter du chlorure de sodium pour ajuster la tonicité de la solution et on peut ajuster le pH, en utilisant un acide ou une base, à celui de la stabilité optimale et/ou pour faciliter la dissolution de l'ingrédient actif. On peut également utiliser des sels tampon appropriés. On prépare la solution, on clarifie et on filtre dans des ampoules de taille appropriée scellées par fusion du verre. On stérilise l'injection en chauffant dans un autoclave en utilisant l'un des cycles acceptables. On peut également stériliser la solution par filtration et la verser dans des ampoules stériles dans des conditions aseptiques. On peut conditionner la solution sous une atmosphère inerte d'azote ou d'un autre gaz approprié. TESTS BIOLOGIQUES DETERMINATION DES VALEURS CE50 ET DES INDEX DE CONCENTRATIONS EQUIPOTENTS Les valeurs de CE50 (la concentration molaire du composé nécessaire pour produire 50 % de son effet maximum) et les index de concentrations équipotents par rapport à la -hydroxytryptamine sont déterminés pour des composés selon l'invention par contraction de la veine saphène isolée du chien, selon la méthode décrite par W. Feniuk, P.P.A. Humphrey, M.J. Perren and A.D. Watts, in Br. J. Pharmacol., 1985, 86, 697704. Les résultats suivants sont obtenus: Composé de Index de concentration l'exemple CE50 (gM) équipotent no (5-hydroxytryptamine=1) 1 1,2 x 10 0,27* 3 8,7 x 108 1,24 4 3,8 x 107 3,34 6 1,6 x 10- 0,2 2,1 x 10 8 0,12 11 5,6 x 10-7 6,0 14 5,7 x 10 8 0,58 6,1 x 10 7 13,4 16 1,7 x 106 9,7 17 1,26 x 10-6 11,0 *moyenne de deux résultats DETERMINATION DE LA DC50 PAR ADMINISTRATION INTRAVEINEUSE La DC50 (c'est-à-dire la dose cumulative requise pour produire 50 % de l'augmentation maximum de la résistance vasculaire carotidienne) est déterminée pour le composé de l'texemple 1 par administration intraveineuse du composé à des chiens beagle anesthésiés, à des intervalles de 15 minutes, en commençant par une dose de 0,03 gg/kg et en donnant progressivement des doses plus fortes jusqu'à une dose cumulative de 300 gg/kg. Le flux de sang carotidien est mesuré avec une sonde de flux électromagnétique, et on enregistre l'augmentation du pic de la résistance vasculaire carotidienne à chaque dose. La résistance vasculaire est calculée comme il est décrit par Saxena (Eur. J. Pharmac. (1974), 27, 99-105) et la DC50 s'est trouvée être 9,3 gg/kg (moyenne de deux résultats). On enregistre aussi la pression sanguine des chiens au cours du test cidessus. Le composé de l'exemple ne présente pas d'effet significatif sur la pression san- guine à des doses de plus de 1000 jg/kg. REVENDICATIONS 1. Indoles de formule générale (I): RIR2NCO(CH2)n (CH2)2 NR3R 4 H o R] représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle en C1 à C6, cyclo- alcoyle en C3 à C7 ou alcényle en C3 à C6, ou un groupe phényle ou phénylalcoyle en'C1 à C4 o le noyau phényle peut être non substitué ou substitué par un ou deux substituants choisis entre alcoxy en C1 à C3, hydroxy, halogène, un groupe R R NCO- o R et R 6 (qui peuvent être semblables ou différents) 6 5 6 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en Cl à C3, ou un groupe R7 R8 N-, o R7 et R8 (qui peuvent être semblables ou diffé- rents) représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C1 à C3, ou R7R8N- représente un noyau monocyclique à 5 à 7 chaînons saturé; R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C1 à C6; ou R1 et R 2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés forment un noyau monocyclique à 5 à 7 chaînons saturé; R3 et R qui peuvent être semblables ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle en C1 à C3, ou un groupe 2-propényle; et n est un nombre entier allant de 2 à 5; et leurs sels et produits de solvatation physiologiquement acceptables. 2. Indoles selon la revendication 1, o R représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle en C1 à C6 ou alcényle en C3 à C6, ou un groupe phényle ou phényl-alcoyle en C1 à C4 o le noyau phényle-peut être non substitué ou substitué par un ou deux substituants comme il est dit dans la revendi- cation 1. 3. Indoles selon les revendications 1 et 2, o l'un des radicaux R et R représente un atome d'hydrogène. 4. Indoles selon l'une des revendications 1 à 3, o R 3 et R 4 ' qui peuvent être semblables ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C1 à C3. 5. Indoles selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, o n vaut 2 ou 3. 6. Indoles selon la revendication 1, o R1 représente un groupe alcoyle en C1 à C3, un groupe alcényle en C3 à C6 ou un groupe phényl- alco le en C1 à C2, o le noyau phényle peut être non substitué ou substitué par un ou deux substituants tels que définis dans la revendication 1; R2 représente un atome d'hydrogène; R 3 et R, qui peuvent être semblables ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle; et n vaut 2 ou 3. 7. Indoles selon la revendication 1, choisies parmi 3-(2-aminoéthyl)-N(phénylméthyl)-1 H-indole-5-propanamide; 3-(2-aminoéthyl)-N-(Z--(1 -pyrrolidinyl)phényl7méthyl)- 1H-indole- -propanamide; 3-/2-(diméthylamino)éthylj/-N-L(4-méthoxvphényl)méthy\/-1 H- indole-5-propanamide; 3-(2-aminoéthyl)-N-(2-propényl)-1lH-indole-5propanamide; et 3-(2-aminoéthyl)-N-L(4-méthoxyphényl)méthyll-1 H-indole-5propanamide; et leurs sels et produits de solvatation physiologiquement acceptables. 8. Composition pharmaceutique comprenant, comme ingrédient actif, une quantité efficace d'au moins un indole de formule générale (I) selon la revendication 1 ou d'un de ses sels ou produits de solvatation phvysiologiquement acceptables avec un ou plusieurs supports ou excipients pharmaceutiquement acceptables. 9. Procédé de préparation d'un indole de formule générale (I) selon la reven- dication 1 ou d'un de ses sels ou produits de solvatation, dans lequel: (A) on condense une amine de formule R R NH (o R 1 et R 2 sont tels que 1 2 I 2 définis dans la revendication 1) avec un acide de formule générale (Il): HO2C (CH2)n (CH2) NR3R4 n\vX/ ( 2 2 3 4 Il C II) N H (o R3, R4 et n sont tels que définis dans la revendication 1) ou un agent acylant qui y correspond, ou un de leurs sels ou dérivés protégés; ou (B) on cyclise un composé de formule générale (III): Rl R2NCO (CH2)n ( NHN=CH (CH2) 3Q (o R 1, R2 et n sont tels que définis dans la revendication 1 et Q est le groupe NR3 R 4 (o R 3 et R 4 sont tels que définis dans la revendication 1) ou un de ses dérivés protégés ou un groupe sortant; ou (C) on fait réagir un composé de formule générale (VI): R1R2NCO(CH2) n (CH2) 2Y (VI) H (o R1, R2 et n sont tels que définis dans la revendication 1 et Y est un groupe facilement déplacable) ou un de ses dérivésprotégés, avec une amine de formule R3 R 4NH (o R3 et R4 sont tels que définis dans la revendication 1); ou (D) on réduit un composé de formule générale (VII): il w R1R2NCA v W XN JJ (VII) H (o R et R sont tels que définis dans la revendication 1 et W est un groupe i, 2 capable d'être réduit pour donner le groupe -(CH) NR R ou un de ses 2 2 34 dérivés protégés (o R et R sont tels que définis dans la revendication 1) et A représente le groupe -(CH) - ou un groupe capable d'être réduit 2n en -(CH) - (o n est tel que défini dans la revendication 1), ou un de ses 2n sels ou dérivés protégés; ou (E) on fait réagir un nitrile de formule générale (IX): NC(CH2 n (CH2) 2NR3R4 (Ix) H (o R3, R 4 et n sont tels que définis dans la revendication 1) ou un de ses sels ou dérivés protégés, avec un composé contenant de l'oxygène approprié; ou (F) on transforme un composé de formule générale (1) tel que défini dans la revendication 1, ou un de ses sels ou dérivés protégés, en un autre composé de formule générale (I); ou (G) on soumet un dérivé protégé de formule générale (I) tel que défini dans la revendication 1 ou un de ses sels à une réaction pour enlever le ou les groupes protecteurs; et si nécessaire et/ou si on le désire on effectue une ou deux réactions additionnelles après l'un quelconque des procédés A à F, dans lesquelles: (i) on enlève le(s) groupe(s) protecteur(s) éventuellement présents; et (ii) on transforme un composé de formule générale (I) ou un de ses sels en un de leurs sels ou produits de solvatation physiologiquement acceptables.