Brevet FR2581646A1 — publié le 19861114

La présente invention a pour objet des dérivés d'imidazopyridine, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés- de l'invention répondent à la formule (I) dans laquelle l'un des substituants R1 et R2 est un groupe méthyle et l'autre est un groupe hydroxyméthyle ou carboxyle. Les composés de l'invention peuvent être préparés selon l'un des deux schémas réactionnels donnés en annexes 1 et 2. Selon le schéma réactionnel 1, on fait réagir le Cbromo-2 acétyl)-4 benzoate d'éthyle Qi avec la méthyl-5 pyridinamine-2pour obtenir le (méthyl-6 imidazo[1,2-a] pyridinyl-2)-4 benzoate d'éthyle 3 que l'on réduit en alcool au moyen d'hydrure de lithium et d'aluminium et que l'on acétyle ensuite en composé 4, puis on fait réagir ce composé 4 avec du formol en présence de diméthylamine selon la méthode de Mannich, on alkyle l'amine obtenue 5 å l'iodure de méthyle pour obtenir le composéque l'on transforme en nitrile, on hydrolyse ce nitrile en acide 8 que l'on transforme en amide 9 par réaction avec du carbonyldiimidazole puis de la diméthylamine, enfin on desacétyle l'amide 9 en composé (I) dans lequel R2 est CH2OH que l'on oxyde d'abord en aldéhyde puis en composé (I) dans lequel R2 est COOH. Selon le schéma réactionnel 2, on fait réagir l'amino-6 pyridine-3-carboxylate d'éthyle 0o avec la (méthyl-4 phényl) (bromométhyl)cétone 11 pour obtenir le (méthyl-4 phényl)-2 imidazo [1,2-a]pyridine-6-carboxylate d'éthyle Eque l'on réduit par action d'hydrure de lithium et d'aluminium, et å partir du composé 13 on effectue les mêmes réactions (réaction de Mannich, sîkylation, cyanation, hydrolyse, amidification et desacétylation) que dans le schéma réactionnel I. On obtient alors le composé (I) dans lequel R1 est CH20H que l'on oxyde d'abord en aldéhyde puis en composé (I) dans lequel R1 est COOH. Les exemples suivants illustrent l'invention. Les analyses et les spectres IR et ROTIN confirment la structure des composés. Exemple 1 [(hydroxyméthyl)-4 phényl]-2 N,N,6-triméthyl imidazo [1,2-a]pyridine-3-acétamide. 1.1. (Méthyl-6 imidazo [1,2-a]pyridinyl-2)-4 benzoate d'éthyle. Dans 1 litre d'éthanol, on introduit 67 g (0,62 mole) de methyl-5 pyridinamine-2, 86 g (1,02 mole) de bicarbonate de sodium et 143 g (0,527 mole) de (bromo-2 acétyl)-4 benzoate d'éthyle. On porte le mélange à la température du reflux durant 3 h. Puis on laisse au repos pendant 14 h. On récupère le solide formé par filtration, on le lave abondamment à l'eau et le sèche. XOn fait recristalliser le produit obtenu dans un mélange dichlorométhane/méthanol. F = 228-230 C. 1.2. Acétate de[(méthyl-6 imidazo L,2-e pyridinyl-2)-4 phényl] méthyle. On met en suspension, sous atmosphère d'azote, 90 g (0,32 mole) de l'ester obtenu précédemment dans 4 litres de tétrahydrofuranne sec. On tiédit à 400C et on ajoute en plusieurs fois 10 g (0,27 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium. Après 1/2 h on ajoute, goutte à goutte, une solution aqueuse saturée de sulfate de sodium. On porte le mélange à la température du reflux durant 15 minutes. On le refroidit et le filtre sur célite. On lave le gateau minéral plusieurs fois par de l'acide acétique chaud. On évapore le filtrat puis laisse le résidu 14 h en contact avec 1 1 d'une solution pyridine/anhydride acétique (1/1). Après filtration, on évapore. On reprend le résidu obtenu par de l'isopropanol. Le composé fond 123-1240C. 1.3. Acétate de [[[(diméthylamino)méthyl]-3 méthyl-6 imidazo[1,2-a]pyridinyl-2]-4 Phényl] méthyle. On agite, pendant 7 h, à la température ambiante, un mélange de 10 g (35,7 mmole) du dérivé acétylé obtenu précédemment, de 4 g (4,41 ml) de diméthylamine à 40 % dans l'eau, de 2,9g (2,6 ml) de formol à 37 S dans l'eau et de 50 ml d'acide acétique. On évapore l'acide acétique puis on jette le résidu dans de l'eau, on alcalinise par de l'ammoniaque et on extrait le produit au dichlorométhane. On concentre la solution organique et on obtient le produit brut que l'on purifie par chromatographie sur colonne à l'aide d'un mélange acétonitrile/méthanol (96:4). Par recristallisation dans de l'éther on obtient le produit qui fond à 95-960C. 1.4. Iodure d' [[(acétyloxy)méthyl]4 phényl]-2 N,N,N,6 têtraméthyl imidazo[1,2-a]pyridine-3-méthanaminium. On met en contact, durant 72 h, 65 g (0,19 mole) du dérivé obtenu précédemment et 20 ml d'iodure de méthyle dans 500 ml de dichlorométhane à la température ambiante. On filtre l'insoluble formé, on le rince et le sèche. On obtient le produit que l'on fait recristalliser dans du méthanol. F = 1870C(dec). 1.5. Acétate de [[(méthyl-6 cyanométhyl-3 imidazo[l,2-a]pyridinyl-2)]-4 phényl]méthyle. Dans un ballon, sous agitation magnétique, on introduit 48,6 g (0,1 mole), du sel quaternaire obtenu précédemment, 13,8 g (0,21 mole) de cyanure de potassium, 300 ml d'eau à 60 C et 10 ml d'éthanol. On porte le mélange à la température du reflux pendant 80 minutes. On le laisse refroidir puis on filtre le précipité que l'on lave plusieurs fois à l'eau et sèche sous vide. F = 154-1550C. 1.6. Acide [[(acétyloxy)méthyl]-4 phényl]-2 méthyl-6 imidazo[1,2-a]pyridine-3-acétique. Dans un ballon on introduit 35 g (0,13 mole) de l'acétate obtenu précédemment, 300 ml d'acide acétique et 300 ml d'acide chlorhydrique concentré. On porte le mélange à la température du reflux, sous agitation magnétique, pendant 3 heures. On concentre le mélange. On filtre le précipité, le lave à l'eau plusieurs fois et le sèche sous vide. On le reprend dans un mélange d'acide acétique (600 ml) et d'acétate de sodium (46,5 g). On porte le tout à la température du reflux pendant 23 heures puis on évapore l'acide acétique et on reprend le résidu à l'eau. On extrait quatre fois au chloroforme, lave à l'eau, sèche la phase organique sur sulfate de sodium. filtre et évapore à sec. On obtient un solide qui fond à 216-2170C (dec.). 1.7. Acétate de [[[(diméthylamino)-2 oxo-2 éthyl]-3 méthyl-6 imidazo [1,2-a]pyridinyl-2]-4 phényl]méthyle. Dans un ballon on introduit, sous atmosphère d'argon, l'acide obtenue précédemment (550 mg ; 1,63 mmole), du tétrahydrofuranne (40 ml) et du carbonyldiimidazole (400 mg: 2,5 mmole). On porte le mélange à la température du reflux pendant 24 heures, on le refroidit à l'aide d'un bain de glace et on y fait buller de la diméthylamine pendant 20 minutes puis on laisse sous agitation pendant 30 minutes. On ajoute de l'eau et on évapore le tétrahydrofuranne, on extrait au chloroforme, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore à sec. F : 187-1890C. 1.8. [(Hydroxyméthyl)-4 phényl]-2 N,N,6-triméthyl imidazo [1,2a]pyridine-3-acétamide. A 900 mg (2,46 mmole) du produit acétylé obtenu précédemment, en solution dans 70 ml de méthanol, on ajoute 0,45 ml de lessive de soude à 30 S. Le mélange est laissé 2 heures à 600C. On évapore alors le solvant, on jette le résidu dans de l'eau et on extrait par du dichlorométhane. On lave la phase organique à l'eaux la sèche et l'évapore. On filtre le résidu sur silice en éluant avec un mélange dichlorométhane: méthanol, 97:3 . Le produit est recristallisé dans de l'isopropanol. F = 200-2010C. Exemple 2. Acide [[(diméthylamino)-2 oxo-2 éthyl]-3 méthyl-6 imidazo [1,2-a] pyridinyl-2]-4 benzoïque et son chlorhydrate 2.1. (formyl-4 phényl)-2 N,N,6-triméthyl imidazo ti,2-a] pyridine-3-acétamide. Dans un ballon, sous agitation magnétique, on introduit 50mg (0,15 mmole) de l'alcool obtenu dans l'exemple 1, 5 ml de chlorure de méthylène et 50 mg d'oxyde de manganèse. On agite le mélange à la température ambiante pendant 50 minutes, on le filtre sur célite et on évapore à sec. On reprend le résidu dans le minimum de chlorure de méthylène et on fait cristalliser le produit par addition d'éther. F : 198-90C. 2.2. Chlorhydrate de l'acide [[(diméthylamino)-2 oxo-2 éthyl]-3 méthyl-6 imidazo [1,2-a]pyridinyl-2]-4 benzoïque. Dans un ballon, sous agitation magnétique, on introduit 24mg (0,07 mmole), de l'aldéhyde obtenu précédemment, 2 ml de dioxanne, 2 ml d'eau, deux gouttes de lessive de soude à 30% et 50 mg d'oxyde d'argent. On agite le mélange pendant 2 heures. On le filtre sur célite et on évapore le tout à sec. On reprend par de l'eau, on amène à pH 6,5 par sddition de HCl 2N et on évapore à sec. On reprend dans un mélange de méthanol et de chloroforme et on filtre. On ajoute un mélange HCljéther et on filtre le produit. F = 260-262 C. Les composés sont représentés dans le tableau suivant Tableau Composé R1 R2 Sel ou base F( C) 1 CH3 CH2OH base 200-201 2 CH3 COOH HCl 260-262 3 CH2 CH3 base 232-233 4 COOH CH3 HCl 250-251(dec) Les composés de l'invention ont été soumis aux essais pharmacologiques suivants. L'activité sédative ou hypnotique a été déterminée en observant l'action des composés sur l'ECoG du rat curarisé (Depoortere H., Rev. E.E.G. Neurophysiol., (1980) 10, 3, 207-214). Chez le rat curarisé, les produits à étudier sont injectés par voie intrapéritonéale ou orale aux doses croissantes de 1 à 30 mg/kg. Ils induisent des tracés de sommeil aux doses égales ou supérieures à 30 mg/kg i.p. L'activité anticonvulsivante des composés a été déterminée selon le test de l'inhibition des convulsions cloniques induites par le pentétrazol chez la souris selon la méthode de Worms et coll (J. Pharmacol. Exp. Ther., 220 : 660-671). Chez des souris mâles (20-22 g) CD1 charles River, les convulsions cloniques sont induites par injection i.v. de 35 mg/kg de pentetrazol, 30 mn après l'injection i.p. du produit à tester. La DA 50 est la dose qui protège 50 S des animaux des convulsions cloniques provoquées par le pentétrazol. La DA 50 des composés de l'invention va de 1 à 10 mg/kg. Les résultats des essais pharmacologiques montrent que les composés de l'invention sont actifs dans le domaine du système nerveux central et possèdent des propriétés anxiolytiques, inductrices de sommeil, hypnotiques et anticonvulsivantes ; les composés de l'invention sont utiles pour le traitement des états d'anxiétés, des troubles du sommeil et autres affections neurologiques et psychiatriques. Les composés de l'invention peuvent être présentés sous toute forme appropriée pour l'administration par voie orale, ou parentérale, par exemple sous forme de comprimés, de dragées, de gélules, de solutions buvables ou injectables etc.. avec tout excipient approprié. La posologie quotidienne peut aller de 0,5 à 2000 mg. ANNEXE 1 Schéma réactionnel 1 ANNEXE 2 Schéma réactionnel 2 Revendications 1. Dérivés d'imidazo [1,2-a]pyridine répondant à la formule(I) dans laquelle l'un des substituants R1 et R2 est un groupe méthyle et l'autre est un groupe hydroxyméthyle ou carboxyle. 2. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, dans lesquels R2 est CH2OH ou COOH, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir le (bromo-2 acétyl)-4 benzoate d'éthyle 1 avec la méthyl-5 pyridinamine-2 O pour obtenir le(méthyl-6 imidazo [1,2a]pyridinyl-2)-4 benzoate d'éthyle 3 que l'on réduit en alcool au moyen d'hydrure de lithium et d'aluminium et que l'on acétyle ensuite en composé 4 puis on fait réagir ce composé 0 avec du formol en présence de diméthylamine selon la méthode de Mannich, on alkyle l'amine obtenue à l'iodure de méthyle pour obtenir le composé 06 que l'on transforme en nitrile on hydrolyse ce nitrile en acide 8 que l'on transforme en amide 9 par réaction avec du carbonyldiimidazole puis de la diméthylamine, enfin on desacétyle l'amide 9 en composé (I) dans lequel R2 est CH2OH que l'on oxyde d'abord en aldéhyde puis en composé (I) dans lequel R2 est COOH. 3. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, dans lesquels R1 est CH2OH ou COOH, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir l'amino-6 pyridine-3-carboxylate d'éthyle e avec la (méthyl-4 phényl) (bromométhyl)cétone 11 pour obtenir le (méthyl-4 phényl)-2 imidazo [1,2-a] pyridine- 6-carboxylate d'éthyle que l'on réduit en alcool par action d'hydrure de lithium et d'aluminium et que l'on acétyle ensuite en composé puis on fait réagir ce composé 0 avec du formol en présence de diméthylamine selon la méthode de Mannich, on alkyle l'amine obtenue à l'iodure de méthyle pour obtenir le composé que l'on transforme en nitrile on hydrolyse ce nitrile en acide que l'on transforme en amide 8 par réaction avec du carbonyldiimidazole puis de la diméthylamine, enfin on desacétyle l'amide 18 en composé (I) dans lequel R1 est CH 20H que l'on oxyde d'abord en aldéhyde puis en composé (I) dans lequel R1 est COOH. 4. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé tel que spécifié dans la revendication 1. 5. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé tel que spécifié dans la revendication 1 en association avec tout excipient approprié.