Brevet FR2576307A1 — publié le 19860725

La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de quinoxaline di-N-oxyde-1,4, à leur procédé de préparation et à leur utilisation en thérapeutique humaine et vétérinaire. On connaissait déjà l'activité antibactérienne de certains dérivés de quinoxaline di-N-oxyde (cf. notamment le brevet US 2.626.259 concernant les dérivés des quinoxalines di-N-oxyde-9 alkyle ou le brevet US 3.371.090 concernant les bases de Schiff dérivées de la formyl-2 quinoxaline dioxyde). La présente invention s'est donné pour but de pourvoir à une nouvelle famille des dérivés de quinoxaline di-N-oxyde présentant l'avantage de donner des sels solubles facilement administrables (contrairement à tous les produits de l'Art antérieur insolubles ou très peu solubles), tout en gardant une activité antibactérienne comparable, voire supérieure à. celle des dérivés antérieurement connus. La présente invention a pour objet les dérivés de l'acide dioxyde-1,4 quinoxalinyl-2 aminométhane sulfonique de formule générale I ci-après : dans laquelle - R représente l'hydrogène ou le groupe méthyle - R' représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux : méthyle, méthoxy, éthyle, éthoxy, chloro, fluoro, bromo, iodo, nitro, cyano, trifluorométhyle, hydroxycarboxamido, benzoyle, thiol, éthoxycarbonyle, méthylène dioxy-3,4, éthylène dioxy-3,4, hydroxyméthyle, méthylthio, phénoxy, benzyloxy, éthylthio, ahydroxyéthyle, isopropylthio, sulfamido, ou bien - R' représente un hétérocycle à un hétéroatome comprenant 5 à 7 chainons et dont l'hétéroatome est constitué par l'azote ou le soufre ou ltoxygène, cet hétérocycle pouvant être substitué par un ou plusieurs des radicaux substituants éventuellement le noyau phényle et cités ci-dessus, ou bien - R' représente un hétérocycle comprenant de 5 à 7 chainons comprenant deux hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi l'azote, le soufre ou l'oxygène, cet hétérocycle pouvant être substitué par un ou plusieurs des radicaux substituants éventuellement le noyau phényle et cités ci-dessus, ou bien - R' représente un hétérocycle condensé polycyclique choisis parmi les hétérocycles suivants : indolizine, indole, isoindole, indazole, quinoléine, isoquinoléine, phtalazine, naphtyridine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, carbazole, sscarboline, phénanthridine, acridine, phénanthroline, phénazine, benzimidazole, benzothiazole, benzoxazole, benzoisothiazole, benzotriazole, benzotriazine, benzothiadiazole, ou bien - R' représente un radical alkyle de C1 à C12 linéaire ou ramifié éventuellement sustitué par des groupements OH ou des groupements dialkylamino, ces groupements dialkyle comprenant de 1 à 3 atomes de carbone, ou bien - Rl représente un radical cycloalkyle aliphatique comprenant de 5 à 7 chainons directement relié ou relié par l'intermédiaire d'un enchainement méthylène comprenant de 1 à 3 radicaux -CH2ainsi que leurs sels solubles obtenus à l'aide de bases minérales ou organiques pharmacologiquement compatibles. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des dérivés de formule générale I caractérisé en ce que l'on fait réagir dans un solvant approprié tel que la pyridine ou une méthyl pyridine1 la formyl-2 quinoxaline-dioxyde-1,4 avec une amine primaire et de l'anhydride sulfureux puis en ce que l'on isole le produit de la réaction. Suivant un mode de réalisation avantageux du procédé, les quantités de formyl-2 quinoxaline dioxyde-1,4 et d'amine primaire sont employées en rapport stoechiomé- trique alors que l'anhydride sulfureux est employé en excès Selon le procédé décrit, on opère de préférence en démarrant la réaction entre O et 100C puis on laisse le milieu réactionnl quelques heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est dilué dans un solvant organique non aqueux miscible à la pyridine tel que un étheroxyde ou un hydrocarbure. Le produit selon l'invention cristallise dans le mélange solvant dont il est isole ensuite par filtration et lavage. Selon un autre mode avantageux du procédé objet de la présente invention, on peut récupérer la majeure partie de la pyridine par distillation sous pression réduite et faire précipiter le principe actif par dilution du milieu réactionnel résiduel dans de l'eau légérement acidifiée. Après ajustement du pH entre 5 et 6,5 le dérivé selon l'invention est filtré, lavé- à l'eau, puis à l'alcool et séché. La présente invention a en outre pour objet des medi- caments contenant au moins un dérivé selon l'invention. Ces dérivés peuvent être employés sous leurs formes acides insolubles, ou être salifiés par une base minérale ou organique pharmaceutiquement acceptable pour donner des formes hydrosolubles. Les dérivés selon l'invention présentent une activité antiinfectieuse notamment sur le système urinaire aussi bien chez l'homme que chez l'animal. Cette activité antibactérienne s'étend sur une large variété de micro organismes comprenant les bactéries gram positives et les bactéries gram négatives. Il faut noter que les dérivés selon l'invention sont actifs dans le traitement des infections du tractus urinaire, des troubles respiratoires chroniques, chez plusieurs espèces animales, notamment chez la volaille, ils se révélent de plus particulièrement intéressants dans la prophylaxie ou la prévention de ces affections. En outre, l t addition d'une faible concentration d'au moins un dérivé selon-l'invention au régime des animaux, ruminants ou non ruminants à des doses moyennes journalières de 0,1 à 10 mg/kg entraine une accélération de la vitesse de croissance et une augmentation du rendement alimentaire. Les dérivés selon 11 invention peuvent être administrés seuls ou en combinaison avec des supports inertes, non toxiques acceptables du point de vue pharmaceutique, solides, pateux ou liquides. On peut considérer dans ces formes les comprimés, dragées, capsules, pilules, granulés, suppositoires, suspensions et solutions aqueuses ou non aqueuses, les crêmes, lotions, poudres. Comme supports solides ou semi solides et liquides, on peut citer à titre d1exemple les supports suivants eau, solvants organiques non toxiques, huiles végétales, alcools, glycols, les poudres minérales naturelles ou synthétiques, les sucres, les émulsifiants, les agents de dispersions, les polymères. Divers modes d'administration peuvent être préconisés en fonction du type d'infection et de leur gravité : voie orale, parentérale-, sous cutanée ou intra musculaire. Dans le cas d'infections aiguës, il est avantageux d'administrer des quantités de 5 à environ 200 mg par k9 de poids corporel par 24 heures pour obtenir des résultats efficaces. Toutefois, en fonction de l'espèce et du poids corporel du récepteur, de la gravité de la maladie et surtout du mode d'administration, il est nécessaire parfois de s'écarter de la dose indiquée. C'est ainsi que l'on peut obtenir des résultats suffisants avec des quantités inférieures à la limite minimum indiquée ci-dessus. Ce même intervalle posologique est applicable en médecine humaine et en médecine vétérinaire. Les composés selon la présente invention peuvent être utilisés pour favoriser la croissance des animaux et notamment dans le cas de l'élevage des jeunes animaux. Leur administration en association avec la nourriture ou avec l'eau de boisson permet de prévenir ou de traiter des infections dues tant à des bactéries gram négatives que positives et contribue de plus à une amélioration de l'assimilation de la nourriture et à une accélération de la croissance des animaux. Dans ce type d'administration, les doses incorporées dans la nourriture ou l'eau de boisson sont comprises entre 1 et environ 100 ppm. L'invention pourra être mieux comprise à l'aide des exemples qui suivent, et il est bien entendu toutefois que ces exemples ne constituent pas une limitation de 1' invention. EXEMPLE 1 - ACIDE (QUINOXALINE DIOXYDE-1,4-YL-2) (PHENYL AMINO) METHANE SULFONIQUE On ajoute 15 g (0,079 mole) de formyl-2 quinoxaline dioxyde-1,4 à 200 ml de pyridine, refroidit le milieu réactionnel vers + 5 OC et ajoute 7,2 ml (0,079 mole) d'aniline, on introduit ensuite de l'anhydride sulfureux en excès, entre 5 et 8 fois la quantité stoechiométrique, en maintenant la température du milieu réactionnel entre + 5 OC et 10 OC, On agite encore le milieu réactionnel quelques heures jusqu a ce que la température soit remontée à 25 OC. On coule ensuite la suspension dans 1 litre d'éther et filtre le précipité de sel de pyridinium du dérivé du titre. Après lavage et séchage, le solide est ajouté à 150 ml d'eau et le pH est ajusté à 7/8 par de la soude diluée. La solution résultante est traitée au noir décolorant puis acidifiée sous agitation jusqu'à pH 2 par de l'acide chlorhydrique dilué. Le précipité qui apparait est filtré et lavé à l'eau. Après.séchage, on obtient le dérivé du titre à l'état de monohydrate avec un rendement de 85 %. On peut obtenir le sel de sodium du dérivé du titre en mettant la forme acide en suspension dans l'eau et en ajoutant une solution diluée de soude jusqu'à pH 7,0-et dissolution complète. La solution est ensuite évaporée à basse température sous pression réduite pour donner un solide cristallin. EXEMPLE 2 - ACIDE (METHYL-3 QUINOXALINE DIOXYDE-1,4-YL-2) (PHENYL AMINO) METHANE SULFONIQUE On ajoute 20,4 g (0,1 mole) de formyl-2 méthyl-3 quinoxaline dioxyde-1,4 à 250 ml de méthyl-3 pyridine, refroidit le milieu réactionnel à environ + 5 OC puis introduit 9,5 ml (0,1 mole) d'aniline. On ajoute alors en deux heures environ de 30 à 50 grammes (5 à 8 fois la théorie) d'anhydride sulfureux en maintenant la température du milieu réactionnel entre 50 et 10 OC. On traite ensuite selon les conditions de l'exemple 1 pour obtenir l'acide (méthyl-3 quinoxaline dioxyde-1,4-yl-2) phényl aminométhane sulfonique. EXEMPLE 3 En répétant le mode opératoire des exemples précédents mais en utilisant les amines appropriées au lieu de l'aniline, on obtient les composés suivants présentant un seul spot en CCM sur gel de silice dans le système : butanol 8/acide acétique 1/eau 1 et répondant à la formule générale I où R et R' ont les significations ci-après indiquées. R R' Rf H Méthyl-2 phényle 0,40 H M.éthyl-3 phényle 0,40 H Méthyl-4 phényle 0,40 H Méthoxy-2 phényle 0,60 H Méthoxy-3 phényle 0,65 H Méthoxy-4 phényle 0,60 H Chloro-2 phényle 0,55 H Chloro-3 phényle 0,55 H Chloro-4 phényle 0,50 CH3 Chloro-2 phényle 0,60 CH3 Chloro-3 phényle 0,60 CH3 Chloro-4 phényle 0,60 CH3 Méthyl-2 phényle 0,50 CH3 Méthyl-3 phényle 0,55 CH3 Méthyl-4 phényle 0,55 H Cyano-3 phényle 0,50 CH3 Cyano-3 phényle 0,55 CH3 Diméthyl-2,6 phényle 0,60 H Diméthyl-2,6 phényle 0,50 B Cyclohexyle 0,25 H Dichloro-2,4 phényle 0,35 CH3 Dichloro-2,4 phényle 0,40 EXEMPLE 4 - ACIDE (QUINOXALINE DIOXYDE-1,4-YL-2) (pYRIDYL-2 AMINO) METHANE SULFONIQUE On ajoute 50 g (0,263 mole) de formyl-2 quinoxaline dioxyde-1,4 à 500 ml de pyridine.On refroidit le mélange réactionnel à + 5 OC puis introduit en 30 minutes 9 g d'anhydride sulfureux. On ajoute alors 24,8 g (0,263 mole) d'amino-2 pyridine, puis reprend l'introduction lente d'anhydride sulfureux à raison d'environ 15 grammes par heure et en maintenant la température du milieu à environ + 50C. On stoppe le débit d'anhydride sulfureux après en avoir introduit 80 grammes et laisse la température revenir à l'ambiante. On évapore ensuite la pyridine sous pression réduite à une température ne dépassant pas 45 C. La masse résiduelle est reprise à l'eau froide et le pH de la solution est ramené à 7 par introduction de soude diluée jusqu'à pH 8. On extrait la solution aqueuse par 4 rois 100 ml de benzène, traite au noir puis acidifie à + 5 C par de l'acide chlorhydrique dilué jusqu's pH 4,5. Après quelques heures d'agitation à cette température, on filtre le précipité, lave à l'eau- et sèche. On obtient la forme acide hydratée du dérivé du titre sous forme d'un solide berge de pF = 178 oC présentant un seul spot de Rf = 0,25 en CCM sur gel de silice dans le système : Butanol 8/Acide acétique 1/eau 1. L'analyse élémentaire donne les résultats suivants C H N S calculé 43,75 4,16 14,58 8,33 Le spectre infra rouge presente les bandes caractéristiques suivantes (lcBr) -1 -1 (massif) ; 1640, 1670 -1 3500 cm-1 (massif) ; 1640, 1670 cm-1 (FF) ; 1380 cm-1 (FF) ; 1230, 1270 cm-1 (F). Le spectre de RMN enregistré dans DMSOd6 donne les déplacements chimiques suivants par rapport au TMS 9,3 ppm (1 H) (m) ; 9,0 (1 H )(s) ; 8,8 (2 H) (2 d) ; 7,9 (2 H) (3 d) ; 7,2-6,5 (3 H) m ; 4,5 (m). On peut obtenir le sel de sodium du dérivé du titre en mettant en suspension aqueuse la forme acide précédente et en amenant le pH de la suspension à 7 avec la quantité théorique de soude diluée. La solution est ensuite évaporée à basse pression et basse température pour donner le sel de sodium du dérivé du titre sous forme d'une poudre cristalline beige. EXEMPLE 5 - ACIDE (QUINOXALINE DIOXYDE-1,4-YL-2) [[(TRIME- THOXY-3,4,5 BENZYL)-5 AMINO-4 PYRIMIDYLi-2 AMINCI METHANE SULFONIQUE On ajoute 25 g (0,13 mole) de formyl-2 quinoxaline dioxyde à 250 ml de pyridine, refroidit le mélange réactionnel à + 5 OC et introduit en trente minutes 5 g d'anhydride sulfureux. On charge alors 38 g (0,13 mole) de trimethoxy-3,4,5 benzyl-5 diamino-2,4 pyrimidine puis reprend l'introduction lente de S02, à + 5 OC. Après absorption de 80 gr d'anhydride sulfureux soit environ 3 heures, on évapore sous pression réduite la pyridine et empâte la masse restante par 3 x 100 ml d'eau. La masse résiduelle insoluble durcit progressivement pour se transformer en poudre cristalline beige qu'on filtre et sèche. On obtient la forme acide du dérivé du titre présentant un seul spot en CCM de Rf = 0,35 sur gel de silice dans le système : Butanol 8/Acide acétique 1/eau 1. Les résultats de l'analyse élémentaire concordent avec les pourcentages calculés. EXEMPLE 6 En utilisant le mode opératoire de l'exemple 4 et en choisissant les amines appropriées au lieu de l'amino-2 pyridine, on obtient les composés répondant à la formule I générale suivante où R et R' ont les significations ci-après indiquées. R R' H -2 pyrimidine H méthyl-3 pyridine CH3 -2 pyridine H -3 pyridine H -4 pyridine CH3 méthyl-3 pyridyle H phénethyle H n butyle H isopropyle H thiazolyl-2 H diéthylaminoéthyle EXEMPLE 7 En utilisant la technique de l'exemple 4 et en précipitant le milieu réactionnel en solution dans la pyridine sur un grand volume d'éther au lieu de l'évaporer et de le reprendre en milieu aqueux, on obtient les sels de pyridinium des dérivés suivants, en ayant ajouté naturellement les amines correspondantes au lieu et place d'amino-2 pyridine. R R' H Bromo-2 phényle H Bromo-3 phényle H Bromo-4 phényle CH3 Bromo-4 phényle H Iodo-3 phényle H Iodo-4 phényle H Trifluoromethyl-2 phényle H Trifluorométhyl-3 phényle CH3 Trifluorométhyl-3 phényle H Trifluorométhyl-4 phényle H Aminocarbonyl-2 phényle H Aminocarbonyl-4 phényle H Bydroxyméthyl-2 phényle H Hydroxyméthyl-3 phényle H Hydroxyméthyl-4 phényle H Bydroxy-2 phényle H Hydroxy-4 phényle H Méthylthio-4 phényle H Cyclohexyl-4 phényle H Fluoro-2 phényle CH3 Fluoro-2 phényle H Méthoxycarbonyl-2 phényle H Ethoxycarbonyl-4 phényle H Benzoyl-4 phényle H Bistrifluorométhyl-3,5 phényle H Bromo-2 chloro-6 niero-4 phényle H Bromo-3 trimethyl-2,4,6 phényle H Chloro-4 diméthoxy-2,5 phényle H Isopropyl-4 phényle H Diméthyl-2,3 phényle H Diméthyl-2,4 phényle H Diméthyl-2,5 phényle H Diméthyl-3,4 phényle H Dibromo-2,4 phényle H Dibromo-2,6 phényle H Dichloro-2,6 phényle H Difluoro-2,4 phényle H Difluoro-2,5 phényle R R' H Diméthoxy-3,4 phényle CH3 Diméthoxy-3,4 phényle CH3 Méthyl-4 nitro-2 phényle H Méthyl-4 nitro-2 phényle H Méthyl-4 nitro-3 phényle H Méthyl-2 nitro-6 phényle H Méthyl-2 nitro-3 phényle H Naphtyl-1 H (méthyl-4) pyridyl-2 H (méthyl-5) pyridyl-2 H (méthyl-6) pyridyl-2 H Hydroxy-2 éthyle H Cyano-5 n pentyle H Diméthyl-3,3 butyle H (pyridyl-2)-2 éthyle H n-hexyle CH3 n-hexyle H méthyl-2 butyle H benzyle CH3 benzyle H chloro-3 benzyle H cycloheptyle H n-decyle CH3 n-dodecyle H isopentyle CH3 isopentyle H (naphtyl-1 )-méthyle H (napthyl-1)-1 éthyle CH3 (napthyl-1)-1 éthyle CH3 n-propyle -H n-propyle H (benzodioxane-1 ,4)yl-6 R R' H chloro-3 cyano-2 phényle H fluoro-3 cyano-2 phényle CH3 méthylthio-4 phényle H benzothiazolyl-2 CH3 benzothiazolyl-2 H benzimidazolyl-2 H (éthoxycarbonyl-6 hydroxy-2 pyrimidyl ) -4 H (chloro-2 nitro-5 pyrimidyl)-4 H (chloro-5 pyrimidyl)-2 H (dichloro-4,6 pyrimidyl)-2 H (éthoxycarbonyl-4 isoxazolyl)-5 H (méthyl-3 isothiazolyl)-5 H (méthyl-3 isoxazolyl)-5 h (nitra-S pyrimidinyl)-2 H quinolyl-8 CH3 quinolyl-8 H tetrazolyl-5 H thiadiazol-1,3,4-yl-2 H triazolyl-1,2,4-yl-3 H thienylméthyl-2 H furfuryl-2 EXEMPLE 8 Les concentrations inhibitrices minimales sont déterminées par l'essai de dilution en série. On utilise comme milieu nutritif un milieu complet. La température d'incubation est de 37 OC et la durée d'incubation est de 24 heures. Les analyses pratiquées avec le composé réalisé selon l'exemple 4 présentent les résultats suivants exprimés en pg/ml : E. Salm typh Ps. Prot. Saph. Stre. Coli Mur. Oerugin Mir. Aur. Fec. 10 10 50-10 20 5 10 Il résulte de la description qui précède que quels que soient les modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application adoptés, l'on obtient des antibactériens qui présentent par rapport aux dérivés de quinoxaline dioxyde1,4 antérieurement connus, des avantages importants, dont certains ont déjà été mentionnés dans ce qui précède, et notamment l'avantage de pouvoir être administrés sous toutes les formes liquides ou solides. De même, tous les procédés de préparation de suppléments alimentaires pour les animaux sont rendus possibles. Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mises en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite ; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente invention. REVENDICATIONS 1) Composé de formule générale I dans laquelle R représente l'hydrogene ou un groupe méthyle. R' représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux : méthyle, méthoxy, éthyle, éthoxy, chlore, fluoro, bromo, iodo, nitro, cyano, trifluorométhyle, hydroxycarboxamido, benzayle thiol, ethoxycarbonyle, méthylène dîoxy-314, éthylène dioxy-3,4, hydroxyméthyle, méthylthio, phénaxy, benzyloxy, éthylthio, &alpha;;hydroxyethyle, isapropylthia, sulEamido, ou bien R' représente un hétérocycle à un hétéroatome comprenant de 5 à 7 chainons et dont l'hétéroatome est constitué par l'azote ou le soufre au l'oxygène, cet hétérocycle pouvant être substitué par un ou plusieurs des radicaux substituants éventuellement le noyau phényle et cités ci-dessus, ou bien R' représente un hétérocycle comprenant de 5 à 7 chainons comprenant deux hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi l'azote, le soufre ou lfoxygene, cet hétérocycle pouvant être substitué par un ou plusieurs des radicaux substituants eventullement le noyau phényle et cités ci-dessus, ou bien R' représente un hétérocycle condensé polycyclique choisi parmi les hétéracycles suivants : indolique, indole, isa- indole, indazole, quinoleinew isoquisoléine, phtalazine, naphtyridine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, carbazole, sscarboline, phénanthridine, acridine, phénantroline, phénazine, benzimidazole, benzothiazole, benzox.azole, benzoisothiazole, benzotriazole, benzotriazine, benzothiadiazole, ou bien ' représente un radical alkyle de C1 à C12 linéaire ou ramifié éventuellement substitué par des groupements OH ou des groupements dialkylamino, ces groupements dialkyl comprenant de 1 à 3 atomes de carbone, ou bien R' représente un radical cycloalkyle aliphatique comprenant de 5 à 7 chainons directement relié ou relié par l'intermédiaire d'un enchainement méthylène comprenant de 1 à 3 radicaux -CH2ainsi que leurs sels d'addition de base pharmaceutiquement acceptables. 2) Composés de formule I selon la revendication 1 où R représente l'hydrogène et où R' représente un hétérocycle comprenant de 5 à 7 chainons et dont l'hétéroatome est constitué par l'azote, le soufre ou l'oxygène. 3) Composés de formule I selon la revendication 1 où R représente un groupe méthyle et où R' représente un hétérocycle comprenant de 5 à 7 chainons et dont l'hétéra- atome est constitué par l'azote, le soufre ou l'oxygène. 4) Composé de formule I selon la revendication 1 où R' représente le radical pyridyle. 5) Procédé pour l'obtention a(un composé de formule générale I selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'an fait réagir le dérivé formyl-2 de la quinaxaline dioxyde sur une amine, ces deux réactifs étant employés en quantité stoechiométrique et la réaction étant conduite dans la pyridine ou la méthyl-pyridine en présence d'un excès d'anhydride sulfureux entre 0 et 35 OC. 6) Procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce que le dérivé est isolé par traitement en milieu aqueux après concentration. 7) Procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce que le dérivé est isolé par précipitation dans un solvant organique miscible à la pyridine ou la méthyl-pyridine. 8) Médicaments ayant notamment une activité antibactérienne et contenant au moins un des composés selon la revendication t. 9) Une composition pharmaceutique comportant au moins un des composants selon l'une quelconque des revendications et un vecteur ou porteur pharmaceutiquement acceptable. 10) Un aliment ou un breuvage pour animaux contenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4.