Brevet FR2582513A1 — publié le 19861205

La présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques contenant de l'alfuzosine. L'alfuzosine de formule CHt 0H3 -N-O: CH3O N, N-CH2CH2CH2-NHCO N CH3 H2 est connue pour son activité d'antihypertenseur. C'est un antagoniste des récepteurs dl-adrénergiques vasculaires qui possède des propriétés myorelaxantes directes. Chez beaucoup de malades présentant une dysurie on constate une hyperpression cervico-uréthrale que l'on rapporte à une hyperactivité relative des récepteurs o-adrénergiques. La demanderesse a étudié l'activité de l'alfuzosine vis-à-vis des contractions induites par la phényléphrine sur des préparations de muscle lisse provenant de la base de la vessie (muscle trigone) et de l'urèthre de lapin. Des lapins mâles (CEGAN) de 3 à 4 kg sont sacrifiés par exsanguination et dislocation cervicale. La vessie et l'urèthre sont rapidement enlevées et placées dans une solution tiède de Krebs contenant du bicarbonate. La composition de ce milieu de Krebs est la suivante en mM: NaCl 114; KC1 4.7 CaC12 2.5; KH2PO4 1.2: MgSO4 1.2; NaHC03 25.0; glucose 11.7; acide ascorbique 1.1. On ajoute du propranolol (1,0 PM) dans le milieu de Krebs pour bloquer les 9-adrenocepteurs. La vessie est ouverte transversalement et la région "trigone" du muscle, placée sur la surface dorsale de la vessie et entre les deux urèthres, est disséquée. On prépare également un anneau de 5 mm d'urèthre à partir de la région située entre la base de la vessie et la prostate. Les parties de muscle trigone et d'urèthre sont lavées sous une tension de 1 g dans le milieu de Krebs. On détermine la courbe-réponse de contraction aux concentrations cumulées de phényléphrine. Les additions d'agoniste sont effectuées toutes les 5 mn. Les tissus sont lavés jusqu'à ce que la tension de base soit rétablie et sont ensuite incubés pendant 30 mn avec l'alfuzosine. Une seconde courbe réponse à la phényléphrine est déterminée en présence d'alfuzosine. Les courbes réponses aux concentrations de phényléphrine en présence ou absence d'alfuzosine sont exprimées en pourcentage de la réponse maximum obtenu par rapport à la courbe contrôle. La puissance de l'alfuzosine est calculée sous la forme de pA2 par la méthode de Schild, pA2 = logarithme négatif de la concentration molaire d'alfuzosine qui provoque un déplacement vers la droite de la courbe réponse à l'agoniste. L'alfuzosine (à une dose de 3.0 pM) provoque un déplacement parallèle vers la droite significatif de la courbe réponse à la phényléphrine à la fois dans le muscle trigone et dans l'urèthre. L'alfuzosine provoque une réduction de 20 à 30 % des effets contractiles maximum de la phényléphrine. Par analyse de Schild on peut déterminer le pA2 qui est de 7.05 + 0.17. L'alfuzosine peut être utilisée pour le traitement des affections du bas appareil urinaire, dans lesquelles l'hyperactivité des récepteurs alphaadrénergiques du système vésicosphinctérien perturbe le cycle continence/miction. Il s'agit de patients tels que les hommes et les femmes qui présentent une maladie du col vésical, ou les hommes qui présentent une hypertrophie bénigne de la prostate avec dysurie d'origine alpha-adrénergique. Il peut encore s'agir de patients atteints de troubles neurologiques, tels que la paraplégie ou la sclérose en plaque, pour lesquels la perturbation de la miction relève aussi de l'alfuzosine. Les compositions pharmaceutiques de l'invention contenant l'alfuzosine.en association avec tout excipient approprié peuvent être administrées par voie orale ou parentérale et sont présentées sous toute forme appropriée telle que gélule, comprimé, solution etc... La posologie quotidienne peut aller de 0,5 à 10 mg. Revendication Composition pharmaceutique contenant de l'alfuzosine en association avec tout excipient approprié et destinée au traitement des affections urinaires.