Brevet FR2580641A1 — publié le 19861024

_ 1 - La présente invention concerne des sels arylalca- noates d'imidazole répondant à la formule générale (I): Ar-CH-0Oo N (I) R H dans laquelle Ar représente un radical phényle, naphtyle, d'indbne ou d'indole, substitué par un ou des groupes al- kyles à chalne droite ou ramifiée, alcoxy, halogéno, aryl- carbonyle, cycloalkyle, chlorobenzoyle ou benzylméthylsul- fonyle, et R représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe éthyle. Les acides de départ utilisés pour préparer les sels d'imidazolium sornt bien connus. Parmi ceux-ci, on trouve les suivants: acide 2-(4-isobutylphényl)propionique (Ibupro- fène); acide (p-isobutylphényl)actique (Ibufénac); acide 2-(3-benzoylphényl)propionique (Cétoprofène); acide 1-(p- chlorobenzoyl)-5-méthoxy-2-méthyl-3-indolylacétique (Indo- méthacine) et d'autres agents anti-inflammatoires bien connus (Sulindac, etc.). Tous ces acides sont doués d'activités anti-inflam- matoire, antipyrétique et analgésique qui sont assorties, comme c'est généralement le cas des anti-inflammatoires non stéroMdiens, d'activité gastrotoxique (B. Scott, Brit. Med. J., 1, 489, 1979), Cette activité gastrotoxique peut conduire également à des ulcérations gastriques et nuit considérablement à l'intérêt thérapeutique de ces acides tout en limitant leur usage clinique. Par comparaison avec les acides desquels il dérivent ou avec leurs autres sels connus, on a constaté avec sur- prise que les sels de formule générale (I) présentent, à des doses équivalentes, des effets anti-inflammatoire, analgésique et antipyrétique beaucoup plus puissants sans phénomènes ulcérogènes ou gastrotoxiques concomitants, et qu'on peut donc les utiliser cliniquement avec plus de sureté et d'efficacité, même pendant de longues périodes de temps. On a également constaté que les composés de formule (I) peuvent réduire le nombre et la gravité d'ul- cères provoqués chez l'animal par des agents tels que la _2 - réserpine et les corticostéroldes. La présente invention concerne également des procédés pour préparer les composés de formule (I), en salifiant l'imidazole avec l'acide correspondant en proportions pres- que stoechiométriques, en présence de solvants ou de mé- langes de solvants, desquels le sel peut être séparé soit par cristallisation spontanée, soit par extraction progres- sive de la solution par addition d'un solvant dans lequel le sel n'est pas soluble, soit par évaporation du solvant utilisé dans la réaction. Dans le cadre de la présente invention entrent égale- ment des compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédients actifs, un ou plusieurs composés de formule ( I). Ces compositions peuvent 9tre utilisées en thérapie humaine et/ou vétérinaire sous forme de préparations orales, parentérales, rectales ou topiques, notamment dans une pathologie de type inflammatoire, algique ou Cébrile. Caractéristiques toxicologiques et pharmacologiques On rapporte à titre d'exemple des essais effectués sur le sel d'Ibuprofène d'imidazolium, sur le sel de Naproxène d'imidazolium et sur le sel de Gétoprofène d'imidazolium, qui sont ici respectivement désignés par "sel A", "sel B", et "sel C", pour abréger. Des essais de toxicité aiguë ont montré, pour des rats mâles aussi bien que femelles, une DL50 de 1205 mg/kg pour A; de 780 mg/kg pour B, et de 915 mg/kg pour C. Des essais de toxicité chronique effectuée sur le rat par administration orale de ces sels pendant 15 semaines à-des doses de 50 et 100 mg/kg ont montré un développement normal et des valeurs normales d'hématologie et de consti- tution chimique du sang. Il est à remarquer que, chez ces animaux, les muqueuses gastriques et intestinales n'ont présenté aucun des ulcères ou hémorragies qui accompagnent habituellement l'administration d'Ibuprofène, de Naproxène et de Cétoprofène. On a remarqué en particulier chez le rat, qu'après ligature du pylore selon Schay ou après injection de ré- serpine, l'administration d'Ibuprofène, de Naproxène ou de _3 _2580641 Cétoprofène augmentait de deux à cinq fois le nombre et la gravité des ulcérations gastriques provoquées; au contraire, l'administration de quantités équimoléculaires des sels A, B et C réduisait le nombre la gravité des lésions provoquées par ces manipulations. En utilisant l'oedème provoqué par la carraghénine chez le rat comme mesure de l'activité anti-inflammatoire, l'essai à la plaque chaude chez la souris comûte mesure de l'activité analgésique, et la fièvre déclenchée par la levure chez le rat, on a remarqué qu'une comparaison de quantités équimolaires des trois acides ci-dessus avec leurs sels respectifs A, B et C était extrement favorable aux sels, qui se sont avérés doués d'activités anti-inflammatoire, analgésique et antipyrétique beaucoup plus grandes. Les exemples non limitatifs suivants illustrent davantage la présente invention. Exemple 1 Sel A On dissout une mole d'Ibuprofène dans 1000 ml d'acétone anhydre. A cette solution on ajoute 1,05 mole d'imidazole dissous dans 500 ml d'acétone anhydre. Après avoir mélangé soigneusement, on évapore le solvant à siccité sous pression réduite. On obtient une masse huileuse, un peu hygroscopique présentant les caractéristiques chimico-physiques et analy- tiques suivantes: Analyse élémentaire: C H N Calculé (%): 66,19 7,64 9,65 Trouvé (%): 66,25 7,79 9,48 Spectre IR: conforme à la structure. Srectre RMN: confirme la structure. Exemple 2 2-(6-méthoxy-2-naphtyl)propionate d'imidazolium On dissout une mole d'acide 2-(6-méthoxy-2-naphtyl) propionique dans 1000 ml d'éthanol anhydre. A cette solu- tion, on ajoute 1,05 mole d'imidazole dissous dans 500 ml d'acétone anhydre. Après avoir mélangé soigneusement et -4- chauffé à 500C pendant environ 20 minutes, on refroidit la solution et on ajoute de l'éther de pétrole Jusqu'à appari- tion d'un léger trouble, puis on laisse le mélange cristal- liser pendant une nuit au froid. Le sel est obtenu sous forme de cristaux que l'on recueille, lave sur papier-filtre et sèche; point de fusion entre 143 et 14600 (non corrigé). Analyse élémentaire: a H N Oalculé (%): 68,44 6,08 9,39 Trouvé (%) 68,38 6,22 9,37 Spectre IR: conforme à la structure. Spectre RMN:confirme la structure. Exemple 3 2-(3-benzoylphényl)propionate d'imidazolium Avec les même proportions molaires qu'à l'Exemple 1 entre l'acide 2-(3-benzoylphényl)propionique et l'imidazole, on obtient le sel sous forme d'une masse semi-solide hygro- scopique, présentant les caractéristiques suivantes z Analyse élémentaire s 0 H N Calculé (%): 70,79 5,63 8,69 Trouvé (%) 70,84 5,67 8,71 Spectre IR: conforme à la structure. Spectre RMN:confirme la structure. Exemple 4- Comprimés contenant du 2-(6-méthoxy-2-naphtyl)propionate d'imidazoltum comme ingrédient actif. On prépare un millier de comprimés contenant chacun 330 mg de l'ingrédient actif. On mélange intimement 83,5 g d'amidon de maîs, 75 g de cellulose microgranulaire et 330 g d'ingrédient actif sous forme de poudre micronisée. On trans- fère ensuite le mélange dans un mélangeur et on ajoute 100 g d'une solution à 10 % de gélatine dans de l'eau déminéralisée, puis on granule le mélange. Après avoir séché et tamisé les les granulats, on ajoute 1,5 g de stéarate de magnésium. Après avoir mélangé de nouveau, on prépare des comprimés de 0,5 g au moyen de poinçons plats ou arrondis. Les comprimés 2580641 ont la composition suivante: 330 mg d'ingrédient actif; mg de cellulose microgranulaire; 83,5 mg d'amidon de maïs; 10 mg de gélatine; 1,5 mg de stéarate de magnésium. Les comprimés arrondis peuvent éventuellement être enrobés d'une pellicule. Exemple 5 Suppositoires contenant du 2-(3-benzoyl-phényl)propionate d'imidazolium comme ingrédient actif On prépare un millier de suppositoires de la façon suivante: on fait fondre à 70 C 1870 g de glycérides d'acides gras saturés, puis on les ramène à 40 0, après quoi on ajoute 130 g de l'ingrédient actif. Après avoir mélangé et filtré à travers un tamis à mailles d'acier inoxydable, on dose la préparation dans des réceptacles appropriés. Après refroidissement à 5 C0, les suppositoires obtenus présentent la composition suivante: 130 mg d'ingrédient actif; 1870 mg de glycérides d'acides gras saturés. -6- 2580641 -6m REVENDICATIONS 1. Composés caractérisés en ce qu'ils sont des sels arylalcanoates d'imidazolium répondant à la formule générale (I): Ar-CH-CO () H dans laquelle Ar représente un radical phényle, naphtyle, d'indène ou d'indole, substitué par un-ou des groupes al- kyles à chatne droite ou ramifiée, alcoxy, halogéno, aryl- carbonyle, cycloalkyle, chlorobenzoyle ou benzylméthylsul- fonyle, et R représente-un atome d'hydrogène, un groups méthyle ou un groupe éthyle. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du 2(4-isobutylphényl)propionate d' imidazolium. 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du 2(6-méthoxy-2-naphtyl)propionate d'imidazolium. 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du 2-(3-benzoylphényl) propionate d'imidazolium. 5. Procédé pour préparer un composé tel que reven-. diqué dans la revendication 1, caractérisé en ce que le sel de l'acide avec l'imidazole est préparé en présence d'un solvant ou d'un mélange de solvants, desquels le sel peut être séparé soit par cristallisation spontanée, soit par évaporation, soit par addition d'un non-solvant. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la réaction est effectuée avec d proportions presque stoechiométrique d'acide et d'imidazole. 7. Composition pharmaceutique à activités anti- inflammatoire, analgésique et antipyrétique, caractérisée en ce qu'elle contient, à titre d'ingrédient actif, un ou plusieurs des composés tels que revendiqués dans les reven- dications 1 à 4. -7- 8. Composition pharmaceutique selon la reven- dication 7, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme destinée à une administration orale, parentérale, rectale ou topique en thérapie humaine et/ou vétérinaire.